JPH08510723A

JPH08510723A - ロイコトリエン生合成阻害剤としてのフロ［３，２−ｂ］ピリジンおよびチエノ［３，２−ｂ］ピリジン

Info

Publication number: JPH08510723A
Application number: JP6521482A
Authority: JP
Inventors: レジエ，セルジユ; ハツチンソン，ジヨン・エイチ
Original assignee: メルクフロストカナダインコーポレーテツド
Priority date: 1993-03-29
Filing date: 1994-03-10
Publication date: 1996-11-12
Also published as: AU6178794A; WO1994022869A1; ES2119176T3; DE69411375T2; EP0691972A1; CA2156262A1; AU683451B2; DE69411375D1; US5374635A; EP0691972B1; ATE167865T1

Abstract

(57)【要約】式（I）を有する化合物はロイコトリエン生合成阻害剤である。これらの化合物は、抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、細胞保護薬として有効である。これらの化合物は更に、アンギナ、大脳性痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ぶどう膜炎、同種移植片拒絶の治療と、アテローム性動脈硬化症斑形成の予防とにも有効である。

Description

【発明の詳細な説明】ロイコトリエン生合成阻害剤としてのフロ［3,2−b］ピリジンおよびチエノ［3, 2−b］ピリジン発明の背景欧州特許出願166,591及び275,667は、プロスタグランジンアンタゴニスト、ロイコトリエン生合成阻害剤としての活性を有する、インドールを基本とする一連の化合物を各々開示している。EP 181,568とEP 200,101は、リポキシキゲナーゼ阻害剤としての活性を有すると説明されている、２つの芳香核を含む一連の化合物を開示している。EP 279,263では、リポキシキゲナーゼ阻害剤としての活性を有すると説明されている、一連のインドールとベンゾフランとベンゾチオフェンを開示している。米国特許第4,629,733は、抗血栓状性であり且つホスホジエステラーゼと腫瘍転移の両方を抑制する、新規のインドリノンを開示している。キノリルインドールの化学合成は、Sheinkmann，et al.，Chem．Ab.，Vol．67，54 017（1967）によって説明されているが、この論文は、こうした化合物の有用性については全く言及していない。Biniecki，et al.，Chem．Ab.，Vol．98，1979 36（1983）と、Pakula，et al.，Chem．Ab.，Vol．105， 190835（1986）と、英国特許明細書1,228,848とにおいて、インドール−3−酢酸のN−アシル誘導体の幾つかが抗炎症薬として有望であると述べられている。 EP 419,049（1991年３月27日）は、ロイコトリエン生合成の阻害剤としての（キノリン−2−イルメトキシ）インドールを開示している。発明の要約本発明は、ロイコトリエン生合成阻害剤としての活性を有するフロ［3,2−b］ピリジンとチエノ［3,2−b］ピリジンと、これらの化合物の合成方法と、哺乳動物（特に人間）においてこれらの化合物を使用するための方法と薬剤調合物とに係わる。こうした化合物のロイコトリエン生合成阻害剤としての活性によって、本発明の化合物は、抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、細胞保護薬（cytoprotecti ve agent）として有効である。更に、こうした化合物は、アンギナ、大脳性痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症（endotoxemia）、ぶどう膜炎、同種移植片拒絶の治療と、アテローム性動脈硬化症斑形成の防止とに有効である。発明の詳細な説明本発明の化合物は、次式I'の化合物、又は、その調剤上許容可能な塩であり、前式中で、 Hetが、ArR¹R²であり、 Arが、環内の１個の原子がO又はSであり且つ０個から２個の原子がNである、８個又は９個の原子を含む二環式芳香環と、そのN−オキシドであり、 R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁰が、互いに無関係に、水素、ハロゲン、ペルハロ低級アルケニル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−CF₃、−CN、−N O₂、−N₃、−C(OH)R¹¹Ｒ¹¹、−CO₂R¹²、−SR¹⁴、−S(O)R¹⁴、−S(O)₂R¹⁴、−S(O )₂NR¹⁵R¹⁵、−OR¹⁵、−NR¹⁵R¹⁵、−C(O)R¹⁶、又は、−(CH₂)_tR²¹であり、 R⁵が、水素、−CH₃、CF₃、−C(O)H、X¹−R⁶、又は、 X²−R⁷であり、 R⁶とR⁹とが、互いに無関係に、アルキル、アルケニル、−(CH₂)_uPh(R¹⁰)₂、又は、−(CH₂)_uTh(R¹⁰)₂であり、 R⁷が、−CF₃、又は、R⁶であり、 R⁸が、水素、又は、X³−R⁹であり、各々のR¹¹が、互いに無関係に、水素もしくは低級アルキルであるか、又は、同一の炭素原子上の２個のR¹¹が結合して、３個から６個の炭素原子のシクロアルキルを形成し、 R¹²が、水素、低級アルキル、又は、−CH₂R²¹であり、 R¹³が、低級アルキル、又は、−(CH₂)_rR²¹であり、 R¹⁴が、−CF₃、又は、R¹³であり、 R¹⁵が、水素、−COR¹⁶、R¹³、又は、同一の窒素原子上の２個のR¹⁵が結合して、O、S、又はNから選択される２個までのヘテロ原子を含む４個から６個の原子の単環式ヘテロ環を形成し、 R¹⁶が、水素、−CF₃、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は、−(CH₂)_rR²¹であり、 R¹⁷が、−(CH₂)_s−C(R¹⁸R¹⁸)−(CH₂)_s−R¹⁹、又は、−CH₂CONR¹⁵R¹⁵であり、 R¹⁸が、水素、又は、低級アルキルであり、 R¹⁹が、a）３個から９個の有核炭素原子と、N、S、又はOから選択される１個もしくは２個の核ヘテロ原子とを含み、且つ、そのヘテロ環式遊離基内の各環が５個もしくは６個の原子から形成されている、単環式もしくは二環式のヘテロ環、又は、b）遊離基W−R²⁰であり、 R²⁰が、アルキル、又は、−COR²³であり、 R²¹が、１個又は２個のR²²基で置換されたフェニルであり、 R²²が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカルボニル、−CF₃、−CN、−NO₂、又は、−N₃であり、 R²³が、アルキル、シクロアルキル、又は、単環式単ヘテロ環であり、 R²⁴が、標準的なアミノ酸の残基構造であるか、又は、同一のNに結びついたR¹ ⁸ とR²⁴が環化してプロリン残基を形成することができ、 mが、０又は１であり、 nが、０から３であり、 pが、mが１である時に１から３であり、 pが、mが０である時に０から３であり、 rが、０から２であり、 sが、０から３であり、 tが、０から２であり、 uが、０から３であり、Ｗが、O、S、又は、NR¹⁵であり、 X¹が、O又はNR¹⁵であり、 X²が、CO、CR¹¹R¹¹、S、S(O)、又は、S(O)₂であり、 X³が、CO、CR¹¹R¹¹、S(O)₂、又は、結合であり、 X⁴が、CH=CH、CH₂−Y¹、又は、Y¹−CH₂であり、 Yが、X¹又はX²であり、 Y¹が、O、S、S(O)₂、又は、CH₂であり、 Qが、−CO₂R¹²、−CONHS(O)₂R¹⁴、−NHS(O)₂R¹⁴、−S(O)₂NHR¹⁵、−CONR¹⁵R¹⁵ 、−CO₂R¹⁷、−CONR¹⁸R²⁴、−CR¹¹R¹¹OH、又は、1H−もしくは2H−テトラゾール −5−イルである。特に、本発明の化合物は、次式Iの化合物、又は、その調剤上許容可能な塩であり、前式中で、 R¹とR²とが、互いに無関係にH又はClであり、 R⁵が、H、低級アルキル、又は、−CO−低級アルキルであり、 Arが、フロ［3,2−b］ピリジン−5−イル、チエノ［3,2−b］ピリジン−5−イル、又は、チエノ［3,2−d］チアゾール−2−イルである。定義下記の略語は次に示す意味を有する。 Me＝メチル、 Bn＝ベンジル、 Ph＝フェニル、 DIBAL−H＝水素化ジイソブチルアルミニウム HMPA＝ヘキサメチルリン酸トリアミド、 KHMDS＝カリウムヘキサメチルジシラジド、 t−Bu＝第三ブチル、 i−pr＝イソプロピル、 c−C₆H₁₁＝シクロヘキシル、 c−Pr＝シクロプロピル、 c−＝シクロ、 Ac＝アセチル、 AIBN＝2,2'−アゾビスイソブチロニトリル、 NBS ＝N−ブロモスクシンイミド、 NCS ＝N−クロロスクシンイミド。アルキル、アルケニル、アルキニルは、直鎖構造、分枝構造、環状構造と、これらの組み合わせとを含むことが意図されている。「低級アルキル」は、１個から７個の炭素原子から構成されるアルキル基を意味する。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル等を含む。本発明の薬剤組成物は、上記式Iの化合物又はこの化合物の調剤上許容可能な塩を活性成分として含み、これに加えて、調剤上許容可能な担体と任意の他の薬効成分とを更に含むことも可能である。術語「調剤上許容可能な塩」は、無機塩基と有機塩基とを含めた調剤上許容可能な無毒の塩基から調製された塩を意味する。無機塩基から得られる塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（III）塩、鉄（II）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（III）塩、マンガン（II）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等を含む。特に好ましい塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩である。調剤上許容可能な無毒の有機塩基から得られる塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ハイドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような、第一アミン塩、第二アミン塩、第三アミン塩、天然の置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミン塩、塩基性イオン交換樹脂塩を含む。下記の処置方法の説明では、上記式Iの化合物に対する言及は上記調剤上許容可能な塩をも含むことが意図されているということを理解されたい。上記式Iの化合物のロイコトリエン生合成阻害能力によって、こうした化合物は、人間の患者においてロイコトリエンのために生じる症状を抑制するために有効なものとなる。