TWI751155B - 經胺取代之芳基或雜芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

本揭露係關於經胺取代之芳基或雜芳基化合物。本揭露亦關於包含此等化合物之醫藥組成物及藉由投予本文揭露之經胺取代之芳基或雜芳基化合物或其醫藥組成物到有其需要之個體，經由抑制選自EHMT1及EHMT2之甲基轉移酶酵素而治療失調(例如鐮形血球性貧血)之方法。本揭露亦關於此等化合物於研究或其他非治療目的之用途。

Description

經胺取代之芳基或雜芳基化合物 相關申請案
本發明主張U.S.臨時申請案第62/323,602號(2016年4月15日申請)；第62/348,837號(2016年6月10日申請)及第62/402,997號(2016年9月30日申請)之優先權及權益；其各者之整體內容以引用方式併入本文。
本發明係關於一種經胺取代之芳基或雜芳基化合物。
蛋白質離胺酸殘基之甲基化在真核細胞中為重要的傳訊機制，且組織蛋白離胺酸甲基化狀態編碼在表觀基因調控的背景下受到眾多蛋白質及蛋白質複合物辨識之訊號。
組織蛋白甲基化受到組織蛋白甲基轉移酶(HMTs)催化，且HMT已涉及各種人類疾病。HMT可在活化或抑制基因表現扮演角色，且某些HMT(例如真染色組織蛋白-離胺酸N-甲基轉移酶2或EHMT2，亦稱為G9a)可甲 基化許多非組織蛋白蛋白質，諸如腫瘤抑制蛋白質(見，例如Liu et al.,Journal of Medicinal Chemistry 56：8931-8942,2013及Krivega et al.,Blood 126(5)：665-672,2015)。
二個相關的HMT，EHMT1及EHMT2，在疾病及失調諸如鐮形血球性貧血(見例如Renneville et al.,Blood 126(16)：1930-1939,2015)與增生性失調(例如癌症)、及其他血液失調中過度表現或扮演角色。
於一態樣中，本揭露特徵在於下式(I)之經胺取代之芳基或雜芳基化合物：
Figure 106112816-A0202-12-0002-882
 或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽。
於上式(I)中，環A為苯基或5-或6-員雜芳基；X1如原子價許可為N、CR2、或NR2’；X2如原子價許可為N、CR3、或NR3’；X3如原子價許可為N、CR4、或NR4’；X4為N或CR5，或X4不存在，使得環A為包含至少一N原子之5-員雜芳基； X5如原子價許可為C或N；B為不存在或選自下列所組成群組之環結構：C6-C10芳基、C3-C10環烷基、5-至10-員雜芳基、及包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基；T為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、側氧基之一或多個取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子；或當B存在時，為C1-C6烷氧基；或當B為不存在時，T為H且n為0；或當B為不存在時，T為視需要經(R7)n取代之C1-C6烷基；或當B為不存在時，T及R1與其所附接之原子一起視需要形成4至7員雜環烷基或5至6員雜芳基，其各者視需要經(R7)n取代；R1為H或C1-C4烷基；R2、R3、及R4各獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷氧基(alkoxyl)、C6-C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3-C8環烷基、4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、及C1-C6烷基，其中，C1-C6烷氧基(alkoxyl)及C1-C6烷基視需要經鹵基、ORa、或NRaRb之一或多個取代，其中Ra及Rb各者獨立地為H或C1-C6烷基、或R3為-Q1-T1，其中Q1為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、側氧基之一或多個取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)，且T1為H、鹵基、氰基、NR8R9、C(O)NR8R9、OR8、OR9、或RS1，其中RS1為C3-C8環烷基、苯基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或 5-或6-員雜芳基及RS1視需要經鹵基、C1-C6烷基、羥基、側氧基、-C(O)R9、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NR8C(O)R9、胺基、一或二烷基胺基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；或者當環A為包含至少一N原子之5-員雜芳基時，R4為包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的螺稠合4-至12-員雜環烷基；R2’、R3’及R4’各者獨立地為H或C1-C3烷基；R5係選自下列所組成之群組：H、F、Br、氰基、C1-C6烷氧基(alkoxyl)、C6-C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3-C8環烷基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、視需要經鹵基、ORa或NRaRb之一或多個取代的C1-C6烷基、及視需要經4-至12-員雜環烷基取代之C2-C6炔基；其中，該C3-C8環烷基或4-至12-員雜環烷基視需要經鹵基、C(O)Ra、ORa、NRaRb、4-至7-員雜環烷基、-C1-C6伸烷基-4-至7-員雜環烷基、或視需要經鹵基、ORa或NRaRb之一或多個取代的C1-C4烷基之一或多個取代，其中Ra及Rb各者獨立地為H或C1-C6烷基；或R5與之一R3或R4及其所附接之原子一起形成苯基或5-或6-員雜芳基；或R5與R3’或R4’之一及其所附接之原子一起形成5-或6-員雜芳基，其中該苯基或所形成之5-或6-員雜芳基視需要經鹵基、C1-C3烷基、羥基或C1-C3烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；當X5為N且環A為6-員雜芳基時，R6不存在；或R6為 -Q1-T1，其中Q1為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、側氧基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T1為H、鹵基、氰基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R9、OR8、OR9、或RS1，其中RS1為C3-C8環烷基、苯基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基及RS1視需要經鹵基、C1-C6烷基、羥基、側氧基、-C(O)R9、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NR8C(O)R9、NR8R9，或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；以及R6不為NR8C(O)NR12R13；或R6與R2或R3之一及其所附接之原子一起形成苯基或5-或6-員雜芳基；或R6與R2’或R3’之一及其所附接之原子一起形成5-或6-員雜芳基，其中該苯基或所形成之5-或6-員雜芳基視需要經鹵基、C1-C3烷基、羥基、側氧基(=O)、C1-C3烷氧基(alkoxyl)、或-Q1-T1之一或多個取代；各R7獨立地為側氧基(=O)或-Q2-T2，其中各Q2獨立地為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、胺基、一或二烷基胺基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且各T2獨立地為H、鹵基、氰基、OR10、OR11、C(O)R11、NR10R11、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、5-至10-員雜芳基、C3-C8環烷基、或包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，且其中，5-至10-員雜芳基、C3-C8環烷基或4-至12-員雜環烷基視需要經鹵基、視需要經NRxRy取代之 C1-C6烷基、羥基、側氧基、N(R8)2、氰基、C1-C6鹵烷基、-SO2R8、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代，Rx及Ry之各者獨立地為H或C1-C6烷基；以及R7不為H或C(O)ORg；或視需要地，當B存在時，一R7及R5一起形成C3-C10伸烷基、C2-C10伸雜烷基、C4-C10伸烯基、C2-C10伸雜烯基、C4-C10伸炔基或C2-C10伸雜炔基連接子，其視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；各R8獨立地為H或C1-C6烷基；各R9獨立地為-Q3-T3，其中Q3為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T3為H、鹵基、OR12、OR13、NR12R13、NR12C(O)R13、C(O)NR12R13、C(O)R13、S(O)2R13、S(O)2NR12R13、或RS2，其中RS2為C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，及RS2為視需要經一或多個-Q4-T4取代，其中，各Q4獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T4係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、及NRcC(O)Rd，Rc及Rd之各者獨立地 為H或C1-C6烷基；或-Q4-T4為側氧基；或R8及R9與其所附接的氮原子一起形成包含1至4個選自N、O及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，其視需要經-Q5-T5之一或多個取代，其中，各Q5獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T5係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORe、C(O)Re、S(O)2Re、S(O)2NReRf、NReRf、C(O)NReRf、及NReC(O)Rf，Re及Rf之各者獨立地為H或C1-C6烷基；或-Q5-T5為側氧基；R10係選自下列所組成之群組：H及C1-C6烷基；R11為-Q6-T6，其中Q6為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、側氧基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T6為H、鹵基、ORg、NRgRh、NRgC(O)Rh、C(O)NRgRh、C(O)Rg、S(O)2Rg、或RS3，其中Rg及Rh各者獨立地為H、苯基、C3-C8環烷基、或視需要經C3-C8環烷基取代之C1-C6烷基，或Rg及Rh與其所附接之氮原子一起形成包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，及RS3為C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，及RS3為視需要經一或多個-Q7-T7取代，其中，各Q7獨立地為鍵或 各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T7係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORj、C(O)Rj、NRjRk、C(O)NRjRk、S(O)2Rj、及NRjC(O)Rk，Rj及Rk之各者獨立地為H或視需要經一或多個鹵基取代之C1-C6烷基；或-Q7-T7為側氧基；或R10及R11與其所附接的氮原子一起形成包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，其視需要經鹵基、C1-C6烷基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；R12為H或C1-C6烷基；R13為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，其各者視需要經一或多個-Q8-T8取代，其中，各Q8獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T8係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、及5-至6-員雜芳基；或-Q8-T8為側氧基；以及n為0、1、2、3、或4。
在某些具體實施例中，式(I)之化合物不為4-(((2-((1-乙醯基吲哚啉-6-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯磺醯胺、5-溴-N4-(4-氟基苯基)-N2-(4-甲氧基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺、N2-(4-甲氧基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-N4-(5-(三級戊基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺、4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)胺基)-2-((3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈、N-(萘-2-基)-2-(哌啶-1-基甲氧基)嘧啶-4-胺、N-(3,5-二氟苄基)-2-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)嘧啶-4-胺、N-(((4-(3-(哌啶-1-基)丙基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)苯甲醯胺、N-(2-((2-(3-(二甲基胺基)丙基)嘧啶-4-基)胺基)乙基)苯甲醯胺、2-(六氫-4-甲基-1H-1,4-二氮呯-1-基)-6,7-二甲氧基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-喹唑啉胺、2-環己基-6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯啶基)丙氧基]-4-喹唑啉胺、3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-[(3,4-二氫-3-甲基-4-側氧基-6-喹唑啉基)胺基]-4-甲基苯基]苯甲醯胺、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-[(5-哌
Figure 106112816-A0202-12-0009-130
-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、 N-[2-[[4-(二乙基胺基)丁基]胺基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)脲、或6-[[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-嘧啶基]胺基]乙基]胺基]-3-吡啶甲腈。
在某些具體實施例中，當T為鍵時，B為經取代之苯基，及R6為NR8R9，其中R9為-Q3-RS2，及RS2為視需要經取代之4-至7-員雜環烷基或5-至6-員雜芳基，然後B經選自下列之至少一取代基取代：(i)-Q2-OR11，其中R11為-Q6-RS3且Q6為視需要經取代之C2-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子以及(ii)-Q2-NR10R11，其中R11為-Q6-RS3。
在某些具體實施例中，當T為鍵且B為視需要經取代之苯基時，然後R6不為OR9或NR8R9，其中R9為視需要經取代之萘基。
在某些具體實施例中，當T為鍵且B為視需要經取代之苯基、萘基、二氫茚基或1,2,3,4-四氫萘基時，然後R6不為NR8R9，其中R9為視需要經取代之苯基、萘基、二氫茚基或1,2,3,4-四氫萘基。
在某些具體實施例中，當T為鍵且B為視需要經取代之苯基或噻唑基時，然後R6不為視需要經取代之咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、或NR8R9，其中R9為視需要經取代之咪唑基、吡唑基、或6-至10-員雜芳基。
在某些具體實施例中，當T為C1-C6伸烷基連接子且B為不存在或視需要經取代之C6-C10芳基或4-至12- 員雜環烷基；或當T為鍵且B為視需要經取代之C3-C10環烷基或4-至12-員雜環烷基時，然後R6不為NR8C(O)R13。
在某些具體實施例中，當X1及X3為N，X2為CR3，X4為CR5，X5為C，R5為經一或多個C1-C6烷基取代之4-至12-員雜環烷基，及R6與R3及其所附接之原子一起形成苯基，其經視需要經取代之C1-C3烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代時，然後B為不存在、C6-C10芳基、C3-C10環烷基、或5-至10-員雜芳基。
在某些具體實施例中，當X2及X3為N，X1為CR2，X4為CR5，X5為C，R5為C3-C8環烷基或4-至12-員雜環烷基(各視需要經一或多個C1-C6烷基取代)，及R6與R2及其所附接之原子一起形成苯基，其經視需要經取代之C1-C3烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代時，然後B為不存在、C6-C10芳基、C3-C10環烷基、或5-至10-員雜芳基。
在某些具體實施例中，當T為鍵且B為經羥基取代之苯基時，然後環A不為吡
Figure 106112816-A0202-12-0011-131
基。
在某些具體實施例中，當環A為苯基且B為5-員雜芳基或苯基時，然後T不為C(O)， 在某些具體實施例中，環A為苯基，B為不存在，且T及R1與其所附接之原子一起形成4至7員雜環烷基時，雜環烷基包含至多一個N環原子或雜環烷基不經側氧基取代， 在某些具體實施例中，當環A或B之一為吡啶基且T為鍵時，然後吡啶基在N-R1的對位位置不經-Q1-T1或 -Q2-T2取代，其中T1或T2為苯基或雜芳基，或在某些具體實施例中，當T為鍵或C1-C3伸烷基，環A為6-員雜芳基及B為視需要經取代之苯基、吡啶基、或哌啶基時，然後R6不為H且R2、R3、R4及R5之至少一個不為H。
式(I)之化合物的子集合包括式(II)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0012-883
，及其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，環B為苯基或吡啶基，X1及X2之一或兩個為N，同時X3為CR4及X4為CR5或X1及X3之一或兩個為N，同時X2為CR3及X4為CR5；以及n為1、2、或3。
式(II)之化合物的子集合包括式(IIa1)、(IIa2)、(IIa3)、(IIa4)及(IIa5)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0013-884
Figure 106112816-A0202-12-0013-887
或
Figure 106112816-A0202-12-0013-885
及其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽。
式(II)之化合物的其他子集合包括式(IIb1)、(IIb2)、(IIb3)、(IIb4)或(IIb5)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0013-886
 或
Figure 106112816-A0202-12-0014-888
及其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽。
式(II)之化合物的進一步子集合包括式(IIc1)、(IIc2)、(IIc3)、(IIc4)或(IIc5)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0014-889
Figure 106112816-A0202-12-0014-890
或
Figure 106112816-A0202-12-0014-891
，及其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽。
式(II)之化合物的又進一步子集合包括式(IId1)、(IId2)、(IId3)、(IId4)或(IId5)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0015-892
Figure 106112816-A0202-12-0015-893
或
Figure 106112816-A0202-12-0015-894
，及其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽。
在另一具體實施例中，式(I)之化合物包括式(III)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0015-895
，及其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，環B為苯基或吡啶基，X2及X3之至少一個為N；以及n為1或2。
式(III)之化合物的子集合包括式(IIIa)之化合物：
Figure 106112816-A0202-12-0016-896
，及其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽。
式(I)之化合物的另一子集合包括式(IV)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0016-897
，及其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，環B為C3-C6環烷基；R20、R21、R22及R23之各者獨立地為H、鹵基、C1-C3烷基、羥基或C1-C3烷氧基(alkoxyl)；以及n為1或2。
式(I)之化合物的另一子集合包括式(IVa)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0016-898
，及其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，環B為C3-C6環烷基； R20、R21、R22及R23之各者獨立地為H、鹵基、C1-C3烷基、羥基或C1-C3烷氧基(alkoxyl)；以及n為1或2。
式(I)之化合物的又另一子集合包括式(V)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0017-899
 及其互變異構物，及化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，環B為不存在或C3-C6環烷基；X3為N或CR4，其中R4為H或C1-C4烷基；R1為H或C1-C4烷基；或當B為不存在時，T及R1與其所附接之原子一起視需要形成4至7員雜環烷基或5至6員雜芳基，其各者視需要經(R7)n取代；或當B為不存在時，T為H且n為0；各R7獨立地為側氧基(=O)或-Q2-T2，其中各Q2獨立地為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、胺基、一或二烷基胺基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且各T2獨立地為H、鹵基、OR10、OR11、C(O)R11、NR10R11、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、C3-C8環烷基、或包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，且其中，C3-C8環烷基或4-至12-員雜環烷基視需要經鹵基、視需要 經NRxRy取代之C1-C6烷基、羥基、側氧基、N(R8)2、氰基、C1-C6鹵烷基、-SO2R8，或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代，Rx及Ry之各者獨立地為H或C1-C6烷基；以及R7不為H或C(O)ORg；R5係選自下列所組成之群組：C1-C6烷基、C3-C8環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，其中，C3-C8環烷基及4-至12-員雜環烷基視需要經4-至7-員雜環烷基、-C1-C6伸烷基-4-至7-員雜環烷基、-C(O)C1-C6烷基或視需要經鹵基或ORa之一或多個取代的C1-C6烷基之一或多個取代；R9為-Q3-T3，其中Q3為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T3為包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，視需要經一或多個-Q4-T4取代，其中，各Q4獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T4係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、及NRcC(O)Rd，Rc及Rd之各者獨立地為H或C1-C6烷基；或-Q4-T4為側氧基；以及n為0、1或2。
式(I)之化合物的又另一子集合包括式(Va)或(Vb)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0019-900
 及其互變異構物，及化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，R1、R5、R7、R9、B、T，及n為如本文中所界定。
式(I)之化合物的又另一子集合包括式(VI)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0019-901
，及其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，R5及R6獨立地選自下列所組成之群組：C1-C6烷基及NR8R9，或R6與R3及其所附接之原子一起形成苯基或5-或6-員雜芳基。
式(I)之化合物的又另一子集合包括式(VII)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0020-902
，及其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，m為1或2且n為0、1、或2。
式(I)之化合物的進一步子集合包括式(VIIIa)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0020-903
，及其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，X1為N或CR2；X2為N或CR3；X3為N或CR4；X4為N或CR5；R2係選自下列所組成之群組：H、C3-C8環烷基、及視需要經鹵基、ORa、或NRaRb之一或多個取代的C1-C6烷基；R3及R4之各者為H；以及R5獨立地選自下列所組成之群組：H、C3-C8環烷基、及視需要經鹵基或ORa之一或多個取代的C1-C6烷基；或R5與R3或R4之一及其所附接之原子一起形成苯基或5-或6-員雜芳基；或R5與R3’或R4’之一及其所附接之原 子一起形成5-或6-員雜芳基，其中該苯基或所形成之5-或6-員雜芳基視需要經鹵基、C1-C3烷基、羥基或C1-C3烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；以及其中，R2或R5之至少一個不為H。
式(I)之化合物的進一步子集合包括式(VIIIb)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0021-904
 其中，X1為N或CR2；X2為N或CR3；X3為N或CR4；X4為N或CR5；R2係選自下列所組成之群組：H、C3-C8環烷基、及C1-C6烷基R3及R4之各者為H；以及R5係選自下列所組成之群組：H、C3-C8環烷基、及C1-C6烷基；或R5與R3或R4之一及其所附接之原子一起形成苯基或5-或6-員雜芳基；或R5與R3’或R4’之一及其所附接之原子一起形成5-或6-員雜芳基，其中該苯基或所形成之5-或6-員雜芳基視需要經鹵基、C1-C3烷基、羥基或C1-C3烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；以及其中，R2或R5之至少一個 不為H。
式(I)之化合物的進一步子集合包括式(VIIIc)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0022-905
，其中，X1為N或CR2；X2為N或CR3；X3為N或CR4；X4為N或CR5；R2係選自下列所組成之群組：H、C3-C8環烷基、及C1-C6烷基R3及R4之各者為H；以及R5係選自下列所組成之群組：H、C3-C8環烷基、及C1-C6烷基；或R5與R3或R4之一及其所附接之原子一起形成苯基或5-或6-員雜芳基；或R5與R3’或R4’之一及其所附接之原子一起形成5-或6-員雜芳基，其中該苯基或所形成之5-或6-員雜芳基視需要經鹵基、C1-C3烷基、羥基或C1-C3烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；以及其中，R2或R5之至少一個不為H。
在另一態樣中，本揭露特徵在於下式(IX-1)之經取代之芳基或雜芳基化合物：
Figure 106112816-A0202-12-0023-906
 或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，X6為N或CH；X7為N或CH；X3為N或CR4；R4係選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷氧基(alkoxyl)、C6-C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3-C8環烷基、4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、及C1-C6烷基，其中，C1-C6烷氧基(alkoxyl)及C1-C6烷基視需要經鹵基、ORa、或NRaRb之一或多個取代，其中Ra及Rb各者獨立地為H或C1-C6烷基；各Q1獨立地為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、側氧基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子；各T1獨立地為H、鹵基、氰基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R9、OR8、OR9、或RS1，其中RS1為C3-C8環烷基、苯基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基及RS1視需要經鹵基、C1-C6烷基、羥基、側氧基、-C(O)R9、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NR8C(O)R9、NR8R9，或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；以及-Q1-T1不為NR8C(O)NR12R13； 各R8獨立地為H或C1-C6烷基；各R9獨立地為-Q3-T3，其中Q3為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T3為H、鹵基、OR12、OR13、NR12R13、NR12C(O)R13、C(O)NR12R13、C(O)R13、S(O)2R13、S(O)2NR12R13、或RS2，其中RS2為C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，及RS2為視需要經一或多個-Q4-T4取代，其中，各Q4獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T4係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、及NRcC(O)Rd，Rc及Rd之各者獨立地為H或C1-C6烷基；或-Q4-T4為側氧基；或R12為H或C1-C6烷基；R13為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，其各者視需要經一或多個-Q8-T8取代，其中，各Q8獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T8係獨立地選自下列所 組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、及5-至6-員雜芳基；或-Q8-T8為側氧基；R15a為CN、C(O)H、C(O)R18、OH、OR18、C1-C6烷基、NHR17、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，其中，該C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4-至12-員雜環烷基、及5-至10-員雜芳基之各者為視需要經一或多個-Q9-T9取代，其中，各Q9獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T9係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、及5-至6-員雜芳基；或-Q9-T9為側氧基；R16a為-Q11-R16，其中Q11為鍵、O、NRa、C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代；以及R16為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，其各者視需要經一或多個-Q10-T10取代，其中，各Q10獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取 代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T10係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C(O)H、C(O)R18、S(O)pR18、OH、OR18、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、及5-至6-員雜芳基；或-Q10-T10為側氧基；R17為H或C1-C6烷基；各R18獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；p為0、1、或2；以及v為0、1、或2。
例如，式(IX-1)之化合物的一子集合為下式(IX)：
Figure 106112816-A0202-12-0026-907
 或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，X6為N或CH；X7為N或CH；X3為N或CR4；R4係選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷氧基(alkoxyl)、C6-C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3-C8環烷基、4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、及C1-C6烷基，其中，C1-C6烷氧基(alkoxyl)及C1- C6烷基視需要經鹵基、ORa、或NRaRb之一或多個取代，其中Ra及Rb各者獨立地為H或C1-C6烷基；各R9獨立地為-Q3-T3，其中Q3為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T3為H、鹵基、OR12、OR13、NR12R13、NR12C(O)R13、C(O)NR12R13、C(O)R13、S(O)2R13、S(O)2NR12R13、或RS2，其中RS2為C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，及RS2為視需要經一或多個-Q4-T4取代，其中，各Q4獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T4係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、及NRcC(O)Rd，Rc及Rd之各者獨立地為H或C1-C6烷基；或-Q4-T4為側氧基；或R12為H或C1-C6烷基；R13為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，其各者視需要經一或多個-Q8-T8取代，其中，各Q8獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯 基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T8係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、及5-至6-員雜芳基；或-Q8-T8為側氧基；R15為C1-C6烷基、NHR17、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，其中，該C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4-至12-員雜環烷基、及5-至10-員雜芳基之各者為視需要經一或多個-Q9-T9取代，其中，各Q9獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T9係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、及5-至6-員雜芳基；或-Q9-T9為側氧基；R16為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，其各者視需要經一或多個-Q10-T10取代，其中，各Q10獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T10係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4 個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、及5-至6-員雜芳基；或-Q10-T10為側氧基；R17為H或C1-C6烷基；以及v為0、1、或2。
式(IX)之化合物的子集合包括式(X)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0029-908
，及其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，X3為N或CR4，其中，R4係選自下列所組成之群組：H、鹵基、及氰基。
式(X)之化合物的子集合包括式(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)、(Xf)、或(Xg)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0029-909
Figure 106112816-A0202-12-0029-910
或
Figure 106112816-A0202-12-0030-911
，其中，R9、R15及R16為如本文中所界定。
在某些具體實施例中，式(I)至(Xg)任一之化合物以約100nM或更高、1μM或更高、10μM或更高、100μM或更高、或1000μM或更高之酵素抑制IC50值抑制激酶。
在某些具體實施例中，式(I)至(Xg)任一之化合物以約1mM或更高之酵素抑制IC50值抑制激酶。
在某些具體實施例中，式(I)至(Xg)任一之化合物以1μM或更高、2μM或更高、5μM或更高、或10μM或更高之酵素抑制IC50值抑制激酶，其中，激酶為下述之一或多個：AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK、及Src。
本文亦提供為包括一或多個醫藥上可接受之載劑及本文所述式(I)至(Xg)任一之一或多個化合物之醫藥組成物。
本揭露之另一態樣為預防或治療EHMT-媒介之失調的方法。方法包括投予到有其需要的個體治療有效量之式(I)至(Xg)任一之化合物，或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽。EHMT-媒介之 失調為至少部分由EHMT1或EHMT2或兩者之活性所媒介之疾病、失調、或病症。在一具體實施例中，EHMT-媒介之失調為血液疾病或失調。在某些具體實施例中，EHMT-媒介之失調係選自增生性失調(例如，癌症，諸如：白血病、肝細胞癌、前列腺癌、及肺癌)、成癮(例如古柯鹼成癮)、及智能障礙。
除非另有記載，否則治療方法的任何描述包括使用化合物以提供如本文所述之此等治療或預防，以及使用化合物以製備治療或預防此等病症的藥劑。治療包括治療人類或非人類動物，包括囓齒類及其他疾病模式。本文所述之方法可用於辨識治療或預防EHMT-媒介之失調的適當候選物。例如，本揭露亦提供辨識EHMT1或EHMT2或兩者之抑制物的方法。
例如，EHMT-媒介之疾病或失調包括與由EHMT1或EHMT2導致的基因靜默相關之失調，例如與由EHMT2導致的基因靜默相關之血液疾病或失調。
例如，方法包括投予治療有效量之本文所述式之一或多個化合物到具有與由EHMT1或EHMT2導致的基因靜默相關之疾病或失調的個體之步驟，其中，化合物抑制EHMT1或EHMT2的組織蛋白甲基轉移酶活性，因而治療疾病或失調。
例如，血液疾病或失調係選自下列所組成之群組：鐮形血球性貧血及β-地中海型貧血。
例如，血液疾病或失調為血液癌症。
例如，血液癌症為急性骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴球性白血病(CLL)。
例如，方法進一步包括在包括有其需要的個體之血液細胞的樣本中，進行分析以偵測EHMT1或EHMT2造成之組織蛋白甲基化程度的步驟。
在一具體實施例中，進行偵測組織蛋白基質中H3-K9甲基化的分析包含測量經標記之甲基的吸收。
在一具體實施例中，經標記之甲基為同位素標記之甲基。
在一具體實施例中，進行偵測組織蛋白基質中H3-K9甲基化的分析包括將組織蛋白基質與特定結合至二甲基化H3-K9之抗體接觸。
本揭露之又另一態樣為抑制H3-K9轉化成二甲基化H3-K9之方法。方法包括將突變之EHMT、野生型EHMT、或兩者與包括H3-K9之組織蛋白基質及有效量之本揭露化合物接觸之步驟，其中，化合物抑制EHMT之組織蛋白甲基轉移酶活性，因而抑制H3-K9轉化成二甲基化H3-K9。
再者，本文描述之化合物或方法可用於研究(例如研究表觀酵素)及其他非治療目的。
除非另外定義，否則本文所用的所有技術與科學術語與本揭露所屬之領域中具有通常知識者所共同瞭解者具有相同的意義。在本說明書中，除非文中清楚地另外指出，否則，單數的形式也包括複數。雖然與本文所述 類似或相等的方法及材料可使用於本揭露的操作或測試中，但適合的方法及材料如下述。本文述及的所有出版品、專利申請案、專利及其他文獻皆以引用方式併入本文。在此引述的文獻並非承認為申請專利之本發明的先前技術。當有所衝突時，本說明書，包括定義為主。此外，材料、方法及實施例僅為說明，而非用以限制。在本文揭露之化學結構與化合物名稱之間有衝突的例子中，化學結構為主。
本揭露之其他特徵與優點從下述圖式、詳細說明及申請專利範圍中將為顯而易知。
圖1A為顯示化合物205對組織蛋白H3K9二甲基化(由三角形說明之數據)及對含胎兒血紅素之細胞(HbF+；由正方形說明之數據)之效果的圖。
圖1B為顯示化合物418對組織蛋白H3K9二甲基化(由三角形說明之數據)及對含胎兒血紅素之細胞(HbF+；由正方形說明之數據)之效果的圖。
圖1C為顯示化合物642對組織蛋白H3K9二甲基化(由三角形說明之數據)及對含胎兒血紅素之細胞(HbF+；由正方形說明之數據)之效果的圖。
圖1D為顯示化合物332對組織蛋白H3K9二甲基化(由三角形說明之數據)及對含胎兒血紅素之細胞(HbF+；由正方形說明之數據)之效果的圖。
圖2是顯示化合物205、化合物642、化合物332、或化合物418對Hbb-γ與總β球蛋白之比之效果的一系列圖。
圖3是顯示化合物205、化合物642、化合物332、或化合物418對Hbb-γ與總β球蛋白之比(由質譜法及PCR所測量)之效果的一系列圖。
圖4為顯示化合物205對MV4-11細胞在14天之生長速率的效果的圖。0.2% DMSO用作為陰性對照組(不包含本揭露之化合物)。
圖5為顯示化合物205對MV4-11細胞在14天生長的抑制效果的圖。
本揭露提供新穎經胺取代之芳基或雜芳基化合物、製造化合物之合成方法、包含彼等之醫藥組成物及化合物的各種用途。
於一態樣中，本文揭露之化合物可用於治療血液失調，例如鐮形血球性貧血(即鐮形血球性疾病)。可使用預期之化合物治療的鐮形血球性貧血型態之非限制性例子包括血紅素SS疾病、血紅素SC疾病、血紅素Sβ0地中海型貧血疾病、血紅素Sβ+地中海型貧血疾病、血紅素SD疾病、及血紅素SE疾病。
不希望受到任何理論限制，咸信鐮形血球性貧血描述為一種遺傳性紅血球失調族群，其中鐮形血球性 貧血個體的紅血球至少一些包含血紅素S(“HbS”)。血紅素S為突變、不正常型態的成人血紅素。不希望受到任何理論限制，咸信預期之化合物可藉由誘導胎兒血紅素(“HbF”)表現來治療鐮形血球性貧血。見，例如Renneville et al.,Blood 126(16)：1930-1939,2015，其內容整體以引用方式併入本文。
在一些具體實施例中，鐮形血球性貧血的一或多個併發症可使用本文揭露之預期之化合物治療或預防。可使用預期之化合物治療或預防的併發症之非限制性例子包括貧血(例如，嚴重貧血)、手足症候群、脾臟阻斷、發育生長遲緩、眼部失調(例如因例如供應眼部的血管阻塞導致的視力喪失)、皮膚潰瘍(例如腿部潰瘍)、心臟疾病、胸腔症候群(例如急性胸腔症候群)、恆久勃起、及疼痛。
本揭露提供式(I)之化合物：
Figure 106112816-A0202-12-0035-912
 及其互變異構物，及化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，環A為苯基或5-或6-員雜芳基；X1如原子價許可為N、CR2、或NR2’；X2如原子價許可為N、CR3、或NR3’； X3如原子價許可為N、CR4、或NR4’；X4為N或CR5，或X4不存在，使得環A為包含至少一N原子之5-員雜芳基；X5如原子價許可為C或N；B為不存在或選自下列所組成群組之環結構：C6-C10芳基、C3-C10環烷基、5-至10-員雜芳基、及包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基；T為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、側氧基之一或多個取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子；或當B存在時，C1-C6烷氧基；或當B為不存在時，T為H且n為0；或當B為不存在時，T為視需要經(R7)n取代之C1-C6烷基；或當B為不存在時，T及R1與其所附接之原子一起視需要形成4至7員雜環烷基或5至6員雜芳基，其各者視需要經(R7)n取代；R1為H或C1-C4烷基；R2、R3、及R4各獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷氧基(alkoxyl)、C6-C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3-C8環烷基、4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、及C1-C6烷基，其中，C1-C6烷氧基(alkoxyl)及C1-C6烷基視需要經鹵基、ORa、或NRaRb之一或多個取代，其中Ra及Rb各者獨立地為H或C1-C6烷基，或R3為-Q1-T1，其中Q1為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、側氧基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接 子，且T1為H、鹵基、氰基、NR8R9、C(O)NR8R9、OR8、OR9、或RS1，其中RS1為C3-C8環烷基、苯基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基及RS1視需要經鹵基、C1-C6烷基、羥基、側氧基、-C(O)R9、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NR8C(O)R9、胺基、一或二烷基胺基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；或者當環A為包含至少一N原子之5-員雜芳基時，R4為包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的螺稠合4-至12-員雜環烷基；R2’、R3’及R4’各者獨立地為H或C1-C3烷基；R5係選自下列所組成之群組：H、F、Br、氰基、C1-C6烷氧基(alkoxyl)、C6-C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3-C8環烷基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、視需要經鹵基、ORa或NRaRb之一或多個取代的C1-C6烷基、及視需要經4-至12-員雜環烷基取代之C2-C6炔基；其中，該C3-C8環烷基或4-至12-員雜環烷基視需要經鹵基、C(O)Ra、ORa、NRaRb、4-至7-員雜環烷基、-C1-C6伸烷基-4-至7-員雜環烷基、或視需要經鹵基、ORa或NRaRb之一或多個取代的C1-C4烷基之一或多個取代，其中Ra及Rb各者獨立地為H或C1-C6烷基；或R5與R3或R4之一及其所附接之原子一起形成苯基或5-或6-員雜芳基；或R5與R3’或R4’之一及其所附接之原子一起形成5-或6-員雜芳基，其中該苯基或所形成之5-或6-員 雜芳基視需要經鹵基、C1-C3烷基、羥基或C1-C3烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；當X5為N且環A為6-員雜芳基時，R6不存在；或R6為-Q1-T1，其中Q1為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、側氧基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T1為H、鹵基、氰基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R9、OR8、OR9、或RS1，其中RS1為C3-C8環烷基、苯基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基及RS1視需要經鹵基、C1-C6烷基、羥基、側氧基、-C(O)R9、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NR8C(O)R9、NR8R9、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；以及R6不為NR8C(O)NR12R13；或R6與R2或R3之一及其所附接之原子一起形成苯基或5-或6-員雜芳基；或R6與R2’或R3’之一及其所附接之原子一起形成5-或6-員雜芳基，其中該苯基或所形成之5-或6-員雜芳基視需要經鹵基、C1-C3烷基、羥基、側氧基(=O)、C1-C3烷氧基(alkoxyl)、或-Q1-T1之一或多個取代；各R7獨立地為側氧基(=O)或-Q2-T2，其中各Q2獨立地為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、胺基、一或二烷基胺基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且各T2獨立地為H、鹵基、氰基、OR10、OR11、C(O)R11、NR10R11、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、5-至10-員雜芳基、C3-C8環 烷基、或包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，且其中，5-至10-員雜芳基、C3-C8環烷基或4-至12-員雜環烷基視需要經鹵基、視需要經NRxRy取代之C1-C6烷基、羥基、側氧基、N(R8)2、氰基、C1-C6鹵烷基、-SO2R8、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代，Rx及Ry之各者獨立地為H或C1-C6烷基；以及R7不為H或C(O)ORg；或視需要地，當B存在時，一R7及R5一起形成視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C3-C10伸烷基、C2-C10伸雜烷基、C4-C10伸烯基、C2-C10伸雜烯基、C4-C10伸炔基或C2-C10伸雜炔基連接子；各R8獨立地為H或C1-C6烷基；各R9獨立地為-Q3-T3，其中Q3為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T3為H、鹵基、OR12、OR13、NR12R13、NR12C(O)R13、C(O)NR12R13、C(O)R13、S(O)2R13、S(O)2NR12R13、或RS2，其中RS2為C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，及RS2為視需要經一或多個-Q4-T4取代，其中，各Q4獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T4係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6- C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、及NRcC(O)Rd，Rc及Rd之各者獨立地為H或C1-C6烷基；或-Q4-T4為側氧基；或R8及R9與其所附接的氮原子一起形成包含1至4個選自N、O及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，其視需要經-Q5-T5之一或多個取代，其中，各Q5獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T5係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORe、C(O)Re、S(O)2Re、S(O)2NReRf、NReRf、C(O)NReRf、及NReC(O)Rf，Re及Rf之各者獨立地為H或C1-C6烷基；或-Q5-T5為側氧基；R10係選自下列所組成之群組：H及C1-C6烷基；R11為-Q6-T6，其中Q6為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、側氧基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T6為H、鹵基、ORg、NRgRh、NRgC(O)Rh、C(O)NRgRh、C(O)Rg、S(O)2Rg、或RS3，其中Rg及Rh各者獨立地為H、苯基、C3-C8環烷基、或視需要經C3-C8環烷基取代之C1-C6烷基，或Rg及Rh與其所附接之氮原子一起形成包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，及RS3為 C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，及RS3為視需要經一或多個-Q7-T7取代，其中，各Q7獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T7係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORj、C(O)Rj、NRjRk、C(O)NRjRk、S(O)2Rj、及NRjC(O)Rk，Rj及Rk之各者獨立地為H或視需要經一或多個鹵基取代之C1-C6烷基；或-Q7-T7為側氧基；或R10及R11與其所附接的氮原子一起形成包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，其視需要經鹵基、C1-C6烷基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；R12為H或C1-C6烷基；R13為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，其各者視需要經一或多個-Q8-T8取代，其中，各Q8獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T8係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的 4-至7-員雜環烷基、及5-至6-員雜芳基；或-Q8-T8為側氧基；以及n為0、1、2、3、或4。
當適用時，式(I)之化合物可具有下述特徵之一或多個：在某些具體實施例中，該式(I)之化合物不為4-(((2-((1-乙醯基吲哚啉-6-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯磺醯胺、5-溴-N4-(4-氟基苯基)-N2-(4-甲氧基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺、N2-(4-甲氧基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-N4-(5-(三級戊基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺、4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)胺基)-2-((3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-5-甲腈、N-(萘-2-基)-2-(哌啶-1-基甲氧基)嘧啶-4-胺、N-(3,5-二氟苄基)-2-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)嘧啶-4-胺、N-(((4-(3-(哌啶-1-基)丙基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)苯甲醯胺、N-(2-((2-(3-(二甲基胺基)丙基)嘧啶-4-基)胺基)乙基)苯甲醯胺、2-(六氫-4-甲基-1H-1,4-二氮呯-1-基)-6,7-二甲氧基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-喹唑啉胺、2-環己基-6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7- [3-(1-吡咯啶基)丙氧基]-4-喹唑啉胺、3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-[(3,4-二氫-3-甲基-4-側氧基-6-喹唑啉基)胺基]-4-甲基苯基]苯甲醯胺、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-[(5-哌
Figure 106112816-A0202-12-0043-132
-1-基吡啶-2-基)胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[2-[[4-(二乙基胺基)丁基]胺基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)脲、或6-[[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-嘧啶基]胺基]乙基]胺基]-3-吡啶甲腈。
在某些具體實施例中，當T為鍵，B為經取代之苯基，及R6為NR8R9，其中R9為-Q3-RS2，及RS2為視需要經取代之4-至7-員雜環烷基或5-至6-員雜芳基時，然後B經選自下列之至少一取代基取代：(i)-Q2-OR11，其中R11為-Q6-RS3且Q6為視需要經取代之C2-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子及(ii)-Q2-NR10R11，其中R11為-Q6-RS3。
在某些具體實施例中，當T為鍵且B為視需要經取代之苯基時，然後R6不為OR9或NR8R9，其中R9為視需要經取代之萘基。
在某些具體實施例中，當T為鍵且B為視需要經取代之苯基、萘基、二氫茚基或1,2,3,4-四氫萘基時，然後R6不為NR8R9，其中R9為視需要經取代之苯基、萘基、二氫茚基或1,2,3,4-四氫萘基。
在某些具體實施例中，當T為鍵且B為視需要 經取代之苯基或噻唑基時，然後R6不為視需要經取代之咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、或NR8R9，其中R9為視需要經取代之咪唑基、吡唑基、或6-至10-員雜芳基。
在某些具體實施例中，當T為C1-C6伸烷基連接子且B為不存在或視需要經取代之C6-C10芳基或4-至12-員雜環烷基；或當T為鍵且B為視需要經取代之C3-C10環烷基或4-至12-員雜環烷基時，然後R6不為NR8C(O)R13。
在某些具體實施例中，當X1及X3為N，X2為CR3，X4為CR5，X5為C，R5為經一或多個C1-C6烷基取代之4-至12-員雜環烷基，及R6及R3及其所附接之原子一起形成經視需要經取代之C1-C3烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的苯基時，然後B為不存在、C6-C10芳基、C3-C10環烷基、或5-至10-員雜芳基。
在某些具體實施例中，當X2及X3為N，X1為CR2，X4為CR5，X5為C，R5為C3-C8環烷基或4-至12-員雜環烷基(各視需要經一或多個C1-C6烷基取代)，及R6與R2及其所附接之原子一起形成經視需要經取代之C1-C3烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的苯基時，然後B為不存在、C6-C10芳基、C3-C10環烷基、或5-至10-員雜芳基。
在某些具體實施例中，當T為鍵且B為經羥基取代之苯基時，然後環A不為吡
Figure 106112816-A0202-12-0044-133
基。
在某些具體實施例中，當環A為苯基且B為5-員雜芳基或苯基時，然後T不為C(O)，在某些具體實施例中，當環A為苯基，B為不 存在，且T及R1與其所附接之原子一起形成4至7員雜環烷基時，雜環烷基包含至多一個N環原子或雜環烷基不經側氧基取代，在某些具體實施例中，當環A或B之一為吡啶基且T為鍵時，然後吡啶基在N-R1的對位位置不經-Q1-T1或-Q2-T2取代，其中T1或T2為苯基或雜芳基，或在某些具體實施例中，當T為鍵或C1-C3伸烷基，環A為6-員雜芳基且B為視需要經取代之苯基、吡啶基、或哌啶基時，然後R6不為H且R2、R3、R4及R5之至少一個不為H。
例如，環A為6-員雜芳基，其中，X1、X2、X3及X4之至少一個為N且X5為C(例如吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 106112816-A0202-12-0045-134
基、嗒
Figure 106112816-A0202-12-0045-135
基、及三
Figure 106112816-A0202-12-0045-136
基)。
例如，環A為6-員雜芳基，其中，X1、X2、X3及X4之二為N且X5為C(例如嘧啶基、吡
Figure 106112816-A0202-12-0045-137
基、嗒
Figure 106112816-A0202-12-0045-138
基、及三
Figure 106112816-A0202-12-0045-139
基)。
例如，R6與R2或R3之一及其所附接之環A一起形成視需要經取代之6,5-稠合雙環雜芳基；或R6與R2’或R3’之一及其所附接之環A一起形成視需要經取代之6,5-稠合雙環雜芳基。例如，視需要經取代之6,5-稠合雙環雜芳基包含1至4個N原子。例如，6,5-稠合雙環雜芳基視需要經鹵基、C1-C3烷基、羥基、或C1-C3烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代。
例如，T為鍵且環B為苯基。
例如，T為鍵且環B為吡啶基。
例如，當B存在時，T為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基或C1-C6烷氧基之一或多個取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子。
例如，當B存在時，T為鍵或C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子。
例如，n為1。
例如，n為2。
例如，n為3。
例如，R6、R2、R3、及R4之至少一個不為H。
例如，當R2、R3、及R4之一或多個存在時，R6、R2、R3、及R4之至少一個不為H。
例如，式(I)之化合物包括式(II)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0046-913
 其中，環B為苯基或吡啶基，X1及X2之一或兩者為N，同時X3為CR4及X4為CR5或X1及X3之一或兩者為N，同時X2為CR3及X4為CR5；以及n為1、2、或3。
例如，式(II)之化合物包括式(IIal)、(IIa2)、(IIa3)、(IIa4)或(IIa5)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0047-914
Figure 106112816-A0202-12-0047-915
或
Figure 106112816-A0202-12-0047-916
，或其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽。
例如，R3及R5之至多一者不為H。
例如，R3及R5都不是H。
例如，R3及R5之各者為H。
例如，式(II)之化合物包括式(IIb1)、(IIb2)、(IIb3)、(IIb4)或(IIb5)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0048-917
 或
Figure 106112816-A0202-12-0048-918
，或其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽。
例如，R3、R4及R5之至多一者不為H。
例如，R3、R4及R5之至多兩個不為H。
例如，R3、R4及R5無一為H。
例如，R3、R4及R5之各者為H。
例如，式(II)之化合物包括式(IIc1)、(IIc2)、(IIc3)、(IIc4)或(IIc5)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0048-919
Figure 106112816-A0202-12-0049-920
或
Figure 106112816-A0202-12-0049-921
，或其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽。
例如，R4及R5之至多一者不為H。
例如，R4及R5都不是為H。
例如，R4及R5之各者為H。
例如，式(II)之化合物包括式(IId1)、(IId2)、(IId3)、(IId4)或(IId5)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0049-922
 或
Figure 106112816-A0202-12-0050-923
，或其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽。
例如，R2、R4及R5之至多一者不為H。
例如，R2、R4及R5之至多兩個不為H。
例如，R2、R4及R5無一為H。
例如，R2、R4及R5之各者為H。
例如，一R7及R5一起形成視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C3-C10伸烷基、C2-C10伸雜烷基、C4-C10伸烯基、C2-C10伸雜烯基、C4-C10伸炔基或C2-C10伸雜炔基連接子。
例如，一R7及R5一起形成視需要經取代之C2-C10伸雜烷基連接子，例如-NH(CH2)2O(CH2)2O-。
例如，環A為5-員雜芳基(例如吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、或吡唑基)。
例如，式(I)之化合物包括式(III)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0050-924
，或其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，環B為苯基或吡啶基，X2及X3之至少一個為N；以及 n為1或2。
例如，式(III)之化合物包括式(IIIa)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0051-925
，或其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽。
例如，R4’及R2之至多一者不為H。
例如，R4’及R2都不是H。
例如，R4’及R2之各者為H。
例如，式(I)之化合物包括式(IV)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0051-926
，或其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，環B為C3-C6環烷基；R20、R21、R22及R23之各者獨立地為H、鹵基、C1-C3烷基、羥基或C1-C3烷氧基(alkoxyl)；以及n為1或2。
例如，環B為環己基。
例如，B為不存在且T為未經取代之C1-C6烷基或T為經至少一R7取代之C1-C6烷基。
例如，B為4至12-員雜環烷基(例如氮雜環丁 烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、
Figure 106112816-A0202-12-0052-140
唑啶基、異
Figure 106112816-A0202-12-0052-141
唑啶基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌
Figure 106112816-A0202-12-0052-142
基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基(1,4-oxazepanyl)、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、
Figure 106112816-A0202-12-0052-143
啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、異吲哚啉基、吲哚啉基、2,3-二氫苯并[d]
Figure 106112816-A0202-12-0052-144
唑基，等)且T為未經取代之C1-C6烷基。
例如，式(I)之化合物包括式(IVa)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0052-927
，或其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，環B為C3-C6環烷基；R20、R21、R22及R23之各者獨立地為H、鹵基、C1-C3烷基、羥基或C1-C3烷氧基(alkoxyl)；以及n為1或2。
例如，環B為環己基。
例如，B為不存在且T為未經取代之C1-C6烷基或T為經至少一R7取代之C1-C6烷基。
例如，B為4至12-員雜環烷基(例如氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、
Figure 106112816-A0202-12-0052-145
唑啶基、異
Figure 106112816-A0202-12-0052-146
唑啶基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌
Figure 106112816-A0202-12-0053-147
基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基(oxazepanyl)、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、
Figure 106112816-A0202-12-0053-148
啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、異吲哚啉基、吲哚啉基、2,3-二氫苯并[d]
Figure 106112816-A0202-12-0053-149
唑基，等)且T為未經取代之C1-C6烷基。
例如，式(I)之化合物包括式(V)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0053-928
 其中，環B為不存在或C3-C6環烷基；X3為N或CR4，其中R4為H或C1-C4烷基；R1為H或C1-C4烷基；或當B為不存在時，T及R1與其所附接之原子一起視需要形成4至7員雜環烷基或5至6員雜芳基，其各者視需要經(R7)n取代；或當B為不存在時，T為H且n為0；各R7獨立地為側氧基(=O)或-Q2-T2，其中各Q2獨立地為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、胺基、一或二烷基胺基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且各T2獨立地 為H、鹵基、OR10、OR11、C(O)R11、NR10R11、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、C3-C8環烷基、或包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，且其中，C3-C8環烷基或4-至12-員雜環烷基視需要經鹵基、視需要經NRxRy取代之C1-C6烷基、羥基、側氧基、N(R8)2、氰基、C1-C6鹵烷基、-SO2R8、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代，Rx及Ry之各者獨立地為H或C1-C6烷基；以及R7不為H或C(O)ORg；R5係選自下列所組成之群組：C1-C6烷基、C3-C8環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，其中，C3-C8環烷基及4-至12-員雜環烷基視需要經4-至7-員雜環烷基、-C1-C6伸烷基-4-至7-員雜環烷基、-C(O)C1-C6烷基或視需要經鹵基或ORa之一或多個取代的C1-C6烷基之一或多個取代；R9為-Q3-T3，其中Q3為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T3為包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基(視需要經一或多個-Q4-T4取代)，其中，各Q4獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T4係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳 基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、及NRcC(O)Rd，Rc及Rd之各者獨立地為H或C1-C6烷基；或-Q4-T4為側氧基；以及n為0、1或2。
例如，式(V)之化合物包括式(Va)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0055-929
，及其互變異構物，及化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽。
例如，在式(Va)中，環B為不存在或C3-C6環烷基；R1為H或C1-C4烷基；或當B為不存在時，T及R1與其所附接之原子一起視需要形成4至7員雜環烷基或5至6員雜芳基，其各者視需要經(R7)n取代；各R7獨立地為側氧基(=O)或-Q2-T2，其中各Q2獨立地為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、胺基、一或二烷基胺基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基連接子，且各T2獨立地為H、鹵基、OR10、OR11、C(O)R11、NR10R11、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、C3-C8環烷基、或包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，且其中，C3-C8環烷基或4-至12-員雜環烷基視需要經鹵基、視需要經NRxRy取代之C1-C6烷基、羥基、側 氧基、N(R8)2、氰基、C1-C6鹵烷基、-SO2R8、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代，及R7不為H或C(O)ORg；Rx及Ry之各者獨立地為H或C1-C6烷基；或R5係選自下列所組成之群組：C3-C8環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，視需要經-C(O)C1-C6烷基或視需要經鹵基或ORa之一或多個取代的C1-C6烷基之一或多個取代；R9為-Q3-T3，其中Q3為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基連接子，且T3為包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基(視需要經一或多個-Q4-T4取代)，其中，各Q4獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基連接子，且各T4係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、及NRcC(O)Rd，Rc及Rd之各者獨立地為H或C1-C6烷基；或-Q4-T4為側氧基；以及n為1或2。
例如，式(V)之化合物包括式(Vb)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0057-930
，及其互變異構物，及化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，環B為不存在或C3-C6環烷基；R1為H或C1-C4烷基；或當B為不存在時，T及R1與其所附接之原子一起視需要形成4至7員雜環烷基或5至6員雜芳基，其各者視需要經(R7)n取代；或當B為不存在時，T為H且n為0；各R7獨立地為側氧基(=O)或-Q2-T2，其中各Q2獨立地為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、胺基、一或二烷基胺基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且各T2獨立地為H、鹵基、OR10、OR11、C(O)R11、NR10R11、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、C3-C8環烷基、或包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，且其中，C3-C8環烷基或4-至12-員雜環烷基視需要經鹵基、視需要經NRxRy取代之C1-C6烷基、羥基、側氧基、N(R8)2、氰基、C1-C6鹵烷基、-SO2R8、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代，Rx及Ry之各者獨立地為H或C1-C6烷基；以及R7不為H或C(O)ORg；R5係選自下列所組成之群組：C1-C6烷基、C3-C8環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子的4-至12-員雜環烷 基，其中，C3-C8環烷基及4-至12-員雜環烷基視需要經4-至7-員雜環烷基、-C1-C6伸烷基-4-至7-員雜環烷基、-C(O)C1-C6烷基或視需要經鹵基或ORa之一或多個取代的C1-C6烷基之一或多個取代；R9為-Q3-T3，其中Q3為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T3為包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基(視需要經一或多個-Q4-T4取代)，其中，各Q4獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T4係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、及NRcC(O)Rd，Rc及Rd之各者獨立地為H或C1-C6烷基；或-Q4-T4為側氧基；以及n為0、1或2。
例如，式(I)之化合物包括式(VI)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0058-931
，其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中， R5及R6獨立地選自下列所組成之群組：C1-C6烷基及NR8R9，或R6及R3及其所附接之原子一起形成苯基或5-或6-員雜芳基。
例如，式(I)之化合物包括式(VII)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0059-932
 其中，m為1或2且n為0、1、或2。
例如，式(I)之化合物包括式(VIIIa)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0059-933
，其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，X1為N或CR2；X2為N或CR3；X3為N或CR4；X4為N或CR5；R2係選自下列所組成之群組：H、C3-C8環烷基、及視需要經鹵基、ORa、或NRaRb之一或多個取代的C1-C6烷基；R3及R4之各者為H；以及R5獨立地選自下列所組成之群組：H、C3-C8環烷基、及視需要經鹵基或ORa之一或多個取代的C1-C6烷基；或 R5與R3或R4之一及其所附接之原子一起形成苯基或5-或6-員雜芳基；或R5與R3’或R4’之一及其所附接之原子一起形成5-或6-員雜芳基，其中該苯基或所形成之5-或6-員雜芳基視需要經鹵基、C1-C3烷基、羥基或C1-C3烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；以及其中，R2或R5之至少一個不為H。
例如，式(I)之化合物包括式(VIIIb)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0060-934
，其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，X1為N或CR2；X2為N或CR3；X3為N或CR4；X4為N或CR5；R2係選自下列所組成之群組：H、C3-C8環烷基、及C1-C6烷基R3及R4之各者為H；以及R5係選自下列所組成之群組：H、C3-C8環烷基、及C1-C6烷基；或R5與R3或R4之一及其所附接之原子一起形成苯基或5-或6-員雜芳基；或R5與R3’或R4’之一及其所附接之原子一起形成5-或6-員雜芳基，其中該苯基或所形成之5-或6-員 雜芳基視需要經鹵基、C1-C3烷基、羥基或C1-C3烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；以及其中，R2或R5之至少一個不為H。
例如，式(I)之化合物包括之彼等式(VIIIc)：
Figure 106112816-A0202-12-0061-935
，其中，X1為N或CR2；X2為N或CR3；X3為N或CR4；X4為N或CR5；R2係選自下列所組成之群組：H、C3-C8環烷基、及C1-C6烷基R3及R4之各者為H；以及R5係選自下列所組成之群組：H、C3-C8環烷基、及C1-C6烷基；或R5與R3或R4之一及其所附接之原子一起形成苯基或5-或6-員雜芳基；或R5與R3’或R4’之一及其所附接之原子一起形成5-或6-員雜芳基，其中該苯基或所形成之5-或6-員雜芳基視需要經鹵基、C1-C3烷基、羥基或C1-C3烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；以及其中，R2或R5之至少一個不為H。
例如，X1、X2、X3及X4之至少一個為N。
例如，X2及X3為CH，且X1及X4為N。
例如，X2及X3為N，X1為CR2，且X4為CR5。
例如，R6為NR8R9及R5為C1-6烷基或R5與R3及其所附接之原子一起形成苯基或5-至6-員雜芳基環。
例如，兩個X1及X3為N，同時X2為CR3及X4為CR5。
再者，上述式(I)至(VIIIc)任一之化合物當適用時可具有下述特徵之一或多個：
例如，R1為H。
例如，R1為CH3。
例如，R2係選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C4烷氧基(alkoxyl)、苯基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、及視需要經鹵基、ORa或NRaRb之一或多個取代的C1-C6烷基。
例如，R3係選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C4烷氧基(alkoxyl)、苯基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、及視需要經鹵基、ORa或NRaRb之一或多個取代的C1-C6烷基。
例如，R4係選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C4烷氧基(alkoxyl)、苯基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、及視需要經鹵基、ORa或NRaRb之一或多個取代的C1-C6烷基。
例如，R5係選自下列所組成之群組：H、氰基、C1-C4烷氧基(alkoxyl)、苯基、NRaRb、C(O)NRaRb、 NRaC(O)Rb、及視需要經鹵基、ORa或NRaRb之一或多個取代的C1-C6烷基。
