CZ187996A3

CZ187996A3 - Diaryl-5,6-condensed heterocyclic acids, their use and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: CZ187996A3
Application number: CZ961879A
Authority: CZ
Inventors: Robert N Young; Marc Labelle; Ives Leblanc; Cheuk K Lau; Claude Dufresne; Yves Gareau; Yi Bin Xiang
Original assignee: Merck Frosst Canada Inc
Priority date: 1993-12-28
Filing date: 1994-12-22
Publication date: 1997-01-15
Also published as: FI962639A0; NO962717L; JP3594603B2; HUT76544A; HU9601772D0; CA2180014A1; US5472964A; CN1148389A; FI962639A; AU684884B2; NO962717D0; EP0737196A1; JPH09507080A; WO1995018132A1; SK83896A3; AU1378195A

Description

Diaryl-5,6-kondenzované heterocyklické kyseliny, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká diaryl-5,6-kondenzovaných heterocykklických kyselin, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a jsou určeny zejména pro prevenci působení leukotrienů, například při léčení astmatu nebo zánětlivých onemocnění oka.

Dosavadní stav techniky

Leukotrieny představují skupinu místně působících hormonů a v živých organismech jsou produkovány z kyseliny arachidonové. Hlavními leukotrieny jsou leukotrien B₄, označovaný jako LT3₄ a dále LTC₄, LTD₄, LTE₄· Biosyntéza těchto leukotrienů začíná působením enzymu 5-lipoxygenázy na kyselinu arachidonovou za vzniku epoxidu, který je znám jako leukotrien A₄, LTA_4> který je pak převáděn na další leukotrieny v následujících enzymatických stupních. Další podrobnosti, týkající se této biosyntézy a také metabolismu leukotrienu je možno nalézt v souhrnné publikaci Leukotrienes and a Lipoxygenases, ed. J. Rokách, Elsevier, Amsterdam, 1989.

V této publikaci jsou probrány také způsoby působení leuko* trienů v živých organismech a jejich účast na vzniku různých chorobných stavů.

V US 4 957 932 (Young a další) se popisují sloučeniny obecného vzorce 1 jako látky, antagonizující leukotrieny a inhibitory biosyntézy leukotrienů. Nové látky, které budou dále popsány se od těchto sloučenin liší především odlišným

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří nové heterocyklické kyseliny, které antagonizují leukotrieny a jsou proto vhodné jako antiasthmatické, antialergické, protizánětlivé a cytoprotektiv ní látky, které je možno použít k léčení angíny pectoris, křečí mozkových cév, zánětu ledvin, hepatitidy, endotoxenie, uveitidy a odmítnutí transplantátu.

Podstatu vynálezu tedy tvoří díaryl-5,6-kondenzované heterocyklické kyseliny obecného vzorce I

HE7A

x^cír^^cr^VQ² kde

2

R znamená vodík nebo R ,

R znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, nizsi alkinyl,

-CF , -CH₂F, -CHF₂, Ph(R²⁶)2, CH2Ph(R²⁵)2 nebo CH₂CH₂Ph(R²⁵)₂ nebo mohou dvě skupiny R², vázané na tentýž atom tvořit monocyklický nebo bicyklický kruh o až 8 členech, obsahující atomy uhlíku a až dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík,

2

R znamená vodík nebo R ,

R⁴ znamená R , atom halogenu, -NOg, -CN, -OR , -SR , N(R³)2, NR³C0R⁷, S(O)R² nebo S(O)2R²,

cr³r²²	je zbytek,standardní aminokyseliny,
R⁵	2 znamená vodík, atom halogenu, -NO^, -Ng, -CN, -SR , -S(O)R², S(O)2R², -N(R³)2--OR³, -COR³ nebo nižší alkyl,
R⁶	7 ft ΡΠ znamená -(CH₂) -C(R )₂-(CH₂)_s-R° nebo -CH₂C0N(R)₂, znamená vodík nebo nižší alkyl,
	znamená A) monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující v kruhu 3 až 12 atomů uhlíku a jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny dusík, síra a kyslík, přičemž každý z uvedených kruhů obsahuje 5 nebo 6 atomů, nebo B) zbytek -W-R⁹,
R⁹	obsahuje až 21 atomů uhlíku, přičemž jde o 1) uhlovodíkový zbytek nebo 2) acylový zbytek organické acyklické nebo monocyklické karboxylové kyseliny, obsahující v kruhu nejvýše jeden heteroatom,
R¹⁰	znamená vodík, nižší alkyl nebo benzyl,
R¹¹	znamená nižší alkyl, -COR¹⁴, Ph(R²⁶)2, CH2Ph(R²⁶)2 nebo CH₂CH₂Ph(R²⁶)₂,
W 12 R	11 12 znamená vodík, R nebo mohou dvě skupiny R , vázané na tentýž atom dusíku tvořit nasycený kruh o 5 nebo 6 členech, obsahující atomy uhlíku a až dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík,
R¹³	znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, -CF₃, Ph(R²⁶)2, CH2Ph(R²⁶)2 nebo CH₂CH₂Ph(R²⁵)₂,
R¹⁴	13 znamená vodík nebo R ,

R¹⁵

R¹⁶

R¹⁷

R¹⁸

R¹⁹

R²⁰

R²¹

R²²

R ,

R²⁶

R²⁷

R²⁸ znamená vodík, oxetanyl nebo R^^, znamená vodík, nižší alkyl nebo OH, znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, Ph(R²⁶)2, CH2Ph(R²⁶)2 nebo CH₂CH₂Ph(R²⁶)₂, znamena R , znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, -CF₃, Ph, CH₂Ph nebo CHgCH^h, znamená vodík, nižší alkyl, Ph(R~^D)₂, CH₂Ph(R )₂ nebo CH₅CH₅Ph(R²⁸)p nebo mohou dvě skupiny R² vázané na tentýž atom dusíku tvořit nasycený kruh o 5 nebo 6 členech, obsahující atomy uhlíku a až dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, znamena vodík nebo R , znamená R⁴, CHR^?0R³ nebo CHR⁷SR²,

2^

R~ a R nezávisle znamenají vodík, nižší alkyl, -CN, -CF , C(R³) OH, COR³, C09R⁷, C0N(R²⁰)9, OR³, SR²,

S(O)R , S(O)₂R , N(R )_2> atom halogenu nebo pár elektronů ,

7 2 fl 2 fl znamená vodík, nižší alkyl, -SR , -OR , -N(R )₂, -C0₂R⁷, CON(R²⁸)2, -COR⁷, -CN, -CF3> N0₂, SCF₃ nebo atom halogenu, znamená nižší alkyl, fenyl nebo benzyl, . 27 , 7 -.

znamena R , vodík nebo COR nebo tvoři dve skupiny

R , vázané na tentýž atom dusíku nasycený kruh o 5 nebo 6 členech, obsahující atomy uhlíku a až dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, / nezávisle znamenají 0 až 8, p a p, nezávisle znamenají O až 8, m + p znamená 1 až 10 v případě, že X znamená O, S, S(0) nebo S(0)₂ ^a Z^X znamená chemickou vazbu,

až	10	v	případě,	že	z¹	je HET(R²³R²⁴R²⁵)
až	10	v	případě,	že	X²	znamená CR³R¹⁵,
až	10	v	případě,	že	x³	znamená 0, S, S(0

nebo S(0)₂ ^a Z· znamená chemickou vazbu,

m' +	p'	znamená	až	10	v případě,	že	Z²	je HRT(R²³R²⁴R²⁵)
m +	ρ^Λ	znamená	až	10	v případě,	že	X³	3 ⁷ 6 znamena CR R“ ,
s		znamená	až	3,

Q' znamená tetrazol-5-yl, -CO^R , -CO₂R , -C0NHS(0)₂R ji ?n

-NR^ CON(R ) , ,18

-CN, -C0N(R²⁰) , NR²¹S(O)„R¹³,

7 z 1 Q . ..

-NR COR , OCON(R )₂, -COR , -S(O)R , -S(0) R -s(o)₉n(r^2O)2, -no2, nr²¹co2r¹⁷, -c(n(r¹²)₂)=nr , —C (R~~ ) =NOH , PjOHOR¹-⁰)? nebo C(R^J)_OR nebo v případě, že Q znamená CO_pH a R^ znamena -OH, -SH, CHR OH nebo -NHR , pak Q a R a atomy uhlíku, na nez jsou vázány, mohou tvořit za odštěpení vody heterocyklický kruh, , 15 1 znamena H, OR , nižší alkyl, atom halogenu nebo Q , znamená 0, S nebo NR ,

3 znamená 0, S, -S(0)-, -S(0)₂~, =NR , -C(R nebo chemickou vazbu,

X² a X³ nezávisle znamenají 0, S, S(0), S(0)_2> CR³R¹⁶ nebo chemickou vazbu,

Y znamená -CR³=CR³, -C(R³)2~X¹, -X¹C(R³)2-,

-c(r³)2-x¹-c(r³)2, -ch(ch₂)ch-, -C=C-, -C0-, -NR³CO-,

-C0NR³-, O, S nebo NR³,

Z a Tr nezávisle znamenají HETÍR^) nebo chemickou vazbu,

HET znamená dvojvazný zbytek benzenu, pyridinu, furanu, thifenu, thiazolu nebo 1,2,5-thiadiazolu, i O

HETA znamená HE^1, nebo HE“, „_1

HE zr.amena

a a A¹ nezávisle znamenají N nebo CR⁵,

B znamená O, S nebo S(0),

D znamená N nebo CR⁴, λ 3

E znamená CR v případě, že D znamená CR a CR v případě, že D znamená N, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I je možno vyjádřit vzorcem la

R^

B.

R⁴ / X²(C(R³)₂)_mQ¹CK ^{R= X} (CFUzWl.tf kde

B znamená S nebo 0,

R⁴ znamená vodík, nižší alkyl, atom halogenu, CN, CF_ ^J nebo S(O)₂R ,

R znamena vodík nebo atom halogenu, mam nezávisle znamenají 1 až 6, p ‘ znamená 0 nebo 1,

Q¹ znamená CO2R³, C02R⁵, -CONHS(0)2R¹³, tetrazol-5-yl nebo C(R³)2PH,

Q^d znamená H, C(R^J)₂OH, atom halogenu, OR* , CON(R )_2>

P(0)(0R^L0)₂, SO₂R¹⁸, COjR³ nebo nižší alkyl,

X znamena S nebo 0,

Y znamená -CH=CH-, -CHj-O-, -O-CH₂~, -CH₂-CH₂~, -C=C-,

-C(CH₂)₂- nebo -CH(CH₂)CH-,

23 24

Z znamená HET(R R ) nebo chemickou vazbu a

HET znamená dvojvazný zbytek benzenu, 1,2,5-thiadiazolu, thiazolu nebo thiofenu, zbývající substituenty mají význam ze vzorce I-, ·'

Výhodnější skupinu sloučenin obecného vzorce I je možno vyjádřit obecným vzorcem lb

lb /S^R^Q'

CH ^X (CfR³)2)_m Z²íCR³R'¹)p’C² kde

3

R znamená vodík, nižší alkyl nebo mohou dvě skupiny R , vázané na tentýž atom uhlíku tvořit kruh o 3 až 6 členech, popřípadě obsahující atom kyslíku nebo atom síry,

R⁴ znamená vodík, nižší alkyl, atom halogenu, -CN, -CF_ ^Jnebo -3(0)^R ,

R a R nezávisle znamenají vodík, atom halogenu, nizsi alkyl, SR², CF3, COR³ nebo C(R³)2OR³, mam’ nezávisle znamenají 1 až 5, p’ znamená 0 nebo 1,

Q¹ znamená -CO2R³, tetrazol-5-yl, nebo -CONHS(O)2R^³ ,

Q² znamená vodík, C(R³)2OH, P(0)(0R¹⁰)2, SOjR¹⁸, CO₂R³nebo OR¹⁵,

Y znamená -CH=CH, -CH₂O- nebo -OCHg-,

Z² znamená HET(R²³R²⁴) a

HET znamená dvojvazný zbytek benzenu, 1,2,5-thiadiazolu, thiazolu nebo thiofenu, zbývající substituenty mají význam ze vzorce I.

Skupinu nejvýhodnějších sloučenin obecného vzorce I je možno vyjádřit vzorcem lc

kde „ „ ,

R znamena nizsi alkyl nebo fenyl,

R znamená vodík, nižší alkyl nebo mohou dve skupiny „

R , vazane na tentýž atom uhlíku spolu tvořit kruh, obsahující 3 až 6 členů, a popřípadě obsahující jeden atom kyslíku nebo síry,

R⁴ znamená vodík, atom halogenu nebo -S(Q)₂R²,

- - R znamena vodík, oxetanyl nebo nizsi alkyl,

R znamena mzsi alkyl,

24 — R a R nezávisle znamenají vodík, atom halogenu, nizsi alkyl, SR², CF3, COR³ nebo C(R³)2OH,

R^³ znamená vodík, nižší alkyl nebo benzyl, p* znamená 0 nebo 1, a

Q² znamená vodík, C(R³)„0H, P(O)(OR^1O)_?, S(0)_pR¹⁸,

15 z i

CO₂R^j nebo OR , a ostatní symboly mají význam, uvedený v obecném vzorci I.

V průběhu přihlášky budou použity zkratky, jejichž význam je dále vysvětlen:

Ac	= acetyl
ACgO	= anhydrid kyseliny octové
AIBN	= 2,2-azobisisobutyronitrii
Bn	= benzyl
DHP	= 2,3-dihydro-4H-pyran
DIBAL =	= diisobutylaluminiumhydrid
DIPHOS =	= 1,2-bis(difenylfosfin)ethan
DMAP	= 4-(dimethylamino)pyridin
DMF	= N,N-dimethylformamid
DMSO	= dimethylsulfoxid
DX	= 6,8-dioxobicyklo/3.2.l/oktan-3-yl
Et₃ ^N	= triethylamin
EtOAc	= ethylacetát
Fur	= furandiyl
KHMDS	= hexamethyldisilazan draselný
LDA	= lithiumdiisopropylamid
MCPBA	= kyselina methachlorperbenzoová
Ms	= methansulfonyl = mesyl
MsO	= methansulfonát = mesylát
NBS	= N-bromsukc.inimid
NCS	= N-chlorsukcinimid
NSAID	= nesteroidní protizánětlivá látka
OX	= oxetan-3-yl
PCC	= pyridiniumchlorchroman

PDC	pyridiniumdichroman
Ph	fenyl
Phe	henzendiyl
PPTS	pyridinium-p-toluensulfonát
pTSA	kyseliny p-toluensulfonová
•1 Pye	pyridindiyl
v r. t. =	; teplota místnosti
rac. =	: racemický
Tdz	; 1,2,5-thiadiazol-3,4-diyl
Tf	; trifluormetnansulfonyl = triflyl
TfO	; trifluormethansulfonát = triflát
Th	; 2- nebo 3-thienyl
THF	tetrahydrofuran
Thi	: thiofendiyl
THP =	= tetrahydropyran-2-yl
Thz	thiazol-2-yl
t₄p	= tetrahydropyran-4-yl
TLC	: chromatografie na tenké vrstvě
Ts	= p-toluensulfonyl = tosyl
·' TsO	= p-toluensulfonát = rosylát
Tz	= 1H (nebo 2H)-tetrazol-5-yl
^C3^H5 ⁼	= allyl
Zkratky	alkylových skupin:
Me	= methyl
Et	= ethyl

n-Pr = n-propyl i-Pr = isopropyl

n-Bu	= n-butyl
i-Bu	= isobutyl
s-Bu	= sek-butyl
t-Bu	= terc.butyl
c-Pr	= cyklopropyl
c-Bu	= cyklobutyl
c-Pen	= cyklopentyl
c-Hex	= cyklohexyl.
Pojmy alkyl, alkenyl a alkinyl znamenají lineární, rozvětvené i cyklické struktury a jejich kombinace.
	Pojem alkyl zahrnuje	cykloalkyl a	nižší alkyl a jde

o zbytky o až 20 atomech uhlíku. Příklady alkylových skupin mohou být oktyl, nonyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl eikosyl, 3,7-diethyl-2,2-dimethyl-4-propylnonyl a podobně.

Nižší alkyl zahrnuje nižší cykloalkyl, jde o alkylové zbytky o 1 až 7 atomech uhlíku. Příkladem nižších alkylových skupin mohou být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyi, hexýl, heptyl a podobně.

Cykloalkyl zahrnuje nižší cykloalkyl a znamená zbytky, obsahující jeden nebo větší počet kruhů o 3 až 12 atomech uhlíku, celkem s nejvýše 20 atomy uhlíku. Jako příklady cykloalkylových skupin je možno uvést cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheptyl, adamantyl, cyklododecylmethyl, 2-ethyl-l-bicyklo/4.4.0/decyl a podobně.

Nižší cykloalkyl znamená cyklický uhlovodíkový zbytek s jedním nebo dvěma kruhy o 3 až 7 atomech uhlíku, celkem s nejvýše 7 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést cyklopropyl, cyklopropylmethyl, cyklobutyl, 2-cyklopentylethyl, cykloheptyl, bicyklo/2.2.l/hept-2-yl a podobně.

Pojem alkenyl zahrnuje také cykloalkenyl a nižší alke nyl a znamená alkenylové skupiny o 2 až 20 atomech uhlíku. Jako příklady je možno uvést allyl, 5-decen-l-yl, 2-dodecen-1-yl a podobně.

Nižší alkenyl zahrnuje nižší cykloalkenyl a znamená alkenylové skupiny o 2 až 7 atomech uhlíku. Jako příklady je možno uvést vinyl, allyl, isopropenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl a pod.

Pojem cykloalkenyl zahrnuje nižší cykloalkenyl a znamená alkenylové skupiny o 3 až 20 atomech uhlíku, kruhy obsahují 3 až 12 atomů uhlíku, přičemž dvojná vazba může být uložena na kterémkoliv místě struktury. Jako příklad cykloalkenylových skupin je možno uvést cyklopropen-l-yl, cyklohexan-3-yl, 2-vinyladamant-l-yl, 5-methylendodec-l-yl a pod.

Nižší cykloalkenyl znamená alkenylové skupiny o 3 až 7 atomech uhlíku, tvořících kruh, v němž dvojná vazba může být uložena na kterémkoliv místě. Jako příklady nižších cykloalkenylových skupin je možno uvést cyklopropen-l-yl, cyklohexen-3-yl, 2-cyklopentylethen-l-yl a podobně.

Pojem alkinyl zahrnuje cykloalkinyl a nižší alkinyl a znamená alkinylové skupiny o 2 až 20 atomech uhlíku. Jako Příklad alkinylových skupin je možno uvést ethinyl, 2-pentadecin-l-yl, 1-eikosin-l-yl a podobně.

Nižší alkinyl zahrnuje nižší cykloalkinyl a znamená alkinylové skupiny o 2 až 7 atomech uhlíku. Jako příklady nižších alkinylových skupin lze uvést ethinyl, propargyl, 3-methyl-l-pentinyl, 2-heptinyl a podobně.

Cykloalkinyl zahrnuje nižší cykloalkinyl a znamená alkinylové skupiny o 5 až 20 atomech uhlíku, obsahující kruhy o 3 až 20 atomech uhlíku. Trojná vazba může být uložena kdekoliv ve skupině za předpokladu, že v případě, že se nachází uvnitř kruhu, musí tento kruh obsahovat nejméně 10 členů v kruhu. Jako příklad cykloalkinylových skupin je možno uvést cyklododecin-3-yl, 3-cyklohexyl-l-propin-l-yl a podobně

Nižší cykloalkinyl znamená alkinylové skupiny o 5 až 7 atomech uhlíku, obsahující kruhy o 3 až 5 atomech uhlíku. Jako příklad nižších cykloalkinylových skupin je možno uvést cyklopropylethinyl, 3-(cyklobutyl)-1-propinyl a podobně.

Nižší alkoxyskupina obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, přičemž může mít přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec.

Jako příklad těchto skupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, cyklopropyloxy- nebo cyklohexyloxyskupinu a podobně.

Nižší aíkylthioskupina zahrnuje skupiny o 1 až 7 atomech uhlíku s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem. Jako příklady je možno uvést methylthio-, propylthio-, isopropylthio- nebo cykloheptylthioskupinu a podobně. Jako typický příklad je možno uvést propylthioskupinu vzorce -sch₂ch₂ch₃.

Nižší alkylsulfonylová skupina může obsahovat 1 až 7 atomů uhlíku a může mít přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec. Jako příklad těchto skupin je možno uvést methylsulfonyl, 2-butylsulfonyl, cyklohexylmethylsulfonyl a podobně. Jako typický příklad je možno uvést 2-butylsulfonylovou skupinu vzorce -S(0)₂CH(CH₃)CH₂CH₃·

Alkylkarbonylová skupina zahrnuje nižší alkylkarbonylovou skupinu a znamená alkylkarbonyl o 1 až 20 atomech uhlíku s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem. Pří16 kladem alkylkarbonylových skupin mohou být formyl, 2-methylbutanoyl, oktadekanoyl, 1,1-cyklohexylindekanoyl a podobně. Například 11-cyklohexylundekanoylovou skupinu je možno vyjádřit vzorcem c-Hex-ÍCH^)₁q-CO-.

Nižší alkylkarbonyl znamená alkylkarbonylovou skupinu o 1 až 8 atomech uhlíku s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem. Příkladem těchto skupin mohou být formyl, 2-methylbutanoyl, cyklohexylacetyl a podobně. Jako příklad je možno uvést 2-methylbutanoyl vzorce -COCH(CH^).

O c

Skupina Ph(R je fenylová skupina, substituovaná dvěma substituenty R“ .

Atomem halogenu může být F, Cl, Br a I.

12

Definice jakéhokoliv substituentu, například R , R ,

O Λ

R^ a podobně v určité molekule, je nezávislá na významu téhož substituentu na jiném místě téže molekuly. Například i o

-N(R )_o znamená -NHH, -NHCh’ -NHC^H a podobné, c Δ O O _{v z} . 2

Kruhy, které vzniknou v případe, ze dve skupiny R tvoří kruh, zahrnují cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, cyklooktan, oxetan, tetrahydrofuran, tetrahydropyrin, 6,8-dioxabicyklo/3.2.1/oktan, tetrahydrothiofen, tetrahydrothiopyran, pyrrolidin, piperidin, morfolin thiamorfolin a piperazin.

