PT1606248E - Ácidos sulfónicos, os seus derivados e composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents

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Cinzia Bizzarri
Maria Candida Cesta
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Description

ΡΕ1606248 1
DESCRIÇÃO "ÁCIDOS SULFÓNICOS, OS SEUS DERIVADOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com os ácidos sulfónicos e os seus derivados e para composições farmacêuticas que os contêm, que são utilizados na prevenção e no tratamento de danos nos tecidos devidos ao recrutamento exacerbada de neutrófilos polimorfonucleares (leucócitos PMN) em sitios de inflamação.
ESTADO DA TÉCNICA Células sanguíneas específicas (macrófagos, gra-nulócitos, neutrófilos, polimorfonucleados) respondem a um estímulo químico (quando estimuladas por substâncias chamadas quimiocinas) por migração ao longo do gradiente de concentração do agente estimulante, através de um processo chamado quimiotaxia. Os principais agentes estimulantes conhecidos ou quimiocinas são representados pelos produtos de degradação de complemento C5a, alguns N-formil péptidos gerados a partir da lise da superfície bacteriana ou péptidos de origem sintética, como formil-metionil-leucil-fe-nilalanina (f-MLP) e principalmente por uma variedade de 2 ΡΕ1606248 citoquinas, incluindo interleucina-8 (IL-8, também referida como CXCL8). A interleucina-8 é um factor quimiotáctico endóqeno produzido pela maioria das células nucleadas como fibroblastos e macrófagos.
Em alguns estados patológicos, marcados por recrutamento exacerbado de neutrófilos, uma lesão tecidular mais grave no sitio está associada à infiltração de células neutrófilas. Recentemente, foi amplamente demonstrado o papel da activação neutrofilica na determinação de lesões associadas à reperfusão pós-isquémia e hiperoxia pulmonar. A actividade biológica da IL-8 é mediada pela interacção da interleucina com receptores membranares CXCR1 e CXCR2 que pertencem à familia de sete receptores trans-membranares, expressa na superfície de neutrófilos humanos e de certos tipos de células T (L. Xu et al., J. Leukocyte Biol., 57, 335, 1995). São conhecidos ligandos selectivos que podem distinguir entre CXCR1 e CXCR2: GRO-α é um exemplo de um factor quimiotáctico selectivo para CXCR2.
Embora seja conhecido que a activação de CXCR1 desempenha um papel crucial na quimiotaxia mediada por IL-8, recentemente colocou-se a hipótese de a activação de CXCR2 poder desempenhar um papel patofisiológico em doenças inflamatórias crónicas como a psoriase. De facto, o papel patofisiológico da IL-8 na psoriase também é suportado pelos efeitos da IL-8 sobre as funções de queratinócitos. 3 ΡΕ1606248
Com efeito, demonstrou-se que a IL-8 é um estimulante potente da proliferação de células da epiderme, bem como da angiogénese, ambos aspectos importantes da pato-génese psoriática (A. Tuschil et ai., J. Invest. Dermatol., 99, 294, 1992; Koch A. E. et ai., Science, 258, 1798, 1992).
Além disso, há provas acumuladas de que o papel patofisiológico da IL-8 na progressão do melanoma e metás-tases poderia ser mediado por activação de CXCR2 (L. R. Bryan et ai., Am. J. Surg., 174, 507, 1997). 0 papel patogénico potencial da IL-8 em doenças pulmonares (lesão pulmonar, sindrome da insuficiência respiratória aguda, asma, inflamação pulmonar crónica e fibro-se quistica) e, especificamente, na patogénese da COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica) através da via dos receptores CXCR2 tem sido amplamente descrito (D. W. P. Hay e Η. M. Sarau, Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247) .
Estudos sobre a contribuição de enantiómeros (S) e (R) individuais de cetoprofeno para a actividade anti-inflamatória do racemato e sobre o seu papel na modulação da quimiocina demonstraram (P. Ghezzi et ai., J. Exp. Pharm. Ther., 287, 969, 1998) que os dois enantiómeros e os seus sais com bases orgânicas quirais e não quiral podem inibir de uma forma dependente da dose a quimiotaxia e aumento da concentração intracelular de iões Ca2+ induzidas 4 ΡΕ1606248 por IL-8 em leucócitos PMN humanos (pedido de patente US 6069172). Foi subsequentemente demonstrado (C. Bizzarri et al., Biochem. Pharmacol. 61, 1429, 2001) que o cetoprofeno partilha a propriedade de inibir a actividade biolóqica da IL-8 com outras moléculas pertencentes à classe dos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) como flurbiprofeno, ibuprofeno e indometacina. A actividade de inibição da enzima ciclo-oxigenase (COX) tipico de NSAIDs limita a aplicação terapêutica destes compostos no contexto do tratamento de estados patológicos dependentes de neutro-filos e doenças inflamatórias como psoriase, fibrose pulmonar idiopática, insuficiência respiratória aguda, lesões de reperfusão e glomerulonefrite. A inibição da sintese de prostaglandinas decorrente da acção sobre enzimas ciclooxi-genases envolve o aumento da produção de citoquinas que, como o TNF-α, desempenham um papel na amplificação os efeitos pró-inflamatórios indesejáveis de neutrófilos.
Foram descobertas novas classes de inibidores potentes e selectivos de actividades biológicas de IL-8 adequadas para administração in vivo. Amidas do ácido R-2-arilpropiónico e N-acilsulfonamidas foram descritas como inibidores eficazes da quimiotaxia e desgranulação de neutrófilos induzidas por IL-8 (WO 01/58852, WO 00/24710). Além disso, foram descritos recentemente novos ácidos R- e S-2-fenilpropiónicos como inibidores potentes de IL-8 completamente sem o efeito inibidor de COX indesejado (PCT/EP02/12939). 5 ΡΕ1606248
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Verificou-se agora que uma classe de ácidos sulfónicos e derivados seus apresentam capacidade para inibir eficazmente a quimiotaxia e desgranulação de neutro-filos induzida por IL-8. A presente invenção proporciona assim a utilização de ácidos sulfónicos e derivados de fórmula (I):
Ar
P *s~- Y- m n e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que
Ar é um grupo fenilo, não substituído ou substituído por um a três substituintes, seleccionados independentemente de halogéneo, Ci-C4-alquilo, C4-C4-alcoxi, hidroxilo, C1-C4-aciloxi, fenoxi, ciano, nitro, amino, Ci-C4-acilamino, há-logeno-Ci-C3-alquilo, halogeno-C4-C3-alcoxi, benzoílo, ou Ar é um anel heteroarilo com 5-6 membros substituído ou não substituído ; X representa ou um grupo -0¾-etilénico de fórmula geral (II) R' é H ou CH3; ou na -CH- (CH3) - ou um grupo configuração E, em que 6 ΡΕ1606248 Y é seleccionado de O (oxigénio) e NH; e quando Y é 0 (oxigénio), R é H (hidrogénio); quando Y é NH, R é seleccionado de H, Ci-C5-alquilo, Ci-Cs-cicloalquilo, Ci-C5-alcenilo, Ci-C5-acilo; um resíduo de fórmula -CH2-CH2-Z-(CH2-CH20) nR" em que R" é H ou Ci-Cs-alquilo, n é um número inteiro de 0 a 2 e Z é oxigénio ou enxofre; - um resíduo de fórmula - (CH2) n-NRaRb em que n é um número inteiro de 0 a 5 e cada Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, são Ci-C6-alquilo, Ci-C6_alcenilo ou, alternativamente, Ra e Rb, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 3 a 7 membros de fórmula (III)
m em que W representa uma ligação simples, CH2, 0, S, N-Rc, Rc sendo H, Ci-C6-alquilo ou Ci-C6-alquilfenilo, na preparação de um medicamento para a inibição da quimiotaxia de PMNs humanos induzida por IL-8. 0 termo "substituído" na definição acima signi- 7 ΡΕ1606248 fica substituído com um grupo seleccionado de Ci-Cs-al-quilo, halogéneo, hidroxilo, Ci-Cs-alcoxi, amino, Ci-Cs-al-quilamino, nitro ou um grupo ciano.