例如，R5為4至12-員雜環烷基(例如氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、
Figure 106112816-A0202-12-0063-150
唑啶基、異
Figure 106112816-A0202-12-0063-151
唑啶基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌
Figure 106112816-A0202-12-0063-152
基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基(1,4-oxazepanyl)、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、
Figure 106112816-A0202-12-0063-153
啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、異吲哚啉基、吲哚啉基、2,3-二氫苯并[d]
Figure 106112816-A0202-12-0063-154
唑基，等)。
例如，Ra及Rb之各者獨立地為H或C1-C4烷基。
例如，R6為-T1，其中T1為H、鹵基、氰基、NR8R9、C(O)NR8R9、OR8、OR9、或RS1。
例如，R6為-Q1-T1，其中Q1為視需要經鹵基、氰基、羥基、側氧基之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子及T1為H、鹵基、氰基、NR8R9、C(O)NR8R9、OR8、OR9、或RS1。
例如，RS1為C3-C8環烷基、苯基、4至12-員雜環烷基(例如氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、
Figure 106112816-A0202-12-0063-155
唑啶基、異
Figure 106112816-A0202-12-0063-156
唑啶基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌
Figure 106112816-A0202-12-0063-157
基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基(1,4-oxazepanyl)、2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、
Figure 106112816-A0202-12-0064-158
啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、異吲哚啉基、吲哚啉基、2,3-二氫苯并[d]
Figure 106112816-A0202-12-0064-159
唑基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基，等)或5-或6-員雜芳基(例如吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、
Figure 106112816-A0202-12-0064-161
唑、異
Figure 106112816-A0202-12-0064-162
唑、吡啶、吡
Figure 106112816-A0202-12-0064-163
、嗒
Figure 106112816-A0202-12-0064-164
、嘧啶，等)，其各者視需要經鹵基、C1-C6烷基、羥基、側氧基、-C(O)R9、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NR8C(O)R9、胺基、一或二烷基胺基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代。
例如，R6為NR8R9。
例如，R6與R2或R3之一及其所附接之原子一起形成苯基或5-或6-員雜芳基(例如吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、
Figure 106112816-A0202-12-0064-165
唑、異
Figure 106112816-A0202-12-0064-166
唑、吡啶、吡
Figure 106112816-A0202-12-0064-167
、嗒
Figure 106112816-A0202-12-0064-168
、嘧啶，等)，其中該苯基或所形成之5-或6-員雜芳基視需要經鹵基、C1-C3烷基、羥基、C1-C3烷氧基(alkoxyl)或-Q1-T1之一或多個取代。
例如，R6與R2’或R3’之一及其所附接之原子一起形成5-或6-員雜芳基(例如吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、
Figure 106112816-A0202-12-0064-169
唑、異
Figure 106112816-A0202-12-0064-170
唑、吡啶、吡
Figure 106112816-A0202-12-0064-171
、嗒
Figure 106112816-A0202-12-0064-172
、嘧啶，等)，其中該苯基或所形成之5-或6-員雜芳基視需要經鹵基、C1-C3烷基、羥基、C1-C3烷氧基 (alkoxyl)或-Q1-T1之一或多個取代。
例如，n為1或2，且R7之至少一個為-Q2-OR11，其中R11為-Q6-RS3且Q6為視需要經取代之C2-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子。
例如，n為1或2，且R7之至少一個為-Q2-NR10R11，其中R11為-Q6-RS3。
例如，R11為-Q6-RS3，其中Q6為鍵或視需要經羥基取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子(例如C2-C6伸烷基連接子)及RS3為4至12-員雜環烷基(例如4至7-員單環雜環烷基或7至12-員雙環雜環烷基，諸如：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、
Figure 106112816-A0202-12-0065-173
唑啶基、異
Figure 106112816-A0202-12-0065-174
唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌
Figure 106112816-A0202-12-0065-175
基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代吡喃基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基(1,4-oxazepanyl)、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、
Figure 106112816-A0202-12-0065-176
啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氮雜螺[4.5]癸烷、2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸烷、 2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛烷、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基，等)，其視需要經一或多個-Q7-T7取代。
例如，Q6為視需要經羥基取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子及RS3為視需要經一或多個-Q7-T7取代之C3-C6環烷基。
例如，各Q7獨立地為鍵或C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子且各T7獨立地為H、鹵基、C1-C6烷基、或苯基。
例如，-Q7-T7為側氧基。
例如，Q2為鍵或C1-C4伸烷基、C2-C4伸烯基、或C2-C4伸炔基連接子。
例如，R7之至少一個為
Figure 106112816-A0202-12-0066-937
Figure 106112816-A0202-12-0066-936
例如，R7之至少一個為
Figure 106112816-A0202-12-0067-938
Figure 106112816-A0202-12-0068-939
例如，n為2且化合物進一步包括選自鹵基及甲氧基之另一R7。
例如，環B係選自苯基、吡啶基及環己基，且鹵基或甲氧基為在NR1之對位。
例如，R6為NR8R9，其中R8為H或C1-C4烷基及R9為-Q3-T3；或R8及R9與其所附接的氮原子一起形成4至12-員雜環烷基(例如氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、
Figure 106112816-A0202-12-0068-177
唑啶基、異
Figure 106112816-A0202-12-0068-178
唑啶基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌
Figure 106112816-A0202-12-0068-179
基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基(1,4-oxazepanyl)、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、
Figure 106112816-A0202-12-0068-180
啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、異吲哚啉基、吲哚啉基、2,3-二氫苯并[d]
Figure 106112816-A0202-12-0068-181
唑基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基，等)，其視需要經-Q5T5之一或多個取代。
例如，R9為-Q3-T3，其中T3為OR12、NR12C(O)R13、C(O)R13、C(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、或 RS2。
例如，Q3為視需要經羥基取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子。
例如，RS2為C3-C6環烷基、苯基、4至12-員雜環烷基(氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、
Figure 106112816-A0202-12-0069-182
唑啶基、異
Figure 106112816-A0202-12-0069-183
唑啶基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌
Figure 106112816-A0202-12-0069-184
基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基(1,4-oxazepanyl)、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、
Figure 106112816-A0202-12-0069-185
啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、異吲哚啉基、吲哚啉基、2,3-二氫苯并[d]
Figure 106112816-A0202-12-0069-186
唑基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基，等)、或5至10-員雜芳基(例如三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 106112816-A0202-12-0069-187
基、嗒
Figure 106112816-A0202-12-0069-188
基、及三
Figure 106112816-A0202-12-0069-189
基)，及RS2為視需要經一或多個-Q4-T4取代。
例如，各Q4獨立地為鍵或視需要經羥基及鹵基之一或多個取代之C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T4獨立地為H、鹵基、C1-C6烷基、或苯基；或-Q4-T4為側氧基。
例如，R6或NR8R9係選自下列所組成之群組：
Figure 106112816-A0202-12-0070-940
Figure 106112816-A0202-12-0071-941
例如，R12為H。
例如，R12為C1-C6烷基。
例如，R13為視需要經一或多個-Q8-T8取代之C1-C6烷基。
例如，R13為視需要經一或多個-Q8-T8取代之C3-C8環烷基。
例如，R13為視需要經一或多個-Q8-T8取代之C6-C10芳基(例如苯基)。
例如，R13為包含1至4個選自N、O及S之雜原子的4至12-員雜環烷基(例如氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、
Figure 106112816-A0202-12-0071-190
唑啶基、異
Figure 106112816-A0202-12-0071-191
唑啶基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌
Figure 106112816-A0202-12-0071-192
基、1,4-二 氮雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基(1,4-oxazepanyl)、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、
Figure 106112816-A0202-12-0072-193
啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、異吲哚啉基、吲哚啉基、2,3-二氫苯并[d]
Figure 106112816-A0202-12-0072-194
唑基，等)，其視需要經一或多個-Q8-T8取代。
例如，R13為5至10-員雜芳基(例如三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 106112816-A0202-12-0072-195
基、嗒
Figure 106112816-A0202-12-0072-196
基、及三
Figure 106112816-A0202-12-0072-197
基)，其視需要經一或多個-Q8-T8取代。
例如，Q8為鍵。
例如，Q8為C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子。
例如，T8為鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、或4至7-員雜環烷基(例如例如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、
Figure 106112816-A0202-12-0072-198
唑啶基、異
Figure 106112816-A0202-12-0072-199
唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌
Figure 106112816-A0202-12-0072-200
基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代吡喃基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基(1,4-oxazepanyl)、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基、及
Figure 106112816-A0202-12-0072-201
啉基，等)。
例如，-Q8-T8為側氧基。
本揭露亦提供下述式(IX-1)之化合物：
Figure 106112816-A0202-12-0073-942
 或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，X6為N或CH；X7為N或CH；X3為N或CR4；R4係選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷氧基(alkoxyl)、C6-C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3-C8環烷基、4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、及C1-C6烷基，其中，C1-C6烷氧基(alkoxyl)及C1-C6烷基視需要經鹵基、ORa、或NRaRb之一或多個取代，其中Ra及Rb各者獨立地為H或C1-C6烷基；各Q1獨立地為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、側氧基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子；各T1獨立地為H、鹵基、氰基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R9、OR8、OR9、或RS1，其中RS1為C3-C8環烷基、苯基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基及RS1視需要經鹵基、C1-C6烷基、羥基、側氧基、-C(O)R9、-SO2R8、-SO2N(R8)2、 -NR8C(O)R9、NR8R9、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；以及-Q1-T1不為NR8C(O)NR12R13；各R8獨立地為H或C1-C6烷基；各R9獨立地為-Q3-T3，其中Q3為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T3為H、鹵基、OR12、OR13、NR12R13、NR12C(O)R13、C(O)NR12R13、C(O)R13、S(O)2R13、S(O)2NR12R13、或RS2，其中RS2為C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，及RS2為視需要經一或多個-Q4-T4取代，其中，各Q4獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T4係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、及NRcC(O)Rd，Rc及Rd之各者獨立地為H或C1-C6烷基；或-Q4-T4為側氧基；或R12為H或C1-C6烷基；R13為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，其各者視需要經一或多個-Q8-T8取代，其中，各Q8獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、 或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T8係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、及5-至6-員雜芳基；或-Q8-T8為側氧基；R15a為CN、C(O)H、C(O)R18、OH、OR18、C1-C6烷基、NHR17、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，其中，該C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4-至12-員雜環烷基、及5-至10-員雜芳基之各者為視需要經一或多個-Q9-T9取代，其中，各Q9獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T9係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、及5-至6-員雜芳基；或-Q9-T9為側氧基；R16a為-Q11-R16，其中Q11為鍵、O、NRa、C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代；以及R16為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，其各者視需要 經一或多個-Q10-T10取代，其中，各Q10獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T10係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C(O)H、C(O)R18、S(O)pR18、OH、OR18、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、及5-至6-員雜芳基；或-Q10-T10為側氧基；R17為H或C1-C6烷基；各R18獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；p為0、1、或2；以及v為0、1、或2。
例如，R15a為CN或C(O)R18。
例如，R16a為-Q11-R16，其中Q11為鍵、NRa、或視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代之C1-C3伸烷基連接子。
例如，各Q1獨立地為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代之C1-C6伸烷基或C2-C6伸炔基連接子。
例如，各T1獨立地為NR8R9、OR9、或RS1，其中RS1為視需要經取代之C3-C8環烷基或視需要經取代之4-至12-員雜環烷基。
例如，式(IX-1)之化合物的一子集合為式(IX)：
Figure 106112816-A0202-12-0077-943
 或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，X6為N或CH；X7為N或CH；X3為N或CR4；R4係選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷氧基(alkoxyl)、C6-C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3-C8環烷基、4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、及C1-C6烷基，其中，C1-C6烷氧基(alkoxyl)及C1-C6烷基視需要經鹵基、ORa、或NRaRb之一或多個取代，其中Ra及Rb各者獨立地為H或C1-C6烷基；各R9獨立地為-Q3-T3，其中Q3為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T3為H、鹵基、OR12、OR13、NR12R13、NR12C(O)R13、C(O)NR12R13、C(O)R13、S(O)2R13、S(O)2NR12R13、或RS2，其中RS2為C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，及RS2為視需要經一或多個-Q4-T4取代，其中，各Q4獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、 或C2-C3伸炔基連接子，且各T4係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、及NRcC(O)Rd，Rc及Rd之各者獨立地為H或C1-C6烷基；或-Q4-T4為側氧基；或R12為H或C1-C6烷基；R13為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，其各者視需要經一或多個-Q8-T8取代，其中，各Q8獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T8係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、及5-至6-員雜芳基；或-Q8-T8為側氧基；R15為C1-C6烷基、NHR17、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，其中，該C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4-至12-員雜環烷基、及5-至10-員雜芳基之各者為視需要經一或多個-Q9-T9取代，其中，各Q9獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3 伸炔基連接子，且各T9係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、及5-至6-員雜芳基；或-Q9-T9為側氧基；R16為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，其各者視需要經一或多個-Q10-T10取代，其中，各Q10獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T10係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、及5-至6-員雜芳基；或-Q10-T10為側氧基；R17為H或C1-C6烷基；以及v為0、1、或2。
式(IX)之化合物當適用時可具有下述特徵之一或多個：
例如，各T3獨立地為OR12或OR13。
例如，各Q3獨立地為鍵或視需要經羥基取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子。
例如，R15為C1-C6烷基、NHR17，或4-至12-員雜環烷基。
例如，R16為C1-C6烷基或4-至12-員雜環烷 基，各視需要經一或多個-Q10-T10取代。
例如，各T10係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、及4-至7-員雜環烷基。
例如，各Q10獨立地為鍵或視需要經羥基取代之C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子。
例如，式(IX)之化合物包括式(X)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0080-944
，及其互變異構物，或化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，X3為N或CR4，其中，R4係選自下列所組成之群組：H、鹵基、及氰基。
例如，式(X)之化合物包括式(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)、(Xf)、或(Xg)之彼等：
Figure 106112816-A0202-12-0081-945
例如，X2及X3為CH，且X1及X4為N。
例如，X2及X3為N，X1為CR2，且X4為CR5。
例如，R6為NR8R9及R5為C1-6烷基或R5及R3及其所附接之原子一起形成苯基或5-至6-員雜芳基環。
例如，化合物係選自表1至5中之彼等，其互變異構物、及化合物與互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
本揭露提供以約100nM或更高、1μM或更高、10μM或更高、100μM或更高、或1000μM或更高 之酵素抑制IC50值抑制激酶的化合物。
本揭露提供以約1mM或更高之酵素抑制IC50值抑制激酶的化合物。
本揭露提供以1μM或更高、2μM或更高、5μM或更高、或10μM或更高之酵素抑制IC50值抑制激酶的化合物，其中，該激酶為下述之一或多個：AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK、及Src。
本揭露提供醫藥組成物，包括本文所述式之任一的化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑。
本揭露提供經由抑制選自EHMT1及EHMT2之甲基轉移酶酵素來預防或治療血液失調之方法，方法包括投予到有其需要的個體治療有效量之式(I)之化合物：
Figure 106112816-A0202-12-0082-946
 或其互變異構物，或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，環A為苯基或5-或6-員雜芳基；X1如原子價許可為N、CR2、或NR2’；X2如原子價許可為N、CR3、或NR3’；X3如原子價許可為N、CR4、或NR4’； X4為N或CR5，或X4不存在，使得環A為包含至少一N原子之5-員雜芳基；X5如原子價許可為C或N；B為不存在或選自下列所組成群組之環結構：C6-C10芳基、C3-C10環烷基、5-至10-員雜芳基、及包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基；T為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、側氧基之一或多個取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子；或當B存在時，為C1-C6烷氧基；或當B為不存在時，T為H且n為0；或當B為不存在時，T為視需要經(R7)n取代之C1-C6烷基；或當B為不存在時，T及R1與其所附接之原子一起視需要形成4至7員雜環烷基或5至6員雜芳基，其各者視需要經(R7)n取代；R1為H或C1-C4烷基；R2’、R3’及R4’各者獨立地為H或C1-C3烷基；R2、R3、及R4各獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷氧基(alkoxyl)、C6-C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3-C8環烷基、4至7員雜環烷基、5至6員雜芳基、及C1-C6烷基，其中，C1-C6烷氧基(alkoxyl)及C1-C6烷基視需要經鹵基、ORa、或NRaRb之一或多個取代，其中Ra及Rb各者獨立地為H或C1-C6烷基，或R3為-Q1-T1，其中Q1為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、側氧基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T1為H 、鹵基、氰基、NR8R9、C(O)NR8R9、OR8、OR9、或RS1，其中RS1為C3-C8環烷基、苯基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基及RS1視需要經鹵基、C1-C6烷基、羥基、側氧基、-C(O)R9、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NR8C(O)R9、胺基、一或二烷基胺基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；或者當環A為包含至少一N原子之5-員雜芳基時，R4為包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的螺稠合4-至12-員雜環烷基；R5係選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷氧基(alkoxyl)、C6-C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3-C8環烷基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基(視需要經-C(O)C1-C6烷基或視需要經鹵基或ORa之一或多個取代的C1-C6烷基之一或多個取代)、視需要經鹵基、ORa、或NRaRb之一或多個取代的C1-C6烷基、及視需要經4-至12-員雜環烷基取代之C2-C6炔基；其中，該C3-C8環烷基及4-至12-員雜環烷基視需要經鹵基、C(O)Ra、ORa、NRaRb、4-至7-員雜環烷基、-C1-C6伸烷基-4-至7-員雜環烷基、或視需要經鹵基、ORa或NRaRb之一或多個取代的C1-C4烷基之一或多個取代，其中Ra及Rb各者獨立地為H或C1-C6烷基；或R5與R3或R4之一及其所附接之原子一起形成苯基或5-或6-員雜芳基；或R5與R3’或R4’之一及其所附接之原子一起形成5-或6-員雜芳基，其中該苯基或所形成之5-或6-員雜芳基視需要經鹵基、C1-C3烷基、羥基或C1-C3烷氧基 (alkoxyl)之一或多個取代；當X5為N且環A為6-員雜芳基時，R6不存在；或R6為-Q1-T1，其中Q1為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、側氧基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T1為H、鹵基、氰基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R9、OR8、OR9、或RS1，其中RS1為C3-C8環烷基、苯基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基及RS1視需要經鹵基、C1-C6烷基、羥基、側氧基、-C(O)R9、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NR8C(O)R9、NR8R9、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；以及R6不為NR8C(O)NR12R13；或R6與R2或R3之一及其所附接之原子一起形成苯基或5-或6-員雜芳基；或R6與R2’或R3’之一及其所附接之原子一起形成5-或6-員雜芳基，其中該苯基或所形成之5-或6-員雜芳基視需要經鹵基、C1-C3烷基、羥基、側氧基(=O)、C1-C3烷氧基(alkoxyl)或-Q1-T1之一或多個取代；各R7獨立地為側氧基(=O)或-Q2-T2，其中各Q2獨立地為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、胺基、一或二烷基胺基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且各T2獨立地為H、鹵基、氰基、OR10、OR11、C(O)R11、NR10R11、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、5-至10-員雜芳基、C3-C8環烷基、或包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員 雜環烷基，且其中，5-至10-員雜芳基、C3-C8環烷基、或4-至12-員雜環烷基視需要經鹵基、視需要經NRxRy取代之C1-C6烷基、羥基、側氧基、N(R8)2、氰基、C1-C6鹵烷基、-SO2R8、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代，Rx及Ry之各者獨立地為H或C1-C6烷基；以及R7不為H或C(O)ORg；或視需要地，當B存在時，一R7及R5一起形成視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C3-C10伸烷基、C2-C10伸雜烷基、C4-C10伸烯基、C2-C10伸雜烯基、C4-C10伸炔基或C2-C10伸雜炔基連接子；各R8獨立地為H或C1-C6烷基；各R9獨立地為-Q3-T3，其中Q3為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T3為H、鹵基、OR12、OR13、NR12R13、NR12C(O)R13、C(O)NR12R13、C(O)R13、S(O)2R13、S(O)2NR12R13、或RS2，其中RS2為C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，及RS2為視需要經一或多個-Q4-T4取代，其中，各Q4獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T4係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員 雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、S(O)2NRcRd、NRcRd、C(O)NRcRd、及NRcC(O)Rd，Rc及Rd之各者獨立地為H或C1-C6烷基；或-Q4-T4為側氧基；或R8及R9與其所附接的氮原子一起形成包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，其視需要經-Q5-T5之一或多個取代，其中，各Q5獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T5係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORe、C(O)Re、S(O)2Re、S(O)2NReRf、NReRf、C(O)NReRf、及NReC(O)Rf，Re及Rf之各者獨立地為H或C1-C6烷基；或-Q5-T5為側氧基；R10係選自下列所組成之群組：H及C1-C6烷基；R11為-Q6-T6，其中Q6為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、側氧基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T6為H、鹵基、ORg、NRgRh、NRgC(O)Rh、C(O)NRgRh、C(O)Rg、S(O)2Rg、或RS3，其中Rg及Rh各者獨立地為H、苯基、C3-C8環烷基、或視需要經C3-C8環烷基取代之C1-C6烷基，或Rg及Rh與其所附接之氮原子一起形成包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，及RS3為C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜 原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，及RS3為視需要經一或多個-Q7-T7取代，其中，各Q7獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T7係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORj、C(O)Rj、NRjRk、C(O)NRjRk、S(O)2Rj、及NRjC(O)Rk，Rj及Rk之各者獨立地為H或視需要經一或多個鹵基取代之C1-C6烷基；或-Q7-T7為側氧基；或R10及R11與其所附接的氮原子一起形成包含1至4個選自N、O及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，其視需要經鹵基、C1-C6烷基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；R12為H或C1-C6烷基；R13為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，其各者視需要經一或多個-Q8-T8取代，其中，各Q8獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T8係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、及5-至6-員雜芳基；或-Q8-T8為側氧 基；以及n為0、1、2、3、或4，前提為下(1)該式(I)之化合物不為2-(六氫-4-甲基-1H-1,4-二氮呯-1-基)-6,7-二甲氧基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-喹唑啉胺、或2-環己基-6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯啶基)丙氧基]-4-喹唑啉胺；(2)當X1及X3為N，X2為CR3，X4為CR5，X5為C，R5為經一或多個C1-C6烷基取代之4-至12-員雜環烷基，及R6與R3及其所附接之原子一起形成經視需要經取代之C1-C3烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代之苯基時，然後B為不存在、C6-C10芳基、C3-C10環烷基、或5至10-員雜芳基；或(3)當X2及X3為N，X1為CR2，X4為CR5，X5為C，R5為C3-C8環烷基或4-至12-員雜環烷基(各視需要經一或多個C1-C6烷基取代)，及R6與R2及其所附接之原子一起形成經視需要經取代之C1-C3烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代之苯基時，然後B為不存在、C6-C10芳基、C3-C10環烷基、或5-至10-員雜芳基。
本揭露亦提供經由抑制選自EHMT1及EHMT2之甲基轉移酶酵素來預防或治療血液失調之方法，方法包括投予到有其需要的個體治療有效量之本文揭露之化合物，例如式(I)至(Xg)任一之任何化合物。
例如，血液失調為鐮形血球性貧血或β-地中海型貧血。
例如，血液失調為血液癌症。
例如，血液癌症為急性骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴球性白血病(CLL)。
本揭露亦提供式(I)之化合物，其為EHMT2之選擇性抑制劑。
本揭露之代表性化合物包括表1至5所列之化合物或其互變異構物及鹽類。
Figure 106112816-A0202-12-0090-947
Figure 106112816-A0202-12-0091-948
Figure 106112816-A0202-12-0092-949
Figure 106112816-A0202-12-0093-950
Figure 106112816-A0202-12-0094-951
Figure 106112816-A0202-12-0095-952
Figure 106112816-A0202-12-0096-953
Figure 106112816-A0202-12-0097-954
Figure 106112816-A0202-12-0098-955
Figure 106112816-A0202-12-0099-956
Figure 106112816-A0202-12-0100-957
Figure 106112816-A0202-12-0101-958
Figure 106112816-A0202-12-0102-959
Figure 106112816-A0202-12-0103-960
Figure 106112816-A0202-12-0104-961
Figure 106112816-A0202-12-0105-962
Figure 106112816-A0202-12-0106-963
Figure 106112816-A0202-12-0107-964
Figure 106112816-A0202-12-0108-965
Figure 106112816-A0202-12-0109-966
Figure 106112816-A0202-12-0110-967
Figure 106112816-A0202-12-0111-968
Figure 106112816-A0202-12-0112-969
Figure 106112816-A0202-12-0113-970
Figure 106112816-A0202-12-0114-971
Figure 106112816-A0202-12-0115-972
Figure 106112816-A0202-12-0116-973
Figure 106112816-A0202-12-0117-974
Figure 106112816-A0202-12-0118-975
Figure 106112816-A0202-12-0119-976
Figure 106112816-A0202-12-0120-977
Figure 106112816-A0202-12-0121-978
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如本文所用，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”欲包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直鏈(線性)飽和脂族烴基團和C3、C4、C5或C6支鏈飽和脂族烴基團。例如，C1-C6烷基欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷基基團。烷基的例子包括具有1至6個碳原子之部分(moiety)，諸如，但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基或正己基。
於某些具體實施例中，直鏈或支鏈的烷基具有6個或更少碳原子(例如，C1-C6直鏈，C3-C6支鏈)，且在另一具體實施例中，直鏈或支鏈的烷基具有4個或更少碳原子。
如本文所用，術語“環烷基”係指具有3至30個碳原子(例如C3-C12、C3-C10、或C3-C8)之飽和或不飽和非芳香族烴單或多環(例如稠合、橋聯、或螺環系統。環烷基之例子包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,2,3,4-四氫萘基、及金剛烷基。術語"雜環烷基"係指飽和或不飽和非芳香族3至8員單環狀、7至12員雙環狀(稠合、橋聯、或螺環)，或11至14員三環狀環系統(稠合、橋聯、或螺環)，其具有一或多個雜原子(諸如：O、N、S、P，或Se)，例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5、或6個雜原子，獨立地選自下列所組成之群組：氮、氧及硫，除非特別指明。雜環烷基基團之例子包括，但不限於，哌啶基、哌
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基、吡咯啶基、二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、
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唑啶基、異
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唑啶基、三唑啶基、氧雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、哌喃基、
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啉基、四氫硫代哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基(1,4-oxazepanyl)、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷、1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷、1-氧雜螺[4.5]癸烷、1-氮雜螺[4.5]癸烷、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯并呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃并[3,4- b]吡啶]-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基，等。在多環非芳香族環之情況中，環中只有一個必須為非芳香族(例如1,2,3,4-四氫萘基或2,3-二氫吲哚)。
術語“視需要經取代的烷基”係指未經取代的烷基或具有置換在烴骨幹之一或多個碳上之一或多個氫原子之指定取代基的烷基。此類取代基可以包括，例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基(alkylthiocarbonyl)、烷氧基(alkoxyl)、磷酸酯、膦酸基(phosphonato)、亞膦酸基(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯(thiocarboxylate)、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺 磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基(heterocyclyl)、烷基芳基、或芳香族或雜芳香族部分。
如本文所用，“烷基連接子”或“伸烷基連接子”意於包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直鏈(線性)飽和二價脂族烴基團及C3、C4、C5或C6支鏈飽和脂族烴基團。例如，C1-C6伸烷基連接子意於包括C1、C2、C3、C4、C5及C6伸烷基連接子基團。伸烷基連接子之例子包括具有1至6個碳原子之部分，諸如，但不限於，甲基(-CH2-)、乙基(-CH2CH2-)、正丙基(-CH2CH2CH2-)、異丙基(-CHCH3CH2-)、正丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、二級丁基(-CHCH3CH2CH2-)、異丁基(-C(CH3)2CH2-)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、二級戊基(-CHCH3CH2CH2CH2-)或正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。
“烯基”包括在長度上類似且可能取代上述烷基的不飽和脂族基團，但其包含至少一個雙鍵。例如，術語“烯基”包括直鏈烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)，和支鏈烯基。
於某些具體實施例中，直鏈或支鏈烯基在其骨幹內具有6個或更少碳原子(例如，C2-C6直鏈，C3-C6支鏈)。術語“C2-C6”包括含有2至6個碳原子的烯基。術語“C3-C6”包括含有3至6個碳原子的烯基。
術語“視需要經取代的烯基”係指未經取代的 烯基或具有置換在一或多個烴骨幹碳原子上之一或多個氫原子之指定取代基的烯基。此類取代基可以包括，例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基(phosphonato)、亞膦酸基(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、雜環基、烷基芳基、或芳香族或雜芳香族部分。
“炔基”包括在長度上類似且可能取代上述烷基的不飽和脂族基團，但其包含至少一個三鍵。例如，“炔基”包括直鏈炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)，和支鏈炔基。於某些具體實施例中，直鏈或支鏈炔基在其骨幹內具有6個或更少碳原子(例如，C2-C6 f直鏈，C3-C6支鏈)。術語“C2-C6”包括含有2至6個碳原子的炔基。術語“C3-C6”包括含有3至6個碳原子的炔基。如本文所用，“C2-C6伸烯基連接子”或“C2-C6伸炔基連接子”意於包括C2、C3、C4、C5或C6鏈(線性或支鏈)二價不飽和脂族烴基團。例如，C2-C6伸烯基連接子意於包括C2、C3、C4、C5及C6 伸烯基連接子基團。
如本文所用，術語“雜烷基”、“伸雜烷基連接子”、“雜烯基”、“伸雜烯基連接子”、“雜炔基”、及“伸雜炔基連接子”意於指包括例如C1至C10碳原子與一或多個雜原子，例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6雜原子，或例如1、2、3、4、5、或6個雜原子(獨立地選自下列所組成之群組：氮、氧及硫)之脂族烴基團。這些脂族烴基團可為線性或支鏈、飽和或不飽和。
術語“視需要經取代的炔基”係指未經取代的炔基或具有置換在一或多個烴骨幹碳原子上之一或多個氫原子之指定取代基的炔基。此類取代基可以包括，例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基(phosphonato)、亞膦酸基(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳香族或雜芳香族部分。
其他視需要經取代的部分(諸如：視需要經取代的雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基)同時 包括未經取代的基團和具有一或多個指定取代基的基團。例如，經取代的雜環烷基包括經一或多個烷基取代者，例如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基。
“芳基”包括具有芳香性之基團，包括具有一或多個芳香族環之“共軛”、或多環系統且在環結構中不包括任何雜原子。例子包括苯基、萘基等。
“雜芳基”為如上所定義的芳基，除了在環結構中具有1至4個雜原子之外，且亦可係指為“芳基雜環”或“雜芳香族”。如本文所用，術語“雜芳基”意於包括安定的5-、6-、或7-員單環或7-、8-、9-、10-、11-或12-員雙環芳香族雜環，其係由碳原子和一或多個雜原子組成，例如，1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5、或6個雜原子，其獨立地選自下列所組成之群組：氮、氧和硫。氮原子可為經取代的或未經取代的(即，N或NR，其中R為H或其他取代基，如所定義)。氮和硫雜原子可視需要被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p=1或2)。要注意的是，芳香族雜環中之S和O原子的總數不多於1。
雜芳基的例子包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、
Figure 106112816-A0202-12-0294-276
唑、異
Figure 106112816-A0202-12-0294-277
唑、吡啶、吡
Figure 106112816-A0202-12-0294-278
、嗒
Figure 106112816-A0202-12-0294-279
、嘧啶、等。
再者，術語“芳基”和“雜芳基”包括多環芳基和雜芳基，例如，三環、雙環，例如，萘、苯并
Figure 106112816-A0202-12-0294-280
唑、苯并 二
Figure 106112816-A0202-12-0295-281
唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、
Figure 106112816-A0202-12-0295-282
啶(naphthrydine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮嘌呤、吲
Figure 106112816-A0202-12-0295-283
。
環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基環在一或多個環位置(例如，形成環的碳或雜原子，例如N)上可以經如上述之取代基取代，例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基硫羰基、磷酸酯、膦酸基(phosphonato)、亞膦酸基(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳香族或雜芳香族部分。芳基和雜芳基亦可以與脂環族或雜環的環稠合或橋接，其不為芳香族以便形成多環系統(例如，四氫萘、亞甲基二氧基苯基諸如：苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)。
如本文所用，“碳環(carbocycle或carbocyclic ring)”意於包括任何安定的單環、雙環或三環，其具有特定碳原子數目，其任何一者可為飽和、不飽和、或芳香 族。碳環包括環烷基和芳基。例如，C3-C14碳環欲包括單環、雙環或三環，其具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子。碳環的例子包括，但不限於，環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基和四氫萘基。碳環定義中所包括的橋接環包括，例如，[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、和[4.4.0]雙環癸烷和[2.2.2]雙環辛烷。當一或多個碳原子連結2個非相鄰的碳原子時出現橋接環。於一個具體實施例中，橋接環為1或2個碳原子。要注意的是，橋接總是使單環轉換成三環。當環被橋接時，針對環所述之取代基亦可存在於橋上。亦包括稠合(例如，萘基、四氫萘基)和螺環。
如本文所用，“雜環”或“雜環基”包括任何環結構(飽和、不飽和、或芳香族)，其包含至少一個環雜原子(例如選自N、O及S之1至4個雜原子)。雜環包括雜環烷基和雜芳基。雜環的例子包括但不限於：
Figure 106112816-A0202-12-0296-284
啉、吡咯啶、四氫噻吩、哌啶、哌
Figure 106112816-A0202-12-0296-285
、氧雜環丁烷、哌喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、和四氫呋喃。
雜環基的例子包括但不限於：吖啶基、氮
Figure 106112816-A0202-12-0296-286
基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure 106112816-A0202-12-0296-287
唑基、苯并
Figure 106112816-A0202-12-0296-288
唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異
Figure 106112816-A0202-12-0296-289
唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、
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基、
Figure 106112816-A0202-12-0296-291
烯 基、
Figure 106112816-A0202-12-0297-344
啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻
Figure 106112816-A0202-12-0297-345
基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲
Figure 106112816-A0202-12-0297-346
基、吲哚基、3H-吲哚基、吲哚二酮基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異
Figure 106112816-A0202-12-0297-347
基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異
Figure 106112816-A0202-12-0297-349
唑基、亞甲基二氧基苯基(例如苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)、
Figure 106112816-A0202-12-0297-351
啉基、
Figure 106112816-A0202-12-0297-350
啶基(naphthyridinyl)、八氫異喹啉基、
Figure 106112816-A0202-12-0297-352
二唑基、1,2,3-
Figure 106112816-A0202-12-0297-353
二唑基、1,2,4-
Figure 106112816-A0202-12-0297-354
二唑基、1,2,5-
Figure 106112816-A0202-12-0297-355
二唑基、1,3,4-
Figure 106112816-A0202-12-0297-356
二唑基、1,2,4-
Figure 106112816-A0202-12-0297-357
二唑5(4H)-酮、
Figure 106112816-A0202-12-0297-358
唑啶基、
Figure 106112816-A0202-12-0297-359
唑基、吲哚酮基(oxindolyl)、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡
Figure 106112816-A0202-12-0297-360
基、啡噻
Figure 106112816-A0202-12-0297-361
基、啡
Figure 106112816-A0202-12-0297-362
噻基(phenoxathinyl)、啡
Figure 106112816-A0202-12-0297-363
基、呔
Figure 106112816-A0202-12-0297-364
基、哌
Figure 106112816-A0202-12-0297-365
基、哌啶基、哌啶酮基(piperidonyl)、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡
Figure 106112816-A0202-12-0297-366
基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒
Figure 106112816-A0202-12-0297-367
基、吡啶并
Figure 106112816-A0202-12-0297-368
唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹
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基、喹
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啉基、
Figure 106112816-A0202-12-0297-371
啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二
Figure 106112816-A0202-12-0297-372
基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并
Figure 106112816-A0202-12-0297-373
唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三
Figure 106112816-A0202-12-0297-374
基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和
Figure 106112816-A0202-12-0297-375
基。
術語“經取代的”，如本文所用，係指在指定原子上之任何一或多個氫原子經自指定基團中之選取者置換，前提為不超過所指定之原子的正常價數，且取代作用獲得安定化合物。當取代基為側氧基或酮基(即，=O)，則原子上之2個氫原子被置換。酮基取代基不存在於芳香族基團。環雙鍵，如本文所用，為2個相鄰之環原子間所形成之雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。“安定的化合物”和“安定的結構”係指穩健到足以從反應混合物中撐過單離而成有用純度之化合物且調配成有效治療劑之化合物。
當顯示出結合至取代基之鍵是跨過連接環內之2個原子的鍵時，則此取代基可被鍵結至環內之任何原子。當例示取代基未指出經由該原子而使此取代基鍵結至給定化學式之化合物的剩餘部分之原子時，然後此取代基可經由此式之任何原子而被鍵結。允許取代基和/或變數的組合，但只要此組合獲得安定化合物。
當任何變數(例如，R)在化合物之任何組成(constituent)或式中出現多於一次時，其在每一次出現時的定義與其在其他每一次出現時的定義係彼此獨立。因此，例如，若所示之基團經0至2個R部分取代時，然後該基團可視需要經至多2個R部分取代，且R在每一次出現時係獨立地選自R的定義。同樣地，允許取代基和/或變數的組合，但只要此組合獲得安定的化合物。
術語“羥基(hydroxy)或(hydroxyl)”包括具有-OH或-O-之基團。
如本文所用，“鹵基”或“鹵素”係指氟、氯、溴和碘。術語“全鹵化”一般係指其中所有氫原子經鹵素原子置換之部分。術語“鹵烷基”或“鹵基烷氧基”係指經一或多個鹵素原子取代的烷基或烷氧基。
術語“羰基”包括含有以雙鍵連接至氧原子之碳的化合物和部分。含有羰基之部分的例子包括但不限於：醛類、酮類、羧酸類、醯胺類、酯類、酐類等等。
術語“羧基”係指-COOH或其C1-C6烷基酯。
“醯基”包括含有醯基(R-C(O)-)或羰基之部分。“經取代的醯基”包括一或多個氫原子經下列基團置換的醯基：例如，烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基(alkylthiocarbonyl)、烷氧基、磷酸酯、膦酸基(phosphonato)、亞膦酸基(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯(thiocarboxylate)、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳香族或雜芳香族部分。
“芳醯基”包括具有鍵結至羰基之芳基或雜芳香族部分的部分。芳醯基的例子包括苯基羧基、萘基羧基等 等。
“烷氧基烷基”、“烷基胺基烷基”和“硫烷氧基烷基”包括如上所述之烷基基團，其中氧、氮、或硫原子置換一或多個烴骨幹碳原子。
術語“烷氧基(alkoxy)或(烷氧基(alkoxyl))”包括共價連接至氧原子之經取代和未經取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。經取代的烷氧基的例子包括經鹵化的烷氧基。烷氧基可經下列之基團取代：例如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基(phosphonato)、亞膦酸基(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳香族或雜芳香族部分。經鹵素取代的烷氧基的例子包括但不限於：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
術語“醚”或“烷氧基”包括含有鍵結至2個碳原子或雜原子之氧的化合物或部分。例如，術語包括“烷氧 基烷基”，其係指共價鍵結至氧原子(其共價鍵結至烷基)之烷基、烯基、或炔基。
術語“酯”包括含有鍵結至氧原子之碳或雜原子的化合物或部分，該氧原子鍵結至羰基的碳。術語“酯”包括烷氧基羧基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等等。
術語“烷基硫基”包括含有與硫原子連接之烷基的化合物或部分。烷基硫基可以經下列基團取代：例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基氧基羰氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基(alkylthiocarbonyl)、烷氧基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯(thiocarboxylate)、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳香族或雜芳香族部分。
術語“硫羰基”或“硫羧基”包括含有以雙鍵連接至硫原子之碳的化合物和部分。
術語“硫醚”包括含有鍵結至2個碳原子或雜原子之硫原子的部分。硫醚的例子包括但不限於：烴硫基(alkthio)烷基、烴硫基烯基、和烴硫基炔基。術語“烴硫基 烷基”包括具有鍵結至硫原子(其鍵結至烷基)之烷基、烯基、或炔基的部分。同樣地，術語“烴硫基烯基”係指其中烷基、烯基或炔基鍵結至硫原子(其共價鍵結至烯基)的部分；和“烴硫基炔基”係指其中烷基、烯基或炔基鍵結至硫原子(其共價鍵結至炔基)的部分。
如本文所用，“胺”或“胺基”係指-NH2。“烷基胺基”包括其中-NH2的氮鍵結至至少一個烷基之化合物的基團。烷基胺基的例子包括苄基胺基、甲基胺基、乙基胺基、苯乙基胺基等等。“二烷基胺基”包括其中-NH2的氮鍵結至兩個之烷基的基團。二烷基胺基的例子包括但不限於：二甲基胺基和二乙基胺基。“芳基胺基”和“二芳基胺基”包括其中氮分別鍵結至至少一個或兩個芳基的基團。“胺基芳基”和“胺基芳基氧基”係指經胺基取代的芳基和芳基氧基。“烷基芳基胺基”“烷基胺基芳基”或“芳基胺基烷基”係指鍵結至至少一個烷基和至少一個芳基的胺基。“烴胺基(alkamino)烷基”係指鍵結至氮原子(其亦鍵結至烷基)的烷基、烯基、或炔基。“醯基胺基”包括其中氮鍵結至醯基的基團。醯基胺基的例子包括但不限於：烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基。
術語“醯胺”或“胺基羧基”包括含有氮原子的化合物或部分，該氮原子鍵結至羰基或硫羰基的碳。術語包括“烴胺基羧基”，其包含鍵結至胺基之烷基、烯基或炔基，該胺基鍵結至羰基或硫羰基的碳。其亦包括“芳基胺基羧基”，其包含鍵結至胺基之芳基或雜芳基，該胺基鍵 結至羰基或硫羰基的碳。術語“烷基胺基羧基”、“烯基胺基羧基”、“炔基胺基羧基”和“芳基胺基羧基”包括其中烷基、烯基、炔基和芳基部分分別鍵結至氮原子的部分，該氮原子接著鍵結至羰基的碳。醯胺類可以經下列之取代基取代：例如直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環。醯胺基上之取代基可進一步經取代。
本揭露之含氮的化合物可用氧化劑(例如，3-氯過氧苯甲酸(mCPBA)和/或過氧化氫)處理而被轉換成N-氧化物，以提供本揭露其他化合物。因此，當價數和結構允許時，考慮全部所顯示和主張之含氮的化合物，以同時包括如所顯示之化合物和其N-氧化物衍生物(其可以以N→O或N+-O-標出)。再者，在其他情況中，本揭露化合物中的氮可以被轉換成N-羥基或N-烷氧基化合物。例如，N-羥基化合物可以藉由用氧化劑例如m-CPBA氧化母胺而予以製備。當價數和結構允許時，亦考慮全部所顯示和主張之含氮的化合物，以涵蓋如所顯示之化合物和其N-羥基(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中R為經取代或未經取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、3至14-員碳環或3至14-員雜環)衍生物兩者。
於本案說明書中，在一些情況中為了方便性，化合物的結構式表示某一異構物，但本揭露包括全部異構物，例如幾何異構物、基於不對稱碳的光學異構物、立體異構物、互變異構物等，要理解的是，並非全部異構物可具有相同程度的活性。此外，化學式所表示之化合物 可存有結晶多形體。要注意的是，本揭露的範圍包括任何晶形、晶形混合物、或其無水物或水合物。
異構性”係指具有相同分子式但其原子之鍵結順序不同或其原子之空間排列不同的化合物。其原子之空間排列不同的異構物稱為“立體異構物”。彼此不為鏡像之立體異構物稱為“非鏡像異構物”，而彼此為不重疊鏡像之立體異構物稱為“鏡像異構物”或有時稱為光學異構物。含有相等量之相反掌性之個別鏡像異構物形式的混合物稱為“消旋混合物”。
鍵結至4個不同取代基之碳原子稱為“掌性中心”。
“掌性異構物”指具有至少一個掌性中心的化合物。具有多於一個掌性中心的化合物可以個別非鏡像異構物存在或以非鏡像異構物的混合物存在，稱為“非鏡像異構物的混合物”。當存有一個掌性中心時，立體異構物可以該掌性中心的絕對構形(R或S)為特徵。絕對構形係指連接至掌性中心之取代基的空間排列。依據Sequence Rule of Cahn,Ingold and Prelog.(Cahn et al.,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511；Cahn et al.,Angew.Chem.1966,78,413；Cahn and Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn et al.,Experientia 1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)排列考慮中的連接至掌性中心的取代基。
“幾何異構物”係指其因約雙鍵或環烷基連結子 (例如，1,3-環丁基)之阻礙旋轉而存在的非鏡像異構物。這些構形在其命名時以前綴詞順式和反式，或Z和E，予以區別，該前綴詞依據Cahn-Ingold-Prelog規則指出基團在分子內之雙鍵的相同側或是相反側。
要理解的是，本揭露化合物可以不同掌性異構物或幾何異構物描述。亦要理解的是，當化合物具有掌性異構物或幾何異構物形式，本揭露的範圍欲包括全部異構物形式，和化合物的命名不排除任何異構物形式，要理解的是，並非全部異構物可具有相同程度的活性。
再者，本揭露所討論的結構和其他化合物包括其全部阻轉異構物(atropic isomer)，要理解的是，並非全部阻轉異構物可具有相同程度的活性。“阻轉異構物”為一類型的立體異構物，其中2個異構物的原子的空間排列是不同。阻轉異構物的存在是因約中心鍵上的大基團的旋轉阻礙所導致的受限制之旋轉。此阻轉異構物典型地以混合物存在，然而由於色層分析法技術的最新進展，已可能在選取之情況中分離2個阻轉異構物的混合物。
“互變異構物”為二或更多個結構異構物中之一者，該等結構異構物係平衡地存在且輕易地從一種異構物形式轉換成另一種異構物形式。此轉換導致相鄰共軛雙鍵之變換所伴隨之氫原子的正式遷移。互變異構物於溶液中係以互變異構物組的混合物存在。在可能存有互變異構化作用之溶液中，將達到互變異構物的化學平衡。互變異構物的正確比例取決於數種因素，包括溫度、溶劑和pH。經 由互變異構化作用所致之可轉換的互變異構物的觀念稱為互變異構性。
可能有各種類型的互變異構性，通常觀察到2種。於酮基-烯醇互變異構性中，電子和氫原子同時發生位移。環-鏈互變異構性係由於糖鏈分子內的醛基團(-CHO)與同一分子內的羥基(-OH)反應使糖鏈分子成為如葡萄糖所顯示之環狀(環形)形式而產生。
通常互變異構物對為：酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、雜環上醯胺-醯亞胺酸互變異構性(例如，在核鹼基上，諸如鳥嘌呤、胸腺嘧碇和胞嘧啶)、亞胺-烯胺和烯胺-烯胺。內醯胺-內醯亞胺互變異構性之例子如下顯示。
Figure 106112816-A0202-12-0306-668
要理解的是，本揭露化合物可以不同互變異構物描述。亦要理解的是，當化合物具有互變異構物形式時，本揭露的範圍欲包括全部互變異構物形式，和化合物的命名不排除任何互變異構物形式。將理解的是，某些互變異構物可比其他者具有較高程度的活性。
術語“晶體多形體”、“多形體”或“晶型”係指晶 體結構，其中化合物(或其鹽或溶劑合物)可以以不同晶體堆積排列方式結晶，其全部具有相同元素組成。不同晶型通常具有不同X-射線繞射圖、紅外線光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學和電學性質、安定性和溶解性。再結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度、和其他因素可導致一種晶型佔優勢。化合物的晶體多形體可以在不同條件下之結晶作用而予以製備。
文中所述之任何式的化合物如適用包括化合物本身及其鹽類和溶劑合物。鹽，例如，可以形成於在經取代之苯化合物上的陰離子和正電基團(例如，胺基)之間。適當的陰離子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸根、硫酸氫根、胺磺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根、麩胺酸根、葡萄糖醛酸根、戊二酸根、蘋果酸根、馬來酸根、琥珀酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水楊酸根、乳酸根、萘磺酸根、和乙酸根(例如，三氟乙酸根)。術語“醫藥上可接受之陰離子”係指適合形成醫藥上可接受之鹽的陰離子。同樣地，亦可以在經取代之苯化合物上的陽離子和負電荷基團(例如，羧酸根)間形成鹽。適合的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、和銨陽離子例如四甲基銨離子。經取代之苯化合物亦包括該等含有四級氮原子之鹽類。
此外，本揭露化合物，例如，化合物的鹽類，可以以水合形式或非水合(無水)形式存在，或與其他溶劑分子之溶劑合物存在。水合物的非限制性例子包括單 水合物、二水合物等等。溶劑合物的非限制性例子包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等等。
“溶劑合物”係指含有化學計量或非化學計量含量溶劑之溶劑加成物形式。一些化合物在結晶固態內具有捕捉固定莫耳比之溶劑分子之傾向，藉此形成溶劑合物。若溶劑為水，則所形成之溶劑合物為水合物；及若溶劑為醇，則所形成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由組合一或多個水分子與一分子物質而形成的，其中水保持其分子狀態如H2O。
如本文所用，術語“類似物”係指結構上類似於另一者但組成稍有不同之化學化合物(如在特別官能基存在下一原子經不同元素之原子置換，或一官能基經另一官能基置換)。因此，類似物為在官能上和外觀上類似於或可相比，但在結構上或來源上並不類似於或可相比於參考化合物之化合物。
如文中所定義，術語“衍生物”係指具有共同核心結構且經如文中所述之各種基團取代的化合物。例如，式(I)所示之化合物全部為經胺取代之芳基或雜芳基化合物，且具有式(I)作為共同核心。
術語“生物類性體(bioisostere)”係指得自原子或一群原子與另一(廣泛地類似)原子或另一群原子交換之化合物。生物類性體的置換之目的是產生具有與母化合物相似之生物性質的新化合物。生物類性體的置換可基於物化性或拓樸性。羧酸生物類性體的例子包括但不限於：醯 基磺醯亞胺、四唑、磺酸鹽和膦酸鹽(phosphonate)。參見，例如，Patani and LaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176,1996。
本揭露意於包括存在於本發明化合物之原子的全部同位素。同位素包括該等具有相同原子序但不同質量數之該些原子。作為一般例子但非限制性，氫的同位素包括氚和氘，和碳的同位素包括C-13和C-14。
本揭露提供文中所述之任何式之化合物的合成方法。本揭露亦提供依據如實施例中所示之下面流程圖合成本揭露各種所揭示之化合物的詳細方法。
在說明書及申請專利範圍中，冠詞諸如：“一(a)、(an)”及“該”可指為一或一個以上，除非另有相反指出或從內文可知。在群組的一或多個組員之間包括“或”之申請專利範圍或說明書若一、超過一或或所有群組成員存在於、應用於或者與給定產物或方法相關時則被視為滿足，除非另有相反指出或從內文可知。本揭露包括具體實施例，其中群組中之正好一員存在於、應用於或者與給定產物或方法相關。本揭露包括具體實施例，其中超過一或全部群組組員存在於、應用於或者與給定產物或方法相關。如本文所用，表示法“A、B、或C之一或多個”、“一或多個A、B、或C”、“A,B、及C之一或多個”、“一或多個A、B、及C”、“選自A、B、及C”、“選自下面所組成之群組：A、B、及C”等可交替使用且全部指來自由A、B、及/或C所組成之群組的選擇，即一或多個A、一或多個 B、一或多個C、或其任何組合，除非另行指明。
注意到術語“包括”意於為開放式且允許但不要求包括額外的元件或步驟。當術語“包括”用於本文時，因此亦涵蓋及揭露術語“主要由...組成”及“由...組成”。整篇說明書，所述之組成物具有、包括、或包含特定成分，預期該組成物主要亦由、或係由所述之成分組成。同樣地，所述之方法(method或process)具有、包括、或包含特定的處理步驟，該方法主要亦由、或係由所述之處理步驟組成。另外，應理解的是，步驟順序或進行某些作用的順序是不重要的，只要本發明仍可操作。此外，可以同時進行二或更多個步驟或作用。
本揭露的合成方法可以容許廣泛多樣化的官能基，因此可以使用各種經取代的起始物。方法通常在整個方法結束時或接近結束時提供所欲之最終化合物，雖然在某些情況中，可能想要進一步將化合物轉換成其醫藥上可接受之鹽。
本揭露化合物可以各種方式予以製備，使用商業上可獲得之起始物、文獻已知之化合物、或來自輕易製備的中間物，藉由利用發明所屬技術領域中具有通常知識者已知之標準合成方法和程序，或按照文中教導對發明所屬技術領域中具有通常知識者而言為顯而易見之標準合成方法和程序。用於製備有機分子和官能基轉換和操作之標準合成方法和程序可得自相關科學文獻或得自該領域之標準參考書。雖然未受限於任何一或數個來源，但經典教 科書例如Smith,M.B.,March,J.,March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition,John Wiley & Sons：New York,2001；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons：New York,1999；R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser ana Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)，藉由引用方式併入本文，為發明所屬技術領域中具有通常知識者所知道之有用和經認可的有機合成參考書。下面合成方法的描述係設計用於說明而非用於限制製備本揭露化合物的一般程序。
本揭露化合物可藉由發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知的各種方法方便地製備。具有本文所述式之任一的本揭露之化合物可根據下述流程圖1至9說明的程序、自商業上可獲得之起始物、或可使用文獻程序而製備的起始物來製備。流程圖1至9中之變量(諸如：n、R3、R7、R8、及R9等)係如本文所述之任一式中所定義者，除非另有指明。
發明所屬技術領域中具有通常知識者將注意到，於文中所述之反應序列和合成流程圖期間，可改變某些步驟之順序，例如保護基的引入和移除。
發明所屬技術領域中具有通常知識者將理解某些基團可能需要經由利用保護基而免受反應條件影響。亦可利用保護基以區別分子內之類似的官能基。所列示之保護基及如何引入和移除這些基團可以見於Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons：New York,1999。
較佳的保護基包括但不限於：
對羥基部分而言：TBS、苄基、THP、Ac
就羧酸類而言：苄基酯、甲基酯、乙基酯、烯丙基酯
就胺類而言：Cbz、BOC、DMB
就二醇類而言：Ac(x2)TBS(x2)，或當一起為亞異丙基縮醛類(acetonide)
就硫醇類而言：Ac
就苯并咪唑類而言：SEM、苄基、PMB、DMB
就醛類而言：二-烷基縮醛類，例如二甲氧基縮醛或二乙基乙醯基。
於文中所述之反應流程圖中，可產生多種立體異構物。當未指明特定的立體異構物時，要理解的是，其係指可能自反應產出全部可能的立體異構物。發明所屬技術領域中具有通常知識者將理解到反應可以被最佳化以優先地提供一種異構物，或可想出新的流程圖以產生單一異構物。若產生混合物，可利用技術如製備型薄層色層分 析法、製備型HPLC、製備型掌性HPLC、或製備型SFC以分離異構物。
下面縮寫被用於整篇說明書中且被定義如下：
Figure 106112816-A0202-12-0313-669
Figure 106112816-A0202-12-0314-670
Figure 106112816-A0202-12-0315-671
Figure 106112816-A0202-12-0316-672
Figure 106112816-A0202-12-0317-673
Figure 106112816-A0202-12-0317-674
流程圖1顯示依照一般路徑，N 2-苯基嘧啶-2,4-二胺化合物D1之合成。將2,4-二氯嘧啶與二烷基胺A1及鹼(例如，DIEA)合併於有機溶劑(例如DMSO)中。所得之2-氯-嘧啶-4-胺B1與經取代之苯胺C1及酸(例如PTSA)在有機溶劑(例如i-PrOH)中加熱並加熱提供N 2-苯基嘧啶-2,4-二胺D1。
Figure 106112816-A0202-12-0317-675
流程圖2顯示依照一般路徑，苯基嘧啶-2-胺化合物D2之合成。將2,4-二氯嘧啶與醇A2及鹼(例如，DIEA)合併於有機溶劑(例如DMSO)。所得之2-氯嘧啶B2與經取 代之苯胺C2及酸(例如PTSA)在有機溶劑(例如i-PrOH)中加熱並加熱提供苯基嘧啶-2-胺D2。
Figure 106112816-A0202-12-0318-676
流程圖3顯示依照一般路徑，N 4-苯基嘧啶-2,4-二胺化合物D3之合成。2-氯-4-(甲基硫基)嘧啶A3與經取代之苯胺B3及酸(例如PTSA)在有機溶劑(例如i-PrOH)中加熱。所得之經取代之2-(甲基硫基)-N-苯基嘧啶-4-胺C3以氧化劑(例如mCPBA)處理，之後與胺(例如NHR8R9)在有機溶劑(例如NMP)中加熱以提供N 4-苯基嘧啶-2,4-二胺D3。
Figure 106112816-A0202-12-0318-677
流程圖4顯示依照一般路徑，N 4-苯基嘧啶-2,4-二胺化合物E4之合成。2-氯嘧啶-4-醇與初級胺A4及鹼(例如DIEA)合併在有機溶劑(例如DMSO)中以提供2-胺基嘧啶-4-醇B4，其之後以氯化劑(例如氯化磷醯)處理。所得之4-氯嘧啶-2-胺C4與經取代之苯胺D4及酸(例如PTSA)在 有機溶劑(例如i-PrOH)中加熱以提供N 4-苯基嘧啶-2,4-二胺E4。
Figure 106112816-A0202-12-0319-678
流程圖5顯示依照一般路徑，N 2-苯基吡啶-2,4-二胺化合物D5之合成。2-溴-4-氯吡啶與初級胺A5及鹼(例如DIEA)合併在有機溶劑(例如DMSO)中。所得之2-溴-吡啶-4-胺B5經由Buchwald-Hartwig胺化使用催化劑(例如Pd2(dba)3)、配體(例如BINAP)、及鹼(例如tBuONa)與經取代之苯胺C5在有機溶劑(例如甲苯)中耦合以提供N 2-苯基吡啶-2,4-二胺D5。
Figure 106112816-A0202-12-0319-679
流程圖6顯示依照一般路徑，N 4-苯基吡啶-2,4-二胺化合物D6之合成。4-氯-2-氟吡啶與初級胺A6及鹼(例如DIEA)合併在有機溶劑(例如DMSO)中。所得之4-氯- 吡啶-2-胺B6經由Buchwald-Hartwig胺化使用催化劑(例如Pd2(dba)3)、配體(例如BINAP)、及鹼(例如tBuONa)與經取代之苯胺C6在有機溶劑(例如甲苯)中耦合以提供N 4-苯基吡啶-2,4-二胺D6。
Figure 106112816-A0202-12-0320-680
流程圖7顯示依照一般路徑，N 2-苯基吡啶-2,6-二胺化合物D7之合成。2,6-二氯吡啶與胺A7及鹼(例如DIEA)合併在有機溶劑(例如DMSO)中。所得之6-氯-吡啶-2-胺B7經由Buchwald-Hartwig胺化使用催化劑(例如Pd2(dba)3)、配體(例如BINAP)、及鹼(例如tBuONa)與經取代之苯胺C7在有機溶劑(例如甲苯)中耦合以提供N 2-苯基吡啶-2,6-二胺D7。
Figure 106112816-A0202-12-0320-681
流程圖8顯示依照一般路徑，N-苯基嘧啶-2-胺 化合物C8之合成。2-氯-嘧啶A8與經取代之苯胺B8及酸(例如PTSA)在有機溶劑(例如i-PrOH)中加熱以提供N-苯基嘧啶-2-胺C8。
Figure 106112816-A0202-12-0321-682
