JPH09507080A

JPH09507080A - ロイコトリエン拮抗薬としてのジアリール５，６−縮合複素環酸

Info

Publication number: JPH09507080A
Application number: JP7517649A
Authority: JP
Inventors: ヤング，ロバート・エヌ; ラベル，マルク; ルブラン，イブ; ロー，チエウク・ケー; ドユフレスン，クロード; ガロー，イブ; シアン，イー・ビン
Original assignee: メルクフロストカナダインコーポレーテツド
Priority date: 1993-12-28
Filing date: 1994-12-22
Publication date: 1997-07-15
Anticipated expiration: 2019-12-02
Also published as: JP3594603B2; AU1378195A; CZ187996A3; FI962639A0; NO962717L; US5472964A; FI962639A; CN1148389A; WO1995018132A1; NO962717D0; SK83896A3; AU684884B2; HUT76544A; CA2180014A1; EP0737196A1; HU9601772D0

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称ロイコトリエン拮抗薬としてのジアリール５，６−縮合複素環酸発明の背景ロイコトリエン類は、生体系においてアラキドン酸から産生される一群の局所作用ホルモンである。主要なロイコトリエンはロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄と略記）、ＬＴＣ₄、ＬＴＤ₄及びＬＴＥ₄である。これらのロイコトリエンの生合成は、酵素５−リポキシゲナーゼがアラキドン酸に作用して、ロイコトリエンＡ₄ （ＬＴＡ₄）として知られるエポキシドを生成させることによって始まり、これが引き続き酵素作用ステップによって他のロイコトリエンに変換される。ロイコトリエンの生合成及び代謝については、Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ編，“ＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓａｎｄＬｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ，” Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８９に詳述されている。ロイコトリエンの生体系中での作用及び様々な疾患状態への関与も、Ｒｏｋａｃｈ編集の上記書籍で検討されている。米国特許第４，９５７，９３２号にＹｏｕｎｇ等は、ロイコトリエン拮抗薬及びロイコトリエン生合成抑制薬として式１の化合物を開示している。本発明の化合物はＹｏｕｎｇの化合物と、主に異なる複素環を構造の左方に有する点で相違する。Ｆｕｊｉｋａｗａはヨーロッパ特許３６７，２３５号に式２のチエノ［２，３−ｂ］−ピリジンを開示しているが、主置換基の結合点及び特性が本発明の化合物とは異なる。Ｍｕｓｓｅｒ等は米国特許第４，７９４，１８８号で、式３の化合物がリポキシゲナーゼ阻害剤であり、抗炎症及び抗アレルギー活性を有すると述べている。しかし、化合物３は、主にＡｒ₁が本発明のＨＥＴＡ群と異なる点で本発明の化合物と相違する。即ち、本発明の化合物は新規である。発明の概要本発明は、ロイコトリエン拮抗薬としての活性を有する５，６−縮合複素環酸、該酸の製造方法、並びにこの化合物を哺乳動物（特にヒト）に用いるための方法及び医薬製剤に係わる。ロイコトリエン拮抗薬としての活性を有するために、本発明の化合物は抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬及び細胞保護薬として有用である。本発明の化合物はまた、アンギナ、大脳性痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ぶどう膜炎及び同種移植片拒絶の治療にも有用である。発明の詳細な説明本発明は、式Ｉ：〔式中Ｒ¹はＨまたはＲ²であり、Ｒ²は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂Ｆ、 −ＣＨＦ₂、Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂、ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂もしくはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶ ）₂であるか、または同じ原子に結合した２個のＲ²基が炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された２個以下のヘテロ原子とを有する８員以下の単環または二環を構成し得、Ｒ³はＨまたはＲ²であり、Ｒ⁴はＲ³、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＯＲ³、−ＳＲ³、Ｎ（Ｒ³）₂、ＮＲ³ ＣＯＲ⁷、Ｓ（Ｏ）Ｒ²またはＳ（Ｏ）₂Ｒ²であり、ＣＲ³Ｒ²²は通常のアミノ酸のラジカルであり得、Ｒ⁵はＨ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−Ｎ₃、−ＣＮ、−ＳＲ²、−Ｓ（Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²、−Ｎ（Ｒ³）₂、−ＯＲ³、−ＣＯＲ³または低級アルキルであり、Ｒ⁶は−（ＣＨ₂）_s−Ｃ（Ｒ⁷）₂−（ＣＨ₂）_s−Ｒ⁸または−ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ²⁰ ）₂であり、Ｒ⁷はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ⁸は、Ａ）３〜１２個の核炭素原子と、Ｎ、Ｓ及びＯの中から選択された１個または２個の核ヘテロ原子とを有し、かつその各環が５個または６個の原子から成る単環式または二環式複素環ラジカルであるか、またはＢ）ラジカルＷ−Ｒ⁹ であり、Ｒ⁹は２１個以下の炭素原子を有し、（１）炭化水素ラジカルであるか、または（２）有機非環式カルボン酸もしくは環中にヘテロ原子を１個以下しか有しない有機単環式カルボン酸のアシルラジカルであり、Ｒ¹⁰はＨ、低級アルキルまたはベンジルであり、Ｒ¹¹は低級アルキル、−ＣＯＲ¹⁴、Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂、ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂またはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂であり、Ｒ¹²はＨもしくはＲ¹¹であるか、または同じＮに結合した２個のＲ¹²基が炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された２個以下のヘテロ原子とを有する飽和５または６員環を構成し得、Ｒ¹³は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃、Ｐｈ（Ｒ²⁶ ）₂、ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂またはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂であり、Ｒ¹⁴はＨまたはＲ¹³であり、Ｒ¹⁵はＨ、オキセタニルまたはＲ¹¹であり、Ｒ¹⁶はＨ、低級アルキルまたはＯＨであり、Ｒ¹⁷は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂、ＣＨ₂ Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂またはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂であり、Ｒ¹⁸はＲ¹³であり、Ｒ¹⁹はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃、Ｐｈ、ＣＨ₂ＰｈまたはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈであり、Ｒ²⁰はＨ、低級アルキル、Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂、ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂もしくはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂であるか、または同じＮに結合した２個のＲ²⁰基が炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された２個以下のヘテロ原子とを有する飽和５または６員環を構成し得、Ｒ²¹はＨまたはＲ¹⁷であり、Ｒ²²はＲ⁴、ＣＨＲ⁷ＯＲ³またはＣＨＲ⁷ＳＲ²であり、Ｒ²³、Ｒ²⁴及びＲ²⁵はそれぞれ独立にＨ、低級アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、Ｃ（Ｒ³）₂ＯＨ、ＣＯＲ³、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＯＲ³、ＳＲ²、Ｓ（Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²、Ｎ（Ｒ¹²）₂、ハロゲンまたは電子対であり、Ｒ²⁶はＨ、低級アルキル、−ＳＲ²⁷、−ＯＲ²⁸、−Ｎ（Ｒ²⁸）₂、−ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮ（Ｒ²⁸）₂、−ＣＯＲ⁷、−ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＳＣＦ₃またはハロゲンであり、Ｒ²⁷は低級アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ²⁸はＲ²⁷、ＨもしくはＣＯＲ⁷であるか、または同じＮに結合した２個のＲ²⁸ 基が炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された２個以下のヘテロ原子とを有する飽和５または６員環を構成し得、ｍ及びｍ′は独立に０〜８であり、ｐ及びｐ′は独立に０〜８であり、Ｘ²がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂でかつＺ¹が結合である時には、ｍ＋ｐは１〜１０であり、Ｚ¹がＨＥＴ（Ｒ²³Ｒ²⁴Ｒ²⁵）である時には、ｍ＋ｐは０〜１０であり、Ｘ²がＣＲ³Ｒ¹⁶である時には、ｍ＋ｐは０〜１０であり、Ｘ³がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂でかつＺ²が結合である時には、ｍ′＋ｐ′は１〜１０であり、Ｚ²がＨＥＴ（Ｒ²³Ｒ²⁴Ｒ²⁵）である時には、ｍ′＋ｐ′は０〜１０であり、Ｘ³がＣＲ³Ｒ¹⁶である時には、ｍ′＋ｐ′は０〜１０であり、ｓは０〜３であり、Ｑ¹はテトラゾル−５−イル、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹³ 、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²¹Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹³、−ＮＲ²¹ＣＯＮ（Ｒ²⁰ ）₂、−ＮＲ²¹ＣＯＲ¹⁴、ＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、−ＣＯＲ¹⁹、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁸、− Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹⁸、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、−ＮＯ₂、ＮＲ²¹ＣＯ₂Ｒ¹⁷、−Ｃ［Ｎ（Ｒ¹²）₂］＝ＮＲ²¹、−Ｃ（Ｒ¹⁹）＝ＮＯＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁰）₂もしくはＣ（Ｒ³）₂ＯＲ³であり、またはＱ¹がＣＯ₂Ｈ、Ｒ²²が−ＯＨ、−ＳＨ、ＣＨＲ⁷ＯＨもしくは−ＮＨＲ³である場合Ｑ¹及びＲ²²並びにこれらを結合する炭素は水を失うことによって複素環を構成し得、Ｑ²はＨ、ＯＲ¹⁵、低級アルキル、ハロゲンまたはＱ¹であり、ＷはＯ、ＳまたはＮＲ³であり、Ｘ¹はＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、＝ＮＲ³、−Ｃ（Ｒ³）₂−または結合であり、Ｘ²及びＸ³は独立にＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＣＲ³Ｒ¹⁶または結合であり、Ｙは−ＣＲ³＝ＣＲ³−、−Ｃ（Ｒ³）₂−Ｘ¹−、−Ｘ¹−Ｃ（Ｒ³）₂−、−Ｃ（Ｒ³ ）₂−Ｘ¹−Ｃ（Ｒ³）₂−、−ＣＨ（ＣＨ₂）ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、− ＮＲ³ＣＯ−、−ＣＯＮＲ³−、Ｏ、ＳまたはＮＲ³であり、Ｚ¹及びＺ²は独立にＨＥＴ（Ｒ²³Ｒ²⁴Ｒ²⁵）または結合であり、ＨＥＴはベンゼン、ピリジン、フラン、チオフェン、チアゾールまたは１，２，５−チアジアゾールのジラジカルであり、ＨＥＴＡはＨＥ¹またはＨＥ²であり、その際ＨＥ¹はＨＥ²はであり、これらの式中Ａ及びＡ′はそれぞれ独立にＮまたはＣＲ⁵であり、ＢはＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり、ＤはＮまたはＣＲ⁴であり、ＥはＤがＣＲ⁴の時ＣＲ⁴、ＤがＮの時ＣＲ³である〕によって最も良く表わされる化合物またはその医薬に許容可能な塩を提供する。好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉａ：〔式中ＢはＳまたはＯであり、Ｒ⁴はＨ、低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ₃またはＳ（Ｏ）₂Ｒ²であり、Ｒ⁵はＨまたはハロゲンであり、ｍ及びｍ′はそれぞれ独立に１〜６であり、ｐ′は０または１であり、Ｑ¹はＣＯ₂Ｒ³、ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹³、テトラゾル−５−イルまたはＣ（Ｒ³）₂ＯＨであり、Ｑ²はＨ、Ｃ（Ｒ³）₂ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ¹⁵、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁰）₂、ＳＯ₂Ｒ¹⁸、ＣＯ₂Ｒ³または低級アルキルであり、Ｘ²はＳまたはＯであり、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｃ ≡Ｃ−、−Ｃ（ＣＨ₂）₂−または −ＣＨ（ＣＨ₂）ＣＨ−であり、Ｚ²はＨＥＴ（Ｒ²³Ｒ²⁴）または結合であり、ＨＥＴはベンゼン、１，２，５−チアジアゾール、チアゾールまたはチオフェンのジラジカルであり、その他の置換基は式Ｉに関して規定したとおりである〕の化合物である。更に好ましい一群の式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：〔式中Ｒ³はＨもしくは低級アルキルであるか、または同じ炭素に結合した２個のＲ³が、場合によっては１個の酸素または硫黄原子を有する３〜６員単環を構成し得、Ｒ⁴はＨ、低級アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ₃または−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²であり、Ｒ²³及びＲ²⁴は独立にＨ、ハロゲン、低級アルキル、ＳＲ²、ＣＦ₃、ＣＯＲ³またはＣ（Ｒ³）₂ＯＲ³であり、ｍ及びｍ′は独立に１〜５であり、ｐ′は０または１であり、Ｑ¹は−ＣＯ₂Ｒ³、テトラゾル−５−イルまたは−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹³であり、Ｑ²はＨ、Ｃ（Ｒ³）₂ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁰）₂、ＳＯ₂Ｒ¹⁸、ＣＯ₂Ｒ³またはＯＲ¹⁵であり、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−または−ＯＣＨ₂−であり、Ｚ²はＨＥＴ（Ｒ²³Ｒ²⁴）であり、ＨＥＴはベンゼン、１，２，５−チアジアゾール、チアゾールまたはチオフェンのジラジカルであり、その他の置換基は式Ｉに関して規定したとおりである〕によって表わされる。最も好ましい一群の式Ｉの化合物は、式Ｉｃ：〔式中Ｒ²は低級アルキルまたはフェニルであり、Ｒ³はＨもしくは低級アルキルであるか、または同じ炭素に結合した２個のＲ³が、場合によっては１個の酸素または硫黄原子を有する３〜６員単環を構成し得、Ｒ⁴はＨ、ハロゲンまたは−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²であり、Ｒ¹⁵はＨ、オキセタニルまたは低級アルキルであり、Ｒ¹⁸は低級アルキルであり、Ｒ²³及びＲ²⁴は独立にＨ、ハロゲン、低級アルキル、ＳＲ²、ＣＦ₃、ＣＯＲ³またはＣ（Ｒ³）₂ＯＨであり、Ｒ¹⁰はＨ、低級アルキルまたはベンジルであり、ｐ′は０または１であり、Ｑ²はＨ、Ｃ（Ｒ³）₂ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁰）₂、ＳＯ₂Ｒ¹⁸、ＣＯ₂Ｒ³またはＯＲ¹⁵である〕によって表わされる。定義次に、略号の意味を記す。Ａｃ＝アセチルＡｃ₂Ｏ＝無水酢酸ＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリルＢｎ＝ベンジルＤＨＰ＝２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピランＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウム水素化物ＤＩＰＨＯＳ＝１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジンＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＤＸ＝６，８−ジオキソビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルＥｔ₃Ｎ＝トリエチルアミンＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＦｕｒ＝フランジイルＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザンＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミドＭＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシルＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレートＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミドＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミドＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬ＯＸ＝オキセタン−３−イルＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウムＰＤＣ＝二タロム酸ピリジニウムＰｈ＝フェニルＰｈｅ＝ベンゼンジイルＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸Ｐｙｅ＝ピリジンジイルｒ．ｔ．＝室温ｒａｃ．＝ラセミＴｄｚ＝１，２，５−チアジアゾル−３，４−ジイルＴｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリルＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレートＴｈ＝２−または３−チエニルＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴｈｉ＝チオフェンジイルＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イルＴｈｚ＝チアゾル−２−イルＴ４Ｐ＝テトラヒドロピラン−４−イルＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィーＴｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシルＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレートＴｚ＝１Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾル−５−イルＣ₃Ｈ₅ ＝アリルアルキル基略号Ｍｅ＝メチルＥｔ＝エチルｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピルｉ−Ｐｒ＝イソプロピルｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチルｉ−Ｂｕ＝イソブチルｓ−Ｂｕ＝第二ブチルｔ−Ｂｕ＝第三ブチルｃ−Ｐｒ＝シクロプロピルｃ−Ｂｕ＝シクロブチルｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチルｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル “アルキル”、“アルケニル”及び“アルキル”という語は、直鎖構造、分枝鎖構造及び環状構造並びにこれらの組み合わせを意味する。 “アルキル”という語は“シクロアルキル”及び“低級アルキル”を包含し、かつ２０個以下の炭素原子を有する炭素フラグメントにまで及ぶ。アルキル基の例にはオクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル等が含まれる。 “低級アルキル”という語は“低級シクロアルキル”を包含し、炭素原子１〜７個のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が含まれる。 “シクロアルキル”という語は“低級シクロアルキル”を包含し、炭素原子３〜１２個の環を１個以上有し、その際炭素原子の総数は２０個以下である炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシル等が有る。 “低級シクロアルキル”という語は、炭素原子３〜７個の環を１個以上有し、その際炭素原子の総数は７個以下である炭化水素を意味する。低級シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル等が有る。 “アルケニル”という語は“シクロアルケニル”及び“低級アルケニル”を包含し、炭素原子２〜２０個のアルケニル基を意味する。アルケニル基の例にはアリル、５−デセン−１−イル、２−ドデセン−１−イル等が含まれる。 “低級アルケニル”という語は“低級シクロアルケニル”を包含し、炭素原子２〜７個のアルケニル基を意味する。低級アルケニル基の例にはビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２ −メチル−２−ブテニル等が含まれる。 “シクロアルケニル”という語は“低級シクロアルケニル”を包含し、炭素原子３〜１２個の環を含み、かつ構造中の任意の位置にアルケニル二重結合を有し得る炭素原子３〜２０個のアルケニル基を意味する。シクロアルケニル基の例にはシクロプロペン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、２−ビニルアダマント−１−イル、５−メチレンドデス−１−イル等が有る。 “低級シクロアルケニル”という語は、炭素原子３〜７個の環を含み、かつ構造中の任意の位置に二重結合を有し得る炭素原子３〜７個のアルケニル基を意味する。低級シクロアルケニル基の例にはシクロプロペン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、２−シクロペンチルエテン−１−イル等が有る。 “アルキニル”という語は“シクロアルキニル”及び“低級アルキニル”を包含し、炭素原子２〜２０個のアルキニル基を意味する。アルキニル基の例にはエチニル、２−ペンタデシン−１−イル、１−エイコシン−１−イル等が有る。 “低級アルキニル”という語は“低級シクロアルキニル”を包含し、炭素原子２〜７個のアルキニル基を意味する。低級アルキニル基の例にはエチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含まれる。 “シクロアルキニル”という語は“低級シクロアルキニル”を包含し、炭素原子３〜２０個の環を含む炭素原子５〜２０個のアルキニル基を意味する。アルキニル三重結合は基中の任意の位置に存在し得るが、当該位置が環中である場合はその環は１０員環以上でなければならない。シクロアルキニルの例にはシクロドデシン−３−イル、３−シクロヘキシル−１−プロピン−１−イル等が有る。 “低級シクロアルキニル”という語は、炭素原子３〜５個の環を含む炭素原子５〜７個のアルキニル基を意味する。低級シクロアルキニルの例にはシクロプロピルエチニル、３−（シクロブチル）−１−プロピニル等が有る。 “低級アルコキシ”という語は、直鎖状、分枝鎖状または環状の形状を有する炭素原子１〜７個のアルコキシ基を意味する。低級アルコキシ基の例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。 “低級アルキルチオ”という語は、直鎖状、分枝鎖状または環状の形状を有する炭素原子１〜７個のアルキルチオ基を意味する。低級アルキルチオ基の例にはメチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオ等が含まれる。念のため、プロピルチオ基とは−ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃のことである。 “低級アルキルスルホニル”という語は、直鎖状、分枝鎖状または環状の形状を有する炭素原子１〜７個のアルキルスルホニル基を意味する。低級アルキルスルホニル基の例にはメチルスルホニル、２−ブチルスルホニル、シクロヘキシルメチルスルホニル等が有る。念のため、２−ブチルスルホニル基とは−Ｓ（Ｏ）₂ ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃のことである。 “アルキルカルボニル”という語は“低級アルキルカルボニル”を包含し、直鎖状、分枝鎖状または環状の形状を有する炭素原子１〜２０個のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニル基の例にはホルミル、２−メチルブタノイル、オクタデカノイル、１１−シクロヘキシルウンデカノイル等が有る。前記１１−シクロヘキシルウンデカノイル基とはｃ−Ｈｅｘ−（ＣＨ₂）₁₀−ＣＯ−のことである。 “低級アルキルカルボニル”という語は、直鎖状、分枝鎖状または環状の形状を有する炭素原子１〜８個のアルキルカルボニル基を意味する。低級アルキルカルボニル基の例にはホルミル、２−メチルブタノイル、シクロヘキシルアセチル等が有る。念のため、２−メチルブタノイル基とは−ＣＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃のことである。 “Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂”という記号は、２個のＲ²⁶置換基で置換されたフェニル基を示す。 “ハロゲン”という語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを包含する。或る特定の分子中の任意の置換基（例えばＲ⁷、Ｒ¹²、Ｒ²⁶等）の定義は、その分子中の別の位置における当該置換基の定義から独立であるものとする。即ち、−Ｎ（Ｒ¹²）₂は−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₆Ｈ₅等を表わす。２個のＲ²基が結合して形成される環には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン及びピペラジンが含まれる。２個のＲ¹²、Ｒ²⁰またはＲ²⁸基がＮを介して結合して形成される複素環には、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジン及びＮ−メチルピペラジンが含まれる。Ｑ¹及びＲ²²、並びにこれらの結合に介在する炭素が環を構成する場合、このように形成される環にはラクトン、ラクタム及びチオラクトンが含まれる。（ＱがＣＯＯＲ⁶である等の）Ｑのプロドラッグエステルは、Ｓａａｒｉ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２１，Ｎｏ．８，ｐｐ．７４６−７５３，１９７８、Ｓａｋａｍｏｔｏ等，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２，Ｎｏ．６，ｐｐ．２２４１−２２４８，１９８４及びＢｕｎｄｇａａｒｄ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，Ｎｏ．３，ｐｐ．４５１− ４５４，１９８７に述べられているようなエステルを含むものとする。Ｒ⁸の定義の範囲内で、幾つかの代表的な単環式または二環式複素環ラジカルとして２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル、（３−ピリジニルカルボニル）アミノ、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，４−イミダゾリンジオン−１−イル、２，６−ピペリジンジオン−１−イル、２−イミダゾリル、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、及びピペラジン−１−イルが挙げられる。 “標準的なアミノ酸”という語は次のアミノ酸：アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンを意味する。［Ｆ．Ｈ．Ｃ．Ｃｒｉｃｋ， “ＳｙｍｐｏｓｉｕｍｏｆｔｈｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＢｉｏｌｏｇｙ，” ｐ．１４０，１９５８（１２）参照］。光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体本明細書に開示した化合物のうちの幾つかは１個以上の不斉中心を有し、即ちジアステレオマー及び光学異性体を生じさせ得る。本発明は、そのように生じ得るジアステレオマー、該ジアステレオマーのラセミ形態及び鏡像異性的に純粋な分割形態、並びにこれらの物質の医薬に許容可能な塩を包含するものとする。本明細書に開示した化合物のうちの幾つかはオレフィン二重結合を有し、それらの化合物は特に断らないかぎりＥ型とＺ型との両方の幾何異性体を含むものとする。塩本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能な塩を活性成分として含有し、これに加えて医薬に許容可能なキャリヤ、及び場合によっては他の薬効成分も含有し得る。“医薬に許容可能な塩”という語は、無機塩基及び有機塩基を含めた医薬に許容可能な無毒塩基から製造した塩を意味する。無機塩基から得られる塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III)塩、鉄(II)塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。医薬に許容可能な無毒の有機塩基から得られる塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ハイドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等といった、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。本発明の化合物が塩基性である場合は、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬に許容可能な無毒酸から製造し得る。上記のような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましいのはクエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。後出の治療方法の検討において、式Ｉの化合物への言及に医薬に許容可能な塩も含めてあることは理解されよう。有用性式Ｉの化合物は、ロイコトリエンの作用に拮抗する能力を有することによって、ヒトの患者においてロイコトリエンにより誘発される諸症状の予防または回復（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）に有用である。ロイコトリエンの作用に対する上記拮抗作用は、本発明の化合物及び該化合物を含有する医薬組成物が哺乳動物、特にヒトにおいて１）喘息、慢性気管支炎及び関連の閉塞性気道疾患などの疾患を含めた肺障害、２）アレルギー、及びアレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎等といったアレルギー性反応、３）関節炎または炎症性腸疾患といった炎症、４）痛み、５）アトピー性湿疹などの皮膚障害、６）アンギナ、心筋虚血、高血圧、血小板凝集等といった心欠陥障害、７）免疫学的または化学的（シクロスポリン）病因によって誘発される虚血に起因する腎不全、８）片頭痛または群発頭痛、９）ぶどう膜炎などの眼球状態、１０）化学刺激、免疫刺激または感染刺激に起因する肝炎、１１）熱傷、内毒素血症等といった外傷またはシヨック状態、１２）同種移植片拒絶、１３）インターロイキン２及び腫瘍壊死因子などのサイトカインの治療目的での投与に関連する副作用、１４）嚢胞性線維症、気管支炎その他の小気道及び大気道疾患などの慢性肺疾患、並びに１５）胆嚢炎を治療、予防または軽減するのに有用であることを示している。即ち、本発明の化合物は哺乳動物（特にヒト）の糜爛性胃炎；糜爛性食道炎；下痢；大脳性痙攣；早期分娩；自然流産；月経困難症；虚血；有害物質によって誘発される肝臓、膵臓、腎臓または心筋の組織の傷害または壊死；ＣＣｌ₄及びＤ−ガラクトサミンなどの肝毒性物質に起因する肝臓実質傷害；虚血性腎不全；疾患によって誘発される肝臓傷害；胆汁酸塩によって誘発される膵臓または胃傷害；外傷またはストレスによって誘発される細胞傷害；並びにグリセロールによって誘発される腎不全などの疾患状態の治療または予防にも用い得る。本発明の化合物は細胞保護作用も示す。化合物の細胞保護活性は、例えばアスピリンまたはインドメタシンの潰瘍誘発作用のような強力な刺激性物質の有害な作用に対する胃腸粘膜の耐性の向上に注目することにより、動物とヒトとの両方において観察できる。胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症薬の作用を低減することに加えて、細胞保護化合物は強酸、強塩基、エタノール、高張食塩液等の経口投与によって誘発される胃の病変を予防することも動物実験によって明らかになっている。細胞保護能力の測定には２種のアッセイ、即ちヨーロッパ特許第１４０，６８４号に開示されている（Ａ）エタノール誘発病変アッセイ及び（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍アッセイを用い得る。用量式Ｉの化合物の予防または治療用量は当然ながら治療するべき状態の重篤度次第で、また用いる特定の式Ｉの化合物及びその投与経路次第で様々となる。前記用量は、個々の患者の年齢、体重及び応答に応じても変化する。抗喘息、抗アレルギーまたは抗炎症用途、及び細胞保護以外の大抵の用途のための１日当たりの用量は通常哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜約１０ｍｇ、最も好ましくは０．１〜１ｍｇであり、これを一度にかまたは分割して投与する。他方、場合によっては上記範囲外の投与量を用いることが必要となるかもしれない。静脈内投与用の組成物として用いる場合の式Ｉの化合物の、抗喘息、抗炎症または抗アレルギー用途に適した用量は１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１〜約２５ｍｇ（好ましくは０．０１〜約１ｍｇ）、細胞保護用途に適した用量は１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１〜約１００ｍｇ（好ましくは約１〜約１００ｍｇ、更に好ましくは約１〜約１０ｍｇ）である。経口組成物として用いる場合の式Ｉの化合物の、抗喘息、抗炎症または抗アレルギー用途に適した用量は例えば１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１〜約１００ｍｇで、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇであり、細胞保護用途に適した用量は１日当たり体重１ｋｇにつき０．１〜約１００ｍｇ（好ましくは約１〜約１００ｍｇ、更に好ましくは約１０〜約１００ｍｇ）である。眼病の治療には、許容可能な眼科配合において式Ｉの化合物の０．００１〜１重量％溶液または懸濁液を含有する眼球投与用の眼科製剤を用い得る。細胞保護薬として用いる時の式Ｉの化合物の正確な量は特に、投与目的が損傷された細胞の治療と将来の損傷の回避とのいずれに有るのかに依存し、また損傷された細胞の特徴（例えば胃腸潰瘍であるかネフローゼ壊死であるか）、及び病因物質の特性に依存する。式Ｉの化合物を将来の損傷の回避に用いる一例に、式Ｉの化合物と、該化合物と共に投与しないと前記損傷を惹起しかねないＮＳＡＩＤ（例えばインドメタシン）との同時投与が有る。このような用途では式Ｉの化合物は、ＮＳＡＩＤ投与の３０分前から３０分後までに投与する。好ましくは、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤより先にかまたはＮＳＡＩＤと同時に（例えば配合投与形態で）投与する。医薬組成物有効量の本発明の化合物を哺乳動物、特にヒトに与えるのに、任意の適当な投与経路を用い得る。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼球投与、肺投与、鼻腔内投与等を行ない得る。投与形態には錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾル剤等が含まれる。本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能な塩を活性成分として含有し、医薬に許容可能なキャリヤ、及び場合によっては他の治療成分をも含有し得る。“医薬に許容可能な塩”という語は、無機塩基または酸及び有機塩基または酸を含めた、医薬に許容可能な無毒の塩基または酸から製造した塩を意味する。本発明の組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、（皮下、筋肉内及び静脈内投与を含めた）非経口投与、眼球投与（眼投与）、肺投与（鼻もしくは口からの吸入）または鼻腔内投与に適した組成物を包含するが、所与の場合に最も適した投与経路は治療する状態の特徴及び重篤度と、活性成分の特性とに依存する。本発明の組成物は単位投与形態で便利に提供でき、かつ調剤の分野で良く知られた任意の方法で調製可能である。吸入による投与では、本発明の化合物は加圧容器またはネブライザーから噴霧されるエアゾル剤の形態で便利に送達できる。本発明の化合物を散剤として送達することも可能であり、その際散剤は配合可能で、散剤組成物は吹入散剤吸入装置を用いて吸入させ得る。好ましい吸入送達系は計量薬量吸入（ｍｅｔｅｒｅｄｄｏｓｅｉｎｈａｌａｔｉｏｎ；ＭＤＩ）エアゾル剤であり、このエアゾル剤は、式Ｉの化合物をフルオロカーボンまたは炭化水素といった適当な噴射剤に加えて得られる懸濁液または溶液として製造し得る。式Ｉの化合物を配合した適当な局所投与用製剤には、経皮装置、エアゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布剤等が含まれる。実際に用いる際、式Ｉの化合物は活性成分として、通常の医薬調剤技術に従い医薬用キャリヤと均質に混合した状態に配合し得る。キャリヤは、例えば経口的または（静脈内投与を含め）非経口的に行なう投与のために望ましい剤形に応じてきわめて様々な形態を取り得る。経口投与形態の組成物の調製では、例えば懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤などの経口液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコール、着香料、防腐剤、着色剤等といった普通の医薬用媒質を、また例えば散剤、カプセル剤及び錠剤などの経口固体製剤の場合は澱粉、糖、微晶質セルロース、稀釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等といったキャリヤを任意に用い得る。経口投与用としては固体製剤の方が液体製剤よりも好ましい。