MX2007000481A - Metodos para tratar hepatitis c. - Google Patents

Metodos para tratar hepatitis c.

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Peter Seongwoo Hwang
James Takasugi
Hongyu Ren
Richard Gerald Wilde
Anthony Turpoff
Alexander Arefolov
Gary Mitchell Karp
Guangming Chen
Jeffrey Allen Campbell
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Abstract

Se han identificado, de conformidad con la presente invencion, compuestos que inhiben la replicacion viral, preferiblemente la replicacion del virus de hepatitis C (HCV), y se proporcionan metodos para su uso; en un aspecto de la invencion se proporcionan compuestos utiles en el tratamiento o prevencion de una infeccion viral; en otro aspecto de la invencion se proporcionan compuestos utiles en el tratamiento o prevencion de infeccion por HCV.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR HEPATITIS C INTERREFERENCIA CON SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. No. 60/587,487, presentada el 14 de julio de 2004, la solicitud provisional de EE. UU. No. 60/634,979, presentada el 13 de diciembre de 2004, la solicitud provisional de EE. UU. No. 60/645,586, presentada el 24 de enero de 2005, la solicitud provisional de EE. UU. No. 60/665,349, presentada el 28 de marzo de 2005, y la solicitud provisional de EE. UU. No. 60/675,440, presentada el 28 de abril de 2005, todas las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Esta solicitud también reclama la prioridad de la solicitud internacional titulada " ethods for Treating Hepatitis C", caso de abogado No. 19025.037, presentada el 14 de julio de 2005, dicha solicitud se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos de tratamiento de la hepatitis C usando compuestos de indol que modifican el control de la traducción del virus de la hepatitis C.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha informado que aproximadamente 170 millones de personas en todo el mundo están infectadas con el virus de la hepatitis C (VHC), el agente causante de la hepatitis C. De 70 a 80 por ciento de las infecciones por VHC producen infección crónica del hígado, lo que a su vez puede resultar en enfermedades hepáticas severas que incluyen fibrosis hepática, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular (115). El VHC constituye el género Hepacivirus de la familia Flaviviridae (106) y contiene un genoma de ARN de 9.6 kb de cadena positiva. Las características del genoma del VHC incluyen una región no traducida (UTR) 5' que codifica un sitio de entrada de ribosoma interno (I RES), que dirige la traducción de un marco de lectura abierto (ORF) grande único que codifica una poliproteína de 3,010 aminoácidos. El ORF del VHC es seguido por una UTR 3' de longitud variable que depende de la variante de VHC, que codifica las secuencias requeridas para la iniciación de la síntesis de la cadena antigenómica (79). Tanto el IRES como la UTR 3' del VHC codifican regiones de estructuras de ARN que son requeridas para la traducción y duplicación del genoma. La poliproteína del VHC es procesada posteriormente a su traducción para dar por lo menos 10 proteínas virales maduras, que incluyen el núcleo de proteínas estructurales (nucleocápside putativa), E1 y E2, y las proteínas no estructurales (NS) NS2 a NS5B.
Se ha mostrado que tres elementos distintos están implicados en la traducción mediada por IRES de VHC: (1 ) la integridad de la estructura global del IRES de VHC; (2) la región 3'-terminal del genoma del VHC; y (3) factores celulares de acción trans que ¡nteraccionan con el elemento del IRES de VHC y ayudan al inico de la traducción (35). El inicio de la síntesis de proteínas en células eucarióticas sigue predominantemente la primera regla de AUG dependiente del casquete 5' (61). Sin embargo, se ha mostrado que un número creciente de ARNm's virales (6, 12, 28, 31a, 50, 95, 97, 98, 105, 128) y celulares (18, 39, 45, 78, 91 , 130) utilizan un elemento IRES para dirigir el inicio de la traducción. En 1992 se informó de un elemento IRES en la UTR 5' del genoma de ARN del VHC (129), indicando que la síntesis de la proteína viral se inicia de manera independiente del casquete. Se puede usar un sistema de expresión bicistrónico para definir y evaluar la función de los elementos IRES. Este sistema de prueba aloja dos genes reporteros diferentes en los que el gen reportero próximo a 5' es expresado por un mecanismo de traducción dependiente de casquete, mientras que el segundo reportero solo es expresado si una secuencia de dirección 5' insertada en el espacio intergénico contiene un elemento de secuencia IRES. Usando este sistema, se demostró sin ambigüedades que un IRES putativo en la UTR 5' del VHC funciona como un IRES implicado en el control de traducción de proteínas virales (133). Estudios de traducción in vivo, transfección de ARN y mutagénesis, dieron más evidencia de que la UTR 5' del VHC contiene un elemento IRES (23, 41 , 42, 108, 129, 132, 133, 134).. Estudios tanto in vitro como basados en células demostraron que el IRES del VHC guía los factores de iniciación de traducción celular a un sitio interno del ARN viral (56, 58, 120), demostrando así funcionalmente la actividad del IRES del VHC. Estos resultados, considerados en conjunto, demuestran que la UTR 5' del VHC contiene un elemento IRES que tiene una función activa y crucial en el mecanismo de iniciación interna de la traducción de proteína del VHC. El IRES es una de las regiones más conservadas del genoma del VHC, reflejando su naturaleza esencial para la duplicación viral y la síntesis de proteína (13, 118, 122). Aunque las secuencias 5' y 3' del IRES parecen tener una función en el control de iniciación de traducción (42, 109, 110, 113, 136), el requerimiento mínimo de secuencia para la función del IRES del VHC ha sido ubicado en una región entre los nucleótidos 44-354 (40). El sondeo bioquímico y la modelación en computadora indican que el IRES del VHC y su secuencia 5' se pliega formando una estructura distinta que consiste en cuatro dominios principales y un nudo falso (11 , 42, 122). El dominio I contiene una estructura pequeña de horquilla que no parece ser una parte funcional del elemento IRES, aunque los dominios II, III y IV contienen la actividad del IRES del VHC (43, 111 ). Recientemente se han establecido relaciones entre las estructuras secundarias y terciarias del IRES del VHC y su función (5, 55, 56, 99, 124). Los dominios II y lll consisten en múltiples tallos, asas y protuberancias y son importantes para la actividad del IRES (23, 40, 51 , 52, 54, 56, 64, 74, 75, 93, 107, 108, 110, 124, 127, 131 , 139). El dominio II puede inducir cambios conformacionales en el ribosoma que han sido implicados en el proceso decodificador (124). El dominio lll tiene el grado más alto de conservación estructural entre las diferentes cepas del VHC. Comprende el núcleo del IRES del flavivirus y tiene 6 subdominios (40). Varios estudios han mostrado que el subdominio 11 Id forma complejas estructuras secundarias/terciarias, y que es crítico para la actividad de iniciación (55, 56, 57, 124, 129). El dominio IV tiene una horquilla que abarca el codón de iniciación y es específico para el IRES del VHC (41 , 122), pero la función precisa del dominio IV en la actividad del IRES sigue siendo controvertida (41 , 112). La función del IRES del VHC es colocar la maquinaria de traducción cerca de un codón iniciador interno en el ARNm viral. El mecanismo de iniciación de traducción del IRES del VHC difiere significativamente de la iniciación de traducción dependiente del casquete 5' (7, 21 , 31 , 35, 81 , 96, 114, 123). La mayoría de los ARNm's celulares con casquete utilizan varios vectores de iniciación (eIFs) que son requeridos para el proceso de iniciación de traducción. Los pasos iniciales del proceso requieren de proteínas que interaccionan con la estructura de casquete 5' y recluían la subunidad ribosomal 40S hacia la región proximal al casquete del ARNm. Este complejo explora entonces el extremo 3' del casquete, hasta alcanzar un codón AUG en el cual iniciar la traducción (21 , 114). Sin embargo, en el caso del VHC, la funcionalidad IRES reemplaza la estructura de casquete 5', permitiendo a la subunidad ribosomal 40S y elF3 unirse directamente al ARN. El subdominio llld del IRES del VHC aloja el sitio de unión de la subunidad ribosomal 40S, y los únicos factores de iniciación requeridos para iniciar la traducción son elF2, elF3 y elF4E (15, 58, 94, 100, 120, 124). La proteína de unión de rastreo de polipirimidina (PTB) y el autoantígeno La son factores de iniciación de traducción no canónicos que se unen al IRES del VHC e incrementan su actividad (1 , 2, 3, 4, 5, 30, 48, 49, 53). La PTB, una proteína de 57 kDa implicada en el empalme de ARN, es también es necesaria para un inicio de traducción mediado por IRES del ARNm de plcornavirus y algunos ARNm's celulares (10, 11 , 36, 53, 59, 89, 92). El autoantígeno La, una proteína de doble cadena no enrollada de 52 kDa, también aumenta la actividad del poliovirus e IRES's celulares (38, 85, 86). Otros factores celulares implicados en la iniciación de traducción mediada por el IRES del VHC incluyen la subunidad a de proteasoma PSMA7 (62), proteína ribosomal S5 (26), proteína ribosomal S9 (24, 25, 100), y hnRNPL (33). Sin embargo, la función de estas proteínas de unión de ARN en la iniciación de traducción mediada por IRES del VHC es poco clara. Recientemente se informó que la actividad del interferón (IFN) a contra la duplicación del VHC podría hacer blanco en la iniciación de la traducción mediada por IRES del VHC, ocasionando una reducción de la concentración de la proteína La (117). De esta manera, un inhibidor que bloquea la interacción entre el IRES y los factores no canónicos podría inhibir eficientemente la duplicación del VHC y carecer de citotoxicidad. Actualmente solo el ¡nterferón (IFN) a y el análogo de nucleósido ribavirina, en combinación, son comercializados para el tratamiento de la infección por VHC. Sin embargo, estos dos agentes son inmunomoduladores y tienen una eficacia limitada, toxicidad relativamente alta y costo elevado (80, 83, 84, 138). Aunque el resultado del tratamiento es variable entre los seis genotipos principales de VHC, solo aproximadamente la mitad de todos los pacientes tratados responde a la terapia, sugiriendo que el virus codifica productos de proteína que pueden atenuar directa o indirectamente la acción antiviral del IFN. Los IFN's son producidos naturalmente en respuesta a la infección viral, y la exposición celular al IFN induce la expresión de una variedad de genes estimulados por IFN (ISG's), muchos de los cuales tienen una función antiviral. La acción de los ISG's puede limitar la duplicación del virus en múltiples puntos dentro del ciclo de duplicación. Persiste la necesidad de medios más eficientes para el tratamiento de pacientes que sufren del VHC. Específicamente, existe la necesidad de fármacos antivirales novedosos que no tengan resistencia cruzada con las modalidades de tratamiento existentes, y que muestren sinergia con otros agentes anti-VHC. Los solicitantes se dispusieron a identificar fármacos candidatos que inhibieran la infección del VHC e identificaron exitosamente compuestos de indol que son útiles como agentes anti-VHC. Sin limitarse a una teoría, se cree que los compuestos de la presente invención inhiben la iniciación, alargamiento y terminación mediadas por IRES, es decir, la traducción. Los compuestos de la presente invención también son útiles para inhibir la traducción de otros virus independientes de casquete que contienen un elemento IRES. Tales virus incluyen los del género picornavirus, tales como poliovirus, virus de la hepatitis A y rinovirus; los del género coronavirus, tales como SARS; los del género arbovirus; los del género flavivirus, tales como los virus de la fiebre amarilla, dengue y virus del Nilo; herpesvirus tales como el virus del herpes simple y herpesvirus asociados con el sarcoma de Kaposi, o cualquier otro virus con un modo de duplicación similar. Además, los compuestos de la invención también son útiles para inhibir el VIH o cualquier otro virus con un modo de traducción similar. Todos los documentos referidos en la presente se incorporan como referencia en la presente solicitud como si se indicara completamente en la presente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se han identificado compuestos que pueden inhibir la duplicación del VHC. También de acuerdo con la presente invención, se han identificado compuestos que pueden inhibir la infección por VHC y se proveen métodos para su producción. En un aspecto de la invención, se proveen compuestos de fórmula (I) que son útiles en la prevención y/o tratamiento de la infección causada por el VHC. Sin limitarse a una teoría, se cree que los compuestos de la presente invención inhiben la iniciación, alargamiento y terminación mediadas por IRES, es decir, la traducción. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles para inhibir y/o tratar otras infecciones virales en donde el virus contiene un elemento IRES. Tales virus incluyen los del género picornavirus, tales como por ejemplo, sin limitación, poliovirus, virus de la hepatitis A y rinovirus; los del género coronavirusrtales como por ejemplo, sin limitación, SARS; los del género arbovirus; los del género flavivirus, tales como por ejemplo, sin limitación, los virus de la fiebre amarilla, dengue y virus del Nilo; herpesvirus tales como por ejemplo, sin limitación, el virus del herpes simple y herpesvirus asociados con el sarcoma de Kaposi; o cualquier otro virus con un modo de duplicación similar. Además, los compuestos de la invención también son útiles para inhibir el VIH o cualquier otro virus con un modo de traducción similar. En otro aspecto de la invención se proveen métodos para la prevención y/o tratamiento de la infección por VHC. En otro aspecto de la invención se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención para la prevención y/o tratamiento de la infección por VHC. En una modalidad, la invención está dirigida a métodos de inhibición de la iniciación y traducción mediadas por IRES, que comprende administrar una cantidad de uno o más compuestos de la invención, efectiva para inhibir la iniciación y la traducción mediadas por IRES, a un sujeto en necesidad del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Modalidad 1. Una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de la infección causada por el virus de la hepatitis C (VHC), que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto que tiene la siguiente fórmula: en donde: X es: -hidrógeno; -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo de C-i a C6; -un grupo formilo; -un arilo de Ce a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a Ce, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más halógenos, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C a C6; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, sustituido opcionalmente en el nitrógeno con un alquilo de Ci a Ce; en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo de C-i a C6, y n es 0 o 1 ; en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define arriba, o un -SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o en donde Rd es un alquilo de Ci a C6 o un arilo de C6 a C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo de Ci a C6; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -CH2O-Rf, en donde Rf es un arilo de C6 a C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo de Ci a C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un alquilo de Ci a C6; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de C-i a C , sustituido opcionalmente con un arilo de CQ a C8, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con - COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógenos, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, o -un hidroxi, -un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo -NR¡S02RX, en donde Rx es como se define arriba y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de C-i a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, en donde Rk es: -un alquilo de Ci a Ce, -un hidrógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno 5 o más alquilos de Ci a C6, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde~R?Tes como se define arriba, 10 -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N', o -CORi, en donde R? es un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un hidroxi, 15 -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C-i a C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo de Ci a Ce, sustituido opcionalmente con: 20 -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NRxSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, 5 -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos de Ci a C6 están sustituldospopcionalmeñte con: -un hidroxi 10 -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un alcoxi, -un heterociclo de 3 a 7 miembros, sustituido 15 opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente 20 con: -un alquilo, -uno o más halógenos, -un grupo nitro, o -uno o más alcoxis, -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo de C-i a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo de Ce a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de G6 a-G8, sustituido opcionalmente "con un halógeno, 10 -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un hidrógeno, -y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, 20 -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo de C-, a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -y en donde Rr es: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: 15 -un alquilo de C-i a C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo de Ce a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se 20 define arriba, -un alquilo de C a C8 sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, 5 -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un-alquilo-de-G? a C12, sustituido opcionalmente con: 10 -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, 15 -un halógeno, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de Ce a C8, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o 20 -un alquilo de C1 a C6, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o 5 -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -ün -CORx,~en-donde R?-es eo o-se-define arriba, o -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente 10 con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se 15 define arriba, -un hidroxilo, -un hidroxilo, o -un alcoxi, -y en donde Rw es: 20 -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno de C2 a C6, -un alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de-Gr-a-Gß, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, en donde Ry es un alquilo de CT a C6 o hidrógeno, en donde Rz es hidrógeno o un alquilo de C-i a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -S02Raa, en donde Raa es: -un alquilo de Ci a C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -NHR b, en donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, 5 -un halógeno, -un alquilo de Ci a Ce, sustituido opcionalmente con un grupo ciano, -un amino sustituido-opcionalmefite-eon-unoprmás alquilos de Ci a C6, 10 -un -NHPORxR?, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo de Ci a Ce, sustituido opcionalmente con un halógeno, y Rff es: 15 -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo de C-i a C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define 20 arriba, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino sustituido opcionalmente 5 con uno o más alquilos de ^ a C6, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos- están sustituidos-opcionalmente con un halógeno, 10 -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, 15 -un haloalqullo, -un haloalcoxl, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, 20 -grupos heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo -NR¡¡SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de C-i a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -Z es: -un hidrógeno; -un alquilo de Ci a C& sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -uno o más halógenos, o -un arilo de C6 a C8; -un alquileno de C2 a C6; -un arilo de Ce a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más alquilos de Ci a Ce; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; Ri es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un heterocJclo_de-5-?-6- miembros; -un alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -un alquilo de C-i a C6 sustituido opcionalmente con un dialquilamino o un heterociclo de 5 o 6 miembros; o ~R? junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; -un grupo amino; -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno-o más halógenos, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un dialquil-amino sustituido opcionalmente con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de d a C6, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un grupo arilo de C6 a C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; -un haloalquilo; -un grupo amida sustituido opcionalmente con: -un grupo hidroxi, o -un arilo de C6 a C8; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -NHCORjj, en donde R¡¡ es: -un alcoxi, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C, a C6; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o R2 junto con R-i forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define arriba; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un agente anti-VHC adicional. Modalidad 2. La composición farmacéutica de la modalidad 1 , en donde dicho agente anti-VHC adicional se selecciona del grupo que consiste en interferón pegilado, interferón no pegilado, ribavirina o profármacos o derivados de la misma, un inhibidor de glucosidasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibrótico, un inhibidor de caspasa, un fármaco dirigido a los inhibidores de inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), timosina alfa 1 sintética, vacunas terapéuticas, inmunomoduladores, un inhibidor de glicosidasa, un inhibidor de helicasa, un agonista del receptor de tipo peaje, y combinaciones de los mismos. Modalidad 3. La composición farmacéutica de la modalidad 1 , en donde X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo ciano y un grupo -CORa, en donde Ra es un alquilo de C-i a Ce o un dialquilamino. Modalidad.4. La-composición farmacéutica de la modalrdaTTIT en donde Y se selecciona del grupo que consiste en: Modalidad 5. La composición farmacéutica de la modalidad 1 , Y se selecciona del grupo que consiste en: Modalidad 6. La composición farmacéutica de la modalidad 1 , en donde R es un hidrógeno. Modalidad 7. La composición farmacéutica de la modalidad 1 , en donde R^ se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno, un grupo nitro, o un alcoxi. Modalidad 8. La composición farmacéutica de la modalidad 1 , en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en un hidroxi, un hidrógeno, un grupo haloalquilo, un grupo nitro, una amida, -COORx o un alcoxi. Modalidad 9. La composición farmacéutica de la modalidad 1 , en donde R3 es un hidrógeno.
Modalidad 10. La composición farmacéutica de la modalidad 1 , en donde dicho compuesto se selecciona de los compuestos del cuadro A. Modalidad 11. La composición farmacéutica de la modalidad 1 , en donde dicho compuesto se selecciona de los compuestos del cuadro B, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Modalidad 12. La composición farmacéutica de la modalidad 11 , en donde dicha ompo iciorrtambién comprende por lo menos un agente anti-VHC adicional seleccionado del grupo que consiste en interferón pegilado, interferón no pegilado, ribavirina o profármacos o derivados de la misma, un inhibidor de glucosidasa, un Inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibrótico, un inhibidor de caspasa, un fármaco dirigido a los inhibidores de inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), timosina alfa 1 sintética, vacunas terapéuticas, ¡nmunomoduladores, un inhibidor de glicosidasa, un inhibidor de helicasa, un agonista del receptor de tipo peaje, y combinaciones de los mismos. Modalidad 13. Un método para el tratamiento de una infección causada por el virus de la hepatitis C (VHC) en un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva para inhibir el VHC de por lo menos un compuesto que tiene la fórmula: en donde: X es: -hidrógeno; -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo de Ci a C6l -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORX) en donde Rx es un alquilo de CT a C6; -un grupo formilo; -un arilo de C6 a Ce sustituido opcionalmente con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más halógenos, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un benzofurano; -un benzotioTeno; -un dibenzofurano; -un d ¡benzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, sustituido opcionalmente en el nitrógeno con un alquilo en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo de Ci a Ce, y n es 0 o 1 ; en-donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define arriba, o un -SO2Rx, en donde Rx es 10 como se define arriba; o 15 en donde Rd es un alquilo de Ci a C6 o un arilo de Ce a C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo de C-i a Ce, -un arilo de C6 a Cs sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, 20 -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -CH O-Rf, en donde Rf es un arilo de C6 a C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo de Ci a C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un alquilo de C-i a C6; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alqüiló~dé C? a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con - COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógenos, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, o -un hidroxi, 5 -un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C-¡ a Ce, -un grupo -NR¡S02Rx, en donde Rx es como se define arriba y R¡ es: -un hidrógeno, 10 -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, 15 -un grupo -NRjCORk, en donde Rk es: -un alquilo de O) a C6, -un hidrógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, y Rj es: 20 -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -CORi, en donde R| es un heterociclo de 5 o 6 5 miembros sustituido opcionalmente con un hidroxi, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo-nitro, -un grupo alquilo de Ci a Ce, sustituido opcionalmente 10 con: -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NRxSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, 15 -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -CORm, en donde Rm es: 20 -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos de Ci a C6 están sustituidos opcionalmente con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, -un alcoxi, 5 -un heterociclo de 3 a 7 miembros, sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o 10 -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo, -uno o más halógenos, -un grupo nitro, o 15 -uno o más alcoxis, -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un alcoxi, o 20 -un arilo de Ce a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un hidrógeno, -y en donde R0 es: jni?idrógeno, -un alquilo de Ci a C6, 10 -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: 15 -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define 20 arriba, -y en donde Rr es: -un arilo de Ce a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo de C6 a C8, o 10 -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un halógeno, 15 -un alquileno, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define 20 arriba, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo de Ci a C?2, sustituido opcionalmente con: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, 5 -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a CsTsOstitOido opciónalmente con: -un alcoxi, 10 -un halógeno, o -un alquilo de Ci a C6, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -y Rt es: -un hidrógeno, 15 -un alquilo de Ci a Ce, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, 20 -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, 5 -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un hidroxilo, -un hidroxilo, o -un alcoxi, 10 -y en donde Rw es: -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo de C6 a C8, o 15 -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno de C2 a Ce, -un alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o 20 -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, en donde Ry es un alquilo de C? a C6 o hidrógeno, en donde Rz es hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8, -un grupo -SRx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es: -un alquilo de Ci a C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define arriba; 10 -un grupo *- - - , — = ec en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, 20 -un hidroxi, -un halógeno, -un alquiló de C? a C6, sustituido opcionalmente con un grupo ciano, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquílos de C, a Ce, -un -NHPORxR?, en donde Rx es como se define arriba, 5 -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, 10 -un haloalcoxi, -un alquilo de Ci a C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: 15 -un hidrógeno, -un alquilo de C? a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o 20 -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, 5 -y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquiloT -un haloalcoxi, o 10 -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, -grupos heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más 15 alquilos de Ci a C6, -un grupo -NR¡¡SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, 20 -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -Z es: -un hidrógeno; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -uno o más halógenos, o -un arilo de C6 a C8; -un alquileno de C2 a C6; -un arilo de~C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más alquilos de Ci a C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un arilo de C6 a Cs, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con un dialquilamino o un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -Ri junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; -un grupo amino; -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un dialquil-amino sustituido opcionalmente con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de C? a C6, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un grupo arilo de C6 a C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; -un haloalquilo; -un grupo amida sustituido opciónalmenfe con: -un grupo hidroxi, o -un arilo de C6 a C8; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -NHCORjj, en donde Rjj es: -un alcoxi, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; -un grupo -NHSO2RX, en donde Rx es como se define arriba; o R2 junto con R1 forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define arriba; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Modalidad 14. El método de la modalidad 13, en donde dicha composición farmacéutica también comprende por lo menos un agente anti-V?C-adrcionalr Modalidad 15. El método de la modalidad 14, en donde dicho agente anti-VHC adicional (por lo menos uno) se selecciona del grupo que consiste en interferón pegilado, interferón no pegilado, ribavirina o profármacos o derivados de ia misma, un inhibidor de glucosidasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibrótico, un inhibidor de caspasa, un fármaco dirigido a los inhibidores de inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), timosina alfa 1 sintética, vacunas terapéuticas, ¡nmunomoduladores, un inhibidor de glicosidasa, un inhibidor de helicasa, un agonista del receptor de tipo peaje, y combinaciones de los mismos. Modalidad 16. El método de la modalidad 13, en donde X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo ciano y un grupo -CORa, en donde Ra es un alquilo de Ci a Ce o un dialquilamino. Modalidad 17. El método de la modalidad 13, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en: Modalidad 18. El método de la modalidad 13, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en: Modalidad 19. El método de la modalidad 13, en donde R es un hidrógeno. Modalidad 20: El método de la modalidad 13, en donde Ri se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno; un halógeno; un grupo nitro; un heterociclo de 5 o 6 miembros; un alcoxi sustituido opcionalmente con: un arilo de C a C8; un arilo de C6 a Cs sustituido opcionalmente con un alcoxi. Modalidad 21. El método de la modalidad 13, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en: un grupo nitro; un hidrógeno; un halógeno; un grupo hidroxi; un grupo alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con: uno o más halógenos, un grupo -OCORx en donde R* es como se define arriba, -un dialquil-amino sustituido opcionalmente con un alcoxi, un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros; un grupo amida; y un grupo -NHSO2Rx en donde Rx es como se define arriba. Modalidad 22. El método de la modalidad 13, en donde R3 es un hidrógeno. Modalidad 23. El método de la modalidad 13, en donde dicho compuesto se selecciona de los compuestos déPcuadro A. Modalidad 24. El método de la modalidad 13, en donde dicho compuesto se selecciona de los compuestos del cuadro B. Modalidad 25. Un método de tratamiento o prevención de una infección causada por un virus en un sujeto, en donde dicho virus comprende un sitio de entrada de ribosoma interno (IRES), que comprende administrar a dicho sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora viral de uno o más compuestos que tienen la siguiente fórmula: en donde: X es: -hidrógeno; -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo de Ci á C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; -un grupo formilo; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más halógenos, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C| a Ce, -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un d ¡benzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, sustituido opcionalmente en el nitrógeno con un alquilo de Ci a Ce, o un alquilo de Ci a C6, y n es 0 o 1 ; en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define arriba, o un -SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o en donde Rd es un alquilo de Ci a C6 o un arilo de C6 a C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo de Ci a C6; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -CH2O-Rf, en donde Rf es un arilo de C6 a C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo de Ci a Ce o un hidrógeno y Rh es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un alquilo de Ci a C6; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con - COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un arilo de Ce a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógenos, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, o -un hidroxi, -un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo -NR¡SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, 5 -un grupo -NRjCORk, en donde Rk es: -un alquilo de Ci a Ce, -un hidrógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, y Rj es: 10 -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o 15 -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -COR|, en donde R| es un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un hidroxi, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más 20 alquilos de Ci a C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NRxSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, 5 -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -CORm, en donde Rm es: 10 -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C? a C6, en donde los alqullos de Ci a C6 están sustituidos opcionalmente con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 o 6 miembros, 15 -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, -un alcoxi, -un heterociclo de 3 a 7 miembros, sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, sustituido 20 opcionalmente con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo, -uno o más halógenos, -un grupo nitro, o -uno o más alcoxis, -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un alcoxi, o 10 -un arilo de C6 a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de Ce a C8, sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido 15 opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, -un hidrógeno, 20 -y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, 5 -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o 10 -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -y en donde Rr es: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, 20 -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo de Ce a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un halógeno, 5 -un alquileno, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define 10 arriba, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo de Ci a C?2, sustituido opcionalmente con: -un arilo de Ce a C8 sustituido opcionalmente 15 con un alquilo de Ci a C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o 20 -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo de Ci a C6, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -y Rt es: -un hidrógeno, 5 -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, 10 -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: 15 -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, 20 -un hidroxilo, -un hidroxilo, o -un alcoxi, -y en donde Rw es: -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno de C2 a C6, -un alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o 10 -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o 10 sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, en donde Ry es un alquilo de Ci a o hidrógeno, en donde Rz es hidrógeno o un alquilo de Ci a Ce, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es: -un alquilo de Ci a C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un hidroxi o un grupo -COORx, en'dóhde Rx es como se define arriba, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo VCC en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, 5 -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, 10 -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un grupo ciano, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C, a C6, -un -NHPORxRx, en donde Rx es como se define 15 arriba, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, 20 -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo de Ci a C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6 sustituido 5 opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un— afnino— sustituido— opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, 10 -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alqullos de Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, 15 -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, 20 -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, -grupos heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo -NR¡¡S02Rx, en donde Rx es como se define arriba, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -Z es: -un hidrógeno; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -uno o más halógenos, o -un arilo de C6 a C8; -un alquileno de C2 a C6; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más alquilos de Ci a C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; Ri es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -un alquilo de Ci a C sustituido opcionalmente con un dialquilamino o un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -R? junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; -un grupo amino; -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un dialquil-amino sustituido opcionalmente con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un grupo arilo de C6 a C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; -un haloalquilo; -un grupo amida sustituido opcionalmente con: -un grupo hidroxi, o -un arilo de C6 a C8; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -NHCORjj, en donde Ry es: -un alcoxi, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un grupo -ORkk, en donde R k es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o R2 junto con Ri forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define arriba; y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Modalidad 33. El método de la modalidad 32, en donde dicha composición farmacéutica también comprende por lo menos un agente antlviral adicional. Modalidad 34. El método de la modalidad 33, en donde dicho agente antiviral adicional (por lo menos uno) se selecciona del grupo que consiste en interferón pegilado, interferón no pegilado, ribavirina o profármacos o derivados de la misma, un inhibidor de glucosidasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibrótico, un inhibidor de caspasa, un fármaco dirigido a los inhibidores de inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), timosina alfa 1 sintética, vacunas terapéuticas, inmunomoduladores, un inhibidor de glicosidasa, un inhibidor de helicasa, un agonista del receptor de tipo peaje, y combinaciones de los mismos. Modalidad 26. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes: 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 40 41 42 43 44 45 46 47 48 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 592 593 594 595 596 597 598 599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 ~680~ 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690 4 797 798 799 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 Modalidad 27. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes. 22 23 26 48 53 69 81 82 83 84 85 86 87 88 94 206 207 211 213 214 216 217 218 219 220 221 223 233 243 251 397 398 399 401 403 405 406 408 413 415 416 41-7 611 612 613 614 616 617 618 619 621 622 623 625 626 627 628 631 633 635 636 637 641 650 652 661 662 666 667 698 699 701 702 706 707 709 713 715 716 717 720 723 724 725 726 727 728 730 731 732 734 735 736 737 738 741 742 743 744 762 763 764 767 771 772 774 775 776 777 778 779 780 781 784 Modalidad 27. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes: 611 613 614 616 617 618 625 627 628 635 637 652 764 767 771 772 774 76" 777 778 779 781 789 790 791 792 793 Modalidad 29. Una composición farmacéutica para afectar la actividad del IRES viral en un sujeto infectado con un virus, que comprende uno o más compuestos que tienen la siguiente fórmula: en donde: X es: -hidrógeno; -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de lTCJ sustituido opcionalmente con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; -un grupo formilo; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de C-i a C6, -un arilo de C6 a Cs sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más halógenos, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de CT a Ce', -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un iñdóir sustituido opcionalmente en el nitrógeno con un alquilo de Ci a Ce,' en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, y n es 0 o 1 ; en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define arriba, o un -SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o en donde Rd es un alquilo de CT a C6 o un arilo de C6 a C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo de Ci a C6; -un arilo de C6 a C8 sustituido opclonalmente con: -un alquilo de C-i a C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -CH2O-Rf, en donde Rf es un arilo de C6 a C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo de Ci a C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un alquilo de C^ a C6; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de C-i a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8, -un arilo de Ce a C8, sustituido opcionalmente con - COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógenos, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, o -un hidroxi, -un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C-] a Ce, -un grupo -NR¡S02RXl en donde Rx es como se define arriba y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a Ce, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se 5 define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupóV fRjCORk, en donde R es: -un alquilo de C-i a Ce, 10 -un hidrógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo de C-i a C6, 15 -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", O 20 -CORi, en donde R| es un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un hidroxi, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se 5 define arriba, o -un grupo -NRxS?2Rx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalcoxi, -un halógeno, 10 -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos de C-i a 15 C6 están sustituidos opcionalmente con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, 20 -un alcoxi, -un heterociclo de 3 a 7 miembros, sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo de C6 a Ce sustituido opcionalmente con: -un alquilo, -uno o más halógenos, -un grupo nitro, o -uno o más alcoxis, -un grupo -NR0CORP, en donde Rp es: 10 -un alquilo de C-i a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo de C6 a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, 15 -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C-i a C6, -un hidrógeno, -y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo de C-i a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define 5 arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -urrgrupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, 10 -un alquilo de C-i a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, 15 -y en donde Rr es: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de C-i a C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, 5 -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo de C6 a C8, o 10 -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: 15 -un alquilo de Ci a C-?2, sustituido opcionalmente con: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6 o un alcoxi, -un alquileno, 20 -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a Cs, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo de C-i a C6, o 5 -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -y Rt es: -un hidrógeno, -arnalqurlopd-e Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define 10 arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, 15 -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se 20 define arriba, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un hidroxilo, -un hidroxilo, o -un alcoxi, -y en donde Rw es: -un alquilo de Ci a C sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo de Ce a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno de C2 a C6, 10 -un alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: 15 -un alquilo de Ci a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o 20 -un sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, en donde Ry es un alquilo de Ci a C6 o hidrógeno, en donde Rz es hidrógeno o un alquilo de d a Ce, sustituido opcionalmente con un arilo de C a C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es: -un alquilo de Ci a C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o 03iálqu?l-amino sustituido opcionalmente con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un grupo ciano, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un -NHPORxRx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo de C-i a Ce, o -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, 5 -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a Ce sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, 10 -un halógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, en donde los 15 alquilos están sustituidos opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -y Rgg es: 20 -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C^, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, -grupos heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Oí a C6, -un grupo -NR¡¡SO2Rx, en donde Rx es como se define-arribB0y-R¡¡ es -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -Z es: -un hidrógeno; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -uno o más halógenos, o -un arilo de C6 a C8; -un alquileno de C2 a Ce, -un arilo de Ce a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más alquilos de C-t a C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un arilo de C a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con un dialquilamino o un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -R? junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; -un grupo amino; -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un dialquil-amino sustituido opcionalmente con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un grupo arilo de C6 a C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; -un haloalquilo; -un grupo amida sustituido opcionalmente con: -un grupo hidroxi, o -un arilo de C6 a C8; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -NHCORjj, en donde Rj¡ es: -un alcoxi, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o R2 junto con Ri forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define arriba; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más compuestos conocidos que afectan la actividad del IRES.