流程圖9顯示依照一般路徑，2-(烷基胺基甲基)-N-苯基嘧啶-4-胺化合物F9之合成。4-氯嘧啶-2-甲腈A9與經取代之苯胺B9及酸(例如PTSA)在有機溶劑(例如i-PrOH)中加熱。所得之4-(苯基胺基)嘧啶-2-甲腈C9經還原劑(例如雷氏-Ni)處理以給予2-(胺基甲基)-N-苯基嘧啶-4-胺D9。與羰基化合物E9之還原胺化提供2-(烷基胺基)甲基)-N-苯基嘧啶-4-胺F9。
發明所屬技術領域中具有通常知識者將理解到，在上面的流程圖中，許多步驟的順序是可交換的。
本揭露之化合物抑制G9a，亦知為KMT1C(離胺酸甲基轉移酶1C)或EHMT2(真染色組織蛋白甲基轉移酶2)、或其突變的組織蛋白甲基轉移酶活性且，因此於本揭 露之一態樣中，本文揭露之某些化合物為治療或預防某些病症、疾病、及失調之候選物，其中EHMT2扮演著角色。本揭露提供治療病症及疾病之方法，其其過程可能受到調節組織蛋白或其他蛋白質之甲基化狀態的影響，其中，該甲基化狀態至少部分由EHMT2活性媒介。組織蛋白之甲基化狀態的調節可接著影響藉由甲基化所活化之目標基因的表現程度、及/或由甲基化所抑制之目標基因。方法包括投予到需要此治療之個體治療有效量之本揭露化合物、或其醫藥上可接受之鹽、多形體、溶劑合物、或立體異構物。
除非另行記載，治療方法的任何描述包括使用化合物以提供本文所述之此等治療或預防，以及使用化合物製備藥劑來治療或預防此病症。治療包括治療人類或非人類動物，包括囓齒類及其他疾病模式。
在又另一態樣中，本揭露係關於調節EHMT2活性之方法，EHMT2催化在有其需要的個體中組織蛋白H3上的離胺酸9(H3K9)之二甲基化。例如，方法包含投予到具有表現突變之EHMT2的癌症之個體治療有效量之本文所述化合物的步驟，其中，化合物抑制EHMT2的組織蛋白甲基轉移酶活性，因此治療癌症。
例如，EHMT2-媒介之癌症係選自下列所組成之群組：白血病、前列腺癌、肝細胞癌、及肺癌。
例如，本文揭露之化合物可用於治療癌症。例如，癌症為血液癌症。
例如，癌症係選自下列所組成之群組：腦及中樞神經系統(CNS)癌症、頭頸癌、腎臟癌、卵巢癌、胰臟癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、肉瘤、乳癌、及前列腺癌。較佳地，有其需要的個體為曾有、正有或傾向發展下述之個體：腦及CNS癌症、腎臟癌、卵巢癌、胰臟癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、及/或肉瘤。例示性腦及中樞CNS癌症包括神經管胚細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、非典型畸胎/橫紋肌瘤、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭狀瘤、室管膜瘤、神經膠質母細胞瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠質瘤、寡星狀細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、及松果體細胞瘤。例示性卵巢癌包括卵巢透明細胞腺癌、卵巢子宮內膜腺癌、及卵巢漿液性腺癌。例示性胰臟癌包括胰管腺癌及胰臟內分泌腫瘤。例示性肉瘤包括胰臟內分泌腫瘤、軟組織透明細胞肉瘤、Ewing氏肉瘤、胃腸道間質瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、及非特異性(NOS)肉瘤。或者，由本發明化合物治療的癌症為非NHL癌症。
例如，癌症係選自下列所組成之群組：急性骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴球性白血病(CLL)、神經管胚細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、卵巢透明細胞腺癌、卵巢子宮內膜腺癌、卵巢漿液性腺癌、胰管腺癌、胰臟內分泌腫瘤、惡性橫紋肌瘤、星狀細胞瘤、非典型畸胎/橫紋肌瘤、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭狀瘤、室管膜瘤、神經膠質母細胞瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠質瘤、寡星狀細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、松果體細胞瘤、癌肉瘤、索脊瘤、 生殖腺外生殖細胞瘤、腎外橫紋肌瘤、神經鞘瘤、皮膚鱗狀細胞癌、胰臟內分泌腫瘤、軟組織透明細胞肉瘤、Ewing氏肉瘤、胃腸道間質瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、及非特異性(NOS)肉瘤。較佳地，癌症為急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、神經管胚細胞瘤、卵巢透明細胞腺癌、卵巢子宮內膜腺癌、胰管腺癌、惡性橫紋肌瘤、非典型畸胎/橫紋肌瘤、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭狀瘤、神經膠質母細胞瘤、腦脊髓膜瘤、松果體細胞瘤、癌肉瘤、腎外橫紋肌瘤、神經鞘瘤、皮膚鱗狀細胞癌、胰臟內分泌腫瘤、Ewing氏肉瘤、上皮樣肉瘤、腎髓質癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤及/或NOS肉瘤。
例如，EHMT2-媒介之失調為血液失調。
本揭露化合物抑制EHMT2或其突變體的組織蛋白甲基轉移酶活性，且據此本揭露亦提供用於治療病症及疾病之方法，其過程可藉由調節組織蛋白或其他蛋白質的甲基化狀態而受到影響，其中，該甲基化狀態至少部份係藉由EHMT2的活性而媒介。在本揭露的一態樣中，本文所揭露之特定化合物為治療或預防特定病症、疾病及失調之候選物。調節組織蛋白的甲基化狀態可接著影響由甲基化所活化之目標基因的表現程度、及/或由甲基化所抑制之目標基因。該方法包括將治療有效量的本揭露化合物投予到需要此治療之個體。
如本文所使用的〝個體〞與〝有其需要之個 體〞可互相交換，二者係指患有其中EHMT2-媒介之蛋白質甲基化扮演一角色的失調之個體，或相對於一般大眾而具有發展此等失調的風險增加之個體。〝個體〞包括哺乳動物。哺乳動物可為例如人類或適當的非人類哺乳動物，諸如靈長類動物、小鼠、大鼠、狗、貓、母牛、馬、山羊、駱駝、羊或豬。個體亦可為鳥或禽。在一個具體實施例中，哺乳動物為人類。有其需要之個體可為已事先診斷或確認為患有癌症或癌前病症之個體。有其需要之個體亦可為患有(例如，正遭受)癌症或癌前病症之個體。或者，有其需要之個體可為相對於一般大眾而具有發展此等失調的風險增加之個體(亦即相對於一般大眾而傾向發展此等失調之個體)。有其需要之個體可患有癌前病症。有其需要之個體可患有難治性或抗性癌症(即對治療沒有反應或尚無反應的癌症)。個體可在開始治療時具有抗性或可在治療期間變成抗性。在一些具體實施例中，有其需要之個體在以最近的療法緩解之後具有復發的癌症。在一些具體實施例中，有其需要之個體接受所有已知對癌症治療有效的療法且皆失敗。在一些具體實施例中，有其需要之個體接受至少一種先前的療法。在較佳的具體實施例中，個體患有癌症或癌前病症。例如，癌症為白血病、前列腺癌、肝細胞癌、及肺癌。
如本文所用，“候選化合物”係指為了測定該化合物是否可能會在細胞、組織、系統、動物或人類引起研究者或臨床醫師正在尋找之所欲之生物或醫療反應，而 已在或將在一或多個試管內或活體內生物分析進行測試之本揭露化合物、或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物。候選化合物為本揭露化合物、或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物。生物或醫療反應可以為癌症的治療。生物或醫療反應可以為細胞增生性失調的治療或預防。生物反應或效果亦可以包括試管內或動物模式發生之細胞增生或生長的改變，及試管內可觀察到的其他生物改變。試管內或活體內生物分析可以包括，但不限於：酵素活性分析、電泳移動分析、報導基因分析、試管內細胞生存力分析、和文中所述之分析。
例如，可使用的試管內生物分析包括下述步驟：(1)混合組織蛋白基質(例如人類組織蛋白H3殘基1至15的單離之組織蛋白樣本或單離之組織蛋白胜肽代表物)與重組之EHMT2酵素；(2)添加揭露之化合物到此混合物；(3)添加非放射性且3H-標示之S-腺苷甲硫胺酸(SAM)以起始反應；(4)添加過量之非放射性SAM以終止反應；(4)洗掉游離未併入之3H-SAM；以及(5)藉由本領域中已知的任何方法(例如藉由PerkinElmer TopCount讀盤機)偵測3H-標示之組織蛋白基質的量。
例如，可使用試管內研究包括下述步驟：(1)以本揭露之化合物處理癌細胞(例如乳癌細胞)；(2)培養細胞一段時間；(3)固定細胞；(4)以結合到二甲基化組織蛋白基質的一級抗體處理細胞；(5)以二級抗體(例如，共軛到紅外線染料之抗體)處理細胞；(6)藉由本領域已知的任 何方法(例如藉由Licor Odyssey Infrared Scanner)偵測經結合之抗體的量。
如本文所用，“治療(treating或treat)”描述管理和照護患者以達與疾病、病症、或失調對抗之目的，和包括投予本揭露化合物、或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物以減輕疾病、病症或失調的症狀或併發症，或消除疾病、病症或失調。術語“治療”亦可以包括試管內或動物模式的細胞治療。
本揭露化合物、或其醫藥上可接受之鹽、多形體、或溶劑合物亦可以或可能用於預防相關疾病、病症或失調，或用於確認供此目的用的適合候選物。如本文所用，“預防(preventing或prevent)”或“保護對抗(protecting against)”描述減少或消除此疾病、病症或失調的症狀或併發症的啟動。
發明所屬技術領域中具有通常知識者可參考文中所討論之已知技術或對等技術的詳細描述的一般參考書本。這些書本包括Ausubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons,Inc.(2005)；Sambrook et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual(3rd edition),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000)；Coligan et al.,Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,N.Y.；Enna et al.,Current Protocols in Pharmacology,John Wiley & Sons,N.Y.；Fingl et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edition(1990)。這些書本當然亦可以為本發明所使用或利用。
如本文所用，“組合治療”或“協同治療(co-therapy)”包括本揭露化合物、或其醫藥上可接受之鹽、多形體或溶劑合物和欲提供來自這些治療劑的協同作用的有益效果而作為特定治療療法之一部份的至少第二種劑的投予。組合的有益效果包括，但不限於：來自治療劑之組合的藥物動力或藥效協同作用。
本揭露亦提供醫藥組成物，其包含文中所述之任一式之化合物組合至少一種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
“醫藥組成物”為包含本揭露化合物之調配物，其為適合投予至個體之形式。於一具體實施例中，醫藥組成物為散裝或為單位劑量形式。單位劑量形式為任何各種形式，包括例如膠囊、IV袋、片劑、噴霧劑吸入器上的單一泵或小玻璃瓶。單位劑量組成物中的活性成分(例如，所揭示之化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或異構物的調配物)的量是有效量且會依據所涉及之特定治療而改變。發明所屬技術領域中具有通常知識者將理解：有時因病患的年紀和病症而需要對劑量進行常規性變化。劑量亦將取決於投予之途徑。預期各種途徑，包括口、肺臟、直腸、腸胃外、經皮膚、皮下、靜脈內、肌內、腹膜內、吸入、頰、舌下、胸膜內、脊髓內、鼻內等。用於本揭露化合物 之局部或經皮膚投予的劑型包括粉末、噴霧、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼片和吸入劑。於一具體實施例中，活性化合物在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑、和所需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
如本文所用，措辭“醫藥上可接受之”係指在合理醫療判斷範圍內適合用於與人類和動物之組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症且具有相稱之合理的益處/風險比例之該等化合物、陰離子、陽離子、材料、組成物、載劑、及/或劑型。
“醫藥上可接受之賦形劑”係指用於製備醫藥組成物且通常為安全、無毒性且既不為生物上亦不為所欲之賦形劑，和包括獸醫用及人類醫藥用可接受之賦形劑。如說明書和申請專利範圍所使用之“醫藥上可接受之賦形劑”包括一種和多於一種此賦形劑之兩者情況。
本揭露之醫藥組成物被調配成與其所欲之投予途徑相容。投予途徑的例子包括腸胃外(例如，靜脈內)、皮內、皮下、口(例如，吸入)、經皮膚(局部)、和經黏膜投予。用於腸胃外、皮內、或皮下施用之溶液或懸浮液可以包括下面成分：無菌稀釋劑(例如，用於注射之水、食鹽水溶液、非揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑)；抗菌劑(例如，苄基醇或對羥基苯甲酸甲酯)；抗氧化劑(例如，抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)；螯合劑(例如，乙二胺四乙酸)；緩衝劑(例如，乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽)、和用於調整張力之劑(例如，氯化鈉或葡萄 糖)。pH可以用酸或鹼(例如，鹽酸或氫氧化鈉)予以調整。腸胃外製劑可以被密封在安瓿、丟棄式注射器或玻璃或塑膠所製成的多劑量藥瓶中。
本揭露化合物或醫藥組成物可以現行用於化學治療之許多已知方法投予至個體。例如，關於癌症的治療，本揭露化合物可直接注射至腫瘤、注射至血流或體腔、或口服投予、或以貼片透過皮膚施用。所選擇的劑量應足以提供有效治療，但未高至造成無法接受的副作用。疾病狀況的狀態(例如，癌症、癌前等)和病患的健康應較佳地在治療期間或治療之後一段合理時間嚴密地監測。
如本文所用之術語“治療有效量”係指為治療、改善、或預防已確認之疾病或病症、或顯示可偵測之醫療或抑制效果之醫藥劑的量。效果可以藉由該技術已知之任何分析方法予以偵測。個體的精確有效量將取決於個體的體重、尺寸、和健康；病症本身和程度；且針對投予而所選擇之療法或療法組合。針對給定之情況的治療有效量可以藉由在臨床醫師的專業和判斷範圍內的例行實驗而測定。於較佳態樣中，欲治療的疾病或病症為癌症。於另一態樣中，欲治療的疾病或病症為細胞增生性失調。
關於任何化合物，治療有效量可以例如以腫瘤細胞的細胞培養分析，或以動物模式(通常為大鼠、老鼠、兔子、狗、或豬)開始評估。動物模式亦可用於測定投予的適當濃度範圍和途徑。此資訊之後可以用於測定人類投予的有用劑量和途徑。治療/預防功效和毒性可藉由 標準醫藥程序於細胞培養或實驗動物中予以測定，例如，ED50(在50%總數治療有效的劑量)和LD50(使50%總數致死的劑量)。介於毒性和治療效果的劑量比為治療指數，且其可以比值(LD50/ED50)表示。顯示大的治療指數之醫藥組成物為較佳的。劑量可取決於所使用之劑型、患者的敏感性、和投予途徑而在此範圍內變化。
調整劑量和投予，以提供足量的活性劑或以維持所欲之效果。可被考慮的因子包括疾病狀態的嚴重性，個體的一般健康，個體的年紀、體重和性別，投予的飲食、時間和頻率，藥物組合，反應敏感性，和對療法的耐受性/反應。長效醫藥組成物可以每3至4天、每星期、或每兩星期一次方式投予，取決於特定調配物的半衰期和清除率。
含有本揭露之活性化合物的醫藥組成物可以通常已知之方式予以製造，例如，使用習知的混合、溶解、造粒、糖衣化、磨細、乳化、膠囊化、包覆化、或凍乾化方法。醫藥組成物可使用一或多種含有賦形劑和/或助劑之醫藥上可接受之載劑以習知的方式予以調配，該賦形劑和/或助劑有助於使活性化合物加工進入可以為醫藥上使用之製劑中。當然，適當的調配物係取決於所選擇之投予途徑。
適合注射使用之醫藥組成物包括無菌水溶液(其中水可溶的)或分散液，和用於即席製備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。關於靜脈內投予，適合的載劑包括 生理食鹽水、制菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)。於所有情況中，組成物必須為無菌且應為流體，該流體係以易可注射性程度存在。其在製造和儲存條件下必須是安定的，且必須抗微生物(例如，細菌和真菌)的污染作用。載劑可以為溶劑或分散液介質，該介質包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、和液體聚乙二醇等)和其適合的混合物。恰當的流動性可以，例如，藉由使用塗料如卵磷脂、藉由於分散液的情況中所要求的顆粒尺寸的維持和藉由使用界面活性劑而予以維持。微生物作用的預防可以藉由各種抗菌劑和抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉等)而達成的。於許多情況中，組成物包括等張劑(例如，糖、多醇類如甘露醇和山梨醇、和氯化鈉)將是較佳的。可以藉由在組成物中包含延緩吸收之劑(例如，單硬脂酸鋁和明膠)而導致注射組成物的延長吸收。
無菌注射溶液可以藉由將活性化合物以所需要之量在適當的溶劑中與上面所列舉之成分中的一者或組合物合併，如需要，接著過濾殺菌，而予以製備。一般地，分散液係藉由將活性化合物併入無菌媒劑中而予以製備，該無菌媒劑包含基礎分散介質和來自上面所列舉者之所需要的其他成分。於用於製備無菌注射溶液之無菌粉末的情況中，製備方法為真空乾燥和冷凍乾燥，其產生活性成分加上來自其前面無菌-過濾溶液之任何額外所欲之成 分的粉末。
口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用之醫藥上可接受之載劑。其可以被封入至明膠膠囊中或壓縮成片劑。為了口服治療投予之目的，活性化合物可以與賦形劑混合且以片劑、錠劑、或膠囊形式使用。口服組成物亦可以使用作為漱口藥之流體載劑予以製備，其中流體載劑中的化合物以口腔施用，和咕嚕咕嚕地漱洗口腔吐出，或吞下。醫藥上可相容的黏合劑和/或佐劑材料可以被包括作為組成物的一部份。片劑、藥丸、膠囊、錠劑等可以包含下面成分、或類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，例如，微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如，澱粉或乳糖：崩解劑，例如，海藻酸、Primogel、或玉米澱粉；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑，例如，膠體二氧化矽；甜味劑，例如，蔗糖或糖精；或調味劑，例如，薄荷、水楊酸甲酯、或柳橙調味。
關於吸入投予，化合物係從含有適當推進劑(例如，氣體如二氧化碳)之加壓容器或分配器，或噴霧器，以氣溶膠噴霧形式予以遞送。
全身性投予亦可以藉由經黏膜或經皮膚方式。關於經黏膜或經皮膚投予，適合待滲透之阻擋層之滲透劑用於調配物中。此等滲透劑通常為本領域已知的，且包括，例如，清潔劑、膽鹽、和梭鏈孢酸衍生物，以用於經黏膜投予。經黏膜投予可以透過使用鼻噴霧或栓劑而完成。關於經皮膚投予，活性化合物被調配成軟膏、油膏、 凝膠、或乳霜，其通常為該技術已知的。
活性化合物可以與醫藥上可接受之載劑一起予以製備，該載劑將使化合物免於從身體快速消除，例如，控制釋出調配物，包括植入物和微膠囊化輸送系統。可以使用生物可降解、生物可相容之聚合物，例如，乙烯乙酸乙烯酯、多元酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯、和聚乳酸。製備此等調配物之方法對發明所屬技術領域中具有通常知識者將為顯而易見的。材料亦可以從Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc商業上獲得。脂質體懸浮液(包括對受感染細胞具有標靶性之脂質體，該脂質體具有針對病毒抗原之單株抗體)亦可以作為醫藥上可接受之載劑。此等可以依據發明所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法予以製備，例如，如描述於U.S專利案第4,522,811號。
為了容易投予和劑量一致性，調配成劑量單位形式之口服或腸胃外組成物是特別有利的。如本文所用之劑量單位形式係指適合作為欲治療之個體的單位劑量的物理不連續單位；每一單位包含為產生所欲之治療效果之經計算而預定量的活性化合物和所需要之醫藥上之載劑。本揭露之劑量單位形式的說明書係由活性化合物的獨特性質和欲達成之特定治療效果所指定或直接取決於活性化合物的獨特性質和欲達成之特定治療效果。
於治療應用中，於影響所選擇之劑量的其他因子中，依據本揭露所使用之醫藥組成物的劑量依據劑， 接受的患者的年紀、體重、和臨床狀況，和投予療法之臨床醫師或行醫者的經驗和判斷而變化。一般地，劑量應足以導致放慢，和較佳地退化腫瘤的生長，且亦較佳地造成癌症的完全退化。劑量範圍可以從約0.01mg/kg/天至約5000mg/kg/天。於較佳的態樣中，劑量範圍可以從約1mg/kg/天至約1000mg/kg/天。於一態樣中，劑量範圍將在約0.1mg/天至約50g/天；約0.1mg/天至約25g/天；約0.1mg/天至約10g/天；約0.1mg至約3g/天；或約0.1mg至約1g/天，以單一、分開、或連續劑量方式(可針對患者體重(kg)、體表面積(m2)、和年紀(年)調整該劑量)。醫藥劑之有效量為其提供臨床醫師或其他有資格之觀察者所注意到的客觀可確認之改善之值。例如，患者腫瘤的退化可以參考腫瘤直徑而予以測量。腫瘤直徑的減小指出退化。退化亦藉由在停止治療之後腫瘤不會再發生而指明。如本文所用，術語“劑量有效方式”係指活性化合物在個體或細胞中產生所欲之生物效果之量。
醫藥組成物可以與投予指示一起被包括在容器、包裝、或分配器中。
本揭露化合物能進一步形成鹽類。所有這些形式亦被預期在所主張之揭露的範圍內。
如本文所用，“醫藥上可接受之鹽類”係指本揭露化合物的衍生物，其中母化合物藉由製成其酸或鹼鹽而予以修飾。醫藥上可接受之鹽類的例子包括但不限於：鹼性殘基(例如，胺類)的礦物或有機酸鹽類，酸性殘基(例 如，羧酸類)的鹼性或有機鹽類等。醫藥上可接受之鹽類包括所形成之母化合物的習知無毒性鹽類或四級銨鹽類，例如，來自無毒性之無機或有機酸。例如，此習知無毒性鹽類包括但不限於衍生自選自下列之無機和有機酸者：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、酸式碳酸、碳酸、檸檬酸、四乙酸乙二胺、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、乙醇醯基對胺苯胂酸、己基間苯二酸、海巴酸(hydrabamic)、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、2-羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、次乙酸、琥珀酸、胺磺酸、對胺苯磺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸、和常見的胺基酸，例如，甘胺酸、丙胺酸、苯基丙胺酸、精胺酸等等。
醫藥上可接受之鹽類的其他例子包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、黏康酸等。當存在於母化合物中的酸性質子被金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子、或銨離子)置換時；或與有機鹼(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-甲基還原葡糖胺 等)配位時，本揭露亦包含所形成之鹽類。在鹽的形式中，應瞭解化合物對鹽之陽離子或陰離子之比可為1：1，或除了1：1之任何比，例如3：1、2：1、1：2、或1：3。
應瞭解的是，所有提到醫藥上可接受之鹽類包括相同鹽類之如文中所定義之溶劑加成形式(溶劑合物)或結晶形式(多形體)。
本揭露化合物亦可以製備成酯類，例如，醫藥上可接受之酯類。例如，化合物中的羧酸官能基可以被轉換成其對應的酯，例如，甲基、乙基或其他酯。同樣地，化合物中的醇基可以被轉換成其對應的酯，例如，乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
化合物、或其醫藥上可接受之鹽類係以口、鼻、經皮膚、肺臟、吸入、頰、舌下、腹膜內、皮下、肌內、靜脈內、直腸、胸膜內、脊髓內和腸胃外予以投予。於一具體實施例中，化合物係以口服投予。發明所屬技術領域中具有通常知識者將理解某些投予途徑的優點。
依據各種因素選擇利用化合物之劑量方案，該因素包括患者的類型、種族、年紀、重量、性別和醫療狀況；欲治療之病症的嚴重性；投予途徑；患者的腎臟和肝臟功能；且所利用之特定化合物或其鹽。普通的專業醫師或獸醫可以輕易地決定和囑咐所需要之藥物的有效量，以預防、反抗或阻止病症的進展。
本揭露所揭示之化合物的調配和投予之技術可以見於Remington：the Science and Practice of Pharmacy,19th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)。於具體實施例中，文中所述之化合物和其醫藥上可接受之鹽類與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合用於醫藥製劑中。適合的醫藥上可接受之載劑包括惰性固體填充劑或稀釋劑和無菌水性或有機溶液。化合物將以足以提供在文中所述之範圍內的所欲之劑量的量存在於此等醫藥組成物中。
文中所使用之所有百分比和比例除非另有所指否則皆以重量表示。本揭露之其他特徵和優點由不同例子觀之是顯而易見的。所提供之例子說明用於實施本揭露之不同成分和方法論。例子不會限制所主張之揭露。基於本揭露，發明所屬技術領域中具有通常知識者可以確認和利用用於實施本揭露之其他成分和方法論。
於文中所述之合成流程圖中，化合物可以一種特定的構形描繪以示簡明。此特定構形未被理解成限制本揭露至一種或另一種異構物、互變異構物、位向異構物(regioisomer)或立體異構物，亦未排除異構物、互變異構物、位向異構物或立體異構物的混合物；然而，將理解的是，一給定的異構物、互變異構物、位向異構物或立體異構物可比另一異構物、互變異構物、位向異構物或立體異構物具有較高程度的活性。
藉由上述之方法一旦產生所指定、所選擇及/或最佳化的化合物可以使用發明所屬技術領域中具有通常知識者已知之各種分析以測定化合物是否具有生物活性予 以特徵化。例如，分子可以藉由習知分析予以特徵化，包括但不限於：下述之分析，以測定其是否具有預期的活性、結合活性及/或結合特異性。
再者，可以利用高速篩選(high-throughput screening)以加速使用此類分析的分析。因此，針對活性，可能使用本領域已知的技術快速篩選本文描述之分子。進行高速篩選的一般方法論被描述於，例如，Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker；和U.S.專利案第5,763,263號。高速分析可以使用一或多種不同的分析技術，包括但不限於：下文所述者。
文中所引用之所有刊物和專利文件以引用方式併入文中，猶如每一刊物和文件藉由引用而被具體和個別指出以併入文中。刊物和專利文件的引用不欲承認其是有關的先前技術，亦不構成對彼之內容和時間的任何承認。現已利用文字敘述描述本發明，發明所屬技術領域中具有通常知識者將理解：本發明可以被實施於各種具體實施例中，及前面描述和下面例子係用於說明的目的而非限制下面的申請專利範圍。
實施例1：合成化合物1
合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺：
Figure 106112816-A0202-12-0340-683
步驟1：合成2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2,4-二氯嘧啶(1.1g，7.38mmol，1.00當量)、甲胺鹽酸鹽(498mg，7.38mmol，1.00當量)、碳酸鉀(3.07g，22.21mmol，3.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。在20℃攪拌所得之溶液18h。以60mL的H2O稀釋所得之溶液。以3x80mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x100mL的鹽水洗滌所得之混合物。真空下濃縮所得之混合物。以乙酸乙酯/石油醚(1/2)將殘質施用於矽膠管柱。此導致0.67g(63%)的為白色固體之2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺。
步驟2：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(200mg，1.39mmol，1.00當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(350mg，1.40mmol，1.00當量)、4-甲基苯-1-磺酸(476mg，2.76mmol，2.00當量)、異丙 醇(10mL)。在85℃攪拌所得之溶液3h。真空下濃縮所得之混合物。以ACN/H2O(1/5)將殘質施用於矽膠管柱。此導致66.3mg(13%)的為粉紅色固體之2-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例2：合成化合物2
合成N 4 -((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺：
Figure 106112816-A0202-12-0341-684
步驟1：合成2-氯-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-4-胺：
向50mL三頸圓底燒瓶中，放置三級丁基4-[[(2-氯嘧啶-4-基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸酯(1.1g，3.37mmol，1.00當量)、三氟乙酸(3mL)、二氯甲烷(10mL)。室溫攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。以H2O/MeCN/NH4HCO3藉由急速層析法純化殘質。此導致1.5g(粗)的為灰白色固體之2-氯-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-4-胺。
步驟2：合成2-氯-N-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4-胺：
向100mL三頸圓底燒瓶中，放置2-氯-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-4-胺(1.5g，6.62mmol，1.00當量)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(1.56g，7.29mmol，1.10當量)、DIEA(1.7g，2.00當量)、MeCN(20mL)。室溫攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速層析法純化殘質。此導致1.1g(57%)的為黃色固體之2-氯-N-[[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]甲基]嘧啶-4-胺。
步驟3：合成N4-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-[[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]甲基]嘧啶-4-胺(291mg，1.00mmol，1.00當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(250g，998.66mmol，1.00當量)、TsOH．H2O(380mg，2.00mmol，2.00當量)、異丙醇(5mL)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液5h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC純化粗產物。此導致144.1mg(29%)的為白色固體之4-N-[[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]嘧啶-2,4-二胺。
實施例3：合成化合物3
合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺：
Figure 106112816-A0202-12-0343-685
步驟1：合成1-(3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基)吡咯啶：
向250mL圓底燒瓶中，放置2-甲氧基-5-硝基酚(10g，59.12mmol，1.00當量)、1-(3-氯丙基)吡咯啶鹽酸鹽(10.8g，58.66mmol，1.00當量)、Cs2CO3(58g，178.01mmol，3.00當量)、NaI(8.9g，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(100mL)。在110℃攪拌所得之溶液2h。以300mL的H2O稀釋所得之溶液。以3x400mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以5x400mL的鹽水洗滌所得之混合物。真空下濃縮所得之混合物。此導致14g(84%)的為黃色固體之1-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶。
步驟2：合成4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯胺：
向250mL圓底燒瓶中，放置1-[3-(2-甲氧基-5- 硝基苯氧基)丙基]吡咯啶(14g，49.94mmol，1.00當量)、甲醇(100mL)、鈀碳(2g)。混合物經歷三次氫/空氣交換循環。在20℃攪拌所得之溶液15h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致12.1g(97%)的為棕色油狀物之4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺。
步驟3：合成2-氯-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)嘧啶-4-胺：
向25mL圓底燒瓶中，放置2,4-二氯嘧啶(500mg，3.36mmol，1.00當量)、氧雜環己烷(oxan)-4-基甲胺(389mg，3.38mmol，1.00當量)、碳酸鉀(932mg，6.74mmol，2.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)。在20℃攪拌所得之溶液1h。濾出固體。以ACN/H2O(1/5)將殘質施用於矽膠管柱。此導致0.44g(58%)的為白色固體之2-氯-N-(氧雜環己烷(oxan)-4-基甲基)嘧啶-4-胺。
步驟4：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-(氧雜環己烷(oxan)-4-基甲基)嘧啶-4-胺(150mg，0.66mmol，1.00當量)、1-甲磺醯基-4-甲基苯(181mg，1.06mmol，1.10當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(566mg，2.26mmol，5.00當量)、異丙醇(5mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液12h。以3x30mL的二氯甲烷和合併的 有機層萃取所得之溶液且以無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。藉由急速-Prep-HPLC依照下述條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在10分鐘內CH3CN/H2O(0.05%NH3.H2O)=17%增加到CH3CN/H2O(0.05%NH3.H2O)=30%；偵測器，UV 254nm。此導致116mg(40%)的為白色固體之2-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-4-N-(氧雜環己烷(oxan)-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例4：合成化合物4
合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺：
Figure 106112816-A0202-12-0345-686
向8mL小瓶中，放置2-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-4-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺(250mg，0.57mmol，1.00當量)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(197mg，0.85mmol，1.50當量)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)。室溫攪拌所得之溶液過夜。濃縮之後，藉由急速層析法以H2O/MeCN/NH4HCO3純化殘質。此導致77.6mg(26%)的為白色固體之2-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-4-N-[[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4--基] 甲基]嘧啶-2,4-二胺。
實施例5：合成化合物5
合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -(四氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2,4-二胺：
Figure 106112816-A0202-12-0346-687
步驟1：合成2-氯-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2,4-二氯嘧啶(500mg,3.36mmol,1.00當量)、氧雜環己烷(oxan)-4-胺(341.2mg,3.37mmol,1.00當量)、碳酸鉀(932.4mg,6.75mmol,2.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)。在20℃攪拌所得之溶液1h。濾出固體。以二氯甲烷/甲醇(4：1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致250mg(35%)的為白色固體之2-氯-N-(氧雜環己烷(oxan)-4-基)嘧啶-4-胺。
步驟2：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-(氧雜環己 烷(oxan)-4-基)嘧啶-4-胺(150mg，0.70mmol，1.00當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(192mg，0.77mmol，1.10當量)、4-甲基苯-1-磺酸(603mg，3.50mmol，5.00當量)、i-prOH(5mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液12h。以3x30mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液且以無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。依照下述條件藉由Prep-HPLC純化粗產物：管柱：X Bridge RP，19*150mm，5um；移動相A：水/10mmol NH4HCO3，移動相B：ACN；流速：30mL/min；梯度：10分鐘內16%B至45%B；254nm。此導致51.8mg(17%)的為白色固體之2-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-4-N-(氧雜環己烷(oxan)-4-基)嘧哌-2,4-二胺。
實施例6：合成化合物6
合成N 4 -(三級丁基)-N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺：
Figure 106112816-A0202-12-0347-688
步驟1：合成N-(三級丁基)-2-氯嘧啶-4-胺：
向25mL圓底燒瓶中，放置2,4-二氯嘧啶(1g，6.71mmol，1.00當量)、2-甲基丙烷-2-胺(496mg，6.78mmol，1.01當量)、碳酸鉀(2.8g，20.26mmol，3.02當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)。室溫攪拌所得之溶液3h。濾出固體。以ACN：水(45：100)將殘質施用於矽膠管柱。此導致600mg(48%)的為白色固體之N-三級丁基-2-氯嘧啶-4-胺。
步驟2：合成N4-(三級丁基)-N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺：
向25mL圓底燒瓶中，放置N-三級丁基-2-氯嘧啶-4-胺(200mg，1.08mmol，1.00當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(325mg，1.30mmol，1.21當量)、TsOH(185.7mg，1.08mol，1當量)、異丙醇(2mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液3h。依照下述條件藉由Prep-HPLC純化粗產物(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5um，19*150mm；移動相，水(0.05%HCl)及ACN(6分鐘內5.0% CAN高至15.0%)；偵測器，UV 220nm。此導致82.6mg(18%)的為棕色固體之4-N-三級丁基-2-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽。
實施例7：合成化合物7
合成三級丁基4-(((4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯：
Figure 106112816-A0202-12-0349-689
步驟1：合成N-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-胺：
向50mL三頸圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(1g，3.99mmol，1.00當量)、4-氯-2-(甲基氫硫基)嘧啶(640mg，3.98mmol，1.00當量)、TsOH．H2O(1.52g，2.00當量)、異丙醇(10mL)。在70℃油浴中攪拌所得之溶液3h。真空下濃縮所得之混合物。以H2O/MeCN藉由急速層析法純化殘質。此導致950mg(64%)的為黑色固體之N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-2-(甲基氫硫基)嘧啶-4-胺。
步驟2：合成N-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-胺：
向50mL三頸圓底燒瓶中，放置N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-2-(甲基氫硫基)嘧啶-4-胺 (800mg，2.14mmol，1.00當量)、mCPBA(736mg，4.27mmol，2.00當量)、二氯甲烷(10mL)。室溫攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。以MeCN/H2O藉由急速層析法純化殘質。此導致500mg(58%)的為深紅色固體之2-甲磺醯基-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]嘧啶-4-胺。
步驟3：合成三級丁基4-(((4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯：
向10-mL密封管中，放置2-甲磺醯基-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]嘧啶-4-胺(200mg，0.49mmol，1.00當量)、三級丁基4-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸酯(115.7mg，0.54mmol，1.10當量)、NMP(2mL)。在150℃油浴中攪拌所得之溶液過夜。以H2O/MeCN藉由急速層析法純化殘質。此導致130mg(49%)的為黃色油狀物之三級丁基4-([[4-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]胺基)嘧啶-2-基]胺基]甲基)哌啶-1-羧酸酯。
步驟4：合成三級丁基4-(((4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯：
向10-mL密封管中，放置三級丁基4-([[4-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]胺基)嘧啶-2-基]胺 基]甲基)哌啶-1-羧酸酯(130mg，0.24mmol，1.00當量)、氯化氫(6N，0.5mL)、甲醇(0.5mL)。室溫攪拌所得之溶液30分鐘。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC依照下述條件純化殘質(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，5um，19*150mm；移動相，水(0.05%HCl)及ACN(6分鐘內3.0% ACN達15.0%)；偵測器，UV 220nm。此導致9.9mg(9%)的為灰白色固體之4-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-2-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽。
實施例8：合成化合物8
合成1-(4-(((2-((4-氯-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
Figure 106112816-A0202-12-0351-690
步驟1：合成1-(3-(2-氯-5-硝基苯氧基)丙基)吡咯啶：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-氯-5-硝基酚(1g，5.76mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、 Cs2CO3(5.6g，17.13mmol，3.00當量)、NaI(867mg，5.78mmol，1.00當量)、1-(3-氯丙基)吡咯啶(1.1g，7.45mmol，1.00當量)。在110℃油浴中攪拌所得之溶液2h。藉由添加水/冰淬滅反應。以3x10mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以2x10mL的鹽水洗滌所得之混合物，以Na2SO4乾燥。真空下濃縮所得之混合物。此導致1.3g(79%)的為黃色固體之1-[3-(2-氯-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶。
步驟2：合成4-氯-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置1-[3-(2-氯-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶(900mg，3.16mmol，1.00當量)、甲醇(20mL)、Fe(530.5mg，9.47mmol，3.00當量)、NH4Cl(502mg，9.38mmol，3.00當量)、水(1mL)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液12h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。以CH3CN/H2O(1：19)將殘質施用於矽膠管柱。合併所收集之餾份並於真空下濃縮。此導致420mg(52%)的為黃色油狀物之4-氯-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺。
步驟3：合成1-(4-(((2-((4-氯-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
向10-mL密封管中，放置4-氯-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(400mg，1.57mmol，1.00當量)、PTSA (541.7mg，3.15mmol，2.00當量)、1-(4-[(2-氯嘧啶-4-基)胺基]甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(422mg，1.57mmol，1.00當量)、異丙醇(5mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液10h。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC依照下述條件純化粗產物(150mg)(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，在7分鐘內CH3CN/H2O(0.05%NH3.H2O)=15%增加到CH3CN/H2O(0.05%NH3.H2O)=85%；偵測器，UV 254nm。獲得78.3mg產物。此導致78.3mg(10%)的為白色固體之1-[4-([[2-([4-氯-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]胺基]甲基)哌啶-1-基]乙-1-酮。
實施例9：合成化合物9
合成2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺：
Figure 106112816-A0202-12-0353-691
步驟1：合成2-氯嘧啶-5-羰基氯化物：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-氯嘧啶-5-羧酸 (1g，6.31mmol，1.00當量)、二氯甲烷(20mL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.2mL)。此之後在0℃攪拌下逐滴添加草醯氯(oxalic dichloride)(1.2g，9.45mmol，1.50當量)。在20℃攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。此導致1.11g(99%)的為黃色固體之2-氯嘧啶-5-羰基氯化物。
步驟2：合成2-氯-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置甲胺鹽酸鹽(509mg，7.54mmol，1.20當量)、二氯甲烷(20mL)、TEA(1.92g，18.97mmol，3.00當量)。此之後在0℃攪拌下逐滴添加2-氯嘧啶-5-羰基氯化物(1.11g，6.27mmol，1.00當量)。在20℃攪拌所得之溶液2h。以乙酸乙酯/石油醚(1：3)將殘質施用於矽膠管柱。此導致760mg(71%)的為淡黃色固體之2-氯-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺。
步驟3：合成2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺(750mg，4.37mmol，1.00當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(1.09g，4.35mmol，1.00當量)、TsOH(2.24g，13.18mmol，3.00當量)、異丙醇(10mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液3h。藉由Prep-HPLC依照下述條件純化粗產物(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱， 19x150mm 5um；移動相，水(0.05%NH3H2O)及ACN(在9分鐘10.0% ACN達35.0%)；偵測器，UV 220254nm。此導致24.4mg(1%)的為灰白色固體之2-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]胺基)-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺。
實施例10：合成化合物10
合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -(哌啶-4-基甲基)吡啶-2,4-二胺：
Figure 106112816-A0202-12-0355-692
步驟1：合成三級丁基4-(((2-溴吡啶-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯：
向20mL密封管中，放置2-溴-4-氯吡啶(1g,5.20mmol，1.00當量)、三級丁基4-(胺基甲基)環己烷-1-羧酸酯(1.4g，6.56mmol，1.20當量)、TEA(1.1g，10.87mmol，2.00當量)、DMSO(10mL)。在120℃用微波輻射照射最終反應混合物1h。以3x50mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。此導致510mg(27%)的為淡黃色固體之三級丁基4-[[(2-溴吡啶-4-基)胺基]甲基]環己烷-1-羧酸酯。
步驟2：合成三級丁基4-(((2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯：
向50mL三頸圓底燒瓶中，放置三級丁基4-[[(2-溴吡啶-4-基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸酯(510mg，1.38mmol，1.00當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(346mg，1.38mmol，1.00當量)、Pd2(dba)3CHCl3(127mg，0.14mmol，0.10當量)、BINAP(172mg，0.28mmol，0.20當量)、t-BuONa(265mg，2.76mmol，2.00當量)、甲苯(10mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液3h。以3x50mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。以H2O/MeCN藉由急速層析法純化殘質。此導致410mg(55%)的為淡黃色固體之三級丁基4-([[2-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]胺基)吡啶-4-基]胺基]甲基)哌啶-1-羧酸酯。
步驟3：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置三級丁基4-([[2-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]胺基)吡啶-4-基]胺基]甲基)哌啶-1-羧酸酯(390mg，0.72mmol，1.00當量)、二
Figure 106112816-A0202-12-0356-376
烷(4mL)、氯化氫(2mL)。室溫攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。以碳酸鉀(1mol/L)將溶 液的pH值調整到9。藉由急速-Prep-HPLC依照下述條件純化粗產物(IntelFlash-1)：管柱：X Bridge RP，19*150mm，5um；移動相A：水/10mmol NH4HCO3，移動相B：ACN；流速：30mL/min；梯度：在10分鐘10%B到40%B；254nm。此導致28.6mg(9%)的為棕色固體之2-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-4-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2,4-二胺。
實施例11：合成化合物11
合成N 4 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 2 -(哌啶-4-基甲基)吡啶-2,4-二胺：
Figure 106112816-A0202-12-0357-693
步驟1：合成三級丁基4-(((4-溴吡啶-2-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯：
向25mL密封管中，放置三級丁基4-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸酯(500mg，2.33mmol，1.00當量)、4-溴-2-氟吡啶(727mg，4.13mmol，1.00當量)、DMSO(8mL)、三乙胺(687mg，6.79mmol，2.0當量)。在120℃ 用微波輻射照射最終反應混合物1h。將反應混合物冷卻到20℃。以30mL的H2O稀釋所得之溶液。以3x30mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液且以無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。以H2O/MeCN(1-0)將殘質施用於矽膠管柱。此導致400mg(47%)的為固體之2-氯-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]吡啶-4-胺。
步驟2：合成三級丁基4-(((4-((4-甲氣基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)吡啶-2-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(270mg，1.08mmol，1.00當量)、三級丁基4-[[(4-溴吡啶-2-基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸酯(400mg，1.08mmol，1.00當量)、BINAP(135mg，0.22mmol，0.20當量)、t-BuONa(201mg，2.09mmol，2.00當量)、Pd2(dba)3CHCl3(112mg，0.11mmol，0.10當量)、甲苯。在85℃油浴中攪拌所得之溶液2.5h。將反應混合物冷卻到20℃。以20mL的H2O稀釋所得之溶液。以3x15mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液且以無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。以H2O/MeCN(3/1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致320mg(55%)的為固體之三級丁基4-([[4-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]胺基)吡啶-2-基]胺基]甲基)哌啶-1-羧酸酯。
步驟3：合成N4-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N2-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置三級丁基4-([[4-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]胺基)吡啶-2-基]胺基]甲基)哌啶-1-羧酸酯(300mg，0.56mmol，1.00當量)、二
Figure 106112816-A0202-12-0359-377
烷(15mL)、氯化氫/二
Figure 106112816-A0202-12-0359-378
烷(15mL)。在20℃攪拌所得之溶液16h。真空下濃縮所得之混合物。以碳酸鉀將溶液的pH值調整到8至9。以H2O/MeCN(1-0)將殘質施用於矽膠管柱。藉由Prep-HPLC依照下述條件純化粗產物(200mg)(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5um，19*150mm；移動相，水(0.05%NH3H2O)及ACN(在6分鐘3.0% ACN達70.0%)；偵測器，UV 254/220nm。23.5。此導致23.5mg(10%)的為淡黃色固體之4-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-2-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2,4-二胺。
實施例12：合成化合物12
合成5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-N-(2-(((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)甲基)吡啶-4-基)吡啶-2-胺：
Figure 106112816-A0202-12-0360-694
步驟1：合成4-((二苯基亞甲基)胺基)氰基吡啶(4-((diphenylmethylene)amino)picolinonitrile)：
向100mL圓底燒瓶中，放置4-氯吡啶-2-甲腈(1g，7.22mmol，1.00當量)、二苯基甲亞胺(diphenylmethanimine)(1.9g，10.48mmol，1.50當量)、Cs2CO3(7g，21.48mmol，3.00當量)、Xantphos(0.832g，0.20當量)、Pd(OAc)2(346mg，1.54mmol，0.10當量)、二
Figure 106112816-A0202-12-0360-380
烷(30mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液2h。之後藉由添加100mL的水淬滅反應。以3x50mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以1x100mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC依照下述條件純化粗產物(1.9g)(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，120分鐘內MeCN：水=0：5增加到MeCN：水=3：1；偵測器，UV 254nm。此導致1.3g(33% yield)的為黃色固體之4-(二苯基胺基)吡啶-2-甲腈。
步驟2：合成4-胺基氰基吡啶：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-[(二苯基亞甲基)胺基]吡啶-2-甲腈(1.23g，2.17mmol，1.00當量，50%)、氯化氫(2M)(8mL，2.00當量)、甲醇(24mL)。室溫攪拌所得之溶液120分鐘。真空下濃縮所得之混合物。以2x10mL的二氯甲烷萃取所得之溶液且合併水相。以重碳酸鈉(飽和溶液)將水相的pH值調整到8。以3x10mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以1x20mL的鹽水洗滌所得之混合物，以Na2SO4乾燥，濾出固體。將殘質蒸發及在減壓下在烘箱中乾燥所得固體。此導致0.28g(81%)的為黃色固體之4-胺基吡啶-2-甲腈。
步驟3：合成4-((5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)胺基)氰基吡啶：
向30mL密封管中，放置2-溴-5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶(314mg，1.00mmol，1.00當量)、4-胺基吡啶-2-甲腈(240mg，2.01mmol，2.00當量)、Pd2(dba)3-氯仿(0.1g，0.10當量)、t-BuXPhos(0.085g，0.20當量)、Cs2CO3(970mg，2.97mmol，3.00當量)、二
Figure 106112816-A0202-12-0361-381
烷(10mL)。在110℃油浴中攪拌所得之溶液16h。之後藉由添加50mL的水淬滅反應。以3x30mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以1x50mL的鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC依照下述條件純化 粗產物(3mL)(CombiFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，在120分鐘內MeCN：水=1：5增加到MeCN：水=10：1；偵測器，UV 254nm。獲得70mg產物。此導致70mg(20%)的為灰白色固體之4-([5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-基]胺基)吡啶-2-甲腈。
步驟4：合成N-(2-(胺基甲基)吡啶-4-基)-5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-胺：
向25mL圓底燒瓶中，放置4-([5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-基]胺基)吡啶-2-甲腈(70mg，0.20mmol，1.00當量)、雷氏-Ni(0.2g)、甲醇(5mL)。混合物經歷三次氫/空氣交換循環。室溫攪拌所得之溶液120分鐘。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致65mg(92%)的為灰白色固體之N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]-5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺
步驟5：合成5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-N-(2-(((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)甲基)吡啶-4-基)吡啶-2-胺：
向25mL圓底燒瓶中，放置N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]-5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(66mg，0.18mmol，1.00當量)、1-(鈉硼烷基(sodioboranyl))乙-1-酮乙醯基乙酸酯二水合物(84mg，0.39mmol，3.50當量)、氧雜環己烷(oxan)-4-酮(18mg，0.18mmol，1.00當量)、二氯甲烷(3mL)。室溫攪拌所得 之溶液120分鐘。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC依據下述條件純化粗產物(1mL)：管柱，XBride Prep C18 OBD管柱19X150mm 5umC-0013；移動相，相A：水(HCl)相B：ACN=1：1；偵測器，254/220nm。獲得30.1mg產物。此導致30.1mg(34%)的為白色固體之5-甲氧基-N-(2-[[(氧雜環己烷(oxan)-4-基)胺基]甲基]吡啶-4-基)-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺鹽酸鹽。
實施例13：合成化合物13
合成1-(4-(((4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
Figure 106112816-A0202-12-0363-695
步驟1：合成1-(4-(((4-溴吡啶-2-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
向50mL圓底燒瓶中，放置1-[4-(胺基甲基)哌啶-1-基]乙-1-酮鹽酸鹽(500mg,2.59mmol，1.00當量)、 4-溴-2-氟吡啶(500mg，2.84mmol，1.10當量)、DIEA(0.546g，2.00當量)、DMSO(10mL)。在120℃油浴中攪拌所得之溶液180分鐘。之後藉由添加50mL的水淬滅反應。以3x30mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x50mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC依照下述條件純化粗產物(3mL)(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，在60分鐘內MeCN：水=1：10增加到MeCN：水=10：1；偵測器，UV 254nm。獲得0.34g產物。此導致0.34g(40%)的為灰白色油狀物之1-(4-[[(4-溴吡啶-2-基)胺基]甲基]哌啶-1-基)乙-1-酮。
步驟2：合成1-(4-(((4-溴吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
向25mL圓底燒瓶中，放置1-(4-[[(4-溴吡啶-2-基)胺基]甲基]哌啶-1-基)乙-1-酮(340mg，1.09mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)。將混合物冷卻到0℃，然後以一份加入氫化鈉(28mg，1.20mol，1.10當量)並在0℃攪拌30分鐘，逐滴添加碘甲烷(250mg，1.76mmol，1.50當量)。在水/冰浴中0℃攪拌所得之溶液120分鐘。之後藉由添加25mL的水淬滅反應。以二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。藉由急速-Prep-HPLC依照下述條件純化粗產物(3mL)(IntelFlash- 1)：管柱，C18矽膠；移動相，在120分鐘內MeCN：水=1：10增加到MeCN：水=10：1；偵測器，UV 254nm。獲得0.31g產物。此導致0.31g(87%)的為白色固體之1-(4-[[(4-溴吡啶-2-基)(甲基)胺基]甲基]哌啶-1-基)乙-1-酮。
步驟3：合成1-(4-(((4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
向100mL圓底燒瓶中，放置1-(4-[[(4-溴吡啶-2-基)(甲基)胺基]甲基]哌啶-1-基)乙-1-酮(290mg，0.89mmol，1.00當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(440mg，1.76mmol，2.00當量)、Pd2(dba)3氯仿(0.092g，0.10當量)、BINAP(116mg，0.19mmol，0.20當量)、tBuONa(256mg，2.67mmol，3.00當量)、甲苯(15mL)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液16h。之後藉由添加100的水淬滅反應。以3x50mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以1x100mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC依據下述條件純化粗產物(1.5mL)：管柱，Xbridge Prep C18 OBD管柱19*150mm 5umC-0013；移動相，相A：水(0.05%NH3H2O)相B：ACN梯度；偵測器，254/220。獲得60.5mg產物。此導致60.5mg(14%)的為白色固體之1-[4-([[4-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]胺基)吡啶-2-基](甲基)胺基]甲 基)哌啶-1-基]乙-1-酮。
實施例14：合成化合物14
合成1-(4-(((2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
Figure 106112816-A0202-12-0366-696
步驟1：合成三級丁基4-(((2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置2,4-二氯嘧啶(1g，6.71mmol，1.00當量)、三級丁基4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸酯(1.45g，6.74mmol，1.00當量)、四氫呋喃(20mL)、t-BuOK(1.51g，13.46mmol，2.00當量)。在20℃攪拌所得之溶液12h。真空下濃縮所得之混合物。以乙酸乙酯/石油醚(1：1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致1.5g(68%)的為灰白色固體之三級丁基4-[[(2-氯嘧啶-4-基)氧基]甲基]哌啶-1-羧酸酯。
步驟2：合成2-氯-4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶：
向100mL圓底燒瓶中，放置三級丁基4-[[(2-氯嘧啶-4-基)氧基]甲基]哌啶-1-羧酸酯(1.5g，4.58mmol，1.00當量)、二氯甲烷(15mL)、三氟乙酸(5mL)。在20℃攪拌所得之溶液12h。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC依照下述條件純化粗產物(IntelFlash-1)：管柱，矽膠；移動相，；偵測器，UV 254nm。此導致1.8mg(粗)的為黃色粗油狀物之2-氯-4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶。
步驟3：合成1-(4-(((2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
向100mL三頸圓底燒瓶中，放置2-氯-4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶(1.5g，6.59mmol，1.00當量)、二氯甲烷(10mL)、TEA(2g，19.76mmol，3.00當量)。此之後在0℃攪拌下逐滴添加氯化乙醯(780mg，9.94mmol，1.50當量)。在20℃攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。此導致1g(56%)的為黃色油狀物之1-(4-[[(2-氯嘧啶-4-基)氧基]甲基]哌啶-1-基)乙-1-酮。
步驟4：合成1-(4-(((2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(278.8mg，1.11mmol，1.00當量)、1-(4-[[(2-氯嘧啶-4-基)氧基]甲基]哌啶-1-基)乙-1-酮 (300mg，1.11mmol，1.00當量)、TosOH(568.8mg，3.35mmol，3.00當量)、異丙醇(5mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液2h。藉由急速-Prep-HPLC依照下述條件純化粗產物(IntelFlash-1)：管柱，矽膠；移動相，；偵測器，UV 254nm。此導致71.6mg(13%)的為粉紅色固體之1-[4-([[2-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]氧基]甲基)哌啶-1-基]乙-1-酮。
實施例15：合成化合物15
合成1-(2-甲氧基-5-((4-((哌啶-4-基甲基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇：
Figure 106112816-A0202-12-0368-697
步驟1：合成2-((2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)環氧乙烷：
向100mL三頸圓底燒瓶中，放置2-甲氧基-5-硝基酚(2g，11.82mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)、2-(溴甲基)環氧乙烷(2.43g，17.74mmol，1.50當量)、碳酸鉀(3.27g，23.66mmol，2.00當量)之溶液。室溫攪拌所得之溶液過夜。以50mL的EA稀釋所得之溶 液，以3x50mL的鹽水洗滌，真空下濃縮。以乙酸乙酯/石油醚(1：10至1：1)將殘質施用於矽膠管柱。合併所收集之餾份並於真空下濃縮。此導致1.71g(64%)的為灰白色固體之2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)環氧乙烷。
步驟2：合成1-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇：
向50mL三頸圓底燒瓶中，放置2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)環氧乙烷(1.4g，6.22mmol，1.00當量)於乙醇(8mL)、吡咯啶(1.1g，15.47mmol，2.50當量)、氯仿(8mL)之溶液。在40℃油浴中攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。以二氯甲烷/甲醇(100：至10：1)將殘質施用於矽膠管柱。合併所收集之餾份並於真空下濃縮。此導致1.7g(92%)的為黃色油狀物之1-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇。
步驟3：合成1-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇：
向100mL圓底燒瓶中，放置1-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇(1.7g，5.74mmol，1.00當量)、鈀碳(10%)(200mg)及甲醇(20mL)。混合物經歷三次氫/空氣交換循環。室溫攪拌所得之溶液4h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致1.6g(105%)的為深紅色油狀物之1-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯啶- 1-基)丙-2-醇。
步驟4：合成1-(2-甲氧基-5-((4-((哌啶-4-基甲基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇：
向50mL三頸圓底燒瓶中，放置1-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇(310mg，1.16mmol，1.00當量)、異丙醇(10mL)、三級丁基4-[[(2-氯嘧啶-4-基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸酯(381mg，1.17mmol，1.00當量)、TsOH(1H2O)(1.107g，5.83mmol，5.00當量)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液4h。真空下濃縮所得之混合物。將所得之溶液溶解於20mL的H2O。利用碳酸鈉來調節pH到9。以3x20mL的氯仿/異丙醇(1/1)和合併的有機層萃取所得之溶液且以無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。以MeCN/H2O(40%)藉由急速色層分析法純化殘質。合併所收集之餾份並於真空下濃縮。此導致77.9mg(15%)的為白色固體之1-[2-甲氧基-5-([4-((哌啶-4-基甲基)胺基]嘧啶-2-基)胺基)苯氧基]-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇。
實施例16：合成化合物16
合成N2-(4-甲氧基-3-(3-N-
Figure 106112816-A0202-12-0370-384
啉基丙氧基)苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺：
Figure 106112816-A0202-12-0371-698
步驟1：合成4-(3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基)
Figure 106112816-A0202-12-0371-385
啉：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-甲氧基-5-硝基酚(1.1g，6.50mmol，1.00當量)、4-(3-氯丙基)
Figure 106112816-A0202-12-0371-387
啉鹽酸鹽(1.3g，6.50mmol，1.00當量)、Cs2CO3(6.39g，19.61mmol，3.00當量)、NaI(980mg，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。在110℃攪拌所得之溶液16h。以50mL的H2O稀釋所得之溶液。以100mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以5x100mL的鹽水洗滌所得之混合物。真空下濃縮所得之混合物。此導致1.17g(61%)的為黃色固體之4-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)丙基]
Figure 106112816-A0202-12-0371-388
啉。
步驟2：合成4-甲氧基-3-(3-N-
Figure 106112816-A0202-12-0371-390
啉基丙氧基)苯胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]
Figure 106112816-A0202-12-0371-391
啉(450mg，1.52mmol，1.00當量)、NH4Cl(242mg，4.52mmol，3.00當量)、乙醇(12mL)、水(3mL)、Fe(256mg，4.57mmol，3.00當量)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液12h。濾出固體。真空下濃縮所得之 混合物。藉由C18急速：ACN/H2O(1/4)純化粗產物。此導致200mg(49%)的為黃色油狀物之4-甲氧基-3-[3-(
Figure 106112816-A0202-12-0372-392
啉-4-基)丙氧基]苯胺。
步驟3：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-N-
Figure 106112816-A0202-12-0372-393
啉基丙氧基)苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-[3-(
Figure 106112816-A0202-12-0372-394
啉-4-基)丙氧基]苯胺(200mg，0.75mmol，1.00當量)、三級丁基4-[(2-氯嘧啶-4-基)胺基]甲基哌啶-1-羧酸酯(184mg，0.56mmol，1.00當量)、PTSA(485mg，2.82mmol，5.00當量)、異丙醇(8mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液2h。以3x30mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。依照下述條件藉由Prep-HPLC純化粗產物：管柱：X Bridge RP,19*150mm,5um；移動相A：水/10mmol NH4HCO3，移動相B：ACN；流速：30mL/min；梯度：在10分鐘15%B至43%B；254nm。此導致31.1mg(9%)的為白色固體之2-N-[4-甲氧基-3-[3-(
Figure 106112816-A0202-12-0372-395
啉-4-基)丙氧基]苯基]-4-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例17：合成化合物17
合成N 2 -(3-(2-((環戊基甲基)胺基)乙基)-4-甲氧基苯基)-N 4 -(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺：
Figure 106112816-A0202-12-0373-699
步驟1：合成2-(氯甲基)-1-甲氧基-4-硝苯：
向250mL三頸圓底燒瓶中，放置1-甲氧基-4-硝苯(12g，78.36mmol，1.00當量)、CH3NO3(100mL)、AlCl3(25.9g，2.50當量)。此之後在0℃攪拌下逐滴添加2-甲氧基乙醯氯(9.32g，85.88mmol，1.10當量)。在20℃攪拌所得之溶液5h。之後藉由添加100mL的水/冰淬滅反應。以2x120mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。以二氯甲烷/石油醚(1/4)將殘質施用於矽膠管柱。合併所收集之餾份並於真空下濃縮。此導致6.9g(44%)的為灰白色固體之2-(氯甲基)-1-甲氧基-4-硝苯。
步驟2：合成2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙腈：
向250mL圓底燒瓶中，放置2-(氯甲基)-1-甲氧基-4-硝苯(6.9g，34.23mmol，1.00當量)、DMSO(100mL)、KCN(13.4g，205.77mmol，6.00當量)。在50℃攪 拌所得之溶液2h。以200mL的H2O稀釋所得之溶液。以2x200mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以4x300mL的鹽水洗滌所得之混合物。真空下濃縮所得之混合物。以二氯甲烷/石油醚(1/1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致4.58g(70%)的為灰白色固體之2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙腈。
步驟3：合成2-(5-胺基-2-甲氧基苯基)乙腈：
向250mL圓底燒瓶中，放置2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙腈(4.58g，23.83mmol，1.00當量)、Fe(4g，3.00當量)、NH4Cl(3.79g，70.85mmol，3.00當量)、乙醇(100mL)、水(20mL)。在85℃攪拌所得之溶液2h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致3.6g(93%)的為棕色固體之2-(5-胺基-2-甲氧基苯基)乙腈。
