MXPA05006283A - Derivados de arilo, ariloxi, y alquiloxi del acido sustituido 1h-indol-3-il glicoxilico como inhibidores del inhibidor-1 activador de plasminogeno (pai-1). - Google Patents
Derivados de arilo, ariloxi, y alquiloxi del acido sustituido 1h-indol-3-il glicoxilico como inhibidores del inhibidor-1 activador de plasminogeno (pai-1).Info
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Abstract
Compuestos de la Formula (I) se proporcionan: caracterizados porque R1, R2, y R3, se encuentran como se definen en la presente, asi como tambien composiciones y metodos farmaceuticos utilizando compuestos como inhibidores del inhibidor activador de plasminogeno (PAI-I) y composiciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades que resultan de trastornos fibrinoliticos, como por ejemplo, trombosis venal profunda, enfermedad coronaria y fibrosis pulmonar.
Description
DERIVADOS DE ARILO, ARILOXI, Y ALQUILOXI DEL ACIDO SUSTITUIDO 1H- INDOL-3-IL GLIOXILICO COMO INHIBIDORES DEL INHIBIDOR- 1 ACTIVADOR DE PLASMINÓGENO (PAI-1)
La presente invención se relaciona con derivados de arilo, ariloxi, y alquiloxi del ácido sustituido lh-indol-3-il glioxilico que son eficaces como inhibidores del inhibidor-1 activador de plasminógeno (PAI-1) y como composiciones terapéuticas para tratar enfermedades resultantes de trastornos fibrinoliticos como por ejemplo trombosis y enfermedades cardiacas coronarias, y fibrosis pulmonar.
ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN
El inhibidor-1 activador de plasminógeno (PAI-1) es un componente regulador importante del sistema plasminógeno-plasmina. PAI-1 es el principal inhibidor fisiológico del activador plasminógeno tipo tejido (tPA) y del activador de plasminógeno tipo uroquinasa (uPA) . Los niveles elevados de plasma de PAI-1 han sido asociados con los niveles de trombosis como se indica mediante experimentos en animales (Krishnamurti , Blood, 69, 798 (1987) ,- Reilly, Arteriesclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993)) y estudios clínicos (Rocha, Fibrinolisis , 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994) . Neutralización de anticuerpo de la actividad PAI-1 dio como resultado la promoción de trombosis endógena y reperfusión (Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992)). Los niveles elevados de PAI-1 han sido también implicados en enfermedades de mujeres como síndrome ovárico policístico (Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85,4, 1563 (2000)) y pérdida de calcificación de huesos inducida por deficiencia de estrógeno (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15,8, 1510 (2000) ) . De tal manera, los agentes que inhiben PAI-1 deberían ser de utilidad al tratar enfermedades originadas desde un trastorno fibrinolítico como por ejemplo trombosis profunda, enfermedad cardiaca coronaria, fibrosis pulmonar, mal de Alzheimer, síndrome ovárico policístico, etc.
O 99/43654 y WO 99/43651 revelan derivados indol de la Fórmula I como inhibidores de encimas de fosfolipasa eficaces en la prevención de enfermedades inflamatorias .
WO 96/32379 revela compuestos inhibidores PDE- de la Fórmula II
donde :
Ra es un hidrógeno, halógeno, nitro, carboxi, carboxi protegido, acilo, ciano, hidroxiimino, alquenilo inferior, opcionalmente sustituido por oxo, o alquilo inferior , opcionalmente sustituido por carboxi protegido, carboxi, o hidrógeno,
R2 es un hidrógeno, halógeno, carboxi, alquenilo inferior, o acilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido por carboxi protegido, carboxi, alcoxi inferior o hidroxilo,
R3 es un alquenilo inferior, o alquenilo inferior, ambos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes del grupo formado por oxo, arilo, y un grupo heterocíclico, y
R4 es carboxi, carboxi protegido, o acilo, ciano, halógeno, un grupo heterocíclico, amino, o alquilo inferior EP O 655 439 se relaciona con compuestos bicíclicos del anillo 5,6 fusionado correspondiente a la Fórmula III como inhibidores de agregado de plaqueta.
La patente describe compuestos bicíclicos del anillo 5,6 fusionado qué tienen ambos, un grupo "A" unido al anillo de cinco miembros mediante un grupo de unión y un grupo básico "B" unido a un anillo de seis miembros mediante un grupo de unión.
O 9748697 se relaciona con compuestos azabicíclicos sustituidos que incluyen índoles, 2 , 3 -dihidro-lH-indol , y benzimidazoles de la Fórmula (IV) para el tratamiento de enfermedades mejoradas mediante la administración de un inhibidor de factor de necrosis tumoral .
caracterizado porque:
A es un heterociclo aza de cinco miembros; B es un heterociclo aza de seis miembros o un anillo de benceno sustituido opcionalmente ; Z es un enlace, O, S, H ; Ai es un enlace, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, o C2-C6 alquinilo Rx es un hidrógeno o Cl-C4 alquilo opcionalmente sustituido con OH o uno o mas halo; y R3 es carboxamida, acilo, alquenilo sustituido, alquilo sustituido, acilamino, oximino, alquinilo, quetometilo, aminoalquilo, sulfonilmetilo , sulfinilmetilo, CF2OR, alquilamino, alcoxi, alquilsulfañil , sulfinil, aciloxi, sulfonil, OCF2R, azo, aminosulfonil , sulfonilamino o aminooxalil.
DE 4338770 se relaciona con indol ácido carboxílico o derivados de tetrazol de la Fórmula (v) eficaz como inhibidores A2 de fosfolipasa.
caracterizado porque:
Q es CO, CH2, o CH HCOR, Rx es XH, Ar, o XAr; X, Y, Z, es 1-19C alquilo, 2-19C alquenilo, 2-19C alquinilo opcionalmente sustituido por un átomo O R2 es COOH, YCOOH, tetrazolilo, o Y-tetrazolilo; y R3 es H, ZH, Ar, ZAr, ZOR, ZSR, ZNHR.
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con compuestos de la
Fórmula I :
o
b) Ci-Ce alquilo, benzo [1 , 3] dioxol-5-il metilo, C4-Gi5 cicloalquilalquilo , CÍO-C17 eteroarilalquilo, C7-Ci-arilalquilo, preferentemente seleccionado desde bencilo, CH2-l-naftilo, C¾-2-naftilo, C¾CH2-fenilo, o CH2CH2-naftilo, caracterizado porque el grupo alquilo, cicloalquilo, eteroarilo, fenilo, bencilo, y 1 f naftilo puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados desde halógeno, Ci~C3 alquilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 perfluoroalquilo, C1-C3 alcoxi, C -C3 perfluoroalcoxi , Ca-C3 alquiltio, Cx-C3 perfluoroalquiltio, -OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)N¾, -S(0)2
R es hidrógeno, halógeno, <¾.-¾ alquilo, ¾-¾ haloalquilo, Cx- C3 perfluoroalquilo, Cx-C3 alcoxi, Ca-C3 perfluoroalcoxi , Cx-C3 alquiltio, C1-C3 perfluoroalquiltio, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)N¾, -S(0)2C¾, -OH, -N¾, o -N02;
X es O, S; o NH;
R5 es Ci-C8 alquilo, C1-C3 perfluoroalquilo, C3-C6 cicloalquilo, - CH2-C3-CS cicloalquilo, heteroarilo, -CH2-heteroarilo, fenilo, o C7-C18 ariloalquilo, caracterizado porque los anillos de los grupos cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, y arilo pueden ser opcionalmente seleccionados desde los grupos 1 a 5 independientemente seleccionados del halógeno, Cx-C3 alquilo , Ci- C3 haloalquilo C3.-C3 perfluoroalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 perfluoroalcoxi , C1-C3 alquiltio, Cx-C3 perfluoroalquiltio, OCHF2, -CN, -COOH, -C¾C02H, -C(0) CH3, -C02R7, -C(0)N¾, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, O -N02;
s
R2 es hidrógeno, Cx-C6 alquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, o C1-C3 perfluoroalquilo, caracterizado porque el grupo alquilo y cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido por halógeno, CN, Ci-C6 alcoxi, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R7,
C(0)N¾, -S(0)2CH3, -OH, -NH2 , o -N02;
R3 es: (a) hidrógeno, halógeno, Ci-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-Cs alquinilo, C3-C3 cicloalquilo, -CH2-C3-Cg cicloalquilo, heteroarilo, o fenilo, caracterizado porque el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o fenilo puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados desde halógeno, Ci-C3 alquilo, C3.-C3 haloalquilo, ¾-¾ perfluoroalquilo, Ci-C3 alcoxi, C1-C3 perfluoroalcoxi , ¾-¾ alquiltio, C1-C3 perfluoroalquiltio, OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, - S(0)2 CH3, -OH, -NH2 o -N02;
O (b)la parte X-R6
Rs es Ci-C3 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C3-C3 cicloalquilo, -C¾-C3-C6 cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, C7-C18 arilo-alquilo, CH2CH2-fenilo, o CH2CH2-naftilo, caracterizado tx
porgue los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, y naftilo, pueden ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados desde halógeno, Cx-C3 alquilo, Ci-C3 perfluoroalquilo, preferentemente -CF3, -O-C1-C3 perfluoroalquilo, preferentemente -OCF3, -S-C1-C3 perfluoroalquilo , preferentemente -SCF3 , Cx-C3 alcoxi, -OCHF2, -CN, -C(0) CH3, -C02R7, -S(0)2 CH3, -OH, -NH2 o -N02; y
R7 es Ca-C3 alquilo, C3-C3 cicloalquilo, -CH2-C3-Ce cicloalquilo, o C7-Cia arilo-alquilo; O una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo.
Compuestos preferidos de la presente invención son aquell las Formulas (II) y (III) :
caracterizado porque:
Ri es Ci-C8 alquilo, benzo [1 , 3] dioxol-5-il metilo, C4-Ci5 cicloalquilalquilo, C10 - C17 heteroarilalquilo, C7-Ci4-arilalquilo, preferentemente seleccionado desde bencilo, CH2-l-naftilo, C¾-2-naftilo, CH2CH2-fenilo, o C¾CH2-naftilo, caracterizado porque los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, y arilo pueden ser opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados desde halógeno, C3.-C3 alquilo, ¾-¾ perfluoroalquilo, -O-C1-C3 perfluoroalquilo, -S-C1 - C3 perfluoroalquilo, C1 - C3 alcoxi, -OCHF2, -CN, -COOH, -C¾C02H, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2 CH3, -OH, -NH2 o -N02;
R4 es hidrógeno, halógeno, Ci-Ce alquilo, C1- C3 haloalquilo, Ci-C3 perfluoroalquilo, -O-C1-C3 perfluoroalquilo, -S- C1 - C3 perfluoroalquilo, C1- C3 alcoxi, -OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7 , -S(0)2CH3, -OH, -N¾, O -W02;
R5 es Ci~C8 alquilo, Ci-C3 perfluoroalquilo , -CH2-C3-C6 cicloalquilo, -CH2 -heteroarilo, o C7-G18 arilo-alquilo, caracterizado porque los anillos de cicloalquilo, heteroarilo, y arilo .pueden ser opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, C3.-C3 alquilo , ¾-C3 perfluoroalquilo, -0- C1 - C3 perfluoroalquilo , -S- C1- C3 perfluoroalquilo, C1-C3 alcoxi, -0CHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, O -N02;
R2 es hidrógeno, Ci-Cg alquilo, o Ci-C3 perfluoroalquilo, caracterizado porque el grupo alquilo puede ser opcionalmente sustituido por halógeno, -CN, Ci-Ce alcoxi, -COOH, CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R7 -C(0)N¾, -S(0)2CH3, -OH, -N¾, o ~N02 ;
R3 es hidrógeno, halógeno, Ci-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-Ce cicloalquilo , -CH2-C3-C6 cicloalquilo , heteroarilo, o fenilo, caracterizado porque el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o fenilo puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados desde halógeno, C1-C3 alquilo, C1-C3 perfluoroalquilo, preferentemente -CF3,-0- C1-C3 perfluoroalquilo . -OCF3, S-C1-C3 perfluoroalquilo preferentemente -SCF3/ ¾-¾ alcoxi, -OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -S(0)2 CH3, -OH, - H2 o -N02 ;
Rs es Ca-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C3-C3 cicloalquilo, -CH2-C3-CS cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, Ci-C8 arilo-alquilo, CH2CH2-fenilo, o CH2CH2-naftilo, caracterizado porque los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, y naftilo, pueden ser opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados desde halógeno, C1-C3 alquilo, C1-C3 perfluoroalquilo, preferentemente -CF3, -0-Ca-C3 perfluoroalquilo, preferentemente -OCF3, -S-C1-C3 perfluoroalquilo, preferentemente -SCF3 , C1-C3 alcoxi, -OCHF2, -CN, -C(0)CH3í -C02R7í -S(0)2 CH3 , -OH, - H2 o -NO2; Y
7 es Ci-Cg alquilo, C3-C3 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, o Ci-Cs arilo-alquilo;o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo.
Ejemplos específicos de los compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen:
ácido (1- {4- [ (4-Cianobencilo) oxi] fenilo} -l-H-indol-3 -il) (oxo) acético; ácido { 1- {4- (3-Metoxibenziloxi) -fenilo} -lH-indol-3-il} - oxo acético; ácido {l- (4- (3-Clorobenziloxi) -fenilo] -l-H-indol-3-il} - oxo acético; ácido (l- {4- (4-Cianobenciloxi) -fenilo] -5-fluoro-l-H-indol-3 -il } -oxo acético,-ácido {l- {4- (3 , 5-Dimetoxibenziloxi) -fenilo] -5-fluoro-lH-indol-3-il}- oxo acético;
I ácido (l- [4- (3-Clorobenziloxi) -fenilo] -5-metilo-lH-indol-3il}-oxo acético; ácido {l- [4- (4-tert Butilbenziloxi) -fenilo] -5-metilo-lH-indol~3- il}- oxo acético; ácido {l- [4- (2 , 4-Diclorobenziloxi) -fenilo] -5-metilo-lH-indol- 3il}- oxo acético; ácido {5-Cloro-l- [3- (4-cianobenziloxi) -fenilo] -lH-indol-3il } - oxo acético; ácido {5-Cloro-l- [3- (3 , 5-dimetoxibenziloxi) -fenilo] -IH-indol- 3il}- oxo acético; ácido {l - [4- (2 , 3 , 4 , 5 , 6-tetrafluoro-4-trifluorometilbenziloxi) - fenilo] -lH-indol-3il } - oxo acético; ácido {l - [4- (4- [1, 2 , 3] tiadiazol-4-il benziloxi) -fenilo] -1H- indol-3il}- oxo acético; ácido {l - [4- (2 , 6, -Dicloropiridina-4-il metoxi) -fenilo] -lH-indol- 3il}- oxo acético; etil éster del ácido 5 - [4- (5-fluoro-3-carboxi (oxo) metilo-lH- indol-l-il) -fenoximetilo] -f rano-2-carboxilico; ácido {l - [4- (2, 6, -Dicloropiridina-4-il metoxi) -fenilo] -5-metilo- lH-indol-3il } - oxo acético; ácido {5-cloro-l- [3- (2 , 3 , 5 , 6-tetrafluoro-4-trifluorometilbenziloxi) -fenilo] -lH-indol-3 -il } - oxo acético; etil éster del ácido 5 - [3- (5-cloro-3-carboxi (oxo) metilo-lH- indol-l-il) -fenoximetilo] -furano-2- carboxilico;
? ácido {5-Cloro-l - [3 - (4- [1 , 2 , 3] tiadiazol-4-il benziloxi) -fenilo] - lH-indol-3il } - oxo acético; ácido {5-Cloro-l - [3- (2 , 6-Dicloropiridina-4-il metoxi) -fenilo] - lH-indol-3il } - oxo acético; ácido [1 , 5-Bis- (4 -trifluorometoxi-fenilo) -lH-indol-3 -il] - oxo- acético; ácido {l - (4-Fluorobencilo) -5- {2- (4-fluorofenil) etoxi } -lH-indol- 3-il}- (oxo) acético; ácido (l-Bencilo-5-benciloxi-l H-indol-3 -il) - oxo- acético; ácido {l -Bencilo-5- (2-cloro-4-trifluorometilfenoxi) - lH-indol- 3il] (oxo) acético; ácido (5-Alliloxi-l-ciclobutilmetilo-lH-indol-3-il) -oxo- acético; ácido (5-Alliloxi-l-fenetilo-lH-indol-3-il) -oxo- acético ácido (5-Alliloxi-l-benzo [1, 3] dioxo-5-ilmetilo-lH-indol-3-il) - oxo- acético; ácido {5-Alliloxi-l- [2- (4-metoxifenilo) -etilo] -lH-indol-3-il) - oxo- acético; [5-Alliloxi-l- (2-naftaleno-l-il-etilo) -lH-indol-3-il] - oxo- ácido acético; ácido {5-Alliloxi-l- [2- (3-trifluorometilfenilo) -etilo] -lH-indol- 3-il}-oxo- acético; ácido {5-Alliloxi-l- [2- ( -bromofenilo) -etilo] -lH-indol-3-il } -oxo- acético;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo.
Las formas de sales preferidas o los compuestos de la presente incluyen pero no se limitan, sales de sodio y sales de potasio. Otras formas de sales eficaces de estos compuestos incluyen aquellas que se forman con bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables conocidas en la materia. Las formas de sales preparadas utilizando bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de los metales álcali o metales de tierra alcalinos terapéuticamente aceptables, como por ejemplo, potasio de sodio, magnesio, calcio y similares. Las bases orgánicas aceptables incluyen aminas, como por ejemplo, benzilamina, mono-, di y trialquilaminas , preferentemente aquellas que tienen grupos alquilos de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, como por ejemplo, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono, di-, y trietanolamina . También son eficaces las alquil diaminas que contienen hasta 6 átomos de carbono, como por ejemplo, hexametilenediamina, bases cíclicas saturadas o insaturadas que contienen hasta 6 átomos de carbono, incluyendo pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazia y sus derivados Nalquil y N-hidroxialquil , como por ejemplo N-metil-morfolina y N- (2-hiroxietil) -piperidina, o piridina. Las sales cuaternarias pueden formarse, como por ejemplo, formas tetraalquilo, formas tetrametilo, formas alquil-alcanol , formas metil-trietanol o formas trimetil-monoetanol , y formas de sales de amonio cíclico, como N-metilpiridinium, N-metil-N- (2 -hidroxietil) -morfolinium, ?,?-dimetil-piperidinium. Estas formas de sales pueden prepararse utilizando los compuestos acídicos de la Fórmula I y procedimientos conocidos en la materia.
Formas de esteres de los compuestos de la invención incluyen esteres alquilos de cadenas lisas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilos de cadenas ramificadas que tienen de 3 a 6 átomos de carbono. Otros ésteres eficaces en la presente invención incluyen aquellos de la fórmula -COORg caracterizada porque R9 es seleccionado de la fórmula :
(1) (2)
caracterizado porque R10/ R11/R12, y R13 son seleccionados independientemente desde hidrógeno, alquilo, de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, arilalquilo de 6 a 12 átomos de carbono; heteroarilo o alquilheteroarilo caracterizado porque el anillo heteroarilo está unido a la cadena alquilo e 1 a 6 átomos de carbono .