Modalidad 30. La composición farmacéutica de la modalidad 29, en donde dicho compuesto conocido que afecta la actividad del IRES (uno o más) afecta la traducción mediada por el IRES del ORF único que codifica la poliproteína. Modalidad 31. Un método para afectar la actividad del IRES viral en un sujeto infectado con un virus, que comprende administrar a dicho sujeto uno o más compuestos que tienen la siguiente fórmula: en donde: X es: -hidrógeno; -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; -un grupo formilo; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más halógenos, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, sustituido opcionalmente en el nitrógeno con un alquilo de Ci a Ce', en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, y n es 0 o 1 ; en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define arriba, o un -SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o en donde R es un alquilo de Ci a C6 o un arilo de Ce a C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo de Ci a C6; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -CH2O-Rf, en donde Rf es un arilo de C6 a C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo de Ci a Ce o un hidrógeno y Rh es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un alquilo de Ci a C6; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de Ce a C8, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con - COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un arilo de Ce a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un hidroxi; -uno o más halógenos, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, o -un hidroxi, -un grupo amíno sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo -NR¡SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, en donde R es: -un alquilo de Ci a C6, -un hidrógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno 5 o más alquilos de Ci a C6, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, 10 -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -CORi, en donde R? es un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un hidroxí, 15 -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, -un grupo nitro, -un grupo alquilo de Ci a Ce, sustituido opcionalmente con: 20 -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NRxS02Rx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, 5 -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, en donde los alquilos de Ci a C6 están sustituidos opcionalmente con: -un hidroxi 10 -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un alcoxí, -un heterocíclo de 3 a 7 miembros, sustituido 15 opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo de C a C8 sustituido opcionalmente 20 con: -un alquilo, -uno o más halógenos, -un grupo nitro, o -uno o más alcoxis, -un grupo -NR0CORP, en donde Rp es: -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo de C6 a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opciónalmente con un halógeno, 10 -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un hidrógeno, -y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a Ce, 20 -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a Ce, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -y en donde-Rr es: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: 15 -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORSl en donde Rs es un arilo de Ce a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se 20 define arriba, -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, 5 -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo de Ci a C? , sustituido opcionalmente con: 10 -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, 15 -un halógeno, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o 20 -un alquilo de Ci a C6, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o 5 -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente 10 con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se 15 define arriba, -un hidroxilo, -un hidroxilo, o -un alcoxl, -y en donde Rw es: 20 -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo de C6 a Cs, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno de C2 a C6, -un alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de C1 a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, en donde Ry es un alquilo de Ci a Ce o hidrógeno, en donde Rz es hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de Ce a C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -S?2Raa, en donde Raa es: -un alquilo de Ci a C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un hidroxí o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -NHRbb, en donde R b es: -un grupo -C(=S)NH2, o PO(ORx)2, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un -un arilo de C6 a C8, sustituido opcíonalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxí, -un hidroxi, 5 -un halógeno, -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un grupo cíano, -un amino sustituido opcionálmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, 10 -un -NHPORxR?, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un halógeno, y Rff es: 15 -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxí, -un alquilo de Ci a C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define 20 arriba, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a Ce sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino sustituido opcionalmente 5 con uno o más alquilos de Ci a C6, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un halógeno, 10 -un heterocíclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, 15 -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, 20 -grupos heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, -un grupo -NR¡iS02Rx, en donde Rx es como se define arriba, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; Z es: -un hidrógeno; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -uno o más halógenos, o -un arilo de C6 a C8; -un alquileno de C2 a Ce; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcíonalmente con un alcoxi o uno o más alquilos de C1 a C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; Ri es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con un dialquilamino o un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -R? junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; -un grupo amino; -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un dialquil-amino sustituido opcionalmente con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un grupo arilo de C6 a C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; -un haloalquilo; -un grupo amida sustituido opcionalmente con: -un grupo hidroxi, o -un arilo de C a C8; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -NHCORjj, en donde R¡¡ es: -un alcoxi, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o R2 junto con Ri forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define arriba; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más compuestos conocidos que afectan la actividad del IRES. Modalidad 30. La composición farmacéutica de la modalidad 29, en donde dicho uno o más compuestos conocidos en la técnica para afectar la actividad del IRES afecta la traducción mediada por el IRES de ORF único que codifica la poliproteína. Modalidad 31. Un método para afectar la actividad del IRES en un sujeto infectado con un virus, que comprende la administración a dicho sujeto de uno o más compuestos que tienen la siguiente fórmula: X es: -hidrógeno; -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo de Ci a Ce, -un arilo de CT a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; -un grupo formilo; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de Ce a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más halógenos, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, sustituido opcionalmente en el nitrógeno con un alquilo de C? a C6; en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, y n es 0 o 1 ; en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define arriba, o un -SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o en donde Rd es un alquilo de Ci a C6 o un arilo de C6 a C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo de Ci a C6; -un arilo de Ce a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a Ce, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -CH2O-Rf, en donde Rf es un arilo de C6 a C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo de Ci a C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxí; -un alquilo de Ci a C6; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de C a C8, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con - COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógenos, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, o -un hidroxi, -un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo -NR¡SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, en donde Rk es: -un alquilo de Ci a Ce, -un hidrógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno 5 o más alquilos de Ci a C6, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, 10 -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -COR|, en donde R| es un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un hidroxi, 15 -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: 20 -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NRXS02RX, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, 5 -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, en donde los alquilos de Ci a Ce están sustituidos opcionalmente con: -un hidroxi 10 -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un alcoxi, -un heterociclo de 3 a 7 miembros, sustituido 15 opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH CONH2, o -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente 20 con: -un alquilo, -uno o más halógenos, -un grupo nitro, o -uno o más alcoxis, -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo de C6 a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a~68, sustiluido~spctopalmente con un halógeno, 10 -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un hidrógeno, -y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, 20 -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -y en donde Rr es: -un arilo de Ce a C8 sustituido opcionalmente con: 15 -un alquilo de Ci a Ce, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se 20 define arriba, -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, 5 -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo-de-Ci a C?2, sustituido-opcionalmente con: 10 -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, 15 -un halógeno, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a Cs, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o 20 -un alquilo de Ci a C6, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o 5 -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un rCORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente 10 con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se 15 define arriba, -un hidroxilo, -un hidroxilo, o -un alcoxi, -y en donde Rw es: 20 -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno de C2 a C6, -un alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, en donde Ry es un alquilo de Ci a C6 o hidrógeno, en donde Rz es hidrógeno o un alquilo de Ci a Ce, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es: -un alquilo de Ci a C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un hidroxi o un grupo -COORx en donde Rx es como se define arriba, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -NHRbb, en donde Rb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -R '.CC en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con 5 un grupo ciano, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un -NHPORxR?, en donde Rx es como se define arriba, 10 -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, 15 -un haloalcoxi, -un alquilo de Ci a C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: 20 -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C, a Ce, -un amino sustituido opcionalmente con uno 5 o más alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, 10 y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o 15 -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, -grupos heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más 20 alquilos de Ci a Ce, -un grupo -NR¡¡S02RX, en donde Rx es como se define arriba, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; Z es: -un hidrógeno; -un alquilo de Ci a C sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -uno o más halógenos, o -un arilo de C6 a C8; -un alquileno de C2 a C6; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más alquilos de C] a C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con un dialquilamino o un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -R? junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo de Ci a Ce, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; -un grupo amino; -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un-dralquil-atpipo^stjstitutdO-Opcionalmente con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un grupo arilo de C6 a C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; -un haloalquilo; -un grupo amida sustituido opcionalmente con: -un grupo hidroxi, o -un arilo de C6 a C8; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -NHCORjj, en donde Rj¡ es: -un alcoxi, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6," -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o R junto con Ri forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define arriba; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra la construcción de la quimera de VHC-PV. La estructura de tipo trébol del ARN del PV, una señal de duplicación esencial de acción cis que termina con la proteína enlazada al genoma VPg, está localizada en el extremo 5' del genoma. Los cuadros en negro (VHC) y blanco (PV) representan los marcos de lectura abiertos que codifican polipéptidos virales. La posición del gen del fragmento de núcleo del VHC (los primeros 123 aminoácidos) se denota con Núcleo ?. En general, la secuencia específica de VHC en la VHC-PV abarca los nucleótidos 18 a 710 (139).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se han identificado compuestos que modifican la traducción del VHC y se proveen métodos de uso de estos compuestos para prevenir o tratar las infecciones causadas por el VHC. Sin limitarse a una teoría, se cree que los compuestos de la presente invención inhiben la iniciación y la traducción mediadas por IRES. El IRES del VHC dirige la traducción de un ORF grande único que codifica una poliproteína que es procesada posteriormente a su traducción para formar por lo menos 10 proteínas virales maduras, que incluyen el núcleo de proteínas estructurales (nucleocápsíde putativa), E1 y E2 y las proteínas no estructurales (NS) NS2 a NS5B.
A. Compuestos de la invención En un aspecto de la invención se proveen compuestos que son útiles para prevenir o tratar la infección causada por el VHC. Los compuestos preferidos de la presente invención útiles para prevenir o tratar la infección del VHC incluyen los de fórmula (I) que se muestra abajo. en donde: X es: -hidrógeno; -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcíonalmente con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; -un grupo formilo; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más halógenos, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce', -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotíofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, sustituido opcionalmente en el nitrógeno con un alquilo de Ci a Ce', en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo de Ci a Ce, y n es 0 o 1 ; en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define arriba, o un -SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o en donde Rd es un alquilo de Ci a Ce o un arilo de Ce a C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo de Ci a C6; -un arilo de C a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un alcoxí, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -CH2?-Rf, en donde Rf es un arilo de C6 a C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo de Ci a C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un alquilo de Ci a C6; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de Ce a C8, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con - COOR?, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un arilo de Ce a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un hidroxí, -uno o más halógenos, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, o -un hidroxí, 5 -un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo -NRiSO R?, en donde Rx es como se define arriba y R¡ es: -un hidrógeno, 10 -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, 15 -un grupo -NRjCORk, en donde Rk es: -un alquilo de Ci a C6, -un hidrógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, y Rj es: 20 -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -COR, en donde R| es un heterociclo de 5 o 6 5 miembros sustituido opcionalmente con un hidroxi, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente 10 con: -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NRxSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, 15 -un haloalcoxí, -un halógeno, -un hidroxí, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -CORm, en donde Rm es: 20 -un amíno sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C, a C6, en donde los alquilos de C, a C están sustituidos opcionalmente con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un alcoxi, 5 -un heterocíclo de 3 a 7 miembros, sustituido opcionalmente con un alquilo de C<? a C6, sustituido opcionalmente con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o 10 -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo, -uno o más halógenos, -un grupo nitro, o 15 -uno o más alcoxis, -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo de C1 a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un alcoxi, o 20 -un arilo de C6 a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un hidrógeno, -y en donde R0 es: -un hidrógeno, 10 -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, 15 -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxí, o 20 -un grupo -CORX) en donde Rx es como se define arriba, -y en donde Rr es: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo de C6 a C8, o 10 -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un halógeno, 15 -un alquileno, -un arilo de Ce a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define 20 arriba, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo de O] a C12, sustituido opcionalmente con: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, 5 -un alquino, -un halógeno, o -un heterocíclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6-a-G8, sustituido-opeionalmente-con: -un alcoxi, 10 -un halógeno, o -un alquilo de Ci a C6, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, y Rt es: -un hidrógeno, 15 -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquílo, o -un haloalcoxí, 20 -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, 5 -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un hidroxilo, -un hidroxilo, o -un alcoxi, 10 -y en donde Rw es: -un alquilo de Ci a Ce sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo de C6 a C8, o 15 -un heterocíclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno de C2 a C6, -un alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o 20 -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o sustituido opcionalmente con un 20 alquilo de Ci a Ce, en donde Ry es un alquilo de Ci a C6 o hidrógeno, en donde Rz es hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente csrrarrattlo de-G6 a~C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es: -un alquilo de C| a C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -NHR , en donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo *•-- • • ~ — — Rc en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un grupo cíano, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un -NHPORxRx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo de Ci a C6, o 5 -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6 sustituido 10 opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, 15 -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C| a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, 20 -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquílo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, -grupos heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alqt?ilos le Ci a C6, -un grupo -NR¡¡S?2Rx, en donde Rx es como se define arriba, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; Z es: -un hidrógeno; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -uno o más halógenos, o -un arilo de C6 a C8; -un alquileno de C2 a C6; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más alquilos de Ci a C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; Ri es: -un hidrógeno; -un hidroxí; -un halógeno; -un haloalquílo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un heterocíclo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con un díalquil-amino o un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -Ri junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; -un grupo amíno; -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un dialquil-amino sustituido opcionalmente con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un grupo arilo de C6 a C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; -un haloalquílo; -un grupo amida sustituido opcionalmente con: -un grupo hidroxí, o -un arilo de C6 a C8; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -NHCORjj, enüióñde R¡¡ es: -un alcoxi, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C, a C6; -un grupo -ORkk, en donde Rk es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; -un grupo -NHSO2R?, en donde Rx es como se define arriba; o R2 junto con Ri forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define arriba; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad preferida, un compuesto o una composición de la presente invención no incluye el compuesto de fórmula I siguiente: Compuesto 1 Como se usa aquí, el término "alquilo" se refiere en general a radicales-hidrocarbilo-saturados de-configuración recta, ramificada o cíelica-o combinaciones de cíclica y ramificada o recta, que incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexílo, ciciohexilo, n-heptilo, octilo, n-octílo, y similares. En algunas modalidades, los sustituyentes alquilo pueden ser grupos alquilo de Ci a C12, o O? a C8, o Ci a C6. Como se usa aquí, "alquileno" se refiere en general a radicales de alqueno lineales, ramificados o cíclicos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, como los grupos alquileno de C2 a C6, que incluyen 3-propenilo. Como se usa aquí, "arilo" se refiere a una estructura de anillo aromático carbocíclico. En el alcance de los grupos arilo se incluyen anillos aromáticos que tienen de cinco a veinte átomos de carbono. Las estructuras de anillo de arilo incluyen compuestos que tienen una o más estructuras de anillo, tales como compuestos mono-, bi- o tricíclicos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen las estructuras de anillo de fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, fenantrenilo (es decir, fenantreno), y naftilo (esto es, naftaleno). Opcionalmente en algunas modalidades, el grupo arilo puede estar sustituido. Como se usa aquí, "heteroarilo" se refiere a estructuras cíclicas de anillo aromático en las que uno o más átomos del anillo es diferente de carbono (heteroátomos). Normalmente los heteroátomos son átomos de O, S o N. En el alcance del heteroarilo se incluyen y seleccionan independientemente estructuras de anillo -heteroarilo de O7~N y S~. La estructura de anillo puede incluir compuestos que tienen una o más estructuras de anillo, tales como compuestos mono-, bi- o tricíclicos. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo se pueden seleccionar de grupos heteroarilo que contienen dos o más heteroátomos, tres o más heteroátomos o cuatro o más heteroátomos. Las estructuras de anillo heteroarilo se pueden seleccionar de las que contienen cinco o más átomos, seis o más átomos u ocho o más átomos. Los ejemplos de estructuras de anillo heteroarilo incluyen: acridina, bencimidazol, benzoxazol, benzodioxol, benzofurano, 1 ,3-diazina, 1 ,2-diazina, 1 ,2-diazol, 1 ,4-diazanaftaleno, furano, furazano, imidazol, indol, ¡soxazol, isoquinolina, ¡sotiazol, oxazol, purina, piridazina, pirazol, piridina, pirazina, pirímidína, pirrol, quinolina, quinoxalína, tiazol, tiofeno, 1 ,3,5-triazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,2,3-triazina, tetrazol y quinazolina. Como se usa aquí, "heterociclo" se refiere a estructuras cíclicas de anillo en las que uno o más átomos del anillo es un elemento diferente del carbono (heteroátomos). Normalmente los heteroátomos son átomos de O, S o N. En el alcance del heterociclo se incluyen y seleccionan independientemente estructuras de anillo heterocíclo de O, N y S. La estructura puede incluir una o más estructuras de anillo, tales como compuestos mono-, bi- o tricíclicos. Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanílo, tetrahidrofuranílo, tetrahidropíranilo, tetrahidropirídinilo, tetrahidroprimidinilo, tetrahidrotiofenilo o tetrahidrotiopirapi ry similares. Opcisnalmente, en algunas modalidades, el heterociclo puede estar sustituido. Como se usa aquí, "alcoxi" se refiere en general a un grupo con la estructura -O-R, en donde R es un grupo alquilo como el que se define arriba. Para los fines de esta invención, los sustituyentes halógeno se pueden seleccionar independientemente de halógenos tales como flúor, cloro, bromo, yodo y astatino. Un haloalquilo es un grupo alquilo como el que se define arriba, sustituido con uno o más halógenos. Un haloalcoxi es un grupo alcoxi como el que se define arriba, sustituido con uno o más halógenos. Para los fines de esta invención, cuando se incorpora una o más funcionalidades que abarcan X, Y, Z, R, Ri, R2 y R3 en una molécula de fórmula (I), cada funcionalidad que aparece en cualquier localización dentro del compuesto descrito se puede seleccionar independientemente, y se sustituye independientemente según sea apropiado. Además, cuando se indica un sustituyente más genérico para cualquier posición en las moléculas de la presente invención, se entiende que el sustituyente genérico se puede reemplazar con sustituyentes más específicos y las moléculas resultantes están dentro del alcance de las moléculas de la presente invención. Por "sustituido" o "sustituido opcionalmente" se entiende que el sustituyente particular puede ser un grupo químico conocido que sea apropiado para la porción referida que se sustituye, a menos que se mencione específicamente un grupo químico. Los sustituyentes X ejemplares in uyen-los-siguientes, en donde el * indica el enlace de unión de la molécula de base.
Los sustituyentes X preferidos incluyen hidrógeno, ciano y un grupo -CORa, en donde Ra es un alquilo de Ci a C6 o un dialquil-amino. Los sustituyentes X preferidos también incluyen los siguientes, en donde el * indica el enlace de unión de la molécula de base.
Los sustítuyentes X muy preferidos incluyen los siguientes, en donde el * indica el enlace de unión de la molécula de base.
Los sustituyentes Y ejemplares incluyen los siguientes, en donde el * indica el enlace de unión de la molécula de base.
Los sustituyentes Y preferidos incluyen los siguientes, en donde enlace de unión de la molécula de base.
Los sustituyentes Y -muy- preferidos-ineluyen- los siguientes, en donde el * indica el enlace de unión de la molécula de base.
Los sustituyentes 2 ejemplares incluyen los siguientes, en donde el enlace de unión de la molécula de base.
Los sustituyentes 2 preferidos incluyen un hidrógeno; un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con un alcoxi, uno o más halógenos, o un arilo de C6 a C8; un alquileno de C2 a C6; y un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi. Los sustituyentes 2 preferidos también incluyen los siguientes, en donde el * indica el enlace de unión de la molécula de base.
Los sustituyentes 2 muy preferidos incluyen un hidrógeno; un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8; un alquileno de C2 a C6; y un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi. Los sustituyentes 2 más preferidos incluyen los siguientes, en donde el * indica el enlace de unión de la molécula de base.
Los sustituyentes R ejemplares incluyen los siguientes: Los sustituyentes Ri preferidos incluyen un hidrógeno; un halógeno; un grupo nitro; un heterociclo de 5 o 6 miembros; un alcoxi sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8; un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi. Los sustituyentes R-i preferidos también incluyen los siguientes: Los sustituyentes R-i muy preferidos incluyen los siguientes: Los sustituyentes R2 ejemplares incluyen los siguientes: Los sustituyentes R2 preferidos incluyen un grupo nitro; un hidrógeno; un halógeno; un grupo hidroxi; un grupo alquilo de C-i a C6, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, un dialquil-amino sustituido opcionalmente con un alcoxi, un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de CT a C6 o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros; un grupo amida; y un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba. Los sustituyentes R2 preferidos también incluyen los siguientes.
Los sustituyentes R2 muy preferidos incluyen un hidrógeno; un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de C-, a C6, o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, Los sustituyentes R2 muy preferidos también incluyen los siguientes: Los sustituyentes R3 ejemplares incluyen los siguientes: Los compuestos de la invención incluyen los siguientes: 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 .170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 40 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588 589 590 591 676 677 678 -679- 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690 691 692 693 694 695 696 697 698 699 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713 714 715 716 717 718 719 720 721 722 723 724 "725 726 -727 728 729 730 731 732 733 734 735 736 737 738 739 740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 Los compuestos anteriores se prepararon usando los esquemas y ejemplos que se indican más abajo. Otros métodos para producir estos compuestos son conocidos para el experto en la materia. Los compuestos preferidos incluyen los siguientes compuestos del cuadro A: CUADRO A 95 96 119 130 131 132 134 138 139 144 145 153 157 161 166 72 521 522 523 524 525 526 528 530 531 532 533 534 552 557 562 563 567 -570- 580 581 582 585 596 601 611 612 613 614 616 617 618 619 621 622 623 625 626 627 628 698 699 701 702 706 707 709 713 715 716 717 720 723 724 725 726 727 728 730 731 732 734 735 736 737 738 741 742 743 744 762 763 764 767 —771- 772 774 775 776 777 778 779 780 781 784 789 790 791 792 793 794 795 799 801 802 807 813 818 822 827 Los compuestos muy preferidos incluyen los siguientes compuestos del cuadro B: CUADRO B 217 243 252 294 346 349 353 365 366 369 394 396 397 398 399 475 477 478 480 488 493 495 499 518 519 520 521 522 523 524 B. Preparación de los compuestos de la invención Los compuestos de indol de la presente invención se pueden obtener mediante la metodología sintética estándar conocida. Muchos de los materiales de partida de indol se pueden preparar mediante las rutas que se describen más abajo, o las conocidas para el experto en la materia. Los compuestos de fórmula I representados por la estructura II se pueden preparar mediante la metodología representada en el esquema A mostrado más abajo. Un derivado de a-nitrocetona A2 se puede derivar de tratamiento del anión de nitrometano, obtenido del tratamiento de nitrometano con una base, tal como por ejemplo t-butóxido de sodio o potasio o hidruro de sodio, con un derivado de ácido carboxílico activado, por ejemplo la acil-imidazolida A1. La reacción de la a-nitrocetona A2 con el derivado de amina A3 puede producir la nitro-enamina A4 mezclando los componentes A3 y A4 y calentando en un disolvente adecuado como alcohol o un disolvente aprótico. El-tratamiento de la nitroenamina A4 con quinona A5 en un disolvente prótico polar como ácido acético, a temperatura ambiente o casi a temperatura ambiente, da el compuesto de fórmula II.
ESQUEMA A N02 °v ° GG H5 (A5) R4 HOAc || Los compuestos de la fórmula 1 representados por la estructura lll se pueden preparar como se muestra en el esquema B mostrado más abajo. El tratamiento de B1 con un grupo alquilo o arilo reactivo que contiene un grupo saliente L en un disolvente adecuado, con o sin calor, en presencia de una base tal como una base inorgánica como carbonato de sodio o potasio, o una base orgánica como trietilamina, puede producir el compuesto de la estructura lll. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, sin limitación, halógenos (por ejemplo, cloro, bromo o yodo) o alquil- o ariisulfonatos.
ESQUEMA B B1 Hi Los compuestos de fórmula I representados por la estructura IV se pueden preparar como se muestra en el esquema C mostrado más abajo: Los compuestos de estructura IV se pueden obtener sometiendo a nitración un indol de estructura C1 , para dar el 3-nitroindol C2. La nitración se puede efectuar por tratamiento de C1 con un agente de nitración tal como ácido nítrico o nitrito de sodio, en un disolvente como ácido acético, anhídrido acético, ácido sulfúrico o un sistema disolvente mixto que contiene un disolvente orgánico como diclorometano. La reacción se puede efectuar de -30°C a +50°C. El tratamiento de C2 con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo saliente adecuado L (C3), puede dar los compuestos de estructura IV. Los grupos funcionales reactivos pueden consistir, sin limitación, en alquilo y aralquilo. L puede representar un halogenuro, particularmente cloro, bromo o yodo, o un alquilsulfonato. La reacción entre C2 y C3 se puede efectuar en un disolvente adecuado en presencia de una base inorgánica como carbonato de potasio o hidruro de sodio, o una base orgánica como trialquilamina. Alternativamente, el grupo R9 puede representar un grupo arilo o heteroarilo y L puede representar un halogenuro, particularmente cloro, bromo o yodo. La reacción se puede efectuar en un disolvente polar o no polar a una temperatura de la temperatura ambiente a 200°C, en presencia de un catalizador de cobre, por ejemplo Cul, una base como Cs2CO3 o K3PO , y opcionalmente un ligando de amina tal como 1 ,2-bis(metilamino)etano o 1 ,2-ciclohexanodiamina. Una ruta alternativa es convertir C1 en C4 de manera similar como se describe anteriormente y después efectuar la reacción de nitración para producir los compuestos de estructura IV.
ESQUEMA C C1 CZ R9-L <C3) R9-L (C3) C4 IV Los compuestos de fórmula I representados por la estructura V se pueden preparar como se muestra en el esquema D. El tratamiento de los ß-cetoésteres de estructura D1 con las aminas D2, da los derivados aminocrotonato D3 por calentamiento en un disolvente adecuado, como alcohol o un disolvente aprótico. La reacción entre D3 y la quinona D4 en un disolvente prótico polar, tal como ácido acético, da los compuestos de estructura V.
ESQUEMA D Los compuestos de la presente invención representados por los compuestos de estructura VI se pueden preparar mediante la química que se describe en el esquema E mostrado más abajo. Los esteres indol-3-carboxílicos E1 se pueden convertir en los ácidos indoI-3-carboxílicos E2 por tratamiento de los compuestos de estructura E1 , por ejemplo con ácido o base, en disolventes acuosos o mixtos acuosos-orgánicos, a temperatura ambiente o elevada, o por tratamiento con agentes nucleofílicos, por ejemplo tribromuro de boro o yoduro de trimetilsililo, en un disolvente adecuado. Después, los compuestos de tipo E2 se pueden activar y tratar con aminas de tipo E3 para dar los compuestos E4. La activación del ácido carboxílico se puede efectuar por ejemplo mediante cualquiera de los métodos estándares. Por ejemplo, el ácido E2 se puede activar con reactivos de acoplamiento tales como EDC1 o DCC, con o sin HOBt, en presencia de la amina E3, o alternativamente el ácido se puede activar como el cloruro de ácido por tratamiento del ácido, por ejemplo, con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o como la acil-imidazolida, obtenida por tratamiento del ácido con carbonildiimidazol, seguido por tratamiento de la amina E3. Los compuestos E4 se pueden convertir en los compuestos de estructura VI por tratamiento de E4 con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente adecuado L (E5) como se describió anteriormente. Alternativamente, los compuestos de tipo E1 se pueden convertir en los compuestos de estructura E6 por tratamiento con E5. Entonces los esteres indol-3-carboxílicos E6 se pueden convertir en los ácidos indol-3-carboxílicos E7 mediante los métodos anteriormente descritos. La conversión de E7 en los compuestos de estructura VI se puede efectuar mediante la activación y reacción con una amina E3 como se describió arriba.
ESQUEMA E EG E7 VI Los compuestos de la presente invención representados por los compuestos de estructura Vil se pueden preparar mediante la química descrita en el esquema F mostrado más abajo. Los índoles F1 se pueden someter a formilación con reactivos tales como oxicloruro de fósforo en presencia de DMF, para dar los indol-3-carboxaldehídos F2. La conversión de los compuestos de estructura Vil se puede realizar por tratamiento de F2 con los compuestos F3 como se describió anteriormente. Alternativamente, los compuestos de tipo F1 se pueden convertir primero en F4 y después se pueden someter a formilación para dar los compuestos de estructura Vil.
ESQUEMA F F1 F2 R9-L (F3) R--L (F3) Los compuestos de fórmula G representados por la estructura VIII se pueden preparar como se muestra en el esquema G. Los ¡ndol-3-carboxaldehídos de estructura G1 se pueden convertir en los derivados de ácido indol-3-carboxílico por oxidación con reactivos tales como permanganato de potasio, bajo condiciones acuosas.
ESQUEMA G Oí VIH Los compuestos de fórmula H representados por la estructura IX se pueden preparar como se muestra en el esquema H. Los indol-3-carboxaldehídos de estructura H1 se pueden convertir en los derivados de indol-3-carbonitrilo H2 mediante una variedad de métodos. El tratamiento de H1 con un nitroalcano, por ejemplo, nitropropano, en presencia de una fuente de amina, por ejemplo bifosfato de amonio, da el derivado de indol-3-carbonitrilo H. Una ruta alternativa al compuesto H2 es por medio del intermediario H3. La conversión de H1 en el derivado de oxima H3 se puede continuar con deshídratación, por ejemplo por tratamiento de la oxima con anhídrido acético y una base, o reacción de la oxima con cloruro de tionilo para dar H2. Entonces el compuesto H2 se puede hacer reaccionar con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente adecuado L (H4), como se describió anteriormente para producir los compuestos de estructura IX. Alternativamente, H1 se puede hacer reaccionar con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente adecuado L (H4) para dar el intermediario H5, que se puede hacer reaccionar con un nitroalcano como arriba, para dar el compuesto indol-3-carbonitrilo IX. El compuesto IX también se puede obtener por conversión en la oxima H6, seguido por una reacción de deshidratación como se describió anteriormente.
ESQUEMA H H6 Los compuestos de la presente invención representados por la estructura X también se pueden preparar como se describe en el siguiente esquema I. Los Índoles 11 se pueden someter a cianación con un agente de cianación apropiado, por ejemplo isocianato de clorosulfonilo (12) o un isocianato de dialquilfosforilo, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, por ejemplo, DMF, CH3CN o dioxano, para producir los compuestos de estructura 13. El compuesto 13 se puede hacer reaccionar entonces con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente adecuado L (14), como se describió anteriormente para producir el compuesto X. Alternativamente, el compuesto 11 se puede hacer reaccionar con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo saliente adecuado L para dar los compuestos de estructura 15, que entonces se pueden someter a cianación como anteriormente para dar los compuestos de fórmula X.
ESQUEMA \ 15 X Los compuestos de fórmula J representados por la estructura XI se pueden preparar como se muestra en el esquema J. Los aminocrotonatos J1 se pueden hacer reaccionar con las aminas J2 para dar J3. La reacción de J3 con quinona en presencia de un disolvente polar prótico, por ejemplo ácido acético, da el compuesto de estructura XI.
ESQUEMA J Los compuestos de la presente invención representados por las estructuras XII y XIII se pueden preparar como se describe en el esquema K que se muestra más abajo. Los aldehidos de estructura K1 se pueden hacer reaccionar con un azidoacetato de alquilo K2 por calentamiento de los componentes en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo un disolvente prótico o no prótico, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para dar el a-azidoacrilato K3. El calentamiento de K3 en presencia de un disolvente orgánico no reactivo adecuado, por ejemplo tolueno o xileno, puede dar los 2-alcoxicarbonilindoles K4. La reducción del grupo funcional éster con un reactivo reductor adecuado, por ejemplo hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado como éter o THF, puede dar el intermediario K5. La reacción de K5 con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo saliente adecuado L (K6) como se describió anteriormente, produce el compuesto K7. La cianación de K7 con un agente de cianación, por ejemplo isocianato de clororosulfonilo como se describió anteriormente, puede dar el compuesto XII. Alternativamente, la cianacíón de K5 con ¡socianato de clorosulfonilo, da K8, que se puede hacer reaccionar con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente adecuado L (K6) como se describió anteriormente, produce el compuesto XII. A continuación se ejemplifica el uso alternativo del intermediario K4. La hidrólisis del grupo 2-alcoxicarboniIo del indol K4 bajo condiciones acidas o básicas, seguido por descarboxilación, puede producir el intermediario K9. La descarboxilación se puede efectuar térmicamente, esto es, por calentamiento en un disolvente apropiado, por ejemplo tolueno, xileno o quinolina. Alternativamente, se puede añadir una fuente de cobre, tal como por ejemplo bronce de cobre, para facilitar la descarboxilación. La reacción de K9 con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente adecuado L (K6) como se describe arriba, puede producir los compuestos K10. La cianación de K10 con un agente de cianación, por ejemplo isocianato de clorosulfonilo, como se describió anteriormente, puede dar el compuesto XIII. Alternativamente, la cianación de K9 con isocianato de clorosulfonilo da K11 , que se puede hacer reaccionar con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente adecuado L (K6) como se describió anteriormente, produce el compuesto XIII.
ESQUEMA K Los compuestos de fórmula L representados por la estructura XIV se pueden preparar como se muestra en el esquema L. Los compuestos de fórmula L1 se pueden halogenar en el grupo 2-metilo para dar los 2-bromometil- o clorometilindoles L2. La reacción de halogenación se puede realizar con reactivos como N-bromo- o clorosuccinimida. La reacción se puede efectuar en un disolvente adecuado como cloroformo, tetracloruro de carbono o THF, y se puede efectuar a una escala de temperatura de la temperatura ambiente a 80°C. Opcionalmente se puede añadir un iniciador de radicales, por ejemplo peróxido de benzoilo o AIBN. El compuesto L2 se puede entonces hacer reaccionar con un nucleófilo R5-W (L3) para dar los compuestos de estructura XIV. La reacción se puede realizar en un disolvente adecuado, por ejemplo, THF, CH2Cl2 o DMF, dentro de una escala de temperatura de 0°C a 120°C. Se puede usar una base, por ejemplo una base inorgánica como carbonato de potasio, o una base orgánica como una trialquilamina, para remover el ácido formado en la reacción. El grupo W se puede referir a un átomo de N, O, o S.
ESQUEMA L Los compuestos de la presente invención representados por la estructura XV se pueden preparar como se describe en el esquema M mostrado más abajo. Las anilinas de estructura M1 se pueden someter a diazotización, y la sal de diazonio resultante se puede reducir para dar el compuesto de fenilhidrazina M2. La reacción entre la hidrazina M2 y una cetona M3 bajo condiciones acidas puede dar el compuesto indol M4. Las condiciones para la reacción de ciclización pueden ser las condiciones típicas utilizadas por el experto en la materia, por ejemplo, condiciones acidas usando ácidos tales como un ácido de Bronstead, por ejemplo, ácido acético, ácido clorhídrico o ácido polifosfórico, o un ácido de Lewis, por ejemplo, cloruro de zinc. La reacción se puede efectuar en presencia de un codisolvente, por ejemplo, CH2CI2 o THF, normalmente a una escala de temperatura de 0°C a 120°C. La reacción de M4 con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente adecuado L (M5) como se describió anteriormente, puede producir los compuestos M6. La cianación del indol M6 con un agente de cianación como isocianato de clorosulfonilo, puede dar el compuesto de estructura XV. Alternativamente, el indol M4 se puede someter a cianación para dar los compuestos de estructura M7. La reacción de M7 con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente adecuado L (M5) como se describe arriba, puede dar los compuestos de estructura XV.
