BG62402B1 - Хинолинови производни като левкотринови антагонисти - Google Patents

Хинолинови производни като левкотринови антагонисти Download PDF

Info

Publication number
BG62402B1
BG62402B1 BG99085A BG9908594A BG62402B1 BG 62402 B1 BG62402 B1 BG 62402B1 BG 99085 A BG99085 A BG 99085A BG 9908594 A BG9908594 A BG 9908594A BG 62402 B1 BG62402 B1 BG 62402B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
mammal
formula
pharmaceutically acceptable
antagonists
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
BG99085A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99085A (bg
Inventor
Robert Zamboni
Daniel Guay
Mark Labelle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Frosst Canada and Co
Original Assignee
Merck Frosst Canada and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Frosst Canada and Co filed Critical Merck Frosst Canada and Co
Publication of BG99085A publication Critical patent/BG99085A/bg
Publication of BG62402B1 publication Critical patent/BG62402B1/bg
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Предшестващо ниво на техниката
Левкотрините съдържат група хормони, действащи локално, които при живите организми се получават от арахидонова киселина. Основните левкотрини са Левкотрин В4 (LTB4), LTC4, LTD4 и LTE4. Биосинтезата на тези левкотрини започва с действието на ензима 5липоксигеназа върху арахидоновата киселина, като се получава епоксидът, известен като Левкотрин А4 (LTA4), който се превръща в другиrt '.евкотрини, чрез последователни ензимни етапи. Подробна информация за биосинтезата и за метаболизма на левкотрините е поместена в “Leukotrienes and Lipoxygenases”, J. Rokach, 5 Elsevier, Amsterdam (1989). Действието на левкотрините в живите организми и техният принос за различни болестни състояния са също развити в книгата от Rokach.
В нивото на техниката са описани определени хинолинсъдържащи съединения, които се проявяват като антагонисти на действието на левкотрините. В ЕР 318 093 (Merck) са описани съединения със структура А. Структура В е описана в WO 89/12629 (Rorer).
WO 89/12629 (Rorer)
Съединенията съгласно изобретението се обхващат от формула Г:
I* която е описана в ЕР 480 717, Април 15, 1992.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до флуорирани хидроксиалкилхинолинови киселини, проявяващи активност на левкотринови антагонисти, до методи за тяхното получаване, и до методи и фармацевтични състави за приложение на тези съединения при бозайници (по-специално хора).
Поради тяхната активност като левкотринови антагонисти, съединенията от това изобретение се използват като противоастматични, противоалергични, противовъзпалителни и цитозащитни агенти. Те също са полезни при лечение на ангина, церебрален спазъм, спазматичен нефрит, хепатит, ендотоксемия,
Подробно описание на изобретението увеит, отхвърляне на трансплантат.
Съединенията съгласно изобретението са с формула I:
в която R* е 6-F или 6,7-F2 или тяхна съответно фармацевтично приемлива сол.
Определения
Следните съкращения означават:
Ас = ацетил
DNF = диметилформамид
Et = етил
FAB = скоростно атомно бомбардиране r.t. = стайна температура
THF = тетрахидрофуран tic = тънкослойна хроматография Соли
Фармацевтичните състави от настоящото изобретение включват съединения с формула I, като активен компонент или съответно, фармацевтично приемлива сол, и могат също така да съдържат фармацевтично приемлив носител и, по желание, други терапевтични компоненти. Фармацевтично приемливите соли включват соли, получени от фармацевтично приемливи нетоксични основи, включително неорганични и органични основи. Солите, получени от неорганични основи, са алуминиева, амониева, калциева, медна, фери, феро, литиева, магнезиева, манганова, манганиста, калиева, натриева, цинкова и други. Предпочитат се амониевата, калциевата, магнезиевата, калиевата и натриевата сол. Солите, получени от фармацевтично приемливи органични нетоксични основи, включват соли на първични, вторични и третични амини, субституирани амини, включително естествено образуваните субституирани амини, циклични амини и основни йоннозаместени смоли, такива като аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν’-дибензил2θ етилендиамин, диетиламин, 2-диетиламиноетанол, 2-диметиламиноетанол, етаноламин, етилендиамин, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хистидин, хидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюка25 мин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминови смоли, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и други.
Когато съединението от настоящото изоб2Q ретение е основно, солите могат да бъдат получени от фармацевтично приемливи нетоксични киселини, включително неорганични и органични. Такива киселини са оцетна, бензенсулфонова, бензоена, камфорсулфонова, лимо25 нена, етансулфонова, фумарова, глюконова, глутаминова, бромоводородна, хлороводородна, изетионова, млечна, малеинова, ябьлчна, бадемова, метансулфонова, лигава, азотна, памоена, пантотенова, фосфорна, сукцинова, сярна, ви40 нена, р-толуенсулфонова киселина и други. Предпочитат се лимонена, бромоводородна, хлороводородна, малеинова, фосфорна, сярна и винена киселина.
В следващото описание на методите на 45 лечение, когато се споменават съединенията с формула I, също така се имат предвид техните фармацевтично приемливи соли.
Приложения
Способността на съединенията с форму50 ла I да се противопоставят на действията на левкотрините ги прави полезни за предотвратяване или ликвидиране на симптомите, пре дизвикани от левкотрините в човека. Това противопоставяне на действията на левкотрините показва, че съединенията или съответните фармацевтични състави са полезни за лечение, предотвратяване или облекчаване на симптомите при бозайници, по-специално при хора, на следните болести: белодробни нарушения и астма, хроничен бронхит и други болести на дихателните пътища; алергии и алергични реакции, алергичен ринит, контактен дерматит, алергичен конюктивит и други; възпаления, артрит или чревни възпаления; болки, кожни нарушения - псориазис, екземи и други; кардиоваскуларни нарушения, ангина, миокардна исхемия, свръхнапрежение, пластинково натрупване и други; бъбречна недостатъчност вследствие на исхемия, предизвикана от имунна или химическа (циклоспоринова) недостатъчност; мигрена или локално главоболие; очни неразположения като увеит; хепатит, предизвикан по химически, имунен или инфекциозен път; травми или шокови състояния, такива като изгаряния, ендотоксемия и други; отхвърляне на трансплантат, предотвратяване страничните ефекти вследствие на терапевтично прилагане на цитокини, такива като интерлевкин II и вследствие на туморен некрозен фактор; хронични белодробни заболявания, такива като циститна фиброза, бронхит и други заболявания на малките и големи дихателни пътища, и холецистит.
