ES2953512T3 - Compuestos de arilo o heteroarilo sustituidos con amina como inhibidores de EHMT1 y EHMT2 - Google Patents
Compuestos de arilo o heteroarilo sustituidos con amina como inhibidores de EHMT1 y EHMT2 Download PDFInfo
- Publication number
- ES2953512T3 ES2953512T3 ES17720921T ES17720921T ES2953512T3 ES 2953512 T3 ES2953512 T3 ES 2953512T3 ES 17720921 T ES17720921 T ES 17720921T ES 17720921 T ES17720921 T ES 17720921T ES 2953512 T3 ES2953512 T3 ES 2953512T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- halo
- compound
- equiv
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 42
- 102100035042 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT2 Human genes 0.000 title claims abstract description 4
- 101000877312 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EHMT2 Proteins 0.000 title claims abstract 3
- 102100035043 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Human genes 0.000 title abstract description 12
- 101000877314 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 title abstract description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 370
- -1 aryl compound Chemical class 0.000 claims abstract description 331
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 192
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 130
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 119
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 114
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 93
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 81
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 65
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 61
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 54
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 41
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims description 37
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 29
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 22
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 59
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 45
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 abstract description 3
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 abstract description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 256
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 251
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 231
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 183
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 148
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 69
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 64
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 62
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 61
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical group [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 46
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 43
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 43
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 30
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- HJGWMHPYCVHXCX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OCCCN1CCCC1 HJGWMHPYCVHXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 16
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 14
- WJNSNVIQHYHUHX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC(Cl)=N1 WJNSNVIQHYHUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 12
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 11
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 11
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000005962 1,4-oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 10
- 125000005310 triazolidinyl group Chemical group N1(NNCC1)* 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 9
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KXKCTSZYNCDFFG-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxy-5-nitrophenol Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O KXKCTSZYNCDFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YBUBQRANBAFQIC-UHFFFAOYSA-N 2-N-[3-(3-chloropropoxy)-4-methoxyphenyl]-4-N-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound ClCCCOC=1C=C(C=CC=1OC)NC1=NC=CC(=N1)NC YBUBQRANBAFQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 8
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 8
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 8
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 8
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 7
- JJLKTTCRRLHVGL-UHFFFAOYSA-L [acetyloxy(dibutyl)stannyl] acetate Chemical compound CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCCC[Sn+2]CCCC JJLKTTCRRLHVGL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 7
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical group 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 7
- OZWMGESMVNTVFW-UHFFFAOYSA-N 1-(5-amino-2-methoxyphenoxy)-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound COC1=C(OCC(O)CN2CCCC2)C=C(N)C=C1 OZWMGESMVNTVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 6
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGPMDQCRXZCKCY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxy-5-nitrophenoxy)-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound COC1=C(OCC(O)CN2CCCC2)C=C(C=C1)[N+]([O-])=O YGPMDQCRXZCKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XNPPMKUOUGOKIF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(oxan-4-ylmethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=NC=CC(NCC2CCOCC2)=N1 XNPPMKUOUGOKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108010044495 Fetal Hemoglobin Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 5
- KJVFWCQSLLEDFI-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-4-N-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=CC(=N1)NC)OCCCN1CCCC1 KJVFWCQSLLEDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJZUZVVZZONWBK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxy-5-nitrophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC1OC1 OJZUZVVZZONWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFRREALVLUCVCA-UHFFFAOYSA-N 4-n-phenylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=CC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 RFRREALVLUCVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 4
- SLRWNINCKZVSNU-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrrolidin-3-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound CN1CCC(COS(C)(=O)=O)C1 SLRWNINCKZVSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZCKLMUDFYFUKOA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-methoxy-5-[[4-(methylamino)pyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]propyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound COC1=C(OCCCN2CC(CC2)O)C=C(C=C1)NC1=NC=CC(=N1)NC ZCKLMUDFYFUKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILJOEYAGCMKGOX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-methoxy-5-[[4-(methylamino)pyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]propyl]pyrrolidine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=C(OCCCN2CC(CC2)C#N)C=C(C=C1)NC1=NC=CC(=N1)NC ILJOEYAGCMKGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLIOCZQLOPIMPY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-chloropyrimidin-4-yl)oxymethyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(COC2=CC=NC(Cl)=N2)CC1 BLIOCZQLOPIMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OOXOQTSYWSRBTG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[(2-chloro-6-methylpyrimidin-4-yl)amino]methyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound ClC1=NC(=CC(=N1)NCC1CCN(CC1)C(C)=O)C OOXOQTSYWSRBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CNTQDLOEAGRWGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[(4-bromopyridin-2-yl)-methylamino]methyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CN(CC1CCN(CC1)C(C)=O)C1=NC=CC(Br)=C1 CNTQDLOEAGRWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CAXPAYBPWACOTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[(4-bromopyridin-2-yl)amino]methyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(CNC2=NC=CC(Br)=C2)CC1 CAXPAYBPWACOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOJQYNHTCXPEIK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[[4-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)anilino]pyridin-2-yl]-methylamino]methyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=C(OCCCN2CCCC2)C=C(NC2=CC(=NC=C2)N(C)CC2CCN(CC2)C(C)=O)C=C1 XOJQYNHTCXPEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICFOJUUJPXGJNE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-nitrophenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CC#N ICFOJUUJPXGJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLABGDIHDFTNKJ-UHFFFAOYSA-N 2-N-[3-[2-(cyclopentylmethylamino)ethyl]-4-methoxyphenyl]-4-N-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1(CCCC1)CNCCC=1C=C(C=CC=1OC)NC1=NC=CC(=N1)NCC1CCNCC1 SLABGDIHDFTNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXWUKVZRKUSMSX-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-methoxy-3-(3-morpholin-4-ylpropoxy)phenyl]-4-N-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=CC(=N1)NCC1CCNCC1)OCCCN1CCOCC1 KXWUKVZRKUSMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGXAPNWQYSYIQO-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-4-N-(oxan-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=CC(=N1)NC1CCOCC1)OCCCN1CCCC1 JGXAPNWQYSYIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFYLPURNPHCRFW-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-4-N-(oxan-4-ylmethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=CC(=N1)NCC1CCOCC1)OCCCN1CCCC1 YFYLPURNPHCRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANHHZQNDCRJZPM-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-4-N-(oxetan-3-ylmethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=CC(=N1)NCC1COC1)OCCCN1CCCC1 ANHHZQNDCRJZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDNGHJAEODHWDP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)anilino]-N-methylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NC)OCCCN1CCCC1 NDNGHJAEODHWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATSKYIMSPYCKFF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-methylpyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC(Br)=C1 ATSKYIMSPYCKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZZQIDDTZZHSQO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(piperidin-4-ylmethoxy)pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC(OCC2CCNCC2)=N1 VZZQIDDTZZHSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKRCEVOXEOAZEG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(oxan-4-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=NC=CC(NC2CCOCC2)=N1 WKRCEVOXEOAZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIIOJNODMZPBCZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=NC=CC(NCC2CCNCC2)=N1 VIIOJNODMZPBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSANBRZHHDSSSH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1 SSANBRZHHDSSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYBJBRDSJANUKL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-N-[6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxymethyl)pyridin-2-yl]-1H-pyridine-2,4-diamine Chemical compound CC1(NC=CC(=C1)NC1=NC(=CC=C1)COCCN1CCCC1)N DYBJBRDSJANUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTVHXSMAZYKPJH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCN2CCCC2)=C1 QTVHXSMAZYKPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPTGQTCDWJTQRN-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methoxy-5-nitrophenoxy)methyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound COC1=C(OCC2CN(CC2)C)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-] WPTGQTCDWJTQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDUYOCCRBHBPCG-UHFFFAOYSA-N 4-N-[[1-(2,2-difluoroethyl)piperidin-4-yl]methyl]-2-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(OCCCN2CCCC2)C=C(NC2=NC(NCC3CCN(CC(F)F)CC3)=CC=N2)C=C1 GDUYOCCRBHBPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBASAPJDDJGYKC-UHFFFAOYSA-N 4-N-methyl-2-N-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CNC1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=CC=C1)OCCCN1CCCC1 HBASAPJDDJGYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMKRESMCPMIWGU-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=NC(C#N)=C1 GMKRESMCPMIWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEIJYQSCZUNHQA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(OCCCN2CCCC2)=C1 FEIJYQSCZUNHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBJDLJZLBYHZRF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(3-morpholin-4-ylpropoxy)aniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OCCCN1CCOCC1 JBJDLJZLBYHZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCGSVFWWBBMOTC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy]aniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OCC1N(C)CCC1 DCGSVFWWBBMOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAPDFEWSRJLNBJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[(1-methylpyrrolidin-3-yl)methoxy]aniline Chemical compound COC1=C(C=C(N)C=C1)OCC1CN(CC1)C AAPDFEWSRJLNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZQTXODXGKTUNE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-4-N-methylpyridine-2,4-diamine Chemical class FC=1C(=CC(=NC=1)NC1=CC(=C(C=C1)OC)OCCCN1CCCC1)NC LZQTXODXGKTUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBRDIFYVMWIWJH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-4-N-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(=NC(=N1)NC1=CC(=C(C=C1)OC)OCCCN1CCCC1)NC SBRDIFYVMWIWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008271 Atypical teratoid rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 3
- RSYXNMSULRJUDZ-UHFFFAOYSA-N C12CN(CC2C1)CCCOC=1C=C(C=CC=1OC)C1(NC=CC(=N1)NC)N Chemical compound C12CN(CC2C1)CCCOC=1C=C(C=CC=1OC)C1(NC=CC(=N1)NC)N RSYXNMSULRJUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- NDJAHCSDUCBXPA-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C1(NC=CC(=N1)NC)N)OCCCN1CC(CC1)C(F)(F)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C1(NC=CC(=N1)NC)N)OCCCN1CC(CC1)C(F)(F)F NDJAHCSDUCBXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000004378 Choroid plexus papilloma Diseases 0.000 description 3
- 208000032494 Clear cell adenocarcinoma of the ovary Diseases 0.000 description 3
- 208000022305 Double heterozygous sickling disease Diseases 0.000 description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- TVEAIYFXSXAFDY-UHFFFAOYSA-N FC(COC=1C=C(C=CC=1)C1(NC=CC(=N1)NC)N)CN1CCCC1 Chemical compound FC(COC=1C=C(C=CC=1)C1(NC=CC(=N1)NC)N)CN1CCCC1 TVEAIYFXSXAFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXZAYCTXIOQMCY-UHFFFAOYSA-N N-[2-(aminomethyl)pyridin-4-yl]-5-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyridin-2-amine Chemical compound NCC1=NC=CC(=C1)NC1=NC=C(C(=C1)OCCCN1CCCC1)OC FXZAYCTXIOQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAKQBTJWCXSABN-UHFFFAOYSA-N N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1-methylimidazo[4,5-c]pyridin-6-amine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=CC2=C(C=N1)N=CN2C)OCCCN1CCCC1 JAKQBTJWCXSABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWQKUYDRPBYWTE-UHFFFAOYSA-N N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1H-indol-4-amine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC=1C=2C=CNC=2C=CC=1)OCCCN1CCCC1 GWQKUYDRPBYWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXKMEZYYUPAPCH-UHFFFAOYSA-N N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-amine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=CC2=C1C=CN2)OCCCN1CCCC1 CXKMEZYYUPAPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDSDRPWNJYKBPS-UHFFFAOYSA-N N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-2-methylsulfonylpyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)S(=O)(=O)C)OCCCN1CCCC1 IDSDRPWNJYKBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYQBXYBHDPGHP-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-4-[[4-(methylamino)pyrimidin-2-yl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C(C)NC(C1=NC=CC(=C1)NC1=NC=CC(=N1)NC)=O PAYQBXYBHDPGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000037064 Papilloma of choroid plexus Diseases 0.000 description 3
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 3
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 3
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 3
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 3
- 108010016797 Sickle Hemoglobin Proteins 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 3
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 201000001649 ovarian clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000030806 ovarian endometrioid adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- CJGKQBCPCZCCOR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(2-chloropyrimidin-4-yl)oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1COC1=CC=NC(Cl)=N1 CJGKQBCPCZCCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWHLBMIKCGVFPT-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound CN1CCCC1COS(C)(=O)=O OWHLBMIKCGVFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- ZSTWVDUHKCPSTI-OAHLLOKOSA-N (2R)-1-[2-methoxy-5-[[4-(methylamino)pyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound COC1=C(OC[C@@H](CN2CCCC2)O)C=C(C=C1)NC1=NC=CC(=N1)NC ZSTWVDUHKCPSTI-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUPCYQIIQHSPKR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCN1CCCC1 UUPCYQIIQHSPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXZTWZRMQVBHIS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC(C)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FXZTWZRMQVBHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITWFMHBVOLJWJB-UHFFFAOYSA-N 1-[2,2-difluoro-3-(3-nitrophenoxy)propyl]pyrrolidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OCC(F)(F)CN2CCCC2)=C1 ITWFMHBVOLJWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWLZXTYNBYCTHM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(3-nitrophenyl)ethoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound CC(OCCN1CCCC1)C1=CC(=CC=C1)[N+]([O-])=O SWLZXTYNBYCTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XINCZXCUSIOCJB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-fluoro-3-(3-nitrophenoxy)propyl]pyrrolidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OCC(F)CN2CCCC2)=C1 XINCZXCUSIOCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGTGEYCTONFMDJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methoxy-5-[[4-(piperidin-4-ylmethylamino)pyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound COC1=C(OCC(O)CN2CCCC2)C=C(NC2=NC(NCC3CCNCC3)=CC=N2)C=C1 IGTGEYCTONFMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGEIBYMKRQLPEI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-chloro-5-nitrophenoxy)propyl]pyrrolidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(OCCCN2CCCC2)=C1 OGEIBYMKRQLPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPLNCOVYEHIZGQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-methoxy-5-nitrophenoxy)propyl]pyrrolidine Chemical compound COC1=C(OCCCN2CCCC2)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-] SPLNCOVYEHIZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZUNAHVFTXPNTG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[(2-chloropyrimidin-4-yl)amino]methyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(CNC2=CC=NC(Cl)=N2)CC1 TZUNAHVFTXPNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWEYQSILCOYPOT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[2-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]oxymethyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=C(OCCCN2CCCC2)C=C(NC2=NC(OCC3CCN(CC3)C(C)=O)=CC=N2)C=C1 NWEYQSILCOYPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYFDCAXZYNCCQE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[[2-[4-chloro-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]methyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(CNC2=CC=NC(NC3=CC(OCCCN4CCCC4)=C(Cl)C=C3)=N2)CC1 MYFDCAXZYNCCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASWBIXIWLMHSKL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[[2-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)anilino]-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]methyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=C(OCCCN2CCCC2)C=C(NC2=NC(NCC3CCN(CC3)C(C)=O)=CC(C)=N2)C=C1 ASWBIXIWLMHSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYIZIWYMBMCMCR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[[2-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]methyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=C(OCCCN2CCCC2)C=C(NC2=NC(NCC3CCN(CC3)C(C)=O)=CC=N2)C=C1 KYIZIWYMBMCMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAASGCLGCJFDKL-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-3-(3-nitrophenoxy)propan-1-ol Chemical compound FC(CO)(COC1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])F WAASGCLGCJFDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYIKERYGJPPCRC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-2-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1CC#N IYIKERYGJPPCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSYDSTKMOYVTMW-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CCl SSYDSTKMOYVTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNMGJJOZGNVAJJ-UHFFFAOYSA-N 2-N-[3-(2,2-difluoro-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-4-N-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound FC(COC=1C=C(C=CC=1)NC1=NC=CC(=N1)NC)(CN1CCCC1)F RNMGJJOZGNVAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWEQZXCORSHBDW-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-4-N,6-dimethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC(=CC(=N1)NC)C)OCCCN1CCCC1 HWEQZXCORSHBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTJZYFNLICNZJV-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-4-N-(piperidin-4-ylmethyl)pyridine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=CC(=C1)NCC1CCNCC1)OCCCN1CCCC1 PTJZYFNLICNZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAFRMOCTPDYXSV-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-4-N-[[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=CC(=N1)NCC1CCN(CC1)CC(F)(F)F)OCCCN1CCCC1 RAFRMOCTPDYXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSQQHTWGTCDDFJ-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-4-N-methylpyridine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=CC(=C1)NC)OCCCN1CCCC1 PSQQHTWGTCDDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLAJSZABSFRXPL-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-4-N-methylquinazoline-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC2=CC=CC=C2C(=N1)NC)OCCCN1CCCC1 NLAJSZABSFRXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLMQJLPYSOFCSW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxy-5-nitrophenoxy)methyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC1N(C)CCC1 CLMQJLPYSOFCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBZKAHGRQKPGSA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methoxy-5-nitrophenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound COC1=C(OCCC2N(CCC2)C)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-] MBZKAHGRQKPGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SURKZMFXICWLHU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC(Br)=C1 SURKZMFXICWLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFMSDQUNHNJSRO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxymethyl)pyridine Chemical compound BrC1=NC(=CC=C1)COCCN1CCCC1 IFMSDQUNHNJSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMVPJSVLYMCYFJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-(oxetan-3-ylmethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)NCC1COC1 NMVPJSVLYMCYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKGAZSSNSLRYKK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-[[1-(2,2-difluoroethyl)piperidin-4-yl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)NCC1CCN(CC1)CC(F)F ZKGAZSSNSLRYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVNSQGRBRZBBLJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-5-nitropyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC(Cl)=NC=C1[N+]([O-])=O RVNSQGRBRZBBLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOQPXJFIZBEYCQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methylquinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NC)=NC(Cl)=NC2=C1 WOQPXJFIZBEYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUYQWJULYXCBAV-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1 JUYQWJULYXCBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOECJCJVIMVJGX-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-6-methoxy-N-(1-propan-2-yl-4-piperidinyl)-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]-4-quinazolinamine Chemical compound N1=C(C2CCCCC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 QOECJCJVIMVJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJNLCHNQVJVCPY-UHFFFAOYSA-N 2-n-methoxy-2-n-methyl-4-n,6-n-dipropyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CCCNC1=NC(NCCC)=NC(N(C)OC)=N1 FJNLCHNQVJVCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLMUQLSAPJQUOH-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-difluoro-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)aniline Chemical compound FC(COC=1C=C(N)C=CC=1)(CN1CCCC1)F MLMUQLSAPJQUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPMVBPLPHOOSHH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoro-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)aniline Chemical compound FC(COC=1C=C(N)C=CC=1)CN1CCCC1 VPMVBPLPHOOSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SULHOSMHDPKVSY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1C(N)CCCC1OCCCN1CCCC1 SULHOSMHDPKVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 3-(difluoromethoxy)-5-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-6-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(N)=NC=C1C1=CC(N2[C@H]3C[C@H](OC3)C2)=NC(N2CC(F)(F)CC2)=N1 SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- JBSRSIZGCCCIKT-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)ethyl]aniline Chemical compound CC(OCCN1CCCC1)C1=CC=CC(N)=C1 JBSRSIZGCCCIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVGFRPZCPICHCF-UHFFFAOYSA-N 4-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-2-N-(piperidin-4-ylmethyl)pyridine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=CC(=NC=C1)NCC1CCNCC1)OCCCN1CCCC1 OVGFRPZCPICHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXLFVTVFZIBKEP-CVEARBPZSA-N 4-N-methyl-2-N-[(1R,3S)-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)cyclohexyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CNC1=NC(=NC=C1)N[C@H]1C[C@H](CCC1)OCCCN1CCCC1 TXLFVTVFZIBKEP-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- TXLFVTVFZIBKEP-JKSUJKDBSA-N 4-N-methyl-2-N-[(1S,3R)-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)cyclohexyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CNC1=NC(=NC=C1)N[C@@H]1C[C@@H](CCC1)OCCCN1CCCC1 TXLFVTVFZIBKEP-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 2
- GJEVXOQZBJOCEM-UHFFFAOYSA-N 4-N-tert-butyl-2-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C(C)(C)(C)NC1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=C(C=C1)OC)OCCCN1CCCC1 GJEVXOQZBJOCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVFJCHXBDYBWOP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-methoxy-5-nitrophenoxy)propyl]morpholine Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OCCCN1CCOCC1 JVFJCHXBDYBWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNTYORNZJKWFDP-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyridin-2-yl]amino]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound COC=1C(=CC(=NC=1)NC1=CC(=NC=C1)C#N)OCCCN1CCCC1 CNTYORNZJKWFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIVAKIBTCUGODI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-ethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC(N)=CC=N1 GIVAKIBTCUGODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=N1 PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRWRPXJDMPVGGX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[(2-methyl-2-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)oxy]aniline Chemical compound COC1=C(C=C(N)C=C1)OC1CCC2(CN(C2)C)CC1 NRWRPXJDMPVGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFDDREIEPRBSBX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[(2-methyl-2-azaspiro[4.5]decan-8-yl)oxy]aniline Chemical compound COC1=C(C=C(N)C=C1)OC1CCC2(CCN(C2)C)CC1 CFDDREIEPRBSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSPVDHYIOCPPH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]aniline Chemical compound COC1=C(C=C(N)C=C1)OCCC1N(CCC1)C GJSPVDHYIOCPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRPXJFGUNIWWDU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-N-[3-[1-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)ethyl]phenyl]-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC1(NC(=NC=C1)NC1=CC(=CC=C1)C(C)OCCN1CCCC1)N CRPXJFGUNIWWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AURNNHSKNIVMRX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-N-[6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxymethyl)pyridin-2-yl]-3H-pyridine-2,4-diamine Chemical compound CC1(CC(=NC=C1)NC1=NC(=CC=C1)COCCN1CCCC1)N AURNNHSKNIVMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJNARASVPLLKLH-UHFFFAOYSA-N 4-n-phenylpyridine-2,4-diamine Chemical compound C1=NC(N)=CC(NC=2C=CC=CC=2)=C1 PJNARASVPLLKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMEGQEWPMXDRMO-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 DMEGQEWPMXDRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSXFATOLZGZLSK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-4-quinazolinamine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N2CCN(C)CCC2)=NC=1NC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 OSXFATOLZGZLSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIUJBWXRSONTTD-UHFFFAOYSA-N 6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxymethyl)pyridin-2-amine Chemical compound N1(CCCC1)CCOCC1=CC=CC(=N1)N UIUJBWXRSONTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUVZGKRCLXIBFX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-methylimidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=C(Cl)C=C2N(C)C=NC2=C1 RUVZGKRCLXIBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNELYXQWTWDFSS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-n-methylpyridine-3,4-diamine Chemical compound CNC1=CC(Cl)=NC=C1N GNELYXQWTWDFSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFWPSSBOELOTGQ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxy-5-nitrophenoxy)-2-azaspiro[3.5]nonane Chemical compound COC1=C(OC2CCC3(CNC3)CC2)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-] YFWPSSBOELOTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYZRWZLSKNSXQP-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxy-5-nitrophenoxy)-2-methyl-2-azaspiro[3.5]nonane Chemical compound COC1=C(OC2CCC3(CN(C3)C)CC2)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-] XYZRWZLSKNSXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNZXCXYDHJRYBN-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-(methylamino)pyrimidin-2-yl]amino]-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound CNC1=CC=NC(NC2=CC3=C(CCN(CCN4CCCC4)C3=O)C=C2)=N1 CNZXCXYDHJRYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJKRVGVESPSYAW-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1C2=CC(N)=CC=C2CCN1CCN1CCCC1 GJKRVGVESPSYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPZYLRLUFVLBGG-UHFFFAOYSA-N 8-(2-methoxy-5-nitrophenoxy)-2-methyl-2-azaspiro[4.5]decane Chemical compound COC1=C(OC2CCC3(CCN(C3)C)CC2)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-] RPZYLRLUFVLBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032311 Aurora kinase A Human genes 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 Chemical compound CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N 0.000 description 2
- JBXSQOSRZUTRJX-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C1(NC=CC(=N1)NCC1CCOCC1)N)OC1CCC2(CCN(C2)C)CC1 Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C1(NC=CC(=N1)NCC1CCOCC1)N)OC1CCC2(CCN(C2)C)CC1 JBXSQOSRZUTRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZODABNKOCCGDI-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C1(NC=CC(=N1)NCC1CCOCC1)N)OC1CCC2(CN(C2)C)CC1 Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C1(NC=CC(=N1)NCC1CCOCC1)N)OC1CCC2(CN(C2)C)CC1 CZODABNKOCCGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 2
- WXJRWEYDQJZRAI-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C(=C1)NC)F Chemical compound ClC1=NC=C(C(=C1)NC)F WXJRWEYDQJZRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073140 Clear cell sarcoma of soft tissue Diseases 0.000 description 2
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000798300 Homo sapiens Aurora kinase A Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFHASBWLCSOPD-UHFFFAOYSA-N N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-6-amine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=CC=C2C(=N1)N(N=C2)C)OCCCN1CCCC1 IQFHASBWLCSOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJPYKHIGJHCHCM-UHFFFAOYSA-N N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-2-methylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)SC)OCCCN1CCCC1 CJPYKHIGJHCHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWSHWRSQUZNOEU-UHFFFAOYSA-N N-[6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxymethyl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound N1(CCCC1)CCOCC1=CC=CC(=N1)NC(C)=O HWSHWRSQUZNOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008938 Rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGTWCIBSRNYQGC-UHFFFAOYSA-N [2,2-difluoro-3-(3-nitrophenoxy)propyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(COC1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])(F)F JGTWCIBSRNYQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- CDCJKZQIJDQMGN-UHFFFAOYSA-N benzyl 8-(2-methoxy-5-nitrophenoxy)-2-azaspiro[4.5]decane-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC2CCC3(CCN(C3)C(=O)OCC3=CC=CC=C3)CC2)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-] CDCJKZQIJDQMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJQLBJHJYCPQCE-UHFFFAOYSA-N benzyl 8-hydroxy-2-azaspiro[4.5]decane-2-carboxylate Chemical compound OC1CCC2(CCN(C2)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)CC1 ZJQLBJHJYCPQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZDXSBBAYBMVDX-UHFFFAOYSA-N benzyl 8-methylsulfonyloxy-2-azaspiro[4.5]decane-2-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCC2(CCN(C2)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)CC1 NZDXSBBAYBMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJWMLBARGDLXBE-UHFFFAOYSA-N benzyl 8-oxo-2-azaspiro[4.5]decane-2-carboxylate Chemical compound O=C1CCC2(CCN(C2)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)CC1 NJWMLBARGDLXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 2
- 208000006571 choroid plexus carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000000292 clear cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIWISFUVNHCOBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ylidene)acetate Chemical compound C1CC(=CC(=O)OCC)CCC21OCCO2 UIWISFUVNHCOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYADHBOFQDORHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[8-(nitromethyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl]acetate Chemical compound C1CC(CC(=O)OCC)(C[N+]([O-])=O)CCC21OCCO2 QYADHBOFQDORHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020812 extrarenal rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YWLVEBCUJRKAMO-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)(C)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YWLVEBCUJRKAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 206010073131 oligoastrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000012988 ovarian serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CN)CC1 KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPRIUKKQJQWDTG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[(2-chloropyrimidin-4-yl)amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC1=CC=NC(Cl)=N1 LPRIUKKQJQWDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKTIOWMYNFEKGN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-(2-methoxy-5-nitrophenoxy)-2-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC2CCC3(CN(C3)C(=O)OC(C)(C)C)CC2)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-] FKTIOWMYNFEKGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPELAIVWMIAOKH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-methylsulfonyloxy-2-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC21CCC(OS(C)(=O)=O)CC2 UPELAIVWMIAOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPWMWLAPRVMNBN-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrrolidin-3-yl)methanol Chemical compound CN1CCC(CO)C1 NPWMWLAPRVMNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].[Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCCN1CCCC1 SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHPUBNIMGYSIRC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenoxy)-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound OC(COC1=CC(=CC=C1)[N+]([O-])=O)CN1CCCC1 SHPUBNIMGYSIRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPQAVXDUWMFCK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FRPQAVXDUWMFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCOJPHPOVDIRJK-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrolidine-2-methanol Chemical compound CN1CCCC1CO VCOJPHPOVDIRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- VXKGTQUYWHPZCC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-nitrophenoxy)propyl]pyrrolidine Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(OCCCN2CCCC2)C=CC=1 VXKGTQUYWHPZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHULDSLAXOHLGR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(CN)CC1 NHULDSLAXOHLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLEJUJAYKJRPHY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)piperidin-1-yl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)N1CCC(CN)CC1 VLEJUJAYKJRPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONODJQQDFLTOCY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[[2-[4-methoxy-3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy]anilino]pyrimidin-4-yl]amino]methyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=C(OCC2CCCN2C)C=C(NC2=NC(NCC3CCN(CC3)C(C)=O)=CC=N2)C=C1 ONODJQQDFLTOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- YYDNBUBMBZRNQQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YYDNBUBMBZRNQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMCKYDINHDOOCB-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoropropane-1,3-diol Chemical compound OCC(F)(F)CO AMCKYDINHDOOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVOULWPEYQUJX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)C=C1Cl SZVOULWPEYQUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVJQUMDJUUBBF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C=C1Cl RZVJQUMDJUUBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSNZDRHTTWBNGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 ZSNZDRHTTWBNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTLKROSJMNFSQZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 BTLKROSJMNFSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQSVSYUEBNNKQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 TUQSVSYUEBNNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1CCCl CLVNTYZKUHNUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNAFDPSECRFRH-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-4-N-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=CC(=N1)NCC1CCNCC1)OCCCN1CCCC1 IMNAFDPSECRFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVLIYWYFMAJRG-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-methoxy-3-[(2-methyl-2-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)oxy]phenyl]-4-N-(oxan-4-ylmethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(OC2CCC3(CN(C)C3)CC2)C=C(NC2=NC(NCC3CCOCC3)=CC=N2)C=C1 ZFVLIYWYFMAJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIZLVTWYSCYILE-UHFFFAOYSA-N 2-N-[4-methoxy-3-[(2-methyl-2-azaspiro[4.5]decan-8-yl)oxy]phenyl]-4-N-(oxan-4-ylmethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=CC(=N1)NCC1CCOCC1)OC1CCC2(CCN(C2)C)CC1 NIZLVTWYSCYILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=NC=CC(O)=N1 XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIEATTRZKVGMBO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=NC(Br)=C1 AIEATTRZKVGMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDSGXVUMVYUUBY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyridine Chemical compound BrC1=NC=C(C(=C1)OCCCN1CCCC1)OC VDSGXVUMVYUUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSRDTCMNGSMEEI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=CC(Br)=N1 LSRDTCMNGSMEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTGEMWEXKBWBX-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(Br)=C1 GNTGEMWEXKBWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTCZLNKINSALL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methyl-2h-pyrimidine Chemical compound CN1C=CC=NC1Cl OSTCZLNKINSALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FETSYNXZMUAONO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound ClC1=NC=CC(=O)N1 FETSYNXZMUAONO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUMGQSCPTLELLS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrophenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl BUMGQSCPTLELLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBAEFOJSKVJIG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]pyridin-4-amine Chemical compound ClC1=NC=CC(=C1)NC1=CC(=C(C=C1)OC)OCCCN1CCCC1 WDBAEFOJSKVJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=N1 LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCXUPKLVVSJKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1 DUCXUPKLVVSJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVASVICAGQHSAH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-n-phenylpyrimidin-4-amine Chemical class CSC1=NC=CC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 CVASVICAGQHSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYYNKYQUQFOTRN-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-pyridine-2,4-diamine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1(NC=CC(=C1)N)N BYYNKYQUQFOTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGJSZNVSDDITAC-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-pyridine-2,6-diamine Chemical compound N1C(N)=CC=CC1(N)C1=CC=CC=C1 FGJSZNVSDDITAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAQSNNCKMWHVNM-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound N1C=CC(N)=NC1(N)C1=CC=CC=C1 HAQSNNCKMWHVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCJFEVUKVKQSSL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-oxadiazol-5-one Chemical compound O=C1N=CNO1 PCJFEVUKVKQSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBGPEDJXCYQPH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanopropan-2-yl)-N-[4-methyl-3-[(3-methyl-4-oxo-6-quinazolinyl)amino]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(NC=2C=C3C(=O)N(C)C=NC3=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(C)(C)C#N)=C1 ZGBGPEDJXCYQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCWXUWGQMOEJJJ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)pyrrolidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCNC1 HCWXUWGQMOEJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1NCC2CC21 HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWRWNUQAQPAYCK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyrrolidine Chemical compound COC1CCNC1 BWRWNUQAQPAYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDJFUMBJQINVKP-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1CCNC1 JDJFUMBJQINVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEPBFCOIJRULGJ-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,3-benzodioxazole Chemical compound C1=CC=C2NOOC2=C1 PEPBFCOIJRULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGXAYGZAIAUNJP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-2-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C(=CN=C(NC=3C=C(OCCN4CCCC4)C=CC=3)N=2)C#N)=C1Cl PGXAYGZAIAUNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQECODMSWJOUAT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClCCC[NH+]1CCOCC1 PQECODMSWJOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AABYOISCBFRBEK-UHFFFAOYSA-N 4-(N-phenylanilino)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N(C1=CC(=NC=C1)C#N)C1=CC=CC=C1 AABYOISCBFRBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWVGGIKZJGELCA-UHFFFAOYSA-N 4-(benzhydrylideneamino)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)=NC1=CC(=NC=C1)C#N NWVGGIKZJGELCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTJPBGRFSIXGU-UHFFFAOYSA-N 4-N-methyl-2-N-[3-[1-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)ethyl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CNC1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=CC=C1)C(C)OCCN1CCCC1 NHTJPBGRFSIXGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKCOTVUBCMBNFJ-UHFFFAOYSA-N 4-N-methyl-2-N-[6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxymethyl)pyridin-2-yl]pyridine-2,4-diamine Chemical compound CNC1=CC(=NC=C1)NC1=NC(=CC=C1)COCCN1CCCC1 KKCOTVUBCMBNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYRROPRQDQCCNK-UHFFFAOYSA-N 4-[[[2-[(1-acetyl-2,3-dihydroindol-6-yl)amino]-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C2N(C(=O)C)CCC2=CC=C1NC(N=C(C=1)C(F)(F)F)=NC=1NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FYRROPRQDQCCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMWRYEXTMZHOFY-UHFFFAOYSA-N 4-anilinopyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NC1=NC(=NC=C1)C#N LMWRYEXTMZHOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJZJFUBQYULKL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=CN2 GRJZJFUBQYULKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTLUXJWUCHKMT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-diphenylaniline Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQTLUXJWUCHKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGRAFQOJLPCUNE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1C=CN2 NGRAFQOJLPCUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNJKJKBURMCLOR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=N1 GNJKJKBURMCLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYQSVFZGSCASSG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-N-[4-methoxy-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC1=NC(=NC(=C1)OC)NC1=CC(=C(C=C1)OC)OCCCN1CCCC1 GYQSVFZGSCASSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYEZRXLVZMZHQT-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=NC(C#N)=C1 DYEZRXLVZMZHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(Cl)=N1 DBGFGNCFYUNXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKONCVZBQYODEU-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=NC(C#N)=N1 AKONCVZBQYODEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USTVSOYPMQZLSA-UHFFFAOYSA-N 4-nitropicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=N1 USTVSOYPMQZLSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- HCZKYSPHMGOMOY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-N-(4-fluorophenyl)-2-N-[4-methoxy-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound BrC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=C(C=C1)OC)OCCN1CCCC1)NC1=CC=C(C=C1)F HCZKYSPHMGOMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWBCISMYHFWSC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-N-[2-[(oxan-4-ylamino)methyl]pyridin-4-yl]-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyridin-2-amine Chemical compound COC=1C(=CC(=NC=1)NC1=CC(=NC=C1)CNC1CCOCC1)OCCCN1CCCC1 DQWBCISMYHFWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQYAKZVLTOWKQB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1=C(Cl)N=C2N(C)N=CC2=C1 WQYAKZVLTOWKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCNRZONWSGOYKL-UHFFFAOYSA-N 6-n-phenylpyridine-2,6-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 FCNRZONWSGOYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDPSPZGIPODGOX-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)isoquinolin-1-one Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C2C=CN(C(C2=C1)=O)CCN1CCCC1 RDPSPZGIPODGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POOASQWJLHAUPZ-UHFFFAOYSA-N 8-(2-methoxy-5-nitrophenoxy)-2-azaspiro[4.5]decane Chemical compound COC1=C(OC2CCC3(CCNC3)CC2)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-] POOASQWJLHAUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150050673 CHK1 gene Proteins 0.000 description 1
- AQGNHMOJWBZFQQ-UHFFFAOYSA-N CT 99021 Chemical compound CC1=CNC(C=2C(=NC(NCCNC=3N=CC(=CC=3)C#N)=NC=2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=N1 AQGNHMOJWBZFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- 101100102624 Drosophila melanogaster Vinc gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000150534 El Moro Canyon orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 201000005231 Epithelioid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000002375 Hand-Foot Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009336 Hemoglobin SC Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 1
- 108091016367 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 1
- 101000977771 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100023533 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101150028321 Lck gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000717 Lysine methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108050008120 Lysine methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102100033610 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710138999 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100268648 Mus musculus Abl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDYONDYEKGSZDQ-UHFFFAOYSA-N N-[[[4-(3-piperidin-1-ylpropyl)pyrimidin-2-yl]amino]methyl]benzamide Chemical compound O=C(NCNC1=NC(CCCN2CCCCC2)=CC=N1)C1=CC=CC=C1 IDYONDYEKGSZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNUHAJGCKIQFGE-UHFFFAOYSA-N Nitroanisol Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BNUHAJGCKIQFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010061872 Non-renal cell carcinoma of kidney Diseases 0.000 description 1
- CDKUDLOXCLDWKF-UHFFFAOYSA-N O.O.C(C)(=O)OC(C)=O.[Na]BC(C)=O Chemical compound O.O.C(C)(=O)OC(C)=O.[Na]BC(C)=O CDKUDLOXCLDWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000030118 Red blood cell disease Diseases 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000033889 Renal medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 208000018020 Sickle cell-beta-thalassemia disease syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010043391 Thalassaemia beta Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 241001660687 Xantho Species 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 206010051895 acute chest syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005089 alkenylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005128 aryl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005512 benztetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000005159 cyanoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCC1 VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZQMIGQNCOMNODD-UHFFFAOYSA-N diacetyl peroxide Chemical compound CC(=O)OOC(C)=O ZQMIGQNCOMNODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002337 electrophoretic mobility shift assay Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012203 high throughput assay Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004680 hydrogen peroxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 201000004108 hypersplenism Diseases 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 208000020319 kidney medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFLJYAKACCWMH-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCCCC1 YKFLJYAKACCWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- HCUKSDBNBZMFKP-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-2-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CNC=2N=C(CCCN3CCCC3)N=CC=2)=C1 HCUKSDBNBZMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQQFFMMTRRTHKH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-[3-(dimethylamino)propyl]pyrimidin-4-yl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound CN(C)CCCC1=NC=CC(NCCNC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 VQQFFMMTRRTHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTKKKBFAGDGELO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-nitropyridine-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=N1 PTKKKBFAGDGELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAABRYJGVFZZBL-UHFFFAOYSA-N n-naphthalen-2-yl-2-(piperidin-1-ylmethoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=CC(NC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=NC=1OCN1CCCCC1 YAABRYJGVFZZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBPLHNLRKRLPJ-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCOCC1 IPBPLHNLRKRLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KTHZBRAXOLUNBN-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1COC1 KTHZBRAXOLUNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M oxolane;tetrabutylazanium;fluoride Chemical compound [F-].C1CCOC1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000394 phosphonato group Chemical group [O-]P([O-])(*)=O 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- JWPGVOJUUSVNTL-UHFFFAOYSA-M potassium;oxido formate Chemical compound [K+].[O-]OC=O JWPGVOJUUSVNTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000019639 protein methylation Effects 0.000 description 1
- 108700023468 protein-bound SN-C polysaccharide Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DATJETPTDKFEEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNC1 DATJETPTDKFEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 230000000754 repressing effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940056729 sodium sulfate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 201000009225 splenic sequestration Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- IVWIMGAJPJCWHY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCC(CN)CC1 IVWIMGAJPJCWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)CC1 CTEDVGRUGMPBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFAVJLCPSVCDNP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[(2-bromopyridin-4-yl)amino]methyl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound BrC1=NC=CC(=C1)NCC1CCC(CC1)C(=O)OC(C)(C)C ZFAVJLCPSVCDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCBACUVDGQISW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[(2-bromopyridin-4-yl)amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=NC=CC(=C1)NCC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C DZCBACUVDGQISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANUBPXDDAJQFTH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[(4-bromopyridin-2-yl)amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=CC(=NC=C1)NCC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C ANUBPXDDAJQFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEAMSIUNLJDRSG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-[3-(2-aminoethyl)-4-methoxyanilino]pyrimidin-4-yl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound NCCC=1C=C(C=CC=1OC)NC1=NC=CC(=N1)NCC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C PEAMSIUNLJDRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAKQAWAUCVFOHX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[2-[3-(cyanomethyl)-4-methoxyanilino]pyrimidin-4-yl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(#N)CC=1C=C(C=CC=1OC)NC1=NC=CC(=N1)NCC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C SAKQAWAUCVFOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQHGYUZNWXIZID-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-hydroxy-2-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC21CCC(O)CC2 NQHGYUZNWXIZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000225 tumor suppressor protein Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
La presente divulgación se refiere a compuestos de arilo o heteroarilo sustituidos con amina. La presente divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos para tratar un trastorno (por ejemplo, anemia de células falciformes) mediante la inhibición de una enzima metiltransferasa seleccionada de EHMT1 y EHMT2, mediante la administración de un compuesto de arilo o heteroarilo sustituido con amina divulgado en el presente documento o un composición farmacéutica del mismo a sujetos que lo necesiten. La presente divulgación también se refiere al uso de dichos compuestos para investigación u otros fines no terapéuticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de arilo o heteroarilo sustituidos con amina como inhibidores de EHMT1 y EHMT2
Solicitudes relacionadas
Antecedentes
La metilación de los residuos de lisina de proteínas es un importante mecanismo de señalización en las células eucariotas, y el estado de metilación de las histona lisinas codifica señales que son reconocidas por una multitud de proteínas y complejos de proteínas en el contexto de la regulación génica epigenética.
La metilación de histonas es catalizada por histonas metiltransferasas (HMT), y las HMT se han implicado en varias enfermedades humanas. Las HMT pueden desempeñar un papel en la activación o la represión de la expresión génica, y ciertas HMT (p. ej., Histona-lisina N-metiltransferasa 2 eucromática o EHMT2, también llamada G9a) puede metilar muchas proteínas no histonas, tal como las proteínas supresoras de tumores (véase, por ejemplo, Liu et al., Journal of Medicinal Chemistry 56: 8931-8942, 2013 y Krivega et al., Blood 126(5): 665-672, 2015).
Dos HMT relacionados, EHMT1 y EHMT2, se sobreexpresan o desempeñan un papel en enfermedades y trastornos tal como la anemia de células falciformes (véase, por ejemplo, Renneville et al., Blood 126(16): 1930-1939, 2015) y trastornos proliferativos (p. ej., cánceres) y otros trastornos de la sangre.
Resumen
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto para uso como se define en las reivindicaciones.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (IIa1) para usar en el tratamiento o la prevención de un trastorno de la sangre:
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero, en el que R1 es H o alquilo C1-C4;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alcoxilo C1-C6, arilo C6-C10, NRaC(O)Rb, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros y alquilo C1-C6, en el que alcoxilo C1-C6 y alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ORa, o NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb independientemente es H o alquilo C1-C6, o R3 es -Q1-T1, en el que Q1 es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o enlazador de alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, oxo o alcoxilo C1-C6 y T1 es H, halo, ciano, NR8R9, C(O)NR8R9, OR8, OR9, o RS1, en el que RS1 es cicloalquilo C3-C8, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 o 6 miembros y RS1 está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C1-C6, hidroxilo, oxo, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, amino, mono o dialquilamino, o alcoxilo C1-C6;
R5 se selecciona del grupo que consiste en F, Br, ciano, alcoxilo C1-C6, arilo C6-C10, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ORa o NRaRb, y alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros; en el que dicho cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, C(O)Ra, ORa, NRaRb, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, alquileno C1-C6-heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ORa o NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb independientemente es H o alquilo C1-C6; o
R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros;
cada R7 es independientemente oxo ( = O) o -Q2-T2, en el que cada Q2 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, o alcoxilo C1-C6, y cada T2 independientemente es H, halo, ciano, OR10, OR11, C(O)R11, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C8, o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y en el que el heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con NRxRy, hidroxilo, oxo, N(R8)2, ciano, haloalquilo C1-C6, -SO2R8, o alcoxilo C1-C6, siendo cada uno de Rx y Ry independientemente H o alquilo C1-C6; y R7 no es H ni C(O)OR8; u opcionalmente, un R7 y R5 juntos forman un enlazador de alquileno C3-C10, heteroalquileno C2-C10, alquenileno C4-C10, heteroalquenileno C2-C10, alquinileno C4-C10 o heteroalquinileno C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C1-C6;
cada R8 independientemente es H o alquilo C1-C6;
cada R9 es independiente -Q3-T3, en el que Q3 es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6 y T3 es H; cada R10 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6;
cada R11 es -Q6-T6, en el que Q6 es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, oxo o alcoxilo C1-C6 y T6 es H, halo, ORg, NRgRh, NRgC(O)Rh, C(O)NRgRh, C(O)Rg, S(O)2Rg, o RS3, en el que cada uno de Rg y Rh independientemente es H, fenilo, cicloalquilo C3-C8, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y RS3 es cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, y RS3 está opcionalmente sustituido con uno o más -Q7-T7, en el que cada Q7 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C1-C3, alquenileno C2-C3, o alquinileno C2-C3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-C6, y cada T7 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, ORj, C(O)Rj, NRjRk, C(O)NRjRk, S(O)2Rj y NRjC(O)Rk, siendo cada uno de Rj y Rk independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; o -Q7-T7 es oxo; o
R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C1-C6, hidroxilo o alcoxilo C1-C6;
n es 0, 1, 2, 3 o 4.
En una realización, R3 no es H.
En una realización, n es 1 o 2.
En una realización, R1 es H o CH3.
En una realización, n es 1 o 2, y al menos uno de R7 es -Q2-OR11 en el que R11 es - Q6-RS3 y Q6 es el enlazador de alquileno C2-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6.
En una realización, n es 1 o 2, y al menos uno de R7 es -Q2-NR10R11 en el que R11 es -Q6-RS3.
En una realización, Q6 es el enlazador de alquileno C2-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido con un hidroxilo y RS3 es heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más -Q7-T7.
En una realización, Q6 es el enlazador de alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido con un hidroxilo y RS3 es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o más -Q7-T7.
En una realización, cada Q7 es independientemente un enlace o un enlazador de alquileno C1-C3, alquenileno C2-C3, o alquinileno C2-C3 y cada T7 es independientemente H, halo, alquilo C1-C6 o fenilo.
En una realización, Q2 es un enlace o un enlazador de alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4, o alquinileno C2-C4.
En una realización, al menos uno de R7 es
En una realización, n es 2 y el compuesto comprende además otro R7 seleccionado de halo y metoxi.
En una realización, el compuesto es de Fórmula (VI):
en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y NR8R9; y R6 es NR8R9.
En una realización, el compuesto es de Fórmula (VIIIa):
en el que
X 1 es N;
X 2 es C R 3;
X 3 es N;
X 4 es C R 5;
R3 es H; y
R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo u O Ra.
En una realización, R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros.
En una realización, el compuesto es de Fórmula (VlIIb):
en el que
X 1 es N;
X 2 es C R 3;
X 3 es N;
X 4 es C R 5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 y alquilo C1-C6
En una realización, R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros.
En una realización, el compuesto es de Fórmula (VIIIc):
en el que
X 1 es N;
X 2 es C R 3;
X 3 es N;
X 4 es C R 5;
R5 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 y alquilo C1-C6
En una realización, R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros.
En una realización, R5 es alquilo C1-6 o R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros.
En una realización, el compuesto se selecciona de aquellos en la siguiente tabla y sus sales farmacéuticamente aceptables:
'
También se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y uno o más compuestos descritos en el presente documento.
Otro aspecto de esta divulgación proporciona compuestos para usar en un método para prevenir o tratar un trastorno mediado por EHMT El método puede incluir administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (IIa1), (VI), (VINa)-(VNIc) o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el tautómero. El trastorno mediado por EHMT es una enfermedad, trastorno o afección mediada al menos en parte por la actividad de EHMT1 o EHMT2 o ambos. En una realización, el trastorno mediado por EHMT es una enfermedad o trastorno de la sangre.
En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por EHMT se selecciona de trastornos proliferativos (p. ej., cánceres tales como leucemia, carcinoma hepatocelular, carcinoma de próstata y cáncer de pulmón), adicción (p. ej., adicción a la cocaína) y retraso mental. A menos que se indique lo contrario, cualquier descripción de un método de tratamiento incluye compuestos para usar en dicho tratamiento o profilaxis como se describe en el presente documento, así como el uso de los compuestos para preparar un medicamento para tratar o prevenir tal afección. El tratamiento incluye el tratamiento de animales humanos o no humanos, incluidos roedores y otros modelos de enfermedades. Los métodos descritos en el presente documento pueden usarse para identificar candidatos adecuados para tratar o prevenir trastornos mediados por EHMT. Por ejemplo, la divulgación también proporciona métodos para identificar un inhibidor de EHMT1 o EHMT2 o ambos.
Por ejemplo, la enfermedad o trastorno mediado por EHMT comprende un trastorno que está asociado con el silenciamiento génico por EHMT1 o EHMT2, por ejemplo, enfermedades o trastornos de la sangre asociados con el silenciamiento génico por EHMT2.
Por ejemplo, uno o más compuestos de fórmulas (IIa1), (VI), (VINa)-(VNIc) se usan en un método que comprende la etapa de administrar a un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno asociado con el silenciamiento génico por EHMT1 o EHMT2 una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de Fórmulas (IIa1), (VI), (VIIIa)-(VIIIc) divulgados en el presente documento, en los que el o los compuestos inhiben la actividad de histona metiltransferasa de EHMT1 o EHMT2, tratando así la enfermedad o trastorno .
Por ejemplo, la enfermedad o trastorno de la sangre se selecciona del grupo que consiste en anemia de células falciformes y beta-talasemia.
Por ejemplo, la enfermedad o trastorno de la sangre es cáncer hematológico.
Por ejemplo, el cáncer hematológico es la leucemia mieloide aguda (AML) o la leucemia linfocítica crónica (CLL).
Por ejemplo, uno o más compuestos de fórmulas (IIa1), (VI), (VNIa)-(VNIc) se usan en un método que comprende además las etapas de realizar un ensayo para detectar el grado de metilación de histonas por EHMT1 o EHMT2 en un muestra que comprende células sanguíneas de un sujeto que las necesite.
En una realización, realizar el ensayo para detectar la metilación de H3-K9 en el sustrato de histona comprende medir la incorporación de grupos metilo marcados.
En una realización, los grupos metilo marcados son grupos metilo marcados isotópicamente.
En una realización, realizar el ensayo para detectar la metilación de H3-K9 en el sustrato de histonas comprende poner en contacto el sustrato de histonas con un anticuerpo que se une específicamente a H3-K9 dimetilado.
Otro aspecto más de la divulgación proporciona uno o más compuestos de fórmulas (IIa1), (VI), (VNIa)-(VNIc) para usar en un método para inhibir la conversión de H3-K9 en H3-K9 dimetilado, que comprende la etapa de poner en contacto un EHMT mutante, el EHMT de tipo silvestre, o ambos, con un sustrato de histona que comprende H3-K9 y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmulas (IIa1), (VI), (VINa)-(VINc), en el que el compuesto inhibe la actividad de histona metiltransferasa de EHMT, lo que inhibe la conversión de H3-K9 en H3-K9 dimetilado.
Además, los compuestos o métodos divulgados en el presente documento se pueden usar para investigación (p. ej., estudio de enzimas epigenéticas) y otros fines no terapéuticos.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta divulgación. En la memoria descriptiva, las formas singulares también incluyen el plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equiv a los divulgados en el presente documento en la práctica o ensayo de la presente divulgación, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. Las referencias citadas en el presente documento no se admiten como estado de la técnica de la invención reivindicada. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluidas las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitativos. En caso de conflicto entre las estructuras químicas y los nombres de los compuestos divulgados en el presente documento, prevalecerán las estructuras químicas.
0tras características y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de las siguientes figuras, descripción detallada y reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1A es un gráfico que indica el efecto del Compuesto 205 sobre la dimetilación de la histona H3K9 (datos ilustrados por triángulos) y sobre las células que contienen hemoglobina fetal (HbF+; datos ilustrados por cuadrados). La Figura 1B es un gráfico que indica el efecto del Compuesto 418 sobre la dimetilación de la histona H3K9 (datos ilustrados por triángulos) y sobre las células que contienen hemoglobina fetal (HbF+; datos ilustrados por cuadrados). La Figura 1C es un gráfico que indica el efecto del Compuesto 642 sobre la dimetilación de la histona H3K9 (datos ilustrados por triángulos) y sobre las células que contienen hemoglobina fetal (HbF+; datos ilustrados por cuadrados). La Figura 1D es un gráfico que indica el efecto del Compuesto 332 sobre la dimetilación de la histona H3K9 (datos ilustrados por triángulos) y sobre las células que contienen hemoglobina fetal (HbF+; datos ilustrados por cuadrados). La Figura 2 es una serie de gráficos que indican el efecto del Compuesto 205, el Compuesto 642, el Compuesto 332 o el Compuesto 418 sobre la relación de Hbb-Y con respecto a las globinas p totales.
La Figura 3 es una serie de gráficos que indican el efecto del Compuesto 205, Compuesto 642, Compuesto 332 o Compuesto 418 sobre la relación de Hbb-Y con respecto a las globinas p totales medida por espectrometría de masas y PCR.
La Figura 4 es un gráfico que indica el efecto del Compuesto 205 sobre la velocidad de crecimiento de las células MV4-11 durante 14 días. Se usó DMSO al 0.2 % como control negativo (que no contiene el compuesto de la divulgación).
La Figura 5 es un gráfico que indica el efecto del Compuesto 205 sobre la inhibición del crecimiento de las células MV4-11 durante 14 días.
Descripción detallada
La presente divulgación proporciona compuestos de arilo o heteroarilo sustituidos con amina, métodos sintéticos para preparar los compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen y diversos usos de los compuestos.
En un aspecto, los compuestos divulgados en el presente documento pueden usarse para tratar un trastorno de la sangre, por ejemplo, anemia de células falciformes (es decir, enfermedad de células falciformes). Los ejemplos no limitantes de formas de anemia de células falciformes que pueden tratarse usando los compuestos contemplados incluyen enfermedad por hemoglobina SS, enfermedad por hemoglobina SC, enfermedad talasemia por hemoglobina Sp0, enfermedad talasemia por hemoglobina Sp+, enfermedad por hemoglobina SD y enfermedad por hemoglobina SE.
Sin desear limitarse a ninguna teoría, se cree que la anemia de células falciformes describe un grupo de trastornos hereditarios de los glóbulos rojos en los que al menos algunos de los glóbulos rojos de un sujeto que padece anemia de células falciformes contienen hemoglobina S ("HbS"). La hemoglobina S es una forma mutada y anormal de la hemoglobina adulta. Sin desear limitarse a ninguna teoría, se cree que los compuestos contemplados pueden tratar la anemia de células falciformes induciendo la expresión de hemoglobina fetal ("HbF"). Véase, por ejemplo, Renneville et al., Blood 126(16): 1930- 1939, 2015.
