CN101448784A - (2r)-2-[(4-磺酰基)氨基苯基]丙酰胺及含有它们的药物组合物 - Google Patents

(2r)-2-[(4-磺酰基)氨基苯基]丙酰胺及含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新颖的在苯基4位上带有4－磺酰基氨基取代基的(2R)－2－苯基丙酰胺以及含有它们的药物组合物，可用作多形核和单核细胞趋化性的抑制剂，并可用于治疗各种ELR+CXC趋化因子介导的疾病。具体地，本发明的化合物可用于治疗和控制特异性CXCR2依赖型病变，如BOS、COPD、血管发生和黑素瘤。

Description

(2R)-2-[(4-磺酰基)氨基苯基]丙酰胺及含有它们的药物组合物
技术领域
本发明涉及新颖的在苯基4位上带有4-磺酰基氨基取代基的(2R)-2-苯基丙酰胺以及含有它们的药物组合物，可用作多形核和单核细胞趋化性抑制剂，并可用于治疗各种ELR+CXC趋化因子介导的疾病。具体地，本发明的化合物可用于治疗和控制特异性CXCR2依赖型病变，如BOS、COPD、血管发生和黑素瘤。
发明背景
趋化因子组成一个趋化性细胞因子的大家族，它们通过与属于7TM-GPCR家族的受体相互作用而发挥其功能。趋化因子系统对于调节和控制基础体内平衡和炎性白细胞运动十分关键。趋化因子受体活化产生的功能作用包括白细胞移动、细胞脱粒、基因转录、促有丝分裂和细胞凋亡效应。除了造血细胞之外，很多细胞类型表达趋化因子受体；这些细胞包括内皮细胞、平滑肌细胞、基质细胞、神经元和上皮细胞。它们的活化导致趋化因子受体活化，参与组织调节和体内平衡的很多方面，例如血管发生和器官形成过程中形态发生运动、肿瘤发展和转移。
以形成新血管为特征的血管发生对许多生理和病理事件是必要的，例如胚胎发育、伤口愈合、慢性炎症和恶性肿瘤生长，趋化因子通过不同机制影响血管发生的所有这些方面。1992年有人认为，第一强的血管发生趋化因子是CXCL8(也称IL-8)[Koch A.E.等，Science，258，1798，1992]。在病理学角度上，调节血管发生的趋化因子似乎对肿瘤形成和生长非常重要。已经知道CXCL8的两个受体(CXCR1和CXCR2)；它们与CXCL8以高亲和力结合。CXCR1对CXCL8是有选择性的，而CXCR2与天然配体一样可以与其他趋化因子相互作用。目前越来越多证据表明CXCR2介导的CXCL8致病作用，例如在皮肤黑素瘤进展方面。
已发现，黑素瘤样品及取自这些样品的细胞系表达多种趋化因子，包括CXCL8和CXCL1(也称GRO-α)。因为CXCL8是自分泌生长因子，所以它通过与其受体结合或激活其受体来影响肿瘤发展和转移的进程[SchadendorfD.等，J.Immunol.，151，2667，1993]，诱导血管发生[Strieter R.M.等，Am.J.Pathol.，141，1279，1992]，并影响黑素瘤细胞迁移[Wang J.M.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，169，165，1990]。两种受体都在多种细胞类型(内皮细胞和黑素瘤细胞)中表达，也参与血管发生反应[Addison C.L.等，J.Immunol.，165，5269，2000]，但方式不同。根据公开的文献[Norgauer J.等，J.Immunol.，156，1132，1996]，发现CXCR2在人正常黑素细胞的表达很低，但用TNF-α处理后受体会上调，加强了应答CXCL8的增殖，而在同一个实验中，无法检测到CXCR1。CXCL8作为重要的血管发生因子，已经作了很多评估，CXCR2受体被证实是推定血管发生受体。直到最近才弄清楚特异性受体CXCR1和2在黑素瘤进展中的作用[Varney M.L.等，Am.J.Clin.Pathol.，125，209，2006]。体外试验证实，CXCR1普遍地表达在人恶性黑素瘤的全部克拉克氏水平(Clark level)中，CXCR2主要表达在较高级黑素瘤和转移中，也发现薄和厚黑素瘤的CXCR2表达水平存在明显差异，提示CXCR2和CXCR1在体内有不同的作用和行为。CXCR1和CXCR2参与血管发生反应和黑素瘤细胞趋触性迁移/趋化作用。尽管对CXCL8有相似的亲和力和有相近的受体数目，但嗜中性粒细胞的趋化性主要由CXCR1介导[Quan J.M.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，219，405，1996]，CXCL8在内皮细胞的表达导致黑素瘤细胞通过CXCR1受体发生趋化反应。根据上述评估，CXCR2受体被认为是介导ELR+CXC-趋化因子诱导的血管发生的推定受体，证实了CXCR1和CXCR2在调节攻击型恶性表型上有不同作用，CXCL8和CXCR2的表达有关联性，但CXCR1对黑素瘤进展和转移则不是这样[Varney M.L.等.，Am.J.Clin.Pathol.，125，209，2006]。
抑制CXCL8的产生和/或活性可能是经CXCR2调节治疗恶性黑素瘤的理想目标。已经有人描述了CXCL8通过CXCR2通道在肺病(肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性肺炎和囊性纤维化病)有潜在发病作用，特别是在COPD(慢性阻塞性肺病)的发病方面[Barnes PJ.，Cytokine Growth Factor Rev.，14，511，2003]。抗-CXCL8抗体能够抑制对COPD痰的趋化应答[Hill A.T.等，Am.J.Respir.Crit.Caremed.，160，893，1999]。COPD是一种以外周气道发炎为特点的疾病，涉及许多炎性细胞和介导体。它导致炎性细胞量增多，包括气道和组织中的巨噬细胞数目增多。肺泡巨噬細胞由单核细胞产生，能够导致与COPD相关性的病理改变。据报，COPD中巨噬细胞数目增多是循环的单核细胞募集的结果。对COPD病人外周血单核细胞进行趋化性分析，发现与对照病人相比其对GRO-α的趋化应答增大但对MCP-1、CXCL8或NAP(ENA)-78则不是这样[Traves S.L.等，J.Leuk.Biol.，76，441，2004]。这种应答不是由细胞受体CXCR1和CXCR2的表达差异来介导，但COPD病人的CXCR2单核细胞表达以如下不同方式调节：CXCR1应答高浓度CXCL8并负责激活嗜中性粒细胞和释放超氧阴离子和嗜中性粒细胞弹性蛋白酶，而CXCR2应答低浓度CXC趋化因子并参与趋化应答。CXCR2的有效SMW分子抑制剂，例如SB225002，目前已被开发为嗜中性粒细胞对CXCL8和GRO-α的趋化应答的阻断剂。这种拮抗剂对于针对COPD痰的趋化应答具有明显的抑制作用，其中GRO-α浓度有所上升[Traves S.L.等，Thorax，57，590，2002]。因此，CXCR2拮抗剂也能够降低COPD病人内单核细胞趋化性和巨噬细胞积聚。这些结果加强了选择性CXCR2和CXCR1SMW拮抗剂在治疗COPD和控制肺损伤中的潜在能力。
