ES2576292T3 - Derivados de n-hidroxilsulfonamida como nuevos donantes de nitroxilo fisiológicamente útiles - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (III): **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es H; R2 es H, aralquilo o heterociclilo; n es 0; b es un número entero de entre 0 a 4; cada R8 se selecciona independientemente de F, Br, Cl, CF3, fenilo, metilo, SO2NHOH, morfolino, piperidino, 4-metil-piperazino; y Q9, Q11, Q12, Q13 y Q14 se definen de tal manera que el anillo C es un furano; para su uso en un método para modular in vivo los niveles de nitroxilo, tratar una enfermedad o afección que responde a la terapia con nitroxilo, tratar una enfermedad o afección cardiovascular, o tratar la insuficiencia cardiaca.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de N-hidroxilsulfonamida como nuevos donantes de nitroxilo fisiologicamente utiles
La presente invencion se realizo en parte con el apoyo del gobierno en virtud de la subvencion N° CHE-0518406 de la National Science Foundation. El gobierno puede tener ciertos derechos en esta invencion.
Antecedentes de la invencion
Resumen sobre la insuficiencia cardiaca
La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) es una afeccion generalmente progresiva, con peligro para la vida, en la que la contractilidad miocardica se reduce de manera que el corazon es incapaz de bombear de manera adecuada la sangre que retorna al mismo, a lo que tambien se denomina descompensacion. Los sfntomas incluyen dificultad respiratoria, fatiga, debilidad, inflamacion de las piernas e intolerancia al ejercicio. En el examen ffsico, los pacientes con insuficiencia cardiaca suelen tener un ritmo cardfaco y respiratorio elevados (lo que indica la presencia de lfquido en los pulmones), edema, distension venosa yugular y el corazon agrandado. La causa mas comun de ICC es la aterosclerosis, que provoca obstrucciones en las arterias coronarias que proporcionan el flujo sangufneo al musculo del corazon. En ultima instancia, dichos bloqueos pueden causar infarto de miocardio, con la consiguiente disminucion de la funcion cardiaca y la insuficiencia cardiaca resultante. Otras causas de ICC incluyen la enfermedad valvular cardiaca, hipertension, infecciones virales del corazon, el consumo de alcohol y diabetes. Algunos casos de ICC ocurren sin etiologfa clara, y se denominan idiopaticos. Los efectos de la ICC en un sujeto que experimenta la afeccion pueden ser fatales.
Existen varios tipos de ICC. Dos tipos de ICC se identifican de acuerdo a que fase del ciclo de bombeo cardiaco se encuentra mas afectada. La insuficiencia cardiaca sistolica se produce cuando disminuye la capacidad del corazon para contraerse. El corazon no puede bombear con suficiente fuerza como para impulsar una cantidad suficiente de sangre hacia la circulacion, lo que conduce a una fraccion reducida de eyeccion ventricular izquierda. La congestion pulmonar es un sfntoma tfpico de la insuficiencia cardiaca sistolica. La insuficiencia cardiaca diastolica hace referencia a la incapacidad del corazon para relajarse entre las contracciones y permitir que entre suficiente sangre en los ventrfculos. Se requieren presiones de llenado mas altas para mantener el gasto cardiaco, pero la contractilidad medida por la fraccion de eyeccion ventricular izquierda suele ser normal. La hinchazon (edema) del abdomen y las piernas es un sfntoma tfpico de la insuficiencia cardiaca diastolica. A menudo, un individuo que experimenta insuficiencia cardiaca tendra cierto grado tanto de insuficiencia cardiaca sistolica como de insuficiencia cardiaca diastolica.
La ICC tambien se clasifica de acuerdo con su gravedad. La Asociacion Cardiaca de Nueva York clasifica la ICC en cuatro clases: la Clase I implica sfntomas no aparentes, sin limitaciones en la actividad ffsica; la Clase II implica algunos sfntomas durante o despues de la actividad normal, con limitaciones leves en la actividad ffsica; la Clase III implica sfntomas con una actividad inferior a la habitual, con limitaciones de moderadas a significativas en la actividad ffsica; y la Clase IV implica sfntomas significativos en reposo, con limitaciones de graves a totales en la actividad ffsica. Normalmente, un individuo va avanzando de una clase a la siguiente a medida que viven con la afeccion.
Aunque la ICC se considera, en general, una afeccion progresiva cronica, tambien se puede desarrollar subitamente. Este tipo de ICC se denomina ICC aguda, y es una emergencia medica. La ICC aguda puede estar causada por una lesion miocardica aguda que afecta a cualquier funcion miocardica, tal como el infarto de miocardio o la integridad de las valvulas y/o las camaras, tal como la regurgitacion mitral o la rotura del septo ventricular, lo que conduce a un aumento agudo de la presion del ventrfculo izquierdo y diastolica, produciendo un edema pulmonar y disnea.
Los agentes comunes para tratar la ICC incluyen vasodilatadores (farmacos que dilatan los vasos sangufneos), inotropicos positivos (farmacos que aumentan la capacidad del corazon para contraerse) y diureticos (farmacos para reducir el fluido). Ademas, los antagonistas beta (farmacos que antagonizan los receptores beta-adrenergicos) se han convertido en agentes convencionales para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca leve a moderada. Lowes et al, Clin. Cardiol, 23: III11-6 (2000).
Los agentes inotropicos positivos incluyen agonistas beta-adrenergicos, tales como dopamina, dobutamina, dopexamina e isoproterenol. Sin embargo, el uso de un agonista beta puede acarrear complicaciones tales como arritmogenesis y el aumento de la demanda de oxfgeno por parte del corazon. Adicionalmente, a la mejora inicial de corta duracion de la contractilidad miocardica ofrecida por estos farmacos, le sigue una tasa de mortalidad acelerada como resultado, en gran medida, de una mayor frecuencia de muerte subita. Katz, HEART FAILURE: PATHOPHYSIOLOGY, MOLECULAR BIOLOGY AND CLINICAL MANAGEMENT, Lippincott, Williams & Wilkins (1999).
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Los antagonistas beta antagonizan la funcion del receptor beta-adrenergico. Aunque contraindicados inicialmente en la insuficiencia cardiaca, en los ensayos clfnicos, se ha observado que proporcionan una notable reduccion de la mortalidad y la morbilidad. Bouzamondo et al., Fundam. Clin. Pharmacol., 15: 95-109 (2001). Por consiguiente, se han convertido en una terapia establecida para la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, incluso los sujetos que mejoran con la terapia con antagonistas beta, se pueden descompensar posteriormente y requerir un tratamiento agudo con un agente inotropico positivo. Desafortunadamente, como su propio nombre sugiere, los antagonistas beta bloquean el mecanismo de accion de los agonistas beta inotropicos positivos que se utilizan en los centros de atencion de emergencias. Bristow et al., J. Card. Fail., 7: 8-12 (2001).
Los vasodilatadores, tales como la nitroglicerina, se han utilizado durante un largo perfodo de tiempo para tratar la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, la causa del efecto terapeutico de la nitroglicerina no fue conocida hasta finales del siglo pasado, cuando se descubrio que la molecula de oxido nftrico (NO) era la responsable de los efectos beneficiosos de la nitroglicerina. En algunos sujetos que experimentan insuficiencia cardiaca, se administra un donante de oxido nftrico en combinacion con un agente inotropico positivo tanto para producir vasodilatacion como para aumentar la contractilidad miocardica. Sin embargo, esta administracion combinada puede perjudicar la eficacia de los agentes de tratamiento inotropicos positivos. Por ejemplo, Hart et al., Am J. Physiol. Heart Circ. Pyhsiol., 281:146-54 (2001) describieron que la administracion del donante de oxido nftrico nitroprusiato de sodio, en combinacion con el agonista beta-adrenergico inotropico positivo dobutamina, deterioro el efecto inotropico positivo de la dobutamina. En Hare et al., Circulation, 92:2198-203 (1995) tambien se revela el efecto inhibidor del oxido nftrico sobre la eficacia de la dobutamina.
Tal como se describe en la patente de EE.UU. N° 6,936,639, los compuestos donantes de nitroxilo (HNO) en condiciones fisiologicas tienen efectos tanto inotropicos como lusotropicos positivos, y ofrecen ventajas significativas sobre los tratamientos existentes para la insuficiencia cardiaca. Debido a su accion inotropica/lusotropica positiva concomitante y a efectos de descarga, se describio que los donantes de nitroxilo son utiles en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares que se caracterizan por una alta carga resistiva y un bajo rendimiento contractil. En particular, se describio que los compuestos donantes de nitroxilo son utiles en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, incluyendo la insuficiencia cardiaca en individuos que reciben terapia con antagonistas beta.
Resumen sobre la isquemia
La isquemia es una afeccion caracterizada por una interrupcion o un suministro inadecuado de sangre a los tejidos, lo que provoca la falta de oxfgeno en el tejido afectado. La isquemia miocardica es una afeccion causada por un bloqueo o una constriccion de una o mas de las arterias coronarias, como puede ocurrir con una oclusion o ruptura de la placa aterosclerotica. El bloqueo o la constriccion provocan la falta de oxfgeno del tejido no perfundido, que puede danar los tejidos. Ademas, tras la reperfusion con la subsiguiente reoxigenacion del tejido, cuando la sangre es capaz de volver a fluir o disminuye la demanda de oxfgeno del tejido, se puede producir una lesion adicional causada por estres oxidativo.
Lesion por isquemia/reperfusion hace referencia al dano tisular causado por la falta de oxfgeno seguida de una reoxigenacion. Los efectos de la lesion por isquemia/reperfusion en un sujeto que experimenta la afeccion pueden ser fatales, en particular cuando la lesion se produce en un organo vital tal como el corazon o el cerebro.
Por consiguiente, los compuestos y las composiciones eficaces en la prevencion o la proteccion contra la lesion por isquemia/reperfusion serfan productos farmaceuticos utiles. Los compuestos tales como la nitroglicerina se han utilizado durante un largo perfodo de tiempo para ayudar a controlar el tono vascular y proteger contra la lesion por isquemia/reperfusion miocardica. Se descubrio que la molecula de oxido nftrico era la responsable de los efectos beneficiosos de la nitroglicerina. Este descubrimiento impulso el interes en la practica medica por el oxido nftrico y las investigaciones sobre especies afines tales como el nitroxilo. Tal como se describio en la solicitud de patente de EE.UU. con N° de serie 10/463,084 (publicacion de EE.UU. N° 2004/0038947), la administracion de un compuesto donante de nitroxilo en condiciones fisiologicas, antes de la isquemia, puede atenuar la lesion por isquemia/reperfusion de los tejidos, por ejemplo, los tejidos miocardicos. Este efecto beneficioso se describio como un resultado sorprendente, dado que ya se habfa descrito previamente que el nitroxilo aumentaba la lesion por isquemia/reperfusion (Vease, Ma et al., "Opposite Effects of Nitric Oxide and Nitroxyl on Postischemic Myocardial Injury," Proc. Nat'l Acad. Sci., 96(25): 14617-14622 (1999), que describe que la administracion de la sal de Angeli (un donante de nitroxilo en condiciones fisiologicas) a conejos anestesiados durante la isquemia y 5 minutos antes de la reperfusion, aumento la lesion por isquemia/reperfusion miocardica; y Takahira et al., "Dexamethasone Attenuates Neutrophil Infiltration in the Rat Kidney in Ischemia/Reperfusion Injury: The Possible Role of Nitroxyl", Free Radical Biology & Medicine, 31 (6):809-815 (2001), que describe que la administracion de sal de Angeli durante la isquemia y 5 minutos antes de la reperfusion del tejido renal de rata contribuyo a la infiltracion de neutrofilos en el tejido, lo que se cree que media en la lesion por isquemia/reperfusion). En particular, se ha descrito que la administracion preisquemica de sal de Angeli e isopropilamina/NO previene o reduce la lesion por isquemia/reperfusion.
Resumen sobre los donantes de nitroxilo
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Hasta la fecha, la gran mayorfa de los estudios sobre el efecto biologico del HNO han utilizado el dioxotrinitrato de sodio donante ("sal de Angeli" o "SA"). Sin embargo, la estabilidad qufmica de la SA ha hecho que sea inadecuada para desarrollarse como un agente terapeutico. Ya se ha demostrado que la W-hidroxibencenosulfonamida ("acido de Piloty" o "AP") es un donante de nitroxilo a un pH alto (> 9) (Bonner, F. T.; Ko, Y. Inorg. Chem. 1992, 31, 25142519). Sin embargo, en condiciones fisiologicas, el AP es un donante de oxido nftrico a traves de una via oxidativa (Zamora, R.; Grzesiok, A.; Weber, H.; Feelisch, M. Biochem. J. 1995, 312, 333-339). Por lo tanto, los efectos fisiologicos de la SA y del AP no son los mismos, porque la SA es un donante de nitroxilo en condiciones fisiologicas, mientras que el AP es un donante de oxido nftrico en condiciones fisiologicas.
Aunque la Patente de EE.UU. N° 6,936,639 y la publicacion de EE.UU. N° 2004/0038947 describen el AP como un compuesto que dona nitroxilo, y senalan que otros acidos sulfohidroxamicos y sus derivados tambien son, por tanto, utiles como donantes de nitroxilo, en realidad, el AP no dona cantidades significativas de nitroxilo en condiciones fisiologicas (vease Zamora, supra).
Se han descrito varias W-hidroxilbencenosulfonamidas sustituidas como inhibidores de la anhidrasa carbonica, sin mencion alguna sobre la produccion de HNO (vease, (a) Mincione, F.; Menabuoni, L.; Briganti., F; Mincione, G.; Scozzafava, A.; Supuran, C.T. J. Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284; y (b) Scozzafava, A.; Supuran, C.T., J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687).
Necesidad medica significativa
A pesar de los esfuerzos realizados hacia el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades y afecciones tales como la insuficiencia cardiaca y la lesion por isquemia/reperfusion, sigue existiendo un interes significativo en, y una necesidad de, compuestos adicionales o alternativos que traten o prevengan la aparicion o la gravedad de estas y otras enfermedades o afecciones relacionadas. En particular, sigue existiendo una necesidad medica significativa de terapias alternativas o adicionales para el tratamiento de enfermedades o afecciones que responden a la terapia con nitroxilo. Por tanto, los nuevos compuestos que donan nitroxilo en condiciones fisiologicas y los metodos de uso de compuestos que donan nitroxilo en condiciones fisiologicas pueden encontrar uso como terapias para tratar, prevenir y/o retrasar la aparicion y/o el desarrollo de enfermedades o afecciones que responden a la terapia con nitroxilo, incluyendo la enfermedad cardiaca y la lesion por isquemia/reperfusion. Preferiblemente, los agentes terapeuticos pueden mejorar la calidad de vida y/o prolongar el tiempo de supervivencia de los pacientes con la enfermedad o afeccion.
Breve resumen de la invencion
Se describen metodos, compuestos y composiciones para el tratamiento y/o la prevencion de la aparicion o del desarrollo de enfermedades o afecciones que responden a la terapia con nitroxilo. Se describen derivados de W- hidroxilsulfonamida aromaticos que donan nitroxilo en condiciones fisiologicas. A modo de referencia, mediante la modificacion del AP con sustituyentes apropiados, tales como grupos aceptores de electrones o grupos que impiden estericamente la fraccion sulfonilo, se ha mejorado sustancialmente la capacidad de produccion de HNO de estos derivados en condiciones fisiologicas. De manera significativa, en comparacion con la SA, el AP tiene la capacidad de ser modificado ampliamente con sustituyentes, lo que permite la optimizacion de sus propiedades fisicoqufmicas y farmacologicas. Dicha optimizacion se describe en la presente patente.
En un caso, la presente revelacion hace referencia a un metodo para administrar a un sujeto en necesidad de ello, una cantidad terapeuticamente efectiva de una W-hidroxilsulfonamida que dona nitroxilo en condiciones fisiologicas. En un caso, la revelacion hace referencia a un metodo de tratamiento o prevencion de la aparicion y/o el desarrollo de una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo, donde el metodo comprende administrar a un individuo en necesidad de ello, una W-hidroxilsulfonamida que dona una cantidad efectiva de nitroxilo en condiciones fisiologicas. La revelacion tambien hace referencia a metodos de tratamiento de insuficiencia cardiaca o de lesion por isquemia/reperfusion mediante la administracion a un individuo en necesidad de ello, de una W- hidroxilsulfonamida que dona una cantidad efectiva de nitroxilo en condiciones fisiologicas.