Heterocykly, které vzniknou v případě, že dvě skupiny R , R nebo R jsou spojeny s jedním atomem dusíku zahrnují pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, thiamorfolinový, piperazinový a N-methylpiperazinový kruh.

22

V případě, že skupiny Q a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány kruh, jde o laktony, laktamy nebo thiolaktony.

Prekursory těchto látek typu esterů, v nichž Q známe- ;

z* ná skupinu COOR° zahrnují také estery, které byly popsány v publikacích Saari a další, J. Med. Chem., 21, δ. 8, 746 - 753, 1978, Sakamoto a další, Chem. Pharm. Bull., 32, č. 6, 2241 - 2248, 1984 a Bundgaard a další, J. Med. Chem., 30, č. 3,

451 - 454, 1987. Dále budou uvedeny representativní monocyklické nebo bicyklické heterocyklické zbytky, spadající do význag mu obecného symbolu R :

2.5- dioxo-l-yprrolidinyl, (3-pyridinylkarbonyl)aminoskupina,

1.3- dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl,

1.3- dihydro-2H-isoindol-2-yl,

2.4- imidazolindion-l-yl,

2.6- piperidindion-l-y1,

2-imidazolyl,

2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl, piperidin-l-yl, morfolin-l-yl a p iperazin-l-y1.

Pod pojmem standardní aminokyselina se rozumí následující aminokyseliny: alanin, asparagin, kyselina asparagová, arginin, cystein, kyselina glutamová, glutamin, glycin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, tryptofan, tyrosin a valin podle publikace F. H. C. Crick, Symposium of the Society of Experimental Biology, 1958, (12), str. 140.

Optické isomery, diastereomery a geometrické isomery

Některé ze svrchu popsaných látek obsahují jeden nebo větší počet středů asymetrie a mohou tedy vznikat diastereomery a optické isomery. Vynález zahrnuje všechny existující diastereomery a jejich racemáty i enanciomerně čisté formy vzniklé rozdělením racemátů a soli těchto forem, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Některé z popsaných látek obsahují olefinové dvojné vazby a pokud není uvedeno jinak, jsou zahrnuty geometrické isomery E i Z.

Soli

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jako účinnou složku a mimoto mohou obsahovat farmaceutický nosíc a popřípadě další složky. Pojem farmaceuticky přijatelná sůl znamená soli, odvozené od farmaceuticky přijatelných netoxických baží, anorganických i organických. Soli, odvozené od anorganických baží jsou například soli hlinité, amonné, vápenaté, měďnaté, železité, železnaté, lithné, hořečnaté, manganičité, manganité, draselné, dosné, zinečnaté a podobně. Zvláště výhodné jsou soli amonné, vápenaté, hořečnaté, draselné a sodné. Soli, odvozené od organických baží zahrnují soli s primárními, sekundárními a terciárními aminy, substituovanými aminy včetně přírodně se vyskytujících substituovaných aminů, soli s cyklickými aminy a bazickými iontoměničovými pryskyřicemi, jde tedy například o soli s argininem, betainem, kofeinem cholinem, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem, diethylaminem, 2-diethylaminoethanolem, 2-dimethylaminoethanolem, ethanolaminem, ethylendiaminem, N-ethylmorfolinem, N-ethylpiperidinem, glukaminem, glukosaminem, histidinem, hydrabaminem, isopropylaminem, lysinem, methylglukaminem, morfolinem, piperazinem, piperidinem, polyaminovými pryskyřicemi, prokainem, s puriny, s theobrominem, triethylaminem, trimethylaminem, tripropylaminem, tromethaminem a podobně.

V případě, že je sloučenina podle vynálezu bazické povahy, může tvořit soli s farmaceuticky přijatelnými netoxickými kyselinami včetně anorganických a organických kyselin.

Vhodnými kyselinami jsou například kyselina octová, benzensulfonová, benzoová, kafrosulfonová, citronbvá, ethansulfonová, fumarová, glukonová, glutamová, bromovodíková, chlorovodíková, isethionová, mléčná, maleinová, jablečná, mandlová, methansulfonová, mukonová, dusičná, pamoová, pantothenová, fosforečná, jantarová, sírová, vinná, p-toluensulfonová a podobně. Zvláště výhodné jsou kyseliny citrónová, bromovodíková, chlorovodíková, maleinová, fosforečná, sírová a vinná.

Je zřejmé, že všude, kde se při použití uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, je možno použít také jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Využití

Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I antagonizují působení leukotrienů, je možno je použít pro prevenci nebo zlepšení příznaků, které byly vyvolány u člověka působením leukotrienů. Sloučeninami podle vynálezu nebo farmaceutickými prostředky s jejich obsahem je tedy možno léčit, zlepšit nebo je možno zcela předcházet u savců včetně člověka některým chorobám. Jde například o následující chorobné stavy:

1) Plicní poruchy a choroby, jako jsou asthma, chronický zánět průdušek a příbuzná obstruktivní onemocnění dýchacích cest,

2) alergie a alergické reakce, jako rýma, kontaktní dermatitida, alergický zánět očních spojivek a podobně, 3) zánětlivé stavy, jako záněty kloubů nebo záněty tlustého střeva,

4) různé bolestivé stavy, 5) kožní poruchy, například atopický ekzém a podobné poruchy, 6) poruchy srdečního a cévního systému, jako je angína pectoris, ischemie srdečního svalu, zvýšený krevní tlak, shlukování krevních destiček a podobně,

7) nedostatečnost ledvin v důsledku ischemie, vyvolané imunologickými nebo chemickými (cyklosporin) příčinami, 8) migréna nebo záchvatovité bolesti hlavy, 9) oční choroby, například uveitida, 10) hepatitida na základě chemických, imunologických nebo infekčních podnětů, 11) úrazy nebo šokové stavy, například v případě popálenin, endotoxemie a podobné stavy, 12) odmítnutí cizorodých štěpů, 13) prevence vedlejších účinků spojených s léčebným podáváním některých cytokinů, jako jsou interleukin II nebo faltor nekrosy nádorů, 14) chronická onemocnění dýchacích cest, jako jsou cystická fibrosa, chronický zánět průdušek a další onemocnění hlavních i vedlejších dýchacích cest a 15) cholecystitis.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také k léčení nebo prevenci dalších chorobných stavů, jako jsou erosivní gastritis, erosivní esofagitis, průjem, křeče mozkových cév, předčasný porod, samovolný potrat, dysmenorrhea, ischemie, poškození nebo nekrosa tkáně jater, slinivky břišní, ledvin nebo srdečního svalu, vyvolaná škodlivými látkami, poškození jaterní tkáně, vyvolané hepatotoxickými látkami, jako jsou tetrachlormethan a D-galaktosamin, ischemické selhání ledvin, poškození jater, vyvolané chorobou, poškození slinivky břišní nebo žaludku, vyvolané žlučovými solemi, poškození buněk, vyvolané úrazem nebo stresem a selhání ledvin, vyvolané glycerolem. Sloučeniny mají také ochranný účinek na buňky.

Cytoprotektivní účinek sloučenin podle vynálezu je možno pozorovat u člověka i u jiných živočichů, například zvýšením odolnosti sliznice žaludku a střev na škodlivé vlivy nebo na silně dráždící látky, jako jsou například aspirin nebo indimethacin, po jejichž podání se mohou tvořit vředy. Kromě snížení nežádoucího účinku nesteroidních protizánětlivých látek na žaludeční a střevní systém prokázaly zkoušky na pokusných zvířatech, že sloučeninami podle vynálezu je možno také zabránit tvorbě poškození žaludeční sliznice po perorálním podání silných kyselin nebo baží, ethanolu, hypertonického roztoku chloridu sodného a podobně.

K průkazu cytoprotektivního účinku je možno použít dvě zkoušky,a to A) zkoušku na poškození ethanolem a B) zkoušku na tvorbu vředů po indomethacinu podle EP 140 684.

Rozmezí dávek

Velikost profylaktických a léčebných dávek sloučenin obecného vzorce I se bude měnit v závislosti na povaze a závažnosti onemocnění, které má být léčeno, na zvolené sloučenině vzorce I a na způsobu jejího podání a mimoto také v závislosti na věku, hmotnosti a reakci nemocného na podání zvolené látky. Obvykle se pohybuje denní dávka při použití v případě asthmatu a alergických nebo zánětlivých stavů v rozmezí 0,001 až 100 mg/kg, s výhodou 0,01 až 10 mg/kg a zvláště 0,1 až 1 mg/kg, dávku je možno podat najednou nebo rozděleně. V některých případech je zapotřebí se od uvedených dávek odchýlit. Uvedené dávky neplatí pro cytoprotektivní použití .

V případě, že se prostředek podává nitrožilně, bude se použitá dávka v případě asthamtu a zánětlivých nebo alergickiých stavů pohybovat v rozmezí 0,001 až 25 mg/kg denně, s výhodou 0,01 až 1 mg/kg denně, v případě cytoprotektivního použití se bude denní dávka pohybovat v rozmezí 0,1 až 100 mg/kg, s výhodou 1 až 100 mg/kg a zvláště 1 až 10 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I.

V případě perorálního podání se v případě asthmatu nebo zánětlivých nebo alergických stavů podává 0,01 až 100 mg/kg sloučeniny vzorce I denně, s výhodou se podává 0,1 až 10 mg/kg denně a v případě cytoprotektivního použití se podává 0,1 až 100 mg/kg denně, s výhodou 1 mg až 100 mg/kg a zvláště 10 mg až 100 mg/kg denně.

Při léčení očních chorob budou prostředky pro podání do oka obsahovat 0,001 až 1 % hmotnostní účinné látky vzorce I ve forma roztoku nebo suspenze ve vhodném prostředí, určeném pro podání do oka.

Přesné množství sloučenin obecného vzorce I při cytoprotektivním použití bude také záviset na tom, zda je sloučenina podávána ke zhojení poškozených buněk nebo pouze k zamezení jejich příštího poškození a také na povaze buněk, například na tom, zda jde o žaludeční vředy nebo o nekrosu ledvin a mimoto na povaze příčiny, která poškození způsobila. Například v případě zamezení příštího poškození je možno slou čeninu vzorce I podávat spolu s NSAID, například s indomethacinem, který by mohl vyvolat poškození žaludeční sliznice.

V takovém případě se sloučenina obecného vzorce I podává 30 minut před až 30 minut po podání NSAID, s výhodou současně, například ve formě kombinace obou látek v tomtéž farmaceutickém prostředku.

Farmaceutické prostředky

Účinnou dávku sloučenin podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv běžným způsobem, například perorálně, rektálně, místně, parenterálně, do oka, do dýchacích cest, do nosu a podobně. Lékovou formou mohou být tablety, prášky, disperze, suspenze, roztoky, kapsle, krémy, mazání, aerosoly a pod.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují jako svou účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a mohou také obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě další látky. Farmaceuticky přijatelná sůl je sůl, připravená při použití netoxické baze nebo kyseliny anorganického i organického původu, jak již bylo svrchu uvedeno.

Farmaceutické prostředky mohou být určeny pro perorální, rektální nebo místní podání, pro parenterální podání včetně podání podkožního, nitrosvalového a nitrožilního, pro podání do oka, do plic nosem nebo ústy nebo do nosní sliznice, nejvhodnější způsob bude záviset na povaze a závažnosti léčeného stavu a na povaze použité účinné složky.

Farmaceutické prostředky se mohou nacháet v lékové formě, obsahující jednotlivou dávku a mohou být připraveny postupy, známými z farmaceutické chemie.

Pro podání inhalací se sloučeniny podle vynálezu zpracovávají obvykle na aerosoly, podávané z tlakového balení nebo pomocí rozprašovače. Účinnou látku je také možno dodat ve formě prášku, který může být vdechován při použití vhodného přístroje pro inhalaci práškových materiálů. S výhodou se však užívá aerosolů s odměřenou dávkou, MDI, a to ve formě suspenze nebo roztoku při použití vhodného hnacího prostředku, například fluorovaných uhlovodíků nebo uhlovodíků

Vhodné prostředky pro podání sloučenin vzorce I na pokožku zahrn ují aerosoly, krémy, mazání, lotiony, poprašky a také náplasti pro tranšdermální podání.

Při praktickém použití je možno sloučeniny obecného vzorce I mísit s farmaceutickým nosičem běžným způsobem.

Jako nosič je možno užít velké množství látek v závislosti na předpokládaném způsobu podání, například perorálním nebo parenterálním. V případě perorálního podání je možno použít například vodu, glykoly, oleje, alkoholy, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky, barviva a podobně při přípravě kapalných prostředků, jako jsou suspenze, elixíry a roztoky. Pevné nosiče jako jsou škrob, cukry, mikrokrystalická celulosa, ředidla, granulační látky, kluzné látky, pojivá, desintegrační činidla a podobně se užívají v případě pevných prostředků, jako jsou prášky, kapsle nebo tablety, tyto prostředky jsou výhodnější než kapalné prostředky vzhledem ke snadnosti svého podání. Vůbec nejvhodnější jsou tablety a kapsle, které mohou být opatřeny běžnými typy povlaků.

Kromě uvedených forem je možno sloučeniny obecného vzorce I zpracovat také na prostředky s řízeným uvolněním účinné látky, takové prostředky byly popsány například v

US patentových spisech č. 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809,

598 123, 3 630 200 a 4 008 719.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu pro perorální podání mohou být dodávány v rozdělené formě, například jako kapsle nebo tablety, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné složky nebo ve formě prášku nebo granulátu nebo ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině nebo ve formě emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Takové prostředky mohou být připraveny běžnými postupy, které v sobě vždy zahrnují smísení účinné složky s nosičem, který může být tvořen řadou složek. Obecně se tyto prostředky připravují tak, že se důkladně a homogenně promísí účinná složka s kapalným nosičem nebo jemně rozptýleným pevným nosičem nebo oběma typy nosičů a pak se v případě potřeby směs zpracuje na požadovaný tvar. Například tablety je možno připravit slisováním nebo odlitím, popřípadě spolu s dalšími přísadami. Lisované tablety se připravují tak, že se v běžném lisovacím stroji lisuje směs účinné látky ve volně sypné formě, například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě ve směsi s pojivém, kluznou látkou, inertním ředidlem, smáčedlem nebo dispergačním činidlem. Odlévané tablety je možno připravit odlitím směsi práškové účinné látky a inertního kapalného ředidla. Každá tableta s výhodou obsahuje 1 až 500mg účinné složky a také každá kapsle s výhodou obsahuje 1 až 500 mg účinné složky.

Dále budou uvedeny příklady vhodného složení representativních lékových forem s obsahem sloučenin obecného vzorce I:

Suspenze pro injekční podání (I.M.)	mg/ml
sloučenina vzorce I	10,0
methylcelulosa	5,0
Tween 80	0,5
benzylalkohol	9,0
benzalkoniumchlorid	1,0
voda pro injekční podání do objemu	1,0 ml
Tableta	mg/tableta
sloučenina vzorce I	25,0
mikrokrystalická celulosa	415,0
polyvinylpyrrolidon	14,0
předem gelatinizovaný škrob	43.5
stearan hořečnatý	2,5
	500,0
Kapsle	rpg/kapsle
sloučenina vzorce I	25,0
prášková laktosa	573,5
stearan horečnatý	1,5

600,0

Aerosol I obsah složky v nádobce

24,0 mg

1,2 mg

4,025 g 12,15 g sloučenina vzorce I lecithin, kapalný koncentrát NF trichlorfluormethan NF dichlordifluormethan NF

Kombinace s dalšími látkami

Kromě sloučenin obecného vzorce I mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu také obsahovat další účinné složky, například inhibitory cyklooxygenázy, nesteroidní protizánětlivé látky NSAID, periferní analgetické látky, jako zomepirac, diflunisal a podobně. Hmotnostní poměr sloučeniny vzorce I ke druhé účinné složce se může měnit podle účinné dávky každé ze složek. Obvykle se užívá účinná dávka každé použité složky. Například v případě, že se sloučenina vzorce I mísí s NSAID, bude se hmotnostní poměr sloučeniny vzorce I k této látce obvykle pohybovat v rozmezí 1000 : 1 až 1 : 1000, s výhodou 200 : 1 až 1 : 200. Kombinace sloučeniny vzorce I s jinými účinnými látkami se obvykle bude pohybovat přibližně v uvedeném rozmezí, v každém případě by však měla být použita účinná dávka každé ze složek.

Sloučeniny typu NSAID je možno rozdělit do pěti skupin:

1) deriváty kyseliny propionové,

2) deriváty kyseliny octové,

3) deriváty kyseliny fenaminové,

4) oxikamy a

5) deriváty kyseliny bifenylkarboxylové, použít je možno také farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.

Deriváty kyseliny propionová, které je možno k uvedenému účelu použít, zahrnují například alminoprofen, benoxaprofen, kyselinu buclaxovou, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, kyselinu tiaprofenovou, a tioxaprofen. Do této skupiny jsou zahrnuty také strukturně příbuzné deriváty kyseliny propionové s podobnými analgetickými a protizánětlivými účinky.

Deriváty kyseliny propionové jsou nenarkotické analgetické nesteroidní protizánětlivé látky s volnou skupinou -CH(CH₃)COOH nebo -CH₂CH₂COOH (popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné skupiny, tvořící sůl, například -CH(CH₃)COO-Na⁺ nebo -CH₂CH₂COO-Na⁺), typicky je taková skupina vázána přímo nebo přes karbonylovou funkci na kruhový systém, s výhodou na aromatický kruh.

Deriváty kyseliny octové, které je možno k uvedenému účelu použít zahrnují indometacin, který je výhodnou látkou typu NSAID, acemetacin, alclofenac, clidanac, diclcfenac, fenclofenac, kyselinu fenclozovou, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin, a zomepirac. Zahrnuty jsou také strukturně příbuzné deriváty kyseliny octové s obdobnými analgetickými a protizánětlivými účinky.

Pod pojmem deriváty kyseliny octové se tedy rozumí nenarkotické analgetické nesteroidní protizánětlivé látky s volnou skupinou -CH₂COOH, popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli, například -CH₂C00-Na⁺, typický je taková skupina vázána přímo na kruhový systém, s výhodou na aromatický nebo heteroaromatický kruhový systém.

Použitelné deriváty kyseliny fenamové zahrnují kyselinu flufenamovou, meclofenamovou, mefenamovou, niflumovou a tolfenomovou. Zahrnuty jsou rovněž strukturně příbuzné deriváty kyseliny fenamové, které mají obdobné analgetické a protizánětlivé účinky.

Pod pojmem deriváty kyseliny fenamové''se tedy rozumí nenarkotické analgetické nesteroidní protizánětlivé látky se základní strukturou

COOH která může nést celou řadu substituentů, přičemž volná karboxylová skupina může být ve formě farmaceuticky přijatelné skupiny, tvořící sůl, například -C00-Na⁺,

Pod pojmem deriváty kyseliny bifenylkarboxylové se rozumí nenarkotické analgetické nesteroidní protizánětlivé látky, obsahující základní strukturu '—' '—' COOH která může nést řadu substituentů a v níž by volná skupina -COOH mohla mít formu skupiny, tvořící farmaceuticky přijatelnou sůl, například -COO-Na⁺.

Oxicamy, které je možno použít pro účely vynálezu jsou například isoxicam, piroxicam, sudoxicam a tenoxicam. Strukturně příbuzné deriváty s podobným analgetickým a protizánětlivým účinkem jsou do této skupiny rovněž zahrnuty.

Pod pojmem oxicamy jsou tedy zahrnuty nenarkotické analgetické nesteroidní protizánštlivé látky obecného vzorce

!

(O)₂ kde R znamená arylový nebo heteroarylový kruhový systém.

K témuž účelu je možno užít také následující látky typu NSAID: amfenac ve formě sodné soli, aminoprofen, anitrazafen, antrafenin, auranofin, bendazaclysinát, benzydanin, beprozin, broperamol, bufezolac, cinmetacin, ciproquazon, cloximaz, dazidamin, deboxamet, delmetacin, detomidin, dexindoprofen, diacerein, difisalamin, difenpyramid, emorfazon, kyselina enfenamová, enolicam, epirizol, etersalat, etodolac, etoíenomáz, fanetizolmesylát, fenclorac, fendosal, fenflumizol, feprazon, floctafenin, flunixin, flunoxaprofen, fluproauazon, fopirtolin, fosfosal, furcloprofen, glucametacin, guaimesal, ibuproxam, isofezolac, isonixim, isoprofen, isoxicam, lefetaminhydrochlorid, leflunomid, lofemizol, lonazolac jako vápenatá sůl, lotifazol, loxoprofen, lysinclonixinát, sodná sůl meclofenamátu, meseclazon, nabumeton, nictindol, nimesulid, orpanoxin, oxametacin, oxapadol, perisoxalcitrát, pimeprofen, pimetacin,piproxen, pirazolac, pirfenidon, proglumetacin maleát, proquazon, pyridoxiprofen, sudoxicam, talmetacin, talniflumat, tenoxicam, thiazolinobutazon, thielavin B, tiaramidhydrochlorid, tiflamizol, timegadin, tolpadol, tryptamid a ufenamát.

Je možno použít také následující NSAID: 480156S, AA861, AD159O, AFP8O2, AFP860, AI77B, AP504, AU8OO1, BPPC, BW540C,

CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, : KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, 0N03144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 kyselina 4-benzoyl-l-indankarboxylová), TVX2706, U60257, UR2301 a WY41770, látky jsou uvedeny kódovými čísly výrobce (například Pharmaprojects).

Konečně je možno ze skupiny sloučenin NSAID použít také salicyláty, zvláště kyselinu acetylsalicylovou a fenyl butazony a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Kromě indometacinu jsou dalšími výhodnými látkami ze skupiny NSAID kyselina acetylosalicylová, diclofenac, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, fenylbutazon, piroxicam, sulindac a tolmetin.

Farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin obecného vzorce I mohou také obsahovat inhibitory biosyntézy leukotrienů, popsané například v EO 138 481 (2-. dubna 1985), EP 115 394 (8. srpna 1984), EP 136 893 (10. dubna 1985) a EP 140 709 (8. května 1985).

