EA025030B1 - Соединение {5-[(1r)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил}-n-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)карбоксамид в качестве киназного ингибитора - Google Patents

Соединение {5-[(1r)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил}-n-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)карбоксамид в качестве киназного ингибитора Download PDF

Info

Publication number
EA025030B1
EA025030B1 EA201390519A EA201390519A EA025030B1 EA 025030 B1 EA025030 B1 EA 025030B1 EA 201390519 A EA201390519 A EA 201390519A EA 201390519 A EA201390519 A EA 201390519A EA 025030 B1 EA025030 B1 EA 025030B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
present
cancer
disease
acid
Prior art date
Application number
EA201390519A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390519A1 (ru
Inventor
Конгксин ЛИАНГ
Original Assignee
Икскавери Холдинг Кампани, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Икскавери Холдинг Кампани, Ллс filed Critical Икскавери Холдинг Кампани, Ллс
Publication of EA201390519A1 publication Critical patent/EA201390519A1/ru
Publication of EA025030B1 publication Critical patent/EA025030B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Соединение {5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил}-N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)карбоксамид имеет неожиданные лекарственные свойства в качестве ингибитора протеинкиназ, особенно против c-Met, и полезно для лечения нарушений, связанных с аномальной активностью протеинкиназ, как, например, рак.

Description

Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США 61/391464, поданной 8 октября 2010 г., содержание которой включено в настоящую заявку в полном объеме.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению {5-[(1К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6аминопиридазин-3-ил}-Л-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)карбоксамид и его фармацевтически приемлемым солям. Настоящее изобретение также обеспечивает композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, и применение таких композиций в лечении заболеваний и состояний, связанных с модуляцией протеинкиназ.
Уровень техники
Протеинкиназы представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп тирозинового, серинового и треонинового остатков белков. Многие аспекты клеточной жизни (например, рост клетки, дифференциация, пролиферация, клеточный цикл и жизнеспособность) зависят от активности протеинкиназ. Кроме того, аномальная активность протеинкиназ была связана с заболеваниями хозяина, такими как рак и воспаление. Поэтому рассматриваемая попытка была направлена на идентификацию путей модуляции активностей протеинкиназ. В частности, было сделано множество попыток идентифицировать маленькие молекулы, которые действуют в качестве ингибиторов протеинкиназ.
с-Ме! прото-онкоген кодирует Ме! рецептор тирозинкиназ. Ме! рецептор представляет собой гликозилированный димерный комплекс массой 190 кДа, состоящий из альфа-цепи массой 50 кДа, дисульфидно связанной с бета-цепью, массой 145 кДа. Альфа-цепь располагается внеклеточно, тогда как бетацепь содержит трансмембранные и цитозольные домены. Ме! синтезируется в качестве предшественника и протеолитически расщепляется с получением зрелых альфа и бета субъединиц. В этом заключается структурное подобие с семафоринами и плексинами, семейство лигандов-рецепторов, которое участвует во взаимодействии клетка-клетка. Лигандом для Ме! является фактор роста гепатоцитов (НОР), член семейства факторов рассеивания, и он имеет такую же гомологию, что и плазминоген (ЬопдаЬ, Р. е! а1., Сигг. Эгид Тагде!в 2001, 2, 41-55); ТтивоЬпо, Ь. апб СотодЬо, Р. Ыа!иге Кеу. Сапсег 2002, 2, 289-300).
Ме! функционирует при онкогенезе и метастазировании опухолей. Экспрессия Ме! наряду с лигандом НОР является трансформирующейся, онкогенной и метастатической (1ейет8, М. е! а1., Опсодепе 1996, 13, 853-856; МюЫеЬ, Р. е! а1., Опсодепе 1999, 18, 5221-5231). МЕТ сверхэкспрессируется в значительной степени в раковых клетках человека и амплифицируется в ходе перехода от первичных опухолей к метастазам. Множество исследований показали корреляцию между экспрессией с-МЕТ и/или НОР/8Р и состоянием развития заболевания различных типов рака (включая рак легких, ободочной кишки, молочной железы, простаты, печени, поджелудочной железы, мозга, почек, яичек, желудка, кожи и костей). Кроме того, сверхэкспрессия с-МЕТ или НОР, как было показано, коррелирует с неблагоприятным прогнозом и исходом заболевания в ряде основных раковых заболеваний человека, включая рак легких, печени, желудка и молочной железы. с-МЕТ также был непосредственно связан с раком без успешного режима лечения, как например, рак поджелудочной железы, глиома и гепатоцеллюлярная карцинома.
Мутанты Ме!, проявляющие повышенную киназную активность, были идентифицированы как в наследственных, так и в спорадических формах папиллярной ренальной карциномы (8сЬт1б!, Ь. е! а1., Иа!. Оепе!. 1997, 16, 68-73; кйеге, М. е! а1., Ргос. Иа!. Асаб. 8οΐ. 1997, 94, 11445-11500). НОР/Ме!, как было показано, ингибирует аноикис, суспензия-индуцируемую запрограммированную клеточную смесь (апоптоз), в клетках плоскоклеточного рака головы и шеи. Резистентность к аноикису и якорь-независимая жизнеспособность являются признаком онкогенной трансформации эпителиальных клеток Юепд. р. е! а1., 1. Вю1. СЬет. 2002, 277, 25203-25208).
Повышенная экспрессия Ме!/НОР наблюдается во многих метастазирующих опухолях, включая рак ободочной кишки (Ра/екав, К. е! а1., СЬп. Ехр. Ме!а8!а818 2000, 18, 639-649), рак молочной железы (Е1Ьо!!, В. Е. е! а1., 2002, Сап. 1. РЬу8ю1. РЬагтасо1. 80, 91-102), рак простаты (Кпибвеп, В. 8. е! а1., Ито1оду 2002, 60, 1113-1117), рак легких (81едйтеб, 1. М. е! а1., Апп. ТЬогас. 8игд. 1998, 66, 1915-1918) и рак желудка (Атет1уа, Н. е! а1., Опсо1оду 2002, 63, 286-296). НОР-Ме! сигнальный путь также был связан с повышенным риском атеросклероза (Уатато!о, Υ. е! а1., 1. Нурет!епв. 2001, 19, 1975-1979; МопвЬЬа, К. е! а1., Епбосг. 1. 2002, 49, 273-284) и усиленным фиброзом легких (Сте8!ат, В. е! а1., ЬаЬ. 1пуев!. 2002, 82, 10151022).
2-Аминопиридины, такие как РР-2341066, были обнаружены в качестве потенциальных ингибиторов тирозинкиназного рецептора НОР (с-Ме!) и АЬК (1. О. С’ЬгМепвец е! а1. АЬв!гас! ЬВ-271, ААСК 2006 теебпд; Н. Υ. 2ои е! а1. Сапсег Кев 2007; 67: 4408; раскрытие сущности запатентованного изобретения: νθ 2004076412, νθ 2006021881, νθ 2006021886).