Entre las formas de éster preferidas de los compuestos que se incluyen, pero sin limitar, se encuentra x-C6 alquil éster, esteres alquilo ramificadas Ci-C3, bencil éster, etc
Por razones de la presente invención, el término "alquilo" incluye tanto las partes alquilo lisas como ramificadas, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono . El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo alifático radical que contiene un doble enlace que incluye partes alquenilo lisas o ramificadas de 2 a 7 átomos de carbono. Dichas partes alquenilo pueden existir en las configuraciones E o Z; los compuestos de la presente invención incluyen ambas configuraciones. El término "alquinilo" incluye partes lisas y ramificadas que contiene de 2 a 7 átomos de carbono que tienen al menos un enlace triple. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarburo alicíclico que tienen de 3 a 12 átomos de carbono e incluye, pero sin limitar, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, norbonil, o adamantil . Por razones de la presente invención el término "arilo" se define como una parte de hidrocarburo aromático y puede ser sustituido o no sustituido. Un arilo puede ser seleccionado pero sin limitar, del grupo: fenil, a-naftilo, ß-naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, o grupos fenantrenilo .
Por razones de la presente invención el término "heteroarilo" se define como un sistema de anillo aromático (raonocíclico o biciclico) donde las partes heteroarilo son anillos de cinco a seis miembros que contienen a 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por S, N, y O e incluye pero sin limitar: (1) furan, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metil-imidazol , piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol , pirazol, W-metiltetrazol, 1 , 3 , 4-oxadiazol , 1 , 2 , 4-triazol , 1-metil-l , 2 , 4-triazol, lH-tetrazol, 1-metiltetrazol , benzoxazole, benzotiazol, benzofuran, benzisoxazole, benzimidazole, N-metilbenzimidazol , azabenzimidazol, indazol, quinazolin, quinilin, pirrolidinil , (2) un heterociclo aromático biciclico donde un anillo fenilo, piridina, pirimidina, o piridazina es: i) fusionado con un anillo heterocíclico (no saturado) aromático de 6 miembros que tiene uno o más átomos de nitrógeno; ii) fusionado con un anillo heterocíclico (no saturado) aromático de 5-6 miembros; iii) fusionado con un anillo heterocíclico (no saturado) aromático de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno junto con un oxigeno o un átomo de azufre; o iv) fusionado con un anillo heterocíclico (no saturado) aromático de 5 mi_embros que tiene un heteroátomo seleccionado de 0, N o S.
Por razones de la presente invención el término "alcoxi" se define como Ci-C6 alquil-0; caracterizado porque alquilo se define anteriormente.
Por razones de la presente invención el término "arialquilo" se define como Ci-C6 alquilo; partes alrialquilo incluyen bencilo, 1-feniletilo, 2 -feniletilo, 3-feniletilo, 2-fenilpropilo y similares. Por razones de la presente invención el término "cicloalquilaquilo" denota un grupo alquilo como se define anteriormente que es además sustituido por un grupo cicloalquilo como se define anteriormente .
Los compuestos de la presente invención son inhibidores del inhibidor PAI-1 de proteasa serina, y son eficaces en el tratamiento, inhibición, prevención o profilaxis, en un mamífero preferentemente humano, de aquellos procesos que incluyen la producción y/o acción de PAI-1. De esta manera, los compuestos de la invención son eficaces en el tratamiento o prevención de diabetes mellitus no dependiente de insulina y enfermedades cardiovasculares causadas por dicha condición, y la prevención de trombosis asociada con enfermedad cerebro vascular y enfermedades cardíacas. Estos compuestos son también eficaces para inhibir el proceso de la enfermedad que incluye los estados trombóticos y protrombóticos que incluyen, pero sin limitar, la formación de pacas ateroscléroticas , trombosis profunda, síndromes de coagulación, fibrosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones trombo embolicas de cirugía (como por ejemplo reemplazo de articulación) y oclusión arterial periférica. Estos compuestos también son eficaces en el tratamiento de derrame cerebral asociado con la fibrilación atrial .
Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades asociadas con la acumulación de la matriz extracelular, incluyendo, pero sin limitar, fibrosis renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome ovárico polocístico, restenosis, enfermedad renovascular, y rechazo del transplanta de órganos.
Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados en el tratamiento de tumores, y enfermedades asociadas con neoangiogenesis (como por ejemplo retinopatía diabética) .
Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados en los siguientes procesos y procedimientos que incluyen mantener la abertura del vaso sanguíneo, incluyendo cirugía vascular, injerto vascular , implante y transplante de células, órganos y tej idos .
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, choque séptico, y daño vascular asociado con infecciones .
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de productos sanguíneos utilizados en diálisis, almacenamiento de sangre en fase fluida, especialmente agregado de plaqueta ex vivo . Los presente compuestos pueden también agregarse al plasma humano durante el análisis de la sangre en el hospital para determinar la capacidad fibrinolítica de la misma.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en combinación con agentes protombolíticos , fibrinolíticos y anticoagulantes .
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para tratar el cáncer, incluyendo, pero sin limitar, cáncer de ovario y de mama, y como agentes para la identificación de cánceres metastáticos .
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento del mal de Alzheimer. Este método puede también estar caracterizado por la inhibición del activador de plasminógeno mediante PAI-1 en un mamífero, particularmente, en humano, experimentando o que sufre de mal de Alzheimer. Este método puede estar caracterizado por un método de aumentar o normalizar los niveles de la concentración de plasmina en un mamífero, particularmente en aquellos que padecen este mal.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de mielofibrosis con metaplasia mieloidea regulando la hiperplasia celular estromal y aumentos en las proteínas de matriz extracelulares .
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse junto con el inhibidor de proteasa- que contiene terapia antiretroviral altamente activa (HAA T) para el tratamiento de enfermedades que se originan desde el daño fibrinolítico y la hiper coagulación de pacientes infectados por HIV-1 que reciben dicha terapia.
r Los compuestos de la invención también pueden utilizarse para el tratamiento de nefropatía diabética y diálisis ranal asociada con nefropatia.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse para tratar cáncer, septicemia, obesidad, resistencia a la insulina, enfermedades proliferativas , como por ejemplo, psoriasis, mejora de homeostasis de coagulación, enfermedades cerebrovasculares , enfermedades microvasculares , hipertensión, demencia, osteoporosis, artritis, asma, falla cardiaca, arritmia, angina, y como un agente de reemplazo de hormona, tratamiento, prevención y reversión de progreso de aterosclerosis , mal de Alzheimer, osteoporosis, osteopenia; para reducir agentes inflamatorios, reducir proteína C-reactiva, o evitar o tratar la inflamación vascular de bajo grado, derrame cerebral, demencia, enfermedades cardiacas, prevención primaria de hechos coronarios, prevención secundaria de hechos cardiovasculares, enfermedad vascular periférica, enfermedad arterial periférica, síndromes vasculares agudos, para reducir el riesgo de padecer un procedimiento de revascularización de miocardio, y síndrome nefrótico, hipertensión, diabetes Tipo 1 y 2 y enfermedades relacionadas, hiperglicemia, hiperinsulinemia, lesiones malignas, lesiones permalignas, males gatrointestinales, liposarcomas y toraores epiteliales, enfermedades proliferativas como por ejemplo, psoriasis, mejora de homeostasis de coagulación y/o para mejorar la función endotelial, y todas las formas de enfermedades cerebrovasculares .
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en las aplicaciones actuales en la cura de heridas para prevención de marcas .
Métodos para el tratamiento, inhibición, prevención o profilaxis en un mamífero de cada una de las enfermedades o males que se listan en la presente son parte de la presente invención. Cada método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad farmacéutica o terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma.
Cada uno de los métodos descritos en la presente comprenden administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster de la misma. Se entenderá que una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto será al menos una cantidad mínima necesaria para proporcionar una mejora en los síntomas o subrayar la causalidad del mal en cuestión o para inhibir o disminuir la aparición de síntomas del mal.
La presente invención es, de esta manera, dirigida a un método para inhibir el PAI-1 en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero que necesita una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) :
ÍD caracterizada porque: R, es: aj una parte:
o
b) QL-C8 alquilo, Ci-C3 cicloalquilalquilo, C1-C3 heteroarilalquilo, Ci-C3-arílalquilo, preferentemente seleccionado desde bencilo, CH2-l-naftilo, CH2-2-naftilo, CH2CH2-fenilo, o CH2CH2-naftilo, caracterizado porque el grupo alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, bencilo, y naftilo, puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados desde halógeno, Ci-C3 alquilo, Ci-C3 haloalquilo, Ci-C3 perfluoroalquilo, Ci-C3 alcoxi, Cx-C3 perfluoroalcoxi , <¾.-¾ alquiltio, d-C3 perfluoroalquiltio, -OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0) H2, -S(0)2 CH3, -OH, -N¾ o -N02;
R4 es hidrógeno, halógeno, Cx-C3 alquilo, C2-C3 haloalquilo, Ci-C3 perfluoroalquilo, C1-C3 alcoxi, ¾-¾ perfluoroalcoxi , Ci-C3 alquiltio, Cx-C3 perfluoroalquiltio, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, , -C(0) CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0) 2CH3, -OH, -NH2 o -N02;
X es O, S; o NH;
R5 es Ci-C8 alquilo, %~C3 perfluoroalquilo , C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, heteroarilo, -CH2-heteroarilo, fenilo, o Ci-Ce ariloalquilo, caracterizado porque los anillos de los grupos cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, y arilo pueden ser opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos seleccionados desde halógeno, Ci-C3 alquilo , <¾.-¾ haloalquilo ¾-¾ perfluoroalquilo, Cx-C3 alcoxi, C -C3 perfluoroalcoxi , C -C3 t alquiltio, C1-C3 perfluoroalquiltio , -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02 7 -C(0)NH2í -S(0)2CH3, -OH, - H2/ o -N02;
R2 es hidrógeno, Ci-C6 alquilo, -CH2-C3-CS cicloalquilo, o C1-C3 perfluoroalquilo, caracterizado porque el grupo alquilo y cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido por halógeno, -CN, Ci-Cs alcoxi, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, - H2, o -N02;
R3 es: (a) hidrógeno, halógeno, Cx-C8 alquilo, Cx-C8 alquenilo, Ci-C8 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, heteroarilo, o fenilo, caracterizado porque el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o fenilo puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados desde halógeno, C1-C3 alquilo, C1-C3 haloalquilo, Ca-C3 perfluoroalquilo, Ci-C3 alcoxi, G1-C3 perfluoroalcoxi , Ca-C3 alquiltio, Cx-C3 perfluoroalquiltio, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2 CH3, -OH, -NH2 o -N02;
O (b) es una parte de X- ' 6
R6 es Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alquenilo, Ci-C8 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, Ci~C8 arilo-alquilo, CH2CH2-fenilo, o C¾C¾-naftilo, caracterizado porque el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, y naftilo, puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados desde halógeno, C1-C3 alquilo, C1- C3 perfluoroalquilo, preferentemente -CF3, -O-C1-C3 perfluoroalquilo, preferentemente -OCF3, -S-C1-C3 perfluoroalquilo, preferentemente -SCF3 , Cx-C3 alcoxi,
OCHF2, -CN, -C(0)CH3# -C02R7, -S(0)2 CH3, -OH, -N¾ o -N02; y
7 es Ci-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, -CH2~C3-C6 cicloalquilo, o C%-CB arilo-alquilo; o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo.
