JP2022531687A - Ｃｄｋ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、がんの治療に有用な、構造式（Ｉ）TIFF2022531687000157.tif35137によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月５日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０８５４９４号に対する優先権の利益を主張する。前述の出願の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期の調節における役割について最初に発見されたプロテインキナーゼのファミリーである。それ以来、それらは、転写、ｍＲＮＡプロセシング、および神経細胞の分化等、他の多くの生物学的機能の調節に役割を果たすことが確認されている。
ＣＤＫは、分子量が約３４～４０ｋＤａの比較的小さなタンパク質である。それらは、ほぼキナーゼドメインのみを含み、サイクリンと称されるあるクラスの調節タンパク質と複合体を形成していないときは本質的に不活性である。ＣＤＫのレベルは細胞周期を通して比較的一定のままであり、ほとんどの調節は翻訳後であり、最も顕著にはサイクリンへの結合によるものである。
すべてのキナーゼと同様に、ＣＤＫの活性部位またはＡＴＰ結合部位は、小さなアミノ末端ローブと大きなカルボキシ末端ローブとの間の裂け目である。ヒトＣＤＫ２の構造から、ＣＤＫが、サイクリン結合によって調節され得る改変されたＡＴＰ結合部位を有することが明らかになった。Ｔループ上のＴｈｒ１６１におけるＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）によるリン酸化は、複雑な活性を増加させる。サイクリンがないと、活性化ループまたはＴループと称される柔軟なループが裂け目をふさぎ、いくつかの重要なアミノ酸残基の位置がＡＴＰ結合にとって最適ではなくなる。サイクリンがあると、２つのαヘリックスが位置を変更してＡＴＰ結合を可能にする。それらの１つである、一次配列のＴループの直前にあるＬ１２ヘリックスがβストランドになってＴループの再配置を助けるので、Ｔループはもはや活性部位をふさがない。ＰＳＴＡＩＲＥヘリックスと称される他のαヘリックスは、再配置し、活性部位において重要なアミノ酸残基の位置を変更するのに役立つ。
したがって、サイクリン－ＣＤＫ複合体のみが活性なキナーゼ活性を有し、既知のサイクリン－ＣＤＫ複合体のほとんどは細胞周期を通して進行を調節する。ＣＤＫはすべての既知の真核生物に遍在しており、細胞周期におけるそれらの調節機能は進化的に保存されている。例えば、酵母細胞は、それらのＣＤＫ遺伝子が相同なヒト遺伝子で置き換えられたときに、正常に増殖することができる。ＣＤＫは、ある特定のセリンおよびスレオニン残基、ならびに［Ｓ／Ｔ］ＰＸ［Ｋ／Ｒ］のコンセンサス配列（Ｓ／Ｔはリン酸化の標的ＳｅｒまたはＴｈｒ、Ｐはプロリン、Ｘは任意のアミノ酸、Ｋはリジン、Ｒアルギニンである）上の基質をリン酸化することによってそれらの調節機能を発揮する。
動物細胞には、少なくとも９つの異なるＣＤＫがあり、それらのうちの４つ（ＣＤＫ１、２、３、および４）が、細胞周期の調節に直接関与している。哺乳動物細胞では、ＣＤＫ１とその結合パートナーであるサイクリンＡ２およびＢ１だけで、細胞周期を駆動することができる。初期の細胞周期段階のサイクリン－ＣＤＫ複合体は、後の段階でサイクリン－ＣＤＫ複合体を活性化するのに役立つ。
同じＣＤＫが異なるサイクリンと複合体を形成して、細胞周期の異なる段階を調節することができる。例えば、ＣＤＫ２は、サイクリンＤまたはＥと複合体を形成してＧ１期を調節することができ、サイクリンＡまたはＥと複合体を形成してＳ期を調節することができ、サイクリンＡと複合体を形成してＧ２期を調節することができる。一方、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６は、サイクリンＤ１、Ｄ２、およびＤ３と複合体を形成することができる。
サイクリンＤと組み合わせた高度に相同なサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ＣＤＫ４およびＣＤＫ６は、細胞周期のＧ１（成長）期とＳ（ＤＮＡ複製）期との間の制限点Ｒを通過する移行の重要な調節因子である。ＣＤＫ４／６は、網膜芽細胞腫タンパク質（ｐＲｂ）のリン酸化を介してその効果を発揮する。一旦リン酸化されると、ｐＲｂはＳ期への移行を促進する遺伝子の転写に対するその阻害効果を失う。
一方、内因性タンパク質モジュレーターｐ１６ＩＮＫ４または小分子阻害剤によるＣＤＫ４／６キナーゼ活性の特異的阻害は、低リン酸化ｐＲｂ、およびＧ１制限点における細胞の停止をもたらす。Ｇ１制限点を調節する主要な機構として、これらのキナーゼによって調節される経路は、広範囲のヒト腫瘍で変化し、したがって、これらの腫瘍におけるＣＤＫ４／ＣＤＫ６の阻害は、細胞分裂を防ぐことにより治療的有用性を有する。
がん等の細胞増殖性疾患の治療に使用できるＣＤＫ４／６阻害剤を提供する必要性が依然として存在する。
本明細書に記載されているのは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、および／またはＣＤＫ６の活性を阻害する、式（Ｉ）、（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、および実施例の化合物（本明細書では集合的に「本発明の化合物」と称される）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、または立体異性体である。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体を提供し、
Figure 2022531687000002
式中、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、およびリンカーＬは、本明細書で定義されるとおりである。
一実施形態において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体は、本明細書で提供される実施例の化合物から選択される。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供される。
本開示はさらに、有効量の（１）本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体、あるいは（２）本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供する。特定の実施形態において、がんは、結腸直腸がん、乳がん（ホルモン受容体陽性、閉経後の女性におけるＨＥＲ２／ｎｅｕ陰性の進行性または転移性乳がん等）、肺がん、前立腺がん、神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病からなる群から選択される。
本発明の方法の特定の実施形態において、がんは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、および／またはＣＤＫ６の活性を阻害することによって治療することができる。
本発明の方法の特定の実施形態において、がんは、膀胱、乳房、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、鼻、頭頸部、前立腺、もしくは皮膚のがん、リンパ系の造血器腫瘍、骨髄系の造血器腫瘍、甲状腺濾胞がん、間葉起源の腫瘍、中枢神経系もしくは末梢神経系の腫瘍、黒色腫、セミノーマ、奇形がん、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜腫、甲状腺濾胞がん、またはカポジ肉腫である。
本発明の方法の特定の実施形態において、本発明の化合物は、同様にがんを治療する、本明細書に記載の第２の治療薬のいずれか１つとともに投与される。
本開示はまた、上記の本発明の方法のいずれかにおける、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体、あるいはそれらを含む医薬組成物の使用を提供する。一実施形態において、上記の本発明の方法のいずれかにおいて使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体、あるいはそれらを含む医薬組成物が提供される。別の実施形態において、記載される本発明の方法のいずれかのための薬物を製造するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体、あるいはそれらを含む医薬組成物の使用が提供される。
１．概要
本発明は、がん治療等の治療に使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
本発明は、がんの治療に使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。特に、これらのがんは、以下に記載されるがんのいずれか、例えば、結腸直腸がん、乳がん（成人女性または閉経後の女性におけるＥＲ＋ＨＥＲ２－進行性または転移性または再発性乳がんを含む）、肺がん、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、前立腺がん、神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり得る。
本発明はさらに、哺乳動物における結腸直腸がん、乳がん（成人女性または閉経後の女性におけるＥＲ＋ＨＥＲ２－進行性または転移性または再発性乳がんを含む）、肺がん、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、前立腺がん、神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病からなる群から選択されるがんを治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
さらに、本発明は、がんの治療のための薬物を製造するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特に、これらのがんは、結腸直腸がん、乳がん（成人女性または閉経後の女性におけるＥＲ＋ＨＥＲ２－進行性または転移性または再発性乳がんを含む）、肺がん、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、前立腺がん、神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病からなる群から選択される。
さらに、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、治療に使用するための医薬製剤を提供する。本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、結腸直腸がん、乳がん（成人女性または閉経後の女性におけるＥＲ＋ＨＥＲ２－進行性または転移性または再発性乳がんを含む）、肺がん、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、前立腺がん、神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病を治療するための医薬製剤を提供する。
治療可能な疾患の適応症および併用療法に有用な潜在的な第２の治療薬は、以下のセクションでさらに詳細に説明されている。
以下のセクションの１つのみまたは実施例のみに記載されるものを含む、本明細書に記載の任意の実施形態は、明示的に否認されるか、さもなければ不適切／適用できない場合を除き、本発明の任意の１つ以上の追加の実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。
２．定義
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。
単独で、または「アルコキシ」または「ハロアルキル」等のより大きな部分の一部として使用される「アルキル」という用語は、飽和脂肪族直鎖状または分岐鎖状の一価炭化水素ラジカルを意味する。別段の規定がない限り、アルキル基は、典型的には、１～４個の炭素原子を有し、すなわち、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。本明細書で使用される場合、「（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」基は、直鎖状または分岐鎖状の配置で１～４個の炭素原子を有するラジカルを意味する。例としては、メチル、エチル、
ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む分岐鎖状または直鎖状の一価炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルは、モノまたはポリ不飽和であり得、ＥまたはＺ配置で存在し得る。別段の規定がない限り、アルケニル基は、典型的には、２～６個の炭素原子を有し、すなわち、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルである。例えば、「（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル」は、直鎖状または分岐鎖状の配置で２～６個の炭素原子を有するラジカルを意味する。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む分岐鎖状または直鎖状の一価炭化水素ラジカルを意味する。別段の規定がない限り、アルキニル基は、典型的には、２～６個の炭素原子を有し、すなわち、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルである。例えば、「（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル」は、直鎖状または分岐鎖状の配置で２～６個の炭素原子を有するラジカルを意味する。
「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキルで表される、酸素結合原子を介して結合したアルキルラジカルを意味する。例えば、「（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシを含む。
「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシを意味する。ハロアルキルの例として、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシアルキル」および「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、場合によっては、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキルまたはアルコキシを意味する。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、示される数の環および炭素原子を含む３～１４個の炭素を有する飽和環式、二環式、三環式、または多環式炭化水素基（例えば、Ｃ３－Ｃ１４単環式、Ｃ４－Ｃ１４二環式、Ｃ５－Ｃ１４三環式、またはＣ６－Ｃ１４多環式シクロアルキル）を含む。いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキル基の例として、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ５）、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、二環式シクロアルキルである。二環式シクロアルキルの例として、ビシクロ［１．１．０］ブタン（Ｃ４）、ビシクロ［１．１．１］ペンタン（Ｃ５）、スピロ［２．２］ペンタン（Ｃ５）、ビシクロ［２．１．０］ペンタン（Ｃ５）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン（Ｃ６）、ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（Ｃ１１）、デカヒドロナフタレン（Ｃ１０）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカン（Ｃ１１）、スピロ［５．５］ウンデカン（Ｃ１１）およびビシクロ［４．３．３］ドデカン（Ｃ１２）が挙げられる。いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、三環式シクロアルキルである。三環式シクロアルキルの例として、アダマンチン（Ｃ１２）が挙げられる。別段の記載のない限り、「シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子を有する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」の場合のように、より大きな部分の一部として使用される「アリール基」という用語は、炭素環式芳香環を意味する。「アリール」という用語は、「アリール環」、「炭素環式芳香環」、「アリール基」および「炭素環式芳香族基」という用語と互換的に使用され得る。アリール基は、典型的には、６～１４個の環原子を有する。例として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニル等が挙げられる。「置換アリール基」は、水素に結合した環炭素原子である任意の１つ以上の置換可能な環原子で置換されている。
「ヘテロシクリル基」または「複素環式基」という用語は、１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員の単環式非芳香族環、または７～２０員および１～４環のヘテロ原子を有する環を有する多環式環を意味し、この場合、多環式環は、１つ以上の芳香族環またはヘテロ芳香族環と縮合した１つ以上の単環式非芳香族複素環を有する。各ヘテロ原子は、独立して、窒素、四級窒素、酸化窒素（例えば、ＮＯ）、空気、ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される。一実施形態において、ヘテロシクリル基は、フェニル基と縮合した単環式非芳香族複素環を有する二環式環である。例示的な多環式複素環式基として、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルおよび２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル等）、イソインドリニル（２－エチルイソインドリン－５－イル、２－メチルイソインドリン－５－イル等）、インドリニル、テトラヒドロベンゾ［ｆ］オキサゼピン（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル等）が挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、飽和または部分不飽和であろうと、任意選択的に置換されている環も指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４環のヘテロ原子を有する３～１４員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３～１４員のヘテロシクリル」）。
単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」の場合のように、より大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロ芳香族環」、および「ヘテロ芳香族基」という用語は、炭素および少なくとも１つ（典型的には１～４個、より典型的には１または２個）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）から選択される５～１４個の環原子を有する芳香族環基を指す。「ヘテロアリール」は、単環式環および多環式環を含み、単環式ヘテロ芳香族環が１つ以上の他の炭素環式芳香族環またはヘテロ芳香族環に融合している。したがって、「５～１４員のヘテロアリール」は、単環式系、二環式系、または三環式環系を含む。
単環式５～６員のヘテロアリール基の例として、フラニル（例えば、２－フラニル、３－フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、２－オキサジアゾリル、５－オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例えば、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、ピラゾリル（例えば、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、ピロリル（例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル）、チアゾリル（例えば、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、トリアゾリル（例えば、２－トリアゾリル、５－トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾリル）、チエニル（例えば、２－チエニル、３－チエニル）、ピリミジニル、ピリジニルおよびピリダジニルが挙げられる。多環芳香族ヘテロアリール基の例として、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、またはベンズイソキサゾリルが挙げられる。「置換ヘテロアリール基」は、水素に結合した環炭素または環窒素原子である、任意の１つ以上の置換可能な環原子で置換されている。
「架橋二環式基」という用語は、少なくとも３つの隣接する環原子を共有する２つの環を含む環系を指す。
本明細書で使用される場合、多くの部分（例えば、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル）は、「置換された」または「任意選択的に置換された」のいずれかであると称される。部分がこれらの用語の１つによって修飾される場合、別段の断りのない限り、それは、置換に利用可能であるとして当業者に既知である部分の任意の部分が置換され得ることを意味し、それは１つ以上の置換基を含む。１つより多くの置換基が存在する場合、各置換基は、独立して選択され得る。置換のためのそのような手段は、当該技術分野で周知であり、かつ／または本開示によって教示されている。任意選択的な置換基は、部分に結合するのに適した任意の置換基であり得る。
好適な置換基が具体的に列挙されていない場合、例示的な置換基として、（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、（Ｃ１－Ｃ５）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲｃ１、－ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｓ（Ｏ）ｉＲａ１、－ＮＲａ１Ｓ（Ｏ）ｉＲｂ１、－Ｓ（Ｏ）ｉＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ１、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ１、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒａ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＲａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ１、ＮＲａ１Ｃ（＝Ｓ）Ｒｂ１、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＲａ１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲｂ１、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＲａ１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＲａ１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲａ１Ｒｂ１、フェニル、または５～６員のヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。各Ｒａ１および各Ｒｂ１は、－Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ５）アルキルから独立して選択され、任意選択的に、ヒドロキシルまたは（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシで置換されている。Ｒｃ１は、－Ｈ、（Ｃ１－Ｃ５）ハロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ５）アルキルであり、（Ｃ１－Ｃ５）アルキルは、任意選択的にヒドロキシルまたは（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシで置換されている。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物および１つ以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。
エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィ、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物をキラル塩錯体として結晶化すること、または化合物をキラル溶媒中で結晶化することなどの周知の方法によって、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。エナンチオマーおよびジアステレオマーはまた、ジアステレオマー的にまたはエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、および触媒から、周知の不斉合成法によって得ることができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ （Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。
化合物が単一のエナンチオマーを示す名称または構造によって指定される場合、別段の指定のない限り、化合物は少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％光学的に純粋である（「エナンチオマー的に純粋」とも呼ばれる）。光学純度は、命名または描写されたエナンチオマーの混合物の重量を、両方のエナンチオマーの混合物の総重量で割ったものである。
開示される化合物の立体化学が構造によって命名または描写され、命名または描写された構造が１つより多くの立体異性体（例えば、ジアステレオマー対の場合のように）を包含する場合、包含される立体異性体の１つまたは包含される立体異性体の任意の混合物が含まれることを理解されたい。命名または描写された立体異性体の立体異性体純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％であることをさらに理解されたい。この場合の立体異性体純度は、名称または構造に含まれる立体異性体の混合物の総重量を、すべての立体異性体の混合物の総重量で割ることによって決定される。
幾何異性体が名称または構造によって描写される場合、命名または描写された異性体の幾何異性体純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋であることを理解されたい。幾何異性体純度は、混合物中の命名または描写された幾何異性体の重量を、混合物中のすべての幾何異性体の総重量で割ることによって決定される。
ラセミ混合物は、５０％の１つのエナンチオマーを意味し、５０％が対応するエナンチオマーである。本発明は、本発明の化合物のすべてのエナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に濃縮された、およびラセミ混合物、ならびにジアステレオマー混合物を包含する。
本明細書に記載される化合物はまた、中間体または最終化合物中に存在する原子のすべての同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、トリチウムおよび重水素を含む。
合成に使用される化学物質の起源に応じて、合成された化合物において天然同位体存在比のいくらかの変動が生じることが認識されるであろう。したがって、本明細書に開示される化合物の調製物は、少量の重水素化アイソトポログを本質的に含むであろう。この変動にもかかわらず、天然に豊富で安定な水素および炭素同位体の濃度は、本発明の化合物の安定な同位体置換の程度と比較すると低く、重要ではない。例えば、Ｗａｄａ，Ｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｉｋａｇａｋｕ，１９９４，６６：１５；Ｇａｎｎｅｓ，ＬＺ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｍｏｌ Ｉｎｔｅｇｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９８，１１９：７２５を参照されたい。
本明細書に記載の化合物は、様々な互変異性形態で存在し得る。「互変異性体」または「互変異性の」という用語は、水素原子の少なくとも１つの形式的移動および原子価の少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、またはその逆）から生じる２つ以上の相互変換可能な化合物／置換基を指す。例示的な互変異性化として、ケトからエノール、アミドからイミド、ラクタムからラクチム、エナミンからイミン、およびエナミンから（異なるエナミン）への互変異性化が挙げられる。本発明の教示は、構造的に描写されていない形態を含む互変異性体の形態の化合物を包含する。そのような化合物のそのようなすべての異性体形態が明示的に含まれる。化合物の互変異性体が芳香族である場合、この化合物は芳香族である。同様に、化合物の互変異性体がヘテロアリールである場合、この化合物はヘテロアリールである。
特定の例では、以下に示す互変異性構造等の、開示される化合物の互変異性形態が存在する。
Figure 2022531687000003
本明細書の化合物が構造式によって表されるか、または本明細書中の化学名によって指定される場合、その化合物について存在し得る他のすべての互変異性形態が構造式に含まれることを理解されたい。
本発明の化合物は、治療のために遊離形態で、または適切な場合には、薬学的に許容される塩形態として存在することができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を起こさずに、ヒトおよび下位動物の組織と接触させて使用するのに適した、合理的なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は当該技術分野で周知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１～１９に薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸等の無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸と、またはイオン交換等の当該技術分野で既知の他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４ －塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる薬学的に許容される塩として、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成される、アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
そのような薬学的に許容される酸付加塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）；Ｂｉｇｈｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ”Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．”Ｅｄｓ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｂｏｙｌａｎ，Ｖｏｌ．１３，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｂａｓｅｌ，Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ １９９５，ｐｐ．４５３～４９９；Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６（１）：１９７７を参照されたい。
「組成物」および「製剤」という用語は、互換的に使用される。
「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトであるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）であってもよい。
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本発明の化合物またはその組成物を、対象内または対象上に導入する方法を指す。これらの方法には、関節内（関節中）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、髄腔内、吸入、経皮、直腸等が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の薬剤および方法とともに用いることができる投与技術は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに見出される。
「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、本明細書に記載される疾患の進行を逆転、緩和、または阻害することを指す。いくつかの実施形態において、治療は、疾患の１つ以上の徴候または症状が発生したか、または観察された後に施され得る（すなわち、治療のための治療）。他の実施形態において、治療は、疾患の徴候または症状の非存在下で施され得る。例えば、治療は、（例えば、症状歴を考慮して、かつ／または病原体への曝露を考慮して）症状の発症前に感受性の高い対象に施され得る（すなわち、予防のための治療）。治療はまた、症状が回復した後、例えば再発を遅延するまたは防止するために、継続してもよい。
「状態」、「疾患」、および「障害」という用語は、互換的に使用される。
