CN104024261B - 咪唑并哒嗪化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式I化合物的用途，其中所有可变取代基如本申请所述定义，其为SYK抑制剂并可用于治疗自身免疫性和炎性疾病。

Description

咪唑并哒嗪化合物
背景技术
蛋白质激酶构成人体酶的最大家族之一并通过将磷酸酯基添加至蛋白质而调节许多不同信号转导过程；具体地，酪氨酸激酶将酪氨酸残基的醇部分上的蛋白质磷酸化。酪氨酸激酶家族包含控制细胞生长、迁移，和分化的成员。异常激酶活性牵涉在多种人类疾病中，包括癌症、自身免疫性和炎性疾病。由于蛋白质激酶是细胞信号转导的主要调节物，它们提供了用激酶活性的小分子抑制剂调节细胞功能的方法，并因此成为良好的药物设计靶标。除了治疗激酶介导的疾病过程之外，激酶活性的选择性和有效的抑制剂也可用于研究细胞信号转导过程和识别具有治疗意义的其它细胞靶标。
SYK(脾酪氨酸激酶)是非受体酪氨酸激酶，其对于通过BCR信号转导的B-细胞活化是重要的。SYK通过与磷酰化BCR结合变得活化，并因此在BCR活化后引发早期信号转导事件。SYK缺乏小鼠在B-细胞发展中呈现早期阻断。因此，提出在细胞中SYK酶活性的抑制，通过它对于自身抗体产生的影响作为用于自身免疫性疾病的治疗。
除了SYK在BCR信号转导和B-细胞活化中的作用，它也在FcεRI介导的肥大细胞脱粒作用和嗜酸性粒细胞活化中起重要作用。因此，SYK牵涉在变应性障碍(包括哮喘)中。SYK经它的SH2域结合至FcγRI的磷酸化γ链，并且对于下游信号转导是重要的。SYK缺乏的肥大细胞显示有缺陷的脱粒作用、花生四烯酸和细胞因子分泌。在肥大细胞中抑制SYK活性的药理剂也显示这一点。在哮喘的动物模型中用SYK反义寡核苷酸的治疗抑制嗜酸细胞和中性粒细胞的抗原诱导的渗入。SYK缺乏的嗜酸细胞应答于FcεR刺激也显示受损的活化。因此，SYK的小分子抑制剂将可用于治疗变态反应诱导的炎性疾病(包括哮喘)。
由于预期通过涉及SYK途径的调节的治疗而受益的大量病症，显而易见的是，调节SYK途径的新的化合物和使用这些化合物的方法应向各种患者提供实质性治疗益处。本申请提供新的化合物，其通过靶向SYK途径或者通过抑制SYK激酶而用于治疗性处置自身免疫性和炎性疾病。
发明内容
本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐，所述式I为：
其中：
A为吡啶基、吡咯烷基，或者吡唑基，所述基团取代有一个或者多个A’；
每个A’独立地为低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、吡咯烷基、哌啶基、二环杂环烷基，所述基团任选取代有低级烷基；
n为0、1或者2；
B为苯基、吡啶基、吡咯烷基，或者哌啶基；
每个R独立地为卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、氰基、杂环烷基低级烷基、-NH(C＝O)R1、-C(＝O)R1、-C(＝O)OR1、-O(CH2)pR1、CH2R1、CH2NHR1，或者-C(＝O)NHR1；
或者两个R一起形成二环杂芳基或者杂环烷基环系；
R1为H或者R1’；
R1’为低级烷基、苯基、吲哚基、吲唑基、杂芳基低级烷基，或者杂环烷基，所述基团任选取代有一个或者多个R1”；
每个R1”为羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、酰氨基、氨基、二烷基氨基，或者氧代；以及
p为0、1，或者2。
本申请提供用于治疗炎性病症或者自身免疫性病症的方法，其包括向需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供药物组合物，其包含治疗有效量的与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的式I化合物。
定义
本申请使用的实体“一或一个”是指一个或多个所述实体，例如，化合物是指一个或多个化合物或至少一个化合物。因此，术语“一个”、“一个或多个”和“至少一个”在本申请中可互换使用。
短语"如本申请上面所定义"是指“发明内容”或最宽范围权利要求中所提供的针对每个基团的最宽定义。在下面提供的所有其它实施方案中，存在于每个实施方案中且未明确定义的取代基保留“发明内容”中所提供的最宽定义。
如本说明书中所使用(包括在过渡短语中或在权利要求中)，术语"包含"应被理解为具有开放含义。亦即，所述术语应被理解为与短语"具有至少一个"或"包括至少一个"同义。当用在方法的背景中时，术语"包含"是指所述方法包括至少一个所述步骤，并且可包括其它步骤。当用在化合物或组合物的背景中时，术语"包含"是指所述化合物或组合物包括至少一个所述特征或组分，并且也可包括其它特征或组分。
当在本申请中使用时，除非另外具体指出，词语"或者"以"和/或"的"包含"含义使用，而不是以"不是...就是...(either/or)"的"排除"含义使用。
术语"独立地"用在本申请中是指变量应用在任一种情况下，无需考虑在同一化合物中是否存在或不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在R"出现两次并且被定义为"独立地为碳或氮"的化合物中，两个R"都可为碳，两个R"都可为氮，或者一个R"可为碳并且另一个为氮。
当任意变量在描绘和描述本申请所用或所要求保护的化合物的任意部分或式中出现不止一次时，其每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。同样，取代基和/或变量的组合仅在这样的组合得到稳定化合物时才是允许的。
在键结尾处的符号"*"或穿过键绘制的"------"是指官能团或其它化学部分与所述分子剩余部分的连接点，所述官能团或其它化学部分为所述分子的一部分。因此，例如:
MeC(＝O)OR4其中或
经绘制插入到环系中(而不是连在一个明确的顶点)的键表明所述键可以连于任意适当的环原子。
本申请使用的术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或状况可能(但不需要)发生，并且所述描述包括所述事件或状况发生的情况和未发生的情况。例如，“任选取代的”是指任选取代的部分可结合氢原子或取代基。
短语“任选的键”表示键可存在或者可不存在，和所述描述包括单键、双键或者三键。如果取代基被指定为"键"或者"不存在"，那么与取代基连接的原子是直接连接的。
术语"约"用在本申请中是指近似、附近、大致或大约。当术语"约"与数值范围共同使用时，其通过将边界扩展高于或低于所述数值而调整了所述范围。大体上，术语"约"用在本申请中用于调整数值，使其相对于所述值具有高于或低于20％的偏差。
某些化合物可呈现互变异构。互变异构化合物可按两种或多种可互转换种类的形式存在。质子转移型互变异构体是由两个原子间共价结合的氢原子的迁移得到的。互变异构体大体上以平衡状态存在，并且当试图分离出单独的互变异构体时，通常产生混合物，该混合物的化学和物理性质与化合物的混合物一致。平衡状态的位置依赖于所述分子内的化学特征。例如，在多种脂肪族醛和酮例如乙醛中，酮形式占主导地位，但是在酚中，烯醇形式占主导地位。常见的质子转移型互变异构体包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH-.-C(-OH)＝CH-)、酰胺/亚氨酸(-C(＝O)-NH- -C(-OH)＝N-)和脒(-C(＝NR)-NH- -C(-NHR)＝N-)互变异构体。后两者在杂芳基环和杂环中是特别常见的，并且本发明涵盖所述化合物的所有互变异构形式。
本申请使用的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员所通常理解的含义，除非另外定义。本申请参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。阐述药理学一般原则的标准参考文献包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics,10th Ed.,McGraw Hill Companies Inc.,New York(2001)。在实施本发明中，可使用本领域技术人员已知的任何适合的材料和/或方法。然而，描述了优选的材料和方法。在下面的描述和实施例中参考的材料、试剂等可得自商业来源，除非另作说明。
本申请所述的定义可被附加以形成化学相关组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”在另一术语后面作为后缀使用时，如在“苯基烷基”或者“羟基烷基”中，这意图表示取代有1-2个选自其它具体命名基团的取代基的如上定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”表示具有1-2个苯基取代基的烷基，并因此包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”为具有1-2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基"包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，本申请使用的术语“羟基烷基”用于定义下面定义的杂烷基的亚组。术语-(芳)烷基表示未取代的烷基或者芳烷基。术语(杂)芳基表示芳基或者杂芳基。
本申请使用的术语“螺环烷基”表示螺环环烷基，例如螺[3.3]庚烷。本申请使用的术语螺杂环烷基表示螺环杂环烷基，例如2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷。
本申请使用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R为氢或者本申请定义的低级烷基。本申请使用的术语"烷基羰基"表示式C(＝O)R的基团，其中R为本申请定义的烷基。术语C1-6酰基表示基团-C(＝O)R含有至多6个碳原子。本申请使用的术语"芳基羰基"表示式C(＝O)R的基团，其中R为芳基；本申请使用的术语"苯甲酰基"表示"芳基羰基"，其中R为苯基。
本申请使用的术语“酯”表示式-C(＝O)OR的基团，其中R为本申请定义的低级烷基。
本申请使用的术语“烷基”表示含有1-10个碳原子的直链的或者支链的，饱和的，单价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1-6个碳原子的直链的或者支链的烃残基。本申请使用的"C1-10烷基"表示包含1-10个碳的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或者戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基，和辛基。
当术语“烷基”在另一术语后面作为后缀使用时，如在“苯基烷基”或者“羟基烷基”中，这意图表示取代有1-2个选自其它具体命名基团的取代基的如上定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”表示基团R'R"-，其中R'为苯基，和R"为本申请定义的亚烷基，应理解的是，苯基烷基部分的连接点将位于亚烷基上。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或者"芳烷基"类似地解释，不同的是R'为芳基。术语"(杂)芳基烷基"或者"(杂)芳烷基"类似地解释，不同的是R'任选为芳基或者杂芳基。
术语“卤代烷基”或者“卤代低级烷基”或者“卤代低级烷基”表示含有1-6个碳原子的直链的或者支链的烃残基，其中一个或者多个碳原子取代有一个或者多个卤素原子。
本申请使用的术语"亚烷基"表示具有1-10个碳原子的二价饱和的直链的烃基(例如，(CH2)n)或者具有2-10个碳原子的支链的饱和的二价烃基(例如，-CHMe-或者-CH2CH(i-Pr)CH2-)，除非另作说明。除了在亚甲基的情况中，亚烷基的开放价键不与同一原子连接。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本申请使用的术语"烷氧基"表示-O-烷基，其中烷基如上面定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基、己基氧基，包括它们的异构体。本申请使用的"低级烷氧基"表示具有如上所述的"低级烷基"基团的烷氧基。本申请使用的"C1-10烷氧基"表示-O-烷基，其中烷基为C1-10。
术语“PCy3”是指三取代有三个环状部分的膦。
术语“卤代烷氧基”或者“卤代低级烷氧基”或者“低级卤代烷氧基”是指低级烷氧基，其中一个或者多个碳原子取代有一个或者多个卤素原子。
本申请使用的术语"羟基烷基"表示本申请定义的烷基，其中在不同碳原子上的1-3个氢原子被羟基替代。
本申请使用的术语"烷基磺酰基"和"芳基磺酰基"表示式-S(＝O)2R的基团，其中R分别为烷基或者芳基，并且烷基和芳基如本申请所定义。本申请使用的术语“杂烷基磺酰基”在本申请中表示式-S(＝O)2R的基团，其中R为本申请定义的“杂烷基”。
本申请使用的术语"烷基磺酰基氨基"和"芳基磺酰基氨基"表示式-NR'S(＝O)2R的基团，其中R分别为烷基或者芳基，R'为氢或者C1-3烷基，并且烷基和芳基如本申请所定义。
本申请使用的术语“环烷基”表示含有3-8个碳原子的饱和碳环，即，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或者环辛基。本申请使用的"C3-7环烷基"表示在碳环中包含3-7个碳的环烷基。
本申请使用的术语羧基-烷基表示烷基部分，其中一个氢原子被羧基替代，应理解的是，杂烷基的连接点是通过碳原子。术语“羧基”是指–CO2H部分。
本申请使用的术语"杂芳基”或者"杂芳族基团"表示具有至少一个芳族环或者部分不饱和环的具有5–12个环原子的单环或者二环基团，所述芳族环或者部分不饱和环每环含有4-8个原子，包含一个或者多个N、O，或者S杂原子，剩余环原子为碳，应理解的是，杂芳基的连接点在芳族或者部分不饱和环上。本领域技术人员公知的是，杂芳基环与它们的全碳对应物相比具有较少的芳族特征。因此，对于本发明，杂芳基仅需要具有一些程度的芳族特征。杂芳基部分的实例包括具有5–6个环原子和1–3个杂原子的单环芳族杂环，其包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、4,5-二氢-噁唑基、5,6-二氢-4H-[1,3]噁唑基、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑啉、噻二唑和噁二唑啉，所述基团可任选取代有一个或者多个，优选一个或者两个选自以下的取代基：羟基、氰基、烷基、烷氧基、巯基、卤代低级烷氧基、烷基硫基、卤素、卤代低级烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基，和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。二环部分的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、二氮杂萘基、5,6,7,8-四氢-[1,6]二氮杂萘基，和苯并异噻唑。二环部分可任选在任一环上取代，然而，连接点在含有杂原子的环上。
本申请使用的术语"杂环基"、“杂环烷基”或者"杂环"表示包含一个或者多个环杂原子(选自N、O或者S(O)0-2)的单价的饱和环状基团，由一个或者多个环，优选1-2个环组成(包括螺环环系)，每个环具有3-8个原子，并且其可任选独立地取代有一个或者多个，优选一个或者两个选自以下的取代基：羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷基硫基、卤素、卤代低级烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，及其离子形式，除非另作说明。杂环基团的实例包括但不限于吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、六氢氮杂基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、四氢吡喃基、硫吗啉基、奎宁环基和咪唑啉基，及其离子形式。实例也可为二环的，例如，3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷或者八氢-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪。
具体实施方式
SYK的抑制剂
本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐，所述式I为：
其中：
A为吡啶基、吡咯烷基，或者吡唑基，所述基团取代有一个或者多个A’；
每个A’独立地为低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、吡咯烷基、哌啶基、二环杂环烷基，所述基团任选取代有低级烷基；
n为0、1或者2；
B为苯基、吡啶基、吡咯烷基，或者哌啶基；
每个R独立地为卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、氰基、杂环烷基低级烷基、-NH(C＝O)R1、-C(＝O)R1、-C(＝O)OR1、-O(CH2)pR1、CH2R1、CH2NHR1，或者-C(＝O)NHR1；
或者两个R一起形成二环杂芳基或者杂环烷基环系；
R1为H或者R1’；
R1’为低级烷基、苯基、吲哚基、吲唑基、杂芳基低级烷基，或者杂环烷基，所述基团任选取代有一个或者多个R1”；
每个R1”为羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、酰氨基、氨基、二烷基氨基，或者氧代；以及
p为0、1，或者2。
本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐，所述式I为：
其中：
A为吡啶基、吡咯烷基，或者吡唑基，所述基团取代有一个或者多个A’；
每个A’独立地为低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、吡咯烷基、哌啶基，所述基团任选取代有低级烷基；
n为0、1或者2；
B为苯基、吡啶基、吡咯烷基，或者哌啶基；
每个R独立地为卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、氰基、杂环烷基低级烷基、-NH(C＝O)R1、-C(＝O)R1、-C(＝O)OR1、-OR1，或者-C(＝O)NHR1；
或者两个R一起形成二环杂芳基或者杂环烷基环系；
R1为H或者R1’；
R1’为低级烷基、苯基、吲哚基、吲唑基、杂芳基低级烷基，或者杂环烷基，所述基团任选取代有一个或者多个R1”；以及
每个R1”为羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、酰氨基、氨基，或者氧代。
本申请提供式I化合物，其中A为吡啶基，所述基团取代有一个或者多个A’。
本申请提供式I化合物，其中B为苯基。
本申请提供式I化合物，其中A’为吡咯烷基，所述基团任选取代有一个或者多个低级烷基。
本申请提供式I化合物，其中A’为甲基吡咯烷基或者二甲基吡咯烷基。
本申请提供式I化合物，其中A’为低级烷氧基。
本申请提供式I化合物，其中R为C(＝O)NHR1。
本申请提供式I化合物，其中R为-C(＝O)OH。
本申请提供式I化合物，其中R为-NH(C＝O)R1。
本申请提供式I化合物，其中n为0或者两个R一起形成二环杂芳基或者杂环烷基环系。
本申请提供式I化合物，其中R1为苯基、吲哚基或者吲唑基，所述基团任选取代有一个或者多个R1”。
本申请提供化合物，其选自：
(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
(5-乙基-吡啶-2-基)-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-6'-基)-胺；
(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-胺；
[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
8-(2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酸甲基酯；
3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酸；
4-(3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰基氨基)-苯甲酸；
3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸钠；
3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；
(2-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-6'-基)-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
4-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酸甲基酯；
4-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酸；
4-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；
(6-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
[6-(1H-吲唑-6-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
3-{8-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酸；
[6-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
3-[8-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯甲酸；
3-{8-[6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酸；
2-甲基-3-{8-[6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酸；
[6-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
4-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯甲酸；
4-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-[2-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[6-(2,5-二甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
[6-(2-乙基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
{1-[6-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
[6-(2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
4-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-[2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺；
[6-(3,3-二甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
[6-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
3-{8-[6-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酸；
[6-(1H-吲唑-5-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
3-[8-(3,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-6'-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯甲酸；
[6-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
N-(2-羟基-乙基)-3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；
N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；
(3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯基)-吗啉-4-基-甲酮；
[6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基)-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
[6-(2-氯-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；
[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-邻甲苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-[6-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-胺；
3-{8-[6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酸；
4-{8-[6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；
3-{8-[6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；
(6-苯并噻唑-6-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-[6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
[6-(2,5-二甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
4-{3-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯甲酰基氨基}-苯甲酸；
3-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺；
3-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯甲酰胺；
4-{3-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯甲酰基氨基}-2-甲氧基-苯甲酸；
3-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-苯甲酰胺；
3-{8-[6-(3,3-二甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酸；
3-{8-[6-(2,5-二甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酸；
3-[8-(4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-6'-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯甲酸；
[6-(3,4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-[6-(1,2,3,4-四氢-喹啉-7-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-胺；
1-(7-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮；
3-{8-[6-(3-叔丁基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酸甲基酯；
3-{8-[6-(3-叔丁基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酸；
3-{8-[6-(3-叔丁基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；
(3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯基)-甲醇；
[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-[6-(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-胺；
[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-[6-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-胺；
[6-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-[6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
N-{1-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌啶-3-基}-对苯二甲酸单酰胺；
1-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌啶-3-羧酸(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-酰胺；
4-({1-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌啶-3-羰基}-氨基)-苯甲酸；
4-({1-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-吡咯烷-3-羰基}-氨基)-苯甲酸；
N-{1-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-吡咯烷-3-基}-对苯二甲酸单酰胺；
4-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯酚；
[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-吡啶-3-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
[6-(4-氟-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苄腈；
[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-(6-吡啶-4-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-胺；
[6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-{6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}-胺；
[6-(3-氨基甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
[6-(4-叔丁基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯酚；
[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-{6-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}-胺；
[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-{6-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}-胺
[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-{6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}-胺；
[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-{6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}-胺；
{6-[3-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
{6-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-{6-[3-(哌啶-4-基氨基甲基)-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}-胺；
[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-{6-[3-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}-胺；
3-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-苯甲酸；和
3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)苯甲酰胺。
本申请提供用于治疗炎性病症或者自身免疫性病症的方法，其包括向需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供上面的方法，其还包括给予另外的治疗剂，所述治疗剂选自化疗或者抗增殖药物、抗炎药物、免疫调节或者免疫抑制药物、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药物、用于治疗糖尿病的药物，或者用于治疗免疫缺陷障碍的药物。
本申请提供用于治疗炎性病症的方法，其包括向需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供用于治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供用于治疗哮喘的方法，其包括向需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供用于治疗免疫障碍的方法，所述免疫障碍包括狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、来自器官移植的并发症、异种移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病，和白血病，所述方法包括向需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供用于治疗炎性病症的方法，其包括与治疗有效量的式I化合物组合地向需要的患者共同给予治疗有效量的抗炎化合物。
本申请提供用于治疗免疫障碍的方法，其包括与治疗有效量的式I化合物组合地向需要的患者共同给予治疗有效量的免疫抑制化合物。
本申请提供药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的治疗有效量的式I化合物。
本申请提供上面的药物组合物，其还包含另外的治疗剂，所述治疗剂选自化疗或者抗增殖药物、抗炎药物、免疫调节或者免疫抑制药物、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药物、用于治疗糖尿病的药物，和用于治疗免疫缺陷障碍的药物。
本申请提供式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与Syk相关的障碍。
本申请提供式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗类风湿性关节炎。
本申请所述的化合物、方法，或者组合物
被本发明涵盖并且在本发明范围内的代表性化合物的实例在下表中提供。提供这些实例和随后的制备，以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。不应将它们视为限制本发明的范围，而仅应视为说明性和代表性的。
通常，在本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0(Beilstein Institute计算机化系统)或者Struct＝Name(应用)，以产生IUPAC系统命名。如果在所示结构和给出该结构的命名之间具有差异，那么所示结构应被给予更多的权重。另外，如果结构或者部分结构的立体化学没有用例如粗线或者虚线表示，那么应将所述结构或者部分结构解释为包括其所有立体异构体。
表I描述根据通式I的化合物的实例。
表I.
合成
一般方案
在咪唑并哒嗪核的合成中的代表性一般方案；
路线1
路线2
路线3
药物组合物和给药
本发明化合物可以以很多种口服给药剂型和载体配制。口服给药可以以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂，或者混悬剂的形式。当通过其它给药途径给药时，本发明化合物是有效的，所述其它给药途径包括连续(静脉内滴注)、局部、肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可包括渗透增强剂)、含服、经鼻、吸入和栓剂给药等。优选的给药方式通常为使用便利的每日给药方案的口服，其可根据困扰程度和患者对于活性成分的应答而调节。
可将本发明的一种或者多种化合物以及它们的可药用盐和一种或者多种常规赋形剂、载体，或者稀释剂置于药物组合物和单位剂型中。药物组合物和单位剂型可包含常规比例的常规成分，含有或者不含另外的活性化合物或者成分，并且单位剂型可含有与所用的预期日剂量范围相称的任何适合有效量的活性成分。药物组合物可按以下形式使用：用于口服的固体如片剂或者填充的胶囊剂、半固体、粉末、持续释放制剂，或者液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂，或者填充的胶囊剂；或者用于直肠或者阴道给药的栓剂；或者用于肠胃外用途的无菌可注射溶液剂。典型制剂将含有约5％至约95％的一种或者多种活性化合物(w/w)。术语"制剂"或者"剂型"意图包含活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域技术人员将认识到，取决于靶标器官或者组织和期望的剂量和药代动力学参数，活性成分可存在于不同的制剂中。
本申请使用的术语“赋形剂”是指可用于制备药物组合物，通常安全，无毒并且在生物学上和其它方面理想的化合物，并包括对于兽医用途以及人类药物用途可接受的赋形剂。本发明化合物可单独给药，但是通常将与一种或者多种适合的药物赋形剂、稀释剂或者载体混合给药，所述适合的药物赋形剂、稀释剂或者载体关于预期给药途径和标准药物实践选择。
“药学上可接受”表示可用于制备药物组合物，通常安全，无毒，并且生物学上和其它方面理想，并包括对于兽医用途以及人类药物用途可接受。
活性成分的"药学上可接受的盐"形式也可最初给予活性成分理想的药代动力学性质(其在非盐形式不存在)，并甚至可在它的体内治疗活性方面积极影响活性成分的药效。短语化合物的“药学上可接受的盐”表示药学上可接受并具有母体化合物的期望的药理活性的盐。这种盐包括：(1)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等；或者(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子，或者铝离子替代时形成的盐；或者当存在于母体化合物中的酸性质子与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。
固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂，和可分散颗粒剂。固体载体可为一种或者多种也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂，或者包封材料的物质。在粉剂中，载体通常为细碎的固体，其为与细碎活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与适合比例的具有所需粘合能力的载体混合，并以期望的形状和尺寸压缩。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性组分之外，固体形式制剂可含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人造和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
适于口服给药的液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水混悬剂。这些包括预期在即将使用之前转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以以溶液的形式，例如，以丙二醇水溶液的形式制备，或者可含有乳化剂如卵磷脂、单油酸脱水山梨糖醇酯，或者阿拉伯树胶。水溶液可通过以下方法制备：将活性组分溶解在水中并添加适合的着色剂、矫味剂、稳定和增稠剂。水混悬剂可通过以下方法制备：将细碎活性组分分散在含有粘性材料如天然或者合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠，和其它公知助悬剂的水中。
本发明化合物可配制成用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如推注或者连续输注)，并可以以单位剂量形式提供在安瓿、预填充注射器、小体积输液中或者提供在含有添加的防腐剂的多剂量容器中。组合物可采取诸如以下的形式：在油性或者水性媒介物中的混悬剂、溶液剂，或者乳剂，例如在含水聚乙二醇中的溶液剂。油性或者非水性载体、稀释剂、溶剂或者媒介物的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)，和可注射有机酯(例如，油酸乙酯)，并可含有配制用剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或者助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，活性成分可呈通过无菌固体的无菌分离或者通过从溶液冻干得到的粉末形式，用于在使用之前用适合的媒介物如无菌的无热原水构建。
本发明化合物可配制为软膏剂、乳膏剂或者洗剂，或者配制为透皮贴剂，用于局部给药于表皮。软膏剂和乳膏剂可例如用水性或者油性基质配制并添加适合的增稠和/或胶凝剂。洗剂可用水性或者油性基质配制，并通常也含有一种或者多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂，或者着色剂。适于在口中局部给药的制剂包括在矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或者黄蓍胶)中包含活性剂的糖锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯树胶中包含活性成分的锭剂；和在适合的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
本发明化合物可配制为栓剂给药。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或者可可脂的混合物熔融，并将活性组分均匀分散，例如通过搅拌。然后将熔融的均匀混合物倒入适宜大小的模具中，冷却，并固化。
本发明化合物可配制成用于阴道给药。阴道栓剂、塞子、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或者喷剂除了活性成分之外含有本领域已知的适合的载体。
本发明化合物可配制成用于经鼻给药。将溶液剂或者混悬剂通过常规手段，例如用滴管、移液管或者喷雾器直接施用至鼻腔。所述制剂可以以单剂量或者多剂量形式提供。在滴管或者移液管的后者的情况中，这可通过以下方法实现：向患者给予适当的，预定体积的溶液剂或者混悬剂。在喷雾器的情况中，这可例如通过计量雾化喷雾泵实现。
本发明化合物可配制成用于气雾剂给药，具体地，给药于呼吸道并包括鼻内给药。化合物通常将具有小粒度，例如，达到五(5)微米或者较小的程度。这种粒度可通过本领域已知的方法，例如通过微粉化得到。活性成分提供在具有适合的喷射剂的加压包中，所述喷射剂例如含氯氟烃(CFC)，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷，或者二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或者其他适合的气体。适合地，气雾剂也可含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。可选择地，活性成分可按干粉的形式提供，例如，化合物在适合的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式提供，例如提供在例如明胶的胶囊或者药筒或者泡罩包装中，从其中粉末可通过吸入器给药。
当期望时，制剂可用适于活性成分的持续释放或者受控释放给药的肠溶衣制备。例如，本发明化合物可在透皮或者皮下药物递送装置中配制。当需要化合物的持续释放时和当治疗方案的患者顺应性很重要时，这些递送系统是有利的。在透皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘附性的固体支撑物。所涉及的化合物也可与渗透增强剂如氮酮(1-十二烷基氮杂-环庚烷-2-酮)混合。持续释放递送系统通过手术或者注射皮下插入至真皮下的层中。真皮下植入物将化合物包封在脂质可溶性膜中，例如，硅橡胶，或者可生物降解的聚合物，例如，聚乙酸。
适合的制剂连同药物载体、稀释剂和赋形剂描述在E.W.Martin编辑的Remington:The Science and Practice of Pharmacy1995,Mack Publishing Company,19thedition,Easton,Pennsylvania中。本领域的制剂科学家可在说明书的教导内改变制剂，以提供用于特定给药途径的大量制剂，而不会使本发明组合物不稳定或者损害它们的治疗活性。
改变本发明化合物以使它们在例如水或者其它媒介物中更可溶可通过少量改变(盐形成、酯化等)容易地实现，其是本领域技术人员公知的。为了在患者中的最大有益效果而调整本发明化合物的药代动力学，改变具体化合物的给药途径和剂量方案也是本领域技术人员公知的。
本申请使用的术语"治疗有效量"表示减轻个体中的疾病症状所需要的量。在每一具体情况中，将根据个体需要而调节剂量。该剂量可在宽范围内改变，取决于大量因素如治疗的疾病的严重度、患者的年龄和一般健康状况、用于治疗患者的其它药物、给药的途径和形式，和牵涉的医学从业者的偏好和经验。对于口服给药，在单一治疗中和/或在组合治疗中约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量应为适合的。优选的日剂量为每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选0.1至约100mg/kg体重并且最优选1.0至约10mg/kg体重。因此，对于给药于70kg的人，剂量范围将为每天约7mg至0.7g。日剂量可作为单一剂量或者作为分开的剂量，通常为每天1至5个剂量给药。通常，用较小剂量开始治疗，所述较小剂量低于化合物的最佳剂量。然后，以小增量提高剂量，直到对于个体患者而言实现最佳效果。在治疗本申请所述疾病中，本领域技术人员将不需要过多的实验并依靠个人知识、经验和本申请的公开内容能够确定对于给定的疾病和患者而言本发明化合物的治疗有效量。
药物制剂优选为单位剂量形式。以这种形式，将制剂细分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可为包装的制剂、含有离散制剂量的包装如包装的片剂、胶囊剂，和在小瓶或者安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可为其胶囊剂、片剂、扁囊剂，或者锭剂，或者它可为适当数目的呈包装形式的任何这些剂量形式。
制剂
通过各种途径递送的药物制剂如下表中所示配制。在表中使用的"活性成分"或者"活性化合物"表示式I化合物中的一种或者多种。
用于口服给药的组合物
成分 ％重量/重量
活性成分 20.0％
乳糖 79.5％
硬脂酸镁 0.5％
将各成分混合并分配至胶囊中，每个胶囊含有约100mg；一个胶囊约为总的日剂量。
用于口服给药的组合物
成分 ％重量/重量
活性成分 20.0％
硬脂酸镁 0.5％
交联羧甲基纤维素钠 2.0％
乳糖 76.5％
PVP(聚乙烯基吡咯烷) 1.0％
将各成分混合并使用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥并用适当的压片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物
成分 量
活性化合物 1.0g
富马酸 0.5g
氯化钠 2.0g
对羟基苯甲酸甲基酯 0.15g
对羟基苯甲酸丙基酯 0.05g
砂糖 25.5g
山梨醇(70％溶液) 12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g
矫味剂 0.035ml
着色剂 0.5mg
蒸馏水 适量至100ml
将各成分混合以形成用于口服给药的混悬剂。
肠胃外制剂
成分 ％重量/重量
活性成分 0.25g
氯化钠 适量至等渗
注射用水 100ml
将活性成分溶解在一部分注射用水中。然后在搅拌下添加足量氯化钠以使溶液等渗。将溶液用剩余的注射用水补充至重量，通过0.2微米膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂制剂
成分 ％重量/重量
活性成分 1.0％
聚乙二醇1000 74.5％
聚乙二醇4000 24.5％
将各成分一起熔融并在蒸气浴上混合，并倒入含有2.5g总重量的模具中。
局部制剂
成分 克
活性化合物 0.2-2
Span60 2
Tween60 2
矿物油 5
凡士林 10
对羟基苯甲酸甲基酯 0.15
对羟基苯甲酸丙基酯 0.05
BHA(丁基羟基茴香醚) 0.01
水 适量至100
将除了水之外的所有成分混合并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下添加足量的约60℃的水以乳化各成分，然后添加适量的约100g的水。
鼻喷雾制剂
制备含有约0.025-0.5％活性化合物的数种水混悬剂作为鼻喷雾制剂。所述制剂任选含有惰性成分，例如，微晶纤维素、羧基甲基纤维素钠、右旋糖等。可添加盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可经鼻喷雾计量泵递送，所述鼻喷雾计量泵通常每次激活递送约50-100微升制剂。典型给药方案为每4-12小时2-4次喷雾。
适应症和治疗方法
本申请所述化合物为激酶抑制剂，具体为SYK抑制剂。这些抑制剂可用于治疗哺乳动物中的一种或者多种应答于激酶抑制的疾病，包括应答于SYK抑制和/或B-细胞增殖抑制的疾病。不希望束缚于任何具体理论，据信，本发明化合物与SYK的相互作用导致SYK活性的抑制，并因此导致这些化合物的医药效用。相应地，本发明包括治疗具有应答于SYK活性抑制和/或抑制B-细胞增殖的疾病的哺乳动物(例如人类)的方法，其包括向具有这种疾病的哺乳动物给予有效量的至少一种本申请提供的化学实体。有效浓度可在实验上例如通过测定化合物的血液浓度，或者在理论上通过计算生物利用度确定。除了SYK之外可受影响的其它激酶包括但不限于其它酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。
激酶在控制基础细胞过程如增殖、分化和死亡(细胞凋亡)的信号转导途径中发挥显着的作用。异常激酶活性牵涉在宽范围的疾病中，包括多种癌症、自身免疫性和/或炎性疾病，和急性炎症反应。激酶在关键细胞信号转导途径中的多方面的作用提供了识别靶向激酶和信号转导途径的新的药物的重要机会。
本申请提供治疗炎性病症或者自身免疫性病症的方法，其包括向需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供上面的方法，其还包括给予另外的治疗剂，所述治疗剂选自化疗或者抗增殖药物、抗炎药物、免疫调节或者免疫抑制药物、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药物、用于治疗糖尿病的药物，或者用于治疗免疫缺陷障碍的药物。
本申请提供用于治疗炎性病症的方法，其包括向需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供用于治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供用于治疗哮喘的方法，其包括向需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供用于治疗免疫障碍的方法，所述免疫障碍包括狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、来自器官移植的并发症、异种移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病，和白血病，其包括向需要的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本申请提供用于治疗炎性病症的方法，其包括与式I化合物组合地向需要的患者共同给予治疗有效量的抗炎化合物。
本申请提供用于治疗免疫障碍的方法，其包括与式I化合物组合地向需要的患者共同给予治疗有效量的免疫抑制化合物。
实施例
缩写
常用的缩写包括：乙酰基(Ac)、偶氮-二-异丁腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN或者BBN)、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、叔丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二叔丁基酯或者boc酸酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄基氧基羰基(CBZ或者Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙氨基三氟化硫(DAST)、二亚苄基丙酮(dba)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、二异丁基氢化铝(DIBAL或者DIBAL-H)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,1'-二-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、乙基异丙基醚(EtOiPr)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱(HPLC)、异丙醇(IPA)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、六甲基二硅氮烷(HMDS)、液相色谱质谱(LCMS)、六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或者Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基四氢呋喃(MeTHF)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、正丁基锂(nBuLi)、N-羧基酸酐(NCA)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、氯铬酸吡啶(PCC)、((二-二苯基膦基)二茂铁基)二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、重铬酸吡啶(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁(Q-Phos)、室温(环境温度、rt或者RT)、仲丁基锂(sBuLi)、叔丁基二甲基甲硅烷基或者t-BuMe2Si(TBDMS)、四正丁基氟化铵(TBAF)、三乙胺(TEA或者Et3N)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酰基或者CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,1'-二-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基甲硅烷基或者Me3Si(TMS)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或者pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或者对甲苯磺酰基(Ts)，和N-氨基甲酸酯-N-羧基酸酐(UNCA)。包含前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)的传统命名法在与烷基部分一起使用时具有它们的常规含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney,Nomenclature in OrganicChemistry,IUPAC1979Pergamon Press,Oxford.)。
一般条件
除非另作说明，所有温度(包括熔点(即，MP))以摄氏度(℃)计。应认识到，生成指出的和/或期望的产物的反应可能不一定直接由最初添加的两种试剂的组合产生，即，可具有一种或者多种中间体，所述中间体在混合物中产生，其最终导致指出的和/或期望的产物的形成。前面的缩写可在制备和实施例中使用。所有名称使用Autonom或者ChemDraw产生。
给出以下制备和实施例以使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。不应将它们视为限制本发明范围，而仅应视为说明性和代表性的。
制备实施例
实施例1：合成
6-苯基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐
步骤1
4-溴-6-氯哒嗪-3-胺
在室温向6-氯哒嗪-3-胺(30g,232mmol)、NaHCO3(39g,464mmol)和甲醇(576mL)的悬浮液滴加Br2(11.9mL,232mmol)，历时30分钟。将混合物搅拌16小时，然后过滤并真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(31.5g,65％)，为淡橙色固体。LC-MS:[M+H]+,207.9,209.9,tR＝1.189分钟。
步骤2
8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(15.7g,75.3mmol)、2-氯-1,1-二乙氧基乙烷(13.9g,90.3mmol)和PTSA(17.2g,90.3mmol)在异丙醇(150mL)中的溶液加热至80℃并保持20小时。在冷却至室温后，将溶液真空浓缩。将所得混合物用饱和NaHCO3溶液(300mL)处理，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(17.2g,98％)，为橙色固体。LC-MS:[M+H]+,231.9,233.9,tR＝1.46min.
步骤3
6-氯-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
向6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.668g,4.12mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加NaH(0.10g,4.18mmol)，并搅拌0.5小时。在N2下向混合物添加8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.38g,1.65mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后添加100mL水，并将析出物通过过滤收集并用水洗涤，得到6-氯-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.513g,99％)，为淡棕色固体。LC-MS:[M+H]+,314.1,tR＝1.738分钟。
步骤4
6-苯基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐
在搅拌下在N2下将6-氯-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(157mg,0.5mmol)、苯基硼酸(92mg,0.75mmol)、Pd2(dba)3(29mg,0.05mmol)、X-phos(96mg,0.2mmol)和K2CO3(208mg,1.5mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物加热至100℃并保持4小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到粗产物(135mg)，其通过制备性HPLC(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA,v/v))进一步纯化，得到淡黄色固体。将混合物溶解在甲醇中，然后添加三滴浓HCl，将混合物搅拌5分钟，然后真空浓缩，得到最终产物6-苯基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐(65mg,37％)，为HCl盐。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.40(s,1H),8.48(d,1H,J＝2.1Hz),8.21(d,1H,J＝2.4Hz),8.12-8.06(m,3H),7.61-7.56(m,4h),7.48(d,1H,J＝8.4Hz)。LC-MS:356,[M+H]+,tR＝1.822min,HPLC:在214nm为100％,在254nm为99.96％,tR＝7.247min.
实施例2：合成
N-(5-乙基吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
步骤1
6-氯-N-(5-乙基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在N2气氛下在室温向5-乙基吡啶-2-胺(394mg,3.23mmol)在DMF(8mL)中的溶液添加NaH(129mg，在矿物油中的60％分散体,3.23mmol)，并再搅拌0.5小时。向这种混合物添加8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.3g,1.3mmol)。在室温搅拌20小时后，添加饱和NH4Cl溶液，并将反应混合物用乙醚(200mL)萃取并先后用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。在干燥和过滤后，将其浓缩，得到6-氯-N-(5-乙基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(785mg,粗产物)，为黄色固体，其不经进一步纯化就直接使用。LC-MS:[M+1]+＝274，tR＝1.726分钟。
步骤2
N-(5-乙基吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在N2下将6-氯-N-(5-乙基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(329mg,1.21mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(221mg,1.81mmol)、Pd2(dba)3(70mg,0.121mmol)、X-Phos(231mg,0.484mmol)和K2CO3(499mg,3.62mmol)在二噁烷(40mL)和H2O(10mL)中的混合物加热至110℃并保持20小时。将混合物冷却并真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:5)，得到N-(5-乙基吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(84mg,22％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.37(d,1H,J＝1.8Hz),8.24(s,1H),8.09-8.01(m,3H),7.68-7.55(m,5H),7.02(d,1H,J＝8.4Hz),2.75(q,2H,J＝7.8Hz),1.37(t,3H,J＝7.8Hz)。LC-MS:316,[M+H]+,tR＝1.827min,HPLC:在214nm99.73％,在254nm99.88％,tR＝3.262分钟。
实施例3：合成
6-苯基-N-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐
步骤1
6-(哌啶-1-基)吡啶-2-胺
在微波炉中将6-氟吡啶-2-胺(500mg,4.4mmol)、哌啶(1.4mL,14.1mmol)在水(0.5mL)中的悬浮液加热至205℃并保持30分钟。反应混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到6-(哌啶-1-基)吡啶-2-胺(740mg,94％)，为淡黄色油状物。LC-MS:[M+H]+,178.1,tR＝0.974min.
步骤2
6-氯-N-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
向6-(哌啶-1-基)吡啶-2-胺(0.725g,4.12mmol)在DMF(8mL)中的溶液添加NaH(0.11g,在矿物油中的60％分散体,4.18mmol)并将混合物搅拌0.5小时。在N2下向这种混合物添加8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.384g,1.65mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将所得混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)处理，用乙醚(80mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到6-氯-N-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.13g,24.1％)，为黄色固体。LC-MS:[M+H]+,329.0，331.0,tR＝1.912min
步骤3
6-苯基-N-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐
在搅拌下在N2下将6-氯-N-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(130mg,0.4mmol)、苯基硼酸(74mg,0.6mmol)、Pd2(dba)3(24mg,0.04mmol)、X-phos(76mg,0.16mmol)和K2CO3(166mg,1.2mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物加热至100℃并保持4小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到粗产物，其通过制备性HPLC进一步纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至40％乙腈/60％水(0.1％TFA,v/v))，得到白色固体。将其溶解在甲醇中并添加三滴浓HCl。在5分钟后，真空浓缩混合物，得到最终产物(135mg,58.3％)，为HCl盐。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.07(s,1H),8.50(d,1H,J＝2.1Hz),8.25(d,1H,J＝2.1Hz),8.14-8.10(m,2H),7.97-7.94(m,1H),7.65-7.61(m,3H),7.29(d,1H,J＝8.1Hz),7.20(d,1H,J＝8.1Hz),3.78-3.74(m,4h),2.02-3.00(m,4h),1.85-1.83(m,2H)。LC-MS:371,[M+H]+,tR＝2.016min,HPLC:在214nm100％,在254nm100％,tR＝7.5分钟。
实施例4：合成
6-苯基-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐
步骤1
6-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
向6-氟吡啶-2-胺(1.12g,10mmol)在DMF(16mL)中的溶液添加NaH(0.24g,在矿物油中的60％分散体,10mmol)并将混合物搅拌0.5小时。在N2下向混合物添加6-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.93g,4mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后在45mL饱和NH4Cl溶液和45mL乙醚之间分配。将有机层用水(30mL×3)和饱和NaCl溶液(30mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到6-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(1.04g,99％)，为淡棕色固体。LC-MS:[M+H]+,264.1，266.2,tR＝1.601min.
步骤2
6-氯-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在微波炉中将6-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(132mg,0.5mmol)和吡咯烷(54mg,0.75mmol)在水(0.3mL)中的悬浮液加热至205℃并保持30分钟。反应混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝200:1)，得到6-氯-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(29mg,18％)，为淡黄色固体。LC-MS:[M+H]+,315.0,tR＝1.837min.
步骤3
6-苯基-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐
在N2下在搅拌下将6-氯-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(52mg,0.17mmol)、苯基硼酸(31mg,0.25mmol)、Pd2(dba)3(10mg,0.017mmol)、X-phos(32mg,0.067mmol)和K2CO3(69mg,0.5mmol)在二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的混合物加热至100℃并保持4小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝180:1)，得到粗产物，为黄色固体。固体通过制备性HPLC进一步纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至40％乙腈/60％水(0.1％TFA,v/v))，得到淡黄色固体。将其溶解在甲醇中并添加三滴浓HCl。将混合物搅拌5分钟，然后真空浓缩，得到最终产物6-苯基-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐(46mg,78％)，为HCl盐。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.81(s,1H),8.31(s,1H),8.04-7.96(m,3H),7.56-7.50(m,4h),6.38(d,1H,J＝7.8Hz),6.20(d,1H,J＝8.4Hz),3.54-3.49(m,4h),2.08-2.03(m,4h)。LC-MS:[M+H]+,357.1,tR＝1.912min,HPLC:在214nm95.34％,在254nm99.67％,tR＝7.083min.
实施例5：合成
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
步骤1
6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在微波炉中将6-氯-N-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(132mg,0.5mmol)和2-甲基吡咯烷(64mg,0.75mmol)在水(0.3mL)中的悬浮液加热至205℃并保持30分钟。反应混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝200:1)，得到6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(105mg,63.8％)，为黄色固体。LC-MS:[M+H]+,329.1,tR＝2.019min.
步骤2
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在N2下在搅拌下将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(180mg,0.55mmol)、苯基硼酸(102mg,0.83mmol)、Pd2(dba)3(33mg,0.056mmol)、X-phos(105mg,0.22mmol)和K2CO3(226mg,1.63mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物加热至100℃并保持4小时。反应混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝180:1)，得到粗产物。其通过制备性HPLC进一步纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至40％乙腈/60％水(0.1％TFA,v/v))，得到淡黄色固体。将其溶解在甲醇中并添加三滴浓HCl。将混合物搅拌5分钟，然后真空浓缩，得到淡黄色固体(80mg,40％)，为HCl盐。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.87(s,1H),8.37(d,1H,J＝2.4Hz),8.10(d,1H,J＝1.8Hz),8.01-7.98(m,2H),7.60-7.53(m,4h),6.45(d,1H,J＝7.8Hz),6.30(d,1H,J＝8.4Hz),4.28-4.24(m,1H),3.67-3.47(m,2H),2.20-1.80(m,4h),1.20(d,1H,J＝6.3Hz)。LC-MS:[M+H]+,371,tR＝1.97min,HPLC:在214nm97.57％,在254nm99.43％,tR＝7.473min.
实施例6：合成
N-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐 酸盐
步骤1
1-叔丁基-1H-吡唑-3-胺
在搅拌下将叔丁基肼(2.4g,27mmol)、2-氯丙烯腈(2.9g,33mmol)、NaOAc(3.17g,38mmol)和乙醇(30mL)的混合物加热至80℃并保持12小时。真空除去溶剂，将所得混合物用饱和NaHCO3溶液(200mL)处理并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将有机层用NaSO4干燥，真空浓缩，通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝2:1至1:2)，得到1-叔丁基-1H-吡唑-3-胺(1.39g,37％)，为棕色油状物。LC-MS:[M+H]+,140.2,tR＝0.696min.
步骤2
N-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
向1-叔丁基-1H-吡唑-3-胺(0.348g,2.5mmol)在DMF(8mL)中的溶液添加NaH(0.060g,在矿物油中的60％分散体,2.5mmol)并将混合物搅拌0.5小时。在N2下向这种混合物添加8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.233g,1mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后在15mL饱和MH4Cl水溶液和15mL乙醚之间分配。将有机层用水(10mL×3)和饱和NaCl水溶液(10mL×3)洗涤，用NaSO4干燥，真空浓缩，通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到N-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.168g,23％)，为淡棕色固体。LC-MS:[M+H]+,291.1,tR＝1.648min.
步骤3
N-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐 酸盐
在N2下在搅拌下将N-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(168mg,0.58mmol)、苯基硼酸(105mg,0.86mmol)、Pd2(dba)3(34mg,0.06mmol)、X-phos(114mg,0.24mmol)和K2CO3(240mg,1.74mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物加热至100℃并保持4小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目，CH2Cl2:MeOH＝180:1)，得到粗产物。这种固体通过制备性HPLC进一步纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA,v/v))，得到白色固体。将其溶解在甲醇中并添加三滴浓HCl。将混合物搅拌5分钟，然后真空浓缩，得到最终产物N-(6-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐(72mg,39％)，为HCl盐。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.26(s,1H),8.58(d,1H,J＝1.8Hz),8.32(s,1H),7.83-7.79(m,2H),7.56-7.51(m,4h),6.62(s,1H),6.39(d,1H,J＝1.5Hz),1.61(s,9H)。LC-MS:[M+H]+,333,tR＝1.648min,HPLC:在214nm98.3％,在254nm99.29％,tR＝6.1min.
实施例7：合成
8-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪
步骤1
6-氯-8-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
向2,2-二甲基吡咯烷(0.248g,2.5mmol)在DMF(8mL)中的溶液添加NaH(0.060g,在矿物油中的60％分散体,2.5mmol)并搅拌0.5小时。在N2下向这种混合物添加8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.233g,1mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。然后使其在15mL饱和NH4Cl溶液和15mL乙醚之间分配。将有机层用水(10mL×3)和饱和NaCl溶液(10mL×3)洗涤，用NaSO4干燥，真空浓缩，并通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到6-氯-8-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.140g,22％)，为淡棕色固体。LC-MS:[M+H]+,251.1,tR＝1.698min.
步骤2
8-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪
在N2下在搅拌下将6-氯-8-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(140mg,0.56mmol)、苯基硼酸(103mg,0.84mmol)、Pd2(dba)3(34mg,0.06mmol)、X-phos(114mg,0.24mmol)和K2CO3(235mg,1.70mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物加热至100℃并保持4小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝200:1)，得到8-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(65mg,40％)，为淡黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ7.91-7.87(m,3H),7.53-7.49(m,4h),6.54(s,1H),4.43-4.40(m,1H),2.08-2.06(m,4h),1.70(s,6H)。LC-MS:[M+H]+,293,tR＝1.76min,HPLC:在214nm95％,在254nm95.55％,tR＝3.943分钟。
实施例8：合成
3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲 酸甲酯
步骤1
3-(6-氨基哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯
在N2下在搅拌下将6-氯哒嗪-3-胺(5g,38.6mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(15.2g,58mmol)、Pd2(dba)3(2.22g,3.86mmol)、X-phos(7.35g,15.44mmol)和Na2CO3(12.3g,115.8mmol)在二噁烷(150mL)和水(15mL)中的混合物加热至100℃并保持6小时。真空除去溶剂并将所得残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝20:1)，得到3-(6-氨基哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯(7.4g,84％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+,230.1,tR＝1.111min.
步骤2
3-(6-氨基-5-溴哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯
在150mL圆底烧瓶中添加3-(6-氨基哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯(2.29g,10mmol)、NaHCO3(1.68g,20mmol)和甲醇(40mL)。在室温向这种悬浮液滴加Br2(1.6g,10mmol)，历时约30分钟。将混合物搅拌16小时，然后过滤并真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到3-(6-氨基-5-溴哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯(1.2g,39％)，为淡橙色固体。LC-MS:[M+H]+,308.0,tR＝1.377min.
步骤3
3-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲酯
将3-(6-氨基-5-溴哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯(1g,3.25mmol)、2-氯-1,1-二乙氧基乙烷(0.6g,3.9mmol)、PTSA(0.62g,3.9mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液加热至80℃并保持40小时。在冷却至室温后，将溶液真空浓缩。将所得混合物用饱和NaHCO3溶液(50mL)处理，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到3-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲酯(0.6g,56％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+,332.0,333.9,tR＝1.520min.
步骤4
3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲 酸甲酯
在N2下在搅拌下将3-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲酯(288mg,0.87mmol)、6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(230mg,1.3mmol)、Pd2(dba)3(50mg,0.087mmol)、BINAP(217mg,0.348mmol)、Cs2CO3(851mg,2.61mmol)和二噁烷(20mL)的混合物加热至100℃并保持16小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝100:1)，得到3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲酯(240mg,64％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),8.60(s,1H),8.19-8.08(m,3H),7.92(s,1H),7.59-7.54(m,2H),7.41(t,1H,J＝8.1Hz),6.20(d,1H,J＝7.5Hz),6.03(d,1H,J＝8.1Hz),4.27-4.23(m,1H),3.99(s,3H),3.69-3.63(m,1H),3.53-3.43(m,1H),2.15-1.99(m,3H),1.99(brs,1H),1.21(d,3H,J＝6.3Hz)。LC-MS:[M+H]+,429,tR＝2.055min,HPLC:在214nm96.86％,在254nm96.95％,tR＝3.763分钟。
实施例9：合成
3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲 酸
向3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲酯(210mg,0.49mmol)在二噁烷(10mL)和水(10mL)中的溶液添加NaOH(150mg,3.75mmol)，在搅拌下将混合物加热至40℃并保持2小时。将溶液真空浓缩，用二氯甲烷(10mL×3)洗涤，然后添加另外的水(10mL)并将这种溶液通过添加浓HCl调节至pH＝4。过滤形成的固体，得到3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(0.160g,78％)，为淡黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ13.25(s,1H),9.74(s,1H),8.85(s,1H),8.50(s,1H),8.26-8.08(m,3H),7.72-7.67(m,2H),7.53-7.44(m,1H),6.75(d,1H,J＝7.8Hz),6.09(d,1H,J＝8.1Hz),4.25-4.21(m,1H),3.62-3.57(m,1H),2.13-1.98(m,3H),1.70-1.68(m,2H),1.12(d,3H,J＝6.0Hz)。LC-MS:[M+H]+,415,tR＝1.68min,HPLC:在214nm98.2％,在254nm98.37％,tR＝6.21分钟。
实施例10：合成
4-(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯 甲酰氨基)苯甲酸
步骤1
4-(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯 甲酰氨基)苯甲酸叔丁基酯
在室温将3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(49mg,0.12mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁基酯(23mg,0.12mmol)、EDCI(92mg,0.48mmol)、N-甲基-咪唑(40mg,0.48mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物搅拌16小时。将溶液真空浓缩并将残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝40:1～100:1)，得到4-(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰氨基)苯甲酸叔丁基酯(43mg,61％)，为黄色油状物。[M+H]+,590.2,tR＝2.283min.
步骤2
4-(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯 甲酰氨基)苯甲酸
向4-(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰氨基)苯甲酸叔丁基酯(39mg,0.12mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加TFA(3mL)。将溶液在室温搅拌16小时。将溶液真空浓缩并将残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到4-(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰氨基)苯甲酸(30mg,85％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ8.95(s,1H),8.32(s,1H),8.29(s,1H),8.02-7.99(m,3H),7.90-7.80(m,4h),7.59(t,1H,J＝7.5Hz),7.38(t,1H,J＝7.5Hz),6.18(d,1H,J＝7.8Hz),6.03(d,1H,J＝8.1Hz),4.05-3.97(m,1H),3.37(s,1H),3.19-3.17(m,1H),1.80-1.71(m,3H),1.44(brs,1H),0.92(d,3H,J＝6.0Hz)。LC-MS:[M+H]+,534,tR＝1.660min,HPLC:在214nm96.17％,在254nm96.09％,tR＝4.541分钟。
实施例11：合成
3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲 酸钠
将NaOH在水(0.05mol/L,1.2mL)中的溶液添加至3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(25mg,0.06mmol)并搅拌混合物，直到固体完全溶解。将溶液真空浓缩，得到3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸钠(20mg,76％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,D2O):δ7.98-7.77(m,2H),7.55-7.38(m,2H),7.26-7.05(m,3H),6.80(brs,1H),5.50(brs,1H),5.41-5.33(m,1H),3.39(brs,1H),2.91(brs,1H),2.63(brs,1H),1.58-1.30(m,4h),0.60(s,3H)。
实施例12：合成
3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲 酰胺
在室温将3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(50mg,0.12mmol)、氯化铵(25mg,1.44mmol)、EDCI(36mg,0.18mmol)、HOBT(24mg,0.18mmol)在二氯甲烷(3mL)、DMF(0.5mL)和Et3N(27mg,0.24mmol)中的混合物搅拌16小时。将溶液真空浓缩，用水(10mL×3)洗涤，通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝20:1)，得到3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰胺(24mg,48％)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.67(s,1H),8.85(s,1H),8.45(s,1H),8.23(s,1H),8.13-7.99(m,3H),7.68-7.59(m,2H),7.49-7.42(m,2H),6.73(d,1H,J＝7.8Hz),6.08(d,1H,J＝8.1Hz),4.25-4.21(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.44-3.38(m,1H),2.06-1.95(m,3H),1.67(s,1H),1.08(d,3H,J＝6.0Hz)。LC-MS:[M+H]+,414,tR＝1.633min,HPLC:在214nm98.33％,在254nm97.74％,tR＝5.64分钟。
实施例13：合成
N-(6-(2-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
步骤1
6-苯基哒嗪-3-胺
在N2下在搅拌下将6-氯哒嗪-3-胺(2g,15.4mmol)、苯基硼酸(2.83g,23.2mmol)、Pd2(dba)3(0.89g,1.6mmol)、X-phos(2.94g,6.2mmol)和Na2CO3(4.91g,46.3mmol)在二噁烷(50mL)和水(5mL)中的混合物加热至100℃并保持6小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝20:1)，得到6-苯基哒嗪-3-胺(2.06g,78％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+,172.1,tR＝1.04min.
步骤2
4-溴-6-苯基哒嗪-3-胺
在150mL圆底烧瓶中放置6-苯基哒嗪-3-胺(2.5g,14.5mmol)、NaHCO3(2.44g,29mmol)和甲醇(50mL)，然后在室温向这种悬浮液滴加Br2(2.317g,14.5mmol)，历时约30分钟。将混合物搅拌16小时，然后过滤并真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到4-溴-6-苯基哒嗪-3-胺(1.2g,33％)，为淡橙色固体。LC-MS:[M+H]+,250.0,tR＝1.487min.
步骤3
8-溴-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪
将4-溴-6-苯基哒嗪-3-胺(1.2g,4.8mmol)、2-氯-1,1-二乙氧基乙烷(0.884g,5.74mmol)、PTSA(1.09g,5.74mmol)在异丙醇(25mL)中的溶液加热至80℃并保持40小时。在冷却至室温后，将溶液真空浓缩。将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)处理，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到8-溴-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.6g,46％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+,274.0,tR＝1.541min.
步骤4
6-(2-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-胺
在微波炉中将6-氟吡啶-2-胺(448mg,4mmol)和2-甲基哌啶(596mg,6mmol)在水(0.5mL)中的悬浮液加热至205℃并保持30分钟。反应混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到6-(2-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-胺(376mg,49％)，为棕色油状物。LC-MS:[M+H]+,192.2,tR＝1.266min.
步骤5
N-(6-(2-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在N2下在搅拌下将8-溴-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(125mg,0.46mmol)、6-(2-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-胺(144mg,0.75mmol)、Pd2(dba)3(29mg,0.05mmol)、BINAP(125mg,0.2mmol)、Cs2CO3(489mg,1.5mmol)和二噁烷(10mL)的混合物加热至100℃并保持16小时。真空除去溶液并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到粗产物，其通过制备性HPLC进一步纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v)，以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA,v/v))，得到淡黄色固体。将其溶解在甲醇中，添加三滴浓HCl，并将混合物搅拌5分钟，然后真空浓缩，得到N-(6-(2-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(18mg,10％)，为HCl盐。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.99(s,1H),8.44(s,1H),8.20(s,1H),8.05-7.98(m,3H),7.60(brs,3H),7.46-7.28(m,2H),4.12(brs,1H),3.92-3.81(m,1H),3.65-3.56(m,1H),2.07-1.66(m,6H),1.17(d,3H,J＝5.7Hz)。LC-MS:[M+H]+,385,tR＝2.081min,HPLC:在214nm99.49％,在254nm99.48％,tR＝3.588分钟。
实施例14：合成
4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲 酸甲基酯
步骤1
4-(6-氨基哒嗪-3-基)苯甲酸甲基酯
在N2下在搅拌下将6-氯哒嗪-3-胺(3.24g,25mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲基酯(9.8g,37.4mmol)、Pd2(dba)3(0.72g,1.25mmol)、X-phos(1.19g,2.5mmol)和Na2CO3(7.95g,75mmol)在二噁烷(150mL)和水(15mL)中的混合物加热至100℃并保持4小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝20:1)，得到4-(6-氨基哒嗪-3-基)苯甲酸甲基酯(2.8g,48％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+,230.1,tR＝1.213min.
步骤2
4-(6-氨基-5-溴哒嗪-3-基)苯甲酸甲基酯
在250mL圆底烧瓶中放置4-(6-氨基哒嗪-3-基)苯甲酸甲基酯(2.8g,12.2mmol)、NaHCO3(2.05g,22.4mmol)和甲醇(100mL)并在室温向这种悬浮液滴加Br2(1.95g,12.2mmol)，历时约30分钟。将混合物搅拌16小时，然后过滤并真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到4-(6-氨基-5-溴哒嗪-3-基)苯甲酸甲基酯(1.64g,43.6％)，为淡橙色固体。LC-MS:[M+H]+,309.9,tR＝1.397min.
步骤3
4-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯
将4-(6-氨基-5-溴哒嗪-3-基)苯甲酸甲基酯(1.64g,5.32mmol)、2-氯-1,1-二乙氧基乙烷(0.984g,6.39mmol)和PTSA(1.215g,6.39mmol)在异丙醇(50mL)中的溶液加热至80℃并保持40小时。在冷却至室温后，将溶液真空浓缩。将所得混合物用饱和NaHCO3溶液(50mL)处理，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到4-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(640mg,36％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+,333.9,tR＝1.637min.
步骤4
4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲 酸甲基酯
在N2下在搅拌下将4-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(208mg,0.63mmol)、6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(168mg,0.95mmol)、Pd2(dba)3(37mg,0.063mmol)、BINAP(157mg,0.252mmol)、Cs2CO3(616mg,1.89mmol)和二噁烷(10mL)的混合物加热至100℃并保持16小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝30:1)，得到4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(120mg,45％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.81(s,1H),8.09-7.98(m,5H),7.59(d,1H,J＝1.5Hz),7.42(t,1H,J＝8.4Hz),6.27(d,1H,J＝7.5Hz),6.08(d,1H,J＝8.1Hz),4.29-4.21(m,1H),3.96(s,3H),3.62-3.58(m,1H),3.43-3.40(m,1H),2.16-2.12(m,3H),1.78-75(m,1H),1.19(d,3H,J＝6.3Hz)。LC-MS:[M+H]+,429,tR＝1.989min,HPLC:在214nm94.6％,在254nm96.8％,tR＝5.255分钟。
实施例15：合成
4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲 酸
向4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(220mg,0.51mmol)在二噁烷(10mL)和水(9mL)中的溶液添加NaOH(200mg,5mmol)，然后在搅拌下将混合物加热至40℃并保持4小时。将溶液真空浓缩至约10mL并用二氯甲烷(10mL×3)洗涤。添加水(10mL)并通过添加浓HCl将溶液调节至pH＝4。过滤形成的固体，得到4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(0.185g,87％)，为淡黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.72(s,1H),8.82(s,1H),8.23(s,1H),8.09-8.02(m,3H),7.69(s,1H),7.44(t,1H,J＝7.5Hz),6.73(d,1H,J＝7.5Hz),6.08(d,1H,J＝8.4Hz),4.23-4.20(m,1H),3.58-3.56(m,2H),2.08-1.97(m,3H),1.68(s,1H),1.12(d,1H,J＝6.3Hz)。LC-MS:[M+H]+,415,tR＝1.652min,HPLC:在214nm98.19％,在254nm97.87％,tR＝5.967分钟。
实施例16：合成
4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N- (2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
将4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(41mg,0.1mmol)、2-(吡啶-4-基)乙胺(15mg,0.12mmol)、EDCI(77mg,0.4mmol)、N-甲基-咪唑(33mg,0.4mmol)、二氯甲烷(3mL)和DMF(0.5mL)的混合物在室温搅拌16小时。将溶液真空浓缩，用水(10mL×3)研磨，并将残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝30:1)，得到4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺(12mg,24％)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.68(s,1H),8.81(s,1H),8.74-8.70(m,1H),8.49-8.47(m,2H),8.23(s,1H),8.03-7.95(m,4h),7.68(s,1H),7.46(t,1H,J＝8.4Hz),7.30(s,1H),7.29(s,1H),6.75(d,1H,J＝7.5Hz),6.09(d,1H,J＝8.1Hz),4.25-4.21(m,1H),3.61-3.56(m,2H),3.47-3.40(m,2H),2.92(t,2H,J＝6.6Hz),2.11-1.99(m,3H),1.71(s,1H),0.85(d,3H,J＝6.6Hz)。LC-MS:[M+H]+,519,tR＝1.333min,HPLC:在214nm100％,在254nm100％,tR＝5.008分钟。
实施例17：合成
4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲 酰胺
将4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(45mg,0.11mmol)、0.5M氨/二噁烷溶液(23mg,1.3mmol)、EDCI(32mg,0.163mmol)和HOBt(22mg,0.163mmol)在二氯甲烷(3mL)、DMF(0.5mL)和Et3N(22mg,0.22mmol)中的混合物在室温搅拌16小时。将溶液真空浓缩，用水(10mL×3)洗涤，并通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝30:1)，得到4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰胺(13mg,29％)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.68(s,1H),8.82(s,1H),8.44(s,1H),8.23(s,1H),8.12-7.99(m,5H),7.68(s,1H),7.48-7.43(m,2H),6.74(d,1H,J＝7.8Hz),6.09(d,1H,J＝8.1Hz),4.26-4.21(m,1H),3.58-3.40(m,2H),2.09-2.00(m,3H),1.74-1.70(m,1H),1.15(d,3H,J＝6.0Hz)。LC-MS:[M+H]+,414,tR＝1.547min,HPLC:在214nm99.34％,在254nm99.33％,tR＝5.357分钟。
实施例18：合成
6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在N2下在搅拌下将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(66mg,0.2mmol)、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸(60mg,0.24mmol)、Pd2(dba)3(12mg,0.02mmol)、X-phos(39mg,0.08mmol)和Na2CO3(64mg,0.6mmol)在二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝20:1)，得到粗产物，为黄色油状物，然后将其通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(62mg,75％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.58(s,1H),8.69(s,1H),8.14(s,1H),7.61(s,1H),7.44-7.39(m,3H),7.06-7.04(m,1H),6.70(d,1H,J＝7.5Hz),6.11(s,2H),6.05(d,1H,J＝8.1Hz),4.27-4.20(m,1H),3.58-3.53(m,1H),3.41-3.36(m,1H),2.07-1.99(m,3H)，1.71-1.68(m,2H),1.14(d,1H,J＝6.0Hz)。LC-MS:[M+H]+,415,tR＝1.965min,HPLC:在214nm99.31％,在254nm99.64％,tR＝6.821分钟。
实施例19：合成
6-(1H-吲唑-6-基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-胺
在N2下在搅拌下将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(120mg,0.365mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(134mg,0.547mmol)、Pd2(dba)3(21mg,0.037mmol)、X-phos(70mg,0.146mmol)和Na2CO3(117mg,1.1mmol)在二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时。真空除去溶剂并将所得混合物首先通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝20:1)，然后再次通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到6-(1H-吲唑-6-基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(37mg,25％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ13.31(s,1H),9.69(s,1H),8.87(s,1H),8.23(s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.91(d,1H,J＝8.4Hz),7.69-7.67(m,2H),7.45(t,1H,J＝7.8Hz),6.75(d,1H,J＝7.8Hz),6.08(d,1H,J＝8.1Hz),4.21(brs,1H),3.58(brs,1H),3.45-3.38(m,1H),2.06-1.97(m,3H),1.69(brs,1H),1.11(d,3H,J＝6.0Hz)。LC-MS:[M+H]+,411,tR＝1.672min,HPLC:在214nm95.88％,在254nm98.36％,tR＝5.913分钟。
实施例20：合成
3-(8-(6-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)苯甲酸
步骤1
3-(8-(6-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)苯甲酸甲基酯
在N2下在搅拌下将3-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲酯(200mg,0.6mmol)、(1-(6-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(176mg,0.9mmol)、Pd2(dba)3(36mg,0.06mmol)、BINAP(152mg,0.24mmol)、Cs2CO3(592mg,1.8mmol)和二噁烷(10mL)的混合物加热至100℃并保持16小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝20:1)，得到3-(8-(6-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(185mg,69％)，为黄色固体。LC-MS:[M+H]+,223.2,[2M+H]+,445.2,tR＝1.737min.
步骤2
3-(8-(6-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)苯甲酸
向3-(8-(6-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(185mg,0.416mmol)在二噁烷(5mL)和水(4.5mL)中的溶液添加NaOH(167mg,4.16mmol)，然后在搅拌下将混合物加热至40℃并保持4小时。将溶液真空浓缩，然后添加水(10mL)并将溶液用二氯甲烷(10mL×3)洗涤。通过添加浓HCl将水层调节至pH＝4。过滤形成的固体，得到3-(8-(6-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(0.096g,54％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.84(s,1H),9.19(s,1H),8.60(s,1H),8.51(s,1H),8.31(s,1H),8.23(d,1H,J＝7.5Hz),8.13(d,1H,J＝7.5Hz),7.71(t,1H,J＝7.8Hz),7.53(t,1H,J＝7.8Hz),6.72(d,1H,J＝7.5Hz),6.27(d,1H,J＝8.1Hz),3.96(brs,2H),3.61(brs,1H),3.46-3.37(m,2H),2.07-1.95(m,4h)。LC-MS:[M+H]+,431,tR＝1.459min,HPLC:在214nm99.27％,在254nm99.49％,tR＝5.08分钟。
实施例21：合成
(R)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
步骤1
(R)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺
在微波炉中将6-氟吡啶-2-胺(448mg,4mmol)和(R)-2-甲基吡咯烷(511mg,6mmol)在水(0.5mL)中的悬浮液加热至205℃并保持30分钟。反应混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到(R)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(581mg,82％)，为淡黄色油状物。LC-MS:[M+H]+,178.2,tR＝1.049min.
步骤2
(R)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在N2下在搅拌下将8-溴-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(166mg,0.6mmol)、(R)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(160mg,0.9mmol)、Pd2(dba)3(36mg,0.06mmol)、BINAP(152mg,0.24mmol)、Cs2CO3(593mg,1.8mmol)和二噁烷(10mL)的混合物加热至100℃并保持16小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到(R)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(78mg,35％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ8.76(s,1H),7.95-7.87(m,3H),7.55-7.35(m,5H),6.23(d,1H,J＝7.5Hz),6.02(d,1H,J＝8.1Hz),4.22-4.18(m,1H),3.57-3.53(m,1H),3.41-3.36(m,1H),2.09-1.98(m,3H),1.72(brs,1H),1.16(d,3H,J＝6.0Hz)。LC-MS:[M+H]+,371,tR＝1.994min,HPLC:在214nm99.27％,在254nm99.26％,tR＝4.72分钟。
实施例22：合成
(R)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 苯甲酸盐酸盐
步骤1
(R)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 苯甲酸甲酯
在N2下在搅拌下将3-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲酯(200mg,0.6mmol)、(R)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(160mg,0.9mmol)、Pd2(dba)3(36mg,0.06mmol)、BINAP(152mg,0.24mmol)、Cs2CO3(592mg,1.8mmol)和二噁烷(10mL)的混合物加热至100℃并保持16小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到(R)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(110mg,43％)，为黄色固体。LC-MS:[M+H]+,429.1,tR＝2.064min.
步骤2
(R)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 苯甲酸盐酸盐
向(R)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(78mg,0.18mmol)在二噁烷(5mL)和水(5mL)中的搅拌的溶液添加NaOH(72mg,1.8mmol)，然后将混合物加热至40℃。在4小时后将溶液真空浓缩。将水(5mL)添加至残留物并将混合物用二氯甲烷(5mL×3)洗涤。通过添加浓HCl将水层调节至pH＝4。将形成的固体通过过滤收集。固体通过制备性HPLC进一步纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA,v/v))，得到淡黄色固体。将其溶解在甲醇中并添加三滴浓HCl。将混合物搅拌5分钟，然后真空浓缩，得到最终产物(R)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸盐酸盐(0.035g,46％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.81(d,1H,J＝2.7Hz),8.58(s,1H),8.42(d,1H,J＝1.8Hz),8.25-8.16(m,3H),7.67-7.58(m,2H),6.55(d,1H,J＝7.5Hz),6.41(d,1H,J＝8.4Hz),4.26-4.24(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.57-3.48(m,1H),2.21-2.07(m,3H),1.83-1.79(m,1H),1.20(d,3H,J＝6.3Hz)。LC-MS:[M+H]+,415,tR＝1.625min,HPLC:在214nm100％,在254nm100％,tR＝6.27分钟。
实施例23：合成
3-(8-(6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)苯甲酸
步骤1
3-苄基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮
将苄基胺(2.5mL,22.3mmol)滴加至冰冷却的3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(2.5g,22.3mmol)，然后在搅拌下将混合物加热至170℃并保持1.5小时。在冷却至室温后，将所得混合物从异丙醇结晶，得到3-苄基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(3.72g,83％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+,202.1,tR＝1.478min.
步骤2
3-苄基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
在N2下将二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠(Red-Al)(70％的甲苯溶液)(24g,83.2mmol)溶解在无水乙醚(100mL)中并冷却至0℃，然后添加3-苄基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(3.72g,18.5mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在回流下搅拌4小时。将水(50mL)添加至冷却的溶液并通过硅藻土过滤混合物。将有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到3-苄基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷(3.0g,94％)，为淡红色油状物。LC-MS:[M+H]+,174.2,tR＝0.546min.
步骤3
3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐
在室温在4个大气压的H2下将3-苄基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷(3.0g,17.3mmol)、Pd(OH)2(150mg,1.1mmol)和甲醇(25mL)的混合物搅拌24小时。过滤溶液，并将HCl气体鼓泡至有机层中，直到pH＝4。将溶液真空浓缩，将所得残留物用二氯甲烷(10mL×2)洗涤并干燥，得到3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.83g,88％)，为白色固体。LC-MS:[M+H]+,84.2,tR＝0.313min.
步骤4
6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-胺
在微波炉中将6-氟吡啶-2-胺(448mg,4mmol)、3-氮杂-二环[3.1.0]己烷盐酸盐(576mg,4.8mmol)和Et3N(808mg,8mmol)在水(0.5mL)中的悬浮液加热至205℃并保持30分钟。反应混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-胺(535mg,76％)，为无色油状物。LC-MS:[M+H]+,176.2,tR＝1.042min.
步骤5
3-(8-(6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)苯甲酸甲基酯
在N2下在搅拌下将3-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲酯(250mg,0.75mmol)、6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-胺(198mg,1.13mmol)、Pd2(dba)3(43mg,0.075mmol)、BINAP(187mg,0.3mmol)、Cs2CO3(734mg,2.25mmol)和二噁烷(10mL)的混合物加热至100℃并保持16小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到粗产物，其通过制备性HPLC进一步纯化(Gemini5u C18150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初30％乙腈/70％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA,v/v))，得到3-(8-(6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(70mg,22％)，为淡黄色固体。[M+H]+,427.1,tR＝1.926min.
步骤6
3-(8-(6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 6-基)苯甲酸
向3-(8-(6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(70mg,0.16mmol)在二噁烷(5mL)和水(4mL)中的溶液添加NaOH(63mg,1.6mmol)，然后在搅拌下将混合物加热至40℃并保持4小时。将溶液真空浓缩。将水(10mL)添加至残留物并用二氯甲烷(15mL×3)洗涤。通过添加浓HCl将水层调节至pH＝4。将形成的固体通过过滤收集，得到3-(8-(6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(0.045g,67％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.88(s,1H),8.92(s,1H),8.54(s,1H),8.31-8.10(m,3H),7.80-7.72(m,2H),7.47(s,1H),6.76(s,1H),6.11(s,1H),3.71-3.54(m,4h),1.72(s,2H),0.78(s,1H),0.22(s,1H)。LC-MS:[M+H]+,413,tR＝1.665min,HPLC:在214nm95.09％,在254nm95％,tR＝5.831分钟。
实施例24：合成
(S)-2-甲基-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)苯甲酸
步骤1
(S)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺
在微波炉中将6-氟吡啶-2-胺(1.12g,10mmol)和(S)-2-甲基吡咯烷(1.03g,12mmol)在水(1mL)中的悬浮液加热至205℃并保持30分钟。反应混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到(S)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(1.5g,83％)，为无色油状物。LC-MS:[M+H]+,178.2,tR＝1.066min.
步骤2
(S)-6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在N2下在搅拌下将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(300mg,1.3mmol)、(S)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(252mg,1.42mmol)、Pd2(dba)3(75mg,0.13mmol)、BINAP(324mg,0.52mmol)、Cs2CO3(1272mg,3.9mmol)和二噁烷(20mL)的混合物加热至100℃并保持16小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到(S)-6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(124mg,29％)，为黄色固体。LC-MS:[M+H]+,329.0,tR＝1.951min.
步骤3
(S)-2-甲基-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)苯甲酸甲基酯
在N2下在搅拌下将(S)-6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(124mg,0.38mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲基酯(124mg,0.45mmol)、Pd2(dba)3(22mg,0.038mmol)、X-phos(73mg,0.152mmol)和Na2CO3(121mg,1.14mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,CH2Cl2:MeOH＝20:1)，得到(S)-2-甲基-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(72mg,43％)，为黄色固体。LC-MS:[M+H]+,443.2,tR＝1.880min.
步骤4
(S)-2-甲基-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-6-基)苯甲酸
向(S)-2-甲基-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(72mg,0.16mmol)在二噁烷(5mL)和水(4mL)中的溶液添加NaOH(64mg,1.6mmol)，然后在搅拌下将混合物加热至40℃并保持4小时。将溶液真空浓缩，添加水(10mL)并将溶液用二氯甲烷(10mL×3)洗涤。通过添加浓HCl将水层调节至pH＝4。将形成的固体通过过滤收集并通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至40％乙腈/60％水(0.1％TFA,v/v))，得到最终产物(S)-2-甲基-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(41mg,59％)。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.43(s,1H),8.72(s,1H),8.45(s,1H),8.12(s,1H),7.90(d,1H,J＝7.5Hz),7.62-7.42(m,3H),6.68(d,1H,J＝7.8Hz),6.10(d,1H,J＝8.1Hz),4.04-4.00(m,2H),3.40-3.35(m,1H),3.18-3.15(m,1H),2.47(s,3H),1.96-1.88(m,2H),1.55-1.51(m,1H),0.86(d,3H,J＝6.0Hz)。LC-MS:[M+H]+,429,tR＝1.619min,HPLC:在214nm100％,在254nm99.42％,tR＝5.838分钟。
实施例25：合成
N-(6-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
步骤1
6-(3-甲基环戊基)吡啶-2-胺
在微波炉中将6-氟吡啶-2-胺(448mg,4mmol)和3-甲基吡咯烷(408mg,4.8mmol)在水(0.5mL)中的悬浮液加热至205℃并保持30分钟。反应混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到6-(3-甲基环戊基)吡啶-2-胺(630mg,89％)，为无色油状物。LC-MS:[M+H]+,178.2,tR＝1.080min.
步骤2
6-氯-N-(6-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在N2下在搅拌下将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(300mg,1.3mmol)、6-(3-甲基环戊基)吡啶-2-胺(277mg,1.56mmol)、Pd2(dba)3(75mg,0.13mmol)、BINAP(324mg,0.52mmol)、Cs2CO3(1272mg,3.9mmol)和二噁烷(20mL)的混合物加热至100℃并保持16小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到6-氯-N-(6-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(301mg,70％)，为黄色固体。LC-MS:[M+H]+,329.1,tR＝1.949min.
步骤3
N-(6-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在N2下在搅拌下将6-氯-N-(6-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(296mg,0.9mmol)、苯基硼酸(165mg,1.35mmol)、Pd2(dba)3(52mg,0.09mmol)、X-phos(172mg,0.36mmol)和Na2CO3(287mg,2.7mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时。真空除去溶液并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到N-(6-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(134mg,40％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.82(s,1H),8.06-7.93(m,3H),7.93-7.39(m,5H),6.20(d,1H,J＝7.8Hz),5.98(d,1H,J＝8.1Hz),3.86-3.80(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.55-3.46(m,1H),3.14(t,1H,J＝9.3Hz),2.47-2.37(m,1H),2.23-2.14(m,1H),1.75-1.62(m,1H),1.19(d,3H,J＝6.6Hz)。LC-MS:[M+H]+,371,tR＝2.057min,HPLC:在214nm100％,在254nm100％,tR＝4.787分钟。
实施例26：合成
4-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸
步骤1
4-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯
在密封管中在N2气氛下将4-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(0.3g,0.904mmol)、5,6-二甲氧基吡啶-2-胺(0.167g,1.084mmol)、Pd2(dba)3(52mg,0.09mmol)、BINAP(225mg,0.362mmol)和Cs2CO3(0.884g,2.712mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时。冷却混合物并真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得到4-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(0.518g)，为含有未鉴定杂质的黄色固体。LC-MS:[M+H]+＝406，tR＝1.766分钟。
步骤2
4-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸
在25℃向4-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(0.135g,0.333mmol)在二噁烷(20mL)和H2O(10mL)中的搅拌的溶液添加NaOH(133mg,3.33mmol)。在2小时后，将混合物用乙醚(10mL)洗涤并用浓HCl将水层调节至pH＝4，然后将其浓缩并过滤。将固体用乙醚洗涤并干燥，得到4-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(0.101g,77％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.98(s,1H),8.57(s,1H),8.24(s,1H),8.11-8.03(m,4h),7.69(s,1H),7.43(d,1H,J＝8.4Hz),7.13(d,1H,J＝8.7Hz),4.04(s,3H),3.79(s,3H)。LC-MS:[M+H]+,391.9,tR＝1.454min,HPLC:在214nm98.08％,在254nm95.71％,tR＝3.628分钟。
实施例27：合成
4-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-(吡啶-4- 基)乙基)苯甲酰胺
在室温将4-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(47mg,0.12mmol)、2-(吡啶-4-基)乙胺(16mg,0.132mmol)、HATU(50mg,0.132mmol)、DIPEA(18mg,0.144mmol)、DMAP(18mg,0.144mmol)和EDCI(28mg,0.144mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌16小时。然后添加乙酸乙酯(50mL)，将混合物用水(2×2mL)和盐水(2×2mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物用乙醚洗涤并过滤，得到4-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺(43mg,72％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.96(s,1H),8.71(t,1H,J＝5.4Hz),8.53-8.46(m,3H),8.21(s,1H),8.03-7.94(m,4h),7.67(s,1H),7.42(d,1H,J＝8.4Hz),7.29-7.27(m,2H),7.11(d,1H,J＝8.4Hz),4.01(s,3H),3.78(s,3H),3.60-3.54(m,2H),2.90(t,2H,J＝7.2Hz)。LC-MS:[M+H]+,496,tR＝1.226min,HPLC:在214nm98.86％,在254nm98.46％,tR＝3.144分钟。
实施例28：合成
4-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-(2-氧代- 1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
在室温将4-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(76mg,0.195mmol)、4-(2-氨基乙基)吡啶-2(1H)-酮(64mg,0.215mmol)、1-甲基-1H-咪唑(96mg,1.17mmol)和EDCI(223mg,1.17mmol)在二氯甲烷(10mL)和DMF(0.5mL)中的混合物搅拌16小时，然后添加二氯甲烷(20mL)。将混合物用水(2×2mL)和盐水(2×2mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,MeOH:二氯甲烷＝1:10)，得到4-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺(44mg,44％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ11.35(s,1H),9.94(s,1H),8.67(s,1H),8.52(s,1H),8.19(s,1H),8.02-7.93(m,4h),7.66(s,1H),7.40(d,1H,J＝8.4Hz),7.26(d,1H,J＝6.6Hz),7.10(d,1H,J＝8.1Hz),6.16(s,1H),6.08(d,1H,J＝6.3Hz),4.00(s,3H),3.76(s,3H),3.50-3.40(m,2H),2.69-2.67(m,2H)。LC-MS:[M+H]+,512,tR＝1.412min,HPLC:在214nm98.19％,在254nm97.49％,tR＝7.244分钟。
实施例29：合成
N-(5-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐 酸盐
步骤1
6-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺
在微波炉中将6-氟吡啶-2-胺(0.5g,4.46mmol)和2,5-二甲基吡咯烷(0.664g,6.7mmol)在水(0.3mL)中的混合物加热至205℃并保持0.5小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:30)，得到6-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(0.383g,45％)，为黄色油状物。LC-MS:[M+1]+＝192，tR＝1.048分钟。
步骤2
N-(5-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐 酸盐
在密封管中在N2气氛下将8-溴-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.10g,0.37mmol)、6-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(0.084g,0.44mmol)、Pd2(dba)3(21mg,0.037mmol)、BINAP(92mg,0.148mmol)和Cs2CO3(0.362g,1.11mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时。在真空浓缩后，将残留物通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初30％乙腈/70％水(0.1％TFA V/V),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA V/V))并将含有期望产物的级份通过添加浓HCl酸化，得到N-(5-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐(40mg,26％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.71(s,1H),9.06(s,1H),8.55(s,1H),8.28(s,1H),7.95-7.92(m,2H),7.59-7.48(m,4h),6.69(d,1H,J＝7.5Hz),6.19(d,1H,J＝8.1Hz),4.12(brs,2H),2.10-2.06(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.19(s,3H),1.17(s,3H)。LC-MS:[M+H]+,385,tR＝2.162min,HPLC:在214nm96.33％,在254nm98.73％,tR＝5.154分钟。
实施例30：合成
N-(6-(2-乙基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐
步骤1
6-(2-乙基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺
在微波炉中将6-氟吡啶-2-胺(0.5g,4.46mmol)和2-乙基吡咯烷(0.664g,6.7mmol)在水(0.3mL)中的混合物加热至205℃并保持0.5小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:30)，得到6-(2-乙基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(0.57g,67％)，为黄色油状物。LC-MS:[M+1]+＝192，tR＝1.100min.
步骤2
N-(6-(2-乙基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐
在密封管中在N2气氛下将8-溴-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.10g,0.37mmol)、6-(2-乙基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(0.084g,0.44mmol)、Pd2(dba)3(21mg,0.037mmol)、BINAP(92mg,0.148mmol)和Cs2CO3(0.362g,1.11mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初30％乙腈/70％水(0.1％TFA V/V),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA V/V))并通过添加浓HCl酸化，得到N-(5-(2-乙基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐(20mg,20％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.79(s,1H),9.15(s,1H),8.55(s,1H),8.29(s,1H),7.94-7.92(m,2H),7.58-7.48(m,4h),6.66(d,1H,J＝7.5Hz),6.15(d,1H,J＝8.1Hz),3.88(brs,1H),3.62-3.45(m,2H),2.02-1.97(m,3H),1.86-1.84(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.39-1.31(m,1H),0.65(t,3H,J＝6.6Hz)。LC-MS:[M+H]+,385,tR＝2.064min,HPLC:在214nm98.89％,在254nm98.40％,tR＝8.047分钟。
实施例31：合成
(1-(6-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇盐 酸盐
步骤1
(1-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇
在密封管中在微波炉中将6-氟吡啶-2-胺(0.5g,4.46mmol)和吡咯烷-2-基甲醇(0.678g,6.7mmol)在水(0.3mL)中的混合物加热至205℃并保持0.5小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，得到(1-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇(0.785g,91％)，为黄色油状物。LC-MS:[M+1]+＝194，tR＝0.968分钟。
步骤2
(1-(6-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇盐 酸盐
在密封管中在N2气氛下将8-溴-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.10g,0.37mmol)、(1-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇(0.085g,0.44mmol)、Pd2(dba)3(21mg,0.037mmol)、BINAP(92mg,0.148mmol)和Cs2CO3(0.362g,1.11mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(Gemini5uC18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初30％乙腈/70％水(0.1％TFA V/V),以线性方式历时9分钟进行至60％乙腈/40％水(0.1％TFA V/V))，然后将含有产物级份通过添加浓HCl酸化，得到(1-(6-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(68mg,44％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ11.06(s,1H),9.19(s,1H),8.58(d,1H,J＝2.1Hz),8.38(d,1H,J＝2.1Hz),7.94-7.91(m,2H),7.57-7.44(m,4h),6.68(d,1H,J＝7.5Hz),6.22(d,1H,J＝8.4Hz),3.94(brs,1H),3.55-3.32(m,4h),2.06-1.91(m,4h)。LC-MS:[M+H]+,387,tR＝1.646min,HPLC:在214nm100％,在254nm100％,tR＝3.695分钟。
实施例32：合成
N-(6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐 酸盐
步骤1
6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺
在密封管中在微波炉中将6-氟吡啶-2-胺(0.5g,4.46mmol)和2,2-二甲基吡咯烷(0.67g,6.75mmol)在水(0.3mL)中的混合物加热至205℃并保持0.5小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:15)，得到6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(0.035g,4％)，为黄色油状物。LC-MS:[M+1]+＝192，tR＝1.048min.
步骤2
N-(6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐 酸盐
在密封管中在N2气氛下将8-溴-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.042g,0.152mmol)、6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(0.035g,0.183mmol)、Pd2(dba)3(9mg,0.015mmol)、BINAP(37mg,0.06mmol)和Cs2CO3(0.15g,0.46mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初30％乙腈/70％水(0.1％TFA V/V),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA V/V))，然后将含有产物的级份通过添加浓HCl酸化，得到N-(6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-对甲苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐(21mg,32％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.45(s,1H),8.89(s,1H),8.52(s,1H),8.22(s,1H),7.93-7.89(m,2H),7.58-7.45(m,4h),6.67(d,1H,J＝7.5Hz),6.02(d,1H,J＝8.4Hz),3.62(t,1H,J＝6.9Hz)。1.92-1.90(m,4h),1.23(s,6H)。LC-MS:[M+H]+,385,tR＝2.057min,HPLC:在214nm96.85％,在254nm97.34％,tR＝8.063分钟。
实施例33：合成
4-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-(1-甲基- 2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
在室温将4-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(50mg,0.265mmol)、4-(2-氨基乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(16mg,0.132mmol)、1-甲基-1H-咪唑(118mg,1.45mmol)和EDCI(276mg,1.45mmol)在二氯甲烷(10mL)和DMF(3mL)中的混合物搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的萃取物用水(5mL×2)洗涤，然后用盐水(5mL×2)洗涤。在干燥并浓缩后，将残留物通过色谱法纯化(硅胶,5g,200～300目,甲醇:二氯甲烷＝1:30)，得到4-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺(27mg,21％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.94(s,1H),8.67(s,1H),8.53(s,1H),8.20(s,1H),8.03-7.94(m,4h),7.66(s,1H),7.58(d,1H,J＝6.6Hz),7.41(d,1H,J＝8.4Hz),7.11(d,1H,J＝8.4Hz),6.23(s,1H),6.13(d,1H,J＝7.2Hz),4.01(s,3H),3.77(s,3H),3.53-3.47(m,2H),3.36(s,3H),2.69(t,2H,J＝6.6Hz)。LC-MS:[M+H]+,526,tR＝1.367min,HPLC:在214nm98.9％,在254nm99.36％,tR＝4.615分钟。
实施例34：合成
N-(6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
步骤1
6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺
在密封管中在微波炉中将6-氟吡啶-2-胺(0.5g,4.46mmol)、3,3-二甲基吡咯烷盐酸盐(0.73g,5.35mmol)和Et3N(1.08g,10.7mmol)在水(0.2mL)中的混合物加热至205℃并保持0.5小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:15)，得到6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(0.67g,78％)，为黄色油状物。LC-MS:[M+1]+＝192，tR＝1.187min.
步骤2
N-(6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在密封管中在N2气氛下将8-溴-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.10g,0.37mmol)、6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(0.084g,0.44mmol)、Pd2(dba)3(21mg,0.037mmol)、BINAP(92mg,0.148mmol)和Cs2CO3(0.362g,1.11mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后浓缩并通过色谱法纯化残留物(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:10)，得到N-(6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(36mg,26％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.68(s,1H),8.87(s,1H),8.19(d,1H,J＝1.2Hz),7.95-7.92(m,2H),7.64(s,1H),7.53-7.40(m,4h),6.72(d,1H,J＝7.8Hz),6.02(d,1H,J＝8.1Hz),3.51(t,1H,J＝6.9Hz)。3.30(s,2H),1.81(t,2H,J＝6.9Hz),1.13(s,6H)。LC-MS:[M+H]+,385,tR＝2.099min,HPLC:在214nm96.88％,在254nm97.82％,tR＝8.077分钟。
实施例35：合成
N-(6-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8- 胺盐酸盐
步骤1
6-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺
在密封管中在微波炉中将6-氟吡啶-2-胺(0.5g,4.46mmol)和2-(甲氧基甲基)吡咯烷(0.617g,5.35mmol)在水(0.2mL)中的混合物加热至205℃并保持0.5小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:15)，得到6-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(0.68g,74％)，为黄色油状物。LC-MS:[M+1]+＝208，tR＝1.052min.
步骤2
N-(6-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8- 胺盐酸盐
在密封管中在N2气氛下将8-溴-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.10g,0.37mmol)、6-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(0.091g,0.44mmol)、Pd2(dba)3(21mg,0.037mmol)、BINAP(92mg,0.148mmol)和Cs2CO3(0.362g,1.11mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(Gemini5uC18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初35％乙腈/65％水(0.1％TFA V/V),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA V/V))，然后将含有产物的级份通过添加浓HCl酸化，得到N-(5-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-对甲苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐(41mg,26％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.92(s,1H),8.36(d,1H,J＝2.1Hz),8.11(d,1H,J＝2.1Hz),8.01-7.98(m,2H),7.58-7.50(m,4h),6.45(d,1H,J＝7.5Hz),6.32(d,1H,J＝8.1Hz),4.24(brs,1H),3.61-3.58(m,1H),3.52-3.43(m,2H),3.38-3.35(m,1H),3.18(s,3H),2.12-2.00(m,4h)。LC-MS:[M+H]+,401,tR＝1.974min,HPLC:在214nm99.50％,在254nm99.43％,tR＝6.735分钟。
实施例36：合成
3-(8-(6-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)苯甲酸
步骤1
3-(8-(6-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)苯甲酸甲基酯
在密封管中在N2气氛下将3-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲酯(0.10g,0.3mmol)、6-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(0.083g,0.4mmol)、Pd2(dba)3(0.019g,0.033mmol)、BINAP(0.083g,0.134mmol)和Cs2CO3(0.326g,1.0mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:15)，得到3-(8-(6-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(0.050g)，为黄色固体。LC-MS:[M+1]+＝459，tR＝1.985min。其含有一些未鉴定杂质并不经进一步纯化就直接使用。
步骤2
3-(8-(6-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)苯甲酸
在40℃向3-(8-(6-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(0.155g,0.34mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(4mL)中的搅拌的溶液添加NaOH(135mg,3.4mmol)。在4小时后将混合物用乙醚(10mL)洗涤，用浓HCl将水层调节至pH＝4，然后浓缩并过滤。将收集的固体用乙醚洗涤并干燥，得到3-(8-(6-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(0.037g,28％，历经两个步骤)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.80(s,1H),8.54(s,1H),8.20-8.08(m,3H),7.72(d,1H,J＝1.5Hz),7.59(t,1H,J＝7.8Hz),7.45(t,1H,J＝7.8Hz),6.31(d,1H,J＝7.5Hz),6.17(d,1H,J＝8.4Hz),4.21(brs,1H),3.62-3.58(m,1H),3.51-3.42(m,2H),3.34-3.32(m,1H),3.11(s,3H),2.10-2.00(m,4h)。LC-MS:[M+H]+,445,tR＝1.714min,HPLC:在214nm95.14％,在254nm95.00％,tR＝5.9分钟。
实施例37：合成
6-(1H-吲唑-5-基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-胺
步骤1
6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在密封管中在N2气氛下将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.0g,4.3mmol)、6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(0.84g,4.73mmol)、Pd2(dba)3(0.247g,0.43mmol)、BINAP(0.536g,0.86mmol)和Cs2CO3(4.21g,12.9mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:15)，得到6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(1.2g,85％)，为黄色固体。LC-MS:[M+1]+＝329，tR＝1.930分钟。
步骤2
6-(1H-吲唑-5-基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-胺
在密封管中在N2气氛下将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.1g,0.304mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(0.082g,0.33mmol)、Pd2(dba)3(0.035g,0.061mmol)、X-phos(0.058g,0.122mmol)和Na2CO3(0.097g,0.912mmol)在二噁烷(20mL)和水(10mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,甲醇:二氯甲烷＝1:30)，得到6-(1H-吲唑-5-基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(48mg,38％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ13.25(s,1H),9.59(s,1H),8.87(s,1H),8.29-8.17(m,3H),7.96(dd,1H,J1＝8.7Hz,J2＝1.8Hz),7.67-7.62(m,2H),7.43(t,1H,J＝7.8Hz),6.73(d,1H,J＝7.5Hz),6.06(d,1H,J＝8.1Hz),4.25-4.21(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.44-3.39(m,1H),2.10-2.05(m,3H),1.70(s,1H),1.12(d,3H,J＝6.0Hz)..LC-MS:[M+H]+,411,tR＝1.619min,HPLC:在214nm98.4％,在254nm97.91％,tR＝5.848分钟。
实施例38：合成
3-(8-(6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯 甲酸
步骤1
6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-胺
在密封管中在微波炉中将6-氟吡啶-2-胺(0.5g,4.46mmol)和3,5-二甲基哌啶(0.61g,5.35mmol)在水(0.2mL)中的混合物加热至205℃并保持0.5小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:8)，得到6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-胺(0.76g,83％)，为黄色油状物。LC-MS:[M+1]+＝206，tR＝1.240min.
步骤2
3-(8-(6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯 甲酸甲基酯盐酸盐
在密封管中在N2气氛下将3-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲酯(0.10g,0.3mmol)、6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-胺(0.068g,0.33mmol)、Pd2(dba)3(0.017g,0.03mmol)、BINAP(0.037g,0.06mmol)和Cs2CO3(0.293g,0.9mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:20)，然后通过制备性HPLC进一步纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初25％乙腈/75％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA,v/v))。将含有产物的级份通过添加浓HCl酸化，然后浓缩，得到3-(8-(6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯盐酸盐(0.025g,18％)，为黄色固体。LC-MS:[M+1]+＝457，tR＝2.284分钟。
步骤3
3-(8-(6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯 甲酸
在40℃向3-(8-(6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯盐酸盐(0.025g,0.055mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(5mL)中的搅拌的溶液添加NaOH(22mg,0.55mmol)。在2小时后，将混合物用乙醚(10mL)洗涤并将水层调节至pH＝4，然后过滤。将固体用乙醚洗涤并干燥，得到3-(8-(6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(0.017g,70％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.99(s,1H),8.67(s,1H),8.52(s,1H),8.35(s,1H),8.19(d,1H,J＝7.8Hz),8.09(d,1H,J＝7.8Hz),7.84(s,1H),7.71-7.49(m,2H),6.76-6.72(m,1H),6.52-6.48(m,1H),4.22(d,1H,J＝12.6Hz),3.65-3.59(m,1H),3.28-3.21(m,1H),2.33(t,1H,J＝12.0Hz),1.92-1.41(m,4h),0.80-0.69(m,6H)。LC-MS:[M+H]+,443,tR＝1.825min,HPLC:在214nm98.43％,在254nm99.05％,tR＝6.85分钟。
实施例39：合成
6-(3-甲氧基苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-胺
在密封管中在N2气氛下将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.05g,0.152mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.025g,0.167mmol)、Pd2(dba)3(0.017g,0.03mmol)、X-phos(0.029g,0.06mmol)和Na2CO3(0.048g,0.456mmol)在二噁烷(20mL)和水(5mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:10)，得到6-(3-甲氧基苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(25mg,41％)，为黄色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.76(s,1H),7.95(s,1H),7.56(s,1H),7.47-7.32(m,4h),7.03-6.99(m,1H),6.23(d,1H,J＝7.5Hz),6.03(d,1H,J＝8.4Hz),4.25-4.21(m,1H),3.86(s,3H),3.62-3.56(m,1H),3.44-3.35(m,1H),2.17-1.99(m,3H),1.74-1.71(m,1H),1.17(d,3H,J＝6.3Hz)。LC-MS:[M+H]+,401,tR＝1.961min,HPLC:在214nm95.06％,在254nm98.71％,tR＝7.643分钟。
实施例40：合成
N-(2-羟基乙基)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基)苯甲酰胺
在室温将3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(50mg,0.121mmol)、2-氨基乙醇(8mg,0.133mmol)、1-甲基-1H-咪唑(40mg,0.484mmol)和EDCI(92mg,0.484mmol)在二氯甲烷(10mL)和DMF(0.2mL)中的混合物搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的萃取物用水(2×2mL),洗涤，然后用盐水(2×2mL)洗涤。在干燥并真空浓缩后，将残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,甲醇:二氯甲烷＝1:50)并通过制备性HPLC进一步纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至40％乙腈/60％水(0.1％TFA,v/v))，得到N-(2-羟基乙基)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰胺(6mg,10％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.93(s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),8.18(dd,1H,J1＝6.6Hz,J2＝1.8Hz),8.08(d,1H,J＝2.1Hz),8.04-8.01(m,1H),7.67(t,1H,J＝7.8Hz),7.60-7.55(m,1H),6.39(d,1H,J＝7.5Hz),6.29(d,1H,J＝8.7Hz),4.30-4.26(m,1H),3.78-3.69(m,3H),3.58-3.49(m,3H),2.21-2.08(m,3H),1.81-1.78(m,1H),1.19(d,3H,J＝5.1Hz)。LC-MS:[M+H]+,458,tR＝1.52min,HPLC:在214nm96.29％,在254nm96.47％,tR＝5.332分钟。
实施例41：合成
N-(1-羟基丙烷-2-基)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰胺
在室温将3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(50mg,0.121mmol)、2-氨基丙烷-1-醇(10mg,0.133mmol)、1-甲基-1H-咪唑(40mg,0.484mmol)和EDCI(92mg,0.484mmol)在二氯甲烷(10mL)和DMF(0.2mL)中的混合物搅拌20小时，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取并用水(2×2mL)洗涤，然后用盐水(2×2mL)洗涤。在干燥并浓缩后，将残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,甲醇:二氯甲烷＝1:50)并通过制备性HPLC进一步纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至45％乙腈/55％水(0.1％TFA,v/v))，得到N-(1-羟基丙烷-2-基)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰胺(8.7mg,14％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.91(s,1H),8.46(s,1H),8.37(s,1H),8.17-8.00(m,4h),7.65(t,1H,J＝7.8Hz),7.58-7.55(m,1H),6.40(d,1H,J＝7.5Hz),6.28(d,1H,J＝8.4Hz),4.25-4.21(m,2H),3.71-3.58(m,3H),3.54-3.48(m,1H),2.19-2.07(m,3H),1.81(brs,1H),1.29(d,3H,J＝6.3Hz),1.19(d,3H,J＝6.0Hz)。LC-MS:[M+H]+,472,tR＝1.654min,HPLC:在214nm99.36％,在254nm98.85％,tR＝5.697分钟。
实施例42：合成
(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯 基)(吗啉代)甲酮
在室温将3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(50mg,0.121mmol)、2-氨基丙烷-1-醇(12mg,0.133mmol)、1-甲基-1H-咪唑(40mg,0.484mmol)和EDCI(92mg,0.484mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌20小时，然后浓缩。残留物通过制备性TLC纯化(硅胶,200-300目,甲醇:二氯甲烷＝1:30)，得到(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)(吗啉代)甲酮(30mg,51％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.84(s,1H),8.11-8.01(m,3H),7.61-7.54(m,3H),7.44(t,1H,J＝8.1Hz),6.30(d,1H,J＝7.8Hz),6.09(d,1H,J＝8.4Hz),4.27-4.21(m,1H),3.79-3.44(m,10H),2.18-2.04(m,3H),1.79(brs,1H),1.19(d,3H,J＝6.3Hz)。LC-MS:[M+H]+,484,tR＝1.738min,HPLC:在214nm99.76％,在254nm99.56％,tR＝5.698分钟。
实施例43：合成
(S)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在密封管中在N2气氛下将8-溴-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.15g,0.55mmol)、(S)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(0.107g,0.61mmol)、Pd2(dba)3(32mg,0.055mmol)、BINAP(68mg,0.11mmol)和Cs2CO3(0.54g,1.65mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后浓缩并将残留物通过色谱法纯化(硅胶,20g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:15)，得到(S)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(51mg,25％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.83(s,1H),7.99(s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.59(s,1H),7.51-7.40(m,4h),6.29(d,1H,J＝7.5Hz),6.08(d,1H,J＝8.1Hz),4.28-4.24(m,1H),3.64-3.60(m,1H),3.48-3.40(m,1H),2.18-2.10(m,3H),1.78-1.75(m,1H),1.19(d,3H,J＝6.3Hz)。LC-MS:[M+H]+,371,tR＝2.015min,HPLC:在214nm99.09％,在254nm99.69％,tR＝4.691分钟。
实施例44：合成
N-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在密封管中在N2气氛下将8-溴-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.15g,0.55mmol)、5,6-二甲氧基吡啶-2-胺(0.092g,0.61mmol)、Pd2(dba)3(32mg,0.055mmol)、BINAP(68mg,0.11mmol)和Cs2CO3(0.54g,1.65mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后浓缩并将残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:6)，得到N-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(49mg,26％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.56(s,1H),8.01-7.92(m,3H),7.60(s,1H),7.51-7.48(m,3H),7.35(d,1H,J＝8.4Hz),6.73(d,1H,J＝8.4Hz),4.09(s,3H),3.85(s,3H)。LC-MS:[M+H]+,348,tR＝1.735min,HPLC:在214nm98.28％,在254nm98.33％,tR＝5.85分钟。
实施例45：合成
6-(2-氯苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺 盐酸盐
步骤1
6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在密封管中在N2气氛下将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.0g,4.3mmol)、6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(0.84g,4.73mmol)、Pd2(dba)3(0.247g,0.43mmol)、BINAP(0.536g,0.86mmol)和Cs2CO3(4.21g,12.9mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:15)，得到6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(1.2g,85％)，为黄色固体。LC-MS:[M+1]+＝329，tR＝1.930分钟。
步骤2
6-(2-氯苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺 盐酸盐
在密封管中在N2气氛下将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.15g,0.456mmol)、2-氯苯基硼酸(0.078g,0.5mmol)、Pd2(dba)3(0.058g,0.1mmol)、X-phos(0.095g,0.2mmol)和Na2CO3(0.145g,1.368mmol)在二噁烷(20mL)和水(5mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯：石油醚＝1:20)，然后通过制备性HPLC进一步纯化(Gemini5u C18150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初35％乙腈/65％水(0.1％TFA V/V),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA V/V))。含有产物的级份通过添加浓HCl酸化并浓缩，得到6-(2-氯苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐(81mg,40％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.67(s,1H),8.42(d,1H,J＝1.8Hz),8.17(d,1H,J＝1.8Hz),7.66-7.48(m,5H),6.48(d,1H,J＝7.5Hz),6.34(d,1H,J＝8.4Hz),4.26-4.22(m,1H),3.63-3.57(m,1H),3.44-3.38(m,1H),2.17-2.04(m,3H),1.76-1.38(m,1H),1.09(d,3H,J＝6.3Hz)LC-MS:[M+H]+,405,tR＝1.971min,HPLC:在214nm98.88％,在254nm98.93％,tR＝7.63分钟。
实施例46：合成
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰胺
在室温将3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(83mg,0.2mmol)、N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(19mg,0.22mmol)、1-甲基-1H-咪唑(66mg,0.8mmol)和EDCI(153mg,0.8mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌16小时，然后浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,甲醇:二氯甲烷＝1:20)并通过制备性TLC进一步纯化(硅胶,甲醇:二氯甲烷＝1:10)，得到N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰胺(41mg,42％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.89(s,1H),8.48(s,1H),8.13(dd,1H,J1＝6.9Hz,J2＝1.8Hz),8.02-7.97(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.45(t,1H,J＝8.1Hz),6.31(d,1H,J＝7.5Hz),6.10(d,1H,J＝8.1Hz),4.29-4.25(m,1H),3.76-3.72(m,2H),3.66-3.60(m,1H),3.54-3.40(m,1H),3.19-3.15(m,2H),2.81(s,6H),2.25-2.00(m,3H),1.75-1.73(m,1H),1.17(d,3H,J＝6.0Hz)。LC-MS:[M+H]+,485,tR＝1.062min,HPLC:在214nm99.08％,在254nm99.16％,tR＝4.868分钟。
实施例47：合成
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-邻甲苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在密封管中在N2气氛下将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.10g,0.304mmol)、邻甲苯基硼酸(0.045g,0.335mmol)、Pd2(dba)3(0.017g,0.03mmol)、X-phos(0.029g,0.06mmol)和Na2CO3(0.097g,0.912mmol)在二噁烷(20mL)和水(5mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯：石油醚＝1:15)，得到N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-邻甲苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(51mg,44％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.53(s,1H),7.95(s,1H),7.61(s,1H),7.43-7.25(m,5H),6.28(d,1H,J＝7.5Hz),6.02(d,1H,J＝8.1Hz),4.10-4.06(m,1H),3.55(s,1H),3.45-3.39(m,1H),3.24-3.21(m,1H),2.37(s,3H),2.03-1.89(m,3H),1.61-1.58(m,1H),0.97(d,3H,J＝6.3Hz)。LC-MS:[M+H]+,385,tR＝1.95min,HPLC:在214nm99.76％,在254nm100％,tR＝4.68分钟。
实施例48：合成
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-胺盐酸盐
在密封管中在N2气氛下将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.10g,0.305mmol)、2-(三氟甲基)苯基硼酸(64mg,0.335mmol)、Pd2(dba)3(0.035g,0.061mmol)、X-phos(0.058g,0.122mmol)和Na2CO3(0.097g,0.915mmol)在二噁烷(20mL)和水(5mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯：石油醚＝1:10)并将残留物通过制备性HPLC进一步纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初30％乙腈/70％水(0.1％TFA V/V),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA V/V))。含有产物的级份通过添加浓HCl酸化，然后浓缩，得到N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐(38mg,26％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.88(s,1H),8.84(s,1H),8.52(s,1H),8.27(s,1H),7.94-7.66(m,4h),7.48(t,1H,J＝7.5Hz),6.67(d,1H,J＝7.5Hz),6.08(d,1H,J＝8.1Hz),3.95-3.91(m,1H),3.37-3.28(m,1H),3.09-3.02(m,1H),1.92-1.83(m,3H),1.49-1.41(m,1H),0.78(d,3H,J＝6.0Hz)。LC-MS:[M+H]+,439,tR＝1.91min,HPLC:在214nm98.98％,在254nm99.36％,tR＝6.99分钟。
实施例49：合成
(S)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 苯甲酸
在密封管中在N2气氛下将(S)-6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.10g,0.30mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.096g,0.36mmol)、Pd2(dba)3(0.035g,0.061mmol)、X-phos(0.057g,0.122mmol)和Na2CO3(0.095g,0.912mmol)在二噁烷(20mL)和水(5mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:10)并通过制备性HPLC进一步纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初30％乙腈/70％水(0.1％TFA V/V),以线性方式历时9分钟进行至60％乙腈/40％水(0.1％TFA V/V))，得到(S)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(32mg,25％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.97(s,1H),9.26(s,1H),8.63(s,1H),8.48(s,1H),8.37(s,1H),8.20(d,1H,J＝7.8Hz),8.13-8.11(m,1H),7.71(t,1H,J＝7.8Hz),7.51(t,1H,J＝7.8Hz),6.69(d,1H,J＝7.5Hz),6.16(d,1H,J＝8.1Hz),4.22-4.17(m,1H),3.63-3.54(m,1H),3.44-3.39(m,1H),2.06-1.95(m,3H),1.67-1.61(m,1H),1.07(d,3H,J＝6.3Hz)。LC-MS:[M+H]+,415,tR＝1.669min,HPLC:在214nm100％,在254nm100％,tR＝6.01分钟。
实施例50：合成
(S)-4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 苯甲酰胺
步骤1
(S)-4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 苯甲酸
在密封管中在N2气氛下将(S)-6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.08g,0.243mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(0.066g,0.268mmol)、Pd2(dba)3(0.028g,0.049mmol)、X-phos(0.046g,0.097mmol)和Na2CO3(0.103g,0.992mmol)在二噁烷(20mL)和水(5mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,15g,200～300目,MeOH:二氯甲烷＝1:10)，得到(S)-4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(90mg)，为黄色固体。LC-MS:[M+1]+＝415，tR＝1.660min.其含有未鉴定杂质并不经进一步纯化就直接使用。
步骤2
(S)-4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 苯甲酰胺
向(S)-4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(90mg)、HOBT(49mg,0.365mmol)、Et3N(49mg,0.486mmol)和EDCI(70mg,0.365mmol)在二氯甲烷(20mL)和二噁烷(100mL)中的搅拌的溶液鼓泡NH3气体，直到饱和并在室温将混合物搅拌16小时。将混合物过滤并真空浓缩滤液。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,MeOH:二氯甲烷＝1:50)，得到(S)-4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰胺(38mg,47％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.74(s,1H),7.94-7.86(m,5H),7.49(s,1H),7.32(t,1H,J＝8.1Hz),6.18(d,1H,J＝6.0Hz),5.98(d,1H,J＝8.4Hz),4.17-4.14(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.38-3.32(m,1H),2.07-1.93(m,3H),1.68(s,1H),1.10(d,3H,J＝6.0Hz)。LC-MS:[M+H]+,414,tR＝1.505min,HPLC:在214nm97.48％,在254nm97.67％,tR＝6.027分钟。
实施例51：合成
(S)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 苯甲酰胺
向(S)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(76mg,0.195mmol)、HOBT(39mg,0.289mmol)、Et3N(39mg,0.786mmol)和EDCI(55mg,0.289mmol)在二氯甲烷(20mL)和二噁烷(10mL)中的搅拌的溶液鼓泡NH3气体，直到饱和，并在室温将混合物搅拌16小时。将反应混合物过滤，然后真空浓缩滤液。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,MeOH:二氯甲烷＝1:50)，得到(S)-3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰胺(38mg,47％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.93(s,1H),8.47(s,1H),8.14(d,1H,J＝8.1Hz),8.03-7.97(m,2H),7.63-7.58(m,2H),7.44(t,1H,J＝8.1Hz),6.30(d,1H,J＝7.8Hz),6.09(d,1H,J＝8.1Hz),4.32-4.22(m,1H),3.69-3.61(m,1H),3.48-3.42(m,1H),2.17-2.01(m,3H),1.68(s,1H),1.17(d,3H,J＝6.3Hz)。LC-MS:[M+H]+,414,tR＝1.594min,HPLC:在214nm100％,在254nm100％,tR＝4.417分钟。
实施例52：合成
(S)-6-(苯并[d]噻唑-6-基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-8-胺
在密封管中在N2气氛下将(S)-6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.15g,0.456mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑(0.119g,0.456mmol)、Pd2(dba)3(0.052g,0.09mmol)、X-phos(0.087g,0.18mmol)和Na2CO3(0.145g,1.368mmol)在二噁烷(20mL)和水(5mL)中的混合物加热至100℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,15g,200～300目,乙酸乙酯:石油醚＝1:5)，得到(S)-6-(苯并[d]噻唑-6-基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(58mg,51％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.71(s,1H),9.49(s,1H),8.91(s,1H),8.69(s,1H),8.23-8.08(m,3H),7.66(s,1H),7.43(t,1H,J＝7.8Hz),6.74(d,1H,J＝7.8Hz),6.06(d,1H,J＝7.8Hz),4.26-4.23(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.44-3.40(m,1H),2.08-1.98(m,3H),1.69-1.66(m,1H),1.09(d,3H,J＝6.3Hz)。LC-MS:[M+H]+,428,tR＝1.997min,HPLC:在214nm95.07％,在254nm98.34％,tR＝4.349分钟。
实施例53：合成
N-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒 嗪-8-胺盐酸盐
在密封管中在N2气氛下将6-氯-N-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.668g,1.95mmol)、苯基硼酸(0.261g,2.14mmol)、Pd2(dba)3(0.224g,0.39mmol)、X-phos(0.372g,0.78mmol)和Na2CO3(0.62g,5.85mmol)在二噁烷(30mL)和水(10mL)中的混合物加热至90℃并保持16小时，然后真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA,v/v))。含有产物的级份通过添加浓HCl酸化并真空浓缩，得到N-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(57mg,9％，历经两个步骤)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ8.87(s,1H),8.35(s,1H),7.95-7.92(m,3H),7.59-7.47(m,4h),6.48(d,1H,J＝7.8Hz),6.17(d,1H,J＝8.1Hz),4.23(s,2H),2.25(s,2H),1.64-1.62(m,2H),1.09(s,3H),1.07(s,3H)。LC-MS:[M+H]+,385,tR＝2.023min,HPLC:在214nm96.85％,在254nm96.97％,tR＝8.147分钟。
实施例54：合成
4-(3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰氨基) 苯甲酸
步骤1
4-(3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰氨基) 苯甲酸叔丁基酯
在室温将3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(100mg,0.26mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁基酯(50mg,0.26mmol)、1-甲基-1H-咪唑(85mg,1.02mmol)和EDCI(200mg,1.02mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌16小时。将乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)添加至混合物并将有机层用盐水(10mL×2)洗涤，然后用Na2SO4干燥。将残留物浓缩并通过色谱法纯化(二氯甲烷:MeOH＝50:1)，得到4-(3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰氨基)苯甲酸叔丁基酯(80mg,55％)，为黄色固体。LC-MS:[M+H]+,567,tR＝1.820min
步骤2
4-(3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰氨基) 苯甲酸
在室温将4-(3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰氨基)苯甲酸叔丁基酯(80mg,0.14mmol)和TFA(3mL)在二氯甲烷(3mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物浓缩，然后用MeOH(2mL)研磨，得到产物4-(3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰氨基)苯甲酸(28mg,39％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.71(s,1H),10.02(s,1H),8.66(s,1H),8.55(s,1H),8.29(s,1H),8.24(d,1H,J＝7.8Hz),8.12(d,1H,J＝7.5Hz),7.97-7.93(m,2H),7.76-7.71(m,3H),7.44(d,1H,J＝8.1Hz),7.13(d,1H,J＝8.4Hz),4.05(s,3H),3.88(s,3H)。LC-MS:[M+H]+,510.9,tR＝1.505min,HPLC:在214nm97.21％,在254nm99.12％,tR＝6.006分钟。
实施例55：合成
3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(1H-吲唑-5- 基)苯甲酰胺盐酸盐
在室温将3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(80mg,0.2mmol)、1H-吲唑-5-胺(27mg,0.2mmol)、1-甲基-1H-咪唑(67mg,0.82mmol)和EDCI(156mg,0.82mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌16小时。添加乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)。分离有机层并用乙酸乙酯(20mL)萃取水相。将有机相合并，并用盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。将残留物浓缩并通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA,v/v))。将含有产物的级份用浓HCl酸化，然后真空浓缩，得到3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(11mg,11％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.59(s,1H),10.44(s,1H),8.86(s,1H),8.56(s,1H),8.46(s,1H),8.25-8.06(m,5H),7.75-7.63(m,2H),7.54(d,1H,J＝9.0Hz),7.45(d,1H,J＝8.4Hz),7.08(d,1H,J＝8.4Hz),4.04(s,2H),3.77(s,3H)。LC-MS:[M+H]+,506.9,tR＝1.478min,HPLC:在214nm100％,在254nm100％,tR＝3.792分钟。
实施例56：合成
3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(1-氧代异二 氢吲哚-5-基)苯甲酰胺
在室温将3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(100mg,0.26mmol)、5-氨基异二氢吲哚-1-酮(38mg,0.26mmol)、1-甲基-1H-咪唑(84mg,1.02mmol)和EDCI(196mg,1.02mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌16小时。添加乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)。分离有机层，并用乙酸乙酯(20mL)萃取水相。将有机相合并，并用盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。将残留物浓缩并用MeOH(2mL)研磨，得到3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯甲酰胺(26mg,20％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.68(s,1H),9.97(s,1H),8.61(s,1H),8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.24-8.08(m,4h),7.82-7.64(m,4h),7.41(d,1H,J＝8.7Hz),7.11(d,1H,J＝8.4Hz),4.39(s,2H),4.02(s,3H),3.76(s,3H)。LC-MS:[M+H]+,521.9,tR＝1.434min,HPLC:在214nm96.12％,在254nm96.79％,tR＝3.673分钟。
实施例57：合成
4-(3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰氨 基)-2-甲氧基苯甲酸
步骤1
4-(3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰氨 基)-2-甲氧基苯甲酸甲基酯
在室温将3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(150mg,0.38mmol)、4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲基酯(70mg,0.38mmol)、1-甲基-1H-咪唑(126mg,1.53mmol)和EDCI(293mg,1.53mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌16小时。添加乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)。分离有机层，并用乙酸乙酯(20mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤并用Na2SO4干燥。将残留物浓缩并通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,二氯甲烷:MeOH＝50:1)，得到4-(3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲基酯(100mg,47％)，为棕色液体。LC-MS:[M+H]+,555.1,tR＝1.701min
步骤2
4-(3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰氨 基)-2-甲氧基苯甲酸
在50℃将4-(3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲基酯(100mg,0.18mmol)和NaOH(100mg,2.5mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(5mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物浓缩并用3M HCl调节至pH＝2。过滤析出物并将固体用MeOH(1mL)和二氯甲烷(1mL)洗涤，得到4-(3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸(24mg,25％)，为棕色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.62(s,1H),10.01(s,1H),8.63(s,1H),8.53(s,1H),8.26-8.21(m,2H),8.09(d,1H,J＝7.5Hz),7.75-7.67(m,4h),7.50(dd,1H,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz),7.41(d,1H,J＝8.4Hz),7.10(d,1H,J＝8.4Hz),4.03(s,3H),3.84(s,3H),3.77(s,3H)。LC-MS:[M+H]+,541,tR＝1.548min,HPLC:在214nm95.24％,在254nm95.03％,tR＝7.943分钟。
实施例58：合成
3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氧代二氢 吲哚-5-基)苯甲酰胺盐酸盐
在50℃将3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(100mg,0.26mmol)、5-氨基二氢吲哚-2-酮(38mg,0.26mmol)、1-甲基-1H-咪唑(84mg,1.02mmol)和EDCI(196mg,1.02mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌48小时。添加乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)。分离有机层并用乙酸乙酯(20mL)萃取水相。将有机相合并，并用盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。将残留物浓缩并通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初25％乙腈/75％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA,v/v))，得到残留物，将其用0.5mL HCl处理并将悬浮液搅拌5分钟。浓缩得到3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(2.3mg,2％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.67(s,1H),10.36(s,1H),10.31(s,1H),8.88(s,1H),8.51-8.47(m,2H),8.20-8.12(m,3H),7.75-7.68(m,2H),7.54-7.44(m,2H),7.09(d,1H,J＝8.1Hz),6.81(d,1H,J＝7.8Hz),4.03(s,3H),3.78(s,3H),3.08(s,2H)。LC-MS:[M+H]+,522,tR＝1.48min,HPLC:在214nm99.05％,在254nm96.91％,tR＝5.184分钟。
实施例59：合成
3-(8-(6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 苯甲酸
步骤1
3-(8-(6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 苯甲酸甲基酯
在密封管中在N2气氛下将3-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲酯(0.10g,0.3mmol)、6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(60mg,0.3mmol)、Pd2(dba)3(0.014g,0.03mmol)、BINAP(0.038g,0.06mmol)和Cs2CO3(0.3g,0.9mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物加热至100℃并保持15小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,二氯甲烷:MeOH＝100:1)，得到3-(8-(6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(110mg,83％)，为棕色固体。LC-MS:[M+1]+＝443，tR＝2.065min.