ESQUEMA M M7 XV Los compuestos de la fórmula I representados por la estructura XVI se pueden preparar como se muestra en el esquema N. Los compuestos de fórmula N1 se pueden hacer reaccionar con un dialquilacetal de dialquilformamida, N2, por ejemplo, dimetilacetal de dimetilformamida, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo DMF o dioxano, a una escala de temperatura de la temperatura ambiente a 150°C, para dar el compuesto de la estructura N3. La reducción del grupo nitro de los compuestos de tipo N3 bajo condiciones estándares, puede dar los compuestos de indol de la estructura N4. La reducción se puede efectuar mediante hidrogenación, usando una cantidad subestequiométrica de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo platino o paladio, en presencia de una fuente de hidrógeno en un disolvente prótico o aprótico. La reducción se puede efectuar en una escala de temperatura de la temperatura ambiente a 80°C. Alternativamente, la reducción se puede efectuar mediante reducción química, por ejemplo en presencia de cantidades estequiométricas de compuestos de Fe o Sn en un disolvente adecuado, a una escala de temperatura de la temperatura ambiente a 100°C. El compuesto N4 se puede hacer reaccionar entonces con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente adecuado L (N5) como se describió anteriormente, para producir los compuestos de estructura N6. La cianación de N6 con un agente de cianación como isocianato de clorosulfonilo en un disolvente adecuado puede dar los compuestos de estructura XVI. Alternativamente, los compuestos de estructura N4 se pueden someter a cianación para dar los compuestos de estructura N7. La reacción con N7 con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente adecuado L (N5) como se describió anteriormente, puede dar los compuestos de estructura XVI.
ESQUEMA N m N3 [H] N6 | N4 ' CiSO3NC0 CIS02NCO N7 XVI Los compuestos de fórmula I representados por la estructura XVII se pueden preparar como se muestra en el esquema O.
Los compuestos de estructura 01 se pueden convertir en 2-yodo- o bromoindoles O2. Normalmente se emplea una base fuerte, como n-butil-litio o s-butil-litio o diisopropilamida de litio o hexametildisilazida de litio o potasio, con la formación del anión 2-indolilo generado en un disolvente no reactivo adecuado, por ejemplo, éter o THF, o mezclas disolventes que los contienen. Normalmente la reacción se efectúa a una escala de temperatura de -78°C a la temperatura ambiente. Después, el anión 2-indolilo se puede inactivar con una fuente electrofílica de halógeno, que incluye sin limitación yodo, bromo o N-bromosuccínimida, para dar los compuestos de estructura 02. La reacción de 2-yodo- o bromoindoles 02 con un ácido borónico (referida comúnmente como una reacción de Suzuki) o trialquilestanano (referida comúnmente como una reacción de Stille), puede dar los compuestos de estructura XVII. Las reacciones de acoplamiento se efectúan mediante los métodos conocidos para el experto en la materia e incluyen realizar la reacción en presencia de un catalizador como tetrakis(trifen¡lfosfina)paladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)palad¡o (II) o acetato de paladio con un ligando de fosfina añadido. Las reacciones se efectúan en un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF, tolueno, dimetoxietano o dioxano, a una escala de temperatura de la temperatura ambiente a 150°C. Para la reacción de Suzuki usualmente se añade una base. La base puede estar en solución acuosa, por ejemplo carbonato de sodio acuoso o bicarbonato de sodio, o la base se puede emplear bajo condiciones anhidras, por ejemplo fluoruro de cesio o potasio. Para la reacción de Stille se puede añadir un cocatalizador de cobre, por ejemplo yoduro de cobre. Alternativamente, los Índoles 01 se pueden convertir en los derivados de ácido indol-2-borónico o indol-2-trialquilestanano 03, haciendo reaccionar el anión 2-¡ndolilo anteriormente descrito con un trialquilborato o derivado de clorotrialquilestanano, respectivamente. Los compuestos de tipo 03 se pueden hacer reaccionar con bromuros y yoduros de arilo y heteroarilo, bajo condiciones similares a las que se describieron anteriormente para formar los compuestos de estructura XVII.
ESQUEMA O bromac n 01 02- 03 XVII Los compuestos de fórmula I representados por la estructura XVIII se pueden preparar como se muestra en el esquema P. Los compuestos de estructura P1 se pueden convertir en los compuestos P3 por tratamiento de P1 con un halogenuro de arilo o heteroarilo (P2) en presencia de catálisis organometálica. Dichas combinaciones de catalizador pueden incluir catalizadores de paladio, por ejemplo acetato de paladio y una fuente de cobre, por ejemplo yoduro de cobre. La reacción se puede efectuar en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio. La reacción se puede efectuar a una escala de temperatura de la temperatura ambiente a 150°C.
ESQUEMA P P1 Cs2C03 P3 XVII I Los compuestos de la presente invención representados por la estructura XIX se pueden preparar como se describe en el esquema Q siguiente. Los compuestos de la estructura XIX se pueden preparar protegiendo un compuesto indol de estructura Q1 como por ejemplo el derivado N-Boc Q2. Alternativamente se pueden usar otros grupos protectores que incluyen, sin limitación, bencil, alquil o ariisulfonilo, o trialquilsílilo. El tratamiento de Q2 con una base fuerte, por ejemplo diisopropilamida de litio, en un disolvente aprótico, por ejemplo THF, seguido por inactivación con un derivado de trialquilborato, puede dar el ácido indol-2-borónico Q3. La reacción con un halogenuro de arilo o heteroarilo Q4 en presencia de catálisis de paladio, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), o acetato de paladio, con un ligando de fosfina añadido, puede dar los compuestos Q5. La remoción del grupo protector puede dar Q6. La reacción con Q6 con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente adecuado L como se describe anteriormente, puede dar los compuestos de estructura Q7. La cianación del compuesto Q7 puede dar los compuestos de estructura XIV.
ESQUEMA Q Q1" (Q2) Q3 QS QS Q7 xrx Los compuestos de fórmula I representados por la estructura XX se pueden preparar como se muestra en el esquema R. Los compuestos de estructura R1 se pueden preparar protegiendo un compuesto de indol de estructura R1 , como por ejemplo el derivado N-Boc R2 igual que arriba. Los compuestos de estructura R2 se pueden convertir en 2-yodo- o bromoindoles R3. Normalmente se emplea una base fuerte tal como n-butil-litio o s-butil-litio o diisopropilamida de litio, o hexametildisilazida de litio o potasio, con formación del anión 2-indolilo generado en un disolvente no reactivo adecuado, por ejemplo éter o THF, o mezclas disolventes que los contienen. Normalmente la reacción se efectúa a una escala de temperatura de -78°C a la temperatura ambiente. Entonces se puede inactivar el anión 2-indolilo con una fuente electrofílica de halógeno, que incluye sin limitación, yodo, bromo o N-bromosuccinimida, para dar los compuestos de estructura R3. Después de remoción del grupo protector, los compuestos de R4 se pueden hacer reaccionar con ácidos o esteres aril o heteroarilborónicos (R5) (referida comúnmente como una reacción de Zuzuki), para dar los compuestos de estructura R6. Las reacciones de acoplamiento se efectúan mediante los métodos conocidos para el experto en la materia e incluyen realizar la reacción en presencia de un catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o acetato de paladio, con ligando de fosfina añadido. La reacción con R6 con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente adecuado L como se describe arriba, puede dar los compuestos de estructura XX.
ESQUEMA R R1 fRZ) R3 Los compuestos de la presente invención representados por la estructura XXI se pueden preparar como se describe en el esquema S mostrado más abajo. Los 2-yodo-o bromoindoles de estructura S1 se pueden hacer reaccionar con alquenos en presencia de un catalizador de paladio (referida comúnmente como la reacción de Heck), para dar los compuestos de tipo XXI. Las reacciones de acoplamiento se pueden efectuar mediante los métodos conocidos por el experto en la materia. La elección del catalizador en los disolventes es similar a la descrita anteriormente.
ESQUEMA S S1 XXI Los compuestos de fórmula I representados por la estructura XXII se pueden preparar como se muestra en ei esquema T.
Los 2-yodo-o o 2-bromoindoles de estructura T1 se pueden hacer reaccionar con acetilenos en presencia de un catalizador de paladio (referido comúnmente como la reacción de Sonogashira) para dar los compuestos de tipo XXII. Las reacciones de acoplamiento se pueden efectuar mediante los métodos conocidos por el experto en la materia. Un grupo típico de condiciones de reacción incluye la reacción de los Índoles de estructura T1 con un compuesto de acetileno T2 en presencia de una fuente de paladio, un cocatalizador de cobre y una fuente de amina. La reacción se efectúa en un disolvente no reactivo adecuado y en una escala de temperatura de la temperatura ambiente a 150°C.
ESQUEMA T TI XXII Los compuestos de fórmula I representados por la estructura XXIII se pueden preparar como se muestra en el esquema U. Los compuestos de estructura XXIII se pueden obtener de la reducción de los compuestos XXI y XXII. Las condiciones para la reducción pueden incluir, sin limitación, reducción catalítica, por ejemplo, hidrogenación sobre una fuente de platino o paladio en un disolvente adecuado, por ejemplo CH2CI2, éter, THF, metanol o combinaciones de disolventes.
ESQUEMA U Los compuestos de la presente invención representados por la estructura XXIV se pueden preparar como se describe en el siguiente esquema V. Los Índoles de estructura VI se pueden hacer reaccionar con una base adecuada, tal como diisopropilamida de litio o hexametildisilazida de potasio, para generar el anión 2-¡ndolilo en un disolvente no reactivo adecuado, por ejemplo éter o THF, o mezclas de disolvente que los contienen. Normalmente la reacción se efectúa a una escala de temperatura de -78°C a temperatura ambiente. El anión de 2-indoIilo se puede inactivar entonces con una fuente de halogenuro de zinc, por ejemplo metal de halogenuro de zinc o soluciones que los contienen, para dar los compuestos de organozinc de estructura V2. La reacción de V2 con un halogenuro de arilo (V3) en presencia de un catalizador de paladio (referida comúnmente como la reacción de Negíshi), da los compuestos de estructura XXIV. Alternativamente, los 2-yodo o bromoindoles de estructura V4, preparados de los compuestos VI como se describió anteriormente, se pueden hacer reaccionar con compuestos de organozinc de estructura V5 en presencia de un catalizador de paladio adecuado para dar los compuestos de estructura XXIV. El compuesto de organozinc V5 se puede derivar por ejemplo de un halogenuro de alquilo o alquenilo después de tratamiento con zinc activado, o de un compuesto de arilo o heteroarilo de litio o magnesio después de tratamiento con halogenuro de zinc. Además, las reacciones de V2 o V4 se pueden efectuar en presencia de una fuente de paladio, por ejemplo, como tetrakis(trifenilfosf¡na)paladio (0) o dicloruro de bis(tr¡fenilfosf¡na)palad¡o (II) en un disolvente adecuado y a una escala de temperatura de la temperatura ambiente a 150°C.
ESQUEMA V V4 XXIV Los compuestos de fórmula l representados por la estructura XXI-XXVII se pueden preparar como se muestra en el esquema W. Los 2-yodo- o bromoindoles de estructura W1 se pueden hacer reaccionar con acetilenos de estructura W2 en presencia de un catalizador de paladio (referido comúnmente como la reacción de Sonagashira), para dar los compuestos de tipo XXV. Las reacciones de acoplamiento se pueden efectuar mediante los métodos conocidos por el experto en la materia. Una serie típica de condiciones de reacción incluye la reacción de los Índoles de estructura W1 con un compuesto de acetileno W2 en presencia de una fuente de paladio, un cocatalizador de cobre opcional y una fuente de amina. La reacción se efectúa en un disolvente no reactivo adecuado y a una escala de temperatura de la temperatura ambiente a 150°C. La reacción con XXV con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo saliente adecuado L como se describe arriba, puede dar los compuestos de estructura XXVI. Los 2-yodo- o bromoindoles de estructura W1 también se pueden hacer reaccionar con alquenos en presencia de un catalizador de paladio (referida comúnmente como la reacción de Heck) para dar los compuestos de tipo XXVII. Las reacciones de acoplamiento se pueden efectuar mediante los métodos conocidos para el experto en la materia. La elección del catalizador y los disolventes es similar a la que se describió anteriormente. La reacción con XXVII con un grupo funcional reactivo Rg que contiene un grupo saliente adecuado L como se describe arriba, puede dar los compuestos de estructura XXVIII.
ESQUEMA W Los compuestos de fórmula I representados por la estructura XXIX se pueden preparar como se muestra en el esquema X. Los Índoles de estructura XI pueden ser sometidos a acilación con los halogenuros de acilo de estructura X2 para dar los compuestos de estructura XXIX. La reacción se puede promover con un ácido de Lewis. El ácido de Lewis se puede elegir, sin limitación, de cloruro de aluminio, cloruro férrico, cloruro esténico o dietilaluminio. Normalmente la reacción se efectúa en un disolvente no reactivo adecuado que incluye CH2CI2, disulfuro de carbono o dicloroetano, y normalmente se realiza en una escala de temperatura de -20°C a 80°C.
ESQUEMA X X1 XXIX Los compuestos de fórmula I representados por la estructura XXX se pueden preparar como se muestra en el esquema Y. Los 3-cianoindoles de estructura Y1 se pueden convertir en los tetrazoles de estructura Y2 por tratamiento por ejemplo con azida de sodio. El calentamiento de una mezcla de Y2 y el reactivo Y3 puede dar el compuesto 3-(1 ,2,4-oxadiazolil)indol XXX. El reactivo Y3 puede ser, por ejemplo, un halogenuro de acilo o un derivado de ácido, activado con un reactivo tal como diciclohexílcarbodiimida o diisopropilcarbodíimida. La reacción se puede efectuar en una variedad de disolventes que incluyen, por ejemplo, tolueno, dioxano, piridina y dicloroetano, y se puede efectuar por calentamiento de Y2 y Y3 a una temperatura en la escala de 30° a 130°C.
ESQUEMA Y Y1 Y2 XXX Los compuestos de fórmula I representados por la estructura XXXI se pueden preparar como se muestra en el esquema Z. Los 3-cianoindoles de estructura Z1 se pueden tratar con hidroxilamína para dar compuestos de hidroxiamidina de fórmula Z2. La reacción de las hidroxíamidinas de estructura Z2 con los compuestos de estructura Z3 puede dar las O-acilhidroxiamidinas Z4. Los compuestos Z3 pueden representar, por ejemplo, halogenuros de acilo o ácidos carboxílícos activados con un reactivo como diciclohexilcarbodiímida o diisopropilcarbodiimida. El calentamiento de los compuestos de estructura Z4 en un disolvente orgánico no reactivo, por ejemplo tolueno, dicloroetano o dioxano, a una escala de temperatura de 30°C a 150°C, puede dar los compuestos de estructura XXXI.
ESQUEMA Z XXX! Z4 Los compuestos de la presente invención representados por la estructura XXXII se pueden preparar como se describe más abajo en el esquema AA. Los cetoindoles de tipo AA1 se pueden convertir en las oximas de estructura AA2 por calentamiento de los cetoindoles con hídroxílamina (base libre o sal de ácido) en un disolvente adecuado. La bis-desprotonación de los compuestos del tipo AA2 con una base orgánica fuerte (por ejemplo, n- butil-litio o sec-butil-litio o ter-butil-litio), seguida por reacción con DMF, puede dar los compuestos de fórmula XXXII.
ESQUEMA AA AA1 AA2 XXXII Los compuestos de fórmula I representados por la estructura XXXIII se pueden preparar como se muestra en el esquema AB. Los 3-cetoindoles de estructura AB1 se pueden homologar con las vinilamídas de estructura AB3 por reacción con los dialquilacetales de dialquílamida AB2. Las dialquilamidas pueden incluir, por ejemplo, alquilamidas inferiores tales como formamida, acetamida y propionamida. Los ejemplos incluirían dimetílacetal de dimetilformamida y dimetilacetal de dimetílacetamida. La reacción se puede efectuar haciendo reaccionar AB1 y AB2, con o sin disolvente adicional, a una temperatura de la temperatura ambiente a 150°C. El tratamiento de AB3 con hidroxilamina (base libre o sal de ácido) en un disolvente adecuado, puede dar los compuestos de estructura XXXIII. Normalmente la reacción se efectúa en una escala de temperatura de la temperatura ambiente a 120°C.
ESQUEMA AB A&1 AB3 XXXIII Los compuestos de fórmula I representados por la estructura XXXIV se pueden preparar como se muestra en el esquema AC. Las vínilamidas de estructura AC1 (preparadas como se muestra arriba) se pueden tratar con las hidrazinas AC2 en un disolvente orgánico adecuado (DMF, alcohol o ácido acético), a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 150°C, para dar los compuestos de estructura XXXIV.
ESQUEMA AC Los compuestos de la presente invención representados por la estructura XXXV se pueden preparar como se describe más abajo en el esquema AD. Los indol-3-carboxaldehídos de estructura AD1 (preparados en el esquema F) se pueden hacer reaccionar con isocianato de p- (toluenosulfonil)metílo (TOSMIC), en presencia de una base, para dar los compuestos de estructura XXXV. Las bases pueden incluir carbonato de potasio o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undequeno, y la reacción se puede efectuar en un disolvente orgánico adecuado de la temperatura ambiente a 150°C.
ESQUEMA AD DS compuestos de fórmula I representados por la estructura XXXVI y XXXVII se pueden preparar como se muestra en el esquema AE. Los ácidos 3-indolcarboxílicos de estructura AE1 (del esquema E) se pueden convertir en las amidas de estructura AE2. Los compuestos de estructura AE2 se pueden activar mediante cualquiera de los métodos estándares. Por ejemplo, el ácido AE1 se puede activar con reactivos de acoplamiento tales como EDCl o DCC, con o sin HOBt, en presencia de amoniaco. Alternativamente, el ácido se puede activar como el cloruro de ácido o como la acilimidazolida como se describió anteriormente, seguido por tratamiento de amoniaco. Las indol-3-carboxamidas de estructura AE2 se pueden hacer reaccionar con aldehidos o cetonas sustituidos (AE3) que contienen un grupo saliente adecuado L, en un disolvente adecuado, a temperaturas por arriba de la temperatura ambiente y hasta 200°C. La reacción se puede efectuar con o sin la adición de una base para producir los oxazoles de estructura XXXVI. Las indol-3-carboxamidas de estructura AE2 también se pueden convertir en las tioamídas de estructura AE4 por tratamiento de las amidas primarias con reactivo de Lawesson o pentasulfuro de fósforo, a temperatura ambiente o a temperatura más alta, en un disolvente orgánico adecuado. Las tioamidas resultantes AE4 se pueden hacer reaccionar con aldehidos o cetonas sustituidos que contienen un grupo saliente adecuado L (AE3), en un disolvente adecuado y a temperaturas por arriba de la temperatura ambiente y hasta 150°C. La reacción se puede efectuar con o sin la adición de una base para producir los tiazoles de estructura XXXVII.
ESQUEMA AE AE1 AE2 AE4 Los compuestos de la presente invención representados por las estructuras XXXVIII y XXXIX se pueden preparar como se describe más abajo en el esquema AF. Los 3-cetoindoles de estructura AF1 se pueden someter a halogenación (por ejemplo, bromación) para dar los compuestos de estructura AF3. Los agentes de bromación adecuados incluyen, sin limitación, tribromuro de feniltrimetilamonio (AF2), N-bromosuccinimida o bromo, y se pueden usar una variedad de disolventes orgánicos. El tratamiento de los compuestos AF3 con las amidas de tipo AF4 en un disolvente adecuado, a temperaturas por arriba de la temperatura ambiente y hasta 200°C, con o sin la adición de una base, puede dar los oxazoles de estructura XXXVIII.
El tratamiento de los compuestos AF3 con las tioamidas de tipo AF5 en un disolvente adecuado, a temperaturas por arriba de la temperatura ambiente y hasta 150°C, con o sin la adición de una base, puede dar los tiazoles de estructura XXXIX.
ESQUEMA AF XXXVIH XXXIX Los compuestos de fórmula I representados por la estructura XL se pueden preparar como se muestra en el esquema AG. Los Índoles de estructura AG1 pueden ser sometidos a bromación o yodación para dar los compuestos de estructura AG2. Los agentes de bromación pueden incluir, sin limitación, bromo o N-bromosuccinimida, y los reactivos de yodación pueden incluir monocloruro de yodo o bis-trif luoroacetoxi yodobenceno. La reacción de 3-yodo- o bromoindoles AG2 con un ácido borónico AG3 (referida comúnmente como una reacción de Suzuki), puede dar los compuestos de estructura XL. Las reacciones de acoplamiento se efectúan mediante los métodos conocidos para el experto en la materia e incluyen realizar la reacción en presencia de un catalizador, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), dicloruro de b¡s(trifenilfosfina)paladio (II), o acetato de paladío, con la adición de ligando de fosfina. Las reacciones se efectúan en un disolvente adecuado, por ejemplo DMF, tolueno, dimetoxietano o dioxano, a una escala de temperatura de la temperatura ambiente a 150°C, y normalmente en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio acuoso, o la base se puede emplear bajo condiciones anhidras, por ejemplo fluoruro de cesio o potasio. Alternativamente, el indol AG2 se puede convertir en el derivado de ácido ¡ndol-3-borónico AG5 por reacción del 3-haloindol AG2 con una base orgánica fuerte (alquil-litio o reactivo de Grignard), y haciendo reaccionar el anión resultante con un reactivo de trialquilborato AG4. Los compuestos de tipo AG5 se pueden hacer reaccionar con bromuros y yoduros de arilo y heteroarilo bajo condiciones similares a las descritas anteriormente, para formar los compuestos de estructura XL.
ESQUEMA AG AG1 AG2 AG5 PdQ Pd3 R 2-ß(OH)2 R12-L (AG3) (AG6) Los compuestos de la presente invención representados por la estructura XLI se pueden preparar como se describe más abajo en el esquema AH. Los 3-yodo- o bromoindoles de estructura AH1 se pueden hacer reaccionar con los alquenos AH2 en presencia de un catalizador de paladio (referida comúnmente como la reacción de Heck), para dar los compuestos de tipo XLI. Las reacciones de acoplamiento se efectúan mediante los métodos conocidos para los expertos en la materia. La elección del catalizador y los disolventes es similar a la descrita en el esquema AG.
ESQUEMA AH AH2 XLI Los compuestos de fórmula I representados por la estructura XLII se pueden preparar como se describe en el esquema Al. Los 3-yodo- o bromoindoles de estructura ~AITse pueden hacer reaccionar con los acetilenos AI2 en presencia de un catalizador de paladio (referida comúnmente como la reacción de Sonagashíra), para dar los compuestos de tipo XLII. Las reacciones de acoplamiento se pueden efectuar mediante los métodos conocidos para el experto en la materia. Un grupo típico de condiciones de reacción incluye la reacción del indol de estructura AI1 con un compuesto acetileno AI2 en presencia de una fuente de paladio, un cocatalizador de cobre y una fuente de amina, y efectuar la reacción a una escala de temperatura de la temperatura ambiente a 150°C.
ESQUEMA Ai Los compuestos de la presente invención representados por las estructuras XLIII Y XLIV se pueden preparar como se describe más abajo en el esquema AJ. Las nitroanilinas de estructura AJ1 se pueden convertir en los Índoles de estructura XLIII por condensación y ciclización con los nitrilos de estructura AJ2. La reacción se puede efectuar en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo DMF o díoxano. El tratamiento de los compuestos de estructura XLNI con una base, seguido por reacción con un grupo funcional reactivo R9 que contiene un grupo saliente adecuado L, puede dar los compuestos de fórmula XLIV.
ESQUEMA AJ Los compuestos de fórmula I representados por la estructura XLV-XLVIII se pueden preparar como se muestra en el esquema AK.
Los 2-aminoindoles de estructura XLV se pueden someter a alquilación con un grupo funcional reactivo R15 que contiene un grupo saliente adecuado L, en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio o carbonato de potasio, en un disolvente orgánico adecuado, para dar los compuestos de estructura XLVI. Similarmente, una segunda alquilación que utiliza un grupo funcional reactivo R' 5 que contiene un grupo saliente adecuado L, puede dar los compuestos de estructura XLVII. La acilación de los compuestos de estructura XLV con los cloruros de acilo de estructura AK1 , puede dar los compuestos de estructura XLVIII. La reacción se efectúa normalmente en presencia de una base orgánica, por ejemplo una trialquilamina o una base inorgánica, por ejemplo carbonato de potasio, en un disolvente orgánico adecuado.
ESQUEMA AK XLV1I Los compuestos de la presente invención representados por la estructura XLIX se pueden preparar como se describe más abajo en el esquema AL. Los ácidos indol-3-carboxílicos de estructura AL1 se pueden activar para dar los compuestos de estructura AL2. Los compuestos de estructura AL2 pueden representar por ejemplo halogenuros de acílo o ácidos carboxílicos, activados con un reacíivo íal como diciciohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida. La reacción de los compuestos de estructura AL2 con las hidroxiamidínas de estructura AL3 puede dar las O-acilhidroxiamidinas AL4. Las hidroxiamidínas se pueden obtener comercialmente o por tratamiento de compuestos de nitrilo con hidroxílamina. El calentamiento de los compuestos de estructura AL4 en un disolvente orgánico no reactivo, por ejemplo tolueno, dicloroetano o dioxano, a una escala de temperatura de 30°C a 150°C, puede dar los compuestos de estructura XLIX.
ESQUEMA AL AL1 AL2 C. Métodos de la Invención En general, los métodos de la invención comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente invención a un sujeto en necesidad de tratamiento para infección por VHC. En una modalidad preferida, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un compuesto de fórmula I como se describe en la presente, a un sujeto en necesidad del tratamiento. En otra modalidad preferida, un compuesto o una composición usada en los métodos de la presente invención incluye un compuesto de fórmula I como se describe en la presente, en donde el compuesto de fórmula I no es: Compuesto 1 Los compuestos de la presente invención se pueden administrar al sujeto medíante cualquier vía de administración farmacéutica conocida. Las vías de administración ejemplares específicas incluyen oral, ocular, rectal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa (bolo e infusión), intracerebral, transdérmica y pulmonar. Los individuos infectados con el VHC se pueden tratar con los compuestos de la presente invención para prevenir o reducir la duplicación ulterior del VHC.
El término cantidad terapéuticamente efectiva usado en la presente se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención efectiva para inhibir la traducción del VHC, tratando o aliviando así eficientemente la infección causada por el VHC. El efecto del compuesto se puede determinar analizando (1) la presencia de ARN del VHC; (2) la presencia de anticuerpos anti-VHC; (3) la concentración de alanína aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) en el suero (ALT y AST están elevados en pacientes infectados crónicamente con el VHC); y (4) lesión hepatocelular. La cantidad efectiva precisa para un sujeto dependerá del peso corporal, talla y salud del sujeto. Las cantidades terapéuticamente efectivas para un paciente dado se pueden determinar mediante experimentación rutinaria que es del dominio y criterio del clínico. Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente efectiva se puede estimar inicíalmente en pruebas de cultivos celulares o en modelos de animales relevantes, tales como titíes y titíes de cabeza blanca. El modelo de animal también se puede usar para determinar la escala de concentración apropiada y la vía de administración. Esta información se puede usar entonces para determinar las dosis y vías de administración útiles para los humanos. La eficacia terapéutica y la toxicidad se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos de células o animales experimentales, por ejemplo, la DE50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) y la DL50 (la dosis letal para el 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación DE5o/DL50. Son preferibles las composiciones farmacéuticas que exhiben índices terapéuticos grandes. Preferiblemente, la dosis contenida en dichas composiciones está dentro de la escala de concentraciones en circulación, que incluyen una DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de esta escala dependiendo de la forma de dosis empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración. Más específicamente, las relaciones de concentración-efecto biológico observadas con respecto a los compuestos de la presente invención, indican una concentración plasmática objetivo inicial que varía de aproximadamente 0.1 µg/ml a aproximadamente 100 µg/mL, de preferencia de aproximadamente 1 µg/mL a aproximadamente 50 µg/mL, de preferencia de aproximadamente 5 µg/mL a aproximadamente 50 µg/mL, muy de preferencia de aproximadamente 10 µg/mL a aproximadamente 25 µg/mL. Para obtener dichas concentraciones plasmáticas, los compuestos de la invención se pueden administrar a dosis que varían de 0.1 µg a 100,000 mg, dependiendo de la vía de administración. En la literatura se provee una guía en cuanto a las dosis y métodos de suministro particulares y está disponible generalmente para el técnico en la materia. En general, la dosis estará en la escala de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 10g/día, o aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 3g/día, o aproximadamente 0.3g a aproximadamente 3g/día, o aproximadamente 0.5g a aproximadamente 2g/día, en dosis individuales, divididas o continuas, para un paciente que pesa entre aproximadamente 40 y aproximadamente 100 kg (dicha dosis se puede ajustar para pacientes por arriba o por debajo de esta escala de peso, particularmente los niños de menos de 40 kg). La dosis exacta será determinada por el técnico a la luz de los factores relacionados con el sujeto que requiere el tratamiento. La dosis y administración se ajustan para proveer una concentración suficiente del agente activo o para mantener el efecto deseado. Los factores que se toman en consideración incluyen la severidad del estado patológico, la salud general del sujeto, la edad, peso y género del sujeto, la dieta, el tiempo y frecuencia de administración, la combinación de fármacos, la sensibilidad de reacción, y la tolerancia/respuesta a la terapia. Se pueden administrar composiciones farmacéuticas de acción prolongada cada 3 a 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas, dependiendo de la vida media y la velocidad de eliminación de la formulación particular.
D. Metabolitos de los compuestos de la invención También están dentro del alcance de la presente invención los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en la presente. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificacíón y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la invención incluye compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un tejido de mamífero o un mamífero durante un periodo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Dichos productos normalmente se identifican preparando un compuesto de la invención marcado radiactivamente (por ejemplo, C14 o H3), administrándolo en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0.5 mg/kg) a un mamífero tal como rata, ratón, conejillo de indias, mono, o al hombre, dejar un tiempo suficiente para que ocurra el metabolismo (por lo general aproximadamente 30 segundos a 30 horas), y aislar sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aislan fácilmente puesto que están marcados (otros se aislan usando anticuerpos capaces de unirse a epítopes que sobreviven en el metabolito). Las estructuras del metabolito se determinan de la manera convencional, por ejemplo mediante análisis de MS o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se puede hacer de la misma manera que los estudios convencionales del metabolismo de fármacos, muy conocidos para el experto en la materia. Los productos de conversión, siempre que no se encuentren de otra manera in vivo, son útiles en pruebas diagnósticas para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención, incluso si no poseen por sí solos actividad biológica.
