CN114805341A - 一类芳杂环类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类芳杂环类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种作为TLR7激活剂的具有全新结构(如式I所示)的化合物、该化合物的制备方法及其治疗由TLR7激活剂介导的疾病的用途。本发明设计的化合物结构新颖，为TLR7激动剂类药物的发展提供了一个新的方向。人源受体TLR7激动活性研究显示，这些化合物对人源受体TLR7具有较强的激动作用，可作为治疗TLR7激动剂介导的疾病的前景化合物。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。

Description

一类芳杂环类化合物及其制备方法和用途
相关申请的引用
本发明要求2021年1月28日在中国提交的、名称为“一类芳杂环类化合物及其制备方法和用途”、申请号为202110118008.8的发明专利申请和2021年12月1日在中国提交的、名称为“一类芳杂环类化合物及其制备方法和用途”、申请号为202111457630.8的发明专利申请的优先权，通过引用的方式将该专利申请的全部内容并入本文。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一类芳杂环类化合物以及所述化合物的制备方法及用途。
背景技术
TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答。在哺乳动物及人类中已经发现的人TLRs家族成员有11个。根据染色体的位置、基因结构和氨基酸序列，人的TLRs受体可以分为5个亚科，即TLR2，TLR3，TLR4，TLR5和TLR9。TLR2亚科有TLR1，TLR2，TLR6和TLR10；TLR9亚科有TLR7，TLR8和TLR9；TLR3，TLR4和TLR5各自形成一个亚科。
TLR在获得性免疫方面具有多重作用。首先，TLR在获得性免疫中的具有识别作用。机体最强的抗原呈递细胞——树突细胞(DC)可表达TLR。借助TLR识别LPS、GpG-DNA、肽聚糖、脂蛋白以及分支杆菌的细胞壁成分等具有PAMP的分子，树突细胞被活化而成熟，提供获得性免疫的共刺激信号。因此TLR是微生物成分引起树突细胞活化的桥梁。第二，TLR对获得性免疫应答类型具有调控作用。多数TLRs活化后可以诱导抗微生物防御系统，产生IL-1β、IL-6和TNF以及趋化型细胞因子，从而调节机体Th1和Th2两种方面的平衡。
TLR7是TLR家族的成员之一，以前的观点认为它主要的作用仅是识别病毒单链RNA(mRNA)介导抗病毒的天然免疫反应。随着对其研究的深入，发现TLR7不仅在抗病毒天然免疫反应方面而且在免疫缺陷病、抗肿瘤、免疫调节等领域都有不同的作用。
TLR7与其他免疫调节靶点相比有其独特的优越性：1)TLR7的激活是激活pDCs的有效机制，而pDCs是连接先天免疫和适应性免疫的关键免疫开关；2)TLR7激动剂可与其他免疫疗法药物安全有效地结合；3)TLR7的表达仅限于专业免疫细胞(pDC,B)；可能毒副作用比较低；4)TLR7的口服小分子激动剂可达到靶点，其他的靶点目前仅限于瘤内注射或者iv给药；5)TLR7的作用机制已得到临床验证；6)因为TLR7小分子结合位点具有相对独特结构特征，离靶结合的可能性非常低。
ANA773是Anadys公司的口服TLR7激动剂。这是一个前药，有效分子是ANA122，ANA773在体内通过水解和氧化转化成有效成分ANA122。在临床I期中，ANA773在癌症病人中体现出安全性。在健康志愿者中表现出免疫功能的增强。并在癌症和HCV两者中进行临床实验。
Primmune公司也在研发TLR7的口服激动剂，目前处于临床前阶段。他们的主要分子PRX034在动物实验中体现出很好的PK和PD。
BMS的专利WO2019126242A1也公开了一类用作TLR抑制剂的氨基吲哚类的化合物，但目前还没有临床报道。
综上所述，TLR7激活剂，可作为一个潜在地强有力的抗癌新药。研究以TLR7为靶点的新药开发对解决未满足的临床需求有积极的填补空白的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种作为TLR7激活剂的具有全新结构的化合物、其化合物的制备方法及其治疗由TLR7激活剂介导的疾病方面的用途。
本发明提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
Figure BDA0003492245650000021
其中，
E选自氢、氨基或卤素；
R1选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基或者R1不存在；
化合物片段
Figure BDA0003492245650000022
选自
Figure BDA0003492245650000023
或
Figure BDA0003492245650000024
选自
Figure BDA0003492245650000025
时，R1不存在；
当
Figure BDA0003492245650000026
选自
Figure BDA0003492245650000027
时，X不存在或者X选自O、S、C(R8)(R9)或N(R8)；其中，R8、R9每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
当
Figure BDA0003492245650000028
选自
Figure BDA0003492245650000029
时，X选自氢、酰胺基、甲酰基、乙酰基、羧基、氰基、-O(R20)、-S(O)f(R20)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的-OC1-6烷基、任选取代的-SC1-6烷基、任选取代的-OC3-6环烷基、任选取代的-SC3-6环烷基、任选取代的-COOC1-6烷基、任选取代的-SC1-6烷基-COOC1-6烷基、任选取代的-OC1-6烷基-COOC1-6烷基或任选取代的-SC1-6烷基-OC1-6烷基，所述任选取代为未被取代或被选自羟基、羧基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、甲氧基或甲硫基的一个或多个取代基所取代；其中，R20每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；f选自0、1或2；
R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、R4、-O(R4)、-S(R4)、-N(R4)(R5)、
Figure BDA00034922456500000210
Figure BDA0003492245650000031
-PO(R4)、-N(R5)PO(R4)或-PON(R5)(R4)；R4、R5每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
A每次出现时独立地选自-CO-或-C(R6)(R7)-；其中，R6、R7每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；n选自0、1或2；
Y选自C或N；
当Y选自N时，R3不存在；
当Y选自C时，R3选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；或者，R2和R3与其相连的原子连接起来形成H环，所述H环为任选取代的4-10元环，所述4-10元环选自C4-8环烯、4-6元杂环、苯环或5-6元杂芳环；所述任选取代是指未取代或被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-SOC1-6烷基或-SO(NH)(C1-6烷基)的基团所取代；
Z每次出现时独立地选自-O-、-S-、-C(R10)(R11)-、-CO-、-CS-、-CO2-、-CON(R10)-、-SON(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R10)-、-SO-或-SO2-或-P(O)(R10)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；m选自0、1、2或3；
B选自-(化学键)、-O-、-S-、-N(R12)-、-CO-、-SO-、-SO2-、-(CH2)pN(R12)-、-N(R12)(CH2)p-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-N(R12)SO-、-N(R12)S(O)2-、-C(O)N(R12)-、-N(R12)C(O)-、-C(R12)(R13)-或-C(R12)(R13)-C(R12)(R13)-；其中，p＝0、1、2或3，R12、R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基或任选取代的5-6元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基的基团所取代；
L1选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-10元杂环基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、-R15、-OR15、-SR15、SO(R15)、-SO2(R15)、-COR15、-COOR15、-N(R15)(R16)、-CONHR15、-CON(R15)(R16)、-SONH(R15)、-SON(R15)(R16)、SO2NH(R15)或-SO2N(R15)(R16)；其中，R15、R16每次出现时独立地选自可被氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基中的一个或多个任意取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
L2不存在或者L2选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-NHC1-6烷基或任选取代的-N(C1-6烷基)2；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17取代，其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、-R18、-OR18、-SR18、-SO(R18)、-SO2(R18)、-COOR18、-COR18、-NH(R18)、-N(R18)(R19)、-CONHR19、-CON(R18)(R19)、-SONH(R18)、-SON(R18)(R19)、SO2NH(R18)、-SO2N(R18)(R19)、-C0-3烷基-N(R18)(R19)、-COC1-3烷基-O(R18)、-COC1-3烷基-NH2或-C1-3烷基-N(R18)(R19)；其中，所述氧代基是指同一取代位的两个H被同一个O取代形成二价取代基＝O，R18、R19每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基。
除非另有说明，上述杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
在本发明的一个实施方式中，式(I)所示的化合物进一步为式(II)所示：
Figure BDA0003492245650000041
其中，
R1选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
化合物片段
Figure BDA0003492245650000042
选自
Figure BDA0003492245650000043
或
Figure BDA0003492245650000044
选自
Figure BDA0003492245650000045
时，R1不存在；
当
Figure BDA0003492245650000046
选自
Figure BDA0003492245650000047
时，X不存在或者X选自O、S、C(R8)(R9)或N(R8)；其中，R8、R9每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
当
Figure BDA0003492245650000048
选自
Figure BDA0003492245650000049
时，X选自氢、氰基、-O(R20)或-S(O)f(R20)；其中，R20每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；f选自0、1或2；
R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、R4、-O(R4)、-S(R4)、-N(R4)(R5)、
Figure BDA00034922456500000410
Figure BDA00034922456500000411
-PO(R4)、-N(R5)PO(R4)或-PON(R5)(R4)；R4、R5每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
A每次出现时独立地选自-CO-或-C(R6)(R7)-；其中，R6、R7每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；n选自0、1或2；
Y选自C或N；
当Y选自N时，R3不存在；
当Y选自C时，R3选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；或者，R2和R3可以连接起来形成H环，所述H环为任选取代的4-10元环，所述4-10元环选自C4-8环烯、4-6元杂环、苯环或5-6元杂芳环；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基的基团所取代；
Z每次出现时独立地选自-O-、-S-、-C(R10)(R11)-、-CO-、-CS-、-CO2-、-CON(R10)-、-SON(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R10)-、-SO-、-SO2-或-P(O)(R10)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；m选自0、1、2或3；
B选自-(化学键)、-O-、-S-、-N(R12)-、-CO-、-SO-、-SO2-、-(CH2)pN(R12)-、-N(R12)(CH2)p-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-N(R12)SO-、-N(R12)S(O)2-、-C(O)N(R12)-、-N(R12)C(O)-或-C(R12)(R13)-；其中，p＝0、1、2或3，R12、R13每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的C6芳基或任选取代的5-6元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基的基团所取代；
L1选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的4-10元杂环基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、-R15、-OR15、-SR15、SO(R15)、-SO2(R15)、-COR15、-COOR15、-N(R15)(R16)、-CONHR15、-CON(R15)(R16)、-SONH(R15)、-SON(R15)(R16)、SO2NH(R15)或-SO2N(R15)(R16)；其中，R15、R16每次出现时独立地选自可被氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基中的一个或多个任意取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
L2不存在或者L2选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17取代，其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、-R18、-OR18、-SR18、-SO(R18)、-SO2(R18)、-COOR18、-COR18、-NH(R18)、-N(R18)(R19)、-CONHR19、-CON(R18)(R19)、-SONH(R18)、-SON(R18)(R19)、SO2NH(R18)、-SO2N(R18)(R19)或-C0-3烷基-N(R18)(R19)；其中，所述氧代基是指同一取代位的两个H被同一个O取代形成二价取代基＝O，R18、R19每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，式(II)所示的化合物进一步为式(II)a所示：
Figure BDA0003492245650000061
其中，式(II)a中各取代基定义如式(II)所述。
在本发明的一个实施方式中，式(II)所示的化合物进一步为式(III)a所示：
Figure BDA0003492245650000062
其中，式(III)a中H环为任选取代的4-10元环，所述4-10元环选自C4-8环烯、4-6元杂环、苯环或5-6元杂芳环；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基的基团所取代，其它各取代基定义如式(II)所述。
在本发明的一个实施方式中，式(II)所示的化合物进一步为式(II)b所示：
Figure BDA0003492245650000063
其中，式(II)b中各取代基定义如式(II)所述。
在一个优选实施方案中，R1选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基。
在一个更优选实施方案中，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一个进一步优选实施方案中，R1选自氢、甲基或环丙基。
在一个优选实施方案中，R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、R4、-O(R4)、-S(R4)、-N(R4)(R5)、
Figure BDA0003492245650000064
Figure BDA0003492245650000065
-PO(R4)、-N(R5)PO(R4)或-PON(R5)(R4)，R4、R5每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤代C1-3烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在一个更优选实施方案中，R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、-CH2CF3、三氟甲氧基、-OCH2CF3、-R4、-O(R4)、-S(R4)、-N(R4)(R5)、
Figure BDA0003492245650000071
Figure BDA0003492245650000072
或
Figure BDA0003492245650000073
R4、R5每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在一个进一步优选实施方案中，R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、
Figure BDA0003492245650000074
Figure BDA0003492245650000075
或
Figure BDA0003492245650000076
在一个优选实施方案中，A每次出现时独立地选自-CO-或-C(R6)(R7)-；其中，R6、R7每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、环丙基、乙烯基或乙炔基；n选自0、1或2。
在一个优选实施方案中，
Figure BDA0003492245650000077
选自
Figure BDA0003492245650000078
X选自O、S、C(R8)(R9)或N(R8)；其中，R8、R9每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基或C3-6环烷基，优选R8、R9每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、甲基或环丙基。
在一个更优选实施方案中，
Figure BDA0003492245650000079
选自
Figure BDA00034922456500000710
X选自O、S、CH2、CHF、CHOH、CF2、NH或NCH3，优选O、S或CH2，更优选O。
在另一个优选实施方案中，
Figure BDA00034922456500000711
选自
Figure BDA00034922456500000712
X选自-O(R20)或-S(O)f(R20)；其中，R20每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-4烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，优选R20每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基；f选自0或1。
在另一个更优选实施方案中，
Figure BDA00034922456500000713
选自
Figure BDA00034922456500000714
X选自SCH3、SCH2CH3、
Figure BDA0003492245650000081
或
Figure BDA0003492245650000082
优选SCH3或
Figure BDA0003492245650000083
在一个优选实施方案中，Y选自N，R3不存在。
在另一个优选实施方案中，Y选自C，R3选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，优选氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、C6芳基或5-6元杂芳基。
在又一个优选实施方案中，当Y选自C时，R2和R3可以连接起来形成H环，所述H环为任选取代的4-10元环，所述4-10元环选自C4-8环烯、4-6元杂环、苯环或5-6元杂芳环；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基的基团所取代；优选地，所述任选取代是指未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、环丁基、乙烯基、乙炔基、5-6元杂环基、C6芳基或5-6元杂芳基的基团所取代。
在一个优选实施方案中，Z每次出现时独立地选自-O-、-S-、-C(R10)(R11)-、-CO-、-CS-、-CO2-、-CON(R10)-、-SON(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R10)-、-SO-或-SO2-，优选-C(R10)(R11)-、-CO-、-CON(R10)-、-N(R10)-或-SO2-，更优选-C(R10)(R11)-、-CO-、-N(R10)-或-SO2-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，优选氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6芳基或5-6元杂芳基，更优选氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
在一个优选实施方案中，m为1或2。
在一个优选实施方案中，B选自-(化学键)、-O-、-S-、-N(R12)-、-CO-、-SO-、-SO2-、-(CH2)pN(R12)-、-N(R12)(CH2)p-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-N(R12)SO-、-N(R12)S(O)2-、-C(O)N(R12)-、-N(R12)C(O)-或-C(R12)(R13)-；其中，p＝0、1、2或3；R12、R13每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6芳基或5-6元杂芳基；
优选地，B选自-(化学键)、-O-、-S-、-N(R12)-、-CO-、-SO-、-SO2-、-(CH2)pN(R12)-、-N(R12)(CH2)p-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-N(R12)SO-、-N(R12)S(O)2-、-C(O)N(R12)-、-N(R12)C(O)-或-C(R12)(R13)-，其中，p＝0、1、2或3；R12、R13每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基。
在一个更优选实施方案中，B选自-(化学键)、-O-、-S-、-NH-、-CO-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-、-CH2N(CH3)-、-CH2NH-、-N(CH3)CH2-或-NHCH2-，优选-(化学键)、-O-、-NH-、-CO-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2N(CH3)-或-CH2NH-。
在一个优选实施方案中，L1选自任选取代的C3-6烷基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-R15、-OR15、-SR15、-SO2(R15)、-COR15、-COOR15、-N(R15)(R16)、-CONHR15、-CON(R15)(R16)、SO2NH(R15)或-SO2N(R15)(R16)；其中，R15、R16每次出现时独立地选自可被氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基或C3-6环烷基中的一个或多个任意取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
优选地，L1选自任选取代的C3-6烷基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、-R15、-OR15、-SR15、-SO2(R15)、-COR15、-COOR15、-N(R15)(R16)、-CONHR15、-CON(R15)(R16)、SO2NH(R15)或-SO2N(R15)(R16)；其中，R15、R16每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
更优选地，L1选自任选取代的C3-6烷基、任选取代的C6芳基或任选取代的5-6元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6芳基或5-6元杂芳基。
在一个更优选实施方案中，L1选自任选被R14取代的如下基团：
Figure BDA0003492245650000091
Figure BDA0003492245650000101
Figure BDA0003492245650000111
Figure BDA0003492245650000112
或
Figure BDA0003492245650000113
其中，q＝0、1、2或3；上述基团存在一个或多个R14取代，R14位于基团任意可取代位点，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6芳基或5-6元杂芳基；
优选地，R14每次出现时独立地选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、二氟甲基、-CH2CF3、-CH2CHF2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、三氟甲氧基、-OCH2CF3、甲胺基、乙胺基、正丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、仲丁胺基、乙烯基、乙炔基或苯基。
在一个优选实施方案中，L2不存在或者L2选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；
优选地，L2不存在或者L2选自任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-8芳基或任选取代的5-6元杂芳基；
更优选地，L2不存在或者L2选自任选取代的C1-4烷基、任选取代的C5-6环烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6芳基或任选取代的5-6元杂芳基；
所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、-R18、-OR18、-SR18、SO(R18)、-SO2(R18)、-COOR18、-COR18、-NH(R18)、-N(R18)(R19)、-CONHR19、-CON(R18)(R19)、-SONH(R18)、-SON(R18)(R19)、SO2NH(R18)、-SO2N(R18)(R19)或-(CH2)N(R18)(R19)；其中，R18、R19每次出现时独立地选自氢、甲基、三氟甲基、-CH2CF3、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、4-6元杂环基、C6芳基或5-6元杂芳基。
在一个更优选实施方式中，L2选自任选被R17取代的如下基团：
甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、
Figure BDA0003492245650000121
Figure BDA0003492245650000122
Figure BDA0003492245650000131
Figure BDA0003492245650000132
或
Figure BDA0003492245650000133
作为优选方案，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、氧代基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲酸基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、-N(CH3)2、-N(Et)2、-CONHCH3、-CON(CH3)(CH3)、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)(CH3)、-(CH2)NHCH3、-(CH2)NH(t-Bu)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基。
作为更优选方案，R17每次出现时独立地选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、氧代基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、-CH2CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、三氟甲氧基、-OCH2CF3、甲胺基、乙胺基、正丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、仲丁胺基、-N(CH3)2、-N(Et)2、-CONHCH3、-CON(CH3)(CH3)、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)(CH3)、-(CH2)NHCH3、-(CH2)NH(t-Bu)、乙烯基、乙炔基或苯基。
本发明还提供了一种如式(IV)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物：
Figure BDA0003492245650000134
其中，RA选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的-CH2COOC1-3烷基，所述任选取代为未被取代或被选自羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、酰胺基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基的一个或多个取代基所取代；
RB选自氢、C1-6烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6羟烷基；
Q选自C或N；
Z每次出现时独立地选自-O-、-S-、-C(R10)(R11)-、-CO-或-CS-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；m选自0、1或2；
B选自-(化学键)、-O-、-S-、-N(R12)-、-CO-或-C(R12)(R13)-；其中，R12、R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基或C1-6烷基；
L1选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基或任选取代的4-10元杂环基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
L2选自不存在或者L2选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-NHC3-6环烷基、任选取代的-NHC1-6烷基或任选取代的-N(C1-6烷基)2，优选L2选自不存在或者L2选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-NHC1-6烷基或任选取代的-N(C1-6烷基)2；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、-R18、-OR18、-SR18、-SO(R18)、-SO2(R18)、-COOR18、-COR18、-NH(R18)、-N(R18)(R19)、-CONHR19、-CON(R18)(R19)、-SONH(R18)、-SON(R18)(R19)、SO2NH(R18)、-SO2N(R18)(R19)、-C0-3烷基-N(R18)(R19)、-COC1-3烷基-O(R18)或-C1-3烷基-N(R18)(R19)；其中，所述氧代基是指同一取代位的两个H被同一个O取代形成二价取代基＝O，R18、R19每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
所述“杂环基”、“杂芳基”中的杂原子选自N、O或S，杂原子数目为1、2或3个。
在一个优选实施方案中，RA选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的-CH2COOC1-3烷基，所述任选取代为未被取代或被选自羟基、氨基、羧基、氰基、酰胺基、卤素、甲氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C2-6烯基的一个或多个取代基所取代；
优选地，RA选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、
Figure BDA0003492245650000141
环丙基、环丁基、环戊基、-CH2COOCH3或-CH2COOCH2CH3，所述RA任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、酰胺基、卤素、甲氧基、甲基、乙基、乙烯基、环丙基、环丁基或环戊基中的一个或多个取代基所取代；
更优选地，RA选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、
Figure BDA0003492245650000142
环丙基、环丁基、环戊基、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、单氟正丙基、二氟正丙基、三氟正丙基、
Figure BDA0003492245650000151
Figure BDA0003492245650000152
或
Figure BDA0003492245650000153
进一步优选地，RA选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、
Figure BDA0003492245650000154
Figure BDA0003492245650000155
-CH2CH2F、-CH2OCH3、-CH2CH(F)2或-CH2CH2C(F)3；
更进一步优选地，RA选自甲基。
在一个优选实施方案中，RB选自氢、C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基；
优选地，RB选自氢、甲基、乙基、F、Cl、Br、甲氧基或乙氧基；
更优选地，RB选自氢。
在一个优选实施方案中，Q选自C。
在另一个优选实施方案中，Q选自N。
在一个优选实施方案中，Z每次出现时独立地选自-O-、-S-或-C(R10)(R11)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、甲基或乙基；m选自0、1或2；
优选地，Z每次出现时独立地选自-C(R10)(R11)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、甲基或乙基；m选自1或2；
更优选地，Z每次出现时独立地选自-C(R10)(R11)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢或甲基；m选自1或2；
进一步优选地，Z每次出现时独立地选自-CH2-或-CH(CH3)-；m选自1；
更进一步优选地，Z每次出现时独立地选自-CH2-；m选自1。
在一个优选实施方案中，B选自-(化学键)、-O-、-S-、-CO-或-C(R12)(R13)-；其中，R12、R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基或C1-6烷基；
优选地，B选自-(化学键)、-O-或-C(R12)(R13)-；其中，R12、R13每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；
更优选地，B选自-(化学键)、-O-或-CH2-；
进一步优选地，B选自-CH2-。
在一个优选实施方案中，L1选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基或任选取代的4-10元杂环基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
优选地，L1选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基或任选取代的5-10元杂环基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
更优选地，L1选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的5元单环杂芳基、任选取代的6元单环杂芳基、任选取代的6元并5元稠环杂芳基、任选取代的5元并6元稠环杂芳基、任选取代的5元单环杂环基、任选取代的6元单环杂环基、任选取代的6元并5元稠环杂环基或任选取代的5元并6元稠环杂环基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
进一步优选地，L1选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基或任选取代的噻吩基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自F、Cl、Br、甲基或甲氧基；
更进一步优选地，L1选自苯基、吡啶基或噻吩基，任选被F、Cl、甲基或甲氧基所取代；
再进一步优选地，L1选自苯基(例如
Figure BDA0003492245650000161
或
Figure BDA0003492245650000162
)。
在一个优选实施方案中，L2不存在或者L2选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、-R18、-OR18、-COR18、-NH(R18)、-N(R18)(R19)或-C0-3烷基-N(R18)(R19)；其中，所述氧代基是指同一取代位的两个H被同一个O取代形成二价取代基＝O，R18、R19每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
优选地，L2选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基、任选取代的环己基、任选取代的4元单杂环烷基、任选取代的5元单杂环烷基、任选取代的6元单杂环烷基、任选取代的4元并4元稠杂环烷基、任选取代的4元并5元稠杂环烷基、任选取代的5元并4元稠杂环烷基、任选取代的5元并5元稠杂环烷基、任选取代的5元并6元稠杂环烷基、任选取代的6元并5元稠杂环烷基、任选取代的5元单环杂芳基或任选取代的6元单环杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、-R18、-OR18、-N(R18)(R19)或-C0-3烷基-N(R18)(R19)；其中，R18、R19每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
更优选地，L2选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的4元单杂环烷基、任选取代的5元单杂环烷基、任选取代的6元单杂环烷基、任选取代的5元并5元稠杂环烷基、任选取代的5元单环杂芳基或任选取代的6元单环杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、甲基、乙基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环丁基氨基甲基或环丁基氨基乙基；
进一步优选地，L2选自任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的丙基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吖丁啶基、任选取代的吡唑基、任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基或任选取代的
Figure BDA0003492245650000163
所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、甲基、乙基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环丁基氨基甲基或环丁基氨基乙基；
更进一步优选地，L2选自
Figure BDA0003492245650000164
(包括R构型和S构型)、
Figure BDA0003492245650000165
(包括R构型和S构型)、
Figure BDA0003492245650000166
Figure BDA0003492245650000171
或
Figure BDA0003492245650000172
本发明还提供了一种如式(V)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物：
Figure BDA0003492245650000173
其中，X选自O或S；
R1选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基亚磺酰亚胺基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，优选R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
R6、R7每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
Z每次出现时独立地选自-O-、-S-、-C(R10)(R11)-、-CO-、-CS-、-CO2-或-N(R10)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；m为1或2；
B选自-(化学键)、-O-、-S-、-N(R12)-、-CO-、-C(R12)(R13)-或-C(R12)(R13)-C(R12)(R13)-；其中，R12、R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；
L1选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的4-10元杂环基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
L2不存在或者L2选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羧基、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基-NHC1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，优选R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基-NHC1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基。
在一个优选实施方案中，X为O。
在一个优选实施方案中，R1选自氢或C1-6烷基；
优选地，R1选自氢、甲基或乙基；
更进优选地，R1选自氢。
在一个优选实施方案中，R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
优选地，R2选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、单氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或正戊氧基；
更优选地，R2选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基；
进一步优选地，R2选自正丁氧基。
在一个优选实施方案中，R6、R7每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基；
优选地，R6、R7每次出现时独立地选自氢、卤素、甲基或乙基；
更优选地，R6、R7每次出现时独立地选自氢或甲基；
进一步优选地，R6、R7每次出现时独立地选自氢。
在一个优选实施方案中，Z每次出现时独立地选自-O-、-C(R10)(R11)-或-CO-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；m为1或2；
优选地，Z每次出现时独立地选自-C(R10)(R11)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基；m为1或2；
更优选地，Z每次出现时独立地选自-C(R10)(R11)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；m为1；
进一步优选地，Z每次出现时独立地选自-CH2-或-CH(CH3)-；m为1；
更进一步优选地，Z每次出现时独立地选自-CH2-；m为1。
在一个优选实施方案中，B选自-(化学键)、-O-、-CO-或-C(R12)(R13)-；其中，R12、R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基或C1-6烷基；
优选地，B选自-CO-、-O-、-CH2-、-CH(CH3)-或-CD2-；
更优选地，B选自-CO-、-O-或-CH2-。
在一个优选实施方案中，L1选自任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
优选地，L1选自任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
更优选地，L1选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基或任选取代的呋喃基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
进一步优选地，L1选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基或任选取代的呋喃基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢或甲基；
更进一步优选地，L1选自苯基、甲基取代的苯基、吡啶基、甲基取代的吡啶基、噻吩基或甲基取代的噻吩基；
再进一步优选地，L1选自苯基(例如
Figure BDA0003492245650000191
或
Figure BDA0003492245650000192
)或单甲基取代的苯基(例如
Figure BDA0003492245650000193
或
Figure BDA0003492245650000194
)。
在本发明的优选实施方案中，L2选自任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、-C1-3烷基-NHC1-3烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
优选地，L2选自任选取代的4元单杂环基、任选取代的5元单杂环基、任选取代的6元单杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5元单环杂芳基或任选取代的6元单环杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或-CH2-NHCH3；
更优选地，L2选自任选取代的4元单杂环烷基、任选取代的5元单杂环烷基、任选取代的6元单杂环烷基、任选取代的5元单环杂芳基、任选取代的6元单环杂芳基或任选取代的苯基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、氧代基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或-CH2-NHCH3；
进一步优选地，L2选自任选取代的5元单杂环烷基、任选取代的5元单环杂芳基或任选取代的苯基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、氧代基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或-CH2-NHCH3；
更进一步优选地，L2选自任选取代的吡咯基、任选取代的苯基或任选取代的咪唑基；或者，L2选自任选取代的吡咯烷基、任选取代的苯基或任选取代的咪唑基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、氧代基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或-CH2-NHCH3；
再进一步优选地，L2选自任选取代的吡咯基、任选取代的苯基或任选取代的咪唑基；或者，L2选自任选取代的吡咯烷基、任选取代的苯基或任选取代的咪唑基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、F、Cl、Br、甲基、甲氧基或-CH2-NHCH3；
又进一步优选地，L2选自吡咯基、咪唑基或-CH2-NHCH3取代的苯基；或者，L2选自吡咯烷基(例如
Figure BDA0003492245650000195
或
Figure BDA0003492245650000196
)、咪唑基或-CH2-NHCH3取代的苯基。
本发明还提供了一种如式(VI)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物：
Figure BDA0003492245650000201
其中，X为O或S；
R1选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
Z每次出现时独立地选自-O-、-S-、-C(R10)(R11)-、-CO-、-CS-、-CO2-或-N(R10)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；m为1或2；
B选自-(化学键)、-O-、-S-、-N(R12)-、-CO-、-C(R12)(R13)-或-C(R12)(R13)-C(R12)(R13)-；其中，R12、R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；
L1选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的4-10元杂环基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
L2不存在或者L2选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-COC1-3烷基-NH2、-COC1-3烷基-OC1-3烷基、-COC1-3烷基-OH、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基。
在一个优选实施方案中，X为O。
在本发明的优选实施方案中，R1选自氢或C1-6烷基；
优选地，R1选自氢、甲基或乙基；
更优选地，R1选自氢。
在一个优选实施方案中，R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
优选地，R2选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、单氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或正戊氧基；
更优选地，R2选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基；
进一步优选地，R2选自正丁氧基。
在一个优选实施方案中，Z每次出现时独立地选自-O-、-C(R10)(R11)-或-CO-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；m为1或2；
优选地，Z每次出现时独立地选自-C(R10)(R11)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基；m为1或2；
更优选地，Z每次出现时独立地选自-C(R10)(R11)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；m为1；
进一步优选地，Z每次出现时独立地选自-CH2-或-CH(CH3)-；m为1；
更进一步优选地，Z每次出现时独立地选自-CH2-；m为1。
在一个优选实施方案中，B选自-(化学键)、-O-、-CO-或-C(R12)(R13)-；其中，R12、R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基或C1-6烷基；
优选地，B选自-CO-、-CH2-、-CH(CH3)-或-CD2-；
更优选地，B选自-CO-或-CH2-；
进一步优选地，B选自-CH2-。
在一个优选实施方案中，L1选自任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
优选地，L1选自任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
更优选地，L1选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基或任选取代的呋喃基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
进一步优选地，L1选自任选取代的苯基、任选取代的噻吩基或任选取代的呋喃基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢或甲基；
更进一步优选地，L1选自苯基、噻吩基或呋喃基；
再进一步优选地，L1选自苯基(例如
Figure BDA0003492245650000211
或
Figure BDA0003492245650000212
)或噻吩基(例如
Figure BDA0003492245650000213
或
Figure BDA0003492245650000214
)。
在本发明的优选实施方案中，L2选自任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、-COC1-3烷基-NH2、-COC1-3烷基-OC1-3烷基或-COC1-3烷基-OH。
优选地，L2选自任选取代的4元单杂环基、任选取代的5元单杂环基、任选取代的6元单杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5元单环杂芳基或任选取代的6元单环杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-COCH2NH2、-COCH2OCH3或-COCH2OH；
更优选地，L2选自任选取代的4元单杂环烷基、任选取代的5元单杂环烷基、任选取代的6元单杂环烷基、任选取代的5元单环杂芳基或任选取代的6元单环杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氧代基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-COCH2NH2、-COCH2OCH3或-COCH2OH；
进一步优选地，L2选自任选取代的5元单杂环烷基或任选取代的6元单杂环烷基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氧代基、甲基、甲氧基、-COCH2NH2、-COCH2OCH3或-COCH2OH。
更进一步优选地，L2选自任选取代的吡咯基或任选取代的哌嗪基；或者，L2选自任选取代的吡咯烷基或任选取代的哌嗪基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、羟基、氨基、氧代基、甲基、甲氧基、-COCH2NH2、-COCH2OCH3或-COCH2OH；
再进一步优选地，L2选自吡咯基、哌嗪基、
Figure BDA0003492245650000221
Figure BDA0003492245650000222
或
Figure BDA0003492245650000223
或者，L2选自吡咯烷基(例如
Figure BDA0003492245650000224
或
Figure BDA0003492245650000225
)、哌嗪基(例如
Figure BDA0003492245650000226
或
Figure BDA0003492245650000227
)、
Figure BDA0003492245650000228
Figure BDA0003492245650000229
或
Figure BDA00034922456500002210
在本发明所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，优选自如下化合物：
Figure BDA00034922456500002211
Figure BDA0003492245650000231
Figure BDA0003492245650000241
Figure BDA0003492245650000251
Figure BDA0003492245650000261
Figure BDA0003492245650000271
Figure BDA0003492245650000281
Figure BDA0003492245650000291
Figure BDA0003492245650000301
Figure BDA0003492245650000311
Figure BDA0003492245650000321
Figure BDA0003492245650000331
Figure BDA0003492245650000341
Figure BDA0003492245650000351
Figure BDA0003492245650000361
Figure BDA0003492245650000371
Figure BDA0003492245650000381
Figure BDA0003492245650000391
Figure BDA0003492245650000401
Figure BDA0003492245650000411
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物。
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，以及药学上可接受的辅料。
本发明的目的还包括提供本发明化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或者本发明药用组合物，其用于预防和/或治疗至少部分由TLR7激动剂介导的疾病，优选用于预防和/或治疗由TLR7激动剂介导的疾病，更优选用于治疗由TLR7激动剂介导的疾病。
本发明的目的还包括提供本发明化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或者本发明药用组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由TLR7激动剂介导的疾病的药物中的用途，优选在制备用于预防和/或治疗由TLR7激动剂介导的疾病的药物中的用途，更优选在制备用于治疗由TLR7激动剂介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，本发明所述的至少部分由TLR7激动剂介导的疾病(优选由TLR7激动剂介导的疾病)为癌症或病毒感染疾病。
在本领域某些语境下，所述癌症也可称为肿瘤。
本发明化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或者本发明药用组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由TLR7激动剂介导的疾病的药物中的用途，其可与另外的用于预防和/或治疗病毒感染疾病的药物组合施用。
本发明化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或者本发明药用组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由TLR7激动剂介导的疾病的药物中的用途，其可与另外的用于预防和/或治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点抑制剂组合施用。
当将本发明化合物及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或者本发明药用组合物与另外的用于预防和/或治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点抑制剂组合施用时，本发明化合物及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或者本发明药用组合物可提供增强的抗癌作用。
进一步地，在一些实施例中，所述至少部分由TLR7激动剂介导的疾病(优选由TLR7激动剂介导的疾病)为病毒感染疾病，所述病毒选自登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS或流感病毒。
本发明的目的还包括提供一种预防和/或治疗至少部分由TLR7激动剂介导的疾病(优选由TLR7激动剂介导的疾病)的方法，其包括向患者施用预防和/或治疗有效剂量的本发明化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或者本发明药用组合物。
定义
术语“任选”、“任意”、“任选地”或“任意地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
除另有规定外，术语“烷基”指一价饱和脂肪族烃基团，包含1-20个碳原子的直链或支链基团，优选包含1-10个碳原子(即C1-10烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(即C1-8烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即C1-6烷基)，例如“C1-6烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基和正辛基等。