Съединенията съгласно изобретението могат също да бъдат използвани за лечение или предотвратяване на болестни състояния при бозайници (по-специално хора), такива като ерозивен гастрит; ерозивен езофагит; диария; церебрален спазъм; преждевременни родилни болки; спонтанен аборт; прекъсване на менструацията; исхемия; предизвикано от вреден агент нарушение или некроза на чернодробна, пенкреатитна, бъбречна или миокардиална тъкан; чернодробно паренхимно нарушение, предизвикано от хепатоксични агенти като СС14 и D-галактозамин; исхемично бъбречно увреждане; чернодробно нарушение, вследствие на болестно състояние; панкреатитно или гастритно нарушение, предизвикано от жлъчна сол; клетъчно увреждане вследствие на травма или стрес; бъбречно увреждане, предизвикано от глицерол. Съединенията също така проявяват цитозащитни свойства.
Цитозащитната активност на съединение го о при животните, така и при хората се изразява в повишена съпротивителна способност на стомашно-чревната лигавица към вредното действие на силни дразнители, например към причиняваната от аспирин или индометацин язва. Освен, че намаляват ефекта от нестероидни противовъзпалителни лекарства спрямо стомашно-чревния тракт, изследвания върху животни показват, че цитозащитните съединения предотвратяват стомашни увреждания, предизвикани от орално приложение на силни киселини, силни основи, етанол, хипертонични физиологични разтвори и други подобни.
Два анализа могат да бъдат използвани за измерване на цитозащитната способност. Тези анализи са: (А) анализ на етанол-предизвикани увреждания и (В) анализ на предизвикана от индометацин язва и са описани в ЕР 140 684.
Дозировки. Големината на профилактичната или терапевтична доза от съединение с формула I зависи от степента на болестното състояние и от конкретното съединение с формула I и от начина на неговото приложение. Тя също зависи от възрастта, теглото и индивидуалната реакция на пациента. Най-общо, дневната доза за противоастматично, противоалергично или противовъзпалително приложение и която не се използва за цитозащита, е в граници от около 0,001 до около 100 mg/kg телесно тегло на бозайник, за предпочитане 0,01 до около 10 mg/kg, и по-специално за предпочитане 0,1 до 1 mg/kg, в единична или многократна доза. Възможно е в някои случаи да се използват дози извън тези граници.
При употреба в състав за венозно приложение подходящите дози за противоастматично, противовъзпалително или противоалергично използване са от около 0,001 до около 25 mg (за предпочитане от 0,01 до около 1 mg) от съединение с формула I, на kg телесно тегло дневно и за цитозащитна употреба от около 0,1 до около 100 mg (за предпочитане от около 1 до около 100 mg и по-специално за предпочитане от около 1 до около 10 mg) от съединение с формула I на kg телесно тегло, дневно.
В случай на употреба на орален състав, подходящите дози за противоастматично, противовъзпалително или противоалергично използване са от около 0,01 до около 100 mg от съединение с формула I на kg телесно тегло, дневно, за предпочитане от около 0,1 до около 10 mg/kg и за цитозащитна употреба от 0,1 до около 100 mg (за предпочитане от около 1 до около 100 mg и по-специално за предпочитане 5 от около 10 до около 100 mg) от съединение с формула I, на kg телесно тегло, дневно.
За лечение на заболявания на очите могат да се използват очни препарати, съдържащи 0,001-1 тегл. %-ни разтвори или суспен- 10 зии на съединенията с формула I, в приемлива за целта формулировка.
Точното количество от съединение с формула I, използвано като цитозащитен агент зависи inter alia от това, дали то се прилага за 15 лечение на увредените клетки или за да предотврати бъдещи увреждания, от естеството на увредените клетки (напр. стомашночревни язви, в сравнение с бъбречни некрози) и от естеството на причиняващия агент. Пример за 20 използване на съединение с формула I за предотвратяване на бъдещи увреждания е приложението на съединение с формула I заедно с нестероидно противовъзпалително лекарство (NSAID), което иначе предизвиква такива ув- 25 реждания (например индометацин). При такова използване съединението с формула 1 се прилага от 30 min преди до 30 min след приложението на NSA1D. За предпочитане, то се прилага преди или заедно с NSAID (например 30 в комбинирана дозировъчна форма).
Фармацевтични състави
Всякакви подходящи начини за приложение могат да се използват, за да се приложи на бозайник, по-специално на човек, ефек- 35 тивна доза от съединение от настоящото изобретение. Например, прилагат се орален, ректален, локален, парентерален, очен, белодробен, назален и други начини. Дозираните форми включват таблетки, дражета, дисперсии, 40 суспензии, разтвори, капсули, кремове, мехлеми, аерозоли и др.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението включват съединения с формула I като активен компонент или тяхна фармацев- 45 тично приемлива сол и също могат да съдържат фармацевтично приемлив носител и, по избор, други терапевтични компоненти. Фармацевтично приемливите соли включват соли, получени от фармацевтично приемливи неток- 50 сични основи или киселини, включително неорганични и органични основи или киселини.
Формулировките включват състави, подходящи за орално, ректално, локално, парентерално (включително подкожно, мускулно и венозно), очно, белодробно (носова или устна инхалация) или назално приложение, въпреки че най-подходящият, за всеки отделен случай, начин зависи от естеството и степента на болестното състояние и от естеството на активния компонент. Готовите формулировки могат удобно да бъдат получени в отделни дозирани форми, приготвени по някой от методите, добре известни от нивото на техниката във фармацията.
За инхалационно приложение съединенията от настоящото изобретение се доставят под формата на аерозолен спрей в съдове под налягане. Съединенията също могат да се доставят под формата на прах, който да участва в прахообразен състав за инхалиране с помощта на инсуфлационно устройство. Предпочитаната система за инхалиране е с определени аерозолни инхалационни дози (MDI), които могат да бъдат формулирани като суспензия или разтвор на съединение I в подходящи носители, такива като флуоровъглероди или въглеводороди.
Подходящите локални формулировки със съединение I включват трансдермални средства, аерозоли, кремове, мехлеми, лосиони, напудрящи прахове и други.
В практиката съединенията с формула I като активен компонент могат да се комбинират в интимна смес с фармацевтичен носител, съгласно известни фармацевтични методи. Носителят може да бъде в различни форми, в ί зависимост от желания начин на приложение, като орално или парентерално (включително венозно). При приготвянето на съставите за орални дозирани форми може да се използва всяка от общоприетите фармацевтични среди, например вода, глюкоза, масла, алкохоли, ароматизиращи агенти, консерванти, оцветяващи агенти, а също и други подобни в случаите при орални течни препарати, като суспензии, тинктури и разтвори; или носители, такива като нишестета, захари, микрокристална целулоза, разредители, гранулиращи агенти, смазващи ΐ вещества, свързващи вещества, разделящи вещества, а също и други подобни при случаи-| те на орални твърди препарати, като прахове,I капсули и таблетки, като твърдите орални пре-I парати се предпочитат пред течните. ПорадиI тяхното лесно приложение, таблетките и капсулите са най-предпочитаната орална дозирана форма, като в този случай се използват твърди фармацевтични носители. Ако е необходимо, таблетките могат да бъдат обвити с покритие чрез стандартни водни или безводни технологии.