步骤2
3-(8-(6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 苯甲酸
在40℃将3-(8-(6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(170mg,0.38mmol)和NaOH(170mg,4.25mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(5mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物浓缩至5mL并用2M HCl调节至pH＝2。过滤析出物并将得到的固体通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至40％乙腈/60％水(0.1％TFA,v/v))，得到3-(8-(6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(27mg,17％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.23(s,1H),9.12(s,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),8.21(d,1H,J＝7.5Hz),8.12(d,1H,J＝7.8Hz),8.00(brs,1H),7.70(t,1H,J＝7.8Hz),7.50(t,1H,J＝8.1Hz),6.70(d,1H,J＝7.5Hz),6.70(d,1H,J＝8.1Hz),3.61(s,2H),3.25(s,2H),1.80-1.75(m,2H),1.23(s,6H)。LC-MS:[M+H]+,429,tR＝1.73min,HPLC:在214nm98.58％,在254nm98.61％,tR＝6.606分钟。
实施例60：合成
3-(8-(6-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 苯甲酸
步骤1
3-(8-(6-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 苯甲酸甲基酯
在密封管中在N2气氛下将3-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲酯(0.2g,0.6mmol)、6-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(116mg,0.6mmol)、Pd2(dba)3(0.036g,0.06mmol)、BINAP(0.076g,0.12mmol)和Cs2CO3(0.59g,1.8mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物加热至100℃并保持15小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,二氯甲烷:MeOH＝100:1)，得到3-(8-(6-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(150mg,56％)，为棕色固体。LC-MS:[M+1]+＝443，tR＝2.092min.
步骤2
3-(8-(6-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基) 苯甲酸
在40℃将3-(8-(6-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(150mg,0.34mmol)和NaOH(150mg,3.75mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(5mL)中的混合物搅拌2小时。然后将混合物浓缩至5mL，然后用2M HCl调节至pH＝2。过滤析出物并将固体用水(2mL)和二氯甲烷(3mL)洗涤，得到3-(8-(6-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(86mg,59％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.79(s,1H),9.13(s,1H),8.62(s,1H),8.49(s,1H),8.32-8.14(m,3H),7.75(t,1H,J＝7.8Hz),7.54(t,1H,J＝8.1Hz),6.74(d,1H,J＝7.8Hz),6.23(d,1H,J＝8.7Hz),4.12(s,2H),2.13-2.08(m,2H),1.74-1.68(m,2H),1.18(s,3H),1.16(s,3H)。LC-MS:[M+H]+,429,tR＝1.708min,HPLC:在214nm97.23％,在254nm95.49％,tR＝6.248分钟。
实施例61：合成
3-(8-(6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯 甲酸
步骤1
3-(8-(6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯 甲酸甲基酯
在密封管中在N2气氛下将3-(8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲酯(0.15g,0.45mmol)、6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-胺(93mg,0.46mmol)、Pd2(dba)3(0.026g,0.046mmol)、BINAP(0.057g,0.09mmol)和Cs2CO3(0.442g,1.36mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物加热至100℃并保持15小时，然后真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,10g,200～300目,二氯甲烷:MeOH＝100:1)，得到3-(8-(6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(200mg)，为棕色液体。LC-MS:[M+1]+＝457.3，tR＝2.145分钟。其含有未鉴定杂质并不经进一步纯化就直接使用。
步骤2
3-(8-(6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯 甲酸
在40℃将3-(8-(6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(200mg,0.44mmol)和NaOH(200mg,5mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(5mL)中的混合物搅拌2小时。然后将混合物浓缩至5mL并用2M HCl调节至pH＝2。将析出物过滤并通过制备性HPLC纯化，得到3-(8-(6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(18mg,9％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.53(s,1H),8.94(s,1H),8.52(s,2H),8.18-8.12(m,3H),7.72(t,1H,J＝7.8Hz),7.57(t,1H,J＝7.8Hz),6.76(d,1H,J＝7.8Hz),6.54(d,1H,J＝8.1Hz),3.59-3.57(m,4h),1.38-1.36(m,4h),0.98(s,6H)。LC-MS:[M+H]+,443,tR＝1.788min,HPLC:在214nm100％,在254nm100％,tR＝6.762分钟。
实施例62：合成
6-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-胺
在密封管中在N2气氛下将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(100mg,0.3mmol)、3,4-二甲氧基苯基硼酸(82mg,0.45mmol)、Pd2(dba)3(0.018g,0.03mmol)、X-phos(0.029g,0.06mmol)和Na2CO3(0.096g,0.9mmol)在二噁烷(3mL)和水(3mL)中的混合物加热至100℃并保持15小时，然后真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA,v/v))，得到6-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(18mg,14％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.19(s,1H),8.93(s,1H),8.40(s,1H),8.08(s,1H),7.50-7.48(m,1H),7.11(d,1H,J＝8.4Hz),6.66(d,1H,J＝7.2Hz),6.12(d,1H,J＝7.8Hz),4.22(brs,1H),3.85(s,6H),3.56-3.37(m,3H),2.07-1.97(m,2H),1.74-1.70(m,1H),1.11(d,3H,J＝6.3Hz)。LC-MS:[M+H]+,431,tR＝1.769min,HPLC:在214nm98.38％,在254nm99.04％,tR＝7.213分钟。
实施例63：合成
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐
将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(300mg,0.91mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉(354mg,1.37mmol)、Pd2(dba)3(105mg,0.18mmol)、X-phos(172mg,0.36mmol)和Na2CO3(290mg,2.73mmol)在二噁烷(5mL)和水(5mL)中的混合物加热至100℃并保持15小时，然后真空浓缩并通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到作为游离碱的期望的产物。将1mL HCl添加至残留物并将混合物搅拌5分钟。然后浓缩混合物，得到N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐(25mg,6％)。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.74(s,1H),9.14(s,1H),8.55(s,1H),8.30(s,1H),7.51(t,1H,J＝7.8Hz),7.35-7.19(m,3H),6.67(d,1H,J＝7.8Hz),6.16(d,1H,J＝8.1Hz),4.23-4.20(m,2H),3.65-3.58(m,1H),3.42-3.38(m,3H),2.83-2.79(m,2H),2.10-1.91(m,5H),1.72-1.70(m,1H),1.13(d,3H,J＝6.0Hz)。LC-MS:[M+H]+,426,tR＝1.923min,HPLC:在214nm99.64％,在254nm99.62％,tR＝6.052分钟。
实施例64：合成
1-(7-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)- 3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮
步骤1
1-(7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮
在0℃向7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(500mg,2.36mmol)和三乙胺(715mg,7.08mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物添加乙酰氯(221mg,2.83mmol)，然后在0℃将混合物搅拌2小时。添加水(5mL)并用乙酸乙酯(10mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤并用Na2SO4干燥。将残留物浓缩，然后通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到1-(7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(500mg,83％)，为黄色油状物。LC-MS:[M+H]+,254,tR＝1.533分钟。
步骤2
1-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2 (1H)-基)乙酮
在N2气氛下将1-(7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(300mg,1.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(450mg,1.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(123mg,0.12mmol)、KOAc(348mg,3.6mmol)和DMF(10mL)的混合物加热至100℃并保持15小时，然后真空浓缩。添加水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机相用盐水(3×10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。将残留物浓缩并通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,二氯甲烷:MeOH＝20:1)，得到1-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(300mg,粗产物)，为黑色油状物。LC-MS:[M+H]+,301.2,[2M+H]+,603.4,tR＝1.569分钟。其含有未鉴定杂质并不经进一步纯化就直接使用。
步骤3
1-(7-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)- 3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮
将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(90mg,0.27mmol)、1-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(500mg,粗产物)、Pd2(dba)3(16mg,0.027mmol)、X-phos(26mg,0.054mmol)和Na2CO3(86mg,0.81mmol)在二噁烷(5mL)和水(5mL)中的混合物加热至100℃并保持15小时，然后真空浓缩并通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至40％乙腈/60％水(0.1％TFA,v/v))，得到1-(7-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(20mg,16％)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.87-8.83(m,1H),8.25(s,1H),7.96(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.71-7.48(m,2H),7.34-7.31(m,1H),6.30-6.19(m,2H)，4.78-4.74(m,2H),4.26-4.22(m,1H),3.81-3.77(m,2H),3.68-3.62(m,1H),3.46-3.41(m,1H),3.01-2.93(m,2H),2.23(s,3H),2.18-2.02(m,3H),1.88-1.83(m,1H),1.21-1.19(m,3H)。LC-MS:[M+H]+,468,tR＝1.726min,HPLC:在214nm96.93％,在254nm99.52％,tR＝6.04分钟。
实施例65：合成
3-(8-(6-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯 甲酸甲基酯
步骤1
6-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺
在微波炉中将6-氟吡啶-2-胺(500mg,4.46mmol)、3-叔丁基吡咯烷(730mg,4.46mmol)在水(0.5mL)和三乙胺(0.9g,8.92mmol)中的悬浮液加热至150℃并保持30分钟。反应混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,二氯甲烷:MeOH＝20:1)，得到6-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(540mg,55％)，为棕色油状物。LC-MS:[M+H]+,220,tR＝1.228分钟。
步骤2
N-(6-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在N2下在搅拌下将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(573mg,2.47mmol)、6-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(540mg,2.47mmol)、Pd2(dba)3(142mg,0.25mmol)、BINAP(307mg,0.50mmol)、Cs2CO3(2.4g,7.41mmol)和二噁烷(20mL)的混合物加热至回流并保持15小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,二氯甲烷:MeOH＝50:1)，得到N-(6-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(400mg,粗产物)，为棕色油状物。LC-MS:[M+H]+,371.1,tR＝2.23分钟。
步骤3
3-(8-(6-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯 甲酸甲基酯
在N2下将N-(6-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(400mg,1.08mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(425mg,1.62mmol)、Pd2(dba)3(64mg,0.11mmol)、X-phos(105mg,0.22mmol)和Na2CO3(343mg,3.24mmol)在二噁烷(5mL)和水(5mL)中的混合物加热至回流并保持15小时。真空除去溶剂并将所得混合物通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初25％乙腈/75％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA,v/v))，得到3-(8-(6-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(60mg,12％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.74(s,1H),8.55(s,1H),8.21-8.11(m,3H),7.86(s,1H),7.63-7.47(m,2H),6.27(d,1H,J＝5.4Hz),6.14(d,1H,J＝7.2Hz),3.96(s,3H),3.71-3.68(m,1H),3.48-3.42(m,2H),3.19-3.13(m,1H),2.16-1.98(m,2H),1.82-1.78(m,2H)。0.93(s,9H)。LC-MS:471,[M+H]+,tR＝2.275min,HPLC:在214nm96.55％,在254nm96.14％,tR＝5.449分钟。
实施例66：合成
3-(8-(6-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯 甲酸
向3-(8-(6-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲基酯(55mg,0.11mmol)在二噁烷(5mL)和水(5mL)中的溶液添加NaOH(50mg,1.25mmol)，然后在搅拌下将混合物加热至40℃并保持3小时。将溶液真空浓缩，用二氯甲烷(10mL×3)洗涤，然后添加水(10mL)，并通过添加2M HCl将水相调节至pH＝2。将形成的固体过滤并用水(1mL)和MeOH(1mL)洗涤，得到3-(8-(6-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(50mg,93％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.22(s,1H),9.05(s,1H),8.52(s,1H),8.45(s,1H),8.22(d,1H,J＝8.1Hz),8.12(d,1H,J＝7.5Hz),8.01(s,1H),7.72(t,1H,J＝7.5Hz),7.52(t,1H,J＝7.8Hz),6.72(d,1H,J＝7.5Hz),6.15(d,1H,J＝8.4Hz),3.73-3.68(m,1H),3.52-3.43(m,2H),3.13(t,1H,J＝10.5Hz),2.16-2.12(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.78-1.71(m,1H),0.86(s,9H)。LC-MS:[M+H]+,457,tR＝1.859min,HPLC:在214nm96.72％,在254nm98.12％,tR＝4.654分钟。
实施例67：合成
3-(8-(6-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯 甲酰胺
在室温将3-(8-(6-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(25mg,0.106mmol)、0.5M氨/二噁烷溶液(2mL)、EDCI(43mg,0.22mmol)、HOBT(30mg,0.22mmol)、Et3N(23mg,0.22mmol)和二氯甲烷(2mL)的混合物搅拌16小时。将溶液真空浓缩并通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA,v/v))，得到3-(8-(6-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酰胺(6mg,24％)，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO):δ9.79(s,1H),8.91(s,1H),8.47(s,1H),8.31(s,1H),8.16-8.02(m,3H),7.79(s,1H),7.63(t,1H,J＝7.6Hz),7.52-7.47(m,2H),6.72(d,1H,J＝7.8Hz),6.11(d,1H,J＝8.4Hz),3.72-3.66(m,1H),3.52-3.40(m,2H),3.12(t,1H,J＝10.0Hz),2.13-1.94(m,2H),1.78-1.74(m,1H),0.86(s,9H)。LC-MS:[M+H]+,456,tR＝1.72min,HPLC:在214nm99.11％,在254nm99.64％,tR＝4.22分钟。
实施例68：合成
(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯 基)甲醇
将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(500mg,1.52mmol)、3-(羟基甲基)苯基硼酸(350mg,2.28mmol)、Pd2dba3(100mg,0.15mmol)、X-phos(300mg,0.61mmol)和K2CO3(625mg,4.56mmol)的混合物溶解在二噁烷/水(50mL/5mL)中。将反应混合物用鼓泡的氮气脱气5分钟，然后在100℃在搅拌下加热3小时，真空除去溶剂，残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,二氯甲烷/甲醇＝40:1)，得到(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)甲醇(300mg,81％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.62(s,1H),8.77(s,1H),8.19(s,1H),7.88(s,1H),7.81-7.78(m,1H),7.63(s,1H),7.49-7.39(m,3H),6.71(d,1H,J＝7.8Hz),6.05(d,1H,J＝7.8Hz),5.31(t,1H,J＝5.7Hz),4.59(d,2H,J＝5.7Hz),4.25-4.20(m,1H),3.58-3.50(m,1H),3.42-3.38(m,1H),2.08-1.97(m,3H),1.70(brs,1H),1.11(d,3H,J＝6.3Hz)。LC-MS:[M+H]+,401,tR＝1.679min,HPLC:在214nm99.87％,在254nm99.85％,tR＝5.87分钟。
实施例69：合成
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-8-胺
步骤1
3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲 醛
将(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)甲醇(20mg,0.05mmol)和MnO2(86mg,1.0mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，在搅拌下将反应混合物加热至40℃并保持24小时，过滤，用二氯甲烷(30mL)洗涤，然后真空浓缩滤液，得到固体，其通过色谱法在氧化铝上用二氯甲烷洗脱纯化，得到3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲醛(9mg,45％)，为橙色固体。LC-MS:399[M+H]+,tR＝1.88分钟。
步骤2
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-8-胺
将3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲醛(28mg,0.070mmol)和哌啶(7mg,0.077mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(8mL)中，搅拌1小时，然后先后添加三乙酰氧基硼氢化钠(44mg,0.21mmol)和AcOH(0.1mL)。在15小时后，除去溶剂并将残留物通过色谱法纯化(硅胶,二氯甲烷/甲醇40/1)，得到N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(17mg,21％)，为橙色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.80(s,1H),8.00(s,1H),7.91-7.84(m,2H),7.59(s,1H),7.48-7.41(m,3H),6.30(d,1H,J＝7.8Hz),6.09(d,1H,J＝8.4Hz),4.30-4.26(m,1H),3.60-3.43(m,4h),2.51-2.47(m,4h),2.15-2.05(m,3H),1.78(brs,1H),1.63-1.60(m,4h),1.51-1.46(m,2H),1.19(d,3H,J＝6.3Hz)。LC-MS:[M+H]+,468,tR＝1.397min,HPLC:在214nm99.52％,在254nm98.65％,tR＝5.76分钟。
实施例70：合成
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-胺
将3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲醛(70mg,0.175mmol)和吡咯烷(14mg,0.194mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(10mL)中，搅拌1小时，然后先后添加三乙酰氧基硼氢化钠(111mg,0.525mmol)和AcOH(0.2mL)。在15小时后，除去溶剂并通过色谱法纯化残留物(硅胶,二氯甲烷/甲醇90:1)，得到N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(18mg,23％)，为橙色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.70(s,1H),8.05(s,1H),7.91-7.85(m,2H),7.59-7.48(m,3H),7.38-7.35(m,1H),6.21(d,1H,J＝7.5Hz),6.01(d,1H,J＝7.8Hz),4.25-4.17(m,3H),3.55(s,1H),3.37-3.44(m,1H),3.17(brs,4h),2.08-1.97(m,7H),1.72(brs,1H),1.13(d,3H,J＝4.5Hz)..LC-MS:[M+H]+,454,tR＝1.367min,HPLC:在214nm99.54％,在254nm99.89％,tR＝5.164min.
实施例71：合成
(S)-6-(3-氯苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-胺盐酸盐
将(S)-6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(200mg,0.61mmol)、3-氯苯基硼酸(79mg,0.67mmol)、Pd2dba3(26mg,0.061mmol)、X-phos(87mg,0.24mmol)和K2CO3(190mg,1.83mmol)的混合物溶解在二噁烷/水(30mL/3mL)中，将反应混合物用鼓泡的氮气脱气5分钟，然后在100℃在搅拌下加热3小时。真空除去溶剂，然后通过色谱法纯化(硅胶,二氯甲烷/甲醇80:1)，得到残留物，其通过制备性HPLC进一步纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA,v/v))，得到产物，将其溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后缓慢添加浓HCl(2mL)并在室温搅拌10分钟。真空除去溶剂，得到(S)-6-(3-氯苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐(15mg,6％)，为橙色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.78(s,1H),8.88(s,1H),8.33-8.31(m,1H),7.96-7.81(m,3H),7.65-7.46(m,3H),6.73-6.69(m,1H),6.13(d,1H,J＝8.1Hz),4.28-4.24(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.47-3.41(m,1H),2.12-2.02(m,3H),1.74-1.73(m,1H),1.16(d,3H,J＝6.3Hz)。LC-MS:[M+H]+,405,tR＝2.26min,HPLC:在214nm99.61％,在254nm95.33％,tR＝5.36min.