Tambien se describen kits que comprenden los compuestos, los cuales pueden contener opcionalmente un segundo agente terapeutico tal como un compuesto inotropico positivo que puede ser, por ejemplo, un agonista del receptor beta-adrenergico.
La presente invencion proporciona un compuesto de la formula (III):
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo para modular in vivo los niveles de nitroxilo, tratar una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo, tratar una enfermedad o afeccion cardiovascular, o tratar la insuficiencia cardiaca,
en donde
(a) R1 es H;
R2 es H, aralquilo o heterociclilo; n es 0;
b es un numero entero de entre 0 a 4;
cada R8 se selecciona independientemente de F, Br, Cl, CF3, fenilo, metilo, SO2NHOH, morfolino, piperidino, 4-metil-piperazino; y
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Q, Q , Q , Q y Q se definen de tal manera que el anillo C es un furano; o
(b) R1 es H;
R2 es H, aralquilo o hetericiclico; n es 0; b es 1;
R8 es Cl, Br, nitro, metilo o ciano;
Q9, Q11, Q12, Q13 y Q14 se definen de tal manera que el anillo C es un furano.
En una variacion, en la formula anterior (III), R2 es H.
Tambien se describen metodos, que incluyen un metodo para tratar, prevenir o retrasar la aparicion o el desarrollo de una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo, que comprende administrar a un individuo en necesidad de ello, una W-hidroxisulfonamida que dona nitroxilo en condiciones fisiologicas o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. El metodo comprende administrar al individuo un compuesto de la formula (III) segun se define anteriormente, donde R2 es H.
La presente invencion proporciona ademas compuestos de la formula (III) y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, segun se define anteriormente per se, y composiciones farmaceuticas que los comprenden, tales como composiciones farmaceuticas que son susceptibles de administrarse como inyeccion intravenosa. Tambien se describen kits que comprenden los compuestos de la invencion e instrucciones para su uso.
Breve descripcion de las figuras
La Fig. 1 representa el analisis de espacio de cabeza (Headspace) del oxido nitroso de compuestos sometidos a ensayo como donantes de nitroxilo en comparacion con el analisis de espacio de cabeza del oxido nitroso del donante de nitroxilo sal de Angeli (SA). El oxido nitroso (N2O) es el producto de la dimerizacion del nitroxilo (HNO) y, por lo tanto, es indicativo de si un compuesto es donante de nitroxilo en las condiciones del ensayo.
Descripcion detallada de la invencion
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Definiciones
A menos que se indique claramente lo contrario, los siguientes terminos y expresiones tal como se utilizan en el presente documento tienen los significados indicados a continuacion.
El uso de los terminos "un", “uno”, "una" y similares hacen referencia a uno o mas.
"Aralquilo" hace referencia a un residuo en el que una fraccion arilo esta unida a la estructura parental a traves de un residuo de alquilo. Entre los ejemplos se incluyen bencilo (-CH2-Ph) y fenetilo (-CH2CH2Ph), y similares.
"Acilo" hace referencia a, e incluye, los grupos -C(O)H, -C(O)alquilo, -C(O)alquilo sustituido, -C(O)alquenilo, - C(O)alquenilo sustituido, -C(O)alquinilo, -C(O)alquinilo sustituido, - C(O)cicloalquilo, -C(O)cicloalquilo sustituido, - C(O)arilo, -C(O)arilo sustituido, -C(O)heteroarilo,-C(O)heteroarilo sustituido, -C(O)heterocfclico, y -C(O)heterocfclico sustituido en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocfclico y heterocfclico sustituido son segun se define en la presente patente o segun se conocen de otro modo en el arte.
"Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" hace referencia a un residuo cicloalquilo en el que de uno a cuatro de los carbonos se reemplazan por un heteroatomo tal como oxfgeno, nitrogeno o azufre. Los ejemplos de heterociclos cuyos radicales son grupos heterociclilo incluyen tetrahidropirano, morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazolidina, oxazol, oxazolina, isoxazol, dioxano, tetrahidrofurano y similares. Un ejemplo especffico de un residuo heterociclilo es tetrahidropiran-2-ilo.
"Heterociclo sustituido" o "heterocicloalquilo sustituido " hace referencia a un grupo heterociclilo que tiene de entre 1 a 5 sustituyentes. Por ejemplo, un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 5 grupos tales como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, -OS(O)2- alquilo, y similares es un alquilo sustituido. Un ejemplo en particular de un heterocicloalquilo es W-metilpiperazino.
"Alquilo" hace referencia a estructuras lineales de hidrocarburos que tienen de entre 1 a 20 atomos de carbono, preferiblemente de entre 1 a 12 atomos de carbono y mas preferiblemente de entre 1 a 8 atomos de carbono. Se abarcan los grupos alquilo de menos atomos de carbono, tales como los denominados grupos "alquilo inferior", que tienen de entre 1 a 4 atomos de carbono. "Alquilo" tambien hace referencia a estructuras ramificadas de hidrocarburos que tienen de entre 3 a 20 atomos de carbono, preferiblemente de entre 3 a 12 atomos de carbono y mas preferiblemente de entre 3 a 8 atomos de carbono. Para cualquier uso del termino "alquilo", a menos que se indique claramente lo contrario, se pretende abarcar todas las variaciones de los grupos alquilo revelados en el presente documento, segun se mide por el numero de atomos de carbono, igual que si se enumeraran de manera explfcita e individual todos y cada uno de los grupos alquilo para cada uso del termino. Por ejemplo, cuando un grupo puede ser un "alquilo", pretende significar un alquilo C1-C20 o un alquilo C1-C12 o un alquilo C1-C8 o un alquilo inferior o un alquilo C2-C20 o un alquilo C3-C12 o un alquilo C3-C8. Esto mismo se aplica para otros grupos que figuran en el presente documento, que pueden incluir grupos bajo otras definiciones, donde se detalla un cierto numero de atomos en la definicion. Cuando se nombra un residuo alquilo que tiene un numero especffico de carbonos, se pretende englobar a todos los isomeros geometricos que tienen ese numero de carbonos; por tanto, por ejemplo, "butilo" pretende incluir n-butilo, sec-butilo, /so-butilo y t-butilo; "propilo" incluye n-propilo e /so-propilo. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, t-butilo, n-heptilo, octilo, y similares. Alquilo tambien se utiliza en el presente documento para indicar un residuo alquilo como parte de un grupo funcional mayor y, cuando se utiliza de ese modo, se toma junto con otros atomos para formar otro grupo funcional. Por ejemplo, la referencia a -C(O)Oalquilo pretende significar un grupo ester funcional, donde la parte alquilo de la fraccion puede ser cualquier grupo alquilo, y proporcionado solamente a modo de ejemplo, el grupo funcional -C(O)- OCH3, y similares. Otro ejemplo de un grupo alquilo como parte de una estructura mayor incluye el residuo NHC(O)alquilC(O)OH que, por ejemplo, puede ser NHC(O)CH2CH2C(O)OH cuando alquilo es -CH2CH2-.
Se entiende que "alquenilo" hace referencia a un grupo de 2 o mas atomos de carbono, tal como de entre 2 a 10 atomos de carbono y mas preferiblemente de entre 2 a 6 atomos de carbono, y que tiene al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2 sitios de insaturacion de alquenilo. Entre los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen - C=CH2, -CH2CH=CHCH3 y -CH2CH=CH-CH=CH2. "Alquinilo" hace referencia a grupo alquinilo que tiene preferiblemente de 2 a 10 atomos de carbono y mas preferiblemente de entre 3 a 6 atomos de carbono y que tiene al menos 1, y preferiblemente de 1 a 2 sitios de insaturacion de alquinilo, tales como la fraccion -CCH.
"Alquilo sustituido" hace referencia a un grupo alquilo que tiene de entre 1 a 5 sustituyentes. Por ejemplo, un grupo alquilo sustituido con un grupo tal como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, -OS(O)2-alquilo, y similares es un alquilo sustituido. De forma similar, “alquenilo sustituido”, y “alquinilo sustituido” hacen referencia a grupos alquenilo o alquinilo que tienen de entre 1 a 5 sustituyentes.
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Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “sustituyente” o “sustituido” significa que un radical de hidrogeno en un compuesto o grupo (tal como, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido) se reemplaza con cualquier grupo deseado que sustancialmente no afecte de forma adversa la estabilidad del compuesto. En una realizacion, los sustituyentes deseados son aquellos que no afectan de manera adversa la actividad de un compuesto. El termino “sustituido” hace referencia a uno o mas sustituyentes (que puede ser los mismos o diferentes), donde cada uno reemplaza un atomo de hidrogeno. Entre los ejemplos de sustituyentes se incluyen, pero sin limitarse a, halogeno (F, Cl, Br, o I), hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, diarilamino, ciano, nitro, mercapto, oxo (es decir, carbonilo), tio, imino, formilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, alquilo, alquinilo, alcoxi, mercaptoalcoxi, arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, en donde alquilo, alquenilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, ciclilo, y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con alquilo, arilo, heteroarilo, halogeno, hidroxilo, amino, mercapto, ciano, nitro, oxo (=O), tioxo (=S), o imino (=N-alquilo). En otras realizaciones, los sustituyentes o cualquier grupo (tal como, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido) pueden estar en cualquier atomo de ese grupo (tal como en un atomo de carbono de la cadena primaria de carbono de un grupo alquilo sustituido o en un sustituyente ya presente en un grupo alquilo sustituido) o en cualquier atomo en donde cualquier grupo que puede ser sustituido (tal como, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, ciclilo, heterocicloalquilo, y heterociclilo) puede sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes (que pueden ser los mismos o diferentes), donde cada uno reemplaza un atomo de hidrogeno. Entre los ejemplos de sustituyentes adecuados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, halogeno, haloalquilo, ciano, nitro, alcoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxilalquilo, oxo (es decir, carbonilo), carboxilo, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, heteroariloxi, heteroariloxicarbonilo, tio, mercapto, mercaptoalquilo, arilsulfonilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, o alcoxicarbonilamino; alquilamino, arilamino, diarilamino, alquilcarbonilo, o arilamino-arilo sustituido; arilalquilamino, aralquilaminocarbonilo, amino, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, amino, carbamido, carbamilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, o mercaptoalcoxi. Entre los sustituyentes adicionales adecuados en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, ciclilo, heterocicloalquilo, y heterociclilo
~ ------ -- ------ ™ ^ ^n11 on11 o,™ ^o11 nR11R12, perfluoroalquilo C1-C2,
OC(O)NR11R12, NR11C(O)R13,
se incluyen, sin limitacion perfluoroalcoxi C1-C2
NR11C(O)NR11R12, Si(R11)3, OSi(R11)3
C(O)R11R12,
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halogeno, CN, NO2, OR11, SR11, S(OhOR'
1,2-metilenedioxi (=O), (=S) (=NR11), C(O)OR11,
C(NR12)NR11R12, NR11C(NR12)NR11R12, S(O)2NR11R12R13, C(O)H, C(O)R'
Si(OH)2R11, B(OH)2, P(O)(OR11)2; S(O)R13, o S(O)2R13. Cada R11 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo. Cada R12 es independientemente hidrogeno, cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada R13 es independientemente cicloalquilo C3- C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo y alquilo C1-C4 en cada R , R y R puede ser opcionalmente sustituido con halogeno, CN, alquilo C1-C4, OH, alcoxi C1-C4, COOH, C(O)Oalquilo C1-C4, NH2, alquilamino C1-C4, o dialquilamino C1-C4. Los sustituyentes pueden tambien ser “grupos aceptores de electrones”.
“Grupo aceptor de electrones” hace referencia a grupos que reducen la densidad de electrones de la fraccion a la que estan unidos (en relacion a la densidad de la fraccion sin el sustituyente). Tales grupos incluyen, por ejemplo, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -NO2, -SH, -C(O)H, C(O)alquilo, -C(O)Oalquilo, -C(O)OH, -C(O)Cl, -S(O)2OH, -S(O)2NHOH, - NH3 y similares.
“Halo” hace referencia a fluor, cloruro, bromo o yodo.
Alquilsulfonilo” hace referencia a grupos -SO2alquilo y -SO2alquilo sustituido, que incluye los residuos - SO2cicloalquilo, -SO2cicloalquilo sustituido, -SO2alquenilo,-SO2alquenilo sustituido, -SO2alquinilo, -SO2alquinilo sustituido, donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido son tal como se definen en la presente patente.
“W-hidroxilsulfonamidilo” hace referencia a -S(O)2NROH, donde R es H o alquilo.
"Perhaloalquilo" hace referencia a un grupo alquilo donde cada H del hidrocarburo se remplaza con F. Entre los ejemplos de grupos perhalo se incluyen -CF3 y -CF2CF3.
"Arilo" pretende significar un anillo monocfclico, bicfclico o tricfclico aromatico. Un grupo arilo es preferiblemente un anillo aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene 0-3 heteroatomos anulares seleccionados de entre O, N o S; un sistema de anillo aromatico o heteroaromatico de 9 o 10 miembros bicfclico (lo que significa que el sistema de anillo tiene 9 o 10 atomos anulares), que contiene 0-3 heteroatomos anulares seleccionados de entre
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O, N o S; o un sistema de anillo aromatico o heteroaromatico de 13 o 14 miembros tricfclico (lo que significa que el sistema de anillo tiene 13 o 14 atomos anulares), que contiene 0-3 heteroatomos anulares seleccionados de entre O, N o S. Entre los ejemplos de grupos cuyos radicales son grupos arilo se incluyen, por ejemplo, benceno, naftaleno, indano, tetralina, imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol , quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol y pirazol.
"Arilo sustituido" hace referencia a un grupo que tiene de entre 1 a 3 sustituyentes. Por ejemplo, un grupo arilo sustituido con 1 a 3 grupos tales como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, -OS(O)2-alquilo, y similares es un arilo sustituido.
"Alcoxi" hace referencia a un grupo alquilo que esta conectado a la estructura parental a traves de un atomo de oxfgeno (-O-alquilo). Cuando un grupo cicloalquilo esta conectado a la estructura parental a traves de un atomo de oxfgeno, el grupo tambien se puede denominar grupo cicloalcoxi. Entre los ejemplos se incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. Un "perhaloalcoxi" pretende significar un grupo perhaloalquilo unido a las estructuras parentales a traves de un oxfgeno, tal como el residuo -O-CF3.
"Ariloxi" hace referencia a un grupo arilo que esta conectado a la estructura parental a traves de un atomo de oxfgeno (-O-arilo) que, a modo de ejemplo, incluye los residuos fenoxi, naftoxi, y similares. "Ariloxi sustituido" hace referencia a un grupo arilo sustituido conectado a la estructura parental a traves de un atomo de oxfgeno (-O-arilo sustituido).
"Alquilsulfanilo" hace referencia a un grupo alquilo que esta conectado a la estructura parental a traves de un atomo de azufre (-S-alquilo) y hace referencia a grupos -S-alquilo y -S-alquilo sustituido, que incluyen los residuos -S- cicloalquilo, -S-cicloalquilo sustituido, -S-alquenilo, -S-alquenilo sustituido, -S-alquinilo, "S-alquenilo sustituido, donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido son tal como se definen en la presente patente. Cuando un grupo cicloalquilo esta conectado a la estructura parental mediante un atomo de azufre, el grupo tambien se puede denominar grupo cicloaquilsulfanilo. A modo de ejemplo, alquilsulfanilo incluye -S-CH(CH3), -S-CH2CH3 y similares.
"Alquilsulfinilo" hace referencia a un grupo alquilo que esta conectado a la estructura parental a traves de una fraccion S(O) y hace referencia a grupos -S(O)alquilo y -S(O)alquilo sustituido, que incluyen los residuos - S(O)cicloalquilo, -S(O)cicloalquilo sustituido, -S(O)alquenilo,-S(O)alquenilo sustituido, -S(O)alquinilo, -S(O)alquinilo sustituido, donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido segun se define en la presente patente. A modo de ejemplo, alquilsulfinilo incluye los residuos -S(O)CH(CH3), -S(O)CH3, -S(O)ciclopentano y similares.
"Arilsulfinilo" hace referencia a un grupo arilo que esta conectado a la estructura parental a traves de una fraccion S(O) que, a modo de ejemplo, incluye el residuo -S(O)Ph.
"Dialquilamino" hace referencia al grupo -NR2, donde cada R es un grupo alquilo. Entre los ejemplos de grupos dialquilamino se incluyen -N(CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2 y N(CH3)(CH2CH2CH2CH3).