Като допълнение към общите дозирани форми, посочени по-горе, съединенията с формула I могат също да бъдат прилагани чрез средства за контролирано освобождаване и/или доставящи форми, такива като описаните в US 3 845 770; US 3 916 899; US 3 536 809; US 3 598 123; US 3 630 200 и US 4 008 719.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението, подходящи за орално приложение, могат да представляват отделни форми, например капсули, облатки или таблетки, всяка от които съдържа предварително определено количество от активния компонент, под формата на прах или гранули или като воден или неводен разтвор или суспензия, емулсия масло във вода или течна емулсия вода в масло. Такива композиции могат да бъдат получени по който и да е фармацевтичен метод, но всички методи включват етап на присъединяване на активния компонент към носителя, който съдържа един или повече необходими компоненти. Най-общо, съставите се получават чрез еднородно и интимно смесване на активния компонент с течни носители или с фино раздробени твърди носители или с двата и след това продуктът се оформя в желания вид. Например, таблетката може да се приготви чрез пресоване или формоване, по желание с един или повече допълнителни компоненти. Пресоването на таблетките се осъществява в подходяща машина, като активният компонент в свободна форма, такава като прах или гранули, се смесва по желание със свързващо вещество, смазващо вещество, инертен разтворител, повърхностно активен или диспергиращ агент. Формоването на таблетките може да се извърши в подходяща машина, като сместа с прахообразното съединение се омокря с инертен течен разредител. Желателно е всяка таблетка да съдържа от около 2,5 до около 500 mg активен компонент и всяка облатка или капсула да съдържа от около 2,5 до около 500 mg активен компонент.
По-долу следват примери за представителни фармацевтични дозирани форми на съединенията с формула I:
Инжекционна суспензия (I.M.) mg/ml
Съединение с формула I 10
Метилцелулоза 5,0
Туин 80 0,5
Бензилов алкохол 9,0
Бензалкониев хлорид Инжекционна вода до общия 1,0
обем от 1 ml
Таблетка mg/таблетка
Съединение с формула I 25
Микрокристална целулоза 415
Повидон Предварително желирано 14,0
нишесте 43,5
Магнезиев стеарат 2,5 500
Капсула mg/kan- сула
Съединение с формула I 25
Лактозен прах 573,5
Магнезиев стеарат 1,5 600
Аерозол На опаковка
Съединение с формула I 24
Лецитин, течен концентрат -
национална фармакопея 1,2
Трихлорофлуорометан, национална фармакопея 4,025 g
Дихлородифлуорометан, национална фармакопея 12,15 g
Комбинации с други лекарства
Освен съединенията с формула I, фармацевтичните състави от настоящото изобретение могат също да съдържат други активни компоненти, такива като циклооксигеназни инхибитори, нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAID), периферни обезболяващи агенти, такива като zomepirac diflunisal и други подобни. Тегловното съотношение на съединението с формула I към втория активен компонент може да се променя и зависи от ефективната доза на всеки компонент.
Обикновено се използва ефективна доза от всеки компонент. Така например, когато съединение с формула I се комбинира с NSA1D тегловното съотношение на съединението с формула I към NSAID е най-общо в граници от около 1000:1 до около 1:1000, за предпочитане около 200:1 до около 1:200. Комбинации на съединение с формула I и други активни компоненти са също, най-общо, в горните граници, но във всеки отделен случай трябва да се използва ефективната доза от всеки активен компонент.
NSAID могат да бъдат описани чрез пет групи:
(1) производни на пропионовата киселина;
(2) производни на оцетната киселина;
(3) производни на фенамената киселина;
(4) оксиками; и (5) производни на бифенилкарбоксилната киселина;
или съответна фармацевтично приемлива сол.
Производните на пропионовата киселина, които могат да се използват, са: алминопрофен, беноксапрофен, буклоксинова киселина, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, прано-профен, супрофен, тиапрофенова киселина и тиоксапрофен. Структурно подобни производни на пропионовата киселина, имащи подобни аналгетични и противовъзпалителни свойства, също се включват в тази група.
Производните на пропионовата киселина, включват ненаркотични аналгетици/нестероидни противовъзпалителни лекарства, имащи свободна -СН(СН3)СООН или -CHjCHjCOOH група (която по желание може да бъде фармацевтично приемлива солна група, като -СН(СН3)COO-Na+ или CH2CH2COO Na+), която обикновено е прикрепена директно или чрез карбонилна група към пръстенна система, за предпочитане към ароматна пръстенна система.
Производните на оцетната киселина, които могат да бъдат използвани, са: индометацин, който за предпочитане е NSAID, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозова киселина, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак. Структурно подобни производни на оцетната киселина, имащи подобни аналгетични и противовъзпалителни свойства, също се включват в тази група.
Производните на оцетната киселина включват ненаркотични аналгетици/нестероидни противовъзпалителни лекарства, имащи свободна -СН2СООН група (която по желание може да бъде фармацевтично приемлива солна група, като -CH2COO'Na+), която обикновено е прикрепена директно към пръстенна система, за предпочитане към ароматна или хетероароматна пръстенна система.
Производните на фенамената киселина, които могат да бъдат използвани, са: флуфенамена киселина, меклофенамена киселина, мефенамена киселина, нифлуминова киселина и толфенамена киселина. Структурно подобни производни на фенамената киселина, имащи подобни аналгетични и противовъзпалителни свойства, също се включват в тази група.
Производните на фенамената киселина включват ненаркотични аналгетици/нестероидни противовъзпалителни лекарства, които съдържат базовата структура:
СООН която може да има множество заместители и в която свободната -СООН група може да бъде под формата на фармацевтично приемлива солна група като -COONa*. Производните на бифенилкарбоксилната киселина, които могат да бъдат използвани, са дифлунизал и флуфенизал. Структурно подобни производни на бифенилкарбоксилната киселина, имащи подобни аналгетични и противовъзпалителни свойства, също се включват в тази група.
Производните на бифенилкарбоксилната киселина съдържат ненаркотични аналгетици/нестероидни противовъзпалителни лекарства, които имат базовата структура:
която може да има множество заместители и в която свободната -СООН група може да бъде под формата на фармацевтично приемлива солна група, като -COO Na+.
Оксикамите, които могат да бъдат използвани в настоящото изобретение, са: изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам. Структурно подобни оксиками, имащи подобни аналгетични и противовъзпалителни свойства, също се включват в тази група.
