CN113024372A - 一种2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑3‑氟‑4‑三氟甲基苯甲酰氯的合成方法，包括：将2,3‑二氯三氟甲苯和氟化钾溶解于第一溶剂中，加入第一催化剂得2‑氟‑3‑氯三氟甲苯；将有机锂试剂溶解于第二溶剂中，降温至‑70～‑80℃，加入2‑氟‑3‑氯三氟甲苯，加入酰化试剂，得到2‑氯‑3‑氟‑4‑三氟甲基苯甲醛；将2‑氯‑3‑氟‑4‑三氟甲基苯甲醛溶解于第三溶剂中，加入氯化试剂得2‑氯‑3‑氟‑4‑三氟甲基苯甲酰氯。本发明通过简单反应合成2‑氯‑3‑氟‑4‑三氟甲基苯甲酰氯，各反应步骤中并未使用现有合成方法中常用的易燃易爆、剧毒或不易保存的试剂，避免对环境以及操作人员的危害；同时，产品的收率达到85％以上，纯度则在95％以上。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学中间体的合成领域，具体涉及一种2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的合成方法。
背景技术
具有4-三氟甲基苯甲酰基结构片段的有机化合物容易产生各种药理、生理活性，因而广泛应用于医药、农药、合成染料等领域。
2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯是一种重要的4-三氟甲基苯甲酰基衍生物。2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯不仅可以通过酰氯基团与其他中间体发生反应，而且其苯环上的卤素基团也可以与各种活性试剂发生各类化学反应以制备医药和农药产品，因此具有广阔的前景。
已公开的2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的合成主要有以下方法：
专利公开号为WO2019243358A1的专利公开了以3-氟-4-三氟甲基苯甲酸为原料，在-78-70℃，丁基锂存在下与六氯乙烷反应制得2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酸。然而芳环上的取代基拥挤，空间位阻大，反应容易产生异构体，造成目标产物产率低。
专利公开号为CN105218449A的专利公开了以2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酸为原料，与氯化亚砜反应制备2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯。然而，在该反应过程中会释放有毒的氯化氢和二氧化硫，对设备腐蚀大，对环境不友好。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯产率低、污染大的缺陷，从而提供一种条件温和、操作简单、三废少、收率高的合成2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的方法。
为此，本发明提供了一种2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的合成方法，包括如下步骤：
a)将2,3-二氯三氟甲苯和氟化钾溶解于第一溶剂中，加入第一催化剂，升温至60～260℃反应0.5～4h后，得2-氟-3-氯三氟甲苯；
b)将有机锂试剂溶解于第二溶剂中，降温至-70～-80℃，加入中间体(1)，保温反应2～4h后，加入酰化试剂，继续反应0.5～2h，得到2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛；
c)将2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛溶解于第三溶剂中，冷却至-5～10℃后加入氯化试剂，反应1～4h，得2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯；
反应过程为：
优选地，所述第一溶剂为氯苯、二氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜或1,3-二甲基咪唑啉酮中的任意一种；
所述第一催化剂为三苯基溴化磷、三苯基氯化磷、三苯基磷、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、三乙胺或二异丙基乙胺中的任意一种。
优选地，所述2,3-二氯三氟甲苯、氟化钾和第一催化剂的摩尔比为1：1.2～2.0：0.1～1.5。
优选地，所述有机锂试剂为正丁基锂、叔丁基锂或二异丙胺基锂中的至少一种；
所述第二溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、戊烷、正己烷、环己烷、甲苯或二甲苯中的任意一种；
所述酰化试剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸苯酯或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的任意一种。
优选地，所述2-氟-3-氯三氟甲苯、有机锂试剂和酰化试剂的摩尔比为1：1.0～1.2：1.2～2.0。
优选地，所述第三溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯苯、二氯苯、二甲亚砜或环丁砜中的任意一种；
所述氯化试剂为N-氯代琥珀酰胺、二氯海因、磺酰氯或氯气中的任意一种。
优选地，所述2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛和氯化试剂摩尔比为1：1.2～2.0。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的一种2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的合成方法，以2,3-二氯三氟甲苯为原料，经过简单反应合成2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯，各反应步骤中并未使用现有合成方法中常用的易燃易爆、剧毒或不易保存的试剂，避免对环境以及操作人员的危害；同时，产品的收率达到85％以上，纯度则在95％以上；
2.本发明提供的一种2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的合成方法，反应操作简单，产生的三废少，所用试剂容易回收，具有良好的工业化前景，为提供了适合2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯工业化大生产的新思路。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
a)2-氟-3-氯三氟甲苯的制备
将215g 2,3-二氯三氟甲苯、73g氟化钾、7g三苯基溴化磷和430mL 1,3-二甲基咪唑啉酮加入装有精馏柱的1000mL三口瓶中，搅拌升温回流反应。反应1h后开始慢慢蒸出185g无色透明液体，GC分析含量93.9％。收集得到的粗品经精馏纯化得到160g无色透明液体，即为2-氟-3-氯三氟甲苯。GC含量98.5％，收率68.3％
反应残夜冷却、抽滤，滤液减压蒸馏回收，得到410mL 1,3-二甲基咪唑啉酮。
b)2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛的制备
氮气保护下，向2L三口瓶中加入500mL干燥四氢呋喃，加入263mL 2.0mol/L二异丙胺基锂-环己烷溶液，然后降温至-80℃，慢慢滴加100g 2-氟-3-氯三氟甲苯。滴完后于-70℃保温搅拌2小时，再慢慢滴加46.4g DMF。加完后继续搅拌1小时。取样GC分析。向反应液中慢慢滴加3N的盐酸，调pH至3～4，搅拌30min。反应液分液，水相用300mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得100g黄色油状液体，即为2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛。GC含量97.8％，收率87.6％