"Sal farmaceuticamente aceptable" hace referencia a sales farmaceuticamente aceptables de un compuesto descrito en el presente documento, sales que pueden obtenerse a partir de una variedad de contraiones organicos e inorganicos bien conocidos en la tecnica e incluyen, solamente a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares; cuando la molecula contiene una funcionalidad basica, sales de acidos organicos o inorganicos tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. Entre las sales a modo ilustrativo se incluyen, pero sin limitarse a las mismas, sales de sulfato, citrato, acetato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, lactato, salicilato, citrato acido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, besilato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato. Por consiguiente, se puede preparar una sal a partir de un compuesto revelado en el presente documento que tenga un grupo funcional acido, tal como un grupo funcional acido carboxflico, y una base inorganica u organica farmaceuticamente aceptable. Entre las bases adecuadas se incluyen, pero sin limitarse a las mismas, hidroxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos tales como calcio y magnesio; hidroxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoniaco y aminas organicas tales como mono-, di- o trialquilaminas no sustituidas o sustituidas con hidroxi; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; W-metilo, N- etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2-hidroxi-aminas de alquilo inferior) tales como mono-, bis- o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina o tris-(hidroximetil)metilamina, W,W-di-alquilo inferior-W-
(hidroxialquilo inferior)-aminas, tales como W,W-dimetil-W-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; W-metil-D- glucamina; y aminoacidos tales como arginina, lisina y similares. Tambien se puede preparar una sal a partir de un compuesto de cualquiera de las formulas reveladas en el presente documento que tenga un grupo funcional basico, tal como un grupo funcional amino, y un acido inorganico u organico farmaceuticamente aceptable. Los acidos adecuados incluyen sulfato de hidrogeno, acido cftrico, acido acetico, acido clorhfdrico (HCl), bromuro de hidrogeno (HBr), yoduro de hidrogeno (HI), acido nftrico, acido fosforico, acido lactico, acido salicflico, acido tartarico, acido
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ascorbico, acido succfnico, acido maleico, acido besflico, acido fumarico, acido gluconico, acido glucaronico, acido formico, acido benzoico, acido glutamico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico y acido p-toluenosulfonico.
A menos que se indique claramente lo contrario, "un individuo", tal como se usa en el presente documento, pretende significar un mamffero, incluyendo, pero sin limitarse a un ser humano.
La expresion "cantidad efectiva" pretende significar aquella cantidad de un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que, en combinacion con sus parametros de eficacia y toxicidad, asf como en base a los conocimientos del experto en la practica, deberfa ser efectiva en una forma terapeutica dada. Tal como se entiende en el arte, una cantidad efectiva puede estar en forma de una o mas dosis.
Tal como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para la obtencion de un resultado beneficioso o deseado, incluyendo resultados clfnicos. Para los fines de la presente invencion, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitarse a los mismos, la inhibicion y/o la supresion de la aparicion y/o del desarrollo de una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo o la reduccion de la gravedad de dicha enfermedad o afeccion, tal como la reduccion del numero y/o de la gravedad de los sfntomas asociados con la enfermedad o afeccion, el aumento de la calidad de vida de aquellos que padecen la enfermedad o afeccion, la disminucion de la dosis de otros farmacos necesarios para tratar la enfermedad o afeccion, la mejora del efecto de otro farmaco que un individuo esta tomando para la enfermedad o afeccion y la prolongacion de la supervivencia de los individuos que padecen la enfermedad o afeccion. La enfermedad o afeccion puede ser una enfermedad o afeccion cardiovascular, que incluye, pero sin limitacion, obstrucciones coronarias, enfermedad de la arteria coronaria (CAD), angina de pecho, ataque al corazon, infarto de miocardio, hipertension arterial, miocardiopatfa isquemica e infarto, insuficiencia cardiaca diastolica, congestion pulmonar, edema pulmonar, fibrosis cardiaca, enfermedad valvular cardiaca, enfermedad pericardica, estados congestivos circulatorios, edema periferico, ascitis, enfermedad de Chagas, hipertrofia ventricular, enfermedad de las valvulas del corazon, insuficiencia cardiaca, incluyendo, pero sin limitarse a, insuficiencia cardiaca congestiva tal como insuficiencia cardiaca congestiva aguda e insuficiencia cardiaca aguda descompensada. Los sfntomas relacionados que se pueden aliviar mediante los metodos del presente documento incluyen dificultad para respirar, fatiga, tobillos o piernas hinchadas, angina de pecho, perdida del apetito, aumento o perdida de peso, asociados con las enfermedades o los trastornos mencionados anteriormente. La enfermedad o afeccion puede implicar la lesion por isquemia/reperfusion.
Tal como se utiliza en el presente documento, "prevenir" hace referencia a la reduccion de la probabilidad de
desarrollar un trastorno o una afeccion en un individuo que no tiene, pero que esta en riesgo de desarrollar un
trastorno o una afeccion”.
Un individuo "en riesgo" puede o no tener una enfermedad o afeccion detectable, y puede o no haber mostrado una enfermedad o afeccion detectable antes de los metodos de tratamiento descritos en el presente documento. "En riesgo" denota que un individuo tiene uno o mas de los denominados factores de riesgo, que son parametros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o afeccion, y son conocidos en el arte. Un individuo que tiene uno o mas de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o afeccion que un individuo que carece de este o estos factores de riesgo.
"Nitroxilo" hace referencia a la especie HNO.
Tal como se utiliza en el presente documento, un compuesto es un "donante de nitroxilo" si dona nitroxilo en
condiciones fisiologicas. Tal como se utiliza en el presente documento, los donantes de nitroxilo de la invencion se
pueden denominar alternativamente "un compuesto" o "el compuesto". Preferiblemente, el donante de nitroxilo es capaz de donar una cantidad eficaz de nitroxilo in vivo y tiene un perfil de seguridad que indica que el compuesto serfa tolerado por un individuo en la cantidad necesaria para lograr un efecto terapeutico. Cualquier experto habitual en el arte serfa capaz de determinar la seguridad de la administracion de determinados compuestos y dosis a sujetos vivos. Un experto en el arte tambien puede determinar si un compuesto es un donante de nitroxilo evaluando si libera HNO en condiciones fisiologicas. Los compuestos se pueden someter a ensayo facilmente para determinar su donacion de nitroxilo con experimentos de rutina. Aunque no es practico medir directamente si se dona nitroxilo, se aceptan varios ensayos para determinar si un compuesto dona nitroxilo. Por ejemplo, se puede disponer el compuesto de interes en solucion, por ejemplo, en agua, en un recipiente cerrado hermeticamente. Tras transcurrir un tiempo suficiente para la disociacion, como por ejemplo, de varios minutos a varias horas, se retira el gas del espacio de cabeza y se analiza para determinar su composicion, tal como mediante cromatograffa de gases y/o espectroscopia de masas. Si se forma N2O gaseoso (que se produce por la dimerizacion de HNO), el ensayo es positivo para la donacion de nitroxilo y el compuesto es un donante de nitroxilo. El nivel de capacidad de donacion de nitroxilo se puede expresar como un porcentaje del maximo teorico de un compuesto. Un compuesto que dona un "nivel significativo de nitroxilo" pretende significar un compuesto que dona el 40 % o mas o 50 % o mas de su cantidad maxima teorica de nitroxilo. En una variacion, los compuestos para su uso en el presente documento donan un 60 % o mas de la cantidad maxima teorica de nitroxilo. En otra variacion, los compuestos para su uso en el presente documento donan un 70 % o mas de la cantidad maxima teorica de nitroxilo. En otra variacion, los
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compuestos para su uso en el presente documento donan un 80 % o mas de la cantidad maxima teorica de nitroxilo. En otra variacion, los compuestos para su uso en el presente documento donan un 90 % o mas de la cantidad maxima teorica de nitroxilo. En otra variacion mas, los compuestos para su uso en el presente documento donan entre aproximadamente un 70 % y aproximadamente un 90 % de la cantidad maxima teorica de nitroxilo. En otra variacion mas, los compuestos para su uso en el presente documento donan entre aproximadamente un 85 % y aproximadamente un 95 % de la cantidad maxima teorica de nitroxilo. En otra variacion mas, los compuestos para su uso en el presente documento donan entre aproximadamente un 90 % y aproximadamente un 95 % de la cantidad maxima teorica de nitroxilo. Los compuestos que donan menos del 40 % o menos del 50 % de su cantidad teorica de nitroxilo siguen siendo donantes de nitroxilo, y se pueden utilizar en la invencion revelada en el presente documento. Un compuesto que dona menos del 50 % de la cantidad teorica de nitroxilo se puede utilizar en los metodos descritos, y puede requerir niveles de dosificacion mas altos en comparacion con un compuesto que dona un nivel significativo de nitroxilo. La donacion de nitroxilo tambien se puede detectar mediante la exposicion del compuesto de ensayo a metmioglobina (Mb3+). El nitroxilo reacciona con la Mb3+ para formar un complejo Mb2+-NO, que se puede detectar por los cambios en el espectro ultravioleta/visible o por Resonancia Paramagnetica Electronica (RPE). El complejo Mb2+-NO tiene una senal de RPE centrada en torno a un valor g de aproximadamente 2. Por otra parte, el oxido nftrico reacciona con Mb3+ para formar un complejo Mb3+-NO que no da senal en la RPE. Por consiguiente, si el compuesto candidato reacciona con Mb3+ para formar un complejo detectable mediante metodos comunes tales como ultravioleta/visible o de RPE, entonces el ensayo es positivo para la donacion de nitroxilo. Los ensayos para determinar la donacion de nitroxilo se pueden realizar a un pH fisiologicamente relevante.
Un "agente inotropico positivo", tal como se utiliza en el presente documento, es un agente que provoca un aumento en la funcion contractil del miocardio. Dicho agente incluye un agonista del receptor beta-adrenergico, un inhibidor de la actividad de la fosfodiesterasa y sensibilizadores del calcio. Los agonistas de los receptores beta-adrenergicos incluyen, entre otros, dopamina, dobutamina, terbutalina e isoproterenol. Tambien se pretende englobar los analogos y derivados de dichos compuestos. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. N° 4,663,351 describe un profarmaco de dobutamina que se puede administrar por via oral. Cualquier experto habitual en la materia serfa capaz de determinar si un compuesto es capaz de causar efectos inotropicos positivos, y tambien otros compuestos agonistas beta adicionales. En realizaciones particulares, el agonista de los receptores beta es selectivo para el receptor beta- 1. Sin embargo, en otras realizaciones, el agonista beta es selectivo para el receptor beta-2, o no es selectivo para ningun receptor en particular.
La expresion enfermedades o afecciones que "responden a la terapia con nitroxilo" pretende significar cualquier enfermedad o afeccion en la que la administracion de un compuesto que dona una cantidad efectiva de nitroxilo en condiciones fisiologicas trata y/o previene la enfermedad o afeccion, segun se definen estas expresiones en el presente documento. Una enfermedad o afeccion cuyos sfntomas son suprimidos o disminuidos tras la administracion de los donantes de nitroxilo es una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo. Ejemplos no limitativos de enfermedades o afecciones que responden a la terapia con nitroxilo incluyen obstrucciones coronarias, enfermedad arterial coronaria (CAD), angina de pecho, ataque al corazon, infarto de miocardio, hipertension arterial, cardiopatfa isquemica e infarto, insuficiencia cardiaca diastolica, congestion pulmonar, edema pulmonar, fibrosis cardiaca, enfermedad valvular del corazon, enfermedad pericardica, estados congestivos circulatorios, edema periferico, ascitis, enfermedad de Chagas, hipertrofia ventricular, enfermedad de la valvula del corazon, insuficiencia cardiaca, incluyendo, pero sin limitarse a, insuficiencia cardiaca congestiva tal como insuficiencia cardiaca congestiva aguda e insuficiencia cardiaca aguda descompensada. Tambien se engloban otras enfermedades o afecciones cardiovasculares, como las enfermedades o afecciones que implican la lesion por isquemia/reperfusion.
Compuestos de N-Hidroxisulfonamida
Los compuestos de esta invencion y para su uso en los metodos descritos en el presente documento incluyen N- hidroxilsulfonamidas que donan nitroxilo en condiciones fisiologicas. Preferiblemente, los compuestos donan predominantemente nitroxilo en condiciones fisiologicas, lo que significa que un compuesto que dona tanto nitroxilo como oxido nftrico en condiciones fisiologicas dona mas nitroxilo que oxido nftrico. Preferiblemente, los compuestos para su uso en el presente documento no donan niveles significativos de oxido nftrico en condiciones fisiologicas. De mayor preferencia, los compuestos para su uso en el presente documento donan niveles significativos de nitroxilo en condiciones fisiologicas.
El compuesto donante de nitroxilo de la invencion es un compuesto de la formula (III):
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O una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo para modular in vivo los niveles de nitroxilo, tratar una enfermedad o afeccion que responda a la terapia con nitroxilo, tratar una enfermedad o afeccion cardiovascular, o tratar una insuficiencia cardiaca, en donde
(a) R1 es H;
R2 es H, aralquilo o heterociclilo; n es 0;
b es un numero entero de entre 0 a 4;
cada R8 se selecciona independientemente de F, Br, Cl, CF3, fenilo, metilo, SO2NHOH, morfolino, piperidino, 4-metil-piperazino; y
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Q, Q , Q , Q y Q se definen de tal manera que el anillo C es un furano; o
(b) R1 es H;
R2 es H, aralquilo o hetericiclico; n es 0; b es 1;
R8 es Cl, Br, nitro, metilo o ciano;
Q, Q , Q , Q y Q se definen de tal manera que el anillo C es un furano.
En una variacion, la formula (III) es tal como se define en la opcion (a).
Para cualquiera de las variaciones descritas para la formula (III), se encuentran incluidas las variaciones de la formula (III) en donde R1 es H y R2 es H, bencilo o tetrahidropiran-2-ilo. En una variacion, la formula (III) es segun se define en la opcion (b) anterior, es decir, b es 1 y R8 es Cl, Br, nitro, metilo, o ciano.
Entre los compuestos representativos de la formula (III) se incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes dos compuestos.
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Compuestos para su uso en los metodos
Los metodos descritos emplean W-hidroxisulfonamidas que donan una cantidad efectiva de nitroxilo en condiciones fisiologicas. Cualquiera de los metodos puede emplear un compuesto de W-hidroxilsulfonamida descrito anteriormente en el apartado de “Compuestos de W-hidroxisulfonamida”. Los metodos tambien pueden emplear otras W-hidroxisulfonamidas que donen una cantidad efectiva de nitroxilo en condiciones fisiologicas, incluyendo las
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descritas con las formulas (I), (II), (III)' y (IV) que figuran a continuacion:
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donde R1 es H; R2 es H; m y n son, de manera independiente, un numero entero de entre 0 a 2; x y b son, de manera independiente, un numero entero de entre 0 a 4; y es un numero entero de 0 a 3; T es un alquilo o alquilo sustituido; Z es un grupo aceptor de electrones; R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en H, halo, alquilsulfonilo, W-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, dialquilamino, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo, con la condicion de que: (1) al menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 sea distinto de H; cada R8 y R9 se selecciona, de manera independiente, del grupo que consiste en halo, alquilsulfonilo, W-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, dialquimio, NH2, OH, C(O) OH, C(O)Oalquilo, NHC(O)alquilC(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)alquilC(O)alquilo, NHC(O)alquenilC(O)OH, NHC(O)NH2, OalquilC(O)Oalquilo; NHC(O)alquilo, C(=N-OH)NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo; A es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, anillo aromatico o heteroaromatico, que contiene las fracciones anulares Q1, Q2, Q3 y Q4, que se toman junto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo A; B es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo aromatico o heteroaromatico que contiene las fracciones anulares Q5, Q6, Q7 y Q8, que se toman junto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo B; Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan,
de manera independiente, del grupo que consiste en C, CH2, CH, N, NR10, O y S; C es un anillo heteroaromatico que contiene las fracciones anulares Q , Q , Q Q , Q y Q que se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en C, CH, N, NR10, O y S; y R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo.
Cualquiera de los metodos tambien puede utilizar cualquiera de los compuestos de W-hidroxilsulfonamida especfficos detalladas en las Tablas 1-4. Los metodos pueden ademas emplear cualquiera de los compuestos detallados en la Tabla 5. Pueden utilizarse en los metodos compuestos que donan nitroxilo pero no donan niveles significativos de nitroxilo, pero requeriran generalmente una dosificacion mas elevada para producir el mismo efecto fisiologico en comparacion con los compuestos que donan niveles significativos de nitroxilo.
