CN116600801A - Hsd17b13抑制剂和其用途 - Google Patents

Hsd17b13抑制剂和其用途 Download PDF

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Abstract

本文描述了作为HSD17B13抑制剂的化合物、制备此类化合物的方法、包括此类化合物的药物组合物和药物以及使用此类化合物治疗与HSD17B13活性相关的病状、疾病或病症的方法。

Description

HSD17B13抑制剂和其用途
交叉引用
本申请要求于2020年9月30日提交的美国临时专利申请第63/085,843号的权益，所述美国临时专利申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本文描述了作为羟基类固醇17β-脱氢酶13(HSD17B13)抑制剂的化合物、制备此类化合物的方法、包括此类化合物的药物组合物和药物以及使用此类化合物治疗与HSD17B13活性相关的病状、疾病或病症的方法。
背景技术
羟基类固醇脱氢酶17β13(HSD17b13)是在肝的脂滴上高度表达的短链脱氢酶/还原酶的成员。其已经被证明使视黄醇、如雌二醇等类固醇和如白三烯B4等生物活性脂质氧化。HSD17b13表达和酶促活性的丧失与肝脏疾病发病率的降低相关。HSD17b13酶促活性的抑制可以用于治疗导致肝炎、纤维化、肝硬化和肝细胞癌发展的肝脏疾病。
发明内容
一方面，本文描述了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X1、X2和X3各自独立地是CR3或N；
Y1和Y2各自独立地是CR4或N；
Z1是CR5或N；
Z2是CR5或N；
Z3是CR5或N；
Z4是CR5；
L1选自键、-O-、-S-、-N(R12)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R10)(R11)N(R10)-和-N(R12)C(R10)(R11)-；
R1选自C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个R2取代；
每个R2独立地选自卤素、氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R3独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R4独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)、-S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R5独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R10独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R11独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；并且
每个R13独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3是CR3。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y2是CR4。
在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ia)的结构：
在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y2是N。
在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ib)的结构：
一方面，本文描述了一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X1、X2和X3各自独立地是CR3或N；
Y3是C(O)、C(R4)2、N(R6)、O或S；
Y4是C(O)、C(R4)2或N(R6)，其中Y3和Y4中的至少一个是C(O)；
Z1是CR5或N；
Z2是CR5或N；
Z3是CR5或N；
Z5是CR5或N；
L1选自键、-O-、-S-、-N(R12)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、C(R10)(R11)N(R10)-和-N(R12)C(R10)(R11)-；
R1选自C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个R2取代；
每个R2独立地选自卤素、氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R3独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R4独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R5独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)OR10、-S(O)2OR10、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-N(R12)C(O)OR13和-N(R12)C(O)N(R10)(R11)；
每个R10独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R11独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；并且
每个R13独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3是CR3。
在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIa)的结构：
在一些实施例中是一种式(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6选自氢和任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)。在一些实施例中是一种式(II)或(IIa)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6是任选地被-OH取代的C1-6烷基。
在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIb)的结构：
在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z5是CR5。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z5是N。
在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1、Z2和Z3是CR5。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1是N；并且Z2和Z3是CR5。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3是N；并且Z1和Z2是CR5。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1是CR5；并且Z2和Z3是N。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是CR5；并且Z1和Z3是N。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3是CR5；并且Z1和Z2是N。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是键。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R2取代的C2-9杂环烷基。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C2-9杂环烷基：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基和吖丙啶基，其中哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、吖丙啶基、氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基任选地被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C2-9杂环烷基：硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，其中硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷任选地被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C2-9杂环烷基：硫代吗啉、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，其中硫代吗啉、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷和2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷任选地被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是 在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CN、-OR10、-C(O)OR10、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)2R13和-S(O)2N(R10)(R11)-。
在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是
在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1选自C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C6-10芳基和C1-9杂芳基被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(Ivb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是被一个、两个或三个R2取代的苯基。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是被一个、两个或三个R2取代的C1-9杂芳基。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C1-9杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10、-C(O)OR10、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)2R13和-S(O)2N(R10)(R11)。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-OH、-N(H)S(O)2CH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R5独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OR10。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R5是氢。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R5是H。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4是氢。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OH。在一些实施例中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3独立地选自氢、卤素、-CN和CF3。
本文设想了上文针对各种变量描述的基团的任何组合。在整个说明书中，本领域技术人员选择基团和其取代基以提供稳定的部分和化合物。
一方面，本文描述了一种药物组合物，其包括本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，药物组合物被调配成用于通过静脉内施用、皮下施用、口服施用、吸入、鼻腔施用、皮肤施用或眼部施用而施用于哺乳动物。在一些实施例中，所述药物组合物被调配成用于通过静脉内施用、皮下施用或口服施用向哺乳动物施用。在一些实施例中，所述药物组合物被调配成用于通过口服施用向哺乳动物施用。在一些实施例中，所述药物组合物呈片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散剂、溶液、乳剂、软膏或洗剂的形式。在一些实施例中，药物组合物呈片剂、丸剂或胶囊的形式。
另一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的肝脏疾病或病状的方法，所述方法包括向哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中，所述肝脏疾病或病状是酒精性肝脏疾病或病状。在一些实施例中，所述肝脏疾病或病状是非酒精性肝脏疾病或病状。在一些实施例中，所述肝脏疾病或病状是肝炎、脂肪肝(脂肪变性)、肝纤维化、肝炎、肝硬化、肝细胞癌或其组合。在一些实施例中，所述肝脏疾病或病状是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)或其组合。
另一方面，本文描述了一种治疗哺乳动物的将受益于羟基类固醇17β-脱氢酶13(HSD17B13)抑制的疾病或病状的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中，所述哺乳动物的所述将受益于HSD17B13抑制的疾病或病状是肝炎、脂肪肝(脂肪变性)、肝纤维化、肝炎、肝硬化、肝细胞癌或其组合。在一些实施例中，所述哺乳动物的所述将受益于HSD17B13抑制的疾病或病状是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)或其组合。
另一方面，本文描述了一种调节哺乳动物的羟基类固醇17β-脱氢酶13(HSD17B13)活性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中，调节包括抑制HSD17B13活性。在调节哺乳动物的HSD17B13活性的方法的一些实施例中，哺乳动物患有选自以下的肝脏疾病或病状：肝炎、脂肪肝(脂肪变性)、肝纤维化、肝炎、肝硬化、肝细胞癌和其组合。在调节哺乳动物的HSD17B13活性的方法的一些实施例中，哺乳动物患有选自以下的肝脏疾病或病状：原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)和其组合。
在前述方面中的任一方面中是另外的实施例，其中本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的有效量为：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过吸入施用；和/或(e)通过鼻腔施用来施用；或和/或(f)通过注射到哺乳动物来施用；和/或(g)局部施用于哺乳动物；和/或(h)通过眼部施用来施用；和/或(i)直肠施用于哺乳动物；和/或(j)非全身或局部施用于哺乳动物。
在本文所公开的实施例中的任何实施例中，所述哺乳动物或受试者是人。
在一些实施例中，本文所提供的化合物施用于人。
在一些实施例中，本文所提供的化合物口服施用。
制品，其包含包装材料、本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、其在包装材料内，以及指示所述化合物或组合物的标签、或其药学上可接受的盐、药学上活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物，其用于治疗、预防或改善将受益于HSD17B13抑制的疾病或病状的一种或多种症状。
本文所描述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将从以下详细描述中变得显而易见。然而，应当理解，尽管详细描述和具体实例指示了具体的实施例，然而所述具体的实施例仅以说明的方式给出，因为根据此详细描述本公开的精神和范围内的各种变化和对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。
具体实施方式
羟基类固醇脱氢酶17β13(HSD17b13)是在肝的脂滴上高度表达的短链脱氢酶/还原酶的成员(Horiguchi等人，《生物化学与生物物理研究通讯(Biochem Biophysl ResComm)》，2008，370，235)。其已经被证明使视黄醇、如雌二醇等类固醇和如白三烯B4等生物活性脂质氧化(Abul-Husn等人，NEJM，2018，378，1096和Ma等人，《肝脏病学(Hepatology)》，2019，691504)。对大型患者群体的外显子测序分析鉴定了HSD17b13的与患肝脏疾病的几率降低有关的次要等位基因(rs72613567：TA)(Abul-Hosn等人，NEJM，2018，378，1096)。相对于具有常见HSD17b13等位基因(rs72613567：T)的受试者，具有TA变体的受试者的血清ALT和AST较低，并且伴或不伴肝硬化的酒精性肝脏疾病、伴或不伴肝硬化的非酒精性肝脏疾病的几率较低，以及患肝细胞癌的几率也较低。肝病理分析揭示，具有rs72613567：TA等位基因的受试者的肝病理分析分类为NASH与正常、NASH与单纯性脂肪变性或NASH伴纤维化与单纯性脂变性的几率降低。与PNPLA3rs738409(p.I148M)相关的肝损伤通过HSD17b13的rs72613567：TA等位基因的存在而减轻。另外，在具有rs72613567：TA等位基因的受试者中，肝PNPLA3 mRNA表达降低。发现rs72613567：TA等位基因产生不能代谢如雌二醇等底物的截短蛋白，这表明rs72613567：TA等位基因的肝保护作用是因为酶促活性的丧失。
相对于对照受试者，患有NASH的患者已显示出肝HSD17b13 mRNA的表达升高。对HSD17b13在NASH进展中的作用的另外的探索鉴定了次要等位基因rs62305723，所述等位基因编码HSD17b13的P260S突变，所述突变导致视黄醇代谢损失，并与肝脏气球样变性和炎症减少相关(Ma等人，《肝脏病学》，2019，691504)。
HSD17b13 rs72613567：TA次要等位基因与肝中HSD17b13蛋白表达的丧失以及对非酒精性脂肪性肝炎、气球样变性、小叶炎症和纤维化的保护相关。转录分析显示，具有rs72613567：TA的受试者的免疫应答途径相对于主要等位基因的变化(Pirolat等人，JLR，2019，60，176)。
发现具有HSD17b13的rs72613567：TA等位基因的受试者不仅纤维化的组织学证据较低，而且纤维化基因如TGFb2和Col3a1的肝脏表达也降低了。除了rs72613567：TA等位基因导致的HSD17b13丧失已被证明显著改变炎症基因ALOX5的表达，并降低血浆IL1b、IL6和IL-10(Luukkonen等人，JCI，2020，5e132158)。HSD17b13 rs72613567：TA载体还显示肝脏磷脂PC(p16：0/16：0)、PE(p16：0/18：1)、PC(44：5e)、PC(36：2e)、PE(34：0)、PE(36：3)和PC(34：3)增加，这可能是由于PLD4的肝脏表达减少导致磷脂降解减少。
HSD17b13 rs72613567：TA等位基因己被证明缺乏HSD17b13酶促活性，这与患有慢性HCV感染的患者患上严重纤维化的几率降低相关(About&Abel，NEJM，2018，379，1875)。相比之下，在具有PNPLA3 rs738409：G等位基因的HCV感染患者中，主要等位基因rs72613567：T与患上纤维化、肝硬化和HCC的风险增加相关(De Benedittis等人，《胃肠病学研究与实践(Gastroenterol Res Pract)》，2020，2020，4216451)。
功能丧失次要等位基因HSD17b13 rs72613567：TA降低了患上肝硬化和肝细胞癌的风险，这与普通人群，并且进一步与患有肝硬化的患者的肝相关死亡率的降低相关(Gellbert-Kristensen等人，《肝脏病学》，2020，71，56)。HSD17b13功能的丧失还可以防止患有酒精性肝脏疾病的受试者患上HCC(Yang等人，《肝脏病学》，2019，70，231和Stickel等人，《肝脏病学》，2020，72，88)。
PNPLA3 rs738409：G与患有NAFLD患者的纤维化增加相关。次要HSD17b13rs72613567：TA等位基因已被证明可以接触PNPLA3 rs738409：G等位基因，并降低严重炎症、气球样变性和纤维化的患病率(Seko等人，《国际肝杂志》，2020，40，1686)。
由于携带rs72613567：TA等位基因而导致的HSD17b13酶促活性的丧失可能会延迟自身免疫性肝炎的发作(Mederacke等人，《消化道药理学与治疗学(AlimentPharmacolTher)》，2020，00，1)。
HSD17b13 rs72613567：TA等位基因与威尔逊氏病(Wilson′s disease)的铜诱导肝损伤患者的纤维化和肝硬化减少相关(Ferenci等人，2019，JHEP，1，2)。
化合物
本文所描述的化合物，包含药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物是HSD17B13抑制剂。
在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X1、X2和X3各自独立地是CR3或N；
Y1和Y2各自独立地是CR4或N；
Z1是CR5或N；
Z2是CR5或N；
Z3是CR5或N；
Z4是CR5；
L1选自键、-O-、-S-、-N(R12)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R10)(R11)N(R10)-和-N(R12)C(R10)(R11)-；
R1选自C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个R2取代；
每个R2独立地选自卤素、氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R3独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R4独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)、-S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R5独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R10独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R11独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；并且
每个R13独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3是每个CR3。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3是每个CR3，并且每个R3独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OR10。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3是每个CR3，并且每个R3独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3是每个CR3，并且每个R3独立地选自氢、卤素和C1-6卤代烷基。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3是每个CR3，并且每个R3独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OH。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3是每个CR3，并且每个R3独立地选自氢、卤素、-CN和CF3。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(H)，X2是C(H)，并且X3是C(CF3)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(F)，X2是C(H)，并且X3是C(CF3)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(CF3)，X2是C(F)，并且X3是C(H)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(H)，X2是C(F)，并且X3是C(CF3)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(Cl)，X2是C(H)，并且X3是C(CF3)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(H)，X2是C(F)，并且X3是C(CN)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(H)，X2是C(H)，并且X3是C(F)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(H)，X2是C(F)，并且X3是C(H)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(F)，X2是C(H)，并且X3是C(H)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(H)，X2是C(F)，并且X3是C(F)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(F)，X2是C(H)，并且X3是C(F)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(F)，X2是C(F)，并且X3是C(H)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(H)，X2是C(H)，并且X3是C(Cl)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(Cl)，X2是C(F)，并且X3是C(H)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(H)，X2是C(F)，并且X3是C(CH3)。
在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是N。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是CR4。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是CR4，并且R4选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是CR4，并且R4是氢。
在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y2是CR4。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y2是CR4，并且R4选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y2是CR4，并且R4是氢。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y2是N。
在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是N，并且Y2是CR4。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是CR4，并且Y2是CR4。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是CR4，并且Y2是N。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C3-6环烷基。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是N，并且Y2是C(H)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是C(H)，并且Y2是C(H)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是C(H)，并且Y2是N。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是N，并且Y2是N。
在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1、Z2和Z3是CR5。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1是N；并且Z2和Z3是CR5。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是N；并且Z1和Z3是CR5。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3是N；并且Z1和Z2是CR5。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1是CR5；并且Z2和Z3是N。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是CR5；并且Z1和Z3是N。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3是CR5；并且Z1和Z2是N。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R5独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和-OR10。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R5是H。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1、Z2和Z3是C(H)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1是N；并且Z2和Z3是C(H)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是N；并且Z1和Z3是C(H)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3是N；并且Z1和Z2是C(H)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1是C(H)；并且Z2和Z3是N。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是C(H)；并且Z1和Z3是N。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3是C(H)；并且Z1和Z2是N。
在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z4是C(H)。
在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是键。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-O-。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-N(R10)-。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-N(H)-。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-C(R10)(R11)N(R10)-。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-CH2N(H)-。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-N(R10)C(R10)(R11)-。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-N(H)CH2-。
在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R2取代的C2-9杂环烷基。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选地被一个、两个或三个R2取代的C2-9杂环烷基。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C2-9杂环烷基：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基和吖丙啶基，其中哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、吖丙啶基、氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基任选地被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C2-9杂环烷基：硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，其中硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷任选地被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C2-9杂环烷基：硫代吗啉、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷，其中硫代吗啉、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷和2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷任选地被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是 在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CN、-OR10、-C(O)OR10、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)2R13和-S(O)2N(R10)(R11)-。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是
在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1选自C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C6-10芳基和C1-9杂芳基被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是被一个、两个或三个R2取代的苯基。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是被一个、两个或三个R2取代的C1-9杂芳基。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C1-9杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基被一个、两个或三个R2取代。
在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10、-C(O)OR10、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)2R13和-S(O)2N(R10)(R11)。在一些实施例中是一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-OH、-N(H)S(O)2CH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2。
在一些实施例中是一种式(Ia′)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
Z1是CR5或N；
Z2是CR5或N；
Z3是CR5或N；
Z4是CR5；
L1选自键、-O-、-S-、-N(R12)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R10)(R11)N(R10)-和-N(R12)C(R10)(R11)-；
R1选自C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个R2取代；
每个R2独立地选自卤素、氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R3独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
R4选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)、-S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R5独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R10独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R11独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；并且
每个R13独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施例中是一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基。在一些实施例中是一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是氢。在一些实施例中是一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中在一些实施例中是一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是卤素。在一些实施例中是一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中在一些实施例中是一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是-CN。在一些实施例中是一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是C1-6烷基。在一些实施例中是一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是C1-6卤代烷基。在一些实施例中是一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是C3-6环烷基。
在一些实施例中是一种式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
Z1是CR5或N；
Z2是CR5或N；
Z3是CR5或N；
Z4是CR5；
L1选自键、-O-、-S-、-N(R12)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R10)(R11)N(R10)-和-N(R12)C(R10)(R11)-；
R1选自C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个R2取代；
每个R2独立地选自卤素、氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R3独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R5独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R10独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R11独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；并且
每个R13独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1、Z2和Z3是CR5。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1是N；并且Z2和Z3是CR5。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是N；并且Z1和Z3是CR5。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3是N；并且Z1和Z2是CR5。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1是CR5；并且Z2和Z3是N。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是CR5；并且Z1和Z3是N。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3是CR5；并且Z1和Z2是N。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R5独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和-OR10。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R5是H。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1、Z2和Z3是C(H)。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1是N；并且Z2和Z3是C(H)。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是N；并且Z1和Z3是C(H)。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3是N；并且Z1和Z2是C(H)。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1是C(H)；并且Z2和Z3是N。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是C(H)；并且Z1和Z3是N。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3是C(H)；并且Z1和Z2是N。
在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z4是C(H)。
在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OH。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3独立地选自氢、卤素、-CN和CF3。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3独立地选自氢、卤素和CF3。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3独立地选自氢和卤素。
在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是键。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-O-。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-N(R10)-。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-N(H)-。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-C(R10)(R11)N(R10)-。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-CH2N(H)-。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-N(R10)C(R10)(R11)-。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-N(H)CH2-。
在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R2取代的C2-9杂环烷基。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选地被一个、两个或三个R2取代的C2-9杂环烷基。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C2-9杂环烷基：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基和吖丙啶基，其中哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、吖丙啶基、氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基任选地被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C2-9杂环烷基：硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，其中硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂一2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷任选地被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C2-9杂环烷基：硫代吗啉、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷，其中硫代吗啉、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷任选地被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是
在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CN、-OR10、-C(O)OR10、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)2R13和-S(O)2N(R10)(R11)-。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是
在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1选自C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C6-10芳基和C1-9杂芳基被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是被一个、两个或三个R2取代的苯基。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是被一个、两个或三个R2取代的C1-9杂芳基。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C1-9杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基被一个、两个或三个R2取代。
在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10、-C(O)OR10、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)2R13和-S(O)2N(R10)(R11)。在一些实施例中是一种式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-OH、-N(H)S(O)2CH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2。
在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X1、X2和X3各自独立地是CR3或N；
Y3是C(O)、C(R4)2、N(R6)、O或S；
Y4是C(O)、C(R4)2或N(R6)，其中Y3和Y4中的至少一个是C(O)；
Z1是CR5或N；
Z2是CR5或N；
Z3是CR5或N；
Z5是CR5或N；
L1选自键、-O-、-S-、-N(R12)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R10)(R11)N(R10)-和-N(R12)C(R10)(R11)-；
R1选自C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个R2取代；
每个R2独立地选自卤素、氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R3独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R4独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R5独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)OR10、-S(O)2OR10、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-N(R12)C(O)OR13和-N(R12)C(O)N(R10)(R11)；
每个R10独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R11独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；并且
每个R13独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3是每个CR3。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3是每个CR3，并且每个R3独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OR10。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3是每个CR3，并且每个R3独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3是每个CR3，并且每个R3独立地选自氢、卤素和C1-6卤代烷基。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3是每个CR3，并且每个R3独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OH。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3是每个CR3，并且每个R3独立地选自氢、卤素、-CN和CF3。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(H)，X2是C(H)，并且X3是C(CF3)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(F)，X2是C(H)，并且X3是C(CF3)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(CF3)，X2是C(F)，并且X3是C(H)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(H)，X2是C(F)，并且X3是C(CF3)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(Cl)，X2是C(H)，并且X3是C(CF3)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(H)，X2是C(F)，并且X3是C(CN)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(H)，X2是C(H)，并且X3是C(F)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(H)，X2是C(F)，并且X3是C(H)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(F)，X2是C(H)，并且X3是C(H)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(H)，X2是C(F)，并且X3是C(F)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(F)，X2是C(H)，并且X3是C(F)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(F)，X2是C(F)，并且X3是C(H)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(H)，X2是C(H)，并且X3是C(Cl)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(Cl)，X2是C(F)，并且X3是C(H)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(H)，X2是C(F)，并且X3是C(CH3)。
在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y4是C(O)，并且Y3是N(R6)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y4是C(O)，Y3是N(R6)，并且R6选自氢和任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y4是C(O)，Y3是N(R6)，并且R6是氢。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y4是C(O)，Y3是N(R6)，并且R6是任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y4是C(O)，Y3是N(R6)，并且R6是任选地被-OH取代的C1-6烷基。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y4是C(O)，并且Y3是C(R4)2。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y4是C(O)，Y3是C(R4)2，并且每个R4是氢或C1-6烷基。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y4是C(O)，Y3是C(R4)2，并且每个R4是氢。
在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y3是C(O)，并且Y4是N(R6)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y3是C(O)，Y4是N(R6)，并且R6选自氢和任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y3是C(O)，Y4是N(R6)，并且R6是氢。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y3是C(O)，Y4是N(R6)，并且R6是任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y3是C(O)，Y4是N(R6)，并且R6是任选地被-OH取代的C1-6烷基。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y3是C(O)，并且Y4是C(R4)2。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y3是C(O)，Y4是C(R4)2，并且每个R4是氢或C1-6烷基。在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y3是C(O)，Y4是C(R4)2，并且每个R4是氢。
在一些实施例中是一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y3和Y4是C(O)。
在一些实施例中是一种式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
Z1是CR5或N；
Z2是CR5或N；
Z3是CR5或N；
Z5是CR5或N；
L1选自键、-O-、-S-、-N(R12)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R10)(R11)N(R10)-和-N(R12)C(R10)(R11)-；
R1选自C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个R2取代；
每个R2独立地选自卤素、氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R3独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R5独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、一C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)OR10、-S(O)2OR10、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-N(R12)C(O)OR13和-N(R12)C(O)N(R10)(R11)；
每个R10独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R11独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；并且
每个R13独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施例中是一种式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6选自氢和任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)。在一些实施例中是一种式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6是氢。在一些实施例中是一种式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6是任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)。在一些实施例中是一种式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6是任选地被-OH取代的C1-6烷基。
在一些实施例中是一种式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
Z1是CR5或N；
Z2是CR5或N；
Z3是CR5或N；
Z5是CR5或N；
L1选自键、-O-、-S-、-N(R12)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R10)(R11)N(R10)-和-N(R12)C(R10)(R11)-；
R1选自C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个R2取代；
每个R2独立地选自卤素、氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R3独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R4独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R5独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R10独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R11独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；并且
每个R13独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施例中是一种式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自氢和C1-6烷基。在一些实施例中是一种式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4是氢。在一些实施例中是一种式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4是C1-6烷基。
在一些实施例中是一种式(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OH。在一些实施例中是一种式(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3独立地选自氢、卤素、-CN和CF3。在一些实施例中是一种式(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3独立地选自氢、卤素和CF3。在一些实施例中是一种式(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3独立地选自氢和卤素。