- 1 025030
Ранее уже были описаны замещенные соединения пиридазинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназ (\УО 2009/154769). Большинство этих соединений потенциально ингибируют с-Мс1 и ЛЬК с 1С50 <100 нМ. В настоящем изобретении раскрывается пиридазинкарбоксамид, замещенный ненасыщенным гетероциклом, в качестве более чувствительных к с-Мс1 ингибиторов.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению {5-[(1К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6аминопиридазин-3-ил}-Ы-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)карбоксамид и его фармацевтически приемлемым солям, композициями, содержащим это соединение, и способам применения указанного соединения и композиций. Соединение согласно настоящему изобретению и композиции, содержащие его, полезны для лечения или профилактики заболеваний или симптомов заболеваний, включая опосредованные модуляцией активности протеинкиназ или связанные с ней.
Настоящее изобретение обеспечивает решение поставленных выше задач с помощью соединения {5-[(1К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил}-Ы-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)карбоксамид и его фармацевтически приемлемых солей.
Соединение согласно настоящему изобретению и композиции, содержащие его, предназначены для лечения или уменьшения серьезности связанных с модуляцией активности протеинкиназ заболеваний, нарушений или их симптомов, то есть нарушений, которые эффективно лечатся с помощью ингибиторов протеинкиназ, особенно.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания или симптомов заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтической соли (или его композиции). Заболевание или симптом заболевания могут быть любыми из вызванных протеинкиназой (например, сшс1). Заболеванием или симптомом заболевания может быть, например, рак или пролиферативное заболевание или нарушение (например, включая перечисленные в настоящей заявке).
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана экспрессия с-Мс1 во всех этих клеточных линиях. И87МС, РС3 и Сак клетки экспрессировали фосфорилированный высокий уровень с-Мс1. По сравнению с общем уровнем экспрессии с-Мс1. И87-МС показали наиболее повышенный уровень фосфо-с-Мс1. и, таким образом, были выбраны для исследований ίη νίνο.
На фиг. 2 показано ингибирование роста соединением по Примеру 1 на И-87 МС ксенографической модели опухоли. Графа данных показывает объем опухоли И-87 МС у голых мышей Ва1Ь/с. Линии, значения объема опухоли для каждой группы, пластины, ± δ.Ε.
Подробное описание изобретения
Определения
Термины уменьшение и лечение применяются взаимозаменяемо и оба означают уменьшение, подавление, ослабление, убавление, задерживание или стабилизацию развития или прогресса заболевания (например, заболевания или нарушения перечисленных в настоящей заявке).
Термин заболевание означает любое состояние или нарушение, которое нарушает нормальные функции клетки, ткани или органа, или вмешивается в них.
Термин маркер означает любое изменение, которое связано с заболеванием или нарушением. Например, любой белок или полинуклеотид, имеющий изменение в уровне экспрессии или активности, которое связано с заболеванием или нарушением.
В описании настоящего изобретения термины содержит, содержащий, включающий и имеющий и подобные могут иметь значения, приписываемые им в патентном законе США и могут означать включает, включая, и тому подобное; термины состоящий по существу из или состоит по существу из подобным образом имеют значения, приписываемые им в патентном законе США, и представляют собой открытый термин, позволяющий присутствие более того, что ограничено, поскольку основные или новые характеристики того, что ограничено не изменяются в случае присутствия более того, что ограничено, но исключают варианты, известные из уровня техники.
Термин соединение, как применяется в описании настоящего изобретения, как подразумевается, включает фармацевтически приемлемые соли.
Термин фармацевтически приемлемый, как применяется в настоящем изобретении, относится к компоненту, который с медицинской точки зрения подходит для контакта с тканями человека и других млекопитающих без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и являются соразмерными в соответствии с разумным отношением преимущество/риск. Термин фармацевтически приемлемая соль означает любую нетоксичную соль, которая при введении реципиенту способна обеспечивать, либо напрямую, либо косвенным образом, соединение согласно настоящему изобретению.
Кислоты, обычно применяемые для формирования фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как сероводород, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие как паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислота, дивинная кислота, аскорбиновая ки- 2 025030 слота, малеиновая кислота, безиловая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, муравьиная кислота, глутаминовая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, парабромфенилсульфоновая кислота, карбоновая кислота, сукциновая кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и уксусная кислота, и родственные неорганические и органические кислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли, таким образом, включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, ъъъ-гидроксибутират, гликолят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и подобные соли. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли добавления кислота включают образованные с минеральными кислотами, такими как соляная кислота и бромисто-водородная кислота, и особенно сформированные с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота.
Термин по существу, свободный от других стереоизомеров, как применяется в описании настоящего изобретения, означает присутствие менее 25% других стереоизомеров, предпочтительно менее 10% других стереоизомеров, более предпочтительно менее 5% других стереоизомеров и наиболее предпочтительно менее 2% других стереоизомеров или менее Х% других стереоизомеров (где X представляет собой число от 0 до 100, включительно). Способы получения или синтеза диастереоизомеров хорошо известны специалистам в данной области техники и могут применяться как для конечных соединений, так и для исходных материалов или промежуточных соединений. Другими вариантами выполнения настоящего изобретения являются те, в которых соединение представляет собой выделенное соединение. Термин по меньшей мере Х% энантиомернообогащенный, как применяется в описании настоящего изобретения, означает, что по меньшей мере Х% соединения представляет собой одну энантиомерную форму, где X представляет собой число от 0 до 100, включительно.
Термин стабильное соединение, как применяется в описании настоящего изобретения, относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для возможности получения, и которые сохраняют целостность соединения в течение периода времени, достаточно, чтобы быть полезными в целях настоящего изобретения (например, включение в терапевтические продукты, промежуточные соединения для применения в производстве терапевтических соединений, выделяемые и непортящиеся промежуточные соединения, лечение заболевания или состояния, отвечающего на терапевтические средства).
Термин стереоизомер относится как к энантиомерам, так и к диастереомерам.
Все кристаллические формы соединения согласно настоящему изобретению специальным образом включены в настоящее изобретение.
Соединение согласно настоящему изобретению
Одним объектом настоящего изобретения является {5-[(1К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6аминопиридазин-3-ил}-Л-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)карбоксамид и его фармацевтически приемлемые соли.
Синтез соединения согласно настоящему изобретению может быть легко осуществлен с помощью синтетической химии, известной специалисту в данной области техники. Релевантные методики и промежуточные соединения раскрываются, например, в настоящей заявке. Каждый из патентов, заявок на патент и публикаций, либо в традиционных журналах, либо доступных с помощью интернета, упомянутые в настоящей заявке, включены в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки.
Другие подходы к синтезу соединения согласно настоящему изобретению могут быть легко адаптированы на основе приведенных ссылок. Вариации этих методик и их оптимизация практикуются специалистами в данной области техники.