Tabla 1
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Tabla 2.
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Tabla 5. Compuestos adicionales para su uso en los metodos.
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Para cualquiera de los compuestos de la invencion, (los compuestos de la formula (III)) u otros compuestos para su uso en los metodos descritos en el presente documento, la relacion o representacion del compuesto parental pretende significar e incluir todas las sales, los solvatos, hidratos o polimorfos del mismo, cuando sea aplicable.
5 Como tales, todas las sales, tales como las sales farmaceuticamente aceptables, los solvatos, hidratos y polimorfos de un compuesto estan incluidos en la invencion y se describen en el presente documento de la misma forma que si todas y cada una de las sales, los solvatos, hidratos y polimorfos se detallaran especffica e individualmente.
Para todos los compuestos revelados en el presente documento, donde corresponda, debido a la presencia de un estereocentro, el compuesto pretende abarcar todos los posibles estereoisomeros del compuesto representado o 10 descrito. Las composiciones que comprenden un compuesto con al menos un estereocentro tambien estan incluidas en la invencion, e incluyen las mezclas racemicas o mezclas que contienen un exceso enantiomerico de un enantiomero o diastereomeros individuales o mezclas diastereomericas. La totalidad de dichas formas isomericas de estos compuestos se incluyen expresamente en el presente documento, de la misma manera que si todas y cada una de las formas isomericas se detallaran especffica e individualmente. Los compuestos del presente documento 15 tambien pueden contener enlaces (por ejemplo, enlaces carbono-carbono) en donde la rotacion de los enlaces ser restringe en torno a ese enlace en particular, por ejemplo, la restriccion como consecuencia de la presencia de un anillo o un doble enlace. Por consiguiente, todos los isomeros cis/trans y E/Z tambien se incluyen expresamente en la presente invencion. Los compuestos del presente documento tambien se pueden representar en multiples formas tautomericas, en dichos casos, la invencion incluye expresamente todas las formas tautomericas de los compuestos 20 descritos en el presente documento, a pesar de que solo se pueda representar una sola forma tautomerica. Tambien se incluyen las composiciones de compuesto sustancialmente puro. Una composicion de un compuesto sustancialmente puro significa que la composicion no contiene mas del 25 %, o no mas del 15 %, o no mas del 10 %, o no mas del 5 %, o no mas del 3 % de impurezas, o no mas del 1 % de impurezas, tal como un compuesto biologicamente activo diferente, que puede incluir una forma estereoqufmica diferente del compuesto si la 25 composicion contiene un solo isomero sustancialmente puro.
Los compuestos de la invencion se pueden elaborar de acuerdo con los metodos generales descritos en los Esquemas A-C o mediante procedimientos conocidos en el arte. Los materiales de partida para las reacciones bien se encuentran disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida se pueden obtener en 30 proveedores comerciales tales como Sigma-Aldrich. Otros se pueden preparar mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos que se describen en textos de referencia convencionales tales como “March's Advanced Organic Chemistry”, (John Wiley and Sons) y “Larock's Comprehensive Organic Transformations” (VCH Publishers Inc.).
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Esquema A. Sfntesis general de W-hidroxisulfonamidas
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NH2OH • HC1
.......- ■■■■■■-----------------1
KLjCOi
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NHOK
O
A2
En el Esquema A, se enfrfa hasta 0 °C una solucion de clorhidrato de hidroxilamina en agua. Se anade gota a gota una solucion de carbonato de potasio en agua, manteniendo la temperatura interna de la reaccion entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C. Se agita la mezcla de reaccion durante aproximadamente 15 minutos, tras lo que se anaden tetrahidrofurano (THF) y metanol (MeOH). Se anade el compuesto A1 (donde R es un grupo alquilo, arilo o heterociclilo) en porciones manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 15 °C y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente hasta que se observa el consumo completo del cloruro de sulfonilo mediante cromatograffa en capa fina (TLC). Se concentra la suspension resultante para eliminar cualquier compuesto volatil y se extrae la suspension acuosa con eter dietflico. Se seca la porcion organica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacfo, para producir la W-hidroxisulfonamida A2 en crudo. La purificacion se puede realizar mediante metodos convencionales, tales como cromatograffa, filtracion, cristalizacion y similares.
Esquema B. Sfntesis general de W-benciloxisulfonamidas intermedias
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Las W-benciloxisulfonamidas son productos qufmicos intermedios que se utilizan como W-hidroxisulfonamidas protegidas para la modificacion adicional de la fraccion R del compuesto B2. En el Esquema B, se anade una suspension de clorhidrato de O-bencilhidroxilamina B1 en metanol y agua a una solucion enfriada de carbonato de potasio en agua, manteniendo la temperatura interna de reaccion por debajo de aproximadamente 10 °C. Se agita la mezcla de reaccion durante aproximadamente 5 minutos, tras lo que se anaden THF y A1 (donde R es un grupo alquilo, arilo o heterociclilo). Se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente hasta que se observa el consumo completo del cloruro de sulfonilo por TLC. Se concentra la suspension resultante al vacfo para eliminar cualquier compuesto volatil y se extrae la suspension acuosa con eter dietflico. Se seco la capa organica sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro al vacfo, para producir el compuesto B2 diana en crudo. La purificacion se puede realizar mediante metodos convencionales, tales como cromatograffa, filtracion, cristalizacion y similares. El producto de reaccion B2 se puede desproteger mediante la eliminacion del grupo bencilo. Por ejemplo, se puede anadir una suspension de paladio al 10 % sobre carbon vegetal a una suspension de B2 en metanol. Se agita la mezcla de reaccion en atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente y presion atmosferica durante una noche. Se filtra la mezcla de reaccion a traves de papel de microfibra de vidrio. Se concentra el filtrado resultante al vacfo, y el residuo se purifica mediante metodos convencionales para producir la correspondiente W-hidroxilsulfonamida.
Esquema C. Sfntesis general de W-(tetrahidro-piran-2-iloxi)sulfonamidas intermedias
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Las N-(tetrahidro-piran-2-iloxi)sulfonamidas son productos qufmicos intermedios que se utilizan como N- hidroxisulfonamidas protegidas para las modificaciones adicionales de la fraccion R del compuesto C2. En el Esquema C, a una solucion de Cl en agua a 0 °C, se anade una solucion de carbonato de potasio en agua gota a gota, manteniendo una temperatura interna de reaccion por debajo de aproximadamente 10 °C. Tras 5 aproximadamente 15 minutos, se anaden metanol y THF gota a gota, seguido de A1 en partes. Se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente hasta que se observa el consumo completo del cloruro de sulfonilo mediante TLC. Se concentra la suspension resultante para eliminar cualquier compuesto volatil y se extrae la suspension acuosa con eter dietflico. Se seca la porcion organica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacfo, para producir el compuesto diana C2 en crudo. La purificacion se puede realizar mediante metodos convencionales, tales 10 como cromatograffa, filtracion, cristalizacion y similares. La desproteccion de C2 para producir la correspondiente N- hidroxilsulfonamida se puede llevar a cabo de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica.
Los ejemplos en particular de los compuestos elaborados de acuerdo con los procedimientos generales de sfntesis de los Esquemas A-C se encuentran en los Ejemplos 1-3.
Metodos de uso de los compuestos y las composiciones
15 Los compuestos y las composiciones del presente documento se pueden utilizar para tratar y/o prevenir la aparicion y/o el desarrollo de una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo.
La revelacion hace referencia a metodos para la administracion a un individuo (incluyendo un individuo identificado como uno en necesidad de dicho tratamiento) de una cantidad efectiva de un compuesto para producir un efecto deseado. La identificacion de un sujeto en necesidad de dicho tratamiento puede depender de la opinion un medico, 20 personal clfnico, personal de respuesta de emergencia u otro profesional de atencion sanitaria, y puede ser subjetiva
(por ejemplo, opinion) u objetiva (por ejemplo, medible mediante un analisis o un metodo de diagnostico).
Una realizacion proporciona un metodo para modular (incluyendo aumentar) los niveles de nitroxilo in vivo en un individuo en necesidad de ello, donde el metodo comprende administrar al individuo un compuesto que dona nitroxilo en condiciones fisiologicas o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Un individuo esta en necesidad de 25 modulacion del nitroxilo si tiene o se sospecha que tiene, o esta en riesgo de tener o desarrollar una enfermedad o
afeccion que responde a la terapia con nitroxilo.
Las enfermedades o afecciones en particular incluyen enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca o afecciones y enfermedades o afecciones que implican o pueden implicar la lesion por isquemia/reperfusion. Estos metodos se describen en mayor detalle a continuacion.
30 La invencion abarca composiciones que comprenden un compuesto donante de nitroxilo. Sin embargo, los metodos descritos pueden utilizar mas de un compuesto donante de nitroxilo; por ejemplo, los metodos pueden emplear sal de Angeli y una N-hidroxisulfonamida o o dos o mas N-hidroxisulfonamidas de la presente invencion, que se pueden administrar conjunta o secuencialmente.
Enfermedades cardiovasculares
35 La presente revelacion hace referencia a metodos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como la insuficiencia cardiaca mediante la administracion de una cantidad efectiva de al menos un compuesto donante de nitroxilo a un individuo en necesidad del mismo. Tambien hace referencia a metodos de administracion de una dosis terapeuticamente efectiva de al menos un compuesto donante de nitroxilo en combinacion con al menos otro agente inotropico positivo, a un individuo en necesidad de la misma. Tambien hace referencia a metodos de administracion 40 de una cantidad terapeuticamente efectiva de al menos un compuesto donante de nitroxilo a un individuo que esta recibiendo terapia de antagonista beta y que esta experimentando insuficiencia cardiaca. Tambien hace referencia a metodos para la administracion de compuestos de la invencion en combinacion con agonistas beta-adrenergicos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Dichos agonistas incluyen dopamina, dobutamina e isoproterenol, y analogos y derivados de dichos compuestos. Tambien hace referencia a metodos de administracion de donantes de
45 nitroxilo a individuos que reciben tratamiento con agentes antagonistas beta tales como propranolol, metoprolol,
bisoprolol, bucindolol y carvedilol. Tambien hace referencia a metodos para el tratamiento de las clasificaciones especfficas de la insuficiencia cardiaca, tales como la insuficiencia cardiaca de Clase III y la insuficiencia cardiaca aguda.
La presente invencion tambien abarca un metodo de tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), 50 incluyendo la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, mediante la administracion de una cantidad eficaz de al
menos un compuesto donante de nitroxilo a un individuo en necesidad del mismo, individuo que puede estar
experimentando insuficiencia cardiaca. Tambien hace referencia a un metodo de tratamiento de la ICC mediante la administracion de una cantidad efectiva de al menos un compuesto donante de nitroxilo en combinacion con una cantidad efectiva de al menos otro agente inotropico positivo a un individuo en necesidad del mismo, individuo que
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puede estar experimentando insuficiencia cardiaca. En una variacion, el otro farmaco inotropico positivo es un agonista beta-adrenergico tal como dobutamina. La administracion combinada de un donante de nitroxilo y al menos otro agente inotropico positivo comprende la administracion del donante de nitroxilo bien secuencialmente con el otro agente inotropico positivo, por ejemplo, el tratamiento con un primer agente y luego con un segundo agente, o la administracion de ambos agentes sustancialmente al mismo tiempo, en donde hay un solapamiento en la realizacion de la administracion. Con la administracion secuencial, un individuo se expone a los agentes en diferentes momentos, mientras una cierta cantidad del primer agente, que es suficiente para ser terapeuticamente efectiva en combinacion con el segundo agente, permanece en el sujeto cuando se administra el otro agente. El tratamiento con ambos agentes al mismo tiempo puede implicar la administracion de los agentes en la misma dosis, tal como una dosis mezclada ffsicamente, o en dosis separadas administradas al mismo tiempo.
En un caso en particular, un donante de nitroxilo se administra a un individuo que experimenta insuficiencia cardiaca que esta recibiendo terapia con antagonista beta. Un antagonista beta (tambien conocido como bloqueador beta) incluye cualquier compuesto que actua de manera efectiva como un antagonista de los receptores beta-adrenergicos de un sujeto y proporciona los resultados terapeuticos o farmaceuticos deseados, tales como la disminucion del tono vascular y/o la frecuencia cardiaca. Un sujeto que esta recibiendo terapia con antagonista beta es cualquier sujeto a quien se ha administrado una antagonista beta y en quien el antagonista beta sigue actuando como un antagonista en los receptores beta-adrenergicos del sujeto. En realizaciones en particular, la determinacion de si un sujeto esta recibiendo terapia con bloqueadores beta se puede realizar mediante un examen del historial clfnico del sujeto. En otras realizaciones, se realiza una exploracion al sujeto en busca de la presencia de agentes bloqueadores beta mediante ensayos qufmicos tales como la cromatograffa lfquida de alta velocidad, segun lo descrito en Thevis et al., Biomed Chromatogr., 15:393-402 (2001).
La administracion de un compuesto donante de nitroxilo ya sea solo en combinacion con un agente inotropico positivo, o a un sujeto que recibe terapia con antagonista beta, se utiliza para tratar la insuficiencia cardiaca de todas las clasificaciones. En realizaciones en particular, un compuesto donante de nitroxilo se utiliza para tratar la insuficiencia cardiaca cronica en etapa temprana, tal como la insuficiencia cardiaca de Clase II. En otros casos, se puede utilizar un compuesto donante de nitroxilo en combinacion con un agente inotropico positivo, tal como el isoproterenol, para tratar la insuficiencia cardiaca de Clase IV. En otro caso mas, se puede utilizar un compuesto donante de nitroxilo en combinacion con otro agente inotropico positivo, tal como el isoproterenol, para tratar la insuficiencia cardiaca aguda. En algunos casos, cuando se utiliza un donante de nitroxilo para tratar la insuficiencia cardiaca en etapa temprana, la dosis administrada es inferior a la utilizada para tratar la insuficiencia cardiaca aguda. En otros casos, la dosis es la misma que se utiliza para tratar la insuficiencia cardiaca aguda.
Lesion por isquemia/reperfusion
La presente revelacion hace referencia a metodos de tratamiento o prevencion o proteccion contra la lesion por isquemia/reperfusion. En particular, los compuestos de la invencion son beneficiosos para individuos en riesgo de sufrir un evento isquemico. Por lo tanto, en el presente documento se revela un metodo para la prevencion o reduccion de lesiones asociadas con la isquemia/reperfusion mediante la administracion de una cantidad efectiva de al menos un compuesto donante de nitroxilo a un individuo, preferiblemente antes de la aparicion de la isquemia. Se puede administrar un compuesto de la invencion a un individuo despues de la isquemia, pero antes de la reperfusion. Un compuesto de la invencion tambien se puede administrar despues de la isquemia/reperfusion, pero cuando la administracion proteja contra una lesion mayor. Tambien se revela un metodo en el que se demuestra que el individuo esta en riesgo de sufrir un evento isquemico. Tambien se revela un metodo de administracion de un compuesto donante de nitroxilo a un organo que va a ser trasplantado, en una cantidad efectiva para reducir la lesion por isquemia/reperfusion de los tejidos del organo tras la reperfusion en el receptor del organo trasplantado.
Los donantes de nitroxilo de la invencion se pueden utilizar, por tanto, en metodos para la prevencion o reduccion de lesiones asociadas con una futura isquemia/reperfusion. Por ejemplo, la administracion de un donante de nitroxilo antes de la aparicion de la isquemia puede reducir la necrosis de los tejidos (el tamano de infarto) en los tejidos en riesgo. En sujetos vivos, esto se puede lograr mediante la administracion de una cantidad efectiva de un compuesto donante de nitroxilo a un individuo antes de la aparicion de la isquemia. En los organos que se van a transplantar, esto se logra poniendo en contacto el organo con un donante de nitroxilo antes de la reperfusion del organo en el receptor del trasplante. Las composiciones que comprenden mas de un compuesto donante de nitroxilo tambien se podrfan utilizar en los metodos descritos, por ejemplo, sal de Angeli y una W-hidroxisulfonamida de la presente invencion, o dos o mas W-hidroxisulfonamidas de la presente invencion. El compuesto donante de nitroxilo tambien se puede utilizar en combinacion con otras clases de agentes terapeuticos disenados para minimizar la lesion isquemica, tales como bloqueadores beta, bloqueadores de los canales de calcio, terapia antiplaquetaria u otras intervenciones para la proteccion del miocardio en individuos con enfermedad en las arterias coronarias.