Ar é um grupo fenilo substituído seleccionado de 3'-benzoílfenilo, 3(4-cloro-benzoíl)-fenilo, 3'-(4-metil-benzoíl)-fenilo, 3'-acetil-fenilo, 3'-propionil-fenilo, 3'-isobutanoí1-fenilo, 4'-trifluorometanossulfoniloxi-fenilo, 4'-benzenossulfoniloxi-fenilo, 4'-trifluorometanossulfonil-amino-fenilo, 4'-benzenossulfonilamino-fenilo, 4'-benze nossulf onilmetil-fenilo, 4'-acetoxifenilo, 4'-propioniloxi-fenilo, 4'-benzoíloxi-fenilo, 4'-acetilamino-fenilo, 4'-propionilamino-fenilo, 4'-benzoílamino-fenilo ou um anel heteroaromático seleccionado de piridina, pirrole, tiofeno, furano, indole. Quando Y é NH, os grupos R preferidos são H, C1-C5 alquilo, C1-C5 acilo; um resíduo de fórmula -CH2-CH2-0- (CH2-CH20) R" em que R" é H ou Ci-C5~alquilo; um resíduo de fórmula -(CH2) n_NRaRb em que n é um número inteiro de 2 a três, mais preferencialmente 3 e o grupo NRaRb é N,N-dimetilamina, N,N-dietilamina, 1-piperidilo, 4-morfolilo, 1-pirrolidilo, 1-piperazinilo, 1-(4-metil)pi-perazinilo. A presente invenção proporciona ainda novos ácidos sulfónicos e compostos derivados de fórmula (I), tal ΡΕ1606248 como definido acima, seleccionados de: ácido 1- (4-isobutilfenil)etanossulfónico ácido 1-[4-(1-oxo-2-isoindolinil)fenil]etanossulfónico ácido 2- (4-fenilsulfoniloxi)etanossulfónico ácido (l-metil-5-acetilpirrolil)-1-metanossulfónico ácido 2- (3-benzoilfenil)etanossulfónico ácido 2- (3-isopropilfenil)etanossulfónico ácido E-2-(4-isobutilfenil)etenossulfónico ácido E-2-(3-benzoilfenil)etenossulfónico ácido E-2-(4-metanossulfonilaminofenil)etanossulfónico ácido E-2-(4-trifluorometanossulfoniloxifenil)- etenossulfónico E-2- (4-isobutilfenil)etenossulfonamida E-2- (3-benzoilfenil)etenossulfonamida E-2-[4-(trifluorometanossulfoniloxi)fenil]etenossulfonamida E-2-[4-(metanossulfonilamino)fenil]etenossulfonamida E-2- (4-isobutilfenil)eteno-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida E-2-(3-benzoílfenil)eteno-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida E-2-[4-(trifluorometanossulfoniloxi)fenil]eteno-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida E-2-[4-(metanossulfonilamino)fenil]eteno-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida E-2- (4-isobutilfenil)eteno-N-metil sulfonamida E-2-(3-benzoílfenil)eteno-N-metil sulfonamida E-2-[4-(trifluorometanossulfoniloxi)fenil]eteno-N-metil sulfonamida 9 ΡΕ1606248 E-2-[4-(metanossulfonilamino)fenil]eteno-N-metil sulfonamida E-2- (4-isobutilfenil)eteno-N-(2"-metoxietil) sulfonamida E-2-(3-benzoílfenil)eteno-N-(2"-metoxietil) sulfonamida E-2-[4- (trifluorometanossulfoniloxi)-fenil]-eteno-N-(2"-metoxietil) sulfonamida E-2-[4-(metanossulfonilamino)fenil]eteno-N-(2"-metoxietil) sulfonamida (l-metil-5-isobutirilpirrolil)-1-metanossulfonamida (l-metil-5-acetilpirrolil)-1-metanossulfonamida 1- (4-isobutilfenil)etanossulfonamida 1- (3-isopropilfenil)etanossulfonamida 1- (4-isobutilfenil)etano-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida 1- (3-benzoílfenil)etano-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida 1-[4-(trifluorometanossulfoniloxi)fenil]etano-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida 1-[4-(metanossulfonilamino)fenil]etano-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida 1- (4-isobutilfenil)etano-N-(2-metoxietil) sulfonamida 1-(3-benzoílfenil)etano-N-(2-metoxietil) sulfonamida 1-[4-(trifluorometanossulfoniloxi)-fenil]-etano-N-(2-metoxietil) sulfonamida 1-[4-(metanossulfonilamino)fenil]etano-N-(2-metoxietil) sulfonamida 1-(4-isobutilfenil)etano-N-metil sulfonamida 1-(3-benzoílfenil)etano-N-metil sulfonamida 10 ΡΕ1606248 1-[4-(trifluorometanossulfoniloxi)fenil]etano-N-metil sulfonamida 1-[4-(metanossulfonilamino)fenil]etano-N-metil sulfonamida 1-[4-isobutilfenil]etano-N-acetil sulfonamida E-2-(3-benzoílfenil)-2-metil-etenossulfonamida E-2-(3-isopropilfenil)-2-metil-etenossulfonamida E-2- (4-isobutilfenil)-2-metil-etenossulfonamida e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferencialmente, o sal é o sal de sódio.
As etanossulfonamidas descritas acima são compôs-tos quirais e a invenção proporciona tanto os enantiómeros racémicos como os enantiómeros individuais e os individuais ( + ) e (-) .
Os compostos da invenção de fórmula (I), quando têm grupos ácidos ou básicos, são geralmente isolados na forma dos seus sais de adição com ácidos ou bases orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos desses ácidos são seleccionados de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulf ónico, ácido fumárico, ácido cítrico.
Exemplos dessas bases são seleccionados de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, (D,L)-lisina, L-lisina, trometamina. 11 ΡΕ1606248
Os compostos de fórmula (I) em que YR é OH são obtidos por reacção dos correspondentes compostos de fórmula (IV) em que J é H ou C0CH3 com um agente oxidante adequado como H2O2, HC10 e peroxiácidos, preferencialmente ácido m-cloroperbenzóico.
Ar S m
Os compostos de fórmula (I) em que Y é NH e X é -CH2- são obtidos por reacção dos correspondentes halo-genetos de sulfonilo, como cloretos de sulfonilo, com um ou dois equivalentes de uma amina de fórmula NH2R na presença de uma base orgânica ou inorgânica adequada se necessário. Os compostos de fórmula (I) em que Y é NH e X é -0Η(0Η)3-são obtidos por reacção dos correspondentes tióis de fórmula (IV) com uma N-bromoimida adequada, como N-bromof-talimida e oxidação subsequente do átomo de enxofre seguida por desprotecção do derivado sulfonamida como especifi-camente pormenorizado nos exemplos.
Os compostos de fórmula (I) em que Y é NH e X é um grupo de fórmula (II) são obtidos por reacção dos correspondente halogenetos de sulfonilo, como cloretos de sulfonilo, com a amina de fórmula NH2R.
Os compostos da presente invenção são particularmente úteis como inibidores da quimiotaxia de PMNs humanos induzida por IL-8. 12 ΡΕ1606248
Um outro objecto da presente invenção é proporcionar os novos ácidos sulfónicos e compostos derivados, mencionados acima, para utilização como medicamentos.
Os compostos de fórmula (I) foram avaliados in vitro quanto à sua capacidade para inibir a quimiotaxia de leucócitos polimorfonucleados (a seguir referidos como PMNs) e monócitos induzida pelas fracções de IL-8 e GRO-a. Para este fim, de modo a isolar os PMNs a partir de sangue humano heparinizado, colhido de voluntários adultos saudáveis, os mononucleatos foram retirados por meio de sedimentação em dextrano (de acordo com o procedimento descrito por W. J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) e eritrócitos do sangue por uma solução hipotónica. A vitalidade das células foi calculada por exclusão com azul de Tripano, enquanto que a proporção de polimorfonucleados circulantes foi estimada no citocentrifugado após coloração com Diff Quick. IL-8 recombinante humana (Pepro Tech) foi utilizada como agente estimulante nas experiências de quimiotaxia, dando resultados praticamente idênticos: a pro-teina liofilizada foi dissolvida num volume de HBSS com-tendo 0,2% de albumina de soro de bovino (BSA) de modo a obter assim uma solução mãe com uma concentração de 10~5 M a ser diluida em HBSS até uma concentração de 10"9 M, para os ensaios de quimiotaxia.
Durante o ensaio de quimiotaxia (de acordo com W. Falket et ai., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) 13 ΡΕ1606248 utilizou-se filtros isentos de PVP com uma porosidade de 5 ym e microcâmaras adequadas para replicação.
Os compostos de fórmula (I) foram avaliados numa concentração variando entre 1CT6 e 10“10 M; para este efeito, foram adicionados, na mesma concentração, tanto aos poros inferiores como aos poros superiores da microcâmara. A avaliação da capacidade dos compostos da invenção de fórmula I para inibir a quimiotaxia induzida por IL-8 de monócitos humanos foi realizada de acordo com o método descrito por Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989).
Os resultados biológicos de alguns compostos representativos no ensaio de quimiotaxia de PMNs induzida por IL-8 estão indicados na tabela II (dados de inibição, C=1CT8M) . É particularmente preferida a utilização de compostos de fórmula (I) em que os grupos Ar são 3'-benzoíl-fenilo, 3'-(4-cloro-benzoíl)-fenilo, 3'-(4-metil-benzoíl)-fenilo, 3'-acetil-fenilo, 3'-propionil-fenilo, 3'-isobuta-noil-fenilo, 4'-trifluorometanossulfoniloxi-fenilo, 4'-ben-zenossulfoniloxi-fenilo, 4'-trifluorometanossulfonil-amino-fenilo, 4'-benzenossulfonilamino-fenilo, 4'-benzenossul-fonilmetil-fenilo, 4'-acetoxifenilo, 4'-propioniloxi-feni-lo, 4'-benzoíloxi-fenilo, 4'-acetilamino-fenilo, 4'-pro-prionilamino-fenilo, 4'-benzoílamino-fenilo, que apresentam a propriedade adicional de inibir eficazmente a quimiotaxia 14 ΡΕ1606248 de PMNs induzida por GRO-α; esta actividade permite a utilização terapêutica destes compostos em patologias relacionadas com IL-8 em que a via de CXCR2 está envolvida especificamente ou em conjunto com a sinalização de CXCR1.
Os inibidores duplos das actividades biológicas induzidas por IL-8 e GRO-α são fortemente preferidos tendo em conta as aplicações terapêuticas de interesse, mas os compostos descritos que actuam selectivamente sobre o re-ceptor CXCR1 de IL-8 ou o receptor CXCR2 de GRO-a/IL-8 podem encontrar aplicações terapêuticas úteis na gestão de patologias especificas como descrito adiante.
Verificou-se que os compostos de fórmula (I), avaliados ex vivo no sangue in toto de acordo com o procedimento descrito por Patrignani et al., em J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994, são totalmente ineficazes como inibidores de enzimas ciclooxigenases (COX). Na maioria dos casos, os compostos de fórmula (I) não interferem com a produção de PGE2 induzida em macrófagos murinos por estimulação com lipopolissacáridos (LPS, 1 yg/mL) numa concentração na gama entre 10”5 e 10~7 Μ. A inibição da produção de PGE2 que pode ser registada, está sobretudo no limite da significância estatística, e mais frequentemente é inferior a 15-20% do valor basal. A eficácia reduzida na inibição do CO constitui uma vantagem para a aplicação terapêutica dos compostos da invenção na medida em que a inibição da sintese de prostaglandinas constitui um estimulo para as células macrofágicas para amplificar a sintese 15 ΡΕ1606248 de TNF-α (induzida por LPS ou peróxido de hidrogénio) que é um importante mediador da activação de neutrófilos e estimulo para a produção da citoquina interleucina-8.
Perante as provas experimentais discutidas acima e do papel desempenhado pela interleucina-8 (IL-8) e res-pectivos congenéticos nos processos que envolvem a activação e a infiltração de neutrófilos, os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de uma doença como a psoriase (R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991). Outras doenças que podem ser tratadas com os compostos da presente invenção são patologias inflama- tórias crónicas intestinais como colite ulcerosa (Y. R. Mahida et al., Clin. Sei., 82, 273, 1992) e melanoma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), penfigóide bolhoso , artrite reumatóide (M. Selz et al., J. Clin. Invest. , 87, 463, 1981), fibrose idiopática (E. J. Miller, citado anteriormente, e P. C. Carré et al., J. Clin.
Invest., 88, 1882, 1991), glomerulonefrite (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) e na prevenção e tratamento de lesões causados por isquémia e reperfusão.
Os inibidores da activação de CXCR1 e CXCR2 encontram aplicações úteis, como pormenorizado acima, particularmente no tratamento de patologias inflamatórias crónicas (e.g. psoriase) em que se supõe que a activação de ambos os receptores de IL-8 desempenham um papel fisio-patológico crucial no desenvolvimento da doença. 16 ΡΕ1606248
De facto, sabe-se que a activação de CXCRl é essencial na quimiotaxia de PMNs mediada por IL-8 (Hammond M. et al., J. Immunol., 155, 1428, 1995). Por outro lado, supõe-se que a activação da activação de CXCR2 é essencial na proliferação de células epidérmicas mediada por IL-8 e angiogénese de doentes psoriáticos (Kulke R. et ai., J. Invest. Dermatol., 110, 90, 1998).
Além disso, os antagonistas selectivos de CXCR2 encontram aplicações terapêuticas particularmente úteis na gestão de doenças pulmonares importantes como a doença pulmonar obstrutiva crónica COPD (D. W. P. Hay e Η. M. Sarau, Current Opinion in Pharmacology 2001, 1: 242-247). É portanto um objectivo adicional da presente invenção proporcionar a utilização de compostos de fórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamento de psoriase, colite ulcerosa, melanoma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), penfigóide bolhoso, artrite reuma-tóide, fibrose idiopática, glomerulonefrite e na prevenção e tratamento de lesões causadas por isquémia e reperfusão, bem como a utilização desses compostos. As composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um veiculo para ele adequado também estão dentro do âmbito da presente invenção.
Os compostos da invenção, conjuntamente com um adjuvante, veículo, diluente ou excipiente utilizado com-vencionalmente podem, de facto, ser colocados na forma de 17 ΡΕ1606248 composições farmacêuticas e das suas dosagens unitárias, e nessa forma podem ser utilizados como sólidos, como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com eles, todos para utilização oral, ou na forma de soluções injectáveis estéreis para utilização parentérica (incluindo subcutânea). Essas composições farmacêuticas e as suas formas de dosagem unitárias podem compreender ingredientes em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e essas formas de dosagem unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente activo compatível com a gama de dosagem diária pretendida a ser utilizada.
Quando utilizados como produtos farmacêuticos, os ácidos desta invenção são tipicamente administrados na forma de uma composição farmacêutica. Essas composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na arte farmacêutica e compreendem pelo menos um composto activo. Geralmente, os compostos desta invenção são administrados numa quantidade farmaceuticamente eficaz. A quantidade do composto realmente administrada vai tipicamente ser determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a patologia a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto de facto administrado, a idade, peso e resposta do doente individual, a gravidade dos sintomas do doente e outras semelhantes.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas por uma variedade de vias incluindo oral, 18 ΡΕ1606248 rectal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependendo da via de administração pretendida, os compostos são preferencialmente formulados como composições injectáveis ou orais. As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões liquidas em volume ou de pós em massa. Mais vulgarmente, contudo, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitárias para facilitar uma dosagem exacta. 0 termo "formas de dosagem unitárias" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos seres humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desse-jado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Formas de dosagem unitárias típicas incluem ampolas ou seringas pré-cheias, pré-medidas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou outras semelhantes no caso de composições sólidas. Nessas composições, o composto ácido é geralmente um componente minoritário (cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso ou preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 40% em peso), sendo o restante constituído por vários veículos ou transportadores e auxiliares de processamento úteis para a formação da forma de dosagem desejada. As formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso apropriado com tampões, agentes de suspensão e de distribuição, corantes, aromatizantes e outros semelhantes. As formas líquidas, incluindo as composições injectáveis aqui descritas adiante, são sempre armazenados na ausência de luz, de 19 ΡΕ1606248 modo a evitar qualquer efeito catalítico da luz, como a formação de hidroperóxidos ou peróxidos. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza semelhante: um aglutinante como celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente desintegrante como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como estearato de magnésio; um des-lizante como dióxido de silício coloidal; um agente edul-corante como sacarose ou sacarina; ou um agente aroma-tizante como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja.
As composições injectáveis são tipicamente baseadas em soro fisiológico ou soro fisiológico tamponado com fosfato injectáveis ou noutros veículos injectáveis conhecidos na arte. Como mencionado acima, o derivado de ácido de fórmula I nessas composições é tipicamente um componente minoritário, variando frequentemente entre 0,05 a 10% em peso, sendo o restante o veículo injectável e outros semelhantes. A dose diária média vai depender de vários fac-tores, como a gravidade da doença e as condições do doente (idade, sexo e peso) . A dose geralmente vai variar de 1 mg ou de alguns mg até 1500 mg dos compostos de fórmula (I) por dia, opcionalmente dividida em administrações múltiplas. Também podem ser administradas doses mais elevadas graças à baixa toxicidade dos compostos da invenção ao longo de períodos de tempo prolongados. 20 ΡΕ1606248
Os componentes descritos acima para composições administradas oralmente ou injectáveis são meramente representativos. Outros materiais bem como técnicas de processamento e outros semelhantes estão apresentados na Parte 8 de "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", 18th Edi-tion, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que aqui é dado como incorporado por citação.
Os compostos da invenção também podem ser administrados em formas de libertação prolongada ou a partir de sistemas de administração de fármacos de libertação prolongada. Uma descrição de materiais de libertação prolongada representativos também pode ser encontrada nos materiais incorporados no Handbook de Remington como acima. A presente invenção vai ser ilustrada por meio dos exemplos seguintes que não são para ser entendidos como uma limitação do âmbito da invenção.
Exemplo 1
Procedimento geral para a sintese de ácidos aril-metanossulfónicos, ácidos 1-ariletanossulfónicos de fórmula R-Ar-C (CH3) H-SO3H e enantiómeros relacionados A uma solução arrefecida (T = 0-4°C) do benzeno substituído (17 mmol) e cloreto de acetilo (18 mmol) em CH2C12 seco (25 mL), adiciona-se A1C13 (18 mmol) em porções com agitação vigorosa. O banho de gelo é então retirado e a 21 ΡΕ1606248 solução é aquecida a refluxo até ao desaparecimento completo do material de partida ser evidente (2-3 horas). Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é vertida em HC1 2N arrefecido e deixada com agitação durante 30'. A solução ácida é então transferida para uma ampola de separação e extraída com CH2CI2 (3 x 20 mL) . Os extractos orgânicos recolhidos são lavados com uma solução saturada de NaCl (2 x 25 mL) , secos sobre Na2S04 e evaporados em vácuo para dar a arilacetofenona pura (14,45-16,15 mmol) com rendimento elevado (85-95%). A uma solução com agitação da arilacetofenona (11,5 mmol) em álcool metilico (40 mL) adiciona-se boro-hidreto de sódio (17,2 mmol) em porções. A mistura é aquecida a refluxo até que o material de partida tenha desaparecido completamente (3 horas). Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adiciona-se HC1 1M à mistura e o álcool é removido por destilação. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo (3 x 15 mL) e os extractos orgânicos recolhidos são lavados com uma solução saturada de NaCl (2 x 15 mL), secos sobre Na2S04 e evaporados em vácuo para dar o álcool 1-ariletílico puro (rendimento de cerca de 75%). A uma solução com agitação de álcool 1-ariletí-lico (4,5 mmol) em CHCI3 seco (10 mL) adiciona-se ácido tiolacético (5,39 mmol) e iodeto de zinco (2,24 mmol). A mistura reaccional é aquecida a refluxo durante 3 horas; após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com água (15 mL) e transferida para uma ampola de 22 ΡΕ1606248 separação. As duas fases são agitadas e separadas. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de NaHCC>3 (3 x 20 mL), depois com uma solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SC>4 e evaporada em vácuo para dar o 1-ariletiltioacetato puro (rendimento de cerca de 80%).
Uma solução de 1-ariletiltioacetato (0,91 mmol) em ácido acético glacial (2 mL) é agitada a 60°C e tratada gota a gota com H202 a 30% (4,56 mmol); a solução resultante é agitada a 60 °C durante 24 horas, depois o acético ácido é removido azeotropicamente com tolueno. O residuo é diluído com água (5 mL) , neutralizado com NaOH 1 N, lavado com éter dietílico (2 x 15 mL) e liofilizado para dar o sal de sódio do ácido 1-ariletanossulfónico como uma mistura racémica como um sólido branco (rendimento de cerca de 90%) .
Resolução óptica O sal de sódio do ácido 1-ariletanossulfónico ra-cémico é filtrado através de uma coluna empacotada com resina Amberlite IR-120 (forma H+) eluída com água para dar o produto como um óleo pastoso. A separação dos dois isómeros é conseguida por cristalização dos correspondentes sais de (+) ou (-) α-feniletilamónio em solução etanólica tal como descrito para a resolução óptica de ácidos arilpropiónicos em Akgun H. et al., Arzneim-Forsch. /Drug Res., 46(11), No. 9, 891-894 (1996). Os enantiómeros puros são isolados como sais de sódio. 23 ΡΕ1606248
De acordo com o método descrito acima, foram preparados os compostos seguintes:
Sal de sódio do ácido (-)-1-(4-isobutilfenil)e- tanossulfónico (1) O composto foi sintetizado a partir de isobu-tilbenzeno comercial.
[a]d = -35 (c = 1; H20) 1H-NMR (DMSO-de) : 8 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,62 (m, 1H) ; 2,37 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,86 (m, 1H) ; 1,40 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,91 (d, 6H, J = 7
Hz) .
Sal de sódio do ácido (+)-1-(4-isobutilfenil)eta-nossulfónico (2) O composto foi sintetizado a partir de isobutil-benzeno comercial.
[a] D = +34,5 (c = 1; H20) 1H-NMR (DMS0-d6) : δ 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,08 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,62 (m, 1H) ; 2,37 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,86 (m, 1H) ; 1,42 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,90 (d, 6H, J = 7Hz) . Sal de sódio do ácido (-)-1-[4-(l-oxo-2 -isoindo- linil)fenil]etanossulfónico (3) O composto foi preparado de acordo com o método 24 ΡΕ1606248 descrito acima a partir do intermediário 4-(l-oxo-2-isoin-dolinil)acetofenona. Este intermediário foi preparado a partir dos reagentes disponíveis comercialmente ftalaldeído e 4-aminoacetofenona com base no método descrito em Ichiro, T. et al., Heterocycles 43:11, 2343-2346 (1996).
[a] d = -52,4 (c = 1; H20) 1H-NMR (DMSO-de) : δ 7,68 (m, 3H) ; 7,35 (m, 3H) ; 7,15 (d, 2H, J = 7 Hz); 4,68 (s, 2H) ; 3,65 (q, 1H, Jl= 7 Hz, J2 = 3 Hz); 1,28 (d, 3H, J = 7 Hz).
Sal de sódio do ácido (+)-1-[4-(l-oxo-2-isoindo-linil)fenil]etanossulfónico (4) 0 composto foi preparado de acordo com o método descrito acima a partir do intermediário 4-(l-oxo-2-isoin-dolinil)acetofenona. Este intermediário foi preparado a partir dos reagentes disponíveis comercialmente ftalaldeído e 4-aminoacetofenona com base no método descrito em Ichiro, T. et al., Heterocycles 43:11, 2343-2346 (1996).
[a]D = +50 (c = 1; H20) 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7,708 (m, 3H) ; 7,35 (m, 3H) ; 7,18 (d, 2H, J = 7 Hz); 4,68 (s, 2H) ; 3,65 (q, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 3 Hz); 1,30 (d, 3H, J = 7 Hz).
Sal de sódio do ácido (-)-2-(4-fenilsulfonil-oxi)etanossulfónico (5) 0 composto foi preparado de acordo com o método descrito acima a partir do intermediário 4-benzenossulfo- 25 ΡΕ1606248 niloxiacetofenona obtido a partir de 4-hidroxiacetofenona comercial seguindo procedimentos experimentais conhecidos, [a]D = -47,5 (c = 1; H20) 1H-NMR (D20) : δ 7,90 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,70 (t, 1H, J = 7 Hz); 7,55 (t, 2H, J = 7 Hz); 7,32 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,95 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,64 (m, 1H) ; 1,41 (d, 3H, J = 7 Hz) .
Sal de sódio do ácido (+)-2-(4-fenilsulfonil-oxi)etanossulfónico (6) 0 composto foi preparado de acordo com o método descrito acima a partir do intermediário 4-benzenossulfo-niloxiacetofenona obtido a partir de 4-hidroxiacetofenona comercial seguindo procedimentos experimentais conhecidos.
[a]D = +49 (c = 1; H20) 1H-NMR (D20) : δ 7,93 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,70 (t, 1H, J = 7 Hz); 7,55 (t, 2H, J = 7 Hz); 7,32 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,91 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,67 (m, 1H) ; 1,41 (d, 3H, J = 7 Hz) .
Sal de sódio do ácido (l-metil-5-acetilpirrolil)-1-metanossulfónico (7) A sintese de (7) foi realizada a partir do reagente comercial l-metil-2-pirrole acetato de metilo que, por acilação de Friedel Crafts com cloreto de acetilo, deu o 1-(l-metil-5-acetilpirrolil)-1-metanoacetato. O grupo éster foi então hidrolisado. Seguindo o procedimento experi- 26 ΡΕ1606248 mental descrito no WO 02/0704095 obteve-se o sal de sódio do ácido (l-metil-5-acetilpirrolil)-1- metanossulfónico relacionado . 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7,5 (s, 1H) ; 6,18 (s, 1H) ; 3,60 (s, 3H) , 3,51 (s, 2H) ; 2,10 (s, 3H) .
Sal de sódio do ácido (±)-2-(3-benzoilfenil)eta-nossulfónico (8) A síntese de (8) foi realizada a partir do reagente comercial ácido 3-(1-cianoetil)benzóico que, por aci-lação de Friedel Crafts em benzeno, deu o 2-(3'-benzoíl-fenil)propionitrilo. Seguindo o procedimento experimental descrito no WO 02/0704095 obteve-se o sal de sódio do ácido 2 - (3'-benzoílfenil)etanossulfónico relacionado. 1H-NMR (D20) : δ 7,80 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,70 (s, 1H) ; 7,62 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,51 (m, 2H) ; 7,30 (m, 3H) ; 3,62 (m, 1H); 1,40 (d, 3H, J = 7 Hz).
Sal de sódio de ácido (±)-2-(3-isopropilfe-nil)etanossulfónico (9) A sintese de (9) foi realizada a partir do reagente disponível 3-(1-cianoetil)acetofenona que, por reac-ção de Wittig e redução do grupo metileno de acordo com métodos bem conhecidos, deu o 2-(3-isopropilfenil)próprio-nitrilo. Seguindo o procedimento experimental descrito no WO 02/0704095 obteve-se o sal de sódio do ácido 2-(3-isso-propilfenil)etanossulfónico relacionado. 1H-NMR (D20) : δ 7,30 (m, 2H) ; 7,10 (m, 2H) ; 3,92 27 ΡΕ1606248 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 1,42 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,25 (d, 6H, J = 8 Hz).
Exemplo 2
Preparação de ácidos E-ariletenossulfónicos (sais de sódio) 0 ácido ariletanossulfónico é dissolvido em cloreto de tionilo (5 mL) e a solução é deixada a refluxo de um dia para o outro. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o cloreto de tionilo é evaporado em vácuo e o cloreto de ariletanossulfonilo em bruto é diluido com THF seco (5 mL) e arrefecido a T = 0°C num banho de água gelada; adiciona-se NaOH 1 N aquoso (0,64 mmol) a T = 4°C; o banho de água gelada é retirado e a mistura reaccional é deixada em repouso até atingir a temperatura ambiente em cerca de uma hora, enquanto precipita um sólido branco. 0 sal de sódio orgânico é filtrada em vácuo, lavado com THF e seco numa estufa em vácuo a 40°C para dar o sal de sódio de ácido E-ariletenossulfónico puro (0,32-0,51 mmol) (rendimento de 50-80%) como um pó branco.
De acordo com o procedimento descrito acima, foram preparados os compostos seguintes:
Sal de sódio do ácido E-2-(4-isobutilfenil)ete-nossulfónico (10) 1H-NMR (D20) : δ 7,60 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,55-7,32 (m, 4H) ; 7,05 (d, 1H, J = 14 Hz); 2,62 (m, 2H) ; 1,90 (m, 1H) ; 0, 97 (d, 6H, J = 7 Hz) . 28 ΡΕ1606248
Sal de sódio do ácido E-2-(3-benzoílfenil)ete- nossulfónico (11) 1H-NMR (D20) : δ 7,80 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,70 (s, 1H) ; 7,65 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,62 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,51 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,00 (d, 1H, J = 14 Hz).
Sal de sódio do ácido E-2-(4-metanossulfonilami-nofenil)etenossulfónico (12) 1H-NMR (DMSO-de) : δ 7,60 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,07 (d, 1H, J = 14 Hz); 6,51 (bs, 1H, S02NH) ; 3,00 (s, 3H) .
Sal de sódio do ácido E-2-(4-trifluorometanossul-foniloxifenil)etenossulfónico (13) 1H-NMR (CDC13) : δ 7,62 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,50 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,05 (d, 1H, J = 14
Hz) .
Exemplo 3
Procedimento geral para a síntese de E-arilete-nossulfonamidas
Uma solução do ácido ariletanossulfónico (0,64 mmol) é dissolvida em cloreto de tionilo (5 mL) e a solução é deixada a refluxo de um dia para o outro. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o cloreto de tionilo é evaporado em vácuo e o cloreto de ariletanossulfonilo em bruto é diluído com THF seco (5 mL) e arrefecido a T = 0°C num banho de água gelada; a amina seleccionada (1,28 mmol) 29 ΡΕ1606248 é adicionado gota a gota. 0 banho de água gelada é retirado e a mistura reaccional é deixada atingir a temperatura ambiente. Após o desaparecimento completo do reagente de partida, os solventes são evaporados em vácuo e adiciona-se CHCI3 (10 mL) e água (10 mL) ao residuo; as duas fases são agitadas e separadas, a fase orgânica é lavada com água (3 x 15 mL) , seca sobre Na2S04 e evaporada em vácuo para dar um produto em bruto que é purificado por cromatografia "flash". Isola-se E/Z-ariletenossulfonamidas puras (0,32-0,51 mmol) (rendimento de 50-80%) como óleos incolores.
De acordo com o método descrito acima, e utilizando amoníaco (0,5 M em 1,4-dioxano) como a amina, foram preparados os compostos seguintes: E-2- (4-isobutilfenil)etenossulfonamida (14) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,55 (d, 1H, J = 14 Hz); 7,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,18 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,88 (d, 1H, J = 14 Hz); 4,75 (bs, 2H, S02NH2) ; 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,94 (m, 1H) ; 1,02 (d, 6H, J = 7 Hz). E-2-(3-benzoílfenil)etenossulfonamida (15) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,80 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,72 (s, 1H); 7,62 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,52 (d, 1H, J = 14 Hz); 7,50 (m, 2H) ; 7,30 (m, 3H) ; 6,88 (d, 1H, J = 14 Hz); 4,75 (bs, 2H, S02NH2) . amida (16) E-2-[4-(trifluorometanossulfoniloxi)fenil]etenossulfon-1H-NMR (CDCI3) : δ 7,60 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,52 (d, 30 ΡΕ1606248 2Η, J = 7 Hz); 7,28 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,10 (d, 1H, J = 14
Hz), 4,85 (bs, 2H, S02NH2) . E-2-[4-(metanossulfonilamino)fenil]etenossulfonamida (17) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,55 (d, 1H, J = 14 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8 Hz) ; 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz) ; 6,90 (d, 1H, J = 14 Hz) ; 6,45 (bs , 1H, S02NH) ; 4, 80 (bs, 2H, S02NH2) , 2, 98 (s, 3H).
De acordo com o método descrito acima, e utilizando 3-(dimetilamino)propilamina como a amina, foram preparados os compostos seguintes: E-2-(4-isobutilfenil)eteno-(Ν,Ν-dimetilaminopropil) sul-fonamida (18) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,45 (m, 3H) ; 7 ,20 (d, 2H, j = 7 Hz) , ; 6, 70 (d, 1H , J = 14 Hz); 6,40 (bs, 1H, S02NH) ; 3,18 (m, 2H) ; 2,55 (m, 4H) ; 2,30 (s, 6H) ; 1,92 (m, 1H) ; 1, 75 (m, 2H) , : 0, 97 (d, 6H, J = 7 Hz) . E-2-(3-benzoilfenil)eteno-N-(Ν,Ν-dimetilaminopropil) sul-fonamida (19) 1H-NMR (CDC13) : δ 7,82 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,74 (s, 1H) ; 7,60 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,50 (d, 1H, J = 14 Hz); 7,45 (m, 2H) ; 7,26 (m, 3H) ; 6,70 (d, 1H, J = 14 Hz); 6,45 (bs, 1H, S02NH) ; 3,15 (m, 2H) ; 2,50 (m, 4H) ; 2,35 (s, 6H) . E-2-[4-(trifluorometanossulfoniloxi)fenil]eteno-(Ν,Ν-dimetilaminopropil) sulfonamida (20) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,62 (d, 1H, J = 14 Hz); 7,48 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,00 (d, 1H, J = 31 ΡΕ1606248 14 Hz); 6,50 (bs, 1H, SO2NH) ; 3,17 (m, 2H) , 2,48 (m, 4H) ; 2,35 (s, 6H) . E-2-[4-(metanossulfonilamino)feniljeteno-(N, N-dimetilaminopropil) sulfonamida (21) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,57 (d, 1H, J = 14 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,75 (d, 1H, J = 14 Hz); 6,50 (bs, 2H, S02NH) ; 3,15 (m, 2H) ; 2,98 (s, 3H) ; 2,50 (m, 4H); 2,40 (s, 6H) .
De acordo com o método descrito acima, e utilizando metilamina (2M em THF) como a amina, foram preparados os compostos seguintes: E-2- (4-isobutilfenil)eteno-N-metil sulfonamida (22) (d, 2H, 14 Hz), (d, 2H, (23) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,55 (d, 1H, J = 14 Hz); 7,38 J = 7 Hz); 7,18 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,88 (d, 1H, J = 4,80 (bs, 1H, S02NH); 2,75 (d, 3H, J = 4 Hz); 2,55 J = 7 Hz); 1,95 (m, 1H); 1,04 (d, 6H, J = 7 Hz). E-2- (3-benzoilfenil)eteno-N-metil sulfonamida 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,81 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,70 (s, 1H); 7,62 (d, 1H , J = 8 Hz); 7,55 (d, 1H, J = 14 Hz); 7,45 (m, 2H) ; 7,30 (m, 3H) ; 6,90 (d, 1H, J = 14 Hz); 4,60 (bs, 1H, S02NH) ; 2,70 (d, 3H, J = 4 Hz). E-2-[4-(trifluorometanossulfoniloxi)fenil]eteno-N-metil sulfonamida (24) 32 ΡΕ1606248 1H-NMR (CDC13) : δ 7,60 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,52 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,28 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,10 (d, 1H, J = 14 Hz); 4,85 (bs, 1H, S02NH); 2,70 (d, 3H, J = 4 Hz). E-2-[4-(metanossulfonilamino)fenil]eteno-N-metil sulfonamida (25) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,56 (d, 1H, J = 14 Hz); 7,35 (d, 2H, c, II co Hz) ; : 7,20 (d, 2H, J = 8 Hz) ; 6, 92 (d, 1H, J = 14 Hz) ; 6, 50 (bs, , 1H, S02NH) ; 4,70 (bs, 1H, S02NH) ; 3,00 (s, 3H) , 2,75 (d, 3H, J = 4 Hz) .
De acordo com o método descrito acima, e utilizando 2-metoxietilamina como a amina, foram preparados os seguintes compostos: E-2- (4-isobutilfenil)eteno-N-(2-metoxietil) sulfonamida (26) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,57 (d, 1H, J = 14 Hz); 7,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,90 (d, 1H, J = 14 Hz); 4,80 (bs, 1H, S02NH) ; 3,74 (m, 2H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,45 (s, 3H) ; 2,52 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95 (m, 1H) ; 1,05 (d, 6H, J = 7 Hz) . E-2- (3-benzoílfenil)eteno-N-(2-metoxietil) sulfonamida (27) 1H-NMR (CDCI3) : : δ 7, 80 (d, 2H, J = 7 Hz) ; 7,72 (s, 1H) , r 7, 62 (d, 1H, . J = 8 Hz) ; 7,55 (d, 1H, J = 14 Hz) ; 7,40 (m, 2H) ; 7,30 (m , 3H) ; 6, 95 (d, 1H, J = 14 Hz) ; 4, 62 (bs, 1H, S02NH) , 3,75 (m, 2H) ; 3,50 (m, 2H) ; 3, 40 (s, 3H) . 33 ΡΕ1606248 Ε-2-[4-(trifluorometanossulfoniloxi)fenil]eteno-N-(2-metoxietil) sulfonamida (28) 1H-NMR (CDC13) : δ 7,62 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,50 (d, 2H , J = 7 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,15 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,80 (bs, 1H, S02NH) ; 3,77 (m, 2H) ; 3,52 (m, 2H) , 3,40 (s, 3H). E-2-[4-(metanossulfonilamino)fenil]eteno-N-(2-metoxietil) sulfonamida (29) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,58 (d, 1H, J = 14 Hz); 7,35 (d, 2H , J = 8 Hz); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,90 (d, 1H, J = 14 Hz); 6,52 (bs, 1H, S02NH) ; 4,75 (bs, 1H, S02NH) ; 3,70 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,40 (s, 3H); 3,05 (s, 3H).
Exemplo 4
Procedimento geral para a síntese de arilmeta-nossulfonamidas (l-metil-5-isobutirilpirrolil)-1-metanossulfonamida (30) A síntese de (30) foi feita a partir do reagente comercial de acetato de metil-l-metil-2-pirrole que, por acilação de Friedel Crafts com cloreto de isobutirilo, deu (l-metil-5-isobutirilpirrolil)-1-metanoacetato. O grupo éster foi então hidrolisado. Seguindo o procedimento experimental descrito no WO 02/0704095, obteve-se o sal de sódio do ácido (l-metil-5-isobutirilpirrolil)-1-metanossulfónico. 34 ΡΕ1606248
Uma solução de sal de sódio do ácido (l-metil-5-isobutirilpirrolil)-1-metanossulfónico (0,64 mmol) é dissolvida em cloreto de tionilo (5 mL) e a solução é deixada a refluxo de um dia para o outro. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o cloreto de tionilo é evaporado em vácuo e o cloreto de (l-metil-5-isobutirilpirro-lil)-1-metanossulfonilo em bruto é diluído com THF seco (5 mL) e arrefecido a T = 0°C num banho de água gelada; a solução de amoníaco (1,28 mmol) é adicionada gota a gota. O banho de água gelada é retirado e a mistura reaccional é deixada atingir a temperatura ambiente. Após o desaparecimento completo do reagente de partida, os solventes são evaporados em vácuo e adiciona-se CHC13 (10 mL) e água (10 mL) ao resíduo; as duas fases são agitadas e separadas, a orgânica é lavada com água (3 x 15 mL) , seca sobre Na2SC>4 e evaporada em vácuo para dar um produto em bruto gue é purificado por cromatografia "flash". Isola-se (l-metil-5-isso-butirilpirrolil)-1-metanossulfonamida (0,60 mmol) (rendimento de 93%) como um óleo amarelo. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7,5 (s, 1H) ; 6,18 (s, 1H) ; 4,65 (bs, 2H, S02NH2) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,51 (s, 2H) ; 3,38 (m, 1H); 1,25 (d, 6H, J = 8 Hz).
De acordo com o método descrito acima, e utilizando sal de sódio do ácido (l-metil-5-acetilpirrolil)-1-metanossulfónico (7) (preparado de acordo com o método descrito acima do procedimento geral para a síntese dos ácidos arilmetanossulfónicos) foi preparado o composto seguinte: ΡΕ1606248 35 (l-metil-5-acetilpirrolil)-1-metanossulfonamida (31) 1H-NMR (DMS0-d6) : δ 7,5 (s, 1H) ; 6,18 (s, 1H) ; 4,40 (bs, 2H, S02NH2) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,51 (s, 2H) ; 2,10 (s, 3H) . Síntese enantiosselectiva de enantiómeros (+) e (-) dos compostos 32 e 33 A síntese enantiosselectiva dos enantiómeros (+) e (-)de 1-(4-isobutilfenil)etanossulfonamida foi realizada como descrito em Davis F. A. et ai., J. Org. Chem., 58, 4890-4896 (1993) . O procedimento envolve a C-metilação diastereosselectiva de N-sulfonilcanforimina produzida a partir de 4-isobutilbenzilsulfonamida (27) e N,N-diisopro-pil-(IS)- ( + )-10-canforsulfonamida ou N,N-diisopropil-(IR)-(-)-10-canforsulfonamida. A hidrólise ácida dos diastereo-isómeros permite obter os compostos desejados, ambos como óleos transparentes. (-)-1- (4-isobutilfenil)etanossulfonamida (32) [a] D = -8,5 (c = 1,2; CHC13) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,30 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,18 (d, 2H, J = 7 Hz); 4,25 (m, 1H + bs SONH2) ; 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 4H); 0,97 (d, 6H, J = 7 Hz). ( + )-1- (4-isobutilfenil)etanossulfonamida (33) [a] d = +15 (c = 1; CHC13) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,30 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,18 (d, 36 ΡΕ1606248 2Η, J = 7 Hz); 4,25 (m, IH + bs SONH2) ; 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 4H); 0,97 (d, 6H, J = 7 Hz).
Exemplo 5 Síntese alternativa de ariletanossulfonamidas Síntese de (+)-1-(3-isopropilfenil)etanossulfonamida (34) O composto em epígrafe foi preparado a partir do reagente comercial ácido 3-(1-cianoetil)benzóico gue, seguindo os procedimentos experimentais descritos em Kindler K. et al., Chem. Ber., 99, 226 (1966) e em Kindler K. et al.r Liebigs Ann. Chem., 26, 707 (1967), deu o inter mediário ácido 3-isopropil benzóico. A redução ao derivado de álcool benzilico por LÍA1H4 e tratamento subsequente do álcool com o ácido tiolacético deu o intermediário etiltio-acetato. A hidrólise subsequente do derivado de tiol foi realizada como descrito em E. J. Corey et al., Tet. Lett., 33, 4099 (1992). A uma suspensão de 3-isopropilbenzil tiol (3,85 g; 23,2 mmol) e terc-butóxido de potássio (2,6 g; 23,2 mmol) em CH2CI2 (15 mL) adiciona-se 18-coroa-6 (0,6 g; 2,3 mmol). Após agitação durante 15' a T = 0°-4°C adiciona-se N-Br-ftalimida (5,24 g; 23,2 mmol). Após a adição o banho de água gelada é retirado e a solução é deixada com agitação à temperatura ambiente durante 1 h, depois a fase orgânica é lavada com água (3 x 15 mL), seca sobre Na2S04 e evaporada em vácuo para dar um resíduo oleoso purificado 37 ΡΕ1606248 por cromatografia "flash" para dar 3-isopropilbenziltiof-talimida (6,05 g; 18,56 iranol) como um óleo amarelo pálido (rendimento de 80%) . A metilação seguinte para dar a 1- (3-isopropilfenil)etil tioftalimida racémica foi feita como descrito em Davis F. A. et ai., J. Org. Chem., 58, 4890- 4896 (1993). O composto final 1-(3-isopropilfenil)eta- nossulfonamida (31) foi obtido por oxidação com ácido 3-cloroperbenzóico (2 equivalentes) e clivagem da unidade ftalimido por tratamento com hidrazina de acordo com métodos bem conhecidos na arte. 1H-NMR (CDC13) : δ 7,28 (m, 2H) ; 7,05 (m, 2H) ; 4,40 (bs, 2H, S02NH2), 3,90 (m, 1H) ; 3,65 (m, 1H) ; 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,20 (d, 6H, J = 8 Hz). A alquilação das correspondentes 1-ariletanossul-fonamidas (preparadas de acordo com o método descrito acima) por cloreto de 3-dimetilaminopropilo como reagente al-quilante foi realizada em condições de transferência de fase tal como descrito em Gajda T. et al., Synthesis, 1005 (1981) e Burke P. O. et al., Synthesis, 935 (1985) . Foram preparados os compostos seguintes: (±)-1-(4-isobutilfenil)etano-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida (35) 7 Hz) . 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,32 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,18 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,26 (m, 1H) ; 4,10 (bs, 1H, SONH) ; 3,18 (m, 2H) ; 2,55 (m, 4H) , ; 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,40 (s, 6H) ; 1,85 (m, 4H) ; 1,00 (d, 6H, J = 38 ΡΕ1606248 (±)-1-(3-benzoílfenil)etano-N-(Ν,Ν-dimetilaminopropil) sulfonamida (36) 1H-NMR (CDC13) : δ 7,80 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,70 (s, 1H) ; 7, 62 (d, 1H, J = 7 Hz) ; 7,51 (m, 2H) , 7,30 (m, 3H) , 4,35 (bs, 1H, S02NH) ; : 3, 62 (m, 1H) ; 3,18 (m, 2H) ; 2,55 (m, 4H) ; 2,40 (s, 6H); 1, 30 (d, 3H, . J = 7 Hz) . (±)-1-[4- (trifluorometanossulfoniloxi)fenil]etano-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida (37) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,50 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 4,30 (bs, 1H, S02NH) ; 3,85 (m, 1H) ; 3,20 (m, 2H); 2,60 (m, 4H); 2,45 (s, 6H); 1,25 (d, 3H, J = 7 Hz). (±)-1-[4-(metanossulfonilamino)fenil]etano-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida (38) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,37 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz) ; 6,45 (bs, 1H, S02NH) ; 4, , 80 (bs, 1H, S02NH) ; 3, 82 (m, 1H) ; 3,25 (m, 2H) ; 2,98 (s, 3H) ; 2,65 (m, 4H) ; 2,45 (s, 6H) ; 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz). A alquilação das correspondentes 1-ariletanossul-fonamidas (preparadas de acordo com o método descrito acima) por éter 2-bromoetilmetílico como reagente alqui-lante foi realizada em condições de transferência de fase como descrito em Gajda T. et al., Synthesis, 1005 (1981) e Burke P. O. et al., Synthesis, 935 (1985). Foram preparados os compostos seguintes: 39 ΡΕ1606248 (±)-1- (4-isobutilfenil)etano-N-(2-metoxietil) sulfonamida (39) 1H-NMR (CDC13) : δ 7,30 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,18 (d, 2H, J = 7 Hz) ; 4,25 (m, 1H), 4,80 (bs, 1H, S02NH) ; 3,74 (m, 2 H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,45 (s, 3H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H) ; 1, 65 (d, 3H, J = 7 Hz) ; 0,97 (d, 6H, J = 7 Hz) . (±)-1- (3-benzoílfenil)etano-N-(2-metoxietil) sulfonamida (40) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,82 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,75 (s, 1H) ; 7, 62 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,55 (m, 2H) ; 7,30 (m, 3H) 4,25 (bs, 1H, S02NH) ; : 3,75 (m, 2H); 3, 60 (m, 1H) ; 3,55 (m 2H) , 3,48 (s, 3H); 1, 55 (d, 3H, J = 7 Hz) . (±)-1-[4-(trifluorometanossulfoniloxi)fenil]-etano-N-(2-metoxietil) sulfonamida (41) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,50 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 4,30 (bs, 1H, S02NH) ; 3,85 (m, 1H) ; 3,60 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,48 (s, 3H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz). (±)-1-[4-(metanossulfonilamino)fenil]etano-N-(2-metoxietil) sulfonamida (42) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,52 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,28 (d, 2H, J = 7 Hz) ; 6,45 (bs, 1H, S02NH) ; 4, r 32 (bs, 1H, S02NH) ; 3, 85 (m, 1H) ; 3,62 (m, 2H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,48 (s, 3H) ; 3, 00 (s, 3H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz). A monometilação das correspondentes 1-arileta-nossulfonamidas (preparadas de acordo com o método descrito 40 ΡΕ1606248 descrito em 34 (1959) e Foram prepa- acima) por diazometano foi realizada como Muller E. et al., Liebigs Ann. Chem., 623,
Saegusa T. et al., Tet. Lett., 6131 (1966) . rados os seguintes compostos: (±)-1- (4-isobutilfenil)etano-N-metil sulfonamida (43) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7 , 25 (d, 2H, J = 7 Hz) ; 7, 18 (d, 2H, J = 7 Hz), 4, . 80 (bs, 1H, S02NH) ; 4,20 (m, 1H) ; 2, 70 (d, 3H, J = = 4 Hz) ; 2 ,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1 ,87 (m, 1H) ; 1 , 65 (d, 3H, J = 7 Hz) ; 0 , 97 (d, 6H, J = 7 Hz) . (±)-1- (3-benzoilfenil)etano-N-metil sulfonamida (44) 1H-NMR (CDC13) : δ 7,82 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,75 (s, 1H) ; 7, 62 (d, r 1H, J = 7 Hz); 7,55 (m, 2H) ; 7,30 (m, 3H) ; 4,25 (bs, 1H, S02NH) ; 4,15 (m, 1H) ; 2,70 (d, 3H, J = 4 Hz); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz). (±)-1-[4-(trifluorometanossulfoniloxi)fenil]-etano-N-metil sulfonamida (45) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,52 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,28 (d, 2H, J = 7 Hz); 4,10 (bs, 1H, S02NH) ; 3,80 (m, 1H) ; 2,75 (d, 3H, J = 4 Hz); 1,20 (d, 3H, J = 7 Hz). (±)-1-[4-(metanossulfonilamino)fenil]etano-N-metil sulfonamida (46) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,50 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,27 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,50 (bs, 1H, S02NH) ; 4,30 (bs, 1H, S02NH) , 41 ΡΕ1606248 3,90 (m, 1H) ; 3,05 (s, 3H) ; 2,70 (d, 3H, J = 4 Hz); 1,32 (d, 3H, J = 7 Hz) . (±) -1-(4-isobutilfenil)etano-N-acetil sulfonamida (47) O composto foi sintetizado como descrito acima, por acilação com cloreto de acetilo da 1-(4-isobutilfenil) etanossulfonamida relacionada. 1H-NMR (CDC13) : δ 7,28 (d, 2H, J = 7Hz) ; 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz); 4,82 (bs, 1H, S02NH) ; 4, 30 (m, 1H) ; 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,80 (s, 3H); 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,97 (d, 6H, J = 7 Hz).