Конкретные подходы не являются ограничивающими. Дополнительные способы синтеза соединения согласно настоящему изобретению и его синтетические предшественники, включая предшественники, используемые в путях синтеза, не показанных на приведенных схемах, относятся к средствам синтеза специалистов в данной области техники. Способы оптимизации условий реакции, если необходимо уменьшить конкурирующие побочные продукты, известны в данной области техники. Описанные в настоящей заявке способы могут также дополнительно включать стадии, либо до, либо после стадий, конкретно описанных в настоящей заявке, для добавления или удаления подходящих защитных групп, чтобы в конечном счете обеспечить синтез соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, различные стадии способа могут быть осуществлены в альтернативной последовательности или альтернативном порядке с получением желательных соединений. Методы трансформации и введения защитных групп синтетической химии (защита и депротонирование), полезные в синтезе подходящих соединений, известны в данной области техники и включают, например, описанные в К. Ьагоск, СотргсНспмус Огдашс Тгаи5£огтайои5, УСН РиЬЬкЬегк (1989); Т.^. Огеепе апй Р.О.М. \УШ5. РгоЮсОус Огоирк ίη Огдашс Зуп1Ье515, 3гй Ей., 1оНи \УПеу апй Зопк (1999); Ь. Иекег апй М. Иекег, Иекег апй Иекег'к Кеадейь £ог Ог- 3 025030 дате 8уШйе818, ίοΐιη \УПеу апб δοηδ (1994); и Ь. Рациейе, еб., Епсус1ореб1а οί Рсадспй Гог Огдатс 8уп1йе818, ίοΐιη \Убеу апб δοηδ (1995), и их последующих изданиях.
Способы, описанные в описании настоящего изобретения, предполагают превращение соединений одной формулы в соединения другой формулы. Способ превращения относится к одной или более химическим трансформациям, которые могут осуществляться ίη 8Йи, или с выделением промежуточных соединений. Трансформации могут включать реакцию исходных соединений или промежуточных соединений с дополнительными реагентами, применяя методики и протоколы, известные в данной области техники, включая описанные в ссылочных документах. Промежуточные соединения могут применяться с очисткой или без нее (например, фильтрация, дистилляция, сублимация, кристаллизация, растирание в порошок, твердофазная экстракция и хроматография).
Комбинации заместителей и переменных согласно настоящему изобретению представляют собой единственные, которые приводят к образованию стабильных соединений.
Настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли; и приемлемый носитель. Предпочтительно, композиция согласно настоящему изобретению получена для фармацевтического применения (фармацевтическая композиция), где носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель. Носитель(и) должны быть приемлемыми с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции и, в случае фармацевтически приемлемого носителя, не должны быть вредны для реципиента в количествах, как правило применяемых в лекарственных средствах.
Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и среды, которые могут применяться в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению, включают, но без ограничения к этому, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки крови, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и чрескожное) введение. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения, соединение формулы, приведенной в настоящем изобретении, вводится трансдермально (например, с применением трансдермального пластыря). Другие композиции могут быть представлены удобным образом в форме единичной дозы, как например, таблетки и капсулы с продолжительным высвобождением, и в липосомах, и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в фармацевтической области (см., например, РеттдЮЮ РЬаттасеийса1 δ^ι^δ, Маск РнЬГОНтд ^тра^, РЫ1абе1рПа, РА (176ι еб. 1985)).
Такие способы получения включают стадию получения ассоциата молекулы, которая подлежит введению, и ингредиентов, таких как носитель, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов. В общем, композиции получают путем равномерного и тесного связывания ингредиентов с жидкими носителями, липосомами или тонкоизмельченными твердыми носителями, или и тем и другим, и затем, если необходимо, формованием продукта.
В определенных предпочтительных вариантах выполнения настоящего изобретения соединение вводится перорально. Композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут присутствовать в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, которые содержат предопределенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии маслов-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле, или упакованными в липосомы или в виде болюсов и т.д. Твердые желатиновые капсулы могут быть полезными для включения таких суспензий, которые могут предпочтительно повышать скорость абсорбции соединения.
Таблетка может быть получена путем прессования или формовки, при необходимости с одним или более вспомогательными ингредиентами.
Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования на подходящем устройстве активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, при необходимости смешанного со связующим веществом, смазочным веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностноактивным веществом или диспергирующим веществом. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки при необходимости могут быть покрыты или сделаны рифлеными и могут быть получены таким образом, чтобы высвобождение активного ингредиента было медленным или контролируемым. Способы формирования такого медленного или контролируемого высвобождения композиций фармацевтически активных ингредиентов, таких как описанные в настоящем изобретении, и других соединений, известных в данной области техники, известны в данной области техни- 4 025030 ки и описаны в нескольких выданных патентах США, некоторые из которых включают, но без ограничения к этому, патент США № 4369172 и 4842866, и процитированные в них ссылки. Покрытия могут применяться для доставки соединений в кишечник (см., например, патенты США № 6638534, 5217720 и 6569457, 6461631, 6528080, 6800663 и процитированные в них ссылки). Применяемая композиция для соединений согласно настоящему изобретению, находится в форме энтеральных гранул, энтеральный слой которых содержит гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат.
В случае таблеток для перорального применения, носители, которые в общем применяются, включают лактозу и кукурузный крахмал. Смазывающие вещества, такие как стеарат магния, также, как правило, добавляются. Для перорального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии вводятся перорально, активный ингредиент объединяется с эмульгирующими или суспендирующими средствами. Если желательно, могут добавляться определенные подсластители и/или придающие вкус вещества и/или окрашивающие вещества.
Композиции, подходящие для местного введения, включают лепешки, содержащие ингредиенты в придающей вкус основе, как правило, сахароза и акация или трагакант; и пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и акация.
Композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают композицию изотонической относительно крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие средства и загустители. Композиции могут присутствовать в виде контейнеров с однократной дозой или с многократными дозами, например, запаянные ампулы и пузырьки, и могут храниться в высушенном сублимацией состоянии (лиофилизация), требующем только добавление стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Импровизированные инъекционные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Такие инъекционные растворы могут быть в форме, например, стерильной инъекционной водной или маслянистой суспензии. Эта суспензия может быть получена согласно методикам, известным в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов (таких как, например, Т\\ееп 80) и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентеральноприемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые можно применять, упоминаются маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла обычно применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью могут применяться любые легкие жирные масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, и их глицеридные производные подходят для получения инъецируемых препаратов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных видах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечные спиртовые разбавители или диспергирующие вещества.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться в форме суппозиториев для ректального введения. Эти композиции могут быть получены путем смешивания соединения согласно настоящему изобретению с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но становится жидким при ректальной температуре, поэтому будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением активных компонентов. Такие материалы включают, но без ограничения к этому, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться в виде назального аэрозоля или путем ингаляции. Такие композиции получают согласно методикам, хорошо известным в области фармацевтических композиций, и могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе, с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, промотеров абсорбции для усиления биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных в данной области техники.
Местное введение фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению особенно полезно, когда желательное лечение включает области или органы, легко доступные для местного введения. Для местного применения на коже фармацевтическая композиция должна быть получена в виде подходящей мази, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного введения соединений согласно настоящему изобретению включают, но без ограничения к этому, минеральное масло, жидкий нефтяной газ, медицинский вазелин, пропиленгликоль, соединения полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть получена в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают, но без ограничения к этому, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск из сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут также местно вводиться в нижнюю часть кишеч- 5 025030 ного тракта с помощью композиции в виде ректальных суппозиториев или композиции в виде подходящей клизмы. Трансдермальные пластыри для местного применения и ионофоретическое введение также охватываются настоящим изобретением.