近来，ELR+ CXC趋化因子已被假定为对BOS的发展也有影响。BOS是一种纤维化过程，导致支气管腔逐渐变窄并阻塞气流通过。BOS一般发生在腺病毒或感染肺炎支原体之后，但它也与慢性移植肺排斥有关，特别是慢性肺同种异体排斥有关。肺移植后5年BOS累积发病率为50％至80％之间，BOS发病后移植物存活5年仅为30％-50％[Douglas，I.S.等，J.Clin.Invest.115，1133，2005]。BOS的特点是外周支气管白细胞浸润，侵入并破坏黏膜下层、基底膜和气道上皮细胞。白细胞浸润和激活介导支气管组织损伤后，发生纤维化增殖和形成肉芽组织[Trulock，E.P.Am.J.Respir.Crit Care Med.155，789，1997]。
在小鼠BOS实验模型中使用抗-CXCR2Ab抑制CXCR2功能可抑制早期PMN浸润[Belperio，J.A.等，J Clin Invest.115，1150，2005]。也认为血管发生对BOS纤维化增殖过程有重要影响，ELR+趋化因子被指直接参与BOS血管发生。BOS病人的BALF中血管发生的活性主要是由于ELR+CXC趋化因子存在所引起。另外，使用鼠BOS模型的研究也证实了血管改型增大，这与气管同种异体移植物中ELR+CXC趋化因子的表达相匹配。综上所述，这些数据支持这样的设想：ELR+ CXC趋化因子对BOS发展所起的病理生理作用可能是双模态的：在早期阶段，ELR+ CXC趋化因子影响PMN的募集(即在缺血/再灌注损伤阶段)，以及在慢性后期阶段，它们影响血管改型和血管发生(即在纤维化增殖阶段)，这强烈地提示阻断ELR+ CXC趋化因子的活性有可能是治疗这种综合征的一个有效治疗策略。
本发明的分子物质是治疗和控制CXCL8相关性特定疾病的新颖治疗药物，特别是对于它被评估为对CXCR2有明显生理病理关键作用的那些病理，如BOS、COPD和肿瘤进展。已公知，控制白细胞运动、激活和分化可提供趋化因子系统，在针对侵入病原体的宿主免疫应答也发挥关键作用。这得到如下事实的支持：病毒诱导或编码趋化因子、趋化因子受体或趋化因子结合蛋白，它们以不同方式操控免疫系统化[Murphy，PM.，Nature Immunol.，2，116，2001]。现在已经很清楚，在宿主免疫应答感染的早期阶段，对CXCL8的应答是必要的[McColl SR.等，J.Immunol.，163，2829，1999；MooreTA等，J.Immunol.，164，908，2000]，CXCR1是表达在人嗜中性粒细胞中的主要CXCL8亚型受体。最新论文[Hess C.等，Blood，104，3463，2004]描述了CXCR1是能够限定T细胞(如CD8+T细胞)的“快速应答器”子集的一个系统，跨越了先天与后天获得的免疫反应之间的缺口，在产生新的效应细胞之前在感染部位提供对胞毒性抗原有高度特异性的效应功能。此外，因为CXCR1在嗜中性粒细胞和CD8+T细胞中的水平都可以严紧地加以控制，所以对CXCR1激动剂/拮抗剂的分化应答是精细地调整免疫反应的重要特征。结论是，可以假定在治疗CXCR2是主要作用的慢性疾病(例如肿瘤(黑素瘤)和肺病(COPD、BOS))中，目前阻断CXCR1受体(由大部分已知的CXCL8调节剂得到)是不必要的，此外，由于需要长期治疗而不必要地改变了免疫系统，因此是有害的。
我们已经描述了新颖的化合物“2R-芳基丙酰胺”(WO02/58858)和“2-芳基丙酸”(WO03/043625)，通过CXCL8与CXCR1和CXCR2相互作用，这些化合物可用来抑制PMN白细胞趋化性激活。已经要求保护2-芳基丙酸对两种CXCL8受体的生物活性，也描述了对CXCR2受体有选择活性的一些化合物。至于上述酰胺化合物，已经证实这类化合物对CXCR1和CXCR2亚型受体没有明显的选择性。令人惊讶的是，酰胺中的2-芳基丙酸子集的化学转化可以强化这些化合物对CXCR2的选择性，即是CXCR1/2双重抑制剂。显著的选择性和新颖的理化特性使得该酰胺子集成为本发明的特殊化合物，尤其可用来治疗癌症(黑素瘤)和肺病(COPD和BOS)领域中依赖于CXCR2的特定病理。
发明内容
本发明描述一类新颖的在苯基4位上带有4-磺酰基氨基取代基的(2R)-2-苯基丙酰胺以及含有它们的药物组合物，可用作多形核和单核细胞趋化性的抑制剂，并可用于治疗各种ELR+ CXC趋化因子介导的疾病，例如急性炎性疾病譬如说COPD，或者用于治疗ELR+ CXC趋化因子介导的能导致肿瘤生成(例如恶性黑素瘤)的血管发生。这些化合物的特点是由于R’环取代基的化学特性而导致它们的水溶性良好，也与R残基的性质无关。这些取代基的例子是烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基和杂芳基磺酰基氨基。其中一些酰胺衍生自上述2-芳基丙酸，对GRO-α诱导的趋化性有良好的特异性。令人惊喜的是，通过化学改性把酸转化为酰胺可以得到新的化合物，它们对CXCR1受体没有活性，对CXCR2的活性增大。在实验中抑制CXCR1/L1.2和CXCR2/L1.2转染子应答CXCL8的迁移来评价这些新颖的酰胺对CXCR2的选择性。列于表1的数据表明，这些化合物是CXCL1-诱导的hPMN趋化性的有效抑制剂，其IC50大约为10-8M。相反，同样的化合物在浓度为10-7M时不能明显地抑制CXCL8诱导的hPMN趋化性。这些结果与CXCR1促进CXCL8诱导的趋化性中发挥主要作用相吻合。相应地，在选择性分析试验中，这些化合物在浓度达到10-6M时对CXCR1/L1.2和CXCR2/L1.2转染子应答CXCL8的迁移没有表现明显的抑制活性。
此外，已经确认这类化合物完全缺乏环加氧酶通道的活性。
基于上述发明背景部分所描述的内容，该类新颖的化合物有效地治疗癌症(尤其是黑素瘤)和肺病(COPD、BOS)领域中CXCR2依赖的病理是显而易见的。
具体实施方式
我们已经发现，一类新颖的(2R)-2-苯基丙酰胺是多形核和单核细胞趋化性的抑制剂。具体地，本发明的化合物是CXCL1诱导的嗜中性粒细胞趋化性的抑制剂，具有改进的药物动力学和药理学活性。
因此，本发明提供如通式(I)所示的(2R)-2-苯基丙酰胺衍生物，
Figure A200780017902D00091
及其药学上可接受的盐，
式中：
R选自
-H、OH、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C5-烯基、C1-C5-烷氧基和苯基；
-杂芳基，所述杂芳基选自取代的和未取代的吡咯、噻吩、呋喃、吲哚、咪唑、噻唑、噁唑、吡啶和嘧啶；
