KR101422299B1 - (2ｒ)-2-〔(4-설포닐)아미노페닐〕프로판아마이드 및 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 페닐 기의 4번 위치에 4-설포닐아미노 치환기를 보유하는 신규한 (2R)-2-페닐프로판아마이드 및 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관계하는데, 이들은 다핵구(polymorphonucleate)와 단핵구(mononucleate) 세포의 주화성 저해물질로서 이용되고, 다양한 ELR+CXC 케모킨(chemokine)-매개된 질환의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 특정 CXCR2 의존성 병리, 예를 들면, BOS, COPD, 혈관신생(angiogenesis)과 흑색종(melanoma)의 치료와 통제에 유용하다.
(2R)-2-페닐프로판아마이드

Description

(2Ｒ)-2-〔(4-설포닐)아미노페닐〕프로판아마이드 및 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물{(2R)-2-[(4-SULFONYL)AMINOPHENYL]PROPANAMIDES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 페닐 기의 4번 위치에 4-설포닐아미노 치환기를 보유하는 신규한 (2R)-2-페닐프로판아마이드 및 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관계하는데, 이들은 다핵(polymorphonucleate)과 단핵(mononucleate) 세포의 주화성 저해물질로서 이용되고, 다양한 ELR+CXC 케모킨(chemokine)-매개된 질환의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 특정 CXCR2 의존성 병리, 예를 들면, BOS, COPD, 혈관신생(angiogenesis)과 흑색종(melanoma)의 치료와 통제에 유용하다.
케모킨은 7TM-GPCR 계통에 속하는 수용체와의 상호작용을 통하여 작용하는 주화성 사이토킨(chemotactic cytokine)의 다수를 구성한다. 이러한 케모킨 체계(chemokine system)는 기저 항상성(basal homeostatic)과 염증성(inflammatory) 백혈구 이동(leukocyte movement)의 조절과 통제에 결정적이다. 케모킨 수용체 활성화의 기능적 결과에는 백혈구 이동(leukocyte locomotion), 탈과립(degranulation), 유전자 전사(gene transcription), 유사분열 효과(mitogenic effect)와 아폽토시스 효과(apoptotic effect)가 포함된다. 조혈 세포(hematopoietic cell) 이외에 많은 세포 유형이 케모킨 수용체를 발현한다; 이들에는 내피 세포(endothelia), 평활근 세포(smooth muscle cell), 간질 세포(stromal cell), 뉴런(neuron)과 상피 세포(epithelial cell)가 포함된다. 이들의 활성화는 케모킨 수용체 활성화의 영향을 조직 조절(tissue regulation)과 항상성(homeostasis)의 다른 측면, 예를 들면, 종양 발생과 전이(metastasis) 이외에 혈관신생 및 기관형성(organogenesis)동안 형태형성 운동(morphogenetic movement)까지 확대한다.
혈관(blood vessel)의 신형성(neoformation)으로 특징되는 혈관신생은 다수의 생리학적, 병리생리학적 현상, 예를 들면, 태아 발달(embryonic development), 상처 치유(wound healing), 만성 염증(chronic inflammation)과 악성 종양(malignant tumor)의 성장에 필수적이고, 케모킨은 상이한 기전을 통하여 혈관신생의 이런 모든 측면에 영향을 준다. 1992년에 최초로 보고된 강한 혈관신생 케모킨은 CXCL8(IL-8)이었다[Koch A.E. et al., Science, 258, 1798, 1992]. 병리생리학적 관점에서, 혈관신생의 케모킨 조절은 종양 형성과 성장에서 매우 중요한 것으로 보인다. CXCL8에 대한 2가지 수용체(CXCR1과 CXCR2)가 공지되어 있다; 이들은 높은 친화성(affinity)으로 CXCL8에 결합한다. CXCR1은 CXCL8에 대하여 선택적인 반면, CXCR2는 자연 리간드(natural ligand)로서 다른 케모킨과도 상호작용한다. 가령, 피부 흑색종 진행에서 CXCR2 매개된, CXCL8의 잠재적 병리학적 역할은 누적된 증거에 의해 확인되고 있다.
이들로부터 유래된 흑색종 견본(specimen)과 세포주(cell line)는 CXCL8과 CXCL1(일명, GRO-α)을 비롯한 여러 케모킨을 발현하는 것으로 밝혀졌다. CXCL8은 종양 진행과 전이의 과정에 영향을 주는데, 그 이유는 CXCL8이 수용체의 결합과 활성화를 통하여, 혈관신생[Strieter R. M. et al., Am. J. Pathol., 141, 1279, 1992]을 유도하고 흑색종 세포의 이동[Wang J.M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 169, 165, 1990]에 영향을 주는 자가분비 성장 인자(autocrine growth factor)[Schadendorf D. et al, J. Immunol, 151, 2667, 1993]인 것으로 밝혀졌기 때문이다. 양쪽 수용체는 여러 세포 유형(내피 세포와 흑색종 세포) 내에서 발현되고, 또한 상이한 방식으로 혈관신생 반응[Addison CL. et al., J. Immunol, 165, 5269, 2000]에 관여한다. CXCR2의 낮은 발현이 인간 정상 멜라닌세포(melanocyte)에서 관찰될 수 있긴 하지만 상기 수용체는 TNF-α 치료 이후에 상향 조절되고, CXCL8에 대응하여 증식이 강화되는 반면, 동일한 실험에서 CXCR1 발현은 탐지되지 않는 것으로 밝혀졌다[Norgauer J. et al J. Immunol, 156, 1132, 1996]. 중요한 혈관신생 인자로서 CXCL8은 이미 충분히 평가되었고, CXCR2 수용체는 추정 혈관신생 수용체인 것으로 확인되었다. 최근에, 흑색종 진행에서 특이적 수용체 CXCR1과 2의 역할이 명료해졌다[Varney M. L. et al, Am. J. Clin. Pathol, 125, 209, 2006]. CXCR1은 인간 악성 흑색종의 모든 Clark 수준에서 편재성으로 발현되는 반면, CXCR2는 더욱 높은 등급 흑색종 종양과 전이에 의해 주도적으로 발현되고, 조밀하지 않은 흑색종과 조밀한 흑색종 사이에 CXCR2 발현 수준에서 유의한 차이가 존재한다는 것이 시험관내에서 증명되었는데, 이는 생체내 행태(in vivo behaviour)에서 CXCR2와 CXCR1에 대한 다양한 역할을 암시한다. CXCR1과 CXCR2는 혈관신생 반응 및 흑색종 세포의 주촉성 이동(haptotactic migration)/주화성에 관여한다. CXCL8에 대한 유사한 친화성과 유사한 수용체 숫자에도 불구하고, 호중구(neutrophil)의 주화성은 CXCR1에 의해 일차적으로 매개되고[Quan J.M. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 219, 405, 1996], 내피 세포에 의한 CXCL8 발현은 CXCR1 수용체를 통하여 흑색종 세포로부터 주화성 반응(chemotactic response)을 유도한다. 앞서 평가된 바와 같이, CXCR2 수용체는 ELR+CXC-케모킨-유도된 혈관신생을 매개하는 추정 수용체인 것으로 생각되는데, 이는 공격성 악성 표현형(aggressive malignant phenotype)을 매개함에 있어 CXCR1과 CXCR2에 대한 다양한 역할 및 흑색종 진행과 전이에서 CXCL8과 CXCR2(CXCR1에서는 그렇지 못함)의 발현 사이에 관련을 확증한다[Varney M. L. et al, Am. J. Clin. Pathol, 125, 209, 2006].
CXCL8 생산 및/또는 활성의 저해는 CXCR2 조절을 통한, 악성 흑색종의 관리에서 이상적인 표적일 것으로 생각된다.