步驟4：合成三級丁基4-(((2-((3-(氰甲基)-4-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之250mL圓底燒瓶中，放置2-(5-胺基-2-甲氧基苯基)乙腈(1.8g，11.10mmol，1.00當量)、三級丁基4-[[(2-氯嘧啶-4-基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸酯(3.62g，11.08mmol，1.00當量)、Pd(OAc)2(249mg，1.11mmol，0.10當量)、Xantphos(642mg，1.11mmol，0.20當量)、碳酸鉀(4.6g，33.28mmol，3.00當量)、甲苯(100mL)。在115℃攪拌所得之 溶液16h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。以ACN/H2O(3/2)將殘質施用於矽膠管柱。此導致2.52g(50%)的為黃色固體之三級丁基4-[[(2-[[3-(氰甲基)-4-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸酯。
步驟5：合成三級丁基4-(((2-((3-(2-胺基乙基)-4-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯：
向250mL圓底燒瓶中，放置三級丁基4-[[(2-[[3-(氰基甲基)-4-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸酯(2.52g，5.57mmol，1.00當量)、NH3/MeOH(20mL)、乙酸乙酯(10mL)、雷氏Ni(1g)。混合物經歷三次氫/空氣交換循環。在20℃攪拌所得之溶液18h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致2.4g(94%)的為棕色油狀物之三級丁基4-[[(2-[[3-(2-胺基乙基)-4-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸酯。
步驟6：合成三級丁基4-(((2-((3-(2-((環戊基甲基)胺基)乙基)-4-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯：
向50mL圓底燒瓶中，放置三級丁基4-[[(2-[[3-(2-胺基乙基)-4-甲氧基苯基]胺基]嘧啶-4-基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸酯(400mg，0.88mmol，1.00當量)、環戊烷甲醛(69mg，0.70mmol，0.80當量)、二氯甲烷(20mL)且 在20℃攪拌0.5h。此之後在0℃分份添加乙烷過氧化乙醯乙酸鈉硼烷酯(acetyl ethaneperoxoate sodioboranyl acetate)(1.1g，5.19mmol，6.00當量)。在20℃攪拌所得之溶液1h。真空下濃縮所得之混合物。以ACN/H2O(2/3)將殘質施用於矽膠管柱。此導致130mg(28%)的為黃色油狀物之三級丁基4-[([2-[(3-[2-[(環戊基甲基)胺基]乙基]-4-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基]胺基)甲基]哌啶-1-羧酸酯。
步驟7：合成N2-(3-(2-((環戊基甲基)胺基)乙基)-4-甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置三級丁基4-[([2-[(3-[2-[(環戊基甲基)胺基]乙基]-4-甲氧基苯基)胺基]嘧啶-4-基]胺基)甲基]哌啶-1-羧酸酯(130mg，0.24mmol，1.00當量)、二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(1.5mL)。在20℃攪拌所得之溶液1h。真空下濃縮所得之混合物。以10mL的H2O稀釋所得之溶液。以重碳酸鈉將溶液的pH值調整到8。真空下濃縮所得之混合物。以ACN/H2O(1/6)將殘質施用於矽膠管柱。此導致48.2mg(46%)的為白色固體之2-N-(3-[2-[(環戊基甲基)胺基]乙基]-4-甲氧基苯基)-4-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例18：合成化合物18
合成1-(4-(((2-((4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基) 苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
Figure 106112816-A0202-12-0377-700
步驟1：合成(1-甲基吡咯啶-3-基)甲基甲磺酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置(1-甲基吡咯啶-3-基)甲醇(500mg，4.34mmol，1.00當量)、TEA(1.3g，12.85mmol，3.00當量)、二氯甲烷(20mL)。在0℃逐滴添加MsCl(743mg，1.50當量)。在25℃攪拌所得之溶液2h。以20mL的水淬滅所得之溶液，以3x100mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取。以3x50mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致700mg(83%)的為黃色油狀物之(1-甲基吡咯啶-3-基)甲基甲磺酸酯。
步驟2：合成3-((2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯啶：
向50mL圓底燒瓶中，放置(1-甲基吡咯啶-3-基)甲基甲磺酸酯(150mg，0.78mmol，1.00當量)、Cs2CO3(760mg，2.33mmol，3.00當量)、N,N-二甲基甲 醯胺(10mL)、2-甲氧基-5-硝基酚(132mg，0.78mmol，1.00當量)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液2h。濾出固體。以10mL的水洗滌殘質，以3x20mL的乙酸乙酯萃取，合併有機層且以3x50mL的鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，濾出固體，將殘質蒸發，藉由急速-Prep-HPLC依照下述條件純化粗產物(IntelFlash-1)：管柱，矽膠；移動相，ACN/H2O=6/1：偵測器，UV 254nm。此導致180mg(87%)的為黃色油狀物之3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基吡咯啶。
步驟3：合成4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基吡咯啶(250mg，0.94mmol，1.00當量)、鈀碳、甲醇(30mL)，混合物經歷三次氫/空氣交換循環。在25℃攪拌所得之溶液4h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致200mg(90%)的為白色固體之4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯胺。
步驟4：合成1-(4-(((2-((4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯胺(150mg，0.63mmol，1.00當 量)、異丙醇(20mL)、p-TsOH(327mg，3.00當量)、1-(4-[(2-氯嘧啶-4-基)胺基]甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(170mg，0.63mmol，1.00當量)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液4h。真空下濃縮所得之混合物。依照下述條件藉由Prep-HPLC純化粗產物(Column：X Select C18，19*150mm，5um)：管柱；移動相，移動相A：水/0.05% NH4HCO3，移動相B：ACN；偵測器。此導致156.6mg(53%)的為白色固體之1-[4-([[2-([4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]胺基]甲基)哌啶-1-基]乙-1-酮。
實施例19：合成化合物19
合成1-(4-(((2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
Figure 106112816-A0202-12-0379-701
步驟1：合成1-(4-(((2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
向25mL圓底燒瓶中，放置1-[4-(胺基甲基)哌啶-1-基]乙-1-酮(300mg，1.92mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、碳酸鉀(651mg，4.71mmol，3.00當量)、2,4-二氯-6-甲基嘧啶(251mg，1.54mmol，1.00當量)。在60℃油浴中攪拌所得之溶液7h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。以H2O/MeCN(1-0)將殘質施用於矽膠管柱。此導致0.21g(48%)的為白色固體之1-(4-[[(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)胺基]甲基]哌啶-1-基)乙-1-酮。
步驟2：合成1-(4-(((2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
向25mL圓底燒瓶中，放置1-(4-[[(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)胺基]甲基]哌啶-1-基)乙-1-酮(200mg，0.71mmol，1.00當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(195mg，0.78mmol，1.10當量)、TsOH(269mg，1.42mmol，2.00當量)、異丙醇(5mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液7h。真空下濃縮所得之混合物。以H2O/MeCN(1-0)將殘質施用於矽膠管柱。此導致61.2mg(17%)的為粉紅色固體之1-[4-([[2-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]胺基)-6-甲基嘧啶-4-基]胺基]甲基)哌啶-1-基]乙-1-酮。
實施例20：合成化合物47
化合物47：合成1-(4-(((2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure 106112816-A0202-12-0381-702
步驟1：合成三級丁基4-[[(2-氯嘧啶-4-基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸酯：
向250mL三頸圓底燒瓶中，放置2,4-二氯嘧啶(5.0g，33.56mmol，1equiv)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)、三級丁基4-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸酯(7.18g，33.50mmol，1equiv)、碳酸鉀(9.26g，2.00equiv)之溶液。在RT攪拌所得之溶液2h。以50mL的EA稀釋所得之溶液，以3x50mL的鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。以乙酸乙酯/石油醚(1：10至1：2)將殘質施用於矽膠管柱。合併所收集之餾份並於真空下濃縮。此導致8.1g(74%)的為無色油狀物之標題化合物。
分析數據：(ES,m/z)：RT=1.449min,LCMS 28：m/z=327[M+1]。H-NMR：(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.83-8.68(m,1H),7.26(d,J=5.8Hz,1H),5.01-4.56(m, 2H),4.06-3.80(m,2H),3.49(s,2H),2.58-2.37(m,3H),2.20(s,9H),1.95-1.69(m,2H)。
步驟2：合成2-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-4-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺：
向50mL三頸圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(764mg，3.05mmol，1當量)、三級丁基4-[[(2-氯嘧啶-4-基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸酯(1g，3.06mmol，1當量)、TsOH(2.9g，15.26mmol，5.00當量)、IPA(10mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液4h。真空下濃縮所得之混合物。以ACN/H2O(1/10)藉由急速層析法純化殘質。此導致800mg(59%)的為固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.900min,LCMS 07：m/z=441[M+1]。
步驟3：合成1-[4-([[2-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]胺基]甲基)哌啶-1-基]乙-1-酮：
向10-mL密封管中，放置2-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-4-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺(250mg，0.57mmol，1當量)、乙醯基乙酸酯(63.6mg，0.62mmol，1.10當量)、TEA(114.5mg，2.00當量)、ACN(3mL)。在RT攪拌所得之溶液4h。真空下濃縮所得之混合物。以ACN/H2O(1/10)藉由急速層析法純化殘 質。此導致61.2mg(22%)的為白色固體之1-(4-(((2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮。
實施例21：合成化合物205
化合物205：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0383-703
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向250mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(1.5g，9.52mmol，1當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(864mg，3.45mmol，1當量)、三氟乙酸(684mg，6.05mmol，1當量)、異丙醇(50mL)。在85℃攪拌所得之溶液過夜。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC G純化粗產物。此導致1.295g(32%)的為固體之N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例22：合成化合物207
化合物207：合成N 4 -甲基-N 2 -(3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0384-704
步驟1：合成1-[3-(3-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶：
向50mL圓底燒瓶中，放置3-硝基酚(600mg，4.31mmol，1當量)、1-(3-氯丙基)吡咯啶鹽酸鹽(790mg，4.29mmol，1當量)、Cs2CO3(4.22g，12.95mmol，3.00當量)、NaI(647mg，4.31mmol，1當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。在110℃攪拌所得之溶液4h。以30mL的H2O稀釋所得之溶液。以3x60mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以4x60mL的鹽水洗滌所得之混合物。真空下濃縮所得之混合物。此導致1g(93%)的為棕色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.975min,LCMS 53：m/z=251[M+1]。
步驟2：合成3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置1-[3-(3-硝基苯氧 基)丙基]吡咯啶(1g，4.00mmol，1當量)、甲醇(20mL)、Pd/C(0.5g)。在20℃攪拌所得之溶液1h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致0.7g(80%)的為油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.586min,LCMS 07：m/z=221[M+1]。
步驟3：合成N4-甲基-N2-(3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(400mg，1.82mmol，1當量)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(259mg，1.80mmol，1當量)、4-甲基苯-1-磺酸(464mg，2.69mmol，1.50當量)、異丙醇(10mL)。在85℃攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。以ACN/H2O(1/5)將殘質施用於矽膠管柱。此導致104.7mg(18%)的為白色固體之N4-甲基-N2-(3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例23：合成化合物209
化合物209：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基吡啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0386-705
步驟1：合成2-溴-N-甲基吡啶-4-胺：
向60mL密封管中，放置2-溴-4-氟吡啶(500mg，2.84mmol，1當量)、NH2CH3-THF(20mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液16h。真空下濃縮所得之混合物。此導致480mg(90%)的為無色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.758min,LCMS 27：m/z=187[M+1]。
步驟2：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基吡啶-2,4-二胺：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之16mL密封管，放置2-溴-N-甲基吡啶-4-胺(400mg，2.14mmol，1當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(640mg，2.56mmol，1.20當量)、t-BuONa(616mg，6.41mmol，3.00當量)、BINAP(133mg，0.21mmol，0.10當量)、Pd2(dba)3CHCl3(220mg，0.10當量)、甲苯(8mL)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液3h。濾出固體。藉由急速-Prep-HPLC依照下述條件純化粗產物(CombiFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，在分鐘內甲醇/H2O增加到甲醇/H2O=9/1；偵測器，UV 254nm獲得產物。藉由Prep- HPLC H純化粗產物。此導致57.5mg(7%)的為固體之N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基吡啶-2,4-二胺。
實施例24：合成化合物256
化合物256：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -(氧雜環丁烷-3-基甲基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0387-706
步驟1：合成2-氯-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)嘧啶-4-胺：
向20-mL小瓶中，放置N,N-二甲基甲醯胺(3mL)、2,4-二氯嘧啶(595mg，3.99mmol，1當量)、氧雜環丁烷-3-基甲胺(350mg，4.02mmol，1.01當量)、碳酸鉀(555mg，4.02mmol，1.01當量)。在20℃攪拌所得之溶液2h。以ACN/H2O(1：9)將殘質施用於矽膠管柱。合併所收集之餾份並於真空下濃縮。此導致570mg(71%)的為白色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.84min,LCMS33：m/z=200[M+1]。
步驟2：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯 基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向20-mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)嘧啶-4-胺(200mg，1mmol，1當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(251mg，1mmol，1當量)、三氟乙酸(195mg，1.73mmol，2.00當量)、丙-2-醇(2mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C純化粗產物(200mg)。此導致20.1mg(4%)的為黃色固體之N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例25：合成化合物257
化合物257：合成N-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺
Figure 106112816-A0202-12-0388-707
步驟1：合成6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶：
向100mL圓底燒瓶中，放置N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、氫化鈉(235mg，9.79mmol，1.50當量)。此接著在0℃添加6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1g，6.51mmol，1當量)。在0℃攪拌所得之溶液30分鐘。添加碘甲 烷(1.02g,7.19mmol，1.10當量)到此上述。在0℃使反應進行反應2h。之後藉由添加5mL的水淬滅反應。以水/ACN(7：3)將殘質施加到C18管柱。此導致500mg(46%)的為白色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.729min,LCMS 27：m/z=168[M+1]。
步驟2：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)嘧啶-2,4-二胺：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之100-mL圓底燒瓶，放置二
Figure 106112816-A0202-12-0389-396
烷(10mL)、6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶并(200mg，1.19mmol，1當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(300mg，1.20mmol，1當量)、Pd2(dba)3CHCl3(186mg，0.18mmol，0.15當量)、xantphos(210mg，0.36mmol，0.30當量)、Cs2CO3(780mg，2.39mmol，2.01當量)。在80℃攪拌所得之溶液14h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC D純化粗產物(200mg)。此導致97.0mg(19%)的為固體之N-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺。
實施例26：合成化合物258
化合物258：合成N-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基) 苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
Figure 106112816-A0202-12-0390-708
步驟1：合成2-氯-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺：
向30mL密封管中，放置2,4-二氯-5-硝基吡啶(2g，10.36mmol，1當量)、DIEA(2.69g，20.81mmol，2.00當量)、四氫呋喃(20mL)、NH2CH3-HCl(1.06g，2.00當量)。在25℃攪拌所得之溶液12h。藉由急速-Prep-HPLC A純化粗產物。此導致1.2g(62%)為黃色固體。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：188[M+1],R：1.12min。
步驟2：合成6-氯-4-N-甲基吡啶-3,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺(2g，10.66mmol，1當量)、Fe(2.99g，5.00當量)、NH4Cl(5.7g，106.56mmol，10.00當量)、甲醇(20mL)、水(20mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液12h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致600mg(36%)的為固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：158[M+1],R：0.982min。
步驟3：合成6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶：
向100mL圓底燒瓶中，放置6-氯-4-N-甲基吡啶-3,4-二胺(500mg，3.17mmol，1當量)、三甲氧基甲烷(20mL)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液4h。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC A純化粗產物。此導致200mg(38%)的為固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：168[M+1],R：0.841min。
步驟4：合成N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺：
向30mL密封管中，放置6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(300mg，1.79mmol，1當量)、Cs2CO3(1.76g，5.40mmol，3.00當量)、Pd2(dba)3-CHCl3(100mg)、X-phos(100mg)、1,4-二
Figure 106112816-A0202-12-0391-397
烷(15mL)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(540mg，2.16mmol，1.20當量)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液4h。濾出固體。藉由Prep-HPLC E純化粗產物。此導致54.2mg(7%)的為黃色固體之N-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺。
實施例27：合成化合物259
化合物259：合成N 2 -(4-甲氧基-3-((2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)氧基)苯基)-N 4 -((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0392-709
步驟1：合成乙基2-[1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基]乙酸鹽：
向250mL圓底燒瓶中，放置乙基2-(二乙氧基磷酸基)乙酸鹽(14.4g，64.23mmol，1當量)、四氫呋喃(150mL)、氫化鈉(5.12g，213.33mmol，3.33當量)、1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(10g，64.03mmol，1當量)。在0℃攪拌所得之溶液過夜。之後藉由添加50mL的水淬滅反應。以3x50mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之 溶液。以3x50mL的H2O洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。以乙酸乙酯/石油醚(1：5)將殘質施用於矽膠管柱。此導致12g(83%)為黃色液體。
分析數據1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 5.67(p,J=1.1Hz,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),3.98(s,4H),3.00(ddd,J=7.8,5.1,1.2Hz,2H),2.44-2.32(m,2H),1.84-1.70(m,4H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：合成乙基2-[8-(硝基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]乙酸鹽：
向500-mL圓底燒瓶中，放置乙基2-[1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基]乙酸鹽(12g，53.03mmol，1當量)、四氫呋喃(150mL)、硝基甲烷(13g，212.98mmol，4.02當量)、TBAF四氫呋喃(80mL)。在70℃攪拌所得之溶液過夜。以3x30mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x30mL的H2O洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。以乙酸乙酯/石油醚(1：5)將殘質施用於矽膠管柱。此導致11g(72%)的為黃色液體之標題化合物。
分析數據：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 4.73(s,2H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.95(s,4H),2.57(s,2H),1.85-1.63(m,6H),1.35-1.18(m,3H)。
步驟3：合成1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.48.25]十四烷-11- 酮：
向500-mL圓底燒瓶中，放置乙基2-[8-(硝基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]乙酸酯(5g，17.40mmol，1當量)、甲醇(200mL)、雷氏-Ni(1g)、TEA(5g，49.41mmol，2.84當量)、氫(500mL)。RT攪拌所得之溶液過夜。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致4g(100%)的為白色固體之標題化合物。
分析數據：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 6.35(s,1H),3.96(s,4H),3.21(s,2H),2.23(s,2H),1.79-1.60(m,8H)。
步驟4：合成1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.48.25]十四烷：
在0℃向1-L圓底燒瓶中，放置1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.48.25]十四烷-11-酮(5.28g，24.99mmol，1當量)、四氫呋喃(500mL)、LAH(2.85g，75.10mmol，3.00當量)。1h之後，在50℃攪拌所得之溶液過夜。之後藉由添加2.85g之水、2.85g之15% NaOH、8.55g之水淬滅反應。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致3.6g(73%)的為無色油狀物之標題化合物。
分析數據：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 5.14(s,1H),3.96(s,4H),3.06(t,J=7.2Hz,2H),2.81(s,2H),1.65(d,J=6.2Hz,10H)。
步驟5：合成苄基1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.48.25]十四 烷-10-羧酸酯：
向250mL圓底燒瓶中，放置1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.48.25]十四烷(3.6g，18.25mmol，1當量)、碳酸鈉(7.3g，68.87mmol，3.77當量)、水(20mL)、四氫呋喃(20mL)、苄基氯甲酸酯(3.7g，21.69mmol，1.19當量)。RT攪拌所得之溶液過夜。以3x50mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x50mL的H2O洗滌所得之混合物。在減壓下於烘箱中乾燥固體。以乙酸乙酯/石油醚(2：1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致3.5g(58%)的為無色液體之標題化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.47-7.30(m,5H),3.96(s,4H),3.49(t,J=7.2Hz,2H),3.28(s,2H),1.86-1.51(m,10H)。
步驟6：合成苄基8-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-羧酸酯：
向250mL圓底燒瓶中，放置苄基1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4^[8].2^[5]]十四烷-10-羧酸酯(2.5g，7.54mmol，1當量)、甲醇(50mL)。此之後添加HCl(10mL)。2N RT攪拌所得之溶液過夜。以3x30 mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x30mL的H2O洗滌所得之混合物。在減壓下於烘箱中乾燥固體。此導致2.0g(83%)的為無色液體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.877min,LCMS 45,m/z=288[M+1]。
步驟7：合成苄基8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-羧酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置苄基8-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-羧酸酯(1.77g，6.16mmol，1當量)、甲醇(30mL)、NaBH4(350mg，9.25mmol，1.50當量)。RT攪拌所得之溶液1h。之後藉由添加10mL的水淬滅反應。以3x20mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x20mL的H2O洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致1.6g(81%)的為無色液體之標題化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.876min,LCMS 45,m/z=290[M+1]。
步驟8：合成苄基8-(甲烷磺醯基氧基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-羧酸酯：
向250mL圓底燒瓶中，放置苄基8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-羧酸酯(1.87g，6.46mmol，1當量)、二氯甲烷(50mL)、TEA(1.96g，19.37mmol，3.00當量)、MsCl(885mg)。在0℃攪拌所得之溶液1h。之後藉由添加20mL的水淬滅反應。以3x30mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x30mL的H2O洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致2.0g(76%)的為無色液體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.301min, LCMS 53,m/z=368[M+1]。
步驟9：合成苄基8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-羧酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置苄基8-(甲烷磺醯基氧基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-羧酸酯(2.5g，6.80mmol，1當量)、2-甲氧基-5-硝基酚(1.27g，7.51mmol，1.10當量)、Cs2CO3(4.5g，13.81mmol，2.03當量)、N,N-二甲基甲醯胺(25mL)。在80℃攪拌所得之溶液5h。之後藉由添加50mL的水淬滅反應。以3x50mL的醚和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x50mL的H2O洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。以乙酸乙酯/石油醚(2：1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致970mg(31%)的為固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.486min,LCMS 53,m/z=441[M+1]。
步驟10：合成8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷：
向100mL圓底燒瓶中，放置苄基8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-羧酸酯(900mg，2.04mmol，1當量)、三氟乙酸(5mL)。在60℃攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。此導致900mg(129%)的為黃色液體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.968min,LCMS 34,m/z=307[M+1]。
步驟11：合成8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸烷：
向100mL圓底燒瓶中，放置8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷(800mg，2.61mmol，1當量)、甲醇(20mL)、NaBH3CN(832mg，13.24mmol，5.07當量)、HCHO(780mg)。RT攪拌所得之溶液過夜。之後藉由添加20mL的水淬滅反應。以3x50mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x50mL的H2O洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物。藉由急速-Prep-HPLC A MeOH純化粗產物。此導致300mg(32%)的為固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.777min,LCMS 45,m/z=321[M+1]。
步驟12：合成4-甲氧基-3-([2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]氧基)苯胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸烷(300mg，0.94mmol，1當量)、甲醇(20mL)、Pd/Cl(50mg)、氫(100mL)。RT攪拌所得之溶液2h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致220mg(73%)的為淺紅色液體之標題化 合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.773min,LCMS 28,m/z=291[M+1]。
步驟13：合成N2-(4-甲氧基-3-((2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)氧基)苯基)-N4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺：
向10-mL圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-([2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]氧基)苯胺(120mg，0.41mmol，1當量)、2-氯-N-(氧雜環己烷(oxan)-4-基甲基)嘧啶-4-胺(94mg，0.41mmol，1當量)、三氟乙酸(50mg，0.44mmol，1.07當量)、異丙醇(5mL)。在85℃攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C-HCl純化粗產物。此導致14.0mg(6%)的為白色固體之N2-(4-甲氧基-3-((2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)氧基)苯基)-N4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例28：合成化合物260
化合物260：合成N 2 -(4-甲氧基-3-((2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)氧基)苯基)-N 4 -((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0400-710
步驟1：合成三級丁基7-(甲烷磺醯基氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置三級丁基7-羥基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯(300mg，1.24mmol，1當量)、二氯甲烷(10mL)、三乙胺(377mg，3.73mmol，3.00當量)、甲磺醯氯(286mg，2.50mmol，2.01當量)。RT攪拌所得之溶液2h。之後藉由添加水淬滅反應。以3x50mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。以鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致350mg(88%)的為淡黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.279min,LCMS 31：m/z=320.45[M+1]。
步驟2：合成三級丁基7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-氮雜 螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯：
向50mL圓底燒瓶中，放置三級丁基7-(甲烷磺醯基氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯(450mg，1.41mmol，1當量)、Cs2CO3(1.38g，4.24mmol，3.01當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、2-甲氧基-5-硝基酚(358mg，2.12mmol，1.50當量)。在80℃攪拌所得之溶液2h。濾出固體。藉由急速-Prep-HPLC A Grad純化粗產物。此導致220mg(40%)的為固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=2.215min,LCMS 45：m/z=378.20[M+1]。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.90(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.74(d,J=2.7Hz,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),4.40-4.28(m,1H),3.95(s,3H),3.64(d,J=7.1Hz,4H),2.05-1.92(m,4H),1.77-1.58(m,4H),1.45(s,9H)。
步驟3：合成7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷：
向50mL圓底燒瓶中，放置三級丁基7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯(220mg，0.56mmol，1當量)、三氟乙酸(5mL)、二氯甲烷(10mL)。RT攪拌所得之溶液30分鐘。真空下濃縮所得之混合物。此導致150mg(92%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.864min,LCMS45：m/z=293.10[M+1]。1H NMR(300MHz, 氯仿-d)δ 10.24(s,1H),7.91(dd,J=9.0,1.9Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),6.93(d,J=9.0Hz,1H),4.40-4.28(m,1H),3.94(s,3H),3.90-3.80(m,4H),2.22-2.10(m,2H),1.99-1.82(m,2H),1.81-1.49(m,4H)。
步驟4：合成7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷：
向50mL圓底燒瓶中，放置7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷(150mg，0.51mmol，1當量)、HCHO(23mg)、甲醇(5mL)、NaBH3CN(162mg，2.58mmol，5.02當量)。RT攪拌所得之溶液1h。之後藉由添加水淬滅反應。以3x50mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。以鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致100mg(64%)的為淡黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.817min,LCMS 45：m/z=307.15[M+1]。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.00-7.88(m,1H),7.76(d,J=2.7Hz,1H),6.94(d,J=9.0Hz,1H),4.40-4.31(m,1H),3.96(s,3H),3.44(d,J=5.7Hz,4H),2.62(s,3H),2.20-2.04(m,2H),2.02-1.88(m,2H),1.80-1.61(m,4H)。
步驟5：合成4-甲氧基-3-([2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基]氧基)苯胺：
向以H2清除且維持之50-mL圓底燒瓶中，放置7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷(100mg，0.33mmol，1當量)、Pd/C(20mg)、甲醇(10mL)。RT攪拌所得之溶液1h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致80mg(89%)的為淡黃色液體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.734min,LCMS 15：m/z=277.10[M+1]。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 6.72(d,J=8.4Hz,1H),6.38-6.22(m,2H),4.19-4.08(m,1H),3.77(s,3H),3.31(d,J=11.4Hz,4H),2.53(s,3H),2.16-2.01(m,2H),1.96-1.81(m,2H),1.73-1.52(m,4H)。
步驟6：合成N2-(4-甲氧基-3-((2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)氧基)苯基)-N4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-([2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基]氧基)苯胺(75mg，0.27mmol，1當量)、異丙醇(5mL)、三氟乙酸(62mg，0.54mmol，2.00當量)、2-氯-N-(氧雜環己烷(oxan)-4-基甲基)嘧啶-4-胺(62mg，0.27mmol，1當量)。在80℃攪拌所得之溶液2h。藉由Prep-HPLC F純化粗產物。此導致86.1mg(63%)的為固體之N2-(4-甲氧基-3-((2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)氧基)苯基)-N4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基) 嘧啶-2,4-二胺。
實施例29：合成化合物261
化合物261：合成6-甲氧基-N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0404-711
步驟1：合成4-氯-6-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]嘧啶-2-胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(800mg，3.20mmol，1當量)、2,4-二氯-6-甲氧基嘧啶(573mg，3.20mmol，1當量)、TsOH(608mg，3.20mmol，1當量)、異丙醇(10mL)。在50℃油浴中攪拌所得之溶液3d。真空下濃縮所得之混合物。以H2O/ACN/NH4HCO3藉由急速層析法純化殘質。此導致120mg(10%)為油狀物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.113min,LCMS 28：m/z=393[M+1]。
步驟2：合成6-甲氧基-N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之100-mL圓底燒瓶中，放置4-氯-6-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]嘧啶-2-胺(350mg，0.89mmol，1當量)、甲基胺2M於四氫呋喃(0.9mg，2.00當量)、Pd2(dba)3CHCl3(93mg，0.10當量)、BINAP(111mg，0.18mmol，0.20當量)、t-BuONa(256mg，2.66mmol，3.00當量)、甲苯(10mL)中。在80℃油浴中、N2(g)氛圍下攪拌所得之溶液過夜。真空下濃縮所得之混合物。濾出固體。以ACN/H2O(1/10)藉由急速層析法純化殘質。此導致40.3mg(12%)的為灰白色固體之6-甲氧基-N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例30：合成化合物262a及262b
化合物262a及262b：合成N 4 -甲基-N 2 -((1R,3S)-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)環己基)嘧啶-2,4-二胺及N 4 -甲基-N 2 -((1S,3R)-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)環己基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0405-712
步驟1：合成3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]環己烷-1-胺：
向30-mL壓力槽反應器(60atm)中，放置3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(500mg，2.27mmol，1當量)、乙酸(15mL)、Rh/Al2O3(0.3g)、氫(1g)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液5h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致1.9g(粗)為油狀物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：MS=227[M+1]。
步驟2：合成N4-甲基-N2-((1R,3S)-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)環己基)嘧啶-2,4-二胺及N4-甲基-N2-((1S,3R)-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)環己基)嘧啶-2,4-二胺：
向30-mL壓力槽反應器中，放置2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(550mg，3.83mmol，1.20當量)、3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]環己烷-1-胺(720mg，3.18mmol，1當量)、PTSA(1g，5.81mmol，2.00當量)、IPA(10mL)。在110℃油浴中攪拌所得之溶液12h。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC A MeOH純化粗產物。藉由掌性-Prep-HPLC純化粗產物120mg。此導致42.6mg(3%)的為黃色油狀物之鏡像異構物1(隨機分配)及32.0mg(2%)為油狀物之鏡像異構物2(隨機分配)。
實施例31：合成化合物263
化合物263：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基喹唑啉-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0407-713
步驟3：合成2-氯-N-甲基喹唑啉-4-胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2,4-二氯喹唑啉(1g，5.02mmol，1當量)、四氫呋喃(10mL)、TEA(772mg，7.63mmol，1.50當量)、CH3NH2.THF(7.5mL，3.00當量)。在0℃水/冰浴中攪拌所得之溶液1h。真空下濃縮所得之混合物。以CH3CN/H2O(1：7)將殘質施用於矽膠管柱。此導致900mg(93%)的為白色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.33min,LCMS33：m/z=194[M+1]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.08-8.00(m,1H),7.78(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.54-7.49(m,1H),3.13(s,3H)。
步驟4：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基喹唑啉-2,4-二胺：
向25mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-甲基喹唑啉-4-胺(300mg，1.55mmol，1當量)、三氟乙酸(354.4mg，3.14mmol，2.00當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(388.6mg，1.55mmol，1當量)、丙-2-醇(5mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得 之混合物。藉由Prep-HPLC D純化粗產物(300mg)。此導致64.7mg(10%)的為灰白色固體之N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基喹唑啉-2,4-二胺。
實施例32：合成化合物264
化合物264：合成7-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
Figure 106112816-A0202-12-0408-714
步驟1：合成7-胺基-2-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮：
向100mL圓底燒瓶中，放置7-硝基-2-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-1,2-二氫異喹啉-1-酮(100mg，0.35mmol，1當量)、甲醇(20mL)、Pd(OH2)、氫。在25℃攪拌所得之溶液16h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致60mg(66%)的為油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.302min,LCMS 31,m/z=260[M+1]。
步驟2：合成7-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮：
向25mL圓底燒瓶中，放置7-胺基-2-[2-(吡咯 啶-1-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮(60mg，0.23mmol，1當量)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(34mg，0.24mmol，1當量)、異丙醇(6mL)、三氟乙酸(52mg，0.46mmol，2.00當量)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液4h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物。此導致45.3mg(41%)的為固體之標題化合物。
實施例33：合成化合物265
化合物265：合成N-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-1H-吲哚4-胺
Figure 106112816-A0202-12-0409-715
步驟1：合成N-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-1H-吲哚4-胺：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之50-mL圓底燒瓶中，放置4-溴-1H-吲哚(200mg，1.02mmol，1當量)、3rd-BrettPhos(46mg，0.05mmol，0.05當量)、甲烷過氧酸鉀(potassium methaneperoxoate)(283mg，2.03mmol，2.00當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(256.4mg，1.02mmol，1當量)、DMSO(5mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液6h。以10mL的H2O稀釋所得之溶 液。以碳酸鈉將溶液的pH值調整到8。以3x10mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。利用HCl(aq)調整pH到4。以3x10mL的H2O洗滌所得之混合物。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物(200mg)。此導致91.9mg(19%)的為白色固體之N-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-1H-吲哚4-胺。
實施例34：合成化合物266
化合物266：合成N-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺
Figure 106112816-A0202-12-0410-716
步驟1：合成N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺：
向20-mL小瓶中，放置二
Figure 106112816-A0202-12-0410-398
烷(2mL)、4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(200mg，1.31mmol，1當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(329mg，1.31mmol，1當量)、Brettphos(230mg)、Cs2CO3(781mg，2.40mmol，1.83當量)。以N2清除且維持小瓶。在100℃攪拌所得之溶液12h。真空下濃縮所得之混合物。藉由掌性-Prep-HPLC D TFA純化粗產物。此導致74.1mg(12%)的為 固體之N-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺。
實施例35：合成化合物267
化合物267：合成N 4 -甲基-N 2 -(6-((2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0411-717
步驟1：合成2-溴-6-[[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]甲基]吡啶：
向250mL圓底燒瓶中，放置2-溴-6-(溴甲基)吡啶(2g，7.97mmol，1當量)、氫化鈉(956mg，39.83mmol，5.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(80mL)、2-(吡咯啶-1-基)乙-1-醇(1.1g，9.55mmol，1.20當量)。在0℃水/冰浴中攪拌所得之溶液1h。以3x100mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x100mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物。藉由急速-Prep-HPLC A 1：1純化粗產物。此導致910mg(40%)的為無色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.85 min,LCMS 34：m/z=285[M+1]。
步驟2：合成N-(6-[[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]甲基]吡啶-2-基)乙醯胺：
向250mL圓底燒瓶中，放置2-溴-6-[[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]甲基]吡啶(910mg，3.19mmol，1當量)、X-phos(100mg)、Cs2CO3(3.134g，9.62mmol，3.00當量)、二
Figure 106112816-A0202-12-0412-399
烷(10mL)、Pd2(dba)3.CHCl3(100mg)、乙醯胺(567mg，9.60mmol，3.00當量)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液2h。藉由急速-Prep-HPLC A 1：1純化粗產物。此導致460mg(55%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.72min,LCMS 28：m/z=264[M+1]。
步驟3：合成6-[[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]甲基]吡啶-2-胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置N-(6-[[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]甲基]吡啶-2-基)乙醯胺(460mg，1.75mmol，1當量)、氫氧化鈉(sodiumol)(350mg，8.75mmol，5.00當量)、甲醇(20mL)、水(20mL)。在70℃攪拌所得之溶液12h。藉由急速-Prep-HPLC A 1：1純化粗產物。此導致230mg(59%)的為無色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.62min,LCMS 53：m/z=222[M+1]。
步驟4：合成N4-甲基-N2-(6-((2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-溴-N-甲基吡啶-4-胺(180mg，0.96mmol，1當量)、6-[[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]甲基]吡啶-2-胺(255.3mg，1.15mmol，1.20當量)、Cs2CO3(939mg，2.88mmol，3.00當量)、Pd2dba3-CHCl3(10mg)、X-phos(10mg)、1,4-二
Figure 106112816-A0202-12-0413-400
烷(10mL)。在100℃攪拌所得之溶液10h。藉由急速-Prep-HPLC A 1：1純化粗產物。此導致39.3mg(11%)的為淡黃色固體之N4-甲基-N2-(6-((2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺。
實施例36：合成化合物268
化合物268：合成N 2 -甲基-N 4 -(6-((2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0413-718
步驟1：合成N2-甲基-N4-(6-((2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置6-[[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]甲基]吡啶-2-胺(220mg，0.99mmol，1當量)、4-溴-N-甲基吡啶-2-胺(224mg，1.20mmol，1.20當量)、 Cs2CO3(978mg，3.00mmol，3.00當量)、Pd2dba3-CHCl3(50mg)、Xantphos(50mg)、1,4-二
Figure 106112816-A0202-12-0414-401
烷(10mL)。在100℃攪拌所得之溶液4h。依照下述條件藉由急速-Prep-HPLC純化粗產物(IntelFlash-1)：管柱，矽膠；移動相，ACN/H2O=1/1；偵測器，UV 254nm。此導致56.5mg(17%)的為固體之N2-甲基-N4-(6-((2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺。
實施例37：合成化合物272
化合物272：化合物合成5-氟-N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基吡啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0414-719
步驟1：合成2-氯-5-氟-N-甲基吡啶-4-胺：
向20-mL小瓶中，放置四氫呋喃(8mL)、2,4-二氯-5-氟吡啶(300mg，1.81mmol，1當量)、甲胺(113mg，3.64mmol，2.01當量)於四氫呋喃(1.82mL)之溶液。在80℃攪拌所得之溶液18h。真空下濃縮所得之混合物。以乙酸乙酯/石油醚(1：10)將殘質施用於矽膠管柱。此導致200mg(69%)為白色固體。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.469 min,LCMS 32：m/z=161[M+1]。
步驟2：合成5-氟-N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基吡啶-2,4-二胺：
向以氮的惰性氛圍清除且維持之40-mL小瓶中，放置甲苯(10mL)、2-氯-5-氟-N-甲基吡啶-4-胺(190mg，1.18mmol，1當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(327mg，1.31mmol，1.10當量)、Pd2(dba)3-CHCl3(184mg，0.18mmol，0.15當量)、BINAP(222mg，0.36mmol，0.30當量)、t-BuONa(342mg，3.56mmol，3.01當量)。在100℃攪拌所得之溶液13h。真空下濃縮所得之混合物。以水(0.05% HCl)/ACN(5：1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致89.1mg(18%)的為淡黃色固體之5-氟-N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基吡啶-2,4-二胺。
實施例38：合成化合物276
化合物276：合成N 2 -(3-(2-氟-3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0415-720
步驟1：合成1-[2-氟-3-(3-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶：
向50mL三頸圓底燒瓶中，放置1-(3-硝基苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇(500mg，1.88mmol，1當量)、二氯甲烷(15mL)。此之後於1分鐘在-78℃攪拌下逐滴添加DAST(363mg，2.25mmol，1.20當量)於二氯甲烷(3mL)之溶液。RT攪拌所得之溶液過夜。之後藉由添加5M/M mL的水淬滅反應。以3x10mL的二氯甲烷及合併水層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。此導致400mg(71%)的為淡黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.950min,LCMS 31,m/z=269.0[M+1]。
步驟2：合成3-[2-氟-3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置1-[2-氟-3-(3-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶(400mg，1.49mmol，1當量)、甲醇(5mL)、氫(100mL)、Pd/C(100mg)。RT攪拌所得之溶液2h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致370mg(104%)的為黃色液體之標題化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.040min,LCMS 34,m/z=239.0[M+1]。1H NMR：(300MHz，氯仿-d)δ 7.08(t,J=8.0Hz,1H),6.43-6.25(m,3H),4.83(d,J=4.4Hz,1H),4.75-4.63(m,1H),4.28-4.07(m,2H),3.69(s,2H),3.18-2.69(m,5H),2.01-1.77(m,4H)。
步驟3：合成N2-(3-(2-氟-3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向8-mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(120mg，0.84mmol，1當量)、3-[2-氟-3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(80mg，0.34mmol，0.40當量)、三氟乙酸(0.2mL)、異丙醇(3mL)。在85℃攪拌所得之溶液過夜。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物。此導致37.4mg(11%)的為白色固體之N2-(3-(2-氟-3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例39：合成化合物277
化合物277：合成N 2 -(3-(2,2-二氟-3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0417-721
步驟1：合成2,2-二氟-3-[[(4-甲基苯)磺醯基]氧基]丙-1-醇：
向100mL圓底燒瓶中，放置2,2-二氟丙烷-1,3-二醇(600mg，5.35mmol，1當量)、TEA(1.4g，13.84mmol，3.00當量)、二氯甲烷(50mL)、4-甲基苯-1-磺醯氯(1.02g，5.35mmol，1當量)。在25℃攪拌所得之溶液12h。以3x100mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x100mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。藉由急速-Prep-HPLC A 1：1純化粗產物。此導致500mg(35%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：R：1.19min,267[M+1]。
步驟2：合成2,2-二氟-3-(3-硝基苯氧基)丙-1-醇：
向100mL圓底燒瓶中，放置2,2-二氟-3-[[(4-甲基苯)磺醯基]氧基]丙-1-醇(550mg，2.07mmol，1當量)、Cs2CO3(2g，6.14mmol，3.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(50mL)、3-硝基酚(431mg，3.10mmol，1.50當量)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液12h。以3x100mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x100mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。藉由急速-Prep-HPLC A 1：1純化粗產物。此導致60mg(12%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：R：1.086min,234[M+1]。1H-NMR：(氯仿-d,ppm)：δ 7.91-7.92(m,1H), 7.80(t,J=2.4Hz,1H),7.50(t,J=8.2Hz,1H),7.31-7.33(m,1H),4.38(t,J=11.6Hz,2H),4.03(t,J=12.5Hz,2H)。
步驟3：合成2,2-二氟-3-(3-硝基苯氧基)丙基甲磺酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置2,2-二氟-3-(3-硝基苯氧基)丙-1-醇(50mg，0.21mmol，1當量)、MsCl(37mg，1.50當量)、TEA(65mg，0.64mmol，3.00當量)、二氯甲烷(50mL)。在25℃攪拌所得之溶液2h。以3x100mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x50mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致60mg(90%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：R：1.266min,312[M+1]。1H-NMR：(DMSO-d 6,ppm)：δ 7.96-7.85(m,2H),7.71-7.49(m,2H),4.82-4.57(m,4H),3.33(s,3H)。
步驟4：合成1-[2,2-二氟-3-(3-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶：
向20mL密封管中，放置2,2-二氟-3-(3-硝基苯氧基)丙基甲磺酸酯(60mg，0.19mmol，1當量)、吡咯啶(10mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液12h。真空下濃縮所得之混合物。以3x100mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x50mL的鹽水洗滌所得之混合物。以 無水硫酸鈉乾燥混合物。此導致50mg(91%)為黃色油狀物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：287[M+1],R：0.962min。
步驟5：合成3-[2,2-二氟-3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置1-[2,2-二氟-3-(3-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶(50mg，0.17mmol，1當量)、雷氏-Ni、氫、甲醇(10mL)。在25℃攪拌所得之溶液4h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致40mg(89%)為黃色油狀物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：257[M+1],R：0.734min。
步驟6：合成N2-(3-(2,2-二氟-3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置3-[2,2-二氟-3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(40mg，0.16mmol，1當量)、三氟乙酸(35mg，0.31mmol，2.00當量)、異丙醇(10mL)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(27mg，0.19mmol，1.20當量)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液4h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC F TFA純化粗產物。此導致39.2mg(53%)的為白色固體之N2-(3-(2,2-二氟-3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例40：合成化合物279
化合物279：合成N 4 -甲基-N 2 -(3-(1-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)乙基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0421-722
步驟1：合成1-(3-硝基苯基)乙基甲磺酸酯：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之50-mL 3頸圓底燒瓶中，放置1-(3-硝基苯基)乙-1-醇(1g，5.98mmol，1當量)、二氯甲烷(15mL，1.50當量)、TEA(1.8g，17.79mmol，3.00當量)。此之後在0℃攪拌下逐滴添加MsCl(1.1g)。在0℃水/冰浴中攪拌所得之溶液3h。之後藉由添加水淬滅反應。以3x100mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以2x100mL的水及2x50mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致1.4g(95%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.801min.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.36-8.15(m,2H),8.02-7.87(m,1H),7.79-7.65(m,1H),5.97(q,J=6.5Hz,1H),3.20(s,3H),1.67(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟2：合成1-[2-[1-(3-硝基苯基)乙氧基]乙基]吡咯啶：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之100-mL 3頸圓底燒瓶中，放置氫化鈉(1.14g，28.50mmol，7.00當量，60%)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)。此之後在-20℃攪拌下逐滴添加2-(吡咯啶-1-基)乙-1-醇(2.82g，24.48mmol，6.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之溶液。在-20℃於冰/鹽浴中攪拌所得之溶液0.5h。對此在-20℃攪拌下逐滴添加1-(3-硝基苯基)乙基甲磺酸酯(1g，4.08mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(7mL)中之溶液。在-20℃於冰/鹽浴中攪拌所得之溶液1h。之後藉由添加水/冰淬滅反應。以3x100mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x50mL的水及2x50mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。藉由急速-Prep-HPLC A Grad純化粗產物。此導致400mg(37%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.740min,LCMS 40,m/z=265[M+1]。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.23-8.07(m,2H),7.85-7.74(m,1H),7.76-7.60(m,1H),4.64(q,J=6.4Hz,1H),3.55-3.39(m,1H),3.41-3.25(m,1H),2.68-2.30(m,6H),1.73-1.54(m,4H),1.37(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟3：合成3-[1-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]乙基]苯胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置1-[2-[1-(3-硝基苯基)乙氧基]乙基]吡咯啶(430mg，1.63mmol，1當量)、甲醇(30mL)、Pd/Cl、氫。在25℃攪拌所得之溶液4h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致370mg(97%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.742min,LCMS 45,m/z=235[M+1]。
步驟4：合成N4-甲基-N2-(3-(1-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)乙基)苯基)嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置3-[1-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]乙基]苯胺(350mg，1.49mmol，1當量)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(214mg，1.49mmol，1當量)、異丙醇(20mL)、三氟乙酸(341mg，3.02mmol，2.00當量)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液3h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物。此導致171.5mg(25%)的為半固體之N4-甲基-N2-(3-(1-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)乙基)苯基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例41：合成化合物280
化合物280：合成N 2 -(3-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0424-723
步驟1：合成N2-(3-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向16-mL密封管中，放置2-N-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.62mmol，1當量)、NaI(100mg，1當量)、碳酸鉀(180mg，1.30mmol，2.00當量)、ACN(8mL)、二乙胺(100mg，1.37mmol，2.00當量)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液3h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC D HCl純化粗產物。此導致73.7mg(30%)的為淡黃色固體之N2-(3-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例42：合成化合物283
化合物283：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0424-724
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向8-mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.93mmol，1當量)、3-甲氧基吡咯啶(303mg，3.00mmol，3.22當量)、NaI(150mg)、碳酸鉀(414mg，3.00mmol，3.22當量)、CH3CN(5mL)。在70℃攪拌所得之溶液過夜。藉由Prep-HPLC C NH3純化粗產物。此導致59.7mg(17%)的為白色固體之N2-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例43：合成化合物285
化合物285：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0425-725
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.93mmol，1當量)、Cs2CO3(911mg，2.80mmol，3.00當 量)、NaI(13.98mg，0.10當量)、3-(三氟甲基)吡咯啶(388.5mg，2.79mmol，3.00當量)、CH3CN(6mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液16h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物(200mg)。此導致88mg(18%)的為白色固體之t N2-(4-甲氧基-3-(3-(3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例44：合成化合物286
化合物286：合成1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇
Figure 106112816-A0202-12-0426-726
步驟1：合成1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇：
向20-mL小瓶中，放置N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、2-N-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(250mg，0.77mmol，1當量)、吡咯啶-3-醇(135mg，1.55mmol，2.00當量)、Cs2CO3(506mg，1.55mmol，2.01當量)、NaI(117mg)。在80℃攪拌所得之溶液2h。濾出固體。藉由Prep-HPLC C NH3純化粗產物。此導致64.7mg(22%)的為白色固體之1-(3-(2-甲氧基-5-((4- (甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇。
實施例45：合成化合物287
化合物287：合成1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-甲腈
Figure 106112816-A0202-12-0427-727
步驟1：合成1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-甲腈：
向20-mL小瓶中，放置ACN(3mL)、2-N-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.93mmol，1當量)、吡咯啶-3-甲腈(98mg，1.02mmol，1.10當量)、NaI(140mg)、碳酸鉀(257mg，1.86mmol，2.00當量)、TBAI(34mg，0.09mmol，0.10當量)。在80℃攪拌所得之溶液14h。以H2O/ACN(4：1)將殘質施用於矽膠管柱。合併所收集之餾份並於真空下濃縮。藉由Prep-HPLC D HCl純化粗產物(100mg)。此導致43mg(11%)的為白色固體之1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-甲腈。
實施例46：合成化合物288
化合物288：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0428-728
步驟1：合成2-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]-1-甲基吡咯啶：
向50mL圓底燒瓶中，放置N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、2-甲氧基-5-硝基酚(500mg，2.96mmol，1當量)、Cs2CO3(1.93g，5.92mmol，2.00當量)、NaI(444mg，2.96mmol，1當量)、2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯啶(870mg，5.89mmol，1.99當量)。在80℃攪拌所得之溶液2h。以10mL的H2O稀釋所得之溶液。以3x10mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x10mL的水及3x10mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物。過濾收集固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致540mg(65%)的為油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.836min,LCMS 27：m/z=281[M+1]。
步驟2：合成4-甲氧基-3-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基]苯胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置甲醇(30mL)、2-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]-1-甲基吡咯啶(520mg，1.86mmol，1當量)、雷氏-Ni(100mg)。以H2清除且維持燒瓶。在20℃攪拌所得之溶液3h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致460mg(99%)的為淡紅色的油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.398min,LCMS 32：m/z=251[M+1]。
步驟3：合成N2-(4-甲氧基-3-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置異丙醇(10mL)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(252mg，1.76mmol，1當量)、4-甲氧基-3-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基]苯胺(440mg，1.76mmol，1當量)、PTSA(303mg，1.76mmol，1當量)。在85℃攪拌所得之溶液2h。藉由Prep-HPLC D HCl純化粗產物(600mg)。獲得310mg產物。此導致310mg(45%)的為淡黃色油狀物之N2-(4-甲氧基-3-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例47：合成化合物289
化合物289：合成N 2 -(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0430-729
步驟1：合成(1-甲基吡咯啶-2-基)甲基甲磺酸酯：
向50mL圓底燒瓶中，放置(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(1g，8.68mmol，1當量)、TEA(2.66g，26.29mmol，3.00當量)、二氯甲烷(10mL)、甲磺醯氯(1.29g，11.26mmol，1.30當量)。在20℃攪拌所得之溶液1h。此導致2g(119%)的為黃色油狀物之標題化合物。
步驟2：合成2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基吡咯啶
向50-mL密封管中，放置(1-甲基吡咯啶-2-基)甲基甲磺酸酯(1g，5.17mmol，1當量)、Cs2CO3(3.75g，11.51mmol，2.00當量)、2-甲氧基-5-硝基酚(876mg，5.18mmol，1當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液16h。以H2O：CH3CN(1：5)將殘質施用於矽膠管柱。此導致500mg(36%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.73min,LCMS40：m/z=267.25[M+1]。
步驟3：合成4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]苯胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基吡咯啶(500mg，1.88mmol，1當量)、甲醇(20mL)、Pd/C(1g，1當量)、氫。在20℃攪拌所得之溶液1h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致350mg(79%)的為黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.39min,LCMS07：m/z=237.25[M+1]。
步驟4：合成N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]苯胺(350mg，1.48mmol，1當量)、三氟乙酸(338mg，2.99mmol，2.00當量)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(212mg，1.48mmol，1當量)、丙-2-醇(10mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液6h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C NH3純化粗產物(200mg)。此導致64.7mg(13%)的為灰白色固體之4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]苯胺。
實施例48：合成化合物290
化合物290：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0432-730
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向25mL圓底燒瓶中，放置N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、2-N-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.62mmol，1當量)、2-甲基吡咯啶(53mg，0.62mmol，1當量)、Cs2CO3(405mg，1.24mmol，2.01當量)、NaI(93mg，0.62mmol，1當量)。在80℃攪拌所得之溶液4h。濾出固體。藉由Prep-HPLC D HCl純化粗產物(200mg)。獲得39.7mg淡黃色固體N2-(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例49：合成化合物291
化合物291：合成N-乙基-4-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶醯胺
Figure 106112816-A0202-12-0433-731
步驟1：合成N-乙基-4-硝基吡啶-2-甲醯胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-硝基吡啶-2-羧酸(400mg，2.38mmol，1當量)、CDI(582mg，3.59mmol，1.50當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、乙胺(1.2mL)。在25℃攪拌所得之溶液6h。真空下濃縮所得之混合物。之後藉由添加10mL的水淬滅反應。以3x50mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。此導致464mg(99%)的為黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.871min,LCMS 34：m/z=195[M+1]。
步驟2：合成4-胺基-N-乙基吡啶-2-甲醯胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置N-乙基-4-硝基吡啶-2-甲醯胺(464mg，2.38mmol，1當量)、Pd/C(156.3mg)、氫。在25℃攪拌所得之溶液4h。過濾收集固體。此導致370mg(94%)的為黃色液體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.684 min,LCMS 34：m/z=166[M+1]。
步驟3：合成N-乙基-4-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶醯胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-胺基-N-乙基吡啶-2-甲醯胺(200mg，1.21mmol，1當量)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(174mg，1.21mmol，1當量)、Xantphos(140.3mg，0.24mmol，0.20當量)、DBU(368.5mg，2.42mmol，2.00當量)、二
Figure 106112816-A0202-12-0434-402
烷(10mL)、Pd(OAc)2(27.1mg，0.12mmol，0.10當量)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液24h。以3x10mL的水和合併的有機層萃取所得之溶液。藉由(ACN/H2O=1/20)純化粗產物。此導致30.2mg(8%)的為白色固體之N-乙基-4-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶醯胺。
實施例50：合成化合物293
化合物293：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0434-732
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧 基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.93mmol，1當量)、3-甲基吡咯啶鹽酸鹽(112.7mg，0.93mmol，1當量)、Cs2CO3(939mg，2.88mmol，3.00當量)、NaI(279.5mg，2.00當量)、CH3CN(10mL)。在85℃攪拌混合物溶液20h。以20mL的水稀釋所得之溶液及以3x30mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取。藉由Prep-HPLC C NH4HCO3純化粗產物。在85℃油浴中攪拌所得之溶液24h。此導致39.3mg(11%)的為白色固體之N2-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例51：合成化合物298
化合物298：合成N 2 -(3-(3-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0435-733
步驟1：合成N2-(3-(3-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-(3-氯丙氧 基)-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.93mmol，1當量)、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(166.3mg，1.39mmol，1.50當量)、Cs2CO3(609mg，1.87mmol，2.00當量)、NaI(279mg，1.86mmol，2.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液12h。濾出固體。藉由Prep-HPLC D NH3純化粗產物。此導致33.5mg(10%)的為白色固體之N2-(3-(3-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例52：合成化合物299
化合物299：合成(R)-1-(2-甲氧基-5-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇
Figure 106112816-A0202-12-0436-734
步驟1：合成2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)環氧乙烷：
向250mL圓底燒瓶中，放置2-甲氧基-5-硝基酚(3.5g，20.69mmol，1當量)、2-(溴甲基)環氧乙烷(2.84g，20.73mmol，1當量)、碳酸鉀(5.7g，41.24 mmol，2.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(80mL)。在25℃攪拌所得之溶液16h。攪拌下使所得之溶液反應額外的3h，同時在50℃油浴中維持溫度。以1x100 mL的H2O洗滌所得之混合物。以3x300mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x200mL的水及2x100mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致4.2g(粗)的為黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.02min.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.93(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.78(d,J=2.7Hz,1H),7.20(d,J=9.0Hz,1H),4.49(dd,J=11.4,2.4Hz,1H),3.99-3.86(m,4H),3.43-3.28(m,1H),2.91-2.81(m,1H),2.78-2.68(m,1H)。
步驟2：合成1-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)環氧乙烷(500mg，2.22mmol，1當量)、乙醇(10mL)、氯仿(10mL)、吡咯啶(394mg，5.54mmol，2.50當量)。在60℃油浴中攪拌所得之溶液3h。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC A DCM/MeOH純化粗產物。此導致600mg(91%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.927min,LCMS 31,m/z=297[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.90(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.79(d,J=2.7Hz,1H),7.18(d,J=9.0Hz,1H),4.99(s,1H),4.19-4.05(m,1H),4.04-3.87(m,5H),2.71-2.41(m,6H),1.76-1.61(m,4H)。
步驟3：合成1-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇：
向100mL圓底燒瓶中，放置1-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇(700mg，2.36mmol，1當量)、甲醇(40mL)、Pd/Cl、氫。在25℃攪拌所得之溶液16h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致600mg(95%)的為黃色油狀物之標題化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.671min,LCMS 31,m/z=267[M+1]。
步驟4：合成(R)-1-(2-甲氧基-5-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇：
向50mL圓底燒瓶中，放置1-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇(600mg，1當量)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(324mg，2.26mmol，1當量)、異丙醇(10mL)、三氟乙酸(514mg，4.55mmol，2.00當量)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液3h。真空下濃縮所得之混合物。藉由掌性-Prep-HPLC ID純化粗產物。此導致42mg(5%)的1-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇 (600mg，1當量)、為淡黃色固體之2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺。
實施例53：合成化合物300
化合物300：合成(S)-1-(2-甲氧基-5-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇
Figure 106112816-A0202-12-0439-735
步驟1：合成(S)-1-(2-甲氧基-5-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇：
向50mL圓底燒瓶中，放置1-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇(600mg，2.25mmol，1當量)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(324mg，2.26mmol，1當量)、異丙醇(10mL)、三氟乙酸(514mg，4.55mmol，2.00當量)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。藉由掌性-Prep-HPLC IB4純化粗產物。此導致41.1mg(5%)的為淡黃色固體之(S)-1-(2-甲氧基-5-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇。
實施例54：合成化合物301
化合物301：合成N2-(3-氟-4-甲氧基-5-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0440-736
步驟1：合成1-[3-(3-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶：
向250mL圓底燒瓶中，放置1,3-二氟-2-甲氧基-5-硝苯(1g，5.29mmol，1當量)、3-(吡咯啶-1-基)丙-1-醇(683mg，5.29mmol，1當量)、t-BuOK(10.6mL，2.00當量)、四氫呋喃(15mL)。在0℃水/冰浴中攪拌所得之溶液1h。真空下濃縮所得之混合物。藉由ACN/H2O(1/1)純化粗產物(5mL)。此導致550mg(35%)為黃色固體。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.986min,LCMS 53：m/z=299[M+1]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.75(s,1H),7.73(s,1H),4.28-4.25(m,2H),4.03-3.99(m,6H),2.78-2.66(m,2H),2.65-2.62(m,2H),2.03-1.99(s,3H),1.88-1.85(m,2H)。
步驟2：合成3-氟-4-甲氧基-5-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺：
向250mL圓底燒瓶中，放置1-[3-(3-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶(450mg，1.51mmol，1當量)、甲醇(10mL)、Pd/C(150mg)、氫。在25℃攪拌所得之溶液2h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致350mg(86%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.803min,LCMS 34：m/z=269[M+1]。
步驟3：合成N2-(3-氟-4-甲氧基-5-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置3-氟-4-甲氧基-5-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(300mg，1.12mmol，1當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(176mg，1.12mmol，1當量)、三氟乙酸(255.2mg，2.26mmol，2.00當量)、異丙醇(15mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液24h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C NH3純化粗產物。此導致9.7mg(2%)的為黃色固體之N2-(3-氟-4-甲氧基-5-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例55：合成化合物302
化合物302：合成N 2 -(2-氟-4-甲氧基-5-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0442-737
步驟1：合成1-(3-氯丙氧基)-4-氟-2-甲氧基苯：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-氟-2-甲氧基酚(1g，7.04mmol，1當量)、1-氯-3-碘丙烷(2.87g，14.04mmol，2.00當量)、碳酸鉀(2.92g，21.13mmol，3.00當量)、ACN(15mL)。在85℃攪拌所得之溶液14h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致1.5g(98%)為黃色油狀物。
步驟2：合成1-(3-氯丙氧基)-4-氟-2-甲氧基-5-硝苯：
向100mL圓底燒瓶中，放置1-(3-氯丙氧基)-4-氟-2-甲氧基苯(1.53g，7.00mmol，1當量)、乙醯基乙酸酯(25mL)。此之後在0℃攪拌下逐滴添加HNO3(2.56g，4.00當量)。在20℃攪拌所得之溶液16h。之後藉由添加水/冰淬滅反應。以2x80mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以2x100mL的重碳酸鈉及2x100mL的鹽水 洗滌所得之混合物。洗滌所得之混合物且真空下濃縮濾液。以乙酸乙酯/石油醚(1/5)將殘質施用於矽膠管柱。此導致1.62g(88%)的為黃色固體之標題化合物。
分析數據：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.70(s,1H),7.06(s,1H),4.20(t,J=5.9Hz,2H),3.79(t,J=6.4Hz,2H),2.26(q,J=6.1Hz,2H),2.03(s,3H)。
步驟3：合成5-(3-氯丙氧基)-2-氟-4-甲氧基苯胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置1-(3-氯丙氧基)-4-氟-2-甲氧基-5-硝苯(200mg，0.76mmol，1當量)、雷氏Ni(0.1g)、甲醇(20mL)。在50℃攪拌所得之溶液16h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致170mg(96%)的為棕色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.032min；LCMS34：m/z=234[M+1]。
步驟4：合成2-N-[5-(3-氯丙氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置5-(3-氯丙氧基)-2-氟-4-甲氧基苯胺(150mg，0.64mmol，1當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(101mg，0.64mmol，1當量)、三氟乙酸(125mg，1.11mmol，2.00當量)、異丙醇(10mL)。在85℃攪拌所得之溶液16h。真空下濃縮所得之混合物。以ACN/H2O(1/1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致180 mg(79%)的為棕色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.153min；LCMS34：m/z=255[M+1]。
步驟5：合成N2-(2-氟-4-甲氧基-5-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[5-(3-氯丙氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(162mg，0.46mmol，1當量)、吡咯啶(64mg，0.90mmol，2.00當量)、NaI(69mg，0.46mmol，1當量)、Cs2CO3(298mg，0.91mmol，2.00當量)、CH3CN(10mL)。在85℃攪拌所得之溶液16h。真空下濃縮所得之混合物。以ACN/H2O(1/1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致46mg(26%)的為固體之N2-(2-氟-4-甲氧基-5-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例56：合成化合物303
化合物303：合成N 2 -(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0444-738
步驟1：合成N2-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之50-mL圓底燒瓶，放置5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(200mg，0.80mmol，1當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(125.1mg，0.79mmol，1當量)、Cs2CO3(779.3mg，2.39mmol，3.00當量)、3rd-BrettPhos(72.2mg，0.08mmol，0.20當量)、Pd2(dba)3-CHCl3(41.2mg，0.04mmol，0.10當量)、DMSO(5mL)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液2h。濾出固體。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物。此導致133.8mg(35%)的為白色固體之N2-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例57：合成化合物305
化合物305：合成N 2 -(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N 4 -甲基吡啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0445-739
步驟1：合成N2-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶 -2-基)-N4-甲基吡啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(135mg，0.54mmol，1當量)、2-溴-N-甲基吡啶-4-胺(100mg，0.53mmol，1當量)、Xphos(51.2mg，0.20當量)、Cs2CO3(350.5mg，1.08mmol，2.00當量)、DMSO(5mL)、Pd2(dba)3-CHCl3(55.6mg，0.10當量)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液24h。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC A Grad純化粗產物(120mg)。此導致18.6mg(7%)的為黃色固體之N2-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N4-甲基吡啶-2,4-二胺。
實施例58：合成化合物306
化合物306：合成N 4 -(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N 2 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0446-572
步驟1：合成N4-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N2,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之100-mL圓底燒瓶，放置5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺 (200mg，0.80mmol，1當量)、3rd Brettphos(130mg，0.14mmol，0.10當量)、Cs2CO3(650mg，1.99mmol，2.00當量)、4-氯-N,6-二甲基嘧啶-2-胺(140mg，0.89mmol，1當量)、DMSO(10mL)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液3h。濾出固體。以TFA/H2O：ACN(10：1)將粗產物施用到矽膠管柱，偵測器，UV 254nm。此導致88.6mg(22%)的為白色固體之N4-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N2,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.83min,LCMS 53：m/z=373.0[M+1]。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.04(s,1H),7.37(s,1H),6.46(s,1H),4.33(s,2H),3.96(d,J=1.3Hz,3H),3.91-3.73(m,2H),3.48(t,J=7.3Hz,2H),3.24-3.12(m,2H),3.09(d,J=1.8Hz,3H),2.38-2.35(m,5H),2.29-2.17(m,2H),2.10-2.09(m,2H)。
實施例59：合成化合物307
化合物307：合成N 2 -(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N 4 ,6-二甲基吡啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0447-573
步驟1：合成N2-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N4,6-二甲基吡啶-2,4-二胺：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之100-mL圓底燒瓶中，放置5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(200mg，0.80mmol，1當量)、Cs2CO3(75mg，0.23mmol，3當量)、3rd-Brettphos(140mg，0.20當量)、2-氯-N,6-二甲基吡啶-4-胺(130mg，0.83mmol，1當量)、DMSO(15mL)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液3h。濾出固體。以TFA/H2O：ACN(8：1)將粗產物(200mg)施用到矽膠管柱。此導致64.6mg(21%)的為白色固體之N2-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N4,6-二甲基吡啶-2,4-二胺。
實施例60：合成化合物308
化合物308：合成N 4 -(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N 2 ,6-二甲基吡啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0448-574
步驟1：合成N4-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N2,6-二甲基吡啶-2,4-二胺：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之100-mL圓底 燒瓶中，放置5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(200mg，0.80mmol，1當量)、3rd Brettphos(140mg，0.15mmol，0.20當量)、Cs2CO3(750mg，2.30mmol，3.00當量)、4-氯-N,6-二甲基吡啶-2-胺(130mg，0.83mmol，1當量)、DMSO(15mL)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液3h。濾出固體。以TFA/H2O：ACN(10：1)將粗產物(300mg)施用到矽膠管柱，偵測器，UV 254nm。此導致121.9mg(30%)的為白色固體之N4-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N2,6-二甲基吡啶-2,4-二胺。
實施例61：合成化合物309
化合物309：合成5-氟-N 2 -(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N 4 ,6-二甲基吡啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0449-575
步驟1：合成6-溴-3-氟-2-甲基吡啶1-氧化物：
向50mL圓底燒瓶中，放置6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(1g，5.26mmol，1當量)、H2O2(4mL)、三氟乙酸(10mL)。在70℃攪拌所得之溶液20h。真空下濃縮所得之 混合物。以二氯甲烷/甲醇(100/0)將殘質施用於矽膠管柱。此導致1.09g(101%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.714min；LCMS40：m/z=206[M+1]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.61(d,J=9.1Hz,1H),7.13(d,J=9.2Hz,1H),2.61(s,3H)。
步驟2：合成6-溴-3-氟-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物：
向50mL圓底燒瓶中，放置6-溴-3-氟-2-甲基吡啶1-氧化物(1g，4.85mmol，1當量)、硫酸(10mL)、硝酸鉀(1.97g，4.00當量)。在120℃攪拌所得之溶液6h。以水/冰浴冷卻反應混合物。以2x50mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以2x50mL的重碳酸鈉洗滌所得之混合物。以100mL的鹽水洗滌所得之混合物。真空下濃縮所得之混合物。此導致650mg(53%)的為黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.068min；LCMS33：m/z=251[M+1]。
步驟3：合成6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置6-溴-3-氟-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(600mg，2.39mmol，1當量)、乙酸(10mL)、Fe(672mg，5.00當量)。在100℃攪拌所得之溶液1h。之後藉由添加水/冰淬滅反應。以100mL的乙酸乙 酯和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。以ACN/H2O(1/10)將殘質施用於矽膠管柱。此導致260mg(53%)的為灰白色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.774min；LCMS33：m/z=205[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.67(d,J=5.9Hz,1H),6.46(s,2H),2.24(s,3H)。
步驟4：合成三級丁基N-(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)胺甲酸酯：
向50mL圓底燒瓶中，放置6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-胺(250mg，1.22mmol，1當量)於二氯甲烷(10mL)中之溶液、4-二甲基胺基吡啶(299g，2.45mol，2.00當量)、(Boc)2O(536mg，2.46mmol，2.00當量)、TEA(0.34mL)。在20℃攪拌所得之溶液16h。之後藉由添加10mL的10% NaOH淬滅反應。以20mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。以二氯甲烷/石油醚(1/1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致0.3g(81%)為灰白色固體。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.458min；LCMS53：m/z=305[M+1]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.19(s,1H),2.52(s,1H),2.42(s,3H),1.56(d,J=2.2Hz,9H)。
步驟5：合成三級丁基N-(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-N-甲基胺甲酸酯：
向50mL圓底燒瓶中，放置三級丁基N-(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)胺甲酸酯(278mg，0.91mmol，1當量)於四氫呋喃(10mL)中之溶液。此之後在0℃於1hr分份添加氫化鈉(110mg，3.00當量)。對此在0℃攪拌下逐滴添加CH3I(388mg，2.73mmol，3.00當量)。在20℃攪拌所得之溶液18h。之後藉由添加30mL的水淬滅反應。以2x50mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。以二氯甲烷/石油醚(1/1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致150mg(52%)為黃色油狀物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.449min；LCMS53：m/z=319[M+1]。
步驟6：合成三級丁基N-[3-氟-6-([5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-基]胺基)-2-甲基吡啶-4-基]-N-甲基胺甲酸酯：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之50-mL圓底燒瓶，放置5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(112mg，0.45mmol，1當量)、三級丁基N-(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-N-甲基胺甲酸酯(140mg，0.44mmol，1當量)、3rd Brettphos(40mg，0.10當量)、Cs2CO3(287mg，0.88mmol，2.00當量)、DMSO(4mL)。在100℃攪拌所得之溶液4h。以15mL的H2O稀釋所得之溶液。以 2x50mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x50mL的鹽水洗滌所得之混合物。真空下濃縮所得之混合物。以ACN/H2O(1/5)將殘質施用於矽膠管柱。此導致80mg(37%)為無色粗油狀物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.015min；LCMS53：m/z=490[M+1]。
步驟7：合成5-氟-N2-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N4,6-二甲基吡啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置三級丁基N-[3-氟-6-([5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-基]胺基)-2-甲基吡啶-4-基]-N-甲基胺甲酸酯(80mg，0.16mmol，1當量)、二氯甲烷(6mL)、三氟乙酸(1.5mL)。在20℃攪拌所得之溶液16h。真空下濃縮所得之混合物。以ACN/H2O(1/5)將殘質施用於矽膠管柱。此導致33.1mg(40%)的為棕色固體之5-氟-N2-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N4,6-二甲基吡啶-2,4-二胺。
實施例62：合成化合物311
化合物311：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0454-576
步驟1：合成1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝苯：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-甲氧基-5-硝基酚(1g，5.91mmol，1當量)、Cs2CO3(3.8g，11.66mmol，2.00當量)、NaI(1.8g，12.00mmol，2.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(40mL)、1-氯-2-甲氧基乙烷(850mg，8.99mmol，1.5當量)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液2h。之後藉由添加50mL的NaHSO3淬滅反應。以3x50mL的乙酸乙酯萃取所得之溶液且以3x20mL的氯化鈉洗滌有機層。真空下濃縮所得之混合物。此導致1.18g(86%)的為淡黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.21min,LCMS 33：m/z=228.0[M+1]。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(q,J=9.0Hz,1H),7.76(d,J=2.7Hz,1H),7.19(d,J=9.0Hz,1H),4.27-4.17(m,2H),3.92(s,3H),3.76-3.65(m,2H),3.34-3.32(s,3H)。
步驟2：合成4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝苯(580mg，2.55mmol，1當量)、Pd/C (200mg)、甲醇(25mL)。在25℃攪拌所得之溶液1h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致430mg(85%)的為固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.72min,LCMS 33：m/z=198.0[M+1]。
步驟3：合成N2-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(430mg，2.18mmol，1當量)、TsOH(825mg，4.79mmol，2.00當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(340mg，2.16mmol，1當量)、異丙醇(23mL)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液3h。真空下濃縮所得之混合物。以NH4HCO3：ACN(1：1)將粗產物(300mg)施用到矽膠管柱，偵測器，UV 254nm。獲得75mg產物。此導致75mg(11%)的為固體之N2-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例63：合成化合物312
化合物312：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0456-577
步驟1：合成1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-4-硝苯：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-甲氧基-5-硝基酚(1g，5.91mmol，1當量)、1-氯-3-甲氧基丙烷(645mg，5.94mmol，1當量)、Cs2CO3(3.8g，11.66mmol，2.00當量)、NaI(1.3g，1.50當量)、N,N-二甲基甲醯胺(20mL)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液2h。以50mL的EA稀釋所得之溶液。以3x50mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致1.4g(98%)為黃色固體。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.317min,LCMS 33：m/z=242[M+1]。
步驟2：合成4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-4-硝苯(500mg，2.07mmol，1當量)、Pd/C(10%)(100mg)、甲醇(10mL)。在RT於H2(g)氛圍下攪拌所得之溶液1h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致410mg(94%)的為油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.792min,LCMS 33：m/z=212[M+1]。
步驟3：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺(350mg，1.66mmol，1當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(262mg，1.66mmol，1當量)、CF3COOH(378mg，3.32mmol，2.00當量)、異丙醇(5mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液過夜。真空下濃縮所得之混合物。以H2O/NH4HCO3/ACN(41%)藉由急速層析法純化殘質。此導致315.0mg(57%)的為白色固體之N2-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例64：合成化合物313
化合物313：合成N 2 -(4-環丙基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0457-578
步驟1：合成1-[3-(2-溴-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-溴-5-硝基酚(2g，9.17mmol，1當量)、1-(3-氯丙基)吡咯啶鹽酸鹽(1.69g，9.18mmol，1當量)、NaI(1.65g，1.20當量)、Cs2CO3(5.96g，18.29mmol，2.00當量)、CH3CN(30mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液5h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。以ACN/H2O(28%)藉由急速層析法純化殘質。此導致2.4g(79%)為黃色固體。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.964min,LCMS33：m/z=329[M+1]。
步驟2：合成1-[3-(2-環丙基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶：
向250mL三頸圓底燒瓶中，放置1-[3-(2-溴-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶(1.9g，5.77mmol，1當量)、環丙基硼酸(745mg，8.67mmol，1.50當量)、Pd(dppf)Cl2(845mg，1.15mmol，0.20當量)、碳酸鉀(1.59g，11.50mmol，2.00當量)、水(2mL)、1,4-二
Figure 106112816-A0202-12-0458-441
烷(20mL)。在80℃油浴中於N2(g)氛圍下攪拌所得之溶液16h。真空下濃縮所得之混合物。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。以H2O/ACN(32%)藉由急速層析法純化殘質。此導致440mg(26%)為油狀物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.956min,LCMS39：m/z=291[M+1]。
步驟3：合成4-環丙基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置1-[3-(2-環丙基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶(400mg，1.38mmol，1當量)、Fe(385mg，6.88mmol，5.00當量)、NH4Cl(368mg，6.88mmol，5.00當量)、水(6mL)、乙醇(12mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液3h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致1.1g的為黃色粗固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.794min,LCMS33：m/z=261[M+1]。
步驟4：合成N2-(4-環丙基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向5-mL圓底燒瓶中，放置4-環丙基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(300mg，1.15mmol，1當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(181.2mg，1.15mmol，1當量)、CF3COOH(263.1mg，2.31mmol，2.00當量)、異丙醇(5mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液過夜。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC C NH3純化粗產物。此導致40.6mg的為白色固體之N2-(4-環丙基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例65：合成化合物314
化合物314：合成N 2 -(4-環丙基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0460-579
步驟1：合成N2-(4-環丙基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-環丙基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(300mg，1.15mmol，1當量)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(166mg，1.16mmol，1當量)、CF3COOH(263mg，2.31mmol，2.00當量)、異丙醇(5mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液過夜。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物。此導致21.9mg的為白色固體之N2-(4-環丙基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例66：合成化合物315
化合物315：合成N 4 -甲基-N 2 -(3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0460-580
步驟1：合成5-溴-2-(三氟甲氧基)酚：
向250mL三頸圓底燒瓶中，放置5-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(2g，7.81mmol，1當量)、乙醇(20mL)、HCl(2mL)。此之後在0℃攪拌下逐滴添加NaNO2(595mg，8.62mmol，1.10當量)。對此添加水(110mL)、硫酸(5.5mL)。在0℃水/冰浴中攪拌所得之溶液1.5h。攪拌下使所得之溶液反應額外的12h，同時在100℃油浴中維持溫度。以3x100mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x50mL的重碳酸鈉洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物。此導致1g(50%)的為油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.715min,LCMS 53：m/z=257[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.29(s,1H),7.96(s,1H),7.77-7.51(m,1H),7.44(d,J=8.5Hz,1H)。
步驟2：合成1-[3-[5-溴-2-(三氟甲氧基)苯氧基]丙基]吡咯啶：
向100mL圓底燒瓶中，放置5-溴-2-(三氟甲氧基)酚(1000mg，3.89mmol，1當量)、1-(3-氯丙基)吡咯啶鹽酸鹽(720mg，3.91mmol，1當量)、Cs2CO3(2550mg，7.83mmol，2.00當量)、NaI(589mg，1當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液 2h。以3x50mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x30mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致1.4g(98%)的為紅色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.346min,LCMS 53：m/z=368[M+1]。
步驟3：合成N-[3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-4-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之100-mL圓底燒瓶，放置1-[3-[5-溴-2-(三氟甲氧基)苯氧基]丙基]吡咯啶(700mg，1.90mmol，1當量)、乙醯胺(228.9mg，3.88mmol，2.00當量)、Cs2CO3(1.24g，3.81mmol，2.00當量)、XantPhos(220.5mg，0.38mmol，0.20當量)、Pd2(dba)3-CHCl3(197.4mg，0.10當量)、二
Figure 106112816-A0202-12-0462-442
烷(20mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液12h。過濾收集固體。藉由ACN/H2O=2/5純化粗產物。此導致450mg(68%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.940min,LCMS 33：m/z=347[M+1]。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 7.63(d,J=2.4Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.05(d,J=2.4Hz,1H),4.14(t,J=5.9Hz,2H),3.63(q,J=7.0Hz,1H),2.97-2.83(m,5H),2.19-2.09(m,4H),1.94-1.83(m,4H),1.21(t,J=7.1Hz,1H)。
步驟4：合成3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-4-(三氟甲氧基)苯胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置N-[3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-4-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺(450mg，1.30mmol，1當量)、乙醇(6mL)、水(2mL)、氫氧化鈉(208mg，5.20mmol，4.00當量)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液12h。真空下濃縮所得之混合物。藉由ACN/H2O=1/20純化粗產物。此導致350mg(89%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.930min,LCMS 31：m/z=305[M+1]。
步驟5：合成N4-甲基-N2-(3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-4-(三氟甲氧基)苯胺(350mg，1.15mmol，1當量)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(164.7mg，1.15mmol，1當量)、三氟乙酸(262.5mg，2.32mmol，2.00當量)、異丙醇(6mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液4h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C NH3純化粗產物(450mg)。此導致104mg(17%)的為白色固體之N4-甲基-N2-(3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例67：合成化合物329及317
化合物329及317：合成非鏡像異構物1：N 2 -(3-((1r,3r)-3-(二甲基胺基)環丁氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺及非鏡像異構物2：N 2 -(3-((1s,3s)-3-(二甲基胺基)環丁氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0464-581
步驟1：合成三級丁基N-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)環丁基]胺甲酸酯：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之100-mL 3頸圓底燒瓶，放置三級丁基N-(3-羥基環丁基)胺甲酸酯(500mg，2.67mmol，1當量)、2-甲氧基-5-硝基酚(452mg，2.67mmol，1當量)、PPh3(1.541g，5.88mmol，2.20當量)、四氫呋喃(20mL)。此之後在0℃攪拌下逐滴添加DEAD(1.188g，5.88mmol，2.20當量)於四氫呋喃(5mL)中之溶液。在0℃攪拌所得之溶液10分鐘。在25℃攪拌所得之溶液16h。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep- HPLC A EA/PE純化粗產物。此導致900mg(100%)為黃色油狀物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.707min,LCMS 40,m/z=239[M+1]。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.98(s,1H),8.00-7.69(m,1H),7.62-7.47(m,1H),7.28-7.13(m,1H),5.01-4.46(m,1H),3.91(d,J=3.0Hz,3H),2.89-2.68(m,1H),2.45-2.28(m,2H),2.10-1.93(m,2H),1.39(d,J=3.3Hz,9H)。
步驟2：合成3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)環丁烷-1-胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置三級丁基N-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)環丁基]胺甲酸酯(900mg，2.66mmol，1當量)、二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(5mL)。在25℃攪拌所得之溶液30分鐘。此導致1.2g(粗)為黃色油狀物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.557min,LCMS 30,m/z=239[M+1]。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.17(s,2H),8.00-7.86(m,1H),7.64-7.42(m,2H),5.20-4.62(m,1H),3.93(s,3H),3.89-3.34(m,1H),2.97-2.57(m,2H),2.38-2.15(m,2H)。
步驟3：合成3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基環丁烷-1-胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置3-(2-甲氧基-5-硝基 苯氧基)環丁烷-1-胺；三氟乙酸(942mg，2.67mmol，1當量)、甲醇(20mL)、甲醛(241mg，8.03mmol，3.00當量)、NaBH3CN(843mg，13.42mmol，5.00當量)。在25℃攪拌所得之溶液6h。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC A MeOH/H2O純化粗產物。此導致330mg(46%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.901min,LCMS 15,m/z=267[M+1]。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.63-7.42(m,1H),7.20(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),4.94-4.51(m,1H),3.92(s,3H),2.92-2.56(m,2H),2.46-2.12(m,2H),2.07(d,J=6.8Hz,6H),1.94-1.77(m,1H)。
步驟4：合成3-[3-(二甲基胺基)環丁氧基]-4-甲氧基苯胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基環丁烷-1-胺(330mg，1.24mmol，1當量)、甲醇(20mL)、Pd/C、氫。在25℃攪拌所得之溶液1h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致285mg(97%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.261min,LCMS 31,m/z=237[M+1]。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 6.64(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),6.25-6.00(m,2H),4.72-4.51(m,2H),4.36-4.14(m,1H),3.61(d,J=2.7Hz,3H),2.85-2.54(m,2H),2.38-1.98(m,8H),1.87-1.72(m, 1H)。
步驟5：合成非鏡像異構物1：N2-(3-((1r,3r)-3-(二甲基胺基)環丁氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺及非鏡像異構物2：N2-(3-((1s,3s)-3-(二甲基胺基)環丁氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置3-[3-(二甲基胺基)環丁氧基]-4-甲氧基苯胺(250mg，1.06mmol，1當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(167mg，1.06mmol，1當量)、IPA(10mL)、三氟乙酸(242mg，2.14mmol，2.00當量)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。藉由掌性-Prep-HPLC IF純化粗產物。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物。此導致49.6mg(12%)的為灰白色固體之N2-(3-((1r,3r)-3-(二甲基胺基)環丁氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺非鏡像異構物1(隨機分配)。及69.4mg(17%)的為灰白色固體之N2-(3-((1s,3s)-3-(二甲基胺基)環丁氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺非鏡像異構物2(隨機分配)。
實施例68：合成化合物318
化合物318：合成N 2 -(3-((1s,3s)-3-((二甲基胺基)甲基)環丁氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0468-582
步驟1：合成N2-(3-((1s,3s)-3-((二甲基胺基)甲基)環丁氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯氧基)-N,N-二甲基環丁烷-1-甲醯胺(200mg，0.52mmol，1當量)、LAH(78.96mg，2.08mmol，4.00當量)、氧雜環戊烷(10mL)。在0℃水/冰浴中攪拌所得之溶液2h。之後藉由添加200mg的水/冰淬滅反應。以氫氧化鈉(aq)(10%)將溶液的pH值調整到8。以2mL的H2O稀釋所得之溶液。以20mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液且以無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。藉由Prep-HPLC A純化粗產物。此導致61.8mg(32%)的為白色固體之N2-(3-((1s,3s)-3-((二甲基胺基)甲基)環丁氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例69：合成化合物319
化合物319：合成6-乙基-5-氟-N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0469-583
步驟1：合成2,4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶：
向100mL三頸圓底燒瓶中，放置2,4-二氯-5-氟嘧啶(1g，5.99mmol，1當量)、GDE(3mL)、I2(1.5g，1當量)、四氫呋喃(8mL)、TEA(605mg，5.98mmol，1當量)、溴(乙基)鎂(1.2g，9.00mmol，1.50當量)。在0℃水/冰浴中攪拌所得之溶液1h。以3x100mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x50mL的NaHSO3洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。以乙酸乙酯/石油醚(1/10)將殘質施用於矽膠管柱。此導致600mg(51%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：195[M+1],RT：1.38min。
步驟2：合成2-氯-6-乙基-5-氟-N-甲基嘧啶-4-胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2,4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶(300mg，1.54mmol，1當量)、CH3NH2-HCl(206mg，2.00當量)、Cs2CO3(1g，3.07mmol，2.00當量)、 N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。在80℃攪拌所得之溶液12h。藉由急速-Prep-HPLC A 1：1純化粗產物。此導致150mg(51%)的為淡黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：190[M+1],R：0.79min。
步驟3：合成6-乙基-5-氟-N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-氯-6-乙基-5-氟-N-甲基嘧啶-4-胺(100mg，0.53mmol，1當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(198mg，0.79mmol，1.50當量)、Cs2CO3(508mg，1.56mmol，3.00當量)、Pd2(dba)3.CHCl3(50mg)、X-phos(50mg)、1,4-二
Figure 106112816-A0202-12-0470-443
烷(10mL)。在100℃攪拌所得之溶液4h。藉由急速-Prep-HPLC依照下述條件純化粗產物(IntelFlash-1)：管柱，矽膠；移動相，ACN/H2O=1/1；偵測器，獲得UV 254nm產。此導致44.1mg(21%)的為淡黃色固體之6-乙基-5-氟-N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例70：合成化合物320
化合物320：合成6-環丙基-N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0471-584
步驟1：合成2,4-二氯-6-環丙基嘧啶：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之50-mL 3頸圓底燒瓶，放置2,4,6-三氯嘧啶(1g，5.45mmol，1當量)、四氫呋喃(20mL)、CuI(110mg，0.58mmol，0.10當量)。此之後在0℃攪拌下逐滴添加溴(環丙基)鎂(5.5mL，1當量)。在0℃水/冰浴中攪拌所得之溶液2h。在25℃攪拌下使所得之溶液反應額外的2h。之後藉由添加NH4Cl淬滅反應。真空下濃縮所得之混合物。以3x100mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以2x100mL的水及2x100mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC A EA/PE純化粗產物。此導致300mg(29%)的為黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.355min,LCMS 53,m/z=189[M+1]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.77(s,1H),2.27-2.13(m,1H),1.29-1.03(m,4H)。
步驟2：合成2-氯-6-環丙基-N-甲基嘧啶-4-胺：
向8-mL密封管中，放置2,4-二氯-6-環丙基嘧啶(200mg，1.06mmol，1當量)、N,N-二甲基甲醯胺(4mL)、碳酸鉀(365mg，2.64mmol，2.50當量)、甲胺鹽酸鹽(72mg，1.07mmol，1當量)。在0℃水/冰浴中攪拌所得之溶液2h。在25℃攪拌下使所得之溶液反應額外的2h。濾出固體。藉由急速-Prep-HPLC A Grad純化粗產物(4mL)。此導致80mg(41%)的為黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.682min,LCMS 30,m/z=184[M+1]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.61(s,1H),6.33(s,1H),2.76(d,J=4.8Hz,3H),1.91-1.85(m,1H),0.95-0.85(m,4H)。
步驟3：合成6-環丙基-N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向8-mL密封管中，放置2-氯-6-環丙基-N-甲基嘧啶-4-胺(80mg，0.44mmol，1當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(109mg，0.44mmol，1當量)、異丙醇(5mL)、三氟乙酸(100mg，0.88mmol，2.00當量)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液3h。以乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物(5mL)。此導致91.9mg(49%)的為固體之6-環丙基-N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例71：合成化合物321
化合物321：合成N-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
Figure 106112816-A0202-12-0473-585
步驟1：合成N-(二苯基亞甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺：
向100mL三頸圓底燒瓶中，放置甲苯(20mL)、3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(2g，8.20mmol，1當量)、二苯基甲亞胺(diphenylmethanimine)(1.5g，8.28mmol，1.01當量)、Pd2(dba)3CHCl3(1.3g)、BINAP(1.5g，2.41mmol，0.29當量)、t-BuONa(2.4g，24.97mmol，3.05當量)。在80℃攪拌所得之溶液5h。以10mL的H2O稀釋所得之溶液。以N2清除且維持3頸圓底燒瓶。以3x20mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液且以無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。此導致1.5g(62%)為黃色固體。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.769min,LCMS 32：m/z=297[M+1]。
步驟2：合成咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺：
向250mL圓底燒瓶中，放置HCl(2M)(30mL)、N-(二苯基亞甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(1.5g，5.04mmol，1當量)。在20℃攪拌所得之溶液12h。以3x10mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。以氫氧化鈉將溶液的pH值調整到10。以3x20mL的氯甲烷2洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致370mg(55%)的為黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.290min,LCMS 40：m/z=133[M+1]。
步驟3：合成N-[咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺：
向40-mL小瓶中，放置二
Figure 106112816-A0202-12-0474-444
烷(20mL)、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(180mg，1.35mmol，1當量)、2-溴-5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶(469mg，1.49mmol，1.10當量)、Pd2(dba)3-CHCl3(1035mg)、Xantphos(247mg，0.43mmol，0.32當量)、Cs2CO3(880mg，2.70mmol，2.00當量)。以N2清除且維持小瓶。在80℃攪拌所得之溶液12h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物(300mg)。此導致262.2mg(40%)的為淡棕色固體之N-[咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺。
實施例72：合成化合物322
化合物322：合成N 3 -(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N 5 -甲基嗒
Figure 106112816-A0202-12-0475-445
-3,5-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0475-586
步驟1：合成6-氯-N-甲基嗒
Figure 106112816-A0202-12-0475-446
-4-胺：
向20mL密封管中，放置3,5-二氯嗒
Figure 106112816-A0202-12-0475-447
(1g，6.71mmol，1當量)、CH3NH2-H2O(2mL)、二
Figure 106112816-A0202-12-0475-448
烷(2mL)。在50℃油浴中攪拌所得之溶液2h。以2mL的甲醇稀釋所得之溶液。以CH3CN：H2O(1：10)將殘質施用於矽膠管柱。此導致620mg(64%)的為白色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.62min,LCMS07：m/z=144.00[M+1]。
步驟2：合成N3-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N5-甲基嗒
Figure 106112816-A0202-12-0475-449
-3,5-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置6-氯-N-甲基嗒
Figure 106112816-A0202-12-0475-450