В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению соединение согласно настоящему изобретению присутствует в эффективном количестве. Как применяется в описании настоящего изобретения термин эффективное количество относится к количеству, которое вводится согласно соответствующему режиму дозирования, достаточному для уменьшения или улучшения серьезности, продолжительности или развития нарушения, подлежащего лечению, предотвращения развития нарушения, подлежащего лечению, вызова регрессии нарушения, подлежащего лечению, или усиления или улучшения профилактического или терапевтического эффекта (эффектов) другой терапии.
Взаимосвязь доз для животных и человека (исходя из миллиграмм на квадратный метр площади поверхности тела) описывается в РтеиеюЬ е! а1., (1966) Сапсег СЬетоШет Кер 50: 219. Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена исходя из роста и веса пациента (см., например, Зшепййс ТаЬ1е5. Сещу РЬаттасеибсаП, ЛгЛеу. Ν.Υ., 1970, 537). Эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению может лежать в интервале от около 0.001 мг/кг до около 500 мг/кг, более предпочтительно от 0.01 мг/кг до около 50 мг/кг, более предпочтительно от около 0.1 мг/кг до около 2.5 мг/кг. Эффективные дозы также будут варьироваться, как известно специалистам в данной области техники, в зависимости от подлежащих лечению заболеваний, серьезности заболевания, пути введения, пола, возраста и общего состояния здоровья пациента, возможности совместного применения с другими терапевтическими средствами, такими как применение других средств, и решения лечащего врача.
Для фармацевтических композиций, которые содержат второе терапевтическое средство, эффективное количество второго терапевтического средства составляет от около 20% до около 100% дозы, как правило применяемой при монотерапевтическом режиме с использованием только этого средства. Предпочтительно, эффективное количество от около 70% до около 100% нормальной монотерапевтической дозы. Нормальные монотерапевтические дозы этих вторых терапевтических средств известны в данной области техники. Смотрите, например, ХУеПк е! а1, ебк., РЬаттасоШетару НапбЬоок, 2пб Εάίίίοη, Лрр1еЮп апб Ьапде, 8!атГотб, Сопп. (2000); РЭК РЬаттасорое1а, Тагаксоп Роске! РЬаттасорое1а 2000, Ое1и\е Ε6ίбоп, Тагаксоп РиЬЬкЫпд, Ьота Ьшба, СаЬГ. (2000), каждый из которых включен в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки.
Способы лечения
Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или склонного к заболеванию или нарушению или их симптому (например, описанным в настоящей заявке), содержащий стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению. Такие заболевания хорошо известны в данной области техники и раскрываются в настоящей заявке.
Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения, который включает лечение нарушения, которое опосредовано протеинкиназой, например, с-те!, гоп.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания у субъекта путем введения субъекту соединения согласно настоящему изобретению.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания у субъекта, содержащий введение субъекту композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения заболевание опосредовано киназами с-те! или гоп.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием является рак или пролиферативное заболевание.
В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием является рак легких, ободочной кишки, молочной железы, простаты, печени, поджелудочной железы, мозга, почек, яичек, желудка, кожи и костей, рак желудка, рак молочных желез, рак поджелудочной железы, глиома, нейробластома и гепатоцеллюлярная карцинома, папиллярная ренальная карцинома или плоскоклеточный рак головы и шеи.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения способ согласно настоящему изобретению применяется для лечения субъекта, страдающего от или склонного к заболеванию или состоянию. Такие заболевания, нарушения или их симптомы включают, например, вызываемые протеинкиназами (например, с-те!, гоп). Заболеванием или симптомом заболевания может быть, например, рак или пролиферативное заболевание или нарушение. Заболеванием или симптомом заболевания может быть рак легких, ободочной кишки, молочной железы, простаты, печени, поджелудочной железы, мозга, почек, яичек, желудка, кожи и костей, рак желудка, рак молочных желез, рак поджелудочной железы, глиома, нейробластома и гепатоцеллюлярная карцинома, папиллярная ренальная карцинома или плоскоклеточный рак головы и шеи. Способы, определенные в настоящей заявке, включают те, в которых субъект идентифицируется как нуждающийся в конкретно установленном лечении. Идентификация субъекта как нуждающегося в таком лечении может быть осуществлена субъектом или лечащим врачом и может быть субъективной (например, мнение) или объективной (например, проводится тест или диагностический способ).
- 6 025030
В других вариантах способы согласно настоящему изобретению включают те, которые дополнительно содержат мониторинг ответа субъекта на применяемое лечение. Такой мониторинг может включать периодическое взятие проб ткани субъекта, жидкостей, образцов, клеток, белков, химических маркеров, генетических материалов и т.д. в качестве маркеров или индикаторов режима лечения. В других вариантах выполнения настоящего изобретения субъект предварительно исследуется или идентифицируется в качестве нуждающегося в таком лечении путем оценки на релевантный маркер или индикатор пригодности такого лечения.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает способ мониторинга прогресса лечения. Способ включает стадию определения уровня диагностического маркера (маркер) (например, любая мишень или клеточный тип, указанные в описании настоящего изобретения, модулируемые соединением согласно настоящему изобретению) или диагностические измерения (например, скрининг, анализ) у субъекта, страдающего от или склонного к нарушению или его симптомам, указанным в описании настоящего изобретения, когда субъекту вводится терапевтическое количество соединения согласно настоящему изобретению, достаточное для лечения заболевания или его симптомов. Уровень маркера, определенный способом, может быть сравнен с известными уровнями маркера либо для здоровых нормальных контролей, либо для других страдающих пациентов, для установления статуса заболевания субъекта. В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, второй уровень маркера у субъекта определяется в момент времени, более поздний, чем для определения первого уровня, и два уровня сравниваются для контроля хода заболевания или эффективности терапии. В определенных предпочтительных вариантах выполнения настоящего изобретения, предшествующий лечению уровень маркера у субъекта определяется до начала лечения, соответствующего настоящему лечению; этот предшествующий лечению уровень маркера может затем быть сравнен с уровнем маркера у субъекта после начала лечения, для определения эффективности лечения.
В определенных вариантах способов согласно настоящему изобретению уровень маркера или активности маркера у субъекта определяется по меньшей мере один раз. Сравнение уровней маркера, например, с другим измерением уровня маркера, полученным до или после у того же пациента, другого пациента или здорового субъекта, может быть полезно для определения оказывает ли терапия согласно настоящему изобретению желательный эффект, и, таким образом, позволяет установить соответствующие уровня доз. Определение уровней маркера может осуществляться с применением любого подходящего способа отбора проб/анализа экспрессии, известного в данной области техники или описанного в описании настоящего изобретения. Предпочтительно образец ткани или жидкости сначала берется у субъекта. Примеры подходящих образцов включают кровь, мочу, ткань, клетки из ротового отверстия или щеки, и образцы волос, содержащие корни. Другие подходящие образцы известны специалистам в данной области техники. Определение уровней белков и/или уровней мРНК (например, уровни маркера) в образце могут быть определены с применением любой подходящей методики, известной в данной области техники, включая, но без ограничения к этому, ферментативный иммуноанализ, ЕЬВЛ, методики введение радиоактивных меток/анализа, способы блоттинга/хемилюминесценции, ПЦР в режиме реального времени и тому подобное.