除另有规定外，术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10烯基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8烯基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6烯基)、2-5个碳原子(即C2-5烯基)、2-4个碳原子(即C2-4烯基)、2-3个碳原子(即C2-3烯基)、2个碳原子(即C2烯基)，例如“C2-6烯基”指的是该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基和1,3-丁二烯基等。
除另有规定外，术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10炔基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8炔基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6炔基)、2-5个碳原子(即C2-5炔基)、2-4个碳原子(即C2-4炔基)、2-3个碳原子(即C2-3炔基)、2个碳原子(即C2炔基)，例如“C2-6炔基”指的是该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基等。
除另有规定外，术语“环烷基”指的是具有特定碳原子数的单环饱和脂烃基，优选包含3-12个碳原子(即C3-12环烷基)，更优选包含3-10个碳原子(C3-10环烷基)，进一步优选3-6个碳原子(C3-6环烷基)、4-6个碳原子(C4-6环烷基)、5-6个碳原子(C5-6环烷基)。环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基-环戊基和二甲基环丁基等。
除另有规定外，术语“烷氧基”指-O-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1-6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基和1-乙基丙氧基等。
除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br、I。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷基的实例包括但不限于CCl3、CF3、CHCl2、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2CF3、CF2CF3等。
除另有规定外，术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环、双环或多环环状烃取代基(例如3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷环等)，为非芳香结构，也包含多环中的部分环为芳香结构(例如1,2,3,4-四氢异喹啉环等)。杂环基包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C；优选包含3-12个环原子，进一步优选包含3-10个环原子，或3-8个环原子，或3-6个环原子，或4-6个环原子，或5-6个环原子；杂原子优选1-4个，更优选1-3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基和吡喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
除另有规定外，“杂环烷基”是指饱和的如上文定义的“杂环基”或“杂环”，环原子定义同上，即包含3～20个环原子(“3-20元杂环烷基”)，杂原子数量为1～4个(1个、2个、3个或4个)，优选1～3个(1个、2个或3个)，其中杂原子各自独立地选自N、O或S。优选包含3～14个环原子(“3-14元杂环烷基”)，进一步优选包含3～10个环原子(“3-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含3～8个环原子(“3-8元杂环烷基”)，更进一步优选包含4～7个环原子(“4-7元杂环烷基”)，更进一步优选包含5-10个环原子(“5-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含5-6个环原子(“5-6元杂环烷基”)。在某些实施例中，杂环烷基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环烷基”)。上文“杂环基”或“杂环”部分已给出了部分示例性的“杂环烷基”，还包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、氧杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂硫杂环己基、噁唑烷基、二噁烷基、二硫杂环己基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基和咪唑啉啶等。
除另有规定外，术语“碳环基”或“碳环”是指具有从3到14个环碳原子的一种非芳香族环状烃基(“C3-14碳环基”)并且在该非芳香族环系统中不具有杂原子。在一些实施例中，碳环基基团具有3-12个环碳原子(“C3-12碳环基”)、或4-12个环碳原子(“C4-12碳环基”)、或3到10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有4到6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有5到10个环碳原子(“C5-10碳环基”)、或5到7个环碳原子(“C5-7碳环基”)。示例性C3-6碳环基基团包括，但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-6碳环基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性C3-10碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-8碳环基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如上述实例说明，在某些实施例中，该碳环基基团是单环的(“单环碳环基”)或是一种稠合的(稠环基)、桥接的(桥环基)或螺接-稠合(螺环基)的环系统，如一个双环系统(“双环碳环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上所定义的该碳环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环系统，其中附接点是在该碳环基环上，并且在此类情况下，碳的数目继续指示该碳环系统中的碳的数目。在某些实施例中，碳环基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的碳环基”)。在某些实施例中，该碳环基基团是未取代的C3-10碳环基。在某些实施例中，该碳环基基团是一种取代的C3-10碳环基。
除另有规定外，“环烯基”是指由子基团单环烃环、双环烃环和螺-烃环构成，然而，体系是不饱和的，即存在至少一个C-C双键但没有芳香族体系。优选包含3-12个碳原子(即C3-12环烯基)，更优选包含3-10个碳原子(C3-10环烯基)，进一步优选3-6个碳原子(C3-6环烯基)、4-6个碳原子(C4-6环烯基)、5-6个碳原子(C5-6环烯基)。
除另有规定外，术语“稠环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的非芳香性的饱和或部分不饱和的双环或多环体系，包括稠碳环基和稠杂环基，所述“稠杂环基”任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
除另有规定外，术语“芳基”表示含有6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，优选6-10个碳原子，术语“芳基”可以和术语“芳香环基”交换使用。芳基基团的实例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基和芘基等。
除另有规定外，术语“杂芳基”表示含有5-12元结构，或优选5-10元结构，5-8元结构，更优选5-6元结构的芳香单环或者多环环状系统，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。
除另有规定外，术语“药物上可接受的盐”、“药用盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。
除另有规定外，术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，术语“同位素标记的类似物”、“同位素衍生物”是指本发明化合物中被同位素标记的分子，从而提供可能具有改善的药理活性的同位素标记的类似物。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：11C,13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O,17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是氘3H和碳13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。一般情况下，本发明所述化合物包含其同位素衍生物(如氘代物)。
除另有规定外，术语“光学异构体”是指分子结构完全相同，物理化学性质相近，但旋光性不同的物质。
除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何式I的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
除另有规定外，术语“任选取代”指所述基团的可取代位点的氢未被取代，或被一个或多个取代基所取代，所述取代基优先选自下组的取代基：卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氧代基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基，其中，所述C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基可任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代，所述氧代基是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键。
本发明的有益效果：
本发明设计了一类结构新颖的化合物，为TLR7激动剂类的药物的发展提供了一个新的方向。人源受体TLR7激动活性研究显示，这些化合物对人源受体TLR7具有较强的激动作用，可作为预防和/或治疗至少部分由TLR7激动剂介导的疾病的前景化合物。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。下列实施例中，未注明具体条件的实验方法通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明的方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)或/和液相色谱(HPLC)来确定的。NMR使用的仪器是Bruker AVANCE NEO 400MHz，LC-MS使用的仪器是LC-MS WATERS ACQUITY UPLC H-Class PLUS或/和SQD2；HPLC使用的仪器是WATERSACQUITYUPLC或/和Agilent 1260。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
实施例1：4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
第一步：3-硝基喹啉-2,4-二酚的制备
Figure BDA0003492245650000461
将原料喹啉-2,4-二酚(14.0g,86.9mmol,1eq)溶在硝酸(85mL,68％)中，反应液在75℃下搅拌30min。TLC检测反应完成后，将反应液冷却后滴加到冰水(100mL)中，过滤干燥后，得到目标化合物(17.3g,96.7％)。
第二步：2,4-二氯-3-硝基喹啉的制备
Figure BDA0003492245650000462
将原料3-硝基喹啉-2,4-二酚(17.3g,84.0mmol,1eq)溶在苯磷酰二氯(100mL)中，反应液在140℃下搅拌3h。TLC检测反应完成后，将反应液滴加到冰水(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL x 2)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝100:0至80:20)，得到目标化合物(14.7g,72.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.97-7.93(m,1H),7.80-7.83(m,1H)。
第三步：2-氯-3-硝基-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000471
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(2.00g,8.23mmol,1eq)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺(1.57g,8.23mmol,1eq)，N,N-二异丙基乙胺(1.38g,10.70mmol,1.3eq)，反应液在25℃下搅拌18h。LC-MS检测反应完成后，浓缩除去四氢呋喃，得到粗品，然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至95:5)，得到目标化合物(2.70g,82.3％)。LC-MS:[M+H]+＝397.03。
第四步：2-氯-N4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000472
将原料2-氯-3-硝基-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-4-胺(2.7g,6.80mmol,1eq)溶于乙醇(10mL)和水(10mL)中，加入铁粉(1.90g,34.0mmol,5eq)和氯化铵(1.82g,34.0mmol,5eq)。反应液在80℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成。过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至93:7)，得到目标化合物(790mg,31.7％)。LC-MS:[M+H]+＝367.02。
第五步：4-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650000473
将原料2-氯-N4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺(340mg,0.93mmol,1eq)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入三光气(275mg,0.93mmol,1eq)，N,N-二异丙基乙胺(359mg,2.78mmol,3eq)，反应液在25℃下搅拌18h。LC-MS检测反应完成后，反应液浓缩得到固体残渣，将固体残渣用二氯甲烷(2mL)在25℃下搅拌30min，过滤后得到目标产物(310mg,85.1％)。LC-MS:[M+H]+＝393.03
第六步：4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650000474
将原料4-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(70mg,0.18mmol,1eq)溶于四氢呋喃(1mL)中，在氮气保护下分别加入氨基甲酸叔丁酯(208mg,1.78mmol,10eq)，碳酸铯(174mg,534μmol，3eq)，BrettPhos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(64mg,71.3μmol,0.4eq)，反应液在100℃下搅拌5h。LC-MS检测反应完成后，浓缩除去四氢呋喃后，加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产物，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.01％HCOOH水溶液水溶液,MeCN)，得到目标化合物(8.92mg,13.4％)。LC-MS:[M+H]+＝374.10；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(brs,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),7.46-7.43(m,2H),7.29(s,1H),7.14-7.13(m,1H),5.66(s,2H),4.26(s,2H),3.09(br s,4H),1.96(brs,4H)。
实施例2：1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的制备
第一步：4-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的制备
Figure BDA0003492245650000481
将原料2-氯-N4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺(1.00g,2.73mmol,1.00eq)溶于原甲酸三乙酯(10mL)，反应混合物在氮气保护下80℃搅拌16h，LC-MS检测反应完成后，反应体系浓缩得到粗产物，将固体用二氯甲烷(10mL)打浆30min，过滤后滤饼即为目标化合物(720mg,70.1％)。LC-MS:[M+H]+＝377.00；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.56(s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,2H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.46-7.44(m,2H),7.09(s,1H),6.11(s,2H),4.22(s,2H),2.99(brs,4H),1.92(brs,4H)。
第二步：1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000482
将原料4-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(658mg,1.74mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃中，在氮气保护下加入氨基甲酸叔丁酯(245mg,2.09mmol,1.20eq)，碳酸铯(1.71g,5.23mmol,3.00eq)，BrettPhos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(158mg,0.174mmol,0.12eq)，反应液在100℃下搅拌5h，LC-MS检测反应完成后，反应体系浓缩得到固体，该固体用乙酸乙酯(8mL)打浆30min，过滤后，将滤饼为粗产品(280mg,44.90％)，取50.00mg粗产品通过Prep-HPLC分离纯化(0.01％FA水溶液水溶液,MeCN)，得到目标化合物(10.5mg,20.9％)。LC-MS:[M+H]+＝358.10；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.48(s,2H),8.37(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.42-7.39(m,2H),7.22-7.19(m,1H),7.08(s,1H),6.00(s,2H),4.14(s,2H),2.95-2.94(m.4H),1.92-1.87(m.4H)。
实施例3：(3-((4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
第一步：(3-(氯甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0003492245650000491
将原料3-(氯甲基)苯甲酰氯(500mg,2.64mmol,1.0eq)溶在二氯甲烷(5mL)中，然后加入吡咯烷(188mg,2.64mmol,1.0eq)和三乙胺(803mg,7.93mmol,3.0eq)，反应液在25℃下搅拌2h。TLC检测反应完成后，反应液加水(30mL)稀释过滤，用二氯甲烷萃取(20mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩，得到目标化合物(500mg,84.5％)。该产品直接用于下一步反应。LC-MS:[M+H]+＝224.04。
第二步：(3-(氨基甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0003492245650000492
将原料(3-(氯甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(600mg,2.68mmol,1.0eq)溶在氨甲醇溶液(7M,1.37mL)中。反应液在25℃下搅拌16h。TLC检测反应完成后，反应液浓缩得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝50:1至10:1)，得到目标化合物(230mg,42.0％)。LC-MS:[M+H]+＝205.08。
第三步：(3-(((2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基)甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0003492245650000493
将原料(3-(氨基甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(1.31g,5.39mmol,1.0eq),N,N-二异丙基乙胺(2.09g,16.2mmol,3.0eq)和2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.10g,5.39mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，反应液在80℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成。反应液用水(20mL)稀释，然后用二氯甲烷萃取(20mL x 4)，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品，粗产物打浆(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物(1.30g,58.1％)。LC-MS:[M+H]+＝411.01；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57–8.54(m,2H),1.87–1.86(m,2H),7.70–7.68(m,1H),7.40–7.39(m,2H),7.36–7.35(m,1H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H),3.42(t,J＝6.8Hz,2H),3.24(t,J＝6.8Hz,2H),1.84–1.72(m,4H)。
第四步：(3-(((3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基)甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0003492245650000494
将原料(3-(((2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基)甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(1.25g,3.04mmol,1.0eq)溶于乙醇(15mL)和水(5mL)中，加入铁粉(510mg,9.13mmol,3.0eq)和氯化铵(488mg,9.13mmol,3.0eq)。反应液在80℃下搅拌20h。LC-MS检测反应完成。过滤，滤饼用乙醇(5mL x 4)洗涤,滤液浓缩得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝50:1至20:1)，得到目标化合物(1.02g,88.0％)。LC-MS:[M+H]+＝381.02。
第五步：(3-((4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0003492245650000501
将原料(3-(((3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基)甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(1.02g,2.68mmol,1.0eq)溶在原甲酸三乙酯(10mL)和乙醇(10mL)，反应液在80℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成后，将反应液浓缩得到粗产品，粗产品打浆(DCM:EA＝1:10)纯化得到目标化合物(430mg,39.0％)。LC-MS:[M+H]+＝391.02；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.66–7.61(m,1H),7.48–7.43(m,2H),7.49(J＝7.6Hz,1H),7.23(s,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),5.85(s,2H),3.56(t,J＝6.6Hz,2H),3.06(t,J＝6.6Hz,2H),1.89–1.87(m,2H),1.75–1.73(m,2H)。
第六步：(3-((4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0003492245650000502
将原料(3-((4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(200mg,512μmol,1.0eq)，氨基甲酸叔丁酯(71.9mg,614μmol,1.2eq)和碳酸铯(500mg,1.54mmol,3.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入BrettPhos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(46.4mg,51.2μmol,0.1eq)，反应液在氮气保护下100℃搅拌16h。LC-MS检测反应完成后。反应液用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品，粗产物用Prep_HPLC分离纯化(0.01％HCOOH水溶液,MeCN)，得到目标化合物(55.9mg,28.8％)。LC-MS:[M+H]+＝372.10；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(s,1H),8.23(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.39–7.36(m,3H),7.21–7.18(m,2H),7.08–7.04(m,3H),5.97(s,2H),3.37(t,J＝6.6Hz,2H),3.07(t,J＝6.6Hz,2H),1.80–1.77(m,2H),1.69–1.66(m,2H)。
实施例4：(3-((1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
第一步：(3-((1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0003492245650000503
将原料(3-((4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(40.0mg,102μmol,1.0eq)溶于甲醇(1.5mL)中，加入钯碳(20.0mg,5％纯度)，反应液在氢气(15psi)环境下15℃搅拌8h。LC-MS检测反应完成后，反应液过滤、浓缩，得到粗产品，粗产物用Prep_HPLC分离纯化(0.01％TFA水溶液,MeCN)，得到目标化合物(13.8mg,37.7％)。LC-MS:[M+H]+＝357.01；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.72(s,1H),8.91(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.88–7.86(m,1H),7.75–7.73(m,1H),7.31–7.29(m,2H),7.25(s,1H),7.25–7.24(m,1H),6.17(s,2H),3.37(t,J＝6.8Hz,2H),3.09(t,J＝6.8Hz,2H),1.81–1.76(m,2H),1.72–1.67(m,2H)。
实施例5：(3-((4-羟基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
第一步：(3-((4-羟基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0003492245650000511
将原料(3-((4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(80.0mg,205μmol,1.0eq)溶于盐酸(6M,2mL)中，反应液在100℃搅拌2h。LC-MS检测反应完成后。反应液用水(2mL)稀释然后用氨水调节pH＝8，过滤，滤饼用Prep-HPLC分离纯化(0.01％TFA水溶液,MeCN)，得到目标化合物(13.8mg,17.8％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+＝373.01；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.62(s,1H),8.32(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.43–7.37(m,4H),7.19(s,2H),7.06–7.02(m,1H),5.93(s,2H),3.40-3.38(m,2H),3.09(t,J＝6.6Hz,2H),1.82–1.78(m,2H),1.71–1.67(m,2H)。
实施例6：4-氨基-1-(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯氧基)苯甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
第一步：(4-(4-(((2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基)甲基)苯氧基)苯甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650000512
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.00g,4.11mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)，加入叔丁基(4-(4-(氨基甲基)苯氧基)苯甲基)(甲基)氨基甲酸酯(1.41g,4.11mmol,1.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.60g,12.3mmol,3eq)，反应液在25℃搅拌18h。LC-MS检测反应完成后，反应液浓缩除去溶剂，加入水(8mL),用乙酸乙酯萃取(10mL x 2)，然后无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到固体即目标产物(2.20g,97.8％)。该产品直接用于下一步反应。LC-MS:[M-56]+＝493.00。
第二步：(4-(4-(((3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基)甲基)苯氧基)苯甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650000513
将原料(4-(4-(((2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基)甲基)苯氧基)苯甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.20g,4.01mmol,1.0eq)溶于甲醇(10mL)，氮气保护下加入雷尼镍(343mg)。反应液用氮气置换3次后再用氢气置换3次。反应液在25℃氢气(15psi)条件下搅拌18h。LC-MS检测反应完成后。反应液过滤，滤液浓缩得到固体。该固体用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至91:9)，得到目标化合物(1.07g,51.5％)。LC-MS:[M+H]+＝519.09；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.39(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.23-7.21(m,2H),7.13-7.11(m,2H),6.90-6.84(m,4H),4.32(s,2H),4.09(brs,2H),2.76(s,3H),1.42(s,9H)。
第三步：(4-(4-((4-氯-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯氧基)苯甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650000521
将原料(4-(4-(((3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基)甲基)苯氧基)苯甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.07g,2.06mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入三光气(611mg,2.06mmol,1.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(799mg,6.18mmol,3.0eq)，反应液25℃搅拌18h，LCM检测反应完成。反应体系浓缩得到粗产物，将粗产物用乙酸乙酯(10mL)打浆15min，过滤，滤饼干燥得到目标化合物(546mg,48.6％)。LC-MS:[M+H]+＝545.03；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.30-7.28(m,2H),7.21-7.19(m,2H),6.96-6.93(m,4H),5.53(s,2H),4.31(s,2H),2.72(s,3H),1.39(s,9H)。
第四步：(4-(4-((4-氨基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯氧基)苯甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650000522
将原料(4-(4-((4-氯-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯氧基)苯甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,550μmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下加入氨基甲酸叔丁酯(645mg,5.50mmol,10.0eq),碳酸铯(538mg,1.65mmol,3.0eq)和BrettPhos Pd G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(49.9mg,55.0μmol,0.1eq)，反应液在100℃氮气保护下搅拌5h，LC-MS检测反应完成后，反应液旋蒸浓缩除去溶剂，加入水(10mL),用乙酸乙酯萃取(10mL x 2)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到固体即目标产物(210mg,72.6％),该产品直接用于下一步反应。LC-MS:[M+H]+＝526.16。
第五步：4-氨基-1-(4-(4-((甲基氨基)甲基)苯氧基)苯甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650000531
将原料(4-(4-((4-氨基-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯氧基)苯甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(210mg,400μmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)，然后加入HCl(4M in dioxane,3mL)，反应液在25℃下搅拌2h,LC-MS检测反应完成后，反应液浓缩除去溶剂得到粗产品，粗产品通过Prep_HPLC分离纯化(0.01％HCOOH水溶液,MeCN)，得到目标化合物(36.7mg,21.6％)。LC-MS:[M+H]+＝426.12；1H NMR(400MHz,CD3OD,):δ8.38(s,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.51(m,1H),7.42-7.40(m,2H),7.32-7.30(m,2H),7.22-7.21(m,1H),7.01-6.99(m,4H),5.57(s,2H),4.12(s,2H),2.69(s,3H)。
实施例7：4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-甲酰胺的制备
第一步：2-氯-3-硝基-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000532
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(3.50g,14.4mmol,1.0eq)和(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺(2.74g,14.4mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(40mL)，加入DIEA(2.42g,18.7mmol,1.3eq)，反应液在25℃下搅拌16h。TLC检测反应完成。将反应液加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩得到粗产物。该粗产物用快速色谱法分离纯化(硅胶,PE:EA＝100:0至91:9)，得到目标化合物(5.00g,78.7％)。LC-MS:[M+H]+＝397.72。
第二步：2-氯-N4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000533
将原料2-氯-3-硝基-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-4-胺(5.00g,12.6mmol,1.0eq)溶于甲醇(50mL)，在氮气保护下加入雷尼镍(1.08g)，反应液用氮气置换3次，然后用氢气置换3次。反应混合物在氢气(15Psi)环境，在25℃搅拌2h。TLC检测反应完成后，经硅藻土过滤后浓缩，得到目标化合物(2.10g,40.9％)。LC-MS:[M+H]+＝367.07。
第三步：4-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0003492245650000541
将原料2-氯-N4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺(480mg,1.31mmol,1.0eq)溶于甲苯(9mL)和四氢呋喃(3mL)中，加入乙醛酸乙酯的甲苯溶液(50％,534mg,2.62mmol,2.0eq)和对甲苯磺酸(249mg,1.44mmol,1.1eq)，在100℃下搅拌1h，LC-MS检测反应完成后，反应液加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩得到粗产物。该粗产物用快速色谱法分离纯化(硅胶,DCM:MeOH＝100:0至94:6)，得到目标化合物(430mg,72.2％)。LC-MS:[M+H]+＝449.07；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.27–7.23(m,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.36(s,2H),4.46-4.40(m,2H),3.48(s,2H),2.25(s,4H),1.56(s,4H),1.35(t,J＝7.2Hz,1H)。
第四步：4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0003492245650000542
将原料4-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-甲酸乙酯(1.06g,2.36mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(12mL)，然后加入氨基甲酸叔丁酯(2.77g,23.6mmol,10.0eq)，碳酸铯(2.31g,7.08mmol,3.0eq)和BrettPhos Pd G3((甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(214mg,236μmol,0.1eq)，反应液在100℃和氮气保护下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，反应体系加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL x 2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩得到粗产物。该粗产物用快速色谱法分离纯化(硅胶,DCM:MeOH＝100:0至91:9)，得到目标化合物(220mg,21.7％)。LC-MS:[M+H]+＝430.09。
第五步：4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0003492245650000543
将4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-甲酸乙酯(200mg,466μmol,1.0eq)溶于胺甲醇溶液(2mL)，在25℃搅拌16h。LC-MS检测反应完成，反应液过滤后将滤饼干燥，得到粗产物(140mg,75.1％)，为白色固体。其中120mg粗产物未经纯化直接用于下一步，20mg用Prep-HPLC分离纯化(0.01％HCOOH水溶液,MeCN)，得到目标化合物(6.5mg,3.49％)。LC-MS:[M+H]+＝401.09；1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.32-7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),6.53(s,2H),4.28(s,2H),3.35-3.04(m,4H),2.09-1.91(m,4H)。
实施例8：4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-甲腈的制备
第一步：4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000551
将原料4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-甲酰胺(100mg,250μmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(3mL)，然后加入三乙胺(50.5mg,499μmol,69.5μL,2.0eq)，在0℃下向反应液中缓慢滴加三氟乙酸酐(78.7mg,375μmol,52.1mL,1.5eq)，反应液在0℃下搅拌1.5h，然后在25℃下搅拌14.5h。LC-MS检测原料消耗完毕。将反应液浓缩得到粗产物。该粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.01％HCOOH水溶液,MeCN)，得到目标化合物(31.0mg,32.5％)。LC-MS:[M+H]+＝383.09；H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.91-7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.10(m,4H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.04(s,2H),3.50(s,2H),2.28(s,4H),1.58(s,4H)。
实施例9：4-氨基-1-(3-((2-氧代基吡咯烷-1-基)甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：3-((2-氧代基吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000552
将原料吡咯烷-2-酮(2.16g,25.4mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(45mL)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，在氮气环境中0℃下加入氢化钠(1.12g,28.1mmol,60％纯度,1.1eq)，搅拌30min后加入3-(溴甲基)苯甲腈(5.00g,25.5mmol,1.0eq)，反应液在50℃下搅拌15.5h。TLC(PE:EA＝1:1)检测反应完成后，将反应加入到水(60mL)中，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝100:0至1:1)，得到目标化合物(2.90g,51.1％)。LC-MS:[M+H]+＝201.07。
第二步：1-(3-(氨基甲基)苯甲基)吡咯烷-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650000553
将原料3-((2-氧代基吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈(2.80g,14.0mmol,1.0eq)溶于甲醇(25mL)，加入雷尼镍(1.20g)后，反应液氮气置换3次，氢气置换3次，反应在氢气(15Psi)环境，在25℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，过滤，用甲醇洗滤饼，滤液浓缩除去甲醇后，得到目标化合物(2.60g,91.0％)。直接用于下一步。LC-MS:[M+H]+＝205.08；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.11(m,4H),4.45(s,2H),3.86(s,2H),3.29-3.25(m,2H),2.47-2.43(m,2H),2.03-1.96(m,2H)。
第三步：1-(3-(((2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲基)吡咯烷-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650000561
将原料1-(3-(氨基甲基)苯甲基)吡咯烷-2-酮(2.00g,9.79mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(20mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(2.53g,19.6mmol,2eq)，再加入2,4-二氯-3-硝基喹啉(2.38g,9.79mmol,1eq)，在25℃下搅拌14h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤，用四氢呋喃洗滤饼，滤液浓缩除去四氢呋喃后，加入水(100mL)，用二氯甲烷(150mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至10:1)，得到目标化合物(3.10g,77.1％)。LC-MS:[M+H]+＝411.11。
第四步：1-(3-(((3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲基)吡咯烷-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650000562
将1-(3-(((2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲基)吡咯烷-2-酮(2.00g,4.87mmol,1.0eq)溶于甲醇(30mL)，加入雷尼镍(1.25g)，反应液氮气置换3次，氢气置换3次，反应在氢气(15Psi)环境25℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，过滤，用甲醇洗滤饼，浓缩除去甲醇后，得到粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至10:1)，得到目标化合物(1.2g,64.72％)。LC-MS:[M+H]+＝381.07。
第五步：4-氯-1-(3-((2-氧代基吡咯烷-1-基)甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000563
将1-(3-(((3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲基)吡咯烷-2-酮(1.00g,2.63mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1.02g,7.88mmol,3.0eq)，再加入三光气(779mg,2.63mmol,1.0eq)，反应液在25℃搅拌14h。TLC(DCM:MeOH＝20:1,254nm)检测反应完成后，过滤，用四氢呋喃清洗滤饼，滤液浓缩后加入水(20mL),二氯甲烷(20mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至3:1)，得到目标化合物(800mg,74.9％)。LC-MS:[M+H]+＝407.02。
第六步：4-氨基-1-(3-((2-氧代基吡咯烷-1-基)甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000571
将原料4-氯-1-(3-((2-氧代基吡咯烷-1-基)甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(200mg,492μmol,1.0eq)和氨基甲酸叔丁酯(576mg,4.92mmol,10.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)，在氮气环境下加入碳酸铯(480mg,1.47mmol,3.0eq)和BrettPhos Pd G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(44.6mg,49.2μmol,0.1eq)，反应在100℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼，滤液浓缩得到粗产品。粗产品用Prep-HPLC分离纯化(0.225％甲酸水溶液,MeCN)，得到目标化合物(20.0mg,10.5％)。LC-MS:[M+H]+＝388.30；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.71–7.70(m,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.39-7.24(m,2H),7.12-7.09(m,3H),6.91(s,1H),5.50(s,2H),4.35(s,2H),2.95(t,J＝7.0Hz,2H),2.23-2.21(m,2H),1.72-1.70(m,2H)。
实施例10：4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000572
将原料4-(溴甲基)苯甲腈(5.00g,25.5mmol,1.0eq)溶在乙腈(50mL)中，加入吡咯烷(2.18g,30.6mmol,2.55mL,1.2eq)，碳酸钾(10.6g,76.5mmol,3.0eq)，反应液在25℃下搅拌1h，TLC(PE:EA＝10:1)检测反应完成后，浓缩除去乙腈得到粗品，然后加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到目标化合物(5.00g,粗品)，为淡黄色油状物。直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.70-7.55(m,4H),3.71-3.70(m,2H),2.55(br s,4H)1.82(br s,4H)。
第二步：(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺的制备
Figure BDA0003492245650000573
将原料4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲腈(5.00g,26.9mmol,1.0eq)溶在四氢呋喃(50mL)中，在0℃下缓慢加入四氢铝锂(2.00g,52.7mmol,2.0eq)，反应液在25℃下搅拌2h。TLC(DCM:MeOH＝10:1,UV)检测反应完成后，在0℃下向反应液中缓慢依次加入水(2mL)，15％氢氧化钠水溶液(2mL)，水(6mL)，搅拌30min。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到目标化合物(4.10g,80.3％)。直接用于下一步反应。
第三步：2-氯-3-硝基-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000581
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.00g,4.11mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺(940mg，4.94mmol,1.2eq)，N,N-二异丙基乙胺(1.60g,12.3mmol,3.0eq)，反应液在25℃下搅拌12h。LC-MS检测反应完成后，浓缩除去四氢呋喃，然后加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至97:3)，得到目标化合物(1.40g,85.7％)。LC-MS:[M+H]+＝397.21。
第四步：2-氯-N4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000582
将原料2-氯-3-硝基-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-4-胺(1.00g,2.52mmol,1.0eq)溶于乙醇(11mL)和水(2mL)中，在25℃下加入铁粉(563mg,10.1mmol,4.0eq)和氯化铵(539mg,10.1mmol,4.0eq)。反应液在100℃下搅拌1h。LC-MS检测反应完成，过滤，滤饼用乙醇洗涤，滤液浓缩得到黑色的粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝98:2至93:7)，得到目标化合物(510mg,55.2％)。LC-MS:[M+H]+＝367.01。
第五步：4-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000583
将原料2-氯-N4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺(510mg,1.39mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，N,N-二异丙基乙胺(539mg,4.17mmol,3.0eq)，加入三光气(470mg,1.58mmol,1.1eq)，反应液在25℃下搅拌15h。LC-MS检测反应完成后，反应液浓缩得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝97:3至96:4)，得到目标化合物(320mg,58.6％)。LC-MS:[M+H]+＝392.91。
第六步：4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000584
将原料4-氯-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(100mg,255μmol,1eq)溶于四氢呋喃(2mL)中，在氮气保护下分别加入氨基甲酸叔丁酯(298mg,2.55mmol,10eq)，碳酸铯(249mg,764μmol,3.0eq)，BrettPhos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(23.1mg,25.5μmol,0.1eq)，反应液在100℃下搅拌15h。LC-MS检测反应完成后。反应液过滤，滤液浓缩得到粗产物，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.225％HCOOH水溶液,MeCN)，得到目标化合物(20.0mg,21.0％)。LC-MS:[M+H]+＝374.30；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.06(brs,1H),8.18(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.34–7.32(m,1H),7.28-7.26(m,2H),7.20-7.18(m,2H),7.06-7.04(m,1H),6.38(s,2H),5.45(s,2H),3.58(s,2H),2.45(brs,4H),1.68(brs,4H)。
实施例11：4-氨基-1-(3-(哌啶-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：3-(哌啶-1-基甲基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000591
将原料3-(溴甲基)苯甲腈(15.0g,76.5mmol,1.0eq)溶于乙腈(150mL)中，依次加入碳酸钾(31.7g,229mmol,3.0eq)，四氢吡咯(7.17g,84.2mmol,1.1eq)，反应混合物在25℃下搅拌1h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤，滤液浓缩，然后加入水(300mL)，用二氯甲烷萃取(200mL x 2)，合并的有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到固体，该固体用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝1:0)，得到目标化合物(12.2g,79.6％)。LC-MS:[M+H]+＝201.31。
第二步：(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)甲胺的制备
Figure BDA0003492245650000592
将3-(哌啶-1-基甲基)苯甲腈(3.00g,14.9mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃中(20mL)，在0℃下缓慢加入铝锂氢(1.14g,29.9mmol,2.0eq)，反应混合物在25℃搅拌1hr。LC-MS检测反应完成后，向反应液中依次加入水(1mL)，15％NaOH水溶液(1mL)，水(3mL)，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即为目标化合物(2.80g,91.49％)，为无色油状物。该粗品直接用于下一步。LC-MS:[M+H]+＝205.01。
第三步：2-氯-3-硝基-N-(3-(哌啶-1-基甲基)苯甲基)喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000593
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(3.17g,13.1mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(5.06g,39.2mmol,3.0eq)，(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)甲胺(2.80g,13.7mmol,1.1eq)，反应混合物在25℃搅拌18h。LC-MS检测反应完成后，加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL x 2)，合并的有机相用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到固体。该固体用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至93:7)，得到目标化合物(4.40g,82.0％)。LC-MS:[M+H]+＝411.31。
第四步：2-氯-N4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000601
将原料2-氯-3-硝基-N-(3-(哌啶-1-基甲基)苯甲基)喹啉-4-胺(1.00g,2.43mmol,1.0eq)溶于甲醇(6mL)中，加入雷尼镍(208mg,2.43mmol,1.0eq)，反应液氮气置换3次，氢气置换3次，在氢气环境(15Psi)下，在25℃搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤，用甲醇(10mL)洗涤滤饼，滤液浓缩得到粗产物。粗产物用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至91:9)，得到目标化合物(1.10g,59.3％)。LC-MS:[M+H]+＝381.31。
第五步：4-氯-1-(3-(哌啶-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000602
将原料2-氯-N4-(3-(哌啶-1-基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺(1.10g,2.89mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃中(10mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.12g,8.66mmol,3.0eq)，三光气(856mg,2.89mmol,1.0eq)，反应混合物在25℃下搅拌8h。LC-MS检测反应完成后，将反应液浓缩，用乙酸乙酯(8mL)打浆，得到目标产物(400mg,34.0％)。LC-MS:[M+H]+＝407.31。
第六步：4-氨基-1-(3-(哌啶-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000603