投与が容易であることから、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であり、これらの形態ではもちろん固体の医薬用キャリヤが用いられる。所望であれば、錠剤は標準的な水性または非水性技術で被覆し得る。上段に示した通常の投与形態に加えて、その開示が参考として本明細書に含まれる米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第３，６３０，２００号及び同第４，００８，７１９号に開示されているような制御された放出手段及び／または送達装置により式Ｉの化合物を投与することも可能である。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々所定量の活性成分を粉末もしくは顆粒の状態、または水性液体、非水性液体、水中油乳濁液もしくは油中水乳濁液を媒質とする溶液もしくは懸濁液の状態で保有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤といった個別投与単位として提供し得る。このような組成物は任意の調剤技術で調製し得るが、いずれの方法も、活性成分を１種以上の必要成分を成すキャリヤと組み合わせるステップを含む。通常、上記組成物は、活性成分を液体キャリヤもしくは微粉砕した固体キャリヤ、またはこれらのキャリヤの両方と均一かつ均質に混合し、その後必要であれば混合物に所望形状を付与することによって調製する。例えば、場合によっては１種以上の副次的成分を加えての圧縮または成形によって錠剤を調製し得る。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性稀釈剤、界面活性剤または分散剤と任意に混合した粉末または顆粒といった自由流動形態の活性成分を適当な機械で圧縮することによって調製可能である。成形錠剤は、不活性稀釈液で湿潤化した粉末状化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造し得る。望ましくは、錠剤は１個当たり約１〜約５００ｍｇの活性成分を含有し、カシェ剤及びカプセル剤は１個当たり約１〜約５００ｍｇの活性成分を保有する。次に、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の投与形態の代表例を示す。注射用懸濁液剤(I.M.) mg/ml 式Ｉの化合物 10 メチルセルロース 5.0 Tween 80 0.5 ベンジルアルコール 9.0 塩化ベンザルコニウム 1.0 注射用水総体積1mlとなるまで錠剤 mg/錠式Ｉの化合物 25 微晶質セルロース 415 ポビドン 14.0 前糊化(pregelatinized)澱粉 43.5 ステアリン酸マグネシウム 2.5 500 カプセル剤 mg/カプセル式Ｉの化合物 25 ラクトース粉末 573.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 600 エアゾル剤 1缶当たり式Ｉの化合物 24mg レシチン、NF液体濃縮物 1.2mg トリクロロフルオロメタン、NF 4.025g ジクロロジフルオロメタン、NF 12.15g他の薬物との配合式Ｉの化合物に加えて、本発明の医薬組成物にはシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、末梢鎮痛薬、例えばゾメピラクジフルニサール等といった他の活性成分も含有させ得る。式Ｉの化合物対第二の活性成分の重量比は様々とし得、この比は各成分の有効量に依存する。通常、いずれの活性成分も有効量で用いる。即ち、例えば式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと配合する場合、式Ｉの化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は通常約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００とする。式Ｉの化合物とＮＳＡＩＤ以外の第二の活性成分との配合も通常上記範囲内とするが、いずれの場合も各活性成分を有効量で用いるべきである。ＮＳＡＩＤは五つのグループ、即ち（１）プロピオン酸誘導体、（２）酢酸誘導体、（３）フェナム（ｆｅｎａｍｉｃ）酸誘導体、（４）オキシカム（ｏｘｉｃａｍｓ）、及び（５）ビフェニルカルボン酸誘導体またはこれらの医薬に許容可能な塩に分類できる。用い得るプロピオン酸誘導体には、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェンが含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する、構造的に関連するプロピオン酸誘導体もこのグループに含まれるものとする。即ち、ここに規定した“プロピオン酸誘導体”は、典型的には環系、好ましくは芳香環系に直接またはカルボニル官能基を介して結合した遊離−ＣＨ（ＣＨ₃ ）ＣＯＯＨまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ基（これらの基は医薬に許容可能な塩の基、例えば−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯＯ^-Ｎａ⁺または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯ^-Ｎａ⁺の形態を任意に取り得る）を有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド系抗炎症薬である。用い得る酢酸誘導体には、インドメタシン（好ましいＮＳＡＩＤである）、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラクが含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する、構造的に関連する酢酸誘導体もこのグループに含まれるものとする。即ち、ここに規定した“酢酸誘導体”は、典型的には環系、好ましくは芳香環系または複素芳香環系に直接結合した遊離−ＣＨ₂ＣＯＯＨ基（この基は医薬に許容可能な塩の基、例えば−ＣＨ₂ＣＯＯ^-Ｎａ⁺の形態を任意に取り得る）を有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド系抗炎症薬である。用い得るフェナム酸誘導体には、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸が含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する、構造的に関連するフェナム酸誘導体もこのグループに含まれるものとする。即ち、ここに規定した“フェナム酸誘導体”は、基本構造を有し、様々な置換基を保持し得、またその遊離−ＣＯＯＨ基は医薬に許容可能な塩の基、例えば−ＣＯＯ^-Ｎａ⁺ の形態を取り得る非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド系抗炎症薬である。用い得るビフェニルカルボン酸誘導体にはジフルニサール及びフルフェニサールが含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する、構造的に関連するビフェニルカルボン酸誘導体もこのグループに含まれるものとする。即ち、ここに規定した“ビフェニルカルボン酸誘導体”は、基本構造を有し、様々な置換基を保持し得、またその遊離−ＣＯＯＨ基は医薬に許容可能な塩の基、例えば−ＣＯＯ^-Ｎａ⁺の形態を取り得る非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド系抗炎症薬である。本発明で用い得るオキシカムには、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカンが含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する、構造的に関連するオキシカムもこのグループに含まれるものとする。即ち、ここに規定した“オキシカム”は、一般式〔式中Ｒはアリールまたはヘテロアリール環系である〕を有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド系抗炎症薬である。次のＮＳＡＩＤも使用可能である：アムフェナクナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、ベンダザクリシナート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロペラモール、ブフェゾラク、シンメタシン、シプロカゾン、クロキシマート、ダジダミン、デボキサメト、デルメタシン、デトミジン、デキスインドプロフェン、ジアセレイン、ジーフィサラミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサラート、エトドラク、エトフェナマート、メシル酸ファネチゾール、フェンクロラク、フェンドサール、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロカゾン、フォピルトリン、フォスフォサル、フルクロプロフェン、グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサム、イソフェゾラク、イソニキシム、イソプロフェン、イソキシカム、塩酸レフェタミン、レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラクカルシウム、ロチファゾール、ロキソプロフェン、リシンクロニキシナート、メクロフェナム酸ナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソキサール、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラク、ピルフェニドン、マレイン酸プログルメタシン、プロカゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカム、タルメタシン、タルニフルマート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、塩酸チアラミド、チフラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリプタミド及びウフェナマート。製造会社のコード番号（例えばＰｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ参照）によって示される次のＮＳＡＩＤも使用可能である：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＩ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ１２７、ＣＮ１００、ＥＢ３８２、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８１、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾイル−１−インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１及びＷＹ４１７７０。最後に、やはり使用可能なＮＳＡＩＤとしてサリチル酸塩、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブタゾン並びにこれらの医薬に許容可能な塩などが挙げられる。インドメタシン以外の好ましいＮＳＡＩＤは、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチンである。式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、本明細書に参考として含まれるヨーロッパ特許第１３８，４８１号（１９８５年４月２４日付）、同第１１５，３９４号（１９８４年８月８日付）、同第１３６，８９３号（１９８５年４月１０日付）及び同第１４０，７０９号（１９８５年５月８日付）に開示されているようなロイコトリエン生合成抑制薬も含有し得る。式Ｉの化合物を、本明細書に参考として含まれるヨーロッパ特許第１０６，５６５号（１９８４年４月２５日付）及び同第１０４，８８５号（１９８４年４月４日付）に開示されているようなロイコトリエン拮抗薬、並びに本明細書に参考として含まれるヨーロッパ特許出願第５６，１７２号（１９８２年７月２１日付）及び同第６１，８００号（１９８２年６月１０日付）並びに英国特許第２，０５８，７８５号（１９８１年４月１５日付）に開示されているような、当業者に公知である他のロイコトリエン拮抗薬と配合して用いることも可能である。式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は第二の活性成分として、ヨーロッパ特許第１１，０６７号（１９８０年５月２８日付）に開示されているようなプロスタグランジン拮抗薬や米国特許第４，２３７，１６０号に開示されているようなトロンボキサン拮抗薬も含有し得る。上記組成物はまた、米国特許第４，３２５，９６１号に開示されているα−フルオロメチルヒスチジンなどのヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤も含有し得る。式Ｉの化合物は、例えばアセタマゾール、ヨーロッパ特許第４０，６９６号（１９８１年１２月２日付）に開示されたアミノチアジアゾール類、ベナドリール、シメチジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネルガン、ラニチジン、テルフェナジン、並びに米国特許第４，２８３，４０８号、同第４，３６２，７３６号及び同第４，３９４，５０８号に開示されているような類似化合物などのＨ₁またはＨ₂受容体拮抗薬とも有利に配合可能である。上記医薬組成物は、米国特許第４，２５５，４３１号等に開示されているオメプラゾールなどのＫ⁺／Ｈ⁺ ＡＴＰアーゼ阻害剤も含有し得る。式Ｉの化合物は、英国特許第１，１４４，９０５号及び同第１，１４４，９０６号に開示された１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンとその関連化合物など、ほとんどの細胞安定薬とも有効に配合し得る。有用な医薬組成物のうちには、式Ｉの化合物をメチセルギド、Ｎａｔｕｒｅ３１６，ｐｐ．１２６−１３１，１９８５に記載されたセロトニン拮抗薬等といったセロトニン拮抗薬との配合において含有するものも有る。この段落で言及した参考文献はいずれも本明細書に参考として含まれる。他の有利な医薬組成物は式Ｉの化合物を、イプラトロピウムブロミドなどの抗コリン作動薬、ベータ作動薬のサルブタモル、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール等といった気管支拡張薬、並びに抗喘息薬のテオフィリン、コリンテオフィリネート及びエンプロフィリン、カルシウム拮抗薬のニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピン等、及びコルチコステロイドのヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン等との配合において含有する。合成方法本発明の化合物は以下の方法によって製造し得る。温度の単位は摂氏である。方法ＡメチルエステルIIを０℃においてＴＨＦなどの溶媒中で、過剰量の水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理してアルコールを得、これを二酸化マンガンなどの試薬で酸化してアルデヒドIIIを得る。化合物IIIを塩基性媒質中でアセトンと縮合させることによりチエノ［３，２−ｂ］ピリジンIVを形成し、これを方法Ｂ、Ｃ及びＤに述べる操作に従って２−もしくは３−置換または２，３−二置換チエノピリジンＶに変換する。チエノピリジンＶをＮＢＳなどのハロゲン化試薬で処理し、その後トリフェニルホスフィンと反応させてホスホニウム塩VIを得る。カリウムｔ−ブトキシド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはブチルリチウムといった強塩基の存在下にVIをアルデヒドVIIと反応させ、その後水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によってVIIIを得る。VIIの例は米国特許第５，１０４，８８２号（方法Ｄ及びＩ）、ヨーロッパ特許第４８０，７１７号（方法Ｈ）、及び本明細書の実施例に開示されている。方法Ｂ方法Ａで得られたチエノピリジンIVをトリクロロイソシアヌル酸または塩化スルフリルなどの塩素化試薬で処理すると２，３−ジクロロチエノピリジンＶｅが得られる。硫酸銀の存在下に濃硫酸中でIVを塩素と反応させると３−クロロチエノピリジンＶｆが得られる。IVをアルキルリチウムまたはＬＤＡなどの強塩基で処理するとチエノピリジン−２−イルアニオンが得られ、このアニオンは様々な求電子剤と反応し、それによってIVの２位に様々な置換基を付与する。例えば、アニオンは１）ＮＣＳまたは塩素と反応して２−クロロチエノピリジンＶａを与え、２）Ｎ−フルオロ−ビス（ベンゼンスルホニル）アミド即ち（ＰｈＳ（Ｏ）₂ ）₂ＮＦまたは過塩素酸フッ素（ＦＣｌＯ₄）と反応して２−フルオロチエノピリジンＶｂを与え、３）臭化シアン（ＢｒＣＮ）と反応して２−シアノチエノピリジンＶｃを与え、４）トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応して２−トリフルオロメチルスルホニルチエノピリジンＶｄを与える。方法Ｃ２−クロロチエノピリジン（Ｖａ）または２−フルオロチエノピリジン（Ｖｂ）を以下の手順で様々な２，３−二置換チエノピリジンに変換する：１）２− クロロまたは２−フルオロチエノピリジン（Ｖａ、Ｖｂ）をアルキルリチウムまたはＬＤＡなどの強塩基で脱プロトン化して２−クロロまたは２−フルオロチエノピリジン−３−イルアニオンを得、２）このアニオンを様々な求電子剤と反応させて様々な２，３−二置換チエノピリジンを得る。例えば、Ｎ−フルオロ−ビス（ベンゼンスルホニル）アミドまたは過塩素酸フッ素との反応はＶｈをもたらし、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応はＶｉをもたらし、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは臭素との反応はＶｊをもたらし、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは塩素との反応はＶｋをもたらす。２−クロロ−３−フルオロチエノピリジン（Ｖｈ；Ｘ＝Ｃｌ）は、１）ＴＨＦ中でｔ−ブチルリチウムと反応させ、２）水でプロトン化して３−フルオロチエノピリジン（Ｖｇ）に変換できる。方法Ｄ方法Ｂで製造した３−クロロチエノピリジン（Ｖｆ）または方法Ｃで製造した３−フルオロチエノピリジン（Ｖｇ）をアルキルリチウムまたはＬＤＡなどの強塩基で脱プロトン化して３−クロロまたは３−フルオロチエノピリジノ−２−イルアニオンを生成させ、このアニオンを様々な求電子剤と反応させて２，３−二置換チエノピリジンを得る。例えば、臭化シアンとの反応はＶｌをもたらし、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応はＶｍをもたらし、メタンスルホニルクロリドとの反応はＶｎをもたらし、Ｎ−フルオロ−ビス（ベンゼンスルホニル）アミドまたは過塩素酸フッ素との反応はＶｏをもたらし、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは塩素との反応はＶｐをもたらす。方法Ｅ化合物VIIIの二重結合をＴＨＦ中でボランで還元して単結合とする。即ち、メチルエステルVIIIをＴＨＦ中で過剰量のボランで処理し、その後このメチルエステルを加水分解すると酸IXが得られる。方法ＦヨードピリジンＸＩをトリメチルシリルアセチレン（Ｘ）と、ヨウ化銅（Ｉ）及びトリフェニルホスフィン塩化パラジウム(II)錯体の存在下に反応させてフラノ［３，２−ｂ］ピリジンＸIIを得、これをトリクロロイソシアヌル酸もしくは塩化スルフリルでの塩素化によって２，３−ジクロロ−フラノピリジンＸIVａに変換するか、またはピリジン存在下でのフッ化水素による脱シリル化によってＸIIIに変換する。ＸIVａ及びＸIIIの両方を方法Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＪに述べた反応によって様々な２，３−二置換フラノピリジンＸIVに変換する。最後にＸIVを、方法Ａに述べた操作を用いて酸ＸＶに変換する。方法Ｇ方法Ａによって製造したアルデヒドIIIをピルビン酸ナトリウムと縮合させ、その後濃塩酸の存在下にメタノールでエステル化してメチルエステルＸVIを得る。ＸVIを塩化スルフリルまたはトリクロロイソシアヌル酸で塩素化して２，３− ジクロロチエノピリジンＸVIIを得る。ＸVIIを次の手順でホスホニウム塩ＸVIII に変換する：１）ＴＨＦ中でＤＩＢＡＬで還元し、２）塩化チオニルなどの塩素化試薬との反応によってヒドロキシ基を塩素で置換し、３）トルエンまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中でトリフェニルホスフィンと反応させる。