一般に、本明細書で教示される化合物の有効量は、所与の薬物または化合物、医薬製剤、投与経路、疾患または障害の種類、治療される対象または宿主の同一性等の様々な要因に応じて異なるが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定され得る。本教示の化合物の有効量は、当該技術分野で既知の日常的な方法を用いて当業者によって容易に決定され得る。
「有効量」という用語は、対象に投与されたときに、例えば、対照と比較して、臨床結果、例えば、対象において治療されている状態の症状を阻害、抑制または軽減することを含む、有益なまたは望ましい結果をもたらす量を意味する。例えば、有効量は、単位剤形（例えば、１日当たり１ｍｇ～約５０ｇ、例えば、１日当たり１ｍｇ～約５グラム）で投与され得る。
「治療的に有効な量」は、がん細胞の増殖もしくは拡散；腫瘍のサイズもしくは数；またはがんのレベル、病期、進行もしくは重症度の他の尺度の検出可能な殺傷または阻害に有効な量である。必要な正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、疾患の重症度、特定の抗がん剤、その投与様式、他の治療法との併用治療等に応じて、対象ごとに異なる。
上記の式に使用される一般的な化学用語は、通常の意味を有する。
本明細書で使用される場合、「ｈ」は１時間または数時間を指し、「ｍｉｎ」は数分または数分を指し、「Ｃｄｋ」または「ＣＤＫ」はサイクリン依存性キナーゼを指し、「ｐＲｂ」は網膜芽細胞腫タンパク質を指し、「ＭＣＬ」はマントル細胞リンパ腫を指し、「ＡＭＬ」は急性骨髄性白血病を指し、「ＣＭＬ」は慢性骨髄性白血病を指し、「Ｂｏｃ」はＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを指し、「ＥＡ」は酢酸エチルを指し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「ＤＭＡ」はジメチルアセトアミドを指し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指し、「ＭｔＢＥ」はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを指し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを指し、「ＦＢＳ」はウシ胎児血清を指し、「ＰＢＳ」はリン酸緩衝生理食塩水を指し、「ＢＳＡ」はウシ血清アルブミンを指し、「ＲＴ」は室温を指し、「ｍｐｋ」はキログラム当たりのミリグラムを意味し、「ｐｏ」はｏｓ（経口）当たりを指し、「ｑｄ」は１日１回の投与を意味し、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーを意味し、「ｑ２ｄ」は２日ごとの単回投与を意味し、「ｑ２ｄｘ１０」は２日ごとの単回投与×１０回を意味し、「ＶＳＭＣ」は血管平滑筋細胞を意味し、「ＸＲＤ」はＸ線回折を指す。
３．化合物
本発明の第１の実施形態において、構造式（Ｉ）によって表される化合物
Figure 2022531687000004

またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、
式中、環Ａは、
Figure 2022531687000005
であり、
環Ｂは、結合、３～１０員のヘテロシクリルまたは５～１０員のヘテロアリールであり、
環Ｃは、５～６員のヘテロアリール、５～１０員のヘテロシクリル、フェニル、５～１０員の架橋二環式基であり、それらの各々が、１個または２個のＲ１２で任意選択的に置換され、
リンカーＬは、結合、－（ＣＨ２）ｑ－、－（ＣＨ２）ｑＯ－、－ＮＲａ（ＣＨ２）ｑ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、または
－Ｓ（Ｏ）２－であり、
Ｒａの各出現は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、または
Ｃ１－４ハロアルコキシであり、
Ｒ２の各出現は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、
Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎＯＲ６、－（ＣＨ２）ｎＳＲ６、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、
－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、５～１４員のヘテロアリールであり、Ｒ２によって表されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、各々、重水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、およびＮＲ７Ｒ８から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか、または
環Ｂが３～１０員のヘテロシクリルである場合、環Ｂの同じ環原子に結合した２つのＲ２が、重水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８ハロアルコキシ、およびＮＲ７Ｒ８から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された
Ｃ３－６シクロアルキルもしくは３～６員のヘテロシクリルを形成してもよく、
Ｒ３の各出現は、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１－８アルキル、
Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３によって表されるＣ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクリルは、重水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－８アルキル、およびＣ１－８ハロアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され、
Ｒ４の各出現は、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、もしくは
３～１０員のヘテロシクリルから選択され、Ｒ４によって表されるもしくはＲ４によって表される基におけるＣ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、もしくは３～１０員のヘテロシクリルが、各々、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－８アルキルおよびＣ１－８ハロアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか、または
環Ａの同じ環原子に結合した２つのＲ４基が、Ｃ３－６シクロアルキルもしくは３～６員のヘテロシクリルを形成し、それらの各々が、重水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８ハロアルコキシ、およびＮＲ７Ｒ８から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され、
Ｒ５の各出現は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、
Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル、または３～６員のヘテロシクリルであり；
Ｒ６の各出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、
Ｃ３－８シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、５～１４員のヘテロアリールであり、Ｒ６によって表されるＣ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、
６～１４員のアリール、５～１４員のヘテロアリールが、各々、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、
Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、およびＮＲ７Ｒ８から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され、
Ｒ７およびＲ８の各出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ１２の各出現は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、
Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１２によって表されるＣ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクリルは、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４アルコキシから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され、
ｑは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、
ｍは、０、１、または２である。
本発明の第２の実施形態において、構造式（Ｉ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、環Ｃは、
Figure 2022531687000006
であり、残りの変数は、第１の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第３の実施形態において、第１もしくは第２の実施形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、環Ａは、
Figure 2022531687000007
であり、
式中、
Ｒ３の各出現は、Ｈ、重水素、－ＯＨで任意選択的に置換されたＣ１－４アルキル、または－ＯＨで任意選択的に置換されたＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ４の各出現は、Ｈ、重水素、ハロゲン、フルオロで任意選択的に置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、メチルで任意選択的に置換されたＣ３－６シクロアルキル、もしくは３～６員のヘテロシクリルであるか；または、環Ａの同じ環原子に結合した２つのＲ４基が、Ｃ３－６シクロアルキルもしくは３～６員のヘテロシクリルを形成し、それらの各々が、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２アルコキシ、およびＮＲ７Ｒ８から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－４ハロアルコキシであり、残りの変数は、第１および／または第２の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第４の実施形態において、構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）
Figure 2022531687000008
またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体によって表され、式中、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、ｋは、０、１、または２であり、残りの変数は、第１、第２、および／または第３の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第５の実施形態において、構造式（Ｉ）、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、Ｌは、結合、－（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ２）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、残りの変数は、第１、第２、第３、および／または第４の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第６の実施形態において、構造式（Ｉ）、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、環Ｂは、１個または２個のＲ２基で任意選択的に置換された４～１０員のヘテロシクリルまたは５～６員の単環式ヘテロアリールであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、および／または第５の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第７の実施形態において、構造式（Ｉ）、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、
Ｒ２の各出現は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ６、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ６、
－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｃ３－８シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、フェニル、もしくは５～６員のヘテロアリールであるか；または
環Ｂの同じ環原子に結合した２つのＲ２が、
ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、Ｃ１－２アルコキシ、Ｃ１－２ハロアルコキシ、およびＮＲ７Ｒ８から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された３～６ヘテロシクリル（環Ｂが３～１０員のヘテロシクリルの場合）を形成し；
Ｒ６の各出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、フェニル、５～６員のヘテロアリールであり、Ｒ６によって表されるＣ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、
３～７員のヘテロシクリル、フェニル、５～６員のヘテロアリールが、各々、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＮＲ７Ｒ８で任意選択的に置換され；
ｎは０、１、または２であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、および／または第６の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第８の実施形態において、構造式（Ｉ）、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、および／または第７の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第９の実施形態において、構造式（Ｉ）、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、環Ｂは
Figure 2022531687000009
であり、それらの各々が、１つまたは２つのＲ２基で任意選択的に置換され、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、および／または第８の実施形態で定義されるとおりである。
本発明の第１０の実施形態において、構造式（Ｉ）、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、Ｒ２の各出現は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、
－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、Ｃ３－４シクロアルキル、もしくは３～６員のヘテロシクリルであり；ｎは０、１、もしくは２であるか；または、環Ｂが４～７員のヘテロシクリルである場合、環Ｂの同じ環原子に結合した２つのＲ２が、３～６ヘテロシクリルを形成し、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、および／または第９の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第１１の実施形態において、構造式（Ｉ）、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、環Ａは
Figure 2022531687000010
であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、および／または第１０の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第１２の実施形態において、構造式（Ｉ）、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、Ｒ１はＨまたはＦであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、および／または第１１の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第１３の実施形態において、構造式（Ｉ）、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、Ｒ３の各出現は、Ｈ、－ＯＨで任意選択的に置換されたＣ１－３アルキル、または－ＯＨで任意選択的に置換されたＣ３－６シクロアルキルであり；Ｒ４の各出現は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、シクロペンチル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニルであり；Ｒ５の各出現は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、メトキシ、ＯＣＨＦ２であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、および／または第１２の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第１４の実施形態において、構造式（Ｉ）、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、Ｌは結合であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、および／または第１３の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第１５の実施形態において、構造式（Ｉ）、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、環Ｂは
Figure 2022531687000011
であり、それらの各々が、１つまたは２つのＲ２基で任意選択的に置換され、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、および／または第１４の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第１６の実施形態において、構造式（Ｉ）、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、Ｒ２の各出現は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨシクロプロピル、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、Ｆで任意選択的に置換されたアゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルであるか、または、環Ｂがピペリジニルである場合、環Ｂの同じ環原子に結合した２つのＲ２は、２，５－ピロリジンジオニル、もしくは２－ピロリドニルを形成し、ｎは、０、１、または２であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、および／または第１５の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第１７の実施形態において、構造式（Ｉ）、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、環Ａは
Figure 2022531687000012
であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、および／または第１６の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第１８の実施形態において、構造式（Ｉ）、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、Ｒ３の各出現は、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、Ｒ４の各出現は、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、Ｒ５の各出現は、Ｈ、Ｆ、またはＯＭｅであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、および／または第１７の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第１９の実施形態において、構造式（Ｉ）は、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、Ｒ１はＨであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、および／または第１８の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第２０の実施形態において、構造式（Ｉ）、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、環Ｃは非置換であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、および／または第１９の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第２１の実施形態において、構造式（Ｉ）、
（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、環Ｂは
Figure 2022531687000013
であり、それらの各々が、１つまたは２つのＲ２基で任意選択的に置換され、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、および／または第２０の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第２２の実施形態において、構造式（Ｉ）、（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供され、式中、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨシクロプロピルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、および／または第２１の実施形態で定義されたとおりである。
一実施形態において、化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体は、実施例の式（Ｉ）、（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）の化合物から選択される。
本開示の別の態様は、画像化技術だけでなく、インビトロおよびインビボの両方で、ヒトを含む組織サンプル中のＣＤＫの局在化および定量化、ならびに標識化合物の結合を阻害することによりＣＤＫリガンドを同定するためのアッセイにおいても有用である、本発明の標識化合物（放射性標識、蛍光標識等）に関する。したがって、本開示は、そのような標識化合物を含む。
本開示は、本発明の同位体標識化合物をさらに含む。「同位体的」または「放射性標識」化合物は、１つ以上の原子が、自然界に典型的に見られる（すなわち、自然起源の）原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられるかまたは置換された本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる好適な放射性核種は、２Ｈ（重水素の場合はＤとも表記）、３Ｈ（トリチウムの場合はＴとも表記）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉを含むが、これらに限定されない。本発明の放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途に依存する。
本発明は、放射性同位元素を本発明の化合物に組み込むための合成方法をさらに含むことができる。放射性同位元素を有機化合物に組み込むための合成方法は当該技術分野で周知であり、当業者は本発明の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。
本発明の標識化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイに使用することができる。例えば、標識された新たに合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、標識の追跡を通じて、ＣＤＫと接触するときのその濃度変動をモニターすることによって、ＣＤＫに結合するその能力について評価することができる。例えば、試験化合物（標識された）は、ＣＤＫに結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低減するその能力について評価することができる。したがって、ＣＤＫへの結合について標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接相関する。逆に、他のいくつかのスクリーニングアッセイでは、標準化合物が標識され、試験化合物は標識されない。したがって、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度をモニターし、試験化合物の相対的結合親和性を確認する。
一実施形態において、１つ以上の水素原子が重水素で置き換えられた、化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体が提供される。
４．治療可能な疾患および治療法
本発明の特定の化合物は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、および／またはＣＤＫ６の選択的阻害剤であり、したがって、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、および／またはＣＤＫ６を包含するＣＤＫ－サイクリン複合体の活性の低下によって阻害され得る異常な細胞増殖を特徴とする疾患または障害の治療に有用である。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＣＤＫ２よりもＣＤＫ４／６を選択的に阻害し、前者（ＣＤＫ４／６）に対する後者（ＣＤＫ２）のＩＣ５０値の比は、少なくとも約１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、８００、１，０００、２，０００またはそれ以上である。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＣＤＫ６よりもＣＤＫ４を選択的に阻害し、前者（ＣＤＫ４）に対する後者（ＣＤＫ６）のＩＣ５０値の比は、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、５０またはそれ以上である。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＣＤＫ４よりもＣＤＫ２を選択的に阻害し、前者（ＣＤＫ２）に対する後者（ＣＤＫ４）のＩＣ５０値の比は、少なくとも約２、５、１０、１５、２０、４０、５０、６０、８０、１００またはそれ以上である。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、同様のＩＣ５０値、例えば、１０倍、５倍、３倍、または２倍以内のＩＣ５０値でＣＤＫ２／４／６を阻害する。本発明のそのような化合物は、サイクリンＤ１またはＥ１またはＥ２の増幅または増強された発現を伴うがんを治療するために有用である。
ＣＤＫ２は、その活性が細胞周期のＧ１－Ｓ期に限定されたＣＤＫ－サイクリン複合体の触媒サブユニットであり、細胞が有糸分裂に必要なタンパク質を作り、それらのＤＮＡを複製する。ＣＤＫ２は、サイクリンＥまたはＡと複合体を形成する。サイクリンＥはＧ１期のＣＤＫ２に結合するが、これは、Ｇ１期からＳ期への移行に必要である。一方、サイクリンＡに結合するＣＤＫ２は、Ｓ期を経て進行するために必要である。
ＣＤＫ２は、正常に機能している細胞の細胞周期ではほぼ不要であるが、がん細胞の異常な増殖過程には重要である。サイクリンＥの過剰発現は多くの腫瘍細胞で生じ、細胞がＣＤＫ２およびサイクリンＥに依存する原因となる。異常なサイクリンＥ活性は、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、胃がん、および骨がん、ならびに白血病およびリンパ腫で観察される。同様に、サイクリンＡ２の異常な発現は、染色体不安定性および腫瘍増殖に関連するが、阻害は腫瘍増殖の低下につながる。したがって、ＣＤＫ２とそのサイクリン結合パートナーは、新たながん治療薬の可能な治療標的となる。前臨床モデルは、腫瘍の増殖を制限する上で予備的な成功を示しており、現在の化学療法薬の副作用を軽減することも観察されている。
例えば、Ｃａｌｄｏｎら（Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １１（７）：１４８８－１４９９、２０１２）は、サイクリンＥ２が、タモキシフェン耐性または転移性乳がんのいずれかにおける疾患の進行を予測するいくつかの遺伝子シグネチャーに含まれており、ＣｙｃＥ２の高発現は、乳がんの管腔ＢおよびＨＥＲ２サブタイプの特徴であり、内分泌療法後の遠隔転移のない生存期間の短縮を強く予測することを報告した。さらに、タモキシフェン耐性（ＭＣＦ－７ ＴＡＭＲ）乳がん細胞はサイクリンＥ２を過剰発現し、Ｔ－４７Ｄ乳がん細胞におけるサイクリンＥ１またはＥ２のいずれかの発現は、急性抗エストロゲン耐性を付与したことから、サイクリンＥの過剰発現がタモキシフェン耐性細胞の抗エストロゲン耐性に寄与することが示唆される。タモキシフェン耐性細胞の増殖は、サイクリンＥ１、サイクリンＥ２、またはＣＤＫ２のＲＮＡｉを介したノックダウンによって阻害された。加えて、サイクリンＥ１またはＥ２の異所性発現も、ＣＤＫ２ではなく、ＣＤＫ４の阻害に対する感受性を低下させた。さらに、Ｅ－サイクリン過剰発現細胞およびタモキシフェン耐性細胞のＣＤＫ２阻害は、タモキシフェンまたはＣＤＫ４阻害に対する感受性を回復させた。
これらのデータは、サイクリンＥ２の過剰発現が、内分泌療法およびＣＤＫ４阻害の両方に対する耐性の潜在的な機構であり、ＣＤＫ２阻害剤が、サイクリンＥ１およびＥ２の過剰発現細胞を効果的に阻害し、他の治療薬の有効性を高めるため、そのような耐性を克服することができ、内分泌抵抗性疾患の併用療法の構成要素として有益であり得ることを示す。同様に、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４の両方に対して強力な阻害活性を有する主題の化合物は、内分泌療法またはＣＤＫ４阻害に対して非耐性および耐性の両方であるがん細胞に対して有効であると予想される。
したがって、特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４の両方に対して強力な阻害効果を有し得（例えば、独立して、＜１０ｎＭ、＜５ｎＭ、
＜１ｎＭレベルのＩＣ５０値）、したがって、ＣｙｃＥ過剰発現を伴うタモキシフェン耐性または転移性乳がん等のタモキシフェン耐性または転移性乳がんの治療に効果的である。
ＣＤＫ２／４／６に対する本発明の化合物のＩＣ５０値は、例えば、実施例１～３に記載の方法（参照により本明細書に組み入れられる）を使用して測定することができる。
特に、本発明の化合物は、がんの治療に有用である。他の実施形態において、本発明の化合物は、関節炎および嚢胞性線維症等の慢性炎症性疾患の治療に有用である。
したがって、一態様において、本発明は、哺乳動物においてがん、特に本明細書に記載のがんを治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
関連する態様において、本発明は、がん、特に本明細書に記載のがんを治療するための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関する。
別の関連する態様において、本発明の化合物は、がん、特に本明細書に記載のがんの治療のための薬物の製造に使用することができる。
別の関連する態様において、本発明は、がん、特に本明細書に記載のがんの治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
本発明の上記の関連する態様のいずれかによれば、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６は、部分的にｐＲｂリン酸化を介して細胞周期に対するそれらの効果を調節し得る。したがって、本発明の特定の化合物は、細胞が増殖しており、ｐＲｂをコードする機能的で無傷のＲｂ１遺伝子を含む任意のがんタイプにおいて、ＣＤＫ４／６活性を阻害することによってｐＲｂリン酸化を阻害し、したがって細胞増殖および／または腫瘍増殖を阻害し得る。