En algunas realizaciones, se pueden tratar o prevenir una o más complicaciones de la anemia de células falciformes utilizando los compuestos contemplados divulgados en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de complicaciones que pueden tratarse o prevenirse usando los compuestos contemplados incluyen anemia (p. ej., anemia grave), síndrome mano-pie, secuestro esplénico, retraso en el desarrollo, trastornos oculares (p. ej., pérdida de la visión causada por, p. ej., bloqueos en los vasos sanguíneos que irrigan los ojos), úlceras cutáneas (p. ej., úlceras en las piernas), enfermedad cardiaca, síndrome torácico (p. ej., síndrome torácico agudo), priapismo y dolor.
La presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I):
y tautómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros, en los que
el anillo A es fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros;
X 1 es N, C R 2, o NR2' según lo permita la valencia;
X 2 es N, C R 3, o NR3' según lo permita la valencia;
X 3 es N, C R 4, o NR4' según lo permita la valencia;
X 4 es N o C R 5, o X4 está ausente de modo que el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un átomo de N;
X 5 es C o N según lo permita la valencia;
B está ausente o es una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en arilo C6-C 10, cicloalquilo C3-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
T es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, oxo; o alcoxi C1-C6 cuando está presente B; o T es H y n es 0 cuando B está ausente; o T es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con (R7)n cuando B está ausente; o cuando B está ausente, T y R1 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un heterocicloalquilo de 4-7 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (R7)n;
R1 es H o alquilo C1-C4;
cada uno de R2, R3y R4, independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alcoxilo C1-C6, arilo C6-C10, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de
5 a 6 miembros y alquilo C1-C6, en el que alcoxilo C1-C6 y alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ORa, o NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb independientemente es H o alquilo C1-C6, o R3 es -Q1-T1, en el que Q1 es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, oxo o alcoxilo C1-C6y T1 es H, halo, ciano, NR8R9, C(O)NR8R9, OR8, OR9, o RS1, en el que RS1 es cicloalquilo C3-C8, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 o 6 miembros y RS1 está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C1-C6, hidroxilo, oxo, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, amino, mono o dialquilamino, o alcoxilo C1-C6; o cuando el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un átomo de N, R4 es un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros fusionado con espiro que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada uno de R2', R3' y R4, independientemente es H o alquilo C1-C3;
R5 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Br, ciano, alcoxilo C1-C6, arilo C6-C10, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ORa o NRaRb, y alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros; en el que dicho cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, C(O)Ra, ORa, NRaRb, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, -alquileno C1-C6-heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más de halo,
ORa o NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb independientemente es H o alquilo C1-C6; o
R5 y uno de R3 o R4 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembro R5 y uno de R3' o R4' junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el el fenilo o el heteroarilo de 5 o 6 miembros formado está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C1-C3, hidroxilo o alcoxilo C1-C3;
R6 está ausente cuando X5 es N y el anillo A es un heteroarilo de 6 miembros; o R6 es -Q1-T1, en el que Q1 es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, oxo o alcoxilo C1-C6 y T1 es H, halo, ciano, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R9, OR8, OR9, o RS1, en el que RS1 es cicloalquilo C3-C8, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 o 6 miembros y RS1 está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C1 C6, hidroxilo, oxo, -C(O)R9, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NR8C(O)R9, NR8R9, o alcoxilo C 6 ; y R6 no es NR8C O NR12R13; o
e en o o e eteroar o e o m em ros orma o est opc ona mente sust tu o con uno o m s e ao, a qu o -C3, hidroxilo, oxo ( = O), alcoxilo C1-C3, o -Q1-T1;
cada R7 es independientemente oxo ( = O) o -Q2-T2, en el que cada Q2 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, o alcoxilo C1-C6, y cada T2 independientemente es H, halo, ciano, OR10, OR11, C(O)R11, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C8, o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y en el que el heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con NRxRy, hidroxilo, oxo, N(R8)2, ciano, haloalquilo C1-C6, -SO2R8, o alcoxilo C1-C6, siendo cada uno de Rx y Ry independientemente H o alquilo C1-C6; y R7 no es H ni C(O)OR8; u opcionalmente, cuando B está presente, un R7 y R5 juntos forman un enlazador de alquileno C3-C10, heteroalquileno
C2-C10, alquenileno C4-C10, heteroalquenileno C2-C10, alquinileno C4-C10 o heteroalquinileno C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C1-C6;
cada R8 independientemente es H o alquilo C1-C6;
cada R9 es independiente -Q3-T3, en el que Q3 es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C1-C6 y T3 es H, halo, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(O)R13, C(O)NR12R13, C(O)R13, S(O)2R13, S(O)2NR12R13, o RS2, en el que RS2 es cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros y RS2 está opcionalmente sustituido con uno o más -Q4-T4, en el que cada Q4 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C1-C3, alquenileno C2-C3, o alquinileno C2-C3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-C6, y cada T4 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5
a 6 miembros, ORc, C(O)Rc, S(O)2Rc, NRcRd, C(O)NRcRd y NRcC(O)Rd, siendo cada uno de Rc y Rd independientemente H o alquilo C1-C6; o -Q 4-T 4 es oxo; o
R8 y R9 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, que está opcionalmente sustituido con uno o más de -Q 5-T5, en el que cada Q5 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C1-C3, alquenileno C2-C3, o alquinileno C2-C3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-C6, y cada T5 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C 6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, ORe, C(O)Re, S(O)2Re, S(O)2NReRf, NReRf, C(O)NReRf y NReC(O)Rf, siendo cada uno de Re y Rf independientemente H o alquilo C1-C6; o -Q 5-T 5 es oxo;
R10 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6;
R11 es -Q 6-T 6, en el que Q6 es un enlace o enlazador de alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, oxo o alcoxilo C1-C6 y T6 es H, halo, ORg, NRgRh, NRgC(O)Rh, C(O)NRgRh, C(O)Rg, S(O)2Rg, o RS3, en el que cada uno de Rg y Rh independientemente es H, fenilo, cicloalquilo C3-C8, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y RS3 es cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1- 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, y RS3 está opcionalmente sustituido con uno o más -Q 7-T 7, en el que cada Q7 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C1-C3, alquenileno C2-C3, o alquinileno C2-C3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-C6, y cada T7 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C 8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y heteroarilo de 5 a 6 miembros, ORj, C(O)Rj, NRjRk, C(O)NRjRk, S(O)2Rj y NRjC(O)Rk, siendo cada uno de Rj y independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; o -Q 7-T7 es oxo; o
R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C1-C6, hidroxilo o alcoxilo C1-C6;
R12 es H o alquilo C1-C6;
R13 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q 8-T8, en el que cada Q8 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C1-C3, alquenileno C2-C3, o alquinileno C2-C3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C1-C6, y cada T8 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros; o -Q 8-T 8 es oxo; y
n es 0, 1, 2, 3 o 4.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden tener una o más de las siguientes características cuando corresponda:
Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (I) no es 4-(((2-((1-acetilindolin-6-il)amino)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)metil)bencenosulfonamida,
5- bromo-N4-(4-fluorofenil)-N2-(4-metoxi-3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)pirimidin-2,4-diamina,
n2-(4-metoxi-3-(2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)fenil)-N4-(5-(tert-pentil)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamina,
4-((2 ,4-dicloro-5-metoxifenil)amino)-2-((3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
N-(naftalen-2-il)-2-(piperidin-1-ilmetoxi)pirimidin-4-amina,
N-(3,5-difluorobencil)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propil)pirimidin-4-amina,
N-(((4-(3-(piperidin-1-il)propil)pirimidin-2-il)amino)metil)benzamida,
N-(2-((2-(3-(dimetilamino)propil)pirimidin-4-il)amino)etil)benzamida,
2- (hexahidro-4-metil-1H -1,4-diazepin-1-il)-6,7-dimetoxi-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-quinazolinamina,
2- ciclohexil-6-metoxi-N-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]-7-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]-4-quinazolinamina,
3- (1-ciano-1-metiletil)-N-[3-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-6-quinazolinil)amino]-4-metilfenil]benzamida,
6- acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-[(5-piperazin-1-il-piridin-2-il)amino]pirido[2 ,3-d]pirimidin-7-ona,
W-[2-[[4-(dietilamino)butil]amino]-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[2 ,3-d]pirimidin-7-il]-n'-(1,1-dimetiletil)urea, o
6-[[2-[[4-(2,4-diclorofenil)-5-(5-metil-1H-imidazol-2-il)-2-pirimidinil]amino]etil]amino]-3-piridinacarbonitrilo.
Por ejemplo, cuando T es un enlace, B es fenilo sustituido y R6 es NR8R9, en el que R9 es -Q 3-R S2 y RS2 es heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, entonces B está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de (i) -Q 2-O R 11 en el que R11 es -Q 6-R S3 y Q6 es enlazador de alquileno C2-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido y (ii) -Q 2-N R10R11 en el que R11 es -Q6-R S3.
Por ejemplo, cuando T es un enlace y B es fenilo opcionalmente sustituido, entonces R6 no es OR9 o NR8R9 en el que R9 es naftilo opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, cuando T es un enlace y B es fenilo, naftilo, indanilo o 1,2 ,3,4-tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, entonces R6 no es NR8R9 en el que R9 es fenilo, naftilo, indanilo o 1,2 ,3,4-tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, cuando T es un enlace y B es fenilo o tiazolilo opcionalmente sustituido, entonces R6 no es imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo o NR8R9 opcionalmente sustituido en el que R9 es imidazolilo, pirazolilo o heteroarilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, cuando T es un enlazador de alquileno C 1 -C 6 y B está ausente o es arilo C 6-C 10 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido; o cuando T es un enlace y B es cicloalquilo C 3-C 10 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido, entonces R6 no es NR8C(O)R13
Por ejemplo, cuando X 1 y X 3 son N, X 2 es C R 3, X 4 es C R 5, X 5 es C, R5 es heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros sustituido con uno o más alquilo C 1 -C 6 y R6 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo que está sustituido con uno o más de alcoxilo C 1 -C 3 , entonces B está ausente, arilo C 6-C 10 , cicloalquilo C 3-C 10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, cuando X 2 y X 3 son N, X 1 es C R 2, X 4 es C R 5, X 5 es C, R5 es cicloalquilo C 3-C 8 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C 1 -C 6 y R6 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo que está sustituido con uno o más de alcoxilo C 1 -C 3 , entonces B está ausente, arilo C6-C 10 , cicloalquilo C 3 -C 10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, cuando T es un enlace y B es fenilo sustituido con hidroxilo, entonces el anillo A no es pirazinilo.
Por ejemplo, cuando el anillo A es fenilo y B es un heteroarilo o fenilo de 5 miembros, entonces T no es C(O), Por ejemplo, cuando el anillo A es fenilo, B está ausente y T y R1 junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-7 miembros, el heterocicloalquilo contiene como máximo un átomo de N en el anillo o el heterocicloalquilo no está sustituido por oxo,
Por ejemplo, cuando uno de los anillos A o B es piridilo y T es un enlace, entonces el piridinilo no está sustituido en la posición para de N-R1 con -Q 1-T 1 o -Q 2-T 2, en el que T1 o T2 es fenilo o heteroarilo, o
Por ejemplo, cuando T es un enlace de alquileno C 1 -C 3 , el anillo A es un heteroarilo de 6 miembros y B es fenilo, piridilo o piperidinilo opcionalmente sustituido, entonces R6 no es H y al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no es H.
Por ejemplo, el anillo A es un heteroarilo de 6 miembros, en el que al menos uno de X 1, X 2, X 3 y X 4 es N y X 5 es C (por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo).
Por ejemplo, el anillo A es un heteroarilo de 6 miembros, en el que dos de X 1, X 2, X 3 y X 4 es N y X 5 son C (p. ej., pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo).
Por ejemplo, R6 y uno de R2 o R3 junto con el anillo A al que están unidos forman un heteroarilo bicíclico condensado en 6,5 opcionalmente sustituido; o R6 y uno de R2' o R3'junto con el anillo A al que están unidos forman un heteroarilo bicíclico condensado en 6,5 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el heteroarilo bicíclico fusionado en 6,5 opcionalmente sustituido contiene 1-4 átomos de N. Por ejemplo, el heteroarilo bicíclico condensado en 6,5 está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 3 , hidroxilo o alcoxilo C 1 -C 3.
Por ejemplo, T es un enlace y el anillo B es fenilo.
Por ejemplo, T es un enlace y el anillo B es piridilo.
Por ejemplo, T es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6, alquenileno C 2 -C 6, o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6 cuando B está presente.
Por ejemplo, T es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6, alquenileno C 2 -C 6, o alquinileno C 2-C 6 cuando B está presente.
Por ejemplo, n es 1.
Por ejemplo, n es 2.
Por ejemplo, n es 3.
Por ejemplo, al menos uno de R6, R2, R3y R4 no es H.
Por ejemplo, cuando uno o más de R2, R3y R4 están presentes, al menos uno de R6, R2, R3y R4 no es H.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) incluyen aquellos de Fórmula (II):
en los que
el anillo B es fenilo o piridilo,
uno o ambos de X 1 y X 2 son N mientras que X 3 es C R 4 y X 4 es C R 5 o uno o ambos de X 1 y X 3 son N mientras que X 2 es C R 3 y X 4 es C R 5; y
n es 1, 2 o 3.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (II) incluyen aquellos de Fórmula (IIa1), (IIa2), (IIa3), (IIa4) o (IIa5):
o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros.
Por ejemplo, como máximo uno de R3 y R5 no es H.
Por ejemplo, ninguno de R3 y R5 es H.
Por ejemplo, cada uno de R3 y R5 es H.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (II) incluyen aquellos de Fórmula (IIb1), (IIb2), (IIb3), (IIb4) o (IIb5):
(IIb5), o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros. Por ejemplo, como máximo uno de R3, R4 y R5 no es H.
Por ejemplo, como máximo dos de R3, R4 y R5 no son H.
Por ejemplo, ninguno de R3, R4 y R5 es H.
Por ejemplo, cada uno de R3, R4 y R5 es H.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (II) incluyen aquellos de Fórmula (IIc1), (IIc2), (IIc3), (IIc4) o (IIc5):
(IIc5), o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros. Por ejemplo, como máximo uno de R4 y R5 no es H.
Por ejemplo, ninguno de R4 y R5 es H.
Por ejemplo, cada uno de R4 y R5 es H.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (II) incluyen aquellos de Fórmula (IId1), (IId2), (IId3), (IId4) o (IId5):
o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros. Por ejemplo, como máximo uno de R2, R4 y R5 no es H.
Por ejemplo, como máximo dos de R2, R4 y R5 no son H.
Por ejemplo, ninguno de R2, R4 y R5 es H.
Por ejemplo, cada uno de R2, R4 y R5 es H.
Por ejemplo, un R7 y R5 juntos forman un enlazador de alquileno C 3-C 10 , heteroalquileno C 2-C 10 , alquenileno C 4-C 10 , heteroalquenileno C 2- C 10 , alquinileno C 4-C 10 o heteroalquinileno C 2-C 10 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C 1-C 6.
Por ejemplo, un R7 y R5 juntos forman un enlazador de heteroalquileno C 2 -C 10 , opcionalmente sustituido p. ej., -NH(CH2)2O(CH2)2O-.
Por ejemplo, el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros (p. ej., pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o pirazolilo). Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) incluyen aquellos de Fórmula (III):
o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros, en los que el anillo B es fenilo o piridilo,
al menos uno de X 2 y X 3 es N; y
n es 1 o 2.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (III) incluyen aquellos de Fórmula (Illa):
o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros.
Por ejemplo, como máximo uno de R4' y R2 no es H.
Por ejemplo, ninguno de R4' y R2 es H.
Por ejemplo, cada uno de R4' y R2 es H.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) incluyen aquellos de Fórmula (IV):
o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros, en los que el anillo B es cicloalquilo C 3-C 6 ;
cada uno de R20, R21, R22 y R23 independientemente es H, halo, alquilo C 1-C 3 , hidroxilo o alcoxilo C 1 -C 3 ; y n es 1 o 2.
Por ejemplo, el anillo B es ciclohexilo.
Por ejemplo, B está ausente y T es alquilo C 1 -C 6 no sustituido o T es alquilo C 1 -C 6 sustituido con al menos un R7. Por ejemplo, B es heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros (p. ej., azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, morfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, benzo[d][1.3]dioxol-5-ilo, isoindolinilo, indolinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo y similares) y T es alquilo C 1 -C 6 no sustituido.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) incluyen aquellos de Fórmula (IVa):
o tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros, en los que
el anillo B es cicloalquilo C3-C6;
cada uno de R20, R21, R22 y R23 independientemente es H, halo, alquilo C 1-C 3 , hidroxilo o alcoxilo C 1 -C 3 ; y n es 1 o 2.
Por ejemplo, el anillo B es ciclohexilo.
Por ejemplo, B está ausente y T es alquilo C 1 -C 6 no sustituido o T es alquilo C 1 -C 6 sustituido con al menos un R7.
Por ejemplo, B es heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros (p. ej., azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, 1,4-diazepanilo, 1,4 -oxazepanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, morfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, benzo[d][1.3]dioxol-5-ilo, isoindolinilo, indolinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo y similares) y T es alquilo C 1 -C 6 no sustituido.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) incluyen aquellos de Fórmula (V):
en los que
el anillo B está ausente o es cicloalquilo C3-C6;
X 3 es N o C R 4 en el que R4 es H o alquilo C 1 -C 4 ;
R1 es H o alquilo C 1-C 4 ;
o cuando B está ausente, T y R 1 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un heterocicloalquilo de 4-7 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (R7)n; o cuando B está ausente, T es H y n es 0;
cada R7 es independientemente oxo ( = O) o -Q 2-T 2, en el que cada Q2 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6 , alquenileno C 2-C 6 , o alquinileno C 2-C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, o alcoxilo C 1 -C 6 , y cada T2 independientemente es H, halo, O R 10, O R 11, C(O)R11, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, cicloalquilo C 3-C 8 , o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, y en el que el cicloalquilo C 3-C 8 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con NRxRy, hidroxilo, oxo, N(R8)2 , ciano, haloalquilo C 1 -C 6 , -S O2 R8 , o alcoxilo C 1 -C 6 , siendo cada uno de Rx y Ry independientemente H o alquilo C 1 -C 6 ; y R7 no es H ni C(O)ORg;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3-C 8 y heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el cicloalquilo C 3-C 8 y heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, -alquileno C 1C 6 -heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, -C(O)alquilo C 1 -C 6 o alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo u O Ra;
R9 es -Q 3-T 3, en el que Q3 es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6 , alquenileno C 2-C 6 , o alquinileno C 2-C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C 1-C 6 y T3 es heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más -Q 4-T 4, en el que cada Q4 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1-C 3 , alquenileno C 2 -C 3 , o alquinileno C 2 -C 3 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1-C 6, y cada T4 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3-C 8, arilo Ce-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, ORc, C(O)Rc, S(O)2 Rc, NRcRd, C(O)NRcRd y NRcC(O)Rd, siendo cada uno de Rc y Rd independientemente H o alquilo C 1 -C 6 ; o -Q 4-T 4 es oxo; y
n es 0, 1 o 2.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (V) incluyen aquellos de Fórmula (Va):
y tautómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros.
Por ejemplo, en la Fórmula (Va), el anillo B está ausente o es cicloalquilo C3-C6;
R1 es H o alquilo C 1 -C 4 ;
o cuando B está ausente, T y R1 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un heterocicloalquilo de 4-7 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (R7)n;
cada R7 es independientemente oxo ( = O) o -Q 2-T 2, en el que cada Q2 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, o alcoxilo C 1 -C 6 , y cada T2 independientemente es H, halo, OR10, O R 11, C(O)R11, NR10R 11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, cicloalquilo C 3-C 8, o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, y en el que el cicloalquilo C 3 -C 8 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con NRxRy, hidroxilo, oxo, N(R8)2 , ciano, haloalquilo C 1 -C 6 , -S02 R8, o alcoxilo C 1 -C 6 y R7 no es H ni C(O)0R8; siendo cada uno de Rx y Ry independientemente H o alquilo C 1 -C 6 ; o R5 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C 3-C 8 y heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, opcionalmente sustituido con uno o más de -C(O)alquilo C 1 -C 6 o alquilo C 1 -C6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo u 0Ra;
R9 es -Q 3-T 3, en el que Q3 es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C 1 -C 6 y T 3 es heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, opcionalmente sustituido con uno o más -Q 4-T 4, en el que cada Q4 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 3 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6 , y cada T4 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C 1 -C 6, cicloalquilo C 3-C 8, arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, ORc, C(O)Rc, S(O)2 Rc, NRcRd, C(O)NRcRdy NRcC(O)Rd, siendo cada uno de Rc y Rd independientemente H o alquilo C 1 -C 6; o - Q4-T 4 es oxo; y
n es 1 o 2.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (V) incluyen aquellos de Fórmula (Vb):
y tautómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros, en los que
el anillo B está ausente o es cicloalquilo C3-C6;
R1 es H o alquilo C 1 -C 4 ;
o cuando B está ausente, T y R1 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un heterocicloalquilo de 4-7 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (R7)n; o cuando B está ausente, T es H y n es 0;
cada R7 es independientemente oxo ( = O) o -Q 2-T 2, en el que cada Q2 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6, alquenileno C 2 -C 6 , o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, o alcoxilo C 1 -C 6 , y cada T2 independientemente es H, halo, O R 10, O R 11, C(O)R11, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, cicloalquilo C 3-C 8 , o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, y en el que el cicloalquilo C 3-C 8 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con NRxRy, hidroxilo, oxo, N(R8)2 , ciano, haloalquilo C 1 -C 6, -S 02 R8, o alcoxilo C 1 -C 6 , siendo cada uno de Rx y Ry independientemente H o alquilo C 1 -C 6 ; y R7 no es H ni C(O)ORg;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3-C 8 y heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, en el que el cicloalquilo C 3 -C 8 y heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, -alquileno C 1 -C 6-heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, -C(O)alquilo C 1 -C 6 o alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo u ORa;
R9 es -Q 3-T 3, en el que Q3 es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6 , alquenileno C 2-C 6 , o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C 1 -C 6 y T 3 es heterocicloalquilo de 4 a 12
miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más -Q 4-T 4, en el que cada Q4 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 3 , alquenileno C 2 -C 3 , o alquinileno C 2 -C 3 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6 , y cada T4 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, 0Rc, C(O)Rc, S(O)2 Rc, NRcRd, C(O)NRcRd y NRcC(O)Rd, siendo cada uno de Rc y Rd independientemente H o alquilo C 1 -C 6 ; o - Q4-T 4 es oxo; y
n es 0, 1 o 2.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) incluyen aquellos de Fórmula (VI):
tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros, en los que R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C 1 -C 6 y NR8R9, o R6 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) incluyen aquellos de Fórmula (VII):
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) incluyen aquellos de Fórmula (VIlla):
tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros, en los que
X 1 es N o C R 2;
X 2 es N o C R 3;
X 3 es N o C R 4;
X 4 es N o C R 5;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C 3-C 8 y alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, O Ra, o NRaRb;
cada uno de R3 y R4 es H; y
R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, cicloalquilo C 3-C 8 y alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo u O Ra; o
R5 y uno de R3 o R4 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros; o R5 y uno de R3' o R4' junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o el heteroarilo de 5 o 6 miembros formado está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 3 , hidroxilo o alcoxilo C 1 -C 3 ; y en el que al menos uno de R2 o R5 no son H.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) incluyen aquellos de Fórmula (VIIIb):
tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros, en los que
X 1 es N o C R 2;
X 2 es N o C R 3;
X 3 es N o C R 4;
X 4 es N o C R 5;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C 3-C 8 y alquilo C 1 -C 6
cada uno de R3 y R4 es H; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C 3-C 8 y alquilo C 1 -C 6 ; o
R5 y uno de R3 o R4 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros; o R5 y uno de R3' o R4' junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o el heteroarilo de 5 o 6 miembros formado está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 3 , hidroxilo o alcoxilo C 1 -C 3 ; y en el que al menos uno de R2 o R5 no son H.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) incluyen aquellos de Fórmula (VIIIc):
en los que
X 1 es N o C R 2;
X 2 es N o C R 3;
X 3 es N o C R 4;
X 4 es N o C R 5;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C 3-C 8 y alquilo C 1 -C 6
cada uno de R3 y R4 es H; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C 3-C 8 y alquilo C 1 -C 6 ; o
R5 y uno de R3 o R4 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros; o R5 y uno de R3' o R4' junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o el heteroarilo de 5 o 6 miembros formado está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 3 , hidroxilo o alcoxilo C 1 -C 3 ; y en el que al menos uno de R2 o R5 no son H.
Por ejemplo, al menos uno de X 1, X 2, X 3 y X4 es N.
Por ejemplo, X 2 y X 3 es CH, y X 1 y X 4 es N.
Por ejemplo, X 2 y X 3 es N, X 1 es C R 2, y X 4 es C R 5.
Por ejemplo, R6 es NR8R9 y R5 es alquilo C 1 - 6 o R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros.
Por ejemplo, ambos de X 1 y X 3 son N mientras que X 2 es C R 3 y X 4 es C R 5.
Además, los compuestos de cualquiera de las Fórmulas (I)-(VMIc) anteriores pueden tener una o más de las siguientes características cuando corresponda:
Por ejemplo, R1 es H.
Por ejemplo, R1 es CH 3.
Por ejemplo, R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alcoxilo C 1-C 4, fenilo, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, y alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ORa o NRaRb.
Por ejemplo, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano alcoxilo, C 1 -C 4 , fenilo, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, y alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ORa o NRaRb.
Por ejemplo, R4 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alcoxilo C 1 -C 4 , fenilo, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, y alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ORa o NRaRb
Por ejemplo, R5 se selecciona del grupo que consiste en H, ciano, alcoxilo C 1 -C 4 , fenilo, NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, y alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ORa o NRaRb.
Por ejemplo, R5 es heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros (p. ej., azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, morfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, isoindolinilo, indolinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo y similares).
Por ejemplo, cada uno de Ra y Rb independientemente es H o alquilo C 1 -C 4
Por ejemplo, R6 es -T 1, en el que T 1 es H, halo, ciano, NR8R9, C(O)NR8R9, OR8, OR9, o RS1.
Por ejemplo, R6 es -Q 1-T 1, en el que Q1 es un enlazador de alquileno C 1 -C 6, alquenileno C 2-C 6 , o alquinileno C 2-C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, oxo y T 1 es H, halo, ciano, NR8R9, C(O)NR8R9, OR8, OR9, o RS1.
Por ejemplo, RS1 es cicloalquilo C 3-C 8, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros (p. ej., azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, morfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, benzo[d][1,3] dioxol-5-ilo, isoindolinilo, indolinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazolilo, 3.4,5,6,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinilo,5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d] pirimidinilo y similares) o un heteroarilo de 5 o 6 miembros (p. ej., pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y similares), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 6, hidroxilo, oxo, -C(O)R9, -S O2 R8, -S O2 N(R8)2 , -NR8C(O)R9, amino, mono o dialquilamino, o alcoxilo C 1 -C 6.
Por ejemplo, R6 es NR8R9.
Por ejemplo, R6 y uno de R2 o R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros (p. ej., pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y similares), en el que el fenilo o el heteroarilo de 5 o 6 miembros formado está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 3 , hidroxilo, alcoxilo C 1 -C 3 o -Q 1-T 1.
Por ejemplo, R6 y uno de R2' o R3' junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 o 6 miembros (p. ej., pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y similares), en los que el fenilo o el heteroarilo de 5 o 6 miembros formado está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 3 , hidroxilo, alcoxilo C 1 -C 3 o -Q 1-T 1.
Por ejemplo, n es 1 o 2, y al menos uno de R7 es -Q 2-O R 11 en el que R11 es -Q 6-R S3 y Q6 es un enlazador de alquileno C 2 -C 6 , alquenileno C 2 -C 6, o alquinileno C 2-C 6 opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, n es 1 o 2, y al menos uno de R7 es -Q 2-N R 10R11 en el que R11 es -Q 6-R S3.
Por ejemplo, R11 es -Q 6-R S3, en el que Q6 es un enlace o un enlazador de alquileno C 1 -C 6, alquenileno C 2-C 6 , o alquinileno C 2 -C 6 (p. ej., enlazador de alquileno C 2 -C 6) opcionalmente sustituido con un hidroxilo y RS3 es un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros (por ejemplo, un heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros o un heterocicloalquilo bicíclico de 7 a 12 miembros tal como azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro [3.3]heptanilo, morfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c] pirazolilo, 3,4,5,6,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-metil-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.5] nonanilo, 2-metil-2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-azaespiro[4.5]decanilo, 2-metil-2-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxaazaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-azaespiro[3.4]octan-6-ilo y similares), que está opcionalmente sustituido con uno o más de -Q 7-T 7.
Por ejemplo Q6 es un enlazador de alquileno C 1 -C 6, alquenileno C 2-C 6, o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con un hidroxilo y RS3 es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o más -Q 7-T 7.
Por ejemplo, cada Q7 es independientemente un enlace o un enlazador de alquileno C 1 -C 3 , alquenileno C 2-C 3 , o alquinileno C 2 -C 3 y cada T7 es independientemente H, halo, alquilo C 1 -C 6 o fenilo.
Por ejemplo, -Q 7-T 7 es oxo.
Por ejemplo Q2 es un enlace o un enlazador de alquileno C 1 -C 4 , alquenileno C 2 -C 4 , o alquinileno C 2 -C 4.
Por ejemplo, al menos uno de R7 es
alquilo C 1 -C 4
Por ejemplo, al menos uno de R7 es
Por ejemplo, n es 2 y el compuesto comprende además otro R7 seleccionado de halo y metoxi.
Por ejemplo, el anillo B se selecciona de fenilo, piridilo y ciclohexilo, y el halo o metoxi está en la posición para respecto a NR1.
Por ejemplo, R6 es NR8R9, en el que R8 es H o alquilo C 1 -C 4 y R9 es -Q 3-T 3; o R8 y R9 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros (p. ej., azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, morfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, benzo[d][1,3] dioxol-5-ilo, isoindolinilo, indolinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazolilo, 3.4,5,6,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d] pirimidinilo y similares) que está opcionalmente sustituido con uno o más de -Q 5T 5.
Por ejemplo, R9 es -Q 3-T 3, en el que T 3 es O R12, NR12C(O)R13, C(O)R13, C(O)NR12R13, S(O)2 NR12R13, o RS2.
Por ejemplo Q3 es enlazador de alquileno C 1 -C 6 , alquenileno C 2 -C 6 , o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con un hidroxilo.
Por ejemplo, RS2 es cicloalquilo C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros (azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, morfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, benzo[d][1,3] dioxol-5-ilo, isoindolinilo, indolinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 1,4,5, 6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazolilo, 3,4,5,6,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d] pirimidinilo y similares), o un heteroarilo de 5 a 10 miembros (p. ej., triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, y triazinilo), y RS2 está opcionalmente sustituido con uno o más -Q4-T 4.
Por ejemplo, cada Q4 es independientemente un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 3 , alquenileno C 2 -C 3 , o alquinileno C 2 -C 3 opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxilo y halo, y cada T4 es independientemente H, halo, alquilo C 1 -C 6 o fenilo; o -Q 4-T 4 es oxo.
Por ejemplo, R6 o NR8R9 se selecciona del grupo que consiste en:
Por ejemplo, R12 es H.
Por ejemplo, R12 es alquilo C 1 -C 6
Por ejemplo, R13 es alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más -Q 8-T 8.
Por ejemplo, R 13 es cicloalquilo C 3 -C 8 opcionalmente sustituido con uno o más -Q 8-T 8.
Por ejemplo, R13 es arilo C 6-C 10 (p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más -Q 8-T 8
Por ejemplo, R13 es heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S (p. ej., azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, morfolinilo, 3-azabiciclo [3.1.0]hexan-3-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, isoindolinilo, indolinilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolil, y similares) opcionalmente sustituido con uno o más -Q 8-T 8.
Por ejemplo, R 13 es heteroarilo de 5 a 10 miembros (p. ej., triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo) opcionalmente sustituido con uno o más -Q 8-T 8.
Por ejemplo Q8 es un enlace.
Por ejemplo Q8 es un enlazador de alquileno C 1-C 3 , alquenileno C 2-C 3, o alquinileno C 2-C 3.
Por ejemplo, T8 es halo, ciano, alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3-C 8 , fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros (p. ej., azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo y morfolinilo, y similares).
Por ejemplo, -Q 8-T 8 es oxo.
La presente divulgación también proporciona compuestos de Fórmula (IX-1) a continuación:
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero, en los que,
X 6 es N o CH;
X 7 es N o CH;
X 3 es N o C R 4;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alcoxilo C 1 -C 6 , arilo C 6-C 10 , NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, cicloalquilo C 3-C 8 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros y alquilo C 1 -C 6, en el que alcoxilo C 1 -C 6 y alquilo C 1 -C 6 están opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, 0 Ra, o NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb independientemente es H o alquilo C 1 -C 6 ;
cada Q 1 es independientemente un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6 , alquenileno C 2-C 6, o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, oxo o alcoxilo C 1-C 6 ;
cada T 1 es independientemente H, halo, ciano, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R9, 0R8, 0R9, o RS1, en el que RS1 es cicloalquilo C 3-C 8 , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, o un heteroarilo de 5 o 6 miembros y RS1 está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 6 , hidroxilo, oxo, -C(O )R9, - SO2 R8 , -S O2 N(R8)2 , -N R 8C(O)R9, NR8R9, o alcoxilo C 1 -C 6; y-Q 1-T 1 no es NR8C(O)NR12R 13; cada R8 independientemente es H o alquilo C 1 -C 6 ;
cada R9 es independiente -Q 3-T 3, en el que Q3 es un enlace o enlazador de alquileno C 1-C 6 , alquenileno C 2 -C 6 , o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C 1 -C 6 y T 3 es H, halo, 0 R 12, 0 R 13, NR12R 13, NR12C(O)R13, C(O)NR12R13, C(O)R13, S(O)2 R 13, S(O)2 NR12R13, o RS2, en el que RS2 es cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros y RS2 está opcionalmente sustituido con uno o más -Q 4-T 4, en el que cada Q4 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 3 , alquenileno C 2 -C 3, o alquinileno C 2-C 3 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6 , y cada T4 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3-C 8, arilo Cs-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, 0Rc, C(O)Rc, S(O)2 Rc, NRcRd, C(O)NRcRd y NRcC(O)Rd, siendo cada uno de Rc y Rd independientemente H o alquilo C 1 -C 6 ; o -Q 4-T 4 es oxo; o
R12 es H o alquilo C 1 -C 6 ;
R13 es alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q 8-T 8, en el que cada Q8 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 3 , alquenileno C 2-C 3 , o alquinileno C 2 -C 3 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6 , y cada T8 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O O S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros; o -Q O-T 8 es oxo;
R15a es CN, C(O)H, C(O)R18, 0H, 018, alquilo C 1 -C 6, NHR17, cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que cada uno de dichos alquilo C 1-C 6 , cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más -Q 9-T 9, en el que cada Q9 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1-C 3 , alquenileno C 2 -C 3, o alquinileno C 2 -C 3 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1-C 6 , y cada T9 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros; o -Q 9-T 9 es oxo;
R16a es -Q 11-R 16 en que Q 11 es un enlace, 0, NRa, enlazador de alquileno C 1-C 3 , alquenileno C 2 -C 3 , o alquinileno C 2-C 3 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6 ; y R16 es H, alquilo C 1-C6, alquenilo C 2-C 6 , alquinilo C 2 -C 6 , cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q 10-T 10, en el que cada Q 10 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 3 , alquenileno C 2 -C 3, o alquinileno C 2 -C 3, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6 , y cada T 10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halo, ciano, C(O)H, C(O)R18, S(O)pR18, 0H, 0 R 18, alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros; o -Q 10-T 10 es oxo;
R17 es H o alquilo C 1 -C 6 ;
cada R18 es independientemente alquilo C 1 -C 6, alquenilo C 2-C 6 o alquinilo C 2-C 6 ;
p es 0, 1 o 2; y
v es 0, 1 o 2.
Por ejemplo, R15a es CN o C(O)R18.
Por ejemplo, R16a es -Q 11-R 16 en el que Q 11 es un enlace, NRa, o enlazador de alquileno C 1 -C 3 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6.
Por ejemplo, cada Q 1 es independientemente un enlace o enlazador de alquileno C 1-C 6 o alquinileno C 2-C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6.
Por ejemplo, cada T 1 es independiente NR8R9, OR9, o RS1, en el que RS1 es cicloalquilo C 3-C 8 opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, un subconjunto de compuestos de Fórmula (IX-1) es de Fórmula (IX):
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero, en el que
X 6 es N o CH;
X 7 es N o CH;
X 3 es N o C R 4;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alcoxilo C 1 -C 6 , arilo C 6-C 10 , NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, cicloalquilo C 3-C 8 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros y alquilo C 1 -C 6 , en el que alcoxilo C 1 -C 6 y alquilo C 1-C 6 están opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ORa, o NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb independientemente es H o alquilo C 1-C 6 ;
cada R9 es independiente -Q 3-T 3, en el que Q3 es un enlace o enlazador de alquileno C 1-C 6 , alquenileno C 2 -C 6 , o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C 1-C 6 y T 3 es H, halo, O R 12, O R 13, NR12R13, NR12C(O)R13, C(O)NR12R13, C(O)R13, S(O)2 R13, S(O)2 NR12R13, o RS2, en el que RS2 es cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros y RS2 está opcionalmente sustituido con uno o más -Q 4-T 4, en el que cada Q4 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 3 , alquenileno C 2 -C 3, o alquinileno C 2-C 3 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6 , y cada T4 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C 1 -C 6, cicloalquilo C 3-C 8, arilo Ce-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, ORc, C(O)Rc, S(O)2 Rc, NRcRd, C(O)NRcRd y NRcC(O)Rd, siendo cada uno de Rc y Rd independientemente H o alquilo C 1 -C 6 ; o -Q 4-T 4 es oxo; o
R12 es H o alquilo C 1 -C 6 ;
R13 es alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q 8-T 8, en el que cada Q8 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 3 , alquenileno C 2-C 3 , o alquinileno C 2 -C 3 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo,
ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6 , y cada T8 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C 1 -C 6, cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros; o -Q 8-T 8 es oxo;
R15 es alquilo C 1 -C 6 , NHR17, cicloalquilo C 3 -C 8, arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que cada uno de dichos alquilo C 1 -C6, cicloalquilo C 3-C 8, arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más -Q 9-T 9, en el que cada Q9 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 3 , alquenileno C 2 -C 3 , o alquinileno C 2 -C 3 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6 , y cada T9 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C 1 -C 6, cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros; o -Q 9-T 9 es oxo;
R16 es alquilo C 1 -C 6 , C 2 -C 6 alquenilo, alquinilo C 2-C 6 , cicloalquilo C 3 -C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q 10-T 10, en el que cada Q 10 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 3, alquenileno C 2 -C 3 , o alquinileno C 2 -C 3 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6 , y cada T 10 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3-C 8, arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros; o - Q 10-T 10 es oxo;
R17 es H o alquilo C 1 -C 6 ; y
v es 0, 1 o 2.
Los compuestos de Fórmula (IX) pueden tener una o más de las siguientes características cuando corresponda: Por ejemplo, cada T3 independientemente es O R 12 u O R 13.
Por ejemplo, cada Q3 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6 , alquenileno C 2 -C 6 , o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con un hidroxilo.
Por ejemplo, R15 es alquilo C 1 -C 6 , NHR17, o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros.
Por ejemplo, R16 es alquilo C 1 -C 6 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más -Q 10-T 10,
Por ejemplo, cada T 10 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C 1 -C 6 y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros.
Por ejemplo, cada Q 10 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 3 , alquenileno C 2 -C 3 , o alquinileno C 2 -C 3 opcionalmente sustituido con un hidroxilo.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (IX) incluyen aquellos de Fórmula (X):
y tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los tautómeros, en los que X 3 es N o C R 4, en el que R4 se selecciona del grupo que consta de H, halo y ciano.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (X) incluyen aquellos de Fórmula (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf) o (Xg):
Por ejemplo, X 2 y X 3 son N, X 1 es C R 2, y X 4 es C R 5.
Por ejemplo, R6 es NR8R9 y R5 es alquilo C 1 -6 o R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros.
Por ejemplo, el compuesto se selecciona de aquellos en las Tablas 1-5, tautómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y tautómeros.
La presente divulgación proporciona compuestos que inhiben una quinasa con un valor de inhibición enzimática IC 50 de aproximadamente 100 nM o mayor, 1 o mayor, 10 o mayor, 100 o mayor, o 1000 o mayor.
La presente divulgación proporciona compuestos que inhiben una quinasa con un valor de inhibición enzimática IC50 de aproximadamente 1 mM o mayor.
La presente divulgación proporciona compuestos que inhiben una quinasa con un valor de inhibición enzimática IC 50 de 1 ^M o mayor, 2 ^M o mayor, 5 ^M o mayor, o 10 ^M o mayor, en el que la quinasa es una o más de las siguientes: Abl, AurA, C H K 1, MAP4K, IRAK4, JAK3, EphA2, FGFR3, KDR, Lck, M ARK1, MNK2, PKCb2, SIK y Src.
La presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación proporciona compuestos para su uso en un método para prevenir o tratar un trastorno de la sangre a través de la inhibición de una enzima metiltransferasa seleccionada de EHMT1 y EHMT2, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I):
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero, en el que
el anillo A es fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros;
X 1 es N, C R 2, o NR2' según lo permita la valencia;
X 2 es N, C R 3, o NR3' según lo permita la valencia;
X 3 es N, C R 4, o NR4' según lo permita la valencia;
X 4 es N o C R 5, o X 4 está ausente de modo que el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un átomo de N;
X 5 es C o N según lo permita la valencia;
B está ausente o es una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en arilo C 6-C 10 , cicloalquilo C 3-C 10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
T es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6 , alquenileno C 2 -C 6 , o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, oxo; o alcoxi C 1 -C 6 cuando está presente B; o T es H y n es 0 cuando B está ausente; o T es alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con (R7)n cuando B está ausente; o cuando B está ausente, T y R1 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un heterocicloalquilo de 4-7 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con (R7)n;
R1 es H o alquilo C 1 -C 4 ;
cada uno de R2', R3' y R4' independientemente es H o alquilo C 1 -C 3 ;
cOda uno de R2, R3y R4, independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alcoxilo C 1 -C 6, arilo C 6-C 10 , NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, cicloalquilo C 3-C 8 , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5 6 miembros y alquilo C 1 -C 6 , en el que alcoxilo C 1 -C 6 y alquilo C 1 -C 6 están opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, ORa, o NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb independientemente es H o alquilo C 1 -C 6, o R3 es -Q 1-T 1, en el que Q1 es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6, alquenileno C 2 -C 6, o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, oxo o alcoxilo C 1 -C 6 y T 1 es H, halo, ciano, NR8R9, C(O)NR8R9, OR8, OR9, o RS1, en el que RS1 es cicloalquilo C 3-C 8 , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 o 6 miembros y RS1 está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 6, hidroxilo, oxo, -C(O)R9, -S O2 R8 , -S O2 N(R8)2 , -N R8C(O)R9, amino, mono o dialquilamino, o alcoxilo C 1 -C 6 ; o cuando el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un átomo de N, R4 es un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros fusionado con espiro que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R5 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alcoxilo C 1 -C 6, arilo C 6-C 10 , NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, cicloalquilo C 3 -C 8 , heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más de -C(O)alquilo C 1 -C 6 o alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo u ORa, alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ORa, o NRaRb, y alquinilo C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros; en el que dicho cicloalquilo C 3-C 8 y heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, C(O)Ra, ORa, NRaRb, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, -alquileno C 1 -C 6-heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, o alquilo C 1 -C 4 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ORa o NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb independientemente es H o alquilo C 1 -C 6; o
R5 y uno de R3 o R4 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros; o R5 y uno de R3' o R4' junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o el heteroarilo de 5 o 6 miembros formado está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 3 , hidroxilo o alcoxilo C 1 -C 3 ;
R6 está ausente cuando X 5 es N y el anillo A es un heteroarilo de 6 miembros; o R6 es -Q 1-T 1, en el que Q1 es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6 , alquenileno C 2 -C 6 , o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, oxo o alcoxilo C 1 -C 6 y T 1 es H, halo, ciano, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R9, OR8, OR9, o RS1, en el que RS1 es cicloalquilo C 3-C 8, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 o 6 miembros y RS1 está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 6 , hidroxilo, oxo, -C(O)R9, -S O2 R8, -S O2 N(R8)2 , -N R8C(O)R9, NR8R9, o alcoxilo C 1 -C 6; y R6 no es NR8C(O)NR12R13; o
R6 y uno de R2 o R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros; o R6 y uno de R2' o R3' junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el fenilo o el heteroarilo de 5 o 6 miembros formado está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 3 , hidroxilo, oxo ( = 0), alcoxilo C 1 -C 3 o -Q 1-T 1;
cada R7 es independientemente oxo ( = 0) o -Q 2-T 2, en el que cada Q2 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6, alquenileno C 2-C 6, o alquinileno C 2-C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, o alcoxilo C 1 -C 6, y cada T2 independientemente es H, halo, ciano, 0 R10, 0 R11, C(O)R11, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C 3-C 8, o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, y en el que el heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C 3-C 8 , o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con NRxRy, hidroxilo, oxo, N(R8)2 , ciano, haloalquilo C 1 -C 6 , -S 02 R8 , o alcoxilo C 1 -C 6, siendo cada uno de Rx y Ry independientemente H o alquilo C 1 -C 6 ; y R7 no es H ni C(O)ORg; u opcionalmente, cuando B está presente, un R7 y R5 juntos forman un enlazador de alquileno C 3-C 10 , heteroalquileno C 2 -C 10 , alquenileno C 4-C 10 , heteroalquenileno C 2-C 10 , alquinileno C 4-C 10 o heteroalquinileno C 2 -C 10 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C 1 -C 6 ;
cada R8 independientemente es H o alquilo C 1 -C 6 ;
cada R9 es independiente -Q 3-T 3, en el que Q3 es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6, alquenileno C 2 -C 6, o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C 1 -C 6 y T3 es H, halo, O R12, O R13, NR12R13, NR12C(O)R13, C(O)NR12R13, C(O)R13, S(O)2 R13, S(O)2 NR12R13, o RS2, en el que RS2 es cicloalquilo C 3 -C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros y RS2 está opcionalmente sustituido con uno o más -Q 4-T 4, en el que cada Q4 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 3 , alquenileno C 2 -C 3, o alquinileno C 2-C 3 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6 , y cada T4 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C 1 -C 6, cicloalquilo C 3-C 8, arilo C6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, o R c , C(O)Rc, S(O)2 Rc, S(O)2 NRcRd, NRcRd, C(O)NRcRdy NRcC(O)Rd, siendo cada uno de Rc y Rd independientemente H o alquilo C 1 -C 6 ; o -Q 4-T 4 es oxo; o
R8 y R9 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente sustituido con uno o más de -Q 5-T5, en el que cada Q5 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 3 , alquenileno C 2-C 3 , o alquinileno C 2 -C 3 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6 , y cada T5 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C 1 -C 6, cicloalquilo C 3 -C 8, arilo Ca-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5
a 6 miembros, 0Re, C(O)Re, S(O)2 Re, S(O)2 NReRf, NReRf, C(O)NReRf y NReC(O)Rf, siendo cada uno de Re y Rf independientemente H o alquilo C 1 -C 6 ; o -Q 5-T 5 es oxo;
R10 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C 1 -C 6;
R11 es -Q 6-T 6, en el que Q6 es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6 , alquenileno C 2-C 6 , o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, oxo o alcoxilo C 1 -C 6 y T6 es H, halo, 0R8, NR8Rh, NR8C(O)Rh, C(O)NR8Rh, C(O)R8, S(O)2 R9, o RS3, en el que cada uno de R9 y Rh independientemente es H, fenilo, cicloalquilo C 3 -C 8 , o alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C 3 -C 8, o R9 y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, y RS3 es cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, y RS3 está opcionalmente sustituido con uno o más -Q 7-T 7, en el que cada Q7 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1-C 3 , alquenileno C 2-C 3 , o alquinileno C 2-C 3 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6, y cada T7 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3-C8, arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, 0Rj, C(O)Rj, NRjRk, C(O)NRjRk, S(O)2 Rjy NRjC(O)Rk, siendo cada uno de Rj y Rk independientemente H o alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; o -Q 7-T 7 es oxo; o
R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 6 , hidroxilo o alcoxilo C 1-C 6 ;
R12 es H o alquilo C 1 -C 6 ;
R13 es alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más -Q 8-T 8, en el que cada Q8 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 3 , alquenileno C 2-C 3 , o alquinileno C 2 -C 3 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6 , y cada T8 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C 1 -C 6 , cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros; o -Q 8-T 8 es oxo; y
n es 0, 1, 2, 3 o 4, siempre que
(1) el compuesto de Fórmula (I) no es 2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-6,7-dimetoxi-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-quinazolinamina, o 2-ciclohexil-6-metoxi-N-[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]-7-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]-4-quinazolinamina;
(2) cuando X 1 y X 3 son N, X 2 es C R 3, X 4 es C R 5, X 5 es C, R5 es heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros sustituido con uno o más alquilo C 1 -C 6 y R6 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo que está sustituido con uno o más de alcoxilo C 1 -C 3 , entonces B está ausente, arilo C 6-C 10 , cicloalquilo C 3-C 10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; o
(3) cuando X 2 y X 3 son N, X 1 es C R 2, X 4 es C R 5, X 5 es C, R5 es cicloalquilo C 3-C 8 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C 1 -C 6 y R6 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo que está sustituido con uno o más de alcoxilo C 1 -C 3 , entonces B está ausente, arilo C 6-C 10 , cicloalquilo C 3 -C 10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
La presente divulgación también proporciona compuestos para su uso en un método para prevenir o tratar un trastorno de la sangre a través de la inhibición de una enzima metiltransferasa seleccionada de EHMT1 y EHMT2, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento por ejemplo, cualquier compuesto de cualquiera de las Fórmulas (I)-(Xg).
Por ejemplo, el trastorno de la sangre es la anemia de células falciformes o p-talasemia.
Por ejemplo, el trastorno de la sangre es un cáncer hematológico.
Por ejemplo, el cáncer hematológico es la leucemia mieloide aguda (AML) o la leucemia linfocítica crónica (CLL).
La presente divulgación también proporciona compuestos de Fórmula (I) que son inhibidores selectivos de EHMT2.
Los compuestos representativos de la presente divulgación incluyen compuestos enumerados en las Tablas 1-5 o tautómeros y sales de los mismos.
Tabla 1
Tabla 3
Tabla 4
Tabla 5
Como se usa en el presente documento, "alquilo", " alquilo C 1, C 2 , C 3 , C 4 , C 5 o C6" o "alquilo C 1 -C 6" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena recta (lineal) C 1, C 2 , C 3 , C 4 , C 5 o C6 y grupos hidrocarbonados alifáticos saturados ramificados C 3 , C 4 , C 5 o C6. Por ejemplo, alquilo C 1 -C 6 pretende incluir grupos alquilo C 1, C 2 , C 3 , C 4 , C 5 y C6. Los ejemplos de alquilo incluyen fracciones que tienen de uno a seis átomos de carbono, tales como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s -butilo, t-butilo, n-pentilo, s -pentilo o n-hexilo.
En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono (p. ej., C 1 -C 6 para cadena recta, C 3 -C 6 para cadena ramificada), y en otra realización, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene cuatro o menos átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de un solo anillo o de múltiples anillos hidrocarbonado no aromático saturado o insaturado (p. ej., anillos condensados, puenteados o espiro) que tiene de 3 a 30 átomos de carbono (p. ej., C 3 -C 12 , C 3 -C 10 , o C 3 -C 8). Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo y adamantilo. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 3-8 miembros no aromático, bicíclico de 7 -12 miembros (anillos condensados, puenteados o espiro), o tricíclico de 11 -14 miembros (anillos condensados, puenteados o espiro) saturado o insaturado, que tiene uno o más heteroátomos (tal como O, N, S, P o Se), por ejemplo, 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, o p. ej, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, a menos que se especifique lo contrario. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, isoindolinilo, indolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, piranilo, morfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decanilo, 1 -oxaespiro[4.5]decanilo, 1 -azaespiro[4.5]decanilo, 3'H-espiro[ciclohexano-1,1 '-isobenzofuran]-ilo, 7'H-espiro[ciclohexano-1,5'-furo[3,4-b]piridin]-ilo, 3'H-espiro[ciclohexano-1,1 '-furo[3,4-c]piridin]-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, 1,4,5, 6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazolilo, 3,4,5,6,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c] piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-metil-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-metil-2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-azaespiro[4.5]decanilo, 2-metil-2-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxa-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-azaespiro[3.4]octan-6-ilo y similares. En el caso de anillos no aromáticos multicíclicos, solo uno de los anillos debe ser no aromático (p. ej., 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo o 2,3-dihidroindol).
El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a alquilo no sustituido o alquilo que tiene sustituyentes designados que reemplazan uno o más átomos de hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena hidrocarbonada. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o una fracción aromática o heteroaromática.
Como se usa en el presente documento, "enlazador de alquilo" o "enlazador de alquileno" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos divalentes saturados de cadena recta (lineal) C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 o C6 y grupos hidrocarbonados alifáticos saturados ramificados C 3 , C 4 , C 5 o Ce. Por ejemplo, enlazador de alquileno C 1 -C 6 pretende incluir grupos enlazadores alquileno Ci, C 2 , C 3 , C 4 , C 5 y Ce. Los ejemplos de enlazador de alquileno incluyen fracciones que tienen de uno a seis átomos de carbono, tales como, pero sin limitarse a, metilo (-CH 2-), etilo (-CH 2 CH 2 -), n-propilo (-CH 2 CH 2 CH 2 -), i-propilo (-CH CH 3 CH 2 -), n-butilo (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), s-butilo (-CH CH 3 CH 2 CH 2-), i-butilo (-C(CH 3 ) 2 CH 2-), n-pentilo (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-), s-pentilo (-CH CH 3 CH 2 CH 2 CH 2-) o n-hexilo (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-). "Alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados de longitud análoga y posible sustitución de los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal (p. ej., etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo) y grupos alquenilo ramificados.
En ciertas realizaciones, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (p. ej., C 2 -C 6 para cadena recta, C 3-C 6 para cadena ramificada). El término "C2-C 6" incluye grupos alquenilo que contienen de dos a seis átomos de carbono. El término "C3 -C 6" incluye grupos alquenilo que contienen de tres a seis átomos de carbono.
El término "alquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a alquenilo no sustituido o alquenilo que tiene sustituyentes designados que reemplazan uno o más átomos de hidrógeno en uno o más átomos de carbono de la cadena hidrocarbonada. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, heterociclilo, alquilarilo o una fracción aromática o heteroaromática.
"Alquinilo" incluye grupos alifáticos insaturados de longitud análoga y posible sustitución de los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un triple enlace. Por ejemplo, "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal (p. ej., etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo) y grupos alquinilo ramificados. En ciertas realizaciones, un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (p. ej., C 2 -C 6 para cadena recta, C 3-C 6 para cadena ramificada). El término "C2 -C 6" incluye grupos alquinilo que contienen de dos a seis átomos de carbono. El término "C3-C 6" incluye grupos alquinilo que contienen de tres a seis átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, "enlazador de alquenileno C 2 -C 6" o "enlazador alquinileno C 2-C 6" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos insaturados divalentes de cadena (lineal o ramificada) C 2 , C 3 , C 4, C 5 o C6. Por ejemplo, el enlazador de alquenileno C 2-C 6 está destinado a incluir grupos enlazadores de alquenileno C 2 , C 3 , C 4 , C 5 y C6.