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno použít v kombinaci s antagonisty leukotrienů, tak jak byly uvedeny například v EP 106 565 (25. dubna 1984) a E? 104 885 (4. dubna 1984) a také v EP patentové přihlášce č. 56 172 (21. července 1982) a 61 800 (10. června 1982) a v UK 2 058 785 (15. dubna 1981) .

Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeniny obecného vzorce I, mohou jako druhou účinnou složku obsahovat také antagonisty prostaglandinu, například podle EP 11 067 (28. května 1980) nebo antagonisty thromboxanu, popsané například v US 4 237 160. Další vhodnou složkou jsou inhibitory histidindekarboxylázy, například alfa-fluormethylhistidin, popsaný v US 4 325 961. Sloučeniny obecného vzorce I je také možno s výhodou kombinovat s látkami, antagonizujícími H^- nebo H^-receptory, jako jsou acetamazol a aminothiadiazoly, popsané v EP 40 696 (2. prosince 1981), benadryl, cimetidin, famotidin, framamin, histadyl, phenergan, ranitidin, terfenadin a podobné sloučeniny, popsané například v US patentových spisech č. 4 283 408, 4 362 736 a 4 394 508. Farmaceutické prostředky mohou rovněž obsahovat inhibitor K+/H+-ATPázy, jako omeprazol, popsaný v US 4 255 431 a pod. Užitečná může být také kombinace sloučeniny vzorce I s látkami, stabilizujícími buněčný metabolismus, jako jsou 1,3-bis(2-karboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan a příbuzné látky, popsané v UK 1 144 905 a 1 144 906. Další použitelná kombinace obsahuje sloučeniny vzorce I a antagonisty seratoninu, například methysergid, látky, antagonizující serotonin byly popsány například v publikaci Nátuře, 316, 125 - 131,

1985, a podobně.

Další výhodné farmaceutické prostředky mohou obsahovat sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s anticholinergními látkami, jako ipratropiumbromidem, bronchodilatačními látkami, jako jsou salbutamol, metaproterenol, terbutalin, fenoterol a podobně a antiasthmatickými látkami, jako jsou theofyllin, cholintheofylinát a enprofyllin, dále je možno použít antagonisty vápníku, jako nifedipin, diltiazem, nitrendipin, verapamil, nimodipin, felodipin a podobně, a také kortikosteroidy, jako hydrokortizon, methylprednisolon, betamethason, dexamethason, beclomethason a podobně.

Dále budou uvedeny syntetické postupy, jimiž je možno připravit sloučeniny podle vynálezu. Všechny teplotní údaje jsou uvedeny ve °C.

Způsob A

Na methylester vzorce II se působí přebytkem redukčního činidla, například lithiumaluminiumhydridu v rozpouštědle, například THF při teplotě 0 o°C za vzniku alkoholu, který se oxiduje například oxidem manganičitým za vzniku aldehydu vzorce III. Tento aldehyd se kondenzuje s acetonem v bazickém prostředí, čímž se získá thieno/3,2-b/pyridin vzorce IV, který se převede na 2- nebo 3-substituovaný nebo 2,3-disubstituovaný thienopyridin vzorce V postupem, popsaným ve způsobech 3, C a D. Na thienopyridin vzorce V se působí halogenačním činidlem, například NBS, a pak se produkt nechá reagovat s trifenylfosfinem za vzniku fosfoniové soli vzorce VI. Tato sůl se nechá reagovat s aldehydem vzorce VII v přítomnosti silné baze, jako terč.butoxidu draslíku, bis(trimethylsilyl)amidu draselného nebo butyllithia s následnou hydrolýzou vodným roztokem hydroxidu sodného, čímž se získá produkt vzorce VIII. Příklady aldehydů vzorce VII jsou uvedeny v US 5 104 882 (metody Dal), v EP 480 717 (metoda

Způsob B

Na thienopyridin vzorce IV, získaný způsobem A se působí chloračním činidlem, například kyselinou trichlorisokyanurovou nebo sulfurylchloridem za vzniku 2,3-dichlorthienopyridinu vzorce Ve. Reakcí thienopyridinu vzorce IV s chlorem v koncentrované kyselině sírové v přítomnosti síranu stříbrného je možno získat 3-chlorthienopyridin Vf. Zpracování sloučeniny vzorce IV působením silné baze, například alkyllithia nebo LDA se získá thienopyridin-2-ylový anion, který může reagovat s různými elektrofilními látkami za vzniku různých substitucí v poloze 2 sloučeniny vzorce IV, například anion 1) reaguje s NCS nebo chlorem za vzniku

2-chlorthienopyridinu vzorce Va, 2) reaguje s N-fluor-bis(benzensulfonyl)amidem vzorce (PhS(O)₂)₂NF nebo chloristanem fluoru (FC10₄) za vzniku 2-fluorthienopyridinu Vb, 3) reaguje s bromkyanem BrCN za vzniku 2-kyanothienopyridinu vzorce Vc nebo 4) reaguje s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové za vzniku 2-trifluormethylsulfonylthienopyridinu vzorce Vd.

Způsob C

2-chlor- nebo 2-fluorthienopyridin vzorce Va, b, se převede na různé 2,3-disubstituované thienopyridiny v následujících stupních:

1) Deprotonace 2-chlor- nebo 2-fluorthienopyridinu vzorce Va,b působením silné baze, například alkyllithia nebo LDA dává vznik 2-chlor- nebo 2-fluorthienopyridin-3-ylovému aniontu,

2) reakce tohoto aniontu s různými elektrofilními látkami dává vznik různým 2,3-disubstituovaným thienopyridinům, například reakcí s N-fluor-bis(benzensulfonyl)amidem nebo chloristanem fluoru vzniká sloučenina Vh, reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové vzniká sloučenina vzorce Vi, reakcí s N-bromsukcinimidem nebo bromem vzniká sloučenina vzorce Vj, a reakcí s N-chlorsukcinimidem nebo chlorem vzniká sloučenina vzorce Vk.

2-chlor-3-fluorthienopyridin (sloučenina Vh, X = Cl) se převede na 3-fluorthienopyridin vzorce Vg 1) reakcí s terč.butyllithiem v THF a pak 2) protonací působením vody.

Způsob D

3-chlor- nebo 3-fluorthienopyridin vzorce Vf,g, připravený způsobem B a způsobem C se podrobí deprotonaci působením silné baze, například alkyllithia nebo LDA, čímž se vytvoří 3-chlor- nebo 3-fluorthienopyridino-2-ylový anion který reaguje s různými elektrofily za vzniku 2,3-disubstituovaných thienopyridinových derivátů. Například reakcí s bromkyanem se získá sloučenina VI, reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonová se získá sloučenina Vm, reakcí s methansulfonylchloridem se získá sloučenina vzorce Vn, reakcí s N-fluor-bis(benzensulfonyl)amidem nebo chloristanem fluoru se získá sloučenina Vo a reakcí s N-chlorsukcinimidem nebo chlorem se získá sloučenina vzorce Vp.

Způsob E

Dvojná vazba ve sloučenině vzorce VIII se redukuje na jednoduchou vazbu působením boranu v THF. Methylester vzorce VIII se zpracovává v THF přebytkem boranu s následnou hydrolýzou, čímž se získá kyselina vzorce IX.

Způsob F

Jodpyridin vzorce XI se nechá reagovat s trimethylsilylacetylenem vzorce X v přítomnosti jodidu měďného a trifenylfosfinpaladium(II)chloridu, čímž se získá furano/3,2-b/pyridin vzorce XII, který se převede na 2,3-dichlorfuranopyridin vzorce XlVa chlorací působením kyseliny trichlorisokyanurové nebo sulfurylchloridu nebo se převede na sloučeninu vzorce XIII desilylací působením fluorovodíku v přítomnosti pyridinu. Takto získané sloučeniny vzorce XlVa a XIII je možno převést na různé 2,3-disubstituované furanopyridiny vzorce XIV pomocí reakcí, popsaných ve způsobech B, C, D a J. Konečně je možno sloučeninu vzorce XIV převést na kyselinu vzorce XV způsobem A.

Způsob G

Aldehyd vzorce III, připravený způsobem A se kondenzuje s pyrohroznanem sodným s následnou esterifikací methanolem v přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové za vzniku methylesteru vzorce XVI. Chlorací této látky sulfurylchloridem nebo kyselinou trichlorisokyanurovou se získá 2,3-dichlorthienopyridin vzorce XVII, který se převede na fosfoniovou sůl vzorce XVIII tak, že se 1) redukuje působením DIBAL v THF, 2) hydroxyskupina se nahradí chlorem působením chloračního činidla, jako thionylchloridu a 3) produkt se uvede do reakce s trifenylfosfinem v organickém rozpouštědle, například toluenu nebo acetonitrilu. Sloučenina vzorce XVIII se pak převede na výsledný produkt vzorce VIII způsobem A.

Způsob H

Sloučenina vzorce XIX se zpracovává působením chloridu kyseliny v přítomnosti baze s následnou reakcí se sirníkem fosforečným v THF v přítomnosti baze, například uhličitanu sodného, čímž se získá thiazolopyridin vzorce XX. Oxidací této látky působením MCPBA se získá N-oxid, který se nechá reagovat s trimethylsilylkyanidem a dialkylkarbamoylchloridem na nitril vzorce XXI, který se pak převede na fosfoniovou sůl tak, že se 1) nitril vzorce XXI redukuje působením DIBAL v THF na aldehyd, 2) tento aldehyd se redukuje působením NaBH^ ve směsi THF a methanolu, 3) alkohol se podrobí mesylaci působením mesylchloridu v přítomnosti triethylaminu a 4) mesylát se uvede do reakce s trifenylfosfinem. Získaná fosfoniová sůl se pak převede na výslednou kyselinu způsobem A.

Způsob I

Ester thiofenu vzorce XXIV, připravený způsobem podlí publikací K. H. Weber a H. Daniel, Annalen, 1979, 328, a Η. K. Gakhar, A. Khanna a P. Baveja, Indián J. Chem., I6B, 1928, 305 se převede na thieno/2,3-b/pyridin vzorce XXV následujícími reakcemi: 1) redukcí lithiumaluminiumhydridem v THF, 2) oxidací oxidem manganičitým a 3) kondenzací s acetonem v přítomnosti baze, například hydroxidu sodného. Sloučenina vzorce XXV se převede na sloučeninu vzorce XXVI způsobem J. Nakonec se sloučenina vzorce XXVI převede na ky selinu vzorce XXVII způsobem A.

Způsob J

Thieno/2,3-b/pyridin vzorce XXV se podrobí chloraci působením sulfurylchloridu nebo kyseliny trichlorisokyanuro· vé, čímž se získá 2,3-dichlorthienopyridin vzorce XXVIa.

DeprObOnací sloučeniny vzorce XXV působením silné ba ze, například alkyllithia nebo LDA v THF se vytvoří thienopyridin-2-ylový anion, který reaguje s N-chlorsukcinimidem nebo chlorem na 2-chlortheinopyridin vzorce XXVIb nebo reaguje s N-fluor-bis(benzensulfonyl)amidem nebo chloristanem fluoru za vzniku 2-fluorthienopyridinu vzorce XXVIc.

Deprotonací této látky působením alkyllithia nebo LDA s následnou reakcí s N-fluor-bis(benzensulfonyl)amidem nebo chloristanem fluoru se získá difluorthienopyridin vzor ce XXVIi.

Deprotonací sloučeniny XXVIb působením alkyllithia nebo LDA s následnou reakcí s elektrofilním reakčním činidlem se získá 2,3-rdisubstituovaný thienopyridinový derivát.

Například reakcí s bromkyanem se získá sloučenina vzorce

XXVIe, reakcí s N-fluor-bis(benzensulfonyl)amidem nebo chloristanem fluoru se získá sloučenina vzorce XXXIf a reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové se získá sloučenina vzorce XXVId.

V případě, že se sloučenina XXVIa nebo XXVIf zpracovává působením terč.butyllithia s následným působením vodného roztoku chloridu amonného, získají se sloučeniny vzorce XXVIh nebo XXVIg.

Způsob X

Keton vzorce XXVIII se převede na chirální allylalkohol vzorce XXIX následujícím způsobem: 1) chirální redukcí Coreyovou metodou (BH^/oxazaborolidinový komplex podle J.

Am. Chem. Soc. , 1987, 109, 5551 a 7925), 2) reakcí s alfa-brommethylakrylesterem v přítomnosti baze a 3) redukcí působením DIBAL. Sloučenina vzorce XXIX se zpracovává směsí diazomethanu a Pd(OAc)? a pak mesylchloridem a triethylaminem a pak ještě kyanidem sodným, hydrolýzou hydroxidem draselným se pak získá kyselina vzorce XXX, která se převede na terciární alkohol vzorce XXXI působením nBuLi s následnou adicí acetonem. Kyselina vzorce XXX a alkohol vzorce XXXI je možno převést na aldehydy vzorce XXXII a XXXIII v následujících stupních: 1) esterifikací diazomethanem,

2) odstraněním ochranné skupiny THP působením PPTS a 3) oxidací oxidem manganičitým. Aldehydy vzorce XXXII a XXXIII je možno převést na výslednou kyselinu vzorce XXXIII způsobem A.

Způsob L

3-aminothiofen vzorce XXXIV se převede na aminoketon vzorce XXXV reakcí s bromketonem vzorce XXXX, který se připraví ze známého alfa,alfa'-dihydroxyacetonu ve dvou stupních. 1) Zavede se ochranná skupina TBDMSC1 a 2) uskuteční se bromace tetrabrommethanem a DIPHOS v přítomnosti baze, například uhličitanu draselného.

Sloučenina vzorce XXXV se převede na thieno/2,3-b/pyrazin vzorce XXXVI tak, že se 1) provede bromace v poloze alfa thiofenového kruhu působením ekvivalentního množství bromu, 2) brómovaná sloučenina se zpracuje působením kapalného amoniaku při teplotě -80 °C a 3) provede se oxidace kyslíkem. Získanou sloučeninu vzorce XXXVI je možno převést na fluorthienopyrazin vzorce XXXVII způsobem B.

Fosfoniovou sůl vzorce XXXVIII je možno připravit ze sloučeniny vzorce XXXVII tak, že se 1) TBDMSether odstraní působením PPTS, 2) uskuteční se bromace tetrabrommethanem a DIPHOS a 3) produkt se nechá reagovat s trifenylfosfinem. Výsledný produkt vzorce XXXIX se připraví z fosfoniové soli vzorce XXXVIII pomocí způsobu A.

Způsob M

Reakcí fosfoniové soli vzorce VI s acetalem isoftalaldehydu s jednou ochrannou skupinou v přítomnosti silné baze, například terč.butoxidu draslíku, bis(trimethylsilyl)amidu draselného nebo butyllithia s následnou hydrolýzou pyridinium-p-sulfonátem a působením vinylmagnesiumbromidu se získá allylalkohol vzorce XL. Na tento alkohol se působí různě substituovanými aryljodidy vzorce I-Ar-R Q , popřípadě vhodně chráněnými, v přítomnosti octanu paladnatého a slabé baze, například octanu lithného v DMF, čímž se získá keton vzorce XLI. Redukcí tohoto ketonu v přítomnosti chirálního katalyzátoru, například Coreyova katalyzátoru CBS, popsaného v publikacích Mathre a další, J. Org. Chem., 1991, 56, 751 - 762 a Corey a další, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109,

5551 - 5553 se získá odpovídající alkohol vzorce XLII, který může být sulfonylován sulfonylchloridem nebo sulfonylfluoridem vzorce R S(O)₂C1(F) ve standardních rozpouštědlech, například methylenchloridu, THF a podobně v přítomnosti slabé baze, jako triethylaminu, N-methylpiperidinu a podobně a na získaný sulfonát se pak působí dilithnou solí thiolové kyseliny, připravenou ze dvou ekvivalentů butyllithia. Požadovaný produkt se získá po případném odstranění ochranné skupiny

Způsob ?I

Reakcí dichlorthienopyridinu vzorce Ve, připraveného způsobem A a B, s isoftalaldehydem při teplotě 100 až 200 °C a s kyselinou, například kyselinou kafrosulfonovou v neutrál ním rozpouštědle, jako nesitylenu nebo xylenu se po varu přes noc pod zpětným chladičem získá aldehyd vzorce XLIV. Tento aldehyd se zpracovává působením vinylmagnesiumbromidu v toluenu při teplotě 0 °C, čímž se získá allylalkohol vzorce XLV, který může být navázán na methyl-2-jodbenzoát při použití katalyzátoru, například octanu paladnaténo, čímž se získá ketoester vzorce XLVI. Chirální redukcí ketonu v příR tomnosti chirálního katalyzátoru, například (-)-DIP-Cl (B-chlordiisopino-campheylboran, Aldrich) se získá odpovídající alkohol vzorce XLVII. Reakcí tohoto alkoholu s methyl magnesiumchloridem, předem zpracovaným působením chloridu čeřitého v THF se získá diol, který může být sulfonylován způsobem M a na sulfonát se pak působí dilithnou solí thiolové kyseliny, připravenou ze dvou ekvivalentů butyllithia, čímž se získá produkt vzorce XLVIII.

Způsob 0

Allylalkohol vzorce XL, připravený způsobem M se oxi duje v rozpouštědle, například ethylacetátu při teplotě °C působením reakčního činidla, například oxidu manganiČitého za vzniku odpovídajícího ketonu. Tento keton se zpracovává působením mírné,baze, například triethylaminu v THF při teplotě' -5 °C aromatickým thiolem za vzniku ketonu vzorce XLIX. Chirální redukcí tohoto ketonu působením chirálního katalyzátoru, například (-)-DIP-Cl se získá odpovídající alkohol L, který je možno sulfonylovat působením sulfonylchloridu nebo sulfonylfluoridu vzorce R S(O)₂C1(F) ve standardním rozpouštědle, jako methylenchloridu, THF a podobně v přítomnosti slabé baze, jako triethylaminu, N-methylpiperidinu a podobně. Na výsledný sulfonát se působí dilithnou solí thiolové kyseliny (příklad 4B), připravenou ze dvou ekvivalentů butyllithia, čímž se získá výsledný produkt vzorce LI.

Způsob P

Na tetrahydrothiofen-3-on vzorce Lil se působí hydroxylaminhydrochloridem v rozpouštědle, například ethanolu v přítomnosti baze, například uhličitanu barnatého za varu pod zpětným chladičem, čímž se získá oxim. Tento oxim se nechá reagovat s HC1 v rozpouštědle, například methanolu, čímž se získá 3-aminothiofen, na nějž se působí Ac₂0 a baží, například NaoH při teplotě 60 °C, čímž se získá N-acetyl-3-aminothiofen. V následujícím stupni se uvede do reakce oxychlorid fosforečný s chladným DMF. Po několika minutách se reakční směs zředí rozpouštědlem, například dichlorethanem, přidá se N-acety1-3-aminothiofen v tomtéž rozpouštědle a směs se vaří pod zpětným chladičem, čímž se získá chlorovaný thienopyridin vzorce Lili. Tato látka se zpracovává působením chlo račního činidla, například kyseliny trichlorisokyanurové nebo sulfurylchloridu, čímž se získá sloučenina vzorce LIV, z níž v přítomnosti sloučeniny vzorce LV a baze nebo hydridu, jako hydridu sodného vzniká sloučenina vzorce LVI. Sloučeniny vzorce LV je možno připravit redukcí sloučeniny vzorce VII redukčním činidlem, jako hydroborátem sodným v methanolu s následnou hydrolýzou esteru baží, jako hydroxidem sodným.

Způsob 0

Thienopyridinový ester vzorce XVII se redukuje na alkohol působením hydridu, například DOBAL při teplotě -78 °C v THF. Takto získaný alkohol se uvede do reakce s thienylchloridem, čímž se získá chlorid vzorce LVII. Reakcí 3-(7-chlorchinolin-2-ylmethoxy)benzaldehydu, (popsaného ve stupni 1, příkladu 16, US 4 851 409) s vinylmagnesiumbromidem s následnou vazbou výsledného allylalkoholu v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia s ortho-halogenbenzoátem (způsob J z US 5 266 568) se získá ketoester vzorce LVIII. Tato látka se pak zahřívá v DMF na 100 °C spolu s měďnatou solí, například s chloridem měďnatým, čímž se získá ketofenol vzorce LIX. Chlorid vzorce LXVII se naváže na fenol vzorce LIX v DMF v přítomnosti baze, například uhličitanu česného za současného zahřívání na 50 °C přes noc čímž se získá produkt vzorce LX. Redukcí ketonu vzorce LX působením chirálního katalyzátoru například způsobem podle publikace J. Org. Chem., 56, 751, 1991 se získá odpovídající alkohol vzorce LXI, který je pak možno sulfonylovat působením sulfonylchloridu nebo sulfonylfluoridu ve standardním rozpouštědle, například methylenchloridu, THF a podobně v přítomnosti slabé baze, například triethylaminu, N-methylpiperidinu a podobně a na výsledný sulfonát se pak působí disodnou solí thiolové kyseliny (příklad 4B), připravenou ze dvou ekvivalentů butyllithia. Výsledný produkt vzorce LXII je možno připravit reakcí esteru karboxylové kyseliny s methylmagnesiumchloridem, předem zpracovaným působením chloridu čeřitého v THF.

Způsob R

Na sloučeninu vzorce VIII ve formě jejího methylesteru se přes noc působí trimethylsulfoxoniumjodidem a hydridem, například hydridem sodíku v DMSO, po hydrolýze esteru v bazickém prostředí, například působením NaOH se získá produkt vzorce LXIII.

Způsob S

Sloučenina vzorce LXIV, která je meziproduktem, získaným ve způsobu M, se zpracovává působením thiolové kyseliny a thiolamidu v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například ^y^sel;i-ⁿy trifluoroctové a podobně v rozpouštědle, například v dichlormethanu při teplotě -15 °C, čímž se získají sloučeniny vzorce LXV, LXVI a LXVII, které se od sebe snadno oddělí chromatografií.

Odborníkům bude zřejmé, že použité substituenty, například R , R , R a podobně musí být v každém z jednotlivých příkladů kompatibilní s použitým postupem a použitými látkami. V některých případech může být zapotřebí použít známé ochranné skupiny.