E. Composiciones farmacéuticas de la invención Aunque es posible administrar los compuestos de la presente invención puros, puede ser preferible formular los compuestos como composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, en otro aspecto de ia invención se proveen composiciones farmacéuticas útiles en los métodos de la invención. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, disolventes, estabilizadores, adyuvantes, diluentes, etc., dependiendo del modo de administración y forma de dosis particulares. Las composiciones farmacéuticas generalmente se formulan para obtener un pH fisiológicamente compatible que puede variar de un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 11 , de preferencia de aproximadamente 3 a aproximadamente 7, dependiendo de la formulación y la vía de administración. En modalidades alternativas puede ser preferible ajustar el pH a una escala de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 8.0. Más particularmente, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente invención, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la presente invención incluye una cantidad inhibidora de virus de dicho compuesto o una cantidad efectiva para afectar la actividad del IRES viral. Por "cantidad inhibidora viral" se entiende una cantidad suficiente para inhibir la duplicación o infectividad viral. Por "una cantidad efectiva para afectar la actividad del IRES viral" se entiende una cantidad suficiente para inhibir la iniciación y/o traducción mediada por el IRES viral. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender una combinación de los compuestos de la presente invención, o pueden incluir un segundo ingrediente activo útil en el tratamiento de infecciones virales, dichos agentes antivirales incluyen, sin limitación: interferón pegilado, que incluye a manera de ejemplo no limitativo a-interferón pegílado; interferón no pegilado que incluye, a manera de ejemplo no limitativo, a-interferón no pegilado; ribavirína o profármacos o derivados de la misma; un inhibidor de glucosidasa; inhibidores de proteasa; inhibidores de polímerasa; inhibidores de p7; inhibidores de entrada que incluyen inhibidores de fusión tales como Fuzeon™ (Trimeris); inhibidores de helicasa; un agonista del receptor de tipo peaje, un inhibidor de caspasa, antífibrótícos; fármacos dirigidos a IMPDH (inhibidores de inosina monofosfato deshidrogenasa), tales como Merimepadib™ (Vértex Pharmaceuticals Inc.); timosín alfa 1 sintético (ZADAXIN™, SciClone Pharmaceuticals Inc.); un inhibidor de glicosidasa; vacunas virales terapéuticas como las producidas por Chiron e Immunogenics; e inmunomoduladores tales como histamina. Las formulaciones de la presente invención, por ejemplo para administración parenteral u oral, más regularmente son sólidos, soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones, mientras que las formulaciones inhalables para administración pulmonar generalmente son líquidos o polvos, siendo generalmente preferidas las formulaciones de polvo. Una composición farmacéutica preferida de la invención también se puede formular como un sólido liofilizado que se reconstituye con un disolvente fisiológicamente compatible antes de su administración. Se pueden formular composiciones farmacéuticas alternativas de la invención como jarabes, cremas, ungüentos, tabletas, y similares. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente para la administración de un agente farmacéutico, tal como los compuestos de la presente invención. El término se refiere a cualquier excipiente farmacéutico que se puede administrar sin mayor toxicidad. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son determinados en parte por la composición particular administrada, así como también por el método particular usado para administrar la composición. Por consiguiente, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas de la presente invención (véase, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences"). Los excipientes adecuados pueden ser moléculas de vehículo que incluyen macromoléculas grandes lentamente metabolizadas, tales como proteínas, polísacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácido, y partículas de virus inactivos. Otros excipientes ejemplares incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico; agentes quelantes tales como EDTA; carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hídroxialquílmetilcelulosa, ácido esteárico; líquidos tales como aceites, agua, solución salina, glicerol y etanol; agentes de mojado o emulsionantes; sustancias amortiguadoras del pH; y similares. También se incluyen liposomas en la definición de excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular en cualquier forma adecuada para el método de administración deseado. Cuando se desea el uso oral se pueden preparar por ejemplo tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones no acuosas, polvos o granulos dispersables (que incluyen partículas o nanopartículas mícronizadas), emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, para proveer una preparación aceptable. Los excipientes farmacéuticamente aceptables particularmente adecuados para usar en conjunto con tabletas incluyen por ejemplo díluentes inertes tales como celulosas, carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes desintegrantes tales como croscarmelosa de sodio, povidona entrelazada, almidón de maíz o ácido algíníco; agentes aglutinantes tales como povidona, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser sin recubrimiento o se pueden recubrir medíante las técnicas conocidas, que incluyen mícroencapsulación, para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proveer así una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glícerilo, solo o con una cera.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluente sólido inerte, por ejemplo celulosas, lactosa, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con un medio no acuoso u oleoso tal como glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular como suspensiones que comprenden un compuesto de la presente invención, en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, adecuado para la fabricación de una suspensión. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular como polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión medíante la adición de excipientes adecuados. Los excipientes adecuados para usar en suspensiones incluyen agentes de suspensión tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinílpirrolidona, goma de tragacanto, goma acacia, agentes dispersantes o de mojado tales como un fosfátido natural (por ejemplo lecitína), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de políoxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxietanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán); y agentes espesantes tales como carbómero, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservadores tales como ácido acético, p-hidroxi-benzoato de metilo y/o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como aceite de oliva o aceite de cacahuate, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas naturales tales como goma acacia y goma de tragacanto; fosfátídos naturales tales como lecitina de soya, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol tales como monooleato de sorbitán; y productos de condensación de estos esteres parciales con óxido de etileno, tal como monooleato de polioxietilensorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Se pueden formular jarabes y elíxires con agentes edulcorantes como glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador, un saborizante o un agente colorante. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una emulsión acuosa o suspensión oleaginosa inyectable estéril. Esta emulsión o suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o de mojado adecuados y los agentes de suspensión que ya se mencionaron anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución en 1 ,2-propanodiol. La preparación inyectable estéril se puede preparar también como un polvo~liofil¡zado "Entre"los vehículos y disolventes "adecuados que se pueden emplear están el agua, solución de Rínger, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden emplear aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Con esta finalidad se puede emplear cualquier aceite fijo blando que incluye mono- o díglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar similarmente en la preparación de inyectables ácidos grasos, tales como el ácido oleico. En general, los compuestos de la presente invención útiles en los métodos de la presente invención son sustancialmente insolubles en agua y escasamente solubles en la mayoría de los disolventes próticos farmacéuticamente aceptables y en aceites vegetales. Sin embargo, por lo general los compuestos son solubles en ácidos grasos de cadena media (por ejemplo ácido caprílico y cáprico) o triglicéridos, y tienen una alta solubilidad en esteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media. También se contemplan en la invención los compuestos que han sido modificados por sustituciones o adiciones de porciones químicas o bioquímicas que los hacen más adecuados para su suministro (por ejemplo, mayor solubilidad, bioactividad, aceptación, disminución de las reacciones adversas, etc.), por ejemplo mediante esterificación, glicosilación, pegilacíón, etc. En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración oral en una formulación basada en lípido adecuada para compuestos de baja solubilidad. Las formulaciones basadas en lípido en general pueden incrementar la biodisponibilidad oral desdichos compuestos. Por lo tanto, una composición farmacéutica preferida de la invención comprende una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: ácidos grasos de cadena media o esteres de propilenglicol de los mismos (por ejemplo, esteres de propilenglícol de ácidos grasos comestibles tales como ácido caprílíco y ácido capricho) y agentes tensíoactivos farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de ricino hidrogenado polioxílo 40. En una modalidad alternativa se pueden añadir ciclodextrinas como incrementadores de la solubilidad acuosa. Las ciclodextrinas preferidas incluyen derivados de hídroxipropilo, hidroxietilo, glucosilo, maltosilo y maltotriosilo de a-, ß-, y ?-ciclodextrina. Un incrementador de la solubilidad de ciclodextrina particularmente preferido es la hidroxipropil-ß-cíclodextrina (HPBC), que se puede añadir a cualquiera de las composiciones anteriormente descritas para mejorar las características de solubilidad acuosa de los compuestos de la presente invención. En una modalidad, la composición comprende de 0.1 % a 20% de hidroxipropil-ß-ciclodextrina, de preferencia de 1% a 15% de hidroxipropil-ß-cíclodextrina, y muy de preferencia de 2.5% a 10% de hidroxípropil-ß-ciclodextrina. La cantidad de incrementador de solubilidad empleado dependerá de la cantidad del compuesto de la presente invención en la composición.
FXTérapia de combinación También es posible combinar cualquier compuesto de la presente invención con uno o más ingredientes activos útiles en el tratamiento de la infección por VHC, incluyendo compuestos, en forma de dosis unitaria, o en formas de dosis separadas destinadas a la administración simultánea o secuencial a un paciente en necesidad del tratamiento. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en una o más administraciones. En una modalidad alternativa, es posible administrar uno o más compuestos de la presente invención y uno o más ingredientes activos adicionales mediante diferentes vías. El experto en la materia reconocerá que se pueden administrar una variedad de ingredientes activos en combinación con los compuestos de la presente invención, que pueden actuar para aumentar o incrementar sínergísticamente la actividad inhibidora de virus de los compuestos de la invención. Dichos ingredientes activos incluyen agentes anti-VHC. Los agentes anti-VHC incluyen agentes dirigidos al virus así como también agentes que tienen un efecto inmunomodulador. Por ejemplo, los agentes anti-VHC incluyen, sin limitación, interferón, que incluye por ejemplo sin limitación IFN-?, ribavirina o profármacos o derivados de la misma; un inhibidor de glucosídasa, inhibidores de proteasa, inhibidores de polimerasa, inhibidores de helicasa, un agonista del receptor del tipo peaje, un inhibidor de caspasa y un inhibidor de glicosidasa. Además, los compuestos de la invención también se pueden administrar en combinación con otros compuestos que afectan la actividad del IRES conocidos para el experto en la materia. De acuerdo con los métodos de la invención, la combinación de ingredientes activos puede ser: (1) coformulada y administrada o suministrada simultáneamente en una formulación combinada; (2) suministrada por alternación o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) mediante cualquier otro régimen de combinación conocido. Cuando se suministra en terapia alternada, los métodos de la invención pueden comprender administrar o suministrar los ingredientes activos secuencialmente, por ejemplo en solución, emulsión, suspensión, tabletas, pildoras o cápsulas separadas, o medíante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia alternada, se administra secuencialmente una dosis efectiva de cada ingrediente activo, esto es, en serie, mientras que en la terapia simultánea, se administran juntas las dosis efectivas de dos o más ingredientes activos. También se pueden usar varias secuencias de terapia de combinación intermitente.
Para ayudar a comprender la presente invención se incluyen los siguientes ejemplos. Los experimentos que se refieren a esta invención, desde luego, no se deben considerar como limitativos específicamente de la invención y se considera que las variaciones de la invención conocidas ahora o desarrolladas posteriormente que pudieran ser concebidas por el experto en la materia, entran dentro del alcance de la invención que se describe en la presente y se reclama más abajo.
EJEMPLOS La presente invención se describe en mayor detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitativos, que se ofrecen para ilustrar más completamente la invención, pero no se consideran limitativos del alcance de la misma. Los ejemplos ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención y el análisis de estos compuestos in vitro y/o in vivo. Los expertos en la materia entenderán que las técnicas descritas en estos ejemplos representan las técnicas descritas por los inventores para funcionar bien en la práctica de la invención, y que constituyen los modos preferidos para practicar la misma. Sin embargo, se debe apreciar que los expertos en la materia a la luz de la presente descripción apreciarán que se pueden hacer muchos cambios a los métodos específicos que se describen y aún así obtener un resultado igual o similar, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
EJEMPLO 1 Preparación de los compuestos de la invención EJEMPLO 1A Preparación de 1-etH-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 5) Paso A: Una solución de 6-metoxiindol (10.0 g, 68.0 mmol) en DMF (120 mL) se enfrió a 0°C y se trató con isocianato de clorosulfonilo (7.72 mL, 88.4 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La solución oscura se vació en agua de hielo (600 mL) y el sólido pardo claro se recogió por filtración, se lavó con H2O adicional y se secó para producir 9.9 g (85%) de 6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo como un sólido pardo claro. Paso B: A una solución de 6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (9.9 g, 57.6 mmol) en DMF (150 mL), se le agregó NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 3.45 g, 86.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó 15 minutos y después se añadió yoduro de etilo (5.53 mL, 69.1 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (2X). La fase orgánica se lavó con H2O (3X) y solución saturada de NaCI, y después se secó y se concentró hasta quedar un semísólído. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (200 g) usando como eluente CH2Cl2/hexano (50-100%), para producir 6-metoxi-1-etil-1 H-indol-3- carbonitrilo, como un sólido de color canela.
Utilizando los pasos A y B anteriores, y sustituyendo con diferentes Índoles y halogenuros de alquilo, se obtuvieron los siguientes compuestos: compuestos 43, 51 , 52, 108, 109, 115, 118, 120, 123, 126, 179 y 714.
EJEMPLO 1B Preparación de 6-etoxi-1-etil-1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 9) ? Paso A: A una solución de 1-etil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo (2.85 g, 14.2 mmol) preparado en el paso 1A, paso B, en CH2CI2 (40 mL), se le agregó una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (28.5 mL, 28.5 mmol) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo así 2.5 horas. La mezcla de reacción oscura se vació entonces sobre hielo y se le agregó suficiente NaOH 1 M hasta que el pH fue de 8-9. El producto se extrajo con CH2CI2 (3X) y la fase orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaHC?3, H2O y solución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO4, la solución se concentró y el producto se purificó por cromatografía (EtOAc/CH2CI2, 0-10%) para producir 2.15 g (82%) de 6-hidroxi-1-etil-1 H- indol-3-carbonitrilo, como un sólido amarillo. Paso B: A una solución de 6-hidroxi-1-etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (80 mg, 0.43 mmol) en 5 mL de metil-etil-cetona, se le agregó K2CO3 anhidro (71 mg, 0.52 mmol) y yodometano (0.05 mL, 0.60 mmol). Después de agitar durante la noche a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (3X). La fase orgánica combinada se secó y se concentró. Por cromatografía de vaporización instantánea (CH2CI2) se obtuvieron 94 mg ("1O0%) ie_6:etoxi1^etTl-TH-if¡dol-3-carbonitrilo, como una cera blanca. De manera similar, siguiendo los pasos A y B anteriores, también se prepararon los siguientes compuestos: compuestos 6, 10, 11 , 12 y 24.
EJEMPLO 1C Preparación de 5-(4-metoxifenil)-5H-f 1 ,31dioxolor4,5-fiindol-7-carbonitrilo (compuesto 44) tolueno, reflujo Una mezcla de p-yodoanisol (85 mg, 0.36 mmol), K3P04 anhidro (102 mg, 0.48 mmol), Cul (4.6 mg, 0.024 mmol) y N,N'-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (14 mg, 0.096 mmol), se agregó a 5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-f]índoI-7- carbonitrilo (45 mg, 0.24 mmol), preparado como se describe en el método del ejemplo 1A, paso A, en tolueno anhidro (0.4 mL). Después de calentar a reflujo durante 24 horas, el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 (5 mL) y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró para producir un producto crudo, que se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluente EtOAc/éter de petróleo (1 :4), para producir 5-(4metoxifen¡l)-5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-carbonitrilo. UtílizaridcTél procedimiento anterior y sustituyendo con diferentes yoduros de arilo se obtuvieron los siguientes compuestos: compuestos 4, 8, 102, 103, 111 , 112, 117, 119, 124, 125, 127, 154.
EJEMPLO 1D Preparación de 1-etil-6-(p¡raz¡n-2-¡loxi)-1H-indoi-3-carbonitriio (compuesto 13) DMF, 110°C A una solución de 1-etíl-6-h¡droxi-1 H-¡ndol-3-carbonitrilo (60 mg, 0.32 mmol), preparado como se describe en el ejemplo 1A, paso A, en DMF (5 mL), se le agregó K2CO (55 mg, 0.40 mmol) y 2-cloropiridazina (45 mg, 0.40 mmol). La mezcla se calentó a 110°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (3X). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O y solución saturada de NaCI, se secaron y se concentraron. El producto se aisló por cromatografía (EtOAc/CH2CI2, 1-3%) sobre gel de sílice, para producir 76 mg (96%) del compuesto del título, 1-etíl-6-(pirazin-2-iloxi)-1 H-indol-3-carbonitrilo, como un sólido blanquecino.
EJEMPLO 1E Preparación ^^fenilami^ápge^áciac^S^iano-l-etil-I?-iñciol-ß-carboxílico (compuesto 15) Paso A: A una solución de 3-ciano-1-etil-1 H-indol-6-carboxilato de metilo (1.60 g, 7.02 mmol), preparado mediante el método que se describe en el ejemplo 1A a partir de 1 H-indol-6-carboxilato de metilo, en THF (35 mL), se trató con NaOH 1 N (7.7 mL, 7.7 mmol), y se calentó a reflujo durante 2.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mayor parte del THF se removió y la solución se diluyó con H2O y se extrajo con éter (2X). Los extractos de éter se desecharon. La fase acuosa se acidificó entonces con HCl 6N a pH 2 y después se extrajo con EtOAc (3X). Las capas de EtOAc se combinaron y el combinado se lavó con solución saturada de NaCI; después se secó y se concentró para producir 1.43 g (95%) de ácido 3-ciano-1-etil-1 H-indol-6-carboxílico, como un sólido blanco. Paso B: Una suspensión de ácido 3-ciano-1-etiI-1 H-indol-6-carboxílíco (0.42 g, 1.96 mmol) en CH2CI2 (15 mL), se enfrió a 0°C. La suspensión se trató con DMF (2 gotas) y después se le agregó cloruro de oxalilo (0.34 mL, 3.92 mmol) por medio de una jeringa durante 2 minutos, después de los cuales eI~baño de hielo se retiró y la mezclarle reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1.5 h; durante dicho tiempo la mezcla de reacción se hizo una solución amarilla. Después, la solución se concentró al vacío para producir 0.46 g (rendimiento cuantitativo) de cloruro de 3-ciano-1-etil-1 H-indol-6-carbonílo como un sólido amarillo. Paso C: Una suspensión de cloruro de 3-ciano-1-etil-1 H-indol-6-carbonilo (70 mg, 0.30 mmol) en THF (5 mL) se enfrió a 0°C y se trató con anilina (0.08 mL, 0.90 mmol). Después de la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y después se agitó 16 horas más; la mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (2X). La fase orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaCI y después se secó y se concentró para producir el producto. Por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 2/98) se obtuvieron 44 mg (51 %) de fenilamida del ácido 3-ciano-1 -etil-1 H-indol-6-carboxílíco. Utilizando esencialmente el procedimiento anterior se obtuvo el siguiente compuesto: Compuesto 89.
EJEMPLO 1F Preparación de (3-ciano-1-etil-1H-indol-6-il)carbamato de t-butilo (compuesto 16) Una sólüción~cie_ác¡dó 3^ianor1^filr1HHfrdol-6-carboxíl¡co (0.60 g, 2.80 mmol), del ejemplo 1 E, paso A, en t-butanol (20 mL), se trató con Et3N (0.46 mL, 3.36 mmol) y difenilfosforilazida (0.73 mL, 3.36 mmol), y después se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mayor parte del t-butanol se removió al vacío para dar un aceite, que después se disolvió en EtOAc. Después de lavar con H2O, la fase orgánica se volvió a extraer con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó secuencialmente con H2O adicional, solución saturada de NaHCO3 y solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó, se concentró, y el producto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/CH2CI2 (0-1 %) para producir 0.52 g (65%) de (3-ciano-1-etíl-1 H-indol-6-il)-carbamato de t-butilo, como un sólido blanco. El siguiente compuesto se preparó de manera similar: compuesto 90.
EJEMPLO 1Ga Preparación de 2-(4-aminofenil)-1-etil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo por la vía de Suzuki (compuesto 55) -T0°C- t.a. DME feElujo Paso A: Una solución 2M de diisopropilamída de litio en THF/hexano (Acros) (3.9 mL, 7.8 mmol), se diluyó con THF (5 mL) en un matraz secado a la flama. Después de enfriar la reacción a -30°C, se agregó a gotas una solución de 1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrílo (1.30 g, 6.5 mmol) en THF (10 mL) durante 10 minutos, manteniendo la temperatura a - 30°C. Después de agitar 30 minutos más a esta temperatura, se le agregó una solución de yodo (2.31 g, 9.1 mmol) en THF (5 mL) durante 10 min.
Después de la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó después con agua de hielo y se extrajo EtOAc (2X).
La fase orgánica combinada se lavó con tiosulfato de sodio 1 M y solución saturada de NaCI, y después se concentró hasta quedar un sólido pardo. Por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/hexano, 1/1) se obtuvieron 1.31 g (62%) de 1-etil-2-yodo-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo como un sólido blanquecino. Paso B: Una mezcla de 1-etil-2-yodo-6-metoxi-1 H-indol-3- carbonitrilo (1.25 g, 3.83 mmol), 4-(4,4,5)5-tetrametil)-1,3-2-dioxaboralanil-2-il-anilina (0.96 g, 4.90 mmol), CsF (1.46 g, 9.58 mmol) y Pd(PPh3)2CI2 (110 mg, 0.15 mmol) en DMF (20 mL), se agregó a un matraz y alternativamente se evacuó e inundó con N2. La reacción se calentó después a reflujo durante 24 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (2X). La fase orgánica combinada se lavó con H2O y solución saturada de NaCI y después se secó sobre MgS04 y se concentró. La" mezcla~de reacción cruda se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando como eluente EtOAc/CH2CI2 (5/95), para producir 765 mg (69%) de 2-(4-aminofenil)-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo como un sólido amarillo. Utilizando esencialmente el mismo procedimiento anteriormente descrito, y sustituyendo con diferentes ácidos borónicos, se obtuvieron los siguientes compuestos: compuestos 19, 20, 21 , 22, 53, 63, 70, 71 , 74, 76, 77, 79, 80, 100, 110, 229, 239, 240, 247, 250, 254, 255, 256, 267, 258, 259, 260, 281 , 282, 283, 284, 286, 335, 336, 337, 338, 339, 347, 348, 426, 427, 428, 429, 476, 543, 578, 758.
EJEMPLO 1Gb Preparación de 2-(4-aminofenil)-1-butil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo por una vía alternativa de Suzuki A una solución de (i-Pr)2NH (1.35 mL, 9.65 mmol) en THF (30 mL), enfriada a -78°C, se le agregó n-BuLi (3.7 mL, 2.5M en hexano, 9.21 mmol) en una porción. El baño de acetona / hielo seco se intercambió por un baño de hielo/agua y la solución se agitó 40 minutos más. La solución se enfrió a -78°C y se le agregó a gotas una solución de 1-but¡I-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo, preparado en el ejemplo 1A (2.0 g, 8.77 mmol), en THF (10 mL). Esta solución se agitó 15 minutos a -78°C, seguido por 20 minutos a -20°C. Se le agregó trimetilborato (1.0 mL, 8.77 mmol), la mezcla de reacción se agitó 15 minutos a -20°C, después de lo cual el baño de enfriamiento se retiró y esta solución se agitó adicionalmente a temperatura ambiente 1 hora. Se le agregó una solución de K3PO (11.7 mL, 3M de solución acuosa, 35.1 mmol), seguida por una solución de 4-yodoaniIina (2.5 g, 11.40 mmol) y catalizador de PdCI2dppf (640 mg, 0.88 mmol) en DMF (40 mL, más un enjuague de 5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche (aproximadamente 18 horas) y después se le agregó agua (80 mL), y el producto se extrajo con EtOAc (3X50 mL). La fracción orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (5->60% de EtOAc/hexano como eluente) para producir el 2-(4-aminofenil)-1-butil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo deseado como un sólido de color canela (2.4 g, 86% de rendimiento). Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar, utilizando otros bromuros y yoduros de arilo y heteroarilo, y otros Índoles: Los compuestos 656065976&O0661X682768377T277317732, 733, 806, 807, 808, 809, 810, 811 , 812, 813, 814, 827.
EJEMPLO 1Gc Preparación de 2-(4-aminofenil)-6-metoxi-1 -propil-1 H-indol-3-carbonitrilo por la vía de Negishi THF & Un matraz purgado con nitrógeno, equipado con un tapón y una aguja de nitrógeno, se cargó con THF seco (todas las adiciones se realizaron mediante la jeringa) (20 mL). Se le agregó diisopropílamina (Aldrich Sure-Seal, 2.00 mL, 14.3 mmol), y la solución se enfrió a 0°C. Se le agregó lentamente n-butil-lítio (8.50 mL de una solución 1.6 M en hexano, 13.6 mmol). El matraz se dejó calentar brevemente a temperatura ambiente y después se enfrió a -78°C. Se le agregó lentamente una solución concentrada en THF de 6-metoxi-1-propil-1H-indol-3-carbonitrilo (2.77 g, 12.9 mmol, preparado de manera análoga al compuesto 5 del ejemplo 1A), y la solución resultante se mantuvo a -78°C durante 30 minutos. Después, el matraz se transfirió a un baño de agua de hielo y se dejó llegar a 0°C durante aproximadamente 15 minutos. Una vez más la solución se enfrió a -78°C y se le agregó lentamente ZnCI2 (solución 0.5 M en THF, 27.0 mL, 13.5 mmol). En este punto se observó un precipitado, que pudo haber sido el compuesto de bis(índol)zinc, pero la solución se hizo homogénea cuando se le agregó todo el volumen de la solución de cloruro de zinc. Después de alrededor de 10 minutos, la solución se dejó llegar a temperatura ambiente y se le agregó una solución en THF (5 mL) de 4-yodoanilina (3.47 g, 15.8 mmol) y trifenilfosfina (338 mg, 1.29 mmol). El tapón se retiró y se le agregó Pd2(dba)3 sólido (295 mg, 0.322 mmol). Se le acomodó al matraz un condensador de reflujo y la solución se desgasificó mediante tres ciclos sucesivos de bombeo de vacío/purga de N2. después, la solución se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se vació en 4 volúmenes de agua y se le agregaron 4 volúmenes de acetato de etilo. La mezcla resultante se agitó vigorosamente 30 minutos, después se filtró a través de celite (con lavado de acetato de etilo) para remover el material que contenía Zn y Pd sólido. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron en secuencia con salmuera y se combinaron; la fase combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. En ese punto se formó un precipitado sólido que era un producto suficientemente puro que se recogió por trituración con éter y filtración. El material restante se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con acetato de etilo-hexano 1 :2 en gel de sílice 60). El rendimiento total del producto, 2-(4-amino-fenil)-6-metoxi-1-propil-1 -/-indol-3-carbonítr¡lo, fue de 2.75 g (8.99 mmol), 70%). Los siguientes compuestos se hicieron usando esencialmente el mismo procedimiento y sustituyendo con otros yoduros o bromuros de arilo o heteroarilo: Los compuestos 393, 408, 430, 431 , 436, 437, 438, 459, 460, 461 , 462, 483, 484, 632, 633, 634, 635, 636, 650, 651.
EJEMPLO 1Gd Preparación de 1-etil-2-(3-hidroxifenil)-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 288) Paso A: Una solución de THF (60 mL) y düsopropilamina (5.5 mL, 39 mmol) se enfrió a -78°C. Se le agregó a gotas n-butil-litio (14.5 mL, 2.5M en hexano, 36.2 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de LDA se agitó a -78°C durante 10 minutos y después a 0°C durante 20 minutos. La solución se volvió a enfriar a -78°C. El 1-et¡l-6-metoxi-1H-indol-3-carbon¡trilo (5.0 g, 25 mmol), preparado como en el ejemplo 1A, se tomó en THF (30 mL), y se le agregó a gotas a la mezcla de LDA durante 15 minutos. La reacción se agitó a -78°C durante 10 minutos y a 0°C durante 30 minutos. Una vez más, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C. Se le agregó a gotas yoduro de tributil-estaño (10 mL, 35 mmol). Esto se agitó a -78°C durante 15 minutos y después a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se absorbió sobre gel de sílice y se concentró. La purificación por cromatografía (CH2CI2) produjo 1-et¡l-6-metoxi-2-tr¡butilestanil-1H-indol-3-carbonitriIo (12.05 g, 98%). Paso B: El 1-etil-6-metoxi-2-tributilestanil-1H-indol-3-carbonitrilo (1.0 g, 2.05 mmol), preparado en el paso A, se combinó con 3-yodofenol (474 mg, 2.15 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (67 mg, 0.102 mmol), Cul (75 mg, 0.39 mmol) y THF (4.0 mL). Esta mezcla se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 4:1), para dar el producto crudo. La trituración con éter produjo 1-etil-2-(3-hidroxi-fenil)-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrílo (430 mg, 72%) como un sólido blanco amarillento. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente usando otros yoduros y bromuros disponibles comercialmente, o usando yoduros derivados de una amidación de un paso de cloruro de p-yodofenilsulfonílo: Compuestos 275, 276, 277, 278, 331 , 363, 364, 373, 374, 375, 474, 475, 678.
EJEMPLO 1Ge Preparación de f4-(3-ciano-6-dif luorometox¡-1 -etil-1 H-indol-2-il)-fenip- amida de ácido etanosulfónico por la vía de Heck (compuesto 519) Paso A: Una solución de 6-difluorometoxi-1 -etil-1 H-indol (402.8 mg, 2.04 mmol), ácido etanosulfónico (4-yodo-fenil)-amida (712.1 mg, 2.29 mmol), carbonato de cesío (733.2 mg, 3.82 mmol), trifenilfosfina (33.1 mg, 0.13 mmol) y acetato de paladío (5.7 mg, 0.025 mmol) en DMA (5 ml), se calentó a 135°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2X1 OmL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (25 g) usando como eluente EtOAc/hexano (10-20%), para producir 298.2 mg (37.1 % de rendimiento) de [4-(6-difluorometox¡-1 -etil-1 H-yodo-2-íl)-feníl]-amida del ácido etanosulfóníco, compuesto 516, como un sólido pardo claro. Paso B: Siguiendo el procedimiento 1A, paso A, la [4-(6-difluorometoxi-1 -etil-1 H-yodo-2-il)fenil]-amida de ácido etanosulfóníco se convirtió en la [4-(3-ciano-6-difluorometoxi-1 -etil-1 H-índol-2-il)-fenil]-amida de ácido etanosulfónico, compuesto 519. Siguiendo los pasos A y B anteriores, se prepararon los siguientes compuestos de manera similar: Compuestos 343, 344, 345, 346, 409, 410, 411 , 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471 , 472, 473, 515, 517, 518, 520, 521 , 522, 523, 524, 575, 577, 579, 580, 611 , 612, 613, 614.
EJEMPLO 1H Preparación de 1-etil-2-(4-fluorofeniletinil)-6-metoxi-1H-indol-3- carbonitrilo (compuesto 67) Una mezcla de 1-etil-2-yodo-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo (150 mg, 0.46 mmol), preparado como se describe en el ejemplo 1Ga, paso A, 4-fluorofenilacetileno (80 mg, 0.69 mmol), dicloruro de bis(trifeniIfosfina)paladio (II) (6 mg, 0.009 mmol) y Cul (4 mg, 0.018 mmol), se agregó a un tubo sellable y alternativamente se evacuó y se inundó con N2. Al tubo se le agregó entonces DMF (4 mL) y Et3N (0.25 mL, 1.84 mmol), y la reacción se calentó a 80°C durante 20 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (2X). La fase orgánica combinada se lavó con H2O (3X) y solución saturada de NaCI, y después se secó sobre MgSO4 y se concentró. La mezcla de reacción cruda se absorbió sobre gel de sílice (0.6 g) y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano (10-20%) como 5 eluente, para producir 120 mg (82%) de 1-etil-2-(4-fluorofeniletinil)-6-metoxi- 1 H-indol-3-carbonitrilo como un sólido amarillo. Utilizando esencialmente el mismo procedimiento anteriormente descrito, y sustituyendo con diferentes derivados de acetileno, se obtuvieron los siguientes compuestos: compuestos 64, 65, 66, 68, 69, 91 , 92, 93, 94, 95, 10 96, 133, 134, 135, 136, 137, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151 , 158, 159, 160, 151 , 169, 170, 171 , 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 184, 185, 186, 187, 188, 196, 197, 198, 199, 200, 201 , 202, 223, 230, 231 , 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238. 15 EJEMPL0 11 Preparación de 1 -etil-3-(5-etil-f 1 ,2,41oxadiazol-3-il)-6-metoxi-1 H-indol (compuesto 28) Paso A: Una solución de 1-etil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo (1.00 g, 5.00 mmol) en MeOH (10 mL) se trató con una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (0.38 mL, 6.25 mmol), y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla heterogénea se filtró para producir 525 mg del producto deseado como un sólido de color canela. El filtrado se concentró hasta quedar un aceite, que después se disolvió en CH2CI2 y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/CH2CI2 (15-50%), para producir 295 mg más de producto como un sólido de color canela. El rendimiento total de 1-etil-N-hidroxi-6-metoxi-1 H-indol-3-carboxamidina fue de 820 mg (70%). Paso B: La N-hidroxicarboxamidina anterior (50 mg, 0.21 mmol), poliestireno-diisopropiletilamina (165 mg, 3.90 mmol/g de carga) y cloruro de propíonilo (0.03 mL, 0.32 mmol) en CH2CI2 (10 mL), se pusieron en un tubo y se hicieron girar durante 22 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo se le agregó resina de trísamína (77 mg, 2.71 mmol/g de carga) y el tubo se hizo girar 30 minutos más a temperatura ambiente. El sólido se filtró y después el filtrado se concentró y se diluyó con tolueno (5 mL), y se calentó a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción cruda se concentró y se purificó por cromatografía (EtOAc/CH2CI2, 2/98) para producir 27 mg (46%) de 1-etil-3-(5-etil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metoxi-1 H-índol como un sólido blanco. El siguiente compuesto se preparó utilizando el procedimiento anterior, usando el halogenuro de acilo apropiado: compuesto 29.
EJEMPLO 1 J Preparación de 1 -etil-6-metoxi-3-(5-etil-f 1 ,3,41oxadiazol-2-il)-1 H-indol (compuesto 54) ? — Paso^ A:-Una— mezcla— de 1-etil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonítr¡lo (1.00 g, 5.00 mmol) en tolueno (30 mL) se trató con clorhidrato de trietilamina (1.03 g, 7.50 mmol) y azida de sodio (0.49 g, 7.50 mmol), y se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó entonces con más NaHCO3 (2X). La fase acuosa combinada se acidificó a pH 2 con HCl 6N. El precipitado espeso resultante se extrajo con EtOAc (3X) caliente y la fase orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaCI, se secó y se concentró, para dar 0.55 g (45%) de 1-etil-6-metoxi-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 H-índol como un sólido amarillo. Paso B: Una suspensión del tetrazol anterior (50 mg, 0.21 mmol) y cloruro de propionilo (0.03 mL, 0.31 mmol) en diclorometano (5 mL), se calentó reflujo durante 21 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se le agregó resina de poliestireno trisamína (70 mg, 3.4 meq/g), y la reacción se hizo girar 4 horas a temperatura ambiente. Después de separar la resina por filtración y la eliminación del disolvente, el producto crudo se absorbió sobre gel de sílice y el producto se aisló por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 5-10%), para producir 30 mg (53%) de 1-etil-6-metoxi-3-(5-etil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-1 H-índol, como un sólido de color canela. 5 EJEMPLO 1K Preparación de 5-difluorometoxi-1 -(4-metoxifenil)-2-metil-1 H-indol-3- carboxilato de etilo (cOmpuestor49)~ Se burbujeó gas Freon-22 (HCF2CI) en una solución de 5- hídrox¡-1-(4-metoxifen¡l)-2-met¡l-1 H-¡ndol-3-carboxílato de etilo (250 mg, 0.77 5 mmol) en CH2CI2 (5 mL), a 0°C, con una pequeña cantidad de bromuro de tetrabutilamonio como un catalizador de transferencia de fase. Se agregó gota a gota una solución al 50% de NaOH a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó 2 horas a 0°C. Después de la adición de H2O, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO . Después, 0 el disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc /éter de petróleo (1/2) como eluente, para producir el producto deseado con 40% de rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento anterior, usando el hidroxiindol apropiado: compuestos 18, 46 y 50.
EJEMPLO 1L Preparación de 1-?5-rnetoxi-1-(4-metoxifenil)-1-fí-indol-3-ip-etanona (compuesto 42) Se disolvió 5-metoxi-1-(4-metoxifenil)-1-/-/-índol (50 mg, 0.2 mmol), preparado mediante el método del ejemplo 1c, en 1 L de CH2CI2 a 0°C. Entonces se le agregó Et2AICI (300 µL, 1 M en hexano, 0.3 mmol). Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, se le agregó a gotas una solución de cloruro de acetílo (22 µL, 0.3 mmol) en 1 mL de CH2CI2. Esto se agitó a 0°C durante 90 minutos más. La mezcla de reacción se inactivo con H20 y se extrajo con CH2CI2 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/CH2CI2 (5/95)) produjo el compuesto del título como un sólido blanco (42 mg, 71 %). Utilizando esencialmente el mismo procedimiento anteriormente descrito, y sustituyendo con diferentes cloruros de acilo, se prepararon los siguientes compuestos: compuestos 32, 33, 34, 37, 38, 39, 47, 48.
EJEMPLO 1M Preparación de 1-etil-3-isoxazol-3-?l-6-metoxi-1-f7-¡ndol (compuesto 57) ? Paso A: Una mezcla de 1-(1-etil-6-metoxi-1-H-indol-3-il)etanona (200 mg, 0.92 mmol), preparada de T-~et¡l-6^ntetoxí-1?=¡ndsl medíante el procedimiento descrito en el ejemplo 1 L, clorhidrato de hidroxílamina (128 mg, 1.84 mmol), NaOAc (151 mg, 1.84 mmol) y EtOH (7 mL), se calentó a 85°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dividió entonces entre H2O y EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna usando EtOAc/CH2CI2 (1/9), dio la oxima de 1-(1-etil-6-metoxi-1- 7-indol-3-il)etanona como un sólido blanco (189 mg, 92%). Paso B: Se disolvió la oxima de 1-(1-etíl-6-metoxí-1-H-indol-3-ii)entona (100 mg, 0.43 mmol) en THF (900 µL) a 0°C. Se le agregó a gotas n-BuLi (450 µL, 2.5 M en hexano, 1.12 mol), dando como resultado la precipitación instantánea de sólidos. A esto se le agregó a gotas DMF (70 µL, 0.9 moles) en 260 µL. Esto se agitó a 0°C durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se pipeteó en una mezcla que contenía 1 mL de H2O, un mL de THF y 100 µL de ácido sulfúrico concentrado. Esta mezcla se calentó a 35°C durante 1 hora y después se dividió entre H2O y EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (CH2CI2) produjo 1-etil-3-isoxazol-3-il-6-metoxi-1 -H-indol como un sólido blanco (13 mg, 12%).