ＸVIII を方法Ａに述べた操作によって最終生成物VIIIに変換する。方法Ｈ化合物ＸIXを塩基の存在下に酸塩化物で処理し、その後Ｎａ₂ＣＯ₃などの塩基の存在下にＴＨＦ中で五硫化リンと反応させてチアゾロピリジンＸＸを得る。ＸＸをＭＣＰＢＡで酸化してＮ酸化物を得、これをトリメチルシリルシアニド及びジアルキルカルバモイルクロリドと反応させてニトリルＸＸＩを生成させる。ニトリルＸＸＩを次の手順でホスホニウム塩に変換する：１）ニトリルＸＸＩをＴＨＦ中でＤＩＢＡＬで還元してアルデヒドを得、２）このアルデヒドをＴＨＦ −ＣＨ₃ＯＨ中でＮａＢＨ₄で還元し、３）得られたアルコールをトリエチルアミンの存在下に塩化メシルでメシル化し、４）メシレートをトリフェニルホスフィンと反応させる。ホスホニウム塩を方法Ａに述べた操作によって最終的な酸に変換する。方法Ｉ公知操作（Ｋ．Ｈ．Ｗｅｂｅｒ及びＨ．Ｄａｎｉｅｌ，Ａｎｎａｌｅｎ，３２８，１９７９；Ｈ．Ｋ．Ｇａｋｈａｒ，Ａ．Ｋｈａｎｎａ及びＰ．Ｂａｖｅｊａ，ＩｎｄｉａｎＪ．Ｃｈｅｍ．，１６Ｂ，３０５，１９２８）に従って製造したチオフェンエステルＸＸIVを次の手順でチエノ［２，３−ｂ］ピリジンＸＸＶに変換する：１）ＴＨＦ中で水素化リチウムアルミニウムで還元し、２）酸化マンガンで酸化し、３）水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下にアセトンと縮合させる。ＸＸＶを、方法Ｊに述べる方法でＸＸVIに変換する。最後にＸＸVIを、方法Ａに述べた操作を用いて酸ＸＸVIIに変換する。方法Ｊチエノ［２，３−ｂ］ピリジンＸＸＶを塩化スルフリルまたはトリクロロイソシアヌル酸で塩素化すると２，３−ジクロロ−チエノピリジンＸＸVIａが得られる。ＸＸＶをＴＨＦ中でアルキルリチウムまたはＬＤＡなどの強塩基で脱プロトン化するとチエノピリジン−２−イルアニオンが生成し、このアニオンをＮ−クロロスクシンイミドまたは塩素と反応させると２−クロロチエノピリジンＸＸVIｂが得られ、Ｎ−フルオロ−ビス（ベンゼンスルホニル）アミドまたは過塩素酸フッ素と反応させると２−フルオロチエノピリジンＸＸVIｃが得られる。ＸＸVIｃをアルキルリチウムまたはＬＤＡで脱プロトン化し、その後Ｎ−フルオロ−ビス（ベンゼンスルホニル）アミドまたは過塩素酸フッ素と反応させるとジフルオロチエノピリジンＸＸVIｉが得られる。ＸＸVIｂをアルキルリチウムまたはＬＤＡで脱プロトン化し、その後求電子試薬と反応させると２，３−二置換チエノピリジンが得られ、例えば臭化シアンとの反応はＸＸVIｅをもたらし、Ｎ−フルオロ−ビス（ベンゼンスルホニル）アミドまたは過塩素酸フッ素との反応はＸＸVIｆをもたらし、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応はＸＸVIｄをもたらす。ＸＸVIａまたはＸＸVIｆをｔ−ブチルリチウムで処理し、その後塩化アンモニウム水溶液で反応停止させるとＸＸVIｈまたはＸＸVIｇがそれぞれ得られる。方法ＫケトンＸＸVIIIを次の手順でキラルのアリルアルコールＸＸIXに変換する：１）Ｃｏｒｅｙの方法［ＢＨ₃／オキサアザボロリジン複合体（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９，ｐ．５５５１及びｐ．７９２５，１９８７）］でキラル還元し、２）塩基の存在下にα−ブロモメチルアクリル酸エステルと反応させ、３）ＤＩＢＡＬで還元する。ＸＸIXをジアゾメタン／Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、次いで塩化メシル及びトリエチルアミンで処理し、その後シアン化ナトリウムで置換してから水酸化カリウムで加水分解して酸ＸＸＸを得る。酸ＸＸＸをｎＢｕＬｉでのリチオ化と、続くアセトンの添加とによって第三級アルコールＸＸＸＩに変換する。ＸＸＸ及びＸＸＸＩを共に次の反応によってアルデヒドＸＸＸＸII及びＸＸＸIIIに変換する：１）ジアゾメタンでエステル化し、２）ＰＰＴＳでＴＨＰ保護基を除去し、３）二酸化マンガンで酸化する。アルデヒドＸＸＸII及びＸＸＸIIIを方法Ａに述べた操作によって最終的な酸ＸＸＸIIIａに変換する。方法Ｌ３−アミノチオフェンＸＸＸIVを、（公知化合物のα，α′−ジヒドロキシアセトンから１）ＴＢＤＭＳＣｌでの単保護（ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）及び２）Ｋ₂ＣＯ₃などの塩基の存在下でのＣＢｒ₄及びＤＩＰＨＯＳでの臭素化の２段階で製造した）ブロモケトンＸＬとの反応によってアミノケトンＸＸＸＶに変換する。ＸＸＸＶを次の手順でチエノ［２，３−ｂ］ピラジンＸＸＸVIに変換する：１）チオフェン環のα位を１当量の臭素で臭素化し、２）ブロモ化合物を−８０ ℃において液体アンモニアで処理し、３）酸素で酸化する。ＸＸＸVIを方法Ｂに述べた操作でフルオロチエノピラジンＸＸＸVIIに変換する。ＸＸＸVIIから次の手順でホスホニウム塩ＸＸＸVIIIを製造する：１）ＰＰＴＳでＴＢＤＭＳを除去し、２）四臭化炭素及びＤＩＰＨＯＳで臭素化し、３）トリフェニルホスフィンと反応させる。ホスホニウム塩ＸＸＸVIIIから、方法Ａに述べた操作を用いて最終生成物ＸＸＸIXを製造する。方法Ｍホスホニウム塩VIを、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはブチルリチウムといった強塩基の存在下にイソフタルアルデヒドの単保護アセタールと反応させ、その後ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムで加水分解し、かつ臭化ビニルマグネシウムで処理してアリルアルコール（ＸＬ）を得る。アルコール（ＸＬ）をＤＭＦ中で酢酸パラジウム（II）、及び酢酸リチウムなどの弱塩基の存在下に、必要に応じて適宜保護した様々な置換ヨウ化アリール（Ｉ−Ａｒ−Ｒ²³Ｑ²）で処理してケトンＸＬＩを得る。ケトンを、Ｃｏｒｅｙ触媒(ＣＢＳ)^*などのキラル触媒を用いて還元して対応するアルコールＸＬIIを得、このアルコールはトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン等の弱塩基を含有させた塩化メチレン、ＴＨＦ等の標準的な溶媒中で塩化またはフッ化スルホニル［Ｒ¹³Ｓ（Ｏ）₂Ｃｌ（Ｆ）］でスルホニル化でき、スルホネートは２当量のブチルリチウムで製造したチオール酸の二リチウム塩で置換できる。必要であれば保護基を除去した後に、所望の生成物が得られる。^* : Mathre等，J．Org．Chem．56，pp．751-762，1991及びCorey等，J．Am．Che m．Soc．109 ，pp．5551-5553，1987参照。方法Ｎ方法Ａ及びＢに従って製造したジクロロチエノピリジン（Ｖｅ）を１００〜２００℃においてイソフタルアルデヒドと反応させ、かつメシチレンまたはキシレンといった中性溶媒中で樟脳スルホン酸などの酸と反応させ、一晩還流後にアルデヒドＸＬIVを得る。このアルデヒドを０℃においてトルエン中で臭化ビニルマグネシウムで処理してアリルアルコール（ＸＬＶ）を得、このアルコールを、酢酸パラジウム（II）などの触媒を用いて２−ヨード安息香酸メチルと結合させるとケトエステルＸＬVIを得ることができジイソピノ−カンフェイルボランに付した商標）などのキラル触媒を用いて上記ケトンをキラル還元して、対応するアルコールＸＬVIIを得る。このアルコールを、予めＴＨＦ中でＣｅＣｌ₃で処理したＭｅＭｇＣｌと反応させてジオールを得、このジオールを方法Ｍでのようにスルホニル化し、スルホネートを２当量のブチルリチウムで製造したチオール酸の二リチウム塩で置換すればＸＬVIIIを得ることができる。方法Ｏ方法Ｍに従って製造したアリルアルコールＸＬを５０℃において酢酸エチルなどの溶媒中で、二酸化マンガンなどの試薬で酸化して対応するケトンを得る。このケトンを芳香族チオールの存在下に−５℃においてＴＨＦ中でトリエチルアミンなどの弱塩基で処理し、それによってケトンＸラル触媒を用いてキラル還元して対応するアルコールＬを得、このアルコールはトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン等の弱塩基を含有させた塩化メチレン、ＴＨＦ等の標準的な溶媒中で塩化またはフッ化スルホニル［Ｒ¹³Ｓ（Ｏ）₂Ｃｌ（Ｆ）］でスルホニル化できる。得られたスルホネートを２当量のブチルリチウムで製造したチオール酸の二リチウム塩（実施例４Ｂ参照）で置換して、所望の生成物ＬＩを得る。方法Ｐテトラヒドロチオフェン−３−オンＬIIを還流温度において、炭酸バリウムなどの塩基の存在下にエタノールなどの溶媒中で塩酸ヒドロキシルアミンで処理してオキシムを得る。このオキシムをメタノールなどの溶媒中でＨＣｌと反応させて３−アミノチオフェンを得、これを６０℃においてＡｃ₂Ｏ、及びＮａＯＨなどの塩基で処理してＮ−アセチル−３−アミノチオフェンを得る。次のステップにおいて、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ₃）を冷ＤＭＦそのものと反応させる。数分後、反応混合物をジクロロエタンなどの溶媒で稀釈し、これに同じ溶媒中の上記Ｎ−アセチル−３−アミノチオフェンを添加し、混合物を還流させてＬIIIを得る。塩素化したチエノピリジンＬIIIをトリクロロイソシアヌル酸または塩化スルフリルなどの塩素化剤で処理してＬIVを得、この物質は化合物ＬＶ及び塩基または水素化ナトリウムなどの水素化物の存在下にＬVIをもたらす。ＬＶは、VIIをメタノール中でホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で還元し、その後エステルを水酸化ナトリウムなどの塩基で加水分解することによって得られる。方法ＱチエノピリジンエステルＸVIIをＴＨＦ中で−７８℃において、ＤＩＢＡＬなどの水素化物でアルコールに還元する。得られたアルコールを塩化チオニル（ＳＯＣｌ₂）と反応させて塩化物ＬVIIを得る。３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド（米国特許第４，８５１，４０９号の実施例１６、ステップ１）を臭化ビニルマグネシウムと反応させ、得られたアリルアルコールをオルト−ハロベンゾエートとパラジウム触媒結合させる（米国特許第５，２６６，５６８号の方法Ｊ）ことによってケトエステルＬVIIIを得る。ＬVIIIを塩化銅（II）などの銅塩と共にＤＭＦ中で１００℃で加熱してケトフェノールＬIX を得る。塩化物ＬVIIを５０℃において一晩、炭酸セシウムなどの塩基の存在下にＤＭＦ中でフェノールＬIXと結合させてＬＸを得る。ケトンＬＸを、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，ｐ．７５１，１９９１に記載されているようなキラル触媒を用いて還元して対応するアルコールＬＸＩを得、このアルコールはトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン等の弱塩基を含有させた塩化メチレン、ＴＨＦ等の標準的な溶媒中で塩化またはフッ化スルホニルでスルホニル化でき、得られたスルホネートは２当量のブチルリチウムで製造したチオール酸の二ナトリウム塩（実施例４Ｂ）で置換できる。カルボン酸エステルを、予めＴＨＦ中でＣｅＣｌ₃で処理したＭｅＭｇＣｌと反応させることによって最終生成物ＬＸII を得る。方法Ｒメチルエステル形態の化合物VIIIをＤＭＳＯ中でトリメチルスルホキソニウムヨウ化物、及び水素化ナトリウムなどの水素化物で一晩処理し、このエステルをＮａＯＨで塩基性加水分解してＬＸIIIを得る。方法Ｓ法Ｍで得られる中間体である化合物ＬＸIVを−１５℃においてジクロロメタンなどの溶媒中で、ＢＦ₃・ＯＥｔ₂、トリフルオロ酢酸等のルイス酸の存在下にチオール酸及びチオールアミドで処理してＬＸＶ、ＬＸVI及びＬＸVIIを得、これらはクロマトグラフィーによって容易に互いから分離できる。様々な置換基（Ｒ¹、Ｒ⁵、Ｒ²³等）が個々の事例において特定の化学的条件と相容性でなければならないことは、当業者には認識されよう。当業者に公知の保護基を用いることが有利である場合も有る。代表的化合物表１に本発明の化合物の代表例を示す。表中、Ｙ¹は式Ｉの−Ｘ²（Ｃ（Ｒ³）₂ ）_mＺ¹（ＣＲ³Ｒ²²）_pＱ¹、Ｗ¹は−Ｘ³（Ｃ（Ｒ³）₂）_m′Ｚ²（ＣＲ³Ｒ⁴）_p′Ｑ² を表わす。表１の化合物は式Ｉｄの化合物である。生物活性測定アッセイ本発明の化合物のロイコトリエン拮抗薬特性を、１．ＤＭＳＯ分化Ｕ９３７細胞（ヒト単球細胞系）における［³Ｈ］ＬＴＤ₄受容体結合アッセイ、２．モルモット肺膜上での［³Ｈ］ＬＴＤ₄受容体結合アッセイ、３．ヒト肺膜上での［³Ｈ］ＬＴＤ₄受容体結合アッセイ、４．ｉｎｖｉｔｒｏモルモット気管アッセイ、及び５．麻酔を掛けたモルモットにおけるｉｎｖｉｖｏアッセイを用いて評価する。上記アッセイは、Ｔ．Ｒ．Ｊｏｎｅｓ等，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６９，ｐｐ．１８４７−１８５４，１９９１に記載されている。喘息ラットアッセイラットは喘息ラットの同系繁殖系から得る。雌のラット（１９０〜２５０ｇ）と雄のラット（２６０〜４００ｇ）との両方を用いる。結晶化及び凍結乾燥した等級Ｖの卵アルブミン（ＥＡ）はＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓから得られる。水酸化アルミニウムはＲｅｇｉｓＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，Ｃｈｉｃａｇｏから得られる。重マレイン酸メチセルギドはＳａｎｄｏｚＬｔｄ．，Ｂａｓｅｌから供給されている。内側寸法１０×６×４インチの透明なプラスチック箱内で、攻撃（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）とそれに続く呼吸の記録とを行なう。箱の頂部は取り外し可能である。使用時、４個のクランプによって前記頂部を所定位置に堅固に保持し、かつ軟質ゴムガスケットによって気密シールを維持する。チャンバの各端面の中心を通してＤｅＶｉｌｂｉｓｓネブライザー（Ｎｏ．４０）を、気密シールを介して挿入し、箱の各端面にはまた出口を設ける。箱の一方の端面にＦｌｅｉｓｃｈＮｏ．００００呼吸流量計を挿入し、この呼吸流量計をＧｒａｓｓ体積圧力変換器（ＰＴ５−Ａ）に結合し、この体積圧力変換器をＢｕｘｃｏＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ前置増幅器（ＢｕｘｃｏＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓＩｎｃ．，Ｓｈａｒｏｎ，Ｃｏｎｎ．）に接続する。この前置増幅器をＢｅｃｋｍａｎＴｙｐｅＲＤｙｎｏｇｒａｐｈと、特別のソフトウェアを用いるＤａｔａＡｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎＬｏｇｇｅｒ波形分析器から成るＢｕｘｃｏコンピュータとに接続する。抗原をエアゾル化する間は上記出口を開き、呼吸流量計はチャンバから分離しておく。呼吸パターンを記録する際には上記出口を閉じ、呼吸流量計とチャンバとを接続する。攻撃のためには、抗原の３％塩水溶液２ｍｌを各ネブライザーに入れ、１０ｐｓｉ及び流量８ｌ／分で作動する小型Ｐｏｔｔｅｒダイアフラムポンプからの空気でエアゾルを発生させる。１ｍｇのＥＡ及び２００ｍｇの水酸化アルミニウムを塩水中に懸濁させた懸濁液１ｍｌを注射（皮下）することによってラットを感作する。このラットを感作後12日目から24日目までの間に使用する。応答のセロトニンによる部分を排除するべく、エアゾル攻撃前に５分間にわたって３．０μｇ／ｋｇのメチセルギドを静脈内注射することによりラットを前処理する。その後、ラットをＥＡの３％塩水溶液のエアゾルに正確に１分間曝露し、続いて３０分間ラットの呼吸パターンを記録する。Ｂｕｘｃｏコンピュータによって連続的な呼吸困難の持続時間を測定する。化合物は通常、攻撃の２〜４時間前に経口投与するか、または攻撃の２分前に静脈内投与する。化合物は塩水もしくは１％メトセルに溶解させるか、または１％メトセル中に懸濁させる。投与体積は１ｍｌ／ｋｇ（静脈内）または１０ｍｌ／ｋｇ（経口）とする。経口的処理の前にはラットを一晩絶食させる。化合物の活性を該化合物の、抗原によって誘発される呼吸困難の持続時間を賦形剤で処理した対照グループに比べて短縮する能力として測定する。普通、化合物を一連の用量において評価し、ＥＤ₅₀を決定する。ＥＤ₅₀は、症状の持続時間を５０％短縮する用量（ｍｇ／ｋｇ）と定義される。訓練した覚醒リスザルの肺機能試験操作は、訓練したリスザルをエアゾル曝露チャンバ内の椅子に座らせることを含む。対照とするべく、呼吸パラメーターの肺機能測定値を約３０分間記録して、各サルの当日の正常対照値を確定する。経口投与のためには化合物を１％メトセル溶液（メチルセルロース、６５ＨＧ、４００ｃｐｓ）に溶解または懸濁させ、これを体重１ｋｇ当たり１ｍｌの量で与える。化合物をエアゾルとして投与する場合にはＤｅＶｉｌｂｉｓｓ超音波ネブライザーを用いる。サルをロイコトリエンＤ₄（ＬＴＤ₄）またはブタ回虫抗原の１：２５稀釈液のエアゾル投与で攻撃する前に行なう前処理の時期は５分から４時間まで様々とする。攻撃後、気道抵抗（Ｒ_L）及び動的コンプライアンス（Ｃ_dyn）を含めた各呼吸パラメーターに関するデータを１分毎にコンピュータで、対照値からの変動パーセンテージとして計算する。こうして、各試験化合物について攻撃後最低６０分間の結果を求め、それらの結果を以前に求めた当該サルの過去の基線対照値と比較する。加えて、各サルに関する攻撃後６０分間の総ての値（過去の基線値と試験値と）の平均を個別に求め、得られた平均値を用いて試験化合物の総合的なＬＴＤ₄またはブタ回虫抗原応答抑制率を計算する。統計分析には対ｔ検定（ｐａｉｒｅｄｔ−ｔｅｓｔ）を用いる。（参考文献：Ｃ．Ｓ．ＭｃＦａｒｌａｎｅ等，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ２８，ｐｐ．１７３−１８２，１９８４及びＣ．Ｓ．ＭｃＦａｒｌａｎｅ等，ＡｇｅｎｔｓＡｃｔｉｏｎｓ２２，ｐｐ．６３−６８，１９８７）。アレルギーのヒツジにおける誘発気管支収縮の予防Ａ．原理特定の抗原（ブタ回虫）に対して既知の感受性を有する特定のアレルギーヒツジは吸入攻撃に、急性及び遅発性気管支応答で応答する。急性気管支応答及び遅発性気管支応答の時間過程は共に喘息患者において観察される時間過程に近似し、前記両応答の薬理学的改変はヒトにおいて観察される改変に類似する。上記のようなヒツジにおける抗原の作用は主として広い気道内で観察され、肺抵抗（ｌｕｎｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）または比肺抵抗の変化として監視するのが便利である。Ｂ．方法動物標本：平均体重３５ｋｇ（範囲１８〜５０ｋｇ）のヒツジ成体を用いる。用いる動物は総て、ａ）ブタ回虫抽出物（ＧｒｅｅｒＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｌｅｎｏｉｓ，ＮＣ）の１：１，０００または１：１０，０００稀釈液に対して自然な皮膚反応を示すこと、及びｂ）以前にブタ回虫での吸入攻撃に対して急性気管支収縮と遅発性気管支閉塞との両方で応答したことが有ることという二つの基準に合致したものとする（Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍ等，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ．１２８，ｐｐ．８３９−８４４，１９８３）。気道機能の測定：非鎮静状態のヒツジを、うつ伏せの姿勢で頭部を固定して手押し車上に拘束する。鼻腔（ｎａｓａｌｐａｓｓａｇｅｓ）を２％リドカイン溶液で局所麻酔した後、一方の鼻孔からバルーンカテーテルを食道下部へと送り込む。次に、可撓性光ファイバ気管支鏡をガイドとして使用して、動物の他方の鼻孔からカフス付きの気管内チューブを挿管する。（１ｍｌの空気で満たした）食道バルーンカテーテルを用いて胸膜圧力を推定し、前記バルーンカテーテルは、吸息が明確に識別可能な心原性振動を伴った負方向の圧力変位を生じるように配置する。鼻気管チューブを通して送り込み、かつ該チューブ先端から遠位に配置したサイドホールカテーテル（内径２．５ｍｍ）で気管内の横方向圧力を測定する。肺内外圧差、即ち気管圧力と胸膜圧力との差を、示差圧力変換器（ＤＰ４５；ＶａｌｉｄｙｎｅＣｏｒｐ．，Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ，ＣＡ）を用いて測定する。肺抵抗（Ｒ_L）測定のため、鼻気管チューブの末端部を呼吸流量計(Ｆｌｅｉｓｃｈ，ＤｙｎａＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＢｌｕｅＢｅｌｌ，ＰＡ)に接続する。