Un metodo de administracion de un donante de nitroxilo a sujetos vivos incluye la administracion del compuesto donante de nitroxilo antes de la aparicion de la isquemia. Esto hace referencia solo a la aparicion de cada caso de isquemia y no impedirfa la realizacion del metodo con los sujetos que hubieran tenido episodios isquemicos previos, es decir, el metodo tambien contempla la administracion de compuestos donantes de nitroxilo a un sujeto que ha
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sufrido un episodio isquemico en el pasado.
Se pueden seleccionar individuos que esten en riesgo de sufrir un primer o posterior episodio isquemico. Los ejemplos incluyen individuos con hipercolesterolemia conocida, cambios en el ECG asociados con el riesgo de isquemia, estilo de vida sedentario, evidencia angiografica de obstruccion parcial de las arterias coronarias, evidencia ecocardiografica de dano miocardico, o cualquier otra evidencia de un riesgo de sufrir un futuro o adicional episodio isquemico (por ejemplo, un episodio isquemico de miocardio tal como un infarto de miocardio (IM), o una isquemia neurovascular tal como un accidente cerebrovascular (ACV). En ejemplos particulares de los metodos, para el tratamiento se seleccionan individuos que estan en riesgo de sufrir una futura isquemia, pero que no presentan evidencias de isquemia (tales como cambios electrocardiograficos relacionados con la isquemia (por ejemplo, ondas T en su pico maximo o invertidas, o elevaciones o depresion del segmento ST en un contexto clfnico apropiado), la CKMB elevada o evidencia clfnica de isquemia, tal como dolor opresivo subesternal en el pecho o dolor en el brazo, dificultad respiratoria y/o diaforesis). El compuesto donante de nitroxilo tambien se podrfa administrar antes de los procedimientos en los que puede ocurrir la isquemia de miocardio, por ejemplo, una angioplastia o cirugfa (tal como una cirugfa de injerto de derivacion de la arteria coronaria). La presente invencion tambien abarca un metodo de administracion de un compuesto donante de nitroxilo a un individuo que tiene un riesgo demostrado de padecer un episodio isquemico. La seleccion de un individuo en dicho estado se podrfa realizar mediante una variedad de metodos, algunos de los cuales se han destacado anteriormente. Por ejemplo, un individuo con uno de mas de un ECG anormal no asociado con isquemia activa, historia previa de infarto de miocardio, colesterol elevado en suero, etc., estarfa en riesgo de sufrir una isquemia. Por lo tanto, se podrfa seleccionar un individuo en situacion de riesgo mediante un ensayo ffsico o la obtencion de la posible historia clfnica del sujeto para determinar si el sujeto tiene cualquier indicacion de riesgo de sufrir un episodio isquemico. Si se demuestra el riesgo en base a las indicaciones mencionadas anteriormente, o cualquier otra indicacion apreciada por cualquier experto en el arte, entonces se considerarfa que el individuo esta en situacion de riesgo demostrado de sufrir un episodio isquemico.
La isquemia/reperfusion puede danar otros tejidos distintos de los del miocardio, y la presente revelacion hace referencia a metodos de tratamiento o prevencion de dichos danos. En una variacion, el metodo encuentra su uso en la reduccion de lesiones por isquemia/reperfusion en el tejido del cerebro, hfgado, tracto gastrointestinal, rinon, intestino o en cualquier otro tejido. Los metodos implican preferiblemente la administracion de un donante de nitroxilo a un individuo en riesgo de dichas lesiones. La seleccion de una persona en riesgo de sufrir isquemia no miocardica podrfa incluir la determinacion de los indicadores utilizados para evaluar el riesgo de isquemia miocardica. Sin embargo, hay otros factores que pueden indicar un riesgo de isquemia/reperfusion en otros tejidos. Por ejemplo, los pacientes sometidos a cirugfa a menudo experimentan isquemia relacionada con la cirugfa. Asf pues, los individuos programados para una cirugfa se podrfan considerar en riesgo de sufrir un episodio isquemico. Los siguientes factores de riesgo para la apoplejfa (o un subconjunto de estos factores de riesgo) demostrarfan el riesgo de un sujeto para sufrir la isquemia del tejido cerebral: hipertension, tabaquismo, estenosis de la arteria carotida, inactividad ffsica, diabetes mellitus, hiperlipidemia, accidente isquemico transitorio, fibrilacion auricular, enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio pasado, disfuncion ventricular izquierda con trombo mural y estenosis mitral. Ingall, "Preventing ischemic stroke: current approaches to primary and secondary prevention", Postgrad Med., 107(6):34.50 (2000). Ademas, las complicaciones de la diarrea infecciosa no tratada en ancianos pueden incluir isquemia miocaridica, renal, cerebrovascular e intestinal. Slotwiner- Nie y Brandt, "Infectious diarrhea in the elderly", Gastroenterol, Clin. N. Arm, 30(3):625-635 (2001). De manera alternativa, los individuos se podrfan seleccionar en base a factores de riesgo de isquemia intestinal, renal o hepatica. Por ejemplo, el tratamiento se iniciarfa en sujetos de edad avanzada con riesgo de episodios de hipotension (tales como la perdida quirurgica de sangre). Por lo tanto, los sujetos que presentan dicha indicacion se considerarfan en riesgo de sufrir un episodio isquemico. Tambien se revela un metodo de administracion de un compuesto donante de nitroxilo de la invencion a un individuo que tiene una cualquiera o mas de las afecciones detalladas en el presente documento, tales como la diabetes mellitus o hipertension. Otras afecciones que pueden producir isquemia, tales como la malformacion arteriovenosa cerebral, se tendrfan en cuenta para demostrar el riesgo de sufrir un episodio isquemico.
El metodo de administracion de nitroxilo a los organos que se van a transplantar incluye la administracion de nitroxilo antes de la extraccion del organo del donante, por ejemplo, a traves de las canulas de perfusion utilizadas en el proceso de extraccion del organo. Si el donante del organo es un donante vivo, por ejemplo, un donante de rinon, el donante de nitroxilo se puede administrar al donante del organo, segun se ha descrito anteriormente para un sujeto en riesgo de sufrir un episodio isquemico. En otros casos, el donante de nitroxilo se puede administrar almacenando el organo en una solucion que comprende el donante de nitroxilo. Por ejemplo, el donante de nitroxilo se puede incluir en la solucion de conservacion de organos, tal como la solucion de la Universidad de Wisconsin "UW", que es una solucion que comprende almidon de hidroxietilo sustancialmente libre de etilenglicol, etilenclorhidrina y acetona (vease la patente de EE.UU. N° 4,798,824).
Composicion farmaceutica, formas de dosificacion y pautas de tratamiento
Tambien se incluyen composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden un compuesto de la invencion
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y cualquiera de los metodos revelados puede emplear los compuestos de la invencion como una composicion farmaceuticamente aceptable. Una composicion farmaceuticamente aceptable incluye uno o mas de los compuestos de la invencion junto con un soporte farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen aquellas adecuadas para su administracion por via oral, rectal, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa e intradermica).
Los compuestos o las composiciones se pueden preparar como cualquier forma de dosificacion disponible. Tambien se incluyen las formas de dosificacion unitaria, que incluyen unidades discretas del compuesto o de la composicion tales como capsulas, sobres o comprimidos, donde cada una contienen una cantidad predeterminada del compuesto; en forma de polvo o granulos; en forma de una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o un lfquido no acuoso; o en forma de una emulsion lfquida de aceite en agua o una emulsion lfquida de agua en aceite, o envasadas en liposomas y en forma de un bolo, etc.
Se puede preparar un comprimido que contenga el compuesto o la composicion mediante compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes adyuvantes. Los comprimidos preparados por compresion se pueden preparar comprimiendo en una maquina adecuada el principio activo en una forma suelta tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclada con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una maquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte. Los comprimidos pueden estar opcionalmente recubiertos o ranurados y se pueden formular de manera que proporcionen una liberacion lenta o controlada del principio activo en los mismos. Los metodos de formulacion de dichas composiciones de liberacion lenta o controlada de principios farmaceuticamente activos, tales como los del presente documento y otros compuestos conocidos en el arte, se conocen en el arte y se describen en varias patentes de EE.UU. expedidas, algunas de las cuales incluyen, pero sin limitacion, las patentes de EE.UU. N° 4,369,174 y 4,842,866 y las referencias citadas en las mismas. Los recubrimientos se pueden utilizar para la administracion de los compuestos en el intestino (vease, por ejemplo, las patentes de EE.uU. N° 6,638,534, 5,217,720 y 6,569,457 y las referencias citadas en las mismas). Cualquier experto en el arte reconocera que, ademas de comprimidos, se pueden formular otras formas de dosificacion para proporcionar una liberacion lenta o controlada del principio activo. Dichas formas de dosificacion incluyen, pero sin limitacion, capsulas, granulados y capsulas de gelatina.
Las composiciones adecuadas para la administracion topica incluyen pastillas que comprenden los ingredientes en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto; y pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga.
Las composiciones adecuadas para la administracion parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas esteriles para inyeccion que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que convierten la formulacion en isotonica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales cerrados hermeticamente, y se pueden almacenar en condiciones de criodesecacion (liofilizacion) que solamente requieren la adicion del soporte lfquido esteril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso.
Se pueden preparar soluciones y suspensiones extemporaneas para inyeccion a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos.
La administracion de los compuestos o las composiciones a un individuo puede implicar la exposicion sistemica o puede ser la administracion local, tal como cuando se va a administrar un compuesto o una composicion en el sitio de interes. Se pueden utilizar diversas tecnicas para proporcionar al sujeto las composiciones en el sitio de interes, tales como a traves de inyeccion, uso de cateteres, trocares, proyectiles, gel pluronic, tubos, polfmeros para la liberacion sostenida de farmacos u otro dispositivo que proporcione el acceso interno. Cuando se puede acceder a un organo o tejido debido a su extraccion del paciente, dicho organo o tejido se puede aplicar a un bano en un medio que contenga las composiciones objeto de la invencion, se puede pintar el organo con las composiciones objeto de la invencion, o se pueden aplicar de cualquier manera conveniente. Los metodos revelados engloban la administracion de los compuestos a un organo que se vaya a donar (de una forma tal para prevenir lesiones por isquemia/reperfusion). Por consiguiente, los organos que se extraen de un individuo para su trasplante en otro individuo se pueden introducir en un bano en un medio que contenga, o de otro modo exponerlos a, un compuesto o una composicion segun lo descrito en el presente documento.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en cualquier cantidad de dosificacion adecuada, que puede incluir niveles de dosificacion de aproximadamente 0,0001 a 4,0 gramos una vez al dfa (o multiples dosis al dfa en dosis divididas) para adultos. Por lo tanto, en ciertos metodos, un compuesto del presente documento se administra a una dosis en cualquier rango de dosificacion en el que el lfmite inferior del rango sea cualquier cantidad de entre 0,1 mg/dfa y 400 mg/dfa, y el lfmite superior del rango sea cualquier cantidad de entre de 1 mg/dfa y 4.000 mg/dfa (por ejemplo, 5 mg/dfa y 100 mg/dfa, 150 mg/dfa y 500 mg/dfa). En otros metodos, un compuesto del presente
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documento se administra a una dosis en cualquier rango de dosificacion en el que el limite inferior del rango sea cualquier cantidad de entre 0,1 mg/kg/dfa y 90 mg/kg/dfa y el limite superior del rango sea cualquier cantidad de entre 1 mg/kg/dfa y 32.100 mg/kg/dfa (por ejemplo, 0,5 mg/kg/dfa y 2 mg/kg/dfa, 5 mg/kg/dfa y 20 mg/kg/dfa). El rango de dosificacion se puede ajustar de acuerdo a las necesidades del individuo. Para intervalos de administracion mas prolongados, se pueden utilizar formulaciones de liberacion prolongada o “depot”. La dosificacion puede ser proporcional a la administracion intravenosa. Por ejemplo, el compuesto se puede administrar, por ejemplo, tal como en una composicion farmaceutica que sea susceptible a la administracion intravenosa, en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 pg/kg/min y aproximadamente 100 pg/kg/min o entre aproximadamente 0,05 pg/kg/min y aproximadamente 95 pg/kg/min o entre aproximadamente 0,1 pg/kg/min y aproximadamente 90 pg/kg/min o entre aproximadamente 1,0 pg/kg/min y aproximadamente 80 pg/kg/min o entre aproximadamente 10,0 pg/kg/min y aproximadamente 70 pg/kg/min o entre aproximadamente 20 pg/kg/min y aproximadamente 60 pg/kg/min o entre aproximadamente 30 pg/kg/min y aproximadamente 50 pg/kg/min o entre aproximadamente 0,01 pg/kg/min y aproximadamente 1,0 pg/kg/min o entre aproximadamente 0,01 pg/kg/min y aproximadamente 10 pg/kg/min o entre aproximadamente 0,1 pg/kg/min y aproximadamente 1,0 pg/kg/min o entre aproximadamente 0,1 pg/kg/min y aproximadamente 10 pg/kg/min o entre aproximadamente 1,0 pg/kg/min y aproximadamente 5 pg/kg/min o entre aproximadamente 70 pg/kg/min y aproximadamente 100 g/kg/min o entre aproximadamente 80 pg/kg/min y aproximadamente 90 pg/kg/min. En una variacion, el compuesto se administra a un individuo, tal como en una composicion farmaceutica que es susceptible a la administracion intravenosa, en una cantidad de al menos aproximadamente 0,01 pg/kg/min o al menos aproximadamente 0,05 pg/kg/min o al menos aproximadamente 0,1 pg/kg/min o al menos aproximadamente 0,15 pg/kg/min o al menos aproximadamente 0,25 pg/kg/min o al menos aproximadamente 0,5 pg/kg/min o al menos aproximadamente 1,0 pg/kg/min o al menos aproximadamente 1 pg/kg/min o al menos aproximadamente 5,0 pg/kg/min o al menos aproximadamente 10,0 pg/kg/min o al menos aproximadamente 20,0 pg/kg/min o al menos aproximadamente 30,0 pg/kg/min o al menos aproximadamente 40,0 pg/kg/min o al menos aproximadamente 50,0 pg/kg/min o al menos aproximadamente 60,0 pg/kg/min o al menos aproximadamente 70,0 pg/kg/min o al menos aproximadamente 80,0 pg/kg/min o al menos aproximadamente 90,0 pg/kg/min o al menos aproximadamente 100,0 pg/kg/min o mas. En otra variacion, el compuesto se administra a un individuo, tal como en una composicion farmaceutica que es susceptible a la administracion intravenosa, en una cantidad de menos de aproximadamente 100,0 pg/kg/min o menos de aproximadamente 90,0 pg/kg/min o menos de aproximadamente 80,0 pg/kg/min o menos de aproximadamente 80,0 pg/kg/min o menos de aproximadamente 70,0 pg/kg/min o menos de aproximadamente 60,0 pg/kg/min o menos de aproximadamente 50,0 pg/kg/min o menos de aproximadamente 40,0 pg/kg/min o menos de aproximadamente 30,0 pg/kg/min o menos de aproximadamente 20,0 pg/kg/min o menos de aproximadamente 10,0 pg/kg/min o menos de aproximadamente 5,0 pg/kg/min o menos de aproximadamente 2,5 pg/kg/min o menos de aproximadamente 1,0 pg/kg/min o menos de aproximadamente 0,5 pg/kg/min o menos de aproximadamente 0,05 pg/kg/min o menos de aproximadamente 0,15 pg/kg/min o menos de aproximadamente 0,1 pg/kg/min o menos de aproximadamente 0,05 pg/kg/min o menos de aproximadamente 0,01 pg/kg/min.
La presente revelacion hace referencia ademas a kits que comprenden uno o mas compuestos segun lo descrito en el presente documento. Los kits pueden emplear cualquiera de los compuestos revelados en el presente documento e instrucciones para su uso. El compuesto se puede formular en cualquier forma aceptable. Los kits se pueden utilizar para uno cualquiera o mas de los usos descritos en el presente documento y, por consiguiente, pueden contener instrucciones para uno cualquiera o mas de los usos indicados (por ejemplo, tratar y/o prevenir y/o retrasar la aparicion y/o el desarrollo de una insuficiencia cardiaca o lesion por isquemia/reperfusion).
En general, los kits comprenden un envasado adecuado. Los kits pueden comprender uno o mas recipientes que comprendan cualquier compuesto descrito en el presente documento. Cada componente (si hay mas de un componente) puede estar envasado en recipientes separados o algunos componentes se pueden combinar en un recipiente cuando lo permitan la reactividad cruzada y la vida util.