在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z5是CR5。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z5是C(H)。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z5是N。
在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1、Z2和Z3是CR5。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1是N；并且Z2和Z3是CR5。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是N；并且Z1和Z3是CR5。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3是N；并且Z1和Z2是CR5。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1是CR5；并且Z2和Z3是N。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是CR5；并且Z1和Z3是N。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3是CR5；并且Z1和Z2是N。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(Ivb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R5独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和-OR10。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(OIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R5是H。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1、Z2和Z3是C(H)。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1是N；并且Z2和Z3是C(H)。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是N；并且Z1和Z3是C(H)。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3是N；并且Z1和Z2是C(H)。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1是C(H)；并且Z2和Z3是N。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是C(H)；并且Z1和Z3是N。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3是C(H)；并且Z1和Z2是N。
在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是键。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(OIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-O-。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-N(R10)-。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-N(H)-。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-C(R10)(R11)N(R10)-。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-CH2N(H)-。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-N(R10)C(R10)(R11)-。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-N(H)CH2-。
在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R2取代的C2-9杂环烷基。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选地被一个、两个或三个R2取代的C2-9杂环烷基。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C2-9杂环烷基：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基和吖丙啶基，其中哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、吖丙啶基、氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基任选地被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C2-9杂环烷基：硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，其中硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、3，6-二氮杂双环[3.l.l]庚烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷任选地被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C2-9杂环烷基：硫代吗啉、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，其中硫代吗啉、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷任选地被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是
在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CN、-OR10、-C(O)OR10、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)2R13和-S(O)2N(R10)(R11)-。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是
在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1选自C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C6-10芳基和C1-9杂芳基被一个、两个或三个R2取代。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是被一个、两个或三个R2取代的苯基。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是被一个、两个或三个R2取代的C1-9杂芳基。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C1-9杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基被一个、两个或三个R2取代。
在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10、-C(O)OR10、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)2R13和-S(O)2N(R10)(R11)。在一些实施例中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-OH、-N(H)S(O)2CH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2。
本文设想了上文针对各种变量描述的基团的任何组合。在整个说明书中，本领域技术人员选择基团和其取代基以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施例中，本文所描述的化合物包含但不限于表1中所描述的那些。
表1：
在一些实施例中，本文提供了表1中描述的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，本文所描述的化合物呈药学上可接受的盐的形式。同样，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包含在本公开的范围内。另外，本文所描述的化合物可以以非溶剂化形式以及具有药学上可接受的如水、乙醇等溶剂的溶剂化形式存在。本文所呈现的化合物的溶剂化形式也被视为本文所公开的。
如本文所使用的，“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的材料，如载体或稀释剂，即，将所述材料施用于个体而不会引起不令人期望的生物学效应或以有害方式与其中所含有的组合物的任何组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指治疗活性剂的形式，所述治疗活性剂由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子的组合组成，或者在替代性实施例中，由治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子的组合组成。《药用盐手册：特性、选择和用途(HandbookofPharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use.)》国际纯粹与应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry)，威利出版社(Wiley)-VCH2002。S.M.Berge，L.D.Bighley，D.C.Monkhouse，《药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)》1977，66，1-19。P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑，《药用盐手册：特性、选择和用途》，魏因海姆/苏黎世(Weinheim/Zürich)：威利出版社-VCH/VHCA，2002。与非离子物种相比，药用盐通常在胃液和肠液中更易于溶解且更迅速地溶解，并且因此可用于固体剂型。此外，由于其溶解度通常是pH的函数，因此在消化道的一个部分或另一个部分中进行选择性溶解是可能的，并且可以将此能力作为延迟和持续释放行为的一个方面来操纵。同样地，由于成盐分子可以与中性形式平衡，因此可以调节通过生物膜的通道。
在一些实施例中，药学上可接受的盐是通过使本文所描述的化合物与酸反应以提供“药学上可接受的酸加成盐”获得的。在一些实施例中，本文所描述的化合物(即，游离碱形式)是碱性的并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包含但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包含但不限于1-羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙酰氨基苯甲酸；4-氨基水杨酸；乙酸；己二酸；抗坏血酸(L)；天冬氨酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸(+)；樟脑-10-磺酸(+)；癸酸(capric acid/decanoic acid)；己酸(caproic acid/hexanoic acid)；辛酸(caprylic acid/octanoic acid)；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环胺酸；十二烷基硫酸；乙烷-1，2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；半乳糖酸；龙胆酸；葡庚糖酸(D)；葡萄糖酸(D)；葡萄糖醛酸(D)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；马尿酸；异丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-L)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；富马酸单甲酯、萘-1，5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；油酸；草酸；棕榈酸；双羟萘酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-L)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；和十一碳烯酸。
在一些实施例中，将本文所描述的化合物制备成氯化物盐、硫酸盐、溴化物盐、甲磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。
在一些实施例中，药学上可接受的盐是通过使本文所描述的化合物与碱反应以提供“药学上可接受的碱加成盐”获得的。
在一些实施例中，本文所描述的化合物是酸性的并且与碱反应。在此类情况下，本文所描述的化合物的酸性质子被金属离子，例如锂离子、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子或铝离子替代。在一些情况下，本文所描述的化合物与有机碱，如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟甲基)甲胺配位。在其它情况下，本文所描述的化合物与氨基酸，如但不限于精氨酸、赖氨酸等形成盐。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包含但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施例中，将本文所提供的化合物制备成钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、葡甲胺盐、N-甲基葡糖胺盐或铵盐。
应当理解，对药学上可接受的盐的提及包含溶剂加成形式。在一些实施例中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在用药学上可接受的溶剂，如水、乙醇等分离或纯化化合物的过程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。本文所描述的化合物的溶剂化物在本文所描述的过程期间方便地制备或形成。另外，本文所提供的化合物任选地以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。
本文所描述的方法和调配物包含使用本文所描述的化合物的N-氧化物(如果合适的话)、结晶形式(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐，以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢产物。
在一些实施例中，本文所描述的化合物的有机基团(例如，烷基、芳香族环)上的位点易受各种代谢反应的影响。在有机基团上并入适当的取代基将减少、最小化或消除这种代谢途径。在具体实施例中，用于降低或消除芳香族环对代谢反应的易感性的合适的取代基仅通过实例的方式是卤素、氘、烷基、卤代烷基或氘代烷基。
在另一个实施例中，将本文所描述的化合物用同位素(例如，用放射性同位素)标记或通过另外的方式，包含但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记来标记。
本文中所描述的化合物包含同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代之外，所述同位素标记的化合物与本文中所提出的不同式和结构相同。可以并入到本发明的化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。一方面，本文所描述的同位素标记的化合物，例如并入如3H和14C等放射性同位素的化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。一方面，被如氘等同位素取代可产生更高的代谢稳定性，从而产生某些治疗性优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。在一些实施例中，本文所描述的化合物的一个或多个氢原子被氘替代。
在一些实施例中，本文所描述的化合物具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心以R构型或S构型独立地存在。本文呈现的化合物包含所有非对映异构形式、对映异构形式、阻转异构体形式和差向异构形式以及其合适的混合物。本文所提供的化合物和方法包含所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、异侧(entgegen，E)和同侧(zusammen，Z)异构体以及其合适的混合物。
如果需要，可以通过立体选择性合成和/或手性色谱柱分离立体异构体等方法获得单独的立体异构体。在某些实施例中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物/盐、分离非对映体并回收光学纯的对映异构体，将本文中所描述的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施例中，对映体的拆分是使用本文中所描述的化合物的共价非对映体衍生物执行的。在另一个实施例中，基于溶解度的差异通过分离/拆分技术分离非对映异构体。在其它实施例中，通过色谱法或通过形成非对映体盐以及通过重结晶或色谱法或其任何组合进行分离来进行立体异构体的分离。JeanJacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，《对映体、外消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)》约翰·威利父子出版公司(John Wiley and Sons，Inc.)，1981。在一些实施例中，通过立体选择性合成获得立体异构体。
在一些实施例中，本文所描述的化合物被制备成前药。“前药”是指可以在体内转化为母体药物的药剂。因为在一些情况下前药比母体药物更易于施用，所以前药通常是有用的。例如，前药通过口服施用而成为生物可利用的，而母体药物却不行。前药可以是转运蛋白的底物。进一步地或可替代地，前药还可以在药物组合物中具有改进的超过母体药物的溶解度。在一些实施例中，前药的设计增加了有效的水溶性。前药的实例但不限于本文所描述的化合物，其作为酯(“前药”)施用，但随后被代谢水解以提供活性实体。前药的另外的实例是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以揭示活性部分。在某些实施例中，在体内施用时，使前药化学转化为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施例中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
本文所描述的化合物的前药包含但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见例如《前药设计(Design ofProdrugs)》，Bundgaard，A.编辑，爱思唯尔出版社，1985和《酶学方法(Methods in Enzymology)》，Widder，K.等人编辑；学术出版社，1985，第42卷，第309-396页；Bundgaard，H.《药物设计与开发教科书(A Textbook of DrugDesign and Development)》中的“前药的设计与应用(Design and Application ofProdrugs)”，Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard编辑，1991，第5章，第113-191页；以及Bundgaard，H.，《先进药物递送评论(Advanced Drug Delivery Reviews)》，1992，8，1-38，所述文献中的每个文献通过引用整体并入本文。在一些实施例中，本文所公开的化合物中的羟基用于形成前药，其中羟基被并入到酰氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等中。在一些实施例中，本文所公开的化合物中的羟基是前药，其中羟基随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施例中，羧基用于提供酯或酰胺(即前药)，然后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施例中，本文所描述的化合物被制备成烷基酯前药。
本文所描述的化合物的前药形式包含在权利要求的范围内，其中前药在体内代谢以产生本文所描述的化合物。在一些情况下，本文所描述的一些化合物是另一衍生物或活性化合物的前药。在一些实施例中，本文所公开的化合物的前药允许将化合物靶向递送到胃肠道的特定区域。通过药物的结肠代谢形成药理学活性代谢产物是结肠特异性药物递送系统常用的“前药”方法。
在一些实施例中，前药通过在药物与载体之间形成共价键而形成，使得在口服施用时，所述部分在胃和小肠中保持完整。这种方法涉及前药的形成，所述前药是母体药物分子的药理学上无活性的衍生物，其需要在生物环境中自发转化或酶促转化才能释放活性药物。前药的形成改善了母体药物分子的递送特性。某些药物在上消化道不良环境中的稳定性问题可以通过前药形成来消除，所述前药一旦到达结肠就会转化为母体药物分子。通过位点特异性前药激活进行的位点特异性药物递送可以通过利用靶位点处的一些特异性特性(如相对于非靶组织改变的pH或某些酶的高活性)来实现以进行前药-药物转化。
在一些实施例中，药物与载体的共价连接形成缀合物。此类缀合物包含但不限于偶氮键缀合物、糖苷缀合物、葡糖苷酸缀合物、环糊精缀合物、葡聚糖缀合物或氨基酸缀合物。
在另外的或进一步的实施例中，本文所描述的化合物在施用于生物体时需要产生代谢物被代谢，所述代谢物随后用于产生期望的效果，包含期望的治疗效果。
本文所公开的化合物的“代谢物”是所述化合物代谢时形成的衍生物。术语“活性代谢物”是指化合物代谢时形成的具有生物活性的衍生物。如本文所使用的术语“代谢的”是指生物体改变特定物质的过程(包含但不限于水解反应和通过酶催化的反应)的总和。因此，酶可以对化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶催化激活的葡糖醛酸分子转移到芳香族醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离巯基。本文所公开的化合物的代谢物任选地通过向宿主施用化合物并分析来自宿主的组织样品来鉴定，或者通过化合物与肝细胞体外温育并分析所得化合物来鉴定。
在另外或进一步的实施例中，化合物在血浆中快速代谢。
在另外或进一步的实施例中，化合物在肠道中迅速代谢。
在另外或进一步的实施例中，化合物在肝中快速代谢。
化合物的合成
使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文中所描述的方法合成本文中所描述的化合物。
除非另有指示，否则采用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学常规方法。
使用标准有机化学技术(如在例如《玛奇高等有机化学(March′s AdvancedOrganic Chemistry)》，第6版，约翰·威利父子出版公司中描述的标准有机化学技术)制备化合物。可以采用针对本文中所描述的合成转化的替代性反应条件，如改变溶剂、反应温度、反应时间以及不同的化学试剂和其它反应条件。起始材料可从商业来源获得或容易地制备。
详述可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或向描述所述制备的文章提供参考的合适的参考书和论文包含例如《合成有机化学(Synthetic Organic Chemistry)》，纽约约翰威利父子公司(John Wiley&Sons，Inc.)；S.R.Sandler等人，“有机官能团制备(Organic Functional Group Preparations)”，第2版，纽约学术出版社(AcademicPress)，1 983；H.O.House，《当代合成反应(Modern Synthetic Reactions)》，第2版，加利福尼亚州门洛帕克W.A.本杰明公司(W.A.Benjamin，Inc.)，1972；T.L.Gilchrist，《杂环化学(Heterocyclic Chemistry)》，第2版，纽约约翰威利父子出版社，1992；J.March，《高等有机化学：反应、机理和结构(Advanced Organic Chemistry：Mechanisms，and Structure)》，第4版，纽约威利国际科学出版公司(Wiley-Interscience)，1992。详述可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或向描述所述制备的文章提供参考的另外的合适的参考书和论文包含例如Fuhrhop，J.和Penzlin，G.，《有机合成：概念、放开、起始材料(OrganicSynthesis：Concepts，Methods，Starting Materials)》》，第二次修改和扩大版本(1994)约翰·威利父子出版公司ISBN：3-527-29074-5；Hoffman，R.V.《有机化学，中间文本(OrganicChemistry，An Intermediate Text)》》(1996)牛津大学出版社(Oxford UniversityPress)，ISBN 0-19-509618-5；Larock，R.C.《综合有机转化：官能团制备指南(Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations)第2版(1999)Wiley-VCH出版公司，ISBN：0-471-19031_4；March，J.，《高级有机化学：反应、机制和结构(Advanced Organic Chemistry：反应、机理和结构》，第4版(1992)约翰·威利父子出版公司，ISBN：0-471-60180-2；Otera，J(编辑)《当代羰基化学(Modern Carbonyl Chemistry)》(2000)Wiley-VCH出版公司，ISBN：3-527-29871-1；Patai，S.《1992年的Patai的官能团化学指南(Patai′s 1992 Guide to the Chemistry ofFunctional Groups)》(1992)国际科学出版社(Interscience)ISBN：0-471-93022-9；Solomons，T.W.G.《有机化学(Organic Chemistry)第7版(2000)约翰·威利父子出版公司，ISBN：0-471-19095-0；Stowell，J.C.，《中级有机化学(Intermediate OrganicChemistry)》》第2版(1993)威利-国际科学出版社(Wiley-Interscience)，ISBN：0-471-57456-2；《工业有机化学品：起始材料和中间体：乌尔曼百科全书(Industrial OrganicChemicals：Starting Materials and Intermediates：An Ullmann′s Encyclopedia)》(1999)约翰威利父子出版公司，ISBN：3-527-29645-X，共8卷；《有机反应(OrganicReactions)(1942-2000)约翰威利父子出版社，超过55卷；和《官能团化学(ChemistryofFunctional Groups)》约翰威利父子出版公司，共73卷。
本文所描述的化合物通过以下方案1至13中所描述的通用合成途径制备。
方案1
在一些实施例中，本文所描述的化合物如方案1所概述地制备。
在一些实施例中，使中间体I-1在合适的亲核芳香族取代反应条件下反应以提供中间体I-2，随后设置合适的保护基以提供中间体I-5。在一些实施例中，合适的亲核芳香族取代反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的碱。在一些实施例中，合适的碱是氢氧化钠。在一些实施例中，合适的溶剂是水。在一些实施例中，合适的温度为100℃，并且合适的搅拌时间量为约15小时(过夜)。
在一些实施例中，保护基是MOM保护基。在一些实施例中，设置MOM保护基的合适条件包含在合适的温度和时间量下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是氯甲基甲基醚。在一些实施例中，合适的碱是碳酸钾。在一些实施例中，合适的溶剂是丙酮。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约15小时(过夜)。
在一些实施例中，保护基是苄基保护基。在一些实施例中，设置苄基保护基的合适条件包含在合适的温度和时间量下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是苄基溴。在一些实施例中，合适的碱是碳酸钾。在一些实施例中，合适的溶剂是DMF。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约15小时(过夜)。
在一些实施例中，使中间体I-4在适当的烷基化反应条件下反应以提供中间体I-5。在一些实施例中，合适的烷基化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是甲基碘。在一些实施例中，合适的碱是碳酸钾。在一些实施例中，合适的溶剂是DMF。在一些实施例中，合适的温度为0℃至60℃，并且合适的搅拌时间量为约15小时(过夜)。
在一些实施例中，使中间体I-5在合适的水解反应条件下反应以提供中间体I-3，随后通过合适的还原反应条件以提供中间体I-6。在一些实施例中，合适的水解反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的碱。在一些实施例中，合适的碱是氢氧化钠。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是2：1乙醇/水。在一些实施例中，合适的温度为80℃，并且合适的搅拌时间量为约15小时(过夜)。
在一些实施例中，合适的还原反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是二甲基硫化硼烷。在一些实施例中，合适的溶剂是THF。在一些实施例中，合适的温度为0℃至80℃，并且合适的搅拌时间量为约2小时。
在一些实施例中，使中间体I-5在适当的还原反应条件下反应以提供中间体I-6。在一些实施例中，合适的还原反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是氢化铝锂。在一些实施例中，合适的溶剂是THF。在一些实施例中，合适的温度是0℃至室温，并且合适的搅拌时间量是约1小时至3小时。
在一些实施例中，使中间体I-6在适当的氧化反应条件下反应以提供中间体I-7。在一些实施例中，合适的氧化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是氯铬酸吡啶鎓和硅胶或在一些实施例中，合适的溶剂是DCM。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约2小时至3小时。
方案2
在一些实施例中，本文所描述的化合物如方案2所概述地制备。
在一些实施例中，使中间体I-8在适当的亲核芳香族取代反应条件下反应以提供中间体I-9。在一些实施例中，合适的亲核芳香族取代反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是苄醇。在一些实施例中，合适的碱是氢化钠。在一些实施例中，合适的溶剂是DMF。在一些实施例中，合适的温度是0℃至室温，并且合适的搅拌时间量是约15小时(过夜)。
在一些实施例中，使中间体I-9在适当的碘化反应条件下反应以提供中间体I-10。在一些实施例中，合适的碘化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是碘。在一些实施例中，合适的碱是n-丁基锂。在一些实施例中，合适的溶剂是THF。在一些实施例中，合适的温度为-78℃，并且合适的搅拌时间量为约15小时(过夜)。
在一些实施例中，使中间体I-10在适当的酰胺偶联反应条件下反应以提供中间体I-11。在一些实施例中，合适的酰胺偶联反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是N，O-二甲基羟胺盐酸盐和2,4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三膦烷2，4,6-三氧化物。在一些实施例中，合适的溶剂是DCM。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约15小时(过夜)。
在一些实施例中，使中间体I-11在适当的还原反应条件下反应以提供中间体I-12。在一些实施例中，合适的还原反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是二异丁基氢化铝。在一些实施例中，合适的溶剂是DCM。在一些实施例中，合适的温度为-78℃，并且合适的搅拌时间量为约2小时。
在一些实施例中，使中间体I-12在适当的腙形成反应条件下反应以提供中间体I-13。在一些实施例中，合适的腙形成反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的酸。在一些实施例中，合适的试剂是4-甲基苯磺酰肼。在一些实施例中，合适的酸是浓盐酸。在一些实施例中，合适的溶剂是乙醇。在一些实施例中，合适的温度为50℃，并且合适的搅拌时间量为约15小时(过夜)。
在一些实施例中，使中间体I-13在适当的吲唑形成反应条件下反应以提供中间体I-14。在一些实施例中，合适的吲唑形成反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是氧化亚铜。在一些实施例中，合适的溶剂是3-甲基丁-1-醇。在一些实施例中，合适的温度为130℃，并且合适的搅拌时间量为约15小时(过夜)。
方案3
在一些实施例中，本文所描述的化合物如方案3所概述地制备。
在一些实施例中，使中间体I-15在适当的吲唑形成反应条件下反应以提供中间体I-14。在一些实施例中，合适的吲唑形成反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是水合肼。在一些实施例中，合适的溶剂是DME。在一些实施例中，合适的温度是室温至105℃，并且合适的搅拌时间量是约16小时。
在一些实施例中，使中间体I-14在适当的氟化反应条件下反应以提供中间体I-16。在一些实施例中，合适的氟化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是1-氯甲基_4-氟-1，4-二氮正离子杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)。在一些实施例中，合适的溶剂是MeCN。在一些实施例中，合适的温度为90℃，并且合适的搅拌时间量为约12小时。
方案4
在一些实施例中，本文所描述的化合物如方案4所概述地制备。
在一些实施例中，使中间体I-17在适当的氟化反应条件下反应以提供中间体I-18。在一些实施例中，合适的氟化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮正离子杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)。在一些实施例中，合适的溶剂是MeCN。在一些实施例中，合适的温度为90℃，并且合适的搅拌时间量为约4小时。
在一些实施例中，使中间体I-18在适当的Miyaura硼基化反应条件下反应以提供中间体I-19。在一些实施例中，合适的Miyaura硼基化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂、合适的催化剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是双(频哪醇)二硼烷。在一些实施例中，合适的催化剂是[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。在一些实施例中，合适的碱是乙酸钾。在一些实施例中，合适的溶剂是二噁烷。在一些实施例中，合适的温度为105℃，并且合适的搅拌时间量为约15小时(过夜)。
在一些实施例中，使中间体I-19在适当的氧化反应条件下反应以提供中间体I-20。在一些实施例中，合适的氧化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是过氧化氢。在一些实施例中，合适的碱是氢氧化钠。在一些实施例中，合适的溶剂是THF。在一些实施例中，合适的温度为0℃，并且合适的搅拌时间量为约1小时。
方案5
在一些实施例中，本文所描述的化合物如方案5所概述地制备。
在一些实施例中，使中间体I-21在适当的烷基化反应条件下反应以提供中间体I-22。在一些实施例中，合适的烷基化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是甲基碘。在一些实施例中，合适的碱是n-丁基锂。在一些实施例中，合适的溶剂是THF。在一些实施例中，合适的温度为0℃，并且合适的搅拌时间量为约3小时。
在一些实施例中，使中间体I-22在适当的水解反应条件下反应以提供中间体I-23。在一些实施例中，合适的水解反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的酸。在一些实施例中，合适的酸是盐酸。在一些实施例中，合适的溶剂是乙酸。在一些实施例中，合适的温度为118℃，并且合适的搅拌时间量为约15小时(过夜)。
在一些实施例中，使中间体I-23在适当的吲唑形成反应条件下反应以提供中间体I-24。在一些实施例中，合适的吲唑形成反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是乙酸酐、18-冠-6和亚硝酸异戊酯。在一些实施例中，合适的碱是乙酸钾。在一些实施例中，合适的溶剂是氯仿。在一些实施例中，合适的温度为0℃至85℃，并且合适的搅拌时间量为约15小时(过夜)。
在一些实施例中，使中间体I-24在适当的水解反应条件下反应以提供中间体I-25。在一些实施例中，合适的水解反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的酸。在一些实施例中，合适的酸是盐酸。在一些实施例中，合适的溶剂是甲醇。在一些实施例中，合适的温度为95℃，并且合适的搅拌时间量为约2小时。
在一些实施例中，使中间体I-25在适当的烷基化反应条件下反应以提供中间体I-26。在一些实施例中，合适的烷基化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物。在一些实施例中，合适的碱是氢化钠。在一些实施例中，合适的溶剂是DMF。在一些实施例中，合适的温度是0℃至室温，并且合适的搅拌时间量是约15小时(过夜)。
在一些实施例中，使中间体I-26在适当的硼基化反应条件下反应以提供中间体I-27。在一些实施例中，合适的硼基化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的催化剂。在一些实施例中，合适的试剂是4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶和双(频哪醇)二硼烷。在一些实施例中，合适的催化剂是(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体。在一些实施例中，合适的溶剂是THF。在一些实施例中，合适的温度为80℃，并且合适的搅拌时间量为约2小时。
在一些实施例中，使中间体I-27在适当的氧化反应条件下反应以提供中间体I-28。在一些实施例中，合适的氧化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是过硼酸钠四水合物。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是2：1 THF/甲醇。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约15小时(过夜)。
在一些实施例中，使中间体I-28在适当的脱甲硅基反应条件下反应以提供中间体I-29。在一些实施例中，合适的脱甲硅基反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的酸。在一些实施例中，合适的酸是三氟乙酸。在一些实施例中，合适的溶剂是DCE。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约15小时(过夜)。
在一些实施例中，使中间体I-29在适当的脱烷基化反应条件下反应以提供中间体I-30。在一些实施例中，合适的脱烷基化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的碱。在一些实施例中，合适的碱是乙二胺。在一些实施例中，合适的溶剂是乙醇。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约15小时(过夜)。
方案6
在一些实施例中，本文所描述的化合物如方案6所概述地制备。
在一些实施例中，使中间体I-31在适当的磺酰化反应条件下反应以提供中间体I-32。在一些实施例中，合适的磺酰基反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是三氟甲磺酸酐。在一些实施例中，合适的碱是吡啶。在一些实施例中，合适的溶剂是DCM。在一些实施例中，合适的温度是0℃至室温，并且合适的搅拌时间量是约3小时。
在一些实施例中，使中间体I-32在适当的Suzuki偶联反应条件下反应以提供中间体I-33。在一些实施例中，合适的Suzuki偶联反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂、合适的催化剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是乙烯基三氟硼酸钾。在一些实施例中，合适的催化剂是[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。在一些实施例中，合适的碱是三乙胺。在一些实施例中，合适的溶剂是乙醇。在一些实施例中，合适的温度为80℃，并且合适的搅拌时间量为约15小时(过夜)。
在一些实施例中，使中间体I-33在适当的臭氧分解反应条件下反应以提供中间体I-34。在一些实施例中，合适的臭氧分解反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是臭氧。在一些实施例中，合适的碱是三苯基膦。在一些实施例中，合适的溶剂是DCM。在一些实施例中，合适的温度是-78℃至室温，并且合适的搅拌时间量是约15小时(过夜)。
在一些实施例中，使中间体I-34在适当的吲唑形成反应条件下反应以提供中间体I-35。在一些实施例中，合适的吲唑形成反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是水合肼。在一些实施例中，合适的溶剂是NMP。在一些实施例中，合适的温度为130℃，并且合适的搅拌时间量为约3小时。
方案7
在一些实施例中，本文所描述的化合物如方案7所概述地制备。
在一些实施例中，使中间体I-7在适当的腙形成反应条件下反应以提供中间体I-37。在一些实施例中，合适的腙形成反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是中间体I-36。在一些实施例中，合适的溶剂是二噁烷。在一些实施例中，合适的溶剂是甲醇。在一些实施例中，合适的溶剂是乙醇。在一些实施例中，合适的温度为80℃至100℃，并且合适的搅拌时间量为约1小时至17小时。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约5分钟至3小时。
在一些实施例中，使中间体I-37在适当的吲唑形成反应条件下反应以提供中间体I-38。在一些实施例中，合适的吲唑形成反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的碱。在一些实施例中，合适的碱是碳酸钾。在一些实施例中，合适的碱是叔丁醇钾。在一些实施例中，合适的溶剂是NMP。在一些实施例中，合适的溶剂是2-甲基-THF。在一些实施例中，合适的温度为160℃至180℃，并且合适的搅拌时间量为约1小时至2小时。在一些实施例中，合适的温度为210℃至220℃，并且合适的搅拌时间量为约3分钟至30分钟。在一些实施例中，合适的温度为90℃，并且合适的搅拌时间量为约8小时。
在一些实施例中，使中间体I-38在适当的脱甲基化反应条件下反应以提供中间体I-39。在一些实施例中，合适的脱甲基化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是吡啶盐酸盐。在一些实施例中，合适的试剂是三溴化硼。在一些实施例中，合适的溶剂是DCM。在一些实施例中，合适的温度为170℃至180℃，并且合适的搅拌时间量为约1小时至4小时。在一些实施例中，合适的温度为-78℃，并且合适的搅拌时间量为约6小时。在一些实施例中，合适的温度为35℃，并且合适的搅拌时间量为约45小时。
在一些实施例中，使中间体I-39在适当的烷基化反应条件下反应以提供中间体I-40。在一些实施例中，合适的烷基化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是对甲苯磺酸吡啶鎓和二氢吡喃。在一些实施例中，合适的溶剂是DCM。在一些实施例中，合适的温度是0℃至室温，并且合适的搅拌时间量是约16.5小时。
方案8
在一些实施例中，本文所描述的化合物如方案8所概述地制备。
在一些实施例中，使中间体I-41在适当的Chan-Lam偶联反应条件下反应以提供中间体I-43。在一些实施例中，合适的Chan-Lam偶联反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂、合适的催化剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是中间体I-42。在一些实施例中，合适的催化剂是乙酸铜。在一些实施例中，合适的碱是吡啶。在一些实施例中，合适的溶剂是DCM。在一些实施例中，合适的溶剂是DCE。在一些实施例中，合适的溶剂是DMF。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且在合适的压力下在氧气气氛下搅拌的合适的时间量是约16小时至64小时。在一些实施例中，合适的温度是80℃，并且在合适的压力下在氧气气氛下搅拌的合适的时间量是约15小时(过夜)。在一些实施例中，合适的温度是室温至110℃，并且在合适的压力下在氧气气氛下搅拌的合适的时间量是约105小时。在一些实施例中，合适的氧气压力是15psi。
方案9
在一些实施例中，本文所描述的化合物如方案9所概述地制备。
在一些实施例中，使中间体I-44在适当的亲核芳香族取代反应条件下反应以提供中间体I-45。在一些实施例中，合适的亲核芳香族取代反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的碱。在一些实施例中，合适的碱是甲醇钠。在一些实施例中，合适的溶剂是甲醇。在一些实施例中，合适的温度为90℃，并且合适的搅拌时间量为约2小时。
在一些实施例中，使中间体I-45或中间体I-47在适当的Chan-Lam偶联反应条件下反应以提供中间体I-46。在一些实施例中，合适的Chan-Lam偶联反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂、合适的催化剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是(4-溴苯基)硼酸。在一些实施例中，合适的催化剂是乙酸铜。在一些实施例中，合适的碱是三乙胺。在一些实施例中，合适的溶剂是DCM。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约21小时。
在一些实施例中，使中间体I-46在适当的还原反应条件下反应以提供中间体I-49。在一些实施例中，合适的还原反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是氯化亚锡。在一些实施例中，合适的溶剂是乙醇。在一些实施例中，合适的温度为70℃，并且合适的搅拌时间量为约2小时。
在一些实施例中，使中间体I-49在适当的苯并三唑形成反应条件下反应以提供中间体I-48。在一些实施例中，合适的苯并三唑形成反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的酸。在一些实施例中，合适的试剂是亚硝酸钠。在一些实施例中，合适的酸是浓硫酸。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是THF/水。在一些实施例中，合适的温度为0℃，并且合适的搅拌时间量为约15分钟。
在一些实施例中，使中间体I-49在适当的苯并咪唑形成反应条件下反应以提供中间体I-50。在一些实施例中，合适的苯并咪唑形成反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是甲酸。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是二噁烷/水。在一些实施例中，合适的温度为100℃，并且合适的搅拌时间量为约3小时。
在一些实施例中，使中间体I-49在适当的苯并咪唑形成反应条件下反应以提供中间体I-52。在一些实施例中，合适的苯并咪唑形成反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是乙酰氯。在一些实施例中，合适的溶剂是甲苯。在一些实施例中，合适的温度为0℃至115℃，并且合适的搅拌时间量为约5小时。
在一些实施例中，使中间体I-49在适当的脲形成反应条件下反应以提供中间体I-51。在一些实施例中，合适的脲形成反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是1，1′-羰基二咪唑。在一些实施例中，合适的碱是吡啶。在一些实施例中，合适的溶剂是THF。在一些实施例中，合适的温度为65℃，并且合适的搅拌时间量为约1小时。
在一些实施例中，使中间体I-51在适当的烷基化反应条件下反应以提供中间体I-53。在一些实施例中，合适的烷基化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是氯甲基甲基醚。在一些实施例中，合适的碱是氢化钠。在一些实施例中，合适的溶剂是DMF。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约2.5小时。
在一些实施例中，使中间体I-51在适当的烷基化反应条件下反应以提供中间体I-54。在一些实施例中，合适的烷基化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是甲基碘。在一些实施例中，合适的碱是碳酸铯。在一些实施例中，合适的溶剂是DMF。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约30分钟。
在一些实施例中，使中间体I-51在适当的氯化反应条件下反应以提供中间体I-55。在一些实施例中，合适的氯化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是磷酰氯。在一些实施例中，合适的温度为100℃，并且合适的搅拌时间量为约5小时。
方案10
在一些实施例中，本文所描述的化合物如方案10所概述地制备。
在一些实施例中，使中间体I-56在合适的Suzuki偶联反应条件下反应以提供中间体I-58，随后去除合适的保护基以提供中间体I-59。在一些实施例中，合适的Suzuki偶联反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂、合适的催化剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是中间体I-57。在一些实施例中，合适的催化剂是[1，1′_双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。在一些实施例中，合适的催化剂是双(三苯基膦)二氯钯。在一些实施例中，合适的催化剂是四(三苯基膦)钯(0)。在一些实施例中，合适的催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在一些实施例中，合适的催化剂配体是三环己基膦。在一些实施例中，合适的催化剂配体是XPhos。在一些实施例中，合适的碱是碳酸钾。在一些实施例中，合适的碱是碳酸钠。在一些实施例中，合适的碱是碳酸铯。在一些实施例中，合适的碱是磷酸钾。在一些实施例中，合适的碱是乙酸钾。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是DME/水。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是DMF/水。在一些实施例中，合适的溶剂是二噁烷。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是DME/乙醇。在一些实施例中，合适的温度为80℃，并且合适的搅拌时间量为约1小时到2小时。在一些实施例中，合适的温度为80℃至100℃，并且合适的搅拌时间量为约0.5小时至67小时。在一些实施例中，合适的温度为100℃，并且合适的搅拌时间量为约20分钟。在一些实施例中，合适的温度为100℃，并且合适的搅拌时间量为约30分钟。在一些实施例中，合适的温度为80℃至100℃，并且合适的搅拌时间量为约0.5分钟至2小时。在一些实施例中，合适的温度为80℃，并且合适的搅拌时间量为约18小时。在一些实施例中，合适的温度为80℃至100℃，并且合适的搅拌时间量为约3.5分钟至18小时。在一些实施例中，合适的温度为110℃，并且合适的搅拌时间量为约15小时(过夜)。
在一些实施例中，保护基是苄基保护基。在一些实施例中，去除苄基保护基的合适条件包含在合适的温度和时间量下在合适的溶剂中使用合适的氢化条件使用合适的催化剂。在一些实施例中，合适的催化剂是钯碳。在一些实施例中，合适的催化剂是二氧化铂。在一些实施例中，合适的溶剂是甲醇。在一些实施例中，合适的溶剂是乙酸乙酯。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是1∶1甲醇/乙酸乙酯。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且在合适的压力下在氢气气氛下搅拌的合适的时间量是约1小时。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且在合适的压力下在氢气气氛下搅拌的合适的时间量是约2小时至3小时。在一些实施例中，合适的氢气压力是大气压。
在一些实施例中，去除苄基保护基的合适条件包含在合适的温度和时间量下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是三溴化硼。在一些实施例中，合适的溶剂是DCM。在一些实施例中，合适的温度是-78℃至室温，并且合适的搅拌时间量是约2小时至3小时。
在一些实施例中，保护基是MOM保护基。在一些实施例中，去除MOM保护基的合适条件包含在合适的温度和时间量下在合适的溶剂中使用合适的酸。在一些实施例中，合适的酸是三氟乙酸。在一些实施例中，合适的溶剂是DCM。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约1小时至2小时。
在一些实施例中，保护基是甲基保护基。在一些实施例中，去除甲基保护基的合适条件包含在合适的温度和时间量下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是三溴化硼。在一些实施例中，合适的试剂是吡啶盐酸盐。在一些实施例中，合适的溶剂是DCM。在一些实施例中，合适的温度是-78℃至室温，并且合适的搅拌时间量是约2小时至3小时。在一些实施例中，合适的温度为-78℃至40℃，并且合适的搅拌时间量为约21小时至24小时。在一些实施例中，合适的温度为170℃，并且合适的搅拌时间量为约6小时。
方案11
在一些实施例中，本文所描述的化合物如方案11所概述地制备。
在一些实施例中，使中间体I-60在合适的布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应(Buchwald-Hartwig coupling reaction)条件下反应以提供中间体I-62，随后去除合适的保护基以提供中间体I-63。在一些实施例中，合适的布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂、合适的催化剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是中间体I-61。在一些实施例中，合适的催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在一些实施例中，合适的催化剂是双(三叔丁基膦)钯(0)。在一些实施例中，合适的催化剂是乙酸钯(II)。在一些实施例中，合适的催化剂配体是RuPhos。在一些实施例中，合适的催化剂配体是XantPhos。在一些实施例中，合适的催化剂配体是XPhos。在一些实施例中，合适的催化剂配体是BINAP。在一些实施例中，合适的催化剂配体三叔丁基膦。在一些实施例中，合适的碱是叔丁醇钠。在一些实施例中，合适的碱是碳酸铯。在一些实施例中，合适的溶剂是甲苯。在一些实施例中，合适的溶剂是二噁烷。在一些实施例中，合适的温度为100℃，并且合适的搅拌时间量为约1小时。在一些实施例中，合适的温度为80℃至100℃，并且合适的搅拌时间量为约0.5小时至90小时。
在一些实施例中，保护基是苄基保护基。在一些实施例中，去除苄基保护基的合适条件包含在合适的温度和时间量下在合适的溶剂中使用合适的氢化条件使用合适的催化剂。在一些实施例中，合适的催化剂是钯碳。在一些实施例中，合适的溶剂是甲醇。在一些实施例中，合适的溶剂是乙酸乙酯。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且在合适的压力下在氢气气氛下搅拌的合适的时间量是约2小时至5.5小时。在一些实施例中，合适的氢气压力是大气压。
在一些实施例中，保护基是MOM保护基。在一些实施例中，去除MOM保护基的合适条件包含在合适的温度和时间量下在合适的溶剂中使用合适的酸。在一些实施例中，合适的酸是三氟乙酸。在一些实施例中，合适的酸是盐酸。在一些实施例中，合适的溶剂是DCM。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是2∶1 THF/甲醇。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约0.5小时至2小时。在一些实施例中，合适的温度是室温至50℃，并且合适的时间量是约66小时。
在一些实施例中，保护基是THP保护基。在一些实施例中，去除THP保护基的合适条件包含在合适的温度和时间量下在合适的溶剂中使用合适的酸。在一些实施例中，合适的酸是盐酸。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是2∶1 THF/甲醇。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是1∶1 THF/甲醇。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是1∶2 THF/甲醇。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是1∶1 DCM/甲醇。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约40分钟至2小时。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约0.5小时至1小时。
在一些实施例中，保护基是甲基保护基。在一些实施例中，去除甲基保护基的合适条件包含在合适的温度和时间量下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是三溴化硼。在一些实施例中，合适的试剂是吡啶盐酸盐。在一些实施例中，合适的溶剂是DCM。在一些实施例中，合适的温度是0℃至室温，并且合适的搅拌时间量是约15分钟至3小时。在一些实施例中，合适的温度是40℃至室温，并且合适的搅拌时间量是约1小时至5小时。在一些实施例中，合适的温度为150℃至170℃，并且合适的搅拌时间量为约20分钟至4小时。
方案12
在一些实施例中，本文所描述的化合物如方案12所概述地制备。
在一些实施例中，使中间体I-64在适当的Suzuki偶联反应条件下反应以提供中间体I-66。在一些实施例中，合适的Suzuki偶联反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂、合适的催化剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是中间体I-65。在一些实施例中，合适的试剂是中间体I-65，其中Rx＝CH2、C(CH3)2、O、N(SO2Me)、N(CH(CH3)2)或N(CH3)。在一些实施例中，合适的催化剂是[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。在一些实施例中，合适的碱是碳酸钾。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是DME/水。在一些实施例中，合适的温度为80℃，并且合适的搅拌时间量为约2小时。
在一些实施例中，使中间体I-66在适当的氢化反应条件下反应以提供中间体I-67。在一些实施例中，合适的氢化反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的催化剂。在一些实施例中，合适的催化剂是钯碳。在一些实施例中，合适的溶剂是甲醇。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且在合适的压力下在氢气气氛下搅拌的合适的时间量是约17小时至93小时。在一些实施例中，合适的氢气压力是大气压。
方案13
在一些实施例中，本文所描述的化合物如方案13所概述地制备。
在一些实施例中，使中间体I-68在合适的布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应条件下反应，随后去除合适的保护基以提供中间体I-70。在一些实施例中，合适的布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应条件包含在合适的时间和合适的温度下在合适的溶剂中使用合适的试剂、合适的催化剂和合适的碱。在一些实施例中，合适的试剂是中间体I-69。在一些实施例中，合适的催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在一些实施例中，合适的催化剂是BrettphosPd G4。在一些实施例中，合适的催化剂是碘化亚铜。在一些实施例中，合适的催化剂配体是tBuXPhos。在一些实施例中，合适的催化剂配体是反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺。在一些实施例中，合适的碱是叔丁醇钠。在一些实施例中，合适的碱是磷酸钾。在一些实施例中，合适的溶剂是甲苯。在一些实施例中，合适的溶剂是DME。在一些实施例中，合适的溶剂是二噁烷。在一些实施例中，合适的温度为100℃，并且合适的搅拌时间量为约4小时到21小时。在一些实施例中，合适的温度为120℃，并且合适的搅拌时间量为约20分钟。在一些实施例中，合适的温度为85℃，并且合适的搅拌时间量为约15小时(过夜)。在一些实施例中，合适的温度为100℃，并且合适的搅拌时间量为约15小时(过夜)。在一些实施例中，合适的温度为110℃，并且合适的搅拌时间量为约10小时。
在一些实施例中，保护基是苄基保护基。在一些实施例中，去除苄基保护基的合适条件包含在合适的温度和时间量下在合适的溶剂中使用合适的氢化条件使用合适的催化剂。在一些实施例中，合适的催化剂是钯碳。在一些实施例中，合适的溶剂是甲醇。在一些实施例中，合适的溶剂是乙酸乙酯。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且在合适的压力下在氢气气氛下搅拌的合适的时间量是约2小时至22小时。在一些实施例中，合适的氢气压力是大气压。
在一些实施例中，保护基是MOM保护基。在一些实施例中，去除MOM保护基的合适条件包含在合适的温度和时间量下在合适的溶剂中使用合适的酸。在一些实施例中，合适的酸是三氟乙酸。在一些实施例中，合适的酸是盐酸。在一些实施例中，合适的溶剂是DCM。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是2∶1 THF/甲醇。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约0.5小时至2小时。在一些实施例中，合适的温度是室温至50℃，并且合适的搅拌时间量是约66小时。
在一些实施例中，保护基是THP保护基。在一些实施例中，去除THP保护基的合适条件包含在合适的温度和时间量下在合适的溶剂中使用合适的酸。在一些实施例中，合适的酸是盐酸。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是2∶1 THF/甲醇。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是1∶1 THF/甲醇。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是1∶2 THF/甲醇。在一些实施例中，合适的溶剂混合物是1∶1 DCM/甲醇。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约40分钟至2小时。在一些实施例中，合适的温度是室温，并且合适的搅拌时间量是约0.5小时至1小时。
在一些实施例中，保护基是甲基保护基。在一些实施例中，去除甲基保护基的合适条件包含在合适的温度和时间量下在合适的溶剂中使用合适的试剂。在一些实施例中，合适的试剂是三溴化硼。在一些实施例中，合适的试剂是吡啶盐酸盐。在一些实施例中，合适的溶剂是DCM。在一些实施例中，合适的温度是-78℃至室温，并且合适的搅拌时间量是约18小时至22小时。在一些实施例中，合适的温度是0℃至室温，并且合适的搅拌时间量是约15分钟至3小时。在一些实施例中，合适的温度是40℃至室温，并且合适的搅拌时间量是约1小时至5小时。在一些实施例中，合适的温度为150℃至180℃，并且合适的搅拌时间量为约20分钟至4小时。
在一些实施例中，化合物如实例中所描述地制备。
某些术语
除非另外说明，否则本申请中所使用的以下术语具有以下给出的定义。术语“包含(including)”以及如“包含(include)”、“包含(includes)”和“包含(included)”等其它形式的使用不是限制性的。本文所使用的小节标题仅是为了组织目的并且不应该被解释为对所描述的主题进行限制。
如本文中所使用的，C1-Cx包含C1-C2、C1-C3、…C1-Cx。仅通过举例的方式，指定为“C1-C4”的基团指示在部分中存在一个到四个碳原子，即，含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅通过举例的方式，“C1-C4烷基”指示在烷基中存在一个到四个碳原子，即，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烷基”是指脂肪族烃基。烷基为支链或直链。在一些实施例中，“烷基”具有1个至10个碳原子，即C1-C10烷基。无论在本文何时出现，如“1至10”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如，“1个至10个碳原子”意指烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子等直至并包含10个碳原子组成，但是本发明定义也涵盖未指定数字范围的术语“烷基”的出现。在一些实施例中，烷基为C1-C6烷基。一方面，烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。典型的烷基包含但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。
“亚烷基”是指二价烷基。以上提到的单价烷基中的任何单价烷基可以是通过从烷基中提取第二氢原子的亚烷基。在一些实施例中，亚烷基为C1-C6亚烷基。在其它实施例中，亚烷基为C1-C4亚烷基。在某些实施例中，亚烷基包括一个至四个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包括一个至三个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包括一到两个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包括一个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包括两个碳原子(例如，C2亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包括两个至四个碳原子(例如，C2-C4亚烷基)。典型的亚烷基包含但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
“氘代烷基”是指烷基的1个或多个氢原子被氘替代的烷基。
术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的烷基的类型。在一个实施例中，烯基具有式-C(R)＝CR2，其中R是指烯基的其余部分，所述其余部分可以相同或不同。在一些实施例中，R为H或烷基。在一些实施例中，烯基选自乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙烯基(即，烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基等。烯基的非限制性实例包含-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3和-CH2CH＝CH2。
术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳三键的烷基的类型。在一个实施例中，烯基具有式-C≡C-R，其中R是指炔基的其余部分。在一些实施例中，R为H或烷基。在一些实施例中，炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基的非限制性实例包含-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3和-CH2C≡CH。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义的。
术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy，其中x为0并且y为2，或其中x为1并且y为1，或其中x为2并且y为0。
术语“芳香族”是指具有含有4n+2π个电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。术语“芳香族”包含碳环芳基(“芳基”，例如，苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香族”)基团(例如，吡啶)两者。术语包含单环或稠环多环(即，共享相邻碳或氮原子对的环)基团。
术语“碳环的”或“碳环”是指其中形成环的主链的原子都是碳原子的环或环体系。因此，术语将碳环与其中环主链含有至少一个与碳不同的原子的“杂环(heterocyclicring)”或“杂环(heterocycle)”区分开。在一些实施例中，双环碳环的两个环中的至少一个环是芳香族的。在一些实施例中，双环碳环的两个环都是芳香族的。碳环包含环烷基和芳基。
如本文所用，术语“芳基”是指芳香族环，其中形成环的原子中的每一个是碳原子。一方面，芳基为苯基或萘基。在一些实施例中，芳基为苯基。在一些实施例中，芳基为C6-C10芳基。取决于结构，芳基为单自由基或双自由基(即，亚芳基)。
术语“环烷基”是指单环或多环脂肪族非芳香族基团，其中形成环的原子(即骨架原子)中的每个原子为碳原子。在一些实施例中，环烷基为螺环化合物或桥连化合物。在一些实施例中，环烷基是完全饱和的。在一些实施例中，环烷基是部分不饱和的。在一些实施例中，环烷基任选地与芳香族环稠合，并且附接点位于非芳香族环碳原子的碳处。环烷基包含具有3个至10个环原子的基团。在一些实施例中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。在一些实施例中，环烷基为C3-C6环烷基。在一些实施例中，“环烷基”为单环环烷基。环烷基包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包含例如金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢萘基、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。
术语“卤基”或可替代地“卤素”或“卤化物”意指氟、氯、溴或碘。在一些实施例中，卤基为氟、氯或溴。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素原子替代的烷基。一方面，氟烷基为C1-C6氟烷基。
术语“氟烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子替代的烷基。一方面，氟烷基为C1-C6氟烷基。在一些实施例中，氟烷基选自三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。
术语“杂烷基”是指其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-、硫或其组合的烷基。杂烷基在杂烷基的碳原子处与分子的其余部分附接。一方面，杂烷基为C1-C6杂烷基。
术语“杂亚烷基”是指二价杂烷基。
术语“杂环”或“杂环的”是指在环中含有一个至四个杂原子的杂芳香族环(还被称为杂芳基)和杂环烷基环(还被称为杂脂环基)，其中环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基在其环体系中具有3个至10个原子，并且条件是任何环不含有两个相邻的O或S原子。在一些实施例中，杂环是单环化合物、双环化合物、多环化合物、螺环化合物或桥连化合物。非芳香族杂环基(也被称为杂环烷基)包含在其环体系中具有3个到10个原子的环并且芳香族杂环基包含在其环体系中具有5个到10个原子的环。杂环基包含苯并稠合的环系统。非芳香族杂环基的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻吨基、哌嗪基、吖丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环基、二氮杂环基、硫氮杂环基、1，2，3，6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]已基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚啉-1，3-二酮基、3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1，3-二硫基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。芳香族杂环基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、肉桂基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃吡啶基。在可能的情况下，前述基团可以是C附接的(或C连接的)或N附接的。例如，衍生自吡咯的基团可以包含吡咯-1-基(N附接的)或吡咯-3-基(C附接的)两者。进一步地，衍生自咪唑的基团可以包含咪唑-1-基或咪唑-3-基(两者N附接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(全部C附接的)。杂环基包含苯并稠合的环系统。非芳香族杂环任选地被一个或两个氧代(＝O)部分(如吡咯烷-2-酮)取代。在一些实施例中，双环杂环的两个环中的至少一个环是芳香族的。在一些实施例中，双环杂环的两个环都是芳香族的。
术语“杂芳基”或可替代地“杂芳香族”是指包含选自氮、氧和硫的一个或多个环杂原子的芳基。杂芳基的说明性实例包含单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包含吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋吖基。双环杂芳基包含吲哚嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和蝶啶。在一些实施例中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施例中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施例中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施例中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施例中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施例中，单环杂芳基是C1-Cs杂芳基。在一些实施例中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施例中，双环杂芳基为C6-C9杂芳基。
术语“杂环烷基”或“杂脂环族”基团是指包含选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的环烷基。在一些实施例中，杂环烷基为螺环化合物或桥连化合物。在一些实施例中，杂环烷基是完全饱和的。在一些实施例中，杂环烷基是部分不饱和的。在一些实施例中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施例中，杂环烷基为噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2，5-二亚硫酰基、吡咯烷-2，5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂脂环族还包含碳水化合物的所有环形式，包含但不限于单糖、二糖和寡糖。一方面，杂环烷基为C2-C10杂环烷基。另一方面，杂环烷基为C4-C10杂环烷基。在一些实施例中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施例中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当由键连接的原子被视为是更大的子结构的一部分时是指两个部分之间的化学键。一方面，当本文所描述的基团为键时，所引用的基团不存在，由此允许在其余标识的基团之间形成键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常是嵌入在分子中或附加到分子的公认的化学实体。
术语“任选地取代的”或“取代的”意指所提及基团任选地被一个或多个另外基团取代。在一些其它实施例中，任选的取代基单独且独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-CH2CO2H、-CH2CO2烷基、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NH(烷基)、-CH2C(＝O)N(烷基)2、-CH2S(＝O)2NH2、-CH2S(＝O)2NH(烷基)、-CH2S(＝O)2N(烷基)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳硫基、烷基砜和芳基砜。术语“任选地被取代”或“取代的”是指所提及的基团任选地被单独地和独立地选自以下的一个或多个另外的基团取代：D、卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-Co2H、-Co2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些其它实施例中，任选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些实施例中，任选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施例中，经取代的基团被前述基团中的一个或两个基团取代。在一些实施例中，经取代的基团被前述基团中的一个基团取代。在一些实施例中，脂肪族碳原子(非环状或环状)上的任选取代基包含氧代(＝O)。
如本文中所使用的，就调配物、组合物或成分而言，术语“可接受的”意指对所治疗的受试者的总体健康没有持续的有害影响。
如本文中所使用的，术语“调节”意指与靶直接或间接相互作用以改变靶的活性，仅通过举例的方式包含增强靶的活性、抑制靶的活性、限制靶的活性或延长靶的活性。
如本文中所使用的，术语“调节剂”是指直接或间接与靶相互作用的分子。相互作用包含但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施例中，调节剂是激动剂。
如本文所使用的，术语“施用(administer/administering/administration)”等是指可以用于使化合物或组合物能够递送到期望的生物作用位点的方法。这些方法包含但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。本领域技术人员熟悉可以与本文所描述的化合物和方法一起采用的施用技术。在一些实施例中，本文所描述的化合物和组合物口服施用。
如本文所使用的，术语“共同施用”等意在涵盖将所选择的治疗剂施用于单个患者，并且旨在包含其中通过相同或不同施用途径或在相同或不同的时间时施用药剂的治疗方案。
如本文所使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，其将在某种程度上减轻所治疗的疾病或病状的症状中的一种或多种症状。结果包含疾病的病征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的任何其它期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是在临床上显著减轻疾病症状所需的组合物的量，所述组合物包括本文所公开的化合物。使用如剂量递增研究等技术来任选地确定在任何个体病例中的合适的“有效”量。
如本文所使用的，术语“增强(enhance/enhancing)”意指增加或延长期望的作用的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其它治疗剂对系统的作用的能力。如本文所使用的，“增强有效量”是指足够增强期望的系统中的另一种治疗剂的作用的量。
术语“试剂盒”和“制品”用作同义词。
术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包含但不限于哺乳动物类别的任何成员：人、非人灵长类动物，如黑猩猩以及其它猿物种和猴物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪等；家养动物，如兔子、狗和猫等；实验室动物，包含如大鼠、小鼠和豚鼠等啮齿动物。一方面，哺乳动物为人。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包含缓解、减弱或改善疾病或病状的至少一种症状、预防另外的症状、抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展、减轻疾病或病状、引起疾病或病状的消退、减轻由疾病或病状引起的病状或预防上和/或治疗上停止疾病或病状的症状。
药物组合物
在一些实施例中，本文中所描述的化合物被调配成药物组合物。使用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式来调配药物组合物，所述非活性成分有助于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的调配物取决于所选择的施用途径。本文所描述的药物组合物的概述发现于以下文献中，例如：《雷明顿：药学的科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)》，第十九版(宾夕法尼亚州伊斯顿：马克出版公司，1995)；Hoover，John E.，《雷明顿药物科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)》，宾夕法尼亚州伊斯顿马克出版公司，1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.编辑，《药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)》，纽约州纽约马塞尔德克尔公司，1980；和《药物剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems)》，第七版，(利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司1999)，所述文献针对此公开通过引用并入本文。
在一些实施例中，本文所描述的化合物在药物组合物中单独施用或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所描述的化合物和组合物的施用可以受到能够将化合物递送到作用位点的任何方法的影响。这些方法包含但不限于通过肠内途径(包含口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠)递送，胃肠外途径(注射或输注，包含动脉内、心内、皮内、十二指肠内、髓内、肌内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经粘膜、舌下、口腔和局部(包含经皮、真皮、灌肠、滴眼液、滴耳液、鼻内、阴道)施用，尽管最合适的途径可能取决于例如接受者的病状和病症。仅作为实例，本文所描述的化合物可以局部施用到需要治疗的区域，例如，通过在手术期间局部输注、局部应用如乳膏或软膏、注射、导管或植入物。施用还可以通过在患病组织或器官的部位处直接注射而进行。
在一些实施例中，适合口服施用的药物组合物以离散单元的形式存在，如胶囊、扁囊剂或片剂，每个都含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳液或油包水液体乳液。在一些实施例中，活性成分以大丸剂、药糖剂或糊状物的形式存在。
可以口服使用的药物组合物包含片剂、由明胶制成的推合式胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和如甘油或山梨糖醇等增塑剂制成的软的密封胶囊。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。可以通过在适合的机器中压制任选地混合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑、表面活性剂或分散剂的呈自由流动形式的活性成分(如粉末或颗粒)来制备。模制的片剂可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制造。在一些实施例中，片剂进行涂层或刻痕并且可以被调配成使活性成分在其中缓慢释放或控制释放。所有口服施用的调配物都应该是适合此类施用的剂量。这种推合式胶囊可以含有活性成分，这些活性成分与如乳糖等填充剂、如淀粉等粘合剂和/或如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及任选地稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇等合适的液体中。在一些实施例中，添加稳定剂。为糖衣丸芯提供了合适的涂层。出于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及适当的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸涂层中以便于识别或表征活性化合物剂的不同组合。
在一些实施例中，药物组合物被调配成通过注射，例如通过团注或连续输注进行肠胃外施用。注射用调配物可以以单位剂型存在，例如在安瓿或在多剂量容器中，并添加有防腐剂。这些组合物可以采用以下形式：在油性或水性媒剂中的混悬剂、溶液剂、或乳剂，并且可以含有调配剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。所述组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶，并且可以以粉末形式储存或储存在仅需要紧接着在使用之前加入无菌液体载体，例如盐水或注射用水的冷冻干燥(冻干)条件下。可以由先前描述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。
适合于肠胃外施用的药物组合物物包含活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，所述溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使该调配物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，这些悬浮液可以包含悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒剂包含如芝麻油等脂肪油或如油酸乙酯或甘油三酯等合成脂肪酸酯或脂质体。水性注射悬浮液可能含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的增加化合物的溶解度的稳定剂或药剂，以允许制备高浓度溶液。
药物组合物也可以被调配成贮库制剂。此类长效调配物可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，化合物可以用以下进行调配：合适的聚合或疏水性材料(例如，作为可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂或作为微溶衍生物，例如，作为微溶盐。
对于经颊或舌下施用，组合物可以采取以常规方式调配的片剂、锭剂、糖果锭剂或凝胶的形式。此类组合物可以包括调味基的活性成分，如蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶。
还可以将药物组合物调配成例如含有常规栓剂基质，如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯的直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂。
药物组合物可以局部施用，即通过非全身施用。这包含将本发明的化合物从外部应用于表皮或口腔，并将这种化合物滴入到耳朵、眼睛和鼻子中，使得化合物不会显著进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉注射、腹膜内和肌肉内施用。
适用于局部施用的药物组合物包含适用于通过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适用于施用于眼睛、耳朵或鼻子的滴剂。对于局部施用，活性成分可以包括调配物的0.001w/w％-10w/w％，例如1重量％到2重量％。
通过吸入施用的药物组合物方便地从吹入器、喷雾器加压包递送或以其它递送气雾剂喷雾的方便方式递送。加压包可以包括合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供阀以递送计量的量来确定剂量单位。可替代地，对于通过吸入或吹入施用，药物制剂可以采取干粉组合物的形式，例如化合物和如乳糖或淀粉等合适的粉末基质的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装，粉末可以在吸入器或吹入器的帮助下从所述胶囊、所述药盒、所述明胶或所述泡罩包装施用。
在一些实施例中，本文所公开的化合物被配制成提供化合物的控释。控释是指本文所描述的化合物在延长的时间段内从一种剂型中释放出来，在所述剂型中根据期望的曲线将其并入。控释曲线包含例如持续释放、延长释放、脉动释放和延迟释放曲线。与速释组合物相比，控释组合物允许根据预定曲线在延长的时间段内向受试者递送药剂。与传统的快速释放剂型相比，这种释放速率可以在较长的时间段内提供治疗有效水平的药剂，并且由此提供较长的药物应答时间段，同时将副作用降至最低。这种较长的应答时段提供了许多固有的益处，而所述益处是对应短效即释制剂所不能实现的。
将完整的治疗性化合物递送到胃肠道的特定区域(例如，结肠)的方法包含：
(i)用聚合物涂覆：通过用合适的聚合物涂覆药物分子，可以将完整的分子递送到结肠，而不会在肠的上部处吸收，这些聚合物仅在结肠中降解。
(ii)用pH敏感聚合物涂覆：大多数肠道和结肠靶向递送系统基于片剂或丸剂的涂层，所述涂层被填充到传统的硬明胶胶囊中。最常用的pH依赖性涂层聚合物是甲基丙烯酸共聚物，通常称为S，更具体地L和S。L 100和S100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。另外的pH依赖性涂层聚合物包含邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、邻苯二酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚乙酸邻苯二酸乙烯酯(PVAP)和偏苯三酸乙酸纤维素。
(iii)用可生物降解的聚合物涂覆；
(iv)嵌入在基质中；
(v)嵌入在可生物降解的基质和水凝胶中；
(vi)嵌入在pH敏感基质中；
(vii)定时释放系统；
(viii)氧化还原敏感聚合物；
(ix)生物粘附系统；
(x)用微粒涂覆；
(xi)渗透控制药物递送。
结肠靶向药物递送或控释系统的另一种方法包含将药物包埋在聚合物基质中以将其捕获并在结肠中释放。这些基质可以是pH敏感的或可生物降解的。基于基质的系统，如基于多基质(MMX)的缓释片剂可以确保药物在结肠中的释放。
将治疗剂靶向递送到胃肠道的特定区域的另外的药物方法是已知的。ChourasiaMK，Jain SK，用于结肠靶向药物递送系统的药物方法，《药学科学杂志(JPharm Sci.)》2003年1月-4月；6(1)：33-66。Patel M，Shah T，Amin A.结肠特异性药物递送系统的治疗机会，《治疗性药物载体系统锐评(Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.)》2007；24(2)：147-202。Kumar P，Mishra B.结肠靶向药物递送系统-概述《当代药物递送(Curr Drug Deliv.)》2008年7月；5(3)：186-98。Van den Mooter G.结肠药物递送《药物递送专家评论(ExpertOpin Drug Deliv.)》2006年1月；3(1)：111-25。Seth Amidon，Jack E.Brown和VivekS.Dave，结肠靶向口服药物递送系统：设计趋势和方法，《AAPS制药科技(PharmSciTech)》2015年8月；16(4)：731-741。
应当理解，关于正在讨论的调配物类型，除以上特别提及的成分外，本文所描述的化合物和组合物可以包含本领域中的常规的其它试剂，例如，适合于口服施用的调配物可以包含调味剂。
给药方法与治疗方案
在一个实施例中，本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗哺乳动物的将受益于HSD17B13抑制剂的施用的疾病或病状的药物。用于治疗本文所描述的哺乳动物的需要这种治疗的任何疾病或病状的方法涉及向所述哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物。
在一些实施例中，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的肝脏疾病或病状的方法，所述方法包括向哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中，所述肝脏疾病或病状是酒精性肝脏疾病或病状。在一些实施例中，所述肝脏疾病或病状是非酒精性肝脏疾病或病状。在一些实施例中，所述肝脏疾病或病状是肝炎、脂肪肝(脂肪变性)、肝纤维化、肝炎、肝硬化、肝细胞癌或其组合。在一些实施例中，所述肝脏疾病或病状是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)或其组合。在一些实施例中，本文所描述的肝脏疾病或病状是慢性肝脏疾病或病状。
在一些实施例中，本文描述了一种调节哺乳动物的HSD17B13活性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中，调节包括抑制HSD17B13活性。在调节哺乳动物的HSD17B13活性的方法的一些实施例中，哺乳动物患有选自以下的肝脏疾病或病状：肝炎、脂肪肝(脂肪变性)、肝纤维化、肝炎、肝硬化、肝细胞癌和其组合。在调节哺乳动物的HSD17B13活性的方法的一些实施例中，哺乳动物患有选自以下的肝脏疾病或病状：原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)和其组合。
在某些实施例中，施用含有本文所描述的化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，以足以治愈或至少部分阻止疾病或病状的症状中的至少一种的量向已患有疾病或病状的患者施用组合物。针对此使用的有效量取决于疾病或病状的严重程度和病程、先前的疗法、患者的健康状况、体重和对药物的应答，以及主治医师的判断。治疗有效量任选地通过包含但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，将含有本文所描述的化合物的组合物施用于对特定疾病、病症或病状易感或有其它风险的患者。此量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种使用中，精确量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者，针对此使用的有效量将取决于疾病、病症或病状的严重程度和病程、先前的疗法、患者的健康状况和对药物的应答以及主治医师的判断。一方面，预防性治疗包含向先前经历了正在治疗的疾病的至少一种症状并且目前处于缓解中的哺乳动物施用包括本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以防止疾病或病状的症状复发。
在患者的病状没有改善的某些实施例中，根据医生的判断，化合物是长期施用的，也就是说，持续延长的时间段，包含在患者的整个生命的持续时间内，以减轻或以其它方式控制或限制患者的疾病或病状的症状。
在患者状况确实得到改善的某些实施例中，可以暂时减少或暂时中止所施用的药物的剂量持续一定时间长度(即，“药物假期”)。在特定实施例中，药物假期的长度介于2天与1年之间，仅通过实例的方式包含2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅通过实例的方式，药物假期期间的剂量减少可以为10％-100％，仅通过实例的方式包含10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者的病状出现改善，如果必要，施用维持剂量。随后，在具体实施例中，根据症状将施用的剂量或频率或两者降低至保留改善的疾病、病症或病状的水平。然而，在某些实施例中，在症状出现任何复发时，患者需要长期的间歇性治疗。
与此类量相对应的给定的药剂的量根据如特定化合物、疾病病状和其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的身份(例如，体重、性别)等因素而变化，但是仍然根据围绕病例的特定情况来确定，包含例如正在施用的特定药剂、施用途径、正在治疗的疾病和正在治疗的受试者或宿主。
然而，一般而言，用于成人治疗的剂量通常在每天0.01mg-5000mg的范围内。一方面，用于成人治疗的剂量为每天约1mg至约1000mg。在一个实施例中，期望剂量方便地以单剂量或同时或以适当间隔分剂量施用，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量施用。
在一个实施例中，适用于本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为约0.01至约50mg/kg/体重。在一些实施例中，基于关于个体治疗方案的多个变量，日剂量或剂型中活性物质的量低于或高于本文所指示的范围。在各个实施例中，日剂量和单位剂量根据许多变量而变化，这些变量包含但不限于所使用的化合物的活性、待治疗的疾病或病状、施用方式、个体受试者的需求、所治疗的疾病或病状的严重性以及从业者的判断。
通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定此类治疗方案的毒性和治疗效果，包含但不限于确定LD50和ED50。毒性与治疗效果之间的剂量比率是治疗指数，并且其表示为LD50与ED50之间的比率。在某些实施例中，将从细胞培养测定和动物研究中获得的数据用于调配用于哺乳动物(包含人)的治疗有效日剂量范围和/或治疗有效单位剂量。在一些实施例中，本文所描述的化合物的每日剂量在循环浓度的范围内，所述循环浓度包含具有最小毒性的ED50。在某些实施例中，日剂量范围和/或单位剂量在该范围内变化，这取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。
在前述方面中的任一方面中，是另外的实施例，其中本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的有效量为：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)对哺乳动物进行局部施用；和/或(f)非全身地或局部地施用于哺乳动物。
在前述方面中的任一方面中，是包括单次施用有效量的化合物的另外的实施例，包含另外的实施例：其中(i)将化合物每日施用一次；或(ii)将化合物在一天的时间内多次施用于哺乳动物。
在前述方面中的任一方面中，是包括多次施用有效量的化合物的另外的实施例，包含另外的实施例，其中(i)连续或间歇如以单剂量施用化合物；(ii)多次施用之间的时间为每6小时一次；(iii)将化合物每8小时一次施用于哺乳动物；(iv)将化合物每12小时一次施用于哺乳动物；(v)将化合物每24小时一次施用于哺乳动物。在另外的或替代性实施例中，所述方法包括药物假期，其中暂时停止化合物的施用或暂时减少所施用的化合物的剂量；在药物假期结束时，恢复化合物的给药。在一个实施例中，药物假期的长度从2天到1年不等。
应理解，治疗、预防或改善寻求缓解的病状的剂量方案是根据各种因素(例如，受试者所遭受的疾病、病症或病状；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗病状)进行修改的。因此，在一些情况下，实际采用的给药方案是变化的，并且在一些实施例中，偏离本文所阐述的给药方案。
在疾病或病状发生之前、期间或之后施用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，并且施用含有化合物的组合物的时间各不相同。因此，在一个实施例中，本文所描述的化合物用作预防剂，并连续施用于患上病状或疾病倾向的受试者，以防止疾病或病状的发生。在另一个实施例中，化合物和组合物在症状出现期间或之后尽快施用于受试者。在特定实施例中，在检测到或怀疑疾病或病状发作后，在可行的情况下尽快施用本文所描述的化合物，并持续治疗疾病所需的时间长度。在一些实施例中，治疗所需的长度变化，并且治疗长度被调整以适应每个受试者的特定需求。例如，在特定实施例中，本文所描述的化合物或含有化合物的调配物施用至少2周、约1个月到约5年。
实例
以下实例仅出于说明性目的提供，而非旨在限制本文所提供的权利要求的范围。
除非另外指示，否则如上文所使用的，并且在本发明的整个说明书中，以下缩写应被理解为具有以下含义：
acac 乙酰丙酮
ACN或MeCN 乙腈
AcOH 乙酸
Ac 乙酰基
BBBPY 4，4′-二叔丁基-2，2′-联吡啶
BINAP 2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘
Bn 苄基
BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Cy 环己基
CDI 1，1′_羰二咪唑
DBA或dba 二亚苄基丙酮
DCE 二氯乙烷(ClCH2CH2Cl)
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA或DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(N，N-二甲氨基)吡啶
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N_二甲基甲酰胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DMPU N，N′-二甲基丙烯脲
DMSO 二甲基亚砜
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
Dppf或dppf 1，1′_双(二苯基膦基)二茂铁
EDC或EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EEDQ 2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉
eq 当量
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2,3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
HMPA 六甲基磷酰胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
IBX 2-碘氧基苯甲酸
KOAc 乙酸钾
KOtBu 叔丁醇钾
KHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LAH 氢化铝锂
LCMS 液相色谱法质谱法
MCPBA或m-CPBA 3-间氯过苯甲酸
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
Me 甲基
MeOH 甲醇
MOM 甲氧基甲基醚
MS 质谱法
Ms 甲基磺酰基
MTBE 甲基叔丁基醚
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMM N-甲基-吗啉
NMP N-甲基-吡咯烷-2-酮
NMR 核磁共振
OTf 三氟甲磺酸盐
PCC 氯铬酸吡啶鎓
PE 石油醚
Ph 苯基
PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓
iPr/i-Pr 异丙基
RP-HPLC 反相高压液相色谱法
rt 室温
SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷
TBAF 四正丁基氟化铵
TBAI 四正丁基氟化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙二胺
TMS 三甲基甲硅烷基
TsOH/p-TsOH 对甲苯磺酸
中间体1
2，3，5-三氟-4-甲氧基苯甲醛
步骤1：甲基-2，3，5-三氟-4-甲氧基苯甲酸酯
在0℃下将碘甲烷(1.2mL，19.4mmol)添加到2,3,5-三氟-4-甲氧基-苯甲酸(2g，9.70mmol)、K2CO3(4.02g，29.1mol)和DMF(20mL)的混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，冷却至rt，并且然后倾倒到H2O中(100mL)。将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝98：2)纯化，以得到呈白色固体的甲基-2，3，5-三氟_4-甲氧基苯甲酸酯(1.8g，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.64-7.58(m，1H)，4.11(s，3H)，3.86(s，3H)。
步骤2：(2,3,5-三氟-4-甲氧基苯基)甲醇
在0℃下将氢化铝锂(621mg，16.4mmol)添加到甲基-2，3,5-三氟-4-甲氧基-苯甲酸酯(1.8g，8.18mmol)于THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌2小时，用饱和NaK酒石酸(约100mL)猝灭，并且然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且然后浓缩，以得到呈无色液体的(2，3，5-三氟_4-甲氧基苯基)甲醇(1.5g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.25-7.11(m，1H)，5.47-5.43(m，1H)，4.52(d，2H)，3.86(s，3H)。
步骤3：2,3,5-三氟-4-甲氧基苯甲醛
在rt下将氯铬酸吡啶(3.37g，15.6mmol)和硅胶*(6.33g，105mmol)添加到(2，3，5-三氟-4-甲氧基苯基)甲醇(1.5g，7.81mmol)于CH2Cl2(20mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌3小时，并且然后通过硅藻土过滤。将滤饼用CH2Cl2(2×约10mL)洗涤。将滤液浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝98：2)纯化，以得到呈无色液体的2，3，5-三氟_4-甲氧基苯甲醛(1.2g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.06(s，1H)，7.63-7.55(m，1H)，4.15(s，3H)。
中间体2
2,3,5-三氟-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛
步骤1：2,3,5-三氟-4-羟基苯甲酸
将2,3，4，5-四氟苯甲酸(100g，515mmol)、NaOH(82.4g，2.06mol)和H2O(1400mL)的混合物在100℃下搅拌24小时，并且然后冷却至0℃。逐滴添加盐酸水溶液(30％)，直至pH约1。将固体过滤，并且然后在减压下干燥，以得到呈白色固体的2，3，5-三氟-4-羟基苯甲酸(72g，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.9-11.2(m，2H)，7.41-7.52(m，1H)。
步骤2：2,3,5-三氟-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲氧基甲酯
将2，3，5-三氟_4-羟基苯甲酸(80g，416mmol)、MOMCl(168g，2.09mol)、K2CO3(345.4g，2.50mol)和丙酮(1100mL)的混合物在rt下搅拌48小时，并且然后过滤。将滤液用H2O(1500mL)稀释，并用EtOAc(4×1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2000mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝100∶1至20∶1)纯化，以得到呈黄色油的2,3，5-三氟-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲氧基甲酯(60g，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.51-7.53(m，1H)，5.47-5.49(s，2H)，5.30-5.29(m，2H)，3.59(s，3H)，3.56(s，3H)。
步骤3：(2，3,5-三氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基)甲醇
在N2下在0℃下将氢化铝锂(16.25g，428.3mmol)添加到2,3，5-三氟-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲氧基甲酯(60g，214.2mmol)于THF(600mL)中的混合物中。将混合物在rt下搅拌1小时，并且然后在0℃下用饱和的NaK酒石酸(约1000mL)猝灭。将混合物用EtOAc(4×600mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝10∶1至5∶1)纯化，以得到呈黄色油的(2，3，5-三氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基)甲醇(40g，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.27-7.00(m，1H)，5.18(s，2H)，4.73(s，2H)，3.60(s，3H)。
步骤4：2，3，5-三氟-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛
在rt下将氯铬酸吡啶(116g，540mmol)和硅胶(116g，1.94mol)添加到(2，3，5-三氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基)甲醇(40g，180mmol)于CH2Cl2(400mL)中的混合物中。将混合物搅拌2小时，并且然后过滤。将滤液浓缩，并且通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝100：1至2：1)纯化，以得到呈黄色油的2,3，5-三氟-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(29.0g，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.26-10.25(s，1H)，7.44-7.40(m，1H)，5.32(s，2H)，3.60(s，3H)；LCMS：221.0[M+H]+。
中间体3
4-(苄氧基)-2，3，5-三氟苯甲醛
步骤1：4-(苄氧基)-2，3，5-三氟苯甲酸苄酯
将苄基溴(206g，1.21mol)和K2CO3(278g，2.01mol)添加到2,3，5-三氟_4-羟基-苯甲酸(77.3g，402mmol)于DMF(800mL)中的混合物中。将反应混合物在rt下搅拌过夜，倾倒到H2O中(500mL)，并且然后用5∶1石油醚/EtOAc(3×400mL)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝1/0至50/1)纯化，以得到呈白色固体的4-(苄氧基)-2，3，5-三氟-苯甲酸苄酯(131g，87％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.71-7.55(m，1H)，7.47-7.29(m，10H)，5.35(d，4H)。
步骤2：4-(苄氧基)-2，3，5-三氟苯甲酸
在rt下将氢氧化钠(141g，3.52mol)添加到4-苄氧基-2，3，5-三氟-苯甲酸苄酯(131g，352mmol)于EtOH(1500mL)和H2O(750mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌过夜，冷却至rt，浓缩以去除EtOH，用水(600mL)稀释，并且然后用HCl水溶液(约30％)调节至pH为约3。将沉淀物过滤，并且将滤饼在高真空下干燥，并且然后研磨(450mL石油醚/EtOAc＝20/1)，以得到呈黄色固体的4-苄氧基-2,3，5-三氟-苯甲酸(90g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.67(s，1H)，7.50-7.25(m，5H)，7.68-7.53(m，1H)，5.35(s，2H)；LCMS：281.0[M-H]-。
步骤3：(4-(苄氧基)-2，3,5-三氟苯基)甲醇
在N2下在0-5℃下将硼烷二甲基硫醚复合物溶液(10M于Me2S中，95.67mL)逐滴添加到4-苄氧基-2，3，5-三氟-苯甲酸(90g，319mmol)于THF(900mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至0℃，并且然后在0-5℃下用CH3OH(200mL)猝灭。将混合物在70℃下搅拌1小时，冷却至rt，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝50/1至10/1)纯化，以得到呈黄色固体的(4-(苄氧基)-2，3，5-三氟-苯基)甲醇(82g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.55-7.28(m，5H)，7.21-7.08(m，1H)，5.53-5.40(m，1H)，5.20(s，2H)，4.58-4.40(m，2H)。
步骤4：4-(苄氧基)-2,3，5-三氟苯甲醛
将硅胶(198g，3.29mol)和氯铬酸吡啶鎓(198g，917mmol)添加到(4-苄氧基-2,3，5-三氟-苯基)甲醇(82g，306mmol)于CH2Cl2(820mL)中的混合物中。将混合物在rt下搅拌2小时，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝1/0至50/1)纯化，以得到呈白色固体的4-苄氧基-2，3，5-三氟苯甲醛(70g，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.05(d，1H)，7.70-7.52(m，1H)，7.49-7.31(m，5H)，5.41(s，2H)；LCMS：267.0[M+H]+。
中间体4
4-(苄氧基)-3,5-二氟-2-碘苯甲醛
步骤1：4-(苄氧基)-3,5-二氟苯甲酸
在N2下在0℃下将氢化钠(60％，17.03g，425.91mmol)添加到3，4，5-三氟苯甲酸(25g，142mmol)、苯甲醇(15.35g，142mmol)和DMF(500mL)的混合物中。将混合物在rt下搅拌过夜，并且然后缓慢倾倒到水中(400mL)。将混合物与其它五批相同规模的粗品混合，并用浓HCl(约200mL)调节至pH为约3。将混合物过滤。将滤饼用水(500mL)洗涤，并且然后在高真空下干燥，以得到呈淡黄色固体的4-(苄氧基)-3，5-二氟苯甲酸(165g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.41(s，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.46-7.31(m，5H)，5.29(s，2H)；LCMS：263.0[M-H]-。
步骤2：4-(苄氧基)-3,5-二氟-2-碘苯甲酸
在N2下在-78℃下将正丁基锂溶液(2.5M于正己烷中，255mL，638mmol)逐滴添加到4-(苄氧基)-3，5-二氟苯甲酸(67g，254mmol)于THF(1L)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下添加I2(160.90g，633.93mmol)于THF(1L)中的溶液。将混合物温热至rt，搅拌过夜，并且然后用饱和Na2S2O3(1L)猝灭。将混合物与其它三批相同规模的粗品混合，并用EtOAc(3×2L)萃取。将合并的有机层用盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且然后浓缩，以得到呈黄色液体的4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯甲酸(350g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.54-7.09(m，6H)，5.12(s，2H)；LCMS：388.8[M-H]-。
步骤3：4-(苄氧基)-3,5-二氟-2-碘-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将N，O-二甲基羟胺(38.4g，394mmol，HCl盐)，并且然后是T3P(522g，820mmol，50％纯度于EtOAc中)添加到4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯甲酸(128g，295mmol)和Et3N(133g，1.31mol)于CH2Cl2(1.5L)中的混合物中。将混合物在rt下搅拌过夜，并且然后倾倒到水中(2L)。将混合物与其它三批相同规模的粗品混合，并用CH2Cl2(3×2L)萃取。将合并的有机层用盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝8/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(166g，40％，经3个步骤)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.47-7.27(m，6H)，5.21(s，2H)，3.44(s，3H)，3.27(s，3H)；LCMS：433.9[M+H]+。
步骤4：4-(苄氧基)-3,5-二氟-2-碘苯甲醛
在N2下在-78℃下将二异丁基氢化铝(1M于甲苯中，290mL，290mmol)逐滴添加到4-苄氧基-3，5-二氟-2-碘-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(83g，192mmol)于CH2Cl2(1L)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，并且然后用饱和NaK酒石酸(1.2L)猝灭，保持温度低于5℃。将混合物在rt下搅拌过夜，并且然后与另一批相同规模的粗品混合。将此混合物通过硅藻土过滤。将滤液用CH2Cl2(3×1L)萃取。将合并的有机层用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)纯化，以得到呈白色固体的4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯甲醛(130g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.87(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.50-7.28(m，5H)，5.35(s，2H)。
以下中间体按照中间体4，步骤2-4所描述的程序由5-氟-6-甲氧基烟酸合成。
中间体5
6-(苄氧基)-5，7-二氟-1H-吲唑
在rt下将水合肼(79mL，1.60mol，98％)缓慢添加到中间体3(20g，75.13mmol)于DME(200mL)中的溶液中。将混合物在105℃下搅拌16小时，冷却至rt，用水(100mL)稀释，并且然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝100/1至20/1)纯化，以得到呈黄色固体的6-苄氧基-5，7-二氟-1H-吲唑(2.1g，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.63(s，1H)，8.11(s，1H)，7.45-7.17(m，6H)，5.22(s，2H)；LCMS：261.0[M+H]+。
以下中间体按照针对中间体5所描述的程序由中间体39合成。
中间体5
6-(苄氧基)-5,7-二氟-1H-吲唑
步骤1：(E)-N′-(4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘亚苄基)-4-甲基苯磺酰肼
将浓盐酸(5.2mL，53.8mmol)添加到中间体4(130g，347mmol)、4-甲基苯磺酰肼(71.2g，382mmol)和EtOH(1300mL)的混合物中。将混合物温热至50℃，搅拌过夜，冷却至rt，并且然后过滤。将滤饼用冰冷的EtOH(200mL)洗涤，并且然后在高真空下干燥，以得到呈白色固体的(E)-N′-(4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘亚苄基)-4-甲基苯磺酰肼(160g，85％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.85(s，1H)，8.09(d，1H)，7.77(d，2H)，7.48-7.27(m，8H)，5.20(s，2H)，2.36(s，3H)；LCMS：543.0[M+H]+。
步骤2：6-(苄氧基)-5,7-二氟-1H-吲唑
将(E)-N′-(4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘亚苄基)-4-甲基苯磺酰肼(65g，120mmol)、3-甲基丁-1-醇(1.5L)和Cu2O(8.57g，59.9mmol)的混合物在N2下回流过夜，冷却至rt，并且然后倾倒到水中(1.5L)。将混合物与另一批相同规模的粗品混合，并用EtOAc(3×2L)萃取。将合并的有机层用盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)纯化。将材料在石油醚/乙酸乙酯(10/1，99mL)中研磨，在rt下搅拌过夜，并且然后过滤。将滤饼用冰冷的石油醚/乙酸乙酯(20/1，20mL)洗涤，并且然后在高真空下干燥，以得到呈浅黄色固体的6-(苄氧基)-5，7-二氟-1H-吲唑(30g，48％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.64(s，1H)，8.10(d，1H)，7.53-7.42(m，3H)，7.41-7.30(m，3H)，5.22(s，2H)；LCMS：261.0[M+H]+。
中间体6
6-(苄氧基)-3，5，7-三氟-1H-吲唑
在N2下将1-氯甲基_4-氟-1，4-二氮正离子杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(1.50g，4.23mmol)添加到中间体5(1.00g，3.84mmol)于CH3CN(10mL)中的溶液中。将混合物回流12小时，冷却至rt，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的6-(苄氧基)-3，5，7-三氟-1H-吲唑(180mg，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.21(s，1H)，7.55(d，1H)，7.32-7.48(m，5H)，5.25(s，2H)；LCMS：279.1[M+H]+。
中间体7
3,5-二氟-1H-吲唑-6-醇
步骤1：6-溴-3，5-二氟-1H-吲唑