流量及び肺内外圧差の信号がオシロスコープ（ＭｏｄｅｌＤＲ−１２；ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓｆｏｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＷｈｉｔｅＰｌａｉｎｓ，ＮＹ）に記録され、このオシロスコープは肺内外圧差と、積分によって得られる呼吸体積と、流量とからＲ_Lをオンライン計算するＰＤＰ−１１Ｄｉｇｉｔａｌコンピュータ（ＤｉｇｉｔａｌＥｑｕｉｐｍｅｎｔＣｏｒｐ．，Ｍａｙｎａｒｄ，ＭＡ）に接続されている。Ｒ_Lの測定には１０〜１５回の呼吸の分析を用いる。ボディプレシスモグラフ（ｂｏｄｙｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ）で胸部気体体積(Ｖ_tg)を測定して比肺抵抗(ＳＲ_L＝Ｒ_L・Ｖ_tg)を得る。エアゾル送達システム：ブタ回虫抽出物（１：２０）のエアゾルは使い捨ての医療用ネブライザー（Ｒａｉｎｄｒさせる。このネブライザーは、電子粒度測定器（Ｍｏｄｅ１３０３０；ＴｈｅｒｍａｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）での測定によれば、質量平均空気力学的直径６．２μＭ（幾何的標準偏差２．１）のエアゾルを生じさせる。ネブライザーから出たエアゾルはプラスチック製のＴ字形部品に導かれ、この部品の一方の端部は鼻気管チューブに取り付けられており、他方の端部はＨａｒｖａｒｄレスピレーターの吸気部に接続されている。エアゾルは一回呼吸気量５００ｍｌにおいて、毎分２０回の速度で送達する。このようにして各ヒツジに、プラシーボ試験と薬物試験との両方で同用量の抗原を与える。実験手順：抗原攻撃前にＳＲ_Lの基線測定値を求め、攻撃の１時間前に試験化合物の注入を開始し、ＳＲ_Lの測定を繰り返し、その後、ヒツジに対してブタ回虫抗原での吸入攻撃を行なう。抗原攻撃の直後並びに１、２、３、４、５、６、６．５、７、７．５及び８時間後にＳＲ_Lを測定する。プラシーボ試験と薬物試験との間には１４日以上の間隔を置く。別の試験ではヒツジに試験化合物の丸剤（ｂｏｌｕｓ）を投与し、その後、ブタ回虫抗原攻撃前に０．５〜１時間、及び上述のようなブタ回虫抗原攻撃後に８時間試験化合物の注入を行なう。統計分析：Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ単向ＡＮＯＶＡ試験を用いて対照動物と薬物処理動物との、抗原に対する直後の急性応答及び遅発性のピーク応答を比較する。本発明を、非限定的な実施例によって以下に詳述する。実施例では特に断らないかぎり、（i）操作は総て室温または周囲温度、即ち１８〜２５℃の温度範囲で行なった。（ii）溶媒はロータリーエバポレーターを減圧（６００〜４０００Ｐａ；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に浴温度６０℃ 以下で用いて蒸発させた。（iii）反応の進行状況は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって辿った。反応時間は単なる例として示す。（iv）融点は未補正であり、また記号“ｄ”は分解を示す。示した融点は記述どおりに製造した物質に関して得られたものである。製造物質によっては多形の結果、それぞれ異なる融点を有する複数の物質が単離されることも有る。（v）全最終生成物の構造及び純度はＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）吸収分析及び微量分析データのうちの１種以上を用いて確認した。（vi）収量は単なる例として示す。（vii）ＮＭＲデータは、示す場合には判断の基礎を成す主要なプロトンに関するδ値の形態で示してあり、この値は指定した溶媒を用いて３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定し、かつ内部基準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで表わす。信号の形状に関して、ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝“幅広い”等の通常の略号が用いてあり、また記号“Ａｒ”で芳香族信号を示す。（viii）化学記号はその通常の意味を有する。次の略号も用いた：ｖ＝体積；ｗ＝重量；ｂ．ｐ．＝沸点；ｍ．ｐ．＝融点；１＝リットル；ｍｌ＝ミリリットル；ｇ＝グラム；ｍｇ＝ミリグラム；ｍｏｌ＝モル；ｍｍｏｌ＝ミリモル；ｅｑ．＝当量。実施例４Ｂ１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ステップ１：３−アミノ−２−ヒドロキシメチルチオフェン較正済み温度計と、機械的攪拌機と、隔膜（ｓｅｐｔｕｍ）式入り口とを具備した１０ｌ容の三首丸底フラスコにＬｉＡｌＨ₄の１ＭＴＨＦ溶液３．２ｌをカニューレで導入した。エタノール−ドライアイス浴を用いて反応混合物を＋７ ℃に冷却し、この温度において、４４０ｇの３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルを５５０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を流量２０ｍｌ／分でポンプ給送した。約５分後、内部温度が急速に上昇し始めた。そこで冷却浴温度を−１５℃に低下させ、かつ添加を中止した。内部温度が＋２．５℃になった時、内部温度を＋２．５℃±２℃に維持する速度で添加を再開した。添加の完了までに１００分を要した。添加の最後の方では、内部温度は添加速度に比例した。添加終了後、浴を−２℃に調節し、反応混合物を内部及び外部温度の差が０．５℃より低くなるまで攪拌したが、これに要した時間は約１時間であった。この時点で、薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂上で３：１のＥｔＯＡＣ−ヘキサン使用）において紫外線で検出されるスポットは出発物質と不純物（３−アミノ−２−メチルチオフェン）とは、等しい移動を示した。次に、浴を−５５℃に冷却した。内部温度が−１５℃に達してから３．２ｌのＴＨＦを、内部温度を一定に維持するような速度で添加した。ＴＨＦ添加完了後、激しい攪拌下に反応混合物温度は−２０℃に低下した。この混合物に水（１２０ｍｌ）を、内部温度が−２０℃±４℃の一定値に留まるような速度で注意深く滴下し加えた。この反応停止には約２０分を要した。水の添加後、ＮａＯＨの１０Ｎ水溶液２４０ｍｌを２０分掛けて滴下し、その際冷却浴を撤去した。混合物を蒸気浴で４０℃に加熱し、濾過した。固体を、３ｌの沸騰ＴＨＦと共に１０分間攪拌して濾別する操作を全部で５回行なうことによって洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、１ｌのＥｔＯＡｃと共蒸発させた。結晶質の残留物に−７８℃において５００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を２分間攪拌した。混合物を濾過し、結晶を−７８℃において３００ｍｌのＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を１０分間風乾し、結晶化容器内で重量が一定となるまで毛羽状に結晶（ｆｌｕｆｆｅｄ）させた。ｍｐ８６．５〜８９．５℃の標記化合物を収量２９８．０ｇで得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，１Ｈ）。ステップ２：５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（IV）５ｌ容の三首フラスコに５６２ｇ（４．３５ｍｏｌ）の３−アミノ−２−ヒドロキシメチルチオフェン（ステップ１）を入れた。この物質を３ｌのＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、０℃に冷却した（氷浴）。機械的攪拌下に２．０ｋｇのＭｎＯ₂ （２３．０ｍｏｌ；５．３当量）を、４５分掛けて少し（２５０ｇ）ずつ添加した。ＭｎＯ₂添加の際、反応温度が２０℃に上昇した。反応混合物を２０℃で１時間、出発物質の全量が薄層クロマトグラフィー（１：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で消費されたとされるまで攪拌した。固体を２ｌのセライトで濾別し、２ｌのＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）で３回洗浄した。一つに合わせた濾液を蒸発乾固して黒色の残留物を得た。残留物を１．２８ｌ（１７．４ｍｏｌ；４．０当量）のアセトンに溶解させ、これを、３ｌの２．５％ＮａＯＨを収容した１０ｌ容の三首フラスコに移した。得られた混合物を７０℃で１時間攪拌した。二相混合物を２０℃に冷却し、２ｌのエーテルを添加し、１５分間攪拌した。相を分離し、水性相を２×１ｌのエーテルで逆洗した。有機画分を一つに合わせ、２ｌのブラインで洗浄し、かつ蒸発乾固して黒色の油を得た。この油を減圧蒸留（＠７０℃；０．３ｍｍＨｇ）して標記化合物（４９２ｇ；７６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．０２（１Ｈ，ｄ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、７．４５（１Ｈ，ｄ）、７．０８（１Ｈ，ｄ）、２．６３（３Ｈ，ｓ）。ステップ３：２，３−ジクロロ−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（Ｖｅ）１０ｌ容の三首フラスコに、１．５ｌのＣＨ₃ＣＮに溶解させた７６２ｇ（５．１１ｍｏｌ）のチエノピリジン（ステップ２）を入れ、０℃に冷却した（氷浴）。これに、２０５ｍｌのＣＨ₃ＣＮで稀釈した２０５ｍｌ（２．５４ｍｏｌ；０．５当量）のピリジンを添加し、その直後に２０５ｍｌのＣＨ₃ＣＮに溶解させた２０５ｍｌ（２．５４ｍｏｌ；０．５当量）のＳＯ₂Ｃｌ₂を添加した。ＳＯ₂Ｃｌ₂は、反応温度が１５〜２０℃に留まるように滴下し加えた。ＳＯ₂Ｃｌ₂の添加はきわめて発熱性であるので、注意しなければならない。２０５ｍｌのピリジン及び２０５ｍｌのＳＯ₂Ｃｌ₂の添加を、同様のやり方で４回繰り返した。添加の時間は２．５時間であった。全部で１０２５ｍｌ（１２．８ｍｏｌ；２．５当量）のピリジン及び１０２５ｍｌ（１２．８ｍｏｌ；２．５当量）のＳＯ₂Ｃｌ₂を添加した。上記両添加の終了後、反応混合物を１８℃で更に３０分間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固して橙色のペーストを得、これに１．７ｌのＣＨ₃ＣＮ中の９００ｍｌのピリジンを添加した。混合物を、均質な暗褐色の溶液が得られるまで（２０分間）攪拌した。得られた溶液を蒸発乾固した。残留物に５ｌの水及び５ｌのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を１５分間攪拌した。水の相を取り出し、２．５ｌのＥｔＯＡｃで逆洗した。有機相を一つに合わせ、２．５ｌの水で２回洗浄し、２ｌのブラインで脱水し、蒸発乾固し、最後に２ｌのトルエンを添加して蒸発乾固した。得られた褐色の固体を４ｌの１：１トルエン／ヘキサンに、４０℃で１５分間の攪拌を行なうことにより溶解させた。溶液を二つに分割し、各画分を６ｌのシリカゲル湿潤パッド（１：１トルエン／ヘキサン）上へ注いだ。混合物／シリカゲル比は１ｇ／１０ｇＳｉＯ₂であった。各パッドを、画分１〜４：４×３ｌの１：１ｔｏｌ／ｈｅｘ画分５：１×３ｌのｔｏｌ画分６：１×３ｌのｔｏｌ／１％ＥＡ画分７：１×３ｌのｔｏｌ／２％ＥＡ画分８：１×３ｌのｔｏｌ／３％ＥＡ画分９：１×３ｌのｔｏｌ／４％ＥＡ画分１０〜１２：３×３ｌのｔｏｌ／５％ＥＡ（ｔｏｌ＝トルエン、ｈｅｘ＝ヘキサン、ＥＡ＝ＥｔＯＡｃ）で溶離した。所望の物質は画分５〜１２中に見出された。それらを一つに合わせて蒸発乾固し、２．５ｌのヘキサンを添加し、ベージュ色の固体が総て溶解するまで８０℃ で攪拌した。溶液を熱いうちに濾過し（フラスコを５００ｍｌの熱ヘキサンで濯いだ）、０℃までゆっくり冷却した。６０℃において溶液に種晶を添加し、直ちに結晶化を開始させた。生じた結晶を０℃において濾別し、かつ５００ｍｌの−７８℃ヘキサンで洗浄して６４６ｇ（５９％）の標記化合物を９９．０％の純度で得た。蒸発後の上清からは、モノクロロチエノピリジンとジクロロチエノピリジンとの１：１混合物１４２ｇが得られた。テトラ、トリ及びジクロロチエノピリジンから成る画分３と４とを一つに合わせて蒸発させ、それによって５−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンの四／三／二塩素化誘導体（３：１：１）２４２ｇを得た。標記化合物の¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ）、７．１７（１Ｈ，ｄ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）。ステップ４：３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン− ５−イル）−（Ｅ）−エテニル）ベンズアルデヒド（ＸＬIV）２，３−ジクロロ−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（ステップ３）（４４０ｇ；２．０１ｍｏｌ）と、イソフタルアルデヒド（８０８ｇ；６．０２ｍｏｌ）と、±樟脳スルホン酸（５１３ｇ；２．２１ｍｏｌ）とを１．２ｌのメシチレンに加えた混合物を１９０℃油浴中で１５時間加熱した。混合物を１００℃に冷却して４．３ｌのＥｔＯＡｃを添加し、次いで２５０ｍｌの冷エチルエーテル中の７０ｍｌの濃硫酸を添加した。この混合物を還流させ、熱いうちに濾過した。得られた固体を１．８ｌのＥｔＯＡｃ中に取り、還流させ、熱いうちに濾別した。この操作を、１．８ｌのＥｔＯＡｃを用いて繰り返した。回収した固体を、６１０ｍｌのＮａＯＨ（１０Ｎ）を６．５ｌの水に加えた溶液及び５ｌのＥｔＯＡｃ中に注いだ。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×２．６ｌ）で洗浄した。有機相を一つに合わせ、ブライン（４ｌ）で洗浄し、溶媒を真空下に除去した。蒸発終了間近に５００ｍｌのトルエンを添加し、蒸発を継続させた。残留物を４．３ｌのＥｔＯＡｃに加えて４時間還流させ、還流終了後に混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた固体（７１ｇ）は１８％の標記化合物を含有した。溶媒蒸発後、４２１ｇ（６１％）の標記化合物を単離した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１０．０（１Ｈ，ｓ）、８．１（１Ｈ，ｓ）、８．０（２Ｈ，ｄ）、７．８（１Ｈ，ｔ）、７．７（１Ｈ，ｄ）、７．６（１Ｈ，ｔ）、７．５（１Ｈ，ｄ）、７．４（１Ｈ，ｄ）。ステップ５：１−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−２−プロペン−１−オール（ＸＬＶ）０℃においてトルエン（４５０ｍｌ）に溶解させ、かつガス抜きした、ステップ４で得られたアルデヒド(ＸＬIV；３０ｇ；８９．８ｍｍｏｌ）に、臭化ビニルマグネシウムの新たに製造した溶液（１０７ｍｌ；１ＭＴＨＦ溶液）を３０分掛けて滴下し加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌した。ＨＯＡｃ水溶液（３Ｎ；２５０ｍｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で１０分間攪拌した。酢酸エチル（２５０ｍｌ）を添加し、有機層を分離して１０％Ｎａ₂ＣＯ₃（２５０ｍｌ）で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗な油を、トルエンからトルエン中の１０％ＥｔＯＡｃまでを用いるＳｉＯ₂のパッド（重量比１：５）で精製して、２４．７１ｇ（７６％）の標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０（１Ｈ，ｄ）、５．２（２Ｈ，ｍ）、５．４（１Ｈ，ｄ）、６．０５（１Ｈ，ｍ）、７．３〜７．４（３Ｈ，ｍ）、７．５（２Ｈ，ｍ）、７．６〜７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｄ）。ステップ６：１−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２− カルボメトキシフェニル）−１−プロパノン（ＸＬVI）アリルアルコール（ステップ５）（４１４．１６ｇ；１．１４ｍｏｌ）、２ −ヨード安息香酸メチル（３５６．３９ｇ；１．３６ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（７．６８ｇ；０．０３ｍｏｌ）、ＬｉＯＡｃ（２９０．７５ｇ；２．８ｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２４１．６２ｇ；５．７０ｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムクロリド（３１６．８０ｇ；１．１４ｍｏｌ）をフラスコ内でガス抜きした。次に、ＤＭＦ（４．２ｌ）を添加し、溶液を２回ガス抜きし、８５℃ で４時間加熱した。高温の溶液に水（１ｌ）を添加して沈澱を開始させた。水（１０ｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２５℃で一晩放置し、固体残留物を濾別して２ｌの水で洗浄した。固体を４ｌの熱水中に懸濁させて３０分間攪拌し、熱いうちに濾別した。この操作を更に１回繰り返した。その後、固体を８００ｍｌのアセトニトリルに加えて２５℃ で３０分間振盪（ｓｗｉｓｈ）し、濾別し、冷アセトニトリルで濯いだ。生成物を１ｌの熱トルエン及び１００ｍｌのヘキサンから−２０℃に冷却して結晶させた。それによって４０３．７０ｇ（７１％）の標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．２（１Ｈ，ｓ）、８．０（１Ｈ，ｄ）、７．９（２Ｈ，ｔ）、７．７（２Ｈ，ｍ）、７．４〜７．５（５Ｈ，ｍ）、７．３（１Ｈ，ｔ）、３．９（３Ｈ，ｓ）、３．４（４Ｈ，ｓ）。ステップ７：１−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２− カルボメトキシ）−１−（Ｓ）−プロパノール（ＸＬVII）（Ｒ）−（＋）−アピネン（１５ｍｌ）をヘキサン（１１．５ｍｌ）に加えた溶液を介して還元剤を製造し、０℃に冷却した。この溶液にＢＨ₂Ｃｌ−硫化ジメチル複合体（４．２ｍｌ；４０．３２ｍｍｏｌ）を、温度を３℃より低く維持しつつ３０分掛けてゆっくり添加し、０℃で３０分間攪拌し、４０℃で更に３０分間攪拌した。ステップ６のケトン（１０ｇ；２０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に加えたものを０℃に冷却し、このスラリーにジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｍｌ；７．８ｍｍｏｌ）を添加した。ケトンスラリーに、４０℃に加温したボラン溶液をカニューレで３０分掛けて添加した。この添加の間、温度を３℃より低く維持した。反応混合物を０℃で一晩攪拌した。過剰な還元剤の反応をアセトン（５ｍｌ）の添加によって停止させた。その後１０％Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ｍｌ）、次いでＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）を添加した。二相混合物を２０℃で１．５時間攪拌し、層を分離した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮した。粗な油をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、かつ濃塩酸（２ｍｌ）を添加し、得られた黄色の固体を濾別した。黄色の固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に懸濁させ、これをジエタノールアミンの１０％水溶液５０ｍｌと共に、二相溶液が得られるまで攪拌した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、３０：７０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７．６ｇ即ち７６％の標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｄ）、３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．９（３Ｈ，ｓ）、４．７５（１Ｈ，ｍ）、７．２〜７．５０（８Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｄ）、７．９５（１Ｈ，ｄ）。ステップ８：１−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２− （１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−（Ｓ） −プロパノール塩化セリウム（無水物；１．