BRPI0712064B1 - derivados de (2r)-2-fenilpropanamida, uso e processo para preparação dos mesmos e composições farmacêuticas - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE (2R)-2-FENILPROPANAMIDA, USO E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOS MESMOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS. A presente invenção refere-se a novas (2R)-2-fenilpropanamidas que transportam um substituinte 4-sulfonilamino na posição 4 do grupo fenila e a composições farmacêuticas que as contêm, que são usadas como inibidores da quimiotaxia de células polimorfonucleadas e mononucleadas, e que são úteis no tratamento de vários distúrbios mediados pela quimiocina EL-R+CXC. Em particular, os compostos da invenção são úteis no tratamento e controle de patologias específicas dependentes de CXCR2 tais como BOS, COPD, angiogênese e melanoma.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a novas (2R)-2- fenilpropanamidas que transportam um substituinte 4-sulfonilamino na posição 4 do grupo fenila e a composições farmacêuticas que as contém, que são usadas como inibidores da quimiotaxia de células polimorfonucleadas e mononucleadas, e que são úteis no tratamento de vários distúrbios mediados pela quimiocina ELR+CXC. Em particular, os compostos da invenção são úteis no tratamento e controle de patologias específicas dependentes de CXCR2 tais como BOS, COPD, angiogênese e melanoma.
[0002] Quimiocinas constituem uma grande família de citocinas quimiotáticas que exercem sua ação via uma interação com receptores que pertencem à família das 7TM-GPCRs. O sistema de quimiocinas é crucial para a regulação e o controle do movimento basal homeostático e inflamatório de leucócitos. As conseqüências funcionais da ativação de receptores de quimiocinas incluem locomoção de leucócitos, desgranulação, transcrição de genes e efeitos mitogênicos e apoptóticos. Muitos tipos de células, além das células hematopoiéticas, expressam receptores de quimiocinas; estes incluem células endoteliais, células musculares lisas, células estromáticas, neuronais e epiteliais. Sua ativação estende as implicações da ativação de receptores de quimiocinas a outros aspectos da regulação e homeostase de tecidos, tais como angiogênese e o movimento morfogenético durante organogênese, além de desenvolvimento e metástase de tumores.
[0003] Angiogênese, caracterizada pela neoformação de vasos sangüíneos, é essencial para vários eventos fisiológicos e patofisiológicos, tais como desenvolvimento embrionário, cicatrização de feridas, inflamação crônica e crescimento de tumores malignos, e quimiocinas influenciam todos esses aspectos de angiogênese por meio de diferentes mecanismos. Aprimeira quimiocina fortemente angiogênica a ser descrita foi CXCL8 (também referida como IL-8) em 1992 [Koch A.E. e outros, Science, 258, 1798, 1992], De um ponto de vista patofisiológico, a regulação de quimiocinas de angiogênese parece ser muito importante na formação e crescimento de tumores. São conhecidos dois receptores (CXCR1 e CXCR2) de CXCL8; eles se ligam a CXCL8 com alta afinidade. CXCR1 é seletivo a CXCL8, considerando que CXCR2 interage também com outras quimiocinas como ligantes naturais. O papel patogenético potencial de CXCL8, mediado por CXCR2, na progressão de melanoma cutâneo, por exemplo, é evidência acumulativa.
[0004] Mostrou-se que espécimes de melanoma e linhagens de células derivadas desses espécimes expressam diversas quimiocinas, incluindo CXCL8 e CXCL1 (também referidas como GRO-α). CXCL8 influencia os processos de progessão e metástase de tumores porque se mostra que ela é um fator de crescimento autócrino [Schadendorf D. e outros, J. Immunol., 151, 2667, 1993], para induzir angiogênese [Strieter R. M. e outros, Am. J. Pathol., 141, 1279, 1992] e influenciar migração de células de melanoma [Wang J.M. e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 169,165,1990] por meio da ligação e ativação de seus receptores. Ambos os receptores são expressos em diversos tipos de células (células endoteliais e de melanoma) e também são envolvidos na resposta angiogênica [Addison C.L. e outros, J. Immunol., 165, 5269, 2000], mas de uma maneira diferente. Acha-se publicado [Norgauer J. e outros, J. Immunol., 156, 1132, 1996] que baixa de CXCR2 pode ser encontrada em melanócitos normais em seres humanos, mas o receptor é induzido após tratamento com TNF-α, com aumento de proliferação em resposta a CXCL8, considerando que, no mesmo experimento, expressão de CXCR1 não é detectável. CXCL8, como importante fator angiogênico, já é bem-avaliada, e demonstra-se que o receptor CXCR2 é receptor angiogênico putativo. Apenas recentemente o papel dos receptores específicos CXCR1 e 2 na progressão de melanoma foi esclarecido [Varney M. L. e outros, Am. J. Clin. Pathol., 125, 209, 2006], Demonstrou-se in vitro que, enquanto CXCR1 é expresso ubiquamente em todos os níveis de Clark de melanomas malignos humanos, CXCR2 é expresso predominantemente por tumores e metástases de melanoma de grau superior e que há significativas diferenças nos níveis de expressão de CXCR2 entre melanomas finos e espessos, sugerindo diversos papéis para CXCR2 e CXCR1 também sob comportamento in vivo. CXCR1 e CXCR2 são envolvidos na resposta angiogênica e na migração haptotática/quimiotaxia de células de melanoma. Apesar de afinidades similares por CXCL8 e número similar de receptores, quimiotaxia de neutrófilos é mediada principalmente por CXCR1 [Quan J.M. e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 219, 405, 1996] e a expressão de CXCL8 por células endoteliais dá origem a uma resposta quimiotática de células de melanoma por meio do receptor CXCR1. O receptor CXCR2, como avaliado acima, é considerado o receptor putativo para mediar angiogênese induzida por quimiocina ELR+CXC, confirmando os diversos papéis de CXCR1 e CXCR2 na modulação de um fenótipo maligno agressivo e a associação entre expressão de CXCL8 e CXCR2, mas não de CXCR1 na progressão e metástase de melanomas [Varney M. L. e outros, Am. J. Clin. Pathol., 125, 209, 2006],
[0005] Inibição de produção e/ou atividade de CXCL8 poderia ser um alvo ideal, por meio de modulação de CXCR2, para o controle de melanoma maligno.