폐 질환(폐 손상(lung injury), 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome), 천식(asthma), 만성 폐 염증(chronic lung inflammation)과 낭포성 섬유증(cystic fibrosis)), 구체적으로, COPD(만성 폐쇄성 폐 질환)의 병인에서 CXCR2 경로를 통한 CXCL8의 잠재적인 병원성 역할은 이미 보고되었다[Barnes PJ., Cytokine Growth Factor Rev., 14, 511, 2003]. 항-CXCL8 항체는 COPD 타 액(sputum)에 대한 주화성 반응에 저해 효과를 나타낸다[Hill A.T. et al, Am. J. Respir. Crit. Care med., 160, 893, 1999]. COPD는 많은 염증 세포(inflammatory 세포)와 매개인자(mediator)를 수반하는, 말초기도(peripheral airway) 상에서 염증으로 특징되는 질환이다. 이는 기도와 조직 내에서 상승된 대식세포 수를 비롯한 증가된 염증 세포 유입(inflammatory cell influx)과 관련된다. 폐포 대식세포(alveolar macrophage)는 단핵구(monocyte)로부터 발달되고, COPD와 연관된 병리학적 변화(pathological change)를 유발하는 능력을 갖는다. COPD 내에서 증가된 수의 대식세포는 순환계(circulation)로부터 단핵구 동원의 결과인 것으로 보고되었다. COPD 환자로부터 말초혈(peripheral blood) 단핵 세포의 주화성 검사는 대조와 비교하여 GRO-α에 대하여 증가된 주화성 반응을 보이지만 MCP-1, CXCL8 또는 NAP(ENA)-78에 대해서는 반응을 보이지 않는다[Traves S. L. et al., J. Leuk. Biol, 76, 441, 2004]. 이러한 반응은 세포 수용체 CXCR1과 CXCR2의 발현에서 차이에 의해 매개되진 않지만, COPD 환자에서 CXCR2의 단핵구 발현은 상이한 방식으로 조절된다: CXCR1은 높은 농도의 CXCL8에 반응하고 호중구의 활성화 및 과산화음이온(superoxide anion)과 호중구 엘라스타제(neutrophil elastase)의 방출을 담당하는 반면, CXCR2는 낮은 농도의 CXC 케모킨에 반응하고 주화성 반응에 관여한다. 현재, CXCR2의 강력한 SMW 분자 저해물질, 예를 들면, SB225002가 CXCL8과 GRO-α에 대한 호중구의 주화성 반응의 차단물질로서 개발되고 있다. 상기 길항물질은 GRO-α의 농도가 상승된 COPD 타액에 대한 주화성 반응에 저해 효과를 나타낸다[Traves S.L., et al., Thorax, 57, 590, 2002]. 이런 이유로, CXCR2 길항물질은 COPD 환자 에서 단핵구 주화성 및 대식세포 축적을 감소시킬 수 있다. 이러한 결과는 COPD의 치료 및 폐 손상의 통제에서 선택적 CXCR2 vs. CXCR1 SMW 길항물질의 잠재력을 명백하게 보여준다.
더욱 최근에, ELR+CXC 케모킨은 BOS 발생에서도 일정한 역할을 하는 것으로 가정되었다. BOS는 세기관지 내강(bronchiolar lumen)의 점진적인 좁아짐(narrowing) 및 기도 폐쇄(airflow obstruction)를 유발하는 섬유증 과정(fibrotic process)이다. BOS는 전형적으로, 아데노바이러스(adenovirus) 또는 폐렴균(Mycoplasma pneumoniae) 감염 이후에 발생하지만, 이식된 폐의 만성적인 거부반응(chronic rejection), 특히, 만성 폐 동종이식편 거부반응(chronic lung allograft rejection)과도 연관된다. 폐 이식(lung transplantation)후 5년 시점에 BOS의 누적된 증거는 50% 내지 80%이고, BOS 발병후 이식편의 5-년 생존율은 30%-50%에 불과하다[Douglas, I.S. et al., J. Clin. Invest. 115, 1133, 2005]. BOS는 점막하조직(submucosa), 기저 막(basement membrane)과 기도 상피(airway epithelium)를 침입하고 파괴하는 세기관지 주위 백혈구 침윤(peribronchiolar leukocyte infiltration)으로 특징된다. 백혈구 침윤과 활성화에 의해 매개된 기관지 조직 손상(bronchial tissue damage)은 섬유증식(fibroproliferation)과 육아 조직 형성(granulation tissue formation)을 동반한다[Trulock, E. P. Am. J. Respir. Crit Care Med. 155, 789, 1997].
항-CXCR2 Ab를 이용한 CXCR2 기능성(functionality)의 저해는 BOS의 생쥐 실 험 모형에서 초기 PMN 침윤을 저해하였다[Belperio, J.A., et al., J Clin Invest. 115, 1150, 2005]. 혈관신생 역시 BOS 섬유증식 과정에 결정적인 기여를 하는 것으로 간주되고, ELR+ 케모킨은 BOS 혈관신생에 직접적으로 관여하는 것으로 가정된다. BOS 환자의 BALF 내에서 혈관신생 활성은 ELR+ CXC 케모킨의 존재에 주로 기인한다. 이에 더하여, BOS의 뮤린 모형을 이용한 연구 역시 기관 동종이식편(tracheal allograft) 내에서 ELR+ CXC 케모킨 발현에 대응하는 증가된 혈관 재형성(vascular remodelling)을 증명하였다. 종합하면, 이들 데이터는 BOS 발생에서 ELR+ CXC 케모킨이 수행하는 병리생리학적 역할(pathophysiological role)이 이중 양식(bimodal)일 수 있다는 가설을 뒷받침한다: 초기 단계(early phase)(즉, 허혈(ischemia)/재관류 손상(reperfusion injury) 단계)에서, ELR+ CXC 케모킨은 PMN 동원에 영향을 주고, 후기 단계(즉, 섬유증식 단계)에서, 이들은 혈관 재형성과 혈관신생에 기여하는데, 이는 ELR+ CXC 케모킨 활성의 차단이 이러한 징후의 치료를 위한 유효한 치료 전략(therapeutical strategy)이 될 수 있음을 강하게 암시한다.
본 발명의 분자 대상은 CXCL8 관련된 특정 질환의 치료와 통제에서, 특히, CXCR2에 대한 명백한 병리생리학적 핵심 역할이 충분히 평가된 병리, 예를 들면, BOS, COPD와 종양 진행에 대한 신규한 치료제(therapeutic agent)를 대표한다. 백혈구 이동, 활성화와 분화(differentiation)의 통제는 침입 병원체(invading pathogen)에 대한 숙주 면역 반응(host immune response )에서 중추적인 역할을 케모킨 체계(chemokine system)에 제공하는 것으로 널리 알려져 있다. 이는 바이러스가 케모킨, 케모킨 수용체 또는 케모킨-결합 단백질을 유도하거나 인코딩하고, 이들 단백질이 상이한 방식으로 면역계(immune system)를 조작한다는 사실에 의해 뒷받침된다[Murphy, PM., Nature Immunol., 2, 116, 2001]. CXCL8에 대한 반응성(responsiveness)이 감염에 대한 숙주 면역 반응의 최초 단계 동안 필수적이고[McCoIl SR. et al., J. Immunol, 163, 2829, 1999; Moore TA et al. J. Immunol, 164, 908, 2000], CXCR1이 인간 호중구에서 발현되는 주도적인 CXCL8 아형 수용체임은 명백하다. 최근의 한 논문[Hess C, et al. Blood, 104, 3463, 2004]에서는 선천성 면역 반응(innate immune response)과 후천성 면역 반응(acquired immune response) 사이에 갭(gap)을 가교하고, 새로운 작동체(effector) 세포의 생성에 앞서 감염 부위에서 고도의 세포독성 항원-특이적 작동체 기능(cytotoxic antigen-specific effector function)을 초기에 제공하는 T 세포의 "신속-반응자(rapid-responder)" 부분집합(가령, CD8+ T 세포)을 규정할 수 있는 시스템으로서 CXCR1을 기술하였다. 게다가, 호중구와 CD8+ T 세포 모두에서 CXCR1의 수준이 엄격하게 통제되기 때문에, CXCR1 항진물질/길항물질에 대한 차별적 반응성(differential responsiveness)은 면역 반응을 조율하는데 중요한 특징이다. 결론적으로, CXCR2의 주요 역할이 충분히 평가된 만성 질환[즉, 종양(흑색종)과 폐(COPD, BOS) 질환]의 관리에서 CXCR1 수용체의 동시 차단(contemporary blockage)(다수의 공지된 CXCL8 조절물질에 의해 달성됨)은 불필요하고, 또한, 장기적인 치료에 따른 불필요한 변화된 면역 반응(altered immune response)으로 인하여 유해한 것으로 가정될 수 있다.