０７ｇ；４．２ｍｍｏｌ）を１４ｍｌのＴＨＦ中でモレキュラーシーブと共に一晩還流させた。次に、これを０℃に冷却し、３Ｍ塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中に６．６７ｍｌ；２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、０℃で９０分間放置した。ステップ７で得られたヒドロキシエステル（２．００ｇ；４．０ｍｍｏｌ）を１６ｍｌのトルエンに加えたものをゆっくり添加して温度を５℃前後に維持し、１時間放置した。次に、反応混合物を５０ｍｌの２５％ＮＨ₄ＯＡｃ中へ注ぎ、３０分間放置し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で２回抽出した。Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水後、溶媒を除去し、残留物を１／１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ中に取り、シリカパッドで濾過した。溶離液を蒸発させて１．９２ｇ（９６％）の標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．０（１Ｈ，ｄ）、７．７（１Ｈ，ｄ）、７．６（１Ｈ，ｓ）、７．５（２Ｈ，ｄ）、７．３５〜７．１５（６Ｈ，ｍ）、７．１（１Ｈ，ｔ）、４．７（１Ｈ，ｍ）、３．２（１Ｈ，ｍ）、３．１（１Ｈ，ｍ）、２．９〜２．６（１Ｈ，ｂｓ）、２．１（１Ｈ，ｍ）、１，７（３Ｈ，ｓ）、１，６５（３Ｈ，ｔ）。ステップ９：１，１−シクロプロパンジメタノール環状亜硫酸エステル方法Ａ：攪拌機と、熱電対と、窒素導入装置と、シリンジポンプとを具備した１ｌ容の丸底フラスコにＣＨ₂Ｃｌ₂（６４５ｍｌ）及び１，１−シクロプロパンジメタノール（１０．６４ｇ；９７．９３ｍｍｏｌ；実施例１のステップ６）を入れた。混合物を１０分間攪拌して完全な溶解を確実にした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４．２１ｍｌ；１９５．８６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０〜５℃に冷却した。ＳＯＣｌ₂(７．０１ｍｌ；９６．０４ｍｍｏｌ) を、シリンジポンプを介してテフロン針で液面下に６０分掛けて添加した。反応溶液を、低温(０〜５℃)のリン酸緩衝液（ｐＨ７．２；６５０ｍｌ）を収容した分液漏斗に移した。平衡後、層を分離した。有機相を２重量％ＮａＣｌ溶液（６５０ｍｌ）で洗浄し、次いで共沸脱水し、大気圧下に３５〜４０℃で５０ｍｌに濃縮した。標記化合物の検定収量は１３．０７ｇ（９０％）であった。方法Ｂ：磨りガラス製の共栓を具備した２５ｍｌ容のメスシリンダーに７．１４ｍｌ（９７．９ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ₂を入れ、これをトルエンで稀釈して体積２１ｍｌとした。オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、窒素導入装置と、シリンジポンプとを具備した１ｌ容の丸底フラスコに、トルエン（６３６ｍｌ）、１，１−シクロプロパンジメタノール(１０．００ｇ；９７．９ｍｍｏｌ；実施例１のステップ６)及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３２．４１ｍｌ；１８６．１ｍｍｏｌ)を入れた。二相混合物を２２℃で激しく攪拌した。ＳＯＣｌ₂のトルエン溶液（２１ｍｌ；９７．９ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介してテフロン針で液面下に９０分掛けて添加し、その際反応温度を４０℃以下に維持した。反応混合物を、低温（０〜５℃）のリン酸緩衝液（ｐＨ７．２；６５０ｍｌ）を収容した分液漏斗に移した。平衡後、層を分離し、生成物のトルエン溶液を２重量％ＮａＣｌ溶液（６５０ｍｌ）で洗浄した。次に、生成物溶液を共沸脱水し、７０Ｔｏｒｒにおいて４０〜４５℃で７０ｍｌに濃縮した。標記化合物の検定収量は１２．３３ｇ（８５％）であった。ステップ１０：１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンアセトニトリル方法Ａ：オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、蒸留ヘッドと、受け取りフラスコとを具備した２５０ｍｌ容の丸底フラスコに、ステップ９の環状亜硫酸エステルをＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた溶液（６１ｍｌ；１５８．９ｍｇ／ｍｌ；９．６９ｇ）を入れた。上記溶液を大気圧下での蒸留によって約２０ｍｌに濃縮した。バッチに酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ；２×３０ｍｌ）を添加し、蒸留を最終体積１３ｍｌとなるまで継続した。５５℃より高い温度において溶液にジメチルホルムアミド（２７ｍｌ）を添加し、この溶液を室温に冷却した。オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、還流冷却器と、窒素導入装置とを具備した２５０ｍｌ容の丸底フラスコに、上記環状亜硫酸エステルのＤＭＦ：ＩＰＡｃ（４：１）溶液を入れた。室温においてシアン化ナトリウム（４．６１ｇ；９４ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（３．７５ｇ；２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０±３℃に加熱し、この温度で反応が完了するまで熟成させた。反応混合物を室温に冷まし、低温（０〜５℃）のＩＰＡｃ（１８７ｍｌ）で稀釈した。濃黄色のスラリーを、低温（０〜５℃）の１．０ＭＮａＯＨ（１０７ｍｌ）を収容した分液漏斗に移した。平衡後、層を分離した。有機層をブライン（５３ｍｌ）で洗浄した。水性層を低温（０〜５℃）のＩＰＡｃ（１０７ｍｌ）で逆抽出し、有機層をブライン（２７ｍｌ）で洗浄した。二つの有機層を一つに合わせて、１７．５ｍｇ／ｍｌの標記化合物を溶液の状態で得た。検定収量は５．０３ｇ（７２．２％）であった。方法Ｂ：オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、蒸留ヘッドと、３ｌ容の受け取りフラスコとを具備した１２ｌ容の三首丸底フラスコに、ステップ９の環状亜硫酸エステルをＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させた溶液（２．０ｌ；１７４．０ｇ／ｌ；３４３．６ｇ）を入れた。上記溶液を濃縮し、これに環状亜硫酸エステルの第二のＣＨ₂Ｃｌ₂ 溶液（２．０ｌ；１５５．９ｇ／ｌ；３１１．８ｇ）を添加してから更に大気圧下での蒸留により濃縮して、その体積を約２．３ｌとした。バッチにトルエン（１．７ｌ）を添加し、蒸留を最終体積約１．７ｌとなるまで継続した。溶液にジメチルホルムアミド（１．８１ｌ）を添加し、真空（約１０５Ｔｏｒｒ）下に濃縮を継続して体積を２．２ｌとした。オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、蒸留ヘッドと、窒素導入装置とを具備した１２ｌ容の三首フラスコに室温において環状亜硫酸エステル（４．４０ｍｏｌ）の上記ＤＭＦ：トルエン（９７：３／ｖ：ｖ）溶液を入れ、これにＮａＣＮ（２１８．９ｇ；４．４０ｍｏｌ）及びＮａＩ（１３１．９ｇ；０．８８ｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１時間掛けて７０±３℃に加熱し、この温度において反応が完了するまで熟成させた。反応混合物を６．６ｌのトルエンで、バッチの温度を約７０℃に維持しながらゆっくり稀釈した。濁った琥珀色の溶液に８０ｍｌの水を３０分掛けて添加した。反応混合物を２７℃に冷却し、反応フラスコに、２ｌのトルエンを収容した２ｌ容の滴下漏斗を設置した。反応混合物を真空下に濃縮する一方で、滴下漏斗からトルエンを添加した。反応混合物を一晩冷却し、その後中孔多孔質焼結ガラス漏斗（３ｌ）で濾過した。この濾過には６．５時間を要した。濾過ケークを追加の２．２ｌのトルエンで濯いだが、これには１．５時間を要した。標記化合物の収量は８７．５％であった。ステップ１１：１−（アセチルチオメチル）シクロプロパンアセトニトリル方法Ａ：オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、蒸留ヘッドと、受け取りフラスコとを具備した５００ｍｌ容の丸底フラスコに、ステップ１０、方法Ａのヒドロキシニトリルの溶液（１１８ｍｌ；９１ｍｇ／ｍｌ；１０．７４ｇ）を入れた。溶液を大気圧下での蒸留によって約５０ｍｌに濃縮した。バッチにＩＰＡｃ（２００ｍｌ）を添加し、蒸留を最終体積１５４ｍｌとなるまで継続した。蒸留設備を添加漏斗に取り替えた。溶液を−３±２℃に冷却し、トエリチルアミン（１７．４ｍｌ）を１分掛けて添加した。添加漏斗から塩化メシル（８．９３ｍｌ）を、バッチの温度を０℃より低く維持しながらゆっくり添加した。この添加には３０分掛かった。反応混合物（約１８０ｍｌ）を、低温（０〜５℃）の水（７６ｍｌ）を収容した分液漏斗に移した。平衡後、層を分離し、有機層をブライン（７６ｍｌ）で洗浄した。１−メタンスルホニルオキシメチルシクロプロパンアセトニトリルの溶液を、オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、窒素導入装置とを具備した５００ｍｌ容の丸底フラスコに移した。０℃において溶液に固体チオ酢酸カリウム（１４．２８ｇ）を添加した。不均一混合物を２０±２℃に加温して１６〜１８時間熟成させた。反応混合物に水（７６ｍｌ）を添加し、反応フラスコの中味を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層をブライン（７６ｍｌ）で洗浄した。標記化合物のＩＰＡｃ溶液を真空（７５Ｔｏｒｒ；５０℃）下に濃縮して体積約５０ｍｌとした。トルエン（３×７５ｍｌ）を添加して真空（６０Ｔｏｒｒ；５０℃）下での濃縮を、ＩＰＡｃが１％未満であることがＧＣアッセイによって示されるまで継続した。標記化合物の検定収量は１３．１２ｇ（８１％）であった。方法Ｂ：機械的攪拌機及び熱電対を具備した１ｌ容の三首丸底フラスコ内で、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンアセトニトリル（３４．２ｇ；０．３０８ｍｏｌ）をトルエン：ＤＭＦ（１．９：１；２１０ｍｌ）に溶解させた溶液とトリエチルアミン（４９．４ｍｌ；０．３５４ｍｏｌ）とを一つに合わせ、これを窒素でフラッシングし、−１５℃に冷却した。温度を５℃より低く維持しながら塩化メシル（２６ｍｌ）を、０．５時間掛けて滴下し加えた。エタノール（７７ｍｌ）、トリエチルアミン（８６ｍｌ；０．６１６ｍｏｌ）及びチオール酢酸（２６．４ｍｌ）を可能なかぎり素早く逐次添加した。混合物を冷却浴から取り出し、３５℃に加熱した。この温度を、メシレート残量が１％未満となるまで約７時間維持した。水(２５０ｍｌ)を添加し、混合物を振盪した。相を分離し、水性相をトルエン（２００ｍｌ）で逆抽出し、有機相を一つに合わせて標記化合物（１０３ｍｇ／ｍｌにおいて４８．３ｇ；収量９３％；純度９１％）を得た。ステップ１２：１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸方法Ａ：オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、蒸留ヘッドと、受け取りフラスコとを具備した１ｌ容の丸底フラスコに、１−（アセチルチオメチル）シクロプロパンアセトニトリル（ステップ１１）をＩＰＡｃに溶解させた溶液（２４８．２ｍｌ；１６．９３ｇ；１００．０ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を真空（７５Ｔｏｒｒ；５０℃）下に濃縮して体積約１００ｍｌとした。トルエン（３×２５０ｍｌ）を添加して真空（６０Ｔｏｒｒ；５０℃）下での濃縮を、ＩＰＡｃが１％未満であることがＧＣアッセイによって示されるまで継続した。蒸留設備を取り外し、溶液を窒素下に２０〜２５℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ；５Ｎ）を添加した。二相混合物を２０〜２５℃で１６〜１８時間激しく攪拌した。水性層を、オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、窒素導入装置と、還流冷却器とを具備した２５０ｍｌ容のフラスコに移した。溶液を約２時間還流させ、０〜５℃に冷却し、これに８．０Ｎ塩酸（６２．５ｍｌ；５００ｍｍｏｌ）を添加して水性媒質のｐＨを２．０に調節した。水性スラリーにトルエン（１９０ｍｌ）を、十分攪拌しながら添加した。二相混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水性層にトルエン（１００ｍｌ）を添加し、層を分離した。二つの有機層を一つに合わせ、真空（６０Ｔｏｒｒ；５０℃）下に８２ｍｌに濃縮し、濃縮液を濾過した。検定収量は１１．９９ｇ（８２％）であった。標記化合物のトルエン溶液を窒素下に貯蔵した。オーバーヘッド攪拌機と、熱電対と、蒸留ヘッドと、受け取りフラスコとを具備した２５０ｍｌ容の丸底フラスコに標記化合物のトルエン溶液（１００ｍｌ；１１．５０ｇ；７８．６６ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を真空（４５Ｔｏｒｒ；４０℃以下）下に濃縮して体積約２３ｍｌとした。２０±２℃において溶液にヘキサン（９２ｍｌ）を添加し、この溶液に１０ｍｇの標記化合物を種晶として添加した。混合物を２０±２℃で約２時間熟成させて、良好な種晶層を得た。スラリーの試料を交叉偏光顕微鏡測定によって調べて、固体の結晶性を確認した。スラリーを０〜−５℃に冷却して約２時間熟成させ、その後２０±２℃に加温して一晩熟成させ、それによって微結晶を分解（ｄｉｇｅｓｔ）させた。スラリーを３時間掛けて−２０±５℃に冷却し、１時間熟成させた。スラリーの試料を交叉偏光顕微鏡測定によって調べて、固体の結晶性を確認した。スラリーを濾過し、濾過ケークを低温（−２０±５℃）のヘキサン（２５ｍｌ）で洗浄し、次いで２０±２℃において窒素下に吸引脱水して、収量１０．９３ｇ（９５％）の標記化合物を得た。方法Ｂ：１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸メチル（実施例１のステップ９；１０ｇ；６２．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの１：１ＭｅＯＨ：ＴＨＦに溶解させた溶液にＮａＯＨの１Ｎ水溶液１００ｍｌを添加した。ｒ．ｔ．で１６間経過後、反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、０℃に冷却し、１ＮＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。有機相を分離し、脱水した。溶媒除去後、残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して９．４ｇの標記化合物を得た。ステップ１３：１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ステップ８で得られたジオール（１ｇ；２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）に溶解させ、−３５℃に冷却する。Ｅｔ₃Ｎ（０．４２ｍｌ；３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．２ｍｌ；２．６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物の温度を３０分間０℃ に高める。反応をＮａＨＣＯ₃の溶液（５％）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮する。ガス抜きしたＴＨＦ（１０ｍｌ）中で、ステップ１２で得られたチオール(０．３ｇ；２．０５ｍｍｏｌ)を−２０℃に冷却する。ブチルリチウム(１．６Ｍ；２．５６ｍｌ；ヘキサン中に４．１１ｍｍｏｌ)を１５分掛けて滴下し加える。温度を１５分間０℃に高め、その後−２５℃に低下させる。メシレートをＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、これをチオレート懸濁液に滴下し加え、３０分間攪拌する。次に、温度を２時間０℃に高める。反応をＮＨ₄ＯＡｃの溶液(２５％；２５ｍｌ)で停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮する。粗生成物を、２０：８０：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＨＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。実施例１７８１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシメチル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ− １−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウムステップ１：テトラヒドロチオフェン−３−オンオキシム（Ａｌｄｒｉｃｈから）市販されているテトラヒドロチオフェン−３−オン（１２ｇ；１１７ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１２ｇ；１７３ｍｍｏｌ）を３００ｍｌのＥｔＯＨに加えたものにＢａＣＯ₃（２４ｇ；１２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩還流させた。セライトで濾過後、溶媒を除去し、残留物を１．５ｌのＨ₂Ｏに溶解させ、ＥｔＯＡＣ（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機相を一つに合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の４０→５０％ヘキサン）により精製して１２．０ｇ（８７％）の標記化合物を得た。ステップ２：３−アミノチオフェンステップ１のヒドロキシルアミン（１２ｇ；１０２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ中の６．５ＮＭｅＯＨ４００ｍｌに加え、これを室温で２日間攪拌し、その後水（２ｌ）を添加した。溶液を固体ＮａＨＣＯ₃で中和し、エーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機相を一つに合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、かつ溶媒を除去して１０．０ｇ（９７％）の標記アミノチオフェンを得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：７．４５（１Ｈ，ｄｄ）、７．７（１Ｈ，ｄｄ）、８．１５（１Ｈ，ｄｄ）、８．７（２Ｈ，ｂｓ）。ステップ３：３−アセトアミドチオフェンステップ２の３−アミノチオフェン（１．０ｇ；１０．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの水に加えたものにＮａＯＨ（３Ｍ；３．３７ｍｌ；１０．１ｍｍｏｌ）、次いでＡｃ₂Ｏ（０．９５ｍｌ；１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間６０℃に加熱した。２５℃において反応混合物を１ＮＨＣｌ（１０ｍｌ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を一つに合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、かつ溶媒を除去して１．０ｇ（７０％）の標記アセトアミドを得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：２．２（３Ｈ，ｓ）、８．０（２Ｈ，ＡＢ）、９．８５（１Ｈ，ｓ）、１０．３５（１Ｈ，ｂｓ）。ステップ４：５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン０℃においてＤＭＦそのもの（１５．１ｍｌ）にオキシ塩化リン（５４．５ｍｌ；５８４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１２０ｍｌのジクロロエタンを添加した。ステップ３で得られたアセトアミド（２７．