Exemplo 6
Procedimento geral para a síntese de E/Z 2-aril-2-metiletenossulfonamidas
Uma solução da arilacetofenona apropriada (20 mmol) (preparada de acordo com o método descrito acima de procedimento geral para a síntese de ácidos 1-arileta-nossulfónicos) em 10 mL de álcool t-butílico é adicionada gota a gota durante 20 min a um ileto comercial, iodome-tilenotrifenilfosforano (25 mmol), mantendo a temperatura da reacção abaixo de 25°C e a mistura resultante é agitada durante 4 h à temperatura ambiente. No final da reacção, a mistura é agitada com 50 mL de pentano e 50 mL de água, filtrada e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com 3 x 50 mL de pentano e seca sobre sulfato de sódio para dar, após purificação por cromatografia "flash", 42 ΡΕ1606248 o iodeto de 2-(aril)propeno (mistura de isómeros E/Z) (rendimento de cerca de 70%) . A olefinação de Wittig acima referida de um composto de carbonilo foi utilizada como descrito em Sotaro Miyano et ai., Buli. Chem. Soc. J., 1197, 52 (1979). 0 iodeto 2-(aril)propeno (2 mmol) é dissolvido em acetonitrilo (5 mL) e é adicionado a uma solução de tioace-cetato de potássio (4 mmol) em acetonitrilo (2 mL) à temperatura ambiente; a mistura reaccional é agitada durante 4 horas. A mistura é desactivada com água e extraida com EtOAc; as camadas orgânicas separadas são secas, filtradas e concentradas para dar 2-arilpropenotioacetato (mistura de isómeros E/Z) (rendimento praticamente quantitativo).
Uma solução de 2-aril-2-metiletenotioacetato (1,00 mmol) em ácido acético glacial (2 mL) é agitada a 60°C e tratada gota a gota com H2C>2 a 30% (4,56 mmol); a solução resultante é agitada a 60 °C durante 24 horas, depois o ácido acético é removido azeotropicamente com to-lueno. O residuo é diluído com água (5 mL) , neutralizado com NaOH 1 N, lavado com éter dietílico (2 x 15 mL) e liofilizado para dar o sal de sódio do ácido 2-aril-2- metiletenossulfónico como uma mistura de isómeros E/Z como um sólido branco (rendimento de cerca de 90%).
As E/Z 2-aril-2-metiletenossulfonamidas são preparadas de acordo com o método descrito acima do proce dimento geral para a síntese de E-ariletenossulfonamidas 43 ΡΕ1606248 para dar E/Z-2-aril-2-metil-etenossulfonamidas (0,75-0,85 mmol) (rendimento de 85-95%) como óleos incolores.
Seguindo o procedimento descrito acima foram sintetizados os compostos seguintes: E-2- (3-benzoilfenil)-2-metil etenossulfonamida (48) 1H-NMR (CDC13) : δ 7,75 (m, 3H) ; 7,62 (m, 2H) ; 7,53 (m, 4H) ; 6,15 (d, 1H, J = = 1,4 Hz); 5, 96 (d, 1H, J = 1,3 Hz) ; 4,38 (bs, 2H, SONH2) ; 2,10 (d, 3H, J = 1,4 Hz); 5,96 (d, 1H, J = 1,3 Hz); 4,38 (bs, 2H, S0NH2) ; 2,10 (d, 3H, J = 1,4 Hz); 2,0 (d, 3H, J = 1,4 Hz); 2,0 (d, 3H, J=l,3 Hz). E-2- (3-isopropilfenil)-2-metil etenossulfonamida (49) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,28 (m, 1H) ; 7,15 (m, 1H) ; 7,05 (m, 2H) ; 6,15 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 5,96 (d, 1H, J = 1,3 Hz); 4,38 (bs, 2H, SONH2) ; 3,15 (m, 1H) ; 2,10 (d, 3H, J = 1,4 Hz); 2,0 (d, 3H, J = 1,3H z); 1,25 (d, 6H, J = 7 Hz). E-2- (4-isobutilfenil)-2-metil etenossulfonamida (50) 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,32 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,23 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,15 (q, 1H, J = 1,4 Hz); 5,96 (q, 1H, J = 1,3 Hz); 4,35 (bs, 2H, SONH2) ; 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,10 (d, 3H, J = 1,4 Hz); 2,0 (d, 3H, J = 1,3 Hz); 1,88 (m, 1H) ; 0, 97 (d, 6H, J = 7 Hz) . 44 ΡΕ1606248
Na Tabela I está apresentada uma lista de nomes químicos e estruturas dos compostos dos Exemplos 1 a 6.
TABELA I N° NOME ESTRUTURA 1 sal de sódio do ácido (-)-1-(4-isobutilfenil)etanossulfónico s í l "so,·**** JL I J 2 sal de sódio do ácido ( + )-1- (4-isobutilfenil)etanossulfónico 3 sal de sódio do ácido ( —)—1— [4 — (1 — oxo-2-isoindolinil)fenil]-etanossulfónico ^ 1 q ίΓ'ϊ^Τ*"1 w 4 sal de sódio do ácido (+)-l-[4-(l-oxo-2-isoindolinil)fenil]-etanossulfónico AAJ W 5 sal de sódio do ácido (-)-2-(4-fenilsulfoniloxi)etanossulfónico 1 6 sal de sódio do ácido ( + )-2- (4-fenilsulfoniloxi)etanossulfónico 7 sal de sódio do ácido (l-metil-5-acetilpirrolil)-1-metanossulfónico VvS q S so,,-*)*· 8 sal de sódio do ácido ( + )-2-(3-benzoílfenil)etanossulfónico 9 sal de sódio do ácido (1)-2-(3-isopropilfenil)etanossulfónico AA 10 sal de sódio do ácido E-2- (4-isobutilfenil)etenossulfónico i í d 11 sal de sódio do ácido E-2- (3-benzoílfenil)etenossulfónico 45 ΡΕ1606248 Ν° ΝΟΜΕ ESTRUTURA 12 sal de sódio do ácido E-2- (4-metanossulfonilaminofenil)-etenossulfónico ..sr-Ns+ ViT fí 13 sal de sódio do ácido E-2-(4-trifluorometanossulfoniloxi- f ρπ i Ί ^ pfpnnQQiil fnni pn ------! o p nr 14 E-2-(4-isobutilfenil)-etenossul- -- I í T 15 Xi X 1 CL .L L L _L οί E-2-(3-benzoílfenil)-etenossulfo- A- namida 16 E-2-[4-(trifluorometanossulfoniloxi)- jU ;s-a-s ς,ψζ Λ_________ fenil]etenossulfonamida 17 E-2-[4-(metanossulfonilamino)fenil]- * tf etenossulfonamida _____ 1 Ρ E-2-(4-isobutilfenil)eteno-(N,N-dime- w » | ± ο tilaminopropil) sulfonamida ___ 19 E-2-(3-benzoílfenil)eteno-N-(Ν,Ν-dime- A/A ss T ^'5S>Y J | Ϊ tilaminopropil) sulfonamida E-2-[4-(trifluorometanossulfonil- « Y β*·& 20 oxi)fenil]eteno-(N,N-dimetil-amino- propil) sulfonamida ^ ~~~~ AΑΓΛ" 21 E-2-[4-(metanossulfonilamino)-fenil] eteno-(N,N-dimetilamino-propil) /**4 M 1 sulfonamida —--- 22 E-2-(4-isobutilfenil)eteno-N-metil j §/ sulfonamida .>P 23 E-2-(3-benzoílfenil)eteno-N-metil XÃT ff sulfonamida ΡΕ1606248 46 Ν° ΝΟΜΕ ESTRUTURA 24 Ε-2-[4-(trifluorometanossulfonil-oxi)fenil]eteno-N-metil sulfonamida »,/ry4^·' 25 E-2-[4-(metanossulfonilamino)-fenil]eteno-N-metil sulfonamida % P ..-•v. ^ H 26 E-2-(4-isobutilfenil)eteno-N-(2-metoxietil) sulfonamida A/ ,..‘X ..-¾ -¾.. JUU " 27 E-2-(3-benzo!1fenil)eteno-N-(2-metoxietil) sulfonamida f e, «P 28 E-2-[4-(trifluorometanossulfonil-oxi)fenil]eteno-N-(2-metoxietil) sulfonamida 29 E-2-[4-(metanossulfonilamino)-fenil]eteno-N-(2-metoxietil) sulfonamida y í 30 (l-metil-5-isobutirilpirrolil)-1-metanossulfonamida A-Ck $ **. s O ( SfiAiít. 31 (l-metil-5-acetilpirrolil)-1-metanossulfonamida íí i Λ 0 ] SOjNH. 32 (-)-1-(4-isobutilfenil)-etanossulfonamida * i S | ';'T" MUÍK; 33 (+)-1-(4-isobutilfenil)-etanossulfonamida 34 (+)-1-(3-isopropilfenil)etano sulfonamida .Jv. .-"v Á- ^ ·ν SíXísIH» :;S 1 ' " 35 (±)-1-(4-isobutilfenil)etano-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida 113 A A A·-· 36 (±)-1-(3-benzoilfenil)etano-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida U U Λ 47 ΡΕ1606248 Ν° ΝΟΜΕ ESTRUTURA 37 (±)-1-[4-(trifluorometanossulfonil-oxi)fenil]etano-N-(Ν,Ν-dimetilamino-propil) sulfonamida f ( ,-Α- AY AY &. & I T % " ·' v 38 (±)-1-[4-(metanossulfonilamino)-fenil]etano-N-(N,N-dimetilamino-propil) sulfonamida H 39 (±)-1-(4-isobutilfenil)etano-N-(2-metoxietil) sulfonamida | js 40 (±)-1-(3-benzo!1fenil)etano-N-(2-metoxietil) sulfonamida Or^crW^ 41 (±)-1-[4-(trifluorometanossulfonil-oxi)fenil]-etano-N-(2-metoxietil) sulfonamida f M ..'N.. ,.-Y. VIJ A 0 CP/ 0 42 (±)-1- [4- (metanossulfonilamino)fenil]etano-N-(2-metoxietil) sulfonamida f * |t 1 A ' * H 43 (±)-1-(4-isobutilfenil)etano-N-metil sulfonamida f H | (VX^ X A A ° ° x,· x> 44 (±)-1-(4-isobutilfenil)etano-N-metil sulfonamida ,Α, Jt D' fj λ 45 (±)-1-[4-(trifluorometanossulfonil-oxi)fenil]-etano-N-metil sulfonamida e. -d 0 O 46 (±)-1-[4-(metanossulfonilamino)-fenil]etano-N-metil sulfonamida %<? I T A AA-A ° 0 H 47 (±)-1-(4-isobutilfenil)etano-N-acetil sulfonamida .^¾.¾ AN, .y^Y A I ÍI Y A 1 48 E-2-(3-benzoilfenil)-2-metil etenossulfonamida 9 i o jl !j„c, {j I[ ;. j ** ΡΕ1606248 48 N° NOME ESTRUTURA 49 E-2-(3-isopropilfenil)-2-metil etenossulfonamida MH. 50 E-2-(4-isobutilfenil)-2-metil etenossulfonamida I 0 AJu ^