최근에, 본 발명자들은 CXCL8의 CXCR1과 CXCR2와의 상호작용에 의한 PMN 백혈구의 주화성 활성화(chemotactic activation)를 저해하는데 유용한 새로운 종류의 "2R-아릴프로피오닐아마이드"(WO 02/58858)와 "2-아릴프로피온산"(WO 03/043625)을 개시하였다. 2-아릴프로피온산 종류와 관련하여, 양쪽 CXCL8 수용체 모두에서 생물학적 활성이 기술되었고, 또한, CXCR2 수용체에 대한 선택적 활성(selective activity)을 갖는 화합물의 실례가 기술되었다. 아마이드 종류와 관련하여, 이런 종류의 분자 내에서 CXCR1과 CXCR2 아형 수용체에 대한 명백한 선택성(selectivity)은 확인되지 않았다. 놀랍게도, 아마이드 내에서 2-아릴프로피온산 부분집합의 화학적 변환(chemical transformation)은 그렇지 않으면 이중 CXCR1/2 저해물질인 화합물에서 CXCR2 선택성을 강조하였다. 이러한 현저한 선택성과 새로운 물리화학적(physico-chemical) 특성으로 인하여, 본 발명의 아마이드 화합물의 부분집합은 종양(흑색종)과 폐(COPD와 BOS) 부위에서 특이적인 CXCR2 의존성 병리의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 요약
본 발명에서는 페닐 기의 4번 위치에 4-설포닐아미노 치환기를 보유하는 신규한 종류의 (2R)-2-페닐프로판아마이드 및 이들을 함유하는 약학 조성물을 기술하 는데, 이들은 다핵과 단핵 세포의 주화성 저해물질로서 이용되고, 다양한 ELR+CXC 케모킨-매개된 질환, 예를 들면, COPD와 같은 급성 염증 질환(acute inflammatory disease), 또는 악성 흑색종에서와 같은 종양 형성(tumorigenesis)을 유발할 수 있는 ELR+CXC 케모킨-매개된 혈관신생의 치료에서 잠재적으로 유용하다. 이들 화합물은 R' 고리 치환기의 화학적 특징(chemical feature)에 기인한 우수한 물 용해도(water solubility)로 특징되고, R 잔기의 성질과 무관하다. 이런 치환기의 실례는 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노와 헤테로아릴설포닐아미노 기이다. 이들 기술된 아마이드 중에서 일부는 GROα 유도된 주화성에 대하여 우수한 특성을 나타내는 앞서 기술된 2-아릴프로피온산으로부터 유래된다. 놀랍게도, 이들 산의 아마이드로의 화학적 변형(chemical modification)은 CXCR1 수용체에 대한 활성이 부재하고 CXCR2에 대한 강화된 활성을 갖는 신규한 화합물의 획득을 가능하게 하였다. 이들 신규한 아마이드의 CXCR2에 대한 선택성은 CXCL8에 대응으로, CXCR1/L1.2와 CXCR2/L1.2 형질감염체(transfectant)의 이동 저해 실험으로 평가하였다. 표 1에 제시된 데이터에서는 이들 화합물이 대략 10-8M의 IC50을 갖는, CXCL1-유도된 hPMN 주화성의 강력한 저해물질임을 증명한다. 대조적으로, 이들 화합물은 10-7M 농도에서, CXCL8 유도된 hPMN 주화성을 현저하게 저해하지 않는다. 이들 결과는 CXCL8에 의해 유도된 주화성 촉진(chemotaxis promotion)에서 CXCR1이 수행하는 일차적인 역할과 일맥상통한다. 일관되게, 선택성 검사에서, 이들 화합물은 10-6M 까지 CXCL8 에 대응으로 CXCR1/L1.2 형질감염체의 이동에 대한 현저한 저해 활성을 나타내지 않는다. 게다가, 사이클로옥시게나제 경로(cyclooxygenase pathway)의 활성의 완전한 부재 역시 이러한 종류의 화합물에서 확증되었다.
도입부에서 앞서 기술된 것에 기초하여, 종양 부위(특히, 흑색종)와 폐 부위(COPD, BOS)에서 CXCR2 의존성 병리의 치료에서 이러한 신규한 종류의 화합물의 잠재적인 역할은 명백하다.
본 발명자들은 다핵과 단핵 세포의 주화성 저해물질로서 신규한 종류의 (2R)-2-페닐프로판아마이드를 확인하였다. 특히, 본 발명의 화합물은 향상된 약동학적 활성 프로필(pharmacokinetic activity profile)과 약리학적 활성 프로필(pharmacological activity profile)을 갖는, CXCL1 유도된 호중구 주화성의 강력한 저해물질이다. 따라서, 본 발명에서는 화학식 (I)의 (2R)-2-페닐프로판아마이드 유도체 및 약학적으로 허용되는 이의 염을 제시한다:
Figure 112008077806662-pct00001
R은
- H, OH, C1-C5-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C2-C5-알케닐, C1-C5-알콕시 또는 페닐;
- 치환되거나 치환되지 않은 피롤, 티오펜, 푸란, 인돌, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘 또는 피리미딘에서 선택되는 헤테로아릴 기; 또는
- 화학식 -CH2-CH2-O-(CH2-CH2O)nR"의 잔기(여기서, R"는 H 또는 C1-C5-알킬이고, n은 0 내지 2의 정수이다)에서 선택되고; 또는
R은 그 자신이 결합된 NH 기와 함께, (2S)-2-아미노프로판아마이드, (2S)-2-아미노-3-페닐프로판아마이드, (2S)-2-아미노-3-하이드록시프로판아마이드, (2S)-2-아미노-3-카르복시프로판아마이드 또는 (2S)-2,6-디아미노엑산아마이드에서 선택되는 자연 아미노산의 일차 아마이드의 라디칼이고;
R'는
- 선형 또는 분지형 C1-C5-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C2-C5-알케닐 또는 트리플루오르메틸;
- 치환되거나 치환되지 않은 페닐;
- 치환되거나 치환되지 않은 벤질; 또는
- 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 피리미딘, 피롤, 티오펜, 푸란, 인돌, 티아졸 또는 옥사졸에서 선택되는 헤테로아릴 기에서 선택된다.
본 발명에서는 또한, 약제로서 화학식 (I) 화합물의 용도를 제시한다. 특히, 이들 약제는 다핵과 단핵 세포의 CXCL1 유도된 주화성의 저해물질이다.
본 발명의 화합물은 (2R)-2-(4-설포닐아미노 페닐프로판아마이드)의 화학적 종류에 속한다. 화학식 (I) 화합물은 포괄적으로, WO 01/58852에서 앞서 기술된 화합물의 일반식(general formula)에 포함되긴 하지만, 앞서 언급된 발명의 바람직한 화합물과 비교하여 훨씬 유익한 특성을 보유한다.
놀랍게도, 이러한 종류의 화합물은 주화성 검사에서, CXCR1 수용체에서 관찰되는 활성과 비교하여 CXCR2 수용체에 대한 향상된 선택성을 공유하고, 따라서 이러한 종류의 화합물은 CXCR2 의존성의 상이한 만성 또는 급성 병리 장애, 특히, 흑색종과 같은 신생물 질환(neoplastic disorder)의 치료를 위한 약제로서 유용하다. 실제로, CXCR2는 더욱 높은 등급 흑색종 종양과 전이에 의해 주도적으로 발현되고, 조밀하지 않은 흑색종과 조밀한 흑색종 사이에 CXCR2 발현 수준에서 유의한 차이가 존재한다는 것이 증명되었는데, 이는 생체내 행태(in vivo behaviour)에서 CXCR2와 CXCR1에 대한 다양한 역할을 암시한다[Varney M. L. et al, Am. J. Clin. Pathol, 125, 209, 2006]. 이에 더하여, CXCR2 길항물질은 COPD와 같은 중요한 폐 질환의 관리에서 치료적 적용에 특히 유용하다[Hay D.W.P. et al., Current Opinion in Pharmacology, 1, 242, 2001].
바람직한 R 기는 아래와 같다:
H, C1-C5-알킬, C3-C6-사이클로알킬, L-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸; 또는, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸, 옥사졸 또는 피리딘에서 선택되는 헤테로아릴 기.
바람직한 R' 기는 아래와 같다:
선형 또는 분지형 C1-C5-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 트리플루오르메틸, 벤질; 또는 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오르메틸 또는 티오펜에서 선택되는 기로 치환된 페닐.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 아래와 같다:
(2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드;
(2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 나트륨 염;
(2R)-2-(4-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드;
(2R)-2-(4-{[(2,6-디클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드;
(2R)-2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드;
(2R)-2-{4-[(페닐설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드;
(2R)-2-(4-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드;
(2R)-2-(4-{[(4-메톡실페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드;
(2R)-2-{4-[(벤질설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드;
(2R)-2-(4-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드;
(2R)-2-(4-{[(4-(트리플루오르메틸)페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드;
(2R)-2-{4-[(티엔-2일설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드;
(2R)-2-{4-[(사이클로펜틸설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드;
(2R)-2-(4-{[(트리플루오르메틸)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드;
(2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}-N-메틸프로판아마이드;
(2R)-N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드;
(2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}-N-[4-(트리플루오르메틸)-1,3-티아졸-2-일] 프로판아마이드;
(2R)-2-(4-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)-N-[4-(트리플루오르메틸)-1,3-티아졸-2-일] 프로판아마이드;
(2R)-2-(4-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)-N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸] 프로판아마이드; 또는
(2R)-2-(4-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)-N-사이클로프로필 프로판아마이드.
상기 목록에서 가장 바람직한 화합물은 (2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 또는 이의 나트륨 염이다.
본 발명의 화합물은 CXCL1에 의해 유도된 인간 PMN 주화성의 강력한 저해물질이다.
본 발명의 화학식 (I) 화합물은 일반적으로, 유기와 무기의 약학적으로 허용되는 염기(pharmaceutically acceptable base)와의 산부가염(addition salt) 형태로 분리된다.
이들 염기의 실례는 수산화나트륨(sodium hydroxide), 수산화칼륨(potassium hydroxide), 수산화칼슘(calcium hydroxide), (D,L)-리신, L-리신, 또는 트로메타민(tromethamine)이다.
본 발명의 화학식 (I) 화합물은 IL-8과 GRO-α의 분획물(fraction)에 의해 유도된 다핵 백혈구(이후, PMN)와 단핵구의 주화성을 저해하는 능력을 시험관내에서 평가하였다. 이런 목적으로, 건강한 성인 지원자로부터 채취된 헤파린첨가 인간 혈액으로부터 PMN을 분리하기 위하여, 덱스트란(dextran) 상에서 침강(sedimentation)(WJ. Ming et al., J.Immunol, 138, 1469, 1987에 기술된 절차에 따라)으로 단핵구를 제거하고, 저장액(hypotonic solution)으로 적혈구 세포를 제거하였다. 세포 생존능(cell vitality)은 Trypan blue 배제(exclusion)로 계산하고, 순환 다핵 세포의 비율은 Diff Quick으로 염색후 세포원심분리기(cytocentrifugate) 상에서 산정하였다.
CXCL8 유도된 주화성 검사에서, 인간 재조합 CXCL8(Pepro Tech)은 주화성 실험에서 촉진제(stimulating agent)로 이용하였다: 동결 건조된 상기 단백질은 0.2% 소 혈청 알부민(bovin serum albumin, BSA)을 포함하는 1 부피(volume)의 HBSS에 용해시켜 10-5 M의 농도를 갖는 저장 용액(stock solution)을 획득하고, 상기 용액은 주화성 검사를 위하여 HBSS에서 10-8 M의 농도로 희석하였다.
GRO-α 유도된 주화성 저해는 유사한 검사에서 평가하였다.
이들 주화성 실험에서, PMN은 5% CO2를 포함하는 대기에서 37℃에서 15' 동 안 본 발명의 화학식 (I) 화합물로 항온처리(incubation)하였다. 주화성 검사[W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980] 동안, 5 ㎛의 다공도(porosity)를 갖는 PVP-없는 필터 및 반복(replication)에 적합한 마이크로챔버(microchamber)를 이용하였다.
본 발명의 화학식 (I) 화합물은 10-6 내지 10-10 M 범위의 농도에서 평가하였다; 이런 목적으로, 이들 화합물은 마이크로챔버의 하부 구멍(lower pore)과 상부 구멍(upper pore) 모두에 동일한 농도로 추가하였다. 인간 단핵구의 주화성을 저해하는 본 발명의 화학식 (I) 화합물의 능력 평가는 기존 문헌[Van Damme J. et al.,Eur. J. Immunol, 19, 2367, 1989]에 기술된 방법에 따라 수행하였다.
화학식 (I) 화합물은 CXCR1과 CXCR2 형질감염된 L1.2 세포를 이용한 이동 검사(migration assay)로 선택성을 평가하는 시험을 수행하였다. 상기 검사는 기존 문헌[Imai T. et al., J. Biol. Chem, 273, 1764, 1998]에 기술된 절차에 따라, 5 ㎛ 구멍-크기 Transwell 필터를 이용하여 수행하였다. L1.2 세포는 특정 단백질(CXCR1 또는 CXCR2)을 코딩하는 유전자를 포함하는 벡터(pc-DNA-CXCR1 또는 CXCR2)로 형질감염된 뮤린 전-T 림프구이다. Patrignani et al., in J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994에 기술된 절차에 따라 전체로서 혈액 내에서 탈체 평가된 화학식 (I) 화합물은 사이클로옥시게나제(COX) 효소의 저해물질로서 완전히 무효한 것으로 밝혀졌다.