哺乳動物におけるロイコトリエンの生合成のこうした阻害が、上記化合物とその薬剤組成物が、哺乳動物（特に人間）において、1）喘息のような疾病を含む肺の疾病と、2）アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎等のようなアレルギーとアレルギー性反応と、3）関節炎又は炎症性内臓疾病のような炎症、4）痛み、5）アトピー性湿疹のような皮膚疾患、6）アンギナ、内毒素ショック等のような心血管疾患、7）免疫学的又は化学的（シクロスポリン）病因によって引き起こされる虚血に起因する腎不全の治療、予防及び改善において有効であるということと、上記化合物が細胞保護薬であるということとを示す。化合物の細胞保護活性は、例えばアスピリン又はインドメタシンの潰瘍誘発作用のような強力な刺激薬の有害な作用に対する胃腸粘膜の抵抗性の増大に注目することによって、哺乳動物と人間の両方において観察することが可能である。胃腸器官系に対する非ステロイド性抗炎症薬の作用を減少させることに加えて、強酸、強塩基、エタノール、高張塩水等の経口投与によって生じる胃の病巣を細胞保護化合物が防止するだろうということが、動物実験によって明らかになっている。細胞保護能力を測定するために、２種類の検定、即ち、a）エタノール誘発損傷検定と、b）インドメタシン誘発潰瘍検定とを使用することが可能であり、これらはEP 140,684に説明されている。当然のことながら、予防又は治療のための式Iの化合物の用量は、治療されるべき病状の重症度と、使用する個々の式Iの化合物と、投与経路とに応じて変化するだろう。この用量は、個々の患者の年齢と体重と反応とに応じても変化するだろう。一般的に、喘息、アレルギー、炎症の予防又は治療、及び細胞保護以外の用途の場合とにおける１日当たりの用量の範囲は、単一の投与又は複数回分に分割した投与において、通常哺乳動物の体重１kg当たり約0.001mgから約100mgであり、好ましくは哺乳動物の体重１ kg当たり0.01mgから約10mgであり、最も好ましくは哺乳動物の体重１kg当たり0. 1から1mgである。一方、場合によっては、この範囲外の用量を使用することが必要であることもあるだろう。静脈内投与用の組成物が使用される場合には、喘息、炎症、アレルギーの予防又は治療に使用するための適切な用量の範囲は、１日につき体重１kg当たり式I の化合物約0.001mgから約25mg（好ましくは0.01mgから約１mg）であり、細胞保護用に使用するための用量の範囲は、１日につき体重１kg当たり式Iの化合物約0 .1mgから約100mg（好ましくは約1mgから約100mg、更に好ましくは約1mgから約10 mg）である。経口的投与用組成物が使用される場合には、喘息、炎症、又は、アレルギーの予防又は治療に使用するための適切な用量の範囲は、例えば、１日につき体重１ kg当たり式Iの化合物約0.01mgから約100mgであり、好ましくは約0.1mgから約10m gであり、細胞保護に使用するための用量の範囲は、１日につき体重１kg当たり式Iの化合物約0.1mgから約100mg（好ましくは約1mgから約100mg、更に好ましくは約10mgから約100mg）である。眼病の治療の場合には、許容可能な目薬処方中に式Iの化合物を0.001重量％から1重量％含む眼に投与するための目薬調合剤を使用することが可能である。細胞保護薬として使用される式Iの化合物の正確な量は、特に、その使用目的が損傷を受けた細胞の治療又は将来の損傷の予防のどちらであるかに応じて、損傷を受けた細胞の種類（例えば、胃腸潰瘍、ネフローゼ壊死）に応じて、及び、原因として働く薬剤の種類に応じて決定される。将来の細胞損傷を防止するために式Iの化合物を使用する一例は、式Iの化合物と共に投与しない場合には細胞損傷の原因となる可能性がある非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）（例えば、インドメタシン）と共に、式Iの化合物を投与することである。こうした使用では、式Iの化合物はNSAID投与の30分前から30分後までに投与される。NSAIDの投与前に又はNSAIDと同時に（例えば、組み合わせ投与形態で）投与されることが好ましい。有効量の本発明の化合物を哺乳動物（特に人間）に与えるために、任意の適切な投与方法を使用することが可能である。例えば、経口的投与、直腸投与、局所的投与、非経口的投与、眼投与、肺投与、鼻投与等が、使用可能である。投与形態は、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エーロゾル等を含む。本発明の薬剤組成物は、上記式Iの化合物又はこの化合物の調剤上許容可能な塩を活性成分として含み、これに加えて、調剤上許容可能な担体と任意の他の治療成分とを更に含むことも可能である。術語「調剤上許容可能な塩」は、無機塩基又は無機酸と有機塩基又は有機酸とを含む調剤上許容可能な無毒の塩基又は酸から調製された塩を意味する。上記組成物は、経口的投与、直腸投与、局所的投与、非経口的投与（皮下、筋肉内、静脈内投与を含む）、眼投与（眼）、肺投与（鼻もしくは頬からの吸入）、又は、鼻投与に適した組成物を含み、何れの場合にも、最適の投与方法は、治療される病状の種類と重症度と、活性成分の種類とに応じて決定されるだろう。上記組成物を、単位用量形態で容易に投与することと、調剤分野で公知の方法のいずれかによって調製することとが可能である。吸入による投与の場合には、本発明の化合物を、加圧容器又はネブライザーからのエーロゾル噴霧投与の形で与えることが便利である。更に、本発明の化合物は、調合可能な粉末の形で供給されてもよく、この粉末組成物は通気粉末吸入器装置によって吸入することが可能である。吸入のための好ましい投与システムは、計量吸入（metered dose inhalation: MDI ）エーロゾルであり、このエーロゾルを、適切な噴射剤（例えば、フルオロカーボン又は炭化水素）中に式Iの化合物を含む懸濁液又は溶液として調合することが可能である。式Iの化合物の適切な局所的投与調合物は、経皮投与薬（transdermal device ）、エーロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布粉末等を含む。実際に使用する際には、式Iの化合物を、従来の調剤上の配合手法によって、調剤担体との均質混合物中の活性成分として組み合せることが可能である。この担体は、例えば経口的投与又は非経口的投与（静脈内投与を含む）といった、投与のために必要とされる調製形態に依存する様々な形態をとることが可能である。経口的投与形態のための組成物を調製する際には、例えば懸濁液やエリキジールや溶液のような経口液体製剤の場合に、例えば水、グリコール、オイル、アルコール、香味料、防腐剤、着色剤等のような通常の調剤媒質のいずれかを使用することが可能であり、一方、例えば粉末やカプセルや錠剤のような経口固形製剤の場合には、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤のような担体を使用することが可能であるが、固形経口製剤の方が液体製剤よりも好ましい。投与の容易性から、錠剤とカプセルが最も有利な経口的投与単位形態であり、この場合には当然のことながら固体調剤担体が使用される。必要に応じて錠剤を標準的な水性又は非水性の手法でコーティングすることが可能である。上記で説明した一般的な投与形態に加えて、式Iの化合物を、米国特許第3,845 ,770号、同第3,916,899号、同第3,536,809号、同第3,598,123号、同第3,630,200 号、同第4,008,719号に開示されているような持続放出手段及び／又は供給装置によって投与することも可能である。経口的投与に適した本発明の薬剤組成物は、予め決められた量の上記活性成分を各々が含むカプセルやカシエや錠剤のような個別の単位として、粉末もしくは顆粒として、又は、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、水中油型乳濁液、油中水型液体乳濁液として提供することが可能である。こうした組成物は、任意の調剤方法で調製することが可能であるが、こうした方法はいずれも、１つ以上の必要成分を構成する担体と上記活性成分とを組み合わせる段階を含む。一般に、上記組成物は、液体担体又は微粉末固体担体又はこれらの担体両方と上記活性成分を均一且つ均質に混合することと、その後で必要に応じて、その調合物を所期の製剤に形作ることとによって調製される。例えば、錠剤は、任意に１つ以上の付加的な成分と共に圧縮又は成形によって調製することが可能である。結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、又は、分散剤と共に任意に混合された粉末又は顆粒のような易流動性形態に上記活性成分を適切な加工機械で圧縮することによって、圧縮錠剤を調製することも可能である。不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な加工機械で成形することによって、成形錠剤を作ることが可能である。各々の錠剤が約2. 5mgから約500mgの活性成分を含み、各々のカシエ又はカプセルが約2.5mgから約5 00mgの活性成分を含むことが望ましい。式Iの化合物の代表的な調剤投与形態の例を次に示す。注射用懸濁液（I.M） mg/ml 式Iの化合物 10 メチルセルロース 5.0 Tween 80 0.5 ベンジルアルコール 9.0 塩化ベンザルコニウム 1.0 合計体積を１mlにするために水を注入した。錠剤 mg/錠式Iの化合物 25 微晶質セルロース 415 ポビドン 14.0 前ゲル化デンプン 43.5 ステアリン酸マグネシウム 2.5 500カプセル mg/カプセル式Iの化合物 25 ラクトース粉末 573.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 600 エーロゾル１缶当たり式Iの化合物 24mg レシチン、NF液体濃縮物 1.2mg トリクロロフルオロメタン、NF 4.025g ジクロロジフルオロメタン、NF 12.15g 式Iの化合物に加えて、本発明の調剤組成物は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤や非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）や末梢鎮痛薬（例えばゾメピラクジフルニサール）等のような他の活性成分を含むことも可能である。「式Iの化合物」対「第２の活性成分」の重量比は様々であってよく、各成分の有効量に応じて決定されるだろう。一般に、各活性成分の有効量が使用されるだろう。従って、例えば、式Iの化合物がNSAIDと組み合わされる場合には、「式Iの化合物」対「NSAID 」の重量比は一般に約1000:1から約1:1000であり、好ましくは約200:1から約1:2 00である。式Iの化合物と他の活性成分との組み合わせも一般に上記範囲内であるが、各々の場合に、各活性成分を各々の有効量で使用すべきである。 NSAIDは次の５つのグループに分けられる。（1）プロピオン酸誘導体、（2）酢酸誘導体、（3）フェナム（fenamic）酸誘導体、（4）オキシカム（oxicams）、（5）ビフェニルカルボン酸誘導体、又は、これらの調剤上許容可能な塩である。使用可能なプロピオン酸誘導体は、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン（oxap rozin）、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸（tiaprofenic acid）、チオキサプロフェン（tioxaprofen）を含む。同様の鎮痛性特性と抗炎症性特性とを有する構造的に関連したプロピオン酸誘導体も、このグループに含まれることが意図されている。従って、本明細書で定義される通りの「プロピオン酸誘導体」は、典型的には環状基（好ましくは芳香環基）に直接結合した又はカルボニル基を介して結合した、（任意に調剤上許容可能な塩の基、例えば−CH(CH₃)COO^-Na⁺又は−CH₂CH₂CO O^- Na⁺の形であることが可能な）遊離−CH(CH₃)COOH基又は遊離−CH₂CH₂COOH基を有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。本発明の組成物で使用可能な酢酸誘導体は、インドメタシン（好ましいNSAID である）、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキスピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラクを含む。同様の鎮痛性特性と抗炎症性特性とを有する構造的に関連した酢酸誘導体も、このグループに含まれることが意図されている。従って、本明細書で定義される通りの「酢酸誘導体」は、典型的には環系（好ましくは芳香環又はヘテロ芳香環基）に直接結合した（任意に調剤上許容可能な塩の基、例えば−CH₂COO^-Na⁺の形であることが可能な）遊離−CH₂COOH基を有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。本発明の組成物で使用可能なフェナム酸誘導体は、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸を含む。同様の鎮痛性特性と抗炎症性特性とを有する構造的に関連したフェナム酸誘導体も、このグループに含まれることが意図されている。従って、本明細書で定義される通りの「フェナム酸誘導体」は、様々な置換基を有し且つ遊離−COOH基が調剤上許容可能な塩の基（例えば、−COO^-Na⁺）の形であることが可能である、次式の基本構造を含む非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。本発明の組成物で使用可能なビフェニルカルボン酸誘導体は、ジフルニサールとフルフェニサールを含む。同様の鎮痛性特性と抗炎症性特性とを有する構造的に関連したビフェニルカルボン酸誘導体も、このグループに含まれることが意図されている。従って、明細書で定義される通りの「ビフェニルカルボン酸誘導体」は、様々な置換基を有し且つ遊離−COOH基が調剤上許容可能な塩の基（例えば、−COO^-Na⁺ ）の形であることが可能である、次式の基本構造を含む非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。本発明の組成物で使用可能なオキシカムは、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカンを含む。同様の鎮痛性特性と抗炎症性特性とを有する構造的に関連したオキシカムも、このグループに含まれることが意図されている。従って、本明細書で定義される通りの「オキシカム」は、式中のRがアリール又はヘテロアリール環基である次式の一般式を有する、非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。次に示すNSAIDも使用可能である。アムフェン酸ナトリウム（amfenac sodium ）、アミノプロフェン（aminoprofen）、アニトラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン（auranofin）、ベンダザクリシナート、ベンジダニン（benzy danine）、ベプロジン（beprozin）、ブロペラモール、ブフェゾラク、シンメタシン、シプロカゾン、クロキシマート、ダジダミン、デボキサメト、デルメタシン（delmetacin）、デトミジン、デキシンドプロフェン（dexindoprofen）、ジアセレイン（diacerein）、ジ−フィサラミン（di-fisalamine）、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサラート（etersalate）、エトドラク、エトフェナマート、ファネチゾールメシラート（fanetizole mesylate）、フェンクロラク、フェンドサール、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロカゾン、フォピルトリン（fopirtoline）、フォスフォサル、フルクロプロフェン、グルカメタシン、グアイメサール（guaimesal）、イブプロキサム、イソフェゾラク、イソニキシン、イソプロフェン、イソキシカム、レフェタミン HCl、レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラクカルシウム、ロチファゾール（lotifazole）、ロキソプロフェン（loxoprofen）、リシンクロニキシナート（lysin clonixinate）、メクロフェナム酸ナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、ペリソキサールシトラート（perisoxal citrate）、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン（piproxen）、ピラゾラク、ピルフェニドン、プログルメタシンマレアート、プロカゾン、ピリドキシプロフェン（pyrido xiprofen）、スドキシカム、タルメタシン、タルニフルマート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チエラビンB（thielavin B）、塩酸チアラミド、チフラミゾール、チメガジン、トルパドール（tolpadol）、トリプタミド、ウヘナマート。製造会社のコード番号（例えばPharmaprojectsを参照されたい）によって示された次のNSAIDも使用可能である。480156S、AA861、AD1590、AFP802、AFP860、A I77B、AP504、AU8001、BPPC、BW540C、CHINOIN 127、CN100、EB382、EL508、F10 44、GV3658、ITF182、KCNTEI6090、KME4、LA2851、MR714、MR897、MY309、ONO31 44、PR823、PV102、PV108、R830、RS2131、SCR152、SH440、SIR133、SPAS510、S Q27239、ST281、SY6001、TA60、TAI−901（4−ベンゾイル−1−インダンカルボン酸）、TVX2706、U60257、UR2301、WY41770。最後に、使用可能な更に別のNSAIDは、サリチル酸塩、特にアセチルサリチル酸、フェニルブタゾンと、これらの調剤上許容可能な塩とを含む。インドメタシンに加えて、他の好ましいNSAIDは、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンn）である。式Iの化合物を含む薬剤組成物は更に、本明細書に引例として組み入れられているEP 138,481（1985年4月24日）、EP 115,394（1984年8月8日）、EP 136,893 （1985年4月10日）、EP 140,709（1985年5月8日）に開示されているような、ロイコトリエン生合成阻害剤も含むことが可能である。更に、式Iの化合物は、本明細書に参照して組み入れられているEP 106,565（1 984年4月25日）とEP 104,885（1984年4月4日）とに開示されているようなロイコトリエンアンタゴニストと組み合わせて、更には、本明細書に参照として組み入れられているEP出願番号56,172（1982年7月21日）と同第61,800（1982年6月10日）と英国特許明細書No．2,058,785（1981年4月15日）とに開示されているような当業で公知の他のロイコトリエンアンタゴニストと組み合わせて、使用することも可能である。式Iの化合物を含む薬剤組成物は更に、第２の活性成分として、EP 11,067（19 80年５月28日）に開示されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト、又は、米国特許第4,237,160号に開示されているようなトロンボキサンアンタゴニストを含むことも可能である。式Iの化合物を含む調剤組成物は更に、米国特許第4,325,961号に開示されているα−フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤も含むことが可能である。更に、有利には、式Ｉの化合物を、例えばEP 40,696（1981年12月2日）に開示されているアセタマゾール（acetamazole）とアミノチアジアゾール、米国特許第4,283,408号と同第4,36 2,736号と同第4,394,508号とに開示されているようなベナドリール、シメチジン、ファモチジン（famotidine）、フラマミン（framamine）、ヒスタジル（hista dyl）、塩酸プロスタジン、ラニチジン、テルフェナジン等の化合物のような、H₁ −及びH₂−レセプターアンタゴニストと組み合わせることも可能である。本発明の調剤組成物は更に、米国特許第4,255,431号に開示されているオメプラゾール（omeprazole）等のようなK⁺/H⁺ATPアーゼ阻害剤を含むことも可能である。更に、式Iの化合物は、英国特許明細書1,144,905と同1,144,906とに開示されている1,3−ビス（2−カルボキシ− クロモン−5−イルオキシ）−2−ヒドロキシプロパンとその関連の化合物のような、大半の細胞安定化剤と有効に組み合わされることも可能である。別の有益な調剤組成物は、Nature，Vol．316，pp．126-131，1985で説明されているセロトニンアンタゴニストであるメチセルギド（methysergide）等のようなセロトニンアンタゴニストと組み合わせて式Iの化合物を含む。この段落において取り上げた参考文献の各々は、本明細書に引例として組み入れられている。他の有利な調剤組成物は、イプラトロピウムブロミドのような抗コリン作用薬と、ベータアゴニストサルブタモールやメタプロテレノール（metaproterenol）やテルブタリンやフェノテロール（fenoterol）等のような気管支拡張薬と、テオフィリンやコリンテオフィリナートやエンプロフィリンのような抗喘息薬と、ニフェジピンやジルチアゼムやニトレンジピンやベラパミルやニモジピンやフェロジピン（felodipine）等のようなカルシウムアンタゴニストと、ヒドロコルチゾンやメチルプレドニソロンやベータメタゾンやデキサメタゾンやベクロメタゾン等のようなコルチコステロイドと組み合わせて、式Iの化合物を含む。