Como se usa en el presente documento, los términos "heteroalquilo", "enlazador de heteroalquileno", "heteroalquenilo", "enlazador de heteroalquenileno", "heteroalquinilo" y "enlazador de heteroalquinileno" se refieren a grupos hidrocarbonados alifáticos que incluyen, por ejemplo, C 1 a C 10 átomos de carbono y uno o más heteroátomos, p. ej., 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, o p. ej., 1, 2, 3, 4, 5 o 6 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Estos grupos hidrocarbonados alifáticos pueden ser lineales o ramificados, saturados o insaturados.
El término "alquinilo opcionalmente sustituido" se refiere a alquinilo no sustituido o alquinilo que tiene sustituyentes designados que reemplazan uno o más átomos de hidrógeno en uno o más átomos de carbono de la cadena hidrocarbonada. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o una fracción aromática o heteroaromática.
Otras fracciones opcionalmente sustituidas (tales como heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos) incluyen tanto las fracciones no sustituidas como las fracciones que tienen uno o más de los sustituyentes designados. Por ejemplo, heterocicloalquilo sustituido incluye aquellos sustituidos con uno o más grupos alquilo, tales como 2,2,6,6-tetrametil-piperidinilo y 2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.
"Arilo" incluye grupos con aromaticidad, incluidos sistemas "conjugados" o multicíclicos con uno o más anillos aromáticos y que no contienen ningún heteroátomo en la estructura del anillo. Los ejemplos incluyen fenilo, naftalenilo, etc.
Los grupos "heteroarilo" son grupos arilo, como se definió anteriormente, excepto que tienen de uno a cuatro heteroátomos en la estructura del anillo, y también pueden denominarse "heterociclos de arilo" o "heteroaromáticos". Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" pretende incluir un anillo monocíclico estable de 5, 6 0 7 miembros o un anillo heterocíclico aromático bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros que consta de átomos de carbono y uno o más heteroátomos, p. ej., 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, o p. ej., 1, 2, 3, 4, 5 o 6 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR en el que R es H u otros sustituyentes, como se definió). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, N ^ O y S(O)p, donde p = 1 o 2). Cabe señalar que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es más de 1.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y similares.
Además, los términos "arilo" y "heteroarilo" incluyen grupos arilo y heteroarilo multicíclicos, p. ej., tricíclico, bicíclico, p. ej., naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, desazapurina, indolizina.
El anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo (p. ej., el carbono que forma el anillo o el heteroátomo, tal como N) con sustituyentes como los descritos anteriormente, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o una fracción aromática o heteroaromática. Los grupos arilo y heteroarilo también se pueden fusionar o puentear con anillos alicíclicos o heterocíclicos, que no son aromáticos para formar un sistema multicíclico (p. ej., tetralina, metilendioxifenilo tal como benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo).
Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "anillo carbocíclico" pretende incluir cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que tenga el número especificado de carbonos, cualquiera de los cuales puede ser saturado, insaturado o aromático. El carbociclo incluye cicloalquilo y arilo. Por ejemplo, un carbociclo C 3-C 14 pretende incluir un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos de carbono. Los ejemplos de carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo. Los anillos con puente también se incluyen en la definición de carbociclo, incluidos, por ejemplo, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] biciclononano y [4.4.0] biciclodecano y [2.2.2] biciclooctano. Un anillo con puente ocurre cuando uno o más átomos de carbono unen dos átomos de carbono no adyacentes. En una realización, los anillos con puente son uno o dos átomos de carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo tiene un puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. También se incluyen anillos fusionados (por ejemplo, naftilo, tetrahidronaftilo) y espiro.
Como se usa en el presente documento, "heterociclo" o "grupo heterocíclico" incluye cualquier estructura de anillo (saturada, insaturada o aromática) que contiene al menos un heteroátomo en el anillo (p. ej., 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S). Heterociclo incluye heterocicloalquilo y heteroarilo. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, morfolina, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, oxetano, pirano, tetrahidropirano, azetidina y tetrahidrofurano.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero sin limitarse a, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo (p. ej., benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo), morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4
tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo designado se reemplazan con una selección de los grupos indicados, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Cuando un sustituyente es oxo o ceto (es decir, = O), entonces se reemplazan 2 átomos de hidrógeno en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en las fracciones aromáticas. Los dobles enlaces del anillo, tal como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (p. ej., C = C, C = N o N = N). "Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una Fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo en dicha fórmula. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando cualquier variable (p. ej., R) aparece más de una vez en cualquier constituyente o Fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 fracciones R, entonces el grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta dos fracciones R y R en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles, pero solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un-OH o-O-.
Como se usa en el presente documento, "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "perhalogenado" generalmente se refiere a una fracción en la que todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. El término "haloalquilo" o "haloalcoxilo" se refiere a un alquilo o alcoxilo sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "carbonilo" incluye compuestos y fracciones que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de fracciones que contienen un carbonilo incluyen, pero sin limitarse a, aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anhídridos, etc.
El término "carboxilo" se refiere a -COOH o su éster de alquilo C 1 -C 6.
"Acilo" incluye fracciones que contienen el radical acilo (R-C(O)-) o un grupo carbonilo. "Acilo sustituido" incluye grupos acilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados por, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o una fracción aromática o heteroaromática.
"Arolo" incluye fracciones con una fracción arilo o heteroaromática unida a un grupo carbonilo. Los ejemplos de grupos arolo incluyen fenilcarboxi, naftilcarboxi, etc.
"Alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, como se h a descrito anteriormente, en los que los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre reemplazan a uno o más átomos de carbono de la cadena del hidrocarburo.
El término "alcoxi" o "alcoxilo" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos y no sustituidos unidos covalentemente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi o radicales alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi y pentoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o fracciones aromáticas o heteroaromáticas. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi y triclorometoxi.
El término "éter" o "alcoxi" incluye compuestos o fracciones que contienen un oxígeno unido a dos átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término incluye "alcoxialquilo", que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido covalentemente a un átomo de oxígeno que está unido covalentemente a un grupo alquilo.
El término "éster" incluye compuestos o fracciones que contienen un carbono o un heteroátomo unido a un átomo de oxígeno que está unido al carbono de un grupo carbonilo. El término "éster" incluye grupos alcoxicarboxi tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc.
El término "tioalquilo" incluye compuestos o fracciones que contienen un grupo alquilo conectado con un átomo de azufre. Los grupos tioalquilo pueden estar sustituidos con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, carboxiácido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o fracciones aromáticas o heteroaromáticas.
El término "tiocarbonilo" o "tiocarboxi" incluye compuestos y fracciones que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre.
El término "tioéter" incluye fracciones que contienen un átomo de azufre unido a dos átomos de carbono o heteroátomos. Los ejemplos de tioéteres incluyen, pero no se limitan a, alquiltioalquilos, alquiltioalquenilos y alquiltioalquinilos. El término "alquiltioalquilos" incluye fracciones con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un átomo de azufre que está unido a un grupo alquilo. De manera similar, el término "alquiltioalquenilos" se refiere a fracciones en las que un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de azufre que está unido covalentemente a un grupo alquenilo; y "alquiltioalquinilos" se refiere a fracciones en las que un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de azufre que está unido covalentemente a un grupo alquinilo.
Como se usa en el presente documento, "amina" o "amino" se refiere a -NH2. "Alquilamino" incluye grupos de compuestos en los que el nitrógeno de -NH 2 está unido a al menos un grupo alquilo. Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen bencilamino, metilamino, etilamino, fenetilamino, etc. "Dialquilamino" incluye grupos en los que el nitrógeno de -NH 2 está unido a dos grupos alquilo. Los ejemplos de grupos dialquilamino incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino y dietilamino. "Arilamino" y "diarilamino" incluyen grupos en los que el nitrógeno está unido a al menos uno o dos grupos arilo, respectivamente. "Aminoarilo" y "aminoariloxi" se refieren a arilo y ariloxi sustituido con amino. "Alquilarilamino", "alquilaminoarilo" o "arilaminoalquilo" se refiere a un grupo amino que está unido al menos a un grupo alquilo y al menos a un grupo arilo. "Alcaminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un átomo de nitrógeno que también está unido a un grupo alquilo. "Acilamino" incluye grupos en los que el nitrógeno está unido a un grupo acilo. Los ejemplos de acilamino incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamαlo y ureido.
El término "amida" o "aminocarboxi" incluye compuestos o fracciones que contienen un átomo de nitrógeno que está unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El término incluye grupos "alcaminocarboxi" que incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo unidos a un grupo amino que está unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. También incluye grupos "arilaminocarboxi" que incluyen fracciones arilo o heteroarilo unidos a un grupo amino que está unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los términos "alquilaminocarboxi", "alquenilaminocarboxi", "alquinilaminocarboxi" y "arilaminocarboxi" incluyen fracciones en las que las fracciones alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, respectivamente, están unidas a un átomo de nitrógeno que a su vez está unido al carbono de un grupo carbonilo. Las amidas pueden estar sustituidas con sustituyentes tales como alquilo de cadena lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo. Los sustituyentes de los grupos amida pueden sustituirse adicionalmente. Los compuestos de la presente divulgación que contienen nitrógeno se pueden convertir en N-óxidos por tratamiento con un agente oxidante (p. ej., ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) y/o peróxidos de hidrógeno) para producir otros compuestos de la presente divulgación. Por lo tanto, se considera que todos los compuestos que contienen nitrógeno mostrados y reivindicados, cuando lo permiten la valencia y la estructura, incluyen tanto el compuesto como se muestra y su derivado de N-óxido (que puede designarse como N-->O o N+-O-). Además, en otros casos, los nitrógenos en los compuestos de la presente divulgación se pueden convertir en compuestos N-hidroxi o N-alcoxi. Por ejemplo, los compuestos N-hidroxi pueden prepararse por oxidación de la amina original con un agente oxidante como m-CPBA. Todos los compuestos que contienen nitrógeno mostrados y reivindicados también se consideran, cuando lo permiten la valencia y la estructura, para cubrir tanto el compuesto como se muestra y sus derivados N-hidroxi (es decir, N-OH) y N-alcoxi (es decir, N-OR, en el que R es alquilo C 1 -C 6 , alquenilo C 1 -C 6, alquinilo C 1 -C 6 carbociclo de 3-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros sustituido o no sustituido).
En la presente memoria descriptiva, la Fórmula estructural del compuesto representa un cierto isómero por conveniencia en algunos casos, pero la presente divulgación incluye todos los isómeros, tales como isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en un carbono asimétrico, estereoisómeros, tautómeros y similares. entendiéndose que no todos los isómeros pueden tener el mismo nivel de actividad. Además, puede estar presente un polimorfismo cristalino para los compuestos representados por la fórmula. Se observa que cualquier forma de
cristal, mezcla de forma de cristal o anhídrido o hidrato de los mismos está incluida en el alcance de la presente divulgación.
"Isomerismo" significa compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero difieren en la secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereoisómeros", y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros" o, a veces, isómeros ópticos. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se denomina "mezcla racémica".
Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral".
"Isómero quiral" significa un compuesto con al menos un centro quiral. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como un diastereoisómero individual o como una mezcla de diastereoisómeros, denominada "mezcla diastereoisomérica". Cuando está presente un centro quiral, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (R o S) de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral en consideración se clasifican de acuerdo con la Regla de secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem Inter. Edit. 1966, 5, 385; fe de erratas 511; Cahn et. al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"Isómero geométrico" significa los diastereómeros que deben su existencia a la rotación impedida aproximadamente los dobles enlaces o un enlazador cicloalquilo (p. ej., 1,3-ciclobutilo). Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos están en el mismo lado o en el lado opuesto del doble enlace en la molécula de acuerdo con las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.
Debe entenderse que los compuestos de la presente divulgación pueden representarse como diferentes isómeros quirales o isómeros geométricos. También debe entenderse que cuando los compuestos tienen formas isoméricas quirales o isoméricas geométricas, se pretende que todas las formas isoméricas estén incluidas en el alcance de la presente divulgación, y la denominación de los compuestos no excluye ninguna forma isomérica, entendiéndose que no todos los isómeros pueden tener el mismo nivel de actividad.
Además, las estructuras y otros compuestos discutidos en esta divulgación incluyen todos sus isómeros atrópicos, entendiéndose que no todos los isómeros atrópicos pueden tener el mismo nivel de actividad. Los "isómeros atrópicos" son un tipo de estereoisómero en el que los átomos de dos isómeros están dispuestos de manera diferente en el espacio. Los isómeros atrópicos deben su existencia a una rotación restringida provocada por el impedimento de la rotación de grandes grupos aproximadamente un enlace central. Dichos isómeros atrópicos existen típicamente como una mezcla, sin embargo, como resultado de los avances recientes en las técnicas de cromatografía, h a sido posible separar mezclas de dos isómeros atrópicos en casos seleccionados.
"Tautómero" es uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierte fácilmente de una forma isomérica a otra. Esta conversión da como resultado la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañada de un cambio de dobles enlaces conjugados adyacentes. Los tautómeros existen como una mezcla de un conjunto tautomérico en solución. En soluciones en las que es posible la tautomerización, se alcanzará un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluidos la temperatura, el disolvente y el pH. El concepto de tautómeros que son interconvertibles por tautomerizaciones se llama tautomerismo.
De los diversos tipos de tautomerismo que son posibles, se observan comúnmente dos. En el tautomerismo ceto-enol se produce un desplazamiento simultáneo de electrones y un átomo de hidrógeno. El tautomerismo de cadena en anillo surge como resultado de la reacción del grupo aldehído (-CHO) en una molécula de cadena de azúcar con uno de los grupos hidroxi (-OH) en la misma molécula para darle una forma cíclica (en forma de anillo) como lo muestra glucosa.
Los pares tautoméricos comunes son: tautomerismo cetona-enol, amida-nitrilo, lactama-lactima, amida-ácido imídico en anillos heterocíclicos (p. ej., en nucleobases tales como guanina, timina y citosina), imina-enamina y enaminaenamina. A continuación se muestran ejemplos de tautomerismo lactama-lactima.
Debe entenderse que los compuestos de la presente divulgación pueden representarse como tautómeros diferentes. También debe entenderse que cuando los compuestos tienen formas tautoméricas, se pretende que todas las formas tautoméricas se incluyan en el alcance de la presente divulgación, y la denominación de los compuestos no excluye ninguna forma tautómera. Se entenderá que ciertos tautómeros pueden tener un nivel de actividad más alto que otros. El término "cristales polimorfos", "polimorfos" o "formas cristalinas" significa estructuras cristalinas en las que un compuesto (o una de sus sales o solvatos) puede cristalizar en diferentes disposiciones de empaquetamiento de cristales, todas las cuales tienen la misma composición elemental. Las diferentes formas de cristal suelen tener diferentes patrones de difracción de rayos X, espectro infrarrojo, puntos de fusión, dureza de densidad, forma de cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. El solvente de recristalización, la velocidad de cristalización, la temperatura de almacenamiento y otros factores pueden hacer que domine una forma de cristal. Los polimorfos cristalinos de los compuestos se pueden preparar por cristalización en diferentes condiciones.
Los compuestos de cualquier Fórmula descritos en el presente documento incluyen los propios compuestos, así como sus sales y sus solvatos, si corresponde. Se puede formar una sal, por ejemplo, entre un anión y un grupo cargado positivamente (por ejemplo, amino) en un compuesto de benceno sustituido. Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenosulfonato y acetato (por ejemplo, trifluoroacetato). El término "anión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un anión adecuado para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Asimismo, también se puede formar una sal entre un catión y un grupo cargado negativamente (p. ej., carboxilato) en un compuesto de benceno sustituido. Los cationes adecuados incluyen iones de sodio, iones de potasio, iones de magnesio, iones de calcio y un catión de amonio tal como el ion tetrametilamonio. Los compuestos de benceno sustituidos también incluyen aquellas sales que contienen átomos de nitrógeno cuaternario.
Además, los compuestos de la presente divulgación, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir en forma hidratada o sin hidratar (la anhidra) o como solvatos con otras moléculas de disolvente. Los ejemplos no limitantes de hidratos incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
"Solvato" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato; y si el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una molécula de la sustancia en la que el agua conserva su estado molecular como H20. Como se usa en el presente documento, el término "análogo" se refiere a un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro pero difiere ligeramente en composición (como en el reemplazo de un átomo por un átomo de un elemento diferente o en presencia de un grupo funcional particular, o la sustitución de un grupo funcional por otro grupo funcional). Por lo tanto, un análogo es un compuesto que es similar o comparable en función y apariencia, pero no en estructura u origen al compuesto de referencia.
Tal como se define en el presente documento, el término "derivado" se refiere a compuestos que tienen una estructura de núcleo común y están sustituidos con varios grupos como se describe en el presente documento. Por ejemplo, todos los compuestos representados por la Fórmula (I) son compuestos de arilo o heteroarilo sustituidos con amina, y tienen la Fórmula (I) como núcleo común.
El término "bioisóstero" se refiere a un compuesto resultante del intercambio de un átomo o de un grupo de átomos con otro átomo o grupo de átomos, ampliamente similar. El objetivo de un reemplazo bioisostérico es crear un nuevo compuesto con propiedades biológicas similares al compuesto original. El reemplazo bioisostérico puede tener una base fisicoquímica o topológica. Los ejemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a, sulfonimidas de acilo, tetrazoles, sulfonatos y fosfonatos. Véase, p. ej., Patani y LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996.
La presente divulgación pretende incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen C -13 y C-14.
La presente divulgación proporciona métodos para la síntesis de los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento. La presente divulgación también proporciona métodos detallados para la síntesis de varios compuestos divulgados de la presente divulgación de acuerdo con los siguientes esquemas como se muestra en los Ejemplos.
En las descripciones y reivindicaciones, artículos tales como "un", "uno, una" y "el, la" pueden significar uno o más de uno a menos que se indique lo contrario o se desprenda de otro modo del contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno o todos los miembros del grupo están presentes, empleados o son relevantes para un determinado producto o proceso,
a menos que se indique lo contrario o sea evidente a partir del contexto. La divulgación incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente, empleado o relevante de otro modo para un producto o proceso determinado. La divulgación incluye realizaciones en las que más de uno, o todos, los miembros del grupo están presentes, empleados o son relevantes de otro modo para un producto o proceso determinado. Como se usa en el presente documento, las expresiones "uno o más de A, B o C", "uno o más A, B o C", "uno o más de A, B y C", "uno o más A, B y C", "seleccionado de A, B y C", "seleccionado del grupo que consta de A, B y C", y similares se usan indistintamente y todos se refieren a una selección de un grupo que consta de A, B y/o C, es decir, uno o más de A, uno o más de B, uno o más de C, o cualquier combinación de los mismos, a menos que se especifique lo contrario. También se observa que el término "que comprende" pretende ser abierto y permite pero no requiere la inclusión de elementos o etapas adicionales. Cuando el término "que comprende" se usa en el presente documento, los términos "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" también se incluyen y divulgan. A lo largo de la descripción, cuando se describe que las composiciones tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, se contempla que las composiciones también consisten esencialmente en, o consisten en, los componentes citados. De manera similar, cuando se describe que los métodos o procesos tienen, incluyen o comprenden etapas de proceso específicos, los procesos también consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de procesamiento enumeradas. Además, debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar ciertas acciones es irrelevante siempre que la invención siga siendo operativa. Además, se pueden realizar dos o más etapas o acciones simultáneamente.
Los procesos de síntesis de la divulgación pueden tolerar una amplia variedad de grupos funcionales, por lo tanto, se pueden usar varios materiales de partida sustituidos. Los procesos generalmente proporcionan el compuesto final deseado al final o cerca del final del proceso global, aunque puede ser deseable en ciertos casos convertir adicionalmente el compuesto en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar de diversas maneras usando materiales de partida disponibles comercialmente, compuestos conocidos en la bibliografía o a partir de intermediarios fácilmente preparados, empleando métodos y procedimientos de síntesis estándar conocidos por los expertos en la técnica o que serán evidentes para el experto en la materia a la luz de las enseñanzas del presente documento. Los métodos y procedimientos de síntesis para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales se pueden obtener de la bibliografía científica relevante o de libros de texto estándar en el campo. Aunque no se limita a una o varias fuentes, textos clásicos como Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edición, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra edición, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), son libros de texto de referencia útiles y reconocidos de síntesis orgánica conocidos por los especialistas en la técnica. Las siguientes descripciones de métodos de síntesis están diseñadas para ilustrar, pero no limitar, los procedimientos generales para la preparación de los compuestos de la presente divulgación.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar convenientemente mediante una variedad de métodos familiares para los expertos en la técnica. Los compuestos de esta divulgación que tienen cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos ilustrados en los Esquemas 1-9 a continuación, a partir de materiales de partida disponibles comercialmente o materiales de partida que pueden prepararse usando procedimientos de la bibliografía. Las variables (tales como n, R3, R7, R8y R9, etc.) en los Esquemas 1-9 son como se definen en cualquier Fórmula descrita en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario.
Un experto en la materia observará que, durante las secuencias de reacción y los esquemas de síntesis descritos en el presente documento, se puede cambiar el orden de ciertas etapas, tal como la introducción y eliminación de grupos protectores.
Un experto en la materia reconocerá que ciertos grupos pueden requerir protección de las condiciones de reacción mediante el uso de grupos protectores. Los grupos protectores también pueden usarse para diferenciar grupos funcionales similares en moléculas. Puede encontrarse una lista de grupos protectores y cómo introducir y eliminar estos grupos en Greene, T.W., Wuts, PG . M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons: Nueva York, 1999.
Los grupos protectores preferidos incluyen, pero no se limitan a:
Para una fracción hidroxilo: TBS, bencilo, THP, Ac
Para ácidos carboxílicos: éster bencílico, éster metílico, éster etílico, éster alílico
Para aminas: Cbz, BOC, DMB
Para dioles: Ac (x2) TBS (x2), o cuando se toman juntos acetónidos
Para tioles: Ac
Para bencimidazoles: SEM, bencilo, PMB, DMB
Para aldehídos: acetales de dialquilo tales como dimetoxi acetal o dietil acetilo.
En los esquemas de reacción descritos en el presente documento, se pueden producir múltiples estereoisómeros. Cuando no se indica ningún estereoisómero en particular, se entiende que significa todos los estereoisómeros posibles que podrían producirse a partir de la reacción. Un experto en la materia reconocerá que las reacciones se pueden optimizar para producir preferentemente un isómero, o se pueden idear nuevos esquemas para producir un solo isómero. Si se producen mezclas, se pueden utilizar técnicas como la cromatografía en capa fina preparativa, la HPLC preparativa, la HPLC quiral preparativa o la S F C preparativa para separar los isómeros.
Las siguientes abreviaturas se utilizan a lo largo de la memoria descriptiva y se definen a continuación:
ACN acetonitrilo
Ac acetilo
AcOH ácido acético
AlCla cloruro de aluminio
BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo)
t-BuOK t-butóxido de potasio
tBuONa o t-BuONa t-butóxido de sodio
br amplio
BOC tert-butoxi carbonilo
Cbz benciloxi carbonilo
CDClaCHCIa cloroformo
CH2Cl2 diclorometano
CHaCN acetonitrilo
CsCOa carbonato de cesio
CHaNOa nitrometano
d doblete
dd doblete de dobletes
dq doblete de cuartetos
DCE 1,2 dicloroetano
DCM diclorometano
A calor
8 cambio químico
DIEA N,N-diisopropiletilamina (base de Hunig)
DMB 2,4 dimetoxi bencilo
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
DMSO-d6 sulfóxido de dimetilo deuterado
EA o EtOAc Acetato de etilo
ES electroaspersión
EtaN trietilamina
equiv equivalentes
g gramos
h horas
H2O agua
HCl cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
Hz hercios
IPA alcohol isopropílico
i-PrOH alcohol isopropílico
j constante de acoplamiento de RMN
K2 COa carbonato de potasio
KI yoduro de potasio
KCN cianuro de potasio
LC-M S o LC-MS Espectro de masas de cromatografía líquida
M molar
m multiplete
mg miligramos
MHz megahercio
mL mililitro
mm milímetro
mmol milimol
mol mol
[M+1] ion molecular más una unidad de masa
m/z relación masa/carga
m -CPBA ácido meta-cloroperbenzoico
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
MeI yoduro de metilo
min minutos
Mm micrómetro
MsCI Cloruro de mesilo
MW irradiación de microondas
N normal
Na2SO4 Sulfato de sodio
NHs amoníaco
NaBH(AcO)s triacetoxiborohidruro de sodio
Nal yoduro de sodio
Na2SO4 sulfato de sodio
NH4 CI cloruro de amonio
NH4 HCOO bicarbonato de amonio
nm nanómetro
NMP N-metilpirrolidinona
RMN Resonancia magnética nuclear
Pd(AcO)2 acetato de paladio (II)
PD/C paladio sobre carbono
PD2(dba)3 Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
PMB para metoxibencilo
ppm partes por millón
POCl3 cloruro de fosforilo
prep-HPLC cromatografía líquida preparativa de alta resolución
PTSA ácido para-toluenosulfónico
p-TsOH ácido para-toluenosulfónico
RT tiempo de retención
rt temperatura ambiente
s singlete
t triplete
t-BuXPhos 2-Di-fer-butilfosfino-2\4',6-triisopropilbifenilo
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
TfO triflato
THP tetrahidropirano
TsOH ácido tósico
UV ultravioleta
Esquema 1
El Esquema 1 muestra la síntesis de compuestos de ^ 2-fenilpirimidin-2,4-diamina D1 siguiendo una ruta general. La 2,4-dicloropirimidina se combina en un disolvente orgánico (p. ej., DMSO) con una dialquilamina A1 y una base (p. ej. DIEA). La 2-cloro-pirimidin-4-amina B1 resultante se calienta con una anilina sustituida C1 y un ácido (p. ej., PTSA) en un disolvente orgánico (p. ej., i-PrOH) y se calienta para producir la ^ 2-fenilpirimidin-2,4-diamina D 1.
Esquema 2
El Esquema 2 muestra la síntesis de compuestos de fenilpirimidin-2-amina D2 siguiendo una ruta general. La 2,4-dicloropirimidina se combina en un disolvente orgánico (p. ej., DMSO) con un alcohol A2 y una base (por ejemplo, DIEA). La 2-cloropirimidina B2 resultante se calienta con una anilina sustituida C2 y un ácido (p. ej., PTSA) en un disolvente orgánico (p. ej., i-PrOH) y se calentó para producir la fenilpirimidin-2-amina D2.
u
El Esquema 3 muestra la síntesis de compuestos de N4-fenilpirimidin-2,4-diamina D3 siguiendo una ruta general. 2-doro-4-(metiltio)pirimidina A3 se calienta en un disolvente orgánico (p. ej., i-PrOH) con una anilina sustituida B3 y un ácido (p. ej., PTSA). La 2-(metiltio)-N-fenilpirimidin-4-amina sustituida C3 resultante se trata con un agente oxidante (p. ej., mCPBA), y luego se calienta con una amina (p. ej., NHR8R9) en un disolvente orgánico (p. ej., NMP) para producir la N4-fenilpirimidin-2,4-diamina D3.
Esquema 4
El Esquema 4 muestra la síntesis de compuestos de N4-fenilpirimidin-2,4-diamina E4 siguiendo una ruta general. El 2-cloropirimidin-4-ol se combina con una amina primaria A4 y una base (p. ej., DIEA) en un disolvente orgánico (p. ej., DMSO) para producir 2-aminopirimidin-4-ol B4, que luego se trata con un agente clorador (p. ej., cloruro de fosforilo). La 4-cloropirimidin-2-amina C4 resultante se calienta con una anilina sustituida D4 y un ácido (p. ej., PTSA) en un disolvente orgánico (p. ej., i-PrOH) para producir la N4-fenilpirimidin-2,4-diamina E4.
Esquema 5
El Esquema 5 muestra la síntesis de compuestos de ^ 2-fenilpiridina-2,4-diamina D5 siguiendo una ruta general. 2-Bromo-4-cloropiridina se combina con una amina primaria A5 y una base (p. ej., DIEA) en un disolvente orgánico (p. ej., DMSO). La 2-bromo-piridin-4-amina B5 resultante se acopla con una anilina sustituida C5 en un disolvente orgánico (p. ej., tolueno) a través de una aminación de Buchwald-Hartwig empleando un catalizador (p. ej., PD2 (dba)3), un ligando (p. ej., BINAP) y una base (p. ej., tBuONa) para producir la ^ 2-fenilpiridina-2,4-diamina D5.
Esquema 6
El Esquema 6 muestra la síntesis de compuestos de N4-fenilpiridin-2,4-diamina D6 siguiendo una ruta general. La 4-cloro-2-fluoropiridina se combina con una amina primaria A6 y una base (p. ej., DIEA) en un disolvente orgánico (p. ej., DMSO). La 4-cloropiridin-2-amina B6 resultante se acopla con una anilina C6 sustituida en un disolvente orgánico (p. ej., tolueno) a través de una aminación de Buchwald-Hartwig que emplea un catalizador (p. ej., Pd2 (dba)3), un ligando (p. ej., BINAP) y una base (p. ej., tBuONa) para producir la N4-fenilpiridina-2,4-diamina D6.
El Esquema 7 muestra la síntesis de compuestos de N2-fenilpiridin-2,6-diamina D7 siguiendo una ruta general. La 2,6-didoropiridina se combina con una amina A7 y una base (p. ej., DIEA) en un disolvente orgánico (p. ej., DMSO). La 6-doro-piridin-2-amina B7 resultante se acopla con una anilina sustituida C7 en un disolvente orgánico (p. ej., tolueno) a través de una aminación de Buchwald-Hartwig empleando un catalizador (p. ej., PD2 (dba)3), un ligando (p. ej., BINAP) y una base (p. ej., tBuONa) para producir la ^ 2-fenilpiridina-2,6-diamina D7.
Esquema 8
El Esquema 8 muestra la síntesis de compuestos de N-fenilpirimidin-2-amina C8 siguiendo una ruta general. 2-cloropirimidina A8 se calienta con una anilina sustituida B8 y un ácido (p. ej.; PTSA) en un disolvente orgánico (p. ej.; i-PrOH) para producir la A-fenilpirimidin-2-amina C8.
Esquema 9
El esquema 9 muestra la síntesis de compuestos de 2-(alquilaminometil)-N-fenilpirimidin-4-amina F9 siguiendo una ruta general. 4-Cloropirimidin-2-carbonitrilo A9 se calienta con una anilina sustituida B9 y un ácido (p. ej., PTSA) en un disolvente orgánico (p. ej., i-PrOH). El 4-(fenilamino)pirimidin-2-carbonitrilo C9 resultante se trata con un agente reductor (p. ej., Ni Raney) para producir el 2-(aminometil)-ft-fenilpirimidin-4-amina D9. La aminación reductora con un compuesto carbonilo E9 produce el 2-(alquilamino)metil)-A-fenilpirimidin-4-amina F9.
Un experto en la materia reconocerá que en los esquemas anteriores el orden de muchas de las etapas es intercambiable.
Los compuestos de la presente divulgación inhiben la actividad de la histona metiltransferasa de G9a, también conocida como KM T1C (lisina metiltransferasa 1C) o EHMT2 (histona metiltransferasa 2 eucromática), o un mutante de la misma y, en consecuencia, ciertos compuestos divulgados en el presente documento son candidatos para su uso en el tratamiento, o prevención de ciertas afecciones, enfermedades y trastornos en los que EHMT2 juega un papel. La presente divulgación proporciona compuestos para usar en métodos para tratar afecciones y enfermedades cuyo curso puede verse influenciado por la modulación del estado de metilación de las histonas u otras proteínas, en el que dicho estado de metilación está mediado al menos en parte por la actividad de EHMT2. La modulación del estado de metilación de las histonas puede, a su vez, influir en el nivel de expresión de los genes diana activados por la metilación y/o los genes diana suprimidos por la metilación. El método incluye administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal, polimorfo, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
A menos que se indique lo contrario, cualquier descripción de un método de tratamiento incluye compuestos para usar en tal tratamiento o profilaxis como se describe en el presente documento, así como el uso de los compuestos para preparar un medicamento para tratar o prevenir tal afección. El tratamiento incluye el tratamiento de animales humanos o no humanos, incluidos roedores y otros modelos de enfermedades.
Esta divulgación se refiere a compuestos para uso en un método de modulación de la actividad de EHMT2, que cataliza la dimetilación de lisina 9 en la histona H3 (H3K9) en un sujeto que lo necesita. Por ejemplo, el método comprende la etapa de administrar a un sujeto que tiene un cáncer que expresa un EHMT2 mutante una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, en el que el compuesto o compuestos inhiben la actividad histona metiltransferasa de EHMT2, tratando así el cáncer.
Por ejemplo, el cáncer mediado por EHMT2 se selecciona del grupo que consiste en leucemia, carcinoma de próstata, carcinoma hepatocelular y cáncer de pulmón.
Por ejemplo, los compuestos divulgados en el presente documento se pueden usar para tratar el cáncer. Por ejemplo, el cáncer es un cáncer hematológico.
Por ejemplo, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de cerebro y del sistema nervioso central (SNC), cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, mieloma, sarcoma, cáncer de mama, y cáncer de próstata. Preferiblemente, un sujeto que lo necesita es alguien que ha tenido, tiene o está predispuesto a desarrollar cáncer de cerebro y del SNC, cáncer de riñón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, leucemia, linfoma, mieloma y/o sarcoma. Los ejemplos de cáncer cerebral y del SN C central incluyen meduloblastoma, oligodendroglioma, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de plexo coroideo, papiloma de plexo coroideo, ependimoma, glioblastoma, meningioma, tumor neuroglial, oligoastrocitoma, oligodendroglioma y pineoblastoma. Los ejemplos de cáncer de ovario incluyen adenocarcinoma de células claras de ovario, adenocarcinoma endometrioide de ovario y adenocarcinoma seroso de ovario. Los ejemplos de cáncer pancreático incluyen adenocarcinoma ductal pancreático y tumor endocrino pancreático. Ejemplos de sarcoma incluyen condrosarcoma, sarcoma de células claras de tejido blando, sarcoma de Ewing, tumor del estroma gastrointestinal, osteosarcoma, rabdomiosarcoma y sarcoma no especificado de otro modo (NOS). Alternativamente, los cánceres a tratar por los compuestos de la presente invención son cánceres que no son NHL.
Por ejemplo, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia mieloide aguda (AML) o leucemia linfocítica crónica (CLL), meduloblastoma, oligodendroglioma, adenocarcinoma de células claras de ovario, adenocarcinoma endometrioide de ovario, adenocarcinoma seroso de ovario, adenocarcinoma ductal pancreático, tumor endocrino pancreático, tumor rabdoide maligno, astrocitoma, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma del plexo coroideo, papiloma del plexo coroideo, ependimoma, glioblastoma, meningioma, tumor neuroglial, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, pineoblastoma, carcinosarcoma, cordoma, tumor extragonadal de células germinales, tumor rabdoide extrarrenal, schwannoma, carcinoma de células escamosas de piel, condrosarcoma, sarcoma de células claras de tejido blando, sarcoma de Ewing, tumor del estroma gastrointestinal, osteosarcoma, rabdomiosarcoma y sarcoma no especificado (NOS). Preferiblemente, el cáncer es leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), meduloblastoma, adenocarcinoma de células claras de ovario, adenocarcinoma endometrioide de ovario, adenocarcinoma ductal pancreático, tumor rabdoide maligno, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de plexo coroideo, papiloma de plexo coroideo, glioblastoma, meningioma, pineoblastoma, carcinosarcoma, tumor rabdoide extrarrenal, schwannoma, carcinoma de células escamosas de piel, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma epitelioide, carcinoma medular renal, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular y/o sarcoma NOS.
Por ejemplo, el trastorno mediado por EHMT2 es un trastorno hematológico.
El compuesto o compuestos de la presente divulgación inhiben la actividad histona metiltransferasa de EHMT2 o un mutante de la misma y, en consecuencia, los compuestos de la presente divulgación se usan en métodos para tratar afecciones y enfermedades cuyo curso puede verse afectado por la modulación del estado de metilación de histonas u otras proteínas, en el que dicho estado de metilación está mediado al menos en parte por la actividad de EHMT2. Ciertos compuestos divulgados en el presente documento son candidatos para su uso en el tratamiento o prevención de ciertas afecciones, enfermedades y trastornos. La modulación del estado de metilación de las histonas puede, a su vez, influir en el nivel de expresión de los genes diana activados por la metilación y/o los genes diana suprimidos por la metilación. El método incluye administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación.
Como se usa en el presente documento, un "sujeto" es intercambiable con un "sujeto que lo necesita", y ambos se refieren a un sujeto que tiene un trastorno en el que la metilación de la proteína mediada por EHMT2 desempeña un papel, o un sujeto que tiene un mayor riesgo de desarrollar dicho trastorno en relación con la población en general. Un "sujeto" incluye un mamífero. El mamífero puede ser p. ej., un mamífero humano o no humano apropiado, tal como un primate, un ratón, una rata, un perro, un gato, una vaca, un caballo, una cabra, un camello, una oveja o un cerdo. El sujeto también puede ser un ave o una gallina. En una realización, el mamífero es un ser humano. Un sujeto que lo necesite puede ser uno que haya sido previamente diagnosticado o identificado con cáncer o una afección precancerosa. Un sujeto que lo necesite también puede ser uno que tenga (por ejemplo, padezca) cáncer o una afección precancerosa. Alternativamente, un sujeto que lo necesite puede ser uno que tenga un mayor riesgo de
desarrollar dicho trastorno en relación con la población en general ( e s d e c i r , un sujeto que está predispuesto a desarrollar dicho trastorno en relación con la población en general). Un sujeto que lo necesite puede tener una afección precancerosa. Un sujeto que lo necesite puede tener cáncer refractario o resistente (es decir, cáncer que no responde o aún no ha respondido al tratamiento). El sujeto puede ser resistente al inicio del tratamiento o puede volverse resistente durante el tratamiento. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita tiene recurrencia del cáncer después de la remisión en la terapia más reciente. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesitaba recibió y fracasó en todas las terapias eficaces conocidas para el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesitaba recibió al menos una terapia previa. En una realización preferida, el sujeto tiene cáncer o una afección cancerosa. Por ejemplo, el cáncer es leucemia, carcinoma de próstata, carcinoma hepatocelular y cáncer de pulmón.
Como se usa en el presente documento, "compuesto candidato" se refiere a un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales, polimorfos o solvatos farmacéuticamente aceptables, que ha sido o será probado en uno o más ensayos biológicos i n v i t r o o i n v i v o , con el fin de determinar si es probable que ese compuesto provoque una respuesta biológica o médica deseada en una célula, tejido, sistema, animal o ser humano que está buscando un investigador o médico. Un compuesto candidato es un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales, polimorfos o solvatos farmacéuticamente aceptables. La respuesta biológica o médica puede ser el tratamiento del cáncer. La respuesta biológica o médica puede ser el tratamiento o la prevención de un trastorno de proliferación celular. La respuesta o efecto biológico también puede incluir un cambio en la proliferación o crecimiento celular que ocurre i n v i t r o o en un modelo animal, así como otros cambios biológicos que son observables i n v i t r o . Los ensayos biológicos i n v i t r o o i n v i v o pueden incluir, pero sin limitarse a, ensayos de actividad enzimática, ensayos de cambio de movilidad electroforética, ensayos de genes informadores, ensayos de viabilidad celular i n v i t r o y los ensayos descritos en el presente documento.
Por ejemplo, un ensayo biológico i n v i t r o que se puede utilizar incluye las etapas de (1) mezclar un sustrato de histonas (p. ej., una muestra de histona aislada o un péptido de histona aislado representativo de los residuos 1 -15 de histona humana H3) con enzimas EHMT2 recombinantes; (2) añadir un compuesto de la divulgación a esta mezcla; (3) agregar una S-adenosil metionina SAM no radiactiva y marcada con 3H para iniciar la reacción; (4) agregar una cantidad excesiva de SAM no radiactiva para detener la reacción; (4) retirar por lavado la 3 H-SAM libre no incorporada; y (5) detectar la cantidad de sustrato de histona marcado con 3H mediante cualquier método conocido en la técnica (p. ej., mediante un lector de placas PerkinElmer TopCount).
Por ejemplo, un estudio i n v i t r o que se puede utilizar incluye las etapas de (1) tratar las células cancerosas (p. ej., células de cáncer de mama) con un compuesto de esta divulgación; (2 ) incubar las células durante un período de tiempo determinado; (3) fijar las células; (4) tratar las células con anticuerpos primarios que se unen a sustratos de histonas dimetiladas; (5) tratar las células con un anticuerpo secundario (p. ej. un anticuerpo conjugado con un colorante infrarrojo); (6 ) detectar la cantidad de anticuerpo unido mediante cualquier método conocido en la técnica (p. ej., mediante un escáner infrarrojo Licor Odyssey).
Tal como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" describe el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir una enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente divulgación, o una sal, polimorfo o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para aliviar los síntomas o complicaciones de una enfermedad, afección o trastorno, o para eliminar la enfermedad, afección o trastorno. El término "tratar" también puede incluir el tratamiento de una célula i n v i t r o o un modelo animal.
Un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales, polimorfos o solvatos farmacéuticamente aceptables, puede o también puede usarse para prevenir una enfermedad, afección o trastorno relevante, o puede usarse para identificar candidatos adecuados para dichos fines. Como se usa en el presente documento, "prevención", "prevenir" o "proteger contra" describe reducir o eliminar la aparición de los síntomas o complicaciones de tal enfermedad, afección o trastorno.
Un experto en la materia puede consultar los textos de referencia general para obtener descripciones detalladas de técnicas conocidas discutidas en este documento o técnicas equiv. Estos textos incluyen Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3a edición), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, Nueva York (2000)); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, NY; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, NY; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a edición (1990). Por supuesto, también se puede hacer referencia a estos textos al hacer o usar un aspecto de la divulgación.
Como se usa en el presente documento, "terapia de combinación" o "coterapia" incluye la administración de un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales, polimorfos o solvatos farmacéuticamente aceptables, y al menos un segundo agente como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación de agentes terapéuticos.
La presente divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento en combinación con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una "composición farmacéutica" es una formulación que contiene los compuestos de la presente divulgación en una forma adecuada para la administración a un sujeto. En una realización, la composición farmacéutica está a granel o en forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria es cualquiera de una variedad de formas, incluyendo, por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, un comprimido, una sola bomba en un inhalador de aerosol o un vial. La cantidad de ingrediente activo (p. ej., una formulación del compuesto divulgado o sal, hidrato, solvato o isómero del mismo) en una dosis unitaria de composición es una cantidad eficaz y varía de acuerdo con el tratamiento particular implicado. Un experto en la técnica apreciará que a veces es necesario realizar variaciones de rutina en la dosificación dependiendo de la edad y el estado del paciente. La dosificación también dependerá de la vía de administración. Se contempla una variedad de vías, que incluyen oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por inhalación, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal y similares. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta divulgación incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. En una realización, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que se requiera.
Tal como se usa en el presente documento, la frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, aniones, cationes, materiales, composiciones, vehículos y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no indeseable biológicamente ni de otro modo, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de dichos excipientes.
Una composición farmacéutica de la divulgación se formula para que sea compatible con su vía de administración prevista. Ejemplos de vías de administración incluyen administración parenteral, p. ej., intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (p. ej., inhalación), transdérmica (tópica) y transmucosa. Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad como cloruro sódico o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral se puede encerrar en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico.
Un compuesto o composición farmacéutica de la divulgación se puede administrar a un sujeto en muchos de los métodos bien conocidos que se usan actualmente para el tratamiento quimioterapéutico. Por ejemplo, para el tratamiento de cánceres, un compuesto de la divulgación puede inyectarse directamente en tumores, inyectarse en el torrente sanguíneo o cavidades corporales o tomarse por vía oral o aplicarse a través de la piel con parches. La dosis elegida debe ser suficiente para constituir un tratamiento efectivo pero no tan alta como para causar efectos secundarios inaceptables. Preferiblemente, el estado de la enfermedad (p. ej., cáncer, precáncer y similares) y la salud del paciente deben controlarse de cerca durante y por un período razonable después del tratamiento.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad o afección identificada, o para exhibir un efecto inhibidor o terapéutico detectable. El efecto puede detectarse mediante cualquier método de ensayo conocido en la técnica. La cantidad efectiva precisa para un sujeto dependerá del peso corporal, el tamaño y la salud del sujeto; la naturaleza y extensión de la afección; y la terapia o combinación de terapias seleccionadas para la administración. Las cantidades terapéuticamente efectivas para una situación dada pueden determinarse mediante experimentación de rutina que esté dentro de la habilidad y el juicio del médico. En un aspecto preferido, la enfermedad o afección a tratar es el cáncer. En otro aspecto, la enfermedad o afección a tratar es un trastorno de proliferación celular.
Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente en ensayos de cultivo celular, p. ej., de células neoplásicas, o en modelos animales, normalmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también se puede utilizar para determinar el intervalo de concentración y la vía de administración apropiados. A continuación, dicha información se puede utilizar para determinar dosis y vías útiles para la administración en seres humanos. La eficacia y la toxicidad terapéutica/profiláctica pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación. p. ej., ED 50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50 % de la población) y LD50 (la dosis letal para el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y se puede expresar como la relación,
LD50/ED 50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que muestran grandes índices terapéuticos. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.
La dosificación y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del o los agentes activos o para mantener el efecto deseado. Los factores que se pueden tener en cuenta incluyen la gravedad del estado de la enfermedad, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el sexo del sujeto, la dieta, el tiempo y la frecuencia de administración, la combinación o combinaciones de fármacos, la sensibilidad a la reacción y la tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada se pueden administrar cada 3 o 4 días, cada semana o una vez cada dos semanas, dependiendo de la vida media y la tasa de eliminación de la formulación particular.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos de la presente divulgación pueden fabricarse de una manera generalmente conocida, p. ej., por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulado, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y/o auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Por supuesto, la formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (cuando son solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor ELMC (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que pueda ser inyectada con facilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser preservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir en la composición agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes como manitol y sorbitol, y cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede conseguir incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos entre los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son el secado al vacío y la liofilización que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución filtrada previamente estéril del mismo.
Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un vehículo farmacéuticamente aceptable comestible. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina o comprimirse en comprimidos. Para fines de administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Las composiciones orales también se pueden preparar utilizando un vehículo fluido para usar como enjuague bucal, en el que el compuesto del vehículo fluido se aplica por vía oral y se enjuaga y se expectora o se traga. Los agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o los materiales adyuvantes pueden incluirse como parte de la composición. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante como menta, salicilato de metilo o sabor de naranja.
Para la administración por inhalación, los compuestos se administran en forma de aerosol desde un recipiente o dispensador a presión, que contiene un propulsor adecuado, p. ej., un gas como el dióxido de carbono, o un nebulizador.
La administración sistémica también puede ser por medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transmucosa o transdérmica, en la formulación se utilizan penetrantes apropiados para la barrera a atravesar. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosal, detergentes, sales biliares y derivados del ácido fusídico. La administración transmucosal se puede lograr mediante el
uso de aerosoles nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en ungüentos, bálsamos, geles o cremas como se conoce generalmente en la técnica.
Los compuestos activos se pueden preparar con vehículos farmacéuticamente aceptables que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de administración microencapsulados. Se pueden utilizar polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como acetato de vinil etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de tales formulaciones serán evidentes para los expertos en la técnica. Los materiales también se pueden obtener comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones liposomales (incluidos los liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos virales) también se pueden usar como vehículos farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 4,522,811.
Es especialmente ventajoso formular composiciones orales o parenterales en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de unidad de dosificación como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para el sujeto a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La memoria descriptiva de las formas unitarias de dosificación de la divulgación está dictada y depende directamente de las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular que se desea lograr.
En aplicaciones terapéuticas, las dosis de las composiciones farmacéuticas utilizadas de acuerdo con la divulgación varían según el agente, la edad, el peso y el estado clínico del paciente receptor, y la experiencia y el juicio del médico o practicante que administra la terapia, pero sin limitarse a factores que afectan la dosificación seleccionada. En general, la dosis debería ser suficiente para dar como resultado una ralentización y, preferiblemente, una regresión del crecimiento de los tumores y también, preferiblemente, causar una regresión completa del cáncer. Las dosis pueden oscilar entre aproximadamente 0.01 mg/kg por día y aproximadamente 5000 mg/kg por día. En aspectos preferidos, las dosis pueden oscilar entre aproximadamente 1 mg/kg por día y aproximadamente 1000 mg/kg por día. En un aspecto, la dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 50 g/día; aproximadamente de 0.1 mg/día a aproximadamente 25 g/día; aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 10 g/día; aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 3 g/día; o aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 g/día, en dosis únicas, divididas o continuas (la dosis puede ajustarse según el peso del paciente en kg, el área de superficie corporal en m2y edad en años). Una cantidad eficaz de un agente farmacéutico es aquella que proporciona una mejora objetivamente identificable según lo observado por el médico u otro observador calificado. Por ejemplo, la regresión de un tumor en un paciente puede medirse con referencia al diámetro de un tumor. La disminución del diámetro de un tumor indica regresión. La regresión también está indicada por la imposibilidad de que los tumores vuelvan a aparecer después de que se h a detenido el tratamiento. Como se usa en el presente documento, el término "modo de dosificación eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto activo para producir el efecto biológico deseado en un sujeto o célula.
Las composiciones farmacéuticas se pueden incluir en un recipiente, paquete o dispensador junto con las instrucciones de administración.
Los compuestos de la presente divulgación son capaces de formar sales adicionales. Todas estas formas también se contemplan dentro del alcance de la divulgación reivindicada.
Tal como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos de la presente divulgación en los que el compuesto original se modifica elaborando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas, sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, aquellas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionados de 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietano sulfónico, acético, ascórbico, benceno sulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etano disulfónico, 1,2-etano sulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, lauril sulfónico, maleico, málico, mandélico, metano sulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico, tolueno sulfónico y los aminoácidos comunes, por ejemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc. 0tros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido mucónico y similares. La presente divulgación también abarca las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto principal se
reemplaza por un ion metálico, p. ej., un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. En forma de sal, se entiende que la proporción del compuesto al catión o anión de la sal puede ser 1:1. o cualquier proporción distinta de 1:1, p. ej., 3:1, 2:1, 1:2, o 1:3.
Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de disolventes (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se define en el presente documento, de la misma sal. Los compuestos de la presente divulgación también se pueden preparar como ésteres, por ejemplo, ésteres farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, un grupo funcional de ácido carboxílico en un compuesto se puede convertir en su correspondiente éster, p. ej., un éster metílico, etílico u otro. Además, un grupo de alcohol en un compuesto se puede convertir en su éster correspondiente, p. ej., acetato, propionato u otro éster.
Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran por vía oral, nasal, transdérmica, pulmonar, por inhalación, bucal, sublingual, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal y parenteral. Por ejemplo, el compuesto se puede administrar por vía oral. Un experto en la materia reconocerá las ventajas de ciertas vías de administración.
El régimen de dosificación que utiliza los compuestos se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y afección médica del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular o sal del mismo empleado. Un médico o veterinario con experiencia ordinaria puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.
Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos divulgados de la divulgación se pueden encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19.a edición, Mack Publishing Co., Easton, PA(1995). Los compuestos descritos en el presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se usan en preparaciones farmacéuticas en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen rellenos o diluyentes sólidos inertes y soluciones acuosas u orgánicas estériles. Los compuestos estarán presentes en dichas composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito en el presente documento.
Todos los porcentajes y proporciones utilizados en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, son en peso. Otras características y ventajas de la presente divulgación son evidentes a partir de los diferentes ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran diferentes componentes y metodología útiles en la práctica de la presente divulgación. Los ejemplos no limitan la divulgación reivindicada. Basándose en la presente divulgación, el experto en la materia puede identificar y emplear otros componentes y metodologías útiles para poner en práctica la presente divulgación.
En los esquemas de síntesis descritos en el presente documento, los compuestos pueden dibujarse con una configuración particular por simplicidad. Tales configuraciones particulares no deben interpretarse como limitativas de la divulgación a uno u otro isómero, tautómero, regioisómero o estereoisómero, ni excluye mezclas de isómeros, tautómeros, regioisómeros o estereoisómeros; sin embargo, se entenderá que un isómero, tautómero, regioisómero o estereoisómero dado puede tener un mayor nivel de actividad que otro isómero, tautómero, regioisómero o estereoisómero.
Los compuestos diseñados, seleccionados y/u optimizados mediante los métodos descritos anteriormente, una vez producidos, pueden caracterizarse utilizando una variedad de ensayos conocidos por los expertos en la técnica para determinar si los compuestos tienen actividad biológica. Por ejemplo, las moléculas se pueden caracterizar mediante ensayos convencionales, incluidos, pero sin limitarse a, los ensayos descritos a continuación, para determinar si tienen una actividad predicha, actividad de unión y/o especificidad de unión.
Además, el cribado de alto rendimiento se puede utilizar para acelerar el análisis mediante dichos ensayos. Como resultado, puede ser posible rastrear rápidamente las moléculas descritas en el presente documento para la actividad, utilizando técnicas conocidas en la materia. Las metodologías generales para realizar el cribado de alto rendimiento se describen, por ejemplo, en Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; y la patente de los Estados Unidos No. 5,763,263. Los ensayos de alto rendimiento pueden utilizar una o más técnicas de ensayo diferentes, incluidas, entre otras, las que se describen a continuación.
La cita de publicaciones y documentos de patentes no pretende ser una admisión de que alguno es un estado de la técnica pertinente, ni constituye ninguna admisión en cuanto al contenido o la fecha de los mismos. Una vez que se h a descrito la invención a modo de descripción escrita, los expertos en la materia reconocerán que la invención se puede practicar en una variedad de realizaciones y que la descripción anterior y los ejemplos a continuación tienen fines ilustrativos y no limitativos de las reivindicaciones que siguen.
Ejemplo 1: Síntesis del Compuesto 1 (Referencia)
Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2,4-dicloropirimidina (1.1 g, 7.38 mmol, 1.00 equiv), clorhidrato de metanamina (498 mg, 7.38 mmol, 1.00 equiv), carbonato de potasio (3.07 g, 22.21 mmol, 3.00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL). La solución resultante se agitó durante 18 h a 20 °C. La solución resultante se diluyó con 60 mL de H2 O. La solución resultante se extrajo con 3 x 80 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 mL de salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2). Esto dio como resultado 0.67 g (63 % ) de 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (200 mg, 1.39 mmol, 1.00 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (350 mg, 1.40 mmol, 1.00 equiv), ácido 4-metilbenceno-1-sulfónico (476 mg, 2.76 mmol, 2.00 equiv), isopropanol (10 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 85 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con ACN/H 2 O (1/5). Esto dio como resultado 66.3 mg (13 % ) de 2-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido de color rosado.
Ejemplo 2: Síntesis del Compuesto 2 (Referencia)
Síntesis de N4-((1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)metil)-N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)pirimidin-2,4-diamina:
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL, se colocó 4-[[(2-cloropirimidin-4-il)amino]metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (1.1 g, 3.37 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (3 mL), diclorometano (10 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a rt. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con H2 O/MCCN/NH4 HCO3. Esto dio como resultado 1.5 g (crudo) de 2-cloro-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 2: Síntesis de 2-cloro-N-((1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)metil)pirimidin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL, se colocó 2-cloro-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-4-amina (1.5 g, 6.62 mmol, 1.00 equiv), trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (1.56 g, 7.29 mmol, 1.10 equiv), DIEA (1.7 g, 2.00 equiv), MeCN (20 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a rt. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida. Esto dio como resultado 1.1 g (57 % ) de 2-cloro-N-[[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]metil]pirimidin-4-amina como un sólido amarillo.