Оксиками, както е дефинирано тук, означава ненаркотични аналгетици/нестероидни противовъзпалителни лекарства, които имат общата формула
в която R е арилна или хетероарилна пръстенна система.
Следните NSAID могат също да бъдат използвани: натриев амфенак, аминопрофен, анитразафен, антрафенин, оранофин, бендазаков лизинат, бензиданин, бепрозин, броперамол, буфезолак, цинметацин, ципрокуазон, клоксимат, дазидамин, дебоксамет, делметацин, детомидин, дексиндопрофен, диацерин, дифизаламин, дифенпирамид, еморфазон, енфенамена киселина, еноликам, епиризол, етерзалат, етодолак, етофенамат, фанетизолов мезилат, фенклорак, фендозал, фенфлумизол, фепразон, флоктафенин, флуниксин, флуноксапрофен, флупрокуазон, фопиртолин, фосфозал, фурклопрофен, глукаметацин, гуамезал, ибупроксам, изофезолак, изониксим, изопрофен, изоксикам, лефетамин, НС1, лефлуномид, лофемизол, калциев лоназолак, лотифазол, локсопрофен, лизинов клониксинат, натриев меклофенамат, мезеклазон, набуметон, никтиндол, нимезулид, орпаноксин, оксаметацин, оксападол, перизоксалов цитрат, пимепрофен, пиметацин, пипроксен, пиразолак, пирфенидон, проглуметацинов малеат, прокуазон, пиридоксипрофен, судоксикам, талметацин, талнифлумат, теноксикам, тиазолинобутазон, тиелавин В, тиарамид НС1, тифламизол, тимегадин, толпадол, триптамид и уфенамат.
Следните NSAID, означени с техния фир мен код (виж Pharmaprojects), могат също да бъдат използвани: 480156S, АА861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, АР504, AU8001, ВРРС, BW540C, CHINOIN127, CN100, ЕВ382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, КМЕ4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, ST6001, ТА60, TAI-901 (4бензоил-1-инданкарбоксилна киселина), TVX2706, U60257, US2301 и WY41770.
NSAID, които също могат да бъдат използвани, са салицилатите, по-специално ацетил салицилатната киселина и фенилбутазоните и съответните фармацевтично приемливи соли.
Освен индометацин, други NSAID са ацетил салицилова киселина, диклофенак, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак и толметин.
Фармацевтичните състави, включващи съединения с формула I, могат също да съдържат инхибитори на биосинтезата на левкотрините, такива като описаните в ЕР 138 481, ЕР 115 394, ЕР 136 893 и ЕР 140 709.
Съединенията с формула I могат също да бъдат използвани в комбинация с левкотринови антагонисти, такива като описаните в ЕР 106 565 и ЕР 104 885 и други известни от нивото на техниката, например ЕР 56172 и ЕР 61800; и в UK 2 058 785.
Фармацевтичните състави, включващи съединения с формула I, могат също да съдържат като втори активен компонент простагландинови антагонисти, такива като описаните в ЕР 11067, или тромбоксанови антагонисти, такива като описаните в US 4 237 160. Те могат също така да съдържат хистидинови декарбоксилазни инхибитори, такива като α-флуорометилхистидин, описан в US 4 325 961. Съединенията с формула I могат също да бъдат предимно комбинирани с Hj или Н2-рецепторен антагонист, например, ацетамазол, аминотиадиазоли, описани в ЕР 40 696, бенадрил, циметидин, фамотидин, фрамамин, хистадил, фенерган, ранитидин, терфенадин и подобни съединения, такива като описаните в US 4 283 408; US 4 362 736; и US 4 394 508. Фармацевтичните състави могат също да съдържат К+/Н+ АТРазен инхибитор като омепразол, описан в US 4 255 431 и други. Съе диненията с формула 1 могат също удобно да бъдат комбинирани с повечето стабилизиращи клетката агенти като 1,З-бис(2-карбоксихромон-5-илокси)-2-хидроксипропан и други подобни съединения, описани в GB 1 144 905 и GB 1 144 906. Друг полезен фармацевтичен състав се състои от съединения с формула I в комбинация със серотонинови антагонисти като метизергид, като серотониновите антагонисти са описани в Nature, Vol. 316, р. 126-131, 1985 и други. Всички цитирани източници са посочени само за справка.
Други подходящи фармацевтични състави съдържат съединения с формула I в комбинация с противохолинергици, като ипратропиев бромид, бронходилатори, като бета агонист салбутамол, метапротеренол, тербуталин, 5 фенотерол и подобни и противоастматичните лекарства теофилин, холин, теофилинат и енпрофилин, калциевите антагонисти нифедипин, дилтиазен, нитрендипин, верапамил, нимодипин, фелодипин и др. и кортикостероидите 10 хидрокортизин, метилпреднизолон, бетаметазон, дексаметазон, беклометазон и други.
Таблица I илюстрира съединенията от настоящото изобретение.
Таблица I
Пр. * R*А В
R 6,7-F? SCH2(l,l-c-Pr)CH?CO?H (CH?.)?(l,2-phe)CMc?OH
R б-F SCH?(l,lcPr)CH?CO2H (CH2)ji(l,2-phe)CMe?.OH
Методи за синтез
Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат получени съгласно методите, описани в ЕР 480 717.
Анализи за определяне на биологичната активност
Съединенията с формула I могат да бъдат изпитвани, използвайки следните анализи за определяне на тяхната активност като левкотринови антагонисти при бозайници и тяхната способност да подтискат левкотриновата биосинтеза.
Изследвания на свързването LTD4 рецептор в белодробните мембрани и в трахеята на гвинейско прасе и in vivo изследвания на анестезирани гвинейски прасета
Пълно описание на тези три теста се съдържа в T.R. Jones et al. в Can. J. Physiol. Pharmacol., 67, 17-28 (1989).
Съединенията c формула I могат да бъдат изпитвани, използвайки следните анализи, за да се определи тяхната активност като инхибитори на левкотриновата биосинтеза при jq бозайници. Анализите са описани в ЕР 480 717.
Определяне на инхибирането на 5-липоксигеназа
Анализ на човешкия полиморфонуклеарен (PMN) левкоцит ЬТВ4
Съединенията с формула I могат да бъдат изпитвани посредством следните анализи, за да се определи тяхната in vivo активност като левкотринови антагонисти и като инхибитори на левкотриновата биосинтеза. Анализите са описани в ЕР 480 717.
Анализ на астматичен плъх
Белодробна реакция при обучени, съзнателни, катерещи се маймуни
Предотвратяване на предизвиканото свиване на бронхите при алергични овце.