合成方法下記の方法によって本発明の化合物を調製することが可能である。方法A ヨウ化銅（I）とトリフェニルホスフィンパラジウム（II）クロリド錯体との存在下で、ヨードピリジンII（Aldrich Chemical Co.）をトリメチルシリルアセチレンと反応させ、フロピリジンIIIを得、このフロピリジンIIIを、THF中のピリジン又はテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドの存在下でフッ化水素を用いて脱シリル化することによってIVに変換する。N−クロロスクシンイミド又はN−ブロモスクシンイミドによってIVを処理することによって、Vを得る。方法B メチルエステルVIを、0℃の溶媒（例えばTHF）中の過剰量の還元剤（例えば水素化アルミニウムリチウム）で処理し、アルコールを得、このアルコールを二酸化マンガンのような試薬で酸化してアルデヒドVIIを得、このアルデヒドVIIをピルビン酸ナトリウムと共に濃縮し、その後で濃塩酸の存在下でメタノールによってエステル化し、メチルエステルVIIIaを得る。硫酸中で塩素ガスと硫酸銀とによってVIIIaを塩素化して3−クロロチエノピリジンVIIIbを得、これと同時に、塩化スルフリル又はトリクロロイソシアヌル酸によってVIIIaを塩素化して2,3−ジクロロチエノピリジンVIIIcを得る。VIIIを、0 ℃の溶媒（例えばTHF）中の水素化アルミニウムリチウムによって上記メチルエステルを還元することによって、アルコールIXに変換する。最後に、IXを、化合物Xによって例示される通りの脱離基としてのハロゲン化誘導体又はスルホン酸エステルのどちらかに変換する。方法C 参考文献の手順（C．Paulmier，Bull．Soc．Chim．Fr.（1979）11，592）に従ってテトラヒドロチオフェン−3−オンから調製したジアセテートXIを、200℃のトルエン中で加熱し、チエノチアゾールXIIを得る。溶媒（例えば四塩化炭素）中のN−ブロモスクシンイミド又はN−クロロスクシンイミドでXIIを処理することによって、ハロゲン化誘導体XIIIを得る。方法D 化合物V、X、又は、XIIIを、適切な溶媒（例えばアセトン、アセトニトリル、 THF、又は、DMF）中で適切な塩基（例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下でフェノールXIV（EP 419,049、1991 年３月27日に記載されている）と反応させ、化合物XVを得、この化合物XVを標準的な手順でそのカルボン酸Iに変換することが可能である。代表的な化合物表１は、本発明の代表的な化合物を示す。生物活性を測定するための検定式Iの化合物の哺乳動物のロイコトリエン生合成の阻害活性を測定するために、下記の検定を使用して式Iの化合物を試験することが可能である。ヒト5−リポキシゲナーゼ阻害剤の選別検定の目的：この検定の目的は、ヒト5−リポキシゲナーゼに関するコード配列を含む組換えバクロウイルスに感染させた昆虫細胞から調製した100,000xg上澄みフラクションを使用して、ヒト5−リポキシゲナーゼの活性を特異的に阻害する試薬を選択することである。ATPとカルシウムイオンとホスファチジルコリンとの存在下でアラキドン酸と共に上記酵素をインキュベートした後に測定した共役ジエン形成（A₂₃₄）の最適速度から、酵素活性を分光光度法によって測定した。手順の説明：5−リポキシゲナーゼの活性を、酵素源として組換えヒト5−リポキシゲナーゼを使用して、分光光度検定によって測定した。Denis他（J．Biol． Chem.，266，5072-5079(1991)）による説明の通りに、ヒト5−リポキシゲナーゼに関するコーディング部分のシーケンスを含む組換えバクロウイルスrvH5LO（8 −1）に感染させたS19細胞から100,000xg上澄みフラクションを調製した。Riendeau他（Biochem．Pharmacol．38，2323-2321，( 1989)）によって説明されている手順を若干変更して使用することによって共役ジエン形成（A₂₃₄）の最適速度から、酵素活性を分光光度法検定によって測定した。インキュベートした混合物は、リン酸ナトリウム（pH7.4）50mMと、ATP 0.2 mMと、CaCl₂ 0.2mMと、アラキドン酸（エタノール中の100倍濃縮液から5μl）20 μMと、ホスファチジルコリン12μg/mlと、上記100,000xgフラクションのアリコート（2−10μl）と、阻害剤（最終体積0.5ml）とを含んでいた。阻害剤をDMSO 中の500倍濃縮液として加えた。上記酵素試料のアリコートを加えることによって反応を開始させ、共役ジエン形成の速度を室温で２分間に亙って測定した。反応を半微量キュベット（容積0.7ml、光路長10mm、内側幅4mm）内で生じさせ、UV /VIS Kinetics Software（Hewlett-Packard）を使用するChemStationに接続した Hewlett-Packardダイオードアレイ分光光度計（HP 8452A）を用いて吸光度の変化を記録した。酵素活性を、方程式A₂₃₄=V_ot+A_o（前式中のV_oは速度、tは時間、 A_oはゼロ時間における吸光度）に関して最小自乗法を使用して、最初の20秒間におけるA₂₃₄の変動の線形当てはめによって反応の最適速度から酵素活性を計算した。その結果を、DMSOビヒクルを含む対照（反応速度は典型的には0.15−0.21AU／分）に対する反応速度の阻害パーセンテージとして表した。ラット腹腔多形核（PMN）白血球検定エーテル麻酔したラットにカゼインナトリウム懸濁液（水約50ml中に６グラム）8mlを腹腔内に注射した。15−24時間後に、そのラットを殺し（CO₂）、緩衝液（NaOHでpH7.4に調整したHEPES 30mMを含むEagles MEM）20mlを使用して洗浄によってラットの腹腔から細胞を回収した。細胞をペレット化し（350xg，5分）、激しく振とうして緩衝液中に再懸濁させ、レンズペーパーを通して濾過し、再遠心分離し、最後に10細胞／mlの濃度で緩衝液中に懸濁させた。PMN懸濁液の500μ lアリコートと試験化合物とを37℃で2分間に亙って予備インキュベートし、その後でカルシウムイオノホアA−23187 10μMを加えた。懸濁液を更に4分間に亙って撹拌した後に、37℃でPMNの第２の500μl分にアリコートを加えることによってLTB₄含量に関して生物検定を行った。最初のインキュベーションにおいて生じたLTB₄は、第２のPMNの凝集を引き起こし、この凝集を光透過の変化として測定した。検定アリコートの大きさを、処理しなかった対照に関して、透過変化（通常は−70%）が極小（Submaximal）になるように選択した。LTB₄形成の阻害パーセンテージを、「試料における透過変化」対「化合物を含まない対照試料における透過変化」の比率から計算した。ヒト多形核（PMN）白血球LTB₄検定Ａ．ヒトPMNの調製：人間の血液を、採血前の7日以内に薬剤を摂取することがなかった承諾済の志願者から前肘部静脈穿刺によって得た。その血液を直ちに 10%（v/v）クエン酸三ナトリウム（0.13M）又は5%（v/v）ナトリウムヘパリン（ 1000IU/ml）に加えた。Boyum（Scand．J．Clin．Lab．Invest.，21（Supp97）， 77（1968））によって説明されている通りに、赤血球のデキストラン沈降と、その後でのFicoll-Hypaque（比重1.077）を用いた遠心分離とによって、抗凝血化した血液からPMNを単離した。Tris緩衝液（pH7.65）中の塩化アンモニウム（0.1 6M）に接触させた後に溶解（lysis）によって汚染赤血球を取り除き、PMNを、Ca²⁺ （1.4mM）とMg²⁺（0.7mM）とを含むpH7.4のHEPES（15mM）緩衝Hanks平衡塩類溶液中に5x10⁵細胞／mlで再懸濁させた。Ｂ．LTB₄の生成と放射線免疫検定： PMN（0.5ml，2.5x 10⁵細胞）を、所期の濃度の試験化合物、又は、対照としてのビヒクル（DMSO、最終濃度0.2%）と共に、プラスチックチューブ内に入れてインキュベートした（ 37℃、2分間）。LTB₄の合成を、カルシウムイオノホアA−23187（最終濃度10μM ）又は対照試料中のビヒクルを加えることによって開始させ、その反応を37℃で 5分間に亙って進行させた。その後で冷メタノール（0.25ml）を加えることによって反応を終了させ、全PMN反応混合物の試料を、LTB₄の放射線免疫検定のために取り出した。放射線免疫検定緩衝液（RIA）緩衝液（リン酸カリウム1mM;二ナトリウムEDTA 0.1mM; チメロザール0.025 mM; ゼラチン0.1%、pH7.3）中の既知の濃度の基準 LTB₄試料（50μl）、又は、RIA緩衝液で1:1に希釈したPMN反応混合物を、反応チューブに加えた。その後で、［³H］−LTB₄（RIA緩衝液100μl中に10nCi）とLTB₄ −抗血清（RIA緩衝液中に1:3000希釈液100μl）とを加え、反応チューブを渦流させた。4℃で一晩に亙ってインキュベートすることによって反応物を平衡化させた。遊離LTB₄から抗体に結合したLTB₄を分離するために、活性炭（Dextran T- 70 0.25%を含むRIA緩衝液中の3%活性炭）のアリコート（50μl）を加え、反応チューブを渦流させ、10分間に亙って室温で静置し、その後で遠心分離した（1500xg; 10分；4℃）。抗体に結合したLTB₄を含む上澄み液を小ガラス壜の中へ傾瀉し、Aquasol 2（4ml）を加えた。液体シンチレーション分光測定法によって放射能を定量した。抗血清の特異性と上記手順の感度に関しては、Rokach et al.，Prostaglandins Leukotrienes and Medicine ，13, 21（1984）で説明されている。試験中に試料と対照試料とに生じたLTB₄の量を計算した。阻害性「用量−反応」曲線を4パラメタアルゴリズムを使用して得、これらの曲線からIC₅₀値を決定した。LTB₄生成に関する試験管内ヒト全血検定人間の志願者から新鮮な血液を、ヘパリン添加したチューブ内に静脈穿刺によって捕集した。アリコート500μlを、最終濃度3nMから3mMの範囲内の試験化合物の１つと共に15分間に亙って37℃でインキュベートした。DMSO中で薬剤ストックを調製し、このストックを1μlずつ各々の検定チューブに加えた。その後で血液を30分間に亙って37℃でA23187（オートロガス血漿5μl中、最終濃度25μM）と共にインキュベートした。インキュベーションの終了時には、血漿が得られ（12 ,000xg，15 分）、タンパク質を沈殿させるために、100μlアリコートをメタノール400μlに加えた。混合物を渦流させ、遠心分離し、上澄み液を−70℃で貯蔵した後に、LT B₄を標準RIAで検定した。喘息ラットによる検定同系繁殖系の喘息ラットの中からラットを得た。雌ラット（190−250g）と雄ラット（260−400g）の両方を使用した。結晶化させ且つ凍結乾燥した卵アルブミン（EA）（グレードV）を、Sigma Che mical Co．（St．Louis）から入手した。水酸化アルミニウムをRegis Chemical Company（Chicago）から入手した。メチセルギドビマレアートをSandoz Ltd．（ Basel）から入手した。内側寸法10x6x4インチの透明プラスチック箱内において、誘発（challenge）とそれに続く呼吸の記録とを行った。