实施例72：合成
4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基氨 甲酰基)苯甲酸
步骤1
1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基氨基 甲酸叔丁基酯
将6-氯-N-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(1.3g，4.24mmol)和哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(3.4g,16.99mmol)的悬浮液加热至160℃并保持2小时。残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,二氯甲烷:MeOH＝120:1)，得到1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(300mg,15％)，为棕色固体。LC-MS:470[M+1]+,tR＝1.44min
步骤2
6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
将1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(300mg，0.64mmol)和TFA(5mL)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在25℃搅拌6小时。浓缩残留物，得到粗制的6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺三氟乙酸盐(350mg,粗产物)，为棕色液体，其不经进一步纯化就直接使用。LC-MS:370[M+1]+,tR＝1.09min
步骤3
4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基氨 甲酰基)苯甲酸甲基酯
在室温将6-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺三氟乙酸盐(350mg,0.94mmol)、4-(甲氧基羰基)苯甲酸(171mg,0.94mmol)、EDCI(725mg,3.79mmol)、三乙胺(288mg,2.84mmol)和1-甲基-1H-咪唑(311mg,3.79mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物搅拌16小时。将残留物真空浓缩，然后通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至40％乙腈/60％水(0.1％TFA,v/v))，得到4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基氨甲酰基)苯甲酸甲基酯(50mg,10％)，为白色固体。LC-MS:532[M+1]+,tR＝1.58min.
步骤4
4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基氨 甲酰基)苯甲酸
在40℃将4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基氨甲酰基)苯甲酸甲基酯(50mg,0.09mmol)和氢氧化钠(50mg,1.25mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(5mL)中的混合物搅拌3小时。将残留物真空浓缩至～5mL，然后用1M HCl调节pH至2。将残留物浓缩并用MeOH研磨，得到产物4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基氨甲酰基)苯甲酸(15mg,31％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.36(s,1H),8.60(d,1H,J＝7.2Hz),8.19(s,2H),8.06-7.92(m,4h),7.45(d,1H,J＝8.4Hz),6.95(d,1H,J＝8.4Hz),4.18-4.07(m,3H),3.99(s,3H),3.91(s,3H),3.07-2.99(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.70-1.64(m,2H)。LC-MS:[M+H]+,518,tR＝1.295min,HPLC:在214nm95.24％,在254nm95.25％,tR＝4.981分钟。
实施例73：合成
1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(1,3-二氧代 异二氢吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
将1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-羧酸(500mg,1.26mmol)、5-氨基异二氢吲哚-1,3-二酮(250mg,1.51mmol)和吡啶(10mL)的混合物在0℃搅拌2小时。添加POCl3(20滴)并搅拌10分钟，然后添加水(5mL)并用乙酸乙酯(10mL)萃取混合物。将有机层用盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA,v/v))，得到产物。添加HCl(1mL)，然后真空浓缩混合物，得到1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(10mg,2％)。1H NMR(300MHz,DMSO):δ11.23(s,1H),10.65(s,1H),10.21(s,1H),8.15(s,2H),7.98(s,1H),7.86(d,1H,J＝8.4Hz),7.77(d,1H,J＝7.8Hz),7.43(d,1H,J＝8.1Hz),6.93(d,1H,J＝8.1Hz),4.29(d,1H,J＝11.7Hz),4.14(d,1H,J＝12.3Hz),3.91(s,3H),7.56(s,3H),3.23-3.02(m,2H),2.73(s,1H),2.10-2.06(s,1H),1.82-1.75(m,3H)。LC-MS:[M+H]+,543,tR＝1.406min,HPLC:在214nm98.08％,在254nm98.69％,tR＝5.25分钟。
实施例74：合成
4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-甲酰 氨基)苯甲酸
步骤1
1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-羧酸
在N2下在160℃将6-氯-N-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(200mg，0.65mmol)和哌啶-3-甲酸甲基酯(400mg,2.8mmol)的悬浮液加热2小时。在冷却至室温后，通过色谱法纯化残留物(硅胶,200-300目,二氯甲烷:MeOH＝20:1)，得到1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-羧酸(40mg,15％)，为红色固体。LC-MS:399[M+1]+,tR＝1.261分钟。
步骤2
4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-甲酰 氨基)苯甲酸叔丁基酯
在室温将1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-羧酸(100mg,0.25mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁基酯(49mg,0.25mmol)、EDCI(192mg,1.0mmol)和1-甲基-1H-咪唑(82mg,1.0mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物搅拌16小时。浓缩残留物，得到粗制的4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-甲酰氨基)苯甲酸叔丁基酯(200mg,粗产物)，为棕色液体，其不经进一步纯化就直接使用。LC-MS:574[M+1]+,tR＝1.720分钟。
步骤3
4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-甲酰 氨基)苯甲酸
在室温将4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-甲酰氨基)苯甲酸叔丁基酯(150mg,0.26mmol)和TFA(2mL)在二氯甲烷(2mL)中的混合物搅拌2小时。真空浓缩残留物。粗产物通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至40％乙腈/60％水(0.1％TFA,v/v))，得到4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-甲酰氨基)苯甲酸(5mg,4％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.36(s,1H),10.25(s,1H),8.14(brs,2H),7.90-7.74(m,5H),7.44(s,1H),6.97(s,1H),4.25-4.15(m,4h),3.91(s,3H),3.77(s,3H),2.67(brs,2H),2.04-1.57(m,3H)。LC-MS:[M+H]+,517.9,tR＝1.366min,HPLC:在214nm95.06％,在254nm95.20％,tR＝4.927分钟。
实施例75：合成
4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-甲 酰氨基)苯甲酸
步骤1
1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-羧酸
将6-氯-N-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(1g，3.27mmol)、吡咯烷-3-甲酸甲基酯(1.69g,13.1mmol)、三乙胺(1.32g,13.1mmol)和碳酸铯(4.26g,13.1mmol)的悬浮液加热至180℃并保持2小时。残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,二氯甲烷:MeOH＝20:1)，得到1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-羧酸(80mg,6％)，为红色固体。LC-MS:385[M+1]+,tR＝1.258min
步骤2
4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-甲 酰氨基)苯甲酸叔丁基酯
在室温将1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-羧酸(80mg,0.21mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁基酯(40mg,0.21mmol)、EDCI(159mg,0.08mmol)和1-甲基-1H-咪唑(68mg,0.8mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物搅拌16小时。浓缩残留物，得到粗制的4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-甲酰氨基)苯甲酸叔丁基酯(200mg,粗产物)，为棕色液体，其不经纯化就直接使用。LC-MS:560[M+1]+,tR＝1.510分钟。
步骤3
4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-甲 酰氨基)苯甲酸
在室温将4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-甲酰氨基)苯甲酸叔丁基酯(200mg,0.36mmol)和TFA(2mL)在二氯甲烷(2mL)中的混合物搅拌2小时。真空浓缩残留物。粗产物通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初25％乙腈/75％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/50％水(0.1％TFA,v/v))，得到4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-甲酰氨基)苯甲酸(6mg,4％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.54(s,1H),8.88(brs,2H),7.95-7.82(m,4h),7.49-6.69(m,3H),4.06-3.57(m,6H),3.19-3.02(m,5H),2.05(brs,2H)。LC-MS:[M+H]+,504,tR＝1.269min,HPLC:在214nm96.47％,在254nm97.69％,tR＝4.72分钟。
实施例76：合成
4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基 氨甲酰基)苯甲酸
步骤1
1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨 基甲酸叔丁基酯
将6-氯-N-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(1.5g，4.9mmol)和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(3g,16mmol)的悬浮液加热至160℃并保持2小时。残留物通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,二氯甲烷:MeOH＝30:1)，得到1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(180mg,8％)，为灰白色固体。LC-MS:456[M+1]+,tR＝1.396min
步骤2
6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
在25℃将1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(180mg，0.40mmol)和TFA(2mL)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液搅拌6小时。浓缩残留物，得到6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(180mg,粗产物)，为红色液体。其不经纯化就直接使用。LC-MS:356[M+1]+,tR＝1.187分钟。
步骤3
4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基 氨甲酰基)苯甲酸甲基酯
在室温将6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(180mg,0.51mmol)、4-(甲氧基羰基)苯甲酸(92mg,0.51mmol)、EDCI(389mg,2.0mmol)、三乙胺(103mg,1.02mmol)和1-甲基-1H-咪唑(167mg,2.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌16小时。将残留物浓缩并通过色谱法纯化(硅胶,200-300目,二氯甲烷:MeOH＝20:1)，得到4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨甲酰基)苯甲酸(100mg,38％)，为棕色液体。LC-MS:518[M+1]+,tR＝1.327分钟。
步骤4
4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基 氨甲酰基)苯甲酸
在40℃将4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨甲酰基)苯甲酸甲基酯(100mg,0.19mmol)和氢氧化钠(100mg)在1,4-二噁烷(5mL)和水(5mL)中的混合物搅拌2小时。将残留物真空浓缩至～5mL并用1M HCl调节至pH＝2。将粗混合物浓缩并通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至45％乙腈/55％水(0.1％TFA,v/v))，得到4-(1-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨甲酰基)苯甲酸(9.5mg,10％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.29(s,1H),8.80(d,1H,J＝5.4Hz),8.13(s,1H),8.00-7.92(m,5H),7.51-7.40(m,2H),6.98-6.92(m,2H),4.58(brs,2H),3.99(s,3H),3.85(s,3H),2.28-1.98(m,5H)。LC-MS:[M+H]+,504,tR＝1.236min,HPLC:在214nm98.3％,在254nm98.4％,tR＝4.52分钟。
实施例77：合成
4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯酚
步骤1
4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯酚
在N2下在95℃将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.05g,0.15mmol)、4-羟基苯基硼酸(0.025g,4mmol)、Pd(dba)2(0.02g,0.035mmol)、X-Phos(0.02g,0.042mmol)和Na2CO3(0.032g,0.3mmol)在二噁烷/H2O(20mL/2mL)中的混合物搅拌18小时。真空除去溶剂并通过色谱法纯化残留物(硅胶,石油醚/乙酸乙酯3:1)，得到4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯酚(0.03g,51％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.85(s,1H),9.54(s,1H),8.70(s,1H),8.14(s,1H),7.78-7.75(m,2H),7.62(s,1H),7.43(t,1H,J＝8.0Hz),6.91-6.88(m,2H),6.70(d,1H,J＝7.8Hz),6.07(d,1H,J＝8.1Hz),4.22(brs,1H),3.57(brs,2H),2.08-1.98(m,3H),1.69(brs,1H),1.15(d,3H,J＝6.3Hz)。LC/MS:387[M+H]+,385[M-H]-,tR＝1.59分钟。HPLC:在214nm96.77％,在254nm97.82％,tR＝6.12分钟。
实施例78：合成
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8- 胺
步骤1
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8- 胺
操作：
在N2气氛下在95℃将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.05g,0.15mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.022g,0.18mmol)、Pd(dba)2(0.02g,0.035mmol)、X-Phos(0.02g,0.042mmol)和Na2CO3(0.032g,0.3mmol)在二噁烷/H2O(20mL/2mL)中的混合物搅拌18小时。真空除去溶剂并通过色谱法纯化残留物(硅胶,石油醚/乙酸乙酯3:1)，得到N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.025g,44％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.20(s,1H),8.74-8.72(m,2H),8.32-8.19(m,2H),7.95(s,1H),7.63(s,1H),7.47-7.41(m,2H),6.26(d,1H,J＝8.1Hz),6.07(d,1H,J＝8.4Hz),4.27(t,1H,J＝6.2Hz),3.69-3.64(m,1H),3.50-3.47(m,1H),2.17-2.05(m,3H),1.79(brs,1H),1.27(d,3H,J＝6.0Hz)。LC/MS:372[M+H]+,tR＝1.71分钟。HPLC:在214nm98.37％,在254nm99.69％,tR＝4.70分钟。
实施例79：合成
6-(4-氟苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
步骤1
6-(4-氟苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
操作：
在N2气氛下在95℃将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.05g,0.15mmol)、4-氟苯基硼酸(0.025g,0.18mmol)、Pd(dba)2(0.02g,0.035mmol)、X-Phos(0.02g,0.042mmol)和Na2CO3(0.032g,0.3mmol)在二噁烷/H2O(20mL/2mL)中的混合物搅拌18小时。真空除去溶剂并通过色谱法纯化残留物(硅胶,石油醚/乙酸乙酯3:1)，得到6-(4-氟苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.025g,43％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.85(s,1H),8.03-7.98(m,3H),7.63(s,1H),7.48(t,1H,J＝7.9Hz),7.30-7.24(m,2H),6.34(d,1H,J＝7.8Hz),6.13(d,1H,J＝8.1Hz),4.30(brs,1H),3.65-3.33(m,2H),2.18-2.05(m,3H),1.81(brs,1H),1.24(d,3H,J＝6.0Hz)LC/MS:389[M+H]+,tR＝2.03分钟。HPLC:在214nm95.87％,在254nm99.64％,tR＝4.79分钟。
实施例80：合成41583-131
3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苄腈
步骤1
3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苄腈
操作：
在N2气氛下在95℃将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.05g,0.15mmol)、3-氰基苯基硼酸(0.026g,0.18mmol)、Pd(dba)2(0.02g,0.035mmol)、X-Phos(0.02g,0.042mmol)和Na2CO3(0.032g,0.3mmol)在二噁烷/H2O(20mL/2mL)中的混合物搅拌18小时。真空除去溶剂并通过色谱法纯化残留物(硅胶,石油醚和乙酸乙酯3:1)，得到3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苄腈(0.03g,50％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.42(brs,1H),8.26-8.21(m,2H),7.90(s,1H),7.75-7.36(m,4h),6.17(d,1H,J＝7.5Hz),6.04(d,1H,J＝8.1Hz),4.25-4.21(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.51-3.46(m,1H),2.16-2.08(m,3H),1.81-1.76(m,1H),0.98(d,3H,J＝6.6Hz)。LC/MS:396[M+H]+,tR＝1.91分钟。HPLC:在214nm95.63％,在254nm98.93％,tR＝4.59分钟。
实施例81：合成
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8- 胺
步骤1
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8- 胺
操作：
在N2气氛下在95℃将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.05g,0.15mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.022g,0.18mmol)、Pd(dba)2(0.02g,0.035mmol)、X-Phos(0.02g,0.042mmol)和Na2CO3(0.032g,0.3mmol)在二噁烷/H2O(20mL/2mL)中的混合物搅拌18小时。真空除去溶剂并通过色谱法纯化残留物(硅胶,石油醚/乙酸乙酯3:1)，得到N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.025g,44％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.75-8.70(m,3H),8.15(brs,1H),7.93(s,1H),7.86(d,1H,J＝5.7Hz),7.62(s,1H),7.41(t,1H,J＝7.9Hz),6.22(d,1H,J＝7.5Hz),6.05(d,1H,J＝8.4Hz),4.26-4.22(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.49-3.46(m,1H),2.16-2.04(m,3H),1.77(brs,1H),1.24(t,3H,J＝6.3Hz)。LC/MS:372[M+H]+,370[M-H]-,tR＝1.68分钟。HPLC:在214nm100％,在254nm100％,tR＝4.57分钟。
实施例82：合成
6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-胺
步骤1
6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-胺
操作：
在N2气氛下在95℃将6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.05g,0.15mmol)、5-甲氧基吡啶-3-基硼酸(0.028g,0.18mmol)、Pd(dba)2(0.02g,0.035mmol)、X-Phos(0.02g,0.042mmol)和Na2CO3(0.032g,0.3mmol)在二噁烷/H2O(20mL/2mL)中的混合物搅拌18小时。真空除去溶剂并通过色谱法纯化残留物(硅胶,石油醚/乙酸乙酯3:1)，得到6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(0.03g,49％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.28(s,1H),8.72(s,1H),8.40(s,1H),8.12(s,1H),7.98(s,1H),7.72(s,1H),7.49(t,1H,J＝7.9Hz),6.34(d,1H,J＝7.8Hz),6.17(d,1H,J＝7.8Hz),4.31-4.27(m,1H),4.01(s,3H),3.68-3.63(m,1H),3.51-3.43(m,1H),2.20-2.07(m,3H),1.81(brs,1H),1.23(d,3H,J＝6.0Hz)。LC/MS:402[M+H]+,tR＝1.73分钟。HPLC:在214nm99.91％,在254nm99.92％,tR＝5.59分钟。
实施例83：合成
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐
步骤1
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐
操作：
在50℃将4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯酚(0.05g,0.13mmol)、1-(2-溴乙基)吡咯烷(0.05g,0.26mmol)和K2CO3(0.05g,0.36mmol)在DMF(15mL)中的混合物搅拌3小时。真空除去溶剂并通过制备性HPLC纯化残留物(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初20％乙腈/80％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至50％乙腈/530％水(0.1％TFA,v/v))。用1M HCl将制备溶液调节至pH＝2，然后蒸发至干，得到N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐(0.015g,24％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.78(s,1H),6.35(s,1H),8.08-8.02(m,3H),7.59(t,1H,J＝8.1Hz),7.24-7.22(m,2H),6.43(d,1H,J＝7.8Hz),6.30(d,1H,J＝8.4Hz),4.46(t,2H,J＝4.8Hz),4.30(brs,1H),3.77-3.71(m,5H),3.54-3.50(m,1H),3.30(brs,1H),2.22-2.07(m,8H),1.82(brs,1H),1.23(d,3H,J＝6.3Hz)。LC/MS:484[M+H]+,tR＝1.10分钟。HPLC:在214nm100％,在254nm100％,tR＝5.01分钟。
实施例84：合成
6-(3-(氨基甲基)苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-胺盐酸盐
步骤1
6-(3-(氨基甲基)苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-胺盐酸盐
在环境温度向LiAlH4(0.10g,2.6mmol)在THF(30mL)中的搅拌的混合物滴加3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苄腈(0.12g,0.3mmol)在THF(10mL)中的溶液。在2小时后，缓慢添加0.3mL水，然后再搅拌30分钟。过滤混合物并将滤液浓缩并通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初25％乙腈/75％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至40％乙腈/60％水(0.1％TFA,v/v))。用1M HCl将制备溶液调节至pH＝2，然后蒸发，得到6-(3-(氨基甲基)苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐(0.07g,53％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.80(s,1H),8.43(s,1H),8.23-8.10(m,3H),7.72-7.65(m,3H),6.58(d,1H,J＝7.8Hz),6.43(d,1H,J＝8.4Hz),4.37-4.29(m,3H),3.76-3.73(m,1H),3.58-3.55(m,1H),2.24-2.12(m,3H),1.87(brs,1H),1.26(d,3H,J＝6.3Hz)。LC/MS:400[M+H]+,tR＝1.03分钟。HPLC:在214nm100％,在254nm100％,tR＝4.72分钟。
实施例85：合成
6-(4-叔丁基苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-胺
步骤1
6-(4-叔丁基苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 8-胺
操作：
在氮气下在搅拌下向6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(60mg,0.183mmol)和4-叔丁基苯基硼酸(49mg,0.274mmol)在二噁烷/H2O(10mL/1mL)中的溶液添加Na2CO3(39mg,0.366mmol)，然后添加Pd(dba)2(21mg)和X-Phos(9mg)。在氮气下将混合物回流15小时。在冷却后，真空浓缩溶剂。残留物通过色谱法纯化(硅胶,二氯甲烷：MeOH＝100:1)，得到6-(4-叔丁基苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(30mg,38％)，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),8.30(brs,1H),7.90(d,1H,J＝7.5Hz),7.60(s,1H),7.51-7.38(m,4h),6.31(d,1H,J＝7.2Hz),6.03(d,1H,J＝8.1Hz),4.24(brs,1H),3.66(brs,1H),3.49-3.47(m,1H),2.15-2.09(m,3H),1.75(brs,1H),1.38(s,9H),1.23(d,3H,J＝6.3Hz)。LC/MS:427[M+H]+,tR＝2.51分钟。HPLC:在214nm95.63％,在254nm99.19％,tR＝99.79％分钟。
实施例86：合成
3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯酚
步骤1
3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯酚
操作：
在氮气下在搅拌下向6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(550mg,1.68mmol)和4-叔丁基苯基硼酸(345mg,2.52mmol)在二噁烷/H2O(20mL/2mL)中的溶液添加Na2CO3(356mg,3.36mmol)，然后添加Pd(dba)2(193mg,0.336mmol)和X-Phos(80mg,0.168mmol)。在氮气下将混合物回流16小时。在冷却后，真空浓缩溶剂。残留物通过色谱法纯化(硅胶,石油醚：EtOAc＝3:1至1:1)，得到3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯酚(565mg,87％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.61(s,1H),9.58(s,1H),8.72(s,1H),8.16(s,1H),7.62(s,1H),7.44-7.26(m,2H),6.90-6.86(m,2H),6.71(d,1H,J＝7.8Hz),6.05(d,1H,J＝8.1Hz),4.22-4.18(m,1H),3.55-3.53(m,1H),3.42-3.37(m,1H),2.10-1.96(m,3H),1.66(brs,1H),1.13(d,3H,J＝6.0Hz)。LC/MS:387[M+H]+；385[M-H]-,tR＝1.72分钟。HPLC:在214nm95.63％,在254nm95.18％,tR＝2.72分钟。
实施例87：合成
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
步骤1
甲烷磺酸2-(哌啶-1-基)乙基酯
操作：
向2-(哌啶-1-基)乙醇(1.29g,0.01mol)和Et3N(1.52g,0.015mol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液添加甲烷磺酰氯(1.37g,0.012mol)。将混合物在室温搅拌3小时。用盐水洗涤混合物。将有机层真空浓缩，得到粗产物，其不经纯化或者表征就用于后续步骤(1.9g,91％)。
步骤2
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
操作：
向3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯酚(40mg,0.1mmol)和K2CO3(28mg,0.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加甲烷磺酸2-(哌啶-1-基)乙基酯(25mg,0.12mmol)。将混合物在50℃加热16小时。在冷却后，将混合物倒入水中并用EtOAc(8mL3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。在过滤和浓缩后，将残留物通过色谱法纯化(硅胶,EtOAc)，得到N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(20mg,40％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.67(s,1H),8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.60-7.53(m,3H),7.45-7.37(m,2H),7.05-7.01(m,1H),6.23(d,1H,J＝7.5Hz),6.04(d,1H,J＝8.4Hz),4.31-4.21(m,3H),3.71-3.65(m,1H),3.54-3.48(m,1H),2.85(t,2H,J＝6.0Hz),2.57(brs,4h),2.17-2.04(m,3H),1.76-1.62(m,5H),1.48(brs,2H),1.26(d,3H,J＝6.6Hz)。LC/MS:498[M+H]+,tR＝1.15分钟。HPLC:在214nm99.14％,在254nm99.51％,tR＝3.97分钟。
实施例88：合成
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-胺
步骤1
甲烷磺酸2-吗啉代乙基酯
操作：
在0℃向2-吗啉代乙醇(1.31g,0.01mol)和Et3N(1.52g,0.015mol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液添加甲烷磺酰氯(1.37g,0.012mol)。将混合物在室温搅拌3小时。用盐水洗涤混合物。将有机层真空浓缩，得到粗产物。产物不经纯化或者表征就用于后续步骤(2g,95％)。
步骤2
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-胺
操作：
向3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯酚(40mg,0.1mmol)和K2CO3(28mg,0.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加甲烷磺酸2-(哌啶-1-基)乙基酯(25mg,0.12mmol)。将混合物在50℃加热16小时。在冷却后，将混合物倒入水中并用EtOAc(10mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。在过滤和浓缩后，通过色谱法纯化残留物(硅胶,EtOAc)，得到N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(20mg,40％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.65(s,1H),8.06(s,1H),7.93(s,1H),7.59-7.54(m,3H),7.45-7.40(m,2H),7.04-7.02(m,2H),6.22(d,1H,J＝7.5Hz),6.04(d,1H,J＝7.8Hz),4.25-4.20(m,3H),3.79-3.76(m,4h),3.68(brs,1H),3.51-3.48(m,1H),2.87(t,2H,J＝5.7Hz),2.64(brs,4h),2.14-2.06(m,3H),1.78(brs,1H),1.67-1.62(m,4h),1.50-1.48(m,2H),1.25(d,3H,J＝6.3Hz)。LC/MS:500[M+H]+,tR＝1.13分钟。HPLC:在214nm95.85％,在254nm95.41％,tR＝5.12分钟。
实施例89：合成
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
步骤1
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
操作：
向4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯酚(40mg,0.1mmol)和K2CO3(28mg,0.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加甲烷磺酸2-(哌啶-1-基)乙基酯(25mg,0.12mmol)。将混合物在50℃加热16小时。在冷却后，将混合物倒入水中并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。在过滤和浓缩后，通过色谱法纯化残留物(硅胶,EtOAc)，得到N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(20mg,40％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H),8.01-7.90(m,4h),7.57(s,1H),7.42(t,1H,J＝7.8Hz),7.05-7.01(m,2H),6.21(d,1H,J＝7.8Hz),6.04(d,1H,J＝8.7Hz),4.30-4.20(m,3H),3.70-3.64(m,1H),3.53-3.45(m,1H),2.84(t,2H,J＝6.2Hz),2.56(brs,4h),2.20-2.03(m,3H),1.78(brs,1H),1.67-1.62(m,4h),1.50-1.48(m,2H),1.27(d,3H,J＝6.3Hz)。LC/MS:498[M+H]+,tR＝1.13分钟。HPLC:在214nm99.24％,在254nm99.34％,tR＝5.70分钟。
实施例90：合成
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-胺
步骤1
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-8-胺
操作：
向4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯酚(40mg,0.1mmol)和K2CO3(28mg,0.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加甲烷磺酸2-(哌啶-1-基)乙基酯(25mg,0.12mmol)。将混合物在50℃加热16小时。在冷却后，将混合物倒入水中并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,EtOAc)，得到N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(40mg,80％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H),8.05-7.90(m,4h),7.57(s,1H),7.42(t,1H,J＝8.0Hz),7.04-7.01(m,2H),6.22(d,1H,J＝7.5Hz),6.04(d,1H,J＝8.4Hz),4.30-4.19(m,3H),3.80-3.77(m,4h),3.70-3.64(m,1H),3.51-3.48(m,1H),2.87(t,2H,J＝5.7Hz),2.65-2.62(m,4h),2.17-2.05(m,3H),1.78(brs,1H),1.26(d,3H,J＝6.3Hz)。LC/MS:500[M+H]+,tR＝1.11分钟。HPLC:在214nm99.73％,在254nm99.60％,tR＝99.73％分钟。
实施例91：合成
6-(3-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
步骤1
甲烷磺酸2-(二乙基氨基)乙基酯
操作：
在0℃向2-(二乙基氨基)乙醇(1.76g,0.015mol)和Et3N(2.27g,0.00225mol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液添加甲烷磺酰氯(2.05g,0.018mol)。将混合物在室温搅拌3小时。用盐水洗涤混合物。将有机层真空浓缩，得到粗产物。产物不经纯化就用于后续步骤(2g,69％)。
步骤2
6-(3-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
操作：
向3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯酚(40mg,0.1mmol)和K2CO3(28mg,0.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加甲烷磺酸2-(二乙基氨基)乙基酯(30mg,0.15mmol)。将混合物在50℃加热15小时。在冷却后，将混合物倒入水中并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,EtOAc)，得到6-(3-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(18mg,37％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.64(s,1H),8.04(s,1H),7.93(s,1H),7.59-7.53(m,3H),7.45-7.36(m,2H),7.28(s,1H),7.04(d,1H,J＝8.4Hz),6.23(d,1H,J＝8.1Hz),6.04(d,1H,J＝8.4Hz),4.29-4.15(m,3H),3.68(brs,1H),3.52-3.49(m,1H),2.97-2.93(m,2H),2.72-2.65(m,4h),2.15-2.04(m,3H),1.77(brs,3H),1.26(d,3H,J＝6.3Hz),1.11(t,6H,J＝7.1Hz)。LC/MS:486[M+H]+,tR＝1.48分钟。HPLC:在214nm95.50％,在254nm96.62％,tR＝5.45分钟。
实施例92：合成
6-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
步骤1
6-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
操作：
向4-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯酚(40mg,0.1mmol)和K2CO3(28mg,0.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加甲烷磺酸2-(二乙基氨基)乙基酯(30mg,0.15mmol)。将混合物在50℃加热15小时。在冷却后，将混合物倒入水中并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。在过滤和浓缩后，通过色谱法纯化残留物(硅胶,EtOAc)，得到6-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(20mg,40％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),8.06-7.90(m,4h),7.58(s,1H),7.42(t,1H,J＝7.6Hz),7.03-7.00(m,2H),6.23(d,1H,J＝7.2Hz),6.05(d,1H,J＝8.1Hz),4.57(brs,2H),4.27(brs,1H),3.67(brs,1H),3.52-3.41(m,3H),3.22-3.20(m,4h),2.16-2.06(m,3H),1.80(brs,1H),1.45(t,6H,J＝6.9Hz)，1.28(d,3H,J＝6.3Hz)。LC/MS:486[M+H]+,tR＝1.12分钟。HPLC:在214nm98.72％,在254nm99.10％,tR＝5.46分钟。
实施例93：合成
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-((哌啶-4-基氨基)甲基)苯基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐
步骤1
3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苄腈
操作：
在氮气下在搅拌下向6-氯-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(500mg,1.52mmol)和3-氰基苯基硼酸(336mg,2.29mmol)在二噁烷/H2O(10mL/2mL)中的溶液添加Na2CO3(322mg,3.04mmol)，然后添加Pd(dba)2(175mg,0.30mmol)和X-Phos(73mg,0.15mmol)。在氮气下将混合物在回流下搅拌15小时。在冷却后，真空浓缩溶剂。残留物通过色谱法纯化(硅胶,乙酸乙酯)，得到3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苄腈(310mg,52％)，为黄色油状物。LC-MS:396.2[M+H]+,tR＝1.89分钟。
步骤2
6-(3-(氨基甲基)苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b] 哒嗪-8-胺
操作：
向LiAlH4(114mg,3mmol)在THF(10mL)中的混合物滴加在THF(5mL)中的3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苄腈(235mg,0.6mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，并过滤混合物。将滤液用Na2SO4干燥并浓缩，得到产物(210mg,88％)，为油状物，其不经纯化就直接使用。LC/MS:400.3[M+H]+,tR＝1.33分钟。
步骤3
4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯
操作：
向哌啶-4-酮盐酸盐(1.53g,0.01mol)和(Boc)2O(2.62g,0.012mol)在MeOH(20mL)中的溶液添加Et3N(2.02g,0.02mol)。将混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂。将残留物用水稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。在过滤和浓缩后，得到4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.5g,75％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.71(t,4H,J＝6.2Hz),2.44(t,4H,J＝6.3Hz),1.49(s,9H).