将1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮正离子杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(4.35g，12.3mmol)添加到6-溴-5-氟-1H-吲唑(2.40g，11.2mmol)于CH3CN(30mL)中的溶液中。将混合物在90℃下搅拌4小时，冷却至rt，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化。将材料进一步通过反相HPLC[水(0.04％HCl)-CH3CN]纯化，以得到呈白色固体的6-溴-3，5-二氟-1H-吲唑(740mg，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.21(s，1H)，7.66(d，1H)，7.41(d，1H)；LCMS：233.0[M+H]+。
步骤2：3,5-二氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑
在N2下将乙酸钾(623mg，6.35mmol)和Pd(dppf)Cl2(116mg，0.158mmol)添加到6-溴-3，5-二氟-1H-吲唑(740mg，3.18mmol)、4,4,5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(968mg，3.81mmol)和二噁烷(8mL)的溶液中。使混合物通过3次真空/N2循环脱气，在105℃下搅拌过夜，冷却至rt，并且然后通过硅藻土过滤。将滤液倾倒到水中(10mL)，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)纯化，以得到呈白色固体的3，5-二氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑(600mg，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.74(s，1H)，7.74(d，1H)，7.47(d，1H)，1.32(s，12H)；LCMS：281.2[M+H]+。
步骤3：3，5-二氟-1H-吲唑-6-醇
在0℃下，将过氧化氢溶液(1mL，10.7mmol，30％于水中)添加到3，5-二氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑(600mg，2.14mmol)、NaOH水溶液(1M，19.5mL)和THF(14mL)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，倾倒到H2O中(30mL)，并且然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO3水溶液(2×20mL)洗涤，用盐水(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，以得到呈白色固体的3，5-二氟-1H-吲唑-6-醇(330mg，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.12(s，1H)，10.41(s，1H)，7.44(d，1H)，6.87(dd，1H)；LCMS：171.1[M+H]+。
中间体8
4，7-二氟-1H-吲唑-6-醇
步骤1：6-溴-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
在0℃下将氢化钠(60％，2.79g，69.8mmol)小心添加到6-溴-4-氟-1H-吲唑(10g，46.5mmol)于DMF(200mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下缓慢添加SEMCl(15.51g，93.01mmol)。将混合物温热至rt过夜，倾倒到水中(300mL)，并且然后用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机层用水(2×200mL)洗涤，用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝15/1)纯化，以得到呈黄色固体的6-溴-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(15.1g，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)，8.09(s，1H)，7.38(d，1H)，5.90(s，2H)，3.73-3.55(m，2H)，1.05-0.83(m，2H)0.00(s，9H)；LCMS：345.0[M+H]+。
步骤2：4-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将6-溴-4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(15.1g，43.7mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(13.9g，54.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.20g，4.37mmol)、KOAc(21.5g，219mmol)和二噁烷(300mL)的混合物在N2下在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却至rt，倾倒到水中(300mL)，并且然后用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机层用水(2×200mL)洗涤，用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝20/1)纯化，以得到呈黄色油的4-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(17g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(d，1H)，8.02(s，1H)，7.20(d，1H)，5.97(s，2H)，3.72-3.52(m，2H)，1.05(s，12H)，1.05-0.83(m，2H)，0.00(d，9H)；LCMS：393.2[M+H]+。
步骤3：4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇
将4-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(17g，43mmol)、NaBO3.4H2O(26.7g，173mmol)、THF(200mL)和CH3OH(100mL)的混合物在rt下搅拌过夜，倾倒到水中(200mL)，并且然后用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(2×200mL)洗涤，用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝20/1)纯化，以得到呈黄色固体的4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(8g，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.23(s，1H)，8.13(s，1H)，6.88(s，1H)，6.60(d，1H)，5.72(s，2H)，3.60(t，2H)，0.90(t，2H)，0.01(s，9H)；LCMS：283.1[M+H]+。
步骤4：4,7-二氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇
将4-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(4g，14.2mmol)、1-氟吡啶-1-正离子三氟甲磺酸盐(3.85g，15.6mmol)和DCE(150mL)的混合物在80℃下搅拌5小时。将混合物冷却至rt，浓缩至干燥，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝20/1)纯化，以得到呈黄色固体的4，7-二氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(0.9g，21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.59(s，1H)，8.26(d，1H)，6.78(d，1H)，5.80(s，2H)，3.72-3.60(m，2H)，0.95-0.86(m，2H)，0.05(s，9H)；LCMS：299.0[M-H]-。
步骤5：4，7-二氟-1-(羟甲基)-1H-吲唑-6-醇
将4，7-二氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(1g，3.33mmol)、TFA(6.16g，54.0mmol)和CH2Cl2(10mL)的混合物在rt下搅拌过夜。将混合物倾倒到NaHCO3中(20mL)，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且然后浓缩，以得到呈黄色油的4,7-二氟-1-(羟甲基)-1H-吲唑-6-醇(666mg)。LCMS：201.1[M+H]+。
步骤6：4，7-二氟-1H-吲唑-6-醇
将4，7-二氟-1-(羟甲基)-1H-吲唑-6-醇(666mg，3.33mmol)、乙烷-1，2-二胺(6.29g，105mmol)和EtOH(10mL)的混合物在rt下搅拌4小时。将混合物浓缩，用1M HCl调节至pH＝3，并且然后用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝8/1)纯化，以得到呈黄色固体的4，7-二氟-1H-吲唑-6-醇(200mg，35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.56(s，1H)，10.33(s，1H)，8.12(s，1H)，6.63(d，1H)；LCMS：171.1[M+H]+。
中间体9
5-氟-7-甲基-1H-吲唑-6-醇
步骤1：6-溴-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
在N2下在0℃下将氢化钠(60％，586mg，14.7mmol)分三份添加到6-溴-5-氟-1H-吲唑(2.10g，9.77mmol)于DMF(20mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(3.46mL，19.5mmol)。将反应温热至rt，搅拌过夜，倾倒到H2O中(100mL)，并且然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化，以得到呈黄色油的6-溴-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(3.30g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.24(d，1H)，8.15(s，1H)，7.78(d，1H)，5.75(s，2H)，3.49(t，2H)，0.77(t，2H)，-0.12(s，9H)；LCMS：345.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇
将Pd2(dba)3(875mg，0.955mmol)添加到6-溴-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(3.30g，9.56mmol)、Cs2CO3(12.5g，38.2mmol)、t-BuXPhos(812mg，1.91mmol))、二噁烷(60mL)和H2O(12mL)的混合物中。使混合物通过3次真空/N2循环脱气，在90℃下搅拌2小时，冷却至rt，并且然后通过硅藻土过滤。将滤液倾倒到水中(40mL)并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，以得到呈黄色固体的5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(1.60g，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.27(s，1H)，7.93(s，1H)，7.50(d，1H)，7.10(d，1H)，5.61(s，2H)，3.47(t，2H)，0.78(t，2H)，-0.10(s，9H)；LCMS：283.1[M+H]+。
步骤3：5-氟-7-(羟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇
将氢氧化钾水溶液(0.6M，3.5mL，2.1mmol)，并且然后是甲醛(37％于水中，1mL，13.3mmol)添加到5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲唑-6-醇(1.20g，4.25mmol)于THF(12mL)中的溶液中。将混合物在55℃下加热2小时，冷却至rt，用饱和NH4Cl(30mL)稀释，并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，以得到呈灰色固体的5-氟-7-(羟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(600mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(s，1H)，7.95(s，1H)，7.49(s，1H)，5.82(s，2H)，5.21(t，1H)，4.86(d，2H)，3.47(t，2H)，0.76(t，2H)，-0.13(s，9H)；LCMS：313.2[M+H]+。
步骤4：5-氟-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇
在80℃下将甲酸铵(1.01g，16.0mmol)添加到5-氟-7-(羟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(500mg，1.60mmol)、10％Pd/C(250mg，0.23mmol)和EtOH(2mL)的混合物。将混合物在80℃下搅拌过夜，冷却至rt，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，以得到呈白色固体的5-氟-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(370mg，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.54(s，1H)，7.91(s，1H)，7.35(d，1H)，5.74(s，2H)，3.45(t，2H)，2.53(s，3H)，0.78(t，2H)，-0.12(s，9H)；LCMS：297.2[M+H]+。
步骤5：5-氟-7-甲基-1H-吲唑-6-醇
将浓硫酸(0.66mL，12.48mm0l)添加到5-氟-7-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(370mg，1.25mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中。将混合物在40℃下搅拌3小时，并且然后浓缩。将残留物分散到H2O中(20mL)，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，以得到呈白色固体的5-氟-7-甲基-1H-吲唑-6-醇(160mg，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.86(s，1H)，9.36(s，1H)，7.88(s，1H)，7.30(s，1H)，2.34(s，3H)；LCMS：167.1[M+H]+。
中间体10
7-氯-5-氟-1H-吲唑-6-醇
步骤1：7-氯-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇
在rt下将N-氯琥珀酰亚胺(2.60g，19.48mmol)添加到中间体9，步骤2(5.00g，17.71mmol)于二噁烷(35mL)中的溶液中。将混合物在60℃下搅拌过夜，冷却至rt，倾倒到H2O中(50mL)，并且然后用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，以得到呈黄色固体的7-氯-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(3.50g，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.65(s，1H)，8.07(s，1H)，7.60(d，1H)，5.88(s，2H)，3.49(t，2H)，0.76(t，2H)，-0.13(s，9H)；LCMS：317.1[M+H]+。
步骤2：7-氯-5-氟-1H-吲唑-6-醇
将浓盐酸(42mL，约12M)添加到7-氯-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(3.50g，11.05mmol)于AcOH(20mL)中的溶液中。将混合物在rt下搅拌3小时，浓缩，用饱和NaHCO3(约40mL)调节至pH＝7，并且然后用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，以得到呈黄色固体的7-氯-5-氟-1H-吲唑-6-醇(1.70g，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.27(s，1H)，10.47(s，1H)，8.02(s，1H)，7.53(d，1H)；LCMS：187.1[M+H]+。
中间体11
5-氟-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-醇
步骤1：4-氟-3-(三氟甲基)苯胺
将1-氟_4-硝基-2-(三氟甲基)苯(100g，478mmol)添加到10％Pd/C(10g，9.4mmol)和AcOH(500mL)的混合物中。将混合物在H2(50psi)下在rt下搅拌过夜，并且然后通过硅藻土过滤。将滤液在真空下浓缩，以得到呈黄色固体的4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(100g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.11-7.06(m，1H)，6.86-6.79(m，2H)，5.49(s，2H)；LCMS：180.1[M+H]+。
步骤2：N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)特戊酰胺
在0℃下将2,2-二甲基丙酰氯(74.05g，614mmol)添加到4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(100g，558mmol)、TEA(62.14g，614mmol)和THF(1000mL)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后过滤。将滤液浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/0至5/1)纯化，以得到呈黄色固体的N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)特戊酰胺(85g，67％，经两个步骤)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.53(s，1H)，8.12(d，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.46-7.41(m，1H)，1.22(s，9H)；LCMS：264.1[M+H]+。
步骤3：N-(4-氟-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)新戊酰胺
在0℃下将正丁基锂溶液(219mL，2.5M于THF中，548mmol)添加到N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)特戊酰胺(60g，228mmol)于THF(600mL)中的溶液中。将混合物搅拌3小时。在0℃下将碘甲烷(32.35g，228mmol)于THF(120mL)中的溶液逐滴添加到反应混合物中。将混合物搅拌3小时，倾倒到饱和NH4Cl中(500mL)，并且然后用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/0至5/1)纯化，以得到呈黄色固体的N-(4-氟-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)新戊酰胺(40g，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，2.24-2.22(m，3H)，1.23(s，9H)；LCMS：278.2[M+H]+。
步骤4：4-氟-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺
将盐酸水溶液(250mL，12M，3mol)添加到N-(4-氟-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)新戊酰胺(40g，144mmol)于AcOH(250mL)中的溶液中。将混合物回流过夜，冷却至rt，浓缩，并且然后用水(100mL)稀释。用4M NaOH将pH调节至pH为约7。将混合物用CH2Cl2(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/0至5/1)纯化，以得到呈红色固体的4-氟-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(20g，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.98-6.88(m，2H)，5.14(s，2H)，2.13-2.12(m，3H)；LCMS：194.1[M+H]+。
步骤5：1-(5-氟-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)乙酮
在0℃下将乙酸酐(30mL，311mmol)添加到4-氟-2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(20g，104mmol)于CHCl3(150mL)中的溶液中。将混合物搅拌30分钟，并且然后温热至rt。在rt下将18-冠-6(13.69g，51.78mmol)、KOAc(30.49g，310.65mmol)，并且然后是亚硝酸异戊酯(24.26g，207.10mmol)添加到反应混合物中。将混合物在85℃下搅拌过夜，冷却至rt，浓缩，并且然后用水(100mL)和EtOAc(100mL)稀释。将层分离。将水层用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/0至5/1)纯化，以得到呈白色固体的1-(5-氟-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)乙酮(10g，39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60(d，1H)，8.55(d，1H)，7.77-7.72(m，1H)，2.74(s，3H)；LCMS：247.1[M+H]+。
步骤6：5-氟-4-(三氟甲基)-1H-吲唑
将盐酸水溶液(37％，40mL，414mmol)添加到1-(5-氟-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)乙酮(10g，41mmol)于CH3OH(40mL)中的溶液中。将混合物在95℃下搅拌2小时，冷却到rt，浓缩，并用H2O(40mL)稀释，用饱和NaHCO3调节至pH＝7，并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且然后浓缩，以得到呈黄色固体的5-氟-4-(三氟甲基)-1H-吲唑(7.60g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.75(s，1H)，8.20(s，1H)，7.95(d，1H)，7.50-7.45(m，1H)；LCMS：205.1[M+H]+。
步骤7：5-氟-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
在0℃下将氢化钠(60％，1.32g，33.1mmol)添加到5-氟-4-(三氟甲基)-1H-吲唑(4.5g，22mmol)于DMF(90mL)中的溶液中。将混合物搅拌1小时。在0℃下添加SEM Cl(7.35g，44.09mmol)。将混合物温热至rt过夜，倾倒到冰水中(100mL)，并且然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，以得到呈黄色固体的5-氟-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(7g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(d，1H)，8.31(dd，1H)，7.73(t，1H)，5.97(s，2H)，3.67-3.55(m，2H)，0.95-0.86(m，2H)，0.01(s，9H)；LCMS：335.1[M+H]+。
步骤8：5-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将5-氟_4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(7g，20.93mmol)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(280.9mg，1.05mmol)、4,4,5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(10.63g，41.87mmol)、(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(277.5mg，0.418mmol)和THF(140mL)的混合物在N2下在80℃下搅拌2小时，冷却至rt，浓缩至干燥，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝20/1)纯化，以得到呈黄色固体的5-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(9g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.44(d，1H)，8.40(s，1H)，6.03(s，2H)，3.73-3.54(m，2H)，1.47(s，12H)，0.99-0.88(m，2H)，0.00(s，9H)；LCMS：461.3[M+H]+。
步骤9：5-氟-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇
将5-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)_4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(9g，19.55mmol)、NaBO3 4H2O(12.03g，78.20mmol)、THF(100mL)和CH3OH(50mL)的混合物在rt下搅拌过夜，倾倒到水中(200mL)，并且然后用EtOAc(2×150mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)洗涤，用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝15/1)纯化，以得到呈黄色固体的5-氟-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(3.8g，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.11(s，1H)，8.19(d，1H)，7.55(d，1H)，5.82(s，2H)，3.59(t，2H)，0.90(t，2H)，0.00(s，9H)；LCMS：351.1[M+H]+。
步骤10：5-氟-1-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-醇
在rt下将三氟乙酸(58.52g，513.2mmol)添加到5-氟_4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(1.9g，5.42mmol)于DCE(60mL)中的溶液中。将混合物在rt下搅拌过夜并浓缩，以得到呈黄色固体的5-氟-1-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-醇(1.4g)。LCMS：251.0[M+H]+。
步骤11：5-氟-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-醇
在rt下将乙烷-1，2-二胺(12.6g，210mmol)添加到5-氟-1-(羟甲基)_4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-醇(1.4g，5.6mmol)于EtOH(16mL)中的溶液中。将混合物在rt下搅拌过夜，浓缩，用1M HCl调节至pH＝3，并且然后用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈黄色固体的5-氟-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-醇(900mg，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.20(s，1H)，10.78(s，1H)，8.02(s，1H)，7.29(d，1H)；LCMS：221.1[M+H]+。
以下中间体按照针对中间体11所描述的程序由1-氟-2,3-二甲基-4-硝基苯合成(步骤1，并且然后是步骤5-11)。
中间体12
4-氯-5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑
步骤1：2-氯-3，6-二氟-4-三氟甲磺酸甲氧基苯酯
在N2下在0℃下将三氟甲磺酸酐(9.43g，33.4mmol)添加到2-氯-3，6-二氟-4-甲氧基苯酚(6.5g，33.4mmol)、吡啶(2.64g，33.4mmol)和CH2Cl2(100mL)的溶液中。将混合物在rt下搅拌3小时，并且然后用CH2Cl2(200mL)稀释。将有机层用水(100mL)洗涤，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且然后浓缩，以得到呈黄色油的2-氯-3，6-二氟-4-三氟甲磺酸甲氧基苯酯(9g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.83(dd，1H)，3.94(s，3H)。
步骤2：3-氯-1，4-二氟-5-甲氧基-2-乙烯基苯
将2-氯-3，6-二氟-4-三氟甲磺酸甲氧基苯酯(9g)、三氟(乙烯基)硼酸钾(7.38g，55.11mmol)、Et3N(5.58g，55.11mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.01g，1.38mmol)和EtOH(150mL)的混合物在N2下在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至rt，倾倒到水中(400mL)，并且然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝95/5)纯化，以得到呈黄色固体的3-氯-1，4-二氟-5-甲氧基-2-乙烯基苯(3.4g，49％，经2个步骤)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.79-6.60(m，2H)，5.97-5.88(m，1H)，5.60(d，1H)，3.90(s，3H)。
步骤3：2-氯-3，6-二氟-4-甲氧基苯甲醛
使富含臭氧的氧气流(15psi)鼓泡通过3-氯-1，4-二氟-5-甲氧基-2-乙烯基苯(3.2g，15.64mmol)于CH2Cl2(50mL)中的冷(-78℃)溶液，直到其变成淡蓝色(约15分钟)。在-78℃下将溶液用N2吹扫15分钟，以去除过量的O3。将反应用三苯基膦(10.26g，39.10mmol)猝灭，在rt下搅拌过夜，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝97/3)纯化，以得到呈白色固体的2-氯-3，6-二氟-4-甲氧基苯甲醛(1.35g，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.17(s，1H)，7.39(dd，1H)，4.02(s，3H)。
步骤4：4-氯-5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑
在5分钟内将一水合肼(5.52g，108mmol，98％)添加到2-氯-3，6-二氟-4-甲氧基苯甲醛(1.05g，5.08mmol)于NMP(10mL)中的溶液中。将反应混合物在130℃下搅拌3小时，冷却至rt，倾倒到水中(50mL)，并且然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈黄色油的4-氯-5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑(1.3g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.31(s，1H)，8.05(s，1H)，7.14(d，1H)，3.94(s，3H)；LCMS：201.0[M+H]+。
中间体13
1-(4-溴苯基)-4，7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑
步骤1：4，7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑
将中间体8(200mg，1.18mmol)、K2CO3(325mg，2.35mmol)、MOM-Cl(133mg，1.65mmol)和丙酮(10mL)的混合物在rt下搅拌过夜。将混合物倾倒到水中(20mL)，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化，以得到呈黄色固体的4,7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑(140mg，56％)。LCMS：215.0[M+H]+。
步骤2：1-(4-溴苯基)-4，7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑
将4,7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑(140mg，0.653mmol)、(4-溴苯基)硼酸(197mg，0.980mmol)、Cu(OAc)2(178.09mg，0.980mmol)、吡啶(155mg，1.96mmol)和CH2Cl2(30mL)的混合物在rt下在O2(15psi)下搅拌过夜，倾倒到水中(20mL)，并且然后用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝4/1)纯化，以得到呈黄色油的1-(4-溴苯基)-4,7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑(100mg，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53(d，1H)，7.77(d，2H)，7.62(d，2H)，7.19(d，1H)，5.33(s，2H)，3.40(s，3H)；LCMS：369.0[M+H]+。
以下中间体按照针对中间体13所描述的程序由合适的起始材料或中间体和合适的硼酸合成。
替代性条件：步骤1：在0℃下时添加MOM-Cl。步骤2：16-64小时；在一些情况下，对于完全转化需要另外的硼酸、Cu(OAc)2和吡啶；1DCE，80℃，过夜；2CH2Cl2，rt，64小时，然后是DMF，110℃，41小时。3分离作为N1/N2异构体的混合物。4仅步骤2。
中间体14
1-(4-溴苯基)-5,7-二氟-6-甲氧基-1H-吲唑
步骤1：(E)-1-(4-溴苯基)-2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基亚苄基)肼
将中间体1(500mg，2.62mmol)、4-溴苯基肼(541mg，2.89mmol)和1，4-二噁烷(1mL)的混合物在80℃下加热4小时，冷却至rt，并且然后用水(10mL)稀释。将沉淀物过滤，并将滤饼用水(10mL)洗涤，以得到呈红棕色固体的(E)-1-(4-溴苯基)-2-(2，3，5-三氟-4-甲氧基亚苄基)肼(939mg，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.85(s，1H)，7.93(s，1H)，7.60(ddd，J＝2.1，6.4，12.1Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，4.01(s，3H)；LCMS：359.4[M+H]+。
步骤2：1-(4-溴苯基)-5,7-二氟-6-甲氧基-1H-吲唑
将(E)-1-(4-溴苯基)-2-(2，3，5-三氟-4-甲氧基亚苄基)肼(935mg，2.60mmol)、碳酸钾(395mg，2.86mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)的混合物在220℃下在微波下加热15分钟，冷却至rt，并且然后用水/盐水(2∶1，30mL)稀释。将水层用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-50％CH2Cl2/己烷，然后是0-10％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈灰白色固体的1-(4-溴苯基)-5，7-二氟-6-甲氧基-1H-吲唑(517mg，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(d，J＝2.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(dd，J＝1.3，9.9Hz，1H)，7.65-7.60(m，2H)，3.99(s，3H)；LCMS：338.8[M+H]+。
以下中间体按照针对中间体14所描述的程序由合适的中间体或起始材料和合适的肼合成。
替代性条件：步骤1：CH3OH或EtOH替代二噁烷；80-100℃，3-17小时。1rt，5分钟-3小时。步骤2：3微波，210-220℃，3-30分钟。3KOtBu，2-MeTHF，90℃，8小时。
中间体15
1-(4-溴苯基)-5,7-二氟-6-甲氧基-1H-苯并[d][1，2,3]三唑
步骤1：2，4-二氟-3-甲氧基-6-硝基苯胺
在压力容器中将甲醇钠(0.5M于甲醇中，57.5mL，28.77mmol)添加到3-氯-2,4-二氟-6-硝基苯胺(2.00g，9.59mmol)中。将容器密封，在90℃下加热2小时，冷却到rt，并且然后用水(50mL)稀释。将甲醇去除，并用水(50mL)稀释剩余的混合物。将沉淀物过滤。将滤饼用水(50mL)洗涤，并且然后通过硅胶色谱法(0-80％CH2Cl2/己烷)纯化，以得到呈亮黄色固体的2,4-二氟-3-甲氧基-6-硝基苯胺(1.46g，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.78(d，J＝12.3Hz，1H)，7.32(br s，2H)，4.09(s，3H)；LCMS：205.0[M+H]+。
步骤2：N-(4-溴苯基)-2,4-二氟-3-甲氧基-6-硝基苯胺
在rt下将乙酸铜(II)(1.87g，10.3mmol)添加到2，4-二氟-3-甲氧基-6-硝基苯胺(700mg，3.43mmol)、4-溴苯基硼酸(2.11g，10.3mmol)、三乙胺(1.5mL，10.4mmol)和CH2Cl2(14mL)的混合物中。将混合物在rt下剧烈搅拌21小时。添加硅藻土，并通过硅藻土过滤反应。将滤饼用CH2Cl2(30mL)洗涤。将滤液浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-40％CH2Cl2/己烷)纯化，以得到呈橙色固体的N-(4-溴苯基)-2,4-二氟-3-甲氧基-6-硝基苯胺(637mg，52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，8.02(d，J＝11.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(br d，J＝8.2Hz，2H)，4.09(s，3H)；LCMS：359.3[M+H]+。
步骤3：N1-(4-溴苯基)-4，6-二氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺
将N-(4-溴苯基)-2，4-二氟-3-甲氧基-6-硝基苯胺(637mg，1.77mmol)、氯化锡(II)二水合物(2.00g，8.87mmol)和EtOH(10mL)的混合物在70℃下加热2小时，冷却至rt，浓缩，并且然后用EtOAc(10mL)稀释。添加氢氧化钠水溶液(1.0M，15mL)，并且将混合物在rt下搅拌20分钟。添加硅藻土，并通过硅藻土过滤反应。将滤饼用EtOAc(3×20mL)洗涤，并且然后浓缩，以得到呈橙色液体的N1-(4-溴苯基)-4,6-二氟-5-甲氧基苯-1，2-二胺(586mg，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.32(s，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，6.49-6.41(m，3H)，5.18(br s，2H)，3.74(s，3H)；LCMS：328.8[M+H]+。
步骤4：1-(4-溴苯基)-5,7-二氟-6-甲氧基-1H-苯并[d][1，2,3]三唑
在0℃下将浓硫酸(1mL，18.8mmol)和水(9mL)添加到含N1-(4-溴苯基)-4，6-二氟-5-甲氧基苯-1，2-二胺(320mg，0.97mmol)的THF(3mL)中。逐滴添加含亚硝酸钠(94mg，1.36mmol)的水(1mL)。将混合物在0℃下搅拌1 5分钟，倾倒到水中(30mL)，并且然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈浅橙色固体的1-(4-溴苯基)-5，7-二氟-6-甲氧基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(192mg，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09(d，J＝9.8Hz，1H)，7.91-7.86(m，2H)，7.82-7.76(m，2H)，4.04(s，3H)；LCMS：339.8[M+H]+。
以下中间体按照中间体1 5，步骤2-4所描述的程序由4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺合成。
中间体15.2
6-(苄氧基)-1-(4-溴苯基)-5,7-二氟-1H-苯并[d][1，2,3]三唑
步骤1：3-(苄氧基)-2，4-二氟-6-硝基苯胺
在N2下在0℃下将氢化钠(3.12g，78.1mmol，60％纯度于矿物油中)添加到2,3，4-三氟-6-硝基苯胺(5.00g，26.0mmol)于THF(100mL)中的溶液中。将混合物搅拌0.5小时。在0℃下逐滴添加含苄醇(4.06mL，39.0mmol)的THF(10mL)。将反应混合物在rt下搅拌1小时，小心倾倒到冰水中(100mL)，并且然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后用EtOH(20mL)研磨30分钟，以获得呈黄色固体的3-(苄氧基)-2,4-二氟-6-硝基苯胺(5.00g，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.78(d，1H)，7.45-7.36(m，5H)，7.29(s，2H)，5.35(s，2H)。
步骤2：3-(苄氧基)-N-(4-溴苯基)-2，4-二氟-6-硝基苯胺
在N2下将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.63g，1.78mmol)添加到3-(苄氧基)-2,4-二氟-6-硝基苯胺(5.00g，17.8mmol)、1-溴-4-碘苯(6.06g，21.4mmol)、XantPhos(2.06g，3.57mmol)和NaOtBu(3.43g，35.7mmol)于甲苯(80mL)中的溶液中。使混合物脱气并用N2吹扫3次，在100℃下搅拌过夜，冷却至rt，倾倒到H2O中(80mL)，并且然后用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化，以获得呈黄色固体的3-(苄氧基)-N-(4-溴苯基)-2，4-二氟-6-硝基苯胺(3.2g，约80％1H NMR纯度和3.0g，约50％1H NMR纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53(s，1H)，8.01(d，1H)，7.43-7.38(m，5H)，7.34(d，2H)，6.70(d，2H)，5.35(s，2H)；LCMS：435.0[M+H]+。
步骤3：5-(苄氧基)-N1-(4-溴苯基)-4，6-二氟苯-1，2-二胺
将铁粉(2.46g，44.1mmol)添加到3-(苄氧基)-N-(4-溴苯基)-2，4-二氟-6-硝基苯胺(3.20g，7.35mmol)、NH4Cl(2.36g，44.1mmol)、EtOH(40mL)和H2O(10mL)的溶液中。将混合物在80℃下搅拌1小时，冷却至rt，并且然后过滤。将滤液在真空下浓缩，以获得呈红色油的5-(苄氧基)-N1-(4-溴苯基)-4，6-二氟苯-1，2-二胺(3.00g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.37-7.36(m，5H)，7.24-7.20(m，3H)，6.41-6.35(m，3H)，5.15(s，2H)，4.95(s，2H)；LCMS：405.0[M+H]+。
步骤4：6-(苄氧基)-1-(4-溴苯基)-5,7-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑
在0℃下将含硫酸(7.50mL，141mmol)的H2O(55mL)，并且然后是含NaNO2(715mg，10.4mmol)的H2O(5mL)添加到5-(苄氧基)-N1-(4-溴苯基)-4,6-二氟苯-1，2-二胺(3.00g)于THF(30mL)中的溶液中。将混合物搅拌1小时，缓慢温热至rt，倾倒到H2O中(20mL)，并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，以获得呈红色固体的6-(苄氧基)-1-(4-溴苯基)-5，7-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(2.20g，89％，经两个步骤)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.08(d，1H)，7.88(d，2H)，7.77(d，2H)，7.46-7.44(m，2H)，7.41-7.36(m，3H)，5.26(s，2H)；LCMS：416.0[M+H]+。
以下中间体按照针对中间体15.2所描述的程序由合适的起始材料合成。
替代性条件：步骤2：1Pd2(dba)3，XantPhos，Cs2CO3，甲苯，100℃，3小时-过夜；2Cs2CO3，DMF，rt，过夜；3Cs2CO3，NMP，50℃，过夜，步骤3：4SnCl2，EtOH，H2O，70℃，2小时。
中间体16
5,7-二氟-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇
将中间体15，步骤3(281mg，0.81mmol)、甲酸(0.3mL，8.0mmol)和1，4-二噁烷(0.6mL)和水(0.6mL)的混合物在100℃下搅拌3小时，冷却至rt，并且然后用水(12mL)稀释。将混合物在rt下搅拌10分钟，并且然后过滤。将滤饼用水(2×10mL)洗涤，以得到呈浅紫色固体的1-(4-溴苯基)-5，7-二氟-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(260mg，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.51(s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67-7.58(m，3H)，3.92(s，3H)；LCMS：338.8[M+H]+。
以下中间体按照中间体16的合成由4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺合成。
中间体17
1-(4-溴苯基)-5，7-二氟-6-甲氧基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
在0℃下将乙酰氯(68μL，0.96mmol)添加到含中间体1 5，步骤3(150mg，0.46mmol)的甲苯(1mL)中。将反应在115℃下搅拌1小时，冷却至rt，并且然后用CH2Cl2(10mL)稀释。将有机层用1.0M NaOH(10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-25％EtOAc/CH2Cl2)纯化，以得到呈棕褐色固体的1-(4-溴苯基)-5，7-二氟-6-甲氧基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(129mg，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝10.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.35(s，3H)；LCMS：352.8[M+H]+。
中间体18
1-(4-溴苯基)-5，7-二氟-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
将吡啶(0.25mL，3.09mmol)添加到含中间体15，步骤3(500mg，1.52mmol)和1，1′-羰基二咪唑(492mg，3.03mmol)的THF(2.5mL)中。将反应在65℃下搅拌1小时，冷却至rt，浓缩，并且然后用EtOAc(10mL)和己烷(30mL)稀释。对混合物进行超声处理，用热风枪温热以实现溶解，并且然后冷却至rt。将固体过滤，并将滤饼用1：3EtOAc/己烷的混合物(20mL)洗涤，以得到呈灰白色固体的1-(4-溴苯基)-5，7-二氟-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(448mg，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.49(s，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47(brd，J＝7.6Hz，2H)，6.92(d，J＝9.9Hz，1H)，3.82(s，3H)；LCMS：354.7[M+H]+。
中间体19
1-(4-溴苯基)-2-氯-5，7-二氟-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑
将氯氧化磷(V)(1mL)添加到中间体18(100mg，0.28mmol)中。将反应在100℃下搅拌5小时，冷却至rt，倾倒到冰水中(10mL)，用l.0M NaOH碱化至pH约14，并且然后用EtOAc(10mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且然后浓缩。将粗产物悬浮于极少的EtOAc中，超声处理1分钟，用己烷(1mL)稀释，并且然后过滤以去除残留的SM。将滤液浓缩，以得到呈淡粉色粘性固体的1-(4-溴苯基)-2-氯-5，7-二氟-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(69mg，58％，88％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝10.4Hz，1H)，3.89(s，3H)；LCMS：372.7[M+H]+。
中间体20
3-(4-溴苯基)-4，6-二氟-5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
将碘甲烷(20μL，0.32mmol)添加到含中间体18(75mg，0.21mmol)和碳酸铯(137mg，0.42mmol)的DMF(1mL)中。将反应在rt下搅拌30分钟并用水(6mL)稀释。将沉淀物过滤，并将滤饼用水(10mL)洗涤，以得到呈灰白色固体的3-(4-溴苯基)-4，6-二氟-5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(74mg，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(br d，J＝7.5Hz，2H)，7.29(d，J＝10.3Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.36(s，3H)；LCMS：368.9[M+H]+。
以下中间体按照针对中间体20所描述的程序由中间体18和2-碘丙烷合成。
替代性条件：24小时。
中间体21
3-(4-溴苯基)-4，6-二氟-5-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
将含中间体18(131mg，0.37mmol)的DMF(1mL)逐滴添加到NaH(60％于矿物油中，20mg，0.50mmol)于DMF(0.5mL)中的悬浮液中。将反应混合物在rt下搅拌30分钟。逐滴添加含氯甲基甲醚(31μL，0.41mmol)的DMF(0.5mL)。将反应在rt下搅拌2小时，倾倒到水中(10mL)，并且然后用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-15％EtOAc/CH2Cl2)纯化，以得到呈白色固体的3-(4-溴苯基)-4,6-二氟-5-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(116mg，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(br d，J＝7.2Hz，2H)，7.33(d，J＝10.1Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.84(s，3H)，3.31(s，3H)；LCMS：354.9[(M-CH2OCH3+H)+H]+。
中间体22
1-(4-溴苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇
将中间体14(482mg，1.42mmol)和吡啶盐酸盐(1.20g，10.4mmol)合并在8mL小瓶中。将反应在加热块中在180℃下搅拌4小时，冷却至100℃，用5mL 1N HCl稀释，并且然后倾倒到含有5mL 1N HCl和20mL乙酸乙酯的分液漏斗中。将层分离。将有机物用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且然后浓缩。将粗产物用5mL CH2Cl2稀释，超声处理，并且然后用15mL己烷稀释。将固体滤出。将滤饼用己烷洗涤，在室内真空下干燥，并且然后在高真空下进一步干燥，以得到呈灰白色固体的1-(4-溴苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇(429mg，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.64(s，1H)，8.32(d，J＝2.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62-7.51(m，3H)；LCMS：324.7[M+H]+。
以下中间体按照针对中间体22所描述的程序由合适的中间体合成。
替代性条件：150-180℃；1.5-4小时。
中间体23
1-(4-溴苯基)-5-氟-1H-吲唑-6-醇
将中间体13.6(340mg，1.06mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物在干冰/丙酮浴中冷却。添加三溴化硼(2.1mL，2.1mmol，1.0M于CH2Cl2中)。将反应在-78℃下搅拌6小时，并在35℃下搅拌16小时。添加另外的三溴化硼(2.1mL，2.1mmol，1.0M于CH2Cl2中)。将反应在35℃下搅拌23小时。添加另外的三溴化硼(2.1mL，2.1mmol，1.0M于CH2Cl2中)。将反应在35℃下搅拌6小时，在冰/水浴中冷却，用甲醇(2mL)猝灭，并且然后浓缩。将粗产物与另一反应合并，并用20mL EtOAc：CH2Cl2(1∶1)稀释。将有机物用10mL水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且然后浓缩。将材料悬浮于CH2Cl2中(5mL)，超声处理2分钟，并且然后用己烷(5mL)稀释。将混合物在rt下搅拌。将固体滤出，并将滤饼用己烷洗涤，以得到呈暗粉色固体的1-(4-溴苯基)-5-氟-1H-吲唑-6-醇(266mg，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.22(d，J＝0.6Hz，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.71-7.67(m，2H)，7.64(d，J＝10.5Hz，1H)，7.28(d，J＝7.1Hz，1H)；LCMS：306.8[M+H]+。
中间体24
1-(4-溴苯基)-5，7-二氟-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1H-吲唑
在0℃下将2H-3，4-二氢吡喃(0.37mL，4.06mmol)添加到中间体22(427mg，1.31mmol)、对甲苯磺酸吡啶鎓(68mg，0.27mmol)和CH2Cl2(6mL)的混合物中。使反应温热至rt，搅拌16.5小时，并且然后用30mL CH2Cl2稀释。将有机物用50mL饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-10％乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈透明稠油的1-(4-溴苯基)-5，7-二氟-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1H-吲唑(425mg，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(d，J＝2.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(d，J＝9.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝3.1，8.7Hz，2H)，5.45(s，1H)，3.96(td，J＝7.0，11.2Hz，1H)，3.60-3.52(m，1H)，1.96-1.80(m，3H)，1.69-1.54(m，3H)；LCMS：324.8[(M-THP+H)+H]+。
中间体25
6-(苄氧基)-1-(5-溴吡啶-2-基)-5，7-二氟-1H-吲唑
将中间体5(500mg，1.92mmol)、Cs2CO3(1.25g，3.84mmol)、5-溴-2-氟吡啶(338mg，1.92mmmol)和DMF(10mL)的混合物在100℃下搅拌过夜，冷却至rt，倾倒到水中(30mL)，并且然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝95/5)纯化，以得到呈黄色固体的6-(苄氧基)-1-(5-溴吡啶-2-基)-5，7-二氟-1H-吲唑和6-(苄氧基)-2-(5-溴吡啶-2-基)-5，7-二氟-2H-吲唑的约1∶2混合物(500mg)。
6-(苄氧基)-1-(5-溴吡啶-2-基)-5，7-二氟-1H-吲唑：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70(d，1H)，8.47(s，1H)，8.27(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.67(d，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.43-7.30(m，3H)，5.23(s，2H)；LCMS：415.9[M+H]+。
6-(苄氧基)-2-(5-溴吡啶-2-基)-5，7-二氟-2H-吲唑：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.25(d，1H)，8.75(d，1H)，8.33(dd，1H)，8.16(d，1H)，7.53-7.32(m，6H)，5.28(s，2H)；LCMS：415.9[M+H]+。
以下中间体按照针对中间体25所描述的程序由中间体5和5-溴-2-氟嘧啶合成。
替代性条件：70℃，3小时。
中间体26
6-(苄氧基)-1-(5-溴吡嗪-2-基)-5,7-二氟-1H-吲唑
步骤1：(Z)-2-(2-(4-(苄氧基)-3,5-二氟-2-碘亚苄基)肼基)-5-溴吡嗪
将2-溴-5-肼基吡嗪(505mg，2.67mmol)添加到中间体4(1.00g，2.67mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中。将混合物回流过夜，冷却到rt，并且然后过滤。将滤饼用冰冷的EtOH(10mL)洗涤，并且然后在减压下干燥，以得到呈白色固体的(Z)-2-(2-(4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘亚苄基)肼基)-5-溴吡嗪(930mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.69(s，1H)，8.55(d，1H)，8.34-8.25(m，2H)，7.80(d，1H)，7.48-7.32(m，5H)，5.22(s，2H)；LCMS：545.0[M+H]+。
步骤2：6-(苄氧基)-1-(5-溴吡嗪-2-基)-5，7-二氟-1H-吲唑
在N2下将氧化铜(I)(122mg，0.853mmol)添加到(Z)-2-(2-(4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘亚苄基)肼基)-5-溴吡嗪(930mg，1.71mmol)于3-甲基丁-1-醇(15mL)中的溶液中。使混合物通过3次真空/N2循环脱气，回流过夜，冷却至rt，倾倒到水中(10mL)，并且然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至5/1)纯化，以得到呈白色固体的6-(苄氧基)-1-(5-溴吡嗪-2-基)-5，7-二氟-1H-吲唑(520mg，46％，经两个步骤)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.99(d，1H)，8.87(d，1H)，8.59-8.55(m，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.43-7.33(m，3H)，5.24(s，2H)；LCMS：417.1[M+H]+。
以下中间体按照针对中间体26所描述的程序由中间体4.1合成。
中间体27
1-(4-溴苯基)-6-(叔丁氧基)-5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