この箱の最上部は取り外し可能だった。使用時には、この最上部を４個のクランプによって所定位置に堅固に保持し、気密シールを柔軟なゴムガスケットによって維持した。チャンバの各端面の中心を通して、DeVilbissネブライザー（No．40）を気密シールを介して挿入し、更に、上記箱の各端面に出口を備えた。 Fleish No．0000呼吸流量計を上記箱の１つの端面に挿入し、この呼吸流量計をG rass体積圧力変換器（PT5-A）に結合し、この体積圧力変換器をBuxco Electroni cs前置増幅器（Buxco Electronics Inc.，Sharon，Conn.）に接続した。この前置増幅器を、Beckman Type R Dynographと、特別のソフトウェアを用いるData A cquisition Logger波形分析器から成るBuxcoコンピュータとに接続した。抗原をエーロゾル化する際には、上記出口を開いて、上記呼吸流量計を上記チャンバから分離した。呼吸パターンの記録時には、上記出口を閉じて、呼吸流量計とチャンバとを接続した。誘発のために、塩水中の3%抗原溶液2mlを各々のネブライザー内に入れ、10psi及び8リットル／分で動作する小型Potterダイアフラムポンプからの空気でエーロゾルを発生させた。塩水中にEA 1mgと水酸化アルミニウム200mgとを含む懸濁液1mlを注射（皮下）することによってラットを感作した。ラットを感作後12日から24日の間に使用した。反応のセロトニンによる部分を除去するために、エーロゾル誘発の前に5分間に亙ってメチセルギド3.0μg／kgを静脈内注射することによってラットを前処置した。その後で、ラットを塩水中の3%EAのエーロゾルに正確に1分間に亙って露出し、その後でラットの呼吸パターンを更に3 0分間に亙って記録した。Buxcoコンピュータによって連続的な呼吸困難を測定した。本発明の化合物を、一般に、誘発の２−４時間前に経口的に投与し、又は、誘発の２分前に静脈内投与した。本発明の化合物を、塩水又は1%メトセル中に溶解させ、又は、1%メトセル中に懸濁させた。投与体積は1ml/kg（静脈内）又は10ml /kg（経口）だった。経口的処置の前に、ラットを一晩に亙って絶食させた。化合物の活性を、ビヒクル処理対照試料群と比較する形で、抗原誘発性呼吸困難の持続時間を減少させる能力に関して測定した。一般に、一連の用量において化合物を評価し、ED₅₀を測定した。ED₅₀を、症状の持続時間を50%まで阻害する用量（mg/kg）と定義した。訓練した有意識のリスザルにおける肺機能−非侵襲的手法検定の目的：この検定の目的は、気道抵抗（airwayresistance）（R_L）と動的コンプライアンス（C_dyn）とを測定するために、従来の侵襲的手法の場合のような胸膜腔の胸カテーテル法の代わりに二重プレシスモグラフ（doubleplethysm ograph）を使用して、意識のあるリスザルの気道における肺機能（pulmonary mechanics）の変化を評価することだった。この非侵襲的手法は、肺パラメタである「固有気道抵抗（specific airway resistance）」（sRaw）の変化を測定し、この固有気道抵抗を「気道抵抗x胸部気体体積」と定義した。LTD₄のようなアゴニスト（50μg/ml）又は豚回虫抗原（1:25希釈）のエーロゾル誘発が、sRaw値の増大、即ち、気管支狭窄を引き起こし、従って、上記アゴニストに対する特定のアンタゴニストの評価を可能にした。このモデルにおける上記化合物の評価のために、サルを一晩に亙って断食させ、その翌朝に投与を行った。評価すべき化合物を1%メトセル溶液中に溶解し、ホームケージ（home cage）内で1ml/kgの体積中1mg/kgから0.003mg/kgの範囲内の用量を経口投与した。３時間後に、胸部プレシスモグラフ内の椅子の中にサルを入れると共に、このサルの鼻口部を鼻プレシスモグラフの中に入れ、この鼻プレシスモグラフを通してサルが呼吸するようにした。sRawの基線値を測定し（cm H₂ Ox秒）、当該化合物の投与の４時間後に、そのサルを特定のアゴニストのエーロゾルによって誘発した。このエーロゾルを超音波DeVilbissネブライザーによって発生させ、10分間に亙って Pulmo-Aideポンプ（DeVilbiss，561シリーズ）によって2リットル／分の割合で鼻プレシスモグラフ内で上記サルに投与した。データを集めるために、肺機能の変化の連続記録を容易にし且つ各々の動物毎にsRawの値を得るBuxco Electronic s Inc.呼吸コンピュータを使用した。誘発後に、データを各分毎に固有気道抵抗（sRaw）に関する対照値からの変化パーセンテージとして計算した。次いで各々の試験化合物に関する結果を誘発後の60分の最短時間期間に亙って連続的に得、その後で、こうした結果を、前もって得た当該のサルの過去の基線対照値の記録と比較した。これに加えて、各々のサルに関する誘発後の60分間に亙る全ての値（過去の基線値の記録と試験値）の記録を別々に平均し、試験化合物によるLTD₄又は豚回虫抗原反応の総阻害パーセンテージを計算するために使用した。統計的分析のためには、対t−試験（paire d t-test）を使用した（Pennock，B.E．et al.，J,Appl．Physiol.：Respirat． Environ，Exercise Physiol. 46（2）399-406，1979を参照されたい。）アレルギー性ヒツジにおける誘起気管支狭窄の予防 A．原理的説明：特定の抗原（豚回虫抗原）に対する既知の感受性を有する特定のアレルギー性の羊が、急性気管支反応と遅発性気管支反応とを伴って吸入誘発に対して反応した。急性気管支反応と遅発性気管支反応との両方の時間過程は、喘息において観察される時間過程に対応し、これらの両方の反応の薬理学的改変は、人間において観察される時間過程に対応していた。こうしたヒツジにおける抗原の効果を広い気道内において広範囲に観察し、肺抵抗（lung resistance）の変化、即ち、固有肺抵抗（specific lung resistance ）の変化として好都合に記録した。 B．方法：動物標本：平均体重35kg（範囲18−50kg）の成熟したヒツジを使用した。使用した動物は全て、a）豚回虫抽出物（Greer Diagnostics，Leno is，NC）の1:1,000希釈液又は1;10,000希釈液に対して自然な皮膚反応を示すことと、b）急性気管支狭窄と遅発性気管支閉塞の両方を伴って豚回虫抽出物による吸入誘発に反応したことが以前にあることという２つの基準に合致していた（ W.M．Abraham，et al.，Am．Rev．Resp．Dis.，128，839−44 (1983)）。気道機能の測定：非鎮静状態のヒツジを、うつ伏せの姿勢で頭部を固定して手押し車上に拘束した。2％リドカイン溶液を鼻から導入して局所麻酔した後に、一方の鼻孔を通してバルーンカテーテルを食道下部に送り込んだ。その後で、フレキシブル光ファイバ気管支鏡をガイドとして使用して、他方の鼻孔を通してカフス付きの気管内チューブをヒツジに挿管した。（1mlの空気で満たした）食道バルーンカテーテルを用いて胸膜圧力を推定し、このバルーンカテーテルを、明確に識別できる心臓から発生する振動を伴った負の圧力偏差を吸息が生じさせるように配置した。鼻気管チューブ（naso tracheal tube）の中を通して送り込み、その先端から遠位に位置させたサイドホールカテーテル（内径2.5mm）を使用して、気管内の横方向圧力を測定した。横断肺圧力（transpulmonary pressure）、即ち、気管支圧力と胸膜圧力との差を、示唆圧力変換器（DP 45;Validyne Corp,，Northridge，CA）を用いて測定した。肺抵抗（R_L）の測定のために、鼻気管チューブの末端部を呼吸流量計（Flei sch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA）に接続した。フローと上記横断肺圧力との信号を、積分とフローとによって得られる肺横断圧力と呼吸体積とからR_Lをオンライン計算するために、PDP-11 Digitalコンピュータ（Digital Equipment Co rp.，Maynard，MA）に接続したオッシロスコープ（Model DR−12; Electronics for Medicine，White Plains，NY）上に記録した。10−15回の呼吸の分析をR_Lの測定のために使用した。固有肺抵抗（SR_L=R_L・V_tg）を得るために、胸部気体体積（V_tg）をボディプレシスモグラフ（body plethysmograph）で測定した。エーロゾル供給システム：豚回虫抽出物（1:20）のエーロ Bennett）を使用して発生させ、このネブライザーは、エレクトリックサイズアナライザー（Model3030; Thermal Systems，St．Paul，MN）による測定では質量メディアン空気力学的直径6.2μMを有するエーロゾルを生じさせた。上記ネブライザーからのエーロゾルは、プラスチック製のT型部品に導かれ、この部品の一方の端部は鼻気管チューブに取り付けられ、他方の端部はHarvardレスピレーターの吸気部分に接続された。エーロゾルを一回呼吸気量500mlで毎分20回の割合で供給した。このようにして、各々のヒツジがプラシーボ試験と薬剤試験の両方で同用量の抗原を受けた。実験プロトコール： SR_Lの抗原誘発基線測定値を得る前に、誘発の１時間前に試験化合物の注入を開始し、SR_Lの測定を繰り返し、その後でヒツジに豚回虫抗原による吸入誘発を行った。上記抗原による誘発の直後と１時間後と２時間後と３時間後と４時間後と５時間後と６時間後と6.5時間後と７時間後と7.5時間後と8時間後とにSR_Lの測定値を得た。プラシーボ試験と薬剤試験との間に14日以上の間隔を置いた。別の試験では、試験化合物の丸剤（bolus）をヒツジに投与し、その後で、豚回虫抗原による誘発の前の0.5時間から１時間に亙って、及び、上記の通りに豚回虫抗原による誘発後の８時間に亙って、試験化合物を注入した。統計的分析：対照動物と薬剤処置動物とにおいて、抗原に対する直後の急性反応とピーク遅発性反応とを比較するために、Kruskal-Wallis単向ANOVA試験を使用した。出発物質フェノール１メチル3−［1−（4−クロロベンジル）−3−トリメチルアセチル−5−ヒドロキシインドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパノアート 100℃のDMF 150ml中にメチル3−［1−（4−クロロベンジル）−3−トリメチルアセチル−5−（キノリン−2−イルメトキシ）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパノアート（EP 419,049、1991年3月27日、実施例54、ステップA）（11.5g）を含む溶液に、H₂O 26ml中のCuCl₂・2H₂O（4.9g）を加えた。７時間後に、その溶液を冷却し、NH₄OAc水溶液上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相をNH₄OAc（水溶液）で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し（MgSO₄）、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（トルエン中8%EtOAc）によって残渣を精製し、標題化合物を茶色のゴムとして得た。