PT2024329E - (2r)-2-[(4-sulfonil)aminofenil]propanamidas e composições farmacêuticas que as contenham - Google Patents

(2r)-2-[(4-sulfonil)aminofenil]propanamidas e composições farmacêuticas que as contenham Download PDF

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Andrea Aramini
Cinzia Bizzarri
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Description

ΡΕ2024329 1
DESCRIÇÃO "2R)-2-[(4-SULFONIL)AMINOFENIL]PROPANAMIDAS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTENHAM"
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com novas (2R)-2-fenilpropanamidas contendo um substituinte 4-sulfonil-amino na posição 4 do grupo fenilo, e com composições farmacêuticas que as contenham, que são utilizadas como inibidores da quimiotaxia de células polimorfonucleadas e mononucleadas e que são úteis no tratamento de diversos distúrbios mediados pela quimioquina ELR+CXC. Os compostos da invenção são, em particular, úteis no tratamento e controlo de patologias especificas dependentes da CXCR2, tais como BOS, COPD, angiogénese e melanoma.
ESTADO DA TÉCNICA
As quimioquinas constituem uma grande família de citoquimas quimiotácticas que exercem a sua acção via uma interacção com receptores pertencentes à família 7TM-GPCR. 0 sistema de quimioquinas é crucial para a regulação do movimento leucocitário homeostático e inflamatório basal. As consequências funcionais da activação do receptor quimioquina inclui locomoção leucocitária, desgranulação, 2 PE2024329 transcrição genética, efeitos mitogénicos e apópticos. Muitos tipos de células, além das células hematopoiéticas, expressam receptores guimioquina; estas incluem endote-liais, células do músculo liso, células estromais, neuró-nios e células epiteliais. A sua activação prolonga as implicações da activação do receptor quimioquina a outros aspectos da regulação e homeostase, tais como a angiogénese e o movimento morfogénico durante a organogénese, além do desenvolvimento tumural e metástase. A angiogénese, caracterizada pela neoformação de vasos sanguíneos, é essencial para diversos acontecimentos fisiológicos e patofisiológicos, tais como desenvolvimento embrionário, cicatrização de feridas, inflamação crónica e crescimentos de tumores malignos, influenciando as quimioquinas todos estes aspectos da angiogénese através de diferentes mecanismos. A primeira quimioquina fortemente angiogénica a ser descrita foi a CXCL8 (também referida como IL-8), em 1992 [Koch, A.E. et al., Science, 238, 1798, 1992]. De um ponto de vista patofisiológico, a regulação da angiogénese pela quimioquina parece ser muito importante na formação e crescimento de tumores. São conhecidos dois receptores (CXCR1 e CXCR2) para a CXCL8; eles ligam-se à CXCL8 com elevada afinidade, 0 CXCRl é selectivo para a CXCL8, enquanto que o CXCR2 interage também com outras quimioquinas como ligandos naturais. Vão-se acumulando provas sobre o potencial papel patogénico da CXCL8, mediado pelo CXCR2, na progressão do melanoma cutâneo, por exemplo. 3 ΡΕ2024329
Tem sido demonstrado por espécimes de melanoma e por linhas de células deles derivadas, que expressam diversas quimioquinas, incluindo CXCL8 e CXCL1 (também referida como GRO-α). A CXCL8 influencia o processo de progressão do tumor e matástase porque se demonstrou ser um factor de crescimento autócrino [Schadendorf, D. et al., J. Immunol., 151, 2667, 1993], para induzir angiogénese [Strieter, R.M., et al., Am. J. Pathol., 141, 1279, 1992] e influenciar a migração de células de melanoma [Wang, J.M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 169, 165, 1990] através da ligação e activação do seus receptores. Ambos os receptores são expressos em diversos tipos de células (células endoteliais e de melanoma) e também têm sido implicadas na resposta angiogénica [Addison, C.L. et al., J. Immunol., 165, 5269, 2000], mas de forma diferente. Foi publicado [Norgauer, J. et al., J. Immunol., 156, 1132, 1996], que se pode encontrar uma baixa expressão de CXCR2 em melanócitos humanos normais, mas o receptor está sobre-regulado após tratamento com TNF-α, com melhoria da proliferação em resposta ao CXCL8, enquanto que, na mesma experiência, a expressão de CXCR1 não é detectável. Já foi bem avaliado do CXCL8 como importante factor angiogénico e demonstrou-se que o receptor CXCR2 é um receptor angiogénico putativo, Apenas recentemente foi clarificado o papel especifico dos receptores CXCR1 e 2 na progressão do melanoma [Varney, M.L. et al., Am. J. Clin. Pathol., 125, 209, 2006] . Foi demonstrado in vitro que enquanto o CXCR1 é expresso de forma ubíqua em todos os níveis de Clark de melanomas malignos humanos, o CXCR2 é expresso 4 PE2024329 predominantemente por tumores e metástases de melanoma de grau elevado e que existem diferenças significativas nos niveis de expressão de CXCR2 entre melanomas finos e espessos, sugerindo diversos papéis para os CXCR2 e CXCR1, também no comportamento in vivo. Os CXCR1 e CXCR2 estão implicados na resposta angiogénica e na migração/quimio-taxia haptotáctica das células de melanoma. Apesar de afinidades semelhantes para a CXCL8 e números de receptores semelhantes, a quimiotaxia de neutrófilos é primariamente mediada pelo CXCR1 [Quan, J.M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 219, 405, 1996] e a expressão de CXCL8 por células endoteliais elicita quimiotáctica a partir das células de melanoma através do receptor CXCR1. O receptor CXCR2 , como avaliado acima, é considerado como sendo um receptor putativo para mediação de angiogénese induzida por quimioquinas ELC+CXC, confirmando os diversos papeis dos CXCR1 e CXCR2 na modulação de um fenotipo maligno agressivo e a associação entre a expressão de CXCL8 e CXCR2, mas não de CXCR1, na progressão e metástase de melanoma [Varney, M.L. et al., Am. J. Clin. Pathol., 125, 209, 2006]. A inibição da produção e/ou actividade da CXCL8 pode ser um alvo ideal, através da modulação de CXCR2, para a gestão de melanomas malignos.