[0006] Papel patogênico potencial de CXCL8 em doenças pulmonares (dano pulmonar, síndrome de dificuldade respiratória aguda, asma, inflamação pulmonar crônica e fibrose cística) e, especificamente, na patogênese de COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica) pelo caminho de CXCR2 já foi descrito [Barnes PJ., Cytokine Growth Factor Rev., 14, 511,2003]. Anticorpos anti-CXCLδ apresentam um efeito inibitório sobre a resposta quimiotática a escarro de COPD [Hill A.T. e outros, Am. J. Respir. Crit. Care med., 160, 893,1999]. COPD é uma doença caracterizada por inflamação nas vias aéreas periféricas envolvendo muitas células e mediadores inflamatórios. A doença é associada a uma elevação de influxo de células inflamatórias, incluindo número elevado de macrófagos nas vias aéreas e tecido. Macrófagos alveolares desenvolvem-se de monócitos e apresentam a capacidade de causar mudanças patológicas associadas a COPD. O aumento no número de macrófagos em COPD é relatado como resultado de recrutamento de monócitos da circulação. Ensaios de quimiotaxia de células mononucleares de sangue periférico de pacientes de COPD mostram elevação de respostas quimiotáticas quando comparadas com controles de GRO-aQ mas não de MCP-1, CXCL8 ou NAP(ENA)-78 [Traves S. L. e outros, J. Leuk. Biol., 76, 441,2004]. Essa resposta não é mediada por diferenças na expressão de receptores celulares CXCR1 e CXCR2, mas em pacientes de COPD, expressão monocítica de CXCR2 é regulada de uma maneira diferente: CXCR1 responde a altas concentrações de CXCL8 e é responsável por ativação de neutrófilos e liberação de ânions de superóxido e neutrófilo elastase, considerando que CXCR2 responde a baixas concentrações de quimiocinas CXC e é envolvido em respostas quimiotáticas. Inibidores potentes de CXCR2 por moléculas de SMW, tal como SB225002, foram agora desenvolvidos como bloqueadores da resposta quimiotática de neutrófilos a CXCL8 e GRO-α. Esse antagonista apresenta um significativo efeito inibidor sobre a resposta quimiotática a escarro de COPD, em que concentrações de GRO-a são elevadas [Traves S.L. e outros, Thorax, 57, 590, 2002], Antagonistas de CXCR2 poderão, portanto, também reduzir quimiotaxia monocítica e a acumulação de macrófagos em pacientes de COPD. Esses resultados ressaltam o potencial de antagonistas seletivos de SMW em CXCR2 versus CXCR1 na terapia de COPD e no controle de dano pulmonar.
[0007] Mais recentemente, levantou-se a hipótese de que quimiocinas ELR+ CXC apresentam um papel também no desenvolvimento de BOS. BOS é um processo fibrótico que resulta em estreitamento progressivo do lume bronquiolar e obstrução do fluxo aéreo. BOS tipicamente ocorre após infecção por adenovirus ou Mycoplasma pneumoniae, mas é também associado à rejeição crônica de pulmões transplantados, especialmente rejeição pulmonar crônica devido a aloenxerto. A incidência cumulativa de BOS 5 anos após transplante de pulmões situa-se entre 50% e 80%, e sobrevivência de 5 anos do enxerto após início de BOS é somente de 30%-50% [Douglas, I.S. e outros, J. Clin. Invest., 115, 1133, 2005], BOS caracteriza-se por infiltração de leucócitos peribronquiolar que invadem e rompem a submucosa, membrana-base e epitélio das vias aéreas. Dano ao tecido bronquial mediado por infiltração e ativação de leucócitos é seguido de formação de tecido por fibroproliferação e granulação [Trulock, E.P., Am. J. Respir. Crit Care Med. 155, 789, 1997],
[0008] Inibição de funcionalidade de CXCR2 mediante uso de Ab anti-CXCR2 inibiu infiltração prematura de PMN em um modelo experimental de BOS em camundongo [Belperio, J.A. e outros, J Clin Invest., 115, 1150, 2005], Angiogênese é também considerada contribuir crucialmente para processos de fibroproliferação de BOS e supõe-se que quimiocinas ELR+ sejam diretamente envolvidas em angiogênese de BOS. A atividade angiogênica no BALF de pacientes com BOS deve-se predominantemente à presença de quimiocinas ELR+ CXC. Adicionalmente, estudos que usam um modelo de murino de BOS também demonstraram aumento de remodelagem vascular que ocorreu paralelamente à expressão de quimiocinas ELR+ CXC em aloenxerto traqueal. Tomados juntamente, esses dados sustentam a hipótese de que o papel patofisiológico desempenhado por quimiocinas ELR+ CXC no desenvolvimento de BOS poderia ser bimodal: na fase inicial, quimiocinas ELR+ CXC afetariam o recrutamento de PMN (isto é, durante a fase de dano isquêmico/por reperfusão) e, na fase crônica posterior, elas contribuiriam para remodelagem vascular e angiogênese (isto é, durante a fase fibroproliferativa), sugerindo fortemente que bloqueio de atividade de quimiocinas ELR+ CXC poderia ser uma estratégia terapêutica válida para o tratamento dessa síndrome.
[0009] As moléculas-objeto da invenção representam, no tratamento e controle de doenças específicas, novos agentes terapêuticos relacionados com CXCL8, especialmente para aquelas patologias em que se avalia bem um papel-chave fisiopatológico claro para CXCR2, tal como progressão de BOS, COPD e tumores. Sabe-se bem que o controle de movimento, ativação e diferenciação de leucócitos proporciona o sistema de quimiocinas com um papel essencial também na resposta imune por hospedeiro contra patógenos invasores. Isso é sustentado pelo fato de que vírus induzem ou codificam quimiocinas, receptores de quimiocinas ou proteínas que se ligam a quimiocinas, que, de diferentes maneiras, manipulam o sistema imune [Murphy, PM., Nature Immunol., 2, 116, 2001], Está agora claro que a sensibilidade a CXCL8 é essencial durante a fase mais inicial da resposta imune por hospedeiro a infecção [McColl SR. e outros, J. Immunol., 163, 2829, 1999; Moore TA e outros, J. Immunol., 164, 908, 2000] e que CXCR1 é o subtipo predominante de receptor de CXCL8 expresso em neutrófilos humanos. Um artigo recente [Hess C. e outros, Blood, 104, 3463, 2004] descreve CXCR1 como um sistema capaz de definir um subconjunto de células T "respondedor rápido" (tais como células T CD8+) que estabelece uma ponte sobre o espaço entre as respostas imunes inatas e adquiridas, proporcionando função efetuadora precoce específica a antígenos altamente citotóxica, no local de infecção, antes da geração de novas células efetuadoras. Mais, porque os níveis de CXCR1 tanto em neutrófilos quanto em células T CD8+ são firmemente controlados, a sensibilidade diferencial a agonistas/antagonistas de CXCR1 é uma importante característica na sintonia fina da resposta imune. Em conclusão, pode-se estabelecer a hipótese de que no controle de doenças crônicas em que o principal papel de CXCR2 é bem-avaliado [isto é, doenças oncológicas (melanoma) e pulmonares (COPD, BOS)], o bloqueio simultâneo do receptor CXCR1 (obtido pela maioria dos moduladores de CXCL8 conhecidos) é desnecessário e, adicionalmente, danoso devido à resposta imune alterada desnecessária conseqüente à necessidade de tratamentos a longo prazo.