Etapa 3: Síntesis de N4-((1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)metil)-N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-doro-N-[[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]metil]pirimidin-4-amina (291 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (250 g, 998.66 mmol, 1.00 equiv), T sO H H 2O (380 mg, 2.00 mmol, 2.00 equiv), isopropanol (5 mL). La solución resultante se agitó durante 5 horas a 90 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC. Esto dio como resultado 144.1 mg (29 % ) de 4-N-[[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]metil]-2-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 3: Síntesis del Compuesto 3 (Referencia)
Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 2-metoxi-5-nitrofenol (10 g, 59.12 mmol, 1.00 equiv), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (10.8 g, 58.66 mmol, 1.00 equiv), C s2CO3 (58 g, 178.01 mmol, 3.00 equiv), Nal (8.9 g, 1.00 equiv), N,N-dimetilformamida (100 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 110 °C. La solución resultante se diluyó con 300 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3 x 400 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 5 x 400 mL de salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 14 g (84 % ) de 1-[3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina como un sólido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)anilina:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 1-[3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina (14 g, 49.94 mmol, 1.00 equiv), metanol (100 mL), paladio sobre carbono ( 2 g). La mezcla se sometió a tres ciclos de intercambio de hidrógeno/aire. La solución resultante se agitó durante 15 h a 20 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 12.1 g (97 % ) de 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina como un aceite marrón.
Etapa 3: Síntesis de 2-cloro-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)pirimidin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó 2,4-dicloropirimidina (500 mg, 3.36 mmol, 1.00 equiv), oxan-4-ilmetanamina (389 mg, 3.38 mmol, 1.00 equiv), carbonato de potasio (932 mg, 6.74 mmol, 2.00 equiv), N,N-dimetilformamida (3 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a 20 °C. Los sólidos se filtraron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con ACN/H2O (1/5). Esto dio como resultado 0.44 g (58 % ) de 2-cloro-N-(oxan-4-ilmetil)pirimidin-4-amina como un sólido blanco.
Etapa 4: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-cloro-N-(oxan-4-ilmetil)pirimidin-4-amina (150 mg, 0.66 mmol, 1.00 equiv), 1-metanosulfonil-4-metilbenceno (181 mg, 1.06 mmol, 1.10 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il) propoxi]anilina (566 mg, 2.26 mmol, 5.00 equiv), isopropanol (5 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 85 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna: gel de sílice C18; fase móvil, CH 3 CN/H2O(NH3.H2O al 0.05 % ) = 17 % aumentando hasta CH 3 CN/H2O (NH3.H2O al 0.05 % ) = 30 % en 10 min;
Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 116 mg (40 % ) de 2-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-4-N-(oxan-4-ilmetil)pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 4: Síntesis del Compuesto 4 (Referencia)
Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)metil)pirimidin-2,4-diamina:
En un vial de 8 mL, se colocó 2-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-4-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-2,4-diamina (250 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (197 mg, 0.85 mmol, 1.50 equiv), N,N-dimetilformamida (3 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a rt. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con H2O/MeCN/NH4HCO3. Esto dio como resultado 77.6 mg (26 % ) de 2-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-4-N-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4--il]metil]pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 5: Síntesis del Compuesto 5 (Referencia)
Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2,4-diamina:
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2,4-dicloropirimidina (500 mg, 3.36 mmol, 1.00 equiv), oxan-4-amina (341.2 mg, 3.37 mmol, 1.00 equiv), carbonato de potasio (932.4 mg, 6.75 mmol, 2.00 equiv), N,N-dimetilformamida (3 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a 20 °C. Los sólidos se filtraron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (4:1). Esto dio como resultado 250 mg (35 % ) de 2-cloro-N-(oxan-4-il)pirimidin-4-amina como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-cloro-N-(oxan-4-il)pirimidin-4-amina (150 mg, 0.70 mmol, 1.00 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (192 mg, 0.77 mmol, 1.10 equiv), ácido 4-metilbenceno-1-sulfónico (603 mg, 3.50 mmol, 5.00 equiv), i-prOO (5 mL) . La solución resultante se agitó durante 12 h a 85 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge RP, 19 x 150 mm, 5^m; Fase móvil A: Agua/10mmol NH4HC03, Fase móvil B: ACN; Caudal: 30 mL/min; Gradiente: 16 % de B a 45 % B en 10 min; 254 nm. Esto dio como resultado 51.8 mg (17 % ) de 2-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-4-N-(oxan-4-il)pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 6: Síntesis del Compuesto 6 (Referencia)
Síntesis de N4-(tert-butil)-N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)pirimidin-2,4-diamina:
Etapa 1: Síntesis de N-(tert-butil)-2-doropirimidin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó 2,4-didorapirimidina (1 g, 6.71 mmol, 1.00 equiv), 2-metilpropan-2-amina (496 mg, 6.78 mmol, 1.01 equiv), carbonato de potasio (2.8 g, 20.26 mmol, 3.02 equiv), N,N-dimetilformamida (5 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a rt. Los sólidos se filtraron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con ACN:agua (45:100). Esto dio como resultado 600 mg (48 % ) de N-tert-butil-2-cloropirimidin-4-amina como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de N4-(tert-butil)-N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó N-tert-butil-2-cloropirimidin-4-amina (200 mg, 1.08 mmol, 1.00 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (325 mg, 1.30 mmol, 1.21 equiv), TsOH (185.7 mg, 1.08 mol, 1 equiv), isopropanol (2 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 85 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU (HPLC-10)): Columna: columna XSelect c S h Prep C 18 OBD, 5 ^m, 19 x 150 mm; fase móvil, Waters (HCl al 0.05 % ) y ACN (ACN al 5.0 % hasta 15.0 % en 6 min); Detector UV 220nm. Esto dio como resultado 82.6 mg (18 % ) de clorhidrato de 4-N-tert-butil-2-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]pirimidin-2,4-diamina como un sólido marrón.
Ejemplo 7: Síntesis del Compuesto 7 (Referencia)
Síntesis de 4-(((4-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL, se colocó 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (1 g, 3.99 mmol, 1.00 equiv), 4-cloro - 2-(metilsulfanil)pirimidina (640 mg, 3.98 mmol, 1.00 equiv), T sO H H 2O (1.52 g, 2.00 equiv), isopropanol (10 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 70 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con H2O/MeCN. Esto dio como resultado 950 mg (64 % ) de N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-amina como un sólido negro. Etapa 2: Síntesis de N-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL, se colocó N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-amina (800 mg, 2.14 mmol, 1.00 equiv), m CPBA (736 mg, 4.27 mmol, 2.00 equiv), diclorometano (10 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a rt. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeCN/H2 O. Esto dio como resultado 500 mg (58 % ) de 2-metanosulfonil-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]pirimidin-4-amina como un sólido rojo oscuro.
Etapa 3: Síntesis de 4-(((4-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo:
En un tubo sellado de 10 mL se colocó 2-metanosulfonil-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]pirimidin-4-amina (200 mg, 0.49 mmol, 1.00 equiv), 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (115.7 mg, 0.54 mmol, 1.10 equiv), NMP (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 150 °C en un baño de aceite. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida con H2O/MeCN. Esto dio como resultado 130 mg (49 % ) de 4-([[4-([4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]amino)pirimidin-2-il]amino]metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo como un aceite amarillo.
Etapa 4: Síntesis de 4-(((4-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)pirimidin-2-il)amino)metil)piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo:
En un tubo sellado de 10 mL, se colocó 4-([[4-([4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]amino)pirimidin-2-il] aminometil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (130 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv), cloruro de hidrógeno (6 N, 0.5 mL), metanol (0.5 mL). La solución resultante se agitó durante 30 min a rt. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU (HPLC-10)): Columna: columna XSelect CSH Prep C 18 OBD, 5 ^m, 19*150 mm; fase móvil, Waters (HCl al 0.05 % ) y ACN (ACN al 3.0 % hasta 15.0 % en 6 min); Detector UV 220 nm. Esto dio como resultado 9.9 mg (9 % ) de clorhidrato de 4-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-2-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanquecino. Ejemplo 8: Síntesis del Compuesto 8 (Referencia)
Síntesis de 1-(4-(((2-((4-cloro-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)etan-1-ona:
Etapa
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-cloro-5-nitrofenol (1 g, 5.76 mmol, 1.00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL), C s2CO3 (5.6 g, 17.13 mmol, 3.00 equiv), Nal (867 mg, 5.78 mmol, 1.00 equiv), 1-(3-cloropropil) pirrolidina (1.1 g, 7.45 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110 °C en un baño de aceite. La reacción se inactivó mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2 x 10 mL de salmuera, secando con Na2s O4. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.3 g (79 % ) de 1-[3-(2-cloro-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina como un sólido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 4-cloro-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)anilina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 1-[3-(2-cloro-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina (900 mg, 3.16 mmol, 1.00 equiv), metanol (20 mL), Fe (530.5 mg, 9.,47 mmol, 3.00 equiv), NH4Cl (502 mg, 9.38 mmol, 3.00 equiv), agua (1 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 100 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con CH 3CN/H2O (1:19). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 420 mg (52 % ) de 4-cloro-3-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]anilina como un aceite amarillo.
Etapa 3: Síntesis de 1-(4-(((2-((4-cloro-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il) etan-1-ona:
En un tubo sellado de 10 mL se colocó 4-cloro-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (400 mg, 1.57 mmol, 1.00 equiv), PTSA (541.7 mg, 3.15 mmol, 2.00 equiv), 1-(4-[(2-cloropirimidin-4-il)amino]metilpiperidin-1-il)etan-1-ona (422 mg, 1.57 mmol, 1.00 equiv), isopropanol (5 mL). La solución resultante se agitó durante 10 horas a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (150 mg) se purificó mediante Prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna: gel de sílice C18; fase móvil, CH 3CN/H2O (NH3.H2O al 0.05 % ) = 15 % aumentando a CH 3CN/H2O(NH3.H2O al 0.05 % ) = 85 % en 7 min; Detector, UV 254 nm. Se obtuvieron 78.3 mg de producto. Esto dio como resultado 78.3 mg (10 % ) de 1-[4-([[2-([4-cloro-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]amino) pirimidin-4-il]amino]metil)piperidin-1-il]etan-1-ona como un sólido blanco.
Ejemplo 9: Síntesis del Compuesto 9 (Referencia)
Síntesis de 2-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)-N-metilpirimidin-5-carboxamida:
Etapa 1: Síntesis de cloruro de 2-doropirimidin-5-carbonilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó ácido 2-cloropirimidin-5-carboxílico (1 g, 6.31 mmol, 1.00 equiv), diclorometano (20 mL), N,N-dimetilformamida (0.2 mL). Esto fue seguido por la adición de dicloruro oxálico (1.2 g, 9.45 mmol, 1.50 equiv) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.11 g (99 % ) de cloruro de 2-cloropirimidin-5-carbonilo en forma de un sólido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 2-cloro-N-metilpirimidin-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó clorhidrato de metanamina (509 mg, 7.54 mmol, 1.20 equiv), diclorometano (20 mL), TEA (1.92 g, 18.97 mmol, 3.00 equiv). Esto fue seguido por la adición de cloruro de 2-cloropirimidin-5-carbonilo (1.11 g, 6.27 mmol, 1.00 equiv) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20 °C. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 760 mg (71 % ) de 2-cloro-N-metilpirimidin-5-carboxamida en forma de un sólido amarillo claro.
Etapa 3: Síntesis de 2-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)-N-metilpirimidin-5-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-cloro-N-metilpirimidin-5-carboxamida (750 mg, 4.37 mmol, 1.00 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (1.09 g, 4.35 mmol, 1.00 equiv), TsOH (2.24 g, 13.18 mmol, 3.00 equiv), isopropanol (10 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 85 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna: columna XBridge Prep C 18 OBD, 19 x 150 mm 5 μm; fase móvil, Waters (NH3 H2 O al 0.05 % ) y ACN (ACN al 10.0 % hasta 35.0 % en 9 min); Detector UV 220254nm. Esto dio como resultado 24.4 mg (1 % ) de 2-([4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]amino)-N-metilpirimidin-5-carboxamida como un sólido blanquecino.
Ejemplo 10: Síntesis del Compuesto 10 (Referencia)
Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-(piperidin-4-ilmetil)piridin-2,4-diamina:
Etapa
En un tubo sellado de 20 mL se colocó 2-bromo-4-cloropiridina (1 g, 5.20 mmol, 1.00 equiv), 4-(aminometil)ciclohexano-1-carboxilato de tert-butilo (1.4 g, 6.56 mmol, 1.20 equiv), TEA (1.1 g, 10.87 mmol, 2.00 equiv), DMSO (10 mL). La mezcla de reacción final se irradió con radiación de microondas durante 1 h a 120 °C. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 510 mg (27 % ) de 4-[[(2-bromopiridin-4-il)amino]metil]ciclohexano-1-carboxilato de tert-butilo en forma de un sólido amarillo claro.
Etapa 2: Síntesis de 4-(((2-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)piridin-4-il)amino)metil)piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 50 mL, se colocó 4-[[(2-bromopiridin-4-il)amino]metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (510 mg, 1.38 mmol, 1.00 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (346 mg, 1.38
mmol, 1.00 equiv), Pd2 (dba)3 C H C l3 (127 mg, 0.14 mmol, 0.10 equiv), BINAP (172 mg, 0.28 mmol, 0.20 equiv), t-Bu0Na (265 mg, 2.76 mmol, 2.00 equiv), tolueno (10 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 85 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con H2O/MeCN. Esto dio como resultado 410 mg (55 % ) de 4-([[2-([4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]amino)piridin-4-il]amino]metil)piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo como un sólido amarillo claro.
Etapa 3: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-(piperidin-4-ilmetil)piridin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 4-([[2-([4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]amino)piridin-4 -il]amino]metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (390 mg, 0.72 mmol, 1.00 equiv), dioxano (4 mL), cloruro de hidrógeno (2 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a rt. La mezcla resultante se concentró al vacío. El valor de pH de la solución se ajustó a 9 con carbonato de potasio (1 mol/L). El producto crudo se purificó por Prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna: X Bridge RP, 19 x 150 mm, 5^m; Fase móvil A:
Agua/10mmol NH4HCO3, Fase móvil B: ACN; Caudal: 30 mL/min; Gradiente: 10 % de B a 40 % de B en 10 min; 254 nm. Esto dio como resultado 28.6 mg (9 % ) de 2-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-4-N-(piperidin-4-ilmetil)piridina-2,4-diamina como un sólido marrón.
Ejemplo 11: Síntesis del Compuesto 11 (Referencia)
Síntesis de N4-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N2-(piperidin-4-ilmetil)piridin-2,4-diamina:
Etapa 1: Síntesis de 4-(((4-bromopiridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo:
En un tubo sellado de 25 mL, se colocó 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (500 mg, 2.33 mmol, 1.00 equiv), 4-bromo-2-fluoropiridina (727 mg, 4.13 mmol, 1.00 equiv), DMSO (8 mL), trietilamina (687 mg, 6.79 mmol, 2.0 equiv). La mezcla de reacción final se irradió con radiación de microondas durante 1 ha 120 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 20 grados C. La solución resultante se diluyó con 30 mL de H2 O. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2O/MeCN (1-0). Esto dio como resultado 400 mg (47 % ) de 2-cloro-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]piridin-4-amina como un sólido.
Etapa 2: Síntesis de 4-(((4-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)piridin-2-il)amino)metil)piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (270 mg, 1.08 mmol, 1.00 equiv), 4-[[(4-bromopiridin-2-il)amino]metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (400 mg, 1.08 mmol, 1.00 equiv), BINAP (135 mg, 0.22 mmol, 0.20 equiv), t-BuONa (201 mg, 2.09 mmol, 2.00 equiv), Pd2(dba)3 C H C l3 (112 mg, 0.11 mmol, 0.10 equiv), tolueno. La solución resultante se agitó durante 2.5 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió a 20 grados C. La solución resultante se diluyó con 20 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2O/MeCN (3/1). Esto dio como resultado 320 mg (55 % ) de 4-([[4-([4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]amino)piridin-2-il]amino]metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo como un sólido.
Etapa 3: Síntesis de N4-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N2-(piperidin-4-ilmetil)piridin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 4-([[4-([4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]amino)piridin-2 - il]amino]metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (300 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv), dioxano (15 mL), cloruro de hidrógeno/dioxano (15 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 20 °C . La mezcla resultante se concentró al vacío. El valor de pH de la solución se ajustó a 8-9 con carbonato de potasio. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2O/MeCN (1-0). El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna: columna XBridge Shield RP18 OBD, 5 ^m, 19 x 150 mm; fase móvil, Waters(NH2H2O al 0.05 % ) y ACN (ACN al 3.0 % hasta 700 % en 6 min); Detector UV 254/220 nm.
23.5. Esto dio como resultado 23.5 mg (10 % ) de 4-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-2-N-(piperidin-4-ilmetil)piridina-2,4-diamina como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 12: Síntesis del Compuesto 12 (Referencia)
Síntesis de 5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-N-(2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)metil)piridin-4-il)piridina-2-amina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 4-cloropiridina-2-carbonitrilo (1 g, 7.22 mmol, 1.00 equiv), difenilmetanamina (1.9 g, 10.48 mmol, 1.50 equiv), C s 2 CO3 (7 g, 21.48 mmol, 3.00 equiv), Xantphos (0.832 g, 0.20 equiv), Pd(OAc)2 (346 mg, 1.54 mmol, 0.10 equiv), dioxano (30 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en un baño de aceite. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 100 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 100 mLde salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (1.9 g) se purificó mediante Prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna: gel de sílice C18; fase móvil, MeCN:agua = 0:5 aumentando a MeCN:agua = 3: 1 en 120 min; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 1.3 g (33 % de rendimiento) de 4-(difenilamino)piridin-2-carbonitrilo como un sólido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 4-aminopicolinonitrilo:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 4-[(difenilmetiliden)amino]piridin-2-carbonitrilo (1.23 g, 2.17 mmol, 1.00 equiv, 50 % ), cloruro de hidrógeno (2 M) (8 mL, 2.00 equiv), metanol (24 mL). La solución resultante se agitó durante 120 min a rt. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con 2 x 10 m Lde diclorometano y la fase acuosa se combinó. El valor de pH de la fase acuosa se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (solución saturada). La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 20 mL de salmuera, se secó sobre Na2 SO4 , los sólidos se filtraron. El residuo se evaporó y el sólido resultante se secó en un horno a presión reducida. Esto dio como resultado 0.28 g (81 % ) de 4-aminopiridin-2-carbonitrilo como un sólido amarillo.
Etapa 3: Síntesis de 4-((5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)amino)picolinonitrilo:
En un tubo sellado de 30 m Lse colocó 2-bromo-5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridina (314 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), 4-aminopiridina-2-carbonitrilo (240 mg, 2.01 mmol, 2.00 equiv), Pd2 (dba)3 -cloroformo (0.1 g, 0.10 equiv), t-BuXPhos (0.085 g, 0.20 equiv), C s 2 CO3 (970 mg, 2.97 mmol, 3.00 equiv), dioxano (10 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 110 °C en un baño de aceite. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 50 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con 1 x 50 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (3 mL) se purificó mediante Prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones (CombiFlash-1): Columna: gel de sílice C18; fase móvil, MeCN: agua = 1:5 aumentando a MeCN:agua = 10:1 en 120 min; Detector, UV 254 nm. Se obtuvieron 70 mg de producto. Esto dio como resultado 70 mg (20 % ) de 4-([5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxilpiridin-2-ilamino)piridin-2-carbonitrilo como un sólido blanquecino.
Etapa 4: Síntesis de N-(2-(aminometil)piridin-4-il)-5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-amina:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 4-([5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-il]amino)piridin-2-carbonitrilo (70 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv), Ni Raney (0.2 g), metanol (5 mL). La mezcla se sometió a tres ciclos de intercambio de hidrógeno/aire. La solución resultante se agitó durante 120 min a rt. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 65 mg (92 % ) de N-[2-(aminometil)piridin-4-il]-5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina como un sólido blanquecino.
Etapa 5: Síntesis de 5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-N-(2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)metil)piridin-4-il) piridina-2-amina:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó N-[2-(aminometil)piridin-4-il]-5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il) propoxi]piridin-2-amina (66 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv), dihidrato de acetil acetato de 1-(sodioboranil)etan-1-ona (84 mg, 0.39 mmol, 3.50 equiv), oxan-4-ona (18 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv), diclorometano (3 mL). La solución resultante se agitó durante 120 min a rt. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (1 mL) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: columna XBridge Prep c 18 OBD 19 x 150 mm 5 ^m C-0013; fase móvil, Fase A: Waters (HCl) Fase B: ACN = 1:1; Detector, 254/220nm. Se obtuvieron 30.1 mg de producto. Esto dio como resultado 30.1 mg (34 % ) de clorhidrato de 5-metoxi-N-(2-[[(oxan-4-il) amino]metil]piridin-4-il)-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina como un sólido blanco.
Ejemplo 13: Síntesis del Compuesto 13 (Referencia)
Síntesis de 1-(4-(((4-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)piridin-2-il)(metil)amino)metil)piperidin-1-il) etan-1-ona:
Etapa 1: Síntesis de 1-(4-(((4-bromopiridin-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)etan-1-ona:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó clorhidrato de 1-[4-(aminometil)piperidin-1-il]etan-1-ona (500 mg, 2.59 mmol, 1.00 equiv), 4-bromo-2-fluoropiridina (500 mg, 2.84 mmol, 1.10 equiv), D iEa (0.546 g, 2.00 equiv), DMS0 (10 mL). La solución resultante se agitó durante 180 min a 120 °C en un baño de aceite. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 50 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (3 mL) se purificó mediante Prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna: gel de sílice C18; fase móvil, MeCN:agua = 1:10 aumentando a MeCN:agua = 10:1 en 60 min; Detector, UV 254 nm. Se obtuvieron 0.34 g de producto. Esto dio como resultado 0.34 g (40 % ) de 1-(4-[[(4-bromopiridin-2-il)amino]metil] piperidin-1 -il)etan-1-ona como un aceite blanquecino.
Etapa 2: Síntesis de 1-(4-(((4-bromopiridin-2-il)(metil)amino)metil)piperidin-1-il)etan-1-ona:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó 1-(4-[[(4-bromopiridin-2-il)amino]metil]piperidin-1-il)etan-1-ona (340 mg, 1.09 mmol, 1.00 equiv), N,N-dimetilformamida (3 mL). La mezcla se enfrió a 0 °C, luego se añadió hidruro de sodio (28 mg, 1.20 mol, 1.10 equiv) en una porción y se agitó a 0 °C durante 30 min, se añadió gota a gota yodometano (250 mg, 1.76 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 120 min a 0 °C en un baño de agua/hielo. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 25 mL de agua. La solución resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El producto crudo (3 mL) se purificó mediante Prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna: gel de sílice C18; fase móvil, MeCN:agua = 1:10 aumentando a MeCN:agua = 10:1 en 120 min; Detector, UV 254 nm. Se obtuvieron 0.31 g de producto. Esto dio como resultado 0.31 g (87 % ) de 1-(4-[[(4-bromopiridin-2-il)(metil)amino]metil]piperidin-1-il)etan-1-ona como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de 1-(4-(((4-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)piridin-2-il)(metil)amino)metil) piperidin-1 -il)etan-1-ona:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 1-(4-[[(4-bromopiridin-2-il)(metil)amino]metil]piperidin-1-il)etan-1-ona (290 mg, 0.89 mmol, 1.00 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi] anilina (440 mg, 1.76 mmol, 2.00 equiv), Pd2 (dba) 3 cloroformo (0.092 g, 0.10 equiv), BINAP (116 mg, 0.19 mmol, 0.20 equiv), tBuONa (256 mg, 2.67 mmol, 3.00 equiv), tolueno (15 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 100 °C en un baño de aceite. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 100 de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 100 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (1.5 mL) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: columna XBridge Prep C 18 0BD
19 x 150 mm 5 ^m C-0013; fase móvil, Fase A : Waters (NH3H2O al 0.05 % ) Fase B: Gradiente de ACN; Detector, 254/220. Se obtuvieron 60.5 mg de producto. Esto dio como resultado 60.5 mg (14 % ) de 1-[4-([[4-([4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]fenil]amino)piridin-2-il] (metil)amino]metil)piperidin-1-il]etan-1-ona como un sólido blanco. Ejemplo 14: Síntesis del Compuesto 14 (Referencia)
Síntesis de 1-(4-(((2-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)metil)piperidin-1-il)etan-1-ona:
Etapa 1: Síntesis de 4-(((2-cloropirimidin-4-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó 2,4-dicloropirimidina (1 g, 6.71 mmol, 1.00 equiv), 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (1.45 g, 6.74 mmol, 1.00 equiv), tetrahidrofurano (20 mL), t-BuOK (1.51 g, 13.46 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 20 °C . La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 1.5 g (68 % ) de 4-[[(2-cloropirimidin-4-il)oxi]metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 2: Síntesis de 2-cloro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)pirimidina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 4-[[(2-cloropirimidin-4-il)oxi]metil]piperidin-1-carboxilato de tertbutilo (1.5 g, 4.58 mmol, 1.00 equiv), diclorometano (15 mL), ácido trifluoroacético (5 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 20 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna: gel de sílice; fase móvil; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 1.8 mg (crudo) de 2-cloro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)pirimidina en forma de aceite crudo amarillo. Etapa 3: Síntesis de 1-(4-(((2-cloropirimidin-4-il)oxi)metil)piperidin-1-il)etan-1-ona:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL, se colocó 2-cloro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)pirimidina (1.5 g, 6.59 mmol, 1.00 equiv), diclorometano (10 mL), T EA (2 g, 19.76 mmol, 3.00 equiv). Esto fue seguido por la adición de cloruro de acetilo (780 mg, 9.94 mmol, 1.50 equiv) gota a gota con agitación a 0 °C . La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20 °C . La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1 g (56 % ) de 1-(4-[[(2-cloropirimidin-4-il)oxi]metil]piperidin-1-il)etan-1-ona como un aceite amarillo.
Etapa 4: Síntesis de 1-(4-(((2-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)metil)piperidin-1 -il)etan-1-ona:
En un matraz de fondo redondo de 50 m Lse colocó 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (278.8 mg, 1.11 mmol, 1.00 equiv), 1-(4-[[ (2-cloropirimidin-4-il)oxi]metil]piperidin-1-il)etan-1-ona (300 mg, 1.11 mmol, 1.00 equiv), Tos0H (568.8 mg, 3.35 mmol, 3.00 equiv), isopropanol (5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 85 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna: gel de sílice; fase móvil; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 71.6 mg (13 % ) de 1-[4-([[2-([4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]amino)pirimidin-4-il] oxi]metil)piperidin-1-il]etan-1-ona como un sólido de color rosado.
Ejemplo 15: Síntesis del Compuesto 15 (Referencia)
Síntesis de 1-(2-metoxi-5-((4-((piperidin-4-ilmetil)amino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL, se colocó una solución de 2-metoxi-5-nitrofenol (2 g, 11.82 mmol, 1.00 equiv) en N,N-dimetilformamida (20 mL), 2-(bromometil)oxirano (2.43 g, 17.74 mmol, 1.50 equiv), carbonato de potasio (3.27 g, 23.66 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a rt. La solución resultante se diluyó con 50 mL de EA, se lavó con 3 x 50 mL de salmuera y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10 -1:1). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1.71 g (64 % ) de 2-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)oxirano como un sólido blanquecino.
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL, se colocó una solución de 2-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)oxirano (1.4 g, 6.22 mmol, 1.00 equiv) en etanol (8 mL), pirrolidina (1.1 g, 15.47 mmol, 2.50 equiv), cloroformo (8 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 40 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (100:-10:1). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1.7 g (92 % ) de 1-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol como un aceite amarillo.
Etapa 3: Síntesis de 1-(5-amino-2-metoxifenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 1-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol (1.7 g, 5.74 mmol, 1.00 equiv), paladio sobre carbono (10 % ) (200 mg) y metanol (20 mL). La mezcla se sometió a tres ciclos de intercambio de hidrógeno/aire. La solución resultante se agitó durante 4 h a rt. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.6 g (105 % ) de 1-(5-amino-2-metoxifenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol como un aceite de color rojo oscuro.
Etapa 4: Síntesis de 1-(2-metoxi-5-((4-((piperidin-4-ilmetil)amino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL se colocó 1-(5-amino-2-metoxifenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol (310 mg, 1.16 mmol, 1.00 equiv), isopropanol (10 mL), 4-[[(2-cloropirimidin-4-il)amino]metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (381 mg, 1.17 mmol, 1.00 equiv), TsOH (1 H2O) (1.107 g, 5.83 mmol, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se disolvió en 20 mL de H2O. Se empleó carbonato de sodio para ajustar el pH a 9. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 mL de cloroformo/isopropanol (1/1) y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeCN/H2O (40 % ). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 77.9 mg (15 % ) de 1-[2-metoxi-5-([4-((piperidin-4-ilmetil)amino]pirimidin-2-il)amino)fenoxi]-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol como un sólido blanco.
Ejemplo 16: Síntesis del Compuesto 16 (Referencia)
Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-morfolinopropoxi)fenil)-N4-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-2,4-diamina:
Etapa 1: S íntesis de 4-(3-(2-m etoxi-5-nitrofenoxi)propil)m orfo lina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-metoxi-5-nitrofenol (1.1 g, 6.50 mmol, 1.00 equiv), clorhidrato de 4-(3-cloropropil)morfolina (1.3 g, 6.50 mmol, 1.00 equiv), C 2 C O3 (6.39 g, 19.61 mmol, 3.00 equiv), Nal (980 mg, 1.00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 110 °C. La solución resultante se diluyó con 50 mL de H2 O La solución resultante se extrajo con 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 5 x 100 mLde salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.17 g (61 % ) de 4-[3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]morfolina como un sólido amarillo Etapa 2: Síntesis de 4-metoxi-3-(3-morfolinopropoxi)anilina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 4-[3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]morfolina (450 mg, 1.52 mmol, 1.00 equiv), NH4Cl (242 mg, 4.52 mmol, 3.00 equiv), etanol (12 mL), agua (3 mL), Fe (256 mg, 4.57 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 85 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por C 18 ultrarrápida: ACN/H2O(1/4). Esto dio como resultado 200 mg (49 % ) de 4-metoxi-3-[3-(morfolin-4-il)propoxi]anilina como un aceite amarillo.
Etapa 3: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-morfolinopropoxi)fenil)-N4-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 4-metoxi-3-[3-(morfolin-4-il)propoxi]anilina (200 mg, 0.75 mmol, 1.00 equiv), 4-[(2-cloropirimidin-4-il)amino]metilpiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (184 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv), PTSA (485 mg, 2.82 mmol, 5.00 equiv), isopropanol (8 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 85 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge RP, 19 x 150 mm, 5 |jm; Fase móvil A: Agua/10 mmol de NH4 HCO3 , Fase móvil B: ACN; Caudal: 30 mL/min; Gradiente: 15 % de B a 43 % de B en 10 min; 254 nm. Esto dio como resultado 31.1 mg (9 % ) de 2-N-[4-metoxi-3-[3-(morfolin-4-il)propoxi]fenil]-4-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 17: Síntesis del Compuesto 17 (Referencia)
Síntesis de N2-(3-(2-((ciclopentilmetil)amino)etil)-4-metoxifenil)-N4-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 mL, se colocó 1-metoxi-4-nitrobenceno (12 g, 78.36 mmol, 1.00 equiv), CH 3 NO3 (100 mL), AlCh (25.9 g, 2.50 equiv). Esto fue seguido por la adición de cloruro de 2-metoxiacetilo (9.32 g, 85.88 mmol, 1.10 equiv) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 5 h a 20 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 100 mL de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 2 x 120 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/éter de petróleo (1/4). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 6.9 g (44 % ) de 2-(clorometil)-1-metoxi-4-nitrobenceno como un sólido blanquecino.
Etapa 2: Síntesis de 2-(2-metoxi-5-nitrofenil)acetonitrilo:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 2-(clorometil)-1-metoxi-4-nitrobenceno (6.9 g, 34.23 mmol, 1.00 equiv), DMSO (100 mL), KCN (13.4 g, 205.77 mmol, 6.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 50 °C. La solución resultante se diluyó con 200 mL de H2O La solución resultante se extrajo con 2 x 200 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 4 x 300 mL de salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/éter de petróleo (1/1). Esto dio como resultado 4.58 g (70 % ) de 2-(2-metoxi-5-nitrofenil)acetonitrilo como un sólido blanquecino.
Etapa 3: Síntesis de 2-(5-am ino-2-m etoxifenil)acetonitrilo :
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 2-(2-metoxi-5-nitrofenil)acetonitrilo (4.58 g, 23.83 mmol, 1.00 equiv), Fe (4 g, 3.00 equiv), NH4Cl (3.79 g, 70.85 mmol, 3.00 equiv), etanol (100 mL), agua (20 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 85 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 3.6 g (93 % ) de 2-(5-amino-2-metoxifenil)acetonitrilo como un sólido marrón.
Etapa 4: Síntesis de 4-(((2-((3-(cianometil)-4-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-(5-amino-2-metoxifenil)acetonitrilo (1.8 g, 11.10 mmol, 1.00 equiv), 4-[[(2-cloropirimidin-4-il)amino]metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (3.62 g, 11.08 mmol, 1.00 equiv), Pd(OAc)2 (249 mg, 1.11 mmol, 0.10 equiv), Xantphos (642 mg, 1.11 mmol, 0.20 equiv), carbonato de potasio (4.6 g, 33.28 mmol, 3.00 equiv), tolueno (100 mL). La solución resultante se agitó durante 16 ha 115 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con ACN/H 2 O (3/2). Esto dio como resultado 2.52 g (50 % ) de 4-[[(2-[[3-(cianometil)-4-metoxifenil]amino]pirimidin-4-il)amino]metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo como un sólido amarillo. Etapa 5: Síntesis de 4-(((2-((3-(2-aminoetil)-4-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 4-[[(2-[[3-(cianometil)-4-metoxifenil]amino]pirimidin-4-il)amino]metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (2.52 g, 5.57 mmol, 1.00 equiv), NH3/MeOH (20 mL), acetato de etilo (10 mL), Ni Raney (1 g). La mezcla se sometió a tres ciclos de intercambio de hidrógeno/aire. La solución resultante se agitó durante 18 h a 20 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2.4 g (94 % ) de 4-[[(2-[[3-(2-aminoetil)-4-metoxifenil]amino]pirimidin-4-il)amino]metil]piperidin-1 - carboxilato de tert-butilo como aceite marrón.
Etapa 6: Síntesis de 4-(((2-((3-(2-((ciclopentilmetil)amino)etil)-4-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 4-[[(2-[[3-(2-aminoetil)-4-metoxifenil]amino]pirimidin-4-il) amino]metil]piperidina - 1-carboxilato de tert-butilo (400 mg, 0.88 mmol, 1.00 equiv), ciclopentanocarbaldehído (69 mg, 0.70 mmol, 0.80 equiv), diclorometano (20 mL) y se agitó durante 0.5 h a 20 °C. Esto fue seguido por la adición de sodioboranil acetato de acetiletanoperoxoato (1.1 g, 5.19 mmol, 6.00 equiv), en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 20 °C . La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con ACN/H 2 O (2/3). Esto dio como resultado 130 mg (28 % ) de 4-[([2-[(3-[2-[(ciclopentilmetil)amino]etil]-4-metoxifenil)amino]pirimidin-4-il]amino)metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo como aceite amarillo.
Etapa 7: Síntesis de N2-(3-(2-((ciclopentilmetil)amino)etil)-4-metoxifenil)-N4-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 4-[([2-[(3-[2-[(ciclopentilmetil)amino]etil]-4-metoxifenil) amino]pirimidin-4-il]amino)metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (130 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv), diclorometano (10 mL), ácido trifluoroacético (1.5 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a 20 °C . La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 10 mL de H2O. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con ACN/H 2 O (1/6). Esto dio como resultado 48.2 mg (46 % ) de 2-N-(3-[2-[(ciclopentilmetil)amino]etil]-4-metoxifenil)-4-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 18: Síntesis del Compuesto 18 (Referencia)
Síntesis de 1-(4-(((2-((4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il) etan-1-ona:
Etapa 1: S íntesis de m etanosulfonato de (1-m etilp irro lid in-3-il)m etilo :
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó (1-metilpirrolidin-3-il)metanol (500 mg, 4.34 mmol, 1.00 equiv), TEA (1.3g, 12.85 mmol, 3.00 equiv), diclorometano (20 mL). Se añadió gota a gota MsCl (743 mg, 1.50 equiv) a 0 °C.
La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La solución resultante se inactivó con 20 mL de agua, se extrajo con 3 x 100 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 700 mg (83 % ) de metanosulfonato de (1-metilpirrolidin-3-il)metilo como un aceite amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 3-((2-metoxi-5-nitrofenoxi)metil)-1-metilpirrolidina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó metanosulfonato de (1-metilpirrolidin-3-il)metilo (150 mg, 0.78 mmol, 1.00 equiv), C s 2 CO3 (760 mg, 2.33 mmol, 3.00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL), 2-metoxi-5-nitrofenol (132 mg, 0.78 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El residuo se lavó con 10 mL de agua, se extrajo con 3 x 20 mL de acetato de etilo, la fase orgánica se combinó y se lavó con 3 x 50 mL de salmuera, se secó sobre Na2 SO4, el sólido se filtró, el residuo se evaporó. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna: gel de sílice; fase móvil, ACN/H 2O = 6/1; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 180 mg (87 % ) de 3-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1-metilpirrolidina como un aceite amarillo.
Etapa 3: Síntesis de 4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)anilina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1-metilpirrolidina (250 mg, 0.94 mmol, 1.00 equiv), paladio sobre carbono, metanol (30 mL). La mezcla se sometió a tres ciclos de intercambio de hidrógeno/aire. La solución resultante se agitó durante 4 h a 25 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 200 mg (90 % ) de 4-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]anilina como un sólido blanco.
Etapa 4: Síntesis de 1-(4-(((2-((4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1 - il)etan-1-ona:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 4-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]anilina (150 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv), isopropanol (20 mL), p-TsOH (327 mg, 3.00 equiv), 1-(4-[(2-cloropirimidin-4-il)amino]metilpiperidin-1-il)etan-1-ona (170 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 4 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Columna: X Select C18, 19 x 150 mm, 5 i^m): Columna; fase móvil, fase móvil A: agua/NH4 HCO3 al 0.05 % , Móvil Fase B: ACN; Detector. Esto dio como resultado 156.6 mg (53 % ) de 1-[4-([[2-([4-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]fenil]amino)pirimidin-4-il] amino]metil)piperidin-1-il]etan-1-ona como un sólido blanco.
Ejemplo 19: Síntesis del Compuesto 19 (Referencia)
Síntesis de 1-(4-(((2-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)-6-metilpirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il) etan-1-ona:
Etapa 1: Síntesis de 1-(4-(((2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)etan-1-ona:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó 1-[4-(aminometil)piperidin-1-il]etan-1-ona (300 mg, 1.92 mmol, 1.00 equiv), N,N-dimetilformamida (5 mL), carbonato de potasio (651 mg, 4.71 mmol, 3.00 equiv), 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (251 mg, 1.54 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 7 h a 60 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2O/MeCN (1-0). Esto dio como resultado 0.21 g (48 % ) de 1-(4-[[(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)amino] metil]piperidin-1-il)etan-1-ona como un sólido blanco.
Etapa 2: S íntesis de 1-(4-(((2-((4-m etoxi-3-(3-(p irro lid in-1-il)propoxi)fen il)am ino)-6-m etilp irim id in-4-il)am ino)m etil) p iperidin-1-il)etan-1-ona:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 1-(4-[[(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)amino]metil]piperidin-1-il)etan-1-ona (200 mg, 0.71 mmol, 1.00 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (195 mg, 0.78 mmol, 1.10 equiv), TsOH (269 mg, 1.42 mmol, 2.00 equiv .), isopropanol (5 mL). La solución resultante se agitó durante 7 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2 O/MeCN (1-0). Esto dio como resultado 61.2 mg (17 % ) de 1-[4-([[2-([4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil] amino)-6-metilpirimidin-4-il]amino]metil)piperidin-1-il]etan-1-ona como un sólido de color rosado.
Ejemplo 20: Síntesis del Compuesto 47 (Referencia)
Compuesto 47: Síntesis de 1-(4-(((2-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)metil) piperidin-1-il)etan-1-ona
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 mL se colocó una solución de 2,4-dicloropirimidina (5.0 g, 33.56 mmol, 1 equiv) en N,N-dimetilformamida (50 mL), 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (7.18 g, 33.50 mmol, 1 equiv), carbonato de potasio (9.26 g, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a rt. La solución resultante se diluyó con 50 mL de EA, se lavó con 3 x 50 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10-1:2). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 8.1 g (74 % ) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Datos analíticos: (ES, m / z ) : RT = 1.449 min, LC-M S 28: m / z = 327 [M 1]. RMN de 1H: (400 MHz, Metanol-d*) 58.83 - 8.68 (m, 1H), 7.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.56 (m, 2H), 4.06 - 3.80 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.58 - 2.37 (m, 3H), 2.20 (s, 9H), 1.95 - 1.69 (m, 2H).
Etapa 2: Síntesis de 2-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-4-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL, se colocó 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (764 mg, 3.05 mmol, 1 equiv), 4-[[(2-cloropirimidin-4-il)amino]metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (1 g, 3.06 mmol, 1 equiv), TsOH (2.9 g, 15.26 mmol, 5.00 equiv), IPA (10 mL). La solución resultante se agitó durante 4 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con ACN/H2 O (1/10). Esto dio como resultado 800 mg (59 % ) del compuesto del título como un sólido.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 0.900 min, LC-M S 07: m / z = 441 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de 1-[4-([[2-([4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]amino)pirimidin-4-il]amino]metil)piperidin-1 - il] etan-1-ona:
En un tubo sellado de 10 mL, se colocó 2-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-4-N-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-2,4-diamina (250 mg, 0.57 mmol, 1 equiv), acetato de acetilo (63.6 mg, 0.62 mmol, 1.10 equiv), TEA (114.5 mg, 2.00 equiv), ACN (3 mL). La solución resultante se agitó durante 4 h a rt. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con ACN/H 2O (1/10). Esto dio como resultado 61.2 mg (22 % ) de 1-(4-(((2-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)etan-1-ona como un sólido blanco.
Ejemplo 21: Síntesis del Compuesto 205
Compuesto 205: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(4-m etoxi-3-(3-(p irro lid in-1-il)propoxi)fen il)-N 4,6-dim etilp irim idin-2,4-diam ina:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 2-doro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (1.5 g, 9.52 mmol, 1 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1 - il)propoxi]anilina (864 mg, 3.45 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (684 mg, 6.05 mmol, 1 equiv), isopropanol (50 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 85 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC G. Esto dio como resultado 1.295 g (32 % ) de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido.
Ejemplo 22: Síntesis del Compuesto 207 (Referencia)
Compuesto 207: Síntesis de N4-metil-N2-(3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)pirimidin-2,4-diamina
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-nitrofenol (600 mg, 4.31 mmol, 1 equiv), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (790 mg, 4.29 mmol, 1 equiv), C s 2 CÜ 3 (4.22 g, 12.95 mmol, 3.00 equiv), NaI (647 mg, 4.31 mmol, 1 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 110 °C. La solución resultante se diluyó con 30 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3 x 60 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 4 x 60 mLde salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1 g (93 % ) del compuesto del título como un aceite marrón.
Datos analíticos: LC-M S: (ES, m / z ) : RT = 0.975 min, LC-M S 53: m / z = 251 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó 1-[3-(3-nitrofenoxi)propil]pirrolidina (1 g, 4.00 mmol, 1 equiv), metanol (20 mL), Pd/C (0.5 g). La solución resultante se agitó durante 1 h a 20 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0.7 g (80 % ) del compuesto del título como un aceite. Datos analíticos: LC-M S: (ES, m/z): RT = 0.586 min, LC-M S 07: m / z = 221 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de N4-metil-N2-(3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (400 mg, 1.82 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (259 mg, 1.80 mmol, 1 equiv), ácido 4-metilbenceno-1-sulfónico (464 mg, 2.69 mmol, 1.50 equiv), isopropanol (10 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 85 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con ACN/H2Ü (1/5). Esto dio como resultado 104.7 mg (18 % ) de N4-metil-N2-(3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco. Ejemplo 23: Síntesis del Compuesto 209 (Referencia)
Compuesto 209: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpiridina-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 2-bromo-N-metilpiridin-4-amina:
En un tubo sellado de 60 mL se colocó 2-bromo-4-fluoropiridina (500 mg, 2.84 mmol, 1 equiv), NH2 CH 3-TH F (20 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 480 mg (90 % ) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Datos analíticos: LC-M S: (ES, m/z): RT = 0.758 min, LC-M S 27: m / z = 187 [M 1].
Etapa 2: S íntesis de N2-(4-m etoxi-3-(3-(p irro lid in-1-il)propoxi)fen il)-N 4-m etilp irid ina-2,4-diam ina:
En un tubo sellado de 16 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-bromo-N-metilpiridin-4-amina (400 mg, 2.14 mmol, 1 equiv), 4-metoxi-3-[3 -(pirrolidin-1 -il)propoxi]anilina (640 mg, 2.56 mmol, 1.20 equiv), t-BuONa (616 mg, 6.41 mmol, 3.00 equiv), BINAP (133 mg, 0.21 mmol, 0.10 equiv), Pd2 (dba)3 CH C I3 (220 mg, 0.10 equiv), tolueno (8 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 100 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones (CombiFlash-1): Columna: gel de sílice C18; fase móvil, metanol/H2 O aumentando a metanol/H2 O = 9/1 en min; Detector, se obtuvo producto UV 254 nm. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC H. Esto dio como resultado 57.5 mg (7 % ) de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpiridina-2,4-diamina como un sólido. Ejemplo 24: Síntesis del Compuesto 256 (Referencia)
Compuesto 256: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-(oxetan-3-ilmetil)pirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-N-(oxetan-3-ilmetil)pirimidin-4-amina:
En un vial de 20 mL, se colocó N,N-dimetilformamida (3 mL), 2,4-dicloropirimidina (595 mg, 3.99 mmol, 1 equiv), oxetan-3-ilmetanamina (350 mg, 4.02 mmol, 1.01 equiv), carbonato de potasio (555 mg, 4.02 mmol, 1.01 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20 °C . El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con ACN/H 2 O (1:9). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 570 mg (71 % ) del compuesto del título como un sólido blanco.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 0.84 min, LC-M S 33: m/z = 200 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 20 mL, se colocó 2-cloro-N-(oxetan-3-ilmetil)pirimidin-4-amina (200 mg, 1 mmol, 1 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (251 mg, 1 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (195 mg, 1.73 mmol, 2.00 equiv), propan-2-ol (2 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC C. Esto dio como resultado 20.1 mg (4 % ) de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-(oxetan-3-ilmetil)pirimidin-2,4-diamina como un sólido amarillo.
Ejemplo 25: Síntesis del Compuesto 257 (Referencia)
Compuesto 257: Síntesis de N-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-amina
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó N,N-dimetilformamida (10 mL), hidruro de sodio (235 mg, 9.79 mmol, 1.50 equiv). A esto le siguió la adición de 6-cloro-1H-pirazol[3,4-b]piridina (1 g, 6.51 mmol, 1 equiv) a 0 °C . La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C . A lo anterior, se añadió yodometano (1.02 g, 7.19 mmol, 1.10 equiv). La reacción se dejó reaccionar durante 2 h a 0 °C . A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 5 mL de agua. El residuo se aplicó a una columna C 18 con Agua/ACN (7:3). Esto dio como resultado 500 mg (46 % ) del compuesto del título como un sólido blanco.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.729 min, LC-M S 27: m / z = 168 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-(oxetan-3-ilmetil)pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó dioxano (10 mL), 6-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (200 mg, 1.19 mmol, 1 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi] anilina (300 mg, 1.20 mmol, 1 equiv), Pd2 (dba)3CH CI3 (186 mg, 0.18 mmol, 0.15 equiv), xantfos (210 mg, 0.36 mmol, 0.30 equiv), C s 2 CO3 (780 mg, 2.39 mmol, 2.01 equiv). La solución resultante se agitó durante 14 h a 80 °C . La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC D. Esto
dio como resultado 97.0 mg (19 % ) de N-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6 -amina como un sólido.
Ejemplo 26: Síntesis del Compuesto 258 (Referencia)
Compuesto 258: Síntesis de N-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-amina
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-N-metil-5-nitropiridin-4-amina:
En un tubo sellado de 30 mL, se colocó 2,4-dicloro-5-nitropiridina (2 g, 10.36 mmol, 1 equiv), DIEA (2.69 g, 20.81 mmol, 2.00 equiv), tetrahidrofurano (20 mL), NH2 CH 3 -HCl (1.06 g, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25 °C . El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida. Esto dio como resultado 1.2 g (62 % ) como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): 188 [M 1], RT: 1.12 minutos
Etapa 2: Síntesis de 6-cloro-4-N-metilpiridina-3,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-cloro-N-metil-5-nitropiridin-4-amina (2 g, 10.66 mmol, 1 equiv), Fe (2.99 g, 5.00 equiv), NH4Cl (5.7 g, 106.56 mmol, 10.00 equiv), metanol (20 mL), agua (20 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 600 mg (36 % ) del compuesto del título como un sólido.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : 158 [M 1], RT: 0.982 min.
Etapa 3: Síntesis de 6-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mLse colocó 6-cloro-4-N-metilpiridin-3,4-diamina (500 mg, 3.17 mmol, 1 equiv), trimetoximetano (20 mL). La solución resultante se agitó durante 4 h a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida. Esto dio como resultado 200 mg (38 % ) del compuesto del título como un sólido.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : 168 [M 1], RT: 0.841 min.
Etapa 4: Síntesis de N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-amina:
En un tubo sellado de 30 m Lse colocó 6-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (300 mg, 1.79 mmol, 1 equiv), C s 2 CÜ 3 (1.76 g, 5.40 mmol, 3.00 equiv).), PD2 (dba)3-CH Ch (100 mg), Xphos (100 mg), 1,4-dioxano (15 mL), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]anilina (540 mg, 2.16 mmol, 1.20 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 h a 100 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC E. Esto dio como resultado 54.2 mg (7 % ) de N-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-amina como un sólido amarillo.
Ejemplo 27: Síntesis del Compuesto 259 (Referencia)
Compuesto 259: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-((2-metil-2-azaespiro[4.5]decan-8-il)oxi)fenil)-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)pirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 2-[1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-iliden]acetato de etilo:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (14.4 g, 64.23 mmol, 1 equiv), tetrahidrofurano (150 mL), hidruro de sodio (5.12 g, 213.33 mmol, 3.33 equiv), 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (10 g, 64.03 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 0 °C .A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 50 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mL de H2 O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 12 g (83 % ) de un líquido amarillo.
Datos analíticos: RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 55.67 (p, J = 1.1 Hz, 1H), 4.15 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.00 (ddd, J = 7.8, 5.1, 1.2 Hz, 2H), 2.44 -2.32 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Etapa 2: Síntesis de 2-[8-(nitrometil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il]acetato de etilo:
En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó 2-[1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-iliden]acetato de etilo (12 g, 53.03 mmol, 1 equiv), tetrahidrofurano (150 mL), nitrometano (13 g, 212.98 mmol, 4.02 equiv), TBAF tetrahidrofurano (80 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 70 °C. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 30 mL de H20. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 11 g (72 % ) del compuesto del título como un líquido amarillo.
Datos analíticos: RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 5 4.73 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3.95 (s, 4H), 2.57 (s, 2H), 1.85 - 1.63 (m, 6 H), 1.35 -1.18 (m, 3H).
Etapa 3: Síntesis de 1,4-dioxa-10-azadispiro[4.2.48.25]tetradecan-11-ona:
En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó 2-[8-(nitrometil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]acetato de etilo (5 g, 17.40 mmol, 1 equiv), metanol (200 mL), Ni Raney (1 g), TEA (5 g, 49.41 mmol, 2 .8 4 equiv), hidrógeno (500 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a rt. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 4 g (100 % ) del compuesto del título como un sólido blanco.
Datos analíticos: RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 5 6.35 (s, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.21 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.79 -1.60 (m, 8 H).
Etapa 4: Síntesis de 1,4-dioxa-10-azadispiro[4.2.48.25]tetradecano:
En un matraz de fondo redondo de 1 L, se colocó 1,4-dioxa-10-azadispiro[4.2.4825]tetradecan-11-ona (5.28 g, 24.99 mmol, 1 equiv), tetrahidrofurano (500 mL), LAH (2.85 g, 75.10 mmol, 3.00 equiv) a 0 °C. Después de 1 h, la solución resultante se agitó durante la noche a 50 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 2.85 g de agua, 2.85 g de NaOH al 15 % , 8.55 g de agua. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 3.6 g (73 % ) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Datos analíticos: RMN de1H (300 MHz, cloroformo-d) 8 5.14 (s, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.06 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.65 (d, J = 6.2 Hz, 10H).
Etapa 5: Síntesis de 1,4-dioxa-10-azadispiro[4.2.48.25]tetradecano-10-carboxilato de bencilo:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 1,4-dioxa-10-azadispiro[4.2.48.25]tetradecano (3.6 g, 18.25 mmol, 1 equiv), carbonato de sodio (7.3 g, 68.87 mmol, 3.77 equiv), agua (20 mL), tetrahidrofurano (20 mL), cloroformiato de bencilo (3.7 g, 21.69 mmol, 1.19 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a rt. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mL de H2 O. El sólido se secó en un horno a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1). Esto dio como resultado 3.5 g (58 % ) del compuesto del título como un líquido incoloro.
RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 8 7.47 - 7.30 (m, 5H), 3.96 (s, 4H), 3.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.86 -1.51 (m, 10H).
Etapa 6 : Síntesis de 8-oxo-2-azaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de bencilo:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 1,4-dioxa-10-azadispiro[4.2.48.25]tetradecano-10-carboxilato de bencilo (2.5 g, 7.54 mmol, 1 equiv), metanol (50 mL). Esto fue seguido por la adición de HCl (10 mL) 2 N. La solución resultante se agitó durante la noche a rt. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 30 mL de H2 O. El sólido se secó en un horno a presión reducida. Esto dio como resultado 2.0 g (83 % ) del compuesto del título como un líquido incoloro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.877 min, LC-M S 45, m / z = 288 [M 1].
Etapa 7: Síntesis de 8-hidroxi-2-azaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de bencilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 8-oxo-2-azaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de bencilo (1.77 g, 6.16 mmol, 1 equiv), metanol (30 mL), NaBH4(350 mg, 9.25 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a rt. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 20 mL de H2 O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.6 g (81 % ) del compuesto del título como un líquido incoloro.
LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.876 min, LC-M S 45, m / z = 290 [M 1].
Etapa 8 : Síntesis de 8-(metanosulfoniloxi)-2-azaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de bencilo:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 8-hidroxi-2-azaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de bencilo (1.87 g, 6.46 mmol, 1 equiv), diclorometano (50 mL), TEA (1.96 g, 19.37 mmol, 3.00 equiv), MsCl (885 mg). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 20 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 30 mL de H2 O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2.0 g (76 % ) del compuesto del título como un líquido incoloro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.301 min, LC-M S 53. m / z = 368 [M 1].