PROCESO DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de la invención pueden ser fácilmente preparados de acuerdo con los métodos y ejemplos descritos utilizando materiales disponibles, reagentes, y procedimientos sintéticos convencionales. También es posible hacer uso de variantes te estos pasos del proceso, que en si mismos, son conocidos. En los siguientes esquemas de reacción ¾ a R8 se selecciona desde los grupos descritos anteriormente.
Método A
Indol sustituido es primero convertido en arilo en nitrógeno con yoduro de arilo, bromuro, cloruro, y trifaltos que tienen una posibilidad para más elaboración. Esta posibilidad puede ser, pero sin limitarse, un sustituyente de éter, como metoxi o benziloxi . Indol puede convertirse en arilo sobre nitrógeno mediante reacción con aril haluros, especialmente yoduro de arilo, en presencia de un cobre (I) o cobre (II) sales y base en un solvente como por ejemplo, piridina, collidina, dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidinona (NMP) , o DMSO en temperaturas elevadas de 100 a 210 °C. La arilación indol N pueden también realizarse con yoduros de arilo, bromuro, cloruro, y triflatos en presencia de una base, preferentemente NaOt-Bu o K3PO4, y ligandos de fosfina ricos en electrones en combinación con Pd2(dba)3 en el solvente inerte como tolueno a 80 a 100 °C. El grupo protector de éter puede entonces ser extraído mediante cualquier medio conveniente, por ejemplo, metil éter, tratamiento con BBr3, en un solvente inerte como diclorometano (DCM) a -78 °C a +25 °C, o bencil éter, hidrogenación sobre paladio en carbono (Pd-C) en un solvente polar, como por ejemplo, metanol . El grupo hidroxil puede entonces estar alquilatado con alquilo o yoduro de bencilo, bromuro, cloruro, o triflato en presencia de una base, como por ejemplo, KOH o NaH, en un solvente inerte, como por e emplo THF, dioxano, piridina, DMF, NMP, o DMSO a -40 a +100°C. El producto puede ser reactivado con 1-100 equivalentes cloruro de oxaxilo, ya sea en un solvente puro o inerte como DCM, THF, o dioxano, a -40°C a +64°C. El intermedio cloruro glioxilico puede ser hidrolizado con agua o con una solución acuosa de base, como por ejemplo Na2C03, NaHC03, o NaOH. La solución resultante puede ser acidificada y extraída con un solvente hidrofóbico como por ejemplo diclorometano o acetato de etilo para aislar el producto.
Método B
3- o 4 hidroxi indol puede ser alquilatado en presencia de bencilo, difenilmetiloo yoduro de naftilmetilo, bromuro, cloruro, o triflato en presencia de una base, como por ejemplo, KOH, o NaH, en un solvente inerte, como por ejemplo THF, dioxano, piridina, DMF, NMP, o DMSO, a -40 a +100°C. El éter resultante puede estar selectivamente desprotegido mediante hidrogenación, preferentemente, mediante hidrogenación de transferencia, utilizando Pd-C, una fuente de hidrógeno, como por ejemplo, H2, NH4CH0, NH40Ac, HC02H, ciclohexadieno, o alcohol isopropilo, ya sea puro o en un solvente, como metanol , etanol , o propanol a 25-100°C- El hidroxi indol resultante puede ser O-arilatado con fluoruro de arilo, cloruro, bromuro, yoduro, en presencia de una base, como por ejemplo, Cs2C03 o K2C03, en un solvente inerte como piridina, collidina, DMF, NMP, o DMSO, a 25-110 °C. El intex-medio éter puede convertirse a ácido glioxilico utilizando el procedimiento descrito en el Método A.
Ar = fenilo, opcionalmente sustituido por fenilo, naftilo;
¾ / K-is = sustitución opcional por halógeno, Ca-C3 perfluoroalquilo, preferentemente -CF3, C(0)CH3, o -N02;
Método C
5- hidroxiindol puede ser O-alquilatado con alcoholes alifáticos en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilatos, especialmente, dietil, diisopropil, o di-t-butil axodicarboxilatos , en un solvente inerte, preferentemente, THF a 0-25 °C. Alternativamente, N-bencil-5-hidroxiindol, puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en el Método B y alquilatado en presencia de alquilo, bencilo, fenetilo, o yoduro de naftilmetilo , bromuro, cloruro, o triflato en presencia de una base, como por ejemplo K2C03, Cs2C03, KOH, o NaH, en un solvente inerte, como por ejemplo THF, dioxano, piridina, DMF, N P, o DMSO, a -40 a +100 °C. El intermedio 1H indol puede ser alquilatado en cambio con alquilo, bencilo, fenetilo, o yoduro de naftilmetilo, bromuro, cloruro, o triflato, como ya se ha descrito. El indol N,0 alquilatado resultante puede reaccionarse con cloruro de oxalilo como se describió anteriormente para formar el producto.
NaH, DMF
Ri4 = sustitución opcional por halógeno, Ci~C3 perfluoroalquilo, preferentemente -CF3/ C(0)CH3, o -N02;
La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas ya sea solas o en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables . Dichas composiciones para el tratamiento de enfermedades resultantes del trastorno fibrinolítico como por ejemplo trombosis o enfermedades coronarias, fibrosis pulmonar, etc.
La dosis precisa a ser utilizada depende de varios factores incluyendo el huésped, ya sea en medicina humana o veterinaria, la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada, el modo de administración y la sustancia activa particular utilizada. Los compuestos pueden ser administrados mediante cualquier ruta convencional, preferentemente oralmente en forma de tabletas o cápsulas . Los compuestos administrados puede ser en forma libre o forma de sales farmacéuticamente aceptables como por ejemplo appropriato, para uso como farmacéutico, particularmente para uso en el tratamiento curativo o profiláctico de aterosclerosis o sequelae (angina pectoris, infarto de miocardio, arritmias, fallas cardíacas, fallas renales, derrame cerebral, oclusión arterial periférica, y estados de enfermedad relacionados) . Estas mezclas disminuirán el promedio de progreso del estado de enfermedad y asistirán al organismo a revertir el proceso de manera natural .
Cualquier portador adecuado conocido en la materia puede ser utilizado para preparar las composiciones farmacéuticas. En dicha composición, el portador puede ser un sólido, liquido o mezcla de un sólido y un liquido. Las composiciones líquidas incluyen polvos, tabletas, y cápsulas. Un portador sólido puede tener una o más sustancias que también pueden actuar como agente saborizante, lubricante, aglutinante, o desintegrante. En talcos, el portador es un sólido finamente dividido, que es suma al ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en forma y tamaño deseados. Los portadores sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metil celulosa, hidroximetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, cara de baja fusión, manteca de cacao, y similares. Los materiales de encapsulado pueden también ser utilizados con los compuestos de la presente invención, y el término "composición" pretende incluir el ingrediente activo en combinación con un material de encapsulado como una formulación, con o sin otros portadores. Los sachets, también pueden ser utilizados en la entrega del medicamento anti ateroesclerótico de la invención.
Las composiciones líquidas estériles incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los compuestos de la invención pueden estar disueltos y suspendidos en el portador farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo, agua estéril, solvente orgánico estéril o mezcla de ambos. Preferentemente el portador liquido es uno adecuado para la inyección parental . Cuando los compuestos son suficientemente solubles pueden disolverse directamente en solución salina normal con o sin el uso de solventes orgánicos adecuados, como propilen glicol, o pol'ietilenglicol . Si se desea, las dispersiones de los compuestos finamente divididos pueden realizarse en solución celulosa de almidón acuoso de carboximetil sodio, que son soluciones o suspensiones estériles, pueden ser utilizados mediante inyección intramuscular, intraperitoneal , o subcutánea. En muchos ejemplos una composición líquida puede ser utilizada en lugar del método oral sólido preferido de administración.
Se prefiere preparar formas de dosis de unidad de los compuestos para los regímenes de administración estándar. De esta manera, la composición puede subdividirse en dosis mas pequeñas. Por ejemplo, las dosis de unidades pueden realizarse en talcos empaquetados, ampollas y preferentemente en cápsula o tableta. El compuesto activo presente en estas formas de dosis de unidad de la composición puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un gramo a quince gramos o más, para una administración diaria o múltiple, de acuerdo con una necesidad particular del paciente . La dosis diaria del compuesto activo variará dependiendo de la ruta de administración, el tamaño y la edad y sexo del paciente, la gravedad de la enfermedad, y la respuesta a la terapia trazada por los análisis de sangre y por recuperación del paciente. Iniciando el régimen de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente 1 gramo, los niveles de sangre de PAI-1 y los análisis de alivio sintomático del paciente se utiliza para determinar si se indica una mayor dosis. Basado en los datos anteriormente presentados, la dosis diaria para el uso humano y veterinario será de 25 a 200 miligramos/ kilogramos aproximadamente por día, y más usualmente, de 50 a 100 miligramos/ kilogramos por día.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir Inhibidor Activador de Plasminógeno -1 se estableció mediante los siguientes procedimientos experimentales :
PANTALLA PRIMARIA PARA LA INHIBICIÓN PAI-1
Los compuestos se disolvieron en DMSO en una concentración final de 10 mM, luego se diluyeron en 100 X en tampón fisiológico. El ensayo se inicio agregando el compuesto (1-100 µ? concentración final, concentración DMSO máxima, de 0,2%) en un tampón de 6,6 pH que contiene 140 nM PAI-1 recombinante (Molecular Innovations, Royal Oak MI) Siguiendo con una hora de incubación a temperatura ambiente, 70 nM de TPA del tejido humano recombinante se agregó, y la combinación del compuesto PAI-1 y tPA fue incubado durante otros 30 minutos. Siguiendo con la segunda incubación, Spectrozyma-tPA (America Diagnostica, Greenwich, CT) , un sustrato cromogénico para tPA, se agregó y la absorbencia se leyó a 405 nm a 0 y 60 minutos. La inhibición relativa de PAI-1 fue igual a la actividad tPA residual en presencia del compuesto y PAI-1. Los tratamientos de control incluyeron la inhibición de tPA y PAI-1 en una proporción molar empleada (2:1) y la ausencia de cualquier efecto del compuesto en tPA solo.
ENSAYO PARA DETERMINAR IC50 DE INHIBICIÓN DE PA -1
El presente ensayo se basó en la interacción no disociable de SDS entre tPA y el activo PAI-1. Las placas de ensayo inicialmente se cubrieron con tPA humano (10 µ9/t?1) . Los compuestos de la prueba se disolvieron en DMSO a lOmM , luego se diluyeron con tampón fisiológico (pH 7,5) para una concentración final de 1-5?µ?. Los compuestos se incubaron con PAI-1 humana (50ng/ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La placa cubierta con tPA se lavó con una solución de 0,05% Tween 20 y 0,1% BSA, luego se bloqueó con una solución de 3% BSA. Una alícuota del compuesto / solución PAI-1 se agregó a la placa cubierta con tPA, se incubó a temperatura ambiente durante una hora, y se lavó. Al activo PAI-1 unido a la placa se agregó una alícuota de 1:1000 de anticuerpo monoclonal 33B8 contra PAI-1 humano, e incubando la placa a temperatura ambiente durante una hora (Molecular Innovations, Royal Oak, MI) . La placa nuevamente se lavó y se agregó un conjugado de fosfatasa IgG alcalina cabra anti ratón. La placa se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se lavó y se agregó un sustrato de fosfatasa alcalina. La placa se incubó a 45 minutos a temperatura ambiente, y se determinó el desarrollo de color a OD05nm- a cuantificación del activo PAI-1 unido a tPA en varias concentraciones del compuesto r se utilizó para determinar e IC50. Los resultados se analizaron utilizando una ecuación logarítmica. La sensibilidad del ensayo fue 5 ng/ml de PAI-1 humana según se determina mediante una curva estándar que oscila entre 0-100 ng/ml.
Los compuestos de la presente invención inhibidos por PAI-1 como se resume en la Tabla 1.
TABLA 1
EJEMPLO INHIBICIÓN A 25 uM IC so (uM) (%) 1 23 — 2 43 — 3 78 >25 4 40 (100 uM) - 5 26 — 6 54 >25 7 62 — 8 34 (100 uM) - 9 44 — 10 1 -11 66 - 12 32 (100 uM) - 13 39 14 43 15 5 - 16 75 >25
17 49 (100 uM) 18 45 - 19 46 20 56 >25
21 6 - 22 13 - 23 52 12, 32
24 13 (100 uM) - 25 8 (100 uM) - 26 8 (100 u ) 27 16 (100 uM) - 28 12 29 29 (100 uM) - 30 29
Ejemplo 1:
Ácido (l-{4- [ (4-Cianobencilo) oxi] fenil}-lH-indol-3-il)
(oxo) acético
Paso 1
Una mezcla de 2,63 g (22,5 mmol) indol, 5,26g (22,5 ramol) 4 iodoanisol, 0,43 g (3 mmol) CuBr y 4,14 g (30 mmol) K2C03 en 60 ml de anhidro N-metil-prirrolidinona (NMP) se calentó al reflujo mezclando durante 16 horas. La solución se enfrió y luego se vertió en agua y se batió con acetato de etilo. El sistema bifásico se filtró a través de Celite, las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre gS04 y se concentró. El producto crudo se pasó por cromatografía de sílice (5-7% EtOAc-Hexano) para proporcionar 3,53 g 1- (4-metoxi-fenil) -lH-indol como sólido incoloro .
Paso 2
A 2,90 g (13 mmol) 1- (4-metoxifenilo) -IH-indol en 80 mi de anhidro DCM a -78 °C se agregó 2,27 mi (24 mmol) BBr3. La solución se entibió gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. La solución se vertió en una mezcla de hielo y agua. Se agregó salmuera y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró . El producto crudo se pasó por cromatografía sobre Si02 para proporcionar 0,73 g de 1-(4-hidroxifenilo) -IH-indol como un aceite.
Paso 3
A una solución de 0,0038 g (0,18 mmol) 1- (4-hidroxifenilo) -1H indol en 1,2 mi de D F se agregó 0,005 g (0,38 mmol) K2C03 y el precipitado se mezcló durante 30 minutos. 59 mg (0,3 mmol) -bromo-p-tolunitrilo y 0,01 g (66µp??1) Nal se agregó y el precipitado se mezcló a 60 °C durante 4 horas. La solución se enfrió y se agregó 2 mi DMF adicional, seguido por 0,10 g de reactivo PS-trisamina (Argonaut Technologies, San Carlos CA) . El precipitado se mezcló a 60 °C durante otras tres horas y luego se enfrió. La reacción se filtró y la solución se concentró para proporcionar 0,045 g de 1- {4- [ (4-cianobenzil) oxi] fenil{ -IH-indol como un aceite.
Paso 4
A una solución del producto de Parte 3 en 1 mi de THF se agregó 200 µ? de 1M (COCI)2 en THF. La solución fue mezclada en 5 minutos en cuyo tiempo se agregó otros 200µ1 de 1M (COCI)2- La solución se calentó a 55°C durante 6 horas y luego se enfrió. La solución fue escurrida desde la reacción en un frasco que contiene 2 mi de NaHC03 acuoso y el sistema bifásico se mezcló durante la noche mediante el cual se agregó 1 mi de 2N HCI acuoso. El producto fue extraído con 2 mi de DCM, la fase orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (véase note 1) para proporcionar ácido (l-{4-[ (4-cianobencilo) oxi] fenil { -lH-indol-3 -il) (oxo) acético (19,9 mg) como un aceite. Datos LC/MS (véase nota 2) (ion molecular y tiempo de retención); m/z 397 (M+H) ; 1,97 minutos.
Nota 1 : Condiciones semi preparativas de RP-HPLC
Sistema de HPLC Gilson semi preparativo con Unipoint Software Columna: Phenomenex C18 Luna 21,6 mm x 60 mm, 6µ?;
Solvente A: Agua (0,025 tampón TFA) ; Solvente B: acetonitrilo (0,02 % tampón TFA) ; Solvente gradiente: tiempo 0:5% B; 2,5 min; 5% B; 7 min: 95% B: Mantenido 95% B 5 min. Promedio de flujo: 22,5 mL/min El pico del producto fue recolectado basado en la absorción de UV y se concentró . Nota 2 : Condiciones analíticas LC/MS
Hewlett Packard 1100 MSD con ChemStation Software Columna: YMC ODS-AM 2,0 mm x 50 mm 5µ columa a 23 °C Solvente A: Agua (0,02% tampón TFA) Solvente B: acetonitrilo (0,02% tampón TFA) Gradiente: tiempo 0:5% B; 0,3 min: 5% B; 3,0 min: 90%B; mantenido 95% B 2 min Promedio de flujo: 1,5 mL/min Detección: 254nm DAD; API-ES Scanning Mode Positive 150-700; Fragmentor 70 mV.
Los compuestos de los Ejemplos 2-19 se prepararon mediante los pasos establecidos en el Ejemplo 1 utilizando índole, 5-fluoroindol, 5-metilindol , 5-cloroindol , 4-iodoanizol , 3-iodoanizol, ot-bromo-p-tolunitrilo, 3 -metoxibencilbromuro, 3-clorobenci1bromuro, 3 , 5-dimetoxibencilbromuro, 4-t-butilbencilbrom ro, 2 , -diclorbencilbromuro, 2,3, 5 , 6-tetrafluoro-4- (trifuorometil) bencil bromuro, 4- (4-bromometil) fenil-1 , 2 , 3-tiadiazol, 4- (bromometil) -2 , ß-dicloropiridin, y carboxilato de etil 5- clorometilfuran.
Ejemplo NOMBRE QUIMICO m/z, Tiempo de Retención (min) 2 ácido {1- [4- (3- 402 (M + H) ; 2,25 Metoxibenziloxi) -fenil }- min lH-indol-3-il}- (oxo) acético
3 ácido{l- [4- (3- 402 (M + H) ; 2,25 Clorobenziloxi) -fenil] - min lH-indol-3-il}- (oxo) acético 4 ácido {l- [4- (4- Cianobenciloxi) -fenil] -5- fluoro-1H-indol-3 -il } - (oxo) acético 5 ácido {l-[4-(3,5~ 450 (M + H) ; 2,30 Dimetoxibenziloxi) - min fenil] -5-fluoro-lH-indol- 3-il}- (oxo) acético
6 ácido {l- [4- (3- 420 (M + H) ; 2 , 90 Clorobenziloxi) -fenil] -5- min3 metilo-lH-indol-3 -il} - (oxo) acético
7 ácido {l- [4- (4-tert 442 (M + H) ; Butilbenziloxi) -fenil] -5- 3 , 45min metilo-lH-indol-3-il} - (oxo) acético 8 ácido {1- [4- (2,4- Diclorobenziloxi) -fenil] - 5-metil-lH-indol-3-il}- (oxo) acético 9 ácido {5-Cloro-l- [3- (4- 431 (M + H) ; 2,35 cianobenziloxi) -fenil] - min lH-indol-3-il} - (oxo) acético 10 ácido {5-Cloro-l- [3- (3 , 5- dimetoxibenzil-oxi) - fenil] -lH-indol-3-il}- (oxo) acético 11 ácido {1 - [4- (2, 3, 4,5, 6- 512 (M + H) ; 2,88 tetrafluro-4- tnin trifluorometilbenziloxi) - fenil] -lH-indol-3-il}- (oxo) acético 12 ácido {1 - [4- (4- [1,2,3] tiadiazol-4- ilbenziloxi) -fenil] -1H- indol-3-il}- (oxo) acético
13 ácido {l - [4- (2 , 6- 441 (M + H) ; 2,42 Dicloropiridina-4 - min ilmetoxi) -fenil] -1H- indol-3-il}~ (oxo) acético
14 éster etílico del ácido 5 452 (M + H) ; 1, 97 - [4- (5-fluoro-3- min carboxi (oxo) metil-lH- indol-l-il) - fenoximetilo] -furano-2- carboxilico
15 ácido{l - [4- (2,6- Dicloropiridina-4- ilmetoxi) -fenil] -5-metil- lH-indol-3-il } - (oxo) acético 16 ácido {5-cloro-l- [3- (2,3,5, 6-tetrafluoro-4- trifluorometilbenziloxi) - fenil] -lH-indol-3-il}- (oxo) acético
17 ester etílico del ácido 5 - [3- (5-cloro-3- carboxi (oxo) metil-lH- indol-l-il) fenoximetil] - fu ano-2-carboxí1ico 18 ácido {5-Cloro-l - [3- (4- 490 (M + H) ; 2, 57 [1,2,3] tiadiazol-4- min ilbenzil-oxi) -fenil] -1H- indol-3-il}- (oxo) acético 19 ácido {5-eloro-l - [3- 475, 477 (M + H) ; (2 , 6-Dicloropiridina-4-il 2,80 min metoxi) -fenil] -lH-indol- 3-il}- (oxo) acético
Nota 3.
EL ejemplo 5 se resintentizó en una escala mayor mediante una ruta diferente y se recristalizo desde EtOAc para proporcionar un sólido amarrillo: p.f. 175-177 °C, ¾ MR (CDCI3/ 400 MHz) d 2,49 (s, 3H) , 5,23 (s, 2H) , 7,17 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,25 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,34 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,40-7,50 (m, 3H) , 7,57-7,63 (m,4H), 8,10 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) ; MS : tn/z (ESI) 420 (M+H) , análisis calculado para (C24Hi8CI 04) , C, H, N.
Ejemplo 20
Ácido [1, 5-Bis- (4- trifluorometoxi-fenilo) -lH-indol-3-il] - oxo-acético
Paso 1
A una precipitado mezclado de 6,56 g (62 mmol) Na2C03 3,03 g (15,5 mmol) ácido 5-bromo-indol- 3,415 g (16,5 mmol) 4-(trifluorometoxi) fenilboronico, y 0,50 g (0,43 mmol) tetrakistrifenilfosfamina de paladio se calentó al reflujo durante 3 horas . La mezcla de la reacción se enf ió y luego se vertió en 300 mL de agua y acetato de etilo batido. Las fases orgánicas y acuosas combinadas se filtraron y las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre MgS04, y se concentraron. El residuo se pasó por cromatografía sobre sílice (extrayendo con 20-33% EtOAc-hexano) para proporcionar 2,49 g (58%)5-[4-trifulorometoxi) fenil] índole como un sólido.
Paso 2
Una mezcla de 0,6 g (2,6 ramol) 5- (4-trifuorometoxi-fenil) -IH-indol, 0,53 mL (2,8 mmol) 4- (trifluorometoxi) iodobenceno, 0,075 g (0,52 mmol) cobre (I) bromuro y 0,54 g (3,9 mmol) K2C03 en 10 mL anhidro N-metil pirrolidinona se calentó al reflujo durante la noche mediante el mezclado. La reacción se enfrió y se vertió en 200 mL de agua. La solución acuosa se batió con 200 mL de acetato de etilo, las fases acuosas combinadas y orgánicas se filtraron, y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se extrajo una vez mas con 200 mL de acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentró. El producto crudo se pasó por cromatografía de sílice (5-7% EtOAC-hexano como disolvente) para proporcionar 0,505 g (44% de rendimiento) de 1 , 5-bis- (4-trifluorometoxi-fenil) -IH-indol .
El paso 3 del Ejemplo 14 se realizó utilizando Quest 210 Parallel Synthesizer (Argonaut Technologies, San Carlos CA) utilizando 5 mL de recipiente de reacción Teflón. La mezcla de la reacción se logró mediante el movimiento vertical de la barra magnética con el recipiente de la reacción. El drenaje de los recipientes de la reacción se realizó mediante la aplicación de una presión positiva de nitrógeno al recipiente de la reacción.
Paso 3
A una solución de 0,505 g (1,15 mmol) l,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenilo) -lH-indol en 3 mL de THF anhidro se agregó 0,13 mL (2,9 mmol) de cloruro de oxalilo. La solución se mezcló a temperatura ambiente durante 18 horas, mediante dicho tiempo los contenidos del recipiente de la reacción se drenó en un frasco que contienen 10 mL de NaHC03 acuoso. El frasco se cubrió y se batió y luego la solución se acidificó mediante la adición por gotas de 10 mL 2N acuoso HCI . La fase orgánica se extrajo y se concentró. El producto crudo fue purificado mediante RP-HPLC (véase nota 1) para proporcionar 0,142 g etil éster del ácido [1 , 5-bis- (4-trifluorometoxi-fenil) -lH-indol-3 -il] oxo-acético .
Paso 4
A una solución de 0,142 g etil éster del ácido [l,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenil) -lH-indol-3-il] oxo-acético del paso 3 en 1 mL THF se agregó 2 mL de 0,5M acuoso LiOH. La reacción se mezcló utilizando batidor orbital durante 5 horas, en cuyo tiempo TLC indicó que la reacción se habla completado . La solución se acidificó mediante la adición por gotas de 2N HCI acuoso y se extrajo con diclorometano . La fase orgánica se secó mediante filtración a través de ChemElute (Varin Inc, Palo Alto CA) y el solvente se evaporó para proporcionar 82 mg ácido [l,5-bis-(4-trifuorometoxi-fenil) -lH-indol-3-il] -oxo-acético como un sólido amarillo: ¾ NMR (CDCI3í 400 MHz) d 9,13 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 7,70' (d, J=6,6 Hz, 2H) , 7,57-7,68 (m, 3H) , 7,46-7,56 (m, 3H) , 7,33 (d, J=8Hz, 2H) , MS : m/z (ESI) 508,2 (M-H) ;
Ejemplo 21:
Ácido {l - (4-Fluorobencilo) -5- [2- (4-fluorofenil) etoxi] -IH-indol-3-il}- (oxo) acético
Paso 1
A una solución de 1,06 g (8 mmol) 5-hidroxiindol y 2,09 g (8 mmol) trifenilfosfamina en 40 mi THF anhidro, se enfrió a 0°C en hielo, se agregó 1,0 mL (8 mmol) 4-fluorofenetilalcohol y 1,6 mi (8 mmol) diisopropilaxodicarboxilato .
La solución lentamente pasó a estar a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró y el residuo se pasó por cromatografía sobre sílice utilizando 20-25% EtOAc-hexano para proporcionar 0,525 g 5- [2- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -lH-indol como un sólido blanco.
Paso 2
A 0,2 g de 60 % de dispersión de NaH en aceite mineral, suspendido en 20 mi de THF anhidro, se agregó 0,61 g (2,38 mmol) 5- [2- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -??-indol del Paso 1. El precipitado se mezcló durante 15 minutos mediante este tiempo 0,33 mi (2,6 mmol) 4-fluorobenci1bromuro se agregó. EL precipitado se mezcló durante la noche. El precipitado se concentró al vacío y el residuo se disolvió nuevamente en acetato de etilo y se lavó con -salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se pasó por cromatografía sobre sílice para proporcionar 0, 61 g 1- (4-fluoro-bencil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etoxi] -lH-indol como un talco suave.
Paso 3
A una solución del producto de la Parte 3 en 10 mi THF anhidro se agregó 0,30 mi de (C0CI)2. La solución se mezcló a temperatura ambiente durante 4 noches . La solución se vertió en un frasco que contiene 20 mi de NaHC03 acuoso. 10 mi de 2N HCI acuoso, se agregó para acidificar, la solución se extrajo con DCM, y la fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (véase nota 1) para proporcionar 0,43 g como un cristal amarillo: p.f. 171-173°C, ¾ NMR (CDCI3, 400 MHz) d 3,10 (t, J=6,8 Hz, 2H) , 4,24 (t, J=6,8 Hz, 2H) , 5,33 (s, 2H) , 6,90-6,93 (m, 1H) , 6,97-7,05 (m, 4H) , 7,14-7,18 (m, 3H) , 7,24-7,28 (m, 2H) , 7,85 (s,lH), 8,92 (s, 1H) ; MS : m/z (ESI) 434 (M-H) .
Ejemplo 22: Ácido (l-Bencil-5-benciloxi-l H- indol-3 -il) - oxo- acético
Utilizando l-bencil-5-benciloxi-lH-indol , ácido (l-bencil-5-benciloxi-lH-indol-3-il) -oxo-acético se preparó siguiendo el procedimiento del Paso 3 del Ejemplo 21: ¾ NMR (CDCI3, 400 MHz) d 8,60 (s, 1H) , 7,79 (d, J=2 , 5 Hz, 1H) , 7,45-7,52 (m, 3H) , 7,25-7,43 (m, 7H) , 6,99(dd, J=6,8,2,5 Hz, 1H) , 5,55 (s, 2H) , 5,13 (s, 2H) , MS: m/z (ESI) 386 (M+H) .
Ejemplo 23: Ácido [1 -Bencilo-5- (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi) - lH-indol-3-il] (oxo) acético
Paso 1 :
A un precipitado de 0,98 g (3,12 ttimol) l-bencil-5-benciloxi-IH-indol, 0,20 g 20% de paladio sobre carbono, y 1,51 g (24 mmol) NHCHO se calentó al reflujo mezclando durante 3 días. La reacción se enfrió y se agregó un adicional 0,20 g 20% Paladio sobre carbono y 1,33 g de NH4CHO., La reacción se puso al reflujo durante otras 24 horas mediante dicho tiempo la reacción se completó mediante TLC. La reacción se filtró a través de papel y se concentró. El residuo se pasó por cromatografía de sílice utilizando 25-40% de EtOAC-hexano para proporcionar 0,44 g de 1-bencil-5-hidroxi-lH-indol como un sólido.
Paso 2
A un precipitado de 0,413 g (1,85 mmol) l-bencil-5-hidroxi-IH-indol, 0,3 mi (2,2 mmol), 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro, y 1,0 g (3,0 mmol) Cs2C03 en 12 mi DMF se calentó hasta 130°C mezclando durante 16 horas. La solución se enfrió y filtró para extraer Cs2C03.La solución se concentró al vacío y se pasó por cromatografía de sílice utilizando 5-7% EtOAC- hexcano para proporcionar 0,51 g l-bencilo-5- (2 -cloro-4-trifluorometil-fenoxi) -lH-indol como un aceite.
Paso 3
A una solución del producto de la Parte 2 en 8 mi de THF anhidro se agregó 0,22 mi de (COCI)2. La solución se mezcló a temperatura ambiente durante 4 horas. 10 mi de NaHC03 acuoso saturado se agregó y el sistema bifásico se mezcló durante ½ hora. 2N HCI acuoso se agregó para acidificar, la solución se extrajo con DCM, y la fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante RP-HPLC1 para proporcionar 0,315 g como cristales amarillos: p.f . 152-154°C; ½ NMR (CDCI3, 400 MHz) d 5,42 (s, 2H) , 6,89 (d, J=4,4 Hz, 1H) , 7,05 (dd, j=6,2 Hz, 1,2 Hz, 1H) , 7,20- 7,25 (m, 2H) , 7,34-7,40 (m, 5H) , 7,74 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , MS : m/z (ESI) 472 (M-H) .
Ejemplo 24: Ácido (5-Alliloxi-l-ciclobutilmetil-lH-indol-3-il) -oxo-acético
Paso 1
?. una mezcla de 2,92 g (22 mmol) 5-hidroxiindol y 12,43 g (90 mmol) K2C03 en 110 raL acetona se agregó 2,07 mL (24 mmol) de allil bromuro. La reacción se mezcló durante 2 días a temperatura ambiente mediante cuyo tiempo TLC indicó que la reacción no estaba completa. 0,66 mL de allil bromuro adicional se agregó y la reacción se calentó al reflujo durante 1,5 horas y se mezcló a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró para extraer el precipitado y se concentró. El producto crudo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 20-33% de EtOAc-hexano para proporcionar 3,128 g de (18 mmol) 5-alliloxiindol como un aceite .
Paso 2
A un precipitado de 0,45 g (9,4 mmol) hidruro de sodio (50% dispersión en aceite mineral) en 40 mL de THF anhidro se agregó 1,90 g de 5-alliloxiindol. El precipitado se mezcló a temperatura ambiente durante 15 minutos durante dicho tiempo 1,14 mL (9 mmol) de cloruro de benceno sulfonil se agregó gota a gota. La reacción se mezcló a temperatura ambiente durante tres noches y luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS0 y se concentraron. El producto se solidificó mediante concentración y el material crudo se trituró con dietil éter para proporcionar 1,36 g de 5-alliloxi-l-bencenosulfonil-lH-indol como un sólido marrón suave.
Paso 3
A una solución de 43 mg (0,14 mmol) 5-alliloxi-l-bencenosulfonil-lH-indol en 1,6 mL de tolueno en un frasco de tapa a rosca se agregó 3^L (0,4 mmol) ciclobutano-metanol y 0,66 mL de 0 , 6M de solución de sodio bis (trimetilsilamida) en tolueno. La solución se calentó a 100 °C durante la noche mediante batido orbital . La reacción se concentró y el producto crudo se extrajo con 1,6 mL de diclorometano . Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró y el residuo se secó al vacío con calentamiento moderado (aproximadamente 50 °C) durante la noche .
Paso 4
El 5-alliloxi-l-ciclobutilmetil-lH-indol crudo del Paso 3 se disolvió en 0,5 mL THF anhidro y 0,22 mL (2,5 mmol) de cloruro de oxalil se agregó. La reacción se mezcló durante la noche en un batidor orbital . La reacción se concentró y el producto crudo se disolvió nuevamente en un volumen mínimo de diclorometano. 0,8 mL de 1N NaOH acuoso se agregó y la reacción se tapó y batió. La solución se acidificó mediante la adición por gotas de 2N HCI acuoso y se extrajo con 1,6 mL de diclorometano. LC/MS (véase nota 2) indicó que la reacción no se había completado. El material crudo se disolvió nuevamente en 0,5 mL de THF anhidro, 0,16 mL de cloruro de oxalil se agregó y la reacción se mezcló a 40 °C durante 6 horas con batido orbital. La reacción trabajó como se describió anteriormente y los productos crudos se purificaron mediante P-HPLC (véase nota 1) para proporcionar 6,2 mg (19,8 µt???) ácido (5-alliloxi-l-ciclobutilmetil-lH-indol-3 -il) -oxo-acético: datos LC/MS (ion molecular y tiempo de retención) : m/z 312 (M-H) ; 2,49 min.
Utilizando los procedimientos como se establece en los Pasos 3 y 4 del Ejemplo 24 y utilizando fenetilalcohol , piperonil alcohol, 4-metoxifenetil alcohol, 1-naftilen- etanol , 3-trifluorometilfenetil alcohol, y 4-bromofenetil alcohol, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 25-30.
Ej emplo Nombre Químico m/z, Tiempo de Retención 25 ácido (5-Alliloxi- 348 (M - H) ; 2 , 62 1-fenetil-lH-indol- min 3-il)-oxo- acético 26 Ácido (5-Alliloxi- 378 (M - H) ,- 2, 64 1-benzo [1,3] dioxol- min 5-il-metil-lH- indol-3-il) -oxo- acético;
27 ácido {5-Alliloxi- 378 (M - H) ; 2,57 1- [2- (4- min metoxifenil) -etil] - lH-indol-3-il) -oxo- acético 28 ácido [5-Alliloxi- 398 (M - H) ; 2, 84 1- (2-naftalen-l-il- min etil) -lH-indol-3- il] - oxo- acético 29 ácido {5-Alliloxi- 416 (M + H) ; 2 , 82 1- [2- (3- min trifluorometil - fenil) -etil] -1H- indol-3-il} -oxo- acético
30 ácido {5-Alliloxi- 428 (M + H) ; 2, 79 1- [2- (4- min bromofenil) -etio] - lH-indol-3-il} -oxo- acético
Claims (22)
1. El compuesto de la formula I: (0 caracterizada porque: R, es: a) una parte: b) Cx-Cs alquilo, benzo [1, 3] dioxol-5-il metilo, C4-C15 cicloalquilalquilo, C_-0-Cn heteroarilalquilo, C7-Ci4-arilalquilo seleccionado desde bencilo, C¾-l-naftilo, CH2-2-naftilo, CH2CH2-fenilo, o CH2CH2-naftilo, caracterizado porque los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, bencilo, y naftilo pueden ser opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados desde halógeno, C3.-C3 alquilo, Ca-C3 haloalquilo, C1-C3 perfluoroalquilo , Cx-C3 alcoxi, C1-C3 perfluoroalcoxi, C1-C3 alquiltio, C1-C3 perfluoroalquiltio, OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)N¾, -S(0)2 CH3, -OH, - H2 o -N02; R4 es hidrógeno, halógeno, C1- C3 alquilo, Ca-C3 haloalquilo, Ci-C3 perfluoroalquilo, Cx-C3 alcoxi, Cx-C3 perfluoroalcoxi, <¾.-<¾ alquiltio, C1-C3 perfluoroalquitio, -0CHF2, -CN, -COOH, -C¾C02H, -C(0)N¾, -S(0)2CH3, -C02R7, -C(0)NH2, , -S(0)2 CH3 , -OH, - N¾, o ~N02; X es O, S o NH; Rs es Ci-Cs alquilo, C1-C3 perfluoroalquilo , C3-C3 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, heteroarilo, -C¾-heteroarilo, fenilo, o C7-C18 ariloalquilo, caracterizado porque los anillos de los grupos cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, y arilo pueden ser opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos independientemente seleccionados desde halógeno, C1 - C3 alquilo , C1-C3 haloalquilo C1-C3 perfluoroalquilo, C1-C3 alcoxilo, 0 -03 perfluoroalcoxilo , C1- C3 alquiltio, C1-C3 perfluoroalquiltio, -0CHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2/ o -N02; R2 es hidrógeno, C -Ce alquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, o C1-C3 perfluoroalquilo, caracterizado porque los grupos alquilo y cicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos por halógeno, -CN, Ci-Cg alcoxi, -COOH, -CH2C02H, -C(0)C¾, -C02R7, - C(0) H2, -S(0)2CH3/ -OH, -N¾, o -N02; R3 es: (a) hidrógeno, halógeno, Ci-C8 alquilo, C2-Ca alquenilo, C2-C8 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-CS cicloalquilo, heteroarilo, o fenilo, caracterizado porque los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o fenilo pueden ser opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados desde halógeno, C1-C3 alquilo, Cx-C3 haloalquilo, C1-C3 perfluoroalquilo, C1-C3 alcoxilo, Ca-C3 perfluoroalcoxilo, Ci^C3 alquiltio, C1-C3 perfluoroalquiltio, -OCHF2, -CN, -COOH, -C¾C02H , -C(0)C¾, -C02R7, -C(0) H2í -S (O) 2 CH3, -OH, -NH2 o -N02; O (b) es una parte de X-R6; Rs es Ci-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, -C¾-C3-Ce cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, C7-Ci8 arilo-alquilo, CH2CH2-fenilo, o CH2CH2-naftilo, caracterizado porque los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, y naftilo, pueden ser opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados desde halógeno, C1-C3 alquilo, C1-C3 perfluoroalquilo, -O-C1-C3 perfluoroalquilo, -S-C1-C3 perfluoroalquilo, C1-C3 alcoxi, -OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -CO2R7, -S(0)2 CH3, -OH, -NH2 o -N02; y R7 es Cx-Ce alquilo, C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-CS cicloalquilo, o C7-C18 arilo-alquilo; o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 de la fórmula (ID caracterizado porque R2, R3, R4 y R5 son como ya fueron definidos en la Reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 de la fórmula (III) caracterizado porque RXf R2/ y Rs son como ya fueron definidos en la Reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 caracterizadas porque R2 es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 caracterizadas porque R3 es hidrógeno, Ci-C8 alquilo, halógeno o -O-C 2~C8 alquenilo.
6. Un compuesto de las fórmulas (II) ó (III) : caracterizado porque: Ri es Cx-C8 alquilo, benzo [1, 3] dioxol-5-il metilo, C -C15 cicloalquilalquilo, Ci0-C17 heteroarilalquilo, C7-Ci4-arilalquilo, seleccionado desde bencilo, CH2-l-naftilo, CH2-2-naftilo, CH2CH2- fenilo, o CH2CH2-naf ilo, caracterizado porque los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, y arilo pueden ser opcionalmente sustituidos por grupos desde 1 a 3 seleccionados independientemente desde halógeno, C1-C3 alquilo, C1-C3 perfluoroalquilo, -O-C1-C3 perfluoroalquilo, -S-Q1.-C3 perfluoroalquilo, Ca-C3 alcoxi, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -CO2R7, -C(0)NH2í -S(0)2 CH3, -OH, -N¾ O -N02 ; R es hidrógeno, halógeno, Ci-C6 alquilo, C1-C3 haloalquilo, Ci-C3 perfluoroalquilo, -?-¾-03 perfluoroalquilo, -S-Cx-C3 perfluoroalquilo, C1-C3 alcoxi, -OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7 , -S(0)2CH3, -OH, -N¾, o -NO2; R5 es Ci-C8 alquilo, ¾-¾ perfluoroalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, -CH2 -heteroarilo, o C7-C1a arilo-alquilo, caracterizado porque los anillos de los grupos cicloalquilo, heteroarilo, y arilo pueden ser opcíonalmente sustituidos por 1 a 5 grupos seleccionados independientemente desde halógeno, C1-C3 alquilo , ¾-¾ perfluoroalquilo, -O- C1-C3 perfluoroalquilo , -S-C1-C3 perfluoroalquilo, C1-C3 alcoxi, -OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -S(0)2CH3, -OH, -N¾, O -N02 ; R2 es hidrógeno, Ci-C3 alquilo, o C1-C3 perfluoroalquilo, caracterizado porque el grupo alquilo puede ser opcíonalmente sustituido por halógeno, -CN, Ci-C6 alcoxi, -COOH, CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R3 es hidrógeno, halógeno, Ci-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, heteroarilo, o fenilo, caracterizado porque los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o fenilo pueden ser opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente desde halógeno, Ca-C3 alquilo, C1-C3 perfluoroalquilo, -O- C1-C3 perfluoroalquilo, S-C1-C3 perfluoroalquilo, C1-C3 alcoxi, -OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -S(0)2 C¾, -OH, -NH2 o -N02; Rs es Ci-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-Ca alquinilo, C3-C5 cicloalquilo, -CH2-C3-Ce cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, Ci-C8 arilo-alquilo, CH2CH2-fenilo, o CH2CH2-naftilo, caracterizado porque los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, y naftilo, pueden ser opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados desde halógeno, C1-C3 alquilo, C1-C3 perfluoroalquilo, -O-C1-C3 perfluoroalquilo, preferentemente -0CF3, -S-C1-C3 perfluoroalquilo , C1-C3 alcoxi, -0CHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -S(0)2 CH3, - OH, -NH2 O -N02; y R7 es C1-C15 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, -CH2-C3-C6 cicloalquilo, o C7-Ci8 arilo-alquilo; o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. El compuesto de la Reivindicación 1 que es ácido (1- {4- [ (4-Cianobencil) oxi] fenil} -lH-indol-3-il) (oxo) acético; ácido {l- [4- (3-Metoxi-benziloxi) -fenil] -lH-indol-3 -il } - oxo-acético; ácido {l- [4- (3-Cloro-benziloxi) -fenil] -lH-indol-3-il } - oxo-acético ; ácido {l- [4- (4-Cianobenciloxi) -fenil] -5-fluoro-lH-indol-3-il) -oxo -acético; ácido {l- [4- (3 , 5-Dimetoxi-benziloxi) -fenil] -5-fluoro-lH-indol-3-il}- oxo- acético; ácido {l- [4- (3 -Cloro-benziloxi) -fenil] -5-metil-lH-indol-3il} -oxo- acético; ácido {l- [4- (4-tert- Butil-benziloxi) -fenil] -5-metil-lH-indol-3-il}- oxo- acético; ácido {l- [4- (2 , 4-Diclorobenziloxi) -fenil] -5-metil-lH-indol-3-il} -oxo-acético; ácido {5-Cloro-l- [3- (4-ciano-benziloxi) -fenil] -lH-indol-3-il} ¦ oxo- acético; ácido {5-Cloro-l- [3- (3 , 5-dimetoxi benziloxi) -fenil] -lH-indol-3 il}- oxo- acético; ácido {l - [4- (2 , 3 , 5, 6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benziloxi) fenil] -lH-indol-3-il}- oxo- acético; ácido {l - [4- (4- [1,2,3] tiadiazol-4-il- benziloxi) -fenil] -1H indol-3-il}- oxo- acético; ácido {l - [4- (2 , 6 , -dicloro-piridina-4-ilmetoxi) -fenil] -IH-indol-3-il}- oxo- acético; éster etílico del ácido 5 - [4- (5-fluoro-3-carboxi (oxo) metil-lH-indol-l-il) -fenoximetilo] -furano-2-ester carboxilico; ácido {l - [4- (2 , 6-dicloropiridina-4-ilmetoxi) -fenil] -5-metilo-lH indol-3-il}- oxo- acético; ácido {5-cloro-l- [3- (2,3,5, 6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benziloxi) -fenil] -lH-indol-3-il} - oxo- acético; éster etílico del ácido 5 - [3- (5-cloro-3-carboxi (oxo) metil-lH-indol-l-il) -fenoximetilo] furano-2-carboxilico; ácido {5-Cloro-l - [3 - (4- [1 , 2 , 3] tiadiazol-4-il benziloxi) -fenil] · lH-indol-3-il } - oxo- acético; ácido {5-Cloro-l - [3- (2 , 6-Dicloro-piridina-4-ilmetoxi) -fenil] -1H indol-3-il}- oxo- acético; ácido [1 , 5-bis- (4-trifluorometoxi-fenilo) -lH-indol-3-il] - ???· acético; f ácido {l - (4-fluorobencilo) -5- [2- (4-fluorofenil) etoxi] -lH-indol- 3-il}- (oxo) acético; ácido (l-bencilo-5-benciloxi-l H-indol-3-il) - oxo- acético; ácido [1 -bencilo-5- (2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi) - lH-indol- 5 3-il] (oxo) acético; ácido (5-alliloxi-l-ciclobutilmetilo-lH-indol-3-il) -oxo- acético; ácido (5-alliloxi-l-fenetilo-lH-indol-3-il) -oxo- acético; ácido (5-alliloxi-l-benzo [1,3] dioxol-5-ilmetilo-lH-indol-3-il) - oxo- acético; 10 ácido (5-alliloxi-l- [2- (4-metoxifenil) -etilo] -lH-indol-3-il) -oxo- acético; ácido (5-alliloxi-l- (2-naftalen-l-il-etilo) -lH-indol-3-il) - oxo- acético ; ácido (5-alliloxi-l- [2- (3-trifluorometilfenil) -etilo] -lH-indol-3-15 il) -oxo- acético; o ácido (5-alliloxi-l- [2- (4-bromofenil) -etil] -lH-indol-3-il) -oxo- acético; o una sal o éster farm céuticamente aceptables del mismo. 20
8. Un método para inhibir el inhibidor activador de plasminógeno en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a como un portador farmacéutico.
10. Un método para el tratamiento de trombosis o daño fibrinolitico en un mamífero, el método comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto como se reivindica en cualquier a de las reivindicaciones 1 a 7.
11. Un método de la reivindicación 10 caracterizado porque la trombosis o el daño fibrinolitico es asociado con la formación de placas ateroscléroticas, trombosis arterial o de venas, isquemia de miocardio, fibrilación atrial, trombosis venosa profunda, síndromes de coagulación, fibrosas pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de cirugía u oclusión arterial periférica.
12. Un método para el tratamiento de una enfermedad arterial periférica en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
I 13. Un método para el tratamiento de derrame cerebral asociado con la fibrilación atrial en mamíferos, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
14. Un método para el tratamiento de trombosis aguda en mamíferos, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
15. Un método para el tratamiento de isquemia de miocardio en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
16. Un método para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares causadas por diabetes mellitus no dependientes de insulina en mamíferos, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
17. Un método para el tratamiento de formación de placas ateroscléroticas en mamíferos, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
18. Un método para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas en mamíferos, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
19. Un método para el tratamiento de fibrosis renal en mamíferos, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
20. Un método para el tratamiento de síndrome ovárico policístico en mamíferos, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéu icamente aceptable de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
21. Un método para el tratamiento del mal de Alzheimer en mamíferos, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
22. Un método para el tratamiento de cáncer en mamíferos, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
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