５ｇ；１９５ｍｍｏｌ）を３６０ｍｌのジクロロエタンに加えたものを添加し、反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、４時間還流させた。反応混合物を２５℃に冷却し、氷上へ注ぎ、有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して１７．８５ｇ（５４％）の標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：７．４（１Ｈ，ｄ）、７．５（１Ｈ，ｄ）、８．１（１Ｈ，ｄ）、８．５（１Ｈ，ｄ）。ステップ５：２，３，５−トリクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジンステップ４のクロロチエノピリジン(１７．８５ｇ；１０５．２ｍｍｏｌ)及びトリクロロイソシアヌル酸（４８．８ｇ；２１０ｍｍｏｌ）を４２０ｍｌのＣＨ₃ＣＮに加えた混合物を２時間還流させた。混合物を冷却し、かつ溶媒を除去して残留物を得、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン）によって精製して、１４．７４ｇ（５９％）の標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．４（１Ｈ，ｄ）、８．０（１Ｈ，ｄ）。ステップ６：１−（（（１（Ｒ）−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）−３ −（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸メチル０℃において、国際特許出願公開第９４／１４８１５号の実施例１のステップ１７によって得られるアルデヒド（０．７７ｇ；１．７４ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、これに固体ＮａＢＨ₄（３３ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。３０分間接触させた後、溶液をＮＨ₄ＯＡｃの２５％溶液で反応停止させ、このアルコールをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を一つに合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、かつ溶媒を除去して、国際特許出願公開第９４／１４８１５号の実施例１のステップ１６で得られた生成物と同等である標記化合物を０．７０ｇ（９１％）の収量で得た。ステップ７：１−（（（１（Ｒ）−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）−３ −（２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ステップ６のアルコール（０．５５ｇ；１．２ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＴＨＦ及び１ｍｌのＭｅＯＨに加えたものに１ＮＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を添加し、攪拌下に４時間反応させた。溶液をＮＨ₄ＯＡｃの２５％溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡＣ（３×１０ｍｌ）で抽出し、一つに合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で脱水した。溶媒を除去して０．４３ｇ（８５％）の標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．３５〜０．５５（４Ｈ，ｍ）、１．５（３Ｈ，ｓ）、２．１〜２．３（２Ｈ，ｍ）、２．４（２Ｈ，ＡＢ）、２．５（２Ｈ，ｓ）、２．８５（２Ｈ，ｄｔ）、３．１（２Ｈ，ｄｔ）、４．０（１Ｈ，ｔ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、７．０５〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．２〜７．３（３Ｈ，ｍ）、７．４５（２Ｈ，ｍ）。ステップ８：１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシメチル）フェニル）− ３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム５℃において、ステップ７のアルコール(０．２８２ｇ；１．１８ｍｍｏｌ)をＤＭＦ（４ｍｌ）に加えたものにＮａＨ（０．１１３ｇ；３．７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌後ステップ５のチエノピリジン（０．２９８ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、温度を２５℃に高めて３０分間放置した。溶液をＮＨ₄ＯＡｃの２５％溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡＣ（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機画分を一つに合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ、２％ＨＯＡｃ）により精製して０．２５４ｇ（３４％）の標記酸を得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．３〜０．５（４Ｈ，ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｓ）、２．１〜２．３（２Ｈ，ｍ）、２．４（２Ｈ，ｓ）、２．５（２Ｈ，ＡＢ）、２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｄｔ）、４．０５（１Ｈ，ｔ）、５．５（２Ｈ，ｓ）、７．１０〜７．２５（３Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｄ）、７．４〜７．５（４Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）。この酸を３ｍｌのＥｔＯＨに加えたものにＮａＯＨ（１Ｎ；１．０当量）を添加した。溶媒を蒸発させ、生成物を凍結乾燥して標記化合物を得た。Ｃ₃₂Ｈ₃₂Ｃｌ₂ＮＮａＯ₄Ｓ₂・Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５７．３１；Ｈ５．１１；Ｎ２．０９実測値Ｃ５７．６２；Ｈ５．２２；Ｎ２．１３実施例１８５１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１− メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウムステップ１：２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）− ３−オキソプロピル］安息香酸メチル０℃において、３−（７−クロロキノリン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１０．０８ｇ；３３．９ｍｍｏｌ；米国特許第４，８５１，４０９号の実施例１６、ステップ１）をトルエン中に懸濁させた懸濁液にＴＨＦ中の１Ｍ臭化ビニルマグネシウム（３７ｍｌ）を滴下し加えた。３０分後、溶液をＮＨ₄ ＯＡｃで反応停止させ、Ｈ₂Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。溶媒を除去して１１．０７ｇのアリルアルコールを得た。このアルコール（１１．００ｇ；３２．４ｍｍｏｌ）と、ｏ−ブロモ安息香酸メチル（７．３１ｇ；３４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（２１８ｍｇ）と、ＬｉＣｌ（１．３７ｇ）と、ＬｉＯＡｃ・Ｈ₂Ｏ（９．０４ｇ）とを６５ｍｌのＤＭＦに加えたものを３時間１００℃に加熱した。溶液を冷却し、Ｈ₂Ｏ（３００ｍｌ）中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機画分を一つに合わせ、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。クロマトグラフィー（トルエン中の５％ＥｔＯＡｃ）により精製して１２．４４ｇのＬVIIIを得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：３．３０（４Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、５．４５（２Ｈ，ｓ）、７．３０〜８．００（１２Ｈ，ｍ）及び８．４０（１Ｈ，ｄ）。１００℃において、ＬVIII（１ｇ；２１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に加えたものに、ＣｕＣｌ₂（０．５５４ｇ；４．１２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＨ₂Ｏに溶解させた溶液を滴下し加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、２５℃においてＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）で稀釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機画分を一つに合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して０．５６ｇ（９３％）のＬIX得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：３．３０（４Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ）、７．２０〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｔ）、７．５（１Ｈ，ｄ）、７．２５（１Ｈ，ｓ）、７．９（１Ｈ，ｄ）。ステップ２：（（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソプロピル）安息香酸メチル化合物ＬIX（０．１６１ｇ；０．５６ｍｍｏｌ）及び化合物ＬVII（０．１４１ｇ；０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に加えたものにＣｓ₂ＣＯ₃（０．１９ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱し、５０ ℃で一晩攪拌した。溶液をＮＨ₄Ｃｌ（１０ｍｌ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機画分を一つに合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の２０％ＥｔｏＡｃ)により精製して０．１１ｇ（３９％）のＬＸを得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：３．３５（４Ｈ，ｍ）、３．９（３Ｈ，ｓ）、５．４２（２Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄｄ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ）、７．３０〜７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｔ）、７．６５（２Ｈ，２ｄ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄ）、８．０８（１Ｈ，ｄ）。ステップ３：（（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチル −２０℃において、ＬＸ（１．７５ｇ；３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に加えたものに国際特許出願公開第９４／１４８１５号の実施例１、ステップ１３の触媒(０．１８９ｇ；０．７ｍｍｏｌ)及びＢＨ₃（ＴＨＦ中に１Ｍ；８．７５ｍｌ；２．５当量）を添加した。混合物を−２０℃で２時間攪拌した。溶液をＮＨ₄ＯＡｃ（２０ｍｌ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機画分を一つに合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して１．４０ｇ（８０％）のＬＸＩを得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｄ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．９（３Ｈ，ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｍ）、５．４（２Ｈ，１ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ）、６．９５（１Ｈ，ｄ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、７．２５（３Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｔ）、７．６２（１Ｈ，ｄ）、７．９０（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）。ステップ４：１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム −３５℃において、ＬＸＩ（１．４ｇ；２．７８ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）に加えたものにＥｔ₃Ｎ（０．５８ｍｌ；４．１８ｍｍｏｌ；１．５当量）、続いてＭｓＣｌ（０．２８ｍｌ；３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、温度を３５分間０℃に高めた。ＮａＨＣＯ₃溶液（２０ｍｌ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機画分を一つに合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、かつ溶媒を除去して１．５ｇ（９５％）の粗なメシレートを得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：２．１０〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、５．４０（２Ｈ，ｓ）、５．５５（１Ｈ，ｄｄ）、７．０５（３Ｈ，ｍ）、７．１（１Ｈ，ｓ）、７．２０〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｔ）、７．６２（１Ｈ，ｄ）、７．９０（１Ｈ，ｄ）、８．０８（１Ｈ，ｄ）。 −２０℃において、国際特許出願公開第９４／１４８１５号の実施例４、ステップ１２で得られたチオール酸（０．４２６ｇ；２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させてガス抜きした溶液にＢｕＬｉ（２．５Ｍ；２．４５ｍｌ）を滴下し加えた。１５分間攪拌後、温度を１５分間０℃に高め、その後再冷却して−２５℃とした。この懸濁液に上記粗なメシレートを添加し、３０分間放置した。温度を２時間かけて−５℃まで上昇させた。ＮＨ₄ＯＡｃ（２０ｍｌ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機画分を一つに合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ＋１％ＨＯＡｃ）により精製して１．２２ｇ（７０％）の酸を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．４５（４Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．５５（４Ｈ，ｍ）、２．８０〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．８５（４Ｈ，ｍ）、５．４０（２Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ）、６．９５（１Ｈ，ｄ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、７．１２〜７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｔ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、７．８５（１Ｈ，ｄ）、８．１（１Ｈ，ｄ）。５℃において、上記酸（０．６９ｇ；１．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍｌ）に加えたものにＴＨＦ中の（ＣｅＣｌ₃で前処理した）ＭｅＭｇＣｌ（５．８４ｍｌ；８．７２ｍｍｏｌ）を滴下し加え、混合物を１時間攪拌した。ＮＨ₄ Ｃｌ及び氷で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機画分を一つに合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ＋１％ＨＯＡｃ）により精製して０．５０ｇ（７２％）のＬＸIIを得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．４５（４Ｈ，ｍ）、１．５２（６Ｈ，ｓ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，ｓ）、２．４２（２Ｈ，ｓ）、２．８（１Ｈ，ｍ）、３．０９（１Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｔ）、５．３８（２Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ）、７．００〜７．３０（６Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ）、７．７２（１Ｈ，ｄ）、８．４５（１Ｈ，ｄ）。この酸を１．５ｍｌのＥｔＯＨに加えたものにＮａＯＨ（１Ｎ；１．０当量）を添加した。溶媒を蒸発させ、生成物を凍結乾燥して標記化合物を得た。Ｃ₃₂Ｈ₃₃Ｃｌ₂ＮＮａＯ₄Ｓ₂・１．５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５８．４４；Ｈ５．５１；Ｎ２．１２実測値Ｃ５８．１５；Ｈ５．１９；Ｎ２．３０実施例１９２３−（（（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５− イル）エテニル）フェニル）−１−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）チオ）メチル）チオ）プロパン酸ナトリウム３−（（（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５− イル）エテニル）フェニル）−１−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）チオ）メチル）チオ）プロパン酸方法Ｓに述べた一般的な操作に従い、標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：２．６５（４Ｈ，ｔ）、２．７５〜２．９７（８Ｈ，ｍ）、３．０（３Ｈ，ｓ）、５．３５（１Ｈ，ｓ）、７．４０〜７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、７．７５（１Ｈ，ｄ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．９（１Ｈ，ｄ）、８．４５（１Ｈ，ｄ）。実施例２１８１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロプロピル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシメチル−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウムステップ１：１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロプロピル）フェニル） −３−（２−（１−ヒドロキシメチル−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチルシクロプロパン酢酸メチル２５℃において、トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（０．１３７ｇ；０．６２ｍｏｌ）を１．