TABELA II
Inibição (%) de quimiotaxia de PMNs humanos induzida por
49 ΡΕ1606248 N° % de inibição da quimiotaxia de PMNs por IL-8 (c = 10"8) ESTRUTURA 21 31 ± 6 ^ í S ^ ? H 22 41 ± 9* o, P XÁJ 9 26 50 ± 4* o.,.p XX J 30 50 ± 1 X JHk VV a O § SiXfcM, 31 39 ± 4 X A )í *>' \ O | 36 49 ± 14 t f tf t íVvV' u u ^ 43 36 ± 15* Jj j (f ,¾ ’ 47 40 ± 17 t H 1 ifYVV 50 32 ± 1 Λ .1 to f 1 T *. ^ xx--· X:-?' * Os compostos foram testados a c = 10 7
Lisboa, 25 de Maio de 2012

Claims (11)

  1. ΡΕ1606248 1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula (I): P X yry Ajxs-° •n <0 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Ar é um grupo fenilo, não substituído ou substituído por um a três substituintes, seleccionados independentemente de halogéneo, Ci-C^-alquilo, Ci-C4-alcoxi, hidroxilo, Ci-C4-aci-loxi, fenoxi, ciano, nitro, amino, Ci-C4-acilamino, halo-geno-Ci-C3-alquilo, halogeno-Ci-C3-alcoxi, benzoílo, ou Ar é um anel heteroarilo com 5-6 membros substituído ou não substituído ; X representa etilénico de ou um grupo fórmula geral -ch2- (II) ou -CH- (CH3) - ou um grupo H m na configuração E, em que R' é H ou CH3; Y é seleccionado de 0 (oxigénio) e NH; e quando Y é O (oxigénio), R é H (hidrogénio); 2 ΡΕ1606248 quando Y é NH, R é seleccionado de H, Ci-C5-alquilo, Ci-C5-cicloalquilo, Ci-C5-alcenilo, Ci-C5-acilo, um resíduo de fórmula -CH2-CH2-Z-(CH2-CH20) nR" em que R" é H ou Ci-Cs-alquilo, n é um número inteiro de 0 a 2 e Z é oxigénio ou enxofre, um resíduo de fórmula -(CH2) n-NRaRb em que n é um número inteiro de 0 a 5 e cada Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, são Ci-Cg-alquilo, Ci-C6_alcenilo ou, alternativamente, Ra e Rb, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 3 a 7 membros de fórmula (III)
    m em que W representa uma ligação simples, CH2, 0, S, N-Rc, Rc sendo H, Ci-C6-alquilo ou Ci-C6-alquilfenilo; para utilização como medicamentos para a inibição da quimiotaxia de PMNs humanos induzida por IL-8.
  2. 2. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 para utilização como medicamentos para o tratamento de psoríase, colite ulcerosa, melanoma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) , penfigóide bolhoso, artrite reumatóide, fibrose idiopática, glomerulonefrite e na prevenção e tratamento de lesões causadas por isquémia e reperfusão. 3 ΡΕ1606248
  3. 3. Compostos para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Ar é um grupo fenilo substituído seleccionado de 3'-benzoílfenilo, 3'-(4-cloro-bem-zoíl)-fenilo, 3'-(4-metil-benzoíl)-fenilo, 3'-acetil-feni-lo, 3'-propionil-fenilo, 3'-isobutanoí1-fenilo, 4'-trifluo-rometanossulfoniloxi-fenilo, 4'-benzenossulfoniloxi-fenilo, 4'-trifluorometanossulfonil-amino-fenilo, 4'-benzenossulfo-nilamino-fenilo, 4'-benzenossulfonilmetil-fenilo, 4'-ace-toxifenilo, 4'-propioniloxi-fenilo, 4'-benzoíloxi-fenilo, 4'-acetilamino-fenilo, 4'-propionilamino-fenilo, 4'-bem-zoílamino-fenilo ou um anel heteroarilo seleccionado de piridina, pirrole, tiofeno, furano, índole.
  4. 4. Compostos para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que YR é OH.
  5. 5. Compostos para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Y é NH e R é: H, Ci-C5 alquilo, C1-C5 acilo; um resíduo de fórmula -CH2-CH2-O-(CH2-CH2O) R" em que R" é H ou Ci-Cs-alquilo; um resíduo de fórmula -(CH2) n-NRaRb em que n é um número inteiro de 2 ou 3, mais preferencialmente 3 e o grupo NRaRb é N,N-dimetilamina, N,N-dietilamina, 1-piperidilo, 4-mor-folilo, 1-pirrolidilo, 1-piperazinilo, 1-(4-metil)pipera-zinilo.
  6. 6. Composto seleccionado de: 4 ΡΕ1606248 ácido 1-(4-isobutilfenil)etanossulfónico; ácido 1-[4-(l-oxo-2-isoindolinil)fenil]etanossulfónico; ácido 2-(4-fenilsulfoniloxi)etanossulfónico; ácido (l-metil-5-acetilpirrolil)-1-metanossulfónico; ácido 2-(3-benzoílfenil)etanossulfónico; ácido 2-(3-isopropilfenil)etanossulfónico; ácido E-2-(4-isobutilfenil)etenossulfónico; ácido E-2-(3-benzoilfenil)etenossulfónico; ácido E-2-(4-metanossulfonilaminofenil)etanossulfónico; ácido E-2-(4-trifluorometanossulfoniloxifenil)-etenossulfónico E-2- (4-isobutilfenil)etenossulfonamida; E-2- (3-benzoilfenil)etenossulfonamida; E-2- [4- (trifluorometanossulfoniloxi)fenil]etenossulfonamida; E-2-[4-(metanossulfonilamino)fenil]etenossulfonamida; E-2 - (4-isobutilfenil)eteno-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida; E-2 - (3-benzoilfenil)eteno-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida; E-2 - [4 - (trifluorometanossulfoniloxi)fenil]eteno-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida; E-2-[4-(metanossulfonilamino)fenil]eteno-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida; E-2- (4-isobutilfenil)eteno-N-metil sulfonamida; E-2-(3-benzoilfenil)eteno-N-metil sulfonamida; E-2-[4- (trifluorometanossulfoniloxi)fenil]eteno-N-metil sulfonamida; E-2-[4-(metanossulfonilamino)fenil]eteno-N-metil 5 ΡΕ1606248 sulfonamida; E-2-(4-isobutilfenil)eteno-N-(2"-metoxietil) sulfonamida; E-2-(3-benzoílfenil)eteno-N-(2"-metoxietil) sulfonamida; E-2-[4-(trifluorometanossulfoniloxi)-fenil]-eteno-N-(2"-metoxietil) sulfonamida; E-2-[4-(metanossulfonilamino)fenil]eteno-N-(2"-metoxietil) sulfonamida; (l-metil-5-isobutirilpirrolil)-1-metanossulfonamida; (l-metil-5-acetilpirrolil)-1-metanossulfonamida; 1- (4-isobutilfenil)etanossulfonamida; 1- (3-isopropilfenil)etanossulfonamida; 1- (4-isobutilfenil)etano-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida; 1- (3-benzoilfenil)etano-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida; 1-[4 - (trifluorometanossulfoniloxi)fenil]etano-N-(N,N- dimetilaminopropil) sulfonamida; 1-[4-(metanossulfonilamino)fenil]etano-N-(N,N-dimetilaminopropil) sulfonamida; 1- (4-isobutilfenil)etano-N-(2-metoxietil) sulfonamida; 1- (3-benzoilfenil)etano-N-(2-metoxietil) sulfonamida; 1-[4- (trifluorometanossulfoniloxi)-fenil]-etano-N-(2-metoxietil) sulfonamida; 1-[4-(metanossulfonilamino)fenil]etano-N-(2-metoxietil) sulfonamida; 1- (4-isobutilfenil)etano-N-metil sulfonamida; 1- (3-benzoilfenil)etano-N-metil sulfonamida; 1- [4- (trifluorometanossulfoniloxi)fenil]etano-N-metil sulfonamida; 1-[4-(metanossulfonilamino)fenil]etano-N-metil sulfonamida; 6 ΡΕ1606248 1- [4-isobutilfenil]etano-N-acetil sulfonamida; E-2- (3-benzoílfenil)-2-metil-etenossulfonamida; E-2- (3-isopropilfenil)-2-metil-etenossulfonamida; E-2- (4-isobutilfenil)-2-metil-etenossulfonamida; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  7. 7. Compostos de acordo com a reivindicação 6, em que os compostos são etanossulfonamidas, na forma de enantiómeros (-) ou (+) individuais.
  8. 8. Composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com as reivindicações 6 ou 7, em mistura intima com um veiculo adequado.
  9. 9. Compostos de acordo com a reivindicação 6 ou 7 para utilização como medicamentos.
  10. 10. Compostos de acordo com a reivindicação 6 para a inibição da quimiotaxia de PMNs humanos induzida por IL-8 .
  11. 11. Compostos de acordo com a reivindicação 6 para o tratamento de psoríase, colite ulcerosa, melanoma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) , penfigóide bolhoso, artrite reumatóide, fibrose idiopática, glomérulo-nefrite e na prevenção e tratamento de lesões causadas por isquémia e reperfusão. Lisboa, 25 de Maio de 2012 1 ΡΕ1606248 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição
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