步骤4
4-(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苄 基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
操作：
向6-(3-(氨基甲基)苯基)-N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(50mg,1.52mmol)、4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(38mg,0.188mmol)和NaBH(OAc)3(80mg,0.375mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加HOAc(12mg)。将混合物在室温搅拌3小时。真空浓缩溶剂。残留物通过色谱法纯化(硅胶,EtOAc)，得到4-(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苄基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(35mg,48％)，为黄色油状物。LC/MS:583.3[M+H]+,tR＝1.52分钟。
步骤5
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-((哌啶-4-基氨基)甲基)苯基)咪 唑并[1,2 - b]哒嗪 - 8 - 胺盐酸盐
操作：
将4-(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苄基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(35mg,0.06mmol)溶解在HCl气体/二氯甲烷(5mL)中。将溶液在室温搅拌2小时。真空浓缩溶剂，得到N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-((哌啶-4-基氨基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐(35mg,109％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO+D2O):δ9.18(s,1H),8.49(s,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),7.99(d,1H,J＝7.5Hz),7.80(d,1H,J＝7.5Hz),7.68(t,1H,J＝7.5Hz),7.53(t,1H,J＝7.8Hz),6.60(d,1H,J＝7.5Hz),6.19(d,1H,J＝8.4Hz),4.28-4.21(m,3H),3.53-3.38(m,5H),2.95(t,2H,J＝12.3Hz),2.31-2.28(m,2H),2.07-1.68(m,6H),1.06(d,3H,J＝6.0Hz)。LC/MS:486[M+H]+,tR＝0.85分钟。HPLC:在214nm100％,在254nm99.89％,tR＝4.58分钟。
实施例94：合成
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐
步骤1
4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
操作：
向2-(哌嗪-1-基)乙醇(1.3g,0.01mol)和(Boc)2O(2.4g,0.011mol)在MeOH(15mL)中的溶液添加Et3N(1.52g,0.015mol)。将混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂。将残留物用水稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。在过滤和浓缩后，得到产物(2g,87％)，为油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.74(t,2H,J＝5.3Hz),3.56(t,4H,J＝5.0Hz),2.72(t,2H,J＝5.1Hz),2.66(t,4H,J＝5.0Hz),1.44(s,9H)。LCMS:没有观察到期望质量的分子离子。
步骤2
4-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
操作：
在0℃向4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.7g,7.4mmol)和Et3N(1.12g,11.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液添加甲烷磺酰氯(1g,8.87mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。用盐水洗涤混合物。将有机层真空浓缩，得到粗制的4-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.1g,94％)。其不经纯化就用于后续步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.38(t,2H,J＝5.3Hz),3.49-3.44(m,4h),3.09(s,3H),2.79(t,2H,J＝5.1Hz),2.58(t,4H,J＝5.0Hz),1.49(s,9H)。LCMS:没有观察到期望质量的分子离子。
步骤3
4-(2-(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
操作：
向3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯酚(50mg,0.129mmol)和K2CO3(36mg,0.258mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加4-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(48mg,0.155mmol)。将混合物在50℃加热16小时。在冷却后，将混合物倒入水中并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。在过滤和浓缩后，将残留物通过石油醚洗涤，得到4-(2-(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(25mg,33％)，为粗油状物。LC-MS:599.4[M+H]+,tR＝1.53分钟。
步骤4
N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
操作：
将4-(2-(3-(8-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(25mg,0.042mmol)溶解在已经通过鼓泡HCl气体而饱和的二氯甲烷(5mL)中。将溶液在室温搅拌2小时。真空浓缩溶剂。残留物通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18 150×21.2mm；注射体积:3mL/注射,流速:20mL/min；波长:214nm和254nm；梯度条件:最初10％乙腈/90％水(0.1％TFA,v/v),以线性方式历时9分钟进行至60％乙腈/40％水(0.1％TFA,v/v))，得到N-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺盐酸盐(15mg,71％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO+D2O):δ9.12(s,1H),8.49(s,1H),8.21(s,1H),7.58-7.52(m,4h),7.27-7.26(m,1H),6.66(d,1H,J＝7.8Hz),6.19(d,1H,J＝8.4Hz),4.51(brs,2H),4.25(brs,1H),3.69-3.37(m,12H),2.08-1.99(m,3H),1.72(brs,1H),1.12(d,3H,J＝6.3Hz)。LC/MS:499[M+H]+,tR＝1.08分钟。HPLC:在214nm99.25％,在254nm99.12％,tR＝4.99分钟。
实施例95：合成
3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸
步骤1
6-氯-N-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(2g,8.6mmol)和5,6-二甲氧基吡啶-2-胺(1.39g,9.03mmol)在DMF(72ml)中的混合物冷却至0℃。向混合物添加氢化钠(1.1g,27.5mmol,在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物搅拌10分钟，然后温热至室温。在15小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后用水和EtOAc稀释。滤掉不溶性固体。分离滤液，并用EtOAc洗涤水相。将合并的有机萃取液真空浓缩，并将得到的残留物从甲醇结晶，得到6-氯-N-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(2.4g,7.85mmol,91.2％)，为淡棕色针状物。1H NMR(300MHz、氯仿-d)δppm8.26(br.s.,1H)7.95(s,1H)7.81(s,1H)7.55(s,1H)7.15(d,J＝7.93Hz,1H)6.58(d,J＝8.31Hz,1H)4.12(s,3H)3.89(s,3H)；LC/MS:305.9[MH]+.
步骤2
3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸乙基酯
将6-氯-N-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(611mg,2mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸乙基酯(828mg,3.00mmol)、磷酸钾(1.06g,5.00mmol)和X-phos(381mg,800μmol)与二噁烷(29.4ml)和水(2.94ml)混合，得到淡黄色悬浮液。将混合物排空并用氩气回填三次，然后添加Pd2(dba)3(183mg,200μmol)，并在微波中将混合物加热至125℃并保持60分钟。过滤混合物并浓缩滤液。残留物通过色谱法纯化(硅胶,160g,20％至50％EtOAc/己烷,梯度历时20分钟)，得到3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸乙基酯(284mg,677μmol,34％)，为灰白色粉末状物。1H NMR(300MHz、氯仿-d)δppm8.55-8.68(m,2H)8.20(dd,J＝13.79,7.74Hz,2H)7.96(d,J＝1.51Hz,1H)7.52-7.71(m,2H)7.19(d,J＝8.31Hz,1H)6.73(d,J＝8.31Hz,1H)4.45(q,J＝7.18Hz,2H)4.20(s,3H)3.82-3.97(m,3H)1.44(t,J＝7.18Hz,3H)；LC/MS:420.2[MH]+.
步骤3
3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸
将3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸乙基酯(150mg,358μmol)溶解在二噁烷(18mL)中。向其中添加LiOH(85.6mg,3.58mmol)在水(9mL)中的溶液。将混合物搅拌4小时，用1N HCl酸化，并真空浓缩，得到粗制的酸，将其从异丙醇和甲醇重结晶，得到3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(123mg,314μmol,88％)，为淡棕色粉末状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm9.97(s,1H)8.60(s,1H)8.52(s,1H)8.17-8.30(m,2H)8.05(d,J＝7.55Hz,1H)7.60-7.72(m,2H)7.41(d,J＝8.31Hz,1H)7.12(d,J＝8.31Hz,1H)4.05(s,3H)3.76(s,3H)；LC/MS:391.8[MH]+.
实施例96：合成
3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(4-(甲基氨 甲酰基)苯基)苯甲酰胺
将3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(58mg,148μmol)、HOBt(34.0mg,222μmol)和EDCI(42.6mg,222μmol)与DMF(10mL)混合，得到淡黄色悬浮液。在1小时后，产生澄清的黄色溶液。添加DIPEA(47.9mg,64.7μL,370μmol)和4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(31.2mg,207μmol)。在15小时后，将混合物真空浓缩，然后用水(10mL)稀释并过滤。将收集的固体用水(3x3mL)洗涤并真空干燥。通过色谱法纯化(硅胶,50g,SupelcoVersaFlash,0-5％甲醇/二氯甲烷,梯度历时15分钟)得到残留物，将其从甲醇重结晶，得到3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)苯甲酰胺(22mg,42.0μmol,28％)，为灰白色粉末状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm10.60(s,1H)9.98(s,1H)8.62(s,1H)8.53(s,1H)8.36(d,J＝4.91Hz,1H)8.16-8.27(m,2H)8.10(d,J＝7.93Hz,1H)7.87(d,J＝1.51Hz,4H)7.61-7.76(m,2H)7.42(d,J＝8.31Hz,1H)7.13(d,J＝8.31Hz,1H)4.03(s,3H)3.77(s,3H)2.79(d,J＝4.53Hz,3H)；LC/MS:524.1[MH]+.
生物学实施例
SYK检定信息
测定脾酪氨酸激酶(SYK)抑制的IC50：
SYK激酶检定是适于96孔板格式的标准激酶检定。这种检定以用于IC50测定的96孔格式用8个样品(其代表10个半对数稀释)和40μL反应物体积实施。所述检定测量放射标记的33PγATP向N端生物素化的肽底物(其衍生于天然存在的磷酸受体共有序列)(生物素-11aa DY*E)中的结合。磷酸化产物在与EDTA的反应结束并添加抗生蛋白链菌素包覆的珠粒后检测。代表性结果在上表II中。
检定板：96孔MultiScreen0.65um滤板(Millipore商品目录号：MADVNOB10)
抗生蛋白链菌素包覆的珠粒：抗生蛋白链菌素Sepharose TM,悬浮液5.0mL,在50mM EDTA/稀释(1:100)的PBS中,(Amersham,商品目录号：17-5113-01)
化合物：10mM，在100％二甲基亚砜(DMSO)中，最终浓度：化合物0.003-100uM，在10％DMSO中
酶：SYK RPA纯化的,脾酪氨酸激酶aa360-635的截短结构,储备溶液1mg/mL,MW:31.2KDa,最终浓度：0.0005μM。
肽1：生物素化的肽衍生自天然存在的磷酸受体共有序列(生物素-EPEGDYEEVLE)，从QCB专门订购，储备溶液20mM，最终浓度：5.0μM。
ATP：腺苷-5’-三磷酸20mM,(ROCHE商品目录号：93202720),最终浓度：20μM
缓冲剂：HEPES：2-羟基乙基哌嗪-2-乙烷磺酸(Sigma,商品目录号：H-3375)最终浓度：50mM HEPES pH7.5
BSA：牛血清白蛋白第V组分,不含脂肪酸(Roche Diagnostics GmbH,Cat.No.9100221)，稀释至0.1％的最终浓度
EDTA：EDTA储备溶液500mM,(GIBCO,商品目录号：15575-038)最终浓度：0.1mM
DTT：1,4-二硫苏糖醇(Roche Diagnostics GmbH,商品目录号：197777),最终浓度：1mM
MgCl2x6H2O：MERCK,商品目录号：105833.1000,最终浓度：10mM
检定稀释缓冲液(ADB)：50mM HEPES,0.1mM EGTA,0.1mM钒酸钠,0.1mMβ-甘油磷酸盐,10mM MgCl2,1mM DTT,0,1％BSA,pH7.5
珠粒洗涤缓冲液：含有2M NaCl的10g/L PBS(磷酸盐缓冲盐水)+1％磷酸。
实验方法:
以40μL体积，将26μL ADB稀释的，纯化的重组人SYK360-635[0.5nM]与在[10％]DMSO中的4μL10倍浓度的实验化合物[通常为100μM-0.003μM]混合，并将混合物在室温孵育10分钟。
激酶反应通过以下方法引发：添加含有DYE肽底物[0或者5μM]的10μL4x底物混合物、ATP[20μM]和33PγATP[2μCi/rxn]。在30℃孵育15分钟后，通过以下方法终止反应：将25μL反应样品转移至含有在PBS中的200μL5mM EDTA和20％抗生蛋白链菌素包覆的珠粒的96孔0.65μm Millipore MADVNOB膜/板中。
在真空下用3x250μL2M NaCl；2x250μL2M NaCl+1％磷酸；1x250μL H2O洗涤未结合放射性核苷酸。在最后一次洗涤之后，将膜/板转移至衔接板，在60℃加热干燥15分钟，并向每个孔添加50μL闪烁混合物(scintillation cocktail)，并在4小时后，在顶部计数器中计数放射性的量。
抑制百分数基于未抑制的酶比率计算：
％抑制＝100/(1+(IC50/抑制剂浓度)n)
IC50使用非线性曲线拟合用XLfit软件(ID Business Solution Ltd.,Guilford,Surrey,UK)计算。
化合物 酶_过滤_IC50(μM)
I-1 >10
I-2 0.18555
I-3 0.4064
I-4 0.35125
I-5 0.1273
I-6
I-7
I-8 0.4778
I-9 0.1173
I-10 0.00165
I-11 0.3495
I-12 0.0486
I-13 3.49915
I-14 0.36885
I-15 0.0842
I-16 0.08758
I-17 0.03312
I-18 0.11495
I-19 0.075
I-20 0.258
I-21 0.65425
I-22 0.43365
I-23 0.44245
I-24 0.1943
I-25 0.0885
I-26 0.26515
I-27
I-28 0.18685
I-29 0.6378
I-30 1.95725
I-31 0.27
I-32 0.88917
I-33 0.07895
I-34 1.04783
I-35 0.8337
I-36 0.3449
I-37 0.0981
I-38 0.90435
I-39 0.29185
I-40 0.0425
I-41 0.1297
I-42 0.2189
I-43 0.1066
I-44 0.04765
I-45 0.07122
I-46 0.14144
I-47 0.1594
I-48 0.41005
I-49 0.10838
I-50 0.01895
I-51 0.01605
I-52 0.03615
I-53 0.6378
I-54 0.001
I-55 0.00733
I-56 0.59335
I-57 0.00155
I-58
I-59 0.59945
I-60 0.23065
I-61 1.3836
I-62 0.30648
I-63 0.1513
I-64 0.0566
I-65 1.2595
I-66 0.69595
I-67 0.2803
I-68 0.0247
I-69 0.5994
I-70 0.06077
I-71 0.24605
I-72 0.0022
I-73 0.21483
I-74 0.01495
I-75 0.4606
I-76 0.04215
I-77 0.0639
I-78 0.06515
I-79 0.48826
I-80 0.61395
I-81 0.1885
I-82 0.05988
I-83 0.0475
I-84 0.01563
I-85 0.60965
I-86 0.10155
I-87 0.20976
I-88 0.05105
I-89 0.08955
I-90 0.15665
I-91 0.2612
I-92 0.0606
I-93 0.02437
I-94 0.1756
I-95 0.949
I-96 0.103
出于清楚和理解的目的，已经通过说明和实例详细地描述了前面的本发明。对于本领域技术人员而言明显的是，改变和修饰可在所附权利要求的范围内进行。因此，应理解的是，上面的描述意图为说明性的和非限制性的。因此，本发明的范围不应参照上面的描述来确定，相反，应该参照所附权利要求以及所述权利要求的等同物的全部范围来确定。
将本申请中引用的所有专利、专利申请和公开的全部内容通过引用的方式并入本申请用于所有目的，如同对每个单独的专利、专利申请或者公开进行了单独的指示。

Claims (10)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，所述式I为：
其中：
A为吡啶基，所述基团取代有一个或者多个A’；
每个A’独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、吡咯烷基、哌啶基，所述基团任选取代有C1-6烷基；
n为1；
B为苯基；
R为-C(＝O)NHR1；
R1为H或者R1’；
R1’为C1-6烷基、苯基、吲哚基、吲唑基或吡啶基C1-6烷基，所述基团任选取代有一个或者多个R1”；
每个R1”为羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、酰氨基、氨基，或者氧代。
2.权利要求1的化合物，其中A’为任选取代有一个或者多个C1-6烷基的吡咯烷基。
3.权利要求1的化合物，其中A’为甲基吡咯烷基或者二甲基吡咯烷基。
4.权利要求1的化合物，其中A’为C1-6烷氧基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为苯基、吲哚基，或者吲唑基，所述基团任选取代有一个或者多个R1”。
6.权利要求1的化合物，其选自：
4-(3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰基氨基)-苯甲酸；
3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；
4-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；
4-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
4-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-[2-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺；
4-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-[2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺；
N-(2-羟基-乙基)-3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；
N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-{8-[6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；
4-{8-[6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；
3-{8-[6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；
3-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺；
3-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯甲酰胺；
3-[8-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-苯甲酰胺；
3-{8-[6-(3-叔丁基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-苯甲酰胺；和
3-(8-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)苯甲酰胺。
7.药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的权利要求1-6中的任一项的化合物。
8.权利要求1-6中的任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或者预防炎性病症或者自身免疫性病症。
9.权利要求1-6中的任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或者预防免疫障碍，所述免疫障碍选自狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、来自器官移植的并发症、异种移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和阿尔茨海默病。
10.权利要求1-6中的任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或者预防免疫障碍，所述免疫障碍选自I型糖尿病和白血病。
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