c)2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的制备
将47g 2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛和150mL氯苯投入250mL三口瓶中，降温到10℃。慢慢滴加34g磺酰氯加完后继续保温搅拌反应2h。GC分析原料反应完全。减压蒸除溶剂，得到47g产品，GC含量为95.3％，收率86.8％。
反应总产率为51.9％，产品GC纯度为95.3％。
实施例2
a)2-氟-3-氯三氟甲苯的制备
将215g 2,3-二氯三氟甲苯、100g氟化钾、3g三乙胺和450mL 1,3-二甲基咪唑啉酮加入装有精馏柱的1000mL三口瓶中，搅拌升温回流反应。反应4h后开始慢慢蒸出189g无色透明液体，GC分析含量95.2％。收集得到的粗品经精馏纯化得到164g无色透明液体，即为2-氟-3-氯三氟甲苯。GC含量98.7％，收率70％。
反应残夜冷却、抽滤，滤液减压蒸馏回收，得到420mL 1,3-二甲基咪唑啉酮。
b)2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛的制备
氮气保护下，向2L三口瓶中加入500mL干燥四氢呋喃，加入263mL 2.0mol/L二异丙胺基锂-环己烷溶液，然后降温至-80℃，慢慢滴加100g 2-氟-3-氯三氟甲苯。滴完后于-80℃保温搅拌4小时，再慢慢滴加73.6g DMF。加完后继续搅拌2小时。取样GC分析。向反应液中慢慢滴加3N的盐酸，调pH至3～4，搅拌30min。反应液分液，水相用300mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得104g黄色油状液体，即为2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛。GC含量96.8％，收率91.1％。
c)2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的制备
将47g 2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛和150mL二氯苯投入250mL三口瓶中，降温到-5℃。慢慢滴加42g磺酰氯，加完后继续保温搅拌反应2h。GC分析原料反应完全。减压蒸除溶剂，得到47.3g产品。GC含量为93％。
收率87.3％
反应总产率为55.7％，产品纯度为93％。
实施例3
a)2-氟-3-氯三氟甲苯的制备
将215g 2,3-二氯三氟甲苯、80g氟化钾、7g DBU和430mL 1,3-二甲基咪唑啉酮加入装有精馏柱的1000mL三口瓶中，搅拌升温回流反应。反应2h后开始慢慢蒸出188g无色透明液体，GC分析含量93.2％。收集得到的粗品经精馏纯化得到165g无色透明液体，即为2-氟-3-氯三氟甲苯。GC含量97.8％，收率70.4％。
反应残夜冷却、抽滤，滤液减压蒸馏回收，得到408mL 1,3-二甲基咪唑啉酮。
b)2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛的制备
氮气保护下，向2L三口瓶中加入500mL干燥四氢呋喃，加入375mL 1.6mol/L叔丁基锂-戊烷溶液，然后降温至-80℃，慢慢滴加100g 2-氟-3-氯三氟甲苯。滴完后于-70℃保温搅拌2小时，再慢慢滴加46.4g DMF。加完后继续搅拌1小时。取样GC分析。向反应液中慢慢滴加3N的盐酸，调pH至3～4，搅拌30min。反应液分液，水相用300mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得103g黄色油状液体，即为2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛。GC含量97.2％，收率90.2％
c)2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的制备
将47g 2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛和150mL氯苯投入250mL三口瓶中，降温到10℃。慢慢加入55g N-氯代琥珀酰胺加完后升至室温搅拌反应3.5h。GC分析原料反应完全。减压蒸除溶剂，得到46.8g产品，GC含量为92.8％，收率86.4％。
反应总产率为54.9％，产品GC纯度为92.8％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (7)
1.一种2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)将2,3-二氯三氟甲苯和氟化钾溶解于第一溶剂中，加入第一催化剂，升温至60～260℃反应0.5～4h后，得2-氟-3-氯三氟甲苯；
b)将有机锂试剂溶解于第二溶剂中，降温至-70～-80℃，加入中间体(1)，保温反应2～4h后，加入酰化试剂，继续反应0.5～2h，得到2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛；
c)将2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛溶解于第三溶剂中，冷却至-5～10℃后加入氯化试剂，反应1～4h，得2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯；
反应过程为：
2.根据权利要求1所述的2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述第一溶剂为氯苯、二氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜或1,3-二甲基咪唑啉酮中的任意一种；
所述第一催化剂为三苯基溴化磷、三苯基氯化磷、三苯基磷、DBU、三乙胺或二异丙基乙胺中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述2,3-二氯三氟甲苯、氟化钾和第一催化剂的摩尔比为1：1.2～2.0：0.1～1.5。
4.根据权利要求1或2所述的2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述有机锂试剂为正丁基锂、叔丁基锂或二异丙胺基锂中的至少一种；
所述第二溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、戊烷、正己烷、环己烷、甲苯或二甲苯中的任意一种；
所述酰化试剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸苯酯或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述2-氟-3-氯三氟甲苯、有机锂试剂和酰化试剂的摩尔比为1：1.0～1.2：1.2～2.0。
6.根据权利要求1所述的2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述第三溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯苯、二氯苯、二甲亚砜或环丁砜中的任意一种；
所述氯化试剂为N-氯代琥珀酰胺、二氯海因、磺酰氯或氯气中的任意一种。
7.根据权利要求6所述的2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述2-氯-3-氟-4-三氟甲基苯甲醛和氯化试剂摩尔比为1：1.2～2.0。
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