대부분의 경우에, 화학식 (I) 화합물은 10-5 내지 10-7 M 범위의 농도에서 지질다당류 자극(lipopolysaccharide stimulation)(LPS, 1 ㎍/㎖)에 의해 뮤린 대식세포 내에서 유도된 PGE2의 생산을 간섭하지 않는다. 기록될 수 있는 PGE2 생산의 저해는 주로, 통계학적 유의성(statistical significance)의 한계에 불과하고, 더욱 빈번하게는, 기저 수치(basal value)의 15-20% 미만이다. COX의 저해에서 감소된 효능은 프로스타글란딘 합성(prostaglandin synthesis)의 저해가 사이토킨 인터루킨-8의 생산을 위한 호중구 활성화와 자극의 중요한 매개인자인 TNF-α(LPS 또는 과산화수소(hydrogen peroxide)에 의해 유도된)의 합성을 증폭시키는, 대식세포에 대한 자극을 구성한다는 점에서, 본 발명의 화합물의 치료적 적용(therapeutical application)에 대한 이점을 성립시킨다.
CXCR2 활성화의 저해물질은 앞서 상술된 바와 같이, 특히, CXCL8과 GRO-α 수용체의 활성화가 질병의 발생에서 결정적인 병리생리학적 역할을 수행하는 것으로 가정되는 만성 염증 병리(chronic inflammatory pathology)의 치료에 적용하기 유용하다. 구체적으로, CXCR2의 활성화는 동물 모형[Keane M. P. et al. J. Immunol, 172, 2853, 2004] 및 상이한 수준의 악성 흑색종 환자[Varney M. L. et al, Am. J. Clin. Pathol, 2006, 125, 209]에서 ELR+CXC 케모킨 CXCL8-매개된 상피 세포 증식, 혈관신생과 흑색종의 혈관신생 활성의 매개(mediation)에 필수적인 것으로 가정된다.
이에 더하여, CXCR2 길항물질은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)[D. WP Hay and H.M. Sarau., Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247]과 세기관지 폐쇄 증후군(BOS)[Trulock, E. P. Am. J. Respir. Crit Care Med. 155, 789, 1997]과 같은 중요한 폐 질환의 관리에서 치료적 적용에 특히 유용하다.
이런 이유로, 본 발명의 다른 목적은 혈관신생, 흑색종, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 세기관지 폐쇄 증후군(BOS)의 치료에 유용한 화합물 및 앞서 기술된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 이들 화합물의 용도를 제시하는 것이다.
본 발명의 화합물 및 이의 적절한 약학적 담체를 함유하는 약학 조성물 역시 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 이용되는 어쥬번트(adjuvant), 담체(carrier), 희석제(diluent) 또는 부형제(excipient)와 함께, 약학 조성물과 이의 단위 제형(unit dosage form) 내로 배치되고, 경구 이용을 위한 형태에서 고형(solid), 예를 들면, 정제(tablet) 또는 충전된 캡슐(filled capsule), 또는 액상(liquid), 예를 들면, 용액(solution), 현탁액(suspension), 에멀젼(emulsion), 엘릭시르(elixir), 또는 이들로 충전된 캡슐로서 이용되거나, 또는 비경구(parenteral)(피하 포함) 이용을 위한 형태에서 무균 주사가능 용액(sterile injectable solution)으로서 이용될 수 있다. 이들 약학 조성물 및 이의 단위 제형(unit dosage form)은 추가의 활성 화합물이나 원소(principle)와 함께 또는 이들 없이, 통상적인 비율로 성분(ingredient)을 포함하고, 이런 단위 제형은 이용되는 의도된 일일 용량 범위(daily dosage range)에 상응하는 활성 성분의 적절한 효과량(effective amount)을 포함할 수 있다.
약제(pharmaceuticals)로 이용되는 경우에, 본 발명의 화합물은 전형적으로, 약학 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은 제약 분야(pharmaceutical art)에 널리 공지된 방식으로 제조되고, 적어도 한 가지 활성 화합물을 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 약학적 효과량(pharmaceutically effective amount)으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 전형적으로, 치료되는 질환, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물; 개별 환자의 연령, 체중과 반응, 환자 증상의 심각도 등을 비롯한 관련 환경에 기초하여 결정될 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 경구(oral), 직장(rectal), 경피(transdermal), 피하(subcutaneous), 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular)와 비강내(intranasal)를 비롯한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 의도된 전달 경로에 따라, 본 발명의 화합물은 가급적, 주사가능 또는 경구 조성물로서 제제화된다. 경구 투여용 조성물은 벌크(bulk) 액상 용액이나 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 하지만, 더욱 일반적으로, 조성물은 정확한 공급(dosing)을 용이하게 하는 단위 제형(unit dosage form)으로 제공된다. "단위 제형"은 인간 개체와 다른 포유동물에 대한 단위 투약(unitary dosage)에 적합한 물리적으로 독립된 단위를 지칭하는데, 각 단위는 적절한 약학적 부형제(pharmaceutical excipient)와의 조합으로, 원하는 치료 효과(therapeutic effect)를 달성하는 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 제형에는 액상 조성물의 경우에 미리 충전되고 미리 계량된 앰플(ampoule)이나 주사기(syringe), 또는 고형 조성물의 경우에 알약(pill), 정제(tablet), 캡슐(capsule) 등이 포함된다. 이런 조성물에서, 산성 화합물은 통상적으로, 미량 원소(minor component)(중량으로 대략 0.1 내지 대략 50%, 바람직하게는, 중량으로 대략 1 내지 대략 40%)이고, 나머지는 원하는 제형을 형성하는데 도움이 되는 다양한 운반제(vehicle) 또는 담체와 가공 보조제(processing aid)이다. 경구 투여에 적합 액상 형태는 완충제(buffer), 현탁제(suspending agent), 분산제(dispensing agent), 착색제(colorant), 풍미제(flavor) 등과 함께, 적절한 수성(aqueous)이나 비수성(nonaqueous) 운반제를 포함할 수 있다. 하기에 기술된 주사가능 조성물을 비롯한 액상 형태는 항상, 광의 촉매 효과(catalytic effect), 예를 들면, 히드로과산화물(hydroperoxide) 또는 과산화물(peroxide) 형성을 차단하기 위하여 광 없이 보관된다. 고형 형태는 예로써, 아래의 성분, 또는 유사한 성격의 화합물을 포함할 수 있다: 접합제(binder), 예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 검 트래거캔스(gum tragacanth) 또는 젤라틴(gelatine); 부형제(excipient), 예를 들면, 전분(starch) 또는 락토오스(lactose); 붕해제(disintegrating agent), 예를 들면, 알긴산(alginic acid), Primogel, 또는 옥수수 전분(corn starch); 윤활제(lubricant), 예를 들면, 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate); 활택제(glidant), 예를 들면, 콜로이드성 이산화실리콘(colloidal silicon dioxide); 감미료(sweetening agent), 예를 들면, 수크로오스(sucrose) 또는 사카린(saccharin); 또는 풍미제(flavoring agent), 예를 들면, 페퍼민트(peppermint), 메틸 살리실산염(methyl salicylate), 또는 오렌지 향(orange flavoring). 주사가능 조성물은 전형적으로, 주사가능 무균 염수(injectable sterile saline) 또는 인산염 완충된 염수(phosphate-buffered saline) 또는 당분야에 공지된 다른 주사가능 담체에 기초 한다. 앞서 언급된 바와 같이, 이런 조성물 내에서 화학식 (I)의 산성 유도체는 전형적으로, 중량으로 0.05 내지 10% 범위의 미량 원소로 존재하고, 나머지는 주사가능 담체 등이다. 평균 일일 용량(mean daily dosage)은 다양한 인자, 예를 들면, 질환의 심각도 및 환자의 상태(연령, 성별, 중량)에 좌우된다. 화학식 (I) 화합물의 용량은 선택적으로, 다중 투여로 분할되는 일일 1 ㎎ 내지 최대 1500 ㎎이다. 본 발명의 화합물은 낮은 독성에 힘입어, 더욱 높은 용량으로 장기간 동안 투여될 수도 있다.