Los kits pueden incluir opcionalmente un conjunto de instrucciones, en general, instrucciones escritas, aunque tambien se aceptan los medios de almacenamiento electronico (por ejemplo, un disco magnetico o disco optico) que contienen instrucciones, en relacion con el uso del componente o componentes de los metodos revelados (por ejemplo, tratar, prevenir y/o retrasar la aparicion y/o el desarrollo de enfermedad cardiaca o lesion por isquemia/reperfusion). Las instrucciones que se incluyen con el kit generalmente incluyen informacion sobre los componentes y su administracion a un individuo.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar diversas realizaciones de la invencion, y no pretenden limitar la invencion en ningun modo.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, todos los analisis de HPLC se llevaron a cabo utilizando un automuestreador CTC PAL HTS con un detector UV 2487 de Waters accionado por una bomba binaria 01312A de Agilent. El siguiente metodo y
columna se utilizaron para la determinacion del tiempo de retencion (TR) B al 0-100 % [MeCN: H2O: HCO2H al 0,2 %], gradiente de 2,5 min, mantenido durante 0,5 min, 215 nm, Atlantis dC18 2,1 x 50 mm, 5 pm.
Todas las RMN se registraron en un espectrometro de 400 MHz Bruker AVANCE funcionando a temperatura ambiente, utilizando una sonda de bloqueo de deuterio interna. Los desplazamientos qufmicos se expresan en 5 partes por millon (ppm) en la frecuencia mas baja con respecto al tetrametilsilano (TMS). A lo largo del presente
documento, se utilizan las abreviaturas convencionales (s: singlete; br. s ancho: singlete ancho; d: doblete; dd:
doblete de dobletes, t: triplete; q: cuadruplete; quin: quintuplete; m: multiple). Las constantes de acoplamiento se indican en hertzios (Hz).
Todas las reacciones de microondas se llevaron a cabo utilizando un sistema explorador CEM siguiendo los 10 metodos convencionales.
Ejemplo 1. Preparacion de compuestos de acuerdo con la sintesis general del Esquema A.
A continuacion, se detalla la preparacion de 2-bromo-W-hidroxi-benceno-sulfonamida como un ejemplo de referencia del metodo de sintesis ejemplificado en el Esquema A.
A una solucion de clorhidrato de hidroxilamina (0,82 g, 0,012 mol) en agua (1,2 ml) a 0 °C, se anadio una solucion de
15 carbonato de potasio (1,6 g, 0,012 mol) en agua (1,8 ml) gota a gota, manteniendo una temperatura interna de la
reaccion entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 15 °C. Se agito la mezcla de reaccion durante 15 minutos, tras lo que se anadio THF (6 ml) y MeOH (1,5 ml). Se anadio cloruro de 2-bromobenceno-sulfonilo (1,51 g, 0,006 mol) en partes, manteniendo la temperatura por debajo de 15 °C y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente hasta que se observo el consumo completo del cloruro de sulfonilo mediante TLC. Se 20 concentro la suspension resultante para eliminar cualquier compuesto volatil y se extrajo la suspension acuosa con eter dietilico (2 x 100 ml). Se seco la porcion organica sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vacio, produciendo la W-hidroxisulfonamida en crudo. La purificacion se logro mediante cromatografia sobre gel de silice eluyendo con hexano:eter (a una relacion 1:1, v:v), para obtener el compuesto parental en forma de un solido blanco (0,30 g, rendimiento del 20 %) 8H (400 MHz, DMSO) 9,81-9,84 (1H, m), 9,78-9,81 (1H, m), 7,99 (1H, dd, 7,7; 1,8 Hz), 25 7,86 (1H, dd, 7,6; 1,5 Hz), 7,55-7,64 (2H, m); TR = 1,44 min.
Utilizando las condiciones experimentales descritas anteriormente y los materiales de partida apropiados, que bien se encontraban disponibles en el mercado o bien se sintetizaron utilizando una metodologia convencional, se prepararon los siguientes compuestos como Ejemplos de Referencia:
Nombre sistematico
1-H RMN Tr
2,6-Dicloro-W-hidroxibencenosulfonamida
8h (400 MHz, DMSO) 9,92 (1H, d, 3,0 Hz), 9,77 (1H, d, 2,9 Hz), 7,59-7,69 (3H, m) 1,52
4-Bromo-W-hidroxibencenosulfonamida
8h (400 MHz, DMSO) 9,70-9,72 (1H, m), 9,67-9,69 (1H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 7,73-7,78 (2H, m) 1,56
3-Bromo-W-hidroxibencenosulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,75 (1H, d, 8,1 Hz), 9,77 (1H, s), 7,92 (1H, d, 8,1 Hz), 7,95 (1H, t, 1,7 Hz), 7,84 (1H, d, 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, 7,9 Hz) t, 1,57
2-Bromo-4-fluoro-W-hidroxibencenosulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,86 (1H, d, 2,7 Hz), 9,81 (1H, d, 2,9 Hz), 8,04 (1H, dd, 8,9; 6,0 Hz), 7,88 (1H, dd, 8,6; 2,4 Hz), 7,52 (1H, td, 8,6; 2,4 Hz) 1,52
2,5-Di-trifluorometil-W- hidroxibencenosulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 10,49 (1H, s ancho,), 10,18 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,25-8,33 (2H, m) 1,88
Tiofen-2-W-hidroxisufonamida
8h (400 MHz, DMSO) 9,77 (1H, s), 9,67 (1H, s), 8,02 (1H, dd, 4,9; 1,2 Hz), 7,65 (1H, d, 3,7 Hz), 7,23 (1H, dd, 4,6; 3,9 Hz) 0,99
4-Bromo-tiofen-3-W-hidroxisulfonamida
8h (400 MHz, DMSO) 9,84 (1H, d, 3,2 Hz), 9,809,82 (1H, m), 8,06 (1H, d, 5,1 Hz), 7,30 (1H, d, 5,1 Hz) 1,32
2-Cloro-4-fluoro-W-hidroxibencenosulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,84 (1H, d, 2,9 Hz), 9,80 (1H, d, 2,9 Hz), 8,04 (1H, dd, 8,9; 6,0 Hz), 7,73 (1H, dd, 8,8; 2,7 Hz), 7,47 (1H, td, 8,5; 2,6 Hz) 1,46
Nombre sistematico
1-H RMN Tr
2,3-Dicloro-N-hidroxibencenosulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 10,01 (1H, d, 2,7 Hz), 9,87 (1H, d, 2,7 Hz), 7,98 (1H, d, 7,8 Hz), 7,97 (1H, s), 7,60 (1H, t, 8,1 Hz) 1,63
2-Cloro-4-bromo-N-hidroxibencenosulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,90 (1H, s), 9,83 (1H, s), 8,01 (1H, d, 2,0 Hz), 7,86-7,91 (1H, m), 7,79-7,84 (1H, m) 1,70
Tiofen-3-N-hidroxisulfonamida
8h (400 MHz, DMSO) 9,60 (1H, d, 3,2 Hz), 9,53 (1H, d, 3,2 Hz), 8,24 (1H, dd, 2,8; 1,1 Hz), 7,75 (1H, dd, 5,0; 3,1 Hz), 7,36 (1H, dd, 5,1; 1,2 Hz) 0,90
2-Nitro-4-trifluorometil-N- hidroxibencenosulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 10,46 (1H, d, 1,7 Hz), 10,17 (1H, d, 2,3 Hz), 8,60 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,26 (1H, d, 8,2 Hz) 1,80
3,4,5-trifluoro-N-hidroxibencenosulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,89 (1H, d, 3,0 Hz), 9,88 (1H, d, 3,0 Hz), 7,76 (2H, t, 6,7 Hz) 1,58
2-Yodo-N-hidroxibencenosulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,78 (1H, d, 2,8 Hz), 9,72 (1H, d, 2,9 Hz), 8,15 (1H, dd, 7,8; 0,9 Hz), 7,96 (1H, dd, 8,0; 1,5H), 7,61 (1H, dd, 15,4; 0,9 Hz), 7,33 (1H, td, 7,6; 1,5 Hz) 1,50
4-Fenil-5-trifluorometil-tiofen-3-N- hidroxisulfonamida
8h (400 MHz, DMSO) 9,70 (1H, s), 9,58 (1H, s ancho), 8,60 (1H, s), 7,37-7,44 (3H, m), 7,31-7,33 (2H, m) , 2,00
1,3-Di-N-hidroxibencenosulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,88 (2H, s ancho), 9,81 (2H, s), 8,28 (1H, t, 1,7 Hz), 8,14 (2H, dd, 7,8; 1,8 Hz), 7,90 (1H, t, 7,9 Hz) 1,03
2,5-Di-fluoro-N-hidroxibencenosulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,91 (2H, s), 7,77 (1H, tt, 8,5; 6,1 Hz), 7,31 (2H, t, 8,9 Hz) 1,18
N-Hidroxi-2-metanosulfonilbencenosulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 10,12 (1H, d, 3,5 Hz), 8,96 (1H, d, 3,5 Hz), 8,25-8,27 (1H, m), 8,16-8,21 (1H, m), 7,99-8,04 (2H, m), 3,47 (3H, s) 1,31
2,4-Di-bromo-N-hidroxibencenosulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,93 (1H, d, 2,9H), 9,84 (1H, d, 2,9 Hz), 8,16 (1H, d, 1,5 Hz), 7,88 (1H, s), 7,87 (1H, d, 1,7 Hz) 1,76
2-Cloro-4-trifluorometi l-N- hidroxibencenosulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 10,13 (1H, d, 2,9 Hz), 9,94 (1H, d, 2,7 Hz), 8,15 (1H, d, 1,0 Hz), 8,19 (1H, d, 8,3 Hz), 7,99 (1H, dd, 8,4, 1,1 Hz) 1,81
2,4,6-Tri-isopropil-N-hidroxibencenosulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,34 (1H, d, 3,0 Hz), 9,28 (1H, d, 2,9 Hz), 7,24 (2H, s), 4,05-4,19 (2H, sept, 6,8 Hz), 2,87-2,97 (1H, sept, 6,9 Hz), 1,20 (18H, t, 6,9 Hz) 2,30
3,5-Dimetil-isoxazol-4-N-hidroxisulfonamida
8h (400 MHz, DMSO) 9,80 (1H, d, 3,2 Hz), 9,64 (1H, d, 3,2 Hz), 2,60 (3H, s), 2,34 (3H, s) 1,16
2,4-Di-fluoro-N-hidroxibencenosulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,81 (1H, d, 2,9 Hz), 9,77 (1H, d, 2,9 Hz), 7,88 (1H, td, 8,6, 6,4 Hz), 7,56 (1H, ddd, 10,3; 9,4; 2,6 Hz), 7,33 (1H, td, 7,7; 1,7 Hz) 1,28
4-Bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-N- hidroxisulfonamida
8h (400 MHz, DMSO) 9,92 (1H, d, 2,4 Hz), 9,86 (1H, d, 2,7 Hz) 1,79
Nombre sistematico
1-H RMN Tr
Quinolin-8-W-hidroxisulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,83 (1H, d, 3,7 Hz), 9,21 (1H, d, 3,7 Hz), 9,09 (1H, dd, 4,4; 1,7 Hz), 8,60 (1H, dd, 8,3; 1,7 Hz), 8,39 (1H, s), 8,39 (1H, dd, 16,4; 1.2 Hz), 7,83 (1H, d, 7,8H), 7,76 (1H, dd, 8,4; 4.3 Hz) 1,34
5-Metil-benzo[d]tiofen-2-W-hidroxisulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,90 (1H, d, 3,2 Hz), 9,86 (1H, d, 3,1 Hz), 7,97-8,01 (2H, m), 7,87 (1H, s), 7,39 (1H, dd, 8,6, 1,5 Hz), 2,44 (3H, s) 1,81
Benzofuran-2-W-hidroxisulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 10,25 (1H, d, 2,8 Hz), 9,87 (1H, d, 2,8 Hz), 7,84 (1H, d, 7,8 Hz), 7,72 (1H, d, 0,8 Hz), 7,75 (1H, d, 8,5 Hz), 7,56 (1H, ddd, 8,4; 7,2, 1,3 Hz), 7,42 (1H, dd, 15,1; 0,6 Hz) 1,58
1-Metil-1H-pirazol-3-W-hidroxisulfonamida
8h (400 MHz, DMSO) 9,61 (1H, d, 3,2 Hz), 9,49 (1H, d, 1,0 Hz), 7,89 (1H, d, 2,2 Hz), 6,68 (1H, d, 2,2 Hz), 3,94 (3H, s) 0,47
4-Fluoro-naftalen-1-W-hidroxisulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,87 (1H, d, 2,9 Hz), 9,64 (1H, d, 2,9 Hz), 8,75 (1H, d, 8,3 Hz), 8,19-8,25 (2H, m), 7,81 (2H, ddd, 12,0; 8,3, 1,2 Hz), 7,56 (1H, dd, 10,0; 8,3 Hz) 1,72
3-Bromo-tiofen-2-W-hidroxisulfonamida
8h (400 MHz, DMSO) 9,83-9,86 (1H, m), 9,81-9,83 (1H, m), 8,05 (1H, d, 5,1 Hz), 7,30 (1H, d, 5,1 Hz) 1,32
Propan-2-W-hidroxisulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,44 (1H, d, 2,2 Hz), 9,24 (1H, s), 3,39-3,50 (1H, sept, 6,9 Hz), 1,25 (6H, d, 6,9 Hz)
Metil-W-hidroxisulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,56 (1H, d, 3,4 Hz), 9,03 (1H, d, 3,4 Hz), 2,92 (3H, s)
Bifenil-2-W-hidroxisulfonamida*
8h (400 MHz, DMSO) 9,63 (1H, s ancho), 9,51 (1H, s), 8,00 (1H, dd, 7,8; 1,2 Hz), 7,67 (1H, dd, 7,5; 1,3 Hz), 7,62 (1H, dd, 7,7; 1,3 Hz), 7,34-7,41 (6H, m) 1,74
El siguiente procedimiento, que puede implicar modificaciones en la anterior reaccion representativa, se utilizo en la preparacion de los siguientes compuestos (1-10), como Ejemplos de Referencia:
2-Fluoro-W-hidroxibencenosulfonamida (1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,78 (d, 1H), 9,73 (d, 1H), 7,81 5 (dt, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,44 (m, 2H); p.f. = 127-129 °C.
2-Cloro-W-hidroxibencenosulfonamida (2). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,80 (s, 1H), 9,78 (s ancho, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,56 (m, 1H); p.f. = 152-155 °C con descomposicion.
2-Bromo-W-hidroxibencenosulfonamida (3). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,82 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,60 (m, 2H); p.f. = 156-159 °C con descomposicion.
10 2-(Trifluorometil)-W-hidroxibencenosulfonamida (4). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,12 (d, 1H), 9,91 (d,
1H), 8,12 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,87 (t, 1H); p.f. = 124-127 °C con descomposicion.
Acido 5-clorotiofen-2-sulfohidroxamico (5). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,90 (s ancho, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,30 (d, 1H); RMN de 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 136,0; 135,5; 133,4; 127,9; p.f. = 94-95 °C con descomposicion.
15 Acido 2,5-diclorotiofen-3-sulfohidroxamico (6). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,88 (s, 2H), 7,30 (s, 1H); RMN de 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 133,3; 131,7; 127,1; 126,0; p. f. = 118-122 °C con descomposicion.
4-Fluoro-W-hidroxibencenosulfunamida (7). RMN descrita anteriormente.
4-(Trifluorometil)-W-hidroxibencenosulfonamida (8). RMN de 1H (400 MHZ, DMSO-d6) 8 9,85 (d, 1H), 9,80 (d, 1H), 8,05 (m, 4H); p.f. = 117-121 °C con descomposicion.
4-Ciano-W-hidroxibencenosulfonamida (9). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,88 (d, 1H), 9,81 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,00 (d, 2H); p.f. = 151-155 °C con descomposicion.
5 4-Nitro-W-hidroxibencenosulfonamida (10). RMN descrita anteriormente.
Se disolvieron 60 mmol (2 eq.) de clorhidrato de hidroxilamina en 12 ml de agua y se enfrio a 0 °C en un bano de hielo. Se anadio una solucion de 60 mmol (2 eq.) de carbonato de potasio en 18 ml de agua gota a gota con agitacion. Se agito la solucion durante 15 min, momento en el que se anadieron secuencialmente 25 ml de metanol y 75 ml de tetrahidrofurano. Se anadio una solucion de 30 mmol (1 eq.) de cloruro de sulfonilo en 10 ml de 10 tetrahidrofurano gota a gota y la solucion resultante se dejo calentar a temperatura ambiente con agitacion durante 2-3 horas. Se evaporaron los compuestos volatiles a presion reducida y se anadieron 100 ml de agua. Se acidifico la solucion acuosa hasta aproximadamente un pH 3 con acido clorhfdrico acuoso 1 N y se extrajo con eter dietflico (2 x 100 ml). Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se evaporo para producir en todos los casos, solidos cristalinos con la pureza suficiente (rendimiento del 25-50 %).
15 Ejemplo 2. Preparacion de compuestos de acuerdo con la sintesis general del Esquema B.
La preparacion de W-benciloxi-2-bromo-bencenosulfonamida
imagen62
se detalla a continuacion como un Ejemplo de Referencia del metodo de sintesis ejemplificado en el Esquema B.
A una suspension de clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (3,75 g, 23,48 mmol) en MeOH (3 ml) y agua (3,6 ml), se 20 anadio una solucion de carbonato de potasio (3,24 g, 23,48 mmol) en agua (3,6 ml), manteniendo la temperatura interna de la reaccion por debajo de 10 °C. Se agito la mezcla de reaccion durante 5 minutos, tras lo que se anadieron THF (12 ml) y cloruro de 2-bromobencenosulfonilo (3 g, 11,74 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente hasta que se observo el consumo completo del cloruro de sulfonilo mediante TLC. Se concentro la suspension resultante al vacfo para eliminar cualquier compuesto volatil, y se extrajo la suspension 25 acuosa con eter dietflico (3 x 100 ml). Se seco la capa organica sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro al vacfo, para producir el compuesto diana en crudo. La purificacion se realizo mediante trituracion del solido en heptano, seguida de la filtracion y el lavado adicional del solido con heptano, para obtener el compuesto esperado en forma de un solido blanco (3,62 g, rendimiento del 90 %). 8H (400 MHz, DMSO) 10,83 (1H, s), 8,04 (1H, d, 1,7 Hz), 8,02 (1H, d, 1,9 Hz), 7,57-7,66 (2H, m), 7,30-7,36 (5H, m), 4,87 (1H, s); Tr = 2,15.
30 A modo de Ejemplo de Referencia, la W-benciloxi-2-bromo-bencenosulfonamida se puede modificar adicionalmente tal como se detalla en la sintesis de W-benciloxi-2-fenil-bencenosulfonamida
imagen63
Se cargo un vial para microondas sucesivamente con W-benciloxi-2-bromo-bencenosulfonamida (0,2 g, 0,58 mmol), acido bencenoboronico (0,11 g, 0,88 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,05 g, 0,06 mmol), THF (3 ml), y a continuacion, una
solucion de carbonato de potasio en agua (2 N, 1,5 ml). Se calento la mezcla en el microondas a 130 °C durante 15 minutos (duracion de la rampa de 5 minutos, potencia = 150 W). Se diluyo la mezcla de reaccion con acetato de etilo (20 ml) y se lavo la capa organica con agua (2 x 20 ml). Se seco la capa organica sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro al vacfo. A continuacion, se purifico la mezcla en crudo mediante cromatograffa en columna sobre gel 5 de sflice, eluyendo con heptano: acetato de etilo (9:1 v:v), para obtener el compuesto diana en forma de un aceite incoloro (0,12 g, rendimiento del 60 %). 8h (400 MHz, DMSO) 10,61 (1H, s), 8,06 (1H, dd, 7,8; 1,2 Hz), 7,77 (1H, td, 7,3; 1,5 Hz), 7,69 (1H, td, 7,5; 1,4 Hz), 7,40-7,46 (9H, m), 7,33-7,35 (2H, m), 4,82 (2H, s). Tr = 1,74 min.
A modo de Ejemplo de Referencia, la W-benciloxi-2-fenil-bencenosulfonamida se puede desproteger en la correspondiente W-hidroxisulfonamida tal como se detalla a continuacion:
10
A una suspension de W-benciloxi-2-fenil-bencenosulfonamida (1,39 g, 4,1 mmol) en EtOH (20 ml), se anadio paladio al 10 % sobre carbon vegetal (0,14 g). Se agito la mezcla de reaccion en una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente y presion atmosferica durante una noche. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de papel de microfibra de vidrio. Se concentro el filtrado resultante al vacfo y se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna sobre 15 gel de sflice eluyendo con heptano:acetato de etilo (gradiente de 9:1 a 8:2 v:v), para obtener el compuesto diana en forma de un solido blanco (0,24 g , rendimiento del 22 %). 8 h (400 MHz, DMSO) 9,68 (1H, s), 9,57 (1H, s), 8,06 (1H, dd, 7,8; 1,2 Hz), 7,74 (1H, td, 7,3; 1,5 Hz), 7,67 (1H, td, 7,6; 1,3 Hz), 7,40-7,46 (6H, m).
Ejemplo 3. Preparacion de compuestos de acuerdo con la sfntesis general del Esquema C
La preparacion de 4-bromo-W-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-bencenosulfonamida
20
se detalla a continuacion como un Ejemplo de Referencia del metodo de sfntesis ejemplificado en el Esquema C.
A una solucion de 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (1,83g, 15,65 mmol) en agua (1,6 ml) a 0 °C, se anadio una solucion de carbonato de potasio (1,1 g, 7,83 mmol) en agua (2,4 ml) gota a gota, manteniendo la temperatura 25 interna de la reaccion por debajo de 10 °C. Tras 15 minutos, se anadio MeOH (2 ml) y THF (8 ml) gota a gota, seguidos de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (2 g, 7,83 mmol) en partes. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente hasta que se observo el consumo completo del cloruro de sulfonilo por TLC. Se concentro la suspension resultante para eliminar cualquier compuesto volatil, y se extrajo la suspension acuosa con eter dietflico (3 x 100 ml). Se seco la porcion organica sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro al vacfo, para producir el 30 compuesto diana en crudo. La purificacion se logro mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con heptano:acetato de etilo (gradiente de 9:1 a 7:3 v:v), para obtener el compuesto diana en forma de un solido blanco (2,1 g, rendimiento del 80 %). 8 h (400 MHz, DMSO) 10,53 (1H, s), 7,86-7,90 (2H, m), 7,75-7,79 (2H, m), 4,94 (1H, t, 2,93 Hz), 3,70-3,76 (1H, m), 3,48-3,52 (1H, m). 1,59-1,68 (1H, m), 1,39-1,52 (5H, m); Tr = 2,03 min.
A modo de Ejemplo de Referencia, se puede modificar la 4-bromo-W-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-bencenosulfonamida 35 adicionalmente en la bifenil-2-W-hidroxisulfonamida tal como se detalla a continuacion:
imagen64
imagen65
imagen66
A una solucion de 4-bromo-A/-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-bencenosulfonamida (0,1 g, 0,3 mmol) en MeOH (2 ml), se anadio resina de MP-acido tosico (91 mg, 3,3 mmol/g de carga). Se agito la mezcla a temperatura ambiente hasta que se observo el consumo completo del material de partida mediante CL. Entonces, se separo la resina por 5 filtracion y se lavo con MeOH (2 x 5 ml). Se concentro el filtrado resultante al vacfo, para proporcionar el compuesto diana en forma de un aceite incoloro (0,08 g, rendimiento del 100 %). 8h (400 MHz, DMSO) 9,70 (1H, d, 3,2 Hz), 9,67 (1H, d, 3,4 Hz), 7,84-7,88 (2H, m), 7,73-7,77 (2H, m); Tr = 1,60 min.
Ejemplo 4. Cinetica de la liberacion de HNO (Ejemplo de Referencia)
Las tasas de descomposicion de los compuestos se pueden determinar mediante espectroscopia UV-Vis.
10 Se monitorizo la descomposicion de los compuestos 1-4 y 6 del Ejemplo 1 mediante espectroscopia UV-Vis en
tampon PBS 0,1 M a un pH 7,4 y 37 °C. El comportamiento espectral fue isosbestico y el transcurso del tiempo se
ajusta bien a una sola exponencial. La tasa de descomposicion se aumenta en soluciones aireadas en comparacion con las soluciones saturadas con argon debido a la introduccion de una via de descomposicion dependiente del oxfgeno que, para la W-hidroxibencenosulfonamida parental (PA), se ha demostrado que libera NO (Bonner, F. T.,
15 Ko. Y. Inorg. Chem. 1992, 31, 2514-2519). Las cineticas de descomposicion para los compuestos 5, 7-10 del
Ejemplo 1 no son de primer orden y, por lo tanto, solo se describe su vida media aproximada. Los compuestos con mas de un numero en una sola columna de la siguiente tabla indican los resultados de dos experimentos para el mismo compuesto.
Compuesto
t1/2 (Ar) (min) t1/2 (aire) (min) KO2/KAr
1
17,5; 18,0 2,67; 4,0 5,82
2
3,61; 4,0 1,75; 1,9 1,06
3
1,05; 2,1 0,68; 1,2 0,55
4
0,96; 1,2 0,55; 0,6 0,75
5
18,8 6,3
6
9,17 2,60 2,52
7
72,1; 72,2 10,0; 10,0
8
33,0; 33,0 7,0; 7,0
9
17,8 4,0
10
5,78; 19,2 3,3; 4,2
20 Ejemplo 5. Produccion de HNO a traves de la cuantificacion de N?O
La produccion de HNO de los compuestos se puede determinar mediante espectroscopia UV-Vis.
El oxido nitroso se produce a traves de la dimerizacion y la deshidratacion del HNO y es el marcador mas comun para la produccion de HNO (Fukuto, J. M.; Bartberger, M. D.; Dutton, A. S.; Paolocci, N.; Wink, D. A.; Houk, K. N. Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 790-801). El HNO, sin embargo, tambien se puede extinguir parcialmente con 25 oxfgeno, para producir un producto que no produce N2O
(Vease, (a) Minolone, F.; Mena-moni, L.; Briganti, F.; Mincione, G.; Scozzafava, A.; Supuran, C. T. J. Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284 y (b) Scozzafava, A.; Supuran, C. T. J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687). A modo de Ejemplo de Referencia, utilizando la sal de Angeli (SA) como punto de referencia, se examinaron las cantidades relativas de N2O liberadas de los compuestos 2-4 del Ejemplo 1 mediante analisis de espacio de cabeza de CG. Los
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resultados, mostrados en la Figura 1, muestran que las cantidades liberadas de N2O de los compuestos 2-4 son comparables con la cantidad liberada del SA tanto en atmosfera de argon como de aire.
Se evaluo la capacidad de los compuestos para donar nitroxilo a pH 7,4 en tampon PBS a 37 °C. En particular, se sometieron a ensayo los compuestos de las Tablas 1-3 y ciertos compuestos de la Tabla 4, y se evaluo su capacidad de donacion de nitroxilo a pH 7,4 en tampon PBS a 37 °C. Todos los compuestos sometidos a ensayo, a excepcion de la 2-fenil-W-hidroxilbencenosulfonamida, produjeron niveles detectables de N2O, lo que indica su capacidad para donar nitroxilo. Se puede volver a someter a ensayo la 2-fenil-W-hidroxilbencenosulfonamida de nuevo para confirmar si se trata de un donante de nitroxilo.
Ejemplo 6. Uso de un modelo in vitro para determinar la capacidad de los compuestos de la invencion para tratar, prevenir y/o retrasar la aparicion y/o el desarrollo de una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo
a. Enfermedades o afecciones cardiovasculares.
Tambien se pueden utilizar modelos in vitro de la enfermedad cardiovascular para determinar la capacidad de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento para tratar, prevenir y/o retrasar la aparicion y/o el desarrollo de una enfermedad o afeccion cardiovascular en un individuo. A continuacion, se describe un ejemplo de modelo in vitro de la enfermedad cardiaca.
Se podrfan utilizar modelos in vitro para ver las propiedades de vasodilatacion de los compuestos. Es posible medir la tension isometrica en segmento de anillo aortico toracico aislado de rata, como se ha descrito previamente por Crawford, J. H., Huang, J, Isbell, T. S., Shiva, S., Chacko, B. K., Schechter, A., Darley-Usmar, V. M., Kerby, J. D., Lang, J. D., Krauss, D., Ho, C., Gladwin, M. T., Patel, R. P., Blood 2006, 107, 566-57. Tras sacrificar al animal, se extirpan segmentos de anillo aortico y se limpian de grasa y tejido adherido. A continuacion, se cortan los vasos en segmentos anulares individuales (2-3 mm de ancho) y se suspenden de un transductor de fuerza y desplazamiento en un bano de tejido. Se aplican los segmentos anulares a 37 °C en un bano con una solucion de Krebs-Henseleit (K-H) tamponada con bicarbonato, de la siguiente composicion (mM): NaCl 118; KCl 4,6; NaHCO3 27,2; KH2PO4 1,2; MgSO4 1,2; CaCH 1,75; Na2EDTA 0,03; y glucosa 11,1, y se perfunden de manera continua con O2 al 21 % /CO2 al 5 %/N2 al 74 %. Se aplica una carga pasiva de 2 g a todos los segmentos anulares y se mantiene a este nivel a lo largo de los experimentos. Al comienzo de cada experimento, se despolarizan segmentos anulares tratados con indometacina con KCl (70 mM) para determinar la capacidad contractil maxima del vaso. Entonces, se lavan bien los anillos y se dejan equilibrar. Para los experimentos posteriores, los vasos contraen por debajo de la maxima (50 % de la respuesta de KCl) con fenilefrina (PE, 3 x 10-10'7 M), y tambien se anade L-NMMA 0,1 mM, para inhibir la produccion de eNOS y de NO endogeno. Cuando el desarrollo de la tension se estabiliza, se anaden acumulativamente compuestos donantes de nitroxilo al bano del vaso y se monitorizan los efectos sobre la tension.
Se pueden utilizar modelos in vitro para determinar los efectos de los compuestos donantes de nitroxilo en los cambios en la fuerza desarrollada y el calcio intracelular en los musculos cardiacos. La fuerza desarrollada y el calcio intracelular se pueden medir en trabeculas de ratas normales a enfermas (es decir, ratas con insuficiencia cardiaca congestiva o hipertrofia) segun lo escrito previamente (Gao W. D., Atar D., Backx P. H., Marban E. Circ Res. 1995; 76: 1036-1048). En estos experimentos, se utilizan ratas (Sprague-Dawley, 250-300 g). Se anestesian las ratas con pentobarbital (100 mg/kg) mediante inyeccion intra-abdominal, se descubre el corazon por esternotomfa media, se extirpa rapidamente y se coloca en una placa de diseccion. Se canula la aorta y se perfunde el corazon de forma retrograda (~15 mM/min) con solucion de diseccion de Krebs-Henseleit (HK) equilibrada con O2 al 95 % y CO2 al 5 %. La solucion de diseccion de K-H esta compuesta de (mM): NaCl 120, NaHCO3 20, KCl 5, MgCl 1,2, glucosa 10, CaCH 0,5 y naonoximina de 2,3-butanodiona (BDM) 20, pH 7,35-7,45 a temperatura ambiente (21-22 °C). Se diseccionan las trabeculas del ventrfculo derecho del corazon y se montan entre un transductor de fuerza y un brazo de motor, y se superfunden con solucion normal de KH (KCl, 5 mM) a una tasa de ~10 ml/min y se estimulan a 0,5 Hz. Se miden las dimensiones de los musculos con una reticula de calibracion en el ocular del microscopio de diseccion (x 40, resolucion de ~10 pm).
Se mide la fuerza utilizando un sistema transductor de fuerza y se expresa en milinewtons por milimetro cuadrado de area transversal. Se mide la longitud del sarcomero mediante difraccion de laser. La longitud del sarcomero en reposo se fija en 2,20 a 2,30 pm a lo largo de los experimentos.
Se mide el calcio intracelular utilizando la forma de acido libre de fura-2 tal como se describe en estudios previos (Gao W. D., Backx P. H., Azan-Backx M., Marban E. Myofilament Ca2+ sensitivity in intact versus skinned rat ventricular muscle. Circ Res 1994; 74:408-415. [PubMed: 8118949];
Backx P. H., Gao W. D., Azan-Backx M. D., Marban E. “The relationship between contractile force and intracellular [Ca2+] in intactrat cardiac trabeculae”. J Gen Physiol 1995; 105:1-19. [PubMed: 7730787];
Gao W. G., Perez N. G., Marban E. Calcium cycling and contractile activation in intact mouse cardiac muscle. J Physiol 1998; 507:175-184. [PubMed: 9490835]). Se microinyecta sal de potasio Fura-2 por iontoforesis en una celula y se deja que se extienda a lo largo de todo el musculo (a traves de las uniones comunicantes o uniones “gap”). Se llena la punta del electrodo (~0,2 |im de diametro) con sal fura-2 (1 mM) y el resto del electrodo se llena 5 con 150 mM de KCl. Tras un empalamiento con exito en una celula superficial de musculo no estimulado, se hace pasar una corriente de hiperpolarizacion de 5-10 nA de forma continua durante ~15 min. Se mide la epifluorescencia de Fura-2 mediante excitacion a 380 y 340 nm. Se recoge la luz fluorescente a 510 nm con un tubo fotomultiplicador. Se recoge y se digitaliza la salida del fotomultiplicador. Se utiliza rianodina (1,0 |iM) para permitir la activacion del estado estacionario. Tras 15 minutos de exposicion a la rianodina, se inducen brevemente diferentes niveles de 10 tetanizaciones (~4-8 segundos) mediante la estimulacion de los musculos a 10 Hz a varias concentraciones de calcio extracelular (0,5-20 mM). Todos los experimentos se realizan a temperatura ambiente (20-22 °C).
b. Enfermedades o afecciones que implican isquemia/reperfusion.
Tambien se pueden utilizar modelos in vitro para determinar la capacidad de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento para tratar, prevenir y/o retrasar la aparicion y/o el desarrollo de una enfermedad o 15 afeccion que implica lesion por isquemia/reperfusion en un individuo.
Ejemplo 7. Uso de modelos in vivo y/o ex vivo para determinar la capacidad de los compuestos de la invencion para tratar, prevenir y/o retrasar la aparicion y/o el desarrollo de una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo
a. Enfermedades o afecciones cardiovasculares
20 Tambien se pueden utilizar modelos in vivo de enfermedad cardiovascular para determinar la capacidad de
cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento para tratar, prevenir y/o retrasar la aparicion y/o el desarrollo de una enfermedad o afeccion cardiovascular en un individuo. A continuacion, se describe un ejemplo de modelo animal de la enfermedad cardiaca.
Se pueden medir los efectos cardiovasculares in vivo obtenidos con un compuesto donante de nitroxilo en un perro 25 de control (normal). El estudio se realiza en perros (macho) mestizos adultos (25 kg)dotado de forma cronica de instrumentos para el analisis hemodinamico consciente y la toma de muestras sangufneas, segun lo descrito previamente (Katori, T.; Hoover, D. B.; Ardell, J. L.; Helm, R. H.; Belardi, D. F.; Tocchetti, C. G.; Forfia, P. R.; Kass, D. A.; Paolocci, N. Circ. Res. 96(2): 2005 paginas 234-243). Los transductores micromanometricos en el ventrfculo izquierdo proporcionan la presion, mientras que los cateteres aorticos auriculares y descendentes derechos
30 proporcionan presiones de fluidos y conductos de muestreo. Los sonomicrometros endocardicos (anteroposterior,
lateral-septal) miden las dimensiones del eje corto, y un oclusor neumatico alrededor de la vena cava inferior facilito las manipulaciones de precarga para el analisis en relacion con la presion. Se colocaron cables de estimulacion epicardicos en la auricula derecha y otro par en la pared libre del ventrfculo derecho conectado a un marcapasos permanente para inducir la insuficiencia cardiaca por estimulacion rapida. Tras 10 dias de recuperacion, se evaluan 35 los animales al ritmo sinusal de referencia y con estimulacion auricular (120-160 ppm). Las mediciones incluyen registros hemodinamicos conscientes de la mecanica cardiaca.
Los compuestos de la invencion se administran a un perro sano de control a razon de una dosis de 1-5 ^g/kg/min y se obtienen los datos cardiovasculares resultantes.
Demostracion de que un compuesto de la invencion mejora la hemodinamica cardiaca en corazones con 40 insuficiencia congestiva: una vez completados los protocolos en condiciones basales, se induce la insuficiencia cardiaca congestiva por estimulacion rapida (210 lpm x 3 semanas, 240 lpm x 1 semana), segun lo descrito previamente (Katori, T.; Hoover, D. B.; Ardell, J. L.; Helm, R. H.; Belardi, - 37 D. F.; Tocchetti, C. G.; Forfia, P. R.; Kass, D. A.; Paolocci, N. Circ. Res. 96(2): 2005 paginas 234-243). En resumen, se miden la presion diastolica terminal y + dP/dt,max semanalmente para monitorizar la progresion de la insuficiencia. Cuando los animales 45 demuestran un aumento de EDP superior a 2X (al doble), y dP/dt,max de > 50 % del valor inicial, se considera que estan preparados para los estudios de insuficiencia cardiaca congestiva.
Los valores para los compuestos de ensayo se obtienen despues de 15 min de infusion i.v. continua (2,5 o 1,25 |ig/kg/min) en las preparaciones de control y de insuficiencia cardiaca, respectivamente, tanto en ausencia como en presencia de restauracion del volumen. Para su comparacion, se obtienen las mismas mediciones 50 hemodinamicas con SA en preparaciones de insuficiencia cardiaca.
b. Enfermedades o afecciones que implican isquemia/reperfusion.
Tambien se pueden utilizar modelos de isquemia/reperfusion ex vivo para determinar la capacidad de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento para tratar, prevenir y/o retrasar la aparicion y/o el desarrollo de
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una enfermedad o afeccion que implique lesion por isquemia/reperfusion en un individuo. A continuacion, se describe un ejemplo de modelo ex vivo de lesion por isquemia/reperfusion.
Se alojan ratas Wistar macho en jaulas identicas y se les permite el acceso a agua corriente y a una dieta convencional para roedores a voluntad. Cada animal se anestesia con 1 g/kg de uretano i.p. 10 min despues del tratamiento con heparina (2.500 U, i.m.). Se abre el torax y se extirpa rapidamente el corazon, se coloca en solucion de tampon enfriada con hielo y se pesa. Se conectan los corazones de rata aislados a un aparato de perfusion y se perfunden de forma retrograda con solucion tampon oxigenada a 37 °C. Los corazones se dotan de instrumentos tal como se ha descrito anteriormente en Rastaldo et al., "P-450 metabolite of arachidonic acid mediates bradykinin- induced negative inotropic effect", Am. J. Physiol., 280:H2823-H2832 (2001), y Paolocci et al. "cGMP-independent inotropic effects of nitric oxide and peroxynitrite donors: potential role for nitrosylation", Am. J. Physiol., 279: H1982- H1988 (2000). Se mantiene el flujo constante (aproximadamente 9 ml/min/g de peso humedo) hasta que se alcanza una presion tfpica de perfusion coronaria de 85-90 mm de Hg. Se aplica una proporcion constante del 10 % del caudal mediante una de dos bombas de perfusion (Terumo, Tokio, Japon) utilizando una jeringuilla de 50 ml conectada a la canula aortica. Las administraciones de farmaco se realizan cambiando la jeringuilla que contiene solo tampon por la jeringuilla de la otra bomba que contiene el farmaco (compuesto donante de nitroxilo) disuelto en un vehfculo a una concentracion de 10 veces la concentracion final deseada en el corazon. Un pequeno orificio en la pared ventricular izquierda permite el drenaje del flujo de Tebesio, y se coloca un balon de cloruro de polivinilo en el ventrfculo izquierdo y se conecta a un electromanometro para el registro de la presion ventricular izquierda (PVI). Se estimulan electricamente los corazones a 280-300 lpm y se mantienen en una camara de temperatura controlada (37 °C). La presion de perfusion coronaria (PPC) y el flujo coronario se controlan con un segundo electromanometro y una sonda de flujo electromagnetico, respectivamente, ambos colocados a lo largo de la lfnea de perfusion. Se registran la presion ventricular izquierda, el flujo coronario y la presion de perfusion coronaria utilizando un registrador TEAC R-71, digitalizado a 1.000 Hz y se analizan fuera de lfnea con el programa informatico DataQ- Instruments/CODAS, que permite cuantificar la velocidad maxima del aumento de la PVI durante la sfstole (dP/dtmax).
Se perfunden los corazones con solucion de Krebs-Henseleit gasificada con O2 al 95 % y CO2 al 5 % de la siguiente composicion: bicarbonato de sodio 17,7 mM, NaCl 127 mM, KCl 5,1 mM, CaCh 1,5 mM, MgCh 1,26 mM, D-glucosa 11 mM, complementado con 5 pg/ml de lidocafna.
Compuestos experimentales. Se diluyen los donantes de nitroxilo en tampon inmediatamente antes de su uso.
Protocolos experimentales. Se deja que se estabilicen los corazones durante 30 min y se registran los parametros iniciales. Por lo general, el flujo coronario se ajusta en los primeros 10 min y se mantiene constante desde ese momento. Tras 30 min de estabilizacion, se asignan aleatoriamente los corazones a uno de los grupos de tratamiento y se sometan a 30 min de isquemia de no flujo global, seguida de 30 min de reperfusion (I/R). La estimulacion de los corazones se detiene al comenzar el perfodo isquemico y se reinicia tras el tercer minuto de la reperfusion.
Se perfunden los corazones de un grupo de control con tampon durante 29 minutos mas despues de la estabilizacion. Se exponen los corazones tratados a un donante de nitroxilo (por ejemplo, concentracion final de 1 pM durante aproximadamente 20 min seguidos de un perfodo de lavado con tampon de 10 min).
En todos los corazones, la estimulacion se suspende al iniciarse la isquemia y reinicia a los 3 minutos de la reperfusion. Como las preparaciones de corazon aislado se pueden deteriorar con el tiempo (por lo general, despues de 2 a 2,5 horas de perfusion), la duracion del reflujo se limita a 30 minutos con el fin de minimizar los efectos producidos por la perfusion de cristaloides en el rendimiento cardiaco y en concordancia con otros informes.
Evaluacion de la funcion ventricular. Para obtener la PVI maxima desarrollada, el volumen del balon intraventricular se ajusta a una PVI diastolica terminal de 1,33 kPa (10 mm de Hg) durante el perfodo de estabilizacion, como se informa en Paolocci, supra y Hare et al., "Pertussis toxin-sensitive G proteins influence nitric oxide synthase III activity and protein levels in rat hearts", J. Clin. Invest., 101:1424-31 (1998). Se monitorizan de manera continua los cambios en la PVI desarrollada, dP/dtmax y el valor diastolico terminal inducido por el protocolo de I/R. La diferencia entre la PVI diastolica terminal antes de finalizar el perfodo isquemico y en condiciones pre-isquemicas se utiliza como un fndice de la extension del desarrollo de la contractura. La recuperacion maxima de la PVI desarrollada y dP/dtmax durante la reperfusion se compara con los respectivos valores preisquemicos.
Evaluacion de la lesion miocardica. La liberacion de enzimas es una medida de la lesion miocardica severa que todavfa tiene que avanzar hacia la lesion celular irreversible. Se extraen muestras del efluente coronario (2 ml) con un cateter insertado en el ventrfculo derecho a traves de la arteria pulmonar. Se toman muestras inmediatamente antes de la isquemia y a los 3, 6, 10, 20 y 30 min de la reperfusion. Se mide la liberacion de LDH segun lo descrito previamente por Bergmeyer y Bernt, "Methods of Enzymatic Analysis", Verlag Chemie (1974). Los datos se expresan como valores acumulativos para todo el perfodo de reflujo.
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Para corroborar los datos relativos a la lesion miocardica, determinada por la liberacion de LDH, tambien se evaluan las superficies de infarto de manera ciega. Al final del episodio (30 min de reperfusion), se retiran rapidamente todos los corazones del aparato de perfusion y se disecciona el LV en cortes circunferenciales de 2-3 mm. Despues de 15 min de incubacion a 37 °C en solucion de tetrazolio nitro azul al 0,1 % en tampon fosfato como se describe en Ma et al., "Opposite effects of nitric oxide and nitroxyl on postischemic myocardial injury", Proc. Natl. Acad. Sci., 96:1461714622 (1999), se separa el tejido necrotico sin tincion del tejido viable con tincion. Las areas de tejido viable y necrotico se separan cuidadosamente por un observador independiente que desconoce la procedencia de los corazones. A continuacion, se determina el peso de los tejidos necroticos y no necroticos, y se expresa la masa necrotica como un porcentaje de la masa total del ventrfculo izquierdo.
Los datos se pueden someter a metodos estadfsticos tales como ANOVA seguido de la correccion de Bonferroni para ensayos t post hoc.
Ejemplo 8. Uso de ensayos clinicos en humanos para determinar la capacidad de las terapias de combinacion de la presente revelacion para tratar, prevenir y/o retrasar la aparicion y/o el desarrollo de una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo.
Si se desea, tambien se pueden someter a ensayo cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento en humanos para determinar la capacidad del compuesto para tratar, prevenir y/o retrasar la aparicion y/o el desarrollo de una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo. Para estos ensayos clinicos, se pueden utilizar metodos convencionales. En un metodo a modo de ejemplo, se inscriben los sujetos con una enfermedad o afeccion tal como la insuficiencia cardiaca congestiva en un estudio de fase I de la tolerabilidad, farmacocinetica y farmacodinamica de una terapia que utiliza los compuestos de la invencion en protocolos convencionales. A continuacion, se lleva a cabo un ensayo controlado aleatorio doble ciego en fase II para determinar la eficacia de los compuestos utilizando protocolos convencionales.
Aunque la invencion anterior se haya descrito con cierto detalle a modo ilustrativo y de ejemplo con el fin de facilitar su comprension, es evidente para los expertos en el arte que se pueden realizar ciertos cambios y modificaciones de menor importancia. Por lo tanto, la descripcion y los ejemplos no se deben interpretar como limitativos del alcance de la invencion.

Claims (15)

  1. 5
    10
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    20
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (III):
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:
    R1 es H;
    R2 es H, aralquilo o heterociclilo; n es 0;
    b es un numero entero de entre 0 a 4;
    cada R8 se selecciona independientemente de F, Br, Cl, CF3, fenilo, metilo, SO2NHOH, morfolino, piperidino, 4-metil-piperazino; y
    9 11 12 13 14
    Q, Q , Q , Q y Q se definen de tal manera que el anillo C es un furano;
    para su uso en un metodo para modular in vivo los niveles de nitroxilo, tratar una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo, tratar una enfermedad o afeccion cardiovascular, o tratar la insuficiencia cardiaca.
  2. 2. Compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 1, para su uso en un metodo tal como se ha definido en la reivindicacion 1, en donde R2 es H, bencilo o tetrahidropiran-2-ilo.
  3. 3. Compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 1, para su uso en un metodo tal como se ha definido en la reivindicacion 1, donde R2 es H.
  4. 4. U compuesto de la formula (III)
    imagen2
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es H;
    R2 es H, aralquilo o hetericiclico; n es 0;
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    b es 1;
    R8 es Cl, Br, nitro, metilo o ciano;
    Q, Q , Q , Q y Q se definen de tal manera que el anillo C es un furano;
    para su uso en un metodo para modular in vivo los niveles de nitroxilo, tratar una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo, tratar una enfermedad o afeccion cardiovascular, o tratar la insuficiencia cardiaca.
  5. 5. Compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 4, para su uso en un metodo segun se define en la reivindicacion 4, en donde R2 es H, bencilo o tetrahidropiran-2-ilo.
  6. 6. Compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 4, para su uso en un metodo segun se define en la reivindicacion 4, en donde R2 es H.
  7. 7. Uso de un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparacion de un medicamento para su uso en un metodo para modular in vivo los niveles de nitroxilo, tratar una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo, tratar una enfermedad o afeccion cardiovascular, o tratar la insuficiencia cardiaca.
  8. 8. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  9. 9. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 8, que es un compuesto segun se define en la reivindicacion 1.
  10. 10. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 8, que es un compuesto segun se define en la reivindicacion 2.
  11. 11. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 8, que es un compuesto segun se define en la reivindicacion 3.
  12. 12. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 8, que es un compuesto segun se define en la reivindicacion 4.
  13. 13. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 8, que es un compuesto segun se define en la reivindicacion 5.
  14. 14. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 8, que es un compuesto segun se define en la reivindicacion 6.
  15. 15. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, y un soporte farmaceuticamente aceptable.
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