したがって、特定の実施形態において、本発明の化合物は、哺乳動物におけるｐＲｂ＋がん、例えば、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病（Ｆｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．３（１１）：１４２７，２００４）、マントル細胞リンパ腫（Ｍａｒｚｅｃ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０８（５）：１７４４，２００６）、卵巣がん（（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５４：６０５，１９９４）、膵臓がん（Ｓｃｈｕｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５７：３１２６，１９９７）、悪性黒色腫および転移性悪性黒色腫（Ｍａｅｌａｎｄｓｍｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ７３：９０９，１９９６）の治療に有用である。本発明の化合物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）における横紋筋肉腫（Ｓａａｂ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．５（５）：１２９９，２００６）、および再発性難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫（Ｂａｕｇｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（１５）：７６６１，２００６）の治療において有用であることも予想される。
その一方で、Ｚｈａｎｇら（Ｎａｔｕｒｅ ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ２５０１５、２０１７）は、インビボでＣＤＫ４／６を阻害するとリン酸化が減少し、したがって（ＡＰＣ／ＣＣｄｈ１によって）Ｃｕｌｌｉｎ ３ＳＰＯＰ Ｅ３リガーゼの分解が増加する可能性があり、これにより、マウス腫瘍および原発性ヒト前立腺がん検体において腫瘍細胞表面上のＰＤ－Ｌ１レベルが上昇し、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の数が減少することを報告した。換言すると、ＣＤＫ４／６のインビボ阻害は、ＰＤ－Ｌ１タンパク質レベルを上昇させ、ＰＤ－１（プログラム細胞死タンパク質１）およびＰＤ－Ｌ１（ＰＤ－１のリガンド）を標的とする免疫チェックポイント療法に対する耐性の増加に寄与する。一方、ＣＤＫ４／６阻害剤治療と抗ＰＤ－１免疫療法を組み合わせると、腫瘍の退縮が促進され、マウス腫瘍モデルの全生存率が劇的に向上する。
したがって、特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用して、ヒトがんの治療効果を高めることができる。
本発明の化合物とともに使用することができるＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害剤は、当該技術分野で既知である。ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的なモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。例示的なＰＤ－１阻害剤として、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、およびセミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ）が挙げられる。ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に特異的なモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤として、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、およびデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）が挙げられる。
ヒトがんの治療効果を高めるために本発明の化合物とともに使用され得る追加の免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）等のＣＴＬＡ－４に特異的なモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
ヒトがんの治療効果を高めるために本発明の化合物とともに使用され得るさらなる免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１に特異的な二重特異性モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、あるいはＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１、またはＰＤ－１およびＣＴＬＡ－４等に特異的なモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントの組み合わせを含む。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｔｙｒキナーゼ阻害剤、例えば、受容体Ｔｙｒキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤と組み合わせて使用して、ヒトがんの治療効果を高めることができる。例示的なＴｙｒキナーゼ阻害剤として、ＡＬＫ阻害剤（クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ等）、Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤（ボスチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ等）、ＢＴＫ阻害剤（イブルチニブ等）、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤（クリゾチニブ、カボザンチニブ等）、ＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ等）、ＪＡＫ阻害剤（ルキソリチニブ、トファシチニブ等）、ＭＥＫ１／２阻害剤（トラメチニブ等）、ＰＤＧＦＲ阻害剤（アキシチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ等）、ＲＥＴ阻害剤（バンデタニブ等）、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害剤（ボスチニブ、ダサチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ等）、およびＶＥＧＦＲファミリー阻害剤（アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ等）が挙げられる。
主題の化合物と組み合わせて使用することができる追加の好適なキナーゼ阻害剤、ならびに治療可能ながんの適応症は、Ｂｈｕｌｌａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ １７：４８，２０１８（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
さらなる追加のＲＴＫ阻害剤は、セツキシマブ（例えば、肺がん、結腸直腸がん、および頭頸部がんの治療に効果的）等の抗ＥＧＦＲ ｍＡＢ、およびトラスツズマブ（例えば、乳がんの治療に効果的）等の抗ＨＥＲ２ ｍＡｂを含む、モノクローナル抗体およびその抗原結合フラグメントを含む。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、乳がん治療について以前に記載されたもの等のホルモン受容体シグナル伝達のアンタゴニストと組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物で治療可能ながんは、以下を含む：非ホジキンリンパ腫；悪性中皮腫；非小細胞肺がん；胆管がん；軟部肉腫；神経膠芽腫；（再発性）脳腫瘍；ホルモン受容体陽性乳がん、非小細胞肺がん、黒色腫（サイクリンＤ１発現陽性の黒色腫を含む）に続発する脳転移；（再発性または持続性）子宮内膜がん；（再発性または転移性）頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）；肝細胞がん；食道扁平上皮がん（ＳＣＣ）；食道腺がん（ＡＤＣ）；腎細胞がん、および尿路上皮がん。
特定の実施形態において、治療可能ながんは、以下を含む：膀胱、乳房、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺（ＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣを含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、鼻、頭頸部、前立腺、もしくは皮膚のがん；リンパ系の造血器腫瘍；骨髄系の造血器腫瘍；甲状腺濾胞がん；間葉起源の腫瘍；中枢神経系もしくは末梢神経系の腫瘍；黒色腫；家族性黒色腫；セミノーマ；奇形がん；骨肉腫；色素性乾皮症；角膜腫；甲状腺濾胞がん；カポジ肉腫、扁平上皮がん、肉腫；または間葉起源の腫瘍。
特定の実施形態において、リンパ系の造血器腫瘍は、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫である。
特定の実施形態において、中枢神経系または末梢神経系の腫瘍は、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫またはシュワン腫である。
特定の実施形態において、がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、乳がん、多形神経膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬおよびマントル細胞リンパ腫である。
特定の実施形態において、がんは、結腸直腸がん、マントル細胞リンパ腫、乳がん（進行性または転移性または再発性乳がんを含む）、膵臓がん、卵巣がん、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病、および肺がん、特にＮＳＣＬＣからなる群から選択される。
特定の実施形態において、がんは、ＮＳＣＬＣ、膵臓がん、卵巣がんまたは転移性乳がんであり、治療は、本発明の化合物と塩酸ゲムシタビンＨＣｌとの治療上有効な組み合わせを、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
特定の実施形態において、がんは、ＮＳＣＬＣ、膵臓がん、卵巣がんまたは転移性乳がんであり、本発明の化合物を含む薬物はまた、ゲムシタビンＨＣｌを含むか、またはゲムシタビンＨＣｌと同時に、別個に、または連続的に投与される。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＮＳＣＬＣ、膵臓がん、卵巣がんおよび転移性乳がんの治療のために他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、ＮＳＣＬＣ、膵臓がん、卵巣がんまたは転移性乳がんの治療において、ゲムシタビンＨＣｌとの同時の、別個の、または連続的な組み合わせで使用され得る。
特定の実施形態において、がんは、結腸直腸がん、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病および肺がんからなる群から選択される。
特定の実施形態において、がんは、神経膠芽腫または星状細胞腫であり、治療は、本発明の化合物とテモゾロミドとの治療上有効な組み合わせを利用する。本発明の化合物は、テモゾロミドと同時に、別個に、または連続的に投与することができる。
乳がんの治療
特定の実施形態において、本発明の化合物は、乳がんを治療するために使用され得る。
乳がんは、世界中で重大な健康上の負担となっており、それだけで２０１６年の米国のがん関連の全死亡の約７％を占めている。すべての乳がんのうち、約７５％がホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんと診断されており、これはエストロゲン受容体（ＥＲ）および／またはプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）を発現し、典型的には、増殖および生存のためにＥＲシグナル伝達経路に依存する。すなわち、ＨＲ＋乳がんは、ＥＲ経路の生物学的機能を利用して、乳がんの増殖、発達、進行を促進する。一方、ＨＲ＋乳がんはＥＲシグナル伝達に依存しているため、そのような乳がんは、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ；レトロゾール、アナストロゾール、およびエキセメスタンを含む）、選択的ＥＲモジュレーター（タモキシフェン）、および選択的ＥＲダウンレギュレーター（フルベストラント）等の、エストロゲンシグナル伝達経路を標的とする内分泌療法剤の治療標的となる。
内分泌療法はＨＲ＋乳がんの治療バックボーンを構成するが、内分泌療法の有効性は、既存の新規耐性と、代替の生存または「逃避」経路の存在に起因して治療中に獲得された耐性の両方の割合が高いために制限される。ＥＲ経路、および既知の逃避経路の多くは、ＣＤＫ４（ＩＮＫ４）－網膜芽細胞腫（Ｒｂ）経路のサイクリンＤ－ＣＤＫ４／６－阻害剤を介して作用し、腫瘍の増殖を促進する。そのため、ＥＲ経路とサイクリンＤ－ＣＤＫ４／６－ＩＮＫ４－Ｒｂ経路の両方を組み合わせて標的化すると、通常、腫瘍増殖がより広範囲に阻害され、逃避経路の活性化が防止されて、内分泌療法耐性の発現が妨げられる。Ｓａｍｍｏｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ １７：６３７－６４９，２０１７を参照されたい。
したがって、特定の実施形態において、乳がんは、ｐＲｂ＋乳がんである。特定の実施形態において、乳がんは、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性（例えば、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）、またはＥＲ＋ＰＲ＋）、ＨＲ＋ＨＥＲ２－またはＥＲ＋ＨＥＲ２－を含むＨＥＲ２／ｎｅｕ陰性がん、進行性または転移性または再発性乳がんである。特定の実施形態において、ＨＲ＋ＨＥＲ２－またはＥＲ＋ＨＥＲ２－進行性または転移性または再発乳がんは、成人女性、または閉経後の女性に存在する。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性または転移性または再発性乳がんを治療するために、単独で使用されるか、またはアロマターゼ阻害剤（エストロゲン産生を阻害する）とともに使用される。特定の実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、アロマターゼを一時的に不活性化する（アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）およびレトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）等）。特定の実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、アロマターゼを恒久的に不活性化する（エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）等）。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、乳がん細胞の増殖を刺激するエストロゲンの能力を妨害する化合物、例えば、エストロゲン受容体に結合してエストロゲン結合を予防する選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標））およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））等とともに使用される。タモキシフェンは、ＨＲ＋乳がんの治療に３０年以上使用されている。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））等の、エストロゲンアゴニスト活性を有しない純粋な抗エストロゲンとともに使用される。
特定の実施形態において、ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性または転移性または再発性乳がんは、閉経後の女性に存在する。特定の実施形態において、ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性または転移性または再発性乳がんは、患者のホルモン（例えば、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン）を変化させる治療を受けた後に進行しているか、または別のホルモン療法による治療後に悪化している。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、卵巣切除を受けている、または卵巣切除を受けた患者に使用される。特定の実施形態において、卵巣切除は、卵巣摘出術または放射線治療によるものである。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、卵巣機能（例えば、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン産生）を一時的に抑制する化合物とともに使用される。そのような化合物は、ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標））およびリュープロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標））を含む、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストまたは黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）アゴニストを含む。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＣＹＰ３Ａ４を阻害する化合物、例えば、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クロランフェニコール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、ネファゾドン、コビシスタット、アミオダロン、アプレピタント、ベラパミル、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、ミコナゾール、ベルガモチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、ドネダロン、フルボキサミン、イマチニブ、バレリアン、ブプレノルフィン、カフェストール、シロスタゾール、フォサプレピタント、ガバペンチン、ロミタピド、オルフェナドリン、ラニチジン、ラノラジン、タクロリムス、チカグレロル，バルプロン酸、アムロジピン、カンナビジオール、ジチオカルバメート、ミフェプリストン、ノルフロキサシン、デラビルジン、ゲストデン、ミベフラジル、スターフルーツ、ミルクシスル、ナイアシンアミド、イチョウ、ピペリン、イソニアジド、およびケルセチンとともに使用される。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＩＧＦ－１／ＩＧＦ－２に対するモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント等のＩＧＦ－１／ＩＧＦ－２の阻害剤とともに使用される。例示的な抗体として、ヒト化ＩｇＧ１ｍＡｂであるキセンツズマブが挙げられる。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋを阻害する化合物とともに使用される。ＰＩ３Ｋの阻害は、サイクリンＤ１およびその他のＧ１－Ｓサイクリンのレベルを低下させ、ｐＲｂリン酸化を無効にし、Ｓ期転写プログラムの活性化を阻害すると考えられる。本発明の化合物とともに使用するための代表的なＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、タセリシブ、ペリホシン、ブパルリシブ、アルペリシブ、ウンブラリシブ、コパンリシブ、ダクトリシブ、およびボクスタリシブを含む。
特定の実施形態において、治療される哺乳動物は、乳がんを有する成人女性（例えば、患者のホルモンを変化させる治療を受けた後に進行した、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト表皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性または転移性または再発性乳がんを有する閉経後の女性または成人女性）等のヒトである。
さらに、本発明の特定の化合物は、それらが血液脳関門を通過することができるという有利な特性を示す。したがって、そのような化合物は脳に浸透することができ、したがって、細胞が増殖しており、機能的で無傷のＲｂ１遺伝子を含む原発性および転移性脳腫瘍の治療に有用である。そのようなｐＲｂ＋脳腫瘍の例として、神経膠芽腫、ならびに髄芽腫および星状細胞腫が挙げられる（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３５：１３９４，１９８７）。
テモゾロミドは、黒色腫、乳がん、およびＮＳＣＬＣからの脳転移を含む、神経膠芽腫および星状細胞腫を含む脳腫瘍（Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６（７）：２５８５－２５９７，２０００）の治療に使用される細胞毒性のＤＮＡアルキル化剤である（Ｓｉｅｎａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ｄｏｉ：１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｐ３４３，２００９）。テモゾロミドはＤＮＡと相互作用し、化学修飾／損傷を引き起こす（Ｍａｒｃｈｅｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．５６（４）：２７５－２８７、２００７）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、神経膠芽腫および星細胞腫等の原発性および転移性のｐＲｂ＋脳腫瘍の治療のために、例えば、そのような転移が、黒色腫、乳がん、またはＮＳＣＬＣに由来する場合、テモゾロミドと組み合わせて使用することができる。
５．医薬組成物
本発明は、本明細書に記載の化合物のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩、ならびに１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
「薬学的に許容される賦形剤」および「薬学的に許容される担体」は、対象への活性剤の処方および／もしくは投与ならびに／または対象による吸収を助ける物質を指し、対象に有害な毒物学的影響を引き起こすことなく本開示の組成物に含めることができる物質を意味する。薬学的に許容される担体および賦形剤の非限定的な例として、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸リンゲル液、通常スクロース、通常グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、塩溶液（リンゲル液等）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロースまたはデンプン等の炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、および着色剤等が挙げられる。そのような調製物は、滅菌することができ、必要に応じて、本明細書で提供される化合物と有害に反応しない、またはその活性に干渉しない、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤、および／または芳香剤等の補助剤と混合することができる。当業者は、他の医薬担体および賦形剤が、開示される化合物とともに使用するのに適していることを認識するであろう。
これらの組成物は、任意選択的に、１つ以上の追加の治療薬をさらに含む。代替として、本発明の化合物は、１つ以上の他の治療レジメン（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃまたは他のキナーゼ阻害剤、インターフェロン、骨髄移植、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビスホスホネート、サリドマイド、がんワクチン、ホルモン療法、抗体、放射線等）の投与と組み合わせて、それを必要とする患者に投与され得る。例えば、本発明の化合物を含む医薬組成物との併用または該組成物中への包含のための追加の治療薬は、別の１つ以上の抗がん剤であり得る。
本明細書に記載されるように、本発明の組成物は、本明細書で使用される場合、所望の特定の剤形に適した、任意のすべての溶媒、希釈剤、または他のビヒクル、分散剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等を含む、薬学的に許容される担体と一緒に本発明の化合物を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｉｆｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９７５）は、医薬組成物の製剤化に使用される様々な担体およびその調製のための既知の技術を開示している。例えば、望ましくない生物学的効果をもたらすことによって、または別様に医薬組成物の任意の他の成分と有害な方法で相互作用することによって、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例として、ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ワックス等の賦形剤；ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；胡麻油；オリーブ油；コーン油およびダイズ油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性適合性滑沢剤が挙げられ、同様に、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も組成物中に存在し得る。
６．製剤
本発明はまた、１つ以上の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書ではまとめて「担体」材料と称される）、ならびに必要に応じて他の活性成分と関連する、本発明の活性化合物を含む組成物のクラスを包含する。
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体とともに含む、がん、特に本明細書に記載のがんを治療するための医薬製剤を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体とともに含む、結腸直腸がん、マントル細胞リンパ腫、乳がん（成人女性または閉経後の女性におけるＥＲ＋ＨＥＲ２－進行性または転移性または再発性乳がんを含む）、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病および肺がん、特にＮＳＣＬＣからなる群から選択されるがんを治療するための医薬製剤を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物およびテモゾロミドを、薬学的に許容される担体とともに含む、神経膠芽腫または星状細胞腫を治療するための医薬製剤を提供する。
特定の実施形態において、本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩およびテモゾロミドを、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む医薬製剤を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、本発明およびゲムシタビンＨＣｌを、薬学的に許容される担体とともに含む、ＮＳＣＬＣ、膵臓がん、卵巣がんまたは転移性乳がん（成人女性または閉経後の女性におけるＥＲ＋ＨＥＲ２－進行性または転移性または再発性乳がんを含む）を治療するための医薬製剤を提供する。
特定の実施形態において、本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩およびゲムシタビンＨＣｌを、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む医薬製剤を提供する。
本発明の活性化合物は、好ましくは、任意の好適な経路に適合された医薬組成物の形態で、意図される治療に有効な用量で、そのような経路によって投与される。本発明の化合物および組成物は、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む投与単位製剤で、例えば、経口、粘膜、局所、直腸、吸入スプレー等による経肺、または非経口（血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および注入技術を含む）投与することができる。
本発明の薬学的に活性な化合物は、従来の薬局の方法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造することができる。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む投薬単位の形態で作製される。
そのような投与単位の例は、錠剤またはカプセルである。例えば、ヒトまたは他の哺乳動物に好適な１日用量は、患者の状態および他の要因に応じて異なり得るが、この場合も同様に、日常的な方法を用いて決定することができる。
本発明の化合物および／または組成物で医学的状態を治療するために投与される化合物の量および投与計画は、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および頻度、ならびに使用される特定の化合物を含む様々な要因に依存する。したがって、投与計画は、大きく異なる可能性があるが、標準的な方法を使用して医師によって日常的に決定することができる。前述のように、１日用量は１回の投与で投与することも、または２、３、４回、もしくはそれ以上の投与に分割することもできる。
治療目的のために、本発明の活性化合物は、通常、示された投与経路に適切な１つ以上のアジュバント、賦形剤または担体と組み合わされる。経口投与される場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、投与に便利なように錠剤化またはカプセル化することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で提供され得るような徐放性製剤を含み得る。
皮膚状態の場合、本発明の化合物の局所調製物を患部に１日２～４回適用することが好ましい場合がある。局所投与に適した製剤は、皮膚への浸透に適した液体または半液体調製物（例えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏、クリーム剤、またはペースト剤）および目、耳、または鼻への投与に適した滴剤を含む。局所投与の場合、活性成分は、０．００１％～１０％ｗ／ｗ、例えば、製剤の１重量％～２重量％を含むことができ、１０％ｗ／ｗを含んでもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１％～１％である。
本発明の化合物はまた、経皮デバイスによって投与することもできる。好ましくは、経皮投与は、リザーバおよび多孔質膜タイプまたは固体マトリックスの種類のいずれかのパッチを使用して達成される。いずれの場合も、活性剤は、リザーバまたはマイクロカプセルから膜を介して連続的に、レシピエントの皮膚または粘膜と接触している活性剤が浸透可能な接着部に送達される。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、制御された所定の流量の活性剤がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤は膜としても機能し得る。本発明のエマルションの油相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。
相は乳化剤のみを含んでもよいが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油との混合物、または脂肪および油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含めることもまた好ましい。一緒になって、安定剤の有無にかかわらず、乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、該ワックスは、油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基材を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤およびエマルション安定剤は、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、単独のもしくはワックスを含むジステアリン酸グリセリル、または当該技術分野で周知の他の材料を含む。
医薬エマルション製剤に使用される可能性が高いほとんどの油への活性化合物の溶解度は非常に低いため、製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。したがって、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するために好適な粘稠度を備えた、べたつかず、しみにならず、洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分岐鎖の、一塩基または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジピン酸塩、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２－エチルヘキシル、または分岐鎖エステルのブレンドが使用されてもよい。これらは、必要な特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用することもできる。
代替として、白色軟パラフィンおよび／もしくは流動パラフィンまたは他の鉱油等の高融点脂質を使用することができる。
眼への局所投与に適した製剤には、活性成分が好適な担体、特に活性成分の水性溶媒に溶解または懸濁された点眼薬も含まれる。
活性成分は、好ましくは、０．５～２０％、有利には０．５～１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度でそのような製剤中に存在する。