O potencial papel patogénico da CXCL8 em doenças pulmonares (lesões pulmonares, síndroma do esforço respiratório agudo, asma, inflamação crónica do pulmão e fibrose cística) e, especificamente, na patogénese de COPD 5 PE2024329 (doença pulmonar obstrutiva crónica) através da via do CXCR2 já foi descrita [Barnes, P.J., Cytokine Growth Factor Ver., 14, 511, 2003] . Os anticorpos anti-CXCL8 têm um efeito inibitório sobre a resposta quimiotáctica à expectoração da COPD [Hill A.T. et ai., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 160, 893, 1999] . A COPD é uma doença caracterizada por inflamação das vias aéreas periféricas, envolvendo muitas células inflamatórias e mediadores. É associada com um influxo aumentado de células inflamatórias, incluindo números elevados de macrófagos nas vias aéreas e tecido. Os macrófagos alveolares desenvolvem-se a partir de monócitos e têm a capacidade para provocar as alterações patológicas associadas com a COPD. O aumento do número de macrófagos na COPD tem sido referido como o resultado do recrutamento de monócitos a partir da circulação. Os ensaios quimiotáxicos em células mononucleares do sangue periférico de doentes com COPD mostraram aumento de respostas quimiotácticas, em comparação com controlos, para o GRO-α, mas não para o MCP-1, CXCL8 ou NAP(ENA)-78 [Traves, S.L. et ai., J. Leuk. Biol., 76, 441, 2004] . Esta resposta não é mediada por diferenças na expressão de receptores celulares CXCR1 e CXCR2, mas em pacientes com COPD, a expressão de CXCR2 nos monócitos é regulada de forma diferente: o CRCXl responde a concentrações mais elevadas de CXCL8 e é responsável pela activação de neutrófilos e libertação aniões superóxido e elastase dos neutrófilos, enquanto que o CXCR2 responde a baixas concentrações de quimioquinas CXC e está envolvido em respostas quimiotácticas. Moléculas SMW, inibidores potentes do 6 ΡΕ2024329 CXCR2, como a SB225002, foram recentemente desenvolvidas como bloqueadores da resposta quimiotáctica de neutrófilos para CXCL8 e GRO-α. Este antagonismo tem um efeito inibitório significativo sobre a resposta quimiotáctica à expectoração na COPD, em que as concentrações de GRO-α são elevadas [Traves, S.L. et al., Thorax, 57, 590, 2002]. Os antagonistas do CXCR2 podem, consequentemente, também reduzir a quimiotaxia dos monócitos e a acumulação de macró-fagos em pacientes com COPD. Estes resultados realçam o potencial de antagonistas SMW selectivos para o CXCR2 vs. CXCR1 na terapia para a COPD e para o controlo da lesão pulmonar.
Mais recentemente, surgiu a hipótese de as cito-quinas ALC+ CXC terem também um papel do desenvolvimento de BOS. A BOS é um processo fibrótico que resulta no progressivo estreitamento do lúmen bronquiolar e obstrução do fluxo aéreo. O BOS ocorre tipicamente após infecção por adenovirus ou por Mycoplasma pneumoniae, mas também é associado com rejeição crónica de transplante pulmonar, especialmente rejeição crónica de alógrafos pulmonares. A incidência cumulativa de BOS após 5 anos de transplante pulmonar, situa-se entre 50% e 80% e a sobrevivência do enxerto, 5 anos após o estabelecimento da BOS, é de apenas 30%-50% [Douglas, I.S. et al., J. Clin. Invest., 115, 1133, 2005] . A BOS é caracterizada por infiltração peribronquio-lar de leucócitos que invadem e perturbam a submucosa, a membrana base, e o epitélio das vias aéreas. A lesão do tecido dos brônquios, mediada pela infiltração de 7 PE2024329 leucócitos e activação, é seguida por fibroproliferação e formação de granulação do tecido [Trulock, E.P., Am. J. Respir. Crit. Care Med.155, 789, 1997]. A inibição da funcionalidade do CXCR2 por utilização de anti-CXCR2 Ab, inibiu a infiltração primária por PMN num modelo experimental de BOS no murganho [Belperio, J.A. et al., J. Clin. Invest. , 115, 1150, 2005] . A angiogénese também é considerada como contribuindo crucialmente para o processo de fibroproliferação na BOS e supõe-se que as quimioquinas ELR+ estejam directamente envolvidas na angiogénese na BOS. A actividade angiogénica na BALF de pacientes com BOS é predominantemente devida à presença de quimioquinas ELR+ CXC. Adicionalmente, estudos utilizando um modelo murino de BOS também demonstraram um aumento de remodelação vascular paralelizável com a expressão de quimioquinas ELR+ CXC em alógrafos de traqueia. Tomados em conjunto, estes dados suportam a hipótese que o papel patofisiológico jogado pelas quimioquinas ELR+ CXC no desenvolvimento de BOS podem ser bimodais: numa fase precoce as quimioquinas ELC+ CXC afectaram o recrutamento de PMN (i.e., durante a fase de isquémia/reperfusão da lesão) e, numa fase crónica posterior, contribuíram para a remodelação vascular e angiogénese (i.e., durante a fase fibroproliferativa), sugerindo fortemente que o bloqueio da actividade das quimioquinas ELR+ CXC pode ser uma estratégia terapêutica válida para o tratamento deste síndroma.
As moléculas objecto da invenção representam, no PE2024329 tratamento e controlo de doenças específicas relacionadas com a CXCL8, novos agentes terapêuticos, especialmente para aquelas patologias em que está bem avaliado um claro papel patof isiológico central para o CXCR2, como BOS, COPD e progressão tumoral. É bem sabido que o controlo do movimento, activação e diferenciação leucocitária proporciona, ao sistema de quimioquinas, um papel fulcral também na resposta do sistema imune do hospedeiro contra invasores patogénicos. Isto é suportado pelo facto de as viroses induzirem ou codificarem quimioquinas, receptores de quimioquinas ou proteínas que se liagam a quimioquinas que, de diferentes formas, manipulam o sistema imune [Murphy, P.M., Nature Immunol., 2, 116, 2001]. É agora claro que a resposta à CXCL8 é essencial durante a fase primária da resposta imune do hospedeiro, à infecção [McColl, S.R. et ai., J. Immunol., 163,2829, 1999; Moore, T.A. et al., J. Immunol., 164, 908, 2000], e que o CXCR1 é o subtipo predominante de receptor de CXCL8 expresso em neutrófilos humanos. Um artigo recente [Hess, C. et al., Blood, 104, 3463, 2004] descreveu o CXCR1 como um sistema capaz de definir um subconjunto de "resposta rápida" de células T (do tipo células T CD8 + ) , que fazem a ligação entre as respostas imunes inata e adquirida, proporcionando precocemente uma função de mediação antigénio-específica muito citotóxica, no local de infecção, antes da geração de novas células efectoras. Adicionalmente, dado que os níveis de CXCR1 tanto nos neutrófilos como nas células T CD8+ são rigidamente controlados, a resposta diferencial aos agonis-tas/antagonistas CXCR1 é uma importante característica na afinação da resposta imune. Em conclusão, pode colocar-se a 9 ΡΕ2024329 hipótese que, na gestão de doenças crónicas em que o papel principal do CXCR2 está bem avaliado [i.e., doenças oncológicas (melanoma) e pulmonares (COPD, BOS], o actual bloqueio do receptor CXCR1 (obtido pela maior parte dos moduladores de CXCL8 conhecidos) é desnecessário e, adicionalmente, prejudicial devido à desnecessária alteração da resposta imune consequente à necessidade de tratamentos de longo prazo.
Descreveu-se recentemente novas classes de "2R-arilpropionilamidas" (WO 01/58852) e "ácidos 2-acilpropió-nicos" (WO 03/043625), úteis na inibição da activação quimiotáctica de leucócitos PMN, pela activação de CXCL8 com CXCR1 e CXCR2. No que se refere à classe de ácidos 2-arilpropiónico, a actividade biológica sobre ambos os receptores de CXCL8 foi reivindicada e, adicionalmente, exemplos de compostos com actividade selectiva sobre o receptor CXCR2 foram descritos. No que se refere à classe de amidas, não se evidenciou, dentro desta classe de moléculas, selectividade clara sobre os subtipos de receptores CXCR1 e CXCR2. Surpreendentemente, a transformação química de um subconjunto de ácidos 2-arilpropiónicos em amidas, enfatizou a selectividade CXCR2 em compostos que, de outra forma, eram inibidores duplos CXCR1/2. A marcada selectividade e as novas características físico-químicas tornaram este subconjunto de amidas em compostos previligiados nesta invenção, sendo particularmente úteis para o tratamento de patologias específicas, dependentes do CXCR2, em áreas de oncologia (melanoma) e pulmonar (COPD e BOS). 10 ΡΕ2024329
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO
Na presente invenção é descrita uma nova classe de (2R)-2-fenilpropanamidas contendo um substituinte 4-sulfonilamino na posição 4 do grupo fenilo, e composições farmacêuticas contendo-as, que são utilizadas como inibidores da quimiotaxia de células polimorfonucleadas e mononucleadas e que são potencialmente úteis no tratamento de diversos distúrbios mediados pelas quimioquinas ELRÚCXC, como doenças inflamatórias agudas, tais como COPD, ou na angiogénese mediada pelas quimioquinas ELR+CXC, que pode conduzir a génese tumoral, como no melanoma maligno. Estes compostos são caracterizados por uma boa solubilidade em água, devido às caracteristicas do substituinte R' no anel, e independente da natureza do resíduo R. Exemplos de tais substituintes são grupos alquilsulfonilamino, arilsulfo-nilamino e hereroarilsulfonilamino. Algumas das amidas descritas são derivadas de ácidos 2-arilpropiónicos já descritos, que exercem uma boa especificidade para a quimiotaxia induzida por GROa. Surpreendentemente, a modificação química dos ácidos em amidas permitiu obter novos compostos não tendo actividade sobre o receptor CXCR1 e com actividade melhorada sobre o CXCR2. A selectividade das novas aminas descritas para o CXCR2 foi avaliada por experiências de inibição da migração de transfectantes CXCR1/L1.2 e CXCR2/L1.2, em resposta a CXCL8. Os dados mostrados na Tabela 1 mostram que os compostos são inibidores potentes da quimiotaxia induzida por hPMN dos CXCL1, com um IC5o de cerca de 10“8M. Em contraste, os mesmos 11 ΡΕ2024329 compostos não inibem significativamente a quimiotaxia induzida por CXCL8h nos PMN, a uma concentração de 1CT7M. Estes resultados são concordantes com o papel primário desempenhado pelo CXCR1 na promoção da quimiotaxia induxida por CXCL8. No ensaio de selectividade, coerentemente, os compostos não exibem actividade inibitória significativa sobre a migração de transfectantes CXCR1/L1.2 em resposta a CXCL8, até 10“6M.
Adicionalmente, foi também confirmada a total falta de actividade da via da ciclo-oxigenase, para esta classe de compostos.
Com base no que foi descrito acima, na introdução, o papel potencial desta nova classe de compostos no tratamento de patologias dependentes de CXCR2, na área oncológica (especificamente no Melanoma) e na área pulmonar (COPD, BOS) é evidente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Descobriu-se agora uma nova classe de (2R)-2-fe-nilpropanamidas como inibidores da quimiotaxia das células polimorfonucleadas e mononucleadas. Em particular, os compostos derivados da invenção são potentes inibidores da quimiotaxia induzida pelo CXCL1 em neutrófilos, com um perfil de actividade farmacocinética e farmacológico melhorados . 12 ΡΕ2024329
Assim, a presente invenção derivados de (2R)-2-fenilpropanamida de fórmula (I):
H
I e sais farmaceuticamente aceitáveis seus derivados, em que R é seleccionado entre - H, OH, Ci-C5-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C2-C5-alcenilo, Ci-Cs-alcoxi e fenilo; - um grupo heteroarilo seleccionado entre pirrole não substituído, tiofeno, furano, índole, imidazole, tiazole, oxazole, piridina e pirimidina; - um resíduo de fórmula -CH2-CH2-0- (CH2-CH20) nR' ' , em que R'' é H, Ci-Cs-alquilo, n é um inteiro entre 0 e 2; ou, conjuntamente com o grupo NH a que está ligado, é um grupo radical de amidas primárias de amino ácidos naturais, tais como (2S)-2-aminopropanamida, (2S)-2-amino-3-fenilpropanamida, (2S)-2-amino-3-hidroxipropanamida, (2S)-2-amino-3-carboxipropanamida, (2S)-2,6-diamino-hexanamida. 0 grupo NH acima mencionado, como parte do grupo radical de amidas primárias de amino ácidos naturais, representa o grupo amino do amino ácido natural. 13 PE2024329 R' é seleccionado entre
Ci-Cs-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C2-Cs-alce-nilo, linear ou ramificado e trifluorometilo; - fenilo não substituído ou substituído com um grupo seleccionado entre halogénio, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, trifluorometilo; - benzilo não substituído; - grupo heteroarilo seleccionado entre piridina não substituída, pirimidina, pirrole, tiofeno, furano, índole, tiazole e oxazole. A presente invenção proporciona também compostos de fórmula (I) para utilização como medicamentos. Tais medicamentos, em particular, são inibidores da quimiotaxia induzida por CXCL1 em células polimorfonucleadas e mononu-cleadas.
Os compostos da invenção pertencem à classe química das (2R)-2-(4-sulfonilamino)fenilpropanamidas. Os compostos de fórmula (I) estão genericamente incluídos nas fórmulas gerais dos compostos anteriormente descritos na WO 01/58852, mas compartilham características vantajosas significativas, em comparação com os compostos preferidos das invenções acima citadas.
Surpreendentemente, esta classe de compostos compartilha uma selectividade melhorada para o receptor 14 PE2024329 CXCR2, em relação à actividade mostrada sobre o receptor CXCR1, no ensaio de quimiotaxia, tornando esta classe de compostos úteis como fármacos para tratamento de diferentes condições patológicas crónicas ou agudas dependentes do CXCR2, especialmente distúrbios neoplásicos, como o mela-noma. De facto, demonstrou-se que o CXCR2 é predominantemente expresso por tumores melanoma de grau elevado e metástases e que há diferenças significativas nos níveis de expressão de CHCR2 entre melanomas finos e espessos, sugerindo diversos papéis, também para o comportamento in vivo de CXCR2 e CXCR1 [Varncy, M.L. et al., Am. J. Clin. Pathol., 125, 209, 2006]. Adicionalmente, Os antagonistas CXCR2 têm aplicações terapêuticas particularmente úteis na gestão de importantes doenças pulmonares, como a COPD [Hay, D.W.P. et al., Current Opinion in Pharmacology, 1, 242, 2001] .
Os grupos R preferidos, sao: H, Ci-C5-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, L-2-amino-l-metil-2-oxoetilo; grupo heteroarilo seleccionado entre tiazole, oxazole, piridina não substituídos.
Grupos R' preferidos, são:
Ci-C5-alquilo, C3-C6-cicloalquilo lineares ou ramificados, trifluorometilo, benzilo; fenilo não susbtituído ou substituído com um grupo seleccionado entre halogénio, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, trifluorometilo, tiofeno. 15 PE2024329
Os compostos particularmente preferidos da invenção, são: 1 - (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)- propanamida; 2 - Sal de sódio de (2R)-2-{4-[(isopropilsulfo-nil]amino}fenil)propanamida; 3 - (2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}-fenil)propanamida; 4 - (2R)-2-{4-{[(2,β-diclorofenil)sulfonil]ami no }fenil)propanamida; 5 - (2R)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenilJpropa- namida; 6 - (2R)-2-{4-[(fenilsulfonil)amino]fenil}propa- namida; 7 - (2R)-2-{4-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}fe nil )propanamida; 8 - (2R)-2-{4-{[(4-metoxilfenil)sulfonil]amino}- fenil)propanamida; 9 - (2R)-2-(4-[(benzilsulfonil]amino}fenil)pro panamida; 10 - (2R)-2-(4-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}fenil ) propanamida; 11 - (2R)-2-(4-{[(4-(trifluorometil)fenil]sulfo- nil}amino)fenil]propanamida; 12 - (2R)-2-{4-[(tien-2-ilsulfonil)amino]fenil}- propanamida; 13 - (2R)-2-{4-[(ciclopentilsulfonil)amino]fe nil }propanamida; 16 PE2024329 14 - (2R)-2-(4-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}-fenil)propanamida; 15 - (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)- N-metilpropanamida; 16 - (2R)-N-[(IS)-2-amino-l-metil-2-oxoetil]-2- {4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)propanamida; 17 - (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)- N-[4-(trifluorometil)-l,3-tiazol-2-il]propanamida; 18 - (2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}- fenil)-N-[4-(trifluorometil)-l,3-tiazol-2-il]propanamida; 19 - (2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}- fenil)-N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]propanamida; 20 - (2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fe-nil)-N-ciclopropil propanamida; O composto mais preferido da lista é o composto 1 e o sal de sódio com ele relacionado.
Os compostos da invenção são inibidores potentes da quimiotaxia nos PMN humanos, induzida pelo CXCL1.
Os compostos de fórmula (I) da invenção são geralmente isolados sob a forma dos seus sais de adição, tanto com bases orgânicas como inorgânicas, farmaceuti-camente aceitáveis.
Exemplos destas bases são hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, (D,L)-lisina, L-lisina, trometamina. 17 PE2024329
Os compostos de fórmula (I) da invenção foram avaliados in vitro quanto à sua capacidade para inibir a quimiotaxia de leucócitos polimorfonucleados (daqui em diante referidos como PMN) e monócitos, induzida pelas fracções de IL-8 e GRO-α. Com esta finalidade, de modo a isolar os PMN a partir de sangue humano heparinizado, retirado a voluntários saudáveis, removeram-se os mononucleados por meio de sedimentação em dextrano (de acordo com o procedimento revelado por W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) e os glóbulos vermelhos do sangue por meio de uma solução hipotónica. A vitalidade celular foi calculada por exclusão com azul Trypan, enquanto que a relação com os polimorfonucleados circulantes foi estimada no citocentrifugado, após coloração com Diff Quick.
No ensaio de quimiotaxia induzida por CXCL8
utilizou-se CXCL8 recombinante humana (Pepro Tech) como agente estimulante nas experiências de quimiotaxia.: dissolveu-se a proteína liofilizada num volume de HBSS contendo 0,2% de albumina de soro bovino (BSA), para assim se obter uma solução-mãe possuindo uma concentração de 10“5 M, para ser diluída em HBSS até uma concentração de 10“8 M, para os ensaios de quimiotaxia. A inibição da quimiotaxia induzida por GRO-α foi avaliada num ensaio análogo. 18 ΡΕ2024329
Nas experiências de quimiotaxia, os PMN foram incubados com os compostos de fórmula (I) da invenção, durante 15' a 3 7°C, numa atmosfera contendo 5% de CO2.
Durante o ensaio de quimiotaxia [W. Falket et at., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980], utilizaram-se filtros com uma porosidade de 5 μιη e microcâmaras adequadas para replicação.
Os compostos de fórmula (I) da invenção foram avaliados numa concentração variando entre 1CT6 e 1CT10 M; com esta finalidade, foram adicionados, à mesma concentração, tanto aos poros inferiores como aos poros superiores da microcâmara. A avaliação da capacidade de os compostos de fórmula (I) da invenção inibirem a quimiotaxia em monócitos humanos foi realizada de acordo com um método publicado [Van Damme, J. et al., Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989] .
Os compostos de fórmula (I) foram testados para avaliar a sua selectividade por um ensaio de migração utilizando células L1.2 transfectadas com CXCR1 e CXCR2. 0 ensaio foi realizado utilizando filtros Transwell com 5 μιη de tamanho de poro e seguindo um procedimento descrito [Imai, T. et al., J. Biol. Chem., 273, 1764, 1998]. As células L1.2 são pré-linfócitos T murinos transfectados com um vector (pc-DNA-CXCRl ou CXCR2) contendo o gene que codifica a proteína específica (CXCR1 ou CXCR2). 19 ΡΕ2024329
Verificou-se que os compostos de fórmula (I), avaliados in vivo no sangue in toto, de acordo com o procedimento descrito por Patrignani et al., in J. Phar-macol. Exper. Ther., 271, 1705, 1995, eram totalmente ineficazes como inibidores das enzimas ciclo-oxigenase (COX).
Na maior parte dos casos, os compostos de fórmula (I) não interferem com a produção de PGE2, induzida em macrófagos murinos por estimulação com lipopolisacarídeos (LPS, 1 μρ/ητί,) , a uma concentração situada entre 10“5 e 10-7 Μ. A inibição da produção de PGE2 que pôde ser registada, situa-se sobretudo no limite do significado estatistico, e, mais frequentemente, é inferior a 15-20% do valor basal. A reduzida eficácia na inibição das COX constitui uma vantagem para a aplicação terapêutica dos compostos da invenção, dado que a inibição da síntese de prostaglandinas constitui um estímulo para as células macrófagos amplificarem a síntese de TNF-α (induzida por LPS ou peróxido de hidrogénio), que é um importante mediador da activação neutrofílica e estímulo para a produção de citoquina Interleucina-8.
Os inibidores da activação de CXCR2 têm aplicações úteis , como detalhado acima, particularmente no tratamento de patologias inflamatórias crónicas, em que se supõe que a activação dos receptores CXCL8 e GRO-α desempenhe um papel patofisiológico crucial no desenvolvimento da doença. Especificamente, supõe-se que a activação do CXCR2 seja essencial na mediação da actividade angiogénica 20 PE2024329 das quimioquinas ELR+ CXC mediada por CXCR2 na proliferação de células epidérmicas, angiogénese e melanoma em modelos animais [Keane, M.P. et al., J. Immunol., 172, 2853, 2004]e em pacientes com diferentes níveis de melanomas malignos [Varncy, M.L. et al., Am. J. Clin. Pathol., 2006, 125, 209] .
Adicionalmente, os antagonisas CXCR2 encontram aplicações terapêuticas particularmente úteis na gestão de importantes doenças pulmonares, como a doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) (D.W.P. Hay e H.M. Sarau, Current Opinion in Pharmacology, 2001, 1:242-247) e síndroma da bronquiolite obliterante (BOS) [Trulock, E.P., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 155, 789, 1997]. É, por consequência, um outro objecto da presente invenção proporcionar compostos para utilização no tratamento de angiogénese, melanoma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e síndroma da bronquiolite obliterante (BOS), assim como a utilização de tais compostos na manufactura de um medicamento para o tratamento de doenças, como descrito acima.
As composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um veículo adequado, também estão englobadas no âmbito da presente invenção.
Os compostos da invenção, conjuntamente com um adjuvante, veículo, diluente ou excipiente convencional- 21 ΡΕ2024329 mente utilizado podem, de facto, serem colocados na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias e, em tal forma, podem ser empregues como sólidos, tal como comprimidos ou enchimento de cápsulas, ou como líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com o mesmo, todos para utilização oral, ou na forma de soluções injectáveis estéreis para utilização parenteral (incluindo subcutânea). Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária, podem incluir ingredientes em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais e tais formas de dosagem unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz de ingrediente activo, compatível com o intervalo de dosagem diária a ser empregue.
Quando empregues como medicamentos, os compostos desta invenção são tipicamente administrados sob a forma de composições farmacêuticas. Tais composições podem ser preparadas de forma bem conhecida na arte farmacêutica e incluem pelo menos um composto activo. No geral, os compostos desta invenção são administrados numa quantidade farmaceuticamente eficaz. A quantidade de composto realmente administrado, será tipicamente determinada com base em circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e outras do mesmo tipo. 22 ΡΕ2024329
As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas por uma variedade de vias, incluindo oral, rectal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependendo da via de libertação pretendida, os compostos são preferencialmente formulados como composições orais ou injectáveis. As composições para administração oral podem tomar a forma de lotes de soluções ou suspensões liquidas ou lotes de pó. Contudo, mais vulgarmente, as composições são apresentadas em forma de dosagem unitária para facilitar uma dosagem precisa. 0 termo "formas de dosagem unitárias" refere-se a unidades fisicamente discretas, adequadas como doses unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, contendo cada dose uma quantidade predeterminada de material activo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmaceuticamente adequado. Formas típicas de dosagem unitária incluem ampolas ou seringas previamente cheias com quantidades medidas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou outros do mesmo tipo no caso de composições sólidas. Em tais composições, o composto ácido é geralmente um composto minoritário (entre cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso ou, preferencialmente, desde cerca de 1 a cerca de 40% em peso) sendo o remanescente, diversos veículos ou agentes de volume e auxiliares de processamento, úteis para formulação da forma de dosagem desejada.
As formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso 23 ΡΕ2024329 adequado, com tampões, agentes de suspensão e de dispersão, corantes aromatizantes e outros do mesmo tipo. As formas liquidas, incluindo as composições injectáveis aqui acima descritas, são sempre armazenadas em ausência de luz, de modo a evitar qualquer efeito catalítico da luz, tal como a formação de hidroperóxido ou de peróxido. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza similar: um ligante, como a celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; um excipiente, como o amido ou lactose, um agente desintegrante, como o ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante, como o estearato de magnésio; um auxiliar de deslizamento, como o dióxido de silício coloidal; um agente edulcurante, como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante, como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja.
As composições injectáveis baseiam-se, tipicamente, em salina estéril injectável ou salina tamponada com fosfato ou outros veículos injectáveis conhecidos na arte. Tal como acima mencionado, o derivado ácido de fórmula (I) em tais composições, é tipicamente um componente minoritário, situado frequentemente entre 0,05 e 10% em peso, sendo o restante o veículo injectável e outros do mesmo tipo. A dosagem média diária dependerá de diversos factores, tais como a seriedade da doença e as condições do paciente (idade, sexo e peso). A dose variará, geralmente, entre 1 mg, ou poucos miligramas, e 1500 mg de composto de fórmula (I) por dia, opcionalmente dividido em adminis- 24 ΡΕ2024329 trações múltiplas. Podem ser administradas dosagens mais elevadas, também graças à baixa toxicidade dos compostos da invenção, durante períodos longos de tempo.
Os componentes acima descritos para composições administradas oralmente ou injectáveis são meramente representativas. Outros materiais, assim como técnicas de processamento e outros do mesmo tipo, são estabelecidas na Parte 8 de "Remington's Pharmaceutical Handbook", 18a edição, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Os compostos da invenção também podem ser administrados em formas de libertação prolongada ou a partir de sistemas de libertação prolongada de fármacos. Uma descrição de materiais para libertação controlada também pode ser encontrada nos materiais incorporados no Remington's Handbook, como acima.
Os compostos da invenção podem ser preparados por dois processos diferentes. O primeiro, compreende a reacção do composto de fórmula (II) ,
(II) 25 ΡΕ2024329 em que R' tem o significado igual ao reportado para os compostos de fórmula (I), com uma amina de fórmula NHR, em que R tem o significado igual ao reportado para os compostos de fórmula (I); enquanto que o segundo compreende a reacção de (2R)-2-(4-aminofenil)propanamida com um cloreto de sulfonilo de fórmula R'SC>2C1, em que R' tem significado igual aos da fórmula (I). A presente invenção será ilustrada por meio dos exemplos que se seguem, que não se destinam a serem vistos como limitando o âmbito da invenção.
EXEMPLOS
Os cloretos de alquilo e de arilsulfonilo utilizados como reagentes na síntese de compostos de fórmula (I), são produtos conhecidos, geralmente disponíveis comercialmente ou que podem ser preparados de acordo com métodos descritos na literatura. (2R)-2-(4-aminofenil)propanamida
Dissolveu-se ácido (2R)-2-(4-nitrofenil)-propa-noico (6 g, 30,6 mmol) em CH2CI2 seco (80 mL), adicionou-se 1,1-carbonildiimidazole (5,58 g, 34,41 mmol) e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 2 h. Fez-se então borbulhar amónia gasosa na solução, até completo desaparecimento do intermediário, como verificado por 26 ΡΕ2024329 análise IV (8 h).Adicionou-se à solução orgânica uma solução saturada de NH4C1, agitaram-se as duas fases e separaram-se. Lavou-se novamente a orgânica com água (2 x 25 mL) , secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se sob vácuo para dar (2R)-2-(4-nitrofenil)propanamida como um sólido branco (5,1 g, 26,15 mmol).
Dissolveu-se (2R)-2-(4-nitrofenil)propanamida (4,9 g, 25,2 mmol) numa mistura de THF (30 mL) e CH30H (30 mL) e arrefeceu-se a solução resultante até T=0-5°C. Adicionou-se formato de amónio (8 g, 126 mmol) e depois, também, 10% Pd/C (1,6 g) em porções e cuidadosamente. Deixou-se a mistura resultante com agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, até completo desaparecimento do material de partida (por TLC) . Após filtração sob vácuo através de uma camada de celite e evaporação dos solventes a pressão reduzida, isolou-se a (2R)-2-(4-aminofenil)propanamida pura como um pó branco (4 g, 24,24 mmol). Rendimento, 96,2%. P.f., 110-112°C; [a]o25 (c=0,6, CH3OH) : -1,9°; 1H-RMN (CDC13) δ 7,10 (d, 2H, J = 7Hz), 6,65 (d, 2H, J = 7Hz), 5,35 (s largo, 2H, CONH2) , 3,52 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J = 7Hz). (2R)—2—{4—[(isopropilsulfonil]amino)fenil)propanamida (1)
Dissolveu-se (2R)—2—(4-aminofenil)propanamida (0,5 g, 3,05 mmol) em piridina (2 mL) e adicionou-se cloreto de 2-propanossulfonilo (0,53 mL, 3,66 mmol). 27 PE2024329
Aqueceu-se a solução resultante em refluxo durante 4 h e deixou-se à temperatura ambiente até ao dia seguinte. Após desaparecimento completo da amida de partida, diluiu-se a solução com Et20 (10 mL) , lavou-se a camada orgânica com HC1 IN (2x5 mL) , com H20 (2x5 mL) , secou-se sobre
Na2S04, filtrou-se e evaporou-se sob vácuo para dar (2R)-2-{(4-[(isopropilsulfonil)amino]fenil}propanamida como um
sólido amarelo claro (667 mg, 2,47 mmol). Rendimento, 81%. P. f. , 125-127°C; [a] D25 (c=0,3, CH30H) : -12,7°; 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,65 (s largo, 1H, S02NH) , 7,40 (s largo, 1H, CONH2), 7,25 (d, 2H, J = 7Hz), 7,12 (d, 2H, J = 7Hz), 6,80 (s largo, 1H, CONH2) , 3,52 (q, 1H, J = 7Hz), 3,15 (m, 1H), 1,22 (d, 2H, J = 7Hz), 1,18 (d, 6H, J = 7Hz).
Seguindo-se o procedimento descrito acima e partindo dos cloretos de sulfonilo apropriados, prepararam-se as amidas seguintes: (2R)-2-{4-{[2-clorofenil)sulfonil]aminojfenil)-propanamida (2); sólido ceroso; [a]D25 (c=0,5, CH3OH) : -8,3°; ^-RMN (CDC13) δ 8,10 (d, 1H, J = 7Hz), 7,52-7,45 (m, 2H+NH), 7, 32-7, 27 (m, 1H) , 7,13 (d, 2H, J = 7Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7Hz), 5,55 (s largo, 1H, CONH2) , 5,28 (s largo, 1H, CONH2), 3,48 (q, 1H, J = 7Hz), 1,42 (d, 3H, J = 7Hz). (2R)—2—{4—{[2,6-diclorofenil)sulfonil]aminojfe-nil)-propanamida (3); sólido ceroso; [a]D25 (c=0,5, CH3OH) : -10°; ^-RMN (CDC13) δ 7,52 (s largo, 1H, NH) , 7,35-7,20 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 7Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7Hz), 5,55 28 ΡΕ2024329 (s largo, 1H, CONH2) , 5,28 (s largo, 1H, CONH2) , 3,48 (q, 1H, J = 7Hz), 1,42 (d, 3H, J = 7Hz). (2R)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]feniljpropanamida (4) ; sólido ceroso; [a] d25 (c= 0,5, CH3OH) : -12,5°; ^-RMN (DMSO-d6) δ 9,65 (s largo, 1H , nh; ), 7,40 (s largo, 1H, CONH2), 7,25 (d, 2H, J = 7Hz), 7,12 (d, 2H, J = 7Hz), 6,80 (s largo, 1H , CONH2), 3,64 (s, 3H) , 3,52 (d, 1H, J = 7Hz), 1,22 (d, 3H, J = 7Hz) φ (2R)-2-{4-[(fenilsulfonil)amino]fenil}propanamida (5); pó branco; p.f. 152-153°C; [a]D25 (c=0,5, CH3OH) : -13,5°; 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,92 (m, 2H) , 7, 74-7, 62 (m, 3H+NH), 7,40 (s largo, 1H, CONH2) , 7,30 (d, 2H, J = 7Hz), 7,15 (d, 2H, J = 7Hz) , 6,88 (s largo, 1H, CONH2) , 3,60 (q, 1H, J = 7Hz), 1,40 (d, 3H, J = 7Hz). (2R)—2—{4—{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}fenil)-propanamida (6); pó branco; p.f. 138-140°C; [a]D25 (c=0,2, CH3OH) : -7,1°; ^-RMN (CDC13) δ 7,65 (d, 2H, J = 7Hz), 7,28- 7, 15 (m, 4H) , 7,05 (d, 2H, J = 7Hz), 6,45 (s largo, 1H, NH) , 5,25 (s largo, 1H, CONH2) , 3,52 (d, 1H, J = 7Hz), 2,38 (s, 3H), 1,47 (d, 3H, J = 7Hz). (2R)—2—{4—{[(4-metoxilfenil)sulfonil]amino}fenil) propanamida (7); pó branco; p.f. 118-120°C; [a]D25 (c=0,2, CH3OH) : -3,6°; 1H-RMN (CDCI3) δ 7,70 (d, 2H, J = 7Hz) , 7,22 (d, 2H, J = 7Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7Hz), 6,90 (d, 2H, J = 7Hz), 6,52 (s largo, 1H, NH) , 5,25 (s largo, PE2024329 CONH2), 3,85 (s, 3H), 3,55 (q, 1H, J = 7Hz) , 1,45 (d, 2H, J = 7Hz). (2R)-2-(4-[(benzilsulfonil]amino}fenil)propana-mida (8); pó branco; p.f. 68-70°C; [a]D25 (c=0,2, CH3OH) : -2,5°; 1H-RMN (CDC13) δ 7, 40-7,35 (m, 2H) , 7,30-7, 25 (m, 4H), 7,15 (d, 2H, J = 7Hz), 6,21 (s largo, 1H, NH), 5,31 (s largo, 2H, CONH2) , 4,35 (s, 2H) , 3,58 (q, 1H, J = 7Hz), 1,57 (d, 3H, J = 7Hz). (2R)-2-(4-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-propanamida (9); pó branco; p.f. 150-153°C; [a]D25 (c=0,2, CH3OH) : -3,6°; 1H-RMN (CDC13) δ 7,75 (d, 2H, J = 7Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7Hz) , 7,25 (d, 2H, J = 7Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7Hz), 6,68 (s largo, 1H, NH) , 5,28 (s largo, 2H, CONH2) , 3,55 (q, 1H, J = 7Hz), 1,50 (d, 3H, J = 7Hz). (2R)-2-(4-{[(4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-amino)fenil]propanamida (10); pó branco; p.f. 178-180°C; [a] D25 (c=0,2, CH3OH) : -2,5°; 1H-RMN (CDC13) δ 9,20 (s largo, 1H, NH), 7, 90 (d, 2H, J = 7Hz), 7,68 (d, 2H, J = 7Hz), 7, 15 (d, 2H, J = 7Hz) 1 , 7,05 (d, 2H, J = 7Hz) , 5,45-5,30 (s largo, 2H, CONH2) , 3,48 (q, 1H, J = 7Hz ), 1 ,45 (d, 3H, J = 7Hz) . (2R) -2-{4-[(tien-2-ilsulfonil)amino]feniljpro-panamida (11); pó branco; p.f. 58-60°C; [ α ] D25 (c=0,2, CH3OH) : -3,5°; 1H-RMN (CDCI3) δ 7,58 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 30 PE2024329 7 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,75 (s largo, 1H, NH), 5,35 (s largo, 2H, J = 7 Hz), 3,58 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,48 (d, 3H, J = 7Hz). (2R)-2-{4-[(ciclopentilsulfonil)amino]fenil}-propanamida (12); sólido ceroso; [a]D25 (c=0,5, CH3OH) : -10,2°; ^-RMN (DMSO-d6) δ 7,75 (s largo, 1H, NH) , 7,40 (s largo, 1H, CONH2) , 7,30 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,88 (s largo, 1H, CONH2) , 3,60 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,34 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,60- 1,50 (m, 4H), 1,40 (d, 3H, J = 7 Hz). (2R)-2-(4—{[(trifluorometil)sulfonil]amino}fe-nil)propanamida (13); sólido ceroso; [a]D25 (c=0,5, CH3OH) : -24,5°; 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,60 (s largo, 1H, NH) , 7,65 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,40 (s largo, 1H, CONH2) , 7,12 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,85 (s largo, 1H, CONH2) , 3,52 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,40 (d, 3H, J = 7 Hz). (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)-N-metil—propanamida (14)
Dissolveu-se (2R)-2-{[4-(isopropilsulfonilamino)-fenil]}propanóico, preparado como descrito na WO 03/042625 (0,65 g, 2,4 mmol) , em CH2C12 (8 mL) ; adicionaram-se cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (WSC) (0,46 g, 2,4 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole hidratado (HOBT) (0,324 g, 2,4 mmol) e deixou-se a mistura resultante com agitação à temperatura ambiente durante 30'. Adicionou- 31 ΡΕ2024329 se depois por gotejamento, uma mistura de cloridrato de metilamina (0,155 g, 2,43 mmol) e trietilamina (0,33 mL, 2,4 mmol) em CH2CI2 (2 mL) e deixou-se a mistura resultante com agitação à temperatura ambiente até ao dia seguinte. Diluiu-se a mistura com CH2C12 (10 mL) , lavou-se a camada orgânica com HC1 IN (2 x 10 mL) , H20 (2 x 10 mL) , secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se sob vácuo para dar (2R)—2—{4—[(isopropilsulfonil]amino}fenil)-N-metilpropa- namida como um sólido ceroso (0,63 g , 2,23 mmol). Rendimento, 93%. [a] d25 (c=l, CH3CH2OH) : -20,5°; 1H-RMN (CDCI3) δ 9,65 (s largo, 1H, S02NH), 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz), 7, 12 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,30 (s largo, 1H, NH) , 3,52( g, 1H, J = 7 Hz), 3,15 (m, 1H) , 2,78 (d, 3H, J = 3 Hz) , 1,22 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,18 (d, 6H, J = 7 Hz).
Seguindo-se o procedimento acima descrito, e partindo das aminas, cloridratos e ácidos propanóicos comerciais disponíveis, de fórmula (II)
em que R' é como definido acima, prepararam-se as seguintes amidas: 32 ΡΕ2024329 (2R)-Ν-[(IS)-2-amino-l-metil-2-oxoetil]-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)propanamida (15); pó bran- co; p.f . 132-135 °C; [a] d25 (c=l, CH30H): -22, 5o; 2H-RMN (DMSO-de) δ 9,65 (s largo, 1H, S02NH), 8,35 (s largo, 1H, NH) , 7, 70 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,62 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,50- 7,35 (s largo, 1H, CONH2) , 7,15-7,05 (s largo, 1H, CONH2) , 4, 45-4, 32 (m, 1H) , 4,05 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,15 (m, 1H), 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,18 (d, 6H, J = 7 Hz). (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)-N-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]propanamida (16); sólido vítreo; [a]D25 (c=0,5, CH3OH) : -8,4°; 1H-RMN (CDC13) δ 9,65 (s largo, 1H, S02NH) , 8, 75 (s largo, 1H, NH), . 7,45 (d, 2H, J = = 7 Hz) , 7, 30 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,25 (s, 1H), 3,82 (q, 1H, J = 7 Hz) , 3,15 (m, 1H ), 1,24 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,15 (d, 6H, J = 7 Hz) . (2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]aminojfenil)-N-[4-(trifluorometil)-l,3-tiazol-2-il]propanamida (17); sólido ceroso; [a]D25 (c=0,5, CH3OH) : -5,5°; 1H-RMN (CDC13) δ 9,50 (s largo, 1H, S02NH) , 8,72 (s largo, 1H, NH), 8,10 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,48 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,42 (d, 3H, J = 7 Hz). (2R)—2—{4—{[(2-clorofenil)sulfonil]aminojfenil)-N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]propanamida (18); óleo incolor; [a] d25 (c=0,5, CH3OH) : -4,5°; 1H-RMN (CDC13) δ 9,50 (s largo, 33 ΡΕ2024329 1Η, S02NH), 8,10 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,50-7, 48 (m, 2H) , 7,32-7,27 (m, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,10 (s largo, 1H, NH), 3,70-3,60 (m, 3H), 3,55-3,40 (m, 6H), 2,05 (s largo, 1H, OH), 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz). (2R)—2—{4—{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N-ciclopropilpropanamida (19); óleo incolor; [a]D25 (c=0,5, CH3OH) : -11,5°; 1H-RMN (CDCI3) δ 9,50 (s largo, 1H, S02NH) , 8, 10 (d, 1H, J = 7 Hz), 7, 50-7,48 (m, 2H) , 7,32 -7,27 (m, 1H ), 7,15 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,08 (d, 2H, J = 7 Hz) , 5, 45 (s largo, 1H, NH) r 3,50 (q, . 1H, J = 7 Hz) , 2, 75 -2,62 (m, 1H ), 1,52 (d, 3H, j = 7 Hz), 0,8 (m, r 2H) , 0 ,42 (m, 2H) .
Sal de sódio de (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]-amino}fenil)propanamida
Dissolveu-se (2R)-2-{(4-[(isopropilsulfonil)-amino] fenil jpropanamida (1) (500 mg, 1,85 mmol) em CH3OH (15 mL). Adicionou-se NaOH IN NORMEX (1,85 mL, 1,85 mmol) por gotejamento e deixou-se a solução resultante com agitação à temperatura ambiente, durante 2 h. Após evaporação do solvente, adicionou-se água (3 mL) , congelou-se a solução transparente e liof ilizou-se para dar o sal de sódio de (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)-propanamida (541 mg, 1,85 mmol) como um pó amarelo claro. Rendimento quantitativo. [a] d25 (c=0,4, CH3OH) : -11,75°; 2H-RMN (D20) δ 7,32 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,15 (d, 2H, J = 7 Hz), 3, 82 (q, 1H, J = 7 Hz) , 3,35 (m, 1H), 1,54 (d, 3H, J = 7 Hz) , 1,35 (d, 6H, J = 7 Hz) . 34 ΡΕ2024329
Os sais de sódio dos compostos 2-19, foram preparados seguindo o procedimento acima descrito.
Tabela 1 - Relatório de actividade biológica de compostos de exemplo da presente invenção.
Nome Estrutura CXCLl (% inibição a 1CT8M) CXCL8 (% inibição a 1CT7M) (2R)—2—{4—[(isopropil-sulfonil] amino}fenil)-propanamida (1) Vjjf’ HX—h 67±7 7±18 (2R) —2—{ 4—{ [2-cloro-fenil)sulfonil] amino }-fenil)propanamida (2) _ O ff uf Tf ‘ Oajt || 1 II ci o V / N 5h 41±7 19±5 (2R)—2—{4—{[2,6-diclo-rofenil)sulfonil]amino}-fenil)propanamida (3) a-ía .WH. ocCnf \J~'01 39±10 14±5 (2R)-2-{4- [(metilsulfonil) amino]-fenil]propanamida (4) o p iTrV"’ VvU > H.C H 75±7 10±7 (2R) -2-{4-[(fenilsulfo-nil)amino]fenil}-propanamida (5) CH. Λ o fí rr a o*. jl O Çj 44±9 15±10 (2R) —2—{4—{[(4-metil-fenil)sulfonil] amino}-fenil)propanamida (6) f jT 0K 65±4 12±10 35 ΡΕ2024329 (continuação)
Nome Estrutura CXCL1 (% inibição a 1CT8M) CXCL8 (% inibição a 1CT7M) (2R) —2—{4—{[(4-metoxil-fenil)sulfonil] amino }-fenil)propanamida (7) 0" HX-O 71±11 9±7 (2R)-2-(4- [(benzilsulfonil]amino}-fenil)propanamida (8) 0*.*° irrVNH: O7 58+6 14+9 (2R) -2-(4—{[(4-cloro-fenil)sulfonil] amino }-fenil)propanamida (9) CH, o 53±12 20±4 (2R)-2-(4—{[(4—(trifluo-rometil)fenil]sulfonil}-amino)fenil]propanamida (10) 69±5 15±7 (2R)—2—{4—[(tien-2-il-sulfonil) amino]fenil}-propanamida (11) CHj o íT nr li o* v I ™ / N l~\ H 50±2 17±4 (2R)-2-{4-[(ciclopentil-sulfonil) amino]fenil}-propanamida (12) CH, Jt cwP 1 ] || 1—V H 67±7 21±10 (2R)-2-(4-{ [ (trifluor-ometil)sulfonil]amino}-fenil)propanamida (13) ÇH, r yvVNH> o*. P 1 T tf F-/ F F 75+11 24+7 (2R) —2—{4—[(isopropil-sulfonil]amino]fenil)-N-met il-propanamida (14) CK, CH-, o.p ΓΥιΓΝΗ 'S4 O H,C '—( h CM, 64±8 8±9 36 ΡΕ2024329 (continuação)
Nome Estrutura CXCLl (% inibição a 10_8M) CXCL8 (% inibição a 10~7M) (2R) -N-[(IS)-2-amino-l-metil-2-oxoetil]—2—{4-[(isopropilsulfonil]-amino}fenil)propanamida (15) 0,-p ITT s* A -3 o cr N;C^ if CR 58±2 10±8 (2R) -2-{4-[(isopro-pilsulfonil]amino}-fenil)-N-[4-(trifluoro-metil)—1,3—tiazol—2— il]propanamida (16) CK jorYtH* CH; 49±10 11±7 (2R) —2—{4—{[(2-cloro-fenil)sulfonil] amino}-fenil)-N-[4-(triflu-orometil)-1,3-tiazol-2-11]propanamida (17) CH. «ç.íjOTTH· V-nf h ^ 40+12 14+11 (2R) —2—{4—{[(2-cloro-fenil)sulfonil]aminojfe-nil)-N-[2-(2-hidroxietοχ!) etil]propanamida (18) CH, ^ 59±5 6±7 (2R) —2—{4—{[(2-clorofe-nil)sulfonil]aminojfe-nil)-N-ciclopropilpropa-namida (19) CK‘l H 0. .9 CL '5., 0 Ò 60±8 19±4
Lisboa, 28 de outubro de 2013

Claims (11)

  1. ΡΕ2024329 1 REIVINDICAÇÕES 1. mula (I): Derivados de (2R)-2-fenilpropanamida de fór-
    I e sais farmaceuticamente aceitáveis seus derivados, em que R é seleccionado entre - H, OH, Ci-C5-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C2-C5-alcenilo, Ci-C5-alcoxi e fenilo; - um grupo heteroarilo seleccionado entre pirrole não substituído, tiofeno, furano, indole, imidazole, tiazole, oxazole, piridina e pirimidina; - um resíduo de fórmula -CH2-CH2-O- (CH2-CH2O) nR' ', em que R'' é H, Ci-C5-alquilo, n é um inteiro entre 0 e 2; ou R, conjuntamente com o grupo NH a que está ligado, é um grupo radical de amidas primárias de amino ácidos naturais, tais como (2S)-2-aminopropanamida, (2S)-2-amino-3-fenilpropanamida, (2S)-2-amino-3-hidroxipropanamida, (2S)-2-ami-no-3-carboxipropanamida, (2 S)-2,6-diamino-hexanamida. 2 ΡΕ2024329 R' é seleccionado entre Ci-Cs-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C2-C5-alce-nilo, linear ou ramificado e trifluorometilo; - fenilo não substituído ou substituído com um grupo seleccionado entre halogénio, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, trifluorometilo; - benzilo não substituído; - grupo heteroarilo seleccionado entre piridina não substituída, pirimidina, pirrole, tiofeno, furano, índole, tiazole e oxazole; e os seguintes compostos de fórmula (I): (2R)—2—{4—[(isopropilsulfonil]amino}fenil)-N-[4-(trifluorometil)-l,3-tiazol-2-il]propanamida e (2R)— 2 —{4 —{ [ (2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N-[4-(trifluorometil)-l,3-tiazol-2-il]propanamida.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R é seleccionado entre: H, Ci-Cs-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, L-2-amino-l-metil-2-oxoetilo; grupo heteroarilo seleccionado entre tiazole não substituído, oxazole, piridina. R' é seleccionado entre: 3 PE2024329 Ci-Cs-alquilo, C3-C6-cicloalquilo lineares ou ramificados, trifluorometilo, benzilo; fenilo não susbtituido ou substituído com um grupo seleccionado entre halogénio, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, trifluorometilo, tiofeno.
  3. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, seleccionados entre: (2R)—2—{4—[(isopropilsulfonil]amino}fenil)propa- namida; Sal de sódio de (2R)-2-{4-[(isopropilsulfo-nil]-amino}fenil)propanamida; (2R)—2—{4—{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-propanamida; (2R)— 2 —{4 —{ [(2,6-diclorofenil)sulfonil]amino}-fenil)propanamida; (2R)— 2 —{4 —[(metilsulfonil)amino]fenil}propanamida; (2R)—2—{4—[(fenilsulfonil)amino]feniljpropana-mida; (2R)—2—{4—{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}fenil)-propanamida; (2R)—2—{4—{[(4-metoxilfenil)sulfonil]amino}fe-nil)propanamida; (2R)—2—(4—[(benzilsulfonil]amino}fenil)propanamida; (2R)—2—(4—{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-propanamida; 4 ΡΕ2024329 (2R)—2—(4—{[(4—(trifluorometil)fenil]sulfonil}-amino)fenil]propanamida; (2R)—2—{4—[(tien-2-ilsulfonil)amino]fenil}propanamida; (2R)—2—{4—[(ciclopentilsulfonil)amino]fenil}-propanamida; (2R)—2—(4—{[(trifluorometil)sulfonil]amino}fenil) propanamida; (2R)—2—{4—[(isopropilsulfonil]amino}fenil)-N-me-tilpropanamida; (2R)-N-[(IS)-2-amino-1-meti1-2-oxoetil]—2—{4— [(isopropilsulfonil]amino}fenil)propanamida; (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)-N-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-i1]propanamida; (2R)—2—{4—{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N-[4-(trifluorometil)-l,3-tiazol-2-il]propanamida; (2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]propanamida; (2R)—2—{4—{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N-ciclopropilpropanamida;
  4. 4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que são a (2R)-2-{4-[(isopropil-sulfonil]amino}fenil)propanamida e o seu sal de sódio.
  5. 5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para utilização como medicamentos.
  6. 6. Utilização de compostos de acordo com 5 PE2024329 qualquer uma das reivindicações 1 a 4 na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que envolvam a quimiotaxia induzida por CXCL1 em PMN humanos.
  7. 7. Utilização de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 na preparação de um medicamento para o tratamento de melanoma, angiogénese, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e sindroma da bronquiolite obliterante (BOS).
  8. 8. Composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações, desde a 1 à 4, em mistura com um veiculo adequado.
  9. 9. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a reacção de um composto de fórmula (II),
    em que R' possui o significado definido na reivindicação 1, com uma amina de fórmula NHR, em que R possui o significado definido na reivindicação 1. 6 ΡΕ2024329
  10. 10. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a reacção de (2R)-2-(4-aminofenil)propanamida com um cloreto de sulfonilo de fórmula íVSCçCl, em que R' possui o significado definido na reivindicação 1. Lisboa, 28 de outubro de 2013 1 ΡΕ2024329 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição ♦ WO 0158852 A - WO 03042625 A • WG 03043625 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição KOCH A.,E, «tf aí. «dance, 1882. vol. 258, 1798 SCHADENDORF Del ai. J. kmmmo!.. 1993, wL 151, 2867 STRiETER R, «Letal. Am. J. Pethof,, 1992, vd. 141. 1279 WÂNG J.SL et at Bfasftem. Stephys. fíes. Commm., 1900, vot..188,185 ADDISON C.L. et af. J. fmmunof., 2000, veí. 165, S2se MORGAUER J. et al. J. kmmunof., 1996, vai. 1S6.
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