Způsob A

COOCH3

1) L1AIH4

2) MnO₂

CH,COCH₃/NaOH tQcN Ch₃

QNH,

IV

R³(R³ = H, CH_3i-CH₂CH₂X as H, Cl, F, CN, S(O)₂CH₃, S(O)₂CF₃,

Y = H, Cl, F, Br, S(O)₂CF₃

W = S, O

Způsob Β

Cl

Ve

Způsob C

1) nBuLi nebo LDA

2) H₂0

X=F, Cl

Vg

Způsob D

Y = F, Cl

Způsob Ε

Υ = K, F, Cl

Q² = C(CH₃)₂OH r3, R³ = H, CH₃, -CH₂CH₂W = 0, S

Způsob F

Y

XIV

XV(!)

Q² = C(CH₃)₂OH, Br, H, '

R³ R³ = H, CH_3t-CH₂CH₂X = H, Cl, F, CN, S(O)₂CF₃Y = H, Cl, F, Br, S(O)₂CF₃

Způsob G /^SV-CHO ti nh₂

1) CH₃COCOONa

2) CH3OH/HCI

N COOCH₃XVI kyselina trichlorisokyanurová nebo i S(O)₂C1₂

S

Cl

N'

XVlll

1) DIBAL

2) S(O)Cl₂

3) Ph₃P pph₃*cr

cooch₃

XVI l způsob A

OH

Q² = C(CH₃)₂OH, Br, H,

R³ R³ = H, CH_3i-CH₂CH₂50

Způsob Η

XIX

1) r⁴coci

2) P₂S_s

XX

1) DIBAL

2) NaBH₄

3) MsCI/Et₃N 4 4) Ph₃P

1) mcoba

2) tmscn/r₂ncoci

NC

XXI způsob A

R⁴ = H, CF₃, CH₃, —0

Q² = C(CH₃)₂OH, Br, H, —<], -0-<]

R³ R³ = H, CH₃. -CH₂CH₂R s nižší alkyl

Způsob I

1) uaih₄

2) MnO₂

3) aceton /NaOH

XXV způsob J

r³ r³ = h,ch_3i-ch₂ch₂XxH, Cl, F,CF₃S(O)₂, CN Y.H, Cl, F, CF₃S(O)₂, CN

Způsob J

Cl

ch₃

2) Cl₂ nebo NCS

XXVIg

Způsob K

Br Ό chirální redukce,, °^Γ 2) CH₂=CH(CH₂Br)CuuMe

3) DIBAL

THPO

1) CH₂N₂/Pd(OAc)₂

2) MsC!

3) NaCN

4) KOH

XXIX

I Γί ι

1) nBuLi

2) acston

XXX

THPO

COOH

XXXI

Způsob K (pokrac.)

XXXI XXX

1)OH₂N₂ _ 2) PPTS _

3) MnO₂ τ

XXXIlIa (I)

Q² = Br, C(CH₃)₂OH

Způsob L

ΗΟ^Ύ^ΟΗ

O

1) TBDMSC!

2) CBr₄/DlPHOS

R³t R³ = H, CH_3t-CH₂CH₂56

Způsob Μ

V!

CHO

1- t-BuOK

2- H*/H₂O

3- CH₂=CHMgBr

Způsob M (pokrač.)

Q²=

H, F, Cl, Br, CF₃, CO₂Me, CH₂OH CH₃CO, CHgCHOH, CH₃OC(CH₃)₂, I

H0C(CH₃)_2>p^], -P(O)(OC₂H₅)₂,

R²³= H, F, Cl, Br,

OH n = 0 1

Ar= trisubstituovaný benzen, disubstituovaný thiofen, monosubstituovaný thiadiazol

R³, R³ = 1,1-c-Pr nebo -C(CH₃)₂

Způsob Ν

CHO

XLVl

Způsob Ν (pokrač.)

DIP-CI = B-dhlordiisopinokamfenylboran

Způsob 0

1- R¹³S(O)₂Cl(F)

2- hs-^x^cooh/ ⁷ 2 BuLi

Q²

Ll

X

Způsob Ρ

Lil

1- NH₂OH

2- HCl/MsOH

3- Ac,O/NaOH

4- DMF/POCI₃

cooch₃

^Cl LI V

OHC

VII

NaH

Způsob 0

LXI

Způsob 0 (pokrač.)

1- R¹³S(O)₂C!(F)

Způsob R

1- (CH₃)₃S(O)I

2- NaOH

Způsob S

HS(CH₂)₂COOH

HS(CH₂)₂CQN(R^2o)₂

ACtD

LXVIl

Representativní sloučeniny

V následující tabulce jsou uvedeny representativní sloučeniny podle vynálezu. V této tabulce znamená Y skupinu -X²(C(R³)₂)_mZ¹(CR³R²²) Q¹ a symbol W¹ znamená skupinu

-X³(C(R³)₂) -Z²(CR³R⁴) -Q².

m p

Sloučeniny z tabulky 1 je možno vyjádřit vzorcem Id, spadající pod rozsah vzorce I

Tabulka 1 (pokrač.

z-*4 z CM Tn Tn G

(Π u. CJ u Έ. Tr SZ CM CJ

δ z-*» c 1 a a TL cc \Z CM Tn CJ S«J

w c. 1 O CM O co T? c. 1 -'T 'W CM z·s CM CJ

a c 1 cj Z“> 4J ΤΞ. 1 <N Tn cm CJ

δ δ δ z^-*. 4J ^4 t CM Zz CM CM CJ s-z

MM O 04 £0 δ a z— o S. -sr CM CJ

a CM Z^-* £? δ ZZ CJ H TL CN 1 ul ZZ CM z*^ CM CJ zz

o 04 £0 ČJ a z-z <u TL i CN δ ΤΓ ZZ CM CJ.

a a. 1 CJ 4 ZZ t? Έ* CM δ 1 ^r zz CM zz CM CJ Zz

δ Ol δ 4J TL 1 N ZZ CM Z*K CM a sz

δ Ol a G a Ξ. t CN Tn cm G ZZ

a X <u ó 1 Z“\ <u -C a.. CM Tn zs CM CJ

o CM 3Γ a z— 4J TL 1 CN 1 CJ ΤΓ 04 Z»**K CM G

Cl CM z>«n CM G ZZ

•M· o 04 Ά δ G z-*k <3 TL CM CM ζ·^ CM G

δ 04 G 4J Έ. CN C- z <3 >^z CM CM G

co δ G G z-s CJ TL CM N z-^ N G

Ή ř- N N G

CM c a _OI G Zl z cj CM CJ CZ)

CM c g _OI G z· 1 CJ XmZ CM CJ CZ!

04 O CJ Ol ČJ 1 CJ CM CJ CZ!

04 O CJ — 5 z z> ú N CJ CZ!

04 c g Ol δ Z“> ú CM a CZ!

04 a CJ _OI δ Z. Ο- ι CJ zz CN CJ CZ!

04 a CJ jOl δ Ua z·»_ t CJ sz CM CJ CZ!

04 O CJ JOI δ z—* U· z-« cj CM CJ CZ!

04 O a 04 δ x—s Ζ» c. t ej Tn CJ CZ!

04 a CJ 04 δ z—\ z CL CJ CM a CZ!

CM c G OJ δ CJ CM G CZ!

CM c a CM C CJ N G CZ)

CM a a CM G Ó XZ CM G CZ!

04 O G 04 G Um Cm CJ CM G CZ!

04 C G 04 G z z* CJ ZZ CM G CZ!

CM c G CM a Z cj ZZ CM G CZ!

Ol a G Ol G ύ Tn G CZ!

N c G Ol G CJ *>z N G CZ!

04 O G Ol G Um c. CJ N G en

>

CJ II CJ

CJ II a

CJ II CJ

CJ lf CJ

CJ II CJ

CJ II a

G II G

G lí G

CJ

ČJ CJ

δ CJ

u. a CJ

z· a CJ

δ CJ

s

δ CJ

δ G

s

δ G

Z c G

δ G

G

CJ CJ

G G

£3

o

6Z!

s/1

en

CZ!

ezi

(Λ

Cň

6Z3

CZ!

en

CZ!

en

CZ!

en

CZ!

<

CJ

G

<

ČJ

G

δ

G

δ

• Jí. (P-

m

r* CC

OC cc

CA CC

•*T

04

cn ΤΓ

-^r

uc ΤΓ

vC

o

00

CA rr

vc

CM <Z5

c? vn

un

Tabulka 1 (pokrač.

.Tabulka 1 (pokrač

“i

o CM m σ >w u τ Z. Ξ. i cm SZ rS fS u

£ ο CM Ct •R δ a. » CM CM ni CJ S-Z

R. O CM X—! cn m 0 čj z-*» y fi. 1 rs ní Z—l CM CJ \»z

δ CM ZR m 0 o 'u' ΊΞ. 1 CM ní z~\ CM CJ SZ

X· O CM z—X cn X cj s»/ cj u a. CM CM ni CJ SZ

δ CM cn «X» cj & u JS a. 1 CM SZ rs Cj '*-Z

δ CM z-x m δ SZ cj z-s υ .fi s. 1 rs CM z—. CM O

δ CM Z^ <n δ SZ CJ .«-S y Έ. rs cm z—\ CM U

MM δ ^Μ cn δ SZ υ ζ—. ο JS β. I CM ^Ζ CJ CI υ S-Z

δ CM m δ δ ZS υ “S. rš rs Z—S ΓΜ o

δ CM cn s δ y Έ. 1 ťS rs rs o s-z

δ JN cn δ δ υ β. CM 7s rs CJ SZ

δ CM cn δ δ Ξ. CM ZZ-S, rs ο SeZ

δ CM cn δ « JS a. CM s rs α

CM m δ z o CJ CM Ζ-» rs u δ

CM Ά δ z ο CJ CM cí u SwZ sn

CM O u CM u U. fi. , CJ t ^z rs «ΜΜ O sn

CM O u CM □ ZS W fi. ύ 1 ní «Μ u cn

rs o u CM u z—K w fi. 1 cj 1 s^ fS δ cn

CM O u CM CJ i* 0» 1 CJ 1 >^Z rs δ cn

CM O cj CM CJ £ t cj t ní δ cn

CM O u CM cj w fi. t CJ rs δ cn

CM O cj CM u z>R h. a. 1 CJ 1 CM δ cn

CM O α CM U fiZ ύ l Sw* rs δ sn

CM Ο CJ CM CJ fi. 1 CJ I CM δ sn

fS o u rs o fi. 1 CJ 1 CM δ sn

CM O u CM O zs w fi. CJ rs SZ

ΓΜ Ο U rs CJ fi. I CJ s«z rs δ sn

CS O u rs cj ? 1 CJ » CM δ sn

CM O u CM aZ 1 CJ rs CJ οσ

i rs z** rs s íí

1 CJ rs rs c sn

>

_fS U O

CM U t o

rs R δ ó

CM δ ó

£M u 1 o

_CM δ ó

Cl δ 1 o

O CM δ

Ο I rs δ

O 1 ΓΜ δ

0 i CM δ

0 CM δ

O rs δ

o CM δ

δ JI. δ

δ £ δ

ω

δ

R· c

8

a. cj

8

«. ca O

δ

8

a. U

8

ca υ

δ

Q

8

X o

R· δ

w· δ

8

X cj

a. CJ

8

F* δ

δ

8

δ

a. CJ

8

δ

35

60

(Λ

sn

cn

en

cn

en

βη

sn

en

βη

en

cn

δ

R* δ

X cj

Z CJ

X CJ

δ

X CJ

δ

•R δ

δ

R. cj

X CJ

δ

MM cj

«Τ» δ

T· u

•n δ

δ

-<r Γ»

m r-

Ό n-

c» Γ-

90 Γ*

sn Γ»

O oo

90

CM 90

m 90

90

νΊ 90

Ό αο

Γ- ΟΟ

90 90

σ* 33

Tabulka 1 (pokračJ

•a»

•av

M

aa

—

O

0

O

c

O

0

o

CM

z-a

z^^

cn

CM

•a·

va·

a·

aa

aa»

CM

aa·

aa

CM

aa

a»

tn

Ά

'cn

cn

Tn

z·^ ΓΊ

CJ

z—s cn

CJ

CJ «a.

CJ

CJ^_

CJ

£

2

aa

2

CJ

a

CJ

a

d

ČJ

u

cj

CJ

u

CJ

o

z*a, U

y

z“\ υ

7?

Z—> o

z

Ξ. 1 CM

Έ.

Z

Έ.

“5.

Ξ.

Έ,

o □

o u

o o

8

o CJ

0 CJ

1 CM,

o CJ

CM

CM,

1 <S

1 CM

• CM-

CM

1 CM-

CM rs

CM Z-*» CM

£4 CM

ΓΜ

'cJ

CM CM

CM

CM CM

fS

CM

rs

Sať CM

2

-Τ'

2

M

CM

MM

CM

ΓΜ

CM

u

cj

u

CJ

X

CJ

aa

2

__

2

_

čn

cn

Zn

en

cn

en

CJ

Dn

CJ

CJ w

CJ

CM

O

c

o

O

CJ

u

CJ

CM

rs

CM

“

«·»

aa·

aa

m

«a

aaa

a·

aaa

aa

a

aa

mb

—M

CJ

υ

CJ

j-

CM

aaa CM

CM

*rs

CM

£

Έ

w a

la a

?

ta

z-*s w c.

z—x. <M

ha za

z

/*·>

a

O

o

O

ύ

o

ύ

ώ

u

6

u

ύ

CJ

cj

o

cj

CJ

-L

aU

u

«ía

l

1

CM

rs

CM

•

rs

•

«

•

z^

z*»

z-*x

*·

^a»

«*

aa

CM

^ť

CM

W

>>ať

w

CM

rs

CM

ΓΜ

CM

rs

CJ

_cj

cj

CJ ''•—f

CJ

_CJ

Čj

ČJ

Čj

ČJ

5

u

en

VI

cn

en

cn

en

cn

en

—·

>

Čj

O

čj

ČJ

O

Čj

Cil

rs

O

ČJ

w za 1

W Ca

w Ca 1

w a 1

ha za

-Ϊ*

<a z·

ha Ca

II

0

CM

II

CJ

u

CJ

cj

υ

u

V

CJ

«Μ

_—2

2

«m

2

a«

2

CM

u

cj

u

cj

CJ

.0

CJ

—

a

CCI

a CJ

8

CPr

u

_l u

Čj

a CJ

0

ČJ

8

ts. CJ

ČJ

c

ČJ

□

CH !

Q

8

Č

s CJ

CCI

CDr

a CJ

CCI

ČJ

čj

ČJ

la a CJ

□

cci |

£3 CJ

β

tn

cn

o

0

cn

en

cn

en

o

0

o

X

-

X

Ml

a»

»

—

<

CJ

U

CJ

X

cj

o

CJ

o

CJ

>S4

S

CM

cn

wn

<4

r-

os

σχ

2

_—a

CM

cn

3

«η

Ό

c-*

cu

©\

<3\

Ox

«X

cx

σχ

o

β

c=

S

o

**

CM

cs

CM

ΓΜ

CM

Tabulka 1 (pokrač

u.

Ci

li

ti- X—\

ti

O

_o

ČJ

O CM TR ČJ

ti

«w

υ

O

o

tí

o

<U

tí

CJ

tí

o.

c.

Q.

Si

c.

Ci

c.

MM

C.

2

o.

ΤΓ

v

rp

ΤΓ

rp

τγ

'T

tj·

rp

Έ.

tt

CM

MM

w

W

Nm/

'm'

^_x

*

S»/

(Z)

cn

CM

z-*L

X“*k

z^-

X“N

X—\

CM

a

cj

a

CJ

a

CJ

a

Sw/

Nm/

Nx“

'«-x*

Nm/

^z

CM

O

o

O

u

cj

CJ

CJ.

CJ

a

CJ

a

CJ

CM

mm

MM

R

MM

Ml

MM

mm

MM

M

MM

WM

mM

MM

cj

CJ

a

CJ

a

CJ

x^

Se

w

tm

v*

w

lm

u»

u«

U*

w

a.

c.

/M

a.

MM

Qm

a.

tí t

ó 1

ó I

tí

ύ

ó

tí 1

tí

tí 1

—

-

CM

cj

u

CJ

a

CJ

cn

π

cn

on

en

O

a

CJ

a

<υ

CJ

i. 1

ČJ

II

tí

II

*

zz

X

T^-

**·

*·

»M

Μ

CM

cj

CJ

a

CJ

a

—*

CJ

ČJ

u.

MM

-M

MM

ČJ

a

CJ

a

CJ

z

ČJ

Um

₌

wX«

ČJ

w» CQ

—

čj

h· <3

ČJ

u

CJ

cj

CJ

a

CJ

a

cn

en

cn

en

cn

en

cn

en

cn

P·

M·

IM·

«Μ·

M«

*T

M*

Π*

MM

M

Τ’

.Utf

Um

<

CJ

O

CJ

u

CJ

MM

M

<

CJ

cj

CJ

a

CJ

>4-

OO

O\

o

CM

cn

T

un

M3

C

00

c\

P-t

o

MM

M«

Μ»

MM

m

MM .

MM

CN

CM

CN

CM

Stanovení biologické účinnosti

Antagonistické vlastnosti sloučenin podle vynálezu proti působení leukotrienů byly vyhodnoceny při použití následujících zkoušek:

1. Vazba / H/LTD₄ na receptory buněk U937, diferencovaných pomocí DMSO, jde o buněčnou linii lidských monocytárních buněk.

2. Vazba /^H/LTD^ na receptory membrán plioních buněk u morčat.

3. Vazba / H/LTD^ na receptory membrán lidských plioních buněk.

4. Zkoušky s průdušnicí morčat in vitro a

5. zkoušky na anestetizovaných morčatech in vivo.

Uvedené zkoušky byly popsány v publikaci T. R. Jones a další, Can. J. Physiol. Pharmacol., 1991, 69, 1847 - 1854.

Pokusy na asthmatických krysách

Krysy byly získány z inbrední linie asthmatických krys samčích s hmotností 260 až 400 g a samičích s hmotností 190 až 250 g.

Vaječný albumin EA, kvalita V, krystalizovaný a lyofilizovaný byl získán od Sigma Chemical Co., St. Louis. Hydroxid hlinitý byl získán od Regis Chemical Company, Chicago Methylsergidbimaleát byl dodáván Sandoz Ltd., Basilej.

Pokusy byly zahájeny a následující záznamy dýchání byly prováděny v boxech z čiré plastické hmoty, s vnitřními rozměry 25 x 15 x 10 cm. Víko boxu bylo snímatelné, při použití bylo udržováno pevně na místě pomocí čtyř svorek, vzduchotesnost boxu byla zajištěna těsněním z měkké pryže. ;

Středem každé koncové stěny bylo při použití vzduchotěsného těsnění zavedeno ústí rozprašovače DeVilbiss č. 40, každá koncová stěna boxu byla rovněž opatřena výstupním otvorem.

Do jednoho z otvorů byl zasazen pneumotachograf Fleisch č. 0000, spojený s převaděčem tlaku (Grass PT5-A) a ten byl pak propojen s předzesilovačem (Buxco Electronics Inc., Sharon, Conn.). Předzesilovač byl spojen s dynografem (Beckman typ R) a s počítačem (Buxco), tvořeným analyzátorem tvaru vln a odečítačem dat, vybaveným speciálním softwarem. V průběhu zpracovávání antigenú na aerosol a přívodu aerosolu do boxu jsou výstupní otvory otevřeny a pneumotachograf je od boxu izolován. Pak se výstupní otvory uzavřou a pneumotachograf se spojí s vnitřním prostorem boxu a zaznamenává se dýchání. Pokus se provádí tak, že se 2 ml 3% roztoku antigenú ve fyziologickém roztoku chloridu sodného uloží do každého rozprašovače a aerosol se vytvoří při použití vzduchu z malého membránového čerpadla (Potter) při tlaku 0,07 MPa a při průtoku 8 1/min.

Krysy byly sensitizovány podkožní injekcí 1 ml suspenza s obsahem 1 mg EA a 200 mg hydroxidu hlinitého ve fyziologickém roztoku chloridu sodného. Pak byly krysy použity ve dnech 12 a 24 po sensitizaci. Aby bylo možno vyloučit serotoninovou složku odpovědi, bylo krysám nitrožilně podáno 5 minut před působením aerosolu 3,0 mikrogramů/kg methysergidu. Pak byly krysy vystaveny působení aerosolu 3 % EA ve fyziologickém roztoku chloridu sodného na dobu přesně minuta a pak bylo dalších 30 minut sledováno dýchání krys. Trvání kontinuálního obtížného dýchání (dyspnoe) bylo zaznamenáváno počítačem (Buxco).

Účinné látky byly obvykle podávány perorálně 2 až 4 hodiny před aplikací aerosolu s antigenem nebo nitrožilně minuty před touto aplikací. Účinné látky byly rozpuštěny ve fyziologickém roztoku chloridu sodného nebo v 1% methocelu nebo uvedeny do suspenze v 1% methocelu. Vstřikovaný objem byl 1 ntl/kg při nitrožilním podání nebo bylo podáno 10 ml/kg perorálně. Před perorálním podáním byly krysy chovány přes noc nalaěno. Účinnost sloučenin podle vynálezu byla stanovena na základě jejich schopnosti zkrátit trvání obtížného dýchání po podání antigenu ve srovnání s kontrolními krysami, jimž bylo podáno pouze rozpouštědlo. Každá sloučenina byla obvykle vyhodnocena v celé řadě různých dávek a pak byla stanovena hodnota ED^q. Tato hodnota je definována jako dávka v mg/kg, způsobující 50% zkrácení doby trvání příznaků.

Dýchání u trénovaných bdících kotulů veverkovitých

Zkouška spočívá v tom, že se trénované opičky uloží do sedadel v boxech, vystavených působení aerosolu. Pro kontrolní účely se měří parametry dýchání po dobu 30 minut k určení normálních kontrolních hodnot pro každou opičku tentýž den. Pro perorální podání se sloučeniny rozpustí nebo uvedou do suspenze v 1% roztoku methocelu (methylcelulosa, 65HG, 400 impulsů za sekundu) a pak se podává 1 ml/kg roztoku. V případě podávání sloučenin ve formě aerosolu se použije ultrazvukový rozprašovač (DeVilbiss). Předběžné ošetře ní probíhá 5 minut až 4 hodiny před tím, než jsou opičky vystaveny působení aerosolu leukotrienů D^, LTD^ nebo antigenu Ascaris suum v ředění 1 : 25.

Po podání antigenu se každou minutu vypočítávají počítačem údaje v procentech změny od kontrolní hodnoty pro každý z použitých parametrů včetně odporu dýchacích cest R^ a dynamiky C_dyn· Výsledky pro každou zkoumanou látku byly získávány nejméně 60 minut po podání antigenu a byly pak srovnávány s dříve získanými základními kontrolními hodnotami pro každé jednotlivé pokusné zvíře. Mimoto byly srovnávány celkové hodnoty za 60 minut po podání antigenu pro každé zvíře, odděleně byly vypočítány průměry a ty pak byly použity pro výpočet inhibice odpovědi na působení LTD₄ nebo antigen Ascaris v procentech. Pro statistickou analýzu byl použit párový test, zkoušky byly popsány v publikacích McFarlane C. S. a další, Prostaglandins, 28, 173 - 182, 1984 a McFarlane C. S. a další, Agents Actions, 22, 63 - 68, 1987.

Prevence bronchokonstrikce, vyvolané u alergických ovcí

A. Materiál:

Některé typy alergických ovcí se známou citlivostí na specifický antigen (Ascaris suum) reagují na inhalaci antigenu akutní nebo opožděnou křečí průdušek. Průběh akutní i opožděné odpovědi je velmi podobný průběhu, který je pozorován u asthmatiků a také možnost modifikace této odpovědi farmakologicky, je velmi podobná jako u člověka. Antigen působí u těchto ovcí převážně v hlavních dýchacích cestách a je možno jej snadno sledovat podle změny odporu plic nebo specifického odporu plic.

B. Metody:

K pokusu byly použity dospělé ovce se střední hmotností 35 kg, rozmezí 18 až 50 kg. Všechna použitá zvířata splňovala dvě podmínky: a) bylo u nich možno pozorovat přirozenou kožní reakci na podání extraktu Asceris suum (Greer Diagnostics, Lenois, NC) v ředění 1 : 1000 nebo 1 : 10 000 a b) zvířata již dříve reagovala na inhalaci antigenu Ascaris suum akutní křečí průdušek i opožděným zúžením dýchacích cest podle publikace W. M. Abraham a další, Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839 - 44, 1983.

Měření činnosti dýchacích cest:

Bdící ovce byly přivázány na desku hřbetem vzhůru a jejich hlavy byly imobilizovány. Po místním znecitlivění nosních průchodů 2% roztokem lidocainu byl zaveden jednou z nozder katetr s balónkem na konci až do spodní části jícnu. Pak byl zvířatům zaveden druhým nosním průchodem další katetr z ohebného materiálu z optických vláken za účelem bronchoskopie až do průdušnice. Pleurální tlak byl měřen pomocí balónku, zavedeného do jícnu a naplněného 1 ml vzduchu, balónek byl uložen tak, aby při vdechu docházelo k negativnímu tlaku, v jehož průběhu by bylo možno zaznamenat oscilace, způsobené srdeční činností. Laterální tlak v průdušnici byl měřen katetrem s postranním otvorem a vnitřním průměrem 2,5 mm zavedeným distálně od tracheálního katetru toutéž trubicí. Transpulmonární tlak, to znamená rozdíl mezi tracheálním tlakem a pleurálním tlakem, byl měřen diferenciálním převaděčem tlaku (DC45, Validyne Corp., Northridge, CA). Pro měření plicního odporu R^ byl konec nasotracheální trubicí spojen s pneumozachografem (Fleisch, Dyna Sciences, Blue Bell, PA). Signály pro průtok a transpulmonální tlak byly zaznamenány na osciloskop (Model DR-12, Electronics for Medicine, White Plains, NY), spojený s digitálním počítačem (PDP-11, Digital Equipment Corp., Maynard, MA) pro výpočet R^ on-line z transpulmonálního tlaku, respiračního objemu, získaného integrací, a průtoku. Pro stanovení hodnoty R^ se měření provádí v průběhu 10 až 15 dechů. Objem plynu v hrudníku V_t se měří plethysmografem , na základě této hodnoty je možno vypočítat specifický plicní odpor (SR_L = ).

Systémy pro produkci aerosolu:

Aerosoly extraktu Ascaris suum (1 : 20) byly připraveny při použití rozprašovače pro léčebné účely pro jedno použití (Raindrop , Puritán Bennett), tímto přístrojem je možno připravit aerosol se středním hmotnostním aerodynamickým průměrem 6,2/UM (geometrická standardní odchylka 2,1) při stanovení analyzátorem (Model 3030, Thermal Systems,

St. Paul, MN). Výstup z rozprašovače je veden do t-kusů z plastické hmoty, jehož jeden konec je spojen s nasotracheální trubicí a druhý s inspirační částí respirátoru (Harvard). Aerosol je přiváděn při jednotném objemu 500 ml rychlostí 20 za minutu. To znamená, že každá ovce obdrží ekvivalentní dávku antigenu nebo placeba.

Před podáním antigenu se nejprve provádí základní měření SR^, zkoumaná účinná látka se začne podávat infuzí jednu hodinu před podáním antigenu, pak se opakuje měření SR_Ta po jeho ukončení se podá ovcím inhalací antigen Ascaris suum. Pak se opět měří SR^ bezprostředně po podání antigenu al, 2, 3, 4, 5, 5, '6,5, 7, 7,5 a 8 hodin po podání antigenu Zkoušky, při nichž je podání placebo nebo účinná látka, jsou od sebe odděleny intervalem nejméně 14 dnů. Při dalších pokusech byla ovcím podána najednou větší dávka zkoumané látky a pak byla tatáž látka ještě podávána ve formě infuze 0,5 až 1 hodinu před podáním antigenu Ascaris a 8 hodin po podání antigenu.

Statistická analýza:

Pro srovnání akutní okamžité odpovědi na antigen a vrcholu opožděné odpovědi byl u kontrolních zvířat i u zvířat, jimž byla podána účinná látka použit jednocestný test ANOVA (Kruskal-Wallis).

Vynález bude dále vysvětlen následujícími příklady, které však nemají v žádném směru sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Není-li výslovně uvedeno jinak, jsou v těchto příkladech

i) všechny postupy prováděny při teplotě místnosti, to znamená při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C, ii) rozpouštědla jsou odpařována při použití rotačního odparovače za sníženého tlaku 0,6 až 4 kPa při teplotě lázně nejvýše 60 °C, iii) průběh reakcí byl sledován chromatografii na tenké vrstvě, TLC, přičemž doba reakce je uváděna pouze pro ilustrac i, iv) teplota tání jsou uváděny bez opravy, údaj d znamená, že došlo k rozkladu, teploty tání jsou uváděny pro materiály, získané uvedenými postupy, v některých případech může dojít při izolaci těchto materiálů k polymorfismu, který vyvolá odlišnou teplotu tání pro tutéž látku,

v) struktura a čistota všech výsledných látek byla ověřena alespoň jedním z následujících postupů: TLC, hmotová spektrometrie, nukleární magnetická rezonance NMR, nebo mikroanalýza, ví) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci, vii) v případě, že jsou uvedeny, mají NMR-údaje formu hodnot delta pro hlavní diagnostické protony v ppm, vztaženo na tetramethylsilan TMS, jako vnitřní standard, stanovení bylo prováděno při 300 nebo 400 MHz v uvedeném rozpouštědle, jsou použity běžné zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, br = široký, Ar = aromatický signál, viii) chemické symboly mají obvyklý význam, jsou použity další zkratky: v = objem, w = hmotnost, b.p. = teplota varu, m.p. = teplota tání, eq - ekvivalent.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 4B

Kyselina l-(((1(R)-(3-(2-(2,3-dichlorthieno/3,2-b/pyridin-5-yl)-(E)-ethylen)fenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methy1ethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanoctová

Stupeň 1: 3-amino-2-hydroxymethylthiofen

Do nádoby s okrouhlým dnem s objemem 10 litrů, opatře né třemi hrdly s kalibrovaným teploměrem, mechanickým míchad lem a přívodem se pomocí kanyly vloží 3,2 litrů 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v THF. Ke chlazení reakční směsi na +7 °C se užije lázeň s ethanolem a suchým ledem a při uvedené teplotě se přidá roztok 440 g methyl-3-amino-2-thiofenkarboxylátu v 440 ml THF rychlostí 20 ml/min. Přibližně po 5 minutách počne rychle stoupat teplota směsi. Teplota chladicí lázně se sníží na -15 °C a přidávání se zastaví. V přidávání se pokračuje po dosažení vnitřní teploty +2,5 °C a roztok se přidává tak rychle, aby byla udržena vnitřní teplo ta +2,5 °C + 2 °C. Přidávání trvá celkem 100 minut. V konečné fázi je vnitřní teplota úměrná rychlosti přidávání. Po skončeném přidávání se teplota lázně upraví na -2 °C a reakční směs se míchá až do vyrovnání vnitřní a zevní teploty na 0,5 °C, což trvá přibližně 1 hodinu. Po této době se při provádění chromatografie na tenké vrstvě oxidu křemičitého při použití směsi ethylacetátu a hexanu 3 : 1 jeví v ultrafialovém světle skvrny pro výchozí materiál a pro nečistotu,

3-amino-2-methylthiofen jako ekvivalentu. Teplota lázně se pak sníží na -55 °C. Jakmile se vnitřní teplota směsi sníží na -15 °C, počne se přidávat 3,2 litru THF tak rychle, aby vnitřní teplota byla udržována na uvedené hodnotě. Po zkonče ném přidávání THF se za energického míchání vnitřní teplota reakční směsi sníží až na -20 °C. Pak se opatrně po kapkách

- 82 přidá 120 ml vody takovou rychlostí, aby vnitřní teplota byla udržována na hodnotě -20 + 4 °C. přidávání trvá přibližně 20 minut. Po přidání vody se po kapkách v průběhu 20 minut přidá ještě 240 ml 10 N vodného roztoku hydroxidu sodného již bez chladicí lázně. Směs se zahřeje na parní lázni na 40 °C a pak se zfiltruje. Pevný podíl se 10 minut promývá za míchání při použití 3 litry vroucího THF a pak se zfiltruje, tento postup provádí celkem pětkrát. Filtráty se odpaří na rotačním odpařovači a pak se odpařují společně s jedním litrem ethylacetátu. Ke krystalickému zbytku se přidá 500 ml ethylacetátu při teplotě -78 °C a směs se opatrně míchá 2 minuty, pak se zfiltruje a krystalky se při teplotě -78 °C promyjí 300 ml ethylacetátu. Pevný podíl se 10 minut suší na vzduchu a pak v krystalizační nádobě až do stálé hmotnosti. Získá se 298 g produktu s teplotou tání 85,5 až 89,5 °C.

1_h-NMR (CDC1₃): 7,05 (d, ÍH), 6,58 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,75 (brs, 2H), 2,24 (s, ÍH).

Stupeň 2: 5-methylthieno/3,2-b/pyridin (vzorce IV)

Do nádoby s objemem 5 litrů se vloží 562 g, 4,35 molu 3-amino-2-hydroxymethylthiofenu (stupeň 1). Materiál se uvede do suspenze ve 3 litrech ethylacetátu a pak se zchladí na ledové lázni na 0 °C. 2,0 kg, 23,0 mol, 5,3 ekv. Mn0₂ se přidá po podílech 250 g v průběhu 45 minut za mechanického míchání. V průběhu přidávání se teplota reakční směsi zvýší na 20 °C. Při této teplotě se pak reakční směs míchá jednu hodinu nebo až do úplného spotřebování výchozího materiálu podle výsledku TLC při použití směsi hexanu a ethylacetátu 1:1. Pevný podíl se odfiltruje přes 2 litry celitu a pak se promyje 3x2 litry směsi ethylacetátu a THF 1:1. Filtráty se spojí a odpaří, čímž se získá černý odparek. Tento odparek se rozpustí v 1,28 litru, 17,4 mol, 4,0 ekv. acetonu a roztok se přenese do nádoby s objemem 10 litrů se třemi hrdly s obsahem 3 litry 2,5% NaOH. Směs se pak míchá jednu hodinu při teplotě 70 °C. Pak se dvoufázová směs zchladí na 20 °C, přidají se 2 litry etheru a směs se ještě 15 minut míchá. Pak se fáze oddělí a vodná fáze se zpětně promyje 2x1 litrem etheru. Organické podíly se spojí, promyjí se 2 litry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak odpaří na černý olej, který se destiluje ve vakuu při teplotě 70 °C a tlaku 43 Pa, čímž se ve výtěžku 76 % získá 492 g výsledného produktu.

¹H-NMR (CDC1₃): 8,02 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,08 (1H, d), 2,63 (3H, s).

Stupeň 3: 2,3-dichlor-5-methylthieno/3,2-b/pyridin (Ve)

Do nádoby s objemem 10 litrů, opatřené třemi hrdly se vloží 762 g, 5,11 mol thienopyridinu ze stupně 2, rozpuštěného v 1,5 litru methylkyanidu a směs se zchladí na ledové lázni na 0 °C. Pak se rychle přidá 205 ml, 2,54 mol, 0,5 ekv. pyridinu, zředěného 205 ml methylkyanidu a pak ještě 205 ml, 2,54 mol, 0,5 ekv. SO₂C1₂, rozpuštěného ve 205 ml methylkyanidu. SO₂C1₂ se přidává po kapkách tak, aby se teplota reakční směsi pohybovala v rozmezí 15 až 20 °C. Přidávání musí být opatrné vzhledem k velmi exothermní reakci. Přidávání 205 ml pyridinu a 205 ml SO₂C1₂ se opakuje ještě čtyřikrát stejným způsobem. Přidávání trvá 2,5 hodiny, přidá se celkem 1025 ml, 12,8 mol, 2,5 ekv. pyridinu a 1025 ml, 12,8 mol, 2,5 ekv. SO₂C1₂· Po skončeném přidávání se reakční směs míchá ještě 30 minut při teplotě 18 °C.

Pak se reakční směs odpaří do sucha na oranžovou pastu, k níž se přidá 900 ml pyridinu v 1,7 litrech methylkyanidu. Směs' se míchá přibližně 20 minut nebo do vzniku homogenního tmavě hnědého roztoku. Tento roztok se pak odpaří do sucha. K odparku se přidá 5 litrů vody a 5 litrů ethylacetátu a směs se míchá ještě 15 minut. Pak se vodná vrstva oddělí a zpětně se promyje 2,5 litry ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se 2 x 2,5 litry vody, pak ještě 2 litry nasyceného roztoku chloridu sodného, odpaří se do sucha, k odparku se přidají 2 litry toluenu a směs se opět odpaří do sucha. Výsledná hnědá pevná látka se rozpustí v průběhu 15 minut za míchání při teplotě 40 °C ve 4 litrech směsi toluenu a hexanu 1:1. Roztok se rozdělí na dva podíly a každý z těchto podílů se nanese na 6 litrů vlhkého silikagelu ve směsi toluenu a hexanu 1:1. Podíl směsi k silikagelu byl 1 g směsi na 10 g silikagelu. Každá vrstva silikagelu se pak promývá následujícím způsobem:

Frakce	1-4:	4x3 litry
F rakce	5 :	1 x 3 litry
Frakce	6 :	1x3 litry
Frakce	7 :	1x3 litry
Frakce	8 :	1 x 3 litry
Frakce	9 :	1x3 litry
Frakce	10-12:	3x3 litry

směsi toluenu a hexanu 1 : 1 toluenu

toluenu	s 1 %	ethylacetátu
toluenu	se 2	% ethylacetátu
toluenu	se 3	% ethylacetátu
toluenu	s 4 %	ethylacetátu
toluenu	s 5 %	ethylacetátu.

Požadovaný materiál se nacházel ve frakcích 5 až 12.

Tyto frakce byly spojeny a odpařeny do sucha, k odparku bylo přidáno 2,5 litrů hexanu a směs byla míchána při 80 °C až do úplného rozpuštění béžové pevné látky. Pak byl roztok za horka zfiltrován, nádoba byla omyta 500 ml horkého hexanu a zfiltrovaný materiál pomalu chladl až na teplotu 0 °C.

Při teplotě 60 °C byl roztok naočkován, okamžitě došlo ke krystalizaci. Krystalky byly zfiltrovány při teplotě 0 °C a promyty 500 ml hexanu s teplotou - 78 °C, Čímž bylo ve výtěžku 59 % získáno 646 g produktu s čistotou 99,0 %. Ze supernatantu bylo po odpaření získáno 142 g směsi mono- a dichlorthienopyridinu v poměru 1:1. Frakce 3 a 4, obsahující tetra-, tri- a dichlorthienopyridin, byly spojeny a odpařeny, čímž bylo získáno 242 g tetra-, tri- a dichlorovaného derivátu 5-methylthieno/3,2-b/pyridinu v poměru 3 : 1 : li.

'H-NMR pro výsledný produkt (CDCl^) : 7,88 (IH, d) , 7,17 (IH, d), 2,70 (3H, s).

Stupeň 4: 3-(2-(2,3-dichlorthieno/3,2-b/pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)benzaldehyd vzorce XLIV

Směs 440 g, 2,01 mol 2,3-dichlor-5-methylthieno/3,2-b/pyridinu ze stupně 3, 808 g, 6,02 mol isoftalaldehydu a 513 g 2,21 mol kyseliny (±)-kafrosulfonové ve 12 litrech mesitylenu se zahřívá 15 hodin na olejové lázni na teplotu 190 °C. Pak se směs zchladí na 100 °C a přidá se 4,3 litrů ethylacetátu a pak ještě 70 ml koncentrované kyseliny sírové ve 250 ml chladného ethyletheru. Pak se směs vaří pod zpětným chladičem a za horka se zfiltruje. Získaný pevný podíl se rozpustí v 1,8 litrech ethylacetátu, vaří se pod zpětným chladičem a za horka se zfiltruje. Postup se opakuje při použití dalšího 1,8 litru ethylacetátu. Získaný pevný podíl se smísí s roztokem 610 ml 10 N hydroxidu sodného v 6,5 litrech vody 5 litrech ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se promyje 2x2,6 litrů ethylacetátu. Organické fáze se spojí a promyjí 4 litry nasyceného roztoku chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Ke konci odpařování se přidá ještě 500 ml toluenu a odpaření se dokončí, odparek se ve 4,3 litrech ethylacetátu vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem, pak se směs zchladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Získá se 71 g pevného podílu s obsahem 18 % produktu. Po odpaření rozpouštědla se ve výtěžku 61 % získá 421 g výsledného produktu.

¹H-NMR (CDC1₃): 10,0 (IH, s), 8,1 (IH, s), 8,0 (2H, d), 7,8 (IH, t), 7,7 (IH, d), 7,6 (IH, t), 7,5 (IH, d), 7,4 (IH, d).

Stupeň 5: 1-(3-(2-(2,3-dichlorthieno/3,2-b/pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)fenyl)-2-propen-l-yl (XLV)

K 30 g, 89,8 mmol aldehydu vzorce 54 ze stupně 4, rozpuštěného ve 450 ml toluenu se po odstranění plynů při teplotě 0 °C po kapkách přidá čerstvě připravený roztok 107 ml magnesiumbromidu v THF (l M roztok) v průběhu 30 minut. Směs se míchá ještě 20 minut při teplotě 0 °C. Přidá se 250 ml 3 N vodného roztoku HOAc a směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 250 ml ethylacetátu, organická vrstva se oddělí a promyje se 250 ml 10% uhličitanu sodného a pak ještě 250 litry nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový olej se čistí přes vrstvu oxidu křemičitého při použití toluenu až 10% ethylacetátu v toluenu (poměr oleje a oxidu křemičitého je hmotnostní poměr 1:5), čímž se ve výtěžku 76 % získá 24,71 g produktu.

¹H-NMR (CDC1₃): 2,0 (1H, d), 5,2 (2H, m), 5,4 (1H, d), 6,05 (1H, m) , 7,3 - 7,4 (3H, m), 7,5 (2H, mú, 7,6 - 7,75 (2H, m), 7,95 (1H, d).

Stupeň 6: l-(3-(2-(2,3-dichlorthieno/3,2-b/pyridin-5-y1)-(E)-(ethenylfenyl)-3-(2-karbomethoxyfenyl)-1-propanon (XLVI)

414,16 g, 1,14 mol allylalkoholu ze stupně 5, 356,39g,

1,36 mol methy1-2-jodbenzoátu, 7,68 g, 0,03 mol octanu paladnatého, 290,75 g, 2,8 mol octanu lithného, 241,62 g,

5,70 mol chloridu lithného a 316,80 g, 1,14 mol tetrabutylamoniumchloridu se smísí v nádobě a směs se zbaví plynů.

Pak se přidá 4,2 litru DMF, znovu se odstraní plyny a směs se 4 hodiny zahřívá na 85 °C. K horkému roztoku se přidá litr vody k zahájení srážení. Pak se pomalu přidá ještě litrů vody. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě 25 °C, pevný podíl se odfiltruje a promyje se 2 litry vody. Pak se pevný podíl uvede do suspenze ve 4 litrech horké vody, 30 minut se míchá a pak se za horka zfiltruje. Tento postup se ještě jednou opakuje. Pak se roztok promývá 30 minut 800 ml acetonitrilu při teplotě 25 °C, zfiltruje a pevný podíl se propláchne chladným acetonitrilem. Produkt se nechá krystalizovat ze směsi 1 litru horkého toluenu a 100 ml hexanu po zchlazení až na teplotu -20 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 71 % získá 403,70 g výsledného produktu.

¹H-NMR (CDCl_q): 8,2 (IH, s), 8,0 (IH, d), 7,9 (2H, t), 7,7 (2H, m), 7,4 - 7,5 (5H, m), 7,3 (IH, t), 3,9 (3H, s), 3,4 (4H, s).