Изобретението се илюстрира от следните примери, които не го ограничават. Всички температури са измерени в целзиеви градуси.
Пример 1.
Натриев 1 - (((R) - (3- (2- (6,7-дифлуоро-2хинолинил) -етенил) фенил) -3- (2- (2-хидрокси9
2- пропил) фенил) -пропил) тио) метил) цикл опропанацетат
Етап 1: 6,7-дифлуоро-2-метилхинолин
Кротоналдехид (226,34 g, 3,23 mol) в 100 ml
2- бутанол се прибавя на капки към загряван на обратен хладник разтвор на 3,4-дифлуороанилин (417,27 g, 3,23 mol), р-хлоранил (794,65 g, 3,23 mol) и концентрирана солна киселина (808 mol) в 5,4 1 2-бутанол. След 2 h загряване 2,7 1 разтворител се отделя под вакуум, при въз- 10 душно охлаждане до 60°С. След това към реакционната смес се прибавят 2 1 толуен, след което се отделя 2,5-3 1 разтворител, докато се получи вискозно твърдо вещество. THF (2 1) се прибавя и сместа се загрява 30 min, след което 15 се охлажда до 0°С. Твърдото вещество се събира и се промива с THF, докато се пречисти, чрез tic. След това, твърдото вещество се разтваря във воден разтвор К2СО3/ЕЮАс и органичната фаза се отделя. Водната фаза се екст- 20 рахира с EtOAc (2х) и органичните фази се смесват, изсушава се с MgSO4 и разтворителят се отделя. Продуктът кристализира в минимално количество EtOAc, за да се получи 328,08 g (57%) от заглавното съединение. 25 ‘HNMR (CD3COCD3):5 8,19 (IH, d), 7,75 (2Н, ш), 7,4 (IH, d), 2,64 (ЗН, s).
Етап 2: 3-(2-(6,7-дифлуоро-2-хинолинил) етинил) -бензалдехид
Като се следва процедурата от пример 30 24, етап 1 от US 4 851 409, но използвайки дифлуорометилхинолина от етап 1, се получава заглавното съединение.
'HNMR (CD3COCD3):6 10,12 (IH, s), 8,4 (IH, d), 8,29 (IH, s), 8,1-7,85 (6Н, т), 7,7- 35 7,55 (2Н, т).
Етап 3: 1-(3-(2-(6,7-дифлуоро-2-хинолинил)етенил)-фенил-2-пропен-1-ол
Като се следва процедурата от пример 80, етап 1 от ЕР 480 717, но като се използва
3- (2- (6,7-дифлуоро-2-хинолинил) етенил) бензалдехид от етап 2, се получава заглавното съединение.
‘HNMR (CD3COCD3):8 8,32 (IH, d), 7,927,8 (4Н, m), 7,75 (IH, br s), 7,6 (IH, m), 7,5- 45
7,35 (3H, m), 6,05 (IH, ddd), 5,37 (IH, ddd), 5,25 (IH, m), 5,1 (IH, ddd), 4,61 (IH, d).
Етап 4: Етил 2-(3-(3-(2-(6,7-дифлуоро2-хинолинил)-етенил) фенил) -3-оксопропил)бензоат 50
Като се следва процедурата от пример 146, етап 1 от ЕР 480 717, но като се използва дифлуороалкохолъ. 3, се получава заглавното съединение.
'HNMR (CD3COCD3):8 8,35 (2Н, m), 8,0-7,8 (7Н, m), 7,6-7,3 (5Н, m), 4,33 (2Н, 5 q), 3,5-3,3 (4Н, m), 1,32 (ЗН, t).
Етап 5: Етил 2-(3(5)-(3-(2-(6,7-дифлуоро-2-хинолинил) етенил) фенил) -3-хидроксипропил)бензоат
Като се следва процедурата от пример 146, етап 2 от ЕР 480 717, но като се използва дифлуорокетонът от етап 4, се получава заглавното съединение.
‘HNMR (CD3COCD3):8 8,31 (IH, d), 7,92-7,75 (6H, m), 7,6-7,25 (7H, m), 4,78 (IH,
m) , 4,47 (IH, d), 4,3 (2H, q), 3,2-2,95 (2H,
n) , 2,05 (2H, m), 1,32 (3H, t).
Етап 6: 2-(2-(3 (S)-(3-(2-(6,7-дифлуоро2-хинолинил) -етенил) фенил) -3-хидроксипропил) фенил) -2-пропанол
Смес на безводен СеС13 (40,5 g, 164 mmol) в THF (500 ml) се загрява на обратен хладник цяла нощ, като се използва апарат на Dean Stark, в който са поставени зА молекулярни сита. Метилов магнезиев хлорид (263 ml, 3,0 mol в THF, 790 mmol) се прибавя на капки, в продължение на 30 min, към суспензия от CeCtj при 0°С. След разбъркване за 2 h при 0°С, сместа се охлажда до -5°С и се прибавя, на капки, за 1 h, толуенов (600 ml) разтвор на хидроксиестер (71,8 g, 152 mmol) от етап 5. Реакционната смес се разбърква за още 1 h и след това се прибавя 2М НОАс (600 ml) и толуен (600 ml). Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на NaHCO3 и със солна луга. След концентриране in vacuo и пречистване на утайката чрез скоростна хроматография (30% EtOAc в толуен) се получават 63,48 g (91 %) от заглавното съединение.
‘HNMR (CD3COCD3):8 8,4 (IH, d), 8,040 7,8 (5H, m), 7,65 (IH, m), 7,5 (3H, m), 7,357,1 (4H, m), 4,88 (IH, m), 4,58 (IH, d), 4,19 (IH, s), 3,22 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,70 (3H, s), 1,68 (3H, s).
Масова спектрография MF-FAB: MH+ при 460,2, MH+-H20 при 442,2.
[a]D = -19,0° (c = 2, ацетон).
Етап 7: 1,1-циклопропандиметанол цикличен сулфит
Към разтвор на BH3:THF комплекс (1М в THF, 262 ml) се прибавя диетил 1,1-циклопропандикарбоксилат (25 g, 134 mmol) при 25°С, в присъствието на Nr Разтворът се заг10 рява на обратен хладник за 6 h, охлажда се до стайна температура и внимателно се прибавя МеОН (300 ml). Разтворът се разбърква 1 h и след това се концентрира до получаване на масло. Суровият диол се разтваря в СН2С12 (234 ml) и SOC12 (15,9 g, 134 mmol) се прибавя на капки, в продължение на 15 min, при 25°С. След разбъркване за още 15 min, сместа се промива с воден разтвор на NaHCO3. Органичният екстракт се изсушава с Na2SO4, филтрира се и се концентрира, за да се получи количествено заглавното съединение, като бяло твърдо вещество.