步骤1：6-(叔丁氧基)-2，5-二氟烟腈
在0℃下将t-BuOK(7.95g，70.85mmol)、t-BuOH(69mL)和THF(13mL)的溶液添加到2,5，6-三氟烟腈(10g，63mmol)、DMSO(2.9mL)、t-BuOH(50mL)和THF(10mL)的混合物中。将混合物温热至rt，搅拌0.5小时，并且然后倾倒到30mL饱和NH4Cl中。将混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化，以得到呈白色油的6-(叔丁氧基)-2,5-二氟烟腈(10g，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.56(d，1H)，1.65(s，9H)；LCMS：213.1[M+H]+。
步骤2：6-(叔丁氧基)-2，5-二氟烟碱醛
在-78℃下将二异丁基氢化铝(1M于甲苯中，94mL，94mmol)添加到6-(叔丁氧基)-2，5-二氟烟腈(10g，47mmol)于甲苯(200mL)中的溶液中。将混合物温热至rt，搅拌1小时，并且然后倾倒到饱和NaK酒石酸中(200mL)。将混合物搅拌1小时，并且然后通过硅藻土过滤。将滤液用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化，以得到呈白色固体的6-(叔丁氧基)-2，5-二氟烟碱醛(6g，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s，1H)，8.07(d，1H)，1.61(s，9H)。
步骤3：1-(4-溴苯基)-6-(叔丁氧基)-5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
将6-(叔丁氧基)-2,5-二氟烟碱醛(2.00g，9.29mmol)、(4-溴苯基)肼(2.08g，9.29mmol，HCl盐)和NMP(30mL)的混合物在rt下搅拌2小时。添加碳酸铯(9.08g，27.88mmol)。将混合物在115℃下搅拌1小时，冷却至rt，倾倒到H2O中(30mL)，并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，以得到呈黄色固体的1-(4-溴苯基)-6-(叔丁氧基)-5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2.60g，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.25(s，1H)，8.11(d，1H)，8.09-8.05(m，2H)，7.81-7.69(m，2H)，1.66(s，9H)；LCMS：364.0[M+H]+。
中间体28
(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)肼
在0℃下将3′-甲氧基-[1，1(_联苯]-4-胺(3.00g，15.06mmol)添加到HCl水溶液(37％，30mL)中。将混合物温热至rt，搅拌20分钟，并且然后冷却至0℃。逐滴添加NaNO2(1.14g，16.56mmol)于H2O(15mL)中的溶液，使内部温度保持处于约0℃。逐滴添加SnCl22H2O(13.59g，60.23mmol)于HCl水溶液(37％，60mL)中的溶液(内部温度保持约0℃)。将混合物温热至rt，搅拌3小时，并且然后过滤。将滤饼用HCl水溶液(37％，30mL)洗涤，并且然后在减压下干燥。将残留物用饱和NaHCO3稀释直至pH＝7，搅拌30分钟，并且然后用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后用PE：EA(15mL，10：1)研磨，以得到呈黄色固体的(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)肼(1.80g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.43(d，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.87-6.81(m，3H)，6.80-6.75(m，1H)，4.01(s，2H)，3.79(s，3H)；LCMS：215.4[M+H]+。
以下中间体按照针对中间体28所描述的程序由中间体32合成。
替代性条件：在将滤饼用HCl洗涤并干燥之后，将材料在EtOAc/CH3OH(4/1，100mL)中研磨2小时，并且然后过滤。将滤饼用EtOAc(10mL)洗涤，并且然后干燥，以得到HCl盐。
中间体29
1-(4-溴苯基)-4,4-二甲基哌啶
使1-溴_4-碘苯(1.87g，6.62mmol)、4，4-二甲基哌啶盐酸盐(500mg，3.34mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(101mg，0.11mmol)、RuPhos(51mg，0.11mmol)、叔丁醇钠(1.27g，13.2mmol)和甲苯(8mL)的混合物通过2次真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌1小时，冷却至rt，用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释，并且然后通过硅藻土过滤。将滤饼用EtOAc(5mL)和水(5mL)洗涤。将有机层分离，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-30％CH2Cl2/己烷，然后是0-15％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈米色固体的1-(4-溴苯基)-4，4-二甲基哌啶(269mg，30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27-7.20(m，2H)，6.85-6.78(m，2H)，3.11-3.02(m，4H)，1.39-1.29(m，4H)，0.87(s，6H)；LCMS：267.8[M+H]+。
中间体30
(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)硼酸
将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(1g，6.32mmol)、1-(甲基磺酰基)哌嗪(1.03g，6.32mmol)、Et3N(1.60g，15.79mmol)和EtOH(10mL)的混合物在80℃下搅拌3小时，冷却至rt，倾倒到水中(20mL)，并且然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(CH2Cl2/CH3OH＝1/1)纯化，以得到呈黄色固体的(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(600mg，33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65(s，2H)，8.11(s，2H)，3.94-3.83(m，4H)，3.21-3.11(m，4H)，2.88(s，3H)；LCMS：286.9[M+H]+。
以下中间体按照针对中间体30所描述的程序由2-氯-5-碘嘧啶和4,4-二甲基哌啶盐酸盐合成。
替代性条件：i-Pr2NEt，EtOH，70℃，3小时。
中间体31
(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)硼酸
在N2下在-78℃下将正丁基锂(2.5M于己烷中，1.43mL)添加到1-(4-溴苯基)-4，4-二甲基哌啶(800mg，2.98mmol)于THF(10mL)中的溶液中。将混合物搅拌2小时。添加硼酸三甲酯(433.9mg，4.18mmol)。将混合物温热至rt，搅拌10小时，倾倒到饱和NH4Cl中(10mL)，并且然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且然后浓缩。将残留物在rt下以PE∶EtOAc＝5∶1(10mL)研磨30分钟，过滤，并且然后干燥，以得到呈白色固体的(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)硼酸(580mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.64-7.62(m，4H)，6.87-6.85(m，2H)，3.21-3.18(m，4H)，1.43-1.40(m，4H)，0.95(s，6H)；LCMS：234.2[M+H]+。
中间体32
4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯胺
步骤1：4，4-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌啶
将1-氟-4-硝基苯(9.06g，64.2mmol)、4，4-二甲基哌啶(8g，53mmol，HCl)、K2CO3(26.6g，193mmol)和DMF(100mL)的混合物在70℃下搅拌过夜，冷却至rt，倾倒到水中(200ml)，并且然后用MTBE(3×200mL)萃取。将合并的有机物用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝95/5)纯化，以得到呈黄色固体的4,4-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌啶(10g，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01(d，2H)，6.98(d，2H)，3.56-3.38(m，4H)，1.46-1.30(m，4H)，0.97(s，6H)；LCMS：235.2[M+H]+。
步骤2：4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯胺
在N2下将4,4-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌啶(10g，42.7mm0l)添加到Pd/C(10％，2g)于CH3OH(150mL)中的混合物中。使悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在rt下搅拌2小时，并且然后通过硅藻土过滤。将滤饼用CH3OH，(3×100mL)洗涤。将合并的有机层浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝80/20)纯化，以得到呈黑棕色固体的4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯胺(7g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.69(d，2H)，6.46(d，2H)，4.52(s，2H)，2.93-2.80(m，4H)，1.47-1.37(m，4H)，0.93(s，6H)；LCMS：205.1[M+H]+。
中间体33
6-(苄氧基)-5-氟-1H-吲唑-7-甲腈
步骤1：5-氟-7-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇
将N-碘琥珀酰亚胺(4.38g，19.5mmol)添加到中间体9，步骤2(5.00g，17.7mmol)于THF(50mL)中的溶液中。将混合物在rt下搅拌1小时，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)纯化，以得到呈黄色固体的5-氟-7-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(1.02g，14％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.71(s，1H)，8.06(s，1H)，7.60(d，1H)，5.98(s，2H)，3.49(t，2H)，0.77(t，2H)，-0.11(s，9H)；LCMS：409.1[M+H]+。
步骤2：6-(苄氧基)-5-氟-7-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将碳酸钾(691mg，5.00mmol)添加到5-氟-7-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(1.02g，2.50mol)于DMF(10mL)中的溶液中。将悬浮液在rt下搅拌1小时。添加苄基溴(641mg，3.75mmol)。将混合物在rt下搅拌过夜，倾倒到H2O中(10mL)，并且然后用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至4/1)纯化，以得到呈黄色固体的6-(苄氧基)-5-氟-7-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.10g，88％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，7.76(d，1H)，7.59-7.57(m，2H)，7.45-7.38(m，3H)，6.02(s，2H)，5.06(s，2H)，3.51(t，2H)，0.78(t，2H)，-0.11(s，9H)；LCMS：499.1[M+H]+。
步骤3：6-(苄氧基)-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-甲腈
将氰化铜(I)(395mg，4.41mmol)添加到6-(苄氧基)-5-氟-7-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.10g，2.21mmol)于DMF(10mL)中的溶液中。将混合物在140℃下搅拌过夜，冷却至rt，倾倒到H2O中(20mL)，并且然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1)纯化，以得到呈黄色固体的6-(苄氧基)-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-甲腈(570mg，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.26(s，1H)，8.16(d，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.43-7.37(m，3H)，5.84(s，2H)，5.38(s，2H)，3.51(t，2H)，0.79(t，2H)，-0.12(s，9H)。
步骤4：6-(苄氧基)-5-氟-1H-吲唑-7-甲腈
将三氟乙酸(3.2mL，42.8mmol)添加到6-(苄氧基)-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-甲腈(570mg，1.43mmol)于DCE(3mL)中的溶液中。将混合物在rt下搅拌3小时，浓缩，溶解于EtOAc中(10mL)，并且然后用饱和NaHCO3水溶液(约10mL)稀释直至pH＝约7。将层分离。将水层用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，以得到呈白色固体的6-(苄氧基)-5-氟-1H-吲唑-7-甲腈(260mg，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.95(s，1H)，8.20(s，1H)，8.10(d，lH)，7.50-7.48(m，2H)，7.43-7.36(m，3H)，5.38(s，2H)；LCMS：268.1[M+H]+。
中间体34
5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑-4-甲腈
步骤1：2-溴-3,6-二氟苯甲醛O-甲基肟
将碳酸钾(51.8g，375mmol)添加到2-溴-3，6-二氟-苯甲醛(55.2g，250mmol)、O-甲基羟胺HCl(22.9g，275mmol)和DME(1000mL)的溶液中。将混合物在60℃下搅拌4小时，冷却至rt，倾倒到H2O中(500mL)，并且然后用EtOAc(3×1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-溴-3，6-二氟苯甲醛O-甲基肟(60.4g，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.25-7.65(m，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，3.94-3.85(m，3H)。
步骤2：4-溴-5-氟-1H-吲唑
将一水合肼(310mL，6.25mol)添加到2-溴-3，6-二氟苯甲醛O-甲基肟(60.4g，242mmol)于NMP(600mL)中的溶液中。将混合物在130℃下搅拌过夜，冷却至rt，倾倒到H2O中(200mL)，并且然后过滤。将滤饼用H2O(100mL)洗涤并在真空下干燥，以得到呈白色固体的4-溴-5-氟-1H-吲唑(42g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.53(s，1H)，8.07(s，1H)，7.60(d，1H)，7.38(t，1H)；LCMS：215.0[M+H]+。
步骤3：4-溴-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
在0℃下将氢化钠(60％，11.9g，298mmol)添加到4-溴-5-氟-1H-吲唑(32.0g，149mmol)于DMF(350mL)中的溶液中。将混合物搅拌1小时。在0℃下添加SEMCl(49.6g，298mmol)。将反应温热至rt过夜，倾倒到H2O中(300mL)，并且然后用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化，以得到呈黄色油的4-溴-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(22g，34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.85(d，1H)，7.50(t，1H)，5.78(s，2H)，3.50(t，2H)，0.79(t，2H)，-0.11(s，9H)；LCMS：345.1[M+H]+。
步骤4：4-溴-5-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
在N2下将双(1，5-环辛二烯)二甲氧基二铱(192mg，0.289mmol)添加到4-溴-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(5.00g，14.5mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(7.35g，28.9mmol)、4，4′-二-叔丁基一2，2′-二吡啶(194mg，0.724mmol)和THF(100mL)的溶液中。使混合物脱气并用N2吹扫3次，在80℃下搅拌1小时，冷却至rt，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0/1至0/1)纯化，以得到呈黄色油的4-溴-5-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(7g)。LCMS：471.2[M+H]+。
步骤5：4-溴-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇
将过硼酸钠四水合物(9.14g，59.4mmol)添加到4-溴-5-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(7.00g，14.9mmol)、THF(60mL)和CH3OH(20mL)的溶液中。将混合物在rt下搅拌过夜，倾倒到水中(40ml)，并且然后用EtOAc(2×60ml)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至2/1)纯化，以得到呈黄色油的4-溴-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(4g，74％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)，7.92(s，1H)，7.13(d，1H)，5.63(s，2H)，3.47(t，2H)，0.78(t，2H)，-0.11(s，9H)；LCMS：361.1[M+H]+。
步骤6：4-溴-5-氟-6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将碳酸钾(1.78g，12.8mmol)添加到4-溴-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(4.00g，11.1mmol)于DMF(50mL)中的溶液中。将混合物在rt下搅拌1小时。添加碘甲烷(2.76mL，44.3mmol)。将混合物在rt下搅拌过夜，倾倒到H2O中(30mL)，并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化，以得到呈黄色油的4-溴-5-氟-6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(2.20g，52％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03(s，1H)，7.50(d，1H)，5.74(s，2H)，3.94(s，3H)，3.53(t，2H)，0.80(t，2H)，-0.10(s，9H)；LCMS：375.1[M+H]+。
步骤7：5-氟-6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-甲腈
在N2下将Pd(PPh3)4(262mg，0.226mmol)添加到4-溴-5-氟-6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.70g，4.53mmol)、Zn(CN)2(585mg，4.98mmol)和DMF(20mL)的溶液中。使混合物脱气并用N2吹扫3次，在微波下在145℃下搅拌0.5小时，冷却至rt，倾倒到H2O中(15mL)，并且然后用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1→1/1)纯化，以得到呈白色固体的5-氟-6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-甲腈(1.10g，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.28(s，1H)，7.92(d，1H)，5.80(s，2H)，3.99(s，3H)，3.54(t，2H)，0.80(t，2H)，-0.10(s，9H)；LCMS：322.2[M+H]+。
步骤8：5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑-4-甲腈
将浓HCl(37％，81.1mL，839mmol)添加到5-氟-6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-甲腈(1.20g，3.73mmol)于AcOH(30mL)中的溶液中。将混合物在rt下搅拌过夜，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0/1至0/1)纯化，以得到5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑-4-甲腈和5-氟-1-(羟甲基)-6-甲氧基-1H-吲唑-4-甲腈的混合物(658mg)。将混合物溶解于EtOAc(30mL)中。添加乙烷-1，2-二胺(10mL，187mmol)。将混合物在rt下搅拌过夜，倾倒到H2O中(20mL)，并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1至0/1)纯化，以得到呈白色固体的5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑-4-甲腈(402mg，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.56(s，1H)，8.18(s，1H)，7.56(d，1H)，3.97(s，3H)；LCMS：191.9[M+H]+。
中间体35
6-(苄氧基)-5,7-二氟-1H-吲哚
步骤1：3-(苄氧基)-6-溴-2,4-二氟苯甲酸
在N2下在-78℃下将LDA(2M于THF中，63.0mL，126mmol)添加到2-(苄氧基)-5-溴-1，3-二氟苯(25.1g，83.9mmol)于THF(300mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时。使CO2(气体)鼓泡进入到反应混合物中1小时。将混合物温热至rt，搅拌过夜，倾倒到饱和NH4Cl中(500mL)，并且然后用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(EtOAc/EtOH＝3/1)纯化，以得到呈黄色固体的3-(苄氧基)-6-溴-2，4-二氟苯甲酸(18.5g，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.73(s，1H)，7.48-7.33(m，5H)，7.32-7.26(m，1H)，5.11(s，2H)。
步骤2：(3-(苄氧基)-6-溴-2,4-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
将DPPA(17.5mL，80.9mmol)添加到3-(苄氧基)-6-溴-2，4-二氟苯甲酸(18.5g，53.9mmol)、Et3N(8.18g，80.9mmol)和t-BuOH(200mL)的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，冷却至rt，并且然后浓缩，以得到呈黄色油的(3-(苄氧基)-6-溴-2，4-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(20g)。LCMS：411.9[M-H]-。
步骤3：3-(苄氧基)-6-溴-2，4-二氟苯胺
将(3-(苄氧基)-6-溴-2,4-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(20g，48.3mmol)、CH2Cl2(300mL)和TFA(40mL)的混合物在rt下搅拌2小时，浓缩，并且然后溶解于水(50mL)。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)调节至pH为约8，并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化，以得到呈黄色油的3-(苄氧基)-6-溴-2，4-二氟苯胺(3g，18％，经2个步骤)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.46-7.23(m，6H)，5.27-5.05(m，4H)。
步骤4：3-(苄氧基)-2,4-二氟-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺
在N2下将碘化铜(I)(182mg，0.955mmol)和Pd(dppf)Cl2(699mg，0.955mmol)添加到3-(苄氧基)-6-溴-2,4-二氟苯胺(3g，9.55mmol)、乙炔基三甲基硅烷(2.81g，28-7mmol)以及Et3N(40mL)的混合物中。将反应混合物在90℃下搅拌过夜，冷却至rt，并且然后通过硅藻土过滤。将硅藻土垫用EtOAc(200mL)洗涤。将滤液浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)纯化，以得到呈黄色油的3-(苄氧基)-2,4-二氟-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(2.5g，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.46-7.29(m，5H)，6.96(dd，1H)，5.23-5.11(m，4H)，0.23(s，9H)；LCMS：332.0[M+H]+。
步骤5：6-(苄氧基)-5，7-二氟-1H-吲哚
将3-(苄氧基)-2，4-二氟一6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(2.5g，7.54mmol)、t-BuOK(2.96g，26.40mmol)和NMP(50mL)的混合物在120℃下搅拌1小时，冷却至rt，倾倒到水中(100mL)，并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)纯化，以得到呈黄色固体的6-(苄氧基)-5，7-二氟-1H-吲哚(1g，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.60(s，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.42-7.30(m，4H)，7.23(d，1H)，6.48-6.41(m，1H)，5.11(s，2H)；LCMS：260.0[M+H]+。
中间体36
5，7-二氟-6-甲氧基吲哚啉-2，3-二酮
步骤1：1-溴-3,5-二氟-4-甲氧基-2-硝基苯
在0℃下将硝酸钾(1.05g，10.4mmol)逐份添加(保持温度介于0-5℃之间)到5-溴-1，3-二氟-2-甲氧基苯(2.25g，10.1mmol)于浓H2SO4(20mL，37％)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，倾倒到冰/水中(40mL)，并且然后用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)纯化，以得到呈无色油的1-溴-3，5-二氟-4-甲氧基-2-硝基苯(2.3g，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96(dd，1H)，4.04(s，3H)。
步骤2：2,4-二氟-3-甲氧基苯胺
在N2下将1-溴-3，5-二氟-4-甲氧基-2-硝基苯(2.85g，10.6mmol)添加到Pd/C(10％，500mg)和t-BuOH(40mL)的混合物中。使悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在rt下搅拌过夜，并且然后过滤。将滤饼用CH3OH(3×50)洗涤。将合并的有机层浓缩，并且通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化，以得到呈黄色油的2,4-二氟-3-甲氧基苯胺(1.35g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.83-6.72(m，1H)，6.49-6.36(m，1H)，5.01(s，2H)，3.86(s，3H)。
步骤3：5，7-二氟-6-甲氧基吲哚啉-2,3-二酮
将2，4-二氟-3-甲氧基苯胺(1.35g，8.48mmol)、浓HCl(约12M，8.5mL)、水(51mL)、NH2OH HCl(1.92g，27.6mmol)和Na2SO4(7.65g，53.9mmol)的混合物在100℃下搅拌5分钟。添加2,2,2-三氯乙烷-1，1-二醇(1.68g，10.2mmol)，并将混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至rt，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后用H2SO4(8.5mL)和水(0.85mL)稀释。将混合物在80℃下搅拌10分钟，冷却至rt，倾倒到冰中(30g)，并且然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化，以得到呈红色固体的5，7-二氟-6-甲氧基吲哚啉-2，3-二酮(1.2g，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.57(s，1H)，7.50-7.38(m，1H)，4.09(s，3H)；LCMS：214.1[M+H]+。
中间体37
4，6-二氟-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
步骤1：6-溴-2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酸
在N2下在-78℃下将二异丙酰胺锂(8.2mL，2M于THF中)添加到5-溴-1，3-二氟-2-甲氧基苯(3.5g，16mmol)于THF(30mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。使二氧化碳(气体)鼓泡进入到反应混合物中2小时。将混合物温热至rt，倾倒到饱和NH4Cl水溶液中(200mL)，并且然后用EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30/70)纯化，以获得呈白色固体的6-溴-2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酸(3.2g，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.18(s，1H)，7.66(dd，1H)，3.95(s，3H)；LCMS：220.8[(M-45)-H]-。
步骤2：6-溴-2，4-二氟-3-甲氧基苯胺
将三乙胺(5.0mL，36mmol)和DPPA(3.63g，13.2mmol)添加到6-溴-2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸(3.2g，12mmol)于THF(30mL)中的混合物中。使混合物在rt下搅拌1小时，在70℃下搅拌3小时，用H2O(10mL)稀释，在70℃下搅拌过夜，冷却至rt，倾倒到H2O中(100mL)，并且然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝90/10)纯化，以获得呈白色固体的6-溴-2,4-二氟-3-甲氧基苯胺(1.7g，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.29(dd，1H)，5.19(s，2H)，3.88(s，3H)。
步骤3：1-溴-3,5-二氟-2-异硫氰基-4-甲氧基苯
在N2下在0℃下将硫光气(2.17g，18.9mmol)添加到6-溴-2，4-二氟-3-甲氧基苯胺(1.5g，6.3mmol)、Na2CO3(4.01g，37.8mmol)和CH2Cl2(30mL)的混合物中。将反应在rt下搅拌过夜，倾倒到H2O中(100mL)，并且然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，以获得呈无色液体的1-溴-3，5-二氟-2-异硫氰基_4-甲氧基苯(805mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.75(dd，1H)，3.97(t，3H)。
步骤4：4,6-二氟-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
将1-溴-3，5-二氟-2-异硫氰基-4-甲氧基苯(795mg，2.86mmol)、CuI(27.2mg，0.14mmol)、1，10-菲咯啉(51.5mg，0.29mmol)、K2CO3(790mg，5.71mmol)和EtOH(8mL)的混合物在N2下在90℃下搅拌过夜，并且冷却至rt。添加三氟乙酸(16.3g，143mmol)。将混合物在90℃下搅拌过夜，冷却至rt，倾倒到饱和NaHCO3水溶液中(200mL)，并且然后用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)纯化，以获得呈黄色固体的4,6-二氟-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(495mg，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.46(s，1H)，7.53(dd，1H)，3.92(s，3H)；LCMS：218.0[M+H]+。
中间体38
1,3-二溴-4,6-二氟-5-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯
步骤1：3,5-二氟-4-甲氧基苯酚
在0-5℃下将含亚硝酸钠(2.30g，33.3mmol)的水(20mL)添加到3，5-二氟-4-甲氧基苯胺(5g，31.4mmol)于浓H2SO4(50％w/w于水中，10mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，并且然后在100℃下逐滴添加到CuSO4 5H2O(85g，340mmol)、水(100mL)和二甲苯(50mL)的搅拌混合物中。将反应混合物搅拌过夜，冷却至rt，并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝9/1)纯化，以得到呈黄色油的3，5-二氟-4-甲氧基苯酚(3g，60％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.01(s，1H)，6.48(d，2H)，3.77(s，3H)；LCMS：159.0[M-H]-。
步骤2：2，6-二溴-3，5-二氟-4-甲氧基苯酚
在0℃下将溴(1.06mL，20.6mmol)逐滴添加到3，5-二氟-4-甲氧基苯酚(3g，19mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，温热至rt，搅拌过夜，倾倒到饱和Na2S2O3水溶液中(50mL)，并且然后用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝9/1)纯化，以得到呈红色油的2,6-二溴-3，5-二氟-4-甲氧基苯酚(5g，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.60(s，1H)，3.86(s，3H)；LCMS：314.7[M-H]-。
步骤3：1，3-二溴-4，6-二氟-5-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯
在N2下在0℃下将氯甲基甲基醚(1.8mL，24mmol)添加到2，6-二溴-3，5-二氟-4-甲氧基苯酚(5g，16mmol)、DIEA(5.5mL，31.5mmol)和CH2Cl2(50mL)的溶液中。将混合物温热至rt，搅拌过夜，倾倒到水中(50mL)，并且然后用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝1/100至1/20)纯化，以得到呈白色固体的1，3-二溴-4,6-二氟-5-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯(4.5g，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.15(s，2H)，3.94(s，3H)，3.61(s，3H)。
中间体39
6-(苄氧基)-2-氯-5-氟-4-(三氟甲基)烟碱醛
步骤1：6-(苄氧基)-2-氯-5-氟-4-(三氟甲基)烟腈
在-78℃下将含叔丁醇钾(2.76g，24.6mmol)的THF(30mL)逐滴添加到苯基甲醇(2.4mL，22mmol)于THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下逐滴添加含2,6-二氯-5-氟-4-(三氟甲基)烟腈(5.80g，22.4mmol)的THF(50mL)。将溶液缓慢温热至rt，搅拌过夜，倾倒到H2O中(100mL)，并且然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化，以获得呈白色固体的6-(苄氧基)-2-氯-5-氟-4-(三氟甲基)烟腈(3.70g，49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.52-7.50(m，2H)，7.45-7.39(m，3H)，5.55(s，2H)；LCMS：331.1[M+H]+。
步骤2：6-(苄氧基)-2-氯-5-氟-4-(三氟甲基)烟碱醛
在-78℃下将二异丁基氢化铝(13.4mL，13.4mmol，1M于甲苯中)添加到6-(苄氧基)-2-氯-5-氟-4-(三氟甲基)烟腈(3.70g，11.2mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1小时，温热至rt，倾倒到饱和NH4Cl水溶液中(50mL)，并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，以获得呈白色固体的6-(苄氧基)-2-氯-5-氟-4-(三氟甲基)烟碱醛(850mg，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.27(s，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.44-7.38(m，3H)，5.53(s，2H)；LCMS：334.1[M+H]+。
中间体40
1-(4-溴苯基)-4-氯-5-氟-1H-苯并[d][1，2,3]三唑
步骤1：N-叔丁氧基羰基-N-(2-氯-3-氟-6-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯
在rt下将4-(二甲基氨基)吡啶(692mg，5.67mmol)分批缓慢添加到2-氯-3-氟-6-硝基苯胺(10.8g，56.7mmol)、Boc2O(24.7g，113mmol)和THF(150mL)的混合物中。将反应混合物在rt下搅拌过夜，倾倒到水中(300mL)，并且然后用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝9/1)纯化，以得到呈轻黄色固体的N-叔丁氧基羰基-N-(2-氯-3-氟-6-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(18g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.35-8.23(m，1H)，7.90-7.77(m，1H)，1.33(s，18H)。
步骤2：N-(6-氨基-2-氯-3-氟-苯基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯
在N2下将N-叔丁氧基羰基-N-(2-氯-3-氟-6-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(2g，5.12mmol)添加到Pd/C(0.5g，10％)于THF(20mL)中的混合物中。使悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在rt下搅拌5小时。将混合物与两种其它相同规模的反应混合物合并，并通过硅藻土过滤。将滤饼用EtOAc(500mL)洗涤。将有机层浓缩，以得到呈黄色油的粗品N-(6-氨基-2-氯-3-氟-苯基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(6g)。LCMS：205.1[(M-Boc-t-butyl)+H]+。
步骤3：(6-((4-溴苯基)氨基)-2-氯-3-氟苯基)亚氨基二碳酸二叔丁酯
在rt下将乙酸铜(II)(4.53g，24.9mmol)添加到N-(6-氨基-2-氯-3-氟-苯基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(6g，17mmol)、(4-溴苯基)硼酸(6.68g，33.3mmol)、吡啶(2.70mL，33.3mmol)和CH2Cl2(100mL)的混合物中。将反应混合物在O2气氛(约15psi)下搅拌过夜，并且然后通过硅藻土过滤。将滤饼用EtOAc(300mL)洗涤。将滤液浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈红色油的(6-((4-溴苯基)氨基)-2-氯-3-氟苯基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(4.5g)。LCMS：358.9[(M-Boc-t-butyl)+H]+。
步骤4：N1-(4-溴苯基)-3-氯-4-氟苯-1，2-二胺
将(6-((4-溴苯基)氨基)-2-氯-3-氟苯基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(8.1g，16mmol)、TFA(20mL)和CH2Cl2(100mL)的混合物在rt下搅拌过夜，浓缩，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释，并且然后用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝4/1)纯化，以得到呈黄色固体的N1-(4-溴苯基)-3-氯-4-氟苯-1，2-二胺(2.5g，28％，经3个步骤)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.45(s，1H)，7.26(d，2H)，7.01-6.92(m，1H)，6.63-6.49(m，3H)，5.30(s，2H)；LCMS：315.0[M+H]+。
步骤5：1-(4-溴苯基)-4-氯-5-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑
在0℃下将硫酸(7.5mL)和H2O(67.5mL)逐滴添加到N1-(4-溴苯基)-3-氯-4-氟苯-1，2-二胺(2.5g，7.9mmol)于THF(25mL)中的溶液中。在0℃下将含亚硝酸钠(765mg，11.1mmol)的H2O(7.5mL)逐滴添加到混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，用水(100mL)稀释，并且然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且然后浓缩。将粗品在rt下用石油醚/EtOAc＝3/1(50mL)研磨过夜，并且然后过滤。将滤饼用冰冷的石油醚/EtOAc＝5/1(15mL)洗涤，并且然后在高真空下干燥，以得到呈红色固体的1-(4-溴苯基)-4-氯-5-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(1.7g，66％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.00-7.94(m，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.88-7.83(m，2H)，7.82-7.74(m，1H)；LCMS：326.0[M+H]+。
以下中间体按照针对中间体40所描述的程序由合适的起始材料合成。
所使用的替代性条件：步骤2：反应时间为5小时-过夜；1步骤2：NH4Cl，Fe，CH3OH，H2O，70℃，1小时；2步骤4：4M HCl于EtOAc中，rt，1小时。
化合物1
1-(4′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇
步骤1：6-(苄氧基)-1-(4′-(苄氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑
将4-(苄氧基)-4′-溴-1，1′_联苯(138mg，0.62mmol)添加到6-(苄氧基)-1H-吲唑(200mg，0.59mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(32mg，0.035mmol)、tBuXPhos(54mg，0.13mol)、叔丁醇钠(87mg，0.91mmol)和甲苯(4mL)的混合物中。使混合物通过2次真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌7小时，冷却至rt，并且然后用CH2Cl2(10mL)和水(5mL)稀释。添加硅藻土，并通过硅藻土过滤混合物。将滤饼用CH2Cl2(5mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且然后浓缩。将粗固体悬浮于EtOAc(5mL)和己烷(5mL)中，并且将混合物在rt下搅拌15.5小时。将固体过滤并用1∶1 EtOAc/己烷(2×3mL)洗涤，以得到呈灰白色固体的6-(苄氧基)-1-(4′-(苄氧基)-[1，1′-联苯]_4-基)-1H-吲唑(162mg，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.27(s，1H)，7.86-7.75(m，5H)，7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53-7.47(m，4H)，7.47-7.39(m，4H)，7.39-7.33(m，3H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，5.24(s，2H)，5.19(s，2H)；LCMS：483.0[M+H]+。
步骤2：1-(4′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇
在N2下在rt下将钯碳(5wt.％，34mg，0.016mmol)添加到6-(苄氧基)-1-(4′-(苄氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑(157mg，0.33mmol)、CH3OH(2mL)和EtOAc(2mL)的混合物中。使混合物通过3次真空/H2循环脱气，并在rt下搅拌22小时。添加硅藻土，并通过硅藻土过滤混合物，用CH3OH(10mL)洗涤，并且然后浓缩。将粗固体悬浮于CH3OH(2mL)和极少CH2Cl2中，并且然后在rt下搅拌1小时。将固体过滤并用CH3OH(3mL)洗涤，以得到呈粉色粉末的1-(4′-羟基_[1，1′_联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇(64mg，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.89(s，1H)，9.61(s，1H)，8.19(d，J＝0.7Hz，1H)，7.80-7.71(m，4H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.13(br t，1H)，6.91-6.87(m，2H)，6.80(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)；LCMS：302.9[M+H]+。
化合物2
5-氟-1-(3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇
步骤1：5-氟-6-甲氧基-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑
将1-(4-溴苯基)-3-甲氧基苯(174mg，0.66mmol)添加到5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑(100mg，0.60mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(29mg，0.032mmol)、tBuXPhos(53mg，0.13mol)、叔丁醇钠(87mg，0.91mmol)和甲苯(3mL)的混合物中。使混合物通过1次真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌20小时，冷却至rt，并且然后用CH2Cl2(10mL)和水(5mL)稀释。添加硅藻土，并通过硅藻土过滤混合物。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈米色粉末的5-氟-6-甲氧基-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑(134mg，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.28(s，1H)，7.93-7.87(m，4H)，7.72(d，J＝10.9Hz，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(t，J＝2.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.2，7.8Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.86(s，3H)；LCMS：348.9[M+H]+。
步骤2：5-氟-1-(3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇
在N2下在-78℃下将三溴化硼(1M于CH2Cl2中，3.04mL，3.04mmol)缓慢添加到5-氟-6-甲氧基-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑(106mg，0.30mmol)于CH2Cl2(1mL)中的混合物中。将混合物温热至rt，搅拌21小时，在冰/水浴中冷却，并且然后用CH3OH(1mL)缓慢猝灭。将混合物浓缩，并且然后通过反相HPLC(40-65％CH3CN/含0.1％TFA的水)纯化。将产物级分合并，并去除CH3CN。将水层用饱和NaHCO3碱化，并且然后用EtOAc(10mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且然后浓缩，以得到呈淡粉色固体的5-氟-1-(3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇(69mg，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.45(s，1H)，9.60(s，1H)，8.22(s，1H)，7.83-7.76(m，4H)，7.64(d，J＝10.6Hz，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(t，J＝2.0Hz，1H)，6.81(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)；LCMS：320.9[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物2所描述的程序由合适的吲唑和合适的芳基溴合成。
替代性条件：步骤1：4-21小时；微波，120℃，20分钟。步骤2：2-22小时；同样为35℃，17小时；在一些情况下，需要另外的BBr3(至多10eq)；1吡啶HCl，180℃，4小时。2步骤1中使用的1-(4-溴苯基)-4-(苯基甲氧基)苯。3在化合物2.8的纯化期间分离(在用于HPLC注射的DMSO溶液中发生溴化)。
化合物3
5-氟-1-(4-(苯基氨基)苯基)-1H-吲唑-6-醇
步骤1：5-氟-6-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-1H-吲唑
将1-溴_4-硝基苯(134mg，0.66mmol)添加到5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑(100mg，0.60mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28mg，0.030mmol)、tBuXPhos(51mg，0.12mmol)、叔丁醇钠(87mg，0.91mmol)和甲苯(2mL)的混合物中。使混合物通过2次真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌16小时，冷却至rt，并且然后用CH2Cl2(10mL)和水(5mL)稀释。添加硅藻土，并通过硅藻土过滤混合物。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且然后浓缩。将固体悬浮于CH2Cl2(1mL)、EtOAc(1mL)中，并且然后悬浮于己烷(5mL)中。将固体过滤，并且然后用1∶1 EtOAc/己烷(2×5mL)洗涤，以得到呈棕色固体的5-氟-6-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-1H-吲唑(64mg，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.44(d，J＝9.0Hz，2H)，8.40(s，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，2H)，7.77(d，J＝10.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.0Hz，1H)，4.01(s，3H)；LCMS：287.8[M+H]+。
步骤2：4-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)苯胺
在N2下在rt下将钯碳(10wt.％，12mg)添加到5-氟-6-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-1H-吲唑(60mg，0.21mmol)、CH3OH(2.5mL)和EtOAc(2.5mL)的混合物中。使混合物通过3次真空/H2循环脱气，在rt下搅拌65小时，并且然后通过硅藻土过滤。将滤饼用CH3OH(2mL)洗涤，并且将滤液浓缩，以得到呈浅棕色固体的4-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)苯胺(47mg，87％)。LCMS：257.9[M+H]+。
步骤3：4-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-苯基苯胺
将溴苯(57mg，0.37mmol)添加到4-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)苯胺(47mg，0.18mmol)、乙酸钯(II)(12mg，0.053mmol)、XantPhos(42mg，0.07mmol)、碳酸铯(180mg，0.55mmol)和1，4-二噁烷(2mL)的混合物中。使混合物通过1次真空/N2循环脱气，在85℃下加热17小时，冷却至rt，并且然后用EtOAc(10mL)稀释。将有机层用水(10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-40％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈灰白色泡沫的4-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-苯基苯胺(41mg，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(s，1H)，8.17(s，1H)，7.67(d，J＝11.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32-7.22(m，5H)，7.16(d，J＝7.7Hz，2H)，6.89(t，J＝7.2Hz，1H)，3.93(s，3H)；LCMS：334.0[M+H]+。
步骤4：5-氟-1-(4-(苯基氨基)苯基)-1H-吲唑-6-醇
在N2下在-78℃下将三溴化硼(1M于CH2Cl2中，0.35mL，0.35mmol)缓慢添加到4-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-苯基苯胺(39mg，0.12mmol)于CH2Cl2(2mL)中的混合物中。将混合物温热至rt，搅拌24小时，并且然后在干冰/丙酮浴中冷却。缓慢添加另外的三溴化硼(1M于CH2Cl2中，0.35mL，0.35mmol)。将混合物温热至rt，搅拌71小时，在干冰/丙酮浴中冷却，用CH3OH(1mL)缓慢猝灭，浓缩，并且然后通过反相HPLC(40-60％CH3CN/含0.1％TFA的水)纯化。将产物级分合并，并去除CH3CN。将水层用饱和NaHCO3(10mL)碱化，并用CH2Cl2(10mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且然后浓缩，以得到呈米色固体的5-氟-1-(4-(苯基氨基)苯基)-1H-吲唑-6-醇(22mg，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.34(br s，1H)，8.41(s，1H)，8.11(s，1H)，7.59(d，J＝10.8Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.31-7.21(m，4H)，7.18-7.12(m，3H)，6.88(t，J＝7.3Hz，1H)；LCMS：319.9[M+H]+。
化合物4
5-氟-1-(3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-醇
步骤1：5-氟-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-醇
将中间体11(400mg，1.82mmol)、1-溴_4-(3-甲氧基苯基)苯(478mg，1.82mmol)、BrettPhos Pd G4(167mg，0.181mmol)、t-BuONa(524mg，5.45mmol)和DME(20mL)的混合物在N2下回流过夜，冷却至rt，倾倒到水中(50mL)并用EtOAc(2×60mL)萃取。将合并的有机层用水(2×40mL)洗涤，用盐水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝20/1)纯化，以得到呈黄色固体的5-氟-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-醇(250mg，33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.13(s，1H)，8.34(d，1H)，7.91(d，2H)，7.78(d，2H)，7.55(d，1H)，7.46-7.38(m，1H)，7.35-7.25(m，2H)，6.99(dd，1H)，3.95-3.72(s，3H)；LCMS：403.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-1-(3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-醇
在-78℃下将三溴化硼(2.60g，10.38mmol)添加到5-氟-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-醇(250mg，0.621mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中。将混合物温热至0℃，持续1小时，在rt下搅拌过夜，在0℃下逐滴添加至CH3OH中(约30mL)，并且然后浓缩。将残留物用EtOAc(30mL)稀释。将有机物用NaHCO3(30mL)洗涤，用水(2×20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过反相HPLC[水(0.04％HCl)-CH3CN]纯化，以得到呈黄色固体的5-氟-1-(3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-醇(80.6mg，33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.13(s，1H)，9.61(s，1H)，8.35(d，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.82-7.75(m，2H)，7.57(d，1H)，7.35-7.27(m，1H)，7.17(d，1H)，7.11(d，1H)，6.82(dd，1H)；LCMS：388.9[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物4所描述的程序由合适的中间体和合适的起始材料合成。
1来自中间体11和1-(4-溴苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(110℃，10小时)；仅步骤1。
化合物5
4-氯-5-氟-1-(3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇
步骤1：4-氯-5-氟-6-甲氧基-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑
在N2下将碘化铜(I)(19.0mg，0.100mmol)添加到中间体12(500mg，粗品)、4′-溴-3-甲氧基-1，1′-联苯(262mg，0.997mmol)、反式-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(70.9mg，0.499mmol)、K3PO4(381mg，1.79mmol)和二噁烷(5mL)的溶液中。将混合物在100℃下搅拌过夜，冷却至rt，倾倒到水中(20mL)，并且然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝92/8)纯化，以得到呈白色固体的4-氯-5-氟-6-甲氧基-1-(3′-甲氧基-[1，1′_联苯]-4-基)-1H-吲唑(150mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.41(s，1H)，8.04-7.73(m，4H)，7.52-7.37(m，2H)，7.35-7.23(m，2H)，6.98(dd，1H)，4.12-3.73(m，6H)；LCMS：383.0[M+H]+。
步骤2：4-氯-5-氟-1-(3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇
在N2下在-78℃下将三溴化硼(2.23g，8.88mmol)逐滴添加到4-氯-5-氟-6-甲氧基-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]_4-基)-1H-吲唑(170mg，0.444mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液中。将反应混合物温热至rt，搅拌过夜，并且然后在0℃下逐滴添加至干燥的CH3OH(20mL)中。将混合物用饱和NaHCO3(40mL)稀释，并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过制备型HPLC[水(0.04％HCl)/CH3CN]纯化，以得到呈淡黄色固体的4-氯-5-氟-1-(3′-羟基-[1，1′_联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇(72.1mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.91(s，1H)，9.59(s，1H)，8.33(s，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.79-7.71(m，2H)，7.36-7.23(m，2H)，7.15(d，1H)，7.10(s，1H)，6.81(dd，1H)；LCMS：355.0[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物5所描述的程序由合适的中间体和合适的芳基溴合成。
替代性条件：步骤2：-78℃，1小时，然后是rt，2小时；吡啶盐酸盐，180℃，1.5小时。
化合物6
3，5，7-三氟-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1挤吲唑-6-醇
步骤1：6-(苄氧基)-3，5，7-三氟-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑
在N2下将碘化铜(I)(6.16mg，32.3μmol)添加到中间体6(90mg，323μmol)、1-(4-溴苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪(114mg，356μmol)、K3PO4(124mg，582μmol)和反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(23.1mg，162μmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中。将混合物在100℃下搅拌12小时，冷却至rt，过滤，浓缩，并且然后通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，以得到呈黄色固体的6-(苄氧基)-3，5，7-三氟-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑(100mg，60％)。LCMS：517.2[M+H]+。
步骤2：3，5，7-三氟-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-醇
将钯碳(10％，100mg，0.094mmol)添加到6-(苄氧基)-3，5，7-三氟-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑(100mg，0.194mmol)于CH3OH(20mL)中的溶液中。将混合物在H2下在rt下搅拌3小时，过滤，浓缩，并且然后通过制备型HPLC[水(0.04％HCl)-CH3CN]纯化，以得到呈白色固体的3，5，7-三氟-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-醇(43.2mg，52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.76-11.02(m，1H)，7.55(d，1H)，7.39-7.45(m，2H)，7.10(d，2H)，3.31-3.38(m，4H)，3.22-3.30(m，4H)，2.94(s，3H)；LCMS：427.0[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物6所描述的程序由中间体合成。
化合物7
5，7-二氟-1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-醇
步骤1：6-(苄氧基)-5，7-二氟-1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑
将中间体5(260mg，0.999mmol)、中间体30(425mg，1.49mmol)、吡啶(158mg，2.00mmol)、Cu(OAc)2水合物(299mg，1.50mmol)和CH2Cl2(20mL)的混合物在O2(15psi)下在rt下搅拌过夜，倾倒到氢氧化铵中(10mL)，并且然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝80/20)纯化，以得到呈黄色固体的6-(苄氧基)-5，7-二氟-1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑(200mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69(d，2H)，8.40(s，1H)，7.65(d，1H)，7.50-7.31(m，5H)，5.22(s，2H)，3.99-3.92(m，4H)，3.27-3.20(m，4H)，2.92(s，3H)；LCMS：501.0[M+H]+。
步骤2：5,7-二氟-1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-醇
在N2下将6-(苄氧基)-5，7-二氟-1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑(200mg)添加到10％Pd/C(0.1g)和CH3OH(20mL)的混合物中。使悬浮液通过若干次真空/H2循环脱气，在H2(15psi)下在rt下搅拌2小时，并且然后通过硅藻土过滤。将滤饼用CH2Cl2/CH3OH的1∶1混合物(200mL)洗涤。将有机相收集，浓缩，并且然后通过制备型HPLC[水(0.04％HCl)/CH3CN]纯化，以得到呈白色固体的5，7-二氟-1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-醇(131.2mg，32％，经2个步骤)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.62(s，1H)，8.67(d，2H)，8.30(d，1H)，7.53(dd，1H)，3.99-3.91(m，4H)，3.27-3.22(m，4H)，2.91(s，3H)；LCMS：411.0[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物7所描述的程序由合适的中间体合成。
替代性条件：1步骤2：BBr3，CH2Cl2，回流，32小时或-78℃至rt，1-2小时；2步骤2：TFA，70℃，1小时。
化合物8
4,5-二氟-1-(3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇
步骤1：4，5-二氟-6-甲氧基-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑
将6-溴-2,3-二氟-4-甲氧基苯甲醛(300mg，1.20mmol)、中间体28(270mg，1.26mmol)和EtOH(5mL)的混合物在80℃下回流1小时，冷却至rt，并且然后浓缩至干燥。将残留物添加到Pd2(dba)3(109mg，0.119mmol)、BINAP(74.4mg，0.119mm0l)、K3PO4(761mg，3.59mmol)和甲苯(10mL)的混合物中。将混合物在N2下在110℃下搅拌过夜，冷却至rt，倾倒到水中(15mL)，并且然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机物用水(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化，以得到呈黄色固体的4，5-二氟-6-甲氧基-1-(3′-甲氧基_[1，1′_联苯]-4-基)-1H-吲唑(180mg，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.14(s，1H)，7.75-7.63(m，4H)，7.37-7.29(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.12-7.09(m，1H)，6.92-6.84(m，2H)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)；LCMS：367.2[M+H]+。
步骤2：4,5-二氟-1-(3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇
将4，5-二氟-6-甲氧基-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑(180mg，0.491mmol)和吡啶盐酸盐(9.0g，78mmol)的混合物在180℃下搅拌1小时，冷却至rt，用水(10mL)猝灭，并且然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并且然后通过反相HPLC[水(0.04％HCl)-CH3CN]纯化，以得到呈黄色固体的4,5-二氟-1-(3′-羟基_[1，1′_联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇(52.6mg，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.95(s，1H)，9.60(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92-7.67(m，4H)，7.40-7.22(m，1H)，7.23-7.01(m，3H)，6.82(dd，1H)；LCMS：339.1[M+H]+。
化合物9
5-氟-1-(4′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇
步骤1：N-(4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-胺
使4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺(155mg，0.84mmol)、1-溴-4-(4-甲氧基苯基)苯(200mg，0.76mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(35mg，0.04mmol)、XPhos(36mg，0.08mmol)、叔丁醇钠(146mg，1.52mmol)和甲苯(2mL)的混合物通过2次真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌16小时，并且然后冷却至rt。将混合物用EtOAc(15mL)和水(10mL)稀释。添加硅藻土，并通过硅藻土过滤混合物。将滤饼用EtOAc(10mL)洗涤。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-15％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈橙色固体的N_(4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-胺(73mg，26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.74(s，1H)，8.02(d，J＝11.9Hz，1H)，7.67(m，4H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，3.83-3.81(m，3H)，3.81-3.80(m，3H)；LCMS：369.2[M+H]+。
步骤2：4-氟-5-甲氧基-N1-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)苯-1，2-二胺
在N2下在rt下将钯碳(5wt.％)添加到N-(4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-胺(115mg，0.31mmol)和EtOAc(2mL)的混合物中。使混合物通过3次真空/H2循环脱气，在rt下搅拌64小时，并且然后过滤。将滤饼用EtOAc(5mL)洗涤，并将滤液浓缩，以得到呈紫色固体的4-氟-5-甲氧基-N1-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)苯-1，2-二胺(109mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(s，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.7Hz，2H)，6.62(d，J＝13.3Hz，1H)，4.64(br s，2H)，3.81-3.76(m，3H)，3.68(s，3H)；LCMS：338.9[M+H]+。
步骤3：5-氟-6-甲氧基-1-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
将4-氟-5-甲氧基-N1-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)苯-1，2-二胺(53mg，0.16mmol)、甲酸(50μL，1.33mmol)、1，4-二噁烷(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物在100℃下搅拌20小时，冷却至rt，用1.0M NaOH(1mL)稀释，并且然后用EtOAc(10mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/CH2Cl2)纯化，以得到呈紫色固体的5-氟-6-甲氧基-1-(4′-甲氧基-[1，1′_联苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(21mg，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.50(s，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.78-7.70(m，4H)，7.66(d，J＝11.6Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.11-7.06(m，2H)，3.90(s，3H)，3.83(s，3H)；LCMS：349.2[M+H]+。
步骤4：5-氟-1-(4′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇
将5-氟-6-甲氧基-1-(4′-甲氧基_[1，1′_联苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(19mg，0.05mmol)和吡啶盐酸盐(206mg，1.78mmol)在170℃下搅拌3.5小时，冷却至rt，并且然后用1.0M HCl(1mL)稀释。添加EtOAc/CH2Cl2的混合物，并且将固体过滤，并且然后通过反相HPLC(20-60％CH3CN/含0.1％TFA的水)纯化。将产物级分合并，浓缩并溶解于EtOAc中。将有机层用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且然后浓缩，以得到呈灰白色固体的5-氟-1-(4′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(3.7mg，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(s，1H)，9.66(s，1H)，8.42(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62-7.54(m，3H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)；LCMS：320.9[M+H]+。
化合物10
5-氟-1-(4′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-醇
步骤1：5-氟-6-甲氧基-1-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-苯并[d][1，2,3]三唑
在0℃下将浓硫酸(0.2mL)和水(1.8mL)添加到含化合物9，步骤2(55mg，0.16mmol)的THF(1mL)中。逐滴添加含亚硝酸钠(16mg，0.23mmol)的水(0.25mL)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，倾倒到水中(10mL)，并且然后用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/CH2Cl2)纯化，以得到呈桃色固体的5-氟-6-甲氧基-1-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(32mg，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.10(d，J＝10.5Hz，1H)，7.94(s，4H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.83(s，3H)；LCMS：349.3[M+H]+。
步骤2：5-氟-1-(4′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-醇
将5-氟-6-甲氧基-1-(4′-甲氧基_[1，1′_联苯]-4-基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(29mg，0.08mmol)和吡啶盐酸盐(290mg，2.51mmol)在170℃下搅拌6小时，冷却至rt，并且然后用1.0M HCl(2mL)稀释。添加EtOAc，并用移液器吸取水层。将有机层浓缩，并且通过反相HPLC(30-70％CH3CN/含0.1％TFA的水)纯化。将产物级分合并，浓缩并溶解于EtOAc中(10mL)。将有机层用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且然后浓缩，以得到呈粉色固体的5-氟-1-(4′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-醇(6.9mg，26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.88(s，1H)，9.69(s，1H)，8.02(d，J＝10.5Hz，1H)，7.91-7.86(m，2H)，7.86-7.81(m，2H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)；LCMS：321.9[M+H]+。
化合物11
1-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5,7-二氟-6-羟基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
步骤1：3-(苄氧基)-2,4-二氟-6-硝基苯胺
将氢氧化钾(800mg，14.26mmol)添加到苄醇(5mL，48.3mmol)和DMSO(2mL)中。将混合物在70℃下搅拌1.5小时并且冷却至rt。添加3-氯-2，4-二氟-6-硝基苯胺(2.0g，9.59mmol)。将反应在65℃下搅拌1小时，冷却至rt，并且用CH2Cl2(60mL)稀释。将有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-15％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈橙色固体的3-(苄氧基)-2,4-二氟-6-硝基苯胺(779mg，29％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(dd，J＝2.1，12.2Hz，1H)，7.49-7.33(m，5H)，7.31(s，2H)，5.36(s，2H)。
步骤2：3-(苄氧基)-N-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-2,4-二氟-6-硝基苯胺
使3-(苄氧基)-2,4-二氟-6-硝基苯胺(190mg，0.68mmol)、中间体29(200mg，0.75mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(125mg，0.14mmol)、XPhos(65mg，0.14mmol)、叔丁醇钠(153mg，1.59mmol)和甲苯(2mL)的混合物通过2次真空/N2循环脱气。将混合物在100℃下搅拌1小时，冷却至rt，用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释，并且然后通过硅藻土过滤。将滤饼用EtOAc(5mL)和水(5mL)洗涤。将有机层分离，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/CH2Cl2)纯化，以得到呈红色固体的3-(苄氧基)-N-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-2，4-二氟-6-硝基苯胺(85mg，27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，7.95(br d，J＝11.5Hz，1H)，7.44-7.38(m，5H)，6.87-6.75(m，4H)，5.32(s，2H)，3.13-3.00(m，4H)，1.48-1.41(m，4H)，0.96(s，6H)；LCMS：468.1[M+H]+。
步骤3：5-(苄氧基)-N1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-4,6-二氟苯-1,2-二胺
将3-(苄氧基)-N-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-2,4-二氟-6-硝基苯胺(82mg，0.18mmol)、氯化锡(II)二水合物(120mg，0.53mmol)和EtOH(2mL)的混合物在70℃下搅拌1小时，冷却至rt，浓缩，并且然后用EtOAc(10mL)和1.0M NaOH(10mL)稀释。将混合物在rt下搅拌10分钟。添加硅藻土。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用EtOAc(2×10mL)洗涤。将有机层分离，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且然后浓缩，以得到呈紫色固体的5-(苄氧基)-N1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-4，6-二氟苯-1，2-二胺(64mg，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.34(m，5H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.67(s，1H)，6.40-6.34(m，3H)，5.07(s，2H)，4.95(s，2H)，2.96-2.88(m，4H)，1.49-1.38(m，4H)，0.94(s，6H)；LCMS：438.3[M+H]+。
步骤4：6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
将吡啶(22μL，0.27mmol)添加到5-(苄氧基)-N1-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-4,6-二氟苯-1，2-二胺(60mg，0.14mmol)、1，1′_羰基二咪唑(44mg，0.27mol)和THF(1mL)的混合物中。将反应在rt下搅拌3小时，在50℃下搅拌2小时，冷却至rt，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-25％EtOAc/CH2Cl2)纯化。将产物级分合并并浓缩。将固体悬浮于CH2Cl2(2mL)，超声处理30秒，并且然后过滤。将滤饼用CH2Cl2(2×1mL)洗涤，以得到呈蓬松白色固体的6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(50mg，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.32(s，1H)，7.42-7.32(m，5H)，7.22(brd，J＝7.3Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88-6.82(m，1H)，5.01(s，2H)，3.26-3.20(m，4H)，1.50-1.43(m，4H)，0.98(s，6H)；LCMS：464.4[M+H]+。
步骤5：1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-6-羟基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮在N2下在rt下将钯碳(10wt.％)添加到6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(23mg，0.05mmol)和THF(3mL)的混合物中。使混合物通过3次真空/H2循环脱气，搅拌1小时，并且然后过滤。将滤饼用THF(1mL)洗涤，并将滤液浓缩，以得到呈灰白色固体的1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-6-羟基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(18mg，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.49(s，1H)，7.22(br d，J＝7.5Hz，2H)，7.00(d，J＝8.9Hz，2H)，6.77(dd，J＝1.3，9.8Hz，1H)，3.26-3.18(m，4H)，1.50-1.43(m，4H)，0.98(s，6H)；LCMS：374.1[M+H]+。
化合物12
3-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-1-乙基-4，6-二氟-5-羟基-IH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
步骤1：5-(苄氧基)-3-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-1-乙基-4，6-二氟-IH-苯并[d]咪唑-2(3H))-酮
将化合物11，步骤4(25mg，0.054mmol)、碳酸铯(35mg，0.11mmol)、DMF(1mL)和碘乙烷(6.5μL，0.08mmol)的混合物在rt下搅拌2小时，用水(10mL)稀释，并且然后用EtOAc(10mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色固体的5-(苄氧基)-3-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-1-乙基-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(24mg，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.34(m，5H)，7.30(d，J＝10.8Hz，1H)，7.24(br d，J＝7.9Hz，2H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，5.03(s，2H)，3.88(q，J＝7.0Hz，2H)，3.27-3.20(m，4H)，1.49-1.43(m，4H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(s，6H)；LCMS：492.2[M+H]+。
步骤2：3-(4-(4，4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1-乙基-4，6-二氟-5-羟基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
使5-(苄氧基)-3-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-1-乙基-4，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(22mg，0.045mmol)和THF(2mL)通过一次真空/N2循环脱气。添加钯碳(5wt.％)。使混合物通过3次真空/H2循环脱气，在rt下搅拌1小时，并且然后过滤。将滤饼用EtOAc(1mL)洗涤，并将滤液浓缩，以得到呈灰白色泡沫的3-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-1-乙基-4,6-二氟-5-羟基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(19mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，7.30(dd，J＝1.5，8.9Hz，2H)，7.24(dd，J＝1.4，10.3Hz，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，3.91(q，J＝7.1Hz，2H)，3.33-3.22(m，4H)，1.54-1.49(m，4H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(s，6H)；LCMS：402.4[M+H]+。
化合物13
1-(4′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-5,7-二氟-1H-吲唑-6-醇
将中间体22(40mg，0.12mmol)、4-氯苯基硼酸(29mg，0.18mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(9mg，0.012mmol)、3.0M碳酸钾水溶液(123μL，0.37mmol)、DME(1mL)和水(0.35mL)的混合物在80℃下加热1小时，冷却至rt，并且然后用EtOAc(10mL)稀释。将有机物用1.0M HCl(5mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过反相HPLC(60-80％CH3CN/含0.1％TFA的水)纯化。将产物级分浓缩以去除乙腈，并过滤所得固体。将滤饼用水(5mL)洗涤，以得到呈灰白色固体的1-(4′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇(18mg，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.63(s，1H)，8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(dd，J＝3.0，8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，3H)；LCMS：356.9[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物13所描述的程序由中间体22或中间体23和合适的硼酸合成。
替代性条件：1-65小时。另外，微波，100℃，20分钟。在一些情况下，对于完全转化，需要另外的硼酸、Pd(dppf)Cl2和K2CO3。
化合物14
5-(4-(5，7-二氟-6-羟基-1H-吲唑-1-基)苯基)吡啶甲腈
将中间体22(50mg，0.15mmol)、2-氰基吡啶-5-硼酸(34mg，0.23mmol)、碳酸铯(200mg，0.61mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(12mg，0.02mmol)、DMF(2mL)，并且然后将水(1mL)合并在8mL小瓶中。使反应通过3次真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌1小时，冷却至rt，并且然后用20mL EtOAc和20mL水稀释。将有机物用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过反相HPLC(49.1-59.1％CH3CN/含0.1％TFA的水)纯化。将纯级分浓缩，并将残留物用20mL EtOAc和20mL饱和NaHCO3稀释。将有机层用20mL饱和NaHCO3洗涤，用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且然后浓缩，以得到呈灰白色固体的5-(4-(5，7-二氟-6-羟基-1H-吲唑-1-基)苯基)吡啶甲腈(9.2mg，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.66(s，1H)，9.21(s，1H)，8.46(br d，J＝8.3Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79(dd，J＝2.5，8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝9.7Hz，1H)；LCMS：348.9[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物14所描述的程序由中间体22和合适的硼酸合成。
替代性条件：1Na2CO3(水溶液)，Pd(PPh3)4，DMF，100℃，1.3小时。2K3PO4(水溶液)，Pd2(dba)3，P(Cy)3，二噁烷，100℃，3.5小时。3在CH2Cl2中研磨替代HPLC纯化。
化合物15
1-(3′-氯-4′-羟基.[1，1′-联苯]-4-基)-5-氟-1H-吲唑-6-醇
步骤1：3-氯-4′-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-[1，1′-联苯]-4-醇
将中间体13.6(70mg，0.22mmol)、3-氯-4-羟苯基硼酸(56mg，0.33mmol)、四(三苯基膦)钯(13mg，0.01mmol)、碳酸铯(284mg，0.87mmol)、DME(2mL)和水(1mL)中的混合物在100℃下加热30分钟。用移液器吸取水层，并将剩余的混合物用EtOAc(10mL)稀释。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且然后浓缩。将粗固体悬浮于CH3OH(3mL)和极少CH2Cl2(0.2mL)中，并将混合物超声处理1分钟。将固体过滤，并将滤饼用CH3OH洗涤(2×2mL)，以得到呈灰白色固体的3-氯_4′-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-[1，1′-联苯]_4-醇(67mg，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H)，8.26(s，1H)，7.84(s，4H)，7.76-7.69(m，2H)，7.57(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝7.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)，3.97(s，3H)；LCMS：368.9[M+H]+。
步骤2：1-(3′-氯-4′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-5-氟-1H-吲唑-6-醇
在N2下在-78℃下将三溴化硼(1M于CH2Cl2中，0.49mL，0.49mmol)缓慢添加到3-氯-4′-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-[1，1′-联苯]-4-醇(60mg，0.16mmol)于CH2Cl2(3mL)中的混合物中。将混合物温热至rt，搅拌3小时，并且然后在干冰/丙酮浴中冷却。缓慢添加三溴化硼(1M于CH2Cl2中，0.33mL，0.33mmol)。将混合物温热至rt，搅拌2小时，并且然后在干冰/丙酮浴中冷却。缓慢添加三溴化硼(1M于CH2Cl2中，0.81mL，0.81mmol)。将混合物温热至rt，搅拌17小时，并且然后在干冰/丙酮浴中冷却。缓慢添加三溴化硼(1M于CH2Cl2中，1.62mL，1.62mmol)。将混合物温热至rt，搅拌7小时，并且然后在35℃下加热40小时。将混合物在干冰/丙酮浴中冷却，用CH3OH(5mL)猝灭，并浓缩。将粗固体悬浮于2：1 EtOAc/CH2Cl2(3mL)中，在rt下搅拌1小时，过滤，并且然后通过硅胶色谱法(0-5％CH3OH于CH2Cl2)纯化，以得到呈米色固体的1-(3′-氯_4′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-5-氟-1H-吲唑-6-醇(37mg，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.42(br s，2H)，8.21(s，1H)，7.85-7.81(m，2H)，7.77-7.72(m，3H)，7.64(d，J＝10.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)；LCMS：354.9[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物15所描述的程序由合适的中间体和合适的硼酸合成。
替代性条件：步骤1：DME/EtOH(2：1)作为溶剂；80-100℃；0.5-2小时。步骤2：对于完全转化，5-10eq BBr3通常是充足的；35-40℃，17-19小时。1吡啶HCl，170℃，6小时。2步骤2仅来自中间体14.7。
化合物16
4,7-二氟-1-(3′-羟基.[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇
步骤1：4,7-二氟-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑
将中间体13(85mg，0.23mmol)、(3-甲氧基苯基)硼酸(52.5mg，0.345mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.8mg，0.23mmol)、KOAc(67.8mg，0.690mmol)和二噁烷(5mL)的混合物在N2下在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至rt，倾倒到水中(10mL)，并且然后用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈黄色固体的4,7-二氟-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑(80mg，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53(d，1H)，7.87(d，2H)，7.78-7.68(m，2H)，7.47-7.40(m，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.24-7.14(m，1H)，6.99(d，1H)，5.33(s，2H)，3.86(s，3H)，3.45(s，3H)；LCMS：397.1[M+H]+。
步骤2：4,7-二氟-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇
在rt下将三氟乙酸(4.62g，40.5mmol)添加到4,7-二氟-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑(60mg，0.15mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将混合物搅拌2小时，倾倒到饱和NaHCO3中(10mL)，并且然后用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且然后浓缩，以得到呈黄色油的4，7-二氟-1-(3′-甲氧基_[1，1′_联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇(54mg)。LCMS：353.0[M+H]+。
步骤3：4，7-二氟-1-(3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇
在-78℃下将三溴化硼(1.09g，4.35mmol)添加到4,7-二氟-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇(54mg，0.15mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将混合物温热至0℃，持续1小时，并且然后温热至rt过夜。将混合物小心地倾倒到CH3OH中(10mL)，用饱和NaHCO3调节至pH＝约7，并且然后用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL×2)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过反相HPLC[水(0.04％HCl)-CH3CN]纯化，以得到呈黄色固体的4,7-二氟-1-(3′-羟基-[1，1′_联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇(9.9mg，19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.59(s，1H)，9.60(s，1H)，8.42(s，1H)，7.77(d，2H)，7.72-7.64(m，2H)，7.35-7.26(m，1H)，7.16(d，1H)，7.19-7.10(m，1H)，6.86-6.73(m，2H)；LCMS：339.1[M+H]+。
化合物17
7-氯-5-氟-1-(3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇
步骤1：7-氯-5-氟-1-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑
7-氯-5-氟-1-(3′-甲氧基-[1，1′_联苯]_4-基)-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑(200mg，粗品)按照针对化合物16，步骤1所描述的程序由中间体13.1和(3-甲氧基苯基)硼酸合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.25-8.40(m，1H)，8.17-7.90(m，2H)，7.86-7.59(m，2H)，7.83-7.68(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.00-6.97(m，1H)，5.26-5.22(m，2H)，3.85(s，3H)，3.55(s，3H)；LCMS：413.2[M+H]+。
步骤2：7-氯-5-氟-1-(3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇
在-78℃下将三溴化硼(1.21g，4.84mmol)逐滴添加到7-氯-5-氟-1-(3′-甲氧基_[1，1′_联苯]-4-基)-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑(200mg)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将混合物搅拌1小时，在rt下搅拌2小时，并且然后在0℃下逐滴添加到CH3OH(15mL)中。将混合物用饱和NaHCO3(约20mL)调节至pH为约7-8，并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且然后浓缩。将残留物溶解于CH2Cl2(10mL)中。添加三氟乙酸(2mL)。将反应在rt下搅拌1小时，浓缩，并且然后通过制备性HPLC[水(0.04％HCl)-CH3CN]纯化。将材料进一步通过制备型HPLC[水(10mM NH4HCO3)-CH3CN]纯化，以得到呈白色固体的7-氯-5-氟-1-(3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇(12.0mg，7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.48(s，1H)，9.61(s，1H)，8.26(s，1H)，7.74-7.72(m，2H)，7.68(d，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.31-7.27(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，7.11-7.10(m，1H)，6.80(d，1H)；LCMS：355.1[M+H]+。
化合物18
1-(5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇
步骤1：6-(苄氧基)-1-(5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基)-5,7-二氟-1H-吲唑
在N2下将Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(11.7mg，0.014mmol)添加到中间体26(100mg，0.240mmol)、(4-氯苯基)硼酸(53.9mg，0.345mmol)和Na2CO3(2M，0.7mL)于二噁烷(3mL)中的溶液中。使混合物通过3次真空/N2循环脱气，在80℃下搅拌3小时，冷却至rt，并且然后通过硅藻土过滤。将滤液倾倒到H2O中(5mL)，并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化，以得到呈白色固体的6-(苄氧基)-1-(5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基)-5，7-二氟-1H-吲唑(70mg，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.28(d，1H)，9.19(s，1H)，8.58(d，1H)，8.25-8.23(m，2H)，7.72(d，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.51-7.44(m，2H)，7.44-7.33(m，3H)，5.26(s，2H)；LCMS：449.2[M+H]+。
步骤2：1-(5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇
将三溴化硼(0.35g，1.40mmol)添加到6-(苄氧基)-1-(5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基)-5，7-二氟-1H-吲唑(70mg，0.155mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1小时，温热至rt，在rt下搅拌2小时，并且然后在0℃下缓慢添加到CH3OH(5mL)中。使用饱和NaHCO3(约10mL)将pH调节至pH为约7-8。将混合物用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过制备型HPLC[水(0.04％HCl)/CH3CN]纯化，以得到呈黄色固体的1-(5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇(26.5mg，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.76(s，1H)，9.27-9.22(m，1H)，9.21-9.17(m，1H)，8.48(d，1H)，8.24-8.22(m，2H)，7.64-7.62(m，3H)；LCMS：359.0[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物18所描述的程序由合适的中间体和合适的硼酸合成。
替代性条件：步骤1：1K2CO3，Pd(dppf)Cl2，DME/水(2：1)，80℃，3.5小时；2Pd2(dba)3，XPhos，Cs2CO3，二噁烷，H2O，80℃，过夜。步骤2：3Pd/C，MeOH/EtOAc(1：1)，H2，rt，17小时；4PtO2，MeOH，H2，rt，1小时。
化合物19
5,7-二氟-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-醇
步骤1：5,7-二氟-6-甲氧基-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑
在N2下在rt下将Pd2(dba)3(13.5mg，0.014mmol)添加到中间体14(100mg，0.294mmol)、1-甲基磺酰基哌嗪(96.8mg，0.589mmol)、2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(14.69mg，0.023mmol)、Cs2CO3(192mg，0.589mmol)和甲苯(5mL)的混合物中。使混合物通过3次真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌过夜，冷却至rt，倾倒到H2O中(20mL)，并且然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0：40)纯化，以得到呈黄色固体的5，7-二氟-6-甲氧基-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑(100mg，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.34-8.30(m，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.15-7.08(m，2H)，3.96(s，3H)，3.40-3.34(m，4H)，3.30-3.24(m，4H)，2.95(s，3H)；LCMS：423.2[M+H]+。
步骤2：5，7-二氟-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-醇
在N2下在-78℃下将三溴化硼(120μL，1.18mmol)逐滴添加到5，7-二氟-6-甲氧基-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑(100mg，0.23mmol)于CH2Cl2(5mL)中的混合物中。将混合物温热至rt，搅拌2小时，并且然后用CH3OH(10mL)缓慢猝灭。将混合物搅拌0.5小时，用饱和NaHCO3(30mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过反相HPLC[水(0.04％HCl)-CH3CN]纯化，以得到呈白色固体的5，7-二氟-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-醇(41mg，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.46(s，1H)，8.22(s，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.14-7.08(m，2H)，3.37-3.31(m，4H)，3.31-3.24(m，4H)，2.94(s，3H)；LCMS：409.1[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物19所描述的程序由中间体14.6和1-甲基磺酰基哌嗪合成。
化合物20
1-(4-(反式-2，6-二甲基吗啉基)苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇
步骤1：反式-4-(4-(5，7-二氟-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)苯基)-2,6-二甲基吗啉
使中间体14.2(50mg，0.15mmol)、叔丁醇钠*(57mg，0.59mmol)、反式-2.6-二甲基吗啉(41mg，0.36mmol)和甲苯(1mL)通过3次真空/N2循环脱气。添加RuPhos(7.8mg，0.017mmol)，并且然后是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.5mg，0.0082mmol)。将混合物在100℃下搅拌1小时，冷却至rt，并且然后倾倒到20mL EtOAc和20mL水的混合物中。将有机层分离，用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-25％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈淡黄色粘性泡沫的反式-4-(4-(5，7-二氟-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)苯基)-2，6-二甲基吗啉(50mg，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，7.61(d，J＝10.0Hz，1H)，7.44(br d，J＝6.8Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，4.13-4.04(m，2H)，3.96(s，3H)，3.28(dd，J＝2.6，11.8Hz，2H)，2.95(dd，J＝6.1，12.0Hz，2H)，1.22(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS：374.2[M+H]+。
*通过用热风枪加热几分钟，并且然后在称重前冷却使叔丁醇钠在高真空下干燥。
步骤2：1-(4-(反式-2,6-二甲基吗啉基)苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇
将反式-4-(4-(5，7-二氟-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)苯基)-2,6-二甲基吗啉(47mg，0.13mmol)和吡啶盐酸盐(264mg，2.28mmol)的混合物在150℃下搅拌1.5小时，在160℃下搅拌2小时，在170℃下搅拌30分钟，冷却至100℃，用1.0M HCl(2mL)稀释，搅拌5分钟，冷却至rt，并且然后倾倒到20mL EtOAc、20mL水和20mL饱和NaHCO3的混合物中。将有机层分离，用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且然后浓缩，以得到呈淡黄色固体的1-(4-(反式-2，6-二甲基吗啉基)苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇(20mg，44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.45(s，1H)，8.21(s，1H)，7.49(d，J＝9.8Hz，1H)，7.40(br d，J＝7.1Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，4.15-4.03(m，2H)，3.30-3.23(m，2H)，2.94(dd，J＝6.1，11.9Hz，2H)，1.22(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS：360.1[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物20所描述的程序由合适的中间体和合适的胺合成。
替代性条件：步骤1：胺也是HCl盐；80分钟-25小时。步骤2：150-170℃，20分钟-4小时。1步骤1仅当使用含有未受保护苯酚的中间体时。
化合物21
1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-醇
步骤1：1-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-6-甲氧基-1H-苯并[d][1，2,3]三唑
使中间体15(60mg，0.18mmol)、4，4-二甲基哌啶盐酸盐(39mg，0.26mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(32mg，0.035mmol)、RuPhos(12mg，0.026mmol)、叔丁醇钠(30mg，0.31mmol)和甲苯(1mL)的混合物通过2次真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌67小时，冷却至rt，用EtOAc(10mL)和水(5mL)稀释，并且然后通过硅藻土过滤。将滤饼用EtOAc(5mL)洗涤。将有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-25％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈黄色固体的1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-6-甲氧基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(41mg，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(dd，J＝1.4，9.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.0，9.0Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.34-3.28(m，4H)，1.50-1.44(m，4H)，0.99(s，6H)；LCMS：373.2[M+H]+。
步骤2：1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5,7-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-醇
在N2下在0℃下将三溴化硼(1M于CH2Cl2中，0.45mL，0.45mmol)缓慢添加到1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-6-甲氧基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(37mg，0.10mmol)于CH2Cl2(1mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌15分钟，在40℃下搅拌1小时，在冰/水浴中冷却，用CH3OH(2mL)缓慢猝灭，浓缩，并且然后用EtOAc(15mL)稀释。将有机层用1.0M NaOH(10×15mL，因为B配位)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/CH2C12)纯化，以得到呈淡黄色固体的1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-醇(18mg，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.94(s，1H)，7.90(dd，J＝1.3，9.8Hz，1H)，7.5(br d，J＝7.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.9Hz，2H)，3.32-3.26(m，4H)，1.50-1.43(m，4H)，0.99(s，6H)；LCMS：359.1[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物21所描述的程序由合适的中间体和合适的胺合成。
替代性条件：步骤1：胺也是HCl盐；0.5-90小时。步骤2：0℃-rt，15分钟-3小时；也是40℃，1-5小时。
化合物22
1-(4-(5，7-二氟-6-羟基-1H-吲唑-1-基)苯基)哌啶-4-甲腈
步骤1：1-(4-(5，7-二氟-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)哌啶-4-甲腈