将原料4-氯-1-(3-(哌啶-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(400mg,983μmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，氮气保护下依次加入氨基甲酯叔丁酯(1.15g,9.83mmol,10.0eq)，碳酸铯(960mg,2.95mmol,3.0eq)，brettphos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(89.1mg,98.3μmol,0.1eq)，反应混合物在25℃下搅拌8h。LC-MS检测反应完成后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2)，合并的有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品，粗产物通过Prep-HPLC分离纯化(0.01％HCCOH水溶液,MeCN)，得到目标化合物(2.12mg,0.53％)。LC-MS:[M+H]+＝388.41；1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.33-7.21(m,2H),7.13(s,1H),7.07-7.05(m,1H),5.59(s,2H),3.57-3.54(m,2H),2.28(brs,4H),1.43(brs,4H),1.34-1.29(m,2H)。
实施例12：1-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000611
将原料3-(溴甲基)苯甲腈(14.0g,71.4mmol,1.0eq)和1H-咪唑(5.35g,78.6mmol,1.1eq)溶于乙腈(140mL)，室温下加入碳酸钾(29.6g,214mmol,3.0eq)，然后将反应升温到80℃搅拌1h。LC-MS检测反应完成后，将反应冷却到室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液浓缩除去乙腈后加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至20:1)，得到目标化合物(5.20g,39.7％)。LC-MS:[M+H]+＝184.31。
第二步：(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)甲胺的制备
Figure BDA0003492245650000612
将氢化铝锂(1.04g,27.3mmol,2.0eq)溶于四氢呋喃(30mL)，在0℃下加入3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲腈(2.50g,13.7mmol,1.0eq)后，将反应升温到25℃搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，在0℃条件下向反应液中加入水(1mL)，再加入15％的氢氧化钠溶液(1mL)，最后加入水(3mL)，搅拌30min后过滤，滤液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产物，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至10:1)，得到目标化合物(1.50g,8.71％)。LC-MS:[M+H]+＝188.21。
第三步：N-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-2-氯-3-硝基喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000613
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.00g,4.11mmol,1eq)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)甲胺(770mg,4.11mmol,1eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.60g,12.3mmol,3.0eq)，反应液在25℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，浓缩除去四氢呋喃，得到粗品，然后加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至100:10)，得到目标化合物(1.30g,80.2％)。LC-MS:[M+H]+＝394.20
第四步：2-氯-N4-[[3-(咪唑-1-基甲基)苯基]甲基]喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000614
将原料N-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-2-氯-3-硝基喹啉-4-胺(1.20g,3.05mmol,1eq)溶于四氢呋喃(15mL)，加入雷尼镍(261mg)后反应液用氮气置换3次，用氢气置换3次，反应液在氢气(15psi)环境下25℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，过滤，用甲醇洗涤滤饼，滤液浓缩得到粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至10:1)，得到目标化合物(520mg,46.9％)。LC-MS:[M+H]+＝364.10。
第五步1-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000621
将原料2-氯-N4-[[3-(咪唑-1-基甲基)苯基]甲基]喹啉-3,4-二胺(800mg,2.20mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三光气(652mg,2.20mmol,1eq)，N,N-二异丙基乙胺(852.52mg,6.60mmol,3.0eq)，反应液25℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，将反应液加入水(5mL)中,用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用乙酸乙酯(2mL)25℃打浆纯化，过滤后得到目标产物(510mg,59.5％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+＝390.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.24(s,1H),7.92-7.90(m,2H),7.69(s,1H),7.60–7.59(m,1H),7.41–7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.20(s,1H),7.17–7.16(m,1H),7.10–7.09(m,1H),7.04(s,1H),6.85(s,1H),5.52(s,2H),5.14(s,2H)。
第六步1-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000622
将原料1-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(200mg,513μmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，在氮气保护下分别加入氨基甲酸叔丁酯(601mg,5.13mmol,10eq)，碳酸铯(501mg,1.54mmol,3.0eq)和BrettPhos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(46.5mg,51.3μmol,0.1eq)，反应液在100℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，浓缩除去四氢呋喃。加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产物，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.01％HCOOH水溶液,MeCN)，得到目标化合物(8.92mg,13.4％)。LC-MS:[M+H]+＝371.11；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(brs,1H),7.68-7.65(m,2H),7.53-7.51(m,1H),7.31-7.29(m,2H),7.27(s,1H),7.22-6.98(m,4H),6.86(s,1H),6.34(s,2H),5.43(s,2H),5.15(s,2H)。
实施例13：1-(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000623
将原料3-(溴甲基)苯甲腈(14.0g,71.4mmol,1.0eq)溶于乙腈(150mL)，依次加入碳酸钾(29.6g,214mmol,3.0eq)，吡唑(5.35g,78.6mmol,1.1eq)，反应混合物在80℃搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤，滤液浓缩，加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL x 2)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到固体，该固体用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝20:1至1:1)，得到目标化合物(7.10g,54.3％)。LC-MS:[M+H]+＝184.31；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63-7.59(m,2H),7.48-7.44(m,4H),6.35-6.34(m,1H),5.37(s,1H)。
第二步：(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲胺的制备
Figure BDA0003492245650000631
将原料3-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈(500mg,2.73mmol,1.0eq)溶于甲醇(3mL)和氨水(2mL)中，加入雷尼镍(234mg)，反应液氮气置换3次，氢气置换3次，在氢气环境(15Psi)下，25℃搅拌4h,TLC(DCM:MeOH＝20:1)检测反应完成。将反应液过滤，滤液浓缩得到黄色油状物。该油状物用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝1:0至10:1)，得到目标化合物(320mg,62.6％)。LC-MS:[M+H]+＝188.01。
第三步：N-(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-2-氯-3-硝基喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000632
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(831mg,3.42mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.33g,10.3mmol,3.0eq)和(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲胺(640mg,3.42mmol,1.0eq)，反应液在25℃搅拌4h。TLC(DCM:MeOH＝20:1)检测反应完成后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水(20mL x2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产物。该粗产物用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝1:0至10:1)，得到目标化合物(1.10g,81.7％)。LC-MS:[M+H]+＝394.21。
第四步：N4-(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-2-氯喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000633
将原料N-(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-2-氯-3-硝基喹啉-4-胺(1.00g,2.54mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入雷尼镍(218mg)，反应液氮气置换3次，氢气置换3次，在氢气环境(15Psi)下，在25℃搅拌4h，TLC(DCM:MeOH＝20:1)检测反应完成。将反应液过滤，滤液浓缩得到固体。该固体用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝1:0至10:1)，得到目标化合物(519mg,56.2％)。LC-MS:[M+H]+＝364.21。
第五步：1-(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000641
将原料N4-(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-2-氯喹啉-3,4-二胺(519mg,1.43mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃中(8mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(553mg,4.28mmol,3.0eq)，三光气(423mg,1.43mmol,1.0eq)，反应混合物在25℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到固体。将反应液倒入乙酸乙酯(5mL)在25℃打浆，过滤，得到目标化合物(315mg,56.7％)。LC-MS:[M+H]+＝390.10。
第六步：1-(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000642
将原料1-(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(200mg,513μmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(8mL)中，氮气保护下依次加入氨基甲酸叔丁酯(601mg,5.13mmol,10.0eq)，碳酸铯(501mg,1.54mmol,3.0eq)，brettphos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(46.5mg,51.3μmol,0.1eq)，反应混合物在100℃下搅拌12h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤，滤液浓缩得到粗产品，通过Prep-HPLC分离纯化(0.225％HCOOH水溶液,ACN)，得到目标化合物(17.5mg,9.21％)。LC-MS:[M+H]+＝371.32；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.04(brs,1H),7.70-7.65(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.28-7.25(m,2H),7.12-7.10(m,2H),7.05-7.01(m,2H),6.36(brs,2H),6.21(s,1H),5.41(s,2H),5.27(s,2H)。
实施例14：4-氨基-1-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000643
将原料3-(溴甲基)苯甲腈(5.00g,25.5mmol,1.0eq)溶在乙腈(100mL)中，加入1-甲基哌嗪(3.07g,30.6mmol,3.39mL,1.2eq)，碳酸钾(10.6g,76.5mmol,3.0eq)，反应液在25℃下搅拌2h。TLC(PE:EA＝10:1)检测反应完成后，浓缩除去乙腈得到粗品，然后加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝30:1至20:1)，得到目标化合物(3.45g,62.8％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ7.73(s,1H),7.68-7.64(m,2H),7.54-7.53(m,1H),3.60(s,2H),2.53-2.47(m,8H),2.30(s,3H)。
第二步：(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)甲胺的制备
Figure BDA0003492245650000651
将原料3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(1.50g,6.97mmol,1.0eq)溶在甲醇(25mL)中，在25℃下依次加入氨水(4.55g,36.4mmol,5mL,28％纯度,5.2eq)和雷尼镍(597mg)，反应液用氮气置换三次，氢气置换三次，然后在25℃氢气环境下(15Psi)下搅拌1h。TLC(DCM:MeOH＝10:1)检测反应完成后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩得到目标化合物(1.30g,85.1％)。直接用于下一步。1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ7.33-7.23(m,4H),3.80(s,2H),3.55(s,2H),2.52-2.46(m,8H),2.29(s,3H)。
第三步：2-氯-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲基)-3-硝基喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000652
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.20g,4.94mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)甲胺(1.30g,5.92mmol,1.2eq)，N,N-二异丙基乙胺(1.91g,14.8mmol,3.0eq)，反应液在25℃下搅拌13h。LC-MS检测反应完成后，浓缩除去四氢呋喃，得到粗品。向粗品中加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL x 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝96:4至95:5)，得到目标化合物(1.20g,57.1％)。LC-MS:[M+H]+＝426.12。
第四步：2-氯-N4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000653
将原料2-氯-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲基)-3-硝基喹啉-4-胺(1.20g,2.82mmol,1eq)溶于甲醇(15mL)中，在25℃下加入雷尼镍(241mg)。反应液用氮气置换三次，氢气置换三次，然后反应液在25℃氢气环境下(15Psi)搅拌1.5hr。LC-MS检测反应完成。过滤，滤饼用甲醇(15mL)洗涤，滤液浓缩得到淡黄色的粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝30:1至15:1)，得到目标化合物(550mg,49.3％)。LC-MS:[M+H]+＝396.32。
第五步：4-氯-1-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000654
将原料2-氯-N4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺(550mg,1.39mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(539mg,4.17mmol,3.0eq)，三光气(450mg,1.52mmol,1.1eq)，反应液在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，反应液浓缩得到粗产品。向粗产品中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，有机相丢弃。水相用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至9,用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物(320mg,54.6％)。直接用于下一步。LC-MS:[M+H]+＝422.21。
第六步：4-氨基-1-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000661
将原料4-氯-1-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(100mg,237μmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(2mL)中，在氮气保护下分别加入氨基甲酸叔丁酯(278mg,2.37mmol,10eq)，碳酸铯(232mg,711μmol,3.0eq)，brettphos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(21.5mg,23.7μmol,0.1eq)，反应液在100℃下搅拌17h。LC-MS检测反应完成后，反应液过滤去除碳酸铯，滤液加水(5mL)稀释后，用1N稀盐酸将pH调至5，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2)，有机相丢弃，水相用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至9，用二氯甲烷萃取(10mL x3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产物，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.05％HCOOH水溶液,MeCN)，得到目标化合物(33.5mg,35.1％)。LC-MS:[M+H]+＝403.01；1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.70-7.68(m,1H),7.54(s,1H),7.47-7.43(m,3H),7.42-7.41(m,1H),5.69(s,2H),4.19(s,2H),3.65-3.31(m,6H),2.94(s,3H),2.76-2.73(m,2H)。
实施例15：4-氨基-1-(3-(吗啉基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：3-(吗啉基甲基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000662
将原料3-(溴甲基)苯甲腈(5.00g,25.5mmol,1.0eq)溶在乙腈(50mL)中，加入吗啉(2.44g,28.1mmol,2.47mL,1.1eq)和碳酸钾(10.6g,76.5mmol,3.0eq)，反应液在25℃下搅拌1h。LC-MS检测反应完成后，向反应液中加入水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(100mL x2)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(150mL)，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝1:0至100:1)，得到目标化合物(2.00g,38.8％)。LC-MS:[M+H]+＝203.31。
第二步：(3-(吗啉基甲基)苯基)甲胺的制备
Figure BDA0003492245650000663
将原料3-(吗啉基甲基)苯甲腈(1.50g,6.97mmol,1.0eq)溶在甲醇(10mL)中，在25℃下依次加入氨水(2mL)和雷尼镍(424mg)，反应液用氮气置换三次，氢气置换三次，在25℃氢气环境下(15Psi)下搅拌1h。TLC(DCM:MeOH＝10:1)检测反应完成后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩得到目标化合物(900mg,85.2％)。直接用于下一步。
第三步：2-氯-N-(3-(吗啉基甲基)苯甲基)-3-硝基喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000671
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(880mg,3.29mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入(3-(吗啉基甲基)苯基)甲胺(747mg,3.62mmol,1.1eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.28g,9.87mmol,3.0eq)，反应液在25℃下搅拌3h。LC-MS检测反应完成后，浓缩除去四氢呋喃，得到粗品，然后加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品(1.20g,57.1％)。粗产品直接用于下一步。LC-MS:[M+H]+＝413.31。
第四步：2-氯-N4-(3-(吗啉基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000672
将原料2-氯-N-(3-(吗啉基甲基)苯甲基)-3-硝基喹啉-4-胺(1.40g,3.39mmol,1.0eq)溶于甲醇(15mL)中，在25℃下加入雷尼镍(291mg,2.39mmol,1.0eq)，反应液用氮气置换三次，氢气置换三次。在25℃氢气环境下(15Psi)搅拌1小时。LC-MS检测反应完成。过滤，滤饼用甲醇(15mL)洗涤，滤液浓缩得到黄色的粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:1至30:1)，得到目标化合物(800mg,61.6％)。LC-MS:[M+H]+＝383.32。
第五步：4-氯-1-(3-(吗啉基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000673
将原料2-氯-N4-(3-(吗啉基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺(750mg,1.96mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(759mg,5.88mmol,3.0eq)，三光气(581mg,1.96mmol,1.0eq)，反应液25℃下搅拌3h。LC-MS检测反应完成后，反应液浓缩得到粗产品。粗产品加入水(10mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至9，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产物(320mg,54.6％)。粗产品没有纯化直接用于下一步。LC-MS:[M+H]+＝409.30。
第六步：4-氨基-1-(3-(吗啉基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000681
将原料4-氯-1-(3-(吗啉基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(200mg,489.14μmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(4mL)中，在氮气保护下分别加入氨基甲酸叔丁酯(573mg,4.89mmol,10eq)，碳酸铯(478mg,1.47mmol,3.0eq)，brettphos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(44.3mg,48.9μmol,0.1eq)，反应液在100℃下搅拌17h。LC-MS检测反应完成。反应液过滤去除碳酸铯，加水(10mL)稀释后，用1M(摩尔浓度)稀盐酸将pH调至5，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，有机相丢弃，水相用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至9，用二氯甲烷萃取(10mL x3)，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产物，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.01％HCl水溶液,MeCN)，得到目标化合物(60.0mg,31.5％)。LC-MS:[M+H]+＝390.01；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.90(brs,1H),12.22(brs,1H),10.81(brs,1H),8.52(s,1H),7.80-7.75(m,2H),7.63-7.61(m,1H),7.46-7.42(m,4H),7.32-7.30(m,1H),5.58(s,2H),4.23(brs,2H),3.82-3.79(m,2H),3.61-3.58(m,2H),2.99-2.96(m,2H),2.91-2.87(m,2H)。
实施例16：4-氨基-1-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：2-氯-3-硝基-N-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000682
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.00g,4.11mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.60g,12.3mmol,3.0eq)和(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺(783mg,4.11mmol,1.0eq)，反应混合物在25℃搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到固体。该固体用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝1:0至10:1)，得到目标化合物(760mg,46.5％)。LC-MS:[M+H]+＝397.01。
第二步：2-氯-N4-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000683
将原料2-氯-3-硝基-N-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-4-胺(760mg,1.91mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入雷尼镍(164mg)，反应液氮气置换3次，氢气置换3次，在氢气环境(15Psi)下，在25℃搅拌4h。检测反应完成。将反应液过滤、浓缩，得到固体。该固体用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝1:0至10:1)，得到目标化合物(510mg,72.6％)。LC-MS:[M+H]+＝367.01。
第三步：4-氯-1-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000691
将原料2-氯-N4-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺(510mg,1.39mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃中(10mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(539mg,4.17mmol,3.0eq)，三光气(413mg,1.39mmol,1.0eq)，反应混合物在25℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到固体。将该固体加入到乙酸乙酯(5mL)中，在25℃打浆，过滤，得到目标化合物(210mg,38.5％)。LC-MS:[M+H]+＝393.21。
第四步：4-氨基-1-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000692
将原料4-氯-1-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(105mg,267μmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(2mL)中，氮气保护下依次加入氨基甲酸叔丁酯(313,2.67mmol,10.0eq)，碳酸铯(261mg,802mmol,3.0eq)和Brettphos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(24.2mg,26.7μmol,0.1eq)，反应混合物在100℃下搅拌17h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗产物通过Prep-HPLC分离纯化(0.05％HCl水溶液,ACN)，得到目标化合物(12.1mg,12.0％)。LC-MS:[M+H]+＝374.01；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.27(s,1H),10.54(s,1H),8.52(s,1H),7.80-7.75(m,3H),7.66-7.64(m,1H),7.39(t,J＝6.0Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),5.80(s,2H),4.70(s,2H),3.60-3.51(m,2H),3.38-3.30(m,2H),2.12(brs,2H),2.02-1.97(brs,2H)。
实施例17：4-氨基-1-(3-((二乙胺基)甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：3-((二乙胺基)甲基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000693
将原料3-(溴甲基)苯甲腈(5.00g,25.5mmol,1.0eq)溶于乙腈中(50mL)，依次加入碳酸钾(10.6g,76.5mmol,3.0eq)和二乙胺(1.87g,25.5mmol,2.63mL,1.0eq)，反应混合物25℃搅拌1hr。LC-MS检测反应完成后，向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mLx 2)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产物。粗产物用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝1:0至100:1)，得到目标化合物(7.10g,54.3％)。LC-MS:[M+H]+＝189.31；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H)，3.49(s,2H),2.46–2.41(t,J＝7.0Hz,4H),0.96(t,J＝7.0Hz,6H)。
第二步：N-(3-(氨基甲基)苯甲基)-N-乙基乙胺的制备
Figure BDA0003492245650000701
将3-((二乙胺基)甲基)苯甲腈(2.00g,10.6mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃中(20mL)，在0℃下缓慢加入铝锂氢(806mg,21.2mmol,2.0eq)，反应混合物25℃搅拌1hr。TLC(DCM:MeOH＝1:1)检测反应完成后，依次向反应液中加入水(0.80mL)，15％NaOH水溶液(0.80mL)，水(2.40mL)。混合液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即为目标化合物(1.80g,88.1％)。该粗品直接用于下一步。
第三步：2-氯-N-(3-((二乙胺基)甲基)苯甲基)-3-硝基喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000702
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.00g,4.11mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.60g,12.3mmol,3.0eq)和N-(3-(氨基甲基)苯甲基)-N-乙基乙胺(870mg,4.53mmol,1.1eq)，反应混合物在25℃下搅拌3h。LC-MS检测反应完成后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物(1.40g,85.3％)。LC-MS:[M+H]+＝399.11。
第四步：2-氯-N4-(3-((二乙胺基)甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000703
将原料2-氯-N-(3-((二乙胺基)甲基)苯甲基)-3-硝基喹啉-4-胺(1.40g,351mmol,1.0eq)溶于甲醇(25mL)中，加入雷尼镍(301mg)，反应液氮气置换3次，氢气置换3次，在氢气环境(15Psi)下，25℃搅拌16h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤，滤液浓缩得到粗产物。该粗产物用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至95:5)，得到目标化合物(400mg,31.0％)。LC-MS:[M+H]+＝369.11。
第五步：4-氯-1-(3-((二乙胺基)甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000704
将原料2-氯-N4-(3-((二乙胺基)甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺(400mg,1.08mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃中(5.0mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(420mg,3.25mmol,3.0eq)和三光气(322mg,1.08mmol,1.0eq)，反应混合物在25℃下搅拌1h。LC-MS检测反应完成后，将反应液浓缩，加水(10mL)稀释，再用(10mL x 2)二氯甲烷萃取，水相用碳酸氢钠调成碱性，再用二氯甲烷(10mL x 2)萃取得到有机相，浓缩得到固体即目标化合物(500mg,93.4％)。LC-MS:[M+H]+＝395.11。
第六步：4-氨基-1-(3-((二乙胺基)甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000711
将原料4-氯-1-(3-((二乙胺基)甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(100mg,253μmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(2.0mL)中，氮气保护下依次加入氨基甲酸叔丁酯(297mg,2.53mmol,10.0eq)，碳酸铯(248mg,0.76mmol,3.0eq)，brettphos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(22.9mg,25.3μmol,0.1eq)，反应混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成后过滤、浓缩，得到粗产品，通过Prep-HPLC分离纯化(0.01％HCOOH水溶液,MeCN)，得到目标化合物(23mg,23.7％)。LC-MS:[M+H]+＝376.41；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.29–7.25(m,1H),7.24-7.21(m,2H),7.15-7.14(m,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.00-6.98(m,1H),6.34(s,2H),5.44(s,2H),3.45(s,2H),2.33(q,J＝6.8Hz,4H),0.84(t,J＝6.8Hz,6H)。
实施例18：4-氨基-1-(3-((叔丁基氨基)甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：3-((叔丁基氨基)甲基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000712
将原料3-(溴甲基)苯甲腈(5.00g,25.5mmol,1.0eq)溶于乙腈中(50mL)，依次加入碳酸钾(10.6g,76.5mmol,3.0eq)和叔丁胺(2.05g,28.1mmol,1.1eq)，反应混合物25℃搅拌1h。LC-MS检测反应完成后，反应液加入到水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到固体，该固体用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝1:0至100:1)，得到目标化合物(3.50g,72.9％)。LC-MS:[M+H]+＝189.31。
第二步：3-((叔丁基氨基)甲基)苄胺的制备
Figure BDA0003492245650000713
将原料3-((叔丁基氨基)甲基)苯甲腈(200mg,1.06mmol,1.0eq)溶于甲醇(2mL)中，加入雷尼镍(91.0mg)，反应液氮气置换3次，氢气置换3次，在氢气环境(40psi)下，25℃搅拌4h。LC-MS板检测反应完成后，将反应液过滤、浓缩，得到目标化合物(150mg,73.4％)。该粗品直接用于下一步。LC-MS:[M+H]+＝189.01。
第三步：N-(3-((叔丁基氨基)甲基)苯甲基)-2-氯-3-硝基喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000721
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.42g,5.82mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(25mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(2.26g,17.5mmol,3.0eq)，3-((叔丁基氨基)甲基)苄胺(1.40g,5.82mmol,1.0eq)，反应混合物在25℃搅拌8h。LC-MS检测反应完成后，反应液浓缩，加入水(15mL)，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物(2.00g,86.1％)。LC-MS:[M+H]+＝399.01。
第四步：N4-(3-((叔丁基氨基)甲基)苯甲基)-2-氯喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000722
将原料N-(3-((叔丁基氨基)甲基)苯甲基)-2-氯-3-硝基喹啉-4-胺(1.70g,4.26mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入雷尼镍(365mg)，反应液氮气置换3次，氢气置换3次，然后在氢气环境(15Psi)下，25℃搅拌3h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤，滤液浓缩得到固体。该固体用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至20:1)，得到目标化合物(900mg,40.1％)。LC-MS:[M+H]+＝369.01。
第五步：1-(3-((叔丁基氨基)甲基)苯甲基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000723
将原料N4-(3-((叔丁基氨基)甲基)苯甲基)-2-氯喹啉-3,4-二胺(800mg,2.17mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃中(10mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(841mg,6.51mmol,3.0eq)和三光气(643mg,2.17mmol,1.0eq)，反应混合物在25℃下搅拌2h。TLC(DCM:MeOH＝10:1)检测反应完成后，将反应液浓缩，加水(20mL)稀释，再用二氯甲烷(20mLx2)萃取，萃取后的水相用饱和碳酸氢钠调成碱性，再用二氯甲烷(20mL x2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到固体即目标产物(600mg,70.0％)。
第六步：4-氨基-1-(3-((叔丁基氨基)甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000724
将原料1-(3-((叔丁基氨基)甲基)苯甲基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(200mg,506μmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，氮气保护下依次加入氨基甲酸叔丁酯(593mg,5.06mmol,10.0eq)，碳酸铯(495mg,1.52mmol,3.0eq)和BrettPhos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(45.9mg,50.6μmol,0.1eq)，反应混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成后过滤、浓缩，得到粗产品。粗产物通过Prep-HPLC分离纯化(0.01％HCOOH水溶液,MeCN)，得到目标化合物(53.0mg,26.5％)。LC-MS:[M+H]+＝376.41；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.26(s,1H),7.21(d,J＝4.8Hz,2H),7.05-7.00(m,2H),6.35(s,2H),5.43(s,2H),3.58(s,2H),1.01(s,9H)。
实施例19：4-氨基-1-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：4-(3-氰基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650000731
将原料3-(溴甲基)苯甲腈(5.00g,25.5mmol,1.0eq)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.68g,25.5mmol,1.0eq)溶于乙腈(60mL)，然后加入碳酸钾(10.6g,76.5mmol,3.0eq)，将反应在25℃搅拌2h。TLC(DCM:MeOH＝20:1,254nm)检测反应完成后，将反应液过滤，用乙酸乙酯洗滤饼，滤液浓缩除去乙腈。向残余物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至10:1)，得到目标化合物(7.10g,92.4％)。LC-MS:[M+H]+＝302.21。
第二步：4-(3-(氨基甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650000732
将原料4-(3-氰基苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.00g,9.95mmol,1.0eq)溶于甲醇(50mL)，加入雷尼镍(853mg)，反应液用氮气置换三次，氢气置换三次，反应在氢气(15Psi)环境下，25℃搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，过滤，用甲醇洗涤滤饼，滤液浓缩，得到目标化合物(2.50g,82.2％)。直接用于下一步。LC-MS:[M+H]+＝306.31；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-7.28(m,2H),7.21-7.18(m,2H),3.86(s,2H),3.50(s,2H),3.43-3.41(m,4H),2.39-2.37(m,4H),1.45(s,9H)。
第三步：4-(3-(((2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650000733
将原料4-(3-(氨基甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.26g,4.11mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(15mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.60g,12.3mmol,3.0eq)和2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.00g,4.11mmol,1.0eq)，在25℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤，四氢呋喃洗涤滤饼，滤液浓缩。向残余物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝100:0至10:1)，得到目标化合物(1.60g,76.0％)。LC-MS:[M+H]+＝512.31；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.75(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.37-7.33(m,3H),7.26-7.19(m,1H),5.99(brs,1H),4.59(d,J＝4.8Hz,2H),3.52(s,2H),3.44-3.41(m,4H),2.40-2.37(m,4H),1.46(s,9H)。
第四步：4-(3-(((3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650000741
将4-(3-(((2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.6g,3.13mmol,1.0eq)溶于甲醇(15mL)，加入雷尼镍(268mg)，反应液用氮气置换三次，氢气置换三次，反应在氢气(15Psi)环境下，25℃搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，过滤，用甲醇洗涤滤饼，滤液浓缩，得到目标化合物(1.20g,79.7％)。直接用于下一步。LC-MS:[M+H]+＝482.10。
第五步：4-(3-((4-氯-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650000742
将4-(3-(((3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g,2.07mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(15mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(804mg,6.22mmol,3.0eq)和三光气(1.00g,3.37mmol,1.62eq)。将反应在25℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，过滤，四氢呋喃清洗涤滤饼。滤液浓缩后加入水(10mL)，乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至10:1)，得到目标化合物(520mg,49.3％)。LC-MS:[M+H]+＝508.21。
第六步：4-[[3-[(4-氨基-2-氧代基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基]苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650000743
将原料4-(3-((4-氯-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg,886μmol,1.0eq)和氨基甲酸叔丁酯(1.04g,8.86mmol,10.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)，在氮气环境下加入碳酸铯(866mg,2.66mmol,3.0eq)和BrettPhos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(80.3mg,88.6μmol,0.1eq)，反应在100℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤，四氢呋喃洗涤滤饼，浓缩得到粗产品。得到目标化合物(102mg,23.57％)。LC-MS:[M+H]+＝489.21。
第七步：4-氨基-1-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000751
将原料4-[[3-[(4-氨基-2-氧代基-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基]苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,205μmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)，在25℃下加入盐酸二氧六环(4mL)，反应液在25℃搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，将反应液浓缩得到粗产品。粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.01％HCOOH水溶液,MeCN)，得到目标化合物(1.20mg,1.51％)。LC-MS:[M+H]+＝389.31；1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ8.40(brs,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.42–7.40(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.29-7.28(m,1H),7.23-7.21(m,1H),7.14–7.10(m,2H),5.59(s,2H),3.50(s,2H),2.97-2.95(m,4H),2.46(brs,4H)。
实施例20：4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：3-(吡咯烷-1-基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000752
将原料3-溴苯甲腈(5.00g,41.3mmol,1.0eq)溶于二甲亚砜(50mL)中，加入四氢吡咯(13.5g,190mmol,4.6eq)，反应液在100℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成，向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品，该粗产物用快速色谱法分离纯化(PE:EtOAc＝1:0至9:1)，得到目标化合物(5.30g,70.8％)。LC-MS:[M+H]+＝173.21。
第二步：(3-(吡咯烷-1-基)苯基)甲胺的制备
Figure BDA0003492245650000753
将原料3-(吡咯烷-1-基)苯甲腈(5.30g,30.8mmol,1.0eq)溶于甲醇(50mL)和氨水(10mL)中，加入雷尼镍(900mg)，反应液氮气置换3次，氢气置换3次。反应液在氢气环境(40Psi)下，25℃搅拌3h。TLC(PE/EA＝10:1)检测反应完成。将反应液过滤，滤液浓缩得到目标化合物(4.90g,85.8％)。直接用于下一步。LC-MS:[M+H]+＝177.11。
第三步：2-氯-3-硝基-N-(3-(吡咯烷-1-基)苯甲基)喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000754
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.00g,4.11mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入(3-(吡咯烷-1-基)苯基)甲胺(724mg,4.11mmol,4.0eq)，反应液在25℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产物，该粗产物用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝1:0至1:1)，得到目标化合物(1.29g,77.9％)。LC-MS:[M+H]+＝383.11。
第四步：2-氯-N4-(3-(吡咯烷-1-基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000761
将原料2-氯-3-硝基-N-(3-(吡咯烷-1-基)苯甲基)喹啉-4-胺(1.19g,3.11mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入雷尼镍(266mg,3.11mmol,1.0eq)，反应液氮气置换3次，氢气置换3次，在氢气环境(15Psi)下，25℃搅拌4h，LC-MS检测反应完成。将反应液过滤，滤液浓缩，得到粗产物(730mg,66.56％)。直接投下一步。LC-MS:[M+H]+＝353.21；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.24-7.20(m,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),6.52(brs,2H),4.09(brs,2H),3.26-3.23(m,4H),2.02-1.98(m,4H)。
第五步：4-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000762
将原料2-氯-N4-(3-(吡咯烷-1-基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺(720mg,2.04mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃中(20mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(791mg,6.12mmol,3.0eq)，三光气(960mg,3.24mmol,1.6eq)，反应混合物在25℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物(260mg,33.6％)。直接用于下一步。LC-MS:[M+H]+＝379.21。
第六步：4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000763
将原料4-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(200mg,528μmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(4mL)中，氮气保护下依次加入氨基甲酸叔丁酯(618mg,5.28mmol,10eq)，碳酸铯(516mg,1.58mmol,3.0eq)，brettphos-Pd-G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(47.9mg,52.8μmol,0.1eq)，反应混合物在100℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤，滤液浓缩得到粗产品，粗产物通过Prep-HPLC分离纯化(0.1％TFA水溶液,ACN)，得到目标化合物(21.2mg,10.8％)。LC-MS:[M+H]+＝360.31；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.59(s,1H),8.18(brs 2H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.75-7.65(m,2H),7.42-7.40(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.50(s,1H),6.44-6.34(m,2H),5.40(s,2H),3.15(s,4H),1.91(s,4H)。
实施例21：4-氨基-1-(3-(吡啶-3-基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：3-(吡啶-3-基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000771
将原料3-溴吡啶(5.00g,31.7mmol,1.0eq)溶在1,4-二氧六环(50mL)和水(50mL)中，在25℃下加入(3-氰基苯基)硼酸(5.58g,38.0mmol,1.2eq)，碳酸钾(8.75g,63.3mmol,2.0eq)和四(三苯基膦)钯(768mg,665μmol,0.02eq)，反应液在氮气保护下90℃搅拌12h。LC-MS检测反应完成后，反应液加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到黑色粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝100:20至100:40)，得到目标化合物(5.20g,91.2％)。LC-MS:[M+H]+＝181.0。
第二步：(3-(吡啶-3-基)苯基)甲胺的制备
Figure BDA0003492245650000772
将原料3-(吡啶-3-基)苯甲腈(2.00g,11.1mmol,1.0eq)溶于甲醇(20mL)中，加入氨水(5mL)，雷尼镍(951mg)，反应液用氮气置换3次，氢气置换3次，反应在氢气(45Psi)环境，在25℃下搅拌4h。TLC(PE:EA＝3:1)检测反应完成后，过滤，滤饼用甲醇洗，滤液浓缩，得到目标化合物(2.00g,97.8％)。直接用于下一步。
第三步：2-氯-3-硝基-N-(3-(吡啶-3-基)苯甲基)喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000773
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.00g,4.11mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入(3-(吡啶-3-基)苯基)甲胺(910mg,4.94mmol,1.2eq),N,N-二异丙基乙胺(1.60g,12.3mmol,3.0eq)，反应液在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，浓缩除去四氢呋喃，得到粗品，然后加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL x 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝80:1至50:1)，得到目标化合物(1.30g,80.8％)。LC-MS:[M+H]+＝391.1.