Настоящее изобретение также обеспечивает набор для применения для лечения заболеваний, нарушений или их симптомов, включая определенные в настоящем изобретении. Эти наборы содержат: а) фармацевтическую композицию содержащую соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, где указанная фармацевтическая композиция находится в контейнере; и Ь) инструкции, описывающие способ применения фармацевтической композиции для лечения заболевания, нарушения или его симптомов, включая раскрытые в описании настоящего изобретения.
Контейнер может представлять собой любой сосуд или другое запаянное или запаиваемое устройство, которое может содержать указанную фармацевтическую композицию. Примеры включают бутылки, разделенные или поделенные на камеры бутылки, где каждое отделение или камера содержит одну дозу композиции, разделенную упаковочную фольгу, где каждое отделение содержит одну дозу указанной композиции, или распределительное устройство, которое дозирует одну дозу указанной композиции. Контейнер может иметь любую подходящую форму или вид, которые известны в данной области техники, изготовленные из фармацевтически приемлемого материала, например, в виде бумажной или картонной коробки, стеклянной или пластиковой бутылки или банки, повторно запаиваемого мешка (например, чтобы хранить наполнение таблеток для помещения в другой контейнер), или блистерную упаковку с отдельными дозами для выдавливания упаковки согласно графику лечения. Применяемый контейнер может зависеть от содержимого, например, обычная картонная коробка, как правило, не применяется для хранения жидкой суспензии. Возможно, что более одного контейнера может применяться вместе в одной упаковке для продажи одной лекарственной формы. Например, таблетки могут содержаться в таблетке, которая, в свою очередь, содержится в коробке. Предпочтительно контейнер представляет собой блистерную упаковку.
Набор может дополнительно содержать информацию и/или инструкции для лечащего специалиста, фармацевта или субъекта. Такие устройства представления включают множество напечатанного текста на каждой камере или делении, содержащем дозу, соответствующего дням режима, когда указанные таб- 7 025030 летки или капсулы должны применяться, или дням недели, напечатанным на каждой камере или делении, или карту, которая содержит такой же тип информации.
Соединение согласно настоящему изобретению может быть оценено в отношении его биологической активности с применением протоколов, известных в данной области техники, включая, например, описанные в настоящей заявке. Соединение согласно настоящему изобретению демонстрирует неожиданно превосходные признаки (например, ингибирование Р450, Ме!, Кои и т.д.; фармакокинетические свойства и т.д.), что делает их наилучшими кандидатами в потенциальные терапевтические средства.
Все приведенные в настоящей заявке ссылочные документы, в напечатанной форме, электронной форме, носителе, читаемом компьютером, или в другой форме, включены в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме, включая, но без ограничения к этому, рефераты, статьи, журналы, публикации, тексты, трактаты, листки технической информации, \уеЬ-сайты. базы данных, патенты, заявки на патент и публикации патентов.
Примеры
Синтез 5-[(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-{(трет-бутокси)-П-[(трет-бутил)оксикарбонил]карбониламино}пиридазин-3-карбоновой кислоты (А)
Стадия 1. Суспензию А1 (400 г, 2.68 моль) в 25% гидроксиде аммония (3 л) нагревали при 130°С в течение 12 ч в запаянной пробирке. После охлаждения пробирки до 0°С смесь отфильтровали. Полученное твердое вещество промыли водой несколько раз и высушили в вакууме с получением соединения А2 (284 г, 82%).
Стадия 2. К раствору соединения А2 (284 г, 2.19 моль) в метаноле (3.5 л) добавили №НСО3 (368.4 г, 4.38 моль) при комнатной температуре, а затем по каплям добавили бромин (350 г, 2.19 моль). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 20 ч, затем отфильтровали и промыли метанолом несколько раз. Фильтрат сконцентрировали, и остаток растворили в воде (2 л) и экстрагировали этилом несколько раз (2 л х 3). Объединенную органическую фазу промыли 10% водным раствором трисульфата натрия (2 л), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 л) и соляным раствором (2 л), высушили над безводным сульфатом магния и выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (ЕА:РЕ=2:1) с получением соединения А3 (159.8 г, 35%).
Стадия 3. К раствору соединения А4 (150 г, 0.72 моль) в метаноле (800 мл), охлажденному до 0°С, добавили ΝαΒΗ·ι (66 г, 1.74 моль) по частям. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение около одного часа и выпарили. К остатку добавили воду (1 л) при 0°С, а затем добавили 3Η НС1 до достижения рН 6. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (400 мл х4). Объединенную органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением соединения А5 (148.6 г, 98%).
Стадия 4. К раствору соединения А5 (147.6 г, 0.71 моль) в ΤΗΡ (3 л) добавили 60% ΝαΗ (28.4 г, 0.71 моль) при 0°С, полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем быстро добавили соединение А3 (147 г, 0.71 ммоль). Полученную смесь нагревали с возвратом флегмы всю ночь и выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=4:1) с получением близкого к конечному промежуточного соединения А6 (89.3 г, 37.6%).
Стадия 5. К раствору соединения А6 (97 г, 0.288 моль) в ΌΜΡ (1 л) добавили Вос2О (113 г, 0.519 моль) и ΌΜΑΡ (7 г, 58 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=10:1) с получением соединения А7 (136 г, 88%).
- 8 025030
Стадия 6. Ацетат натрия (41 г, 0.50 моль) добавили к раствору соединения А7 (136 г, 0.25 моль) в этаноле/ϋΜΡ [(5:1) (1200 мл)]. Смесь дегазировали, затем добавили Рй(йррГ)С12-СН2С12 (18.63 г, 22.5 ммоль). Полученную смесь нагревали в атмосфере СО при 90°С в течение 5 ч, затем выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=1:4) с получением соединения А8 (141 г, 97%).
Стадия 7. К раствору соединения А8 (141 г, 0.246 моль) в ТНР (650 мл) добавили 1Н водный раствор ЫОН (390 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре все выходные, затем подкислили с помощью 2Н НС1 до рН 5, экстрагировали этилацетатом (300 мл х 5). Объединенную органическую фазу высушили над Να2δΟ.·|, отфильтровали и концентрировали с получением соединения А (134 г, 99%).
Синтез 6-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-[(1К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридазин-3-карбоновой кислоты (В)
А5 Β1 В2
ВЗ
В4 В
Стадия 1. К раствору соединения А5 (219 г, 1.05 моль) в 1,2-дихлорэтане (3500 мл) добавили Вос-ЭРго (141 г, 0.65 моль), а затем добавили ΕΌΟ (163 г, 0.85 моль) и ΌΜΆΡ (21.57 г, 0.18 моль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и затем добавили воду (3500 мл) и разделили, водную фазу экстрагировали с помощью ΌΟΜ (1500 мл х 3), высушили над Μ§δΟ4, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=30:1) с получением соединения В1 (55.96 г, выход: 51.1%)
Стадия 2. К раствору соединения В1 (59.96 г, 268 ммоль) в ТНР (1200 мл) добавили 60% №-)Н (10.71 г, 268 ммоль) при 0°С, полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем быстро добавили соединение А3 (55.82 г, 268 ммоль). Полученную смесь нагревали с возвратом флегмы всю ночь и выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=4:1) с получением близкого к конечному соединению промежуточного соединения В2 (33.95 г, 37.7%). 1Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ): δ=1.87 (д, 3Н), 5.08 (с, 2Н), 6.03-6.09 (м, 1Н), 6.42 (с, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 7.35 (дд, 1Н). ЬС-Μδ [М+Н]+: 336.0.