-如通式-CH2-CH2-O-(CH2-CH2O)nR”所示的残基，其中R”是H或C1-C5-烷基，n是0至2的整数；
或者R与其所连接的基团NH一起是天然氨基酸的伯酰胺基团，例如(2S)-2-氨基丙酰胺、(2S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺、(2S)-2-氨基-3-羟基丙酰胺、(2S)-2-氨基-3-羧基丙酰胺、(2S)-2，6-二氨基己酰胺。上述提到的NH基团是天然氨基酸的伯酰胺基团的一部分，代表天然氨基酸的氨基。
R’选自
-直链或支链C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C5-烯基和三氟甲基；
-取代的或未取代的苯基；
-取代的或未取代的苄基；
-杂芳基，所述杂芳基选自取代的和未取代的吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚、噻唑和噁唑。
本发明还提供通式(I)所示的化合物作为药物的用途。具体地，这些药物是CXCL1诱导的多形核和单核细胞趋化性的抑制剂。
本发明的化合物属于一类化合物(2R)-2-(4-磺酰基氨基)苯基丙酰胺。通式(I)的化合物通常包括以前在WO 01/58852中描述的通式化合物之内，但它们与上述提到的发明申请中优选化合物相比具有特别优异的特性。
令人惊喜的是，在趋化性分析试验中发现，相对于对CXCR1受体的活性，这类化合物对CXCR2受体的选择性增大，使得这类化合物可用作治疗不同慢性或急性依赖于CXCR2的疾病的药物，尤其是肿瘤如黑素瘤。事实上，已经证实，CXCR2主要由较高级黑素瘤和转移表达，CXCR2表达水平在薄和厚的黑素瘤之间存在明显差异，提示CXCR2和CXCR1在体内有不同的作用和行为[Varney M.L.等，Am.J.Clin.Pathol.，125，209，2006]。另外，CXCR2拮抗剂在治疗重要肺病如COPD方面也特别有用[Hay D.W.P.等，Current Opinion in Pharmacology，1，242，2001]。
优选的R基团是：
H、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、L-2-氨基-1-甲基-2-氧乙基；选自取代的和未取代的噻唑、噁唑、吡啶的杂芳基。
优选的R’基团是：
直链或支链C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、三氟甲基、苄基；被选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、噻吩的基团取代的或未取代的苯基。
本发明特别优选的化合物是：
1-(2R)-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
2-(2R)-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺钠盐；
3-(2R)-2-{4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
4-(2R)-2-{4-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
5-(2R)-2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺；
6-(2R)-2-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺；
7-(2R)-2-{4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
8-(2R)-2-{4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
9-(2R)-2-(4-[(苄基磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
10-(2R)-2-(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
11-(2R)-2-(4-{[(4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]丙酰胺；
12-(2R)-2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺；
13-(2R)-2-{4-[(环戊基磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺；
14-(2R)-2-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
15-(2R)-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基丙酰胺；
16-(2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧乙基]-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
17-(2R)-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)-N-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]丙酰胺；
18-(2R)-2-{4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]丙酰胺；
19-(2R)-2-{4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]丙酰胺；
20-(2R)-2-{4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-环丙基丙酰胺。
最优选的化合物是化合物1及其相关钠盐。
本发明的化合物是CXCL1诱导的人PMN趋化性的抑制剂。
本发明通式(I)所示的化合物以它们与有机或无机药学上可接受的碱形成的加成盐形式分离出来。
这些碱的例子是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、(D，L)-赖氨酸、L-赖氨酸、氨丁三醇。