Етап 8: 1-(хидроксиметил)циклопропанацетонитрил
Към разтвор на цикличния сулфитен продукт от етап 7 (14,7 g, 99 mmol) в DMF (83 ml) се прибавя NaCN (9,74 g, 199 mmol). Сместа се загрява до 90°С за 20 h. По време на охлаждане се прибавя EtOAc (400 ml) и разтворът се промива с наситен разтвор на NaHCO3 (55 ml), Н20 (4 х 55 ml), наситен разтвор на NaCl и се изсушава с Na2SO4. Разтворът се концентрира, за да се получат 7,1 g (65%) от заглавното съединение.
Етап 9: 1-(ацетитиометил)циклопропанацетонитрил
Към разтвор на алкохола от етап 8 (42 g, 378 mmol) в сух СН2С12 (450 ml) се прибавя, при -30°С, Et3N (103,7 ml, 741 mmol), след което се прибавя на капки CH3SO2C1 (43,3 ml, 562 mmol). Сместа се затопля до 25°С, промива се с NaHCO3, изсушава се с Na2SO4 и се концентрира in vacuo, за да се получи съответният мезилат. След това мезилатьт се разтваря в DMF (450 ml) и се охлажда до 0°С. Прибавя се калиев тиоацетат (55,4 g, 485 mmol) и сместа се разбърква при 25°С за 18 h. Прибавя се EtOAc (1,5 1), разтворът се промива с NaHCO3, изсушава се с Na2SO4 и се концентрира in vacuo, за да се получат 45 g (70%) от заглавното съединение.
Етап 10: Метил 1-(тиометил)циклопропанацетат
Към разтвор на нитрила от етап 9 (45 g, 266 mmol) в МеОН (1,361) се прибавя HjO (84 ml) и концентрирана H2SO4 (168 ml). Сместа се загрява на обратен хладник за 20 h, охлажда се до 25°С, прибавя се Н20 (1 1) и продуктът се екстрахира с СН2С12 (2 х 1,5 1). Органичният екстракт се промива с вода и се изсушава с Na2SO4. След концентриране на органич ния разтвор се получават 36 g (93%) от заглавното съединение.
Етап 11: Метил 1 - (((R)-(3-(2-(6,7-дифлуоро-2-хинолин)етенил) фенил) -3- (2- (2-хидрокси-2-пропил) фенил) пропил) тио) метил) циклопропан ацетат
Диолът от етап 6 (1,0 g, 2,1 mmol) се разтваря в THF (1 ml) и DMF (1 ml) и се охлажда до -40°С. Прибавя се диизопропилетиламин (383 μΐ, 2,2 mmol), последван от метансулфонил хлорид (170 μΐ, 2, mmol). Сместа се разбърква 2 h при слабо затопляне до -30°С. Тиолът (370 mg, 2,3 mmol) от етап 10 се прибавя към мътната реакционна смес, след което на капки се прибавя разтвор калиев терциерен бутоксид/THF (2,52 ml, 1,75 М, 4,4 mmol). Реакционната смес се разбърква при -30°С за 3,5 h, преди охлаждането, чрез смесване с 25%-ен воден разтвор на NH4OAc. След екстракция с EtOAc (Зх), промиване на органичния слой със солна луга и изпаряване на разтворителите, се получава утайка, която се пречиства чрез скоростна хроматография (510% EtOAc в толуен), за да се получат 658 mg (53%) от заглавното съединение.
Ή NMR (CD3COCD3):5 8,21 (1Н, d), 7,9-7,7 (5H, m), 7,57 (1H, m), 7,4 (3H, m), 7,25-7,05 (4H, m), 4,07 (1H, t), 3,95 (1H, s),
3.58 (3H, s), 3,2 (1H, ddd), 2,93 (1H, ddd),
2.58 (2H, s), 2,41 (2H, dd), 2,25 (2H, m), 1,58 (6H, s), 0,55-0,35 (4H, m).
Етап 12: Натриев l-(((lR)-(3-(2-(6,7дифлуоро-2-хинолинил) етенил) фенил) -3-(2(2-хидрокси-2-пропил) фенил) пропил) тио) метил) циклопропан ацетат
По хидролизната процедура от пример 146, етап 11 от ЕР 480 717, но като се използва дифлуорен естер от етап 11, се получава киселината на заглавното съединение.
Ή NMR (CD3COCD3):6 8,32 (1Н, d), 7,95-7,77 (5H, m), 7,65-7,38 (5H, m), 7,2-7,0 (3H, m), 4,07 (1H, t), 3,18 (1H, ddd), 2,9 (1H, ddd), 2,08 (1H, br s), 2,6 (2H, s), 2,42 (2H, s),
2,2 (2H, m), 1,53 (6H, s), 0,55-0,35 (4H, m).
Като се прилага процедурата от пример 146, етап 12 от ЕР 480 717 спрямо горната киселина, се получава заглавното съединение.
Ή NMR (CD3COCD3):5 8,2 (1Н, d), 7,85-7,7 (5H, m), 7,52-7,25 (5H, m), 7,1-7,0 (3H, m), 4,04 (1H, t), 3,2 (1H, m), 2,8-2,5 (4H, m), 2,3-2,05 (4H, m), 1,54 (3H, s), 1,50 (3H, s), 0,45 (2H, m), 0,25 (2H, m).
FAB масс спектр.: МН+ при 610, [М + 23]+ при 632.
Микроанализ изчислен за С Η NO, SF2Na.3H20:
С, 63,99; Н, 5,97; N, 2,07. 5
Получено: С, 64,52; Н, 5,95; N, 2,07. Пример 2.
Натриев 1 - (((R) - (3- (2- (6-флуоро-2-хинолинил) етенил) -фенил) -3- (2- (2-хидрокси-2пропил)фенил) пропил) тио-метил)циклопропа- 10 нацетат
Като се следва процедурата от пример 1, от етап 2 до края, но се започва с 6-флуоро2-хинолин (виж C.M.Leir, J. Org. Chem., vol. 42, p. 911-913, 1977), се получава заглавното 15 съединение.
киселина *Н NMR (CD3COCD3):5 8,15 (1Н, d), 8,02 (1Н, dd), 7,9 (1Н, d), 7,87 (1Н, d), 7,8 (1Н, s), 7,55-7,35 (6Н, т), 7,25-7,0 (4Н,
т), 4,05 (1 Η, I), 3,18 (1Н, ddd), 2,9 (1Н, ddd),
2,59 (2Н, s), 2,43 (2Н, d), 2,2 (2Н, т), 1,52 (6Н, s), 0,55-0,35 (4Н, т).