Стадия 3. К раствору соединения В2 (33.95 г, 101 ммоль) в ΌΜΡ (400 мл) добавили ВОС2О (39.59 г, 182 ммоль) и ΌΜΆΡ (2.46 г, 20.2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=10:1), и остаток обработали с помощью РЕ:ЕА=10:1 с получением соединения В3 (46.9 г, 86.7%).
Стадия 4. Ацетат натрия (14.34 г, 175 ммоль) добавили к раствору соединения В3 (46.9 г, 87.4 ммоль) в этаноле/ΏΜΡ [(5:1) (480 мл)]. Смесь дегазировали, затем добавили Рб(бррГ)С12-СН2С12 (7.14 г, 8.74 ммоль). Полученную смесь нагревали в атмосфере СО при 90°С всю ночь, затем выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=4:1) с получением соединения В4 (47.1 г, 94.0%). 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ =1.38 (с, 18Н), 1.46 (т, 3Н), 1.88 (д, 3Н), 4.45-4.53 (м, 2Н), 6.18 (кв, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 7.34 (дд, 1Н), 7.57 (с, 1Н). ЬС-Μδ [М+Н]+: 574.0.
Стадия 5. К раствору соединения В4 (47.1 г, 82.1 ммоль) в ТНР (400 мл) добавили 1Н водный раствор ЫОН (98.5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре все выходные, затем подкислили с помощью 2Н НС1 до рН 5, экстрагировали этилацетатом (400 мл х 3). Объединенную органическую фазу высушили над Να2δΟ+ отфильтровали и концентрировали с получением соединения В (45.94 г, ~100%).
Синтез 6-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-[(Ы)-1-(2,6-дихлор-3-фтор-фенил)этокси]пиридазин-3-карбоновой кислоты (С)
- 9 025030
Стадия 1. К раствору соединения А5 (41.8 г, 200 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (800 мл) добавили Вос-ЬРго (26.9 г, 125 ммоль), а затем добавили ΕΌί,’Ι (31.1 г, 163 ммоль) и ΌΜΑΡ (4.12 г, 33.8 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и затем добавили воду (350 мл) и разделили, водную фазу экстрагировали с помощью ЭСМ (150 млх 3), высушили над Μ§δΟ4, концентрировали и очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=30:1) с получением соединения С1 (13.72 г, выход: 65.6%).
Стадия 2. Методику от С1 до С осуществляли подобно методике от В1 до В (9.46 г, выход: 26.4% из
С1).
Пример 1. Синтез {5-[(1К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил}-Ы-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)карбоксамида
Стадия 1. К раствору соединения 1а (16.0 г, 114 ммоль) в ΌΜΡ (500 мл) добавили ЫаН (5.5 г, 137 ммоль). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 0.5 ч и добавили СН31 (17.8 г, 126 ммоль) по каплям при 0°С. Полученной смеси позволили нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч и выпарили. К остатку добавили ЫаНСО3 (50 мл) и воду (50 мл). Суспензию дважды экстрагировали с помощью ΌΟΜ (300 мл). Объединенный экстракт промыли водой, высушили над Мд§О4 и концентрировали. Остаток повторно обработали РЕ:ЕА= 10:1 с получением соединения 1Ъ (12.43 г, 83.2%).
Стадия 2. Восстанавливающий порошок железа (39.0 г, 69.6 ммоль) и 2Н НС1 (20 мл) добавили к перемешанному раствору соединения 1Ъ (15.4 г, 100 ммоль) в этаноле (300 мл) при 0°С. Полученную смесь нагревали в течение двух часов с возвратом флегмы и отфильтровали. Твердое вещество коричневого цвета несколько раз промыли этанолом. Объединенную фазу этанола выпарили, и остаток растворили в этилацетате (400 мл) и промыли 1.5Н водным Ыа2СО3 (400 мл). Двухфазную смесь разделили, и водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (250 мл х 3). Объединенную органическую фазу высушили над Мд§О4, отфильтровали и выпарили с получением соединения 1с (10.0 г, 80.6%).
Стадия 11. Смесь соединения В (20.00 г, 36.6 ммоль), НАТИ (28.00 г, 73.7 ммоль) и ΌΙΕΑ (14 г, 108.5 ммоль) в ΌΜΡ (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч, затем добавили соединение 1с (10 г, 81.9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч и выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (ЕА:МеОН=5:1) с получением соединения 16 (18.0 г, 75.4%).
Стадия 2. Соединение 16 (18.0 г, 27.6 ммоль) растворили в смеси ^СΜ (150 мл) и ТРА (50 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выпарили. Остаток с помощью насыщенного Ыа2СО3 довели до рН 8 и экстрагировали с помощью ΌΟΜ (200 мл х 5). Объединенную органическую фазу высушили над Μ§§Ο4 и концентрировали. Остаток растерли в порошок с метанолом и отфильтровали, затем твердое вещество растворили в ΌΟΜ и добавили раствор НС1 в Е12О, смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали и высушили с помощью масляного насоса с получением соединения 1 (16.5 г, 84.1%). 1Н-ЯМР (300МГц, ^Μ8Ο-66): δ =1.82 (д, 3Н), 3.41 (с, 3Н), 6.24 (кв, 1Н), 6.38 (д, 1Н), 7.04 (с, 1Н), 7.42-7.66 (м, 3Н), 8.17 (с, 1Н). ЬС-Μδ [М+Н]+: 452.0.
- 10 025030
Биологические данные
Пример 8. Биохимический анализ Ме!. ЛЬК
Киназный анализ. Анализ осуществляется, как описано в ЕаЫап е! а1. (2005) ХаШге В|о1есйпо1оду. νοί. 23. р.329 и в Кагатап е! а1. (2008) ХаШге Вю!есйпо1о§у. νοί. 26. р. 127.
Для большинства анализов. нацеленные на киназы штаммы фага Т7 выращивали параллельно в 24луночных блоках в Е. сой хозяине. полученном из штамма ВВ21. Е. сой выращивали на фазе 1од и инфицировали фагом Т7 из замороженного стока (многочисленность инфекции ~0.1) и инкубировали при встряхивании при 32°С до лизиса (~90 мин). Лизаты центрифугировали (6.000 х д) и отфильтровали (0.2 мм) для удаления обломков клеток. Остальные киназы продуцировали в клетках НЕК-293 и последовательно пометили ДНК для обнаружения цПЦР. Покрытые стрептавидином магнитные шарики обрабатывали лигандами биотинилированными маленькими молекулами в течение 30 мин при комнатной температуре для получения аффинных смол для киназного анализа. Лигандированные шарики блокировали избытком биотина и промыли блокирующим буфером (ЗеаВ1оск (Р1егсе). 1% ВЗА. 0.05% Т\уееп 20. 1 мМ I ЭТТ) для удаления несвязанного лиганда и для уменьшения неспецифического связывания фага. Реакции связывания запускались комбинацией киназ. лигандированных аффинных шариков и тестируемых соединений в 1х связывающим буфером (20% ЗеаВ1оск. 0.17х РВЗ. 0.05% Т\уееп 20. 6 мМ ΏΤΤ). Тестируемые соединения получили в виде 40х стоков в 100% ΏΜ5Ο и непосредственно разбавляли при анализе. Все реакции осуществляли в полипропиленовых 384-луночных планшетах с конечным объемом 0.04 мл. Аналитические планшеты инкубировали при комнатной температуре при встряхивании в течение 1 ч. и аффинные шарики промыли промывочным буфером (1х РВЗ. 0.05% Т\уееп 20). Шарики затем повторно суспендировали в элюирующем буфере (1х РВЗ. 0.05% Т\уееп 20. 0.5 мМ небиотинилированного лиганда аффинности) и инкубировали при комнатной температуре со встряхиванием в течение 30 мин. Концентрация киназ в элюатах измерялась с помощью цПЦР.