“体外”评估本发明通式(I)化合物抑制由IL-8和GRO-α片段诱导的多形核白细胞(下文用PMN表示)和单核细胞趋化性的能力。为此，从健康成年志愿者获得的肝素化血液中分离多形核白细胞，通过葡聚糖沉降除去单核细胞(按照W.J.Ming等人公开的方法，J.Immunol.，138，1469，1987)，通过低渗溶液处理除去红血细胞。以锥虫蓝排斥计算细胞活力，Diff Quinck染色后估算细胞离心沉淀中的循环多形核白细胞的比例。
在CXCL8诱导的趋化性分析中采用人重组CXCL8(Pepro Tech)作为趋化性实验刺激剂：将冻干蛋白溶解在一定体积含有0.2％牛血清蛋白(BSA)的HBSS中，配成10-5M的母液，用HBSS稀释至10-8M用于趋化性分析。
用类似的分析评价GRO-α诱导趋化的抑制。
在趋化性实验中，把PMN与本发明通式(I)化合物在含5％CO2的氛围中37℃培养15分钟。
在趋化性分析过程中(按照W.Falket等，J.Immunol.Methods，33，239，1980)，采用5μm孔径的不含PVP的过滤器，该过滤器设有适合复制的微室。
本发明通式(I)化合物的评估浓度范围是10-6至10-10M之间，为此，把它们以相同浓度加入微室下部孔和上部孔中。按照上述方法(Van Damme J.等人，Eur.J.Immunol.，19，2367，1989)，评价估本发明通式(I)的化合物抑制人单核细胞趋化性的能力。
利用CXCR1和CXCR2转染的L1.2细胞在迁移分析试验中测试通式(I)化合物以评价它们的选择性。该分析试验采用5μm孔径的Transwell过滤器，操作程序参照现有方法[Imai T.等，J.Biol.Chem.，273，1764，1998]。L1.2细胞是用载体(pc-DNA-CXCR1或CXCR2)转染的鼠pre-T淋巴细胞，所述载体含有编码特异性蛋白(CXCR1或CXCR2)的基因。
采用Patrignani等描述的程序(J.Pharmacol.Exper.Ther.，271，1705，1994)，整体地在血液中体外评价通式(I)化合物，结果发现它们作为环加氧酶(COX)的抑制剂是完全无效的。
在多数情况下，通式(I)化合物在10-5至10-7M浓度范围内不干扰小鼠巨噬细胞中脂多糖刺激(LPS，1μg/mL)诱导的PGE2产生。可能有PGE2产生抑制的记录，但通常界于统计学显著性临界值，更多情况下，在基数值的15-20％以下。抑制COX的效率降低对本发明化合物的治疗应用来说是一个优点，因为抑制前列腺素合成可刺激巨噬细胞增强TNF-α合成(由LPS或过氧化氢诱导的)，TNF-α是中性粒细胞活化的重要介质，也是细胞因子IL-8产生的重要刺激物。
如上所述，CXCR2活化的抑制剂特别可用于治疗慢性炎症疾病，其中CXCR8和GRO-α受体的激活被认为在疾病发展中发挥关键的病理生理作用。具体地说，CXCR2的激活被认为在动物模型[Keane M.P.等，J.Immunol.，172，2853，2004]和有不同恶性黑素瘤水平的病人[Vamey M.L.等，Am.J.Clin.Pathol.，2006，125，209]中介导ELR+ CXC趋化因子CXCR8介导的表皮细胞增殖、血管发生和黑素瘤是必要的。
此外，CXCR2拮抗剂特别用于治疗重要肺病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)(D.WP Hay and H.M.Sarau.，Current Opinion in Pharmacology 2001，1：242-247)和闭塞性细支气管炎综合征(BOS)[Trulock，E.P.Am.J.Respir.Crit Care Med.155，789，1997]。
所以，本发明的另一个目的在于提供用于治疗血管发生、黑素瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)和闭塞性细支气管炎综合征(BOS)的化合物，以及这些化合物在制备治疗上述疾病的药物中的用途。
含有本发明的化合物及其合适载体的药物组合物也在本发明的范围之内。
本发明化合物可与常规使用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂一起构成药物组合物及其单位剂量的形式，其剂型可以是口服用的固体(如片剂或填充胶囊)或者液体(如溶液、悬浮液、乳浊液，酏剂或装有所述液体的胶囊)，或是供肠胃道外(包括皮下)应用的无菌注射溶液。这些药物组合物及其单位剂型可包含配制成常规比例的诸成分，包括或不包括其它活性化合物或要素物质，所述单位剂型可包含与预期日剂量相适应的各种合适的活性成分有效量。
当用作药物时，本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药。所述药物组合物可用制药行业熟知的方法制备，包含至少一种活性化合物。通常，本发明化合物以药学有效量给药。实际给予的化合物的量一般根据相关的情况决定，包括要治疗的疾病、选择的给药途径、实际给予的化合物、每个病人的年龄、体重和反应、病人症状的严重程度等等。
本发明的药物组合物可通过多种途径给予，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内给予。较好的是，根据预期的给药途径将化合物配制成可注射组合物或者口服组合物。口服给药的组合物可采用整装溶液或悬浮液的形式，或整装粉剂的形式。但是更为通常的是提供单位剂型的组合物以利于精确给药。术语“单位剂型”指物理上分离的多个单位，适合各自作为单独剂量为人或其它哺乳动物所用，每单位含有计算好了能产生所需治疗效果的预定量的活性物质以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预充填、预计量的安瓿瓶或注射器，或固体组合物的丸剂、片剂、胶囊等。在这样的组合物中，酸化合物通常是小量组分(约0.1-50％重量或优选约1-40％重量)，其余的是有助于形成所需剂型的各种赋形剂或载体以及加工助剂。
适合于口服的液体形式可包括合适的水性或非水性载体，含有缓冲剂、悬浮和分散剂、着色剂、调味剂等。液体形式，包括下述可注射的组合物，通常应避光保存，以避免各种光催化效应，如氢过氧化物和过氧化物的生成。固体形式可包括例如以下各种成分或类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖，崩解剂(如海藻酸、Primogel，或玉米淀粉)；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。
可注射组合物通常以无菌可注射盐水或磷酸盐缓冲液或本领域已知的其它注射用载体来配制。如上所述，此类组合物中，通式(I)所示的酸衍生物通常是小量成分，通常为0.05-10％重量，其余为注射用载体等。每日平均剂量取决于多种因素，如疾病的严重性和病人的情况(年龄、性别和体重)。每日剂量一般为1mg或几毫克至多达1500mg的通式(I)化合物，可将该日剂量分成多次给药。也可以更高剂量给药，这得益于本发明化合物长期毒性低。