Etapa 9: Síntesis de 8-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-2-azaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de bencilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 8-(metanosulfoniloxi)-2-azaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de bencilo (2.5 g, 6.80 mmol, 1 equiv), 2-metoxi-5-nitrofenol (1.27 g, 7.51 mmol, 1.10 equiv), C s2 CO3 (4.5 g, 13.81 mmol, 2.03 equiv), N,N-dimetilformamida (25 mL). La solución resultante se agitó durante 5 h a 80 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 50 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de éter y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mL de H2 O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1). Esto dio como resultado 970 mg (31 % ) del compuesto del título como un sólido.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 1.486 min, LC-M S 53. m / z = 441 [M 1].
Etapa 10: S íntesis de 8-(2-m etoxi-5-n itrofenoxi)-2-azaespiro[4.5]decano:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 8-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-2-azaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de bencilo (900 mg, 2.04 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 60 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 900 mg (129 % ) del compuesto del título como un líquido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.968 min, LC-M S 34, m / z = 307 [M 1].
Etapa 11: Síntesis de 8-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-2-metil-2-azaespiro[4.5]decano:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 8-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-2-azaespiro[4,5]decano (800 mg, 2.61 mmol, 1 equiv), metanol (20 mL), NaBH3CN (832 mg, 13.24 mmol, 5.07 equiv), HCHO (780 mg). La solución resultante se agitó durante la noche a rt. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 20 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mL de H2 O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida MeOH. Esto dio como resultado 300 mg (32 % ) del compuesto del título como un sólido. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.777 min, LC-M S 45, m / z = 321 [M 1].
Etapa 12: Síntesis de 4-metoxi-3-([2-metil-2-azaespiro[4.5]decan-8-il]oxi)anilina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 8-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-2-metil-2-azaespiro[4,5]decano (300 mg, 0.94 mmol, 1 equiv), metanol ( 2 0 mL), Pd/Cl (50 mg), hidrógeno ( 1 0 0 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a rt. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 220 mg (73 % ) del compuesto del título como un líquido rojo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.773 min, LC-M S 28, m / z = 291 [M 1].
Etapa 13: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-((2-metil-2-azaespiro[4.5]decan-8-il)oxi)fenil)-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se colocó 4-metoxi-3-([2-metil-2-azaespiro[4,5]decan-8-il]oxi)anilina (120 mg, 0.41 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N-(oxan-4-ilmetil)pirimidin-4-amina (94 mg, 0.41 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (50 mg, 0.44 mmol, 1.07 equiv), isopropanol (5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 85 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C-HCl. Esto dio como resultado 14.0 mg ( 6 % ) de N2 -(4-metoxi-3-((2-metil-2-azaespiro[4.5]decan-8-il)oxi)fenil)-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 28: Síntesis del Compuesto 260 (Referencia)
Compuesto 260: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-((2-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-7-il)oxi)fenil)-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)pirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 7-(metanosulfoniloxi)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de tert-butilo (300 mg, 1.24 mmol, 1 equiv), diclorometano (10 mL), trietilamina (377 mg, 3.73 mmol, 3.00 equiv), cloruro de metanosulfonilo (286 mg, 2.50 mmol, 2.01 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a rt. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 350 mg ( 8 8 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.279 min, LC-M S 31: m / z = 320.45 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 7-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 7-(metanosulfoniloxi)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de tert-butilo (450 mg, 1.41 mmol, 1 equiv), C s 2 CO3 (1.38 g, 4.24 mmol, 3.01 equiv), N,N-dimetilformamida (5 mL), 2-metoxi-5-nitrofenol (358 mg, 2.12 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida Grad. Esto dio como resultado 220 mg (40 % ) del compuesto del título como un sólido.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 2,215 min, LC-MS 45: m / z = 378.20 [M 1]. RMN de1H (300 MHz, cloroformod) 8 7.90 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40 -4.28 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.05 - 1.92 (m, 4H), 1.77 - 1.58 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
Etapa 3: Síntesis de 7-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonano:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 7-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de tert-butilo (220 mg, 0.56 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (5 mL), diclorometano (10 mL). La solución resultante se agitó durante 30 min a rt. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 150 mg (92 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 0.864 min, LC-MS 45: m / z = 293.10 [M 1]. RMN de1H (300 MHz, cloroformod) 8 10.24 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.75 -7.71 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40 -4.28 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90-3.80 (m, 4H), 2.22 -2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.81 -1.49 (m, 4H).
Etapa 4: Síntesis de 7-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-2-metil-2-azaespiro[3.5]nonano:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 7-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonano (150 mg, 0.51 mmol, 1 equiv), HCHO (23 mg), metanol (5 mL), NaBHaCN (162 mg, 2.58 mmol, 5.02 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a rt. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 100 mg (64 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.817 min, LC-MS 45: m / z = 307.15 [M 1]. RMN de1H (300 MHz, cloroformod) 8 8.00- 7.88 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40 -4.31 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.44 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.80 -1.61 (m, 4H).
Etapa 5: Síntesis de 4-metoxi-3-([2-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-7-il]oxi)anilina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con H2 , se colocó 7-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-2-metil-2-azaespiro[3.5]nonano (100 mg, 0.33 mmol, 1 equiv), Pd/C (20 mg), metanol (10 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a rt. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 80 mg (89 % ) del compuesto del título como un líquido amarillo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.734 min, LC-MS 15: m / z = 277.10 [M 1]. RMN de1H (300 MHz, cloroformod) 8 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 - 6.22 (m, 2H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.31 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.16 -2.01 (m, 2H), 1.96 -1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 4H).
Etapa 6 : Síntesis de N2-(4-metoxi-3-((2-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-7-il)oxi)fenil)-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 4-metoxi-3-([2-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-7-il]oxi)anilina (75 mg, 0.27 mmol, 1 equiv), isopropanol (5 mL), ácido trifluoroacético (62 mg, 0.54 mmol, 2.00 equiv), 2-cloro-N-(oxan-4-ilmetil)pirimidin-4-amina (62 mg, 0.27 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC F. Esto dio como resultado 86.1 mg (63 % ) de N2-(4-metoxi-3-((2-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-7-il)oxi)fenil)-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)pirimidin-2,4-diamina como un sólido.
Compuesto 261: Síntesis de 6-metoxi-N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 4-cloro-6-metoxi-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]pirimidin-2-amina:
[En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (800 mg, 3.20 mmol, 1 equiv), 2,4-dicloro-6- metoxipirimidina (573 mg, 3.20 mmol, 1 equiv), TsOH (608 mg, 3.20 mmol, 1 equiv), isopropanol (10 mL). La solución resultante se agitó durante 3 días a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con H2 O/ACN/NH4 HCO3. Esto dio como resultado 120 mg (10 % ) como un aceite.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.113 min, LC-M S 28: m/z = 393 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 6-metoxi-N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-cloro-6-metoxi-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]pirimidin-2-amina (350 mg, 0.89 mmol, 1 equiv), metilamina 2M en tetrahidrofurano (0.9 mg, 2.00 equiv), Pd2 (dba)3C H C h (93 mg, 0.10 equiv), BINAP (111 mg, 0.18 mmol, 0.20 equiv), t-BuONa (256 mg, 2.66 mmol, 3.00 equiv), tolueno (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C en un baño de aceite bajo atmósfera de N2 (g). La mezcla resultante se concentró al vacío. Los sólidos se filtraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con ACN/H2O(1/10). Esto dio como resultado 40.3 mg (12 % ) de 6-metoxi-N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 30: Síntesis de los Compuestos 262a y 262b (Referencia)
Compuestos 262a y 262b: Síntesis de N4-metil-N2-((1R,3S)-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)ciclohexil)pirimidin-2,4-diamina y N4-metil-N2-((1S,3R)-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)ciclohexil)pirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]ciclohexan-1-amina:
En un reactor de tanque a presión de 30 mL (60 atm), se colocó 3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (500 mg, 2.27 mmol, 1 equiv), ácido acético (15 mL), Rh/AhO3 (0.3 g), hidrógeno (1 g). La solución resultante se agitó durante 5 h a 100 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.9 g (crudo) como un aceite.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : MS = 227 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de N4-metil-N2-((1R,3S)-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)ciclohexil)pirimidin-2,4-diamina y N4-metil-N2-((1S,3R)-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)ciclohexil)pirimidin-2,4-diamina:
En un reactor de tanque a presión de 30 mL se colocó 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (550 mg, 3.83 mmol, 1.20 equiv), 3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]ciclohexano-1-amina (720 mg, 3.18 mmol, 1 equiv), PTSA (1 g, 5.81 mmol, 2.00 equiv), IPA(10 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 110 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida MeOH. Se purificaron 120 mg del producto crudo mediante Prep-HPLC quiral. Esto dio como resultado 42.6 mg ( 3 % ) del enantiómero 1 (asignado aleatoriamente) como aceite amarillo y 32.0 mg (2 % ) del enantiómero 2 (asignado aleatoriamente) como un aceite.
Ejem plo 31: S íntesis del Com puesto 263
Compuesto 263: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilquinazolina-2,4-diamina
Etapa 3: Síntesis de 2-cloro-N-metilquinazolin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2,4-dicloroquinazolina (1 g, 5.02 mmol, 1 equiv), tetrahidrofurano (10 mL), TEA (772 mg, 7.63 mmol, 1.50 equiv), CH 3 NH2.THF (7.5 mL, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C en un baño de agua/hielo. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con CH 3 CN/H2 O (1:7). Esto dio como resultado 900 mg (93 % ) del compuesto del título como un sólido blanco.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.33 min, LC-MS33: m/z = 194 [M 1]. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 3.13 (s, 3H).
Etapa 4: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilquinazolina-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 2-cloro-N-metilquinazolin-4-amina (300 mg, 1.55 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (354.4 mg, 3.14 mmol, 2.00 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (388.6 mg, 1.55 mmol, 1 equiv), propan-2-ol (5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (300 mg) se purificó mediante Prep-HPLC D. Esto dio como resultado 64.7 mg (10 % ) de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilquinazolina-2,4-diamina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 32: Síntesis del Compuesto 264 (Referencia)
Compuesto 264: Síntesis de 7-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
Etapa 1: Síntesis de 7-amino-2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 7-nitro-2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1,2-dihidroisoquinolin-1-ona (100 mg, 0.35 mmol, 1 equiv), metanol (20 mL), Pd(OH2 ), hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 16 h a 25 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 60 mg (66 % ) del compuesto del título como un aceite.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.302 min, LC-M S 31. m/z = 260 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 7-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)-2-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H)-ona: En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó 7-amino-2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (60 mg, 0.23 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (34 mg, 0.24 mmol, 1 equiv), isopropanol (6 mL), ácido trifluoroacético (52 mg, 0.46 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 45.3 mg (41 % ) del compuesto del título como un sólido.
Ejemplo 33: Síntesis del Compuesto 265 (Referencia)
Compuesto 265: Síntesis de N-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-1H-indol-4-amina
Etapa 1: Síntesis de N-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-1H-indol-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-bromo-1H-indol (200 mg, 1.02 mmol, 1 equiv), 3er-BrettPhos (46 mg, 0.05 mmol, 0.05 equiv), metanoperoxoato de
potasio (283 mg, 2.03 mmol, 2.00 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (256,4 mg, 1.02 mmol, 1 equiv), DMSO (5 mL). La solución resultante se agitó durante 6 h a 85 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 10 mL de H2 O. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con carbonato de sodio. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. Se empleó HCl (ac) para ajustar el pH a 4. La mezcla resultante se lavó con 3 x 10 mL de H2O. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 91.9 mg (19 % ) de N-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-1H-indol-4-amina como un sólido blanco.
Ejemplo 34: Síntesis del Compuesto 266 (Referencia)
Compuesto 266: Síntesis de N-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina
Etapa 1: Síntesis de N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina:
En un vial de 20 mL, se colocó dioxano (2 mL), 4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (200 mg, 1.31 mmol, 1 equiv), 4-metoxi-3-[3 -(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (329 mg, 1.31 mmol, 1 equiv), Brettphos (230 mg), C s2CO3 (781 mg, 2.40 mmol, 1.83 equiv). El vial se purgó y se mantuvo con N2. La solución resultante se agitó durante 12 horas a 100 °C . La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC D quiral TFA. Esto dio como resultado 74.1 mg (12 % ) de N-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina como un sólido.
Ejemplo 35: Síntesis del Compuesto 267 (Referencia)
Compuesto 267: Síntesis de N4-metil-N2-(6-((2-(pirrolidin-1-il)etoxi)metil)piridin-2-il)piridin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 2-bromo-6-[[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]metil]piridina:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 2-bromo-6-(bromometil)piridina (2 g, 7.97 mmol, 1 equiv), hidruro de sodio (956 mg, 39.83 mmol, 5.00 equiv), N,N-dimetilformamida (80 mL), 2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ol (1.1 g, 9.55 mmol, 1.20 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C en un baño de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida 1:1. Esto dio como resultado 910 mg (40 % ) del compuesto del título como un aceite incoloro. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.85 min, LC-M S 34: m/z = 285 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de N-(6-[[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]metil]piridin-2-il)acetamida:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 2-bromo-6-[[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]metil]piridina (910 mg, 3.19 mmol, 1 equiv), Xphos (100 mg), C S 2CO3 (3.134 g, 9.62 mmol, 3.00 equiv), dioxano (10 mL), Pd2(dba)3.CH Ch (100 mg), acetamida (567 mg, 9.60 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida 1:1. Esto dio como resultado 460 mg (55 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.72 min, LC-M S 28: m/z = 264 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de 6-[[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]metil]piridin-2-amina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó N-(6-[[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]metil]piridin-2-il)acetamida (460 mg, 1.75 mmol, 1 equiv), sodiumol (350 mg, 8.75 mmol, 5.00 equiv), metanol (20 mL), agua (20 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 70 °C . El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida 1:1. Esto dio como resultado 230 mg (59 % ) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 0.62 min, LC-MS 53: m/z = 222 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de N4-metil-N2 -(6-((2-(pirrolidin-1-il)etoxi)metil)piridin-2-il)piridin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-bromo-N-metilpiridin-4-amina (180 mg, 0.96 mmol, 1 equiv), 6 -[[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]metilo]piridin-2-amina (255.3 mg, 1.15 mmol, 1.20 equiv), C s 2 CO3 (939 mg, 2.88 mmol, 3.00 equiv), Pd2 dba3-C H C l3 (10 mg), Xphos (10 mg), 1,4-dioxano (10 mL). La solución resultante se agitó durante 10 h a 100 °C. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida 1:1. Esto dio como resultado 39.3 mg (11 % ) de N4-metil-N2 -(6-((2-(pirrolidin-1-il)etoxi)metil)piridin-2-il)piridin-2,4-diamina como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 36: Síntesis del Compuesto 268 (Referencia)
Compuesto 268: Síntesis de N2 -metil-N4-(6-((2-(pirrolidin-1-il)etoxi)metil)piridin-2-il)piridin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-metil-N4-(6-((2-(pirrolidin-1-il)etoxi)metil)piridin-2-il)piridin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 6-[[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]metil]piridin-2-amina (220 mg, 0.99 mmol, 1 equiv), 4-bromo-N-metilpiridin-2-amina (224 mg, 1.20 mmol, 1.20 equiv), C s 2 CO3 (978 mg, 3.00 mmol, 3.00 equiv), Pd2 dba3 -C H C l3 (50 mg), Xantphos (50 mg), 1,4-dioxano (10 mL). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 100 °C. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna: gel de sílice; fase móvil, ACN/H 2O = 1/1; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 56.5 mg (17 % ) de N2 -metil-N4-(6-((2-(pirrolidin-1-il)etoxi)metil)piridin-2-il)piridin-2,4-diamina como un sólido.
Ejemplo 37: Síntesis del Compuesto 272 (Referencia)
Compuesto 272: Síntesis de compuestos de 5-fluoro-N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpiridina-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-5-fluoro-N-metilpiridin-4-amina:
En un vial de 20 mL, se colocó tetrahidrofurano ( 8 mL), 2,4-dicloro-5-fluoropiridina (300 mg, 1.81 mmol, 1 equiv), una solución de metanamina (113 mg, 3.64 mmol, 2.01 equiv) en tetrahidrofurano (1.82 mL). La solución resultante se agitó durante 18 h a 80 °C . La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 200 mg (69 % ) de como un sólido blanco. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.469 min, LC-M S 32: m / z = 161 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 5-fluoro-N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpiridina-2,4-diamina:
En un vial de 40 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó tolueno (10 mL), 2-cloro-5-fluoro-N-metilpiridin-4-amina (190 mg, 1.18 mmol, 1 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (327 mg, 1.31 mmol, 1.10 equiv), Pd2 (dba)3-C H C h (184 mg, 0.18 mmol, 0.15 equiv), BINAP (222 mg, 0.36 mmol, 0.30 equiv), t-Bu0Na (342 mg, 3.56 mmol, 3.01 equiv). La solución resultante se agitó durante 13 h a 100 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con agua (HCl al 0.05 %)/A CN (5:1). Esto dio como resultado 89.1 mg (18 % ) de 5-fluoro-N2 -(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpiridina-2,4-diamina como un sólido amarillo claro.
Ejem plo 38: S íntesis del C om puesto 276 (Referencia)
Compuesto 276: Síntesis de N2 -(3-(2-fluoro-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 1-[2-fluoro-3-(3-nitrofenoxi)propil]pirrolidina:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL, se colocó 1-(3-nitrofenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol (500 mg, 1.88 mmol, 1 equiv), diclorometano (15 mL). Esto fue seguido por la adición de una solución de DAST (363 mg, 2.25 mmol, 1.20 equiv) en diclorometano (3 mL) gota a gota con agitación a -78 °C en 1 min. La solución resultante se agitó durante la noche a rt. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 5 M/M mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mL de diclorometano y las capas acuosas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 400 mg (71 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.950 min, LC-M S 31. m / z = 269.0 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 3-[2-fluoro-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 1-[2-fluoro-3-(3-nitrofenoxi)propil]pirrolidina (400 mg, 1.49 mmol, 1 equiv), metanol (5 mL), hidrógeno (100 mL), Pd/C (100 mg). La solución resultante se agitó durante 2 h a rt. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 370 mg (104 % ) del compuesto del título como un líquido amarillo.
LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 1.040 min, LC-M S 34, m / z = 239.0 [M 1]. RMN de 1 H: (300 MHz, cloroformo-d) 57.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 -6.25 (m, 3H), 4.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.75 -4.63 (m, 1H), 4.28 -4.07 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.18 2.69 (m, 5H), 2.01 - 1.77 (m, 4H).
Etapa 3: Síntesis de N2-(3-(2-fluoro-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 8 mL se colocó 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (120 mg, 0.84 mmol, 1 equiv), 3-[2-fluoro-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (80 mg, 0.34 mmol, 0.40 equiv), ácido trifluoroacético (0.2 mL), isopropanol (3 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 85 °C. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 37.4 mg (11 % ) de N2-(3-(2-fluoro-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 39: Síntesis del Compuesto 277 (Referencia)
Compuesto 277: Síntesis de N2 -(3-(2,2-difluoro-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 2,2-difluoro-3-[[(4-metilbenceno)sulfonil]oxi]propan-1-ol:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2,2-difluoropropano-1,3-diol (600 mg, 5,35 mmol, 1 equiv), TEA (1.4 g, 13.84 mmol, 3.00 equiv), diclorometano (50 mL), cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (1.02 g, 5.35 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25 °C. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida 1:1. Esto dio como resultado 500 mg (35 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT: 1.19 min, 267 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 2,2-difluoro-3-(3-nitrofenoxi)propan-1-ol:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó 2,2-difluoro-3-[[(4-metilbenceno)sulfonil]oxi]propan-1-ol (550 mg, 2.07 mmol, 1 equiv), C s 2 CO3 (2 g, 6.14 mmol, 3.00 equiv), N,N-dimetilformamida (50 mL), 3-nitrofenol (431 mg, 3.10 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 100 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida 1:1. Esto dio como resultado 60 mg (12 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT: 1.086 min, 234 [M 1]. RMN de 1H: (Cloroformo-d, ppm): 57.91-7.92 (m, 1H), 7.80 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 4.38 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 12.5 Hz, 2H). Etapa 3: Síntesis de metanosulfonato de 2,2-difluoro-3-(3-nitrofenoxi)propilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2,2-difluoro-3-(3-nitrofenoxi)propan-1-ol (50 mg, 0.21 mmol, 1 equiv), MsCl (37 mg, 1.50 equiv), TEA (65 mg, 0.64 mmol, 3.00 equiv), diclorometano (50 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 60 mg (90 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT: 1.266 min, 312 [M 1]. RMN de 1H: (DMS0-de, ppm): 5 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.71 - 7.49 (m, 2H), 4,82 - 4.57 (m, 4H), 3.33 (s, 3H).
Etapa 4: Síntesis de 1-[2,2-difluoro-3-(3-nitrofenoxi)propil]pirrolidina:
En un tubo sellado de 20 mL se colocó metanosulfonato de 2,2-difluoro-3-(3-nitrofenoxi)propilo (60 mg, 0.19 mmol, 1 equiv), pirrolidina (10 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Esto dio como resultado 50 mg (91 % ) de un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): 287 [M 1], RT: 0.962 min.
Etapa 5: Síntesis de 3-[2,2-difluoro-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 1-[2,2-difluoro-3-(3-nitrofenoxi)propil]pirrolidina (50 mg, 0.17 mmol, 1 equiv), Ni Raney, hidrógeno, metanol (10 mL). La solución resultante se agitó durante 4 h a 25 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 40 mg (89 % ) de un aceite amarillo. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): 257 [M 1], RT: 0.734 minutos
Etapa 6: Síntesis de N2-(3-(2,2-difluoro-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 3-[2,2-difluoro-3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (40 mg, 0.16 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (35 mg, 0.31 mmol, 2.00 equiv), isopropanol (10 mL), 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (27 mg, 0.19 mmol, 1.20 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC F TFA. Esto dio como resultado 39,2 mg (53 % ) de N2-(3-(2,2-difluoro-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 40: Síntesis del Compuesto 279 (Referencia)
Compuesto 279: Síntesis de N4-metil-N2-(3-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etil)fenil)pirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de metanosulfonato de 1-(3-nitrofenil)etilo:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-(3-nitrofenil)etan-1-ol (1 g, 5,98 mmol, 1 equiv), diclorometano (15 mL, 1.50 equiv), TEA (1.8 g, 17.79 mmol, 3.00 equiv). Esto fue seguido por la adición gota a gota de MsCl (1.1 g) con agitación a 0 °C. La solución resultante
se agitó durante 3 h a 0 °C en un baño de agua/hielo. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2 x 100 mL de agua y 2 x 50 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.4 g (95 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.801 min. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 5 8.36 - 8.15 (m, 2H), 8.02 -7.87 (m, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 1H), 5.97 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Etapa 2: Síntesis de 1-[2-[1-(3-nitrofenil)etoxi]etil]pirrolidina:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó hidruro de sodio (1.14 g, 28.50 mmol, 7.00 equiv, 60 % ), N,N-dimetilformamida (5 mL). A esto le siguió la adición de una solución de 2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ol (2.82 g, 24.48 mmol, 6.00 equiv) en N,N-dimetilformamida ( 8 mL) gota a gota con agitación a -20 °C . La solución resultante se agitó durante 0.5 horas a -20 °C en un baño de hielo/sal. A esto se añadió gota a gota una solución de metanosulfonato de 1-(3-nitrofenil)etilo (1 g, 4.08 mmol, 1 equiv) en N,N-dimetilformamida (7 mL) con agitación a -20 °C . La solución resultante se agitó durante 1 h a -20 °C en un baño de hielo/sal. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mL de agua y 2 x 50 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida Grad. Esto dio como resultado 400 mg (37 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ): RT = 0.740 min, LC-M S 40, m / z = 265 [M 1]. RMN de 1H (300 MHz, DMS0-cfe) 5 8.23 - 8.07 (m, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 1H), 4.64 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 1H), 2.68 - 2.30 (m, 6 H), 1.73 - 1.54 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Etapa 3: Síntesis de 3-[1-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]etil]anilina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 1-[2-[1-(3-nitrofenil)etoxi]etil]pirrolidina (430 mg, 1.63 mmol, 1 equiv), metanol (30 mL), Pd/Cl, hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 4 h a 25 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 370 mg (97 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 0.742 min, LC-M S 45, m / z = 235 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de N4-metil-N2 -(3-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etil)fenil)pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-[1-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]etil]anilina (350 mg, 1.49 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N-metilpirimidina-4-amina (214 mg, 1.49 mmol, 1 equiv), isopropanol (20 mL), ácido trifluoroacético (341 mg, 3.02 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 90 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 171.5 mg (25 % ) de N4-metil-N2-(3-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etil)fenil)pirimidin-2,4-diamina como un semisólido. Ejemplo 41: Síntesis del Compuesto 280 (Referencia)
Compuesto 280: Síntesis de N2 -(3-(3-(dietilamino)propoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2 -(3-(3-(dietilamino)propoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un tubo sellado de 16 mL, se colocó 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), Nal (100 mg, 1 equiv), carbonato de potasio (180 mg, 1.30 mmol, 2.00 equiv), ACN ( 8 mL), dietilamina (100 mg, 1.37 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 85 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC D HCl. Esto dio como resultado 73.7 mg (30 % ) de N2-(3-(3-(dietilamino)propoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido amarillo claro.
Compuesto 283: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(3-(3-metoxipirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(3-metoxipirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 8 mL se colocó 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.93 mmol, 1 equiv), 3-metoxipirrolidina (303 mg, 3.00 mmol, 3.22 equiv), NaI (150 mg), carbonato de potasio (414 mg, 3.00 mmol, 3.22 equiv), CH 3 CN (5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 70 °C. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C NH3. Esto dio como resultado 59.7 mg (17 % ) de N2 -(4-metoxi-3-(3-(3-metoxipirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 43: Síntesis del Compuesto 285 (Referencia)
Compuesto 285: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.93 mmol, 1 equiv), C 2 CO3 (911 mg, 2.80 mmol, 3.00 equiv), NaI (13.98 mg, 0 . 1 0 equiv), 3-(trifluorometil)pirrolidina (388.5 mg, 2.79 mmol, 3.00 equiv), CH 3 CN ( 6 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 8 8 mg (18 % ) de t N2-(4-metoxi-3-(3-(3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 44: Síntesis del Compuesto 286 (Referencia)
Compuesto 286: Síntesis de 1-(3-(2-metoxi-5-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)propil)pirrolidin-3-ol
Etapa 1: Síntesis de 1-(3-(2-metoxi-5-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)propil)pirrolidin-3-ol:
En un vial de 20 m Lse colocó N,N-dimetilformamida (5 mL), 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (250 mg, 0.77 mmol, 1 equiv), pirrolidin-3-ol (135 mg, 1.55 mmol, 2.00 equiv), C s 2 CO3 (506 mg, 1.55 mmol, 2.01 equiv), NaI (117 mg). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C NH3. Esto dio como resultado 64.7 mg (22 % ) de 1-(3-(2-metoxi-5-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)propil)pirrolidin-3-ol como un sólido blanco.
Ejemplo 45: Síntesis del Compuesto 287 (Referencia)
Compuesto 287: Síntesis de 1-(3-(2-metoxi-5-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)propil)pirrolidin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Síntesis de 1-(3-(2-metoxi-5-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)propil)pirrolidin-3-carbonitrilo:
En un vial de 20 mL, se colocó ACN (3 mL), 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.93 mmol, 1 equiv), pirrolidina-3-carbonitrilo (98 mg, 1.02 mmol, 1.10 equiv), NaI (140 mg), carbonato de potasio (257 mg, 1.86 mmol, 2.00 equiv), TBAI (34 mg, 0.09 mmol, 0.10 equiv). La solución resultante se agitó durante 14 h a 80 °C. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2 O/ACN (4:1). Las fracciones recogidas se combinaron
y concentraron al vacío. El producto crudo (100 mg) se purificó mediante Prep-HPLC D HCl. Esto dio como resultado 43 mg (11 % ) de 1-(3-(2-metoxi-5-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)propil)pirrolidin-3-carbonitrilo como un sólido blanco .
Ejemplo 46: Síntesis del Compuesto 288 (Referencia)
Compuesto 288: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 2-[2-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)etil]-1-metilpirrolidina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó N,N-dimetilformamida (10 mL), 2-metoxi-5-nitrofenol (500 mg, 2,96 mmol, 1 equiv), C s 2 CO3 (1.93 g, 5.92 mmol, 2.00 equiv), NaI (444 mg, 2.96 mmol, 1 equiv), 2-(2-cloroetil)-1-metilpirrolidina (870 mg, 5.89 mmol, 1.99 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C. La solución resultante se diluyó con 10 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 10 mL de agua y 3 x 10 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se recogieron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 540 mg (65 % ) del compuesto del título como un aceite.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 0.836 min, LC-M S 27: m / z = 281 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 4-metoxi-3-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]anilina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó metanol (30 mL), 2-[2-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)etil]-1-metilpirrolidina (520 mg, 1.86 mmol, 1 equiv), Ni Raney (100 mg). El matraz se purgó y se mantuvo con H2. La solución resultante se agitó durante 3 h a 20 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 460 mg (99 % ) del compuesto del título como un aceite rojo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 0.398 min, LC-M S 32: m / z = 251 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó isopropanol (10 mL), 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (252 mg, 1.76 mmol, 1 equiv), 4-metoxi-3-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]anilina (440 mg, 1.76 mmol, 1 equiv), PTSA (303 mg, 1.76 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 85 °C. El producto crudo (600 mg) se purificó mediante Prep-HPLC D HCl. Se obtuvieron 310 mg de producto. Esto dio como resultado 310 mg (45 % ) de N2 -(4-metoxi-3-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como aceite amarillo claro.
Ejemplo 47: Síntesis del Compuesto 289 (Referencia)
Compuesto 289: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de metanosulfonato de (1-metilpirrolidin-2-il)metilo:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó (1-metilpirrolidin-2-il)metanol (1 g, 8 .6 8 mmol, 1 equiv), TEA (2.66 g, 26.29 mmol, 3.00 equiv), diclorometano (10 mL), cloruro de metanosulfonilo (1.29 g, 11.26 mmol, 1.30 equiv). La
solución resultante se agitó durante 1 h a 20 °C. Esto dio como resultado 2 g (119 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 2-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1-metilpirrolidina
En un tubo sellado de 50 mL, se colocó metanosulfonato de (1-metilpirrolidin-2-il)metilo (1 g, 5.17 mmol, 1 equiv), C s 2 CO3 (3.75 g, 11.51 mmol, 2.00 equiv), 2-metoxi-5-nitrofenol (876 mg, 5.18 mmol, 1 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 90 °C en un baño de aceite. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2 O:CH3CN (1:5). Esto dio como resultado 500 mg (36 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.73 min, LC-MS40: m/z = 267,25 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de 4-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]anilina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1-metilpirrolidina (500 mg, 1.88 mmol, 1 equiv), metanol (20 mL), Pd/C (1 g, 1 equiv), hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 1 h a 20 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 350 mg (79 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.39 min, LC-MS07: m/z = 237.25 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)fenil)-N4 -metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 4-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]anilina (350 mg, 1.48 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (338 mg, 2.99 mmol, 2.00 equiv), 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (212 mg, 1.48 mmol, 1 equiv), propan-2-ol (10 mL). La solución resultante se agitó durante 6 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC C NH3. Esto dio como resultado 64.7 mg (13 % ) de 4-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]anilina como un sólido blanquecino. Ejemplo 48: Síntesis del Compuesto 290 (Referencia)
Compuesto 290: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(3-(2-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4 -metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(3-(2-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó N,N-dimetilformamida (5 mL), 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), 2-metilpirrolidina (53 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), C s 2 CO3 (405 mg, 1.24 mmol, 2.01 equiv), NaI (93 mg, 0.62 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80 °C. Los sólidos se filtraron. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC D HCl. Se obtuvieron 39.7 mg de N2 -(4-metoxi-3-(3-(2-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 49: Síntesis del Compuesto 291 (Referencia)
Compuesto 291: Síntesis de N-etil-4-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)picolinamida
Etapa 1: S íntesis de N-etil-4-n itropirid ina-2-carboxam ida:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó ácido 4-nitropiridin-2-carboxílico (400 mg, 2.38 mmol, 1 equiv), CDI (582 mg, 3.59 mmol, 1.50 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL), etanamina (1.2 mL). La solución resultante se agitó durante 6 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Esto dio como resultado 464 mg (99 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 0.871 min, LC-M S 34: m/z = 195 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 4-amino-N-etilpiridina-2-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó N-etil-4-nitropiridina-2-carboxamida (464 mg, 2.38 mmol, 1 equiv), Pd/C (156.3 mg), hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 4 h a 25 °C. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 370 mg (94 % ) del compuesto del título como un líquido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.684 min, LC-M S 34: m/z = 166 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de N-etil-4-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)picolinamida:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 4-amino-N-etilpiridina-2-carboxamida (200 mg, 1.21 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (174 mg, 1.21 mmol, 1 equiv), Xantphos (140.3 mg, 0.24 mmol, 0.20 equiv), DBU (368.5 mg, 2.42 mmol, 2.00 equiv), dioxano (10 mL), Pd(OAc) 2 (27.1 mg, 0.12 mmol, 0.10 equiv). La solución resultante se agitó durante 24 h a 100 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mL de agua y las capas orgánicas se combinaron. El producto crudo se purificó por (ACN/H2O = 1/20). Esto dio como resultado 30.2 mg ( 8 % ) de N-etil-4-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)picolinamida como un sólido blanco.
Ejemplo 50: Síntesis del Compuesto 293 (Referencia)
Compuesto 293: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(3-(3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.93 mmol, 1 equiv), clorhidrato de 3-metilpirrolidina (112.7 mg, 0.93 mmol, 1 equiv), C s 2 CO3 (939 mg, 2 . 8 8 mmol, 3.00 equiv), NaI (279.5 mg, 2 . 0 0 equiv), CH 3C n ( 1 0 mL). La solución de la mezcla se agitó durante 2 0 h a 85 °C. La solución resultante se diluyó con 20 mL de agua y se extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC C NH4 HCO3. La solución resultante se agitó durante 24 h a 85 °C en un baño de aceite. Esto dio como resultado 39.3 mg (11 % ) de N2 -(4-metoxi-3-(3-(3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 51: Síntesis del Compuesto 298 (Referencia)
Compuesto 298: Síntesis de N2-(3-(3-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(3-(3-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.93 mmol, 1 equiv), clorhidrato de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano (166.3 mg, 1.39 mmol, 1.50 equiv), C s 2 C O3 (609 mg, 1.87 mmol, 2.00 equiv), NaI (279 mg, 1.86 mmol, 2.00 equiv), N,N-dimetilformamida (5 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC D NH3. Esto dio como resultado 33.5 mg (10 % ) de N2 -(3-(3-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 52: Síntesis del Compuesto 299 (Referencia)
Compuesto 299: Síntesis de (R)-1-(2-metoxi-5-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol
Etapa 1: Síntesis de 2-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)oxirano:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 2-metoxi-5-nitrofenol (3.5 g, 20.69 mmol, 1 equiv), 2-(bromometil)oxirano (2.84 g, 20.73 mmol, 1 equiv), carbonato de potasio (5.7 g, 41.24 mmol, 2.00 equiv), N,N-dimetilformamida (80 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 25 °C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 3 h más mientras se mantenía la temperatura a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se lavó con 1 x 100 mL de H2 O. La solución resultante se extrajo con 3 x 300 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 200 mL de agua y 2 x 100 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 4.2 g (crudo) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.02 min. RMN d e 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) 57.93 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 4H), 3.43 - 3.28 (m, 1H), 2.91 -2.81 (m, 1H), 2.78 -2.68 (m, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)oxirano (500 mg, 2.22 mmol, 1 equiv), etanol (10 mL), cloroformo (10 mL), pirrolidina (394 mg, 5.54 mmol, 2.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 60 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida DCM/MeOH. Esto dio como resultado 600 mg (91 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.927 min, LC-MS 31. m/z = 297 [M 1]. RMN d e 1H (400 MHz, DMS0-d6 ) 5 7.90 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 4.04 -3.87 (m, 5H), 2.71 -2.41 (m, 6 H), 1.76 -1.61 (m, 4H).
Etapa 3: Síntesis de 1-(5-amino-2-metoxifenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 1-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol (700 mg, 2.36 mmol, 1 equiv), metanol (40 mL), Pd/Cl, hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 16 h a 25 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 600 mg (95 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 0.671 min, LC-M S 31. m / z = 267 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de (R)-1-(2-metoxi-5-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 1-(5-amino-2-metoxifenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol (600 mg, 1 equiv), 2-cloro - N-metilpirimidin-4-amina (324 mg, 2.26 mmol, 1 equiv), isopropanol (10 mL), ácido trifluoroacético (514 mg, 4.55 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 90°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC quiral ID. Esto dio como resultado 42 mg (5 % ) de 1-(5-amino-2-metoxifenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol (600 mg, 1 equiv), 2-cloro-N -metilpirimidin-4-amina como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 53: Síntesis del Compuesto 300 (Referencia)
Compuesto 300: Síntesis de (S)-1-(2-metoxi-5-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol
Etapa 1: Síntesis de (S)-1-(2-metoxi-5-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 1-(5-amino-2-metoxifenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol (600 mg, 2.25 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (324 mg, 2.26 mmol, 1 equiv), isopropanol (10 mL), ácido trifluoroacético (514 mg, 4.55 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 90 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC quiral IB4. Esto dio como resultado 41.1 mg (5 % ) de (S)-1-(2-metoxi-5-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)-3-(pirrolidin-1-il) propan-2 -ol como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 54: Síntesis del Compuesto 301
Compuesto 301: Síntesis de N2-(3-fluoro-4-metoxi-5-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 1-[3-(3-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 1,3-difluoro-2-metoxi-5-nitrobenceno (1 g, 5.29 mmol, 1 equiv), 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol (683 mg, 5.29 mmol, 1 equiv), t-BuOK (10.6 mL, 2.00 equiv), tetrahidrofurano (15 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C en un baño de agua/hielo. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (5 mL) se purificó por ACN/H 2 O (1/1). Esto dio como resultado 550 mg (35 % ) de como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.986 min, LC-M S 53: m/z = 299 [M 1]. RMN de 1 H (400 MHz, metanol-d4) 5 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.28 - 4.25 (m, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 6 H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.62 (m, 2H), 2.03 -1.99 (s, 3H), 1.88 - 1.85 (m, 2H).
Etapa 2: Síntesis de 3-fluoro-4-metoxi-5-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 1-[3-(3-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina (450 mg, 1.51 mmol, 1 equiv), metanol (10 mL), Pd/C (150 mg), hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 350 mg ( 8 6 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.803 min, LC-M S 34: m/z = 269 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de N2 -(3-fluoro-4-metoxi-5-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-fluoro-4-metoxi-5-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (300 mg, 1.12 mmol, 1 equiv), 2-cloro - N,6-dimetilpirimidin-4-amina (176 mg, 1.12 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (255.2 mg, 2.26 mmol, 2.00 equiv), isopropanol (15 mL). La solución resultante se agitó durante 24 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C NH3. Esto dio como resultado 9.7 mg (2 % ) de N2 -(3-fluoro-4-metoxi-5-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido amarillo.
Ejemplo 55: Síntesis del Compuesto 302
Compuesto 302: Síntesis de N2 -(2-fluoro-4-metoxi-5-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis 1-(3-doropropoxi)-4-fluoro-2-metoxibenceno:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 4-fluoro-2-metoxifenol (1 g, 7.04 mmol, 1 equiv), 1-cloro-3-yodopropano (2.87 g, 14.04 mmol, 2.00 equiv), carbonato de potasio (2.92 g, 21.13 mmol, 3.00 equiv), a C n (15 mL). La solución resultante se agitó durante 14 h a 85 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.5 g (98 % ) de un aceite amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 1-(3-cloropropoxi)-4-fluoro-2-metoxi-5-nitrobenceno:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó 1-(3-cloropropoxi)-4-fluoro-2-metoxibenceno (1.53 g, 7.00 mmol, 1 equiv), acetato de acetilo (25 mL). Esto fue seguido por la adición de HNO3 (2.56 g, 4.00 equiv) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 16 h a 20 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 2 x 80 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2 x 100 mL de bicarbonato de sodio y 2 x 100 mL de salmuera. La mezcla resultante se lavó y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5). Esto dio como resultado 1.62 g ( 8 8 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Datos analíticos: RMN d e 1 H (400 MHz, metanol-d4) 57.70 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.20 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis de 5-(3-cloropropoxi)-2-fluoro-4-metoxianilina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó 1-(3-cloropropoxi)-4-fluoro-2-metoxi-5-nitrobenceno (200 mg, 0.76 mmol, 1 equiv), Ni Raney (0.1 g), metanol (20mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 50 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 170 mg (96 % ) del compuesto del título como un aceite marrón.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.032 min; LC-MS34: m/z = 234 [M1].
Etapa 4: Síntesis de 2-N-[5-(3-cloropropoxi)-2-fluoro-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 5-(3-cloropropoxi)-2-fluoro-4-metoxianilina (150 mg, 0.64 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4 - amina (101 mg, 0.64 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (125 mg, 1.11 mmol, 2.00 equiv), isopropanol (10 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 85 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con ACN/H 2 O (1/1). Esto dio como resultado 180 mg (79 % ) del compuesto del título como un aceite marrón.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.153 min; LC-MS34: m/z = 255 [M1].
Etapa 5: Síntesis n2 -(2-fluoro-4-metoxi-5-(3-(pirrolidin-1 -il)propoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-N-[5-(3-cloropropoxi)-2-fluoro-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (162 mg, 0.46 mmol, 1 equiv), pirrolidina (64 mg, 0.90 mmol, 2.00 equiv), Nal (69 mg, 0.46 mmol, 1 equiv), C s 2 CO3 (298 mg, 0.91 mmol, 2.00 equiv), CH 3 CN (10 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 85 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con ACN/H20 (1/1). Esto dio como resultado 46 mg (26 % ) de N2 -(2-fluoro-4-metoxi-5-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido.
Ejemplo 56: Síntesis del Compuesto 303 (Referencia)
Compuesto 303: Síntesis de N2 -(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1 -il)propoxi)piridin-2-il)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2 -(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina (200 mg, 0.80 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (125,1 mg, 0.79 mmol, 1 equiv), C s 2 CO3 (779.3 mg, 2.39 mmol, 3.00 equiv), 3er-BrettPhos (72.2 mg, 0.08 mmol, 0.20 equiv), Pd2 (dba)3-C H C l3 (41.2 mg, 0.04 mmol, 0.10 equiv), DMSO (5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 100 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 133.8 mg (35 % ) de N2 -(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejem plo 57 : S íntesis del Com puesto 305 (Referencia)
Compuesto 305: Síntesis de N2-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N4-metilpiridina-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N4-metilpiridina-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina (135 mg, 0.54 mmol, 1 equiv), 2-bromo - N-metilpiridin-4-amina (100 mg, 0.53 mmol, 1 equiv), Xphos (51.2 mg, 0.20 equiv), C s 2 C O3 (350.5 mg, 1.08 mmol, 2.00 equiv), DMS0 (5 mL), Pd2 (dba)3-C H C h (55.6 mg, 0.10 equiv). La solución resultante se agitó durante 24 h a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (120 mg) se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida Grad. Esto dio como resultado 18.6 mg (7 % ) de N2-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N4-metilpiridina-2,4-diamina como un sólido amarillo.
Ejemplo 58: Síntesis del Compuesto 306 (Referencia)
Compuesto 306: Síntesis de N4-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N2,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N4-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N2,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 5 metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina (200 mg, 0.80 mmol, 1 equiv), 3er Brettphos (130 mg, 0.14 mmol, 0.10 equiv), C s O CO3 (650 mg, 1.99 mmol, 2.00 equiv), 4-cloro-N,6-dimetilpirimidin-2-amina (140 mg, 0.89 mmol, 1 equiv), DMSO (10 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 100 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se aplicó a una columna de gel de sílice con TFNH20:ACN (10:1), Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 88.6 mg (22 % ) de N4-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N2,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.83 min, LC-M S 53: m / z = 373.0 [M 1]. RMN de 1H (400 MHz, metanol-ck) 5 8.04 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.96 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.91 - 3.73 (m, 2H), 3.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 3.09 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 5H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 2.09 (m, 2H).
Ejemplo 59: Síntesis del Compuesto 307 (Referencia)
Compuesto 307: Síntesis de N2-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N4,6-dimetilpiridina-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N4,6-dimetilpiridina-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina (200 mg, 0.80 mmol, 1 equiv), C s 2 CO3 (75 mg, 0.23 mmol, 3 equiv), 3er-Brettphos (140 mg, 0.20 equiv), 2-cloro-N,6-dimetilpiridin-4-amina (130 mg, 0.83 mmol, 1 equiv), DMSO (15 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 100 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El producto crudo (200 mg) se aplicó a una columna de gel de sílice con TFNH2 O:ACN (8:1). Esto dio como resultado 64.6 mg (21 % ) de N2-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N4,6-dimetilpiridin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 60: Síntesis del Compuesto 308 (Referencia)
Compuesto 308: Síntesis de N4-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N2,6-dimetilpiridina-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N4-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N2 ,6-dimetilpiridina-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina (200 mg, 0.80 mmol, 1 equiv), 3er Brettphos (140 mg, 0.15 mmol, 0 . 2 0 equiv), C s 2 CO3 (750 mg, 2.30 mmol, 3.00 equiv), 4-cloro-N,6-dimetilpiridin-2-amina (130 mg, 0.83 mmol, 1 equiv), DMSO (15 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 100 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El producto crudo (300 mg) se aplicó a una columna de gel de sílice con TFNH2O:ACN (10:1), Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 121.9 mg (30 % ) de N4-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N2 ,6-dimetilpiridin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 61: Síntesis del Compuesto 309 (Referencia)
Compuesto 309: Síntesis de 5-fluoro-N2-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N4 ,6-dimetilpiridina-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridina 1-óxido:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridina (1 g, 5.26 mmol, 1 equiv), H2O2 (4 mL), ácido trifluoroacético (10 mL). La solución resultante se agitó durante 20 h a 70 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (100/0). Esto dio como resultado 1.09 g (101 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.714 min; LC-MS40: m/z = 206 [M1]. RMN d e 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de 6-bromo-3-fluoro-2-metil-4-nitropiridina 1-óxido:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 1-óxido de 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridina (1 g, 4.85 mmol, 1 equiv), ácido sulfúrico (10 mL), nitrato de potasio (1.97 g, 4.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 6 h a 120 °C. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2 x 50 mL de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se lavó con 100 mL de salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 650 mg (53 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.068 min; LC-MS33: m/z = 251 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 1-óxido de 6-bromo-3-fluoro-2-metil-4-nitropiridina (600 mg, 2.39 mmol, 1 equiv), ácido acético (10 mL), Fe (672 mg, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 100 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con a C n /H20 (1/10). Esto dio como resultado 260 mg (53 % ) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.774 min; LC-MS33: m/z = 205 [M1]. RMN de 1H (400 MHz, DMS0-d6 ) 5 6.67 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
Etapa 4: Síntesis de N-(6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)carbamato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-amina (250 mg, 1.22 mmol, 1 equiv) en diclorometano (10 mL), 4-dimetilaminopiridina (299 g, 2.45 mol, 2.00 equiv), (Boc)20 (536 mg, 2.46 mmol, 2.00 equiv), TEA (0.34 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 20 °C. A continuación, la reacción
se inactivó mediante la adición de 10 mL de NaOH al 10 % . La solución resultante se extrajo con 20 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/éter de petróleo (1/1). Esto dio como resultado 0.3 g (81 % ) de como un sólido blanquecino.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.458 min; LC-M S53: m/z = 305 [M1]. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 8.19 (s, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.56 (d, J = 2.2 Hz, 9H).
Etapa 5: Síntesis de N-(6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-N-metilcarbamato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de N-(6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)carbamato de tert-butilo (278 mg, 0.91 mmol, 1 equiv) en tetrahidrofurano (10 mL). Esto fue seguido por la adición de hidruro de sodio (110 mg, 3.00 equiv), en porciones a 0 °C en 1 hora. A esto se agregó CH 3 I (388 mg, 2.73 mmol, 3.00 equiv) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 18 h a 20 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 30 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/éter de petróleo (1/1). Esto dio como resultado 150 mg (52 % ) de como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 1.449 min; LC-MS53: m/z = 319 [M1].
Etapa 6 : Síntesis de N-[3-fluoro-6-([5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-il]amino)-2-metilpiridin-4-il]-N-metilcarbamato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina (112 mg, 0.45 mmol, 1 equiv), N-(6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin-4-il) -N-metilcarbamato de tert-butilo (140 mg, 0.44 mmol, 1 equiv), 3er Brettphos (40 mg, 0.10 equiv), C s2 C 03 (287 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv), DMSO (4 mL). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 100 °C. La solución resultante se diluyó con 15 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mL de salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con ACN/H2O (1/5). Esto dio como resultado 80 mg (37 % ) de un aceite crudo incoloro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.015 min; LC-MS53: m/z = 490 [M 1].
Etapa 7: Síntesis de 5-fluoro-N2-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N4 ,6-dimetilpiridina-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó N-[3-fluoro-6-([5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-il] amino)-2-metilpiridin-4-il]-N-metilcarbamato de tert-butilo (80 mg, 0 . 1 6 mmol, 1 equiv), diclorometano ( 6 mL), ácido trifluoroacético (1.5 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 20 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con ACN/H2O (1/5). Esto dio como resultado 33.1 mg (40 % ) de 5-fluoro-N2 -(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N4 ,6-dimetilpiridin-2,4-diamina como un sólido marrón.
Ejemplo 62: Síntesis del Compuesto 311
Compuesto 311: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(2-metoxietoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 1-metoxi-2-(2-metoxietoxi)-4-nitrobenceno:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-metoxi-5-nitrofenol (1 g, 5.91 mmol, 1 equiv), C s2 CO3 (3.8 g, 11.66 mmol, 2.00 equiv), Nal (1.8 g, 12.00 mmol, 2.00 equiv), N,N-dimetilformamida (40 mL), 1-cloro-2-metoxietano (850 mg, 8.99 mmol, 1.5 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 100 °C en un baño de aceite. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 50 mL de NaHSO3. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con 3 x 20 mL de cloruro de sodio. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.18 g ( 8 6 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 1.21 min, LC-MS 33: m / z = 228.0 [M 1]. RMN d e 1H (300 MHz, DMSO-CÍ6) 5 7.91 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76 -3.65 (m,2H), 3.34 -3.32 (s, 3H).
Etapa 2: S íntesis de 4-m etoxi-3-(2-m etoxietoxi)anilina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 1-metoxi-2-(2-metoxietoxi)-4-nitrobenceno (580 mg, 2.55 mmol, 1 equiv), Pd/C (200 mg), metanol (25 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 430 mg (85 % ) del compuesto del título como un sólido.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 0.72 min, LC-M S 33: m / z = 198.0 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(2-metoxietoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó 4-metoxi-3-(2-metoxietoxi)anilina (430 mg, 2.18 mmol, 1 equiv), TsOH (825 mg, 4.79 mmol, 2.00 equiv), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (340 mg, 2.16 mmol, 1 equiv), isopropanol (23 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 90 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (300 mg) se aplicó a una columna de gel de sílice con NH4 HCO3:ACN (1:1), Detector, UV 254 nm. Se obtuvieron 75 mg de producto. Esto dio como resultado 75 mg (11 % ) de N2-(4-metoxi-3-(2-metoxietoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido.
Ejemplo 63: Síntesis del Compuesto 312
Compuesto 312: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 1-metoxi-2-(3-metoxipropoxi)-4-nitrobenceno:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-metoxi-5-nitrofenol (1 g, 5.91 mmol, 1 equiv), 1-cloro-3-metoxipropano (645 mg, 5.94 mmol, 1 equiv), C s 2 C O3 (3.8 g, 11.66 mmol, 2.00 equiv), NaI (1.3g, 1.50 equiv), N,N-dimetilformamida (20 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 100 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 50 mL de EA. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.4 g (98 % ) de como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.317 min, LC-M S 33: m / z = 242 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)anilina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 1-metoxi-2-(3-metoxipropoxi)-4-nitrobenceno (500 mg, 2.07 mmol, 1 equiv), Pd/C (10 % ) (100 mg), metanol (10 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a rt bajo atmósfera de H2 (g). Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 410 mg (94 % ) del compuesto del título como un aceite.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.792 min, LC-M S 33: m / z = 212 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 m Lse colocó 4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)anilina (350 mg, 1.66 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (262 mg, 1.66 mmol, 1 equiv), c F3 CO o H (378 mg, 3.32 mmol, 2.00 equiv), isopropanol (5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con H2O/NH4 HCO3/ACN (41 % ). Esto dio como resultado 315.0 mg (57 % ) de N2-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 64: Síntesis del Compuesto 313
Compuesto 313: Síntesis de N2 -(4-ciclopropil-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 1-[3-(2-bromo-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-bromo-5-nitrofenol (2 g, 9.17 mmol, 1 equiv), clorhidrato de 1-(3-doropropil)pirrolidina (1.69 g, 9.18 mmol, 1 equiv), NaI (1.65 g, 1 . 2 0 equiv), C s 2 CO3 (5.96 g, 18.29 mmol, 2 . 0 0 equiv), CH 3 CN (30 mL). La solución resultante se agitó durante 5 h a 80 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con ACN/H 2 O(28 % ). Esto dio como resultado 2.4 g (79 % ) de como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 0.964 min, LC-MS33: m / z = 329 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 1-[3-(2-ciclopropil-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 250 mL, se colocó 1-[3-(2-bromo-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina (1.9 g, 5.77 mmol, 1 equiv), ácido ciclopropilborónico (745 mg, 8.67 mmol, 1.50 equiv), Pd(dppf)Cl2 (845 mg, 1.15 mmol, 0.20 equiv), carbonato de potasio (1.59 g, 11.50 mmol, 2.00 equiv), agua (2 mL), 1,4-dioxano (20 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 80 °C en un baño de aceite bajo atmósfera de N2 (g). La mezcla resultante se concentró al vacío. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con H2 O/ACN (32 % ). Esto dio como resultado 440 mg (26 % ) de como un aceite.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 0.956 min, LC-MS39: m / z = 291 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de 4-ciclopropil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 1-[3-(2-ciclopropil-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina (400 mg, 1.38 mmol, 1 equiv), Fe (385 mg, 6 .8 8 mmol, 5.00 equiv), NH4Cl (368 mg, 6 . 8 8 mmol, 5.00 equiv), agua ( 6 mL), etanol (12 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 80 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.1 g del compuesto del título como un sólido crudo amarillo. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 0.794 min, LC-MS33: m / z = 261 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de N2-(4-ciclopropil-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 5 mL se colocó 4-ciclopropil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (300 mg, 1.15 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N,6 - dimetilpirimidin-4-amina (181.2 mg, 1.15 mmol, 1 equiv), C F 3 COOH (263.1 mg, 2.31 mmol, 2.00 equiv), isopropanol (5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C ultrarrápida NH3. Esto dio como resultado 40.6 mg de N2 -(4-ciclopropil-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 65: Síntesis del Compuesto 314 (Referencia)
Compuesto 314: Síntesis de N2 -(4-ciclopropil-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(4-ciclopropil-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 4-ciclopropil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (300 mg, 1.15 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N-metilpirimidin - 4-amina (166 mg, 1.16 mmol, 1 equiv), C F 3 COOH (263 mg, 2.31 mmol, 2.00 equiv), isopropanol (5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 21.9 mg de N2 -(4-ciclopropil-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejem plo 66: S íntesis del Com puesto 315 (Referencia)
Compuesto 315: Síntesis de N4-metil-N2 -(3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(trifluorometoxi)fenil)pirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 5-bromo-2-(trifluorometoxi)fenol:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 mL, se colocó 5-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina (2 g, 7.81 mmol, 1 equiv), etanol (20 mL), HCl (2 mL). Esto fue seguido por la adición de NaNO2 (595 mg, 8.62 mmol, 1.10 equiv) gota a gota con agitación a 0 °C . A esto se le añadió agua (110 mL), ácido sulfúrico (5.5 mL). La solución resultante se agitó durante 1 .5 horas a 0 °C en un baño de agua/hielo. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 12 h más mientras se mantenía la temperatura a 100 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mL de bicarbonato de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Esto dio como resultado 1 g (50 % ) del compuesto del título como un aceite.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ): RT = 1.715 min, LC-M S 53: m/z = 257 [M 1]. RMN d e 1 H (400 MHz, DMS0-cfe) 5 13.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 1-[3-[5-bromo-2-(trifluorometoxi)fenoxi]propil]pirrolidina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 5-bromo-2-(trifluorometoxi)fenol (1000 mg, 3.89 mmol, 1 equiv), clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (720 mg, 3.91 mmol, 1 equiv), C s 2 CO3 (2550 mg, 7.83 mmol, 2.00 equiv), Nal (589 mg, 1 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 90 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 30 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.4 g (98 % ) del compuesto del título como aceite rojo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.346 min, LC-M S 53: m/z = 368 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de N-[3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-4-(trifluorometoxi)fenil]acetamida:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1 -[3-[5-bromo-2-(trifluorometoxi)fenoxi]propil]pirrolidina (700 mg, 1.90 mmol, 1 equiv), acetamida (228.9 mg, 3.88 mmol, 2.00 equiv), C s 2 CO3 (1.24 g, 3.81 mmol, 2.00 equiv), Xantphos (220.5 mg, 0.38 mmol, 0.20 equiv), Pd2 (dba)3-CH Ch (197.4 mg, 0.10 equiv), dioxano (20 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C en un baño de aceite. Los sólidos se recogieron por filtración. El producto crudo se purificó por ACN/H2 O = 2/5. Esto dio como resultado 450 mg ( 6 8 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.940 min, LC-M S 33: m/z = 347 [M 1]. RMN d e 1 H (300 MHz, metanol-c/4) 5 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.97 -2.83 (m, 5H), 2.19 - 2.09 (m, 4H), 1.94 -1.83 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
Etapa 4: Síntesis de 3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-4-(trifluorometoxi)anilina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó N-[3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-4-(trifluorometoxi)fenil]acetamida (450 mg, 1.30 mmol, 1 equiv), etanol ( 6 mL), agua (2 mL), hidróxido de sodio (208 mg, 5.20 mmol, 4.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por ACN/H 2 O = 1/20. Esto dio como resultado 350 mg (89 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 0.930 min, LC-M S 31: m/z = 305 [M 1].