EJEMPLO 1N Preparación de 1-etil-3-isoxazol-5-il-6-metoxi-1 H-indol (compuesto 58) Se calentó 1-(1-etil-6-metoxi-1H-indol-3-il)etanona (100 mg, 0.46 mmol), preparada a partir de 1 -etil-6-metoxi-1 H-indol, mediante el procedimiento que se describe en el ejemplo 1 L, con 1.5 mL de dimetilacetal de dimetílformamida y 100 µL de pirrolidina a 110°C, durante la noche. Después, el dimetílacetal de dimetílformamida se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 1.25 mL de EtOH y 250 µL de H2O, y se trató con clorhidrato de hidroxilamina (66 mg, 0.95 mmol) y se calentó 2 horas a 80°C. La partición entre H2O y EtOAc, y el secado y concentración de la fase orgánica, seguidos por purificación mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 5/95), dio el 1-etil-3-isoxazol-5-il-6-metox¡-1 H-indol como un sólido blanco (72 mg, 66%). Utilizando esencialmente el mismo procedimiento anteriormente descrito se preparó el siguiente compuesto: compuesto 60.
EJEMPLO 10 Preparación de 1-etil-6-metoxi-3-(2H-pirazol-3-il)-1fl-indol (compuesto 59) Se calentó 1-(1-etil-6-metoxi-1H-indol-3-íl)-etanona (100 mg, 0.46 mmol), preparada a partir de V^4efílr6-metoxi 1?-indol, mediante el procedimiento del ejemplo 1 L, con 1.5 mL de dimetílacetal de 0 dimetílformamida y 100 µL de pirrolidina, a 110°C, durante la noche. El dimetilacetal de DMF se removió al vacío. El residuo se volvió a disolver en 3 mL de ácido acético; se le agregó hidrato de hidrazina (70 µL, 1.38 mmol) y la mezcla se calentó 2 horas a 100°C. El ácido acético se removió al vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y solución saturada de NaHCO3. La fase 5 orgánica se secó y se concentró, y el producto se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/hex, 1/1 ), para dar 59 mg de 1-etil-6-metoxi-3-(2H- pirazol-3-il)-1 H-indol (54%) como un semisólido incoloro. La trituración en Et^O dio un polvo cristalino blanco. El siguiente compuesto se preparó utilizando el procedimiento anterior: compuesto 61.
EJEMPLO 1P Preparación de 1-etil-3-oxazol-5-il-1H-indol-6-carboxilato de metilo (compuesto 72) Paso A: Se disolvió éster metílico del ácido 1 -etil-1 H-indoI-6-carboxílico (900 mg, 4.45 mmol) en DMF (3.3 mL). Esto se agregó a gotas a una solución enfriada en hielo de POCI3 (430 µL, 4.5 mmol) en DMF (1.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con NaOH 6N (3.5 mL). Después la mezcla se dividió entre H2O y acetato de etilo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (5-10% de EtOAc/CH2CI2) produjo éster metílico del ácido 1-etíl-3-formil-1 H-indol-6-carboxílico (985 mg, 96%) como un sólido blanco. Paso B: Se calentó el éster metílico del ácido 1-etil-3-formil-1H-indol-6-carboxílico (100 mg, 0.42 mmol), TOSMIC (100 mg, 0.52 mmol), K2CO3 (178 mg, 1.29 mmol) y MeOH (800 µL) a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entonces entre H2O y éter. Después de secar y concentrar la fase orgánica, el producto se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 10/90) para dar 1-etil-3-oxazol-5-il-1H-indol-6-carboxilato de metilo (26 mg, 23%) como un sólido blanquecino.
EJEMPLO 1Q Preparación de 1-etil-3-oxazol-2-il-1H-indol-6-carboxilato de metilo (compuesto 75) DMF Paso A: Se disolvió éster metílico del ácido 1-etil-3-formil-1 H-indol-6-carboxílico (800 mg, 3.5 mmol), preparado como se muestra en el ejemplo 1P, paso A, en acetona (98 mL). Se le agregó una solución de KMnO (655 mg, 4.15 mmol) en H2O (31 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se agregó más KMnO4 (108 mg) en H2O (6 mL), seguido por agitación durante otros 45 minutos para llevar la reacción a su terminación. La mezcla de reacción se inactivo entonces con H202 al 10% (1.5 mL). La mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se arrastró al vacío hasta aproximadamente una tercera parte del volumen. El residuo se acidificó con HCl 6N, y se extrajo en acetato de etilo. Los sólidos aislados de la capa de acetato de etilo se trituraron con acetona para producir el éster 6-metílico del ácido 1 -etil-1 H-indol-3,6-dicarboxíIíco (696 mg, 79%) como un sólido de color anaranjado claro.
Paso B: Se suspendió éster 6-metílíco del ácido 1 -etil-1 H-indol-3,6-dicarboxílico (600 mg, 2.43 mmol) en una solución de CH2CI2 (27 ml) y DMF (20 µL). Se le agregó cloruro de oxalilo (470 µL, 5.38 mmol), y la mezcla de reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Esta mezcla se vació después lentamente en una solución agitada rápidamente de NH4OH concentrado (10 mL). Después esto se dividió en H2O y EtOAc. El residuo de la capa de acetato de etilo se trituró con acetona para producir 6-metó <icarbonilr1^et¡p?-iñcloF3-carboxam¡da (511 mg, 85%) como un sólido blanco. Paso C: Una mezcla de 150 mg (0.61 mmol) de 6-metoxicarbonil-1 -etil-1 H-indol-3-carboxamida en diglíma (3.6 mL), y dimetilacetal de bromoacetaldehído (430 µL, 3.7 mmol), se calentó a 125°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió en H2O y EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentró, y el producto se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/CH2CI2 5-10%). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el producto se concentró y el sólido se trituró con hexano, para producir 1-etil-3-oxazol-2-il-1H-¡ndol-6-carbox¡lato de metilo (75 mg, 46%) como un sólido amarillo.
EJEMPLO 1R Preparación de 1-etil-6-metoxi-3-tiazol-2-il-1 H-indol (compuesto 73) Paso A: El 1-etil-6-metoxi-1 H-índol (900 mg,5.14 mmol) se disolvió en DMF (1.5 mL). Esto se añadió a gotas a una solución enfriada en hielo de POCI3 (500 µL, 5.2 mmol) en DMF (1.75 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 minutos, la mezcla de reacción se volvió a enfriar en un baño de hielo y se inactivo lentamente con NaOH 6N (4 mL). La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H2O. La purificación por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 5/95) produjo 1 -etil-6-metoxi-1H-indol-3-carbaldehído (849 mg, 81%) como un sólido amarillo. Paso B: Se disolvió 1-etil-6-metoxi-1H-indol-3-carbaldehído (600 mg, 2.95 mmol) en acetona (85 mL). Se le agregó una solución de KMnO4 (450 mg, 2.85 mmol) en H2O (28 mL). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después se le agregó otra solución de KMnO4 (450 mg, 2.85 mmol) en H2O (25 mL). Después de agitar otra hora a temperatura ambiente, la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivo con H2O2 al 10% (1.5 mL), y después se filtró a través de celite. El filtrado se arrastró al vacío hasta aproximadamente 1/3 del volumen. El residuo se acidificó con HCl 6N y se extrajo en acetato de etilo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano /acetona /ácido acético, 70/30/1 ) dio el producto crudo. La trituración con éter dio el ácido 1-etil-6-metoxí-1H-indol-3-carboxílico puro (365 mg, 56%) como un sólido amarillo. Paso C: Se suspendió ácido 1-etil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílíco (250 mg, 1.14 mmol) en una solución de CH2CI2 (12.5 mL) y DMF (10 µL). Se le agregó cloruro de oxalilo (230 µL, 2.64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Esta mezcla se vació lentamente en una solución agitada rápidamente de NH OH concentró (5 mL). Después esto se dividió en H2O y EtOAc. El residuo de la capa de acetato de etilo se trituró con acetona para producir 1-etil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxamida (134 mg, 54%) como un sólido blanco. Paso D: Se calentó 1-etíl-6-metoxi-1H-indol-3-carboxamida (120 mg, 0.55 mmol), reactivo de Lawesson (240 mg, 0.6 mmol), y tolueno (2 mL) a 90°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 1/9) para producir 1 -etil-6-metoxi-1H-indol-3-t¡ocarboxamida, como un sólido amarillo (93 mg, 71 %). Paso E: Se calentó 1-etíl-6-metoxi-1H-indol-3-tiocarboxamida (85 mg, 0.36 mmol), glima (3.6 mL) y dimetilacetal de bromoacetaldehído (220 µL, 1.86 mmol), a 80°C durante 16 horas. Se le agregó más dímetilacetal de bromoacetaldehído (250 µL). Esto se calentó a 80°C durante 2 horas. La adición de 250 µL más de dimetilacetal de bromoacetaldehído, fue seguida por calentamiento otras 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano/EtOAc, 7/3), para producir 1-etil-6-metoxí-3-tiazol-2-íl-1 H-indol como un aceite pardo (44 mg, 47%). Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito anteriormente: compuestos 78, 101 , 104, 105 y 106.
EJEMPLO 1S Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-fenox¡metil-1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 99) Paso A: A una suspensión de L¡AIH (7.6 g, 0.2 moles) en dioxano (100 mL) se le agregó a gotas una solución de 6-metox¡-1 H-indol-2-carboxilato de metilo (8.2 g, 0.04 moles) en dioxano (50 mL) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a 0°C, la reacción se inactivo con agua (gota a gota) y después con NaOH acuoso al 15%. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se filtró a través de celite. El sólido se lavó con una gran cantidad de EtOAc. El disolvente se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice, usando como eluente EtOAc /éter de petróleo (1/5), para producir 61% de 6-metoxi-2-metil-1 H-indol. Vaso BxA~una solución de 6-metoxi-2-metíl-1 H-iridor(3T9 g, 24 mmol) en acetonitrilo (200 mL) y DMF (20 mL) se le agregó a gotas una solución de CISO2NCO (4 mL, 1.3 eq) en acetonitrilo (31 mL) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se vació en agua de hielo y se le agregó solución saturada de NaHCO3 hasta que se hizo básica. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 y después se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice, usando como eluente EtOAc /éter de petróleo (1/5), para producir 81% de 6-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-carbonítrílo. Paso C: A una suspensión de NaH (0.6 g, 2 eq) en DMF (7 mL) se le agregó una solución de 6-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-carbonitrilo (1.3 g, 7.0 mmol) en DMF (8 mL), seguido por yoduro de etilo (1.2 mL, 2 eq) a 0°C. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se vació en agua de hielo y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na S04. El disolvente se evaporó al vacío y se purificó con cromatografía en columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice, usando como eluente EtOAc /éter de petróleo (1/5), para producir 92% de 1 -etil-6-metox¡-2-metil-1 H-indol-3-carbonitrilo. Paso D: A una solución de 1-etil-6-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-carbonitrilo (1.38 g, 6.45 mmol) en benceno (130 mL) se le agregó peróxido de benzoilo (226 mg) y NBS (1.21 g, 1.05 eq). La mezcla se calentó a reflujo 3 horas. Después de enfriar y filtrar, el filtrado se concentró al vacío. El 2-bromometil-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo crudo (1.6 g, 86%) se usó sin mayor purificación. Paso E: A una solución de NaH (44 mg, 4 eq) en DMF (0.5 mL) se le agregó 2-bromomet¡l-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (80 mg, 0.274 mmol) y fenol (2 eq). Después de agitar durante 20 horas, la mezcla se vació en agua de hielo y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO . El disolvente se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice, usando como eluente EtOAc /éter de petróleo (1/5), para producir 1-etil-6-metoxi-2-fenoximetil-1 H-indol-3-carbonitrilo, compuesto 99.
EJEMPLO 1T Preparación de 6-nitro-2-pirrol-1-il-1/- -indol-3-carbonitrilo (compuesto 7) Paso A: Una solución de 2-fluoro-5-nítroanilina (11.7 g, 74.9 mmol) en dimetílformamida (120 mL) se trató con malononítrilo (5.28 g, 80.0 mmol-)-y-carbonato de potasio-(11.05 g, 80.0 mmol) (modifieaeión-de-ß?em. Heterocyclic Cpd. (Engl. Trans., 9, 37 (2001). La mezcla heterogénea 0 resultante se calentó a reflujo suave durante 3 horas, después se enfrió y se vació en agua (500 mL). El precipitado resultante se recogió por filtración y se tomó en acetato de etilo (300 mL). Esta solución se secó sobre Na2S0 , se filtró y se evaporó parcialmente, para dar un precipitado que se recogió por filtración. Por mayor evaporación y filtración se obtuvo una segunda cosecha. 5 Las dos cosechas se combinaron y el producto se secó al vacío para dar 2- amino-1-etil-6-nitro-1 H-indol-3-carbonitrilo (7.90 g, 52%) como un polvo anaranjado. Paso B: Una solución de 2-amino-6-nitro-1H-índol-3-carbonitr¡lo (362 mg, 1.79 mmol) en ácido acético (5 mL) se trató con 2,5-0 dimetoxitetrahidrofurano (0.30 mL, 2.27 mmol), y la solución se calentó a reflujo durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se vació en agua (100 mL) y se le agregó dicarbonato de sodio hasta que terminó el desprendimiento de CO2. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 X 100 mL), y los extractos se lavaron con salmuera y se combinaron; el producto se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El material residual se separó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/hexano, 1/4) para producir 6-nítro-2-pirrol-1-il-1H-indol-3-carbonitrilo, compuesto 5, como un sólido amarillo (232 mg, 51 %).
EJEMPLO 1U Preparación de ?/-(3-ciano-1 -etil-6-nitro-1 H-indol-2-il)acetamida (compuesto 25) Paso A: Se lavó hidruro de sodio (42 mg, 1.05 mmol, suspensión al 60% p/p en aceite mineral) con hexano y se tomó en sulfóxido de dimetílo (1 mL). Una solución de 2-amino-6-n¡tro-1H-indol-3-carbonitrilo, preparado en el procedimiento IT) en sulfóxido de dimetilo (1 mL), se agregó por medio de una jeringa, y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Después se le agregó mediante la jeringa yodoetano (77 µL, 0.96 mmol) y la mezcla se agitó durante 14 horas. La reacción se vació entonces en EtOAc (50 mL) y esta solución se lavó con agua (3 X 50 mL) y salmuera (40 mL). Las fases acuosas se volvieron a extraer con EtOAc y los extractos orgánicos se combinaron, el producto se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El material residual se separó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1/1 ) para producir una pequeña cantidad de un análogo dialquilado, después el compuesto deseado, 2-amino-1-etil-6-nitro-1H-indol-3-carbonitrilo (114 mg, 52%), y finalmente material de partida sin reaccionar. El producto deseado se aisló como un polvo anaranjado. Paso B: Se lavó hidruro de sodio (44 mg, 1.10 mmol, al 60% p/p en aceite mineral) con hexano y se suspendió en 1,4-dioxano (3 mL). Se le agregó una solución en dioxano (2 mL) de 2-amino-1-etil-6-nitro-1H-indol-3-carbonitrilo (120 mg, 0.521 mmol), preparado en el paso B anterior, y la mezcla resultante se dejó agitando 30 minutos. Después se le agregó mediante jeringa cloruro de acetilo (45 µL, 0.63 mmol) y la solución se agitó durante 12 horas más. La reacción se dividió entre agua y EtOAc (20 mL) y ia fase orgánica se lavó con salmuera. Las fases acuosas se volvieron a extraer en secuencia con acetato de etilo y los extractos orgánicos se combinaron; el producto se secó sobre MgSO , se filtró y se evaporó. El sólido resultante se trituró con Et2O, se recogió por filtración y se secó al vacío, para producir N-(3-cíano-1-etil-6-nitro-1H-indol-2-iI)-acetam¡da (100 mg, 71%), compuesto 25, como un polvo blanquecino. Usando este procedimiento y usando los cloruros de ácido o cloroformiatos apropiados se obtuvieron los siguientes compuestos: compuestos 23, 26, 35, 36, 203, 204, 214, 215, 216.
EJEMPLO 1V Preparación de N-etil-3-fenil-5-nitroindol (compuesto 41) DME Na2C03 Paso A: A una solución de 5-nitroindol (5.00 g, 30.8 mmol) en piridina (200 mL) a -4 °C, se le agregó con agitación una solución de bromuro perbromuro de piridinio (10.99 g, 34.3 mmol) en piridina (200 mL), gota a gota y bajo nitrógeno. Después de terminar la adición, ia mezcla de reacción se agitó 5 mín a 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó en agua a 0 °C (200 mL) y se extrajo con 200 mL de Et2O. La capa orgánica se lavó con HCl 6 M (300 mL), NaHCO3 al 5% (300 mL) y salmuera (300 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO y disolvente se removió, para dar 3-bromo-5-nitroindol como un polvo amarillo, 80% de pureza, con 20% de 5-nitroindol (6.80 g, 74% de rendimiento). Paso B: Una solución del 3-bromo-5-nitroindol de arriba (625 mg, 2.1 mmol), ácido fenilborónico (381 mg, 3.13 mmol), trifenilofosfina (109.3 mg, 0.417 mmol) en dimetoxietano (4.16 mL), se desgasificó. A esta mezcla se le agregó carbonato de sodio 2N (6.25 mL) y la mezcla de reacción se volvió a desgasificar. Se le agregó acetato de paladio (II) (23.4 mg, 0.104 mmol), y la reacción se puso en reflujo bajo nitrógeno seco con agitación durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con HCl 1 M (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó con agua (100 mL) y salmuera (100 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 10/90) para producir 3-fenil-5-nitroindol como un polvo anaranjado (45 mg, 9% de rendimiento). Paso C: A una mezcla de NaH al 60% en aceite mineral (8.7 mg, 0.630 mmol) y DMF (1.0 mL), se le agregó a gotas una solución de 3-fenil-5-nitroindol (40.0 mg, 2.1 mmol) en DMF (0.75 mL). La mezcla de reacción se agitó 20 min a 0 °C bajo N2. Se le agregó a gotas yoduro de etilo (14.8 µL, 0.185 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 3 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con agua (250 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL). La fase orgánica se lavó con agua (250 mL) y se secó sobre MgS?4, y el disolvente se removió al vacío. El N-etíl-3-fenil-5-nitroindol deseado se obtuvo como un polvo amarillo (40.0 mg, 89.5% de rendimiento). El siguiente compuesto se preparó de manera similar: Compuesto 40.
EJEMPLO 1W Preparación del éster propílico del ácido [3-ciano-1-(4-metoxifenil)-1H- indol-6-ip-carbámico (compuesto 97) Se suspendió 6-amino-1-(4-metoxifenil)-1 H-indol-3-carbonitrilo (30 mg, 0.12 mmol) en EtOH (300 µL). Se le agregó cloroformiato de propilo (168 µL, 1.5 mmol) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La adición de trietilamina (300 µL), seguida por otra hora de agitación a temperatura ambiente, completó la reacción. Esta mezcla de reacción se cargó directamente en una columna de sílice y se eluyó con CH2CI2. Se requirió otra columna de sílice (éter/hexano, 3/2) para purificar completamente el producto, éster propílico del ácido [3-ciano-1-(4-metoxí-fenil)-1 H-indol-6-il]-carbámico (19 mg, 45%), como un sólido blanco.
EJEMPLO 1X Preparación de N-f4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-iletinil)-fenill- metanosulfonamida (compuesto 130) El 2-(4-aminofeniletinil)-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (50 mg0?A6~mtnol)rpreparado como se describe en el ejernplcTI?, se disolvió en piridina (550 µL) a temperatura ambiente. Se le agregó a gotas cloruro de metanosulfonilo (17 µL, 0.21 mmol). Esto se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces en acetato de etilo y se lavó con HCl acuoso, seguido por salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 9/1), dio la N-[4-(3-ciano-1-etíl-6-metoxi-1H-indol-2-iletínil)-fenilj-metanosulfonamida (58 mg, 92%) como un sólido blanquecino. Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento anterior, con los aminofeniletinil-indoles y cloruros de sulfonilo apropiados: Compuestos 131 , 132, 208, 209, y 210.
EJEMPLO 1Y Preparación de N-f4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fen¡r|- metanosulfonamida (compuesto 129) Una solución de 2-(4-aminofenil)-1-etil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo (70 mg, 0.24 mmol), preparado como se describe en el ejemplo 1Ga, paso B, en THF (3 mL), se enfrió a 0 °C y se trató con trietilamina (0.04 mL, 0.31 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.02 mL, 0.29 mmol), y se agitó calentando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con H2O y se extrajo con acetato de etilo (3X). La fase orgánica se lavó con H2O y solución saturada de NaCI; se secó, se concentró y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando EtOAc/hexano (30-50%), para producir 60 mg (68%) de N-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-metanosulfonamida como un sólido de color canela. Usando esencialmente el mismo procedimiento anterior y con el aminofenilindol y el cloruro de sulfonilo apropiados, o efectuando la reacción en piridina como base y como disolvente, se obtuvieron los siguientes compuestos: 83, 85, 86, 87, 88, 243, 251 , 252, 272, 273, 287, 289, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371 , 394, 439, 440, 448, 449, 451 , 452, 477, 487, 488, 495, 505, 510, 548, 549, 550, 551 , 552, 562, 563, 598, 599, 601 , 602, 608, 609, 610, 615, 616, 617, 621 , 622, 623, 629, 630, 631 , 639, 655, 657, 658, 662, 669, 670, 671 , 674, 675, 701, 702, 703, 706, 707, 708, 709, 710, 711 , 713, 715, 720, 789, 790, 791 , 850, 851.
EJEMPLO 1Za Preparación de N-r4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1fí-indol-2-iletinil)-fenil"|- acetamida (compuesto 138) El 2-(4-aminofeniletinil)-1-etil-6-metox¡-1 H-indol-3-carbonítrilo (95 mg, 0.29 mmol) preparado como se describe en el ejemplo 1 H, se disolvió en THF (1.4 mL). Se le agregó trietilamina (84 µL, 0.6 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de acetilo (44 µL, 0.5 mmol). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se dividió entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en sílice (CH2CI2/EtOAc, 9/1) dio la N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1H-indol-2-iIetinil)-fenil]-acetamída (103 mg, 96%) como un sólido amarillo. Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento anterior, con los aminofeniletinil-indoles y los cloruros de ácido apropiados: Compuestos 82, 139, 152, 153, 162, 163, 165, 167, 205, 206, 207, 211 , 212, 213, 219, 224, 225, 228.
EJEMPLO 1Zb Preparación de N-f4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1tf-indol-2-¡letinil)-fenip- formamida (compuesto 241) Se calentó anhídrido acético (2.5 mL) y ácido fórmico al 98% (1.0 mL) a 65 °C durante 1 hora. Esto se enfrió a 0 °C. El 2-(4-aminofeniletinil)-1-etil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.32 mmol) preparado como en el ejemplo 1 H, se tomó en THF (1.2 mL) y se añadió a la mezcla de anhídrido acético y fórmico. Esto se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entonces entre H2O y EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con solución saturada de NaHCO3, seguida por salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/EtOAc, 4/1) dio la N-[4-(3-ciano-1-etíl-6-metoxi-1H-indoI-2-ilet¡nil)-fenílj-formamída (105 mg, 96%), como un sólido amarillo. El siguiente compuesto se preparó simílarmente: Compuesto 218.
EJEMPLO 1AA Preparación de N-f4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fen¡n- acetamida (compuesto 128) Una solución de 2-(4-aminofeníl)-1-etiI-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo (70 mg, 0.24 mmol), preparado como se describe en el ejemplo 1Ga, paso B, en THF (3 mL), se enfrió a 0 °C y se trató con trietilamina (0.04 mL, 0.31 mmol) y cloruro de acetilo (0.02 mL, 0.29 mmol), y se agitó calentando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con H2O y se extrajo con acetato de etilo (3X). La fase orgánica se lavó con H2O y solución saturada de NaCI; se secó, se concentró y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando EtOAc/hexano (30-50%), para producir 57 mg (71 %) de N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metox¡-1 H-indol-2-il)-fen¡I]acetamida como un sólido de color canela. Usando esencialmente el mismo procedimiento anterior y con los aminofeníl-índoies y los cloruros de ácido apropiados, se prepararon los siguientes compuestos: Compuestos 81 , 242, 244, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 383, 420, 421 , 422, 423, 424, 425, 544, 558, 559, 560, 561 , 565, 566, 567, 644, 645, 646, 755, 756, 757, 759, 760, 761 , 762, 763, 764, 765, 766, 798, 799, 801 , 802, 803, 804, 854, 855, 856, 857, 858, 859.
EJEMPLO 1AB Preparación de 1-r3-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-iletinil)fenir|-3- etilurea (compuesto 220) El 2-(3-aminofeniletinil)-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.32 mmol), preparado como se describe en el ejemplo 1 H, se disolvió en piridina (670 µL). Se le agregó isocianato de etilo (62 µL, 0.75 mmol). La mezcla de reacción se calentó entonces a 100 °C durante 2 h. Después la mezcla se diluyó en EtOAc y se lavó con HCl acuoso, seguido por salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en sílice (CH2CI2/EtOAc, 4/1), seguida por trituración con hexano/acetona (1/1 ), produjo la 1-[3-(3-cíano-1-etíl-6-metoxi-1H-indol-2-¡letinil)-fenil]-3-etil-urea (44 mg, 36%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 1AC Preparación de 1-(2-cloroetil)-3-r4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2- iletiniD-feniriurea (compuesto 156) El 2-(4-am¡nofeniletin¡l)-1-et¡l-6-metoxi-1? indol-3~-carbohitriló (100 mg, 0.32 mmol), preparado como se describe en el ejemplo 1 H, se suspendió en tolueno (600 µL). Se le agregó isocianato de 2-cloroetilo (32 µL, 0.37 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 5 h. Entonces la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó en acetona y absorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc 5-10% en CH2CI2) produjo la 1 -(2-cloro-etil)-3-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-iletinil)-fenil]urea (73 mg, 54%), como un sólido amarillo. Usando el procedimiento anterior se preparó el siguiente compuesto: Compuesto 221.
EJEMPLO 1AD Preparación de la r4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 7-indol-2-iletinil)-fenip- metilamida del ácido etanosulfónico (compuesto 157) La N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-iletinil)fenil]-etano-sulfonamida (70 mg, 0.17 mmol), preparada como en el ejemplo 1X, se combinó con K2CO3 (49 mg, 0.35 mmol) y DMF (1.0 mL). Se le agregó yodometano (16 µL, 0.26 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó entonces en EtOAc y se lavó con H2O y después salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en sílice (CH2CI2/EtOAc, 95/5) produjo un sólido de color canela claro. Por trituración se obtuvo la [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1H-indol-2-iletinil)-fenil]metilamida del ácido etanosulfónico (61 mg, 85%) como un sólido blanco anaranjado. Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento anterior, con la sulfonamída apropiada: Compuestos 182, 652, 840.
EJEMPLO 1AE Preparación de 1-etil-5-metoxi-2-r4-(morfolin-4-carbon¡l)-fenip-1H-indol-3- carbonitrilo (compuesto 245) Paso A: El 4-(3-ciano-1-etil-5-metoxi-1H-indoI-2-il)-benzoato de metilo (350 mg, 1.05 mmol), preparado como se describe en el ejemplo 1 Ga, paso B, se combinó con NaOH (40 mg, 1 mmol), H2O (0.8 mL) y THF (3.4 mL), y se calentó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en H20 y después se lavó con éter. La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró para dar ácido 4-(3-ciano-1-etiI-6-metoxi-1H-indol-2-il)-benzo¡co (311 mg, 92%) como un sólido blanco puro. Paso B: El ácido 4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-íl)-benzoico (50 mg, 0.16 mmol) se suspendió en CH2CI (2.2 mL) y DMF catalítica (2 µL). Se le agregó cloruro de oxalilo (22 µL, 0.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, al cabo de la cual ocurrió la disolución completa. Esta mezcla de reacción se goteó con pipeta en una solución de morfolina (1.0 mL) en CH CI2 (5 ml) agitada vigorosamente. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se lavó con solución acuosa de HCl. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por columna de sílice (CH2CI2/EtOAc, 1:1) dio 1-etil-6-metoxi-2-[4-(morfolin-4-carbon¡l)-fenil]-1H-indol-3-carbonitrilo (56 mg, 90%) como un sólido blanco. Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente: Compuestos 113, 114, 246, 270, 271 290, 291 , 292, 323, 377, 378, 379, 380, 381 , 382, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391 , 392, 432, 433, 564, 568, 569, 570, 571 , 572, 573, 647, 648, 853, 860, 861 , 862.
EJEMPLO 1AF Preparación de la f4-(3-ciano-1-etil-6-hidroxi-1H-indol-2-iletinil)-fenin- amida del ácido ciclopropanocarboxílico (compuesto 194) La [4-(3-ciano-1 -etil-6-metox¡-1 H-indol-2-iletinil)-fenil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0.16 mmol), preparado como se describe en el ejemplo 1Za, se agitó en BBr3 (800 µL, 1M en CH2CI2, 0.8 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivo con H2O y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en sílice (EtOAC) dio producto impuro. Este producto crudo se trituró con hexano/acetona 1/1 para producir la [4-(3-ciano-1-etil-6-hidroxi-1H-indol-2-iletinil)-fen¡l]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (32 mg, 54%) como un sólido blanquecino. Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento anterior, con las sulfonamídas (del ejemplo 1X) o las amidas (del ejemplo 1Z) apropiadas: Compuestos 164, 168, 183, 193, 195.
EJEMPLO 1AG Preparación de 1 -etil-6-metoxi-2-f4-(2-oxo-imidazolidin-1 -8l)-feniletinin- 1tf-indol-3-carbonitrilo (compuesto 166) La 1 -(2-cloroetil)-3-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-iletinil)-feniljurea (55 mg, 0.13 mmol), preparada como en el ejemplo 1AC, se combinó con K2CO3 (50 mg, 0.36 mmol) y DMF (550 µL). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con H2O, y después con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en sílice (EtOAc/CH2CI2, 10-50%) dio el 1-etil-6-metoxi-2-[4-(2-oxo-ímidazolidin-1-¡l)-fen¡letinil]-1H-indol-3-carbonitrílo (47 mg, 94%) como un sólido blanco. Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento anterior, con la urea apropiada: Compuesto 222.
EJEMPLO 1AH Preparación de la N-F4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-¡ndol-2-ilet¡nil)-fen¡H- amida dimetilfosfínica (compuesto 227) El 2-(3-aminofeniletinil)-1 -etil-6-metox¡-1 H-indól-3-carbonifñló (100 mg, 0.32 mmol), preparado como se describe en el ejemplo 1 H, se disolvió en piridina (300 µL) a 0 °C. Se le agregó cloruro dimetilfosfínico (60 mg, 0.53 mmol) en THF (300 µL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con HCl acuoso, seguido por salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en sílice (acetona) produjo la N-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-ilet¡nil)-fenil]-amida dimetilfosfínica (65 mg, 52%), compuesto 227, como un sólido blanco puro. Después, la columna de sílice se inundó con CH2CI2/MeOH 9/1 , para producir 9 mg de N-[4-(3-cíano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-iIetin¡l)-fenil]-bis-amida (dimetílfosfíníca) como un subproducto.
EJEMPLO 1AI Preparación de 1 -etil-6-metoxi-3-r5-(4-metoxifenil)-isoxazol-3-in-1 H-indol (compuesto 116) Paso A: Una mezcla en dicloroetano (3 mL) de la oxima de 1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbaldehído (0.20 g, 0.92 mmol), preparada del precursor de aldehido en el ejemplo 1 R, se trató con N-clorosuccinimída (0.12 g, 0.92 mmol) y piridina (0.04 mL, 0.46 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vació entonces en H20 y se acidificó con HCl 1 N hasta que el pH llegó a 2. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con H2O y solución saturada de NaCI; se secó y se concentró, quedando una mezcla de clorooximas que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Paso B: La mezcla de clorooximas preparada anteriormente se disolvió en CH2CI2 (5 mL) y a esto se le agregó 4-metoxifenilacetileno (0.24 g, 1.84 mmol) y trietílamina (0.25 mL, 1.84 mmol) a 0 °C; después la reacción se agitó durante la noche calentando a temperatura ambiente. La reacción se diluyó entonces con H2O y se extrajo con EtOAc (3X). La fase orgánica se lavó con H2O y solución saturada de NaCI, se secó y se concentró. Por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 10-20%) se obtuvieron 76 mg (24%) de 1-etíl-6-metoxi-3-[5-(4-metox¡-fenil)-isoxazol-3-il]-1 H-indol, como un sólido de color canela.
EJEMPLO 1AJ Preparación del éster etílico del ácido [4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H- indol-2-il)-fenip-carbámico (compuesto 121) Se preparó a 0 °C una mezcla bifásica de 2-(4-amíno-fenil)-1-etíI- 6-metoxí-1 H-indol-3-carbonitrilo (70 mg, 0.24 mmol), preparado como se describe en el ejemplo 1Ga, paso B, cloroformiato de etilo (0.03 mL, 0.29 mmol) en EtOAc (3 mL) y solución saturada de NaHCO3 (3 mL), y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 24 h. La reacción se diluyó entonces con H2O y se extrajo con EtOAc (2X). La fase orgánica se lavó con H20 y solución saturada de NaCI y después se secó y se concentró. Por cromatografía de vaporización instantánea (EtOAc/hexano, 20-40%) se obtuvieron 48 mg (55%) de éster etílico del ácido [4-(3-ciano-1-etil-6-metox¡-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámico como un sólido blanquecino. Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar: Compuesto 122, 293, 294, 296, 297, 298, 299, 300, 301 , 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311 , 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321 , 349, 350, 351 , 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 372, 434, 435, 450, 453, 454, 455, 457, 485, 486, 489, 490, 500, 501 , 502, 503, 506, 507, 508, 509, 545, 546, 547, 553, 554, 555, 556, 557, 581 , 582, 583, 584, 585, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591 , 592, 593, 594, 595, 596, 597, 603, 604, 605, 606, 607, 618, 619, 624, 625, 637, 640, 641 , 664, 665, 676, 677, 721 , 722, 723, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 744, 745, 746, 747, 787, 788, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 819, 822, 823, 824, 825, 826, 849.
EJEMPLGQ APG Preparación de 1-Etil-5-tiofen-3-il-1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 141) DME Un tubo se cargó con una mezcla de 5-bromo-1 -etil-1 H-índol-3- carbonitrílo (100 mg, 0.40 mmol), ácido tiofeno-3-borónico (72 mg, 0.56 mmol), PdCI2(PPh3)2 (11 mg, 0.016 mmol) y CsF (152 mg, 1 mmol), y después se evacuó y se llenó alternativamente con nitrógeno (3X) y se diluyó con dimetoxietano (3 mL); después se calentó a 90 °C durante 19 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción cruda se diluyó con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (2X). La fase orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaCI, se secó y se concentró. La cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/hexano, 40/60) dio 25 mg (25%) de 1-etil-5-tiofen-3-il-1 H-indol-3-carbonitrílo como un sólido blanco. Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar: Compuestos 140 y 142.
EJEMPLO 1AL Preparación de N-f4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-il)-fen¡n-N-metil metanosulfonamida (compuesto 180) Una solución en DMF (10 mL) de N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metox¡-1H-indol-2-il)-fenil]metanosulfonamida (130 mg, 0.35 mmol), preparada como en el ejemplo 1Y, se trató con NaH (21 mg, 0.53 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se le agregó yodometano (0.03 mL, 0.53 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con H2O y se extrajo con EtOAc (2X). La fase orgánica se lavó con H2O y solución saturada de NaCl y después se secó y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 0-1%) dio 60 mg (45%) de N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metox¡-1 H-indol-2-il)-fenil]-N-metil-metanosulfonamida, como un sólido blanco. Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar: Compuestos 181 , 642, 643, 672, 673, 816, 852.
EJEMPLO 1AM Preparación de N-f4-(3-ciano-1-et¡l-6-hidroxi-1H-indol-2-il)-fen¡p- metanosulfonamida (compuesto 189) Una solución de N-[4-(3-ciano-1-etíl-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-feniljmetanosulfonamida (85 mg, 0.23 mmol) en CH2CI2 (2 mL), se enfrió a -5 °C. Se le agregó una solución de tribromuro de boro (1.15 mL, 1.15 mmol, solución 1 M en CH2CI2), y la mezcla de reacción se dejó calentar a 110 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se vació en H2O y se extrajo con EtOAc (3X). La fase orgánica combinada se lavó con H2O y solución saturada de NaCI; se secó y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 5-10%) dio 18 mg (22%) de N-[4-(3-ciano-1-etil-6-hidroxi-1H-indol-2-íl)-fenil]metanosulfonamida como un sólido de color canela. Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar: Compuestos 190, 191 , 192.
EJEMPLO 1AN Preparación de 3-f5-(3-ciano-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-ri ,2,41oxadiazol-3-¡p- benzoato de metilo (compuesto 226) ' H!"Xx°' rr i ~5S ? o V N'Y V HOBt ^^^ 2. ? Paso A: A una mezcla de 6-metoxí-1 H-indol-3-carbonitrilo (5.88 g, 40 mmol), preparado como se describe en los ejemplos anteriores, y (Boc)2O (9.59 g, 44.0 mmol) en DCM (50 mL), se le agregó DMAP (0.10 g, 0.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h; después se trató con agua (30 mL) y se secó sobre Na2SO anhidro. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 7/1) para producir el intermediario deseado, éster ter-butílico del ácido 3-ciano-6-metoxíindol-1-carboxílico (8.48 g, 86%). Paso B: El intermediario anterior (2.72 g, 10.0 mmol) se disolvió en THF anhidro (20 mL) y se enfrió a -78 °C, seguido por la adición de LDA (1.5 M monoTHF en ciciohexano, 10.0 mL, 15 mmol). Después de agitar durante 45 mín se introdujo CO2 gaseoso durante 2 h. La mezcla se llevó entonces a temperatura ambiente y el disolvente se removió al vacío; el residuo se trató con agua y se acidificó a pH=2 con HCl 6N. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar el intermediario ácido, éster terbutílico del ácido 3-ciano-6-metoxi-índol-1 ,2-dicarboxíl¡co (2.40 g, 73%). Paso C: A una solución del éster 1 -ter-butílico del ácido 3-ciano-6-metoxiindol-1 ,2-dicarboxílico (474 mg, 1.5 mmol) preparado anteriormente, y HOBt (200 mg, 1.5 mmol) en DCE/DMF (10 mL/1 mL), se le agregó DCC (310 mg, 1.5 mmol), seguido por éster metílico del ácido 3-(N-hidroxicarbamimidoil)benzoico (291 mg, 1.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se filtró. El filtrado se recogió y el disolvente se reemplazó con clorobenceno, seguido por el calentamiento a 150 °C durante 48 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se removió al vacío y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, CH2CI2/EtOAc, 8/2) para producir el intermediario, éster ter-butílico del ácido 3-ciano-6-metoxi-2-[3-(3-metoxicarbonilfenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-indol-1 -carboxílico, que se trató con TFA al 50% en DCM (10.0 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. Después de remover el material volátil al vacío, el residuo se suspendió en agua y se neutralizó con K CO3 para dar el producto deseado, 3-[5-(3-ciano-6-metoxi-1 H-indoI-2-il-)[1 ,2,4]oxadiazoí-3-iI]benzoato de metilo, compuesto 226 (350 mg, 62%).
EJEMPLO 1AO Preparación de 1 -etil-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoxi-1 H-indol-3- carbonitrilo (compuesto 265) Una solución de 1-etíl-6-metoxi-2-(4-metilsulfanilfenil)-1 H-indol-3-carbonitrilo (0.12 g, 0.37 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) se trató con ácido m-cloroperbenzoico (Aldrich, <77%, 0.26 g) en una porción, y la reacción se agitó 10 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó entonces con H2O y solución saturada de NaHCO3 y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 (2X) y solución saturada de NaCI; se secó y se concentró hasta quedar un semisólido oscuro. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/CH2CI2, 0-3%) a través de un cartucho de sílice de 5 gramos tapado con 1 gramo de alúmina básica, para dar 72 mg (55%) de 1-etil-6-metoxi-2-(4-metilsulfanilfeníl)-1 H-indol-3-carbonitrilo como un sólido blanquecino.
EJEMPLO 1AP Preparación de N-{4-r3-ciano-1 -etil-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-ill- fenil>metanosulfonamida (compuesto 478) Una solución de N-{4-[6-(2-cloroetoxi)-3-ciano-1 -etil-1 H-indol-2-il]-fenil}metanosulfonamida (90 mg, 0.21 mmol), morfolina (0.06 mL, 0.65 mmol), Nal (32 mg, 0.21 mmol) y diisopropiletilamina (0.06 mL, 0.32 mmol) en CH3CN (2 mL), se calentó en un tubo sellado a 100 °C durante 25 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (3X). La fase orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaCI, se secó y se concentró. El sólido crudo se trituró con EtOAc y se filtró, para dar 41 mg (41%) de N-{4-[3-ciano-1-etil-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-fenil}metanosulfonamida como un sólido de color canela. Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar: Compuestos 479, 480, 481 , 482, 496, 497 y 498.
EJEMPLO 1AQ Preparación de r4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-il)-fenillamida del ácido 2-morfolin-4-il-etanosulfónico (compuesto 653) Paso A: Una solución en piridina (10 mL) del 2-(4-aminofeníl)-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo, preparado en el ejemplo 1Ga, paso B (0.82 mg, 2.82 mmol), se trató a gotas con cloruro de cloroetilsulfonilo (0.38 mL, 3.66 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 h, la mezcla de reacción se inactivo con agua de hielo y se le agregó suficiente HCl 6N hasta bajar el pH a 2. La suspensión se extrajo con EtOAc caliente (3X). La fase orgánica se lavó secuencialmente con HCl 1 N, H2O y solución saturada de NaCI, y se secó y se concentró para obtener la [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]amlda del ácido etenosulfónico como un sólido anaranjado pálido, que se usó directamente en el siguiente paso sin mayor purificación. Paso B: Una suspensión de la [4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-feníl]amída del ácido etenosulfónico preparada anteriormente (70 mg, 0.18 mmol) y morfolina (0.05 mL, 0.55 mmol) en CH3CN (1.5 mL), se calentó a reflujo durante 1.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetona/EtOAc, 2/98), para producir 89 mg (100%) de la [4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]amida del ácido 2-morfolin-4-il-etanosulfónico como una espuma de color canela. El siguiente compuesto se hizo de forma similar: Compuesto 654.
EJEMPLO 1AR Preparación de r4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenipmet¡lamida del ácido 2-morfolin-4-il-etanosulfónico (compuesto 668) Una solución en DMF (3 mL) de la [4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-feníl]-am¡da del ácido 2-morfolin-4-il-etanosulfónico, preparada en el ejemplo 1AQ (60 mg, 0.13 mmol), se trató con K2CO3 (35 mg, 0.26 mmol) y yoduro de metilo (0.02 mL, 0.26 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 h, la mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (2X). La fase orgánica se lavó después con H2O (3X) y solución saturada de NaCI, y después se secó y se concentró para producir un residuo. Por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetona/EtOAc, 0-2%) se obtuvieron 31 mg (50%) de [4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fen¡l]metil- amida del ácido 2-morfolin-4-il-etanosulfónico como un sólido blanquecino. Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar: Compuestos 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691 , 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698.
EJEMPLO 1AS ~Preparación dé 2 4-(l7T-dioxo-1?6-isot8azopdin-2-il)fenil]-1-etil-6^?t?etoxi- 1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 84) Paso A: Una solución en piridina (40 mL) de 2-(4-aminofenil)-1- etil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo, preparado en el ejemplo 1Ga, paso B (2.78 g, 9.55 mmol), se trató a gotas con cloruro de 3-cloropropanosuIfonilo (1.45 mL, 11.9 mmol), y la reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y suficiente HCl 6N para bajar el pH a 2. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3X) y la capa orgánica combinada se lavó secuencialmente con HCl 1N, agua y solución saturada de NaCI; después se secó y se concentró, para dar 3.9 g (95%) de [4-(3-ciano-1- etil-6-metoxi-1H-indol-2-il)-fenil]amida del ácido 3-cloropropano-1 -sulfónico como una espuma de color pardo, que se usó directamente en el siguiente paso. Paso B: Una solución en DMF (100 mL) de la [4-(3-ciano-1 -etil-6- metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]amida del ácido 3-cloropropano-1 -sulfónico, preparada anteriormente (3.65 g, 2.33 mmol), se trató con K2CO3 y se calentó a 70 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo 3X con EtOAc caliente. La capa orgánica caliente se lavó con H2O tibia (3X) y solución saturada de NaCI, y se secó y se concentró hasta quedar un sólido. La trituración (CH2Cl2/hexano) dio 2.27 g (68%) de 2-[4-(1 ,1-dioxo-1?6-isotiazolidin-2-il)fenil]-1-etil-6-metoxi- 1 H-indol-3-carbonitrilo como un sólido pardo claro. Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar: Compuesto 649, 775.
EJEMPLO 1AT Preparación de 2-f4-(1 ,1-dioxo-1?6-isotiazolidin-2-il)fen¡n-1-etil-6-metoxi- 1H-indol-3-carbonitrílo (compuesto 666) Paso A: Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1B, paso A, se trató 2-[4-(1 ,1-díoxo-1?6-isotiazolidin-2-¡l)fenil]-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo con solución de BBr3 1 M en CH2CI2 a -15 °C durante 1.5 h, y después se vació en agua de hielo; se filtró y se secó para producir 2-[4-(1 ,1-dioxo-1?6-isotiazol¡din-2-¡l)fenil]-1-et¡l-6-h¡droxi-1 H-¡ndol-3-carbonitrilo, con rendimiento casi cuantitativo. Paso B: Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 B, paso B, se calentaron a reflujo 2-[4-(1 ,1-dioxo-1?6-isotiazolidin-2-il)fenil]-1-et¡l-6-hidroxi-TH-indoI-3-carbonitrilo, K2CO3, 2-yodopropano y metil-etil-cetona, para dar, después de cromatografía instantánea (EtOAc/CH2CI2, 0-2%), 61 % de 2-[4-(1 ,1-d¡oxo-1?6-¡sotiazolid¡n-2-il)fenil]-1-etil-6-isopropoxi-1 H-indoI-3-carbonitrilo como un sólido blanquecino. Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar: Compuestos 667, 699 EJEMPLO 1AU Preparación de 2-r4-(1,1-dioxo-1?6-isotiazolidin-2-il)-fen¡p-1-etil-6-(2- morfolin-4-il-etoxi)-1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 729) I H C Una mezcla de 2-[4-(1 ,1-dioxo-1?6-ísotiazol¡din-2-¡l)fenil]-1 -etil-6-hidroxi-1 H-indol-3-carbonitrilo, preparado en el ejemplo 1AT anterior (70 mg, 0.25 mmol), K2CO3 (75 mg, 0.51 mmol), yoduro de sodio (27 mg, 0.18 mmol), clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (42 mg, 0.25 mmol) en metil-etil-cetona (3 mL), se calentó en un tubo sellado a 100 °C. Después de 13 horas se le agregó DMF (3 mL) y la reacción se calentó 6 h más. Después de este tiempo se le agregaron 42 mg más de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfoIina y 135 mg de K2CO3, y la reacción se calentó 6 h más para completar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (3X). La fase orgánica combinada se avó con agua (2X) y solución saturada de NaCI; se secó y se concentró. Se obtuvo 2-[4-(1 ,1-dioxo-1 ?6-isotíazolídin-2-il)-fenil]-1 -etil-6-(2-morfolin-4-il-etox¡)-1 H-indol-3-carbonitrilo puro por cromatografía instantánea (MeOH/CH2CI2, 0-6%), para dar 29 mg (34%) de un sólido de color canela. Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar: Compuestos 728 y 730.
EJEMPLO 1AV Preparación de 2-f4-(2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-feniH-6-etoxi-1 -etil-1 H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 779) Paso A: Una solución de 2-(4-aminofenil)-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-0 3-carbonitriIo (585 mg, 1.92 mmol) en 10 mL de 1 ,4-dioxano, se trató con isocianatoacetato de etilo (0.25 mL, 2.12 mmol), y la solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. La solución se dejó enfriar y el disolvente se removió por evaporación rotativa. El material residual se trituró con éter y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío, para 5 producir el compuesto 773 (587 mg, 1.35 mmol, 70%). Se usó un procedimiento similar para preparar 2-{3-[4-(3-ciano-6- etox¡-1 -etil-1 H-indol-2-il)-fenil]-ureido}-3-fenil-propionato de metilo (compuesto 777). Paso B: Una solución de {3-[4-(3-ciano-6-etox¡-1 -etil-1 H-indol-2-0 il)-fenil]-ureido}-acetato de etilo (compuesto 773, 101 mg, 0.232 mmol) en THF (10 mL), se trató con una solución de ter-butóxido de potasio en ter-butanol (0.30 mL, 1.0 M, 0.30 mmol), y la mezcla resultante se dejó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo (50 mL cada uno), y la fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo y los extractos se combinaron; el producto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El material residual se separó por cromatografía en columna (eluyendo con acetato de etilo /hexano, 2/1 , sobre gel de sílice 60), para producir 2-[4-(2,5-dioxo-¡midazolídin-1-il)-fenil]-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo, compuesto 779, que se purificó adicionalmente por trituración con éter, se recogió por filtración y se secó al alto vacío (76 mg, 0.196 mmol, 84%).
EJEMPLO 1AW Preparación de 2-r4-(2,4-dioxo-imidazolidin-1-il)fenin-6-etoxi-1-etiMH- indol-3-carbonitrilo (compuesto 776) Una solución de 2-(4-aminofenil)-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-3-carbonítrilo (319 mg, 1.04 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mL), se trató con ¡socianato de cloroacetilo (0.10 mL, 1.17 mmol), y la solución resultante se calentó a 60 °C durante la noche. La solución se enfrió y se le agregó DBU (0.20 mL, 1.31 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se dividió entre agua y acetato de etilo (50 mL cada uno). La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El material residual se trituró con éter y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó al alto vacío, para dar el producto del título (319 mg, 0.821 mmol, 79%).
EJEMPLO 1AX Preparación de ?/,/V-dimetil-2-f4-(3,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)- fenill-6-etoxi-l -etil-1 fí-indol-3-carboxamida (compuesto 780) y A/,/V- dimetil-6-etoxi-1-etil-2-í4-(3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-fenill-1H- indol-3-carboxamida (compuesto 781) Paso A. Una solución en acetona (5 mL) de {3-[4-(3-ciano-6-etoxi-1 -etil-1 H-índol-2-iI)-fenil]-ureido}acetato de etilo (compuesto 773, 325 mg, 0.748 mmol), preparado en el procedimiento 1AV, paso A, se trató con HCl (3 mL, 6 N), y la solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó al alto vacío para producir el producto, 6-etoxi-1-etil-2-[4-(2,5-dioxo-imidazolidín-1-¡l)-fen¡l]-1 H-indol-3-carboxam¡da (264 mg, 0.650 mmol, 87%). Paso B. Una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (75 mg) se lavó con una pequeña porción de hexano y la capa de hexano se decantó. Se le agregó una solución de 6-etoxi-1-etil-2-[4-(2,5-dioxo-¡midazolidín-1-¡l)-fen¡l]-1 H-indol-3-carboxam¡da (190 mg, 0.468 mmol) en dimetilformamida (2 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después se le agregó mediante jeringa yoduro de metilo (0.10 mL, 1.61 mmol). La mezcla resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche y después se vació en 50 mL de acetato de efilo. La fase orgánica se lavó con agua (3X50 mL) y salmuera (20 mL); después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El material residual se separó por cromatografía en columna (acetato de etilo /hexano, 1/1 , eluyendo sobre gel de sílice 60), para dar los productos del título, los compuestos 780 y 781.
EJEMPLO 1AY Preparación de ?/-f4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 tf-indol-2-H)-fenip-JV-(2- hidroxietiD-metanosulfonamida (compuesto 828) Paso A: Una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (108 mg) se lavó con una pequeña porción de hexano y la capa de hexano se decantó. Se le agregó lentamente una solución de N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-íl)-fen¡l]metanosulfonamida (compuesto 129, 500 mg, 1.35 mmol) en DMF (5 mL). Después de terminar el desprendimiento de gas, se le agregó 2-bromoacetato de etilo (0.30 mL, 2.64 mmol) y yoduro de sodio (20 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se vació en 50 mL de acetato de etilo. Esto se lavó con agua (3X50 mL) y salmuera (20 mL); después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El material residual se separó por cromatografía en columna (acetato de etilo /hexano, 1/1 , eluyendo sobre gel de sílice 60) para producir compuesto 815 (364 mg, 0.799 mmol, 59%). Paso B: Una mezcla de N-(2-acetoxietil)-N-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-¡l)-fenil]-metanosulfonamida (compuesto 815, 164 mg, 0.360 mmol) e hidróxido de litio hidratado (45 mg, 1.07 mmol) en 5 mL de THF /1 mL de agua, se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla se enfrió y se vació en acetato de etilo (50 mL). Esto se lavó con agua (50 mL) y salmuera (20 mL); se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó, para producir un sólido. El sólido se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó al alto vacío, para producir N-[4-(3-cíano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-il)-fenil]-N-(2-hidroxíetil)metanosulfonamida, compuesto 828 (137 mg, 0.331 mmol, 92%).
EJEMPLO 1AZ Preparación de 1 -etil-6-metox¡-2-r4-(2-metoxietoxi)-fen¡H-1 H-indol-3- carbonitrilo (compuesto 248) MeO J pr-on KzCOj, DMF El 1 -etil-2-(4-hidroxi-fenil)-6-metox¡-1 H-indol-3-carbonitrilo (40 mg, 0.14 mmol), preparado como en el ejemplo 1Ga, paso B, se combinó con K2CO3 (77 mg, 0.56 mmol), éter bromoetil-metílico (26 µL, 0.28 mmol) y DMF (450 µL). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 75 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entonces entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2, 0-5% de EtOAc) dio el 1-etil-6-metoxi-2-[4-(2-metoxietoxi)-fenil]-1 H-indol-3-carbonitrilo (44 mg, 90%) como un sólido blanco. El siguiente compuesto se preparó de forma similar a la anterior: Compuesto 249.
EJEMPLO 1BA Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-f4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenin-1 H-indol- 3-carbonitrilo (compuesto 261) Paso A: El 1-etil-6-metoxi-2-[4-(2-hidroxietoxi)-feníl]-1 H-indol-3-carbonitrilo (450 mg, 1.34 mmol), preparado como en el ejemplo 1AZ, se combinó con PPh3 (878 mg, 3.35 mmol) en CH2CI2 (32 mL), a 0 °C. Se le agregó N-bromosuccinimida (600 mg, 3.37 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de NaHCO3. La capa orgánica se secó y se concentró, y se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2), para producir 2-[4-(2-bromoetoxi)-fenil]-1-etil-6-metoxi-1H-¡ndol-3-carbonitrilo (506 mg, 95%), compuesto 253, como un sólido blanco. Paso B: El 2-[4-(2-bromoetoxi)-fenil]-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3- carbonitrilo (40 mg, 0.1 mmol), preparado en el paso A anterior, se combinó con morfolina (50 µL, 0.58 mmol) y acetonitrilo (1.0 mL). Esto se calentó a 85 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entonces entre CH2Cl2 y H2O. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (acetona/hexano, 6/4) dio el 1 -etil-6-metoxi-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1 H-indol-3-carbonitrilo (39 mg, 96%) como un sólido blanco. Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar a la anterior, usando diferentes aminas: Compuestos 262, 263, 264.
EJEMPLO 1BB Preparación de N-{2-r4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenoxfl-etil)- metanosulfonamida (compuesto 268) Paso A: El 2-[4-(2-bromoetoxi)fenil]-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrílo (258 mg, 0.65 mmol), preparado en el ejemplo 1BA, paso A, se combinó con NaN3 (144 mg, 2.2 mmol) y MeOH (3.2 mL). Esto se calentó durante la noche a 75 °C. La mezcla de reacción se dividió entonces entre CH2CI2 y H2O. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI ) dio el 2-[4-(2-azidoetoxi)fenil]-1 -etíl-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (187 mg, 80%), compuesto 266, como un sólido blanco. Paso B: El 2-[4-(2-azídoetoxi)fenil]-1-etil-6-metox¡-1 H-indol-3-carbonítrilo (410 mg, 1.14 mmol), preparado en el paso A anterior, se suspendió en una solución de MeOH (20 mL) y se le agregó HCl concentrado (500 µL). Se le agregó Pd/C (150 mg, 10%) y esta mezcla se hidrogenó a 2.1 kg/cm2 durante 1 h. Esto se filtró y el filtrado se concentró. El residuo filtrado se dividió entre EtOAc y NaOH 0.5N. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (MeOH/CH2CI2, 10-30%) dio 2-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-1-etil-6-metoxi-1 H-indoI-3-carbonitrilo (298 mg, 78%), compuesto 267, como un sólido blanco. Paso C: El 2-[4-(2-aminoetoxí)fenil]-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (30 mg, 0.09 mmol), preparado en el paso B anterior, se disolvió en piridina (300 µL). Se le agregó cloruro de metanosulfonílo (8 µL, 0.1 mmol). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se le agregó más cloruro de metanosulfonilo (4 µL, 0.05 mmol). La agitación se continuó otra hora. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y HCl acuoso. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 1/1 ) dio la N-{2-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)fenoxi]etíl}metanosulfonamida, compuesto 268 (32 mg, 86%) como un sólido blanco.
El siguiente compuesto se preparó de forma similar a la anterior: Compuesto 269.
EJEMPLO 1BC Preparación de N-{2-f4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenoxi1-etil>- acetamida (compuesto 274) El 2-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-1 -et¡l-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (30 mg, 0.09 mmol), preparado como en el ejemplo 1 BB, paso B, se disolvió en THF (400 µL) y Et3N (24 µL, 0.17 mmol). Se le agregó cloruro de acetilo (10 µL, 0.14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc) produjo N-{2-[4-(3-ciano-1-etíl-6-metoxi-1H-indoI-2-il)fenoxi]etil}-acetamida (33 mg, 97%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 1BD Preparación de 1 -{2-f4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenoxpetil - 3-etil- urea (Compuesto 279) El 2-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (30 mg, 0.09 mmol), preparado como en el ejemplo 1BB, se combinó con isocianato de etilo (18 µL, 0.21 mmol) y piridina (300 µL). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y entonces se dividió entre EtOAc y HCl acuoso. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc) produjo 1-{2-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-¡ndol-2-il)-fenoxi]-etil}-3-etil-urea (34 mg, 93%), como un sólido blanco.
EJEMPLO 1 BE Preparación de N-{2-|4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)- fenoxi1etil}formamida (compuesto 280) Se calentó anhídrido acético (700 µL) y ácido fórmico al 98% (280 µL) a 65 °C durante 1 h. Esto se enfrió a 0 °C. El 2-[4-(2- am¡noetox¡)fenil]-1-et¡l-6-metoxi-1H-indol-3-carbon¡trilo (30 mg, 0.09 mmol), preparado como en el ejemplo 1BB, se tomó en THF (400 µL) y se añadió al anhídrido mixto. Esto se agitó a 0 °C durante 45 minutos. La mezcla se dividió entonces entre EtOAc y solución acuosa de NaHCO3. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/acetona, 4/1) dio N-{2-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)fenoxí]-etil}formamida (28 mg, 86%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 1BF Preparación de 1-etil-2-{4-r2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxo-etoxflfenil}-6- metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 285) Paso A: Usando esencialmente el mismo procedimiento del ejemplo 1AZ, y usando 1-et¡l-2-(4-hidroxifenil)-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitr¡lo (559 mg, 1.91 mmol), se preparó el éster ter-butílíco del ácido [4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenoxí]-acético (780 mg, 100%). Paso B: El éster ter-butílíco del ácido [4-(3-ciano-1-et¡l-6-metox¡-1 H-indol-2-il)-fenoxi]-acético (745 mg, 1.83 mmol) se agitó en TFA al 20% en CH2CI2, a temperatura ambiente durante 3 horas. Esto se concentró y el residuo se dividió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se trituró con CH2CI2 para producir ácido [4-(3-ciano-1-efil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenoxi]-acét¡co (634 mg, 99%), como un sólido blanco. Paso C: El ácido [4-(3-ciano-1-etíl-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenoxi]-acétíco (40 mg, 0.12 mmol) se suspendió en CH2CI2 (1.65 mmol) y DMF (2 µL). Se le agregó cloruro de oxalilo (17 µL, 0.19 mmol). Esto se agitó a tetrferatura~ambiente durante 30 minutos. Después, la solución resultante se añadió con pipeta a una solución agitada de S-3-hidroxipirroIídína (150 µL) y CH2CI2 (3.0 mL). La mezcla se lavó con HCl acuoso. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/acetona, 3/2) produjo 1-etil-2-{4-[2-(3-hídroxi-p¡rrolid¡n-1-il)-2-oxo-etoxi]-fenil}-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonítrilo (40 mg, 79%), compuesto 285, como un sólido blanco.
EJEMPLO 1BG Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-5-il)-1H- indol-3-carbonitrilo (Compuesto 332) Paso A: El 1-etil-2-(4-hidroxi-3-nitrofenil)-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (369 mg, 1.1 mmol), preparado en el ejemplo 1Gd, se combinó con EtOAc (20 mL) y Pd/C (150 mg, 10%). Esta mezcla se hidrogenó a 2.1 kg/cm2 durante 1 h. Esto se filtró a través de celíte. El filtrado se concentró y se trituró con éter para dar 2-(3-amino-4-hídroxifenil)-1-etil-6-metox¡-1 H-indoI-3-carbonitrilo (307 mg, 91 %), compuesto 322, como un sólido blanco. Paso B: El 2-(3-amino-4-hidroxifenil)-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonítrilo (100 mg, 0.33 mmol), preparado en el paso A, se combinó con CDI (83 mg, 0.51 mmol) y THF (1.1 mL). Esto se calentó a 65 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y HCl acuoso. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 9/1) dio el 1-etil-6-metoxi-2-(2-oxo-2,3-dih¡dro-benzoxazol-5-il)-1 H-indol-3-carbonitrilo (89 mg, 81 %), como un sólido blanco.
EJEMPLO 1BH Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof1 ,41oxazin- 6-il)-1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 334) Paso A: Se combinó ácido bromoacético (52 mg, 0.37 mmol) con clorhidrato de EDCl (62 mg, 0.4 mmol) y acetonitrilo (900 µL) para formar una solución homogénea. Se añadió a la solución 2-(3-amino-4-hidroxífenil)-1-etil-6-metoxi-1 H-índol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.33 mmol), preparado en el ejemplo 1BG, paso B. Pronto se formó una pasta espesa. Se le agregaron 1.1 mL de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entonces entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/EtOAc, 4/1) produjo 2-cloro-N-[5-(3-ciano-1-etiI-6-metoxi-1H-indol-2-il)-2-hidroxifenil]acetamida (82 mg, 60%), compuesto 333, como un sólido blanco. Paso B: La 2-cloro-N-[5-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-il)-2-hidroxi-feniljacetamida (57 mg, 0.13 mmol), preparada en el paso A, se combinó con K2CO3 (55 mg, 0.4 mmol) y DMF (400 µL). Esto se calentó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entonces entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 9/1) dio 1-etil-6-metoxi-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-1 H-indol-3-carbonitrilo (45 mg, 90%), como un sólido blanco.
EJEMPLO 1BI Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-(2-oxo-2,3-d?hTdro-benzooxazol-6-il)-1 H- indol-3-carbonitrilo (Compuesto 340) Pd(PPh3}2C[2, Cui. THF Paso A: Se suspendió ácido 4-aminosalicílico (4.0 g, 26 mmol) en H2SO (26 mL, 2.7M) a -5 °C. En un baño de hielo se enfrió nitrito de sodio (1.8 g, 26.1 mmol) en H2O (6.5 mL) y se le agregó a gotas a la mezcla de ácido aminosalicílico durante 5 minutos. La suspensión resultante se agitó a -5 °C durante 15 minutos. A la sal de diazonio se le agregó a gotas una solución de Kl (6.8 g, 41 mmol) en H2SO (13 mL, 1 M), con desprendimiento considerable de N2. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dividió entonces entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetona, 7/3, 1% de ácido acético), dio ácido 4-yodosalicílico (5.33 g, 85-90% puro). Paso B: El ácido 4-yodosalicílico crudo (1.0 g, 3.8 mmol) se disolvió en THF (28 mL) y Et3N (1.15 mL, 8.2 mmol). Se le agregó DPPA (1.7 mL, 7.8 mmol). Esto se calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entonces entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (9/1 , CH2CI2/EtOAc) dio 472 mg de un intermediario crudo. La trituración con éter produjo 6-yodo-3H-benzoxazol-2-ona (369 mg, 37%) como un sólido blanco. Paso C: La 6-yodo-3H-benzoxazol-2-ona (118 mg, 0.45 mmol) se usó para preparar 1-etil-6-metoxi-2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-1 H-¡ndol-3-carbonitrílo, compuesto 340 (75 mg, 55%), usando esencialmente el mismo procedimiento del ejemplo 1Gd.
EJEMPLO 1BJ Preparación de 1-etil-6-metoxi-2-(4-metil-3-oxo-3,4,-dihidro-2H- benzof1,4loxazin-6-il)-1/Y-indol-3-carbonitrilo (compuesto 339) El 1-etil-6-metoxi-2-(3-oxo-3,4-dihídro-2H-benzo [1 ,4]oxazin-6-il)- 1 H-indol-3-carbonitrilo (20 mg, 0.058 mmol), preparado en el ejemplo 1 BH, se combinó con NaH (14 mg, suspensión en aceite al 60%, 0.35 mmol). Se le agregó THF (300 µL). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se le agregó una solución de yoduro de metilo (4.4 µL) en THF (100 µL). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y HCl acuoso. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 9/1 ) produjo— 1^etil-6^metoxF2=Vmetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H=benzo[1 ,4]oxazin-6-il)-1 H-indol-3-carbonitrilo (16 mg, 76%) como un sólido blanco. El siguiente compuesto se preparó de forma similar: Compuesto 341.
EJEMPLO 1BK Preparación de 1-etil-2-vodo-6-metoxi-5-nitro-1A/-indol-3-carbonitr¡lo (compuesto 499) El 1-etil-2-yodo-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (50 mg, 0.15 mmol), preparado en el ejemplo 1Ga, paso A, se suspendió en ácido acético (620 µL) a 0 °C. Se le agregó ácido nítrico (4.25M en AcOH). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entonces entre CH2CI2 y H2O. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NaHCO3, y después se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/hexano, 6/4), seguida por trituración con éter, produjo 1-etil-2-yodo-6-metoxi-5-nitro-1 H-indol-3-carbonitrilo (16 mg, 29%) como un sólido amarillo.
EJEMPLO 1BL Preparación de l'-etanosulfom'l-l-etil-ß-metoxi^'.S'-dihidro-IH H'- r2,6,1bi¡ndolil-3-carbonitrilo (compuesto 753) Paso A: Se disolvió 6-nitroindolina (3.0 g, 18.3 mmol) en THF (45 mL) y Et3N (3.4 mL, 24.4 mmol) a 0 °C. Se le agregó a gotas cloruro de acetilo (1.5 mL, 21 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se dividió entre EtOAc y HCl acuoso. La capa orgánica se secó y se concentró para producir 1-acetil-6-nitroindolina (3.8 g, 100%) como un sólido amarillo.
Paso B: La 1-acetil-6-nitroindolina (3.8 g, 18.3 mmol) se suspendió en EtOAc (200 mL). Se le agregó Pd/C (650 mg, 10%) y la mezcla se hidrogenó a 3.08-3.85 kg/cm2 durante 2 horas. La mezcla se filtró entonces a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se trituró con éter para producir 1-acetil-6-am¡noindolina (3.18 g, 99%) como un sólido anaranjado. Paso C: La 1-acetiI-6-aminoindolina (1.5 g, 8.5 mmol) se usó para preparar 1-acetil-6-yodoindolina (1.06 g, 43%), utilizando esencialmente el mismo procedimiento del ejemplo 1 Bi, paso A. Paso D: La 1-acetil-6-yodoindoIina (1.06 g, 3.7 mmol), NaOH (1.16 g, 29 mmol), EtOH (8 mL) y H2O (6 mL) se calentaron a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entonces entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se extrajo en HCl acuoso. La capa acuosa se basificó entonces con NaOH y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. La trituración con hexano produjo 6-yodoindolina (577 mg, 64%) como un sólido pardo. Paso E: La 1-yodoindolina (600 mg, 2.45 mmol) se usó para preparar 1-etil-6-metox¡-2',3'-d¡hidro-1 H,1 H'-ß.e'jbiindolil-S-carbonitrílo (535 mg, 67%), utilizando esencialmente el mismo procedimiento del ejemplo 1 Gd, paso B. Paso F: El l-etíl-d-metoxi^S'-dihidro-I H.I H'-R.ß'jbiindolíl-S-carbonitrílo (30 mg, 0.095 mmol) se usó para preparar 1 '-etanosulfoniI-1 -etíl-6-metox¡-2\3X.ih¡dro-1 H,1 H,-[2,6,]biindol¡l-3-carbon¡tr¡lo (24 mg, 62%), utilizando el mismo procedimiento del ejemplo 1Y. Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar a la anterior: Compuestos 752 y 754.
EJEMPLO 1BM Preparación de 5-acetil-1-etil-6-metoxi-2-(4-nitro-fenil)-1H-indol-3- carbonitrilo (compuesto 844) El 1-etil-6-metox¡-2-(4-nitrofenil)-1 H-indol-3-carbonitr¡Io (100 mg, 0.3 mmol), preparado según el método del ejemplo 1 Gc, se suspendió en 1 ,2-dicloroetano (500 mL) a 0 °C. Se le agregó cloruro de acetilo (50 µL, 0.69 mmol), seguido por AICI3 (55 mg, 0.4 mmoi) en una porción. Esto se agitó a 0 °C durante 1 hora, a temperatura ambiente durante 4 horas, y a 45 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entonces entre CH2CI2 y H20. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 195:5) produjo 5-acetil-1-etil-6-metoxi-2-(4-n¡tro-fenil)-1 H-índol-3-carbonitriIo (33 mg, 29%) como un sólido anaranjado.
EJEMPLO 1BN Preparación de 1 -etil-6-metoxi-5-morfolin-4-ilmetil-2-(4-nitro-fenil)-1 H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 845) Paso A: El 1-etil-6-metox¡-2-(4-nitrofenil)-1 H-indol-3-carbon¡triIo (100 mg, 0.3 mmol), preparado según el método del ejemplo 1Gc, se combinó con 1 ,3,5-trioxano (64 mg, 0.71 mmol) y ácido acético (2.0 mL). Se le agregó HBr al 33% en ácido acético (2.0 mL). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se dividió entonces entre CH2CI2 y H2O. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHCO3, y subsiguientemente se secó y se concentró. El material crudo llevó al siguiente paso. Paso B: El 6-bromometil-1-etíl-6-metoxi-2-(4-nitro-fenil)-1H-¡ndol-3-carbonitrilo crudo (0.3 mmol) se calentó con morfolina (150 µL, 1.75 mmol) y DCE (1.0 mL) a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entonces entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/CH2CI2, 50-100%), seguido por trituración con hexano/acetona 1/1 , produjo 1 -etíl-6-metox¡-5-morfolin-4-ilmetil-2-(4-nitrofeníl)-1 H-indol-3-carbonitrilo como un sólido amarillo (57 mg, 44% de rendimiento general).
EJEMPLO 1BO 2-f4-(1,1-Dióxido-isotiazolidin-2-il)fenip-1-ciclopropilmetil-6-metoxi-1H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 716) Paso A: A una solución de 6-metoxündol (5.88 g, 40.0 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (9.59 g, 44.0 mmol) en DCM (50 mL), se le agregó, a 40 °C y con agitación, DMAP (0.10 g). Después de agitar durante la noche, la mezcla se lavó secuencialmente con HCl 0.1 N, agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano, 1/7), para dar 6-metox¡-1 H-indol-1 -carboxilato de ter-butilo (8.48 g, 86%). Paso B: El Boc-indol anterior (3.08 g, 12.5 mmol) y borato de isopropilo (4.83 mL, 21.9 mmol) se disolvieron en THF anhidro (20 mL) y la solución se enfrió a 0 °C. Agitando, se le agregó a gotas LDA (12.5 mL, complejo mono-THF 1.5 M en ciciohexano, 18.7 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y después a temperatura ambiente durante 0.5 h, seguido por la adición de HCl (6 N, 3.0 mL, 18 mmol) en un baño de agua de hielo. El disolvente orgánico se removió al vacío y el residuo se suspendió en H20 (100 mL) y se acidificó con HCl (6 N) hasta un pH 4-5. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y hexano, y se secó al aire para dar ácido 1-Boc-6-metoxiindol-2-borónico (3.38 g, 93%). Paso C: A una solución de 4-yodoanilina (3.18 g, 14.5 mmol) en piridina (15 mL) a 0 °C, se le agregó cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (2.3 mL, 18.9 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó 2 h a temperatura ambiente y se vació en agua de hielo (200 mL). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2X50 mL). La fase orgánica combinada se lavó consecutivamente con HCl (2 N, 2X15 mL), agua (2X50 mL) y salmuera (20 mL), y se secó sobre Na2SO anhidro. Después el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía para producir 3-cloro-N-(4-yodofenil)propano-1 -sulfonamida (4.68 g, 90%). La clorosulfonamida obtenida (3.47 g, 9.6 mmol) se trató entonces con K2CO3 (3.33 g, 24.1 mmol) en DMF (50 mL) a 50 °C durante 2 h. La mezcla se vació en agua de hielo (300 mL) y el precipitado se recogió y se secó al aire para dar 2-(4-yodofenil)isotiazolidin-1 ,1 -dióxido esencialmente puro (3.11 g, 100%). Paso D: A una mezcla del ácido 1-Boc-6-metoxíindol-2-borónico preparado en el paso B anterior (0.36 g, 1.25 mmol), 2-(4-yodofenil)isotiazolidin-1 ,1 -dióxido (0.32 g, 1.0 mmol) y PdCI2(dppf) (0.037 g, 0.05 mmol) en DMF (4.0 mL), se le agregó una solución acuosa de K2C03 (1.5 mL, 2.0 M, 3.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se vació en agua de hielo (100 mL). El precipitado se recogió y se lavó con agua, y se purificó por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc, 9/1) para producir 1-Boc-2-[4-(1 ,1-dióxido-isot¡azolidin-2-il)fenil]-6-metoxi-1 H-¡ndol (0.43 g, 98%). El siguiente compuesto se hizo de forma similar: Compuesto 768. Paso D: El 1-Boc-2-[4-(1 ,1-dióxido-isotiazolidin-2-il)fenil]-6-metox¡-1 H-índol (1.63 g, 3.7 mmol) se trató con TFA (25 mL) en DCM (25 mL) a temperatura ambiente durante 4 h. Después de remover el material volátil, el residuo se agitó cuidadosamente con una solución saturada de NaHCO3 durante 0.5 h. El precipitado se recogió por filtración y se lavó minuciosamente con agua, y se secó para dar 1-H-2-[4-(1,1-dióxído-¡sotíazolidin-2-iI)fenil]-6-metoxiindol esencialmente puro (1.17 g, 92%). Paso E: El 1-H-2-[4-(1,1-dióxido-isotiazolidin-2-il)fenil]-6-metoxiindol (0.95 g, 2.8 mmol), a 0 °C, se disolvió en DMF (10 mL) y se trató con isocianato de clorosulfonilo (0.36 mL, 4.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació en agua de hielo (150 mL); después se agitó 0.5 h. El precipitado se recogió por filtración y se lavó minuciosamente con agua, y se secó al aire para producir 1-H-2-[4-(1 ,1-dióx¡do-¡sotiazolidin-2-¡l)fenil]-6-metoxi¡ndoI-3-carbonitrilo (0.89 g, 87%). El siguiente compuesto se preparó de la misma manera anteriormente descrita: Compuesto 829 Paso F: A una solución de 1-H-2-[4-(1 ,1-dióxido-isotiazolidin-2-¡l)fenil]-6-metoxiindol-3-carbonitrilo (73 mg, 0.2 mmol) y K2CO3 (69 mg, 0.5 mmol) en DMF (3.0 mL), se le agregó yoduro de ciclopropilmetilo (0.029 mL, 0.3 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche y se vació en agua de hielo (10 mL). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se purificó por cromatografía en columna, para dar 2-[4-(1 ,1-dióxido-isotiazolidin-2-il)fenil]-6-metoxi-1-c¡clopropilmetilindol-3-carbon¡tr¡Io, compuesto 716 (73 mg, 87%). Los siguientes compuestos se prepararon de la misma manera anteriormente descrita: Compuestos 717, 718, 719, 782, 783, 784.
EJEMPLO 1BP Preparación de 2 4-(1 ,1 '-dioxo-1?6-isotiazolidin-2-il)-6-metoxi-3-oxazol-5- -il-1-propH-1 H-indol (compuesto 805) Paso A: El 2-[4-(1 ,1'-dioxo-1? ?6 -isotiazolidin-2-il)-6-metoxí-¡ndoI (900 mg, 2.62 mmol), preparado en el ejemplo 1 BO, paso D, se usó para preparar 2-[4-(1 ,1,-dioxo-1?6-¡sot¡azolid¡n-2-il)-6-metoxi-1-prop¡l-1- H-indol (608 mg, 60%), utilizando esencialmente el mismo procedimiento del ejemplo 1A, paso B. Paso B: El 2-[4-(1 ,1'-dioxo-1?6-isotiazolidin-2-il)-6-metoxi-1-propil-1-H-índol (50 mg, 0.13 mmol) se usó para preparar 2-[4-(1, 1'-dioxo-1 ?6-isotiazolidin-2-il)-6-metoxí-3-oxazol-5-il-1-prop¡l-1 H-indol (9 mg, 15% de rendimiento general) de acuerdo con el protocolo del ejemplo 1 P.
EJEMPLO BQ Preparación de 2-| -(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-irj-1-etil-6- (trifluoromet¡l)-1H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 842) Paso A: A una solución de 1-etiI-6-tr¡fluoromet¡lindol-3-carbonitrilo (2.54 g, 10.0 mmol), preparado según el procedimiento 1A, en THF anhidro (20.0 mL), a -78 °C, se le agregó a gotas LDA (8.3 mL, monoTHF 1.5 M en ciciohexano, 12.5 mmol). El mezclado se continuó durante 0.5 h después de la adición, seguido por la adición de hexacloroetano, y la mezcla se llevó entonces lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 h. Después se evaporó el disolvente y el residuo se trató con agua. La fase orgánica se extrajo con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO anhidro. El producto crudo obtenido después de la remoción del disolvente se sometió a cromatografía (gel de sílice, diclorometano/hexano, 3 12), para dar 2-cloro-1-etil-6-(trifluoromet¡l)-1 H-indol-3-carbonítrilo (1.75 g, 64%). Paso B: El cloroindol obtenido anteriormente (0.27 g, 1.0 mmol), K2CO3 (0.35 g, 2.5 mmol) y N-Boc-piperazina (0.28 g, 1.5 mmol), se agitaron a 70 °C en DMF (5.0 mL) durante 3 días y después la mezcla se vació en agua (50 mL). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. La cromatografía de este producto crudo (gel de sílice, diclorometano /acetato de etilo, 9/1 ) produjo el éster ter-butílico del ácido 4-(3-ciano-1-etil-6-trifluoromet¡l-1H-indol-2-il)-piperazin-1-carboxílíco, compuesto 785 (0.30 g, 71 %). El siguiente compuesto se preparó de la manera anteriormente descrita, usando otras aminas: Compuestos 514, 785, 786. Paso C: El éster ter-butílico "del ácido 4~(3-ciáno-T-etil 6-trifluorometíl-1 H-indol-2-il)-piperazín-1 -carboxílico (0.26 g, 6.1 mmol) se trató con TFA (5 mL) en diclorometano (5 mL) durante 1 h a temperatura ambiente. Después de la remoción del material volátil, el residuo se trató con una solución saturada de NaHCO3; el precipitado se recogió por filtración, se lavó minuciosamente con agua y se secó al aire, para producir 1-etil-2-píperazín-1-il-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-carbonitrilo esencialmente puro (0.20 g, 100%). Paso D: A una solución de 1-etil-2-piperazin-1-il-6-(trifluorometíl)- 1 H-indol-3-carbonitrilo (32 mg, 0.1 mmol) y piridina (0.1 mL) en diclorometano (1.0 mL), se le agregó cloruro de ciclopropanosulfonilo (28 mg, 0.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esto se diluyó entonces con diclorometano (5 mL), se lavó con HCl (2 N, 2X2 mL), agua (2X5 mL) y salmuera (5 mL), y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano /acetato de etilo, 9/1), para dar 2-[4-(ciclopropilsulfonil)-piperazín-1-il]-1-etil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-3-carbonitrilo, compuesto 842 (30 mg, 70%).
Los siguientes compuestos se prepararon de la manera anteriormente descrita, usando los cloruros de sulfonílo correspondientes: Compuestos 841 , 843.
EJEMPLO 1BR r3-Ciano-2-(4-etoxifenil)-1 -etil-1 H-indol-6-in-amida del ácido etanosulfónico (compuesto 835) TFAJDCM Paso A: 6-Bromo-2-(4-etoxifenil)-1 -etil-1 H-indol-3-carbonítrilo (0.74 g, 2.0 mmol), compuesto 831 , preparado de 6-bromoíndol como se describe en el ejemplo 1Gb, se mezcló con K2CO3 (0.55 g, 4.0 mmol), Cul (0.02 g, 0.1 mmol), carbamato de ter-butilo (0.35 g, 3.0 mmol), ligando de N,N'-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (0.028 g, 0.2 mmol) y tolueno anhidro (5.0 mL), en un tubo sellado. El sistema de reacción se inundó con nitrógeno y después se agitó a 110 °C durante la noche. Después de enfriar, el disolvente se reemplazó con diclorometano y se sometió a cromatografía (gel de sílice, diclorometano) para producir el éster ter-butílíco del ácido [3-ciano-2-(4-etoxi-fenil)-1 -etil-1 H-indoI-6-íl]-carbámico (0.68 g, 84%), compuesto 832.
Paso B: El compuesto 832 preparado en el paso A anterior (0.63 g, 1.56 mmol), se trató con TFA/DCM (7.5 mL/7.5 mL) a temperatura ambiente durante 2 h, y el material volátil se removió al vacío. El residuo se trató con una solución saturada de NaHCO3 y el precipitado se recogió por filtración y se lavó minuciosamente con agua; se secó al vacío para producir 6-amino-2-(4-etoxifenil)-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (0.45 g, 96%), compuesto 833. Paso C: La amina anterior (31 mg, 0.1 mmol) se trató con cloruro de etanosulfonilo (19 mg, 0.15 mmol) en piridína (1.0 mL) a temperatura ambiente durante la noche, para dar, después de purificación por cromatografía en columna, [3-ciano-2-(4-etoxi-fenil)- 1 -etil-1 H-indol-6-il]-amida del ácido etanosulfónico (83%), compuesto 835. El siguiente compuesto se preparó de la manera anteriormente descrita: Compuestos 830, 834, 836 y 837.
EJEMPLO 1BS Preparación de éster etílico del ácido [3-ciano-2-(4-etoxifenil)-1 -etil-1 H- ¡ndol-6-in-carbámico (compuesto 838) El 6-amino-2-(4-etoxifenil)-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (31 mg, 0.1 mmol), compuesto 833, preparado en el ejemplo 1BR, paso B, se trató con cloroformiato de etilo (16 mg, 0.15 mmol) en piridina (1.0 mL) a temperatura ambiente durante la noche, para producir, después de purificación por cromatografía en columna, éster etílico del ácido [3-ciano-2-(4-etoxifenil)-1-etil-1 H-indoI-6-íl]-carbámico (30 mg, 79%).
EJEMPLO 1BT Preparación de 1-r3-ciano-2-(4-etoxifenil)-1-etil-1H-indol-6-ill-3-etil-urea (compuesto 839) El 6-amíno-2-(4-etoxifenil)-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrilo (31 mg, 0.1 mmol) se trató con isocíanato de etilo (14 mg, 0.2 mmol) en diclorometano (1.0 mL) a 40 °C durante la noche. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con diclorometano y se secó al aire, para producir 1-[3-cíano-2-(4-etox¡-feníl)-1 -etil-1 H-indol-6-il]-3-etil-urea (36 mg, 95%).
EJEMPLO 1BU Preparación de 1-(2-cloroetil)-3-f4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-il)- fenill-urea (compuesto 442) A una solución de 2-(4-amínofenil)-1-et¡l-6-metoxi-1 H-¡ndol-3- carbonitrilo (50 mg, 0.172 mmol) en THF (2 mL), se le agregó isocianato de 2-cloroetilo (22 uL, 0.258 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche a reflujo, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo. El semisólido resultante se trituró con hexano; el precipitado se recogió por filtración, se lavó muy bien con acetato de etilo al 50% en hexano y se secó al vacío, para producir 62 mg (91 %) de 1-(2-cloroet¡l)-3-[4-(3-cíano-1-etil-6-metox¡-1 H-indol-2-¡l)-fenil]-urea. Los siguientes compuestos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento: Compuestos 295, 362, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401 , 402, 403, 404, 405, 406, 407, 443, 444, 445, 446, 511 , 512, 513, 600, 620, 626, 627, 628, 679, 680, 681 , 740, 741 , 742, 743, 748, 749, 750, 751 , 774, 817, 818, 846, 847, 848.
EJEMPLO 1BV Preparación de 1-et¡l-6-metoxi-2-[4-(2-oxo-imidazolid¡n-1-il)-fen¡r|-1H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 771) A una solución de 1-(2-cloroetil)-3-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-urea (100 mg, 0.252 mmol) en MeOH (10 mL), se le agregó KOH acuoso 1 M (504 uL) y después se agitó a 49 °C durante 24 h. El disolvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y después se trituró con hexano; el precipitado se recogió por filtración, se lavó muy bien con acetato de etilo al 50% en hexano y se secó al vacío, para producir 1-etil-6-metoxí-2-[4-(2-oxo-im¡dazolidin-1-il)-fenil]-1 H-indol-3-carbonitrilo (56 mg, 62%). Los siguientes compuestos se prepararon usando esencialmente el mismo procedimiento: Compuestos 770, 778 EJEMPLO 1BW Preparación de 1-et¡l-6-isopropoxi-2-r4-(2-oxo-oxazol¡d¡n-3-il)-fenil"l-1H- indol-3-carbonitrilo (compuesto 638) A una solución del éster 2-cloro-etílíco del ácido [4-(3-ciano-1-etil-6-isopropoxi-1 H-indol-2-¡l)-fenil]-carbám¡co (30 mg, 0.07 mmol) en DMF (1 mL) se le agregó K2CO3 acuoso (10 mg) y después se agitó a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se vació en agua fría; el precipitado se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó al vacío, para producir el compuesto del título (21 mg, 81 %). Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar: Compuestos 820, 821 , 863, 864.
EJEMPLO 1BX Preparación del éster etílico del ácido {3-r3-ciano-1-etil-6-(3-pirrolidin-1-il- propoxi)-1H-indol-2-in-fenil}-carbámico (compuesto 530) Paso A: A una solución del éster etílico del ácido [3-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-índol-2-il)-fenil]-carbámico (1 .65 g, 4.37 mmol) en DCM (20 mL), se le agregó BBr3 1 M en DCM (13.12 mL) durante un periodo de 20 min. La mezcla de reacción se agitó 1 h más a temperatura ambiente y después el disolvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y después se vació en agua fría. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó al vacío, para producir el éster etílico del ácido [3-(3-c¡ano-1-etil-6-h¡drox¡-1 H-¡ndol-2-il)-fenil]-carbám¡co (1.5 g, 98%). Paso B: A una solución del éster etílico del ácido [3-(3-ciano-1 -etil-6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-carbámíco (1 .2 g, 2.91 mmol) en DMF (10 mL), se le agregó l<2C03 (538 mg, 3.9 mmol) y 3-bromo-1-cloropropano (383 uL, 3.9 mmol), y ia reacción se agitó durante la noche a 50 °C. La mezcla de reacción se vació entonces en agua fría; el precipitado se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó al vacío, para producir 1.1 g, 89%, del producto deseado. Paso C: A una solución del éster etílico del ácido {3-[3-ciano-1 -etil-6-(3-pirrolid¡n-1-il-propoxi)-1 H-indol-2-il]-fenil}-carbámico (50 mg, 0.12 mmol) en CH3CN (2 mL), se le agregó DIEA (31 uL, 0.18 mmol), yoduro de sodio (20 mg, 0.132 mmol) y pírrolídina (30 uL, 0.36 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura de reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo y después se trituró con hexano; el precipitado se recogió por filtración, se lavó muy bien con acetato de etilo al 50% en hexano y se secó al vacío para producir 1-etiI-6-isopropoxi- 2-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenil]-1H-indol-3-carbonitrilo, compuesto 638 (46 mg, 85%). Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar siguiendo los pasos A-C anteriores: Compuestos 441 , 447, 491 , 492, 493, 504, 525, 526, 527, 528, 529, 531 , 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539.
EJEMPLO 1BY Preparación de f3-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenill-tiourea (Compuesto 767) Paso A: El material de partida 2-(3-amino-fenil)-1-etil-6-metoxi- 1 H-indol-3-carbonitrilo (187 mg, 0.642 mmol) se disolvió en acetona anhidra (3.0 L). Se agregó a la solución isotiocianato de benzoilo (107 mg, 0.656 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 17 h, al cabo de las cuales se formó un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con acetona y se secó, para dar 264 mg de 1-benzoil-3-[3-(3-ciano-1-etíl-6-metoxi- 1H-indol-2-¡l)-fenil]-t¡ourea (90% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. Paso B: Una suspensión de 1 -benzoil-3-[3-(3-ciano-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-2-il)-fenil]-tiourea (241 mg, 0.530 mmol) en alcohol metílico (2.0 ml) y agua (0.5 mL), se agitó a temperatura ambiente y se le agregó hidróxido de sodio (31 mg, 0.78 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el alcohol metílico. Se añadió agua a la mezcla y el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó, para dar 179 mg de [3-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-índol-2-il)- fenilj-tiourea, compuesto 767 (96% de rendimiento), como un sólido blanco.
EJEMPLO 1BZ Preparación de 1-et¡l-6-metoxi-2-r4-(2-fenilquinazolin-4-ilamino)-fen¡n-1H- indol-3-carbonitrilo (Compuesto 458) Una solución de 2-(4-aminofenil)-1-et¡l-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.343 mmol), 4-cloro-2-fenil-quinazolina (83 mg, 0.34 mmol) y diisopropiletilamina (0.10 mL, 0.57 mmol) en etanol absoluto (3 mL), se calentó a reflujo durante la noche. La solución se enfrió y se evaporó, y el residuo se tomó en acetato de etilo (50 mL). Esto se lavó con agua y salmuera (50 mL cada una), y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El sólido resultante se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó al vacío, para producir 1 -etil-6-metoxi-2-[4-(2-fen¡lquinazolin-4-ilamino)-fenil]-1 H-indol-3-carbonitr¡lo (139 mg, 0.280 mmol, 82%).
EJEMPLO 1CA Preparación de dietil f4-(3-ciano-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-2-il)-fenill- fosforamidato (compuesto 772) Una solución de 2-(4-aminofenil)-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-3-carbonitrílo (148 mg, 0.484 mmol), clorofosfato de dietilo (0.086 mL, 0.58 mmol) y diisopropiletílamina (0.10 mL, 0.57 mmol) en 1,4-díoxano (5 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se calentó a 80 °C durante 24 horas. La solución se enfrió y se vació en 50 mL de acetato de etilo. Esto se lavó con agua y salmuera (50 mL cada una); después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El material residual se separó cromatografía instantánea (eluyendo con acetato de efilo /hexano, 2/1 , sobre gel de sílice 60), para producir después de evaporación [4-(3-ciano-6-etoxi-1 -etil-1 H-indol-2-il)-fenil]-fosforam¡dato de dietílo como un polvo (108 mg, 0.245 mmol, 51%).
EJEMPLO 1CB Preparación de 1-et¡l-6-metoxi-2-r4-(5-metil-1,1-dioxo-1?6-H,2,5'l- tiadiazolidin-2-il)-fen¡n-1 H-indol-3-carbonitrilo (compuesto 726) COa F Paso A: A una solución de 2-(4-aminofenil)-1-etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo (202 mg, 0.693 mmol) en piridina (2.0 mL), se le agregó cloruro de N-ß-(cloroetilamíno)sulfonilo (222 mg, 1.39 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h y después se le agregó agua (12.0 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X2 mL). El extracto se lavó con HCl acuoso al 10% (2X2 mL) y agua (2X2 mL); se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en un evaporador rotativo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo /cloruro de metileno, 0-5%), para dar 217 mg de N-(2-cloro-etil)-N'-[4-(3-ciano-1-etil-6-metoxi-1H-indol-2-¡l)fenil]sulfamida, compuesto 724, como un sólido de color canela (75% de rendimiento). Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar: Compuestos 540, 541 , 542, 574, 576, 704 Paso B: A una solución de N-(2-cloro-etil)-N'-[4-(3-ciano-1 -etil-6-metoxí-1H-indol-2-il)fenil]sulfamida (100 mg, 0.241 mmol) en DMF anhidra (1.25 mL), se le agregó carbonato de potasio (71.0 mg, 0.514 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h y después se diluyó con agua (7.5 mL). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3X2 mL) y el extracto se lavó con agua (2X2 mL), se secó sobre MgS0 y se concentró, para dar 2-[4-(1 ,1-dioxo-1?6-[1 ,2,5]tiadiazolidin-2-il)fenil]-1 -etil-6-metoxi-1 H-indol-3-carbonitrilo, compuesto 725Xcomo un sólidcfblanco (84 mg, 88% de rendimiento). El siguiente compuesto se preparó de manera similar: Compuesto: 705 Paso C: A una solución de 2-[4-(1 ,1-dioxo-1?6-[1 ,2,5]tiadiazolidin-2-il)fenil]-1-etil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo (34 mg, 0.086 mmol) en DMF anhidra (1.0 mL), se le agregó carbonato de potasio (25 mg, 0.18 mmol) y yodometano (20.4 mg, 0.144 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se diluyó con agua (6.0 mL) para dar un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó, para dar 1-etíl-6-metoxi-2-[4-(5-metil-1 ,1-dioxo-1?6-[1 ,2,5]tiadiazol¡d¡n-2-¡l)-fenil]-1 H-indol-3-carbonitrilo, compuesto 726, como un sólido blanco (35 mg, 98% de rendimiento). El siguiente compuesto se preparó de manera similar: Compuesto 727.
EJEMPLO 2 Examen de compuestos de peso molecular bajo usando una prueba de traducción de IRES monocistrónico de VHC basada en célula Se examinan colecciones químicas usando una prueba de traducción regulada por IRES de VHC monocistrónico basada en célula, diseñado para imitar muy de cerca la traducción del ARNm del VHC natural, y después se~hacen compuestos análogos enTüTición de los aciertos en las colecciones químicas y también se examinan. Se prepara una construcción de ADN llamada pHCVIRESmono, en la que las secuencias de IRES del VHC (VHC 2b, nucleótidos 18-347) se insertan entre un promotor y el gen reportero de lucíferasa de luciérnaga (Fluc). Por transfección con el ADN pHCVIRESmono, seleccionando por resistencia a la higromicina, se establece una línea de células HepG2 (hepatoblastoma) transfectadas establemente (llamada HepGmono-4), o una línea de células Huh7 (llamada Huhmono 7) o una línea de células Hela (llamada (Helamono).
EJEMPLO 3 Determinación de la selectividad de la traducción regulada por el IRES del VHC usando pruebas de traducción dependiente de casquete basadas en célula Como se usan pruebas de traducción para examinar los inhibidores del IRES del VHC, los aciertos seleccionados pueden actuar específicamente sobre la traducción manejada por IRES de VHC o pueden modular la síntesis general de proteína en las células de mamífero. Los compuestos que actúan sobre la traducción general muy probablemente tendrán una toxicidad significativa. Para manejar esta posibilidad, se establecen varias pruebas de traducción dependiente de casquete basadas en célula para una evaluación ulterior de todos los compuestos seleccionados. Se construyen ADN's plasmídicos que contienen 130 nucleótidos de la secuencia de vector 5' hacia Fluc. Esta construcción es referida aquí como pLuc. Se establece una línea de células estable en pruebas de traducción dependiente de casquete usando células 293T (una línea de células de riñon embriónico humano). Hep-Gmono-4 y pLuc se tratan con el compuesto durante 20 horas y la actividad se determina cuantificando la señal de Fluc. Se considera deseable una selectividad de cinco veces entre el IRES de VHC y la traducción dependiente de casquete. Por ejemplo, usando estas pruebas celulares de traducción dependiente de casquete, los solicitantes identificaron compuestos que mostraron valores de CI5o que fueron por lo menos 5 veces más grandes en las pruebas de traducción dependiente de casquete que en la prueba de traducción del IRES de VHC. La figura 1 muestra un ejemplo de un acierto que fue selectivo contra la traducción regulada por IRES del VHC sobre la traducción de pLuc dependiente de casquete. De manera importante, el compuesto tenía el mismo grado de actividad en una línea de células 293T monocistrónicas de IRES de VHC que en HepGmono-4 (datos no mostrados).
Así, es poco probable que la selectividad de los compuestos entre las traducciones de HepGmono-4 (HepG 2) y dependiente de casquete (293T) se deba al diferente tipo de célula usado. Adícionalmente se usan pruebas de Western blotting para demostrar adicíonalmente que los compuestos inhiben selectivamente la traducción manejada por el IRES del VHC. Las células tanto de HepGmono-4 como de pLuc se tratan con los compuestos como se describe arriba; después del tratamienfcrcsniss compuesfos~de prueba durante 20 horas, las células se recogen y se lisan en un amortiguador de laminina que contiene 0.5% de SDS. Las proteínas se separan en una PAGE-SDS 10%; después se transfieren a una membrana de nitrocelulosa y se aplican usando anticuerpos contra Fluc (RDI) y ß-actina (oncogen). Por ejemplo, algunos de los compuestos de la presente invención se probaron de esta manera y, como era de esperarse, los compuestos que inhibieron selectivamente la traducción manejada por el IRES del VHC en las pruebas que usan la señal de Fluc como punto final, mostraron reducciones comparables de la concentración de proteína reportera luciferasa en las células HepGmono-4, y fueron relativamente inactivos contra pLuc en el Western blot (datos no mostrados). De manera importante, los compuestos no inhibieron la expresión de ß-actina endógena, cuya traducción es dependiente de casquete en ambos tipos de líneas celulares. Consistentemente, los compuestos que no mostraron selectividad en las pruebas de traducción inhibieron la acumulación de proteína en las pruebas de traducción tanto de IRES de VHC como en la dependiente de casquete (datos no mostrados). Como era de esperarse, el inhibidor de la traducción general de proteína, puromícina, también inhibió la producción de proteína manejada por IRES de VHC y la dependiente de casquete (datos no mostrados). Por lo tanto, los resultados del Western blot confirman que los compuestos de la presente invención inhiben selectivamente la traducción manejada por el IRES del VHC. Las condiciones de prueba para estas líneas de células se optimizan, y los efectos de la concentración de ARNm sobre la actividad de los compuestos se controlan cuantificando la concentración del ARNm de Fluc por medio de PCR en tiempo real RT. Por ejemplo, algunos de los compuestos de la presente invención se probaron de esta manera y no se observaron diferencias significativas en las concentraciones del ARNm de Fluc entre las células HepGmono-4 o las Helamono, o las células Huhmono, y se usaron las líneas de células de traducción dependiente de casquete (datos no mostrados).
EJEMPLO 4 Evaluación de la selectividad de la traducción manejada por el IRES de VHC Se ha mostrado que varios ARNm's humanos alojan elementos IRES (18, 19, 39, 44, 45, 91 , 126, 130). Aunque las secuencias primarias y ias estructuras secundarias del IRES del VHC son diferentes de los IRES's celulares, una prueba importante de selectividad es determinar si los compuestos seleccionados son activos contra los IRES's celulares. El IRES de VEGF tiene una actividad de iniciación deficiente en pruebas in vitro, pero muestra actividad sustancial en pruebas de traducción basadas en célula (18, 45). Por ejemplo, algunos de los compuestos de la invención se probaron y todos los compuestos que tuvieron buena selectividad con respecto a la traducción dependiente de casquete exhibieron valores de Cl50 por lo menos 5 veces más-altos"csntra-eHRES de VEGF que-contra el IRES del VHC (datos no mostrados). Estos datos indican que los compuestos seleccionados tienen selectividad contra el IRES viral. Además de tener diferentes estructuras, el IRES de VEGF también tiene diferentes interacciones con factores de traducción celulares no canónicos. Estas diferencias pueden contribuir a la selectividad de los inhibidores del IRES de VHC que se identificaron.
EJEMPLO 5 Evaluación de la citotoxicidad Los efectos sobre la proliferación celular son un asunto crítico para cualquier esfuerzo de descubrimiento de fármacos. Por lo tanto se usa una prueba de proliferación celular /citotoxicidad para eliminar cualquier compuesto que afecte el crecimiento de las células de mamífero. Los efectos de los aciertos seleccionados sobre la proliferación celular se prueban en líneas de células humanas 293T y Huh7 (una línea de células de hepatoblastoma humano). Las células se desarrollan en un medio Eagle modificado de Dulbecco suplementado con 10% de suero fetal de bovino, L-glutamína, penicilina y estreptomicina. Las células en fase logarítmica se tratan con los compuestos de prueba durante tres días, siendo 250 µM la concentración más alta usada del compuesto de prueba. El efecto de los compuestos sobre la proliferación celular se determina usando la prueba de proliferación celular en solución CellTiter 96 AQueos (Promega, Madison, Wisconsín). Se considera que los compuestos que tienen valores de CC50 por lo menos 5 veces mayores que los valores de Cl50 en HepGmono-4 tienen una ventana suficiente entre actividad y citotoxicidad, y por lo tanto se seleccionan para una evaluación ulterior. Por ejemplo, algunos de los compuestos de la presente invención se probaron de esta manera, y de manera importante todos los compuestos que tenían buena selectividad con respecto a la traducción dependiente de casquete, también mostraron una relación mayor de 5 veces de los valores de CC50 a Cl50.
EJEMPLO 6 Evaluación de la eficacia de los compuestos en el sistema replicón del VHC La falta de cultivos celulares fácilmente accesibles y modelos de animales pequeños permisivos para la duplicación del VHC ha limitado el desarrollo de nuevos agentes anti-VHC. Recientemente se han descrito sistemas de VHC subgenómicos autoduplicantes, denominados replicones de VHC, y se han usado ampliamente para determinar la eficacia de los inhibidores anti-VHC (8, 70, 104). Se ha reportado que el interferón (IFN) a y los inhibidores de proteasa y polimerasa de VHC son activos en el sistema replicón de VHC (8, 17, 32, 68, 69, 117). Se identifican replicones de VHC que incluyen sistemas bicistrónicos y monocistrónicos, y se establecen pruebas para analizar los inhibidores det~!R£S~derVHC. En los replicones bicistrónicos, el IRES de VHC dirige la expresión del marcador selectivo (Neo y/o un reportero Fluc), y el IRES EMCV medía la expresión de proteínas virales no estructurales. En el replicón monocistrónico, el IRES de VHC media directamente la síntesis de proteína viral. Los inhibidores del IRES de VHC se analizan en el replicón bicistrónico cuantificando la señal de reportero Fluc. Se cultivan durante 2 días células que contienen el replicón con los compuestos de la invención. El interferón (IFN) a se usa como un control positivo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se analizaron de esta manera y los experimentos mostraron que los compuestos inhiben selectivamente la traducción mediada por IRES de VHC e inhiben la expresión de Fluc en el replicón biscistrónico. En el siguiente cuadro 1 , * = CI50 de replicón o VHC-PV > 2 µM ** = Cl50 de replicón o VHC-PV entre 0.5 µM y 2 µM *** = Cl50 de replicón o VHC-PV < 0.5 µM Los valores de Cl50 de replicón se determinan mediante la señal de luciferasa de luciérnaga. Los valores de Cl50 de VHC-PV se determinan mediante reducción del ARN viral.
CUADRO 1 CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) EJEMPLO 7 Evaluación de la actividad de los compuestos usando una quimera VHC- poliovirus En una quimera VHC-poliovirus (VHC-PV), la UTR 5' de PV se reemplaza con la UTR 5' de VHC y secuencias parciales (los primeros 123 aminoácidos) codificadoras de núcleo (nucleótidos 18 a 710 de VHC 1 ) como se muestra en la figura 1 (140). Como consecuencia, la expresión de proteína del poliovirus es bajo la regulación del IRES del VHC. El poliovirus es un picornavirus en el cual el inicio de la traducción de proteína es mediado por un elemento IRES localizado en la UTR 5'. En el extremo 5' del genoma quimérico VHC-PV está la estructura de ARN de hoja de trébol del PV, una señal de duplicación esencial de acción cis que termina con la proteína enlazada a genoma VPg. La cinética de duplicación de la quimera VHC-PV coincide con la del poliovirus original (Mahoney) y puede producir efectos citopáticos (CPE) en cultivo de células. Se mostró que la heptazima, un ribozima que hace blanco en el IRES de VHC, es activa contra el virus quimérico en cultivo de células (76, 77). Para evaluar la actividad de los compuestos contra el virus quimérico, se siembran células HeLa y se incuban a 37 °C bajo 5% de CO2 durante 24 horas. Después, las células se infectan con VHC-PV en una multiplicidad de infección (MOI) a 0.1 durante 30 min, y después se tratan con el compuesto durante 1 día (el tiempo del tratamiento se optimizará). La actividad de los compuestos se determina por medio de un cambio en el efecto citopático, prueba de placa y/o producción de ARN viral (véase por ejemplo el cuadro 1).
EJEMPLO 8 Evaluación de la actividad de los compuestos contra un poliovirus de tipo silvestre (WT-PV) y la prueba de traducción de IRES de poliovirus (WT-PV mono luc) Se prepara una construcción de ADN, llamada pPVIRESmono, en la cual se insertan secuencias de IRES de PV (nucleótidos número 1-742) entre un promotor y el gen reportero de luciferasa de luciérnaga (Fluc). Por transfección con el ADN de pPVIRESmono se establece una línea de células 293 T transfectadas establemente, seleccionando por resistencia a la higromicina. Como se describió anteriormente, las células se tratan con los compuestos durante 20 horas y la actividad se determina cuantificando la señal Fluc. Adicionalmente, para evaluar la actividad de los compuestos contra el poliovirus de tipo silvestre, células Hela se siembran e incuban a 37 °C bajo 5% de CO2 durante 24 horas. Después, las células se infectan con poliovirus de tipo silvestre a una MOI a 0.1 durante 30 minutos, y después se tratan con el compuesto durante un día. La actividad de los compuestos se determina mediante los cambios del efecto citopático, prueba de placa, y RT-PCR usando iniciadores de IRES de poliovirus y sondas (véase por ejemplo el cuadro 2). Además, si los compuestos son activos contra el poliovirus y otros IRES's de virus, entonces los compuestos son útiles para el tratamiento de la infección viral causada por cualquier virus que contenga un IRES.
CUADRO 2 EJEMPLO 9 Prueba de traducción in vitro Se pueden usar pruebas de traducción in vitro para distinguir entre los compuestos que actúan sobre el ARN del IRES del VHC y los factores de traducción celulares. En pruebas ejemplares, el ARNm que dirigirá la traducción es un producto transcrito final del promotor de ARN polimerasa T7 del ADN plasmídico de pHCVIRESmono, generado con el equipo Ambion RNA MegaTranscript (Ambion, Inc., Austin, Texas). Se realiza traducción in vitro con lisados de células HeLa usando los métodos conocidos. Los resultados preliminares indican que uno o más de los compuestos de la presente invención tienen una actividad contra la traducción regulada por IRES del VHC, después de preincubar el compuesto con transcritos de ARN de IRES de VHC, mayor que después de preincubar con un lisado de células HeLa durante 30 min a 37 °C, o sin preincubación (datos no mostrados). Esto sugiere que este compuesto puede interaccionar con el ARN del IRES del VHC en la prueba de traducción in vitro. Para demostrar si los compuestos actúan selectivamente sobre el IRES del VHC, se usa pLuc junto con transcritos celulares de ARNm de IRES como controles para la traducción in vitro. Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan como referencia como si se indicara específica e individualmente que cada publicación o solicitud de patente individual se incorporara como referencia. Aunque se han descrito detalladamente algunas modalidades, los expertos en la materia entenderán claramente que son posibles muchas modificaciones de tales modalidades, sin apartarse de las enseñanzas de las mismas. Todas estas modificaciones se consideran incluidas en las reivindicaciones de la invención.
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Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de la infección causada por el virus de la hepatitis C (VHC), que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto que tiene la siguiente fórmula: en donde: X es: -hidrógeno; -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo de C-i a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; -un grupo formilo; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de d a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más halógenos, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol sustituido opcionalmente en el nitrógeno con un alquilo de Ci a C6; en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo de C-] a C6, y n es 0 o en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx en donde Rx es como se define arriba, o un -SO2Rx en donde Rx es como se define arriba; o en donde Rd es un alquilo de Ci a C6 o un arilo de C6 a C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo de C-i a C6; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -CH2O-Rf, en donde Rf es un arilo de C6 a C8; -un grupo -NRgRh en donde Rg es un alquilo de C-i a C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un alquilo de C a Ce', -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un grupo -COORx en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NHCOORx en donde Rx es como se define arriba; -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, sustituido opcionalmente con: un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógenos, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con: -un alquilo de C-\ a Ce, o -un hidroxi, -un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C-i a C6, -un grupo -NR¡SO2Rx en donde Rx es como se define arriba y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de C-i a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRJCORR, en donde Rk es: -un alquilo de C-i a C6, -un hidrógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -COR|, en donde R? es un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un hidroxi, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NRxSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C-i a C6, en donde los alquilos de C-i a C6 están sustituidos opcionalmente con: -un hidroxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un alcoxi, -un heterociclo de 3 a 7 miembros, sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo, -uno o más halógenos, -un grupo nitro, o -uno o más alcoxis, -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo de C-i a C6 sustituido opcíonalmente con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo de C6 a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un hidrógeno, -y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo de C-i a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -y en donde Rr es: -un arilo de Ce a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo de C-i a C12, sustituido opcionalmente con: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcíonalmente con un alquilo de C-i a C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo de Ci a C6, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -y R es: -un hidrógeno, -un alquilo de C-i a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un hidroxilo, -un hidroxilo, o -un alcoxi, -y en donde Rw es: -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno de C a C6, -un alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de C-i a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, en donde Ry es un alquilo de C^ a C6 o hidrógeno, en donde Rz es hidrógeno o un alquilo de C^ a C&, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a Cs, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es: -un alquilo de Ci a C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -NHRbb, en donde Rb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -R, CC en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un grupo ciano, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, -un -NHPORxRx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo de Ci a C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRggCORhh> en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un amíno sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo de C-i a Ce, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, -grupos heterocíclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, -un grupo -NR¡¡S02RX, en donde Rx es como se define arriba, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxí, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; Z es: -un hidrógeno; -un alquilo de C-i a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -uno o más halógenos, o -un arilo de Ce a C8; -un alquileno de C2 a C6; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más alquilos de C-i a C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxí; Ri es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un arilo de C6 a Cs, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con un dialquilamino o un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -Ri junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hídroxi; -un grupo alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; -un grupo amino; -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un dialquil-amino sustituido opcionalmente con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a Ce, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un grupo arilo de C6 a C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; -un haloalquilo; -un grupo amida sustituido opcionalmente con: -un grupo hidroxí, o -un arilo de C6 a C8; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -NHCORjj, en donde R¡¡ es: -un alcoxi, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C-i a C6; -un grupo -OR k, en donde Rk es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o R2 junto con Ri forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define arriba; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto un excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más agentes anti-VHC adicionales. 2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho agente anti-VHC adicional (uno o más) se selecciona del grupo que consiste en interferón pegilado, ¡nterferón no pegilado, ribavirina o profármacos o derivados de la misma, un inhibidor de glucosidasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibrótico, un inhibidor de caspasa, un fármaco dirigido a los inhibidores de inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), timosina alfa 1 sintética, vacunas terapéuticas, inmunomoduladores, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de glicosidasa, un agonista del receptor de tipo peaje, y combinaciones de los mismos. 3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo ciano y un grupo -CORa, en donde Ra es un alquilo de Ci a C6 o un dialquilamino. 4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque X se selecciona del grupo que consiste en ciano y un grupo -CORa en donde Ra es un dialquil-amino. 5.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque X es ciano. 6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque Y se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos: -tí 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque Y se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos: 8.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque Z se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno; un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con un alcoxi, uno o más halógenos, o un arilo de C6 a C8; un alquileno de C2 a C6; y un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi. 9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque Z se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno; un alquilo de C1 a C6 sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8; un alquileno de C2 a C6; y un arilo de C6 a Ca sustituido opcionalmente con un alcoxi. 10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R es un hidrógeno. 11.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque Ri se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno, un grupo nitro; un heterociclo de 5 o 6 miembros; un alcoxi sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8; un arilo de C6 a C8 sustituido opcict?almente_ccptur?^alcsx¡. 12.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en un grupo nitro; un hidrógeno; un halógeno; un grupo hidroxi; un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; un alcoxí sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, un grupo -OCORx en donde Rx es como se define arriba, un díalquil-amino sustituido opcionalmente con un alcoxi, un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcíonalmente con un alquilo de C-i a C6, o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros; un grupo amida; y un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba. 13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno; un grupo alquilo de Ci a Ce sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a Ce, o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros. 14.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R3 es un hidrógeno. 15.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de la infección causada por el virus de la hepatitis C (VHC), que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los siguientes compuestos: 10 11 12 13 14 15 19 20 21 22 23 24 28 29 30 31 32 33 34 35 36 40 41 42 46 47. 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 70 71 72 73 74 75 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 124 125 126 127 128 129 130 131 132 136 137 138 139 140 141 145 146 147 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 178 179 180 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 202 203 204 205 206 207 209 210 213 220 221 222 223 224 225 227 228 229 230 231 235 236 237 241 242 243 244 245 246 256 257 258 262 263 264 265 266 267 268 269 270 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 41 417 418 419 420 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 493 494 495 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 553 554 555 556 557 558 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 596 597 598 599 600 601 602 603 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625 626 627 628 629 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690 694 695 696 697 698 699 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713 714 715 716 717 718 719 720 721 722 723 724 725 726 727 731 732 733 734 735 736 740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 755 756 757 761 762 763 764 765 766 770 771 772 773 774 775 776 777 778 779 780 781 782 783 784 785 786 787 788 789 790 791 792 793 794 795 796 797 798 799 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 816 817 818 825 826 827 831 832 833 840 841 842 846 847 848 849 850 851 852 853 854 855 856 857 858 859 860 864 865 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 16.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque comprende un agente anti-VHC adicional seleccionado del grupo que consiste en interferón pegilado, interferón no pegilado, ribavirina o profármacos o derivados de la misma, un inhibidor de glucosidasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibrótico, un inhibidor de caspasa, un fármaco dirigido a los inhibidores de inosina monofosfato deshidrogenasa (I PDH), timosina alfa 1 sintética, vacunas terapéuticas, inmunomoduladores, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de glicosidasa, un agonista del receptor de tipo peaje, y combinaciones de los mismos. 17.- El uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva para inhibir el VHC de uno o más compuestos que tienen la fórmula: en donde: X es: -hidrógeno; -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo de C^ a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo de C-i a C6; -un grupo formilo; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más halógenos, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, sustituido opcionalmente en el nitrógeno con un alquilo de Ci a Ce, en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo de ^ a C6, y n es 0 o en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define arriba, o un -SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o en donde Rd es un alquilo de Ci a C6 o un arilo de C6 a Ce; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo de Ci a Ce; -un arilo de C a Cs sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -CH2O-Rf, en donde Rf es un arilo de C6 a C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo de Ci a C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un alquilo de Ci a C6; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8, -un arilo de C6 a C8) sustituido opcionalmente con -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógenos, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, o -un hidroxi, -un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C-i a C6, -un grupo -NR¡SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, en donde R es: -un alquilo de Oí a Ce, -un hidrógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -CORi, en donde R? es un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un hidroxi, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C-i a C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NRxSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C-] a C6, en donde los alquilos de Ci a C6 están sustituidos opcionalmente con: -un hidroxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, -un alcoxi, -un heterociclo de 3 a 7 miembros, sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a Ce, sustituido opcionalmente con un diaiquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo, -uno o más halógenos, -un grupo nitro, o -uno o más alcoxis, -un grupo -NR0CORP, en donde Rp es: -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo de Ce a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de Ce a C8, sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un hidrógeno, y en donde Ro es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a Ce, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a Ce, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, y en donde Rr es: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un alquilo de Ci a Ce sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo de C6 a C8l o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo de Ci a C12, sustituido opcionalmente con: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alquilo de C-i a C o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo de Ci a Ce, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un hidroxilo, -un hidroxilo, o -un alcoxi, y en donde Rw es: -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno de C2 a Ce, -un alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, en donde Ry es un alquilo de Ci a C6 o hidrógeno, en donde Rz es hidrógeno o un alquilo de Ci a Ce, sustituido opcionalmente con un arílo de C6 a C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es: -un alquilo de Ci a C6, - un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -R en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo de C-\ a C6, sustituido opcionalmente con un grupo ciano, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C-i a C6, -un -NHPORxRx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo de CT a C6, sustituido opcionalmente con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo de -\ a Ce, o -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rh es: -un hidrógeno, -un alquilo de C-i a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de C^ a C6, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, -grupos heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo -NR¡¡SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a Ce, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; Z es: -un hidrógeno; -un alquilo de C? a Ce sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -uno o más halógenos, o -un arilo de C6 a C8; -un alquileno de C2 a C6; -un arilo de e a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más alquilos de Ci a C6; -un grupo -COOR?, en donde Rx es como se define arriba; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; Ri es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con un dialquilamino o un heterociclo de 5 o 6 miembros; o Ri junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; -un grupo amino; -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un dialquil-amino sustituido opcionalmente con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de C-i a C6, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un grupo arilo de C6 a C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; -un haloalquilo; -un grupo amida sustituido opcionalmente con: -un grupo hidroxi, o -un arilo de Ce a C8; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -NHCORjj, en donde Rjj es: -un alcoxi, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un grupo -ORkk, en donde R k es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o R2 junto con Ri forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define arriba; y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una infección causada por el virus de la hepatitis C (VHC) en un sujeto 18.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde el medicamento es adaptado adicionalmente para ser administrable con uno o más agentes anti-VHC adicionales. 19.- El uso que se reclama en la reivindicación 18, en donde dicho agente anti-VHC adicional (uno o más) se selecciona del grupo que consiste en ¡nterferón pegilado, ¡nterferón no pegilado, ribavirina o profármacos o derivados de la misma, un inhibidor de glucosidasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibrótico, un inhibidor de caspasa, un fármaco dirigido a los inhibidores de inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), timosina alfa 1 sintética, vacunas terapéuticas, inmunomoduladores, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de glicosidasa, un agonista del receptor de tipo peaje, y combinaciones de los mismos. 20.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo ciano y un grupo -CORa, en donde Ra es un alquilo de Ci a C6 o un dialquil-amino. 21.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde X se selecciona del grupo que consiste en ciano y un grupo -CORa, en donde Ra es un dialquil-amino. 22.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde X es ciano. 23. El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos: H 24.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos: oí 25.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde Z se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno; un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con un alcoxi, uno o más halógenos, o un arilo de C6 a C8; un alquileno de C^a^Ce; y urrarilo de C6 a~C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi. 26.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde Z se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno; un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8; -un alquileno de C2 a C6; y un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi. 27.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde R es un hidrógeno. 28.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde RT se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno; un halógeno; un grupo nitro; un heterociclo de 5 o 6 miembros; un alcoxi sustituido opcionalmente con: un arilo de Ce a C8; un arilo de Ce a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi. 29.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en: un grupo nitro; un hidrógeno; un halógeno; un grupo hidroxi; un grupo alquilo de G? a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, un grupo -OCORx en donde Rx es como se define arriba, un dialquil-amino sustituido opcionalmente con un alcoxi, un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros; un grupo amida; y un grupo -NHSO2Rx en donde Rx es como se define arriba. 30.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno; un grupo alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con: uno o más halógenos, un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de C-i a Ce, o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros. 31.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde R3 es un hidrógeno. 32.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde dicho compuesto se selecciona de los siguientes compuestos: 10 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 40 41 42 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 199 200 201 202 203 204 208 209 210 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 241 242 243 244 245 246 256 257 258 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 370 371 372 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 424 425 426 427 428 429 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 451 452 453 463 464 465 469 470 471 478 480 481 482 483 493 494 495 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 553 554 555 556 557 558 568 569 570 571 572 573 574 575 576 577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588 589 590 591 595 596 597 598 599 600 601 602 603 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625 626 627 628 629 630 631 632 633 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 667 668 669 670 671 672 673 674 675 679 680 681 685 686 687 688 689 690 694 695 696 697 698 699 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713 714 715 716 717 718 719 720 721 722 723 724 725 726 727 731 732 733 734 735 736 737 738 739 740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 755 756 757 761 762 763 764 765 766 773 774 775 776 777 778 779 780 781 785 786 787 794 795 796 797 798 799 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 816 817 818 822 823 824 825 826 827 831 832 833 834 835 836 837 838 839 846 847 848 849 850 851 852 853 854 855 856 857 858 859 860 864 865 33.- El uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora viral de uno o más compuestos que tienen la siguiente fórmula: en donde: X es: -hidrógeno; -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; -un grupo formilo; -un arilo de C6 a Cs sustituido opcionalmente con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más halógenos, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, sustituido opcionalmente en el nitrógeno con un alquilo de Ci a C6; en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, y n es 0 o 1 ; en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define arriba, o un -SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o en donde Rd es un alquilo de Ci a C6 o un arilo de C6 a C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo de C-i a C6; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -CH2O-Rf, en donde Rf es un arilo de C6 a C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo de Ci a C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un alquilo de Ci a C6; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógenos, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, o -un hidroxi, -un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo -NR¡SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, en donde RR es: -un alquilo de C-i a C6, -un hidrógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo de C-i a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", O -CORI, en donde R| es un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un hidroxi, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NRxSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos de Ci a Ce están sustituidos opcionalmente con: -un hidroxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, -un alcoxi, -un heterociclo de 3 a 7 miembros, sustituido opcionalmente con un alquilo de C-i a Ce, sustituido opcionalmente con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo, -uno o más halógenos, -un grupo nitro, o -uno o más alcoxis, -un grupo -NRoCORp, en donde Rp es: -un alquilo de C-i a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo de C6 a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un hidrógeno, -y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, y en donde Rr es: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo de C6 a C8l o -un grupo -COOR?, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo de Ci a C?2, sustituido opcionalmente con: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo de C a C6, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2RW) en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un hidroxilo, -un hidroxilo, o -un alcoxi, -y en donde Rw es: -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno de C2 a C6, -un alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o sustituido opcionalmente con un alquilo de C-i a C6, en donde Ry de d a C6 o hidrógeno, en donde Rz es hidrógeno o un alquilo de C-i a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es: -un alquilo de C-i a C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C a C8, o -un grupo -NHRbb, en donde Rb es: -un grupo -C(=S)NH2) o -PO(ORx)2, en donde RX es como se define arriba; -un grupo "Rcc en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un grupo ciano, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, -un -NHPORxRx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo de Ci a C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rnn es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, -grupos heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo -NR¡¡SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; Z es: -un hidrógeno; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -uno o más halógenos, o -un arilo de C6 a C8; -un alquileno de C2 a C6; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más alquilos de Ci a C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; Ri es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -un alquilo de C-i a C6 sustituido opcionalmente con un dialquilamino o un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -R^ junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; -un grupo amino; -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con: - uno o más halógenos, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un dialquil-amino sustituido opcionalmente con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a CT, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un grupo arilo de C6 a C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; -un haloalquilo; -un grupo amida sustituido opcionalmente con: -un grupo hidroxi, o -un arilo de C6 a C8; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como_se~dBfipe arriba; -un grupo -NHCORjj, en ciónde R¡j es: -un alcoxi, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define arriba; o R2 junto con Ri forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define arriba; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento o prevención de una infección causada por un virus en un sujeto, en donde dicho virus comprende un sitio de entrada de ribosoma interno (IRES). 34.- El uso que se reclama en la reivindicación 33, en donde el medicamento es adaptado adicionalmente para ser administrable con uno o más agentes antivirales adicionales. 35.- El uso que se reclama en la reivindicación 34, en donde dicho agente antiviral adicional (uno o más) se selecciona del grupo que consiste en interferón pegilado, interferón no pegilado, ribavirina o profármacos o derivados de la misma, un inhibidor de glucosidasa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa, inhibidores de p7, un inhibidor de entrada, un inhibidor de fusión, un antifibrótico, un inhibidor de caspasa, un fármaco dirigido a los inhibidores de inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), timosina alfa 1 sintética, vacunas terapéuticas, inmunomoduladores, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de glicosidasa, un agonista del receptor de tipo peaje, y combinaciones de los mismos. 36.- Una composición farmacéutica para afectar la actividad del IRES viral en un sujeto infectado con un virus, que comprende uno o más compuestos que tienen la siguiente fórmula: en donde: X es: -hidrógeno; -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; -un grupo formilo; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de C-i a C6, -un arilo de Ce a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más halógenos, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, sustituido opcionalmente en el nitrógeno con un alquilo de C-i a C6; en uupufcs r b es un niur?yepo o un alquilo de Ci a Ce, y n es 0 o en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define arriba, o un -SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o en donde Rd es un alquilo de Ci a C6 o un arilo de C6 a C8; -un grupo -NHCORe, errdoñdeTRe es: -un alquiló dé Ci a C6; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de C-i a C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -CH2O-Rf, en donde Rf es un arilo de C6 a C8; -un grupo -NRgRn, en donde Rg es un alquilo de Ci a C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo de Ce a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un alquilo de Ci a C6; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8, -un arilo de C a C8, sustituido opcionalmente con -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un arilo de C6 a Cs, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógenos, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con: -un alquilo de C-i a C6, o -un hidroxi, -un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, -un grupo -NR¡SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, en donde R es: -un alquilo de C-j a C6, -un hidrógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORX) en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -CORi, en donde "R0es un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un hidroxi, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NR?SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos de Ci a C6 están sustituidos opcionalmente con: -un hidroxi -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, -un alcoxi, -un heterociclo de 3 a 7 miembros, sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo, -uno o más halógenos, -un grupo nitro, o -uno o más alcoxis, -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo de C6 a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un hidrógeno, -y en~dÓTtde Ro es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -y en donde Rr es: -un arilo de C6 a Cs sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a Ce, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo de Ci a C12, sustituido opcionalmente con: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo de Ci a Ce, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo dé Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un alquilo de Ci a Ce, sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un hidroxilo, -un hidroxilo, o -un alcoxi, -y en donde Rw es: -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno de C2 a Ce, -un alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, en donde Ry de Ci a C6 o hidrógeno, en donde R2 es hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8) -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es: -un alquilo de Ci a Ce, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -R •ce en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un grupo ciano, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6) -un -NHPORxRx, en donde Rx es como se "define arribar -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo de C-i a C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a Ce sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a Ce, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, -grupos heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo -NR¡¡SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; Z es: -un hidrógeno; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -uno o más halógenos, o -un arilo de e a C8; -un alquileno de C2 a Ce, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más alquilos de Ci a C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; Ri es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un arilo de e a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con un dialquilamino o un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -Ri junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo de Ci a Ce, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; -un grupo amino; -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un dialquil-amino sustituido opcionalmente con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un grupo arilo de C6 a C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; -un haloalquilo; -un grupo amida sustituido opcionalmente con: -un grupo hidroxi, o -un arilo de C6 a C8; -un heteroarilo de d'Vd T?iernbros; -un grupo OCORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -NHCORjj, en donde Rjj es: -un alcoxi, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o R2 junto con Ri forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define arriba; y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un compuesto conocido que afecta la actividad del IRES, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 37.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque dicho compuesto conocido que afecta la actividad del IRES afecta la traducción mediada por IRES de un ORF que codifica la poliproteína. 38.- El uso de uno o más compuestos que tienen la siguiente fórmula: en donde: X es: -hidrógeno; -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; -un grupo formilo; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más halógenos, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, sustituido opcionalmente en el nitrógeno con un alquilo de Ci a C6; en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, y n es 0 o 1 ; en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define arriba, o un -SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o en donde Rd es un alquilo de Ci a C6 o un arilo de C6 a C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo de Ci a C6; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -CH2O-Rf, en donde Rf es un arilo de C6 a C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo de Ci a C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un alquilo de Ci a C6; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógenos, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con: -un alquilo de C? a C6, o -un hidroxi, -un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo -NR¡SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, en donde R es: -un alquilo de Ci a C6, -un hidrógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -CORi, en donde R\ es un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un hidroxi, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NRxSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, en donde los alquilos de Ci a C6 están sustituidos opcionalmente con: -un hidroxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, -un alcoxi, -un heterociclo de 3 a 7 miembros, sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a Ce, sustituido opcionalmente con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo, -uno o más halógenos, -un grupo nitro, o -uno o más alcoxis, -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un alcoxi, o -un arilo de C6 a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un hidrógeno, -y en donde R0 es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -y en donde Rr es: -un arilo de Ce a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COOR?, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo de Ci a C?2, sustituido opcionalmente con: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a Ce o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C a C8, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo de Ci a C6, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un hidroxilo, -un hidroxilo, o -un alcoxi, -y en donde Rw es: -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno de C2 a C6, -un alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, en donde Ry es un alquilo de C? a C6 o hidrógeno, en donde Rz es hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es: -un alquilo de Ci a C6, - un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquii-amino sustituido opcionalmente con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo "Rcc en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un grupo ciano, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un -NHPORxRx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo de Ci a C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, -grupos heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, -un grupo -NR¡¡SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, y R¡¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a Ce, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; Z es: -un hidrógeno; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -uno o más halógenos, o -un arilo de C6 a C8; -un alquileno de C2 a C6; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más alquilos de Ci a C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; o es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; Ri es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con un dialquil-amino o un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -Ri junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; -un grupo amino; -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un dialquil-amino sustituido opcionalmente con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un grupo arilo de C6 a C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; -un haloalquilo; -un grupo amida sustituido opcionalmente con: -un grupo hidroxi, o -un arilo de C6 a C8; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -NHCORjj, en donde Rjj es: -un alcoxi, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un grupo -ORk , en donde Rkk es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define arriba; o R2 junto con Ri forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define arriba; y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un compuesto conocido que afecta la actividad del IRES, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la elaboración de un medicamento útil para afectar la actividad del IRES viral en un sujeto infectado con un virus. 39.- El uso que se reclama en la reivindicación 38, en donde dicho compuesto conocido que afecta la actividad del IRES afecta la traducción mediada por IRES de un ORF que codifica la poliproteína. 40.- Una composición farmacéutica para afectar la actividad del IRES viral en un sujeto infectado con un virus, que comprende uno o más compuestos que tienen la siguiente fórmula, en una cantidad efectiva para afectar la actividad del IRES viral: en donde: X es: -hidrógeno; -un grupo nitro; -un grupo ciano; -un grupo -CORa, en donde Ra es: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de e a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o un halógeno, o -un dialquil-amino; -un grupo -COORx, en donde Rx es un alquilo de Ci a C6; -un grupo formilo; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más halógenos, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; Y es: -un hidrógeno; -un haloalquilo; -un halógeno; -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6; -un benzofurano; -un benzotiofeno; -un dibenzofurano; -un dibenzotiofeno; -un benzotiazol; -un naftaleno; -un indol, sustituido opcionalmente en el nitrógeno con un alquilo de Ci a C6; en donde Rb es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, y n es 0 o en donde Rc es un hidrógeno, un -CONHRx, en donde Rx es como se define arriba, o un -SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba; o en donde Rd es un alquilo de Ci a C6 o un arilo de C6 a C8; -un grupo -NHCORe, en donde Re es: -un alquilo de Ci a C6; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un alcoxi, -un grupo ciano, -un grupo nitro, o -un halógeno; -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -CH2O-Rf, en donde Rf es un arilo de C6 a C8; -un grupo -NRgRh, en donde Rg es un alquilo de Ci a C6 o un hidrógeno y Rh es un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un alquilo de Ci a C6; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un arilo de C6 a C8, -un arilo de Ce a C8, sustituido opcionalmente con -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo amino; -un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NHCOORx, en donde Rx es como se define arriba; -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un hidroxi, -uno o más halógenos, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con: -un alquilo de C0 a Ce, o -un hidroxi, -un grupo amiño sustituido opcionálmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo -NR¡SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba y R¡ es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a Ce, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRjCORk, en donde R es: -un alquilo de Ci a C6, -un hidrógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce, y Rj es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -N=N+=N", o -COR], en donde R| es un heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un hidroxi, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo nitro, -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: -un grupo -NHSO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, o -un grupo -NRxS02Rx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalcoxi, -un halógeno, -un hidroxi, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -CORm, en donde Rm es: -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos de Ci a C6 están sustituidos opcionalmente con: -un hidroxi, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un alcoxi, -un heterociclo de 3 a 7 miembros, sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a Ce, sustituido opcionalmente con un dialquil-amino, -un grupo -NHRn, en donde Rn es: -un -CH2CONH2, o -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo, -uno o más halógenos, -un grupo nitro, o -uno o más alcoxis, -un grupo -NR0CORp, en donde Rp es: -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcióñalmerite con: -un halógeno, -un álcoxi, o -un arilo de C6 a C8, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un hidrógeno, -y en donde Ro es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRqCONRqRr, en donde Rq es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -y en donde Rr es: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un grupo -ORs, en donde Rs es un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un alquilo de Ci a Ce sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un halógeno, -un alquileno, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRtCOORu, en donde Ru es: -un alquilo de Ci a C?2, sustituido opcionalmente con: -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6 o un alcoxi, -un alquileno, -un alcoxi, -un alquino, -un halógeno, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un alquilo de Ci a C6, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, y Rt es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un grupo -CORXl en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, o -un haloalcoxi, -un grupo -NRvSO2Rw, en donde Rv es: -un hidrógeno, -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, o -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un hidroxilo, -un hidroxilo, o -un alcoxi, -y en donde Rw es: -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un halógeno, -un haloalquilo, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un alquileno de C2 a C6, -un alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o -un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con: -un alquilo de Ci a C6, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, o sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, en donde Ry es un alquilo de Ci a Ce o hidrógeno, en donde Rz es hidrógeno o un alquilo de Ci a C6l sustituido opcionalmente con un arilo de Ce a C8, -un grupo -SRX, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -SO2Raa, en donde Raa es: -un alquilo de Ci a C6, -un grupo amino, -un grupo alquil- o dialquil-amino sustituido opcionalmente con un hidroxi o un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, o -un grupo -NHRbb, en donde Rbb es: -un grupo -C(=S)NH2, o -PO(ORx)2, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo «— • • ZZ: Rcc en donde Rcc es: -un naftaleno, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -un arilo de C6 a C8, sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: -un alcoxi, -un hidroxi, -un halógeno, -un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un grupo ciano, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un -NHPORxRx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NReeCONRffRff, en donde Ree es un hidrógeno o un alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con un halógeno, y Rff es: -un hidrógeno, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un alquilo de Ci a C6, o -un -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un grupo -NRggCORhh, en donde Rhh es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -un halógeno, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, en donde los alquilos están sustituidos opcionalmente con un halógeno, -un heterociclo de 5 o 6 miembros, -un heteroarilo de 5 o 6 miembros, y Rgg es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a C6, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, o -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba, -un haloalquilo, -grupos heterociclo de 5 o 6 miembros, -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a C6, -un grupo -NRi¡SO2Rx, en donde Rx es como se define arriba, y Rp es: -un hidrógeno, -un alquilo de Ci a Ce, -un haloalquilo, -un haloalcoxi, -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; Z es: -un hidrógeno; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con: -un alcoxi, -uno o más halógenos, o -un arilo de C6 a C8; -un alquileno de C2 a C6; -un arilo de C6 a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi o uno o más alquilos de Ci a C6; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; o R es un hidrógeno, un halógeno o un alcoxi; Ri es: -un hidrógeno; -un hidroxi; -un halógeno; -un haloalquilo; -un grupo nitro; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un arilo de C6 a C8, o -un heterociclo de 5 o 6 miembros; -un arilo de Ce a C8 sustituido opcionalmente con un alcoxi; -un grupo -CORx, en donde Rx es como se define arriba; -un alquilo de Ci a C6 sustituido opcionalmente con un dialquilamino o un heterociclo de 5 o 6 miembros; o -Ri junto con R2 forman: R2 es: -un grupo nitro; -un hidrógeno; -un halógeno; -un grupo hidroxi; -un grupo alquilo de Ci a C6, sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; -un grupo amino; -un grupo alcoxi sustituido opcionalmente con: -uno o más halógenos, -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba, -un dialquil-amino sustituido opcionalmente con un alcoxi, -un grupo heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con un alquilo de Ci a C6, -un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -un grupo arilo de C6 a C8; -un grupo -COORx, en donde Rx es como se define arriba; -un haloalquilo; -un grupo amida sustituido opcionalmente con: -un grupo hidroxi, o -un arilo de C6 a C8; -un heteroarilo de 5 o 6 miembros; -un grupo -OCORx, en donde Rx es como se define arriba; -un grupo -NHCORjj, en donde R¡j es: -un alcoxi, o -un amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilos de Ci a Ce', -un grupo -ORkk, en donde Rkk es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; -un grupo -NHS02Rx, en donde Rx es como se define arriba; o R2 junto con Ri forman: R3 es: -un hidrógeno; o -CH2OCORx, y Rx es como se define arriba; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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