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張性滅菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用について言及した担体または希釈剤のうちの１つもしくは複数を使用して、または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用することによって、滅菌粉末または顆粒から調製することができる。これらの化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／または様々な緩衝液に溶解することができる。他のアジュバントおよび投与様式は、製薬分野で十分にかつ広く知られている。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロース、もしくは水を含む好適な担体、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を含む組成物として、注射によって投与されてもよい。
無菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の刺激の少ない不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が、注射剤の調製に使用されている。
経肺投与の場合、医薬組成物は、エアロゾルの形態で、または乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器を用いて投与することができる。
薬物の直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶融して薬物を放出するカカオバターおよびポリエチレングリコール等の好適な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。
医薬組成物は、滅菌等の従来の製薬工程に供され得、かつ／または防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液等の従来のアジュバントを含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングでさらに調製され得る。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤等の補助剤を含み得る。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩；キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体等）、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物から選択される追加の薬剤；および任意の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。
本発明の代替の組成物は、本明細書に記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。そのような組成物は、例えば、キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体等）、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物を含む１つ以上の追加の治療薬を任意選択的に含み得る。
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の化合物とともに患者に投与することができ、その薬理学的活性を破壊せず、化合物の治療量を送達するのに十分な用量で投与した場合に無毒である担体またはアジュバントを指す。本発明の医薬組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとして、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸等の自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、医薬剤形に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎまたは他の同様のポリマーデリバリーマトリックス、ヒト血清アルブミン等の血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。ｕ－、Ｐ－、およびｙ－シクロデキストリン等のシクロデキストリン、または２および３－ヒドロキシプロピル－シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン等の化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を増強するために有利に使用され得る。
医薬組成物は、カプセル、錠剤、エマルションおよび水性懸濁液、分散液および溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口用錠剤の場合、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も典型的には加えられる。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液および／またはエマルションが経口投与される場合、活性成分は、油相に懸濁または溶解され得、乳化剤および／または懸濁剤と組み合わされる。
必要に応じて、特定の甘味剤、香味剤および／または着色剤を加えることができる。医薬組成物は、リポソームまたはマイクロカプセル化技術を利用する製剤を含み得、その様々な例が当該技術分野で既知である。
医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができ、その例は、当該技術で周知である。
７．治療キット
本発明の一態様は、本発明による方法または使用を便利かつ効果的に実行するためのキットに関する。一般に、医薬パックまたはキットは、本発明の医薬組成物の１つ以上の成分で満たされた１つ以上の容器を含む。そのようなキットは、錠剤またはカプセル等の固形経口剤形の送達に特に適している。そのようなキットは、好ましくは、いくつかの単位投与量を含み、また、それらの意図される使用の順序に配向された投与量を有するカードを含み得る。必要に応じて、例えば、数字、文字、もしくは他のマークの形態で、または投与量が投与され得る治療スケジュールの日にちを指定するカレンダー挿入物とともに、記憶補助が提供されてもよい。そのような容器は、任意選択的に、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知を伴ってもよく、該通知は、ヒトへの投与のための製造、使用、または販売の該機関による認可を反映する。
以下の代表的な実施例は、様々な実施形態およびその等価物において本発明の実施に適合され得る重要な追加の情報、例示および指針を含む。以下の実施例は、本発明を例示するのを助けることを意図しており、本発明の範囲を限定することは意図しておらず、また限定すると解釈されるべきではない。実際、本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明の様々な修正例、およびその多くのさらなる実施形態が、以下の実施例、ならびに本明細書に引用される科学文献および特許文献への参照を含めて、本文書を検討することにより、当業者に明白となるであろう。
引用された参考文献の内容は、最新技術を説明するのを助けるように、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、本発明の目的のために、化学元素は、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ Ｅｄ．、表紙裏の元素の周期表に従って識別される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の機能部分および反応性は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｍｏｒｒｉｓｏｎ＆Ｂｏｙｄ（３ｄ Ｅｄ）に記載されており、両方の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
８．合成スキーム
式Ｉの化合物は、当該技術分野において認識されている技術および手順に従って当業者によって調製され得る。より具体的には、式Ｉの化合物は、以下に記載されるスキーム、方法、および実施例に記載されるように調製することができる。以下のスキームの個々のステップは、式Ｉの化合物を提供するために変更され得ることが当業者によって認識されるであろう。試薬および出発物質は、当業者に容易に利用可能である。別段の規定がない限り、すべての置換基は以前に定義されたとおりである。
生物学的実施例１．ＣＤＫ４／サイクリンＤ１の阻害アッセイ
ＩＣ５０決定のためのＣＤＫ４酵素アッセイを以下のように実施した。マイクロ流体によるキナーゼ検出技術（Ｃａｌｉｐｅｒ）を使用して、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１によるペプチド基質のリン酸化をモニターした。総反応容量は、緩衝液Ａ（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．１％ＢＳＡ、０．０１％トリトンＸ－１００、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭオルトバナジン酸ナトリウム、１０μＭベータグリセロホスフェート）、２００μＭ ＡＴＰ、１ｎＭ ＣＤＫ４／サイクリンＤ１（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、ＰＲ８０６４Ａ）、１μＭ ＦＬ－３４（５－ＦＡＭ－ＲＲＲＦＲＰＡＳＰＬＲＧＰＰＫ）、およびＤＭＳＯで適切に希釈された試験化合物を含む１５μＬであった。すべての成分を３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４５１４）に加え、室温で３時間インキュベートした。１５μＬの停止緩衝液（１８０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、Ｃｏａｔｉｎｇ－３試薬（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、７６００５０））の添加により反応を停止した。次いで、プレートをＣａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＨＤ－４ＨＹＳＧ２７７２）にロードし、基質および生成物を含む反応混合物を、分離および検出のためにマイクロ流体チップに導入した。試験化合物のＩＣ５０値は、Ｘｌｆｉｔ５／ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用して、４パラメータのシグモイド用量反応モデルにより阻害曲線をフィッティングすることによって決定した。
生物学的実施例２．ＣＤＫ６／サイクリンＤ３の阻害のアッセイ
ＩＣ５０決定のためのＣＤＫ６酵素アッセイを以下のように実施した。マイクロ流体によるキナーゼ検出技術（キャリパー）を使用して、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３によるペプチド基質のリン酸化をモニターした。総反応容量は、緩衝液Ａ（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．１％ＢＳＡ、０．０１％トリトンＸ－１００、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭオルトバナジン酸ナトリウム、１０μＭベータグリセロホスフェート）、３００μＭ ＡＴＰ、２ｎＭ ＣＤＫ６／サイクリンＤ３（Ｃａｒｎａ、０４－１０７）、１μＭ ＦＬ－３４（５－ＦＡＭ－ＲＲＲＦＲＰＡＳＰＬＲＧＰＰＫ）、およびＤＭＳＯで適切に希釈された試験化合物を含む１５μＬである。すべての成分を３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４５１４）に加え、室温で３時間インキュベートした。１５μＬの停止緩衝液（１８０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、Ｃｏａｔｉｎｇ－３試薬（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、７６００５０））の添加により反応を停止した。次いで、プレートをＣａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＨＤ－４ＨＹＳＧ２７７２）にロードし、基質および生成物を含む反応混合物を、分離および検出のためにマイクロ流体チップに導入した。試験化合物のＩＣ５０値は、Ｘｌｆｉｔ５／ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用して、４パラメータのシグモイド用量反応モデルにより阻害曲線をフィッティングすることによって決定した。
生物学的実施例３．ＣＤＫ２／サイクリンＥ１の阻害アッセイ
ＩＣ５０決定のためのＣＤＫ２酵素アッセイを以下のように実施した。マイクロ流体によるキナーゼ検出技術（Ｃａｌｉｐｅｒ）を使用して、ＣＤＫ２／サイクリンＥ１によるペプチド基質のリン酸化をモニターした。総反応容量は、緩衝液Ａ（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．１％ＢＳＡ、０．０１％トリトンＸ－１００、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭオルトバナジン酸ナトリウム、１０μＭベータグリセロホスフェート）、１００μＭ ＡＴＰ、５ｎＭ ＣＤＫ２／サイクリンＥ１（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、Ｃ２９－１８Ｇ）、５μＭ ＦＬ－１８（５－ＦＡＭ－ＱＳＰＫＫＧ－ＮＨ２）、およびＤＭＳＯで適切に希釈された試験化合物を含む１５μＬであった。すべての成分を３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４５１４）に加え、室温で３時間インキュベートした。１５μＬの停止緩衝液（１８０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、Ｃｏａｔｉｎｇ－３試薬（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、７６００５０））の添加により反応を停止した。プレートをＣａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＨＤ－４ＨＹＳＧ２７７２）にロードし、基質および生成物を含む反応混合物を、分離および検出のためにマイクロ流体チップに導入した。試験化合物のＩＣ５０値は、Ｘｌｆｉｔ５／ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用して、４パラメータのシグモイド用量反応モデルにより阻害曲線をフィッティングすることによって決定した。
ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６に対する各例示化合物のＩＣ５０値は、後述の合成例に提供する。ＩＣ５０値は、１０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１μＭ以下、および１μＭ超の値の場合、それぞれ、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、および「Ｄ」として示される。
生物学的実施例４．Ｔ４７Ｄ細胞における抗増殖アッセイ
Ｔ４７Ｄは、がん細胞のホルモン発現に関与する生物医学研究で一般的に使用されるヒト乳がん細胞株である。Ｔ４７Ｄ細胞は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）が、細胞自体の中に豊富に存在するホルモンであるエストラジオールによって調節されていないという点で、他のヒト乳がん細胞とは異なる。Ｔ４７Ｄ細胞は、乳がんに対するプロゲステロンの効果、および導入された薬物によって引き起こされる対応する転写調節の研究に使用されてきた。この細胞は、エストロゲンおよび抗エストロゲンに対して非常に耐性が高いことが分かっている。
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ ＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎからのＴ４７Ｄ乳がん細胞（ＡＴＣＣ、ＨＴＢ－１３３）を、９６ウェルプレートに３０００細胞／ウェルで播種し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｂｉｏｗｅｓｔ、ＦＢ－１０５８）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、３１８００１０５）中、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした。一晩のインキュベーション後、Ｃｙｑｕａｎｔ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃ３５０１１）を製造業者の推奨に従って使用して、１つのプレートからの試料のベースライン値を測定した。細胞を検出試薬とともに３７℃で１時間インキュベートした後、Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＨＤ－４ＨＹＳＧ３１９６）を使用して、４８５ｎｍでの励起および５３５ｎｍでの発光で蛍光を測定した。他のプレートには、３倍希釈スキームで１０μＭから０．５１ｎＭまでの１０点用量濃度で化合物を投入した。化合物添加後６日目にＣｙｑｕａｎｔ試薬を加え、Ｓｐｅｃｔｒａ ＭａｘＭ５を使用して蛍光を測定した。試験化合物の抗増殖活性のＩＣ５０値は、Ｘｌｆｉｔ５／ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用して、ベースラインから差し引かれた生存率の読み取り曲線から決定した。
生物学的実施例５．Ｔ４７Ｄ細胞における網膜芽細胞腫タンパク質（ｐＲｂ）のリン酸化の阻害
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ ＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎからのＴ４７Ｄ乳がん細胞（ＡＴＣＣ、ＨＴＢ－１３３）を、９６ウェルプレートに４０，０００細胞／ウェルで播種し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｂｉｏｗｅｓｔ、ＦＢ－１０５８）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、３１８００１０５）中でインキュベートした。次いで、細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で一晩付着させた。翌日、化合物を３倍希釈スキームで滴定したところ、試験した最も高い化合物濃度は１０μＭであった。化合物との２４時間のインキュベーション後、ホスファターゼ阻害剤カクテルおよび１ｍＭ ＰＭＳＦを含む氷冷溶解緩衝液に細胞を溶解した。次いで、細胞溶解物（５０μＬ／ウェル）をＥＬＩＳＡプレート（ｐＲｂ Ｓｅｒ８０７／８１１ ＥＬＩＳＡキット、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、１３１５２またはｐＲｂ Ｓｅｒ７８０ ＥＬＩＳＡキット、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、１３０１６）に移した。プレートを一定の低速で振とうしながら４℃で一晩インキュベートした。インキュベーション後、製造業者の推奨に従ってプレートを洗浄し、次いで１００μＬの再構成検出抗体を各ウェルに加え、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを洗浄し、次いで、１００μＬの再構成ＨＲＰ結合二次抗体を各ウェルに加え、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを洗浄した。次いで、１００μＬのＴＭＢ基質を各ウェルに加え、３７℃で１０分間、または２５℃で３０分間インキュベートした。最後に、１００μＬのＳＴＯＰ溶液を各ウェルに加え、数秒間穏やかに混合した。９６ウェル発光モードを使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、２１０４－００１０）でプレートを読み取った。ＩＣ５０値は、Ｘｌｆｉｔ５／ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアの４パラメータシグモイド用量反応モデルを使用して計算した。
生物学的実施例４および５から得られた細胞データは、後述の表Ａに列挙する。ＩＣ５０値は、それぞれ、１００ｎＭ以下の値は「＋＋＋＋」、５００ｎＭ以下の値は「＋＋＋」、１μＭ以下の値は「＋＋」、および１μＭを超える値は「＋」として示される。
合成例
機器の説明
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００分光計で記録した。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ、δ単位）で表される。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分割パターンは、見かけの多重度を表し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）として表される。
分析用低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、勾配溶出法を用いて、Ｗａｔｅｒｓ社製ＣＯＲＴＥＣＳ Ｃ１８＋、２．７μｍ４．６×３０ｍｍを使用して、ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ社製ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣで記録した。
溶媒Ａ：水中の０．１％ギ酸（ＦＡ）
溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＦＡ
１．０分で５％ＡＣＮから９５％ＡＣＮ、１．０分保持、
合計２．５分、流量：１．８ｍＬ／分、カラム温度４０度。
中間体
中間体１
Figure 2022531687000014
ステップ１
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－ベンジルオキシピリジン（１８５ｍｇ、９９８μｍｏｌ）の溶液に、アミノ２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（２３６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（４００ｍｇ、収率９９％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ベンジルオキシピリジン－１－イウム－１－アミン（１８７ｍｇ、９２９μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびブタ－３－イン－２－オン（９４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１で溶出）により精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、収率３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（２４１ｍｇ、６７５μｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（４３．３ｍｇ、６７５μｍｏｌ）を、Ｎ２下、－２０℃で滴下して加えた。反応物を－２０℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１－（５－ベンジルオキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）エタノン（９０ｍｇ、３３８μｍｏｌ）の溶液を、－２０℃で滴下して加えた。反応混合物を１０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１／１で溶出）により精製して、所望の粗生成物（４１．０ｍｇ、収率４６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
メタノール（５０ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－３－イソプロペニル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２下、３０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（３８０ｍｇ、収率９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－オール（６５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（１．１ｇ、収率９２％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（３－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５）－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４９ｍｇ、３４０μｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．０ｇ、１０．２ｍｍоｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（９５０ｍｇ、収率９７％）を暗色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－イソプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（９５０ｍｇ、３．３ｍｍоｌ）および２，４－ジクロロ－５－フルオロ－ピリミジン（６６５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４２ｍｇ、３３２μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、１１０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲルカラム、ＰＥ／ＥＡでＥＡ ０～５０％）により精製して、所望の生成物（６５０ｍｇ、収率６７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２
Figure 2022531687000015
水（３ｍＬ）および１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中の３－イソプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３．５ｇ、１２．２ｍｍоｌ）および２，４－ジクロロピリミジン（２．７ｇ、１８．４ｍｍоｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９ｇ、１．２ｍｍоｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．５２ｇ、１４ｍｍоｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、１１０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲルカラム、ＥＡ ０～５０％を含むＰＥ）により精製して、所望の生成物（２．１ｇ、収率６２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
対応する誘導体を使用することにより、本発明の追加の中間体を調製した。選択された化合物およびそれらの対応する特性データを以下の表に示す。
Figure 2022531687000016
中間体５
Figure 2022531687000017
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－イソプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２００ｍｇ、６９８μｍｏｌ）および２－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－ピリジン（２６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１．１ｍｇ、６９．９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、１１０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲルカラム、ＰＥ／ＥＡでＥＡ ０～５０％）により精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、収率６９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６
Figure 2022531687000018
ステップ１
乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）中の５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．９ｇ、４．６ｍｍоｌ）の溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．８ｇ、６．９ｍｍоｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７ｇ、０．９ｍｍоｌ）および酢酸カリウム（１．４ｇ、１３．９ｍｍоｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気中、１１０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１．１ｇ、収率７５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ジオキサン（４５ｍＬ）中の５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（１．０ｇ、６．０ｍｍоｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６ｇ、０．８ｍｍоｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．０ｍｍоｌ）を加えた。次いで、５ｍＬのＨ２Ｏを加えた。混合物を１１０℃で８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（０．７ｇ、収率６６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（６１０ｍｇ、２．５ｍｍоｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４８２ｍｇ、２．７ｍｍоｌ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を還元下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、所望の生成物（６８０ｍｇ、収率８４％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７
Figure 2022531687000019
ステップ１
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．０ｇ、３．１ｍｍоｌ）およびシクロペンテン－１－イルボロン酸（０．４ｇ、３．４ｍｍоｌ）の溶液に、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロメタンジクロロパラジウム鉄（０．８ｇ、０．９ｍｍоｌ）、リン酸三カリウム（２．０ｇ、９．３ｍｍоｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、それを濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．３ｇ、収率３８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
メタノール（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（シクロペンテン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（４６．６ｍｇ、２０５．２μｍｏｌ）を加えた。混合物を水素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過した。濾液を濃縮して、所望の生成物（１９０ｍｇ、収率６９％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
５－ブロモ－３－シクロペンチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２１０ｍｇ、７９２μｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５）－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３０１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の２５℃の撹拌溶液に、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロパラジウム鉄（５７．９ｍｇ、７９．２μｍｏｌ）および酢酸カリウム（２３３ｍｇ、２．４ｍｍоｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物を黒色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３－シクロペンチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２１０ｍｇ、６７２μｍｏｌ）および２，４－ジクロロ－５－フルオロ－ピリミジン（１３４ｍｇ、８０７μｍｏｌ）の混合物に、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロパラジウム鉄（４９．２ｍｇ、６７．２μｍｏｌ）、炭酸二カリウム（２７８ｍｇ、２．０ｍｍоｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、１０５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、それを濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、収率１９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８