在rt下将中间体24(57mg，0.13mmol)于二噁烷(1.2mL)中的混合物、哌啶-4-甲腈(20mg，0.18mmol)和碳酸铯(88mg，0.27mmol)合并于4mL小瓶中。使混合物通过3次真空/N2循环脱气。添加三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(7mg，0.01mmol)和XPhos(7.6mg，0.02mmol)。将反应在90℃下搅拌1.5小时，冷却至rt，并且然后用20mL乙酸乙酯和20mL水稀释。将层分离。将乙酸乙酯层用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(15-35％乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈灰白色固体的1-(4-(5，7-二氟-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)哌啶-4-甲腈(48mg，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.6，9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，5.42(s，1H)，3.96(td，J＝6.9，11.2Hz，1H)，3.59-3.52(m，1H)，3.50-3.42(m，2H)，3.21-3.11(m，2H)，3.11-3.05(m，1H)，2.06-1.96(m，2H)，1.94-1.79(m，5H)，1.68-1.53(m，3H)；LCMS：439.1[M+H]+。
步骤2：1-(4-(5,7-二氟-6-羟基-1H-吲唑-1-基)苯基)哌啶-4-甲腈
在rt下将盐酸水溶液(1N，0.15mL，0.15mmol)添加到1-(4-(5，7-二氟-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)哌啶_4-甲腈(44.3mg，0.10mmol)、甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中的混合物中。将反应搅拌1小时，并且然后用20mL水和20mL乙酸乙酯稀释。将层分离。将有机层用20mL饱和NaHCO3洗涤，用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后在高真空下干燥，以得到呈棕褐色固体的1-(4-(5，7-二氟-6-羟基-1H-吲唑-1-基)苯基)哌啶_4-甲腈(32mg，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.45(s，1H)，8.21(d，J＝2.2Hz，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.40(dd，J＝2.7，8.9Hz，2H)，7.07(d，J＝8.9Hz，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.19-3.04(m，3H)，2.06-1.96(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)；LCMS：355.0[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物22所描述的程序由中间体24和合适的胺合成。
替代性条件：步骤1：胺也是HCl盐；1.5-21小时。
化合物23
1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇
步骤1：1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5,7-二氟-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1H-吲唑
将叔丁醇钠(64mg，0.67mmol)称重到4mL小瓶中，放置于高真空下，并且然后用热风枪加热几分钟(直至固体停止爆裂)。使小瓶在真空下冷却至rt。将4,4-二甲基哌啶盐酸盐(48mg，0.32mmol)，并且然后是含中间体24(64mg，0.16mmol)的甲苯(1mL)添加到小瓶中。添加另外的甲苯(0.5mL)以冲洗小瓶。使反应混合物通过3次真空/N2循环脱气。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.2mg，0.01mmol)和RuPhos(7.4mg，0.02mmol)。将反应在100℃下搅拌1小时，冷却至rt，并且然后用20mL乙酸乙酯稀释。将有机层用20mL水洗涤，用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈淡黄色固体的1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇(58mg，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65-7.58(m，1H)，7.40(dd，J＝2.4，8.9Hz，2H)，7.05(br d，J＝8.7Hz，2H)，5.42(s，1H)，3.96(td，J＝7.0，11.1Hz，1H)，3.55(td，J＝3.6，10.6Hz，1H)，3.29-3.20(m，4H)，1.95-1.79(m，3H)，1.68-1.53(m，3H)，1.49-1.42(m，4H)，0.98(s，6H)；LCMS：442.1[M+H]+。
步骤2：1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇
在rt下将盐酸水溶液(1N，0.20mL，0.20mmol)添加到6-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-2-基氧基)-1-[4-(4，4-二甲基哌啶基)苯基]-5，7-二氟-1H-吲唑(55mg，0.12mmol)、甲醇(1mL)和甲苯(1mL)中的混合物中。将反应搅拌40分钟，并且然后稀释用20mL乙酸乙酯和20mL水稀释。将层分离。将有机层用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(5-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈白色固体的1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇(40mg，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.44(s，1H)，8.20(d，J＝2.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.0，9.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.6，9.0Hz，2H)，7.04(brd，J＝8.8Hz，2H)，3.27-3.21(m，4H)，1.49-1.43(m，4H)，0.98(s，6H)；LCMS：358.3[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物23所描述的程序由中间体24和合适的胺合成。
替代性条件：步骤1：胺也是游离碱；90-100℃；40分钟-21小时。步骤2：2M HCl于Et2O中；具有THF或DCM的CH3OH；30分钟-2.5小时。1由2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯合成，然后进行BOC/THP脱保护(2M HCl于Et2O中，2∶1 Et2O：CH3OH，rt，4天)。
化合物24
1-(4-(3，3-二乙基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇
步骤1：1-(4-(3，3-二乙基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-5,7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑
将中间体14.8(107mg，0.26mmol)、3，3-二乙基氮杂环丁烷盐酸盐(82mg，0.55mmol)、叔丁醇钠*(100mg，1.04mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(13.3mg，0.01mmol)、RuPhos(14.4mg，0.03mmol)，并且然后是甲苯(2mL)合并在8mL小瓶中。使反应通过3次真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌65分钟，冷却至rt，用2mL EtOAc和2mL水稀释，并且然后倾倒到具有20mL EtOAc和20mL饱和NaHCO3的分液漏斗中。将有机层用20mL饱和NaHC03洗涤，用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈绿色固体的1-(4-(3，3-二乙基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-5，7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑(100mg，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，7.62(d，J＝9.7Hz，1H)，7.36(br d，J＝7.0Hz，2H)，6.50(d，J＝8.6Hz，2H)，5.18(s，2H)，3.55(s，4H)，3.49(s，3H)，1.64(q，J＝7.3Hz，4H)，0.86(t，J＝7.4Hz，6H)；LCMS：402.2[M+H]+。
*通过用热风枪加热几分钟，并且然后在称重前冷却使叔丁醇钠在高真空下干燥。
步骤2：1-(4-(3，3-二乙基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-5,7-二氟-1H-吲唑-6-醇
将1-[4-(3，3-二乙基氮杂环丁基)苯基]-5，7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑(97.1mg，0.24mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)中。在rt下添加三氟乙酸(0.40mL，5.22mmol)。将反应搅拌1小时，用2mL EtOAc和2mL水稀释，并且然后倾倒到具有20mL EtOAc和20mL饱和NaHCO3的分液漏斗中。将有机层用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色固体的1-(4-(3，3-二乙基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇(69mg，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.41(s，1H)，8.18(s，1H)，7.47(d，J＝9.8Hz，1H)，7.33(br d，J＝8.1Hz，2H)，6.49(d，J＝8.4Hz，2H)，3.54(s，4H)，1.64(q，J＝7.3Hz，4H)，0.86(t，J＝7.3Hz，6H)；LCMS：358.0[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物24所描述的程序由中间体14.8或中间体13.10和合适的胺合成。
替代性条件：步骤2：35分钟-2小时；含HCl的Et2O或1MHCl水溶液；Et2O/CH3OH或THF/CH3OH；rt或50℃；1.5-65小时。
化合物25
7-氯-5-氟-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-醇
步骤1：7-氯-5-氟-6-(甲氧基甲氧基)-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑
将乙酸钯(II)(11.6mg，0.051mmol)添加到中间体13.1(200mg，粗品)、1-甲基磺酰基哌嗪(256mg，1.56mmol)、t-BuONa(399mg，4.15mmol)和三叔丁基膦(525mg，0.259mol，10％于甲苯中)于甲苯(10mL)中的混合物中。使混合物通过3次真空/N2循环脱气，在80℃下搅拌0.5小时，冷却至rt，倾倒到H2O中(20mL)，并且然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过制备型HPLC[水(0.04％HCl)-CH3CN]纯化，以得到呈白色固体的7-氯-5-氟-6-(甲氧基甲氧基)-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑(45mg，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，7.79(d，1H)，7.36-7.34(m，2H)，7.09-7.06(m，2H)，5.19(s，2H)，3.52(s，3H)，3.38-3.35(m，4H)，3.28-3.26(m，4H)，2.94(s，3H)；LCMS：469.1[M+H]+。
步骤2：7-氯-5-氟-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-醇
将三氟乙酸(770mg，6.75mmol)添加到7-氯-5-氟-6-(甲氧基甲氧基)-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑(80mg，0.17mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将混合物在rt下搅拌1小时，浓缩，并且然后通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化。将材料进一步通过制备型HPLC[水(0.04％HCl)-CH3CN]纯化，以得到呈白色固体的7-氯-5-氟-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-醇(65mg，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.59(s，1H)，8.18(s，1H)，7.66(s，1H)，7.32-7.30(m，2H)，7.07-7.05(m，2H)，3.37-3.33(m，4H)，3.29-3.26(m，4H)，2.94(s，3H)；LCMS：425.1[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物25所描述的程序由合适的中间体和合适的胺合成。
替代性条件：步骤1：二噁烷作为溶剂；80-100℃；0.5-4小时；胺也是HCl盐；1Pd2(dba)3，XantPhos，t-BuONa，二噁烷，80℃，过夜。2脱甲基化：TMSCl，NaI，CH3CN，回流，2小时。
化合物26
1-(6-(4，4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5,7-二氟-1H-吲唑-6-醇
步骤1：6-(苄氧基)-1-(6-(4，4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5,7-二氟-1H-吲唑
在N2下将Pd2(dba)3(22.0mg，0.024mmol)并且然后是t-Bu3P(10％于甲苯中，0.12mL，0.048mmol)添加到中间体13.4(100mg，0.240mmol)、4，4-二甲基哌啶HCl(43.2mg，0.288mmol)、t-BuONa(115mg，1.20mmol)和甲苯(2mL)的混合物中。使混合物通过3次真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌1小时，冷却至rt，倾倒到H2O中(10mL)，并且然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化，以得到呈黄色固体的6-(苄氧基)-1-(6-(4，4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-1H-吲唑(100mg，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39-8.30(m，1H)，8.15-8.00(m，1H)，7.60(d，1H)，7.45(d，2H)，7.40-7.31(m，4H)，6.73(d，1H)，5.20(s，2H)，3.68-3.55(m，4H)，1.52-1.43(m，4H)，1.03(s，6H)；LCMS：449.3[M+H]+。
步骤2：1-(6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇
将钯碳(10％，30mg，0.028mmol)添加到6-(苄氧基)-1-(6-(4，4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-1H-吲唑(100mg，0.223mmol)于CH3OH(2mL)中的溶液中。使悬浮液通过若干次真空/H2循环脱气，在H2(15psi)下在rt下搅拌2小时，并且然后过滤。将滤液浓缩，并且通过反相HPLC[水(0.04％HCl)/CH3CN]纯化，以得到呈白色固体的1-(6-(4，4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇(26mg，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.57(br s，1H)，8.36-8.18(m，2H)，8.00-7.80(m，1H)，7.51(d，1H)，7.20-7.10(m，1H)，3.58-3.41(m，4H)，1.53-1.29(m，4H)，0.99(s，6H)；LCMS：359.0[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物26所描述的程序由合适的中间体和合适的胺合成。
替代性条件：步骤1：*胺也是游离碱；在一些情况下，通过用热风枪加热几分钟，并且然后在称重前冷却使t-BuONa在高真空下干燥；步骤1：Pd2(dba)3，RuPhos，t-BuONa或Cs2CO3，甲苯或二噁烷，80-100℃，1-16小时或Pd(t-Bu3P)2，t-BuONa，甲苯，100℃，1小时或Pd2(dba)3，XantPhos，Cs2CO3，二噁烷，80-100℃，1小时-过夜或Cs2CO3，DMF，rt-100℃，4-24小时。步骤2：CH3OH，EtOAc，THF或其组合；2-71小时；1步骤2：TFA，50℃，1-8小时。2使苄基在步骤1条件期间裂解。
化合物27
1-(4-(4，4-二甲基环己基)苯基)-5,7-二氟-1H-吲唑-6-醇
步骤1：1-(4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-4-基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇
将中间体22(45mg，0.14mmol)、4，4-二甲基环己烯-1-基硼酸(32mg，0.21mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)(10mg，0.014mmol)、DME(1mL)、水(0.35mL)和碳酸钾水溶液(3M，138μL，0.415mmol)的混合物在80℃下搅拌2小时，并冷却至rt。用移液器吸取水层，并将剩余的混合物用10mL EtOAc稀释。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色固体的1-(4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-4-基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇(30mg，61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.49(s，1H)，8.21(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.48-7.43(m，3H)，6.19-6.13(m，1H)，2.40-2.35(m，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.45(t，J＝6.4Hz，2H)，0.89(s，6H)LCMS：355.0[M+H]+
步骤2：1-(4-(4，4-二甲基环己基)苯基)-5,7-二氟-1H-吲唑-6-醇
在N2下在rt下将钯碳(5wt.％)添加到1-(4′，4′-二甲基-2′，3′，4′，5′-四氢-[1，1′-联苯]-4-基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇(25mg，0.07mmol)和CH3OH(1.5mL)的混合物中。使混合物通过3次真空/H2循环脱气，在H2下在rt下搅拌93小时，并且然后通过硅藻土过滤。将滤饼用CH3OH(5mL)洗涤，并且将滤液浓缩，以得到呈深米色固体的1-(4′-羟基-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-吲唑-6-醇(28mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.28-10.52(m，1H)，8.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50-7.43(m，3H)，7.41-7.36(m，2H)，2.49-2.45(m，1H)，1.70-1.58(m，4H)，1.51-1.44(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，0.99(s，3H)，0.97-0.93(m，3H)；LCMS：357.0[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物27所描述的程序由中间体22或中间体22.1和合适的硼酸/酯合成。
替代性条件：步骤1：0.5-28小时。步骤2：17-93小时；THF作为助溶剂。1仅步骤1。
化合物28
5，7-二氟-1-(4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇
步骤1：5，7-二氟-6-甲氧基-1-(4-(1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑
将中间体16(60mg，0.18mmol)、1-(甲基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基))-1，2，5，6-四氢吡啶(287mg，0.27mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)(13mg，0.018mmol)、碳酸钾(3.0M水溶液，177μL，0.53mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(1mL)和水(350μL)的混合物在80℃下加热1小时。将混合物冷却至rt，并用移液器吸取水层。将剩余的混合物用EtOAc(10mL)稀释。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-25％EtOAc/CH2Cl2)纯化，以得到呈粉色固体的5，7-二氟-6-甲氧基-1-(4-(1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑(60mg，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.51(s，1H)，7.69-7.62(m，4H)，7.62-7.58(m，1H)，6.35(br s，1H)，3.92(s，5H)，3.42(t，J＝5.6Hz，2H)，2.97(s，3H)，2.68(br s，2H)；LCMS：420.4[M+H]+。
步骤2：5,7-二氟-1-(4-(1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇
在N2下在0℃下将三溴化硼(1M于CH2Cl2中，543μL，0.54mmol)缓慢添加到5，7-二氟-6-甲氧基-1-(4-(1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑(57mg，0.14mmol)于CH2Cl2(0.9mL)中的混合物中。将混合物在2小时内在0℃至rt下搅拌，在冰/水浴中冷却，并且然后用CH3OH(1mL)缓慢猝灭。将混合物浓缩并通过硅胶色谱法(0-10％CH3OH/CH2Cl2)纯化。将产物级分合并，浓缩，并且然后用EtOAc：CH2Cl2(1：1，2mL)和极少CH3OH研磨。将固体过滤，并用CH2Cl2(2mL)洗涤，以得到呈米色固体的5，7-二氟-1-(4-(1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶_4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(52mg，94％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.23-9.91(m，1H)，8.46(br s，1H)，7.69-7.60(m，4H)，7.50(d，J＝10.4Hz，1H)，6.35(br d，J＝1.0Hz，1H)，3.91(br s，2H)，3.42(t，J＝5.6Hz，2H)，2.97(s，3H)，2.72-2.66(m，2H)；LCMS：406.1[M+H]+。
步骤3：5，7-二氟-1-(4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇
在N2下在rt下将钯碳(10wt.％)添加到5，7-二氟-1-(4-(1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶_4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(49mg，0.12mmol)和CH3OH(4mL)的混合物中。使混合物通过3次真空/H2循环脱气，在rt下搅拌17小时，并且然后通过硅藻土过滤。将滤饼用CH3OH(3mL)洗涤，并将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(0-20％CH3OH/CH2Cl2)纯化。将产物级分合并，浓缩，并且然后用EtOAc：CH2Cl2进行超声处理。将固体过滤，并用CH2Cl2(2mL)洗涤，以得到呈浅紫色固体的5，7-二氟-1-(4-(1-(甲基磺酰基)哌啶_4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(20mg，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.97(s，1H)，8.34(s，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.51-7.44(m，3H)，3.71(br d，J＝11.4Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.85(br t，J＝11.5Hz，2H)，2.81-2.72(m，1H)，1.94(br d，J＝13.1Hz，2H)，1.81-1.69(m，2H)；LCMS：408.0[M+H]+。
化合物29
1-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇
步骤1：4-(4-(6-(苄氧基)-5，7-二氟-1H-吲唑-1-基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将中间体14.9(100mg，0.24mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，2,5，6-四氢吡啶甲酸叔丁酯(111mg，0.36mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)(19mg，0.026mmol)、3.0M碳酸钾(243μL，0.73mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(720μL)的混合物在80℃下加热2.5小时，并冷却至rt。用移液器吸取水层，并将剩余的混合物用EtOAc(10mL)稀释。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-5％EtOAc/CH2Cl2)纯化，以得到呈黄色液体的4-(4-(6-(苄氧基)-5，7-二氟-1H-吲唑-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(127mg，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.40(s，1H)，7.68-7.56(m，5H)，7.47-7.42(m，2H)，7.42-7.34(m，3H)，6.29(br s，1H)，5.22(s，2H)，4.04(br s，2H)，3.62-3.53(m，2H)，2.54(br s，2H)，1.45(s，9H)；LCMS：518.5[M+H]+。
步骤2：6-(苄氧基)-5，7-二氟-1-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-吲唑
将三氟乙酸(0.4mL)添加到含4-(4-(6-(苄氧基)-5，7-二氟-1H-吲唑-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(124mg，0.21mmol)的CH2Cl2(1.6mL)中。将混合物在rt下搅拌30分钟，浓缩，并且然后用CH2Cl2(10mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(2×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且然后浓缩，以得到呈米色固体的6-(苄氧基)-5，7-二氟-1-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-吲唑(83mg，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(s，1H)，7.65(d，J＝9.5Hz，1H)，7.62-7.53(m，4H)，7.47-7.42(m，2H)，7.42-7.34(m，3H)，6.34(br s，1H)，5.22(s，2H)，3.42(br s，2H)，2.96(t，J＝5.5Hz，2H)，2.88-2.67(m，1H)，2.41(br s，2H)；LCMS：418.2[M+H]+。
步骤3：1-(4-(4-(6-(苄氧基)-5，7-二氟-1H-吲唑-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮
将乙酰氯(21μL，0.30mmol)添加到6-(苄氧基)-5，7-二氟-1-(4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-吲唑(80mg，0.18mmol)和三乙胺(70μL，0.50mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将混合物在rt下搅拌2小时，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/CH2Cl2)纯化，以得到呈灰白色固体的1-(4-(4-(6-(苄氧基)-5，7-二氟-1H-吲唑-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(77mg，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.40(s，1H)，7.68-7.56(m，5H)，7.48-7.43(m，2H)，7.42-7.34(m，3H)，6.31(br s，1H)，5.22(s，2H)，4.23-4.11(m，2H)，3.68(td，J＝5.6，11.1Hz，2H)，2.62(br s，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.08(d，J＝15.2Hz，3H)；LCMS：460.1[M+H]+。
步骤4：6-(苄氧基)-1-(4-(1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-5,7-二氟-1H-吲唑TFA盐
在0℃下将氢化铝锂溶液(2.0M于THF中，160μL，0.32mmol)添加到1-(4-(4-(6-(苄氧基)-5，7-二氟-1H-吲唑-1-基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(74mg，0.16mmol)于THF(1mL)中的溶液中。将混合物在3小时内在0℃至rt下搅拌，在冰/水浴中冷却，用水(1mL)猝灭，用1M NaOH(1mL)和EtOAc(10mL)稀释，并且然后通过硅藻土过滤。将来自滤液的各层分离。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/CH2Cl2，然后是0-10％CH3OH/CH2Cl2)纯化。将产物进一步通过反相HPLC(10-65％CH3CN/含0.1％TFA的水)纯化，以得到呈黄色液体的6-(苄氧基)-1-(4-(1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶_4-基)苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑TFA盐(42mg，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.68-9.58(m，1H)，8.42(s，1H)，7.80-7.70(m，2H)，7.69(s，1H)，7.66(br s，1H)，7.52(br d，J＝7.2Hz，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.39(q，J＝6.8Hz，2H)，6.34(br s，1H)，5.23(s，2H)，4.07(br d，J＝17.0Hz，1H)，3.89-3.78(m，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.31-3.22(m，3H)，2.87(br s，2H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)；LCMS：446.0[M+H]+。
步骤5：1-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-5,7-二氟-1H-吲唑-6-醇TFA盐
在N2下在rt下将钯碳(10wt.％)添加到6-(苄氧基)-1-(4-(1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶_4-基)苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑(39mg，0.07mmol)、含1.25M盐酸的甲醇(140μL，0.18mmol)和CH3OH(2mL)的混合物中。使混合物通过3次真空/H2循环脱气，在rt下搅拌17小时，并且然后过滤。将滤饼用CH3OH(3mL)洗涤。将滤液浓缩，并且然后通过反相HPLC(27％CH3CN/含0.1％TFA的水)纯化，以得到呈白色粘性固体的1-(4-(1-乙基哌啶_4-基)苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑-6-醇TFA盐(6.8mg，27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)，8.29(s，1H)，7.61-7.51(m，3H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，3.62(br d，J＝11.9Hz，2H)，3.22-3.14(m，2H)，3.12-3.00(m，2H)，3.00-2.89(m，1H)，2.12(br d，J＝13.9Hz，2H)，1.88(br d，J＝12.8Hz，2H)，1.27(t，J＝7.3Hz，3H)；LCMS：358.1[M+H]+。
化合物30
5,7-二氟-1-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1H-吲唑-6-醇
步骤1：3-(4-(6-(苄氧基)-5,7-二氟-1H-吲唑-1-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将含3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(157μL，0.96mmol)的DMA(0.2mL)*添加到NiCl2甘醇二甲醚(10mg，0.05mmol)、碘化钠(37mg，0.25mmol)、BBBPY(19mg，0.07mmol)、锌粉(127mg，1.94mmol)和DMA(1mL)*的混合物中。添加含中间体14.9(200mg，0.48mmol)的DMA(0.8mL)*，并且然后添加三氟乙酸(4.6μL，0.06mmol)。将反应在60℃下搅拌23小时，冷却至rt，用EtOAc(3mL)稀释，并且然后过滤。将滤饼用EtOAc(10mL)洗涤。将滤液用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-40％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈粘性白色固体的3-(4-(6-(苄氧基)-5，7-二氟-1H-吲唑-1-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(134mg，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(s，1H)，7.65(d，J＝9.7Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.55-7.50(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.43-7.34(m，3H)，5.22(s，2H)，4.30(br s，2H)，3.91(br s，3H)，1.42(s，9H)；LCMS：392.2[(M-Boc+H)+H]+。
*在合并之前，对小瓶进行脱气并用N2回填。
步骤2：1-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(苄氧基)-5，7-二氟-1H-吲唑
将三氟乙酸(200μL)添加到含3-(4-(6-(苄氧基)-5，7-二氟-1H-吲唑-1-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(131mg，0.26mmol)的CH2Cl2(1mL)中。将混合物在rt下搅拌1小时，浓缩，并且然后用CH2Cl2(10mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(2×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/CH2Cl2，然后0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈粘性黄色固体的1-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(苄氧基)-5，7-二氟-1H-吲唑(77mg，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(s，1H)，7.65(d，J＝9.9Hz，1H)，7.60-7.51(m，4H)，7.47-7.42(m，2H)，7.42-7.34(m，3H)，5.22(s，2H)，4.03-3.95(m，1H)，3.91(br t，J＝7.7Hz，2H)，3.74(br t，J＝7.3Hz，2H)，3.25(br dd，J＝5.4，6.7Hz，1H)；LCMS：392.2[M+H]+。
步骤3：6-(苄氧基)-5,7-二氟-1-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1H-吲唑在0℃下将甲磺酰氯(16μL，0.21mmol)添加到1-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-6-(苄氧基)-5，7-二氟-1H-吲唑(74mg，0.19mmol)和三乙胺(40吲L，0.28mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中。将混合物在1小时内在0℃至rt下搅拌，并用CH2Cl2(10mL)稀释。将有机层用水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-12％EtOAc/CH2Cl2)纯化，以得到呈白色固体的6-(苄氧基)-5，7-二氟-1-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1H-吲唑(65mg，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.40(s，1H)，7.66(d，J＝9.5Hz，1H)，7.64-7.56(m，4H)，7.47-7.43(m，2H)，7.42-7.34(m，3H)，5.22(s，2H)，4.30-4.23(m，2H)，4.05-3.98(m，3H)，3.12(s，3H)；LCMS：470.1[M+H]+。
步骤4：5，7-二氟-1-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1H-吲唑-6-醇
在N2下在rt下将钯碳(10wt.％))添加到6-(苄氧基)-5，7-二氟-1-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1H-吲唑(62mg，0.13mmol)、CH3OH(1mL)和EtOAc(3mL)的混合物中。使混合物通过3次真空/H2循环脱气，在rt下搅拌5小时，并且然后过滤。将滤饼用CH3OH(3mL)洗涤，并且将滤液浓缩，以得到呈灰白色泡沫的5，7-二氟-1-(4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1H-吲唑-6-醇(50mg，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.58(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.58-7.52(m，3H)，4.31-4.21(m，2H)，4.04-3.95(m，3H)，3.11(s，3H)；LCMS：379.9[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物28(步骤1)和化合物30(步骤3-4)所描述的程序由中间体14.9和4,4,5，5-四甲基-2-(3-1，2，5，6-四氢吡啶基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷盐酸盐合成。
替代性条件：步骤1：3小时；步骤3：21小时；步骤4：钯碳(5wt.％)，THF，H2，rt，40小时。
化合物31
5，7-二氟-1-(4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吲唑-6-醇
步骤1：4-(5，7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)苯酚
使中间体14.8(217mg，0.59mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(54mg，0.06mmol)、tBuXPhos(50mg，0.12mmol)、碳酸铯(768mg，2.36mmol)、二噁烷(3.5mL)和水(0.7mL)的混合物通过3次真空/N2循环脱气。将反应在90℃下搅拌1.5小时，冷却至rt，并且然后用20mLEtOAc和20mL水稀释。将层分离。将EtOAc层用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(10-30％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈黄色固体的4-(5，7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)苯酚(124mg，69％)。LCMS：306.9[M+H]+。
步骤2：5,7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1-(4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吲唑
在N2下在0℃下将偶氮二甲酸二叔丁酯(137mg，0.59mmol)于0.5mL CH2Cl2中的溶液添加到4-[5，7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑]苯酚(122mg，0.40mmol)、三苯基膦(156mg，0.59mmol)和1-(甲基磺酰基)哌啶-4-醇(87mg，0.49mmol)于1.5mL CH2Cl2中的溶液中。将反应在rt下搅拌1.5小时，并且然后通过硅胶色谱法(20-60％EtOAc/己烷)纯化，以得到
呈白色泡沫的5，7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1-(4-((1-(甲基磺酰基)哌啶_4-基)氧基)苯基)-1H-吲唑(130.6mg，67％)。LCMS：468.0[M+H]+。
步骤3：5，7-二氟-1-(4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吲唑-6-醇
将三氟乙酸(0.4mL，5.22mmol)添加到4-{4-[5，7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)(1H-吲唑基)]苯氧基}-1-(甲基磺酰基)哌啶(50mg，0.11mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应在rt下搅拌1小时，浓缩，并且然后用20mL EtOAc和20mL饱和NaHCO3稀释。将层分离。将EtOAc层用20mL饱和NaHCO3洗涤，用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(30-60％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色泡沫的5，7-二氟-1-(4-((1-(甲基磺酰基)哌啶_4-基)氧基)苯基)-1H-吲唑-6-醇(28mg，61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.50(s，1H)，8.24(s，1H)，7.51(br d，J＝9.0Hz，3H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，4.65(br d，J＝3.2Hz，1H)，3.43-3.30(m，2H)，3.22-3.08(m，2H)，2.92(s，3H)，2.11-2.00(m，2H)，1.86-1.73(m，2H)；LCMS：424.1[M+H]+。
化合物32
4-(4-(5,7-二氟-6-羟基-1H-吲唑-1-基)苯基)-2,6-二甲基硫代吗啉1，1-二氧化物
步骤1：4-(4-(5，7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)-2，6-二甲基硫代吗啉使中间体14.8(303mg，0.82mmol)、叔丁醇钠*(316mg，3.28mmol)、2，6-二甲基硫代吗啉(225mg，1.71mmol)、2-二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(39mg，0.08mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(38mg，0.04mmol)和甲苯(4mL)的混合物通过3次真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌1小时，冷却至rt，并且然后用20mLEtOAc和20mL饱和NaHCO3稀释。将层分离。将有机层用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈黄色油的4-(4-(5，7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)-2，6-二甲基硫代吗啉(286mg，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)，7.63(d，J＝9.8Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.09-7.01(m，2H)，5.19(s，2H)，4.19-4.10(m，0.8H)，3.63(dd，J＝2.2，13.0Hz，1.3H)，3.49(s，3H)，3.34-3.28(m，1.4H)，3.20-3.12(m，1.3H)，3.11-3.03(m，0.8H)，2.79-2.69(m，0.8H)，1.29(d，J＝6.8Hz，4H)，1.13(d，J＝6.7Hz，2H)；LCMS：420.1[M+H]+。
*通过用热风枪加热几分钟，并且然后在称重前冷却使叔丁醇钠在高真空下干燥。
步骤2：4-(4-(5,7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)-2，6-二甲基硫代吗啉1，1-二氧化物
将4-(4-(5，7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)-2，6-二甲基硫代吗啉(105mg，0.25mmol)于CH2Cl2(1.5mL)中的溶液在干冰/水浴中冷却。添加3-间氯过苯甲酸(108mg，0.63mmol)。将反应温热至rt，搅拌16小时，并且然后用20mLEtOAc和20mL饱和NaHCO3稀释。将层分离。将有机层用20mL饱和NaHCO3洗涤，用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(20-45％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈灰白色泡沫的4-(4-(5，7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)-2,6-二甲基硫代吗啉1，1-二氧化物(41mg，36％)。LCMS：452.1[M+H]+。
步骤3：4-(4-(5,7-二氟-6-羟基-1H-吲唑-1-基)苯基)-2,6-二甲基硫代吗啉1,1-二氧化物
将三氟乙酸(0.2mL)添加到4-(4-(5，7-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)-2，6-二甲基硫代吗啉1，1-二氧化物(41mg，0.09mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中。将反应搅拌30分钟，浓缩，在高真空下干燥，并且然后通过反相HPLC(72.4-82.4％CH3CN/含有0.1％TFA的水)纯化。将产物级分合并并浓缩。将混合物用20mL EtOAc和20mL饱和NaHCO3稀释。将层分离。将有机层用20mL饱和NaHCO3洗涤，用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且然后在高真空下干燥，以得到呈黄色固体的4-(4-(5，7-二氟-6-羟基-1H-吲唑-1-基)苯基)-2，6-二甲基硫代吗啉1，1-二氧化物(25mg，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.47(s，1H)，8.22(d，J＝2.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.0，9.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.7，8.9Hz，2H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，3.80(dd，J＝2.1，14.0Hz，2H)，3.58(br dd，J＝6.9，14.0Hz，2H)，3.39(dt，J＝3.2，7.0Hz，2H)，1.31(d，J＝7.0Hz，6H)；LCMS：408.1[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物32所描述的程序由中间体14.8和合适的胺合成。
替代性条件：步骤1：1-4小时。步骤2：针对亚砜：15分钟-4小时；在-78℃或0℃下添加m-CPBA。1无氧化步骤；通过反相HPLC分离顺式/反式异构体。
化合物33
1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-6-羟基吲哚啉-2-酮
步骤1：4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯甲酰氯
在N2下将亚硫酰氯(27.5g，231mmol)添加到中间体4，步骤2(45g，115mmol)、DMF(843mg，11.5mmol)和甲苯(450mL)的溶液中。将混合物在85℃下搅拌2小时，冷却至rt，并且然后浓缩，以得到呈黄色油的4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯甲酰氯(58g)。
步骤2：1-(4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯基)-2-二氮乙酮
在N2下在0℃下将(三甲基甲硅烷基)二氮甲烷溶液(2M于THF中，213mL，426mmol)添加到4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯甲酰氯(58g，142mmol)、THF(400mL)和CH3CN(400mL)的溶液中。将混合物温热至rt，搅拌过夜，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝9/1)纯化，以得到呈黄色固体的1-(4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯基)-2-二氮乙酮(38g，88％，经3个步骤)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.51-7.27(m，6H)，6.51(s，1H)，5.23(s，2H)；LCMS：414.8[M+H]+。
步骤3：2-(4-(苄氧基)-3,5-二氟-2-碘苯基)乙酸叔丁酯
将(苯甲酰氧基)银(6.27g，27.4mmol)添加到1-(4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯基)-2-二氮乙酮(38g，91mmol)、二噁烷(400mL)和t-BuOH(400mL)中的溶液中。将混合物在rt下搅拌过夜，倾倒到水中(1.2L)，并且然后用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(400ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚＝0/1)纯化，以得到呈黄色油的2-(4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯基)乙酸叔丁酯(30.2g，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.46-7.33(m，5H)，7.31-7.23(m，1H)，5.16(s，2H)，3.73(s，2H)，1.40(s，9H)。
步骤4：2-(4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯基)乙酸
将2-(4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯基)乙酸叔丁酯(28g，61mmol)和HCl于二噁烷(4N，300mL)中的混合物在rt下搅拌过夜，并且然后浓缩，以得到呈黄色固体的2-(4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯基)乙酸(24g)。
步骤5：2-(4-(苄氧基)-2-((4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-3，5-二氟苯基)乙酸
在N2下将Cu粉末(189mg，2.97mmol)和CuI(566mg，2.97mmol)添加到2-(4-(苄氧基)-3，5-二氟-2-碘苯基)乙酸(12g，30mmol)、中间体32(6.07g，29.7mmol)、K2CO3(12.3g，89.1mmol)和干燥DMF(240mL)的混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌过夜，冷却至rt，倾倒到水中(500mL)，并且然后用EtOAc(4×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(CH2Cl2/CH3OH＝0/1)纯化。将材料进一步通过反向制备型HPLC[水(0.5％HCl)-CH3OH]纯化，以得到呈黑棕色固体的2-(4-(苄氧基)-2-((4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-3，5-二氟苯基)乙酸(1.36g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.23(s，1H)，11.09(s，1H)，7.55-7.26(m，5H)，7.21-6.92(m，2H)，6.74(s，1H)，6.54-6.21(m，2H)，5.15(s，2H)，3.52(s，2H)，3.28-2.73(m，4H)，1.72-1.32(m，4H)，0.97(s，6H)；LCMS：481.3[M+H]+。
步骤6：6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟吲哚啉-2-酮
在N2下在0℃下将氯氧化磷(V)(0.08mL，0.91mmol)添加到2-(4-(苄氧基)-2-((4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-3，5-二氟苯基)乙酸(290mg，0.603mmol)、吡啶(0.10mL，1.2mmol)和THF(5mL)的溶液中。将混合物在rt下搅拌2小时，并且倾倒到饱和NaHCO3水溶液中(20mL)，并且然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝80/20)纯化。将材料进一步通过制备型HPLC[水(0.05％HCl)-CH3CN]纯化，以得到呈黄色固体的6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟吲哚啉-2-酮(30mg，11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.42-7.32(m，5H)，7.20-7.09(m，3H)，7.03-6.91(m，2H)，5.05(s，2H)，3.72(s，2H)，3.25-3.16(m，4H)，1.49-1.39(m，4H)，0.97(s，6H)；LCMS：463.3[M+H]+。
步骤7：1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5,7-二氟-6-羟基吲哚啉-2-酮
在N2下将6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟吲哚啉-2-酮(30mg，0.065mmol)添加到Pd/C(10％，10mg)于CH3OH(5mL)中的混合物中。使悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在rt下搅拌2小时，并且然后过滤。将硅藻土垫用CH3OH(30mL)洗涤。将滤液浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，以得到20mg粗品，将其与另一14mg粗品合并。将合并的34mg粗品通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈黄色固体的1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-6-羟基吲哚啉-2-酮(25mg，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.00(s，1H)，7.16(d，2H)，7.05(d，1H)，6.97(d，2H)，3.65(s，2H)，3.25-3.14(m，4H)，1.50-1.40(m，4H)，0.96(s，6H)；LCMS：373.2[M+H]+。
化合物34
1-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5,7-二氟-6-羟基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
步骤1：6-(苄氧基)-1-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-3，3-二甲基吲哚-2-酮在N2下在-78℃下将二异丙酰胺锂(2M于THF中，1.62mL，3.24mmol)逐滴添加到化合物33，步骤6(600mg，1.30mmol)、HMPA(1.16g，6.49mmol)和THF(20mL)的溶液中。将混合物搅拌1小时。添加碘甲烷(0.2mL，3.24mmol)。将混合物搅拌1小时，温热至rt，搅拌2小时，倾倒到饱和NH4Cl水溶液中(40mL)，并且然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝9/1)纯化，以得到呈白色固体的6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-3，3-二甲基吲哚-2-酮(400mg，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.42-7.30(m，6H)，7.18(d，2H)，6.98(d，2H)，5.05(s，2H)，3.28-3.15(m，4H)，1.49-1.42(m，4H)，1.36(s，6H)，0.97(s，6H)；LCMS：491.2[M+H]+。
步骤2：1-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-6-羟基-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮
在N2下将6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-3，3-二甲基吲哚-2-酮(390mg，0.795mmol)添加到Pd/C(100mg，10％纯度)于CH3OH(20mL)中的混合物中。使悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在rt下搅拌2小时并且然后过滤。将硅藻土垫用CH3OH(200mL)洗涤。将滤液浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝9/1)纯化，以得到呈白色固体的1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-6-羟基-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮(260mg，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.02(s，1H)，7.22(d，1H)，7.16(d，2H)，6.98(d，2H)，3.28-3.15(m，4H)，1.53-1.41(m，4H)，1.32(s，6H)，0.99(s，6H)；LCMS：401.2[M+H]+。
