BRPI0708804A2 - derivados de n-hidroxilsulfonamida como novos doadores de nitroxil fisiologicamente éteis - Google Patents

derivados de n-hidroxilsulfonamida como novos doadores de nitroxil fisiologicamente éteis Download PDF

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John P Toscano
Frederick Arthur Brookfield
Andrew D Cohen
Stephen Martin Courtney
Lisa Marie Frost
Vincent Jacob Kalish
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Univ Johns Hopkins Med
Cardioxyl Pharmaceuticals Inc
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Abstract

DERIVADOS DE N-HIDROXILSULFONAMIDA COMO NOVOS DOADORES DE NITROXIL FISIOLOGICAMENTE éTEIS. A invenção relaciona-se a derivados de N-hidroxissulfonamida que doam nitroxil (HNO) sob condições fisiológicas e são úteis no tratamento e/ou prevenção do surqimento e/ou desenvolvimento de doenças ou condições que são responsivas a terapia com nitroxil, incluindo insuficiência cardíaca e isquemia/dano de reperfusão. Novos derivados de N-hidroxissulfonamida liberam NHO em uma taxa controlada sob condições fisiológicas, e a taxa de liberação de HNO é modulada por variação da natureza e localização dos grupos funcionais nos derivados de N-hidroxissulfonamida.

Description

DERIVADOS DE N-HIDROXILSULFONAMIDA COMO NOVOS DOADORES DENITROXIL FISIOLOGICAMENTE ÚTEISREFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de PatenteProvisório dos U. S. de número de séria 60/783.556,depositado em 17 de março de 2006 e intitulados nN-Hyroxylsulfonamide Derivatives as New PhysiologicallyUseful Nitroxyl Doners", que está aqui incorporado porreferência integralmente.
DECLARAÇÃO EM RELAÇÃO Ã PESQUISA OU DESENVOLVIMENTOPATROCINADOS DE MODO FEDERAL
Esta invenção foi feita em parte com apoio do governosob a Concessão de n° CHE-0518406 do National ScienceFoundation. O governo pode ter certos direitos nestainvenção.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃOSumário da Insuficiência do Coração
A insuficiência congestiva do coração (CHF) é umacondição que oferece perigo à visa, geralmente progressiva,em que a capacidade de contração do miocárdio é diminuídade forma que o coração se torna incapaz de bombearadequadamente o sangue que retorna a ele, é também chamadade descompensação. Os sintomas incluem falta de ar, fadiga,fraquesa, inchaço nas pernas e intolerância ao exercício.
No exame físico, os pacientes com insuficiência do coraçãofreqüentemente possuem as taxa de coração e respiratóriaselevadas (uma indicação de fluidos nos pulmões), edemadistensão venosa da jugular e coração aumentado. A causamais comum de CHF é aterosclerose, que causa bloqueios nasartérias coronárias que fornecem fluxo de sangue ao músculodo coração. Basicamente, tais bloqueios podem causarinfarto do miocárdio com decclinio subsequente na funçãocardíaca e insuficiência do coração resultante. Outrascausas de CHF incluem doença cardíaca valvular,hipertensão, infecções virais do coração, consumo de álcoole diabetes. Alguns casos de CHF ocorrem sem etiologia clarae são chamados de idiopáticos. Os efeitos de CHF em umindivíduo experimentando a condição pode ser fatal.
Há muito tipos de CHF. Dois tipos de CHF sãoidentificados de acordo com qual fase do ciclo debombeamento cardíado está mais afetado. A insuficiênciacardíaca sistólica ocorre quando a capacidade do coração decontrair diminui. O coração não pode bombear com forçasuficiente para impulsionar uma quantidade suficiente desangue para dentro da circulação levando a uma fração deejeção ventricular esquerda reduzida. A congestão dospulmões é um sintoma típico de insuficiência cardíacasistólica. A insuficiência cardíaca diatólica refere-se aincapacidade do coração de relaxar entre as contrações epermitir que sangue suficiente entre nos ventrículos.Pressões de enchimento mais altas são exigidas para mantera saída cardíaca, mas a capacidade de contração conformemedida pela fração de ejeção ventricular esquerda étipicamente normal. O inchaço (edema) no abdome e pernas éum sintoma típico de insuficiência cardíaca diastólica.Freqüentemente, um indivíduo que tem insuficiência cardíacaterá algum grau tanto de insuficiência cardíaca sistólicaquanto de insuficiência cardíaca diastólica.
CHF é também classificada de acordo com suaseveridade. A New York Heart Association classifica CHF emquatro classes: A classe I envolve nenhum sintoma óbvio,com nenhuma limitação na atividade física; a classe IIenvolve alguns sintomas durante ou após atividade normal,com limitações de atividade física branda; a classe IIIenvolve sintomas com atividade inferior a regular, comlimitações de atividade física de moderada a significativa;e a classe IV envolve sintomas significativos em repouso.Com limitações de atividade física de severas e total.Tipicamente, um indivíduo progride pelas classes à medidaque ele vive com a condição.
Embora a CHF seja geralmente pensada como uma condiçãoprogressiva crônica, ela pode também desenvolver-se derepente. Este tipo de CHF é chamada de CFH aguda, e é umaemergência médica. A CHF aguda pode ser causada por danomiocárdio agudo que afeta ou a performance do miocárdio,tal como infarto do miocárdio, ou a integridade valvular/dacâmara, tal como regurgitação mitrai ou ruptura do septoventricular, que leva a um crescimento agudo na pressãoventricular e diastólica esquerda resultando em edemaspulmonar aguda e dispnéia.
Agentes de tratamento comuns para CHF incluemvasodilatadores (drogas que dilatam os vasos sangüíneos),inotrópicos positivos (drogas que aumentam a capacidade decontração do coração) e diuréticos (drogas que reduzem ofluido). Adicionalmente, beta-antagonistas (drogas queantagonizam os receptores beta-adrenérgicos) tornaram-seagentes padrões para tratar a insuficiência cardíaca debranda a moderada. Lowes e outros, Clin. Cardiol.,23:11111-6 (2000).
Agentes inotrópicos positivos incluem agonistas beta-adrenérgicos, tais como dopamina, dobutamina, dopexamina eisoproterenol. Entretanto, o uso de um beta-agonista possuicomplicações potenciais, tal cmo arritmogênese e demandaaumentada de oxigênio pelo coração. Adicionalmente, omelhoramento inicial de pouca duração da contratilidade domiocárdio produzida por estas drogas é seguido por uma taxade mortalidade acelerada resultando amplamente de uma maiorfreqüência de morte repentina. Kate, HEART FAILURE:PATHOPHYSIOLOGY, MOLECULAR BIOLOGY AND CLINICAL MANAGEMENT,Lippincott, Williams & Wilkins (1999).
Os beta-antagonistas antagonizem a função do receptorbeta-adrenérgico. Embora inicialmente contra-indicados nainsuficiência cardíaca, descobriu-se que eles fornecem umaredução marcante na mortalidade e morbidez em testesclínicos. Bouzamondo e outros, Fundam. Clin. Pharmacol.,15: 95-109 (2001). Conseqüentemente, eles se tornaram umaterapia estabelecida para insuficiência cardíaca.Entretanto, mesmo indivíduos que melhoram sob terapia combeta-antagonista podem descompensar subseqüentemente eexigir tratamento agudo com agente inotrópico positivo.Infelizmente, como seu nome sugere, os beta-antagonistasbloqueiam o mecanismo de ação dos beta-agonistasinotrópicos positivos que são usados em centros de cuidadode emergência. Bristow e outros, J. Card. Fail, 7:8-12(2001).
Os vasodilatadores, tal como nitroglicerina, tem sidousados por um longo período de tempo para tratarinsuficiência cardíaca. Entretanto, a causa do efeitoterapêutico da nitroglicerina não foi conhecida até o finaldo último século quando foi descoberto que a molécula deóxido nítrico (NO) foi responsável pelos efeitos benéficosda nitroglicerina. Em algums indivíduos que estão passandopor insuficiência cardíaca, um doador de óxido nítrico éadministrado em combinação com um agente inotrópicopositivo para causar a vasodilatação e aumentar acontratilidade do miocárdio. Entretanto, esta administraçãocombinada pode prejudicar a efetividade dos agentes detratamento inotrópicos positivos. Por exemplo, Hart eoutros, Am. J. Physiol. Heart Circ. Pyhsiol, 281:14 6-54(2001), relata que a administração do nitroprusseto desódio doador de óxido nítrico, em combinação com inotrópicopositivo, a dobutamina agonista betra adrenérgica,prejudicou o efeito inotrópico positico da dobutamina.Hare e outros, Circulation, 92:2198-203 (1995) tambémdivulgou o efeito inibidor do óxido nítrico na efetividadeda dobutamina.
Conforme descrito na Patente U. S. de número6.969.639, os compostos que doam nitroxil (HNO) sobcondições fisiológicas possuem tanto efeitos inotrópicosquanto lusitrópicos e oferecem vantagens significantessobre os tratamentos exixtentes para coraçõesinsuficientes. Devido a sua ação lusotrópica/inotrópicapositiva concomitante e efeitos de descarregamento, osdoadores de nitroxil foram relatados como úteis notratamento de doenças cardiovasculares caracterizado poralta carga resistente e pobre performance contrátil.Particularmente, os compostos doadores de nitroxil tenhamsido reportados como úteis no tratamento de insuficiênciacardíaca, incluindo insuficiência cardíaca em indivíduo quereceberam terapia beta-antagonista.Sumário de Isquemia:
Isquemia é uma condição caracterizada por umainterrupção ou fornecimento inadequado de sangue ao tecido,que causa provação de origênio no tecido afetado. Isquemiado miocárdio é uma condição causada por um bloqueio ouconstrição de uma ou mais artéruas coronárias, tal comopode ocorrer com a oclusão ou ruptura de placaaterosclerótica. 0 bloqueio ou constrição causa privação deoxigênio do tecido não per fundido, que pode causa dano aotecido. Também, sob reperfusão com reoxigenação subsequentedo tecido, quando o sangue é capaz de fluir novamente ou ademanda de oxigênio do tecido baixa, dano adicional podeser causada por estresse oxidativo.
A isquemia/dano de reperfusão refere-se ao dano aotecido causado por privação de oxigênio seguida porreoxigenação. Os efeitos de isquemia/dano de reperfusão emum indivíduo que passa por esta condição pode ser fatal,particularmente quando o dano ocorre em um órgão importantetal como coração ou cérebro.
Conseqüentemente, os compostos e composições efetivosna prevenção, ou proteção contra isquemia/dano dereperfusão serão produtos farmacêuticos úteis. Compostostais como nitroglicerina tem sido usados por um longoperíodo de tempo para ajudar a controlar o tônus vascular eproteger contra isquemia do miocárdio/dano de reperfusão.Foi descoberto que a molécula de óxido nítrico foiresponsável pelos efeitos benéficos da nitroglicerina. Estadescoberta incitou o interesse em usos médicos para o óxidonítrico e pesquisas em espécies relacionadas tal comonitroxil. Conforme relatado no Pedido de Patente U. S. denúmero 10/463.084 (Publicação U.S. de número 2004/0038947),a administração de um composto que doar nitroxil sobcondições fisiológicas, antes da isquemia, pode atenuar aisquemia/dano de reperfusão ao tecidos, por exemplo,tecidos do miocárdio. Este efeito benéfico foi relatadocomo um resultado surpreendente uma vez que o nitroxil foirelatado previamente por aumentar isquemia/dano dereperfusão (Ver, Ma e outros, "Opposite Effects of NitricOxide and Nitroxyl on Postischemic Myocardial Injury" Proc.Nat Ί Acad. Set, 96(25): 14617-14622 (1999), relatando quea administração de sal de Angeli (um doador de nitroxil sobcondições fisiológicas) a coelhos anestesiados duranteisquemia e 5 minutos antes da reperfusão aumentou aisquemia do miocárdio/dano de reperfusão e Takahira eoutros, "Dexamethasone Attenuates Neutrophil Infiltrationin the Rat Kidney in Ischemia/Reperfusion Injury: ThePossible Role of Nitroxyl," Free Radical Biology &Medicine, 31(6) :809 - 815 (2001) relatando que aadministração de sal de Angeli durante a isquemia e 5minutos antes da reperfusão de tecido renal de ratocontribuiu para a infiltração de neutrófilo para dentro dotecido, o que se acredita mediar a isquemia/dano dereperfusão. Particularmente, foi relatado que aadministração pré-isquêmica de sal de Angeli eisopropilamina/NA previne ou reduz a isquemia/dano dereperfusão.
Sumário de Doadores de Nitroxil
Até agora, a vasta maioria dos estudos do efeitobiológico de HNO tem usado o doador dioxotrinitrato desódio ("Sal de Angeli" ou "AS"). Entretanto, a estabilidadequímica de AS tornou-o inadequado para se desenvolver comoum agente terapêutico. N-hidroxibenzenossulfonamida ("Ácidode Piloty" ou "PA") foi previamente apresentado como sendoum doador de nitroxil a alto pH (>9) ((Bonner, F.T.; Ko, Y.Inorg. Chem. 1992, 31, 2514-2519). Entretanto, sobcondições fisiológicas, PA é um doador de óxido nítricoatravés de uma rota oxidativa (Zamora, R. ; Grzesiok, A. ;Weber1 H.; Feelisch, M. Biochem. J. 1995,312, 333-339).Assim, os efeitos fisiológicos de AS e PA não os mesmos porAS é um doador de nitroxil sob condições fisiológicasenquanto que PA é um doador de óxido nítrico sob condiçõesfisiológicas.
Embora a Patente U. S. de número 6.936.639 ePublicação U. S. de número 2004/0038947 descrevem PA comoum composto que doa nitroxil e note que outros ácidossulfohidroxâmicos e seus derivados são, portanto, tambémúteis como doadores de nitroxil, PA não doa, na realidade,quantidades significativas de nitroxil sob condiçõesfisiológicas (Ver, Zamora, supra) .
Várias N-hidroxilbenzenossulfonamidas foram relatadascomo inibidoras da anidrase carbônica, com nenhuma menção àprodução de HNA (ver, (a) Mincione, F.; Menabuoni, L.;Briganti., F; Mincione, G.; Scozzafava, A.; Supuran, C.T.J. Enzyme Inhibition 1998,23, 267-284 e (b) Scozzafava, A. ;Supuran, C.T., J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687).
Necessidade Médica Significativa
Apesar dos esforços em direção ao desenvolvimento denovas terapias para o tratamento de doenças e condiçõestais como insuficiência cardíaca e isquemia/dano dereperfusão, há ainda um interesse significante em enecessidade por compostos adicional e alternativos quetratam ou previnem o início ou severidade destas e dedoenças ou condições relacionadas. Particularmente, háainda uma significante necessidade médica por terapiaslternativas ou adicionais para o tratamento de doenças oucondições que são responsivos à terapia de nitroxil. Novoscompostos que doam nitroxil sob condições fisiológicas emétodos de uso dos compostos que doam nitroxil sobcondições fisiológicas podem deste modo encontrar uso comoterapias para tratar, prevenir e/ou retardar o início e/oudesenvolvimento de doenças ou condições responsivas àterapia com nitroxil, incluindo doença cardíaca eisquemia/dano de reperfusão. Preferivelmente, os agentesterapêuticos podem melhorar a qualidade de vida e/ouprolongar o tempo de sobrevivência para pacientes com adoença ou condição.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Métodos, compostos e composições para tratar e/ouprevenir o início ou desenvolvimento de doenças oucondições que são responsivas à terapia com nitroxil sãodescritos. Derivados de N-hidroxilsulfonamida aromáticos enão aromático que doam nitroxil sob condições fisiológicassão descritos. Modificando-se PA com substituintesapropriados, tais como grupos de retirada de elétron ougrupos que impedem estericamente a metade sulfonil, o HNOproduzindo capacidade destes derivados é substancialmentemelhorada sob condições fisiológicas. Significativamente,quando comparado a AS, PA possui a capacidade para amplamodificação de substituinte, permitindo a otimização depropriedades fisioquímicas e farmacológicas. Tal otimizaçãoé relatada aqui.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece ummétodo de administração a um indivíduo em necessidadedeste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de umderivado de PA onde o derivado doa nitroxil sob condiçõesfisiológicas. Em uma modalidade, a invenção envolve ummétodo de tratar ou prevenir o início e/ou odesenvolvimento de uma doença ou condição que sejaresponsivo à terapia com nitroxil, o método compreendendoadministrar a um indivíduo em necessidade deste uma N-hidroxilsulfonamida que doa uma quantidade efetiva denitroxil sob condições fisiológicas. Estão tambémenvolvidos métodos de tratamento de insuficiência cardíacaou isquemia/dano de reperfusão administrando-se a umindivíduo em necessidade deste uma N-hidroxissulfonamidaque doa uma quantidade efetiva de nitroxil sob condiçõesfisiológicas.
Kits compreendendo os compostos são também descritos,os quais podem opcionalmente conter um segundo agenteterapêutico tal como um composto inotrópico positivo, quepode ser, por exemplo, um agonista do receptor beta-adrenérgico.
Novos compostos que encontram uso na invenção aquidescrita incluem compostos da fórmula (I), (II), (III) ou(IV) :
<formula>formula see original document page 11</formula>onde R1 é Η; R2 é Η, aralquil ou heterociclil; m e ηsão independentemente ura inteiro de 0 a 2; χ e b sãoindependentemente um inteiro de 0 a 4; y é um inteiro de 0a 3; Té um alquil ou alquil substituído; Z é um grupo deretirada de elétrons; R3, R4, R5, R6 e R7 sãoindependentemente selecionados a partir do grupoconsistindo de H, halo, alquilsulfonil, N-hidroxilsulfonamidil, perhaloalquil, nitro, aril, ciano,alcoxi, perhaloalcoxi, alquil, ariloxi substituído,alquilsulfanil, alquisulfinil, heterocicloalquil,heterocicloalquil substituído, dialquilamino, cicloalcoxi,cicloalquilsulfanil, arilsulfanil e arilsulfinil, desdeque: (1) pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 é outro quenão H; (2) pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 é outro quenão halo; (3) quando R3, R4, R6 e R7 são H, R5 é outro quenão halo, nitro, ciano, alquil ou alcoxi; (4) quando um deR3 ou R7 é halo e o R3 ou R7 que não é halo é H e um de R4ou R6 é halo e o R4 ou R6 que não é halo é H, R5 é outro quenão halo; (5) quando R3, R7 e R5 são H e um de R4 e R6 é H,o R4 ou R6 que não é H é outro que não N-hidroxissulfonamidil, perhaloalquil ou nitro; (6) quandoR4, R5 e R6 são H e um de R3 e R7 é Η, o R3 ou R7 que não é Hé outro que não nitro ou alquil; (7) quando R3 e R7 são H,R5 é nitro e um de R4 e R6 é Η, o R4 ou R6 que não é H éoutro que não halo; (8) quando R4 e R6 são nitro e R3 e R7são H, R5 é outro que não dialquilamino; (9) quando R4 e R5são H e R3 e R7 são alquil, R5 é outro que não alquil; e(10) quando R3 e R7 são H e R4 e R6 são nitro, R5 é outroque não dialquilamino; cada um de R8 e R9 éindependentemente selecionado a partir do grupo consistindode halo, alquilsulfonil, N-hidroxilsulfonamidil,perhaloalquil, nitro, aril, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi,alquil, ariloxi substituído, alquilsulfanil,alquilsulfinil, heterocicloalquil, heterocicloalquilsubstituído, dialquilamino, NH2, OH, C(O)OH, C(O)Oalquil,NHC(O)alquilC(0)0H, C(O)NH2, NHC(0)alquilC(0)alquil,NHC(O)alquenilC(0)0H, NHC(O)NH2, OalquilC(O)Oalquil,NHC(O)alquil, C(=N-OH)NH2, cicloalcoxi,cicloalquilsulfanil, arilsulfanil e arilsulfinil; A é umcicloalquil, heterocicloalquil, anel aromático ouheteroaromático contendo metades de anel Q1, Q2, Q3 e Q4,que são tomadas juntas com VeW para formar o anel A; B éum a cicloalquil, heterocicloalquil, anel aromático ouheteroaromático contendo metades contendo metades de anelQ5, Q6, Q7 e Q8, que são tomadas juntas com VeW paraformar o anel B; VeW são independentemente C, CH, N ouNR10; Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 e Q8 são independentementeselecioanados a partir do grupo consistindo de C, CH2, CH,N, NR10, 0 e S, desde que (1) quando os anéis AeB formamnaftaleno, χ é um inteiro de 1 a 3 ou y é um inteiro de 2 a4 ou R8 é outro que não Cl ou (2) pelo menos um de Q1, Q2,Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 e Q8 é N, NR10i 0 ou S; C é um anelheteroaromático contendo as metades de anel Q9, Q10, Q11,Q12, Q13 e Q14 que são independentemente selecionadas apartir do grupo consistindo de C, CH2, CH, N, NR10, 0 e S,desde que pelo menos um de Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 e Q14 é N,NR10, 0 ou S; e R10 é H, alquil, acil ou sulfonil. Saisfarmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos precedentessão também descritos. Em uma variação, o composto é dafórmula (I), (II), (III) ou (IV) onde R1 é H; R2 é H; m e ηsão independentemente um inteiro de 0 a 2; χ e b sãoindependentemente um inteiro de 0 a 4; y é um inteiro de 0a 3; T é um alquil ou alguil substituído; Z é um grupo deretirade de elétrons; R3, R4i R5, R6 e R7 sãoindependentemente selecionados a partir do grupoconsistindo de H, halo, alquilsulfonil, alquilsulfonilsubstituído, N-hidroxilsulfonamidil, I\7-hidroxi lsulfonamidilsubstituído, perhaloalquil, perhaloalquil substituído (ondeum ou mais halo podem ser substituídos com umsubstituinte), nitro, aril, aril substituído, ciano,alcoxi, alcoxi substituído, perhaloalcoxi, perhaloalcoxisubstituído, alquil, alquil substituído, ariloxi, ariloxisubstituído, alquilsulfanil, alquilsulfanil substituído,alquilsulfinil, alquilsulfinil substituído,heterocicloalquil, heterocicloalquil substituído,dialquilamino, dialquilamino substituído, cicloalcoxi,cicloalcoxi substituído, cicloalquilsulfanil,cicloalquilsulfanil substituído, arilsulfanil, arilsulfanilsubstituído, arilsulfinil e arilsulfinil substituído, desdeque: (1) pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 é outro quenão H; (2) pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 é outro quenão halo; (3) quando R3, R4, R6 e R7 são H, R5 é outro quenão halo, nitro, ciano, alquil ou alcoxi; (4) quando um deR3 ou R7 é halo e o R3 ou R7 que não é halo é H e um de R4ou R6 é halo e o R4 ou R6 que não é halo é H, R5 é outro quenão halo; (5) quando R3, R7 e R5 são H e um de R4 e R6 é H,o R4 ou R6 que não é H é outro que não N-hidroxissulfonamidil, perhaloalquil ou nitro; (6) quandoR4, R5 e R6 são H e um de R3 e R7 é Η, o R3 ou R7 que não é Hé outro que não nitro ou alquil; (7) quando R3 e R7 são H,R5 é nitro e um de R4 e R6 é Η, o R4 ou R6 que não é H éoutro que não halo; (8) quando R4 e R6 são nitro e R3 e R7são Hf R5 é outro que não dialquilamino; (9) quando R4 e R6são H e R3 e R7 são alquil, R5 é outro que não alquil; e(10) quando R3 e R7 são H e R4 e R6 são nitro, R5 é outroque não dialquilamino; cada um de R8 e R9 éindependentemente selecionado a partir de halo,alquilsulfonil, alquilsulfonil substituído, N-hidroxilsulfonamidil, N-hidroxilsulfonamidil substituído,perhaloalquil, perhaloalquil substituído, nitro, aril, arilsubstituído, ciano, alcoxi, alcoxi substituído,perhaloalcoxi, perhaloalcoxi substituído, alquilsubstituído, ariloxi, ariloxi substancialmente,alquilsulfanil, alquilsulfanil substituído, alquilsulfinil,alquilsulfinil substituído, heterocicloalquil,heterocicloalquil substituído, dialquilamino, dialquilaminosubstituído, NH2, OH, C(O)OH, C(O)Oalkyl,NHC(O)alquilC(0)OH, C(O)NH2, NHC(0)alquilC(0)alquil,NHC(O)alquenilC(0)0H, NHC(O)NH2, OalquilC(O)Oalquil,NHC(O)alquil, C(=N-0H)NH2, cicloalcoxi, cicloalcoxisubstituído, cicloalquilsulfanil, cicloalquilsulfanilsubstituído, arilsulfanil, arilsulfanil substituído,arilsulfinil e arilsulfinil substituído (onde qualquerlistagem de alquil ou alquenil mas metades acima, objetivaalquil ou alquenil substituído ou não substituído) ; A é umcicloalquil, heterocicloalquil, anel aromático ouheteroaromático contendo metades de anel Q1, Q2, Q3 e Q4,que são tomadas juntas com VeW para formar o anel A; B éum a cicloalquil, heterocicloalquil, anel aromático ouheteroaromático contendo metades contendo metades de anelQ5, Q6, Q7 e Q8, que são tomadas juntas com VeW paraformar o anel B; VeW são independentemente C, CH, N ouNR10; Q1, Q2i Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 e Q8 são independentementeselecionados a partir do grupo consistindo de C, CH2, CH,N, NR10, O e S, desde que (1) quando os anéis AeB formamnaftaleno, χ é um inteiro de 1 a 3 ou y é um inteiro de 2 a4 ou R8 é outro que não Cl ou (2) pelo menos um de Q1, Q2,Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 e Q8 é N, NR10, 0 ou S; C é um anelheteroaromático contendo as metades de anel Q9, Q10, Q11,Q12, Q13 e Q14 que são independentemente selecionadas apartir do grupo consistindo de C, CH2, CH, N, NR10, 0 e S,desde que pelo menos um de Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 e Q14 é N,NR10, 0 ou S; e R10 é H, alquil, acil ou sulfonil. Saisfarmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos precedentessão também descritos.
Métodos são também descritos, incluindo um método parao tratamento, prevenção ou retardo do surgimento oudesenvolvimento de uma doença ou condição que é responsivaà terapia com nitroxil, compreendendo a administração aoindivíduo em necessidade desse de uma N-hidroxissulfonamidaque doa nitroxil sob condições fisiológicas ou um salfarmaceuticamente aceitável desse. Em uma variação, ométodo compreendendo administrar ao independentemente umcomposto da fórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>onde R1 é Η; R2 é Η; m e η são independentemente uminteiro de 0 a 2; χ e b são independentemente um inteiro de0 a 4; y é um inteiro de 0 a 3; T é um alquil ou alquilsubstituído; Z é um grupo de retirada de elétrons; R3, R4,R5, R6 e R7 são independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo de Hf halo, alquilsulfonil, N-hidroxilsulfonamidil, perhaloalquil, nitro, aril, ciano,alcoxi, perhaloalcoxi, alquil, ariloxi substituído,alquilsulfanil, alquisulfinil, heterocicloalquil,heterocicloalquil substituído, dialquilamino, cicloalcoxi,cicloalquilsulfanil, arilsulfanil e arilsulfinil, desdeque: (1) pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 é outro que nãoH; cada R8 e R9 é independentemente um substituinte; A é umcicloalquil, heterocicloalquil, anel aromático ouheteroaromático contendo metades de anel Q1, Q2, Q3 e Q4,que são tomadas juntas com VeW para formar o anel A; B éum cicloalquil, heterocicloalquil, anel aromático ouheteroaromático contendo metades de anel Q5, Q6, Q7 e Q8,que são tomadas juntas com VeW para formar o anel B; VeW são independentemente C, CH, N ou NR10; Q1, Q2, Q3, Q4, Q5,Q6, Q7 e Q8 são independentemente selecionadas partir dogrupo consistindo de C, CH2, CH, N, NR10, O e S; C é um anelheteroaromático contendo as metades de anel Q9, Q10, Q11iQ12, Q13 e Q14 que são independentemente selecionadas apartir do grupo consistindo de C, CH2, CH, N, NR10, 0 e S; eR10 é H, alquil, acil ou sulfonil.
Composições farmacêuticas compreendendo um composto dainvenção são divulgadas, tais como composiçõesfarmacêuticas que são receptivas para injeção intravenosa.
Kits compreendendo um composto da invenção e instruçõespara uso são também descritos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1 descreve a análise de "headspace" do óxidonitrose dos compostos testados como doadores de nitroxilcomparada à análise de "headspace" do óxido nitroso do salde Angeli doador de nitroxil (AS). O óxido nitroso (N2O) éo produto da dimerização de nitroxil (HNO) é é portantoindicativo se um composto é um doador de nitroxil sob ascondições de teste.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
A menos que claramente indicado de outra forma, osseguintes termos conforme usados aqui possuem ossignificados indicados abaixo.
O uso dos termos "um", "uma" e semelhantes refere-se aum ou mais.
"Aralquil" refere-se a um resíduo no qual uma metadearil é ligada à estrutura de origem através de um resíduode alquil. Exemplos incluem benzil (-CH2-Ph), fenetil (-CH2CH2Ph), fenilvinil (-CH=CH-Ph), fenilalil e etc.
"Acil" refere-se a e inclui os grupos -C(O)H,C(O)alquil, -C(O) alquil substituído, -C(0)alquenil, -C(O)alquenil substituído, -C(0)alquinil, -C(0)alquinilsubstituído, -C(O)cicloalquil, -C(0)cicloalquilsubstituído, -C(0)aril, -C(0)aril substituído,C(0)heteroaril, -C(0)heteroaril substituído,
C(0)heterocíclico, e -C(0)heterocíclico substituído ondealquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroarilsubstituído, heterocíclico e heterocíclico substituído sãoconforme definido aqui ou de outra forma conhecida natécnica.
"Heterociclil" ou "heterocicloalquil" refere-se a umresíduo de cicloalquil em que um a quatro dos carbonos ésubstituído por um heteroátomo tal como oxigênio,nitrogênio ou enxofre. Exemplos de heterociclos cujosradicais são grupos heterociclil incluem tetrahidropiranos,morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazolidina, oxazol,oxazolina, isoxazol, dioxano, tetrahidrofurano e etc. Umexemplo específico de um resíduo de heterociclil étetrahidropiraW-2-il.
"Heterociclo substituído" OU "heterocicloalquilsubstituído" refere-se a um grupo heterociclil possuindo de1 a 5 substituintes. Por exemplo, um grupo heterociclilsubstituído com 1 a 5 grupos tais como halo, nitro, ciano,oxo, aril, alcoxi, alquil, acil, acilamino, amino,hidroxil, carboxil, carboxialquil, tiol, tioalquil,heterociclil, -OS (O) 2-alquil, e etc. é um alquilsubstituído. Um exemplo particular de um heterocicloalquilsubstituído é iV-metilpiperazino .
"Alquil" objetiva estruturas de hidrocarboneto linearpossuindo de 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente de 1a 12 átomos de carbono e mais pref erivelmente de 1 a 8átomos de carbono. Grupos alquil de menos átomos de carbonosão admitidos, tais como os chamados grupos "alquilinferior" possuindo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquil"também objetiva estruturas de hidrocarboneto ramificado oucíclico possuindo de 3 a 20 átomos de carbono,preferivelmente de 3 a 12 átomos de carbono e maispreferivelmente de 3 a 8 átomos de carbono. Para qualqueruso do termo "alquil", a menos que claramente indicado deoutra forma, é objetivado admitir todas as variações degrupos alquil aqui divulgados, conforme medido pelo númerode átomos de carbono, o mesmo se cada um e todo grupoalquil estiver explicitamente e individualmente listadapara cada uso do termo. Por exemplo, quando um grupo talcomo R3 pode ser um "alquil", é objetivado um alquil de C1-C20 ou um alquil de Ci-Ci2 ou um alquil de Ci-C8 ou um alquilinferior ou um alquil de C2-C20 ou um alquil de C3-C12 ou umalquil de C3-C8. 0 mesmo é verdade para outros gruposlistados aqui, que podem incluir grupos sob outrasdefinições, onde um certo número de átomos está listado nadefinição. Quando o grupo alquil cíclico, ele pode tambémser referido como um grupo cicloalquil e possui, porexemplo, de 1 a 2 0 átomos de carbono anulares,preferivelmente de 1 a 12 átomos de carbono anulares, emais preferivelmente de 1 a 8 átomos de carbono anulares.
Quando um resíduo de alquil possuindo um número específicode carbonos é nomeado, todos os isômeros geométricospossuindo aquele número de carbono são objetivados paraserem abrangidos; assim, por exemplo, "butil" pretendeincluir N-butil, sec-butil, iso-butil e terc-butil;"propil" inclui N-propil e iso-propil. Exemplos de gruposalquil incluem metil, etil, N-propil, i-propil, t-butil, N-heptil, octil, ciclopentil, ciclopropil, ciclobutil,norbornil, e etc. Um ou mais graus de insaturação pode(m)ocorrer em um grupo alquil. Assim, um grupo alquil tambémabrange resíduos de alquenil e alquinil. "Alquenil" écompreendido como se referindo a um grupo de 2 ou maisátomos de carbono, tal como de 2 a 10 átomos de carbono emais preferivelmente de 2 a 6 átomos de carbono e possuindopelo menos 1 e preferivelmente de 1-2 sítios de insaturaçãode alquenil. Exemplos de um grupo alquenil incluem -C=CH2,-CH2CH=CHCH3 e -CH2CH=CH-CH=CH2. "Alquinil" refere-se a umgrupo alquinil preferivelmente possuindo de 2 a 10 átomosde carbono e mais pref erivelmente de 3 a 6 átomos decarbono e possuindo pelo menos 1 e pref erivelmente de 1-2sítios de insaturação de alquinil, tal como a metade -CCH.Alquil é também usado aqui para denotar um resíduo dealquil como parte de um grupo funcional maior e quandoassim usado, é tomado junto com outros átomos para formarum outro grupo funcional. Por exemplo, referência a -C(O)Oalquil objetiva um grupo funcional éster, onde aporção alquil da metade pode ser qualquer grupo alquil, efornece por meio de exemplo apenas, o grupo funcional -C(O)OCH3, -C(O) (O)CH=CH2 e etc. Um outro exemplo de umgrupo alquil como parte de uma estrutura maior inclui oresíduo -NHC(O)alquilC(O)OH quando alquil é -CH2CH2-.
"Alquil substituído" refere-se a um grupo alquilpossuindo de 1 a 5 substituintes. Por exemplo, um grupoalquil substituído com um grupo tais como halo, nitro,ciano, oxo, aril, alcoxi, acil, acilamino, amino, hidroxil,carboxil, carboxialquil, tiol, tioalquil, heterociclil, -OS (0) 2-alquil, e etc. é um alquil substituído. De formasemelhante, "alquenil substituído" e "alquinil substituído"referem-se a grupos alquenil ou alquinil possuindo de 1 a 5substituintes.
Conforme aqui usado, o termo "substituinte" ou"substituído" significa que um radical hidrogênio em umcomposto ou grupo (tal como, por exemplo, alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, aril, aril substituído, aralquil,aralquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heteroaralquil, heteroaralquil substituído, cicloalquil,cicloalquil substituído, heterocicloalquil,heterocicloalquil substituído, heterociclil e heterociclilsubstituído) é substituído com qualquer grupo desejado quenão afete substancialmente de forma adversa a estabilidadedo composto. Em uma modalidade, substituintes desejados sãoaqueles que não afetam de forma adversa a atividade de umcomposto. 0 termo "substituído" refere-se a um ou maissubstituintes (que podem ser iguais ou diferentes) , cada umsubstituindo um átomo hidrogênio. Exemplos de substituintesincluem, mas não estão limitados a halogen (F, Cl, Br, ouI), hidroxil, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino,diarilamino, ciano, nitro, mercapto, oxo (isto é,carbonil), tio, imino, formil, carbamido, carbamil,carboxil, tioureído, tiocianato, sulfoamido,sulfonilalquil, sulfonilaril, alquil, alquenil, alcoxi,mercaptoalcoxi, aril, heteroaril, ciclil, heterociclil,onde alquil, alquenil, alquiloxi, aril, heteroaril, ciclile heterociclil são opcionalmente substituído com alquil,aril, heteroaril, halogênio, hidroxil, amino, mercapto,ciano, nitro, oxo (=0), tioxo (=S) ou imino (=Nalquil) . Emoutras modalidades, substituintes em qualquer grupo (talcomo, por exemplo, alquil, alquil substituído, alquenil,alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril,aril substituído, aralquil, aralquil substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heteroaralquil,heteroaralquil substituído, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, heterocicloalquil, heterocicloalquilsubstituído, heterociclil e heterociclil substituído) podemestar em qualquer átomo daquele grupo (tal como em um átomode carbono da cadeia de carbono principal de um grupoalquil substituído ou um substituinte já presente em umgrupo alquil substituído) ou em qualquer átomo de, ondequalquer grupo que pode ser substituído (tal como, porexemplo, alquil, alquenil, alquinil, aril, aralquil,heteroaril, heteroaralquil, cicloalquil, ciclil,heterocicloalquil e heterociclil) pode ser opcionalmentesubstituted com um ou mais substituintes (que podem seriguais ou diferentes), cada um substituindo um átomo dehidrogênio. Exemplos de substituintes adequados incluem,mas não estão limitados a alquil, alquenil, alquinil,ciclil, cicloalquil, heterociclil, heterocicloalquil,aralquil, heteroaralquil, aril, heteroaril, halogênio,haloalquil, ciano, nitro, alcoxi, ariloxi, hidroxil,hidroxilalquil, oxo (isto é, carbonil) , carboxil, formil,alquilcarbonil, alquilcarbonilalquil, alcoxicarbonil,alquilcarboniloxi, ariloxicarbonil, heteroariloxi,heteroariloxicarbonil, tio, mercapto, mercaptoalquil,arilsulfonil, amino, aminoalquil, dialquilamino,alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonil oualcoxicarbonilamino; alquilamino, arilamino, diarilamino,alquilcarbonil ou arilamino-aril substituído;arilalquilamino, aralquilaminocarbonil, amido,alquilaminossulfonil, arilaminossulfonil,dialquilaminossulfonil, alquilsulfonilamino,arilsulfonilamino, imino, carbamido, carbamil, tioureído,tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquil, sulfonilaril oumercaptoalcoxi. Substituintes adicionais adequados emalquil, alquenil, alquinil, aril, aralquil, heteroaril,heteroaralquil, cicloalquil, ciclil, heterocicloalquil eheterociclil incluem, sem limitação halogênio, CN, NO2,OR11, SR11, S(O)2OR11, NR11R12, perf luoroalquil de C1-C2,perfluoroalcoxi de Ci-C2, 1,2-metilenodioxo, (=0), (=S) ,(=NR11), C(O)OR11, C(O)R11R12, OC(O)NR11R12, NRiiC(O)NR11R12,C(NR12)NR11Ri2, NRiiC(NR12)NR11R12, S(O)2NR11R12R13, C(O)H,C(O)R13, NR11C(O)R13, Si(R11)3, OSi(R11)3, Si(OH)2R11, B(OH)2,P(O)(OR11)2; S(O)R13, ou S(O)2R13. Cada R11 éindependentemente hidrogênio, alquil de Ci-C6 opcionalmentesubstituído com cicloalquil, aril, heterociclil ouhete roaril. Cada R12 é independentemente hidrogênio, cicloalquil de C3-C6, aril, heterociclil, heteroaril,alquil de Ci-C4 ou alquil de Ci-C4 substituído comcicloalquil de C3-C6, aril, heterociclil ou heteroaril.Cada R13 é independentemente cicloalquil de C3-C6, aril,heterociclil, heteroaril, alquil de C1-C4 ou alquil de C1-C4 substituído com cicloalquil de C3-C6, aril, heterociclil ouheteroaril. Cada cicloalquil de C3-C6, aril, heterociclil,heteroaril e alquil de C1-C4 em cada R11, R12 e R13 podeopcionalmente ser substituído com halogênio, CN, alquil deC1-C4, OH, alcoxi de C1-C4, COOH, C(O)Oalquil de C1-C4, NH2,alquilamino de C1-C4 ou dialquilamino de C1-C4. Ossubstituintes podem também ser "grupos de retirada deelétrons".
"Grupo de retirada de elétrons" refere-se a grupos quereduzem a densidade do elétron da metade a qual eles estãoligados (em relação à densidade da metade sem osubstituinte). Tais grupos incluem, por exemplo, F, Cl, Br,I, -CN, -CF3, -NO2, -SH, -C(O)H, -C(0)alquil, -C(O)Oalquil,-C(O)OH, -C(O)Cl, -S(O)2OH, -S(O)2NHOH, -NH3 e etc.
"Halo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
"Alquilsulfonil" refere-se a grupos -S02alquil eS02alquil substituído, que inclui os resíduosS02cicloalquil, - S02cicloalquil substituído, -S02alquenil,-S02alquenil substituído, -S02alquinil, -S02alquinilsubstituído, onde alquil, alquil substituído, alquenil,alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído,cicloalquil e cicloalquil substituído são conforme definidoaqui.
"W-hidroxilsulfonamidil" refere-se a -S(O)2NROH, ondeR é H ou alquil.
"Perhaloalquil" refere-se a um grupo alquil onde cadaH do hidrocarboneto é substituído com F. Exemplos de gruposperhalo incluem -CF3 e -CF2CF3.
"Aril" objetiva um anel aromático monocíclico,bicíclico ou tricíclico. Um grupo aril é preferivelmente umanel aromático de 5- ou 6-membros aromáticos ouheteroaromático contendo de 0 a 3 heteroátomos anularesselecionados a partir de 0, N ou S; um sistema de anelaromático ou heteroaromático de 9- ou 10- membros bicíclico(significando que o sistema de anel possui de 9 ou 10átomos anulares) contendo de 0-3 heteroátomos anularesselecionados a partir de 0, N ou S; ou um sistema de anelaromático ou heteroaromático de 13- ou 14- membrostricíclico (significando que o sistema de anel possui 13 ou14 átomos anulares) contendo de 0-3 heteroátomos anularesselecionados a partir de 0, N ou S. Exemplos de gruposcujos radicais são grupos aril incluem, por exemplo,benzeno, naftaleno, indano, tetralina, imidazol, piridina,indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano,benzimidazol, benzoxazol, benztiazol, quinolina,isoquinolina, quinoxalina, pirrolidina, pirazina, tetrazole pirazol.
"Aril substituído" refere-se a um grupo alquilpossuindo de 1 a 3 substituintes. Por exemplo, um grupoaril substituído com 1 a 3 grupos tais como halo, nitro,ciano, oxo, aril, alcoxi, alquil, acil, acilamino, amino,hidroxil, carboxil, carboxialquil, tiol, tioalquil,heterociclil, -OS (O) 2-alquil, e etc. é um aril substituído.
"Alcoxi" refere-se a um grupo alquil que estáconectado à estrutura de origem através de um átomo deoxigênio (-0-alquil). Quando um grupo cicloalquil estáconectado ã estrutura de origem através de um átomo deoxigênio, o grupo pode também ser referido como um grupocicloalcoxi. Exemplos incluem metoxi, etoxi, propoxi,isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi e etc. Um"perhaloalcoxi" objetiva um grupo perhaloalquil ligado àestrutura de origem através de um oxigênio, tal como oresíduo -O-CF3.
"AriIoxi" refere-se a um grupo aril que está conectadoà estrutura de origem através a um átomo de oxigênio (-0-aril) , que por meio de exemplo inclui os resíduos fenoxi,naftoxi e etc. "Ariloxi substituído" refere-se a um grupoaril substituído que está conectado à estrutura de origematravés de um átomo de oxigênio (-0-aril substituído).
"Alquilsulfanil" refere-se a um grupo alquil que estáconectado à estrutura de origem através de um átomo deenxofre (-S-alquil) e refere-se a grupos -S-alquil e -S-alquil substituído, que inclui os resíduos -S-cicloalquil,-S-cicloalquil substituído, -S-alquenil, -S-alquenilsubstituído, -S-alquinil, -S-alquinil substituído, ondealquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, cicloalquil e cicloalquilsubstituído são conforme definido aqui. Quando um grupocicloalquil está conectado à estrutura de origem através deum átomo de enxofre, o grupo pode também ser referido comoum grupo cicloalquilsulfanil. Por meio de exemplo,alquilsulfanil inclui -S-CH(CH3), -S-CH2CH3 e etc.
"Alquilsulfinil" refere-se a um grupo alquil que estáconectado à estrutura de origem através de uma metade S(O)e refere-se a grupos -S(O)-alquil e -S(O)-alquilsubstituído, que inclui os resíduos -S(O)-cicloalquil,S(0)-cicloalquil substituído, -S(0)-alquenil, -S(O)-alquenil substituído, -S(0)-alquinil, -S(0)-alquinilsubstituído, onde alquil, alquil substituído, alquenil,alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído,cicloalquil e cicloalquil substituído são conforme definidoaqui. Por meio de exemplo, alquilsulfinil inclui osresíduos -S(O)CH(CH3), -S(O)CH3, -S (0) ciclopentano e etc.
"Arilsulfinil" refere-se a um grupo aril que estáconectado à estrutura de origem através de uma metade S(0),que por meio de exemplo inclui o resíduo -S(O)Ph.
"Dialquilamino" refere-se ao grupo -NR2 onde cada R éum grupo alquil. Exemplos de grupos dialquilamino incluem —N(CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2 e N(CH3)(CH2CH2CH2CH3).
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos saisfarmaceuticamente aceitáveis de um composto descrito aqui,tal como um composto de Fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ououtro doador de nitroxil da invenção, os quais sais podemser derivados de uma variedade de contra-íons orgânicos einorgânicos bem conhecidos na técnica e incluem, por meiode exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio,amônio, tetraalquilamônio, e etc.; quando a molécula contémuma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ouinorgânicos, tais como hidrocloreto, hidrobrometo,tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e etc. Sais ilustrativos incluem, mas não estão limitados aos saissulfato, citrato, acetato, cloreto, brometo, iodeto,nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, lactato,salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato,pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato,besilato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato,formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato,etanossulfonato, benzenossulfonato e p- toluenossulfonato.Conseqüentemente, um sal pode ser preparado a partir de umcomposto de qualquer uma das fórmulas aqui divulgadaspossuindo um grupo funcional ácido, tal como grupofuncional ácido carboxílico, e uma base inorgânica ouorgânica farmaceuticamente aceitável. Bases adequadasincluem, mas não estão limitadas a hidróxidos de metaisalcalinos tais como sódio, potássio e lítio; hidróxidos de metais alcalinos terrosos tais como cálcio e magnésio;hidróxidos de outros metais tais como alumínio e zinco;amônia e outras aminas orgânicas tais como mono-, di- outrialquilaminas substituídas com hidroxi ou nãosubstituídas; diciclohexilamina; tributil amina; piridina;W-metil, W-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-,bis- ou tris-(2-hidroxi-alquilaminas inferiores), tais comomono-, bis- ou tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina ou tris-(hidroximetil)metilamina, N1N-di-alquilinferior-iV- (hidroxi-alquil inferior)-aminas, tal como NfN-dimetil-N- (2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina,·N-metil-D-glucamina e aminoácidos tais como arginina,lisina e etc. Um sal pode ser preparado a partir de umcomposto de qualquer uma das fórmulas aqui divulgadaspossuindo um grupo funcional básico, tal como grupofuncional amino e um ácido inorgânico ou orgânicofarmaceuticamente aceitável. Ácidos adequados incluemsulfato de hidrogênio, ácido cítrico, ácido acético, ácidohidroclórico (HCl), brometo de hidrogênio (HBr), iodeto dehidrogênio (HI), ácido nítrico, ácido fosfórico, ácidolático, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico,ácido succinico, ácido maleico, ácido besílico, ácidofumárico, ácido glucônico, ácido glucarônico, ácidofórmico, ácido benzóico, ácido glutâmico, ácidometanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácidobenzenossulfônico e ácido p-toluenossulfônico.
A menos que claramente indicado de outra forma, "umindivíduo" conforme aqui usado objetiva um mamífero,incluindo mas não limitado a um humano.
0 termo "quantidade efetiva" objetiva tal quantidadede um composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste,que em combinação com seus parâmetros de eficácia etoxidade, assim como com base no conhecimento doespecialista praticante deve ser efetiva em uma dada formaterapêutica. Como é compreendido na técnica, uma quantidadeefetiva pode estar em uma ou mais doses.Conforme aqui usado, "tratamento" ou "tratar" é ummétodo para obter um resultado benéfico ou desejado,incluindo resultados clínicos. Para os propósitos destainvenção, os resultados benéficos ou desejados incluem masnão estão limitados ã inibição e/ou supressão do inícioe/ou desenvolvimento de uma doença ou condição que sejaresponsiva à terapia com nitroxil reduzindo a severidade detal doença ou condição, tal como reduzindo o número e/ou aseveridade dos sintomas associados com a doença oucondição, aumentar a qualidade de vida daquele que sofre dadoença ou condição, diminuir a dose de outras medicaçõesexigidas para tratar a doença ou condição, melhorando oefeito de uma outra medicação que o indivíduo está tomandopara a doença ou condição e prolongar a sobrevivência dosindivíduos que possuem a doença ou condição. A doença oucondição pode ser uma doença ou condição cardiovascular,que inclui, mas não está limitada a obstruções coronárias,doença da artéria coronária (CAD), angina, ataque docoração, infarto do miocárdio, hipertensão, cardiomiopatiaisquêmica e infarta, insuficiência cardíaca diastólica,congestão pulmonar, edema pulmonar, fibrose cardíaca,doença cardíaca valvular, doença pericárdica, estadoscongestivos circulatórios, edema periférico, ascites,doença de Chagas, hipertrofia ventricular, doença daválvula do coração, insuficiência cardíaca, incluindo masnão limitado a insuficiência cardíaca congestiva tal comoinsuficiência cardíaca congestiva aguda e insuficiênciacardíaca descompensada aguda. Sintomas relacionados quepodem ser aliviados pelos métodos aqui incluem respiraçãocurta, fadiga, tornozelos ou pernas inchadas, angina, perdade apetite, ganho ou perda de peso, associados com asdoenças ou condições supracitadas. A doença ou condiçãopode envolver isquemia/dano de reperfusão.
Conforme aqui usado, "prevenir" refere-se a reduzir aprobabilidade de desenvolver uma doença ou condição em umindivíduo que não tem, mas está em risco de desenvolver umadoença ou condição.
Um indivíduo "em risco" pode ou não pode ter umadoença ou condição detectável, e pode ou não terapresentado uma doença ou condição detectável antes dosmétodos de tratamento aqui descritos. "Em risco" denota queum indivíduo possui um ou mais fatores de risco assimchamados, que são parâmetros mensuráveis que secorrelacionam com o desenvolvimento de uma doença oucondição e são conhecidos na técnica. Um indivíduo quepossui um ou mais destes fatores de risco possui uma maiorprobabilidade de desenvolver a doença ou condição que umindivíduo sem este(s) fator(es) de risco.
"Nitroxil" refere-se às espécies HNO.
Conforme aqui usado, um composto é um "doador denitroxil" se ele doa nitroxil sob condições fisiológicas.Conforme aqui usado, doadores de nitroxil da invenção podemalternativamente ser referidos como "um composto" ou "ocomposto". Preferivelmente, o doador de nitroxil é capaz dedoar uma quantidade efetiva de nitroxil in vivo e possui umperfil seguro indicando que o composto será tolerado por umindivíduo na quantidade necessária para alcançar um efeitoterapêutico. Qualquer um habilitado na técnica será capazde determinar a segurança de administração de compostosparticulares e dosagens a indivíduos vivos. Qualquer umhabilitado na técnica pode também determinar se um compostoé um doador de nitroxil avaliando-se se ele libera HNO sobcondições fisiológicas. Os composto são facilmente testadospara a doação de nitroxil com experimentos de rotina.Embora não seja prático avaliar diretamente se o nitroxil édoado, vários testes são aceitos para determinar se umcomposto doa nitroxil. Por exemplo, o composto de interessepode ser colocado em solução, por exemplo, em água, em umrecipiente selado. Após o tempo suficiente para dissociaçãotenha expirado, tal como de vários minutos a várias horas,o gás de "headspace" é retirado e analisado paradeterminação da sua composição, tal como por cromatografiagasosa e/ou espectroscopia de massa. Se o gás N2O é formado(o que ocorre pela dimerização de HNO), o teste é positivopara doação de nitroxil e o composto é um doador denitroxil. O nível de capacidade de doação de nitroxil podeser expresso como um percentual de um máximo teórico docomposto. Um composto que doa um "nível significante denitroxil" objetiva um composto que doa de 40% ou mais ou50% ou mais de sua quantidade máxima teórica de nitroxil.Em uma variação, os compostos para uso aqui doam 60% oumais da quantidade máxima teórica de nitroxil. Em uma outravariação, os compostos para uso aqui doam 70 % ou mais daquantidade máxima teórica de nitroxil. Em uma outravariação, os compostos para uso aqui doam 8 0% ou mais daquantidade máxima teórica de nitroxil. Em uma outravariação, os compostos para uso aqui doam 90% ou mais daquantidade máxima teórica de nitroxil. Em ainda uma outravariação, os compostos para uso aqui doam entre cerca de70% e cerca de 90% da quantidade máxima teórica denitroxil. Em ainda uma outra variação, os compostos parauso aqui doam entre cerca de 85% e cerca de 95% daquantidade máxima teórica de nitroxil. Em ainda uma outravariação, os compostos para uso aqui doam entre cerca de 90% e cerca de 95% da quantidade máxima teórica denitroxil. Compostos que doam menos de 40% ou menos de 50%de sua quantidade teórica de nitroxil são ainda doadores denitroxil e podem ser usados na invenção aqui divulgada. Umcomposto que doa menos de 50% da quantidade teórica denitroxil pode ser usado nos métodos descritos, e podemexigir níveis de dosagem maiores quando comparados aoscompostos que doam um nível significativo de nitroxil. Adoação de nitroxil pode também ser detectada expondo-se ocomposto de teste à metmioglobina (Mb3+) . O nitroxil reagecom Mb3+ para formar um complexo Mb2+-NO, que pode serdetectado por mudanças no espectro ultravioleta/visível oupor Ressonância Paramagnética Eletrônica (EPR). 0 complexoMb2+-NO possui um sinal de EPR centralizado em torno de umg-valor de cerca de 2. Óxido nítrico, por outro lado, reagecom Mb3+ para formar um complexo Mb3 + -NO que é silenciosopara EPR. Conseqüentemente, se o composto candidato reagecom Mb3+ para formar um complexo detectável por métodoscomuns tal como ultravioleta/visível ou EPR, então o testeé positivo para doação de nitroxil. 0 teste para doação denitroxil pode ser executado a pH's fisiologicamenterelevantes.
Um "inotrópico positivo" conforme aqui usado é umagente que causa um aumento na função contrátil domiocárdio. Tal como um agente inclui um agonista doreceptor beta-adrenérgico, um inibidor da atividade dafosfodiesterase e sensibilizadores de cálcio. Agonistas doreceptor beta-adrenérgico incluem, entre outros, dopamina,dobutamina, terbutalina e isoproterenol. Análogos ederivados de tais compostos são também objetivados. Porexemplo, a Patente U. S. de número 4.663.351, descreve umapró-droga de dobutamina que pode ser administradaoralmente. Qualquer um habilitado na técnica será capaz dedeterminar se um composto é capaz de causar efeitosinotrópicos positivos e também compostos beta-agonistasadicionais. Em modalidades particulares, o agonista dobeta-receptor é seletivo para o receptor beta-1.
Entretanto, em outras modalidades, o beta-agonista éseletivo para o receptor beta-2, ou não é seletivo paraqualquer receptor particular.
Doenças ou condições que são "responsivas à terapiacom nitroxil" objetivam qualquer doença ou condição em quea administração de um composto que doa uma quantidadeefetiva de nitroxil sob condições fisiológicas trata e/ouprevine a doença ou condição, como aqueles termos sãodefinidos aqui. Uma doença ou condição cujos sintomas sãosuprimidos ou diminuídos sob administração de doador denitroxil é uma doença ou condição responsiva à terapia comnitroxil. Exemplos não limitantes de doenças ou condiçõesque são responsivas à terapia com nitroxil incluemobstruções coronárias, doença da artéria coronária (CAD),angina, ataque do coração, infarto do miocárdio,hipertensão, cardiomiopatia isquêmica e infarto,insuficiência cardíaca diastólica, congestão pulmonar,edema pulmonar, fibrose cardíaca, doença cardíaca valvular,doença pericárdica, estados congestivos circulatórios,edema periférico, ascites, doença de Chagas, hipertrofiaventricular, doença da válvula do coração, insuficiênciacardíaca, incluindo mas não limitado a insuficiênciacardíaca congestiva tal como insuficiência cardíacacongestiva aguda e insuficiência cardíaca descompensadaaguda. Outras doenças cardiovasculares ou condições sãotambém objetivadas, uma vez que são doenças ou condiçõesque implicam em isquemia/dano de reperfusão.
Compostos N-Hidroxissulfonamida
Os compostos desta invenção e para uso nos métodosaqui descritos incluem i\7-hidroxilsulf onamidas que doamnitroxil sob condições fisiológicas. Preferivelmente, oscomposto doam predominantemente nitroxil sob condiçõesfisiológicas, significando que um composto que doa tantonitroxil quando óxido nítrico sob condições fisiológicas,daom mais nitroxil que óxido nítrico. Preferivelmente, oscompostos para uso aqui não doam níveis significantes deóxido nítrico sob condições fisiológicas. Maispreferivelmente, os compostos para uso aqui doam níveissignificantes de nitroxil sob condições fisiológicas.
Em uma modalidade, a invenção envolve um composto dafórmula (!):
onde R1 é H, R2 é H, aralquil ou heterociclil; R3, R4,R5, R6 e R7 são independentemente H, halo, alquilsulfonil,N-hidroxilsulfonamidil, perhaloalquil, nitro, aril, ciano,alcoxi, perhaloalcoxi, alquil, ariloxi substituído,alquilsulfanil, alquilsulfinil, heterocicloalquil,heterocicloalquil substituído, dialquilamino, cicloalcoxi,cicloalquilsulfanil, arilsulfanil e arilsulfinil, desdeque: (1) pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 é outro quenão H; (2) pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 é outro quenão halo; (3) quando R3, R4, R6 e R7 são H, R5 é outro quenão halo, nitro, ciano, alquil ou alcoxi; (4) quando um deR3 ou R7 é halo e o R3 ou R7 que não é halo, é H e um de R4ou R6 é halo e o R4 ou R6 que não é halo é H, R5 é outro quenão halo; (5) quando R3, R7 e R5 são H um de R4 e R6 é Η, oR4 ou R6 que não é H, é outro que não N-hidroxisulfonamidil, perhaloalqul or nitro; (6) quando R4,R3 e R6 são H e um de R3 e R7 é Η, o R3 ou R7 que não é H éoutro que não nitro ou alquil; (7) quando R3 e R7 são H, R11é nitro e um de R4 e R6 é Η, o R4 ou R6 que não é H, é outroque não halo; (8) quando R4 e R6 são nitro e R3 e R7 são H,R5 é outro que não dialquilamino; (9) quando R4 e R6 são H eR3 e R7 são alquil, R5 é freqüentemente outro que nãoalquil; e (10) quando R3 e R7 são H e R4 e R6 são nitro, R5é outro que não dialquilamino.
Em uma modalidade, o composto é de fórmula (I), ondeR1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são conforme definido acima,desde que (1) pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 sejaoutro que não H; (2) pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7seja outro que não F; (3) quando R3, R4, R6 e R7 são H, R5 éoutro que não F, Cl, Br, I, NO2, CN, CH3 ou OCH3; (4) quandoum de R3 ou R7 é Cl e o R3 ou R7 que não é Cl é H e um de R4ou R6 é Cl e o R4 ou R6 que não é Cl é H, R5 é outro que nãoCl; (5) quando R3, R7 e R5 são H e um de R4 e R6 é Η, o R4 ouR6 que não é H é outro que não SO2NHOHi CF3 ou NO2; (6)quando R4, R5 e R6 são H e um de R3 e R7 é Η, o R3 ou R7 quenão é H é outro que não NO2 ou CH3; (7) quando R3 e R7 sãoH, R5 é NO2 e um de R4 e R6 é Η, o R4 ou R6 que não é H éoutro que não Cl; (8) quando R4 e R6 são nitro e R3 e R7 sãoH, R5 é outro que não um dialquilamino de Ci-C5; (9) quandoR4 e R6 são H e R3 e R7 são alquil, R5 é outro que não CH3; e(10) quando R3 e R7 são H e R4 e R6 são nitro, R5 é outroque não a dialquilamino de C1-C5.
Em uma outra uma modalidade, o composto é da fórmula(I) onde R1 é H; R2 é H, aralquill ou heterociclil; R4, R5 eR6 são independentemente H, halo, alquilsulfonil, N-hidroxilsulfonamidil, perhaloalquill, nitro, aril, ciano,alcoxi, perhaloalcoxi, alquil, ariloxi substituído, alquilsulfanil, alquilsulfinil, heterocicloalquil,heterocicloalquil substituído, dialquilamino, cicloalcoxi,cicloalquilsulfanil, arilsulfanil ou arilsulfinil; pelomenos um de R3 e R7 é um grupo de retirada de elétrons ouum grupo que impede estericamente a metade sulfonil, desdeque: (1) quando um de R3 ou R7 é halo e o R3 ou R7 que não éhalo, é H e um de R4 ou R6 é halo e o R4 ou R6 que não éhalo, é H, R5 é outro que não halo e (2) quando R4, R5 e R6são H e um de R3 e R7 é Η, o R3 ou R7 que não é H, é outroque não nitro ou alquil. Em uma variação, pelo menos um de R3 ou R7 é um grupo de retirada de elétrons. Em uma outravariação, tanto R3 e R7 são grupos de retirada de elétrons.Em uma outra variação, pelo menos um de R3 ou R7 é um grupode impede estericamente a metade sulfonil do composto (I).Em uma variação pelo menos um de R3 ou R7 é um grupo alquilramificado, tal como i-propil ou t-butil. Em uma outravariação, tanto R3 quando R7 são grupos alquil, desde queum dos grupos alquil seja um grupo alquil ramificado, talcomo quando ambos os grupos são isopropil ou quando umgrupo é etil e o outro é sec-butil. Em uma variação, um deR3 e R7 é um grupo de retirada de elétrons e o R3 ou R7 quenão é um grupo de retirada de elétrons, é um grupo alquil,que pode ser um grupo alquil ramificado tal como isopropil.
É também abrangido um composto da fórmula (I) onde Rlé H; R2 é H, benzil ou tetrahidropiraN-2-il; R3, R4, R5, R6e R7 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, Cl, F, I, Br, SO2CH3, SO2NHOH, CF3, CH3, NO2,fenil, CN, OCH3, OCF3, t-Bu, 0-iPr, 4-nitrofeniloxi (OPh4-NO2), propano-2-tiil(SCH(CH3) 2) , propano-2-sulfinil
(S(O)CH(CH3)2), morfolino, N-metil-piperazino,dimetilamino, piperidino, ciclohexiloxi,
ciclopentilsulfanil, fenilsulfanil e fenilsulfinil, desdeque: (1) pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 é outro quenão H; (2) pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 é outro quenão F; (3) quando R3, R4, R6 e R7 são H, R5 é outro que nãoF, Cl, Br, I, NO2, CN, ou OCH3; (4) quando um de R3 ou R7 éCl e o R3 ou R7 que não é Cl, é H e um de R4 ou R6 é Cl e oR4 ou R6 que não é Cl, é H, R5 é outro que não Cl; (5)quando R3, R7 e R5 são H e um de R4 e R6 é Η, o R4 ou R6 quenão é H, é outro que não SO2NHOH, CF3 ou NO2; (6) quando R4,R5 e R6 são H e um de R3 e R7 é Η, o R3 ou R7 que não é H, éoutro que não NO2; e (7) quando R3 e R7 são H, R5 é NO2 e umde R4 e R6 é Η, o R4 ou R6 que não é H, é outro que não Cl.
Para qualquer uma das variações descritas para afórmula (I) , as variações da fórmula (I) estão inclusasonde R1 é H e R2 é H, benzil ou tetrahidropiraN-2 - il. Emuma variação, o composto é da fórmula (I) onde pelo menosdois de R3, R4, R5, R6 e R7 são halo, tal como o composto dafórmula (I) onde R5 é halo (tal como F ou Br), e um de R3 eR7 é halo (tal como Br ou Cl) ou onde ambos, R3 e R7 ouambos, R3 e R4, são halo (tal como onde ambos são Cl ouambos são F ou um é Cl e um é F) , e os substituintesrestantes são conforme descrito nas variações acima. Em umavariação, o composto é da fórmula (I) onde pelo menos um deR3, R4, R5, R6 e R7 é -S(O)Oalquil, tal como quando um de R3ou R7 é -S(O)OCH3. Em uma variação, o composto é da fórmula(I) onde pelo menos um de R3, R5 e R7 é um perhaloalquil,tal como quando R3 é CF3 ou quando R3 e R5 são CF3. Em umavariação, o composto é da fórmula (I) onde pelo menos um deR5 é CF3 e pelo menos um de R3 e R7 é outro que não H, talcomo quando R5 é CF3 e R3 é NO2 ou Cl. Em uma variação, ocomposto é da fórmula (I) onde pelo menos um de R3, R4, R5,R6 e R7 é um grupo aril, tal como pelo menos um de R3 e R7 éum grupo aril, tal como fenil. Em uma variação, o compostoé da fórmula (I) onde pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 éum grupo heterociclil, tal como quando pelo menos um de R3,R5 e R7 é um grupo heterociclil ou um grupo heterociclilsubstituído, tal como morfolino, N-metil, piperazino epiperidino. Em uma variação, o composto é da fórmula (I)onde pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 é um grupocicloaloxi ou um grupo cicloalquilsulfanil tal como quandopelo menos um de R3, R5 e R7 é um grupo ciclohexiloxi,ciclopentiloxi, ciclohexilsulfanil ou ciclopentilsulfanil.Em uma variação, o composto é da fórmula (I) onde pelomenos um de R3, R4, R5, R6 e R7 é um grupo arilsulfanil ouum grupo arilsulfinil, tal como quando pelo menos um de R3,R5 e R7 é um grupo fenilsulfanil ou fenilsulfinil.
Compostos representativos da fórmula (I) incluem, masnão estão limitados aos compostos listados na Tabela 1.
Tabela 1 - Compostos representativos da Fórmula I
<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 0</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>
Em uma modalidade, o composto doador de nitroxil é umcomposto da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 42</formula>
onde R1 é H; R2 é Hf aralquil ou heterocilclil; m e ηsão independentemente um inteiro de 0 a 1; χ é um inteirode 0 a 4; y é um inteiro de 0 a 3; A é um cicloalquil,heterocicloalquil, anel aromático ou heteroarométicocontendo as metades de anel Q17 Q2, Q3 e Q4, que são tomadasjuntas os carbonos nas posições a e a' para formar o anelA; B é um cicloalquil, heterocicloalquil, anel aromático ouheteroaromático contendo metades de anel Q5, Q6, Q7 e Q8,que são tomadas juntas com os carbonos nas posições a e a'para formar o anel B; Q1, Q2, Q3i Q4, Q5, Q6, Q7 e Q8 sãoindependentemente selecionadas partir do grupo consistindode C, CH2, CH, N, NR10, O e S, desde que ou (1) quando osanéis AeB formam naftaleno, χ é um inteiro de 1 a 3 ou yé um inteiro de 2 a 4 ou R8 é outro que não Cl ou (2) pelomenos um de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 e Q8 é N, NR10, 0 ou S;cada um de R8 e R9 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo de halo, alquilsulfonil, N-hidroxilsulfonamidil, perhaloalquil, nitro, aril, ciano,alcoxi, perhaloalcoxi, alquil, ariloxi substituído,alquilsulfanil, alquilsulfinil, heterocicloalquil,heterocicloalquil substituído, dialquilamino, NH2, OH,C(O)OH, C(O)Oalquil, NHC (O) alquilC (O) OH, C(O)NH2,NHC(O)alquilC(0)alkyl, NHC(0)alquenilC(0)0H, NHC(O)NH2,OalquilC(O)Oalquil, NHC(0)alquil, C (=N-OH)NH2, cicloalcoxi,cicloalquilsulfanil, arilsulfanil e arilsulfinil; e R10 éH, alquil, acil ou sulfonil.
Em uma variação, o composto é da fórmula (II) ondecada um de R8 e R9 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo de R8 e R9 é independentementeselecionado a partir do grupo consistindo de Cl, F, I, Br,SO2CH3, SO2NHOH, CF3, CH3, NO2, fenil, CN, OCH3, OCF3, t-Bu,O-iPr, 4-nitrofeniloxi (0Ph4-N02) , propano-2-tiil(SCH(CH3)2), propano-2-sulf inil (S(O)CH(CH3)2), morfolino,N-metil-piperazino, dimetilamino, piperidino,ciclohexiloxi, ciclopentilsulfanil, fenilsulfanil efenilsulfinil; e R10 é H, alquil, acil ou sulfonil, desdeque quando os anéis AeB formara naftaleno, χ é um inteirode 1 a 3 ou y é um inteiro de 2 a 4.
Para qualquer uma das variações descritas para afórmula (II), as variações da fórmula (II) estão inclusasonde R1 é H e R2 é H, benzil ou tetrahidropiraW-2-il. Emuma variação, AeB formam um benzofurano ou benzotiofenoou benzoimidazol ou N-alquilbenzoimidazol (tal como N-metilbenzoimidazol) ou iV-acilbenzoimidazol (tal como N-C (O) CH3benzoimidazol) ou benzotiazol ou benzooxazol. Em umavariação, AeB formam um benzofurano. Em uma variação, A eB formam um benzofurano e χ e y são 0. Em uma variação, A eB formam benzotiofeno. Em uma variação, AeB formam umbenzotiofeno, yéOexél. Em uma variação, AeB formamnaftil exéO, yéleR8éum grupo halo. Em umavariação, o anel A é fenil e o anel B é um grupoheteroaril, tal como quando os anéis AeB formam quinolinae o anel B é o anel que contém nitrogênio. A invençãotambém abrange compostos de acordo com qualquer uma dasvariações para a fórmula (II) onde yéO, xéleR9éumgrupo halo, alquil ou perhaloalquil. A invenção tambémabrange os compostos de acordo com qualquer uma dasvariações para a fórmula (II) onde χ é 2 e y é 0.
Compostos representativos da fórmula (II) incluem, masnão estão limitados aos compostos listados na Tabela 2.
Tabela 2 - Compostos Representativos da Fórmula (II)<table>table see original document page 45</column></row><table>
Em uma modalidade, o composto doador de nitroxil é umcomposto da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 45</formula>
onde R1 é H; Rz é H, aralquil ou heterocilclil; η é uminteiro de 0 a 1; b é um inteiro de 0 a 4; C é um anelheteroaromático contendo as metades de anel Q9, Q10, Q11,Q12/ Q13 e Q14 que são independentemente selecionadas apartir do grupo consistindo de C, CH2, CH, N, NR10i 0 e S,desde que pelo menos um de Q9, Q10, Q11, Q12f Q13 e Q14 seja N,NR, O ou S; cada R8 é independentemente selecionado apartir do grupo consistindo de halo, alquilsulfonil, N-hidroxilsulfonamidil, perhaloalquil, nitro, aril, ciano,alcoxi, perhaloalcoxi, alquil, ariloxi substituído,alquilsulfanil, alquilsulfinil, heterocicloalquil,heterocicloalquil substituído, dialquilamino, NH2, OH,C(O)OH, C(O)Oalquil, NHC (O) alquilC (O) OHf C(O)NH2,
NHC(O)alquilC(O)alkyl, NHC(O)alquenilC(O)OH, NHC(O)NH2,OalquilC(O)Oalquili NHC(O)alquil, C[=N-OU)NH2, cicloalcoxi,cicloalquilsulfanil, arilsulfanil e arilsulfinil; e R10 éH, alquil, acil ou sulfonil.
Em uma variação, o composto é da fórmula (III) e cadaR8 é independentemente selecionado do grupo que consiste emCl, F, I, Br, SO2CH3, SO2NHOH, CF3, CH3, NO2, fenil, CN,OCH3, OCF3, t-Bu, 0-iPr, 4-nitrof eniloxi (OPh4-NO2),propano- 2 -1 i i1 (SCH(CH3)2), propano-2-sulfinil(S(O)CH(CH3)2), morfolino, N-metil-piperazino,dimetilamino, piperidino, ciclohexiloxi,ciclopentilsulfanil, fenilsulfanil e fenilsulfinil. Em umaoutra variação, o composto é da fórmula (III) e cada R8 éindependentemente selecionado do grupo que consiste em F,Br, Cl, CF3, fenil, metil, SO2NHOH, morfolino, piperidino,4 metil-piperazino.
Para qualquer uma das variações descritas para afórmula (III), as variações da fórmula (III) estão inclusasonde R1 é H e R2 é H, benzil ou tetrahidropiraN-2-il. Emuma variação, η é 0 e C é um tiofeno ou isoxazol ou pirazolou pirrol ou imidazol ou furano ou tiazol ou triazol ou N-metilimidazol ou tiadiazol. Em uma outra variação, η é 0 eC é um tiofeno ou isoxazol ou pirazol ou pirrol ou imidazolou furano ou tiazol ou triazol ou N-metilimidazol outiadiazol e ou (1) b é 1 e R8 é ou um halo (tal como Cl ouBr), nitro, alquil (tal como metil) , ciano ou (2) b é 2 ecada R8 é um grupo halo. Em uma variação, η é 1 e C é umapirimidina ou pirazina ou piridina. Em uma variação, η é 1e C é é uma pirimidina ou pirazina ou piridina e b é ou 0ou 1, e onde R8 é halo ou heterociclil se b é 1. Em umavariação, η é 1 e C é é uma pirimidina ou pirazina oupiridina, b é 1 e R8 é cloro ou morfolino ou piperidino ou2V-metilpiperizino. Em uma variação, C é tiofeno e b é 1. Emuma variação, C é tiofeno, b é 1 e R8 é halo. Em umavariação, C é tiofeno e b é 0.
Compostos representativos da fórmula (III) incluem,mas não estão limitados aos compostos listados na Tabela 3.
Tabela 3. Compostos representativos da fórmula (III)
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>
Em uma modalidade, o composto doador de nitroxil é umcomposto da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 48</formula>
onde R1 é H; R' é H, aralquil ou heterociclil; T é48/100alquil ou alquil substituído (que inclui um cicloalquil oucicloalquil substituído) e Z é um grupo de retirada deelétrons. Em uma variação, T é um alquil ramificado de Ci aC5, tal como isopropil, t-butil ou sec-butil. Em uma outravariação, T é um alquil ramificado de Cl a C6, tal comoisopropil, t-butil ou sec-butil, e Z é selecionado a partirdo grupo consistindo de F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -NO2, -SH,-C(O)H, -C(O)alquil, -C(O)Oalquil, -C(O)OH, -C(O)Cl,S(O)2OH, -S(O)2NHOH, -NH3. Para qualquer uma das variaçõesdescritas para a fórmula (IV), as variações da fórmula (IV)estão inclusas onde R1 é H e R2 é H, benzil outetrahidropirai\7-2-il.
Compostos representativos da fórmula (IV) incluem, masnão estão limitados aos compostos listados na Tabela 4.
Tabela 4 - Compostos Representativos da Fórmula (IV)
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Compostos para uso nos métodos
os métodos descritos empregam iV-hidroxisulfonamidasque doam uma quantidade efetiva de nitroxil sob condiçõesfisiológ icas. Qualquer um dos métodos pode empregar umcomposto N-hidroxisulfonamida descrito acima sob "CompostosN-hidroxisulfonamida". Os métodos podem também empregaroutras N-hidroxisulfonamidas que doam uma quantidadeefetiva de nitroxil sob condições fisiológicas, incluindoaquelas descritas pelas fórmulas abaixo:
<formula>formula see original document page 50</formula>
onde R1 é H; R2 é H; m e η são independentemente uminteiro de 0 a 2; χ e b são independentemente um inteiro de0 a 4; y é um inteiro de 0 a 3; T é um alquil ou alquilsubstituído; Z é um grupo de retirada de elétrons; R3i R4,R5, R6 e R7 são independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo de H, halo, alquilsulfonil, Ν-hidroxilsulfonamidil, perhaloalquil, nitro, aril, ciano,alcoxi, perhaloalcoxi, alquil, ariloxi substituído,alquilsulfanil, alquisulfinil, heterocicloalquil,heterocicloalquil substituído, dialquilamino, cicloalcoxi,cicloalquilsulfanil, arilsulfanil e arilsulfinil, desdeque: (1) pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 é outro que nãoH; cada R8 e R9 é independentemente selecionado a partir dogrupo consistindo de halo, alquilsulfonil, N-hidroxilsulfonamidil, perhaloalquil, nitro, aril, ciano,alcoxi, perhaloalcoxi, alquil, ariloxi substituído,alquilsulfanil, alquisulfinil, heterocicloalquil,heterocicloalquil substituído, dialquilamino, NH2, OH,C(O)OH7 C(O)Oalquili NHC (O) alquilC (O) 0H, C(O)NH2,NHC(O)alquilC(O)alquil, NHC(O)alquenilC(O)0H, NHC(O)NH2,OalquilC(O)Oalquil, NHC(O)alquil, C(=N-OU)NH2, cicloalcoxi,cicloalquilsulfanil, arilsulfanil e arilsulfinil; A é umcicloalquil, heterocicloalquil, anel aromático ouheteroaromático contendo metades de anel Q1, Q2, Q3 e Q4,que são tomadas juntas com os carbonos nas posições a e a'para formar o anel A; B é um cicloalquil,heterocicloalquil, anel aromático ou heteroaromáticocontendo metades de anel Q5, Q6, Q7 e Q8, que são tomadasjuntas com com os carbonos nas posições a e a' para formaro anel B; Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 e Q8 sãoindependentemente selecionadas partir do grupo consistindode C, CH2, CH, N, NR10, 0 e S; C é um anel heteroaromáticocontendo as metades de anel Q9, Q101 Q11, Q12, Q13 e Q14 quesão independentemente selecionadas a partir do grupoconsistindo de C, CH2, CH, N, NR10, 0 e S; e R10 é H,alquil, acil ou sulfonil.
Qualquer um dos métodos pode também utilizar qualquerum dos compostos N-hidroxisulfonamida específicos listadosnas Tabelas 1-4. Os métodos podem tb empregar qualquer umdos compostos listados na Tabela 5. Os composotos da Tabela5 foram descritos na literatura (Ver, por exemplo,Mincione, F.; Menabuoni, L.; Briganti, F.; Mincione, G. ;Scozzafava, A.; Supuran, C.T. J. Enzyme Inhibition 1998,13, 267-284 e Scozzafava, A.; Supuran, C.T. J. Med. Chem.2000, 43, 3677-3687) mas não foram propostos para uso notratamento ou prevenção de doenças ou condições que sãoresponsivas à terapia com nitroxil, tal como o uso notratamento de insuficiência cardíaca , incluindoinsuficiência cardíaca congestiva aguda ou isquemia/dano dereperfusão. Os compostos que doam nitroxil mas não doamníveis significantes de nitroxil podem ser usados nosmétodos, mas exigirão de maneira geral uma maior dosagempara produzir o mesmo efeito fisiológico quando comparadosaos compostos que doam níveis significativos de nitroxil.
Tabela 5 - Compostos adicionais para uso nos métodos
<table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>
Para qualquer um dos composto da invenção, tais comoos compostos da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) ou outroscompostos para uso nos métodos descritos aqui, citação oudescrição do composto de origem pretende e inclui todos ossais, solvatos, hidratos, polimorfos ou pró-drogas destes,quando aplicável. Como tal, todos os sais, tais como ossais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos,polimorfos e pró-drogas de um composto estão abrangidospela invenção e descridos aqui como se todos os sais,solvatos, hidratos, polimorfos ou pró-drogas fossemespecificamente e individualmente listados.
Para todos os compostos aqui divulgados, ondeaplicável devido à presença de um estereiocentro, ocomposto é objetivado para abranger todos os possíveisestereoisômeros do composto descrito. As composiçõescompreendendo um composto com pelo menos um estereocentrosão também abrangidas pela invenção, e incluem misturasracêmicas ou misturas contendo um excesso enanciomérico deum enanciômero ou diasteroisômero único ou misturasdiastereoméricas. Todas as formas isoméricas destescompostos estão expressamente incluídas aqui, como se todasas formas isoméricas estivessem especificamente eindividualmente listadas. Os compostos aqui podem tambémconter ligações (por exemplo, ligações carbono-carbono)onde a rotação da ligação é restrita sobre aquela ligaçãoparticular, por exemplo, restrição resultante da presençade um anel ou ligação dupla. Conseqüentemente, todos osisômeros cis/trans e E/Z estão também expressamenteinclusos na presente invenção. Os compostos aqui podemtambém ser representados em formas tautoméricas múltiplas,em tais exemplos, a invenção inclui expressamente todas asformas tautoméricas dos compostos aqui descritos, emboraapenas uma única forma tautomérica possa ser representada.Estão também abrangidas as composições de compostossubstancialmente puros. Uma composição de um compostosubstancialmente puro significa que a composição contém nãomais que 25%, ou não mais que 15%, ou não mais que 10%, ounão mais que 5%, ou não mais que 3% de impureza, ou nãomais que 1% de impureza, tal como um composto ativobiologicamente diferente, que pode incluir uma formaestereoquímica diferente do composto se a composição contémum isômero único substancialmente puro.
Os compostos da invenção podem ser feitos de acordocom os métodos gerais descritos nos esquemas A-C ou porprocedimentos conhecidos na técnica. Os materiais iniciaispara as reações ou são comercialmente disponíveis ou podemser preparados por procedimentos conhecidos ou modificaçõesóbvias. Por exemplo, muitos os materiais iniciais estãodisponíveis a partir de fornecedores comerciais tal comoSigma-Aldrich. Outros podem ser preparados porprocedimentos ou modificações óbvias destes descritos emtextos de referência padrões tal como "March's AdvancedOrganic Chemistry", (John Wiley and Sons) e Larock'sComprehensive Organic Transformations (VCH PublishersIne.).
Esquema A - Síntese Geral de W-hidroxissulfonamidas
<formula>formula see original document page 56</formula>
No Esquema A, uma solução de hidrocloreto dehidroxilamina em água é resfriada a 0°C. Uma solução decarbonato de potássio em água é adicionada gota a gota,mantendo-se uma temperatura de reação interna entre cercade 5 °C e cerca de 15°C. A mistura reacional é agitada porcerca de 15 minutos, onde tetrahidrofurano (THF) e metanol(MeOH) são adicionados. 0 composto Al (onde R é um grupoalquil, aril ou heterociclil) é adicionado em porçõesmantendo-se uma temperatura abaixo de cerca de 15°C e amistura reacional é agitada à temperatura ambiente até queo consumo completo do cloreto de sulfonila fosse observadopor cromatografia em camada fina (TLC). A suspensãoresultante é concentrada para remover quaisquer voláteis ea suspensão aquosa é extraída com éter dietílico. A porçãoorgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada econcentrada a vácuo para fornecer a N-hidroxisulfonamida A2bruta. Purificação pode ser alcançada por métodosconvencionais, tal como cromatografia, filtração,cristalização e etc.
Esquema B. Síntese geral de N-benziloxisulfonamidasintermediárias<formula>formula see original document page 57</formula>
As N-benziloxisulfonamidas são intermediários químicosque são utilizados como N-hidroxisulfonamidas protegidaspara á modificação adicional da metade R do composto B2 . NoEsquema B, uma suspensão de hidrocloreto de 0-benzilhidroxilamina Bl em metanol e água é adicionada a umasolução resfriada de carbonato de potássio em água,mantendo uma temperatura de reação interna abaixo de cercade 10°C. A mistura de reação é agitada por cerca de 5minutos, onde THF e Al (onde R é um alquil, aril ou grupoheterocíclico) sao adicionados. A mistura de reação éagitada à temperatura ambiente até que o consumo completodo sulfonil cloreto fosse observado por TLC. A suspensãoresultante é concentrada em vácuo para remoção de quaisquervoláteis e a suspensão aquosa foi extraída com dietiléter.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtradae concentrada em vácuo para produzir o composto alvo cruB2. A purificação pode ser alcançada por métodosconvencionais, como cromatografia, filtração, cristalizaçãoe similares. 0 produto de reação B2 pode ser desprotegidoremovendo-se o grupo benzil. Por exemplo, uma suspensão depaládio a 10% em carvão pode ser adicionada a uma suspensãode B2 em metanol. A mistura de reação é agitada sob umaatmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente e pressãoatmosférica durante a noite. A mistura de reação é filtradaatravés de papel de microfibra de vidro. 0 filtradoresultante é concentrado em vácuo e o resíduo purificadopor métodos convencionais para produzir a N-hidroxisulfonamida correspondente.
Esquema C. Síntese geral de N- (tetrahidropirano-2-iloxi)sulfonamidas Intermediárias.
<formula>formula see original document page 58</formula>
As N-(tetrahidro-pirano-2-iloxi)sulfonamidas sãointermediários químicos que São utilizados como N-hidroxisulfonamidas protegidas para a modificação adicionalda metade R do composto C2. No esquema C, adiciona-se a umasolução de C1 em água a O0C uma solução de carbonato depotássio em água, gota a gota, mantendo-se uma temperaturade reação interna abaixo de 10°C. Após cerca de 15 minutos,o metanol e o THF são adicionados gota a gota, seguidos porAl, porção a porção. A mistura de reação é agitada àtemperatura ambiente até que o consumo completo do sulfonilcloreto fosse observado por TLC. A suspensão resultante foiconcentrada para remoção de quaisquer voláteis e asuspensão aquosa foi extraída com dietiléter. A porçãoorgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada em vácuo para produzir o composto alvo cru C2.
A purificação pode ser alcançada por métodos convencionais,como cromatografia, filtração, cristalização e similares. Adesproteção de C2 para produzir a W-hidroxisulfonamida podeser executada de acordo com métodos conhecidos na técnica.
Exemplos particulares de compostos produzidos deacordo com os procedimentos dos Esquemas AaC sãoencontrados nos Exemplos 1 a 3.
Métodos para Utilização de Compostos e Composições
Os compostos e composições desta podem ser utilizadospara tratar e/ou evitar o início e/ou desenvolvimento deuma doença ou condição que responde à terapia com nitroxil.
A invenção abrange métodos de administração a umindivíduo (incluindo um indivíduo identificado como comnecessidade de tal tratamento) uma quantidade efetiva de umcomposto para produzir um efeito desejado. Identificar umindivíduo necessitando de tal tratamento pode-se dever àavaliação de um médico, equipe clínica, pessoal de respostade emergência ou outro profissional de saúde e pode sersubjetivo (por exemplo, opinião) ou objetivo (por exemplo,mensurável através de um teste ou método de diagnóstico).
Uma modalidade fornece um método para modular(incluindo aumentar) in vivo níveis de nitroxil em umindivíduo necessitando do mesmo, o método compreendendoadministrar no indivíduo um composto que doe nitroxil sobcondições fisiológicas ou um sal deste farmaceuticamenteaceito. Um indivíduo tem necessidade de modulação denitroxil se o mesmo possui ou pe suspeito de possuir ouestá em risco de possuir ou desenvolver uma doença oucondição que seja responsiva à terapia com nitroxil.
Doenças ou condições particulares abrangidas pelosmétodos da invenção incluem doenças cardiovasculares comoinsuficiência cardíaca ou condições e doenças que impliquemou possam implicar em isquemia/dano de reperfusão. Estesmétodos são descritos em maiores detalhes abaixo.
Composições compreendendo um composto de doação denitroxil da invenção são abrangidas pela invenção.Entretanto, os métodos descritos podem utilizar mais de umcomposto de doação de nitroxil; por exemplo, os métodospodem empregar sal de Angeli e uma N-hidroxisulfonamida dapresente invenção ou dois ou mais N-hidroxisulfonamidas dapresente invenção, que podem ser administradas em conjuntoou seqüencialmente.
Doenças Cardiovasculares
São aqui fornecidos métodos para tratar doençascardiovasculares como insuficiência cardíaca administrando-se uma quantidade efetiva de pelo menos um composto doadorde nitroxil a um indivíduo que necessita do mesmo. Sãotambém fornecidos métodos de administração de uma doseterapeuticamente efetiva de pelo menos um composto doadorde nitroxil em combinação com pelo menos um outro agenteinotrópico positivo a um indivíduo necessitando do mesmo.São ainda fornecidos métodos para administrar umaquantidade efetiva terapeuticamente de pelo menos umcomposto doador de nitroxil a um indivíduo que estárecebendo terapia com beta-antagonistas e que está sofrendode insuficiência cardíaca. São fornecidos métodos paraadministrar compostos da invenção em combinação com beta-agonistas adrenérgicos para tratar insuficiência cardíaca.Tais agonistas incluem dopamina, dobutina e isoproterenol,e análogos e derivados de tais compostos. São tambémfornecidos métodos para administrar doadores de nitroxil aindivíduos recebendo tratamento com agentes beta-antagonistas como propanolol, metoprolol, bisoprolol,bucindolol e carvedilol. Ainda, são fornecidos métodos paratratar classificações específicas de insuficiênciacardíaca, como insuficiência cardíaca de Classe III einsuficiência cardíaca aguda.
É também abrangido pela invenção um método paratratamento de insuficiência cardíaca congestiva (CHF),incluindo insuficiência cardíaca congestiva aguda, pelaadministração de uma quantidade efetiva de pelo menos umcomposto doador de nitroxil a um indivíduo necessitando domesmo, cujo indivíduo pode estar experimentando umainsuficiência cardíaca. É também divulgado um método paratratar CHF administrando-se uma quantidade efetiva de pelomenos um composto doador de nitroxil em combinação a umaquantidade efetiva de pelo menos outro agente inotrópicopositivo a um indivíduo necessitado do mesmo, cujoindivíduo pode estar experimentando uma insuficiênciacardíaca. Em uma variação, o outro inotropo positivo é umbeta-agonista adrenérgico, como dobutamina. A administraçãocombinada de um doador de nitroxil e pelo menos um outroagente inotrópico positivo compreende administrar o doadorde nitroxil seqüencialmente com o agente inotrópicopositivo, por exemplo, o tratamento com um agente primeiroe então o segundo agente, ou administrando ambos os agentessubstancialmente ao mesmo tempo, onde há uma sobreposiçãona administração. Com a administração seqüencial, umindivíduo está exposto aos agentes em diferentes momentos,desde que alguma quantidade do primeiro agente, que ésuficiente para ser terapeuticamente efetiva em combinaçãocom o segundo agente, permaneça no indivíduo quando o outroagente é administrado. O tratamento com ambos os agentes aomesmo tempo pode envolver a administração destes agentes namesma dose, com uma dose fisicamente misturada, ou em dosesseparadas administradas ao mesmo tempo.Em uma modalidade em particular, um doador de nitroxilé administrado a um indivíduo experimentando umainsuficiência cardíaca que está recebendo tratamento combeta-antagonista. Um beta-antagonista (também conhecidocomo um beta-bloqueador) inclui qualquer composto queefetivamente atue como um antagonista nos receptores beta-adrenérgicos em um indivíduo, e forneça resultadosterapêuticos ou farmacêuticos desejados, como tom vasculare/ou taxa cardíaca diminuída. Um indivíduo que estárecebendo tratamento com beta-antagonistas é qualquerindivíduo a quem um beta-antagonista foi administrado e emquem o beta-antagonista continua a atuar como umantagonista nos receptores beta-adrenérgicos. Emmodalidades particulares uma determinação de se umindivíduo está recebendo um tratamento com beta-bloqueadores é feita através do exame do histórico médicodo indivíduo. Em outras modalidades, o indivíduo éselecionado pela presença de agentes beta-bloqueadores portestes químicos, como cromatografia líquida de altavelocidade, conforme descrito em Thevis e outros, Biomed.Chromatogr., 15:393-402 (2001).
A administração de um composto doador de nitroxil sejasozinho, em combinação com um agente inotrópico positivo,ou a um indivíduo recebendo tratamento com beta-antagonistas, é utilizado para tratar insuficiênciacardíaca de todas as classificações. Em modalidadesparticulares, um composto doador de nitroxil é utilizadopara tratar insuficiência cardíaca crônica em estágioinicial, como insuficiência cardíaca de Classe II. Emoutras modalidades, um composto doador de nitroxil éutilizado em combinação com um agente inotrópico positivo,como um isoproterenol, para tratar insuficiência cardíacaClasse IV. Ainda em outras modalidades, um composto doadorde nitroxil é utilizado em combinação com um agenteinotrópico positivo, como um isoproterenol, para tratarinsuficiência cardíaca aguda. Em algumas modalidades,quando um doador de nitroxil é utilizado para tratarinsuficiência cardíaca de estágio inicial, a doseadministrada é inferior àquela utilizada para tratarinsuficiência cardíaca aguda. Em outras modalidades, a doseé a mesma utilizada para tratar insuficiência cardíacaaguda.
Isquemi a/Dano de Reperfusão
A invenção abrange métodos para tratar ou prevenir ouproteger contra isquemia/dano de reperfusão. Em particular,compostos na invenção são benéficos para indivíduos emrisco de um evento isquêmico. Assim, é aqui fornecido ummétodo para evitar ou reduzir o dano associado comisquemia/reperfusão administrando-se uma quantidade efetivade pelo menos um composto doador de nitroxil a umindivíduo, preferivelmente antes do início da isquemia. Umcomposto da invenção pode ser administrado a um indivíduoapós isquemia mas antes da reperfusão. Um composto dainvenção pode também ser administrado após aisquemia/reperfusão, mas onde a administração protegecontra dano adicional. É também fornecido um método no qualse demonstra que o indivíduo está sob o risco de um eventoisquêmico. É também divulgado um método de administração deum composto doador de nitroxil a um órgão que deve sertransplantado em uma quantidade efetiva para reduzir danode isquemia/reperfusão aos tecidos do órgão quando dareperfusão no receptor do órgão transplantado.
Doadores de nitroxil da invenção podem, assim, serutilizados em métodos para evitar ou reduzir danosassociados com futura isquemia/reperfusão. Por exemplo, aadministração de um doador de nitroxil antes do inicio deuma isquemia pode reduzir a necrose do tecido (o tamanho doinfarto) em tecidos em risco. Em indivíduos vivos isto podeser realizado pela administração de uma quantidade efetivade um composto doador de nitroxil em um indivíduo antes doinício da isquemia. Em órgãos a serem transplantados, istoé executado colocando-se o órgão em contato com um doadorde nitroxil antes da reperfusão do órgão no receptor dotransplante. Composições compreendendo mais de um compostodoador de nitroxil também poderiam ser utilizadas nosmétodos descritos, pr exemplo, sal de Angeli e um N-hidroxisulfonamida da presente invenção ou duas ou mais N-hidroxisulfonamidas da presente invenção. O composto doadorde nitroxil pode também ser utilizado em combinação comoutras classes de agentes terapêuticos que são projetadospara minimizar dano isquêmico, como beta-bloqueadores,bloqueadores de canal de cálcio, tratamento antiplaqueta ououtras intervenções para proteger o miocárdio em indivíduoscom doenças de artéria coronária.
Um método para administrar um doador de nitroxil emindivíduos vivos inclui a administração do composto doadorde nitroxil antes do início da isquemia. Isto se refereapenas ao início de cada instância de isquemia e nãoimpossibilitaria o desempenho do método com indivíduos quetenham tido eventos isquêmicos anteriores, isto é, o métodotambém contempla a administração dos compostos doadores denitroxil em um indivíduo que já teve um evento isguêmico nopassado.
Pode-se selecionar indivíduos que estejam em risco deum primeiro ou subseqüente evento isquêmico. Exemplosincluem indivíduos com hipercolesterolemia conhecida,mudanças no eletrocardiograma associadas ao risco deisquemia, estilos de vida sedentários, evidênciaangiográfica de obstrução arterial coronária parcial,evidência ecocardiográfica de dano do miocárdio ouquaisquer outras evidências de um risco de um eventoisquêmico futuro ou adicional (por exemplo, um eventoisquêmico do miocárdio, como um infarto do miocárdio (IM)ou uma isquemia neurovascular como um acidentecerebrovascular (ACV)). Em exemplos particulares dosmétodos, indivíduos são selecionados para tratamento porestarem em risco de isquemia futura, mas que não possuemevidência atual de isquemia (como mudançaseletrocardiográficas associadas a isquemia (por exemplo, ondas T em pico ou invertidas ou elevações ou depressão dosegmento ST em um contexto clínico apropriado) , CKMBelevados ou evidência clínica de isquemia como dor decompressão no peito subesternal ou dor no braço, falta dear e/ou diaforese). 0 composto doador de nitroxil tambémpoderia ser administrado antes de procedimento em que umaisquemia do miocárdio possa ocorrer, por exemplo, umaangioplastia ou cirurgia (como uma cirurgia de enxerto de"bypass" de artéria coronária). É também abrangido ummétodo de administração de um composto doador de nitroxil em um indivíduo demonstrando risco de um evento isquêmico.A seleção de um indivíduo em tal estado poderia serexecutada por uma variedade de métodos, alguns dos quaissão observados acima. Por exemplo, um indivíduo com um oumais ECGs anormais não associados com isquemia ativa,histórico prévio de infarto do miocárdio, colesterolelevado, etc, estaria em risco de um acidente isquêmico.Assim, um indivíduo em risco poderia ser selecionado porteste físico ou obtendo-se o histórico médico do indivíduoem potencial para determinar se o indivíduo possui qualquerindicação de risco de um evento isquêmico. Se o risco édemonstrado com base nas indicações discutidas acima, ouquaisquer outras indicações que aquele habilitado natécnica avaliaria, então o indivíduo seria considerado emrisco demonstrado de um evento isquêmico.
Isquemia/reperfusão pode danificar outros tecidos quenão aqueles do miocárdio e a invenção abrange métodos paratratar ou prevenir tal dano. Em uma variação, o métodoencontra uso na redução de dano de isquemia/reperfusão notecido do cérebro, fígado, rim, intestino ou em qualqueroutro tecido. Os métodos preferivelmente envolvem aadministração de um doador de nitroxil em um indivíduo emrisco de tal dano. Selecionar uma pessoa em risco deisquemia não-miocardial poderia incluir uma determinaçãodos indicadores utilizados para avaliar o risco de isquemiado miocárdio. Entretanto, outros fatores podem indicar umrisco de isquemia/reperfusão em outros tecidos. Porexemplo, pacientes de cirurgia freqüentemente experimentamisquemia relacionada à cirurgia. Assim, indivíduosprogramados para cirurgia poderiam ser considerados emrisco de um evento isquêmico. Os seguintes fatores de riscode derrame (ou um subconjunto destes fatores de risco)demonstrariam o risco de um indivíduo de uma isquemia detecido cerebral: hipertensão, fumo, estenose da artériacarótida, inatividade física, diabetes mellitus,hiperlipidemia, ataque isquêmico transitório, fibrilaçãoatrial, doença da artéria coronária, insuficiência cardíacacongestiva, infarto do miocárdio anterior, disfunçãoventricuíar esquerda com trombose mural e estenose mitral.Ingall, "Preventing ischemic stroke: current approaches to primary and secondary prevention, " Postgrad. Med. ,107(6):34-50 (2000). Além disso, complicações de diarréiainfecciosa não tratada em idosos podem incluir isquemia domiocárdio, renal, cerebrovascular e intestinal. Slotwiner-Nie e Brandt, "Infectious diarrhea in the elderly, 11Gastroenterol, Clin. N. Am., 30 (3) :625-635 (2001).Alternativamente, indivíduos poderiam ser selecionado combase em fatores de risco para isquemia intestinal, renal oudoença do fígado. Por exemplo, o tratamento seria iniciadoem indivíduos idosos com riscos de episódios hipotensivos(como perda de sangue cirúrgica). Assim, indivíduosapresentando tal indicação seriam considerados em risco deum evento isquêmico. É também abrangido um método paraadministrar um composto doador de nitroxil da invenção emum indivíduo que possui qualquer uma ou mais das condiçõesaqui listadas, como diabetes mellitus ou hipertensão.Outras condições que podem resultar em isquemia como máformação arteriovenosa cerebral seriam consideradas comodemonstrando risco de um evento isquêmico.
o método de administração de nitroxil em órgãos aserem transplantados inclui administração de nitroxil antesda remoção do órgão do doador, por exemplo, através decânulas de perfusão utilizadas no processo de remoção doórgão. Se o doador do órgão é um doador vivo, por exemplo,um doador de rim, o doador de nitroxil pode seradministrado no doador do órgão conforme descrito para umindivíduo em risco de um evento isquêmico. Em outros casos,o doador de nitroxil pode ser administrado armazenando-se oórgão em uma solução compreendendo o doador de nitroxil.
Por exemplo, o doador de nitroxil pode ser incluído nasolução de preservação do órgão, como na solução "UW" daUniversidade de Wisconsin, que é uma solução compreendendoamido de hidroxietil substancialmente livre de etilenoglicol, etilenoclorohidrina e acetona (ver Patente U. S. denúmero 4.798.824).
Composição Farmacêutica, Formas de Dosagem e Regimesde Tratamento
Estão também incluídas composições farmaceuticamenteaceitáveis compreendendo um composto da invenção ou salfarmaceuticamente aceitável do mesmo e qualquer dos métodospode empregar os compostos da invenção como uma composiçãofarmaceuticamente aceitável. Uma composiçãofarmaceuticamente aceitável inclui um ou mais compostos dainvenção juntos a um veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas da invenção incluem aquelasadequadas para administração oral, retal, nasal, tópica(incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral(incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa eintradérmica).
Os compostos ou composições podem ser preparados comoqualquer forma de dosagem disponível. Formas de dosagemunitárias são também pretendidas, o que inclui unidadesdistintas do composto ou composição, como cápsulas, sachesou comprimidos, cada um contendo uma quantidadepredeterminada do composto; como um pó ou grânulos; comouma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso oulíquido não aquoso; como uma emulsão líquida de água emóleo ou uma emulsão líquida de água em óleo, ou acumuladaem lipossomos e como um comprimido grande, etc.
Um comprimido contendo o composto ou composição podeser produzido por compressão ou moldagem, opcionalmente comum ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos feitospor compressão podem ser preparados comprimindo-se em umamáquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxolivre, como um pó ou grânulos opcionalmente misturados comum ligante, lubrificante, diluente inerte, conservante,agente de superfície ativa ou dispersão. Os comprimidosmoldados podem ser feitos por moldagem, em uma máquinaadequada, uma mistura do composto em pó umedecido com umdiluente líquido inerte. Os comprimidos opcionalmente podemser revestidos ou ranhurados e podem ser formulados deforma a fornecer liberação lenta ou controlada doingrediente ativo do mesmo. Métodos para formular taiscomposições de liberação lenta ou controlada deingredientes farmaceuticamente ativos, como aqueles desta eoutros compostos conhecidos na técnica, são conhecidos natécnica e descritos em diversas Patentes U.S. emitidas,algumas das incluem, mas sem limitação, as Patentes U. S.de número 4.369.174 e 4.842.866, e referências aquicitadas. Revestimentos podem ser utilizados para distribuiros compostos nos intestinos (ver, por exemplo, Patentes U.S. de número 6.638.534 e 5.217.720 e 6.569.457, ereferências aqui citadas). Um trabalhador habilitadoreconhecerá que, em adição aos comprimidos, outras formasde dosagem podem ser formuladas para fornecer liberaçãolenta ou controlada do ingrediente ativo. Tais formas dedosagem incluem, mas não estão limitadas a, cápsulas,granulações e cápsulas gelatinosas.
As formulações adequadas para administração tópicaincluem losangos compreendendo o composto ativo em uma base com sabor, freqüentemente sacarose e acácia ou tragacanto;e pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma baseinerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.
Composições adequadas para administração parenteral,incluem soluções para injeção estéreis aquosas e nãoaquosas que podem conter antioxidantes, tampões,bacteriostáticos e solutos que tornam a formulaçãoisotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensõesaquosas e não aquosas que podem incluir agentes emsuspensão e agentes espessantes. As formulações podem serapresentadas em recipientes de dose unitária ou dosesmúltiplas, por exemplo, ampolas e frascos lacrados, e podemser armazenadas em condição liofilizada, exigindo apenas aadição do veiculo líquido estéril, por exemplo, água parainjeções, imediatamente antes do uso.
Soluções de injeção extemporâneas e suspensões podemser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidosestéreis.
A administração dos compostos ou composições em umindivíduo pode envolver exposição sistêmica ou pode seradministração local, como quando um composto ou composiçãodeve ser administrado no local de interesse. Váriastécnicas podem ser utilizadas para fornecer ao indivíduocomposições no local de interesse, como por via de injeção,uso de cateteres, trocares, projéteis, gel plurônico,hastes, polímeros de liberação de droga prolongada ououtros dispositivos que fornecem acesso interno. Onde umórgão ou tecido está acessível devido à remoção dopaciente, tal órgão ou tecido pode ser lavado em um meiocontendo as composições em questão, as composições em questão podem ser "pintadas" no órgão ou podem seraplicadas de qualquer outra forma conveniente. Os métodosda invenção abrangem administração do compostos em um órgãoa ser doado (como para prevenir dano porisquemia/reperfusão). Desta forma, órgãos que são removidos de um indivíduo para transplante em outro indivíduo, podemser banhados em um meio contendo ou de outra forma expostosa um composto ou composição conforme aqui descrito.
Os compostos da invenção, como aqueles das fórmulasaqui mencionadas, podem ser administrados em qualquerquantidade de dosagem adequada, que podem incluir níveis dedosagem de cerca de 0,0001 a 4,0 gramas uma vez ao dia (oumúltiplas doses ao dia em doses divididas) para adultos.Assim, em certas modalidades desta invenção, um compostoaqui é administrado a uma dosagem de qualquer faixa dedosagem na qual a extremidade inferior da faixa sejaqualquer quantidade entre 0,1 mg/dia e 400 mg/dia e aextremidade superior da faixa seja qualquer quantidadeentre 1 mg/dia a 4.000 mg/dia (por exemplo, 5 mg/dia e 100mg/dia, 150 mg/dia e 500 mg/dia). Em outras modalidades, umcomposto aqui descrito é administrado a uma dosagem dequalquer faixa de dosagem na qual a extremidade inferior dafaixa seja qualquer quantidade entre 0,1 mg/kg/dia e 90mg/kg/dia e a extremidade superior da faixa seja qualquerquantidade entre 1 mg/kg/dia a 32.100 mg/kg/dia (porxemplo, 0,5 mg/kg/dia e 2 mg/kg/dia, 5 mg/kg/dia e 20mg/kg/dia) . O intervalo de dosagem pode ser ajustado deacordo com as necessidades do indivíduo. Para intervalosmais longos de administração, formulações de liberaçãoestendida ou depósito podem ser utilizadas. A dosagem podeser proporcional à administração intravenosa. Por exemplo,o composto pode ser administrado como uma composiçãofarmacêutica que é receptiva a administração intravenosa,em uma quantidade entre cerca 0,01 pg/kg/min a cerca de 100
pg/kg/min ou entre cerca de 0,05 pg/kg/min a cerca de 95 pg/kg/min OU entre cerca de 0,1 pg/kg/min a cerca de 90 pg/kg/min OU entre cerca de 1.0 pg/kg/min a cerca de 80 pg/kg/min OU entre cerca de 10,0 pg/kg/min a cerca de 70 pg/kg/min OU entre cerca de 20 pg/kg/min a cerca de 60 pg/kg/min OU entre cerca de 3 0 pg/kg/min a cerca de 50 pg/kg/min OU entre cerca de 0,01 pg/kg/min a cerca de 1. 0 pg/kg/min OU entre cerca de 0,01 pg/kg/min a cerca de 10 pg/kg/min OU entre cerca de 0, 1 pg/kg/min a cerca de 1 . 0 pg/kg/min OU entre cerca de 0,1 pg/kg/min a cerca de 10 pg/kg/min OU entre cerca de 1,0 pg/kg/min a cerca de 5 pg/kg/min OU entre cerca de 70 pg/kg/min ; a. cerca de 100 pg/kg/min OU entre cerca de 80 pg/kg/min a cerca de 90 pg/kg/min. Em uma variação, - o composto pe administrado em
um indivíduo, como em uma composição farmacêutica que éreceptiva a administração intravenosa, em uma quantidade depelo menos cerca de 0,01 pg/kg/min ou pelo menos cerca de0,05 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 0,1 pg/kg/min ou pelomenos cerca de 0,15 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 0,25ug/kg/min ou pelo menos cerca de 0,5 ug/kg/min ou pelomenos cerca de 1,0 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 1,5ug/kg/min ou pelo menos cerca de 5,0 ug/kg/min ou pelomenos cerca de 10,0 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 20,0ug/kg/min ou pelo menos cerca de 3 0,0 ug/kg/min ou pelomenos cerca de 40,0 ug/kg/min ou pelo menos cerca de .50,0ug/kg/min ou pelo menos cerca de 60,0 ug/kg/min ou pelomenos cerca de 70,0 ug/kg/min ou pelo menos cerca de 80,0ug/kg/min ou pelo menos cerca de 90,0 ug/kg/min ou pelomenos cerca de 100,0 ug/kg/min ou mais. Em outra variação,o composto é administrado em um indivíduo, tal como em umacomposição farmacêutica que é receptiva a administraçãointravenosa, em uma quantidade inferior a cerca de 100,0ug/kg/min ou inferior a cerca de 90,0 ug/kg/min ou inferiora cerca de 80,0 ug/kg/min ou inferior a cerca de 80,0ug/kg/min ou inferior a cerca de 70,0 ug/kg/min ou inferiora cerca de 60,0 ug/kg/min ou inferior a cerca de 50,0ug/kg/min ou inferior a cerca de 4 0,0 ug/kg/min ou inferiora cerca de 30,0 ug/kg/min ou inferior a cerca de 20,0ug/kg/min ou inferior a cerca de 10,0 ug/kg/min ou inferiora cerca de 5,0 ug/kg/min ou inferior a cerca de 2,5ug/kg/min ou inferior a cerca de 1,0 ug/kg/min ou inferiora cerca de 0,5 ug/kg/min ou inferior a cerca de 0,05ug/kg/min ou inferior a cerca de 0,15 ug/kg/min ou inferiora cerca de 0,1 ug/kg/min ou inferior a cerca de 0,05ug/kg/min ou inferior a cerca de 0,01 ug/kg/min.
A invenção ainda fornece kits compreendendo um ou maiscompostos conforme aqui descrito. Os kits podem empregarqualquer um dos compostos aqui divulgados e instruções parauso. 0 composto pode ser formulado de qualquer formaaceitável. Os kits podem ser utilizados para qualquer um oumais dos usos aqui descritos e, desta forma, podem conterinstruções para qualquer um ou mais dos usos declarados(por exemplo, tratar e/ou prevenir e/ou retardar o inicioe/ou desenvolvimento de insuficiência cardíaca ou dano porisquemia/reperfusão).
Os kits geralmente compreendem embalagem adequada. Oskits podem compreender um ou mais recipientes compreendendoqualquer composto aqui descrito. Cada componente (se hámais de um componente) pode ser embalado em recipientesseparados ou alguns componentes podem ser combinados em umrecipiente onde reatividade cruzada e o prazo de estocagempermitirem.
Os kits podem, opcionalmente, incluir um conjunto deinstruções, geralmente instruções escritas, embora meios dearmazenamento eletrônicos (por exemplo, disquetesmagnéticos ou discos óticos) contendo instruções são tambémaceitáveis, relacionando o uso dos componente(s) dosmétodos da presente invenção (por exemplo, tratar, prevenire/ou retardar o início e/ou desenvolvimento de doençacardíaca ou dano por isquemia/reperfusão). As instruçõesincluídas com o kit geralmente incluem informação quantoaos componentes e sua administração a um indivíduo.
Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrarvárias modalidades da invenção e não pretendem limitar ainvenção de qualquer maneira.
EXEMPLOS
Nos exemplos que seguem, todas as análises por HPLCforam executadas utilizando-se um sistema automático dealimentação CTC PAL HTS com um detector UV Waters 2487° Malimentado por uma bomba binária Agilent G1312. 0 método ecoluna a seguir foram utilizados para determinar o tempo deretenção (TR) 0 a 100% B [MeCN: H2O: 0,2% HCO2H], 2,5 degradiente mínimo, 0,5 de retenção mínima, 215nm, AtlantisdC18 2,1 χ 50 mm, 5 μπι.
Todas as NMR foram registradas em um espectrômetroAVANCE de 4 00 MHz Bruke operando à temperatura de prova ambiente utilizando um "lock" interno de deutério. Mudançasquímicas foram relatadas em partes por Milão (ppm) em baixafreqüência relativa a tetrametilsilano (TMS). Abreviaçõespadrões são usadas por todo o texto (s = singlet; br. s =singlet amplo; d = doublet; dd = doublet of doublets; t = triplet; q = quartet; quin = quintet; m = multiplet) .Constantes de ligação são reportadas em Hertz (Hz).
Todas as reações em microondas foram executadasusando-se um sistema explorador CEM seguindo-se métodospadrões.
Exemplo 1 - Preparação de Compostos de Acordo com a
Síntese Geral do Esquema A
A preparação de 2-bromo-W-hidroxi-benzeno-sulfonamidaestá detalhada abaixo como exemplo representativo do métodosintético exemplificado no Esquema A.
A uma solução de hidrocloreto de hidroxilamina (0,82g, 0,012 mmol) em água (1,2 mL) a 0°C foi adicionada umasolução de carbonato de potássio (1,6 g, 0,012 mol) em água(1,8 mL) gota a gota mantendo-se uma temperatura de reaçãointerna entre 5 0C e 15°C. A mistura reacional foi agitadapor 15 minutos, depois dos quais THF (6 mL) e MeOH (1,5 mL)foram adicionados. Cloreto de 2-bromobenzeno sulfonila(l,51g, 0,006mol) foi adicionado em porções mantendo atemperatura abaixo de 15°C, e a mistura reacional foiagitada à temperatura amabiente até consumo completo docloreto de sulfonila, o qual foi observado por TLC. Asuspensão resultante é concentrada para remover quaisquervoláteis e a suspensão aquosa foi extraída com éterdietílico (2 χ 100 mL) . A porção orgânica é seca sobresulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo parafornecer a iV-hidroxisulfonamida bruta. Purificaçãofoialcançada por cromatografia em sílica gel eluindo-se comhexano: éter (1:1 v:v) para fornecer o composto de origemcomo um sólido branco (0,30g, 20% de rendimento) 8H (400MHz, DMSO) 9,81-9,84 (1H, m), 9,78-9,81 (1H, m), 7,99 (1H,dd, 7,7, 1,8Hz)9 7,86 (1H, dd, 7,6, 1,5Hz), 7,55-7,64 (2H,m); TR = 1,44 minérios.
Usando-se as condições experimentais relatadas acima eos materiais iniciais apropriados, que estão oucomercialmente disponíveis ou foram sintetizados usando-se metodologia padrão, os seguintes compostos forampreparados:
<table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table>
O seguinte procedimento, que pode envolvermodificações à reação representativa acima, foi usado napreparação dos seguintes compostos (1-10):
2-fluoro-N-hidroxibenzenossulfonamida (1) . 1H NMR (400MHz, DMSO-dg) δ 9,78 (d, 1H) , 9,73 (d, 1H) , 7,81 (dt, 1H) ,7,76 (m, 1H), 7,44 (m, 2H); mp 127-129°C
2-cloro-N-hidroxibenzenossulfonamida (2) . 1HNMR (400MHz, DMSO-dg) δ 9,80 (s, 1H) , 9,78 (bs, 1H) , 8,00 (d3 1H) ,7,68 (d, 2H), 7,(m, 1H); mp 152-155°C com decomposição.
2-bromo-N-hidroxibenzenossulfonamida (3) . 1H NMR (400MHz, DMSO-dg) δ 9,82 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H),7,86 (dd, 1H), 7,60 (m, 2H); mp 156-159°C com decomposição.
2-(trifluorometil)-N-hidroxibenzenossulfonamida (4).1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 10,12 (d, 1H) , 9,91 (d, 1H) ,8,12 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,87 (t, 1H); mp124-1270C com decomposição.
Ácido 5-cloratiofeno-2-sulfohidroxânico (5) . IH NMR(400 MHz, DMSO-de) δ 9,90 (bps, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,54 (d,1H) , 7,30 (d, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) δ 136,0,135,5, 133,4,127,9; mp 94-95°C com decomposição.
Ácido 2 , 5-diclorotiofeno-3-sulfohidroxânico (6). 1HNMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9,88 (s, 2H) , 7,30 (s, IH);13CNMRdOO MHz, DMSO-dg) δ 133,3, 131,7, 127,1, 126,0; mp118-1220C com decomposição.4-fluoro-N-hidroxibenzenossulfonamida (7). NMRpreviamente reportado.
4-(trifluorometil)-N-hidroxibenzenossulfonamida (8).1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9,85 (d, IH), 9,80 (d, IH),8,05 (ra, 4H); mp 117-121°C cora decomposição.
4-ciano- I\7-hidroxibenzenossulf onamida (9). 1H NMR (400MHZ, DMSO-d6) δ 9,88 (d, IH), 9,81 (d, IH), 8,12 (d, 2H) ,8,00 (d, 2H); mp 151-155°C com decomposição.
4-nitro-W-hidroxibenzenossulfonamida (10) . NMRpreviamente reportado.
60 mmol (2 eq.) de hidrocloreto de hidroxilamina foramdissolvidos em 12 mL de água e resfriados a 0°C em um banhode gelo. Uma solução de 60 mmmol (2 eq.) de carbonato depotássio em 18 mL de água foi adicionado gota a gota com agitação. A solução foi agitada por 15 minutos, em cujotempo foram seqüencialmente adicionados 25 mL de metanol e75 mL de tetrahidrofurano. Uma solução de 30 mmol (1 eq. )de cloreto de sulfonila em 10 mL de tetrahidrofurado foiadicionada gota a gota, e a solução resultante foi deixadaa aquecer até temperatura ambiente com agitação por 2 a 3horas. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e100 de água foram adicionados. A solução aquosa foiacidi ficada a um ph de aproximadamente 3 com ácidohidroclórico aquoso IN, e extraída com éter dietílico (2 χ100 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato demagnésio e evaporada para render em todos os casos sólidoscristalinos com pureza suficiente (de 25 a 50% derendimento).
Exemplo 2 - Preparação de Compostos de Acordo com a
Síntese Geral do Esquema B<formula>formula see original document page 84</formula>
A preparação de N-benziloxi-2-bromo-benzenossulfonamida está detalhada abaixo como exemplorepresentativo do método sintético exemplificado no Esquema B.
A uma suspensão de hidrocloreto de O-benzilhidroxilamina (3,75g, 23,48 mmol) em MeOH (3 mL) eágua (3,6 mL) foi adicionada uma solução de carbonato depotássio (3,24g, 23,48mmol) em água (3,6 mL) , mantendo-seuma temperatura reacional interna abaixo de 10°C. A misturareacional foi agitada por 5 minutos, depois dos quais THF(12 mL) e cloreto de 2-bromobenzeno sulfonila (3 g, 11,74mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada àtemperatura ambiente até o completo consumo do cloreto desulfonila que foi observado por TLC. A suspensão resultantefoi concentrada a vácuo para remover quaisquer voláteis e asuspensão aquosa foi extraída com éter dietílico (3 χ 100mL). A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio,filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o compostoalvo bruto. A purificação foi alcançada por trituração dosólido em heptano, seguida por filtração e também lavagemdo sólido com heptano, para fornecer o composto esperadocomo um sólido branco (3,62 g, 90% de rendimento). õH(400MHz, DMSO) 10,83 (1H, s) , 8,04 (1H, d, 1,7Hz), 8,02(1H, d, 1,9Hz), 7,57-7,66 (2H, m), 7,30-7,36 (5H, m), 4,87(1H, s) ; Tr= 2,15.N-benziloxi-2-bromo-benzenossulfonamida pode sertambém derivatizada conforme detalhado na síntese de N-benziloxi-2-fenil-benzenossulfonamida
Um frasco de microondas foi carregado sucessivamentecom N-benziloxi-2-bromo-benzenosulfonamida (0,2 g, 0,58mmol), ácido benzenoborônico (0,11 g, 0,88 mmol), Pd(dppf) Cl2 (0,05 g, 0,06 mmol), THF (3 mL) , então umasolução de carbonato de potássio em água (2 N, 1,5 mL) . Amistura foi aquecida no microondas a 130°C por 15 minutos(5 minutos de tempo de aumento, potência = 150 W) . Amistura de reação foi então diluída com acetato de etila(20 mL) e a camada orgânica foi lavada com água (2 χ 2 0mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio,filtrada e concentrada a vácuo. A mistura crua foi entãopurificada por cromatografia de coluna em sílica gel
eluindo com heptano: acetato de etila (9:1 v:v) parafornecer o composto alvo como um óleo incolor (0,12 g, 60%de rendimento). δΗ(400ΜΗζ, DMSO) 10,61 (1H, s) , 8,06 (1H,dd, 7,8, 1,2Hz), 7,77 (1H, td, 7,3, 1,5Hz), 7,69 (1H, td,7,5, 1, 4Hz) , 7,40-7,46 (9H, m) , 7,33-7,35 (2H, m) , 4,82(2H, s). Tr = 1,74 minuto.
A N-benziloxi-2-fenil-benzenosulfonamida pode serdesprotegida à .N-hidroxisulfonamida corespondente conformedetalhado abaixo:<formula>formula see original document page 86</formula>
Adicionou-se a uma suspensão de .N-benziloxi-2-fenil-benzenosulfonamida (1,39 g, 4,1 mmol) em EtOH (20 mL) compaládio em carvão a 10% (0,14 g). A mistura de reação foiagitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura epressão atmosférica ambiente durante a noite. A mistura dereação foi filtrada através de papel de microfibra devidro. 0 filtrado resultante foi concentrado em vácuo e oresiduo purificado por cromatografia de coluna em sílicagel eluindo com heptano: acetato de etila (gradiente de 9:1a 8:2 v:v) para fornecer o composto alvo como um sólidobranco (0,24g, 22% de rendimento). õh(400MHz5 DMSO)9,68 (IH3 s) , 9,57 (1H, s) , 8,06 (1H, dd, 7,8, 1,2Hz), 7,74(1H,td, 7,3, 1,5Hz), 7,67 (1H, td, 7,6, 1,3 Hz), 7,40-7,46 (6H, m).
Exemplo 3. Preparação de Compostos de Acordo com aSíntese Geral do Esquema C.
A preparação de 4-bromo-N- (tetrahidropirano-2-iloxi)benzenosulfonamida
<formula>formula see original document page 86</formula>
é detalhada abaixo como um exemplo representativo dométodo sintético exemplificado no Esquema C.Adicionou-se a uma solução de O-(tetrahidro-2H-pirano-2-il) hidroxilamina (1,83 g, 15,56 mmol) em água (1,6 mL) a0°C, uma solução de carbonato de potássio (1,1 g, 7,83mmol) em água (2,4 mL) gota a gota, mantendo-se umatemperatura de reação interna abaixo de 10°C. Após 15minutos, MeOH (2 mL) e THF (8 mL) foram adicionados gota agota, seguido por cloreto de 4-bromobenzeno sulfonila (2 g,7,83 mmol) porção a porção. A mistura de reação foi agitadaà temperatura ambiente até que o consumo completo docloreto de sulfonila fosse observado por TLC. A suspensãoresultante foi concentrada para remoção de quaisquervoláteis e a suspensão aquosa foi extraída com dietiléter(3 χ 100 mL) . A porção orgânica foi seca sobre sulfato desódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir ocomposto alvo cru. A purificação foi atingida porcromatografia de coluna em sílica gel eluindo com umheptano: acetato de etila (gradiente de 9:1 a 7:3 v:v) parafornecer o composto alvo como um sólido branco (2,lg, 80%de rendimento). õh(400MHz, DMSO) 10,53 (1H, s), 7,86-7,90(2H, m), 7,75-7,79 (2H, m), 4,94 (1H, t, 2,93Hz), 3,70-3,76(1H, m) , 3,48-3,52 (1H, m) . 1,59-1,68 (1H, m) , 1,39-1,52(5H, m); Tr = 2,03 minutos.
4-bromo-iy- (tetrahidropirano-2-iloxi) -benzenosulfonamida foi ainda modificada para bifenil-2-.Ν-hidroxisulfonamida conforme detalhado abaixo:
<formula>formula see original document page 87</formula>A uma solução de 4-bromo-N- (tetrahidropirano-2-iloxi)-benzenosulfonamida (0,1 g, 0,3 mmol) em MeOH (2 mL) ,adicoinou-se resina de ácido tósico MP (91 mg, carga de 3,3mmol/g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que o consumo completo do material inicial fosse observadopor LC. A resina foi então filtrada e lavada com MeOH (2 χ5 mL) . 0 filtrado resultante foi concentrado em vácuo parafornecer o composto lavo como um óleo incolor (0,08 g, 100%de rendimento). δΗ(400ΜΗζ, DMSO) 9,70 (1H, d, 3,2Hz), 9,67(1H, d, 3,4Hz), 7,84 - 7,88 (2 H, m), 7,73 - 7,7 7 (2 H, m); Tr = 1,6 0 minutos.
Exemplo 4. Cinética de Liberação de HNOAs taxas de decomposição dos compostos podem serdeterminadas por espectrocospia UV-Vis.
A decomposição dos compostos 1 a 4 e 6 do Exemplo 1foi monitorada por espectroscopia UV-Vis em Tampão PBS 0,1M a pH 7,4 e 370C. 0 comportamento espectral foi isosbéticoe o período de tempo serviu bem a um único exponencial. Ataxa de decomposição é aumentada em soluções aeradas secomparadas a soluções saturadas com argônio devido àintrodução de uma rota de decomposição dependente deoxigênio que, para a W-hidroxibenzenosulfonamida (PA) deorigem, mostrou liberar NO (Bonner, F.T.; Ko., Y., Inorg.Chem. 1992, 31, 2514-2519). A cinética de decomposição paraos compostos 5, 7 a 10 do Exemplo 1 não são de primeiraordem e assim apenas meias-vidas aproximadas são relatadas.Compostos com mais de um número em uma única coluna natabela abaixo indica os resultados de dois experimentospara o mesmo composto.<table>table see original document page 89</column></row><table>
Exemplo 5. Produção de HNO através de Quantificação deN2O
As taxas de produção de HNO dos compostos podem serdeterminadas por espectrocospia UV-Vis.
Óxido nitroso é produzido atravpes da dimerização edesidratação de HNO e é o marcador mais comum para produçãode HNO (Fukuto, J.M.; Bartberger, M.D.; Dutton, A.S.;PaolocciiN.; Wink, D.A.; Houk, K.N. Chem. Res. Toxicol.2005, 18, 790-801). HNO, entretanto, pode também serparcialmente resfriado por oxigênio para render um produtoque não produz N2O (Ver, (a) Mincione, F.; Menabuoni, L. ;Briganti, F.; Mincione, G.; Scozzafava, A.; Supuran, C.T.,J. Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284 e (b) Scozzafava,A.; Supuran, C.T., J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687).
Utilizando-se sal de Angeli (AS) como um padrão dedesempenho, as quantidades relativas de N2O liberadas doscompostos 2 a 4 do Exemplo 1 foram examinadas através deanálise de análise de "headspace" de GC. Os resultados,mostrados na Figura 1, mostram que as quantidades de N2Oliberadas dps compostos 2 a 4 são comparáveis à quantidadeliberada do AS tanto sob argônio quanto sob ar.
A capacidade de compostos doarem nitroxil a pH 7,4 emtampão de PBS a 37°C foi avaliada. Em particular, oscompostos das Tabela 1 a 3 e certos compostos da Tabela 4 foram testados e sua capacidade de doação de nitroxil a pH7,4 em tampão de PBS a 37 0C foi avaliada. Os compostostestados, com exceção da 2-fenil-íí-hidroxilbenzenosulfonamida, todos produziram níveisdetectáveis de N2O, indicando sua capacidade de doarnitroxil. A 2-fenil-.W-hidroxilbenzenosulf onamida pode sernovamente testada para confirmar se a mesma é um doador denitroxil.
Exemplo 6. Uso de um modelo in vitro para determinar acapacidade de compostos da invenção em tratar, prevenire/ou retardar o início e/ou desenvolvimento de uma doençaou condição responsiva a tratamento com nitroxil.
a. Doenças ou condições cardiovasculares.
Modelos in vitro de doença cardiovascular podem tambémser utilizados para determinar a capacidade de qualquer umdos compostos aqui descritos em tratar, prevenir e/ouretardar o início e/ou desenvolvimento de uma doença oucondição cardiovascular em um indivíduo. Um modelo in vitroexemplar de doença cardíaca é descrito abaixo.
Modelos in vitro poderiam ser utilizados para seprocurar por propriedades de vasorelaxamento nos compostos.A tensão isométrica em segmento de anel aórtico torácico emrato isolado pode ser medida conforme descritaanteriormente por Crawford, J.H., Huang, Jf Isbell, T.S.,Shiva, S., Chacko, B.K., Schechter, A., Darley-Usmar, V.M.,Kerby, J.D., Lang, J.D., Krauss, D., Ho, C, Gladwin , M.T.,PateL R.P., Blood 2006,107, 566-575. Após o sacrifício, ossegmentos de anel aórtico são excisados e limpos de gordurae tecido aderente. Os vasos são então cortados em segmentosde anéis individuais (2 a 3 mm de largura) e suspensos emum transdutor de deslocamento de força em um banho detecido. Os segmentos de anel são lavados a 37 0C em umasolução de Krebs-Henseleit (K-H) tamponada com bicarbonatoda seguinte composição (mM) : NaCl 118; KCl 4,6; NaHCQ327,2; KH2PO4 1,2; MgSO4 1,2; CaCl2 1,75; Na2EDTA 0,03; eglicose 11,1 e borrifado continuamente com 21% 02/5 %CO2/74% N2. Uma carga passiva de 2 g é aplicada a todos ossegmentos de anel e é mantida a este nível por todo oexperimento. No início de cada experimento, segmentos deanel tratados com indometacina são despolarizados com KCl(70 nM) para determinar a capacidade contrátil máxima dovaso. Os anéis são então lavados extensivamente e deixadospara equilibrar. Para experimentos subseqüentes, os vasossão contraídos abem sua capacidade submáxima (50% deresposta de KCl) com felilefrina (PE, 3 χ IO"8 a IO"7) e L-NMMA, 0,1 mM, é também adicionado para inibir produção deeNOS e de NO endógena. Após o desenvolvimento da tensão teratingido um platô, os compostos doadores de nitroxil sãoadicionados de forma cumulativa ao banho do vaso e osefeitos na tensão são monitorados.
Modelos in vitro podem ser utilizados para determinaros efeitos de compostos doadores de nitroxil em mudanças naforça desenvolvida e cálcio intracelular em músculoscardíacos. A força desenvolvida e cálcio intracelular podemser medidos em trabéculas de rato, de normal a doente (istoé, ratos com insuficiência ou hipertrofia cardíacacongestiva), conforme descrito anteriormente (Gao, W.D.,Atar D., Backx P.H., Marban E. Circ Res. 1995;7 6:1036-1048) . Ratos (Sprague-Dawley, 250 a 300g) são utilizadosnestes experimentos. Os ratos são anestesiados compentobarbital (100 mg/kg) através de injeçãointraabdominal, o coração é exposto por esternotomiamediana, rapidamente excisado e colocado em uma placa dedissecação. A aorta é canulada e o coração sofre umaperfusão retrógrada (aprox. 15 mM/min) com dessecaçãoequilibrada com solução de Krebs-Henseleit (H-K) com 95% deO2 e 5% de CO2. A solução de K-H de dissecação é compostade (mM): NaCl 120, NaHCO3 20, KCl 5, MgCl 1,2, glicose 10,CaCl2 0,5, e 2,3-butanodionamonoximina (BDM) 20, pH 7,35 a7,45 à temperatura ambiente (21 a 22°C). Trabéculas doventrículo direito do coração são dissecadas e montadasentre um transdutor de força e um braço de motor e sãosuper fundidas com solução de K-H normal (KC1, 5 mM) a umataxa de -10 mL/min e estimuladas a 0,5 Hz. As dimensões dosmúsculos são medidas com um retículo de calibração noocular do microscópio de dissecação (x 40, resolução de -10 μm).
A força é medida usando-se um sistema transdutor deforça e é expressa em mN/mm2 de área de seção transversal.O comprimento do sarcômero é medido por difração a laser. Ocomprimento do sarcômero em repouso é ajustada a 2,20-2,30μιη em todos os experimentos.
0 cálcio intracelular é medido usando-se a forma livrede ácido de fura-2, conforme descrito em estudos prévios(Gao e outros 1994; Backx e outros, 1995; Gao e outros,1998) . Sal de potássio Fura-2 é microinjetadoiontoforeticamente em uma célula e deixado espalhar portodo o músculo (através de junções de espaços) .A ponta doeletrodo (aprox. 0,2 nm em diâmetro) é preenchida com salfura-2 (1 mM) e o restante dos eletrodos foi preenchido comKCl 150 mM. Após uma empalação bem sucedida em uma célulasuperficial em músculo não estimulado, uma correntehiperpolarizante de 5 a 10 nA é passada continuamente por-15 min. A epifluorescência de Fura-2 é medida excitando-sea 380 e 340 nm. Luz fluorescente é coletada a 510 nm por umtupo fotomultiplicador. A saida do fotomultiplicador écoletada e digitalizada. Rianodina (1,0 μΜ) é usada parapermitir a ativação do estado estável. Após 15 minutos deexposição ã rianodina, níveis diferentes de tetanizaçõessão induzidos rapidamente (~4 a 8 segundos) estimulando-seos músculos a 10 Hz em cálcio extracelular variado (0,5-20mM) . Todos os experimentos foram executados à temperaturaambiente (20-22°C).
b. Doenças ou condições que causam isquemia/reperfusãoModelos in vitro podem também ser utilizados paradeterminar a capacidade de qualquer um dos compostos aquidescritos em tratar, prevenir e/ou retardar o início e/oudesenvolvimento de uma doença ou condição que causaisquemia/reperfusão em um indivíduo.
Exemplo 7- Uso de um modelo in vivo e/ou ex vivo paradeterminar a capacidade de compostos da invenção em tratar,prevenir e/ou retardar o início e/ou desenvolvimento de umadoença ou condição responsiva ã terapia com nitroxil.a. Doenças ou condições cardiovasculares.
Modelos in vivo de doença cardiovascular podem tambémser utilizados para determinar a capacidade de qualquer umdos compostos aqui descritos em tratar, prevenir e/ouretardar o início e/ou desenvolvimento de uma doença oucondição cardiovascular em um indivíduo. Um modelo animalexemplar de doença cardíaca é descrito abaixo.
Efeitos cardiovasculares in vivo obtidos com umcomposto doador de nitroxil podem ser avaliados em umcachorro de controle (normal). O estudo é conduzido emcachorro mestiço (macho) adulto (25 kg) cronicamenteinstrumentado para análise hemodinâmica consciente eamostragem de sangue, conforme previamente descrito(Katori, T.; Hoover, D. B.; Ardei 1, J. L.; Helm, R. H.;Belardi, D. F.; Tocchetti, C. G.; Forfia, P. R.; Kass, D.A.; Paolocci, N. Circ. Res. 96(2): 2004). Transdutores demicromanômetro no ventrículo esquerdo fornecem a pressão,enquanto que cateteres aórticos atriais direitos edescendentes fornecem as pressões de fluido e conduítes deamostragem. Sonomicrômetros endocardiais(antreiorposterior, septal-lateral) medem dimensões deeixos menores, um oclusor pneumático ao redor da veia cavainferior facilitou manipulações pré-carga para análise derelação de pressão. Contatos de compasso epicardial sãocolocados no átrio direito e outro par é colocado na paredelivre do ventrículo direito ligado a um marca-passopermanente para induzir insuficiência de compasso cardíacoacelerado. Após 10 dias de recuperação, os animais formaavaliados à linha base de ritmo sinusal e com compassoatrial (120 a 160 RPM). As medidas incluem registroshemodinâmicos conscientes para mecanismos cardíacos.
Os compostos da invenção são administrados a um cão decontrole saudável à dose de 1 a 5 μ5/]ς9/Γηϊη^ο e os dadoscardiovasculares resultantes são obtidos.
Demonstração de que um composto da invenção melhora ahemodinâmica cardíaca em corações com insuficiênciacongestiva: Após se completar os protocolos sob condiçõesde linha de base, insuficiência cardíaca congestiva éinduzida por taquicardia (210 bpm χ 3 semanas, 24 0 bpm χ 1semana), conforme anteriormente descrito Katori, T. ;Hoover, D. B.; Ardell, J. L.; Helm, R. H.; Belardi, -37 D.F.; Tocchetti, C. G.; Forfia, P. R.; Kass, D. A.; Paolocci,N., Circ. Res. 96(2) : 2004) . De forma breve, a pressãodiastólica final e + dP/dt,max são medidos semanalmentepara monitorar a progressão da insuficiência. Quando osanimais demonstram um crescimento em EDP de mais de 2X, edp/dt,max de >50% da linha de base, eles são consideradosprontos para estudos de insuficiência cardíaca congestiva.
Os valores para compostos de teste são obtidos após 15minutos de infusão i.v. contínua (2,5 ou 1,25 μg/kg/minuto)no controle e preparações de insuficiência cardíaca,respectivamente, ambos na ausência e na presença derestauração de volume. Para comparação, as mesmas mediçõeshemodinâmicas são obtidas com AS nas preparações deinsuficiência cardíaca.
b. Doenças ou condições que causam isquemia/reperfusão
Modelos ex vivo de isquemia/reperfusão podem tambémser utilizados para determinar a capacidade de qualquer umdos compostos aqui descritos em tratar, prevenir e/ouretardar o início e/ou desenvolvimento de uma doença oucondição que causa isquemia/dano de reperfusão em umindivíduo. Um modelo exemplar ex vivo de isquemia/dano dereperfusão é descrito abaixo.
Ratos Wistar machos são alojados em gaiolas idênticase deixados com acesso a água da torneira e uma dieta padrãopara roedores ad libitum. Cada animal é anestesiado com1g/kg de uretana i.p. 10 minutos após tratamento comheparina (2.500 U, i.m.). O tórax é aberto, e o coração érapidamente excisado, colocado em solução tampão com banhode gelo e pesado. Os corações isolados dos ratos são presosa um aparelho de perfusão e são perfundidos de formaretrógrada com solução tampão oxigenada a 37°C. Os corações são instrumentados conforme previamente descrito emRastaldo e outros, "P-450 metabolite of arachidonic acidmediates bradykiniN-induced negative inotropic effect", Am.J. Physiol, 28 0:H2 823-H2832 (2001), e Paolocci "cGMP-independent inotropic effects of nitric oxide andperoxynitrite donors: potential role for nitrosylation" Am.J. Physiol., 279: H1982-H1988 (2000). 0 fluxo é mantidoconstante (aproximadamente 9 mL/minérios/g de peso úmido)para alcançar uma pressão de perfusão coronária típica de11,33 a 11,99 kPa. Uma proporção constante de 10% da taxade fluxo é aplicada por meio de uma das duas bombas deperfusão (Terumo, Tokyo, Japan) usando-se uma seringa de 5 0mL conectada à cânula aórtica. As aplicações das drogas sãoexecutadas mudando-se da seringa contendo tampão apenas àseringa da outra bomba contendo a droga (composto doador denitroxil) dissolvido em um veículo a uma concentração 10xem relação à concentração final desejada no coração. Umpequeno orifício na parede ventricular esquerda permite adrenagem do fluxo tebesiano, e um balão de polivinil-cloreto é colocado no ventrículo esquerdo e conectado a umeletromanômetro para registro da pressão ventricularesquerda (LVP). OS corações são eletricamente compassados a280-300 bpm e mantidos em uma câmara com temperaturacontrolada (37°C). A pressão de perfusão coronária (CPP) eo fluxo coronário são monitorados com um segundoeletromanômetro e uma prova de fluxo eletromagnético,respectivamente, ambos colocados ao longo de uma linha deperfusão. A pressão ventricular esquerda, fluxo coronário epressão de perfusão coronária são registradas usando-se umregistrador TEAC R-71, digitalizadas a 1000 Hz e analisadasoff-Iine com software DataQ-Instruments/CODAS, que permitea quantificação da taxa máxima de aumento de LVP durante asístole (dP/dtmax) .
Os corações são perfundidos com solução Krebs-Henseleit, misturados com gás O2 95% e CO2 5% da seguintecomposição: bicarbonato de sódio 17,7 mM, NaCl 127 mM, KCl5,1 mM, CaCl2 1,5 mM, MgCl2 1,26 mM, D-glicose 11 mM,suplementadas com 5 μπ^/ιαΐ!· de lidocaína.
Compostos Experimentais. Os doadores de nitroxil sãodiluídos em tampão imediatamente antes do uso.
Protocolos Experimentais. Os corações são deixados aestabilizar por 3 0 minutos, e os parâmetros da linha basesão registrados. Tipicamente, o fluxo coronário é ajustadodentro dos primeiros 10 minutos e mantido constante apartir daí. Após 3 0 minutos de estabilização, os coraçõessão aleatoriamente designados a um dos grupos detratamento, e sujeitados a 3 0 minutos de isquemia semfluxo, global, seguidos por 30 minutos de reperfusão (I/R).O compasso dos corações é interrompido no início do períodoisquêmico e reiniciado após o terceiro minutos dereperfusão.
Os corações em um grupo de controle são perfundidoscom tampão por 29 minutos adicionais após a estabilização.Os corações tratados são expostos a um doador de nitroxil(por exemplo, concentração final de 1 μΜ por cerca de 20minutos seguido por um período de lavagem com tampão de 10minutos).
Em todos os corações, o compasso é suspenso no inícioda isquemia e reiniciado 3 minutos depois da reperfusão.Uma vez que as preparações de coração isoladas podem sedeteriorar com o tempo (tipicamente após 2-2,5 h deperfusão), a duração do re-fluxo é limitada a 3 0 minutos afim de minimizar os efeitos produzidos pela perfusãocristalóide na performance do coração, e consistentementecom outros relatos.
Análise da função ventricular. Para se obter LVPdesenvolvida máxima, o volume do balão intra-ventricular éajustado a uma LVP diastólica final de 10 mm Hg durante operíodo de estabilização, conforme relatado em Paolocci,supra, e Hare e outros, "Pertussis toxiiV-sensitive Gproteins influence nitric oxide synthase III activity andprotein leveis in rat hearts", J. Clin. Invest., 101:1424-31 (1998). Mudanças em LVP desenvolvida, dP/dtmax e o valordiastólico final induzido pelo protocolo I/R sãocontinuamente monitorados. A diferença entre a LVPdiastólica final (EDLVP) antes do final do períodoisquêmico e durante as condições pré-isquêmicas é usadacomo um índice do grau de desenvolvimento de contratura. Arecuperação máxima de LVP desenvolvida e dP/dtmax durante areperfusão é comparada com os respectivos valores pré-isquêmicos.
Análise do dano ao miocárdio. A liberação de enzima éuma medida do dano miocardial severo que ainda tem queprogredir ao dano celular irreversível. Amostras deefluente coronário (2 mL) são retiradas com um cateterinserido no ventrículo direito através da artéria pulmonar.Amostras são tomadas imediatamente antes da isquemia e em3, 6, 10, 20 e 30 minutos de reperfusão. A liberação de LDHé medida conforme previamente descrito por Bergmeyer &Bernt, "Methods of Enzymatic Analysis", Verlag Chemie(1974). Os dados são expressões como valores cumulativospara o período de refluxo inteiro.
Para corroborar com os dados relativos ao danomiocardial, determinados pela liberação de LDH, as áreas doinfarto são também analisadas às cegas. No final do período(30 minutos de reperfusão), cada coração é rapidamenteremovido do aparelho de perfusão, e o LV é dissecado emfatias circunferenciais de 2-3 mm. Depois de 15 minutos deincubação a 37°C em solução 0,1% de nitro azul detetrazólio em tampão fosfato conforme descrito em Ma eoutros, "Opposite effects of nitric oxide and nitroxyl onpostischemic myocardial injury", Proc. Natl. Acad. Set,96:14617-14622 (1999), tecido necrosado não tingido éseparado do tecido viável tingido. As áreas de tecidoviável e necrosado são cuidadosamente separadas por umobservador independente que não está ciente da origem doscorações. O peso dos tecidos necrosados e não necrosados éentão determinado e a massa necrosada é expressa como umpercentual da massa ventricular esquerda total.
Os dados podem ser sujeitados a métodos estatísticostais como ANOVA seguidos por correção de Bonferroni para t-testes post hoc.
Exemplo 8 - Uso de testes clínicos em humanos paradeterminar a capacidade, para terapias de combinação dainvenção, de tratar, prevenir e/ou retardar o início e/ou odesenvolvimento de uma doença ou condição responsiva àterapia com nitroxil
Se desejado, qualquer um dos compostos descritos aquipode também ser testados em humanos para determinar acapacidade do composto de teste, de tratar, prevenir e/ouretardar o início e/ou desenvolvimento de uma doença oucondição responsiva à terapia com nitroxil. Métodos padrõespodem ser usados para estes testes clínicos. Em um métodoexemplar, os indivíduos com tal doença ou condição, talcomo insuficiência cardíaca congestiva, são inscritos em umestudo de fase I de tolerabilidade, farmacocinética efarmacodinâmica de uma terapia usando os compostos dainvenção em protocolos padrões. Então uma fase II, testecontrolado aleatório, duplo cego, é executado paradeterminar a eficácia dos compostos usando-se protocolospadrões.
Embora a invenção precedente tenha sido descrita emalguns detalhes por meio de ilustração e exemplos parapropósitos de clareza de compreensão, é aparente àqueleshabilitados na técnica que certas mudanças menores emodificações serão praticadas. Portanto, a descrição eexemplos não devem ser interpretados como limitantes doescopo da invenção.
Todas as referências, publicações, patentes e pedidosde patente aqui divulgados estão incorporados porreferência integralmente.

Claims (20)

1. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula(I) , (II) , (III) OU (IV):<formula>formula see original document page 102</formula>em que:R1 é H;R2 é H, aralquil ou heterociclil;m e η são independentemente, um número inteiro de 0 aχ e b são independentemente, um número inteiro de 0 ay é um número inteiro de 0 a 3;T é um alquil ou alquil substituído;Z é um grupo de retirada de elétron;R3, R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em H, halo, alquilsulfonil, N-hidroxilsulfonamidil, perhaloalquil, nitro, aril, ciano,alcoxi, perhaloalcoxi, alquil, ariloxi substituído,alquilsulfanil, alquilsulfinil, heterocicloalquil,heterocicloalquil substituído, dialquilamino, cicloalcoxi,cicloalquilsulfanil, arilsulfanil e arilsulfinil, desde que:(1) pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 é outro quenão H ;(2) pelo menos um de R3i R4, R5, R6 e R7 é outro quenão halo;(3) quando R3, R4, R6 e R7 são H, R5 é outro que nãohalo, nitro, ciano, alquil ou alcoxi;(4) quando um de R3 ou R7 é halo e o R3 ou R7 que nãoé halo é H e um de R4 ou R6 é halo e o R4 ou R6 que não éhalo é H, R5 é outro que não halo;(5) quando R3, R7 e R5 são H e um de R4 e R6 é Η, o R4ou R6 que não é H é outro que não N-hidroxissulfonamidil,perhaloalquil ou nitro;(6) quando R4, R5 e R6 são H e um de R3 e R7 é Η, o R3ou R7 que não é H é outro que não nitro ou alquil;(7) quando R3 e R7 são H, R5 é nitro e um de R4 e R6 éΗ, o R4 ou R6 que não é H é outro que não halo;(8) quando R4 e R6 são nitro e R3 e R7 são H, R5 éoutro que não dialquilamino;(9) quando R4 e R6 são H e R3 e R7 são alquil, R5 éoutro que não alquil; e(10) quando R3 e R7 são H e R4 e R6 são nitro, R5 éoutro que não dialquilamino;cada R8 e R9 é independentemente selecionado do grupoque consiste em halo, alquilsulfonil, N-hidroxilsulfonamidil, perhaloalquil, nitro, aril, ciano,alcoxi, perhaloalcoxi, alquil, ariloxi substituído,alquilsulfanil, alquilsulfinil, heterocicloalquil,heterocicloalquil substituído, dialquilamino, NH2, 0H,C(O)OH, C(O)Oalquil, NHC(0)alquilC(0)0H, C(O)NH2,NHC(O)alquilC(0)alquil, NHC(0)alquenilC(0)0H, NHC(O)NH2,OalquilC(O)Oalquili NHC(0)alquil, C(=N-OH)NH2, cicloalcoxi,cicloalquilsulfanil, arilsulfanil, e arilsulfanil;A é um cicloalquil, heterocicloalquil, anel aromáticoou heteroaromático contendo porções de anel Q1, Q2, Q3 e Q4,que são unidas com VeW para formar o anel A;B é um cicloalquil, heterocicloalquil, anel aromáticoou heteroaromático contendo porções de anel Q5, Q6, Q7 e Q8,que são unidas com o V e W para formar o anel B;VeW são independentemente C, CH, N ou NR10;Q1, Q2/ Q3, Q4, Q5/ Q6, Q7 e Q8, são independentementeselecionados do grupo que consiste em C, CH2, CH, N, NR10, 0e S, desde que (1) quando anéis AeB formam naftaleno, χ éum número inteiro de 1 a 3 ou y é um número inteiro de 2 a-4 ou R8 é outro que não Cl ou (2) pelo menos um de Q1, Q2,Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 e Q8 é N, NR-10; 0 ou S;C é um anel heteroaromático contendo porções de anelQ9; Q10; Q11; Q12 < Q13 e Q14 que são independentementeselecionadas do grupo que consiste em C, CH2, CH, N, NR10, 0e S, desde que pelo menos um de Q9; Q10; Q11; Q12, Q13 e Q14seja N, NR10; 0 OU S;R10 é H, alquil, acil ou sulfonil,ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R2 é H.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que cada R8 e R9 éindependentemente selecionado do grupo que consiste em Cl,F, I, Br, SO2CH3, SO2NHOH, CF3, CH3, NO2, fenil, CN, OCH3,OCF3, t-Bu, 0-iPr, 4-nitrofeniloxi (OPh4-NO2), propano-2-tiil (SCH(CH3)2), propano- 2 - sulf inil (S(O)CH(CH3)2),morfolino, N-metil-piperazino, dimetilamino, piperidino,ciclohexiloxi, ciclopentilsulfanil, fenilsulfanil efenilsulfinil.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (I).
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (I)e pelo menos um de R3 e R7 é outro que não H.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (I)e pelo menos um de R3 e R7 é um grupo de retirada deelétron.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (I)e R3, R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, halo, alquilsulfonil, N-hidroxilsulfonamidil, perhaloalquil, nitro, aril, ciano,alcoxi, perhaloalcoxi, alquil, ariloxi substituído,alquilsulfanil, alquilsulfinil, heterocicloalquil,heterocicloalquil substituído, dialquilamino, cicloalcoxi,cicloalquilsulfanil, arilsulfanil e arilsulfinil, desde que(1) pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 seja outro que nãoH; (2) pelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 seja outro quenão F; (3) quando R3, R4, R6 e R7 são H, R5 é outro que nãoF, Cl, Br, I, NO2, CN, CH3 ou OCH3; (4) quando um de R3 ouR7 é Cl e o R3 ou R7 que não é Cl é H e um de R4 ou R6 é Cle o R4 ou R6 que não é Cl é H, R5 é outro que não Cl; (5)quando R3, R7 e R5 são H e um de R4 e Re é Η, o R4 ou R6 quenão é H é outro que não SO2NHOH, CF3 ou NO2; (6) quando R4,R5 e R6 são H e um de R3 e R7 é Η, o R3 ou R7 que não é H éoutro que não NO2 ou CH3; (7) quando R3 e R7 são H, R5 é NO2e um de R4 e R6 é Η, o R4 ou R6 que não é H é outro quenão Cl; (8) quando R4 e R6 são nitro e R3 e R7 são H, R5 éoutro que não um Ci-C5 dialquilamino; (9) quando R4 e R6 sãoH e R3 e R7 são alquil, R5 é outro que não CH3; e (10)quando R3 e R7 são H e R4 e R6 são nitro, R5 é outro quenão a Ci-C5 dialquilamino.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula(II).
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula(III).
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula(IV).
11. Método para a modulação dos níveis de nitroxil invivo em um indivíduo em necessidade desse, o métodocaracterizado por compreender a administração ao indivíduode uma N-hidroxissulfonamida que doa nitroxil sob condiçõesfisiológicas ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
12. Método para o tratamento, prevenção ou retardo dosurgimento ou desenvolvimento de uma doença ou condição queé responsiva a terapia com nitroxil, caracterizado porcompreender a administração ao indivíduo em necessidadedesse de uma N-hidroxissulf onamida que doa nitroxil sobcondições fisiológicas ou um sal farmaceuticamenteaceitável desse.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o método compreende aadministração ao indivíduo de um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 107</formula>em que:R1 é H;R2 é H;m e η são independentemente, um número inteiro de 0 a-2;χ e b são independentemente, um número inteiro de 0 a-4;y é um número inteiro de 0 a 3;T é um alquil ou alquil substituído;Z é um grupo de retirada de elétron;R3, R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em H, halo, alquilsulfonil, N-hidroxilsulfonamidil, perhaloalquil, nitro, aril, ciano,alcoxi, perhaloalcoxi, alquil, ariloxi substituído,alquilsulfanil, alquilsulfinil, heterocicloalquil,heterocicloalquil substituído, dialquilamino, cicloalcoxi,cicloalquilsulfanil, arilsulfanil e arilsulfinil, desde quepelo menos um de R3, R4, R5, R6 e R7 seja outro que não H;Cada R8 e R9 é independentemente um substituinte;A é um cicloalquil, heterocicloalquil, anel aroraáticoou heteroaromático contendo porções de anel Q1, Q2i Q3 e Q4,que são unidas com VeW para formar o anel A;B é um cicloalquil, heterocicloalquil, anel aromático ou heteroaromático contendo porções de anel Q5, Q6, Q7 e Q8,que são unidas com o V e W para formar o anel B;VeW são independentemente C, CH, N ou NR10;Q1, Q2/ Q3/ Q4/ Q5, Q6, Q7 e Q8, são independentementeselecionados do grupo que consiste em C, CH2, CH, N, NR10, Oe S, desde que (1) quando anéis AeB formam naftaleno, χ éum número inteiro de 1 a 3 ou y é um número inteiro de 2 a-4 ou R8 é outro que não Cl ou (2) pelo menos um de Q1, Q2,Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 e Q8, é N, NR10, 0 ou S;C é um anel heteroaromático contendo porções de anelQ9; Q10; Q11; Q12, Q13 e Q14 que são independentementeselecionadas do grupo que consiste em C, CH2, CH, N, NR10, 0e S, desde que pelo menos um de Q9; Q10; Q11; Q12, Q13 e Q14seja N, NR10, 0 ou S;R10 é H, alquil, acil ou sulfonil,ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de que cada R8 e R9 éindependentemente selecionado do grupo que consiste emhalo, alquilsulfonil, N-hidroxilsulfonamidil,perhaloalquil, nitro, aril, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi,alquil, ariloxi substituído, alquilsulfanil,alquilsulfinil, heterocicloalquil, heterocicloalquilsubstituído, dialquilamino, NH2, OH, C(O)OH, C(O)Oalquil,NHC(O)alquilC(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)alquilC(O)alquil,NHC(O)alquenilC(O)OH, NHC(O)NH2, OalquilC(O)Oalquil,NHC(O)alquil, C(=N-OH)NH2, cicloalcoxi,cicloalquilsulfanil, arilsulfanil, e arilsulfinil.
15. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender um composto da reivindicação 1 e um veículofarmaceuticamente aceitável.
16. Método, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é umadoença ou condição cardiovascular.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que a doença ou condição éinsuficiência cardíaca aguda.
18. Método, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de que a doença ou condição envolveisquemia/dano de reperfusão.
19. Kit caracterizado por compreender um composto dareivindicação 1 e instruções para uso no tratamento de umadoença ou condição que é responsiva a terapia com nitroxil.
20. Método de tratamento de insuficiência cardíaca,caracterizado por compreender a administração a umindivíduo em necessidade desse de um composto selecionadodo grupo que consiste em: 2-flúor-Nhidroxibenzenossulfonamida; 2-cloro-N-hidroxibenzenossulfonamida; 2-bromo-N-hidroxibenzenossulfonamida;-2-(trifluormetil)-N-hidroxibenzenossulfonamida; ácido 5-cloratiofeno-2-sulfohidroxâmico; ácido 2,5-diclorotiofeno--3-sulfohidroxâmico; 4- flúor-N-hidroxibenzenossulfonamida;-4-(trifluormetil)-N-hidroxibenzenossulfonamida; 4-ciano-N-hidroxibenzenossulfonamida; e 4-nitro-N-hidroxibenzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamenteaceitável desse.
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