경구 투여 조성물 또는 주사가능 조성물을 위한 앞서 기술된 성분은 단수한 전형일 뿐이다. 다른 물질 및 가공 기술 등은 본 명세서에 참조로서 편입된 "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook"(18th Edition1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania)의 파트 8에 열거된다. 또한, 본 발명의 화합물은 서방 형태(sustained release form)로 또는 서방 약물 전달 시스템(sustained release drug delivery system)으로부터 전달될 수 있다. 대표적인 서방 물질(sustained release material)에 관한 설명 역시 상기 Remington's Handbook에 기재된 물질에서 찾을 수 있다.
본 발명은 아래의 실시예에 의해 예시되는데, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 결코 한정하지 않는다.
화학식 (I) 화합물의 합성에서 반응물(reagent)로서 이용되는 알킬과 아릴설포닐 염화물은 공지된 산물이고, 일반적으로 상업적으로 구입가능하거나 기존 문헌 에서 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
(2R)-2-(4-아미노페닐)프로판아마이드
(2R)-2-(4-니트로페닐)프로파노산(6 g, 30.6 mmol)은 건성 CH2Cl2(80 ㎖)에 용해시키고, 1,1-카르보닐디이미다졸(5.58 g, 34.41 mmol)을 추가하고, 생성된 용액은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 가스성 암모니아는 IR 분석에 의한 점검에서 중간물질의 완전한 소멸(8 h) 때까지 용액 내로 발포(bubbling)하였다. NH4Cl(20 ㎖)의 포화 용액을 유기 용액(organic solution)에 추가하고, 이들 두 상은 분리하였다. 유기 용액은 물(2 x 25 ㎖)로 다시 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 백색 고체로서 (2R)-2-(4-니트로페닐)프로판아마이드(5.1 g, 26.15 mmol)를 수득하였다.
(2R)-2-(4-니트로페닐)프로판아마이드(4.9 g, 25.2 mmol)는 THF(30 ㎖)와 CH3OH(30 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액은 T= 0-5℃에서 냉각하였다. 포름산 암모늄(ammonium formate)(8 g, 126.mmol)을 추가하고, 이후 10% Pd/C(1.6 g)를 조금씩 조심스럽게 추가하였다. 생성된 혼합물은 출발 물질(starting material)의 완전한 소멸(TLC에 의해) 때까지 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 진공 하에 셀리트 케이크(celite cake) 상에서 여과 및 감압(reduced pressure)에서 용매 증발(solvent evaporation) 이후에, 백색 분말로서 순수한 (2R)-2-(4-아미노페닐)프로판아마이드(4 g, 24.24 mmol)를 분리하였다. 수율 96.2%. m.p. 110-112℃; [a]D 25 (c=0.6, CH3OH): -1.9°; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.10 (d, 2H, J = 7Hz), 6.65 (d, 2H, J = 7Hz), 5.35 (bs, 2H, CONH2), 3.52 (m, 1H), 1.50 (d, 3H, J = 7Hz).
(2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 (1)
(2R)-2-(4-아미노페닐)프로판아마이드(0.5 g, 3.05 mmol)는 피리딘(2 ㎖)에 용해시키고, 2-프로판설포닐 염화물(0.53 ㎖, 3.66 mmol)을 추가하였다. 생성된 용액은 4시간 동안 환류시키고, 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 출발 아마이드의 완전한 소멸 이후에, 상기 용액은 Et2O(10 ㎖)로 희석하고, 유기층은 1N HCl(2 x 5 ㎖)과 H2O(2 x 5 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 연한 황색 고체로서 (2R)-2-{(4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드(667 ㎎, 2.47 mmol)를 수득하였다. 수율 81%. mp 125-127℃; [a]D 25 (c=0.3, CH3OH): -12.7°; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.65 (bs, 1H, SO2NH), 7.40 (bs, 1H, CONH2), 7.25 (d, 2H, J = 7Hz), 7.12 (d, 2H, J = 7Hz), 6.80 (bs, 1H, CONH2), 3.52 (q, 1H, J = 7Hz), 3.15 (m, 1H), 1.22 (d, 3H, J = 7Hz), 1.18 (d, 6H, J = 7Hz).
앞서 기술된 절차에 따라, 적절한 설포닐 염화물을 출발물질로 하여 아래의 아마이드를 제조하였다:
(2R)-2-(4-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드 (2); 납질 고체; [a]D 25 (c=0.5, CH3OH): -8.3°; 1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (d, 1H, J = 7Hz), 7.52-7.45 (m, 2H+NH), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.13 (d, 2H, J = 7Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7Hz), 5.55 (bs, 1H, CONH2), 5.28 (bs, 1H, CONH2), 3.48 (q, 1H, J = 7Hz), 1.42 (d, 3H, J=7Hz).
(2R)-2-(4-{[(2,6-디클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드 (3); 납질 고체; [a]D 25 (c=0.5, CH3OH): -10°; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.52 (bs, 1H, NH), 7.35-7.20 (m, 3H), 7.13 (d, 2H, J = 7Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7Hz), 5.55 (bs, 1H, CONH2), 5.28 (bs, 1H, CONH2), 3.48 (q, 1H, J = 7Hz), 1.42 (d, 3H, J = 7Hz).
(2R)-2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 (4); 납질 고체; [a]D 25 (c=0.5, CH3OH): -12.5°; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.65 (bs, 1H, NH), 7.40 (bs, 1H, CONH2), 7.25 (d, 2H, J = 7Hz), 7.12 (d, 2H, J = 7Hz), 6.80 (bs, 1H, CONH2), 3.64 (s, 3H), 3.52 (q, 1H, J=7Hz), 1.22 (d, 3H, J = 7Hz).
(2R)-2-{4-[(페닐설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 (5); 백색 분말; mp 152-153℃; [a]D 25 (c=0.5, CH3OH): -13.5°; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.92 (m, 2H), 7.74-7.62 (m, 3H+NH), 7.40 (bs, 1H, CONH2), 7.30 (d, 2H, J = 7Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7Hz), 6.88 (bs, 1H, CONH2), 3.60 (q, 1H, J = 7Hz), 1.40(d, 3H, J=7Hz).
(2R)-2-(4-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드 (6); 백색 분말; mp 138-140℃; [a]D 25 (c=0.2, CH3OH): -7.1°; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 2H, J = 7Hz), 7.28-7.15 (m, 4H), 7.05 (d, 2H, J = 7Hz), 6.45 (bs, 1H, NH), 5.25 (bs, 1H, CONH2), 3.52 (q, 1H, J = 7Hz), 2.38 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J=7Hz).
(2R)-2-(4-{[(4-메톡실페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드 (7); 백색 분말; mp 118-120℃; [a]D 25 (c=0.2, CH3OH): -3.6°; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, 2H, J = 7Hz), 7.22 (d, 2H, J = 7Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7Hz), 6.90 (d, 2H, J = 7Hz), 6.52 (bs, 1H, NH), 5.25 (bs, 2H, CONH2), 3.85 (s, 3H), 3.55 (q, 1H, J = 7Hz), 1.45(d, 3H, J = 7Hz).
(2R)-2-(4-[(벤질설포닐)아미노]페닐)프로판아마이드 (8); 백색 분말; mp 68-70℃; [a]D 25 (c=0.2, CH3OH): -2.5°; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.40-7.35 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.15 (d, 2H, J = 7Hz), 6.21 (bs, 1H, NH), 5.31 (bs, 2H, CONH2), 4.35 (s, 2H), 3.58 (q, 1H, J = 7Hz), 1.57 (d, 3H, J = 7Hz).
(2R)-2-(4-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드 (9); 백색 분말; mp 150-153℃; [a]D 25 (c=0.2, CH3OH): -3.6°; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 2H, J = 7Hz), 7.45 (d, 2H, J = 7Hz), 7.25 (d, 2H, J = 7Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7Hz), 6.68 (bs, 1H, NH), 5.28 (bs, 2H, CONH2), 3.55 (q, 1H, J = 7Hz), 1.50 (d, 3H, J = 7Hz).
(2R)-2-(4-{[(4-(트리플루오르메틸)페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드 (10); 백색 분말; mp 178-180℃; [a]D 25 (c=0.2, CH3OH): -2.5°; 1H-NMR (CDCl3) δ 9.20 (bs, 1H, NH), 7.90 (d, 2H, J = 7Hz), 7.68 (d, 2H, J = 7Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7Hz), 5.45-5.30 (bs, 2H, CONH2), 3.48 (q, 1H, J = 7Hz), 1.45 (d, 3H, J = 7Hz).
(2R)-2-{4-[(티엔-2일설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 (11); 백색 분말; mp 58-60℃; [a]D 25 (c=0.2, CH3OH): -3.5°; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (d, 1H, J = 2Hz), 7.52 (d, 1H, J = 2Hz), 7.25 (d, 2H, J = 7Hz), 7.10 (d, 2H, J = 7Hz), 7.05 (d, 1H, J = 2Hz), 6.75 (bs, 1H, NH), 5.35 (bs, 2H, CONH2), 3.58 (q, 1H, J = 7Hz), 1.48 (d, 3H, J = 7Hz).
(2R)-2-{4-[(사이클로펜틸설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 (12); 납질 고체; [a]D 25 (c=0.5, CH3OH): -10.2°; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (bs, 1H, NH), 7.40 (bs, 1H, CONH2), 7.30 (d, 2H, J = 7Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7Hz), 6.88 (bs, 1H, CONH2), 3.60 (q, 1H, J = 7Hz), 3.34 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.40 (d, 3H, J = 7Hz).
(2R)-2-(4-{[(트리플루오르메틸)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드 (13); 납질 고체; [a]D 25 (c=0.5, CH3OH): -24.5°; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.60 (bs, 1H, NH), 7.65 (d, 2H, J = 7Hz), 7.40 (bs, 1H, CONH2), 7.12 (d, 2H, J = 7Hz), 6.85 (bs, 1H, CONH2), 3.52 (q, 1H, J = 7Hz), 1.40 (d, 3H, J = 7Hz).
(2R)-2-{[4-(이소프로필설포닐)아미노]페닐}-N-메틸프로판아마이드 (14)
WO 03/042625에 기술된 바와 같이 제조된 (2R)-2-{[4-(이소프로필설포닐)아미노]페닐} 프로파노산(0.65 g, 2.4 mmol)은 CH2Cl2(8 ㎖)에 용해시켰다; N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염(WSC)(0.46 g, 2.4 mmol)과 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)(0.324 g, 2.4 mmol)을 추가하고, 생성된 혼합물은 실온에서 30' 동안 교반하였다. 이후, CH2Cl2(2 ㎖)에 녹인 메틸아민 염산염(0.155 g, 2.43 mmol)과 트리에틸아민(0.33 ㎖, 2.4 mmol)의 혼합물을 적하(dripping)로 추가하고, 생성된 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 상기 혼합물은 CH2Cl2(10 ㎖)로 희석하고, 유기층은 1N HCl(2 x 10 ㎖)과 H2O(2 x 10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 납질 고체로서 (2R)-2- {4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}-N-메틸프로판아마이드(0.63 g, 2.23 mmol)를 수득하였다. 수율 93%. [a]D 25 (c=1, CH3CH2OH): -20.5°; 1H-NMR (CDCl3) δ 9.65 (bs, 1H, SO2NH), 7.25 (d, 2H, J = 7Hz), 7.12 (d, 2H, J = 7Hz), 5.30 (bs, 1H, NH), 3.52 (q, 1H, J = 7Hz), 3.15 (m, 1H), 2.78 (d, 3H, J = 3Hz), 1.22 (d, 3H, J = 7Hz), 1.18 (d, 6H, J = 7Hz).
앞서 기술된 절차에 따라, 적절한 상업적 아민 염산염 및 화학식 (II)의 프로파노산을 출발물질로 하여 아래의 아마이드를 제조하였다:
Figure 112008077806662-pct00002
R'은 앞서 정의된 바와 동일하다:
(2R)-N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 (15); 백색 분말; mp 132-135℃; [a]D 25 (c=1, CH3OH): -22.5°; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.65 (bs, 1H, SO2NH), 8.35 (bs, 1H, NH), 7.70 (d, 2H, J = 7Hz), 7.62 (d, 2H, J = 7Hz), 7.50-7.35 (bs, 1H, CONH2), 7.15-7.05 (bs, 1H, CONH2), 4.45-4.32 (m, 1H), 4.05 (q, 1H, J = 7Hz), 3.15 (m, 1H), 1.55 (d, 3H, J=7Hz), 1.35 (d, 3H, J = 7Hz), 1.18 (d, 6H, J = 7Hz).
(2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}-N-[4-(트리플루오르메틸)-1,3-티아졸-2-일]프로판아마이드 (16); 유리질 고체; [a]D 25 (c=0.5, CH3OH): -8.4°; 1H-NMR (CDCl3) δ 9.65 (bs, 1H, SO2NH), 8.75 (bs, 1H, NH), 7.45 (d, 2H, J = 7Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7Hz), 7.25 (s, 1H), 3.82 (q, 1H, J = 7Hz), 3.15 (m, 1H), 1.24 (d, 3H, J = 7Hz), 1.15 (d, 6H, J=7Hz).
(2R)-2-(4-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)-N-[4-(트리플루오르메틸)-l,3-티아졸-2-일]프로판아마이드 (17); 납질 고체; [a]D 25 (c=0.5, CH3OH): -5.5°; 1H-NMR (CDCl3) δ 9.50 (bs, 1H, SO2NH), 8.72 (bs, 1H, NH), 8.10 (d, 1H, J = 7Hz), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, 2H, J = 7Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7Hz), 3.48 (q, 1H, J = 7Hz), 1.42 (d, 3H, J = 7Hz).
(2R)-2-(4-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)-N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸] 프로판아마이드 (18); 무색 오일; [a]D 25 (c=0.5, CH3OH): -4.5°; 1H-NMR (CDCl3) δ 9.50 (bs, 1H, SO2NH), 8.10 (d, 1H, J = 7Hz), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 7Hz), 7.08 (d, 2H, J = 7Hz), 6.10 (bs, 1H, NH), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.55-3.40 (m, 6H), 2.05 (bs, 1H, OH), 1.52 (d, 3H, J = 7Hz).
(2R)-2-(4-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)-N-사이클로프로필 프로판아마이드 (19); 무색 오일; [a]D 25 (c=0.5, CH3OH): -11.5°; 1H-NMR (CDCl3) δ 9.50 (bs, 1H, SO2NH), 8.10 (d, 1H, J = 7Hz), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 7Hz), 7.08 (d, 2H, J = 7Hz), 5.45 (bs, 1H, NH), 3.50 (q, 1H, J = 7Hz), 2.75-2.62 (m, 1H), 1.52 (d, 3H, J = 7Hz), 0.8 (m, 2H), 0.42 (m, 2H).
(2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 나트륨 염
(2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드(1)(500 ㎎, 1.85 mmol)는 CH3OH(15 ㎖)에 용해시켰다. NORMEX 1N NaOH(1.85 ㎖, 1.85 mmol)를 적하(dripping)로 추가하고, 생성된 용액은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 증발(solvent evaporation)후, 물(3 ㎖)을 추가하고, 투명 용액은 냉동시키고, 이후 동결 건조시켜 연한 황색 분말로서 (2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 나트륨 염(541 ㎎, 1.85 mmol)을 수득하였다. 정량적 수율. [a]D 25 (c=0.4, CH3OH): -11.75°; 1H-NMR(D2O) δ 7.32 (d, 2H, J = 7Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7Hz), 3.82 (q, 1H, J = 7Hz), 3.35 (m, 1H), 1.54 (d, 3H, J = 7Hz ), 1.35 (d, 6H, J = 7Hz).
화합물 2-19의 나트륨 염은 앞서 기술된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
표 I에서는 본 발명의 전형적인 화합물의 생물학적 활성을 제시한다.
명칭 구조 CXCL1
(10 -8 M에서 저해 %) 		CXCL8
(10 -7 M에서 저해 %)
(2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 (1)
Figure 112008077806662-pct00003
 67±7 7±18
(2R)-2-(4-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드 (2)
Figure 112008077806662-pct00004
 41±7 19±5
(2R)-2-(4-{[(2,6-디클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드 (3)
Figure 112008077806662-pct00005
 39±10 14±5
(2R)-2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 (4)
Figure 112008077806662-pct00006
 75±7 10±7
(2R)-2-{4-[(페닐설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 (5)
Figure 112008077806662-pct00007
 44±9 15±10
(2R)-2-(4-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드 (6)
Figure 112008077806662-pct00008
 65±4 12±10
(2R)-2-(4-{[(4-메톡실페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드 (7)
Figure 112008077806662-pct00009
 71±11 9±7
(2R)-2-{4-[(벤질설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 (8)
Figure 112008077806662-pct00010
 58±6 14±9
(2R)-2-(4-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드 (9)
Figure 112008077806662-pct00011
 53±12 20±4
(2R)-2-(4-{[(4-(트리플루오르메틸)페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드 (10)
Figure 112008077806662-pct00012
 69±5 15±7
(2R)-2-{4-[(티엔-2일설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 (11)
Figure 112008077806662-pct00013
 50±2 17±4
(2R)-2-{4-[(사이클로펜틸설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 (12)
Figure 112008077806662-pct00014
 67±7 21±10
(2R)-2-(4-{[(트리플루오르메틸)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드 (13)
Figure 112008077806662-pct00015
 75±11 24±7
(2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}-N-메틸프로판아마이드 (14)
Figure 112008077806662-pct00016
 64±8 8±9
(2R)-N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 (15)
Figure 112008077806662-pct00017
 58±2 10±8
(2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}-N-[4-(트리플루오르메틸)-1,3-티아졸-2-일]프로판아마이드 (16)
Figure 112008077806662-pct00018
 49±10 11±7
(2R)-2-(4-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)-N-[4-(트리플루오르메틸)-1,3-티아졸-2-일]프로판아마이드 (17)
Figure 112008077806662-pct00019
 40±12 14±11
(2R)-2-(4-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)-N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]프로판아마이드 (18)
Figure 112008077806662-pct00020
 59±5 6±7
(2R)-2-(4-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)-N-사이클로프로필 프로판아마이드 (19)
Figure 112008077806662-pct00021
 60±8 19±4

Claims (10)

  1. 화학식 (I)의 (2R)-2-페닐프로판아마이드 유도체 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 I
    Figure 112014016977504-pct00022
    R은
    - H, OH, C1-C5-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C2-C5-알케닐, C1-C5-알콕시 또는 페닐;
    - 치환되지 않은 피롤, 티오펜, 푸란, 인돌, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘 또는 피리미딘에서 선택되는 헤테로아릴 기; 또는
    - 화학식 -CH2-CH2-O-(CH2-CH2O)nR"의 잔기(여기서, R"는 H 또는 C1-C5-알킬이고, n은 0 내지 2의 정수이다)에서 선택되고; 또는
    R은 그 자신이 결합된 NH 기와 함께, (2S)-2-아미노프로판아마이드, (2S)-2-아미노-3-페닐프로판아마이드, (2S)-2-아미노-3-하이드록시프로판아마이드, (2S)-2-아미노-3-카르복시프로판아마이드 또는 (2S)-2,6-디아미노엑산아마이드로 이루어진 집단에서 선택되는 자연 아미노산의 일차 아마이드의 라디칼이고;
    R'는
    - 선형 또는 분지형 C1-C5-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C2-C5-알케닐 또는 트리플루오르메틸;
    - 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 또는 트리플루오르메틸에서 선택되는 기로 치환된 페닐;
    - 치환되지 않은 벤질; 또는
    - 치환되지 않은 피리딘, 피리미딘, 피롤, 티오펜, 푸란, 인돌, 티아졸 또는 옥사졸에서 선택되는 헤테로아릴 기에서 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R은
    H, C1-C5-알킬, C3-C6-사이클로알킬, L-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸; 또는, 치환되지 않은 티아졸, 옥사졸 또는 피리딘에서 선택되는 헤테로아릴 기에서 선택되고;
    R'는
    선형 또는 분지형 C1-C5-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 트리플루오르메틸, 벤질; 또는 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오르메틸 또는 티오펜에서 선택되는 기로 치환된 페닐에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    (2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드;
    (2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 나트륨 염;
    (2R)-2-(4-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드;
    (2R)-2-(4-{[(2,6-디클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드;
    (2R)-2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드;
    (2R)-2-{4-[(페닐설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드;
    (2R)-2-(4-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드;
    (2R)-2-(4-{[(4-메톡실페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드;
    (2R)-2-{4-[(벤질설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드;
    (2R)-2-(4-{[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드;
    (2R)-2-(4-{[(4-(트리플루오르메틸)페닐)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드;
    (2R)-2-{4-[(티엔-2일설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드;
    (2R)-2-{4-[(사이클로펜틸설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드;
    (2R)-2-(4-{[(트리플루오르메틸)설포닐]아미노}페닐)프로판아마이드;
    (2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}-N-메틸프로판아마이드;
    (2R)-N-[(1S)-2-아미노-1-메틸-2-옥소에틸]-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드;
    (2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}-N-[4-(트리플루오르메틸)-1,3-티아졸-2-일] 프로판아마이드;
    (2R)-2-(4-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)-N-[4-(트리플루오르메틸)-1,3-티아졸-2-일] 프로판아마이드;
    (2R)-2-(4-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)-N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸] 프로판아마이드; 또는
    (2R)-2-(4-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}페닐)-N-사이클로프로필 프로판아마이드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, (2R)-2-{4-[(이소프로필설포닐)아미노]페닐}프로판아마이드 또는 이의 나트륨 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 이용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 케모킨 (C-X-C 모티프) 리간드 1 (CXCL1) 유도된 인간 다핵 백혈구(PMN) 주화성과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 이용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 흑색종(melanoma), 혈관신생(angiogenesis), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 또는 세기관지 폐쇄 증후군(bronchiolitis obliterans syndrome, BOS)의 치료를 위한 약제의 제조에 이용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 담체의 혼합물을 함유하고, 흑색종(melanoma), 혈관신생(angiogenesis), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 또는 세기관지 폐쇄 증후군(bronchiolitis obliterans syndrome, BOS)의 치료를 위한 약학 조성물.
  9. 청구항 1에 따른 화학식 (I) 화합물의 제조 방법에 있어서, 화학식 (II) 화합물을 화학식 NHR의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112008077806662-pct00023
    R'은 청구항 1에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, R은 청구항 1에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
  10. 청구항 1에 따른 화학식 (I) 화합물의 제조 방법에 있어서, (2R)-2-(4-아미노페닐)프로판아마이드를 화학식 R'SO2Cl의 설포닐 염화물과 반응시키는 단계를 포함하고, R'은 청구항 1에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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