第四步：2-氯-N4-(3-(吡啶-3-基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000781
将原料2-氯-3-硝基-N-(3-(吡啶-3-基)苯甲基)喹啉-4-胺(1.30g,3.33mmol,1.0eq)溶于甲醇(15mL)，加入雷尼镍(285mg,3.33mmol,1.0eq)后，反应液用氢气置换几次，反应在氢气(15Psi)环境下，25℃搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，过滤，用甲醇洗滤饼，浓缩除去甲醇后，得到粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝80:0至50:1)，得到目标化合物(830mg,69.2％)。LC-MS:[M+H]+＝361.2.
第五步：4-氯-1-(3-(吡啶-3-基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000782
将原料2-氯-N4-(3-(吡啶-3-基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺(830mg,2.30mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，N,N-二异丙基乙胺(892mg,6.90mmol,3.0eq)，加入三光气(580mg,1.95mmol,0.85eq)，反应液在25℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成后，反应液浓缩，加水(10mL)稀释后，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，有机相丢弃，水相用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至9，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产物(420mg,47.2％)。粗产品没有纯化直接用于下一步。LC-MS:[M+H]+＝387.0.
第六步：4-氨基-1-(3-(吡啶-3-基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000783
将原料4-氯-1-(3-(吡啶-3-基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(200mg,517μmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，在氮气保护下分别加入叔-丁基氨基甲酸酯(606mg,5.17mmol,10eq)，碳酸铯(505mg,1.55mmol,3.0eq)，BrettPhos Pd G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(46.9mg,51.7μmol,0.1eq)，反应液在100℃下搅拌5h。LC-MS检测反应完成后。检测原料反应完后。反应液过滤去除碳酸铯，加水(10mL)稀释后，用1N稀盐酸将pH调至5，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，有机相丢弃，水相用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至9，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产物，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.05％HCl水溶液,MeCN)，得到目标化合物(11.0mg,5.79％)。LC-MS:[M+H]+＝368.3；1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.15(brs,1H),8.85(br,J＝8.8Hz,2H),8.13–8.12(m,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.78–7.75(m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),5.76(s,2H).
实施例22：4-氨基-1-(3-(环戊基氨基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：3-(环戊基氨基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650000791
将原料3-溴苯甲基氨基甲酸叔丁酯(2.50g,8.74mmol,1.0eq)和环戊胺(1.49g,17.4mmol,2.0eq)溶于二氧六环(50mL)中，依次加入碳酸铯(8.54g,26.2mmol,3.0eq)和Xphos-Pd-G2(氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II))(1.03g,1.31mmol,0.15eq)，反应混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成后，反应液过滤，滤液浓缩，得到粗品，该粗品用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝1:0至8:1)，得到目标化合物(2.00g,78.8％)。LC-MS:[M+H]+＝291.2.
第二步：3-(氨基甲基)-N-环戊基苯胺的制备
Figure BDA0003492245650000792
将原料3-(环戊基氨基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(2.00g,6.89mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷中(20mL)，加入盐酸二氧六环(4mL)，反应液在25℃下搅拌2h。TLC(PE:EA＝8:1)检测反应完成后，反应液浓缩得到目标化合物(2.04g,粗品)，直接用于下一步。
第三步：2-氯-N-(3-(环戊基氨基)苯甲基)-3-硝基喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000793
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.00g,4.11mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(2.66g,20.6mmol,5.0eq)和3-(氨基甲基)-N-环戊基苯胺盐酸盐(783mg,4.11mmol,1.0eq)，反应液在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物(1.33g,81.5％)。LC-MS:[M+H]+＝397.2.
第四步：2-氯-N4-(3-(环戊基氨基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000794
将原料2-氯-N-(3-(环戊基氨基)苯甲基)-3-硝基喹啉-4-胺(1.33g,3.35mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入雷尼镍(287mg)，反应液氮气置换3次，氢气置换3次，在氢气环境(15Psi)下，25℃搅拌4h。LC-MS检测反应完成，将反应液过滤，滤液浓缩，得到固体。该固体用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝1:0至10:1)，得到目标化合物(520mg,42.3％)。LC-MS:[M+H]+＝367.0.
第五步：4-氯-1-(3-(环戊基氨基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000801
将原料2-氯-N4-(3-(环戊基氨基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺(400mg,1.09mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃中(8mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(423mg,3.27mmol,3.0eq)，三光气(380mg,1.28mmol,1.2eq)，反应混合物在25℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，加入水(10mL)，用1N稀盐酸调pH＝4，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。水相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为8,二氯甲烷萃取(15mL x 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物(240mg,56.03％)。LC-MS:[M+H]+＝393.2.
第六步：4-氨基-1-(3-(环戊基氨基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000802
将原料4-氯-1-(3-(环戊基氨基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(200mg,509μmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(4mL)中，氮气保护下依次加入氨基甲酸叔丁酯(596mg,5.09mmol,10.0eq)，碳酸铯(498mg,1.53mmol,3.0eq)，brettphos Pd G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(4.61mg,5.09μmol,0.1eq)，反应混合物在100℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤，滤液浓缩得到粗产品，粗产物通过Prep-HPLC分离纯化(0.225％HCOOH水溶液,ACN)，得到目标化合物(31.4mg,16.5％)。LC-MS:[M+H]+＝374.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.99(brs,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),7.07-6.98(m,2H),6.40-6.35(m,5H),5.58(brs,1H),5.31(s,2H),3.52(brs,1H),1.81-1.79(m,2H),1.61-1.59(m,2H),1.48-1.46(m,2H),1.37-1.32(m,2H).
实施例23：4-氨基-1-(4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：(2-氯-5-碘苯基)甲醇的制备
Figure BDA0003492245650000803
将原料2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(18.0g,60.7mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，加入甲醇(3.89g,121mmol,4.91mL,2.0eq)，硼氢化锂(5.29g,242mmol,4.0eq)，反应液在25℃下搅拌2h。TLC(DCM:MeOH＝10:1)检测反应完成后，反应液用1M HCl(150mL)淬灭，然后加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取(300mL)，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物(8.00g,49.1％)。直接用于下一步。
第二步：1-氯-2-(氯甲基)-4-碘苯的制备
Figure BDA0003492245650000804
将原料(2-氯-5-碘苯基)甲醇(8.00g,29.8mmol,1.0eq)溶在无水二氯甲烷(50mL)中，加入草酰氯(11.4g,89.4mmol,7.82mL,3.0eq)，滴加N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，反应液在25℃下搅拌2h。TLC(PE:EA＝10:1)检测反应完成后。将反应液浓缩得到目标化合物(8.00g,93.6％)。直接用于下一步。
第三步：1-(2-氯-5-碘苯甲基)吡咯烷的制备
Figure BDA0003492245650000811
将原料1-氯-2-(氯甲基)-4-碘苯(8.00g,27.9mmol,1.0eq)溶于乙腈(50mL)中，加入碳酸钾(11.6g,83.7mmol,3.0eq)和四氢吡咯(3.97g,55.8mmol,2.0eq)，反应液在25℃下搅拌18h。LC-MS检测反应完成后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取(150mL x 2)，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝100:0至88:12)，得到目标化合物(2.10g,23.4％)。LC-MS:[M+H]+＝321.7。
第四步：4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000812
将原料1-(2-氯-5-碘苯甲基)吡咯烷(1.90g,5.91mmol,1.00eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，氮气保护下加入氰化锌(693mg,5.91mmol,1.0eq)和四(三苯基膦)钯(682mg,590μmol,0.1eq)。反应液在90℃下搅拌12hr，LC-MS检测反应完成。向反应液中加入氨水和水的混合物(25％NH3·H2O:H2O＝1:1,30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，合并的有机相用饱和食盐水(25mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至93:7)，得到目标化合物(1.00mg,76.7％)。LC-MS:[M+H]+＝221.3。
第五步：(4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺的制备
Figure BDA0003492245650000813
将原料4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲腈(1.00g,4.53mmol,1.0eq)溶于甲醇(10mL)中，加入氨水(0.6mL)，雷尼镍(1.16g)，反应液氮气置换3次，氢气置换3次，在氢气环境(15Psi)下，25℃搅拌1h。LC-MS检测反应完成后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至95:5)，得到目标化合物(920mg,90.4％)。LC-MS:[M+H]+＝224.2。
第六步：2-氯-N-(4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-3-硝基喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000814
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(900mg,3.70mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.44g,11.1mmol,3.0eq)和(4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺(873mg,3.89mmol,1.1eq)，反应液在25℃下搅拌5h。LC-MS检测反应完成。然后加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至95:5)，得到目标化合物(1.02g,63.9％)。LC-MS:[M+H]+＝431.3。
第七步：2-氯-N4-(4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000821
将原料2-氯-N-(4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-3-硝基喹啉-4-胺(750mg,1.74mmol,1.0eq)溶于乙醇(15mL)和水(3mL)中，加入氯化铵(372mg,6.96mmol,4.0eq)和铁粉(388mg,6.96mmol,4.0eq)，反应液在50℃下搅拌2h，LC-MS检测反应完成，然后过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至93:7)，得到目标化合物(390mg,55.9％)。LC-MS:[M+H]+＝400.1。
第八步：4-氯-1-(4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000822
将原料2-氯-N4-(4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺(250mg,622μmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(241mg,1.87mmol,3.0eq)，三光气(184mg,623μmol,1.0eq)，反应液在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成。旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯(10mL),水(10mL)，有机相丢弃，将水相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用乙酸乙酯萃取(10mL x 2)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到目标化合物(120mg,45.1％)。直接用于下一步。LC-MS:[M+H]+＝427.3。
第九步：4-氨基-1-(4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000823
将原料4-氯-1-(4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(100mg,234μmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(2mL)中，氮气保护下依次加入氨基甲酸叔丁酯(274mg,2.34mmol,10eq)，碳酸铯(228mg,702μmol,3.0eq)，brettphos Pd G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(21.2mg,23.4μmol,0.1eq)，反应混合物在100℃下搅拌3h。LC-MS检测反应完成后，加入水(4mL)，用乙酸乙酯萃取(4mL x 2)，合并的有机相用饱和食盐水(2mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到固体。通过Prep-HPLC分离纯化(0.01％HCOOH水溶液,MeCN)，得到目标化合物(31.0mg,32.5％)。LC-MS:[M+H]+＝408.3；1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.87-7.64(m,2H),7.59-7.26(m,4H),7.19-7.15(m,1H),5.95-5.62(m,2H),4.28-4.12(m,2H),2.97-2.81(m,4H),1.90-1.83(m,4H)。
实施例24：4-氨基-1-(3-(吡啶-2-基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：3-(吡啶-2-基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000831
将原料2-溴吡啶(5.50g,34.8mmol,1.0eq)溶于二氧六环(90mL)和水(30mL)中，加入(3-氰基苯基)硼酸(6.14g,41.8mmol,1.2eq)，碳酸钾(14.4g,104mmol,3.0eq)和[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(1.27g,1.74mmol,0.05eq)，反应液在氮气的保护下在100℃下搅拌2h。TLC(PE:EA＝3:1)检测反应完成后，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX 3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝10:1至3:1)，得到目标化合物(6.20g,98.8％)。
第二步：(3-(吡啶-2-基)苯基)甲胺的制备
Figure BDA0003492245650000832
将原料3-(吡啶-2-基)苯甲腈(2.00g,11.1mmol,1.0eq)溶于甲醇(20mL)后，加入氨水(4mL)和雷尼镍(951mg)，反应液用氮气置换3次，氢气置换3次，反应在氢气(45Psi)环境下，25℃搅拌2h。TLC(PE:EA＝3:1)检测反应完成后，过滤，用甲醇洗滤饼，浓缩除去甲醇后，得到目标化合物(2.00g,97.8％)，粗产品直接用于下一步反应。
第三步：2-氯-3-硝基-N-(3-(吡啶-2-基)苯甲基)喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000833
将原料(3-(吡啶-2-基)苯基)甲胺(1.00g,4.11mmol,1eq)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入2,4-二氯-3-硝基喹啉(910mg,4.94mmol,1.2eq)和DIEA(1.60g,12.3mmol,3eq)，反应液在氮气保护下25℃搅拌3h。TLC(PE:EA＝10:1)检测反应完成后，反应液浓缩除去四氢呋喃，加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到黄色粗产物，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至80:1)，得到目标化合物(1.03g,64.1％)。
第四步：2-氯-N4-(3-(吡啶-2-基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000834
将原料2-氯-3-硝基-N-(3-(吡啶-2-基)苯甲基)喹啉-4-胺(1.03g,2.64mmol,1.0eq)溶于甲醇(10mL)后，加入雷尼镍(226mg,2.64mmol,1.0eq)，反应液用氮气置换3次，氢气置换3次，然后反应在氢气(15Psi)环境下，25℃搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，过滤，用甲醇(20mL)洗涤滤饼，滤液浓缩，得到目标化合物(550mg,57.8％)。直接用于下一步反应。LC-MS:[M+H]+＝361.2.
第五步：4-氯-1-(3-(吡啶-2-基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000841
将原料2-氯-N4-(3-(吡啶-2-基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺(500mg,1.39mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三光气(430mg,1.45mmol,1.05eq)和N,N-二异丙基乙胺(537mg,4.16mmol,3.0eq)，反应液在氮气保护下25℃搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，反应液浓缩除去THF，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，水相用饱和的碳酸氢钠溶液调节pH为9，再用二氯甲烷萃取(10mL*3)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到黄色粗产物，粗产品加入乙酸乙酯(15mL)，在25℃条件下重结晶，得到目标化合物(420mg,78.4％)。LC-MS:[M+H]+＝387.2。
第六步：4-氨基-1-(3-(吡啶-2-基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000842
将原料4-氯-1-(3-(吡啶-2-基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(100mg,259μmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(303mg,2.59mmol,10eq)，BrettPhos Pd G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(23.4mg,25.9μmol,0.1eq)和碳酸铯(253mg,776μmol,3.0eq)，反应液在氮气保护下100℃搅拌16h。LC-MS检测反应完成后，浓缩反应液除去四氢呋喃，得到黄色粗产物，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.05％HCl水溶液,MeOH)，得到目标化合物(35.0mg,36.9％)。LC-MS:[M+H]+＝368.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68-8.65(m,1H),8.39-8.31(m,2H),8.09(s,1H),8.01-7.96(m,4H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(t,J＝6.4Hz,1H),7.40-7.31(m,4H),5.64(s,2H)。
实施例25：4-氨基-8-甲基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：6-甲基-3-硝基喹啉-2,4-二酚的制备
Figure BDA0003492245650000843
将原料6-甲基喹啉-2,4-二酚(3.80g,21.7mmol,1.0eq)溶于冰醋酸(20mL)中，然后在0℃下加入发烟硝酸(22mL)，反应混合物25℃搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，加入冰水(100mL)中，有固体析出，过滤，旋干得到目标化合物(3.90g,81.6％)。LC-MS:[M+H]+＝221.1。
第二步：2,4-二氯-6-甲基-3-硝基喹啉的制备
Figure BDA0003492245650000851
将原料6-甲基-3-硝基喹啉-2,4-二酚(3.90g,17.7mmol,1.0eq)在25℃下溶于氧氯化磷(30mL)中，反应升温到40℃，加入N,N-二异丙基乙胺(6.61g,44.3mmol,2.5eq)，在60℃下搅拌3h。TLC(PE:EA＝5:1)检测反应完成。将反应液缓慢加入温水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL x 3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到固体。该固体用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝1:0至5:1)，得到目标化合物(1.90g,41.7％)。
第三步：2-氯-6-甲基-3-硝基-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000852
将原料2,4-二氯-6-甲基-3-硝基喹啉(800mg,3.11mmol,1.0eq)和[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]甲胺(592mg,3.11mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃中(6mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.21g,9.34mmol,3.0eq)，反应混合物在25℃下搅拌12h。LC-MS检测反应完成后，加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到固体。将反应液倒入乙酸乙酯(10mL)，在25℃下打浆，过滤，得到目标化合物(1.10g,86.3％)。LC-MS:[M+H]+＝411.2。
第四步：2-氯-6-甲基-N4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000853
将原料2-氯-6-甲基-3-硝基-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-4-胺(1.10g,2.68mmol,1.0eq)溶于无水甲醇(15mL)中，加入雷尼镍(229.36mg)，反应液氮气置换3次，氢气置换3次，在氢气环境(15Psi)下，25℃搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤，甲醇洗涤滤饼，滤液浓缩得到目标化合物(900mg,88.3％)。LC-MS:[M+H]+＝381.2。
第五步：4-氯-8-甲基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000861
将原料2-氯-6-甲基-N4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)喹啉-3,4-二胺(900mg,2.36mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(8mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(916mg,7.09mmol,3.0eq)，三光气(761mg,2.56mmol,1.1eq)，反应混合物在25℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(15mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物(720mg,74.9％)。LC-MS:[M+H]+＝407.2。
第六步：4-氨基-8-甲基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000862
将原料4-氯-8-甲基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(200mg,492μmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，氮气保护下依次加入氨基甲酸叔丁酯(576mg,4.92mmol,10.0eq)，碳酸铯(480mg,1.47mmol,3.0eq)，brettphos Pd G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(44.6mg,49.2μmol,0.1eq)，反应混合物在100℃下搅拌12h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤，滤液浓缩得到粗产品，通过Prep-HPLC分离纯化(0.225％HCOOH水溶液,ACN)，得到目标化合物(31.3mg,16.4％)。LC-MS:[M+H]+＝388.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.26–7.24(m,2H),7.17-7.15(m,2H),7.13-7.09(m,1H),6.23(s,2H),5.43(s,2H),3.54(s,2H),2.33(brs,4H),2.22(s,3H),1.61(brs,4H)。
实施例26：4-氨基-1-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
第一步：2-氯-3-硝基-N-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000863
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.00g,4.11mmol,1.0eq)溶在无水四氢呋喃(15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.60g,12.3mmol,3.0eq)和(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲胺(808mg,4.11mmol,1.0eq)，反应液在25℃下搅拌1h。LC-MS检测反应完成后，向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至30:1)，得到目标化合物(1.20g,72.4％)。LC-MS:[M+H]+＝403.0。
第二步：2-氯-N4-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000871
将2-氯-3-硝基-N-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉-4-胺(900mg,2.23mmol,1.0eq)溶于甲醇(20mL)，在氮气保护下加入雷尼镍(191mg)，反应液用氮气置换3次，然后用氢气置换3次。反应混合物在氢气(15Psi)环境下，25℃搅拌2h。TLC(DCM:MeOH＝20:1)检测反应完成后，将反应过滤，滤液浓缩得到目标化合物(820mg,98.4％)。直接用于下一步。
第三步：4-氯-1-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000872
将原料2-氯-N4-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉-3,4-二胺(950mg,2.55mmol,1.0eq)溶于1,4–二氧六环(20mL)中，加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(4.13g,25.5mmol,10.0eq)，反应液在100℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成后，将反应液浓缩得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝1:0至30:1)，得到目标化合物(240mg,23.6)。LC-MS:[M+H]+＝399.1。
第四步：4-氨基-1-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000873
将4-氯-1-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(200mg,501μmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(4mL)中，在氮气保护下分别加入氨基甲酸叔丁酯(176mg,1.50mmol,3.0eq)，碳酸铯(490mg,1.50mmol,3.0eq)，brettphos Pd G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(45.5mg,50.1μmol,0.1eq)，反应液在100℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤、浓缩，得到粗产品，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.225％HCOOH水溶液,MeCN)，得到目标化合物(15.0mg,7.75％)。LC-MS:[M+H]+＝380.3；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.39–7.36(m,1H),7.18–7.15(m,1H),6.94(s,1H),6.81(s,1H),6.41(s,2H),5.55(s,2H),3.73(s,2H),2.49(s,4H),1.66(s,4H)。
实施例27：4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2(3H)-酮的制备
第一步：2-氯-3-硝基-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1,8-萘啶-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000881
将原料2,4-二氯-3-硝基-1,8-萘啶(580mg,2.38mmol,1.0eq)溶在无水四氢呋喃(6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(922mg,7.13mmol,3.0eq)，(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺(497mg,2.61mmol,1.1eq)，反应液在25℃下搅拌8h。LC-MS检测反应完成后。向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL x 2)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用乙酸乙酯(2mL)打浆，得到目标化合物(830mg,87.9％)。LC-MS:[M+H]+＝398.1。
第二步：2-氯-N4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1,8-萘啶-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000882
将原料2-氯-3-硝基-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1,8-萘啶-4-胺(650mg,1.63mmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)，在氮气保护下加入雷尼镍(140mg)，反应液用氮气置换3次，然后用氢气置换3次。反应混合物在氢气(15Psi)环境下，25℃搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，将反应过滤，滤液浓缩得到粗产物。粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至96:4)，得到目标化合物(426mg,70.8％)。LC-MS:[M+H]+＝368.2。
第三步：4-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000883
将原料2-氯-N-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1,8-萘啶-3,4-二胺(453mg,1.23mmol,1.0eq)溶于1,4–二氧六环(5mL)中，加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.20g,7.38mmol,6.0eq)，反应液在90℃下搅拌18h。LC-MS检测反应完成后，将反应液加入到碳酸氢钠(10mL)中淬灭，加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(20mL x 2)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩，得到粗产品，浓缩得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至96:4)，得到目标化合物(240mg,49.5％)。LC-MS:[M+H]+＝394.3。
第四步：4-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000891
将原料4-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2(3H)-酮(190mg,482mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(2mL)中，在氮气保护下分别加入氨基甲酸叔丁酯(565mg,4.82mmol,10eq)，碳酸铯(472mg,1.45mmol,3.0eq)，BrettPhos Pd G3(甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II))(43.7mg,48.2μmol,0.1eq)，反应液在100℃下搅拌3h。LC-MS检测反应完成后，将反应液用1M(摩尔浓度)HCl调节pH至3，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL)萃取，有机相丢弃，水相用碳酸氢钠调节pH至8，用二氯甲烷(5mL x 2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.225％HCOOH水溶液,MeCN)，得到目标化合物(7.76mg,4.21％)。LC-MS:[M+H]+＝375.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.12(brs,1H),8.54-8.53(m,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.24–7.22(m,1H),7.17-7.15(m,2H),7.07-7.06(m,1H),7.02-7.00(m,1H),6.71(s,2H),5.45(s,2H),3.48(s,2H),2.30–2.27(m,4H),1.62–1.54(m,4H)。
实施例28：4-氨基-1-(1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
第一步：1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙酮的制备
Figure BDA0003492245650000892
将原料吡咯烷(200mg,2.82mmol,3.0eq)溶在乙腈(5mL)中，加入碳酸钾(156mg,1.13mmol,1.2eq)搅拌5min，然后滴加对乙酰基溴化苄(200mg,0.94mmol,1.0eq)的乙腈溶液(5mL)于反应液中，滴加完毕后，反应液在25℃下搅拌5min。TLC(DCM:MeOH＝10:1)检测反应完成。浓缩除去乙腈得到粗品，粗产品用Prep-TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到目标化合物(145mg,76％)。LC-MS:[M+H]+＝204.1。
第二步：1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基乙胺的制备
Figure BDA0003492245650000893
将原料1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙酮(1.30g,0.64mmol,1eq)溶在异丙醇(15mL)中，依次加入甲酸铵(2.02g,31.96mmol,5eq)和氰基硼氢化钠(1.91g,31.96mmol,5eq)，然后反应液在60℃下搅拌15h。LC-MS检测反应完成。向反应液中加入少量水，淬灭剩余的氰基硼氢化钠，将反应液浓缩得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至85:15)，得到目标化合物(1.1g,84.2％)。LC-MS:[M+H]+＝205.2。
第三步：2-氯-3-硝基-N-(1-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙基)喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000901
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.31g,5.38mol,1eq)溶于四氢呋喃(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1.75g,13.56mol,3eq)。在冰浴下，将1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基乙胺(1.10g,5.38mol,1eq)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到反应液中，滴加完毕后，反应液升至室温，并在室温下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，浓缩除去四氢呋喃，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至90:10)，得到目标化合物(0.60g,27.1％)。LC-MS:[M+H]+＝411.1。
第四步：N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-硝基-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙基)喹啉-2,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000902
将原料2-氯-3-硝基-N-(1-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(0.55g,1.34mmol,1eq)溶于异丙醇(8mL)，然后加入双(4-甲氧基苄基)胺(0.69g,2.68mmol,2eq)，反应液在100℃下回流15h。LC-MS检测反应完毕，浓缩除去异丙醇得到粗品，粗产品用(PE:EA＝20:1)的溶剂比例打浆纯化，得到目标化合物(0.35g,41.4％)。LC-MS:[M+H]+＝632.3。
第五步：N,N-双(4-甲氧基苄基)-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙基)喹啉-2,3,4-三胺的制备
Figure BDA0003492245650000903
在室温下将雷尼镍(139mg,2.37mmol,5.0eq.)加入到N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-硝基-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙基)喹啉-2,4-二胺(300mg,0.47mmol,1.0eq.)的无水甲醇(10mL)溶液中，氢气气氛下搅拌反应12h。LC-MS检测反应完成，然后将混合物用硅藻土过滤，并用甲醇洗涤，滤液浓缩得粗产品，为红色油状液体，粗产品用Prep-TLC(DCM:MeOH＝15:1)纯化，得到目标化合物(150mg,53％)。LC-MS:[M+H]+＝602.3。
第六步：4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650000904
将N,N-双(4-甲氧基苄基)-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙基)喹啉-2,3,4-三胺(120mg,0.20mmol,1.0eq.)溶于四氢呋喃(3mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(77.3mg,0.60mmol,3eq.)于反应液中。在冰浴下，滴加三光气(23.7mg,0.08mmol,0.4eq.)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，滴加完毕后，升至室温搅拌2h，LC-MS检测反应完毕。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到9，然后用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品(60mg,47.9％)，直接用于下一步。LC-MS:[M+H]+＝628.3。
第七步：4-氨基-1-(1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650000911
将原料4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(60mg,0.10mmol,1.0eq.)溶于三氟乙酸(3mL)，反应液在50℃下搅拌1h。LC-MS检测反应完毕，浓缩除去三氟乙酸，加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH到9，二氯甲烷萃取(8mL×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品经prep-HPLC(0.01％HCl水溶液,MeCN)纯化，得到目标化合物(13mg,35.6％)。LC-MS:[M+H]+＝388.2；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.74-7.53(m,7H),7.30(s,1H),6.42(q,J＝8.0Hz,1H),4.37(s,2H),3.45-3.41(m,2H),3.18-3.13(m,2H),2.19-2.15(m,2H),2.08(d,J＝8.0Hz,3H),2.02-1.94(m,2H)。
实施例29：8-氨基-6-丁氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
第一步：氨基甲亚胺酸丁酯的制备
Figure BDA0003492245650000912
将原料氰胺(85.0g,2.02mol,1.0eq)溶于正丁醇(80mL)中，在25℃加入三氟乙酸(231g,2.02mol,1.0eq)，反应混合物25℃搅拌12h。TLC(DCM:MeOH＝10:0)检测反应完成后，将反应液浓缩得到目标化合物(145g,61.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.22(t,J＝6.6Hz,2H),1.69-1.62(m,2H),1.40-1.32(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
第二步：2-丁氧基嘧啶-4,6-二酚的制备
Figure BDA0003492245650000913
将原料氨基甲亚胺酸丁酯(125g,819mmol,1.0eq)溶于甲醇(1L)中，在-5℃下加入甲醇钠(5.4M,455mL,3.0eq)，在0℃下加入丙二酸二乙酯(108g,821mmol,1.0eq)，25℃搅拌12h。TLC(DCM:MeOH＝10:1)检测反应完成。用1M(摩尔浓度)的盐酸将反应液pH调至4～5，过滤得到固体，固体干燥得到目标化合物(45.0g,29.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.52(brs,2H),4.96(s,1H),4.24(t,J＝6.6Hz,2H),1.65-1.59(m,2H),1.38-1.33(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)。
第三步：2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4,6-二酚的制备
Figure BDA0003492245650000921
将原料2-丁氧基嘧啶-4,6-二酚(40.0g,217mmol,1.0eq)溶于乙酸(300mL)中，然后在-5℃下加入发烟硝酸(210mL)，反应液在25℃下搅拌1h。LC-MS检测反应完成后，将反应液滴加入到冰水(800mL)，用乙酸乙酯萃取(500mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到目标化合物(35.5g,71.3％)。LC-MS:[M+H]+＝203.08。
第四步：2-丁氧基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备
Figure BDA0003492245650000922
将原料2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4,6-二酚(35.5g,155mmol,1.0eq)溶于三氯氧磷(142mL)中，反应液升温到40℃，加入N,N-二乙基苯胺(57.8g,387mmol,2.5eq)，60℃搅拌3h，TLC(PE:EA＝5:1)检测反应完成。将反应液冷却至室温，慢慢加入温水(800mL)，用二氯甲烷萃取(500mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品。粗产物用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝1:0至3:1)，得到目标化合物(37.8g,91.7％)。LC-MS:[M+H]+＝266.08。
第五步：2-丁氧基-6-氯-N,N-二(4-甲氧基苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000923
将原料2-丁氧基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶(37.8g,142mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(300mL)中，然后加入三乙胺(21.6g,213mmol,1.5eq)，1-(4-甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]甲胺(36.6g,142mmol,1.0eq)，反应混合物在25℃下搅拌4h。TLC(PE:EtOAc＝5:1)检测反应完成后，将反应液过滤，滤液加入水(800mL)，用乙酸乙酯萃取(500mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到产品。用快速色谱法分离纯化(PE:EtOAc＝1:0至3:1)，得到目标化合物(66.8g,96.6％)。LC-MS:[M+H]+＝487.30。
第六步：2-丁氧基-6-氯-N4,N4-二(4-甲氧基苄基)嘧啶-4,5-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000924
将原料2-丁氧基-6-氯-N,N-二(4-甲氧基苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺(10.0g,20.5mmol,1.0eq)，锌粉(6.71g,103mmol,5.0eq)溶于甲醇(60mL)，水(30mL)，四氢呋喃(60mL)中，25℃加入氯化铵(5.49g,103mmol,5.0eq)，反应混合物在25℃下搅拌4h。TLC(PE:EtOAc＝5:1)检测反应完成后，将反应液过滤，二氯甲烷洗滤饼，用二氯甲烷萃取(150mL x3)，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品，用快速色谱法分离纯化(PE:EtOAc＝1:0至3:1)，得到目标化合物(3.70g,39.4％)。LC-MS:[M+H]+＝457.16。
第七步：5-氨基-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基嘧啶-4-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003492245650000931
将原料2-丁氧基-6-氯-N4,N4-二(4-甲氧基苄基)嘧啶-4,5-二胺(3.70g,8.10mmol,1.0eq)，三乙胺(2.46g,24.3mmol,3.0eq)溶于甲醇(60mL)，加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(592mg,809mmol,0.1eq)，反应液氮气置换3次，一氧化碳置换3次，在一氧化碳环境(40Psi)下，80℃搅拌16h。LC-MS检测反应完成后，将反应液过滤，甲醇洗滤饼，浓缩得到粗产品，用快速色谱法分离纯化(PE:EtOAc＝1:0至3:1)，得到目标化合物(3.60g,92.5％)。LC-MS:[M+H]+＝481.24。
第八步：(5-氨基-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基嘧啶-4-基)甲醇的制备
Figure BDA0003492245650000932
将原料5-氨基-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基嘧啶-4-甲酸甲酯(2.30g,4.79mmol,1.0eq)，甲醇(307mg,9.57mmol,2.0eq)溶于四氢呋喃(20mL)，在25℃下加入硼氢化锂(209mg,9.57mmol,2.0eq)，反应液在70℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，将反应冷却至室温，在0℃下用1M盐酸(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物(2.00g,92.3％)。LC-MS:[M+H]+＝453.1。
第九步：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-6-(羟甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650000933
将原料(5-氨基-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基嘧啶-4-基)甲醇(1.50g,3.31mmol,1.0eq)，二碳酸二叔丁酯(1.81g,8.29mmol,2.5eq)溶于四氢呋喃(20mL)，反应液在60℃下搅拌24h。LC-MS检测反应完成后，将反应浓缩得到目标化合物(1.50g,81.89％)。LC-MS:[M+H]+＝553.4。
第十步：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(溴甲基)-2-丁氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650000934
将原料(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-6-(羟甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,905μmol,1.0eq)，四溴化碳(510mg,1.54mmol,1.7eq)溶于二氯甲烷(10mL)，在25℃下加入三苯基膦(403mg,1.54mmol,1.7eq)，反应液在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，将反应液加入水(10mL)中，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到产品。用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝1:0至10:1)，得到目标化合物(480mg,86.2％)。LC-MS:[M+H]+＝617.41。
第十一步：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-6-(((3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650000941
将原料(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(溴甲基)-2-丁氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,292μmol,1.0eq)，[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]甲胺(55.6mg,292μmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)，在25℃下加入N,N-二异丙基乙胺(113mg,877μmol,3.0eq)，反应液在25℃下搅拌12h。检测反应完成后，将反应液加入水(10mL)中，用二氯甲烷萃取(10mLx 3)，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到产品。用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝1:0至10:1)，得到目标化合物(120mg,56.6％)。LC-MS:[M+H]+＝725.21。
第十二步：8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丁氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000942
将原料(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-6-(((3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,166μmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)，氢氧化钠(1mL,10％)，反应液在70℃下搅拌6h。LC-MS检测反应完成后，将反应液加入水(5mL)中，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产物。用prep-TLC(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物(100mg,56.6％)。LC-MS:[M+H]+＝651.4。