フェノール２メチル3−［1−（4−クロロベンジル）−3−（2,2−ジメチルプロピル）−5−ヒドロキシインドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパノアートステップ１：メチル3−［1−（4−クロロベンジル）−3−（2,2−ジメチル− プロピル）−5−（キノリン−2−イルメトキシ）インドール−2−イル］−2,2− ジメチルプロパノアートジクロロエタン210ml中にメチル3−［1−（4−クロロベンジル）−3−トリメチル−アセチル−5−（キノリン−2−イルメトキシ）インドール−2−イル］−2 ,2−ジメチルプロパノアート（EP 419,049、実施例54、ステップA）（15.64g）と Znl₂（25.2g）とNaBH₃CN（16.4g）とを含む混合物を、機械式撹拌機を使用して、室温で30分間に亙って撹拌し、その後で３時間に亙って73℃で撹拌した。反応混合物を冷却させた後に、NH₄OAc（水溶液）上に注ぎ、抽出した（3xEtOAc）。有機相を脱水し（MgSO₄）、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル：ヘキサン 1:3）によって残渣を精製し、標題化合物を固体として得た。ステップ２：メチル3−［1−（4−クロロベンジル）−3−（2,2−ジメチルプロピル）−5−ヒドロキシインドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパノアート出発物質としてメチル3−［1−（4−クロロベンジル）−3−トリメチルアセチル−5−（キノリン−2−イルメトキシ）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパノアートをステップ１で得たエステルの代わりに使用して、上記フェノール１に関して説明した手順に従って、標題化合物を固体として得た。フェノール３メチル3−［N−（p−クロロベンジル）−5−ヒドロキシインドール−2−イル］ −2,2−ジメチルプロパノアート標題化合物を、EP 419,049、1991年3月27日、実施例8、ステップAに説明されている通りに調製した。実施例本発明を、以下の実施例を参照しながら更に詳細に定義する。これらの実施例は、単に例示の目的で示すものであって、本発明を限定することは意図していない。温度は全て摂氏の温度である。実施例１ 3−［1−（4−クロロベンジル）−5−（フロ［3,2−b］ピリジン−5−イルメトキシ）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸ステップ１： 2−（トリメチルシリル）−6−メチルフロ［3,2−b］ピリジン Et₃N（380ml）中に2−ヨード−6−メチルピリジン−3−オール（20g，85mmol ）とCuI（2.1g，11mmol）とトリメチルシリルアセチレン（23.4g，238mmol）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（5.37g，7.65mmol ）とを含む混合物を、20時間に亙って加熱して還流させた。この混合物を冷却し、エーテルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を（ヘキサン中10%EtOAcで溶離して）シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物15g（86%）を得た。 ¹H NMR（CD₃COCD₃）δ0.40（9H，s），2.54（3H，s），7.12（1H，d，J=8Hz），7.14（1H，s），7.75（1H，d，J=8Hz）。ステップ２： 5−メチルフロ［3,2−b］ピリジン０℃のTHF（31ml）中に2−トリメチルシリル−5−メチルフラノ［3,2−b］ピリジン（3.17g，15.4mmol）を含む溶液に、THF（17,0ml，17.0mmol）中にテトラ −n−ブチルアンモニウムフルオリド1.0Mを含む溶液を加えた。この混合物を室温で30分間に亙って撹拌した。NH₄OAc 25% w/v（150ml）水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO₄上で脱水し、濃縮した。その結果得られた残渣をヘキサン中30%EtOAcを溶離剤として使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として標題化合物を得た。 ¹H NMR（CD₃COCD₃）δ2.56（3H，s），6.90（1H，d，J=2Hz），7.16（1H，d， J=8Hz），7.76（1H，d，J=8Hz），8.04（1H，d，J=2Hz）。ステップ３： 5−（ブロモメチル）フロ［3,2−b］ピリジン CCl₄35ml中に5−メチルフロ［3,2−b］ピリジン（ステップ２）から1.46g（11.0mmol）とAIBN 100mgとを含む溶液に、NBS 2.1g（11.6mmol ）を加えた。その混合物を、150Wスポットライトからの放射下で75℃で１時間に亙って撹拌した。別のNBS（1.0g）を加え、更に1.5時間に亙って反応を進行させた。反応物を室温に冷却させ、NH₄OAc 25% w/v水溶液（150ml）で希釈し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO₄上で脱水し、濃縮した。その結果得られた残渣をヘキサン中20-25%EtOAcを溶離剤として使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として標題化合物を得た。 ¹H NMR（CD₃ COCD₃）δ4.78（2H，s），7.03（1H，d，J=2Hz），7.53（1H，d ，J=8Hz），7.93（1H，d，J=8Hz），8.17（1H，d，J=2Hz）。ステップ４：メチル3−［1−（4−クロロベンジル）−5−（フロ［3，2−b］ピリジン−5−イルメトキシ）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパノアートアセトニトリル6ml中にメチル3−［1−（4−クロロベンジル）−5−ヒドロキシインドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパノアート440mg（1.18mmol）と5 −（ブロモメチル）フロ［3,2−b］ピリジン（274mg（1,3mmol），ステップ３から）とCs₂ CO₃ 772mg（2.4mmol）とを含む溶液を室温で18時間に亙って撹拌した。反応物を、NH₄OAc 25% w/v水溶液（50ml）で希釈し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO₄上で脱水し、濃縮した。その結果得られた残渣をヘキサン中25−30%EtOA cを溶離剤として使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、無色のゴムとして標題化合物を得た。 ¹H NMR（CD₃COCD₃）δ1.25（6H，s），3.02（2H，s），3.75（3H，s），5.27 （2H，s），5.47（2H，s），6.23（1H，s），6.83（1H，dd，J=7Hz，J=2Hz），6 .93（2H，d，J=8Hz），7.03（1H，d，J=2Hz），7.15-7.21（2H，m），7.29（2H ，d，J=8Hz），7.55（1H，d，J=8Hz），7.94（1H，d，J=8Hz），8.14（1H，d，J =2 Hz）。ステップ５： 3−［1−（4−クロロベンジル）−5−（フロ［3,2−b］ピリジン −5−イルメトキシ）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸 THF（11ml）とMeOH（5.5ml）との中にステップ４からのエステル540mg（1.1mm ol）を含む溶液にLiOH 1.0 N水溶液（3ml，3mmol）を加えた。その結果得られた溶液を５時間に亙って50℃に加熱した。反応物を、NH₄OAc 25% w/v水溶液（50ml ）で希釈し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO₄上で脱水し、濃縮した。その結果得られた残渣をEtOAc／ヘキサン（1:4，30ml）中での結晶化によって精製し、白色の固体として標題化合物を得た。m.p．157℃。その酸をエタノール中に溶解し、１当量のNaOH水溶液を加え、その結果得られた溶液を凍結乾燥することによって、ナトリウム塩を調製した。他の実施例のナトリウム塩を同じ方法で調製した。 C₂₈H₂₄ClN₂NaO₄・1.5H₂Oに関する分析：計算値：C，62.51; H，5.06; N，5.21 実測値：C，62.34; H，5.09; N，5.26実施例３ 3−［1−（4−クロロベンジル）−5−（フロ［3,2−b］ピリジン−5−イルメトキシ）−3−（トリメチルアセチル）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸ステップ１： 3−［1−（4−クロロベンジル）−5−（フロ［3,2−b］ピリジン −5−イルメトキシ）−3−（トリメチルアセチル）インドール−2−イル］−2,2 −ジメチルプロパン酸出発物質としてステップ４からのフェノールの代わりにメチル3−［1−（4− クロロベンジル）−5−ヒドロキシ−3−（トリメチルアセチル）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパノアートを使用して、実施例１のステップ４とステップ５で説明した手順に従って、標題化合物をゴムとして得、EtOAc/ヘキサン（1:4，25ml）中での結晶化によって精製し、白色の固体を得た。m.p．160℃。 C₃₃H₃₂ClN₂NaO₅・0.5H₂Oに関する分析：計算値：C，65.61; H，5.51; N，4.64 実測値：C，65.34; H，5.50; N，4.63実施例４ 3−［1−（4−クロロベンジル）−3−（2,2−ジメチルプロピル）−5−（フロ［ 3，2−b］ピリジン−5−イルメトキシ）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸出発物質としてのステップ４からのフェノールの代わりにメチル3−［1−（4 −クロロベンジル）−3−（2,2−ジメチルプロピル）−5−ヒドロキシインドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパノアートを使用して、実施例１のステップ４とステップ５とで説明した手順に従って、標題化合物をゴムとして得、EtOAc/ ヘキサン（1:4，20ml）中での結晶化によって精製し、標題化合物を白色の固体として得た。m.p．172−173℃。 C₃₃H₃₄ClN₂NaO₄・H₂Oに関する分析：計算値：C，66.16; H，6.06; N，4.68 実測値：C，66.47; H，5,94; N，4.75実施例５ 3−［1−（4−クロロベンジル）−5−（チエノ［3,2−b］ピリジン−5−イルメトキシ）−インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸ステップ１： 3−アミノ−2−ホルミルチオフェン THF（380ml，1M）中に水素化アルミニウムリチウムを含む冷（０℃）撹拌溶液に30分間に亙って3−アミノ−2−チオフェンカルボキシラート（30g，190mmol）を小分けして加えた。その結果得られた混合物を０℃で１時間に亙って撹拌した。水（15ml）を非常にゆっくりと滴状に加え、その後でNaOH水溶液（15ml，3.5N ）をゆっくりと加えた。その後で更に水（43ml）とTHF（300ml）とを加えた。その混合物を30分間に亙って十分に撹拌し、セライトを通して濾過した。そのセライトを別のTHFで洗浄した。濾液を濃縮して油を得、この油をEtOAc 2l中に再溶解した。このEtOAc溶液を無水MgSO₄上で脱水し、濾過した。その結果得られた粗 3−アミノ−2−ヒドロキシ−メチルチオフェン溶液をMnO₂（100g）で処理した。混合物を室温で20時間に亙って撹拌し、その後でセライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ、標題化合物23.3g（6 5%）を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）δ6.10（2H，br s），6.54（1H，d，J=5Hz），7,48（1H，d， J=5Hz），9.57（1H，s）。ステップ２：チエノ［3,2−b］ピリジン−5−カルボン酸 EtOH（50ml）中に3−アミノ−2−ホルミルチオフェン（10g，78mmol）を含む溶液に、NaOH水溶液（50ml，5%）とピルビン酸ナトリウム（17.16g，156mmol）との混合物を加えた。その混合物を２時間に亙って60℃に加熱した。混合物を冷却し、Et₂O:EtOAc 1:1で洗浄し、その後で０℃において1N HClでpH3に酸性化した。混合物を濾過し、固体を空気乾燥し、標題化合物10g（71%）を得た。 ¹H NMR（CD₃SOCD₃）δ7.68（1H，d，J=5.5Hz），8.00（1H，d，J=8.4Hz），8. 28（1H，d，J=5,5Hz），8.65（1H，d，J=8.4Hz）。ステップ３：メチルチエノ［3,2−b］ピリジン−5−カルボキシラート MeOH（10ml）中にHCl（10％）を含む冷溶液にチエノ［3,2−b］ピリジン−5−カルボン酸（1.0g，5.6mmol）を加え、この混合物を２時間に亙って加熱して還流させた。室温に冷却した後に、溶媒の半分を蒸発によって除去し、残留物をEtOAcとH₂Oとの間で分配した。その系が塩基性になるまで固体NaHCO₃ を加えた。有機層を分離し、脱水し、蒸発することによって、標題化合物0.75g （70％）を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）δ4.05（3H，s），7.72（1H，d，J=5Hz），7.87（1H，d，J=5 Hz），8.13（1H，d，J=8Hz），8,35（1H，d，J=8Hz）。ステップ４：チエノ［3,2−b］ピリジン−5−メタノール THF 12ml中にステップ３のメチルエステル（604mg，3.12mmol）を含む０℃溶液に、２時間に亙って２回に分けて水素化アルミニウムリチウム（140及び40mg ，3.69及び1.05mmol）を加えた。反応混合物を30分間に亙って室温のままにし、この後で溶液を酒石酸ナトリウムカリウム0.5M水溶液でクエンチし、混合物をEt OAcで抽出した。有機層をMgSO₄上で脱水し、溶媒を蒸発させた。粗油を、EtOAc ヘキサン70−80%を溶離剤として使用したシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題のアルコール350mg（68%）を淡黄色の固体として得た。 ¹H NMR（CD₃COCD₃）δ4.48（1H，t，J=5Hz），4.80（2H，d，J=5Hz），7.47（ 1H，d，J=5Hz），7.50（1H，d，J=7Hz），7.99（1H，d，J=5Hz），8.38（1H，d ，J=7Hz）。ステップ５： 5−（メタンスルホニルオキシメチル）チエノ［3,2−b］ピリジン CH₂Cl₂35mlとEt₃N（1.9ml，13.6mmol）との中にステップ４のアルコール（904 mg，5.5mmol）を含む０℃溶液に、１分間に亙って塩化メタンスルホニル（0.64m l，8.3mmol）を加えた。反応混合物を10分間に亙って室温のままにし、その後で溶液をNH₄OAc 25% w/v水溶液（100ml）でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO₄上で脱水し、溶媒を蒸発させた。粗油をそのまま次のステップで使用した。 ¹H NMR（CD₃ COCD₃）δ3.22（3H，s），5.45（2H，s），7.55（2H，m），8.10 （1H，d，J=5Hz），8.51（1H，d，J=7Hz）。ステップ６： 3−［1−（4−クロロベンジル）−5−（チエノ［3,2−b］ピリジン−5−イルメトキシ）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸出発物質としてステップ４からの5-（ブロモメチル）−フロ［3,2−b］ピリジンの代わりに5-（メタンスルホニルオキシメチル）チエノ［ 3,2−b］ピリジンを使用して、実施例１のステップ４とステップ５で説明した手順に従って、標題化合物をゴムとして得、THF/ヘキサン（1:4，14ml）中での結晶化によって精製し、白色の固体を得た。m.p，203−204℃（d）。C₂₈H₂₄ClN₂Na O₃S・H₂Oに関する分析：計算値：C，61.70; H，4.81; N，5.14 実測値：C，61.35; H，4.78; N，5.16実施例７ 3−［1−（4−クロロベンジル）−5−（チエノ［3,2−b］ピリジン−5−イルメトキシ）−3−（トリメチルアセチル）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸出発物質として実施例１のステップ４からのフェノールの代わりにメチル3− ［1−（4−クロロベンジル）−5−ヒドロキシ−3−（トリメチルアセチル）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパノアートを使用して、実施例5のステップ6で説明した手順に従って、標題化合物をゴムとして得、EtOAc/ヘキサン（1 :4，25ml）中での結晶化によって精製し、白色の固体を得た。m.p．193−194℃ 。 C₃₃H₃₂ClN₂NaO₄S・0.5H₂Oに関する分析：計算値：C，63.92; H，5.36; N，4.52 実測値：C，63.63; H，5.34; N，4.46実施例８ 3−［1−（4−クロロベンジル）−3−（2,2−ジメチルプロピル）−5−（チエノ［3，2−b］ピリジン−5−イルメトキシ）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸出発物質として実施例１のステップ４からのフェノールの代わりにメチル3− ［1−（4−クロロベンジル）−3−（2,2−ジメチルプロピル）−5−ヒドロキシインドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパノアートを使用して、実施例5のステップ6で説明した手順に従って、標題化合物をゴムとして得、EtOAc/ヘキサン（1:4）中での結晶化によって精製し、無色の結晶を得た。m.p．187−188℃。 C₃₃H₃₄ClN₂NaO₃S・H₂Oに関する分析：計算値：C，64.43; H，5.90; N，4.55 実測値：C，64.64; H，5.90; N，4.60 実施例11 3−［1−（4−クロロベンジル）−3−（2,2−ジメチルプロピル）−5−（3−クロロチエノ［3,2−b］ピリジン−5−イルメトキシ）インドール−2−イル］−2, 2−ジメチルプロパン酸ステップ１：メチル3−クロロチエノ［3,2−b］ピリジン−5−カルボキシラート 100℃の濃H₂SO₄（30ml）中にAg₂SO₄（3.20g，10.3mmol）を含む溶液に、メチルチエノ［3,2−b］ピリジン−5−カルボキシラート（1,92g，9.9mmol）を加えた。激しく撹拌したこの混合物に1.5時間に亙ってCl₂を通気した。混合物を冷却し、その後で氷（150ml）中に注入し、EtOAcで抽出した。沈殿したAgClが水性層中に残留し、一方、有機層をNaHCO₃水溶液で１回洗浄し、更にH₂Oで１回洗浄し、MgSO₄上で脱水し、蒸発させた。粗生成物をEtOAc/ヘキサン（1:9）中での結晶化によって精製し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。m.p．126−127℃ 。 ¹H NMR（CD₃COCD₃）δ3.98（3H，s），8．18（1H，d，J=8Hz），8.21（1H，s ），8.68（1H，d，J=8Hz）。ステップ２： 3−クロロチエノ［3,2−b］ピリジン−5−メタノール出発物質としてステップ４からのエステルの代わりにメチル3−クロロチエノ［3,2−b］ピリジン−5−カルボキシラートを使用して、実施例5のステップ4で説明した手順に従って、標題化合物をゴムとして得、EtOAc/ヘキサン30%を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。 ¹H NMR（CD₃COCD₃）δ4.58（1H，t，J=5Hz），4.87（2H，d，J=5Hz），7.63（ 1H，d，J=7Hz），8.02（1H，s），8.45（1H，d，J=7Hz）。ステップ３： 5−（メタンスルホニルオキシメチル）−3−クロロチエノ［3,2 −b］ピリジン出発物質としてのテップ４からのアルコールの代わりに3−クロロチエノ［3,2 −b］ピリジン−5−メタノールを使用して、実施例5のステップ5で説明した手順に従って、標題化合物を油として得、この油をそのまま次のステップで使用した。 ¹H NMR（CD₃COCD₃）δ3.28（3H，s），5.52（2H，s），7.68（1H，d，J=7Hz），8.12（1H，s），8.58（1H，d，J=7Hz）。ステップ４： 3−［1−（4−クロロベンジル）−3−（2,2−ジメチルプロピル）−5−（3−クロロチエノ［3,2−b］ピリジン−5−イルメトキシ）インドール −２−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸出発物質として実施例５のステップ６からのメシラートの代わりに5−（メタンスルホニルオキシメチル）−3−クロロチエノ［3,2−b］ピリジンを使用して、実施例８で説明した手順に従って、標題化合物をゴムとして得、THF/ヘキサン（1:6）中での結晶化によって精製し、白色の固体を得た。m.p．185−186℃。 