３ｍｌのＤＭＳＯに加えたものにＮａＨ（５ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）、次いで国際特許出願公開第９４／１４８１５号の実施例４、ステップ４のエステル（０．１ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を１０ｍｌのＨ₂Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出し、有機相を一つに合わせてＮａ₂ＳＯ₄で脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して８０ｍｇ（８０％）の標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：０．４〜０．５（４Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｓ）、１．６（１Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．４（２Ｈ，ＡＢ）、２．５（２Ｈ，ｓ）、２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、３．１（１Ｈ，ｍ）、３．５５（３Ｈ，ｓ）、３．９（１Ｈ，ｄ）、４．０（１Ｈ，ｔ）、７．１（４Ｈ，ｍ）、７．２５（３Ｈ，ｍ）、７．４（１Ｈ，ｄ）、７．５（１Ｈ，ｄ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）。ステップ２：１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロプロピル）フェニル） −３−（２−（１−ヒドロキシメチル−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウムステップ１のエステル（８０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌのＴＨＦ及び０．５ｍｌのＭｅＯＨに加えたものに２当量の１ＮＮａＯＨを添加し、２５℃で４時間放置した。反応混合物をＮＨ₄ＯＡｃで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出し、有機相を一つに合わせてＮａ₂ＳＯ₄で脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ、２％ＨＯＡｃ）により精製して５０ｍｇ（６３％）の標記化合物を得た。プロトンＮＭＲは複雑である。幾つかの特徴的なシグナルを示す。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：１．４７（３Ｈ，ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｓ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｔ）、７．０（４Ｈ，ｍ）、７．２５（３Ｈ，ｍ）、７．３（１Ｈ，ｄ）、７．３７（１Ｈ，ｄ）、８．１５（１Ｈ，ｄ）。Ｃ₃₄Ｈ₃₄Ｃｌ₂ＮＮａＯ₃Ｓ₂・１／２Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ６０．７９；Ｈ５．２５；Ｎ２．０８；Ｓ９．４１；Ｃｌ１０．４２実測値Ｃ６０．５９；Ｈ５．１０；Ｎ２．３０；Ｓ９．６１；Ｃｌ１０．４８実施例２１９１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）エテニル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニルチオ）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム方法Ｏに述べた一般的な操作に従い、標記化合物を製造した。Ｃ₃₀Ｈ₂₅Ｃｌ₂ＦＮＮａＯ₂Ｓ₃・Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５４．７１；Ｈ４．１３；Ｎ２．１３実測値Ｃ５４．９８；Ｈ３．９８；Ｎ２．０７国際特許出願公開第９４／１４８１５号の実施例１〜６に開示された一般的な操作に従い、次の化合物を製造した。それぞれの元素分析データを表３に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者ルブラン，イブカナダ国、ケベツク・アシユ・９・ジ・３・イグレク・３、カークランド、ラフオード・８ (72)発明者ロー，チエウク・ケーカナダ国、ケベツク・57・ベ・７・ペ・エル、イル・ビザール・ボイヤー・クレセント・476 (72)発明者ドユフレスン，クロードカナダ国、ケベツク・アシユ・９・ベ・１・カー・１、ドラール・デ・オルモー、ランカスター・17 (72)発明者ガロー，イブカナダ国、ケベツク・ジ・７・ベ・７・ペ・２、イル−ペロー、ロジエ−マイエ・エヌ・デ・55 (72)発明者シアン，イー・ビンアメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01720、アクトン、メイン・ストリート・ 821

Claims

【特許請求の範囲】１．式〔式中Ｒ¹はＨまたはＲ²であり、Ｒ²は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂Ｆ、 −ＣＨＦ₂、Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂、ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂もしくはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶ ）₂であるか、または同じ原子に結合した２個のＲ²基が炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された２個以下のヘテロ原子とを有する８員以下の単環または二環を構成し得、Ｒ³はＨまたはＲ²であり、Ｒ⁴はＲ³、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＯＲ³、−ＳＲ³、Ｎ（Ｒ³）₂、ＮＲ³ ＣＯＲ⁷、S（Ｏ）Ｒ²またはＳ（Ｏ）₂Ｒ²であり、ＣＲ³Ｒ²²は通常のアミノ酸のラジカルであり得、Ｒ⁵はＨ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−Ｎ₃、−ＣＮ、−ＳＲ²、−Ｓ（Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²、−Ｎ（Ｒ³）₂、−ＯＲ³、−ＣＯＲ³または低級アルキルであり、Ｒ⁶は−（ＣＨ₂）_s−Ｃ（Ｒ⁷）₂−（ＣＨ₂）_s−Ｒ⁸または−ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ²⁰ ）₂であり、Ｒ⁷はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ⁸は、Ａ）３〜１２個の核炭素原子と、Ｎ、Ｓ及びＯの中から選択された１個または２個の核ヘテロ原子とを有し、かつその各環が５個または６個の原子から成る単環式または二環式複素環ラジカルであるか、またはＢ）ラジカルＷ−Ｒ⁹ であり、Ｒ⁹は２１個以下の炭素原子を有し、（１）炭化水素ラジカルであるか、または（２）有機非環式カルボン酸もしくは環中にヘテロ原子を１個以下しか有しない有機単環式カルボン酸のアシルラジカルであり、Ｒ¹⁰はＨ、低級アルキルまたはベンジルであり、Ｒ¹¹は低級アルキル、−ＣＯＲ¹⁴、Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂、ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂またはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂であり、Ｒ¹²はＨもしくはＲ¹¹であるか、または同じＮに結合した２個のＲ¹²基が炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された２個以下のヘテロ原子とを有する飽和５または６員環を構成し得、Ｒ¹³は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃、Ｐｈ（Ｒ²⁶ ）₂、ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂またはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂であり、Ｒ¹⁴はＨまたはＲ¹³であり、Ｒ¹⁵はＨ、オキセタニルまたはＲ¹¹であり、Ｒ¹⁶はＨ、低級アルキルまたはＯＨであり、Ｒ¹⁷は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂、ＣＨ₂ Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂またはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂であり、Ｒ¹⁸はＲ１³であり、Ｒ¹⁹はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃、Ｐｈ、ＣＨ₂ＰｈまたはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈであり、Ｒ²⁰はＨ、低級アルキル、Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂、ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂もしくはＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ（Ｒ²⁶）₂であるか、または同じＮに結合した２個のＲ²⁰基が炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された２個以下のヘテロ原子とを有する飽和５または６員環を構成し得、Ｒ²¹はＨまたはＲ¹⁷であり、Ｒ²²はＲ⁴、ＣＨＲ⁷ＯＲ³またはＣＨＲ⁷ＳＲ²であり、Ｒ²³、Ｒ²⁴及びＲ²⁵はそれぞれ独立にＨ、低級アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、Ｃ（Ｒ³）₂ＯＨ、ＣＯＲ³、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＯＲ³、ＳＲ²、Ｓ（Ｏ）Ｒ²、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²、Ｎ（Ｒ¹²）₂、ハロゲンまたは電子対であり、Ｒ²⁶はＨ、低級アルキル、−ＳＲ²⁷、−ＯＲ²⁸、−Ｎ（Ｒ²⁸）₂、−ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮ（Ｒ²⁸）₂、−ＣＯＲ⁷、−ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＳＣＦ₃またはハロゲンであり、Ｒ²⁷は低級アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ²⁸はＲ²⁷、ＨもしくはＣＯＲ⁷であるか、または同じＮに結合した２個のＲ²⁸ 基が炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された２個以下のヘテロ原子とを有する飽和５または６員環を構成し得、ｍ及びｍ′は独立に０〜８であり、ｐ及びｐ′は独立に０〜８であり、Ｘ²がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂でかつＺ¹が結合である時には、ｍ＋ｐは１〜１０であり、Ｚ¹がＨＥＴ（Ｒ²³Ｒ²⁴Ｒ²⁵）である時には、ｍ＋ｐは０〜１０であり、Ｘ²がＣＲ³Ｒ¹⁶である時には、ｍ＋ｐは０〜１０であり、Ｘ³がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂でかつＺ²が結合である時には、ｍ′＋ｐ′は１〜１０であり、Ｚ²がＨＥＴ（Ｒ²³Ｒ²⁴Ｒ²⁵）である時には、ｍ′＋ｐ′は０〜１０であり、Ｘ³がＣＲ³Ｒ¹⁶である時には、ｍ′＋ｐ′は０〜１０であり、ｓは０〜３であり、Ｑ¹及びＱ²の一方はＰ（Ｏ）（ＯＲ¹⁰）₂またはＣ（Ｒ³）₂ＯＲ²であり、他方はＨ、ＯＲ¹⁵、低級アルキル、ハロゲン、テトラゾル−５−イル、−ＣＯ₂Ｒ³、− ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹³、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²¹Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹³、−ＮＲ²¹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、−ＮＲ²¹ＣＯＲ¹⁴、ＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂ 、−ＣＯＲ¹⁹、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁸、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹⁸、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、 −ＮＯ₂、ＮＲ²¹ＣＯ₂Ｒ¹⁷、−Ｃ［Ｎ（Ｒ¹²）₂］＝ＮＲ²¹、−Ｃ（Ｒ¹⁹）＝ＮＯＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ¹⁰）₂またはＣ（Ｒ³）₂ＯＲ³であり、ＷはＯ、ＳまたはＮＲ³であり、Ｘ¹はＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、＝ＮＲ³、−Ｃ（Ｒ³）₂−または結合であり、Ｘ²及びＸ³は独立にＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＣＲ³Ｒ¹⁶または結合であり、Ｙは−ＣＲ³＝ＣＲ³−、−Ｃ（Ｒ³）₂−Ｘ¹−、−Ｘ¹−Ｃ（Ｒ³）₂−、−Ｃ（Ｒ³ ）₂−Ｘ¹−Ｃ（Ｒ³）₂−、−ＣＨ（ＣＨ₂）ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、− ＮＲ³ＣＯ−、−ＣＯＮＲ³−、Ｏ、ＳまたはＮＲ³であり、Ｚ¹及びＺ²は独立にＨＥＴ（Ｒ²³Ｒ²⁴Ｒ²⁵）または結合であり、ＨＥＴはベンゼン、ピリジン、フラン、チオフェン、チアゾールまたは１，２，５−チアジアゾールのジラジカルであり、ＨＥＴＡはＨＥ¹またはＨＥ²であり、その際ＨＥ¹はＨＥ²はであり、これらの式中Ａ及びＡ′はそれぞれ独立にＮまたはＣＲ⁵であり、ＢはＯ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり、ＤはＮまたはＣＲ⁴であり、ＥはＤがＣＲ⁴の時ＣＲ⁴、ＤがＮの時ＣＲ³である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩。２．式〔式中ＢはＳまたはＯであり、Ｒ⁴はＨ、低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ₃またはＳ（Ｏ）₂Ｒ²であり、Ｒ⁵はＨまたはハロゲンであり、ｍ及びｍ′はそれぞれ独立に１〜６であり、ｐ′は０または１であり、Ｑ¹はＣＯ₂Ｒ³、ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹³、テトラゾル−５−イルまたはＣ（Ｒ³）₂ＯＨであり、Ｑ²はＰ（Ｏ）（ＯＲ¹⁰）₂、Ｃ（Ｒ³）₂ＯＲ²であり、Ｘ²はＳまたはＯであり、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｃ ≡Ｃ−、−Ｃ（ＣＨ₂）₂−または−ＣＨ（ＣＨ₂）ＣＨ−であり、Ｚ²はＨＥＴ（Ｒ²³Ｒ²⁴）または結合であり、ＨＥＴはベンゼン、１，２，５−チアジアゾール、チアゾールまたはチオフェンのジラジカルであり、その他の置換基は請求項１に規定したとおりである〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．式〔式中Ｒ³はＨもしくは低級アルキルであるか、または同じ炭素に結合した２個のＲ³が、場合によっては１個の酸素または硫黄原子を有する３〜６員単環を構成し得、Ｒ⁴はＨ、低級アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ₃または−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²であり、Ｒ²³及びＲ²⁴は独立にＨ、ハロゲン、低級アルキル、ＳＲ²、ＣＦ₃、ＣＯＲ³またはＣ（Ｒ³）₂ＯＲ³であり、ｍ及びｍ′は独立に１〜５であり、ｐ′は０または１であり、Ｑ¹は−ＣＯ₂Ｒ³、テトラゾル−５−イルまたは−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹³であり、Ｑ²はＰ（Ｏ）（ＯＲ¹⁰）₂、Ｃ（Ｒ³）₂ＯＲ²であり、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−または−ＯＣＨ₂−であり、Ｚ²はＨＥＴ（Ｒ²³Ｒ²⁴）であり、ＨＥＴはベンゼン、１，２，５−チアジアゾール、チアゾールまたはチオフェンのジラジカルであり、その他の置換基は請求項１に規定したとおりである〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。４．式〔式中Ｒ²は低級アルキルまたはフェニルであり、Ｒ³はＨもしくは低級アルキルであるか、または同じ炭素に結合した２個のＲ³が、場合によっては１個の酸素または硫黄原子を有する３〜６員単環を構成し得、Ｒ⁴はＨ、ハロゲンまたは−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²であり、Ｒ¹⁵はＨ、オキセタニルまたは低級アルキルであり、Ｒ¹⁸は低級アルキルであり、Ｒ²³及びＲ²⁴は独立にＨ、ハロゲン、低級アルキル、ＳＲ²、ＣＦ₃、ＣＯＲ³またはＣ（Ｒ³）₂Ｈであり、Ｒ¹⁰はＨ、低級アルキルまたはベンジルであり、ｐ′は０または１であり、Ｑ²はＣ（Ｒ³）₂ＯＲ²またはＰ（Ｏ）（ＯＲ¹⁰）₂である〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。５．式〔式中置換基は次表に規定したとおりである〕の化合物。６．式〔式中Ａ及びＡ′は各々−ＣＨ−であり、ＢはＳであり、ＤはＮであり、ＥはＣＣＨ₃であり、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｙ¹はＳＣＨ₂（１，１−ｃ−Ｐｒ）ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり、Ｗ¹は（ＣＨ₂）₂（１，２−Ｐｈｅ）Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨである〕の化合物。７．請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩を治療有効量で含有し、かつ医薬に許容可能なキャリヤを含有する医薬組成物。８．非ステロイド系抗炎症薬；末梢鎮痛薬；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン拮抗薬；ロイコトリエン生合成抑制薬；Ｈ₁またはＨ₂レセプター拮抗薬；抗ヒスタミン薬；プロスタグランジン拮抗薬；及びＡＣＥ拮抗薬の中から選択された有効量の第二の活性成分をも含有することを特徴とする請求項７に記載の組成物。９．第二の活性成分が非ステロイド系抗炎症薬であることを特徴とする請求項８に記載の組成物。１０．請求項１に記載の化合物対第二の活性成分の重量比が約１０００：１から１：１０００であることを特徴とする請求項８に記載の組成物。１１．請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物の医薬に許容可能な塩。１２．喘息の治療に用いることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。１３．眼の炎症性疾患の治療に用いることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。１４．喘息の治療薬の製造への、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩の使用。１５．眼の炎症性疾患の治療薬の製造への、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩の使用。１６．請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩を許容可能なロイコトリエン拮抗薬量で、医薬に許容可能なキャリヤと共に含有するロイコトリエン拮抗薬組成物。