-4-胺(300mg，2.09mmol，1當量)、三氟乙酸(604mg，5.34mmol，3.00當量)、5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(526.6mg，2.10mmol，1當量)、異丙醇(5 mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC G純化粗產物(300mg)。此導致83.1mg(8%)的為白色固體之N3-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N5-甲基嗒
Figure 106112816-A0202-12-0476-451
-3,5-二胺。
實施例73：合成化合物323
化合物323：合成N 5 -(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N 3 -甲基嗒
Figure 106112816-A0202-12-0476-452
-3,5-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0476-587
步驟1：合成6-氯嗒
Figure 106112816-A0202-12-0476-453
-4-胺：
向25mL圓底燒瓶中，放置3,5-二氯嗒
Figure 106112816-A0202-12-0476-454
(1g，6.71mmol，1當量)、氨(8mL)、二
Figure 106112816-A0202-12-0476-455
烷(2mL)。在100℃攪拌所得之溶液過夜。過濾收集固體。此導致570mg(62%)的為棕色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.434min,LCMS 53,m/z=130[M+1]。
步驟2：合成3-N-甲基嗒
Figure 106112816-A0202-12-0476-456
-3,5-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置6-氯嗒
Figure 106112816-A0202-12-0477-457
-4-胺(570mg，4.40mmol，1當量)、二
Figure 106112816-A0202-12-0477-458
烷(20mL)、CH3NH2-H2O(4mL)。在140℃攪拌所得之溶液過夜。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC A純化粗產物。此導致320mg(59%)的為黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.187min,LCMS 45,m/z=125[M+1]。
步驟3：合成N5-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N3-甲基嗒
Figure 106112816-A0202-12-0477-459
-3,5-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置3-N-甲基嗒
Figure 106112816-A0202-12-0477-460
-3,5-二胺(250mg，2.01mmol，1當量)、2-溴-5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶(628mg，1.99mmol，0.99當量)、3rd-Brettphos(181.2mg)、Cs2CO3(1.3g，3.99mmol，1.98當量)、DMSO(25mL)。在80℃攪拌所得之溶液1h。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物。此導致31.2mg(4%)的為淡黃色固體之N5-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N3-甲基嗒
Figure 106112816-A0202-12-0477-461
-3,5-二胺。
實施例74：合成化合物324
化合物324：合成N 4 -(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N 6 -甲基嘧啶-4,6-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0478-588
步驟1：合成6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、4,6-二氯嘧啶(1g，6.71mmol，1當量)、Cs2CO3(4.4g，13.50mmol，2.01當量)、甲胺鹽酸鹽(905mg，13.40mmol，2.00當量)。在80℃攪拌所得之溶液14h。以10mL的H2O稀釋所得之溶液。以4x10mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以1x10 mL的H2O洗滌所得之混合物。真空下濃縮所得之混合物。以乙酸乙酯/石油醚(1：1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致750mg(78%)為白色固體。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.476min,LCMS 32：m/z=144[M+1]。
步驟2：合成N4-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N6-甲基嘧啶-4,6-二胺：
向以氮的惰性氛圍清除且維持之40-mL小瓶中，放置二
Figure 106112816-A0202-12-0478-462
烷(10mL)、6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(114mg，0.79mmol，1當量)、5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(200mg，0.80mmol，1當量)、Pd2(dba)3-CHCl3(123mg，0.12mmol，0.15當量)、 xantphos(138mg，0.24mmol，0.30當量)、Cs2CO3(520mg，1.60mmol，2.01當量)。在80℃攪拌所得之溶液14h。真空下濃縮所得之混合物。以5mL的H2O稀釋所得之溶液。以3x10mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。藉由Prep-HPLC D TFA純化粗產物(200mg)。此導致40.6mg(11%)的為白色固體之N4-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N6-甲基嘧啶-4,6-二胺。
實施例75：合成化合物325
化合物325：合成N 4 -(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N 6 ,2-二甲基嘧啶-4,6-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0479-589
步驟1：合成6-氯-N,2-二甲基嘧啶-4-胺：
向40-mL小瓶中，放置N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、4,6-二氯-2-甲基嘧啶(500mg，3.07mmol，1當量)、甲胺鹽酸鹽(411mg，6.09mmol，1.98當量)、Cs2CO3(1.9g，5.83mmol，1.90當量)。在80℃攪拌所得之溶液12h。以10mL的H2O稀釋所得之溶液。以3x20mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x10mL 的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致450mg(93%)的為黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.763min,LCMS 07：m/z=157[M+1]。
步驟2：合成N4-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N6,2-二甲基嘧啶-4,6-二胺：
向20-mL小瓶中，放置二
Figure 106112816-A0202-12-0480-463
烷(10mL)、6-氯-N,2-二甲基嘧啶-4-胺(114mg，0.72mmol，1當量)、5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(200mg，0.80mmol，1.10當量)、Pd2(dba)3-CHCl3(112mg)、Xantphos(133mg，0.23mmol，0.32當量)、Cs2CO3(472mg，1.45mmol，2.00當量)。以N2清除且維持小瓶。在80℃攪拌所得之溶液12h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC D TFA純化粗產物。此導致48.8mg(14%)的為白色固體之N4-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-N6,2-二甲基嘧啶-4,6-二胺。
實施例76：合成化合物409
化合物409：合成N 2 -(3-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0481-590
如上所說明合成化合物409。
實施例77：合成化合物326
化合物326：合成N-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure 106112816-A0202-12-0481-591
步驟1：合成N-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺：
向以氮的惰性氛圍清除且維持之40-mL小瓶，放置二
Figure 106112816-A0202-12-0481-464
烷(10mL)、5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(200mg，0.80mmol，1當量)、4-氯-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(133mg，0.79mmol，1當量)、Pd2(dba)3-CHCl3(124mg，0.12mmol，0.15當量)、xantphos(138mg，0.24mmol，0.30當量)、Cs2CO3(519mg，1.59mmol，2.00當量)。在80℃攪拌所得之溶液14h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC D TFA純化粗產物(200mg)。此導致47.2mg(12%)的為白色固體之N-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡 啶-2-基)-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
實施例78：合成化合物328
化合物328：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0482-592
步驟1：合成2-氯-N-甲基-5H,6H,7H-環戊[d]嘧啶-4-胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2,4-二氯-5H,6H,7H-環戊[d]嘧啶(850mg，4.50mmol，1當量)、碳酸鉀(1.87g，13.53mmol，3.01當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、甲胺鹽酸鹽(303mg，4.49mmol，1當量)。在0℃攪拌所得之溶液1h。濾出固體。藉由急速-Prep-HPLC A Grad純化粗產物。此導致500mg(61%)的為灰白色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.856min,LCMS 45：m/z=184.0[M+1].1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.19(s,1H),2.86(s,3H),2.82-2.70(m,2H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),2.12-1.95(m,2H)。
步驟2：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-甲基-5H,6H,7H-環戊[d]嘧啶-4-胺(200mg，1.09mmol，1當量)、異丙醇(5mL)、三氟乙酸(249mg，2.18mmol，2.01當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(273mg，1.09mmol，1當量)。在80℃攪拌所得之溶液2h。藉由Prep-HPLC A純化粗產物。此導致93.2mg(20%)的為灰白色固體之N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-2,4-二胺。
實施例79：合成化合物331
化合物331：合成N 2 -(3-((1r,3r)-3-((二甲基胺基)甲基)環丁氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0483-593
步驟1：合成3-羥基-N,N-二甲基環丁烷-1-甲醯胺：
向250mL圓底燒瓶中，放置3-(苄氧基)-N,N-二甲基環丁烷-1-甲醯胺(3g，12.86mmol，1當量)、甲醇(100mL)、Pd/C、氫。在50℃油浴中攪拌所得之溶液3h。 濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致1.8g(98%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.56min,LCMS07：m/z=144[M+1]。
步驟2：合成3-(二甲基胺甲醯基)環丁基甲磺酸酯：
向50mL圓底燒瓶中，放置3-羥基-N,N-二甲基環丁烷-1-甲醯胺(900mg，6.29mmol，1當量)、二氯甲烷(10mL)、MsCl(2.1g，3.00當量)、TEA(1.9g，18.78mmol，3.00當量)。在20℃攪拌所得之溶液2h。之後藉由添加水淬滅反應。以3x10mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x10mL的H2O洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致1.5g(108%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.85min,LCMS07：m/z=222[M+1]。
步驟3：合成3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基環丁烷-1-甲醯胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置3-(二甲基胺甲醯基)環丁基甲磺酸酯(1.3g，5.88mmol，1當量)、Cs2CO3(5.75g，17.59mmol，3.00當量)、2-甲氧基-5-硝基酚(994mg，5.88mmol，1當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液10h。以10mL的H2O 稀釋所得之溶液。以3x10mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以2x10mL的H2O洗滌所得之混合物。以2x10mL的氯化鈉(aq)洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物。以二氯甲烷/甲醇(10：1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致1.2g(69%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.82min,LCMS32：m/z=295[M+1]。
步驟4：合成3-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基環丁烷-1-甲醯胺：
向250mL圓底燒瓶中，放置3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基環丁烷-1-甲醯胺(600mg，2.04mmol，1當量)、甲醇(150mL)、雷氏-Ni、氫。在20℃攪拌所得之溶液1h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致480mg(89%)的為藍綠色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.79min,LCMS33：m/z=265[M+1]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 6.76(dd,J=8.3,3.8Hz,1H),6.43-6.21(m,2H),4.78-4.54(m,1H),3.75(d,J=8.4Hz,3H),3.55-3.47(m,1H),3.06-2.92(m,6H),2.77-2.64(m,2H),2.50-2.31(m,2H)。
步驟5：合成3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯氧基)-N,N-二甲基環丁烷-1-甲醯胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置3-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基環丁烷-1-甲醯胺(467mg，1.77mmol，1當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(277mg，1.76mmol，1當量)、IPA(10mL)、三氟乙酸(514.7mg，4.55mmol，3.00當量)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。此導致967mg(>100%粗)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.89min,LCMS07：m/z=386[M+1]。
步驟6：合成N2-(3-((1r,3r)-3-((二甲基胺基)甲基)環丁氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯氧基)-N,N-二甲基環丁烷-1-甲醯胺(200mg，0.52mmol，1當量)、氧雜環戊烷(0mg)、LAH(78.96mg，2.08mmol，4.00當量)。在0℃水/冰浴中攪拌所得之溶液2h。之後藉由添加200mg的水/冰淬滅反應。以氫氧化鈉(aq)(10mol/L)將溶液的pH值調整到8。以20mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液且在減壓下烘箱中乾燥。濾出固體。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物(400mg)。藉由掌性-Prep-HPLC IC純化粗產物(300mg)。此導致66.4mg(34%)的為白色固體之 N2-(3-((1r,3r)-3-((二甲基胺基)甲基)環丁氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例80：合成化合物332
化合物332：合成N 2 -(6-甲氧基-5-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0487-594
步驟1：合成5-溴-2-氯-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶：
向100mL圓底燒瓶中，放置5-溴-2-氯吡啶-3-醇(1.1g，5.28mmol，1當量)、Cs2CO3(5.3g，16.27mmol，3.08當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、1-(3-氯丙基)吡咯啶鹽酸鹽(1g，5.43mmol，1.03當量)。在80℃攪拌所得之溶液2h。之後藉由添加水淬滅反應。以3x50mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以50mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致1.05g(62%)為淡黃色固體。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.827min,LCMS 45：m/z=319.00[M+1]。1H-NMR：(300MHz，氯仿-d)δ 8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.41(d,J=2.0Hz,1H),4.15 (t,J=6.3Hz,2H),2.73-2.46(m,6H),2.17-1.93(m,2H),1.92-1.73(m,4H)。
步驟2：合成5-溴-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶：
向50mL圓底燒瓶中，放置5-溴-2-氯-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶(1g，3.13mmol，1當量)、甲醇(10mL)、甲氧基鈉(849mg，15.72mmol，5.02當量)。在70℃攪拌所得之溶液48h。之後藉由添加水淬滅反應。以3x100mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以100mL的氯化鈉洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致910mg(92%)為淡黃色液體。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=13min,LCMS 31：m/z=315.35[M+1]。1H-NMR：(300MHz,Chloroform-d)δ 7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.23(d,J=2.1Hz,1H),4.12(t,J=6.5Hz,2H),3.98(s,3H),2.62-2.51(m,6H),2.15-2.02(m,2H),1.85-1.78(m,4H)。
步驟3：合成N-[6-甲氧基-5-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]乙醯胺：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之50-mL圓底燒瓶，放置5-溴-2-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶(870mg，2.76mmol，1當量)、Cs2CO3(2.7g，8.29 mmol，3.00當量)、3rd-Brettphos(251mg)、二
Figure 106112816-A0202-12-0489-465
烷(5mL)、乙醯胺(245mg，4.15mmol，1.50當量)。在65℃攪拌所得之溶液16h。濾出固體。藉由急速-Prep-HPLC A Grad純化粗產物。此導致200mg(25%)為淡黃色固體。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.541min,LCMS45：m/z=294.10[M+1]。1H-NMR-PH-EPISOK-350-4：(300MHz，氧化氘)δ 7.57(d,J=2.1Hz,1H),7.33(d,J=2.1Hz,1H),4.09-3.97(m,1H),3.85(s,3H),3.08-2.87(m,2H),2.23-1.80(m,9H)。
步驟4：合成6-甲氧基-5-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置N-[6-甲氧基-5-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]乙醯胺(180mg，0.61mmol，1當量)、氫氧化鉀(172mg，3.07mmol，5.00當量)、水(5mL)、甲醇(5mL)。在60℃攪拌所得之溶液16h。以4x50mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液且以無水硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。此導致110mg(71%)的為淡黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.414min,LCMS53：m/z=252.20[M+1]。1H-NMR：(300MHz，甲醇-d4)δ 7.19(d,J=2.4Hz,1H),6.81(d,J=2.3Hz,1H),4.15-3.92(m,2H),3.86(s,3H),2.78-2.51(m,4H),2.04(m,2H),1.95-1.70(m,9H)。
步驟5：合成N2-(6-甲氧基-5-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向25mL圓底燒瓶中，放置6-甲氧基-5-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-3-胺(100mg，0.40mmol，1當量)、異丙醇(5mL)、三氟乙酸(91mg，0.80mmol，2.01當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(63mg，0.40mmol，1當量)。在80℃攪拌所得之溶液2h。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物。此導致71mg(44%)的為灰白色固體之N2-(6-甲氧基-5-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例81：合成化合物334
化合物334：合成N 2 -(3-((1-乙基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0490-595
步驟1：合成N2-(3-((1-乙基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二 胺(300mg，0.91mmol，1當量)、乙醛(32.1mg，0.73mmol，0.80當量)、甲醇(15mL)、NaBH3CN(344.68mg，5.49mmol，6.00當量)、HOAC(0.002mL)。在25℃攪拌所得之溶液20分鐘。在25℃攪拌下使所得之溶液反應額外的2h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC D TFA純化粗產物。此導致32.4mg(8%)的為白色固體之N2-(3-((1-乙基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例82：合成化合物335
化合物335：合成N-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
Figure 106112816-A0202-12-0491-596
步驟1：合成N-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(128mg，0.51mmol，1當量)、4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg，0.51mmol，1當量)、Cs2CO3(496mg，1.52mmol，3.00當量)、Pd2(dba)3-CHCl3(50mg)、X-phos(50mg)、1,4-二
Figure 106112816-A0202-12-0491-466
烷 (10mL)。在100℃攪拌所得之溶液4h。藉由急速-Prep A 1：1純化粗產物。此導致35.8mg(15%)的為白色固體之N-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺。
實施例83：合成化合物336
化合物336：合成N-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
Figure 106112816-A0202-12-0492-597
步驟1：合成N-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150mg，0.90mmol，1當量)、5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(228mg，0.91mmol，1當量)、Cs2CO3(884mg，2.71mmol，3.00當量)、Pd2(dba)3-CHCl3(50mg)、X-phos(50mg)、1,4-二
Figure 106112816-A0202-12-0492-467
烷(10mL)。在100℃攪拌所得之溶液4h。藉由急速-Prep-HPLC A 1：1純化粗產物。此導致35.9mg(9.5%)的為淡黃色固體之N-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺。
實施例84：合成化合物388
化合物388：合成N 2 -(1-(3-(二甲基胺基)丙基)-1H-吲唑-6-基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0493-598
步驟1：合成二甲基[3-(6-硝基-2H-吲唑-2-基)丙基]胺：
向40-mL小瓶中，放置N,N-二甲基甲醯胺(20mL)、6-硝基-1H-吲唑(1g，6.13mmol，1當量)、(3-氯丙基)二甲基胺鹽酸鹽(963mg，6.09mmol，0.99當量)、Cs2CO3(4g，12.28mmol，2.00當量)、KI(1g)。在60℃攪拌所得之溶液12h。以20mL的H2O稀釋所得之溶液。以3x20mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x20mL的水及3x20mL的鹽水洗滌所得之混合物。真空下濃縮所得之混合物。以二氯甲烷/甲醇(50：1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致200mg(13%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.861min, LCMS 07：m/z=249[M+1]。
步驟2：合成2-[3-(二甲基胺基)丙基]-2H-吲唑-6-胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置甲醇(30mL)、雷氏-Ni(40mg)、二甲基[3-(6-硝基-2H-吲唑-2-基)丙基]胺(200mg，0.81mmol，1當量)、氫。在20℃攪拌所得之溶液2h。濾出固體。以H2清除且維持燒瓶。真空下濃縮所得之混合物。此導致190mg(108%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.322min,LCMS 33：m/z=219[M+1]。
步驟3：合成N2-(1-(3-(二甲基胺基)丙基)-1H-吲唑-6-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向20-mL小瓶中，放置異丙醇(2mL)、2-[3-(二甲基胺基)丙基]-2H-吲唑-6-胺(150mg，0.69mmol，1當量)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(109mg，0.76mmol，1.10當量)、PTSA(118mg，0.69mmol，1當量)。在80℃攪拌所得之溶液12h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC G純化粗產物(100mg)。此導致35.1mg(14%)的為黃色固體之N2-(1-(3-(二甲基胺基)丙基)-1H-吲唑-6-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例85：合成化合物404
化合物404：合成N 2 -(2-(2-(二甲基胺基)乙基)-2H-吲唑-6-基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0495-599
步驟1：合成二甲基[2-(6-硝基-2H-吲唑-2-基)乙基]胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置6-硝基-1H-吲唑e(1g，6.13mmol，1當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、Cs2CO3(8g，24.48mmol，3.99當量)、碘鈉(920mg，6.14mmol，1當量)。RT反應30分鐘。然後添加(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽(1.75g，12.15mmol，1.98當量)。在60℃攪拌所得之溶液16h。之後藉由添加水淬滅反應。以3x100mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x mL的氯化鈉洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致480mg(33%)的為淡黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.629min,LCMS45：m/z=235.10[M+1]。
步驟2：合成2-[2-(二甲基胺基)乙基]-2H-吲唑-6-胺：
向以H2清除且維持之100-mL圓底燒瓶中，放置二甲基[2-(6-硝基-2H-吲唑-2-基)乙基]胺(480mg，2.05mmol，1當量)、雷氏-Ni(50mg)、甲醇(10mL)。RT攪拌所得之溶液2h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致380mg(91%)的為淡黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.373min,LCMS31：m/z=205.48[M+1]。
步驟3：合成N2-(2-(2-(二甲基胺基)乙基)-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-[2-(二甲基胺基)乙基]-2H-吲唑-6-胺(370mg，1.81mmol，1當量)、異丙醇(5mL)、三氟乙酸(414mg，3.63mmol，2.00當量)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(259mg，1.80mmol，1當量)。在80℃攪拌所得之溶液2h。藉由Prep-HPLC F HCl純化粗產物。此導致73mg(12%)的為淡黃色固體之N2-(2-(2-(二甲基胺基)乙基)-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例86：合成化合物407
化合物407：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0497-600
步驟1：合成3-[(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲氧基]-1-甲基吡咯啶：
向250mL圓底燒瓶中，放置1-甲基吡咯啶-3-醇(900mg，8.90mmol，1.10當量)、N,N-二甲基甲醯胺(30mL)。此之後在0℃以數次批次添加氫化鈉(1.96g，81.67mmol，6.00當量)。60%。在0℃水/冰浴中攪拌所得之溶液30分鐘。對此添加2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-硝苯(2g，8.13mmol，1當量)。攪拌下使所得之溶液反應額外的2h，同時在20℃油浴中維持溫度。之後藉由添加60mL的水淬滅反應。以3x100mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液且在減壓下於烘箱中乾燥。此導致740mg(34%)的為油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.923min,LCMS34：m/z=267.2[M+1]。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.36-8.14(m,2H),7.17-7.07(m,1H),4.63-4.47(m,2H),3.99(d,J=1.2Hz,3H),2.85-2.70(m,2H),2.58-2.36(m,5H),2.31-2.12(m,2H),2.09-1.90(m, 1H)。
步驟2：合成4-甲氧基-3-[[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]甲基]苯胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置3-[(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲氧基]-1-甲基吡咯啶(700mg，2.63mmol，1當量)、Fe(735.0mg，13.12mmol，5.00當量)、NH4Cl(714mg，13.35mmol，5.00當量)、水(3mL)、乙醇(10mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液2h。濾出固體。藉由急速-Prep-HPLC A純化粗產物。此導致1.5g(粗)的為粗固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.687min,LCMS53：m/z=237.2[M+1]。
步驟3：合成N2-(4-甲氧基-3-(((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-[[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]甲基]苯胺(200mg，0.85mmol，1當量)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(121.2mg，0.84mmol，1當量)、異丙醇(5mL)、三氟乙酸(193.2mg，1.71mmol，2.00當量)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液12h。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物。此導致49.0mg(15%)的為油狀物之N2-(4-甲氧基-3-(((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例87：合成化合物408
化合物408：合成N 2 -(3-((1-乙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0499-601
步驟1：合成N2-(3-((1-乙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[4-甲氧基-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.61mmol，1當量)、甲醇(10mL)、NaBH3CN(114.9mg，1.83mmol，3.00當量)、乙醛(26.7mg，0.61mmol，1當量)。在20℃攪拌所得之溶液2h。之後藉由添加水/冰淬滅反應。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物(200mg)。此導致29mg(12%)的為白色固體之N2-(3-((1-乙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例88：合成化合物410
化合物410：合成N 2 -(4-甲氧基-3-((1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0500-602
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-((1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向30mL密封管中，放置2-N-[4-甲氧基-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.61mmol，1當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、碳酸鉀(252mg，1.82mmol，3.00當量)、1-溴-2-甲氧基乙烷(101mg，0.73mmol，1.20當量)。在50℃油浴中攪拌所得之溶液12h。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物。此導致60.9mg(20%)的為白色固體之N2-(4-甲氧基-3-((1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例89：合成化合物411
化合物411：合成N 2 -(3-((1-環丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0500-603
步驟1：合成N2-(3-((1-環丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧 基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向25mL圓底燒瓶中，放置2-N-[4-甲氧基-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(250mg，0.76mmol，1當量)、甲醇(10mL)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(200mg，1.15mmol，1.50當量)、NaBH3CN(144mg，2.29mmol，3.00當量)、AcOH(0.2mL)。在65℃油浴中攪拌所得之溶液16h。之後藉由添加水淬滅反應。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物。此導致95.3mg(26%)的為白色固體之N2-(3-((1-環丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例90：合成化合物412
化合物412：合成N 2 -(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0501-604
步驟1：合成(1-甲基哌啶-3-基)甲基甲磺酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置(1-甲基哌啶-3-基) 甲醇(1g，7.74mmol，1當量)、二氯甲烷(20mL)、TEA(2.349g，23.21mmol，3.00當量)、MsCl(1.326g，11.63mmol，1.50當量)。在20℃攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。此導致1.6g(100%)的為黃色固體之標題化合物。
步驟2：合成3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-甲氧基-5-硝基酚(1.09g，6.44mmol，1當量)、(1-甲基哌啶-3-基)甲基甲磺酸酯(1.6g，7.72mmol，1.20當量)、Cs2CO3(4.21g，12.92mmol，2.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液24h。以3x50mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。藉由急速-Prep-HPLC A Grad純化粗產物。此導致900mg(50%)的為油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.901min,LCMS07：m/z=281.15[M+1]。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 7.96-7.92(m,1H),7.80(d,J=2.7Hz,1H),7.13(d,J=9.0Hz,1H),4.08-3.88(m,5H),3.11-3.07(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.33(s,3H),2.26-1.49(m,6H),1.29-1.14(m,1H)。
步驟3：合成4-甲氧基-3-[(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]苯 胺：
向以H2之惰性氛圍清除且維持之100-mL圓底燒瓶中，放置3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶(900mg，3.21mmol，1當量)、甲醇(20mL)、Pd/C(300mg)。在20℃攪拌所得之溶液2h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致800mg(100%)為深紅色油狀物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.149min,LCMS48：m/z=281.2[M+1]。
步驟4：合成N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-[(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]苯胺(300mg，1.20mmol，1當量)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(170.9mg，1.19mmol，1當量)、異丙醇(5mL)、三氟乙酸(272.5mg，2.41mmol，2.00當量)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液12h。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物。此導致93.5mg(20%)的為灰白色固體之N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例91：合成化合物413
化合物413：合成N 2 -(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0504-605
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-[(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]苯胺(300mg，1.20mmol，1當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(187.6mg，1.19mmol，1當量)、異丙醇(5mL)、三氟乙酸(272.5mg，2.41mmol，2.00當量)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液12h。藉由Prep-HPLC G NH4HCO3純化粗產物。此導致43.1mg(10%)的為灰白色固體之N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例92：合成化合物414
化合物414：合成1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)氮雜環丁烷-3-醇
Figure 106112816-A0202-12-0504-606
步驟1：合成1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺 基)苯氧基)丙基)氮雜環丁烷-3-醇：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.62mmol，1當量)、NaI(93mg)、碳酸鉀(514mg，3.72mmol，6.00當量)、ACN(10mL)、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(203mg，1.85mmol，2.99當量)。在80℃攪拌所得之溶液16h。濾出固體。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物。此導致59.3mg(24%)的為淡黃色固體之1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)氮雜環丁烷-3-醇。
實施例93：合成化合物415及416
化合物415及416：合成(S)-N 2 -(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺及(R)-N 2 -(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0505-607
步驟1：合成(1-甲基吡咯啶-3-基)甲基甲磺酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置(1-甲基吡咯啶-3- 基)甲醇(1.5g，13.02mmol，1當量)、TEA(4.0g，39.53mmol，3.00當量)、二氯甲烷(15mL)、甲磺醯氯(2.23mg，0.02mmol，1.5當量)。在25℃攪拌所得之溶液3h。之後藉由添加20mL的水淬滅反應。以15mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。此導致1.78g(粗)的為棕色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.34min,LCMS 33：m/z=194.0[M+1]。
步驟2：合成3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基吡咯啶：
向100mL圓底燒瓶中，放置(1-甲基吡咯啶-3-基)甲基甲磺酸酯(1.78g，9.21mmol，1當量)、Cs2CO3(9g，27.62mmol，3.00當量)、2-甲氧基-5-硝基酚(2.3g，13.60mmol，1.5當量)、N,N-二甲基甲醯胺(40mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液2h。以3x40mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以2x30mL的氯化鈉洗滌所得之混合物。以二氯甲烷/甲醇(20：1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致1.46g(58%)的為白色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.89min,LCMS 07：m/z=267.0[M+1]。1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 7.93(q,J=2.7Hz,1H),7.80(d,J=2.7Hz,1H),7.12(d,J=9.0Hz,1H),4.11-3.99(m,2H),3.97(s,3H), 2.94-2.64(m,4H),2.56(q,J=9.4Hz,1H),2.43(s,3H),2.23-2.02(m,1H),1.72-1.69(m,1H)。
步驟3：合成4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基吡咯啶(1.46g，5.48mmol，1當量)、雷氏-Ni(300mg)、甲醇(25mL)。在25℃攪拌所得之溶液1h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致630mg(42%)的為油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.60min,LCMS 07：m/z=237.0[M+1]。
步驟4：合成(S)-N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(E1)及(R)-N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(E2)：
向100mL圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯胺(300mg，1.27mmol，1當量)、三氟乙酸(290mg，2.57mmol，2.00當量，98%)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(182mg，1.27mmol，1當量)、異丙醇(15mL)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液3h。真空下濃縮所得之混合物。以NH4HCO3：ACN(1：1)將粗產物施用到矽膠管柱，偵測器，UV 254nm。此導致23mg (5%)的(S)-N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺E1(任意分配，S)及22.7mg(5%)的為白色固體之(R)-N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺E2(任意分配，R)。
實施例94：合成化合物417及418
化合物417及418：合成(S)-N 2 -(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺及(R)-N 2 -(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0508-608
步驟1：合成(S)-N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(E1)及(R)-N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(E2)：
向100mL圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]苯胺(300mg，1.27mmol，1當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(200mg，1.27mmol，1當量)、三氟乙酸(290mg，2.57mmol，2.00當量， 98%)、異丙醇(15mL)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液3h。真空下濃縮所得之混合物。以NH4HCO3：ACN(1：1)粗產物(300mg)施用到矽膠管柱，偵測器，UV 254nm。此導致82.4mg(18%)的為白色固體之(S)-N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺E1(任意分配，S)。及49.6mg(11%)的為白色固體之(R)-N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺E1(任意分配，R)。
實施例95：合成化合物419
化合物419：合成N 2 -(3-(((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0509-609
步驟1：合成三級丁基3-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯：
向250mL圓底燒瓶中，放置三級丁基3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(600mg，1.70mmol，1當量)、甲醇(50mL)、雷氏-Ni、氫。在20℃攪 拌所得之溶液1h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致496mg(90%)為固體。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.76min,LCMS33：m/z=322[M+1]。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 6.77(d,J=8.5Hz,1H),6.47(d,J=2.6Hz,1H),6.33(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),4.02-3.85(m,2H),3.76(s,3H),3.63-3.48(m,2H),3.26(dd,J=20.0,11.5Hz,2H),2.77-2.66(m,1H),2.10(d,J=10.7Hz,1H),1.85(dd,J=13.9,6.7Hz,1H),1.48(s,9H)。
步驟2：合成三級丁基3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置三級丁基3-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(496mg，1.54mmol，1當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(242mg，1.54mmol，1當量)、三氟乙酸(445mg，3.94mmol，3.00當量)、異丙醇(10mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。以CH3CN/H2O(1：5)將殘質施用於矽膠管柱。此導致560mg(82%)的為固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.15min,LCMS28：m/z=444[M+1]。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 7.29(s,1H),7.13-6.99(m,2H),5.99(d,J=1.2Hz,1H),5.51(s,1H),4.02(q,J=8.0,6.8Hz,2H),3.87(s, 3H),3.68-3.38(m,3H),3.00(s,3H),2.73(s,1H),2.29(s,3H),2.12(s,1H),1.86(s,1H),1.48(s,9H)。
步驟3：合成2-N-[4-甲氧基-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置三級丁基3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(560mg，1.26mmol，1當量)、三氟乙酸(364mg，3.22mmol，3.00當量)、二氯甲烷(10mL)。在20℃攪拌所得之溶液3h。真空下濃縮所得之混合物。利用TEA調整pH到8。真空下濃縮所得之混合物。此導致900mg(>100%)的為固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.78min,LCMS07：m/z=344[M+1]。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 7.28(d,J=2.5Hz,1H),7.19(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.04(d,J=8.7Hz,1H),5.99(d,J=1.1Hz,1H),4.19-4.04(m,2H),3.88(s,3H),3.71-3.47(m,3H),3.01(s,5H),2.37-2.22(m,4H),2.12-1.94(m,1H)。
步驟4：合成N2-(3-(((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[4-甲氧基-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.87mmol，1當量)、NaBH3CN(165.3mg，2.63 mmol，3.00當量)、乙醛(38.5mg，0.87mmol，1當量)、甲醇(10mL)。在20℃攪拌所得之溶液2h。之後藉由添加水/冰淬滅反應。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物(300mg)。此導致77.6mg(22%)的為白色固體之N2-(3-(((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例96：合成化合物420
化合物420：合成N 2 -(4-甲氧基-3-((1-丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0512-610
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-((1-丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[4-甲氧基-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.91mmol，1當量)、丙醛(60mg，1.03mmol，1.10當量)、甲醇(15mL)、NaBH3CN(172mg，2.74mmol，3.00當量)、AcOH(0.2mL)。在25℃攪拌所得之溶液2h。之後藉由添加水淬滅反應。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物。此導致144.6mg(33%)的為灰白色固體之N2-(4-甲氧基-3-((1-丙基吡咯啶-3-基)甲 氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例97：合成化合物421
化合物421：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0513-611
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-(((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-甲氧基-3-[[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]甲基]苯胺(200mg，0.85mmol，1當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(133.0mg，0.84mmol，1當量)、異丙醇(5mL)、三氟乙酸(193.2mg，1.71mmol，2.00當量)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液12h。藉由Prep-HPLC G純化粗產物NH4HCO3。此導致54.2mg(18%)的為灰白色固體之N2-(4-甲氧基-3-(((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例98：合成化合物422
化合物422：合成N 2 -(3-((1-(環丙基甲基)吡咯啶-3-基)甲氧 基)-4-甲氧基苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0514-612
步驟1：合成N2-(3-((1-(環丙基甲基)吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[4-甲氧基-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.61mmol，1當量)、環丙烷甲醛(64mg，0.91mmol，1.50當量)、甲醇(10mL)。10分鐘之後，添加NaBH3CN(191mg，3.04mmol，5.01當量)。RT攪拌所得之溶液2h。之後藉由添加水淬滅反應。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物。此導致66.4mg(26%)的為灰白色固體之N2-(3-((1-(環丙基甲基)吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例99：合成化合物423
化合物423：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0514-613
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.62mmol，1當量)、甲烷過氧酸鉀(257.1mg，1.85mmol，3.00當量)、乙腈(10mL)、3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(132.9mg，1.24mmol，2.00當量)、碘鈉(93.2mg，0.62mmol，1當量)。在85℃攪拌所得之溶液12h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物(200mg)。此導致75.3mg(26%)的為白色固體之N2-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例100：合成化合物424
化合物424：合成N 2 -(3-(3-((環丙基甲基)(甲基)胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0515-614
步驟1：合成N2-(3-(3-((環丙基甲基)(甲基)胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-(3-氯丙氧 基)-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.62mmol，1當量)、碳酸鉀(257mg，1.86mmol，3.00當量)、NaI(93mg，1當量)、CH3CN(10mL)、(環丙基甲基)(甲基)胺(150mg，1.76mmol，2.00當量)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液12h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC A純化粗產物(200mg)。此導致41.8mg(14%)的為灰白色固體之N2-(3-(3-((環丙基甲基)(甲基)胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例101：合成化合物425
化合物425：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0516-615
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.62mmol，1當量)、3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(228mg，1.84mmol，3.00當量)、NaI(93mg，1當量)、碳酸鉀 (513mg，3.71mmol，6.00當量)、ACN(10mL)。在80℃攪拌所得之溶液12h。藉由急速-Prep-HPLC A 1：1純化粗產物。此導致74.9mg(25%)的為白色固體之N2-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例102：合成化合物426
化合物426：合成N 2 -(3-((5-環丙基異
Figure 106112816-A0202-12-0517-468
唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0517-616
步驟1：合成(5-環丙基-1,2-
Figure 106112816-A0202-12-0517-471
唑-3-基)甲醇：
向100mL三頸圓底燒瓶中，放置四氫呋喃(20mL)、LAH(1.99g，52.44mmol，4.00當量)。此之後在0℃攪拌下逐滴添加5-環丙基-1,2-
Figure 106112816-A0202-12-0517-472
唑-3-羧酸(2g，13.06mmol，1當量)於四氫呋喃(5mL)中之溶液。在0℃攪拌所得之溶液3h。之後藉由添加2mL的水淬滅反應。以100mL的EA稀釋所得之溶液。以無水硫酸鈉乾燥混合物。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致1.8g(99%)的 為油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.572min,LCMS 32：m/z=140[M+1]。
步驟2：合成(5-環丙基-1,2-
Figure 106112816-A0202-12-0518-473
唑-3-基)甲基甲磺酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置二氯甲烷(50mL)、(5-環丙基-1,2-
Figure 106112816-A0202-12-0518-474
唑-3-基)甲醇(1.8g，12.94mmol，1當量)、TEA(3.96g，39.13mmol，3.03當量)。此之後在0℃攪拌下逐滴添加MsCl(1.9g，16.67mmol，1.29當量)。在20℃攪拌所得之溶液14h。以3x10mL的H2O洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致1.2g(43%)的為油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.834min,LCMS 07。
步驟3：合成N2-(3-((5-環丙基異
Figure 106112816-A0202-12-0518-475
唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向40-mL小瓶中，放置N,N-二甲基甲醯胺(5ml)、(5-環丙基-1,2-
Figure 106112816-A0202-12-0518-476
唑-3-基)甲基甲磺酸酯(200mg，0.92mmol，1當量)、2-甲氧基-5-[[4-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]酚(270mg，1.10mmol，1.19當量)、Cs2CO3(600mg，1.84mmol，2.00當量)。在80℃攪拌所得之溶液4h。濾出固體。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物(200 mg)。此導致72.6mg(20%)的為灰白色固體之N2-(3-((5-環丙基異
Figure 106112816-A0202-12-0519-477
唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例103：合成化合物428
化合物428：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0519-617
步驟1：合成2,4,6-三溴嘧啶：
向1-L 3頸圓底燒瓶中，放置1,3-哌啶(diazinane)-2,4,6-三酮(30g，234.22mmol，1當量)、N,N-二甲基苯胺(42.54g，351.05mmol，1.50當量)、POBr3(263g，4.00當量)、甲苯(300mL)。在110℃攪拌所得之溶液3h。將所得混合物冷卻到RT，傾倒黃色有機層。以EA沖洗紅色膠體一次。以3x500mL的飽和重碳酸鈉、3x500mL的鹽水及2x500mL的水洗滌合併之有機 層。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致54g的為黃色粗固體之標題化合物。
步驟2：合成4-溴-2,6-二甲氧基嘧啶：
向2-L 3頸圓底燒瓶中，放置2,4,6-三溴嘧啶(54g，170.47mmol，1當量)、甲醇(500mL)、二乙醚(500mL)，且逐滴添加MeONa/MeOH(30%)(76.7g，2.50當量)。RT攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。以1L之EA稀釋所得之溶液。以3x500mL的鹽水洗滌所得之混合物。真空下濃縮所得之混合物。以乙酸乙酯/石油醚(1：100-1：10)將殘質施用於矽膠管柱。合併所收集之餾份並於真空下濃縮。此導致23g(62%)的為白色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.287min,LCMS 28：m/z=219[M+1]。
步驟3：合成1-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之1-L 3頸圓底燒瓶中，放置4-溴-2,6-二甲氧基嘧啶(23g，105.01mmol，1當量)、四氫呋喃(250mL)、二乙醚(250mL)。且在-78℃逐滴添加n-BuLi(2.5M)(46.2mg，0.72mmol，1.10當量)。在-78℃攪拌5分鐘之後，逐滴添加乙基2,2,2-三氟乙酸指(16.4g，115.43mmol，1.10當量)。在-78℃ 攪拌30分鐘之後，RT攪拌所得之溶液過夜。之後藉由添加200mL的飽和NH4Cl淬滅反應。利用碳酸鈉來調節pH到8。以1L之EA稀釋所得之溶液。以3x500mL的鹽水洗滌所得之混合物。真空下濃縮所得之混合物。以乙酸乙酯/石油醚(1：100-1：10)將殘質施用於矽膠管柱。合併所收集之餾份並於真空下濃縮。此導致15g(56%)的為灰白色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.739min,LCMS 32：m/z=255[M+1]。
步驟4：合成1-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇：
向500-mL 3頸圓底燒瓶中，放置1-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇(15g，59.02mmol，1當量)、甲醇(150mL)，且在0℃逐份添加NaBH4(8.98g，237.38mmol，4.00當量)。RT攪拌所得之溶液1h。之後藉由添加50mL的飽和NH4Cl淬滅反應。以500mL的EA稀釋所得之溶液。以3x500mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。以乙酸乙酯/石油醚(1：100-1：10)將殘質施用於矽膠管柱。合併所收集之餾份並於真空下濃縮。此導致14g的為灰白色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.806min,LCMS 32：m/z=239[M+1]。1H NMR(300MHz, DMSO-d 6)δ 7.14(d,J=6.4Hz,1H),6.72(s,1H),5.01-4.95(m,1H),3.92(d,J=5.4Hz,6H)。
步驟5：合成[1-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基](苯氧基)甲烷硫酮([1-(2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)-2,2,2-trifluoroethoxy](phenoxy)methanethione)：
向500-mL 3頸圓底燒瓶中，放置1-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(14g，58.78mmol，1當量)、4-二甲基胺基吡啶(21.53g，176.23mmol，3.00當量)、二氯甲烷(200mL)。且在0℃逐滴添加苯基氯甲烷硫酸酯(10.76g，62.33mmol，1.50當量)。RT攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。以200mL的EA稀釋所得之溶液。以3x200mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致37g的為黃色粗固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.806min,LCMS 32：m/z=375[M+1]。
步驟6：合成2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶：
向1-L 3頸圓底燒瓶中，放置[1-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基](苯氧基)甲烷硫酮(37g，98.84mmol，1當量)、AIBN(3.2g，19.49mmol，0.20當量)、(n-Bu)3SnH(114.76g，4.00當量)、甲苯(500mL)。在110℃油浴中攪拌所得之溶液2h。以1L之EA稀釋所得 之溶液。以3x1L之鹽水洗滌所得之混合物。真空下濃縮所得之混合物。以乙酸乙酯/石油醚(1：100-1：10)將殘質施用於矽膠管柱。合併所收集之餾份並於真空下濃縮。此導致13g(59%)的為黃色粗油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.271min,LCMS 28：m/z=223[M+1]。
步驟7：合成6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二醇：
向500-mL 3頸圓底燒瓶中，放置2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶(11g，49.51mmol，1當量)、濃HCl(150mL)。在105℃油浴中攪拌所得之溶液6h。真空下濃縮所得之混合物。此導致7.7g(80%)的為灰白色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.773min,LCMS 15：m/z=195[M+1]。
步驟8：合成2,4-二氯-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶：
向50mL圓底燒瓶中，放置6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二醇(2.2g，11.33mmol，1當量)、三氯化磷醯(phosphoroyl trichloride)(5mL)。在120℃油浴中攪拌所得之溶液3h。將所得混合物倒到冰/水。以2x50mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以2x50mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致760mg(29%)的為無色油狀物之標題化合物。
分析數據：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.41(s,1H),3.63(q,J=10.2Hz,2H)。
步驟9：合成2-氯-N-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4-胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2,4-二氯-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶(720mg，3.12mmol，1當量)、甲胺鹽酸鹽(318mg，4.71mmol，1.50當量)、碳酸鉀(1.29g，9.33mmol，3.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。RT攪拌所得之溶液4h。以50mL的EA稀釋所得之溶液。以3x50mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。以乙酸乙酯/石油醚(1：100-1：10)將殘質施用於矽膠管柱。合併所收集之餾份並於真空下濃縮。此導致300mg(43%)的為灰白色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.799min,LCMS 32：m/z=226[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(d,J=5.5Hz,1H),6.52(m,1H),3.76-3.52(m,2H),2.94-2.70(m,3H)。
步驟10：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4-胺(260mg，1.15mmol，1當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(288mg，1.15mmol，1當量)、CF3COOH(393mg，3.45mmol， 3.00當量)、異丙醇(5mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液過夜。真空下濃縮所得之混合物。以H2O/ACN/NH4HCO3藉由急速層析法純化殘質。此導致72.6mg(14%)的為灰白色固體之N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例104：合成化合物429
化合物429：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0525-618
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向16-mL密封管中，放置2-N-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.62mmol，1當量)、ACN(8mL)、NaI(93mg，1當量)、碳酸鉀(214mg，1.55mmol，2.50當量)、2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(100mg，0.93mmol，1.50當量)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液3h。濾出固體。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物。此導致36.7mg(13%)的為白色固體之N2-(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基 嘧啶-2,4-二胺。
實施例105：合成化合物430
化合物430：合成N 2 -(4-乙氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0526-619
步驟1：合成N2-(4-乙氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-乙氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(250mg，0.95mmol，1當量)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(135.4mg，0.94mmol，1當量)、丙-2-醇(5mL)、三氟乙酸(275.6mg，2.44mmol，3.00當量)。在80v℃油浴中攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物(250mg)。此導致87.6mg(23%)的為白色固體之N2-(4-乙氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例106：合成化合物432
化合物432：合成N 2 -(4-乙氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基) 苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0527-620
步驟1：合成1-[3-(2-乙氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-乙氧基-5-硝基酚(1g，5.46mmol，1當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、Cs2CO3(5.3g，16.22mmol，3.00當量)、碘鈉(819.7mg，5.47mmol，1當量)、1-(3-氯丙基)吡咯啶鹽酸鹽(1g，5.43mmol，1當量)。在110℃油浴中攪拌所得之溶液2h。之後藉由添加水/冰淬滅反應。以3x10mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以2x10mL的氯化鈉(aq)洗滌所得之混合物。以2x10mL的H2O洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致1.48g(92%)的為油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.96min,LCMS07：m/z=295.05[M+1]。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 7.36(dd,J=2.5,0.9Hz,1H),7.24-7.14(m,2H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),4.05(t,J=6.1Hz,2H),2.75-2.57(m,6H),2.08-1.98(m,2H),1.90-1.79(m,4H),1.41(t,J=7.0Hz,3H)。
步驟2：合成4-乙氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺：
向250mL圓底燒瓶中，放置1-[3-(2-乙氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯啶(800mg，2.72mmol，1當量)、雷氏-Ni、甲醇(100mL)。在20℃攪拌所得之溶液2h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致700mg(97%)的為固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.77min,LCMS33：m/z=265.19[M+1]。1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ 6.72(d,J=8.7Hz,1H),6.40(d,J=2.9Hz,1H),6.23(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),4.12-3.85(m,4H),2.70-2.56(m,6H),2.05-1.73(m,6H),1.40(t,J=7.0Hz,3H).
步驟3：合成N2-(4-乙氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-乙氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(250mg，0.95mmol，1當量)、三氟乙酸(275.6mg，2.44mmol，3.00當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(148.7mg，0.94mmol，1當量)、丙-2-醇(5mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物(250mg)。此導致111mg(28%)的為白色固體之N2-(4-乙氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例107：合成化合物433
化合物433：合成N 2 -(3-((5-環丙基-1,2,4-
Figure 106112816-A0202-12-0529-478
二唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0529-621
步驟1：合成(E)-2-氯-N’-羥基乙脒((E)-2-chloro-N’-hydroxyethenimidamide)
向100mL圓底燒瓶中，放置水(20g)、2-氯乙腈(5g，66.23mmol，1當量)、羥基胺鹽酸鹽(4.6g，66.20mmol，1當量)。此之後分份添加碳酸鈉(3.5g，33.02mmol，0.50當量)。在20℃攪拌所得之溶液2h。以4x20mL的醚和合併的有機層萃取所得之溶液且以無水硫酸鈉乾燥。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致3.9g(54%)的為白色固體之標題化合物。分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.259min,LCMS 33：m/z=109[M+1]。
步驟2：合成(Z)-(1-胺基-2-氯亞乙基)胺基環丙烷羧酸酯：
向250mL圓底燒瓶中，放置二氯甲烷(100mL)、環丙烷氯化羰基(5.5g，52.61mmol，1.50當量)、(E)-2-氯-N’-羥基乙脒(3.8g，35.01mmol，1當量)。在20℃攪拌所得之溶液30分鐘。此接著添加TEA(3.9g，38.54mmol，1.10當量)。在20℃攪拌下使所得之溶液反應額外的1h。以2x50mL的水及1x50mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致5.2g(84%)的為淡紅色油狀物之標題化合物。分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.504min,LCMS 32：m/z=177[M+1]。
步驟3：合成3-(氯甲基)-5-環丙基-1,2,4-
Figure 106112816-A0202-12-0530-479
二唑：
向20mL密封管中，放置N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、(Z)-(1-胺基-2-氯亞乙基)胺基環丙烷羧酸酯(1.5g，8.49mmol，1當量)。在135℃攪拌所得之溶液3h。以10mL的H2O稀釋所得之溶液。以3x10mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x10mL的水及2x10mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致550mg(41%)的為油狀物之標題化合物。分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.775min,LCMS 32：m/z=159[M+1]。
步驟4：合成N2-(3-((5-環丙基-1,2,4-
Figure 106112816-A0202-12-0530-480
二唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、3-(氯甲基)-5-環丙基-1,2,4-
Figure 106112816-A0202-12-0531-481
二唑(550mg，3.47mmol，4.27當量)、2-甲氧基-5-[[4-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]酚(200mg，0.81mmol，1當量)、Cs2CO3(530mg，1.63mmol，2.00當量)、NaI(122mg)。在80℃攪拌所得之溶液8h。濾出固體。藉由Prep-HPLC C NH4HCO3純化粗產物(300mg)。此導致36.8mg(12%)的為淡黃色固體之N2-(3-((5-環丙基-1,2,4-
Figure 106112816-A0202-12-0531-482
二唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例108：合成化合物434
化合物434：合成N 2 -(3-((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0531-622
步驟1：合成甲基1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸酯：
向250mL圓底燒瓶中，放置甲基1H-1,2,3-三唑-4-羧酸酯(2g，15.74mmol，1當量)、Cu(OAc)2(8.6g，47.35mmol，3.00當量)、吡啶(12.4g，156.76 mmol，10.00當量)、四氫呋喃(100mL)、環丙基硼酸(2.7g，31.43mmol，2.00當量)。在55℃油浴中攪拌所得之溶液72h。以3x200mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x100mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。藉由急速-Prep-HPLC A 1：1純化粗產物。此導致150mg(6%)的為黃色固體之標題化合物。分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：168[M+1],R：1.065min.1H-NMR：(DMSO-d 6,ppm)：δ 8.84(s,1H),4.06-4.08(m,1H),3.83(s,3H),1.31-1.06(m,4H)。
步驟2：合成(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇：
向100mL圓底燒瓶中，放置甲基1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸酯(120mg，0.72mmol，1當量)、LiAlH4(144mg，3.79mmol，5.00當量)、四氫呋喃(20mL)。在0℃水/冰浴中攪拌所得之溶液1h。之後藉由添加水淬滅反應。濾出固體。藉由急速-Prep-HPLC A純化粗產物。此導致30mg(30%)的為白色固體之標題化合物。分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：140[M+1],R：0.856min。
步驟3：合成4-(氯甲基)-1-環丙基-1H-1,2,3-三唑：
向100mL圓底燒瓶中，放置(1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(20mg，0.14mmol，1當量)、三氯化磷醯(phosphoroyl trichloride)(4mL)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液3h。在化合物為白色固體下濃縮所得之混 合物。分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：158[M+1],R：1.267min。
步驟4：合成N2-(3-((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-(氯甲基)-1-環丙基-1H-1,2,3-三唑(100mg，0.63mmol，1當量)、Cs2CO3(619mg，1.90mmol，3.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、2-甲氧基-5-[4-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基酚(156mg，0.63mmol，1當量)。在50℃油浴中攪拌所得之溶液2h。濾出固體。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物。此導致21.3mg(7%)的為白色固體之N2-(3-((1-環丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例109：合成化合物435
化合物435：合成N 2 -(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0533-623
步驟1：合成三級丁基4-[(甲烷磺醯基氧基)甲基]哌啶-1-羧酸酯：
向250mL圓底燒瓶中，放置三級丁基4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸酯(500mg，2.32mmol，1當量)、甲磺醯氯(530mg，4.63mmol，2.00當量)、TEA(704mg，6.96mmol，3.00當量)、二氯甲烷(15mL)。在25℃攪拌所得之溶液1h。以3x100mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。藉由急速-Prep-HPLC A 1：1純化粗產物。此導致550mg(81%)為淡黃色油狀物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.26min,LCMS 53：m/z=294[M+1]。1H-NMR：(DMSO-d 6,ppm)：δ 4.07(d,J=6.4Hz,2H),3.96(d,J=13.0Hz,2H),3.18(s,3H),2.72(s,2H),1.92-1.78(m,1H),1.72-1.57(m,2H),1.40(s,9H),1.18-0.99(m,4H)。
步驟2：合成三級丁基4-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯氧基甲基)哌啶-1-羧酸酯：
向250mL圓底燒瓶中，放置2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]酚；三氟乙酸(730mg，1.95mmol，1當量)、三級丁基4-[(甲烷磺醯基氧基)甲基]哌啶-1-羧酸酯(720mg，2.45mmol，1.20當量)、Cs2CO3(2g，6.14mmol，3.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(30mL)。在80℃攪拌所得之溶液12h。以3x100mL的乙酸乙 酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以x mL的氯化鈉洗滌所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC A 1：1純化粗產物。此導致600mg(67%)的為淡黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.14min,LCMS 15：m/z=458[M+1]。1H-NMR：(DMSO-d 6,ppm)：δ 8.78-8.71(m,1H),7.81(s,1H),7.19-7.09(m,1H),6.93(s,1H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),5.75(s,1H),3.98(d,J=12.7Hz,2H),3.79(d,J=6.4Hz,2H),3.69(s,3H),2.83(d,J=4.5Hz,3H),2.74(s,2H),2.10(s,3H),1.97-1.87(m,1H),1.76(d,J=13.3Hz,2H),1.40(s,9H),1.25-1.03(m,2H)。
步驟3：合成2-N-[4-甲氧基-3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置三級丁基4-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯氧基甲基)哌啶-1-羧酸酯(600mg，1.31mmol，1當量)、三氟乙酸(10mL)、二氯甲烷(20mL)。在25℃攪拌所得之溶液1h。藉由急速-Prep-HPLC A 1：1純化粗產物。此導致420mg(90%)的為固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.14min,LCMS 15：m/z=358[M+1]。
步驟4：合成N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-N-[4-甲氧基-3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(210mg，0.59mmol，1當量)、HCHO(364mg，10.00當量)、NaBH3CN(280mg，4.46mmol，16.00當量)、甲醇(15mL)。在25℃攪拌所得之溶液4h。濾出固體。藉由急速-Prep-HPLC A純化粗產物。此導致94.0mg(39%)的為白色固體之N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例110：合成化合物436
化合物436：合成N 2 -(3-((1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0536-624
步驟1：合成N2-(3-((1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-N-[4-甲氧基-3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(270mg，0.76mmol，1當量)、環丙烷甲醛(847mg，12.08 mmol，16當量)、NaBH3CN(476g，7.57mol，10.00當量)、甲醇(15mL)、HOAC(0.5mL)。在25℃攪拌所得之溶液2h。藉由急速-Prep-HPLC A 1：1純化粗產物。此導致111.1mg(3.3%)的為白色固體之N2-(3-((1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例111：合成化合物437
化合物437：合成N 2 -(3-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0537-625
步驟1：合成三級丁基3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯氧基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]酚(2g，7.68mmol，1當量)、三級丁基3-[(甲烷磺醯基氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-羧酸酯(2.4g，9.05mmol，1.20當量)、Cs2CO3(5.0g，15.35mmol，2.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(20mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液12h。以3x50mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。藉由急速-Prep-HPLC A純化粗產物。此導致0.5g(15%)的為淡棕色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.130min,LCMS53：m/z=430.2[M+1]。
步驟2：合成N2-(3-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置三級丁基3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯氧基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(500mg，1.16mmol，1當量)、二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(2mL)。在20℃攪拌所得之溶液3h。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC A純化粗產物。此導致39.4mg(10%)的為淡棕色固體之N2-(3-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例112：合成化合物438及439
化合物438及439：合成N2-(3-(((3S,4S)-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺及N2-(3-(((3R,4R)-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0539-626
步驟1：合成三級丁基3-[(甲烷磺醯基氧基)甲基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置二氯甲烷(10mg，0.12mmol，0.05當量)、三級丁基3-(羥基甲基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸酯(500mg，2.32mmol，1當量)、TEA(712mg，7.04mmol，3.03當量)。此接著在0℃添加MsCl(345mg，3.03mmol，1.30當量)。在20℃攪拌所得之溶液2h。以10mL的DCM稀釋所得之溶液。以2x10mL的水及1x10mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致800mg(N/A)的為灰白色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：LCMS 32：m/z=294[M+1]。
步驟2：合成三級丁基3-(2-甲氧基-5-[[4-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯氧基甲基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置N,N-二甲基甲醯胺 (20L)、三級丁基3-[(甲烷磺醯基氧基)甲基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸酯(800mg，2.73mmol，1當量)、2-甲氧基-5-[[4-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]酚(739mg，3.00mmol，1.10當量)、Cs2CO3(1.78g，5.46mmol，2.00當量)。在80℃攪拌所得之溶液4h。以20mL的H2O稀釋所得之溶液。以3x20mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x10mL的水及3x10mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。以乙酸乙酯/石油醚(7：3)將殘質施用於矽膠管柱。此導致900mg(74%)的為固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.848min,LCMS 32：m/z=444[M+1]。
步驟3：合成2-N-[3-[(1,4-二甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置四氫呋喃(20mL)、LAH(386mg，10.17mmol，5.01當量)。此接著在0℃添加三級丁基3-(2-甲氧基-5-[[4-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯氧基甲基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸酯(900mg，2.03mmol，1當量)於四氫呋喃(2mL)中之溶液。在80℃攪拌所得之溶液5h。之後藉由添加0.4mL的水及0.4mL的NaOH於H2O(0.4ml)中之溶液淬滅反應。以50mL的EA稀釋所得之溶液。以無水硫酸鈉乾燥混合物。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致440mg(61%)的為固體之 標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.589min,LCMS 32：m/z=358[M+1]。
步驟4：合成N2-(3-(((3S,4S)-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺及N2-(3-(((3R,4R)-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-[(1,4-二甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(450mg，1.26mmol，1當量)。此導致48.8mg(11%)的為淡黃色固體之N2-(3-(((3S,4S)-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺E1(隨機分配)。及75.0mg(17%)的為淡黃色固體之N2-(3-(((3R,4R)-1,4-二甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺E2(隨機分配)。
實施例113：合成化合物440 化合物440：合成N 2 -(3-(2-(環戊氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0541-627
步驟1：合成N2-(3-(2-(環戊氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向20-mL小瓶中，放置異丙醇(2mL)、3-[2-(環戊氧基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺(150mg，0.60mmol，1當量)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(103mg，0.72mmol，1.20當量)、三氟乙酸(136mg，1.20mmol，2.02當量)。在80℃攪拌所得之溶液2h。藉由Prep-HPLC B TFA純化粗產物。此導致124.7mg(44%)的為白色固體之N2-(3-(2-(環戊氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例114：合成化合物441
化合物441：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0542-628
步驟1：合成6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-2,4-二酮：
向20-mL圓底燒瓶中，放置6-(氯甲基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-2,4-二酮(2g，12.46mmol，1當量)、甲 醇；甲氧基鈉(10mL)。在70℃攪拌所得之溶液3h。真空下濃縮所得之混合物。將殘質溶解於30mL的H2O。以HCl(2mmol)將溶液的pH值調整到7。以3x30mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。此導致350mg(17%)的為白色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.467min,LCMS 07,m/z=157[M+1]。1H NMR(300MHz，氧化氘)δ 5.70(d,J=1.2Hz,1H),4.23(d,J=1.0Hz,2H),3.33(s,3H)。
步驟2：合成2,4-二氯-6-(甲氧基甲基)嘧啶：
向100mL圓底燒瓶中，放置6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-2,4-二酮(350mg，2.24mmol，1當量)、三氯化磷醯(phosphoroyl trichloride)(5mL)。在120℃攪拌所得之溶液5h。真空下濃縮所得之混合物。之後藉由添加30mL的水淬滅反應。以重碳酸鈉-H2O(100%)將溶液的pH值調整到7。以3x20mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x20mL的H2O洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物。此導致360mg(75%)的為淡黃色液體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.914min,LCMS07,m/z=193[M+1]。
步驟3：合成2-氯-6-(甲氧基甲基)-N-甲基嘧啶-4-胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2,4-二氯-6-(甲氧基甲基)嘧啶(350mg，1.81mmol，1當量)、TEA(545mg，5.39mmol，2.97當量)、四氫呋喃(10mL)、MeNH2-THF(2.7mL)。在0℃攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC A純化粗產物。此導致160mg(42%)的為白色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.650min,LCMS 45,m/z=188[M+1]。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 6.44(s,1H),4.41(s,2H),3.51(s,3H),3.06-2.97(m,3H)。
步驟4：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向25mL圓底燒瓶中，放置2-氯-6-(甲氧基甲基)-N-甲基嘧啶-4-胺(158mg，0.84mmol，1當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(210mg，0.84mmol，1當量)、異丙醇(5mL)、三氟乙酸(287mg，2.54mmol，3.02當量)。在80℃攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物。此導致61.2mg(16%)的為淡棕色固體之N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例115：合成化合物442
化合物442：合成N 2 -(4-甲氧基-3-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0545-629
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.91mmol，1當量)、甲醇(10mL)、HCHO(90mg，3.00mmol，1當量)、NaBH3CN(360mg，5.73mmol，6.00當量)。在20℃攪拌所得之溶液2h。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物。此導致30.4mg(9%)的為灰白色固體之N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例116：合成化合物445
化合物445：合成N 2 -(3-((1-(環丙基甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0545-630
步驟1：合成N2-(3-((1-(環丙基甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.91mmol，1當量)、甲醇(10mL)、環丙烷甲醛(63.8mg，0.91mmol，1當量)、NaBH3CN(361mg，5.74mmol，6.00當量)。在20℃攪拌所得之溶液2h。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物。此導致65.8mg(15%)的為白色固體之N2-(3-((1-(環丙基甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例117：合成化合物446
化合物446：合成N 2 -(3-((1-環丁基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0546-631
步驟1：合成N2-(3-((1-環丁基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
在最後步驟使用環丁酮代替乙醛，製備N2-(3-((1-環丁基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲 基嘧啶-2,4-二胺用於N2-(3-(((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例118：合成化合物447及448
化合物447及448：合成2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)-6-甲基嘧啶-4-醇及4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)-6-甲基嘧啶-2-醇
Figure 106112816-A0202-12-0547-632
步驟1：合成2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)-6-甲基嘧啶-4-醇及4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)-6-甲基嘧啶-2-醇：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-氯-6-甲基嘧啶-4-醇(360mg，2.49mmol，1當量)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(600mg，2.40mmol，1當量)、TsOH(900mg，5.23mmol，2.00當量，96%)、異丙醇(40mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液3h。真空下濃縮所得之混合物。以NH4HCO3：ACN(1：1)將粗產物施用到矽膠管柱，偵測器，UV 254nm。此導致84.4mg(9%)的為固體之2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)-6-甲基嘧啶-4-醇，位向異構物1。及30.6mg(3%)的為固 體之4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)-6-甲基嘧啶-2-醇，位向異構物2。
實施例119：合成化合物449
化合物449：合成N 2 -(4-甲氧基-3-((1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0548-633
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-((1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
在最後步驟使用氧雜環丁烷-3-酮代替乙醛，製備N2-(4-甲氧基-3-((1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺用於N2-(3-(((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例120：合成化合物450
化合物450：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0549-634
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-2,4-二胺：
向10-mL小瓶中，放置6-氯-2-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(150mg，0.38mmol，1當量)、吡咯啶(2mL)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液3h。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物(150mg)。此導致96.1mg(54%)的為固體之N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例121：合成化合物451
化合物451：合成N 2 -(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-6-甲基-N 4 -((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0549-635
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)苯基)-6-甲基-N4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-氯-6-甲基-N-(氧雜環己烷(oxan)-4-基甲基)嘧啶-4-胺(870mg，3.60mmol，1當量)、三級丁基3-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(1.163g，3.61mmol，1當量)、TsOH(1.242g，7.21mmol，2.00當量)、異丙醇(20mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液24h。藉由(CH3OH/H2O=1/10)純化粗產物。此導致1.1g(71%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.885min,LCMS28：m/z=428[M+1]。
步驟2：合成N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-6-甲基-N4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置N2-(4-甲氧基-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)苯基)-6-甲基-N4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.70mmol，1當量)。此之後添加HCHO(70.3mg，2.34mmol，1當量，30% aq)，在20℃攪拌甲醇(20mL)0.5h。之後，在25℃添加NaBH3CN(265.6mg，4.23mmol，6.00當量)、HOAC(0.2mL)並攪拌2h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep- HPLC D TFA純化粗產物。此導致71.2mg(18%)的為白色固體之N2-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-6-甲基-N4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例122：合成化合物452
化合物452：合成N 2 -(4-甲氧基-3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0551-636
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向20-mL小瓶中，放置N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯-1-peroxol(200mg，0.72mmol，1當量)、2-(溴甲基)氧雜環戊烷(330mg，2.00mmol，2.76當量)、Cs2CO3(330mg，1.01mmol，1.40當量)。每2分鐘添加2-(溴甲基)氧雜環戊烷。在20℃攪拌所得之溶液12h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物。此導致95.4mg(35%)的為淡棕色固體之N2-(4-甲氧基-3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例123：合成化合物453
化合物453：合成N 2 -(3-(2-環丙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0552-637
步驟1：合成3-(2-環丙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯胺
向50mL圓底燒瓶中，放置2-(2-環丙氧基乙氧基)-1-甲氧基-4-硝苯(300mg，1.18mmol，1當量)、NH4Cl(192mg，3.59mmol，3.00當量)、鐵(199mg，3.56mmol，3.00當量)、甲醇(5mL)、水(1mL)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液12h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。以甲醇/H2O(1：4)將殘質施用於矽膠管柱。此導致200mg(76%)的為淡棕色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.82min,LCMS07：m/z=224[M+1]。
步驟2：合成N2-(3-(2-環丙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置3-(2-環丙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯胺(200mg，0.90mmol，1當量)、三氟乙酸(306.7mg，2.71mmol，3.00當量)、IPA(10mL)、2- 氯-N-甲基嘧啶-4-胺(129mg，0.90mmol，1當量)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液5h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC D TFA純化粗產物(200mg)。此導致65mg(16%)的為白色固體之N2-(3-(2-環丙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例124：合成化合物456
化合物456：合成N 2 -(3-((1-環戊基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0553-638
步驟1：合成N2-(3-((1-環戊基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
在最後步驟使用環戊酮代替乙醛，製備N2-(3-((1-環戊基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺用於N2-(3-(((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例125：合成化合物458
化合物458：合成6-環戊基-N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1- 基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0554-639
步驟1：合成6-(環戊-1-烯-1-基)-2-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向40-mL圓底燒瓶中，放置6-氯-2-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.77mmol，1當量)、Pd(dppf)Cl2(127mg，0.17mmol，0.23當量)、碳酸鈉(245mg，2.31mmol，3.02當量)、二
Figure 106112816-A0202-12-0554-483
烷(9mL)、水(3mL)、LiCl(37mg)、[環戊-1-烯-1-基(碘)硼烷基]膦亞胺([cyclopent-1-en-1-yl(iodo)boranyl]phosphanimine)(173mg，0.69mmol，0.90當量)。在80℃攪拌所得之溶液過夜。真空下濃縮所得之混合物。以10mL的H2O稀釋所得之溶液。以3x20mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液且在減壓下烘箱中乾燥。以3x50mL的1N HCl/H2O洗滌所得之混合物。以碳酸鈉(100%)將溶液的pH值調整到9。以3x50mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液，在減壓下於烘箱中乾燥。真空下濃縮所得之混合物。此導致500mg(粗)為棕色固體。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.914min,LCMS 07,m/z=424[M+1]。
步驟2：合成6-環戊基-N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置6-(環戊-1-烯-1-基)-2-N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(500mg，1.18mmol，1當量)、Pd/C(100mg)、氫(100mL)、二氯甲烷(20mL)。RT攪拌所得之溶液過夜。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物。此導致50.9mg(9%)的為白色固體之6-環戊基-N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例126：合成化合物459
化合物459：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 -甲基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0555-640
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2,4-二胺：
在步驟1使用2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基代替2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基，製備N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2,4-二胺用於6-環戊基-N2-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例127：合成化合物460
化合物460：合成N-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
Figure 106112816-A0202-12-0556-641
步驟1：合成N-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺：
向以氮的惰性氛圍清除且維持之40-mL小瓶中，放置DMSO(10mL)、4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c] 吡啶(100mg，0.60mmol，1當量)、5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(180mg，0.72mmol，1.20當量)、3rd-Brettphos(81mg，0.09mmol，0.15當量)、Cs2CO3(390mg，1.20mmol，2.01當量)。在80℃攪拌所得之溶液4h。以10mL的H2O稀釋所得之溶液。以3x10mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x10mL的水及3x10mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC D TFA純化粗產物(100mg)。此導致30.4mg(10%)的為白色固體之N-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。
實施例128：合成化合物461
化合物461：合成2-(3-((2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙-1-醇
Figure 106112816-A0202-12-0557-642
步驟1：合成2-(3-((2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙-1-醇：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-N-[4-甲氧基-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.58mmol，1當量)、2-溴乙-1-醇(70mg，0.56 mmol，1當量)、Cs2CO3(380mg，1.17mmol，2.00當量)、NaI(170mg，2.00當量)、ACN(15mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液4h。濾出固體。以TFA：ACN(5：1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致44.2mg(15%)的為固體之2-(3-((2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙-1-醇。
實施例129：合成化合物462
化合物462：合成N 2 -(3-((1-環丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-6-甲基-N 4 -((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0558-643
步驟1：合成1-環丙基-3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)吡咯啶：
向100mL圓底燒瓶中，放置3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)吡咯啶(340mg，1.35mmol，1當量)、(1- 乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(354mg，2.03mmol，1.50當量)、甲醇(20mL)、NaBH3CN(512mg，8.15mmol，6.00當量)、HOAc(0.02mL)。在25℃攪拌所得之溶液30分鐘。攪拌下使所得之溶液反應額外的24h，同時在65℃油浴中維持溫度。真空下濃縮所得之混合物。藉由(H2O/ACN=1/1)純化粗產物。此導致300mg(76%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.930min,LCMS 27：m/z=293[M+1]。
步驟2：合成3-[(1-環丙基吡咯啶-3-基)甲氧基]-4-甲氧基苯胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置1-環丙基-3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)吡咯啶(280mg，0.96mmol，1當量)、Pd/C(100mg，0.30當量)、甲醇(15mL)、氫。在25℃攪拌所得之溶液1h。濾出固體並於真空下濃縮。此導致243mg(97%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.702min,LCMS 07：m/z=263[M+1]。
步驟3：合成N2-(3-((1-環丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-6-甲基-N4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置3-[(1-環丙基吡咯 啶-3-基)甲氧基]-4-甲氧基苯胺(200mg，0.76mmol，1當量)、TsOH(257mg，1.49mmol，2.00當量)、2-氯-6-甲基-N-(氧雜環己烷(oxan)-4-基甲基)嘧啶-4-胺(180mg，0.74mmol，1當量)、異丙醇(15mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液4h。藉由(H2O/ACN=1/1)純化粗產物。此導致107.4mg(24%)的為白色固體之N2-(3-((1-環丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-6-甲基-N4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例130：合成化合物463
化合物463：合成N 2 -(3-(3-(環丙基(甲基)胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0560-644
步驟1：合成N2-(3-(3-(環丙基(甲基)胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向40-mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.89mmol，1當量)、N-甲基環丙胺(76mg，1.07mmol，1.20當量)、碳酸鉀(368mg，2.66mmol，2.99當量)、CH3CN(20mL)、NaI(134mg)。在80℃攪拌所得之溶液 過夜。濾出固體。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物。此導致38.5mg(11%)的為白色固體之N2-(3-(3-(環丙基(甲基)胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例131：合成化合物464
化合物464：合成N 2 -(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-N 4 -((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0561-645
步驟1：合成N2-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-N4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)吡啶-2,4-二胺：
向20-mL小瓶中，放置DMSO(10mg，0.13mmol，0.15當量)、2-氯-6-甲基-N-(氧雜環己烷(oxan)-4-基甲基)吡啶-4-胺(200mg，0.83mmol，1當量)、5-甲氧基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(250mg，0.99mmol，1.20當量)、Pd2(dba)3-CHCl3(130mg)、Xantphos(150mg，0.26mmol，0.31當量)、Cs2CO3(54mg，0.17mmol，0.20當量)。以N2清除且維持小瓶。在80℃攪拌所 得之溶液12h。真空下濃縮所得之混合物。以H2O/ACN(9：1)將殘質施用於矽膠管柱。藉由Prep-HPLC D HCl純化粗產物。此導致30.2mg(7%)的為白色固體之N2-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-N4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)吡啶-2,4-二胺。
實施例132：合成化合物465
化合物465：合成1-(3-(2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)氮雜環丁烷-3-醇
Figure 106112816-A0202-12-0562-646
步驟1：合成1-(3-(2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)氮雜環丁烷-3-醇：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.59mmol，1當量)、甲烷過氧酸鉀(246.4mg，1.77mmol，3.00當量)、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(129.8mg，1.18mmol，2.00當量)、乙腈(10mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液12h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC D TFA純化粗產物(200mg)。此導致72.5mg(25%) 的為固體之1-(3-(2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)氮雜環丁烷-3-醇。
實施例133：合成化合物466
化合物466：合成N 2 -(3-((1-環丙基哌啶-4-基)氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0563-647
步驟1：合成N2-(3-((1-環丙基哌啶-4-基)氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[4-甲氧基-3-(哌啶-4-基氧基)苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(150mg，0.44mmol，1當量)、NaBH3CN(86mg，1.37mmol，3.00當量)、甲醇(5mL)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(118.9mg，0.68mmol，1.50當量)、乙酸(10mg，0.17mmol，0.38當量)。在65℃油浴中攪拌所得之溶液6h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC D TFA純化粗產物(150mg)。此導致55.7mg(26%)的為白色固體之N2-(3-((1-環丙基哌啶-4-基)氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例134：合成化合物481及482
化合物481及482：合成(S)-N 2 -(3-((1-環丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺及(R)-N 2 -(3-((1-環丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0564-648
步驟1：合成(S)-N2-(3-((1-環丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺及(R)-N2-(3-((1-環丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-N-[4-甲氧基-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(400mg，1.16mmol，1當量)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(300mg，1.72mmol，1.50當量)、AcOH(0.4mL)、甲醇(20mL)、NaBH3CN(330mg，5.25mmol，3.00當量)。在65℃油浴中攪拌所得之溶液24h。真空下濃縮所得之混合物。以TFA：ACN(5：1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致31.9mg(3%)的為白色固體之消旋混合物。
產物為Prep-掌性-HPLC：管柱：掌性pak ID-2，2x25cm，5um；移動相A：Hex 0.1%DEA)HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流速：20mL/min；在30分鐘梯度：20 B至20 B；220/254nm。此導致27.7mg(2%)的(S)-N2-(3-((1-環丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺E1(隨機分配S)及25.5mg(2%)(R)-N2-(3-((1-環丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺E2(隨機分配R)。
實施例135：合成化合物498
化合物498：合成N 2 -(3-(3-(5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0565-649
步驟1：合成N2-(3-(3-(5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向20-mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.89mmol，1當量)、碳酸鉀(300mg，2.17mmol，2.44當量)、CH3CN(5mL)、NaI(135mg)、5-氮雜螺[2.4]庚烷 (372mg，3.83mmol，4.30當量)。在80℃攪拌所得之溶液48h。藉由Prep-HPLC D TFA純化粗產物。此導致75.7mg(16%)的為白色固體之N2-(3-(3-(5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例136：合成化合物504
化合物504：合成N 2 -(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0566-650
步驟1：合成N2-(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.59mmol，1當量)、2-甲基吡咯啶(101mg，1.19mmol，2.00當量)、NaI(89mg，1當量)、碳酸鉀(246mg，1.78mmol，3.00當量)、ACN(10mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液12h。濾出固體。藉由急速-Prep-HPLC A 1：1純化粗產物。此導致78.7mg(31%)的為白色固體之N2-(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例137：合成化合物518
化合物518：合成4-環戊基-6-甲氧基-N-甲基-7-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-2-胺
Figure 106112816-A0202-12-0567-651
步驟1：合成2-氯-4-(環戊-1-烯-1-基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹唑啉：
向以氮的惰性氛圍清除且維持之20-mL小瓶中，放置2,4-二氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹唑啉(500mg，1.40mmol，1當量)、Pd(dppf)2(115mg，0.10當量)、2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷基(273mg，1.41mmol，1當量)、甲烷過氧酸鈉(447.9mg，4.19mmol，3.00當量)、二
Figure 106112816-A0202-12-0567-484
烷(8mL)、水(2mL)。在60℃油浴中攪拌所得之溶液4h。以5mL的H2O稀釋所得之溶液。以3x10mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x10mL的H2O洗滌所得之混合物。真空下濃縮所得之混合物。以甲醇/H2O(10：1) 將殘質施用於矽膠管柱。此導致300mg(55%)為固體。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.03min,m/z=388[M+1]。
步驟2：合成2-氯-4-環戊基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹唑啉：
向250mL圓底燒瓶中，放置2-氯-4-(環戊-1-烯-1-基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹唑啉(300mg，0.77mmol，1當量)、二氯甲烷(100mL)、二側氧基鉑(dioxoplatinum)、氫。在20℃攪拌所得之溶液12h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。以CH3CN/H2O(1：5)將殘質施用於矽膠管柱。此導致200mg(66%)的為棕色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.871min,m/z=390[M+1]。
步驟3：合成4-環戊基-6-甲氧基-N-甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹唑啉-2-胺：
向10-mL密封管中，放置2-氯-4-環戊基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹唑啉(130mg，0.33mmol，1當量)、乙醇；甲胺(2mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液3h。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC A Grad純化粗產物(130mg)。此導致31.2mg(19%)的為黃色固體之4-環戊基-6-甲氧基-N-甲基-7-[3-(吡 咯啶-1-基)丙氧基]喹唑啉-2-胺。
實施例138：合成化合物523
化合物523：合成4-環己基-6-甲氧基-N-甲基-7-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-2-胺
Figure 106112816-A0202-12-0569-652
步驟1：合成2-氯-4-(環己-1-烯-1-基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹唑啉：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之100-mL圓底燒瓶中，放置2,4-二氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹唑啉(300mg，0.84mmol，1當量)、(環己-1-烯-1-基)硼酸(116mg，0.92mmol，1.1當量)、Pd(dppf)Cl2二氯甲烷(69mg，0.10當量)、碳酸鈉(179mg，1.69mmol，2.00當量)、二
Figure 106112816-A0202-12-0569-485
烷(16mL)、水(4mL)。在60℃油浴中攪拌所得之溶液7h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速HPLC MeOH純化粗產物(350mg)。此導致220mg(64%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.08min,LCMS 53：m/z=402.0[M+1]。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.47(s,1H),7.25(s,1H),6.25-6.22(m,1H),4.29(t,J=6.1Hz,2H),3.98(s,3H),2.82-2.74(m,2H),2.67-2.60(m,4H),2.56-2.49(m,2H),2.39-2.20(m,2H),2.17-2.10(m,2H),1.97-1.78(m,8H)。
步驟2：合成2-氯-4-環己基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹唑啉：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-氯-4-(環己-1-烯-1-基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹唑啉(220mg，0.55mmol，1當量)、PtO2(200mg)、甲醇(15mL)。在25℃於H2(g)下攪拌所得之溶液12h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致218mg(87%)為黃色固體。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.15min,LCMS 53：m/z=404.0[M+1]。
步驟3：合成4-環己基-6-甲氧基-N-甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹唑啉-2-胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-氯-4-環己基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹唑啉(200mg，0.50mmol，1當量)、甲基胺乙醇溶液(32%)(15mL，1當量)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液1h。真空下濃縮所得之混 合物。藉由急速HPLC A Grad純化粗產物(210mg)。此導致71.8mg(35%)的為黃色固體之4-環己基-6-甲氧基-N-甲基-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹唑啉-2-胺。
實施例139：合成化合物538
化合物538：合成N 4 -甲基-N 2 -(4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0571-653
步驟1：合成4-溴-2-氟-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苄腈：
向100mL圓底燒瓶中，放置4-溴-2,6-二氟苄腈(1g，4.59mmol，1當量)、LiHMDS(5.5mL)、四氫呋喃(30mL)、3-(吡咯啶-1-基)丙-1-醇(710mg，5.50mmol，1.20當量)。在25℃攪拌所得之溶液30分鐘。在25℃攪拌下使所得之溶液反應額外的2h。之後藉由添加水淬滅反應。以2x100mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。藉由急速-Prep-HPLC A純化粗產物。此導致0.18g的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.13-6.95(m,2H),4.22(t,J=6.3Hz,2H),2.65-2.35(m,4H),2.11-1.76(m,6H)。
步驟2：合成4-溴-2-氟-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯甲醛：
向250mL圓底燒瓶中，放置4-溴-2-氟-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苄腈(2.3g，7.03mmol，1當量)、DIBAL-H(12mL)、二氯甲烷(50mL)。在25℃攪拌所得之溶液1h。攪拌下使所得之溶液反應額外的2h，同時在40℃油浴中維持溫度。之後藉由添加HCl淬滅反應。真空下濃縮所得之混合物。藉由急速-Prep-HPLC純化粗產物且此導致1g(39%)的為黃色固體之標題化合物。
分析數據：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.29(d,J=1.4Hz,1H),10.14(s,1H),7.32(d,J=10.0Hz,2H),4.28(t,J=5.8Hz,2H),3.65-6.48(m,2H),3.02-2.98(m,2H),2.26-1.82(m,6H)。
步驟3：合成6-溴-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吲唑：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-溴-2-氟-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯甲醛(1g，3.03mmol，1當量)、NH2NH2H2O(3mL)、乙二醇(5mL)。在120℃油浴中攪拌所得之溶液2h。以2x100mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。藉由急速-Prep-HPLC純化粗產物且此導致 0.45g(41%)的為淡黃色固體之標題化合物。
分析數據：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 10.35(s,1H),8.08(d,J=1.0Hz,1H),7.26(t,J=1.2Hz,1H),6.63(d,J=1.2Hz,1H),4.21(t,J=6.2Hz,2H),2.79(t,J=7.5Hz,2H),2.70(s,4H),2.18(p,J=6.6Hz,2H),1.89(p,J=3.3Hz,4H)。
步驟4：合成6-溴-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑：
向250mL圓底燒瓶中，放置6-溴-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吲唑(400mg，1.23mmol，1當量)、氫化鈉(300mg，12.50mmol，10.13當量)、四氫呋喃(40mL)、SEMCl(0.6g)。在0℃水/冰浴中攪拌所得之溶液20分鐘。在25℃攪拌下使所得之溶液反應額外的3h。之後藉由添加水淬滅反應。以2x100mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。藉由急速-Prep-HPLC純化粗產物且此導致0.22g(39%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.14-8.02(m,1H),7.49-7.35(m,1H),6.67-6.48(m,1H),5.66(d,J=2.6Hz,2H),4.25-4.15(m,2H),3.69-3.47(m,2H),3.08-2.48(m,6H),2.25-2.12(m,2H),1.27(d,J=1.6Hz,1H),1.03-0.84(m,2H),0.10-0.01(m,12H)。
步驟5：合成4-N-甲基-2-N-[4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-6-基]嘧啶-2,4-二胺：
向10-mL圓底燒瓶中，放置4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，1.61mmol，4.07當量)、6-溴-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑(180mg，0.40mmol，1當量)、3rd-brettphos(50mg)、Cs2CO3(300mg，0.92mmol，2.32當量)、二
Figure 106112816-A0202-12-0574-486
烷(5mL)。在110℃油浴中攪拌所得之溶液12h。以2x50mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液。以1x100mL的鹽水洗滌所得之混合物。以無水硫酸鈉乾燥混合物並於真空下濃縮。此導致0.22g的為油狀物之標題化合物。