Etapa 5: Síntesis de N4-metil-N2 -(3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(trifluorometoxi)fenil)pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-4-(trifluorometoxi)anilina (350 mg, 1.15 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N - metilpirimidin-4-amina (164.7 mg, 1.15 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (262.5 mg, 2.32 mmol, 2.00 equiv), isopropanol ( 6 mL). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (450 mg) se purificó mediante Prep-HPLC C
NH3. Esto dio como resultado 104 mg (17 % ) de N4-metil-N2 -(3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(trifluorometoxi)fenil) pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 67: Síntesis de los Compuestos 329 y 317
Compuestos 329 y 317: Síntesis del diastereoisómero 1: N2 -(3-((1r,3r)-3-(dimetilamino)ciclobutoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina y diastereómero 2: N2-(3-((1s,3s)-3-(dimetilamino)ciclobutoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N-[3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)ciclobutil]carbamato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-(3-hidroxiciclobutil)carbamato de tert-butilo (500 mg, 2.67 mmol, 1 equiv), 2-metoxi - 5-nitrofenol (452 mg, 2.67 mmol, 1 equiv), PPh3 (1.541 g, 5.88 mmol, 2.20 equiv), tetrahidrofurano (20 mL). Esto fue seguido por la adición de una solución de DEAD (1.188 g, 5.88 mmol, 2.20 equiv) en tetrahidrofurano (5 mL) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 10 min a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 16 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida EAPE. Esto dio como resultado 900 mg (100 % ) de un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.707 min, LC-M S 40, m / z = 239 [M 1]. RMN de 1H (300 MHz, DM SO -^) 5 8.98 (s, 1H), 8.00 - 7.69 (m, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 5.01 - 4.46 (m, 1H), 3.91 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.89 - 2.68 (m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 2.10 -1.93 (m, 2H), 1.39 (d, J = 3.3 Hz, 9H).
Etapa 2: Síntesis de 3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)ciclobutan-1-amina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó N-[3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)ciclobutil]carbamato de tert-butilo (900 mg, 2 . 6 6 mmol, 1 equiv), diclorometano ( 1 0 mL), trifluoroacético ácido (5 mL). La solución resultante se agitó durante 30 min a 25 °C. Esto dio como resultado 1.2 g (crudo) de un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.557 min, LC-M S 30, m / z = 239 [M 1]. RMN de 1H (300 MHz, DMS0-CÍ6) 5 8.17 (s, 2H), 8.00 - 7.86 (m, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 2H), 5.20 -4.62 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 - 3.34 (m, 1H), 2.97 -2.57 (m, 2H), 2.38 -2.15 (m, 2H).
Etapa 3: Síntesis de 3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-N,N-dimetilciclobutan-1-amina:
En un matraz de fondo redondo de 50 m Lse colocó 3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)ciclobutan-1-amina; ácido trifluoroacético (942 mg, 2.67 mmol, 1 equiv), metanol (20 mL), formaldehído (241 mg, 8.03 mmol, 3.00 equiv), NaBH3CN (843 mg, 13.42 mmol, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 6 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC A ultrarrápida Me0H/H20. Esto dio como resultado 330 mg (46 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.901 min, LC-M S 15, m / z = 267 [M 1]. RMN de 1H (300 MHz, DM S0 -^) 5 8.17 (s, 2H), 8.00 - 7.86 (m, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 2H), 5.20 -4.62 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 - 3.34 (m, 1H), 2.97 -2.57 (m, 2H), 2.38 -2.15 (m, 2H).
Etapa 4: Síntesis de 3-[3-(dimetilamino)ciclobutoxi]-4-metoxianilina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-N,N-dimetilciclobutan-1-amina (330 mg, 1.24 mmol, 1 equiv), metanol (20 mL), Pd/C, hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 285 mg (97 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.261 min, LC-M S 31. m / z = 237 [M 1]. RMN d e 1H (300 MHz, DMS0-CÍ6) 5 6.64 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.25-6.00 (m, 2H), 4.72 -4.51 (m, 2H), 4.36 -4.14 (m, 1H), 3.61 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.85 - 2.54 (m, 2H), 2.38 - 1.98 (m, 8 H), 1.87 - 1.72 (m, 1H).
Etapa 5: Síntesis del diastereoisómero 1: N2 -(3-((1r,3r)-3-(dimetilamino)ciclobutoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina y del diastereómero 2: N2 -(3-((1s,3s)-3-(dimetilamino)ciclobutoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-[3-(dimetilamino)ciclobutoxi]-4-metoxianilina (250 mg, 1.06 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (167 mg, 1.06 mmol, 1 equiv), IPA (10 mL), ácido trifluoroacético (242 mg, 2.14 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 90 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC quiral IF . El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 49.6 mg (12 % ) del diastereómero 1 N2 -(3-((1r,3r)-3-(dimetilamino)ciclobutoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (asignado aleatoriamente) como un sólido blanquecino. Y 69.4 mg (17 % ) del diastereómero 2 N2 -(3-((1s,3s)-3-(dimetilamino)ciclobutoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (asignado aleatoriamente) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 6 8 : Síntesis del Compuesto 318
Compuesto 318: Síntesis de N2 -(3-((1s,3s)-3-((dimetilamino)metil) ciclobutoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2 -(3-((1s,3s)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenoxi)-N,N-dimetilciclobutano-1-carboxamida (200 mg, 0.52 mmol, 1 equiv), LAH (78.96 mg, 2.08 mmol, 4.00 equiv), oxolano (10 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C en un baño de agua/hielo. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 200 mg de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con hidróxido de sodio (ac) (10 %). La solución resultante se diluyó con 2 mL de H2 O. La solución resultante se extrajo con 20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A. Esto dio como resultado 61.8 mg (32 % ) de N2 -(3-((1s,3s)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 69: Síntesis del Compuesto 319
Compuesto 319: Síntesis de 6-etil-5-fluoro-N2 -(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 2,4-dicloro-6-etil-5-fluoropirimidina:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL, se colocó 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (1 g, 5.99 mmol, 1 equiv), GDE (3 mL), I2 (1.5 g, 1 equiv), tetrahidrofurano ( 8 mL), TEA (605 mg, 5.98 mmol, 1 equiv), bromo(etil)magnesio (1.2 g, 9.00 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C en un baño de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mL de NaHSO3. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10). Esto dio como resultado 600 mg (51 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): 195 [M 1], RT: 1.38 minutos
Etapa 2: Síntesis de 2-cloro-6-etil-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2,4-dicloro-6-etil-5-fluoropirimidina (300 mg, 1.54 mmol, 1 equiv), CH 3 NH2 -H Cl (206 mg, 2 . 0 0 equiv), C s 2 CO3 (1 g, 3.07 mmol, 2 . 0 0 equiv), N,N-dimetilformamida ( 1 0 mL). La solución
resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida 1:1. Esto dio como resultado 150 mg (51 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m i z ) : 190 [M 1], RT: 0.79 minutos
Etapa 3: Síntesis de 6-etil-5-fluoro-N2 -(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-cloro-6-etil-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina (100 mg, 0.53 mmol, 1 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (198 mg, 0.79 mmol, 1.50 equiv), C s 2 CO3 (508 mg, 1.56 mmol, 3.00 equiv), Pd2 (dba)3.CH Ch (50 mg), X-phos (50 mg), 1,4-dioxano (10 mL). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 100 °C. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC ultrarrápida y con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna: gel de sílice; fase móvil, ACNiH2O = 111; Detector, UV 254 nm, se obtuvo el producto. Esto dio como resultado 44.1 mg (21 % ) de 6-etil-5-fluoro-N2 -(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 70: Síntesis del Compuesto 320
Compuesto 320: Síntesis de 6-ciclopropil-N2 -(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 2,4-dicloro-6-ciclopropilpirimidina:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2,4,6-tricloropirimidina (1 g, 5.45 mmol, 1 equiv), tetrahidrofurano (20 mL), Cul (110 mg, 0.58 mmol, 0.10 equiv). A esto le siguió la adición de bromo(ciclopropil)magnesio (5.5 mL, 1 equiv) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C en un baño de aguaihielo. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 2 h más a 25 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de NH4CL La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2 x 100 mL de agua y 2 x 100 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida EAiPE. Esto dio como resultado 300 mg (29 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, miz): RT = 1.355 min, LC-MS 53. m / z = 189 [M 1]. RMN d e 1H (300 MHz, DMS0-d6 ) 57.77 (s, 1H), 2.27 -2.13 (m, 1H), 1.29 - 1.03 (m, 4H).
Etapa 2: Síntesis de 2-cloro-6-ciclopropil-N-metilpirimidin-4-amina:
En un tubo sellado de 8 mL se colocó 2,4-dicloro-6-ciclopropilpirimidina (200 mg, 1.06 mmol, 1 equiv), N,N-dimetilformamida (4 mL), carbonato de potasio (365 mg, 2.64 mmol, 2.50 equiv), clorhidrato de metanamina (72 mg, 1.07 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C en un baño de aguaihielo. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 2 h más a 25 °C. Los sólidos se filtraron. El producto crudo (4 mL) se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida Grad. Esto dio como resultado 80 mg (41 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, miz): RT = 0.682 min, LC-M S 30, m / z = 184[M 1]. RMN d e 1H (300 MHz, DMS0-d6 ) 57.61 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.91 -1.85 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 4H).
Etapa 3: Síntesis de 6-ciclopropil-N2 -(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un tubo sellado de 8 mL se colocó 2-cloro-6-ciclopropil-N-metilpirimidin-4-amina (80 mg, 0.44 mmol, 1 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1 - il)propoxi]anilina (109 mg, 0.44 mmol, 1 equiv), isopropanol (5 mL), ácido trifluoroacético (100 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 90 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El producto crudo (5 mL) se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 91.9 mg (49 % ) de 6-ciclopropil-N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido.
Ejem plo 71: S íntesis del C om puesto 321 (Referencia)
Compuesto 321: Síntesis de N-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina
Etapa 1: Síntesis de N-(difenilmetiliden)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL, se colocó tolueno (20 mL), 3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (2 g, 8.20 mmol, 1 equiv), difenilmetanamina (1.5 g, 8.28 mmol, 1.01 equiv), Pd2 (dba)3 C H C h (1.3 g), BINAP (1.5 g, 2.41 mmol, 0.29 equiv), t-BuONa (2.4 g, 24.97 mmol, 3.05 equiv). La solución resultante se agitó durante 5 h a 80 °C. La solución resultante se diluyó con 10 mL de H2O. El matraz de fondo redondo de 3 bocas se purgó y se mantuvo con N2. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1.5 g (62 % ) de como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.769 min, LC-M S 32: m / z = 297 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de imidazo[1,2-a]piridin-3-amina:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó HCl (2 M) (30 mL), N-(difenilmetiliden)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina (1.5 g, 5.04 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 20 °C. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. El valor de pH de la solución se ajustó a 10 con hidróxido de sodio. La mezcla resultante se lavó con 3 x 20 mL de clorometano2. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 370 mg (55 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.290 min, LC-M S 40: m / z = 133 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de N-[imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina:
En un vial de 40 mL, se colocó dioxano (20 mL), imidazo[1,2-a]piridin-3-amina (180 mg, 1.35 mmol, 1 equiv), 2-bromo-5-metoxi-4-[ 3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridina (469 mg, 1.49 mmol, 1.10 equiv), Pd2 (dba)3 -C H C h (1035 mg), Xantphos (247 mg, 0.43 mmol, 0.32 equiv), C s 2 CO3 (880 mg, 2.70 mmol, 2.00 equiv). El vial se purgó y se mantuvo con N2. La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (300 mg) se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 262.2 mg (40 % ) de N-[imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2 - amina como un sólido marrón claro.
Ejemplo 72: Síntesis del Compuesto 322 (Referencia)
Compuesto 322: Síntesis de N3-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N5-metilpiridazina-3,5-diamina
Etapa 1: Síntesis de 6-cloro-N-metilpiridazin-4-amina:
En un tubo sellado de 20 mL se colocó 3,5-dicloropiridazina (1 g, 6,71 mmol, 1 equiv), CH 3 NH2-H 2 O (2 mL), dioxano (2 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 2 mLde metanol. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con CH 3 CN:H2 O (1:10). Esto dio como resultado 620 mg (64 % ) del compuesto del título como un sólido blanco.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.62 min, LC-MS07: m/z = 144.00 [M 1].
Etapa 2: S íntesis de N3-(5-m etoxi-4-(3-(p irro lid in-1-il)propoxi)p irid in-2-il)-N 5-m etilp iridazina-3,5-diam ina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 6-doro-N-metilpiridazin-4-amina (300 mg, 2.09 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (604 mg, 5.34 mmol, 3.00 equiv), 5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina (526.6 mg, 2.10 mmol, 1 equiv), isopropanol (5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (300 mg) se purificó mediante Prep-HPLC G. Esto dio como resultado 83.1 mg ( 8 % ) de N3 -(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N5-metilpiridazina-3,5-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 73: Síntesis del Compuesto 323 (Referencia)
Compuesto 323: Síntesis de N5 -(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N3-metilpiridazina-3,5-diamina
Etapa 1: Síntesis de 6-cloropiridazin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó 3,.5-dicloropiridazina (1 g, 6.71 mmol, 1 equiv), amoníaco ( 8 mL), dioxano (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 °C. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 570 mg (62 % ) del compuesto del título como un sólido marrón.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.434 min, LC-M S 53, m / z = 130 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 3-N-metilpiridazina-3,5-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 6-cloropiridazin-4-amina (570 mg, 4.40 mmol, 1 equiv), dioxano (20 mL), CH 3 NH2 -H 2O (4 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 140 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida. Esto dio como resultado 320 mg (59 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.187 min, LC-M S 45, m / z = 125 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de N5-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N3-metilpiridazina-3,5-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-N-metilpiridazina-3,5-diamina (250 mg, 2.01 mmol, 1 equiv), 2-bromo-5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridina (628 mg, 1.99 mmol, 0.99 equiv), 3er-Brettphos (181.2 mg), C s 2 COs (1.3g, 3.99 mmol, 1.98 equiv), DMs O (25 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a 80 °C. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 31.2 mg (4 % ) de N5 -(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N3-metilpiridazina-3,5-diamina como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 74: Síntesis del Compuesto 324 (Referencia)
Compuesto 324: Síntesis de N4-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1 -il)propoxi)piridin-2-il)-N6-metilpirimidin-4,6-diamina
Etapa 1: Síntesis de 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó N,N-dimetilformamida (10 mL), 4,6-dicloropirimidina (1 g, 6.71 mmol, 1 equiv), C s 2 CO3 (4.4 g, 13.50 mmol, 2 . 0 1 equiv), clorhidrato de metanamina (905 mg, 13.40 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 14 h a 80 °C. La solución resultante se diluyó con 10 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 4 x 10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 10 mL de H2O. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 750 mg (78 % ) de como un sólido blanco. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.476 min, LC-M S 32: m / z = 144 [M 1].
Etapa 2: S íntesis de N4-(5-m etoxi-4-(3-(p irro lid in-1-il)propoxi)p irid in-2-il)-N 6-m etilp irim idin-4,6-diam ina:
En un vial de 40 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó dioxano (10 mL), 6 -cloro-N-metilpirimidin-4-amina (114 mg, 0.79 mmol, 1 equiv), 5-metoxi - 4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina (200 mg, 0.80 mmol, 1 equiv), Pd2 (dba)3-C H Ch (123 mg, 0.12 mmol, 0.15 equiv), Xantphos (138 mg, 0.24 mmol, 0.30 equiv), C s 2 CO3 (520 mg, 1.60 mmol, 2.01 equiv). La solución resultante se agitó durante 14 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 5 mL de H2 O. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC D TFA. Esto dio como resultado 40.6 mg (11 % ) de N4-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il) propoxi)piridin-2-il)-N6-metilpirimidin-4,6-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 75: Síntesis del Compuesto 325 (Referencia)
Compuesto 325: Síntesis de N4-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N6 ,2-dimetilpirimidin-4,6-diamina
Etapa 1: Síntesis de 6-cloro-N,2-dimetilpirimidin-4-amina:
En un vial de 40 mL, se colocó N,N-dimetilformamida (10 mL), 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (500 mg, 3.07 mmol, 1 equiv), clorhidrato de metanamina (411 mg, 6.09 mmol, 1.98 equiv), C 2 CO3 (1.9 g, 5.83 mmol, 1.90 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C . La solución resultante se diluyó con 10 mL de H2 O. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 10 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 450 mg (93 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.763 min, LC-M S 07: m / z = 157 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de N4-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N6 ,2-dimetilpirimidin-4,6-diamina:
En un vial de 20 mL, se colocó dioxano (10 mL), 6-cloro-N,2-dimetilpirimidin-4-amina (114 mg, 0.72 mmol, 1 equiv), 5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina ( 2 0 0 mg, 0.80 mmol, 1 . 1 0 equiv), Pd2 (dba)3 -C H C l3 ( 1 1 2 mg), Xantphos (133 mg, 0.23 mmol, 0.32 equiv), C s 2 CO3 (472 mg, 1.45 mmol, 2.00 equiv). El vial se purgó y se mantuvo con N2. La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC D TFA. Esto dio como resultado 48.8 mg (14 % ) de N4-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-N6 ,2-dimetilpirimidin-4,6-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 76: Síntesis del compuesto 409 (Referencia)
Compuesto 409: Síntesis de N2 -(3-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
El Compuesto 409 se sintetizó como se ilustró anteriormente.
Ejemplo 77: Síntesis del Compuesto 326 (Referencia)
Compuesto 326: Síntesis de N-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Etapa 1: Síntesis de N-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina: En un vial de 40 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó dioxano (10 mL), 5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina (200 mg, 0.80 mmol, 1 equiv), 4-cloro-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (133 mg, 0.79 mmol, 1 equiv), Pd2 (dba)3-C H C h (124 mg, 0.12 mmol, 0.15 equiv), xantphos (138 mg, 0.24 mmol, 0.30 equiv), C s 2 CO3 (519 mg, 1.59 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 14 h a 80 °C. Los sólidos se
filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC D TFA. Esto dio como resultado 47.2 mg (12 % ) de N-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1 -il)propoxi)piridin-2-il)-2-metil-7H-pirrolo[2,3 - d]pirimidin-4-amina como un sólido blanco.
Ejemplo 78: Síntesis del Compuesto 328
Compuesto 328: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-N-metil-5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2,4-dicloro-5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidina (850 mg, 4.50 mmol, 1 equiv), carbonato de potasio (1.87 g, 13.53 mmol, 3.01 equiv), N,N-dimetilformamida (5 mL), clorhidrato de metanamina (303 mg, 4.49 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida Grad. Esto dio como resultado 500 mg (61 % ) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.856 min, LC-M S 45: m / z = 184.0 [M 1]. RMN d e 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) S 8.19 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H).
Etapa 2: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-cloro-N-metil-5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (200 mg, 1.09 mmol, 1 equiv), isopropanol (5 mL), ácido trifluoroacético (249 mg, 2.18 mmol, 2.01 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]anilina (273 mg, 1.09 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A. Esto dio como resultado 93.2 mg (20 % ) de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanquecino. Ejemplo 79: Síntesis del Compuesto 331
Compuesto 331: Síntesis de N2-(3-((1r,3r)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 3-hidroxi-N,N-dimetilciclobutano-1-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 3-(benciloxi)-N,N-dimetilciclobutano-1-carboxamida (3 g, 12.86 mmol, 1 equiv), metanol (100 mL), Pd/C, hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 3 h a 50 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.8 g (98 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.56 min, LC-MS07: m/z = 144 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de metanosulfonato de 3-(dimetilcarbamoil)ciclobutilo:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-hidroxi-N,N-dimetilciclobutano-1-carboxamida (900 mg, 6.29 mmol, 1 equiv), diclorometano (10 mL), MsCl (2.1 g, 3.00 equiv), TÉ (1.9 g, 18.78 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla
resultante se lavó con 3 x 10 mL de H2 O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.5 g (108 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.85 min, LC-MS07: m/z = 222 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de 3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-N,N-dimetilciclobutano-1-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó metanosulfonato de 3-(dimetilcarbamoil)ciclobutilo ( 1.3g, 5.88 mmol, 1 equiv), C s 2 CO3 (5.75 g, 17.59 mmol, 3.00 equiv), 2-metoxi-5-nitrofenol (994 mg, 5.88 mmol, 1 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL). La solución resultante se agitó durante 10 h a 80 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 10 mL de H2 O. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2 x 10 mL de H2 O. La mezcla resultante se lavó con 2 x 10 mL de cloruro de sodio (ac). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1). Esto dio como resultado 1.2 g (69 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.82 min, LC-M S32: m/z = 295 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de 3-(5-amino-2-metoxifenoxi)-N,N-dimetilciclobutano-1-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-N,N-dimetilciclobutano-1-carboxamida (600 mg, 2.04 mmol, 1 equiv), metanol (150 mL), Ni Raney, hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 1 h a 20 °C . Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 480 mg (89 % ) del compuesto del título como un aceite verde azulado.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.79 min, LC-M S33: m/z = 265 [M 1]. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 6.76 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.43 - 6.21 (m, 2H), 4.78 - 4.54 (m, 1H), 3.75 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 6 H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.50-2.31 (m, 2H).
Etapa 5: Síntesis de 3-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenoxi)-N,N-dimetilciclobutano-1-carboxamida:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-(5-amino-2-metoxifenoxi)-N,N-dimetilciclobutano-1-carboxamida (467 mg, 1.77 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N, 6-dimetilpirimidin-4-amina (277 mg, 1.76 mmol, 1 equiv), IPA (10 mL), ácido trifluoroacético (514.7 mg, 4.55 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 967 mg (>100 % crudo) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.89 min, LC-MS07: m/z = 386 [M 1].
Etapa 6 : Síntesis de N2-(3-((1r,3r)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutoxi)-4-metoxifenil)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenoxi)-N,N-dimetilciclobutano-1-carboxamida (200 mg, 0.52 mmol, 1 equiv), oxolano (0 mg), LAH (78.96 mg, 2.08 mmol, 4.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C en un baño de agua/hielo. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 200 mg de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con hidróxido de sodio (acuoso) (10 mol/L). La solución resultante se extrajo con 20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y secaron en un horno a presión reducida. Los sólidos se filtraron. El producto crudo (400 mg) se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. El producto crudo (300 mg) se purificó mediante Prep-HPLC quiral IC. Esto dio como resultado 66.4 mg (34 % ) de N2-(3-((1r,3r)-3-((dimetilamino)metil)ciclobutoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 80: Síntesis del Compuesto 332 (Referencia)
Compuesto 332: Síntesis de N2 -(6-metoxi-5-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-3-il)-N4,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: S íntesis de 5-brom o-2-doro-3-[3-(pirroNdin-1-N)propoxi]pirid ina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 5-bromo-2-doropiridin-3-ol (1.1 g, 5.28 mmol, 1 equiv), C s 2 C03 (5.3 g, 16.27 mmol, 3.08 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL), clorhidrato de 1-(3-doropropil)pirrolidina (1 g, 5.43 mmol, 1.03 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 8 0 °C . A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 50 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.05 g (62 % ) de como un sólido de color amarillo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.827 min, LC-MS 45: m / z = 319.00 [M 1]. RMN de 1 H: (300 MHz, Cloroformo-d) 5 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 -2.46 (m, 6 H), 2.17 -1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 4H).
Etapa 2: Síntesis de 5-bromo-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 5-bromo-2-cloro-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridina (1 g, 3.13 mmol, 1 equiv), metanol (10 mL), metoxisodio (849 mg, 15.72 mmol, 5.02 equiv). La solución resultante se agitó durante 48 h a 70 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 100 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 910 mg (92 % ) de líquido amarillo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 13 min, LC-M S 31: m / z = 315.35 [M 1]. RMN de 1 H: (300 MHz, cloroformod) 57.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 6 H), 2.15 -2.02 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 4H).
Etapa 3: Síntesis de N-[6-metoxi-5-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-3-il]acetamida:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 5-bromo-2-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridina (870 mg, 2.76 mmol, 1 equiv), C s 2 C03 (2.7 g, 8.29 mmol, 3.00 equiv), 3er-Brettphos (251 mg), dioxano (5 mL), acetamida (245 mg, 4.15 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a 65 °C. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida Grad. Esto dio como resultado 200 mg (25 % ) de como un sólido amarillo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.541 min, LC-MS45: m / z = 294.10 [M 1]. RMN de 1H-PH-EPIS0K-350-4: (300 MHz, óxido de deuterio) 57.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.23 - 1.80 (m, 9H).
Etapa 4: Síntesis de 6-metoxi-5-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-3-amina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó N-[6-metoxi-5-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-3-il]acetamida (180 mg, 0.61 mmol, 1 equiv), hidróxido de potasio (172 mg, 3.07 mmol, 5.00 equiv), agua (5 mL), metanol (5 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 6 0 °C. La solución resultante se extrajo con 4 x 50 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 110 mg (71 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.414 min, LC-M S 53: m / z = 252.20 [M 1]. RMN de 1 H: (300 MHz, metanold4) 57.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.15 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.78 - 2.51 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.70 (m, 9H).
Etapa 5: Síntesis de N2-(6-metoxi-5-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-3-il)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 6-metoxi-5-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-3-amina (100 mg, 0.40 mmol, 1 equiv), isopropanol (5 mL), ácido trifluoroacético (91 mg, 0.80 mmol, 2.01 equiv), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (63 mg, 0.40 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 71 mg (44 % ) de N2 -(6-metoxi-5-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-3-il)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 81: Síntesis del Compuesto 334
Compuesto 334: Síntesis de N2 -(3-((1-etilazetidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: S íntesis de N2-(3-((1-etilazetid in-3-il)m etoxi)-4-m etoxifen il)-N 4,6-dim etilp irim idin-2,4-diam ina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó 2-N-[3-(azetidin-3-ilmetoxi)-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.91 mmol, 1 equiv), acetaldehído (32.1 mg, 0.73 mmol, 0.80 equiv), metanol (15 mL), NaBHsCN (344.68 mg, 5.49 mmol, 6.00 equiv), HOAC (0.002 mL). La solución resultante se agitó durante 20 min a 25 °C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 2 h más a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC D TFA. Esto dio como resultado 32.4 mg ( 8 % ) de N2-(3-((1-etilazetidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 82: Síntesis del Compuesto 335 (Referencia)
Compuesto 335: Síntesis de N-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Etapa 1: Síntesis de N-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina (128 mg, 0.51 mmol, 1 equiv), 4-bromo - 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg, 0.51 mmol, 1 equiv), C s 2 C03 (496 mg, 1.52 mmol, 3.00 equiv), Pd2 (dba)3-C H C l3 (50 mg), X-phos (50 mg), 1,4-dioxano (10 mL). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 100 °C. El producto crudo se purificó mediante Flash-Prep A 1:1. Esto dio como resultado 35.8 mg (15 % ) de N-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin - 4-amina como un sólido blanco.
Ejemplo 83: Síntesis del Compuesto 336 (Referencia)
Compuesto 336: Síntesis de N-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Etapa 1: Síntesis de N-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 4-cloro-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (150 mg, 0.90 mmol, 1 equiv), 5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina (228 mg, 0.91 mmol, 1 equiv), Cs2C03(884 mg, 2.71 mmol, 3.00 equiv), Pd2 (dba)3-C H Ch (50 mg), X-phos (50 mg), 1,4-dioxano (10 mL). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 100 °C . El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida 1:1. Esto dio como resultado 35.9 mg (9.5 % ) de N-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 84: Síntesis del Compuesto 388 (Referencia)
Compuesto 388: Síntesis de N2 -(1-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indazol-6-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de dimetil[3-(6-nitro-2H-indazol-2-il)propil]amina:
En un vial de 40 mL, se colocó N,N-dimetilformamida (20 mL), 6-nitro-1H-indazol (1 g, 6.13 mmol, 1 equiv), clorhidrato de (3-cloropropil)dimetilamina (963 mg, 6.09 mmol, 0.99 equiv), C s 2 C03 (4 g, 12.28 mmol, 2.00 equiv), KI (1 g). La solución resultante se agitó durante 12 h a 60 °C . La solución resultante se diluyó con 20 mL de H20. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 20 mL de agua y 3 x 20 mL de salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó
a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (50:1). Esto dio como resultado 200 mg (13 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.861 min, LC-M S 07: m / z = 249 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 2-[3-(dimetilamino)propil]-2H-indazol-6-amina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó metanol (30 mL), Ni Raney (40 mg), dimetil[3-(6-nitro-2H-indazol-2-il)propil]amina (200 mg, 0.81 mmol, 1 equiv), hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20 °C. Los sólidos se filtraron. El matraz se purgó y se mantuvo con H2. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 190 mg (108 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.322 min, LC-M S 33: m / z = 219 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de N2 -(1-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indazol-6-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un vial de 20 mL se colocó isopropanol (2 mL), 2-[3-(dimetilamino)propil]-2H-indazol-6-amina (150 mg, 0.69 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (109 mg, 0.76 mmol, 1.10 equiv), PTSA (118 mg, 0.69 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (100 mg) se purificó mediante Prep-HPLC G. Esto dio como resultado 35.1 mg (14 % ) de N2 -(1-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indazol-6-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido amarillo.
Ejemplo 85: Síntesis del Compuesto 404 (Referencia)
Compuesto 404: Síntesis de N2 -(2-(2-(dimetilamino)etil)-2H-indazol-6-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de dimetil[2-(6-nitro-2H-indazol-2-il)etil]amina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 6-nitro-1H-indazol (1 g, 6.13 mmol, 1 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL), C s 2 CO3 ( 8 g, 24.48 mmol, 3.99 equiv), yodosodio (920 mg, 6.14 mmol, 1 equiv). Reacción 30 min a rt. Y luego se añadió clorhidrato de (2-cloroetil)dimetilamina (1.75 g, 12.15 mmol, 1.98 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a 60 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3x mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 480 mg (33 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.629 min, LC-MS45: m / z = 235.10 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 2-[2-(dimetilamino)etil]-2H-indazol-6-amina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con H2 , se colocó dimetil[2-(6-nitro-2H-indazol-2-il) etil]amina (480 mg, 2.05 mmol, 1 equiv), Ni Raney (50 mg), metanol (10 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a rt. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 380 mg (91 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.373 min, LC-M S31: m / z = 205.48 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de N2 -(2-(2-(dimetilamino)etil)-2H-indazol-6-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-[2-(dimetilamino)etil]-2H-indazol-6-amina (370 mg, 1.81 mmol, 1 equiv), isopropanol (5 mL), ácido trifluoroacético (414 mg, 3.63 mmol, 2.00 equiv), 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (259 mg, 1.80 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC F HCl. Esto dio como resultado 73 mg (12 % ) de N2 -(2-(2-(dimetilamino)etil)-2H-indazol-6-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 8 6 : Síntesis del Compuesto 407 (Referencia)
Com puesto 407: S íntesis de N2-(4-m etoxi-3-(((1-m etilp irro lid in-3-il)oxi)m etil)fenil)-N 4-m etilp irim id in-2,4-d iam ina
Etapa 1: Síntesis de 3-[(2-metoxi-5-nitrofenil)metoxi]-1-metilpirrolidina:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 1 -metilpirrolidin-3-ol (900 mg, 8.90 mmol, 1.10 equiv), N,N-dimetilformamida (30 mL). Esto fue seguido por la adición de hidruro de sodio (1.96 g, 81.67 mmol, 6.00 equiv) en varios lotes a 0 °C , 60%. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C en un baño de agua/hielo. A esto se le añadió 2-(bromometil)-1-metoxi-4-nitrobenceno (2 g, 8.13 mmol, 1 equiv). La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 2 h más mientras se mantenía la temperatura a 20 °C en un baño de aceite. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 60 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y secaron en un horno a presión reducida. Esto dio como resultado 740 mg (34 % ) del compuesto del título como un aceite.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ): RT = 0.923 min, LC-MS34: m/z = 267.2 [M 1]. RMN de 1H (300 MHz, metanol- d 4) S 8.36 - 8.14 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 2H), 3.99 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.58 -2.36 (m,5H), 2.31 -2.12 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 4-metoxi-3-[[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]metil]anilina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-[(2-metoxi-5-nitrofenil)metoxi]-1-metilpirrolidina (700 mg, 2.63 mmol, 1 equiv), Fe (735.0 mg, 13.12 mmol, 5.00 equiv), NH4Cl (714 mg, 13.35 mmol, 5.00 equiv), agua (3 mL), etanol (10 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida. Esto dio como resultado 1.5 g (crudo) del compuesto del título como un sólido crudo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.687 min, LC-MS53: m/z = 237.2 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)metil)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 4-metoxi-3-[[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]metil]anilina (200 mg, 0.85 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (121.2 mg, 0.84 mmol, 1 equiv), isopropanol (5 mL), ácido trifluoroacético (193.2 mg, 1.71 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 85 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 49.0 mg (15 % ) de N2 -(4-metoxi-3-(((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)metil)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un aceite.
Ejemplo 87: Síntesis del Compuesto 408 (Referencia)
Compuesto 408: Síntesis de N2 -(3-((1-etilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2 -(3-((1-etilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-N-[4-metoxi-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 0.61 mmol, 1 equiv), metanol (10 mL), NaBHsCN (114.9 mg, 1.83 mmol, 3.00 equiv), acetaldehído (26.7 mg, 0.61 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua/hielo. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 29 mg (12 % ) de N2-(3-((1-etilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 8 8 : Síntesis del Compuesto 410 (Referencia)
Com puesto 410: S íntesis de N2-(4-m etoxi-3-((1-(2-m etoxie til)p irro lid in-3-il)m etoxi)fen il)-N 4-m etilp irim id in-2,4-d iam ina
Etapa 1: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-((1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un tubo sellado de 30 mL se colocó 2-N-[4-metoxi-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 0.61 mmol, 1 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL), carbonato de potasio (252 mg, 1.82 mmol, 3.00 equiv), 1-bromo-2-metoxietano (101 mg, 0.73 mmol, 1.20 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 50 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 60.9 mg (20 % ) de N2 -(4-metoxi-3-((1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco. Ejemplo 89: Síntesis del Compuesto 411 (Referencia)
Compuesto 411: Síntesis de N2-(3-((1-ciclopropilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(3-((1-ciclopropilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó 2-N-[4-metoxi-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (250 mg, 0.76 mmol, 1 equiv), metanol (10 mL), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (200 mg, 1.15 mmol, 1.50 equiv), NaBHsCN (144 mg, 2.29 mmol, 3.00 equiv), AcOH (0.2 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 65 °C en un baño de aceite. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 95.3 mg (26 % ) de N2 -(3-((1-ciclopropilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco. Ejemplo 90: Síntesis del Compuesto 412 (Referencia)
Compuesto 412: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de metanosulfonato de (1-metilpiperidin-3-il)metilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó (1-metilpiperidin-3-il)metanol (1 g, 7.74 mmol, 1 equiv), diclorometano (20 mL), TEA (2.349 g, 23.21 mmol, 3.00 equiv), MsCl (1.326 g, 11.63 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.6 g ( 1 0 0 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 3-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1-metilpiperidina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-metoxi-5-nitrofenol (1.09 g, 6.44 mmol, 1 equiv), metanosulfonato de (1-metilpiperidin-3-il)metilo (1.6 g, 7.72 mmol, 1.20 equiv), C 2 CO3 (4.21 g, 12.92 mmol, 2.00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL). La solución resultante se agitó durante 24 h a 90 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida Grad. Esto dio como resultado 900 mg (50 % ) del compuesto del título como un aceite.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.901 min, LC-MS07: m/z = 281.15 [M1]. RMN d e 1 H (300 MHz, metanol-^) 5 7.96 -7.92 (m, 1H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08-3.88 (m, 5H), 3.11 - 3.07 (m, 1H), 2.89 2.85 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 - 1.49 (m, 6 H), 1.29 - 1.14 (m, 1H).
Etapa 3: S íntesis de 4-m etoxi-3-[(1-m etilp iperid in-3-il)m etoxi]anilina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de H2, se colocó 3-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1-metilpiperidina (900 mg, 3.21 mmol, 1 equiv), metanol (20 mL), Pd/C (300 mg). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 800 mg ( 1 0 0 % ) de un aceite de color rojo oscuro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.149 min, LC-MS48: m/z = 281.2 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 4-metoxi-3-[(1-metilpiperidin-3-il)metoxi]anilina (300 mg, 1.20 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (170.9 mg, 1.19 mmol, 1 equiv), isopropanol (5 mL), ácido trifluoroacético (272.5 mg, 2.41 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 85 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 93.5 mg (20 % ) de N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 91: Síntesis del Compuesto 413
Compuesto 413: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 4-metoxi-3-[(1-metilpiperidin-3-il)metoxi]anilina (300 mg, 1.20 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N,6 - dimetilpirimidin-4-amina (187.6 mg, 1.19 mmol, 1 equiv), isopropanol (5 mL), ácido trifluoroacético (272.5 mg, 2.41 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 85 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC G NH4 HC03. Esto dio como resultado 43.1 mg (10 % ) de N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 92: Síntesis del Compuesto 414 (Referencia)
Compuesto 414: Síntesis de 1-(3-(2-metoxi-5-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)propil)azetidin-3-ol
Etapa 1: Síntesis de 1-(3-(2-metoxi-5-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)propil)azetidin-3-ol:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), NaI (93 mg), carbonato de potasio (514 mg, 3.72 mmol, 6.00 equiv), ACN (10 mL), clorhidrato de azetidin-3-ol (203 mg, 1.85 mmol, 2.99 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a 80 °C. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 59.3 mg (24 % ) de 1-(3-(2-metoxi-5-((4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)propil)azetidin-3-ol en forma de un sólido amarillo claro.
Ejemplo 93: Síntesis de los Compuestos 415 y 416 (Referencia)
Compuestos 415 y 416: Síntesis de (S)-N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina y (R)-N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: S íntesis de m etanosulfonato de (1-m etilp irro lid in-3-il)m etilo :
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó (1-metilpirrolidin-3-il)metanol (1.5 g, 13.02 mmol, 1 equiv), TEA (4.0 g, 39.53 mmol, 3.00 equiv), diclorometano (15 mL), cloruro de metanosulfonilo (2.23 mg, 0.02 mmol, 1.5 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 25 °C . A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 20 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 15 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1.78 g (crudo) del compuesto del título como un sólido marrón.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.34 min, LC-M S 33: m / z = 194.0 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 3-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1-metilpirrolidina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó metanosulfonato de (1-metilpirrolidin-3-il)metilo (1.78 g, 9.21 mmol, 1 equiv), C s 2 CO3 (9 g, 27.62 mmol, 3.00 equiv), 2-metoxi-5-nitrofenol (2.3 g, 13.60 mmol, 1.5 equiv), N,N-dimetilformamida (40 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3 x 40 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2 x 30 mL de cloruro de sodio. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1). Esto dio como resultado 1.46 g (58 % ) del compuesto del título como un sólido blanco.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.89 min, LC-M S 07: m / z = 267.0 [M 1]. RMN de 1H (300 MHz, metanol-c4 5 7.93 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.94 -2.64 (m, 4H), 2.56 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.23 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.69 (m, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 4-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]anilina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1-metilpirrolidina (1.46 g, 5.48 mmol, 1 equiv), Ni Raney (300 mg), metanol (25 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 630 mg (42 % ) del compuesto del título como un aceite.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.60 min, LC-M S 07: m / z = 237.0 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de (S)-N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina (E1) y (R)-N2-(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina (E2):
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó 4-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]anilina (300 mg, 1.27 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (290 mg, 2.57 mmol, 2.00 equiv, 98 % ), 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (182 mg, 1.27 mmol, 1 equiv), isopropanol (15 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 90 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se aplicó a una columna de gel de sílice con NH4H CO3:ACN (1:1), Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 23 mg (5 % ) de (S)-N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina E1 (asignada arbitrariamente, S) y 22.7 mg (5 % ) de (R)-N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina E2 (asignada arbitrariamente, R) como un sólido blanco.
Ejemplo 94: Síntesis de los Compuestos 417 y 418
Compuestos 417 y 418: Síntesis de (S)-N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina y (R)-N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de (S)-N2-(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (E1) y (R)-N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (E2):
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó 4-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]anilina (300 mg, 1.27 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N,6 - dimetilpirimidin-4-amina (200 mg, 1.27 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (290 mg, 2.57 mmol, 2.00 equiv, 98 % ), isopropanol (15 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 90 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (300 mg) se aplicó a una columna de gel de sílice con NH4 HCO3:ACN (1:1), Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 82.4 mg (18 % ) de (S)-N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina E1 (asignada arbitrariamente, s ) como un sólido blanco y 49.6 mg (11 % ) de (R)-N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina E1 (asignada arbitrariamente, R) como un sólido blanco.
Ejemplo 95: Síntesis del Compuesto 419
Com puesto 419: S íntesis de N2-(3-(((1-etilp irro lid in-3-il)oxi)m etil)-4-m etoxifen il)-N 4,6-dim etilp irim idin-2,4-diam ina
Etapa 1: Síntesis de 3-(5-amino-2-metoxifenoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 3-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tertbutilo (600 mg, 1.70 mmol, 1 equiv), metanol (50 mL), Ni Raney, hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 1 h a 2 0 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 496 mg (90 % ) de como un sólido.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.76 min, LC-MS33: m/z = 322 [M 1]. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) 5 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 20.0, 11.5 Hz, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.10 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H).
Etapa 2: Síntesis de 3-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-(5-amino-2-metoxifenoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tertbutilo (496 mg, 1.54 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N,6 - dimetilpirimidin-4-amina (242 mg, 1.54 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (445 mg, 3.94 mmol, 3.00 equiv), isopropanol (10 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con CH 3 CN/H2O (1:5). Esto dio como resultado 560 mg (82 % ) del compuesto del título como un sólido.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.15 min, LC-MS28: m/z = 444 [M 1]. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) 5 7.29 (s, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.02 (q, J = 8.0, 6 .8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.68 -3.38 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.48 (s, 9H).
Etapa 3: Síntesis de 2-N-[4-metoxi-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 3-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il] amino]fenoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (560 mg, 1.26 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (364 mg, 3.22 mmol, 3.00 equiv), diclorometano (10 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 20 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Se empleó TEA para ajustar el pH a 8. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 900 mg (>100 % ) del compuesto del título como un sólido.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.78 min, LC-MS07: m/z = 344 [M 1]. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) 5 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.19 -4.04 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.71 - 3.47 (m, 3H), 3.01 (s, 5H), 2.37 -2.22 (m, 4H), 2.12 -1.94 (m, 1H).
Etapa 4: Síntesis de N2-(3-(((1-etilpirrolidin-3-il)oxi)metil)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-N-[4-metoxi-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.87 mmol, 1 equiv), NaBH3CN (165.3 mg, 2.63 mmol, 3.00 equiv), acetaldehído (38.5 mg, 0.87 mmol, 1 equiv), metanol (10 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua/hielo. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (300 mg) se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 77.6 mg (22 % ) de N2-(3-(((1-etilpirrolidin-3-il)oxi) metil)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 96: Síntesis del Compuesto 420 (Referencia)
Compuesto 420: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-((1-propilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(4-m etoxi-3-((1-prop ilp irro lid in-3-il)m etoxi)fen il)-N 4-m etilp irim idin-2,4-diam ina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-N-[4-metoxi-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.91 mmol, 1 equiv), propanal (60 mg, 1.03 mmol, 1.10 equiv), metanol (15 mL), NaBHsCN (172 mg, 2.74 mmol, 3.00 equiv), AcOH (0.2 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 144.6 mg (33 % ) de N2 -(4-metoxi-3-((1-propilpirrolidin-3-il) metoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 97: Síntesis del Compuesto 421
Compuesto 421: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)metil)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)metil)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 4-metoxi-3-[[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]metil]anilina (200 mg, 0.85 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (133.0 mg, 0.84 mmol, 1 equiv), isopropanol (5 mL), ácido trifluoroacético (193.2 mg, 1.71 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 85 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC G NH4 HCO3. Esto dio como resultado 54.2 mg (18 % ) de N2 -(4-metoxi-3-(((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)metil)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 98: Síntesis del Compuesto 422 (Referencia)
Compuesto 422: Síntesis de N2 -(3-((1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2 -(3-((1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-N-[4-metoxi-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 0.61 mmol, 1 equiv), ciclopropanocarbaldehído (64 mg, 0.91 mmol, 1.50 equiv), metanol (10 mL). Después de 10 min, se añadió N a B ^ C N (191 mg, 3.04 mmol, 5.01 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a rt. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 66.4 mg (26 % ) de N2-(3-((1 -(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil) -N4 -metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 99: Síntesis del compuesto 423 (Referencia)
Compuesto 423: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(3-(3-metilazetidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(3-(3-metilazetidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), metanoperoxoato de potasio (257.1 mg, 1.85 mmol, 3.00 equiv), acetonitrilo (10 mL), clorhidrato de 3-metilazetidina (132.9 mg, 1.24 mmol, 2.00 equiv), yodosodio (93.2 mg, 0.62 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 85 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 75.3 mg (26 % ) de N2 -(4-metoxi-3-(3-(3-metilazetidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 100: Síntesis del compuesto 424 (Referencia)
Com puesto 424: S íntesis de N2-(3-(3-((c ic lopropilm etil)(m etil)am ino)propoxi)-4-m etoxifen il)-N 4-m etilp irim idin-2,4-diam ina
Etapa 1: Síntesis de N2-(3-(3-((cidopropilmetil)(metil)amino)propoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), carbonato de potasio (257 mg, 1.86 mmol, 3.00 equiv), NaI (93 mg, 1 equiv), CH 3 CN (10 mL), (ciclopropilmetil)(metil)amina (150 mg, 1.76 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 85 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida. Esto dio como resultado 41.8 mg (14 % ) de N2-(3-(3-((ciclopropilmetil)(metil)amino)propoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanquecino. Ejemplo 101: Síntesis del compuesto 425 (Referencia)
Compuesto 425: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(3-(3-metoxiazetidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(3-metoxiazetidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), clorhidrato de 3-metoxiazetidina (228 mg, 1.84 mmol, 3.00 equiv), NaI (93 mg, 1 equiv), carbonato de potasio (513 mg, 3.71 mmol, 6.00 equiv), ACN (10 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida 1:1. Esto dio como resultado 74.9 mg (25 % ) de N2-(4-metoxi-3-(3-(3-metoxiazetidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco. Ejemplo 102: Síntesis del Compuesto 426 (Referencia)
Compuesto 426: Síntesis de N2 -(3-((5-ciclopropilisoxazol-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de (5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)metanol:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL, se colocó tetrahidrofurano (20 mL), LAH (1.99 g, 52.44 mmol, 4.00 equiv). Esto fue seguido por la adición de una solución de ácido 5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-carboxílico (2 g, 13.06 mmol, 1 equiv) en tetrahidrofurano (5 mL) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 2 mL de agua. La solución resultante se diluyó con 100 mL de EA. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.8 g (99 % ) del compuesto del título como un aceite.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.572 min, LC-M S 32: m / z = 140 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de metanosulfonato de (5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)metilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó diclorometano (50 mL), (5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)metanol (1 . 8 g, 12.94 mmol, 1 equiv), TEA (3.96 g, 39.13 mmol, 3.03 equiv). Esto fue seguido por la adición de MsCl (1.9 g, 16.67 mmol, 1.29 equiv) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 14 h a 20 °C. La mezcla resultante se lavó con 3 x 10 mL de H2 O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.2 g (43 % ) del compuesto del título como un aceite.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.834 min, LC-M S 07
Etapa 3: Síntesis de N2-(3-((5-ciclopropilisoxazol-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un vial de 40 mL, se colocó N,N-dimetilformamida (5 mL), metanosulfonato de (5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)metilo (200 mg, 0.92 mmol, 1 equiv), 2-metoxi - 5-[[4-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenol (270 mg, 1.10 mmol, 1.19 equiv), C s 2 C O3 (600 mg, 1.84 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80 °C. Los sólidos se filtraron. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 72.6 mg (20 % ) de N2-(3-((5-ciclopropilisoxazol-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 103: Síntesis del Compuesto 428
Compuesto 428: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2,4-diamina
Etapa
En un matraz de fondo redondo de 1 L y 3 bocas, se colocó 1,3-diazinano-2,4,6-triona (30 g, 234.22 mmol, 1 equiv), N,N-dimetilanilina (42.54 g, 351.05 mmol, 1.50 equiv), POBr3 (263 g, 4.00 equiv), tolueno (300 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 110 °C. La mezcla resultante se enfrió a RT, la capa orgánica amarilla se separó por decantación. La goma roja se enjuagó una vez con EA. La capa orgánica combinada se lavó con 3 x 500 mL de bicarbonato de sodio saturado, 3 x 500 mL de salmuera y 2 x 500 mL de agua. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 54 g del compuesto del título como un sólido crudo amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 4-bromo-2,6-dimetoxipirimidina:
En un matraz de fondo redondo de 2 L y 3 bocas se colocó 2,4,6-tribromopirimidina (54 g, 170.47 mmol, 1 equiv), metanol (500 mL), éter dietílico (500 mL) y se añadió gota a gota MeONa/MeOH (30 % ) (76.7 g, 2.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a rt. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 1 L de EA. La mezcla resultante se lavó con 3 x 500 mL de salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:10). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 23 g (62 % ) del compuesto del título como un sólido blanco.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.287 min, LC-M S 28: m / z = 219 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de 1-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)-2,2,2-trifluoroetan-1,1-diol:
En un matraz de fondo redondo de 1 L y 3 bocas, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-bromo-2,6-dimetoxipirimidina (23 g, 105.01 mmol, 1 equiv), tetrahidrofurano (250 mL), éter dietílico (250 mL). Y se añadió gota a gota n-BuLi (2.5 M) (46.2 mg, 0.72 mmol, 1.10 equiv) a -78 °C. Después de agitar durante 5 min a -78 °C , se añadió gota a gota 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (16.4 g, 115.43 mmol, 1.10 equiv). Después de agitar durante 30 min a -78 °C, la solución resultante se agitó durante la noche a rt. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 200 mL de solución saturada de NH4Cl. Se empleó carbonato de sodio para ajustar el pH a 8. La solución resultante se diluyó con 1 L de EA. La mezcla resultante se lavó con 3 x 500 mL de salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:10). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 15 g (56 % ) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.739 min, LC-M S 32: m / z = 255 [M 1].
Etapa 4: S íntesis de 1-(2,6-dim etoxip irim idin-4-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL, se colocó 1-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)-2,2,2-trifluoroetan-1,1-diol (15 g, 59.02 mmol, 1 equiv), metanol (150 mL) y se añadió en porciones N a B H (8.98 g, 237.38 mmol, 4.00 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a rt. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 50 mL de solución saturada de NH4Cl. La solución resultante se diluyó con 500 mL de EA. La mezcla resultante se lavó con 3 x 500 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:10). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 14 g del compuesto del título como un sólido blanquecino.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.806 min, LC-M S 32: m / z = 239 [M 1]. RMN d e 1 H (300 MHz, DMS0-da) 6 7.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.01 -4.95 (m, 1H), 3.92 (d, J = 5.4 Hz, 6 H).
Etapa 5: Síntesis de [1-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi](fenoxi)metanotiona:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL, se colocó 1-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol (14 g, 58.78 mmol, 1 equiv), 4-dimetilaminopiridina (21.53 g, 176.23 mmol, 3.00 equiv), diclorometano (200 mL). Y se añadió gota a gota clorometanotioato de fenilo (10.76 g, 62.33 mmol, 1.50 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a rt. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 200 mL de EA. La mezcla resultante se lavó con 3 x 200 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 37 g del compuesto del título como un sólido crudo amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.806 min, LC-M S 32: m / z = 375 [M 1].
Etapa 6 : Síntesis de 2,4-dimetoxi-6-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidina:
En un matraz de fondo redondo de 1 L y 3 bocas, se colocó [1-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi](fenoxi)metanotiona (37 g, 98.84 mmol, 1 equiv), AIBN (3.2 g, 19.49 mmol, 0.20 equiv), (n-Bu)3 SnH (114.76 g, 4.00 equiv), tolueno (500 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 1 L de EA. La mezcla resultante se lavó con 3 x 1 L de salmuera. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:10). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 13 g (59 % ) del compuesto del título como un aceite crudo amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.271 min, LC-M S 28: m / z = 223 [M 1].
Etapa 7: Síntesis de 6-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2,4-diol:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL, se colocó 2,4-dimetoxi-6-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidina (11 g, 49.51 mmol, 1 equiv), HCl conc. (150 mL). La solución resultante se agitó durante 6 h a 105 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 7.7 g (80 % ) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.773 min, LC-M S 15: m / z = 195 [M 1].
Etapa 8 : Síntesis de 2,4-dicloro-6-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidina:
En un matraz de fondo redondo de 50 m Lse colocó 6-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2,4-diol (2.2 g, 11.33 mmol, 1 equiv), tricloruro de fosforilo (5 mL). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 120 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se vertió en hielo/agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2 x 50 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 760 mg (29 % ) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Datos analíticos: RMN d e 1 H (300 MHz, cloroformo-d) 6 7.41 (s, 1H), 3.63 (q, J = 10.2 Hz, 2H).
Etapa 9: Síntesis de 2-cloro-N-metil-6-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2,4-dicloro-6-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidina (720 mg, 3.12 mmol, 1 equiv), clorhidrato de metanamina (318 mg, 4.71 mmol, 1.50 equiv), carbonato de potasio (1.29 g, 9.33 mmol, 3.00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL). La solución resultante se agitó durante 4 h a rt. La solución resultante se diluyó con 50 mL de EA. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:10). Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 300 mg (43 % ) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.799 min, LC-M S 32: m / z = 226 [M 1]. RMN d e 1 H (400 MHz, DMS0-cfe) 6 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.52 (m, 1H), 3.76 -3.52 (m, 2H), 2.94 -2.70 (m, 3H).
Etapa 10: S íntesis de N2-(4-m etoxi-3-(3-(p irro lid in-1-il)propoxi)fen il)-N 4-m etil-6-(2 ,2 ,2-trifluoroetil)p irim idin-2,4-diam ina: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-doro-N-metil-6-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-amina (260 mg, 1.15 mmol, 1 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (288 mg, 1.15 mmol, 1 equiv), C F 3 COOH (393 mg, 3.45 mmol, 3.00 equiv), isopropanol (5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con H2 O/ACN/NH4 HCO3. Esto dio como resultado 72.6 mg (14 % ) de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 104: Síntesis del compuesto 429 (Referencia)
Compuesto 429: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(3-(2-metilazetidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(2-metilazetidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un tubo sellado de 16 mL, se colocó 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), ACN ( 8 mL), NaI (93 mg, 1 equiv), carbonato de potasio (214 mg, 1.55 mmol, 2.50 equiv), clorhidrato de 2-metilazetidina (100 mg, 0.93 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 80 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 36.7 mg (13 % ) de N2-(4-metoxi-3-(3-(2-metilazetidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 105: Síntesis del Compuesto 430 (Referencia)
Compuesto 430: Síntesis de N2 -(4-etoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(4-etoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 4-etoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (250 mg, 0.95 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (135.4 mg, 0.94 mmol, 1 equiv), propan-2-ol (5 mL), ácido trifluoroacético (275.6 mg, 2.44 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 80°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (250 mg) se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 87.6 mg (23 % ) de N2 -(4-etoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 106: Síntesis del Compuesto 432
Compuesto 432: Síntesis de N2 -(4-etoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 1-[3-(2-etoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-etoxi-5-nitrofenol (1 g, 5.46 mmol, 1 equiv), N,N-dimetilformamida (5 mL), C s 2 CO3 (5.3 g, 16.22 mmol, 3.00 equiv), yodosodio (819.7 mg, 5.47 mmol, 1 equiv),
clorhidrato de 1-(3-doropropN)pirrolidina (1 g, 5.43 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110 °C en un baño de aceite. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2 x 10 mL de cloruro de sodio (ac). La mezcla resultante se lavó con 2 x 10 mL de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1.48 g (92 % ) del compuesto del título como un aceite.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.96 min, LC-MS07: m/z = 295.05 [M 1]. RMN de 1H (300 MHz, metanold4) 57.36 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 6 H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Etapa 2: Síntesis de 4-etoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 1-[3-(2-etoxi-5-nitrofenoxi)propil]pirrolidina (800 mg, 2.72 mmol, 1 equiv), Ni Raney, metanol (100 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 700 mg (97 % ) del compuesto del título como un sólido.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.77 min, LC-MS33: m/z = 265,19 [M 1]. RMN d e 1 H: (400 MHz, metanold4) 56.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.85 (m, 4H), 2.70 - 2.56 (m, 6 H), 2.05 - 1.73 (m, 6 H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Etapa 3: Síntesis de N2-(4-etoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 4-etoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (250 mg, 0.95 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (275.6 mg, 2.44 mmol, 3.00 equiv), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (148.7 mg, 0.94 mmol, 1 equiv), propan-2-ol (5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (250 mg) se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 111 mg (28 % ) de N2-(4-etoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 107: Síntesis del Compuesto 433 (Referencia)
Compuesto 433: Síntesis de N2 -(3-((5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de (E)-2-cloro-N'-hidroxietenimidamida
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó agua (20 g), 2-cloroacetonitrilo (5 g, 66.23 mmol, 1 equiv), clorhidrato de hidroxilamina (4.6 g, 66.20 mmol, 1 equiv). Esto fue seguido por la adición de carbonato de sodio (3.5 g, 33.02 mmol, 0.50 equiv), en porciones. La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20 °C. La solución resultante se extrajo con 4 x 20 mL de éter y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 3.9 g (54 % ) del compuesto del título como un sólido blanco. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.259 min, LC-M S 33: m / z = 109 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de (Z)-(1-amino-2-cloroetiliden)amino ciclopropanocarboxilato:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó diclorometano (100 mL), cloruro de ciclopropanocarbonilo (5.5 g, 52.61 mmol, 1.50 equiv), (E)-2-cloro-N'-hidroxietenimidamida (3.8 g, 35.01 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 min a 20 °C. A esto le siguió la adición de TEA (3.9 g, 38.54 mmol, 1.10 equiv). La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 1 h más a 20 °C. La mezcla resultante se lavó con 2 x 50 mL de agua y 1 x 50 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 5.2 g (84 % ) del compuesto del título como un aceite de color rojo claro. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.504 min, LC-M S 32: m / z = 177 [M 1].
Etapa 3: S íntesis de 3 -(dorom etN )-5 -cicloprop iM ,2 ,4 -oxad iazo l:
En un tubo sellado de 20 mL se colocó N,N-dimetilformamida (10 mL), (Z)-(1-amino-2-doroetiliden)amino ciclopropanocarboxilato (1.5 g, 8.49 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 135 °C. La solución resultante se diluyó con 10 mL de H2 O. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 10 mL de agua y 2 x 1 0 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 550 mg (41 % ) del compuesto del título como un aceite. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m i z ) : RT = 0.775 min, LC-M S 32: m / z = 159 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de N2-(3-((5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó N,N-dimetilformamida (5 mL), 3-(clorometil)-5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol (550 mg, 3.47 mmol, 4,27 equiv), 2-metoxi-5-[[4-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenol (200 mg, 0.81 mmol, 1 equiv), C s 2 CO3 (530 mg, 1.63 mmol, 2.00 equiv), Nal (122 mg). La solución resultante se agitó durante 8 h a 80 °C. Los sólidos se filtraron. El producto crudo (300 mg) se purificó por Prep-HPLC C NH4 HCO3. Esto dio como resultado 36,8 mg (12 % ) de N2 -(3-((5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 108: Síntesis del compuesto 434 (Referencia)
Compuesto 434: Síntesis de N2 -(3-((1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (2 g, 15.74 mmol, 1 equiv), Cu(OAc) 2 (8 .6 g, 47.35 mmol, 3.00 equiv), piridina (12.4 g, 156.76 mmol, 10.00 equiv), tetrahidrofurano (100 mL), ácido ciclopropilborónico (2.7 g, 31.43 mmol, 2 . 0 0 equiv). La solución resultante se agitó durante 72 h a 55 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3 x 200 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida 1:1. Esto dio como resultado 150 mg ( 6 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo. Datos analíticos: LC-MS: (ES, miz): 168 [M 1], RT: 1.065 minutos RMN d e 1 H: (DMSO-d6 , ppm): 58.84 (s, 1H), 4.06-4.08 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.31 -1.06 (m, 4H).
Etapa 2: Síntesis de (1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (120 mg, 0.72 mmol, 1 equiv), LiAlH4 (144 mg, 3.79 mmol, 5.00 equiv), tetrahidrofurano (20 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C en un baño de aguaihielo. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida. Esto dio como resultado 30 mg (30 % ) del compuesto del título como un sólido blanco. Datos analíticos: LC-MS: (ES, miz): 140 [M 1], RT: 0.856 min. Etapa 3: Síntesis de 4-(clorometil)-1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol:
En un matraz de fondo redondo de 100 m Lse colocó (1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (20 mg, 0.14 mmol, 1 equiv), tricloruro de fosforilo (4 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo el compuesto como un sólido blanco. Datos analíticos: LC-MS: (ES, miz): 158 [M 1], RT: 1.267 minutos
Etapa 4: Síntesis de N2-(3-((1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 4-(clorometil)-1-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol (100 mg, 0.63 mmol, 1 equiv), C s 2 CO3 (619 mg, 1.90 mmol, 3.00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL), 2-metoxi-5-[4-(metilamino)pirimidin-2-il]aminofenol (156 mg, 0.63 mmol, 1 equiv) . La solución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 21.3mg (7
% ) de N2-(3-((1-cidopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 109: Síntesis del Compuesto 435
Compuesto 435: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 4-[(metanosulfoniloxi)metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (500 mg, 2.32 mmol, 1 equiv), cloruro de metanosulfonilo (530 mg, 4.63 mmol, 2.00 equiv), TEA (704 mg, 6.96 mmol, 3.00 equiv), diclorometano (15 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25 °C. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida 1:1. Esto dio como resultado 550 mg (81 % ) de un aceite de color amarillo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.26 min, LC-M S 53: m/z = 294 [M 1]. RMN de 1 H: (DMSO-d6 , ppm): S 4.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.18 -0.99 (m, 4H).
Etapa 2: Síntesis de 4-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenoximetil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenol; ácido trifluoroacético (730 mg, 1.95 mmol, 1 equiv), 4-[(metanosulfoniloxi)metil]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (720 mg, 2.45 mmol, 1.20 equiv), C s 2 CO3 (2 g, 6.14 mmol, 3.00 equiv), N,N-dimetilformamida (30 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C . La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con x mL de cloruro de sodio. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida 1:1. Esto dio como resultado 600 mg (67 % ) del compuesto del título como un aceite de color amarillo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.14 min, LC-M S 15: m/z = 458 [M 1]. RMN de 1 H: (DMSO-d6 , ppm):S 8.78 - 8.71 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.98 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.76 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.25-1.03 (m, 2H).
Etapa 3: Síntesis de 2-N-[4-metoxi-3-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 4-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino] fenoximetil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (600 mg, 1.31 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (10 mL), diclorometano (20 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25 °C . El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida 1:1. Esto dio como resultado 420 mg (90 % ) del compuesto del título como un sólido. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.14 min, LC-M S 15: m/z = 358 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-N-[4-metoxi-3-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (210 mg, 0.59 mmol, 1 equiv), HCHO (364 mg, 10.00 equiv), NaBHaCN (280 mg, 4.46 mmol, 16.00 equiv), metanol (15 mL). La solución resultante se agitó durante 4 h a 25 °C . Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida. Esto dio como resultado 94.0 mg (39 % ) de N2-(4-metoxi-3-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 110: Síntesis del Compuesto 436
Compuesto 436: Síntesis de N2-(3-((1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2 -(3-((1-(cidopropilmetil)piperidin-4-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-N-[4-metoxi-3-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (270 mg, 0.76 mmol, 1 equiv), ciclopropanocarbaldehído (847 mg, 12.08 mmol, 16 equiv), NaBHsCN (476 g, 7.57 mol, 10.00 equiv), metanol (15 mL), HOAC (0.5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 25 °C. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida 1:1. Esto dio como resultado 111.1 mg (3.3 % ) de N2-(3-((1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco. Ejemplo 111: Síntesis del Compuesto 437
Compuesto 437: Síntesis de N2 -(3-(azetidin-3-ilmetoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 3-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenoximetil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenol (2 g, 7.68 mmol, 1 equiv), 3-[(metanosulfoniloxi)metil]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (2.4 g, 9.05 mmol, 1.20 equiv), C s 2 C O3 (5.0 g, 15.35 mmol, 2.00 equiv), N,N-dimetilformamida (20 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida. Esto dio como resultado 0.5 g (15 % ) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.130 min, LC-MS53: m/z = 430.2 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de N2 -(3-(azetidin-3-ilmetoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino] fenoximetil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (500 mg, 1.16 mmol, 1 equiv), diclorometano (10 mL), ácido trifluoroacético (2 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 20 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida. Esto dio como resultado 39.4 mg (10 % ) de N2 -(3-(azetidin-3-ilmetoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido marrón claro.
Ejemplo 112: Síntesis de los compuestos 438 y 439 (Referencia)
Compuestos 438 y 439: Síntesis de N2-(3-(((3S,4S)-1,4-dimetilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina y N2-(3-(((3R,4R)-1,4-dimetilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 3-[(metanosulfoniloxi)metil]-4-metilpirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó diclorometano (10 mg, 0.12 mmol, 0.05 equiv), 3-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (500 mg, 2.32 mmol, 1 equiv), TEA (712 mg, 7.04 mmol, 3.03 equiv). A esto le siguió la adición de MsCl (345 mg, 3.03 mmol, 1.30 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a
20 °C. La solución resultante se diluyó con 10 mLde DCM. La mezcla resultante se lavó con 2 x 10 mL de agua y 1 x 10 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 800 mg (N/A) del compuesto del título como un aceite blanquecino. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): LC-M S 32: m / z = 294 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 3-(2-metoxi-5-[[4-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo: En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó N,N-dimetilformamida (20 L), 3-[(metanosulfoniloxi)metil]-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (800 mg, 2.73 mmol, 1 equiv), 2-metoxi-5-[[4-(metilamino)pirimidin-2-il]amino] fenol (739 mg, 3.00 mmol, 1.10 equiv), C s 2 CO3 (1.78 g, 5.46 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80 °C. La solución resultante se diluyó con 20 mL de H2 O. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 10 mL de agua y 3 x 10 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (7:3). Esto dio como resultado 900 mg (74 % ) del compuesto del título como un sólido.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.848 min, LC-M S 32: m / z = 444 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de 2-N-[3-[(1,4-dimetilpirrolidin-3-il)metoxi]-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó tetrahidrofurano (20 mL), LAH (386 mg, 10.17 mmol, 5.01 equiv). A esto le siguió la adición de una solución de 3-(2-metoxi-5-[[4-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenoximetil)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (900 mg, 2.03 mmol, 1 equiv) en tetrahidrofurano (2 mL) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 5 h a 80 °C. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de 0.4 mL de agua y 0.4 mL como una solución de NaOH en H2O (0.4 mL). La solución resultante se diluyó con 50 mL de EA. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 440 mg (61 % ) del compuesto del título como un sólido.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.589 min, LC-M S 32: m / z = 358 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de N2-(3-(((3S,4S)-1,4-dimetilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina y N2-(3-(((3R,4R)-1,4-dimetilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-N-[3-[(1,4-dimetilpirrolidin-3-il)metoxi]-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (450 mg, 1.26 mmol, 1 equiv). Esto dio como resultado 48.8 mg ( 1 1 % ) de N2 -(3-(((3S,4S)-1,4-dimetilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina E1 (asignada aleatoriamente) como un sólido amarillo claro. y 75.0 mg (17 % ) de N2 -(3-(((3R,4R)-1,4-dimetilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina E2 (asignada aleatoriamente) como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 113: Síntesis del Compuesto 440 (Referencia)
Compuesto 440: Síntesis de N2 -(3-(2-(ciclopentiloxi)etoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(3-(2-(ciclopentiloxi)etoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un vial de 20 mL, se colocó isopropanol (2 mL), 3-[2-(ciclopentiloxi)etoxi]-4-metoxianilina (150 mg, 0.60 mmol, 1 equiv), 2-cloro-N-metilpirimidin-4 - amina (103 mg, 0.72 mmol, 1.20 equiv), ácido trifluoroacético (136 mg, 1.20 mmol, 2.02 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC B TFA. Esto dio como resultado 124,7 mg (44 % ) de N2-(3-(2-(ciclopentiloxi)etoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 114: Síntesis del Compuesto 441
Compuesto 441: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-6-(metoximetil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 6-(metoximetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2,4-diona:
En un matraz de fondo redondo de 20 mL se colocó 6-(clorometil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2,4-diona (2 g, 12.46 mmol, 1 equiv), metanol; metoxisodio (10 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 70 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 30 mL de H2O. El valor de pH de la solución se ajustó a 7 con HCl (2 mmol). La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Esto dio como resultado 350 mg (17 % ) del compuesto del título como un sólido blanco.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.467 min, LC-M S 07, m / z = 157 [M 1]. RMN de 1 H (300 MHz, óxido de deuterio) 55.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de 2,4-dicloro-6-(metoximetil)pirimidina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 6-(metoximetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2,4-diona (350 mg, 2.24 mmol, 1 equiv), tricloruro de fosforilo (5 mL). La solución resultante se agitó durante 5 h a 120 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 30 mLde agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 7 con bicarbonato de sodio-H2 O (100 % ). La solución resultante se extrajo con 3 x 20 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 20 mL de H2 O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Esto dio como resultado 360 mg (75 % ) del compuesto del título como un líquido amarillo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.914 min, LC-MS07, m / z = 193 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de 2-cloro-6-(metoximetil)-N-metilpirimidin-4-amina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2,4-dicloro-6-(metoximetil)pirimidina (350 mg, 1.81 mmol, 1 equiv), TEA (545 mg, 5.39 mmol, 2.97 equiv), tetrahidrofurano (10 mL), MeNH2 -TH F (2.7 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 0 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida. Esto dio como resultado 160 mg (42 % ) del compuesto del título como un sólido blanco.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.650 min, LC-M S 45, m / z = 188 [M 1]. RMN d e 1 H (300 MHz, cloroformo- d ) 56.44 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 3H).
Etapa 4: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-6-(metoximetil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 25 mL se colocó 2-cloro-6-(metoximetil)-N-metilpirimidin-4-amina (158 mg, 0.84 mmol, 1 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (210 mg, 0.84 mmol, 1 equiv), isopropanol (5 mL), ácido trifluoroacético (287 mg, 2.54 mmol, 3.02 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 61.2 mg (16 % ) de N2 -(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-6-(metoximetil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido marrón claro.
Ejemplo 115: Síntesis del Compuesto 442
Compuesto 442: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-((1-metilazetidin-3-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-((1-metilazetidin-3-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-N-[3-(azetidin-3-ilmetoxi)-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.91 mmol, 1 equiv), metanol (10 mL), HCH0 (90 mg, 3.00 mmol, 1 equiv), NaBH3CN (360 mg, 5.73 mmol, 6.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20 °C. El producto crudo se purificó mediante
Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 30.4 mg (9 % ) de N2 -(4-metoxi-3-((1-metilazetidin-3-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanquecino.
Ejemplo 116: Síntesis del Compuesto 445
Compuesto 445: Síntesis de N2 -(3-((1-(ciclopropilmetil)azetidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(3-((1-(ciclopropilmetil)azetidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-N-[3-(azetidin-3-ilmetoxi)-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.91 mmol, 1 equiv), metanol (10 mL), ciclopropanocarbaldehído (63.8 mg, 0.91 mmol, 1 equiv), NaBH3CN (361 mg, 5.74 mmol, 6.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20 °C. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 65.8 mg (15 % ) de N2-(3-((1-(ciclopropilmetil)azetidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 117: Síntesis del Compuesto 446
Compuesto 446: Síntesis de N2 -(3-((1-ciclobutilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(3-((1-ciclobutilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
Se preparó N2 -(3-((1-ciclobutilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como para N2 -(3-(((1-etilpirrolidin-3-il)oxi)metil)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina usando ciclobutanona en lugar de acetaldehído en la etapa final.
Ejemplo 118: Síntesis de los Compuestos 447 y 448 (Referencia)
Compuestos 447 y 448: Síntesis de 2-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)-6-metilpirimidin-4-ol y 4-((4-metoxi-3-(3 -(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)-6-metilpirimidin-2-ol
Etapa 1: Síntesis de 2-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)-6-metilpirimidin-4-ol y 4-((4-metoxi-3-(3 -(pirrolidin- 1 -il)propoxi)fenil)amino)-6 -metilpirimidin-2 -ol:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-cloro-6-metilpirimidin-4-ol (360 mg, 2.49 mmol, 1 equiv), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il) propoxi]anilina (600 mg, 2.40 mmol, 1 equiv), Ts0H (900 mg, 5.23 mmol, 2.00 equiv, 96 % ), isopropanol (40 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se aplicó a una columna de gel de sílice con NH4 HC03:ACN (1:1), Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 84.4 mg (9 % ) de 2-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)amino)-6-metilpirimidin-4-ol, regioisómero 1 como un sólido. Y 30.6 mg (3 % ) de 4-((4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil) amino)-6 -metilpirimidin-2 -ol, regioisómero 2 en forma de sólido.
Ejemplo 119: Síntesis del Compuesto 449
Compuesto 449: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina: Se preparó N2 -(4-metoxi-3-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como para N2-(3-(((1 -etilpirrolidin-3-il)oxi)metil)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina usando oxetan-3-ona en lugar de acetaldehído en la etapa final.
Ejemplo 120: Síntesis del Compuesto 450
Compuesto 450: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metil-6-(pirrolidin-1-il)pirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metil-6-(pirrolidin-1 -il)pirimidin-2,4-diamina: En un vial de 10 mL, se colocó 6-cloro-2-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (150 mg, 0.38 mmol, 1 equiv), pirrolidina (2 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 100 °C en un baño de aceite. El producto crudo (150 mg) se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 96.1 mg (54 % ) de N2 -(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metil-6-(pirrolidin-1-il)pirimidin-2,4-diamina como un sólido. Ejemplo 121: Síntesis del Compuesto 451 (Referencia)
Compuesto 451: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-6-metil-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)pirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenil)-6-metil-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-cloro-6-metil-N-(oxan-4-ilmetil)pirimidin-4-amina (870 mg, 3.60 mmol, 1 equiv), 3 -(5-amino-2-metoxifenoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (1.163 g, 3.61 mmol, 1 equiv), TsOH (1.242 g, 7.21 mmol, 2.00 equiv), isopropanol (20 mL). La solución resultante se agitó durante 24 h a 85 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó por (CH3OH2O = 1/10). Esto dio como resultado 1.1 g (71 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.885 min, LC-MS28: m/z = 428 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-6-metil-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó N2 -(4-metoxi-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenil)-6-metil-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)pirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.70 mmol, 1 equiv). Esto fue seguido por la adición de HCH0 (70.3 mg, 2.34 mmol, 1 equiv, 30 % ac), metanol (20 mL) y se agitó durante 0.5 h a 20 °C. Entonces se añadió NaBH3CN (265.6 mg, 4.23 mmol, 6.00 equiv), H0AC (0.2 mL) y se agitó durante 2 horas a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC D TFA. Esto dio como resultado 71.2 mg (18
% ) de N2 -(4-metoxi-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-6-metil-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 122: Síntesis del Compuesto 452
Compuesto 452: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un vial de 20 mL se colocó N,N-dimetilformamida (5 mL), 2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino] benceno-1-peroxol (200 mg, 0.72 mmol, 1 equiv), 2-(bromometil)oxolano (330 mg, 2.00 mmol, 2.76 equiv), C s 2 C03 (330 mg, 1.01 mmol, 1.40 equiv). Adición de 2-(bromometil)oxolano cada dos minutos. La solución resultante se agitó durante 12 h a 20 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 95.4 mg (35 % ) de N2 -(4-metoxi-3-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido marrón claro.
Ejemplo 123: Síntesis del Compuesto 453 (Referencia)
Compuesto 453: Síntesis de N2 -(3-(2-ciclopropoxietoxi)-4-metoxifenil)-N4 -metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 3-(2-ciclopropoxietoxi)-4-metoxianilina
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-(2-ciclopropoxietoxi)-1-metoxi-4-nitrobenceno (300 mg, 1.18 mmol, 1 equiv), NH4Q (192 mg, 3.59 mmol, 3.00 equiv), hierro (199 mg, 3.56 mmol, 3.00 equiv), metanol (5 mL), agua (1 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 90 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con metanol/H2 O (1:4). Esto dio como resultado 200 mg (76 % ) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.82 min, LC-MS07: m/z = 224 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de N2 -(3-(2-ciclopropoxietoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 3-(2-ciclopropoxietoxi)-4-metoxianilina (200 mg, 0.90 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (306.7 mg, 2.71 mmol, 3.00 equiv), IPA (10 mL), 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (129 mg, 0.90 mmol, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 5 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC D TFA. Esto dio como resultado 65 mg (16 % ) de N2 -(3-(2-ciclopropoxietoxi)-4-metoxifenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco. Ejemplo 124: Síntesis del Compuesto 456
Compuesto 456: Síntesis de N2 -(3-((1-ciclopentilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2 -(3-((1-ciclopentilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
Se preparó N2 -(3-((1-ciclopentilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como para N2 -(3-(((1-etilpirrolidin-3-il)oxi)metil)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina usando ciclopentanona en lugar de acetaldehído en la etapa final.
Ejemplo 125: Síntesis del Compuesto 458
Compuesto 458: Síntesis de 6-cidopentil-N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 6-(ciclopent-1-en-1-il)-2-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-4-N-metilpirimidin-2, 4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 40 mL, se colocó 6-cloro-2-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-4-N-metilpirimidin-2, 4-diamina (300 mg, 0.77 mmol, 1 equiv), Pd(dppf)Cl2 (127 mg, 0.17 mmol, 0.23 equiv), carbonato de sodio (245 mg, 2.31 mmol, 3.02 equiv), dioxano (9 mL), agua (3 mL), LiCl (37 mg), [ciclopent-1 -e n -1 -il(yodo)boranil]fosanimina (173 mg, 0.69 mmol, 0.90 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 10 mL de H2 O. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y secaron en un horno a presión reducida. La mezcla resultante se lavó con 3 x 50 mL de HCl 1 N/H2O. El valor de pH de la solución se ajustó a 9 con carbonato de sodio (100 % ). La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron en un horno a presión reducida. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 500 mg (crudo) de como un sólido marrón.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.914 min, LC-M S 07, m / z = 424 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 6-ciclopentil-N2 -(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 6-(ciclopent-1-en-1-il)-2-N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il) propoxi]fenilo]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (500 mg, 1.18 mmol, 1 equiv), Pd/C (100 mg), hidrógeno ( 1 0 0 mL), diclorometano (20 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a rt. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 50.9 mg (9 % ) de 6-ciclopentil-N2-(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 126: Síntesis del Compuesto 459
Compuesto 459: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il) pirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2,4-diamina:
Se preparó N2 -(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2,4-diamina como para 6-ciclopentil-N2 -(4-metoxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina utilizando 2-(3,6
dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en lugar de 2-(ciclopent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en la etapa 1.
Ejemplo 127: Síntesis del Compuesto 460 (Referencia)
Compuesto 460: Síntesis de N-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1 -il)propoxi)piridin-2-il)-6-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina
Etapa 1: Síntesis de N-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-6-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina: En un vial de 40 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó DMSO (10 mL), 4-cloro-6-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (100 mg, 0.60 mmol, 1 equiv), 5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina (180 mg, 0.72 mmol, 1.20 equiv), 3er-Brettphos (81 mg, 0.09 mmol, 0.15 equiv), C 2 CO3 (390 mg, 1.20 mmol, 2.01 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80 °C. La solución resultante se diluyó con 10 mL de H2 O. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 10 mL de agua y 3 x 10 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (100 mg) se purificó mediante Prep-HPLC D TFA. Esto dio como resultado 30.4 mg (10 % ) de N-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-6-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina como un sólido blanco.
Ejemplo 128: Síntesis del Compuesto 461
Compuesto 461: Síntesis de 2-(3-((2-metoxi-5-((4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)metil)pirrolidin-1-il) etan-1 -ol
Etapa 1: Síntesis de 2-(3-((2-metoxi-5-((4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)metil)pirrolidin-1-il)etan-1-ol: En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-N-[4-metoxi-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 0.58 mmol, 1 equiv), 2-bromoetan-1-ol (70 mg, 0.56 mmol, 1 equiv), Cs2CO3(380 mg, 1.17 mmol, 2.00 equiv), NaI (170 mg, 2.00 equiv), ACN (15 mL). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con TFA:ACN (5:1). Esto dio como resultado 44,2 mg (15 % ) de 2-(3-((2-metoxi-5-((4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)metil)pirrolidin-1 - il)etan-1 -ol como un sólido.
Ejemplo 129: Síntesis del Compuesto 462 (Referencia)
Compuesto 462: Síntesis de N2-(3-((1-ciclopropilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-6-metil-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)pirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis 1-ciclopropil-3-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)pirrolidina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)pirrolidina (340 mg, 1.35 mmol, 1 equiv), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (354 mg, 2.03 mmol, 1.50 equiv), metanol (20 mL), NaBH3CN (512 mg, 8.15 mmol, 6.00 equiv), HOAc (0.02 mL). La solución resultante se agitó durante 30 min a 25 °C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 24 h adicionales mientras la temperatura se mantenía a 65 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por (H2 S/ACN = 1/1). Esto dio como resultado 300 mg (76 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.930 min, LC-M S 27: m/z = 293 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 3-[(1-ciclopropilpirrolidin-3-il)metoxi]-4-metoxianilina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 1-ciclopropil-3-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)pirrolidina (280 mg, 0.96 mmol, 1 equiv), Pd/C (100 mg, 0.30 equiv), metanol (15 mL), hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25 °C. Los sólidos se filtraron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 243 mg (97 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.702 min, LC-M S 07: m/z = 263 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de N2-(3-((1-ciclopropilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-6-metil-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-[(1-ciclopropilpirrolidin-3-il)metoxi]-4-metoxianilina (200 mg, 0.76 mmol, 1 equiv), TsOH (257 mg, 1.49 mmol, 2.00 equiv), 2-cloro-6-metil-N-(oxan-4-ilmetil)pirimidin-4-amina (180 mg, 0.74 mmol, 1 equiv), isopropanol (15 mL). La solución resultante se agitó durante 4 h a 85 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó por (H2 S/ACN = 1/1). Esto dio como resultado 107.4 mg (24 % ) de N2 -(3-((1-ciclopropilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-6-metil-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)pirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 130: Síntesis del Compuesto 463
Compuesto 463: Síntesis de N2-(3-(3-(ciclopropil(metil)amino)propoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(3-(3-(ciclopropil(metil)amino)propoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 40 mL se colocó 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.89 mmol, 1 equiv), N-metilciclopropanamina (76 mg, 1.07 mmol, 1.20 equiv), carbonato de potasio (368 mg, 2.66 mmol, 2.99 equiv), CH 3 CN (20 mL), NaI (134 mg). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 38.5 mg (11 % ) de N2 -(3-(3-(ciclopropil(metil)amino)propoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 131: Síntesis del compuesto 464 (Referencia)
Compuesto 464: Síntesis de N2-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-6-metil-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)piridin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2 -(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-6-metil-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) piridin-2,4-diamina:
En un vial de 20 mL se colocó DMSO (10 mg, 0.13 mmol, 0.15 equiv), 2-cloro-6-metil-N-(oxan-4-ilmetil)piridin-4-amina (200 mg, 0.83 mmol, 1 equiv), 5-metoxi-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]piridin-2-amina (250 mg, 0.99 mmol, 1.20 equiv), Pd2 (dba)3 -C H C l3 (130 mg), Xantphos (150 mg, 0.26 mmol, 0.31 equiv), C s 2 CO3 (54 mg, 0.17 mmol, 0 . 2 0 equiv). El vial se purgó y se mantuvo con N2. La solución resultante se agitó durante 12 horas a 80°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2O/ACN (9:1). El producto crudo se purificó
mediante Prep-HPLC D HCl. Esto dio como resultado 30.2 mg (7 % ) de N2-(5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)piridin-2-il)-6-metil-N4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piridin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 132: Síntesis del Compuesto 465
Compuesto 465: Síntesis de 1-(3-(2-metoxi-5-((4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)propil)azetidin-3-ol
Etapa 1: Síntesis de 1-(3-(2-metoxi-5-((4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)fenoxi)propil)azetidin-3-ol:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-N-[3-(3-doropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 0.59 mmol, 1 equiv), metanoperoxoato de potasio (246.4 mg, 1.77 mmol, 3.00 equiv), clorhidrato de azetidin-3-ol (129.8 mg, 1.18 mmol, 2.00 equiv), acetonitrilo (10 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 85 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC D TFA. Esto dio como resultado 72.5 mg (25 % ) de 1-(3-(2-metoxi-5-((4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il) amino)fenoxi)propil)azetidin-3-ol como un sólido.
Ejemplo 133: Síntesis del Compuesto 466
Compuesto 466: Síntesis de N2 -(3-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)oxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(3-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)oxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-N-[4-metoxi-3-(piperidin-4-iloxi)fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (150 mg, 0.44 mmol, 1 equiv), NaBH3CN ( 86 mg, 1.37 mmol, 3.00 equiv), metanol (5 mL), (1-etoxiciclopropoxi) trimetilsilano (118.9 mg, 0.68 mmol, 1.50 equiv), ácido acético (10 mg, 0.17 mmol, 0.38 equiv). La solución resultante se agitó durante 6 h a 65 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (150 mg) se purificó mediante Prep-HPLC D TFA. Esto dio como resultado 55.7 mg (26 % ) de N2-(3-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)oxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 134: Síntesis de los Compuestos 481 y 482
Compuestos 481 y 482: Síntesis de (S)-N2 -(3-((1-ciclopropilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina y (R)-N2-(3-((1-ciclopropilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de (S)-N2 -(3-((1-ciclopropilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina y (R)-N2-(3-((1-ciclopropilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó 2-N-[4-metoxi-3-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (400 mg, 1.16 mmol, 1 equiv), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (300 mg, 1.72 mmol, 1.50 equiv), Ac0H (0.4 mL), metanol (20 mL), NaBH3CN (330 mg, 5.25 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 24 h a 65 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con TFA:ACN (5:1). Esto dio como resultado 31.9 mg (3 % ) de la mezcla racémica como un sólido blanco.
El producto fue Prep-HPLC quiral: Columna: Chiralpak ID-2, 2 x 25 cm, 5 ^m; Fase móvil A: Hex 0.1 A) HPLC, Fase móvil B: IPA - HPLC; Caudal: 20 mL/min; Gradiente: 20 de B a 20 de B en 30 min; 220/254 nm. Esto dio como resultado 27.7 mg (2 % ) de (S)-N2 -(3-((1-ciclopropilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina E1 (S asignado aleatoriamente) y 25.5 mg ( 2 % ) (R)-N2-(3-((1-ciclopropilpirrolidin-3-il)metoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina E2 (asignado aleatoriamente R).
Ejemplo 135: Síntesis del Compuesto 498
Compuesto 498: Síntesis de N2 -(3-(3-(5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)propoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(3-(3-(5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)propoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 20 mL se colocó 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (300 mg, 0.89 mmol, 1 equiv), carbonato de potasio (300 mg, 2.17 mmol, 2.44 equiv), CH 3CN (5 mL), NaI (135 mg), 5-azaespiro[2,4]heptano (372 mg, 3.83 mmol, 4,30 equiv). La solución resultante se agitó durante 48 h a 80 °C. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC D TFA. Esto dio como resultado 75.7 mg (16 % ) de N2 -(3-(3-(5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)propoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 136: Síntesis del Compuesto 504
Compuesto 504: Síntesis de N2 -(4-metoxi-3-(3-(2-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(4-metoxi-3-(3-(2-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 0.59 mmol, 1 equiv), 2-metilpirrolidina (101 mg, 1.19 mmol, 2.00 equiv), NaI (89 mg, 1 equiv), carbonato de potasio (246 mg, 1.78 mmol, 3.00 equiv), ACN (10 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 85 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida 1 :1 . Esto dio como resultado 78.7 mg (31 % ) de N2 -(4-metoxi-3-(3-(2-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 137: Síntesis del compuesto 518 (Referencia)
Compuesto 518: Síntesis de 4-ciclopentil-6-metoxi-N-metil-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolin-2-amina
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-4-(ciclopent-1-en-1-il)-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]quinazolina:
En un vial de 20 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2,4-dicloro-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]quinazolina (500 mg, 1.40 mmol, 1 equiv), Pd(dppf)2 (115 mg, 0.10 equiv), 2-(ciclopent-1-en-1il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (273 mg, 1.41 mmol, 1 equiv), metanoperoxoato de sodio (447.9 mg, 4.19 mmol, 3.00 equiv), dioxano ( 8 mL), agua (2 mL). La solución resultante se agitó durante 4 h a 60 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 5 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 10 mL de H2 O. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con metanol/H2 O (10:1). Esto dio como resultado 300 mg (55 % ) de como un sólido.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.03 min, m/z = 388 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 2-cloro-4-ciclopentil-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]quinazolina:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 2-cloro-4-(ciclopent-1-en-1-il)-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il) propoxi]quinazolina (300 mg, 0.77 mmol, 1 equiv), diclorometano (100 mL), dioxoplatino, hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a 20 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con CH 3 CN/H2 O (1:5). Esto dio como resultado 200 mg ( 6 6 % ) del compuesto del título como un sólido marrón.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.871 min, m/z = 390 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de 4-ciclopentil-6-metoxi-N-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi] quinazolin-2-amina:
En un tubo sellado de 10 mL se colocó 2-cloro-4-ciclopentil-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]quinazolina (130 mg, 0.33 mmol, 1 equiv), etanol; metanamina (2 mL). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 80°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (130 mg) se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida Grad. Esto dio como resultado 31.2 mg (19 % ) de 4-ciclopentil-6-metoxi-N-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il) propoxi]quinazolin-2 -amina como un sólido amarillo.
Ejemplo 138: Síntesis del compuesto 523 (Referencia)
Compuesto 523: Síntesis de 4-ciclohexil-6-metoxi-N-metil-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolin-2-amina
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-4-(ciclohex-1-en-1-il)-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]quinazolina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2,4-dicloro-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]quinazolina (300 mg, 0.84 mmol, 1 equiv), ácido (ciclohex-1-en-1-il)borónico (116 mg, 0.92 mmol, 1.1 equiv), Pd(dppf)Cl2 diclorometano (69 mg, 0.10 equiv), carbonato de sodio (179 mg, 1.69 mmol, 2.00 equiv), dioxano (16 mL), agua (4 mL). La solución resultante se agitó durante 7 h a 60 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (350 mg) se purificó mediante HPLC ultrarrápida MeOH. Esto dio como resultado 220 mg (64 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 1.08 min, LC-M S 53: m / z = 402.0 [M 1]. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d,,) 5 7.47 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.25 - 6.22 (m, 1H), 4.29 (t, J =6.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.39 - 2.20 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 8 H).
Etapa 2: Síntesis de 2-cloro-4-ciclohexil-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]quinazolina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-cloro-4-(ciclohex-1-en-1-il)-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il) propoxi]quinazolina (220 mg, 0.55 mmol, 1 equiv), PtO2 (200 mg), metanol (15 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25 °C bajo H2 (g). Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 218 mg (87 % ) de como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 1.15 min, LC-M S 53: m / z = 404.0 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de 4-cidohexil-6-metoxi-N-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi] quinazolin-2-amina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-doro-4-cidohexil-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi] quinazolina (200 mg, 0.50 mmol, 1 equiv), solución de etanol de metilamina (32 % ) (15 mL, 1 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (210 mg) se purificó mediante HPLC A ultrarrápida Grad. Esto dio como resultado 71.8 mg (35 % ) de 4-ciclohexil-6-metoxi-N-metil-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]quinazolin-2-amina como un sólido amarillo.
Ejemplo 139: Síntesis del compuesto 538 (Referencia)
Compuesto 538: Síntesis de N4-metil-N2 -(4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1H-indazol-6-il)pirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de 4-bromo-2-fluoro-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzonitrilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 4-bromo-2,6-difluorobenzonitrilo (1 g, 4.59 mmol, 1 equiv), LiHMDS (5.5 mL), tetrahidrofurano (30 mL), 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol (710 mg, 5.50 mmol, 1.20 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 min a 25 °C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 2 h más a 25 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 100 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC A ultrarrápida. Esto dio como resultado 0.18 g del compuesto del título como un aceite amarillo. Datos analíticos: RMN d e 1H (300 MHz, cloroformo-d) 6 7.13 -6.95 (m, 2H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.65 - 2.35 (m, 4H), 2.11 - 1.76 (m, 6 H).
Etapa 2: Síntesis de 4-bromo-2-fluoro-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzaldehído:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 4-bromo-2-fluoro-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzonitrilo (2.3 g, 7.03 mmol, 1 equiv), DIBAL-H (12 mL), diclorometano (50 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25 °C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 2 h más mientras se mantenía la temperatura a 40 °C en un baño de aceite. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de HCl. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC ultrarrápida y esto dio como resultado 1 g (39 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Datos analíticos: RMN d e 1H(300 MHz, DMSO-cfe) δ 10.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.32 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.65 - 6.48 (m, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 2H), 2.26 - 1.82 (m, 6 H).
Etapa 3: Síntesis de 6-bromo-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-indazol:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 4-bromo-2-fluoro-6-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]benzaldehído (1 g, 3.03 mmol, 1 equiv), NH2 NH2 H2 O (3 mL), etilenglicol (5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 1 2 0 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 2 x 100 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC ultrarrápida y esto dio como resultado 0.45 g (41 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Datos analíticos: RMN d e 1H(300 MHz, cloroformo-d) 6 10.35 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 4H), 2.18 (p,J = 6 .6 Hz, 2H), 1.89 (p, J = 3.3 Hz, 4H).
Etapa 4: Síntesis de 6-bromo-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-indazol:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 6-bromo-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-indazol (400 mg, 1.23 mmol, 1 equiv), hidruro de sodio (300 mg, 12.50 mmol, 10.13 equiv), tetrahidrofurano (40 mL), SEMCl (0.6 g). La solución resultante se agitó durante 20 min a 0 °C en un baño de agua/hielo. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 3 h más a 25 °C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 100 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC ultrarrápida y esto dio como resultado 0.22 g (39 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: RMN d e 1H (300 MHz, cloroformo-d) 5 8.14 - 8.02(m, 1H), 7.49 - 7.35(m, 1H), 6.67 - 6.48 (m, 1H), 5.66 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.25 - 4.15(m, 2H), 3.69 - 3.47 (m, 2H), 3.08 - 2.48 (m, 6 H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.03 -0.84 (m, 2H), 0.10 -0.01 (m, 12H).
Etapa 5: Síntesis de 4-N-metil-2-N-[4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-indazol-6-il] pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se colocó 4-N-metilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 1.61 mmol, 4.07 equiv), 6-bromo-4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-indazol (180 mg, 0.40 mmol, 1 equiv), 3erbrettphos (50 mg), C s 2 CO3 (300 mg, 0.92 mmol, 2.32 equiv), dioxano (5 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 110 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1 x 100 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0.22 g del compuesto del título como un aceite. Etapa 6 : Síntesis de N4-metil-N2 -(4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1H-indazol-6-il)pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó 4-N-metil-2-N-[4-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1-[[2-(trimetilsilil) etoxi]metilo]-1H-indazol-6-il]pirimidin-2,4-diamina (40 mg, 0.08 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (3 mL). La solución resultante se agitó durante 30 min a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC B. Esto dio como resultado 10 mg (33 % ) de N4-metil-N2 -(4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-1H-indazol-6-il)pirimidin-2,4-diamina como aceite amarillo.
Ejemplo 140: Síntesis del compuesto 541 (Referencia)
Compuesto 541: Síntesis de N4-metil-N2 -(piperidin-3-il)pirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N4-metil-N2 -(piperidin-3-il)pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (150 mg, 1.04 mmol, 1 equiv), 3-aminopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (220 mg, 1.10 mmol, 1.05 equiv), ácido trifluoroacético (380 mg, 3.36 mmol, 3.00 equiv), IPA (5 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 90 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC C NH4 HCO3. Esto dio como resultado 132.4 mg (61 % ) de N4-metil-N2-(piperidin-3-il) pirimidin-2,4-diamina como un polvo blanco.
Ejemplo 141: Síntesis del compuesto 542 (Referencia)
Compuesto 542: Síntesis de N4-metil-N2 -(piperidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N4-metil-N2 -(piperidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (150 mg, 1.04 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (480 mg, 4.25 mmol, 4.00 equiv), IPA (5 mL), 4-aminopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (250 mg, 1.25 mmol, 1.19 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a 90 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC C NH4 HCO3. Esto dio como resultado 42.2 mg (19 % ) de N4-metil-N2-(piperidin-4-il) pirimidin-2,4-diamina como aceite de color amarillo claro.
Ejemplo 142: Síntesis del compuesto 543 (Referencia)
Compuesto 543: Síntesis de N2 -butil-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2 -butil-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-doro-N-metilpirimidin-4-amina (150 mg, 1.04 mmol, 1 equiv), butan-1-amina (80 mg, 1.09 mmol, 1.05 equiv), ácido trifluoroacético (380 mg, 3.36 mmol, 3.00 equiv), IPA (5 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 90 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC C NH4 HCO3. Esto dio como resultado 35.1 mg (19 % ) de N2 -butil-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como aceite blanco. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m / z ) : RT = 1.15 min, LC-MS 07: m / z = 181.1 [M 1]. RMN d e 1 H (300 MHz, metanol-ck) 5 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.48 -1.36 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 143: Síntesis del compuesto 546 (Referencia)
Compuesto 546: Síntesis de N4-metil-N2 -(3-metilpiperidin-3-il)pirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N4-metil-N2 -(3-metilpiperidin-3-il)pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (200 mg, 1.39 mmol, 1 equiv), 3-amino-3-metilpiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (357 mg, 1.67 mmol, 1.20 equiv), ácido trifluoroacético (791 mg, 7.00 mmol, 5.02 equiv), IPA (4 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 90 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC C NH4 HCO3. Esto dio como resultado 52.4 mg (17 % ) N4-metil-N2 -(3-metilpiperidin-3-il)pirimidin-2,4-diamina como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 144: Síntesis del compuesto 547 (Referencia)
Compuesto 547: Síntesis de N4-metil-N2 -(4-metilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N4-metil-N2 -(4-metilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (400 mg, 2.79 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (1109 mg, 9.81 mmol, 4.00 equiv), IPA (10 mL), 4-amino-4-metilpiperidin-1-carboxilato de tertbutilo (573 mg, 2.67 mmol, 1.10 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a 90 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC C NH4 HCO3. Esto dio como resultado 34 mg ( 6 % ) de N4-metil-N2 -(4-metilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina como un semisólido blanco.
Ejemplo 145: Síntesis del compuesto 548 (Referencia)
Compuesto 548: Síntesis de N2 -((1R,3S)-3-aminociclopentilo)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-((1R,3S)-3-aminocidopentilo)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó 2-doro-N-metilpirimidin-4-amina (300 mg, 2.09 mmol, 1 equiv), ácido trifluoroacético (2.375 g, 21.01 mmol, 10.06 equiv), IPA (5 mL), N-[(1S,3R)-3-aminoddopentil]carbamato de tertbutilo (459 mg, 2.29 mmol, 1.10 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a 90 °C en un baño de aceite. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 33.2 mg (5 % ) de N2 -((1R,3S)-3-aminociclopentilo)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como aceite amarillo claro.
Ejemplo 146: Síntesis del Compuesto 549 (Referencia)
Compuesto 549: Síntesis de N2 -(1-butil-3-metilpiperidin-3-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(1-butil-3-metilpiperidin-3-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 4-N-metil-2-N-(3-metilpiperidin-3-il)pirimidin-2,4-diamina (150 mg, 0.68 mmol, 1 equiv), C sC O3 (231 mg, 2.50 equiv), N,N-dimetilformamida (2 mL), 1-yodobutano (187 mg, 1.02 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 días a 20 °C. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC C TFA. Esto dio como resultado 53.6 mg (20 % ) de N2-(1-butil-3-metilpiperidin-3-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como un aceite de color amarillo claro.
Ejemplo 147: Síntesis del Compuesto 550 (Referencia)
Compuesto 550: Síntesis de N2 -(1-butil-4-metilpiperidin-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(1-butil-4-metilpiperidin-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 4-N-metil-2-N-(4-metilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina (220 mg, 0.99 mmol, 1 equiv), C s 2 CO3 (338.5 mg), N,N-dimetilformamida (3 mL), 1-yodobutano (275 mg, 1.49 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 días a 20 °C. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con CH 3 CN/H2O (40 % ). Esto dio como resultado 62.1 mg (23 % ) de N2-(1-butil-4-metilpiperidin-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamina como aceite amarillo claro.
Ejemplo 148: Síntesis del Compuesto 551
Compuesto 551: Síntesis de N2 -(3-(3-(ciclobutil(metil)amino)propoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de N2-(3-(3-(ciclobutil(metil)amino)propoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 m Lse colocó 2-N-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (200 mg, 0.59 mmol, 1 equiv), carbonato de potasio (246 mg, 1.78 mmol, 3.00 equiv), NaI (89 mg, 1 equiv), N-metilciclobutanamina (144 mg, 1.69 mmol, 2.00 equiv), CH 3CN (20 mL). La solución resultante se agitó durante 10 h a 85 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC C HCl. Esto dio como resultado 82.3 mg (33 % ) de N2-(3-(3-(ciclobutil (metil)amino)propoxi)-4-metoxifenil)-N4 ,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 149: Síntesis del Compuesto 642 (Referencia)
Compuesto 642: Síntesis de 2-N-(6-metoxi-5-[[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]metoxi]piridin-3-il)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de (3R)-3-[(metanosulfoniloxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó (3R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (1 g, 4.97 mmol, 1.00 equiv), diclorometano (10 mL), TEA (1.5 g, 14.82 mmol, 3.00 equiv), MsCl (850 mg, 7.46 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C . La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2 g (crudo) del compuesto del título en forma de aceite crudo amarillo.
Etapa 2: Síntesis de (3R)-3-[[(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)oxi]metil]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 5-bromo-2-cloropiridin-3-ol (1.04 g, 4.99 mmol, 1.00 equiv), (3R)-3-[(metanosulfoniloxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (1.4 g, 5.01 mmol, 1.00 equiv), carbonato de potasio (2.06 g, 14.90 mmol, 3.00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 3 x 30 mL de salmuera. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 1.4 g (72 % ) del compuesto del título como un sólido blanco.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.469 min, LC-M S15: m/z = 393 [M 1]. RMN d e 1 H: (400 MHz, Metanol-d^ 5 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.69 - 2.69 (m, 8 H), 2.24 - 1.76 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
Etapa 3: Síntesis de: (3R)-3-[[(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)oxi]metil]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó (3R)-3-[[(5-bromo-2-cloropiridin-3-N)oxi]metil]pirroNdin-1-carboxilato de tert-butilo (1.4 g, 3.57 mmol, 1.00 equiv), metanol (4 mL), NaOCH3/MeOH (2 mL, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 70 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Esto dio como resultado 1.4 g (crudo) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Datos analíticos: LC-M S: (ES, m/z): RT = 1.491 min, LC-MS28: m/z = 387 [M 1].
Etapa 4: Síntesis de (3R)-3-[[(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]piridin-3-il)oxi]metil] pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (3R)-3-[[(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)oxi]metil]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (500 mg, 1.29 mmol, 1.00 equiv), 4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina (196.6 mg, 1.42 mmol, 1.10 equiv), C s 2 C O3 (1.26 g, 3.87 mmol, 3.00 equiv), 3er-Brettphos (117,4 mg, 0.13 mmol, 0.10 equiv), DMSO (5 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 100 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna: gel de sílice; fase móvil, H2 O:ACN = 40%; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 340 mg (59 % ) del compuesto del título como un sólido blanco.
Datos analíticos: LC-M S: (ES, m/z): RT = 1.077 min, LC-MS53: m/z = 445 [M 1].
Etapa 5: Síntesis de 2-N-[6-metoxi-5-[(3R)-pirrolidin-3-ilmetoxi]piridin-3-il]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó (3R)-3-[[(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]piridina-3-il)oxi]metil]pirroMdin-1 -carboxilato de tert-butilo (340 mg, 0.76 mmol, 1.00 equiv), diclorometano (5 mL), ácido trifluoroacético (1 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1 g (crudo) del compuesto del título en forma de aceite crudo amarillo. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.814 min, LC-MS33: m/z = 345 [M 1].
Etapa 6 : Síntesis de 2-N-(6-metoxi-5-[[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]metoxi]piridin-3-il)-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-N-[6-metoxi-5-[(3R)-pirrolidin-3-ilmetoxi]piridin-3-il]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina ( 1 0 0 mg, 0.29 mmol, 1 . 0 0 equiv), metanol (5 mL), HCHO (29 mg, 0.97 mmol, 1 . 0 0 equiv), NaBH3 CN (115 mg, 1.83 mmol, 6.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con el Método C NH4 HCO3. Esto dio como resultado 55.8 mg (54 % ) del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 150: Síntesis del Compuesto 644
Compuesto 644: Síntesis de: 2-N-[4-metoxi-3-([[2-(pirrolidin-1-il)etil]amino]metil)fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de [(2-metoxi-5-nitrofenil)metil][2-(pirrolidin-1 -il)etil]amina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó metanol (50 mL), 2-metoxi-5-nitrobenzaldehído (1 g, 5.52 mmol, 1.00 equiv), 2-(pirrolidin-1-il)etan-1-amina (630 mg, 5.52 mmol, 1.00 equiv), NaBH3 CN (1 g, 15.91 mmol, 2.88 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 20 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2 O/ACN (10:1). Esto dio como resultado 240 mg (16 % ) del título como aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.861 min, LC-M S 69: m / z = 280 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de N-[(2-metoxi-5-nitrofenil)metil]-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó diclorometano (10 mL), [(2-metoxi-5-nitrofenil)metil][2-(pirrolidin-1 -il)etil]amina (240 mg, 0.86 mmol, 1.00 equiv), Boc2O (281 mg, 1.29 mmol, 1.50 equiv), TEA ( 2 6 1 mg, 2.58 mmol, 3.00 equiv), 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0.08 mmol, 0.10 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 20 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con H2 O/ACN (1:1). Esto dio como resultado 170 mg (52 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.76 min, LC-M S 45: m / z = 380 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de N-[(5-amino-2-metoxifenil)metil]-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó acetato de etilo (10 mL), N-[(2-metoxi-5-nitrofenil)metil]-N-[2-(pirrolidin-1-il)etilo]carbamato de tert-butilo (170 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv), Ni Raney (20 mg). El matraz se purgó y se mantuvo con H2. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 20 °C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 110 mg (70 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo. Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.86 min, LC-MS 28: m / z = 350 [M 1]. RMN d e 1H (300 MHz, metanol-cf.4) 5 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74-6.60 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.57 (d, J = 13.2 Hz, 7H), 1.85 -1.74 (m, 5H), 1.48 (d, J = 17.1 Hz, 9H).
Etapa 4: Síntesis de N-[(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)metil]-N-[2-(pirrolidin-1-ilo)etil] carbamato de tert-butilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó isopropanol (10 mL), N-[(5-amino-2-metoxifenil)metil]-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamato de tert-butilo (110 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (49 mg, 0.31 mmol, 0.99 equiv), ácido trifluoroacético (61 mg, 0.54 mmol, 1.71 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 20°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 248 mg (167 % ) de un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 1.45 min, LC-M S 33: m / z = 471 [M 1].
Etapa 5: Síntesis de 2-N-[4-metoxi-3-([[2-(pirrolidin-1-il)etil]amino]metil)fenil]-4-N,6-dimetilpirimidin-2,4-diamina: En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó diclorometano (2 mL), N-[(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino) pirimidin-2-il]amino]fenil)metil]-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamato de tert-butilo (248 mg, 0.53 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (2 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a 20 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC con el Método C TFA. Esto dio como resultado 70.6 mg (28 % ) del compuesto del título como un ácido trifluoroacético como un sólido blanquecino.
