JP4549674B2 - 2−アリールプロピオン酸及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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IL−8の皮膚黒色腫における潜在的病因的役割は、ヒトPMNに対する走化活性に依存する。実際、IL−8は、黒色腫細胞に対するオートクライン増殖及び転移因子として作用すると仮定されている。
本発明者らは、2−アリール−プロピオン酸の選択されたサブクラスが、シクロオキシゲナーゼ活性に対する明らかな効果を示すことなくIL−8誘導好中球走化性及び脱顆粒を有効に阻害する驚くべき能力を示すことを見出した。
式中、Arは、
− 3(メタ)位が、直鎖若しくは分岐鎖C1〜C5−アルキル基、C2〜C5−アルケニル基又はC2〜C5−アルキニル基から選択される基で置換されており、これらの基はC1〜C5−アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換フェニル、直鎖若しくは分岐鎖C1〜C5ヒドロキシアルキル、アリールヒドロキシメチルで場合により置換されている、あるいは、3(メタ)位の直鎖若しくは分岐鎖C1〜C5アルキル基が、オルト若しくはパラ位の置換基及びベンゼン環とともに、飽和若しくは不飽和、置換又は非置換ビシクロアリールを形成する;又は
− 4(パラ)位が、C1〜C5−アシルオキシ、置換若しくは非置換ベンゾイルオキシ、C1〜C5−アシルアミノ、置換若しくは非置換ベンゾイルアミノ、C1〜C5−スルホニルオキシ、置換若しくは非置換ベンゼンスルホニルオキシ、C1〜C5−アルカンスルホニルアミノ、置換若しくは非置換ベンゼンスルホニルアミノ、C1〜C5−アルカンスルホニルメチル、置換若しくは非置換ベンゼンスルホニルメチル、C3〜C6−シクロアルキルから選択される基;2−フリル基;3−テトラヒドロフリル基;2−チオフェニル基;2−テトラヒドロチオフェニル基、又はC1〜C8(アルカノイル、シクロアルカノイル、アリールアルカノイル)−C1〜C5−アルキルアミノ、例えばアセチル−N−メチルアミノ、ピバロイル−N−エチル−アミノ基で置換されている;又は
− 2(オルト)位が、置換又は非置換アリールメチル、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換アリールアミノから選択される基(ここで、アリール基の置換基はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、塩素、フッ素及び/又はトリフルオロメチル基から選択される)で置換されている;
フェニル環である。
上記定義中、「置換された」という用語は、C1〜C5−アルキル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、C1〜C5−アルコキシ基、アミノ基、C1〜C5−アルキルアミノ基、ニトロ基、又はシアノ基から選択される基で置換されていることを意味する。
(R,S)2−[3’−(アルファ−エチル−プロピル)フェニル]プロピオン酸
(R)2−[3’−(アルファ−エチル−プロピル)フェニル]プロピオン酸
(S)2−[3’−(アルファ−エチル−プロピル)フェニル]プロピオン酸
2−[3’−(アルファ−ヒドロキシ−エチル)フェニル]プロピオン酸及びその単一ジアステレオ異性体
2−[3’−(アルファ−ヒドロキシ−プロピル)フェニル]プロピオン酸及びその単一ジアステレオ異性体
(R,S)2−[3’−イソプロピルフェニル]プロピオン酸
(R)2−[3’−イソプロピルフェニル]プロピオン酸
(S)2−[3’−イソプロピルフェニル]プロピオン酸
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−クロロ)フェニルスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−クロロ)フェニルスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
である。
上記定義中、「置換された」という用語は、C1〜C5−アルキル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、C1〜C5−アルコキシ基、アミノ基、C1〜C5−アルキルアミノ基、ニトロ基、又はシアノ基から選択される基で置換されていることを意味する。
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−クロロ)フェニルスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−クロロ)フェニルスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
である。
本発明の特に好ましいは式(Ia)の化合物であり、GRO−α誘導PMN走化性を有効に阻害するための更なる特性を示す;この活性はこれらの化合物のIL−8関連病理における治療用途を可能にする。その際、CXCR2経路は、特異的に又はCXCR1シグナル伝達とともに関与する。
選択的GRO−αの強力なインヒビターの例が含まれている。
Patrignani et al.,J.Pharmacol.Exper.Ther.,271,1705,1994に開示された方法に従い、全体として血液中ex vivoで評価された式(I)の化合物は、シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素のインヒビターとして全体的に有効でないことがわかった。
本発明の式(I)の化合物の記載において、前記化合物の置換基R’に存在し得るキラル置換基の絶対配置をプライム符号で示す慣例が適用されている(例えばR’、S’、S”など)。
材料及び方法
式(I)の2−アリール−プロピオン酸及びそれらのR−エナンチオマーを合成するための一般的な方法