第十三步：6-丁氧基-8-[(4-甲氧基苄基)氨基]-3-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基]-1,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650000943
将原料8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丁氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(100mg,154μmol,1.0eq)溶于三氟乙酸(2mL)，反应液在50℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，将反应液浓缩得到目标化合物(60mg,73.6％)。LC-MS:[M+H]+＝531.11。
第十四步：8-氨基-6-丁氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000951
将原料6-丁氧基-8-[(4-甲氧基苄基)氨基]-3-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基]-1,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-酮(30.0mg,56.5μmol,1.0eq)溶于三氟乙酸(2mL)，在25℃下加入三氟甲磺酸(0.2mL)，反应液在50℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，将反应液浓缩得到粗产品，通过Prep-HPLC分离纯化(0.225％HCOOH水溶液,ACN)，得到目标化合物(2.76mg,10.8％)。LC-MS:[M+H]+＝411.41；1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.51(s,1H),7.51-7.49(m,3H),7.46-7.45(m,1H),4.68(s,2H),4.31(s,2H),4.25(s,2H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),3.25(brs,4H),2.07(brs,4H),1.72-1.68(m,2H),1.49-1.43(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例30：8-氨基-6-丁氧基-3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
第一步：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-6-(((2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650000952
将原料(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(溴甲基)-2-丁氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,649μmol,1.0eq)，(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺(124mg,650μmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)，在25℃下加入N,N-二异丙基乙胺(252mg,1.95mmol,3.0eq)，反应液在25℃下搅拌12h。LC-MS检测反应完成后，将反应液加入水(10mL)中，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品。粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝1:0至10:1)，得到目标化合物(200mg,42.5％)。LC-MS:[M+H]+＝725.41。
第二步：8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丁氧基-3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000953
将原料(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-6-(((2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,248μmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)，氢氧化钠(1mL,10％)，反应液在95℃下搅拌12h。LC-MS检测反应完成后，反应液浓缩得到目标化合物(148mg,91.59％)。LC-MS:[M+H]+＝651.21。
第三步：6-丁氧基-8-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000961
将原料8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丁氧基-3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(145mg,223μmol,1.0eq)溶于三氟乙酸(3mL)，反应液在50℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，将反应液浓缩得到目标化合物(120mg,粗品)。LC-MS:[M+H]+＝531.31。
第四步：8-氨基-6-丁氧基-3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650000962
将原料6-丁氧基-8-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(300mg,565μmol,1.0eq)溶于三氟乙酸(3mL)，在25℃下加入三氟甲磺酸(0.2mL)，反应液在50℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，将反应液浓缩得到粗产品，通过Prep-HPLC分离纯化(0.05％HCl水溶液,ACN)，得到目标化合物(23.02mg,9.39％)。LC-MS:[M+H]+＝411.41；1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.55-7.51(m,3H),7.49-7.47(m,1H),4.76(s,2H),4.55(s,2H),4.50(s,2H),4.38-4.33(m,2H),3.56-3.55(brs,2H),3.24-3.21(m,2H),2.24-2.21(m,2H),2.02(brs,2H),1.76-1.72(brs,2H),1.49-1.44(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例31：4-氨基-1-(3-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
第一步：4-(羟甲基)-3-甲基苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000963
将原料4-氰基-2-甲基苯甲酸(3.00g,18.62mmol,1eq.)加入到250mL三口瓶中，用注射器注入超干THF(30mL)于三口瓶中，冰浴下滴加硼烷二甲硫醚络合物(37.24mL,74.48mmol,2M四氢呋喃溶液,4eq.)于反应液中，滴加完毕后缓慢升至室温继续搅拌4h。LC-MS检测反应完成后，在冰浴下向反应液中缓慢滴加无水甲醇，至不再产生气泡为止，浓缩反应液得粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至94:7)，得到目标化合物(1.2g,43.8％)。LC-MS:[M+H]+＝148.10。
第二步：4-(氯甲基)-3-甲基苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000964
将原料4-(羟甲基)-3-甲基苯甲腈(1.00g,6.80mmol,1eq.)溶于二氯亚砜(10mL)，将反应液在50℃下加热搅拌半小时，TLC检测反应完成，反应液减压浓缩除去多余的二氯亚砜得粗产品(1g,88.9％)，粗产品直接用于下一步反应。
第三步：3-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000971
将吡咯烷(1.29g,18.12mmol,3eq.)溶在乙腈(5mL)中，加入碳酸钾(1.00g,7.25mol,1.2eq.)搅拌5min。将4-(氯甲基)-3-甲基苯甲腈(1.00g,6.04mol,1eq.)溶于乙腈(5mL)，然后滴加到上述反应液中。滴加完毕后，反应液在25℃下搅拌5min。TLC检测反应完成，浓缩除去乙腈得到粗品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至94:6)，得到目标化合物(0.91g,75.3％)。LC-MS:[M+H]+＝201.10。
第四步：(3-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基甲胺的制备
Figure BDA0003492245650000972
将原料3-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲腈(700mg,3.50mmol,1eq.)溶于甲胺的乙醇溶液(5mL)中，然后将雷尼镍(1.02g,17.5mmol,5eq.)加入到上述混合液中，氢气气氛下搅拌反应12h。LC-MS检测反应完成，然后将混合物用硅藻土过滤，并用甲醇洗涤滤饼，滤液浓缩得粗产品(0.75g,92％)，直接用于下一步反应。LC-MS:[M+H]+＝205.10。
第五步：2-氯-N-(3-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-3-硝基喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000973
将原料2,4-二氯-3-硝基喹啉(833mg,3.43mmol,1eq.)溶于四氢呋喃(5mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.33g,10.29mmol,3eq.)。将(3-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基甲胺(700mg,3.43mmol,1eq.)溶于四氢呋喃(5mL)，在冰浴下滴加到上述反应液中，滴加完毕，反应液转至室温，并在室温下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，浓缩除去四氢呋喃，然后加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(20mL x 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品通过C18柱(0.01％甲酸水溶液:CAN＝100:0至73:27)纯化，得到目标化合物(400mg,28.4％)。LC-MS:[M+H]+＝411.20。
第六步：N,N-双(4-甲氧基苄基)-N-(3-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-3-硝基喹啉-2,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650000974
将原料2-氯-N-(3-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-3-硝基喹啉-4-胺(360mg,0.88mmol,1eq.)溶于异丙醇(6mL)中，加入双(4-甲氧基苄基)胺(450mg,1.76mmol,2eq.)，反应液在110℃下加热搅拌50h。LC-MS检测反应完成后，浓缩除去异丙醇得粗产品，粗产品用C18柱(0.01％甲酸水溶液:ACN＝100:0至74:26)纯化，得到目标化合物(400mg，72.3％)。LC-MS:[M+H]+＝632.5。
第七步：N,N-双(4-甲氧基苄基)-N-(3-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)喹啉-2,3,4-三胺的制备
Figure BDA0003492245650000981
在室温下将雷尼镍(334mg,5.70mmol,10eq.)加入到N,N-双(4-甲氧基苄基)-N-(3-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-3-硝基喹啉-2,4-二胺(360mg,0.57mmol,1eq.)的无水甲醇(5mL)溶液中，氢气气氛下搅拌反应12h。LC-MS检测反应完成，将混合物用硅藻土过滤，并用甲醇洗涤滤饼，滤液浓缩得粗产品(220mg,64.2％)，直接用于下一步反应。LC-MS:[M+H]+＝602.21。
第八步：4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(3-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650000982
将N,N-双(4-甲氧基苄基)-N-(3-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)喹啉-2,3,4-三胺(220mg,0.37mmol,1eq.)溶于四氢呋喃(2mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(142mg,1.11mmol,3eq.)，在冰浴下滴加三光气(43mg,0.15mmol,0.4eq.)的溶于四氢呋喃(1mL)。滴加完毕后，升至室温继续搅拌2h。LC-MS检测反应完成，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将pH调节到9，然后用乙酸乙酯萃取(8mL x 3)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品(200mg,87.1％)，直接用于下一步反应。LC-MS:[M+H]+＝628.30。
第九步：4-氨基-1-(3-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650000983
将原料4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(3-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(200mg,0.32mmol,1eq.)溶于三氟乙酸(2mL)，反应液在50℃下搅拌1h。LC-MS检测反应完成后，浓缩除去三氟乙酸，向反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH到9。二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品通过Prep-HPLC分离纯化(0.05％HCl水溶液,ACN)，得到目标化合物(10.45mg,8.5％)。LC-MS:[M+H]+＝388.10；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.09(s,1H),12.39(s,1H),10.43(s,1H),8.65(s,2H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(s,2H),4.31(d,J＝5.6Hz,2H),3.35(s,2H),3.10-3.02(m,2H),2.37(s,3H),2.04-1.96(m,2H),1.91-1.83(m,2H)。
实施例32：4-氨基-1-(3-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
第一步：1-(4-溴-2-氯苯甲基)吡咯烷的制备
Figure BDA0003492245650000991
将化合物4-溴-2-氯苯甲醛(5g,22.78mmol,1eq)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入四氢吡咯(1.8g,22.06mmol,1.1eq)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.6g,45.56mmol,2eq)。反应液在25℃下搅拌12h，LC-MS检测反应完成。向反应体系中加入H2O(50mL)，用二氯甲烷萃取(30mL x 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物(6.3g,100％)，粗品直接用于下一步反应。LC-MS:[M+H]+＝276.10。
第二步：3-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲腈的制备
Figure BDA0003492245650000992
将化合物1-(4-溴-2-氯苯甲基)吡咯烷(5g,18.21mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入氰化锌(4.3g,36.42mmol,2eq)和四(三苯基膦)钯(2.1g,1.82mmol,0.1eq)。反应液在氮气氛围中在120℃下搅拌5h，LC-MS检测反应完成。反应液冷却至室温后，将反应液浓缩，加入水(100mL)，然后用二氯甲烷萃取(200mL x 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝1:0至10:1)，得到产品(2.8g,69.7％)。LC-MS:[M+H]+＝221.10。
第三步：(3-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺的制备
Figure BDA0003492245650000993
将化合物3-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲腈(2g,9.06mmol,1eq)溶于甲醇(10mL)中，再加入氨水(1mL)，雷尼镍(3.2g,54.37mmol,6eq)，该溶液在氢气氛围中在25℃下搅拌5h，LC-MS检测反应完成。过滤，滤液旋干，得到产品(1.4g,68.7％)。粗品直接用于下一步反应。LC-MS:[M+H]+＝225.10。
第四步：2-氯-N-(3-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-3-硝基喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650000994
将化合物2,4-二氯-3-硝基喹啉(1.8g,7.41mmol,1eq)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.9g,14.81mmol,2eq)，然后滴加(3-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺(1.8g,8.15mmol,1.1eq)的四氢呋喃(3mL)溶液。该溶液在25℃下搅拌2h，LC-MS检测反应完成。将反应液旋干，用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝1:0至20:1)，得到产品(2.2g,68.9％)。LC-MS:[M+H]+＝431.10。
第五步：N4-(3-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-N2,N2-二(4-甲氧基苄基)-3-硝基喹啉-2,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650001001
将化合物2-氯-N-(3-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-3-硝基喹啉-4-胺(2.0g,4.64mmol,1eq)溶于异丙醇(20mL)中，加入双(4-甲氧基苄基)胺(2.4g,9.27mmol,2eq)。该反应液在100℃下反应48h，LC-MS检测反应完成。将反应液冷却至室温，旋干，粗产品通过C18柱(0.01％甲酸水溶液:CAN＝70:30至50:50)纯化，得到产品(1.6g,52.9％)。LC-MS:[M+H]+＝652.50。
第六步：N4-(3-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-N2,N2-二(4-甲氧基苄基)喹啉-2,3,4-三胺的制备
Figure BDA0003492245650001002
将化合物N4-(3-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-N2,N2-二(4-甲氧基苄基)-3-硝基喹啉-2,4-二胺(530mg,0.81mmol,1eq)溶于甲醇(10mL)中，加入雷尼镍(286mg,4.87mmol,6eq)。该溶液在氢气氛围25℃下反应5h，LC-MS检测反应完成。过滤，用甲醇洗涤滤饼，滤液浓缩，得到产品(490mg,96.9％)。LC-MS:[M+H]+＝622.30。
第七步：4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(3-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650001003
将化合物N4-(3-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-N2,N2-双(4-甲氧基苄基)喹啉-2,3,4-三胺(490mg,0.788mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(203mg,1.575mmol,2eq)，然后0℃滴加双(三氯甲基)碳酸酯(93mg,0.32mmol,0.4eq)的四氢呋喃(1mL)溶液。该溶液在0℃下反应0.5h，LC-MS检测反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产品(480mg,94％)。粗品直接用于下一步反应。LC-MS:[M+H]+＝648.40。
第八步：4-氨基-1-(3-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650001011
将化合物4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(3-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(200mg,0.31mmol,1eq)溶于三氟乙酸(5mL)中，该溶液在50℃下搅拌1h，LC-MS检测反应完成。将反应液冷却至室温，反应液旋干，粗产品通过Prep-HPLC分离纯化(0.1％HCl水溶液,ACN)，得到目标化合物(60mg，47.7％)。LC-MS:[M+H]+＝408.30；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.25(s,1H),12.58(s,1H),10.94(s,1H),8.81(s,2H),8.00-7.81(m,3H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.51-7.34(m,2H),5.64(s,2H),4.51(d,J＝5.4Hz,2H),3.45(m,2H),3.24-3.01(m,2H),2.20-1.81(m,4H)。
实施例33：4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
第一步：1-(4-碘苄基)吡咯烷的制备
Figure BDA0003492245650001012
将四氢吡咯(3.6g,50.51mmol,3eq.)溶于乙腈(100mL)中，向反应体系中加入碳酸钾(7.0g,50.51mmol,3eq.)，再滴加4-碘苄基溴(5.0g,16.84mmol,1eq.)的乙腈(100mL)溶液。反应液在25℃下搅拌10min，LC-MS检测反应完成。过滤除去固体颗粒，滤液旋干，得到产品(4.6g,95％)。LC-MS:[M+H]+＝287.90。
第二步：1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)肼-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001013
将化合物1-(4-碘苄基)吡咯烷(4.5g,15.67mmol,1eq.)与肼羧酸叔丁酯(4.1g,31.34mmol,2eq.)溶于二甲亚砜(50mL)中，然后依次加入碘化亚铜(596mg,3.13mmol,0.2eq.)，碳酸铯(10.2g,31.34mmol,2eq.)和L-羟基脯氨酸(822mg,6.27mmol,0.4eq.)。该溶液在50℃下搅拌3h，LC-MS检测反应完成。反应液冷却至室温后，过滤，滤液用C18柱分离纯化(0.1％NH3水溶液:MeOH)＝9:91)，得到产品(2.3g,50.4％)。LC-MS:[M+H]+＝292.10。
第三步：2-(2-氯-3-硝基喹啉-4-基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)肼-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001014
将化合物2,4-二氯-3-硝基喹啉(1g,4.11mmol,1eq.)与1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)肼-1-羧酸叔丁酯(1.2g,4.11mmol,1eq.)溶于异丙醇(4mL)中。该溶液在100℃下搅拌12h，LC-MS检测反应完成。反应液冷却至室温后，旋干。粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝15:1)，得到产品(800mg,39％)。LC-MS:[M+H]+＝498.31。
第四步：2-(3-氨基-2-氯喹啉-4-基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)肼-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001021
将化合物2-(2-氯-3-硝基喹啉-4-基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)肼-1-羧酸叔丁酯(700mg,1.41mmol,1eq.)溶于乙醇(10mL)和水(10mL)，然后加入氯化铵(752mg,14.06mmol,10eq.)和锌粉(919mg,14.06mmol,10eq.)。该溶液在25℃下搅拌5h，LC-MS检测反应完成。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至90:10)，得到产品(540mg,82.1％)。LC-MS:[M+H]+＝468.3。
第五步：2-(3-氨基-2-氯喹啉-4-基)-1-(4-(氯甲基)苯基)肼-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001022
将化合物2-(3-氨基-2-氯喹啉-4-基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)肼-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.64mmol,1eq.)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(166mg,1.28mmol,2eq.)。在0℃下滴加三光气(76mg,0.25mmol,0.4eq.)的四氢呋喃(1mL)溶液。反应液在0℃下搅拌0.5h，LC-MS检测反应完成。反应液用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品(280mg,100％)。LC-MS:[M+H]+＝432.90。
第六步：(4-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)(4-(氯甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001023
将化合物2-(3-氨基-2-氯喹啉-4-基)-1-(4-(氯甲基)苯基)肼-1-羧酸叔丁酯(260mg,0.60mmol,1eq.)溶于四氢呋喃，加入N,N-二异丙基乙胺(155mg,1.20mmol,2eq.)，在0℃下滴加三光气(71mg,0.24mmol,0.4eq.)的四氢呋喃(2mL)溶液。反应液在0℃下搅拌0.5h，LC-MS检测反应完成。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mLx 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品(260mg,94.3％)。LC-MS:[M+H]+＝458.80。
第七步：(4-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001024
将化合物四氢吡咯(121mg,1.70mmol,3eq.)溶于乙腈(3mL)，加入碳酸钾(235mg,1.70mmol,3eq.)，然后滴加(4-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)(4-(氯甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(260mg,0.57mmol,1eq.)的乙腈(1mL)溶液。反应液在25℃下搅拌2h，LC-MS检测反应完成。将反应液浓缩，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至92:8)，得到产品(80mg,28.6％)。LC-MS:[M+H]+＝494.30。
第八步：(4-氨基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001031
将化合物(4-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.14mmol,1eq.)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(12mg,0.01mmol,0.1eq.)，氨基甲酸叔丁酯(166mg,1.42mmol,10eq.)和碳酸铯(139mg,0.43mmol,3eq.)。该溶液在封管中100℃反应12h，LC-MS检测反应完成。将反应液冷却至室温，加入稀盐酸(1M,5mL)搅拌1h，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，水相旋干，得到粗产品(70mg)，直接用于下一步反应。LC-MS:[M+H]+＝475.00。
第九步：4-氨基-1-((4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650001032
将化合物(4-氨基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.14mmol,1eq.)溶于3mol/L的氯化氢乙酸乙酯(5mL)溶液中，混合液在25℃下反应0.5h，LC-MS检测反应完成。将反应液浓缩，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.1％HCl水溶液,MeCN)，得到产品(6.0mg,10.9％)。LC-MS:[M+H]+＝375.30；1H NMR(400MHz,methanol-d4):δ8.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(q,J＝8.0,7.3Hz,2H),7.44(m,3H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),4.28(s,2H),3.53-3.41(m,2H),3.20-3.09(m,2H),2.24-2.08(m,2H),2.06-1.89(m,2H)。
实施例34：8-氨基-6-丁氧基-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
第一步：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-6-((4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001033
将化合物(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(溴甲基)-2-丁氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,0.49mmol,1eq)溶于四氢呋喃(3mL)，依次滴加N,N-二异丙基乙胺(95mg,0.73mmol,1.5eq)和化合物(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺(0.12g,0.63mmol,1.3eq)的四氢呋喃(1mL)溶液。滴加完毕后，反应液在25℃下搅拌16h，LC-MS检测反应完成。将反应液旋干，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物(0.2g,56.6％)。LC-MS:[M+H]+＝725.30。
第二步：8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丁氧基-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650001041
将化合物(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-6-((4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.28mmol,1eq)溶于甲醇(10mL)中，然后滴加10％NaOH溶液(2mL)。该混合物在100℃下搅拌12h，LC-MS检测反应完成。反应液冷却至室温后，向反应体系中加入水(10mL)，然后用二氯甲烷萃取(20mL x 3)，合并有机相，有机相用无水硫酸铵干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物粗品(200mg)，该粗品直接用于下一步。LC-MS:[M+H]+＝651.61。
第三步：8-氨基-6-丁氧基-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650001042
将化合物8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丁氧基-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮粗品(200mg)溶于三氟乙酸(5mL)中，该溶液在80℃下搅拌72h，LC-MS检测反应完成。反应液冷却至室温后旋干，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.1％HCl水溶液,MeCN)，得到产品(24mg,19％)。LC-MS:[M+H]+＝411.21；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),8.81(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),4.56(s,2H),4.32(d,J＝5.8Hz,2H),4.20(s,2H),4.14(t,J＝6.5Hz,2H),3.33-3.31(m,2H),3.12-2.96(m,2H),2.08-1.92(m,2H),1.87(m,2H),1.72-1.55(m,2H),1.36(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例35：8-氨基-3-苄基-6-丁氧基-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
第一步：(4-((苄基氨基)甲基)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001043
将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(溴甲基)-2-丁氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.49mmol,1eq)溶于四氢呋喃(5mL)，滴加N,N-二异丙基乙胺(189mg,1.46mmol,3eq)，然后滴加苄胺(78mg,0.73mmol,1.5eq)，滴加完毕后，25℃搅拌1h，LC-MS检测反应完成。向反应体系中加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用快速色谱法分离纯化(EA:PE＝0:100至50:50)，得到产品(135mg,43.2％)。LC-MS:[M+H]+＝642.31。
第二步：3-苄基-8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丁氧基-3,4-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650001044
将(4-((苄基氨基)甲基)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(135mg,0.21mmol,1eq)溶于甲醇(10mL)中，然后滴加10％NaOH溶液(3mL)。该溶液在100℃下搅拌12h，LC-MS检测反应完成。反应液冷却至室温后，向反应体系中加入H2O(10mL)，然后用二氯甲烷萃取(3x 10mL)。合并有机相，有机相用无水硫酸干燥，过滤，浓缩，得到粗产物(135mg)。该粗品直接用于下一步。LC-MS:[M+H]+＝568.11。
第三步：8-氨基-3-苄基-6-丁氧基-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650001051
将3-苄基-8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丁氧基-3,4-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的粗品(100mg)溶于三氟乙酸(5mL)中，该溶液在80℃下搅拌48h，LC-MS检测反应完成。反应液冷却至室温后旋干，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.1％HCl水溶液,MeCN)，得到产品(16mg，纯度99％,19％)。LC-MS:[M+H]+＝328.81；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),7.99(s,1H),7.34(m,5H),4.55(s,2H),4.23(m,4H),1.64(m,2H),1.36(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例36：8-氨基-6-丁氧基-3-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
第一步：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-6-((((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001052
将原料(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(溴甲基)-2-丁氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(240mg,0.39mmol,1eq.)溶于四氢呋喃(1.5mL)中，然后加入三乙胺(118mg,1.17mmol,3eq.)。将原料(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲胺(92mg,0.47mmol,1.2eq.)溶于四氢呋喃(1mL)中，然后滴加到反应液中，滴加完毕后，室温搅拌16h。反应液浓缩除去四氢呋喃，得到粗品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至94:6)，得到目标化合物(140mg,49.1％)。LC-MS:[M+H]+＝731.51。
第二步：8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丁氧基-3-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650001053
将原料(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-6-((((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.16mmol,1eq.)溶在异丙醇(10mL)和10％氢氧化钠水溶液(2mL)的混合溶液中，然后反应液在100℃下搅拌30h。LC-MS检测反应完成，然后向反应液中加入水(8mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品(100mg,92.7％)，粗品直接用于下一步反应。LC-MS:[M+H]+＝657.31。
第三步：8-氨基-6-丁氧基-3-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650001061
将化合物8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丁氧基-3-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)-3,4-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(100mg,0.15mmol,1eq.)溶于三氟乙酸(10mL)中，然后反应液在70℃下加热搅拌50h。浓缩，除去三氟乙酸，得到粗品，粗产品通过Prep-HPLC分离纯化(0.05％HCl水溶液,MeCN)，得到目标化合物(24.3mg,38.3％)。LC-MS:[M+H]+＝417.21；1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.29-7.22(m,1H),7.18-7.14(m,1H),4.79(s,2H),4.59(d,J＝6.8Hz,2H),4.48(t,J＝6.4Hz,4H),3.59-3.51(m,2H),3.25-3.17(m,2H),2.22-2.13(m,2H),2.08-1.97(m,2H),1.81-1.74(m,2H),1.52-1.43(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例37：8-氨基-6-丁氧基-3-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
第一步：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-6-(((5-(吡咯烷-1-基)戊基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001062
将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(溴甲基)-2-丁氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,0.49mmol,1eq.)溶于四氢呋喃(5mL)中，依次将5-(吡咯烷-1-基)戊-1-胺(0.11g,0.73mmol,1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(0.31g,2.44mmol,5eq.)加入到反应体系，室温反应16h。反应完毕，向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝3:1)，得到目标化合物(0.1g,29.7％)。LC-MS:[M+H]+＝691.41。
第二步：8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丁氧基-3-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650001063
将(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-6-(((5-(吡咯烷-1-基)戊基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g,0.14mmol,1eq.)溶于异丙醇(5mL)和NaOH(10％,1mL)中，混合液在100℃下反应16h。反应完毕，向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产物(0.08g,89.6％)。粗产物直接用于下一步反应。LC-MS:[M+H]+＝617.31。
第三步：8-氨基-6-丁氧基-3-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650001064
将8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丁氧基-3-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.08g,0.13mmol,1eq.)溶于三氟乙酸(3mL)中，反应液在80℃下搅拌48h。LC-MS检测反应完成后，反应液浓缩得到粗品。粗品用Prep-HPLC(0.01％HCl水溶液,MeCN)分离纯化得到产物(0.022g,45.1％)。LC-MS:[M+H]+＝377.11；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),8.60(s,1H),4.30(s,2H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.52-3.45(m,2H),3.31(t,J＝7.2Hz,2H),3.11-3.04(m,2H),3.00-2.89(m,2H),2.02-1.96(m,2H),1.96-1.82(m,2H),1.72-1.60(m,4H),1.59-1.52(m,2H),1.43-1.35(m,2H),1.33-1.26(m,2H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例38：8-氨基-6-(乙硫基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-3,4-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
第一步：2-(乙硫基)嘧啶-4,6-二酚的制备
Figure BDA0003492245650001071
将原料2-巯基嘧啶-4,6-二酚(45.0g,312.5mmol,1.0eq)溶在10％氢氧化钾水溶液(405mL)中，然后滴加碘乙烷(53.6g,343.8mmol,1.1eq)，反应液在80℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，反应液冷却到室温，用2N HCl调节pH＝3，过滤，固体干燥后得到目标化合物(40g,74.4％)。LC-MS:[M+H]+＝173.01。
第二步：2-(乙硫基)-5-硝基嘧啶-4,6-二酚的制备
Figure BDA0003492245650001072
将乙酸(90mL)和发烟硝酸(45mL)冷却到5℃，然后加入2-(乙硫基)嘧啶-4,6-二酚(30g,174.4mmol,1.0eq)，反应液在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，向反应液加入水(300mL)，过滤，干燥，得到目标化合物(22g,58.2％)。LC-MS:[M+H]+＝218.01。
第三步：4,6-二氯-2-(乙硫基)-5-硝基嘧啶的制备
Figure BDA0003492245650001073
将原料2-(乙硫基)-5-硝基嘧啶-4,6-二酚(33g,152.1mmol,1.0eq)溶于三氯氧磷(100mL)中，然后在0℃下加入2,6-二甲基吡啶(40.8g,380.2mmol,2.5eq)，反应液在80℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，向反应液中倒入水(500mL)，然后用二氯甲烷萃取(500mL x3)，合并有机相，用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物(35g,90.9％)，粗品直接用于下一步反应。
第四步：6-氯-2-(乙硫基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650001074
将原料4,6-二氯-2-(乙硫基)-5-硝基嘧啶(15g,137.8mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(200mL)中，接着加入三乙胺(10g,206.7mmol,1.5eq)和双(4-甲氧基苄基)胺(153g,137.8mmol,1.0eq)，反应液在25℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成。向反应液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL x 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物(25g,89.3％)。LC-MS:[M+H]+＝475.01。
第五步：6-氯-2-(乙硫醇)-N,N-双(4-甲氧基苄基)嘧啶-4,5-二胺的制备
Figure BDA0003492245650001075
将化合物6-氯-2-(乙硫基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺(20g,42.1mmol,1.0eq)溶于甲醇(40mL)，水(40mL)，四氢呋喃(80mL)中，然后加入氯化铵(11.3g,211.0mmol,5.0eq)和锌粉(13.8g,211.0mmol,5.0eq)，反应在25℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成后。反应液过滤，滤液加入水(150mL)，然后用乙酸乙酯萃取(200mL x 3)，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品，粗产物用乙酸乙酯打浆，过滤，得到目标化合物(9.6g,51.3％)。LC-MS:[M+H]+＝377.11。
第六步：5-氨基-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(乙硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003492245650001081
将原料6-氯-2-(乙硫醇)-N,N-双(4-甲氧基苄基)嘧啶-4,5-二胺(12g,27.0mmol,1.0eq)溶于甲醇(150mL)中，然后加入三乙胺(13.5g,135.1mmol,5.0eq)和Pd(dppf)Cl2(2.0g,2.7mmol,0.1eq)，反应体系用一氧化碳置换三次，充入一氧化碳在115℃下搅拌20h。LC-MS检测反应完成。将反应浓缩，得到粗产品，粗产物用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝8:1至6:1)，得到目标化合物(8.9g,70.6％)。LC-MS:[M+H]+＝469.11。
第七步：6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-(双(叔丁氧羰基)氨基)-2-(乙硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003492245650001082
将原料5-氨基-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(乙硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g,2.1mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入DIEA(828.0mg,6.4mmol,3.0eq)，DMAP(261mg,2.1mmol,1.0eq)，Boc酸酐(2.3g,10.5mmol,5.0eq)，在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成。反应液加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品，粗产物用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝20:1至10:1)，得到目标化合物(1.1g,77.1％)。LC-MS:[M+H]+＝669.41。
第八步：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(乙硫基)-6-(羟甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001083
将原料6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-(双(叔丁氧羰基)氨基)-2-(乙硫基)嘧啶-4-羧酸甲酯(1.1g,1.60mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后加入甲醇(105mg,3.20mmol,2.0eq)和硼氢化锂(71mg,3.20mmol,2.0eq)。反应液在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物(800mg,90％)。LC-MS:[M+H]+＝541.21。
第九步：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(溴甲基)-2-(乙硫基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001091
将原料(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(乙硫基)-6-(羟甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,0.70mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入三苯基膦(660mg,2.50mmol,1.7eq)和四溴化碳(834mg,2.50mmol,1.7eq)，反应在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，向反应液加入水(10mL)，然后用二氯甲烷萃取(10mL x 2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品，粗产物用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝10:1至1:1)，得到目标化合物(440mg,49.3％)。LC-MS:[M+H]+＝605.21。
第十步：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(乙硫基)-6-((3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001092
将原料(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(溴甲基)-2-(乙硫基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(440mg,0.70mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，然后加入DIEA(283mg,2.20mmol,3.0eq)和(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺(167mg,0.90mmol,1.2eq)，反应液在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成，反应液用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝20:1至4:1)，得到目标化合物(250mg,48.1％)。LC-MS:[M+H]+＝713.51。
第十一步：8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(乙硫基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-3,4-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650001093
将原料(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(乙硫基)-6-((3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.4mmol,1.0eq)溶于异丙醇(25mL)中，然后加入10％氢氧化钠水溶液(5mL)，反应液在100℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成后，反应液浓缩，加入水(25mL)，然后用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物(198mg,88.3％)。LC-MS:[M+H]+＝639.51。
第十二步：8-氨基-6-(乙硫基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-3,4-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure BDA0003492245650001094
将原料8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(乙硫基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-3,4-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(195mg,0.30mmol,1.0eq)溶于三氟乙酸(2mL)中，反应在70℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成。反应液浓缩得到粗品。粗品用Prep-HPLC(0.01％HCl水溶液,MeCN)分离纯化，得到目标化合物(62mg,51.4％)。LC-MS:[M+H]+＝399.41；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.58(s,1H),7.49(m,3H),4.69(s,2H),4.45(s,2H),4.38(s,2H),3.52-3.45(m,2H),3.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.20-3.12(m,2H),2.18(m,2H),2.09-1.94(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例39：8-氨基-6-丁氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)-3,4-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
第一步：2-(3-(羟甲基)苯基)乙腈的制备
Figure BDA0003492245650001101
将原料3-(氰甲基)苯甲酸甲酯(500mg,2.85mmol,1eq.)溶入四氢呋喃(5mL)中，将甲醇(183mg,5.71mmol,2eq.)加入上述混合溶液中，然后将硼氢化锂(124mg,5.71mmol,2eq.)缓慢加入上述混合溶液中，该反应液在80℃下搅拌3h。TLC检测反应完成，加入盐酸水溶液，调节pH至6，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗(20mL x 2)，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物(400mg,95.2％)。
第二步：2-(3-(氯甲基)苯基)乙腈的制备
Figure BDA0003492245650001102
将原料2-(3-(羟甲基)苯基)乙腈(400mg,2.72mmol,1eq.)溶解在氯化亚砜(4mL,33.65mmol,12.38eq.)中，该反应液在50℃下搅拌2h。TLC检测反应完成，反应液浓缩，得到目标化合物(350mg,77.4％)，粗品直接进行下一步反应。
第三步：2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙腈的制备
Figure BDA0003492245650001103