Figure 2022531687000020
ステップ１
無水ジオキサン（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．０ｇ、３．１ｍｍоｌ）および２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８４５．７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５８ｍｇ、９２９μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．０ｇ、９．３ｍｍоｌ）および水（５ｍＬ）をＮ２雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃでＥｔＯＡｃ ０～３０％）により精製して、所望の生成物（５０８ｍｇ、収率５９％）を褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ジオキサン（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４２５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロパラジウム鉄（１８８ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７９ｍｇ、３．８ｍｍоｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を１１０℃で８時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を黄色の油として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（４３０ｍｇ、１．３ｍｍоｌ）および２，４－ジクロロ－５－フルオロ－ピリミジン（２４２ｍｇ、１．５ｍｍоｌ）の溶液に、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロパラジウム鉄（１９２ｍｇ、２６３μｍｏｌ）、炭酸二ナトリウム（４１９ｍｇ、３．９ｍｍоｌ）および水（１ｍＬ）をＮ２雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシルカゲルカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡＣでＥｔＯＡＣ ０～３０％）により精製して、所望の生成物（３６０ｍｇ、収率８２％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９
Figure 2022531687000021
ステップ１
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３－イソプロピル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、３６６μｍｏｌ）の溶液にＴＭＰＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（１Ｍ、９１６μＬ）を、Ｎ２下、－７８℃で加えた。反応物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮＢＳ（７８．３ｍｇ、４３９μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（１２ｇシリカゲル、ＰＥ中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（４５．０ｍｇ、収率３４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の７－ブロモ－５－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３－イソプロピル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（４５．０ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４．７ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（２２．５ｍｇ、１９１μｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、１１０℃で０．５時間、マイクロ波反応器内で照射した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（４ｇシリカゲル、ＰＥ中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１５．０ｍｇ、収率３９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８４
Figure 2022531687000022
ステップ１
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリクロロアルマン（２．７ｇ、２０．３ｍｍоｌ）の懸濁液に、２－ブロモ－２－メチル－プロパン（４．１ｇ、３０．４ｍｍоｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、０℃で１０分間撹拌した。次いで、５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である５－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．２ｇ、収率４６％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ジオキサン（８ｍＬ）中の５－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２００ｍｇ、７９０μｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロパラジウム鉄（１７３ｍｇ、２３７μｍｏｌ）および酢酸カリウム（２３２ｍｇ、２．４ｍｍоｌ）を、Ｎ２雰囲気下で加えた。次いで、混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で１３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色の油として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ３
ジオキサン（１２ｍＬ）中の（３－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ボロン酸（１８０ｍｇ、８２５μｍｏｌ）および２，４－ジクロロピリミジン（１４７ｍｇ、９９０μｍｏｌ）の溶液に、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロパラジウム鉄（７２ｍｇ、９９μｍｏｌ）、炭酸二ナトリウム（１７４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）をＮ２雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２２０ｍｇ、収率９２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
対応する誘導体を使用することにより、本発明の追加の中間体を調製した。選択された化合物およびそれらの対応する特性データを以下の表に示す。
Figure 2022531687000023
中間体１０
Figure 2022531687000024
ステップ１
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５－ブロモ－３－ヨード－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、６１７μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（９９ｍｇ、６７９μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム、２０分でＤＣＭ中ＥＡ ０～１０％）により精製して、所望の生成物（２０．０ｍｇ）を薄紫色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－ヨード－２－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（１６７ｍｇ、４９４μｍｏｌ）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（９０．０ｍｇ、６００μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０．０ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム、２０分でＰＥ中ＥＡ ０～７０％）により精製して、所望の生成物（３０．０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－イソプロペニル－２－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（４０．０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（１８．１ｍｇ、７９．３μｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いでメタノール（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、所望の生成物（３０．０ｍｇ、収率７４％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
ジオキサン（２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－イソプロピル－２－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（３０．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（４６．０ｍｇ、１８１μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．０ｍｇ、２４．０μｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３５．０ｍｇ、３５７μｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスファン（１４．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波条件下、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（２５．０ｍｇ）を黒色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５
ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の（３－イソプロピル－２－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）ボロン酸（２６．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－５－フルオロ－ピリミジン（２４．０ｍｇ、１４μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．０ｍｇ、１２．３μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３．０ｍｇ、２３９μｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、２０分でＰＥ中ＥＡ ０～９０％）により精製して、所望の生成物（３０．０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１
Figure 2022531687000025
ステップ１
鉄粉末（２．６ｇ、４６．５ｍｍоｌ）、水（９ｍＬ）、および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の４－アミノ－２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン（２．０ｇ、９．６ｍｍоｌ）に加えた。混合物を１６時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、次いでそれを炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）で中和した。混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物（１．９ｇ、収率９９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
オルト酢酸トリメチル（２０ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリジン－３，４－ジアミン（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。次いで混合物を１２０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃでＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、所望の生成物（１．３ｇ、収率６７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１．９ｇ）の溶液に、ＮａＨ（７７２ｍｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、２－ヨードプロパン（３．３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を室温まで加温し、１３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、所望の生成物（４８７ｍｇ、収率３１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１－イソプロピル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（５．４Ｎ、ＭｅＯＨ中５ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を１０時間加熱還流した（６５℃）。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃでＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５
無水ジオキサン（８ｍＬ）中の６－クロロ－１－イソプロピル－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－Ｃ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．５ｍｍоｌ）およびＰｉｎ２Ｂ２（１５３ｍｇ、０．６ｍｍоｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８４．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。次いで、混合物を１１０℃（マイクロ波）で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を褐色の油として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６
無水ジオキサン／水（８ｍＬ／２ｍＬ）中の（１－イソプロピル－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ボロン酸（３００ｍｇ）および２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（８３．５ｍｇ、０．５ｍｍоｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２２ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、１．５ｍｍоｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。次いで、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃでＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、所望の生成物（１３９ｍｇ、収率８２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
対応する誘導体を使用することにより、本発明の追加の中間体を調製した。選択された化合物およびそれらの対応する特性データを以下の表に示す。
Figure 2022531687000026
中間体１８
Figure 2022531687000027
ステップ１
密閉管に、ジオキサン（５ｍＬ）中の６－クロロ－１－イソプロピル－４－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１７０ｍｇ、７０９μｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２７０ｍｇ、１．１ｍｍоｌ）の溶液を入れた。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９４ｍｇ、２１２μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスファン（１１９ｍｇ、４２５μｍｏｌ）および酢酸カリウム（２０８ｍｇ、２．１ｍｍоｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ジオキサン（８ｍＬ）中の（１－イソプロピル－４－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ボロン酸（１９０ｍｇ、７６２μｍｏｌ）および２－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－ピリジン（２１６ｍｇ、８３９μｍｏｌ）の溶液に、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロパラジウム鉄（１６７ｍｇ、２２８μｍｏｌ）、炭酸二ナトリウム（２４２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）をＮ２雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃでＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、所望の生成物（１６０ｍｇ、収率６２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９
Figure 2022531687000028
ステップ１
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－１－イソプロピル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．１ｍｍоｌ）の混合物に、ＣｓＦ（５１０ｍｇ、３．４ｍｍоｌ）を加え、次いで混合物を１４０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム（８０ｇ、２００～３００メッシュシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝５／１～２／１）により精製して、所望の生成物（２１０ｍｇ、収率７５％）を乳白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１４．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２
ジオキサン（５ｍＬ）中の６－クロロ－４－フルオロ－１－イソプロピル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（３０．０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３５．６ｍｇ、１４０μｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（４１．３ｍｇ、４２１μｍｏｌ）およびシクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロパラジウム鉄（１５．４ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で脱気し、１１０℃で１６時間撹拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（５０ｍｇ）を黒色の油にし、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
ジオキサン（３ｍＬ）中の（４－フルオロ－１－イソプロピル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ボロン酸（５０．０ｍｇ、２２４μｍｏｌ）および２－クロロ－４－ヨード－ピリミジン（５３．９ｍｇ、２２４μｍｏｌ）の溶液に、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロパラジウム鉄（２４．６ｍｇ、３３．６μｍｏｌ）および酢酸カリウム（６６．０ｍｇ、６７２μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で脱気し、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。石油エーテル中酢酸エチル０～６０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物（３０．０ｍｇ、収率４６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ）２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
対応する誘導体を使用することにより、本発明の追加の中間体を調製した。選択された化合物およびそれらの対応する特性データを以下の表に示す。
Figure 2022531687000029
中間体２０
Figure 2022531687000030
ステップ１
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（４．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）および６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６．６ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１６．１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を加えた反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲルカラム、ＭｅＯＨ ０～１０％を含むＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（６５０ｍｇ、収率１１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
メタノール（１０ｍＬ）中の２－（４，６－ジクロロ－２－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）シクロペンタノール（６５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメタノラート（５．４Ｍ、８４１μＬ））を２５℃で加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ＰＥ中ＥＡ １０～６０％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物（６００ｍｇ、収率９４％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
ジオキサン（８ｍＬ）中の２－（６－クロロ－４－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）シクロペンタノール（２００ｍｇ、７０９μｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２７０ｍｇ、１．１ｍｍоｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９７．５ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスファン（５９．７ｍｇ、２１２μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（２００ｍｇ、収率９６％）を褐色の油として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
ジオキサン（３ｍＬ）中の［１－（２－ヒドロキシシクロペンチル）－４－メトキシ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］ボロン酸（２５０ｍｇ、９０２μｍｏｌ）および２，４－ジクロロ－５－フルオロ－ピリミジン（１６５ｍｇ、９９２μｍｏｌ）の溶液に、炭酸二ナトリウム（２３９ｍｇ、２．３ｍｍоｌ）およびシクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロパラジウム鉄（１３２ｍｇ、１８０μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を精製して、所望の生成物（２５０ｍｇ、収率７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
対応する誘導体を使用することにより、本発明の追加の中間体を調製した。選択された化合物およびそれらの対応する特性データを以下の表に示す。
Figure 2022531687000031
中間体２２
Figure 2022531687000032
ステップ１
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の６－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１－イソプロピル－４－メトキシ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、４９３μｍｏｌ）の溶液に、トリブロモボラン（６１８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の粗生成物（１４０ｍｇ）を黄色の固体として得、これを他に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の６－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１－イソプロピル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オール（０．１ｇ、３４５μｍｏｌ）およびトリメチルシリル２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－アセテート（１２９ｍｇ、５１７μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６．５ｍｇ、６９０μｍｏｌ）およびＣｓＦ（７８．６ｍｇ、５１７μｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して、所望の生成物（１０５ｍｇ、８９％収量）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３
Figure 2022531687000033
ステップ１
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（３０２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、４－（１－イソプロピル－４－メトキシ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１００ｍｇ、１０９μｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（１９０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．１ｍｍоｌ）を順に加えた。混合物をＮ２により５回脱気した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製して、所望の生成物（６１１ｍｇ、収率９２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
氷浴中で、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２Ｍ、７ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－（１－イソプロピル－４－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（１５２ｍｇ、２８０μｍｏｌ）に加え、混合物を氷浴中で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、所望の生成物（１２２０ｍｇ、収率９１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４
Figure 2022531687000034
ステップ１
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロフェノール（４．０ｇ、２１．１ｍｍоｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．８ｇ、４２．２ｍｍоｌ）、ＴＢＡＩ（０．４ｇ、１．１ｍｍоｌ）および３－クロロ－２－メチルプロプ－１－エン（２．８ｇ、３１．６ｍｍоｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、精製して、所望の生成物（４．５ｇ、収率８８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
トルエン（５０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－フルオロ－２－（（２－メチルアリル）オキシ）ベンゼン（２．５ｇ、１０．２ｍｏｌ）の溶液に、ｎ－Ｂｕ３ＳｎＨ（３．６ｇ、１２．３ｍｍоｌ）およびＡＩＢＮ（２．０ｇ、２．３ｍｍоｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１で溶出）により精製して、所望の生成物（１．４ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の７－フルオロ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン（１．４ｇ、８．４ｍｍоｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．８ｇ、１０．１ｍｍоｌ）を、Ｎ２下、２５℃で加えた。反応物を１５時間撹拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を精製して（ＰＥ：ＥＡ＝１／１で溶出）、所望の生成物（４５０ｍｇ、収率２２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
無水ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－フルオロ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン（１００ｍｇ、０．４ｍｍоｌ）およびＰｉｎ２Ｂ２（１２２ｍｇ、０．５ｍｍоｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。次いで、混合物を１１０℃（マイクロ波）で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物（１５０ｍｇ）を褐色の油として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５
無水ジオキサン／水（８ｍＬ／２ｍＬ）中の２－（７－フルオロ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１５０ｍｇ）および２，４－ジクロロピリミジン（６１．０ｍｇ、０．４ｍｍоｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８．０ｍｇ、０．１６ｍｍоｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、１．２ｍｍоｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。次いで混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃでＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、所望の生成物（６０．０ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５
Figure 2022531687000035
ステップ１
メタノール（３０ｍＬ）中の４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２．３ｇ、１７．３ｍｍоｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．４ｇ、３４ｍｍоｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（５．５ｇ、４３．２ｍｍоｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、２０分でＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、所望の生成物（４．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２
ジオキサン（３６ｍＬ）中のジｔｅｒｔ－ブチル６，７－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１，５－ジカルボキシレート（４．７ｇ、１４．５ｍｍоｌ）および水酸化ナトリウム（水中１Ｍ、２９．０ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２．７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１，４，６，７－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２ｍｍоｌ）および炭酸セシウム（２．１ｇ、６．７ｍｍоｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、２０分でＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～２０％）により精製して、所望の生成物（３３０ｍｇ、収率５５％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
酢酸エチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－イソプロピル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（２Ｎ、２ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、２０分でＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、収率９０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５
メタノール中（１０ｍＬ）中の３－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１６５ｍｇ、９９８μｍｏｌ）２，４－ジクロロピリミジン（１７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６９０ｍｇ、４．９ｍｍоｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、２０分でＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～２０％）により精製して、所望の生成物（６６．０ｍｇ）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
対応する誘導体を使用することにより、本発明の追加の中間体を調製した。選択された化合物およびそれらの対応する特性データを以下の表に示す。
Figure 2022531687000036
中間体２６
Figure 2022531687000037
ステップ１
ジオキサン（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ニトロ－ピリジン（１０．０ｇ、４９．２ｍｍоｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１０．８ｇ、５４．１ｍｍоｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３２．１ｇ、９８．５ｍｍоｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．５ｇ、４．９ｍｍоｌ）および（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（２．８ｇ、４．９ｍｍоｌ）を２５℃で加えた。次いで、混合物を１１０℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、２０分でＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１５％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．５ｇ、収率９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ニトロ－３－ピリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉末（１．１ｇ、１９．８ｍｍоｌ）および塩酸アンモニア（２．６ｇ、４９．６ｍｍоｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得、これをさらに精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
対応する誘導体を使用することにより、本発明の追加の中間体を調製した。選択された化合物およびそれらの対応する特性データを以下の表に示す。
Figure 2022531687000038
Figure 2022531687000039
Figure 2022531687000040
Figure 2022531687000041
中間体４０
Figure 2022531687000042
ステップ１
エタノール（１５ｍＬ）中の２－メチルモルホリン（１００ｍｇ、９８８μｍｏｌ）および５－フルオロ－２－ニトロ－ピリジン（１４０ｍｇ、９８８μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３８３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率９０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
エタノール（１５ｍＬ）中の２－メチル－４－（６－ニトロ－３－ピリジル）モルホリン（２００ｍｇ、８９５μｍｏｌ）の溶液に、鉄（２５０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）および塩酸アンモニア（２３９ｍｇ、４．４ｍｍоｌ）を加えた。混合物を８０℃で８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。１５分でＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、収率８６％）を褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１５
Figure 2022531687000043
ステップ１
ジオキサン（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ニトロ－ピリジン（１ｇ、４．９ｍｍоｌ）および１－イソプロピルピペラジン（６３１．６ｍｇ、４．９ｍｍоｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５１．１ｍｇ、４９２μｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニルホスファン（５７０ｍｇ、９８５μｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．８ｇ、１４．８ｍｍоｌ）を加えた。次いで、反応混合物をＮ２下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテル中酢酸エチル１～１００％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（８５０ｍｇ、収率６８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
メタノール（３０ｍＬ）中の１－イソプロピル－４－（６－ニトロ－３－ピリジル）ピペラジン（８５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４１２ｍｇ、１０％）を加えた。次いで、反応混合物をＨ２で３回脱気し、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いでメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶媒を減圧下で濃縮して、所望の生成物（６２０ｍｇ、収率８２％）を褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
対応する誘導体を使用することにより、本発明の追加の中間体を調製した。選択された化合物およびそれらの対応する特性データを以下の表に示す。
Figure 2022531687000044
Figure 2022531687000045
中間体５６
Figure 2022531687000046
ステップ１
ＤＣＭ（３６ｍＬ）およびＴＨＦ（１８ｍＬ）中のピペリジン－２，４－ジオン（２．１ｇ、１８．５ｍｍоｌ）およびＮ－メチルメタンアミン（３．４ｇ、７４．２ｍｍоｌ）の混合物に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。この混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．８ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、真空で濃縮して、ＤＣＭおよびＴＨＦを除去した。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（２．６ｇ、収率８９％）を得、これを精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
メタノール（１５ｍＬ）中の４－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリジン－６－オン（１．０ｇ、７．１ｍｍоｌ）の混合物に水素化ホウ素ナトリウム（５３９．０ｍｇ、１４．２ｍｍоｌ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、真空で濃縮してＭｅＯＨを除去した。（ＭｅＣＮ／水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）＝１／１０）で溶出する逆相カラム（Ｃ１８、４０ｇ）により水溶液を精製して、所望の生成物（０．３ｇ、収率３２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
ジオキサン（２６ｍＬ）中の４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－２－オン（２７０ｍｇ、１．９ｍｍоｌ）、５－ヨードピリジン－２－アミン（１．０ｇ、４．７ｍｍоｌ）およびリン酸カリウム（１．２ｇ、５．７ｍｍоｌ）の混合物に、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０８ｍｇ、５６９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過した。濾液を真空で濃縮して残渣を得た。（ＭｅＣＮ／水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）＝１／１０）で溶出する逆相カラム（Ｃ１８、２０ｇ）により残渣を精製して、所望の生成物（２７２ｍｇ、収率６１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
対応する誘導体を使用することにより、本発明の追加の中間体を調製した。選択された化合物およびそれらの対応する特性データを以下の表に示す。
Figure 2022531687000047
Figure 2022531687000048
中間体１３５
Figure 2022531687000049
ステップ１
メタノール（２０ｍＬ）中のピペリジン－２，４－ジオン（５ｇ、４４．２ｍｍоｌ）の溶液に、メタンアミン（２．７ｇ、８８．４ｍｍоｌ、３．０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、所望の生成物を褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １２７．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ２
メタノール（２０ｍＬ）中の４－（メチルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリジン－６－オン（２．６ｇ、２０．８ｍｍоｌ）の溶液に、ジオキソ白金（４７４．１ｍｇ、２．０ｍｍоｌ）を加えた。次いで、混合物をＨ２で脱気した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物を黒色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １２９．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ３
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（メチルアミノ）ピペリジン－２－オン（２．６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（４．１ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－炭酸ブチル（５．３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、所望の生成物（２．９ｇ、収率６１％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２９．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ４
乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソ－４－ピペリジル）カルバメート（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、５－ヨードピリジン－２－アミン（１．９ｇ、８．７ｍｍоｌ）、ヨード銅（１６６．８ｍｇ、８７６μｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２４９ｍｇ、１．７ｍｍоｌ）およびリン酸三カリウム（５．５ｇ、２６．２ｍｍоｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、所望の生成物（１．７ｇ、収率６２％）を黒色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２１．２［Ｍ＋１］＋。
対応する誘導体を使用することにより、本発明の追加の中間体を調製した。選択された化合物およびそれらの対応する特性データを以下の表に示す。
Figure 2022531687000050
中間体６１
Figure 2022531687000051
ステップ１
氷浴中で、水（８ｍＬ）中の３－アミノピロリジン－２－オン（３３３ｍｇ、３．３ｍｍоｌ）の混合物に、ギ酸（６１０ｍｇ、１３．２ｍｍоｌ）およびホルムアルデヒド（５４０ｍｇ、１７．９ｍｍоｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥させて、所望の生成物（１６２ｍｇ）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ジオキサン（３ｍＬ）中の３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－２－オン（１３０ｍｇ、１．０ｍｍоｌ）および５－ヨードピリジン－２－アミン（２６７ｍｇ、１．２ｍｍоｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４３ｍｇ、３０４μｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．９ｍｇ、１５２μｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（６４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ＰＥ中ＥＡ ２０～７０％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物（１６０ｍｇ、収率７１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
対応する誘導体を使用することにより、本発明の追加の中間体を調製した。選択された化合物およびそれらの対応する特性データを以下の表に示す。
Figure 2022531687000052
中間体６２
Figure 2022531687000053
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－アミノ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（４．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボキシレート（１０．１ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８３５ｍｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を４５℃で６時間撹拌した。反応を水（２００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２０分でジクロロメタン中メタノール０～１５％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物（０．４ｇ、収率５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６３
Figure 2022531687000054
ステップ１
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３ｍｍоｌ）および５－ヨードピリジン－２－アミン（５６４ｍｇ、２．５ｍｍоｌ）の撹拌溶液に、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１３２ｍｇ、９３３μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２８．９ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム）により精製し、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～５％で溶出して、所望の生成物（２８０ｍｇ、収率３９％）を褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
対応する誘導体を使用することにより、本発明の追加の中間体を調製した。選択された化合物およびそれらの対応する特性データを以下の表に示す。
Figure 2022531687000055
中間体６８
Figure 2022531687000056
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の３，３－ジフルオロピロリジン（１２８．０ｍｇ、１．２ｍｍоｌ）、３，３－ジフルオロピロリジン（１２８ｍｇ、１．２ｍｍоｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３３ｍｇ、３．０ｍｍоｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、２０分でＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～２０％）により精製して、所望の生成物（１５６ｍｇ、収率７３％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
対応する誘導体を使用することにより、本発明の追加の中間体を調製した。選択された化合物およびそれらの対応する特性データを以下の表に示す。
Figure 2022531687000057
中間体７３
Figure 2022531687000058
ステップ１
５－メチル－２－ニトロ－ピリジン（５．０ｇ、３６．２ｍｍоｌ）の撹拌溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（６．７ｇ、３８．０ｍｍоｌ）およびアゾ－ジイソブチロニトリル（０．６ｇ、３．６ｍｍоｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過した。濾液を濃縮および精製して、所望の生成物（４．８ｇ、収率６１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のモルホリン－３－オン（１．４ｇ、１３．８ｍｍоｌ）および炭酸セシウム（２．２ｇ、６．９ｍｍоｌ）の撹拌混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。上記の混合物に、５－（ブロモメチル）－２－ニトロ－ピリジン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これを精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
エタノール（２ｍＬ）中の４－［（６－ニトロ－３－ピリジル）メチル］モルホリン－３－オン（４０．０ｍｇ、１６８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｇ、２．０ｍｍоｌ）および鉄粉末（３７．６ｍｇ、６７４μｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（２３．０ｍｇ、収率６５％）を淡黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７４
Figure 2022531687000059
ステップ１
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の６－クロロ－２－メチル－ピリジン－３－カルボン酸（２．０ｇ、１１．６ｍｍоｌ）、ピペリジン－４－オン（１．４ｇ、１３．９ｍｍоｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３．８ｇ、２９．１ｍｍоｌ）およびＨＡＴＵ（５．３ｇ、１４．０ｍｍоｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、２０分でＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、所望の生成物（３．５ｇ、収率９５％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－（６－クロロ－２－メチル－ピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－オン（７６０ｍｇ、３．０ｍｍоｌ）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２１ｍｇ、３．６ｍｍоｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、１４９μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１３７ｍｇ、２９４μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．６ｍｍоｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、１０分でＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、所望の生成物（４３０ｍｇ、収率３６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－メチル－５－（４－オキソピペリジン－１－カルボニル）－２－ピリジル］カルバメート（１．９ｇ、５．９ｍｍоｌ）シクロプロパンアミン（６８１ｍｇ、１１．９ｍｍоｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、２５分でＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、所望の生成物（１．３ｇ、収率３０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
ＴＦＡ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［４－（シクロプロピルアミノ）ピペリジン－１－カルボニル］－６－メチル－２－ピリジル］カルバメート（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物に無水Ｋ２ＣＯ３を加え、次いで濾過した。濾液を濃縮して、所望の生成物（７５０ｍｇ、収率８０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
対応する誘導体を使用することにより、本発明の追加の中間体を調製した。
選択された化合物およびそれらの対応する特性データを以下の表に示す。
Figure 2022531687000060
Figure 2022531687000061
中間体７６
Figure 2022531687000062
ＤＣＭ／ＭｅＣＮ（５／１）中の１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン（２．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）シュウ酸塩の懸濁液に、無水Ｎａ２ＣＯ３（４．６ｇ、４３．３ｍｍоｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣および６－アミノピリジン－３－カルバルデヒド（１．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を１０ｍＬのＭｅＯＨでクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ）０～２０％）により精製して、所望の生成物（７２０ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022531687000063
中間体７９
Figure 2022531687000064
ステップ１
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－（（６－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－４－エチルピペラジン（３００ｍｇ、１．１ｍｍоｌ）、ビス（４－メトキシベンジル）アミン（３２７ｍｇ、１．３ｍｍоｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０２ｍｇ、０．３ｍｍоｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３０６ｍｇ、０．７ｍｍоｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７１８ｍｇ、２．２ｍｍоｌ）の混合物を、Ｎ２保護下、１１０℃で４時間撹拌した。この混合物にＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加え、濾過した。濾液を真空で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、所望の生成物（４０９ｍｇ、収率８４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の６－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－２－アミン（１３０ｍｇ、２８２μｍｏｌ）の混合物を、５０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、０～１０％のジクロロメタンを含むメチルアルコールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物（５０．０ｍｇ、収率８０％）をブランク固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８０
Figure 2022531687000065
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．０ｇ、１２．０ｍｍоｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、１２．０ｍｍоｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１１．７ｇ、３６．１ｍｍоｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。有機相を濾過し、減圧下で濃縮した。２０分でジクロロメタン中メタノール０～１５％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物（１．２ｇ、収率３５％）を褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
対応する誘導体を使用することにより、本発明の追加の中間体を調製した。選択された化合物およびそれらの対応する特性データを以下の表に示す。
Figure 2022531687000066
合成例１
Figure 2022531687000067
無水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の１－（６－アミノ－３－ピリジル）ヘキサヒドロピリミジン－２－オン（３８．１ｍｇ、１９８μｍｏｌ）および５－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３－イソプロピル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（４５．０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．１ｍｇ、１６．５μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（７．７ｍｇ、１６．５μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６１ｍｇ、４９４μｍｏｌ）を、Ｎ２下、２５℃で加えた。得られた混合物を１０５℃で６時間撹拌した。反応物を２５℃まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（８．７ｍｇ、収率１２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｃ。
合成例１６
Figure 2022531687000068
ジオキサン（５ｍＬ）中の１－（６－アミノ－３－ピリジル）－４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－２－オン（３０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）および５－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３－イソプロピル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３８．４ｍｇ、１４０．８μｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（１２５．１ｍｇ、３８４．１μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．７ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（１１．９ｍｇ、２５．６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、所望の生成物（２３．８ｍｇ、収率３９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｂ。
合成例１６０および１６１
Figure 2022531687000069
Ｎ－［５－［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］－２－ピリジル］－４－（３－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－アミン（２１０ｍｇ、４５９．９μｍｏｌ）を、移動相を用いたＳＦＣ（ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．１）でキラル分離して（波長：ＵＶ２１４ｎｍ、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ５．０ｃｍ ＩＤ×２５ｃｍ Ｌ、流量：６０ｍＬ／分）、合成例１６０（４４．２ｍｇ、収率２１％）を黄色の固体として得（ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｅｅ値＞９９％）、合成例１６１（４１．０ｍｇ、収率１９％）を黄色の固体として得た（ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｅｅ値９７％）。
合成例１６０、ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｂ。
合成例１６１、ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ａ。
合成例１０
Figure 2022531687000070
無水ジオキサン（８ｍＬ）中の１－メチルスルホニルピペリジン－４－アミン（２０．２ｍｇ、１１３．５μｍｏｌ）および５－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－３－イソプロピル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３０ｍｇ、１０３．２μｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．４５ｍｇ、１０．３μｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（９．６ｍｇ、２０．６μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１００．８ｍｇ、３０９．５μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（９ｍｇ、収率２０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｃ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｂ。