Большинство примеров согласно настоящему изобретению. в которых Кб представляет собой ненасыщенный гетероциклил. являются очень сильными ингибиторами с-МеТ В частности. К-энантиомер (например. пример 1) или рацемическая смесь (например. примеры 2. 5. 6 и 7) имеют значения 1С50 <5 нМ в этом анализе с-Ме!. тогда как соответствующие значения 1С50 для ЛБК были выше (>10 нМ).
Напротив. δ-энантиомер (пример 3) не показал значительного ингибирования до 50 нМ в этом анализе с-Ме!.
Кроме того. пример. в котором Кб представляет собой насыщенный гетероциклил (пример 4) имел 1С50 >100нМ в обоих с-Ме! и ЛБК анализах. тогда как пример (показанный ниже). в котором Кб представляет собой ароматическое кольцо. был эффективен против и с-Ме! и ЛБК (1С50 <5 нМ).
Поэтому К-энантиомер соединения. в котором К6 представляет собой ненасыщенный гетероциклил (например. Пример 1) имел неожиданные биологические свойства будучи эффективным и селективным ингибитором с-Ме! (по сравнению по меньшей мере с ЛБК).
Анализ фосфорилирования рецептора с-Ме!
А549 клетки применялись в этом анализе. Клетки высеяли с плотностью 40.000 клеток/лунка в среде для роста (КРМ1+10% ЕВЗ) в 24-луночных планшетах и культивировали всю ночь при 37°С для присоединения. Клетки подвергли среде голодания (КРМ1+1% ВЗА). Разбавления тестовых соединений добавили в планшеты и инкубировали при 37°С в течение 1 ч. Клетки затем охладили до комнатной температуры в течение 15 мин с последующей стимуляцией с помощью 40нг/мл НОЕ в течение 15 мин. Клетки промыли один раз охлажденной льдом РВЗ и затем лизировали с помощью 110мкл/лунку лизисного буфера. Сигнализирование клеток #9803 +0.2% протеазного ингибитора. З1§та Р1860. в течение 1 ч при 4°С. Клеточные лизаты перенесли в микроцентрифужные пробирки и центрифугировали при 10000 оборотах в минуту в течение 10 мин при 4°С. и фосфорилированный НОЕК количественно проанализировали с помощью набора Нитап Рйозрйо-НОЕ К/с-Ме! ЕБ1ЗА (К&1). НУС2480) согласно инструкциям производителя.
1п νί\Ό противоопухолевая эффективность соединения 1 примера 1 против Ц-87МО ксенографической модели опухоли (а) Выбор клеточных линий на основе статуса клеточного фосфорилирования с-Ме!
НеБа. №Н-3Т3. НЕК293Т. и87МО. РС3 и Сак были получены из АТСС и культивировались в планшетах. размером 10 см. с полной средой для роста. Активно пролиферирующие клетки промыли один раз 1ХРВЗ и затем лизировали в лизисном буфере. разрушили ультразвуком и очистили с помощью центрифугирования в течение 10 мин при 10.000 оборотах в минуту. Общий белок измерили с применением протеинкиназного набора ВСА. Равные количества белкового лизата для каждой клеточной линии
- 11 025030 загрузили для вестерн-блоттинга.
(b) Животные
Ва1Ь/с голых мышей (возраст 6 недель, самцы) приобрели у 8Ьапдйа1 81ас ЬаЬотаЮту Ашша1 Со. Ь1б (8Ьап§йа1, СЫпа). Всех мышей содержали в свободной от патогенов установке в течение около двух недель до имплантации. Их держали в пластиковых клетках (4-6 мышей/клетка), содержащих стержень кукурузного початка, и содержали в свободной от патогенов установке (температура 20~25°С, влажность 30-70%) при цикле 12 ч света:темнота.
(c) Ксенографическая модель опухоли человека и-87 МС ксенографическую модель получили путем имплантации Ва1Ь/с голым мышам подкожно в правую боковую поверхность клеток И-87 МС, 3.6х106/мышь (120мкл). Опухолям позволяли достичь в размере 120~380 мм.
Группа и доза
Группа η Доза Обработка
Контроль, среда 8 среда ί§, ΒΙϋχ 11 дней
Пример 1 8 25 мг/кг ί§, ΒΙϋχ 11 дней
Пример 1 8 50 мг/кг ΒΙϋχ 11 дней
Необходимо отметить: все режимы лечения проводились путем перорального введения (10 мл/кг). В случае введения нескольких доз в день, вторая доза вводилась через 7 ч после введения первой дозы.
(б) Индекс наблюдения
Объемы опухолей измеряли дважды в неделю с помощью циркуля. Объемы опухолей вычисляли по формуле <Объем опухоли = длина х ширина2/2>.
Процент ингибирования роста опухоли (С1) после начала обработки вычисляли по формуле ΟΙ = 100 х { 1 - [(объем опухолик(>веЧный - объем опухоливачага,Вай для группы обрабатываемой соединением) / (объем опухолик,ЖЧВЫй - объем опухоливачальВай для группы обрабатываемой средой)]}
Относительный объем опухоли определяли как отношение объема в данный момент времени и объема в момент начала лечения. Относительный объем опухоли (РТУ) вычисляли по формуле κτν = ιοοχτντ/τνο где ТУ0: объем опухолиначальный,
ТУТ: объем опухоли в момент времени Т.
Относительную скорость роста опухоли (Т/С %) вычисляли по формуле Т/С % = 100 х Трлу / Срлу где ТРУТ: Относительный объем опухоли для группы с введением соединения,
СРТУ: Относительный объем опухоли для контрольной группы.
Массу тела каждой мыши измеряли дважды в неделю наряду с измерением размера опухоли. Процент потери массы вычисляли по формуле:
Процент потери массы = 100% х (Масса телапервоначалыия - Масса телаковечн»)/
МаССа телЯпервоначальная
Массу опухоли измеряли в конце эксперимента. Скорость ингибирования опухоли (1Р) вычисляли по формуле:
ΙΚ = (\ν€ - АУтЖс х Ю0% (е) Результаты
Обработку начали через 24 дня после имплантации опухоли, когда средний размер опухоли достиг 230.52±8.04 мм3 (значение + 8Е). Через 11 дней непрерывного лечения, пример 1 при 25 и 50 мг/кг ί§ ВГО показал значительное ингибирование роста опухоли (С1), со скоростями С1 65.95% (Р<0.01) и 88.71% (Р<0.01) соответственно. Результаты приведены в таблице и на фиг. 2.