撹拌下、室温で、湿気を排除して、12.0gの無水K2CO3(86.2ミリモル)を、アセトン(80ml)中の(o,m,p)−ヒドロキシアセトフェノン(フェニル上でモノ−又は多置換されている)の溶液80.0ミリモルに加える。混合物を室温で30分間撹拌する。次に、アセトン(30ml)中のパーフルオロブタンスルホニルフルオリド(15.5ml、86.1ミリモル)溶液を滴下し、混合物を2時間還流する。室温で冷却後、固体をろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。残渣をEtOAc(100ml)に取る。有機溶液をKHCO3の飽和溶液で洗浄し(20ml)、次に、NaClの飽和溶液で洗浄する(20ml)。Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、対応するパーフルオロブタンスルホニルエステルを、次反応に用いるのに十分純粋な油状の形態で、実際に定量可能な収率で得る。
2−[3’−(イソプロペニル)フェニル]プロピオン酸
この酸は、N−エチルピロリドン(30ml)に溶解させたエチル 3−パーフルオロブタンスルホニルオキシ−2−フェニルプロピオネート(7.63ミリモル)を開始物質として合成した;この混合物に無水LiCl(0.94g,2.9ミリモル)、トリフェニルアルシン(90mg;0.3ミリモル)及びジパラジウムトリベンジリデンアセトン(0.173g;0.15ミリモル Pd)を加える。室温で5分後、トリブチルイソプロペニルチン(2.83g;8.55ミリモル)を加え、溶液を5時間T=90℃で撹拌する。溶液を室温まで冷却後、混合物をヘキサンで希釈し、KFの飽和溶液を加える;ろ過及び相分離後、有機相をNa2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、2−[3’−イソプロペニルフェニル]エチル プロピオネートを得る(Ritter K.,Synthesis,735,1993及びMitchell T.N.,Synthesis,803,1992)。
実施例2
2−[3’−(アルファ−エチル−プロぺニル)フェニル]プロピオン酸
上記で報告した方法に従い、公知の方法(Ritter K.,Synthesis,735,1993及びMitchell T.N.,Synthesis,803,1992)に従い合成したトリブチル−(α−エチル)プロペニル スズ出発試薬として用いて、この酸を合成した。
実施例3
3−[3’−(1”−スチレニル)フェニル]プロピオン酸
上記で報告した方法に従い、公知の方法(Ritter K.,Synthesis,735,1993及びMitchell T.N.,Synthesis,803,1992)に従い合成したトリブチル−α−スチレニル スズを出発試薬として用いて、この酸を合成した。
実施例4
2−[3’−イソブテニル−フェニル]プロピオン酸
上記で報告した方法に従い、方法(Ritter K.,Synthesis,735,1993及びMitchell T.N.,Synthesis,803,1992)に従い合成したトリブチルイソブテニル−スズを出発試薬として用いて、この酸を合成した。
例として2−[(3’−イソプロピル)フェニルプロピオン酸の製造を開示する(実施例5):
上記で報告した方法で得た2−[3’−(イソプロペニル)フェニル]エチルプロピオネート(1g;4.6ミリモル)、95%エチルアルコール(10ml)及びPd/C 10%(100mg)の混合物を、室温、大気圧で、開始試薬が見えなくなるまで(2時間)接触水素添加に付す。触媒をセライトでろ過して除去し、ろ液を蒸発後、透明油状物を得る(0.99g;4.5ミリモル)。これをエチルアルコール(10ml)中のKOHの1N溶液中で、T=80℃で2時間水素添加する。室温で冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ;残渣をEtOAc(20ml)に取り、H2Oで抽出し(3×10ml);水相を2N HClでpH=2に酸性化し、EtOAcでカウンター抽出し(2×10ml);有機抽出物を併せてNaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、2−[(3’−イソプロピル)フェニル]プロピオン酸(0.75g;3.6ミリモル)を得る。
同様の方法に従い、以下の化合物を製造した。
(R,S)2−[3’−(アルファ−エチル−プロピル)フェニル]プロピオン酸
1H−NMR(CDCl3):δ 10.0(bs,1H,COOH);7.28(m,1H);7.15(m,1H);7.05(m,2H);3.75(m,1H);2.34(m,1H);1.8−1.6(m,4H);1.45(d,3H,J=7Hz);0.78(t,6H,J=7Hz).
実施例7
(R,S)3−[3’−(アルファ−メチル)ベンジル−フェニル]プロピオン酸
1H−NMR(CDCl3):δ 11.0(bs,1H,COOH);7.38−7.13(m,9H);4.20(m,1H);3.78(m,1H);1.72(d,3H,J=7Hz);1.55(d,3H,J=7Hz).
実施例8
(R,S)2−[3’−イソブチルフェニル]プロピオン酸
1H−NMR(CDC13):δ 10.0(bs,1H,COOH);7.28(m,1H);7.15(m,1H);7.05(m,2H);3.78(m,1H);2.50(d,2H,J=7Hz);1.9(m,1H);1.45(d,3H,J=7Hz);0.98(d,6H,J=7Hz).
実施例9
(R,S)2−[(3’−シクロヘキシルメチル)フェニル]プロピオン酸
この酸を、上記で報告した方法に従い、出発試薬としてシクロヘキシルメチルジンクブロミド、市販の反応物及びエチル−3−パーフルオロブタンスルホニルオキシ−2−フェニルプロピオネートを用いることにより合成した。
次に、式φ−Arb−C(CH3)H−CO2Hの酸のラセミ体のそれぞれを、Myers A.G.et al.,J.Am.Chem.Associates,119,6496,1997及びLarsen R.D. et al.,J.Am.Chem.Associates,111,7650,1989に記載される方法に従い、R−パントラクトンとの対応するエステルの立体的製造を介して(ケテン中間体を介する)R−エナンチオマーに変換する。
実施例10
(R)−2−[(3’−イソプロピル)フェニル]−プロピオン酸
[α]D=−23(c=0.5;CH2Cl2)
1H−NMR(CDCl3):δ 10.0(bs,1H,COOH);7.15−7.10(m,4H);3.65(m,1H);2.90(m,1H);1.45(d,3H,J=7Hz);1.32(d,3H,J=7Hz).
実施例11
(R)−2−[3’−(1”−エチル−プロピル)フェニル]プロピオン酸
[α]D=−29(c=0.5;CH2Cl2)
1H−NMR(CDCl3):δ 10.25(bs,1H,COOH);7.28(m,1H);7.15(m,1H);7.05(m,2H);3.75(m,1H);2.34(m,1H);1.8−1.6(m,4H);1.45(d,3H,J=7Hz);0.78(t,6H,J=7Hz).
実施例12
(R)2−[3’−イソブチルフェニル]プロピオン酸
[α]D=−35(c=0.5;CH2Cl2)
1H−NMR(CDCl3):δ 10.0(bs,1H,COOH);7.28(m,1H);7.15(m,1H);7.05(m,2H);3.78(m,1H);2.50(d,2H,J=7Hz);1.9(m,1H);1.45(d,3H,J=7Hz);0.98(d,6H,J=7Hz).
実施例13
(R),(R’,S’)−3−[(3’−α−メチル)ベンジルフェニル]プロピオン酸
[α]D=−49(c=0.5;CH2Cl2)
1H−NMR(CDCl3):δ 11.0(bs,1H,COOH);7.38−7.13(m,9H);4.20(m,1H);3.78(m,1H);1.72(d,3H,J=7Hz);1.55(d,3H,J=7Hz).
S−パントラクトンを用いる以外は上記と同様の方法に従い、S−エナンチオマーの立体特異的製造を達成した。
(S)−2−[(3’−イソプロピル)フェニル]−プロピオン酸
[α]D=+24.2(c=0.5;CH2Cl2)
1H−NMR(CDCl3):δ 10.1(bs,1H,COOH);7.12−7.07(m,4H);3.64(m,1H);2.91(m,1H);1.45(d,3H,J=7Hz);1.30(d,3H,J=7Hz).
実施例15
(R),(R’,S’)−2−[(3’−α−ヒドロキシベンジル)フェニル]プロピオン酸
エチルアルコール(5ml)中のR(−)ケトプロフェン(0.254g,1ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(0.12g;1ミリモル)及び触媒(Pd/C 5% 0.025g)を加え;混合物を室温、大気圧で3時間水素添加する。セライトケーク上でろ過することにより触媒を除去後、ろ液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィカラムで精製する。産物を白色固体として得る(収率85%)。
1H−NMR(CDCl3):δ 7,41−7.3(m,3H);7.31−7.14(m,6H);5.75(s,1H);4.02(bs,1H,OH;3.68(q,1H,J=7Hz);1.4(d,3H,J=7Hz).
実施例15に記載の方法と同様の方法に従い、(R,S)−2−[(3’−アセチル)フェニル]−プロピオン酸を出発物質として、以下を得た。
(R,S),(R,S)2−[3’−(アルファ−ヒドロキシ−エチル)フェニル]プロピオン酸
1H−NMR(CDCl3):δ 7.40−7.15(m,4H);4.90(q,1H,J=7Hz);3.78(q,1H,J=7Hz);1.55(m,6H).
実施例17
(R),(R’,S’)−2−[3’−α−ヒドロキシ−α−メチル ベンジル)フェニル]プロピオン酸
エチルエーテル(10ml)中のR(−)−ケトプロフェンのメチルエステル(0.269,1g)の溶液に、エチルエーテル(2ミリモル)中のメチルマグネシウムブロミドの3.0M溶液を加え;得られる溶液を2時間還流する。混合物を冷却後、有機相をNaH2PO4の5%溶液で洗浄し(2×10ml)、Na2SO4で乾燥させ、真空下で乾燥させる。得られる残渣をMeOH/1N NaOHの1:1混合物(5ml)中に再溶解し、この溶液を一晩攪拌する。有機溶媒を真空下で除去し、水溶液をpH=2に酸性化し;形成する沈殿物をろ過し、水で洗浄する。(R),(R’,S’)−2−[3’−α−ヒドロキシ−α−メチルベンジル)フェニル]プロピオン酸を白色粉末として得る。
1H−NMR(CDCl3):δ 7,41−7.3(m,3H);7.31−7.14(m,6H);4.02(bs,1H,OH);3.68(q,1H,J=7Hz);1.4(d,3H,J=7Hz).
(R,S)2−[2’−(2”,6”−ジクロロフェニル)アミノフェニル プロピオン酸(実施例18)、(R)2−[2’−(2”,6”−ジクロロフェニル)アミノフェニル プロピオン酸(実施例19)及び(S)2−[2’−(2”,6”−ジクロロフェニル)アミノフェニル プロピオン酸(実施例20)の製造
化合物を、Geigy,JR;英国特許第1.132.318(30.10.1968)に報告される方法に従い、ラセミ混合物として製造した。実施例19及び20を得るために、Akguen et al.,Arzneim.Forsch.19’96,46:9 891894に開示される方法に従い、R(+)−N−メチルベンジルアミンを用いた塩化により光学分割を行った。
(R,S)−(2−(3’−ベンジル)フェニル プロピオン酸の製造
1. メチル 2−ブロモフェニルアセテート
メチルアルコール(10ml)中の2−ブロモフェニル酢酸(2g;9.30ミリモル)の溶液に、触媒量の濃H2SO4(3滴)を加え;溶媒を室温で18時間攪拌し、蒸発させる。残渣油状物をエチルエーテル(10ml)に取り;有機相をH2Oで洗浄し(3×10ml)、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、2.12gのメチルエステルを透明油状物の形態で得る。
1H−NMR(CDCl3):δ 7.60(d,1H,J=7Hz);7.28−7.20(m,2H);7.1−7.0(m,1H);3.8(s,2H);3.72(s,3H).
2. メチル 2−(2’−)ブロモフェニルプロピオネート
アルゴン流下に維持し、T=−10℃に冷却した無水THF(30ml)中のジイソプロピルアミンの溶液に(1.66ml;11.8ミリモル)、n−ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(1.6M;7.4ml;11.8ミリモル)を滴下により加える;添加は温度が0℃を超えないように行う。添加終了時に混合物をT=4℃で30分間撹拌し、次に無水THF(8ml)中のメチル 2−ブロモフェニルアセテート(1.9g;8.30ミリモル)を加える。添加が終了したら混合物を室温で1時間撹拌する。次に、混合物を再びT=−2℃まで冷却し、ヨウ化メチル(0.81ml;12.75ミリモル)を加える。出発物質が見えなくなるまで混合物を室温で2時間撹拌し;THFを蒸発乾固させ、残渣をCHCl3(10ml)に取り、1N HCIで洗浄し(3×10)、そしてNaClの飽和溶液で洗浄する(2×10ml)。Na2SO4で酸性化し、減圧下で蒸発させて、次工程に用いるのに十分純粋な暗赤色油状残渣を得る(1.95g;8.02ミリモル)。
1H−NMR(CDCl3):δ 7.60(d,1H,J=7Hz);7.30−7.26(m,2H);7.2−7.15(m,1H);4.25(q,1H,J=7Hz);3.75(s,3H);1.75(d,3H,J=7Hz).
3. メチル 2−(2’−)ベンジルフェニルプロピオネート
亜鉛粉末(2.412g;36.9ミリモル)をAr下にフラスコに入れる。このフラスコを、氷/水浴でT=0〜4℃まで冷却し、無水THF(10ml)中のベンジルブロミド溶液(2.109g;12.3ミリモル)をゆっくり滴下して加える。出発物質が見えなくなるまで混合物をその温度で3時間撹拌する。平行して、Ar下、他のフラスコにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(410g;0.35ミリモル)及びメチル 2−(2’−ブロモフェニル)プロピオネート(1.9g;7.8ミリモル)を入れる;先に得たオルガノチンの溶液を加え、滴下が終了したら、この溶液を18時間還流温度に上げる。室温で冷却後、混合物を0.1N HClで希釈し(10ml)、エチルエーテル(15ml)を加え;振盪させ、2相を分離し、水相を再びエチルエーテルで抽出する(3×15ml);併せた有機抽出物をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、ろう状残渣を得る。イソプロピルエーテルで一晩粉砕し、真空下でろ過後、メチル 2−(2’−ベンジルフェニル)プロピオネートを白色固体の形態で得る(1.52g;6ミリモル)。
1H−NMR(CDCl3):δ 7.50−7.25(m,5H);7.24−7.15(m,2H);7.10−7.05(m,2H);4.25(q,1H,J=7Hz);4.15(s,2H);3.75(s,3H);1.55(d,3H,J=7Hz).
4. (R,S)2−(2’−ベンジルフェニル)プロピオン酸
メチル 2−(2’−ベンジルフェニル)プロピオネート(1.5g;5.9ミリモル)をメチルアルコール(5ml)に溶解する。この溶液に1M NaOH(7.1ml)を加え、得られる溶液を3時間還流し;次に室温で18時間攪拌する。次にアルコールを減圧下で蒸発させ、残渣を水に取り;水相を1N HClでpH=1にし、エチルエーテルで抽出する(3×5ml)。併せた有機抽出物をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、(R,S)2−(2’−ベンジルフェニル)プロピオン酸(1.06g;4.42ミリモル)を透明な黄色油状物として得る。
1H−NMR(CDCl3):δ 9.25(bs,1H,COOH);7.55−7.35(m,5H);7.24−7.15(m,2H);7.10−7.05(m,2H);4.25(q,1H,J=7Hz);4.15(s,2H);1.50(d,3H,J=7Hz).
同様の方法に従い、以下の化合物を製造した。
(R,S)2−[2’−(2”−クロロ)ベンジル]フェニル プロピオン酸
1H−NMR(CDCl3):δ 10.0(bs,1H,COOH);7.40−7.35(m,1H);7.34−7.25(m,3H);7.20−7.15(m,2H);7.10−7.00(m,1H);6.95−6.80(m,1H);4.20(q,1H,J=7Hz);4.12(s,2H);1.53(d,3H,J=7Hz).
実施例23
(R,S)2−[2’−(2”,6”−ジクロロ)ベンジル フェニル プロピオン酸
1H−NMR(CDCl3):δ 9.55(bs,1H,COOH);7.40−7.30(d,2H,J=8Hz);7.27−7.15(m,4H);6.70−6.60(d,1H,J=8Hz);4.27(s,2H);4.15(q,1H,J=7Hz);1.55(d,3H,J=7Hz).
実施例24
(R,S)2−(2’−フェノキシ)フェニル プロピオン酸の製造
1. メチル 2−(2’−ヒドロキシ)フェニル プロピオネート
メチルアルコール(10ml)中の2−(2’−ヒドロキシ)フェニル プロピオン酸(2g;12ミリモル)(文献で公知の方法に従い製造した)の溶液に、触媒量の濃H2SO4(3滴)を加え;混合物を室温で18時間攪拌する。次に溶媒を蒸発させ、残渣油状物をエチルエーテル(10ml)に取り;有機相をH2Oで洗浄し(3×10ml)、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、2.17g(12ミリモル)のメチルエステルを透明な油状物の形態で得る。
1H−NMR(CDCl3):δ 7.30−7.26(m,2H);7.2−7.15(m,1H);6.75(d,1H,J=7Hz);5.55(bs,1H,OH;4.15(q,1H,J=7Hz);3.70(s,3H);1.75(d,3H,J=7Hz).
2. メチル 2−[2’−(2”−クロロ)−フェノキシ]フェニルプロピオネート
メチル 2−(2’−ヒドロキシ)フェニルプロピオネート(2g;11.1ミリモル)をCHCl3(60ml)に溶解し;2−クロロフェニル ボロン酸(7.71g;49.3ミリモル)、酢酸銅(3.24g;17.82ミリモル)及びトリエチルアミン(7.7ml;5.54ミリモル)を順に加える。得られる溶液を、出発物質が見えなくなるまで24時間還流する。室温で冷却後、塩をセライトケーク上でろ過し;ろ液を2N HCl(3×50ml)及びNaClの飽和溶液(2×35ml)で洗浄し;有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、暗色油状残渣を得る。これをフラッシュ−クロマトグラフィで精製する(溶出液 CHCl3/CH3OH 9:1)。メチル 2−[2’−(2”−クロロ)フェノキシ]フェニルプロピオネート(1.38g;5ミリモル)を透明な油状物の形態で回収する。
1H−NMR(CDCl3):δ 7.45−7.22(m,4H);7.15−7.08(m,2H);7.05−6.95(m,2H);6.92−6.88(m,1H);4.28(q,1H,J=7Hz);3.85(s,3H);1.65(d,3H,J=7Hz).
3. (R,S)2−[2’−(2”−クロロ)フェノキシ]フェニル プロピオン酸
メチル 2−[2’−(2”−クロロ)フェノキシ]フェニルプロピオネート(1.3g;4.7ミリモル)をジオキサン(15ml)に溶解する。この溶液に1M NaOH(4.7ml)を加え、この溶液を室温で18時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水に取り;水相を濃H2SO4でpH=1にし、CHCl3で抽出する(3×15ml)。併せた有機相をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、次にNaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、(R,S)2−[2’−(2”−クロロ)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸(1.18g;4.5ミリモル)を透明な黄色ろう質固体として得る。
1H−NMR(CDCl3):δ 7.45−7.22(m,4H);7.15−7.08(m,2H);7.05−6.95(m,2H);6.92−6.88(m,1H);3.95(q,1H,J=7Hz);1.50(d,3H,J=7Hz).
同様の方法に従い、以下の化合物を製造した。
(R,S)2−[2’−(2”,6”−ジクロロ)フェノキシ]フェニルプロピオン酸
1H−NMR(CDCl3):δ 9.40(bs,1H,COOH);7.40−7.30(d,2H,J=8Hz);7.27−7.15(m,4H);6.70−6.60(d,1H,J=8Hz);3.90(q,1H,J=7Hz);1.55(d,3H,J=7Hz).
実施例26
2−(3−メチルインダン−5−イル)プロパン酸の製造
6−メトキシ−1−インダノン(市販試薬)を出発物質として、文献で公知の方法に従い、必要とする酸を合成した。特に、6−メトキシ−1−インダノンを、トリフェニルメチルホスホニウムブロミドのイリドとともに、Wittig反応に付し(収率80%)、esoメチレン誘導体を得、これを接触水素化により(H2/Pd 5%、P atm.;収率95%)メチルインダノイル誘導体に還元した。BBr3で処理することにより、基質をフェノール基上で脱保護し(収率>95%);中間体をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することにより、メチル 2−トリブチルスタンニルアクリレートとのクロスカップリング反応(先に記載したStille反応)に付される対応するトリフレートを得た(収率80%)。反応は良好な収率(40%)で進行し、2−メトキシカルボニル イソプロペン−2−イル中間体が得られ、KOH/EtOHを用いる周知条件において2重結合の還元及び鹸化のために接触水素添加後、2−(3−メチルインダン−5−イル)プロパン酸を高収率で得ることができる。
1H−NMR(CDCl3):δ 7.15−7.05(m,3H);3.75(m,1H);3.15(m,1H);2.95−2.70(m,2H);2.32(m,1H);1.78−1.58(m,1H);1.50(d,3H,J=7Hz);1.35(d,3H,J=7Hz).
式Iaの(S)及び(R)−2−[(4’−アリール/アルキルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオン酸を合成するための一般的方法
市販試薬2−(4’−ニトロフェニル)プロピオン酸の2つのエナンチオマーの分離は、Akgun H.et al.,Arzneim.Forsch./Drug Res.,46(II),Nr.9,891894(1996)に記載されるようにして、エタノール溶液中の対応するS−(−)又はR−(+)−α−フェニルエチルアンモニウム塩の結晶化により達成される。
[α]D=+43.9°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 8.15(d,2H,J=7Hz);7.47(d,2H,J=7Hz);3.95(bs,1H,COOH);3.78(m,1H);1.52(d,3H,J=7Hz).
(R)−2−(4’−ニトロフェニル)プロピオン酸
[α]D=−43.5°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 8.12(d,2H,J=7Hz);7.49(d,2H,J=7Hz);3.90(bs,1H,COOH);3.81(m,1H);1.50(d,3H,J=7Hz).
4’−ニトロフェニルプロピオン酸メチルエステル
(R)−2−(4’−ニトロフェニル)プロピオン酸(4ミリモル)をメタノール(40mL)中に溶解し、96% H2SO4を滴下する(0.5mL)。得られる溶液を攪拌したまま一晩放置する。溶媒を蒸発させた後、油性残渣をジエチルエーテル中に溶解し、有機相をNaHCO3の塩溶液で洗浄し(2×30mL)、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、淡黄色油状物として目的産物を得る。
[α]D=−48.3°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 8.12(d,2H,J=7Hz);7.49(d,2H,J=7Hz);3.75(m,1H);3.70(s,3H);1.51(d,3H,J=7Hz).
(S)−2−(4’−ニトロフェニル)プロピオン酸メチルエステル
[α]D=+49°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 8.11(d,2H,J=7Hz);7.49(d,2H,J=7Hz);3.78(m,1H);3.68(s,3H);1.51(d,3H,J=7Hz).
(S)及び(R)−2−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸メチルエステル
2つの化合物を、Ram S.et al.,Tetrahedron Lett.,25,3415(1984)及びBarrett A.G.M.et al.,Tetrahedron Lett.,29,5733(1988)に記載されるようにして、ニトロ基還元により製造する。
[α]D=+16.5°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.85(d,2H,J=7Hz);7.45(d,2H,J=7Hz);3.81(m,1H);3.67(s,3H);1.62(d,3H,J=7Hz).
(R)−2−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸メチルエステル
[α]D=−17.1°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.85(d,2H,J=7Hz);7.45(d,2H,J=7Hz);3.81(m,1H);3.66(s,3H);1.65(d,3H,J=7Hz).
(R)−2−[(4’−アリール/アルキルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオン酸
前記(R)−2−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸メチルエステル(10ミリモル)のアセトン(20mL)溶液に、乾性ピリジン(15ミリモル)又は等量の有機/無機塩基及びアリールスルホニル(又はアルキルスルホニル)クロリド(10ミリモル)を添加し、得られる溶液を攪拌したまま一晩放置する。溶媒を蒸発させた後、油性残渣をCHCl3(30mL)に溶解し、有機相を水で洗浄し(3×30mL)、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、イソプロピルエーテル中、室温で一晩処理し、真空下に沈殿物をろ過後、固体として純粋な目的産物を得る。
実施例27
(R)2−(4’−(ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−56.5°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 9.40(bs,1H,SO2NH);7.70(d,2H,J=8Hz);7.30(m,3H);7.05(d,2H,J=8Hz);6.92(d,2H,J=8Hz);3.45(q,1H,J=7Hz);1.22(d,3H,J=7Hz).
実施例28
(R)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−124.3°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.48(bs,1H,SO2NH);7.35(d,2H,J=8Hz);7.18(d,2H,J=8Hz);6.55(bs,1H,SO2NH;3.80(q,1H,J=7Hz);3.00(s,3H);1.55(d,3H,J=7Hz).
実施例29
(R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
[α]D=−110°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.21(d,2H,J=8Hz);7.05(d,2H,J=8Hz);6.20(bs,1H,SO2NH);3.65(q,1H,J=7Hz);3.23(m,1H);1.50(d,3H,J=7Hz);1.30(d,6H,J=7Hz).
実施例30
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−84.5°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.25−7.05(m,4H);7.00(bs,1H,SO2NH;3.60(q,1H,J=7Hz);1.41(d,3H,J=7Hz).
実施例31
(R)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−47°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.53(m,5H);7.31(d,2H,J=7Hz);7.15(bs,1H,SO2NH);7.02(d,2H,J=7Hz);4.65(s,2H);3.80(m,1H);1.55(d,3H,J=7Hz).
実施例32
(R)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
[α]D=−81.5°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.95(d,1H,J=8Hz);7.40(m,2H);7.22(m,1H);7.10(m,2H);6.95(m,2H + SO2NH;3.55(q,1H,J=7Hz);1.35(d,3H,J=7Hz).
実施例33
(R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
2−エチルベンゼンスルホニル クロリドの製造
市販の2−エチルベンゼンチオールを出発物質として、Trahanovsky W.S.,“Oxidation in Organic Chemistry”,Vol.5D,201−203 Academic Press,Inc,(London),1982に記載されるようにして、関連するスルホン酸を製造する。スルホン酸を過剰のチオニルクロリドで処理することにより、R(−)−2−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸メチルエステルとの濃縮に用いる純粋な2−エチルベンゼンスルホニル クロリドを得る。
1H−NMR(CDCl3):δ 9.30(bs,1H,SO2NH);7.70(d,2H,J=8Hz);7.25(m,4H);7.08(d,2H,J=8Hz);3.41(q,1H,J=7Hz);2.70(q,2H,J=8Hz);1.42(d,3H,J=8Hz);1.22(d,3H,J=7Hz).
実施例34
(R)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−110°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.95(d,2H,J=8Hz);7.54(bs,2H,NSO2NH2);6.98(m,2H + SO2NH);3.57(q,1H,J=7Hz);1.30(d,3H,J=7Hz).
式Iaの(S)及び(R)−2−[(4’アリール/アルキルスルホニルオキシ) フェニル]プロピオン酸を合成するための一般的な方法
市販試薬2−(4’−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸の2つのエナンチオマーの分離は、Akgun H.et al.,Arzneim.Forsch./Drug Res.,46(II),Nr.9,891−894(1996)に記載されるように、エタノール溶液中の対応するS(−)又はR(+)−α−フェニルエチルアンモニウム塩の結晶化により達成される。
[α]D=+12°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.31(d,2H,J=7Hz);7.05(d,2H,J=7Hz);6.25(bs,1H,OH);3.80(q,1H,J=7Hz);1.52(d,3H,J=7Hz).
(R)−2−(4’−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸
[α]D=−12.5°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.30(d,2H,J=7Hz);7.07(d,2H,J=7Hz);6.35(bs,1H,OH);3.75(q,1H,J=7Hz);1.50(d,3H,J=7Hz).
(R)及び(S)−2−(4’−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル
(2R)−2−(4’−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(4ミリモル)をCH3OH(40mL)中に溶解し、濃H2SO4を滴下する(0.5mL)。得られる溶液を攪拌したまま一晩放置する。溶媒を蒸発させた後、油性残渣をジエチルエーテルに溶解し、有機相をNaHCO3(2×30mL)の塩溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で乾燥させて、淡青色油状物として目的産物を得る。
[α]D=−78°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.32(d,2H,J=7Hz);7.10(d,2H,J=7Hz);6.40(bs,1H,OH);3.70(m,4H);1.53(d,3H,J=7Hz).
(R)2−[(4’−アリール/アルキルスルホニルオキシ)フェニル]プロピオン酸
乾性ピリジン(1mL)中又は等量の有機/無機塩基の存在下の上記(2R)−2−(4’−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル(2ミリモル)とアリールスルホニル(又はアルキルスルホニル)クロリド(2ミリモル)との混合物をT=60℃で24時間温める。室温で冷却後、反応混合物を1N HCl(5mL)中に注ぎ、CH2Cl2(3×10mL)で水溶液を抽出する。回収した有機抽出物を1N NaOH(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で乾燥させて、次工程に用いるのに十分な純度の粗残渣を得る(収率80〜92%)。
実施例35
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−66.2°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.92(d,2H,J=7Hz);7.70(t,1H,J=7Hz);7.57(t,2H,J=7Hz);7.25(d,2H,J=7Hz);6.95(d,2H,J=7Hz);3.75(q,1H,J=7Hz);1.50(d,3H,J=7Hz).
実施例36
(R)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−84.6°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.50(m,5H);7.28(d,2H,J=7Hz);7.05(d,2H,J=7Hz);4.53(s,2H);3.77(m,1H);1.52(d,3H,J=7Hz).
実施例37
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−28.5°(c=1;CH3OH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.45(d,2H,J=7Hz);7.22(d,2H,J=7Hz);3.82(q,1H,J=7Hz);1.51(d,3H,J=7Hz).
実施例38
(R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
[α]D=−42.8°(c=1;CH3OH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.41(d,2H,J=7Hz);7.25(d,2H,J=7Hz);3.82(q,1H,J=7Hz);3.45(q,1H,J=7Hz);1.52(m,9H).
実施例39
(R)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
[α]D=−43°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.90(d,1H,J=8Hz);7.44(m,2H);7.20(m,1H);7.12(m,2H);6.95(d,2H,J=8Hz);3.52(q,1H,J=7Hz);1.38(d,3H,J=7Hz).
実施例40
(R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
2−エチルベンゼンスルホニルクロリドの製造
市販の2−エチルベンゼンチオールを出発物質として、Trahanovsky W.S.,“Oxidation in Organic Chemistry”,Vol.5−D,201−203 Academic Press,Inc,(London),1982に記載されているようにして関連するスルホン酸を製造する。スルホン酸を過剰のチオニルクロリドで処理することにより、(R)−2−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルとの濃縮に用いる純粋な2−エチルベンゼンスルホニルクロリドを得る。
1H−NMR(CDCl3):δ 7.71(d,2H,J=8Hz);7.25(m,4H);7.12(d,2H,J=8Hz);3.44(q,1H,J=7Hz);2.71(q,2H,J=8Hz);1.45(d,3H,J=8Hz);1.20(d,3H,J=7Hz).
実施例41
(R)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−91.5°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.95(d,2H,J=8Hz);7.84(bs,2H,NSO2NH 2);6.95(d,2H,J=8Hz);3.61(q,1H,J=7Hz);1.35(d,3H,J=7Hz).
式(Ia)の(S)及び(R)−2−[(4’−アリール/アルキルスルホニルメチル)フェニル]プロピオン酸の合成方法
実施例42
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
表題の産物は、市販の(R)−2フェニルプロピオン酸を出発物質とする多工程合成により製造する。EP 0 889 020(実施例4)に記載の方法に従い、(R)−2−[(4’−クロロメチル)フェニル]プロピオン酸を良好な収率で得る。この酸を通常の方法でメチルエステルに転換し、このエステルをベンゼンチオール/カリウム tert−ブトキシド/18−クラウン−6(1:1.1:0.95)の冷却した混合物へ添加し、一晩反応させ、通常のワークアップ(水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる)後、純粋なベンゼンチオメチル誘導体を単離し、次の酸化工程に用いる。2当量の3−クロロペルオキシ安息香酸により関連するスルホンへ酸化し、室温でNaOH/ジオキサンで最終処理することにより、目的産物を高最終収率で得ることができる((R)−2−[(4’−クロロメチル)フェニル]プロピオン酸を出発物質として65%)。
1H−NMR(CDCl3):δ 7.90(m,2H);7.44−7.20(m,3H);7.12(d,2H,J=8Hz);6.95(d,2H,J=8Hz);3.72(s,2H);3.55(q,1H,J=7Hz);1.43(d,3H,J=7Hz).
実施例43
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
米国特許第5,245,039号(14/09/1993)に記載の方法に従い、(R)−2−[(4’−クロロメチル)フェニル]プロピオン酸 メチル エステルを出発物質として、関連する(R)−2−[(4’−チオメチル)フェニル]プロピオン酸を高収率(85%)で得る。チオレート(“in situ”で1当量のカリウム tert−ブトキシドとともに生じる)を市販のヨウ化トリフルオロメチルで処理することにより、トリフルオロメタンチオメチル誘導体を得る。次にスルホン誘導体へ酸化し(2当量の3−クロロペルオキシ安息香酸処理による)、最終的に室温でNaOH/ジオキサンでエステル加水分解することにより、非常に良好な最終収率で目的の産物を単離することができる((R)−2−[(4’−クロロメチル)フェニル]プロピオン酸を出発物質として47%)。
1HNMR(CDCl3):δ 7.14(d,2H,J=8Hz);7.02(d,2H,J=8Hz);3.85(s,2H);3.51(q,1H,J=7Hz);1.48(d,3H,J=7Hz).
実施例の構造のリスト
Claims (8)
- 炎症部位でのヒト多形核好中球(PMNs)の動員の悪化が顕著である病的状態における組織障害の予防及び治療のための医薬組成物であって、式(I)で示される(R,S)−2−アリール−プロピオン酸化合物、あるいはそれらの単一(R)若しくは(S)エナンチオマー、またはそれらの医薬的に許容可能な塩を含む組成物、ここで、式(I)化合物は、IL−8誘導PMNs走化性及び脱顆粒のインヒビターとして作用するが、同時にCOX活性を阻害することができないことを特徴とする:
− 3(メタ)位において、直鎖若しくは分岐鎖C1〜C5−アルキル基(これは、フェニル、直鎖若しくは分岐鎖C1〜C5ヒドロキシアルキル、アリールヒドロキシメチルで場合により置換されている)から選択される基によって;又は
− 4(パラ)位において、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、2−プロパンスルホニルオキシ、ベンジルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、2’−エチルベンゼンスルホニルオキシ、2’−クロロベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、2−プロパンスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、2’−エチルベンゼンスルホニルアミノ、アミノスルホニルメチル、2’−クロロベンゼンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルメチル、ベンゼンスルホニルメチル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノから選択される基によって;又は
− 2(オルト)位において、2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−フェニル、2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−5−クロロフェニル、2−(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニルアミノ)−フェニル、2−(2,6−ジクロロフェノキシ)−フェニル、2−(2−クロロフェノキシ)−フェニルから選択される基によって
置換されているフェニル環である、
ただし、Arが4(パラ)位において基によって置換されているフェニル環である場合、式(I)化合物は単一(S)エナンチオマーではない。 - 病的状態が、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎、並びに虚血及び再潅流により起こる障害から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載された化合物が、
(R,S)2−[2’−(2”,6”−ジクロロフェニルアミノ)フェニル]プロピオン酸
(R)2−[2’−(2”,6”−ジクロロフェニルアミノ)フェニル]プロピオン酸
(S)2−[2’−(2”,6”−ジクロロフェニルアミノ)フェニル]プロピオン酸
(R,S)2−[2’−(2”,6”−ジクロロフェノキシ)フェニル]プロピオン酸
(R,S)2−[3’−(アルファ−エチル−プロピル)フェニル]プロピオン酸
(R)2−[3’−(アルファ−エチル−プロピル)フェニル]プロピオン酸
(S)2−[3’−(アルファ−エチル−プロピル)フェニル]プロピオン酸
2−[3’−(アルファ−ヒドロキシ−エチル)フェニル]プロピオン酸及びその単一ジアステレオ異性体
2−[3’−(アルファ−メチル−ベンジル)フェニル]プロピオン酸及びその単一ジアステレオ異性体
(R,S)2−[3’−イソプロピルフェニル]プロピオン酸
(R)2−[3’−イソプロピルフェニル]プロピオン酸
(S)2−[3’−イソプロピルフェニル]プロピオン酸
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
から選択される、請求項1または2に記載の医薬組成物。 - 請求項1の式(I)の(R,S)−2−アリールプロピオン酸化合物、若しくはそれらの単一(R)及び(S)エナンチオマー、またはそれらの医薬的に許容可能な塩、
−式中Arは、C1〜C5 アルカンスルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、C1〜C5アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、C1〜C5アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチルから選択される基を4(パラ)位に有するフェニル環であり、
ここで、用語「置換」は、C 1 〜C 5 アルキルおよびハロゲンから選択される基で置換されたことを意味する。 - (R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−クロロ)フェニルスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−クロロ)フェニルスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
から選択される化合物。 - ArがC1〜C5−アルカンスルホニルオキシフェニル又はベンゼンスルホニルオキシフェニルである請求項4に記載の化合物の製造方法であって、4−ヒドロキシ−フェニルプロピオン酸エステルと、対応するC1〜C5−アルカンスルホニルクロリド又はベンゼンスルホニルクロリドとの、好適な有機塩基又は無機塩基の存在下における反応を含む、方法。
- ArがC1〜C5−アルカンスルホニルアミノフェニル又はベンゼンスルホニルアミノフェニルである請求項4に記載の化合物の製造方法であって、4−アミノフェニルプロピオン酸エステルと、対応するC1〜C5−アルカンスルホニルクロリド又はベンゼンスルホニルクロリドとの、好適な有機塩基又は無機塩基の存在下における反応を含む、方法。
- ArがC1〜C5−アルカンスルホニルメチルフェニル又はベンゼンスルホニルメチルフェニルである請求項4に記載の化合物の製造方法であって、4−クロロメチルフェニルプロピオン酸エステルと、対応するC1〜C5−アルカンチオレート又はベンゼンチオレートとの、好適な有機塩基又は無機塩基の存在下における反応を含む、方法。
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