合成例１７５
Figure 2022531687000071
無水ジオキサン（８ｍＬ）中の３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（４０ｍｇ、１３９．４μｍｏｌ）および１－（６－アミノ－３－ピリジル）－４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－２－オン（３２．６ｍｇ、１３９．４μｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．７ｍｇ、１３．９５μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１３ｍｇ、２７．９μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３６．３ｍｇ、４１８．４μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、０～１０％のＤＣＭを含むＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２５ｍｇ、収率３７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ａ。
Figure 2022531687000072
Figure 2022531687000073
Figure 2022531687000074
Figure 2022531687000075
Figure 2022531687000076
Figure 2022531687000077
Figure 2022531687000078
合成例２９
Figure 2022531687000079
ステップ１
ジオキサン（２０ｍＬ）中の５－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－３－イソプロピル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、５１５μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－３－ピリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（１９６ｍｇ、６７０μｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７．２ｍｇ、５１．６μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２４．０ｍｇ）および炭酸セシウム（３３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。次いで、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。２０分でＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１５％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物（２４０ｍｇ、収率８５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［［５－フルオロ－４－（３－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリ－ミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、４３９μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、ＥＡ中２Ｎ）を２５℃で加えた。混合物を２時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物（１９０ｍｇ、収率９６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｂ。
合成例２０４
Figure 2022531687000080
ステップ１
ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（６－アミノ－３－ピリジル）－２－オキソ－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３９９．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３－イソプロピル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１４．１ｍｇ、１２４．６μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１１６．３ｍｇ、２４９．３μｍｏｌ）および炭酸セシウム（８１２．３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５ｍＬの密封管内で、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、所望の生成物（５４４ｍｇ、収率７８％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［６－［［４－（３－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］－２－オキソ－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５４４ｍｇ、９７７．２μｍｏｌ）の溶液に、塩化水素溶液（酢酸エチル中２．０Ｍ）（５ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物（４３０ｍｇ、収率９６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ａ。
合成例２０５および２０６
Figure 2022531687000081
１－［６－［［４－（３－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］－４－（メチルアミノ）ピペリジン－２－オン（３８０ｍｇ、８３２μｍｏｌ）を、移動相を用いたＩＤカラム（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ／ＤＥＡ＝５０／５０／０．１）でキラル分離して（波長：ＵＶ２１４ｎｍ、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－Ｈ２５ｃｍ Ｌ５．０ｃｍ ＩＤ１０μｍ、流量：６０ｇ／分））、合成例２０５（１３２ｍｇ、収率３４％）を白色の固体として得（ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｅｅ値：＞９８％）、合成例２０６（１２０ｍｇ、収率３１％）を白色の固体として得た（ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｅｅ値：＞９８％）。
合成例２０５、ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ａ。
合成例２０６、ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ａ。
Figure 2022531687000082
Figure 2022531687000083
Figure 2022531687000084
Figure 2022531687000085
Figure 2022531687000086
Figure 2022531687000087
Figure 2022531687000088
合成例３９
Figure 2022531687000089
ステップ１
ジオキサン（５ｍＬ）中の５－ヨードピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、４５４μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－オキソピロリジン－３－イル）カルバメート（９１．１ｍｇ、４５４μｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（８．６ｍｇ、４５．４μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２８９ｍｇ、１．３ｍｍоｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１２．９ｍｇ、９０．９μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応物を１１０℃で８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～３５％で溶出）で精製して、所望の生成物（９０．０ｍｇ、収率６７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（６－アミノ－３－ピリジル）－５－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバメート（９０．０ｍｇ、３０７μｍｏｌ）および５－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３－イソプロピル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（８３．９ｍｇ、３０７μｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３００ｍｇ、９２３μｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（２８．７ｍｇ、６１．５μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８．１ｍｇ、３０．７μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応物を１１０℃で８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１０％で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物（９０．０ｍｇ、収率５５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［６－［［４－（３－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］－５－オキソ－ピロリジン－３－イル］カルバメート（９０．０ｍｇ、１７０μｍｏｌ）の溶液に、ＥＡ中のＨＣｌ（４Ｎ、０．１ｍＬ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１０％で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物（７０．０ｍｇ、収率９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－アミノ－１－［６－［［４－（３－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］ピロリジン－２－オン（５０．０ｍｇ、１１６μｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１４．０ｍｇ、４６６μｍｏｌ）を、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７４．１ｍｇ、３５０μｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。混合物を２５℃で８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（１５．９ｍｇ、収率２９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｂ。
合成例４０
Figure 2022531687000090
ステップ１
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－［６－［［４－（３－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］ピペラジン－２－オン（８０ｍｇ、１８６μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（６３．９ｍｇ、３７３μｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、５６０μｍｏｌ）および酢酸（１６．８ｍｇ、２８０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍｌ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、所望の生成物（７２．０ｍｇ、収率６６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１Ｎ，１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［６－［［４－（３－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、所望の生成物（１２．５ｍｇ、収率２１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｂ。
Figure 2022531687000091
合成例４３
Figure 2022531687000092
メタノール（８ｍＬ）中の４－［６－［［５－フルオロ－４－（３－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］－１，４－ジアゼパン－５－オン（４０．０ｍｇ、８６．８μｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（９．０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２０．０ｍｇ、３００μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（１２．３ｍｇ、収率２７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｂ。
Figure 2022531687000093
合成例４９
Figure 2022531687000094
メチルベンゼン（５ｍＬ）中の４－［６－［［５－フルオロ－４－（３－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］－１，４－ジアゼパン－５－オン（２０ｍｇ、４３．４μｍｏｌ）、ブロモシクロプロパン（４．７ｍｇ、３９．０μｍｏｌ）および炭酸銀（７．２ｍｇ、４３．４μｍｏｌ）の溶液を、７０℃で５時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（２ｍｇ、収率９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｃ。
合成例５０
Figure 2022531687000095
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－［６－［［５－フルオロ－４－（３－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］－１，４－ジアゼパン－２－オン（２２．０ｍｇ、４７．７μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０ｍｇ、１００μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メチルスルホニル（７．３ｍｇ、６４．２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（５．０ｍｇ、収率１７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｂ。
Figure 2022531687000096
合成例５２
Figure 2022531687000097
アセトニトリル（５ｍＬ）中の５－［６－［［５－フルオロ－４－（３－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］アゼパン－４－オン（３０．０ｍｇ、６５．２μｍｏｌ）および炭酸二カリウム（２７．０ｍｇ、１９５μｍｏｌ）の溶液に、２－ヨードエタノール（１３．４ｍｇ、７８．３μｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（５．０ｍｇ、収率１５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｂ。
Figure 2022531687000098
合成例５５
Figure 2022531687000099
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４－（３－イソプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－［１－（４－ピペリジルメチル）ピラゾール－３－イル］ピリミジン－２－アミン（２０．０ｍｇ、４８．０μｍｏｌ）、２－ヒドロキシ酢酸（５．４ｍｇ、７２．０μｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（４．８ｍｇ、４８．０μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３．８ｍｇ、７１．９μｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（９．７ｍｇ、７２．０μｍｏｌ）の溶液を、２０℃で５時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣を精製して、所望の生成物（３．７ｍｇ、収率１６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｄ。
Figure 2022531687000100
合成例５７
Figure 2022531687000101
ジオキサン（６．５ｍＬ）中の５－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３－イソプロピル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（６６．０ｍｇ、２３７μｍｏｌ）４－（６－アミノ－３－ピリジル）テトラヒドロピラン－３－オン（５４．８ｍｇ、２８５μｍｏｌ）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．７ｍｇ、２３．７μｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（２２．１ｍｇ、４７．５μｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３２ｍｇ、７１２μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の組成物（９．９ｍｇ、収率１９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｃ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｂ。
Figure 2022531687000102
Figure 2022531687000103
Figure 2022531687000104
合成例５８
Figure 2022531687000105
ジオキサン（４ｍＬ）中の５－（６－クロロ－３－フルオロ－２－ピリジル）－３－イソプロピル－２－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（３０．０ｍｇ、９８．４μｍｏｌ）、５－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－アミン（２６．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．５ｍｇ、４．９μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４．５ｍｇ、９．８μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６４．１ｍｇ、１９６μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（３．０ｍｇ、収率６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ｃ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｄ。
合成例５９
Figure 2022531687000106
ステップ１
ジオキサン（８ｍＬ）中の２－クロロ－４－（７－フルオロ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ピリミジン（５０．０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（２６．０ｍｇ、２１６μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．０ｍｇ、１０．０μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１０．０ｍｇ、１９．０μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、４００μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１Ｎ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（（４－（７－フルオロ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、所望の生成物（３８．０ｍｇ、収率７８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｂ。
Figure 2022531687000107
Figure 2022531687000108
合成例６０
Figure 2022531687000109
ステップ１
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．５ｍｍоｌ）の溶液に、２－クロロ－３－メチルブタナール（４４３ｍｇ、３．６８ｍｍоｌ）を、２５℃で滴下して加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１）により精製して、所望の生成物（２５．０ｍｇ、収率４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ジオキサン（５ｍＬ）中の６－ブロモ－３－イソプロピル－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２５．０ｍｇ、０．０９ｍｍоｌ）の溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（１５０ｍｇ、０．６ｍｍоｌ）、ＫＯＡｃ（２７．０ｍｇ、０．３ｍｍоｌ）およびＰｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（１５．０ｍｇ、０．０２ｍｍоｌ）を、Ｎ２雰囲気中２５℃で加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、濃縮して、所望の生成物（３０ｍｇ）を黄色の固体として得、これを精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（３－イソプロピル－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ボロン酸（２５．０ｍｇ、０．１ｍｍоｌ）および４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロピリミジン－２－アミン（３７．０ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０．０ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．０ｍｇ、０．０２ｍｍоｌ）を、Ｎ２雰囲気中２５℃で加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（５．１ｍｇ、収率９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｃ。
合成例６１
Figure 2022531687000110
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の６－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－イソプロピル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２２．０ｍｇ、７５．４μｍｏｌ）の混合物に、４－（６－アミノ－３－ピリジル）モルホリン－３－オン（１６．０ｍｇ、８２．８μｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（１２．０ｍｇ、２５．７μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．０ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）および炭酸セシウム（８０．０ｍｇ、２４５μｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２により脱気した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１－８／１）により精製して、所望の生成物（１ｍｇ、収率３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｂ。
合成例２８７
Figure 2022531687000111
ジオキサン（１５ｍＬ）中の５－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（１２４．６ｍｇ、５６５μｍｏｌ）および６－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－イソプロピル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、５１４μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７．１ｍｇ、５１μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４７．９ｍｇ、１０２μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５０２．６ｍｇ、１．５ｍｍоｌ）を加えた。混合物をＮ２下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１０％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物（１０７．２ｍｇ、収率４３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｃ。
合成例３０１
Figure 2022531687000112
ステップ１
ジオキサン（５ｍＬ）中の６－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－１－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、４９０．６μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（６－アミノ－３－ピリジル）－２－オキソ－３－ピペリジル］カルバメート（１５０．３ｍｇ、４９０．６μｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４７９．５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４５．７ｍｇ、９８．１ｕｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４．９ｍｇ、４９．０μｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で８時間撹拌した。反応物を、１５分でＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～４％で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１７０ｍｇ、収率６０％）を黄色の固体として得た。
ステップ２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［６－［［４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］－２－オキソ－３－ピペリジル］カルバメート（１７０ｍｇ、２９５．３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ、７３８μＬ）を加えた。反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１４０ｍｇ、収率９９％）を黄色の固体として得た。
ステップ３
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－アミノ－１－［６－［［４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］ピペリジン－２－オン（８０ｍｇ、１６８．２μｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（５０．５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１．７ｍｇ、５０４．７μｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（５．７ｍｇ、収率６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｄ。
合成例３０２および３０３
Figure 2022531687000113
３－（ジメチルアミノ）－１－［６－［［４－（４－フルオロ－１－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］ピペリジン－２－オン（１７０ｍｇ、３３７．６μｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ＿３、３×１５０ｍｍ、３μｍ；移動相：Ａ／Ｂ：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０／３０；流量：２．０ｍＬ／分）により分離して、合成例３０２（５０ｍｇ、収率２９％）（ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｅｅ値：９４％）および合成例３０３（５０ｍｇ、収率２９％）（ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｅｅ値：９４％）を白色の固体として得た。
合成例３０２、ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｄ。
合成例３０３、ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｄ。
Figure 2022531687000114
Figure 2022531687000115
Figure 2022531687000116
Figure 2022531687000117
Figure 2022531687000118
Figure 2022531687000119
合成例６２
Figure 2022531687000120
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－（６－アミノ－３－ピリジル）－４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－２－オン（８５．０ｍｇ、３６３μｍｏｌ）、６－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－１－イソプロピル－４－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１２２ｍｇ、３６３μｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イプロポキシ－１，１’－ビフェニル（３３．０ｍｇ、７２．６μｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３．０ｍｇ、３６．３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、窒雰囲気下、１１０℃で４時間撹拌した。反応物を濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣を得た。（ＡＣＮ：水（０．１％ギ酸）＝１：１０）で溶出する逆相カラム（Ｃ１８、２０ｇ）により残渣を精製して、所望の生成物（９．８ｍｇ、収率５％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｄ。
合成例６２－１および６２－２
Figure 2022531687000121
４－（ジメチルアミノ）－１－［６－［［５－フルオロ－４－（１－イソプロピル－４－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］ピペリジン－２－オン（７．９ｍｇ、１４．８μｍｏｌ）をキラル－ＨＰＬＣ（装置：ＳＦＣ ８０、カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ－Ｈ２５０ｍｍ ２０ｍｍ ＩＤ、５μｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）＝５０／５０、流速：４５ｇ／分、波長：ＵＶ２１４ｎｍ、温度：３５℃）により精製して、異性体２：（２．３ｍｇ、収率２９％）（ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１２．７２分、ｅｅ値＞９９％）、異性体１：（１．６ｍｇ、収率２０％）（ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１０．９５分、ｅｅ値＞９９％）を得た。