[00010] Descrevemos recentemente novas classes de "2R- arilpropionilamidas" (WO 02/58858) e "ácidos 2-arilpropiônicos" (WO 03/043625) úteis em inibir ativação quimiotática de leucócitos PMNs pela interação de CXCL8 com CXCR1 e CXCR2. No que diz respeito à classe de ácidos 2-arilpropiônicos, a atividade biológica em ambos os receptores de CXCL8 foi reivindicada e, adicionalmente, exemplos de compostos com atividade seletiva sobre o receptor CXCR2 foram descritos. Com relação à classe de amidas, nenhuma seletividade evidente sobre subtipos dos receptores CXCR1 e CXCR2 foi evidenciada nessa classe de moléculas. Surpreendentemente, a transformação química de um subconjunto de ácidos 2-arilpropiônicos em amidas enfatiza a seletividade de CXCR2 em compostos diferentes de inibidores duplos CXCR1/2. A notável seletividade e as novas características físico-químicas tornam esse subconjunto de amidas compostos privilegiados desta invenção, particularmente úteis no tratamento de patologias específicas dependentes de CXCR2 na área de oncologia (melanoma) e na área pulmonar (COPD e BOS).
[00011] Na presente invenção, descreve-se uma nova classe de (2R)-2-fenilpropanamidas que transporta um substituinte 4- sulfonilamino na posição 4 do grupo fenila e composições farmacêuticas que as contêm, que são usadas como inibidores da quimiotaxia de células polimorfonucleadas e mononucleadas e que são potencialmente úteis no tratamento de vários distúrbios mediados por quimiocinas ELR+CXC tais como doenças inflamatórias agudas, como COPD, ou angiogênese mediada por quimiocinas ELR+CXC, que podem conduzir a tumorigênese, como em melanoma maligno. Esses compostos caracterizam-se por boa solubilidade em água devido às características químicas do substituinte R’ do anel e independente da natureza do resíduo R. Exemplos desses substituintes são grupos alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino e heteroarilsulfonilamino. Algumas das amidas descritas são derivadas de ácidos 2-arilpropiônicos já descritos que exerceriam uma boa especificidade a quimiotaxia induzida por GROoc. Surpreendentemente, a modificação química dos ácidos em amidas tem permitido obter novos compostos que carecem de atividade sobre receptor CXCR1 e com atividade elevada sobre CXCR2. A seletividade a CXCR2 das novas amidas descritas foi avaliada por experimentos de inibição de migração de transfectantes CXCR1/L1.2 e CXCR2/L1.2 em resposta a CXCL8. Os dados registrados na Tabela I mostram que os compostos são potentes inibidores da quimiotaxia de hPMN induzida por CXCL1 com uma IC50 em torno de 10‘8 M. Em contraste, os mesmos compostos não inibem significativamente quimiotaxia de hPMN induzida por CXCL8 sob uma concentração de 1O’ 7 M. Esses resultados estão de acordo com o papel primário desempenhado por CXCR1 na promoção de quimiotaxia induzida por CXCL8. Coerentemente, no ensaio de seletividade, os compostos não exibem atividade inibidora significativa sobra a migração de transfectantes CXCR1Z L1.2 em resposta a CXCL8 até 10’6 M. Além disso, a falta total de atividade por meio de ciclooxigenase foi confirmada também para essa classe de compostos. Com base nisso, foi descrito acima, na introdução, o papel potencial dessa nova classe de compostos no tratamento de patologias dependentes de CXCR2, na área de oncologia (especificamente melanoma) e na área pulmonar (COPD, BOS), evidentemente.
[00012] Encontramos agora uma nova classe de (2R)-2- fenilpropanamidas como inibidoras da quimiotaxia de células polimorfonucleadas e mononucleadas. Em particular, compostos da invenção são potentes inibidores de quimiotaxia de neutrófilos induzidos por CXCL1 com perfil aperfeiçoado de atividades farmacocinéticas e farmacológicas.
[00013] A presente invenção, assim, proporciona derivados de (2R)- 2-fenilpropanamida de fórmula (I):
e sais farmaceuticamente aceitáveis desses derivados, em que R é selecionado de - H, OH, Ci-C5-alquila, C3-C6-cicloalquila, C2-C5-alquenila, Ci-C5-alcóxi e fenila; - um grupo heteroarila selecionado de pirrol, tiofeno, furano, indol, imidazol, tiazol, oxazol, piridina e pirimidina substituídos e não- substituidos; - um resíduo de fórmula -CH2-CH2-O-(CH2-CH2θ)nR”, em que R” é H ou Ci-C5-alquila, n é um número inteiro de 0 a 2; ou R, juntamente com o grupo NH ao qual se acopla, é um grupo radical de amidas primárias de aminoácidos naturais tais como (2S)-2-aminopropanamida, (2S)-2-amino-3-fenilpropanamida, (2S)-2- amino-3-hidroxipropanamida, (2S)-2-amino-3-carboxipropanamida e (2S)-2,6-diaminoexanamida. O grupo NH acima mencionado, como parte de um grupo radical de amidas primárias de aminoácidos naturais, representa o grupo amino do aminoácido natural. R’ é selecionado de - Ci-Cõ-alquila linear ou ramificada, Cs-Ce-cicloalquila, C2-C5- alquila e trifluorometila; - fenila substituída ou não-substituída; - benzila substituída ou não-substituída; - um grupo heteroarila selecionado de piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, furano, indol, tiazol e oxazol substituídos e não- substituídos.
[00014] A presente invenção adicionalmente proporciona compostos de fórmula (I) para uso como medicamentos. Em particular, tais medicamentos são inibidores da quimiotaxia de células polimorfonucleadas e mononucleadas induzida por CXCL1.
[00015] Os compostos da invenção pertencem à classe química das (2R)-2-(4-sulfonilamino)fenilpropanamidas. Compostos de fórmula (I) são genericamente incluídos nas fórmulas gerais dos compostos anteriormente descritos no WO 01/58852, mas eles compartilham significativas características vantajosas em comparação com os compostos preferidos das invenções citadas acima.
[00016] Surpreendentemente, essa classe de compostos compartilha uma elevada seletividade ao receptor CXCR2, com relação à atividade mostrada sobre o receptor CXCR1, no ensaio de quimiotaxia, tornando essa classe de compostos úteis como fármacos para tratamento de diferentes condições patológicas crônicas ou agudas dependentes de CXCR2, especialmente distúrbios neoplásicos como melanoma. De fato, foi demonstrado que CXCR2 é expresso predominantemente por tumores e metástases de melanoma de grau superior e que há significativas diferenças nos níveis de expressão de CXCR2 entre melanomas finos e espessos, sugerindo diversos papéis para CXCR2 e CXCR1 também sob comportamento in vivo [Varney M. L. e outros, Am. J. Clin. Pathol., 125, 209, 2006], Adicionalmente, antagonistas de CXCR2 encontram aplicações terapêuticas particularmente úteis no controle de importantes doenças pulmonares tais como COPD [Hay D.W.P. e outros, Current Opinion in Pharmacology, 1,242, 2001], Grupos R preferidos são: H, Ci-Cõ-alquila, Cs-Ce-cicloalquila, L-2-amino-1-metil-2- oxoetila; um grupo heteroarila selecionado de grupos substituídos e não-substituídos tiazol, oxazol e piridina. Grupos R’ preferidos são: Ci-Cõ-alquila linear ou ramificada, Cs-Ce-cicloalquila, trifluorometila e benzila; fenila não-substituída ou substituída por um grupo selecionado de halogênio, Ci-C4-alquila, Ci-C4-alcóxi, trifluorometila, tiofeno. Compostos da invenção particularmente preferidos são: 1 - (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)propanamida; 2 - (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)propanamida sal de sódio; 3 - (2R)-2-{4-{[(2- clorofenil)sulfonil]amino}fenil)propanamida; 4 - (2R)-2-{4-{[(2,6- diclorofenil)sulfonil]amino}fenil)propanamida; 5 - (2R)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}propanamida; 6 - (2R)-2-{4-[(fenilsulfonil)amino]fenil}propanamida; 7 - (2R)-2-{4-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}fenil)propanamida; 8 - (2R)-2-{4-{[(4- metoxilfenil)sulfonil]amino}fenil)propanamida; 9 - (2R)-2-(4-[(benzilsulfonil]amino}fenil)propanamida; 10 - (2R)-2-(4-{[(4- clorofenil)sulfonil]amino}fenil)propanamida; 11 - (2R)-2-(4-{[(4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)fenil] propanamida; 12 - (2R)-2-{4-[(tien-2-ilsulfonil)amino]fenil}propanamida; 13 - (2R)-2-{4-[(ciclopentilsulfonil)amino]fenil}propanamida; 14 - (2R)-2-(4- {[(trifluorometil)sulfonil]amino}fenil)propanamida; 15 - (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)-N- metilpropana-mida; 16-(2R)-N-[(1 S)-2-amino-1 -metil-2-oxoetil]-2-{4- [(isopropilsulfonil] amino} fenil) propanamida; 17-(2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)-N-[4- (trifluorometil)-l ,3-tiazol-2-il]propanamida; 18-(2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N-[4- (trifluorome-til)-1,3-tiazol-2-il] propanamida; 19-(2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N-[2-(2- hidroxie-tóxi) etil]propanamida; 20-(2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N- ciclopropilpro-panamida.
[00017] Composto mais preferido na lista é composto 1 e o sal de sódio correlato.
[00018] Os compostos da invenção são potentes inibidores da quimiotaxia de PMNs humanos induzida por CXCL1.
[00019] Os compostos de fórmula (I) da invenção são geralmente isolados na forma de seus sais de adição tanto com bases orgânicas quanto com bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis.
[00020] Exemplos dessas bases são hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, (D,L)-Lisina, L-Lisina, trometamina.
[00021] Os compostos de fórmula (I) da invenção foram avaliados in vitro em relação à sua capacidade de inibir quimiotaxia de leucócitos polimorfonucleados (daqui por diante referidos como PMNs) e monócitos induzida pelas frações de IL-8 e GRO-a. Com essa finalidade, a fim de isolar os PMNs de sangue humano heparinizado, tomado de voluntários adultos saudáveis, células mononucleadas foram removidas por meio de sedimentação em dextrano (de acordo com o procedimento descrito por W.J. Ming e outros, J. Immunol., 138, 1469, 1987) e hemácias por uma solução hipotônica. A vitalidade das células foi calculada por exclusão com azul de tripano, enquanto a proporção de células polimorfonucleadas circulantes foi estimada no citocentrifugado após coloração com DiffQuick.
[00022] No ensaio de quimiotaxia induzida por CXCL8, CXCL8 humana recombinante (Pepro Tech) foi usada como agente estimulante nos experimentos de quimiotaxia: a proteína liofilizada foi dissolvida em um volume de HBSS contendo soroalbumina bovina a 0,2% (BSA), de modo a obter uma solução de estoque apresentando uma concentração de 10'5 M para ser diluída em HBSS em uma concentração de 10-8 M, para os ensaios de quimiotaxia.
[00023] Inibição de quimiotaxia induzida por GRO-Q foi avaliada em um ensaio análogo. Nos experimentos de quimiotaxia, os PMNs foram incubados com os compostos de fórmula (I) da invenção por 15 min a 37°C em uma atmosfera contendo 5% de CO2. Durante 0 ensaio de quimiotaxia [W. Falket e outros, J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980], foram usados filtros sem PVP com uma porosidade de 5 pm e microcâmaras adequadas para replicação. Os compostos de fórmula (I) da invenção foram avaliados sob uma concentração variando entre 10' 6 e 1O'10 M; para esse fim, eles foram adicionados, à mesma concentração, tanto nos poros menores quanto nos poros maiores da microcâmara. Avaliação da capacidade de os compostos de fórmula (I) da invenção inibirem a quimiotaxia de monócitos humanos foi realizada de acordo com um método descrito [Van Damme J. e outros, Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989],
[00024] Os compostos de fórmula (I) foram testados para avaliar sua seletividade por meio de um ensaio de migração usando células L1.2 transfectadas com CXCR1 e CXCR2. O ensaio foi realizado usando filtros Transwell com tamanho de poros de 5 pm e seguindo um procedimento descrito [Imai T. e outros, J. Biol. Chem., 273, 1764, 1998], Células L1.2 são pré-linfócitos T murinos transfectados com um vetor (pc-DNA-CXCRI ou CXCR2) que contém 0 gene que codifica a proteína específica (CXCR1 ou CXCR2).
[00025] Verificou-se que os compostos de fórmula (I), avaliados ex vivo no sangue in toto de acordo com 0 procedimento descrito por Patrignani e outros, em J. Pharmacol. Exper. Ther, 271, 1705, 1994, são totalmente ineficazes como enzimas ciclooxigenases (COX).
[00026] Na maioria dos casos, os compostos de fórmula (I) não interferem na produção de PGE2 induzida em macrófagos murinos por estimulação de lipopolissacarídeos (LPS, 1 pg/mL) sob uma concentração que varia entre 10-5 e 10-7 M. Inibição da produção de PGE2 que poderá ser registrada dá-se principalmente no limite de significância estatística, e, mais freqüentemente, situa-se abaixo de 15- 20% do valor básico. A reduzida eficácia na inibição das COXs constitui uma vantagem para a aplicação terapêutica de compostos da invenção tanto quanto a inibição de síntese de prostaglandinas constitui um estímulo para as células macrófagas amplificarem síntese de TNF-oc (induzida por LPS ou peróxido de hidrogênio) que é um importante mediador da ativação e estímulo de neutrófilos para a produção da citocina lnterleucina-8.
[00027] Inibidores de ativação de CXCR2 encontram aplicações úteis, como detalhado acima, particularmente no tratamento de patologias inflamatórias crônicas em que se supõe que a ativação de receptores de CXCL8 e GRO-a desempenha um papel patofisiológico crucial no desenvolvimento da doença.
[00028] Especificamente, supõe-se que ativação de CXCR2 seja essencial na mediação da atividade angiogênica de proliferação de células epidérmicas mediada por CXCL8 de quimiocinas ELR+ CXC, angiogênese e melanoma em modelos animais [Keane M. P. e outros, J. Immunol., 172, 2853, 2004] e em pacientes com diferentes níveis de melanoma maligno [Varney M.L. e outros, Am. J. Clin. Pathol., 2006, 125, 209],
[00029] Adicionalmente, antagonistas de CXCR2 encontram aplicações terapêuticas particularmente úteis no controle de importantes doenças pulmonares tais como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) (D. WP Hay e H.M. Sarau., Current Opinion in Pharmacology, 2001, 1:242-247) e sindrome de bronquiolite obliterante (BOS) [Trulock, E.P., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 155, 789, 1997],
[00030] Trata-se, portanto, de um objetivo adicional da presente invenção proporcionar compostos para uso no tratamento de angiogênese, melanoma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e síndrome de bronquiolite obliterante (BOS), bem como o uso desses compostos na produção de um medicamento para o tratamento de doenças como descrito acima. Composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção e um veículo adequado desse composto estão também dentro do escopo da presente invenção.
[00031] Os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante, veículo, diluente ou excipiente convencionalmente empregados, poderão, de fato, ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias destas, e dessa forma poderão ser empregados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com os compostos, todos para uso oral, ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo uso subcutâneo). Essas composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária poderão compreender ingredientes em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e tais formas de dosagem unitária poderão conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurada com a faixa de dosagens diárias pretendidas a ser empregada.
[00032] Quando empregados como produtos farmacêuticos, os compostos desta invenção são tipicamente administrados na forma de uma composição farmacêutica. Essas composições podem ser preparadas de maneira bem conhecida no estado da técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto ativo. Geralmente, os compostos desta invenção são administrados em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. A quantidade do composto efetivamente administrada será tipicamente determinada com base em circunstâncias relevantes que incluem a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto efetivo administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e similares.
[00033] As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas por meio de uma variedade de vias, incluindo oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependendo da via de transporte pretendida, os compostos são preferencialmente formulados como composições injetáveis ou orais. As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões líquidas volumizadas ou pós-volumizados. Mais comumente, contudo, as composições apresentam-se em formas de dosagem unitária para facilitar dosagem exata. O termo "formas de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-medidas e preenchidas das composições líquidas, ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou similares no caso de composições sólidas. Em tais composições, o composto ácido é usualmente um componente em quantidade menor (de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso ou, preferencialmente, de cerca de 1 a cerca de 40% em peso), com o restante sendo vários veículos ou portadores e auxiliares de processamento úteis para produzir a forma de dosagem desejada. Formas líquidas adequadas para administração oral poderão incluir um excipiente aquoso ou não-aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e de liberação, colorantes, aromas e similares.
[00034] Formas líquidas, incluindo as composições injetáveis descritas abaixo, são sempre armazenadas na ausência de luz, de modo a evitar qualquer efeito catalítico de luz, tal como formação de hidroperóxido ou peróxido. Formas sólidas poderão incluir, por exemplo, qualquer dos seguintes ingredientes, ou compostos de natureza similar: um ligante tal como celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente de desintegração tal como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um agente de deslizamento tal como dióxido de silício coloidal; um agente de edulcoração tal como sacarose ou sacarina; ou um agente de aromatização tal como hortelã- pimenta, salicilato de metila ou aromatizante laranja.
[00035] Composições injetáveis baseiam-se tipicamente em solução salina estéril injetável ou solução salina tamponada com fosfato ou outros veículos injetáveis conhecidos na técnica. Como mencionado acima, o derivado ácido de fórmula (I) nessas composições está tipicamente em um componente em quantidade menor, freqüentemente variando entre 0,05 a 10% em peso com o restante sendo o veículo injetável e similares. A dosagem média diária dependerá de vários fatores, tais como a gravidade da doença e as condições do paciente (idade, sexo e peso). A dose geralmente variará de 1 mg ou alguns mg a 1.500 mg dos compostos de fórmula (I) por dia, opcionalmente dividida em administrações múltiplas. Dosagens maiores poderão ser administradas também graças à baixa toxicidade dos compostos da invenção por longos períodos de tempo.
[00036] Os componentes acima descritos para composições oralmente administradas ou composições injetáveis são meramente representativos. Materiais adicionais, bem como técnicas de processamente e similares, são apresentados na Parte 8 de "Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook" ("Manual Remington de Ciências Farmacêuticas"), 18a edição, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, que é incorporado aqui como referência. Os compostos da invenção podem também ser administrados em formas de liberação sustentada ou a partir de sistemas de transporte de fármaco para liberação sustentada. Uma descrição de materiais representativos para liberação sustentada pode também ser encontrada nos materiais incorporados no Remingtons Handbook conforme acima.
[00037] A presente invenção será ilustrada por meio dos exemplos seguintes que não devem ser considerados como limitação do escopo da invenção.
[00038] Os cloretos de alquila e arilsulfonila usados como reagentes na síntese de compostos de fórmula (I) são produtos conhecidos, em geral comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos descritos na literatura.
[00039] (2R)-2-(4-Aminofenil)propanamida
[00040] Ácido (2R)-2-(4-nitrofenil)propanóico (6 g, 30,6 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 seco (80 mL) e 1,1-carbonildiimidazol (5,58 g, 34,41 mmols) foi adicionado e a solução resultante agitada à temperatura ambiente por 2 h. Amónia gasosa foi então borbulhada na solução até completo desaparecimento do intermediário conforme verificado por análise IV (8 h). Uma solução saturada de NH4CI (20 mL) foi adicionada à solução orgânica e as duas fases foram consideradas e separadas. A fase orgânica foi lavada novamente com água (2 x 25 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo para fornecer (2R)-2-(4-nitrofenil)propanamida como sólido branco (5,1 g, 26,15 mmols).
[00041] (2R)-2-4-Nitrofenil)propanamida (4,9 g, 25,2 mmols) foi dissolvido em uma mistura de THF (30 mL) e CH3OH (30 mL) e a solução resultante resfriada a T = 0-5°C. Formiato de amónio (8 g, 126,0 mmols) foi adicionado e, em seguida, também 10% de Pd ZC (1,6 g) foi adicionado gradual e cuidadosamente. A mistura resultante foi deixada sob agitação à temperatura ambiente da noite para 0 dia, até completo desaparecimento do material de partida (por TLC). Após filtração a vácuo em uma torta de celite e evaporação de solventes sob pressão reduzida, a (2R)-2-(4-aminofenil)propanamida pura foi isolada como pó branco (4 g, 24,24 mmols). Rendimento de 96,2%; p.f. de 110-112°C; [OC]D25 (C=0,6, CH3OH): -1,9°; 1H-RMN (CDCI3) δ 7,10 (d, 2H, J = 7Hz), 6,65 (d, 2H, J = 7Hz), 5,35 ((bs, 2H, CONH2), 3,52 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J = 7Hz).
[00042] (2R)-2-{4-[(lsopropilsulfonil]amino}fenil)propanamida (1)
[00043] (2R)-2-(4-Aminofenil)propanamida (0,5 g, 3,05 mmols) foi dissolvida em piridina (2 ml_) e cloreto de 2-propanossulfonila (0,53 ml_, 3,66 mmols) foi adicionado. A solução resultante foi submetida a refluxo por 4 h e deixada da noite para 0 dia a temperatura ambiente. Após 0 completo desaparecimento da amida de partida, a solução foi diluída com Et20 (10 ml_) e a camada orgânica lavada com HCI a 1 N (2 x 5 ml_), com H2O (2x5 ml_), seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo para fornecer (2R)-2-{(4- [(isopropilsulfonil)amino]fenil}propanamida como sólido amarelo-claro (667 mg, 2,47 mmols). Rendimento de 81%; p.f. de 125-127°C; [CC]D25 (c=0,3, CH3OH): -12,7°; 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,65 (bs, 1H, SO2NH), 7,40 (bs, 1H, CONH2), 7,25 (d, 2H, J = 7Hz), 7,12 (d, 2H, J = 7Hz), 6,80 (bs, 1H, CONH2), 3,52 (q, 1H, J = 7Hz), 3,15 (m, 1H), 1,22 (d, 3H, J = 7Hz), 1,18 (d, 6H, J = 7Hz).
[00044] Seguindo 0 procedimento acima descrito e partindo dos cloretos de sulfonila apropriados, as seguintes amidas foram preparadas:
[00045] (2R)-2-{4-{[(2- clorofenil)sulfonil]amino}fenil)propanamida (2); sólido ceroso; [OC]D25 (c=0,5, CH3OH): -8,3°; 1H-RMN (CDCh) δ 8,10 (d, 1H, J = 7Hz), 7,52- 7,45 (m, 2H+NH), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 7Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7Hz), 5,55 (bs, 1H, CONH2), 5,28 (bs, 1H, CONH2), 3,48 (q, 1H, J = 7Hz), 1,42 (d, 3H, J = 7Hz).
[00046] (2R)-2-{4-{[(2,6- diclorofenil)sulfonil]amino}fenil)propanamida (3); sólido ceroso; [OC]D25 (C=0,5, CH3OH): -10°; 1H-RMN (CDCh) δ 7,52 (bs, 1H, NH), 7,35- 7,20 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 7Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7Hz), 5,55 (bs, 1H, CONH2), 5,28 (bs, 1H, CONH2), 3,48 (q, 1H, J = 7Hz), 1,42 (d, 3H, J = 7Hz).
[00047] (2R)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}propanamida (4); sólido ceroso; [α]D25 (c=0,5, CH3OH): -12,5°; 1 H-RMN (DMSO-d6) δ 9,65 (bs, 1H, NH), 7,40 (bs, 1H, CONH2), 7,25 (d, 2H, J = 7Hz), 7,12 (d, 2H, J = 7Hz), 6,80 (bs, 1H, CONH2), 3,64 (s, 3H), 3,52 (q, 1H, J = 7Hz), 1,22 (d, 3H, J = 7Hz).
[00048] (2R)-2-{4-[(fenilsulfonil)amino]fenil}propanamida (5); pó branco; p.f., 152-153°C; [cc]D25 (c=0,5, CH3OH): -13,5°; 1 H-RMN (DMSO-de) δ 7,92 (m, 2H), 7,74-7,62 (m, 3H+NH), 7,40 (bs, 1H, CONH2), 7,30 (d, 2H, J = 7Hz), 7,15 (d, 2H, J = 7Hz), 6,88 (bs, 1H, CONH2), 3,60 (q, 1H, J = 7Hz), 1,40 (d, 3H, J = 7Hz).
[00049] (2R)-2-{4-{[(4- metilfenil)sulfonil]amino}fenil)propanamida (6); pó branco; p.f., 138- 140°C; [α]D25 (C=0,2, CH3OH): -7,1°; 1 H-RMN (CDCh) δ 7,65 (d, 2H, J = 7Hz), 7,28-7,15 (m, 4H), 7,05 (d, 2H, J = 7Hz), 6,45 (bs, 1H, NH), 5,25 (bs, 1H, CONH2), 3,52 (q, 1H, J = 7Hz), 2,38 (s, 3H), 1,47 (d, 3H, J = 7Hz).
[00050] (2R)-2-{4-{[(4- metoxilfenil)sulfonil]amino}fenil)propanamida (7); pó branco; p.f., 118-120°C; [OC]D25 (C=0,2, CH3OH): -3,6°; 1 H-RMN (CDCh) δ 7,70 (d, 2H, J = 7Hz), 7,22 (d, 2H, J = 7Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7Hz), 6,90 (d, 2H, J = 7Hz), 6,52 (bs, 1H, NH), 5,25 (bs, 2H, CONH2), 3,85 (s, 3H), 3,55 (q, 1H, j = 7Hz), 1,45 (d, 3H, J = 7Hz).
[00051] (2R)-2-(4-[(benzilsulfonil]amino}fenil)propanamida (8); pó branco; p.f., 68-70°C; [OC]D25 (C= 0,2, CH3OH): -2,5°; 1 H-RMN (CDCh) δ 7,40-7,35 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 4H), 7,15 (d, 2H, J = 7Hz), 6,21 (bs, 1H, NH), 5,31 (bs, 2H, CONH2), 4,35 (s, 2H), 3,58 (q, 1H, J = 7Hz), 1,57 (d, 3H, J = 7Hz).
[00052] (2R)-2-(4-{[(4- clorofenil)sulfonil]amino}fenil)propanamida (9); pó branco; p.f., 150- 153°C; [OC]D25 (C=0,2, CH3OH): -3,6°; 1H-RMN (CDCh) δ 7,75 (d, 2H, J = 7Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7Hz), 7,25 (d, 2H, J = 7Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7Hz), 6,68 (bs, 1H, NH), 5,28 (bs, 2H, CONH2), 3,55 (q, 1H, J = 7Hz), 1,50 (d, 3H, J = 7Hz).
[00053] (2R)-2-(4-{[(4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)fenil] propanamida (10); pó branco; p.f., 178-180°C; [OC]D25 (C=0,2, CH3OH): - 2,5°; 1H-RMN (CDCh) δ 9,20 (bs, 1H, NH), 7,90 (d, 2H, J = 7Hz), 7,68 (d, 2H, J = 7Hz), 7,15 (d, 2H, J = 7Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7Hz), 5,45-5,30 (bs, 2H, CONH2), 3,48 (q, 1H, J = 7Hz), 1,45 (d, 3H, J = 7Hz).
[00054] (2R)-2-{4-[(thien-2ilsulfonil)amino]fenil}propanamida (11); pó branco; p.f., 58-60°C; [oc]D25 (c=0,2, CH3OH): -3,5°; 1H-RMN (CDCh) δ 7,58 (d, 1H, J = 2Hz ), 7,52 (d, 1H, J = 2Hz ), 7,25 (d, 2H, J = 7Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7Hz), 7,05 (d, 1H, J = 2Hz ), 6,75 (bs, 1H, NH), 5,35 (bs, 2H, CONH2), 3,58 (q, 1H, J = 7Hz), 1,48 (d, 3H, J = 7Hz).
[00055] (2R)-2-{4-[(ciclopentilsulfonil)amino]fenil}propanamida (12); sólido ceroso; [α]D25 (c=0,5, CH3OH): -10,2°; 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,75 (bs, 1H, NH), 7,40 (bs, 1H, CONH2), 7,30 (d, 2H, J = 7Hz), 7,15 (d, 2H, J = 7Hz), 6,88 (bs, 1H, CONH2), 3,60 (q, 1H, J = 7Hz), 3,34 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 4H), 1,40 (d, 3H, J = 7Hz).
[00056] (2R)-2-(4- {[(trifluorometil)sulfonil]amino}fenil)propanamida (13); sólido ceroso; [α]D25 (c=0,5, CH3OH): -24,5°; 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,60 (bs, 1H, NH), 7,65 (d, 2H, J = 7Hz), 7,40 (bs, 1H, CONH2), 7,12 (d, 2H, J = 7Hz), 6,85 (bs, 1H, CONH2), 3,52 (q, 1H, J = 7Hz), 1,40 (d, 3H, J = 7Hz ).
[00057] (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)-N- metilpropanamida (14)
[00058] Ácido (2R)-2-{[4-(isopropilsulfonilamino)fenil]}propanóico, preparado como descrito no WO 03/042625, (0,65 g, 2,4 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (8 ml_); cloridrato N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida (WSC) (0,46 g, 2,4 mmols) e hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (HOBT) (0,324 g, 2,4 mmols) foram adicionados e a mistura resultante deixada sob agitação à temperatura ambiente por 30'. Em seguida, uma mistura de cloridreto de metilamina (0,155 g, 2,43 mmols) e trietilamina (0,33 ml_, 2,4 mmols) em CH2CI2 (2 ml_) foi adicionada por gotejamento e a mistura resultante deixada sob agitação à temperatura ambiente da noite para 0 dia. A mistura foi diluída com CH2CI2 (10 ml_) e a camada orgânica lavada com HCI a 1 N (2 x 10 ml_) e com H2O (2x10 ml_), seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo para fornecer (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)-N-metilpropa- namida como sólido ceroso (0,63 g, 2,23 mmols). Rendimento de 93%. [OC]D25 (C=1, CH3CH2OH): -20,5°; 1H-RMN (CDCI3) δ 9,65 (bs, 1H, SO2NH), 7,25 (d, 2H, J = 7Hz), 7,12 (d, 2H, J = 7Hz), 5,30 (bs, 1H, NH), 3,52 (q, 1H, J = 7Hz), 3,15 (m, 1H), 2,78 (d, 3H, J = 3Hz), 1,22 (d, 3H, J = 7Hz ), 1,18 (d, 6H, J = 7Hz).
[00059] Seguindo 0 procedimento acima descrito e partindo dos cloridretos de aminas e ácidos propanóicos comerciais apropriados de fórmula (II)
em que R’ é como definido acima, as seguintes amidas foram preparadas:
[00060] (2R)-N-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-2-{4- [(isopropilsulfonil]amino}fenil)propanamida (15); pó branco; p.f., 132- 135°C; [CC]D25 (c= 1 , CH3OH): -22,5°; 1 H-RMN (DMSO-dβ) δ 9,65 (bs, 1H, SO2NH), 8,35 (bs, 1H, NH), 7,70 (d, 2H, J = 7Hz), 7,62 (d, 2H, J = 7Hz), 7,50-7,35 (bs, 1H, CONH2), 7,15-7,05 (bs, 1H, CONH2), 4,45-4,32 (m, 1H), 4,05 (q, 1H, J = 7Hz), 3,15 (m, 1H), 1,55 (d, 3H, J = 7Hz), 1,35 (d, 3H, J = 7Hz), 1,18 (d, 6H, J = 7Hz).
[00061] (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)-N-[4- (trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]propanamida (16); sólido vítreo; [OC]D25 (c=0,5, CH3OH): -8,4°; 1 H-RMN (CDCh) δ 9,65 (bs, 1H, SO2NH), 8,75 (bs, 1H, NH), 7,45 (d, 2H, J = 7Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7Hz), 7,25 (s, 1H), 3,82 (q, 1H, J = 7Hz), 3,15 (m, 1H), 1,24 (d, 3H, J = 7Hz ), 1,15 (d, 6H, J = 7Hz).
[00062] (2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N-[4- (trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]propanamida (17); sólido ceroso; [CC]D25 (c=0,5, CH3OH): -5,5°; 1 H-RMN (CDCh) δ 9,50 (bs, 1H, SO2NH), 8,72 (bs, 1H, NH), 8,10 (d, 1H, J = 7Hz), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 7Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7Hz), 3,48 (q, 1H, J = 7Hz), 1,42 (d, 3H, J = 7Hz).
[00063] (2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N-[2-(2- hidroxietóxi)etil]propanamida (18); óleo incolor; [CC]D25 (C=0,5, CH3OH): -4,5°; 1 H-RMN (CDCh) δ 9,50 (bs, 1H, SO2NH), 8,10 (d, 1H, J = 7Hz), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 7Hz), 7,08 (d, 2H, J = 7Hz), 6,10 (bs, 1H, NH), 3,70-3,60 (m, 3H), 3,55-3,40 (m, 6H), 2,05 (bs, 1H, OH), 1,52 (d, 3H, J = 7Hz).
[00064] (2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N- ciclopropilpropanamida (19); óleo incolor; [OC]D25 (C=0,5, CH3OH): -11,5°; 1 H-RMN (CDCh) δ 9,50 (bs, 1H, SO2NH), 8,10 (d, 1H, J = 7Hz), 7,50- 7,48 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 7Hz), 7,08 (d, 2H, J = 7Hz), 5,45 (bs, 1H, NH), 3,50 (q, 1H, J = 7Hz), 2,75-2,62 (m, 1H), 1,52 (d, 3H, J = 7Hz), 0,8 (m, 2H), 0,42 (m, 2H)
[00065] (2R)-2-{4-[(lsopropilsulfonil]amino}fenil)propanamida sal de sódio
[00066] (2R)-2-{(4-[(lsopropilsulfonil)amino]fenil}propanamida (1) (500 mg, 1,85 mmol) foi dissolvida em CH3OH (15 mL). NORMEX NaOH 1 N (1,85 mL, 1,85 mmol) foi adicionado por gotejamento e a solução resultante deixada sob agitação à temperatura ambiente por 2 h. Após evaporação do solvente, água (3 mL) foi adicionada e a solução límpida congelada e em seguida liofilizada para fornecer (2R)-2-{4- [(isopropilsulfonil]amino}fenil)propanamida sal de sódio (541 mg, 1,85 mmol) como pó amarelo-claro. Rendimento quantitativo. [CC]D25 (C=0,4, CH3OH): -11,75°; 1H-RMN (D2O) δ 7,32 (d, 2H, J = 7Hz), 7,15 (d, 2H, J = 7Hz), 3,82 (q, 1H, J = 7Hz), 3,35 (m, 1H), 1,54 (d, 3H, J = 7Hz ), 1,35 (d, 6H, J = 7Hz).
[00067] Os sais de sódio de compostos 2-19 foram preparados seguindo 0 mesmo procedimento descrito acima.
[00068] A Tabela I registra atividade biológica de compostos exemplares da presente invenção.
Claims (9)
1. Derivados de (2R)-2-fenilpropanamida, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula (I):
na qual R é selecionado de • H, OH, Ci-Cõ-alquila, Cs-Ce-cicloalquila, C2-C5-alquenila, Ci-Cõ-alcóxi e fenila; • um grupo heteroarila selecionado de pirrol, tiofeno, furano, indol, imidazol, tiazol, oxazol, piridina e pirimidina não- substituídos; • um resíduo de fórmula -CH2-CH2-O-(CH2-CH2O)nR”, em que R” é H ou Ci-Cs-alquila, n é um número inteiro de 0 a 2; ou R, juntamente com o grupo NH ao qual está acoplado, é um grupo radical de amidas primárias de aminoácidos naturais tais como (2S)-2-aminopropanamida, (2S)-2-amino-3-fenilpropanamida, (2S)-2-amino-3-hidroxipropanamida, (2S)-2-amino-3-carboxipropana- mida e (2S)-2,6-diaminoexanamida; R’ é selecionado de • Ci-Cõ-alquila linear ou ramificada, Cs-Cθ-cicloalquila, C2- Cõ-alquenila e trifluorometila; • fenila não-substituída ou substituída com um grupo selecionado de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi, trifluorometila; • benzila não-substituída; • um grupo heteroarila selecionado de piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, furano, indol, tiazol e oxazol não-substituídos, e os seguintes compostos de fórmula (I): (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)-N-[4-(trifluorometil)- 1,3-tiazol-2-il]propanamida; e (2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N-[4- (trifluorometil)-l ,3-tiazol-2-il] propanamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Derivados, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R é selecionado de • H, Ci-Cõ-alquila, Cs-Ce-cicloalquila, L-2-amino-1-metil-2- oxoetila; • um grupo heteroarila selecionado de tiazol, oxazol e piridina não-substituídos; R’ é selecionado de • Ci-Cõ-alquila linear ou ramificada, Ca-Cθ-cicloalquila, trifluorometila e benzila; • fenila não-substituída ou substituída por um grupo selecionado de halogênio, Ci-C4-alquila, Ci-C4-alcóxi, trifluorometila, tiofeno.
3. Derivados, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de serem selecionados de: (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)propanamida; sal de sódio de (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil) propanamida; (2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)propanamida; (2R)-2-{4-{[(2,6- diclorofenil)sulfonil]amino}fenil)propanamida; (2R)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}propanamida; (2R)-2-{4-[(fenilsulfonil)amino]fenil}propanamida; (2R)-2-{4-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}fenil)propanamida; (2R)-2-{4-{[(4-metoxilfenil)sulfonil]amino}fenil)propanamida; (2R)-2-(4-[(benzilsulfonil]amino}fenil)propanamida; (2R)-2-(4-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)propanamida; (2R)-2-(4-{[(4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)fenil]propa- namida; (2R)-2-{4-[(tien-2-ilsulfonil)amino]fenil}propanamida; (2R)-2-{4-[(ciclopentilsulfonil)amino]fenil}propanamida; (2R)-2-(4-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}fenil)propanamida; (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)-N-metilpropana- mida; (2R)-N-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-2-{4-[(isopropilsulfo- nil] amino}fenil)propanamida; (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)-N-[4-(trifluorometil)- 1,3-tiazol-2-il]propanamida; (2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N-[4-(trifluoro- metil)-1,3-tiazol-2-il]propanamida; (2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N-[2-(2-hidro- xietóxi) etil]propanamida; (2R)-2-{4-{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N-ciclopropil- propan-amida.
4. Derivados, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizados pelo fato de serem: (2R)-2-{4-[(isopropilsulfonil]amino}fenil)propanamida e seu sal de sódio.
5. Derivados, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizados pelo fato de serem usados como medicamentos.
6. Uso dos derivados, como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de melanoma, angio- gênese, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e síndrome de bronquiolite obliterante (BOS).
7. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que compreendem um derivado, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em mistura com um veículo adequado desta.
8. Processo para a preparação dos derivados da fórmula (I), como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a reação de composto de fórmula (II),
na qual R’ tem o significado como definido na reivindicação 1, com uma amina de fórmula NHR, na qual R tem o significado como definido na reivindicação 1.
9. Processo para a preparação dos derivados da fórmula (I), como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a reação de (2R)-2-(4-aminofenil)propanamida com cloretos de sulfonila de fórmula R’SO2CI, na qual R’ tem o significado como definido na reivindicação 1.
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