将四氢吡咯(300mg,4.23mmol,2eq.)和碳酸钾(876mg,6.34mmol,3eq.)溶解在乙腈(5mL)中，然后滴加2-(3-(氯甲基)苯基)乙腈(350mg,2.11mmol,1eq.)的乙腈(5mL)溶液。反应液在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成，旋干，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到目标化合物(350mg,82.7％)。LC-MS:[M+H]+＝201.21。
第四步：2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙-1-胺的制备
Figure BDA0003492245650001104
将原料2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙腈(300mg,1.50mmol,1eq.)溶于乙醇(5mL)中，依次加入雷尼镍(11mg,0.20mmol,0.1eq.)和水合肼(1mL,19.95mmol,10eq.)。该混合物在55℃下搅拌0.5h，LC-MS检测反应完成，过滤，滤液浓缩，得到目标化合物(300mg,98％)。LC-MS:[M+H]+＝205.21。
第五步：(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-6-((3-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001105
将原料(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(溴甲基)-2-丁氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.49mmol,1eq.)溶于四氢呋喃(6mL)中，依次加入2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙-1-胺(139mg,0.68mmol,1.4eq.)和三乙胺(148mg,1.46mmol,3eq.)。该混合物25℃下搅拌16h，LC-MS检测反应完成，旋干，硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到目标化合物(220mg,61.1％)。LC-MS:[M+H]+＝739.31。
第六步：8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丁氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)-3,4-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650001111
将原料(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-6-((3-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.27mmol,1eq.)溶于10％氢氧化钠水溶液(1mL)和异丙醇(5mL)中。反应混合物在100℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成，反应液用二氯甲烷(20mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗(20mL x 2)，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物(150mg,83.4％)。LC-MS:[M+H]+＝665.31。
第七步：8-氨基-6-丁氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)-3,4-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650001112
将原料8-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-6-丁氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)-3,4-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(200mg,0.30mmol,1eq.)溶于三氟乙酸(5mL)中，反应液在70℃下搅拌32h。LC-MS检测反应完成，旋干，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.01％HCl水溶液,MeCN)，得到目标化合物(17mg,13.3％)。LC-MS:[M+H]+＝425.41；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.02(s,1H),8.83(s,1H),8.04(s,1H),7.51(s,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.40-7.28(m,2H),4.35(s,2H),4.30-4.14(m,4H),3.57(t,J＝7.3Hz,2H),3.28(d,J＝5.2Hz,2H),3.08-2.93(m,2H),2.86(t,J＝7.2Hz,2H),1.98(s,2H),1.95-1.81(m,2H),1.72-1.59(m,2H),1.47-1.32(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例40：2-(甲硫基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的制备
第一步：4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-硫酮的制备
Figure BDA0003492245650001113
将原料N,N-双(4-甲氧基苄基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)喹啉-2,3,4-三胺(600mg,1.02mmol,1eq)溶于乙醇(10mL)和水(1mL)中，把二硫化碳(0.78ml,10.21mmol,10eq)加入上述混合物中，该反应在90℃下搅拌3h。LC-MS检测反应完成，反应液旋干，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到目标产物(400mg,62.2％)。LC-MS:[M+H]+＝630.1。
第二步：N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(甲硫基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650001121
将原料4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-硫酮(400mg,0.64mmol,1eq)和氢化钠(30.49mg,0.0013mol,2eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，该混合溶液在25℃下搅拌10min。然后加入碘甲烷(72.12mg,0.51mmol,0.8eq)，该反应在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成，旋干。粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到目标产物(270mg,66％)，为黄色固体。LC-MS:[M+H]+＝644.3。
第三步：2-(甲硫基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650001122
将原料N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(甲硫基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(40mg,0.062mmol,1eq)溶于三氟乙酸(3mL)中，该反应液在50℃下搅拌1h。LC-MS检测反应完成，反应液浓缩，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(C18,0.01％HCl水溶液,MeCN)，得到目标化合物(4mg,16％)。LC-MS:[M+H]+＝404.3。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(t,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),5.93(s,2H),4.35(s,2H),3.48-3.41(m,2H),3.15(d,J＝12.7Hz,2H),2.88(s,3H),2.15(t,J＝8.9Hz,2H),1.98(t,J＝7.0Hz,2H)。
实施例41：1-(3-((6-氨基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基)苄基)吡咯烷-2-酮的制备
第一步：1-(3-(溴甲基)苄基)吡咯烷-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650001123
将吡咯烷-2-酮(806mg,9.47mmol,726uL,0.5eq)溶于四氢呋喃(45mL)和二甲基亚砜(6mL)中，在0℃和氮气保护下加入氢化钠(682mg,17.1mmol,60％纯度,0.9eq)，搅拌30min后，将1,3-二(溴甲基)苯(5.00g,18.9mmol,1.0eq)加入到反应混合液中。反应混合物在50℃下搅拌4h。TLC(PE:EA＝3:1,254nm)检测反应完成后，反应体系加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品。该粗产品用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝100:0至33:66)，得到目标化合物(1.30g,收率25.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.35-7.34(m,2H),7.29(s,1H),7.17-7.15(m,1H),4.70(s,2H),4.36(s,2H),3.24-3.21(m,2H),2.32-2.28(m,2H),1.94-1.91(m,2H)。
第二步：2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
Figure BDA0003492245650001131
将2-氯-9H-嘌呤-6-胺(23.0g,136mmol,1.0eq)和对甲苯磺酸一水合物(2.30g,12.1mmol,0.09eq)溶于乙酸乙酯(300mL)中，在50℃下加入3,4-二氢-2H-吡喃(22.8g,271mmol,24.8mL,2.0eq)，加完后在65℃下搅拌16h。TLC(PE:EA＝1:1,254nm)检测反应完成后，反应体系过滤，滤液用碳酸钠固体调节pH＝8，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品。该粗产品用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝100:0至25:75)，得到目标化合物(20.0g,收率52.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.75(d,J＝7.6Hz,1H),8.44(s,1H),5.60-5.57(m,1H),3.85-3.66(m,2H),1.95-1.69(m,6H)。
第三步：2-丁氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
Figure BDA0003492245650001132
将2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(9.00g,35.5mmol,1.0eq)溶于正丁醇(90mL)，向叔丁醇钠(34.1g,355mmol,10.0eq)的正丁醇溶液(60mL)中缓慢滴加。反应液加热至100℃搅拌12h，TLC(DCM:MeOH＝10:1,254nm)和LC-MS检测反应完成。反应液冷却至室温，倒入水(300mL)并搅拌15min，用甲基叔丁基醚(200mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，然后无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产物。该粗产物用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至91:9)，得到目标化合物(5.10g,收率49.3％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝292.11。
第四步：8-溴-2-丁氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
Figure BDA0003492245650001133
将2-丁氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2.00g,6.86mmol,1.0eq)溶于氯仿(30mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(3.67g,20.59mmol,3.0eq)，于25℃搅拌16h，LC-MS检测反应完成。反应体系浓缩得到粗产物，用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至94:6)，得到目标化合物(1.05g,收率41.3％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝369.92。
第五步：2-丁氧基-8-甲氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
Figure BDA0003492245650001134
将8-溴-2-丁氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.05g,2.84mmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)，然后加入甲醇钠(460mg,8.51mmol,3.0eq)，反应液在70℃下搅拌2h。TLC(DCM:MeOH＝20:1,254nm)检测消耗完毕。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到目标化合物粗品(500mg,收率54.9％)。目标化合物未纯化，直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.82(s,1H),5.39-5.33(m,1H),4.21-3.96(m,6H),3.60-3.57(m,1H),2.71-2.67(m,1H),2.05-1.86(m,1H),1.72-1.62(m,4H),1.44-1.38(m,3H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)。
第六步：2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺的制备
Figure BDA0003492245650001141
将2-丁氧基-8-甲氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(500mg,1.56mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加入三氟乙酸(1mL)，反应液在25℃下搅拌16h，TLC(DCM:MeOH＝20:1,254nm)和LC-MS检测原料消耗完毕。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物粗品(400mg,收率73.2％)。目标化合物未纯化，直接用于下一步。LC-MS(ESI)[M+H]+＝238.08。
第七步：1-(3-((6-氨基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基)苄基)吡咯烷-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650001142
将2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺(368mg,1.05mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入1-(3-(溴甲基)苄基)吡咯烷-2-酮(336mg,1.25mmol,1.2eq)和碳酸钾(443mg,3.14mmol,3.0eq)，反应液在25℃下搅拌16h，LC-MS检测原料消耗完毕。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗产品。通过Prep-HPLC分离纯化(0.01％甲酸水溶液,MeCN)，得到目标化合物(46.0mg,收率10.3％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝425.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31-7.26(m,1H),7.22-7.18(m,3H),5.07(s,2H),4.49-4.46(m,2H),4.43(s,2H),4.15(s,3H),3.26(t,J＝7.2Hz,2H),2.46(t,J＝15.6Hz,2H),2.02-1.99(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.48-1.44(m,2H),0.97(t,J＝12.4Hz,3H)。
实施例42：6-氨基-2-丁氧基-9-(3-((2-氧代基吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
第一步：6-氨基-2-丁氧基-9-(3-((2-氧代基吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0003492245650001143
将1-(3-((6-氨基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)甲基)苄基)吡咯烷-2-酮(46.0mg,0.11mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后加入盐酸二氧六环溶液(1.5mL,4M)，反应液在25℃下搅拌2h，LC-MS检测消耗完毕。反应液直接浓缩，得到粗产品。通过Prep-HPLC分离纯化(0.01％甲酸水溶液,MeCN)，得到目标化合物(23.0mg,收率51.7％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝411.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.56(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.20-7.18(m,1H),7.12-7.09(m,2H),4.86(s,2H),4.32(s,2H),4.21(t,J＝13.2Hz,2H),3.16(t,J＝13.2Hz,2H),2.25(t,J＝14.8Hz,2H),1.90-1.87(m,2H),1.64-1.58(m,2H),1.36-1.30(m,2H),0.90(t,J＝14.8Hz,3H)。
实施例43：6-氨基-2-丁氧基-9-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
第一步：5-(溴甲基)噻吩-2-甲醛的制备
Figure BDA0003492245650001151
将5-甲基噻吩-2-甲醛(2.00g,15.9mmol,1.00eq)溶在四氯化碳(20mL)中，然后加入溴代丁二酰亚胺(3.10g,17.4mmol,1.10eq)和过氧化苯甲酰(115mg,475μmol,0.03eq)，反应液在80℃下搅拌20h。TLC(PE:EA＝5:1,254nm)检测反应完成后，反应液用二氯甲烷(100mL)稀释后过滤，滤液用水(100mL x 2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝100:1至80:20)，得到目标化合物(500mg,收率15.4％)。
第二步：5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-甲醛的制备
Figure BDA0003492245650001152
将5-(溴甲基)噻吩-2-甲醛(3.5g,17.07mmol,1eq)，吡咯烷(1.21g,17.1mmol,1.42mL,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(6.62g,51.2mmol,8.92mL,3.00eq)溶在二氯甲烷(50mL)中，反应液在25℃下搅拌16h。TLC(DCM:MeOH＝10:1,254nm)检测反应完成后，将反应液滴加到水(50mL)中，用二氯甲烷萃取(50mL x 2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝50:1至10:1)，得到目标化合物(1.40g,收率42.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.87(s,1H),7.65(d,J＝3.6Hz,1H),7.06(d,J＝3.6Hz,1H),3.88(s,2H),2.63-2.60(m,4H),1.87-1.80(m,4H)。
第三步：(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0003492245650001153
将5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-甲醛(1.00g,5.12mmol,1.00eq)溶于乙醇(20mL)中，在0℃下分批加入硼氢化钠(290.60mg,7.68mmol,1.50eq)。反应在25℃和氮气保护下搅拌16h。LC-MS检测反应完成。反应液用水(10mL)淬灭，然后用二氯甲烷萃取(10mL x 2)，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.01％氨水,MeCN)，得到目标化合物(590mg,收率58.4％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝198.04；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.76(d,J＝3.2Hz,1H),6.70(d,J＝3.2Hz,1H),4.68(s,2H),3.70(s,2H),2.48-2.43(m,4H),1.72-1.71(m,4H)。
第四步：1-((5-(氯甲基)噻吩-2-基)甲基)吡咯烷的制备
Figure BDA0003492245650001161
将(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲醇(500mg,2.53mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入氯化亚砜(905mg,7.60mmol,552uL,3.00eq)。反应液在15℃下搅拌3h。LC-MS检测反应完成。浓缩得到粗产品(500mg)，直接用于下一步。LC-MS(ESI)[M+H]+＝215.99。
第五步：2-丁氧基-8-甲氧基-9-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
Figure BDA0003492245650001162
将1-((5-(氯甲基)噻吩-2-基)甲基)吡咯烷(500mg,2.32mmol,1.00eq)和2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺(495mg,2.09mmol,0.90eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(1.60g,11.6mmol,5.00eq)，反应液在15℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成后，将反应液滴加到水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，用饱和食盐水(30mLx 3)洗涤，硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用prep-TLC(SiO2,DCM:MeOH＝5:1)纯化，得到粗产物。粗品用Prep-HPLC分离纯化(0.01％三氟乙酸水溶液,MeCN)，得到目标化合物(21.0mg,收率2.18％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝417.2。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.09(d,J＝3.6Hz,1H),7.02(d,J＝3.2Hz,1H),5.21(s,2H),4.47(t,J＝6.8Hz,2H),4.34(s,2H),4.17(s,3H),3.67(br s,2H),2.86(br s,2H),2.11-2.06(m,4H),1.85-1.79(m,2H),1.51-1.44(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
第六步：6-氨基-2-丁氧基-9-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0003492245650001163
将2-丁氧基-8-甲氧基-9-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(19.0mg,45.6μmol,1.00eq)溶于甲醇(2mL)中，加入盐酸的二氧六环溶液(4M,2mL)，反应液在15℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成后，浓缩得到粗产物，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(0.01％甲酸水溶液,MeCN)，得到目标化合物(3.88mg,收率20.2％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝403.1；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.51(s,0.77FA salt),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),7.06(d,J＝3.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.32-4.29(m,4H),3.10-3.09(m,4H),2.00-1.96(m,4H),1.76-1.73(m,2H),1.51-1.49(m,2H),0.99(t,J＝3.6Hz,3H)。
实施例44：6-氨基-2-丁氧基-9-((5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
第一步：5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)噻吩-2-碳腈的制备
Figure BDA0003492245650001171
将5-甲酰基噻吩-2-碳腈(3g,21.87mmol,1eq)溶于二氯甲烷(150mL)中，加入吡咯烷醇(2.1g,24.06mmol,1.1eq)，室温下搅拌1h后，0℃加入三乙酰基硼氢化钠(9.27g,43.74mmol,2eq)，反应在25℃下搅拌12h。LC-MS检测反应完成。用饱和Na2CO3水溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷(50mL*2)萃取，饱和食盐水(50mL×3)洗，合并有机相，旋干得到目标产物(5.9g,收率88.9％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝209.1。
第二步：1-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇的制备
Figure BDA0003492245650001172
将5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)噻吩-2-碳腈(5.9g,28.33mmol,1eq)溶于甲醇(150mL)和氨水(15mL)中，加入雷尼镍(3g,51.12mmol,1.8eq)，反应在氢气氛围中25℃搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，过滤，将滤液旋干，得到目标产物(6g,收率99.8％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝212.3。
第三步：1-((5-(((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇的制备
Figure BDA0003492245650001173
将2-丁氧基-6-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺(2g,4.11mmol,1eq)溶于异丙醇(20mL)中，加入1-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇(1.31g,6.16mmol,1.5eq)，反应在100℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，浓缩，粗产物用快速色谱法分离纯化(硅胶,DCM:MeOH＝50:1至10:1)，得到目标化合物(2g,收率73.5％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝663.4。
第四步：1-((5-((5-氨基-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基嘧啶-4-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇的制备
Figure BDA0003492245650001174
将1-((5-(((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇(1.9g,2.87mmol,1eq)溶于甲醇(10mL)和水(10mL)中，将锌粉(1.88g,28.7mmol,10eq)和氯化铵(1.54g,28.7mmol,10eq)加入反应溶液中，25℃下反应1h。LC-MS检测反应完成后，过滤，饱和氯化钠(10mL)洗涤，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相干燥浓缩得到目标产物(1.5g,收率82.7％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝633.5。
第五步：1-((5-((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-8-氧代基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-3-基1H-咪唑-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0003492245650001181
将化合物1-((5-((5-氨基-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基嘧啶-4-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇(200mg,0.32mmol,1eq)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入N,N'-羰基二咪唑(512.47mg,3.16mmol,10eq)，25℃下反应2h。LC-MS检测反应完成，加水(10mL)洗涤，二氯甲烷萃取(10mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物粗产品(210mg，收率88.3％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝753.4。直接用于下一步反应。
第六步：1-((5-((6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-3-基1H-咪唑-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0003492245650001182
将1-((5-((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-8-氧代基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-3-基1H-咪唑-1-羧酸酯(210mg,0.28mmol,1eq)溶于三氟乙酸(10mL)中，该反应液在50℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成，旋干，得到目标化合物(180mg,收率25.18％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝513.2。
第七步：6-氨基-2-丁氧基-9-((5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0003492245650001183
将1-((5-((6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-3-基1H-咪唑-1-羧酸酯(180mg,0.35mmol,1eq)溶于甲醇(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化钠(70.23mg,1.76mmol,5eq)，反应在50℃下搅拌1h。LC-MS检测反应完成，用水洗涤，二氯甲烷(5mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(C18,0.01％氨水,MeCN)，得到目标化合物(2.01mg,收率1.4％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝419.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.86(d,J＝3.4Hz,1H),6.74(d,J＝3.4Hz,1H),6.46(s,2H),4.94(s,2H),4.66(s,1H),4.17(t,J＝6.6Hz,2H),3.64(d,J＝1.9Hz,2H),2.69(dd,J＝9.6,6.2Hz,2H),2.48–2.37(m,2H),2.34–2.24(m,1H),1.94(dd,J＝13.1,6.8Hz,1H),1.64(dd,J＝14.5,6.7Hz,2H),1.51(s,1H),1.39(dd,J＝14.9,7.5Hz,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例45：6-氨基-2-丁氧基-9-((5-((4-甘氨酰哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
第一步：4-((5-氰基噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001191
将5-甲酰基噻吩-2-甲腈(2.00g,14.58mmol,1eq)溶于二氯甲烷(20mL)，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.99g,16.04mmol,1.1eq)，反应体系在室温下搅拌1h。冰浴下向反应液缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.18g,29.16mmol,2eq)，加入完毕撤掉冰浴室温搅拌12h。LC-MS显示反应完成，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(100mL)充分搅拌半小时，加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(100mL x 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品(4.00g,收率89.2％)，直接用于下一步。LC-MS(ESI)[M+H]+＝308.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝3.8Hz,1H),6.91(d,J＝3.8Hz,1H),3.73(s,2H),3.47-3.43(m,4H),2.48-2.44(m,4H),1.46(s,9H)。
第二步：4-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001192
室温下将雷尼镍(3.72g,0.06mol,1eq)加入到4-((5-氰基噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.90g,0.01mol,1eq)的无水甲醇(40mL)和氨水(6mL)混合溶液中，反应体系在氢气气氛下搅拌反应12h。LC-MS检测该反应完成，将混合物用硅藻土过滤，并用甲醇洗涤，浓缩滤液得粗产品(3.50g,收率78.8％)，直接用于下一步。LC-MS(ESI)[M+H]+＝312.1。
第三步：4-((5-(((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001193
将2-丁氧基-6-氯-N,N-二((4-甲氧基苯基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺(1400mg,2.88mmol,1eq)溶于异丙醇(15mL)，加入4-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1343mg,4.31mmol,1.5eq)，反应液在100℃搅拌20h，LC-MS显示反应完毕，浓缩除去异丙醇得到粗品，粗产品通过反相体系提纯(三氟乙酸水溶液:ACN＝100:0至20:80)，得到目标化合物(750mg，收率34.2％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝762.3。
第四步：4-((5-((5-氨基-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基嘧啶-4-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001194
室温下将4-((5-((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(720mg,0.94mmol,1eq)溶解到甲醇(10mL)，加入雷尼镍(277mg,4.72mmol,5eq)，反应体系在氢气气氛下搅拌2h。LC-MS检测反应完成，过滤，浓缩滤液得粗产品，粗产品经反相柱分离纯化(C18,0.5％甲酸水溶液,MeCN＝30％-100％)，得到目标化合物(250mg,收率36％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝732.3。
第五步：4-((5-((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-8-氧代基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001201
将化合物4-((5-((5-氨基-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基嘧啶-4-基)氨基)甲基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.27mmol,1eq)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，加入N,N'-羰基二咪唑(443mg,2.73mmol,10eq)，在25℃下反应2h。LC-MS检测反应完成，向反应体系加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去固体，旋干，得到粗产品(210mg，收率50％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝758.5。
第六步：6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-9-((5-(哌嗪-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0003492245650001202
将4-((5-((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.26mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，搅拌下缓慢滴加经过二氯甲烷(5mL)稀释的三氟乙酸(2mL)溶液，反应液在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应体系，用二氯甲烷萃取(5mL x3)，干燥后浓缩得到粗产品(200mg,收率70％)，LC-MS(ESI)[M+H]+＝658.5，直接用于下一步。
第七步：(2-(4-((5-((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-8-氧代基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代基乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001203
将N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(11mg,0.06mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(28mg,0.07mmol,1.2eq)，加入N,N-二异丙基乙胺(20mg,0.15mmol,2.5eq)和6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-9-((5-(哌嗪-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(40mg,0.06mmol,1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。室温搅拌1.5h。LC-MS检测反应完成，反应液用水淬灭，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相再用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品(60mg，收率61.2％)，LC-MS(ESI)[M+H]+＝815.4，直接用于下一步。
第八步：6-氨基-2-丁氧基-9-((5-((4-甘氨酰哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0003492245650001211
将(2-(4-((5-((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基-8-氧代基-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代基乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.06mmol,1eq)溶于三氟乙酸(10mL)，50℃搅拌3h。LC-MS检测反应完成，浓缩，除去三氟乙酸，得到粗产品，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(C18,0.01％氨水,MeCN)，得到目标化合物(11.72mg,纯度95.3％,收率40.3％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝475.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.89(d,J＝3.4Hz,1H),6.78(d,J＝3.4Hz,1H),6.46(s,2H),4.95(s,2H),4.17(t,J＝6.6Hz,2H),3.61(s,2H),3.44(s,2H),3.36(s,2H),3.32(s,4H),2.37-2.29(m,4H),1.69-1.62(m,2H),1.39(dd,J＝15.0,7.4Hz,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例46-48
Figure BDA0003492245650001212
实施例49：6-氨基-9-((5-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)噻吩-2-基)甲基)-2-丁氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
制备方法参考实施例43，制备得到实施例49化合物(16.31mg，收率28％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝418.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.86(d,J＝3.4Hz,1H),6.74(d,J＝3.4Hz,1H),6.46(s,2H),4.94(s,2H),4.17(t,J＝6.6Hz,2H),3.65(t,J＝9.0Hz,2H),2.67(dd,J＝9.1,6.7Hz,2H),2.49–2.39(m,2H),2.10(dd,J＝9.0,5.2Hz,1H),1.96(dd,J＝13.0,6.1Hz,1H),1.69–1.60(m,2H),1.45–1.27(m,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例50：8-氨基-6-丁氧基-3-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苄基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
制备方法参考实施例34，制备得到实施例50化合物(22.31mg,收率24.3％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝425.4；H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),4.69(s,2H),4.47(t,J＝6.5Hz,2H),4.38(s,2H),3.59(t,J＝7.0Hz,2H),3.45(t,J＝6.6Hz,2H),1.98(dd,J＝13.8,6.5Hz,2H),1.91(dd,J＝12.8,6.3Hz,2H),1.82–1.72(m,2H),1.47(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例51：8-氨基-6-丁氧基-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
制备方法参考实施例34，制备得到实施例51化合物(0.019g,收率29.8％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝425.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.13(s,1H),8.81(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),4.57(s,2H),4.29-4.18(m,4H),4.15(s,2H),3.27-3.25(m,2H),2.84-2.78(m,2H),1.76-1.55(m,7H),1.38-1.33(m,3H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例52-61
制备方法参考实施例34，制备得到实施例52-61化合物。
Figure BDA0003492245650001221
Figure BDA0003492245650001231
实施例62：8-氨基-6-丁氧基-3-((5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
制备方法参考实施例34，制备得到实施例62化合物(6.72mg,收率22.2％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝412.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.43(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(s,2H),4.59(s,2H),4.29(s,2H),4.06(t,J＝6.6Hz,2H),3.58(s,2H),2.42(s,4H),1.69(s,4H),1.63–1.55(m,2H),1.35(dd,J＝14.8,7.5Hz,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例63：8-氨基-6-丁氧基-3-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
制备方法参考实施例34，制备得到实施例63化合物(6.43mg,收率11.6％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝427.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,3H),4.37(s,2H),4.10(s,2H),4.05(t,J＝6.6Hz,2H),3.49-3.42(m,4H),2.40-2.34(m,4H),2.20(s,3H),1.62-1.54(m,2H),1.39-1.30(m,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例64：8-氨基-6-丁氧基-3-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
制备方法参考实施例34，制备得到实施例64化合物(8.8mg,收率14.1％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝416.3；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),4.54(s,2H),4.41(t,J＝5.6Hz,2H),4.22–4.14(m,4H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H),2.33(s,6H),1.72–1.61(m,2H),1.48–1.37(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例65-94
制备方法参考实施例34，制备得到实施例65-94化合物
Figure BDA0003492245650001241
Figure BDA0003492245650001251
Figure BDA0003492245650001261
Figure BDA0003492245650001271
Figure BDA0003492245650001281
实施例95：4-氨基-7-(S-甲基磺亚胺酰基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
制备方法参考实施例1，制备得到实施例95化合物(0.021g,收率15.8％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝451.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.53(s,2H),5.44(s,2H),4.07(s,1H),3.49(s,2H),3.03(s,3H),2.41-2.30(m,4H),1.70-1.58(m,4H)。
实施例96：2-丁氧基-8-(二氟甲基)-9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
第一步：8-溴-2-丁氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
Figure BDA0003492245650001282
将2-丁氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2.05g,7.04mmol,1.0eq)溶于氯仿中(10mL)，加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(3.76g,21.1mmol,3.0eq)，反应液在25℃下搅拌18h。LC-MS检测反应完成后，反应液浓缩除去溶剂，加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(25mLx2)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至93:7)，得到目标化合物(1.50g,收率51.2％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝369.92；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.64-5.58(m,1H),4.33-4.29(m,2H),4.15-4.14(m,1H),3.73-3.69(m,1H),3.05-3.02(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.81-1.47(m,10H),0.99-0.95(m,3H)。
第二步：6-氨基-2-丁氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003492245650001283
将8-溴-2-丁氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.50g,4.05mmol,1.0eq)溶于无水甲醇(10mL)中，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(296mg,405μmol,0.1eq)，三乙胺(2.05g,20.3mmol,2.82mL,5.0eq)，反应液用氮气置换3次，然后用一氧化碳置换3次。反应混合物在一氧化碳(40Psi)环境下，80℃搅拌18h。LC-MS检测反应完成后，反应液浓缩除去溶剂，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL x 2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产物。粗产物用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至93:7)，得到目标化合物(1.07g,收率75.6％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝350.01；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.38-4.35(m,2H),4.34-4.32(m,1H),4.02-4.00(m,2H),3.67-3.64(m,1H),3.48(s,3H),3.20-3.19(m,1H),1.83-1.52(m,10H),0.99-0.95(m,3H)。
第三步：(6-氨基-2-丁氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲醇的制备
Figure BDA0003492245650001291
将6-氨基-2-丁氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲酸甲酯(1.07g,3.06mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，0℃下缓慢加入四氢铝锂(181mg,4.79mmol,1.5eq)，反应混合物在0-10℃下搅拌3h。LC-MS检测反应完成后，将反应液逐滴加入到十水合硫酸钠(10mL)，过滤、浓缩，得到目标化合物(1.01g,收率98.5％)，直接用于下一步。LC-MS(ESI)[M+H]+＝322.08。
第四步：6-氨基-2-丁氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲醛的制备
Figure BDA0003492245650001292
将(6-氨基-2-丁氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲醇(1.01g,3.14mmol,1.0eq)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入活性二氧化锰(1.37g,15.7mmol,5.0eq)，反应液在40℃下搅拌3h。TLC(DCM:MeOH＝10:1,254nm)检测反应完成后，将反应液过滤、浓缩，得到固体，该固体用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至91:9)，得到目标化合物(990mg,收率98.6％)。
第五步：2-丁氧基-8-(二氟甲基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
Figure BDA0003492245650001293
将6-氨基-2-丁氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(990mg,3.10mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)，0℃下加入双二甲氧基乙胺基三氟化硫(2.06g,9.30mmol,3.0eq)，反应液在25℃下搅拌30min。LC-MS检测反应完成后，将反应液缓慢滴加到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中淬灭，二氯甲烷萃取(15mL)，有机相用水(5mL x 2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产物，该粗产物用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至95:5)，得到目标化合物(270mg,收率25.5％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝342.02；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.14-6.88(m,1H),5.78(d,J＝13.2Hz,1H),5.61(s,2H),4.35-4.31(m,2H),3.72-3.71(m,2H),3.38-3.35(m,2H),2.28-2.19(m,1H),2.04-1.89(m,2H),1.80-1.71(m,4H),1.53-1.48(m,3H),0.99-0.96(m,3H)。
第六步：2-丁氧基-8-(二氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
Figure BDA0003492245650001301
将2-丁氧基-8-(二氟甲基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(270mg,790μmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(4mL)，然后加入三氟乙酸(2mL)，反应液在25℃下搅拌1hr。LC-MS检测反应完成后，将反应液缓慢滴加到饱和碳酸氢钠溶液(10mL)中，用二氯甲烷萃取(10mLx 2)，有机相用水(10mL x 2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物(200mg,收率84.5％)。直接用于下一步。LC-MS(ESI)[M+H]+＝258.06。
第七步：2-丁氧基-8-(二氟甲基)-9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺的制备
Figure BDA0003492245650001302
将2-丁氧基-8-(二氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg,777μmol,1.0eq)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后依次加入1-(3-(氯甲基)苄基)吡咯烷(163mg,777μmol,1.0eq)，碳酸钾(322mg,2.33mmol,3.0eq)。混合液在25℃下搅拌18h。LC-MS检测反应完成后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 2),有机相合并，用饱和食盐水(15mL x 2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品。粗产品通过Prep-HPLC分离纯化(0.01％甲酸水溶液,MeCN)，得到目标化合物(12.73mg,收率3.80％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝431.2；1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.43-7.38(m,2H),7.32-7.30(m,2H),7.09-6.83(m,1H),5.52(s,2H),4.32(t,J＝6.8Hz,2H),4.07(s,2H),2.99(brs,4H),1.97-1.94(m,4H),1.75-1.71(m,2H),1.50-1.46(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例97：(3-((4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
制备方法参考实施例3第五步，制备得到实施例97化合物。
实施例98：4-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉的制备
制备方法参考实施例2第一步，制备得到实施例98化合物。
实施例99：4-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-甲酸乙酯的制备
第一步：2-氯-3-硝基-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650001303
将2,4-二氯-3-硝基喹啉(3.50g,14.4mmol,1.0eq)和(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺(2.74g,14.4mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(40mL)，加入DIEA(2.42g,18.7mmol,1.3eq)，反应液在25℃下搅拌16h。TLC(DCM:MeOH＝10:1,254nm)检测反应完成。将反应液加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩得到粗产物。该粗产物用快速色谱法分离纯化(硅胶,PE:EA＝100:0至91:9)，得到目标化合物(5.00g,收率78.7％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝397.7。
第二步：2-氯-N4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)喹啉-3,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650001311
将2-氯-3-硝基-N-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)喹啉-4-胺(5.00g,12.6mmol,1.0eq)溶于甲醇(50mL)，在氮气保护下加入雷尼镍(1.08g)，反应液用氮气置换3次，然后用氢气置换3次。反应混合物在氢气(15Psi)环境，25℃搅拌2h。TLC(DCM:MeOH＝10:1,254nm)检测反应完成后，经硅藻土过滤后浓缩，得到目标化合物(2.10g,收率40.9％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝367.07。
第三步：4-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0003492245650001312
将2-氯-N4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)喹啉-3,4-二胺(480mg,1.31mmol,1.0eq)溶于甲苯(9mL)和四氢呋喃(3mL)中，加入乙醛酸乙酯的甲苯溶液(50％,534mg,2.62mmol,2.0eq)和对甲苯磺酸(249mg,1.44mmol,1.1eq)，在100℃下搅拌1h，LC-MS检测反应完成后，反应液加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。该粗产物用快速色谱法分离纯化(硅胶,DCM:MeOH＝100:0至94:6)，得到目标化合物(430mg,收率72.2％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝449.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.27–7.23(m,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.36(s,2H),4.46-4.40(m,2H),3.48(s,2H),2.25(s,4H),1.56(s,4H),1.35(t,J＝7.2Hz,1H)。
实施例100：4-氯-1-(3-((2-氧代基吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的制备
制备方法参考实施例9第五步，制备得到实施例100化合物。
实施例101：4-氯-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
制备方法参考实施例1第五步，制备得到实施例101化合物。
实施例102-126
制备方法参考实施例10，制备得到实施例102-126化合物
Figure BDA0003492245650001321
Figure BDA0003492245650001331
Figure BDA0003492245650001341
Figure BDA0003492245650001351
实施例127：4-氨基-1-((4-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
制备方法参考实施例26，制备得到实施例127化合物(2mg,收率7％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝394.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.16(t,J＝7.3Hz,1H),6.74(s,1H),6.33(s,2H),5.48(s,2H),3.54(s,2H),2.42-2.36(m,4H),2.02(s,3H),1.77-1.54(m,4H)。
实施例128：4-氨基-1-(1-(3-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
制备方法参考实施例10，制备得到实施例128化合物(0.09g,收率48％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝402.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.13(s,1H),12.42(s,1H),10.52(s,1H),8.67(s,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.14(m,6H),6.23-6.21(m,1H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),3.34(s,2H),3.05(s,2H),2.40(s,3H),2.00(s,2H),1.95(d,J＝6.9Hz,3H),1.89-1.87(m,2H)。
实施例129-130
制备方法参考实施例26，制备得到实施例129-130化合物
Figure BDA0003492245650001352
Figure BDA0003492245650001361
实施例131
制备方法参考实施例43，制备得到实施例131化合物
Figure BDA0003492245650001362
实施例132-137
制备方法参考实施例10，制备得到实施例132-137化合物
Figure BDA0003492245650001371
实施例138-143
制备方法参考实施例40，制备得到实施例138-143化合物
Figure BDA0003492245650001381
实施例144：4-氯-1-(4-(4-((甲基氨基)甲基)苯氧基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
第一步：制备方法参考实施例6的第一步、第二步、第三步，制备得到化合物(4-(4-((4-氯-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯氧基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
第二步：4-氯-1-(4-(4-((甲基氨基)甲基)苯氧基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制备
Figure BDA0003492245650001382
将(4-(4-((4-氯-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)苯氧基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg,91.7μmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)，然后加入HCl(4M二氧六环溶液,1mL)，反应液在25℃下搅拌3h。LC-MS检测反应完成后，反应液浓缩除去溶剂得到粗产品，通过Prep-HPLC分离纯化(0.01％甲酸水溶液,MeCN)，得到目标化合物(23.7mg,收率57.9％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝445.0；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.53(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.61(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.33-7.30(m,2H),7.00-6.98(m,4H),5.62(s,2H),4.09(s,2H),2.66(s,3H)。
实施例145：2-(甲硫基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-胺的制备
第一步：1,8-萘啶-2,4-二酚的制备
Figure BDA0003492245650001391
将2-氨基吡啶-3-羧酸甲酯(15.00g,98.59mmol,1eq)溶于乙酸甲酯(150mL)，加入60％钠氢(9.86g,246.47mmol,2.5eq)，反应体系在50℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完成，将反应液过滤，滤饼溶于水中，将水溶液用醋酸调节pH＝6，有固体析出，过滤，将滤饼干燥，即得到目标化合物(5.70g,收率35.7％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝163.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.50(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.16(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.20(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),5.72(s,1H)。
第二步：3-硝基-1,8-萘啶-2,4-二酚的制备
Figure BDA0003492245650001392
将1,8-萘啶-2,4-二酚(5.6g,34.54mmol,1eq.)溶于硝酸(30mL)，在25℃下搅拌10min，然后在70℃搅拌15min。LC-MS检测反应完成，将反应液缓慢滴入冰水中，有固体析出，过滤，滤饼干燥，即得到目标化合物(4.00g,收率55.9％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝208.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.63(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),8.43(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H)。
第三步：2,4-二氯-3-硝基-1,8-萘啶的制备
Figure BDA0003492245650001393
将3-硝基-1,8-萘啶-2,4-二酚(3.90g,18.83mmol,1eq)溶于三氯氧磷(8660mg,56.48mmol,3eq)中，加入N,N-二甲基苯胺(4563mg,37.66mmol,2eq)，在110℃下搅拌15min。LC-MS检测反应完成，反应液浓缩除去大量三氯氧磷后，用水(80mL)将反应淬灭，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。粗产物用快速色谱法分离纯化(PE:EA＝100:0至70:30)，得到目标化合物(2.90g,收率63.1％)，LC-MS(ESI)[M+H]+＝244.1。
第四步：2-氯-3-硝基-N-((4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1,8-萘啶-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650001401
将2,4-二氯-3-硝基-1,8-萘啶(962mg,3.94mmol,1.5eq)溶于四氢呋喃(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1.02g,7.88mmol,3eq)。将1-(4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲胺(500mg,2.63mmol,1eq)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到上述反应体系中，滴加完毕，将反应液于室温搅拌16h，LC-MS检测反应完成，浓缩除去四氢呋喃，得到粗产品，粗产品用快速色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝100:0至90:9)，得到目标化合物(500mg,收率47.8％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝398.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10–9.04(m,2H),8.90(s,1H),7.69(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.30-7.26(m,2H),4.47(s,2H),3.83(s,2H),2.68(s,4H),1.77(s,4H)。
第五步：N,N-双(4-甲氧基苯基)甲基)-3-硝基-N-((4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1,8-萘啶-2,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650001402
将2-氯-3-硝基-N-((4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1,8-萘啶-4-胺(450mg,1.13mmol,1eq)溶于异丙醇(5mL)，加入双(4-甲氧基苄基)胺(582mg,2.26mmol,2eq)，反应液在80℃搅拌5h。LC-MS显示反应完成，浓缩除去异丙醇得到粗品，粗产品通过反相体系提纯(三氟乙酸水溶液:ACN＝100:0至60:40)，得到目标化合物(130mg,收率18.6％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝619.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.77-8.73(m,1H),8.67-8.62(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.20-7.14(m,4H),7.06-7.02(m,4H),6.84-6.80(m,4H),4.59(s,2H),4.35(s,4H),3.68(s,6H),3.39(s,2H),2.36(s,4H),1.65(s,4H)。
第六步：N,N-双((4-甲氧基苯基)甲基)-N-((4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1,8-萘啶-2,3,4-三胺的制备
Figure BDA0003492245650001403
将N,N-双(4-甲氧基苯基)甲基)-3-硝基-N-((4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1,8-萘啶-2,4-二胺(100mg,0.16mmol,1eq)溶于甲醇(1mL)，水(0.5mL)，四氢呋喃(1mL)中，依次加入氯化铵(86mg,1.62mmol,10eq)，锌粉(53mg,0.81mmol,5eq)，反应体系在室温下搅拌30min。LC-MS检测反应完成，将反应液过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物粗品(90mg)，直接用于下一步。LC-MS(ESI)[M+H]+＝589.4。
第七步：4-(双((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-1-((4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c][1,8]-萘啶-2-硫酮的制备
Figure BDA0003492245650001411
将N,N-双((4-甲氧基苯基)甲基)-N-((4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1,8-萘啶-2,3,4-三胺(80mg,0.14mmol,1eq)溶于乙醇(2mL)和水(0.2mL)混合溶液中，氮气保护下依次加入氢氧化钾(38mg,0.68mmol,5eq)，二硫化碳(52mg,0.68mmol,5eq)，上述反应体系在85℃搅拌6h。LC-MS检测反应完成，向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mLx3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到目标化合物粗品(75mg)，直接用于下一步。LC-MS(ESI)[M+H]+＝631.3。
第八步：N,N-双((4-甲氧基苯基)甲基)-2-(甲硫基)-1-(4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]-萘啶-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650001412
将4-(双((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-1-((4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c][1,8]-萘啶-2-硫酮(65mg,0.1mmol,1eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，依次加入碳酸钾(21mg,0.15mmol,1.5eq)，碘甲烷(13mg,0.09mmol,0.9eq)，反应体系在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成，向反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品，粗产品经硅胶柱(DCM:MeOH＝100:0至80:20)纯化，得到目标化合物粗品(55mg)，直接用于下一步。LC-MS(ESI)[M+H]+＝645.4。
第九步：2-(甲硫基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650001413
将N,N-双((4-甲氧基苯基)甲基)-2-(甲硫基)-1-(4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]-萘啶-4-胺(45mg,0.07mmol,1eq)溶于三氟乙酸(2mL)，反应液在50℃下搅拌6h。LC-MS检测反应完成，浓缩，除去三氟乙酸，得到粗产品，粗产品纯化通过prep-HPLC(氨水/MeCN)，得到目标化合物(3.28mg,收率10.6％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝405.2；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.55-8.48(m,1H),8.19-8.14(m,1H),7.34-7.28(m,2H),7.11-7.03(m,3H),5.79(s,2H),3.58(s,2H),2.82(s,3H),2.49(s,4H),1.80–1.72(m,4H)。
实施例146：2-[4-氨基-1-({4-[(吡咯烷-1-基)甲基]苯基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙酸的制备
第一步：2-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-1-({4-[(吡咯烷-1-基)甲基]苯基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)乙酸甲酯的制备
Figure BDA0003492245650001421
向N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-N4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)喹啉-2,3,4-三胺(300mg,0.51mmol,1eq.)中加入1,3-丙二酸二甲酯(5ml,37.85mmol,74.41eq.)，在120℃下反应2h。LC-MS检测反应完成。反应液过层析柱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到目标化合物(273mg,收率80.13％)，LC-MS(ESI)[M+H]+＝670.2。
第二步：2-[4-氨基-1-({4-[(吡咯烷-1-基)甲基]苯基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙酸甲酯的制备
Figure BDA0003492245650001422
将2-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-1-({4-[(吡咯烷-1-基)甲基]苯基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基)乙酸甲酯(220mg,0.33mmol,1eq.)溶于三氟乙酸(4ml)中，在65℃下搅拌3h，LC-MS反应完毕。旋干，得到目标化合物粗品(250mg)，直接用于下一步。LC-MS(ESI)[M+H]+＝430.2。
第三步：2-[4-氨基-1-({4-[(吡咯烷-1-基)甲基]苯基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙酸的制备
Figure BDA0003492245650001423
将2-[4-氨基-1-({4-[(吡咯烷-1-基)甲基]苯基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]乙酸甲酯(200mg,0.47mmol,1eq.)溶于四氢呋喃(6mL)和水(4ml)中，加入氢氧化锂(33.46mg,1.4mmol,3eq.)，该反应液在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完毕，旋干反应液，加入水(15ml)和乙酸乙酯(15mL*3)萃取，收集有机相，浓缩得到粗产物，粗产物用prep-HPLC(C18,0.05％氨水/MeCN)纯化，得到目标化合物(65.74mg,收率33.66％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝416.1；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝7.4Hz,3H),5.92(s,2H),3.82–3.80(m,4H),2.69(s,4H),1.83(s,4H)。
实施例147：4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-羧酸的制备
第一步：4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003492245650001431
N2,N2-双(4-甲氧基苄基)-N4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)喹啉-2,3,4-三胺(300mg,0.51mmol,1eq.)溶于乙腈(6mL)中，加入2-氯-2-氧代基乙酸甲酯(93.8mg,0.77mmol,1.5eq.)，反应在25℃下搅拌2h。LC-MS检测得到产物，旋干得到目标产物粗品(300mg)，直接用于下一步。LC-MS(ESI)[M+H]+＝656.3。
第二步：4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-羧酸的制备
Figure BDA0003492245650001432
将4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-羧酸甲酯(250mg,0.38mmol,1eq)溶于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂(45.65mg,1.91mmol,5eq)，该反应在25℃下搅拌4h。LC-MS检测反应完成，反应液加水(6mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物粗品(240mg)，直接用于下一步。LC-MS(ESI)[M+H]+＝642.2。
第三步：4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-羧酸的制备
Figure BDA0003492245650001433
将4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-羧酸(50mg,0.08mmol,1eq.)溶于三氟乙酸(10mL)中，50℃下搅拌2h。LC-MS检测到产物，旋干，粗产物用prep-HPLC分离纯化(C18,0.05％氨水/MeCN)，得到目标化合物(13.91mg,收率8.66％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝402.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.38–7.31(m,5H),6.90(t,J＝7.3Hz,1H),6.78(s,2H),5.42(s,2H),3.63(s,2H),2.49–2.45(m,4H),1.71(s,4H)。
实施例148：1-({4-[(吡咯烷-1-基)甲基]苯基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的制备
制备方法参考实施例2，制备得到实施例148化合物(55.3mg,收率44.2％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝358.2；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(s,1H),7.84(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.45–7.36(m,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.15–7.05(m,3H),5.90(s,2H),3.59(s,2H),2.49–2.48(m,4H),1.76–1.75(m,4H)。
实施例149-154
制备方法参考实施例146，制备得到实施例149-154实施例化合物。
Figure BDA0003492245650001441
实施例155：4-氨基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-硫酮的制备
Figure BDA0003492245650001442
将4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-硫酮(150mg,0.24mmol,1eq)溶于三氟乙酸(2mL)，反应液在50℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成，浓缩，除去三氟乙酸，得到粗产品，粗产品经Prep-HPLC(氨水,MeCN)纯化，得到目标化合物(15mg收率16％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝390.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.18-7.05(m,3H),6.68(s,2H),5.96(s,2H),3.56(s,2H),2.43(s,4H),1.67(s,4H)。
实施例156-215
制备方法参考实施例40，制备得到实施例156-215实施例化合物。
Figure BDA0003492245650001451
Figure BDA0003492245650001461
Figure BDA0003492245650001471
Figure BDA0003492245650001481
Figure BDA0003492245650001491
Figure BDA0003492245650001501
Figure BDA0003492245650001511
Figure BDA0003492245650001521
Figure BDA0003492245650001531
Figure BDA0003492245650001541
实施例216：2-(甲硫基)-1-({5-[(吡咯烷-1-基)甲基]噻吩-2-基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的制备
第一步：2-氯-3-硝基-N-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650001542
将2,4-二氯-3-硝基喹啉(400mg,1.65mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲胺(323.08mg,1.65mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(640mg,4.959mmol,3.0eq)，25℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成后，浓缩干反应液，用快速色谱法分离纯化(0.1％甲酸水溶液：甲醇＝50％)，得到目标化合物(160mg,收率24.3％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝403.1。
第二步：N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-硝基-N-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉-2,4-二胺的制备
Figure BDA0003492245650001543
将2-氯-3-硝基-N-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉-4-胺(400mg,0.99mmol,1.0eq)溶于异丙醇(3mL)中，接着加入双(4-甲氧基苄基)胺(510.96mg,1.99mmol,2.0eq)。100℃下搅拌16h。LC-MS检测反应完成，反应液浓缩干，用快速色谱法分离纯化(0.1％甲酸水溶液：甲醇＝80％)，得到目标化合物(300mg,收率48.4％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝624.2。
第三步：N,N-双(4-甲氧基苄基)-N-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉-2,3,4-三胺的制备
Figure BDA0003492245650001544
将N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-硝基-N-((5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)甲基)喹啉-2,4-二胺(400mg,0.64mmol,1.0eq)溶于甲醇(4mL)，水(2mL)，四氢呋喃(4mL)中，加入氯化铵(171.17mg,3.20mmol,5eq)和锌粉(209.22mg,3.20mmol,5eq)，25℃下搅拌3h。LC-MS检测反应完成后，反应液抽滤，浓缩干得到目标化合物(260mg,收率68.8％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝594.3。
第四步：4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-1-({5-[(吡咯烷-1-基)甲基]噻吩-2-基}甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-硫酮的制备
Figure BDA0003492245650001551
将N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({5-[(吡咯烷-1-基)甲基]噻吩-2-基}甲基)喹啉-2,3,4-三胺(140mg,0.24mmol,1eq)溶于乙醇(5mL)和水(0.5mL)中，氢氧化钾(66.15mg,5mmol,5.0eq)和二硫化碳(0.09mL,1.18mmol,5eq)，85℃下搅拌3h。LC-MS检测反应完成后，旋干，用乙酸乙酯(20mL X 2)萃取，用饱和食盐水(30mL X 3)洗，合并有机相，旋干，得到目标产物(120mg,收率78.6％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝636.1。
第五步：N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲硫基)-1-({5-[(吡咯烷-1-基)甲基]噻吩-2-基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺：
Figure BDA0003492245650001552
将4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-1-({5-[(吡咯烷-1-基)甲基]噻吩-2-基}甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-硫酮(120.8mg,0.19mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碘甲烷(21.57mg,0.15mmol,0.8eq)和碳酸钾(39.39mg,0.28mmol,1.5eq)，该反应在25℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成，用乙酸乙酯(2mL X 2)萃取，用饱和食盐水(2mL X 3)洗，无水硫酸钠干燥，旋干，得到目标产物(100.0mg,收率81％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝650.2。
第六步：2-(甲硫基)-1-({5-[(吡咯烷-1-基)甲基]噻吩-2-基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650001553
将N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲硫基)-1-({5-[(吡咯烷-1-基)甲基]噻吩-2-基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(80mg,0.12mmol,1eq)溶于三氟乙酸(5mL)中，该反应液在50℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完成，旋干，粗产物用Prep-HPLC分离纯化(C18,0.01％碳酸氢铵一水合物水溶液,MeCN)，得到目标化合物(15.34mg,收率31.2％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝433.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),6.92(d,J＝3.3Hz,1H),6.77(d,J＝3.3Hz,1H),6.54(s,2H),5.88(s,2H),3.62(s,2H),2.78(s,3H),2.38(s,4H),1.63(s,4H)。
实施例217-251
实施例217/218/220制备方法参考实施例216，其它实施例制备方法参考实施例40，制备得到实施例217-251实施例化合物。
Figure BDA0003492245650001561
Figure BDA0003492245650001571
Figure BDA0003492245650001581
Figure BDA0003492245650001591
Figure BDA0003492245650001601
Figure BDA0003492245650001611
实施例252：4-氨基-2-丁氧基-8-(4-(4-((甲基氨基)甲基)苯氧基)苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的制备
第一步：(4-羟基苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001612
将4-(氨基甲基)苯酚(25.0g,203mmol,1.0eq)溶于甲醇(300mL)，加入碳酸氢钠(35.8g,426mmol,2.1eq)和二碳酸二叔丁酯(48.7g,223mmol,1.1eq)，反应液在70℃搅拌16h。TLC(PE:EA＝3:1,254nm)检测反应完成后，经过滤后浓缩得到粗产物，该粗产物用快速色谱法分离纯化(硅胶,PE:EA＝100:0至70:30)，得到目标化合物(33.0g,收率72.8％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.09–7.07(m,2H),6.79-6.75(m,2H),4.93(brs,1H),4.20(d,J＝4.8Hz,2H),1.46(s,9H)。
第二步：(4-(4-氰基苯氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001613
将(4-羟基苄基)氨基甲酸叔丁酯(33.0g,147mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中，加入对氟苯腈(17.9g,148mmol,1.0eq)和碳酸钾(24.5g,177mmol,1.2eq)，在120℃搅拌16h。TLC(PE:EA＝3:1,254nm)检测反应完成后，向反应液中加水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。该粗产物用快速色谱法分离纯化(硅胶,PE:EA＝100:0至70:30)，得到目标化合物(29.0g,收率60.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(d,J＝11.6Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.03-6.98(m,4H),4.33–4.32(m,2H),1.47(s,9H)。
第三步：(4-(4-氰基苯氧基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001614
将(4-(4-氰基苯氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(28.0g,86.3mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(300mL)，然后在0℃下加入氢化钠(5.18g,129mmol,60％纯度,1.5eq)，反应液在0℃和氮气保护下搅拌30min后，将碘甲烷(18.4g,8.06mL,129mmol,1.5eq)滴加入反应液，反应液在25℃下搅拌2h。TLC(PE:EA＝3:1,254nm)检测反应完成后，反应体系加水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。该粗产物用快速色谱法分离纯化(硅胶,PE:EA＝100:0至66:34)，得到目标化合物(28.0g,收率95.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.96-6.91(m,4H),4.35(brs,2H),2.77(s,3H),1.41(s,9H)。
第四步：(4-(4-(氨基甲基)苯氧基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001621
将(4-(4-氰基苯氧基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(28.0g,82.7mmol,1.0eq)溶于甲醇(300mL)，在氮气保护下加入雷尼镍(3g)，反应液用氮气置换3次，然后用氢气置换3次。反应混合物在氢气(15Psi)环境，25℃搅拌16h。TLC(DCM:MeOH＝10:1,254nm)检测反应完成，经硅藻土过滤后浓缩，得到粗产物。该粗产物用快速色谱法分离纯化(硅胶,DCM:MeOH＝100:0至94:6)，得到目标化合物(19.0g,收率67.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.91-6.86(m,4H),4.31(brs,2H),3.77(brs,2H),2.74(brs,3H),1.41(s,9H)。
第五步：(4-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)苄基)甘氨酸乙酯的制备
Figure BDA0003492245650001622
将(4-(4-(氨基甲基)苯氧基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(8.60g,55.3mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(100mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(7.14g,1.41mmol,2.15eq)，在0℃下向反应液中缓慢滴加溴乙酸乙酯(3.36g,20.1mmol,0.8eq)，反应液在25℃下搅拌16h，TLC(DCM:MeOH＝10:1,254nm)和LC-MS检测原料消耗完毕。将反应液倒入冰水(150mL)，用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。该粗产物用快速色谱法分离纯化(硅胶,PE:EA＝100:0至67:33)，得到目标化合物(8.60g,收率71.9％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝429.17；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.97-6.94(m,4H),4.39(brs,2H),4.20(q,J＝8.0Hz,2H),3.78(s,2H),3.41(s,2H),2.82(brs,3H),1.48(s,9H),1.28(t,J＝8.0Hz,3H)。
第六步：N-(6-氨基-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(4-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)苄基)甘氨酸乙酯的制备
Figure BDA0003492245650001623
将6-氯-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-胺(2.90g,13.1mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(30mL)，然后加入(4-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)苄基)甘氨酸乙酯(6.20g,14.5mmol,1.1eq)和N,N-二异丙基乙胺(5.10g,39.4mmol,3.0eq)，反应液在25℃搅拌3h。TLC(PE:EA＝3:1,254nm)检测消耗完毕，将反应液过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。该粗产物快速色谱法分离纯化(硅胶,PE:EA＝100:0至67:33)，得到目标化合物(6.40g,收率85.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(d,J＝7.6Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.96-6.94(m,4H),4.69(s,2H),4.39(brs,2H),4.23-4.17(q,J＝5.2Hz,2H),4.07(s,2H),2.82(brs,3H),2.41(s,3H),1.48(s,9H),1.27(t,J＝5.2Hz,3H)。
第七步：N-(6-氨基-2-(甲磺酰基)-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(4-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)苄基)甘氨酸乙酯的制备
Figure BDA0003492245650001631
将N-(6-氨基-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(4-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)苄基)甘氨酸乙酯(1.00g,1.95mmol,1.0eq)溶于乙腈(12mL)，然后加入过氧单磺酸钾(3.00g,4.88mmol,2.5eq)水溶液(12mL)，反应液在25℃搅拌16h。LC-MS检测消耗完毕，将反应液过滤，滤液用乙酸乙酯(15mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并且向滤液中加入正丁醇(8mL)，浓缩得到目标化合物粗产物(800mg,63.6％)。粗产物未纯化，直接用于下一步。LC-MS(ESI)[M-56+H]+＝588.8；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,4H),4.68(brs,2H),4.40(brs,2H),4.15-4.09(m,2H),2.93(s,3H),2.04(s,2H),1.78(brs,3H),1.48(s,9H),1.27(t,J＝5.2Hz,3H)。
第八步：N-(6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(4-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)苄基)甘氨酸乙酯的制备
Figure BDA0003492245650001632
将N-(6-氨基-2-(甲磺酰基)-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(4-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)苄基)甘氨酸乙酯(800mg,1.24mmol,1.0eq)溶于正丁醇(8mL)，然后加入三氟乙酸(425mg,3.72mmol,3eq)，反应液在100℃下搅拌4h。LC-MS检测原料消耗完毕，反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，然后用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。该粗产物快速色谱法分离纯化(硅胶,PE:EA＝100:0至67:33)，得到目标化合物(260mg,收率32.8％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝640.3；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(d,J＝9.2Hz,,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.96–6.94(m,4H),4.69(s,2H),4.39(brs,2H),4.21–4.20m,2H),4.15-4.09(m,2H),4.05(s,2H),2.82(brs,3H),1.71-1.59(m,2H),1.48(s,9H),1.44-1.40(m,2H),1.27(t,J＝3.6Hz,3H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。
第九步：(4-(4-((4-氨基-2-丁氧基-6-氧代基-6,7-二氢蝶啶-8(5H)-基)甲基)苯氧基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003492245650001633
将N-(6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-(4-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯氧基)苄基)甘氨酸乙酯(260mg,407μmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)，然后在氮气保护下加入雷尼镍(50.0mg)，反应液用氮气置换3次，然后用氢气置换3次。反应混合物在氢气(15Psi)环境，在25℃下搅拌2h。LC-MS检测消耗完毕，经硅藻土过滤后浓缩，得到目标化合物粗产物(170mg,收率74.2％)。该粗产物未纯化，直接用于下一步。LC-MS(ESI)[M+H]+＝564.3。
第十步：4-氨基-2-丁氧基-8-(4-(4-((甲基氨基)甲基)苯氧基)苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的制备
Figure BDA0003492245650001641
将(4-(4-((4-氨基-2-丁氧基-6-氧代基-6,7-二氢蝶啶-8(5H)-基)甲基)苯氧基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg,266μmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(3mL)和盐酸二氧六环(1mL,4M)，在25℃下搅拌3h。LC-MS检测原料消耗完毕，浓缩，得到粗产物，该粗产物用Prep-HPLC分离纯化(C18,0.01％甲酸水溶液,MeCN)，得到目标化合物(11.3mg,收率9.18％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝463.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.81(s,1H),8.78(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.06-7.00(m,4H),4.69(s,2H),4.17-4.09(m,4H),3.90(s,2H),2.55(s,3H),1.62-1.59(m,2H),1.37-1.32(m,2H),0.90-0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。
对照例1：2-甲氧基-1-((4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺三氟乙酸盐的制备：
第一步：2-甲基磺酰基-N,N-双((4-甲氧基苯基)甲基)-1-((4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650001642
将原料N,N-双((4-甲氧基苯基)甲基)-2-(甲硫基)-1-((4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(10g,15.53mmol,1eq)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入过氧单磺酸钾(38.19g,62.13mmol,4eq)水溶液(140mL)，反应液在室温下搅拌12h。LC-MS检测反应完成，过滤除去大量过氧单磺酸钾，旋干四氢呋喃，反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，浓缩有机相得到粗产品，通过层析柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到目标产物(7g,10.36mmol,纯度82％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝676.1。
第二步：2-甲氧基-N,N-双((4-甲氧基苯基)甲基)-1-((4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺的制备
Figure BDA0003492245650001643
将2-甲基磺酰基-N,N-双((4-甲氧基苯基)甲基)-1-((4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(300mg,0.44mmol,1eq)溶于甲醇(6mL)和四氢呋喃(6mL)中，加入叔丁醇钾(199mg,1.78mmol,4eq)，在60℃下反应12h，LC-MS检测反应完毕，旋干四氢呋喃和甲醇，加入水(20mL)稀释，加入乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产品(200mg,粗产品)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝628.4。
第三步：2-甲氧基-1-((4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0003492245650001651
将2-甲氧基-N,N-双((4-甲氧基苯基)甲基)-1-((4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(150mg，0.24mmol，1eq)溶于三氟乙酸(3mL)中，在60℃下搅拌2h。LC-MS检测反应完毕，旋干三氟乙酸，粗产品纯化通过prep-HPLC(三氟甲酸水溶液/MeCN)，得到目标化合物(11.16mg,纯度99％,收率12％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝388.3；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.67(s,1H),9.82(s,1H),8.90(s,2H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝7.1Hz,2H),7.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,2H),5.77(s,2H),4.30(s,2H),4.26(s,3H),3.05(s,4H),2.00(s,2H),1.82(s,2H)。
试验例1：人源受体TLR7激动活性检测
1、实验方法
HEK-BlueTM hTLR7细胞(InvivoGen,hkb-htlr7)培养于DMEM完全培养基(Gibco,12100)中，完全培养基中含有10％FBS(Invitrogen,10099141)，1％P/S(Invitrogen,15140122)，10μg/ml Blasticidin(InvivoGen,ant-bl-1)，100μg/ml Zeocin(InvivoGen,ant-zn-1)，和100μg/ml Normocin(InvivoGen,ant-nr-1)。细胞培养在37℃，5％CO2培养箱中。HEK-BlueTM hTLR7细胞生长密度达到70-80％时需进行细胞传代。
HEK-BlueTM hTLR7细胞人源TLR7受体激动活性通过HEK-BlueTM DetectionMedium(InvivoGen,hd-det2)进行检测。首先将一袋HEK-BlueTM Detection Medium粉末溶解于50mL超纯灭菌水中，使其完全溶解，然后使用0.22μm滤器将溶解好的培养基过滤至一个新的50mL离心管中。最后过滤好的检测培养基中加入抗生素至最终浓度为1％P/S，100μg/ml Normocin。进行TLR7受体活性检测实验当天提前预热HEK-BlueTM Detection Medium至37℃，并且温度始终保持在37℃。
用100％DMSO(Sigma,D2650-100ML)将化合物粉末溶解为10mM储存液，振荡器振荡将化合物完全溶解。用100％DMSO将化合物储存液5倍稀释至2mM。之后连续3倍稀释，共8个浓度梯度。再使用HEK-BlueTM Detection Medium将每个浓度梯度20倍稀释至100，33.3，11.1，3.7，1.23，0.141，0.114，0.05μM。取20μL加入96孔细胞培养板(Corning,3599)中。
人源受体TLR7激动活性检测当天HEK-BlueTM hTLR7细胞生长密度为70-80％，去掉细胞培养基，每个100mm细胞培养皿中加入1mL cell dissociation buffer(Gibco,13151-014)，37℃培养箱孵育5min。使用DMEM细胞培养基吹散细胞至单细胞悬液，1000rpm离心10min收集细胞沉淀。用预热到37℃的HEK-BlueTM Detection Medium重悬细胞沉淀，细胞计数并稀释至220,000细胞/mL。最后向已经加好化合物的96孔细胞培养板中每孔加入180μL细胞悬液(40000细胞/孔)，用移液器将细胞悬液与化合物混匀。化合物最终浓度为10，3.3，1.1，0.37，0.12，0.04，0.01，0.005μM。37℃培养箱中孵育16h后，M5e酶标仪(MD，美国)吸光度655nm读数。
使用软件GraphPad Prism(GraphPad Software，美国)进行化合物EC50计算。96孔板所有孔655nm吸光度读值减去检测培养基本底读值，再计算出每个孔与阴性对照孔(不加化合物的孔)的比值，然后计算出每个孔比值与阳性对照孔比值(10μM阳性化合物处理)的百分比，即活性百分比。最后使用软件GraphPad Prism计算活性百分比与化合物浓度之间的sigmoidal dose-response(variable slope)曲线，计算出化合物EC50。
2、实验结果
本发明化合物对人源TLR7的EC50结果如下表所示，其中B代表50nm≤EC50＜100nm，A代表EC50＜50nm
实施例化合物 EC50(nM) 实施例化合物 EC50(nM)
实施例40 A 实施例42 A
实施例43 A 实施例44 A
实施例45 A 实施例46 A
实施例47 A 实施例48 A
实施例49 A 实施例50 A
实施例66 B 实施例76 B
实施例78 A 实施例113 B
实施例155 A 实施例156 A
实施例157 A 实施例159 A
实施例161 B 实施例163 A
实施例165 B 实施例166 A
实施例177 B 实施例178 B
实施例179 A 实施例181 A
实施例188 B 实施例189 B
实施例190 B 实施例191 A
实施例196 B 实施例199 A
实施例206 B 实施例207 B
实施例209 B 实施例210 B
实施例211 B 实施例212 A
实施例213 B 实施例214 B
实施例215 A 实施例220 B
实施例223 B 实施例233 A
实施例238 B 实施例239 B
实施例240 A 实施例241 B
实施例244 B 实施例245 B
实施例246 B 实施例247 B
实施例248 B 实施例252 A
结论：本发明化合物表现出对人源TLR7具有明显的激活作用。
试验例2：人源受体TLR7/8激动活性的选择性考察
1、实验方法
人源受体TLR7激动活性检测如试验例1；
人源受体TLR8激动活性检测方法如下：
HEK-BlueTM hTLR8细胞(InvivoGen,hkb-htlr8)培养于DMEM完全培养基(Gibco,11965-092)中，完全培养基中含有10％FBS(Invitrogen,10099-141c)，1％P/S(Invitrogen,15140-122)，10μg/ml Blasticidin(InvivoGen,R210-01)，100μg/ml Zeocin(InvivoGen,ant-zn)，和100μg/ml Normocin(InvivoGen,Ant-nr-2)。细胞培养在37℃，5％CO2培养箱中。HEK-BlueTM hTLR8细胞生长密度达到70-80％时需进行细胞传代。