化合物35
1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-3,6-二羟基吲哚啉-2-酮盐酸盐
在N2下在-78℃下将三乙基硅烷(0.42mL，2.59mmol)和BF3 Et2O(0.34mL，2.59mmol)添加到化合物7.2(50mg，0.129mmol)和CH2Cl2(4mL)的混合物中。将混合物在rt下搅拌过夜，倾倒到饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释，并且然后用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物与5mg批次合并，并通过制备型HPLC[水(0.05％HCl)-CH3CN]纯化，以得到呈白色固体的1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-3，6-二羟基吲哚啉-2-酮盐酸盐(19.8mg，33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.46-10.13(m，2H)，7.66-7.19(m，5H)，7.12(d，1H)，5.05-5.00(m，1H)，3.42-3.29(m，4H)，1.72-1.48(m，4H)，1.03(s，6H)；LCMS：389.2[M+H]+。
化合物36
1-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-6-羟基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步骤1：4-(苄氧基)-N′-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-3，5-二氟-2-碘苯甲酰肼
将丙基膦酸酐溶液(50％于EtOAc中，19.0mL，32.0mmol)添加到中间体4，步骤2(5g，13mmol)、中间体28.1(4.92g，19.2mmol，HCl)、Et3N(5.19g，51.3mmol)和CH2Cl2(80mL)的混合物中。将混合物在rt下搅拌2小时，倾倒到水中(100mL)，并且然后用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(EtOAc/CH3OH＝9/1)纯化。将材料进一步通过制备型HPLC[水(0.05％HCl)-CH3CN]纯化，以得到呈黄色固体的4-(苄氧基)-N′-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-3，5-二氟-2-碘苯甲酰肼(650mg，8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.13(d，1H)，7.55(d，1H)，7.50-7.28(m，6H)，6.87-6.76(m，4H)，5.23(s，2H)，3.01-2.90(m，4H)，1.51-1.34(m，4H)，0.94(s，6H)；LCMS：592.2[M+H]+。
步骤2：6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5,7-二氟-1H-吲唑-3(2H)-酮
在N2下将碘化铜(I)(20.9mg，0.110mmol)添加到4-(苄氧基)-N′-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-3，5-二氟-2-碘苯甲酰肼(650mg，1.10mmol)、K2CO3(304mg，2.20mmol)、L-脯氨酸(25.3mg，0.220mmol)和DMSO(8mL)的混合物中。将混合物在70℃下搅拌过夜，冷却至rt，倾倒到水中(50mL)，并且然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过制备型HPLC[水(0.04％HCl)-CH3CN]纯化，以得到呈灰色固体的6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑-3(2H)-酮(100mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.09-10.80(m，1H)，7.68-7.21(m，10H)，5.20(s，2H)，3.52-3.18(m，4H)，1.81-1.42(m，4H)，1.03(s，6H)；LCMS：464.3[M+H]+。
步骤3：1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5,7-二氟-6-羟基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在N2下将6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-1H-吲唑-3(2H)-酮(30mg，0.065mmol)添加到Pd/C(10％，20mg)于CH3OH(5mL)中的混合物中。使悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在rt下搅拌2小时并且然后过滤。将硅藻土垫用CH3OH(50mL)洗涤。将滤液合并并浓缩。将粗材料与相同规模的另一批合并，并通过制备型HPLC[水(0.04％HCl)-CH3CN]纯化，以得到呈白色固体的1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-6-羟基-1H-吲唑-3(2H)-酮(13.6mg，28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.54(s，1H)，7.99-6.97(m，5H)，3.52-3.24(m，4H)，1.79-1.38(m，4H)，1.04(s，6H)；LCMS：374.1[M+H]+。
化合物37
1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-6-羟基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
步骤1：6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
在N2下将碘甲烷(32.2mg，0.227mmol)添加到K2CO3(41.7mg，0.302mmol)、化合物36，步骤2(70mg，0.15mmol)和DMF(2mL)的混合物中。将混合物在rt下搅拌过夜，倾倒到水中(10mL)，并且然后用MTBE(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝9/1至0/1)纯化，以得到呈黄色固体的6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(20mg，28％)和6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-3-甲氧基-1H-吲唑(50mg，69％)。
6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.54(d，1H)，7.38-7.33(m，5H)，7.13-7.08(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，5.19(s，2H)，3.26-3.21(m，4H)，3.07(s，3H)，1.47-1.41(m，4H)，0.97(s，6H)；LCMS：478.2[M+H]+。
6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-3-甲氧基-1H-吲唑：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.47-7.27(m，8H)，7.06-6.97(m，2H)，5.19(s，2H)，4.02(s，3H)，3.27-3.18(m，4H)，1.50-1.42(m，4H)，0.98(s，6H)；LCMS：478.2[M+H]+。
步骤2：1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5,7-二氟-6-羟基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮在N2下将6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(20mg，0.042mmol)添加到Pd/C(10％，20mg)于CH3OH(5mL)中的混合物中。使悬浮液在真空下脱气并且用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在rt下搅拌2小时并且然后过滤。将硅藻土垫用CH3OH(50mL)洗涤。将滤液浓缩并且然后通过制备型HPLC[水(0.04％HCl)-CH3CN]纯化，以得到呈黄色固体的1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-6-羟基-2-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(4.6mg，28％)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.89(d，2H)，7.64(d，2H)，7.41(dd，1H)，3.78-3.60(m，4H)，3.22(s，3H)，1.98-1.80(m，4H)，1.19(s，6H)；LCMS：388.1[M+H]+。
以下化合物按照化合物37，步骤2所描述的程序由6-(苄氧基)-1-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-5，7-二氟-3-甲氧基-1H-二唑(从化合物37，步骤1中分离)合成。
化合物38
7-溴-3-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-4,6-二氟-5-羟基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
步骤1：3-溴-N-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-4，6-二氟-5-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯胺
在N2下将XantPhos(480mg，0.829mmol)和Pd2(dba)3(380mg，0.414mmol)添加到中间体38(1.5g，4.14mmol)、中间体32(847mg，4.14mmol)、Cs2CO3(4.05g，12.4mmol)和二噁烷(20mL)的溶液中。使混合物在真空下脱气，并用N2吹扫若干次，温热至100℃，搅拌过夜，冷却至rt，并且然后通过硅藻土过滤。将滤饼用EtOAc(30mL)洗涤。将滤液浓缩，并且然后硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝95/5)纯化，以得到呈黄色固体的3-溴-N-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-4，6-二氟-5-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯胺(1.3g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.32(s，1H)，6.80(d，2H)，6.58(d，2H)，4.93(s，2H)，3.91(s，3H)，3.40(s，3H)，3.00-2.90(m，4H)，1.46-1.37(m，4H)，0.93(s，6H)；MS：485.2[M+H]+。
步骤2：2-溴-6-((4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-3，5-二氟-4-甲氧基苯酚
将3-溴-N-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-4，6-二氟-5-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯胺(1.3g，2.41mmol)、CH2Cl2(12mL)和TFA(3mL)的混合物在rt下搅拌2小时，浓缩，用饱和NaHCO3(20mL)稀释，并且然后用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝9/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-溴-6-((4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-3，5-二氟-4-甲氧基苯酚(750mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(s，1H)，7.02-6.73(m，3H)，6.67-6.44(m，2H)，3.83(s，3H)，3.05-2.86(m，4H)，1.51-1.38(m，4H)，0.94(s，6H)；LCMS：441.2[M+H]+。
步骤3：7-溴-3-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-4，6-二氟-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
将2-溴-6-((4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-3，5-二氟-4-甲氧基苯酚(705mg，1.60mmol)、CDI(518mg，3.20mmol)和THF(8mL)的混合物在60℃下搅拌过夜，冷却至rt，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝95/5)，以得到呈白色固体的7-溴-3-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-4，6-二氟-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(300mg，16％，经3个步骤)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.38(d，2H)，7.04(d，2H)，3.88(s，3H)，3.29-3.20(m，4H)，1.50-1.39(m，4H)，0.97(s，6H)；LCMS：467.1[M+H]+。
步骤4：7-溴-3-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-4,6-二氟-5-羟基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮将碘化钠(111mg，0.738mmol)添加到7-溴-3-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-4,6-二氟-5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(230mg，0.492mmol)于HBr(30％w/w于水中，10mL)中的溶液中。将混合物在100℃下搅拌过夜，冷却至rt，用饱和NaHCO3调节至pH为约7，并且然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝9/1至4/1)纯化。将材料进一步通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5/1)纯化，以得到呈白色固体的7-溴-3-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-4,6-二氟-5-羟基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(55mg，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.53(s，1H)，7.51-7.37(m，2H)，7.31-7.03(m，2H)，3.34-3.26(m，4H)，1.58-1.44(m，4H)，0.99(s，6H)；LCMS：453.0[M+H]+。
化合物39
3-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-4，6-二氟-5-羟基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
在N2下将化合物38(50mg，0.110mmol)添加到Pd/C(10％，50mg)于CH3OH(5mL)中的混合物中。使悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫若干次，在30℃下在H2(15psi)下搅拌过夜，并且然后过滤。将硅藻土垫用CH3OH(50mL)洗涤。将滤液浓缩并与另一批(10mg规模)合并。将合并的混合物进一步通过制备型HPLC[水(0.04％HCl)-CH3CN]纯化，以得到呈白色固体的3-(4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-4，6-二氟-5-羟基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(17.1mg，34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.06(s，1H)，7.42-7.29(m，3H)，7.09-6.95(m，2H)，3.27-3.19(m，4H)，1.49-1.40(m，4H)，0.97(s，6H)；LCMS：375.1[M+H]+。
化合物40
1-(4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-4-氯-5-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-醇
步骤1：2-(4-(4-氯-5-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)苯基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷在N2下将RuPhos(85.7mg，0.184mmol)和Pd2(dba)3(84mg，0.092mmol)添加到中间体40(300mg，0.919mmol)、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷(180mg，1.10mmol，HCl)、Cs2CO3(1.20g，3.67mmol)和二噁烷(10mL)的混合物中。使混合物脱气并用N2吹扫3次，温热至80℃，搅拌3小时，冷却至rt，倾倒到水中(20mL)，并且然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈黑色/棕色固体的2-(4-(4-氯-5-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)苯基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷(185mg，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.79-7.74(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.62-7.56(m，2H)，6.68-6.60(m，2H)，3.74-3.68(m，4H)，3.60-3.54(m，4H)，1.80-1.73(m，4H)；LCMS：373.1[M+H]+。
步骤2：2-(4-(4-氯-5-氟-6-碘-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)苯基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷
在N2下在-78℃下将二异丙酰胺锂(2M于THF中，0.56mL，1.12mmol)添加到2-(4-(4-氯-5-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)苯基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷(350mg，0.939mmol)于THF(4mL)中的溶液中。将混合物搅拌1小时。在-78℃下将含碘(357mg，1.41mmol)的THF(4mL)逐滴添加到混合物中。将混合物缓慢温热至rt，搅拌过夜，用饱和Na2SO3水溶液(15mL)猝灭，并且然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈黑色/棕色固体的2-(4-(4-氯-5-氟-6-碘-1H-苯并[d][1，2,3]三唑-1-基)苯基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷(265mg，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20(d，1H)，7.59(d，2H)，6.63(d，2H)，3.76-3.68(m，4H)，3.62-3.53(m，4H)，1.82-1.74(m，4H)；LCMS：498.9[M+H]+。
步骤3：1-(4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-4-氯-5-氟-1H-苯并[d][1，2,3]三唑-6-醇
在N2下将2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(21.5mg，0.051mmol)和Pd2(dba)3(11.6mg，0.013mmol)添加到2-(4-(4-氯-5-氟-6-碘-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)苯基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷(63mg，0.126mmol)、KOH(28.4mg，0.505mmol)、二噁烷(2mL)和H2O(2mL)的混合物中。使混合物脱气并用N2吹扫3次，温热至100℃，搅拌3小时，并且然后冷却至rt。将混合物与其它三种相同规模的反应混合物合并，倾倒到水中(20mL)，用HCl(1N)调节至pH为约2，并且然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过制备型HPLC[水(0.2％甲酸)-CH3CN]纯化。将材料进一步通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈白色固体的1-(4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-4-氯-5-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-醇(14.5mg，7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.01(d，1H)，6.68-6.59(m，2H)，3.75-3.66(m，4H)，3.61-3.54(m，4H)，1.82-1.74(m，4H)；LCMS：389.0[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物40所描述的程序由中间体40或40.1和合适的胺合成。
化合物41
1-(4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-5-氟-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-醇
步骤1：2-(4-(5-氟-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)苯基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷
在N2下将RuPhos(117mg，0.250mmol)和Pd2(dba)3(114mg，0.125mmol)添加到中间体40.2(450mg，1.25mmol)、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(245mg，1.50mmol)、Cs2CO3(1.63g，5.00mmol)和二噁烷(10mL)的混合物中。使混合物脱气并用N2吹扫3次，温热至80℃，搅拌过夜，冷却至rt，倾倒到水中(20mL)，并且然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-(4-(5-氟_4-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)苯基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷(320mg，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11(dd，1H)，7.74(t，1H)，7.60(d，2H)，6.65(d，2H)，3.76-3.68(m，4H)，3.63-3.52(m，4H)，1.82-1.74(m，4H)；LCMS：407.1[M+H]+。
步骤2：(1-(4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-5-氟-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-基)硼酸
在N2下在-78℃下将二异丙酰胺锂(2M于THF中，0.54mL，1.08mmol逐滴)添加到2-(4-(5-氟-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)苯基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷(290mg，0.714mmol)于THF(5mL)中的溶液中。将混合物搅拌1小时。在-78℃下将含硼酸三甲酯(148mg，1.43mmol)的THF(5mL)逐滴添加到混合物中。将混合物缓慢温热至rt，搅拌过夜，用饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭，并且然后用EtOAc(3×10)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且然后浓缩，以得到呈黄色固体的(1-(4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-5-氟-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-基)硼酸(600mg)。LCMS：451.1[M+H]+。
步骤3：1-(4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-5-氟-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1，2,3]三唑-6-醇
在rt下将过氧化氢(0.64mL，6.66mmol)逐滴添加到(1-(4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-5-氟-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-基)硼酸(600mg，1.33mmol)于THF(10mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，用饱和Na2SO3水溶液(20mL)猝灭，并且然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过制备型HPLC[水(0.2％甲酸)-CH3CN]纯化，以得到呈黄色固体的1-(4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)-5-氟-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-醇(168mg，56％，经2个步骤)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.40(s，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.30(d，1H)，6.67-6.61(m，2H)，3.76-3.68(m，4H)，3.61-3.52(m，4H)，1.85-1.69(m，4H)；LCMS：423.0[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物41所描述的程序由中间体40.2和4，4-二甲基哌啶盐酸盐合成。
化合物42
1-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5，7-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-醇
步骤1：N-(3-(苄氧基)-2，4-二氟-6-硝基苯基)-2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺
在N2下将碘化铜(I)(17mg，0.089mmol)添加到3-(苄氧基)-2,4-二氟-6-硝基苯胺(251mg，0.892mmol)、中间体30.1(311mg，0.981mmol)、(1S,2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(63.5mg，0.446mmol)和K3PO4(568mg，2.68mmol)于二噁烷(6mL)中的溶液中。将混合物在100℃下搅拌12小时，冷却至rt，用H2O(40mL)稀释，并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝27/1)纯化，以得到呈红色固体的N-(3-(苄氧基)-2,4-二氟-6-硝基苯基)-2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(490mg，59％)。LCMS：470.2[M+H]+。
步骤2：5-(苄氧基)-N1-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-4，6-二氟苯-1，2-二胺
将氯化铵(335mg，6.26mmol)，并且然后是Fe粉末(350mg，6.26mmol)添加到N-(3-(苄氧基)-2,4-二氟-6-硝基-苯基)-2-(4，4-二甲基-1-哌啶基)嘧啶-5-胺(490mg，1.04mmol)于H2O(2mL)和THF(8mL)中的溶液中。将混合物在70℃下搅拌1.5小时，并且然后过滤。将滤液浓缩，并且通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化，以得到呈红色油的5-(苄氧基)-N1-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-4，6-二氟苯-1，2-二胺(402mg，79％)。LCMS：440.2[M+H]+。
步骤3：6-(苄氧基)-1-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5,7-二氟-1H-苯并[d][1，2,3]三唑
将亚硝酸叔丁酯(164mg，1.59mmol)添加到5-(苄氧基)-N1-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-4，6-二氟苯-1，2-二胺(199mg，0.46mmol)于CH3CN(10mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌1小时，浓缩，并且然后通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，以得到呈白色固体的6-(苄氧基)-1-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5，7-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(78mg，38％)。LCMS：451.2[M+H]+。
步骤4：1-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5，7-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-醇将6-(苄氧基)-1-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5，7-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(68mg，0.151mmol)于TFA(3mL)中的混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至25℃，浓缩，并且然后通过制备型HPLC[水(0.2％甲酸)-CH3CN]纯化，以得到呈白色固体的1-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5，7-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-6-醇(25.1mg，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.10(s，1H)，8.71(d，2H)，8.00-7.88(m，1H)，3.92-3.80(m，4H)，1.44-1.34(m，4H)，1.01(s，6H)；LCMS：361.1[M+H]+。
以下化合物按照针对化合物42所描述的程序使用中间体30.2合成。
实例A-1：肠胃外药物组合物
为了制备适于通过注射(皮下、静脉内)施用的肠胃外药物组合物，将1-1000mg的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解于无菌水中，并且然后与10mL0.9％无菌盐水混合。任选地添加合适的缓冲液以及任选的酸或碱以调节pH。将混合物并入到适于通过注射施用的剂量单位形式中。
实例A-2：口服溶液
为了制备用于口服递送的药物组合物，将足量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐添加到水中(具有任选的增溶剂、任选的缓冲液和掩味赋形剂)以提供20mg/mL溶液。
实例A-3：口服片剂
片剂通过混合20-50重量％的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素、1-10重量％的低取代的羟丙基纤维素和1-10重量％的硬脂酸镁或其它合适的赋形剂来制备。片剂是通过直接压缩制备的。压缩片剂的总重量维持在100-500mg。
实例A-4：口服胶囊
为了制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其它合适的粉末共混物混合。将混合物掺入如硬明胶胶囊等适合于口服施用的口服剂量单位中。
在另一个实施例中，将10-500mg的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐放置到4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并封闭胶囊。
实例A-5：局部凝胶组合物
为了制备药物局部凝胶组合物，将本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐与羟丙基纤维素、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯和纯化的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物并入到适于局部施用的容器，如试管中。
实例B-1：HSD17b13 NAD(P)H-Glo生化测定
材料
重组人HSD17B13酶。底物：雌二醇(西格玛公司(Sigma)β-雌二醇E8875)，100mM于DMSO中。辅因子：NAD+一级游离酸(西格玛公司10127965001)，20mM于H2O中。测定缓冲液最终浓度：具有0.002％Tween-20和0.02％BSA的20mM Tris pH 7.4。在384孔实心底板(康宁公司(Corning)3570)中进行测定。通过NAD(P)H-GloTM检测系统(普洛麦格公司(Promega)G9062)检测酶促活性。
化合物
将抑制剂化合物在DMSO中连续稀释，并且然后在测定缓冲液中进一步稀释至由1％DMSO组成的10X浓度。
程序
基于酶批次的比活性，将HSD17b13酶在1X测定缓冲液中稀释至期望酶浓度。将20uL稀释的酶与2.5uL 10X抑制剂溶液一起添加到每个孔中。将测定板在RT下温育20分钟，并且然后向最终浓度为50uM雌二醇和1mM NAD+的每个孔中添加2.5uL的10X底物/辅因子混合物。将测定板在37℃下温育3小时。根据制造商的规范制备NAD(P)H-GloTM检测系统试剂，并向每个孔中添加25uL。在RT下温育1小时之后，测量发光。
表2中呈现了本文所公开的示例性化合物的代表性数据。
表2：
其中‘+++’意指IC50≤0.1uM；其中‘++’意指0.1uM<IC50≤1uM；其中‘+’意指1.0uM<IC50≤30uM。
实例B-2：HSD17b1 NAD(P)H-Glo生化测定
材料
重组人HSD17B1酶。底物：睾酮(西格玛公司T1500)，100mM于DMSO中。辅因子：NADP二钠盐(西格玛公司10128031001)，20mM于H2O中。测定缓冲液最终浓度：具有0.002％Tween-20和0.02％BSA的20mM Tris pH 7.4。在384孔实心底板(康宁公司3570)中进行测定。通过NAD(P)H-GloTM检测系统(普洛麦格公司G9062)检测酶促活性。
化合物
将抑制剂化合物在DMSO中连续稀释，并且然后在测定缓冲液中进一步稀释至由1％DMSO组成的10X浓度。
程序
基于酶批次的比活性，将HSD17b1酶在1X测定缓冲液中稀释至期望酶浓度。将20uL稀释的酶与2.5uL 10X抑制剂溶液一起添加到每个孔中。将测定板在RT下温育20分钟，并且然后向最终浓度为55uM睾酮和1mM NADP的每个孔中添加2.5uL的10X底物/辅因子混合物。将测定板在37℃下温育1小时。根据制造商的规范制备NAD(P)H-GloTM检测系统试剂，并向每个孔中添加25uL。在RT下温育1小时之后，测量发光。
实例B-3：HSD17b2 NAD(P)H-Glo生化测定
材料和设置
重组人HSD17B2酶。底物：雌二醇(西格玛公司β-雌二醇E8875)，2mM于DMSO中。辅因子：NAD+一级游离酸(西格玛公司10127965001)，20mM于H2O中。测定缓冲液最终浓度：具有0.002％Tween-20和0.02％BSA的20mM Tris pH 7.4。在384孔实心底板(康宁公司3570)中进行测定。通过NAD(P)H-GloTM检测系统(普洛麦格公司G9062)检测酶促活性。
化合物
将抑制剂化合物在DMSO中连续稀释，并且然后在测定缓冲液中进一步稀释至由1％DMSO组成的10X浓度。
程序
基于酶批次的比活性，将HSD17b2酶在1X测定缓冲液中稀释至期望酶浓度。将20uL稀释的酶与2.5uL 10X抑制剂溶液一起添加到每个孔中。将测定板在RT下温育20分钟，并且然后向最终测定浓度为1uM雌二醇和500uM NAD+的每个孔中添加2.5uL的10X底物/辅因子混合物。将测定板在RT下温育1小时。根据制造商的规范制备NAD(P)H-GloTM检测系统试剂，并向每个孔中添加25uL。在RT下温育1小时之后，测量发光。
实例B-4：基于HSD17b13细胞的体外测定
接种
将HEK293细胞以每个T75烧瓶4,000,000个细胞与EMEM(ATCC目录号30-2003)和10％FBS(西格玛公司目录号F2442)一起平板接种，并且然后在37℃下在5％CO2下温育18小时。
转染和平板接种
在温育18小时之后，用15mL新鲜培养基替代培养基：不含酚红(质量生物公司(Quality Biological)目录号112-212-101)、10％CSS(西格玛公司目录号F6765)和GlutaMax(吉博科公司(Gibco)目录号35050-061)的EMEM。在聚丙烯管中，将20ug pCMV6HSD17B13(傲锐基因公司(Origene)目录号RC213132)在OptiMEM(生命技术公司(LifeTechnologies)目录号31985-062)中稀释至2mL。添加60uL转染试剂(X-tremeGENE HPRoche，目录号06366236001)，并且使管涡旋并在室温下温育20分钟。将转染试剂/DNA混合物添加到T75烧瓶中的细胞中，并将细胞在37℃下在5％CO2下温育18小时。第二天，将细胞重悬于含有10％CSS的EMEM培养基中，并以80,000个细胞/孔，100uL/孔的速度平板接种在96孔板中。将细胞在37℃下在5％CO2下温育18小时。
测试化合物
将化合物在DMSO中连续稀释(1000X最终浓度)，并且然后在具有10％CSS的EMEM培养基中进一步稀释至20X最终浓度。将10uL20X化合物混合物添加到转染细胞的每个孔中，并将细胞在37℃下在5％CO2下温育30分钟。将100uL的含有100uM雌二醇的EMEM培养基(西格玛公司目录号E8875)添加到每个孔中，并将细胞在37℃下在5％CO2下温育4小时。将细胞培养基收集，并通过LCMS检查雌二醇和雌酮的浓度。
实例B-5：基于HSD17b11细胞的体外测定
接种
将HEK293细胞以每个T75烧瓶4,000,000个细胞与EMEM(ATCC目录号30-2003)和10％FBS(西格玛公司目录号F2442)一起平板接种，并且然后在37℃下在5％CO2下温育18小时。
转染和平板接种
在温育18小时之后，用15mL新鲜培养基替代培养基：不含酚红(质量生物公司目录号112-212-101)、10％CSS(西格玛公司目录号F6765)和GlutaMax(吉博科公司目录号35050-061)的EMEM。在聚丙烯管中，将20ug pCMV6 HSD17B11(傲锐基因公司目录号RC205941)在OptiMEM(生命技术公司目录号31985-062)中稀释至2mL。添加60uL转染试剂(X-tremeGENE HP Roche，目录号06366236001)，并且使管涡旋并在室温下温育20分钟。将转染试剂/DNA混合物添加到T75烧瓶中的细胞中，并将细胞在37℃下在5％CO2下温育18小时。第二天，将转染细胞重悬于含有10％CSS的EMEM培养基中，并以80,000个细胞/孔，100uL/孔的速度平板接种在96孔板中。将细胞在37℃下在5％CO2下温育18小时。
测试化合物
将化合物在DMSO中连续稀释(1000X最终浓度)，并且然后在具有10％CSS的EMEM培养基中进一步稀释至20X最终浓度。将10uL20X化合物混合物添加到转染细胞的每个孔中，并将细胞在37℃下在5％CO2下温育30分钟。添加100uL的含有60uM雌二醇的EMEM培养基(西格玛公司目录号E8875)，并将细胞在37℃下在5％CO2下温育4小时。通过LCMS检查细胞培养基的雌二醇和雌酮的浓度。
实例B-6：NASH活性研究(AMLN模型)
在雄性C57BL/6小鼠中通过具有AMLN饮食(DIO-NASH)(D09100301，美国的研究饮食公司(Research diet，USA))(40％脂肪(18％反式脂肪)、40％碳水化合物(20％果糖)和(2％胆固醇)的饮食诱导来诱导NASH。使这些动物维持饮食29周。在26周的饮食诱导之后，进行肝脏活检，以对疾病进展(肝脂肪变性和纤维化)进行基线组织学评估，根据肝纤维化阶段、脂肪变性评分和体重分组并随机分为治疗组。在活检三周之后，将小鼠分为治疗组，并每日口服强饲HSD17B13抑制剂，持续8周。在研究终止时，通过检查分别用H&E和天狼星红染色的组织切片，进行肝活检以评估肝脂肪变性和纤维化。肝中的总胶原蛋白含量是通过胶原蛋白酸水解羟脯氨酸残基的比色测定来测量的。根据制造商的说明，使用带有商业试剂盒(德国罗氏诊断公司(Roche Diagnostics，Germany))的自动分析仪Cobas C-111进行单次测定，测量肝匀浆中的甘油三酯和总胆固醇含量。
实例B-7：CCl4纤维化模型
通过每两周口服施用CCl4在C57BL/6雄性小鼠中诱导纤维化。CCl4在油中以1∶4调配，并以0.5ul/g小鼠的最终浓度口服给药。在纤维化诱导2_4周之后，在继续CCl4施用的同时，通过口服强饲每日施用化合物，持续2-8周的治疗。在研究终止时，对肝进行福尔马林固定并用H&E或天狼星红染色，以用于炎症和纤维化的组织病理学评估。总胶原蛋白含量是通过胶原蛋白酸水解羟脯氨酸残基的比色测定来测量的。胶原基因诱导是通过Col1a1和Col3a1 mRNA的qPCR分析来测量的。血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)是通过临床化学分析仪测量的。
实例B-8：小鼠PK研究
本文所公开的作为测试制品的化合物中的任一种化合物的血浆药代动力学是在对小鼠(CD-1、C57BL和饮食诱导的肥胖小鼠)单次团注静脉内施用和口服施用后测量的。测试制品被调配成在DMSO、PEG400、羟丙基-β-环糊精(HPβCD)的媒剂溶液中静脉内施用，并以所选剂量水平施用(例如，剂量体积为3mL/kg)。口服给药调配物是在适当的口服给药媒剂(植物油、PEG400、Solutol、柠檬酸盐缓冲液或羧甲基纤维素)中制备的，并在所选剂量水平下以5-10mL/kg的剂量体积施用。在静脉内给药或口服给药后，以预定的时间间隔通过颊囊方法将血液样品(约0.15mL)收集到含有EDTA的试管中。通过以10,000g离心血液5分钟来分离血浆，并将等分试样转移到96孔板中，并在-60℃下或更低的温度下储存，直到进行分析。
测试制品的校准标准品是通过用一定浓度范围的DMSO稀释DMSO储备溶液来制备的。将DMSO中的校准标准品等分试样与来自原初小鼠的血浆组合，使得血浆中的校准标准品的最终浓度是DMSO中的校准标准品的最终浓度的1/10。将PK血浆样品与空白DMSO组合以匹配基质。将校准标准品和PK样品与含有分析内标的冰冷乙腈组合，并在4℃下以1850g离心30分钟。将上清液级分通过LC/MS/MS进行分析，并针对校准曲线进行定量。药代动力学参数(曲线下面积(AUC)，Cmax，Tmax，消除半衰期(T1/2)，清除率(CL)，稳态分布体积(Vdss)和平均停留时间(MRT))通过使用Microsoft Excel(2013版)的非房室分析计算。
实例B-9：小鼠CDA-HFD NASH模型
通过进食含0.1％蛋氨酸和60％kcal脂肪的胆碱缺乏型饮食(研究饮食公司A06071302)持续4-12周，可以在C57BL/6小鼠中诱导具有轻度纤维化的NASH表型。在饮食诱导4-6周之后，可以在继续CDA-HFD进食的同时，通过口服强饲每日施用化合物，持续4-8周的治疗。在研究终止时，可以对肝进行福尔马林固定并用H&E和天狼星红染色以对脂肪变性、炎症和纤维化进行组织病理学评估。总胶原蛋白含量可以通过胶原蛋白酸水解羟脯氨酸残基的比色测定来测量。胶原基因诱导可以通过Col1a1或Col3a1的qPCR分析来测量。血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)可以通过临床化学分析仪来测量。

Claims (54)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X1、X2和X3各自独立地是CR3或N；
Y1和Y2各自独立地是CR4或N；
Z1是CR5或N；
Z2是CR5或N；
Z3是CR5或N；
Z4是CR5；
L1选自键、-O-、-S-、-N(R12)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R10)(R11)N(R10)-和-N(R12)C(R10)(R11)-；
R1选自C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个R2取代；
每个R2独立地选自卤素、氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R3独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R4独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)、-S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R5独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R10独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R11独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；并且
每个R13独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3是CR3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y2是CR4。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ia)的结构：
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y2是N。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ib)的结构：
7.一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X1、X2和X3各自独立地是CR3或N；
Y3是C(O)、C(R4)2、N(R6)、O或S；
Y4是C(O)、C(R4)2或N(R6)，其中Y3和Y4中的至少一个是C(O)；
Z1是CR5或N；
Z2是CR5或N；
Z3是CR5或N；
Z5是CR5或N；
L1选自键、-O-、-S-、-N(R12)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R10)(R11)N(R10)-和-N(R12)C(R10)(R11)-；
R1选自C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-8环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个R2取代；
每个R2独立地选自卤素、氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R3独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R4独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
每个R5独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)OR13、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-S(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)C(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)-、S(＝O)(＝NH)N(R10)(R11)、-CH2C(O)N(R10)(R11)、-CH2N(R12)C(O)R13、-CH2S(O)2R13和-CH2S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)OR10、-S(O)2OR10、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)2N(R10)(R11)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR10、-SR10、-N(R10)(R11)、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R10)(R11)、-OC(O)N(R10)(R11)、-N(R12)C(O)R13、-N(R12)C(O)OR13和-N(R12)C(O)N(R10)(R11)；
每个R10独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R11独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；并且
每个R13独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3是CR3。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIa)的结构：
10.根据权利要求7至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6选自氢和任选地被一个、两个或三个选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10和-N(R10)(R11)。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6是任选地被-OH取代的C1-6烷基。
12.根据权利要求7或权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIb)的结构：
13.根据权利要求7至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z5是CR5。
14.根据权利要求7至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z5是N。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1、Z2和Z3是CR5。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1是N；并且Z2和Z3是CR5。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3是N；并且Z1和Z2是CR5。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z1是CR5；并且Z2和Z3是N。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是CR5；并且Z1和Z3是N。
20.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3是CR5；并且Z1和Z2是N。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是键。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选地被一个、两个、三个、四个或五个R2取代的C2-9杂环烷基。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C2-9杂环烷基：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)和吖丙啶基(aziridinyl)，其中哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、吖丙啶基、氮杂环庚烷基(azepanyl)和二氮杂环庚烷基(diazepanyl)任选地被一个、两个或三个R2取代。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C2-9杂环烷基：硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，其中硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷任选地被一个、两个或三个R2取代。
25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C2-9杂环烷基：硫代吗啉、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，其中硫代吗啉、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷任选地被一个、两个或三个R2取代。
26.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CN、-OR10、-C(O)OR10、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)2R13和-S(O)2N(R10)(R11)-。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是
29.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1选自C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C6-10芳基和C1-9杂芳基被一个、两个或三个R2取代。
30.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是被一个、两个或三个R2取代的苯基。
31.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是被一个、两个或三个R2取代的C1-9杂芳基。
32.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是选自以下的C1-9杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基被一个、两个或三个R2取代。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR10、-C(O)OR10、-N(R12)S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R10)(R11)、-S(O)2R13和-S(O)2N(R10)(R11)。
34.根据权利要求29至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-OH、-N(H)S(O)2CH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R5独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OR10。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R5是氢。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4是氢。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-OH。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3独立地选自氢、卤素、-CN和CF3。
41.一种化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
42.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配成用于通过静脉内施用、皮下施用、口服施用、吸入、鼻腔施用、皮肤施用或眼部施用向哺乳动物施用。
44.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散剂、溶液、乳剂、软膏或洗剂的形式。
45.一种治疗或预防哺乳动物的肝脏疾病或病状的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述肝脏疾病或病状是酒精性肝脏疾病或病状。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述肝脏疾病或病状是非酒精性肝脏疾病或病状。
48.根据权利要求45所述的方法，其中所述肝脏疾病或病状是肝炎、脂肪肝(脂肪变性)、肝纤维化、肝炎、肝硬化、肝细胞癌或其组合。
49.根据权利要求45所述的方法，其中所述肝脏疾病或病状是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)或其组合。
50.一种治疗或预防哺乳动物的将受益于用HSD17B13抑制剂治疗的疾病或病状的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述哺乳动物的所述将受益于用HSD17B13抑制剂哺乳动物治疗的疾病或病状是如权利要求48或权利要求49所述的肝脏疾病或病状。
52.一种调节哺乳动物的羟基类固醇17β-脱氢酶13(HSD17B13)活性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
53.根据权利要求52所述的方法，其中调节包括抑制HSD17B13活性。
54.根据权利要求52或权利要求53所述的方法，其中所述哺乳动物患有如权利要求48或权利要求49所述的肝脏疾病或病状。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022500499A (ja) 2018-09-07 2022-01-04 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｅｉｆ４ｅ阻害剤およびその使用
WO2022103960A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Inipharm, Inc. Dichlorophenol hsd17b13 inhibitors and uses thereof
CN113024372A (zh) * 2021-03-12 2021-06-25 内蒙古蓝科生物科技有限公司 一种2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的合成方法
WO2023192375A1 (en) * 2022-03-29 2023-10-05 Fl2022-001, Inc. Hsd17b13 inhibitors and uses thereof
WO2023224981A1 (en) * 2022-05-17 2023-11-23 Inipharm, Inc. Hsd17b13 inhibitors and uses thereof
WO2024127297A1 (en) * 2022-12-16 2024-06-20 Pfizer Inc. 3-fluoro-4-hydroxybenzmide-containing inhibitors and/or degraders and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP4667241B2 (ja) * 2003-06-27 2011-04-06 旭化成株式会社 細胞分化抑制剤、これを用いた細胞培養方法、培養液及び培養された細胞株
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