Stupeň 7: 1-(3-(2-(2,3-dichlorthieno/3,2-b/pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)-fenyl)-3-(2-karbomethoxy)-l-(S)-propanol vzorce XLVII

Redukční činidlo se připraví z roztoku 15 ml (R)-(+)-alfa-pinenu v 11,5 ml hexanu po zchlazení na 0 °C. K tomuto roztoku se v průběhu 30 minut pomalu přidá 4,2 ml, 40,32 mmol komplexu BH₂C1 dimethylsulfidu při udržování teploty pod 3 °C pak se směs míchá ještě 30 minut při 0 °C a dalších 30 minut při 40 °C. 10 g, 20,16 mmol ketonu ze stupně 6 ve 100 ml THF se zchladí na 0 °C a přidá se 1,38 ml, 7,8 mmol diisopropylethylaminu. Roztok boranu, zahřátý na 40 °C se v průběhu 30 minut přidá k suspenzi ketonu. V průběhu přidávání se teplota udržuje pod hodnotou 3 °C. Pak se reakční směs míchá přes noc při teplotě 0 °C. Přebytečné redukční činidlo se rozruší přidáním 5 ml acetonu, pak se přidá ještě 50 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a 50 ml vody. Dvoufázová směs,se míchá

1,5 hodiny při teplotě 20 °C a vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový olej se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, roztok se zchladí na 0 °C, přidají se 2 ml koncentrované kyseliny i

chlorovodíkové a výsledná žlutá pevná látka se odfiltruje. Žlutý pevný podíl se uvede do suspenze v 50 ml ethylacetátu a pak se míchá s 50 ml 10% vodného roztoku diethanolaminu tak dlouho, až vznikne dvoufázová směs. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a hexanu 30 : 70, čímž se ve výtěžku 76 % získá 7,6 g výsledného produktu.

¹H-NMR (CDC1₃): 2,10 (2H, m), 2,96 (1H, d), 3,10 (2H, m) ,

3,9 (3H, s), 4,75 (1H, m), 7,2 - 7,50 (8H, m), 7,60 - 7,70 (2H, m), 7,90 (1H, d), 7,95 (1H, d).

Stupeň 8: l-(3-(2-(2,3-dichlorthieno/3,2-b/pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)fenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl)-1-(S)-propanol

1,07 g, 4,2 mmol bezvodého chloridu čeřitého se vaří přes noc pod zpětným chladičem s molekulovým sítem ve 14 ml THF. Pak se směs zchladí na 0 °C, pomalu se přidá 6,67 ml 3 M roztoku (20 mmol) methylmagnesiumchloridu v THF a směs se nechá 90 minut stát při 0 °C. Pak se pomalu přidá ještě roztok 2,00 g, 4,0 mmol hydroxyesteru ze stupně 7 v 16 ml toluenu tak, aby se teplota pohybovala přibližně v blízkosti 5 °C a směs se nechá ještě 1 hodinu stát. Pak se směs vlije do 50 ml 25% octanu amonného, směs se nechá 30 minut stát a pak se extrahuje 2 x 50 ml ethylacetátu. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří, odparek se rozpustí ve směsi hexanu a ethylacetátu 1:1a směs se zfiltruje přes vrstvu oxidu křemičitého. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se ve výtěžku 96 % získá 1,92 g produktu.

'H-NMR (CDC1₃): 8,0 (1H, d) , 7,7 (1H, d) , 7,6 (1H, s), 7,5 (2H, d), 7,35 - 7,15 (6H, m), 7,1 (1H, t), 4,7 (1H, m),

3,2 (1H, m), 3,1 (1H, m), 2,9 - 2,6 (1H, bs), 2,1’(1H, m),

1,7 (3H, s), 1,65 (3H, t).

Stupeň 9: 1,1-cyklopropandimethanolsulfid

Způsob A: Do nádoby s okrouhlým dnem s objemem 1 litr, opatřené míchadlem, termočlánkem, přívodem pro dusík a stříkačkou se vloží 645 ml methylenchloridu a 10,64 g,

97,93 mmol 1,1-cyklopropandimethanolu ze stupně 6. Směs se 10 minut míchá do úplného rozpuštění. Pak se přidá 34,21 ml, 195,86 mmol N,N-diisopropylethylaminu a roztok se zchladí na 0 až 5 °C. Pak se přidá ještě 7,01 ml, 96,04 mmol SOC1₂ pod povrch směsi teflonovou jehlou pomocí stříkačky v průběhu 60 minut. Reakční roztok se pak přenese do dělicí nálevky, která obsahuje 650 ml fosfátového pufru o pH 7,2 s teplotou 0 až 5 °C. Po dosažení rovnovážného stavu se vrstvy oddělí. Organická fáze se promyje 650 ml 2% roztoku chloridu sodného, azeotropicky se vysuší a odpaří při teplotě 35 až 40 °C za atmosférického tlaku až na 50 ml. Tímto způsobem se ve výtěžku 90 % získá 13,07 g produktu.

Způsob B: Do kalibrovaného válce s objemem 25 ml se uloží 7,14 ml 97,9 mmol SOC1₂ a pak se přidá toluen do objemu 21 ml.

Do nádoby s okrouhlým dnem s objemem 1 litr, opatřené míchadlem, termočlánkem, přívodem pro dusík a stříkačkou se vloží 636 ml toluenu, 10,00 g, 97,9 mmol 1,1-cyklopropandimethanolu a 32,41 ml, 186,1 mmol N,N-diisopropylethylaminu. Dvoufázová směs se energicky míchá při teplotě 22 °C. 21 ml roztoku SOC1₂ v toluenu (97,9 mmol) se přidá pod povrch směsi teflonovou jehlou pomocí stříkačky, přičemž teplota reakční směsi se udržuje na hodnotě nejvýše 40 °C. Pak se reakční směs přenese do dělicí nálevky, obsahující 650 ml fosfátového pufru o pH 7,2 s teplotou 0 až 5 °C. Po dosažení rovnovážného stavu se obě vrstvy oddělí a roztok produktu v toluenu se promyje 650 ml 2% roztoku NaCl. Pak se roztok produktu azeotropně vysuší a odpaří na 70 ml při teplotě 40 až 45 °C,

9,3 kPa. Tímto způsobem se ve výtěžku 85 % získá 12,33 g výsledného produktu.

Stupeň 10: l-(hydroxymethyl)cyklopropanacetonitril

Způsob A: Do baňky s okrouhlým dnem s objemem 250 ml, opatřené míchadlem, termočlánkem a destilační kolonou se vloží 51 ml roztoku cyklického sulfitu ze stupně 9 v methylenchloridu (158,9 mg/ml, 9,69 g). Roztok se odpaří na objem přibližně 20 ml destilací za atmosférického tlaku. Pak se přidá 2 x 30 ml isopropylacetátu, IPAc, a v destilaci se pokračuje až do dosažení konečného objemu 13 ml. Pak se k roztoku při teplotě vyšší než 55 °C přidá ještě 27 ml dimethylformamidu a roztok se zchladí na teplotu místnosti.

Do baňky s okrouhlým dnem s objemem 250 ml, opatřené míchadlem, termočlánkem, zpětným chladičem a přívodem pro dusík se vloží svrchu získaný roztok cyklického sulfitu ve směsi DMF a IPAc v poměru 4:1. Pak se při teplotě místnosti přidá ješte 4,61 g, 94 mmol kyanidu sodného a 3,75 g, 25,0 mmol jodidu sodného. Reakční směs se zahřeje na teplotu 70 ± 3 °C a na této teplotě se udržuje až do ukončení reakce.

Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a zředí se 187 ml IPAc s teplotou 0 až 5 °C. Tmavě žlutá suspenze se přenese do dělicí nálevky, obsahující 107 ml,

1,0 M hydroxidu sodného s teplotou 0 až 5 °C. Po dosažení rovnovážného stavu se vrstvy oddělí. Organická vrstva se promyje 53 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, pak se vodná vrstva zpětně extrahuje 107 ml OPAc s teplotou 0 až 5 °C, načež se organická vrstva promyje 27 ml nasyceného roztoku cloridu sodného. Organické vrstvy se spojí, čímž se získá roztok výsledného produktu s obsahem této látky 17,5 mg/ml. Ve výtěžku 72,2 % se tímto způsobem získá celkem 5,03 g výsledného produktu.

Způsob B: Do nádoby s objemem 12 litrů se třemi hrdly, opatřené míchadlem, termočlánkem, destilační kolonou a pod touto kolonou nádobou s objemem 3 litry se vloží 2,0 litru roztoku cyklického sulfitu ze stupně 9 v methylenchloridu (174,0 g/1, celkem 343,6 g) . Roztok se odpaří a přidá se druhý podíl 2,0 litru roztoku cyklického sulfitu (155,9 g/1, celkem 311,8 g)a směs se zahustí na přibližně 2,3 litru destilací za atmosférického tlaku. Pak se přidá 1,7 litru toluenu a v destilaci se pokračuje až do konečného objemu přibližně 1,7 litru. Pak se k roztoku přidá 1,81 litrů dimethyl formamidu a směs se dále odpařuje při tlaku 14 kPa až na objem 2,2 litru.

Do nádoby s objemem 12 litrů se třemi hrdly, opatřené míchadlem, termočlánkem, destilační kolonou a přívodem pro dusík, obsahující svrchu uvedený roztok 4,4 mol cyklického sulfitu ve směsi dimethylformamidu a toluenu v objemovém poměru 97 : 3 se při teplotě místnosti přidá 218,9 g, 4,40 mol kyanidu sodného a 131,9 g, 0,88 mol jodidu sodného. Reakční směs se zahřeje na jednu hodinu na teplotu 70 i 3 °C a na této teplotě se udržuje až do ukončení reakce.

Pak se reakční směs pomalu zředí 6,6 litry toluenu, přičemž teplota směsi se udržuje na přibližně 70 °C. K zakalenému hnědavému roztoku se v průběhu 30 minut přidá 80 ml vody. Pak se reakční směs zchladí na teplotu 27 °C a reakční nádoba se opatří kapací nálevkou s objemem 2 litry s obsahem 2 litry toluenu. Reakční směs se odpařuje za sníženého tlaku a současně se z kapací nálevky přidává toluen.

Pak se reakční směs chladí přes noc a pak se zfiltruje přes nálevku se skleněným sintrem s objemem 3 litry. Filtrace trvá 6,5 hodin. Filtrační koláč se promyje ještě 2,2 litry toluenu, což trvá 1,5 hodiny. Produkt se získá ve výtěžku

87,5 %.

Stupeň 11: l-(acetylthiomethyl)cyklopropanacetonitril

Způsob A: Do baňky s okrouhlým dnem s objemem 500 ml, opatřené míchadlem, termočlánkem, destilačním přístrojem a nádobkou pro příjem destilátu se vloží 118 ml roztoku hydroxynitrilu ze stupně 10, způsob A (91 mg/ml, celkem 10,74 g). Roztok se zahustí destilací za atmosférického tlaku na objem přibližně 50 ml. Pak se přidá 200 ml IPAc a v destilaci se pokračuje až do konečného objemu 154 ml.

Pak se destilačni přístroj nahradí kapací nálevkou. Roztok se zchladí na teplotu -3 ± 2 °C a v průběhu 1 minuty se přidá 17,4 ml triethylaminu. Pak se nálevkou přidá ještě 8,93 ml mesylchloridu, přičemž teplota směsi se udržuje pod 0 °C. Přidávání trvá 30 minut. Přibližně 180 ml reakční směsi se pak přenese do dělicí nálevky, která obsahuje 76 ml vody s teplotou 0 až 5 °C. Po dosažení rovnovážného stavu se vrstvy oddělí a organická vrstva se promyje 75 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.

Roztok 1-methansulfonyloxymethylcyklopropanacetonitri lu se přenese do baňky s okrouhlým dnem s obsahem 500 ml, opatřené míchadlem, termočlánkem a přívodem pro dusík. Pak se k roztoku při teplotě 0 °C přidá 14,28 g thioacetátu draselného. Heterogenní směs se zahřeje na teplotu 20 ± 2 °C a na této teplotě se udržuje 16 až 18 hodin. Pak se přidá 76 ml vody a obsah nádoby se přenese do dělicí nálevky. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 76 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Roztok výsledného produktu v IPAc se odpaří ve vakuu při teplotě 50 °C a tlaku 10,5 kPa na objem přibližně 50 ml. Přidá se 3 x 75 ml toluenu a směs se dále odpařuje při teplotě 50 °C a tlaku 6 kPa tak dlouho, až je plynovou chromatografii možno prokázat obsah IPAc nižší než 1 %. Tímto způsobem se ve výtěžku 81 % získá 13,12 g výsledného produktu.

Způsob B: Roztok 34,2 g, 0,308 mol l-(hydroxymethyl)cyklopropanacetonitrilu ve 210 ml směsi toluenu a DMF v poměru

1,9 : 1 se smísí se 49,4 ml, 0,354 mol triethylaminu v nádobě s objemem 1 litr s okrouhlým dnem se třemi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem a termočlánkem, nádoba se propláchne dusíkem a obsah se zchladí na -15 °C. Pak se po kapkách v průběhu půl hodiny přidá 26 ml mesylchloridu, přičemž teplota se udržuje pod 5 °C. Pak se postupně přidává 77 ml ethanolu, 86 ml, 0,616 mol triethylaminu a 26,4 ml

Pak se směs odstraní a na této teplotě se kyseliny thioloctové co nejrychleji, z chladicí lázně a zahřeje na 35 °C udržuje tak dlouho, až zbytek mesylátu ve směsi je nižší než 1 %, což trvá přibližně 7 hodin. Pak se přidá 250 ml vody a směs se protřepe. Fáze se oddělí, vodná fáze se zpětně extrahuje 200 ml toluenu a orgaanické fáze se spojí, čímž se ve výtěžku 93 % získá 48,3 g výsledného produktu v roztoku, který obsahuje produkt v množství 103 mg/ml, čistota výsledného produktu je 91 %.

Stupeň 12: Kyselina 1-(merkaptomethyl)cyklopropanoctové

Způsob A: Do nádoby s objeme 1 litr s okrouhlým dnem, opatřené míchadlem, termočlánkem, destilačním přístrojem a nádobkou pro destilát se vloží 248,2 ml, 16,93 g, 100,0 mmol roztoku l-(acetylthiomethyl)cyklopropanacetonitrilu ze stupně 11 v IPAc. Roztok se odpaří ve vakuu při teplotě 50 °C a tlaku 10,5 kPa na objem přibližně 100 ml. Pak se přidá 3x 250 ml toluenu a roztok se dále odpařuje při teplotě 50 °C a tlaku přibližně 6 kPa tak dlouho, až je plynovou chromatografií možno prokázat méně než 1 % IPAc. Destilační přístroj se odstraní a roztok se zchladí pod dusíkem na 20 až 25 °C, pak se přidá 100 ml 5 N roztoku NaOH. Pak se dvoufázová směs energicky míchá ještě 16 až 18 hodin při teplotě v rozmezí 20 až 25 °C.

Vodná vrstva se přenese do baňky s objemem 250 ml, opatřené míchadlem, termočlánkem, přívodem pro dusík a zpětným chladičem. Roztok se přibližně 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se zchladí na 0 až 5 °C a přidá se 62,5 ml, 500 mmol 8,0 N kyseliny chlorovodíkové k úpravě pH vodného prostředí na 2,0. K vodné suspenzi se pak za energického míchání přidá 190 ml toluenu. Dvoufázová směs se přenese do dělicí nálevky a vrstvy se oddělí. K vodné vrstvě se přidá 100 ml toluenu a vrstvy se oddělí. Obě organické vrstvy se spojí a odpaří při teplotě 50 °C a tlaku přibližně 6 kPa až na objem 82 ml a koncentrovaný roztok se zfiltruje. Tímto způsobem se ve výtěžku 82 % získá 11,99 g produktu. Roztok tohoto produktu v toluenu se uchovává pod dusíkem.

Do baňky s objemem 250 ml, opatřené míchadlem, termočlánkem, destilačním přístrojem a nádobkou pro destilát se vloží 100 ml roztoku 11,50 g, 78,66 mmol výsledného produktu v toluenu. Roztok se odpaří při teplotě nižší než 40 °C a při tlaku přibližně 5 kPa na objem přibližně 23 ml. Při teplotě 20 ± 2 °3 se pak k roztoku přidá 92 ml hexanu a roztok se naočkuje 10 mg produktu. Pak se směs nechá stát přibližně 2 hodiny při teplotě 20 ± 2 °C. Vzorek suspenze se pozoruje v polarizačním mikroskopu, aby bylo možno potvrdit krystalickou povahu pevného podílu.

Suspenze se zchladí na 0 až -5 °C a při této teplotě se nechá stát přibližně 2 hodiny, načež se zahřeje na 20 ± °C a nechá stát přes noc k rozpuštění jemných krystalů.

Pak se suspenze zchladí na 3 hodiny na teplotu -20 ± 5 °C a pak se nechá ještě 1 hodinu stát. Vzorek suspenze se opět pozoruje v polarizačním mikroskopu k průkazu krystalické povahy pevné látky. Pak se suspenze zfiltruje a filtrační koláč se promyje 25 ml hexanů s teplotou -20 ± 5 °C, pak se pevný podíl suší pod dusíkem při teplotě 20 ± 2 °C, ve výtěžku 95 % se získá 10,93 g produktu.

Způsob Br K roztoku 10 g, 62,1 mmol methyl-l-(merkaptomethyl)cyklopropamacetátu ze stupně 9 příkladu 1, ve 100 ml směsi methanolu a THF v poměru 1 : 1 se přidá 100 ml 1 N vodného roztoku NaOH. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se směs zředí ethylacetátem, zchladí se na 0 °C a okyselí se 1 N HCl až na pH 2. Organická fáze se oddělí a vysuší. Rozpouštědlo se odstraní a odparek se čistí rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, čímž se získá 9,4 g výsledného produktu.

Stupeň 13: Kyselina l-(((1(R)-(3-(2-(2,3-dichlorthieno/3,2-b/pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)fenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanoctové g, 2,0 mmol diolu ze stupně 8 se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a roztok se zchladí na -35 °C. Pak se přidá 0,42 ml, 3 mmol Et^N a 0,2 ml, 2,6 mmol methansulfonylchloridu. Teplota směsi se na 30 minut zvýší na 0 °C. Reakce se zastaví přidáním 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje 40 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.

0,3 g, 2,05 mmol thiolu ze stupně 12 v 10 ml THF, zbaveného plynů se zchladí na -20 °C. Pak se po kapkách v průběhu 15 minut přidá 2,56 ml, 1,6 M roztoku butyllithia v hexanu, celkem 4,11 mmol. Pak se teplotě na 15 minut zvýší na 0 °C a pak se směs znovu zchladí na -25 °C.

Mesylát se rozpustí v 10 ml THF a roztok se po kapkách přidá k suspenzi thiolátu a směs se 30 minut míchá. Pak se teplota na 2 hodiny zvýší na 0 °C. Reakce se zastaví přidáním 25 ml 25% roztoku octanu amonného a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu, hexanu a HOAc v poměru 20 : 80 : 1, čímž se získá výsledný produkt.

Příklad 178

Sodná sůl l-(((l(R)-(3-(2-(2,3-dichlorthieno/3,2-b/pyridin-5-yl)oxymethyl)fenyl)-3-(2-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanacetátu

Stupeň 1: Tezrahydrothiofen-3-onoxim g, 117 mmol běžně dodávaného tetrahydrothiofen-3-onu (Aldrich) a 12 g, 173 mmol hydroxylaminhydrochloridu ve 300 ml ethanolu se smísí s 24 g, 121 mmol uhličitanu barnatého a směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Pak se směs zfiltruje přes celit, rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v 1,5 litrech vody, roztok se extrahuje 2 x 300 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se čisoí rychlou chromatografií při použití 40% až 50% hexanu v ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 87 % získá 12,0 g produktu.

Stupeň 2: 3-aminothiofen g, 102 mmol hydroxylaminu ze stupně 1 ve 400 ml

6,5 N methanolu v HCl se míchá při teplotě místnosti dva dny a pak se přidají 2 litry vody. Roztok se neutralizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným a pak se extrahuje 2 x 200 ml etheru. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se ve výtěžku 97 % získá 10,0 g aminothiofenu.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃C0CD₃): 7,45 (IH, dd), 7,7 (IH, dd),

8,15 (IH, dd), 8,7 (2H, bs).

Stupeň 3: 3-acetamidothiofen

K 1,0 g, 10,1 mmol 3-aminothiofenu ze stupně 2 v 10 ml vody se přidá 3,37 ml, 3 M roztoku NaOH, celkem 10,1 mmol a pak ještě 0,95 ml, 10,1 mmol Ac^O a reakční směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu 60 °C. Pak se reakce zastaví přidáním 10 ml 1 N HCl při teplotě 25 °C a směs se extrahuje 2 x 20 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se ve výtěžku 70 % zís ká 1,0 g výsledného acetamidu.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃COCD₃): 2,2 (3H, s), 8,0 (2H, AB), 9,85 (1H, s), 10,35 (1H, bs).

Stupeň 4: 5-chlorthieno/3,2-b/pyridin

54,5 ml, 584 mmol oxychloridu fosforečného se přidá k 15,1 mi bezvodého DMF při teplotě 0 °C a pak se přidá ještě 120 ml dichlorethanu. Pak se přidá ještě 27,5 g, 195 mmol acetamidu ze stupně 3 ve 360 ml dichlorethanu, reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a pak se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na 25 °C, vlije se do ledu, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí rychlou chromatografií při použití 20% ethylacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 54 % získá 17,85 g produktu.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃C0CD₃): 7,4 (1H, d), 7,5 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,5 (1H, d).

Stupeň 5: 2,3,5-trichlorthieno/3,2-b/pyridin

Směs 17,85 g, 105,2 mmol chlorthienopyridinu ze stupně 4 a 48,8 g, 210 mmol kyseliny trichlorisokyanurové ve

420 ml methylkyanidu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem.

Pak se směs zchladí a rozpouštědlo se odstraní, odparek se Čistí rychlou chromatografií při použití toluenu, čímž se ve výtěžku 59 % získá 14,74 g výsledného produktu.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃): 7,4 (IH, d), 8,0 (IH, d).

Stupeň 6: Methyl-l-(((1(R)-(3-hydroxymethyl)fenyl·)-3-(2-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanacetát

0,77 g, 1,74 mmol aldehydu ze stupně 17 příkladu 1 mezinárodní přihlášky WO 94/14815 se rozpustí ve 2 ml methanolu při zeplotě 0 °C a po částech se přidá 33 mg, 0,87 mmol hydroborátu sodného. Po 30 minutách se k roztoku přidá 25% roztok octanu amonného a alkohol se extrahuje 3 x 10 ml ethyl acetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se ve výtěžku 91 % získá 0,70g výsledného produktu, který je totožný s produktem, získaným ve stupni 15 příkladu 1 mezinárodní patentové přihlášky č.

WO 94/14815.