上述用于口服给药或可注射组合物的组分只是代表性的。更多材料包括加工技术等在“Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”(第18版，1990，MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania)的第八部分有阐述，本说明书引述其内容作为参考。
本发明化合物也可以缓释形式给药或由缓释药物输送系统给药。代表性的持续释放材料的叙述也可见上述Remington′s Handbook。
下面将结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不构成对本发明范围的限制。
实施例
用来合成通式(I)所示化合物的试剂烷基和芳基磺酰氯都是已知的化合物，一般可通过商业途径获得或者它们可按照文献描述的方法制备。
(2R)-2-(4-氨基苯基)丙酰胺
把(2R)-2-(4-硝基苯基)丙酸(6g，30.6mmol)溶解在干CH2Cl2(80mL)中，加入1，1-羰基二咪唑(5.58g，34.41mmol)，得到的溶液室温搅拌2小时。然后向溶液鼓入氨气，直到用IR分析检查到中间体完全消失(8小时)。在有机溶液中加入饱和NH4Cl溶液(20mL)，摇匀并分离两相。有机相用水(2 x 25mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，得到(2R)-2-(4-硝基苯基)丙酰胺，为白色固体(5.1g，26.15mmol)。
把(2R)-2-(4-硝基苯基)丙酰胺(4.9g，25.2mmol)溶解在由THF(30mL)和CH3OH(30mL)组成的混合液中，得到的溶液在0-5℃下冷却。加入甲酸铵(8g，126.mmol)，然后小心地滴入10％ Pd/C(1.6g)。得到的混合物室温搅拌过夜，直至起始材料完全消失(经TLC检查)。真空下硅藻土过滤，减压蒸发溶剂，分离出纯的(2R)-2-(4-氨基苯基)丙酰胺，为白色粉末(4g，24.24mmol)。得率：96.2％，熔点：110-112℃；[α]D 25(c＝0.6，CH3OH)：-1.9°；1H-NMR(CDCl3)δ 7.10(d，2H，J＝7Hz)，6.65(d，2H，J＝7Hz)，5.35((bs，2H，CONH2)，3.52(m，1H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。
(2R)-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺(1)
把(2R)-2-(4-氨基苯基)丙酰胺(0.5g，3.05mmol)溶解在吡啶(2mL)中，加入2-丙烷磺酰氯(0.53mL，3.66mmol)。得到的溶液回流4小时，室温静置过夜。待起始的酰胺完全消失后，溶液用乙醚(10mL)稀释，有机层用1N HCl(2 x 5mL)和水(2 x 5mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，得到(2R)-2-{(4-[(异丙基磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺，为浅黄色固体(667mg，2.47mmol)。得率：81％；熔点：125-127℃；[α]D 25(c＝0.3，CH3OH)：-12.7°；1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.65(bs，1H，SO2NH)，7.40(bs，1H，CONH2)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.12(d，2H，J＝7Hz)，6.80(bs，1H，CONH2)，3.52(q，1H，J＝7Hz)，3.15(m，1H)，1.22(d，3H，J＝7Hz)，1.18(d，6H，J＝7Hz)。
参照上述的方法使用适当的磺酰氯为起始化合物，制备以下酰胺：
(2R)-2-{4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺(2)；蜡状固体；[α]D 25(c＝0.5，CH3OH)：-8.3°；1H-NMR(CDCl3)δ 8.10(d，1H，J＝7Hz)，7.52-7.45(m，2H+NH)，7.32-7.27(m，1H)，7.13(d，2H，J＝7Hz)，7.05(d，2H，J＝7Hz)，5.55(bs，1H，CONH2)，5.28(bs，1H，CONH2)，3.48(q，1H，J＝7Hz)，1.42(d，3H，J＝7Hz)。
(2R)-2-{4-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺(3)；蜡状固体；[α]D 25(c＝0.5，CH3OH)：-10°；1H-NMR(CDCl3)δ 7.52(bs，1H，NH)，7.35-7.20(m，3H)，7.13(d，2H，J＝7Hz)，7.05(d，2H，J＝7Hz)，5.55(bs，1H，CONH2)，5.28(bs，1H，CONH2)，3.48(q，1H，J＝7Hz)，1.42(d，3H，J＝7Hz)。
(2R)-2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺(4)；蜡状固体；[α]D 25(c＝0.5，CH3OH)：-12.5°；1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.65(bs，1H，NH)，7.40(bs，1H，CONH2)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.12(d，2H，J＝7Hz)，6.80(bs，1H，CONH2)，3.64(s，3H)，3.52(q，1H，J＝7Hz)，1.22(d，3H，J＝7Hz)。
(2R)-2-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺(5)；白色粉末；熔点：152-153℃；[α]D 25(c＝0.5，CH3OH)：-13.5°；1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.92(m，2H)，7.74-7.62(m，3H+NH)，7.40(bs，1H，CONH2)，7.30(d，2H，J＝7Hz)，7.15(d，2H，J＝7Hz)，6.88(bs，1H，CONH2)，3.60(q，1H，J＝7Hz)，1.40(d，3H，J＝7Hz)。