步驟6：合成N4-甲基-N2-(4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2,4-二胺：
向25mL圓底燒瓶中，放置4-N-甲基-2-N-[4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-6-基]嘧啶-2,4-二胺(40mg，0.08mmol，1當量)、三氟乙酸(3mL)。在50℃油浴中攪拌所得之溶液30分鐘。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC B純化粗產物。此導致10mg(33%)的為黃色油狀物之N4-甲基-N2-(4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例140：合成化合物541
化合物541：合成N 4 -甲基-N 2 -(哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0575-654
步驟1：合成N4-甲基-N2-(哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(150mg，1.04mmol，1當量)、三級丁基3-胺基哌啶-1-羧酸酯(220mg，1.10mmol，1.05當量)、三氟乙酸(380mg，3.36mmol，3.00當量)、IPA(5mL)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液16h。藉由Prep-HPLC C NH4HCO3純化粗產物。此導致132.4mg(61%)的為白色粉末之N4-甲基-N2-(哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例141：合成化合物542
化合物542：合成N 4 -甲基-N 2 -(哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0575-655
步驟1：合成N4-甲基-N2-(哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(150mg，1.04mmol，1當量)、三氟乙酸(480mg，4.25mmol，4.00當量)、IPA(5mL)、三級丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯(250mg，1.25mmol，1.19當量)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液16h。藉由Prep-HPLC C NH4HCO3純化粗產物。此導致42.2mg(19%)的為淡黃色油狀物之N4-甲基-N2-(哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例142：合成化合物543
化合物543：合成N 2 -丁基-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0576-656
步驟1：合成N2-丁基-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(150mg，1.04mmol，1當量)、丁-1-胺(80mg，1.09mmol，1.05當量)、三氟乙酸(380mg，3.36mmol，3.00當量)、IPA(5mL)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液16h。藉由Prep-HPLC C NH4HCO3純化粗產物。此導致35.1mg(19%)的N2-丁基-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺為白色油狀物之。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.15min,LCMS 07：m/z=181.1[M+1]。1H NMR(300MHz，甲醇- d 4)δ 7.61(d,J=6.0Hz,1H),5.77(d,J=6.0Hz,1H),3.34(t,J=4.5Hz,1H),3.32(t,J=1.5Hz,1H),2.87(s,3H),1.63-1.53(m,2H),1.48-1.36(m,2H),0.98(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例143：合成化合物546
化合物546：合成N 4 -甲基-N 2 -(3-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0577-657
步驟1：合成N4-甲基-N2-(3-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(200mg，1.39mmol，1當量)、三級丁基3-胺基-3-甲基哌啶-1-羧酸酯(357mg，1.67mmol，1.20當量)、三氟乙酸(791mg，7.00mmol，5.02當量)、IPA(4mL)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液16h。藉由Prep-HPLC C NH4HCO3純化粗產物。此導致52.4mg(17%)為淡黃色固體之N4-甲基-N2-(3-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例144：合成化合物547
化合物547：合成N 4 -甲基-N 2 -(4-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0578-658
步驟1：合成N4-甲基-N2-(4-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(400mg，2.79mmol，1當量)、三氟乙酸(1109mg，9.81mmol，4.00當量)、IPA(10mL)、三級丁基4-胺基-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(573mg，2.67mmol，1.10當量)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液16h。藉由Prep-HPLC C NH4HCO3純化粗產物。此導致34mg(6%)的為白色半固體之N4-甲基-N2-(4-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺。
實施例145：合成化合物548
化合物548：合成N 2 -((1R,3S)-3-胺基環戊基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0579-659
步驟1：合成N2-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(300mg，2.09mmol，1當量)、三氟乙酸(2.375g，21.01mmol，10.06當量)、IPA(5mL)、三級丁基N-[(1S,3R)-3-胺基環戊基]胺甲酸酯(459mg，2.29mmol，1.10當量)。在90℃油浴中攪拌所得之溶液16h。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物。此導致33.2mg(5%)的為淡黃色油狀物之N2-((1R,3S)-3-胺基環戊基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例146：合成化合物549
化合物549：合成N 2 -(1-丁基-3-甲基哌啶-3-基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0579-660
步驟1：合成N2-(1-丁基-3-甲基哌啶-3-基)-N4-甲基嘧啶- 2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-N-甲基-2-N-(3-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺(150mg，0.68mmol，1當量)、CsCO3(231mg，2.50當量)、N,N-二甲基甲醯胺(2mL)、1-碘丁烷(187mg，1.02mmol，1.50當量)。在20℃攪拌所得之溶液3天。藉由Prep-HPLC C TFA純化粗產物。此導致53.6mg(20%)的為淡黃色油狀物之N2-(1-丁基-3-甲基哌啶-3-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例147：合成化合物550
化合物550：合成N 2 -(1-丁基-4-甲基哌啶-4-基)-N 4 -甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0580-661
步驟1：合成N2-(1-丁基-4-甲基哌啶-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置4-N-甲基-2-N-(4-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(220mg，0.99mmol，1當量)、Cs2CO3(338.5mg)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)、1-碘丁烷(275mg，1.49mmol，1.50當量)。在20℃攪拌所得之溶液2天。以CH3CN/H2O(40%)將殘質施用於矽膠管 柱。此導致62.1mg(23%)的為淡黃色油狀物之N2-(1-丁基-4-甲基哌啶-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺
實施例148：合成化合物551
化合物551：合成N 2 -(3-(3-(環丁基(甲基)胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N 4 ,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0581-662
步驟1：合成N2-(3-(3-(環丁基(甲基)胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置2-N-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.59mmol，1當量)、碳酸鉀(246mg，1.78mmol，3.00當量)、NaI(89mg，1當量)、N-甲基環丁胺(144mg，1.69mmol，2.00當量)、CH3CN(20mL)。在85℃油浴中攪拌所得之溶液10h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC C HCl純化粗產物(200mg)。此導致82.3mg(33%)的為白色固體之N2-(3-(3-(環丁基(甲基)胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。
實施例149：合成化合物642
化合物642：合成2-N-(6-甲氧基-5-[[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]吡啶-3-基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0582-663
步驟1：合成三級丁基(3R)-3-[(甲烷磺醯基氧基)甲基]吡咯啶-1-羧酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置三級丁基(3R)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(1g，4.97mmol，1.00當量)、二氯甲烷(10mL)、TEA(1.5g，14.82mmol，3.00當量)、MsCl(850mg，7.46mmol，1.50當量)。在25℃攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。此導致2g(粗)的為黃色粗油狀物之標題化合物。
步驟2：合成三級丁基(3R)-3-[[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置5-溴-2-氯吡啶-3-醇(1.04g，4.99mmol，1.00當量)、三級丁基(3R)-3-[(甲 烷磺醯基氧基)甲基]吡咯啶-1-羧酸酯(1.4g，5.01mmol，1.00equiv)、碳酸鉀(2.06g，14.90mmol，3.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液12h。以3x50mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。以3x30mL的鹽水洗滌所得之混合物。以乙酸乙酯/石油醚(1：3)將殘質施用於矽膠管柱。此導致1.4g(72%)的為白色固體之標題化合物。
分析數據：LCMS：(ES,m/z)：RT=1.469min,LCMS15：m/z=393[M+1]。1H NMR：(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.07(d,J=2.0Hz,1H),7.75(d,J=2.0Hz,1H),4.19-4.09(m,2H),3.69-2.69(m,8H),2.24-1.76(m,2H),1.48(s,9H)。
步驟3：合成：三級丁基(3R)-3-[[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸酯
向25mL圓底燒瓶中，放置三級丁基(3R)-3-[[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸酯(1.4g，3.57mmol，1.00當量)、甲醇(4mL)、NaOCH3/MeOH(2mL，1.00當量)。在70℃油浴中攪拌所得之溶液12h。真空下濃縮所得之混合物。以3x30mL的乙酸乙酯和合併的有機層萃取所得之溶液。此導致1.4g(粗)的為無色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.491min,LCMS28：m/z=387[M+1]。
步驟4：合成三級丁基(3R)-3-[[(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸酯：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之50-mL圓底燒瓶中，放置三級丁基(3R)-3-[[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸酯(500mg，1.29mmol，1.00當量)、4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(196.6mg，1.42mmol，1.10當量)、Cs2CO3(1.26g，3.87mmol，3.00當量)、3rd-Brettphos(117.4mg，0.13mmol，0.10當量)、DMSO(5mL)。在100℃油浴中攪拌所得之溶液12h。濾出固體。藉由急速-Prep-HPLC依照下述條件純化粗產物(IntelFlash-1)：管柱，矽膠；移動相，H2O：ACN=40%；偵測器，UV 254nm。此導致340mg(59%)的為白色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.077min,LCMS53：m/z=445[M+1]。
步驟5：合成2-N-[6-甲氧基-5-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]吡啶-3-基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向50mL圓底燒瓶中，放置三級丁基(3R)-3-[[(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸酯(340mg，0.76mmol，1.00當量)、二氯甲烷(5mL)、三氟乙酸(1mL)。在25 ℃攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。此導致1g(粗)的為黃色粗油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.814min,LCMS33：m/z=345[M+1]。
步驟6：合成2-N-(6-甲氧基-5-[[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]吡啶-3-基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
向50mL圓底燒瓶中，放置2-N-[6-甲氧基-5-[(3R)-吡咯啶-3-基甲氧基]吡啶-3-基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(100mg，0.29mmol，1.00當量)、甲醇(5mL)、HCHO(29mg，0.97mmol，1.00當量)、NaBH3CN(115mg，1.83mmol，6.00當量)。在25℃攪拌所得之溶液2h。藉由Prep-HPLC以方法C NH4HCO3純化粗產物。此導致55.8mg(54%)的為白色固體之標題化合物。
實施例150：合成化合物644
化合物644：合成：2-N-[4-甲氧基-3-([[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺基]甲基)苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0586-664
步驟1：合成[(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲基][2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置甲醇(50mL)、2-甲氧基-5-硝基苯甲醛(1g，5.52mmol，1.00當量)、2-(吡咯啶-1-基)乙-1-胺(630mg，5.52mmol，1.00當量)、NaBH3CN(1g，15.91mmol，2.88當量)。在20℃攪拌所得之溶液1h。真空下濃縮所得之混合物。以H2O/ACN(10：1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致240mg(16%)的為黃色油狀物之標題。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.861min,LCMS 69：m/z=280[M+1]。
步驟2：合成三級丁基N-[(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲基]-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酸酯：
向50mL圓底燒瓶中，放置二氯甲烷(10 mL)、[(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲基][2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺(240mg，0.86mmol，1.00當量)、Boc2O(281mg，1.29mmol，1.50當量)、TEA(261mg，2.58mmol，3.00當量)、4-二甲基胺基吡啶(10mg，0.08mmol，0.10當量)。在20℃攪拌所得之溶液12h。真空下濃縮所得之混合物。以H2O/ACN(1：1)將殘質施用於矽膠管柱。此導致170mg(52%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.76min,LCMS 45：m/z=380[M+1]。
步驟3：合成三級丁基N-[(5-胺基-2-甲氧基苯基)甲基]-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置乙酸乙酯(10mL)、三級丁基N-[(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲基]-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酸酯(170mg，0.45mmol，1.00當量)、雷氏-Ni(20mg)。以H2清除且維持燒瓶。在20℃攪拌所得之溶液1h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致110mg(70%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.86min,LCMS 28：m/z=350[M+1].1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 6.78(d,J=8.5Hz,1H),6.74-6.60(m,2H),4.41(s,2H),3.76(s,3H),2.57(d,J=13.2Hz,7H),1.85-1.74(m,5H),1.48(d,J=17.1Hz,9H)。
步驟4：合成三級丁基N-[(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯基)甲基]-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置異丙醇(10mL)、三級丁基N-[(5-胺基-2-甲氧基苯基)甲基]-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酸酯(110mg，0.31mmol，1.00當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(49mg，0.31mmol，0.99當量)、三氟乙酸(61mg，0.54mmol，1.71當量)。在20℃攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。此導致248mg(167%)為黃色油狀物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=1.45min,LCMS 33：m/z=471[M+1]。
步驟5：合成2-N-[4-甲氧基-3-([[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺基]甲基)苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置二氯甲烷(2mL)、三級丁基N-[(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯基)甲基]-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酸酯(248mg，0.53mmol，1.00當量)、三氟乙酸(2mL)。在20℃攪拌所得之溶液1h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC以方法C TFA純化粗產物(200mg)。此導致70.6mg(28%)的為灰白色固體之標題化合物作為三氟乙酸。
實施例151：合成化合物524
化合物524：合成6-甲氧基-N-甲基-4-(氧雜環己烷(oxan)-4-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹啉-2-胺
Figure 106112816-A0202-12-0589-665
步驟1：合成2,2-二甲基-5-[(氧雜環己烷(oxan)-4-基)羰基]-1,3-二
Figure 106112816-A0202-12-0589-487
烷-4,6-二酮：
向250mL圓底燒瓶中，放置氧雜環己烷-4-羧酸(6g，46.10mmol，1.00當量)、4-二甲基胺基吡啶(8.4g，68.76mmol，1.49當量)、DCC(9.6g，46.53mmol，1.01當量)、二氯甲烷(50mL)、2,2-二甲基-1,3-二
Figure 106112816-A0202-12-0589-488
烷-4,6-二酮(6.6g，45.79mmol，0.99當量)。在0℃攪拌所得之溶液1過夜。以二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。此導致9.2g(78%)的為淡黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.422min,LCMS34,m/z=255[M+1]。
步驟2：合成甲基3-(氧雜環己烷(oxan)-4-基)-3-側氧基丙 酸酯：
向100mL圓底燒瓶中，放置2,2-二甲基-5-[(氧雜環己烷(oxan)-4-基)羰基]-1,3-二
Figure 106112816-A0202-12-0590-489
烷-4,6-二酮(5g，19.51mmol，1.00當量)、甲醇(20mL)。在60℃攪拌所得之溶液1過夜。真空下濃縮所得之混合物。以乙酸乙酯/石油醚(31/69)將殘質施用於矽膠管柱。此導致3.2g(88%)的為灰白色液體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.735min,LCMS34,m/z=185[M-1].1H NMR：(300MHz，氯仿-d)δ 4.08-3.96(m,2H),3.75(s,3H),3.52(s,2H),3.49-3.38(m,2H),2.79-2.65(m,1H),1.87-1.62(m,4H)。
步驟3：N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-3-(氧雜環己烷(oxan)-4-基)-3-側氧基丙醯胺：
向10-mL小瓶中，放置甲基3-(氧雜環己烷(oxan)-4-基)-3-側氧基丙酸酯(500mg，2.69mmol，1.00當量)、AlMe3(0.4mL，3.00當量)、甲苯(2mL)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯胺(672mg，2.68mmol，1.00當量)。在80℃攪拌所得之溶液48h。以二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。此導致880mg(81%)的為棕色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.600min,LCMS45,m/z=405[M+1]。
步驟4：合成6-甲氧基-4-(氧雜環己烷(oxan)-4-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹啉-2-醇
向100mL圓底燒瓶中，放置N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]苯基]-3-(氧雜環己烷(oxan)-4-基)-3-側氧基丙醯胺(1g，2.47mmol，1.00當量)、硫酸(5mL)。在50℃攪拌所得之溶液0.5h。以二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。此導致960mg(98%)的為灰色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.837min,LCMS07,m/z=387[M+1]。
步驟5：合成2-氯-6-甲氧基-4-(氧雜環己烷(oxan)-4-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹啉：
向50mL圓底燒瓶中，放置6-甲氧基-4-(氧雜環己烷(oxan)-4-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹啉-2-醇(50mg，0.13mmol，1.00當量)、三氯化磷醯(phosphoroyl trichloride)(2mL)。在110℃攪拌所得之溶液2h。以二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。此導致38mg(73%)的為灰色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.758min,LCMS45,m/z=405[M+1]。1H NMR：(300MHz，氯仿-d)δ 7.39(s,1H),7.17(d,J=13.9Hz,2H),4.30-4.12(m,4H),4.02(s,3H),3.82-3.61(m,2H),3.49-3.34(m,1H),2.83-2.51(m,6H),2.32-1.68(m,10H)。
步驟6：合成6-甲氧基-N-甲基-4-(氧雜環己烷(oxan)-4-基)-7-[3-(吡咯啶-1-yl)丙氧基]喹啉-2-胺：
向10-mL小瓶中，放置2-氯-6-甲氧基-4-(氧雜環己烷(oxan)-4-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]喹啉(300mg，0.74mmol，1.00當量)、MeNH2-H2O(5g)。在100℃攪拌所得之溶液48h。真空下濃縮所得之混合物。藉由Prep-HPLC以方法D TFA純化粗產物(165.1mg)。此導致165.1mg(43%)的為固體之標題化合物三氟乙酸。
實施例152：合成化合物906
化合物906：合成(2S)-1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇
Figure 106112816-A0202-12-0592-666
步驟1：合成(2R)-1-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇：
合成化合物1038，以(2R)-2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)環氧乙烷起始且使用吡咯啶代替氮雜環丁烷。
步驟2：合成(2S)-1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇：
向20-mL圓底燒瓶中，放置(2R)-1-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-醇(267mg，1.00mmol，1.00當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(157mg，1.00mmol，0.99當量)、三氟乙酸(342mg，3.03mmol，3.02當量)、IPA(10mL)。在8℃攪拌所得之溶液1h。過濾收集固體。藉由Prep-HPLC以方法B TFA純化粗產物。此導致12.3mg的為白色固體之標題化合物。
實施例153：合成化合物1038
化合物1038：合成(2R)-1-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯氧基)丙-2-醇
Figure 106112816-A0202-12-0593-667
步驟1：合成(2R)-1-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙-2-醇：
向40-mL圓底燒瓶中，放置(2R)-2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)環氧乙烷(1g，4.44mmol，1.00當 量)、乙醇(10mL)、氯仿(10mL)、氮雜環丁烷(507mg，8.88mmol，1.50當量)。在75℃油浴中攪拌所得之溶液2h。真空下濃縮所得之混合物。以乙酸乙酯/石油醚(1：2)將殘質施用於矽膠管柱。此導致650mg(52%)的為黃色固體之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.84min,LCMS07：m/z=283.15[M+1]。
步驟2：合成(2R)-1-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)-3-(氮雜環丁烷-1-基)丙-2-醇：
向100mL圓底燒瓶中，放置(2R)-1-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙-2-醇(600g，2.13mol，1.00當量)、乙酸乙酯(50mL)、鈀碳、氫。在20℃攪拌所得之溶液1h。濾出固體。此導致400mg(75%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.35min,LCMS15：m/z=253.15[M+1]。
步驟3：合成(2R)-1-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基胺基)嘧啶-2-基]胺基]苯氧基)丙-2-醇：
向20-mL圓底燒瓶中，放置(2R)-1-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)-3-(氮雜環丁烷-1-基)丙-2-醇(400mg，1.59mmol，1.00當量)、三氟乙酸(538mg，4.76mmol，3.00當量)、IPA(8mL)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(199 mg，1.26mmol，0.80當量)。在80℃油浴中攪拌所得之溶液2h。濾出固體。真空下濃縮所得之混合物。此導致294.3mg(38%)的為粉紅色固體之標題化合物作為三氟乙酸。
實施例154：合成化合物965
化合物965：合成2-N-[3-([[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基]胺基]甲基)-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺
Figure 106112816-A0202-12-0595-441
步驟1：合成[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基][(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲基]胺：
向250mL圓底燒瓶中，放置2-(氮雜環丁烷-1-基)乙-1-胺(500mg，4.99mmol，1.00當量)、於DCE(50mL)中之2-甲氧基-5-硝基苯甲醛(905mg，5.00mmol，1.00當量)且在25℃攪拌15分鐘。然後在25℃添加並攪拌NaBH(OAc)3(6.36g)2h。以3x30mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。此導致500mg (38%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.726min,LCMS07：m/z=266[M+1]。
步驟2：合成3-((2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基胺基)甲基)-4-甲氧基苯胺：
向以氮之惰性氛圍清除且維持之100-mL圓底燒瓶，放置雷氏-Ni(100mg)、[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基][(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲基]胺(400mg，1.51mmol，1.00當量)、甲醇(50mL)。在25度攪拌所得之溶液2h。過濾所得之溶液並於真空下濃縮。此導致200mg(56%)的為黃色油狀物之標題化合物。
分析數據：LC-MS：(ES,m/z)：RT=0.285min,LCMS15：m/z=236[M+1]。
步驟3：合成2-N-[3-([[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基]胺基]甲基)-4-甲氧基苯基]-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺：
向100mL圓底燒瓶中，放置3-([[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基]胺基]甲基)-4-甲氧基苯胺(100mg，0.42mmol，1.00當量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(67mg，0.43mmol，1.00當量)、三氟乙酸(97mg，0.86mmol，2.02當量)、IPA(10mL)。在80℃攪拌所得之溶液3h。以3x10mL的二氯甲烷和合併的有機層萃取所得之溶液並於真空下濃縮。藉由Prep-HPLC以方法C NH4HCO3純化粗產 物。此導致75.8mg(52%)的為淡棕色固體之標題化合物。
實施例155：用於
化合物純化之HPLC方法
方法A.管柱：IntelFlash-1，C18矽膠；偵測器，UV 254nm
A.移動相，H2O/ACN
A MeOH.移動相，甲醇
A Grad.(IntelFlash-1)：移動相，在30分鐘內H2O/ACN=100/0增加到H2O/ACN=30/70
A 1：1.移動相，ACN/H2O=1/1
A DCM/MeOH.移動相，DCM/MeOH
A EA/PE.移動相，EA/PE
方法B.管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，30x100mm,5um；偵測器，UV 254nm
B HCl.移動相，水(0.05% HCl)及ACN(梯度)
B TFA.移動相，水(0.05% TFA)及ACN(梯度)
方法C.管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19x150mm 5um 10nm；偵測器，UV 254/220nm
C HCl.移動相，水(0.05% HCl)及ACN(梯度)
C TFA.移動相，水(0.1% TFA)及CAN(梯 度)
C NH3.移動相，水(0.05% NH3-H2O)及ACN(梯度)
C.NH4HCO3.移動相，水與10mmol NH4HCO3及ACN(梯度)
方法D.管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19x250mm,5um；偵測器，uv 254nm
D HCl.移動相，水(0.05% HCl)及ACN(梯度)；
D TFA.移動相，水(0.06% TFA)及ACN(梯度)；偵測器254nm。
D NH3.移動相，水(0.05% NH3-H﹁2O)及ACN(在7分鐘20.0% ACN達60.0%)；偵測器，UV 220nm
D NH4HCO3.移動相，水與10mmol NH4HCO3及CAN(梯度)
方法E.管柱：X Select C18，19x150mm，5um；移動相A：水/0.05% HCl，移動相B：ACN；Detector 254nm。
方法F.管柱：X Bridge RP,19x150mm，5um；Detector 254nm。
F HCl.移動相水(0.05% HCl)及ACN(梯度)
F TFA.移動相水(0.05% TFA)及ACN(梯度)
方法G.管柱：GeminisoNX C18 AXAI Packed，21.2x150mm 5um；偵測器，UV 254nm。
G HCl移動相，水(0.05% HCl)及ACN(在10分鐘3.0% ACN達10.0%)
G NH4HCO3.移動相，水與10mmol NH4HCO3及ACN(梯度)
方法H.管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，10um，19x250mm；移動相，水(0.05% HCl)及甲醇(在8分鐘3.0%甲醇-達20.0%)；偵測器，UV 254nm。
方法掌性IC.管柱：掌性pak IC，2x25cm,5um；移動相，Hex0.1%DEA-及IPA-(維持25.0% IPA-在21分鐘)；偵測器，UV 220/254nm。
方法掌性ID.管柱：掌性pak ID-2,2x25cm，5um；移動相，Hex(0.1%DEA)-及乙醇-(維持50.0%乙醇-在14分鐘)；偵測器，UV 220/254nm
方法掌性IB4.管柱：掌性pak IB4.6x250,5umHPLC掌性-A(IB)001IB00CE-LA026；移動相，Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50；偵測器，254nm
方法掌性IF.管柱：CHIRALPAK IF，2x25cm,5um；移動相，Hex(0.2%DEA)-及IPA-(維持30.0% IPA-在22分鐘)；偵測器，UV 220/254nm
以類似方法合成其他化合物且特徵數據列於下表IA及IB。
Figure 106112816-A0202-12-0600-442
Figure 106112816-A0202-12-0601-443
Figure 106112816-A0202-12-0602-444
Figure 106112816-A0202-12-0603-445
Figure 106112816-A0202-12-0604-446
Figure 106112816-A0202-12-0605-447
Figure 106112816-A0202-12-0606-448
Figure 106112816-A0202-12-0607-449
Figure 106112816-A0202-12-0608-450
Figure 106112816-A0202-12-0609-451
Figure 106112816-A0202-12-0610-452
Figure 106112816-A0202-12-0611-453
Figure 106112816-A0202-12-0612-454
Figure 106112816-A0202-12-0613-457
Figure 106112816-A0202-12-0614-458
Figure 106112816-A0202-12-0615-459
Figure 106112816-A0202-12-0616-460
Figure 106112816-A0202-12-0617-461
Figure 106112816-A0202-12-0618-462
Figure 106112816-A0202-12-0619-463
Figure 106112816-A0202-12-0620-464
Figure 106112816-A0202-12-0621-465
Figure 106112816-A0202-12-0622-466
Figure 106112816-A0202-12-0623-467
Figure 106112816-A0202-12-0624-468
Figure 106112816-A0202-12-0625-469
Figure 106112816-A0202-12-0626-470
Figure 106112816-A0202-12-0627-471
Figure 106112816-A0202-12-0628-472
Figure 106112816-A0202-12-0629-473
Figure 106112816-A0202-12-0630-474
Figure 106112816-A0202-12-0631-475
Figure 106112816-A0202-12-0632-476
Figure 106112816-A0202-12-0633-477
Figure 106112816-A0202-12-0634-478
Figure 106112816-A0202-12-0635-479
Figure 106112816-A0202-12-0636-480
Figure 106112816-A0202-12-0637-481
Figure 106112816-A0202-12-0638-482
Figure 106112816-A0202-12-0639-483
Figure 106112816-A0202-12-0640-484
Figure 106112816-A0202-12-0641-485
Figure 106112816-A0202-12-0642-486
Figure 106112816-A0202-12-0643-487
Figure 106112816-A0202-12-0644-488
Figure 106112816-A0202-12-0645-489
Figure 106112816-A0202-12-0646-490
Figure 106112816-A0202-12-0647-491
Figure 106112816-A0202-12-0648-492
Figure 106112816-A0202-12-0649-493
Figure 106112816-A0202-12-0650-494
Figure 106112816-A0202-12-0651-495
Figure 106112816-A0202-12-0652-496
Figure 106112816-A0202-12-0653-497
Figure 106112816-A0202-12-0654-498
Figure 106112816-A0202-12-0655-499
實施例156：生物活性分析
材料及設備：
對所有實驗使用由Viva所合成之重組純化的人類EHMT2 913-1193(55μM)。由Biopeptide合成生物素化(biotinylated)組織蛋白胜肽並HPLC-純化到>95%純度。鏈黴親和素急速盤(Flashplate)及封條從PerkinElmer購買而384孔V-bottom Polypropylene Plate來自Greiner。3H-標示之S-腺苷甲硫胺酸(3H-SAM)自American Radiolabeled Chemicals獲得，具有特定活性為80Ci/mmol。未標示之SAM及S-腺苷升半胱胺酸(SAH)分別自American Radiolabeled Chemicals及Sigma-Aldrich獲得。在Biotek ELx-405中以0.1% Tween洗滌急速盤。384-孔急速盤及96-孔濾紙結合盤在TopCount微盤讀取器(PerkinElmer)讀取。在Freedom EVO(Tecan)上進行化合物連續稀釋且使用Thermo Scientific Matrix PlateMate(Thermo Scientific)置於分析盤。藉由Multidrop Combi(Thermo Scientific)添加試劑混合物。
自ATCC(Manassas,VA,USA)購買MDA-MB-231細胞株。自Life Technologies(Grand Island,NY,USA)購買RPMI/Glutamax培養基、青黴素-鏈黴素、熱去活化胎 牛血清、及D-PBS。Odyssey阻擋緩衝液、800CW山羊抗小鼠IgG(H+L)抗體、及Licor Odyssey Infrared Scanner係購自Licor Biosciences,Lincoln,NE,USA。H3K9me2小鼠單株抗體(Cat #1220)係購自Abcam(Cambridge,MA,USA)。16%聚甲醛係購自Electron Microscopy Sciences,Hatfield,PA,USA)。MDA-MB-231細胞維持在完全生長培養基(RPMI補充10% v/v熱去活化胎牛血清)並於5% CO2下培養在37℃。UNC0638係購自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)。
對組織蛋白胜肽基質之EHMT2酵素分析的一般程序。測試化合物的10點曲線在Freedom EVO(Tecan)上使用DMSO連續3-倍稀釋，始於2.5mM(化合物的最終頂濃度為50μM而DMSO為2%)得出。使用Thermo Scientific Matrix PlateMate(Thermo Scientific)將抑制物稀釋連續的一1μL等分試樣置於聚丙烯384-孔V-底盤(Greiner)。100%抑制控制由產物抑制物S-腺苷升半胱胺酸(SAH,Sigma-Aldrich)的1mM最終濃度組成。化合物與每孔40μL的0.031nM EHMT2(重組純化之人類EHMT2 913-1193，Viva)於1X分析緩衝液(20mM二羥乙甘胺酸[pH 7.5]，0.002% Tween 20，0.005%牛皮明膠及1mM TCEP)中培養30分鐘。將包括分析緩衝液、3H-SAM(3H-標示之S-腺苷甲硫胺酸，American Radiolabeled Chemicals，特定活性為80Ci/mmol)、未標示之SAM(American Radiolabeled Chemicals)、及表現包含C端生物素組織蛋白 H3殘基1-15之胜肽(附加到C-端醯胺封端離胺酸，由Biopeptide合成及HPLC-純化到大於95%純度)之每孔10μL的基質混合添加以啟動反應(基質兩者皆以其代表性Km值存在於最終反應混合物中，分析格式稱為“平衡條件”)。室溫培養反應60分鐘並以每孔10μL的400μM未標示之SAM淬滅，然後轉移到384-孔鏈黴親和素急速盤(PerkinElmer)並於60分鐘之後於Biotek ELx-405孔洗滌機中以0.1% Tween洗滌。在TopCount微盤讀取器(PerkinElmer)讀取384-孔急速盤。
MDA-MB-231 HEK9me2細胞內西方分析之一般程序。化合物(100nL)直接加到384-孔細胞盤。以濃度每孔3,000顆細胞將MDA-MB-231細胞(ATCC)種在分析培養基(RPMI/Glutamax補充10% v/v熱去活化胎牛血清及1%青黴素/鏈黴素，Life Technologies)到聚-D-離胺酸塗覆之384-孔細胞培養盤，每孔50μL。將盤在37℃，5% CO2培養48小時(BD Biosciences 356697)。將盤培養在室溫30分鐘，之後培養在37℃，5% CO2額外的48小時。培養之後，每孔50μL之於PBS中的8%聚甲醛(Electron Microscopy Sciences)加到盤中並在室溫培養20分鐘。將盤轉移到Biotek 406盤洗滌機且以每孔100μL之洗滌緩衝液(包含0.3% Triton X-100(v/v)之1X PBS)洗滌2次。接著，將每孔60μL之Odyssey阻擋緩衝液(Licor Biosciences)加到各盤且室溫培養1小時。移除阻擋緩衝液且添加以有0.1% Tween 20(v/v)之Odyssey緩衝液稀釋1：800的20μL 的單株一次抗體α-H3K9me2(Abcam)，且在4℃培養盤過夜(16小時)。以每孔100μL之洗滌緩衝液洗滌盤5次。接著，添加每孔20μL之二次抗體(1：500 800CW驢抗小鼠IgG(H+L)抗體(Licor Biosciences)、1：1000 DRAQ5(Cell Signaling Technology)於有0.1% Tween 20(v/v)的Odyssey緩衝液中)且室溫培養1小時。以每孔100μL洗滌緩衝液洗滌盤5次，之後以每孔100μL的水洗滌2次。使盤在室溫乾燥，然後在Licor Odyssey Infrared Scanner(Licor Biosciences)顯影，其在700nm及800nm波長測量綜合強度。掃描700及800通道兩者。
%抑制計算。首先，各孔的比由下述測定：
Figure 106112816-A0202-12-0658-500
。
各盤包括僅處理DMSO的14個控制組孔(最低抑制)以及用於以控制組化合物UNC0638(背景孔)處理的最高抑制之14個控制組孔(背景孔)。
計算各孔的比值的平均且用於測定盤中各測試孔的百分比抑制。對於始於1μM的總數為10個的測試濃度，以DMSO連續稀釋3倍控制組化合物。百分比抑制計算如下：百分比抑制=100-
Figure 106112816-A0202-12-0658-501
。
使用每濃度的化合物三重複孔產生IC50曲線。IC50為化合物之濃度，其中所測量之甲基化被抑制50%，從劑量反應曲線插值。IC50值使用非線性回歸(可變斜率- 四參數擬合模型)及依下述式計算：
Figure 106112816-A0202-12-0659-502
，其中頂值固定在100%而底值固定在0%，[I]=抑制物濃度，IC 50=半數最高抑制濃度，及n=Hill Slope。
IC50值列在下表II至VII(“A”表示IC50<100nM；“B”表示IC50範圍介於100nM及1μM之間；“C”表示IC50範圍介於>1μM及10μM之間；“D”表示IC50>10μM；“ND”表示未測定)。
Figure 106112816-A0202-12-0660-503
Figure 106112816-A0202-12-0661-504
Figure 106112816-A0202-12-0662-505
Figure 106112816-A0202-12-0663-506
Figure 106112816-A0202-12-0664-507
Figure 106112816-A0202-12-0665-508
Figure 106112816-A0202-12-0666-509
Figure 106112816-A0202-12-0667-510
Figure 106112816-A0202-12-0668-511
Figure 106112816-A0202-12-0668-512
Figure 106112816-A0202-12-0669-513
Figure 106112816-A0202-12-0670-514
Figure 106112816-A0202-12-0671-515
Figure 106112816-A0202-12-0672-516
Figure 106112816-A0202-12-0673-517
Figure 106112816-A0202-12-0674-518
Figure 106112816-A0202-12-0674-519
Figure 106112816-A0202-12-0675-520
Figure 106112816-A0202-12-0676-521
Figure 106112816-A0202-12-0677-522
Figure 106112816-A0202-12-0678-523
Figure 106112816-A0202-12-0679-524
Figure 106112816-A0202-12-0679-525
Figure 106112816-A0202-12-0680-526
Figure 106112816-A0202-12-0681-527
Figure 106112816-A0202-12-0682-528
Figure 106112816-A0202-12-0683-529
Figure 106112816-A0202-12-0684-530
Figure 106112816-A0202-12-0685-531
Figure 106112816-A0202-12-0686-532
Figure 106112816-A0202-12-0687-533
Figure 106112816-A0202-12-0687-534
Figure 106112816-A0202-12-0688-535
Figure 106112816-A0202-12-0689-536
實施例157：生物活性分析
下述程序及圖1A至1D、2、及3描述以本文所定義之EHMT2抑制物處理細胞之後胎兒血紅素的誘發。
細胞培養
周邊血液單核細胞(PBMCs)從健康捐贈者之全血以Ficoll梯度單離。然後從PBMC餾份磁性單離CD34+細胞。使用前2週為3-階段培養方法(Giarratana,et al(Blood 2011)所述)，試管內分化細胞朝向類紅血球譜系14天。單離之後，以密度1x105個細胞/mL把細胞種在第1階段培養基。在第7天，將細胞以1：5之比分到第2期培養基。
藥物治療
將化合物溶解在二甲基亞碸(DMSO)，且製備1μM儲備液並以1：3系列稀釋以產生11-點劑量曲線。100% DMSO作為控制組。在第1天添加化合物稀釋液到細胞作為1：1000稀釋液。為最終濃度0.001%同時添加DMSO到控制組細胞。在上述細胞分開之後，在第7天再加入化合物稀釋液及DMSO。
流動式細胞測量術
在第14天，固定106顆細胞，通透，且染色細胞表面標記CD235a、CD71、人類胎兒血紅素、人類組織蛋白3、及二-甲基-離胺酸9組織蛋白3。
RT-qPCR
在第14天，片狀沈澱約106顆細胞。藉由傳統旋轉管柱方法單離RNA且藉由2-步驟RT-qPCR進行基因 表現分析。使用編碼人類球蛋白HBA、HBB及HBG之各者的質體產生標準曲線且使用標準曲線計算個別球蛋白之拷貝數。添加HBB及HBG來計算總β-基因座球蛋白拷貝(β-Locus Globins copy)。報導的結果表示% HBG/總mRNA拷貝。
質譜法
在第14天，片狀沈澱約106顆細胞。蛋白質經單離、分解、及藉由LC-PRM質譜法分析量化。使用球蛋白特異性標記胜肽來定量個別球蛋白。添加HBB及HBG來計算總β-基因座球蛋白蛋白質量。報導的結果表示% HBG/總蛋白質。
對於K9離胺酸二甲基化，細胞內西方(ICW)及螢光活化細胞分類(FACs)數據之間有良好相關性，且對於K9離胺酸二甲基化的螢光活化細胞分類數據及包含胎兒血紅素之細胞(HbF+細胞)百分比之間有良好相關性，如圖1A至1D所示。如圖2及3所示，所有測試化合物在mRNA及蛋白質量上顯示約30% Hbb-γ/總β-球蛋白，在蛋白質及mRNA數據之間具1：1相關性。在效力、目標參與及HbF+細胞A的誘導之間觀察到良好相關性。更有效力的化合物顯示具有更持續誘導Hbb-γ，其亦與持續誘導HbF+細胞相關，由FAC分析觀察到。數據顯示約30% HbF/總β-球蛋白的鐮形血球性疾病(SCD)-相關量可由所有測試EHMT2抑制物達到。下述程序及圖4及5描述以本文所定義之EHMT2抑 制物處理之後，MV4-11人類急性單核球性白血病細胞的抑制。
材料及設備：
MV-4-11白血病細胞係購自ATCC。IMDM、FBS、及Calcein-AM係購自Invitrogen。平96-孔盤係購自Corning，且聚-D-離胺酸96-孔微盤，黑/透明係購自BD BIOCOAT。
如下製備化合物205(“3*化合物”)的3-倍連續稀釋：將化合物205溶解在DMSO已提供10mM溶液且儲存在-20℃。3-倍連續稀釋化合物205在DMSO提供濃度範圍5mM至0.25μM的溶液。
經由下述程序添加3*化合物溶液到細胞盤：將1.2μl的化合物溶液轉移到在各孔中具有200μl培養基之96-孔盤，然後上下移液均勻混合以提供培養基中的3*化合物。50μl之培養基中的3*化合物之後轉移到細胞盤。
第0天
在平底96-孔盤中，以密度1x105顆細胞/mL每孔添加100μL的細胞。(注意：只使用內部孔。PBS放置在所有外部孔以避免內部孔的蒸發。)添加50μL的3*化合物到各孔，以提供最終體積150μL/孔。
第1至3天
將盤培養96小時。
第4天
在各孔中將細胞上下移液混合。自各孔吸出20μL之細胞懸浮液且加到V-底盤。將80μL之HBSS加到V-底盤的各孔且混合。
接著，吸出在V-底盤中之50μL之細胞懸浮液且加到聚-D-離胺酸塗覆之96-孔盤。對此添加包含2μM Calcein-AM的50μL之HBSS，以提供最終濃度1μM。使細胞在室溫靜置10分鐘，然後離心將細胞沈澱在孔底部。
然後在培養箱中培養盤額外的40分鐘以裝載Calcein AM並給細胞更多時間貼附。
移出盤並在Acumen讀盤機讀取，且計算細胞數，計入稀釋因數。通過計算總活細胞計數而劃分主板，且為了混合，在各孔中上下移液細胞。然後，從各孔吸出細胞懸浮液並加到V-底盤。
以1100rpm離心盤5分鐘，然後移出培養基，小心不要干擾細胞團。
團之後再懸浮於200μL新鮮培養基。藉由上下移液在各孔混合細胞，然後從各孔吸出100μL之細胞懸浮液且加到新96-孔平底盤，且添加50μL之3*化合物溶液。
第4至6天
將盤培養72小時。
第7天
在各孔將細胞上下移液混合。從各孔吸出20μL之細胞懸浮液並加到V-底盤。將80μL之HBSS加到V-底盤之各孔並混合。
接著，吸出在V-底盤中的40μL之細胞懸浮液並加到聚-D-離胺酸塗覆之96-孔盤。對此添加包含2μM Calcein-AM的40μL之HBSS，以提供最終濃度1μM。室溫使細胞靜置10分鐘，然後離心將細胞沈澱在孔的底部。
然後在培養箱中培養盤額外的40分鐘以裝載Calcein AM並給細胞更多時間貼附。
移出盤並在Acumen讀盤機讀取，且計算細胞數，計入稀釋因數。通過計算總活細胞計數而劃分主板，且為了混合，在各孔中上下移液細胞。然後，從各孔吸出1.2*之經計算的細胞懸浮液並加到V-底盤。
以1100rpm離心盤5分鐘，然後移出培養基，小心不要干擾細胞團。
團之後再懸浮於120μL新鮮培養基。藉由上下移液在各孔混合細胞，然後從各孔吸出100μL之細胞懸浮液並加到新96-孔平底盤，且加入50μL之3*化合物溶液。
第7至10天
將盤培養96小時。
第11天
在各孔將細胞上下移液混合。從各孔吸出20μL之細胞懸浮液並加到V-底盤。將80μL之HBSS加到V-底盤之各孔並混合。
接著，吸出在V-底盤中的50μL之細胞懸浮液並加到聚-D-離胺酸塗覆之96-孔盤。對此添加包含2μM Calcein-AM的50μL之HBSS，以提供最終濃度1μM。室溫使細胞靜置10分鐘，然後離心將細胞沈澱在孔的底部。
然後在培養箱中培養盤額外的40分鐘以裝載Calcein AM並給細胞更多時間貼附。
移出盤並在Acumen讀盤機讀取，且計算細胞數，計入稀釋因數。通過計算總活細胞計數而劃分主板，且為了混合，在各孔中上下移液細胞並減少移液造成的變數。然後，從各孔吸出1.2*之經計算的細胞懸浮液並加到V-底盤。
以1100rpm離心盤5分鐘時，然後移出培養基，小心不要干擾細胞團。
團之後再懸浮於120μL新鮮培養基。藉由上下移液在各孔混合細胞，然後從各孔吸出100μL之細胞懸浮液並加到新96-孔平底盤，且添加50μL之3*化合物溶液。
第11至13天
將盤培養72小時。
第14天
在各孔將細胞上下移液混合。從各孔吸出20μL之細胞懸浮液並加到V-底盤。將80μL之HBSS加到V-底盤之各孔並混合。
接著，吸出在V-底盤中的40μL之細胞懸浮液並加到聚-D-離胺酸塗覆之96-孔盤。對此添加包含2μM Calcein-AM的40μL之HBSS，以提供最終濃度1μM。室溫使細胞靜置10分鐘，然後離心將細胞沈澱在孔的底部。
然後在培養箱中培養盤額外的40分鐘以裝載Calcein AM並給細胞更多時間貼附。
移出盤並在Acumen讀盤機讀取，且計算細胞數，計入稀釋因數。
對第4、7、11、及14天如下計算生長：對第4至7天、第7至11天、及第11-14天計算劃分因子。劃分因子為第X天(4、7、或11)活細胞數/mL除以細胞被劃分回來的密度。
對於從第4至7天的細胞生長，第7天活細胞/mL密度乘以第4天的劃分因子。
對於從第7至11天的細胞生長，第11天活細胞/mL密度乘以第4天及第7天劃分因子。
對於從第11至14天的細胞生長，第14天活細胞/mL密度乘以第4天、第7天、及第11天劃分因子。
生長被繪在半-對數圖(對數中，活細胞/mL在Y軸，而天數在X軸)。
本發明可在未悖離本發明精神及重要特性下以其他特定形式具體實施。因此，前述具體實施例於各方面係視為示例性而非限制本文所述之發明。由此，本發明之範圍並非依前面說明，而是如後附申請專利範圍所示者，且所有等同申請專利範圍的意涵及範圍內的變化者均為本文所涵蓋。
Figure 106112816-A0202-11-0002-881

Claims (14)

  1. 一種式(IIa1)之化合物：
    Figure 106112816-A0305-02-0700-24
     或其互變異構物、或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，R1為H或C1-C4烷基；R3為H；R5為H、或C1-C6烷基；各R7獨立地為-Q2-T2，其中各Q2獨立地為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、胺基、一或二烷基胺基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且各T2獨立地為H、鹵基、氰基、OR10、OR11、C(O)R11、NR10R11、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、5-至10-員雜芳基、C3-C8環烷基、或包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，且其中該5-至10-員雜芳基、C3-C8環烷基或4-至12-員雜環烷基視需要經鹵基、視需要經NRxRy取代之C1-C6烷基、羥基、側氧基、N(R8)2、氰基、C1-C6鹵烷基、-SO2R8、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代，Rx及Ry之各者獨立地為H或C1-C6烷基；及R7不為H或C(O)ORg； R8為H；R9為-Q3-T3，其中Q3為鍵或C1-C6伸烷基，且T3為H；各R10係選自下列所組成之群組：H及C1-C6烷基；各R11為-Q6-T6，其中Q6為鍵或視需要經鹵基、氰基、羥基、側氧基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代的C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子，且T6為H、鹵基、ORg、NRgRh、NRgC(O)Rh、C(O)NRgRh、C(O)Rg、S(O)2Rg、或RS3，其中Rg及Rh各者獨立地為H、苯基、C3-C8環烷基、或視需要經C3-C8環烷基取代之C1-C6烷基、或Rg及Rh與其所附接之氮原子一起形成包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，及RS3為C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基、或5-至10-員雜芳基，及RS3為視需要經一或多個-Q7-T7取代，其中，各Q7獨立地為鍵或各視需要經鹵基、氰基、羥基、或C1-C6烷氧基之一或多個取代的C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子，且各T7係獨立地選自下列所組成之群組：H、鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至7-員雜環烷基、5-至6-員雜芳基、ORj、C(O)Rj、NRjRk、C(O)NRjRk、S(O)2Rj、及NRjC(O)Rk，Rj及Rk之各者獨立地為H或視需要經一或多個鹵基取代之C1-C6烷基；或-Q7-T7為側氧基；或R10及R11與其所附接的氮原子一起形成包含1至4個選自N、O、及S之雜原子的4-至12-員雜環烷基，其視需要經 鹵基、C1-C6烷基、羥基、或C1-C6烷氧基(alkoxyl)之一或多個取代；以及n為0、1、2、3、或4。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其互變異構物、或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中：n為1或2；及/或R1為H或CH3；及/或n為1或2，且R7之至少一個為-Q2-OR11，其中R11為-Q6-RS3且Q6為視需要經取代之C2-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子；及/或n為1或2，且R7之至少一個為-Q2-NR10R11，其中R11為-Q6-RS3；及/或各Q7獨立地為鍵或C1-C3伸烷基、C2-C3伸烯基、或C2-C3伸炔基連接子且各T7獨立地為H、鹵基、C1-C6烷基、或苯基；及/或Q2為鍵或C1-C4伸烷基、C2-C4伸烯基、或C2-C4伸炔基連接子。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其互變異構物、或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中：Q6為視需要經羥基取代之C2-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子及RS3為視需要經一或多個-Q7-T7取代之4-至7-員雜環烷基；或 Q6為視需要經羥基取代之C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基連接子及RS3為視需要經一或多個-Q7-T7取代之C3-C6環烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其互變異構物、或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中R7之至少一個為
    Figure 106112816-A0305-02-0703-26
    Figure 106112816-A0305-02-0704-4
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其互變異構物、或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，n為2且該化合物進一步包括另一選自鹵基及甲氧基之R7。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其互變異構物、或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽，為式 (VI)：
    Figure 106112816-A0305-02-0705-8
     或其互變異構物、或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽其中，R5為C1-C6烷基：及R6為NR8R9。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其互變異構物、或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽，為式(VIIIb)：
    Figure 106112816-A0305-02-0705-9
     或其互變異構物、或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽其中，X1為N；X2為CR3；X3為N；及X4為CR5。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其互變異構物、或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽，為式(VIIIc)：
    Figure 106112816-A0305-02-0706-10
     或其互變異構物、或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽其中，X1為N；X2為CR3；X3為N；以及X4為CR5。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其互變異構物、或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，R5為C1-6烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其互變異構物、或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽，其中，該化合物係選自下列化合物及其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 106112816-A0305-02-0707-11
    Figure 106112816-A0305-02-0708-12
    Figure 106112816-A0305-02-0709-14
    Figure 106112816-A0305-02-0710-15
    Figure 106112816-A0305-02-0711-27
    Figure 106112816-A0305-02-0712-17
    Figure 106112816-A0305-02-0713-18
    Figure 106112816-A0305-02-0714-19
    Figure 106112816-A0305-02-0715-20
    Figure 106112816-A0305-02-0716-21
    Figure 106112816-A0305-02-0717-22
    Figure 106112816-A0305-02-0718-23
     。
  11. 一種醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物、或其互變異構物、或該化合物或該互變 異構物之醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  12. 一種如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物、或其互變異構物、或該化合物或該互變異構物之醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造預防或治療血液失調之藥劑。
  13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中，該血液失調為鐮形血球性貧血或β-地中海型貧血；及/或其中，該血液失調為血液癌症；及/或其中，該化合物為EHMT2之選擇性抑制劑。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中，該血液癌症為急性骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴球性白血病(CLL)。
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