Stupeň 7: Kyselina l-(((l(R)-(3-hydroxymethyl)fenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methy1-1-methylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanoctová

K 0,55 g, 1,2 mmol alkoholu ze stupně 5 ve 3 ml THF a 1 ml methanolu se přidá 0,5 ml 1 N NaOH a reakční směs se 4 hodiny míchá. Pak se přidá 25% roztok octanu amonného, směs se extrahuje 3 x 10 ml ethylacetátu, organické fáze se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se ve výtěžku 85 % získá 0,43 g produktu.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃C0CD₃): 0,35 - 0,55 (4H, m), 1,5 (3H, s), 2,1 - 2,3 (2H, m), 2,4 (2H, AB), 2,5 (2H, s), 2,85 (2H, dt), 3,1 (2H, dt), 4,0 (IH, t), 4,65 (2H, s), 7,05 - 7,15 (3H, m), 7,2 - 7,3 (3H, m), 7,45 (2H, m).

Stupeň 8: 1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-dichlorthieno/3,2-b/pyridin-5-yl)oxymethyl)fenyl)-3-(2-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanacetát sodný

K 0,282 g, 1,18 mmol alkoholu ze stupně 7 ve 4 ml DMF se při teplotě 5 °C přidá 0,113 g, 3,7 mmol NaH a po míchání 30 minut se přidá 0,298 g, 1,25 mmol thienopyridinu ze stupně 5, teplota se zvýší na 25 °C a směs se nechá 30 minut stát.

Pak se roztok smísí s 25% roztokem octanu amonného a směs se extrahuje 3 x 15 ml ethylacetátu. Organické frakce se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí rychlou chromatografií při použití 40% ethylacetátu v hexanu se 2 % HOAc, čímž se ve výtěžku 34 % získá 0,254 g výsledného produktu ve formě kyseliny.

^XH-NMR (400 MHz, CD-COCD ): 0,3 - 0,5 (4H, m), 1,47 (3H, s),

1,53	(3H, s),	2,1	- 2,3	(2H, m), 2,4 (2H,	s) ,	2,5 (2H, AB)
2,75	(2H, m),	3,12	(1H,	dt), 4,05 (1H, t),	, 5,	5 (2H, s),
7,10	- 7,25 (	3H, m	), 7,	32 (1H, d), 7,4- 7_;	,5 (	4H, m), 7,52
(1H,	s) , 8,25	(1H,	d) .

Ke kyselině ve 3 ml ethanolu se přidá 1 ekvivalent 1 N roztoku hydroxidu sodného. Pak se rozpouštědlo odpaří a produkt se lyofilizuje, čímž se získá výsledný produkt. Analýza pro ^C32^H32^C12^NNa04^S2*^H2° vypočteno C 57,31, H 5,11, N 2,09 % nalezeno C 57,62, H 5,22, N 2,13 %.

100

Příklad 185

1-(((l(R)-(3-(2-(2,3-dichlorthieno/3, 2-b/pyridin-5-yl)methoxy)fenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanacetát sodný

Stupeň 1: Methyl-2-/3-(3-hydroxyfenyl)-3-oxopropyl/benzoát

K suspenzi 10,08 g, 33,9 mmol 3-(7-chlorochinolin-2-yl)methoxybenzaldehydu, popsaného ve stupni 1 příkladu 15 US 4 851 409 v toluenu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 37 ml 1 M roztoku vinylmagnesiumbromidu v THF. Po 30 minutách se k roztoku přidá octan amonný, směs se extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 11,07 g allylalkoholu. Směs 11,0 g, 32,4 mmol tohoto alkoholu, 7,31g, 34 mmol methy1-o-brombenzoátu, 218 mg octanu paladnatého,

1,37 g chloridu lithného a 9,04 g LiOAc.H₃O v 55 ml DMF se 3 hodiny zahřívá na 100 °C. Pak se roztok zchladí, vlije se do 300 ml vody a směs se extrahuje 3 x 200 ml ethylacetátu. Organické frakce se spojí, promyjí se vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Produkt se čistí chromatografií při použití 5% ethylacetátu v toluenu, čímž se získá 12,44 g sloučeniny vzorce LVIII.

¹H-NMR (300 MHz, CD₃C0CD₃): 3,30 (4H, m), 3,75 (3H, s), 5,45 (2H, s), 7,30 - 8,00 (12H, m) a 8,40 (1H, d).

K roztoku 1 g, 217 mmol sloučeniny vzorce LVIII v 10 ml DMF se při teplotě 100 °C po kapkách přidá roztok 0,554 g, 4,12 mmol chloridu měďnatého ve 2 ml vody. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na 100 °C, pak se zředí 100 ml vody při teplotě 25 °C a pak se směs extrahuje 3 x 50 ml methylenchloridu. Organické frakce se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí

101 rychlou chromatografií při použití 25% ethylacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 93 % získá 0,56 g sloučeniny vzorce LIX.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 3,30 (4H, m), 3,90 (3H, s), 6,60 (1H, s), 7,05 (1H, dd), 7,20 - 7,35 (3H, m), 7,42 (1H, t),

7,5 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,9 (1H, d).

Stupeň 2: Methy1-((3-(2-(2,3-dichlorthieno/3,2-b/pyridin-5-yl)methoxy)fenyl)-3-oxopropyl)benzoát

K 0,161 g, 0,56 mmol sloučeniny vzorce LIX a 0,141 g, 0,56 mmol sloučeniny vzorce LVII ve 2,0 ml DMF se přidá 0,19 g, 0,58 mmol uhličitanu česného. Reakční směs se zahřívá přes noc za míchání na teplotu 50 °C. Pak se přidá 10 ml chloridu amonného a směs se extrahuje 3 x 10 ml ethylacetátu. Organické frakce se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií při použití 20% ethylacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 39 % získá 0,11 g sloučeniny vzorce LX.

^LH-NMR (300 MHz, CDC1₃)_ 3,35 (4H, m), 3,9 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,20 (1H, dd), 7,26 (1H, dd), 7,30 - 7,40 (2H, m), 7,46 (1H, t), 7,65 (2H,2d), 7,70 (1H, s), 7,95 (1H, d),

8,08 (1H, d).

Stupeň 3: Methy1-((3-(2-(2,3-dichlorthieno/3,2-b/pyridin-5-y1)methoxy)fenyl)-3-(S)-hydroxypropy1)benzoát

K roztoku 1,75 g, 3,5 mmol sloučeniny vzorce LX v 7 ml THF se při teplotě -20 °C přidá 0,189 g, 0,7 mmol katalyzátoru ze stupně 13 příkladu 1 mezinárodní patentové přihlášky WO 94/14815 a 8,75 ml 1 M roztoku BH₃ v THF, celkem 2,5 ekvivalentu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě -20 °C, pak se přidá 20 ml roztoku octanu amonného a směs se extrahuje 3 x 20 ml ethylacetátu. Organické podíly se

102 spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografii při použití 20% ethylacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 80 % získá 1,40g výsledného produktu vzorce LXI.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 2,05 (2H, m), 2,95 (IH, d) , 3,05 (2H, m), 3,9 (3H, s), 4,68 (IH, m), 5,4 (2H, ls), 6,90 (IH, dd), 6,95 (IH, d), 7,05 (IH, s), 7,25 (3H, m), 7,42 (IH, t), 7,62 (IH, d), 7,90 (IH, d), 8,05 (IH, d).

Stupeň 4: l-(((1(R)-(3-(2-(2,3-dichlorthieno/3,2-b/pyridin-5-y1)methoxy)fenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanacetát sodný

K 1,4 g, 2,78 mmol sloučeniny LXI ve 20 ml methylenchloridu se při teplotě -35 °C přidá 0,58 ml, 4,18 mmol, 1,5 ekv. triethylamidu a pak ještě 0,28 ml, 3,62 mmol MsCl. Pak se teplota nechá stoupnout na 35 minut na 0 °C. K reakční směsi se přidá 20 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se pak extrahuje 3 x 30 ml ethylacezátu. Organické frakce se spojí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,5 g surového mesylátu. Výtěžek je 95 %.

^LH-NMR (300 MHz, CDC1₃): 2,10 - 2,40 (2H, m), 2,90 - 3,15

(2H,	m) , 3,85	(3H, s), 5,40	(2H, s), 5,55	(IH,	dd), 7,05
(3H,	m) , 7,1	(IH, s), 7,20	- 7,35 (3H, m) ,	, 7,45	(IH, t),
7,62	(IH, d),	7,90 (IH, d),	8,08 (IH, d).

K roztoku 0,426 g, 2,9 mmol thiolové kyseliny ze stupně 12 příkladu 4 mezinárodní patentové přihlášky WO 94/14815 v 10 ml THF se při teplotě -20 °C po kapkách přidá 2,45 ml,

2,5 M roztoku BuLi. Směs se 15 minut míchá, pak se teplota zvýší na 15 minut na 0 °C, načež se směs opět zchladí na -25 °C. K suspenzi se přidá surový mesylát a směs se nechá 30 minut stát. Pak se teplota nechá v průběhu 2 hodin stoupnout

103 na -5 °C. K reakční směsi se přidá 20 ml octanu amonného a směs se extrahuje 3 x 30 ml ethylacetátu. Organické frakce se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií při použití 20% ethylacetátu v hexanu s 1 % HOAc, čímž se ve výtěžku 70 % získá 1,22 g kyseliny.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 0,45 (4H, m) , 2,10 (2H, m), 2,25 - 2,55 (4H, m), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,85 (4H, m), 5,40 (2H, m) , 6,88 (1H, dd) , 5,95 ( 1H, d), 7,05 (1H, s), 7,12 - 7,30 (3H, m) , 7,38 (1H,t), 7,65 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,1 (1H, d).

K roztoku 0,59 g, 1,09 mmol svrchu získané kyseliny ve 14 ml THF se při teplotě 5 °C po kapkách přidá methylmagnesoumchlorid, předem zpracovaný chloridem čeřitým v THF (5,84 ml, 8,72 mmol) a směs se 1 hodinu míchá. Pak se ke směsi přidá chlorid amonný a led a vzniklá směs se extrahuje 3 x 25 ml ethylacetátu. Organické frakce se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po čištění rychlou chromatografi i při použití 20% ethylacetátu v hexanu s 1 % HOAc se ve výtěžku 72 % získá 0,50 g sloučeniny vzorce LXII.

^LH-NMR (300 MHz, CD₂COCD₃): 0,45 (4H, m), 1,52 (6H, s), 2,15 (2H, m), 2,32 (2H, s), 2,42 (2H, s), 2,8 (1H, m), 3,09 (1H, m), 3,97 (1H, t), 5,38 (2H, s), 6,95 (1H, dd), 7,00 - 7,30 (6H, m), 7,40 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 8,45 (1H, d).

K této kyselině se v 1,5 ml ethanolu přidá 1 ekvivalent 1 N roztoku NaOH. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se lyofilizuje, čímž se získá výsledný produkt.

Analýza pro C₃₂H₃₃Cl₂NNaO₄S₂.1,5H₂O vypočteno 058,44, H 5,51, N 2,12 % nalezeno C 58,15, H 5,19, N 2,30 %.

104

Příklad 192 ί

3-(((3-(2-(2,3-dichlorthieno/3,2-b/pyridin-5-yl)ethenyl)fenyl)-1-((3-(dimethylamino)-3-oxopropyl)thio)methyl)thio)propanoát sodný

Kyselina 3-(((3-(2-(2,3-dichlorthieno/3,2-b/pyridin-5-yl)etheny1)fenyl)-1-((3-(dimethylamino)-3-oxopropyl)thio)methyl)thio)propanová

Výslednou látku je možno připravit obecným postupem, popsaným u způsobu S.

¹H-NMR (400 MHz,CD₃COCD₃): 2,65 (4H, t), 2,75 - 2,97 (8H,

m), 3,0 (3H, s), 5,35 (1H, s), 7,40 - 7,55 (3H, m), 7,65 (1H, d), 7,75 (ÍH, d), 7,85 (ÍH, s), 7,9 (ÍH, d), 8,45 (1H, d).

Příklad 218

1-( ( (1 (R ) -( 3 - ( 2 - ( 2,3-dichlorthieno/3,2-'o/pyridin-5-yl) cyklopropyl)fenyl)-3-(2-(1-hydroxymethyl-l-methylethyl)feny1)propyl)thio)methylcyklopropanacetát

Stupeň 1: Methyl-l-(((1(R)-(3-(2-(2,3-dichlorthieno/3,2-b/pyridin-5-yl)cyklopropyl)fenyl)-3-(2-(1-hydroxymethyl-l-methylethyl )fenyl)propyl)thio)methylcyklopropanacetát

K 0,137 g, 0,62 mol trimethylsulfooxoniumjodidu v

1,3 ml DMSO se přidá při teplotě 25 °C 5 mg, 0,21 mmol NaH a pak ještě 0,1 g, 0,15 mmol esteru ze stupně 4 příkladu 4 mezinárodní patentové přihlášky WO 94/14815 a směs se míchá přes noc. Pak se ke směsi přidá 10 ml vody, směs se extrahuje 2 x 10 ml ethylacetátu, organické fáze se spojí a vysuší síranem sodným. Po čištění rychlou chromatografii při

105 použití 15% ethylacetátu v hexanu se ve výtě 80 mg výsledného produktu.

^LH-NMR (300 MHz, CD₃C0CD₃): 0,4 - 0,5 (4H, o

1,5 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,15 (2H, m), 2,(2H, s), 2,65 (2H, m), 2,85 (1H, m), 3,1 (15 s), 3,9 (1H, d), 4,0 (1H, t), 7,1 (4H, m), (1H, d), 7,5 (1H, d), 8,25 (1H, d).

Stupeň 2: l-(((1(R)-(3-(2-(2,3-dichlorthier

-5-y1)cyklopropyl)fenyl)-3-(2-(1-1-methylethyl)fenyl)propyl)thio' pan acetát sodný

K 80 mg, 0,12 mmol esteru ze stupně 1 a 0,5 ml methanolu se přidají dva ekvivaler.: NaoH a směs se nechá stát 4 hodiny při teple se k reakční směsi přidá octan amonný směs = 2 x 5 ml ethylacetátu, organické fáze se sp: síranem sodným. Po čištění rychlou chromáte; tí 30% ethylacetátu v hexanu se 2 % HOAc se získá 50 mg výsledného produktu. Protonové Z složité. Dále budou uvedeny některé charakt;

¹H-NMR (400 MHz, CD₃C0CD₃): 1,47 (3H, s), 1, (1H, m), 2,25 (3H, m), 3,97 (1H, t), 7,0 (4? m), 7,3 (1H, d), 7,37 (1H, d), 8,15 (1H, d) . Analýza pro C₃₄H₃₄Cl₂NNa0₃S₂.l/2H₂0 vypočteno C 60,79, H 5,25, N 2,08, S 9,41 nalezeno C 60,59, H 5,10, N 2,30, S 9,61 žku 80 % získá ), 1,55 (6H, s), (2H, AB), 2,5 , m), 3,55 (3H, ,25 (3H, m), 7,4 lo/3,2-b/-pyridin •hydroxyme thylmethyl)cyklopro. v 0,5 ml THF ;y 1 N roztoku :-ě 25 °C. Pak •e extrahuje 'jí a vysuší se ;rafií při použive výtěžku 63 % ZMR spektrum je ;ristické signály .55 (3H, s), 1,85 -Z, m) , 7,25 (3H, , Cl 10,42 % , Cl 10,48 %.

106

Příklad 219 l-(((l(R)-(3-(2-(2,3-dichlorthieno/3,2-b/pyridin-5-yl)ethenyl)fenyl)-3-(4-fluorfenylthio)propyl)thio)methyl)cyklopropanacetát sodný

Výsledná látka byla připravena podle obecného postupu popsaného ve způsobu 0.

Analýza pro ^C3Q^H25^C12^í:'^NNa02^S3'^H2° vypočteno C 54,71, H 4,13, N 2,13 % nalezeno C 54,98, H 3,98, N 2,07 %.

Sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce 3, byly připraveny obecnými postupy, popsanými v příkladech 1 až 5 mezinárodní patentové přihlášky WO 94/14815. Jsou uvedeny také elementární analýzy pro každou z těchto látek.

107

Tabulka 3 - (pokrač.

Zastupuje:

7ί/ %

109

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Diaryl-5,6-kondenzované heterocyklické kyseliny obecného vzorce I v2.t'c4\ ' 7775^22'

A ,L'rt iZlm~ ^{1 Λ} /θ'* ' τΐ-'Γ¹—» r. ίύιι > yj/rn'^ v'-'¹ ‘ ,—/-Λί

Γ*. yQ·'— kde ?

R~ zr.amená vodík nebo R“, znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl,

-CR., -CH E, -CHF., ?h(R²%, CH,Ph(Rⁱ⁵), nebo -¹ *55 * ~ 5~

CH^CH^PhíR' nebo mohou dve skupiny R , vazane na tentýž atom tvořit mcnocyklický nebo bícyklick; kruh o až 3 členech, obsahující atomy uhlíku a až dva heteroatomy ze skupiny kyslík, sira a dusík, znamena vodík nebo R,

R znamená R~, atom halogenu, -NO., -CN, -OR', -3R ,

N(R³) NR³C0R⁷, S(O)R² nebo S(O)_?R²,

110

3 22 ^!

CR R je zbytek standardní aminokyseliny,

5 2

R znamená vodík, atom halogenu, -NOg, -Ng, -CN, -SR ,

-S(O)R², S(O)2R², -N(R³)2--OR³, -COR³ nebo nižší alkyl,

R⁶ znamená -(CH,)S-C(R⁷)2~(CH₂)_S~R⁸ nebo -CH2CON(R²⁰)2,

7 . .

R znamena vodík nebo nizsi alkyl, _8

R znamena

A) monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující v kruhu 3 až 12 atomů uhlíku a jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny dusík, síra a kyslík, přičemž každý z uvedených kruhů obsahuje 5 nebo δ atomů, nebo

B) zbytek -W-R ,

Q

R obsahuje až 21 atomů uhlíku, přičemž jde o

1) uhlovodíkový zbytek nebo

2) acylový zbytek organické acyklické nebo monocyklické karboxylové kyseliny, obsahující v kruhu nejvýše jeden heteroatom, rIO znamená vodík, nižší alkyl nebo benzyl,

R^¹ znamená nižší alkyl, -COR^1-4, Ph(R²⁶)2, CH2Ph(R²®)2 nebo

CH₂CH₂Ph(R²⁶)₂, θ'^1,2 znamená vodík, nebo mohou dvě skupiny R^², vázané

R.

na tentýž atom dusíku tvořit nasycený kruh o 5 nebo 6 členech, obsahující atomy uhlíku a až dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík,

R znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl,

-CF₃, Ph(R²⁶)2, CH2Ph(R²⁶)2 nebo CHgCHgPhtR²⁶)₂,

14 13

R¹ znamená vodík nebo R¹ ,

111

r15 znamená vodík, li oxetanyl nebo R “, R¹⁶ znamená vodík, nižší alkyl nebo OH, R¹⁷ znamená nižší Ph(R²⁶)₂, CH P alkyl, nižší alkenyl, nižší h(R^°)₂ nebo CH CH₂Ph(R~) ₂ , alkiny1, R¹⁸ znamena R , R¹⁹ znamená vodík, nižší alkyl, nižší alker.yl, nižší alki nyl, -CF,, Ph, CH?Ph nebo CH^CH^Ph, R²⁰ znamená vodík, CH_?CH Ph(R-^a) 2 5 nižší alkvl, Ph(R CH?? nebo monou dve skupiny R ^!h(R²⁵)? neb vázané na

zsniýž atom dusíku tvořit nasycený kruh o 5 nebo δ členech, obsahující atomy uhlíku a ač dva heteroarcmy ze skupiny kyslík, síra a dusík,

21 17

R znamena vodík nebo R ,

R²² znamená R~, CHR^?0R³ nebo CHR⁷SR²,

C T 2 d 2

R' , R¹ a R nezávisle znamenají vodík, nizsi alkyl, -CM,

-CF_q, C(R³),OH, COR³, COR⁷, CON(R^^C:,, OR³, SR², ^2 *^2 12^ ~

S(O)R“, S(O)₂R , N(R )₂, atom halogenu nebo par eiek tronů,

R znamena vodík, mzsi alkyl, -SR , -^r. , -N(R

-C0₂R⁷, CON(R²³)2, -COR⁷, -CN, -CF3, N0_2> SCF₃ nebo atom halogenu,

27 „ ,„.

R znamena nizsi alkyl, fenyl nebo benzyl, o q 37 7

R znamená R , vodík nebo COR nebo tvoři dvě skupiny

R , vázané na tentýž atom dusíku nasycený kruh o 5 nebo 6 členech, obsahující atomy uhlíku a až dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, mam' nezávisle znamenají 0 až 8,

112 p a ρ m + ρ m + ρ m + ρ rr.’ + ρ m + ρ m + ρ nezávisle’ znamenají O až 8,

znamená 1 až 10 v případě, že X² znamená 0, S, S(0) nebo S(0 ) ₂ a Z¹ znamená chemickou vazbu, znamená 0 až 10 v případě, - ze Z je HET(R²³R²⁴R²⁵), znamená 0 až 10 v případě, že X² ^3_D16 znamena CR R , znamená 1 až 10 v případě, že X³ znamená 0, S, S(0) nebe S(0 ) 2 ^a 9 7 ~ znamená chemickou vazbu, 2 znamená 0 až 10 v případě, že Z je HET(R R“ r. ), znamená 0 až 1 Τ'. LJ v případě, „ _v3 ze X znamena oR R ,

znamená O až 3, znamená tetrazol-5-yl, -CO₂

R'

20 21 12 -CON(R )?, NR S(O)_?R , 14 - ΡΠ IQ 'COR^-', OCON(R ) , -COR - 2 i

-COpR , -C0NHS(0)₂R

-NR²¹CON(R^2O)₂,

-S(O)R^-3, -S(O)_?R^x3i.?, . .._21

M(R²⁰L·., -MC-, NE^CO-R¹', -C(N(R^-),)=Mř ,10

-C(R¹⁹)=NOH, P(O)(OR^iU)~ nebo C(R^J)_o0R^J nebo v přípa,22 dě, že Q znamená CO_H a R znamená -OH, -SH, CHR OH 3 1^22 nebo -NHR , pak Q a R a atomy uhlíku, na nez jsou vázány, mohou tvořit za odštěpení vody heterocyklický kruh, znamená H, OR·¹ ³, nižší alkyl, atom halogenu nebo Q^, znamená O, S nebo NR^J,

3 3 znamená O, S, -S(0)-, -S(0)₂~, =NR , -C(R )₂~ nebo chemickou vazbu, o o o i c

Ά a X^J nezávisle znamenají 0, S, S(0), S(0)₉, CR R nebo chemickou vazbu,

X

113

Y znamená -CR³=CR^J, -C(R“)₂-X^L, -X¹C(R'ⁱ;

-C(R³)2-X¹-C(R³)2, -CH(CH?)CH-, -C=C-, -CO-, -NR³CC-, -C0NR³-, O, S nebo NR“,

Z³ a Z³ nezávisle znamenají HE?(R²“R³⁴R³⁵) nebo chemickou vazbu,

HET znamená dvojvazný zbytek benzenu, pyridinu, zuranu, . thiíenu, thiazolu nebo 1,2,5-thiadiazclu,

HiTA znamena HZ“ nebo HZ“, znamena

Π.

