NO20180624A1 - N-hydroksysulfonamidderivater som nye fysiologisk anvendelige nitroksyldonorer - Google Patents

N-hydroksysulfonamidderivater som nye fysiologisk anvendelige nitroksyldonorer Download PDF

Info

Publication number
NO20180624A1
NO20180624A1 NO20180624A NO20180624A NO20180624A1 NO 20180624 A1 NO20180624 A1 NO 20180624A1 NO 20180624 A NO20180624 A NO 20180624A NO 20180624 A NO20180624 A NO 20180624A NO 20180624 A1 NO20180624 A1 NO 20180624A1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
alkyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
substituted
Prior art date
Application number
NO20180624A
Other languages
English (en)
Other versions
NO343986B1 (no
Inventor
John P Toscano
Frederick Arthur Brookfield
Andrew D Cohen
Stephen Martin Courtney
Lisa Marie Frost
Vincent Jacob Kalish
Original Assignee
Univ Johns Hopkins
Cardioxyl Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38284031&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20180624(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20180624A1 publication Critical patent/NO20180624A1/no
Application filed by Univ Johns Hopkins, Cardioxyl Pharmaceuticals Inc filed Critical Univ Johns Hopkins
Publication of NO343986B1 publication Critical patent/NO343986B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Oppfinnelsen angår N-hydroksysulfonamidderivater som donerer nitroksyl (HNO) under fysiologiske betingelser, og som er anvendelige ved behandling og/eller forebygging av start og/eller utvikling av sykdommer eller tilstander som responderer på nitroksylterapi, innbefattende hjerte-svikt og iskemi/reperfusjonsskade. N-hydroksysulfonamidderivatene frigjør NHO med en kontrollert hastighet under fysiologiske betingelser, og frigjørings- hastigheten av HNO moduleres ved å variere type og lokalisering av funksjonelle grupper i N-hydroksysulfonamidderivaten.

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Sammenfatning av hjertesvikt
Kongestiv hjertesvikt (CHF) er generelt en progressiv, livstruende tilstand hvor myokardial kontraktilitet er redusert slik at hjertet ikke er i stand til adekvat å pumpe blodet som retarderer til hjertet, også kalt dekompensasjon. Symptomer innbefatter åndenød, utmattelse, svakhet, hovne legger og intoleranse for fysisk anstrengelse. Ved fysikalsk undersøkelse vil pasienter med hjertesvikt ofte ha forhøyet hjerte- og respirasjonsrytme (en indikasjon på væske i lungene), ødem, jugular venedistensjon og forstørret hjerte. Den vanligste årsak til CHF er aterosklerose, som medfører blokkering i koronararteriene som besørger blodstrømmen til hjertemuskelen. Til slutt kan slik blokkering forårsake myokardialt infarkt med påfølgende reduksjon i hjertefunksjon og resulterende hjertesvikt. Andre årsaker til CHF innbefatter valvulær hjertesykdom, hypertensjon, virusinfeksjoner i hjertet, alkoholforbruk og diabetes. Noen tilfeller av CHF skjer uten klar etiologi og blir kalt idiopatiske. For en pasient med en slik tilstand kan virkningene av CHF være fatal.
Det er flere typer CHF. To typer CHF blir identifisert i henhold til hvilken fase av den kardiale pumpesyklus som er mest påvirket. Systolisk hjertesvikt skjer når hjertets evne til kontraksjon avtar. Hjertet kan ikke pumpe med nok kraft til å presse en tilstrekkelig blodmengde inn i sirkulasjonen, hvilket leder til en redusert andel presset ut fra venstre ventrikkel. Lungekongestion er et typisk symptom på systolisk hjertesvikt. Diastolisk hjertesvikt refererer til hjertets manglende evne til å relaksere mellom kontraksjoner og la nok blod komme inn i ventriklene. Høyere trykk ved fylling er nødvendig for å opprettholde kardial utstrømning, men kontraktilitet slik den måles som andel presset ut fra venstre ventrikkel, er typisk normal. Svelling (ødem) i buk og legger er et typisk symptom på diastolisk hjertesvikt. Ofte vil en person som opplever hjertesvikt ha en viss grad av både systolisk hjertesvikt og diastolisk hjertesvikt.
CHF klassifiseres også i henhold til alvorlighetsgrad. New York Heart Association klassifiserer CHF i fire klasser: klasse I innebærer ingen åpenbare symptomer, uten noen begrensninger i fysisk aktivitet; klasse II innebærer noen symptomer under eller etter normal aktivitet, med milde begrensninger i fysisk aktivitet; klasse III innebærer symptomer med mindre enn ordinær aktivitet, med moderate til signifikante begrensninger i fysisk aktivitet; og klasse IV innebærer signifikante symptomer ved hvile, med alvorlige til totale begrensninger i fysisk aktivitet. Typisk vil et individ som lever med denne tilstanden, vise en utvikling gjennom klassene.
Selv om CHF generelt anses å være en kronisk, progressiv tilstand, kan den også utvikle seg brått. Denne typen CHF kalles akutt CHF og er et medisinsk nødstilfelle. Akutt CHF kan forårsakes av akutt myokardial skade som påvirker enten myokardial funksjon, så som myokardinfarkt, eller valvula-/kammerintegritet, så som mitral regurgitasjon eller ventrikulær septal ruptur, som leder til en akutt stigning i trykket i venstre ventrikkel og diastolisk trykk, hvilket resulterer i pulmonalt ødem og dyspné.
Vanlige midler for behandling av CHF innbefatter vasodilatorer (legemidler som utvider blodårer), positive inotroper (legemidler som øker hjertets evne til kontraksjon) og diuretika (legemidler som reduserer væskeoppsamling). I tillegg er β-antagonister (legemidler som antagoniserer β-adrenerge reseptorer) blitt standardmidler for behandling av mild til moderat hjertesvikt. Lowes et al, Clin. Cardiol., 23:III11-6 (2000).
Positive inotrope midler innbefatter β-adrenerge agonister, så som dopamin, dobutamin, dopexamin og isoproterenol. Anvendelse av β-agonister har imidlertid mulige komplikasjoner, så som arytmogenese og økt oksygenbehov hos hjertet. I tillegg er den første kortvarige forbedringen i myokardial kontraktilitet som er frembrakt av disse legemidlene, fulgt av en akselerert mortalitetsrate som i stor grad er et resultat av en høyere frekvens med plutselig død. Katz, Heart Failure: Pathophysiology, Molecular Biology and Clinical Management, Lippincott, Williams & Wilkins (1999).
β-antagonister antagoniserer den β-adrenerge reseptorfunksjonen. Selv om de ved starten gir kontraindikasjon med hensyn til hjertesvikt, er de funnet å medføre en markert reduksjon i mortalitet og morbiditet ved kliniske forsøk. Bouzamondo et al., Fundam. Clin. Pharmacol., 15:95-109 (2001). Følgelig er de blitt en etablert terapi for hjertesvikt. Selv pasienter som blir bedre med β-antagonistterapi, kan deretter dekompensere og kreve akutt behandling med et positivt inotropmiddel. Som navnet antyder, vil β-antagonister uheldigvis blokkere virkningsmekanismen for de positive inotrope β-agonister som blir anvendt på nødhjelpssentre Bristow et al., J. Card. Fail., 7:8-12 (2001).
Vasodilatorer, så som nitroglyserin, er blitt anvendt i lang tid til å behandle hjertesvikt. Årsaken til nitroglyserinets terapeutiske virkning har imidlertid ikke vært kjent før i det siste århundret, da det ble funnet at nitrogenoksidmolekylet (NO) var ansvarlig for nitroglyserinets gunstige virkninger. For noen pasienter som opplever hjertesvikt, blir en nitrogenoksiddonor administrert i kombinasjon med et positivt inotropmiddel for både å frembringe vasodilatering og øke myokardial kontraktilitet. Denne kombinerte administrasjonen kan imidlertid uheldig påvirke effektiviteten av positive inotrope behandlingsmidler. For eksempel rapporterer Hart et al, Am. J. Physiol. Heart Circ. Pyhsiol., 281:146-54 (2001), at administrasjon av nitrogenoksiddonoren natriumnitroprussid, i kombinasjon med den positive inotrope, β-adrenerge agonist dobutamin svekker den positive inotrope virkning av dobutamin. Hare et al., Circulation, 92:2198-203 (1995), beskriver også den inhiberende virkningen av nitrogenoksid på effektiviteten av dobutamin.
Som beskrevet i US patentskrift nr. 6 936 639, vil forbindelser som donerer nitroksyl (HNO) under fysiologiske betingelser, både ha positive inotrope og lusitrope virkninger og medfører signifikante fordeler fremfor eksisterende behandlinger av hjertesvikt. På grunn av sine samtidige positive inotrope/lusitrope virknings- og avlastingseffekter er nitroksyldonorer rapportert å være nyttige ved behandling av kardiovaskulære sykdommer som er kjennetegnet ved høy resistiv belastning og dårlig kontraktilitet. Spesielt er det rapportert at nitroksyldonerende forbindelser er anvendelige ved behandling av hjertesvikt, innbefattende hjertesvikt hos individer som er gitt βantagonistterapi.
Sammenfatning av iskemi
Iskemi er en tilstand som er kjennetegnet ved en avbrutt eller utilstrekkelig tilførsel av blod til vev, hvilket medfører oksygenmangel i det påvirkede vev. Myokardial iskemi er en tilstand forårsaket av blokkering eller konstriksjon av én eller flere koronararterier, slik som kan forekomme med arteriosklerotisk plakkokklusjon eller ruptur. Blokkeringen eller konstriksjonen medfører oksygenmangel i det ikke-perfuserte vev, hvilket kan forårsake vevsskade. Ved reperfusjon med påfølgende reoksygenering av vevet, når blodet igjen er i stand til å strømme eller oksygenbehovet i vevet avtar, kan videre ytterligere skade forårsakes av oksidativt stress.
Iskemi/reperfusjonsskade refererer til vevsskade forårsaket av oksygenmangel fulgt av reoksygenering. Virkningene av iskemi/reperfusjonsskade hos en pasient som opplever tilstanden, kan være fatale, særlig når skaden skjer i et kritisk organ, så som hjerte eller hjerne.
Følgelig vil forbindelser og preparater som er effektive når det gjelder å forhindre eller beskytte mot iskemi/reperfusjonsskade, være anvendelige farmasøytika. Forbindelser, så som nitroglyserin, har vært anvendt i lang tid for å hjelpe til med å kontrollere vaskulær tonus og beskytte mot myokardial iskemi/reperfusjonsskade. Det er funnet at nitrogenoksidmolekylet er ansvarlig for nitroglyserinets gunstige virkninger. Dette funn påskyndet interessen for medisinsk anvendelse av nitrogenoksid og undersøkelser av relaterte forbindelser, så som nitroksyl. Som rapportert i US patentsøknad nr. 10/463084 (US-publikasjon nr. 2004/0038947), kan administrasjon av en forbindelse som donerer nitroksyl under fysiologiske betingelser, før iskemi, redusere iskemi/reperfusjonsskade på vev, f.eks. myokardialt vev. Denne gunstige virkningen ble rapportert å være et overraskende resultat siden nitroksyl tidligere var rapportert å øke iskemi/reperfusjonsskade. Ma et al., "Opposite Effects of Nitric Oxide and Nitroxyl on Postischemic Myocardial Injury", Proc. Nat'l Acad. Sci., 96(25): 14617-14622 (1999), rapporterer at administrasjon av Angelis salt (en nitroksyldonor under fysiologiske betingelser) til bedøvde kaniner under iskemi og 5 minutter før reperfusjon økte myokardial iskemi/reperfusjonsskade, og Takahira et al., "Dexamethasone Attenuates Neutrophil Infiltration in the Rat Kidney in Ischemia/Reperfusion Injury: The Possible Role of Nitroxyl", Free Radical Biology & Medicine, 31(6):809-815 (2001), rapporterte at administrasjon av Angelis salt under iskemi og 5 minutter før reperfusjon av renalt vev hos rotter bidro til nøytrofil infiltrering i vevet, hvilket antas å formidle iskemi/reperfusjonsskade). Nærmere bestemt er det rapportert at administrasjon før iskemi av Angelis salt og isopropylamin/NO forhindrer eller reduserer iskemi/reperfusjonsskade.
Sammenfatning av nitroksyldonorer
Hittil har det ved størstedelen av studiene av den biologiske virkningen av HNO vært anvendt donoren natriumdioksotrinitrat ("Angelis salt" eller "AS"). Den kjemiske stabiliteten til AS har imidlertid gjort det uegnet for utvikling som et terapeutisk middel. N-hydroksybenzensulfonamid ("Pilotys syre" eller "PA") har tidligere vært vist å være en nitroksyldonor ved høy pH (> 9) (Bonner, F.T., Ko, Y., Inorg. Chem., 1992, 31, 2514-2519). Under fysiologiske betingelser er imidlertid PA en nitrogenoksiddonor via en oksidativ reaksjonsvei (Zamora, R., Grzesiok, A., Weber, H., Feelisch, M., Biochem. J., 1995, 312, 333-339). Således er de fysiologiske virkninger av AS og PA ikke de samme fordi AS er en nitroksyldonor under fysiologiske betingelser, mens PA er en nitrogenoksiddonor under fysiologiske betingelser.
Selv om det i US patentskrift nr. 6 936 639 og US-publikasjon nr. 2004/0038947 beskrives at PA er en forbindelse som donerer nitroksyl, og det bemerkes at andre sulfohydroksaminsyrer og deres derivater også er anvendelige som nitroksyldonorer, vil PA i virkeligheten ikke donere vesentlige mengder nitroksyl under fysiologiske betingelser (se Zamora, supra).
Mange substituerte N-hydroksybenzensulfonamider er blitt rapportert å være inhibitorer av karbonisk anhydrase, uten at HNO-produksjon er nevnt (se (a) Mincione, F., Menabuoni, L., Briganti., F., Mincione, G., Scozzafava, A., Supuran, C.T., J. Enzyme Inhibition, 1998, 13, 267-284; og (b) Scozzafava, A., Supuran, C.T., J. Med. Chem., 2000, 43, 3677-3687).
Signifikant medisinsk behov
På tross av anstrengelser for å utvikle nye terapier for behandling av sykdommer og tilstander, så som hjertesvikt og iskemi/reperfusjonsskade, er det fortsatt signifikant interesse og behov for ytterligere eller alternative forbindelser som kan behandle eller forebygge start eller alvorlighet av disse og beslektede sykdommer eller tilstander. Nærmere bestemt er det et signifikant medisinsk behov for alternative eller ytterligere terapier for behandling av sykdommer eller tilstander som responderer på nitroksylterapi. Nye forbindelser som donerer nitroksyl under fysiologiske betingelser, og fremgangsmåter for anvendelse av forbindelser som donerer nitroksyl under fysiologiske betingelser, kan således finne anvendelse som terapier for behandling, forebygging og/eller forsinkelse av start og/eller utvikling av sykdommer eller tilstander som responderer på nitroksylterapi, innbefattende hjertesykdom og iskemi/reperfusjonsskade. Fortrinnsvis kan de terapeutiske midler forbedre livskvaliteten og/eller forlenge overlevelsestiden for pasienter med sykdommen eller tilstanden.
Kort sammenfatning av oppfinnelsen
Fremgangsmåter, forbindelser og preparater for behandling og/eller forhindring av start eller utvikling av sykdommer eller tilstander som responderer på nitroksylterapi, er beskrevet. Aromatiske og ikke-aromatiske N-hydroksysulfonamidderivater som donerer nitroksyl under fysiologiske betingelser, er beskrevet. Ved å modifisere PA med hensiktsmessige substituenter, så som elektrontiltrekkende grupper eller grupper som sterisk hindrer sulfonyldelen, kan den HNO-produserende kapasitet hos disse derivater bli vesentlig forbedret under fysiologiske betingelser. Det er vesentlig at PA, sammenlignet med AS, har kapasitet for bred substituentmodifikasjon, hvilket gjør optimalisering av fysiokjemiske og farmakologiske egenskaper mulig. Slik optimalisering er rapportert her.
I én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for å administrere til en pasient med behov en terapeutisk effektiv mengde av et derivat av PA, hvor derivatet donerer nitroksyl under fysiologiske betingelser. I én utførelsesform innbefatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for å behandle eller forebygge start og/eller utvikling av en sykdom eller tilstand som responderer på nitroksylterapi, hvor fremgangsmåten omfatter å administrere til et individ med behov et N-hydroksysulfonamid som donerer en effektiv mengde nitroksyl under fysiologiske betingelser. Også innbefattet er fremgangsmåter for å behandle hjertesvikt eller iskemi/reperfusjonsskade ved å administrere til et individ med behov et N-hydroksysulfonamid som donerer en effektiv mengde nitroksyl under fysiologiske betingelser.
Sett som omfatter forbindelsene er også beskrevet. Disse settene kan eventuelt inneholde et andre terapeutisk middel, så som en positiv inotrop forbindelse, som f.eks. kan være en β-adrenerg reseptoragonist.
Nye forbindelser som finner anvendelse i oppfinnelsen beskrevet her, innbefatter forbindelser med formlene (I), (II), (III) og (IV):
hvor R<1>er H; R<2>er H, aralkyl eller heterosyklyl; m og n er uavhengig et helt tall fra 0 til 2; x og b er uavhengig et helt tall fra 0 til 4; y er et helt tall fra 0 til 3; T er alkyl eller substituert alkyl; Z er en elektrontiltrekkende gruppe; R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt blant H, halogen, alkylsulfonyl, N-hydroksysulfonamidyl, perhalogenalkyl, nitro, aryl, cyano, alkoksy, perhalogenalkoksy, alkyl, substituert aryloksy, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkyl, dialkylamino, sykloalkoksy, sykloalkylsulfanyl, arylsulfanyl og arylsulfinyl, forutsatt at: (1) minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er forskjellig fra H; (2) minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er forskjellig fra halogen; (3) når R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H, er R<5>forskjellig fra halogen, nitro, cyano, alkyl og alkoksy; (4) når én av R<3>og R<7>er halogen, og den R<3>eller R<7>som ikke er halogen er H, og én av R<4>og R<6>er halogen, og den R<4>eller R<6>som ikke er halogen er H, er R<5>forskjellig fra halogen; (5) når R<3>, R<7>og R<5>er H, og én av R<4>og R<6>er H, er den R<4>eller R<6>som ikke er H, forskjellig fra N-hydroksysulfonamidyl, perhalogenalkyl og nitro; (6) når R<4>, R<5>og R<6>er H, og én av R<3>og R<7>er H, er den R<3>eller R<7>som ikke er H, forskjellig fra nitro og alkyl; (7) når R<3>og R<7>er H, R<5>er nitro, og én av R<4>og R<6>er H, er den R<4>eller R<6>som ikke er H, forskjellig fra halogen; (8) når R<4>og R<6>er nitro, og R<3>og R<7>er H, er R<5>forskjellig fra dialkylamino; (9) når R<4>og R<6>er H, og R<3>og R<7>er alkyl, er R<5>forskjellig fra alkyl; og (10) når R<3>og R<7>er H, og R<4>og R<6>er nitro, er R<5>forskjellig fra dialkylamino; hver R<8>og R<9>er uavhengig valgt blant halogen, alkylsulfonyl, N-hydroksysulfonamidyl, perhalogenalkyl, nitro, aryl, cyano, alkoksy, perhalogenalkoksy, alkyl, substituert aryloksy, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkyl, dialkylamino, NH2, OH, C(O)OH, C(O)O-alkyl, NHC(O)alkyl-C(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)alkyl-C(O)alkyl, NHC(O)alkenyl-C(O)OH, NHC(O)NH2, O-alkyl-C(O)O-alkyl, NHC(O)alkyl, C(=N-OH)NH2, sykloalkoksy, sykloalkylsulfanyl, arylsulfanyl og arylsulfinyl; A er sykloalkyl, heterosykloalkyl, aromatisk eller heteroaromatisk ring som inneholder ringgrupper Q<1>, Q<2>, Q<3>og Q<4>, som sammen med V og W danner ring A; B er sykloalkyl, heterosykloalkyl, aromatisk eller heteroaromatisk ring som inneholder ringgrupper Q<5>, Q<6>, Q<7>og Q<8>, som sammen med V og W danner ring B; V og W er uavhengig C, CH, N eller NR<10>; Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, Q<5>, Q<6>, Q<7>og Q<8>er uavhengig valgt blant C, CH2, CH, N, NR<10>, O og S, forutsatt at enten (1) når ringer A og B danner naftalen, er x et helt tall fra 1 til 3, eller y er et helt tall fra 2 til 4, eller R<8>er forskjellig fra Cl; eller (2) minst én av Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, Q<5>, Q<6>, Q<7>og Q<8>er N, NR<10>, O eller S; C er en heteroaromatisk ring som inneholder ringgrupper Q<9>, Q<10>, Q<11>, Q<12>, Q<13>og Q<14>som uavhengig er valgt fra gruppen bestående av C, CH2, CH, N, NR<10>, O og S, forutsatt at minst én av Q<9>, Q<10>, Q<11>, Q<12>, Q<13>og Q<14>er N, NR<10>, O eller S; og R<10>er H, alkyl, acyl eller sulfonyl. Farmasøytisk akseptable salter av hvilke som helst av de foregående er også beskrevet. I én variant har forbindelsen formel (I), (II), (III) eller (IV), hvor R<1>er H; R<2>er H; m og n er uavhengig et helt tall fra 0 til 2; x og b er uavhengig et helt tall fra 0 til 4; y er et helt tall fra 0 til 3; T er alkyl eller substituert alkyl; Z er en elektrontiltrekkende gruppe; R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt blant H, halogen, alkylsulfonyl, substituert alkylsulfonyl, N-hydroksysulfonamidyl, substituert N hydroksysulfonamidyl, perhalogenalkyl, substituert perhalogenalkyl (hvor ett eller flere halogen kan være substituert med en substituent), nitro, aryl, substituert aryl, cyano, alkoksy, substituert alkoksy, perhalogenalkoksy, substituert perhalogenalkoksy, alkyl, substituert alkyl, aryloksy, substituert aryloksy, alkylsulfanyl, substituert alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, substituert alkylsulfinyl, heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkyl, dialkylamino, substituert dialkylamino, sykloalkoksy, substituert sykloalkoksy, sykloalkylsulfanyl, substituert sykloalkylsulfanyl, arylsulfanyl, substituert arylsulfanyl, arylsulfinyl og substituert arylsulfinyl, forutsatt at: (1) minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er forskjellig fra H; (2) minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er forskjellig fra halogen; (3) når R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H, er R<5>forskjellig fra halogen, nitro, cyano, alkyl og alkoksy; (4) når én av R<3>og R<7>er halogen, og den R<3>eller R<7>som ikke er halogen er H, og én av R<4>og R<6>er halogen, og den R<4>eller R<6>som ikke er halogen er H, er R<5>forskjellig fra halogen; (5) når R<3>, R<7>og R<5>er H, og én av R<4>og R<6>er H, er den R<4>eller R<6>som ikke er H, forskjellig fra N-hydroksysulfonamidyl, perhalogenalkyl og nitro; (6) når R<4>, R<5>og R<6>er H, og én av R<3>og R<7>er H, er den R<3>eller R<7>som ikke er H, forskjellig fra nitro og alkyl; (7) når R<3>og R<7>er H, R<5>er nitro, og én av R<4>og R<6>er H, er den R<4>eller R<6>som ikke er H, forskjellig fra halogen; (8) når R<4>og R<6>er nitro, og R<3>og R<7>er H, er R<5>forskjellig fra dialkylamino; (9) når R<4>og R<6>er H, og R<3>og R<7>er alkyl, er R<5>forskjellig fra alkyl; og (10) når R<3>og R<7>er H, og R<4>og R<6>er nitro, er R<5>forskjellig fra dialkylamino; hver R<8>og R<9>er uavhengig valgt blant halogen, alkylsulfonyl, substituert alkylsulfonyl, N-hydroksysulfonamidyl, substituert N-hydroksysulfonamidyl, perhalogenalkyl, substituert perhalogenalkyl, nitro, aryl, substituert aryl, cyano, alkoksy, substituert alkoksy, perhalogenalkoksy, substituert perhalogenalkoksy, alkyl, substituert alkyl, aryloksy, substituert aryloksy, alkylsulfanyl, substituert alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, substituert alkylsulfinyl, heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkyl, dialkylamino, substituert dialkylamino, NH2, OH, C(O)OH, C(O)O-alkyl, NHC(O)alkyl-C(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)alkyl-C(O)alkyl, NHC(O)alkenyl-C(O)OH, NHC(O)NH2, O-alkyl-C(O)O-alkyl, NHC(O)alkyl, C(=N-OH)NH2, sykloalkoksy, substituert sykloalkoksy, sykloalkylsulfanyl, substituert sykloalkylsulfanyl, arylsulfanyl, substituert arylsulfanyl, arylsulfinyl og substituert arylsulfinyl (hvor alle opplistinger av alkyl og alkenyl i gruppene ovenfor betyr usubstituert eller substituert alkyl og alkenyl); A er sykloalkyl, heterosykloalkyl, aromatisk eller heteroaromatisk ring som inneholder ringgrupper Q<1>, Q<2>, Q<3>og Q<4>, som sammen med V og W danner ring A; B er sykloalkyl, heterosykloalkyl, aromatisk eller heteroaromatisk ring som inneholder ringgrupper Q<5>, Q<6>, Q<7>og Q<8>, som sammen med V og W danner ring B; V og W er uavhengig C, CH, N eller NR<10>; Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, Q<5>, Q<6>, Q<7>og Q<8>er uavhengig valgt blant C, CH2, CH, N, NR<10>, O og S, forutsatt at enten (1) når ringer A og B danner naftalen, er x et helt tall fra 1 til 3, eller y er et helt tall fra 2 til 4, eller R<8>er forskjellig fra Cl; eller (2) minst én av Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, Q<5>, Q<6>, Q<7>og Q<8>er N, NR<10>, O eller S; C er en heteroaromatisk ring som inneholder ringgrupper Q<9>, Q<10>, Q<11>, Q<12>, Q<13>og Q<14>som uavhengig er valgt blant C, CH2, CH, N, NR<10>, O og S, forutsatt at minst én av Q<9>, Q<10>, Q<11>, Q<12>, Q<13>og Q<14>er N, NR<10>, O eller S; og R<10>er H, alkyl, acyl eller sulfonyl. Farmasøytisk akseptable salter av hvilke som helst av de foregående er også beskrevet.
Også beskrevet er fremgangsmåter innbefattende en fremgangsmåte for å behandle, forebygge eller forsinke starten eller utviklingen av en sykdom eller tilstand som responderer på nitroksylterapi, omfattende å administrere til et individ med behov for dette et N-hydroksysulfonamid som donerer nitroksyl under fysiologiske betingelser, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I én variant omfatter fremgangsmåten å administrere til individet en forbindelse med formel:
hvor R<1>er H; R<2>er H; m og n er uavhengig et helt tall fra 0 til 2; x og b er uavhengig et helt tall fra 0 til 4; y er et helt tall fra 0 til 3; T er alkyl eller substituert alkyl; Z er en elektrontiltrekkende gruppe; R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt blant H, halogen, alkylsulfonyl, N-hydroksysulfonamidyl, perhalogenalkyl, nitro, aryl, cyano, alkoksy, perhalogenalkoksy, alkyl, substituert aryloksy, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkyl, dialkylamino, sykloalkoksy, sykloalkylsulfanyl, arylsulfanyl og arylsulfinyl, forutsatt at: (1) minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er forskjellig fra H; hver R<8>og R<9>er uavhengig en substituent; A er sykloalkyl, heterosykloalkyl, aromatisk eller heteroaromatisk ring som inneholder ringgrupper Q<1>, Q<2>, Q<3>og Q<4>, som sammen med V og W danner ring A; B er sykloalkyl, heterosykloalkyl, aromatisk eller heteroaromatisk ring som inneholder ringgrupper Q<5>, Q<6>, Q<7>og Q<8>, som sammen med V og W danner ring B; V og W er uavhengig C, CH, N eller NR<10>; Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, Q<5>, Q<6>, Q<7>og Q<8>er uavhengig valgt blant C, CH2, CH, N, NR<10>, O og S; C er en heteroaromatisk ring som inneholder ringgrupper Q<9>, Q<10>, Q<11>, Q<12>, Q<13>og Q<14>som uavhengig er valgt blant C, CH2, CH, N, NR<10>, O og S; og R<10>er H, alkyl, acyl eller sulfonyl.
Farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen, er beskrevet, så som farmasøytiske preparater som er forenlige med intravenøs injeksjon. Sett som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen og instruksjoner for anvendelse, er også beskrevet.
Kort beskrivelse av tegninger
FIG. 1 viser toppvolumanalyse av dinitrogenoksid for forbindelser testet som nitroksyldonorer sammenlignet med toppvolumanalyse av dinitrogenoksid for nitroksyldonoren Angelis salt (AS). Dinitrogenoksid (N2O) er produktet av dimerisering av nitroksyl (HNO) og er således en indikasjon på om en forbindelse er en nitroksyldonor under testbetingelsene.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Definisjoner
Så sant annet ikke er klart angitt, har følgende termer anvendt her betydningene angitt nedenfor.
Anvendelse av termene "en", "et" og lignende refererer til én eller flere.
"Aralkyl" betegner en rest hvor en arylgruppe er bundet til hovedstrukturen via en alkylrest. Eksempler innbefatter benzyl (-CH2-Ph), fenetyl (-CH2CH2Ph), fenylvinyl (-CH=CH-Ph), fenylallyl og lignende.
"Acyl" betegner og innbefatter gruppene –C(O)H, -C(O)alkyl, -C(O)-substituert alkyl, -C(O)alkenyl, -C(O)-substituert alkenyl, -C(O)alkynyl, -C(O)-substituert alkynyl, -C(O)sykloalkyl, -C(O)-substituert sykloalkyl, -C(O)aryl, -C(O)-substituert aryl, -C(O)heteroaryl, -C(O)-substituert heteroaryl, -C(O)-heterosyklisk og -C(O)-substituert heterosyklisk, hvor alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, sykloalkyl, substituert sykloalkyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterosyklisk og substituert heterosyklisk er som definert her, eller er ellers kjent i faget.
"Heterosyklyl" eller "heterosykloalkyl" betegner en sykloalkylrest hvor 1-4 av karbonatomene er erstattet med et heteroatom, så som oksygen, nitrogen eller svovel. Eksempler på heteroringer hvor radikalene er heterosyklylgrupper, innbefatter tetrahydropyran, morfolin, pyrrolidin, piperidin, tiazolidin, oksazol, oksazolin, isoksazol, dioksan, tetrahydrofuran og lignende. Et spesifikt eksempel på en heterosyklylrest er tetrahydropyran-2-yl.
"Substituert heterosyklo" eller "substituert heterosykloalkyl" betegner en heterosyklylgruppe som har 1-5 substituenter. For eksempel er en heterosyklylgruppe substituert med 1-5 grupper, så som halogen, nitro, cyano, okso, aryl, alkoksy, alkyl, acyl, acylamino, amino, hydroksyl, karboksyl, karboksyalkyl, tiol, tioalkyl, heterosyklyl, -OS(O)2 alkyl og lignende, et substituert alkyl. Et bestemt eksempel på et substituert heterosykloalkyl er N-metylpiperazino.
"Alkyl" betyr lineære hydrokarbonstrukturer som har 1-20 karbonatomer, fortrinnsvis 1-12 karbonatomer, og mer foretrukket 1-8 karbonatomer. Alkylgrupper med færre karbonatomer er også omfattet, så som såkalte "lavere alkyl"-grupper som har 1-4 karbonatomer. "Alkyl" vil også bety forgrenede eller sykliske hydrokarbonstrukturer som har 3-20 karbonatomer, fortrinnsvis 3-12 karbonatomer, og mer foretrukket 3-8 karbonatomer. Enhver anvendelse av uttrykket "alkyl," så sant annet ikke er klart angitt, er ment å innbefatte alle variasjoner av alkylgrupper beskrevet her, som målt med antall karbonatomer, på samme måte som om hver enkelt alkylgruppe var eksplisitt og individuelt listet opp for hver anvendelse av uttrykket. Når f.eks. en gruppe som R<3>kan være et "alkyl," er det ment å være C1-C20-alkyl eller C1-C12-alkyl eller C1-C8-alkyl eller lavere alkyl eller C2-C20-alkyl eller C3-C12-alkyl eller C3-C8-alkyl. Det samme gjelder for andre grupper opplistet her, som kan innbefatte grupper under andre definisjoner, hvor et bestemt antall atomer er listet opp i definisjonen. Når alkylgruppen er syklisk, kan den også bli henvist til som en sykloalkylgruppe og ha f.eks. 1-20 ringkarbonatomer, fortrinnsvis 1-12 ringkarbonatomer, og mer foretrukket 1-8 ringkarbonatomer. Når en alkylrest har et spesifikt antall angitte karbonatomer, er alle geometriske isomerer som har dette antall karbonatomer, ment å være innbefattet. Således er f.eks. "butyl" ment å innbefatte n-butyl, sek.-butyl, isobutyl og t-butyl; "propyl" innbefatter n-propyl og isopropyl. Eksempler på alkylgrupper innbefatter metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, t-butyl, n-heptyl, oktyl, syklopentyl, syklopropyl, syklobutyl, norbornyl og lignende. Én eller flere grader av umettethet kan forekomme i en alkylgruppe. Således kan en alkylgruppe også innbefatte alkenyl- og alkynylrester. "Alkenyl" er underforstått å betegne en gruppe med to eller flere karbonatomer, så som 2-10 karbonatomer, og mer foretrukket 2-6 karbonatomer, som har minst ett og fortrinnsvis 1-2 steder med alkenylumettethet. Eksempler på en alkenylgruppe innbefatter –C=CH2, -CH2CH=CHCH3 og –CH2CH=CH-CH=CH2. "Alkynyl" betegner alkynylgruppe som fortrinnsvis har 2-10 karbonatomer, og mer foretrukket 3-6 karbonatomer, og som har minst ett og fortrinnsvis 1-2 steder med alkynylumettethet, så som gruppen –CCH. Alkyl er også anvendt her for å angi en alkylrest som en del av en større funksjonell gruppe, og når det er anvendt slik, vil det sammen med andre atomer danne en annen funksjonell gruppe. For eksempel er henvisning til -C(O)O-alkyl ment å være en esterfunksjonell gruppe hvor alkyldelen av gruppen kan være enhver alkylgruppe, og kun som et eksempel kan det være den funksjonelle gruppe -C(O)OCH3, -C(O)(O)CH=CH2 og lignende. Et annet eksempel på en alkylgruppe som en del av en større struktur innbefatter resten –NHC(O)alkyl-C(O)OH, som f.eks. kan være NHC(O)CH2CH2C(O)OH når alkyl er –CH2CH2-.
"Substituert alkyl" betegner en alkylgruppe som har 1-5 substituenter. For eksempel er en alkylgruppe substituert med en gruppe, så som halogen, nitro, cyano, okso, aryl, alkoksy, acyl, acylamino, amino, hydroksyl, karboksyl, karboksyalkyl, tiol, tioalkyl, heterosyklyl, -OS(O)2-alkyl og lignende, et substituert alkyl. Likelede vil "substituert alkenyl" og "substituert alkynyl" bety alkenyl- eller alkynylgrupper som har 1-5 substituenter.
Som anvendt her, betyr uttrykket "substituent" eller "substituert" at et hydrogenradikal på en forbindelse eller gruppe (som f.eks. alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, aryl, substituert aryl, aralkyl, substituert aralkyl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heteroaralkyl, substituert heteroaralkyl, sykloalkyl, substituert sykloalkyl, heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkyl, heterosyklyl og substituert heterosyklyl) er erstattet med enhver ønsket gruppe som ikke har noen vesentlig uheldig virkning på forbindelsens stabilitet. I én utførelsesform er ønskede substituenter slike som ikke har noen uheldig innvirkning på forbindelsens aktivitet. Uttrykket "substituert" henviser til én eller flere substituenter (som kan være like eller forskjellige), og som hver erstatter et hydrogenatom. Eksempler på substituenter innbefatter, men er ikke begrenset til, halogen (F, Cl, Br eller I), hydroksyl, amino, alkylamino, arylamino, dialkylamino, diarylamino, cyano, nitro, merkapto, okso (dvs. karbonyl), tio, imino, formyl, karbamido, karbamyl, karboksyl, tioureido, tiocyanato, sulfoamido, sulfonylalkyl, sulfonylaryl, alkyl, alkenyl, alkoksy, merkaptoalkoksy, aryl, heteroaryl, syklyl, heterosyklyl, hvor alkyl, alkenyl, alkyloksy, aryl, heteroaryl, syklyl og heterosyklyl som eventuelt er substituert med alkyl, aryl, heteroaryl, halogen, hydroksyl, amino, merkapto, cyano, nitro, okso (=O), tiokso (=S) eller imino (=N-alkyl). I andre utførelsesformer kan substituenter på enhver gruppe (som f.eks. alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, aryl, substituert aryl, aralkyl, substituert aralkyl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heteroaralkyl, substituert heteroaralkyl, sykloalkyl, substituert sykloalkyl, heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkyl, heterosyklyl og substituert heterosyklyl) være bundet til ethvert atom i gruppen (så som til et karbonatom i den primære karbonkjeden i en substituert alkylgruppe, eller til en substituent som allerede er til stede på en substituert alkylgruppe) eller bundet til ethvert atom i gruppen, hvor enhver gruppe som kan være substituert (som f.eks. alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, sykloalkyl, syklyl, heterosykloalkyl og heterosyklyl) eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter (som kan være like eller forskjellige), som hver erstatter et hydrogenatom. Eksempler på egnede substituenter innbefatter, men er ikke begrenset til, alkyl, alkenyl, alkynyl, syklyl, sykloalkyl, heterosyklyl, heterosykloalkyl, aralkyl, heteroaralkyl, aryl, heteroaryl, halogen, halogenalkyl, cyano, nitro, alkoksy, aryloksy, hydroksyl, hydroksyalkyl, okso (dvs. karbonyl), karboksyl, formyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonylalkyl, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, aryloksykarbonyl, heteroaryloksy, heteroaryloksykarbonyl, tio, merkapto, merkaptoalkyl, arylsulfonyl, amino, aminoalkyl, dialkylamino, alkylkarbonylamino, alkylaminokarbonyl eller alkoksykarbonylamino; alkylamino, arylamino, diarylamino, alkylkarbonyl eller arylaminosubstituert aryl; arylalkylamino, aralkylaminokarbonyl, amido, alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, imino, karbamido, karbamyl, tioureido, tiocyanato, sulfoamido, sulfonylalkyl, sulfonylaryl og merkaptoalkoksy. Andre egnede substituenter på alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, sykloalkyl, syklyl, heterosykloalkyl og heterosyklyl innbefatter uten begrensning halogen, CN, NO2, OR<11>, SR<11>, S(O)2OR<11>, NR<11>R<12>, C1-C2-perfluoralkyl, C1-C2-perfluoralkoksy, 1,2-metylendioksy, (=O), (=S), (=NR<11>), C(O)OR<11>, C(O)R<11>R<12>, OC(O)NR<11>R<12>, NR<11>C(O)NR<11>R<12>, C(NR<12>)NR<11>R<12>, NR<11>C(NR<12>)NR<11>R<12>, S(O)2NR<11>R<12>R<13>, C(O)H, C(O)R<13>, NR<11>C(O)R<13>, Si(R<11>)3, OSi(R<11>)3, Si(OH)2R<11>, B(OH)2, P(O)(OR<11>)2, S(O)R<13>eller S(O)2R<13>. Hver R<11>er uavhengig hydrogen, C1-C6-alkyl som eventuelt er substituert med sykloalkyl, aryl, heterosyklyl eller heteroaryl. Hver R<12>er uavhengig hydrogen, C3-C6-sykloalkyl, aryl, heterosyklyl, heteroaryl, C1-C4-alkyl eller C1-C4-alkyl substituert med C3-C6-sykloalkyl, aryl, heterosyklyl eller heteroaryl. Hver R<13>er uavhengig C3-C6-sykloalkyl, aryl, heterosyklyl, heteroaryl, C1-C4-alkyl eller C1-C4-alkyl substituert med C3-C6-sykloalkyl, aryl, heterosyklyl eller heteroaryl. Hvert C3-C6-sykloalkyl, aryl, heterosyklyl, heteroaryl og C1-C4-alkyl i hver R<11>, R<12>og R<13>kan eventuelt være substituert med halogen, CN, C1-C4-alkyl, OH, C1-C4-alkoksy, COOH, C(O)OC1-C4-alkyl, NH2, C1-C4-alkylamino eller C1-C4-dialkylamino. Substituenter kan også være "elektrontiltrekkende grupper".
"Elektrontiltrekkende gruppe" betegner en gruppe som reduserer elektrondensiteten i gruppen som de er bundet til (i forhold til densiteten i gruppen uten substituenten). Slike grupper innbefatter f.eks. F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -NO2, -SH, -C(O)H, -C(O)alkyl, -C(O)O-alkyl, -C(O)OH, -C(O)Cl, -S(O)2OH, -S(O)2NHOH, -NH3 og lignende.
"Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.
"Alkylsulfonyl" betegner grupper -SO2-alkyl og -SO2-substituert alkyl, som innbefatter restene -SO2-sykloalkyl, -SO2-substituert sykloalkyl, -SO2-alkenyl, -SO2-substituert alkenyl, -SO2-alkynyl, -SO2-substituert alkynyl, hvor alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, sykloalkyl og substituert sykloalkyl er som definert her.
"N-hydroksysulfonamidyl" betyr –S(O)2NROH, hvor R er H eller alkyl.
"Perhalogenalkyl" betegner en alkylgruppe hvor hvert H i hydrokarbonet er erstattet med F. Eksempler på perhalogengrupper innbefatter –CF3 og –CF2CF3.
"Aryl" er ment å bety en monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk, aromatisk ring. En arylgruppe er fortrinnsvis en 5- eller 6-leddet, aromatisk eller heteroaromatisk ring som inneholder 0-3 ringheteroatomer valgt blant O, N og S; et bisyklisk, 9- eller 10-leddet, aromatisk eller heteroaromatisk ringsystem (hvilket betyr at ringsystemet har 9 eller 10 ringatomer) som inneholder 0-3 ringheteroatomer valgt blant O, N og S; eller et trisyklisk, 13- eller 14-leddet, aromatisk eller heteroaromatisk ringsystem (hvilket betyr at ringsystemet har 13 eller 14 ringatomer) som inneholder 0-3 ringheteroatomer valgt blant O, N og S. Eksempler på grupper som danner radikaler som er arylgrupper, innbefatter f.eks. benzen, naftalen, indan, tetralin, imidazol, pyridin, indol, tiofen, benzopyranon, tiazol, furan, benzimidazol, benzoksazol, benztiazol, kinolin, isokinolin, kinoksalin, pyrimidin, pyrazin, tetrazol og pyrazol.
"Substituert aryl" betegner en gruppe som har 1-3 substituenter. For eksempel er en arylgruppe substituert med 1-3 grupper, så som halogen, nitro, cyano, okso, aryl, alkoksy, alkyl, acyl, acylamino, amino, hydroksyl, karboksyl, karboksyalkyl, tiol, tioalkyl, heterosyklyl, -OS(O)2-alkyl og lignende, et substituert aryl.
"Alkoksy" betegner en alkylgruppe som er bundet til hovedstrukturen gjennom et oksygenatom (-O-alkyl). Når en sykloalkylgruppe er bundet til hovedstrukturen gjennom et oksygenatom, kan gruppen også bli kalt en sykloalkoksygruppe. Eksempler innbefatter metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, syklopropyloksy, sykloheksyloksy og lignende. Et "perhalogenalkoksy" er ment å bety en perhalogenalkylgruppe bundet til hovedstrukturen gjennom et oksygen, så som resten –O-CF3.
"Aryloksy" betegner en arylgruppe som er bundet til hovedstrukturen gjennom et oksygenatom (-O-aryl), som eksempelvis innbefatter restene fenoksy, naftoksy og lignende. "Substituert aryloksy" betegner en substituert arylgruppe bundet til hovedstrukturen gjennom et oksygenatom (-O-substituert aryl).
"Alkylsulfanyl" betegner en alkylgruppe som er bundet til hovedstrukturen gjennom et svovelatom (-S-alkyl) og betyr grupper som –S-alkyl og –S-substituert alkyl, hvilke innbefatter restene –S-sykloalkyl, -S-substituert sykloalkyl, -S-alkenyl, -S-substituert alkenyl, -S-alkynyl, -S-substituert alkynyl, hvor alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, sykloalkyl og substituert sykloalkyl er som definert her. Når en sykloalkylgruppe er bundet til hovedstrukturen gjennom et svovelatom, kan gruppen også bli kalt en sykloalkylsulfanylgruppe. Eksempelvis innbefatter alkylsulfanyl -S-CH(CH3), -S-CH2CH3 og lignende.
"Alkylsulfinyl" betegner en alkylgruppe som er bundet til hovedstrukturen gjennom en gruppe S(O) og refererer til grupper -S(O)alkyl og -S(O)-substituert alkyl, som innbefatter restene -S(O)sykloalkyl, -S(O)-substituert sykloalkyl, -S(O)alkenyl, -S(O)-substituert alkenyl, -S(O)alkynyl, -S(O)-substituert alkynyl, hvor alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, sykloalkyl og substituert sykloalkyl er som definert her. Eksempelvis innbefatter alkylsulfinyl restene –S(O)CH(CH3), -S(O)CH3, -S(O)syklopentan og lignende.
"Arylsulfinyl" betegner en arylgruppe som er bundet til hovedstrukturen gjennom en gruppe S(O), som eksempelvis innbefatter resten –S(O)Ph.
"Dialkylamino" betegner gruppen –NR<2>, hvor hver R er en alkylgruppe.
Eksempler på dialkylaminogrupper innbefatter –N(CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2 og N(CH3)(CH2CH2CH2CH3).
"Farmasøytisk akseptabelt salt" henviser til farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse beskrevet her, så som en forbindelse med formel (I), (II), (III) eller (IV), eller en annen nitroksyldonor ifølge oppfinnelsen. Disse saltene kan dannes med en rekke organiske og uorganiske motioner som er vel kjent i faget, og som innbefatter, kun som eksempel, natrium, kalium, kalsium, magnesium, ammonium, tetraalkylammonium og lignende. Når molekylet inneholder en basisk funksjonalitet, vil det med organiske eller uorganiske syrer dannes salter, så som hydrogenklorid, hydrogenbromid, tartrat, mesylat, acetat, maleat, oksalat og lignende. Illustrerende salter innbefatter, men er ikke begrenset til, sulfat, sitrat, acetat, klorid, bromid, jodid, nitrat, bisulfat, fosfat, syrefosfat, laktat, salisylat, syresitrat, tartrat, oleat, tannat, pantotenat, bitartrat, askorbat, suksinat, maleat, besylat, fumarat, glukonat, glukaronat, sakkarat, formiat, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat og p-toluensulfonat. Følgelig kan det fremstilles et salt av en forbindelse med hvilken som helst av formlene beskrevet her som har en sur funksjonell gruppe, så som en karboksylsyrefunksjonell gruppe, og en farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk base. Egnede baser innbefatter, men er ikke begrenset til, hydroksider av alkalimetaller som natrium, kalium og litium; hydroksider av jordalkalimetaller som kalsium og magnesium; hydroksider av andre metaller, så som aluminium og sink; ammoniakk og organiske aminer, så som usubstituerte eller hydroksysubstituerte mono-, di- eller trialkylaminer; disykloheksylamin; tributylamin; pyridin; N-metyl, N-etylamin; dietylamin; trietylamin; mono-, bis- eller tris-(2-hydroksylavere-alkylaminer), så som mono-, bis- eller tris-(2-hydroksyetyl)amin, 2-hydroksy-tert.-butylamin eller tris-(hydroksymetyl)metylamin, N,N-dilavere-alkyl-N-(hydroksy-laverealkyl)aminer, så som N,N-dimetyl-N-(2-hydroksyetyl)amin eller tri-(2-hydroksyetyl)amin; N-metyl-D-glukamin; og aminosyrer som arginin, lysin og lignende. Et salt kan også fremstilles av en forbindelse med hvilken som helst av formlene beskrevet her, og som har en basisk funksjonell gruppe, så som en aminofunksjonell gruppe, og en farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk syre. Egnede syrer innbefatter hydrogensulfat, sitronsyre, eddiksyre, saltsyre (HCl), hydrogenbromid (HBr), hydrogenjodid (HI), salpetersyre, fosforsyre, melkesyre, salisylsyre, vinsyre, askorbinsyre, ravsyre, maleinsyre, besylsyre, fumarsyre, glukonsyre, glukaronsyre, maursyre, benzosyre, glutaminsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
Så sant annet ikke er klart angitt, er "individ" anvendt her ment å være et pattedyr innbefattende, men ikke begrenset til, et menneske.
Med uttrykket "effektiv mengde" menes en slik mengde av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som i kombinasjon med sine parametere for effektivitet og toksisitet, samt basert på kunnskaper hos praktiserende spesialist, vil være effektiv i en gitt terapeutisk form. Slik det er kjent i faget, kan en effektiv mengde være i form av én eller flere doser.
Som anvendt her, er "behandling" eller "behandle" et tiltak for å oppnå et gunstig eller ønsket resultat, innbefattende kliniske resultater. For formålet med denne oppfinnelsen innbefatter gunstige eller ønskede resultater, uten å være begrenset til, å inhibere og/eller undertrykke start og/eller utvikling av en sykdom eller tilstand som responderer på nitroksylterapi, eller redusere alvorligheten av slik sykdom eller tilstand, så som å redusere antallet og/eller alvorligheten av symptomer forbundet med sykdommen eller tilstanden, øke livskvaliteten for dem som lider av sykdommen eller tilstanden, redusere dosen av andre medikasjoner som er nødvendig for å behandle sykdommen eller tilstanden, forbedre virkningen av annen medikasjon som et individ tar for sykdommen eller tilstanden, og forlenge overlevelsen hos individer som har sykdommen eller tilstanden. Sykdommen eller tilstanden kan være en kardiovaskulær sykdom eller tilstand som innbefatter, uten å være begrenset til, koronar obstruksjon, koronar arteriesykdom (CAD), angina, hjerteattakk, myokardialt infarkt, høyt blodtrykk, iskemisk kardiomyopati og infarkt, diastolisk hjertesvikt, pulmonal kongestion, pulmonalt ødem, kardial fibrose, valvulær hjertesykdom, perikardial sykdom, sirkulatoriske kongestive tilstander, perifert ødem, ascites, Chagas' sykdom, ventrikulær hypertrofi, hjerteventilsykdom, hjertesvikt innbefattende, men ikke begrenset til, kongestiv hjertesvikt, så som akutt kongestiv hjertesvikt og akutt dekompensert hjertesvikt. Relaterte symptomer som kan lindres med fremgangsmåtene her, innbefatter kortpustethet, tretthet, oppsvulmede ankler eller legger, angina, tap av appetitt, vektøkning eller -tap forbundet med de forannevnte sykdommer eller lidelser. Sykdommen eller tilstanden kan innbære iskemi/reperfusjonsskade.
Som anvendt her, betegner "forebygging" å redusere sannsynligheten for å utvikle en lidelse eller tilstand hos et individ som ikke har, men som er i fare for å utvikle, en lidelse eller tilstand.
Et individ "i fare for" kan, men behøver ikke, ha en detekterbar sykdom eller tilstand, og kan, men behøver ikke, ha en synlig detekterbar sykdom eller tilstand før anvendelse av behandlingsmetodene beskrevet her. "I fare for" angir at et individ har én eller flere såkalte risikofaktorer som er målbare parametere som korrelerer med utvikling av en sykdom eller tilstand og er kjent i faget. Et individ som har én eller flere av disse risikofaktorene, har en høyere sannsynlighet for å utvikle sykdommen eller tilstanden enn et individ uten disse risikofaktorene.
"Nitroksyl" betyr forbindelsen HNO.
Som anvendt her, er en forbindelse en "nitroksyldonor" dersom den donerer nitroksyl under fysiologiske betingelser. Som anvendt her, kan nitroksyldonorer ifølge oppfinnelsen alternativt bli kalt "en forbindelse" eller "forbindelsen". Fortrinnsvis er nitroksyldonoren i stand til å donere en effektiv mengde nitroksyl in vivo og har en sikkerhetsprofil som indikerer at forbindelsen vil være tolererbar for et individ i den mengden som er nødvendig for å oppnå en terapeutisk virkning. En med ordinære kunnskaper i faget vil være i stand til å bestemme sikkerheten ved administrering av bestemte forbindelser og doser til levende pasienter. En med kunnskaper i faget kan også bestemme om en forbindelse er en nitroksyldonor ved å evaluere om den frigjør HNO under fysiologiske betingelser. Forbindelser kan lett testes for nitroksyldonering med rutineforsøk. Selv om det er upraktisk å måle direkte om nitroksyl blir donert, er flere tester akseptert for å bestemme om en forbindelse donerer nitroksyl. For eksempel kan forbindelsen av interesse anbringes i en oppløsning, f.eks. i vann, i en lukket beholder. Etter tilstrekkelig tid til at det har skjedd en dissassosiasjon, så som fra noen minutter til flere timer, tas gass ut fra toppvolumet og analyseres for å bestemme sammensetningen, som ved hjelp av gasskromatografi og/eller massespektroskopi. Dersom gassen N2O er dannet (som skjer ved HNO-dimerisering), er testen positiv for nitroksyldonering, og forbindelsen er en nitroksyldonor. Nivået på evnen til nitroksyldonering kan uttrykkes som en prosent av forbindelsens teoretiske maksimum. En forbindelse som donerer en "signifikant mengde nitroksyl" er ment å være en forbindelse som donerer 40 % eller mer, eller 50 % eller mer, av den teoretiske maksimumsmengde med nitroksyl. I én variant vil forbindelsene for anvendelse her donere 60 % eller mer av den teoretiske maksimumsmengde nitroksyl. I en annen variant vil forbindelsene for anvendelse her donere 70 % eller mer av den teoretiske maksimumsmengde nitroksyl. I en annen variant vil forbindelsene for anvendelse her donere 80 % eller mer av den teoretiske maksimumsmengde nitroksyl. I en annen variant vil forbindelsene for anvendelse her donere 90 % eller mer av den teoretiske maksimumsmengde nitroksyl. I enda en annen variant vil forbindelsene for anvendelse her donere mellom ca. 70 % og ca. 90 % av den teoretiske maksimumsmengde nitroksyl. I enda en annen variant vil forbindelsene for anvendelse her donere mellom ca. 85 % og ca. 95 % av den teoretiske maksimumsmengde nitroksyl. I enda en annen variant vil forbindelsene for anvendelse her donere mellom ca. 90 % og ca. 95 % av den teoretiske maksimumsmengde nitroksyl. Forbindelser som donerer mindre enn 40 % eller mindre enn 50 % av den teoretiske mengde nitroksyl, er fortsatt nitroksyldonorer og kan anvendes ved oppfinnelsen beskrevet her. En forbindelse som donerer mindre enn 50 % av den teoretiske mengde nitroksyl, kan anvendes i de beskrevne fremgangsmåter og kan kreve høyere doseringsnivå sammenlignet med forbindelser som donerer en signifikant mengde nitroksyl.
Nitroksyldonering kan også detekteres ved å eksponere testforbindelsen for metmyoglobin (Mb<3+>). Nitroksyl reagerer med Mb<3+>og danner et kompleks Mb<2+>-NO, som kan detekteres ved endringer i det ultrafiolette/synlige spektrum eller med elektronparamagnetisk resonans (EPR). Komplekset Mb<2+>-NO har et EPR-signal sentrert rundt en g-verdi på ca. 2. På den annen side vil nitrogenoksid reagere med Mb<3+>og danne et kompleks Mb<3+>-NO som er uten EPR-signal. Dersom kandidatforbindelsen reagerer med Mb<3+>og danner et kompleks som er detekterbart med vanlige metoder, så som ultrafiolett/synlig lys eller EPR, er følgelig testen positiv for nitroksyldonering. Testen for nitroksyldonering kan utføres ved fysiologisk relevant pH.
En "positiv inotrop" som anvendt her, er et middel som forårsaker en økning i myokardial kontraktil funksjon. Et slikt middel innbefatter en β-adrenerg reseptoragonist, en inhibitor av fosfodiesteraseaktivitet, og kalsiumsensitiviserere. β-adrenerge reseptoragonister innbefatter blant andre dopamin, dobutamin, terbutalin og isoproterenol. Analoger og derivater av slike forbindelser er også tatt i betraktning. For eksempel beskrives i US patentskrift nr. 4 663 351 et dobutaminprolegemiddel som kan administreres oralt. En med ordinære kunnskaper i faget vil være i stand til å bestemme om en forbindelse er i stand til å forårsake positive inotrope virkninger og også ytterligere β-agonistforbindelser. I bestemte utførelsesformer er β-reseptoragonisten selektiv for β-1-reseptoren. I andre utførelsesformer er imidlertid β-agonisten selektiv for β-2-reseptoren, eller den er ikke selektiv for noen bestemt reseptor.
Sykdommer eller tilstander som "responderer på nitroksylterapi" er ment å innbefatte sykdommer eller tilstander hvor administrasjon av en forbindelse som donerer en effektiv mengde nitroksyl under fysiologiske betingelser, behandler og/eller forebygger sykdommen eller tilstanden, slik disse termer er definert her. En sykdom eller tilstand med symptomer som undertrykkes eller minskes ved administrasjon av nitroksyldonor, er en sykdom eller tilstand som responderer på nitroksylterapi. Ikke-begrensende eksempler på sykdommer eller tilstander som responderer på nitroksylterapi, innbefatter koronar obstruksjon, koronar arteriesykdom (CAD), angina, hjerteattakk, myokardialt infarkt, høyt blodtrykk, iskemisk kardiomyopati og infarkt, diastolisk hjertesvikt, pulmonal kongestion, pulmonalt ødem, kardial fibrose, valvulær hjertesykdom, perikardial sykdom, sirkulatoriske kongestive tilstander, perifert ødem, ascites, Chagas' sykdom, ventrikulær hypertrofi, hjerteventilsykdom, hjertesvikt innbefattende, men ikke begrenset til, kongestiv hjertesvikt, så som akutt kongestiv hjertesvikt og akutt dekompensert hjertesvikt. Andre kardiovaskulære sykdommer eller tilstander er også tatt i betraktning, likeså vel som sykdommer eller tilstander som impliserer iskemi/reperfusjonsskade.
N-hydroksysulfonamidforbindelser
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen og for anvendelse ved fremgangsmåtene beskrevet her, innbefatter N-hydroksysulfonamider som donerer nitroksyl under fysiologiske betingelser. Fortrinnsvis donerer forbindelsene overveiende nitroksyl under fysiologiske betingelser, hvilket betyr at en forbindelse som donerer både nitroksyl og nitrogenoksid under fysiologiske betingelser, donerer mer nitroksyl enn nitrogenoksid.
Fortrinnsvis vil forbindelsene for anvendelse her ikke donere signifikante mengder nitrogenoksid under fysiologiske betingelser. Mest foretrukket vil forbindelsene for anvendelse her donere signifikante mengder nitroksyl under fysiologiske betingelser.
I én utførelsesform innbefatter oppfinnelsen en forbindelse med formel (I):
hvor R<1>er H; R<2>er H, aralkyl eller heterosyklyl; R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er uavhengig H, halogen, alkylsulfonyl, N-hydroksysulfonamidyl, perhalogenalkyl, nitro, aryl, cyano, alkoksy, perhalogenalkoksy, alkyl, substituert aryloksy, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkyl, dialkylamino, sykloalkoksy, sykloalkylsulfanyl, arylsulfanyl eller arylsulfinyl, forutsatt at: (1) minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er forskjellig fra H; (2) minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er forskjellig fra halogen; (3) når R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H, er R<5>forskjellig fra halogen, nitro, cyano, alkyl og alkoksy; (4) når én av R<3>og R<7>er halogen, og den R<3>eller R<7>som ikke er halogen er H, og én av R<4>og R<6>er halogen, og den R<4>eller R<6>som ikke er halogen er H, er R<5>forskjellig fra halogen; (5) når R<3>, R<7>og R<5>er H, og én av R<4>og R<6>er H, er den R<4>eller R<6>som ikke er H, forskjellig fra N-hydroksysulfonamidyl, perhalogenalkyl og nitro; (6) når R<4>, R<5>og R<6>er H, og én av R<3>og R<7>er H, er den R<3>eller R<7>som ikke er H, forskjellig fra nitro og alkyl; (7) når R<3>og R<7>er H, R<5>er nitro, og én av R<4>og R<6>er H, er den R<4>eller R<6>som ikke er H, forskjellig fra halogen; (8) når R<4>og R<6>er nitro, og R<3>og R<7>er H, er R<5>forskjellig fra dialkylamino; (9) når R<4>og R<6>er H, og R<3>og R<7>er alkyl, er R<5>forskjellig fra alkyl; og (10) når R<3>og R<7>er H, og R<4>og R<6>er nitro, er R<5>forskjellig fra dialkylamino.
I én utførelsesform har forbindelsen formel (I), hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er som definert ovenfor, forutsatt at: (1) minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er forskjellig fra H; (2) minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er forskjellig fra F; (3) når R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H, er R<5>forskjellig fra F, Cl, Br, I, NO2, CN, CH3 og OCH3; (4) når én av R<3>og R<7>er Cl, og den R<3>eller R<7>som ikke er Cl er H, og én av R<4>og R<6>er Cl, og den R<4>eller R<6>som ikke er Cl er H, er R<5>forskjellig fra Cl; (5) når R<3>, R<7>og R<5>er H, og én av R<4>og R<6>er H, er den R<4>eller R<6>som ikke er H, forskjellig fra SO2NHOH, CF3 og NO2; (6) når R<4>, R<5>og R<6>er H, og én av R<3>og R<7>er H, er den R<3>eller R<7>som ikke er H, forskjellig fra NO2 og CH3; (7) når R<3>og R<7>er H, R<5>er NO2 og én av R<4>og R<6>er H, er den R<4>eller R<6>som ikke er H, forskjellig fra Cl; (8) når R<4>og R<6>er nitro, og R<3>og R<7>er H, er R<5>forskjellig fra C1-C5-dialkylamino; (9) når R<4>og R<6>er H, og R<3>og R<7>er alkyl, er R<5>forskjellig fra CH3; og (10) når R<3>og R<7>er H, og R<4>og R<6>er nitro, er R<5>forskjellig fra C1-C5-dialkylamino.
I en annen utførelsesform har forbindelsen formel (I), hvor R<1>er H; R<2>er H, aralkyl eller heterosyklyl; R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig H, halogen, alkylsulfonyl, N-hydroksysulfonamidyl, perhalogenalkyl, nitro, aryl, cyano, alkoksy, perhalogenalkoksy, alkyl, substituert aryloksy, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkyl, dialkylamino, sykloalkoksy, sykloalkylsulfanyl, arylsulfanyl eller arylsulfinyl; minst én av R<3>og R<7>er en elektrontiltrekkende gruppe eller en gruppe som sterisk hindrer sulfonylgruppen, forutsatt at: (1) når én av R<3>og R<7>er halogen, og den R<3>eller R<7>som ikke er halogen er H, og én av R<4>og R<6>er halogen, og den R<4>eller R<6>som ikke er halogen er H, er R<5>forskjellig fra halogen; og (2) når R<4>, R<5>og R<6>er H, og én av R<3>og R<7>er H, er den R<3>eller R<7>som ikke er H, forskjellig fra nitro og alkyl. I én variant er minst én av R<3>og R<7>en elektrontiltrekkende gruppe. I en annen variant er både R<3>og R<7>elektrontiltrekkende grupper. I en annen variant er minst én av R<3>og R<7>en gruppe som sterisk hindrer sulfonylgruppen i forbindelsen (I). I én variant er minst én av R<3>og R<7>en forgrenet alkylgruppe, så som i-propyl eller t-butyl. I en annen variant er både R<3>og R<7>alkylgrupper, forutsatt at én av alkylgruppene er en forgrenet alkylgruppe, så som når begge grupper er isopropyl eller når én gruppe er etyl og den andre er sek.-butyl. I én variant er én av R<3>og R<7>en elektrontiltrekkende gruppe, og den R<3>eller R<7>som ikke er en elektrontiltrekkende gruppe, er en alkylgruppe som kan være en forgrenet alkylgruppe, så som isopropyl.
Også innbefattet er en forbindelse med formel (I) hvor R<1>er H; R<2>er H, benzyl eller tetrahydropyran-2-yl; R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt blant H, Cl, F, I, Br, SO2CH3, SO2NHOH, CF3, NO2, fenyl, CN, OCH3, OCF3, t-Bu, O-iPr, 4-nitrofenyloksy (OPh4-NO2), propan-2-tiyl (SCH(CH3)2), propan-2-sulfinyl (S(O)CH(CH3)2), morfolino, N-metylpiperazino, dimetylamino, piperidino, sykloheksyloksy, syklopentylsulfanyl, fenylsulfanyl og fenylsulfinyl, forutsatt at: (1) minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er forskjellig fra H; (2) minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er forskjellig fra F; (3) når R<3>, R<4>, R<6>og R<7>er H, er R<5>forskjellig fra F, Cl, Br, I, NO2, CN og OCH3; (4) når én av R<3>og R<7>er Cl, og den R<3>eller R<7>som ikke er Cl er H, og én av R<4>og R<6>er Cl, og den R<4>eller R<6>som ikke er Cl er H, er R<5>forskjellig fra Cl; (5) når R<3>, R<7>og R<5>er H, og én av R<4>og R<6>er H, er den R<4>eller R<6>som ikke er H, forskjellig fra SO2NHOH, CF3 og NO2; (6) når R<4>, R<5>og R<6>er H, og én av R<3>og R<7>er H, er den R<3>eller R<7>som ikke er H, forskjellig fra NO2; og (7) når R<3>og R<7>er H, R<5>er NO2, og én av R<4>og R<6>er H, er den R<4>eller R<6>som ikke er H, forskjellig fra Cl.
For hvilken som helst av variantene beskrevet for formel (I), er det innbefattet varianter av formel (I) hvor R<1>er H, og R<2>er H, benzyl eller tetrahydropyran-2-yl. I én variant har forbindelsen formel (I) hvor minst to av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er halogen, slik som forbindelsen med formel (I) hvor R<5>er halogen (så som F eller Br), og én av R<3>og R<7>er halogen (så som Br, eller Cl), eller hvor begge R<3>og R<7>eller begge R<3>og R<4>er halogen (så som når begge er Cl, eller begge er F, eller én er Cl, og én er F), og de gjenværende substituenter er som beskrevet for variantene ovenfor. I én variant har forbindelsen formel (I) hvor minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er –S(O)O-alkyl, så som når én av R<3>og R<7>er – S(O)OCH3. I én variant har forbindelsen formel (I) hvor minst én av R<3>, R<5>og R<7>er perhalogenalkyl, så som når R<3>er CF3 eller når R<3>og R<5>er CF3. I én variant har forbindelsen formel (I) hvor R<5>er CF3, og minst én av R<3>og R<7>er forskjellig fra H, så som når R<5>er CF3 og R<3>er NO2 eller Cl. I én variant har forbindelsen formel (I) hvor minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er en arylgruppe, så som når minst én av R<3>og R<7>er en arylgruppe, så som fenyl. I én variant har forbindelsen formel (I) hvor minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er en heterosyklylgruppe, så som når minst én av R<3>, R<5>og R<7>er en heterosyklylgruppe eller substituert heterosyklogruppe, så som morfolino, N-metyl, piperizino og piperidino. I én variant har forbindelsen formel (I) hvor minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er en sykloaloksyeller sykloalkylsulfanylgruppe, så som når minst én av R<3>, R<5>og R<7>er en sykloheksyloksy-, syklopentyloksy-, sykloheksylsulfanyl- eller syklopentylsulfanylgruppe. I én variant har forbindelsen formel (I) hvor minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er en arylsulfanyl- eller arylsulfinylgruppe, så som når minst én av R<3>, R<5>og R<7>er en fenylsulfanyl- eller fenylsulfinylgruppe.
Representative forbindelser med formel (I) innbefatter, men er ikke begrenset til, forbindelsene listet opp i tabell 1.
Tabell 1
Representative forbindelser med formel (I):
I én utførelsesform er den nitroksyldonerende forbindelse en forbindelse med formel (II):
hvor R<1>er H; R<2>er H, aralkyl eller heterosyklyl; m og n er uavhengig et helt tall fra 0 til 1; x er et helt tall fra 0 til 4; y er et helt tall fra 0 til 3; A er sykloalkyl, heterosykloalkyl, aromatisk eller heteroaromatisk ring som inneholder ringgrupper Q<1>, Q<2>, Q<3>og Q<4>, som sammen med karbonatomene i posisjoner a og a' danner ring A; B er sykloalkyl, heterosykloalkyl, aromatisk eller heteroaromatisk ring som inneholder ringgrupper Q<5>, Q<6>, Q<7>og Q<8>, som sammen med karbonatomene i posisjoner a og a' danner ring B; Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, Q<5>, Q<6>, Q<7>og Q<8>er uavhengig valgt blant C, CH2, CH, N, NR<10>, O og S, forutsatt at enten (1) når ringer A og B danner naftalen, er x et helt tall fra 1 til 3, eller y er et helt tall fra 2 til 4, eller R<8>er forskjellig fra Cl; eller (2) minst én av Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, Q<5>, Q<6>, Q<7>og Q<8>er N, NR<10>, O eller S; hver R<8>og R<9>er uavhengig valgt blant halogen, alkylsulfonyl, N-hydroksysulfonamidyl, perhalogenalkyl, nitro, aryl, cyano, alkoksy, perhalogenalkoksy, alkyl, substituert aryloksy, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkyl, dialkylamino, NH2, OH, C(O)OH, C(O)O-alkyl, NHC(O)alkyl-C(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)alkyl-C(O)alkyl, NHC(O)alkenyl-C(O)OH, NHC(O)NH2, O-alkyl-C(O)O-alkyl, NHC(O)alkyl, C(=N-OH)NH2, sykloalkoksy, sykloalkylsulfanyl, arylsulfanyl og arylsulfinyl; og R<10>er H, alkyl, acyl eller sulfonyl.
I én variant har forbindelsen formel (II) hvor hver R<8>og R<9>er uavhengig valgt blant Cl, F, I, Br, SO2CH3, SO2NHOH, CF3, CH3, NO2, fenyl, CN, OCH3, OCF3, t-Bu, O-iPr, 4-nitrofenyloksy (OPh4-NO2), propan-2-tiyl (SCH(CH3)2), propan-2-sulfinyl (S(O)CH(CH3)2), morfolino, N-metylpiperazino, dimetylamino, piperidino, sykloheksyloksy, syklopentylsulfanyl, fenylsulfanyl og fenylsulfinyl; og R<10>er H, alkyl, acyl eller sulfonyl, forutsatt at når ringer A og B danner naftalen, er x et helt tall fra 1 til 3, eller y er et helt tall fra 2 til 4.
For hvilken som helst av variantene beskrevet for formel (II), er det innbefattet varianter av formel (II) hvor R<1>er H, og R<2>er H, benzyl eller tetrahydropyran-2-yl. I én variant danner A og B benzofuran, benzotiofen eller benzoimidazol, N-alkylbenzoimidazol (så som N-metylbenzoimidazol), N-acylbenzoimidazol (så som N-C(O)CH3-benzoimidazol), benzotiazol eller benzoksazol. I én variant danner A og B benzofuran. I én variant danner A og B benzofuran, og x og y er 0. I én variant danner A og B benzotiofen. I én variant danner A og B benzotiofen, y er 0, og x er 1. I én variant danner A og B naftyl, og x er 0, y er 1, og R<8>er en halogengruppe. I én variant er ring A fenyl, og ring B er en heteroarylgruppe, så som når ringer A og B danner kinolin, og ring B er den nitrogenholdige ringen. Oppfinnelsen innbefatter også forbindelser i henhold til hvilken som helst av variantene av formel (II) hvor y er 0, x er 1, og R<9>er en halogen-, alkyl- eller perhalogenalkylgruppe. Oppfinnelsen innbefatter også forbindelser i henhold til hvilken som helst av variantene av formel (II) hvor x er 2, og y er 0.
Representative forbindelser med formel (II) innbefatter, men er ikke begrenset til, forbindelsene listet opp i tabell 2.
Tabell 2
Representative forbindelser med formel (II)
I en annen utførelsesform er den nitroksyldonerende forbindelse en forbindelse med formel (III):
hvor R<1>er H; R<2>er H, aralkyl eller heterosyklyl; n er et helt tall fra 0 til 1; b er et helt tall fra 0 til 4; C er en heteroaromatisk ring som inneholder ringgrupper Q<9>, Q<10>, Q<11>, Q<12>, Q<13>og Q<14>som er uavhengig valgt blant C, CH2, CH, N, NR<10>, O og S, forutsatt at minst én av Q<9>, Q<10>, Q<11>, Q<12>, Q<13>og Q<14>er N, NR<10>, O eller S; hver R<8>er uavhengig valgt blant halogen, alkylsulfonyl, N-hydroksysulfonamidyl, perhalogenalkyl, nitro, aryl, cyano, alkoksy, perhalogenalkoksy, alkyl, substituert aryloksy, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkyl, dialkylamino, NH2, OH, C(O)OH, C(O)O-alkyl, NHC(O)alkyl-C(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)alkyl-C(O)alkyl, NHC(O)alkenyl-C(O)OH, NHC(O)NH2, O-alkyl-C(O)O-alkyl, NHC(O)alkyl, C(=N-OH)NH2, sykloalkoksy, sykloalkylsulfanyl, arylsulfanyl og arylsulfinyl; og R<10>er H, alkyl, acyl eller sulfonyl.
I én variant har forbindelsen formel (III), og hver R<8>er uavhengig valgt blant Cl, F, I, Br, SO2CH3, SO2NHOH, CF3, CH3, NO2, fenyl, CN, OCH3, OCF3, t-Bu, O-iPr, 4-nitrofenyloksy (OPh4-NO2), propan-2-tiyl (SCH(CH3)2), propan-2-sulfinyl (S(O)CH(CH3)2), morfolino, N-metylpiperazino, dimetylamino, piperidino, sykloheksyloksy, syklopentylsulfanyl, fenylsulfanyl og fenylsulfinyl. I en annen variant har forbindelsen formel (III), og hver R<8>er uavhengig valgt blant F, Br, Cl, CF3, fenyl, metyl, SO2NHOH, morfolino, piperidino og 4-metylpiperazino.
For hvilken som helst av variantene beskrevet for formel (III), er det innbefattet varianter av formel (III) hvor R<1>er H, og R<2>er H, benzyl eller tetrahydropyran-2-yl. I én variant er n 0, og C er tiofen, isoksazol, pyrazol, pyrrol, imidazol, furan, tiazol, triazol, N-metylimidazol eller tiadiazol. I en annen variant er n 0, og C er tiofen, isoksazol, pyrazol, pyrrol, imidazol, furan, tiazol, triazol, N-metylimidazol eller tiadiazol, og enten er (1) b 1, og R<8>er en halogengruppe (så som Cl eller Br), nitrogruppe, alkylgruppe (så som metyl), cyanogruppe; eller (2) b er 2, og hver R<8>er en halogengruppe. I én variant er n 1, og C er pyrimidin, pyrazin eller pyridin. I én variant er n 1, og C er pyrimidin, pyrazin eller pyridin, og b er enten 0 eller 1, og hvor R<8>er halogen eller heterosyklyl når b er 1. I én variant er n 1, og C er pyrimidin, pyrazin eller pyridin, b er 1, og R<8>er klor, morfolino, piperidino eller N-metylpiperizino. I én variant er C tiofen, og b er 1. I én variant er C tiofen, b er 1, og R<8>er halogen. I én variant er C tiofen, og b er 0.
Representative forbindelser med formel (III) innbefatter, men er ikke begrenset til, forbindelsene listet opp i tabell 3.
Tabell 3
Representative forbindelser med formel (III)
I én utførelsesform har den nitroksyldonerende forbindelse formel (IV):
hvor R<1>er H; R<2>er H, aralkyl eller heterosyklyl; T er alkyl eller substituert alkyl (som innbefatter sykloalkyl eller substituert sykloalkyl), og Z er en elektrontiltrekkende gruppe. I én variant er T forgrenet C1-C6-alkyl, så som isopropyl, t-butyl eller sek.-butyl. I en annen variant er T forgrenet C1-C6-alkyl, så som isopropyl, t-butyl eller sek.-butyl, og Z er valgt blant F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -NO2, -SH, -C(O)H, -C(O)alkyl, -C(O)O-alkyl, -C(O)OH, -C(O)Cl, -S(O)2OH, -S(O)2NHOH og -NH3. For hvilken som helst av variantene beskrevet for formel (IV), er det innbefattet varianter av formel (IV) hvor R<1>er H, og R<2>er H, benzyl eller tetrahydropyran-2-yl.
Representative forbindelser med formel (IV) innbefatter, men er ikke begrenset til, forbindelsene listet opp i tabell 4.
Tabell 4
Representative forbindelser med formel (IV)
Forbindelser for anvendelse i ved fremgangsmåtene
I de beskrevne fremgangsmåter benyttes N-hydroksysulfonamider som donerer en effektiv mengde nitroksyl under fysiologiske betingelser. Ved hvilken som helst av fremgangsmåtene kan det benyttes en N-hydroksysulfonamidforbindelse beskrevet ovenfor under "N-hydroksysulfonamidforbindelser". Med fremgangsmåten kan det også benyttes andre N-hydroksysulfonamider som donerer en effektiv mengde nitroksyl under fysiologiske betingelser, innbefattende dem beskrevet med formlene nedenfor:
hvor R<1>er H; R<2>er H; m og n er uavhengig et helt tall fra 0 til 2; x og b er uavhengig et helt tall fra 0 til 4; y er et helt tall fra 0 til 3; T er alkyl eller substituert alkyl; Z er en elektrontiltrekkende gruppe; R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er uavhengig valgt blant H, halogen, alkylsulfonyl, N-hydroksysulfonamidyl, perhalogenalkyl, nitro, aryl, cyano, alkoksy, perhalogenalkoksy, alkyl, substituert aryloksy, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkyl, dialkylamino, sykloalkoksy, sykloalkylsulfanyl, arylsulfanyl og arylsulfinyl, forutsatt at forutsatt at: (1) minst én av R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er forskjellig fra H; hver R<8>og R<9>er uavhengig valgt blant halogen, alkylsulfonyl, N-hydroksysulfonamidyl, perhalogenalkyl, nitro, aryl, cyano, alkoksy, perhalogenalkoksy, alkyl, substituert aryloksy, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkyl, dialkylamino, NH2, OH, C(O)OH, C(O)O-alkyl, NHC(O)alkyl-C(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)alkyl-C(O)alkyl, NHC(O)alkenyl-C(O)OH, NHC(O)NH2, O-alkyl-C(O)O-alkyl, NHC(O)alkyl, C(=N-OH)NH2, sykloalkoksy, sykloalkylsulfanyl, arylsulfanyl og arylsulfinyl; A er sykloalkyl, heterosykloalkyl, aromatisk eller heteroaromatisk ring som inneholder ringgrupper Q<1>, Q<2>, Q<3>og Q<4>, som sammen med karbonatomene i posisjoner a og a' danner ring A; B er sykloalkyl, heterosykloalkyl, aromatisk eller heteroaromatisk ring som inneholder ringgrupper Q<5>, Q<6>, Q<7>og Q<8>, som sammen med karbonatomene i posisjoner a og a' danner ring B; Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, Q<5>, Q<6>, Q<7>og Q<8>er uavhengig valgt blant C, CH2, CH, N, NR<10>, O og S; C er en heteroaromatisk ring som inneholder ringgrupper Q<9>, Q<10>, Q<11>, Q<12>, Q<13>og Q<14>som uavhengig er valgt blant C, CH2, CH, N, NR<10>, O og S; og R<10>er H, alkyl, acyl eller sulfonyl.
For hvilken som helst av fremgangsmåtene kan det også benyttes hvilken som helst av de spesifikke N-hydroksysulfonamidforbindelsene listet opp i tabeller 1-4. Ved fremgangsmåtene kan det også benyttes hvilken som helst av forbindelsene listet opp i tabell 5. Forbindelsene i tabell 5 er beskrevet i litteraturen (se f.eks. Mincione, F., Menabuoni, L., Briganti, F., Mincione, G., Scozzafava, A., Supuran, C.T., J. Enzyme Inhibition, 1998, 13, 267-284; og Scozzafava, A., Supuran, C.T., J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687), men har ikke vært foreslått for anvendelse ved behandling eller forhindring av sykdommer eller tilstander som responderer på nitroksylterapi, så som anvendelse ved behandling av hjertesvikt, innbefattende akutt kongestiv hjertesvikt, eller iskemi/reperfusjonsskade. Forbindelser som donerer nitroksyl, men som ikke donerer signifikante mengder nitroksyl, kan anvendes ved fremgangsmåtene, men de vil generelt kreve en høyere dosering for å frembringe den samme fysiologiske virkning som forbindelser som donerer signifikante mengder nitroksyl.
Tabell 5
Ytterligere forbindelser for anvendelse i fremgangsmåtene
For hvilken som helst av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, så som forbindelsene med formel (I), (II), (III) eller (IV), eller andre forbindelser for anvendelse ved fremgangsmåtene beskrev her, er beskrivelse eller avbildning av hovedforbindelsen ment å innbefatte alle salter, solvater, hydrater, polymorfer og prolegemidler derav, hvor det er anvendelig. Alle slike salter, så som farmasøytisk akseptable salter, solvater, hydrater, polymorfer og prolegemidler av en forbindelse er omfattet av oppfinnelsen og beskrevet her på samme måte som om hvert enkelt salt, solvat, hydrat, polymorf eller prolegemiddel var spesifikt og individuelt listet opp.
For alle forbindelser beskrevet her, er forbindelsen ment å omfatte alle mulige stereoisomerer av den avbildede eller beskrevne forbindelse hvor dette er anvendelig på grunn av tilstedeværelse av et stereosenter. Blandinger som omfatter en forbindelse med minst ett stereosenter, er også omfattet av oppfinnelsen, og innbefatter racemiske blandinger eller blandinger som inneholder et enantiomert overskudd av én enantiomer eller én enkelt diastereomer eller diastereomere blandinger. Alle slike isomere former av disse forbindelsene er uttrykkelig innbefattet her på samme måte som om hver enkelt isomer form var spesifikt og individuelt listet opp. Forbindelsene her kan også inneholde bindinger (f.eks. bindinger karbon-karbon), hvor bindingsrotasjonen er begrenset rundt den bestemte binding på grunn av begrensninger som et resultat av tilstedeværelse av en ring eller dobbeltbinding. Følgelig er alle cis-/trans- og E-/Z-isomerer også uttrykkelig innbefattet i den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene her kan også være representert ved mange tautomere former, og i slike tilfeller omfatter oppfinnelsen uttrykkelig alle tautomere former av forbindelsene beskrevet her, selv om bare én enkelt tautomer form vil være representert. Også innbefattet er preparater av hovedsakelig ren forbindelse. Et preparat av hovedsakelig ren forbindelse betyr at preparatet ikke inneholder mer enn 25 %, eller ikke mer enn 15 %, eller ikke mer enn 10 %, eller ikke mer enn 5 %, eller ikke mer enn 3 % urenhet, eller ikke mer enn 1 % urenhet, så som en forskjellig biologisk aktiv forbindelse som kan innbefatte en forskjellig stereokjemisk form av forbindelsen dersom preparatet inneholder en hovedsakelig ren enkeltisomer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til generelle fremgangsmåter beskrevet i reaksjonsskjemaer A-C, eller ved prosedyrer kjent i faget.
Startmaterialene for reaksjonene er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter eller åpenbare modifikasjoner av disse. For eksempel er mange av startmaterialene tilgjengelige fra kommersielle leverandører, så som Sigma-Aldrich. Andre kan fremstilles ved fremgangsmåter eller
åpenbare modifikasjoner av slike, beskrevet i standard referansetekster, så som March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons) og Larock's Comprehensive Organic Transformiations (VCH Publishers Inc.).
Reaksjonsskjema A
Generell syntese av N-hydroksysulfonamider
A1 A2
I reaksjonsskjema A blir en oppløsning av hydroksylaminhydrogenklorid i vann avkjølt til 0 °C. En oppløsning av kaliumkarbonat i vann tilsettes dråpevis, og det opprettholdes en temperatur i reaksjonsblandingen på mellom ca. 5 °C og ca. 15 °C.
Reaksjonsblandingen omrøres i ca. 15 minutter, hvoretter tetrahydrofuran (THF) og metanol (MeOH) tilsettes. Forbindelse A1 (hvor R er en alkyl-, aryl- eller heterosyklylgruppe) tilsettes porsjonsvis samtidig som temperaturen holdes under ca. 15 °C, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur inntil det påvises fullstendig forbruk av sulfonylkloridet med tynnsjiktkromatografi (TLC). Den resulterende suspensjon konsentreres for å fjerne mulige flyktige stoffer, og den vandige suspensjonen ekstraheres med dietyleter. Den organiske delen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum, hvilket gir det urene N-hydroksysulfonamid A2. Rensing kan oppnås med konvensjonelle metoder, så som kromatografi, filtrering, krystallisering og lignende.
Reaksjonsskjema B
Generell syntese av mellomproduktet N-benzyloksysulfonamider
N-benzyloksysulfonamider er kjemiske mellomprodukter som anvendes som beskyttede N-hydroksysulfonamider for videre modifikasjon av R-gruppen i forbindelse B2. I reaksjonsskjema B blir en suspensjon av O-benzylhydroksylaminhydrogenklorid B1 i metanol og vann tilsatt til en avkjølt oppløsning av kaliumkarbonat i vann, samtidig som temperaturen i reaksjonsblandingen holdes under ca. 10 °C. Reaksjonsblandingen omrøres i ca. 5 minutter, hvoretter THF og A1 (hvor R er en alkyl-, aryl- eller heterosyklylgruppe) tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur inntil fullstendig forbruk av sulfonylkloridet er påvist med TLC. Den resulterende suspensjon konsentreres under vakuum for å fjerne mulige flyktige stoffer, og den vandige suspensjon ekstraheres med dietyleter. Det organiske lag tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum, hvilket gir den urene ønskede forbindelse B2. Rensing kan foretas med konvensjonelle metoder, så som kromatografi, filtrering, krystallisering og lignende.
Reaksjonsproduktet B2 kan avbeskyttes ved å fjerne benzylgruppen. For eksempel kan en suspensjon av 10 % palladium på trekull tilsettes til en suspensjon av B2 i metanol.
Reaksjonsblandingen omrøres under hydrogenatmosfære ved romtemperatur og atmosfæretrykk over natten. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom mikrofiberglasspapir. Det resulterende filtrat konsentreres under vakuum, og residuet renses med konvensjonelle metoder, hvilket gir det korresponderende N-hydroksysulfonamid.
Reaksjonsskjema C
Generell syntese av mellomprodukt N-(tetrahydropyran-2-yloksy)sulfonamider
N-(tetrahydropyran-2-yloksy)sulfonamider er kjemiske mellomprodukter som anvendes som beskyttede N-hydroksysulfonamider for videre modifikasjon av R-gruppen i forbindelse C2. I reaksjonsskjema C blir en oppløsning av C1 i vann ved 0 °C tilsatt dråpevis til en oppløsning av kaliumkarbonat i vann, samtidig som temperaturen i reaksjonsblandingen holdes under ca. 10 °C. Etter ca. 15 minutter tilsettes metanol og THF dråpevis, fulgt av A1 porsjonsvis. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur inntil fullstendig forbruk av sulfonylklorid er påvist med TLC. Den resulterende suspensjon konsentreres for å fjerne mulige flyktige stoffer, og den vandige suspensjonen ekstraheres med dietyleter. Den organiske delen tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum, hvilket gir den urene ønskede forbindelse C2. Rensing kan utføres med konvensjonelle metoder, så som kromatografi, filtrering, krystallisering og lignende.
Avbeskyttelse av C2 for å oppnå det korresponderende N-hydroksysulfonamid kan utføres i henhold til metoder som er kjent i faget.
Bestemte eksempler på forbindelser fremstilt i henhold til de generelle synteseprosedyrer i reaksjonsskjemaer A-C, kan finnes i eksempler 1-3.
Fremgangsmåter ved anvendelse av forbindelsene og blandingene
Forbindelsene og blandingene her kan anvendes til å behandle og/eller forhindre start og/eller utvikling av en sykdom eller tilstand som responderer på nitroksylterapi.
Oppfinnelsen omfatter fremgangsmåter for å administrere til et individ (innbefattende et individ som er påvist å ha behov for slik behandling) en effektiv mengde av en forbindelse for å oppnå ønsket virkning. Identifisering av en pasient som har behov for slik behandling, kan være i henhold til bedømmelse gjort av lege, klinisk stab, nødhjelpspersonell eller profesjonelt helsepersonell, og kan være subjektiv (f.eks. oppfatning) eller objektiv (f.eks. målt ved en test eller diagnosemetode).
Med én utførelsesform tilveiebringes en fremgangsmåte for å modulere (innbefattende å øke) nitroksylnivåene in vivo hos et individ med behov for dette, hvor fremgangsmåten omfatter å administrere til individet en forbindelse som donerer nitroksyl under fysiologiske betingelser, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Et individ har behov for nitroksylmodulering dersom individet har eller er antatt å ha, eller er i risiko for å ha eller utvikle, en sykdom eller tilstand som responderer på nitroksylterapi.
Bestemte sykdommer eller tilstander omfattet av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen innbefatter kardiovaskulære sykdommer, så som hjertesvikt, eller tilstander og sykdommer som impliserer eller kan implisere iskemi/reperfusjonsskade. Disse fremgangsmåtene er beskrevet mer detaljert nedenfor.
Blandinger som omfatter en nitroksyldonerende forbindelse ifølge oppfinnelsen, ligger innen rammen for oppfinnelsen. Ved de beskrevne fremgangsmåter kan det imidlertid anvendes mer enn én nitroksyldonerende forbindelse. For eksempel kan det ved fremgangsmåtene benyttes Angelis salt og et N-hydroksysulfonamid ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller to eller flere N-hydroksysulfonamider ifølge den foreliggende oppfinnelse, som kan administreres sammen eller sekvensielt.
Kardiovaskulære sykdommer
Det tilveiebringes her fremgangsmåter for å behandle kardiovaskulære sykdommer, så som hjertesvikt, ved å administrere en effektiv mengde av minst én nitroksyldonerende forbindelse til et individ med behov for dette. Det tilveiebringes også fremgangsmåter for å administrere en terapeutisk effektiv dose av minst én nitroksyldonerende forbindelse i kombinasjon med minst ett annet positivt inotropmiddel til et individ med behov for dette. Videre tilveiebringes fremgangsmåter for å administrere en terapeutisk effektiv mengde av minst én nitroksyldonerende forbindelse til et individ som gjennomgår β-antagonistterapi, og som opplever hjertesvikt. Det tilveiebringes her fremgangsmåter for å administrere forbindelser ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med βadrenerge agonister for å behandle hjertesvikt. Slike agonister innbefatter dopamin, dobutamin og isoproterenol, og analoger og derivater av slike forbindelser. Det tilveiebringes også fremgangsmåter for å administrere nitroksyldonorer til individer som mottar behandling med β-antagoniserende midler, så som propranolol, metoprolol, bisoprolol, bucindolol og carvedilol. Videre tilveiebringes her fremgangsmåter for å behandle spesifikke klassifikasjoner av hjertesvikt, så som klasse III-hjertesvikt og akutt hjertesvikt.
Innen rammen for oppfinnelsen ligger også en fremgangsmåte for å behandle kongestiv hjertesvikt (CHF), innbefattende akutt kongestiv hjertesvikt, ved å administrere en effektiv mengde av minst én nitroksyldonerende forbindelse til et individ med behov for dette, hvor individet eventuelt har hjertesvikt. Det beskrives også en fremgangsmåte for å behandle CHF ved å administrere en effektiv mengde av minst én nitroksyldonerende forbindelse i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett annet positivt inotropmiddel til et individ med behov for dette, hvor individet eventuelt kan ha hjertesvikt. I én variant er den andre positive inotrop en β-adrenerg agonist, så som dobutamin. Den kombinerte administrasjon av en nitroksyldonor og minst ett annet positivt inotropmiddel omfatter å administrere nitroksyldonoren enten sekvensielt sammen med det andre positive inotropmidlet, behandling med ett middel først og deretter det andre midlet, eller å administrere begge midler på hovedsakelig samme tid, med en overlapping i utførelsen av administrasjonen. Med sekvensiell administrasjon eksponeres et individ for midlene på forskjellige tidspunkter så lenge en viss mengde av det første midlet, som er tilstrekkelig til å være terapeutisk effektiv i kombinasjon med det andre midlet, forblir i pasienten når det andre midlet administreres. Behandling med begge midler samtidig kan involvere administrasjon av midlene i samme dose, så som en fysisk blandet dose, eller i separate doser administrert samtidig.
I en bestemt utførelsesform administreres en nitroksyldonor til et individ som opplever hjertesvikt og som mottar β-antagonistterapi. En β-antagonist (også kjent som βblokker) innbefatter enhver forbindelse som effektivt virker som en antagonist overfor pasientens β-adrenerge reseptorer, og som gir ønskede terapeutiske eller farmasøytiske resultatet, så som redusert vaskulær tonus og/eller hjerterate. En pasient som mottar βantagonistterapi, er enhver pasient som får administrert en β-antagonist, og hvor βantagonisten fortsetter å virke som en antagonist overfor pasientens β-adrenerge reseptorer. I bestemte utførelsesformer bestemmes om pasienten mottar β-blokkerende terapi ved å undersøke pasientens medisinske historie. I andre utførelsesformer blir pasienten kartlagt med hensyn til nærvær av β-blokkerende midler ved kjemiske tester, så som høyhastighetsvæskekromatografi, som beskrevet av Thevis et al., Biomed.
Chromatogr., 15:393-402 (2001).
Administrasjon av en nitroksyldonerende forbindelse, enten alene, i kombinasjon med et positivt inotropmiddel eller til en pasient som mottar βantagonistterapi, anvendes til å behandle hjertesvikt av alle klassifikasjoner. I bestemte utførelsesformer blir en nitroksyldonerende forbindelse anvendt til å behandle et tidlig trinn av kronisk hjertesvikt, så som klasse II-hjertesvikt. I andre utførelsesformer anvendes en nitroksyldonerende forbindelse i kombinasjon med et positivt inotropmiddel, så som isoproterenol, for å behandle klasse IV-hjertesvikt. I andre utførelsesformer anvendes en nitroksyldonerende forbindelse i kombinasjon med et annet positivt inotropmiddel, så som isoproterenol, for å behandle akutt hjertesvikt. I noen utførelsesformer, når det anvendes en nitroksyldonor for å behandle hjertesvikt på et tidlig trinn, er den administrerte dosen lavere enn den som anvendes til å behandle akutt hjertesvikt. I andre utførelsesformer er dosen den samme som anvendes til å behandle akutt hjertesvikt.
Iskemi/reperfusjonsskade
Innen rammen for oppfinnelsen er fremgangsmåter for å behandle, forebygge eller beskytte mot iskemi/reperfusjonsskade. Nærmere bestemt er forbindelser ifølge oppfinnelsen gunstige for individer med risiko for en iskemisk hendelse. Således tilveiebringes her en fremgangsmåte for å forebygge eller redusere skade forbundet med iskemi/reperfusjon ved å administrere en effektiv mengde av minst én nitroksyldonerende forbindelse til et individ, fortrinnsvis før begynnende iskemi. En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan administreres til et individ etter iskemi, men før reperfusjon. En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan også administreres etter iskemi/reperfusjon, men da vil administrasjonen beskytte mot ytterligere skade. Det tilveiebringes også en fremgangsmåte hvor individet er påvist å ha risiko for en iskemisk hendelse. Det beskrives en fremgangsmåte for å administrere en nitroksyldonerende forbindelse til et organ som skal transplanteres, i en mengde som er effektiv for å redusere iskemi/reperfusjonsskade på organvevet etter reperfusjon hos mottakeren av det transplanterte organ.
Nitroksyldonorer ifølge oppfinnelsen kan således anvendes ved fremgangsmåter for å forebygge eller redusere skade forbundet med fremtidig iskemi/reperfusjon. For eksempel kan administrasjon av en nitroksyldonor før begynnende iskemi redusere vevsnekrose (størrelsen på infarkt) i risikoutsatt vev. Hos levende pasienter kan dette utføres ved å administrere en effektiv mengde av en nitroksyldonerende forbindelse til et individ før begynnende iskemi. I organer som skal transplanteres, utføres dette ved å bringe organet i kontakt med en nitroksyldonor før reperfusjon hos organet i mottakeren av transplantatet. Blandinger som omfatter mer enn én nitroksyldonerende forbindelse, kan også anvendes ved de beskrevne fremgangsmåter, f.eks. Angelis salt og et N-hydroksysulfonamid ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller to eller flere N-hydroksysulfonamider ifølge den foreliggende oppfinnelse. Den nitroksyldonerende forbindelse kan også anvendes i kombinasjon med andre klasser terapeutiske midler som er utformet for å minimere iskemisk skade, så som β-blokkere, kalsiumkanalblokkere, antiblodplateterapi eller andre intervensjoner for å beskytte myokardium hos individer med koronar arteriesykdom.
Én fremgangsmåte for administrering av en nitroksyldonor til levende pasienter innbefatter administrasjon av den nitroksyldonerende forbindelse før begynnende iskemi. Dette refererer bare til starten av hvert tilfelle av iskemi og vil ikke utelukke utførelse av fremgangsmåten hos pasienter som før har hatt iskemiske hendelser, dvs. fremgangsmåten tar også i betraktning å administrere nitroksyldonerende forbindelser til en pasient som tidligere har hatt en iskemisk hendelse.
Individer kan selekteres etter hvem som har risiko for en første eller påfølgende iskemisk hendelse. Eksempler innbefatter individer med kjent hyperkolesterolemi, EKG-endringer forbundet med risiko for iskemi, stillesittende livsstil, angiografisk påvisning av partiell koronar arterieobstruksjon, ekkokardiografisk påvisning av myokardial skade, eller enhver annen påvisning av risiko for en fremtidig eller ytterligere iskemisk hendelse (f.eks. en myokardial iskemisk hendelse, så som et myokardialt infarkt (MI), eller neurovaskulær iskemi, så som cerebrovaskulær aksidentell hendelse (CVA)). I bestemte eksempler på fremgangsmåtene selekteres individer for behandling etter hvem som har risiko for fremtidig iskemi, men som ikke har noen foreliggende påvisning av iskemi (så som elektrokardiografiske endringer forbundet med iskemi (f.eks. spisse eller inverterte T-bølger eller ST-segmenter som er forhøyet eller senket i en passende klinisk sammenheng), elevert CKMB eller klinisk påvisning av iskemi, så som knusende substernal brystsmerte eller smerte i arm, kortpustethet og/eller diaforese). Den nitroksyldonerende forbindelse kan også administreres før prosedyrer hvor myokardial iskemi kan forekomme, f.eks. angioplastikk eller kirurgi (så som koronararteriebypasskirurgi). Også innbefattet er en fremgangsmåte for å administrer en nitroksyldonerende forbindelse til et individ som har påvist risiko for en iskemisk hendelse. Utvelgelsen av individer med slik status kan utføres med forskjellige metoder, hvorav noen er nevnt ovenfor. For eksempel vil et individ med ett eller flere unormale EKG som ikke er forbundet med aktiv iskemi, tidligere historie med myokardialt infarkt, forhøyet serumkolesterol etc., ha en risiko for iskemisk hendelse. Et risikoutsatt individ kan således selekteres ved fysisk testing eller basert på den eventuelle pasientens medisinske historie for å bestemme om pasienten har noen indikasjoner på risiko for en iskemisk hendelse. Dersom det påvises risiko basert på indikasjonene diskutert ovenfor, eller hvilke som helst andre indikasjoner bedømt av en fagmann på området, vil individet anses å ha en demonstrert risiko for en iskemisk hendelse.
Iskemi/reperfusjon kan skade annet vev enn i myokardium, og fremgangsmåter for behandling eller forhindring av slik skade ligger innen rammen for oppfinnelsen. I én variant finner fremgangsmåten anvendelse når det gjelder å redusere skade som følge av iskemi/reperfusjon i vev i hjerne, lever, tarm, nyrer, innvoller eller i hvilke som helst andre vev. Fremgangsmåtene innebærer fortrinnsvis å administrere en nitroksyldonor til et individ med risiko for slik skade. Utvelgelse av en person med risiko for ikke-myokardial iskemi kan innbefatte bestemmelse av indikatorer anvendt for bedømmelse av risiko for myokardial iskemi. Andre faktorer kan imidlertid indikere risiko for iskemi/reperfusjon i annet vev. For eksempel opplever opererte pasienter ofte kirurgirelatert iskemi. Individer med planlagt operasjon kan således anses å ha risiko for en iskemisk hendelse. Følgende risikofaktorer for slag (eller en underdel av disse risikofaktorer) vil demonstrere en pasients risiko for iskemi i hjernevev: hypertensjon, sigarettrøyking, karotidarteriestenose, fysisk inaktivitet, diabetes mellitus, hyperlipidemi, transient iskemisk attakk, atrial fibrillering, koronar arteriesykdom, kongestiv hjertesvikt, tidligere myokardialt infarkt, venstre ventrikulær dysfunksjon med murale tromber og mitralstenose. Ingall, "Preventing ischemic stroke: current approaches to primary and secondary prevention", Postgrad. Med., 107(6):34-50 (2000). Videre kan komplikasjoner med ubehandlet infeksiøs diaré hos eldre innbefatte myokardial, renal, cerebrovaskulær og intestinal iskemi.
Slotwiner-Nie & Brandt, "Infectious diarrhea in the elderly", Gastroenterol, Clin. N. Am., 30(3):625-635 (2001). Alternativt kan individer utvelges basert på risikofaktorer for iskemisk innvolls-, nyre- eller leversykdom. For eksempel kan behandling initieres hos eldre pasienter med risiko for hypotensive episoder (så som blodtap ved operasjon). Pasienter som har en slik indikasjon, vil således bli betraktet å ha en risiko for en iskemisk hendelse. Også innbefattet er en fremgangsmåte for å administrere en nitroksyldonerende forbindelse ifølge oppfinnelsen til et individ som har én eller flere av tilstandene listet opp her, så som diabetes mellitus eller hypertensjon. Andre tilstander som kan resultere i iskemi, så som cerebral arterievenøs misdannelse, vil anses å demonstrere risiko for en iskemisk hendelse.
Fremgangsmåten med administrering av nitroksyl til organer som skal transplanteres, innbefatter administrasjon av nitroksyl før fjerningen av organet fra donoren, f.eks. gjennom perfusjonskanyler anvendt i prosessen med fjerning av organet. Dersom organdonoren er en levende donor, f.eks. en nyredonor, kan nitroksyldonoren administreres til organdonoren som beskrevet ovenfor for en pasient med risiko for en iskemisk hendelse. I andre tilfeller kan nitroksyldonoren administreres ved å lagre organet i en oppløsning som omfatter nitroksyldonoren. For eksempel kan nitroksyldonoren innlemmes i oppløsningen for bevaring av organet, så som University of Wisconsin "UW"-oppløsning, som er en oppløsning som omfatter hydroksyetylstivelse som er hovedsakelig fri for etylenglykol, etylenklorhydrin og aceton (se US patentskrift nr. 4 798 824).
Farmasøytisk preparat, doseringsformer og behandlingsregimer
Også innbefattet er farmasøytisk akseptable preparater som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og ved enhver fremgangsmåte kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes som et farmasøytisk akseptabelt preparat. Et farmasøytisk akseptabelt preparat innbefatter én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen innbefatter slike som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (innbefattende bukkal og sublingual), vaginal eller parenteral (innbefattende subkutan, intramuskulær, intravenøs og intradermal) administrasjon.
Forbindelsene eller preparatene kan fremstilles i enhver aktuell doseringsform. Enhetsdoser er også tatt i betraktning, hvilke innbefatter diskrete enheter av forbindelsen eller preparatet, så som kapsler, puter eller tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av forbindelsen; som pulver eller granuler, som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig væske eller en ikke-vandig væske, eller som en flytende emulsjon av olje-i-vann eller en flytende emulsjon av vann-i-olje, eller pakket i liposomer og som en bolus etc.
En tablett som inneholder forbindelsen eller preparatet, kan fremstilles ved pressing eller støping, eventuelt med én eller flere hjelpeingredienser. Pressede tabletter kan fremstilles ved å presse i en egnet maskin den aktive ingrediens i rislebar form, så som pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, preserveringsmiddel, overflateaktivt middel eller dispergeringsmiddel. Støpte tabletter kan fremstilles ved å støpe i en egnet maskin en blanding av den pulveriserte forbindelse fuktet med et inert, flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt være overtrukket eller rillet, og kan formuleres slik at det oppnås sakte eller kontrollert frigjøring av den inneholdte aktive ingrediens. Fremgangsmåter for å formulere slik sakte eller kontrollert frigjøring av preparater av de farmasøytisk aktive ingredienser, som dem her og andre forbindelser kjent i faget, er kjent i faget og er beskrevet i flere US-patenter, noen av disse innbefatter, men er ikke begrenset til, US patentskrifter nr. 4 369 174 og 4 842 866, og referansene angitt i disse. Det kan anvendes overtrekk for avlevering av forbindelser i tarmen (se f.eks. US patentskrifter nr. 6 638 534, 5 217 720 og 6 569 457 og referansene angitt i disse). En fagmann på området vil vite at i tillegg til tabletter kan andre doseringsformer formuleres for å oppnå sakte eller kontrollert frigjøring av den aktive ingrediens. Slike doseringsformer innbefatter, men er ikke begrenset til, kapsler, granulater og gelatinkapsler.
Preparater som er egnet for topisk administrasjon, innbefatter drops som omfatter ingrediensene i en basis med smak, vanligvis sukrose og akasie eller tragant, og pastiller som omfatter den aktive ingrediens i en inert basis, så som gelatin og glyserin, eller sukrose og akasie.
Preparater som er egnet for parenteral administrasjon, innbefatter vandige og ikke-vandige, sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostater og oppløste stoffer som gjør formuleringen isoton med blodet hos den aktuelle mottaker, og vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan innbefatte suspensjonsmidler og fortykningsmidler. Formuleringene kan foreligge i beholdere med enhetsdose eller multidose, f.eks. forseglede ampuller og medisinglass, og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av den sterile flytende bærer, f.eks. vann for injeksjoner, umiddelbart før bruk.
Tilberedte injeksjonsoppløsninger og suspensjoner kan fremstilles av sterile pulvere, granuler og tabletter.
Administrasjon av forbindelsene eller preparatene til et individ kan innebære systemisk eksponering, eller kan være lokal administrasjon, som når en forbindelse eller et preparat skal administreres på det aktuelle stedet. Forskjellige teknikker kan anvendes for å bringe de aktuelle preparater til stedet av interesse, så som via injeksjon, anvendelse av katetre, trokarer, prosjektiler, plurongel, stammer, polymerer som gir vedvarende frigjøring av legemidler eller andre innretninger som besørger intern tilgang. Når et organ eller vev er tilgjengelig fordi det er fjernet fra pasienten, kan et slikt organ eller vev bades i et medium som inneholder de aktuelle preparatene, det aktuelle preparatet kan strykes ut på organet, eller kan påføres på enhver hensiktsmessig måte. Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen innbefatter administrasjon av forbindelsene til et organ som skal doneres (for å forhindre iskemi/reperfusjonsskade). Følgelig kan organer som er fjernet fra et individ for transplantering i et annet individ, bades i et medium som inneholder, eller på annen måte blir eksponert for, en forbindelse eller preparat som beskrevet her.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som dem med formlene her, kan administreres i enhver hensiktsmessig doseringsmengde, som kan innbefatte doseringsnivåer fra ca. 0,0001 til 4,0 gram én gang pr. dag (eller flere doser pr. dag i oppdelte doser) for voksne. I bestemte utførelsesformer av denne oppfinnelsen kan således en forbindelse her administreres i en dose i ethvert doseringsområde hvor den nedre enden av området er enhver mengde mellom 0,1 mg/dag og 400 mg/dag, og den øvre enden av området er enhver mengde mellom 1 mg/dag og 4000 mg/dag (f.eks. 5 mg/dag og 100 mg/dag, 150 mg/dag og 500 mg/dag). I andre utførelsesformer kan en forbindelse her administreres i en dose innen ethvert doseringsområde hvor den nedre enden av området er enhver mengde mellom 0,1 mg/kg/dag og 90 mg/kg/dag, og den øvre enden av området er enhver mengde mellom 1 mg/kg/dag og 32 mg/kg/dag (f.eks. 0,5 mg/kg/dag og 2 mg/kg/dag, 5 mg/kg/dag og 20 mg/kg/dag). Doseringsintervallet kan justeres i henhold til pasientens behov. For lengre administrasjonsintervaller kan formuleringer med forlenget frigjøring eller depotformuleringer anvendes. Doseringen kan være forenlig med intravenøs administrasjon. For eksempel kan forbindelsen administreres, så som i et farmasøytisk preparat som er forenlig med intravenøs administrasjon, i en mengde på mellom ca. 0,01 μg/kg/min og ca. 100 μg/kg/min, eller mellom ca. 0,05 μg/kg/min og ca. 95 μg/kg/min, eller mellom ca. 0,1 μg/kg/min og ca. 90 μg/kg/min, eller mellom ca. 1,0 μg/kg/min og ca.
80 μg/kg/min, eller mellom ca. 10,0 μg/kg/min og ca. 70 μg/kg/min, eller mellom ca.
20 μg/kg/min og ca. 60 μg/kg/min, eller mellom ca. 30 μg/kg/min og ca. 50 μg/kg/min, eller mellom ca. 0,01 μg/kg/min og ca. 1,0 μg/kg/min, eller mellom ca. 0,01 μg/kg/min og ca. 10 μg/kg/min, eller mellom ca. 0,1 μg/kg/min og ca. 1,0 μg/kg/min, eller mellom ca. 0,1 μg/kg/min og ca. 10 μg/kg/min, eller mellom ca. 1,0 μg/kg/min og ca. 5 μg/kg/min, eller mellom ca. 70 μg/kg/min og ca. 100 μg/kg/min, eller mellom ca. 80 μg/kg/min og ca.
90 μg/kg/min. I én variant administreres forbindelsen til et individ, så som i et farmasøytisk preparat som er forenlig med intravenøs administrasjon, i en mengde på minst ca. 0,01 μg/kg/min, eller minst ca. 0,05 μg/kg/min, eller minst ca. 0,1 μg/kg/min, eller minst ca. 0,15 μg/kg/min, eller minst ca. 0,25 μg/kg/min, eller minst ca. 0,5 μg/kg/min, eller minst ca. 1,0 μg/kg/min, eller minst ca. 1,5 μg/kg/min, eller minst ca. 5,0 μg/kg/min, eller minst ca. 10,0 μg/kg/min, eller minst ca. 20,0 μg/kg/min, eller minst ca. 30,0 μg/kg/min, eller minst ca. 40,0 μg/kg/min, eller minst ca. 50,0 μg/kg/min, eller minst ca. 60,0 μg/kg/min, eller minst ca. 70,0 μg/kg/min, eller minst ca. 80,0 μg/kg/min, eller minst ca. 90,0 μg/kg/min, eller minst ca. 100,0 μg/kg/min eller mer. I en annen variant administreres forbindelsen til et individ, så som i et farmasøytisk preparat som er forenlig med intravenøs administrasjon, i en mengde på mindre enn ca. 100,0 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 90,0 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 80,0 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 80,0 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 70,0 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 60,0 μg/kg/min, eller mindre enn ca.
50,0 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 40,0 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 30,0 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 20,0 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 10,0 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 5,0 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 2,5 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 1,0 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 0,5 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 0,05 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 0,15 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 0,1 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 0,05 μg/kg/min, eller mindre enn ca. 0,01 μg/kg/min.
Med oppfinnelsen tilveiebringes videre sett som omfatter én eller flere forbindelser beskrevet her. I settene kan det benyttes hvilken som helst av forbindelsene beskrevet her, og bruksanvisninger. Forbindelsen kan formuleres i enhver akseptabel form. Settene kan anvendes ved én eller flere av anvendelsene beskrevet her, og kan følgelig inneholde bruksanvisninger for én eller flere av de angitte anvendelser (f.eks. behandling og/eller forhindring og/eller forsinkelse av start og/eller utvikling av hjertesvikt eller iskemi/reperfusjonsskade).
Sett omfatter generelt en egnet emballasje. Settene
kan omfatte én eller flere beholdere som omfatter enhver forbindelse beskrevet her. Hver komponent (dersom det er mer enn én komponent) kan pakkes i separate beholdere, eller noen komponenter kan kombineres i én beholder når kryssreaktivitet og holdbarhet tillater dette.
Settene kan eventuelt innbefatte et sett generelt skrevne bruksanvisninger, selv om elektroniske lagringsmedia (f.eks. magnetisk eller optisk diskett) inneholdende instruksjoner også er akseptable, som angir anvendelsen av komponentene ved fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelse (f.eks. behandling, forebygging og/eller forsinkelse av start og/eller utvikling av hjertesykdom eller iskemi/reperfusjonsskade). Bruksanvisningene i settet inneholder generelt informasjon med hensyn til komponentene og administrasjonen av dem til et individ.
De følgende eksempler er gitt for å illustrere forskjellige utførelsesformer av oppfinnelsen, men de er ikke ment å begrense oppfinnelsen på noen som helst måte.
Eksempler
I de følgende eksempler ble alle HPLC-analyser utført ved å anvende en CTC PAL HTS automatisk prøvetaker med en Waters 2487 UV-detektor drevet av en Agilent G1312A binær pumpe. Følgende fremgangsmåte og kolonne ble anvendt for å bestemme retensjonstid (RT): 0-100 % B [MeCN:H2O:0,2 % HCO2H], 2,5 minutters gradient, 0,5 minutters holdetid, 215 nm, Atlantis dC18, 2,1 x 50 mm, 5 μm.
Alle NMR ble registrert på et Bruker AVANCE 400 MHz spektrometer med værelsestemperatur på sonden ved å anvende en indre deuteriumlås. Kjemiske forskyvninger er rapportert i deler pr. million (ppm) ved lavere frekvens relativt til tetrametylsilan (TMS). Det er anvendt standardforkortelser (s: singlet; br. s: bred singlet; d: dublett; dd: dublett av dubletter; t: triplett; q: kvartett; quin: kvintett; m: multiplett).
Koblingskonstanter er rapportert i hertz (Hz).
Alle mikrobølgereaksjoner ble utført ved å anvende et CEM-explorersystem ved å følge standardmetoder.
Eksempel 1
Fremstilling av forbindelser i henhold til generell syntese ifølge reaksjonsskjema A
Fremstillingen av 2-brom-N-hydroksybenzensulfonamid er beskrevet nedenfor som et representativt eksempel på syntesemetoden eksemplifisert i reaksjonsskjema A.
Til en oppløsning av hydroksylaminhydrogenklorid (0,82 g, 0,012 mol) i vann (1,2 ml) ved 0 °C ble det tilsatt en oppløsning av kaliumkarbonat (1,6 g, 0,012 mol) i vann (1,8 ml) dråpevis, idet temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt mellom 5 °C og 15 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter, hvoretter THF (6 ml) og MeOH (1,5 ml) ble tilsatt. 2-brombenzensulfonylklorid (1,51 g, 0,006 mol) ble tilsatt porsjonsvis, idet temperaturen ble holdt under 15 °C, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil fullstendig forbruk av sulfonylkloridet var påvist med TLC. Den resulterende suspensjon ble konsentrert for å fjerne mulige flyktige stoffer, og den vandige suspensjon ble ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). Den organiske porsjon ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga urent N-hydroksysulfonamid. Rensing ble utført med kromatografi på silikagel ved eluering med heksan:eter (volumforhold 1:1), hvilket ga moderforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,30 g, 20 % utbytte).
δH (400 MHz, DMSO) 9,81-9,84 (1 H, m), 9,78-9,81 (1 H, m), 7,99 (1 H, dd, 7,7, 1,8 Hz), 7,86 (1 H, dd, 7,6, 1,5 Hz), 7,55-7,64 (2 H, m); RT = 1,44 minutter.
Ved å anvende forsøksbetingelsene rapportert ovenfor og hensiktsmessige startmaterialer, som enten var kommersielt tilgjengelige eller ble syntetisert ved å anvende standard metodologi, ble følgende forbindelser fremstilt:
Følgende fremgangsmåte, som kan innebære modifikasjoner med hensyn til det representative reaksjonsforløp ovenfor, ble anvendt til å fremstille følgende forbindelser (1-10):
2-fluor-N-hydroksybenzensulfonamid (1)
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (d, 1 H), 9,73 (d, 1 H), 7,81 (dt, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,44 (m, 2 H); smp. 127-129 °C
2-klor-N-hydroksybenzensulfonamid (2)
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1 H), 9,78 (bs, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,68 (d, 2 H), 7,56 (m, 1 H); smp. 152-155 °C med dekomponering.
2-brom-N-hydroksybenzensulfonamid (3)
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1 H), 9,78 (s, 1 H), 8,00 (dd, 1 H), 7,86 (dd, 1 H), 7,60 (m, 2 H); smp. 156-159 °C med dekomponering.
2-(trifluormetyl)-N-hydroksybenzensulfonamid (4)
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (d, 1 H), 9,91 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,93 (t, 1 H), 7,87 (t, 1 H); smp. 124-127 °C med dekomponering.
5-klortiofen-2-sulfohydroksaminsyre (5)
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (bps, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,30 (d, 1 H);<13>C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 136,0, 135,5, 133,4, 127,9; smp. 94-95 °C med dekomponering.
2,5-diklortiofen-3-sulfohydroksaminsyre (6)
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 2 H), 7,30 (s, 1 H);<13>C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 133,3, 131,7, 127,1, 126,0; smp. 118-122 °C med dekomponering.
4-fluor-N-hydroksybenzensulfonamid (7)
NMR rapportert tidligere.
4-(trifluormetyl)-N-hydroksybenzensulfonamid (8)
<1>H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9,85 (d, 1 H), 9,80 (d, 1 H), 8,05 (m, 4 H); smp. 117-121 °C med dekomponering.
4-cyano-N-hydroksybenzensulfonamid (9)
<1>H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 9,88 (d, 1 H), 9,81 (d, 1 H), 8,12 (d, 2 H), 8,00 (d, 2 H); smp. 151-155 °C med dekomponering.
4-Nitro-N-hydroksybenzensulfonamid (10)
NMR rapportert tidligere.
60 mmol (2 ekv.) hydroksylaminhydrogenklorid ble oppløst i 12 ml vann og avkjølt til 0 °C i et isbad. En oppløsning av 60 mmol (2 ekv.) kaliumkarbonat i 18 ml vann ble tilsatt dråpevis med omrøring. Oppløsningen ble omrørt i 15 minutter, hvoretter det ble tilsatt i rekkefølge 25 ml metanol og 75 ml tetrahydrofuran. En oppløsning av 30 mmol (1 ekv.) sulfonylklorid i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis, og den resulterende oppløsning fikk oppvarmes til romtemperatur med omrøring i 2-3 timer. Flyktige stoffer ble dampet av under redusert trykk, og 100 ml vann ble tilsatt. Vannløsningen ble surgjort til ca. pH 3 med 1 N saltsyre, og det ble ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og dampet inn, hvilket i alle tilfeller ga krystallinske stoffer med tilstrekkelig renhet (25-50 % utbytte).
Eksempel 2
Fremstilling av forbindelser i henhold til generell syntese ifølge reaksjonsskjema B Fremstillingen av N-benzyloksy-2-brom-benzensulfonamid
er beskrevet nedenfor som et representativt eksempel på syntesemetoden eksemplifisert i reaksjonsskjema B.
Til en suspensjon av O-benzylhydroksylaminhydrogenklorid (3,75 g, 23,48 mmol) i MeOH (3 ml) og vann (3,6 ml) ble det tilsatt en oppløsning av kaliumkarbonat (3,24 g, 23,48 mmol) i vann (3,6 ml), idet temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt under 10 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter, hvoretter THF (12 ml) og 2-brombenzensulfonylklorid (3 g, 11,74 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil fullstendig forbruk av sulfonylkloridet var påvist med TLC. Den resulterende suspensjon ble konsentrert under vakuum for å fjerne mulige flyktige stoffer, og den vandige suspensjon ble ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml). Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga den urene ønskede forbindelse. Rensing ble utført ved triturering av det faste stoffet i heptan, fulgt av filtrering og ytterligere vasking av det faste stoffet med heptan, hvilket ga den forventede forbindelse som et hvitt, fast stoff (3,62 g, 90 % utbytte).
δH (400 MHz, DMSO) 10,83 (1 H, s), 8,04 (1 H, d, 1,7 Hz), 8,02 (1 H, d, 1,9 Hz), 7,57-7,66 (2 H, m), 7,30-7,36 (5 H, m), 4,87 (1 H, s); RT = 2,15.
N-benzyloksy-2-brombenzensulfonamid kan videre derivatiseres som angitt i beskrivelsen av syntesen av N-benzyloksy-2-fenylbenzensulfonamid
I et mikrobølgeglass ble det i rekkefølge fylt N-benzyloksy-2-brombenzensulfonamid (0,2 g, 0,58 mmol), benzenborsyre (0,11 g, 0,88 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,05 g, 0,06 mmol), THF (3 ml) og deretter en oppløsning av kaliumkarbonat i vann (2 N, 1,5 ml). Blandingen ble oppvarmet i mikrobølgeovn ved 130 °C i 15 minutter (5 minutter holdetid, styrke = 150 W). Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat (20 ml), og det organiske lag ble vasket med vann (2 x 20 ml). Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Den urene blanding ble deretter renset med kolonnekromatografi over silikagel ved eluering med heptan:etylacetat (volumforhold 9:1), hvilket ga den ønskede forbindelse som en fargeløs olje (0,12 g, 60 % utbytte).
δH (400 MHz, DMSO) 10,61 (1 H, s), 8,06 (1 H, dd, 7,8, 1,2 Hz), 7,77 (1 H, td, 7,3, 1,5 Hz), 7,69 (1 H, td, 7,5, 1,4 Hz), 7,40-7,46 (9 H, m), 7,33-7,35 (2 H, m), 4,82 (2 H, s). RT = 1,74 minutter.
N-benzyloksy-2-fenylbenzensulfonamid kan avbeskyttes til det korresponderende N-hydroksysulfonamid som beskrevet nedenfor:
.
Til en suspensjon av N-benzyloksy-2-fenylbenzensulfonamid (1,39 g, 4,1 mmol) i EtOH (20 ml) ble det tilsatt 10 % palladium på trekull (0,14 g).
Reaksjonsblandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur og atmosfæretrykk over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom mikrofiberglasspapir. Det resulterende filtrat ble konsentrert under vakuum, og residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel ved eluering med heptan:etylacetat (gradient fra volumforhold 9:1 til 8:2), hvilket ga den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff (0,24 g, 22 % utbytte).
δH (400 MHz, DMSO) 9,68 (1 H, s), 9,57 (1 H, s), 8,06 (1 H, dd, 7,8, 1,2 Hz), 7,74 (1 H, td, 7,3, 1,5 Hz), 7,67 (1 H, td, 7,6, 1,3 Hz), 7,40-7,46 (6 H, m).
Eksempel 3
Fremstilling av forbindelser i henhold til generell syntese ifølge reaksjonsskjema C Fremstillingen av 4-brom-N-(tetrahydropyran-2-yloksy)-benzensulfonamid
er beskrevet nedenfor som et representativt eksempel på syntesemetoden eksemplifisert i reaksjonsskjema C.
Til en oppløsning av O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroksylamin (1,83 g, 15,65 mmol) i vann (1,6 ml) ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av kaliumkarbonat (1,1 g, 7,83 mmol) i vann (2,4 ml), idet temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt under 10 °C. Etter 15 minutter ble MeOH (2 ml) og THF (8 ml) tilsatt dråpevis, fulgt av 4-brombenzensulfonylklorid (2 g, 7,83 mmol) porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil fullstendig forbruk av sulfonylkloridet var påvist med TLC. Den resulterende suspensjon ble konsentrert for å fjerne mulige flyktige stoffer, og den vandige suspensjon ble ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml). Den organiske porsjon ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga den urene ønskede forbindelse. Rensing ble utført med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med heptan:etylacetat (gradient fra volumforhold 9:1 til 7:3), hvilket ga den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff (2,1 g, 80 % utbytte).
δH (400 MHz, DMSO) 10,53 (1 H, s), 7,86-7,90 (2 H, m), 7,75-7,79 (2 H, m), 4,94 (1 H, t, 2,93 Hz), 3,70-3,76 (1 H, m), 3,48-3,52 (1 H, m), 1,59-1,68 (1 H, m), 1,39-1,52 (5 H, m); RT = 2,03 minutter.
4-brom-N-(tetrahydropyran-2-yloksy)benzensulfonamid kan videre modifiseres til bifenyl-2-N-hydroksysulfonamid som beskrevet nedenfor:
Til en oppløsning av 4-brom-N-(tetrahydropyran-2-yloksy)benzensulfonamid (0,1 g, 0,3 mmol) i MeOH (2 ml) ble det tilsatt MP-toluensyreharpiks (91 mg, fylling 3,3 mmol/g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil fullstendig forbruk av startmaterialet var påvist med LC. Harpiksen ble deretter filtrert fra og vasket med MeOH (2 x 5 ml). Det resulterende filtrat ble konsentrert under vakuum, hvilket ga den ønskede forbindelse som en fargeløs olje (0,08 g, 100 % utbytte).
δH (400 MHz, DMSO) 9,70 (1 H, d, 3,2 Hz), 9,67 (1 H, d, 3,4 Hz), 7,84-7,88 (2 H, m), 7,73-7,77 (2 H, m); RT = 1,60 minutter.
Eksempel 4
Kinetikk ved HNO-frigjøring
Dekomponeringshastighetene for forbindelsene kan bestemmes med UV-Visspektroskopi.
Dekomponeringen av forbindelser 1-4 og 6 fra eksempel 1 ble overvåket med UV-Vis-spektroskopi i 0,1 M PBS-buffer ved pH 7,4 og 37 °C. Spektraloppførselen var isobestisk, og tidsforløpet passet godt med et enkelteksponential. Dekomponeringshastigheten økte i luftede oppløsninger sammenlignet med argonmettede oppløsninger fordi innføringen av en oksygenavhengig dekomponeringsvei, som for utgangsforbindelsen N-hydroksybenzensulfonamid (PA), har vist å frigi NO (Bonner, F.T., Ko., Y., Inorg. Chem. 1992, 31, 2514-2519). Dekomponeringskinetikk for forbindelser 5 og 7-10 i eksempel 1 er ikke av første orden, og således er det rapportert bare omtrentlige halveringstider. Forbindelser med mer enn ett tall i én enkelt kolonne i tabellen nedenfor viser resultatene av to forsøk med samme forbindelse.
Eksempel 5
HNO-dannelse via N2O-kvantifisering
HNO-dannelsen av forbindelsene kan bestemmes med UV-Vis-spektroskopi. Dinitrogenoksid dannes via dimerisering og dehydratisering av HNO, og er den vanligste markør for HNO-dannelse (Fukuto, J.M., Bartberger, M.D., Dutton, A.S., Paolocci, N., Wink, D.A., Houk, K.N., Chem. Res. Toksicol., 2005, 18, 790-801). HNO kan imidlertid også være delvis inaktivert av oksygen og gi et produkt som ikke danner N2O (se (a) Mincione, F., Menabuoni, L., Briganti., F., Mincione, G., Scozzafava, A., Supuran, C.T., J. Enzyme Inhibition, 1998, 13, 267-284; og (b) Scozzafava, A., Supuran, C.T., J. Med. Chem., 2000, 43, 3677-3687). Ved å anvende Angelis salt (AS) som en referanse, kan de relative mengder av N2O frigjort fra forbindelser 2-4 i eksempel 1 undersøkes via GC-analyse av toppvolumet. Resultatene, vist på figur 1, viser at mengden frigjort N2O fra forbindelser 2-4 er sammenlignbare med mengden frigjort fra AS under både argon og luft.
Evnen forbindelsene har til å donere nitroksyl ved pH 7,4 i PBS-buffer ved 37 °C, ble bedømt. Spesielt ble forbindelsene i tabeller 1-3 og bestemte forbindelser i tabell 4 testet, og deres nitroksyldonerende evne ved pH 7,4 i PBS-buffer ved 37 °C ble bedømt. Alle de testede forbindelser, med unntak av 2-fenyl-N-hydroksybenzensulfonamid, dannet detekterbare nivåer av N2O, hvilket viser at de har evne til å donere nitroksyl. 2-fenyl-N-hydroksybenzensulfonamid ble testet på nytt for å bekrefte at det var en nitroksyldonor.
Eksempel 6
Anvendelse av en in vitro-modell for bestemmelse av evnen til forbindelser ifølge oppfinnelsen når det gjelder å behandle, forebygge og/eller forsinke start og/eller utvikling av en sykdom eller tilstand som responderer på nitroksylterapi
a. Kardiovaskulære sykdommer eller tilstander
In vitro-modeller for kardiovaskulær sykdom kan også anvendes for å bestemme evnen til hvilken som helst av forbindelsene som beskrives her når det gjelder å behandle, forebygge og/eller forsinke start og/eller utvikling av en kardiovaskulær sykdom eller tilstand hos et individ. Et eksempel på en in vitro-modell for hjertesykdom er beskrevet nedenfor.
In vitro-modeller kan benyttes for å undersøke forbindelsenes vasorelakserende egenskaper. Den isometriske tensjonen i isolerte ringsegmenter fra aorta thoracalis fra rotte kan måles som beskrevet tidligere av Crawford, J.H., Huang, J, Isbell, T.S., Shiva, S., Chacko, B.K., Schechter, A., Darley-Usmar, V.M., Kerby, J.D., Lang, J.D., Krauss, D., Ho, C., Gladwin, M.T., Patel, R.P., Blood, 2006, 107, 566-575. Etter avlivingen utkuttes aortaringsegmenter og renses for fett og adhererende vev. Karene kuttes så i enkeltvise ringsegmenter (2-3 mm bredde) og suspenderes fra en kraftforskyvningsomformer i et vevsbad. Ringsegmentene bades ved 37 °C i en bikarbonatbufret Krebs-Henseleit(K-H)-oppløsning med følgende sammensetning (mM): NaCl: 118, KCl: 4,6, NaHCO3: 27,2, KH2PO4: 1,2, MgSO4: 1,2, CaCl2: 1,75, Na2EDTA: 0,03, og glukose: 11,1, og perfunderes kontinuerlig med 21 % O2/5 % CO2/74 % N2. En passiv belastning på 2 g påføres alle ringsegmenter, og belastningen holdes ved dette nivået gjennom eksperimentene. Ved hvert eksperiments begynnelse depolariseres indometacinbehandlede ringsegmenter med KCl (70 mM) for å bestemme karets makismale kontraksjonsevne. Ringene vaskes deretter grundig og ekvilibreres. For påfølgende eksperimenter kontraheres karene submaksimalt (50 % av KCl-responsen) med fenylefrin (PE, 3 x 10<-8>-10<-7>M), og 0,1 mM L-NMMA tilsettes også for å inhibere eNOS og den endogene NO-produksjonen. Etter at tensjonsutviklingen når et platå, tilsettes nitroksyldonerende forbindelser kumulativt til karbadet, og virkningene på tensjonen måles.
In vitro-modeller kan anvendes for å bestemme virkningene av nitroksyldonerende forbindelser på endringer av utviklet kraft og intracellulært kalsium i hjertemuskel. Den utviklede kraft og den intracellulære kalsiumkonsentrasjon kan måles i rottetrabekler fra normale eller syke rotter (dvs. rotter med kongestiv hjertesvikt eller hypertrofi), som beskrevet tidligere (Gao, W.D., Atar D., Backx, P.H., Marbán, E., Circ Res., 1995, 76:1036–1048). Rotter (Sprague-Dawley, 250-300 g) anvendes i disse eksperimentene. Rottene bedøves med pentobarbital (100 mg/kg) ved intraabdominal injeksjon, og hjertet eksponeres ved midtlinje-sternotomi, kuttes hurtig ut og plasseres i en disseksjonsskål. Aorta kannuleres, og hjertet perfunderes i retrograd retning (ca. 15 mM/minutt) med Krebs-Henseleit(H-K)-disseksjonsoppløsning ekvilibrert med 95 % O2 og 5 % CO2. K-H-disseksjonsoppløsningen består av (mM): NaCl: 120, NaHCO3: 20, KCl: 5, MgCl: 1,2, glukose: 10, CaCl2: 0,5, og 2,3-butandionmonoksimin (BDM): 20, pH 7,35-7,45, ved romtemperatur (21-22 °C). Trabekler fra hjertets høyre ventrikkel dissekeres ut og monteres mellom en kraftomformer og en motorarm og overrisles med normal K-H-oppløsning (KCl, 5 mM) med en hastighet på ca. 10 ml/minutt og stimuleres ved 0,5 Hz. Muskelens dimensjoner måles med et kalibreringsnett i disseksjonsmikroskopets okular (x 40, resolusjon ca. 10 μm).
Kraften måles ved å anvende et kraftomformingssystem og uttrykkes som milli newton pr. kvadratmillimeter tverrsnittsareal. Sarkomerlengden måles ved laserdiffraksjon. Den hvilende sarkomerlengde settes til 2,20-2,30 μm i alle eksperimenter.
Intracellulært kalsium måles ved å anvende den frie syreform av fura-2, som beskrevet i tidligere undersøkelser (Gao et al., 1994; Backx et al., 1995; Gao et al., 1998). Fura-2-kaliumsalt mikroinjiseres iontoforetisk i én celle og får spre seg gjennom hele muskelen (via "gap junctions"). Elektrodespissen (ca. 0,2 μm i diameter) fylles med fura-2-salt (1 mM), mens resten av elektroden fylles med 150 mM KCl. Etter vellykket innføring i en overfladisk celle i ikke-stimulert muskel utsendes en hyperpolariserende strøm på 5-10 nA kontinuerlig i ca. 15 minutter. Fura-2-epifluorescencen måles ved eksitasjon ved 380 og 340 nm. Fluorescenslys oppsamles ved 510 nm av et fotomultiplikatorrør.
Fotomultiplikatorens utsending oppsamles og digitaliseres. Ryanodin (1,0 μM) anvendes for å oppnå "steady-state"-aktivering. Etter 15 minutters eksponering overfor ryanodin induseres tetanisering på forskjellig nivå i kort tid (ca. 4-8 sekunder) ved å stimulere musklene ved 10 Hz i en varierende konsentrasjon av ekstracellulært kalsium (0,5-20 mM). Alle eksperimenter utføres ved romtemperatur (20-22 °C).
b. Sykdommer eller tilstander som omfatter iskemi/reperfusjon
In vitro-modeller kan også anvendes for å bestemme evnen til hvilken som helst av forbindelsene beskrevet her når det gjelder å behandle, forebygge og/eller forsinke start og/eller utvikling av en sykdom eller tilstand som omfatter iskemi/reperfusjonsskade hos et individ.
Eksempel 7
Anvendelse av in vivo- og/eller ex vivo-modeller for bestemmelse av evnen til forbindelser ifølge oppfinnelsen når det gjelder å behandle, forebygge og/eller forsinke start og/eller utvikling av en sykdom eller tilstand som responderer på nitroksylterapi
a. Kardiovaskulære sykdommer eller tilstander
In vivo-modeller for kardiovaskulær sykdom kan også anvendes for å bestemme evnen til hvilken som helst av forbindelsene som beskrives her når det gjelder å behandle, forebygge og/eller forsinke start og/eller utvikling av en kardiovaskulær sykdom eller tilstand hos et individ. Et eksempel på en dyremodell for hjertesykdom er beskrevet nedenfor.
Kardiovaskulære virkninger in vivo erholdt med en nitroksyldonorforbindelse kan måles i en kontrollhund (normal hund). Undersøkelsen utføres i voksne (25 kg) hunder (hanner) av blandingsrase som er blitt instrumentert kronisk for hemodynamisk analyse og uttak av blodprøver i bevisst tilstand, som beskrevet tidligere (Katori, T., Hoover, D.B., Ardell, J.L., Helm, R.H., Belardi, D.F., Tocchetti, C.G., Forfia, P.R., Kass, D.A., Paolocci, N., Circ. Res., 96(2):2004). Mikromanometeromformere i
venstre ventrikkel gir trykket, mens katetre i høyre forkammer og den nedadgående aorta gir væsketrykk og åreprøver. Sonomikrometere i endokard (anteriorposterialt, septallateralt) måler dimensjonene langs den korte aksen, mens en pneumatisk okkludator rundt vena cava inferior forenkler manipulering før belastningen for trykkrelasjonsanalyse. Epikardiale pacemakerledninger festes til høyre forkammer, mens et annet par plasseres på den frie veggen av høyre ventrikkel, koblet til en permanent pacemaker for induksjon av hjertesvikt ved hurtig pacing. Etter 10 dagers gjenfriskning evalueres dyrene ved en basal sinusrytme og med atrial pacing (120-160 bpm). Målingene omfatter hemodynamiske målinger i bevisst tilstand for hjertemekanikken.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen administreres til en frisk kontrollhund i en dose på 1-5 μg/kg/minutt, og de resulterende kardiovaskulære data oppsamles.
Påvisning av at en forbindelse ifølge oppfinnelsen forbedrer hjertehemodynamikken i hjerter med kongestiv svikt: Etter fullføring av fremgangsmåtene under basale betingelser induseres kongestiv hjertesvikt ved hurtig pacing (210 bpm x 3 uker, 240 bpm x 1 uke), som beskrevet tidligere (Katori, T., Hoover, D.B., Ardell, J.L., Helm, R.H., Belardi, D.F., Tocchetti, C.G., Forfia, P.R., Kass, D.A., Paolocci, N., Circ. Res., 96(2): 2004). Kort beskrevet måles det diastoliske sluttrykk og dP/dtmaks ukentlig for å følge utviklingen av hjertesvikten. Når dyrene viser en økning av EDP på mer enn 2 x, og dp/dtmaks > 50 % av basalnivået, anses de som klare for undersøkelser av kongestiv hjertesvikt.
Verdiene for analyseforbindelsene erholdes etter 15 minutters kontinuerlig intravenøs infusjon (2,5 eller 1,25 μg/kg/minutt) i kontrollpreparatet henholdsvis hjertesviktpreparater, begge i fravær og nærvær av gjenopprettelse av volumet. For sammenligningsformål erholdes de samme hemodynamiske målingene med AS i hjertesviktpreparater.
b. Sykdommer eller tilstander som omfatter iskemi/reperfusjon
Ex vivo-modeller for iskemi/reperfusjon kan også anvendes for å bestemme evnen til hvilken som helst av forbindelsene beskrevet her når det gjelder å behandle, forebygge og/eller forsinke start og/eller utvikling av en sykdom eller tilstand som omfatter iskemi/reperfusjonsskade hos et individ. Et eksempel på en ex vivo-modell for iskemi/reperfusjonsskade er beskrevet nedenfor.
Wistar-hannrotter oppstalles i identiske bur og får tilgang til springvann og standard gnagerkost ad libitum. Dyrene bedøves med 1 g/kg uretan i.p. 10 minutter etter behandling med heparin (2500 U, i.m.). Brystet åpnes, og hjertet fjernes hurtig, plasseres i iskald bufferoppløsning og veies. Isolerte rottehjerter kobles til et perfusjonsapparat og perfunderes i retrograd retning med oksygenert bufferoppløsning ved 37 °C. Hjertene utstyres med instrumenter, som beskrevet tidligere av Rastaldo et al., "P-450 metabolite of arachidonic acid mediates bradykinin-induced negative inotropic effect", Am. J. Physiol., 280:H2823-H2832 (2001); og Paolocci et al., "cGMP-independent inotropic effects of nitric oxide and peroxynitrite donors: potential role for nitrosylation", Am. J. Physiol., 279:H1982-H1988 (2000). Væskestrømmen holdes konstant tilnærmet 9 ml/minutt/g våtvekt) for oppnåelse av et typisk perfusjonstrykk i kransarteriene på 85-90 mmHg. En konstant andel på 10 % av gjennomstrømningshastigheten tilføres ved hjelp av én av to perfusjonspumper (Terumo, Tokyo, Japan) ved å anvende en 50 ml sprøyte koblet til aortakanylen.
Medikament tilføres ved å bytte fra sprøyte som kun inneholder buffer til sprøyten i den andre pumpen som inneholder medikamentet (nitroksyldonerende forbindelse) oppløst i et bærerstoff i en konsentrasjon som er 10 x av den ønskede sluttkonsentrasjon i hjertet. Et lite hull i venstre ventrikkelvegg muliggjør drenering av de tebesiske vener, og en polyvinylkloridballong er plassert i venstre ventrikkel og koblet til et elektromanometer for måling av trykket i venstre ventrikkel (LVP). Hjertene gis en elektrisk pacing på 280-300 bpm og inkuberes i et temperaturkontrollert kammer (37° C). Perfusjonstrykket i kransarteriene (CPP) og væskestrømmen gjennom kransarteriene måles med et andre elektromanometer henholdsvis en elektromagnetisk strømningsprobe, begge plassert langs perfusjonsslangen. Det venstre ventrikkeltrykk, væskestrømmen gjennom hjertet og perfusjonstrykket i hjertet måles ved anvendelse av et TEAC R-71-registreringsinstrument, digitaliseres ved 1000 Hz og analyseres instrumentuavhengig ved hjelp av DataQ-Instruments/CODAS-programvare, som muliggjør en kvantifisering av den maksimale økningen av LVP under systolen (dP/dtmaks).
Hjertene perfunderes med Krebs-Henseleit-oppløsning gjennomboblet med 95 % O2 og 5 % CO2 med følgende sammensetning: 17,7 mM natriumbikarbonat, 127 mM NaCl, 5,1 mM KCl, 1,5 mM CaCl2, 1,26 mM MgCl2, 11 mM D-glukose tilsatt 5 μg/ml lidokain.
Eksperimentelle forbindelser: Nitroksyldonorene fortynnes i buffer umiddelbart før anvendelse.
Eksperimentelle fremgangsmåter: Hjertene får stabiliseres i 30 minutter, og parametere måles ved basalnivå. Typisk justeres gjennomstrømningen gjennom hjertet i løpet av de første 10 minuttene og holdes deretter konstant. Etter 30 minutters stabilisering fordels hjertene tilfeldig til en av behandlingsgruppene og utsettes for en 30 minutters global iskemi uten gjennomstrømning, fulgt av 30 minutters reperfusjon (I/R). Pacingen av hjertene avsluttes ved begynnelsen av den iskemiske perioden og startes på nytt etter 3 minutters reperfusjon.
Hjertene i en kontrollgruppe perfunderes med buffer i ytterligere 29 minutter etter stabiliseringen. De behandlede hjerter eksponeres overfor en nitroksyldonor (f.eks. en sluttkonsentrasjon på 1 μM i ca. 20 minutter, fulgt av 10 minutters utvasking med buffer).
I alle hjertene avbrytes pacingen ved begynnende iskemi
og startes på nytt 3 minutter etter reperfusjonen. Siden isolerte hjertepreparater kan ødelegges med tiden (typisk etter 2-2,5 timers perfusjon), begrenses varigheten av den gjenopprettede gjennomstrømning til 30 minutter for å minimalisere virkningene som krystalloid perfusjon kan ha på hjertets yteevne, og i samsvar med andre rapporter.
Vurdering av ventrikkelfunksjonen: For å oppnå det maksimalt utviklede LVP justeres volumet av den intraventrikulære ballong til et diastolisk slutt-LVP på 10 mmHg under stabiliseringstiden, som rapportert av Paolocci, supra, og Hare et al., "Pertussis toxinsensitive G proteins influence nitric oxide synthase III activity and protein levels in rat hearts", J. Clin. Invest., 101:1424-31 (1998). Endringer i det utviklede LVP, dP/dtmaks og den diastoliske sluttverdi som induseres ved I/R-behandlingen, måles kontinuerlig. Forskjellen mellom det diastoliske slutt-LVP (EDLVP) før slutten av den iskemiske perioden og under preiskemiske betingelser anvendes som et mål på graden av kontraksjonsutvikling. Den maksimale gjenvinning av utviklet LVP og dP/dtmaks under reperfusjonen sammenlignes med de tilsvarende verdiene før iskemien.
Vurdering av myokardial skade. Enzymfrigjøring er et mål på alvorlig myokardial skade som fortsatt ikke har utviklet seg til irreversibel celleskade. Prøver av væskestrømmen fra hjertet (2 ml) uttas ved hjelp av et kateter innført i høyre ventrikkel via lungearterien. Prøver uttas umiddelbart før iskemien og etter 3, 6, 10, 20 og 30 minutters reperfusjon. LDH-frigjøringen måles som beskrevet tidligere av Bergmeyer & Bernt, "Methods of Enzymatic Analysis", Verlag Chemie (1974). Resultatene uttrykkes som kumulative verdier for hele tidsrommet med gjenopprettet gjennomstrømning.
For understøttelse av resultatene vedrørende myokardial skade bestemt ved LDH-frigjøring, anslås også infarktarealene på blind måte. Etter avsluttet behandling (30 minutters reperfusjon) fjernes hjertene hurtig fra perfusjonsapparatet, og LV dissekeres til 2-3 mm sirkelformede skiver. Etter 15 minutters inkubering ved 37 °C i en 0,1 % oppløsning av nitroblå-tetrazolium i fosfatbuffer, som beskrevet av Ma et al., "Opposite effects of nitric oxide and nitroxyl on postischemic myocardial injury", Proc. Natl. Acad. Sci., 96:14617-14622 (1999), separeres det ufargede nekrotiske vev fra det fargede levende vev.
Områdene med levende og nekrotisk vev skilles forsiktig fra hverandre av en uavhengig observatør som ikke er informert om hjertenes opphav. Vekten av det nekrotiske og det ikke-nekrotiske vev bestemmes så, og den nekrotiske massen uttrykkes som prosentandel av den totale masse av venstre ventrikkel.
Resultatene kan behandles statistisk, f.eks. ved ANOVA, fulgt av Bonferronikorreksjonen for post hoc-t-tester.
Eksempel 8
Anvendelse av kliniske forsøk på mennesker for å bestemme evnen til kombinasjonsbehandlinger ifølge oppfinnelsen når det gjelder å behandle, forebygge og/eller forsinke start og/eller utvikling av en sykdom eller tilstand som responderer på nitroksylterapi
Om ønskelig kan hvilken som helst av forbindelsene som er beskrevet her, også analysers i mennesker for å bestemme forbindelsens evne til å behandle, forebygge og/eller forsinke start og/eller utvikling av en sykdom eller tilstand som responderer på nitroksylterapi. Standardfremgangsmåter kan anvendes for disse kliniske forsøkene. I et eksempel på en fremgangsmåte opptas individer med slik en sykdom eller tilstand, f.eks. kongestiv hjertesvikt, i en fase I-undersøkelse av tolererbarheten, farmakokinetikken og farmakodynamikken for en behandling som anvender forbindelsene ifølge oppfinnelsen i standardfremgangsmåter. Så utføres en fase II-dobbelt blind, randomisert, kontrollert undersøkelse for å bestemme virkningen av forbindelsene ved å anvende standardfremgangsmåter.
Selv om den foreliggende oppfinnelse i en viss grad er detaljert beskrevet ved hjelp av illustrasjoner og eksempler for å oppnå en klar forståelse, er det åpenbart for fagfolk på området at mindre endringer og modifikasjoner vil bli praktisert. Beskrivelse og eksempler må derfor ikke tolkes som en begrensning av rammen for oppfinnelsen.
Alle referanser, publikasjoner, patentskrifter og patentsøknader beskrevet her, innlemmes her i sin helhet gjennom henvisning.

Claims (19)

  1. P30529NO01 Patentkrav 1. En forbindelse med formel (III)
    eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: R<1>er H; R<2>er H, aralkyl eller heterosyklyl; n er et helt tall fra 0 til 2; b er et heltall fra 0 til 4; hver R<8>er uavhengig valgt fra halogen, alkylsulfonyl, N-hydroksylsulfonamidyl, perhaloalkyl, nitro, aryl, cyano, alkoksy, perhaloalkoksy, alkyl, substituert aryloksy, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, heterosykloalkyl, substituert heterosykloalkyl, dialkylamino, NH2, OH, C(O)OH, C(O)Oalkyl, NHC(O)alkylC(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)alkylC(O)alkyl, NHC(O)alkenylC(O)OH, NHC(O)NH2, OalkylC(O)Oalkyl, NHC(O)alkyl, C(=N-OH)NH2, sykloalkoksy, sykloalkylsulfanyl, arylsulfanyl og arylsulfinyl, hvor nevnte substituerte aryloksy er en arylgruppe som er koblet til morstrukturen gjennom et oksygenatom, hvilken arylgruppe er substituert med 1 til 3 grupper valgt fra halogen, nitro, cyano, okso, aryl, alkoksy, alkyl, acyl, acylamino, amino, hydroksyl, karboksyl, karboksylalkyl, tiol, tioalkyl, heterosyklyl og -OS(O)2-alkyl, og hvor nevnte substituerte heterosykloalkyl er en heterosyklylgruppe substituert med 1 til 5 grupper valgt fra halogen, nitro, cyano, okso, aryl, alkoksy, alkyl, acyl, acylamino, amino, hydroksyl, karboksyl, karboksylalkyl, tiol, tioalkyl, heterosyklyl og -OS(O)2-alkyl; C er en heteroaromatisk ring inneholdende ringdeler Q<9>, Q<10>, Q<11>, Q<12>, Q<13>og Q<14>som uavhengig er valgt fra gruppen bestående av C, CH, N, NR<10>, O og S, forutsatt at minst en av Q<9>, Q<10>, Q<11>, Q<12>, Q<13>og Q<14>er N, NR<10>, O eller S; og R<10>er H, alkyl, acyl eller sulfonyl; for anvendelse i en fremgangsmåte for modulering av in vivo-nitroksylnivåer, behandling av en sykdom eller tilstand som responderer på nitroksylterapi, behandling av kardiovaskulær sykdom eller tilstand, eller behandling av hjertesvikt.
  2. 2. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt ifølge krav 1, for anvendelse i en fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor R<2>er H, benzyl eller tetrahydropyran-2-yl.
  3. 3. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt ifølge krav 1, for anvendelse i en fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor R<2>er H.
  4. 4. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for anvendelse i en fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor hver R<8>er uavhengig valgt fra Cl, F, I, Br, SO2CH3, SO2NHOH CF3, CH3, NO2, fenyl, CN, OCH3, OCF3, t-Bu, O-iPr, 4-nitrofenyloksy (OPh4-NO2), propan-2-tiyl (SCH(CH3)2), propan-2-sulfinyl (S(O)CH(CH3)2), morfolino, N-metyl-piperazino, dimetylamino, piperidino, sykloheksyloksy, syklopentylsulfanyl, fenylsulfanyl og fenylsulfinyl.
  5. 5. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for anvendelse i en fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor hver R<8>er uavhengig valgt fra F, Br, Cl, CF3, fenyl, metyl, SO2NHOH, morfolino, piperidino, 4-metyl-piperazino.
  6. 6. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, for anvendelse i en fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor: n er 0; og C er isoksazol eller pyrazol.
  7. 7. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, til anvendelse i en fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor: n er 0; C er isoksazol, pyrazol eller furan; b er 1; og R<8>er halogen, nitro, alkyl eller cyano.
  8. 8. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt ifølge krav 7, for anvendelse i en fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor: R<8>er Cl, Br, nitro, metyl eller cyano.
  9. 9. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, for anvendelse i en fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor: C er tiofen; b er 1; og R<8>er halogen.
  10. 10. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt ifølge krav 1, for anvendelse i en fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor forbindelsen eller farmasøytisk akseptabelt salt er valgt fra:
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  11. 11. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for anvendelse i en fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor: n er 0; C er tiofen, isoksazol, pyrazol, pyrrol, imidazol, furan, tiazol, triazol, N-metylimidazol eller tiadiazol; b er 1; og R<8>er alkyl.
  12. 12. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt ifølge krav 11, for anvendelse i en fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor: R<8>er metyl.
  13. 13. Anvendelse av en forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 12 ved fremstillingen av et medikament for modulering in vivo nitroxylnivåer, behandling av en sykdom eller tilstand som er responderer på nitroksylterapi, behandling av kardiovaskulær sykdom eller tilstand, eller behandling av hjertesvikt.
  14. 14. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt som definert i et hvilket som helst av kravene 6 til 12.
  15. 15. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt ifølge krav 14, som er forbindelsen
  16. 16. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt ifølge krav 14, som er forbindelsen
  17. 17. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt ifølge krav 14, som er forbindelsen
  18. 18. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt ifølge krav 14, som er en forbindelse som definert i krav 12 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  19. 19. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 6 til 12 eller 14 til 18, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
NO20180624A 2006-03-17 2018-05-02 N-hydroksysulfonamidderivater for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av en sykdom NO343986B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78355606P 2006-03-17 2006-03-17
PCT/US2007/006710 WO2007109175A1 (en) 2006-03-17 2007-03-16 N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20180624A1 true NO20180624A1 (no) 2008-12-11
NO343986B1 NO343986B1 (no) 2019-08-05

Family

ID=38284031

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20084355A NO342523B1 (no) 2006-03-17 2008-10-16 N-hydroksysulfonamidderivater som nye fysiologisk anvendelige nitroksyldonorer
NO20180624A NO343986B1 (no) 2006-03-17 2018-05-02 N-hydroksysulfonamidderivater for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av en sykdom

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20084355A NO342523B1 (no) 2006-03-17 2008-10-16 N-hydroksysulfonamidderivater som nye fysiologisk anvendelige nitroksyldonorer

Country Status (25)

Country Link
US (11) US8030356B2 (no)
EP (8) EP2586434B3 (no)
JP (4) JP5548869B2 (no)
KR (7) KR101878816B1 (no)
CN (4) CN101472576B (no)
AU (4) AU2007227457B2 (no)
BR (1) BRPI0708804B8 (no)
CA (1) CA2645988C (no)
CY (3) CY1115314T1 (no)
DK (2) DK2586435T3 (no)
ES (4) ES2811258T3 (no)
HK (2) HK1174531A1 (no)
HU (2) HUE029309T2 (no)
IL (3) IL193839A (no)
LT (1) LT2586435T (no)
MX (3) MX2008011643A (no)
NO (2) NO342523B1 (no)
NZ (4) NZ595770A (no)
PL (3) PL2586434T3 (no)
PT (3) PT2586434T (no)
RU (2) RU2616292C2 (no)
SG (2) SG170737A1 (no)
SI (3) SI2586434T1 (no)
TR (1) TR200807066T1 (no)
WO (1) WO2007109175A1 (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1909779A1 (en) * 2005-06-23 2008-04-16 Johns Hopkins University Thiol-sensitive positive inotropes
SG170737A1 (en) 2006-03-17 2011-05-30 Univ Johns Hopkins N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors
SG10201602375PA (en) * 2007-09-26 2016-05-30 Univ Johns Hopkins N-Hydroxylsulfonamide Derivatives As New Physiologically Useful Nitroxyl Donors
MX344316B (es) 2008-05-07 2016-12-13 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Nuevos compuestos nitrosos como donadores de nitroxilo y metodos de uso de los mismos.
WO2010105081A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 Medtronic, Inc. Method of treating heart failure
WO2011063339A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl donors for the treatment of pulmonary hypertension
WO2011071951A2 (en) * 2009-12-07 2011-06-16 Johns Hopkins University N-acyloxysulfonamide and n-hydroxy-n-acylsulfonamide derivatives
CN105130855B (zh) * 2009-12-07 2018-05-25 约翰斯霍普金斯大学 二酰基化的羟基胺衍生物及其用途
AU2013201929B2 (en) * 2011-10-17 2015-07-23 The Johns Hopkins University N-substituted hydroxylamine derivatives with carbon-based leaving groups
WO2014070919A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 The Johns Hopkins University Controlled hno release through intramolecular cyclization-elimination
DK3284463T3 (da) * 2013-01-18 2019-10-28 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Nitroxyldonorer med forbedret terapeutisk indeks
EP2764868A1 (en) 2013-02-08 2014-08-13 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Combination of nitroprusside and a sulfide salt as an HNO-releasing therapeutic for the treatment or prevention of cardiovascular diseases
EP3126329B1 (en) 2014-01-17 2019-05-29 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. N-hydroxymethanesulfonamide nitroxyl donors
WO2015183838A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives as nitroxyl donors
US9464061B2 (en) 2014-05-27 2016-10-11 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives
EP3148972B1 (en) 2014-05-27 2019-08-21 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors
CN107922371B (zh) * 2015-06-26 2022-04-19 约翰斯霍普金斯大学 作为有效的hno供体的具有碳基离去基团的n-取代的异羟肟酸及其用途
KR20180063326A (ko) 2015-10-19 2018-06-11 카르디옥실 파마슈티칼스 인코포레이티드 니트록실 공여자로서의 피라졸론 유도체
KR20180070672A (ko) * 2015-10-19 2018-06-26 카르디옥실 파마슈티칼스 인코포레이티드 니트록실 공여자로서의 n-히드록실술폰아미드 유도체
EP3444245B1 (en) 2016-03-31 2022-02-23 Sumitomo Chemical Company, Limited Heterocyclic compound
JP7194436B2 (ja) 2016-07-28 2022-12-22 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ Ｏ－置換ヒドロキサム酸
KR20190103281A (ko) 2017-01-03 2019-09-04 카르디옥실 파마슈티칼스 인코포레이티드 니트록실 공여 화합물의 투여 방법
CN114230495B (zh) * 2021-11-24 2023-01-06 海南大学 一种氢化亚硝酰供体及其制备方法
CN114195731A (zh) * 2021-11-24 2022-03-18 海南大学 一种氢化亚硝酰供体化合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040039063A1 (en) * 2002-08-21 2004-02-26 Department Of Health And Human Services Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure
US20040038947A1 (en) * 2002-06-14 2004-02-26 The Gov. Of The U.S. Of America As Represented By The Sec. Of The Dept. Of Health & Human Services Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1017976A (en) 1911-08-25 1912-02-20 Rudolph Koch Automatic mail-bag catcher and deliverer.
US3751255A (en) * 1972-03-24 1973-08-07 Eastman Kodak Co Photosensitive and thermosensitive element, composition and process
JPS567710A (en) 1979-06-28 1981-01-27 Sansho Seiyaku Kk Whitening cosmetic
US4539321A (en) 1981-10-26 1985-09-03 William H. Rorer, Inc. 5-Diaza-aryl-3-substituted pyridone compounds
DE3583799D1 (de) 1985-01-11 1991-09-19 Abbott Lab Ltd Feste zubereitung mit langsamer freisetzung.
US4663351A (en) 1985-08-23 1987-05-05 Berlex Laboratories, Inc. Dobutamine tri-isobutyric acid ester and the use thereof as a cardiotonic agent
US4798824A (en) 1985-10-03 1989-01-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Perfusate for the preservation of organs
JPH01221371A (ja) * 1988-02-29 1989-09-04 Hokko Chem Ind Co Ltd 環状オキシアミン誘導体の製造方法
JPH01221372A (ja) 1988-03-01 1989-09-04 Hokko Chem Ind Co Ltd 環状アシルヒドロキシルアミン誘導体
JPH0221372A (ja) 1988-07-08 1990-01-24 Sharp Corp はんだ付検査装置
JPH0446169A (ja) * 1990-06-14 1992-02-17 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 新規なベンゾフラン誘導体及びそれを含有する除草剤
JP2773959B2 (ja) 1990-07-10 1998-07-09 信越化学工業株式会社 大腸内放出性固形製剤
JPH04321671A (ja) * 1991-04-17 1992-11-11 Mitsubishi Petrochem Co Ltd カルバモイルトリアゾール誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
ES2089736T3 (es) 1992-10-28 1996-10-01 Shionogi & Co Derivados de bencilideno.
JP2728357B2 (ja) * 1992-10-28 1998-03-18 塩野義製薬株式会社 ベンジリデン誘導体
JPH09165365A (ja) * 1995-09-27 1997-06-24 Ono Pharmaceut Co Ltd スルホンアミド誘導体
JPH10142729A (ja) * 1996-11-05 1998-05-29 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像画像記録材料
TR200001121T2 (tr) 1997-10-24 2000-09-21 Shionogi & Co., Ltd. Antiromatizmal madde.
AU9645798A (en) * 1997-10-24 1999-05-17 Shionogi & Co., Ltd. Antiulcerative
HU228196B1 (en) * 1997-11-12 2013-01-28 Bayer Pharma AG 2-phenyl substituted imidazotriazinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
UA73092C2 (uk) 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
AU4800999A (en) 1998-07-28 2000-02-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Preparation capable of releasing drug at target site in intestine
LT4727B (lt) 1998-12-29 2000-11-27 Jonas Šarlauskas 5-pakeisti sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, turintys antihelmintinį aktyvumą
ES2251851T3 (es) * 1999-01-13 2006-05-01 Warner-Lambert Company Llc Acidos sulfohidroxamicos y sulfohidroxamatos y su uso com inhibidores mek.
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
JP4792186B2 (ja) 1999-09-01 2011-10-12 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング スルホニルカルボキサミド誘導体、その調製方法および医薬としてのその使用
DOP2000000109A (es) * 1999-12-23 2002-08-30 Gerald Kleymann Derivados de tiazolilamida
JP2002072459A (ja) 2000-08-28 2002-03-12 Toyo Gosei Kogyo Kk 光酸発生剤及びそれを含有する感光性樹脂組成物
GB0114223D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Ici Plc Catalytic oxidation process
US20040121399A1 (en) 2002-12-20 2004-06-24 International Business Machines Corporation Substrate bound linker molecules for the construction of biomolecule microarrays
CA2535117A1 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo-containing compounds
US8598192B2 (en) 2003-11-14 2013-12-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazoquinolines
JP2007514759A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
AU2005209843B2 (en) 2004-01-30 2012-02-16 The Johns Hopkins University Nitroxyl progenitor compounds and methods of use
WO2006086188A2 (en) 2005-01-31 2006-08-17 The Johns Hopkins University Use of consensus sequence as vaccine antigen to enhance recognition of virulent viral variants
EP1909779A1 (en) * 2005-06-23 2008-04-16 Johns Hopkins University Thiol-sensitive positive inotropes
SG170737A1 (en) 2006-03-17 2011-05-30 Univ Johns Hopkins N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors
SG10201602375PA (en) 2007-09-26 2016-05-30 Univ Johns Hopkins N-Hydroxylsulfonamide Derivatives As New Physiologically Useful Nitroxyl Donors
DK3284463T3 (da) 2013-01-18 2019-10-28 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Nitroxyldonorer med forbedret terapeutisk indeks

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040038947A1 (en) * 2002-06-14 2004-02-26 The Gov. Of The U.S. Of America As Represented By The Sec. Of The Dept. Of Health & Human Services Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors
US20040039063A1 (en) * 2002-08-21 2004-02-26 Department Of Health And Human Services Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure

Also Published As

Publication number Publication date
JP5548869B2 (ja) 2014-07-16
CN103435524B (zh) 2016-02-10
CN101472576B (zh) 2013-04-17
JP6060139B2 (ja) 2017-01-11
ES2600518T3 (es) 2017-02-09
CN104672115A (zh) 2015-06-03
JP2013144686A (ja) 2013-07-25
US20110306614A1 (en) 2011-12-15
DK2586435T3 (en) 2017-01-09
NZ609381A (en) 2014-10-31
MX368352B (es) 2019-09-30
AU2016201037B2 (en) 2017-09-14
EP2586435B1 (en) 2016-09-14
ES2576292T3 (es) 2016-07-06
HK1174531A1 (en) 2013-06-14
MX342895B (es) 2016-10-18
SI2586434T1 (sl) 2016-09-30
US10829445B2 (en) 2020-11-10
ES2576292T7 (es) 2022-08-24
EP2489350B1 (en) 2013-12-04
RU2011152369A (ru) 2013-06-27
KR101473718B1 (ko) 2014-12-17
KR20090058476A (ko) 2009-06-09
ES2448807T3 (es) 2014-03-17
BRPI0708804B1 (pt) 2019-12-17
CA2645988C (en) 2017-01-10
NO20084355L (no) 2008-12-11
EP3124471A1 (en) 2017-02-01
NO342523B1 (no) 2018-06-04
US11306056B2 (en) 2022-04-19
SG170737A1 (en) 2011-05-30
US20170305847A1 (en) 2017-10-26
EP1998761A1 (en) 2008-12-10
EP2586433A1 (en) 2013-05-01
IL217739A (en) 2016-09-29
EP3124471B1 (en) 2020-06-03
US10179765B2 (en) 2019-01-15
NZ570971A (en) 2011-11-25
JP2017057190A (ja) 2017-03-23
EP2586434A1 (en) 2013-05-01
EP2586434B3 (en) 2022-04-06
NZ700984A (en) 2016-05-27
PT2586434T (pt) 2016-08-05
SI2489350T1 (sl) 2014-05-30
US20140336396A1 (en) 2014-11-13
KR20190096457A (ko) 2019-08-19
US8030356B2 (en) 2011-10-04
US9487498B2 (en) 2016-11-08
KR20180082639A (ko) 2018-07-18
US20200087253A1 (en) 2020-03-19
KR101878816B1 (ko) 2018-07-16
EP2489350A1 (en) 2012-08-22
IL193839A (en) 2015-04-30
CY1118237T1 (el) 2017-06-28
HK1179509A1 (zh) 2013-10-04
DK2489350T3 (en) 2014-03-03
USRE45314E1 (en) 2014-12-30
KR101595781B1 (ko) 2016-02-19
KR20140041941A (ko) 2014-04-04
JP5764590B2 (ja) 2015-08-19
AU2007227457A1 (en) 2007-09-27
AU2016201037A1 (en) 2016-03-10
NZ595770A (en) 2013-04-26
US10487049B2 (en) 2019-11-26
AU2017221796B2 (en) 2019-10-03
US9725410B2 (en) 2017-08-08
BRPI0708804B8 (pt) 2021-05-25
PL2586435T3 (pl) 2017-06-30
EP2596785A1 (en) 2013-05-29
RU2448087C2 (ru) 2012-04-20
AU2013201667A1 (en) 2013-04-11
US20190144380A1 (en) 2019-05-16
PL2489350T3 (pl) 2014-08-29
LT2586435T (lt) 2016-12-12
KR20140147155A (ko) 2014-12-29
CN101472576A (zh) 2009-07-01
RU2616292C2 (ru) 2017-04-14
EP3693363A1 (en) 2020-08-12
US20070299107A1 (en) 2007-12-27
CN104672115B (zh) 2018-11-23
NO343986B1 (no) 2019-08-05
BRPI0708804A2 (pt) 2011-06-14
US20160002156A1 (en) 2016-01-07
JP2015096525A (ja) 2015-05-21
HUE029309T2 (en) 2017-02-28
KR102011703B1 (ko) 2019-08-19
ES2811258T3 (es) 2021-03-11
US9969684B2 (en) 2018-05-15
EP2586434B1 (en) 2016-04-27
SI2586435T1 (sl) 2016-12-30
AU2017221796A1 (en) 2017-09-21
MX2008011643A (es) 2009-02-10
CN109438298B (zh) 2021-10-08
JP2009530303A (ja) 2009-08-27
AU2007227457B2 (en) 2013-03-28
TR200807066T1 (tr) 2009-11-23
IL217739A0 (en) 2012-03-29
KR20150091427A (ko) 2015-08-10
CN103435524A (zh) 2013-12-11
CY1117844T1 (el) 2017-05-17
HUE030920T2 (en) 2017-06-28
EP2586435A1 (en) 2013-05-01
PL2586434T3 (pl) 2016-10-31
IL238271A (en) 2017-05-29
PT2586435T (pt) 2016-12-27
CA2645988A1 (en) 2007-09-27
CN109438298A (zh) 2019-03-08
PT2489350E (pt) 2014-03-10
US20210053915A1 (en) 2021-02-25
CY1115314T1 (el) 2017-01-04
KR20160128447A (ko) 2016-11-07
US20170022154A1 (en) 2017-01-26
WO2007109175A1 (en) 2007-09-27
US9221780B2 (en) 2015-12-29
KR102144926B1 (ko) 2020-08-14
US20180244610A1 (en) 2018-08-30
SG10201503828QA (en) 2016-10-28
RU2008141151A (ru) 2010-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20180624A1 (no) N-hydroksysulfonamidderivater som nye fysiologisk anvendelige nitroksyldonorer
JP2009530303A5 (no)

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees