CN105934425B - Ebna1抑制剂和其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的药物组合物包括用于治疗由EBNA1活性引起的疾病的EBNA1抑制剂，所述疾病比如癌症、传染性单核细胞增多、慢性疲劳综合征、多发性硬化、全身性红斑狼疮和类风湿性关节炎。本发明的药物组合物还包括用于治疗由潜伏性埃巴病毒(EBV)感染引起的疾病的EBNA1抑制剂。本发明的药物组合物还包括用于治疗由裂解性埃巴病毒(EBV)感染引起的疾病的EBNA1抑制剂。

Description

EBNA1抑制剂和其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求了2013年11月15日提交的美国临时申请号61/904,555的权益，其通过引用以其全部并入本文。
联邦政府赞助的研究的声明
本发明在授权号5R43AI079928和授权号1R21NS063906下利用政府支持完成，5R43AI079928由美国国立卫生研究院(NIAID)授予给Vironika,LLC，和1R21NS063906由美国国立卫生研究院(NINDS)授予给Wistar Institute。政府享有本发明的某些权利。
发明背景
发明领域
本发明描述了作为EBNA1抑制剂有用的——例如，用于治疗由EBNA1活性引起的疾病——化合物和方法。本发明还描述了作为EBNA1抑制剂有用的——例如，用于治疗由埃巴病毒(EBV)引起的疾病——化合物和方法。
相关技术
EBV是感染全世界超过90％的成年人群的人γ-疱疹病毒[Young,L.S.和A.B.Rickinson,Epstein-Barr virus:40years on,Nat.Rev.Cancer,2004,4:757-68；Rickinson,A.B.和E.Kieff,Epstein-Barr Virus,in Fields Virology,Third Edition,1996,Lippincott-Raven Publishers,pp.2397-446]。结合已知的和未知的辅因子，尤其是免疫抑制，EBV感染造成了高致癌风险。由于其与伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、所有霍奇金淋巴瘤的～50％、胃癌、血管中心性T/NK细胞淋巴瘤和免疫抑制引起的淋巴增生性障碍的因果关系，EBV已经被世界卫生组织分类为I型人致癌物。据估计，EBV是全世界所有人类癌症的～1％的原因[Parkin,D.M.,F.Bray,J.Ferlay,和P.Pisani(2005)Global CancerStatistics,2002,Cancer J.Clin.55:75-108]。EVB的致癌可能性通过其使培养基中的原生B-淋巴细胞无限增殖(immortalize)的能力在体外容易地证实和通过其在免疫功能不全的宿主中使被感染的B细胞成为攻击性的淋巴母细胞性淋巴瘤的能力在体内容易地证实。
EBV，与其它疱疹病毒一样，具有潜伏性和裂解性复制周期。虽然EBV裂解周期对于病毒传播是重要的并且增加EBV相关恶性肿瘤的风险，但是其是潜在的致癌的病毒性感染[Thorley-Lawson,D.A.和A.Gross,Persistence of the Epstein-Barr virus and theorigins of associated lymphomas,N.Engl.J.Med.,2004.350:1328-37]。潜伏性病毒表达刺激细胞增殖和生存的有限病毒基因组。疱疹病毒DNA聚合酶的临床上可利用的抑制剂，包括无环鸟苷(例如，9-[1,3-二羟-2-丙氧甲基]鸟嘌呤)和膦酰乙酸(例如，膦甲酸)的变体，具有至少针对EBV裂解性复制的部分抑制活性。但是，可利用的疱疹病毒抗病毒药对于阻断病毒向潜伏性感染发展或消除潜伏性感染都是没有效果的。EBV的原发感染可以引起强烈的，有时衰弱的被称为传染性单核细胞增多(IM)的免疫反应[Vetsika,E.K.和M.Callan,Infectious mononucleosis and Epstein-Barr virus,Expert Rev.Mol.Med.,2004.6:1-16]。尽管这种强烈的免疫反应，病毒有效地在B-淋巴细胞中建立潜伏性感染，在B-淋巴细胞中病毒可以停留在长寿的记忆B细胞中[Babcock,G.J.,L.L.Decker,M.Volk,和D.A.Thorley-Lawson,EBV persistence in memory B cells in vivo,Immunity,1998,9:395-404]。在一些情况下，潜伏性感染也可以在T-淋巴细胞和上皮细胞中建立。在潜伏期间，病毒不产生传染性颗粒，并且病毒基因表达被限于具有促进EBV致癌作用的生长转型和抗凋亡功能的转录的亚群。因此，现有的抗病毒药物或免疫应答都不能阻断EBV潜伏性感染的建立，EBV潜伏性感染具有使淋巴细胞和上皮细胞致癌生长转型的可能性。
许多研究已经证明，埃巴核抗原1(EBNA1)是消除潜伏性感染和治疗与EBV有关的疾病的理想靶标。首先，EBNA1在所有EBV阳性肿瘤中表达[Leight,E.R.和B.Sugden,EBNA-1:a protein pivotal to latent infection by Epstein-Barr virus,Rev.Med.Virol.,2000,10:83-100；Altmann,M.,D.Pich,R.Ruiss,J.Wang,B.Sugden,和W.Hammerschmidt,Transcriptional activation by EBV nuclear antigen 1is essential for theexpression of EBV’s transforming genes,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103:14188-93]。其次，EBNA1对于原生B-淋巴细胞的无限增殖和对于在潜伏地受感染的细胞中EBV基因组的稳定维护是需要的[Humme,S.,G.Reisbach,R.Feederle,H.J.Delecluse,K.Bousset,W.Hammerschmidt,和A.Schepers,The EBV nuclear antigen 1(EBNA1)enhances B cellimmortalization several thousand-fold,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2003,100:10989-94]。第三，EBNA1的遗传中断阻断了EBV使原生人B-淋巴细胞无限增殖的能力并且使得先前建立的EBV阳性细胞系的细胞活力损失[Lee,M.A.,M.E.Diamond,和J.L.Yates,Geneticevidence that EBNA-1is needed for efficient,stable latent infection byEpstein-Barr virus,J.Virol.,1999.73:2974-82]。第四，EBNA1折叠的生物化学破坏阻断了EBV潜伏性感染的建立。HSP90抑制剂使得选择性杀死EBV+B-细胞并且阻断小鼠模型中淋巴瘤的生成[Sun,X.,E.A.Barlow,S.Ma S.R.Hagemeier,S.J.Duellman,R.R.Burgess,J.Tellam,R.Khanna,和S.C.Kenney,2010,Hsp90 inhibitors block outgrowth of EBV-infected malignant cells in vitro and in vivo through an EBNA1-dependentmechanism,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,107:3146-51]。第五，EBNA1是在功能和结构上得到充分表征的无细胞的病毒肿瘤蛋白。结合至其同源DNA序列的EBNA1的三维结构已经通过X光散射技术获得[Bochkarev,A.,J.A.Barwell,R.A.Pfuetzner,E.Bochkareva,L.Frappier,和A.M.Edwards,Crystal structure of the DNA-binding domain of theEpstein-Barr virus origin-binding protein,EBNA1,bound to DNA,Cell,1996,84:791-800；Bochkarev,A.,J.A.Barwell,R.A.Pfuetzner,W.Furey,A.M.Edwards,和L.Frappier,Crystal structure of the DNA binding domain of the Epstein-Barrvirus origin binding protein EBNA-1,Cell,1995,83:39-46；Bochkarev A,BochkarevaE,Frappier L,Edwards AM.The
Figure BDA0001049019490000031
structure of a permanganate-sensitive DNAsite bound by the Epstein-Barr virus origin binding protein,EBNA1.J Mol Biol,1998.284:1273-78]。DNA结合结构域的分析揭示了EBNA1蛋白是可成药的(druggable)，其在DNA结合结构域内具有几个深的口袋和通道，当与小分子结合时，所述口袋和通道预计破坏DNA结合。第六，靶向非自身病毒编码的蛋白用于抑制，减轻了固有毒性的潜在风险。EBNA1具有与所有已知的细胞DNA结合和复制蛋白不同的独特的结构折叠[Sun X,BarlowEA,Ma S,Hagemeier SR,Duellman SJ,Burgess RR,Tellam J,Khanna R,Kenney SC.(2010)Hsp90inhibitors block outgrowth of EBV-infected malignant cells invitro and in vivo through an EBNA1-dependent mechanism.Proc Natl Acad Sci USA107:3146-51；Bochkarev A,Barwell JA,Pfuetzner RA,Bochkareva E,Frappier L,Edwards AM.Crystal structure of the DNA-binding domain of the Epstein-Barrvirus origin-binding protein,EBNA1,bound to DNA.Cell,1996.84:791-800；Bochkarev A,Barwell JA,Pfuetzner RA,Furey W,Edwards AM,Frappier L.Crystalstructure of the DNA binding domain of the Epstein-Barr virus origin bindingprotein EBNA-1.Cell,1995.83:39-46]。最后，EBNA1DNA结合功能对于所有已知的EBNA1功能是必不可少的，包括基因组维护、DNA复制、转录调控、和宿主细胞生存[Leight,E.R.和B.Sugden,EBNA-1:a protein pivotal to latent infection by Epstein-Barrvirus.Rev Med Virol,2000.10:83-100.Altmann M,Pich D,Ruiss R,Wang J,Sugden B,Hammerschmidt W.Transcriptional activation by EBV nuclear antigen 1isessential for the expression of EBV's transforming genes.Proc Natl Acad SciUSA,2006.103:14188-93；Rawlins DR,Milman G,Hayward SD,Hayward GS.Sequence-specific DNA binding of the Epstein-Barr virus nuclear antigen(EBNA-1)toclustered sites in the plasmid maintenance region.Cell,1985.42:859-68；RitziM,Tillack K,Gerhardt J,Ott E,Humme S,Kremmer E,Hammerschmidt W,SchepersA.Complex protein-DNA dynamics at the latent origin of DNA replication ofEpstein-Barr virus.J Cell Sci,2003.116:3971-84；Schepers A,Ritzi M,Bousset K,Kremmer E,Yates JL,Harwood J,Diffley JF,Hammerschmidt W.Human originrecognition complex binds to the region of the latent origin of DNAreplication of Epstein-Barr virus.EMBO J,2001.20:4588-602]。共同地，这些研究表明EBNA1-DNA结合结构域是理想的并且对于抑制EBV潜伏性感染和治疗与EBV有关的恶性肿瘤是经过验证的靶标。
EBV在许多癌症的肿瘤发生中是诱因，所述癌症包括鼻咽癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤(间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、网状内皮组织增殖、网状细胞增多、小神经胶质细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外T/NK淋巴瘤/血管中心性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、血管免疫母细胞淋巴结病)、平滑肌肉瘤、伴性淋巴增殖病、移植后淋巴增殖性疾病、霍奇金淋巴瘤和乳腺癌。由于其是所有人癌症的至少1％的原因，EBV已经被世界卫生组织分类为I型人致癌物。在美国，EBV相关恶性肿瘤每年导致超过100,000例新的癌症病例。EBNA1的抑制剂将改变当前临床实践并且对于EBV相关疾病的治疗性治疗是有价值的。目前，核苷类似物(阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸)可用于治疗裂解性EBV感染和与裂解性EBV感染相关的病理学。但是，这些通常的抗病毒药物对于裂解性EBV感染没有特异性，并且携带严重副作用的风险。迄今为止，对于潜伏性EBV感染而言不存在有效的治疗，对于与潜伏性EBV感染有关的病理学而言不存在治疗，以及对于与EBNA1有关的疾病的治疗而言不存在治疗。
EBV感染和EBNA1也已经涉及传染性单核细胞增多[Henle W,Henle G.Epstein-Barr virus and infectious mononucleosis,N Engl J Med.1973.288:263-64；VetsikaEK,Callan M.Infectious mononucleosis and Epstein-Barr virus,Expert Rev MolMed.2004 6:1-16]、慢性疲劳综合征(CFS)[Watt T,Oberfoell S,Balise R,Lunn MR,KarAK,Merrihew L,Bhangoo MS,Montoya JG.Response to valganciclovir in chronicfatigue syndrome patients with human herpesvirus 6and Epstein-Barr virus IgGantibody titers.J Med Virol.2012,84:1967-74；Natelson BH,Ye N,Moul DE,JenkinsFJ,Oren DA,Tapp WN,Cheng YC.High titers of anti-Epstein-Barr virus DNApolymerase are found in patients with severe fatiguing illness.J MedVirol.1994.42:42-6；Wallace HL 2nd,Natelson B,Gause W,Hay J.Humanherpesviruses in chronic fatigue syndrome.Clin Diagn Lab Immunol.1999 6:216-23]、多发性硬化[Tselis A.Epstein-Barr virus cause of multiple sclerosis,CurrOpin Rheumatol.2012.24:424-28；Lucas RM,Hughes AM,Lay ML,Ponsonby AL,Dwyer DE,Taylor BV,Pender MP.Epstein-Barr virus and multiple sclerosis,J NeurolNeurosurg Psychiatry.2011.82:1142-48；Ascherio A,Munger KL.Epstein-barr virusinfection and multiple sclerosis:a review,J Neuroimmune Pharmacol.2010.3:271-77]、全身性红斑狼疮[Draborg AH,Duus K,Houen G.Epstein-Barr virus and systemiclupus erythematosus,Clin Dev Immunol.2012:370516；Doria A,Canova M,Tonon M,ZenM,Rampudda E,Bassi N,Atzeni F,Zampieri S,Ghirardello A.Infections as triggersand complications of systemic lupus erythematosus,Autoimmun Rev.2008.8:24-28；Poole BD,Scofield RH,Harley JB,James JA.Epstein-Barr virus and molecularmimicry in systemic lupus erythematosus.Autoimmunity.2006 39:63-70]、和类风湿性关节炎[Lossius A,Johansen JN,Torkildsen
Figure BDA0001049019490000041
Vartdal F,
Figure BDA0001049019490000042
T.Epstein-Barrvirus in systemic lupus erythematosus,rheumatoid arthritis and multiplesclerosis-association and causation.Viruses.2012.4:3701-30；Balandraud N,Roudier J,Roudier C.Epstein-Barr virus and rheumatoid arthritis,AutoimmunRev.2004 3:362-67；Oliver JE,Silman AJ.Risk factors for the development ofrheumatoid arthritis.Scand J Rheumatol.2006.35:169-74]。用预防EBV感染的化合物治疗将为遭受传染性单核细胞增多、多发性硬化、全身性红斑狼疮、和类风湿性关节炎的患者提供治疗救济。进一步，用预防裂解性EBV感染的化合物治疗将为遭受传染性单核细胞增多、多发性硬化、全身性红斑狼疮、和类风湿性关节炎的患者提供治疗救济。进一步，用预防潜伏性EBV感染的化合物治疗将为遭受传染性单核细胞增多、慢性疲劳综合征、多发性硬化、全身性红斑狼疮、和类风湿性关节炎的患者提供治疗救济。用抑制EBNA1的化合物治疗将为遭受传染性单核细胞增多、慢性疲劳综合征、多发性硬化、全身性红斑狼疮、和类风湿性关节炎提供治疗救济。但是，迄今为止，对于裂解性EBV感染而言不存在有效的特异性治疗并且对于与裂解性EBV感染有关的病理学而言不存在特异性治疗。此外，迄今为止，但是，对于潜伏性EBV感染而言不存在有效的治疗，对于与潜伏性EBV感染有关的病理学而言不存在治疗，和对于与EBNA1相关的疾病的治疗而言不存在治疗。
对于可以改善疾病并且在治疗对于与EBV感染相关的疾病和病症的当前治疗中难治的患者中是有效的新型治疗存在长期的切身需要，与EBV感染相关的疾病和病症比如鼻咽癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、网状内皮组织增殖、网状细胞增多、小神经胶质细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外T/NK淋巴瘤/血管中心性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、血管免疫母细胞淋巴结病、平滑肌肉瘤、伴性淋巴增殖病、移植后淋巴增殖性疾病、霍奇金淋巴瘤和乳腺癌。对于可以改善疾病并且在治疗对于传染性单核细胞增多的当前治疗中难治的患者中是有效的新型治疗也存在长期的切身需要。对于可以改善疾病并且在治疗对于慢性疲劳综合征的当前治疗中难治的患者中是有效的新型治疗也存在长期的切身需要。对于可以改善疾病并且在治疗对于多发性硬化的当前治疗中难治的患者中是有效的新型治疗也存在长期的切身需要。对于可以改善疾病并且在治疗对于全身性红斑狼疮的当前治疗中难治的患者中是有效的新型治疗也存在长期的切身需要。对于可以改善疾病并且在治疗对于类风湿性关节炎的当前治疗中难治的患者中是有效的新型治疗也存在长期的切身需要。对于治疗EBV感染还存在明确的和当前的需要，并且对于治疗可以特异性地阻断裂解性EBV感染的治疗存在长期的切身需要。对于可以阻断潜伏性EBV感染的治疗存在长期的切身需要。对于可以改善疾病并且在治疗与EBNA1相关的疾病中是有效的新型治疗也存在明确的和当前的切身需要。
通过确定新型EBNA1抑制剂作为治疗剂是有用的并且可用于治疗组合物中，本发明解决了对于与EBV感染相关的疾病和病症以及癌症确定新型治疗的需要，与EBV感染相关的疾病和病症比如传染性单核细胞增多、慢性疲劳综合征、多发性硬化、全身性红斑狼疮、和类风湿性关节炎；癌症，包括鼻咽癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤(间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、网状内皮组织增殖、网状细胞增多、小神经胶质细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外T/NK淋巴瘤/血管中心性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、血管免疫母细胞淋巴结病)、平滑肌肉瘤、伴性淋巴增殖病、移植后淋巴增殖性疾病、霍奇金淋巴瘤和乳腺癌。
发明简述
本发明涉及式(I)的EBNA1抑制剂，
Figure BDA0001049019490000061
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物，其中：
X1选自CR4a和N；
X2选自CR4b和N；
X3选自CR4c和N；
R1选自任选地取代的C1-6直链烷基、任选地取代的C3-6支链烷基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的苄基、任选地取代的杂芳基甲基、
Figure BDA0001049019490000062
R2选自氢、NR10aR10b、氟、任选地取代的苯基，任选地取代的杂芳基、
Figure BDA0001049019490000063
Figure BDA0001049019490000064
R3选自CO2R4d、
Figure BDA0001049019490000065
R4a、R4b和R4c每个独立地选自氟、氯、溴、碘和氢；
R4d选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基、和任选地取代的C3-6支链烷基；
R5选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基、和任选地取代的C3-6支链烷基；
R6选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基、和任选地取代的C3-6支链烷基；
R7选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基、和任选地取代的C3-6支链烷基；
R8a、R8b、R8c、R8d和R8e每个独立地选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基、和任选地取代的C3-6支链烷基；
R9a、R9b、R9c、R9d和R9e每个独立地选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基、和任选地取代的C3-6支链烷基；
R10a和10b每个独立地选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基、和任选地取代的C1-6支链烷基；
L1选自
Figure BDA0001049019490000071
和(CH2)n；
L2选自NH、(CH2)m、和
Figure BDA0001049019490000072
其中“**”表示R2的连接点；
n是0、1、2或3；和
m是0、1、2或3。
本发明的化合物包括具有式(II)的化合物：
Figure BDA0001049019490000073
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。该式和后面的式的取代基如上面式(I)所指示，除非另有说明。
本发明的化合物包括具有式(III)的化合物：
Figure BDA0001049019490000074
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(IV)的化合物：
Figure BDA0001049019490000075
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(V)的化合物：
Figure BDA0001049019490000081
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(VI)的化合物：
Figure BDA0001049019490000082
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(VII)的化合物：
Figure BDA0001049019490000083
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(VIII)的化合物：
Figure BDA0001049019490000084
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(IX)的化合物：
Figure BDA0001049019490000091
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(X)的化合物：
Figure BDA0001049019490000092
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(XI)的化合物：
Figure BDA0001049019490000093
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(XII)的化合物：
Figure BDA0001049019490000094
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(XIII)的化合物：
Figure BDA0001049019490000101
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(XIV)的化合物：
Figure BDA0001049019490000102
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(XV)的化合物：
Figure BDA0001049019490000103
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(XVI)的化合物：
Figure BDA0001049019490000104
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(XVII)的化合物：
Figure BDA0001049019490000111
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明进一步涉及包含有效量的根据本发明的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及用于治疗或预防由EBNA1活性引起的疾病或病症的方法，该方法包括给对象施用有效量的有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防由EBNA1活性引起的疾病或病症的方法，其中该方法包括给对象施用包含有效量的根据本发明的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及用于治疗或预防与EBNA1活性相关联的疾病或病症的方法。该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防与EBNA1活性相关联的疾病或病症的方法，其中该方法包括给对象施用包含有效量的根据本发明的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及用于治疗或预防EBV感染的方法，该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防EBV感染的方法，其中该方法包括给对象施用包含有效量的根据本发明的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及用于治疗或预防与EBV感染相关联的疾病或病症的方法。该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防与EBV感染相关联的疾病或病症的方法，其中该方法包括给对象施用包含有效量的根据本发明的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及用于治疗或预防裂解性EBV感染的方法，该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防裂解性EBV感染的方法，其中该方法包括给对象施用包含有效量的根据本发明的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及用于治疗或预防与裂解性EBV感染相关联的疾病或病症的方法。该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防与裂解性EBV感染相关联的疾病或病症的方法，其中该方法包括给对象施用包含有效量的根据本发明的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及用于治疗或预防潜伏性EBV感染的方法，该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防潜伏性EBV感染的方法，其中该方法包括给对象施用包含有效量的根据本发明的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及用于治疗或预防与潜伏性EBV感染相关联的疾病或病症的方法。该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防与潜伏性EBV感染相关联的疾病或病症的方法，其中该方法包括给对象施用包含有效量的根据本发明的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防癌症，尤其是下述癌症的方法：鼻咽癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、网状内皮组织增殖、网状细胞增多、小神经胶质细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外T/NK淋巴瘤/血管中心性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、血管免疫母细胞淋巴结病、平滑肌肉瘤、伴性淋巴增殖病、移植后淋巴增殖性疾病、霍奇金淋巴瘤和乳腺癌。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防癌症，尤其是下述癌症的方法：鼻咽癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、网状内皮组织增殖、网状细胞增多、小神经胶质细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外T/NK淋巴瘤/血管中心性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、血管免疫母细胞淋巴结病、平滑肌肉瘤、伴性淋巴增殖病、移植后淋巴增殖性疾病、霍奇金淋巴瘤和乳腺癌，其中该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防癌症，尤其是下述癌症的方法：鼻咽癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、网状内皮组织增殖、网状细胞增多、小神经胶质细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外T/NK淋巴瘤/血管中心性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、血管免疫母细胞淋巴结病、平滑肌肉瘤、伴性淋巴增殖病、移植后淋巴增殖性疾病、霍奇金淋巴瘤和乳腺癌，其中该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物以及赋形剂。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防传染性单核细胞增多的方法。
本发明还进一步涉及用于治疗传染性单核细胞增多的方法，其中该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防传染性单核细胞增多的方法，其中该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物以及赋形剂。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防慢性疲劳综合征的方法。
本发明还进一步涉及用于治疗慢性疲劳综合征的方法，其中该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防慢性疲劳综合征的方法，其中该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物以及赋形剂。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防多发性硬化的方法。
本发明还进一步涉及用于治疗多发性硬化的方法，其中该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防多发性硬化的方法，其中该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物以及赋形剂。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防全身性红斑狼疮的方法。
本发明还进一步涉及用于治疗全身性红斑狼疮的方法，其中该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防全身性红斑狼疮的方法，其中该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物以及赋形剂。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防类风湿性关节炎的方法。
本发明还进一步涉及用于治疗类风湿性关节炎的方法，其中该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及用于治疗或预防类风湿性关节炎的方法，其中该方法包括给对象施用有效量的根据本发明的化合物或组合物以及赋形剂。
本发明进一步涉及用于制备本发明的EBNA1抑制剂的方法。
在阅读了下面的详细描述和所附权利要求书之后，这些和其它目标、特征和优势对于本领域普通技术人员而言将变得显而易见。本文中所有的百分比、比率和比例都是按重量计的，除非另有说明。所有的温度都是摄氏度(℃)，除非另有说明。引用的所有的文件都是通过引用以相关部分并入本文；任何文件的引用不被解释为承认其是相对于本发明的现有技术。
发明的详细描述
本发明的EBNA1抑制剂能够治疗和预防由EBNA1活性引起的疾病或病症。此外，本公开内容的化合物能够治疗和预防与EBNA1活性相关联的疾病或病症。进一步，本公开内容的化合物还能够治疗或预防EBV感染。此外，本公开内容的化合物能够治疗或预防与EBV感染相关联的疾病或病症。进一步，本公开内容的化合物还能够治疗或预防裂解性EBV感染。本公开内容的化合物还能够治疗或预防潜伏性EBV感染。此外，本公开内容的化合物还能够治疗或预防与裂解性EBV感染相关联的疾病或病症。进一步，本公开内容的化合物还能够治疗或预防与潜伏性EBV感染相关联的疾病或病症。不希望受理论的束缚，据信，本发明的EBNA1抑制剂可以改善、减轻、预防、逆转、或以其他方式引起控制癌症，尤其是鼻咽癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、网状内皮组织增殖、网状细胞增多、小神经胶质细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外T/NK淋巴瘤/血管中心性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、血管免疫母细胞淋巴结病、平滑肌肉瘤、伴性淋巴增殖病、移植后淋巴增殖性疾病、霍奇金淋巴瘤和乳腺癌。进一步，不希望受理论限制，据信，本发明的EBNA1抑制剂可以改善、减轻、预防、逆转、或以其他方式引起控制传染性单核细胞增多。进一步，不希望受理论限制，据信，本发明的EBNA1抑制剂可以改善、减轻、预防、逆转、或以其他方式引起控制传染性单核细胞增多。进一步，不希望受理论限制，据信，本发明的EBNA1抑制剂可以改善、减轻、预防、逆转、或以其他方式引起控制慢性疲劳综合征。进一步，不希望受理论限制，据信，本发明的EBNA1抑制剂可以改善、减轻、预防、逆转、或以其他方式引起控制多发性硬化。此外，不希望受理论限制，据信，本发明的EBNA1抑制剂可以改善、减轻、预防、逆转、或以其他方式引起控制全身性红斑狼疮。此外，不希望受理论限制，据信，本发明的EBNA1抑制剂可以改善、减轻、预防、逆转、或以其他方式引起控制类风湿性关节炎。
贯穿说明书，在组合物被描述为具有、包含、或包括具体成分的地方，或者在方法被描述为具有、包含、或包括具体的方法步骤的地方，考虑的是本教导的组合物还基本上由所叙述的成分组成，或者由所叙述的成分组成，并且本教导的方法还基本上由所叙述的方法步骤组成，或者由所叙述的方法步骤组成。
在本申请中，在要素或成分被描述为包含在一系列叙述的要素或成分中和/或选自一系列叙述的要素或成分的地方，应当理解，该要素或成分可以是叙述的要素或成分的任一个并且可以选自叙述的要素或成分的一个或多个。
本文中单数形式的使用包括复数形式(并且反之亦然)，除非另外具体地说明。此外，在术语“大约”的使用在数值之前的地方，本教导还包括具体的数值本身，除非另外具体地说明。
应当理解，步骤的顺序或用于执行某些动作的顺序是不重要的，只要本教导保持可操作的。而且，两个或更多个步骤或动作可以同时进行。
如本文所使用，术语“卤素”指的是氯、溴、氟和碘。
如本文所使用，除非另有指示，无论单独使用或作为取代基的一部分使用，“烷基”和“脂肪族的”指的是具有1到20个碳原子或在该范围内的任意数目的直链和支链碳链，例如，1到6个碳原子或1到4个碳原子。指定数目的碳原子(例如，C1-6)应独立地指烷基部分的碳原子数目或指更大的包含烷基的取代基的烷基部分。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等等。烷基可以任选地被取代。取代的烷基的非限制性实例包括羟甲基、氯甲基、三氟甲基、氨甲基、1-氯乙基、2-羟乙基、1,2-二氟乙基、3-羧基丙基等等。在具有多个烷基的取代基比如(C1-6烷基)2氨基中，烷基可以相同或不同。
如本文所使用，无论单独使用或者作为另一基团的一部分使用，“环烃基(cycloalkyl)”指的是非芳香族含碳环，包含环状的烷基、烯基和炔基，例如，具有3到14个环碳原子，优选地3到7个或3到6个环碳原子，或者甚至3到4个环碳原子，和任选地包含一个或多个(例如1、2或3)双键或三键。环烷基可以是单环的(例如，环己基)或多环的(例如，包含稠环、桥环和/或螺环体系)，其中碳原子位于环体系的内部或外部。环烷基的任何适合的环位置可以共价地连接至限定的化学结构。环烷基环可以任选地被取代。环烷基的非限制性实例包括：环丙基、2-甲基-环丙基、环丙烯基、环丁基、2,3-二羟基环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基(cyclooctanyl)、十氢萘基(decalinyl)、2,5-二甲基环戊基、3,5-二氯环己基、4-羟基环己基、3,3,5-三甲基环己基-1-基、八氢戊二烯基、八氢-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢薁基；二环[6.2.0]癸基(decanyl)、十氢萘基(decahydronaphthalenyl)、和十二氢-1H-芴基。术语“环烃基(cycloalkyl)”也包括为二环烃环的碳环，其非限制性实例包括二环-[2.1.1]己基(hexanyl)、二环[2.2.1]庚基(heptanyl)、二环[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.2]辛基、和二环[3.3.3]十一烷基。
“卤代烷基”意欲包括被1个或多个卤素取代的支链的和直链饱和的脂肪族烃基团，其具有指定数目的碳原子。卤代烷基包括全卤烷基，其中烷基中的所有氢都被卤素取代(例如，-CF3、CF2CF3)。卤代烷基可以任选地被除了卤素之外的一个或多个取代基取代。卤代烷基的实例包括，但不限于氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、和五氯乙基。
术语“烷氧基”指的是基团–O-烷基，其中烷基如上面所限定。烷氧基可以任选地被取代。术语C3-C6环状烷氧基指的是包含3到6个碳原子和至少一个氧原子的环(例如，四氢呋喃、四氢-2H-吡喃)。C3-C6环状烷氧基可以任选地被取代。
术语“芳基”，无论单独使用或作为另一基团的一部分使用，在本文中被限定为不饱和的、芳香族单环的6元碳环，或指的是不饱和的、芳香族多环的10到14元碳环。芳环可以是，例如，苯环或萘环，其每个任选地被能够取代一个或多个氢原子的一个或多个部分取代。芳基的非限制性实例包括：苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-氟苯基、2-羟基苯基、3-甲基苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-(N,N-二乙氨基)苯基、2-氰基苯基、2,6-二叔丁基苯基、3-甲氧基苯基、8-羟基萘-2-基、4,5-二甲氧基萘-1-基、和6-氰基-萘-1-基。芳基还包括，例如，与一个或多个饱和的或部分饱和的碳环稠合的苯环或萘环(例如，二环[4.2.0]八-1,3,5-三烯基、2,3-二氢化茚基)，其可以在芳香族的和/或饱和的或部分饱和的环中的一个或多个碳原子处被取代。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”指的是基团-烷基-芳基，其中烷基和芳基如本文中所限定。本发明的芳烷基任选地被取代。芳烷基的实例包括，例如，苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基等。
术语“杂环的”和/或“杂环”和/或“杂环基”，无论单独使用或者作为另一基团的一部分使用，在本文中限定为具有3到20个原子的一个或多个环，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)、或硫(S)的杂原子，并且其中进一步，包含杂原子的环是非芳香族的。在包含2个或更多个稠环的杂环基团中，带非杂原子的环可以是芳基(例如，二氢吲哚基、四氢喹啉基、苯并二氢吡喃基)。示例性杂环基团具有3到14环原子，其中的1到5个是独立地选自氮(N)、氧(O)、或硫(S)的杂原子。杂环基团中的一个或多个N或S原子可以被氧化。杂环基团可以任选地被取代。
具有单环的杂环单元的非限制性实例包括：二嗪基(diazirinyl)、吖丙啶基、尿唑基、氮杂环丁烷基、吡咯基、苯硫基、呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异
Figure BDA0001049019490000161
唑啉基、异
Figure BDA0001049019490000162
唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、氧杂噻唑烷酮基(oxathiazolidinonyl)、
Figure BDA0001049019490000163
唑烷酮基(oxazolidinonyl)、乙内酰脲基(hydantoinyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酰基(戊内酰胺)、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0001049019490000164
基、2,3-二氢-1H-吲哚、和1,2,3,4-四氢-喹啉。具有2个或更多个环的杂环单元的非限制性实例包括：六氢-1H-吡咯烷基(pyrrolizinyl)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、和十氢-1H-环辛[b]吡咯基。
术语“杂芳基”，无论单独使用或作为另一基团的一部分使用，在本文中限定为具有5到20个原子的一个或多个环，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)、或硫(S)的杂原子，并且其中进一步至少一个包含杂原子的环是芳香族的。在包含2个或更多个稠环的杂芳基中，带非杂原子的环可以是碳环(例如，6,7-二氢-5H-环戊嘧啶)或芳基(例如，苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基)。示例性杂芳基具有5到14环原子并且包含独立地选自氮(N)、氧(O)、或硫(S)的1到5环杂原子。杂芳基中的一个或多个N或S原子可以被氧化。杂芳基可以被取代。包含单环的杂芳基环的非限制性实例包括：1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、
Figure BDA0001049019490000165
唑基、呋喃基、苯硫基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基、和4-二甲基氨基吡啶基。包含2个或更多个稠环的杂芳基环的非限制性实例包括：苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并
Figure BDA0001049019490000166
唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、萘啶基、菲啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯[3,2-d]嘧啶基、7H-吡咯[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、5-甲基喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基-喹啉基、和异喹啉基。
除非另有说明，当两个取代基放在一起形成具有规定数目的环原子的环时(例如，R2和R3以连接至它们氮(N)放在一起形成具有3到7元环的环)，环可以具有碳原子和任选地独立地选自氮(N)、氧(O)、或硫(S)的一个或多个(例如，1到3个)另外的杂原子。环可以是饱和的或部分饱和的和可以任选地被取代。
为了本发明的目的，包含单个杂原子的稠合环单元、以及螺环、二环等等将被视为属于与包含杂原子的环对应的环家族。例如，具有下式的1,2,3,4-四氢喹啉：
Figure BDA0001049019490000171
为了本发明的目的，被视为杂环单元。具有下式的6,7-二氢-5H-环戊嘧啶：
Figure BDA0001049019490000172
为了本发明的目的，被视为杂芳基单元。当稠环单元在饱和的环和芳环中都包含杂原子时，芳环将占主导并且确定环所属的种类类型。例如，具有下式的1,2,3,4-四氢-[1,8]萘啶：
Figure BDA0001049019490000173
为了本发明的目的，被视为杂芳基单元。
当术语或者其前缀根中的任一个出现在取代基的名字中时，该名字被解释为包括本文中提供的那些限制。例如，当术语“烷基”或“芳基”或其前缀根中任一个出现在取代基(例如，芳基烷基、烷基氨基)的名字中时，该名字被解释为包括上面对于“烷基”或“芳基”给出的那些限定。
术语“取代的”遍及说明书使用。术语“取代的”在本文中限定为一部分，无论非环的或环的，其具有被如下文中限定的一个取代基或数个(例如，1到10个)取代基取代的一个或多个氢原子。取代基一次能够取代单个部分的一个或两个氢原子。此外，这些取代基能够取代两个相邻碳上的两个氢原子以形成所述取代基、新的部分或单元。例如，需要单个氢原子取代的取代的单元包括卤素、羟基等。两个氢原子取代包括羰基、肟基等。来自相邻的碳原子的两个氢原子取代包括环氧等。术语“取代的”遍及本说明书使用以指示一部分可以具有被取代基取代的一个或多个氢原子。当一部分描述为“取代的”时，任何数目的氢原子可以被取代。例如，二氟甲基是取代的C1烷基；三氟甲基是取代的C1烷基；4-羟基苯基是取代的芳环；(N,N-二甲基-5-氨基)辛基是取代的C8烷基；3-胍基丙基是取代的C3烷基；和2-羧基吡啶基是取代的杂芳基。
本文所限定的可变基团，例如，本文中限定的烷基、环烃基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂环和杂芳基，无论单独使用或者作为另一基团的一部分使用，可以任选地被取代。任选地取代的基团将被如此指示。
下面是可以在部分上取代氢原子的取代基的非限制性实例：卤素(氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I))、–CN、–NO2、氧代(＝O)、–OR10、–SR10、–N(R10)2、–NR10C(O)R10、–SO2R10、–SO2OR10、–SO2N(R10)2、–C(O)R10、–C(O)OR10、–C(O)N(R10)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、芳基、杂环或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基中的每一个任选地被独立地选自卤素、–CN、–NO2、氧代、和R10的1-10(例如，1-6或1-4)个基团任选地取代；其中R10，在每次出现时，独立地是氢、–OR11、–SR11、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)N(R11)2、–SO2R11、-S(O)2OR11、–N(R11)2、–NR11C(O)R11、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如，C3-6环烷基)、芳基、杂环、或杂芳基，或者两个R10单元与结合它们的原子(一个或多个)一起形成任选地取代的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环具有3到7个环原子；其中R11，在每次出现时，独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如，C3-6环烷基)、芳基、杂环、或杂芳基，或者两个R11单元与结合它们的原子(一个或多个)一起形成任选地取代的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环优选地具有3到7个环原子。
在一些实施方式中，取代基选自
i)–OR12；例如，–OH、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH2CH2CH3；
ii)–C(O)R12；例如，–COCH3、–COCH2CH3、–COCH2CH2CH3；
iii)–C(O)OR12；例如，–CO2CH3、–CO2CH2CH3、–CO2CH2CH2CH3；
iv)–C(O)N(R12)2；例如，–CONH2、–CONHCH3、–CON(CH3)2；
v)–N(R12)2；例如，–NH2、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2CH3)；
vi)卤素：–F、–Cl、–Br和–I；
vii)–CHeXg；其中X是卤素，m为从0到2，e+g＝3；例如，–CH2F、–CHF2、–CF3、–CCl3或–CBr3；
viii)–SO2R12；例如，–SO2H；–SO2CH3；–SO2C6H5；
ix)C1-C6直链的、支链的或环状的烷基；
x)氰基
xi)硝基；
xii)N(R12)C(O)R12；
xiii)氧代(＝O)；
xiv)杂环；和
xv)杂芳基。
其中，每个R12独立地是氢、任选地取代的C1-C6直链或支链烷基(例如，任选地取代的C1-C4直链或支链烷基)、或任选地取代的C3-C6环烷基(例如，任选地取代的C3-C4环烷基)；或两个R12单元可以一起形成包含3-7个环原子的环。在某些方面，每个R12独立地是氢、任选地被卤素或C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基、或C3-C6环烷基。
在本说明书的多处地方，化合物的取代基以基团或以范围公开。具体的意图是说明书包含这些基团和范围的成员的每个或每一个单个的子组合。例如，术语“C1-6烷基”具体地意欲指逐一公开了C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
为了本发明的目的，术语“化合物”、“类似物”、和“物质组合物”同等地代表本文公开的药物前体剂，包括所有的对映体形式、非对映体形式、盐等等，并且术语“化合物”、“类似物”、和“物质组合物”贯穿本说明书可交换地使用。
本文中描述的化合物可以包含不对称原子(还称为手性中心)，和一些化合物可以包含一个或多个不对称原子或中心，其因此可以引起光学异构体(对映体)和非对映体。本教导和本文公开的化合物包括这样的对映体和非对映体，以及外消旋的和拆分的(resolved)、光学纯的R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其它混合物，以及其药学上可接受的盐。光学异构体可以通过本领域技术人员已知的标准程序以纯形式获得，其包括但不限于，非对形体盐形成、动力学拆分、和不对称合成。本教导还包含含有烯基部分(例如，烯烃和亚胺)的化合物的顺式和反式异构体。还理解，本教导包含所有可能的区域异构体和其混合物，其可以通过本领域技术人员已知的标准分离程序以纯形式获得，并且该标准分离程序包括但不限于，柱层析、薄层层析、和高效液相色谱。
可以具有酸性部分的本教导的化合物的药学上可接受的盐可以使用有机和无机碱形成。单阴离子和多阴离子盐二者被考虑，这取决于可用于去质子化的酸性氢的数目。利用碱形成的适合的盐包括金属盐，比如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；氨盐和有机胺盐，比如利用下述形成的那些：吗啉，硫代吗啉，哌啶，吡咯烷，单-、二-、或三-低级烷基胺(例如，乙基叔丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙基胺)，或单-、二-、或三羟基低级烷基胺(例如，单-、二-或三乙醇胺)。无机碱的具体的非限制性实例包括NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4、和Na3PO4。也可以形成内盐。同样地，当本文公开的化合物包含碱性部分时，可以使用有机和无机酸形成盐。例如，可以由下面的酸形成盐：乙酸、丙酸、乳酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、二氯乙酸、乙烷磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸、和樟脑磺酸以及其它已知的药学上可接受的酸。
当任何变量在任何组成中或在任何式中出现超过一次时，其在每次出现中的限定独立于其在所有其它的出现时的限定(例如，在N(R10)2中，每个R10与另一个R10可以是相同或不同的)。取代基和/或变量的组合是可允许的，只要这样的组合导致稳定的化合物。
如本文所使用，术语“治疗(treat)”和“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”指的是部分或完全缓解、抑制、改善和/或减轻患者疑似遭受的病症。
如本文所使用，“治疗有效的”和“有效剂量”指的是引起期望的生物活性或作用的物质或量。
如本文所使用，术语“EBNA1抑制剂”的意思是抑制EBNA1的化合物。
除非另有说明，术语“对象”或“患者”可交换地使用并且指的是哺乳动物以及实验动物和其它动物，哺乳动物比如人患者和非人灵长类动物，实验动物比如兔子、大鼠和小鼠。因此，如本文所使用，术语“对象”或“患者”的意思是可以给其施用本发明的化合物的任何哺乳动物患者或对象。在本发明的示例性实施方式中，为了根据本发明的方法确定对象患者以便于治疗，采用公认的筛选方法来确定与目标或疑似疾病或病症相关联的风险因素或者来确定对象中现有疾病或病症的状态。这些筛选方法包括，例如，常规的病情检查以确定可能与目标或疑似疾病或病症相关联的风险因素。这些和其它常规方法允许临床医生选择需要使用本发明的方法和化合物治疗的患者。
EBNA1抑制剂：
本发明的EBNA1抑制剂包括具有式(I)的所有的对映体和非对映体形式以及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001049019490000201
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物，其中：
X1选自CR4a和N；
X2选自CR4b和N；
X3选自CR4c和N；
R1选自任选地取代的C1-6直链烷基、任选地取代的C3-6支链烷基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的苄基、任选地取代的杂芳基甲基、
Figure BDA0001049019490000202
R2选自氢、NR10aR10b、氟、任选地取代的苯基、任选地取代的杂芳基、
Figure BDA0001049019490000203
Figure BDA0001049019490000204
R3选自CO2R4d、
Figure BDA0001049019490000205
R4a、R4b和R4c每个独立地选自氟、氯、溴、碘和氢；
R4d选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基、和任选地取代的C3-6支链烷基；
R5选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基、和任选地取代的C3-6支链烷基；
R6选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基、和任选地取代的C3-6支链烷基；
R7选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基、和任选地取代的C3-6支链烷基；
R8a、R8b、R8c、R8d、和R8e每个独立地选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基、和任选地取代的C3-6支链烷基；
R9a、R9b、R9c、R9d、和R9e每个独立地选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基、和任选地取代的C3-6支链烷基；
R10a和R10b每个独立地选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基、和任选地取代的C1-6支链烷基；
L1选自
Figure BDA0001049019490000211
和(CH2)n；
L2选自NH、(CH2)m和
Figure BDA0001049019490000212
其中“**”表示R2的连接点；
n是0、1、2或3；和
m是0、1、2或3。
本发明的化合物包括具有式(II)的化合物：
Figure BDA0001049019490000213
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。该式和后面的式的取代基如上面对式(I)所指示，除非另有说明。
本发明的化合物包括具有式(III)的化合物：
Figure BDA0001049019490000214
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(IV)的化合物：
Figure BDA0001049019490000221
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(V)的化合物：
Figure BDA0001049019490000222
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(VI)的化合物：
Figure BDA0001049019490000223
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(VII)的化合物：
Figure BDA0001049019490000224
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(VIII)的化合物：
Figure BDA0001049019490000231
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(IX)的化合物：
Figure BDA0001049019490000232
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(X)的化合物：
Figure BDA0001049019490000233
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(XI)的化合物：
Figure BDA0001049019490000234
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(XII)的化合物：
Figure BDA0001049019490000241
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(XIII)的化合物：
Figure BDA0001049019490000242
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(XIV)的化合物：
Figure BDA0001049019490000243
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(XV)的化合物：
Figure BDA0001049019490000244
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(XVI)的化合物：
Figure BDA0001049019490000251
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
本发明的化合物包括具有式(XVII)的化合物：
Figure BDA0001049019490000252
包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、药物前体和复合物。
在一些实施方式中，X1是CR4a。
在一些实施方式中，X1是N。
在一些实施方式中，X2是CR4a。
在一些实施方式中，X2是N。
在一些实施方式中，X3是CR4a。
在一些实施方式中，X3是N。
在一些实施方式中，R1是任选地取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方式中，R1是任选地取代的C3-6支链烷基。
在一些实施方式中，R1是任选地取代的C3-6环烷基。
在一些实施方式中，R1是任选地取代的杂芳基甲基。
在一些实施方式中，R1是任选地取代的苯基。
在一些实施方式中，R1是任选地取代的杂芳基。
在一些实施方式中，R1是任选地取代的苄基。
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0001049019490000253
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0001049019490000254
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0001049019490000261
在一些实施方式中，R2是氢。
在一些实施方式中，R2是NR10aR10b。
在一些实施方式中，R2是氟。
在一些实施方式中，R2是任选地取代的苯基。在一些实施方式中，R2是任选地取代的杂芳基。在一些实施方式中，R2是
Figure BDA0001049019490000262
在一些实施方式中，R2是
Figure BDA0001049019490000263
在一些实施方式中，R2是
Figure BDA0001049019490000264
在一些实施方式中，R3是CO2R4d。
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0001049019490000265
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0001049019490000266
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0001049019490000267
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0001049019490000268
在一些实施方式中，R4a是氟。
在一些实施方式中，R4a是氯。
在一些实施方式中，R4a是溴。
在一些实施方式中，R4a是碘。
在一些实施方式中，R4a是氢。
在一些实施方式中，R4b是氟。
在一些实施方式中，R4b是氯。
在一些实施方式中，R4b是溴。
在一些实施方式中，R4b是碘。
在一些实施方式中，R4b是氢。
在一些实施方式中，R4c是氟。
在一些实施方式中，R4c是氯。
在一些实施方式中，R4c是溴。
在一些实施方式中，R4c是碘。
在一些实施方式中，R4c是氢。
在一些实施方式中，R4d是氢。
在一些实施方式中，R4d是任选地取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方式中，R4d是任选地取代的C3-6支链烷基。
在一些实施方式中，R5是氢。
在一些实施方式中，R5是任选地取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方式中，R5是任选地取代的C3-6支链烷基。
在一些实施方式中，R6是氢。
在一些实施方式中，R6是任选地取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方式中，R6是任选地取代的C3-6支链烷基。
在一些实施方式中，R7是氢。
在一些实施方式中，R7是任选地取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方式中，R7是任选地取代的C3-6支链烷基。
在一些实施方式中，R8a是氢。
在一些实施方式中，R8a是任选地取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方式中，R8a是任选地取代的C3-6支链烷基。
在一些实施方式中，R8b是氢。
在一些实施方式中，R8b是任选地取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方式中，R8b是任选地取代的C3-6支链烷基。
在一些实施方式中，R8c是氢。
在一些实施方式中，R8c是任选地取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方式中，R8c是任选地取代的C3-6支链烷基。
在一些实施方式中，R8d是氢。
在一些实施方式中，R8d是任选地取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方式中，R8d是任选地取代的C3-6支链烷基。
在一些实施方式中，R9a是氢。
在一些实施方式中，R9a是任选地取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方式中，R9a是任选地取代的C3-6支链烷基。
在一些实施方式中，R9b是氢。
在一些实施方式中，R9b是任选地取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方式中，R9b是任选地取代的C3-6支链烷基。
在一些实施方式中，R9c是氢。
在一些实施方式中，R9c是任选地取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方式中，R9c是任选地取代的C3-6支链烷基。
在一些实施方式中，R9d是氢。
在一些实施方式中，R9d是任选地取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方式中，R9d是任选地取代的C3-6支链烷基。
在一些实施方式中，R10a是氢。
在一些实施方式中，R10a是任选地取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方式中，R10a是任选地取代的C3-6支链烷基。
在一些实施方式中，R10b是氢。
在一些实施方式中，R10b是任选地取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方式中，R10b是任选地取代的C3-6支链烷基。
在一些实施方式中，L1是
Figure BDA0001049019490000281
在一些实施方式中，L1是
Figure BDA0001049019490000282
在一些实施方式中，L1是(CH2)n。
在一些实施方式中，L2是NH。
在一些实施方式中，L2是(CH2)m。
在一些实施方式中，L2是
Figure BDA0001049019490000283
其中“**”指R2的连接点。
在一些实施方式中，m是0。
在一些实施方式中，m是1。
在一些实施方式中，m是2。
在一些实施方式中，m是3。
在一些实施方式中，n是0。
在一些实施方式中，n是1。
在一些实施方式中，n是2。
在一些实施方式中，n是3。
示例性实施方式包括具有式(XVIII)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
Figure BDA0001049019490000284
Figure BDA0001049019490000291
其中在本文中，R1、R2和m的非限制性实例在下面的表1中限定。
表1：
Figure BDA0001049019490000292
Figure BDA0001049019490000301
Figure BDA0001049019490000311
Figure BDA0001049019490000321
Figure BDA0001049019490000331
Figure BDA0001049019490000341
Figure BDA0001049019490000351
Figure BDA0001049019490000361
Figure BDA0001049019490000371
Figure BDA0001049019490000381
Figure BDA0001049019490000391
Figure BDA0001049019490000401
Figure BDA0001049019490000411
Figure BDA0001049019490000421
Figure BDA0001049019490000431
Figure BDA0001049019490000441
Figure BDA0001049019490000451
Figure BDA0001049019490000461
Figure BDA0001049019490000471
Figure BDA0001049019490000481
Figure BDA0001049019490000491
Figure BDA0001049019490000501
Figure BDA0001049019490000511
Figure BDA0001049019490000521
Figure BDA0001049019490000531
Figure BDA0001049019490000541
Figure BDA0001049019490000551
Figure BDA0001049019490000561
Figure BDA0001049019490000571
Figure BDA0001049019490000581
Figure BDA0001049019490000591
Figure BDA0001049019490000601
Figure BDA0001049019490000611
Figure BDA0001049019490000621
Figure BDA0001049019490000631
Figure BDA0001049019490000641
Figure BDA0001049019490000651
Figure BDA0001049019490000661
示例性实施方式包括具有式(XIX)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
Figure BDA0001049019490000662
其中在本文中，R1、R2、R3和m的非限制性实例在下面的表2中限定。
表2：
Figure BDA0001049019490000671
Figure BDA0001049019490000681
Figure BDA0001049019490000691
Figure BDA0001049019490000701
Figure BDA0001049019490000711
Figure BDA0001049019490000721
示例性实施方式包括具有式(XX)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
Figure BDA0001049019490000722
其中在本文中，R1和R2的非限制性实例在下面的表3中限定。
表3：
条目 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> 条目 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup>
1 苯基 N-吡咯基 9 苯基 3-羟基苯基
2 4-氟苯基 N-吡咯基 10 4-氟苯基 3-羟基苯基
3 甲氧基甲基 N-吡咯基 11 甲氧基甲基 3-羟基苯基
4 吲哚-6-基 N-吡咯基 12 吲哚-6-基 3-羟基苯基
5 苯基 吲哚-6-基 13 苯基 N-吡咯烷基
6 4-氟苯基 吲哚-6-基 14 4-氟苯基 N-吡咯烷基
7 甲氧基甲基 吲哚-6-基 15 甲氧基甲基 N-吡咯烷基
8 吲哚-6-基 吲哚-6-基 16 吲哚-6-基 N-吡咯烷基
示例性实施方式包括具有式(XXI)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
Figure BDA0001049019490000731
其中在本文中，R1和R2的非限制性实例在下面的表4中限定。
表4：
条目 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> 条目 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup>
1 苯基 N-吡咯基 9 苯基 3-羟基苯基
2 4-氟苯基 N-吡咯基 10 4-氟苯基 3-羟基苯基
3 甲氧基甲基 N-吡咯基 11 甲氧基甲基 3-羟基苯基
4 吲哚-6-基 N-吡咯基 12 吲哚-6-基 3-羟基苯基
5 苯基 吲哚-6-基 13 苯基 N-吡咯烷基
6 4-氟苯基 吲哚-6-基 14 4-氟苯基 N-吡咯烷基
7 甲氧基甲基 吲哚-6-基 15 甲氧基甲基 N-吡咯烷基
8 吲哚-6-基 吲哚-6-基 16 吲哚-6-基 N-吡咯烷基
示例性实施方式包括具有式(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐形式：
Figure BDA0001049019490000732
其中在本文中，R1、R2、X1、X2和X3的非限制性实例在下面的表5中限定。
表5：
Figure BDA0001049019490000733
Figure BDA0001049019490000741
为了本发明的目的，由外消旋的式描述的化合物将同样很好地代表两个对映体中的任一个或其混合物，或者在第二手性中心存在的情况下，所有非对映体。
为了表明本发明的化合物在本文中被命名和被提及的方式的目的，具有下式的化合物：
Figure BDA0001049019490000751
具有化学名称3-(3-甲基氨磺酰-苯基乙炔基)-2-吡咯-1-基-苯甲酸。
为了表明本发明的化合物在本文中被命名和被提及的方式的目的，具有下式的化合物：
Figure BDA0001049019490000752
具有化学名称3-[2-(1H-吲哚-5-基)乙炔基]苯甲酸。
为了表明本发明的化合物在本文中被命名和被提及的方式的目的，具有下式的化合物：
Figure BDA0001049019490000753
具有化学名称2-氨基-3-[2-(1H-吲哚-6-基)乙炔基]苯甲酸。
为了表明本发明的化合物在本文中被命名和被提及的方式的目的，具有下式的化合物：
Figure BDA0001049019490000754
具有化学名称3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸。
为了表明本发明的化合物在本文中被命名和被提及的方式的目的，具有下式的化合物：
Figure BDA0001049019490000755
具有化学名称3-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸。
为了本发明的目的，由外消旋的式描述的化合物将同样很好地代表具有该式的两个对映体中的任一个或其混合物，或者在第二手性中心存在的情况下，所有非对映体。
在本文提供的所有的实施方式中，适合的任选的取代基的实例不意欲限制本发明的范围。本发明的化合物可以包含本文提供的任何取代基，或取代基的组合。
方法
本教导的化合物可以根据本文概述的过程，由市售的起始原料、文献中已知的化合物、或容易制备的中间体，通过采用标准合成方法和本领域技术人员已知的过程制备。用于制备有机分子和官能团转变的标准合成方法和过程以及操作可以容易地由相关科学文献或者由本领域中的标准教科书获得。将理解，在给出通常的或优选的方法条件(即，反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可使用其它方法条件，除非另有说明。最优反应条件可以根据所使用的具体反应物或溶剂改变，但是这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化过程确定。有机合成领域技术人员将认识到，为了优化本文描述的化合物的形成的目的，所提出的合成步骤的种类和顺序可以改变。
本文描述的方法可以根据本领域已知的任何适合的方法监测。例如，产品形成可以通过光谱学方式——例如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV可见的)、质谱法——监测，或通过色谱法——比如，高压液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、凝胶渗透色谱法(GPC)、或薄层色谱法(TLC)——监测。
化合物的制备可以包括不同化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的需要以及适合的保护基团的选择可以容易地由本领域技术人员确定。保护基团的化学性质可以在例如Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版(Wiley&Sons,1991)，和随后的版本中发现，其所有公开内容出于所有目的通过引用并入本文。
本文描述的反应或方法可以在有机合成领域技术人员可以容易选择的适合的溶剂中进行。适合的溶剂通常在反应进行的温度——即，范围在溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度内的温度——下基本上不与反应物、中间体、和/或产物反应。给定反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。可以根据具体的反应步骤选择适合的溶剂。
这些教导的化合物可以通过有机化学领域中已知的方法制备。这些教导的化合物的制备中使用的试剂可以商业地获得或者可以通过文献中描述的标准过程制备。例如，本发明的化合物可以根据一般合成方案中阐明的方法制备：
用于制备化合物的一般合成方案
本发明的化合物的制备中使用的试剂可以商业地获得或者可以通过文献中描述的标准过程制备。根据本发明，种类中的化合物可以通过下面的反应方案中的一个生产。
式(I)中的化合物可以根据方案1-21中概述的方法制备。
Figure BDA0001049019490000771
因此，式(1)的适当地取代的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——与式(2)的适当地取代的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在酸的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(3)的化合物，所述酸比如盐酸、硫酸、三氟乙酸等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000773
烷、二氯甲烷等。可选地，式(1)的化合物可以与三甲基甲硅烷基重氮甲烷在有机溶剂中反应以得到式(3)的化合物，有机溶剂比如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000774
烷、N,N-二甲基甲酰胺等。式(3)的化合物然后与式(4)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在催化剂比如4-氯吡啶盐酸盐的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(5)的化合物，所述有机溶剂比如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000775
烷、N,N-二甲基甲酰胺等。可选地，式(3)的化合物与式(6)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在酸存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(5)的化合物，所述酸比如盐酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000776
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。
Figure BDA0001049019490000772
式(5)的化合物与式(7)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(8)的化合物，所述碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000783
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。可选地，式(5)的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(9)的化合物，所述碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000784
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(9)的化合物然后通过使式(9)的化合物与氟化物来源比如四丁基氟化铵等在有机溶剂中反应去除三甲基甲硅烷基部分而脱保护以得到式(10)的化合物，所述有机溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000785
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(10)的化合物与式(11)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(8)的化合物，在式(11)中，X是氯、溴、碘、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000786
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(8)的化合物与碱在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(12)的化合物，所述碱比如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000781
烷等。
Figure BDA0001049019490000782
式(13)的化合物与式(7)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(14)的化合物，所述碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000793
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。可选地，式(13)的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔在碱和钯催化剂存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(15)的化合物，所述碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000794
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(15)的化合物然后通过使式(15)的化合物与氟化物来源比如四丁基氟化铵等在有机溶剂中反应去除三甲基甲硅烷基部分而脱保护以得到式(16)的化合物，所述有机溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000795
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(16)的化合物与式(11)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(14)的化合物，在式(11)中，X是氯、溴、碘、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000796
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(14)的化合物与碱在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(17)的化合物，所述碱比如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000797
烷等。
Figure BDA0001049019490000791
式(18)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——与亚硝酸钠在酸存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热，所述酸比如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000792
烷等。进一步与式(19)的化合物在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(20)的化合物，在式(19)中，M是金属，比如钠、钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000798
烷等。式(20)的化合物与式(2)的适合地取代的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在酸存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(21)的化合物，酸比如盐酸、硫酸、三氟乙酸等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000802
烷、二氯甲烷等。可选地，式(20)的化合物可以与三甲基甲硅烷基重氮甲烷在有机溶剂中反应以得到式(21)的化合物，有机溶剂比如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000803
烷、N,N-二甲基甲酰胺等。式(21)的化合物与式(22)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在钯催化剂和碱的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(23)的化合物，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000804
烷、1,2-二甲氧基乙烷等。
Figure BDA0001049019490000801
式(24)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——与式(2)的适合地取代的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在酸的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(25)的化合物，酸比如盐酸、硫酸、三氟乙酸等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000805
烷、二氯甲烷等。可选地，式(24)的化合物可以与三甲基甲硅烷基重氮甲烷在有机溶剂中反应以得到式(25)的化合物，有机溶剂比如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000806
烷、N,N-二甲基甲酰胺等。式(25)的化合物与式(7)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(26)的化合物，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000807
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。可选地，式(25)的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(27)的化合物，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000813
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(27)的化合物然后通过使式(27)的化合物与氟化物来源比如四丁基氟化铵等在有机溶剂中反应去除三甲基甲硅烷基部分而脱保护以得到式(28)的化合物，所述有机溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000814
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(28)的化合物与式(11)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(26)的化合物，在式(11)中，X是氯、溴、碘、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000815
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。
Figure BDA0001049019490000811
式(26)的化合物与式(22)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在钯催化剂和碱的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(29)的化合物，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000816
烷、1,2-二甲氧基乙烷等。式(29)的化合物与碱在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(30)的化合物，碱比如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000817
烷等。
Figure BDA0001049019490000812
式(31)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——与式(2)的适合地取代的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在酸存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(32)的化合物，酸比如盐酸、硫酸、三氟乙酸等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000818
烷、二氯甲烷等。可选地，式(31)的化合物可以与三甲基甲硅烷基重氮甲烷在有机溶剂中反应以得到式(32)的化合物，有机溶剂比如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000819
烷N,N-二甲基甲酰胺等。式(32)的化合物与式(22)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在钯催化剂和碱的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(33)的化合物，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000822
烷、1,2-二甲氧基乙烷等。
Figure BDA0001049019490000821
式(33)的化合物与氢气在催化剂的存在下在有机溶剂中反应以得到式(34)的化合物，催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000823
烷等。式(34)的化合物与亚硝酸钠在酸存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热，所述酸比如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000824
烷等。进一步与式(19)的化合物在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(35)的化合物，在式(19)中，M是金属，比如钠、钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000825
烷等。式(35)的化合物与式(7)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(36)的化合物，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000826
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。可选地，式(35)的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(37)的化合物，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000827
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(37)的化合物然后通过使式(37)的化合物与氟化物来源比如四丁基氟化铵等在有机溶剂中反应去除三甲基甲硅烷基部分而脱保护以得到式(38)的化合物，所述有机溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000828
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(38)的化合物与式(11)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(36)的化合物，在式(11)中，X是氯、溴、碘、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000832
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。
Figure BDA0001049019490000831
式(39)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——与式(40)的化合物在碱存在下在有机溶剂中反应以得到式(41)的化合物，在式(40)中，PG是叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000833
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(41)的化合物与式(7)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(42)的化合物，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000834
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。可选地，式(41)的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(43)的化合物，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000835
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(43)的化合物然后通过使式(43)的化合物与氟化物来源比如四丁基氟化铵等在有机溶剂中反应去除三甲基甲硅烷基部分而脱保护以得到式(44)的化合物，所述有机溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000836
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(44)的化合物与式(11)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(42)的化合物，在式(11)中，X是氯、溴、碘、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000843
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。
Figure BDA0001049019490000841
式(42)的化合物通过氟来源或碱在有机溶剂中脱保护以得到式(44)的化合物，氟来源比如四丁基氟化铵，碱比如含水碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000844
烷等。式(44)的化合物与三氟甲磺酸酐在有机溶剂中任选地在碱的存在下反应以得到式(45)的化合物，有机溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000845
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等。式(45)的化合物与式(22)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在钯催化剂和碱的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(46)的化合物，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000846
烷、1,2-二甲氧基乙烷等。式(46)的化合物然后与酸在溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(47)的化合物，酸比如盐酸、硫酸等，溶剂比如水、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000847
烷等。可选地，式(46)的化合物与碱在溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(47)的化合物，碱比如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，溶剂比如水、甲醇、乙醇、NN-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0001049019490000848
烷等。
Figure BDA0001049019490000842
式(48)的化合物与式(22a)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在钯催化剂和碱的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(49)的化合物，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000852
烷等。式(49)的化合物与碱在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(50)的化合物，碱比如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000853
烷等。
Figure BDA0001049019490000851
式(49)的化合物与式(51)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在钯催化剂和碱的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(52)的化合物，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000854
烷等。式(52)的化合物与碱在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(53)的化合物，碱比如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000855
烷等。可选地，式(52)的化合物与氢气在催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(54)的化合物，催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000856
烷等。式(54)的化合物与碱在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(55)的化合物，碱比如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000857
烷等。
Figure BDA0001049019490000861
式(56)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——首先与氯磺酰异氰酸酯和叔丁醇在碱的存在下在溶剂中反应，然后通过用酸在有机溶剂中处理而脱保护以得到式(57)的化合物，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，溶剂比如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000863
烷等，酸比如盐酸、三氟乙酸等，有机溶剂比如乙酸乙酯、二氯甲烷等。式(57)的化合物与式(58)的化合物在偶联剂的存在下在有机溶剂中，任选地在碱的存在下，任选地在4-N,N-二甲基氨基吡啶的存在下反应以得到式(59)的化合物，偶联剂比如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)-磷
Figure BDA0001049019490000864
六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷并磷
Figure BDA0001049019490000865
六氟磷酸盐等，有机溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000866
烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等。
Figure BDA0001049019490000862
可选地，式(58)的化合物与式(60)的化合物在偶联剂的存在下在有机溶剂中，任选地在碱的存在下，任选地在4-N,N-二甲基氨基吡啶的存在下反应以得到式(61)的化合物，偶联剂比如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)-磷
Figure BDA0001049019490000867
六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷并磷
Figure BDA0001049019490000868
六氟磷酸盐等，有机溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000869
烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等。
Figure BDA0001049019490000871
式(62)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——与氯磺酰基异氰酸酯在三氯化铝的存在下在硝基乙烷中反应以得到式(63)的化合物。式(63)的化合物与酸，任选地在有机溶剂中反应以得到式(64)的化合物，酸比如盐酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸等，有机溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000873
烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇等。式(64)的化合物与式(65)的化合物在盐酸吡啶的存在下，任选地在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(66)的化合物，有机溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000874
烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇等。式(66)的化合物与式(7)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(67)的化合物，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000875
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(67)的化合物与式(68)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在偶联剂的存在下在有机溶剂中，任选地在碱存在下，任选地在4-N,N-二甲基氨基吡啶的存在下反应以得到式(69)的化合物，偶联剂比如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)-磷
Figure BDA0001049019490000876
六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷并磷
Figure BDA0001049019490000877
六氟磷酸盐等，有机溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000878
烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等。
Figure BDA0001049019490000872
式(70)的化合物与式(71)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱的存在下在有机溶剂中反应以得到式(72)的化合物，在式(71)中，X是氯、溴、碘、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，有机溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000883
烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(72)的化合物与碱在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(73)的化合物，碱比如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000884
烷等。
Figure BDA0001049019490000881
式(74)的化合物与式(75)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱的存在下在有机溶剂中反应以得到式(76)的化合物，在式(75)中，X是氯、溴、碘、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，有机溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000885
烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(76)的化合物然后与酸在溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(77)的化合物，酸比如盐酸、硫酸等，溶剂比如水、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000886
烷等。可选地，式(76)的化合物与碱在溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(77)的化合物，碱比如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，溶剂比如水、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000887
烷等。
Figure BDA0001049019490000882
式(78)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——与亚硝酸钠在酸的存在下，任选地在比如水、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000888
烷等的溶剂中反应，然后与叠氮化钠在比如水、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000889
烷等的溶剂中反应以得到式(79)的化合物，酸比如盐酸、硫酸、四氟硼酸等。式(79)的化合物与式(80)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(81)的化合物，催化剂比如抗坏血酸钠和硫酸铜等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000892
烷等。式(81)的化合物与式(7)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(82)的化合物，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000893
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(82)的化合物与碱在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(83)的化合物，碱比如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000894
烷等。
Figure BDA0001049019490000891
式(84)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——与式(7)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(85)的化合物，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000895
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。可选地，式(84)的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(86)的化合物，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000896
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。式(86)的化合物然后通过使式(86)的化合物与氟化物来源比如四丁基氟化铵等在有机溶剂中反应去除三甲基甲硅烷基部分而脱保护以得到式(87)的化合物，所述有机溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000897
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等。可选地，式(86)的化合物与氟化氢在碱的存在下，任选地在溶剂中反应以得到式(87)的化合物，碱比如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺等，溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000898
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等。可选地，式(86)的化合物与碱在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(87)的化合物，碱比如含水氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000903
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等。式(87)的化合物与式(11)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱和钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(85)的化合物，在式(11)中，X是离去基团，比如氯、溴、碘、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000904
烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。
Figure BDA0001049019490000901
式(88)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——与式(89)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在偶联剂的存在下在有机溶剂中，任选地在碱存在下，任选地在4-N,N-二甲基氨基吡啶的存在下反应以得到式(90)的化合物，偶联剂比如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)-磷
Figure BDA0001049019490000905
六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷并磷
Figure BDA0001049019490000906
六氟磷酸盐等，有机溶剂比如四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000907
烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇等，碱比如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等。式(90)的化合物与碱在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(91)的化合物，碱比如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，有机溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000908
烷等。可选地，式(90)的化合物与酸，任选地在溶剂的存在下反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(91)的化合物，酸比如三氟乙酸、盐酸、硫酸等，溶剂比如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000909
烷、二氯甲烷等。
Figure BDA0001049019490000902
式(26)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——与式(92)的化合物——已知化合物或者通过已知方法制备的化合物——在碱和铜催化剂或钯催化剂的存在下在有机溶剂中反应，任选地加热、任选地利用微波辐射加热以得到式(93)的化合物，碱比如磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钠等，铜催化剂比如碘化亚铜等，钯催化剂比如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯化钯(II)等，有机溶剂比N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001049019490000913
烷、甲苯、1,2-二氯乙烷等。
下面提供的实施例提供了用于制备本发明的示例性化合物的代表性方法。为了制备本发明的化合物，熟练的从业者将知道如何取代本领域技术人员已知的适合的试剂、起始原料和纯化方法。
1H-NMR波谱获得自Varian Mercury 300-MHz NMR。纯度(％)和质谱数据利用WatersAlliance 2695HPLC/MS(Waters Symmetry C18,4.6x75mm,3.5μm)以及210-400nm的2996二极管阵列检测器测定。
实施例
实施例1-177提供了制备式(I)的代表性化合物的方法。为了制备本发明的另外的化合物，熟练的从业者将知道如何取代本领域技术人员已知的适合的试剂、起始原料和纯化方法。制备型HPLC纯化在15分钟内利用5-95％乙腈在水(含有0.1％三氟乙酸)中的梯度。
实施例1：合成3-(3-甲基氨磺酰-苯基乙炔基)-2-吡咯-1-基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490000911
2-氨基-3-溴-苯甲酸甲酯：将2-氨基-3-溴-苯甲酸(5g,23mmol)溶于甲醇(30mL)，逐滴加入浓硫酸(1mL)并且使反应混合物在80℃下回流24小时，使其冷却至环境温度然后在减压下浓缩。残留物用水(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液碱化，用乙酸乙酯(20mLx 3)萃取。将有机层干燥(无水硫酸镁)，浓缩并通过柱层析法通过硅胶柱(80g)用乙酸乙酯/己烷(10％)洗脱进行纯化以得到为无色油的产物(5g,95％)。
Figure BDA0001049019490000912
3-溴-2-吡咯-1-基-苯甲酸甲酯：将2,5-二甲氧基-四氢呋喃(1.7g,13mmol)和4-氯吡啶盐酸盐(2g,13mmol)在无水1,4-二
Figure BDA0001049019490000914
烷(30mL)中混合并在室温下搅拌15分钟。向溶液中加入2-氨基-3-溴-苯甲酸甲酯(3g,13mmol)并且使反应混合物在120℃下回流2小时。在冷却至环境温度之后，粗品混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。滤液被浓缩并通过柱层析法通过硅胶柱(80g)用乙酸乙酯/己烷(10％-20％)洗脱进行纯化以得到为白色固体的产物(3.2g,87％)。
Figure BDA0001049019490000921
3-乙炔基-2-吡咯-1-基-苯甲酸甲酯：向耐压烧瓶中加入3-溴-2-吡咯-1-基-苯甲酸甲酯(4g,14.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(501mg,0.71mmol)和CuI(270mg,1.42mmol)在三乙胺(40mL)中的混合物，混合物用N2脱气10分钟，加入三甲基甲硅烷基乙炔(10mL)并且使混合物进一步脱气3分钟。烧瓶用PTFE塞密封并在86℃下加热17小时。在冷却至环境温度之后，粗品混合物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。滤液被浓缩并通过柱层析法通过硅胶柱(80g)用乙酸乙酯/己烷(5％-20％)洗脱进行纯化以得到固体中间体。将该固体中间体溶于四氢呋喃(20mL)，加入四丁基氟化铵(1N在THF中,20mL,20mmol)并且使反应混合物搅拌10分钟并浓缩。残留物通过柱层析法通过硅胶柱(80g)用乙酸乙酯/己烷(10％-20％)洗脱进行纯化以得到为白色固体的产物(1.7g,53％，2步)。
Figure BDA0001049019490000922
3-(3-甲基氨磺酰-苯基乙炔基)-2-吡咯-1-基-苯甲酸：使3-乙炔基-2-吡咯-1-基-苯甲酸甲酯(40mg,0.18mmol)、3-溴-N-甲基-苯磺酰胺(90mg,0.36mmol)、四(三苯基膦)钯(21mg,0.018mmol)和碘化亚铜(6.8mg,0.036mmol)、碳酸钾(50mg,0.36mmol)在1,2-二甲氧基乙烷/水(1mL/0.2mL)中的混合物用N2脱气5分钟，然后在60℃下加热4小时。在冷却至环境温度之后，将粗品混合物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。滤液被浓缩并通过制备型薄层色谱法用乙酸乙酯/己烷(30％)洗脱进行纯化以得到酯中间体。向四氢呋喃/甲醇(1mL/0.2mL)中的酯中间体加入氢氧化钠溶液(2N在水中,0.2mL,0.4mmol)并且使溶液在室温下搅拌18小时。加入1N盐酸溶液直到pH＝1，并且反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到19mg(28％，2步)为白色固体的纯产物。1H NMR(CDCl3)δ7.87(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.82-7.72(m,3H),7.49-7.30(m,3H),6.88(t,J＝2.2Hz,2H),6.34(t,J＝2.2Hz,2H),2.6(s,3H)。MS(ESI)m/z 380.9(M+1)+。
实施例2：合成3-(1H-吲哚-3-基乙炔基)-2-吡咯-1-基-苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000923
3-(1H-吲哚-3-基乙炔基)-2-吡咯-1-基-苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1HNMR(CDCl3)δ7.87(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.82-7.72(m,3H),7.49-7.30(m,3H),6.88(t,J＝2.2Hz,2H),6.34(t,J＝2.2Hz,2H),2.6(s,3H)。MS(ESI)m/z 380.9(M+1)+。
实施例3：合成3-[2-(3-甲烷亚磺酰氨基苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000931
3-[2-(3-甲烷亚磺酰氨基苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.84(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.74(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.28–7.08(m,4H),6.88((t,J＝2.1Hz,2H),6.33(t,J＝2.1Hz,2H),2.65(s,3H)。MS(ESI)m/z 380.9(M+1)+。
实施例4：合成2-(1H-吡咯-1-基)-3-[2-(3-氨磺酰苯基)乙炔基]苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000932
2-(1H-吡咯-1-基)-3-[2-(3-氨磺酰苯基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.97-7.82(m,3H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.38(m,3H),6.89(t,J＝2.1Hz,2H),6.35(t,J＝2.1Hz,2H)。MS(ESI)m/z 366.9(M+1)+。
实施例5：合成3-[2-(3-氨基甲酰基苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000933
3-[2-(3-氨基甲酰基苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.84(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.82–7.72(m,3H),7.50–7.25(m,3H),6.88(t,J＝2.1Hz,2H),6.33(t,J＝2.1Hz,2H)。MS(ESI)m/z 330.9(M+1)+。
实施例6：合成3-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000934
3-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.24(s,1H),8.05(d,J＝9.1Hz,1H),7.92-7.83(m,2H),7.74-7.64(m,2H),7.51-7.43(m,2H),6.85(t,J＝2.1Hz,2H),6.33(t,J＝2.1Hz,2H)。MS(ESI)m/z 328.0(M+1)+。
实施例7：合成3-[2-(2-羟基吡啶-4-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000941
3-[2-(2-羟基吡啶-4-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.19(br.s.,1H),8.03(br.s.,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.86(t,J＝2.1Hz,2H),6.34(t,J＝2.1Hz,2H)。MS(ESI)m/z 305.0(M+1)+。
实施例8：合成3-[2-(1H-吲唑-6-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000942
3-[2-(1H-吲唑-6-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.02(br.S.,1H),7.85(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.78(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.70-7.59(m,3H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(t,J＝2.1Hz,2H),6.37(t,J＝2.1Hz,2H)。MS(ESI)m/z 328.0(M+1)+。
实施例9：3-{2-[3-(3,3-二甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000943
3-{2-[3-(3,3-二甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：向压力管中加入3-溴-2-吡咯-1-基-苯甲酸甲酯(50mg,0.18mmol)、1-(3-乙炔基-苯基)-3,3-二甲基-氮杂环丁烷-2-酮(71mg,0.28mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(12.6mg,0.018mmol)和CuI(6.9mg,0.036mmol)在三乙胺(1mL)中的混合物。使混合物利用N2脱气10分钟，然后在90℃下加热17小时。在冷却至环境温度之后，粗品混合物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。滤液被浓缩并通过柱层析法通过制备型薄层色谱用乙酸乙酯/己烷(30％)洗脱进行纯化以得到固体中间体。向四氢呋喃/甲醇(1mL/0.2mL)中的中间体加入氢氧化钠溶液(2N在水中,0.2mL,0.4mmol)并使溶液在室温下搅拌18小时。逐滴加入1N盐酸水溶液直到pH＝1，并且反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到12mg(17％，2步)为黄色固体的纯产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.85(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.74(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.53-7.35(m,2H),7.34-7.22(m,1H),7.15(t,J＝5.0Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(t,J＝2.1Hz,2H),6.35(t,J＝2.1Hz,2H),3.44(s,2H),2.56(s,6H)。MS(ESI)m/z 385.1(M+1)+。
实施例10：合成3-(2-{3-[(2-羧基-2,2-二甲基乙基)氨基]苯基}乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000951
3-(2-{3-[(2-羧基-2,2-二甲基乙基)氨基]苯基}乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸在纯化实施例9中被分离为第二产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(t,J＝7.7Hz,1H),6.88(t,J＝2.1Hz,2H),6.75-6.58(m,3H),6.33(t,J＝2.1Hz,2H),3.22(s,2H),1.30(s,6H)。MS(ESI)m/z 403.1(M+1)+。
实施例11：合成3-(2-{咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000952
3-(2-{咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝13.1(br.s.,1H),9.15(d,J＝1.5Hz,1H),8.12-8.04(m,2H),7.95-7.89(m,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),6.97(t,J＝2.2Hz,2H),6.30(t,J＝2.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z 328.9(M+1)+。
实施例12：合成3-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000953
3-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.94(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.91-7.84(m,2H),7.81(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.58–7.50(m,2H),7.07(t,J＝6.9Hz,1H),6.89(t,J＝2.1Hz,2H),6.40(t,J＝2.1Hz,2H)。MS(ESI)m/z 328.0(M+1)+。
实施例13：合成3-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基}乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000954
3-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基}乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.14(d,J＝9.1Hz,1H),8.03(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.89(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.81(d,J＝4.1Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),7.38-7.30(m,2H),6.89(t,J＝2.0Hz,2H),6.41(t,J＝2.0Hz,2H)。MS(ESI)m/z 328.0(M+1)+。
实施例14：合成2-(1H-吡咯-1-基)-3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000961
2-(1H-吡咯-1-基)-3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}乙炔基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.15(br.s.,1H),8.01(s,1H),7.87(s,1H),7.74(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.67(dd,J＝1.6,7.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),6.83(t,J＝2.2Hz,2H),6.46-6.31(m,1H),6.27(t,J＝2.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z328.0(M+1)+。
实施例15：合成3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000962
3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.81(dt,J＝1.5,7.8Hz,2H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.22-7.07(m,3H),6.94(t,J＝2.2Hz,2H),6.43(d,J＝3.2Hz,2H),6.35(t,J＝2.2Hz,2H),3.79(s,3H)。MS(ESI)m/z 341.0(M+1)+。
实施例16：合成3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000963
3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.87-7.55(m,3H),7.53-7.40(m,1H),7.27-7.19(m,2H),7.05(d,J＝2.9Hz,1H),7.00-6.85(m,2H),6.46(d,J＝2.9Hz,1H),6.40–6.25(m,2H),3.78(s,3H)。MS(ESI)m/z 341.0(M+1)+。
实施例17：合成3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000971
3-[2-(1-苯并噻吩-6-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.90(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.82-7.75(m,3H),7.52-7.41(m,2H),7.32-7.28(m,2H),6.91(t,J＝2.1Hz,2H),6.40(t,J＝2.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z344.0(M+1)+。
实施例18：合成3-[2-(1H-吲哚-7-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490000972
3-[2-(1H-吲哚-7-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.24(br.s.,1H),7.89(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.83(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.35-7.26(m,1H),7.18(t,J＝2.8Hz,1H),7.04(t,J＝7.7Hz,1H),6.97(t,J＝2.2Hz,2H),6.56-6.43(m,3H)。MS(ESI)m/z 327.0(M+1)+。
实施例19：合成3-{2-[2-(羟基甲基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000973
3-{2-[2-(羟基甲基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝7.81(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.74(dd,J＝1.4,7.6Hz,1H),7.60-7.34(m,3H),7.30-7.19(m,2H),6.87(t,J＝2.2Hz,2H),6.20(t,J＝2.2Hz,2H),5.18(t,J＝5.6Hz,1H),4.45(d,J＝5.0Hz,2H)。MS(ESI)m/z 317.9(M+1)+。
实施例20：合成3-{2-[4-(羟基甲基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000974
3-{2-[4-(羟基甲基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.82(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.73(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.35–7.27(m,4H),6.88(t,J＝2.1Hz,2H),6.33(t,J＝2.1Hz,2H),4.64(s,2H)。MS(ESI)m/z 317.9(M+1)+。
实施例21：合成2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-[2-(4-甲基苯基)乙炔基]苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000981
3-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-苯甲酸：将2-氨基-3-溴-苯甲酸(2g,9.26mmol)在己烷-2,5-二酮(20mL)中的混合物在100℃下加热3天，使其冷却至环境温度，然后在水和乙酸乙酯之间分层。使有机层干燥(无水硫酸镁)，浓缩并通过HPLC纯化以得到固体产物(1.6g,59％)。
Figure BDA0001049019490000982
3-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-苯甲酸甲酯：向3-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-苯甲酸(1.4g,4.8mmol)在乙醚(30mL)和甲醇(10mL)的溶液中在0℃下逐滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M在己烷中,4.8mL,9.5mmol)。在加入之后，使反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入乙酸(0.2mL)以淬灭反应，浓缩溶液并通过柱层析法通过用乙酸乙酯/己烷(10％)洗脱进行纯化以得到期望的产物3-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-苯甲酸甲酯，为固体。
Figure BDA0001049019490000983
2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-3-对甲苯基乙炔基-苯甲酸：向压力管中加入3-溴-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-苯甲酸甲酯(40mg,0.13mmol)、1-乙炔基-4-甲基-苯(75mg,0.65mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.1mg,0.013mmol)和CuI(5mg,0.026mmol)在三乙胺(1mL)中的混合物。混合物用N2脱气10分钟，然后在90℃下加热17小时。冷却至环境温度之后，粗品混合物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液并通过柱层析法通过制备型薄层色谱用乙酸乙酯/己烷(20％)洗脱以得到固体。向在四氢呋喃/甲醇(1mL/0.2mL)中的固体加入氢氧化钠溶液(2N在水中,0.2mL,0.4mmol)并且使溶液在室温下搅拌18小时。逐滴加入1N盐酸水溶液直到pH＝1，并且反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到6mg(14％，2步)为棕色固体的纯产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.07(dd,J＝1.8,7.9Hz,1H),7.80(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.26-7.07(m,4H),5.98(s,2H),3.98(s,2H),2.33(s,3H),1.97(s,6H)。MS(ESI)m/z 330.0(M+1)+。
实施例22：合成2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000991
2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例21相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.06(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.80(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(t,J＝7.9Hz,1H),6.91-6.70(m,3H),5.98(s,2H),5.61(br.s.,1H),1.97(s,6H)。MS(ESI)m/z 332.1(M+1)+。
实施例23：合成3-[2-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000992
3-[2-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。MS(ESI)m/z 332.1(M-H2O)+。
实施例24：合成3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000993
3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。MS(ESI)m/z 292.0(M+1)+。
实施例25：合成3-[2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000994
3-[2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。MS(ESI)m/z 306.1(M+1)+。
实施例26：合成3-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490000995
3-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。MS(ESI)m/z 292.1(M+1)+。
实施例27：合成3-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001001
3-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。MS(ESI)m/z 292.1(M+1)+。
实施例28：合成2-(1H-吡咯-1-基)-3-[2-(1,3-噻唑-5-基)乙炔基]苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001002
2-(1H-吡咯-1-基)-3-[2-(1,3-噻唑-5-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。MS(ESI)m/z 295.0(M+1)+。
实施例29：合成2-(1H-吡咯-1-基)-3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001003
2-(1H-吡咯-1-基)-3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。MS(ESI)m/z 295.0(M+1)+。
实施例30：合成2-(1H-吡咯-1-基)-3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001004
2-(1H-吡咯-1-基)-3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}乙炔基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。MS(ESI)m/z 328.0(M+1)+。
实施例31：合成3-{2-[3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001005
3-{2-[3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.84(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.74(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.34-7.17(m,3H),6.89(t,J＝2.1Hz,2H),6.34(t,J＝2.1Hz,2H),1.56(s,6H)。MS(ESI)m/z 346.1(M+1)+。
实施例32：合成3-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001011
3-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.87(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.67(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),6.76(t,J＝2.1Hz,2H),6.28(t,J＝2.1Hz,2H),4.22(dd,J＝5.7,12.2Hz,1H),2.01-1.73(m,1H),0.89(d,J＝6.7Hz,6H)。MS(ESI)m/z 266.1(M-H2O)+。
实施例33：合成3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001012
3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.44-7.19(m,6H),6.83(t,J＝2.2Hz,2H),6.31(t,J＝2.2Hz,2H),5.48(s,1H)。MS(ESI)m/z 300.0(M-H2O)+。
实施例34：合成2-(1H-吡咯-1-基)-3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001013
2-(1H-吡咯-1-基)-3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙炔基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝12.14(br.s.,1H),8.26(d,J＝3.5Hz,1H),7.79-7.70(m,3H),7.68(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(dd,J＝4.7,7.9Hz,1H),6.92(t,J＝2.2Hz,2H),6.24(t,J＝2.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z 328.0(M+H)+。
实施例35：合成3-[2-(1H-吲哚-4-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001014
3-[2-(1H-吲哚-4-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.85–7.79(m,2H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.11(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(t,J＝2.2Hz,2H),6.51–6.47(m,1H),6.36(t,J＝2.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z 327.0(M+H)+。
实施例36：合成2-(1H-吡咯-1-基)-3-(2-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001021
2-(1H-吡咯-1-基)-3-(2-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}乙炔基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.51(d,J＝7.0Hz,1H),8.38(s,1H),7.93(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),6.93-6.87(m,3H),6.37(t,J＝2.1Hz,2H)。MS(ESI)m/z 329.1(M+H)+。
实施例37：合成3-{2-[3-(二甲基氨磺酰)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001022
3-{2-[3-(二甲基氨磺酰)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.89(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.82-7.64(m,3H),7.50-7.42(m,3H),6.89(t,J＝2.1Hz,2H),6.34(t,J＝2.1Hz,2H),2.76(s,6H)。MS(ESI)m/z395.1(M+H)+。
实施例38：合成3-[2-(3-氟-5-羟基苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001023
3-[2-(3-氟-5-羟基苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.84(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.72(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),6.87(t,J＝2.2Hz,2H),6.64-6.47(m,3H),6.33(t,J＝2.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z 322.0(M+H)+。
实施例39：合成3-{2-[3-(羟基甲基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001031
3-{2-[3-(羟基甲基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.23(m,4H),6.89(t,J＝2.1Hz,2H),6.33(t,J＝2.1Hz,2H),4.63(s,2H)。MS(ESI)m/z 318.0(M+H)+。
实施例40：合成3-[2-(5-羟基吡啶-3-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001032
3-[2-(5-羟基吡啶-3-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.15(s,1H),8.02(s,1H),7.89(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.75(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),6.87(t,J＝2.2Hz,2H),6.34(t,J＝2.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z 305.1(M+H)+。
实施例41：合成3-[2-(5-羟基吡啶-3-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001033
3-[2-(5-羟基吡啶-3-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。MS(ESI)m/z 328.1(M+H)+。
实施例42：合成3-[2-(1H-吲哚-5-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001034
3-[2-(1H-吲哚-5-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.03(s,1H),7.82(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.34–7.28(m,1H),6.92(t,J＝2.2Hz,2H),6.37(t,J＝2.1Hz,2H)。MS(ESI)m/z 328.1(M+H)+。
实施例43：合成3-[2-(1H-吲哚-6-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001041
3-[2-(1H-吲哚-6-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝11.29(br.s.,1H),7.79(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.69(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.44(t,J＝2.8Hz,1H),7.37(s,1H),6.95-6.90(m,3H),6.46-6.42(m,1H),6.24(t,J＝2.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z 327.0(M+H)+。
实施例44：合成3-[2-(4-甲基苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001042
3-[2-(4-甲基苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.88(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.77(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,2H),7.10(d,J＝7.5Hz,2H),6.88(t,J＝2.2Hz,2H),6.37(t,J＝2.1Hz,2H),2.34(s,3H)。MS(ESI)m/z 302.0(M+H)+。
实施例45：合成3-[2-(3,5-二氟苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001043
3-[2-(3,5-二氟苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),6.87-6.74(m,5H),6.39(t,J＝2.1Hz,2H)。MS(ESI)m/z 323.2(M-H2O)+。
实施例46：合成3-{2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001044
3-{2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例1相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.92(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.78(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.22(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.10–7.04(m,2H),6.86(t,J＝2.2Hz,2H),6.49(t,J＝73.6Hz,1H),6.37(t,J＝2.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z354.1(M+H)+。
实施例47：合成3-乙炔基-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001051
向四氢呋喃/甲醇(1mL/0.2mL)中的3-乙炔基-2-吡咯-1-基-苯甲酸甲酯(50mg,0.22mmol)中加入氢氧化钠溶液(2N在水中,0.2mL,0.4mmol)并使溶液在室温下搅拌18小时。逐滴加入1N盐酸水溶液直到pH＝1，反应混合物通过制备型HPLC过滤以得到43mg(92％)为白色固体的纯产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.70–7.58(m,2H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),6.80(t,J＝2.1Hz,1H),6.31(t,J＝2.1Hz,2H),3.65(s,2H)。MS(ESI)m/z 212.0(M+H)+。
实施例48：合成3-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001052
3-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝8.49(br.s.,2H),7.76(dd,J＝1.8,7.6Hz,1H),7.66(dd,J＝1.8,7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(t,J＝2.2Hz,2H),6.17(t,J＝2.2Hz,2H),1.41(s,6H)。MS(ESI)m/z 269.0(M+H)+。
实施例49：合成3-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001053
3-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.78(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.61(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),6.76(t,J＝1.9Hz,2H),6.26(t,J＝1.9Hz,2H),1.14(s,9H)。MS(ESI)m/z268.2(M+H)+。
实施例50：合成2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001054
2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例21相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.04(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.21(m,5H),5.97(s,2H),1.97(s,6H)。MS(ESI)m/z316.0(M+H)+。
实施例51：合成2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001061
5-溴-4-吡咯-1-基-烟酸甲酯以与3-溴-2-吡咯-1-基-苯甲酸甲酯相同的方式制备。
Figure BDA0001049019490001062
从5-溴-4-吡咯-1-基-烟酸甲酯开始，2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。MS(ESI)m/z 307.0(M+H)+。
实施例52：合成5-(2-苯基乙炔基)-4-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-羧酸
Figure BDA0001049019490001063
5-(2-苯基乙炔基)-4-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-羧酸通过与实施例51相同的过程制备。MS(ESI)m/z 289.0(M+H)+。
实施例53：合成3-[2-(1-氨基环己基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸三氟乙酸
Figure BDA0001049019490001064
3-[2-(1-氨基环己基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸三氟乙酸通过与实施例9相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.87(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.68(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),6.77(t,J＝2.2Hz,2H),6.25(t,J＝2.2Hz,2H),3.22(br.s.,2H),2.00-1.95(m,2H),1.79-1.51(m,5H),1.48–1.05(m,3H)。MS(ESI)m/z292.1(M-H2O)+。
实施例54：合成3-[2-(1-羟基环己基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001065
3-[2-(1-羟基环己基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),6.76(t,J＝2.0Hz,2H),6.23(t,J＝2.0Hz,2H),1.84-1.71(m,2H),1.62-1.10(m,8H)。MS(ESI)m/z 292.1(M-H2O)+。
实施例55：合成3-(4-乙基-3-羟基辛-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001071
3-(4-乙基-3-羟基辛-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。MS(ESI)m/z 322.2(M-H2O)+。
实施例56：合成3-(2-{咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001072
3-(2-{咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝9.03(s,1H),8.64(s,1H),8.19(s,1H),7.93-7.75(m,2H),7.57(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),6.92(t,J＝2.2Hz,2H),6.24(t,J＝2.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z 328.9(M+H)+。
实施例57：合成3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001073
3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.79(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.11(t,J＝7.0Hz,1H),6.90–6.71(m,5H),6.30(t,J＝2.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z 304.1(M+H)+。
实施例58：合成5-氯-3-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001074
3-溴-5-氯-2-吡咯-1-基-苯甲酸甲酯以与3-溴-2-吡咯-1-基-苯甲酸甲酯相同的方式制备。
Figure BDA0001049019490001081
从3-溴-5-氯-2-吡咯-1-基-苯甲酸甲酯开始，5-氯-3-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.85(d,J＝3.6Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),7.04-6.95(m,2H),6.82(t,J＝2.0Hz,2H),6.36(t,J＝2.0Hz,2H)。MS(ESI)m/z 340.1(M+H)+。
实施例59：合成5-氯-3-(2-苯基乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001082
5-氯-3-(2-苯基乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例58相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.83(d,J＝2.3Hz,1H),7.74(d,J＝2.3Hz,1H),7.35-7.25(m,5H),6.82(t,J＝2.0Hz,2H),6.35(t,J＝1.8Hz,2H)。MS(ESI)m/z 322.1(M+H)+。
实施例60：合成5-氟-3-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001083
3-溴-5-氟-2-吡咯-1-基-苯甲酸甲酯以与3-溴-2-吡咯-1-基-苯甲酸甲酯相同的方式制备。
Figure BDA0001049019490001084
从3-溴-5-氟-2-吡咯-1-基-苯甲酸甲酯开始，5-氟-3-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.59(dd,J＝2.9,8.2Hz,1H),7.45(dd,J＝2.6,7.9Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),7.02-6.94(m,2H),6.82(t,J＝2.0Hz,2H),6.35(t,J＝2.0Hz,2H)。MS(ESI)m/z 324.0(M+H)+。
实施例61：合成5-氟-3-(2-苯基乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001091
5-氟-3-(2-苯基乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例60相同的步骤制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.58(dd,J＝3.1,8.1Hz,1H),7.46(dd,J＝2.9,8.2Hz,1H),7.36-7.25(m,5H),6.81(t,J＝2.2Hz,2H),6.35(t,J＝2.1Hz,2H)。
实施例62：合成3-(2-环丙基乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001092
3-(2-环丙基乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的步骤制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.77(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.61(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),6.74(t,J＝2.2Hz,2H),6.26(t,J＝2.2Hz,2H),1.31-1.22(m,1H),0.83-0.69(m,2H),0.69-0.60(m,2H)。MS(ESI)m/z 234.0(M-H2O)+。
实施例63：合成3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸:
Figure BDA0001049019490001093
3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),6.75(t,J＝2.2Hz,2H),6.24(t,J＝2.2Hz,2H),1.39(s,6H)。MS(ESI)m/z252.1(M-H2O)+。
实施例64：合成3-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸:
Figure BDA0001049019490001094
3-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.95(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.70(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),6.78(t,J＝2.2Hz,2H),6.26(t,J＝2.1Hz,2H),4.01(s,2H),2.61(s,6H)。MS(ESI)m/z 269.1(M+H)+。
实施例65：合成3-(4-苯基丁-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001101
3-(4-苯基丁-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.78(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.60(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.37-7.09(m,6H),6.76(t,J＝2.2Hz,2H),6.28(t,J＝2.1Hz,2H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.3Hz,2H)。MS(ESI)m/z 316.1(M+H)+。
实施例66：合成3-(5-羟基戊-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001102
3-(5-羟基戊-1-炔-1-基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),6.78(t,J＝2.2Hz,2H),6.30(t,J＝2.2Hz,2H),3.53(t,J＝9.5Hz,2H),2.40(t,J＝9.7Hz,2H),1.71-1.62(m,2H)。MS(ESI)m/z 270.1(M+H)+。
实施例67：合成3-[2-(4-甲氧基苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001103
3-[2-(4-甲氧基苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.86(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.75(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),6.89-6.80(m,4H),6.36(t,J＝2.2Hz,2H),3.80(s,3H)。MS(ESI)m/z 318.1(M+H)+。
实施例68：合成3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001104
3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.63(d,J＝6.5Hz,2H),7.97(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.79(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.44–7.40(m,2H),6.78(t,J＝2.2Hz,2H),6.30(t,J＝2.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z 289.1(M+H)+。
实施例69：合成3-[2-(吡啶-3-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001111
3-[2-(吡啶-3-基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.80–8.55(m,2H),7.99-7.87(m,2H),7.80-7.74(m,1H),7.65–7.55(m,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),6.86(t,J＝2.2Hz,2H),6.35(t,J＝2.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z 289.1(M+H)+。
实施例70：合成3-[2-(3-甲氧基苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001112
3-[2-(3-甲氧基苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.90(dd,J＝1.7,7.8Hz,1H),7.78(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),6.95-6.82(m,5H),6.37(t,J＝2.2Hz,2H),3.80(s,3H)。MS(ESI)m/z 318.1(M+H)+。
实施例71：合成3-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001113
3-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.88(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.75(dd,J＝1.6,7.7Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.26(m,2H),7.02–6.94(m,2H),6.87(t,J＝2.2Hz,2H),6.25(t,J＝2.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z 306.0(M+H)+。
实施例72：合成3-(2-苯基乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001114
3-(2-苯基乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.86(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.77(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.35–7.26(m,5H),6.87(t,J＝2.1Hz,2H),6.36(t,J＝2.1Hz,2H)。MS(ESI)m/z288.0(M+H)+。
实施例73：3-{3-[苄基(甲基)氨基]丙-1-炔-1-基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001121
3-{3-[苄基(甲基)氨基]丙-1-炔-1-基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝7.82-7.6(m,2H),7.58-7.45(m,4H),7.42-7.38(m,1H),6.90(d,J＝3.4Hz,2H),6.82-6.55(m,1H),6.28-6.22(m,2H),4.42-4.21(m,2H),4.08(m,2H),2.75-2.67(m,3H)。MS(ES+)＝345.0(MH)+。
实施例74：3-[3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001122
3-[3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例9相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.89(br.s.,1H),8.79-8.63(m,1H),8.60-8.44(m,1H),8.37-8.22(m,1H),8.16-8.07(m,1H),7.91-7.76(m,1H),7.61-7.48(m,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(br.s.,1H),6.51(d,J＝12.0Hz,1H),4.64(br.s.,2H)。MS(ES+)＝291.9(M)+。
实施例75：合成3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001123
3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸：将3-乙炔基-1-基-苯甲酸甲酯(40mg,0.25mmol)、4-溴-噻唑(82mg,0.5mmol)、四(三苯基膦)钯(29mg,0.025mmol)和碘化亚铜(9.5mg,0.05mmol)、碳酸钾(69mg,0.5mmol)在1,2-二甲氧基乙烷/水(1mL/0.3mL)的混合物利用N2脱气5分钟，然后在60℃下加热4小时。在冷却至环境温度之后，粗品混合物通过硅藻土过滤并利用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液并通过制备型薄层层析利用乙酸乙酯/己烷(30％)洗脱进行纯化以得到酯中间体。向在四氢呋喃/甲醇(1mL/0.2mL)中的该中间体加入氢氧化钠溶液(2N在水中,0.2mL,0.4mmol)，并且溶液在室温下搅拌18小时。逐滴加入1N盐酸水溶液直到pH＝1，并且反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到18mg(22％for，2步)为白色固体的纯产物。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝13.2(br.s.,1H),9.18(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(d,J＝1.8Hz,1H),8.05(t,J＝1.5Hz,1H),7.98(td,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.81(td,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H)。LCMS(ESI)m/z 230.0(M+1)+。
实施例76：合成3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001131
3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙炔基)苯甲酸通过与实施例75相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝12.20(br.s.,1H),8.31(dd,J＝1.5,4.7Hz,1H),8.13(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.97-7.95(m,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(dd,J＝4.8,7.8Hz,1H)。LCMS(ESI)m/z263.0(M+1)+。
实施例77：合成3-[2-(1H-吲哚-5-基)乙炔基]苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001132
3-[2-(1H-吲哚-5-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例75相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝9.30(br.s.,1H),8.23(t,J＝1.8Hz,1H),7.98(td,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.87(d,J＝0.9Hz,1H),7.72(td,J＝1.3,7.9Hz,1H),7.47-7.23(m,4H),6.59-6.50(m,1H)。LCMS(ESI)m/z 262.0(M+1)+。
实施例78：合成2-氨基-3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001133
2-氨基-3-溴-苯甲酸甲酯：将2-氨基-3-溴-苯甲酸(5g,23mmol)溶于甲醇(30mL)中，逐滴加入浓硫酸(1mL)并使反应混合物在80℃下回流24小时，使其冷却至环境温度，然后在减压下浓缩。残留物通过水(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液碱化，用乙酸乙酯(20mLx 3)萃取。干燥(无水硫酸镁)有机层，浓缩并通过柱层析法通过硅胶柱(80g)利用乙酸乙酯/己烷(10％)洗脱进行纯化以得到为无色油的产物(5g,95％)。
Figure BDA0001049019490001134
2-氨基-3-乙炔基-苯甲酸甲酯：向耐压烧瓶中加入2-氨基-3-溴-苯甲酸甲酯(2g,8.7mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(610mg,0.87mmol)和CuI(331mg,1.74mmol)在三乙胺(20mL)中的混合物，混合物利用N2脱气10分钟，加入三甲基甲硅烷基乙炔(4mL)，并且使混合物进一步脱气3分钟。烧瓶用PFTE塞密封并在90℃下加热5小时。在冷却至环境温度之后，粗品混合物通过硅藻土过滤并利用二氯甲烷洗涤，浓缩滤液并通过柱层析法通过硅胶柱(80g)利用己烷洗脱进行纯化以得到固体中间体。将固体中间体溶于四氢呋喃(15mL)中，加入四丁基氟化铵(1N在THF中,14mL,14mmol)，并且使反应混合物搅拌10分钟并浓缩。残留物通过柱层析法通过硅胶柱(80g)利用乙酸乙酯/己烷(0-20％)洗脱进行纯化以得到为白色固体的产物(1.4g，86％，2步)。
Figure BDA0001049019490001141
从2-氨基-3-乙炔基-苯甲酸甲酯开始，2-氨基-3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙炔基)苯甲酸通过与实施例75相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.98-7.76(m,1H),7.68-7.52(m,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.35-7.30(m,3H),7.25–7.14(m,1H),6.77-6.48(m,2H)。
实施例79：合成2-氨基-3-[2-(1H-吲哚-4-基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001142
2-氨基-3-[2-(1H-吲哚-4-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例78相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.94(td,J＝1.7,7.4Hz,2H),7.60(dd,J＝1.6,7.5Hz,1H),7.53(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.76-6.52(m,3H)。LCMS(ESI)m/z 278.0(M+1)+。
实施例80：合成2-氨基-3-[2-(1H-吲哚-6-基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001143
2-氨基-3-[2-(1H-吲哚-6-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例78相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.91(dd,J＝1.6,8.1Hz,1H),7.72-7.44(m,3H),7.41-7.17(m,4H),6.64(t,J＝7.8Hz,1H),6.55(d,J＝3.4Hz,1H)。LCMS(ESI)m/z 278.0(M+1)+。
实施例81：合成2-氨基-3-[2-(1H-吲哚-5-基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001144
2-氨基-3-[2-(1H-吲哚-5-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例78相同的过程制备。LCMS(ESI)m/z 277.1(M+1)+。
实施例82：合成2-氨基-3-{2-[3-(羟基甲基)苯基]乙炔基}苯甲酸
Figure BDA0001049019490001151
2-氨基-3-{2-[3-(羟基甲基)苯基]乙炔基}苯甲酸通过与实施例78相同的过程制备。LCMS(ESI)m/z 250.1(M-H2O)+。
实施例83：合成2-氨基-3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001152
2-氨基-3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]苯甲酸：向密闭管中加入2-氨基-3-溴-苯甲酸甲酯(50mg,0.22mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(15.4mg,0.022mmol)和CuI(4.2mg,0.022mmol)在三乙胺(1mL)中的混合物。混合物利用N2脱气10分钟，加入3-乙炔基-苯酚(103mg,0.87mmol)并使混合物利用N2脱气5分钟。反应混合物在90℃下加热5小时。冷却至环境温度之后，粗品混合物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液并通过制备型薄层色谱法利用乙酸乙酯/己烷(30％)洗脱进行纯化以得到固体中间体。向在四氢呋喃/甲醇(1mL/0.2mL)的固体中间体中加入氢氧化钠溶液(2N在水中,0.2mL,0.4mmol)并且使溶液在室温下搅拌18小时。逐滴加入1N盐酸水溶液直到pH＝1，并且通过制备型HPLC纯化反应混合物以得到11mg(14％，2步)为白色固体的纯产物。LCMS(ESI)m/z 254.1(M+1)+。
实施例84：合成2-氨基-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001153
2-氨基-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例83相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.93(dd,J＝1.6,8.1Hz,1H),7.58-7.50(m,4H),7.39-7.34(m,4H),6.64(t,J＝7.6Hz,1H)。LCMS(ESI)m/z 220.2(M-H2O)+。
实施例85：合成2-氟-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001154
从2-氟-3-溴苯甲酸甲酯开始，2-氟-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例83相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(m,1H),7.75(m,1H),7.57(m,2H),7.48–7.32(m,4H)。MS m/z(M+)240.7。
实施例86：合成2-氟-3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001161
从2-氟-3-溴苯甲酸甲酯开始，2-氟-3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙炔基)苯甲酸通过与实施例78相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.34(bs,1H),8.25(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.98–7.83(m,1H),7.80–7.71(m,2H),7.35–7.31(m,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H)。MS m/z(M+H)281.0。
实施例87：合成2-氟-3-(2-{咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001162
2-氟-3-(2-{咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}乙炔基)苯甲酸通过与实施例86相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.21(d,J＝1.5Hz,1H),8.66(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),8.28(s,1H),8.14(d,J＝4.5Hz,1H),8.06–7.97(m,1H),7.97–7.89(m,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H)。MS m/z(M+H)282.0。
实施例88：合成2-氟-3-{2-[2-(羟基甲基)苯基]乙炔基}苯甲酸
Figure BDA0001049019490001163
2-氟-3-{2-[2-(羟基甲基)苯基]乙炔基}苯甲酸通过与实施例86相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.94–7.85(m,1H),7.71–7.61(m,1H),7.58–7.47(m,2H),7.43–7.34(m,1H),7.32–7.25(m,1H),7.23–7.14(m,1H),4.89(d,J＝20.9Hz,2H)。MS m/z(M+)270.7。
实施例89：合成2-氟-3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001164
2-氟-3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例86相同的过程制备。1HNMR(300MHz,DMSO)δ13.49(s,1H),9.20(d,J＝1.9Hz,1H),8.23(d,J＝1.9Hz,1H),8.05–7.52(m,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H)。MS m/z(M+H)248.0。
实施例90：合成3-[2-(吡啶-2-基)乙炔基]苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001171
从3-溴-苯甲酸甲酯开始，3-[2-(吡啶-2-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例78相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.29(s,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(d,J＝7.4Hz,1H),7.71(dd,J＝7.7,6.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝10.1Hz,1H)。MS m/z(M+H)224.0。
实施例91：合成3-[2-(吡啶-3-基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001172
3-[2-(吡啶-3-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例90相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.57(d,J＝3.3Hz,1H),8.23(s,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.31(dd,J＝7.4,4.6Hz,2H)。MS m/z(M+H)224.1。
实施例92：合成3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001173
3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例90相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(s,2H),7.54(d,J＝3.5Hz,2H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(d,J＝2.6Hz,2H)。MS m/z(M+H)223.1。
实施例93：合成3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001174
3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例90相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.45–7.34(m,2H),7.26(m,1H)。MS m/z(M+H)224.0。
实施例94：合成3-[2-(4-甲氧基苯基)乙炔基]苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001181
3-[2-(4-甲氧基苯基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例90相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,2H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H)。MS m/z(M+H)253.0。
实施例95：合成2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸三氟乙酸盐：
Figure BDA0001049019490001182
2-氨基-3-苯基乙炔基-苯甲酸甲酯：向密闭烧瓶中加入2-氨基-3-溴-苯甲酸甲酯(4g,17.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(618mg,0.88mmol)和碘化亚铜(335mg,1.76mmol)在三乙胺(80mL)中的混合物。使混合物利用N2脱气10分钟，加入苯基乙炔(7.2g,70.5mmol)并使混合物利用N2脱气5分钟。反应混合物在90℃下加热17小时。冷却至环境温度之后，粗品混合物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液并通过柱层析法通过硅胶柱(80g)用乙酸乙酯/己烷(0-30％)洗脱进行纯化以得到4.3g(98％)为白色固体的产物。
Figure BDA0001049019490001183
2-碘-3-苯基乙炔基-苯甲酸甲酯：将2-氨基-3-苯基乙炔基-苯甲酸甲酯(1g,3.98mmol)在1,4-二
Figure BDA0001049019490001184
烷中的溶液用浓盐酸(7.8mL)缓慢地处理并搅拌10分钟。在0℃下，加入在水(5mL)中的亚硝酸钠(304mg,4.4mmol)并使反应混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下加入在水(5.5mL)中的碘化钾(6.8g,4.1mmol)并在室温下搅拌溶液17小时。加入饱和碳酸氢钠溶液直到不再产生气泡并且溶液使用二氯甲烷(15mL x 3)萃取，合并有机萃取相，干燥(无水硫酸钠)，浓缩并通过柱层析法通过硅胶柱(40g)用乙酸乙酯/己烷(0-20％)洗脱进行纯化以得到为白色固体的产物(340mg,30％)。
Figure BDA0001049019490001191
2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸三氟乙酸盐：将2-碘-3-苯基乙炔基-苯甲酸甲酯(25mg,0.069mmol)、二甲基-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苄基]-胺(26mg,0.1mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)(6.1mg,0.007mmol)和碳酸钾(23mg,0.17mmol)在1,4-二
Figure BDA0001049019490001194
烷(0.8mL)和水(0.2mL)中的混合物利用N2脱气10分钟并在90℃下加热17小时。在冷却之后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层，将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并通过制备型薄层色谱法纯化以得到固体中间体。向在四氢呋喃/甲醇(1mL/0.2mL)的该固体中间体中加入氢氧化钠溶液(2N在水中,0.2mL,0.4mmol)并且使溶液在室温下搅拌18小时。逐滴加入1N盐酸水溶液直到pH＝1，并且反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到13mg(42％，2步)为白色固体的纯产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.57-7.38(m,3H),7.37-7.09(m,7H),4.03(s,2H),2.67(s,6H)。LCMS(ESI)m/z 356.1(M+1)+。
实施例96：合成3-(2-苯基乙炔基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸三氟乙酸盐：
Figure BDA0001049019490001192
3-(2-苯基乙炔基)-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸三氟乙酸盐通过与实施例95相同的过程制备。LCMS(ESI)m/z 304.1(M+1)+。
实施例97：3-(2-苯基乙炔基)-2-(吡啶-4-基)苯甲酸三氟乙酸盐：
Figure BDA0001049019490001193
3-(2-苯基乙炔基)-2-(吡啶-4-基)苯甲酸三氟乙酸盐通过与实施例95相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.74(d,J＝6.7Hz,2H),8.19(dd,J＝1.2,7.9Hz,1H),7.85(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.77(d,J＝6.5Hz,2H),7.61(t,J＝7.9Hz,1H),7.31-7.23(m,3H),7.09(dd,J＝1.6,8.1Hz,2H)。LCMS(ESI)m/z 300.1(M+1)+。
实施例98：合成2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001201
2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例95相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.04-7.99(m,3H),7.82(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.58-7.48(m,3H),7.29-7.22(m,3H),7.09-7.04(m,2H),3.11(s,3H)。LCMS(ESI)m/z 377.0(M+1)+。
实施例99：合成3-(2-苯基乙炔基)-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001202
3-苯基乙炔基-2-(1H-吡唑-4-基)-苯甲酸通过与实施例95相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.03(s,2H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.27(m,5H)。LCMS(ESI)m/z 289.1(M+1)+。
实施例100：合成3-(2-苯基乙炔基)-2-(嘧啶-5-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001203
3-(2-苯基乙炔基)-2-(嘧啶-5-基)苯甲酸通过与实施例95相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝9.18(s,1H),8.74(s,2H),8.06(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.81(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.15(m,5H)。LCMS(ESI)m/z 301.1(M+1)+。
实施例101：合成2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001204
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例95相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.87(br.s.,1H),7.93-7.89(m,1H),7.89(s,1H),7.80(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.26(m,5H),4.08(s,3H)。LCMS(ESI)m/z 303.0(M+1)+。
实施例102：合成3-(2-苯基乙炔基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001211
将甲基2-氟-3-溴苯甲酸酯(6.41mmol)和苯基乙炔(7.76mmol)在四氢呋喃/三乙胺(32mL/32mL)中的溶液在密闭圆底烧瓶中使用N2气囊脱气15分钟。向该溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(450mg,0.64mmol)和碘化亚铜(60mg)，密闭并加热至80℃持续16小时。然后使反应混合物冷却至环境温度，使用乙酸乙酯(50mL)通过硅藻土过滤。然后在减压下浓缩滤液并通过硅胶柱利用乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化以得到产物，为棕色液体，70％产率。向2-氟-3-苯基乙炔基-苯甲酸甲酯(60mg,0.236mmol)在二甲基亚砜(2mL)的搅拌溶液中加入2-苯基吡咯烷(0.27mmol)、碳酸钾(0.1g,0.7mmol)和催化量的四丁基碘化铵。将该溶液加热至140℃持续24小时。然后使反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(10mL)稀释并用水(10mL)洗涤。有机层用1N盐酸(2mL)、水(2mL)、盐水(2mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。所得的粗品产物然后溶于四氢呋喃/甲醇(1/1mL)并加入2N氢氧化钠溶液(0.3mL)并在环境温度下搅拌24小时。然后浓缩该溶液并使用1N盐酸溶液中和至pH 4。水层然后使用乙酸乙酯(2X5mL)萃取并使用水(2mL)和盐水(3mL)洗涤。合并有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。所得的粗品产物然后使用反相HPLC纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(dd,J＝6.6,3.1Hz,2H),7.46(q,J＝3.7Hz,3H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(bs,5H),5.52(t,J＝7.8Hz,1H),4.05–3.86(m,1H),3.75(s,1H),2.61–2.28(m,4H)。MSm/z(M+H)368.1。
实施例103：合成2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001212
2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例102相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.81(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.51–7.41(m,4H),3.82–3.80(m,1H),3.11–2.90(m,2H),2.82(s,6H),2.76–2.45(m,2H),1.75–1.55(m,1H),1.39(dq,J＝14.7,7.3Hz,1H)。MS m/z(M+H)335.2。
实施例104：合成1-(2-羧基-6-(苯基乙炔基)苯基)吡咯烷-3-羧酸：
Figure BDA0001049019490001221
1-(2-羧基-6-(苯基乙炔基)苯基)吡咯烷-3-羧酸通过与实施例102相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝6.9Hz,1H),7.80-7.70(m,1H),7.74(ddd,J＝8.5,7.9,4.7Hz,1H),7.53(dd,J＝6.7,3.1Hz,1H),7.48–7.33(m,3H),7.09(td,J＝7.9,0.9Hz,1H),3.91(m,1H)3.73(bs,1H),3.21-2.91(m,2H),2.53(m,1H),1.63(bs,1H),1.40(dd,J＝14.7,7.1Hz,1H)。MS m/z(M+H)336.4。
实施例105：合成(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001222
(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例102相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(dd,J＝13.1,9.4Hz,2H),7.45-7.35(m,4H),4.82(s,1H),3.92(d,J＝12.1Hz,1H),3.87–3.69(m,3H),3.49(d,J＝9.1Hz,1H),2.46(s,1H),2.25(s,1H)。MS m/z(M+H)308.2。
实施例106：合成3-(苯基乙炔基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001223
3-(苯基乙炔基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸通过与实施例102相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.25(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.88(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.68–7.51(m,3H),7.47–7.33(m,3H),3.85-3.75(m,4H),2.49–2.19(m,4H)。MS m/z(M+H)292.1。
实施例107：合成3-(苯基乙炔基)-2-(哌嗪-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001224
3-(苯基乙炔基)-2-(哌嗪-1-基)苯甲酸通过与实施例102相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.70(dd,J＝3.4,1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝3.6,1.6Hz,1H),7.63–7.58(m,2H),7.45–7.40(m,3H),7.27(td,J＝7.7,3.3Hz,1H),3.67–3.55(m,4H),3.35(dd,J＝8.8,4.2Hz,4H)。MS m/z(M+H)307.2。
实施例108：合成2-(苄基氨基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001231
2-(苄基氨基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例102相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.83(d,J＝7.3Hz,1H),7.64–7.28(m,9H),7.31–7.17(m,2H),4.12(s,2H)。MS m/z(M+H)328.6。
实施例109：合成2-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001232
向2-氨基-3-溴苯甲酸甲酯(0.23g,1mmol)在水/1,4-二
Figure BDA0001049019490001233
烷(3.5/0.5mL)中的搅拌的溶液中在0℃下逐滴加入浓盐酸(0.2mL,2.4mmol)，然后逐滴加入亚硝酸钠(0.07g,1mmol)在水(1mL)中的溶液。该溶液在0℃下搅拌1小时，其后加入叠氮化钠(0.07g,1mmol)在水(1mL)中的溶液。使所得的混合物升温至环境温度并搅拌3小时。3小时后，反应混合物用二氯甲烷(2x10mL)萃取。合并有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。所得的粗品产物如在下面的反应中使用。向2-叠氮基-3-溴苯甲酸甲酯(0.07g,0.27mmol)在叔丁醇：水(1:1mL)的搅拌的溶液中加入炔烃(0.27mmol)、1M抗坏血酸钠的水(0.1mL)溶液和硫酸铜(～5mg)。该溶液在环境温度下搅拌24小时。24小时后，反应混合物用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。有机层用水(5mL)，盐水(5mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。所得的粗品产物通过硅胶柱利用乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化以得到为淡黄色固体的产物，总产率45％。
将3-溴-2-(4-苯基-[1,2,3]三唑-1-基)-苯甲酸甲酯(0.11mmol)和苯基乙炔(0.11mmol)在四氢呋喃：三乙胺(1:1mL)中的溶液使用N2气囊除去空气持续2分钟。向该溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(10mg,0.011mmol)和碘化亚铜(5mg)并加热至80℃持续16小时。然后使反应混合物冷却至环境温度，使用乙酸乙酯(5mL)通过硅藻土过滤。所得溶液在减压下浓缩并经由短硅胶柱或制备型薄层色谱法利用乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化。该产物然后溶于四氢呋喃/甲醇(1/1mL)中并加入2N氢氧化钠(0.3mL)溶液并且使溶液在环境温度下搅拌24小时。然后浓缩该溶液并使用1N盐酸溶液中和至pH 4。有机层然后使用乙酸乙酯(2X5mL)萃取并使用盐水(3mL)洗涤。合并有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。所得粗品产物然后使用反相HPLC纯化。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.10(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.93(dtd,J＝5.0,3.0,1.8Hz,3H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.53–7.42(m,2H),7.41–7.32(m,1H),7.27(tdd,J＝10.1,3.7,1.9Hz,1H),7.22–7.17(m,4H)。MS m/z(M+H)366.0。
实施例110：合成2-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001241
2-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例102相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.10(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.94(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(dt,J＝2.5,1.5Hz,2H),7.37(dd,J＝8.2,7.6Hz,1H),7.28(tdd,J＝5.0,4.5,3.1Hz,1H),7.23–7.18(m,4H),6.95(ddd,J＝8.2,2.5,1.1Hz,1H),3.82(d,J＝20.1Hz,3H)。MS m/z(M+H)396.1。
实施例111：合成3-(苯基乙炔基)-2-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001242
3-(苯基乙炔基)-2-(4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸通过与实施例102相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.37(d,J＝1.9Hz,1H),9.07(s,1H),9.00–8.88(m,1H),8.76(d,J＝4.3Hz,1H),8.16(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),8.06–8.01(m,1H),7.99(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.34–7.26(m,1H),7.26–7.17(m,4H)。MSm/z(M+H)367.1。
实施例112：合成2-(4-(3-羟基丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001243
2-(4-(3-羟基丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例102相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),8.08–8.01(m,1H),7.90(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.39–7.21(m,5H),3.60(t,J＝6.4Hz,2H),2.92(dd,J＝17.8,10.3Hz,2H),1.94(dq,J＝9.8,6.4Hz,2H)。MS m/z(M+H)348.1。
实施例113：合成N-(二甲基氨磺酰)-3-(2-苯基乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺：
Figure BDA0001049019490001251
向3-苯基乙炔基-2-吡咯-1-基-苯甲酸(50mg,0.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.25mL)中的溶液加入N,N-二甲基硫酰胺(43mg,0.35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(67mg,0.35mmol)和羟基-苯并三唑水合物(43mg,0.35mmol)。16小时后，反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用稀盐酸(30mL,0.1N)、饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤。有机层在减压下浓缩。所得油状物通过柱层析法通过硅胶柱(4g)利用乙酸乙酯/己烷(1/4to 1/2)洗脱进行纯化以得到为白色泡沫的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.95(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.23(m,5H),6.92(t,J＝2.2Hz,2H),6.54(t,J＝2.2Hz,2H),2.90(s,6H)。MS(ES+)＝394(MH)+。
实施例114：合成N-(二甲基氨磺酰)-3-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺：
Figure BDA0001049019490001252
N-(二甲基氨磺酰)-3-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-2-(1H-吡咯-1-基)通过与实施例113相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.95(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.77(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(br s,1H),7.31-7.20(m,1H),7.02-6.90(m,1H),6.91(t,J＝2.2Hz,2H),6.54(t,J＝2.2Hz,2H),2.90(s,6H)。MS(ES+)＝412(MH)+。
实施例115：合成N-(吗啉-4-磺酰基)-3-(2-苯基乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺：
Figure BDA0001049019490001253
N-(吗啉-4-磺酰基)-3-(2-苯基乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺通过与实施例113相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(dt,J＝15.9,8.0Hz,1H),7.87–7.74(m,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(bs,1H),7.36–7.22(m,5H),7.00–6.85(m,2H),6.59–6.48(m,2H),3.70(m,4H),3.49–3.05(m,4H)。MS m/z(M+H)436.4。
实施例116：合成N-[(1,1-二氧-4-硫代吗啉-4-基)磺酰基]-3-(2-苯基乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001049019490001261
N-[(1,1-二氧-4-硫代吗啉-4-基)磺酰基]-3-(2-苯基乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺通过与实施例113相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.83(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(bs,1H),7.36–7.22(m,5H),7.00–6.85(m,2H),6.56(t,J＝2.1Hz,2H),3.96–3.79(m,4H),3.25–2.96(m,4H)。MSm/z(M+H)484.7。
实施例117：合成3-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-N-甲磺酰基-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺：
Figure BDA0001049019490001262
3-[2-(4-氟苯基)乙炔基]-N-甲磺酰基-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺通过与实施例113相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.64(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.54(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.36–7.26(m,2H),7.10–7.00(m,2H),6.96–6.89(m,2H),6.29–6.22(m,2H),2.86(s,3H)。MS m/z(M+H)383.0。
实施例118：合成3-(苯基乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)-N-氨磺酰苯甲酰胺：
Figure BDA0001049019490001263
3-(苯基乙炔基)-2-(1H-吡咯-1-基)-N-氨磺酰苯甲酰胺通过与实施例113相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.82(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.50(bs,1H),7.37–7.26(m,5H),6.97–6.91(m,2H),6.60–6.52(m,3H),5.12(bs,2H)。MS m/z(M+H)366.3。
实施例119：合成2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001264
向2-溴-3-碘苯甲酸(1g,3.1mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的搅拌溶液加入碳酸钾(2.1g,15mmol)，然后加入碘甲烷(0.7g,4.6mmol)并在环境温度下搅拌12小时。反应混合物然后用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水(2x10mL)洗涤。有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。所得的粗品产物通过硅胶柱利用乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化以得到甲基2-溴-3-碘苯甲酸酯，为淡黄色液体，90％总产率。
将甲基2-溴-3-碘苯甲酸酯(1g,2.9mmol)和苯基乙炔(4.4mmol)在四氢呋喃：三乙胺(20:20mL)中的溶液使用N2气囊在圆底烧瓶中除去空气持续15分钟。向该溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(210mg,0.3mmol)和碘化亚铜(30mg)并在环境温度下搅拌16小时。反应混合物然后通过硅藻土使用乙酸乙酯(50mL)过滤。所得溶液在减压下浓缩并通过硅胶柱利用乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化以得到为棕色固体的产物。向该产物(0.05g,0.16mmol)在1,4-二
Figure BDA0001049019490001273
烷/水(1/1mL)中的搅拌溶液加入4-甲氧基苯基硼酸(0.32mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、与二氯甲烷(15mg,0.02mmol)的复合物和碳酸钾(45mg,0.32mmol)并加热至80℃持续16小时。使所得混合物冷却至环境温度并用乙酸乙酯(5mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2x2mL)萃取，合并的有机层用水(2mL)，盐水(2mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。所得粗品产物通过小硅胶柱或制备型薄层色谱法利用乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化。如此获得的产物然后溶于四氢呋喃/甲醇(1/1mL)中并加入2N氢氧化钠溶液(0.3mL)并且在环境温度下搅拌24小时。然后浓缩该溶液并使用1N盐酸溶液中和至pH 4。水层然后用乙酸乙酯(2x5mL)萃取并用水(2mL)和盐水(3mL)洗涤。合并有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。所得粗品产物然后使用反相HPLC纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝7.7,5.2Hz,2H),7.38(dd,J＝9.7,5.8Hz,1H),7.33(dt,J＝5.0,2.8Hz,1H),7.24(m,6H),7.05–6.82(m,2H),3.62(s,3H)。MSm/z(M-H2O)312.0。
实施例120：合成2-(3-甲氧基苯基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001271
2-(3-甲氧基苯基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝9.3,7.8Hz,2H),7.39(dd,J＝12.3,4.4Hz,1H),7.36–7.29(m,1H),7.28–7.22(m,3H),7.22–7.15(m,2H),6.99–6.90(m,3H),3.61(s,3H)。MS m/z(M-H2O)312.1。
实施例121：合成2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001272
2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.94–7.81(m,1H),7.81–7.67(m,1H),7.47–7.32(m,2H),7.28(dt,J＝5.5,2.7Hz,1H),7.25–7.15(m,3H),7.16–7.10(m,2H),7.05(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),6.96(dt,J＝7.9,4.0Hz,1H),3.64(s,3H)。MS m/z(M-H2O)312.1。
实施例122：合成3-(2-苯基乙炔基)-2-(喹啉-3-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001281
3-(2-苯基乙炔基)-2-(喹啉-3-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.92(bs,1H),8.24–8.15(m,2H),7.97(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.91–7.81(m,2H),7.77(t,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝6.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.24–7.06(m,3H),7.06–6.98(m,2H)。MS m/z(M+H)350.1。
实施例123：合成2-环丙基-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001282
2-环丙基-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67–7.44(m,4H),7.44–7.31(m,3H),7.30–7.15(m,1H),2.34–2.10(m,1H),1.15–0.84(m,2H),0.79–0.50(m,2H)。MS m/z(M+H)263.1。
实施例124：合成2-苯基-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001283
2-苯基-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86–7.76(m,1H),7.77–7.66(m,1H),7.52–7.27(m,6H),7.30–7.18(m,3H),7.18–7.02(m,2H)。MS m/z(M+Na)321.0。
实施例125：合成2-(4-甲基苯基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001284
2-(4-甲基苯基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(ddd,J＝10.5,7.8,1.4Hz,2H),7.51–7.30(m,1H),7.33–7.25(m,6H),7.20–7.15(m,3H),2.43(s,3H)。MS m/z(M+Na)335.1。
实施例126：合成2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001291
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),7.84(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.79–7.73(m,1H),7.65(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.20(m,5H),6.83(ddd,J＝8.6,2.0,0.7Hz,1H),3.68(s,3H)。MS m/z(M+H)330.0。
实施例127：合成2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001292
2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),7.75(ddd,J＝9.2,7.8,1.4Hz,2H),7.60–7.53(m,1H),7.41–7.32(m,1H),7.32–7.21(m,5H),6.58(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),3.13(s,6H)。MS m/z(M+H)343.1。
实施例128：合成2-[3-(羟基甲基)苯基]-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001293
2-[3-(羟基甲基)苯基]-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.75(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.48–7.33(m,5H),7.25(dd,J＝5.0,2.0Hz,3H),7.15(dd,J＝6.5,3.3Hz,2H),4.67(s,2H)。MSm/z(M+H)329.0。
实施例129：合成2-(1H-吲哚-6-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001301
2-(1H-吲哚-6-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),7.74(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.70–7.63(m,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.39(dd,J＝7.2,4.7Hz,2H),7.27(dd,J＝9.4,3.2Hz,3H),7.12(dd,J＝7.6,1.9Hz,2H),7.02(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.46(s,1H)。MSm/z(M+H)338.0。
实施例130：合成2-[4-(羟基甲基)苯基]-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001302
2-[4-(羟基甲基)苯基]-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.83–7.77(m,1H),7.74(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H),7.42(t,J＝7.4Hz,1H),7.39–7.33(m,5H),7.28–7.19(m,3H),7.19–7.09(m,2H),4.77(s,2H)。MS m/z(M+H)329.0。
实施例131：合成2-(1-苯并呋喃-5-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001303
2-(1-苯并呋喃-5-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.81–7.76(m,2H),7.74(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H),7.34–7.26(m,1H),7.25–7.13(m,3H),7.07–6.96(m,2H),6.88(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H)。MS m/z(M+H)339.0。
实施例132：合成2-(1-苯并噻吩-5-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001304
2-(1-苯并噻吩-5-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.86–7.79(m,2H),7.75(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.60(d,J＝5.5Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(dd,J＝5.5,0.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.26–7.08(m,3H),7.01–6.90(m,2H)。MS m/z(M-H2O)337.0。
实施例133：合成2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001311
2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.72(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),7.70(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),7.60(d,J＝1.1Hz,1H),7.45–7.37(m,3H),7.26–7.11(m,5H),7.06(dt,J＝8.2,2.1Hz,2H),3.85(s,3H)。MS m/z(M+H)352.0。
实施例134：合成2-(3-甲烷亚磺酰氨基苯基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001312
2-(3-甲烷亚磺酰氨基苯基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.84(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.75(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.33–7.23(m,5H),7.20–7.09(m,3H),2.83(s,3H)。MS m/z(M-H2O)373.9。
实施例135：合成2-(萘-2-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001313
2-(萘-2-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.11–7.70(m,6H),7.68–7.39(m,4H),7.22–7.01(m,3H),7.00–6.85(m,2H)。MS m/z(M+H)349.1。
实施例136：合成2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001321
2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.66(dd,J＝8.1,0.6Hz,1H),7.44–7.36(m,2H),7.23–7.11(m,4H),7.09(d,J＝3.1Hz,1H),7.05–6.99(m,2H),6.53(dd,J＝3.1,0.8Hz,1H),3.74(d,J＝6.5Hz,3H)。MS m/z(M+H)352.0。
实施例137：合成2-{2-[(2-羟基乙基)氨磺酰]苯基}-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001322
2-{2-[(2-羟基乙基)氨磺酰]苯基}-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.91(ddd,J＝7.6,5.6,1.4Hz,2H),7.85–7.75(m,2H),7.64(td,J＝7.6,0.5Hz,1H),7.60–7.56(m,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.18(m,3H),7.14(ddd,J＝4.3,3.8,2.5Hz,2H),3.44(t,J＝5.9Hz,2H),2.89(t,J＝5.9Hz,2H)。MSm/z(M+H)422.2。
实施例138：合成2-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001323
2-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.86(ddd,J＝5.7,3.5,1.6Hz,3H),7.76(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.45–7.39(m,2H),7.32–7.16(m,3H),7.16–7.02(m,2H),2.88(ddd,J＝11.1,7.3,3.9Hz,1H),0.89–0.76(m,2H),0.71–0.60(m,2H)。MS m/z(M+H)382.4。
实施例139：合成2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001331
2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝0.8Hz,1H),7.84(dt,J＝7.8,4.1Hz,1H),7.77(dd,J＝7.9,1.3Hz,2H),7.49–7.38(m,2H),7.24–7.10(m,4H),7.04–6.93(m,2H),3.56(s,3H)。MS m/z(M+)352.6。
实施例140：合成3-((3-羟基苯基)乙炔基)-2-(喹啉-3-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001332
向2-氨基-3-溴苯甲酸(1g,4.65mmol)在水/1,4-二
Figure BDA0001049019490001333
烷(20mL/2mL)中的搅拌溶液在0℃下逐滴加入浓盐酸(1mL,11.2mmol)，然后逐滴加入亚硝酸钠(0.32g,4.65mmol)在10mL水中的溶液。该溶液在0℃下搅拌1小时，其后加入碘化钾(6.9g,42mmol)在12mL水中的溶液。使所得混合物升温至环境温度并搅拌12小时。12小时之后，反应混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并有机层，用硫代硫酸钠(2x10mL)，水(10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。将粗品混合物溶于二甲基亚砜(5mL)并加入碳酸钾(2.1g,15mmol)，随后加入碘甲烷(0.8g,5.6mmol)并在环境温度下搅拌12小时。反应混合物然后用乙酸乙酯(40mL)稀释并用水(2x10mL)洗涤。有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。所得的粗品产物通过硅胶柱利用乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化以得到2-碘-3-溴苯甲酸甲酯，为淡黄色液体，85％总产率。
向2-碘-3-溴苯甲酸甲酯(1g,3.3mmol)在1,4-二
Figure BDA0001049019490001334
烷/水(10mL/10mL)中的搅拌溶液加入喹啉-3-基硼酸(5mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、与二氯甲烷(0.24g,0.33mmol)的复合物和碳酸钾(0.9g,6.6mmol)，并加热至40℃持续16小时。使所得混合物冷却至环境温度并用乙酸乙酯(50mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2X20mL)萃取和合并的有机层用水(10mL)，盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。所得粗品产物通过硅胶柱利用乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化以得到产物。将3-溴-2-喹啉-3-基-苯甲酸甲酯(0.11mmol)和3-羟基苯基乙炔(0.11mmol)在N,N-二甲基甲酰胺/三乙胺(1mL/1mL)中的溶液使用N2气囊脱气2分钟。向该溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(10mg,0.011mmol)和碘化亚铜(5mg)并加热至100℃持续16小时。然后使反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土使用乙酸乙酯(10mL)过滤。所得溶液用1N盐酸(2mL)，水(2X2mL)，盐水(2mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。所得的粗品产物通过任一短硅胶柱纯化。将如此获得的产物然后溶于四氢呋喃/甲醇(1mL/1mL)，加入2N氢氧化钠溶液(0.3mL)并在环境温度下搅拌24小时。然后浓缩该溶液并使用1N盐酸溶液中和至pH 4。水层然后使用乙酸乙酯(2X5mL)萃取并使用水(2mL)和盐水(3mL)洗涤。合并有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。所得的粗品产物然后使用反相HPLC纯化。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.20(d,J＝1.8Hz,1H),8.92(s,1H),8.34–8.12(m,3H),8.09(t,J＝7.8Hz,1H),8.02–7.82(m,3H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝9.8Hz,1H),6.48–6.27(m,2H)。MS m/z(M+H)366.0。
实施例141：合成3-(5-羟基戊-1-炔基)-2-(喹啉-3-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001341
3-(5-羟基戊-1-炔基)-2-(喹啉-7-基)苯甲酸通过与实施例140相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.23(bs,1H),8.97(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.29(td,J＝8.5,3.7Hz,2H),8.22–8.09(m,2H),7.95(dt,J＝7.4,6.0Hz,1H),7.83(ddd,J＝7.6,6.1,1.3Hz,1H),7.62(td,J＝7.9,2.8Hz,1H),4.14–3.56(m,2H),3.20(t,J＝6.2Hz,1H),2.29-2.19(m,2H),1.61(m,1H),1.45–1.08(m,1H)。MS m/z(M+H)332.1。
实施例142：合成3-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-2-(喹啉-3-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001342
3-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-2-(喹啉-7-基)苯甲酸通过与实施例140相同的过程制备。1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.81(d,J＝2.2Hz,1H),8.34(d,J＝2.2Hz,1H),8.05(t,J＝9.3Hz,2H),7.92(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.84(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.79(ddd,J＝8.4,6.9,1.5Hz,1H),7.67–7.56(m,2H),7.01–6.87(m,2H),6.85–6.60(m,2H),3.68(s,3H)。MSm/z(M+H)380.2。
实施例143：合成3-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基乙炔基)-2-(喹啉-3-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001343
3-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基乙炔基)-2-(喹啉-3-基)苯甲酸通过与实施例140相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.04(d,J＝1.5Hz,1H),8.92(d,J＝2.2Hz,1H),8.50(d,J＝2.2Hz,1H),8.20–8.08(m,1H),8.08–7.97(m,3H),7.91–7.82(m,1H),7.77–7.67(m,2H),7.41(d,J＝4.5Hz,1H),7.14(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H)。MS m/z(M+)390.9。
实施例144：合成3-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001351
3-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：将3-溴-2-吡咯-1-基-苯甲酸甲酯(60mg,0.214mmol)、2-(3-甲氧基-丙烯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷(85mg,0.428mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)(16mg,0.0214mmol)和碳酸钾(59mg,0.428mmol)在1,4-二
Figure BDA0001049019490001354
烷(0.8mL)和水(0.8mL)中的混合物利用N2脱气10分钟并在90℃下加热17小时。冷却之后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层，将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并通过制备型薄层色谱纯化以得到固体中间体。向在二甲基亚砜(0.5mL)中的该固体中间体加入氢氧化钠溶液(10％在水中,0.5mL)并使溶液在100℃下加热24小时。逐滴加入1N盐酸水溶液直到pH＝1并且反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到为白色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.85–7.76(m,2H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),6.67(t,J＝2.2Hz,2H),6.36-6.17(m,3H),6.04(d,J＝16.1Hz,1H),3.97(dd,J＝1.3,6.0Hz,2H),3.30(s,3H)。LCMS(ESI)m/z 258.0(M+1)+。
实施例145：合成3-[(E)-2-苯基乙烯基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001352
3-[(E)-2-苯基乙烯基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例144相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.95(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H),7.86(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.23(m,5H),7.05(d,J＝16.5Hz,1H),6.76(t,J＝2.1Hz,2H),6.47(d,J＝16.4Hz,1H),6.37(t,J＝2.2Hz,2H)。LCMS(ESI)m/z 290.0(M+1)+。
实施例146：合成3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001353
3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例144相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.95-7.83(m,2H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.24(m,3H),7.04-6.94(m,2H),6.75(t,J＝3.2Hz,2H),6.40-6.33(m,3H)。LCMS(ESI)m/z308.0(M+1)+。
实施例147：合成3-(2-苯基乙基)-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001361
将实施例146(50mg,0.173mmol)和10％Pd-C(20mg)在甲醇(3mL)和氯仿(1mL)中的溶液在在40psi下氢气中在Parr-Shaker中振动持续4小时。溶液通过硅藻土过滤并且浓缩滤液。残留物通过制备型HPLC纯化以得到为白色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.80(dd,J＝1.7,7.3Hz,1H),7.49-7.37(m,2H),7.25-7.12(m,3H),7.01-6.95(m,2H),6.63(t,J＝2.2Hz,2H),6.26(t,J＝2.1Hz,2H),2.75–2.60(m,4H)。LC/MS(ESI)m/z274.1(M-H2O)+。
实施例148：合成3-(2-苯基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001362
3-(2-苯基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸在合成实施例147中被分离为另一产物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝12.09(br.s.,1H),8.25(dd,J＝1.8,7.6Hz,1H),7.61(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.12(m,3H),7.16–7.12(m,2H),3.40-2.85(m,8H),2.23-2.10(m,4H)。LCMS(ESI)m/z 296.1(M+H)+。
实施例149：合成3-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001363
3-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例147相同的过程制备。LCMS(ESI)m/z 310.1(M+H)+。
实施例150：合成2-(1H-1,3-苯并二唑-6-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001364
2-(1H-1,3-苯并二唑-6-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.80(s,1H),7.58(dd,J＝8.0,7.5Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.37–7.23(m,3H),7.14–7.04(m,2H)。MS m/z(M+H)339.0。
实施例151：合成2-(喹啉-3-基)-3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001371
2-(喹啉-3-基)-3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例140相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.02(d,J＝1.9Hz,1H),8.96(d,J＝2.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,2H),8.02(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.97(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.86(t,J＝7.1Hz,1H),7.74–7.64(m,2H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H)。MS m/z(M+)356.9。
实施例152：合成3-苯基乙炔基-2-吡咯-1-基-苯磺酰胺：
Figure BDA0001049019490001372
2-氨基-3-溴-苯磺酰胺：向氯磺酰基异氰酸酯(3.78g,26.7mmol)在硝基乙烷(20mL)中的溶液在50℃下加入2-溴苯胺(4.0g,23.3mmol)在硝基乙烷(30mL)中的溶液。5分钟之后，分三部分加入三氯化铝(4.0g,30.2mmol)并且加热混合物至在110℃下回流持续30分钟。使反应混合物冷却至环境温度并倒入冰(100g)中并且使所得的在水中的悬浮液搅拌10分钟。过滤所得的浆体并用水(50mL)和乙醚(50mL)冲洗以得到灰绿色固体(2.77g)。分三部分将该固体在145℃下加入到硫酸(50％,30mL)中，使得起泡在加入之间消退。加热混合物持续另外的30分钟并冷却至环境温度。然后将混合物倒入冰(100g)中并用氢氧化钠水溶液(6N)中和至pH 7以得到白色浆体。用乙酸异丙酯(3x50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物利用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.50(m,2H),7.48(br s,2H),6.61(J＝7.9Hz,1H),5.85(br s,2H)。MS(ES+)＝251(MH)+。
3-溴-2-吡咯-1-基-苯磺酰胺：向2,5-二甲氧基四氢呋喃(950mg,7.2mmol)和4-氯吡啶盐酸盐(1.08g,7.2mmol)在1,4-二
Figure BDA0001049019490001373
烷(50mL)中的浆体加入2-氨基-3-溴-苯磺酰胺(1.5g,6.0mmol)并加热混合物至回流持续2小时。使反应混合物冷却至环境温度并倒入水(200mL)中。剧烈地搅拌所得的浆体2小时并过滤。滤液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所得的油状物通过柱层析法通过硅胶柱(4g)利用乙酸乙酯/己烷(1:9到1:2)洗脱进行纯化以得到为白色固体的产物。1H NMR 1HNMR(300MHz,DMSO)δ＝8.02-7.98(m,2H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.97(br s,2H),6.72(t,J＝2.1Hz,2H),6.20(t,J＝2.1Hz,2H)。MS(ES+)＝301(MH)+。
3-苯基乙炔基-2-吡咯-1-基-苯磺酰胺：在密闭管中，向3-溴-2-吡咯-1-基-苯磺酰胺(170mg,0.56mmol)在三乙胺(1.7mL)、苯基乙炔(115mg,124μL,1.13mmol)和碘化亚铜(I)(5.4mg,0.028mmol)中的脱气溶液加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(40mg,0.056mmol)。管被密闭并在90℃下加热16小时。使反应混合物冷却至环境温度并在减压下浓缩。所得混合物通过柱层析法通过硅胶柱(12g)利用乙酸乙酯(1:9到1:2)洗脱进行纯化以得到为淡黄色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝8.02(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.87(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.67(t,J＝7.9Hz,1H),7.36(m,3H),7.31-7.19(m,2H),7.01(br s,2H),6.86(t,J＝2.1Hz,2H),6.26(t,J＝2.1Hz,2H)。MS(ES+)＝323(MH)+。
实施例153：合成N-乙酰基-3-苯基乙炔基-2-吡咯-1-基-苯磺酰胺：
Figure BDA0001049019490001381
N-乙酰基-3-溴-2-吡咯-1-基-苯磺酰胺：向乙酸(9.6mg,0.16mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(31mg,0.16mmol)和4-二甲基氨基吡啶(20mg,0.16mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.20mL)中的浆体加入3-溴-2-吡咯-1-基-苯磺酰胺(40mg,0.13mmol)。所得混合物在环境温度下搅拌16小时。反应混合物然后利用盐酸溶液(0.1N,10mL)稀释并利用乙酸乙酯(2x15mL)萃取。合并的有机萃取物利用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到定量产率的产物，其在不纯化的情况下在下面的步骤中使用。
N-乙酰基-3-苯基乙炔基-2-吡咯-1-基-苯磺酰胺：在密闭管中，向N-乙酰基-3-溴-2-吡咯-1-基-苯磺酰胺(40mg,0.117mmol)在三乙胺(0.40mL)、苯基乙炔(24mg,26μL,0.23mmol)和碘化亚铜(I)(1.1mg,0.0058mmol)中的脱气溶液加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(8.2mg,0.00117mmol)，将管密闭并在90℃下加热48小时。使反应混合物冷却至环境温度并在减压下浓缩。所得混合物通过柱层析法通过硅胶柱(4g)利用乙酸乙酯/己烷(1:4到1:2)洗脱进行纯化以得到为白色泡沫的产物。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝11.74(br s,1H),8.10(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.94(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.72(t,J＝7.9Hz,1H),7.44-7.19(m,5H),6.82(t,J＝2.2Hz,2H),6.30(t,J＝2.1Hz,2H),1.84(s,3H)。MS(ES+)＝365(MH)+。
实施例154：合成2-(二甲基-1,2-
Figure BDA0001049019490001383
唑-4-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001382
乙酸2-溴-6-氰基-苯酯：在0℃下，向2-溴-6-氰基-苯酚(2g,10.1mmol)和三乙胺(2.25mL,16.2mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液缓慢地加入乙酰氯(1M在二氯甲烷中,13.1mL,13.1mmol)。使反应混合物在室温下搅拌30分钟，用水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，浓缩并通过柱层析法通过硅胶柱(40g)利用乙酸乙酯/己烷(0-20％)洗脱进行纯化以得到为白色固体的产物。
Figure BDA0001049019490001391
乙酸2-氰基-6-苯基乙炔基-苯酯：向密闭烧瓶中加入乙酸2-溴-6-氰基-苯酯(1.6g,6.67mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(468mg,0.667mmol)、碘化亚铜(127mg,0.667mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.74mL,10mmol)的混合物。混合物利用N2脱气10分钟，加入苯基乙炔(1g,10mmol)并利用N2使混合物脱气5分钟。使反应混合物在90℃下加热3小时。冷却至环境温度之后，粗品混合物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液并通过柱层析法通过硅胶柱(40g)利用乙酸乙酯/己烷(0-20％)洗脱进行纯化以得到为白色固体的产物。
Figure BDA0001049019490001392
2-羟基-3-苯基乙炔基-苄腈：向2-氰基-6-苯基乙炔基-苯酯(1.9g,8.68mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入氢氧化铵(3mL)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，用4N盐酸溶液酸化并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(无水硫酸钠)、浓缩并真空干燥以得到为白色固体的产物。
Figure BDA0001049019490001393
三氟-甲磺酸2-氰基-6-苯基乙炔基-苯酯：向2-羟基-3-苯基乙炔基-苄腈(800mg,3.64mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液——在-70℃下冷却——加入三乙胺(0.76mL,5.46mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(0.67mL,4mmol)。使反应混合物缓慢地升温至室温并在室温下搅拌30分钟。加入二氯甲烷(20mL)并用水洗涤溶液，干燥(无水硫酸钠)，浓缩并通过柱层析法通过硅胶柱(40g)利用乙酸乙酯/己烷(0-20％)洗脱进行纯化以得到为白色固体的产物。
Figure BDA0001049019490001401
2-(二甲基-1,2-
Figure BDA0001049019490001404
唑-4-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：将三氟-甲磺酸2-氰基-6-苯基乙炔基-苯酯(50mg,0.143mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-异
Figure BDA0001049019490001405
唑(48mg,0.215mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)(10.5mg,0.014mmol)和碳酸钾(39.5mg,0.286mmol)在1,4-二
Figure BDA0001049019490001406
烷(0.5mL)和水(0.5mL)中的混合物利用N2脱气10分钟并在90℃下加热17小时。冷却之后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层，有机层干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩和通过制备型薄层色谱纯化以得到固体中间体。向该中间体在二甲基亚砜(0.5mL)中的溶液加入氢氧化钠溶液(10％在水中,0.5mL)并使该溶液在100℃下加热24小时。逐滴加入1N盐酸水溶液直到pH＝1并且反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到为白色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.06–7.98(m,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.24(m,5H),2.24(s,3H),2.13(s,3H)。LCMS(ESI)m/z 318.0(M+1)+。
实施例155：合成2-(苄基氧)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001402
2-苯基氧-3-苯基乙炔基-苄腈：向2-羟基-3-苯基乙炔基-苄腈(50mg,0.227mmol)、苄醇(37mg,0.34mmol)和三苯基膦(71.4mg,0.272mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液加入二丙基偶氮二羧酸酯(0.055mL,0.272mmol)并使反应混合物在室温下搅拌17小时。浓缩溶液并且残留物通过柱层析法通过硅胶柱(12g)利用乙酸乙酯/己烷(0-20％)洗脱进行纯化以得到为白色固体的产物。
Figure BDA0001049019490001403
2-(苄基氧)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：向2-苄基氧-3-苯基乙炔基-苄腈(40mg,0.129mmol)在二甲基亚砜(0.5mL)中的溶液加入氢氧化钠溶液(10％在水中,0.5mL)并且使溶液在100℃下加热24小时。逐滴加入1N盐酸水溶液直到pH＝1并且反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到为白色固体的纯产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.06(d,J＝6.7Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.55-7.44(m,4H),7.43-7.23(m,7H),5.45(s,2H)。LCMS(ESI)m/z329.0(M+1)+。
实施例156：合成2-[3-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-6-基]-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸：
Figure BDA0001049019490001411
2-[3-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-6-基]-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.00(s,1H),8.13(d,J＝3.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.71(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.54–7.39(m,2H),7.33–7.21(m,3H),7.18(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.12–7.05(m,2H),3.81(s,3H)。MS m/z(M+H)396.0。
实施例157：合成3-[3-(苄基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-苯基苯甲酸
Figure BDA0001049019490001412
2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯：向2-溴-3-硝基苯甲酸(500mg,2.04mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液加入浓硫酸(0.5mL)。所得溶液在80℃下加热18小时。反应混合物冷却至环境温度并在减压下浓缩。残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用1N氢氧化钠溶液(50mL)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩以得到为无色油的期望产物，其无需进一步纯化在下面的步骤中使用。
Figure BDA0001049019490001413
2-苯基-3-硝基苯甲酸甲酯：向2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(2.6g,10mmol)、苯基硼酸(1.46g,12mmol)和醋酸钯(171mg,0.7mmol)在丙酮(12mL)中的混合物加入2N含水碳酸钾(12mL)。反应混合物在65℃下加热4小时，冷却至环境温度并在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之间分层。有机层干燥(硫酸镁)，浓缩并通过柱层析法通过硅胶柱(80g)利用乙酸乙酯/己烷(0到5％)洗脱进行纯化以得到为固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.99(dd,J＝1.2,7.9Hz,1H),7.88(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.44-7.35(m,3H),7.27-7.19(m,2H),3.57(s,3H)。
Figure BDA0001049019490001421
2-苯基-3-氨基苯甲酸甲酯：向2-苯基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.09g,4.24mmol)在乙酸(4mL)和甲醇(10mL)的混合物中的溶液加入锌粉，分三部分加入。所得混合物在环境温度下搅拌18小时。混合物通过6N氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩以得到为黄色固体的产物，其无需进一步纯化在下面的步骤中使用。
Figure BDA0001049019490001422
2-苯基-3-碘苯甲酸甲酯：向2-苯基-3-氨基苯甲酸甲酯(2.29g,10mmol)在1,4-二
Figure BDA0001049019490001424
烷(30mL)和水(20mL)中的溶液在0℃下加入浓盐酸(3.0mL)。25分钟之后，加入硝酸钠水溶液(760mg,7.4mmol,10mL水)并且所得的混合物搅拌1小时。经由加料漏斗加入碘化钾溶液(14.9g,90mmol,10mL水)。使所得混合物升温至环境温度并搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取并用氢氧化钠溶液(100mL,2N)洗涤，然后用饱和的硫代硫酸钠水溶液(50mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)、浓缩并通过柱层析法通过硅胶柱(80g)利用乙酸乙酯/己烷(0到5％)洗脱进行纯化以得到为红色油的产物(2.33g,68％,70％纯度)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.08(dd,J＝1.2,7.9Hz,1H),7.81(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.44-7.29(m,3H),7.18-7.07(m,2H),3.54-3.51(m,3H)。MS(ES+)＝177(M-31)+。
Figure BDA0001049019490001423
2-苯基-3-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯：向密闭烧瓶中加入2-苯基-3-碘苯甲酸甲酯(734mg,2.17mmol)、三乙胺(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(7mL)。混合物脱气30分钟，然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(151mg,0.22mmol)、碘化亚铜(I)(21mg,0.11mmol)和炔丙醇(0.26mL,4.34mmol)。密闭烧瓶并在45℃下加热18小时。冷却至环境温度之后，将混合物倒入水(150ml)中，用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。有机层干燥(硫酸镁)，浓缩并通过柱层析法通过硅胶柱(40g)利用乙酸乙酯/己烷(10％到20％)洗脱进行纯化以得到为红色油的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.78(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.63(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.41-7.26(m,5H),4.20(d,J＝5.0Hz,2H),3.56(s,3H)。
Figure BDA0001049019490001431
2-苯基-3-(3-溴丙-1-炔基)苯甲酸甲酯：加入2-苯基-3-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(100mg,0.376mmol)在二氯甲烷(1mL)、四溴化碳(157mg,0.564mmol)中的溶液并且使反应混合物冷却至0℃，逐滴加入三苯基膦(128mg,0.583mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。使混合物升温至环境温度并搅拌3小时。加入乙醇(0.2mL)。25分钟之后，浓缩混合物并通过柱层析法通过硅胶柱(4g)利用乙酸乙酯/己烷(0到5％)洗脱进行纯化以得到为有色油的产物。
Figure BDA0001049019490001432
3-[3-(苄基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-苯基苯甲酸甲酯：向苄胺(24mg,0.226mmol)和碳酸铯(92mg,0.282mmol)在乙腈(1mL)中的混合物加入甲基2-苯基-3-(3-溴丙-1-炔基)苯甲酸酯(37mg,0.113mmol)并且使混合物在环境温度下搅拌18小时。过滤反应混合物，浓缩并通过柱层析法通过硅胶柱(4g)利用乙酸乙酯/己烷(0到10％)洗脱进行纯化以得到为固体的产物。MS(ES+)＝356(MH+)。
Figure BDA0001049019490001433
3-[3-(苄基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-苯基苯甲酸：向3-[3-(苄基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-苯基苯甲酸甲酯(29mg,0.082mmol)在四氢呋喃(0.2mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)中的混合物加入氢氧化锂(10mg,0.4mmol)并搅拌18小时。用盐酸(2N)中和混合物至pH＝4并且在减压下浓缩。粗品产物通过制备型HPLC纯化以得到为黄色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝7.84(ddd,J＝1.3,7.8,9.4Hz,2H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.53-7.33(m,10H),4.02(s,2H),3.86(s,2H)。MS(ES+)＝342(MH+)。
实施例158：合成3-(3-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}丙-1-炔-1-基)-2-苯基苯甲酸
Figure BDA0001049019490001434
3-(3-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}丙-1-炔-1-基)-2-苯基苯甲酸通过与实施例157相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.98(s,1H),7.79-7.64(m,4H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.43-7.33(m,3H),7.27-7.24(m,2H),4.19(t,J＝6.9Hz,2H),3.99(s,2H),2.66(d,J＝7.6Hz,2H),2.04(d,J＝7.3Hz,2H)。MS(ES+)＝359.99(MH+)。
实施例159：合成2-苯基-3-[3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001441
2-苯基-3-[3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基]苯甲酸通过与实施例157相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝7.79(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.75(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.54-7.24(m,8H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(t,J＝7.1Hz,1H),4.18(br.s.,2H),3.15–2.70(br.S.,8H)。MS(ES+)＝397.10(MH+)。
实施例160：合成2-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001442
2-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基]苯甲酸通过与实施例157相同的过程制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝7.78(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.74(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.45-7.35(m,3H),7.30-7.24(m,2H),4.20(s,2H),3.44–3.2(br.S.,2H),2.99-2.83(m,2H),1.78(br.s.,4H)。MS(ES+)＝306.06(MH+)。
实施例161：合成3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-苯基苯甲酸
Figure BDA0001049019490001443
3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-苯基苯甲酸通过与实施例157相同的过程制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝12.75(br.s.,1H),7.70-7.60(m,2H),7.47-7.21(m,6H),5.14(br.s.,1H),4.04(br.s.,2H)。
实施例162：合成3-{2-[3-(氨基甲基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001444
3-{2-[3-(氨基甲基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例157相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.76(ddd,J＝8.0,6.6,1.6Hz,2H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.45–7.40(m,3H),7.37(d,J＝5.4Hz,1H),6.93–6.73(m,2H),6.35–6.08(m,2H),4.09(s,2H)。MS m/z(M+)317.1。
实施例163：合成3-{2-[3-(3,5-二氟苯磺酰氨基甲基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001451
向3-{2-[3-(氨基甲基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯(0.1mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液在0℃下加入3,5-二氟-苯磺酰氯(0.15mmol)、三乙胺(0.1g)和催化量的4-二甲基氨基吡啶并搅拌16小时。反应混合物然后用水(1mL)淬灭。有机层用水(1mL)和盐水(1mL)洗涤，干燥并在减压下浓缩。所得的粗品产物然后溶于四氢呋喃：甲醇(1:1mL)中并加入2N氢氧化钠溶液(0.3mL)并且在环境温度下搅拌24小时。然后浓缩该溶液并使用1N HCl溶液中和至pH 4。水层然后使用乙酸乙酯(2X5mL)萃取并用水(2mL)和盐水(3mL)洗涤。合并有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。所得粗品产物然后使用反相HPLC纯化。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.21–8.04(m,1H),7.88(d,J＝6.4Hz,1H),7.83–7.70(m,1H),7.54–7.45(m,2H),7.33(dd,J＝6.4,1.8Hz,2H),7.26–7.06(m,3H),6.86–6.79(m,2H),6.66–6.56(m,1H),6.32–6.26(m,2H),4.12(d,J＝2.5Hz,2H)。MS m/z(M+)493.1。
实施例164：合成3-{2-[4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-亚磺酰氨基甲基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001452
3-{2-[4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-亚磺酰氨基甲基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例163相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.76(ddd,J＝7.9,6.3,1.6Hz,1H),7.69–7.56(m,2H),7.58–7.52(m,1H),7.52–7.43(m,2H),7.25–7.15(m,3H),6.90–6.80(m,2H),6.33–6.19(m,2H),4.20(d,J＝8.8Hz,2H),3.57(s,3H),2.39(s,3H)。MS m/z(M+)475.1。
实施例165：合成3-{2-[3-(环丙烷亚磺酰氨基甲基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001461
3-{2-[3-(环丙烷亚磺酰氨基甲基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸通过与实施例163相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(dd,J＝10.3,5.3Hz,1H),7.38(d,J＝6.0Hz,1H),7.30(dd,J＝20.9,13.4Hz,2H),6.89–6.77(m,2H),6.31–6.21(m,2H),4.25(s,2H),2.42(d,J＝4.9Hz,1H),1.10–0.74(m,4H)。MS m/z(M+)421.1。
实施例166：合成2-(3-甲氧基苯基)-3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001462
2-溴-3-乙炔基-苯甲酸甲酯：将2-溴-3-碘苯甲酸酯(1g,2.9mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(14.5mmol)在四氢呋喃：三乙胺(20ml:20mL)中的溶液在圆底烧瓶中使用氮气囊脱气5分钟。向该溶液加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(210mg,0.3mmol)和碘化亚铜(30mg)并使反应在环境温度下搅拌16小时。然后通过硅藻土使用乙酸乙酯(50mL)过滤反应混合物。使所得溶液在减压下浓缩并通过硅胶柱利用乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化以得到为棕色固体的产物，76％产率。向该棕色固体产物(0.6g)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中加入固体碳酸钾(20mg)并使反应在环境温度下搅拌16小时。浓缩所得混合物并用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(2X5mL)，盐水(2mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。所得粗品产物通过小硅胶柱利用乙酸乙酯/己烷(1:9)纯化以得到2-溴-3-乙炔基-苯甲酸甲酯。
向2-溴-3-乙炔基-苯甲酸甲酯(0.5g,2.1mmol)在四氢呋喃：三乙胺(20:20mL)中的搅拌溶液加入3-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g,2.3mmol)并在圆底烧瓶中使用氮气囊使反应脱气15分钟。向该溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(150mg,0.21mmol)和碘化亚铜(30mg)并使反应在环境温度下搅拌16小时。然后通过硅藻土使用乙酸乙酯(50mL)过滤反应混合物。所得溶液在减压下浓缩并通过硅胶柱利用乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化以得到为棕色固体的产物，54％产率。
在密闭小瓶中，向上面的棕色固体(0.05g,0.1mmol)在二甲氧基乙烷：水(5:0.1mL)的搅拌溶液中加入3-甲氧基苯基硼酸(0.12mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(12mg,0.01mmol)和碳酸钾(35mg,0.25mmol)并使反应加热至130℃持续10分钟。使反应混合物冷却至环境温度并用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(2X5mL)，盐水(2mL)洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。然后将所得粗品产物溶于四氢呋喃：甲醇(1:1mL)中，加入2N氢氧化钠溶液(0.3mL)，并在环境温度下搅拌24小时。然后浓缩该溶液并使用1N盐酸溶液中和至pH 4。然后使用乙酸乙酯(2X5mL)萃取有机层并使用水(2mL)和盐水(3mL)洗涤。合并有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。所得粗品产物然后使用反相HPLC纯化以得到3-{2-[3-(环丙烷亚磺酰氨基甲基)苯基]乙炔基}-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.08(s,1H),8.24(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.74–7.68(m,2H),7.66(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),7.07(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.01(dd,J＝7.4,2.6Hz,1H),6.92(dd,J＝8.9,1.5Hz,2H),3.73(s,3H)。MS m/z(M+H)369.0。
实施例167：合成2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001471
2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙炔基)苯甲酸通过与实施例166相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.04(s,1H),8.16(dd,J＝4.4,1.9Hz,1H),8.13(d,J＝1.0Hz,1H),7.81–7.75(m,2H),7.74(q,J＝1.4Hz,1H),7.65(d,J＝1.1Hz,1H),7.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.56–7.45(m,1H),7.10(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),6.81–6.67(m,2H),3.98(s,3H)。MS m/z(M+)392.9。
实施例168：合成2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001472
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-3-(2-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙炔基)苯甲酸通过与实施例166相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.05(s,1H),8.17(s,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.75(d,J＝9.6Hz,2H),7.67(s,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),6.83(s,2H),2.77(s,3H)。MS m/z(M+)409.7。
实施例169：合成2-(3-甲氧基苯基)-3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001473
2-(3-甲氧基苯基)-3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例166相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.10(d,J＝1.9Hz,1H),7.84–7.70(m,3H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(m,1H),7.00–6.87(m,3H),3.76(s,3H)。MS m/z(M+)335.9。
实施例170：合成2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001481
2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例169相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.04(d,J＝1.9Hz,1H),8.75(s,1H),8.06(d,J＝0.8Hz,1H),7.84(dt,J＝7.8,4.1Hz,1H),7.77(dd,J＝7.9,1.3Hz,2H),7.46–7.28(m,2H),7.27–7.18(m,2H),3.91(s,3H)。MS m/z(M+)359.4。
实施例171：合成2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001482
2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例169相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.74–7.65(m,2H),7.55–7.52(m,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.35(d,J＝3.1Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.46(dd,J＝3.1,0.8Hz,1H),3.82(s,3H)。MS m/z(M+)358.9。
实施例172：合成2-(吡啶-4-基)-3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001483
2-(吡啶-4-基)-3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例169相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.10(d,J＝1.9Hz,1H),8.85(s,1H),8.03(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.95(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.81(dd,J＝5.7,3.9Hz,4H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H)。MSm/z(M+)306.9。
实施例173：合成2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001491
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-3-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例169相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),7.93–7.86(m,2H),7.84(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),2.85(s,3H)。MS m/z(M+)376.8。
实施例174：合成2-(1H-吲哚-3-基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001492
2-(1H-吲哚-3-基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例166相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝11.34(br.s.,1H),8.47(br.s.,2H),7.82(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.51-7.43(m,3H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),7.02-6.90(m,3H)。MS(ES+)＝338.93(MH+)。
实施例175：合成2-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001493
2-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例174相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.67(br.s.,2H),7.88-7.71(m,2H),7.53-7.33(m,3H),7.31-7.16(m,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),2.97(s,6H)。MS(ES+)＝343.01(MH+)。
实施例176：合成2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并
Figure BDA0001049019490001495
嗪-7-基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001494
2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并
Figure BDA0001049019490001505
嗪-7-基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例174相同的过程制备。MS(ES+)＝371.00(MH+)。
实施例177：合成2-苯基-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001501
2-苯基-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例174相同的过程制备。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.59(d,J＝5.9Hz,2H),7.87-7.81(m,2H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.48-7.32(m,5H),7.18(d,J＝5.2Hz,2H)。MS(ES+)＝300.01(MH+)。
实施例178：合成6-(3-羧基-苯基乙炔基)-1H-吲哚-4-羧酸
Figure BDA0001049019490001502
6-(3-羧基-苯基乙炔基)-1H-吲哚-4-羧酸通过与实施例90相同的过程制备。1HNMR(300MHz,DMSO)δ＝11.64(s,J＝3.5,3.5Hz,1H),8.07(d,J＝2.3Hz,1H),7.94(td,J＝1.7,8.2Hz,1H),7.86-7.80(m,3H),7.63(t,J＝2.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),6.99-6.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 287.9(M-H2O+1)+。
1192
实施例179：合成3-(4-氨基甲酰基-1H-吲哚-6-基乙炔基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001503
6-溴-1H-吲哚-4-羧酸酰胺：在密闭烧瓶中，将6-溴-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(600mg,2.36mmol)在氢氧化铵(10mL)中的溶液在110℃下加热18小时。在冷却至环境温度之后，过滤沉淀物，用水洗涤并风干以得到240mg期望产物(43％)，为白色固体。
Figure BDA0001049019490001504
3-(4-氨基甲酰基-1H-吲哚-6-基乙炔基)-苯甲酸通过与实施例90相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ＝11.05(br.s.,1H),8.15(t,J＝1.5Hz,1H),7.99(td,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.68(s,1H),7.53-7.47(m,2H),6.95-6.92(m,1H)。MS(ESI)m/z305.0(M+1)+。
实施例180：合成3-(3-氨基甲酰基-苯基乙炔基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001511
3-(3-氨基甲酰基-苯基乙炔基)-苯甲酸通过与实施例90相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝13.25(br.s.,1H),8.11–8.05(m,3H),7.98(td,J＝1.5,11.0Hz,2H),7.95-7.88(m,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.73(td,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.60-7.46(m,2H)。MS(ESI)m/z 266.1(M+1)+。
实施例181：合成3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基乙炔基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001512
3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基乙炔基)-苯甲酸通过与实施例90相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ＝9.75(br.s.,1H),8.24(s,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝6.7Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.68–7.56(m,2H),7.53-7.40(m,5H),7.30-7.19(m,3H)。
实施例182：合成3-(1H-吲哚-3-基乙炔基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001513
3-(1H-吲哚-3-基乙炔基)-苯甲酸通过与实施例90相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.32(s,1H),8.22(d,J＝7.2Hz,1H),8.07-7.98(m,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.26-7.16(m,2H)。
实施例183：合成3-(3-羧基-苯基乙炔基)-苯甲酸甲酯3-(3-甲氧基羰基-苯基乙炔基)-苯甲酸叔丁酯通过与实施例90相同的过程制备并且无需进一步纯化而被使用。
Figure BDA0001049019490001521
3-(3-羧基-苯基乙炔基)-苯甲酸甲酯：向3-(3-甲氧基羰基-苯基乙炔基)-苯甲酸叔丁酯(690mg,2.05mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入三氟乙酸(5mL)。使溶液在室温下搅拌1小时，浓缩并真空干燥以得到570mg为白色固体的产物(99％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.24(d,J＝7.0Hz,2H),8.04(t,J＝6.8Hz,2H),7.73(t,J＝4.0Hz,2H),7.46(t,J＝7.8Hz,2H),3.96(s,3H)。MS(ESI)m/z 281.0(M+1)+。
实施例184：合成3-(3-氨基甲酰基-5-甲氧基-苯基乙炔基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001522
3-(3-氨基甲酰基-5-甲氧基-苯基乙炔基)-苯甲酸通过与实施例90相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.15–8.12(m,1H),8.04-8.00(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.64(s,1H),7.54-7.45(m,2H),7.35–7.25(m,1H),3.88(s,3H)。MS(ESI)m/z 296.1(M+1)+。
实施例185：合成3'-羟基-4'-甲氧基-6-吡啶-4-基乙炔基-二苯基-2-羧酸
Figure BDA0001049019490001523
2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯酚：将5-溴-2-甲氧基-苯酚(300mg,1.48mmol)、双(频哪醇合)二硼(488mg,1.92mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(60mg,0.074mmol)和醋酸钾(278mg,3mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在90℃下加热18小时。冷却至室温之后，反应混合物在二氯甲烷(50mL)和水(30mL)之间分层。有机层干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并通过硅胶柱利用乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化以得到为白色固体的产物，86％产率。
Figure BDA0001049019490001524
3'-羟基-4'-甲氧基-6-吡啶-4-基乙炔基-二苯基-2-羧酸由2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯酚通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.45(br.s.,2H),7.75(t,J＝7.9Hz,2H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.26-7.15(m,2H),7.00-6.87(m,2H),6.79(dd,J＝1.8,8.2Hz,1H),3.90(s,3H)。MS(ESI)m/z346.13(M+1)+。
实施例186：合成5'-羟基-3'-甲氧基-6-吡啶-4-基乙炔基-二苯基-2-羧酸
Figure BDA0001049019490001531
5'-羟基-3'-甲氧基-6-吡啶-4-基乙炔基-二苯基-2-羧酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.46(br.s.,2H),7.79(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.75(dd,J＝1.2,7.9Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝5.3Hz,2H),6.47-6.38(m,3H),3.75(s,3H)。MS(ESI)m/z 346.1(M+1)+。
实施例187：合成2-(1H-吡唑-3-基)-3-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001532
2-(1H-吡唑-3-基)-3-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,DMSO)δ＝8.82–8.73(m,2H),8.58–8.53(m,2H),8.34(d,J＝7.3Hz,1H),8.07(d,J＝7.3Hz,1H),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(s,1H),6.94(d,J＝1.7Hz,1H)。MS(ESI)m/z 290.1(M+1)+。
实施例188：合成2-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001533
2-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,DMSO)δ＝7.82–7.76(m,4H),7.68–7.64(m,1H),7.50–7.42(m,3H)。MS(ESI)m/z 290.1(M+1)+。
实施例189：合成2-(3,5-二甲基-异
Figure BDA0001049019490001535
唑-4-基)-3-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001534
2-(3,5-二甲基-异
Figure BDA0001049019490001536
唑-4-基)-3-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.78(br.s.,2H),8.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(dd,J＝1.2,7.9Hz,1H),7.79-7.63(m,3H),2.23(s,3H),2.09(s,3H)。MS(ESI)m/z 319.1(M+1)+。
实施例190：合成3-苯基乙炔基-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001541
3-苯基乙炔基-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.20(m,5H),3.87(s,3H),2.12(s,3H),2.11(s,3H)。MS(ESI)m/z331.1(M+1)+。
实施例191：合成2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-3-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001542
2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-3-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-苯甲酸通过与实施例21相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.01(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.64(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),5.90(s,2H),1.92(s,6H),1.38(s,6H)。MS(ESI)m/z280.1(M-H2O+1)+。
实施例192：合成2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-3-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001543
2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-3-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酸通过与实施例21相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.69(br.s.,2H),8.05(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.93(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.71-7.57(m,3H),5.89(s,2H),1.93(s,6H)。MS(ESI)m/z 317.1(M+1)+。
实施例193：合成3-(3-氨基甲酰基-苯基乙炔基)-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001544
3-(3-氨基甲酰基-苯基乙炔基)-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-苯甲酸通过与实施例21相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝7.99-7.77(m,4H),7.63-7.50(m,1H),7.48-7.32(m,2H),5.85(s,2H),1.94(s,6H)。MS(ESI)m/z 359.0(M+1)+。
实施例194：合成3-(3-羧基-苯基乙炔基)-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001551
3-(3-羧基-苯基乙炔基)-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-苯甲酸通过与实施例21相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝7.98-7.78(m,4H),7.64-7.50(m,1H),7.50-7.33(m,2H),5.85(s,2H),1.94(s,6H)。MS(ESI)m/z 360.0(M+1)+。
实施例195：合成2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-3-(3-羟基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001552
2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-3-(3-羟基甲基-苯基乙炔基)-苯甲酸通过与实施例21相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.13(m,4H),5.84(s,2H),4.55(s,2H),1.94(s,6H)。MS(ESI)m/z 346.0(M+1)+。
实施例196：合成2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基乙炔基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001553
2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基乙炔基)-苯甲酸通过与实施例21相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.34(br.s.,1H),8.10(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.89-7.78(m,2H),7.70(s,1H),7.64-7.49(m,1H),7.35(dd,J＝5.3,7.9Hz,1H),5.90(s,2H),1.97(s,6H)。MS(ESI)m/z 356.1(M+1)+。
实施例197：合成2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-3-(3-羟基-3-苯基-丙-1-炔基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001554
2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-3-(3-羟基-3-苯基-丙-1-炔基)-苯甲酸通过与实施例21相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.97-7.85(m,2H),7.68-7.42(m,3H),7.21(d,J＝16.1Hz,1H),6.85(d,J＝15.8Hz,1H),5.91(s,2H),3.30(s,1H),1.87(s,6H)。MS(ESI)m/z 346.0(M+1)+。
实施例198：合成3-(3-乙酰基氨基-苯基乙炔基)-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001561
3-(3-乙酰氨基-苯基乙炔基)-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-苯甲酸通过与实施例21相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝7.84(d,J＝5.9Hz,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.60-7.43(m,3H),7.30-7.14(m,1H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),2.12(s,3H),1.95(s,6H)。MS(ESI)m/z 373.0(M+1)+。
实施例199：合成3-环丙基乙炔基-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001562
3-环丙基乙炔基-2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-苯甲酸通过与实施例21相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),5.72(s,2H),1.85(s,6H),1.36-1.13(m,1H),0.75-0.63(m,2H),0.62-0.37(m,2H)。MS(ESI)m/z 280.1(M+1)+。
实施例200：合成2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001563
2-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-苯甲酸通过与实施例21相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝7.81(d,J＝7.9Hz,2H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝2.6Hz,1H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),6.84–6.80(m,1H),5.80(s,2H),3.72(s,3H),1.82(s,6H)。MS(ESI)m/z 346.0(M+1)+。
实施例201：合成2-(1H-吲唑-6-基)-3-苯基乙炔基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001564
2-(1H-吲唑-6-基)-3-苯基乙炔基-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.10(s,1H),7.85-7.74(m,3H),7.55-7.45(m,2H),7.25-7.13(m,4H),6.96(d,J＝7.0Hz,2H)。MS(ESI)m/z 339.0(M+1)+。
实施例202：合成2-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-3-苯基乙炔基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001571
2-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-3-苯基乙炔基-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝7.72(t,J＝8.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.19(m,5H),6.87(s,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.82-6.78(m,1H),6.00(s,2H)。MS(ESI)m/z325.0(M-H2O+1)+。
实施例203：合成2-异喹啉-6-基-3-苯基乙炔基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001572
2-异喹啉-6-基-3-苯基乙炔基-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝9.78(br.s.,1H),8.52(d,J＝8.5Hz,1H),8.22-8.02(m,3H),7.94(d,J＝7.3Hz,1H),7.85(br.s.,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.24-7.10(m,5H),6.72(d,J＝7.0Hz,2H)。MS(ESI)m/z 350.0(M+1)+。
实施例204：合成2-苯并呋喃-2-基-3-苯基乙炔基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001573
2-苯并呋喃-2-基-3-苯基乙炔基-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ＝7.90–7.78(m,2H),7.70-7.65(m,1H),7.58–7.48(m,2H),7.35-7.22(m,7H),7.18(s,1H)。MS(ESI)m/z 339.0(M+1)+。
实施例205：合成3-苯基乙炔基-2-喹啉-8-基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001574
3-苯基乙炔基-2-喹啉-8-基-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝9.14(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),8.95(dd,J＝1.6,5.1Hz,1H),8.35(dd,J＝1.5,8.2Hz,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),8.03-7.90(m,4H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.24-7.10(m,3H),6.70(d,J＝7.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z 350.0(M+1)+。
实施例206：合成2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-3-苯基乙炔基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001581
2-(2-氨基-嘧啶-5-基)-3-苯基乙炔基-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.47(s,2H),8.07(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.86(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.37-7.29(m,5H)。MS(ESI)m/z 316.0(M+1)+。
实施例207：合成4'-二甲基氨基甲基-6-苯基乙炔基-二苯基-2-羧酸
Figure BDA0001049019490001582
4'-二甲基氨基甲基-6-苯基乙炔基-二苯基-2-羧酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝7.90(dd,J＝1.2,7.9Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.58-7.44(m,5H),7.34-7.09(m,5H),4.39(s,2H),2.85(m,6H)。MS(ESI)m/z 356.1(M+1)+。
实施例208：合成3-(4-氨基-苯基乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001583
3-(4-氨基-苯基乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(br.s.,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.86-7.80(m,2H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.07-6.95(m,3H),6.61(dd,J＝2.2,2.9Hz,1H)。MS(ESI)m/z 353.1(M+1)+。
实施例209：合成3-(4-羧基-苯基乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸2-溴-3-[4-(2-氧-2-苯基-乙氧基羰基)-苯基乙炔基]-苯甲酸甲酯通过与实施例119中制备2-溴-3-苯基乙炔基-苯甲酸甲酯相同的Sonogashira Coupling过程制备并且在无需纯化的情况下在下面的步骤中使用。
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(2-氧-2-苯基-乙氧基羰基)-苯基乙炔基]-苯甲酸甲酯通过与实施例119中制备2-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基乙炔基-苯甲酸甲酯相同的SuzukiCoupling过程制备并且在无需纯化的情况下在下面的步骤中使用。
Figure BDA0001049019490001591
3-(4-羧基-苯基乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸由2-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基乙炔基-苯甲酸甲酯通过与实施例119相同的水解过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.87-7.65(m,5H),7.45-7.38(m,2H),7.25(d,J＝3.2Hz,1H),7.19(dd,J＝1.5,8.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,2H),6.57(d,J＝3.3Hz,1H)。MS(ESI)m/z 382.0(M+1)+。
实施例210：合成2-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001592
2-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝7.69(d,J＝7.9Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.45-7.27(m,2H),7.28(d,J＝3.2Hz,1H),7.05(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝9.1Hz,2H),6.50(d,J＝3.4Hz,1H),3.73(s,3H)。MS(ESI)m/z 368.1(M+1)+。
实施例211：合成3-(4-氨基甲酰基-苯基乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001593
3-(4-氨基甲酰基-苯基乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝11.21(br.s.,1H),8.01(s,1H),7.82–7.70(m,4H),7.62–7.40(m,5H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),6.51(s,1H)。MS(ESI)m/z381.1(M+1)+。
实施例212：合成2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基乙炔基]-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001594
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基乙炔基]-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝7.78-7.74(m,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.35-7.25(m,3H),7.15–7.03(m,3H),6.50(d,J＝3.1Hz,1H),3.85–3.70(m,4H),3.30-3.06(m,4H)。MS(ESI)m/z 450.3(M+1)+。
实施例213：合成3-(4-乙酰基氨基-苯基乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001601
3-(4-乙酰基氨基-苯基乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.86-7.64(m,3H),7.46-7.29(m,4H),7.25-7.17(m,2H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),2.12(s,3H)。MS(ESI)m/z 395.1(M+1)+。
实施例214：合成2-(1H-吲哚-6-基)-3-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基乙炔基}-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001602
2-(1H-吲哚-6-基)-3-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基乙炔基}-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝9.10(br.s.,1H),8.75–8.69(m,1H),8.43–8.37(m,1H),7.81–7.72(m,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.60-7.52(m,3H),7.48-7.36(m,2H),7.32-7.18(m,2H),7.07(d,J＝7.9Hz,2H),6.56(dd,J＝1.2,3.2Hz,1H)。MS(ESI)m/z458.0(M+1)+。
实施例215：合成2-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲磺酰基氨基-苯基乙炔基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001603
2-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲磺酰基氨基-苯基乙炔基)-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.85-7.64(m,3H),7.45-7.32(m,2H),7.26–7.17(m,2H),7.07-7.00(m,4H),6.55(dd,J＝2.9Hz,1H),3.46(s,3H)。MS(ESI)m/z 431.1(M+1)+。
实施例216：合成2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(硫代苯-2-磺酰基氨基)-苯基乙炔基]-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001611
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(硫代苯-2-磺酰基氨基)-苯基乙炔基]-苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝9.10(br.s.,1H),8.75(br.s.,1H),7.77(dd,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.69(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(dd,J＝1.5,5.0Hz,1H),7.43(dd,J＝1.2,3.8Hz,1H),7.42-7.24(m,2H),7.22-7.14(m,2H),7.02-6.86(m,5H),6.53(dd,J＝0.9,3.2Hz,1H)。MS(ESI)m/z 499.1(M+1)+。
实施例217：合成2-(3-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-6-基)-3-(噻唑-4-基乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001612
2-(3-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-6-基)-3-(噻唑-4-基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.89(s,1H),9.06(d,J＝1.9Hz,1H),8.04(d,J＝3.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.73(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.48–7.44(m,1H),7.18(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),3.82(s,3H)。MS m/z 403.5(M+H)。
实施例218：合成2-(1H-吲哚-6-基)-3-(噻唑-4-基乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001613
2-(1H-吲哚-6-基)-3-(噻唑-4-基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.41(s,1H),7.76(ddd,J＝7.9,3.7,1.4Hz,2H),7.63(dd,J＝13.0,6.5Hz,1H),7.45(d,J＝6.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.16(m,1H),7.12(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.56(t,J＝2.1Hz,1H)。MS m/z 344.9(M+H)。
实施例219：合成2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(噻唑-4-基乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001621
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(噻唑-4-基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.16(d,J＝1.9Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.74(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.61(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.57(d,J＝0.8Hz,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),3.89(s,3H)。MS m/z 310.0(M+H)。
实施例220：合成3-((3-羟基苯基)乙炔基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001622
3-((3-羟基苯基)乙炔基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.78(s,1H),7.72–7.66(m,2H),7.65(d,J＝0.9Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.10(m,1H),6.86–6.77(m,2H),6.75(tt,J＝2.5,1.4Hz,1H),3.96(m,3H)。MS m/z 319.0(M+H)。
实施例221：合成2-(3-氯-1H-吲哚-6-基)-3-((3-羟基苯基)乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001623
2-(3-氯-1H-吲哚-6-基)-3-((3-羟基苯基)乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.38(s,1H),9.60(s,1H),7.88–7.65(m,3H),7.59–7.41(m,2H),7.32(s,1H),7.16(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.12–7.00(m,1H),6.73(d,J＝9.7Hz,1H),6.59–6.41(m,2H)。MS m/z 371.1(M-OH)。
实施例222：合成3-((3-羟基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲唑-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001624
3-((3-羟基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲唑-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.12(s,1H),7.85–7.70(m,4H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.16–6.99(m,2H),6.78–6.65(m,1H),6.53–6.44(m,2H)。MS m/z 355.0(M+H)。
实施例223：合成2-(3-(2-乙酰胺基乙基)-1H-吲哚-6-基)-3-((3-羟基苯基)乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001631
2-(3-(2-乙酰胺基乙基)-1H-吲哚-6-基)-3-((3-羟基苯基)乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),7.93(m,1H),7.72(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.64(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.13–6.98(m,2H),6.74–6.64(m,1H),6.60–6.51(m,2H),3.28(d,J＝7.7Hz,2H),2.86–2.72(m,2H),1.77(s,3H)。MS m/z 439.2(M+H)。
实施例224：合成3-((3-(N,N-二甲基氨磺酰)苯基)乙炔基)-2-氟苯甲酸
Figure BDA0001049019490001632
3-((3-(N,N-二甲基氨磺酰)苯基)乙炔基)-2-氟苯甲酸通过与实施例85相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.02–7.87(m,3H),7.87–7.81(m,1H),7.81–7.69(m,1H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),2.67(s,3H),2.65(s,3H)。MS m/z 448.0(M+H)。
实施例225：合成2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)苯基)乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001633
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)苯基)乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.67(d,J＝7.7Hz,2H),7.58(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),7.45–7.42(m,1H),7.39(dd,J＝8.1,7.4Hz,1H),7.30–7.25(m,1H),7.04(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.99–6.90(m,2H),6.81–6.71(m,2H),6.49(dd,J＝3.1,0.9Hz,1H),4.51(dq,J＝12.0,3.8Hz,21H),4.08–3.75(m,2H),3.55(ddd,J＝11.7,8.7,3.1Hz,2H),2.24–1.76(m,2H),1.65(dtd,J＝12.8,8.4,4.0Hz,2H)。MS m/z 438.2(M+H)。
实施例226：合成2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-吗啉基苯基)乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001641
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-吗啉基苯基)乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,3H),7.43(s,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),7.15(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(d,J＝8.9Hz,2H),6.60(s,1H),3.92–3.71(m,4H),3.20–3.02(m,4H)。MS m/z 423.1(M+H)。
实施例227：合成3-((3-氨基甲酰基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001642
3-((3-氨基甲酰基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.09–12.22(m,1H),11.16(s,1H),7.94(s,1H),7.80–7.71(m,2H),7.67(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.43–7.39(m,1H),7.39–7.29(m,2H),7.21–7.14(m,1H),7.04(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),6.56–6.32(m,1H)。MS m/z 381.3(M+H)。
实施例228：合成3-((4-氟苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001643
3-((4-氟苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),8.37(s,1H),8.06(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.87(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.67(d,J＝3.5Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.14–7.01(m,2H),7.03–6.88(m,2H),6.83(d,J＝3.5Hz,1H)。MS m/z 357.1(M+H)。
实施例229：合成3-((2,4-二氟苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001651
3-((2,4-二氟苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.73(dq,J＝7.9,1.4Hz,2H),7.56(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),7.29–7.22(m,1H),7.03(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),6.97–6.82(m,2H),6.78(ddd,J＝10.3,6.0,1.3Hz,1H),6.48(dd,J＝3.1,0.9Hz,1H)。MS m/z 374.4(M+H)。
实施例230：合成3-((3-乙酰胺基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001652
3-((3-乙酰胺基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.96(s,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,1.4Hz,2H),7.63–7.55(m,2H),7.45(dd,J＝13.6,5.9Hz,1H),7.38(dd,J＝3.3,2.3Hz,2H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.05(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),6.50–6.35(m,1H),2.05(d,J＝14.2Hz,3H)。MS m/z 395.0(M+H)。
实施例231：合成2-(1H-吲哚-6-基)-3-((3-(烟酰胺基)苯基)乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001653
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((3-(烟酰胺基)苯基)乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),10.47(s,1H),9.10(d,J＝1.6Hz,1H),8.79(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.41–8.13(m,1H),7.79(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.75(m,1H),7.68(dd,J＝7.8,1.3Hz,2H),7.62(t,J＝3.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.39–7.35(m,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),6.46(m,1H)。MS m/z 458.2(M+H)。
实施例232：合成3-((3-(3-氯-4-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001661
3-((3-(3-氯-4-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(bs,1H),7.76(m,1H),7.71–7.60(m,1H),7.42–7.34(m,2H),7.24–7.14(m,1H),7.12–6.96(m,1H),6.97–6.83(m,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.70–6.59(m,2H),6.61–6.51(m,2H),6.51–6.38(m,2H),6.34–6.18(m,1H)。MS m/z 545.1(M+H)。
实施例233：合成3-((3-氨基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001662
3-((3-氨基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.21(bs,1H),7.73–7.46(m,3H),7.35–7.28(m,2H),7.13–7.08(m,1H),7.02(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.86(t,J＝7.8Hz,1H),6.51(s,1H),6.46–6.37(m,2H),5.94(s,1H)。MS m/z 353.5(M+H)。
实施例234：合成2-(1H-吲哚-6-基)-3-((3-(甲基亚磺酰氨基)苯基)乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001663
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((3-(甲基亚磺酰氨基)苯基)乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ10.50(s,1H),7.70(ddd,J＝7.9,3.0,1.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.47–7.36(m,2H),7.31–7.22(m,1H),7.18–7.04(m,3H),7.01(d,J＝1.8Hz,1H),6.83–6.74(m,1H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),2.97–2.66(m,3H)。MS m/z431.0(M+H)。
实施例235：合成2-(1H-吲哚-6-基)-3-((3-(硫代苯-2-亚磺酰氨基)苯基)乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001671
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((3-(硫代苯-2-亚磺酰氨基)苯基)乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,Acetone)δ10.33(s,1H),9.14(s,1H),7.87–7.72(m,3H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.54–7.43(m,3H),7.42–7.33(m,1H),7.23–7.10(m,4H),7.05(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),6.85(dd,J＝4.9,2.7Hz,1H),6.53(m,1H)。MS m/z 499.8(M+H)。
实施例236：合成3-((3-乙酰胺基-5-氟苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001672
3-((3-乙酰胺基-5-氟苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),10.15(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝6.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,2H),7.38(m,2H),7.26(s,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),6.46(m,2H),2.21(s,3H)。MS m/z 435.1(M+Na)。
实施例237：合成2-(二氢吲哚-6-基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001673
2-(二氢吲哚-6-基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.76(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝2.5Hz,1H),7.13(dd,J＝10.4,6.7Hz,2H),3.94(d,J＝7.7Hz,2H),3.36(s,2H)。MS m/z340.1(M+H)。
实施例238：合成3-((3-羟基苯基)乙炔基)-2-(二氢吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001681
3-((3-羟基苯基)乙炔基)-2-(二氢吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99–7.83(m,1H),7.85–7.69(m,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.51–7.39(m,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.12(s,1H),4.23–3.73(m,2H),3.40(s,2H)。MS m/z 356.1(M+H)。
实施例239：合成3-((6-氨基吡啶-2-基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001682
3-((6-氨基吡啶-2-基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),7.74(ddd,J＝10.5,7.7,1.1Hz,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.17–7.03(m,3H),6.51(s,1H),6.20(dd,J＝16.1,7.8Hz,1H),4.57(s,2H)。MS m/z 354.1(M+H)。
实施例240：合成3-((2-氨基吡啶-4-基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001683
3-((2-氨基吡啶-4-基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.67(s,1H),7.84(d,J＝5.2Hz,1H),7.78(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.72–7.61(m,2H),7.37(dd,J＝13.1,5.2Hz,2H),7.24–7.13(m,1H),7.07(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.58(s,1H),6.27(d,J＝5.2Hz,1H),5.79(s,1H),4.28(s,2H)。MS m/z354.1(M+H)。
实施例241：合成3-((3-羟基苯基)乙炔基)-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001684
3-((3-羟基苯基)乙炔基)-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝30.3Hz,2H),8.14(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.89(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.11(t,J＝7.9Hz,1H),6.77(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(s,1H),4.02(s,3H)。MS m/z346.3(M+H)。
实施例242：合成2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((3-羟基苯基)乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001691
2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((3-羟基苯基)乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.71(ddd,J＝10.2,7.8,1.4Hz,2H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.14–7.04(m,1H),6.87(dd,J＝9.1,4.8Hz,2H),6.82-6.78(m,1H),6.76-6.70(m,1H),6.66(ddd,J＝3.9,2.5,1.4Hz,1H),5.99(s,2H)。MS m/z 359.4(M+H)。
实施例243：合成3-((3-羟基苯基)乙炔基)-2-(嘧啶-5-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001692
3-((3-羟基苯基)乙炔基)-2-(嘧啶-5-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),8.78(s,2H),8.10(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.87(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(t,J＝7.9Hz,2H),6.84–6.68(m,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(d,J＝1.3Hz,1H)。MS m/z 317.3(M+H)。
实施例244：合成4'-氨基-6-((3-羟基苯基)乙炔基)-5'-甲氧基二苯基-2-羧酸
Figure BDA0001049019490001693
4'-氨基-6-((3-羟基苯基)乙炔基)-5'-甲氧基二苯基-2-羧酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.81(ddd,J＝30.0,7.8,1.3Hz,2H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(t,J＝7.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.74(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),6.60(dd,J＝13.2,5.0Hz,2H),3.88(s,3H)。MS m/z 360.2(M+H)。
实施例245：合成3-(4-羟基丁-1-炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001701
3-(4-羟基丁-1-炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(m,1H),7.73–7.64(m,1H),7.65–7.49(m,2H),7.29(dd,J＝16.2,8.4Hz,2H),7.18–7.05(m,1H),7.01(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.54(d,J＝2.1Hz,1H),3.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.22(t,J＝6.5Hz,2H)。MS m/z 306.1(M+H)。
实施例246：合成3-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001702
3-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.70(ddd,J＝16.2,7.8,1.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(dd,J＝13.4,5.7Hz,2H),7.29(d,J＝3.2Hz,2H),6.93(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),6.49(dd,J＝3.2,0.9Hz,1H),3.56(s,6H)。MS m/z 318.1(M+H)。
实施例247：合成3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001703
3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.76–7.63(m,2H),7.52(t,J＝7.2Hz,1H),7.40(dd,J＝10.1,5.4Hz,2H),7.36–7.30(m,1H),7.29–7.21(m,1H),7.14–6.98(m,1H),7.02–6.82(m,4H),6.56–6.44(m,1H),5.36(s,1H)。MS m/z 368.3(M+H)。
实施例248：合成3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001704
3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ10.48(s,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(t,J＝10.2Hz,1H),7.47–7.35(m,1H),7.30–7.19(m,1H),7.20–7.04(m,1H),7.01(d,J＝1.7Hz,1H),6.82–6.69(m,1H),6.49(d,J＝2.2Hz,1H),2.98(s,6H)。MS m/z 342.1(M+Na)。
实施例249：合成3-((3-(羟基甲基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001711
3-((3-(羟基甲基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ10.53(s,1H),7.76–7.64(m,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.48–7.44(m,1H),7.44–7.36(m,1H),7.28(dt,J＝3.0,1.2Hz,1H),7.25–7.19(m,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(dt,J＝3.3,1.6Hz,1H),7.00–6.83(m,2H),6.57–6.42(m,1H),4.77(d,J＝65.2Hz,2H)。MS m/z 368.0(M+H)。
实施例250：合成6-(2-羧基-6-(苯基乙炔基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure BDA0001049019490001712
6-(2-羧基-6-(苯基乙炔基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.74(ddd,J＝7.8,5.0,1.4Hz,2H),7.65(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),7.50(dt,J＝8.6,0.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.35–7.25(m,1H),7.25–7.13(m,4H),7.04(dt,J＝8.2,2.1Hz,2H)。MS m/z 382.0(M+H)。
实施例251：合成2-(2-(乙氧基羰基)-1H-吲哚-6-基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001713
2-(2-(乙氧基羰基)-1H-吲哚-6-基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.81–7.69(m,2H),7.65(d,J＝0.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),7.35–7.27(m,1H),7.24–7.10(m,4H),7.03(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。MS m/z 410.1(M+H)。
实施例252：合成3-((3-氨基甲酰基-5-甲氧基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001721
3-((3-氨基甲酰基-5-甲氧基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.74(ddd,J＝7.8,4.6,1.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(dd,J＝9.9,5.6Hz,2H),7.27(dd,J＝3.6,2.0Hz,2H),7.22(t,J＝1.4Hz,1H),7.05(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.51(ddd,J＝5.0,2.8,1.1Hz,2H),3.66(s,3H)。MSm/z 411.2(M+H)。
实施例253：合成2-(1H-吲哚-5-基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001722
2-(1H-吲哚-5-基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.71(ddd,J＝7.8,4.8,1.4Hz,2H),7.60(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),7.45–7.38(m,2H),7.30–7.25(m,1H),7.23–7.13(m,4H),7.06(ddd,J＝6.4,3.8,2.0Hz,2H),6.49(dd,J＝3.2,0.9Hz,1H)。MS m/z 338.2(M+H)。
实施例254：合成5-(2-羧基-6-((3-羟基苯基)乙炔基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure BDA0001049019490001723
5-(2-羧基-6-((3-羟基苯基)乙炔基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.70(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.62(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.20(d,J＝0.9Hz,1H),7.00(dd,J＝11.5,4.8Hz,1H),6.67(ddd,J＝8.2,2.4,1.2Hz,1H),6.57–6.46(m,2H)。MS m/z 398.0(M+H)。
实施例255：合成5-(2-羧基-6-((4-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure BDA0001049019490001731
5-(2-羧基-6-((4-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.69–7.62(m,1H),7.58(ddd,J＝4.7,2.3,1.1Hz,2H),7.52(dt,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.28(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.20(d,J＝0.9Hz,1H),7.04–6.90(m,2H),6.78–6.69(m,2H),3.69(s,3H)。MS m/z 412.2(M+H)。
实施例256：合成3-((4-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001732
3-((4-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例119相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.71(ddd,J＝9.2,8.1,1.4Hz,2H),7.59(dd,J＝11.1,10.5Hz,1H),7.48–7.37(m,2H),7.29(t,J＝9.2Hz,1H),7.10–7.01(m,1H),6.95(dd,J＝11.1,8.4Hz,1H),6.74(ddd,J＝8.4,4.4,2.0Hz,1H),6.50(ddd,J＝9.9,5.6,1.4Hz,2H),4.31–4.10(m,1H),4.00–3.77(m,2H),3.55(ddd,J＝17.7,10.6,6.7Hz,2H),2.03–1.71(m,2H),1.61(ddd,J＝21.1,7.6,3.7Hz,2H)。MS m/z 456.2(M+H)。
实施例257：合成5'-乙酰胺基-6-(苯基乙炔基)二苯基-2-羧酸
Figure BDA0001049019490001733
5'-乙酰胺基-6-(苯基乙炔基)二苯基-2-羧酸通过与实施例119相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.81(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.78–7.66(m,2H),7.54(t,J＝1.9Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.30–7.21(m,3H),7.19–7.10(m,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),2.11(s,3H)。MS m/z 356.2(M+H)。
实施例258：合成3-[3-(5-氨基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-苯基苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001049019490001741
3-[3-(5-氨基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-苯基苯甲酸三氟乙酸盐通过与实施例157相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝8.72(br.s.,1H),7.71(ddd,J＝1.5,7.8,13.0Hz,2H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.25-7.10(m,6H),6.71(d,J＝7.9Hz,2H),5.31(s,2H)。MS(ES+)＝367.94(MH)+。
实施例259：合成2-(1H-吲哚-6-基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001049019490001742
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸三氟乙酸盐通过与实施例174相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝11.19(s,1H),8.55(br.s.,2H),7.82(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.74(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.64-7.45(m,2H),7.44-7.36(m,2H),7.17(d,J＝6.2Hz,2H),7.03(dd,J＝1.8,8.2Hz,1H),6.47(ddd,J＝0.9,2.0,3.0Hz,1H)。MS(ES+)＝339.00(MH)+。
实施例260：合成2-(4-甲基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001049019490001743
2-(4-甲基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸三氟乙酸盐通过与实施例174相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝8.59(d,J＝5.6Hz,2H),7.80(ddd,J＝1.2,7.7,10.5Hz,2H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.16(m,6H),2.37(s,3H)。MS(ES+)＝314.00(MH)+。
实施例261：合成3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(4-甲基苯基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001744
3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(4-甲基苯基)苯甲酸通过与实施例166相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝9.62(br.s.,1H),7.81-7.62(m,2H),7.52-7.40(m,1H),7.30-7.16(m,5H),7.16-7.06(m,1H),6.74(ddd,J＝0.9,2.3,8.2Hz,1H),6.65-6.51(m,2H),2.36(s,3H)。MS(ES+)＝328.11(MH)+。
实施例262：合成3-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-6-基)氨基]丙-1-炔-1-基}-2-苯基苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001049019490001751
3-{3-[(1H-1,3-苯并二唑-6-基)氨基]丙-1-炔-1-基}-2-苯基苯甲酸三氟乙酸盐通过与实施例157相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝8.68(br.s.,1H),7.77-7.64(m,2H),7.51-7.41(m,1H),7.32-7.08(m,7H),6.79-6.62(m,2H),5.30(s,2H)。MS(ES+)＝368.01(MH)+。
实施例263：合成3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001752
3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酸通过与实施例166相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝9.57(br.s.,1H),7.76-7.69(m,1H),7.65(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),7.49-7.40(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.19-7.11(m,1H),7.10-6.99(m,1H),6.76-6.64(m,1H),6.61-6.51(m,2H),6.48-6.42(m,1H),3.87-3.77(m,3H)。MS(ES+)＝368.08(MH)+。
实施例264：合成3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并
Figure BDA0001049019490001755
嗪-7-基)苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001049019490001753
3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并
Figure BDA0001049019490001756
嗪-7-基)苯甲酸三氟乙酸盐通过与实施例166相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝7.70-7.64(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.44-7.32(m,1H),7.14(t,J＝7.9Hz,1H),6.80-6.63(m,5H),4.25(dd,J＝3.8,5.0Hz,2H),3.33-3.21(m,2H),2.87(s,3H)。MS(ES+)＝386.09(MH)+。
实施例265：合成3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(3-甲烷亚磺酰氨基苯基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001754
3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(3-甲烷亚磺酰氨基苯基)苯甲酸通过与实施例166相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝9.81(s,1H),9.63(br.s.,1H),7.75(qd,J＝1.6,7.8Hz,2H),7.55-7.46(m,1H),7.43-7.34(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.16-7.01(m,3H),6.74(ddd,J＝1.0,2.4,8.3Hz,1H),6.62-6.52(m,2H),2.88(s,3H)。MS(ES+)＝430.00(M+Na)+。
实施例266：合成3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001761
3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸通过与实施例166相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝11.15(s,1H),9.57(br.s.,1H),7.79-7.71(m,1H),7.69-7.60(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.50-7.41(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.11-6.96(m,2H),6.76-6.63(m,2H),6.60-6.50(m,2H),6.49-6.42(m,1H)。MS(ES+)＝354.01(MH)+。
实施例267：合成2-(3-氨基甲酰基苯基)-3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001762
2-(3-氨基甲酰基苯基)-3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例166相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝9.58(br.s.,1H),7.99(s,1H),7.95-7.83(m,3H),7.83-7.73(m,2H),7.57-7.42(m,3H),7.39-7.29(m,1H),7.13-7.01(m,1H),6.73(ddd,J＝1.0,2.4,8.3Hz,1H),6.59-6.48(m,2H).MS(ES+)＝380.04(M+Na)+。
实施例268：合成2-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001763
2-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例166相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝9.55(br.s.,1H),7.97-7.86(m,3H),7.85-7.77(m,3H),7.61-7.46(m,2H),7.42-7.29(m,3H),7.26-7.18(m,2H),6.92(t,J＝7.9Hz,1H),6.68(ddd,J＝1.0,2.4,8.3Hz,1H),6.29(dd,J＝1.5,2.3Hz,1H),5.94(td,J＝1.2,7.8Hz,1H)。MS(ES+)＝352.99(M-140)+。
实施例269：合成2-(3-羟基苯基)-3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001764
2-(3-羟基苯基)-3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例166相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝9.63(br.s.,1H),9.42(br.s.,1H),7.69(ddd,J＝1.2,7.8,14.5Hz,2H),7.52-7.37(m,1H),7.27-7.16(m,1H),7.17-7.06(m,1H),6.82-6.68(m,4H),6.68-6.54(m,2H),3.95(s,1H)。MS(ES+)＝312.98(MH-H2O)+。
实施例270：合成2-(1H-吲哚-5-基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001049019490001771
2-(1H-吲哚-5-基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸三氟乙酸盐通过与实施例174相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝11.17(s,1H),8.58-8.46(m,2H),7.81(dd,J＝1.2,7.9Hz,1H),7.73(dd,J＝0.9,7.9Hz,1H),7.57-7.40(m,3H),7.38(t,J＝2.6Hz,1H),7.17(dd,J＝1.8,4.4Hz,2H),7.11(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.47(t,J＝2.2Hz,1H)。MS(ES+)＝339.07(MH)+。
实施例271：合成2-(3-氯-5-羟基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001049019490001772
2-(3-氯-5-羟基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸三氟乙酸盐通过与实施例174相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝10.04(br.s.,1H),8.70-8.55(m,2H),7.89-7.78(m,2H),7.65-7.48(m,1H),7.29-7.20(m,2H),6.83(td,J＝2.0,12.5Hz,2H),6.69(dd,J＝1.5,2.3Hz,1H),6.25-6.06(m,1H)。MS(ES+)＝350.00(MH)+。
实施例272：合成2-(3-氟-5-羟基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001049019490001773
2-(3-氟-5-羟基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸三氟乙酸盐通过与实施例174相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝9.96(br.s.,1H),8.55(d,J＝5.9Hz,2H),7.88-7.67(m,2H),7.56-7.41(m,1H),7.22-7.08(m,2H),6.61-6.45(m,3H)。MS(ES+)＝334.04(MH)+。
实施例273：合成2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001049019490001774
2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸三氟乙酸盐通过与实施例174相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝8.61(br.s.,2H),7.80(ddd,J＝1.3,7.7,13.3Hz,2H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝5.9Hz,2H),6.61-6.52(m,1H),6.49(d,J＝2.3Hz,2H),3.73(s,6H)。MS(ES+)＝360.06(MH)+。
实施例274：合成3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙-1-炔-1-基]-2-(3-羟基苯基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001781
3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙-1-炔-1-基]-2-(3-羟基苯基)苯甲酸通过与实施例33相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝9.18(br.s.,1H),7.47-7.37(m,2H),7.27-7.14(m,1H),6.98-6.73(m,5H),6.55(ddd,J＝1.2,2.3,8.2Hz,1H),6.44-6.34(m,2H),5.19-5.09(m,1H)。
实施例275：合成3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(2-苯氧基苯基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001782
3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(2-苯氧基苯基)苯甲酸通过与实施例166相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝9.63(br.s.,1H),7.81(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.72(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.51-7.30(m,3H),7.27-7.07(m,4H),7.05-6.92(m,1H),6.92-6.80(m,3H),6.74(ddd,J＝1.0,2.5,8.2Hz,1H),6.62-6.49(m,2H)。MS(ES+)＝429.19(M+Na)+。
实施例276：合成3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(1H-吲哚-3-基)苯甲酸
Figure BDA0001049019490001783
3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(1H-吲哚-3-基)苯甲酸通过与实施例166相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝11.29(s,1H),9.53(s,1H),7.74(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.65(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.48-7.37(m,3H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.16-6.91(m,3H),6.69(ddd,J＝0.9,2.6,8.2Hz,1H),6.50-6.34(m,2H)。MS(ES+)＝354.08(MH)+。
实施例277：合成2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]苯甲酸
Figure BDA0001049019490001784
2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]苯甲酸通过与实施例166相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝9.63(br.s.,1H),7.78-7.62(m,2H),7.54-7.40(m,1H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),6.81-6.67(m,1H),6.68-6.56(m,2H),6.56-6.49(m,1H),6.47(d,J＝2.3Hz,2H),3.82(s,6H)。MS(ES+)＝375.08(MH)+。
实施例278:合成2-氨基-3-[2-(3-氨基甲酰基苯基)乙炔基]苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001049019490001791
2-氨基-3-[2-(3-氨基甲酰基苯基)乙炔基]苯甲酸三氟乙酸盐通过与实施例78相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝8.24-8.06(m,2H),8.05-7.75(m,3H),7.68-7.46(m,3H),6.76-6.58(m,1H),3.38(s,2H)。MS(ES+)＝281.07(MH)+。
实施例279：合成2-氨基-3-[2-(3-羧基苯基)乙炔基]苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001049019490001792
2-氨基-3-[2-(3-羧基苯基)乙炔基]苯甲酸三氟乙酸盐通过与实施例78相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝13.13(br.s.,1H),8.18(br.s.,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(dd,J＝7.8,15.1Hz,2H),7.64-7.45(m,2H),6.59(t,J＝7.6Hz,1H)。MS(ES+)＝282.09(MH)+。
实施例280：合成5-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-1H-吲哚5-(3-乙炔基-苯基)-1H-四唑：将5-(3-溴-苯基)-1H-四唑(2g,8.9mmol)在三乙胺(20mL)中的溶液在N2下脱气10min。加入三甲基甲硅烷基乙炔(1mL)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(624mg,0.89mmol)和碘化亚铜(339mg,1.78mmol)并且使反应混合物在N2下脱气20min，然后在60℃下加热18小时。在冷却至环境温度之后，粗品混合物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液并通过柱层析法通过硅胶柱(80g)利用甲醇/二氯甲烷(80g)洗脱进行纯化以得到白色固体中间体。向该中间体在甲醇(10mL)中的溶液中缓慢地加入2N NaOH(3.5mL,7mmol)。使反应混合物在室温下搅拌20分钟并浓缩，用水(10mL)稀释并用2N盐酸水溶液酸化直到pH＝1。过滤沉淀物并通过制备型HPLC纯化以得到810mg(59％，2步)纯的为白色固体的产物。
Figure BDA0001049019490001793
5-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-1H-吲哚：将5-(3-乙炔基-苯基)-1H-四唑(34mg,0.2mmol)、5-碘-吲哚(97mg,0.4mmol)、四(三苯基膦)钯(23mg,0.02mmol)和碘化亚铜(7.6mg,0.04mmol)、碳酸钾(55.3mg,0.4mmol)在1,2-二甲氧基乙烷/水(1mL/0.3mL)中的混合物利用N2脱气5分钟，然后在60℃下加热3小时。在冷却至环境温度之后，粗品混合物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液并通过制备型HPLC纯化以得到15.4mg(27％)为白色固体的纯的产物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝10.71(br.s.,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.96(td,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.71-7.52(m,3H),7.44-7.34(m,1H),7.31-7.25(m,2H),6.48(d,J＝3.1Hz,1H)。MS(ESI)m/z 285.0(M)+。
实施例281：合成3-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0001049019490001801
3-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶通过与实施例280相同的过程制备。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝12.23(br.s.,1H),8.33(dd,J＝1.5,4.7Hz,1H),8.20(s,1H),8.13(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),8.04-7.95(m,2H),7.78-7.73(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.22(dd,J＝4.7,7.9Hz,1H)。MS(ESI)m/z 287.1(M+1)+。
实施例282：合成6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-1H-吲哚
Figure BDA0001049019490001802
6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-1H-吲哚通过与实施例280相同的过程制备。1HNMR(300MHz,DMSO)δ＝11.33(br.s.,1H),8.19(d,J＝2.5Hz,1H),8.19(s,1H),8.06-8.03(m,1H),7.75(td,J＝5.0Hz,8.1Hz,1H),7.67-7.55(m,3H),7.49-7.46(m,1H),7.19(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H),6.50–6.47(m,1H)；MS(ESI)m/z 285.1(M)+。
实施例283：合成1-苯磺酰基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-1H-吲哚
Figure BDA0001049019490001803
1-苯磺酰基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-1H-吲哚通过与实施例280相同的过程制备。MS(ESI)m/z 426.0(M+1)+。
实施例284：合成3-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-1H-吲哚
Figure BDA0001049019490001804
3-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-1H-吲哚。将1-苯磺酰基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-1H-吲哚(30mg,0.07mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(1mL/0.2mL)并加入氢氧化钠溶液(2N在水中,0.1mL,0.2mmol)以及使溶液在60℃下搅拌18小时。逐滴加入1N盐酸水溶液直到pH＝1并且使反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到17mg(84％)为白色固体的纯的产物。1H NMR(300MHz,DMSO)δ＝11.63(br.s.,1H),8.18(s,1H),8.03-8.01(m,1H),7.83(d,J＝2.6Hz,1H),7.76-7.61(m,3H),7.50-7.45(m,1H),7.24-7.13(m,2H)。MS(ESI)m/z286.0(M+1)+。
实施例285：合成{2-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-苯基}-甲醇
Figure BDA0001049019490001811
{2-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-苯基}-甲醇通过与实施例280相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.21(br.s.,1H),8.04(d,J＝7.0Hz,1H),7.77-7.69(m,1H),7.65-7.51(m,3H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),4.92-4.84(m,2H)。MS(ESI)m/z 300.0(M+Na)+。
实施例286：合成3-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基乙炔基]-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001812
3-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基乙炔基]-苯甲酸：将3-(3-氨基甲酰基-5-甲氧基-苯基乙炔基)-苯甲酸(40mg,0.14mmol)、吗啉(0.1mL)、HATU(70mg,0.18mmol)和三乙胺(0.1mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。浓缩反应混合物并通过制备型HPLC纯化以得到酯中间体。向该中间体在四氢呋喃/甲醇(1mL/0.2mL)中的溶液加入氢氧化钠溶液(2N在水中,0.2mL,0.4mmol)并使溶液在室温下搅拌18小时。逐滴加入1N盐酸水溶液直到pH＝1并使反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到8mg(17％，2步)为白色固体的纯的产物。18mg(22％，2步)为白色固体的纯的产物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.15(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H),7.68-7.60(m,2H),7.55-7.42(m,3H),3.80–3.60(m,6H),3.55-3.42(m,2H)。MS(ESI)m/z 336.1(M+1)+。
实施例287：合成3-(3-甲基氨基甲酰基-苯基乙炔基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001813
3-(3-甲基氨基甲酰基-苯基乙炔基)-苯甲酸通过与实施例286相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.15(t,J＝1.6Hz,1H),8.05-7.99(m,2H),7.82–7.79(m,1H),7.76–7.69(m,2H),7.53–7.49(m,2H),2.93(s,3H)。MS(ESI)m/z 280.1(M+1)+。
实施例288：合成3-(3-二甲基氨基甲酰基-苯基乙炔基)-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001814
3-(3-二甲基氨基甲酰基-苯基乙炔基)-苯甲酸通过与实施例286相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.15(t,J＝1.3Hz,1H),8.02(td,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.75(td,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.54-7.41(m,3H),3.11(s,3H),3.01(s,3H)。MS(ESI)m/z 294.1(M+1)+。
实施例289：合成3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基乙炔基]-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001821
3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基乙炔基]-苯甲酸通过与实施例286相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.14(d,J＝2.3Hz,1H),8.02(td,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.76-7.66(m,3H),7.56-7.47(m,3H),3.95–3.72(m,2H),3.70-3.12(m,6H),2.94(s,3H)。MS(ESI)m/z 349.1(M+1)+。
实施例290：合成3-[3-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-苯基乙炔基]-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001822
3-[3-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-苯基乙炔基]-苯甲酸通过与实施例286相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.15(t,J＝1.6Hz,1H),8.02(td,J＝1.3,7.9Hz,1H),7.75(td,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.69-7.61(m,2H),7.54-7.44(m,3H),7.28-7.19(m,2H),7.01-6.95(m,2H),6.90-6.81(m,1H),3.91(br.s.,2H),3.69-3.53(m,2H),3.30-3.10(m,4H)。MS(ESI)m/z 411.2(M+1)+。
实施例291：合成2-吲哚-1-基-3-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001823
2-吲哚-1-基-3-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酸：将2-溴-3-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酸甲酯(50mg,0.16mmol)、吲哚(28mg,0.237mmol)、磷酸钾(70mg,0.332mmol)、碘化亚铜(3mg,0.016mmol)和N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(10mg,0.063mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物在N2下脱气10分钟，然后在110℃下加热18小时。在冷却至室温之后，反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(5mL)洗涤。浓缩滤液并使用反相HPLC纯化以得到期望的为白色固体的产物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.57(d,J＝6.2Hz,2H),8.13(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.99(d,J＝7.4Hz,1H),7.75-7.64(m,2H),7.33(d,J＝3.5Hz,1H),7.19-7.09(m,4H),7.05-6.99(m,1H),6.71(d,J＝3.3Hz,1H)。MS(ESI)m/z 339.1(M+1)+。
实施例292：合成2-咪唑-1-基-3-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001831
2-咪唑-1-基-3-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酸：将2-溴-3-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酸甲酯(50mg,0.16mmol)、咪唑(50mg,0.74mmol)、碘化亚铜(60mg,0.32mmol)、碳酸铯(82mg,0.25mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物在N2下脱气10分钟，然后在120℃下加热18小时。在冷却至室温之后，反应混合物通过硅藻提过滤并用乙酸乙酯洗涤(5mL)。浓缩滤液并使用反相HPLC纯化以得到期望的为白色固体的产物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝9.40(br.s.,1H),8.38(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),8.14(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.96-7.78(m,5H),7.74–7.64(m,2H)。MS(ESI)m/z 290.1(M+1)+。
实施例293：合成3-吡啶-4-基乙炔基-2-[1,2,4]三唑-1-基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001832
3-吡啶-4-基乙炔基-2-[1,2,4]三唑-1-基-苯甲酸通过与实施例293相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.83(s,1H),8.52(d,J＝3.8Hz,2H),8.23(s,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝5.6Hz,2H)。MS(ESI)m/z291.12(M+1)+。
实施例294：合成2-咪唑-1-基-3-苯基乙炔基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001833
2-咪唑-1-基-3-苯基乙炔基-苯甲酸通过与实施例293相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.02(s,1H),7.97-7.68(m,4H),7.64–7.58(m,1H),7.34-7.22(m,5H)。MS(ESI)m/z 289.1(M+1)+。
实施例295：合成3-苯基乙炔基-2-吡唑-1-基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001834
3-苯基乙炔基-2-吡唑-1-基-苯甲酸通过与实施例293相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝7.97-7.69(m,4H),7.63–7.56(m,1H),7.37-7.25(m,5H),6.57(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z 289.1(M+1)+。
实施例296：合成3-苯基乙炔基-2-[1,2,4]三唑-1-基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001841
3-苯基乙炔基-2-[1,2,4]三唑-1-基-苯甲酸通过与实施例293相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.84(br.s.,1H),8.23(s,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H),7.40-7.23(m,5H)。MS(ESI)m/z 290.1(M+1)+。
实施例297：合成2-苯并咪唑-1-基-3-苯基乙炔基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001842
2-苯并咪唑-1-基-3-苯基乙炔基-苯甲酸通过与实施例293相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.15-7.95(m,1H),7.95-7.80(m,1H),7.71-7.52(m,2H),7.48(br.s.,1H),7.33-7.14(m,5H),6.85(d,J＝7.3Hz,2H)。MS(ESI)m/z339.1(M+1)+。
实施例298：合成2-吲唑-1-基-3-苯基乙炔基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001843
2-吲唑-1-基-3-苯基乙炔基-苯甲酸通过与实施例293相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.27(d,J＝0.9Hz,1H),8.03(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.93-7.85(m,2H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.45-7.37(m,1H),7.31-7.10(m,5H),6.78-6.73(m,2H)。MS(ESI)m/z 339.1(M+1)+。
实施例299：合成2-吲哚-1-基-3-苯基乙炔基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001844
2-吲哚-1-基-3-苯基乙炔基-苯甲酸通过与实施例293相同的过程制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ＝7.97-7.92(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.66-7.57(m,2H),7.30-6.97(m,7H),6.88-6.82(m,2H),6.67(d,J＝3.2Hz,1H)。MS(ESI)m/z 338.0(M+1)+。
实施例300：合成2-苯并咪唑-1-基-3-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酸
Figure BDA0001049019490001851
2-苯并咪唑-1-基-3-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酸通过与实施例293相同的过程制备。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ＝8.55(d,J＝6.3Hz,2H),8.30(d,J＝7.4Hz,1H),8.15-7.95(m,1H),7.93-7.79(m,1H),7.72-7.51(m,2H),7.44(br.s.,1H),7.25(d,J＝6.1Hz,2H),6.88(d,J＝7.3Hz,2H)。MS(ESI)m/z 340.1(M+1)+。
制剂
本发明还涉及包含根据本发明的EBNA1抑制剂的组合物或制剂。一般而言，本发明的组合物包含有效量的根据本发明的一种或多种EBNA1抑制剂和其盐以及一种或多种赋形剂。
为了本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”贯穿本发明的说明书可交换地使用并且所述术语在本文中限定为“在配制安全的和有效的药物组合物的实践中使用的成分”。
配制者将理解，赋形剂主要用于递送安全的、稳定的和功能性药物，其不仅充当全部的递送媒介的一部分而且充当活性成分的接受者实现有效吸收的手段。赋形剂可以作为简单的和直接作为惰性填充剂的角色填充，或者如本文所使用的赋形剂可以是pH稳定系统或包衣的一部分以确保成分安全地递送至胃。配制者也可以利用本发明的化合物具有提高的细胞效能、药代动力学性质以及提高的口服生物利用度的事实。
本教导还提供了包含本文描述的至少一种化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。这样的载体的实例是本领域技术人员熟知的并且可以根据可接受的制药过程制备，可接受的制药过程比如，例如Remington’sPharmaceutical Sciences,17th edition,ed.Alfonoso R.Gennaro,Mack PublishingCompany,Easton,PA(1985)中描述的那些，其全部内容通过引用出于所有目的并入本文。如本文所使用，“药学上可接受的”指的是从毒理学观点在用于药物应用中可接受的并且不与活性成分不利地相互作用的物质。因此，药学上可接受的载体是与制剂中的其它成分相容并且是生物学上可接受的那些。其它的活性成分也并入药物组合物中。
本教导的化合物可以口服、静脉内(快速推注和输注二者)、腹腔内、皮下、肌肉内、或肠胃外、单独(neat)或与常规的药物载体组合施用。可适用的固体载体可以包括也可以充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂-崩解剂、或成胶囊材料的一种或多种物质。化合物可以以常规的方式配制，例如，以与已知的EBNA1抑制剂所使用的方式类似的方式。包含本文公开的化合物的口服制剂可以包括任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊剂、含剂形式(buccal form)、含片、锭剂和口服液、悬浮液或溶液。在粉剂中，载体可以是细分的固体，其是与细分的化合物的混合物。在片剂中，本文公开的化合物可以适合比例与具有必要压缩性质的载体混合并且可以以期望的形状和大小压实。粉剂和片剂可以包含高达99％的化合物。
胶囊剂可以包含本文公开的一种或多种化合物与惰性填充剂(一种或多种)和/或稀释剂(一种或多种)的混合物，惰性填充剂和/或稀释剂比如药学上可接受的淀粉(例如，玉米淀粉、土豆淀粉或木薯淀粉)、糖类、人造甜味剂、粉状纤维素(例如，结晶纤维素或微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。
有用的片剂制剂可以通过常规的压缩、湿法制粒或干法制粒方法制造并且利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、糖类、乳糖、葡聚糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括，但不限于，聚羟亚烃188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇(cetostearl alcohol)、西土马哥乳化蜡、山梨酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文中的口服制剂可以利用标准的延迟或定时释放制剂以改变化合物(一种或多种)的吸收。口服制剂也可以由在水或果汁中施用本文公开的化合物组成，根据需要包含适合的增溶剂或乳化剂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆剂、酏剂，并且可用于吸入给药。本教导的化合物可以溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体中，比如水、有机溶剂、或二者的混合物、或药学上可接受的油类或脂肪。液体载体可以包含其它适合的药物添加剂比如增溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、颜料、粘性调节剂、稳定剂和渗透压调节剂。用于口服和肠胃外施用的液体载体的实例包括，但不限于，水(具体地包含如本文描述的添加剂，比如，纤维素衍生物比如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它们的衍生物、和油类(例如，分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，载体可以是油酯比如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体以无菌液体形式组合物用于肠胃外施用。用于加压的组合物的液体载体可以是卤代烃或其它药学上可接受的推进剂。
液体药物组合物，其是无菌溶液或悬浮液，可以通过例如静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下注射而被利用。无菌溶液也可以静脉内施用。用于口服施用的组合物可以是液体或固体形式。
优选地，药物组合物是单位剂型，例如，片剂、胶囊剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒剂或栓剂。以这种形式，药物组合物可以细分为包含适合量的化合物的单位剂量(一个或多个)。单位剂型可以是包装的组合物，例如，包装的粉末、小瓶、安瓿、预装注射器或包含液体的囊剂。可选地，单位剂型可以是胶囊剂或片剂自身，或其可以是适合数目的包装形式的任何这样的组合物。这样的单位剂型可以包含大约1mg/kg的化合物至大约500mg/kg的化合物，并且可以以单次剂量或以两次或多次剂量给予。这样的剂量可以以在引导化合物(一种或多种)至接受者的血流中有用的任何方式——包括口服、经由植入片、肠胃外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道、经皮——施用。
当用于治疗或抑制具体的疾病状态或紊乱施用时，应当理解，有效的剂量可以根据所利用的具体的化合物、施用模式和正在治疗的病症的严重性以及与正在治疗的个体有关的各种物理因素改变。在治疗应用中，本教导的化合物可以以足以治愈或至少部分地减轻疾病和其并发症的症状的量提供给已经遭受疾病的患者。将要在治疗特定的个体中使用的剂量通常必须主观地由主治医师确定。所涉及的变量包括特定的症状和其状态以及患者的尺寸、年龄和反应类型。
在一些情况下，使用设备将化合物直接施用至患者的气道可以是期望的，所述设备比如但不限于定量雾化吸入器、呼吸操作吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压驱动的雾化喷雾分配器、气溶胶发生器、和气溶胶喷雾器。对于通过鼻内或支气管内吸入施用，本教导的化合物可以被配制成液体组合物、固体组合物、或气溶胶组合物。液体组合物可以包括，例如，溶解、部分溶解或悬浮在一种或多种药学上可接受的溶剂的本教导的一种或多种化合物，并且可以通过例如泵或挤压驱动的雾化喷雾分配器施用。溶剂可以是，例如，等渗盐水或抑菌水。固体组合物可以是，例如，粉末制剂，其包括与乳糖或对于支气管内使用可接受的其它惰性粉末混杂的本教导的一种或多种化合物，并且可以通过例如气溶胶分配器或破坏或穿刺包住固体组合物的胶囊并且递送用于吸入的固体组合物的设备施用。气溶胶组合物可以包括，例如，本教导的一种或多种化合物、推进剂、表面活性剂和共溶剂，并且可以通过例如计量设备施用。推进剂可以是氯氟烃(CFC)、氢氟烷、或生理学上和环境上可接受的其他推进剂。
本文描述的化合物可以肠胃外或腹腔内施用。这些化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯的溶液或悬浮液可以在水中适当地与表面活性剂比如羟基-丙基纤维素混合进行制备。分散液也可以在丙三醇、液体聚乙二醇和其在油类中的混合物中制备。在存储和使用的通常条件下，这些制剂通常包含防腐剂以抑制微生物的生长。
肠胃外可注射的施用通常用于皮下、肌肉内或静脉注射和输注。另外地，用于肠胃外施用的一种途径采用根据美国专利号3,710,795——其通过引用并入本文——的缓释或持续释放系统的植入，其确保了剂量的恒定水平被维持。
用于肠胃外施用的制剂可以是水的或非水的等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以使用在口服施用的制剂的使用中提到的一种或多种载体或稀释剂由无菌粉末或颗粒制备或者通过使用其它适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂制备。化合物可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻籽油、苄醇、氯化钠、黄蓍胶、或各种缓冲液中。其它佐剂和施用模式在制药领域是熟知的和公知的。活性成分也可以作为与适合的载体，或与环糊精(即，Captisol)、助溶剂增溶(即，丙二醇)、或胶束增溶(即，吐温80)的组合物通过注射施用，所述载体包括盐水、葡聚糖、或水。
无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如如在1,3丁二醇中的溶液。在可接受的媒介和溶剂中，可以采用的是水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油被常规地采用为溶剂或悬浮介质。出于该目的，可以采用blan固定油，包括合成单甘酯或二甘酯。此外，脂肪酸比如油酸在制备可注射制剂中发现用途。适合于静脉注射(快速推注或输注)的水溶液优选地是缓冲的和首先使液体稀释剂等渗。适合于静脉注射(快速推注或输注)的水溶液优选地是如通过本领域技术人员熟知的标准制药技术制备的无菌的。药物组合物优选地通过本领域技术人员熟知的标准制药技术保存以抵制微生物比如真菌和细菌的污染作用。
适合于注射的药物形式可以包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射的溶液或分散液的无菌粉末。在一些实施方式中，该形式可以是无菌的并且其粘度允许其流过注射器。该形式优选地在制造和存储的条件下是稳定的并且可以保存以抵制微生物比如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适合的混合物、和植物油。
本文描述的化合物可以经皮施用，即，穿过身体的表面和身体通道——包括上皮和粘膜组织——的内衬施用。这样的施用可以使用以洗剂、霜剂(cream)、泡沫状物、贴剂(patch)、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式的本教导的化合物——包括药学上可接受的盐、水合物或其酯——进行。
经皮施用可以通过使用包含化合物——比如本文公开的化合物——的皮肤贴剂和载体完成，所述载体可以对化合物惰性、可以对皮肤无毒并且可以允许将全身吸收的化合物经由皮肤递送进入血流。载体可以是诸多形式，比如霜剂和药膏、糊剂、凝胶剂和封堵器(occlusive device)。霜剂和药膏可以是粘性液体或水包油或油包水形式的半固体乳剂。由分散在包含化合物的油或亲水油中的吸收性的粉末组成的糊剂也是适合的。多种封堵器可以用于释放化合物进入血流，比如覆盖包含化合物的容器(reservoir)的含有或不含有载体的半透膜、或包含化合物的基质。其它封堵器在文献中是已知的。
本文描述的化合物可以经直肠或阴道以常规栓剂的形式施用。栓剂制剂可以由传统的材料——包括可可油和甘油——制造，加入或不加入蜡以改变栓剂的熔点。也可以使用可溶于水的栓剂基底(base)，比如不同分子量的聚乙二醇。
可以使用脂质制剂或纳米胶囊以将本教导的化合物引入体外或活体内的宿主细胞。脂质制剂纳米胶囊可以通过本领域已知的方法制备。
为了增加本教导的化合物的效力，将化合物与在治疗目标疾病中有效的其它药剂结合可以是期望的。例如，在治疗目标疾病中有效的其它活性化合物(即，其它活性成分或药剂)可以与本教导的化合物一起施用。其它药剂可以与本文公开的化合物同时或不同时施用。
本教导的化合物可用于治疗或抑制哺乳动物例如人对象中的病理病症或紊乱。因此，本教导提供了通过将本教导的化合物——包括其药学上可接受的盐——或包含本教导的一种或多种化合物与药学上可接受的载体组合或联合的药物组合物提供给哺乳动物来治疗或抑制病理病症或紊乱的方法。本教导的化合物可以单独或与其它治疗有效的化合物或治疗剂组合施用，用于治疗或抑制病理病症或紊乱。
根据本发明的组合物的非限制性实例包括大约0.001mg到大约1000mg的根据本发明的一种或多种EBNA1抑制剂和一种或多种赋形剂；大约0.01mg到大约100mg的根据本发明的一种或多种EBNA1抑制剂和一种或多种赋形剂；和大约0.1mg到大约10mg的根据本发明的一种或多种EBNA1抑制剂和一种或多种赋形剂。本发明的口服剂量，当用于指示的效果时，范围将在大约0.05到1000mg/天之间口服。组合物优选地以刻痕片的形式提供，其包含0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100.0、250.0、500.0和1000.0mg的活性成分。灌注剂量、鼻内剂量和经皮剂量将在0.05到1000mg/天的范围内。皮下、静脉(快速推注或输注)和腹膜内剂量将在0.05到1000mg/天的范围内。本发明的化合物的有效血浆水平的范围为0.002mg/mL到50mg/mL。本发明的化合物可以以单一日剂量施用，或者总的日剂量可以以每天两次、三次或四次分开的剂量施用。
过程
下面的过程可以在评估和选择化合物作为EBNA1抑制剂中利用。
使用α筛选技术抑制5’-生物素-oPL4624结合至His-EBNA1：使用EBNA1的DNA结合结构域(氨基酸459-607)进行试验，该结构域是His-标记的(His-EBNA1)和具有序列5’-bt-GGGTAGCATATGCTATCTAGATAGCAT-ATGCTACCC-3’(bt-oPL4624)的自补的生物素化的(bt)寡核苷酸。蛋白质在大肠杆菌中表达并且根据Barwell等(Barwell JA,Bochkarev A,Pfuetzner RA,Tong H,Yang DS,Frappier L,Edwards AM.(1995)Overexpression,purification,and crystallization of the DNA binding and dimerization domainsof the Epstein-Barr virus nuclear antigen 1.J Biol Chem.270:20556-9.)纯化。bt-oPL4624寡核苷酸购自Integrated DNA Technologies,Inc(IDT)。α筛选供体，受体珠和白色的、不透明的384孔试验板购自PerkinElmer,Inc。
试验包含15nM His-EBNA1、0.2nM bt-oPL4624、5μg/mLα筛选链霉亲和素供体珠和镍螯合物受体珠、以及一系列浓度范围在3.2nM到100μM的在40μL总体积的试验缓冲液(25mM Tris，pH 7.2，160mM NaCl，1mM MgCl2)中的测试化合物。His-EBNA1(30nM)和bt-oPL4624(0.4nM)分别用10μg/mL镍螯合物α筛选受体珠或10μg/mL链霉亲和素α筛选供体珠在室温下在试验缓冲液中培育30分钟。将20微升的His-EBNA1/受体珠混合物和bt-oPL4624/供体珠混合物转移到包含0.4μL的1:3连续稀释的测试化合物——其先前在DMSO中以0.32μM到10mM的浓度范围制备——的试验平板。非特异性结合在不存在His-EBNA1的情况下利用5μg/mLα筛选受体珠确定。在室温下培育2h之后，α筛选信号在Envision平板阅读器(PerkinElmer,Inc.)上在680nm激发和570nm发射下测量。测试化合物在每种浓度下的抑制值通过在不存在EBNA1的情况下设定100％等于原始数据值和在存在EBNA1的情况下设定0％等于原始数据值来测定。抑制值与单位点剂量-响应方程的非线性回归拟合使用GraphPad Prism进行。筛选本公开内容的代表性化合物的结果在表6中描述。
表6：使用α筛选技术本公开内容的代表性化合物对5’-生物素-oPL4624结合至His-EBNA1的抑制：
Figure BDA0001049019490001901
Figure BDA0001049019490001911
Figure BDA0001049019490001921
Figure BDA0001049019490001931
Figure BDA0001049019490001941
Figure BDA0001049019490001951
Figure BDA0001049019490001961
Figure BDA0001049019490001971
Figure BDA0001049019490001981
Figure BDA0001049019490001991
α筛选活性：IC50<1uM＝++++；1uM<IC50<10uM＝+++；10uM<IC50<100uM＝++；100uM<IC50<1mM＝+。
EBNA1抑制的基于细胞的荧光素酶试验：本公开内容的化合物的EBNA1的体内抑制使用基于细胞的荧光素酶报告基因试验测定。EBNA1结合至重复家族(FR)区域对于EBV潜伏性感染和宿主细胞活力是必需的，因而提供生理学上有意义的基于细胞的读出。将EBNA1的衍生物，其在功能上相当于全长EBNA1并缺少GGA重复(90-325)，克隆入p3xFLAG-Myc-CMVTM-24(Sigma-Aldrich Co.,LLC)(N803)。为了通过降低EBNA1的表达水平使试验更灵敏，切除CMV启动子并将TK启动子插入EBNA1的上游。为了增强EBNA1驱动的荧光素酶信号，使用SacII和BamHI限制性位点将疱疹病毒VP16(411-490)的活化结构域融合至EBNA1的C-末端，形成质粒pTK-3xFLAG-Myc-EBNA1-VP16AD。空载体p3xFLAG-Myc-CMV-24用作对照。为了形成荧光素酶基因报告质粒，将FR区域，21个连续的EBNA1结合位点的基因座，由EBV基因组DNA进行PCR扩增并且使用KpnI和HindIII限制性位点克隆入pGLuc-Basic 2(New EnglandBiolabs)，形成质粒pGLuc2-21xFR。
对于瞬时转染试验，将HEK293T细胞以4-8x106细胞的浓度接种在用10％牛胎儿血清(FBS)(Gemini Bio-Products)补充的Delbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)(LifeTechnologies Corp.)中的10cm平板上。培育过夜之后，使用Lipofectamine 2000(LifeTechnologies)进行转染。将3ug的pGLuc2-21xFR和0.6ug的pTK-3xFLAG-Myc-EBNA1-VP16AD或p3xFLAG-Myc-CMV-24(空载体)加入到0.5ml Optimem缓冲液(Life TechnologiesCorp.)。将30ul Lipofectamine加入到单独的0.5mlOptimem缓冲液并培育5分钟。合并DNA和lipofectamine混合物并在室温下培育20分钟，然后逐滴加入到10cm平板。然后将细胞在37℃下培育6小时。收获细胞，计数并以2x105细胞/ml的浓度重新悬浮，并使用MicroFlo分配器(BioTek)分配在384孔组织培养板(Greiner BioOne)中，40ul(8000细胞)每孔。使用Janus modular Nanohead分配器(PerkinElmer,Inc.)将160nl的本公开内容的化合物在DMSO中的溶液——浓度范围为50mM到976uM——加入到细胞(10点2倍稀释系列，终浓度200uM–390nM)。将化合物和转染的细胞在37℃下培育过夜。Gaussia荧光素酶分泌至培养基内。将来自384孔转染的HEK293T细胞的最多10ul细胞培养基转移至白色不透明的384孔展开板。将10ul底物添加至每个孔并培育5分钟。然后使用Envision Multiplate Reader(Perkin Elmer,Inc.)测量生物发光。为了使本公开内容的化合物的活性标准化和为了过滤毒性化合物，将剩余的30ul细胞培养基(包含细胞)用6ul刃天青培育，在37℃下培育4-6小时并使用Envision Multiplate Reader测量。数据分析和IC50曲线使用Prism(GraphPad)生成。
细胞活力试验：为了进一步评估EBNA1抑制剂的基于细胞的效力，进行细胞毒性试验。相对于EBV阴性细胞系(Bjab,DG75,HNE-1)，EBNA1抑制剂应当选择性的杀死EBV阳性细胞系(Raji,LCL,C666-1)。Raji、Bjab和DG75获得自American Type Tissue Culture(ATCC)，C666-1和HNE-1是来自from Anne Lee(香港大学)的赠品，和淋巴母细胞细胞系(LCL)通过在体外利用EBV的B95.8菌株感染B细胞获得。
为了进行该试验，将40ul不同细胞系以1x105细胞的浓度接种在透明的384孔板中(4000细胞/孔)。使用Janus modular Nanohead分配器(PerkinElmer,Inc.)将160nl的浓度范围在50mM到976uM的化合物加入到每个孔(10点，2倍稀释系列，终浓度200uM–390nM)。细胞在湿润的37℃含5％CO2的培育箱中培育72小时。细胞活力使用氧化还原指示剂刃天青(resazurin)推断。将8ul刃天青加入到每个孔并且在37℃下培育4-6小时之后，荧光信号使用530-560nm激发波长和590nm发射波长使用Envision Multiplate Reader监测。
数据分析和CC50(细胞毒性浓度)曲线使用Prism(GraphPad)生成。选择性指数通过测定来自EBV阴性细胞系的CC50与来自EBV阳性细胞系的CC50的比率确定。
Figure IDA0001049019520000011

Claims (23)

1.具有式(I)的化合物：
Figure FDA0002449807850000011
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是CR4a；
X2是CR4b；
X3是CR4c；
R1选自任选地取代的C1-6直链烷基、任选地取代的C3-6支链烷基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的苄基和任选地取代的杂芳基甲基；
R2是
Figure FDA0002449807850000012
R3是CO2R4d；
R4d选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基和任选地取代的C3-6支链烷基；
R4a、R4b和R4c每个独立地选自氟、氯、溴、碘和氢；
R9a、R9b、R9c、R9d和R9e每个独立地选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基和任选地取代的C3-6支链烷基；
L1是
Figure FDA0002449807850000013
L2是(CH2)m；和
m是0；
每个烷基、环烷基、苯基、杂芳基或苄基独立地任选地被独立地选自下列至少一个取代基取代：卤素、–CN、–NO2、氧代(＝O)、–OR10、–SR10、–N(R10)2、–NR10C(＝O)R10、–S(＝O)2R10、–S(＝O)2OR10、–S(＝O)2N(R10)2、–C(＝O)R10、–C(＝O)OR10、–C(＝O)N(R10)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、苯基、杂环或杂芳基，
其中R10的每次出现独立地选自氢、–OR11、–SR11、–C(＝O)R11、–C(＝O)OR11、–C(＝O)N(R11)2、–S(＝O)2R11、-S(＝O)2OR11、–N(R11)2、–NR11C(＝O)R11、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-6环烷基和苯基，或者两个R10单元与结合它们的原子一起形成3-7元环，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基或苯基独立地任选地被独立地选自下列的至少一个取代基取代：-OR12；-C(＝O)R12；-C(＝O)OR12；-C(＝O)N(R12)2；N(R12)2；卤素；-CHeXg，其中X独立地是卤素，e是0、1或2，并且e+g＝3；-S(＝O)2R12；C1-C6烷基；氰基；-N(R12)C(＝O)R12；氧代(＝O)；杂环；和杂芳基；
其中R11的每次出现独立地选自氢；C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-6环烷基和苯基，或者两个R11单元与结合它们的原子一起形成3-7元环，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基或苯基独立地任选地被选自下列的至少一个取代基取代：-OR12；-C(＝O)R12；-C(＝O)OR12；-C(＝O)N(R12)2；N(R12)2；卤素；-CHeXg，其中X独立地是卤素，e是0、1或2，并且e+g＝3；-S(＝O)2R12；C1-C6烷基；氰基；-N(R12)C(＝O)R12；氧代(＝O)；杂环；和杂芳基；
每个R12独立地选自氢、C1-C6直链、支链烷基，和C3-C6环烷基；或者两个R12单元可以一起形成包含3-7个环原子的环；
其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、[1,2,3]-三唑基、[1,2,4]-三唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吡咯基、咪唑基、1H-吲哚基、1H-吡唑基、1H-吲唑基、1H-1,3-苯并二唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯硫基、呋喃基、异噻唑基和异
Figure FDA0002449807850000021
唑基；
其中所述杂环选自二嗪基、吖丙啶基、尿唑基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异
Figure FDA0002449807850000022
唑啉基、噻唑烷基、异噻唑啉基、氧杂噻唑烷酮基、
Figure FDA0002449807850000023
唑烷酮基、乙内酰脲基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酰基、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂
Figure FDA0002449807850000031
基、2,3-二氢-1H-吲哚、和1,2,3,4-四氢-喹啉。
2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(IX)
Figure FDA0002449807850000032
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
2-(1H-吲哚-6-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸；
2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸；
2-[3-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-6-基]-3-(2-苯基乙炔基)苯甲酸；
3-(4-氨基-苯基乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
3-(4-羧基-苯基乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-苯甲酸；
3-(4-氨基甲酰基-苯基乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基乙炔基]-苯甲酸；
3-(4-乙酰基氨基-苯基乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基乙炔基}-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲磺酰基氨基-苯基乙炔基)-苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(硫代苯-2-磺酰基氨基)-苯基乙炔基]-苯甲酸；
2-(3-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-6-基)-3-(噻唑-4-基乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-(噻唑-4-基乙炔基)苯甲酸；
2-(3-氯-1H-吲哚-6-基)-3-((3-羟基苯基)乙炔基)苯甲酸；
2-(3-(2-乙酰胺基乙基)-1H-吲哚-6-基)-3-((3-羟基苯基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)苯基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((4-吗啉基苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((3-氨基甲酰基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-((4-氟苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-((2,4-二氟苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-((3-乙酰胺基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((3-(烟酰胺基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((3-(3-氯-4-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-((3-氨基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((3-(甲基亚磺酰氨基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-((3-(硫代苯-2-亚磺酰氨基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((3-乙酰胺基-5-氟苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-((6-氨基吡啶-2-基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-((2-氨基吡啶-4-基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-(4-羟基丁-1-炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-(3-羟基-3-苯基丙-1-炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-((3-(羟基甲基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
2-(2-(乙氧基羰基)-1H-吲哚-6-基)-3-(苯基乙炔基)苯甲酸；
3-((3-氨基甲酰基-5-甲氧基苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
3-((4-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
2-(1H-吲哚-6-基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙炔基]苯甲酸；
3-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸；
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1所述的化合物，其中R4d选自氢、C1-6直链烷基和C3-6支链烷基。
5.权利要求1所述的化合物，其中R4d是氢。
6.权利要求1所述的化合物，其中R4d选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
7.权利要求1所述的化合物，其中R4d选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
8.权利要求1所述的化合物，其中R1选自
Figure FDA0002449807850000051
Figure FDA0002449807850000052
其中R8a、R8b、R8c、R8d和R8e每个独立地选自氢、任选地取代的C1-6直链烷基和任选地取代的C3-6支链烷基。
9.一种组合物，其包含根据权利要求1的至少一种化合物和至少一种赋形剂。
10.一种组合物，其包含根据权利要求3的至少一种化合物和至少一种赋形剂。
11.根据权利要求1的至少一种化合物在制造用于治疗或预防由EBNA1活性引起的疾病的药物中的用途。
12.权利要求11所述的用途，其中所述至少一种化合物以进一步包含至少一种赋形剂的组合物被配制。
13.权利要求11所述的用途，其中所述由EBNA1活性引起的疾病是传染性单核细胞增多、慢性疲劳综合征、多发性硬化、全身性红斑狼疮或类风湿性关节炎。
14.权利要求11所述的用途，其中所述由EBNA1活性引起的疾病是癌症。
15.权利要求14所述的用途，其中所述癌症是鼻咽癌、胃癌、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、网状内皮组织增殖、网状细胞增多、小神经胶质细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外T/NK淋巴瘤/血管中心性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、血管免疫母细胞淋巴结病、平滑肌肉瘤、伴性淋巴增殖病、移植后淋巴增殖性疾病、霍奇金淋巴瘤或乳腺癌。
16.权利要求14所述的用途，其中所述癌症是鼻咽癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤或移植后淋巴增殖性疾病。
17.根据权利要求1的至少一种化合物在制造用于治疗或预防埃巴病毒感染的药物中的用途。
18.权利要求17所述的用途，其中所述至少一种化合物以进一步包含至少一种赋形剂的组合物被配制。
19.权利要求14所述的用途，其中所述癌症是非霍奇金淋巴瘤或B细胞淋巴瘤。
20.根据权利要求1的至少一种化合物在制造用于治疗裂解性埃巴病毒感染的药物中的用途。
21.权利要求20所述的用途，其中所述至少一种化合物以进一步包含至少一种赋形剂的组合物被配制。
22.根据权利要求1的至少一种化合物在制造用于治疗潜伏性埃巴病毒感染的药物中的用途。
23.权利要求22所述的用途，其中所述至少一种化合物以进一步包含至少一种赋形剂的组合物被配制。
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