(2R)-2-{4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺(6)；白色粉末；熔点：138-140℃；[α]D 25(c＝0.2，CH3OH)：-7.1°；1H-NMR(CDCl3)δ 7.65(d，2H，J＝7Hz)，7.28-7.15(m，4H)，7.05(d，2H，J＝7Hz)，6.45(bs，1H，NH)，5.25(bs，1H，CONH2)，3.52(q，1H，J＝7Hz)，2.38(s，3H)，1.47(d，3H，J＝7Hz)。
(2R)-2-{4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺(7)；白色粉末；熔点：118-120℃；[α]D 25(c＝0.2，CH3OH)：-3.6°；1H-NMR(CDCl3)δ 7.70(d，2H，J＝7Hz)，7.22(d，2H，J＝7Hz)，7.05(d，2H，J＝7Hz)，6.90(d，2H，J＝7Hz)，6.52(bs，1H，NH)，5.25(bs，2H，CONH2)，3.85(s，3H)，3.55(q，1H，J＝7Hz)，1.45(d，3H，J＝7Hz)。
(2R)-2-(4-[(苄基磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺(8)；白色粉末；熔点：68-70℃；[α]D 25(c＝0.2，CH3OH)：-2.5°；1H-NMR(CDCl3)δ 740-7.35(m，3H)，7.30-7.25(m，4H)，7.15(d，2H，J＝7Hz)，6.21(bs，1H，NH)，5.31(bs，2H，CONH2)，4.35(s，2H)，3.58(q，1H，J＝7Hz)，1.57(d，3H，J＝7Hz)。
(2R)-2-(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺(9)；白色粉末；熔点：150-153℃；[α]D 25(c＝0.2，CH3OH)：-3.6°；1H-NMR(CDCl3)δ 7.75(d，2H，J＝7Hz)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.05(d，2H，J＝7Hz)，6.68(bs，1H，NH)，5.28(bs，2H，CONH2)，3.55(q，1H，J＝7Hz)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。
(2R)-2-(4-{[(4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]丙酰胺(10)；白色粉末；熔点：178-180℃；[α]D 25(c＝0.2，CH3OH)：-2.5°；1H-NMR(CDCl3)δ 9.20(bs，1H，NH)，7.90(d，2H，J＝7Hz)，7.68(d，2H，J＝7Hz)，7.15(d，2H，J＝7Hz)，7.05(d，2H，J＝7Hz)，5.45-5.30(bs，2H，CONH2)，3.48(q，1H，J＝7Hz)，1.45(d，3H，J＝7Hz)。
(2R)-2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺(11)；白色粉末；熔点：58-60℃；[α]D 25(c＝0.2，CH3OH)：-3.5°；1H-NMR(CDCl3)δ 7.58(d，1H，J＝2Hz)，7.52(d，1H，J＝2Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.10(d，2H，J＝7Hz)，7.05(d，1H，J＝2Hz)，6.75(bs，1H，NH)，5.35(bs，2H，CONH2)，3.58(q，1H，J＝7Hz)，1.48(d，3H，J＝7Hz)。
(2R)-2-{4-[(环戊基磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺(12)；蜡状固体；[α]D 25(c＝0.5，CH3OH)：-10.2°；1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.75(bs，1H，NH)，7.40(bs，1H，CONH2)，7.30(d，2H，J＝7Hz)，7.15(d，2H，J＝7Hz)，6.88(bs，1H，CONH2)，3.60(q，1H，J＝7Hz)，3.34(m，1H)，2.08-1.97(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.60-1.50(m，4H)，1.40(d，3H，J＝7Hz)。
(2R)-2-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺(13)；蜡状固体；[α]D 25(c＝0.5，CH3OH)：-24.5°；1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.60(bs，1H，NH)，7.65(d，2H，J＝7Hz)，7.40(bs，1H，CONH2)，7.12(d，2H，J＝7Hz)，6.85(bs，1H，CONH2)，3.52(q，1H，J＝7Hz)，1.40(d，3H，J＝7Hz)。
(2R)-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基丙酰胺(14)
按照WO 03/042625描述的方法制备(2R)-2-{[4-(异丙基磺酰基氨基)苯基]}丙酸(0.65g，2.4mmol)，把它溶解在CH2Cl2(8mL)中；加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSC)(0.46g，2.4mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(0.324g，2.4mmol)，得到的混合物室温搅拌30分钟。然后，滴入在CH2Cl2(2mL)中的甲胺盐酸盐(0.155g，2.43mmol)和三乙胺(0.33mL，2.4mmol)，得到的混合物室温搅拌过夜。混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，有机层用1N HCl(2 x 10mL)和水(2 x 10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，得到(2R)-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基丙酰胺，为蜡状固体(0.63g，2.23mmol)。得率：93％。[α]D 25(c＝1，CH3CH2OH)：-20.5°；1H-NMR(CDCl3)δ 9.65(bs，1H，SO2NH)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.12(d，2H，J＝7Hz)，5.30(bs，1H，NH)，3.52(q，1H，J＝7Hz)，3.15(m，1H)，2.78(d，3H，J＝3Hz)，1.22(d，3H，J＝7Hz)，1.18(d，6H，J＝7Hz)。
参照上述的方法使用适当的市售胺盐酸盐和通式(II)所示的丙酸(其中R’如上所定义)为起始化合物，制备以下酰胺：
Figure A200780017902D00181
(2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧乙基]-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺(15)；白色粉末；熔点：132-135℃；[α]D 25(c＝1，CH3OH)：-22.5°；1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.65(bs，1H，SO2NH)，8.35(bs，1H，NH)，7.70(d，2H，J＝7Hz)，7.62(d，2H，J＝7Hz)，7.50-7.35(bs，1H，CONH2)，7.15-7.05(bs，1H，CONH2)，4.45-4.32(m，1H)，4.05(q，1H，J＝7Hz)，3.15(m，1H)，1.55(d，3H，J＝7Hz)，1.35(d，3H，J＝7Hz)，1.18(d，6H，J＝7Hz)。
(2R)-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)-N-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]丙酰胺(16)；玻璃状固体；[α]D 25(c＝0.5，CH3OH)：-8.4°；1H-NMR(CDCl3)δ 9.65(bs，1H，SO2NH)，8.75(bs，1H，NH)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.30(d，2H，J＝7Hz)，7.25(s，1H)，3.82(q，1H，J＝7Hz)，3.15(m，1H)，1.24(d，3H，J＝7Hz)，1.15(d，6H，J＝7Hz)。
(2R)-2-{4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]丙酰胺(17)；蜡状固体；[α]D 25(c＝0.5，CH3OH)：-5.5°；1H-NMR(CDCl3)δ 9.50(bs，1H，SO2NH)，8.72(bs，1H，NH)，8.10(d，1H，J＝7Hz)，7.50-7.48(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.20(s，1H)，7.13(d，2H，J＝7Hz)，7.05(d，2H，J＝7Hz)，3.48(q，1H，J＝7Hz)，1.42(d，3H，J＝7Hz)。
(2R)-2-{4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]丙酰胺(18)；无色油；[α]D 25(c＝0.5，CH3OH)：-4.5°；1H-NMR(CDCl3)δ 9.50(bs，1H，SO2NH)，8.10(d，1H，J＝7Hz)，7.50-7.48(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.15(d，2H，J＝7Hz)，7.08(d，2H，J＝7Hz)，6.10(bs，1H，NH)，3.70-3.60(m，3H)，3.55-3.40(m，6H)，2.05(bs，1H，OH)，1.52(d，3H，J＝7Hz)。
(2R)-2-{4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-环丙基丙酰胺(19)；无色油；[α]D 25(c＝0.5，CH3OH)：-11.5°；1H-NMR(CDCl3)δ 9.50(bs，1H，SO2NH)，8.10(d，1H，J＝7Hz)，7.50-7.48(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.15(d，2H，J＝7Hz)，7.08(d，2H，J＝7Hz)，5.45(bs，1H，NH)，3.50(q，1H，J＝7Hz)，2.75-2.62(m，1H)，1.52(d，3H，J＝7Hz)，0.8(m，2H)，0.42(m，2H)。
(2R)-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺钠盐
把(2R)-2-{(4-[(异丙基磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺(1)(500mg，1.85mmol)溶解在CH3OH(15mL)中。滴入NORMEX 1N NaOH(1.85mL，1.85mmol)，得到的溶液室温搅拌2小时。蒸发溶剂后，加入水(3mL)，澄清溶液冷冻，然后冻干，得到(2R)-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺钠盐(541mg，1.85mmol)，为浅黄色粉末。定量得率。[α]D 25(c＝0.4，CH3OH)：-11.75°；1H-NMR(D2O)δ 7.32(d，2H，J＝7Hz)，7.15(d，2H，J＝7Hz)，3.82(q，1H，J＝7Hz)，3.35(m，1H)，1.54(d，3H，J＝7Hz)，1.35(d，6H，J＝7Hz)。
参照上述相同的方法制备化合物2-19的钠盐。
表1为本发明示范性化合物的生物活性。
表I
Figure A200780017902D00191
Figure A200780017902D00201
Figure A200780017902D00211

Claims (10)

1.通式(I)所示的(2R)-2-苯基丙酰胺衍生物，
Figure A200780017902C00021
及其药学上可接受的盐，
式中，
R选自：
-H、OH、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C5-烯基、C1-C5-烷氧基和苯基；
-杂芳基，所述杂芳基选自取代的和未取代的吡咯、噻吩、呋喃、吲哚、咪唑、噻唑、噁唑、吡啶和嘧啶；
-如通式-CH2-CH2-O-(CH2-CH2O)nR”所示的残基，其中R”是H或C1-C5-烷基，n是0至2的整数；
或者R与其所连接的基团NH一起是天然氨基酸的伯酰胺基团，例如(2S)-2-氨基丙酰胺、(2S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺、(2S)-2-氨基-3-羟基丙酰胺、(2S)-2-氨基-3-羧基丙酰胺、(2S)-2，6-二氨基己酰胺，
R’选自：
-直链或支链C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C5-烯基和三氟甲基；
-取代的或未取代的苯基；
-取代的或未取代的苄基；
-杂芳基，所述杂芳基选自取代的和未取代的吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚、噻唑和噁唑。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，
R选自：
H、C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、L-2-氨基-1-甲基-2-氧乙基；
杂芳基，所述杂芳基选自取代的和未取代的噻唑、噁唑、吡啶；
R’选自：
直链或支链C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、三氟甲基、苄基；
未取代的或被选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、噻吩的基团取代的苯基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物选自：
(2R)-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2R)-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺钠盐；
(2R)-2-{4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2R)-2-{4-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2R)-2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺；
(2R)-2-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺；
(2R)-2-{4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2R)-2-{4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2R)-2-(4-[(苄基磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2R)-2-(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2R)-2-(4-{[(4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]丙酰胺；
(2R)-2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺；
(2R)-2-{4-[(环戊基磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺；
(2R)-2-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2R)-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)-N-甲基丙酰胺；
(2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧乙基]-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺；
(2R)-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)-N-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]丙酰胺；
(2R)-2-{4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]丙酰胺；
(2R)-2-{4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]丙酰胺；
(2R)-2-{4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-N-环丙基丙酰胺。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物是：
(2R)-2-{4-[(异丙基磺酰基]氨基}苯基)丙酰胺及其钠盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，作为药物用途。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物在制备用于治疗涉及CXCL1诱导的人多形核白细胞趋化性的疾病的药物中的用途。
7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物在制备用于治疗黑素瘤、血管发生、慢性阻塞性肺病和闭塞性细支气管炎综合征的药物中的用途。
8.药物组合物，包含权利要求1至4中任一项所述的化合物及其合适的载体。
9.一种制备如权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，其特征在于，所述方法包括使如通式(II)所示的化合物与通式NHR所示的胺反应，
Figure A200780017902C00041
式(II)中R’如权利要求1所定义，通式NHR中的R如权利要求1所定义。
10.一种制备如权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，其特征在于，所述方法包括使(2R)-2-(4-氨基苯基)丙酰胺与通式R’SO2Cl所示的磺酰氯反应，其中R’如权利要求1所定义。
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