'N' rt£, znamena .3-—A cN' a a A¹ nezávisle znamenají N nebo CR⁵,

B znamená 0, S nebo S(0),

D znamena N nebo CR ,

E znamená CR⁴ v případě, že D znamená CR⁴ a CR³ v případě, že D znamená Ν, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.

114

2. Diary1-5,6-kondenzované heterocyklické kyseliny podle nároku 1, obecného vzorce la kcs

-< r>i.

/a‘^ znamená 3 nebo 0,

'.amer.á vodík, nižší alkyl, azcm ibc 3(0) _??A halogenu, CN, CF znamená vodík nebo arem halogenu, znamená 0 nebo 1,

X² znamená CO.??, CO.?⁵, -CONHS (0) .?^L2 , zezrazol-S-yl nebo C(?²)₂?H,

-j ' s , znamená H, C(a^w)20K, atom halogenu, C?’^w, CONC?“;., ?(0)(0R^L0)2, SO₂?^L3, CO.?² nebo nižší alkyl, znamená S nebo 0 , znamená -CH»CH-, —CH-,-0-, -O-CH^-, -CH_?-CH₂-, -C=C-C(CH₂)₂- nebo -CH(CH₂)CK-,

Z^w znamená HET(? “Ή ) nebo chemickou vazbu a

HEC znamená dvojvazný zbytek benzenu, L , 2,3-thiadiazclu, thiazolu nebo thiofenu, zbývající substituenty mají význam ze .vzorce Z.

115

3. Diaryl-5,6-kondenzované heterocyklické kyseliny podle nároku 1, obecného vzorce lb

CH \

(Gv > i2Jm3 · ‘ io'^ kde

R^J znamená vodík, nižší alkyl nebo mohou dvě skupiny R' vázané na tentýž atom uhlíku tvořit kruh o 3 až 5 oleneoh, popřípadě obsahující atom kyslíku nebe atc:

R~ znamená vodík, nižší alkyl, atom halogenu, -CN, -CR nebo -3(0)„R^, nezávis.e znamenaje vocíx, atom na_: alkyl, SR², C?3, COR^J nebo C(R^J)2OR^J, mámená 0 nebo 1,

0^L znamená -CO_?R , tetrazoI-5-yl, něco -CCNHS(0)₂R~'

Q² znamená vodík, C(R³)-OK, ?(Q)(QR~²)„, SO-R³, CO.

15 4 4 nebo OR ,

Y znamená -CH=CH, -CH^O- nebo -0CH₂«,

Z² znamená KET(R²³R²⁴) a

HET znamená dvojvazný zbytek benzenu, 1,2,5-thiadiazo-u thiazolu nebo thiofenu, zbývající substituenty mají význam ze vzorce Z.

116

4. Doaryl-5,6-kondenzované heterocyklické kyseliny podle nároku 1, obecného vzorce ±c kde

R'

R p'

Q^:

LO r/pu > /*y a λ i' .'PS-íS-i' Γ*2 , , y_ďs_ znamená nižší alkyl nebo fenyl, znamená vodík, nižší alkyl nebo mchcu dvě skupiny ?b , vázané na tentýž atom uhlíku spolu tvořit kruh, obsahující 3 až 6 clenu a popřípadě obsahující jede: azcm kyslíku nebo síry, znamená vodík, atom halogenu nebo -3(0)pR“, znamená vodík, oxetanyl nebo nižší alkyl, znamená nižší alkyl, a R~ nezávisle znamenají vodík, atom nalogenu, nizsi alkyl, SR², CF,, COR³ nebo C(R³)₂0H, znamená vodík, nižší alkyl nebo benzyl, znamená 0 nebo 1, a q i p iq znamená vodík, C(R )-0H, P(O)(OR ³)S(O)-R ,

3 15 ⁴

C0₂R° nebo OR , a ostatní symboly mají význam, uvedený v obecném vzorci Z.

117

5. Diaryl-5,6-kondenzované heterocyklioké podle nároku 1, obecného vzorce kyseliny v němž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v tabulce 1:

následuj íc

118

cc WRR G C a Cl CM CM ro u» WR o. G G bw o b« Μ» > c c e a G G G G x-*\ k-J ·«->. X·^, X-*G X* <u 41 4J 4J 4J <u <u 4J £=. <-r . c. c. c. c. c- <* ΤΓ ”4· TT vn ΤΓ ΤΓ R • • « w «« «RR CJ MW «RR «R MM *w_x- x^^> gz CM CM CM CM d CM CM CM Cl y*“X x**> ^RA xR x—x. CM CM Cl CM CM Cl CM Cl c*l r— “· · ÍJ CJ CJ G G G G G G G-X G/ 'm' n Cl c Cl •RR Cl Cl Cl Cl c c· c o c c c c g CJ o G o G G G G Γ4 CM CM r \ CM CM <N CM G g Γ ' G G G G G ť“~*. x^^ T X^R x«R. X·^ <X M· •M v «μ > r· c. —i £R /·“* R- c. ÍJ CJ GJ ó ώ ó ó —· Cj —· ó —· •RR RM· * • X • •RM «R· —R •RR MM RM X*, G, , X^, ΓΜ <-*>1 CM RRR c-M Cl Cl ΓΜ g CJ CJ G G G G G co CO co oc co co co co G CJ G G G G G G G > II II II II II II II II II G G G G G G G G G I ř·· G CJ O G G G G G G G CJ CJ G G G G G G Q G CJ Cj G G G G G G g CJ CJ G G G G G G C CO eo to to co co co co co < g CJ CJ G G G G G G < CJ CJ CJ G G G G G G c* oo o «R^ ci cn ΤΓ u-l r CM CM Cl cn Cl co ΓΊ cc cc

Tabulka 1 (pokrač.

/j= z CM CM CM g cn Ctí Cj u Έ. tt N-Z CM JN g Sm* c ó 7Γ Έ. CC G/ CM CM G tí· Ctí 1 tí CM c cn 7? Έ. tt CM Tn g 2 £ ó 4J Ξ. CM CM CM G δ CM ΓΊ δ čj y X» CM. tí** CM CM G O CM CC ČJ ČJ x-«N tí G/ CM JN CJ a <r^ x-“l cn G G wtí 1 CM Ctí ΤΓ CM CM G a CM co G G x—N tí 7L CM ČJ T* CM CM G. C 1 tí “Ξ. <N G TT CM G c CM G tí Έ. CM <N <N G c. ČJ CM c G tí 7L CM N«m CM CM G a X tí tí 7? 7L CM CM CM G C CM G X-G tí 7L CM 1 ČJ ΤΓ CM JN G c. CM CM G c CM x—s cn G N·^ G X^ tí 7L CM CM CM G c CM G 4J a. CM b. vé NmX CM ^CM G NfZ c* G C r X-N Ξ. CM^ NX CM G Ή ř- CM CM G > c g cl o .x—N g cn c g CN c tí CM g cn Tm c a CM G tí CM Cj on 7ň a CJ CM G \m tí CM Cj cn Tm c g g CM Cm on ™ G G G* G tí tí G cn Tm G G <N G y Nm/ -^1 G cn Tm c CJ CM G x—n u, tí Cl G cn CM a G CM G x—N tí CM G cn G G CM G tí' G on CM c G CM G -~M CM C G CM G _2 Z G cn CM G G CM G Tm G cn CM G G CM G 'm tí Tj G on CM G G CM G u. tí CM G cn G G CM č z—» tm č on § G CM G y T č on CM c G CM X tí G C G CM G G | y CM j si cn |

1- !G > il G II G II G II G il G II G II G II G II i- G ÍG ;l 1 :l G ;l - G II G II G II G II 5 5 — í G ί ii ! F G G G G G G G G G,G G G G GiG G \

f J G G G G £ £ G G G G G G G G /—· G tí Cm G G G G G G G G G G G G G G G G G tí G x> G G G CJ Cj G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G £ C cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn on en m· M «Μ» ,* «m· m. — — — — < G G G G G G G G G G G G G G G G G G G < G ČJ G G G G G G G G Iz F G G G G G G G G >y M2 Γ*» CC cn CM m mm wn c r* OS O mm c< 1 -7 Ltí. m cn cn m ΤΓ tC *5* Τ» fT vn vn </n ) - 1

i o

c\j

Tabulka 1 (pokrač.

fC G C G Έ. c\ CM z*“\ CM g cn G C CM ΓΠ G G 4J Ξ. CM CM ”c4 G c CM cn G g z-*< a Έΰ cA u. /·** Tn z—* CM ka flfl 2 Ξ CM CM G Um r* z-*> c Ξ CM CM z-“\ CM G u. u ΞΖ Č CM CM G a 4J Ξ cA CM CM G '•m' G 4J ΞΖ cn CM Z“S CM G G CM 5n G G Z-S 4J fl* cA CM CM G c /—· ώ z^-* c Έ. <A C X ó v Tn z—* CM G Cm u CM z**. CM N * CM z^> CM CJ cn G G « Ξ. CM kM¹ CM Z*S CM G c c 4J CM CM z-*» CM G C- é- C <2^ CM Tn ***> CM G >M^ CM C” C c c* >M c /· 3 fl. c\ «*—· C4 ka Ca ó CC •MÍ- CI z*> CM — G c CM Ά G G Ή Tn z^> CM G C CM ΓΊ c c M eA CM CM G CM cm N I CM . CM CM ___ Cl CM Cl Ci CM CM ri Cl Cl Cl Cl c c G C — G z^ G«z — c c c c c c G ÍC c* G c c i g g G G c* G G G G G G G G G !G r <w G c CM CM (N CM g* CM CM CM C4 Ci CM CM Cl Cl Cl CM CM M· C i M· Cj M· M. M MM «Μ· MM M. «a* .M MM 1 a· a* «a MM — MM <aa M— g g G G G G G G G G G G G G r kz G G ka <M 'm r ·, r · ka <M kw ka gí Ó ó fl. Ú ka ύ c. ó ka ?* ύ ú c* ó ΰ ύ Q ó T ·* ó ó ‘ ¹ ¹ ¹ i ! - - - - o - - ΰ * - - - - - - - - - í í — —·* s_ s^_z w •-mZ ! ¹ Ni N N ^•1 ._ Cl Cl __ Cl N cil -1 Cl Cl Nt a. aa. MM M. MM MM MM M. MM M« •att· MM M· •M . . m ^aM M a* MM ^a· M« ι I «a. MW .a· «aa g G G G WC G G C/i G G G G G G G !G G G G en en cn en cn en GC» GC en en OC c/z CC * cc CC aM — , G G G G G G G G G G G G G G G G G G G > II II II II II II II II II II II II II II II II 1 II II G G G G G G G G G G P G G G G G G G. G ka w ta a G G a a G e U. u. G G G G G G G r G Cm G G G G G G G CJ G G G G G G G <- O G c. G G G L· G G G G G G G G G G G G G G G g G G l· G G G G G G G G G G G G G s en en en jen en en en en en en en en en en en on - en cn < G G G G G G G G G G G G G G G = != G jC G G - G G G G G G G G G G G G G G G CJ G G G , · v MS C* OO o a CM CC V c r* OO c\ __ CM CC •>Sm V V v v V M3 o MS MS M3 M3 M3 Ό M3 MS c* r- r· ‘fl* |C*

.Tabulka 1 (pokrač.

Ίε c CM x^ cn G G o X* » CM tax CM CM g δ CM π G G x·» U CM CM CM G δ CM m G G u CM CM CM G taX δ CM G s·/ G X“·» o c\ CM CM G tax δ CM cn δ G u ”2. CM CM X*. CM G >x C CM X**. cn G G X*\ U Έ. 1 CM- CM CM G SX δ CM m G G X·^ o Έ. CM 'cM xx CM G G CM Cl 3 a υ X CM CM G taX δ CM Xta O G G u 2. 1 CM CM CM G taX O CM cn G G xx O Ξ. CM CM CM G C CM xx cn G G u Ξ. CM CM CM G «•x 'x* CM xs cn Q XX U υ CM CS CM G taX a CM X** £? G G u CM MX CM CM G O CM XX. cn G G U 1 CM- CM CM CJ CM § 2 O u CM CM SX XX cn CM cn a 2 n* w CJ CM rs ;n CM c g £· g cZ ó CM g v: CM c G G ύ CM tax tn CM c G CM G w ύ CM X OJ CM G G CM G t u 1 cn CM G G CM G 7? 1 u CM G tn CM O G CM G ta* ó CM n \ Μχ ísí CM O G rs ξ ta* ó l CM 5í CM G U CM Γ I w w ύ MM* CM CM c G CM 3 xx w ύ CM G tn CM c G CM G /X M ú CM G tn CM C G CM G ó CM w zr. CM -X tax X CM '>x ύ rs X zn CM Xi U G CM u I u XX CM cn CM G CM 3 1 u CM G tn C O CM CM r ·: cn 8 CM <S 'ηχ taX ín > CM 0 č CM G 0 CM G O CM G a CM G Ó CM G á CM G a C CM G C CM G O CM G c CM G «** CM 3 o CM a O (-M G G II G taX řl G g G □ G a. G 8 w ** G G G G 8 — G □ G a G G G G Q s G G G 8 G & G 8 G G G 8 G ř* G 8 G Λ srt 5rt cn cn tn cn cn cn V5 S<5 cn tn cn cn cn tn < G G G G G G G G G G G G G G G G < G G G G G G G G G G G G G G G <OT G Ll c* VI Γ* \c C* r* r* 90 r- cn r* O 90 90 CM 90 cn 90 90 wn 90 'O 90 r* 90 90 90 Cn 9S

Tabulka 1 (pokrač.)

rs m G 'RrZ 2 /R V rs rs •*z CM cn δ Z C CJ CM cm δ δ CM δ z c o CJ £M Z 1 \Z Jí cj cn δ z c u rs rs δ δ CM cn δ Z c u CM Z^k rs δ δ JCJ cn δ S»Z z ο CJ £J £ δ δ CM cn δ Z c ω CM CJ δ Sn c CM £ δ δ 'ΰ' CM CM Z“\ rs δ c CM cn δ δ z“·» u rs •>z rs rs δ ťN ζ·χ m G Z 0 g rs rs G Z c rs z^ ΓΊ G V y rs rs r! δ G rs rr CJ ζ *y rš_e rs rs w c rs m G ČJ z-R y rs rs rs G c rs Z—S rr G G y rs rs rs r s xz c CM tn δ W G y rš rs jTJ G c rs Z-R cn G G y CN rs rs G M—· G rs δ δ u CM CM CJ δ α CM cn δ δ Z-R O rš rs jrs G > rs /—» \z G rs rs CJ í? rs 'rZ CJ rs rs Z Ví rs rs rs G zn rs o CJ rs rs CJ δ rs rx CJ rs rs CJ δ rs c CJ rs z-“s rs CJ δ rs r» sz CJ rs rs CJ sn rs ΖΛ Sz CJ CM δ X* ú rs δ sn rs c α CM δ w <* Ú rs δ sn rs o CJ rs rs CJ δ CJ c cj CJ δ Z ύ rs δ í/5 rs c CJ CM δ Z V rs G VJ rs G CJ CJ δ b* z ύ rs CJ sn rs c CJ CJ δ ύ rs Cj sn r^t z·* Sz CJ rs G z ύ rs ČJ v; rs c r ' SZ rs δ w. ?» ύ rs δ sn rs c Cj CJ δ Λ* ύ rs G v: rs c o rs G Ó rs G V3 > ΰ _u ΰ δ J£ δ δ δ δ II δ δ δ δ II a* *4 CJ δ II δ CM δ .0 0 CJ δ δ II δ R 6 rš w ύ rš. ύ rs w cj rs R u rs w CJ rs Sa ύ 1 rs. w fi. 1 CJ CN 8 a. CJ 8 aZ CJ δ _{ δ a CJ CJ a. CJ δ δ 8 r· δ δ δ δ δ G δ δ CJ δ δ 8 w a CJ a. CJ r* δ a. CJ 8 δ δ δ 1» Z** M. CJ δ δ CJ w a o α sn sn cn βη ο O O sn sn sn sn Ví sn sn sn O 0 O < CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ U CJ CJ CJ α CJ α CJ α CJ CJ < δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ •R δ δ δ δ δ δ δ δ . >u 0. 1 s rs O f*l Cl -τ C\ sn Ci M3 Γ- Cl 90 Cl Ci C\ 2 rs rs rs rs m •R rs rs sn w rs £ rs rs

Tabulka 1 (pokrac.

tt. Z—>. u CZ3 CM z—». CM g u. 7? *5. 1 cn CM CM CJ π(9ψΐ|/Ds^iia) tt. 77 c. cn CM CM CJ c. 7? Έ. cn CM CM CJ tt. z— u cn CM z—\ CM G fT . 't? Έ. cn CM CM CJ G 'G cn CM CM CJ G 5? cn CM CM O 1? N^> cn CM CM CJ G CM z—\ cn G čj z—«. Έ. CM CM Ζ—Ν CM G f* 1 TT cn CM CM CJ CM G G CM G ύ CM G cn CM O α CM G čZ ó CM G cn CM G G CM CJ £~ υ CM G cn CM c CJ (N CJ c. Q CM CJ cn CM /-Ί G CM CJ čZ 1 u CM α cn CM G G CM G 1 CJ NG CM CJ cn CM G G CM CJ !*> ύ CM CJ cn CM /«*«. G CM CJ tta Z* ύ C4 CJ cn CM z* G <N Ne» ύ CM CJ cn CM G G CM G z—«, Ua ά '«z CM G cn CM c G CM CJ /* CJ CM G cn CM O G CM CJ u CM G cn i > g II G G II ČJ G II g CJ II g CJ II ČJ CJ II ČJ α ii ČJ CJ II ČJ G tt g G II čj u* Ca ú CM ČJ £ ČJ čj ČJ ČJ g CJ G ČJ ČJ ČJ ČJ G CJ s £ o ČJ α 5 g ČJ G CJ w α CJ ČJ ČJ CJ w α G ČJ G ČJ G cn cn cn co cn cn cn cn cn cn cn 50 { < G O CJ CJ CJ CJ CJ CJ α G G < Čj ČJ Čj čj G ČJ G ČJ ČJ ČJ ČJ ČJ >u c. OO α <N CL α CM o CN «Μ* CN CM CM cn CN CN U-l CM Ό CM P* CN oc CM s|

124

δ. Diaryl-5,δ-kondenzované heterocyklické kyseliny podle nároku 1, obecného vzorce kde

A a a’ znamenají skupinu -CK-,

3 znamená atom síry,

D znamená atom dusíku,

E znamená skupinu CCHg,

Y znamená skupinu -CH=CH-,

Y¹ znamená skupinu SCrf_p (1, l-c-Pr)CK_?CO₂H a

W¹ znamená skupinu (CH₂) ₂( 1,2-?he)C(CHg) ₂<3Η.

7. Farmaceutický prostředek k antagonizaci ieukotrienů, zejména k léčení asthmatu a očních zánětů, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje diaryl-5,6-kondenzovanou heterocyklickou kyselinu podle nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 nebo její farmaceuticky přijatel nou sůl spolu s farmaceutickým nosičem.

8. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že obsahuje ještě účinné množství další účinné složky ze skupiny nesteroidních protizánětlivých látek, periferních analgetik, inhibitorů cyklooxygenázy, antagonistů leukotrienu, inhibitorů biosyntézy leukotrienu, antagonistů H^- nebo H₂-receptorů, antihistaminik, antagonistů prostaglandinu a antagonistů ACE.

125

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako druhou účinnou složku obsahuje nesteroidní protizánětlivou látku.

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, v y značující se tím, že hmotnostní poměr účinné látky podle nároku 1 k druhé účinné látce se pohybuje v rozmezí 1000 : 1 až 1 : 1000.

Dl. Způsob prevence působení leukotrienů u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství\heuerocyklických kyselin podle nároku 1.

121 /Způsob podle nároku 11, vyznačuj íc i se t i mV , že se heterocyklické kyseliny podávají lidem.

13/. způsob léčení asthmatu u savců, vyznačují c i /s a t i m , že se podává účinné množství heterocyklický/ch kyselin podle nároku 1.

se t

I i

J savců, účinné '14. Způsob podle nároku 13, vyznačuj íc i i m , že se léčí asthma u lidí.

15. Způsob léčení zánětlivých očních onemocnění u vyzn\ačující se tím, že se podává množství'heterocyklických kyselin podle nároku 1.

10|. Diaryl-5,6-kondenzované heterocyklické kyseliny vzorce I podle některého z nároků 1 až 6 ve formě farmaceu ticky přijatelných solí.

lL Diaryl-5,6-kondenzované heterocyklické kyseliny podle některého z nároků 1 až 6 pro léčení asthmatu.

lft. Diaryl-5,6-kondenzované heterocyklické kyseliny podle některého z nároků 1 až 6 pro léčení zánětlivých očních onemocnění.

126

/. Použití diaryl-5,6-kondenzovaných heterocyklických Odle některého z nároků 1 až 6 nebo jejich farma- kyselin ceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení asthmatu.

Použití diaryl-5,6-kondenzovaných heterocyklických kyselin podle některého z nároků 1 až 6 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zánětlivých onemocnění oka.

ty /žil. Farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem proti leukotrienům, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství diaryl-5,6-kondenzovaných heterocyklických kyselin podle některého z nároků 1 až 6 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí spolu s farmaceutickým nosičem.