C₃₃H₃₃Cl₂N₂NaO₃S・H₂Oに関する分析：計算値：C，61.02; H，5.43; N，4.31 実測値：C，60,86; H，5.62; N，4.39実施例14 3−［1−（4−クロロベンジル）−5−（2,3−ジクロロチエノ［3,2−b］ピリジン−5−イルメトキシ）−3−（2,2−ジメチルプロピル）インドール−2−イル］ −2,2−ジメチルプロパン酸ステップ１：メチル2,3−ジクロロチエノ［3,2−b］ピリジン−5−カルボキシラートメチルチエノ［3,2−b］ピリジン−5−カルボキシラート（0.20g，1.03mmol ）とトリクロロイソシアヌル酸（0.962g，4.14mmol）との混合物をCH₃CN中で16 時間に亙って還流させた。溶媒を除去し、粗固体をトルエン中5% EtOAcを溶離剤として使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物0.189g（70%）を得た。 ¹H NMR（C₆D₆）δ3.55（3H，s），6.75（1H，d，J=6.5Hz），7.75（1H，d，J= 6.5Hz）。ステップ２： 2,3−ジクロロチエノ［3,2−b］ピリジン−5−メタノール THF 2.2l中にステップ１のメチルエステル（60g，230mmol）を含む−30℃溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（570mmol）を１時間に亙って加えた。反応混合物を−25℃にし、更に10分間に亙って反応を進行させた。反応を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（30% w/v，1750ml）でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をNa₂SO₄上で脱水し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をCH₂Cl₂（100ml）中で撹拌（Swish）し、標題のアルコール42g（78%）を淡い黄色の固体として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）δ2.08（1H，t，J=5Hz），3.3（2H，d，J=5Hz），5.7（1H，d ，J=8Hz），6.4（1H，d，J=8Hz）。ステップ３： 2,3−ジクロロ−5−（メタンスルホニルオキシメチル）チエノ［ 3,2−b］ピリジン出発物質としてステップ４からのアルコールの代わりに2,3−ジクロロチエノ［3,2−b］ピリジン−5−メタノールを使用して、実施例5のステップ5で説明した手順に従って、標題化合物を油として得、この油をそのまま次のステップで使用した。 ¹H NMR（CD₃COCD₃）δ3.28（3H，s），5.50（2H，s），7.68（1H，d，J=7Hz），8.53（1H，d，J=7Hz）。ステップ４： 3−［1−（4−クロロベンジル）−5−（2,3−ジクロロチエノ［3 ,2−b］ピリジン−5−イルメトキシ）−3−（2,2−ジメチルプロピル）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸出発物質として実施例5のステップ6からのメシラートの代わりに2,3−ジクロロ−5−（メタンスルホニルオキシメチル）チエノ［3,2−b］ピリジンを使用して、実施例8で説明した手順に従って、標題化合物をゴムとして得、THF/ヘキサン（1:3）中での結晶化によって精製し、白色の固体を得た。m.p．223−224℃（d）。 ¹H NMR（CD₃COCD₃）δ0.87（9H，s），1.20（6H，s），2.71（2H，s），3.14 （2H，s），5.35（2H，s），5.47（2H，s），6.80（2H，d，J=8.6Hz），6.83（1 H，dd，J=8.8Hz，J=2.5Hz），7.16（1H，d，J=2.4Hz），7.18（1H，d，J=8.9Hz ），7.23（2H，bd，J=8.6Hz），7.72（1H，d，J=8.4Hz），8.42（1H，d，J=8.4H z）。実施例15 3−［1−（4−クロロベンジル）−5−（チエノ［3,2−d］チアゾール−2−イルメトキシ）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸ステップ１：２−メチルチエノ［3,2−d］チアゾールトルエン8ml中にN−アセチル−2−（アセチルチオ）−3−チオフェンアミン66 0mg（3.1mmol）を含む溶液を、高真空下でPyrexチューブ内で脱ガスした。その後で、このチューブを高真空下でシールし、５時間に亙って205℃に加熱した。ヘキサン／EtOAc（5:1）を使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィー分離によって標題化合物440mg（80%）を得た。 ¹H NMR（CDCl₃）δ2.82（3H，s），7.40（2H，s）。ステップ２： 2−（ブロモメチル）チエノ［3,2−d］チアゾール出発物質としてステップ２の5−メチルフロ［3,2−b］ピリジンの代わりに２ −メチルチエノ［3,2−d］チアゾールを使用して、実施例１のステップ３に従って、標題化合物を油として得、この油をEtOAc／ヘキサン（10%）を使用したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。 ¹H NMR（CD₃COCD₃）δ5.02（2H，s），7.45（1H，d，J=5Hz），7.71（1H，d， J=5Hz）。ステップ３： 3−［1−（4−クロロベンジル）−5−（チエノ［3,2−d］チアゾール−2−イルメトキシ）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸出発物質としてステップ4の5−（ブロモメチル）フロ［3,2−b］ピリジンの代わりに2−（ブロモメチル）チエノ［3,2−d］チアゾールを使用して、実施例１のステップ4とステップ５で説明した手順に従って、標題化合物をゴムとして得、EtOAc／ヘキサン／AcOH（25:75:0.5）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体を得た。 C₂₆H₂₂ClN₂NaO₃S₂・H₂Oに関する分析：計算値：C，56.77; H，4.54; N，5.16 実測値：C，56.67; H，4.39; N，5.08実施例17 3−［1−（4−クロロベンジル）−5−（チエノ［3,2−d］チアゾール−2−イルメトキシ）−3−（トリメチルアセチル）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸出発物質として実施例1のステップ4のフェノールの代わりにメチル3−［1−（ 4−クロロベンジル）−5−ヒドロキシ−3−（トリメチルアセチル）インドール −2−イル］−2,2−ジメチルプロパノアートを使用して、実施例15のステップ3 で説明した手順に従って、標題化合物をゴムとして得、EtOAc／ヘキサン／AcOH （25:75:0.5）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体を得た。 C₃₁H₃₀ClN₂NaO₄S₂・H₂Oに関する分析：計算値：C，58.62; H，5.08; N，4.41 実測値：C，58.35; H，5.10; N，4.42 実施例18 3−［1−（4−クロロベンジル）−3−（2,2−ジメチルプロピル）−5−（チエノ［3，2−d］チアゾール−2−イルメトキシ）インドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパン酸出発物質として実施例1のステップ4のフェノールの代わりにメチル3−［1−（ 4−クロロベンジル）−3−（2,2−ジメチルプロピル）−5−ヒドロキシインドール−2−イル］−2,2−ジメチルプロパノアートを使用して、実施例15のステップ 3で説明した手順に従って、標題化合物をゴムとして得、EtOAc／ヘキサン／AcOH （20:80:0.5）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体を得た。 C₃₁H₃₂ClN₂NaO₃S₂・H₂Oに関する分析：計算値：C，59.94; H，5.52; N，4.51 実測値：C，59.71; H，5.57; N，４．４６

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者ハツチンソン，ジヨン・エイチアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19130、フイラデルフイア、バトンウツド・ストリート・1801、アパートメント 809

Claims

【特許請求の範囲】１．次式Ｉを有し、前式中で、 R¹とR²とが、互いに無関係に、H、もしくは、Clであり、 R⁵が、H、低級アルキル、もしくは、−CO−低級アルキルであり、 Arが、フロ［3,2−b］ピリジン−5−イル、チエノ［3,2−b］ピリジン−5−イル、もしくは、チエノ［3,2−d］チアゾール−2−イルである化合物又はその調剤上許容可能な塩。２．置換基が次の通りである請求項１に記載の化合物。３．治療有効量の請求項１に記載の化合物と調剤上許容可能な担体とを含む薬剤組成物。４．更に、非ステロイド性抗炎症薬、末梢麻酔薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン生合成阻害剤、H₁又はH₂レセプターアンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、プロスタグランジンアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、トロンボキサンシンテターゼ阻害剤、ACEアンタゴニストから成るグループから選択される第２の活性成分を有効量含む請求項３に記載の薬剤組成物。５．前記第２の活性成分が非ステロイド性抗炎症薬である請求項４に記載の薬剤組成物。６．治療有効量の請求項１に記載の化合物と、有効量の非ステロイド性抗炎症薬である第２の活性成分と、調剤上許容可能な担体とを含み、請求項１に記載の化合物と前記第２の活性成分との重量比が約1000:1から1:1000の範囲内である薬剤組成物。７．哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、当該哺乳動物におけるロイコトリエン合成を防止する方法。８．前記哺乳動物が人間である請求項７に記載の方法。９．喘息治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における喘息を治療する方法。 10．炎症性眼病の治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における炎症性眼病を治療する方法。 11．前記哺乳動物が人間である請求項10に記載の方法。 12．調剤上許容可能な担体と組み合わせて、許容可能なロイコトリエン生合成阻害量の請求項１又は２に記載の式（I）の化合物又はその調剤上許容可能な塩を含む、ロイコトリエン生合成阻害剤薬剤組成物。 16．哺乳動物におけるロイコトリエン合成の防止に使用するための、請求項１又は２に記載の式（I）の化合物又はその調剤上許容可能な塩。 14．喘息又は炎症性眼病の治療のための薬剤の製造における、請求項１又は２に記載の式（I）の化合物又はその調剤上許容可能な塩の使用。