Ejemplo 151: Síntesis del Compuesto 524 (Referencia)
Compuesto 524: Síntesis de 6-metoxi-N-metil-4-(oxan-4-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxilquinolin-2-amina
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó ácido oxano-4-carboxílico ( 6 g, 46.10 mmol, 1.00 equiv), 4-dimetilaminopiridina (8.4 g, 68.76 mmol, 1.49 equiv), D CC (9.6 g, 46.53 mmol, 1.01 equiv), diclorometano (50 mL), 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (6 .6 g, 45.79 mmoles, 0.99 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 noche a 0 °C. La solución resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 9.2 g (78 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.422 min, LC-MS34, m/z = 255 [M1].
Etapa 2: Síntesis de 3-(oxan-4-il)-3-oxopropanoato de metilo:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó 2,2-dimetil-5-[(oxan-4-il)carbonil]-1,3-dioxano-4,6-diona (5 g, 19.51 mmol, 1.00 equiv), metanol (20 mL). La solución resultante se agitó durante 1 noche a 60 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (31/69). Esto dio como resultado 3.2 g ( 88 % ) del compuesto del título como un líquido blanquecino.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.735 min, LC-MS34, m/z = 185 [M-1]. RMN de 1 H: (300 MHz, cloroformo-d) 5 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 1.87 - 1.62 (m, 4H).
Etapa 3: N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-3-(oxan-4-il)-3-oxopropanamida:
En un vial de 10 mL, se colocó 3-(oxan-4-il)-3-oxopropanoato de metilo (500 mg, 2.69 mmol, 1.00 equiv), AlMe3 (0.4 mL, 3.00 equiv), tolueno (2 mL), 4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]anilina (672 mg, 2.68 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 48 h a 80 °C. La solución resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 880 mg (81 % ) del compuesto del título como un aceite marrón.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.600 min, LC-MS45, m/z = 405 [M1].
Etapa 4: Síntesis de 6-metoxi-4-(oxan-4-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]quinolin-2-ol
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó N-[4-metoxi-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]fenil]-3-(oxan-4-il)-3-oxopropanamida (1 g, 2.47 mmol, 1.00 equiv), ácido sulfúrico (5 mL). La solución resultante se agitó durante 0.5 h a
50 °C. La solución resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 960 mg (98 % ) del compuesto del título como un sólido gris.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.837 min, LC-MS07, m/z = 387 [M1].
Etapa 5: Síntesis de 2-cloro-6-metoxi-4-(oxan-4-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]quinolina:
En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó 6-metoxi-4-(oxan-4-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]quinolin-2-ol (50 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv), tricloruro de fosforilo (2 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 110 °C. La solución resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 38 mg (73 % ) del compuesto del título como un sólido gris.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.758 min, LC-MS45, m/z = 405 [M1]. RMN d e 1 H: (300 MHz, cloroformo-d) 5 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.30 - 4.12 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.82 - 3.61 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 2.83 - 2.51 (m, 6 H), 2.32 - 1.6 8 (m, 10H).
Etapa 6 : Síntesis de 6-metoxi-N-metil-4-(oxan-4-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]quinolin-2-amina:
En un vial de 10 mL se colocó 2-cloro-6-metoxi-4-(oxan-4-il)-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]quinolina (300 mg, 0.74 mmol, 1.00 equiv), MeNH2 -H 2 O (5 g). La solución resultante se agitó durante 48 h a 100 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (165.1 mg) se purificó mediante Prep-HPLC con el Método D TFA. Esto dio como resultado 165.1 mg (43 % ) del compuesto del título ácido trifluoroacético como un sólido.
Ejemplo 152: Síntesis del Compuesto 906
Compuesto 906: Síntesis de (2S)-1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenoxi)-3-(pirrolidin-1-il) propan-2 -ol
Etapa 1: Síntesis de (2R)-1-(5-amino-2-metoxifenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol:
Síntesis como para el Compuesto 1038 comenzando con (2R)-2-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)oxirano y usando pirrolidina en lugar de azetidina.
Etapa 2: Síntesis de (2S)-1-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2 -ol:
En un matraz de fondo redondo de 20 mL, se colocó (2R)-1-(5-amino-2-metoxifenoxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol (267 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (157 mg, 1.00 mmol, 0.99 equiv), ácido trifluoroacético (342 mg, 3.03 mmol, 3.02 equiv), IPA (10 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 8 °C. Los sólidos se recogieron por filtración. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con el Método B TFA. Esto dio como resultado 12,3 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 153: Síntesis del Compuesto 1038
Compuesto 1038: Síntesis de (2R)-1-(azetidin-1-il)-3-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenoxi) propan-2 -ol
Etapa 1: Síntesis de (2R)-1-(azetidin-1-il)-3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)propan-2-ol:
En un matraz de fondo redondo de 40 mL, se colocó (2R)-2-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)oxirano (1 g, 4.44 mmol, 1.00 equiv), etanol (10 mL), cloroformo (10 mL), azetidina (507 mg, 8 .8 8 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó
durante 2 h a 75 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 650 mg (52 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.84 min, LC-MS07: m/z = 283.15 [M1].
Etapa 2: Síntesis de (2R)-1-(5-amino-2-metoxifenoxi)-3-(azetidin-1-il)propan-2-ol:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó (2R)-1-(azetidin-1-il)-3-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)propan-2-ol (600 g, 2.13 mol, 1.00 equiv), acetato de etilo (50 mL), paladio sobre carbono, hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 1 h a 20 °C. Los sólidos se filtraron. Esto dio como resultado 400 mg (75 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.35 min, LC-M S15: m/z = 253.15 [M1].
Etapa 3: Síntesis de (2R)-1-(azetidin-1-il)-3-(2-metoxi-5-[[4-metil-6-(metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenoxi)propan-2 -ol:
En un matraz de fondo redondo de 20 mL se colocó (2R)-1-(5-amino-2-metoxifenoxi)-3-(azetidin-1-il)propan-2-ol (400 mg, 1.59 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (538 mg, 4.76 mmol, 3.00 equiv), IPA ( 8 mL), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (199 mg, 1.26 mmol, 0.80 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 294.3 mg (38 % ) del compuesto del título como ácido trifluoroacético como un sólido de color rosado.
Ejemplo 154: Síntesis del Compuesto 965
Compuesto 965: Síntesis de 2-N-[3-([[2-(azetidin-1-il)etil]amino]metil)-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina
Etapa 1: Síntesis de [2-(azetidin-1-il)etil][(2-metoxi-5-nitrofenil)metil]amina:
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó 2-(azetidin-1-il)etan-1-amina (500 mg, 4.99 mmol, 1.00 equiv), 2-metoxi-5-nitrobenzaldehído (905 mg, 5.00 mmol, 1.00 equiv) en DCE (50 mL) y se agitó durante 15 min a 25 °C. Luego se añadió NaBH(OAc)3 (6.36 g) y se agitó durante 2 h a 25 °C. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. Esto dio como resultado 500 mg (38 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.726 min, LC-MS07: m/z = 266 [M 1].
Etapa 2: Síntesis de 3-((2-(azetidin-1-il)etilamino)metil)-4-metoxibencenamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó Ni Raney(100 mg), [2-(azetidin-1-il)etil][(2-metoxi-5-nitrofenilo))metil]amina (400 mg, 1.51 mmol, 1.00 equiv), metanol (50 mL). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 25 grados. La solución resultante se filtró y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 200 mg (56 % ) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Datos analíticos: LC-MS: (ES, m/z): RT = 0.285 min, LC-M S15: m/z = 236 [M 1].
Etapa 3: Síntesis de 2-N-[3-([[2-(azetidin-1-il)etil]amino]metil)-4-metoxifenil]-4-N-metilpirimidin-2,4-diamina:
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-([[2-(azetidin-1-il)etil]amino]metil)-4-metoxianilina (100 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv), 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (67 mg, 0.43 mmol, 1.00 equiv), ácido trifluoroacético (97 mg, 0 . 8 6 mmol, 2.02 equiv), IPA ( 1 0 mL). La solución resultante se agitó durante 3 h a 80 °C. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con el Método C NH4 HCO3. Esto dio como resultado 75.8 mg (52 % ) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
Ejemplo 155: Métodos de HPLC para la purificación de compuestos
Método A. Columna: IntelFlash-1, gel de sílice C18; Detector, UV 254nm
A. Fase móvil, H2 O/ACN
A. MeOH. Fase móvil, metanol
A. Grad. (IntelFlash-1): Fase móvil, H2 O/ACN = 100/0 aumentando a H2 O/ACN = 30/70 en 30 min
A. 1:1. Fase móvil, ACN/H 2 O 1 1/1
A. DCM/MeOH. Fase móvil, DCM/MeOH
A. EAPE. Fase móvil, EAPE
Método B. Columna: columna XBridge Prep C 18 OBD, 30 * 100 mm, 5μm; Detector, UV 254nm
B. HCl. Fase móvil, Agua (HCl al 0.05 % ) y ACN (Gradiente)
B. TFA. Fase móvil, Agua (TFAal 0.05 % ) y ACN (Gradiente)
Método C. Columna: columna SunFire Prep C 18 OBD, 19 x 150 mm 5 μm 10 nm; Detector, UV 254/220nm
C. HCl. Fase móvil, Agua (HCl al 0.05 % ) y ACN (Gradiente)
C. TFA. Fase móvil, Agua (TFAal 0.1 % ) y CAN (Gradiente)
C. NH3. Fase móvil, Agua (NH3 -H 2 O al 0.05 % ) y ACN (Gradiente)
C. NH4 HCO3. Fase Móvil, Agua con 10 mmol de NH4 HCO3 y ACN (Gradiente)
Método D. Columna: columna XSelect CSH Prep C 18 OBD, 19 x 250 mm, 5 μm; Detector, UV 254nm
D. HCl. Fase móvil, Agua (HCl al 0.05 % ) y ACN (Gradiente);
D. TFA. Fase móvil, Agua (TFAal 0.06 % ) y ACN (Gradiente); Detector 254nm.
D. NH3. Fase móvil, Agua (NH3 -H 2 O al 0.05 % ) y ACN (ACN al 20.0 % hasta 60.0 % en 7 min); Detector, UV 220nm D. NH4 HCO3. Fase Móvil, Agua con 10 mmol de NH4 HCO3 y CAN (Gradiente)
Método E. Columna: X Select C18, 19 x 150 mm, 5μm; Fase móvil A: Agua/HCl al 0.05 % , fase móvil B: ACN; Detector 254nm.
Método F. Columna: X Bridge RP, 19 x 150 mm, 5μm; Detector 254nm.
F. HCl. Fase móvil Agua (HCl al 0.05 % ) y ACN (Gradiente)
F. TFA. Fase móvil Agua (TFAal 0.05 % ) y ACN (Gradiente)
Método G. Columna: GeminisoNX C 18 AXAI empacada, 21.2 x 150 mm 5 pm; Detector, UV 254nm.
G. HCl. Fase móvil, Agua (HCl al 0.05 % ) y ACN (ACN al 3.0 % hasta 10.0 % en 10 min)
G. NH4 HCO3. Fase Móvil, Agua con 10mmol de NH4 HCO3 y ACN (Gradiente)
Método H. Columna: Columna Sunfire Prep C 18 OBD, 10 μm, 19 x 250mm; Fase móvil, Agua (HCl al 0.05 % ) y metanol (metanol al 3.0 % hasta 20.0 % en 8 min); Detector, UV 254 nm.
Método IC quiral. Columna: Chiralpak IC, 2 x 25cm, 5 μm; Fase móvil, Hex(DEAal 0.1% ) - e IP A -(mantener IPAal 25.0 % - en 21 min); Detector, UV 220/254nm.
Método ID quiral. Columna: Chiralpak ID-2, 2 x 25cm, 5 pm; Fase móvil, Hex(DEA al 0.1 % ) - y etanol -(mantener etanol al 50.0 % - en 14 min); Detector, UV 220/254 nm.
Método IB4 quiral. Columna: Chiralpak IB4. 6 x 250.5 μm HPLC quiral-A(IB)001IB00CE -LA026; Fase móvil, Hex (DEA al 0.1 %):EtO H = 50:50; Detector, 254 nm.
Método IF quiral. Columna: CHIRALPAK SI, 2 x 25 cm,5 μm; Fase móvil, Hex(DEA al 0.2 % ) - e IPA -(mantener IPAal 30.0 % - en 22 min); Detector, UV 220/254nm.
Se sintetizaron otros compuestos de manera similar y los datos de caracterización se enumeran en las Tablas IA y IB a continuación.
Tabla IA
Tabla IB
Ejemplo 156: Ensayos de bioactividad
Materiales y equipamiento:
Para todos los experimentos se usó EHMT2 913-1193 humano recombinante purificado (55 j M) sintetizado por Viva. Los péptidos de histonas biotinilados fueron sintetizados por Biopeptide y se purificaron mediante HPLC hasta una pureza > 95 % . Las FlashPlate de estreptavidina y los sellos se adquirieron de PerkinElmer y las placas de polipropileno con fondo en V de 384 pocillos se adquirieron a través de Greiner. Se obtuvo S -adenosilmetionina marcada con 3 H (3 H-SAM) a través de American Radiolabeled Chemicals con una actividad específica de 80 Ci/mmol. Se obtuvieron SAM y S -adenosilhomocisteína (SAH) sin marcar a través de American Radiolabeled Chemicals y Sigma-Aldrich, respectivamente. Las FlashPlate se lavaron en un Biotek ELx-405 con Tween al 0.1% . Las FlashPlate de 384 pocillos y las placas de unión de filtro de 96 pocillos se leyeron en un lector de microplacas TopCount (PerkinElmer). Las diluciones en serie de los compuestos se realizaron en un Freedom EVO (Tecan) y se colocaron en placas de ensayo utilizando un Thermo Scientific Matrix PlateMate (Thermo Scientific). Los cócteles de reactivos fueron añadidos por Multidrop Combi (Thermo Scientific).
La línea celular MDA-MB-231 se adquirió a través de A TCC (Manassas, VA, EE. UU.). El medio RPMI/Glutamax, penicilina-estreptomicina, suero bovino fetal inactivado por calor y D -PBS se adquirieron a través de Life Technologies (Grand Island, NY, EE. UU.). El tampón de bloqueo Odyssey, el anticuerpo de cabra anti-IgG de ratón 800CW (H+L) y el escáner infrarrojo Licor Odyssey se adquirieron a través de Licor Biosciences, Lincoln, NE, EE. UU. El anticuerpo monoclonal de ratón HEK9me2 (catálogo #1220) se adquirió a través de Abcam (Cambridge, MA, EE. UU.). El paraformaldehído al 16 % se adquirió a través de Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, EE. UU.). Las células MDA-MB-231 se mantuvieron en medio de crecimiento completo (RPMl complementado con suero bovino fetal al 1 0 % v/v inactivado por calor) y se cultivaron a 37 °C bajo 5 % de CO2. UNC0638 se adquirió a través de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, EE. UU.).
Procedimiento general para el ensayo de la enzima EHMT2 en sustrato peptídico de histona. Se realizaron curvas de 10 puntos de los compuestos de prueba en un Freedom EVO (Tecan) utilizando diluciones en serie de 3 veces en DMSO, comenzando con 2.5 mM (la concentración máxima final del compuesto fue de 50 j M y el DMSO Oue del 2 %). Se colocó una alícuota de 1 j L de la serie de dilución del inhibidor en una placa con fondo en V de 384 pocillos de polipropileno (Greiner) usando un Matrix PlateMate de Thermo Scientific (Thermo Scientific). El control de inhibición del 100 % consistió en una concentración final 1 mM del producto inhibidor S -adenosilhomocisteína (SAH, Sigma-Aldrich). Los compuestos se incubaron durante 30 minutos con 40 j L por pocillo de EHMT20.031 nM (EHMT2 humano purificado recombinante 913-1193, Viva) en tampón de ensayo 1X (bicine 20 mM [pH 7.5], Tween 20 al 0.002 % , gelatina de piel de bovino al 0.005 % y T C EP 1 mM). Se añadieron 10 j L por pocillo de mezcla de sustrato que comprende tampón de ensayo, 3 H-SAM (S -adenosilmetionina marcada con 3 H, American Radiolabeled Chemicals, actividad específica de 80 Ci/mmol), SAM sin marcar (American Radiolabeled Chemicals) y el péptido que representa los residuos 1 -15 de histona H3 que contienen biotina en el extremo terminal C (anexa a una lisina protegida en la amida del extremo terminal C, sintetizada por Biopeptide y purificada por HPLC hasta una pureza superior al 95 % ) para iniciar la reacción (ambos sustratos estaban presentes en la mezcla de reacción final con sus respectivos valores de Km, un formato de ensayo denominado "condiciones equilibradas"). Las reacciones se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente y se inactivaron con 10 j L por pocillo de SAM sin marcar 400 j M, luego se transfirieron a una FlashPlate de estreptavidina de 384 pocillos (PerkinElmer) y se lavaron en un lavador de pocillos Biotek ELx-405 con Tween al 0.1 % después de 60 minutos. Las FlashPlate de 384 pocillos se leyeron en un lector de microplacas TopCount (PerkinElmer).
Procedimiento general para un ensayo Western en células de HEK9me2 a MDA-MB-231. El compuesto (100 nL) se añadió directamente a la placa de células de 384 pocillos. Se sembraron células MDA-MB-231 (ATCC) en medio de ensayo (RPMI/Glutamax suplementado con suero fetal bovino al 10 % v/v inactivado por calor y penicilina/estreptomicina al 1 % , Life Technologies) a una concentración de 3,000 células por pocillo a una placa de cultivo celular de 384 pocillos recubierta con Poli-D-Lisina con 50 j L por pocillo. Las placas se incubaron a 37 °C, 5 % de CO2 durante 48 horas (BD Biosciences 356697). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se incubaron a 37 °C, 5 % de C O2 por 48 horas adicionales. Después de la incubación, se añadieron a las placas 50 j L por pocillo de paraformaldehído al 8 % (Electron Microscopy Sciences) en PBS y se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Las placas se transfirieron a un lavador de placas Biotek 406 y se lavaron 2 veces con 100 j L por pocillo de tampón de lavado (1X PBS que contenía Triton X-100 al 0.3 % (v/v)). A continuación, se añadieron a cada placa 60 j L por pocillo de tampón de bloqueo Odyssey (Licor Biosciences) y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminó el tampón de bloqueo y se añadieron 20 j L de anticuerpo primario monoclonal a-H3K9me2 (Abcam) diluido 1:800 en tampón Odyssey con Tween 20 al 0.1 % (v/v) y las placas se incubaron durante la noche (16 horas) a 4 °C. Las placas se lavaron 5 veces con 100 j L por pocillo de tampón de lavado. A continuación, se añadieron 20 j L por pocillo de anticuerpo secundario (anticuerpo de burro anti-IgG de ratón 800CW (H+L) 1:500 (Licor Biosciences), DRAQ5 (Cell Signaling Technology) 1:1000 en tampón Odyssey con Tween 20 al 0.1 % (v/v ))) y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron 5 veces con 100 j L de tampón de lavado por pocillo y luego 2 veces con 1 0 0 j L de agua por pocillo. Las placas se dejaron secar a temperatura
ambiente y luego se tomaron imágenes en un escáner infrarrojo Licor Odyssey (Licor Biosciences) que midió la intensidad integrada a longitudes de onda de 700 nm y 800 nm. Se escanearon los canales a 700 y 800.
v a lo r d e H 3K9m e2 a 800 n m Cálculo del % de inhibición. Primero, la relación para cada pocillo se determinó mediante: ( v a lo r d e DRAQ a 700 n m ^ Cada placa incluía catorce pocillos de control de tratamiento solo con DMSO (inhibición mínima) así como catorce pocillos de control (pocillos de fondo) para la inhibición máxima tratados con el compuesto de control UNC0638 (pocillos de fondo).
Se calculó el promedio de los valores de relación para cada pocillo y se usó para determinar el porcentaje de inhibición para cada pocillo de prueba en la placa. El compuesto de control se diluyó tres veces en serie en DMSO para un total de 10 concentraciones de prueba comenzando con 1 pM. El porcentaje de inhibición se calculó como: Porcentaje de (R e lac ión d e M u e s tra d e P ru e b a In d iv id u a l) -(R e la c ió n P ro m e d io d e F ondo)
inhibición = 1 0 0 - ( ( (R e lac ión M ín im a d e In h ib ic ió n )-(R e la c ió n P ro m e d io d e F ondo) ) x 1 0 0 )
Las curvas de IC50 se generaron utilizando pocillos por triplicado por concentración de compuesto. La IC50 es la concentración de compuesto a la que se inhibe la metilación medida en un 50 % interpolada a partir de las curvas de respuesta a la dosis. Los valores de IC50 se calcularon usando una regresión no lineal (modelo de ajuste de cuatro parámetros de pendiente variable) con la siguiente fórmula:
en la que S u p e r i o r se fija en 100 % e I n f e r i o r se fija en 0 %, [1] = concentración de inhibidor, IC50 = la mitad de la concentración inhibitoria máxima, y n = Pendiente de la cuesta.
Los valores de IC50 se enumeran en las Tablas M-VII a continuación ("A" significa IC50 <100 nM; "B" significa IC50 que oscila entre 100 nM y 1 pM; "C" significa IC50 que oscila entre > 1 pM y 10 pM; "D" significa IC50 >10 pM; "ND" significa no determinado).
Tabla II
Tabla III
Tabla IV
Tabla V
Tabla VI
Tabla VII
Ejemplo 157: Ensayos de bioactividad
El siguiente procedimiento y las Figuras 1A -1D , 2 y 3 describen la inducción de hemoglobina fetal después del tratamiento de células con inhibidores de EHMT2 definidos en el presente documento.
Cultivo de células
Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de sangre total de donantes sanos mediante gradientes de Ficoll. A continuación, las células CD34+ se aislaron magnéticamente de la fracción de PBMC. Las células se diferenciaron i n v i t r o hacia el linaje eritroide durante 14 días utilizando las dos primeras semanas del método
de cultivo de 3 fases descrito por Giarratana, et al., (Blood 2011). Después del aislamiento, las células se sembraron a una densidad de 1 * 105 células/mL en medio de fase 1. En el día 7, las células se dividieron en una proporción de 1:5 en medio de fase 2.
Tratamiento con medicamento
Los compuestos se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se prepararon soluciones madre 1 pM y se diluyeron en una serie 1:3 para generar una curva de dosis de 11 puntos. d Ms O al 100 % sirvió como control. Se añadieron diluciones de compuestos a las células el día 1 como diluciones 1:1000. Se añadió igualmente DMSO a las células de control para una concentración final de 0.001%. Se volvieron a añadir diluciones de compuestos y DMSO el día 7, después de la división celular descrita anteriormente.
Citometría de flujo
El día 14, alrededor de 106 células se fijaron, permeabilizaron y tiñeron para los marcadores de superficie celular CD235a, CD 71, hemoglobina fetal humana, histona 3 humana y dimetil-lisina 9 histona 3.
RT-qPCR
El día 14, alrededor de 106 células se sedimentaron. El ARN se aisló mediante métodos tradicionales de columna giratoria y el análisis de expresión génica se llevó a cabo mediante RT-qPCR de 2 etapas. Se generaron curvas estándar usando plásmidos que codifican cada una de globina humana HBA, HBB y HBG y se usaron para calcular el número de copias de globina individual. Se añadieron HBB y HBG para calcular las copias totales de globinas en el locus p. Los resultados informados representan el % de HBG/total de copias de ARNm.
Espectrometría de masas
El día 14, alrededor de 106 células se sedimentaron. La proteína se aisló, digirió y cuantificó mediante análisis de espectrometría de masas LC-PRM. Se usaron péptidos marcadores específicos de globina para la cuantificación de globinas individuales. Se añadieron HBB y HBG para calcular los niveles totales de proteína globina en el locus p. Los resultados informados representan el % de HBG/proteína total.
Hubo una buena correlación entre los datos de Western en la célula (ICW) y de clasificación de células activadas por fluorescencia (FAC) para la dimetilación de lisina K9, y entre los datos de clasificación de células activadas por fluorescencia para la dimetilación de lisina K9 y el porcentaje de células que contenían hemoglobina fetal (células HbF+), como se muestra en las Figuras 1A -1D . Como se muestra en las Figuras 2 y 3, todos los compuestos probados mostraron alrededor de 30 % de Hbb-Y por p-globinas totales a nivel de ARNm y proteína, con una correlación de 1:1 entre los datos de proteína y ARNm. Se observó una buena correlación entre la potencia, la unión al objetivo y la inducción de células HbF+. Se demostró que los compuestos más potentes tenían una inducción más sostenida de Hbb-Y, que también se correlacionó con la inducción sostenida de células HbF+ según lo observado por el análisis de FAC. Los datos sugieren que los niveles relevantes de la enfermedad de células falciformes (SCD) de alrededor del 30 % de HbFp-globinas totales podrían alcanzarse para todos los inhibidores de EHMT2 probados. El siguiente procedimiento y las Figuras 4 y 5 describen la inhibición de células de leucemia monocítica aguda humana MV4-11 después del tratamiento con un inhibidor de EHMT2 definido en el presente documento.
Materiales y equipamiento:
Las células de leucemia MV-4-11 se adquirieron a través de ATCC. IMDM, FBS y Calceína-AM se adquirieron a través de Invitrogen. Las placas planas de 96 pocillos se adquirieron a través de Corning, y las microplacas de 96 pocillos de Poli-D-Lisina, negras/transparentes, se adquirieron a través de BD BIOCOAT.
Se preparó una dilución en serie de 3 veces del Compuesto 205 ("compuestos 3*") de la siguiente manera: El Compuesto 205 se disolvió en DMSO para obtener una solución 10 mM y se almacenó a -20 °C. Una dilución en serie de 3 veces del Compuesto 205 en DMSO para obtener soluciones que varían en concentración de 5 mM a 0.25 pM. Las soluciones de compuestos 3* se añadieron a la placa de células mediante el siguiente procedimiento: Se transfirieron 1.2 pL de las soluciones de compuesto a una placa de 96 pocillos con 200 pL de medio en cada pocillo, luego se mezcló bien pipeteando hacia arriba y hacia abajo para obtener compuestos 3* en el medio. A continuación, se transfirieron a la placa celular 50 pL de los compuestos 3* en el medio.
Día 0
En una placa de 96 pocillos de fondo plano, se añadieron 100 pL de células por pocillo a una densidad de 1* 105 células/mL. (Nota: Solo se utilizaron pocillos internos. Se colocó PBS en todos los pocillos exteriores para evitar la evaporación de los pocillos internos). Se añadieron 50 pL de compuestos 3* a cada pocillo, para obtener un volumen final de 150 pL por pocillo.
Días 1-3
Las placas se incubaron durante 96 horas.
Día 4
Las células se pipetearon hacia arriba y hacia abajo para mezclarlas en cada pocilio. Se aspiraron 20 pL de la suspensión celular de cada pocillo y se añadieron a una placa con fondo en V. Se añadieron 80 pL de H BSS a cada pocillo de la placa con fondo en V y se mezclaron.
A continuación, se aspiraron 50 pL de la suspensión celular de la placa con fondo en V y se añadieron a una placa de 96 pocillos recubierta con poli-D-lisina. A esto se le añadieron 50 pL de HBSS que contenía Calceína-AM 2 pM, para obtener una concentración final de 1 pM. Las células se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se centrifugaron para asentar las células en el fondo de los pocillos.
Luego, la placa se incubó durante 40 minutos adicionales en la incubadora para cargar Calceína AM y para que las células tuvieran más tiempo para adherirse.
Se retiró la placa y se leyó en un lector de placas Acumen, y se calcularon los números de células, teniendo en cuenta los factores de dilución. La placa maestra se dividió tomando el recuento total de células viables calculado, y las células se pipetearon hacia arriba y hacia abajo en cada pocillo para mezclarlas. Luego, la suspensión celular se aspiró de cada pocillo y se añadió a una placa con fondo en V.
La placa se centrifugó a 1100 rpm durante 5 minutos, luego se retiró el medio, teniendo cuidado de no perturbar el sedimento celular.
A continuación, el sedimento se resuspendió en 200 pL de medio fresco. Las células se mezclaron en cada pocillo pipeteando hacia arriba y hacia abajo, luego se aspiraron 1 0 0 pLde suspensión celular de cada pocillo y se añadieron a una nueva placa de fondo plano de 96 pocillos, y se añadieron 50 pL de solución de compuestos 3*.
Días 4-6
Las placas se incubaron durante 72 horas.
Día 7
Las células se pipetearon hacia arriba y hacia abajo para mezclarlas en cada pocillo. Se aspiraron 20 pL de la suspensión celular de cada pocillo y se añadieron a una placa con fondo en V. Se añadieron 80 pL de H BSS a cada pocillo de la placa con fondo en V y se mezclaron.
A continuación, se aspiraron 40 pL de la suspensión celular de la placa con fondo en V y se añadieron a una placa de 96 pocillos recubierta con poli-D-lisina. A esto se añadieron 40 pL de HBSS que contenía Calceína-AM 2 pM, para obtener una concentración final de 1 pM. Las células se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se centrifugaron para sedimentar las células en el fondo de los pocillos.
Luego, la placa se incubó durante 40 minutos adicionales en la incubadora para cargar Calceína AM y dar a las células más tiempo para adherirse.
Se retiró la placa y se leyó en un lector de placas Acumen, y se calcularon los números de células, teniendo en cuenta los factores de dilución. La placa maestra se dividió tomando el recuento total de células viables calculado, y las células se pipetearon hacia arriba y hacia abajo en cada pocillo para mezclarlas. Luego, 1.2* de la suspensión celular calculada se aspiró de cada pocillo y se añadió a una placa con fondo en V.
La placa se centrifugó a 1100 rpm durante 5 minutos, luego se retiró el medio, teniendo cuidado de no perturbar el sedimento celular.
A continuación, el sedimento se resuspendió en 120 pL de medio fresco. Las células se mezclaron en cada pocillo pipeteando hacia arriba y hacia abajo, luego se aspiraron 1 0 0 pLde suspensión celular de cada pocillo y se añadieron a una nueva placa de fondo plano de 96 pocillos, y se añadieron 50 pL de solución de compuestos 3*.
Días 7-10
Las placas se incubaron durante 96 horas.
día 11
Las células se pipetearon hacia arriba y hacia abajo para mezclarlas en cada pocillo. Se aspiraron 20 pL de la suspensión celular de cada pocillo y se añadieron a una placa con fondo en V. Se añadieron 80 pL de H BSS a cada pocillo de la placa con fondo en V y se mezclaron.
A continuación, se aspiraron 50 pL de la suspensión celular de la placa con fondo en V y se añadieron a una placa de 96 pocillos recubierta con poli-D-lisina. A esto se le añadieron 50 pL de HBSS que contenía Calceína-AM 2 pM, para
obtener una concentración final de 1 pM. Las células se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se centrifugaron para sedimentar las células en el fondo de los pocillos.
Luego, la placa se incubó durante 40 minutos adicionales en la incubadora para cargar Calceína AM y dar a las células más tiempo para adherirse.
Se retiró la placa y se leyó en un lector de placas Acumen, y se calcularon los números de células, teniendo en cuenta los factores de dilución. La placa maestra se dividió tomando el recuento total de células viables calculado, y las células se pipetearon hacia arriba y hacia abajo en cada pocillo para mezclar y reducir la variación provocada por el pipeteo. Luego, 1.2* de la suspensión celular calculada se aspiró de cada pocillo y se añadió a una placa con fondo en V. La placa se centrifugó a 1100 rpm durante 5 minutos, luego se retiró el medio, teniendo cuidado de no perturbar el sedimento celular.
A continuación, el sedimento se resuspendió en 120 pL de medio fresco. Las células se mezclaron en cada pocillo pipeteando hacia arriba y hacia abajo, luego se aspiraron 100 pLde suspensión celular de cada pocillo y se añadieron a una nueva placa de fondo plano de 96 pocillos, y se añadieron 50 pL de solución de compuestos 3*.
Días 11 -13
Las placas se incubaron durante 72 horas.
día 14
Las células se pipetearon hacia arriba y hacia abajo para mezclarlas en cada pocillo. Se aspiraron 20 pL de la suspensión celular de cada pocillo y se añadieron a una placa con fondo en V. Se añadieron 80 pL de H BSS a cada pocillo de la placa con fondo en V y se mezclaron.
A continuación, se aspiraron 40 pL de la suspensión celular de la placa con fondo en V y se añadieron a una placa de 96 pocillos recubierta con poli-D-lisina. A esto se añadieron 40 pL de HBSS que contenía Calceína-AM 2 pM, para obtener una concentración final de 1 pM. Las células se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se centrifugaron para sedimentar las células en el fondo de los pocillos.
Luego, la placa se incubó durante 40 minutos adicionales en la incubadora para cargar Calceína AM y dar a las células más tiempo para adherirse.
Se retiró la placa y se leyó en un lector de placas Acumen, y se calcularon los números de células, teniendo en cuenta los factores de dilución.
El crecimiento se calculó para los días 4, 7, 11 y 14 de la siguiente manera: el factor de división se calculó para los días 4 a 7, los días 7 a 11 y los días 11 a 14. El factor de división es el número de células viables/mL el Día X (ya sea 4, 7 u 11) dividido por la densidad a la que se vuelven a dividir las células.
Para el crecimiento de las células del día 4 al 7, la densidad de células viables/mL del día 7 se multiplicó por el factor de división del día 4.
Para el crecimiento de las células del día 7 al 11, la densidad de células viables/mL del día 11 se multiplicó por los factores de división del día 4 y el día 7.
Para el crecimiento de las células del día 11 al 14, la densidad de células viables/mL del día 14 se multiplicó por los factores de división del día 4, día 7 y día 11.
El crecimiento se representó en un gráfico semilogarítmico (células viables/mL en el eje Y, en logaritmo y días en el eje X).
La invención puede realizarse de otras formas específicas sin apartarse de las características esenciales de la misma. Por lo tanto, las realizaciones anteriores deben considerarse en todos los aspectos ilustrativas en lugar de limitantes de la invención descrita en el presente documento. Por lo tanto, el alcance de la invención está indicado por las reivindicaciones adjuntas en lugar de por la descripción anterior.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de Fórmula (IIa1) para usar en el tratamiento o la prevención de un trastorno de la sangre:o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del tautómero, en el queR 1 es H o alquilo C 1-C 4 ;R3 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alcoxilo C 1 -C 6 , arilo C 6-C 10 , NRaC(O)Rb, cicloalquilo C 3-C 8 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros y alquilo C 1-C 6 , en el que alcoxilo C 1 -C 6 y alquilo C 1 -C 6 están opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, O Ra, o NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb independientemente es H o alquilo C 1 -C 6 , o R3 es -Q 1 -T 1 , en el que Q 1 es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6 , alquenileno C 2-C 6 , o enlazador de alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, oxo o alcoxilo C 1-C 6 y T 1 es H, halo, ciano, NR8R9, C(O)NR8R9 , OR 8 , OR 9 , o RS 1 , en el que RS 1 es cicloalquilo C 3-C 8 , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, o un heteroarilo de 5 o 6 miembros y RS 1 está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 6 , hidroxilo, oxo, -C(0 )R 9, -S O2 R8, -S O2 N(R8)2 , -N R 8C(O)R9, amino, mono o dialquilamino, o alcoxilo C 1 -C 6 ;R5 se selecciona del grupo que consiste en F, Br, ciano, alcoxilo C 1 -C 6 , arilo C 6-C 10 , NRaRb, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, cicloalquilo C 3-C 8 , heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ORa o NRaRb, y alquinilo C 2-C 6 opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros; en el que dicho cicloalquilo C 3-C 8 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, C(O)Ra, O Ra, NRaRb, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, alquileno C 1 -C 6-heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, o alquilo C 1 -C 4 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, 0Ra o NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb independientemente es H o alquilo C 1-C 6 ; oR5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros;cada R7 es independientemente oxo ( = O) o -Q 2 -T 2 , en el que cada Q2 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6 , alquenileno C 2 -C 6 , o alquinileno C 2-C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, o alcoxilo C 1 -C 6 , y cada T 2 independientemente es H, halo, ciano, O R 10 , O R 11 , C(O)R 11 , NR 10 R 11 , C(O)NR 10 R 11 , NR 10C(O)R 11 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C 3-C 8, o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y en el que el heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C 3-C 8 o heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido con NRxRy, hidroxilo, oxo, N(R8)2 , ciano, haloalquilo C 1 -C 6 , -S O2 R8 , o alcoxilo C 1 -C 6 , siendo cada uno de Rx y Ry independientemente H o alquilo C 1-C 6 ; y R7 no es H ni C(O)ORg; u opcionalmente, un R7 y R5 juntos forman un enlazador de alquileno C 3-C 10 , heteroalquileno C 2 -C 10 , alquenileno C 4-C 10 , heteroalquenileno C 2-C 10 , alquinileno C 4-C 10 o heteroalquinileno C 2 -C 10 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxilo C 1 -C 6 ;cada R8 independientemente es H o alquilo C 1-C 6 ;cada R9 es independiente -Q 3-T 3 , en el que Q3 es un enlace o enlazador de alquileno C 1-C 6 y T 3 es H;cada R 10 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C 1 -C 6 ;cada R 11 es -Q 6-T 6 , en el que Q6 es un enlace o enlazador de alquileno C 1 -C 6 , alquenileno C 2 -C 6 , o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo, oxo o alcoxilo C 1-C 6 y T 6 es H, halo, 0R8, NR8Rh, NR8C(O)Rh, C(O)NR8Rh, C(O)R8, S(O)2 R9, o RS 3 , en el que cada uno de R9 y Rh independientemente es H, fenilo, cicloalquilo C 3-C 8 , o alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C 3-C 8, o R9 y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y RS 3 es cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, y RS 3 está opcionalmente sustituido con uno o más -Q 7-T 7 , en el que cada Q7 independientemente es un enlace o enlazador de alquileno C 1-C 3 , alquenileno C 2 -C 3 , o alquinileno C 2-C 3 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, hidroxilo o alcoxi C 1 -C 6 , y cada T 7 independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C 1-C 6 , cicloalquilo C 3-C 8 , arilo C 6-C 10 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, heteroarilo de 5 a 6 miembros, ORj, C(O)Rj, NRjRk, C(O)NRjRk, S(O)2 Rj y NRjC(O)Rk, siendo cada uno de Rj y Rk independientemente H o alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido con uno o más halo; o -Q 7 -T 7 es oxo; oR 10 y R 11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, que está opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo C 1 -C 6 , hidroxilo o alcoxilo C 1-C 6 ;n es 0, 1, 2, 3 o 4.2. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 no es H.3. Un compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 1 o 2; y/o en el que R 1 es H o CH 3; y/oen el que n es 1 o 2, y al menos uno de R7 es -Q 2 -O R 11 en el que R 11 es -Q 6-R S 3 y Q6 es enlazador de alquileno C 2-C 6, alquenileno C 2 -C 6, o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido; y/oen el que n es 1 o 2, y al menos uno de R7 es -Q 2-N R 10 R 11 en el que R 11 es -Q 6-R S3; y/oen el que Q6 es enlazador de alquileno C 2 -C 6, alquenileno C 2-C 6, o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con un hidroxilo y RS 3 es heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más -Q 7-T 7; y/o en el que Q6 es enlazador de alquileno C 1 -C 6, alquenileno C 2-C 6, o alquinileno C 2 -C 6 opcionalmente sustituido con un hidroxilo y RS 3 es cicloalquilo C 3-C 6 opcionalmente sustituido con uno o más -Q 7-T 7; y/oen el que cada Q7 es independientemente un enlace o un enlazador de alquileno C 1 -C 3, alquenileno C 2 -C 3, o alquinileno 2 -C 3 y cada T 7 es independientemente H, halo, alquilo C 1 -C 6 o fenilo; y/oen el que Q2 es un enlace o un enlazador de alquileno C 1 -C 4, alquenileno C 2-C 4, o alquinileno C 2-C 4; y/o en el que al menos uno de R7 es4. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 2 y el compuesto comprende además otro R7 seleccionado de halo y metoxi.5. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (VI):en el queR5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1-C 6 y NR8R9; y R6 es NR8R9.6. Un compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene la Fórmula (VIlla):en el queX 1 es N;X 2 es C R 3;X 3 es N;X 4 es C R 5;R3 es H; yR5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C 3-C 8 y alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido con uno o más de halo u ORa; oR5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros.7. Un compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene la Fórmula (VlIIb):en el queX 1 es N;X 2 es C R 3;X 3 es N;X 4 es C R 5;R5 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C 3-C 8 y alquilo C 1 -C 6 ; oR5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros.8. Un compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene la Fórmula (VIIIc):en el queX 1 es N;X 2 es C R 3;X 3 es N;X 4 es C R 5;R5 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C 3-C 8 y alquilo C 1 -C 6 ; oR5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros.9. Un compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 es alquilo C 1 - 6 o R5 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros.10. Un compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:11. Un compuesto para uso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el trastorno de la sangre es anemia de células falciformes o p-talasemia.12. Un compuesto para uso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-10 , en el que el trastorno de la sangre es un cáncer hematológico.13. Un compuesto para uso como se define en la reivindicación 12, en el que el cáncer hematológico es leucemia mieloide aguda (AML) o leucemia linfocítica crónica (CLL).14. Un compuesto para uso como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es un inhibidor selectivo de EHMT2.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662323602P | 2016-04-15 | 2016-04-15 | |
US201662348837P | 2016-06-10 | 2016-06-10 | |
US201662402997P | 2016-09-30 | 2016-09-30 | |
PCT/US2017/027918 WO2017181177A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-04-17 | Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds as ehmt1 and ehmt2 inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2953512T3 true ES2953512T3 (es) | 2023-11-14 |
Family
ID=58664786
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES17720921T Active ES2953512T3 (es) | 2016-04-15 | 2017-04-17 | Compuestos de arilo o heteroarilo sustituidos con amina como inhibidores de EHMT1 y EHMT2 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20170355712A1 (es) |
EP (1) | EP3442947B1 (es) |
JP (3) | JP7041070B2 (es) |
KR (2) | KR102571679B1 (es) |
CN (1) | CN109153650A (es) |
AU (3) | AU2017250369A1 (es) |
BR (1) | BR112018071093A2 (es) |
CA (1) | CA3021062A1 (es) |
CL (2) | CL2018002928A1 (es) |
CO (1) | CO2018012181A2 (es) |
DK (1) | DK3442947T3 (es) |
ES (1) | ES2953512T3 (es) |
FI (1) | FI3442947T3 (es) |
HU (1) | HUE064145T2 (es) |
IL (3) | IL307931A (es) |
LT (1) | LT3442947T (es) |
MA (1) | MA44666A (es) |
MX (2) | MX2018012622A (es) |
PL (1) | PL3442947T3 (es) |
PT (1) | PT3442947T (es) |
SG (2) | SG10201913471VA (es) |
SI (1) | SI3442947T1 (es) |
TW (1) | TWI751155B (es) |
WO (1) | WO2017181177A1 (es) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3291813A4 (en) | 2015-05-06 | 2019-01-02 | The Regents of The University of California | K-ras modulators |
US10738035B2 (en) | 2015-05-13 | 2020-08-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US10179792B2 (en) | 2016-03-07 | 2019-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
PL3442972T3 (pl) | 2016-04-15 | 2020-07-27 | Abbvie Inc. | Inhibitory bromodomeny |
WO2017201199A1 (en) | 2016-05-17 | 2017-11-23 | Duke University | Compositions and methods for the treatment of prader-willi syndrome |
DK3555070T3 (da) * | 2016-12-19 | 2023-09-18 | Epizyme Inc | Aminsubstituerede, heterocykliske forbindelser som ehmt2-hæmmere og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
CA3058639A1 (en) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Epizyme, Inc. | Methods of using ehmt2 inhibitors |
US11358940B2 (en) * | 2017-04-20 | 2022-06-14 | The Regents Of The University Of California | K-Ras modulators |
AU2018254577B2 (en) * | 2017-04-21 | 2024-06-13 | Epizyme, Inc. | Combination therapies with EHMT2 inhibitors |
BR112020004112A2 (pt) | 2017-08-28 | 2020-09-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | agentes antiviras da hepatite b |
CN109467538A (zh) | 2017-09-07 | 2019-03-15 | 和记黄埔医药(上海)有限公司 | 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途 |
US20200317642A1 (en) * | 2017-10-17 | 2020-10-08 | Epizyme, Inc. | Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and derivatives thereof |
KR20200101330A (ko) * | 2017-10-18 | 2020-08-27 | 에피자임, 인코포레이티드 | Ehmt2 저해제로서의 아민-치환된 헤테로사이클릭 화합물, 이의 염, 및 이들의 합성 방법 |
IL310625A (en) * | 2017-10-18 | 2024-04-01 | Epizyme Inc | Methods for using EHMT2 inhibitors in the treatment or prevention of blood disorders |
CN111343989A (zh) * | 2017-10-18 | 2020-06-26 | Epizyme股份有限公司 | 使用ehmt2抑制剂用于免疫疗法的方法 |
US11058678B2 (en) | 2018-01-22 | 2021-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
US11174252B2 (en) | 2018-02-15 | 2021-11-16 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds as kinase inhibitors |
CN108822103A (zh) * | 2018-07-28 | 2018-11-16 | 刘凤娟 | 一种咪唑并[4,5-b]吡啶化合物及其制备方法和应用 |
UY38383A (es) | 2018-09-21 | 2020-04-30 | Enanta Pharm Inc | Heterociclos funcionalizados como agentes antivirales |
US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
JP7460644B2 (ja) | 2018-10-31 | 2024-04-02 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hpk1阻害剤としての置換6-アザベンゾイミダゾール化合物 |
WO2020092528A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
EP3883570A4 (en) | 2018-11-21 | 2022-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | FUNCTIONALIZED HETEROCYCLES AS ANTIVIRAL AGENTS |
US11384083B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-07-12 | Incyte Corporation | Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors |
WO2020180959A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors |
WO2020205560A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors |
US11447494B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-20 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
WO2020223469A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer |
JP2022531687A (ja) * | 2019-05-05 | 2022-07-08 | キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド | Cdk阻害剤 |
TWI826690B (zh) | 2019-05-23 | 2023-12-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之烯吲哚酮化物及其用途 |
US11236111B2 (en) | 2019-06-03 | 2022-02-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US11472808B2 (en) | 2019-06-04 | 2022-10-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents |
US11760755B2 (en) | 2019-06-04 | 2023-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US11738019B2 (en) | 2019-07-11 | 2023-08-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
GB201910608D0 (en) * | 2019-07-24 | 2019-09-04 | Enterprise Therapeutics Ltd | Compounds |
AR119765A1 (es) | 2019-08-14 | 2022-01-12 | Incyte Corp | Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2 |
WO2021055425A2 (en) | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
MX2022004390A (es) | 2019-10-11 | 2022-08-08 | Incyte Corp | Aminas biciclicas como inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina 2 (cdk2). |
CA3163206A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Riken | G9a inhibitor |
US11802125B2 (en) | 2020-03-16 | 2023-10-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
TW202208355A (zh) | 2020-05-04 | 2022-03-01 | 美商安進公司 | 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法 |
CU20220065A7 (es) | 2020-05-04 | 2023-06-13 | Amgen Inc | Compuestos heterocíclicos como agonistas del receptor de activación expresado en las células mieloides 2 |
CN111518015A (zh) * | 2020-05-20 | 2020-08-11 | 上海合全药物研发有限公司 | 一种叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法 |
JP2024508794A (ja) | 2021-02-19 | 2024-02-28 | スドー バイオサイエンシーズ リミテッド | Tyk2阻害剤およびその使用 |
US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
AU2022366869A1 (en) * | 2021-10-15 | 2024-05-02 | Tango Therapeutics, Inc. | Novel modulators of ehmt1 and ehmt2 and therapeutic use thereof |
US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
WO2024019541A1 (ko) * | 2022-07-20 | 2024-01-25 | 일동제약(주) | 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도 |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
EP0585500A1 (en) * | 1992-09-04 | 1994-03-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Diaryl piperazineacetamides as antimuscarinic agents |
GB9523675D0 (en) * | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US5763263A (en) | 1995-11-27 | 1998-06-09 | Dehlinger; Peter J. | Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries |
WO2003002544A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression |
EP1453516A2 (de) * | 2001-10-17 | 2004-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
SG176311A1 (en) * | 2002-07-29 | 2011-12-29 | Rigel Pharmaceuticals | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
AU2004272288B2 (en) * | 2003-09-18 | 2008-11-13 | Novartis Ag | 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders |
CN101031551A (zh) * | 2004-07-06 | 2007-09-05 | 安吉永生物制药公司 | 针对癌症治疗的肝细胞生长因子/c-met活性的喹唑啉调节剂 |
NZ562559A (en) * | 2005-05-05 | 2011-03-31 | Sanofi Aventis Us Llc | Stable nanoparticle formulations smaller than 1000 nm without the use of any surface modifier or stabilizzer absorbed onto the surface of the particles |
EP1910349A1 (en) * | 2005-07-15 | 2008-04-16 | 4Sc Ag | 2-arylbenzothiazoles and uses thereof |
EP1746096A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-24 | 4Sc Ag | 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer |
WO2007038387A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-04-05 | Yale University | Compounds and methods for the treatment of viruses and cancer |
PT1951684T (pt) * | 2005-11-01 | 2016-10-13 | Targegen Inc | Inibidores de cinases de tipo biaril-meta-pirimidina |
TW200736232A (en) * | 2006-01-26 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
US7956185B2 (en) * | 2006-05-26 | 2011-06-07 | Abbott Laboratories | Cyclobut-3-ene-1,2,-dione inhibitors of polo-like kinases |
JP5328816B2 (ja) * | 2008-02-22 | 2013-10-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アミロイドβの調節薬 |
KR101773313B1 (ko) * | 2008-04-16 | 2017-08-31 | 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | syk 또는 JAK 키나제 억제제로서의 2,6-디아미노-피리미딘-5-일-카르복스아미드 |
RU2011108563A (ru) * | 2008-08-05 | 2012-09-10 | Таргеджен, Инк. (US) | Способы лечения талассемии |
KR20110049905A (ko) * | 2008-09-03 | 2011-05-12 | 바이엘 크롭사이언스 아게 | 4-알킬-치환된 디아미노피리미딘 |
US8367689B2 (en) * | 2009-05-06 | 2013-02-05 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of JAK |
CN105837519A (zh) * | 2010-06-04 | 2016-08-10 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物 |
US20130244963A1 (en) * | 2010-09-30 | 2013-09-19 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with 4-(3-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide |
KR101682417B1 (ko) * | 2011-02-25 | 2016-12-06 | 주식회사유한양행 | 다이아미노피리미딘 유도체 및 그의 제조방법 |
WO2013054351A1 (en) * | 2011-08-08 | 2013-04-18 | Cadila Healthcare Limited | Heterocyclic compounds |
WO2013033037A2 (en) * | 2011-08-26 | 2013-03-07 | The Regents Of The University Of California | Novel antiprion compounds |
US9458131B2 (en) * | 2011-11-08 | 2016-10-04 | Emory University | Compounds and compositions used to epigenetically transform cells and methods related thereto |
KR101452235B1 (ko) * | 2012-02-03 | 2014-10-22 | 서울대학교산학협력단 | 신규한 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 rage 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
WO2013140148A1 (en) * | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Imperial Innovations Limited | Quinazoline compounds and their use in therapy |
GB201209613D0 (en) * | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
WO2014058921A2 (en) * | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors |
US9145412B2 (en) * | 2012-11-02 | 2015-09-29 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors |
WO2015109109A1 (en) * | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof |
JP6527534B2 (ja) * | 2014-06-16 | 2019-06-05 | ファンダシオン パラ ラ インベスティガシオン メディカ アプリカダFundacion Para La Investigasion Medica Aplicada | ヒストンメチルトランスフェラーゼ及びdnaメチルトランスフェラーゼの二重阻害剤としての新規化合物 |
-
2017
- 2017-04-17 CN CN201780030129.9A patent/CN109153650A/zh active Pending
- 2017-04-17 IL IL307931A patent/IL307931A/en unknown
- 2017-04-17 SG SG10201913471VA patent/SG10201913471VA/en unknown
- 2017-04-17 SI SI201731402T patent/SI3442947T1/sl unknown
- 2017-04-17 DK DK17720921.0T patent/DK3442947T3/da active
- 2017-04-17 PT PT177209210T patent/PT3442947T/pt unknown
- 2017-04-17 EP EP17720921.0A patent/EP3442947B1/en active Active
- 2017-04-17 CA CA3021062A patent/CA3021062A1/en active Pending
- 2017-04-17 KR KR1020187032892A patent/KR102571679B1/ko active IP Right Grant
- 2017-04-17 KR KR1020237028695A patent/KR20230130747A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-04-17 TW TW106112816A patent/TWI751155B/zh active
- 2017-04-17 AU AU2017250369A patent/AU2017250369A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-17 JP JP2018553876A patent/JP7041070B2/ja active Active
- 2017-04-17 WO PCT/US2017/027918 patent/WO2017181177A1/en active Application Filing
- 2017-04-17 MX MX2018012622A patent/MX2018012622A/es unknown
- 2017-04-17 MA MA044666A patent/MA44666A/fr unknown
- 2017-04-17 IL IL281319A patent/IL281319B2/en unknown
- 2017-04-17 LT LTEPPCT/US2017/027918T patent/LT3442947T/lt unknown
- 2017-04-17 SG SG11201808799SA patent/SG11201808799SA/en unknown
- 2017-04-17 FI FIEP17720921.0T patent/FI3442947T3/fi active
- 2017-04-17 HU HUE17720921A patent/HUE064145T2/hu unknown
- 2017-04-17 PL PL17720921.0T patent/PL3442947T3/pl unknown
- 2017-04-17 ES ES17720921T patent/ES2953512T3/es active Active
- 2017-04-17 BR BR112018071093A patent/BR112018071093A2/pt active Search and Examination
- 2017-05-22 US US15/601,888 patent/US20170355712A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-10-04 IL IL262140A patent/IL262140A/en unknown
- 2018-10-12 CL CL2018002928A patent/CL2018002928A1/es unknown
- 2018-10-15 MX MX2022010947A patent/MX2022010947A/es unknown
- 2018-11-13 CO CONC2018/0012181A patent/CO2018012181A2/es unknown
-
2019
- 2019-03-28 CL CL2019000815A patent/CL2019000815A1/es unknown
-
2020
- 2020-11-20 US US17/100,489 patent/US20210198277A1/en active Pending
-
2021
- 2021-10-07 AU AU2021245168A patent/AU2021245168B2/en active Active
-
2022
- 2022-03-10 JP JP2022036728A patent/JP7420847B2/ja active Active
-
2024
- 2024-01-11 JP JP2024002232A patent/JP2024045202A/ja active Pending
- 2024-01-25 AU AU2024200464A patent/AU2024200464A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2953512T3 (es) | Compuestos de arilo o heteroarilo sustituidos con amina como inhibidores de EHMT1 y EHMT2 | |
ES2955132T3 (es) | Compuestos heterocíclicos sustituidos con amina como inhibidores de EHMT2 y métodos de uso de los mismos | |
AU2016228660B2 (en) | Substituted 2-hydrogen-pyrazole derivative serving as anticancer drug | |
EP2855459B1 (en) | Aminoquinazoline and pyridopyrimidine derivatives | |
ES2906205T3 (es) | Inhibidor de Syk y método de uso para el mismo | |
JP7425724B2 (ja) | Ehmt2阻害剤としてのアミン置換複素環化合物及びその誘導体 | |
AU2021277619B2 (en) | Substituted fused bi- or tri- heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors | |
WO2023046128A1 (en) | A cyclin-dependent kinase inhibitor | |
ES2771151T3 (es) | Derivados de piperidina como inhibidor de señalización wnt | |
OA19500A (en) | Amine-substituted Aryl or Heteroaryl compounds as Ehmt1 and Ehmt2 inhibitors. | |
NZ795530A (en) | Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and methods of use thereof | |
NZ787281A (en) | Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds as ehmt1 and ehmt2 inhibitors |