натриева сол ‘HNMR (CD3COCD3):5 8,35 (1Н, d), 8,09 (1Н, dd), 8,0-7,35 (10Н, т), 7,1 (ЗН, т), 4,09 (1Н, t), 3,2 (2Н, т), 2,85-2,55 (ЗН, т), 2,35-2,0 (4Н, т), 1,52 (ЗН, s), 1,49 (ЗН, s), 0,45 (2Н, т), 0,25 (2Н, т).
Микроанализ изчислен за C3JHMFNNaOjS.HjO:
С, 68,99; Н, 6,13; N, 2,30.
Получено: С, 68,42; Н, 5,99; N, 2,29.
FAB масс спектр.: МН+ при 592 (36%), [М+23]+ при 614 (30%).

Claims (10)

Патентни претенции
1. Хинолинови производни с формула соон
2. Натриевата сол на съединение съгласно претенция 1.
3. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
4. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че допълнително съдържа ефективно количество от втори активен компонент, избран от групата, състояща се от нестероидни противовъзпалителни лекарства; периферни аналгетични агенти; циклооксигеназни инхибитори; левкотринови антагонисти; инхибитори на левкотриновия бисинтез; Н, или Н2 рецепторни антагонисти; противохистаминови агенти; простагландинови антагонисти; тромбоксанови антагонисти; инхибитори на тромбоксановия синтез; и антагонисти на ангиотензин превръщащ ензим.
тивовъзпалително лекарство.
5 водството на медикаменти за лечение на астма или на възпалителни заболявания на очите.
13. Фармацевтичен състав с левкотринов антагонист, характеризиращ се с това, че съдържа подходящо левкотриново антагонис-
5. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че вторият активен компонент е нестероидно про- в която R1 е 6-F или 6,7-F3; или техни фармацевтично приемливи соли.
6. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че тегловното съотношение на посоченото съединение от претенция 1 към втория активен ком понент е в граници от около 1000:1 до 1:1000.
7. Метод за предотвратяване на синтеза, на действието или на отделянето на бавно реагираща субстанция на анафилаксис или левкотрини при бозайник, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане спрямо бозайника на ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
8. Метод, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че бозайникът е човек.
9. Метод за лечение на астма при бозайник, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане спрямо бозайника, нуждаещ се от лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
10. Метод за лечение на възпалителни очни заболявания при бозайник, характеризиращ се с това, че на нуждаещия се от такова лечение бозайник се прилага терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
11. Съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 1 или 2, прилагано за предотвратяване на синтеза, на действието или на отделянето на бавно реагираща субстанция на анафилак- сис или левкотрините при бозайник.
12. Приложение на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1 или 2, при произ-
10 тично количество от съединение с формула I или неговата фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1 или 2, заедно с фармацевтично приемлив носител.
BG99085A 1992-04-10 1994-09-30 Хинолинови производни като левкотринови антагонисти Expired - Lifetime BG62402B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/866,690 US5270324A (en) 1992-04-10 1992-04-10 Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
CN92105948A CN1080169A (zh) 1992-04-10 1992-06-16 含有水溶性药物的控释片
PCT/CA1993/000156 WO1993021159A1 (en) 1992-04-10 1993-04-08 Quinoline derivatives as leukotriene antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99085A BG99085A (bg) 1995-06-30
BG62402B1 true BG62402B1 (bg) 1999-10-29

Family

ID=25742768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99085A Expired - Lifetime BG62402B1 (bg) 1992-04-10 1994-09-30 Хинолинови производни като левкотринови антагонисти

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5270324A (bg)
EP (1) EP0565185B1 (bg)
JP (1) JP2504687B2 (bg)
CN (2) CN1080169A (bg)
AT (1) ATE168100T1 (bg)
AU (1) AU653476B2 (bg)
BG (1) BG62402B1 (bg)
CA (1) CA2092896C (bg)
CZ (1) CZ246394A3 (bg)
DE (1) DE69319482T2 (bg)
ES (1) ES2117691T3 (bg)
FI (1) FI944734A0 (bg)
HR (1) HRP930803A2 (bg)
HU (1) HU218917B (bg)
IL (1) IL105193A0 (bg)
LV (1) LV12290B (bg)
MX (1) MX9302033A (bg)
NO (1) NO943792L (bg)
SI (1) SI9300188A (bg)
WO (1) WO1993021159A1 (bg)
ZA (1) ZA932533B (bg)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5856322A (en) * 1990-10-12 1999-01-05 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
GB9216768D0 (en) * 1992-08-07 1992-09-23 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
ES2080656B1 (es) * 1993-07-19 1996-10-16 Merck Frosst Canada Inc Acidos de hidroxialquilquinolina fluorados como antagonistas del leucotrieno.
CA2130723C (en) * 1993-09-03 2006-01-31 Wilhelm Quittmann Process for preparing y-mercaptocarboxylic acid derivatives
DE4339724C1 (de) * 1993-11-22 1995-01-19 Siemens Ag Gasarmatur
TW448160B (en) * 1993-12-28 2001-08-01 Merck & Co Inc Novel dicyclohexylamine salt and process for the preparation of leukotriene antagonists
US5427933A (en) * 1994-07-20 1995-06-27 Merck & Co., Inc. Reduction of phenylalkyl ketones to the corresponding (S)-hydroxy derivatives using mucor hiemalis IFO 5834
US5491077A (en) * 1994-07-20 1996-02-13 Merck & Co., Inc. Microbial method
GB9415997D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5545758A (en) * 1994-08-11 1996-08-13 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of diisopinocampheylchloroborane
US5523477A (en) * 1995-01-23 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-(thiomethyl)-cyclopropaneacetic acid
US5558879A (en) * 1995-04-28 1996-09-24 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ
US5648448A (en) * 1995-06-06 1997-07-15 Hitachi Chemical Company, Ltd. Method of preparation of polyquinolines
US5750539A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Merck Frosst Canada Heteroaryl diol acids as leukotriene antagonists
KR19990082367A (ko) * 1996-02-08 1999-11-25 폴락 돈나 엘. 치료 방법 및 약제학적 조성물
WO1999032125A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Schering Corporation Composition for treating respiratory and skin diseases, comprising at least one leukotriene antagonist and at least one antihistamine
US6384038B1 (en) * 1998-04-14 2002-05-07 Sepracor Inc. Methods and compositions using cetirizine in combination with leukotriene inhibitors or decongestants
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US6696466B1 (en) * 2000-09-07 2004-02-24 Leslie Joe Dunaway Methods of treating select neuronal inflammatory disorders using hydroxyalkylquinolines
CA2371048C (en) 2002-02-06 2011-01-04 Delmar Chemicals Inc. Process for the preparation of 1-(mercaptomethyl)-cyclopropaneacetic acid
DE50307710D1 (de) * 2003-08-15 2007-08-30 Abb Turbo Systems Ag Rotationsdichtung
EP1678139B1 (en) * 2003-10-10 2011-08-31 Synhton B.V. Solid-state montelukast
US7501517B2 (en) * 2004-04-30 2009-03-10 Synthon Ip, Inc. Process for making montelukast and intermediates therefor
US7829716B2 (en) * 2004-04-30 2010-11-09 Synthon Pharmaceuticals, Inc. Process for making montelukast and intermediates therefor
MX2007001561A (es) * 2004-08-04 2007-04-16 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende pleconaril para tratamiento de enfermedades de vias aereas.