HEK-BlueTM hTLR8细胞人源TLR8受体激动活性通过HEK-BlueTM DetectionMedium(InvivoGen,hb-det3)进行检测。首先将一袋HEK-BlueTM Detection Medium粉末完全溶解后，使用0.22μm滤器过滤。再加入抗生素至最终浓度为1％P/S和100μg/mlNormocin。进行TLR8受体活性检测实验当天提前预热HEK-BlueTM Detection Medium至37℃，并且温度始终保持在37℃。
用100％DMSO(Sigma,D8418-1L)将化合物粉末溶解为10mM储存液，振荡器振荡将化合物完全溶解备用。
将生长密度为70-80％的HEK-BlueTM hTLR8细胞，去掉细胞培养基，再以PBS(Gibco,10010-031)清洗2-3次,将细胞消化后用DMEM细胞培养基吹散细胞至单细胞悬液，1000rpm离心10min收集细胞沉淀。用预热到37℃的HEK-BlueTM Detection Medium重悬细胞沉淀，细胞计数并稀释至铺板密度，转移至384孔细胞培养板(Corning，3764)中。用Echo(LABCYTE，550)将细胞悬液与化合物混匀，化合物最终浓度为10，3.3，1.1，0.37，0.12，0.04，0.01，0.005μM，DMSO含量为0.33％。37℃培养箱中孵育16h后，酶标仪(PerkinElmer，VICTOR Nivo)吸光度620nm读数。
使用软件GraphPad Prism 8software(GraphPad Software，美国)进行化合物EC50计算。以化合物的620nm吸光度读值减去阴性对照孔(不加化合物的孔)读值，除以阳性对照(1uM阳性化合物)与阴性对照孔差值的比值，计算出每个孔比值与阳性对照孔比值(10μM阳性化合物处理)的百分比，即活性百分比。最后使用软件GraphPad Prism计算活性百分比与化合物浓度之间的sigmoidal dose-response(variable slope)曲线，计算出化合物EC50。
2、实验结果：
本发明化合物对人源TLR7/8的EC50结果如下表所示。
Figure BDA0003492245650001671
结论：本发明化合物表现出对人源TLR7具有明显的激活选择性。

Claims (55)

1.一种式(I)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
Figure FDA0003492245640000011
其中，
E选自氢、氨基、卤素；
R1选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基或或R1不存在；
化合物片段
Figure FDA0003492245640000012
选自
Figure FDA0003492245640000013
选自
Figure FDA0003492245640000014
时，R1不存在；
当
Figure FDA0003492245640000015
选自
Figure FDA0003492245640000016
时，X不存在或者X选自O、S、C(R8)(R9)或N(R8)；其中，R8、R9每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
当
Figure FDA0003492245640000017
选自
Figure FDA0003492245640000018
时，X选自氢、酰胺基、甲酰基、乙酰基、羧基、氰基、-O(R20)、-S(O)f(R20)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的-OC1-6烷基、任选取代的-SC1-6烷基、任选取代的-OC3-6环烷基、任选取代的-SC3-6环烷基、任选取代的-COOC1-6烷基、任选取代的-SC1-6烷基-COOC1-6烷基、任选取代的-OC1-6烷基-COOC1-6烷基、任选取代的-SC1-6烷基-OC1-6烷基，所述任选取代为未被取代或被选自羟基、羧基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、甲氧基、甲硫基的一个或多个取代基所取代；其中，R20每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；f选自0、1或2；
R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、R4、-O(R4)、-S(R4)、-N(R4)(R5)、
Figure FDA0003492245640000019
Figure FDA00034922456400000110
-PO(R4)、-N(R5)PO(R4)或-PON(R5)(R4)；R4、R5每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
A每次出现时独立地选自-CO-或-C(R6)(R7)-；其中，R6、R7每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；n选自0、1或2；
Y选自C或N；
当Y选自N时，R3不存在；
当Y选自C时，R3选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；或者，R2和R3与其相连的原子连接起来形成H环，所述H环为任选取代的4-10元环，所述4-10元环选自C4-8环烯、4-6元杂环、苯环或5-6元杂芳环；所述任选取代是指未取代或被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO(NH)(C1-6烷基)的基团所取代；
Z每次出现时独立地选自-O-、-S-、-C(R10)(R11)-、-CO-、-CS-、-CO2-、-CON(R10)-、-SON(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R10)-、-SO-、-SO2-或-P(O)(R10)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；m选自0、1、2或3；
B选自-(化学键)、-O-、-S-、-N(R12)-、-CO-、-SO-、-SO2-、-(CH2)pN(R12)-、-N(R12)(CH2)p-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-N(R12)SO-、-N(R12)S(O)2-、-C(O)N(R12)-、-N(R12)C(O)-、-C(R12)(R13)-或-C(R12)(R13)-C(R12)(R13)-；其中，p＝0、1、2或3，R12、R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的苯基或任选取代的5-6元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基的基团所取代；
L1选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-10元杂环基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、-R15、-OR15、-SR15、SO(R15)、-SO2(R15)、-COR15、-COOR15、-N(R15)(R16)、-CONHR15、-CON(R15)(R16)、-SONH(R15)、-SON(R15)(R16)、SO2NH(R15)或-SO2N(R15)(R16)；其中，R15、R16每次出现时独立地选自可被氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个任意取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
L2不存在或者L2选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-NHC1-6烷基或任选取代的-N(C1-6烷基)2；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17取代，其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、-R18、-OR18、-SR18、-SO(R18)、-SO2(R18)、-COOR18、-COR18、-NH(R18)、-N(R18)(R19)、-CONHR19、-CON(R18)(R19)、-SONH(R18)、-SON(R18)(R19)、SO2NH(R18)、-SO2N(R18)(R19)、-C0-3烷基-N(R18)(R19)、-COC1-3烷基-O(R18)、-COC1-3烷基-NH2或-C1-3烷基-N(R18)(R19)；其中，所述氧代基是指同一取代位的两个H被同一个O取代形成二价取代基＝O，R18、R19每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
除非另有说明，上述杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
2.一种式(II)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物：
Figure FDA0003492245640000031
其中，
R1选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
化合物片段
Figure FDA0003492245640000032
选自
Figure FDA0003492245640000033
选自
Figure FDA0003492245640000034
时，R1不存在；
当
Figure FDA0003492245640000035
选自
Figure FDA0003492245640000036
时，X不存在或者X选自O、S、C(R8)(R9)或N(R8)；其中，R8、R9每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
当
Figure FDA0003492245640000037
选自
Figure FDA0003492245640000038
时，X选自氢、氰基、O(R20)或S(O)f(R20)；其中，R20每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；f选自0、1或2；
R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、R4、-O(R4)、-S(R4)、-N(R4)(R5)、
Figure FDA0003492245640000039
Figure FDA00034922456400000310
-PO(R4)、-N(R5)PO(R4)或-PON(R5)(R4)；R4、R5每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
A每次出现时独立地选自-CO-或-C(R6)(R7)-；其中，R6、R7每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；n选自0、1或2；
Y选自C或N；
当Y选自N时，R3不存在；
当Y选自C时，R3选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；或者，R2和R3可以连接起来形成H环，所述H环为任选取代的4-10元环，所述4-10元环选自C4-8环烯、4-6元杂环、苯环或5-6元杂芳环；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基的基团所取代；
Z每次出现时独立地选自-O-、-S-、-C(R10)(R11)-、-CO-、-CS-、-CO2-、-CON(R10)-、-SON(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R10)-、-SO-、-SO2-或-P(O)(R10)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；m选自0、1、2或3；
B选自-(化学键)、-O-、-S-、-N(R12)-、-CO-、-SO-、-SO2-、-(CH2)pN(R12)-、-N(R12)(CH2)p-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-N(R12)SO-、-N(R12)S(O)2-、-C(O)N(R12)-、-N(R12)C(O)-或-C(R12)(R13)-；其中，p＝0、1、2或3，R12、R13每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烯基、任选取代的C1-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的C6芳基或任选取代的5-6元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基的基团所取代；
L1选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C1-12烯基、任选取代的C1-12炔基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的4-10元杂环基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、-R15、-OR15、-SR15、SO(R15)、-SO2(R15)、-COR15、-COOR15、-N(R15)(R16)、-CONHR15、-CON(R15)(R16)、-SONH(R15)、-SON(R15)(R16)、SO2NH(R15)或-SO2N(R15)(R16)；其中，R15、R16每次出现时独立地选自可被氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个任意取代的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
L2不存在或者L2选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C1-12烯基、任选取代的C1-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17取代，其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、-R18、-OR18、-SR18、-SO(R18)、-SO2(R18)、-COOR18、-COR18、-NH(R18)、-N(R18)(R19)、-CONHR19、-CON(R18)(R19)、-SONH(R18)、-SON(R18)(R19)、SO2NH(R18)、-SO2N(R18)(R19)或-C0-3烷基-N(R18)(R19)；其中，所述氧代基是指同一取代位的两个H被同一个O取代形成二价取代基＝O，R18、R19每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基。
3.根据权利要求2所述的式(II)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，式(II)所示的化合物为式(II)a所示：
Figure FDA0003492245640000041
其中，式(II)a中各取代基定义如式(II)所述。
4.根据权利要求2所述的式(II)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，式(II)所示的化合物为式(III)a所示：
Figure FDA0003492245640000051
其中，式(III)a中H环为任选取代的4-10元环，所述4-10元环选自C4-8环烯、4-6元杂环、苯环或5-6元杂芳环；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基的基团所取代，其它各取代基定义如式(II)所述。
5.根据权利要求2所述的式(II)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，式(II)所示的化合物为式(II)b所示：
Figure FDA0003492245640000052
其中，式(II)b中各取代基定义如式(II)所述。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，R1选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，更优选氢、甲基或环丙基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、R4、-O(R4)、-S(R4)、-N(R4)(R5)、
Figure FDA0003492245640000053
Figure FDA0003492245640000054
-PO(R4)、-N(R5)PO(R4)或-PON(R5)(R4)，R4、R5每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤代C1-3烷基、C1-6烯基或C1-6炔基；更优选的，R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、-CH2CF3、三氟甲氧基、-OCH2CF3、-R4、-O(R4)、-S(R4)、-N(R4)(R5)、
Figure FDA0003492245640000055
Figure FDA0003492245640000061
R4、R5每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6烯基或C1-6炔基；进一步优选地，R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、
Figure FDA0003492245640000062
Figure FDA0003492245640000063
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，A每次出现时独立地选自-CO-或-C(R6)(R7)-；其中，R6、R7每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、环丙基、乙烯基或乙炔基；n选自0、1或2。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，
Figure FDA0003492245640000064
选自
Figure FDA0003492245640000065
X选自O、S、C(R8)(R9)或N(R8)；其中，R8、R9每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基或C3-6环烷基，优选R8、R9每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、甲基或环丙基。
10.根据权利要求9所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，
Figure FDA0003492245640000066
选自
Figure FDA0003492245640000067
X选自O、S、CH2、CHF、CHOH、CF2、NH或NCH3，优选O、S或CH2，更优选O。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，
Figure FDA0003492245640000068
选自
Figure FDA0003492245640000069
X选自O(R20)或S(O)f(R20)；其中，R20每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-3烯基、C1-3炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，优选R20每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基；f选自0或1。
12.根据权利要求11所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，
Figure FDA0003492245640000071
选自
Figure FDA0003492245640000072
X选自SCH3、SCH2CH3、
Figure FDA0003492245640000073
优选SCH3或
Figure FDA0003492245640000074
13.根据权利要求1至12中任一项的所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，Y选自N，R3不存在。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，Y选自C，R3选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，优选氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、C6芳基或5-6元杂芳基。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，当Y选自C时，R2和R3可以连接起来形成H环，所述H环为任选取代的4-10元环，所述4-10元环选自C4-8环烯、4-6元杂环、苯环或5-6元杂芳环；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基的基团所取代；优选地，所述任选取代是指未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、环丁基、乙烯基、乙炔基、5-6元杂环基、C6芳基或5-6元杂芳基的基团所取代。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，Z每次出现时独立地选自-O-、-S-、-C(R10)(R11)-、-CO-、-CS-、-CO2-、-CON(R10)-、-SON(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R10)-、-SO-或-SO2-，优选-C(R10)(R11)-、-CO-、-CON(R10)-、-N(R10)-或-SO2-，更优选-C(R10)(R11)-、-CO-、-N(R10)-或-SO2-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，优选氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6芳基或5-6元杂芳基，更优选氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，m为1或2。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，B选自-(化学键)、-O-、-S-、-N(R12)-、-CO-、-SO-、-SO2-、-(CH2)pN(R12)-、-N(R12)(CH2)p-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-N(R12)SO-、-N(R12)S(O)2-、-C(O)N(R12)-、-N(R12)C(O)-或-C(R12)(R13)-；其中，p＝0、1、2或3；R12、R13每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6芳基或5-6元杂芳基；
优选地，B选自-(化学键)、-O-、-S-、-N(R12)-、-CO-、-SO-、-SO2-、-(CH2)pN(R12)-、-N(R12)(CH2)p-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-N(R12)SO-、-N(R12)S(O)2-、-C(O)N(R12)-、-N(R12)C(O)-或-C(R12)(R13)-，其中，p＝0、1、2或3；R12、R13每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，B选自-(化学键)、-O-、-S-、-NH-、-CO-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-、-CH2N(CH3)-、-CH2NH-、-N(CH3)CH2-或-NHCH2-，优选-(化学键)、-O-、-NH-、-CO-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2N(CH3)-或-CH2NH-。
20.根据权利要求1至19中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，L1选自任选取代的C3-6烷基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-R15、-OR15、-SR15、-SO2(R15)、-COR15、-COOR15、-N(R15)(R16)、-CONHR15、-CON(R15)(R16)、SO2NH(R15)或-SO2N(R15)(R16)；其中，R15、R16每次出现时独立地选自可被氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基中的一个或多个任意取代的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
优选地，L1选自任选取代的C3-6烷基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、-R15、-OR15、-SR15、-SO2(R15)、-COR15、-COOR15、-N(R15)(R16)、-CONHR15、-CON(R15)(R16)、SO2NH(R15)或-SO2N(R15)(R16)；其中，R15、R16每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
更优选地，L1选自任选取代的C3-6烷基、任选取代的C6芳基或任选取代的5-6元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6芳基或5-6元杂芳基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，L1选自任选被R14取代的如下基团：
Figure FDA0003492245640000081
Figure FDA0003492245640000091
Figure FDA0003492245640000101
Figure FDA0003492245640000102
其中，q＝0、1、2或3。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6芳基或5-6元杂芳基；
优选地，R14每次出现时独立地选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、二氟甲基、-CH2CF3、-CH2CHF2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、三氟甲氧基、-OCH2CF3、甲胺基、乙胺基、正丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、仲丁胺基、乙烯基、乙炔基或苯基。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，L2不存在或者L2选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；
优选地，L2不存在或者L2选自任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-8芳基或任选取代的5-6元杂芳基；
更优选地，L2不存在或者L2选自任选取代的C1-4烷基、任选取代的C5-6环烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的C6芳基或任选取代的5-6元杂芳基；
所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代。
24.根据权利要求23所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、-R18、-OR18、-SR18、SO(R18)、-SO2(R18)、-COOR18、-COR18、-NH(R18)、-N(R18)(R19)、-CONHR19、-CON(R18)(R19)、-SONH(R18)、-SON(R18)(R19)、SO2NH(R18)、-SO2N(R18)(R19)或-(CH2)N(R18)(R19)；其中，R18、R19每次出现时独立地选自氢、甲基、三氟甲基、-CH2CF3、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、4-6元杂环基、C6芳基或5-6元杂芳基。
25.根据权利要求1至24中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，L2选自任选被R17取代的如下基团：
甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、
Figure FDA0003492245640000111
Figure FDA0003492245640000112
Figure FDA0003492245640000121
Figure FDA0003492245640000131
26.根据权利要求25所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、氧代基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲酸基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、-N(CH3)2、-N(Et)2、-CONHCH3、-CON(CH3)(CH3)、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)(CH3)、-(CH2)NHCH3、-(CH2)NH(t-Bu)、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
优选地，R17每次出现时独立地选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、氧代基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、-CH2CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、三氟甲氧基、-OCH2CF3、甲胺基、乙胺基、正丙胺基、异丙胺基、环丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、仲丁胺基、-N(CH3)2、-N(Et)2、-CONHCH3、-CON(CH3)(CH3)、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)(CH3)、-(CH2)NHCH3、-(CH2)NH(t-Bu)、乙烯基、乙炔基或苯基。
27.一种如式(IV)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物：
Figure FDA0003492245640000132
其中，RA选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的-CH2COOC1-3烷基，所述任选取代为未被取代或被选自羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、酰胺基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基的一个或多个取代基所取代；
RB选自氢、C1-6烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6羟烷基；
Q选自C或N；
Z每次出现时独立地选自-O-、-S-、-C(R10)(R11)-、-CO-或-CS-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；m选自0、1或2；
B选自-(化学键)、-O-、-S-、-N(R12)-、-CO-或-C(R12)(R13)-；其中，R12、R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基或C1-6烷基；
L1选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基或任选取代的4-10元杂环基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
L2不存在或者L2选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-NHC3-6环烷基、任选取代的-NHC1-6烷基或任选取代的-N(C1-6烷基)2，优选L2选自不存在或者L2选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-NHC1-6烷基或任选取代的-N(C1-6烷基)2；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、-R18、-OR18、-SR18、-SO(R18)、-SO2(R18)、-COOR18、-COR18、-NH(R18)、-N(R18)(R19)、-CONHR19、-CON(R18)(R19)、-SONH(R18)、-SON(R18)(R19)、SO2NH(R18)、-SO2N(R18)(R19)、-C0-3烷基-N(R18)(R19)、-COC1-3烷基-O(R18)或-C1-3烷基-N(R18)(R19)；其中，所述氧代基是指同一取代位的两个H被同一个O取代形成二价取代基＝O，R18、R19每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
所述“杂环基”、“杂芳基”中的杂原子选自N、O或S，杂原子数目为1、2或3个。
28.根据权利要求27所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，RA选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的-CH2COOC1-3烷基，所述任选取代为未取代或被选自羟基、氨基、羧基、氰基、酰胺基、卤素、甲氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基或C2-6烯基的一个或多个取代基所取代；
优选地，RA选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、
Figure FDA0003492245640000141
环丙基、环丁基、环戊基、-CH2COOCH3或-CH2COOCH2CH3，所述RA任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、酰胺基、卤素、甲氧基、甲基、乙基、乙烯基、环丙基、环丁基或环戊基的一个或多个取代基所取代；
更优选地，RA选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、
Figure FDA0003492245640000142
环丙基、环丁基、环戊基、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、单氟正丙基、二氟正丙基、三氟正丙基、
Figure FDA0003492245640000143
Figure FDA0003492245640000144
进一步优选地，RA选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、
Figure FDA0003492245640000145
Figure FDA0003492245640000146
-CH2CH2F、-CH2OCH3、-CH2CH(F)2或-CH2CH2C(F)3；
更进一步优选地，RA选自甲基。
29.根据权利要求27或28所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，RB选自氢、C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基；
优选地，RB选自氢、甲基、乙基、F、Cl、Br、甲氧基或乙氧基；
更优选地，RB选自氢。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，Q选自C。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，Z每次出现时独立地选自-O-、-S-或-C(R10)(R11)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、甲基或乙基；m选自0、1或2；
优选地，Z每次出现时独立地选自-C(R10)(R11)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、甲基或乙基；m选自1或2；
更优选地，Z每次出现时独立地选自-C(R10)(R11)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢或甲基；m选自1或2；
进一步优选地，Z每次出现时独立地选自-CH2-、-CH(CH3)-；m选自1；
更进一步优选地，Z每次出现时独立地选自-CH2-；m选自1。
32.根据权利要求27至31中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，B选自-(化学键)、-O-、-S-、-CO-或-C(R12)(R13)-；其中，R12、R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基或C1-6烷基；
优选地，B选自-(化学键)、-O-、-C(R12)(R13)-；其中，R12、R13每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；
更优选地，B选自-(化学键)、-O-或-CH2-；
进一步优选地，B选自-CH2-。
33.根据权利要求27至32中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，L1选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基或任选取代的4-10元杂环基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
优选地，L1选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基或任选取代的5-10元杂环基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
更优选地，L1选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的5元单环杂芳基、任选取代的6元单环杂芳基、任选取代的6元并5元稠环杂芳基、任选取代的5元并6元稠环杂芳基、任选取代的5元单环杂环基、任选取代的6元单环杂环基、任选取代的6元并5元稠环杂环基或任选取代的5元并6元稠环杂环基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
进一步优选地，L1选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基或任选取代的噻吩基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自F、Cl、Br、甲基或甲氧基；
更进一步优选地，L1选自苯基、吡啶基或噻吩基，任选被F、Cl、甲基或甲氧基所取代；
再进一步优选地，L1选自苯基。
34.根据权利要求27至33中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，L2不存在或者L2选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、-R18、-OR18、-COR18、-NH(R18)、-N(R18)(R19)或-C0-3烷基-N(R18)(R19)；其中，所述氧代基是指同一取代位的两个H被同一个O取代形成二价取代基＝O，R18、R19每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
优选地，L2选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基、任选取代的环己基、任选取代的4元单杂环烷基、任选取代的5元单杂环烷基、任选取代的6元单杂环烷基、任选取代的4元并4元稠杂环烷基、任选取代的4元并5元稠杂环烷基、任选取代的5元并4元稠杂环烷基、任选取代的5元并5元稠杂环烷基、任选取代的5元并6元稠杂环烷基、任选取代的6元并5元稠杂环烷基、任选取代的5元单环杂芳基或任选取代的6元单环杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、-R18、-OR18、-N(R18)(R19)或-C0-3烷基-N(R18)(R19)；其中，R18、R19每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；
更优选地，L2选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的4元单杂环烷基、任选取代的5元单杂环烷基、任选取代的6元单杂环烷基、任选取代的5元并5元稠杂环烷基、任选取代的5元单环杂芳基或任选取代的6元单环杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、甲基、乙基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环丁基氨基甲基或环丁基氨基乙基；
进一步优选地，L2选自任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的丙基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吖丁啶基、任选取代的吡唑基、任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基或任选取代的
Figure FDA0003492245640000161
所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、甲基、乙基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环丁基氨基甲基或环丁基氨基乙基；
更进一步优选地，L2选自
Figure FDA0003492245640000162
Figure FDA0003492245640000163
35.一种如式(V)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物：
Figure FDA0003492245640000171
其中，X为O或S；
R1选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基亚磺酰亚胺基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，优选R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
R6、R7每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
Z每次出现时独立地选自-O-、-S-、-C(R10)(R11)-、-CO-、-CS-、-CO2-或-N(R10)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；m为1或2；
B选自-(化学键)、-O-、-S-、-N(R12)-、-CO-、-C(R12)(R13)-或-C(R12)(R13)-C(R12)(R13)-；其中，R12、R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；
L1选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的4-10元杂环基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
L2不存在或者L2选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羧基、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基-NHC1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，优选R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基-NHC1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基。
36.根据权利要求35所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，X为O。
37.根据权利要求35或36所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，R1选自氢或C1-6烷基；
优选地，R1选自氢、甲基或乙基；
更优选地，R1选自氢。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
优选地，R2选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、单氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或正戊氧基；
更优选地，R2选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基；
进一步优选地，R2选自正丁氧基。
39.根据权利要求35至38中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，R6、R7每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基；
优选地，R6、R7每次出现时独立地选自氢、卤素、甲基或乙基；
更优选地，R6、R7每次出现时独立地选自氢或甲基；
进一步优选地，R6、R7每次出现时独立地选自氢。
40.根据权利要求35至39中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，Z每次出现时独立地选自-O-、C(R10)(R11)-或-CO-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；m为1或2；
优选地，Z每次出现时独立地选自-C(R10)(R11)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基；m为1或2；
更优选地，Z每次出现时独立地选自-C(R10)(R11)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；m为1；
进一步优选地，Z每次出现时独立地选自-CH2-或-CH(CH3)-；m为1；
更进一步优选地，Z每次出现时独立地选自-CH2-；m为1。
41.根据权利要求35至40中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，B选自-(化学键)、-O-、-CO-或-C(R12)(R13)-；其中，R12、R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基或C1-6烷基；
优选地，B选自-CO-、-O-、-CH2-、-CH(CH3)-或-CD2-；
更优选地，B选自-CO-、-O-或-CH2-。
42.根据权利要求35至41中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，L1选自任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
优选地，L1选自任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
更优选地，L1选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基或任选取代的呋喃基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
进一步优选地，L1选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基或任选取代的呋喃基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢或甲基；
更进一步优选地，L1选自苯基、甲基取代的苯基、吡啶基、甲基取代的吡啶基、噻吩基或甲基取代的噻吩基；
再进一步优选地，L1选自苯基或单甲基取代的苯基。
43.根据权利要求35至42中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，L2选自任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、-C1-3烷基-NHC1-3烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
优选地，L2选自任选取代的4元单杂环基、任选取代的5元单杂环基、任选取代的6元单杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5元单环杂芳基或任选取代的6元单环杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或-CH2-NHCH3；
更优选地，L2选自任选取代的4元单杂环烷基、任选取代的5元单杂环烷基、任选取代的6元单杂环烷基、任选取代的5元单环杂芳基、任选取代的6元单环杂芳基或任选取代的苯基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、氧代基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或-CH2-NHCH3；
进一步优选地，L2选自任选取代的5元单杂环烷基、任选取代的5元单环杂芳基或任选取代的苯基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、氧代基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或-CH2-NHCH3；
更进一步优选地，L2选自任选取代的吡咯基、任选取代的苯基或任选取代的咪唑基；或者，L2选自任选取代的吡咯烷基、任选取代的苯基或任选取代的咪唑基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、氧代基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或-CH2-NHCH3；
再进一步优选地，L2选自任选取代的吡咯基、任选取代的苯基或任选取代的咪唑基；或者，L2选自任选取代的吡咯烷基、任选取代的苯基或任选取代的咪唑基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、F、Cl、Br、甲基、甲氧基或-CH2-NHCH3；
又进一步优选地，L2选自吡咯基、咪唑基或-CH2-NHCH3取代的苯基；或者，L2选自吡咯烷基、咪唑基或-CH2-NHCH3取代的苯基。
44.一种如式(VI)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物：
Figure FDA0003492245640000191
其中，X为O或S；
R1选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
Z每次出现时独立地选自-O-、-S-、-C(R10)(R11)-、-CO-、-CS-、-CO2-或-N(R10)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；m为1或2；
B选自-(化学键)、-O-、-S-、-N(R12)-、-CO-、-C(R12)(R13)-或-C(R12)(R13)-C(R12)(R13)-；其中，R12、R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；
L1选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的4-10元杂环基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
L2不存在或者L2选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-COC1-3烷基-NH2、-COC1-3烷基-OC1-3烷基、-COC1-3烷基-OH、C3-6环烷基、4-6元杂环基、芳基或5-6元杂芳基。
45.根据权利要求44所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，X为O。
46.根据权利要求44或45所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，R1选自氢或C1-6烷基；
优选地，R1选自氢、甲基、乙基；
更优选地，R1选自氢。
47.根据权利要求44至46中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
优选地，R2选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、单氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或正戊氧基；
更优选地，R2选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基；
进一步优选地，R2选自正丁氧基。
48.根据权利要求44至47中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，Z每次出现时独立地选自-O-、C(R10)(R11)-或-CO-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；m为1或2；
优选地，Z每次出现时独立地选自-C(R10)(R11)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基；m为1或2；
更优选地，Z每次出现时独立地选自-C(R10)(R11)-；其中，R10、R11每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；m为1；
进一步优选地，Z每次出现时独立地选自-CH2-或-CH(CH3)-；m为1；
更进一步优选地，Z每次出现时独立地选自-CH2-；m为1。
49.根据权利要求44至48中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，B选自-(化学键)、-O-、-CO-或-C(R12)(R13)-；其中，R12、R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基或C1-6烷基；
优选地，B选自-CO-、-CH2-、-CH(CH3)-或-CD2-；
更优选地，B选自-CO-或-CH2-；
进一步优选地，B选自-CH2-。
50.根据权利要求44至49中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，L1选自任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
优选地，L1选自任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
更优选地，L1选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻吩基或任选取代的呋喃基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
进一步优选地，L1选自任选取代的苯基、任选取代的噻吩基或任选取代的呋喃基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R14所取代；其中，R14每次出现时独立地选自氢或甲基；
更进一步优选地，L1选自苯基、噻吩基或呋喃基；
再进一步优选地，L1选自苯基或噻吩基。
51.根据权利要求44至50中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
其中，L2选自任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、-COC1-3烷基-NH2、-COC1-3烷基-OC1-3烷基或-COC1-3烷基-OH；
优选地，L2选自任选取代的4元单杂环基、任选取代的5元单杂环基、任选取代的6元单杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5元单环杂芳基或任选取代的6元单环杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-COCH2NH2、-COCH2OCH3或-COCH2OH；
更优选地，L2选自任选取代的4元单杂环烷基、任选取代的5元单杂环烷基、任选取代的6元单杂环烷基、任选取代的5元单环杂芳基或任选取代的6元单环杂芳基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氧代基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-COCH2NH2、-COCH2OCH3或-COCH2OH；
进一步优选地，L2选自任选取代的5元单杂环烷基或任选取代的6元单杂环烷基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氧代基、甲基、甲氧基、-COCH2NH2、-COCH2OCH3或-COCH2OH；
更进一步优选地，L2选自任选取代的吡咯基或任选取代的哌嗪基；或者，L2选自任选取代的吡咯烷基或任选取代的哌嗪基；所述任选取代是指未被取代或被一个或多个R17所取代；其中，R17每次出现时独立地选自氢、羟基、氨基、氧代基、甲基、甲氧基、-COCH2NH2、-COCH2OCH3或-COCH2OH；
再进一步优选地，L2选自吡咯基、哌嗪基、
Figure FDA0003492245640000221
Figure FDA0003492245640000222
或者，L2选自吡咯烷基、哌嗪基、
Figure FDA0003492245640000223
Figure FDA0003492245640000224
52.如下化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物：
Figure FDA0003492245640000225
Figure FDA0003492245640000231
Figure FDA0003492245640000241
Figure FDA0003492245640000251
Figure FDA0003492245640000261
Figure FDA0003492245640000271
Figure FDA0003492245640000281
Figure FDA0003492245640000291
Figure FDA0003492245640000301
Figure FDA0003492245640000311
Figure FDA0003492245640000321
Figure FDA0003492245640000331
Figure FDA0003492245640000341
Figure FDA0003492245640000351
Figure FDA0003492245640000361
Figure FDA0003492245640000371
Figure FDA0003492245640000381
Figure FDA0003492245640000391
Figure FDA0003492245640000401
Figure FDA0003492245640000411
53.一种药用组合物，其包含根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物。
54.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或者根据权利要求53所述的药用组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由TLR7激动剂介导的疾病的药物中的用途，优选在制备用于预防和/或治疗由TLR7激动剂介导的疾病的药物中的用途，更优选在制备用于治疗由TLR7激动剂介导的疾病的药物中的用途，进一步优选在制备治疗癌症或病毒感染疾病的药物中的用途。
55.根据权利要求54所述的用途，其中，所述病毒选自登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS或流感病毒。
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