実施例６２－１、ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｄ。
実施例６２－２、ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｄ。
Figure 2022531687000122
Figure 2022531687000123
Figure 2022531687000124
Figure 2022531687000125
Figure 2022531687000126
Figure 2022531687000127
Figure 2022531687000128
合成例１０６
Figure 2022531687000129
ステップ１
乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－（２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン－４－イル）－１－イソプロピル－４－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（７０．０ｍｇ、２０８μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６９．６ｍｇ、２５０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９．０ｍｇ、２０．８μｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニルホスファン（２４．１ｍｇ、４１．７μｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０３ｍｇ、６２５μｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、２０分でＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１５％）により精製して、所望の生成物（９２．０ｍｇ、収率：７６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［［５－フルオロ－４－（１－イソプロピル－４－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９２．０ｍｇ、１５９μｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｎ）（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（１０．８ｍｇ、収率１４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｄ。
Figure 2022531687000130
Figure 2022531687000131
合成例１２１
Figure 2022531687000132
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－［６－［［５－フルオロ－４－（１－イソプロピル－４－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］ピペラジン－２－オン（５０．０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）および１－メチルスルホニルエチレン（２１．６ｍｇ、２０３μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０．９ｍｇ、３０５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。６．０分で水中アセトニトリル（０．１％ＦＡ）２２％～２４％で溶出する分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、所望の生成物（２．７ｍｇ、収率４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｄ。
Figure 2022531687000133
合成例１２７
Figure 2022531687000134
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－［６－［［５－フルオロ－４－（１－イソプロピル－４－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］ピペラジン－２－オン（０．２ｇ、３０５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（９２．６ｍｇ、９１５μｍｏｌ）の溶液に、塩化メチルスルホニル（５２．４ｍｇ、４５７μｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（７．８ｍｇ、収率４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｃ。
合成例１２８
Figure 2022531687000135
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－［６－［［５－フルオロ－４－（１－イソプロピル－４－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］ピペラジン－２－オン（１００ｍｇ、２０３μｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（１７．９ｍｇ、４０６μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１２９ｍｇ、６１０μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（１６．０ｍｇ、収率１５％）を黄色の固体として得た。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｄ。
Figure 2022531687000136
Figure 2022531687000137
合成例１３８
Figure 2022531687000138
ステップ１
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（２６．１ｍｇ、１５２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－［６－［［５－フルオロ－４－（１－イソプロピル－４－）メトキシ－２－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］ピペラジン－２－オン（５０．０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。上記の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．８ｍｇ、２０３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で１１時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカゲルカラム）により精製し、０～６％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出して、所望の生成物（２５．０ｍｇ、収率３８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［６－［［５－フルオロ－４－（１－イソプロピル－４－メトキシ－２－メチル－イミダゾ］４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、３０．９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中１Ｎ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（１．８ｍｇ、収率１１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｃ。
Figure 2022531687000139
合成例１４０
Figure 2022531687000140
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２－（ジメチルアミノ）酢酸（６．９ｍｇ、６７．２μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８２．３ｍｇ、６３６μｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。上記混合物にＮ－［４－（１－イソプロピル－４－メトキシ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－アミン（２８．０ｍｇ、６７．２μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５．７ｍｇ、６７．３μｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（１４．５ｍｇ、収率４３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ａ；ＣＤＫ６ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｄ。
Figure 2022531687000141
合成例１４３
Figure 2022531687000142
ステップ１
エチレングリコール（１０ｍＬ）中の２－クロロ－３－メチル－ブタナール（１．１ｇ、９．１ｍｍоｌ）および５－ブロモピラジン－２－アミン（１．６ｇ、９．１ｍｍоｌ）の溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（２０ｇシリカゲル、ＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の６－ブロモ－３－イソプロピル－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（４８０ｍｇ、９９９μｍｏｌ）、（２－アミノピリミジン－４－イル）ボロン酸（１３８ｍｇ、９９９．５μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍоｌ）およびＰｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２（７３．１ｍｇ、９９．９μｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（２０ｇシリカゲル、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、所望の生成物（７７．０ｍｇ、収率３０％）を暗色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３
ジオキサン（８ｍＬ）中の４－（３－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（７７．０ｍｇ、３０２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－３－ピリジル）－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（９４．４ｍｇ、３０２μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、６０５μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２８．２ｍｇ、６０．５μｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２７．７ｍｇ、３０．２μｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（１２ｇシリカゲル、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、所望の生成物（９５．０ｍｇ、収率５９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［［４－（３－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－３－ピリジル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（９５．０ｍｇ、１７９μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｎ、１８０μＬ）を２５℃で加えた。反応物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（１９．４ｍｇ、収率２５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＤＫ４ ＩＣ５０：Ｂ；ＣＤＫ２ ＩＣ５０：Ｄ。
比較合成例１
ＣＮ１０９５０３５７３Ａに開示されている化合物１０を調製した。以下の表に示すように、この化合物はＣＤＫ４およびＣＤＫ６アッセイで非常に弱い活性を示す。
Figure 2022531687000143
Figure 2022531687000144
Figure 2022531687000145
Figure 2022531687000146

Claims (33)

  1. 構造式（Ｉ）によって表される化合物
    Figure 2022531687000147



    （式中、環Ａは、
    Figure 2022531687000148
    であり、
    環Ｂは、結合、３～１０員のヘテロシクリルまたは５～１０員のヘテロアリールであり、
    環Ｃは、５～６員のヘテロアリール、５～１０員のヘテロシクリル、フェニル、
    ５～１０員の架橋二環式基であり、それらの各々が、１個または２個のＲ１２で任意選択的に置換され、
    リンカーＬは、結合、－（ＣＨ２）ｑ－、－（ＣＨ２）ｑＯ－、－ＮＲａ（ＣＨ２）ｑ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、または
    －Ｓ（Ｏ）２－であり、
    Ｒａの各出現は、ＨまたはＣＨ３であり、
    Ｒ１は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、または
    Ｃ１－４ハロアルコキシであり、
    Ｒ２の各出現は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、
    Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ、－（ＣＨ２）ｎＯＲ６、－（ＣＨ２）ｎＳＲ６、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、
    －（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
    －（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｃ３－８シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、５～１４員のヘテロアリールであり、Ｒ２によって表されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、各々、重水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、
    Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、およびＮＲ７Ｒ８から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか、または
    環Ｂが３～１０員のヘテロシクリルである場合、環Ｂの同じ環原子に結合した２つのＲ２が、重水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８ハロアルコキシ、およびＮＲ７Ｒ８から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された
    Ｃ３－６シクロアルキルもしくは３～６員のヘテロシクリルを形成してもよく、
    Ｒ３の各出現は、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１－８アルキル、
    Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクリルから選択され、Ｒ３によって表される前記Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクリルは、重水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－８アルキル、およびＣ１－８ハロアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され、
    Ｒ４の各出現は、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、
    Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、もしくは
    ３～１０員のヘテロシクリルから選択され、Ｒ４によって表されるもしくはＲ４によって表される基における前記Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、
    Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、もしくは３～１０員のヘテロシクリルが、各々、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－８アルキルおよびＣ１－８ハロアルキルから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されているか、または
    環Ａの同じ環原子に結合した２つのＲ４基が、Ｃ３－６シクロアルキルもしくは３～６員のヘテロシクリルを形成し、それらの各々が、重水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、
    Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８ハロアルコキシ、およびＮＲ７Ｒ８から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され、
    Ｒ５の各出現は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、
    Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル、または３～６員のヘテロシクリルであり、
    Ｒ６の各出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、
    Ｃ３－８シクロアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、５～１４員のヘテロアリールであり、Ｒ６によって表される前記Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、
    ３～１０員のヘテロシクリル、６～１４員のアリール、５～１４員のヘテロアリールが、各々、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、およびＮＲ７Ｒ８から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され、
    Ｒ７およびＲ８の各出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたはシクロプロピルであり、
    Ｒ１２の各出現は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－８アルキル、
    Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ１２によって表される前記Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、または
    ３～１０員のヘテロシクリルは、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４アルコキシから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され、
    ｑは、０、１、または２であり、
    ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、
    ｍは、０、１、または２である）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  2. 環Ｃが、
    Figure 2022531687000149
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  3. 環Ａが、
    Figure 2022531687000150
    であり、
    式中、
    Ｒ３の各出現は、Ｈ、重水素、－ＯＨで任意選択的に置換されたＣ１－４アルキル、または－ＯＨで任意選択的に置換されたＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒ４の各出現は、Ｈ、重水素、ハロゲン、フルオロで任意選択的に置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、メチルで任意選択的に置換されたＣ３－６シクロアルキル、もしくは
    ３～６員のヘテロシクリルであるか、または、環Ａの同じ環原子に結合した２つのＲ４基が、Ｃ３－６シクロアルキルもしくは３～６員のヘテロシクリルを形成し、それらの各々が、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－２アルキル、
    Ｃ１－２アルコキシ、およびＮＲ７Ｒ８から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換され、
    Ｒ５は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、または
    Ｃ１－４ハロアルコキシである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  4. 前記化合物が、構造式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｊ）：
    Figure 2022531687000151

    またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体によって表され、式中、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、ｋは、０、１、または２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｌが、結合、－（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ２）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  6. 環Ｂが、１個または２個のＲ２基で任意選択的に置換された４～１０員のヘテロシクリルまたは５～６員の単環式ヘテロアリールである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  7. Ｒ２の各出現は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ６、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ６、
    －（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
    －（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｃ３－８シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、フェニル、もしくは
    ５～６員のヘテロアリールであるか、または
    環Ｂの同じ環原子に結合した２つのＲ２が、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、Ｃ１－２アルコキシ、Ｃ１－２ハロアルコキシ、およびＮＲ７Ｒ８から選択される１つ以上の基で任意選択的に置換された３～６ヘテロシクリル（環Ｂが３～１０員のヘテロシクリルの場合）を形成し、
    Ｒ６の各出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、
    ３～７員のヘテロシクリル、フェニル、５～６員のヘテロアリールであり、Ｒ６によって表されるＣ１－４アルキル、
    Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、フェニル、５～６員のヘテロアリールが、各々、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、
    Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＮＲ７Ｒ８で任意選択的に置換され、
    ｎは、０、１、または２である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  8. Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  9. 環Ｂが
    Figure 2022531687000152
    であり、それらの各々が、１つまたは２つのＲ２基で任意選択的に置換されている、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  10. Ｒ２の各出現は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、
    Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、Ｃ３－４シクロアルキル、もしくは３～６員のヘテロシクリルであり、ｎは０、１、もしくは２であるか、または
    環Ｂが４～７員のヘテロシクリルである場合、環Ｂの同じ環原子に結合した２つのＲ２が、３～６ヘテロシクリルを形成する、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  11. 環Ａが
    Figure 2022531687000153
    である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  12. Ｒ１がＨまたはＦである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  13. Ｒ３の各出現は、Ｈ、－ＯＨで任意選択的に置換されたＣ１－３アルキル、または－ＯＨで任意選択的に置換されたＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒ４の各出現は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、シクロペンチル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニルであり、
    Ｒ５の各出現は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、メトキシ、ＯＣＨＦ２である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  14. Ｌが結合である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  15. 環Ｂが
    Figure 2022531687000154
    であり、それらの各々が、１つまたは２つのＲ２基で任意選択的に置換されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  16. Ｒ２の各出現は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、
    Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨシクロプロピル、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、Ｆで任意選択的に置換されたアゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルであるか、または
    環Ｂがピペリジニルである場合、環Ｂの同じ環原子に結合した２つのＲ２が、２，５－ピロリジンジオニル、もしくは
    ２－ピロリドニルを形成し、
    ｎは、０、１、または２である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  17. 環Ａが
    Figure 2022531687000155
    である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  18. Ｒ３の各出現は、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ４の各出現は、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ５の各出現は、Ｈ、Ｆ、またはＯＭｅである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  19. Ｒ１がＨである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  20. 環Ｃが非置換である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  21. 環Ｂが
    Figure 2022531687000156
    であり、それらの各々が、１つまたは２つのＲ２基で任意選択的に置換されている、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  22. Ｒ２の各出現は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、
    Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨシクロプロピルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  23. 前記化合物が、実施例に列挙される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体。
  24. 有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  25. がんを治療する方法であって、有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記がんは、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病からなる群から選択される、方法。
  26. サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害することによってがんを治療する方法であって、前記方法は、有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  27. 前記がんが、膀胱、乳房、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、鼻、頭頸部、前立腺、もしくは皮膚のがん、リンパ系の造血器腫瘍、骨髄系の造血器腫瘍、甲状腺濾胞がん、間葉起源の腫瘍、中枢神経系もしくは末梢神経系の腫瘍、黒色腫、セミノーマ、奇形がん、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜腫、甲状腺濾胞がん、またはカポジ肉腫である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記リンパ系の造血器腫瘍が、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記がんが、ｐＲｂ＋乳がん、またはホルモン受容体（ＨＲ）陽性（例えば、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）、またはＥＲ＋ＰＲ＋）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ陰性がんである、請求項２６に記載の方法。
  30. 前記がんが、進行性または転移性または再発性乳がんである、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記乳がんが、成人女性または閉経後の女性に存在する、請求項３０に記載の方法。
  32. アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲンアゴニスト活性を有しない純粋な抗エストロゲン、卵巣機能（例えば、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン産生）を一時的に抑制する化合物、例えば、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストもしくは黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）アゴニスト、ＣＣＹＰ３Ａ４を阻害する化合物、またはＩＧＦ－１／ＩＧＦ－２に対するモノクローナル抗体もしくはその抗原結合フラグメントから選択される第２の薬剤を投与することをさらに含む、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、またはＣＴＬＡ－４阻害剤等）、受容体Ｔｙｒキナーゼ阻害剤、および／またはホルモン受容体（エストロゲン受容体等）のアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項２５～３２のいずれか一項に記載の方法。
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