US20060110449A1 (en) 2004-10-25 2006-05-25 Lorber Richard R Pharmaceutical composition
US20070161796A1 (en) * 2005-11-16 2007-07-12 Ilan Kor-Sade Drying methods of montelukast sodium by azeotropic removal of the solvent
AR057908A1 (es) * 2005-11-18 2007-12-26 Synthon Bv Proceso para preparar montelukast e intermediarios del mismo
EP1996552A1 (en) * 2006-03-17 2008-12-03 Synthon B.V. Montelukast amantadine salt
WO2008001213A1 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of leukotriene receptor antagonist (montelukast sodium)
EP2038277A2 (en) * 2006-07-11 2009-03-25 Schering Corporation Xinafoate salt of a substituted 5-oxazol-2-yl-quinoline compound
US7271268B1 (en) 2006-12-22 2007-09-18 Formosa Laboratories Inc. Process for preparation of [1-(mercaptomethyl)cyclopropyl]acetic acid and related derivatives
PL205444B1 (pl) * 2007-05-02 2010-04-30 Zak & Lstrok Ady Farmaceutyczn Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7--chloro-2- chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1- metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego
EP2265586A4 (en) * 2008-03-17 2012-10-03 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF MONTELUKAST AND ITS SALTS
EP2276739A1 (en) * 2008-04-25 2011-01-26 Synthon B.V. Process for making montelukast intermediates
AR077101A1 (es) 2009-06-16 2011-08-03 Schering Corp Esteroides de heteroarilo (3,2-c), como agonistas de receptor glucocorticoide, composiciones y usos de los mismos
AU2012320010B2 (en) * 2011-07-26 2017-03-30 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Quinoline-, quinoxaline or benzothiazole based cysteinyl leukotriene antagonists (LTD4)
CN104069502B (zh) * 2013-03-29 2018-02-16 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 复合骨架材料及其药物组合物
CN105085391B (zh) 2015-06-10 2017-08-22 广东默泰同创医药科技有限公司 用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物及应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4962203A (en) * 1985-06-18 1990-10-09 Merck Frost Canada, Inc. 2-substituted quinolines useful as leukotriene antagonists
EP0206751A3 (en) * 1985-06-18 1988-05-25 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted quinolines, their preparation and use
US4851409A (en) * 1986-02-14 1989-07-25 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted quinoline dioic acids and pharmaceutical compositions
IE59889B1 (en) * 1986-02-14 1994-04-20 Merck Frosst Canada Inc 2-substituted quinoline dioic acids
EP0271287A3 (en) * 1986-12-11 1990-06-13 Merck Frosst Canada Inc. Quinoline dioic acids and amides
FR2617352B1 (fr) * 1987-06-26 1989-12-01 Eduvision Sa Procede de codage de donnees informatiques pour transmission aux normes video, videodisque mettant en oeuvre ledit procede et interface d'exploitation d'un tel videodisque
US4920132A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
EP0318093A3 (en) * 1987-11-25 1990-12-05 Merck Frosst Canada Inc. Diarylquinoline diacids and their use as medicaments
DE3814504A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3900261A1 (de) * 1988-05-31 1989-12-07 Bayer Ag Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate
US4918081A (en) * 1988-06-20 1990-04-17 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4
NZ233752A (en) * 1989-05-24 1993-05-26 Merck Frosst Canada Inc Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0480717B1 (en) * 1990-10-12 1998-04-15 Merck Frosst Canada Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
IE920499A1 (en) * 1991-02-21 1992-08-26 Merck Frosst Canada Inc Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
BG99085A (bg) 1995-06-30
CN1083052A (zh) 1994-03-02
LV12290A (lv) 1999-06-20
JP2504687B2 (ja) 1996-06-05
MX9302033A (es) 1994-07-29
HU9402905D0 (en) 1995-01-30
NO943792D0 (no) 1994-10-07
FI944734A (fi) 1994-10-07
HUT70399A (en) 1995-10-30
AU653476B2 (en) 1994-09-29
AU3686393A (en) 1993-10-14
CN1080169A (zh) 1994-01-05
SI9300188A (sl) 1993-12-31
CZ246394A3 (en) 1996-01-17
DE69319482T2 (de) 1999-02-04
CN1043761C (zh) 1999-06-23
US5270324A (en) 1993-12-14
DE69319482D1 (de) 1998-08-13
FI944734A0 (fi) 1994-10-07
IL105193A0 (en) 1993-07-08
WO1993021159A1 (en) 1993-10-28
LV12290B (en) 1999-11-20
CA2092896A1 (en) 1993-10-11
EP0565185A1 (en) 1993-10-13
ES2117691T3 (es) 1998-08-16
NO943792L (no) 1994-12-08
ZA932533B (en) 1993-11-04
JPH0625173A (ja) 1994-02-01
HU218917B (hu) 2000-12-28
HRP930803A2 (en) 1994-12-31
ATE168100T1 (de) 1998-07-15
CA2092896C (en) 2005-12-20
EP0565185B1 (en) 1998-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62402B1 (bg) Хинолинови производни като левкотринови антагонисти
US5952347A (en) Quinoline leukotriene antagonists
WO1993025546A1 (en) Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0535926A1 (en) (Hetero-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0535924A1 (en) (Bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0535925A1 (en) (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0535923A1 (en) (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0468785A2 (en) (Quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5187180A (en) (quinolin-2-ylmethoxy)heterotetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
EP0500360B1 (en) Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists
US5750539A (en) Heteroaryl diol acids as leukotriene antagonists
US5334597A (en) Indole carbamates as leukotriene antagonists
US5438141A (en) Heteroaryl and haloaryl quinoline derivatives of cyclopropaneacetic acid as leukotriene antagonists
EP0971587B1 (en) Quinoline leukotriene antagonists
US5350760A (en) Aza-5,5-fused hetrocyclic acids as leukotriene antagonists
RU2143426C1 (ru) Хинолин-производные и фармацевтическая композиция на их основе, проявляющая активность антагониста лейкотриена
US5212180A (en) Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists
CA2223414C (en) Heteroaryl diol acids as leukotriene antagonists