Эффект, оказываемый примером 1 на объем опухоли (значение+З.Е в мм3) и С1 (%)
Дни после имплантации
28 31 35
Среда 231.4+25.1 588.7+53.0 971.9+94.8 1483.0+158.6
Пример 1, 230.4+23.0 365.7+29.3** 453.7+19.7** 627.7+33.9**
25, ВЮ ΟΙ 62.14% 77.04% 65.95%
Пример 1, 230.2+24.5 305.9+22.0** 337.4+27.8** 371.5+34.4**
50, ВЮ ΟΙ 78.82% 85.52% 88.71%
* означает значения Р <0.05, ** означает значения Р <0.01 по сравнению с контролем (среда) соответственно
- 12 025030
Было описано множество вариантов выполнения настоящего изобретения, однако, очевидно, что основные примеры могут быть изменены с получением других вариантов выполнения настоящего изобретения, в которых применяются соединения и способы согласно настоящему изобретению. Поэтому, будет очевидно, что объем настоящего изобретения скорее определяется приложенной формулой изобретения, чем конкретными вариантами выполнения настоящего изобретения, которые были представлены посредством примеров.
Содержания всех ссылок (включая литературные ссылки, выданные патенты, опубликованные заявки на патент и совместно поданные заявки на патент), процитированных в настоящей заявке, включены в настоящее изобретение в полном объеме посредством ссылок. Если иного не указано, все технические и научные термины, применяемые в описании настоящего изобретения, соответствуют значениям, общеизвестным специалистам в данной области техники.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение {5-[(1 К)-1 -(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил}-И-( 1 -метил-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Способ лечения заболевания, опосредованного с-те! киназой, у субъекта путем введения субъекту соединения по п. 1.
  3. 3. Способ по п. 2, где заболеванием является рак или пролиферативное заболевание.
  4. 4. Способ по п.3, где заболеванием является рак легких, ободочной кишки, молочной железы, простаты, печени, поджелудочной железы, головного мозга, почек, яичек, желудка, кожи и костей, рак желудка, рак молочных желез, рак поджелудочной железы, глиома, лимфома, нейробластома и гепатоцеллюлярная карцинома, папиллярная ренальная карцинома или плоскоклеточный рак головы и шеи.
  5. 5. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных с-те! киназой, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
EA201390519A 2010-10-08 2011-10-07 Соединение {5-[(1r)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил}-n-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)карбоксамид в качестве киназного ингибитора EA025030B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39146410P 2010-10-08 2010-10-08
PCT/US2011/055427 WO2012048258A2 (en) 2010-10-08 2011-10-07 Substituted pyridazine carboxamide compounds as kinase inhibitor compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390519A1 EA201390519A1 (ru) 2013-09-30
EA025030B1 true EA025030B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=45928472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390519A EA025030B1 (ru) 2010-10-08 2011-10-07 Соединение {5-[(1r)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил}-n-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)карбоксамид в качестве киназного ингибитора

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9242958B2 (ru)
EP (1) EP2625173A4 (ru)
JP (2) JP5909236B2 (ru)
KR (1) KR20130139987A (ru)
CN (1) CN103298803A (ru)
AU (2) AU2011311813A1 (ru)
BR (1) BR112013009260A2 (ru)
CA (1) CA2813580C (ru)
EA (1) EA025030B1 (ru)
WO (1) WO2012048258A2 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2813607C (en) * 2010-10-08 2021-08-31 Xcovery Holding Company, Llc Substituted pyridazine carboxamide compounds
US9834548B2 (en) 2014-02-14 2017-12-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyridazine compounds as JAK inhibitors
TWI646094B (zh) * 2016-06-01 2019-01-01 大陸商貝達藥業股份有限公司 Crystal form of inhibitory protein kinase active compound and application thereof
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006021886A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2009154769A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Xcovery, Inc. Substituted pyridazine carboxamide compounds as kinase inhibitor compounds
US20100063031A1 (en) * 2007-01-19 2010-03-11 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007039272A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Carl Zeiss Smt Ag Lithographic apparatus and method of controlling

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006021886A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US20100063031A1 (en) * 2007-01-19 2010-03-11 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
WO2009154769A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Xcovery, Inc. Substituted pyridazine carboxamide compounds as kinase inhibitor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN103298803A (zh) 2013-09-11
JP2013539764A (ja) 2013-10-28
US9242958B2 (en) 2016-01-26
CA2813580C (en) 2017-12-05
EP2625173A4 (en) 2014-03-26
BR112013009260A2 (pt) 2016-07-26
AU2016262642A1 (en) 2016-12-08
EA201390519A1 (ru) 2013-09-30
JP2016155841A (ja) 2016-09-01
WO2012048258A2 (en) 2012-04-12
WO2012048258A3 (en) 2012-06-28
CA2813580A1 (en) 2012-04-12
JP5909236B2 (ja) 2016-04-26
AU2011311813A1 (en) 2013-05-02
EP2625173A2 (en) 2013-08-14
US20130203763A1 (en) 2013-08-08
KR20130139987A (ko) 2013-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11524956B2 (en) Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
US20200131135A1 (en) Compositions and methods for treating cancer
US9073858B2 (en) Methods of targeted drug development
JP6473330B2 (ja) ＲａｌＧＴＰアーゼを標的とする抗がん化合物及びその使用方法
EA024809B1 (ru) Замещенные соединения пиридазинкарбоксамида
EA025030B1 (ru) Соединение {5-[(1r)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил}-n-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)карбоксамид в качестве киназного ингибитора
KR20150091389A (ko) 글루타미나제의 헤테로사이클릭 억제제에 의한 암 치료
US8211901B2 (en) Naphthamide derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
CN105189456A (zh) Kras g12c的共价抑制剂
US20160206608A1 (en) Crizotinib for use in the treatment of cancer
CN101268060A (zh) 噻唑啉酮和噁唑啉酮类化合物及其作为ptp1b抑制剂的应用
TW202136252A (zh) 化合物及其用途
JP2011524905A (ja) キナーゼ阻害化合物としての置換されたピリダジンカルボキサミド化合物
JP2022519237A (ja) Ｄｎａポリメラーゼシータ阻害剤としてのアセトアミド誘導体
KR20210038906A (ko) 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
TR201815685T4 (tr) Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları.
CN106146372B (zh) 用于预防和治疗癌症的有机硒化合物
US20200216416A1 (en) Quinoline compounds as inhibitors of tam and met kinases
US20230257359A1 (en) 4-arylquinazoline derivatives as methionine adenosyltransferase 2a inhibitors
KR102470980B1 (ko) Egfr 및 erbb2에 작용하는 피리미딘계 화합물
WO2018059022A1 (zh) 酪氨酸激酶抑制剂及其应用
WO2018214814A1 (zh) 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途
RU2814662C1 (ru) Соединения 4-оксо-3,4-дигидрохиназолинона для лечения braf-ассоциированных заболеваний и нарушений
US20230000876A1 (en) Treating cancers with a cyclin-dependent kinase inhibitor
US8158656B2 (en) 2-indolinone derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU