KR20230107800A - Hsd17b13 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20230107800A
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스티븐 피. 고벡
앤딜리 지. 라이
앤드류 알. 허드슨
니콜라스 디. 스미스
카렌사 엘. 파사냐
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에프엘2022-001, 인코포레이티드
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Abstract

HSD17B13 억제제인 화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약제, 및 HSD17B13 활성과 연관된 병태, 질환 또는 장애의 치료에서 이러한 화합물을 사용하는 방법이 본원에 기재된다.

Description

HSD17B13 억제제 및 이의 용도
상호-참조
본 출원은 2020년 9월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/085,843의 이익을 주장하며 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
하이드록시스테로이드 17β-디하이드로게나제 13(HSD17B13) 억제제인 화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약제, 및 HSD17B13 활성과 연관된 병태, 질환 또는 장애의 치료에서 이러한 화합물을 사용하는 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.
하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 17β13(HSD17b13)은 간에서 지질 방울 상에 고도로 발현되는 단쇄 디하이드로게나제/리덕타제 효소의 구성원이다. 그것은 레티놀, 에스트라디올과 같은 스테로이드, 류코트리엔 B4 같은 생체-활성 지질을 산화시키는 것으로 나타났다. HSD17b13 발현 및 효소적 활성의 상실은 간 질환의 감소된 발생과 연관되어 있다. HSD17b13 효소적 활성의 억제는 간 염증, 섬유증, 간경화 및 간세포 암종의 전개를 초래하는 간 질환의 치료에 사용될 수 있다.
일 양태에서, 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 개시된다:
식(I);
여기서:
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고;
Z1은 CR5 또는 N이고;
Z2는 CR5 또는 N이고;
Z3은 CR5 또는 N이고;
Z4는 CR5이고;
L1은 결합, -O-, -S-, -N(R12)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R12)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
R1은 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R2로 선택적으로 치환되고;
각각 R2는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11), -S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고; 그리고
각각 R13은 독립적으로 선택된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환됨.
일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1, X2, 및 X3은 CR3이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y2는 CR4이다.
일부 실시형태에서는 식(Ia)의 구조를 갖는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
식(Ia).
일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y2는 N이다.
일부 실시형태에서는 식(Ib)의 구조를 갖는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
식(Ib).
일 양태에서, 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 개시된다:
식(II);
여기서:
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고;
Y3은 C(O), C(R4)2, N(R6), O, 또는 S이고;
Y4는 C(O), C(R4)2, 또는 N(R6)이고, 여기서 적어도 하나의 Y3 및 Y4는 C(O)이고;
Z1은 CR5 또는 N이고;
Z2는 CR5 또는 N이고;
Z3은 CR5 또는 N이고;
Z5는 CR5 또는 N이고;
L1은 결합, -O-, -S-, -N(R12)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R12)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
R1은 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R2로 선택적으로 치환되고;
각각 R2는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
R6은 수소, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)OR10, -S(O)2OR10, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11), -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(O)OR13, 및 -N(R12)C(O)N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고; 그리고
각각 R13은 독립적으로 선택된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환됨.
일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1, X2, 및 X3은 CR3이다.
일부 실시형태에서는 식(IIa)의 구조를 갖는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
식(IIa).
일부 실시형태에서는 식(II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R6은 수소 및 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R6은 -OH로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다.
일부 실시형태에서는 식(IIb)의 구조를 갖는 식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
식(IIb).
일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z5는 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z5는 N이다.
일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1, Z2, 및 Z3은 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1은 N이고; Z2 및 Z3은 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z3은 N이고; Z1 및 Z2는 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1은 CR5이고; Z2 및 Z3은 N이다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z2는 CR5이고; Z1 및 Z3은 N이다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z3은 CR5이고; Z1 및 Z2는 N이다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 결합이다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R2로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 및 아지리디닐로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 및 디아제파닐은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 티오모르폴린, 1,4-디아제판, 3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 7-아자스피로[3.5]노난, 6-아자스피로[2.5]옥탄, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 여기서 티오모르폴린, 1,4-디아제판, 3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 7-아자스피로[3.5]노난, 6-아자스피로[2.5]옥탄, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 티오모르폴린, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 여기서 티오모르폴린, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 및 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 이다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R2는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6 할로알킬, -CN, -OR10, -C(O)OR10, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)-로부터 선택된다.
일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 이다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된 C1-9헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택된 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, -OR10, -C(O)OR10, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, -OH, -N(H)S(O)2CH3, -S(O)2CH3, 및 -S(O)2NH2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, 및 -OR10으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R5는 수소이다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R5는 H이다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R4는 수소이다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OH로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 및 CF3으로부터 선택된다.
다양한 변수에 대해 상기에 기술된 기의 임의의 조합이 본 명세서에서 고려된다. 명세서 전반에 걸쳐, 그의 기 및 치환체는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택된다.
일 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본 명세서에 기재된다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 피부 투여 또는 안구 투여에 의해 포유동물에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 정맥내 투여, 피하 투여 또는 경구 투여에 의해 포유동물에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 경구 투여에 의해 포유동물에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 에멀젼, 연고 또는 로션의 형태이다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 정제, 알약 또는 캡슐의 형태이다.
또 다른 양태에서, 포유동물에게 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 간 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 알코올성 간 질환 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 비알코올성 간 질환 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 간 염증, 지방간(지방증), 간 섬유증, 간염, 간경화, 간세포 암종 또는 이의 조합이다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 담즙정체, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 이의 조합이다.
또 다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 하이드록시스테로이드 17β-디하이드로게나제 13(HSD17B13) 억제로부터 이익을 얻을 포유동물에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 일부 실시형태에서, HSD17B13 억제로부터 이익을 얻을 포유동물에서 질환 또는 병태는 간 염증, 지방간(지방증), 간 섬유증, 간염, 간경변, 간세포 암종 또는 이의 조합이다. 일부 실시형태에서, HSD17B13 억제로부터 이익을 얻을 포유동물의 질환 또는 병태는 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 담즙정체, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 이의 조합이다.
또 다른 양태에서, 포유동물에게 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 하이드록시스테로이드 17β-디하이드로게나제 13(HSD17B13) 활성을 조절하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 일부 실시형태에서, 조절하는 것은 HSD17B13 활성을 억제하는 것을 포함한다. 포유동물에서 HSD17B13 활성을 조절하는 방법의 일부 실시형태에서, 포유동물은 간 염증, 지방간(지방증), 간 섬유증, 간염, 간경변, 간세포 암종 및 이의 조합으로부터 선택되는 간 질환 또는 병태를 갖는다. 포유동물에서 HSD17B13 활성을 조절하는 방법의 일부 실시형태에서, 포유동물은 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 담즙정체, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 이의 조합으로부터 선택되는 간 질환 또는 병태를 갖는다.
임의의 전술일 양태에서는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이: (a) 포유동물에게 전신으로 투여되고; 및/또는 (b) 포유동물에게 경구로 투여되고; 및/또는 (c) 포유동물에게 정맥내로 투여되고; 및/또는 (d) 흡입에 의해 투여되고; 및/또는 (e) 비강 투여에 의해 투여되고; 또는 및/또는 (f) 포유동물에게 주사에 의해 투여되고; 및/또는 (g) 포유동물에게 국소적으로 투여되고; 및/또는 (h) 안과 투여에 의해 투여되고; 및/또는 (i) 포유동물에게 직장으로 투여되고; 및/또는 (j) 포유동물에게 비-전신적으로 또는 국소적으로 투여되는 추가 실시형태가 있다.
본 명세서에 개시된 임의의 실시형태에서, 포유동물 또는 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 인간에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 경구로 투여된다.
포장재, 포장재 내의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물, 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물이 HSD17B13 억제로부터 이익을 얻을 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화에 사용된다는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 제조 물품이 제공된다.
본 명세서에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 다음 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 실시예는 특정 실시형태를 나타내지만 단지 예시로서 주어진다는 것을 이해해야 하는데, 이는 본 개시내용의 사상 및 범주 내에서 다양한 변화 및 변형이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문이다.
하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 17β13(HSD17b13)은 간에서 지질 방울 상에 고도로 발현되는 단쇄 디하이드로게나제/리덕타제 효소의 구성원이다(Horiguchi et al Biochem Biophysl Res Comm, 2008, 370, 235). 그것은 레티놀, 에스트라디올과 같은 스테로이드, 류코트리엔 B4 같은 생체-활성 지질을 산화시키는 것으로 나타났다(Abul-Husn et al NEJM, 2018, 378, 1096 및 Ma et al Hepatology, 2019, 69 1504). 많은 환자 모집단의 엑소좀 시퀀싱 분석에서 간 질환을 전개할 확률 감소와 연관되어 있는 HSD17b13의 작은 대립유전자(rs72613567:TA)를 동정했다(Abul-Husn et al NEJM, 2018, 378, 1096). 일반적인 HSD17b13 대립유전자(rs72613567:T)를 가진 대상체에 비해 TA 변이체를 가진 대상체는 혈청 ALT 및 AST가 더 낮고 간경변을 동반하거나 동반하지 않는 알코올성 간 질환, 간경변을 동반하거나 동반하지 않는 비알코올성 간 질환의 확률이 낮고, 간세포 암종의 확률이 더 낮다. 간 병리학 분석은 rs72613567:TA 대립유전자를 가진 대상체가 NASH 대 정상, NASH 대 단순 지방증 또는 섬유증이 있는 NASH 대 단순 지방증으로 분류되는 간 병리학 분석을 가질 확률이 감소했음을 밝힌다. PNPLA3 rs738409(p.I148M)와 연관된 간 손상은 HSD17b13의 rs72613567:TA 대립유전자의 존재에 의해 완화된다. 추가로 간 PNPLA3 mRNA 발현은 rs72613567:TA 대립유전자를 가진 대상체에서 감소된다. rs72613567:TA 대립유전자는 에스트라디올과 같은 기질을 대사할 수 없는 절삭된 단백질을 생성하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 rs72613567:TA 대립유전자의 간 보호 효과가 효소적 활성의 손실 때문임을 시사한다.
NASH를 가진 환자는 대조군 대상체에 비해 HSD17b13 mRNA의 간의 상승된 발현을 나타냈다. NASH 전개에서 HSD17b13의 역할에 대한 추가 탐구는 레티놀 대사의 손실을 초래하고 감소된 간 팽창 및 염증과 연관된 HSD17b13의 P260S 돌연변이를 인코딩하는 작은 대립유전자 rs62305723을 동정했다(Ma et al Hepatology, 2019, 69 1504).
HSD17b13 rs72613567:TA 작은 대립유전자는 간에서의 HSD17b13 단백질 발현의 손실 및 비알코올성 지방간염, 팽창 변성, 소엽 염증 및 섬유증으로부터의 보호와 연관되어 있다. 전사 분석은 주요 대립유전자에 비해 rs72613567:TA를 가진 대상체에서 면역-반응 경로에서 변화를 나타낸다(Pirolat et al JLR, 2019, 60, 176).
HSD17b13의 rs72613567:TA 대립유전자를 가진 대상체는 섬유증의 조직학적 증거가 더 낮을 뿐만 아니라 TGFb2 및 Col3a1과 같은 섬유증 유전자의 간 발현이 감소한 것으로 밝혀졌다. 부가하여, rs72613567:TA 대립유전자에 기인한 HSD17b13의 손실은 염증성 유전자 ALOX5의 발현을 유의하게 변화시키고 혈장 IL1b, IL6 및 IL-10을 감소시키는 것으로 나타났다(Luukkonen et al, JCI, 2020, 5 e132158). HSD17b13 rs72613567:TA 담체는 또한 가능하기로는 PLD4의 감소된 간 발현으로부터 감소된 인지질 분해에 기인한 증가된 간 인지질 PC(p16:0/16:0), PE(p16:0/18:1), PC(44:5e), PC(36:2e), PE(34:0), PE(36:3) 및 PC(34:3)를 나타낸다.
HSD17b13 효소적 활성이 결여된 것으로 나타난 HSD17b13 rs72613567:TA 대립유전자는 만성 HCV 감염을 가진 환자에서 중증 섬유증을 전개할 확률 감소와 연관되어 있다(About & Abel, NEJM, 2018, 379, 1875). 역으로 주요 대립유전자 rs72613567:T는 PNPLA3 rs738409:G 대립유전자를 가진 HCV 감염된 환자에서 섬유증, 간경화 및 HCC의 전개 위험을 증가시키는 것과 연관되어 있다(De Benedittis et al. Gastroenterol Res Pract, 2020, 2020, 4216451).
기능 부 대립유전자 HSD17b13 rs72613567:TA의 상실은 간경화 및 간세포 암종을 전개할 위험을 감소시키고, 일반 모집단 및 추가로 간경변을 가진 환자에서 간-관련된 사망의 더 낮은 위험과 연관되어 있다(Gellbert-Kristensen et al., Hepatology, 2020, 71, 56). HSD17b13 기능의 상실은 또한 알코올성 간 질환을 가진 대상체에서 HCC의 전개에 대해 방지한다(Yang et al, Hepatology, 2019, 70, 231 및 Stickel et al, Hepatology, 2020, 72, 88).
PNPLA3 rs738409:G는 NAFLD를 가진 환자에서 증가된 섬유증과 연관되어 있다. 마이너 HSD17b13 rs72613567:TA 대립유전자는 PNPLA3 rs738409:G 대립유전자에 대응하고 중증 염증, 팽창 및 섬유증의 유병률을 감소시키는 것으로 나타났다(Seko et al, Liver Int, 2020, 40, 1686).
rs72613567:TA 대립유전자를 담지하는 것에 기인한 HSD17b13 효소적 활성의 손실은 자가면역 간염의 발현을 지연시킬 수 있다(Mederacke et al, Aliment Pharmacol Ther, 2020, 00, 1).
HSD17b13 rs72613567:TA 대립유전자는 윌슨병으로부터 구리 유도된 간 손상이 있는 환자에서 감소된 섬유증 및 간경변과 연관되어 있다(Ferenci et al, 2019, JHEP, 1, 2).
화합물
그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성 대사산물 및 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물은 HSD17B13 억제제이다.
일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
식(I);
여기서:
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고;
Z1은 CR5 또는 N이고;
Z2는 CR5 또는 N이고;
Z3은 CR5 또는 N이고;
Z4는 CR5이고;
L1은 결합, -O-, -S-, -N(R12)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R12)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
R1은 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R2로 선택적으로 치환되고;
각각 R2는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11), -S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고; 그리고
각각 R13은 독립적으로 선택된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환됨.
일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이고 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OR10으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이고 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이고 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이고 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OH로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이고 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 및 CF3으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(H)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(CF3)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(F)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(CF3)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(CF3)이고, X2는 C(F)이고, 및 X3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(H)이고, X2는 C(F)이고, X3은 C(CF3)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(Cl)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(CF3)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(H)이고, X2는 C(F)이고, X3은 C(CN)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(H)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(F)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(H)이고, X2는 C(F)이고, X3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(F)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(H)이고, X2는 C(F)이고, X3은 C(F)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(F)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(F)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(F)이고, X2는 C(F)이고, X3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(H)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(Cl)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(Cl)이고, X2는 C(F)이고, X3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(H)이고, X2는 C(F)이고, X3은 C(CH3)이다.
일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y1은 N이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y1은 CR4이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y1은 CR4이고 R4는 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y1은 CR4이고 R4는 수소이다.
일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y2는 CR4이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y2는 CR4이고 R4는 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y2는 CR4이고 R4는 수소이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y2는 N이다.
일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y1은 N이고 Y2는 CR4이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y1은 CR4이고 Y2는 CR4이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y1은 CR4이고 Y2는 N이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y1은 N이고 Y2는 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y1은 C(H)이고 Y2는 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y1은 C(H)이고 Y2는 N이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y1은 N이고 Y2는 N이다.
일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1, Z2, 및 Z3은 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1은 N이고; Z2 및 Z3은 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z2는 N이고; Z1 및 Z3은 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z3은 N이고; Z1 및 Z2는 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1은 CR5이고; Z2 및 Z3은 N이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z2는 CR5이고; Z1 및 Z3은 N이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z3은 CR5이고; Z1 및 Z2는 N이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 및 -OR10으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R5는 H이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1, Z2, 및 Z3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1은 N이고; Z2 및 Z3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z2는 N이고; Z1 및 Z3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z3은 N이고; Z1 및 Z2는 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1은 C(H)이고; Z2 및 Z3은 N이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z2는 C(H)이고; Z1 및 Z3은 N이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z3은 C(H)이고; Z1 및 Z2는 N이다.
일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z4는 C(H)이다.
일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 결합이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -O-이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -N(R10)-이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -N(H)-이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -C(R10)(R11)N(R10)-이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -CH2N(H)-이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -N(R10)C(R10)(R11)-이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -N(H)CH2-이다.
일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R2로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 및 아지리디닐로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 및 디아제파닐은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 티오모르폴린, 1,4-디아제판, 3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 7-아자스피로[3.5]노난, 6-아자스피로[2.5]옥탄, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 여기서 티오모르폴린, 1,4-디아제판, 3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 7-아자스피로[3.5]노난, 6-아자스피로[2.5]옥탄, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 티오모르폴린, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 여기서 티오모르폴린, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 및 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R2는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6 할로알킬, -CN, -OR10, -C(O)OR10, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)-로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 이다.
일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된 C1-9헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택된 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된다.
일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, -OR10, -C(O)OR10, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, -OH, -N(H)S(O)2CH3, -S(O)2CH3, 및 -S(O)2NH2로부터 선택된다.
일부 실시형태에서는 식(Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
식(Ia);
여기서:
Z1은 CR5 또는 N이고;
Z2는 CR5 또는 N이고;
Z3은 CR5 또는 N이고;
Z4는 CR5이고;
L1은 결합, -O-, -S-, -N(R12)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R12)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
R1은 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R2로 선택적으로 치환되고;
각각 R2는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
R4는 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11), -S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고; 그리고
각각 R13은 독립적으로 선택된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환됨.
일부 실시형태에서는 식(Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R4는 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R4는 수소이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 일부 실시형태에서는 식(Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R4는 할로겐이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 일부 실시형태에서는 식(Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R4는 -CN이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R4는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R4는 C1-6 할로알킬이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R4는 C3-6사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서는 식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
식(Ib);
여기서:
Z1은 CR5 또는 N이고;
Z2는 CR5 또는 N이고;
Z3은 CR5 또는 N이고;
Z4는 CR5이고;
L1은 결합, -O-, -S-, -N(R12)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R12)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
R1은 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R2로 선택적으로 치환되고;
각각 R2는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고; 그리고
각각 R13은 독립적으로 선택된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환됨.
일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1, Z2, 및 Z3은 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1은 N이고; Z2 및 Z3은 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z2는 N이고; Z1 및 Z3은 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z3은 N이고; Z1 및 Z2는 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1은 CR5이고; Z2 및 Z3은 N이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z2는 CR5이고; Z1 및 Z3은 N이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z3은 CR5이고; Z1 및 Z2는 N이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 및 -OR10으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R5는 H이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1, Z2, 및 Z3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1은 N이고; Z2 및 Z3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z2는 N이고; Z1 및 Z3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z3은 N이고; Z1 및 Z2는 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1은 C(H)이고; Z2 및 Z3은 N이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z2는 C(H)이고; Z1 및 Z3은 N이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z3은 C(H)이고; Z1 및 Z2는 N이다.
일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z4는 C(H)이다.
일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OH로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 및 CF3으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 CF3으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R3은 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 결합이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -O-이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -N(R10)-이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -N(H)-이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -C(R10)(R11)N(R10)-이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -CH2N(H)-이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -N(R10)C(R10)(R11)-이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -N(H)CH2-이다.
일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R2로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 및 아지리디닐로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 및 디아제파닐은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 티오모르폴린, 1,4-디아제판, 3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 7-아자스피로[3.5]노난, 6-아자스피로[2.5]옥탄, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 여기서 티오모르폴린, 1,4-디아제판, 3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 7-아자스피로[3.5]노난, 6-아자스피로[2.5]옥탄, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 티오모르폴린, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 여기서 티오모르폴린, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 및 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R2는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6 할로알킬, -CN, -OR10, -C(O)OR10, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)-로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 이다.
일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된 C1-9헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택된 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된다.
일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, -OR10, -C(O)OR10, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, -OH, -N(H)S(O)2CH3, -S(O)2CH3, 및 -S(O)2NH2로부터 선택된다.
일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
식(II);
여기서:
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고;
Y3은 C(O), C(R4)2, N(R6), O, 또는 S이고;
Y4는 C(O), C(R4)2, 또는 N(R6)이고, 여기서 적어도 하나의 Y3 및 Y4는 C(O)이고;
Z1은 CR5 또는 N이고;
Z2는 CR5 또는 N이고;
Z3은 CR5 또는 N이고;
Z5는 CR5 또는 N이고;
L1은 결합, -O-, -S-, -N(R12)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R12)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
R1은 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R2로 선택적으로 치환되고;
각각 R2는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
R6은 수소, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)OR10, -S(O)2OR10, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11), -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(O)OR13, 및 -N(R12)C(O)N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고; 그리고
각각 R13은 독립적으로 선택된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환됨.
일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이고 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OR10으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이고 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이고 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이고 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OH로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1, X2, 및 X3은 각각 CR3이고 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 및 CF3으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(H)이고, X2는 C(H)이고, 및 X3은 C(CF3)이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(F)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(CF3)이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(CF3)이고, X2는 C(F)이고, X3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(H)이고, X2는 C(F)이고, X3은 C(CF3)이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(Cl)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(CF3)이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(H)이고, X2는 C(F)이고, X3은 C(CN)이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(H)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(F)이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(H)이고, X2는 C(F)이고, X3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(F)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(H)이고, X2는 C(F)이고, X3은 C(F)이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(F)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(F)이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(F)이고, X2는 C(F)이고, X3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(H)이고, X2는 C(H)이고, X3은 C(Cl)이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(Cl)이고, X2는 C(F)이고, X3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 X1은 C(H)이고, X2는 C(F)이고, X3은 C(CH3)이다.
일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y4는 C(O)이고 Y3은 N(R6)이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y4는 C(O)이고, Y3은 N(R6)이고 R6은 수소 및 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y4는 C(O)이고, Y3은 N(R6)이고 R6은 수소이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y4는 C(O)이고, Y3은 N(R6)이고 R6은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y4는 C(O)이고, Y3은 N(R6)이고 R6은 -OH로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y4는 C(O)이고 Y3은 C(R4)2이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y4는 C(O)이고, Y3은 C(R4)2이고 그리고 각각 R4는 수소 또는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y4는 C(O)이고, Y3은 C(R4)2이고 그리고 각각 R4는 수소이다.
일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y3은 C(O)이고 Y4는 N(R6)이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y3은 C(O)이고, Y4는 N(R6)이고 그리고 R6은 수소 및 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y3은 C(O)이고, Y4는 N(R6)이고 그리고 R6은 수소이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y3은 C(O)이고, Y4는 N(R6)이고 그리고 R6은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y3은 C(O)이고, Y4는 N(R6)이고 그리고 R6은 -OH로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y3은 C(O)이고 Y4는 C(R4)2이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y3은 C(O)이고, Y4는 C(R4)2이고 그리고 각각 R4는 수소 또는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y3은 C(O)이고, Y4는 C(R4)2이고 그리고 각각 R4는 수소이다.
일부 실시형태에서는 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Y3 및 Y4는 C(O)이다,
일부 실시형태에서는 식(IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
식(IIa);
여기서:
Z1은 CR5 또는 N이고;
Z2는 CR5 또는 N이고;
Z3은 CR5 또는 N이고;
Z5는 CR5 또는 N이고;
L1은 결합, -O-, -S-, -N(R12)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R12)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
R1은 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R2로 선택적으로 치환되고;
각각 R2는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
R6은 수소, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)OR10, -S(O)2OR10, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11), -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(O)OR13, 및 -N(R12)C(O)N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고; 그리고
각각 R13은 독립적으로 선택된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환됨.
일부 실시형태에서는 식(IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R6은 수소 및 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R6은 수소이다. 일부 실시형태에서는 식(IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R6은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서는 식(IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R6은 -OH로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다.
일부 실시형태에서는 식(IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
식(IIb);
여기서:
Z1은 CR5 또는 N이고;
Z2는 CR5 또는 N이고;
Z3은 CR5 또는 N이고;
Z5는 CR5 또는 N이고;
L1은 결합, -O-, -S-, -N(R12)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R12)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
R1은 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R2로 선택적으로 치환되고;
각각 R2는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
각각 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고; 그리고
각각 R13은 독립적으로 선택된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환됨.
일부 실시형태에서는 식(IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R4는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R4는 수소이다. 일부 실시형태에서는 식(IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R4는 C1-6알킬이다.
일부 실시형태에서는 식(IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OH로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 및 CF3으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 및 CF3으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R3은 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z5는 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z5는 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z5는 N이다.
일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1, Z2, 및 Z3은 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1은 N이고; Z2 및 Z3은 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z2는 N이고; Z1 및 Z3은 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z3은 N이고; Z1 및 Z2는 CR5이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1은 CR5이고; Z2 및 Z3은 N이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z2는 CR5이고; Z1 및 Z3은 N이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z3은 CR5이고; Z1 및 Z2는 N이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, 및 -OR10으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R5는 H이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1, Z2, 및 Z3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1은 N이고; Z2 및 Z3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z2는 N이고; Z1 및 Z3은 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z3은 N이고; Z1 및 Z2는 C(H)이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z1은 C(H)이고; Z2 및 Z3은 N이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z2는 C(H)이고; Z1 및 Z3은 N이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 Z3은 C(H)이고; Z1 및 Z2는 N이다.
일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 결합이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -O-이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -N(R10)-이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -N(H)-이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -C(R10)(R11)N(R10)-이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -CH2N(H)-이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -N(R10)C(R10)(R11)-이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 L1은 -N(H)CH2-이다.
일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R2로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 및 아지리디닐로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 및 디아제파닐은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 티오모르폴린, 1,4-디아제판, 3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 7-아자스피로[3.5]노난, 6-아자스피로[2.5]옥탄, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 여기서 티오모르폴린, 1,4-디아제판, 3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 7-아자스피로[3.5]노난, 6-아자스피로[2.5]옥탄, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 티오모르폴린, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 여기서 티오모르폴린, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 및 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R2는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6 할로알킬, -CN, -OR10, -C(O)OR10, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)-로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 이다.
일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된 C1-9헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 R1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택된 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된다.
일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, -OR10, -C(O)OR10, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택된다. 일부 실시형태에서는 식(II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 여기서 각각 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, -OH, -N(H)S(O)2CH3, -S(O)2CH3, 및 -S(O)2NH2로부터 선택된다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본 명세서에서 고려된다. 명세서 전반에 걸쳐, 그의 기 및 치환체는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 표 1에 기술된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
표 1
일부 실시형태에서, 표 1에 기재된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다.
일 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 또한, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물이 본 개시내용의 범주에 포함된다. 부가하여, 본 명세서에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매를 갖는 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 제시된 화합물의 용매화된 형태는 또한 본 명세서에 개시된 것으로 간주된다.
본 명세서에 사용된 "약학적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 폐기하지 않고 비교적 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭하며, 즉 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 그것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용함이 없이 개체에게 투여된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 적합한 음이온과 조합하여 치료적으로 활성인 제제로부터 양이온 형태, 또는 대안적 실시형태에서 적합한 양이온과 조합하여 치료적으로 활성인 제제로부터 음이온 형태로 구성되는 치료적으로 활성인 제제의 형태를 지칭한다. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zrich: Wiley-VCH/VHCA, 2002. 약학적 염은 전형적으로 비-이온성 종보다 위액과 장액에서 더 가용성이고 더 신속하게 가용성이고 따라서 고형 복용 형태에서 유용하다. 더욱이, 그 용해도는 종종 pH의 함수이기 때문에 소화관의 한 부분 또는 다른 부분에서 선택적 용해가 가능하고 이 기능은 지연 및 지속 방출 거동의 일 양태로 조작될 수 있다. 또한, 염-형성 분자가 중성 형태와 평형을 이룰 수 있기 때문에 생물학적 막을 통한 통과가 조절될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 기재된 화합물을 산과 반응시켜 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"을 제공함에 의해 얻어진다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(즉, 유리 염기 형태)은 염기성이고 유기산 또는 무기산과 반응한다. 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 및 메타인산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기산은 1-하이드록시-2-나프토산; 2,2-디클로로아세트산; 2-하이드록시에탄설폰산; 2-옥소글루타르산; 4-아세트아미도벤조산; 4-아미노살리실산; 아세트산; 아디프산; 아스코르브산(L); 아스파르트산(L); 벤젠술폰산; 벤조산; 캄포르산(+); 캄포르-10-술폰산(+); 카프르산(데칸산); 카프로산(헥산산); 카프릴산(옥탄산); 탄산; 신남산; 시트르산; 시클라민산; 도데실황산; 에탄-1,2-디술폰산; 에탄술폰산; 포름산; 푸마르산; 갈락타르산; 젠티식산; 글루코헵톤산(D); 글루콘산(D); 글루쿠론산(D); 글루탐산; 글루타르산; 글리세로인산; 글리콜산; 히푸르산; 이소부티르산; 락트산(DL); 락토바이오닉산; 라우르산; 말레산; 말산(-L); 말론산; 만델산(DL); 메탄술폰산; 모노메틸 푸마레이트, 나프탈렌-1,5-디술폰산; 나프탈렌-2-술폰산; 니코틴산; 올레산; 옥살산; 팔미트산; 파모산; 인산; 프로피온산; 피로글루탐산(-L); 살리실산; 세박산; 스테아르산; 숙신산; 황산; 타르타르산(+L); 티오시안산; 톨루엔술폰산(p); 및 운데실렌산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 클로라이드 염, 설페이트 염, 브로마이드 염, 메실레이트 염, 말레이트 염, 시트레이트 염 또는 포스페이트 염으로서 제조된다.
일부 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 기재된 화합물을 염기와 반응시켜 "약학적으로 허용가능한 염기 부가염"을 제공함에 의해 얻어진다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 산성이고 염기와 반응한다. 그러한 상황에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 산성 양성자는 금속 이온, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 알루미늄 이온에 의해 대체된다. 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 화합물은 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 메글루민, N-메틸글루카민, 디사이클로헥실아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 같으나 이에 제한되지 않는 유기 염기와 배위결합한다. 다른 경우에, 본 명세서에 기재된 화합물은 아르기닌, 라이신 등과 같으나 이에 제한되지 않는 아미노산과 염을 형성한다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 염을 형성하는데 사용되는 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 나트륨염, 칼슘염, 칼륨염, 마그네슘염, 메글루민염, N-메틸글루카민염 또는 암모늄염으로 제조된다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 언급은 용매 부가 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 실시형태에서, 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하고, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로 화합물을 단리 또는 정제하는 과정 동안 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되고 용매가 알코올일 때 알코올레이트가 형성된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 용매화물은 본 명세서에 기재된 공정 동안 편리하게 제조 또는 형성된다. 부가하여, 본 명세서에 제공된 화합물은 비용매화뿐만 아니라 용매화된 형태로 선택적으로 존재한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 제형은 본 명세서에 기재된 화합물의 N-산화물(적절한 경우), 결정형(다형체로도 공지됨) 또는 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 유기 기(예를 들어, 알킬 기, 방향족 고리) 상의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하다. 유기 기에 대한 적절한 치환기의 통합은 이 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 것이다. 특정 실시형태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 민감성을 감소시키거나 제거하기 위한 적절한 치환기는 단지 예로서 할로겐, 중수소, 알킬기, 할로알킬기 또는 중수소알킬기이다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 동위원소적으로(예를 들어, 방사성동위원소로) 또는 발색단 또는 형광 부분, 생물발광 라벨 또는 화학발광 라벨을 포함하지만 이에 제한되지 않는 또 다른 다른 수단에 의해 표지된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 동위원소-표지된 화합물을 포함하며, 이는 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실에 대한 것 외에 본 명세서에 제시된 다양한 식 및 구조에서 인용된 것과 동일하다. 본 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl을 포함한다. 일 양태에서, 본 명세서에 기재된 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 일 양태에서, 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요구와 같은 보다 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정 치료 이점을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 보유하고 각 입체중심은 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재한다. 본 명세서에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 회전장애이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 본 명세서에서 제공된 화합물 및 방법은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐(E) 및 주삼멘(Z) 이성질체 뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다.
개별 입체이성질체는 원하는 경우 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 얻어진다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물/염을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함에 의해 그의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시형태에서, 거울상이성질체의 분할은 본 명세서에 기재된 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행된다. 다른 실시형태에서, 부분입체이성질체는 용해도에서의 차이에 기반한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 다른 실시형태에서, 입체이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해 또는 부분입체이성질체 염을 형성하고 재결정화에 의한 분리에 의해, 또는 크로마토그래피, 또는 이의 임의의 조합에 의해 수행된다. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. 일부 실시형태에서, 입체이성질체는 입체선택적 합성에 의해 수득된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 전구약물로서 제조된다. "전구약물"은 생체내에서 모약물로 전환되는 작용제를 지칭한다. 전구약물은 경우에 따라 모약물보다 투여하기 더 쉽기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 그것은 경구 투여에 의해 생체이용가능한 반면 모약물은 그렇지 않다. 전구약물은 수송체를 위한 기질일 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 전구약물은 또한 모약물에 비해 약학적 조성물에서 개선된 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 전구약물의 설계는 효과적인 수용해도를 증가시킨다. 전구약물의 예는 제한 없이 본 명세서에 기재된 화합물이며, 이는 에스테르("전구약물")로 투여된 다음 대사적으로 가수분해되어 활성 실체를 제공한다. 전구약물의 추가 예는 펩티드가 대사되어 활성 모이어티를 드러내는 산 기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)이다. 특정 실시형태에서, 생체내 투여시, 전구약물은 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료학적으로 활성인 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 실시형태에서, 전구약물은 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료학적으로 활성인 형태로 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 효소적으로 대사된다.
본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물은 에스테르, 에테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히 염기, 쉬프 염기, 아미노 산 접합체, 인산염 에스테르 및 술포네이트 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어 Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 및 Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; 및 Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38을 참고하며, 그 각각은 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물에서 하이드록실기는 전구약물을 형성하는데 사용되며, 여기서 하이드록실기는 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 당 에스테르, 에테르 등에 합체된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물에서 하이드록실기는 전구약물이며 여기서 하이드록실은 그 다음 생체내에서 대사되어 카르복실산기를 제공한다. 일부 실시형태에서, 카르복실기는 에스테르 또는 아미드(즉, 전구약물)를 제공하기 위해 사용되며, 이는 그 다음 생체내에서 대사되어 카르복실산기를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 알킬 에스테르 전구약물로서 제조된다.
전구약물이 본 명세서에 제시된 바와 같이 본 명세서에 기재된 화합물을 생성하기 위해 생체내에서 대사되는 본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물 형태는 청구범위의 범주 내에 포함된다. 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 화합물 중 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 전구약물이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물의 전구약물은 위장관의 특정 영역으로 화합물의 표적화된 전달을 허용한다. 약물의 결장 대사에 의한 약리학적 활성인 대사산물의 형성은 결장-특이적 약물 전달 시스템에 대해 일반적으로 사용되는 "전구약물" 접근법이다.
일부 실시형태에서, 전구약물은 경구 투여시 모이어티가 위와 소장에서 온전하게 유지되는 방식으로 약물과 담체 사이의 공유 연결의 형성에 의해 형성된다. 이 접근법은 활성 약물을 방출하기 위해 생물학적 환경에서 자발적 또는 효소적 변환을 필요로 하는 모약물 분자의 약리학적으로 불활성인 유도체인 전구약물의 형성을 포함한다. 전구약물의 형성은 모약물 분자에 비해 전달 특성을 개선했다. 상부 위장관의 불리한 환경으로부터 특정 약물의 안정성의 문제는 전구약물 형성에 의해 제거될 수 있으며, 이는 일단 결장에 도달하면 모약물 분자로 전환된다. 부위 특이적 전구약물 활성화를 통한 부위 특이적 약물 전달은 전구약물-약물 전환을 위한 비-표적 조직에 비해 특정 효소의 변경된 pH 또는 높은 활성과 같은 표적 부위에서 일부 특정한 특성의 활용에 의하여 달성될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약물과 담체의 공유 연결은 접합체를 형성한다. 그러한 접합체는 아조 결합 접합체, 글리코시드 접합체, 글루쿠로니드 접합체, 사이클로덱스트린 접합체, 덱스트란 접합체 또는 아미노산 접합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
부가적인 또는 추가의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 그 다음 원하는 치료 효과를 포함하여 원하는 효과를 생성하기 위해 사용되는 대사산물을 생성할 필요가 있는 유기체에 투여시 대사된다.
본 명세서에 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 그 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적으로 활성인 유도체를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "대사"는 유기체에 의해 특정 물질이 변화되는 과정(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매되는 반응을 포함하나 이에 제한되지 않음)의 총합을 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특정한 구조의 변경을 생성할 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매하는 반면 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제는 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복실산, 아민 및 유리 설프하이드릴기로 활성화된 글루쿠론산 분자의 전이를 촉매한다. 본 명세서에 개시된 화합물의 대사산물은 숙주에 대한 화합물의 투여 및 숙주로부터의 조직 샘플의 분석에 의해, 또는 화합물의 시험관내 간 세포와의 인큐베이션 및 생성된 화합물의 분석에 의해 선택적으로 식별된다.
부가적인 또는 추가의 실시형태에서, 화합물은 혈장에서 빠르게 대사된다.
부가적인 또는 추가의 실시형태에서, 화합물은 장에 의해 빠르게 대사된다.
부가적인 또는 추가의 실시형태에서, 화합물은 간에서 빠르게 대사된다.
화합물의 합성
본 명세서에 기재된 화합물은 표준 합성 기술을 사용하거나 본 명세서에 기재된 방법과 조합하여 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성된다.
달리 나타내지 않는 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 이용된다.
화합물은, 예를 들어, March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc.에 기재된 것과 같은 표준 유기 화학 기술을 사용하여 제조된다. 용매, 반응 온도, 반응 시간, 뿐만 아니라 다양한 화학 시약 및 기타 반응 조건과 같은 본 명세서에 기재된 합성 변환을 위한 대안적인 반응 조건이 이용될 수 있다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 이용가능하거나 쉽게 준비될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나 제조를 기술하는 항목에 대한 참조를 제공하는 적합한 참고 서적 및 논문은 예를 들어 다음을 포함한다; "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. 본 명세서에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나 제조를 기술하는 항목에 대한 참조를 제공하는 부가적인 적합한 참고 서적 및 논문은 예를 들어 다음을 포함한다; Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, in 73 volumes.
본 명세서에 기재된 화합물은 하기 반응식 1 내지 13에서 기재된 일반적인 합성 경로에 의해 제조된다.
개략도 1
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 개략도 1에 요약된 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-1은 적절한 친핵성 방향족 치환 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-2를 제공하고 이어서 적절한 보호기의 설치에 의해 중간체 I-5를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 친핵성 방향족 치환 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매에서 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 수산화나트륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 물이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 100℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 보호기는 MOM 보호기이다. 일부 실시형태에서, MOM 보호기를 설치하기 위한 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 클로로메틸 메틸 에테르이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 탄산칼륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 아세톤이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 보호기는 벤질 보호기이다. 일부 실시형태에서, 벤질 보호기를 설치하기 위한 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 벤질 브로마이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 탄산칼륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DMF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-4는 적절한 알킬화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-5를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 알킬화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 요오드화메틸이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 탄산칼륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DMF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 0℃ 내지 60℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 양태에서, 중간체 I-5는 적절한 가수분해 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-3을 제공하고 이어서 적절한 환원 반응 조건에 의해 중간체 I-6을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 가수분해 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 수산화나트륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 2:1 에탄올/물이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 80℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 적절한 환원 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 보란 디메틸설파이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 THF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 0℃ 내지 80℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 2시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-5는 적절한 환원 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-6을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 환원 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 수소화알루미늄리튬이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 THF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 0℃ 내지 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 1 내지 3시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-6은 적절한 산화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-7을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 산화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 피리디늄 클로로크로메이트 및 실리카 겔 또는 Celite®이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCM이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 2 내지 3시간이다.
개략도 2
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 개략도 2에 요약된 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-8은 적절한 친핵성 방향족 치환 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-9를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 친핵성 방향족 치환 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 벤질 알코올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 수소화나트륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DMF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 0℃ 내지 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-9는 적절한 요오드화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-10을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 요오드화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 요오드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 n-부틸리튬이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 THF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 -78℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-10은 적절한 아미드 커플링 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-11을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 아미드 커플링 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCM이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-11은 적절한 환원 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-12를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 환원 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCM이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 -78℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 2시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-12는 적절한 히드라존 형성 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-13을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 히드라존 형성 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 산을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 4-메틸벤젠설포노히드라지드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 산은 진한 염산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 50℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-13은 적절한 인다졸 형성 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-14를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 인다졸 형성 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 아산화구리이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 3-메틸부탄-1-올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 130℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
개략도 3
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 개략도 3에 요약된 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-15는 적절한 인다졸 형성 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-14를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 인다졸 형성 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 히드라진 수화물이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DME이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온 내지 105℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 16시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-14는 적절한 플루오르화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-16을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 플루오르화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 MeCN이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 90℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 12시간이다.
개략도 4
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 개략도 4에 요약된 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-17은 적절한 플루오르화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-18을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 플루오르화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 MeCN이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 90℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 4시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-18은 적절한 미야우라 보릴화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-19를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 미야우라 보릴화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약, 적절한 촉매 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 비스(피나콜라토)디보론이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 아세트산칼륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 디옥산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 105℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-19는 적절한 산화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-20을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 산화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 과산화수소이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 수산화나트륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 THF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 0℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 1시간이다.
개략도 5
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 개략도 5에 요약된 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-21은 적절한 알킬화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-22를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 알킬화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 요오드화메틸이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 n-부틸리튬이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 THF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 0℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 3시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-22는 적절한 가수분해 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-23을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 가수분해 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 산을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 산은 염산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 아세트산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 118℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-23은 적절한 인다졸 형성 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-24를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 인다졸 형성 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 아세트산 무수물, 18-크라운-6 및 아질산이소펜틸이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 아세트산칼륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 클로로포름이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 0℃ 내지 85℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-24는 적절한 가수분해 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-25를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 가수분해 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 산을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 산은 염산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 95℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 2시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-25는 적절한 알킬화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-26을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 알킬화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 수소화나트륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DMF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 0℃ 내지 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-26은 적절한 보릴화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-27을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 보릴화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 촉매를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 및 비스(피나콜라토)디보론이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 (1,5-사이클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 THF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 80℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 2시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-27은 적절한 산화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-28을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 산화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 과붕산나트륨 사수화물이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 2:1 THF/메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-28은 적절한 탈실릴화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-29를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 탈실릴화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 산을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 산은 트리플루오로아세트산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCE이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-29는 적절한 탈알킬화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-30을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 탈알킬화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 에틸렌디아민이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
개략도 6
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 개략도 6에 요약된 바와 같이 제조된다.
일부 양태에서, 중간체 I-31은 적절한 설포닐화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-32를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 설포닐화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 트리플루오로메탄술폰산 무수물이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 피리딘이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCM이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 0℃ 내지 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 3시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-32는 적절한 스즈키 커플링 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-33을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 스즈키 커플링 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약, 적절한 촉매 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 칼륨 비닐트리플루오로보레이트이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 트리에틸아민이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 80℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-33은 적절한 오존분해 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-34를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 오존분해 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 오존이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 트리페닐포스핀이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCM이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 -78℃ 내지 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-34는 적절한 인다졸 형성 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-35를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 인다졸 형성 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 히드라진 수화물이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 NMP이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 130℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 3시간이다.
개략도 7
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 개략도 7에 요약된 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-7은 적절한 히드라존 형성 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-37을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 히드라존 형성 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 중간체 I-36이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 디옥산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 80℃ 내지 100℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 1시간 내지 17시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 5분 내지 3시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-37은 적절한 인다졸 형성 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-38을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 인다졸 형성 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 탄산칼륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 칼륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 NMP이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 2-메틸-THF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 160℃ 내지 180℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 1시간 내지 2시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 210℃ 내지 220℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 3분 내지 30분이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 90℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 8시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-38은 적절한 탈메틸화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-39를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 탈메틸화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 피리디늄 하이드로클로라이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 삼브롬화붕소이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCM이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 170℃ 내지 180℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 1시간 내지 4시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 -78℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 6시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 35℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 45시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-39는 적절한 알킬화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-40을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 알킬화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 피리디늄 파라-톨루엔술포네이트 및 디하이드로피란이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCM이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 0℃ 내지 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 16.5시간이다.
개략도 8
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 개략도 8에 요약된 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-41은 적절한 Chan-Lam 커플링 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-43을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 Chan-Lam 커플링 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약, 적절한 촉매 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 중간체 I-42이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 아세트산구리이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 피리딘이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCM이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCE이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DMF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 압력에서 산소 분위기 하에서 적절한 교반 시간의 양은 약 16시간 내지 64시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 80℃이고 적절한 압력에서 산소 분위기 하에서 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온 내지 110℃이고 적절한 압력에서 산소 분위기 하에서 적절한 교반 시간의 양은 약 105시간이다. 일부 실시형태에서, 산소의 적절한 압력은 15psi이다.
개략도 9
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 개략도 9에 요약된 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-44는 적절한 친핵성 방향족 치환 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-45를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 친핵성 방향족 치환 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 나트륨 메톡사이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 90℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 2시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-45 또는 중간체 I-47은 적절한 Chan-Lam 커플링 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-46을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 Chan-Lam 커플링 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약, 적절한 촉매 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 (4-브로모페닐)보론산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 아세트산구리이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 트리에틸아민이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCM이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 21시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-46은 적절한 환원 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-49를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 환원 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 염화 제1주석 이수화물이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 70℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 2시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-49는 적절한 벤조트리아졸 형성 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-48을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 벤조트리아졸 형성 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 산을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 아질산나트륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 산은 진한 황산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 THF/물이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 0℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15분이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-49는 적절한 벤즈이미다졸 형성 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-50을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 벤즈이미다졸 형성 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 포름산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 디옥산/물이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 100℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 3시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-49는 적절한 벤즈이미다졸 형성 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-52를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 벤즈이미다졸 형성 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 아세틸 클로라이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 톨루엔이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 0℃ 내지 115℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 5시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-49는 적절한 우레아 형성 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-51을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 우레아 형성 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 1,1'-카르보닐디이미다졸이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 피리딘이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 THF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 65℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 1시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-51은 적절한 알킬화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-53을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 알킬화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 클로로메틸 메틸 에테르이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 수소화나트륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DMF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 2.5시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-51은 적절한 알킬화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-54를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 알킬화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 요오드화메틸이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 탄산세슘이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DMF이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 30분이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-51은 적절한 염소화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-55를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 염소화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 포스포릴 클로라이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 100℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 5시간이다.
개략도 10
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 개략도 10에 요약된 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-56은 적절한 스즈키 커플링 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-58을 제공하고 이어서 적절한 보호기의 제거에 의해 중간체 I-59를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 스즈키 커플링 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약, 적절한 촉매 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 중간체 I-57이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매 리간드는 트리사이클로헥실포프신이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매 리간드는 XPhos이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 탄산칼륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 탄산나트륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 탄산세슘이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 인산칼륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 아세트산칼륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 DME/물이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 DMF/물이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 디옥산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 DME/에탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 80℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 1 내지 2시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 80℃ 내지 100℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 0.5 내지 67시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 100℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 20분이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 100℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 30분이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 80℃ 내지 100℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 0.5 내지 2시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 80℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 18시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 80℃ 내지 100℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 3.5 내지 18시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 110℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다.
일부 실시형태에서, 보호기는 벤질 보호기이다. 일부 실시형태에서, 벤질 보호기를 제거하기 위한 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적절한 용매 내 적절한 촉매를 사용하는 적절한 수소화 조건을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 탄소 상 팔라듐이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 이산화백금이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 1:1 메탄올/에틸 아세테이트이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 압력에서 수소 분위기 하에 적절한 교반 시간의 양은 약 1시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 압력에서 수소 분위기 하에 적절한 교반 시간의 양은 약 2 내지 3시간이다. 일부 실시형태에서, 수소의 적절한 압력은 대기압이다.
일부 실시형태에서, 벤질 보호기를 제거하기 위한 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 삼브롬화붕소이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCM이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 -78℃ 내지 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 2 내지 3시간이다.
일부 실시형태에서, 보호기는 MOM 보호기이다. 일부 실시형태에서, MOM 보호기를 제거하기 위한 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적절한 용매 내 적절한 산을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 산은 트리플루오로아세트산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCM이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 1 내지 2시간이다.
일부 실시형태에서, 보호기는 메틸 보호기이다. 일부 실시형태에서, 메틸 보호기를 제거하기 위한 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 삼브롬화붕소이다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 피리디늄 하이드로클로라이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCM이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 -78℃ 내지 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 2 내지 3시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 -78℃ 내지 40℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 21 내지 24시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 170℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 6시간이다.
개략도 11
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 개략도 11에 요약된 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-60은 적절한 Buchwald-Hartwig 커플링 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-62를 제공하고 이어서 적절한 보호기의 제거에 의해 중간체 I-63을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 Buchwald-Hartwig 커플링 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약, 적절한 촉매 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 중간체 I-61이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매 리간드는 RuPhos이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매 리간드는 XantPhos이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매 리간드는 XPhos이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매 리간드는 BINAP이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매 리간드는 트리-tert-부틸포스핀이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 나트륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 탄산세슘이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 톨루엔이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 디옥산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 100℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 1시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 80℃ 내지 100℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 0.5 내지 90시간이다.
일부 실시형태에서, 보호기는 벤질 보호기이다. 일부 실시형태에서, 벤질 보호기를 제거하기 위한 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적절한 용매 내 적절한 촉매를 사용하는 적절한 수소화 조건을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 탄소 상 팔라듐이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 압력에서 수소 분위기 하에서 적절한 교반 시간의 양은 약 2 내지 5.5시간이다. 일부 실시형태에서, 수소의 적절한 압력은 대기압이다.
일부 실시형태에서, 보호기는 MOM 보호기이다. 일부 실시형태에서, MOM 보호기를 제거하기 위한 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적절한 용매 내 적절한 산을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 산은 트리플루오로아세트산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 산은 염산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCM이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 2:1 THF/메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 0.5 내지 2시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온 내지 50℃이고 적절한 시간의 양은 약 66시간이다.
일부 실시형태에서, 보호기는 THP 보호기이다. 일부 실시형태에서, THP 보호기를 제거하기 위한 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적절한 용매 내 적절한 산을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 산은 염산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 2:1 THF/메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 1:1 THF/메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 1:2 THF/메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 1:1 DCM/메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 40분 내지 2시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 0.5 내지 1시간이다.
일부 실시형태에서, 보호기는 메틸 보호기이다. 일부 실시형태에서, 메틸 보호기를 제거하기 위한 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 삼브롬화붕소이다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 피리디늄 하이드로클로라이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCM이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 0℃ 내지 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15분 내지 3시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 40℃ 내지 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 1 내지 5시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 150℃ 내지 170℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 20분 내지 4시간이다.
개략도 12
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 개략도 12에 요약된 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-64는 적절한 스즈키 커플링 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-66을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 스즈키 커플링 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약, 적절한 촉매 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 중간체 I-65이다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 Rx = CH2, C(CH3)2, O, N(SO2Me), N(CH(CH3)2), 또는 N(CH3)인 중간체 I-65이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 탄산칼륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 DME/물이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 80℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 2시간이다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-66은 적절한 수소화 반응 조건 하에서 반응하여 중간체 I-67을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 수소화 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 촉매를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 탄소 상 팔라듐이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 압력에서 수소 분위기 하에서 적절한 교반 시간의 양은 약 17 내지 93시간이다. 일부 실시형태에서, 수소의 적절한 압력은 대기압이다.
개략도 13
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 개략도 13에 요약된 바와 같이 제조된다.
일부 실시형태에서, 중간체 I-68은 적절한 Buchwald-Hartwig 커플링 반응 조건 하에서 반응하고 이어 적절한 보호기의 제거에 의해 중간체 I-70을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적절한 Buchwald-Hartwig 커플링 반응 조건은 적절한 시간에 적절한 온도에서 적절한 용매 내 적절한 시약, 적절한 촉매 및 적절한 염기를 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 중간체 I-69이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 Brettphos Pd G4이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 요오드화구리이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매 리간드는 tBuXPhos이다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매 리간드는 trans-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 나트륨 tert-부톡사이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 염기는 인산칼륨이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 톨루엔이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DME이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 디옥산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 100℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 4 내지 21시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 120℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 20분이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 85℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 100℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15시간(밤새)이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 110℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 10시간이다.
일부 실시형태에서, 보호기는 벤질 보호기이다. 일부 실시형태에서, 벤질 보호기를 제거하기 위한 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적절한 용매 내 적절한 촉매를 사용하는 적절한 수소화 조건을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 촉매는 탄소 상 팔라듐이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 압력에서 수소 분위기 하에서 적절한 교반 시간의 양은 약 2 내지 22시간이다. 일부 실시형태에서, 수소의 적절한 압력은 대기압이다.
일부 실시형태에서, 보호기는 MOM 보호기이다. 일부 실시형태에서, MOM 보호기를 제거하기 위한 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적절한 용매 내 적절한 산을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 산은 트리플루오로아세트산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 산은 염산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCM이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 2:1 THF/메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 0.5 내지 2시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온 내지 50℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 66시간이다.
일부 실시형태에서, 보호기는 THP 보호기이다. 일부 실시형태에서, THP 보호기를 제거하기 위한 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적절한 용매 내 적절한 산을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 산은 염산이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 2:1 THF/메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 1:1 THF/메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 1:2 THF/메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매 혼합물은 1:1 DCM/메탄올이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 40분 내지 2시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 0.5 내지 1시간이다.
일부 실시형태에서, 보호기는 메틸 보호기이다. 일부 실시형태에서, 메틸 보호기를 제거하기 위한 적절한 조건은 적절한 온도 및 시간의 양에서 적절한 용매 내 적절한 시약을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 삼브롬화붕소이다. 일부 실시형태에서, 적절한 시약은 피리디늄 하이드로클로라이드이다. 일부 실시형태에서, 적절한 용매는 DCM이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 -78℃ 내지 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 18 내지 22시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 0℃ 내지 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 15분 내지 3시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 40℃ 내지 실온이고 적절한 교반 시간의 양은 약 1 내지 5시간이다. 일부 실시형태에서, 적절한 온도는 150℃ 내지 180℃이고 적절한 교반 시간의 양은 약 20분 내지 4시간이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 실시예에 기재된 바와 같이 제조된다.
특정 술어
달리 명시되지 않는 한, 본 출원에서 사용된 다음 용어는 아래에 주어진 정의를 갖는다. 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 "포함하다", "포함한다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한되지 않는다. 본 명세서에 사용된 섹션 제목은 구성 목적으로만 사용되고 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. 단지 예로서, "C1-C4"로 지정된 기는 모이어티에 1 내지 4개 탄소 원자가 있다는 것, 즉 1개 탄소 원자, 2개 탄소 원자, 3개 탄소 원자 또는 4개 탄소 원자를 함유하는 기를 나타낸다. 따라서, 단지 예로서 "C1-C4 알킬"은 알킬기에 1 내지 4개 탄소 원자가 있다는 것을 나타내며, 즉 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸 중에서 선택된다.
"알킬" 기는 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬기는 분지형 또는 직쇄형이다. 일부 실시형태에서, "알킬" 기는 1 내지 10개 탄소 원자, 즉 C1-C10알킬을 갖는다. 본 명세서에서 나타날 때마다 "1 내지 10"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위의 각 정수를 지칭한다; 예를 들어, "1 내지 10개 탄소 원자"는 알킬 기가 1개 탄소 원자, 2개 탄소 원자, 3개 탄소 원자, 4개 탄소 원자, 5개 탄소 원자, 6개 탄소 원자 등, 이를 포함한 최대 10개 탄소 원자로 구성됨을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생도 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-C6알킬이다. 일 양태에서 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 또는 t-부틸이다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 3급 부틸, 펜틸, 네오펜틸 또는 헥실을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"알킬렌" 기는 2가 알킬기를 지칭한다. 임의의 상기 언급된 일가 알킬기는 알킬로부터 제2 수소 원자의 추출에 의한 알킬렌일 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬렌은 C1-C6알킬렌이다. 다른 실시형태에서, 알킬렌은 C1-C4알킬렌이다. 특정 실시형태에서, 알킬렌은 1 내지 4개 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1 내지 3개 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1개 내지 2개 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C2 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 하나의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C4 알킬렌). 전형적인 알킬렌기는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"중수소알킬"은 알킬의 1개 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 알킬기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 알킬기의 유형을 지칭한다. 일 실시형태에서, 알케닐기는 식 -C(R)=CR2를 가지며, 여기서 R은 동일하거나 상이할 수 있는 알케닐 기의 나머지 부분을 지칭한다. 일부 실시형태에서, R은 H 또는 알킬이다. 일부 실시형태에서, 알케닐은 에테닐(즉, 비닐), 프로페닐(즉, 알릴), 부테닐, 펜테닐, 펜타디에닐 등으로부터 선택된다. 알케닐기의 비-제한적 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3, 및 -CH2CH=CH2를 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재하는 알킬기의 유형을 지칭한다. 일 실시형태에서, 알케닐기는 식 -C≡C-R을 가지며, 여기서 R은 알키닐기의 나머지 부분을 지칭한다. 일부 실시형태에서, R은 H 또는 알킬이다. 일부 실시형태에서, 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등으로부터 선택된다. 알키닐기의 비-제한적 예는 -C≡CH, -C≡CCH3 -C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH를 포함한다.
"알콕시" 기는 (알킬)O- 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬아민"은 x가 0이고 y가 2이거나, 또는 x가 1이고 y가 1이거나, 또는 x가 2이고 y가 0인 -N(알킬)xHy 기를 지칭한다.
용어 "방향족"은 4n+2 π 전자를 함유하는 비편재화된 π-전자 시스템을 갖는 평면 링을 지칭하며, 여기서 n은 정수이다. 용어 "방향족"은 카르보사이클릭 아릴("아릴", 예를 들어, 페닐) 및 헤테로사이클릭 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기(예를 들어, 피리딘) 둘 모두를 포함한다. 용어는 모노사이클릭 또는 융합된-고리 폴리사이클릭(즉, 인접한 탄소 또는 질소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
용어 "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"은 고리의 백본을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 따라서 용어는 고리 백본이 탄소와 상이한 적어도 하나의 원자를 함유하는 "헤테로사이클릭" 고리 또는 "헤테로사이클"로부터 카보사이클릭을 구별한다. 일부 실시형태에서, 바이사이클릭 카보사이클의 두 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 실시형태에서, 바이사이클릭 카보사이클의 두 고리 모두는 방향족이다. 카르보사이클은 사이클로알킬과 아릴을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 일 양태에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다. 일부 실시형태에서, 아릴은 페닐이다. 일부 실시형태에서, 아릴은 C6-C10아릴이다. 구조에 따라 아릴기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아릴렌기)이다.
용어 "사이클로알킬"은 고리를 형성하는 각각의 원자(즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 지방족, 비-방향족 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 스피로사이클릭 또는 가교된 화합물이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 완전히 포화된다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 부분적으로 불포화된다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 선택적으로 방향족 고리와 융합되고, 부착 지점은 방향족 고리 탄소 원자가 아닌 탄소에 있다. 사이클로알킬기는 3 내지 10개 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 스피로[2.2]펜틸, 노르보르닐 및 바이사이클로[1.1.1]펜틸로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐(즉, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 일부 실시형태에서, 할로는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬을 지칭한다. 일 양태에서, 플루오로알킬은 C1-C6플루오로알킬이다.
용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬을 지칭한다. 일 양태에서, 플루오로알킬은 C1-C6플루오로알킬이다. 일부 실시형태에서, 플루오로알킬은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등으로부터 선택된다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-, 황, 또는 이의 조합으로부터 선택된 알킬기를 지칭한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6헤테로알킬이다.
용어 "헤테로알킬렌"은 2가 헤테로알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리(들)에 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리(헤테로아릴로도 알려짐) 및 헤테로사이클로알킬 고리(헤테로알리사이클릭기로도 알려짐)를 지칭하며, 여기서 고리(들) 내 각각의 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되며, 여기서 각각의 헤테로사이클릭기는 그의 고리 시스템에 3 내지 10개의 원자를 가지고, 단 임의의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 폴리사이클릭, 스피로사이클릭 또는 가교된 화합물이다. 비-방향족 헤테로사이클릭기(헤테로사이클로알킬로도 알려짐)는 그 고리 시스템에 3 내지 10개 원자를 갖는 고리를 포함하고, 방향족 헤테로사이클릭기는 그 고리 시스템에 5 내지 10개 원자를 갖는 고리를 포함한다. 헤테로사이클릭기는 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다. 비-방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오크사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴, 인돌린-2-오닐, 이소인돌린-1-오닐, 이소인돌린- 1,3-디오닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐, 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-오닐, 이소인돌린-1,3-디티오닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 전술한 기는 가능한 경우 C-부착(또는 C-연결) 또는 N-부착된다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착됨) 또는 피롤-3-일(C-부착됨) 둘 모두를 포함한다. 더욱이, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(둘 모두 N-부착됨) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-부착됨)을 포함한다. 헤테로사이클릭기는 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다. 비-방향족 헤테로사이클은 피롤리딘-2-온과 같은 1개 또는 2개 옥소(=O) 모이어티로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 바이사이클릭 헤테로사이클의 2개 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 실시형태에서, 바이사이클릭 헤테로사이클의 고리 둘 모두는 방향족이다.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 모노사이클릭 헤테로아릴 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 푸라자닐을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 인돌리진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 퓨린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프테리딘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 고리에 0-4개 N 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 고리에 1-4개 N 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 고리에 0-4개 N 원자, 0-1개 O 원자 및 0-1개 S 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 고리에 1-4개 N 원자, 0-1개 O 원자 및 0-1개 S 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 C1-C9헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 모노사이클릭 헤테로아릴은 C1-C5헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 모노사이클릭 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 바이사이클릭 헤테로아릴은 C6-C9헤테로아릴이다.
"헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로알리사이클릭" 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 스피로사이클릭 또는 가교된 화합물이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 완전히 포화된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 부분적으로 불포화된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 옥사졸리디노닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 피페리딘-2-오닐, 피롤리딘-2,5-디티오닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피롤리디노닐, 이미다졸리딘일, 이미다졸리딘-2-오닐, 또는 티아졸리딘-2-오닐이다. 용어 헤테로알리사이클릭은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 일 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 C2-C10헤테로사이클로알킬이다. 다른 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 C4-C10헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리에 0-2개 N 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리에 0-2개 N 원자, 0-2개 O 원자 및 0-1개 S 원자를 함유한다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 2개 원자, 또는 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하위구조의 일부인 것으로 간주될 때 2개 모이어티 사이의 화학 결합을 지칭한다. 일 양태에서, 본 명세서에 기재된 기가 결합인 경우, 참조된 기가 존재하지 않음으로써 나머지 식별된 기들 사이에 결합이 형성될 수 있게 한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정 분절 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 종종 분자에 포매되거나 이에 부착된 인식되는 화학적 실체이다.
용어 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된"은 참조된 기가 하나 이상의 추가 기(들)로 선택적으로 치환됨을 의미한다. 일부 다른 실시형태에서, 선택적 치환체는 개별적으로 그리고 독립적으로 D, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -CH2CO2H, -CH2CO2알킬, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NH(알킬), -CH2C(=O)N(알킬)2, -CH2S(=O)2NH2, - CH2S(=O)2NH(알킬), - CH2S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 선택된다. 용어 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된"은 참조된 기가 D, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 기(들)로 선택적으로 치환됨을 의미한다. 일부 다른 실시형태에서, 선택적 치환체는 D, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4알킬), -C(=O)N(C1-C4알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4알킬), -S(=O)2N(C1-C4알킬)2, C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, 및 -S(=O)2C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 선택적 치환체는 D, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 치환된 기는 전술한 기 중 1개 또는 2개로 치환된다. 일부 실시형태에서, 치환된 기는 전술한 기 중 하나로 치환된다. 일부 실시형태에서, 지방족 탄소 원자(비환식 또는 환식) 상의 선택적 치환체는 옥소(=O)를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용가능한"은 치료받는 대상체의 전반적인 건강에 지속적인 유해한 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "조절하다"는 단지 예로써 표적의 활성을 향상시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나 또는 표적의 활성을 확장하는 것을 포함하여, 표적의 활성을 변경하기 위해 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조절자"는 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용은 작용제, 부분적 작용제, 역 작용제, 길항제, 분해제 또는 이의 조합의 상호작용을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 조절자는 작용제이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 원하는 생물학적 작용 부위에 화합물 또는 조성물의 전달을 가능하게 하기 위해 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 당업자는 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법과 함께 이용될 수 있는 투여 기술에 익숙하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 경구로 투여된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "공동-투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제의 투여를 포괄하는 것으로 의미되고, 제제가 동일한 또는 다른 투여 경로에 의해 또는 동시에 또는 다른 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하도록 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효한 양" 또는 "치료적으로 유효한 양"은 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭하며, 이는 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬 것이다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화 또는 생물학적 시스템의 임의의 기타 원하는 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 "유효한 양"은 질환 증상에서 임상적으로 상당한 감소를 제공하는데 필요한 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효한" 양은 용량 증량 연구와 같은 기술을 사용하여 선택적으로 결정된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 효능 또는 지속시간에서 원하는 효과를 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료적 제제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, 용어 "향상시키는"은 효능 또는 지속시간에서 시스템에 대한 다른 치료적 제제의 효과를 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 "향상시키는-유효한 양"은 원하는 시스템에서 또 다른 치료적 제제의 효과를 향상시키기에 적합한 양을 지칭한다.
용어 "키트" 및 "제작의 물품"은 동의어로 사용된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 포유동물 부류의 임의의 구성원: 인간, 침팬지와 같은 비-인간 영장류, 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개, 고양이와 같은 가축; 랫트, 마우스 및 기니아 피그 등과 같은 설치류를 포함하는 실험 동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 양태에서, 포유동물은 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 경감, 완화 또는 개선시키는 것, 추가 증상을 예방하는 것, 질환 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들어, 질환 또는 병태의 발달의 억류, 질환 또는 병태의 완화, 질환 또는 병태의 퇴행 유발, 질환 또는 병태로 인한 상태의 완화, 또는 질환 또는 병태의 증상을 예방적 및/또는 치료적으로 중단하는 것을 포함한다.
약학적 조성물
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약학적 조성물로 제형화된다. 약학적 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용되는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분을 사용하여 통상적인 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여의 경로에 따라 다르다. 본 명세서에 기재된 약학적 조성물의 요약은 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)에서 발견되고, 그러한 개시내용에 대해서는 본 명세서에 참조로 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약학적 조성물에서 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여 투여된다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 작용 부위로 화합물의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 이들 방법은, 이에 제한되지 않지만, 장관 경로(경구, 위 또는 십이지장 공급관, 직장 좌약 및 직장 관장 포함), 비경구 경로(동맥내, 심장내, 피내, 십이지장내, 골수내, 근육내, 골내, 복강내, 척수강내, 혈관내, 정맥내, 유리체강내, 경막외 및 피하를 포함한 주사 또는 주입), 흡입, 경피, 경점막, 설하, 협측 및 국소(표피, 진피, 관장, 점안액, 점이액, 비강내, 질 포함) 투여를 통한 전달을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수령체의 병태 및 장애에 따라 달라질 수 있다. 단지 예로서, 본 명세서에 기재된 화합물은 예를 들어 수술 중 국소 주입, 크림 또는 연고와 같은 국소 적용, 주사, 카테터 또는 이식에 의해 치료가 필요한 영역에 국소적으로 투여될 수 있다. 투여는 또한 질환이 있는 조직 또는 기관의 부위에 직접 주사에 의해 이루어질 수 있다.
일부 실시형태에서, 경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 각각 미리결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제와 같은 별도 단위로; 분말 또는 과립으로; 수성 액체 또는 비-수성 액체에서 용액 또는 현탁액으로; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제시된다. 일부 실시형태에서, 활성 성분은 볼루스, 지약 또는 페이스트로 제공된다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 조성물은 정제, 젤라틴으로 만든 푸쉬-핏 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만든 연질 밀봉된 캡슐을 포함한다. 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형으로 만들 수 있다. 압축된 정제는 선택적으로 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 유리-유동성 형태에 활성 성분을 적절한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 가습된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 만들 수 있다. 일부 실시형태에서, 정제는 코팅되거나 스코어링되고 그 안의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화된다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 일부 실시형태에서, 안정제가 첨가된다. 당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 선택적으로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 식별 또는 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 특성화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화된다. 주사용 제형은 방부제가 첨가된 단위 투여량 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제시될 수 있고, 분말 형태로 또는 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 식염수 또는 살균된 발열원이 없는 물의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형이 의도된 수령체의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비-수성(유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정제 또는 제제를 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 이식(예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일 내 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
협측 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 향정 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 베이스에 활성 성분을 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는, 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
약학적 조성물은 국소적으로, 즉 비-전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이것은 표피 또는 구강에 외부적으로 본 발명의 화합물의 적용 및 그러한 화합물의 귀, 눈 및 코 안으로의 점적을 포함하여 화합물이 혈류에 유의하게 들어가지 않도록 하는 것이다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여에 적합한 약학적 조성물은 피부를 통해 염증 부위에 침투하기에 적합한 액체 또는 반-액체 제제, 예컨대 겔, 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여에 적합한 점적제를 포함한다. 활성 성분은 국소 투여를 위해 제형 중 0.001 내지 10중량%, 예를 들어 1 내지 2중량%를 포함할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위한 약학적 조성물은 취입기, 분무기 가압 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 편리한 수단으로부터 편리하게 전달된다. 가압 팩은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 약학적 제제는 건조 분말 조성물의 형태, 예를 들어 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 혼합물의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있는, 예를 들어, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩에 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 화합물의 제어된 방출을 제공하도록 제형화된다. 제어된 방출은 연장된 기간에 걸쳐 원하는 프로필에 따라 포함되어 있는 투여량 형태로부터 본 명세서에 기재된 화합물의 방출을 지칭한다. 제어된 방출 프로필은, 예를 들어, 지속 방출, 연장 방출, 박동성 방출 및 지연 방출 프로필을 포함한다. 즉시 방출 조성물과 대조적으로, 제어된 방출 조성물은 미리결정된 프로필에 따라 연장된 기간에 걸쳐 대상체에게 제제의 전달을 허용한다. 이러한 방출 속도는 연장된 기간 동안 치료적으로 유효한 수준의 제제를 제공할 수 있고, 이에 의해 통상적인 신속 방출 투여량 형태와 비교하여 부작용을 최소화하면서 더 긴 기간의 약리학적 반응을 제공할 수 있다. 이러한 더 긴 기간의 반응은 상응하는 짧은 작용성인, 즉시 방출 제제로는 달성되지 않는 많은 고유한 이점을 제공한다.
위장관의 특정 영역(예를 들어, 예컨대 결장)에 온전한 치료 화합물을 전달하기 위한 접근법은 다음을 포함한다:
(i) 중합체로 코팅: 결장에서만 분해되는 적합한 중합체로 약물 분자의 코팅에 의해 장의 상부에서 흡수됨이 없이 온전한 분자가 결장으로 전달될 수 있다.
(ii) pH-민감성 중합체로 코팅: 대부분의 장용 및 결장 표적화된 전달 시스템은 통상적인 경질 젤라틴 캡슐 안으로 충진된 정제 또는 펠렛의 코팅을 기반으로 한다. 가장 일반적으로 사용되는 pH-의존성 코팅 중합체는 일반적으로 Eudragit® S, 보다 구체적으로 Eudragit® L 및 Eudragit® S로 알려진 메타크릴산 공중합체이다. Eudragit® L100 및 S 100은 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체이다. 추가 pH-의존성 코팅 중합체는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP) 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜레이트를 포함한다.
(iii) 생분해성 중합체로 코팅;
(iv) 매트릭스에 내장;
(v) 생분해성 매트릭스 및 하이드로겔에 내장;
(vi) pH-민감성 매트릭스에 내장;
(vii) 정기의 방출 시스템;
(viii) 산화환원-민감성 중합체;
(ix) 생체접착제 시스템;
(x) 미립자로 코팅;
(xi) 삼투 제어된 약물 전달.
결장-표적화된 약물 전달 또는 제어된-방출 시스템에 대한 또 다른 접근법은 약물을 중합체 매트릭스에 내장하여 약물을 포획하고 결장에서 방출하는 것을 포함한다. 이들 매트릭스는 pH-민감성일 수 있거나 생분해성일 수 있다. 다중-매트릭스(MMX)-기반 지연된-방출 정제와 같은 매트릭스-기반 시스템은 결장에서 약물 방출을 보장한다.
위장관의 특정 영역에 대한 치료제의 표적화된 전달에 대한 추가적인 약학적 접근법이 알려져 있다. Chourasia MK, Jain SK, Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems., J Pharm Sci. 2003 Jan-Apr; 6(1):33-66. Patel M, Shah T, Amin A. Therapeutic opportunities in colon-specific drug-delivery systems Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2007; 24(2):147-202. Kumar P, Mishra B. Colon targeted drug delivery systems-an overview. Curr Drug Deliv. 2008 Jul; 5(3):186-98. Van den Mooter G. Colon drug delivery. Expert Opin Drug Deliv. 2006 Jan; 3(1):111-25. Seth Amidon, Jack E. Brown, and Vivek S. Dave, Colon-Targeted Oral Drug Delivery Systems: Design Trends and Approaches, AAPS PharmSciTech. 2015 Aug; 16(4): 731-741.
특히 상기 언급된 성분에 부가하여, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 해당 제형의 유형을 고려하여 당업계에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 향료를 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
투약의 방법 및 치료 요법
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HSD17B13 억제제의 투여로부터 이익을 얻을 포유동물에서 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용된다. 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에서 본 명세서에 기재된 임의의 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사산물, 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하는 약학적 조성물의, 상기 포유동물에게 치료적으로 유효한 양으로의 투여를 포함한다.
일부 실시형태에서, 포유동물에게 식 (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa) 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 간 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 알코올성 간 질환 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 비알코올성 간 질환 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 간 염증, 지방간(지방증), 간 섬유증, 간염, 간경화, 간세포 암종 또는 이의 조합이다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 담즙정체, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 이의 조합이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 간 질환 또는 병태는 만성 간 질환 또는 병태이다.
일부 실시형태에서, 포유동물에게 식(I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), 또는 (IIb), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 HSD17B13 활성을 조절하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시형태에서, 조절하는 것은 HSD17B13 활성을 억제하는 것을 포함한다. 포유동물에서 HSD17B13 활성을 조절하는 방법의 일부 실시형태에서, 포유동물은 간 염증, 지방간(지방증), 간 섬유증, 간염, 간경변, 간세포 암종 및 이의 조합으로부터 선택되는 간 질환 또는 병태를 갖는다. 포유동물에서 HSD17B13 활성을 조절하는 방법의 일부 실시형태에서, 포유동물은 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 담즙정체, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 이의 조합으로부터 선택되는 간 질환 또는 병태를 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 투여된다. 특정 치료적 적용에서, 조성물은 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이 사용에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전 치료, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 치료하는 의사의 판단에 의존한다. 치학적으로 유효한 양은 용량 증량 및/또는 용량 범위 임상 시험을 포함하나 이에 제한되지 않는 방법에 의해 선택적으로 결정된다.
예방적 적용에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉽거나 그렇지 않으면 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적으로 유효한 양 또는 용량"으로 정의된다. 이 사용에서 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 환자에게 사용하는 경우 이 사용에 대한 유효한 양은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 치료 의사의 판단에 의존할 것이다. 일 양태에서, 예방적 치료는 이전에 치료되는 질환의 적어도 하나의 증상을 경험했고 현재 차도 상태에 있는 포유동물에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을, 질환 또는 병태의 증상의 재발을 예방하기 위해 투여하는 것을 포함한다.
환자의 상태가 개선되지 않는 특정 실시형태에서, 의사의 재량에 따라, 화합물은 환자의 질환 또는 병태의 증상을 호전하거나 또는 그렇지 않으면 조절 또는 제한하기 위해 환자의 일생 동안을 포함하여, 만성적으로, 즉 연장된 기간 동안 투여된다.
환자의 상태가 개선되는 특정 실시형태에서, 투여되는 약물의 용량은 일시적으로 감소되거나 특정 기간(즉, "약물 휴지기") 동안 일시적으로 중단된다. 특정 실시형태에서, 약물 휴지기의 길이는 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일 또는 28일 초과를 포함하는 2일 내지 1년이다. 약물 휴지기 동안의 용량 감소는 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45 %, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%를 포함하여, 단지 예로서 10%-100%이다.
일단 환자의 상태의 개선이 발생하면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 특정 실시형태에서, 투여량 또는 투여의 빈도, 또는 둘 모두는 증상의 함수로서 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소된다. 그러나 특정 실시형태에서, 환자는 증상의 임의의 재발에 기반하여 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 한다.
이러한 양에 상응하는 주어진 제제의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 그 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 신원(예를 들어, 체중, 성별)과 같은 인자에 의존하여 다양하지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어 투여되는 특정 제제, 투여의 경로, 치료되는 병태 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하여, 경우를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정된다.
그러나, 일반적으로 성인 인간 치료에 이용되는 용량은 전형적으로 1일당 0.01mg-5000mg의 범위이다. 일 양태에서, 성인 인간 치료에 이용되는 용량은 1일당 약 1mg 내지 약 1000mg이다. 일 실시형태에서, 원하는 용량은 단일 용량 또는 동시에 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 1일당 2, 3, 4 또는 그 초과의 하위-용량으로 투여되는 분할된 용량으로 편리하게 제시된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적합한 1일 투여량은 체중당 약 0.01 내지 약 50mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 1일 투여량 또는 투여량 형태에서 활성제의 양은 개별 치료 요법에 관한 다수의 변수에 기반하여 본 명세서에 표시된 범위보다 더 낮거나 더 높다. 다양한 실시형태에서, 1일 및 단위 투여량은 사용되는 화합물의 활성, 치료되는 질환 또는 병태, 투여의 방식, 개별 대상체의 요건, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 변수에 따라 변경된다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료적 효능은 LD50 및 ED50의 결정을 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차에 의해 결정된다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이고 그것은 LD50과 ED50 사이의 비율로 표시된다. 특정 실시형태에서, 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간을 포함하는 포유동물에서 사용하기 위한 치료적으로 유효한 1일 투여량 범위 및/또는 치료적으로 유효한 단위 투여량을 공식화하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물의 1일 투여량은 독성이 최소인 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 특정 실시형태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 이용되는 투여 형태 및 이용되는 투여의 경로에 따라 이 범위 내에서 변한다.
임의의 전술일 양태에서는 유효한 양의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 (a) 포유동물에게 전신으로 투여되고; 및/또는 (b) 포유동물에게 경구로 투여되고; 및/또는 (c) 포유동물에게 정맥내로 투여되고; 및/또는 (d) 포유동물에게 주사에 의해 투여되고; 및/또는 (e) 포유동물에게 국소적으로 투여되고; 및/또는 (f) 포유동물에게 비-전신적으로 또는 국소적으로 투여되는 추가 실시형태이다.
임의의 전술일 양태에서는 (i) 화합물이 1일 1회 투여되고; 또는 (ii) 화합물이 1일의 길이에 걸쳐서 포유동물에게 여러 번 투여되는 추가 실시형태를 포함하는, 유효한 양의 화합물의 단일 투여를 포함하는 추가 실시형태이다.
임의의 전술일 양태에서는 (i) 화합물이 연속적으로 또는 간헐적으로: 단일 용량으로 투여되고; (ii) 다중 투여 사이의 시간은 매 6시간이고; (iii) 화합물은 매 8시간마다 포유동물에게 투여되고; (iv) 화합물은 매 12시간마다 포유동물에게 투여되고; (v) 화합물은 매 24시간마다 포유동물에게 투여되는 추가 실시형태를 포함하는, 유효량의 화합물의 다중 투여를 포함하는 추가 실시형태이다. 추가의 또는 대안적인 실시형태에서, 방법은 약물 휴지기를 포함하며, 여기서 화합물의 투여는 일시적으로 중단되거나 투여되는 화합물의 용량은 일시적으로 감소되고; 약물 휴지기가 끝나면 화합물의 투여가 재개된다. 일 실시형태에서, 약물 휴지기의 길이는 2일에서 1년까지 다양하다.
경감을 원하는 병태(들)를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 투여량 요법은 다양한 인자(예를 들어, 대상자가 겪는 질환, 장애 또는 병태; 대상자의 연령, 체중, 성별, 식이요법 및 의학적 상태)에 따라 변경되는 것으로 이해된다. 따라서, 일부 경우에 실제로 이용되는 투여량 요법이 다양하고, 일부 실시형태에서는 본 명세서에 제시된 투여량 요법에서 벗어난다.
본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 질환 또는 병태의 발생 전, 발생 동안 또는 발생 후에 투여되고, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 시기는 다양하다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 예방제로서 사용되고 질환 또는 병태의 발생을 예방하기 위해 병태 또는 질환을 전개하는 경향이 있는 대상체에게 지속적으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 및 조성물은 증상의 개시 동안 또는 개시 후 가능한 한 빨리 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 질환 또는 병태의 개시가 검출되거나 의심된 후 실행가능한 한 빨리 그리고 질환의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료에 필요한 기간은 다양하고, 치료 기간은 각 대상체의 특정 필요에 맞게 조정된다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 화합물을 함유하는 제형은 적어도 2주, 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여된다.
실시예
다음 실시예는 예시적 목적으로만 제공되고 본 명세서에 제공된 청구항의 범주를 제한하지 않는다.
상기에 사용된 바와 같이, 그리고 발명의 설명 전반에 걸쳐, 다음 약어는 달리 나타내지 않는 한 다음 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
acac 아세틸아세톤
ACN 또는 MeCN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
Ac 아세틸
BBBPY 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
Bn 벤질
BOC 또는 Boc tert-부틸 카르바메이트
i-Bu iso-부틸
t-Bu tert-부틸
Cy 사이클로헥실
CDI 1,1-카르보닐디이미다졸
DBA 또는 dba 디벤질리덴아세톤
DCE 디클로로에탄(ClCH2CH2Cl)
DCM 디클로로메탄(CH2Cl2)
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA 또는 DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMPU N,N'-디메틸프로필렌우레아
DMSO 디메틸설폭사이드
DPPA 디페닐 포스포릴 아지드
Dppf 또는 dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 또는 EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염
EEDQ 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린
eq 당량(들)
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HMPA 헥사메틸포스포르아미드
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IBX 2-요오독시벤조산
KOAc 아세트산칼륨
KOtBu 칼륨 tert-부톡사이드
KHMDS 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
NaHMDS 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
LAH 리튬 알루미늄 무수물
LCMS 액체 크로마토그래피 질량분석법
MCPBA 또는 m-CPBA 3-클로로퍼벤조산
2-MeTHF 2-메틸테트라하이드로퓨란
Me 메틸
MeOH 메탄올
MOM 메톡시메틸 에테르
MS 질량 분광법
Ms 메실
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
NBS N-브로모석신이미드
NMM N-메틸-모르폴린
NMP N-메틸-피롤리딘-2-온
NMR 핵 자기 공명
OTf 트리플루오로메탄술포네이트
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
PE 석유 에테르
PG 보호기
Ph 페닐
PPTS 피리듐 p-톨루엔술포네이트
iPr/i-Pr iso-프로필
RP-HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
rt 실온
SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
TBS tert-부틸디메틸실릴
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBAI 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
TMS 트리메틸실릴
TsOH/p-TsOH p-톨루엔술폰산
중간체 1
2,3,5-트리플루오로-4-메톡시벤즈알데히드
단계 1: 메틸-2,3,5-트리플루오로-4-메톡시벤조에이트
요오도메탄(1.2mL, 19.4mmol)을 2,3,5-트리플루오로-4-메톡시-벤조산(2g, 9.70mmol), K2CO3(4.02g, 29.1mmol) 및 DMF(20mL)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, H2O(100mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=98:2)로 정제하여 메틸-2,3,5-트리플루오로-4-메톡시벤조에이트(1.8g, 84%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.64-7.58 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
단계 2: (2,3,5-트리플루오로-4-메톡시페닐)메탄올
수소화알루미늄리튬(621mg, 16.4mmol)을 0℃에서 THF(20mL) 내 메틸-2,3,5-트리플루오로-4-메톡시-벤조에이트(1.8g, 8.18mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 NaK 타르트레이트(~100mL)로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 농축하여 (2,3,5-트리플루오로-4-메톡시페닐)메탄올(1.5g)을 무색 액체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.25-7.11 (m, 1H), 5.47-5.43 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
단계 3: 2,3,5-트리플루오로-4-메톡시벤즈알데히드
피리디늄 클로로크로메이트(3.37g, 15.6mmol) 및 실리카 겔*(6.33g, 105mmol)을 실온에서 CH2Cl2(20mL) 내 (2,3,5-트리플루오로-4-메톡시페닐)메탄올(1.5g, 7.81mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2(2×~10mL)로 세정하였다. 여액을 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=98:2)로 정제하여 2,3,5-트리플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(1.2g, 81%)를 무색 액체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.06 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 4.15 (s, 3H).
중간체 2
2,3,5-트리플루오로-4-(메톡시메톡시)벤즈알데히드
단계 1: 2,3,5-트리플루오로-4-하이드록시벤조산
2,3,4,5-테트라플루오로벤조산(100g, 515mmol), NaOH(82.4g, 2.06mol) 및 H2O(1400mL)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각하였다. 수성 염산 용액(30%)을 pH ~1이 될 때까지 점적 부가하였다. 고체를 여과한 다음 감압 하에 건조하여 2,3,5-트리플루오로-4-하이드록시벤조산(72g, 73%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.9-11.2 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 1H).
단계 2: 메톡시메틸 2,3,5-트리플루오로-4-(메톡시메톡시)벤조에이트
2,3,5-트리플루오로-4-하이드록시벤조산(80g, 416mmol), MOMCl(168g, 2.09mol), K2CO3(345.4g, 2.50mol) 및 아세톤(1100mL)의 혼합물 실온에서 48시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 H2O(1500mL)로 희석하고 EtOAc(4×1000mL)로 추출했다. 조합한 유기층을 염수(2000mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=100:1 내지 20:1)로 정제하여 메톡시메틸 2,3,5-트리플루오로-4-(메톡시메톡시)벤조에이트(60g, 51%)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.51-7.53 (m, 1H), 5.47-5.49 (s, 2H), 5.30-5.29 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.56 (s, 3H).
단계 3: (2,3,5-트리플루오로-4-(메톡시메톡시)페닐)메탄올
수소화알루미늄리튬(16.25g, 428.3mmol)을 THF(600mL) 내 메톡시메틸 2,3,5-트리플루오로-4-(메톡시메톡시)벤조에이트(60g, 214.2mmol)의 혼합물에 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 포화된 NaK 타르트레이트(~1000mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(4×600mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=10:1 내지 5:1)로 정제하여 (2,3,5-트리플루오로-4-(메톡시메톡시)페닐)메탄올(40g, 84%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.27-7.00 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.60 (s, 3H).
단계 4: 2,3,5-트리플루오로-4-(메톡시메톡시)벤즈알데히드
피리디늄 클로로크로메이트(116g, 540mmol) 및 실리카 겔(116g, 1.94mol)을 실온에서 CH2Cl2(400mL) 내 (2,3,5-트리플루오로-4-(메톡시메톡시)페닐)메탄올(40g, 180mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=100:1 내지 2:1)로 정제하여 2,3,5-트리플루오로-4-(메톡시메톡시)벤즈알데히드(29.0g, 72%)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.26-10.25 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.60 (s, 3H); LCMS: 221.0 [M+H]+.
중간체 3
4-(벤질옥시)-2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드
단계 1: 벤질 4-(벤질옥시)-2,3,5-트리플루오로벤조에이트
벤질 브로마이드(206g, 1.21mol) 및 K2CO3(278g, 2.01mol)을 DMF(800mL) 내 2,3,5-트리플루오로-4-하이드록시-벤조산(77.3g, 402mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, H2O(500mL)에 부은 다음, 5:1 석유 에테르/EtOAc(3×400mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(400mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=1/0 내지 50/1)로 정제하여 벤질 4-벤질옥시-2,3,5-트리플루오로-벤조에이트(131g, 87%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.71-7.55 (m, 1H), 7.47-7.29 (m, 10H), 5.35 (d, 4H).
단계 2: 4-(벤질옥시)-2,3,5-트리플루오로벤조산
수산화나트륨(141g, 3.52mol)을 실온에서 EtOH(1500mL) 및 H2O(750mL) 내 벤질 4-벤질옥시-2,3,5-트리플루오로-벤조에이트(131g, 352mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 농축하여 EtOH를 제거하고, 물(600mL)로 희석한 다음, 수성 HCl(~30%)로 pH ~3으로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 고진공 하에 건조시킨 다음 분쇄(450mL의 석유 에테르/EtOAc=20/1)하여 4-벤질옥시-2,3,5-트리플루오로-벤조산(90g, 90%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.67 (s, 1H), 7.50-7.25 (m, 5H), 7.68-7.53 (m, 1H), 5.35 (s, 2H); LCMS: 281.0 [M-H]-.
단계 3: (4-(벤질옥시)-2,3,5-트리플루오로페닐)메탄올
보란 디메틸 설파이드 착물 용액(Me2S 내 10M, 95.67mL)을 N2 하에 0-5℃에서 THF(900mL) 내 4-벤질옥시-2,3,5-트리플루오로-벤조산(90g, 319mmol)의 용액에 점적 부가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각한 다음, 0-5℃에서 CH3OH(200mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=50/1 내지 10/1)로 정제하여 (4-벤질옥시-2,3,5-트리플루오로-페닐)메탄올(82g, 95%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.55-7.28 (m, 5H), 7.21-7.08 (m, 1H), 5.53-5.40 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.58-4.40 (m, 2H).
단계 4: 4-(벤질옥시)-2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드
실리카 겔(198g, 3.29mol) 및 피리디늄 클로로크로메이트(198g, 917mmol)를 CH2Cl2(820ml) 내 (4-벤질옥시-2,3,5-트리플루오로-페닐)메탄올(82g, 306mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=1/0 내지 50/1)로 정제하여 4-벤질옥시-2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드(70g, 86%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.05 (d, 1H), 7.70-7.52 (m, 1H), 7.49-7.31 (m, 5H), 5.41 (s, 2H); LCMS: 267.0 [M+H]+.
중간체 4
4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도벤즈알데히드
단계 1: 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로벤조산
수소화나트륨(60%, 17.03g, 425.91mmol)을 N2 하에 0℃에서 3,4,5-트리플루오로벤조산(25g, 142mmol), 페닐메탄올(15.35g, 142mmol) 및 DMF(500mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물(400mL)에 천천히 부었다. 혼합물을 동일한 규모의 5개의 다른 미정제 배치와 조합하고 진한 HCl(~200mL)으로 pH~3으로 조정했다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물(500mL)로 세정한 다음 고진공 하에 건조시켜 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로벤조산(165g)을 연황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.41 (s, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.46-7.31 (m, 5H), 5.29 (s, 2H); LCMS: 263.0 [M-H]-.
단계 2: 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도벤조산
n-부틸리튬 용액(n-헥산 내 2.5M, 255mL, 638mmol)을 -78℃에서 N2 하에서 THF(1L) 내 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로벤조산(67g, 254mmol)의 용액에 점적 부가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF(1L) 내 I2(160.90g, 633.93mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한 다음, 포화된 Na2S2O3(1L)로 켄칭하였다. 혼합물을 동일한 규모의 3개의 다른 미정제 배치와 조합하고 EtOAc(3×2L)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2L)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 농축하여 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도벤조산(350g)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.54-7.09 (m, 6H), 5.12 (s, 2H); LCMS: 388.8 [M-H]-.
단계 3: 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도- N -메톡시- N -메틸벤즈아미드
N,O-디메틸하이드록실아민(38.4g, 394mmol, HCl 염)과 그 다음 T3P(522g, 820mmol, EtOAc 내 50% 순도)를 CH2Cl2(1.5L) 내 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도벤조산(128g, 295mmol) 및 Et3N(133g, 1.31mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물(2L)에 부었다. 혼합물을 동일한 규모의 3개의 다른 미정제 배치와 조합하고 CH2Cl2(3×2L)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2L)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=8/1)로 정제하여 4-벤질옥시-3,5-디플루오로-2-요오도-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(166g, 3단계에 걸쳐 40%)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.47-7.27 (m, 6H), 5.21 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.27 (s, 3H); LCMS: 433.9 [M+H]+.
단계 4: 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도벤즈알데히드
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 내 1M, 290mL, 290mmol)를 -78℃에서 N2 하에 CH2Cl2(1L) 내 4-벤질옥시-3,5-디플루오로-2-요오도-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(83g, 192mmol)의 용액에 점적 부가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 포화된 NaK 타르트레이트(1.2L)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 동일한 규모의 또 다른 미정제 배치와 조합하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 CH2Cl2(3×1L)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(1L)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=95/5)로 정제하여 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도벤즈알데히드(130g, 90%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.87 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.50-7.28 (m, 5H), 5.35 (s, 2H).
하기 중간체는 중간체 4, 단계 2-4에 기술된 절차에 따라 5-플루오로-6-메톡시니코틴산으로부터 합성되었다.
중간체 5
6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸
히드라진 수화물(79mL, 1.60mol, 98%)을 실온에서 DME(200mL) 내 중간체 3(20g, 75.13mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(100mL)로 희석한 다음, EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=100/1 내지 20/1)로 정제하여 6-벤질옥시-5,7-디플루오로-1H-인다졸(2.1g, 10%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.45-7.17 (m, 6H), 5.22 (s, 2H); LCMS: 261.0 [M+H]+.
하기 중간체는 중간체 5에 기술된 절차에 따라 중간체 39로부터 합성되었다.
중간체 5
6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸
단계 1: ( E )- N '-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도벤질리덴)-4-메틸벤젠술포노히드라지드
진한 염산(5.2mL, 53.8mmol)을 중간체 4(130g, 347mmol), 4-메틸벤젠술포노히드라지드(71.2g, 382mmol) 및 EtOH(1300mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하고 밤새 교반하고 실온으로 냉각시킨 다음 여과하였다. 필터 케이크를 빙냉 EtOH(200mL)로 세정한 다음 고진공 하에 건조시켜 (E)-N'-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드(160g, 85%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.85 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.48-7.27 (m, 8H), 5.20 (s, 2H), 2.36 (s, 3H); LCMS: 543.0 [M+H]+.
단계 2: 6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸
(E)-N'-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도벤질리덴)-4-메틸벤젠술포노히드라지드(65g, 120mmol), 3-메틸부탄-1-올(1.5L), 및 Cu2O(8.57g, 59.9mmol)의 혼합물을 밤새 N2 하에서 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음 물(1.5L)에 부었다. 혼합물을 동일한 규모의 또 다른 미정제 배치와 조합하고 EtOAc(3×2L)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2L)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=80/20)로 정제하였다. 물질을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/1, 99mL)에서 분쇄하고, 실온에서 밤새 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 빙냉 석유 에테르/에틸 아세테이트(20/1, 20mL)로 세정한 다음 고진공 하에서 건조시켜 6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1H-인다졸(30g, 48%)을 옅은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.64 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.41-7.30 (m, 3H), 5.22 (s, 2H); LCMS: 261.0 [M+H]+.
중간체 6
6-(벤질옥시)-3,5,7-트리플루오로-1 H -인다졸
1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(1.50g, 4.23mmol)를 N2 하에서 CH3CN(10mL) 내 중간체 5(1.00g, 3.84mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1 내지 1/1)로 정제하여 6-(벤질옥시)-3,5,7-트리플루오로-1H-인다졸(180mg, 17%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.21 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.32-7.48 (m, 5H), 5.25 (s, 2H); LCMS: 279.1 [M+H]+.
중간체 7
3,5-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 6-브로모-3,5-디플루오로-1 H -인다졸
1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(4.35g, 12.3mmol)를 CH3CN(30mL) 내 6-브로모-5-플루오로-1H-인다졸(2.40g, 11.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 5/1)로 정제하였다. 물질을 역상 HPLC[물(0.04% HCl)-CH3CN]로 추가 정제하여 6-브로모-3,5-디플루오로-1H-인다졸(740mg, 28%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (d, 1H); LCMS: 233.0 [M+H]+.
단계 2: 3,5-디플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1 H -인다졸
아세트산칼륨(623mg, 6.35mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(116mg, 0.158mmol)를 6-브로모-3,5-디플루오로-1H-인다졸(740mg, 3.18mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(968mg, 3.81mmol), 및 디옥산(8mL)의 혼합물에 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하고, 105℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물(10mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 5/1)로 정제하여 3,5-디플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(600mg, 67%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.74 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 1.32 (s, 12H); LCMS: 281.2 [M+H]+.
단계 3: 3,5-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
과산화수소 용액(1mL, 10.7mmol, 물 내 30%)을 3,5-디플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(600mg, 2.14mmol), 수성 NaOH(1M, 19.5mL) 및 THF(14mL)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O(30mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 수성 Na2SO3(2×20mL)로 세정하고, 염수(2×20mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 3,5-디플루오로-1H-인다졸-6-올(330mg, 91%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.12 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H); LCMS: 171.1 [M+H]+.
중간체 8
4,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 6-브로모-4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸
수소화나트륨(60%, 2.79g, 69.8mmol)을 0℃에서 DMF(200mL) 내 6-브로모-4-플루오로-1H-인다졸(10g, 46.5mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. SEM-Cl(15.51g, 93.01mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 가온하고, 물(300mL)에 부은 다음, EtOAc(2×300mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(2×200mL)로 세정하고 염수(200mL)로 세정하고 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=15/1)로 정제하여 6-브로모-4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(15.1g, 94%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.73-3.55 (m, 2H), 1.05-0.83 (m, 2H) 0.00 (s, 9H); LCMS: 345.0 [M+H]+.
단계 2: 4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸
6-브로모-4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(15.1g, 43.7mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(13.9g, 54.9mmol), Pd(dppf)Cl2(3.20g, 4.37mmol), KOAc(21.5g, 219 mmol), 및 디옥산(300mL)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(300mL)에 부은 다음, EtOAc(2×300mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(2×200mL)로 세정하고 염수(200mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=20/1)로 정제하여 4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(17g)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.42 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.72-3.52 (m, 2H), 1.05(s, 12H), 1.05-0.83 (m, 2H), 0.00 (d, 9H); LCMS: 393.2 [M+H]+.
단계 3: 4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-6-올
4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(17g, 43mmol), NaBO3·4H2O(26.7g, 173mmol), THF(200mL) 및 CH3OH(100mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물(200mL)에 부은 다음 EtOAc(2×200mL)로 추출했다. 조합한 유기층을 물(2×200mL)로 세정하고, 염수(200mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=20/1)로 정제하여 4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(8g, 65%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 0.90 (t, 2H), 0.01 (s, 9H); LCMS: 283.1 [M+H]+.
단계 4: 4,7-디플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-6-올
4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(4g, 14.2mmol), 1-플루오로피리딘-1-이움 트리플루오로메탄술포네이트(3.85g, 15.6mmol), 및 DCE(150mL)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축 건조시킨 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=20/1)로 정제하여 4,7-디플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(0.9g, 21%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.59 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.72-3.60 (m, 2H), 0.95-0.86 (m, 2H), 0.05 (s, 9H); LCMS: 299.0 [M-H]-.
단계 5: 4,7-디플루오로-1-(하이드록시메틸)-1 H -인다졸-6-올
4,7-디플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(1g, 3.33mmol), TFA(6.16g, 54.0mmol) 및 CH2Cl2(10mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(20mL)에 붓고 EtOAc(2×20mL)로 추출했다. 조합한 유기층을 물(2×10mL)로 세정하고, 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과한 다음 농축하여 4,7-디플루오로-1-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-6-올(666mg)을 황색 오일로 얻었다. LCMS: 201.1 [M+H]+.
단계 6: 4,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
4,7-디플루오로-1-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-6-올(666mg, 3.33mmol), 에탄-1,2-디아민(6.29g, 105mmol) 및 EtOH(10mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 1M HCl로 pH=3으로 조정한 다음, EtOAc(2×20mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(2×10mL)로 세정하고, 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=8/1)로 정제하여 4,7-디플루오로-1H-인다졸-6-올(200mg, 35%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.56 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.63 (d, 1H); LCMS: 171.1 [M+H]+.
중간체 9
5-플루오로-7-메틸-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 6-브로모-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸
수소화나트륨(60%, 586mg, 14.7mmol)을 DMF(20mL) 내 6-브로모-5-플루오로-1H-인다졸(2.10g, 9.77mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에 3개 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(3.46mL, 19.5mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, H2O(100mL)에 부은 다음, EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 20/1)로 정제하여 6-브로모- 5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(3.30g)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.24 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 0.77 (t, 2H), -0.12 (s, 9H); LCMS: 345.1 [M+H]+.
단계 2: 5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-6-올
Pd2(dba)3(875mg, 0.955mmol)을 6-브로모-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(3.30g, 9.56mmol), Cs2CO3(12.5g, 38.2mmol), t-BuXPhos(812mg, 1.91mmol), 디옥산(60mL) 및 H2O(12mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물(40mL)에 붓고 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 5/1)로 정제하여 5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(1.60g, 59%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 0.78 (t, 2H), -0.10 (s, 9H); LCMS: 283.1 [M+H]+.
단계 3: 5-플루오로-7-(하이드록시메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-6-올
수성 수산화칼륨(0.6M, 3.5mL, 2.1mmol)과 그 다음 포름알데히드(물 내 37%, 1mL, 13.3mmol)를 THF(12mL) 내 5-플루오로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)인다졸-6-올(1.20g, 4.25mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하고, 포화된 NH4Cl(30mL)로 희석한 다음 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 5/1)로 정제하여 5-플루오로-7-(하이드록시메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(600mg, 45%)을 회색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.80 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.21 (t, 1H), 4.86 (d, 2H), 3.47 (t, 2H), 0.76 (t, 2H), -0.13 (s, 9H); LCMS: 313.2 [M+H]+.
단계 4: 5-플루오로-7-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-6-올
포름산암모늄(1.01g, 16.0mmol)을 5-플루오로-7-(하이드록시메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(500mg, 1.60mmol), 10% Pd/C(250mg, 0.23mmol) 및 EtOH(2mL)의 혼합물에 80℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 5/1)로 정제하여 5-플루오로-7-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(370mg, 77%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.54 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 0.78 (t, 2H), -0.12 (s, 9H); LCMS: 297.2 [M+H]+.
단계 5: 5-플루오로-7-메틸-1 H -인다졸-6-올
진한 황산(0.66mL, 12.48mmol)을 디옥산(5mL) 내 5-플루오로-7-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(370mg, 1.25mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 H2O(20mL)에 분산시키고 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 5-플루오로-7-메틸-1H-인다졸-6-올(160mg, 77%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.86 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 2.34 (s, 3H); LCMS: 167.1 [M+H]+.
중간체 10
7-클로로-5-플루오로-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 7-클로로-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-6-올
N-클로로석신이미드(2.60g, 19.48mmol)를 디옥산(35mL) 내 중간체 9, 단계 2(5.00g, 17.71mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(50mL)에 부은 다음, EtOAc(3×60mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 5/1)로 정제하여 7-클로로-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(3.50g, 62%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.65 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 0.76 (t, 2H), -0.13 (s, 9H); LCMS: 317.1 [M+H]+.
단계 2: 7-클로로-5-플루오로-1 H -인다졸-6-올
진한 염산(42mL, ~12M)을 AcOH(20mL) 내 7-클로로-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(3.50g, 11.05mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축하고, 포화된 NaHCO3(~40mL)로 pH=7로 조정한 다음, EtOAc(3×40mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 7-클로로-5-플루오로-1H-인다졸-6-올(1.70g, 82%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.27 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.53 (d, 1H); LCMS: 187.1 [M+H]+.
중간체 11
5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린
1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(100g, 478mmol)을 10% Pd/C(10g, 9.4mmol) 및 AcOH(500mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 H2(50psi) 하에 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(100g)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.11-7.06 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 5.49 (s, 2H); LCMS: 180.1 [M+H]+.
단계 2: N -(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피발아미드
2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(74.05g, 614mmol)를 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(100g, 558mmol), TEA(62.14g, 614mmol) 및 THF(1000mL)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/0 내지 5/1)로 정제하여 N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피발아미드(85g, 두 단계에 걸쳐 67%)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.53 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 1.22 (s, 9H); LCMS: 264.1 [M+H]+.
단계 3: N -(4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피발아미드
n-부틸리튬 용액(219mL, THF 내 2.5M, 548mmol)을 THF(600mL) 내 N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피발아미드(60g, 228mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. THF(120mL) 내 요오도메탄(32.35g, 228mmol)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 점적 부가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 포화된 NH4Cl(500mL)에 부은 다음 EtOAc(3×300mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/0 내지 5/1)로 정제하여 N-(4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피발아미드(40g, 63%)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.18 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 3H), 1.23 (s, 9H); LCMS: 278.2 [M+H]+.
단계 4: 4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린
수성 염산(250mL, 12M, 3mol)을 AcOH(250mL) 내 N-(4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피발아미드(40g, 144mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 농축한 다음 물(100mL)로 희석하였다. pH를 4M NaOH로 pH~7로 조정하였다. 혼합물을 CH2Cl2(3×200mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(200mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/0 내지 5/1)로 정제하여 4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(20g, 72%)을 적색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.98-6.88 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 2.13-2.12 (m, 3H); LCMS: 194.1 [M+H]+.
단계 5: 1-(5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸-1-일)에타논
아세트산 무수물(30mL, 311mmol)을 0℃에서 CHCl3(150mL) 내 4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(20g, 104mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 18-크라운-6(13.69g, 51.78mmol), KOAc(30.49g, 310.65mmol)와 그 다음 이소펜틸 니트라이트(24.26g, 207.10mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축한 다음 물(100mL) 및 EtOAc(100mL)로 희석하였다. 층이 분리되었다. 수성층을 EtOAc(2×100mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/0 내지 5/1)로 정제하여 1-(5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)에타논(10g, 39%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.60 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 2.74 (s, 3H); LCMS: 247.1 [M+H]+.
단계 6: 5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸
수성 염산(37%, 40mL, 414mmol)을 CH3OH(40ml) 내 1-(5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)에타논(10g, 41mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축하고, H2O(40mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3로 pH=7로 조정한 다음 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 농축하여 5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸(7.60g)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H); LCMS: 205.1 [M+H]+.
단계 7: 5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸
수소화나트륨(60%, 1.32g, 33.1mmol)을 0℃에서 DMF(90mL) 내 5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸(4.5g, 22mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. SEM-Cl(7.35g, 44.09mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 가온하고, 얼음물(100mL)에 부은 다음, EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(2×50mL)로 세정하고, 염수(50mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=10/1)로 정제하여 5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(7g, 95%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.73 (t, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.67-3.55 (m, 2H), 0.95-0.86 (m, 2H), 0.01 (s, 9H); LCMS: 335.1 [M+H]+.
단계 8: 5-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸
5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(7g, 20.93mmol), 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘(280.9mg, 1.05mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(10.63g, 41.87mmol), (1,5-사이클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체(277.5mg, 0.418mmol) 및 THF(140mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 N2 하에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시킨 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 20/1)로 정제하여 5-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(9g)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.44 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.73-3.54 (m, 2H), 1.47 (s, 12H), 0.99-0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); LCMS: 461.3 [M+H]+.
단계 9: 5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-6-올
5-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(9g, 19.55mmol), NaBO3·4H2O(12.03g, 78.20mmol), THF(100mL) 및 CH3OH(50mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물(200mL)에 부은 다음 EtOAc(2×150mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(2×100mL)로 세정하고, 염수(100mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=15/1)로 정제하여 5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(3.8g, 56%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.11 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 0.90 (t, 2H), 0.00 (s, 9H); LCMS: 351.1 [M+H]+.
단계 10: 5-플루오로-1-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸-6-올
트리플루오로아세트산(58.52g, 513.2mmol)을 실온에서 DCE(60mL) 내 5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(1.9g, 5.42mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축하여 5-플루오로-1-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-6-올(1.4g)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: 251.0 [M+H]+.
단계 11: 5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸-6-올
에탄-1,2-디아민(12.6g, 210mmol)을 실온에서 EtOH(16mL) 내 5-플루오로-1-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-6-올(1.4g, 5.6mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 1M HCl로 pH=3으로 조정한 다음 EtOAc(2×100mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(2×50mL)로 세정하고, 염수(50mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=1/1)로 정제하여 5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-6-올(900mg, 73%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.20 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.29 (d, 1H); LCMS: 221.1 [M+H]+.
하기 중간체는 중간체 11(단계 1과 그 다음 단계 5-11)에 대해 기술된 절차에 따라 1-플루오로-2,3-디메틸-4-니트로벤젠으로부터 합성되었다.
중간체 12
4-클로로-5-플루오로-6-메톡시-1 H -인다졸
단계 1: 2-클로로-3,6-디플루오로-4-메톡시페닐 트리플루오로메탄술포네이트
트리플루오로메탄술폰산 무수물(9.43g, 33.4mmol)을 2-클로로-3,6-디플루오로-4-메톡시페놀(6.5g, 33.4mmol), 피리딘(2.64g, 33.4mmol) 및 CH2Cl2(100mL)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 CH2Cl2(200mL)로 희석하였다. 유기층을 물(100mL)로 세정하고 염수(100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 농축하여 2-클로로-3,6-디플루오로-4-메톡시페닐 트리플루오로메탄술포네이트(9g)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.83 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계 2: 3-클로로-1,4-디플루오로-5-메톡시-2-비닐벤젠
2-클로로-3,6-디플루오로-4-메톡시페닐 트리플루오로메탄술포네이트(9g), 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트(7.38g, 55.11mmol), Et3N(5.58g, 55.11mmol), Pd(dppf)Cl2(1.01g, 1.38mmol) 및 EtOH(150mL)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(400mL)에 부은 다음 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=95/5)로 정제하여 3-클로로-1,4-디플루오로-5-메톡시-2-비닐벤젠(3.4g, 2단계에 걸쳐 49%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.79-6.60 (m, 2H), 5.97-5.88 (m, 1H), 5.60 (d, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 3: 2-클로로-3,6-디플루오로-4-메톡시벤즈알데히드
오존-농후화된 산소 스트림(15psi)을 연한 파란색이 될 때까지(~15분) CH2Cl2(50mL) 내 3-클로로-1,4-디플루오로-5-메톡시-2-비닐벤젠(3.2g, 15.64mmol)의 차가운(-78℃) 용액을 통해 버블링했다. 용액을 -78℃에서 15분 동안 N2로 퍼지하여 과량의 O3를 제거하였다. 반응을 트리페닐포스핀(10.26g, 39.10mmol)으로 켄칭하고 실온에서 밤새 교반하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=97/3)로 정제하여 2-클로로-3,6-디플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(1.35g, 41%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.17 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 4.02 (s, 3H).
단계 4: 4-클로로-5-플루오로-6-메톡시-1 H -인다졸
히드라진 일수화물(5.52g, 108mmol, 98%)을 NMP(10mL) 내 2-클로로-3,6-디플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(1.05g, 5.08mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)에 부은 다음 EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=3/1)로 정제하여 4-클로로-5-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸(1.3g)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 3.94 (s, 3H); LCMS: 201.0 [M+H]+.
중간체 13
1-(4-브로모페닐)-4,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1 H -인다졸
단계 1: 4,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1 H -인다졸
중간체 8(200mg, 1.18mmol), K2CO3(325mg, 2.35mmol), MOM-Cl(133mg, 1.65mmol) 및 아세톤(10mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20mL)에 붓고 EtOAc(2×20mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(2×10mL)로 세정하고, 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=10/1)로 정제하여 4,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1H-인다졸(140mg, 56%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: 215.0 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-브로모페닐)-4,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1 H -인다졸
4,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1H-인다졸(140mg, 0.653mmol), (4-브로모페닐)보론산(197mg, 0.980mmol), Cu(OAc)2(178.09mg, 0.980mmol), 피리딘(155mg, 1.96mmol) 및 CH2Cl2(30mL)의 혼합물을 O2(15psi) 하에 실온에서 밤새 교반하고 물(20mL)에 부은 다음 CH2Cl2(2×20mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(2×10mL)로 세정하고, 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 prep-TLC(석유 에테르/EtOAc=4/1)로 정제하여 1-(4-브로모페닐)-4,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1H-인다졸(100mg, 41%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.53 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.40 (s, 3H); LCMS: 369.0 [M+H]+.
하기 중간체는 중간체 13에 대해 기술된 절차에 따라 적절한 출발 물질 또는 중간체 및 적절한 보론산으로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 1: MOM-Cl을 0℃에서 첨가했다. 단계 2: 16-64h; 일부 경우에, 추가의 보론산, Cu(OAc)2, 및 피리딘이 전체 전환에 요구되었다; 1DCE, 80℃, ON; 2CH2Cl2, rt, 64h 그 다음 DMF, 110℃, 41h. 3N1/N2 이량체의 혼합물로 단리됨. 4단계 2 단독.
중간체 14
1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-6-메톡시-1 H -인다졸
단계 1: ( E )-1-(4-브로모페닐)-2-(2,3,5-트리플루오로-4-메톡시벤질리덴)히드라진
중간체 1(500mg, 2.62mmol), 4-브로모페닐히드라진(541mg, 2.89mmol) 및 1,4-디옥산(1mL)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 다음 물(10mL)로 희석했다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL)로 세정하여 (E)-1-(4-브로모페닐)-2-(2,3,5-트리플루오로-4-메톡시벤질리덴)히드라진(939mg, 99%)을 적갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.85 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 2.1, 6.4, 12.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H); LCMS: 359.4 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-6-메톡시-1 H -인다졸
(E)-1-(4-브로모페닐)-2-(2,3,5-트리플루오로-4-메톡시벤질리덴)히드라진(935mg, 2.60mmol), 탄산칼륨(395mg, 2.86mmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논(3mL)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 220℃에서 15분 동안 가열하고 실온으로 냉각한 다음 물/염수(2:1, 30mL)로 희석했다. 수성층을 EtOAc(2×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-50% CH2Cl2 그 다음 헥산 내 0-10% EtOAc)로 정제하여 1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-6-메톡시-1H-인다졸(517mg, 59%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 1.3, 9.9 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 3.99 (s, 3H); LCMS: 338.8 [M+H]+.
하기 중간체는 중간체 14에 대해 기술된 절차에 따라 적절한 중간체 또는 출발 물질 및 적절한 히드라진으로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 1: 디옥산 대신 CH3OH 또는 EtOH; 80-100℃, 3-17h. 1rt, 5분-3h. 단계 2: 2마이크로웨이브, 210-220℃, 3-30분. 3KOtBu, 2-MeTHF, 90℃, 8h.
중간체 15
1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-6-메톡시-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸
단계 1: 2,4-디플루오로-3-메톡시-6-니트로아닐린
나트륨 메톡시드(메탄올 내 0.5M, 57.5mL, 28.77mmol)를 압력 용기에서 3-클로로-2,4-디플루오로-6-니트로페닐아민(2.00g, 9.59mmol)에 첨가했다. 용기를 밀봉하고, 90℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음 물(50mL)로 희석하였다. 메탄올을 제거하고 남은 혼합물을 물(50mL)로 희석하였다. 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 물(50mL)로 세정한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-80% CH2Cl2)로 정제하여 2,4-디플루오로-3-메톡시-6-니트로아닐린(1.46g, 74%)을 밝은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.78 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.32 (br s, 2H), 4.09 (s, 3H); LCMS: 205.0 [M+H]+.
단계 2: N -(4-브로모페닐)-2,4-디플루오로-3-메톡시-6-니트로아닐린
아세트산 구리(II)(1.87g, 10.3mmol)를 실온에서 2,4-디플루오로-3-메톡시-6-니트로아닐린(700mg, 3.43mmol), 4-브로모페닐보론산(2.11g, 10.3mmol), 트리에틸아민(1.5mL, 10.4mmol) 및 CH2Cl2(14mL)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 21시간 동안 격렬하게 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2(30mL)로 세정하였다. 여액을 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-40% CH2Cl2)로 정제하여 N-(4-브로모페닐)-2,4-디플루오로-3-메톡시-6-니트로아닐린(637mg, 52%)을 주황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H); LCMS: 359.3 [M+H]+.
단계 3: N 1 -(4-브로모페닐)-4,6-디플루오로-5-메톡시벤젠-1,2-디아민
N-(4-브로모페닐)-2,4-디플루오로-3-메톡시-6-니트로아닐린(637mg, 1.77mmol), 염화주석(II) 이수화물(2.00g, 8.87mmol) 및 EtOH(10mL)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시키고 농축한 다음 EtOAc(10mL)로 희석했다. 수성 수산화나트륨(1.0M, 15mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(3×20mL)로 세정한 다음 농축하여 N 1-(4-브로모페닐)-4,6-디플루오로-5-메톡시벤젠-1,2-디아민(586mg, 95%)을 주황색 액체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.49-6.41 (m, 3H), 5.18 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H); LCMS: 328.8 [M+H]+.
단계 4: 1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-6-메톡시-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸
진한 황산(1mL, 18.8mmol) 및 물(9mL)을 0℃에서 THF(3mL) 내 N 1-(4-브로모페닐)-4,6-디플루오로-5-메톡시벤젠-1,2-디아민(320mg, 0.97mmol)에 첨가하였다. 물(1mL) 내 아질산나트륨(94mg, 1.36mmol)을 점적 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 물(30mL)에 부은 다음, EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(20mL)로 세정하고, 염수(20mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-10% EtOAc)로 정제하여 1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-6-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(192mg, 58%)을 밝은 주황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.09 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 2H), 4.04 (s, 3H); LCMS: 339.8 [M+H]+.
하기 중간체는 중간체 15, 단계 2-4에 대해 기술된 절차에 따라 4-플루오로-5-메톡시-2-니트로페닐아민으로부터 합성되었다.
중간체 15.2
6-(벤질옥시)-1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸
단계 1: 3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-6-니트로아닐린
수소화나트륨(3.12g, 78.1mmol, 광유 내 60%)을 0℃에서 N2 하에 THF(100mL) 내 2,3,4-트리플루오로-6-니트로아닐린(5.00g, 26.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. THF(10mL) 내 벤질 알코올(4.06mL, 39.0mmol)을 0℃에서 점적 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 얼음물(100mL)에 조심스럽게 부은 다음, EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 EtOH(20mL)로 30분 동안 분쇄하여 3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-6-니트로아닐린(5.00g, 69%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.78 (d, 1H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.29 (s, 2H), 5.35 (s, 2H).
단계 2: 3-(벤질옥시)- N -(4-브로모페닐)-2,4-디플루오로-6-니트로아닐린
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(1.63g, 1.78mmol)을 N2 하에서 톨루엔(80mL) 내 3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-6-니트로아닐린(5.00g, 17.8mmol), 1-브로모-4-요오도벤젠(6.06g, 21.4mmol), XantPhos(2.06g, 3.57mmol) 및 NaOtBu(3.43g, 35.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지하고, 밤새 100℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(80mL)에 부은 다음, EtOAc(3×80mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×50mL)로 세정하고 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 1/1)로 정제하여 3-(벤질옥시)-N-(4-브로모페닐)-2,4-디플루오로-6-니트로아닐린(3.2g ~80% 1H NMR 순도 및 3.0g ~50% 1H NMR 순도)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.53 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.34 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.35 (s, 2H); LCMS: 435.0 [M+H]+.
단계 3: 5-(벤질옥시)- N 1-(4-브로모페닐)-4,6-디플루오로벤젠-1,2-디아민
철 분말(2.46g, 44.1mmol)을 3-(벤질옥시)-N-(4-브로모페닐)-2,4-디플루오로-6-니트로아닐린(3.20g, 7.35mmol), NH4Cl(2.36g, 44.1mmol), EtOH(40mL) 및 H2O(10mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 5-(벤질옥시)-N1-(4-브로모페닐)-4,6-디플루오로벤젠-1,2-디아민(3.00g)을 적색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.37-7.36 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 3H), 6.41-6.35 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.95 (s, 2H); LCMS: 405.0 [M+H]+.
단계 4: 6-(벤질옥시)-1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸
H2O(55mL) 내 황산(7.50mL, 141mmol)과 그 다음 H2O(5mL) 내 NaNO2(715mg, 10.4mmol)를 0℃에서 THF(30mL) 내 5-(벤질옥시)-N1-(4-브로모페닐)-4,6-디플루오로벤젠-1,2-디아민(3.00g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 가온하고, H2O(20mL)에 부은 다음 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×20mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 5/1)로 정제하여 6-(벤질옥시)-1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(2.20g, 두 단계에 걸쳐 89%)을 적색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.08 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 5.26 (s, 2H); LCMS: 416.0 [M+H]+.
하기 중간체는 중간체 15.2에 대해 기술된 절차에 따라 적절한 출발 물질로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 2: 1Pd2(dba)3, XantPhos, Cs2CO3, 톨루엔, 100℃, 3h-ON; 2Cs2CO3, DMF, rt, ON; 3Cs2CO3, NMP, 50℃, ON; 단계 3: 4SnCl2, EtOH, H2O, 70℃, 2h.
중간체 16
5,7-디플루오로-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-올
중간체 15, 단계 3(281mg, 0.81mmol), 포름산(0.3mL, 8.0mmol), 1,4-디옥산(0.6mL) 및 물(0.6mL)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 물(12mL)로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 물(2×10mL)로 세정하여 1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(260mg, 94%)을 밝은 보라색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.51 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67-7.58 (m, 3H), 3.92 (s, 3H); LCMS: 338.8 [M+H]+.
하기 중간체는 중간체 16의 합성에 따라 4-플루오로-5-메톡시-2-니트로페닐아민으로부터 합성되었다.
중간체 17
1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-6-메톡시-2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸
아세틸 클로라이드(68μL, 0.96mmol)를 0℃에서 톨루엔(1mL) 내 중간체 15, 단계 3(150mg, 0.46mmol)에 첨가했다. 반응물을 115℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 CH2Cl2(10mL)로 희석하였다. 유기층을 1.0M NaOH(10mL)로 세정하고, 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내 0-25% EtOAc)로 정제하여 1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-6-메톡시-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(129mg, 80%)을 황갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); LCMS: 352.8 [M+H]+.
중간체 18
1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-6-메톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온
피리딘(0.25mL, 3.09mmol)을 THF(2.5mL) 내 중간체 15, 단계 3(500mg, 1.52mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(492mg, 3.03mmol)에 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 농축한 다음 EtOAc(10mL) 및 헥산(30mL)으로 희석하였다. 혼합물을 초음파 처리하고 히트 건으로 가온하여 용해시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 필터 케이크를 1:3 EtOAc/헥산(20mL)의 혼합물로 세정하여 1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(448mg, 83%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.49 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H); LCMS: 354.7 [M+H]+.
중간체 19
1-(4-브로모페닐)-2-클로로-5,7-디플루오로-6-메톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸
포스포러스(V) 옥시클로라이드(1mL)를 중간체 18(100mg, 0.28mmol)에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 얼음물(10mL)에 붓고, 1.0M NaOH로 pH~14로 염기성화한 다음 EtOAc(10mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과한 다음 농축하였다. 미정제 생성물을 최소 EtOAc에 현탁시키고, 1분 동안 초음파 처리하고, 헥산(1mL)으로 희석한 다음 여과하여 잔류 SM을 제거하였다. 여액을 농축하여 1-(4-브로모페닐)-2-클로로-5,7-디플루오로-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(69mg, 58%, 88% 순도)을 연분홍색 점착성 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H); LCMS: 372.7 [M+H]+.
중간체 20
3-(4-브로모페닐)-4,6-디플루오로-5-메톡시-1-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온
요오도메탄(20μL, 0.32mmol)을 DMF(1mL) 내 중간체 18(75mg, 0.21mmol) 및 탄산세슘(137mg, 0.42mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고 물(6mL)로 희석하였다. 침전물을 여과하고 필터 케이크를 물(10mL)로 세정하여 3-(4-브로모페닐)-4,6-디플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(74mg, 95%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.36 (s, 3H); LCMS: 368.9 [M+H]+.
하기 중간체는 중간체 20에 대해 기술된 절차에 따라 중간체 18 및 2-요오도프로판으로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 24h.
중간체 21
3-(4-브로모페닐)-4,6-디플루오로-5-메톡시-1-(메톡시메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온
DMF(1mL) 내 중간체 18(131mg, 0.37mmol)을 DMF(0.5mL) 내 NaH(광유 내 60%, 20mg, 0.50mmol)의 현탁액에 점적 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF(0.5mL) 내 클로로메틸 메틸 에테르(31μL, 0.41mmol)를 점적 부가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(10mL)에 부은 다음, CH2Cl2(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내 0-15% EtOAc)로 정제하여 3-(4-브로모페닐)-4,6-디플루오로-5-메톡시-1-(메톡시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(116mg, 64%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (s, 3H); LCMS: 354.9 [(M-CH2OCH3+H)+H]+.
중간체 22
1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
중간체 14(482mg, 1.42mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(1.20g, 10.4mmol)를 8mL 바이알에 조합하였다. 반응물을 가열 블록에서 180℃에서 4시간 동안 교반하고, 100℃로 냉각하고, 5mL 1N HCl로 희석한 다음, 5mL 1N HCl 및 20mL 에틸 아세테이트와 함께 분별 깔대기에 부었다. 층이 분리되었다. 유기물을 염수 20mL로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과한 다음 농축했다. 미정제 생성물을 5mL CH2Cl2로 희석하고 초음파 처리한 다음 15mL 헥산으로 희석했다. 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 헥산으로 세정하고, 하우스 진공에서 건조시킨 다음 고진공에서 추가로 건조시켜 1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-6-올(429mg, 93%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.64 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H); LCMS: 324.7 [M+H]+.
하기 중간체는 중간체 22에 대해 기술된 절차에 따라 적절한 중간체로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 150-180℃, 1.5-4h.
중간체 23
1-(4-브로모페닐)-5-플루오로-1 H -인다졸-6-올
중간체 13.6(340mg, 1.06mmol)과 CH2Cl2(3mL)의 혼합물을 드라이아이스/아세톤 배쓰에서 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(2.1mL, 2.1mmol, CH2Cl2 내 1.0M)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 6시간 동안 교반하고 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가적인 삼브롬화붕소(2.1mL, 2.1mmol, CH2Cl2 내 1.0M)를 첨가하였다. 반응물을 35℃에서 23시간 동안 교반하였다. 추가적인 삼브롬화붕소(2.1mL, 2.1mmol, CH2Cl2 내 1.0M)를 첨가하였다. 반응물을 35℃에서 6시간 동안 교반하고, 얼음/물 배쓰에서 냉각하고, 메탄올(2mL)로 켄칭한 다음 농축하였다. 미정제 생성물을 다른 반응물과 조합하고 20mL EtOAc:CH2Cl2(1:1)로 희석하였다. 유기물을 물 10mL로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과한 다음 농축했다. 물질을 CH2Cl2(5mL)에 현탁시키고 2분 동안 초음파 처리한 다음 헥산(5mL)으로 희석했다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 필터 케이크를 헥산으로 세정하여 1-(4-브로모페닐)-5-플루오로-1H-인다졸-6-올(266mg, 77%)을 진한 분홍색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H); LCMS: 306.8 [M+H]+.
중간체 24
1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-6-((테트라하이드로-2 H -피란-2-일)옥시)-1 H -인다졸
2H-3,4-디하이드로피란(0.37mL, 4.06mmol)을 0℃에서 중간체 22(427mg, 1.31mmol), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(68mg, 0.27mmol) 및 CH2Cl2(6mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 16.5시간 동안 교반한 다음 30mL CH2Cl2로 희석하였다. 유기물을 포화된 NaHCO3 50mL로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(4-브로모페닐)-5,7-디플루오로-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-1H-인다졸(425mg, 72%)을 투명한 두꺼운 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 3.1, 8.7 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 3.96 (td, J = 7.0, 11.2 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 3H), 1.69-1.54 (m, 3H); LCMS: 324.8 [(M-THP+H)+H]+.
중간체 25
6-(벤질옥시)-1-(5-브로모피리딘-2-일)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸
중간체 5(500mg, 1.92mmol), Cs2CO3(1.25g, 3.84mmol), 5-브로모-2-플루오로피리딘(338mg, 1.92mmol) 및 DMF(10mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(30mL)에 부은 다음 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=95/5)로 정제하여 6-(벤질옥시)-1-(5-브로모피리딘-2-일)-5,7-디플루오로-1H-인다졸 및 6-(벤질옥시)-2-(5-브로모피리딘-2-일)-5,7-디플루오로-2H-인다졸의 ~1:2 혼합물(500mg)을 황색 고체로 얻었다.
6-(벤질옥시)-1-(5-브로모피리딘-2-일)-5,7-디플루오로-1H-인다졸:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.70 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.43-7.30 (m, 3H), 5.23 (s, 2H); LCMS: 415.9 [M+H]+.
6-(벤질옥시)-2-(5-브로모피리딘-2-일)-5,7-디플루오로-2H-인다졸:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.25 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.53-7.32 (m, 6H), 5.28 (s, 2H); LCMS: 415.9 [M+H]+.
하기 중간체는 중간체 25에 대해 기술된 절차에 따라 중간체 5 및 5-브로모-2-플루오로피리미딘으로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 70℃, 3h.
중간체 26
6-(벤질옥시)-1-(5-브로모피라진-2-일)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸
단계 1: ( Z )-2-(2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도벤질리덴)하이드라지닐)-5-브로모피라진
2-브로모-5-하이드라지닐피라진(505mg, 2.67mmol)을 EtOH(20mL) 내 중간체 4(1.00g, 2.67mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하고 실온으로 냉각한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 차가운 EtOH(10mL)로 세정한 다음 감압 하에 건조하여 (Z)-2-(2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도벤질리덴)하이드라지닐)-5-브로모피라진(930mg)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.69 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 5.22 (s, 2H); LCMS: 545.0 [M+H]+.
단계 2: 6-(벤질옥시)-1-(5-브로모피라진-2-일)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸
산화 구리(I)(122mg, 0.853mmol)를 N2 하에서 3-메틸부탄-1-올(15mL) 내 (Z)-2-(2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도벤질리덴)하이드라지닐)-5-브로모피라진(930mg, 1.71mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하고, 밤새 환류하고, 실온으로 냉각하고, 물(10mL)에 부은 다음 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1 내지 5/1)로 정제하여 6-(벤질옥시)-1-(5-브로모피라진-2-일)-5,7-디플루오로-1H-인다졸(520mg, 두 단계에 걸쳐 46%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.99 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.59-8.55 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 3H), 5.24 (s, 2H); LCMS: 417.1 [M+H]+.
하기 중간체는 중간체 26에 대해 기술된 절차에 따라 중간체 4.1로부터 합성되었다.
중간체 27
1-(4-브로모페닐)-6-( tert -부톡시)-5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘
단계 1: 6-( tert -부톡시)-2,5-디플루오로니코티노니트릴
t-BuOK(7.95g, 70.85mmol), t-BuOH(69mL) 및 THF(13mL)의 용액을 0℃에서 2,5,6-트리플루오로니코티노니트릴(10g, 63mmol), DMSO(2.9mL), t-BuOH(50mL) 및 THF(10mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 0.5시간 동안 교반한 다음 포화된 NH4Cl 30mL에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 1/1)로 정제하여 6-(tert-부톡시)-2,5-디플루오로니코티노니트릴(10g, 74%)을 백색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.56 (d, 1H), 1.65 (s, 9H); LCMS: 213.1 [M+H]+.
단계 2: 6-( tert -부톡시)-2,5-디플루오로니코틴알데히드
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 내 1M, 94mL, 94mmol)를 -78℃에서 톨루엔(200mL) 내 6-(tert-부톡시)-2,5-디플루오로니코티노니트릴(10g, 47mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음 포화된 NaK 타르트레이트(200mL)에 부었다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 10/1)로 정제하여 6-(tert-부톡시)-2,5-디플루오로니코틴알데히드(6g, 59%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.98 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 1.61 (s, 9H).
단계 3: 1-(4-브로모페닐)-6-( tert -부톡시)-5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘
6-(tert-부톡시)-2,5-디플루오로니코틴알데히드(2.00g, 9.29mmol), (4-브로모페닐)히드라진(2.08g, 9.29mmol, HCl 염) 및 NMP(30mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 탄산세슘(9.08g, 27.88mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, H2O(30mL)에 부은 다음 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 5/1)로 정제하여 1-(4-브로모페닐)-6-(tert-부톡시)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(2.60g, 76%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.25 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.81-7.69 (m, 2H), 1.66 (s, 9H); LCMS: 364.0 [M+H]+.
중간체 28
(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)히드라진
3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-아민(3.00g, 15.06mmol)을 0℃에서 수성 HCl(37%, 30mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 20분 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시켰다. H2O(15mL) 내 NaNO2(1.14g, 16.56mmol)의 용액을 내부 온도를 ~0℃로 유지하면서 점적 부가했다. 수성 HCl(37%, 60mL) 내 SnCl2·2H2O(13.59g, 60.23mmol)의 용액을 점적 부가하였다(내부 온도는 ~0℃로 유지됨). 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 수성 HCl(37%, 30mL)로 세정한 다음 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 pH=7이 될 때까지 포화된 NaHCO3로 희석하고, 30분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(3×40mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축한 다음 PE:EA(15mL, 10:1)로 분쇄하여 (3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)히드라진(1.80g)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.43 (d, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 3H), 6.80-6.75 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LCMS: 215.4 [M+H]+.
하기 중간체는 중간체 28에 대해 기술된 절차에 따라 중간체 32로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 필터 케이크를 HCl로 세정하고 건조시킨 후, 물질을 EtOAc/CH3OH(4/1, 100mL)에서, 실온, 2시간 분쇄한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(10mL)로 세정한 다음 건조하여 HCl 염을 얻었다.
중간체 29
1-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸피페리딘
1-브로모-4-요오도벤젠(1.87g, 6.62mmol), 4,4-디메틸피페르딘 하이드로클로라이드(500mg, 3.34mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(101mg, 0.11mmol), RuPhos(51mg, 0.11mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(1.27g, 13.2mmol) 및 톨루엔(8mL)의 혼합물을 2회 진공/N2 주기로 탈기하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10mL)과 물(10mL)로 희석한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(5mL)과 물(5mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-30% CH2Cl2에 이어 헥산 내 0-15% EtOAc)로 정제하여 1-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸피페리딘(269mg, 30%)을 베이지색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.27-7.20 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 4H), 1.39-1.29 (m, 4H), 0.87 (s, 6H); LCMS: 267.8 [M+H]+.
중간체 30
(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)보론산
(2-클로로피리미딘-5-일)보론산(1g, 6.32mmol), 1-(메틸술포닐)피페라진(1.03g, 6.32mmol), Et3N(1.60g, 15.79mmol) 및 EtOH(10mL)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)에 부은 다음 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/CH3OH=1/1)로 정제하여 (2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)보론산(600mg, 33%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.65 (s, 2H), 8.11 (s, 2H), 3.94-3.83 (m, 4H), 3.21-3.11 (m, 4H), 2.88 (s, 3H); LCMS: 286.9 [M+H]+.
하기 중간체는 중간체 30에 대해 기술된 절차에 따라 2-클로로-5-요오도피리미딘 및 4,4-디메틸피페리딘 하이드로클로라이드로부터 합성되었다.
대안적인 조건: i-Pr2NEt, EtOH, 70℃, 3h.
중간체 31
(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)보론산
n-부틸리튬(헥산 내 2.5M, 1.43mL)을 N2 하에 -78℃에서 THF(10mL) 내 1-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸피페리딘(800mg, 2.98mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 트리메틸 보레이트(433.9mg, 4.18mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 10시간 동안 교반하고, 포화된 수성 NH4Cl(10mL)에 부은 다음 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 농축하였다. 잔류물을 실온에서 30분 동안 PE:EtOAc = 5:1(10mL)에서 분쇄하고 여과한 다음 건조하여 (4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)보론산(580mg)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.64-7.62 (m, 4H), 6.87-6.85 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 4H), 1.43-1.40 (m, 4H), 0.95 (s, 6H); LCMS: 234.2 [M+H]+.
중간체 32
4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)아닐린
단계 1: 4,4-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페리딘
1-플루오로-4-니트로벤젠(9.06g, 64.2mmol), 4,4-디메틸피페리딘(8g, 53mmol, HCl), K2CO3(26.6g, 193mmol), DMF(100mL)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(200mL)에 부은 다음 MTBE(3×200mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수(200mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=95/5)로 정제하여 4,4-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페리딘(10g, 66%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.01 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.56-3.38 (m, 4H), 1.46-1.30 (m, 4H), 0.97 (s, 6H); LCMS: 235.2 [M+H]+.
단계 2: 4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)아닐린
4,4-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페리딘(10g, 42.7mmol)을 N2 하에서 CH3OH(150mL) 내 Pd/C(10%, 2g)의 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 H2(15psi) 하에 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 CH3OH(3×100mL)로 세정하였다. 조합한 유기층을 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=80/20)로 정제하여 4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)아닐린(7g, 80%)을 흑갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.69 (d, 2H), 6.46 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.93-2.80 (m, 4H), 1.47-1.37 (m, 4H), 0.93 (s, 6H); LCMS: 205.1 [M+H]+.
중간체 33
6-(벤질옥시)-5-플루오로-1 H -인다졸-7-카르보니트릴
단계 1: 5-플루오로-7-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-6-올
N-요오도숙신이미드(4.38g, 19.5mmol)를 THF(50mL) 내 중간체 9, 단계 2(5.00g, 17.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 5/1)로 정제하여 5-플루오로-7-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(1.02g, 14%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.71 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 0.77 (t, 2H), -0.11 (s, 9H); LCMS: 409.1 [M+H]+.
단계 2: 6-(벤질옥시)-5-플루오로-7-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸
탄산칼륨(691mg, 5.00mmol)을 DMF(10mL) 내 5-플루오로-7-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(1.02g, 2.50mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(641mg, 3.75mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, H2O(10mL)에 부은 다음, EtOAc(3×15mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 4/1)로 정제하여 6-(벤질옥시)-5-플루오로-7-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(1.10g, 88%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.14 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 6.02 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 0.78 (t, 2H), -0.11 (s, 9H); LCMS: 499.1 [M+H]+.
단계 3: 6-(벤질옥시)-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-7-카르보니트릴
시안화구리(I)(395mg, 4.41mmol)를 DMF(10mL) 내 6-(벤질옥시)-5-플루오로-7-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(1.10g, 2.21mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(20mL)에 부은 다음, EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 3/1)로 정제하여 6-(벤질옥시)-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-7-카르보니트릴(570mg, 64%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 5.84 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 0.79 (t, 2H), -0.12 (s, 9H).
단계 4: 6-(벤질옥시)-5-플루오로-1 H -인다졸-7-카르보니트릴
트리플루오로아세트산(3.2mL, 42.8mmol)을 DCE(3mL) 내 6-(벤질옥시)-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-7-카르보니트릴(570mg, 1.43mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축하고, EtOAc(10mL)에 용해한 다음, pH=~7이 될 때까지 포화된 수성 NaHCO3(~10mL)로 희석하였다. 층이 분리되었다. 수성층을 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 6-(벤질옥시)-5-플루오로-1H-인다졸-7-카르보니트릴(260mg, 67%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.95 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 5.38 (s, 2H); LCMS: 268.1 [M+H]+.
중간체 34
5-플루오로-6-메톡시-1 H -인다졸-4-카르보니트릴
단계 1: 2-브로모-3,6-디플루오로벤즈알데히드 O -메틸 옥심
탄산칼륨(51.8g, 375mmol)을 2-브로모-3,6-디플루오로-벤즈알데히드(55.2g, 250mmol), O-메틸하이드록실아민 HCl(22.9g, 275mmol) 및 DME(1000mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(500mL)에 부은 다음 EtOAc(3×1000mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×1000mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 20/1)로 정제하여 2-브로모-3,6-디플루오로벤즈알데히드 O-메틸 옥심(60.4g, 96%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.25-7.65 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 3H).
단계 2: 4-브로모-5-플루오로-1 H -인다졸
히드라진 일수화물(310mL, 6.25mol)을 NMP(600mL) 내 2-브로모-3,6-디플루오로벤즈알데히드 O-메틸 옥심(60.4g, 242mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(200mL)에 부은 다음 여과하였다. 필터 케이크를 H2O(100mL)로 세정하고 진공 하에 건조하여 4-브로모-5-플루오로-1H-인다졸(42g)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.53 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.38 (t, 1H); LCMS: 215.0 [M+H]+.
단계 3: 4-브로모-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸
수소화나트륨(60%, 11.9g, 298mmol)을 0℃에서 DMF(350mL) 내 4-브로모-5-플루오로-1H-인다졸(32.0g, 149mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. SEM-Cl(49.6g, 298mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하고, H2O(300mL)에 부은 다음 EtOAc(3×300mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×300mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 20/1)로 정제하여 4-브로모-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(22g, 34%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.50 (t, 2H), 0.79 (t, 2H), -0.11 (s, 9H); LCMS: 345.1 [M+H]+.
단계 4: 4-브로모-5-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸
비스(1,5-사이클로옥타디엔)디메톡시디이리듐(192mg, 0.289mmol)을 N2 하에서 4-브로모-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(5.00g, 14.5mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(7.35g, 28.9mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(194mg, 0.724mmol), 및 THF(100mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0/1 내지 0/1)로 정제하여 4-브로모-5-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(7g)을 황색 오일로 얻었다. LCMS: 471.2 [M+H]+.
단계 5: 4-브로모-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-6-올
과붕산나트륨 사수화물(9.14g, 59.4mmol)을 4-브로모-5-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(7.00g, 14.9mmol), THF(60mL) 및 CH3OH(20mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(40ml)에 부은 다음 EtOAc(2×60ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(40ml)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 2/1)로 정제하여 4-브로모-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(4g, 74% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.72 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 0.78 (t, 2H), -0.11 (s, 9H); LCMS: 361.1 [M+H]+.
단계 6: 4-브로모-5-플루오로-6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸
탄산칼륨(1.78g, 12.8mmol)을 DMF(50mL) 내 4-브로모-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-올(4.00g, 11.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(2.76mL, 44.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, H2O(30mL)에 부은 다음, EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 1/1)로 정제하여 4-브로모-5-플루오로-6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(2.20g, 52%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.03 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 0.80 (t, 2H), -0.10 (s, 9H); LCMS: 375.1 [M+H]+.
단계 7: 5-플루오로-6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-4-카르보니트릴
Pd(PPh3)4(262mg, 0.226mmol)을 N2 하에서 4-브로모-5-플루오로-6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(1.70g, 4.53mmol), Zn(CN)2(585mg, 4.98mmol) 및 DMF(20mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지하고, 145℃에서 0.5시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(15mL)에 부은 다음 EtOAc(3×15mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1→1/1)로 정제하여 5-플루오로-6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-카르보니트릴(1.10g, 75%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.28 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 0.80 (t, 2H), -0.10 (s, 9H); LCMS: 322.2[M+H]+.
단계 8: 5-플루오로-6-메톡시-1 H -인다졸-4-카르보니트릴
진한 HCl(37%, 81.1mL, 839mmol)을 AcOH(30mL) 내 5-플루오로-6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-카르보니트릴(1.20g, 3.73mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0/1 내지 0/1)로 정제하여 5-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸-4-카보니트릴 및 5-플루오로-1-(하이드록시메틸)-6-메톡시-1H-인다졸-4-카보니트릴의 혼합물(658mg)을 얻었다. 혼합물을 EtOAc(30mL)에 용해시켰다. 에탄-1,2-디아민(10mL, 187mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, H2O(20mL)에 부은 다음, EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 0/1)로 정제하여 5-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸-4-카보니트릴(402mg, 56%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 3.97 (s, 3H); LCMS: 191.9 [M+H]+.
중간체 35
6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1 H -인돌
단계 1: 3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-디플루오로벤조산
LDA(THF 내 2M, 63.0mL, 126mmol)를 THF(300mL) 내 2-(벤질옥시)-5-브로모-1,3-디플루오로벤젠(25.1g, 83.9mmol)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. CO2(가스)를 반응 혼합물에 1시간 동안 버블링시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 포화 NH4Cl(500mL)에 부은 다음 EtOAc(3×200mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(200mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/EtOH =3/1)로 정제하여 3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-디플루오로벤조산(18.5g, 64%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.73 (s, 1H), 7.48-7.33 (m, 5H), 7.32-7.26 (m, 1H), 5.11 (s, 2H).
단계 2: tert -부틸 (3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-디플루오로페닐)카르바메이트
DPPA(17.5mL, 80.9mmol)를 3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-디플루오로벤조산(18.5g, 53.9mmol), Et3N(8.18g, 80.9mmol) 및 t-BuOH(200mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 농축하여 tert-부틸(3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-디플루오로페닐)카르바메이트(20g)를 황색 오일로 얻었다. LCMS: 411.9 [M-H]-.
단계 3: 3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-디플루오로아닐린
tert-부틸 (3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-디플루오로페닐)카르바메이트(20g, 48.3mmol), CH2Cl2(300mL) 및 TFA(40mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축한 다음 물(50mL)에 용해하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(100mL)로 pH~8로 조정한 다음 EtOAc(3×50mL)로 추출했다. 조합한 유기층을 염수(50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여 3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-디플루오로아닐린(3g, 2단계에 걸쳐 18%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.46-7.23 (m, 6H), 5.27-5.05 (m, 4H).
단계 4: 3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-6-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린
요오드화구리(I)(182mg, 0.955mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(699mg, 0.955mmol)를 N2 하에서 3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-디플루오로아닐린(3g, 9.55mmol), 에티닐트리메틸실란(2.81g, 28.7mmol) 및 Et3N(40mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 EtOAc(200mL)로 세정했다. 여액을 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=95/5)로 정제하여 3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-6-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린(2.5g, 79%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.46-7.29 (m, 5H), 6.96 (dd, 1H), 5.23-5.11 (m, 4H), 0.23 (s, 9H); LCMS: 332.0 [M+H]+.
단계 5: 6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1 H -인돌
3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-6-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린(2.5g, 7.54mmol), t-BuOK(2.96g, 26.40mmol) 및 NMP(50mL)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)에 부은 다음 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=95/5)로 정제하여 6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1H-인돌(1g, 51%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.60 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 6.48-6.41 (m, 1H), 5.11 (s, 2H); LCMS: 260.0 [M+H]+.
중간체 36
5,7-디플루오로-6-메톡시인돌린-2,3-디온
단계 1: 1-브로모-3,5-디플루오로-4-메톡시-2-니트로벤젠
질산칼륨(1.05g, 10.4mmol)을 0℃에서 진한 H2SO4(20mL, 37%) 내 5-브로모-1,3-디플루오로-2-메톡시벤젠(2.25g, 10.1mmol)의 용액에 조금씩(온도를 0-5℃로 유지) 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 얼음/물(40mL)에 부은 다음 CH2Cl2(3×15mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 상의 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트= 95/5)로 정제하여 1-브로모-3,5-디플루오로-4-메톡시-2-니트로벤젠(2.3g, 85%)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.96 (dd, 1H), 4.04 (s, 3H).
단계 2: 2,4-디플루오로-3-메톡시아닐린
1-브로모-3,5-디플루오로-4-메톡시-2-니트로벤젠(2.85g, 10.6mmol)을 N2 하에서 Pd/C(10%, 500mg) 및 t-BuOH(40mL)의 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 H2(15psi) 하에 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 CH3OH(3×50)로 세정하였다. 조합한 유기층을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 =9/1)로 정제하여 2,4-디플루오로-3-메톡시아닐린(1.35g, 80%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.83-6.72 (m, 1H), 6.49-6.36 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
단계 3: 5,7-디플루오로-6-메톡시인돌린-2,3-디온
2,4-디플루오로-3-메톡시아닐린(1.35g, 8.48mmol), 진한 HCl(~12M, 8.5mL), 물(51mL), NH2OH·HCl(1.92g, 27.6mmol) 및 Na2SO4(7.65 g, 53.9mmol)의 혼합물을 100℃에서 5분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리클로로에탄-1,1-디올(1.68g, 10.2mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 H2SO4(8.5mL) 및 물(0.85mL)로 희석했다. 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 얼음(30g)에 부은 다음 EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여 5,7-디플루오로-6-메톡시인돌린-2,3-디온(1.2g, 66%)을 적색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.57 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 1H), 4.09 (s, 3H); LCMS: 214.1 [M+H]+.
중간체 37
4,6-디플루오로-5-메톡시벤조[ d ]티아졸-2(3 H )-온
단계 1: 6-브로모-2,4-디플루오로-3-메톡시벤조산
리튬 디이소프로필아미드(8.2mL, THF 내 2M)를 -78℃에서 N2 하에서 THF(30mL) 내 5-브로모-1,3-디플루오로-2-메톡시벤젠(3.5g, 16mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 이산화탄소(기체)를 2시간 동안 버블링했다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화된 수성 NH4Cl(200mL)에 부은 다음 EtOAc(3×100ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(300mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=30/70)로 정제하여 6-브로모-2,4-디플루오로-3-메톡시벤조산(3.2g, 76%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 14.18 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H); LCMS: 220.8 [(M-45)-H]-.
단계 2: 6-브로모-2,4-디플루오로-3-메톡시아닐린
트리에틸아민(5.0mL, 36mmol) 및 DPPA(3.63g, 13.2mmol)를 THF(30mL) 내 6-브로모-2,4-디플루오로-3-메톡시벤조산(3.2g, 12mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하고, H2O(10mL)로 희석하고, 70℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(100mL)에 부은 다음 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(150mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=90/10)로 정제하여 6-브로모-2,4-디플루오로-3-메톡시아닐린(1.7g, 59%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 7.29 (dd, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
단계 3: 1-브로모-3,5-디플루오로-2-이소티오시아나토-4-메톡시벤젠
티오포스겐(2.17g, 18.9mmol)을 N2 하에서 0℃에서 6-브로모-2,4-디플루오로-3-메톡시아닐린(1.5g, 6.3mmol), Na2CO3(4.01g, 37.8mmol) 및 CH2Cl2(30mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, H2O(100mL)에 부은 다음, EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여 1-브로모-3,5-디플루오로-2-이소티오시아나토-4-메톡시벤젠(805mg, 45%)을 무색 액체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 7.75 (dd, 1H), 3.97 (t, 3H).
단계 4: 4,6-디플루오로-5-메톡시벤조[d]티아졸-2(3 H )-온
1-브로모-3,5-디플루오로-2-이소티오시아나토-4-메톡시벤젠(795mg, 2.86mmol), CuI(27.2mg, 0.14mmol), 1,10-페난트롤린(51.5mg, 0.29mmol), K2CO3(790mg, 5.71mmol) 및 EtOH(8mL)의 혼합물을 90℃에서 N2 하에서 밤새 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(16.3g, 143mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO3(200mL)에 부은 다음 EtOAc(3×200mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(150mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=85/15)로 정제하여 4,6-디플루오로-5-메톡시벤조[d]티아졸-2(3H)-온(495mg, 80%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 12.46 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H); LCMS: 218.0 [M+H]+.
중간체 38
1,3-디브로모-4,6-디플루오로-5-메톡시-2-(메톡시메톡시)벤젠
단계 1: 3,5-디플루오로-4-메톡시페놀
물(20mL) 내 아질산나트륨(2.30g, 33.3mmol)을 0-5℃에서 진한 H2SO4(물 내 50중량%, 10mL) 내 3,5-디플루오로-4-메톡시아닐린(5g, 31.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 100℃에서 CuSO4·5H2O(85g, 340mmol), 물(100mL) 및 자일렌(50mL)의 교반된 혼합물에 점적 부가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=9/1)로 정제하여 3,5-디플루오로-4-메톡시페놀(3g, 60%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.01 (s, 1H), 6.48 (d, 2H), 3.77 (s, 3H); LCMS: 159.0 [M-H]-.
단계 2: 2,6-디브로모-3,5-디플루오로-4-메톡시페놀
브롬(1.06mL, 20.6mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(30mL) 내 3,5-디플루오로-4-메톡시페놀(3g, 19mmol)의 용액에 점적 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 포화된 수성 Na2S2O3(50mL)에 부은 다음 CH2Cl2(3Х50mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=9/1)를 정제하여 2,6-디브로모-3,5-디플루오로-4-메톡시페놀(5g, 84%)을 적색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.60 (s, 1H), 3.86 (s, 3H); LCMS: 314.7 [M-H]-.
단계 3: 1,3-디브로모-4,6-디플루오로-5-메톡시-2-(메톡시메톡시)벤젠
클로로메틸 메틸 에테르(1.8mL, 24mmol)를 N2 하에서 0℃에서 2,6-디브로모-3,5-디플루오로-4-메톡시페놀(5g, 16mmol), DIEA(5.5mL, 31.5mmol) 및 CH2Cl2(50mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 물(50mL)에 부은 다음 CH2Cl2(3×50mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=1/100 내지 1/20)로 정제하여 1,3-디브로모-4,6-디플루오로-5-메톡시-2-(메톡시메톡시)벤젠(4.5g, 79%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 5.15 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (s, 3H).
중간체 39
6-(벤질옥시)-2-클로로-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
단계 1: 6-(벤질옥시)-2-클로로-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
THF(30mL) 내 칼륨 tert-부톡사이드(2.76g, 24.6mmol)를 THF(20mL) 내 페닐메탄올(2.4mL, 22mmol)의 용액에 -78℃에서 점적 부가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(50mL) 내 2,6-디클로로-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(5.80g, 22.4mmol)을 -78℃에서 점적 부가하였다. 용액을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하고, H2O(100mL)에 부은 다음 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 10/1)로 정제하여 6-(벤질옥시)-2-클로로-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(3.70g, 49%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.52-7.50 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 5.55 (s, 2H); LCMS: 331.1 [M+H]+.
단계 2: 6-(벤질옥시)-2-클로로-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(13.4mL, 13.4mmol, 톨루엔 내 1M)를 -78℃에서 톨루엔(50mL) 내 6-(벤질옥시)-2-클로로-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(3.70g, 11.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 포화된 수성 NH4Cl(50mL)에 부은 다음 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×30mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 5/1)로 정제하여 6-(벤질옥시)-2-클로로-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드(850mg, 22%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.27 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 5.53 (s, 2H); LCMS: 334.1 [M+H]+.
중간체 40
1-(4-브로모페닐)-4-클로로-5-플루오로-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸
단계 1: tert -부틸 N - tert -부톡시카르보닐- N -(2-클로로-3-플루오로-6-니트로-페닐)카르바메이트
4-(디메틸아미노)피리딘(692mg, 5.67mmol)을 실온에서 2-클로로-3-플루오로-6-니트로아닐린(10.8g, 56.7mmol), Boc2O(24.7g, 113mmol) 및 THF(150mL)의 혼합물에 조금씩 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(300mL)에 부은 다음 EtOAc(3×200mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(200mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=9/1)로 정제하여 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(2-클로로-3-플루오로-6-니트로-페닐)카르바메이트(18g, 81%)를 옅은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.35-8.23 (m, 1H), 7.90-7.77 (m, 1H), 1.33 (s, 18H).
단계 2: tert -부틸 N -(6-아미노-2-클로로-3-플루오로-페닐)- N - tert -부톡시카르보닐-카르바메이트
tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐-N-(2-클로로-3-플루오로-6-니트로-페닐)카르바메이트(2g, 5.12mmol)를 THF(20mL) 내 Pd/C(0.5g, 10%)의 혼합물에 N2 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 혼합물을 H2(15psi) 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 동일한 규모의 2개의 다른 반응 혼합물과 조합하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(500mL)로 세정하였다. 유기층을 농축하여 미정제 tert-부틸 N-(6-아미노-2-클로로-3-플루오로-페닐)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트(6g)를 황색 오일로 얻었다. LCMS: 205.1 [(M-Boc-t-부틸)+H]+.
단계 3: 디- tert -부틸 (6-((4-브로모페닐)아미노)-2-클로로-3-플루오로페닐)이미노디카르보네이트
아세트산구리(II)(4.53g, 24.9mmol)를 tert-부틸 N-(6-아미노-2-클로로-3-플루오로-페닐)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트(6g, 17mmol), (4-브로모페닐)보론산(6.68g, 33.3mmol), 피리딘(2.70mL, 33.3mmol) 및 CH2Cl2(100mL)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 O2 분위기(~15psi) 하에서 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(300mL)로 세정하였다. 여액을 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=3/1)로 정제하여 디-tert-부틸(6-((4-브로모페닐)아미노)-2-클로로-3-플루오로페닐)이미노디카르보네이트(4.5g)를 적색 오일로 얻었다. LCMS: 358.9 [(M-Boc-t-부틸)+H]+.
단계 4: N 1 -(4-브로모페닐)-3-클로로-4-플루오로벤젠-1,2-디아민
디-tert-부틸 (6-((4-브로모페닐)아미노)-2-클로로-3-플루오로페닐)이미노디카르보네이트(8.1g, 16mmol), TFA(20mL) 및 CH2Cl2(100mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 포화된 수성 NaHCO3(100mL)으로 희석한 다음 CH2Cl2(3×50mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=4/1)로 정제하여 N 1-(4-브로모페닐)-3-클로로-4-플루오로벤젠-1,2-디아민(2.5g, 3단계에 걸쳐 28%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.45 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.63-6.49 (m, 3H), 5.30 (s, 2H); LCMS: 315.0 [M+H]+.
단계 5: 1-(4-브로모페닐)-4-클로로-5-플루오로-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸
황산(7.5mL) 및 H2O(67.5mL)를 0℃에서 THF(25mL) 내 N 1-(4-브로모페닐)-3-클로로-4-플루오로벤젠-1,2-디아민(2.5g, 7.9mmol)의 용액에 점적 부가하였다. H2O(7.5mL) 내 아질산나트륨(765mg, 11.1mmol)을 0℃에서 혼합물에 점적 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 물(100mL)로 희석한 다음 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 농축하였다. 미정제물을 실온에서 밤새 석유 에테르/EtOAc=3/1(50mL)로 분쇄한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 빙냉 석유 에테르/EtOAc=5/1(15mL)로 세정한 다음 고진공 하에 건조하여 1-(4-브로모페닐)-4-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(1.7g, 66%)을 적색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.00-7.94 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.82-7.74 (m, 1H); LCMS: 326.0 [M+H]+.
하기 중간체는 중간체 40에 대해 기술된 절차에 따라 적절한 출발 물질로부터 합성되었다.
사용된 대안적인 조건: 단계 2: 반응 시간은 5h-ON이었다; 1단계 2: NH4Cl, Fe, CH3OH, H2O, 70℃, 1h; 2단계 4: EtOAc 내 4M HCl, rt, 1h.
화합물 1
1-(4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 6-(벤질옥시)-1-(4'-(벤질옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸
4-(벤질옥시)-4'-브로모-1,1'-비페닐(138mg, 0.62mmol)을 6-(벤질옥시)-1H-인다졸(200mg, 0.59mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(32mg, 0.035mmol), tBuXPhos(54mg, 0.13mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(87mg, 0.91mmol) 및 톨루엔(4mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2회 진공/N2 주기로 탈기하고, 100℃에서 7시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 CH2Cl2(10mL) 및 물(5mL)로 희석하였다. 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2(5mL)로 세정하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 여과한 다음 농축하였다. 미정제 고체를 EtOAc(5mL) 및 헥산(5mL)에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 15.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 1:1 EtOAc/헥산(2×3mL)으로 세정하여 6-(벤질옥시)-1-(4'-(벤질옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸(162mg, 54%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.27 (s, 1H), 7.86-7.75 (m, 5H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); LCMS: 483.0 [M+H]+.
단계 2: 1-(4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸-6-올
탄소 상 팔라듐(5중량%, 34mg, 0.016mmol)을 N2 하에 실온에서 6-(벤질옥시)-1-(4'-(벤질옥시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸(157mg, 0.33mmol), CH3OH(2mL) 및 EtOAc(2mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회 진공/H2 주기로 탈기하고 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 부가하고 혼합물을 셀라이트로 여과하고 CH3OH(10mL)로 세정한 후 농축하였다. 미정제 고체를 CH3OH(2mL) 및 최소 CH2Cl2에 현탁시킨 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 CH3OH(3mL)로 세정하여 1-(4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸-6-올(64mg, 59%)을 분홍색 분말로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.89 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.19 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.13 (br t, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H); LCMS: 302.9 [M+H]+.
화합물 2
5-플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 5-플루오로-6-메톡시-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸
1-(4-브로모페닐)-3-메톡시벤젠(174mg, 0.66mmol)을 5-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸(100mg, 0.60mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(29mg, 0.032mmol), tBuXPhos(53mg, 0.13mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(87mg, 0.91mmol) 및 톨루엔(3mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1회 진공/N2 주기로 탈기하고, 100℃에서 20시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 CH2Cl2(10mL) 및 물(5mL)로 희석하였다. 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-20% EtOAc)로 정제하여 5-플루오로-6-메톡시-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸(134mg, 64%)을 베이지색 분말로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.28 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 4H), 7.72 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.2, 7.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); LCMS: 348.9 [M+H]+.
단계 2: 5-플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸-6-올
삼브롬화붕소(CH2Cl2 내 1M, 3.04mL, 3.04mmol)를 N2 하에 -78℃에서 CH2Cl2(1mL) 내 5-플루오로-6-메톡시-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸(106mg, 0.30mmol)의 혼합물에 천천히 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 21시간 동안 교반하고, 얼음/물 배쓰에서 냉각한 다음 CH3OH(1mL)로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 농축한 다음 역상 HPLC(0.1% TFA를 갖는 물 내 40-65% CH3CN)로 정제하였다. 생성물 분획을 조합하고 CH3CN을 제거하였다. 수성층을 포화된 NaHCO3로 염기성화한 다음 EtOAc(10mL)로 추출했다. 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과한 다음 농축하여 5-플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸-6-올(69mg, 67%)을 옅은 분홍색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.45 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 4H), 7.64 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H); LCMS: 320.9 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 2에 대해 기술된 절차에 따라 적절한 인다졸 및 적절한 아릴 브로마이드로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 1: 4-21h; 마이크로웨이브, 120℃, 20분. 단계 2: 2-22h; 또한 35℃, 17h; 일부 경우에 추가의 BBr3가 요구되었다(최대 10eq); 1피리딘 HCl, 180℃, 4h. 2단계 1에 사용된 1-(4-브로모페닐)-4-(페닐메톡시)벤젠. 3화합물 2.8의 정제 동안 단리됨(HPLC 주입에 사용된 DMSO 용액에서 발생된 브롬화).
화합물 3
5-플루오로-1-(4-(페닐아미노)페닐)-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 5-플루오로-6-메톡시-1-(4-니트로페닐)-1 H -인다졸
1-브로모-4-니트로벤젠(134mg, 0.66mmol)을 5-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸(100mg, 0.60mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(28mg, 0.030mmol), tBuXPhos(51mg, 0.12mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(87mg, 0.91mmol) 및 톨루엔(2mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2회 진공/N2 주기로 탈기하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 CH2Cl2(10mL) 및 물(5mL)로 희석하였다. 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고 여과한 다음 농축하였다. 고체를 CH2Cl2(1mL), EtOAc(1mL)에 현탁시킨 다음 헥산(5mL)에 현탁시켰다. 고체를 여과한 다음 1:1 EtOAc/헥산(2×5mL)으로 세정하여 5-플루오로-6-메톡시-1-(4-니트로페닐)-1H-인다졸(64mg, 37%)을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H); LCMS: 287.8 [M+H]+.
단계 2: 4-(5-플루오로-6-메톡시-1 H -인다졸-1-일)아닐린
탄소 상 팔라듐(10중량%, 12mg)을 N2 하에 실온에서 5-플루오로-6-메톡시-1-(4-니트로페닐)-1H-인다졸(60mg, 0.21mmol), CH3OH(2.5mL), 및 EtOAc(2.5mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회 진공/H2 주기로 탈기하고, 실온에서 65시간 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 CH3OH(2mL)로 세정하고 여액을 농축하여 4-(5-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸-1-일)아닐린(47mg, 87%)을 연갈색 고체로 얻었다. LCMS: 257.9 [M+H]+.
단계 3: 4-(5-플루오로-6-메톡시-1 H -인다졸-1-일)- N -페닐아닐린
브로모벤젠(57mg, 0.37mmol)을 4-(5-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸-1-일)아닐린(47mg, 0.18mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(12mg, 0.053mmol), XantPhos(42mg, 0.07mmol), 탄산세슘(180mg, 0.55mmol) 및 1,4-디소산(2mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1회 진공/N2 주기로 탈기하고, 85℃에서 17시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 다음 EtOAc(10mL)로 희석하였다. 유기층을 물(10mL)로 세정하고, 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-40% EtOAc)로 정제하여 4-(5-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸-1-일)-N-페닐아닐린(41mg, 67%)을 회백색 거품으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32-7.22 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); LCMS: 334.0 [M+H]+.
단계 4: 5-플루오로-1-(4-(페닐아미노)페닐)-1 H -인다졸-6-올
삼브롬화붕소(CH2Cl2 내 1M, 0.35mL, 0.35mmol)를 N2 하에 -78℃에서 CH2Cl2(2mL) 내 4-(5-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸-1-일)-N-페닐아닐린(39mg, 0.12mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반한 다음 드라이아이스/아세톤 배쓰에서 냉각시켰다. 추가적인 삼브롬화붕소(CH2Cl2 내 1M, 0.35mL, 0.35mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 71시간 동안 교반하고, 드라이아이스/아세톤 배쓰에서 냉각시키고, CH3OH(1mL)로 천천히 켄칭하고, 농축한 다음 역상 HPLC(물 내 0.1% TFA 내 40-60% CH3CN)로 정제하였다. 생성물 분획을 조합하고 CH3CN을 제거하였다. 수성층을 포화된 NaHCO3(10mL)로 염기성화하고 CH2Cl2(10mL)로 추출했다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 여과한 다음 농축하여 5-플루오로-1-(4-(페닐아미노)페닐)-1H-인다졸-6-올(22mg, 59%)을 베이지색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.34 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 3H), 6.88 (t, J = 7.3 Hz, 1H); LCMS: 319.9 [M+H]+.
화합물 4
5-플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 5-플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸-6-올
중간체 11(400mg, 1.82mmol), 1-브로모-4-(3-메톡시페닐)벤젠(478mg, 1.82mmol), BrettPhos Pd G4(167mg, 0.181mmol), t-BuONa(524mg, 5.45mmol) 및 DME(20mL)의 혼합물을 밤새 N2 하에서 환류하고, 실온으로 냉각하고, 물(50mL)에 붓고 EtOAc(2×60mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(2×40mL)로 세정하고, 염수(40mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=20/1)로 정제하여 5-플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-6-올(250mg, 33%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 11.13 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H), 3.95-3.72 (s, 3H); LCMS: 403.1 [M+H]+.
단계 2: 5-플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -인다졸-6-올
삼브롬화붕소(2.60g, 10.38mmol)를 -78℃에서 CH2Cl2(20mL) 내 5-플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-6-올(250mg, 0.621mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 1시간 동안 가온하고, 실온에서 밤새 교반하고, 0℃에서 CH3OH(~30mL)에 점적 부가한 다음 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(30mL)로 희석하였다. 유기물을 NaHCO3(30mL)로 세정하고, 물(2×20mL)로 세정하고, 염수(20mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 역상 HPLC[물(0.04% HCl)-CH3CN]로 정제하여 5-플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-6-올(80.6mg, 33%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 11.13 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H); LCMS: 388.9 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 4에 대해 기술된 절차에 따라 적절한 중간체 및 적절한 출발 물질로부터 합성되었다.
1중간체 11 및 1-(4-브로모페닐)-4-(메틸술포닐)피페라진으로부터(110℃, 10h); 단계 1 단독.
화합물 5
4-클로로-5-플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 4-클로로-5-플루오로-6-메톡시-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸
요오드화 구리(I)(19.0mg, 0.100mmol)를 N2 하에서 중간체 12(500mg, 미정제), 4'-브로모-3-메톡시-1,1'-비페닐(262mg, 0.997mmol), trans-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(70.9mg, 0.499mmol), K3PO4(381mg, 1.79mmol) 및 디옥산(5mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(20mL)에 부은 다음 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=92/8)로 정제하여 4-클로로-5-플루오로-6-메톡시-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸(150mg)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.41 (s, 1H), 8.04-7.73 (m, 4H), 7.52-7.37 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 4.12-3.73 (m, 6H); LCMS: 383.0 [M+H]+.
단계 2: 4-클로로-5-플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸-6-올
삼브롬화붕소(2.23g, 8.88mmol)를 N2 하에서 -78℃에서 CH2Cl2(4mL) 내 4-클로로-5-플루오로-6-메톡시-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸(170mg, 0.444mmol)의 용액에 점적 부가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한 다음 0℃에서 건조 CH3OH(20mL)에 점적 부가하였다. 혼합물을 포화된 NaHCO3(40mL)로 희석하고 CH2Cl2(3×20mL)로 추출했다. 조합한 유기층을 염수(20mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 prep-HPLC[물(0.04% HCl)/CH3CN]로 정제하여 4-클로로-5-플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸-6-올(72.1mg, 45%) 밝은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.91 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H); LCMS: 355.0 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 5에 대해 기술된 절차에 따라 적절한 중간체 및 적절한 아릴 브로마이드로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 2: -78℃, 1h 그 다음 rt, 2h; 피리딘 하이드로클로라이드, 180℃, 1.5h.
화합물 6
3,5,7-트리플루오로-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 6-(벤질옥시)-3,5,7-트리플루오로-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1 H -인다졸
요오드화구리(I)(6.16mg, 32.3μmol)를 N2 하에서 디옥산(1mL) 내 중간체 6(90mg, 323μmol), 1-(4-브로모페닐)-4-(메틸술포닐)피페라진(114mg, 356μmol), K3PO4(124mg, 582μmol), 및 trans-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(23.1mg, 162μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 농축한 다음 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 6-(벤질옥시)-3,5,7-트리플루오로-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-인다졸(100mg, 60%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: 517.2 [M+H]+.
단계 2: 3,5,7-트리플루오로-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1 H -인다졸-6-올
탄소 상 팔라듐(10%, 100mg, 0.094mmol)을 CH3OH(20mL) 내 6-(벤질옥시)-3,5,7-트리플루오로-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-인다졸(100mg, 0.194mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 하에 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축한 다음 prep-HPLC[물(0.04% HCl)-CH3CN]로 정제하여 3,5,7-트리플루오로-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-인다졸-6-올(43.2mg, 52%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.76-11.02 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.31-3.38 (m, 4H), 3.22-3.30 (m, 4H), 2.94 (s, 3H); LCMS: 427.0 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 6에 대해 기술된 절차에 따라 중간체로부터 합성되었다.
화합물 7
5,7-디플루오로-1-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸
중간체 5(260mg, 0.999mmol), 중간체 30(425mg, 1.49mmol), 피리딘(158mg, 2.00mmol), Cu(OAc)2 수화물(299mg, 1.50mmol) 및 CH2Cl2(20mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 O2(15psi) 하에 교반하고 수산화암모늄(10mL)에 부은 다음 EtOAc(3×10mL)로 추출했다. 조합한 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=80/20)로 정제하여 6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸(200mg)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 3.99-3.92 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 4H), 2.92 (s, 3H); LCMS: 501.0 [M+H]+.
단계 2: 5,7-디플루오로-1-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1 H -인다졸-6-올
6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸(200mg)을 N2 하에서 10% Pd/C(0.1g) 및 CH3OH(20mL)의 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 여러 진공/H2 주기로 탈기하고, H2(15psi) 하에 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2/CH3OH의 1:1 혼합물(200mL)로 세정하였다. 유기상을 수집하고, 농축한 다음 prep-HPLC[물(0.04% HCl)/CH3CN]로 정제하여 5,7-디플루오로-1-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-6-올(131.2mg, 2단계에 걸쳐 32%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.62 (s, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 3.99-3.91 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 4H), 2.91 (s, 3H); LCMS: 411.0 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 7에 대해 기술된 절차에 따라 적절한 중간체로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 1단계 2: BBr3, CH2Cl2, 환류, 32h 또는 -78℃ 내지 rt, 1-2h; 2단계 2: TFA, 70℃, 1h.
화합물 8
4,5-디플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 4,5-디플루오로-6-메톡시-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸
6-브로모-2,3-디플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(300mg, 1.20mmol), 중간체 28(270mg, 1.26mmol) 및 EtOH(5mL)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시킨 다음 농축 건조시켰다. 잔류물을 Pd2(dba)3(109mg, 0.119mmol), BINAP(74.4mg, 0.119mmol), K3PO4(761mg, 3.59mmol) 및 톨루엔(10mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 110℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(15mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 물(20mL)로 세정하고, 염수(20mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 10/1)로 정제하여 4,5-디플루오로-6-메톡시-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸(180mg, 41%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (s, 1H), 7.75-7.63 (m, 4H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H); LCMS: 367.2 [M+H]+.
단계 2: 4,5-디플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸-6-올
4,5-디플루오로-6-메톡시-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸(180mg, 0.491mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(9.0g, 78mmol)의 혼합물을 180℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(10mL)로 켄칭한 다음 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 H2O(2×10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 농축한 다음 역상 HPLC[물(0.04% HCl)-CH3CN]로 정제하여 4,5-디플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸-6-올(52.6mg, 32%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.95 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92-7.67 (m, 4H), 7.40-7.22 (m, 1H), 7.23-7.01 (m, 3H), 6.82 (dd, 1H); LCMS: 339.1 [M+H]+.
화합물 9
5-플루오로-1-(4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-올
단계 1: N -(4-플루오로-5-메톡시-2-니트로페닐)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-아민
4-플루오로-5-메톡시-2-니트로아닐린(155mg, 0.84mmol), 1-브로모-4-(4-메톡시페닐)벤젠(200mg, 0.76mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(35mg, 0.04mmol), XPhos(36mg, 0.08mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(146mg, 1.52mmol) 및 톨루엔(2mL)의 혼합물을 2회 진공/N2 주기로 탈기하고 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(15mL) 및 물(10mL)로 희석하였다. 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(10mL)로 세정했다. 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-15% EtOAc)로 정제하여 N-(4-플루오로-5-메톡시-2-니트로페닐)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-아민(73mg, 26%)을 주황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.74 (s, 1H), 8.02 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.83-3.81 (m, 3H), 3.81-3.80 (m, 3H); LCMS: 369.2 [M+H]+.
단계 2: 4-플루오로-5-메톡시- N 1 -(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)벤젠-1,2-디아민
탄소 상 팔라듐(5중량%)을 N2 하에 실온에서 N-(4-플루오로-5-메톡시-2-니트로페닐)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-아민(115mg, 0.31mmol) 및 EtOAc(2mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회 진공/H2 주기로 탈기하고, 실온에서 64시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(5mL)로 세정하고 여액을 농축하여 4-플루오로-5-메톡시-N 1-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)벤젠-1,2-디아민(109mg)을 보라색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.64 (br s, 2H), 3.81-3.76 (m, 3H), 3.68 (s, 3H); LCMS: 338.9 [M+H]+.
단계 3: 5-플루오로-6-메톡시-1-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸
4-플루오로-5-메톡시-N 1-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)벤젠-1,2-디아민(53mg, 0.16mmol), 포름산(50μL, 1.33mmol), 1,4-디옥산(0.5mL) 및 물(0.5mL)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하고 1.0M NaOH(1mL)로 희석한 다음 EtOAc(10mL)로 추출했다. 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내 0-30% EtOAc)로 정제하여 5-플루오로-6-메톡시-1-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(21mg, 38%)을 보라색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.50 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.78-7.70 (m, 4H), 7.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); LCMS: 349.2 [M+H]+.
단계 4: 5-플루오로-1-(4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-올
5-플루오로-6-메톡시-1-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸(19mg, 0.05mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(206mg, 1.78mmol)을 170℃에서 3.5시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 다음 1.0M HCl(1mL)로 희석했다. EtOAc/CH2Cl2의 혼합물을 첨가하고, 고체를 여과한 다음 역상 HPLC(물 내 0.1% TFA 내 20-60% CH3CN)로 정제하였다. 생성물 분획을 조합하고, 농축하고, EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 포화된 NaHCO3(10mL)로 세정하고, 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과한 다음 농축하여 5-플루오로-1-(4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(3.7mg, 22%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.88 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H); LCMS: 320.9 [M+H]+.
화합물 10
5-플루오로-1-(4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-6-올
단계 1: 5-플루오로-6-메톡시-1-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸
진한 황산(0.2mL) 및 물(1.8mL)을 0℃에서 THF(1mL) 내 화합물 9, 단계 2(55mg, 0.16mmol)에 첨가하였다. 물(0.25mL) 내 아질산나트륨(16mg, 0.23mmol)을 점적 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 물(10mL)에 부은 다음 EtOAc(2×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내 0-20% EtOAc)로 정제하여 5-플루오로-6-메톡시-1-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(32mg, 56%)을 복숭아색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 4H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); LCMS: 349.3 [M+H]+.
단계 2: 5-플루오로-1-(4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-6-올
5-플루오로-6-메톡시-1-(4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(29mg, 0.08mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(290mg, 2.51mmol)를 170℃에서 6시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 1.0M HCl(2mL)로 희석하였다. EtOAc를 첨가하고, 수성 층을 피펫으로 제거하였다. 유기층을 농축하고 역상 HPLC(물 내 0.1% TFA 내 30-70% CH3CN)로 정제하였다. 생성물 분획을 조합하고, 농축하고, EtOAc(10mL)에 용해시켰다. 유기층을 포화된 NaHCO3(10mL)로 세정하고, 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과한 다음 농축하여 5-플루오로-1-(4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-올(6.9mg, 26%)을 분홍색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.88 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.02 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H); LCMS: 321.9 [M+H]+.
화합물 11
1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-하이드록시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온
단계 1: 3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-6-니트로아닐린
수산화칼륨(800mg, 14.26mmol)을 벤질 알코올(5mL, 48.3mmol) 및 DMSO(2mL)에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 3-클로로-2,4-디플루오로-6-니트로페닐아민(2.0g, 9.59mmol)을 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(60mL)로 희석하였다. 유기물을 물(20mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-15% EtOAc)로 정제하여 3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-6-니트로아닐린(779mg, 29%)은 주황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (dd, J = 2.1, 12.2 Hz, 1H), 7.49-7.33 (m, 5H), 7.31 (s, 2H), 5.36 (s, 2H).
단계 2: 3-(벤질옥시)- N -(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-2,4-디플루오로-6-니트로아닐린
3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-6-니트로아닐린(190mg, 0.68mmol), 중간체 29(200mg, 0.75mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(125mg, 0.14mmol), XPhos(65mg, 0.14mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(153mg, 1.59mmol) 및 톨루엔(2mL)의 혼합물을 2회 진공/N2 주기로 탈기하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(20mL) 및 물(10mL)로 희석한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(5mL) 및 물(5mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내 0-20% EtOAc)로 정제하여 3-(벤질옥시)-N-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-2,4-디플루오로-6-니트로아닐린(85mg, 27%)을 적색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 7.95 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 5H), 6.87-6.75 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 3.13-3.00 (m, 4H), 1.48-1.41 (m, 4H), 0.96 (s, 6H); LCMS: 468.1 [M+H]+.
단계 3: 5-(벤질옥시)- N 1 -(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디플루오로벤젠-1,2-디아민
3-(벤질옥시)-N-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-2,4-디플루오로-6-니트로아닐린(82mg, 0.18mmol), 염화주석(II) 이수화물(120mg, 0.53mmol) 및 EtOH(2mL)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축한 다음 EtOAc(10mL) 및 1.0M NaOH(10mL)로 희석했다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 셀라이트를 추가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(2×10mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하고 염수(10mL)로 세정하고 건조(Na2SO4)하고, 여과한 다음 농축하여 5-(벤질옥시)-N 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디플루오로벤젠-1,2-디아민(64mg, 83%)을 보라색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40-7.34 (m, 5H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.40-6.34 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.96-2.88 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 4H), 0.94 (s, 6H); LCMS: 438.3 [M+H]+.
단계 4: 6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온
피리딘(22μL, 0.27mmol)을 5-(벤질옥시)-N 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디플루오로벤젠-1,2-디아민(60mg, 0.14mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(44mg, 0.27mmol) 및 THF(1mL)의 혼합물에 첨가했다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내 0-25% EtOAc)로 정제하였다. 생성물 분획을 조합하고 농축하였다. 고체를 CH2Cl2(2mL)에 현탁하고, 30초 동안 초음파 처리한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2(2×1mL)로 세정하여 6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(50mg, 79%)을 보송보송한 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H), 7.22 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.26-3.20 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 4H), 0.98 (s, 6H); LCMS: 464.4 [M+H]+.
단계 5: 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-하이드록시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온
탄소 상 팔라듐(10중량%)을 N2 하에 실온에서 6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(23mg, 0.05mmol) 및 THF(3mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회 진공/H2 주기로 탈기하고, 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 THF(1mL)로 세정하고 여액을 농축하여 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(18mg, 91%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.22 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 1.3, 9.8 Hz, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 4H), 0.98 (s, 6H); LCMS: 374.1 [M+H]+.
화합물 12
3-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-1-에틸-4,6-디플루오로-5-하이드록시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온
단계 1: 5-(벤질옥시)-3-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-1-에틸-4,6-디플루오로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온
화합물 11, 단계 4(25mg, 0.054mmol), 탄산세슘(35mg, 0.11mmol), DMF(1mL) 및 요오도에탄(6.5μL, 0.08mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(10mL)로 희석한 다음 EtOAc(10mL)로 추출했다. 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-50% EtOAc)로 정제하여 5-(벤질옥시)-3-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-1-에틸-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(24mg, 91%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43-7.34 (m, 5H), 7.30 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.24 (br d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.88 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.27-3.20 (m, 4H), 1.49-1.43 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (s, 6H); LCMS: 492.2 [M+H]+.
단계 2: 3-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-1-에틸-4,6-디플루오로-5-하이드록시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온
5-(벤질옥시)-3-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-1-에틸-4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(22mg, 0.045mmol) 및 THF(2mL)를 1회 진공/N2 주기로 탈기하였다. 탄소 상 팔라듐(5중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 3회 진공/H2 주기로 탈기하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(1mL)로 세정하고 여액을 농축하여 3-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-1-에틸-4,6-디플루오로-5-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(19mg)을 회백색 거품으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 1.4, 10.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.33-3.22 (m, 4H), 1.54-1.49 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (s, 6H); LCMS: 402.4 [M+H]+.
화합물 13
1-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
중간체 22(40mg, 0.12mmol), 4-클로로페닐보론산(29mg, 0.18mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(9mg, 0.012mmol), 3.0M 당량 탄산칼륨(123μL, 0.37mmol), DME(1mL) 및 물(0.35mL)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc(10mL)로 희석했다. 유기물을 1.0M HCl(5mL)로 세정하고, 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 역상 HPLC(0.1% TFA를 갖는 물 내 60-80% CH3CN)로 정제하였다. 생성물 분획을 농축하여 아세토니트릴을 제거하고 생성된 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 물(5mL)로 세정하여 1-(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-6-올(18mg, 41%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.63 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 3H); LCMS: 356.9 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 13에 대해 기술된 절차에 따라 중간체 22 또는 중간체 23 및 적절한 보론산으로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 1-65h. 또한, 마이크로웨이브, 100℃, 20분. 일부 경우에, 추가 보론산, Pd(dppf)Cl2, 및 K2CO3이 완전한 전환을 위해 필요했다.
화합물 14
5-(4-(5,7-디플루오로-6-하이드록시-1 H -인다졸-1-일)페닐)피콜리노니트릴
중간체 22(50mg, 0.15mmol), 2-시아노피리딘-5-보론산(34mg, 0.23mmol), 탄산세슘(200mg, 0.61mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(12mg, 0.02mmol), DMF(2mL), 및 그 다음 물(1mL)을 8mL 바이알에 조합하였다. 반응물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 20mL EtOAc 및 20mL 물로 희석하였다. 유기층을 20mL 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 역상 HPLC(0.1% TFA를 갖는 물 내 49.1-59.1% CH3CN)로 정제하였다. 순수한 분획을 농축하고 잔류물을 20mL EtOAc 및 20mL 포화된 NaHCO3로 희석했다. 유기층을 20mL 포화된 NaHCO3로 세정하고, 20mL 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과한 다음 농축하여 5-(4-(5,7-디플루오로-6-하이드록시-1H-인다졸-1-일)페닐)피콜리노니트릴(9.2mg, 17%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.66 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.46 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H); LCMS: 348.9 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 14에 대해 기술된 절차에 따라 중간체 22 및 적절한 보론산으로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 1Na2CO3(aq), Pd(PPh3)4, DMF, 100℃, 1.3h. 2K3PO4(aq), Pd2(dba)3, P(Cy)3, 디옥산, 100℃, 3.5h. 3HPLC 정제 대신에 CH2Cl2에서 분쇄됨.
화합물 15
1-(3'-클로로-4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-5-플루오로-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 3-클로로-4'-(5-플루오로-6-메톡시-1 H -인다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-올
중간체 13.6(70mg, 0.22mmol), 3-클로로-4-하이드록시페닐보론산(56mg, 0.33mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(13mg, 0.01mmol), 탄산세슘(284mg, 0.87mmol), DME(2mL) 및 물(1mL)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 수성층을 피펫으로 제거하고, 나머지 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석했다. 유기층을 염수(10mL)로 세정하고 건조(Na2SO4)하고, 여과한 다음 농축하였다. 미정제 고체를 CH3OH(3mL) 및 최소 CH2Cl2(0.2mL)에 현탁시키고, 혼합물을 1분 동안 초음파 처리하였다. 고체를 여과하고 필터 케이크를 CH3OH(2×2mL)로 세정하여 3-클로로-4'-(5-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-4-올(67mg, 83%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (s, 4H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); LCMS: 368.9 [M+H]+.
단계 2: 1-(3'-클로로-4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-5-플루오로-1 H -인다졸-6-올
삼브롬화붕소(CH2Cl2 내 1M, 0.49mL, 0.49mmol)를 -78℃에서 N2 하에서 CH2Cl2(3mL) 내 3-클로로-4'-(5-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-올(60mg, 0.16mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반한 다음, 드라이아이스/아세톤 배쓰에서 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(CH2Cl2 내 1M, 0.33mL, 0.33mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음 드라이아이스/아세톤 배쓰에서 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(CH2Cl2 내 1M, 0.81mL, 0.81mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 17시간 동안 교반한 다음 드라이아이스/아세톤 배쓰에서 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(CH2Cl2 내 1M, 1.62mL, 1.62mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 7시간 동안 교반한 다음 35℃에서 40시간 동안 가열하였다. 혼합물을 드라이아이스/아세톤 배쓰에서 냉각시키고, CH3OH(5mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 미정제 고체를 2:1 EtOAc/CH2Cl2(3mL)에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내 0-5% CH3OH)로 정제하여 1-(3'-클로로-4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-5-플루오로-1H-인다졸-6-올(37mg, 60%)을 베이지색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.42 (br s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.64 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H); LCMS: 354.9 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 15에 대해 기술된 절차에 따라 적절한 중간체 및 적절한 보론산으로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 1: 용매로서 DME/EtOH (2:1); 80-100℃; 0.5-2h. 단계 2: 5-10 당량 BBr3가 완전한 전환을 위해 통상적으로 충분하였다; 35-40℃, 17-19h. 1피리딘 HCl, 170℃, 6h. 2단지 중간체 14.7로부터 단계 2.
화합물 16
4,7-디플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 4,7-디플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-(메톡시메톡시)-1H-인다졸
중간체 13(85mg, 0.23mmol), (3-메톡시페닐)보론산(52.5mg, 0.345mmol), Pd(dppf)Cl2(16.8mg, 0.23mmol), KOAc(67.8mg, 0.690mmol), 및 디옥산(5mL)을 N2 하에 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10mL)에 부은 다음, EtOAc(2×15mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(2×10mL)로 세정하고, 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 prep-TLC(석유 에테르/EtOAc=1/1)로 정제하여 4,7-디플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(메톡시메톡시)-1H-인다졸(80mg, 88%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.53 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (s, 3H); LCMS: 397.1 [M+H]+.
단계 2: 4,7-디플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸-6-올
트리플루오로아세트산(4.62g, 40.5mmol)을 실온에서 CH2Cl2(10mL) 내 4,7-디플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-(메톡시메톡시)-1H-인다졸(60mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3(10mL)에 부은 다음 EtOAc(2×20mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(2×10mL)로 세정하고, 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과한 다음 농축하여 4,7-디플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸-6-올(54mg)을 황색 오일로 얻었다. LCMS: 353.0 [M+H]+.
단계 3: 4,7-디플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸-6-올
삼브롬화붕소(1.09g, 4.35mmol)를 -78℃에서 CH2Cl2(5mL) 내 4,7-디플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸-6-올(54mg, 0.15mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃로 가온한 다음 밤새 실온으로 가온하였다. 혼합물을 CH3OH(10mL)에 조심스럽게 붓고 포화된 NaHCO3로 pH=~7로 조정한 다음 EtOAc(2×20mL)로 추출했다. 조합한 유기층을 물(10mL×2)로 세정하고, 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 역상 HPLC[물(0.04%HCl)-CH3CN]로 정제하여 4,7-디플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸-6-올(9.9mg, 19%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.59 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 6.86-6.73 (m, 2H); LCMS: 339.1 [M+H]+.
화합물 17
7-클로로-5-플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 7-클로로-5-플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-(메톡시메톡시)-1 H -인다졸
7-클로로-5-플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-(메톡시메톡시)-1H-인다졸(200mg, 미정제)을 화합물 16, 단계 1에 대해 기술된 절차를 따라 중간체 13.1 및 (3-메톡시페닐)보론산으로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.25-8.40 (m, 1H), 8.17-7.90 (m, 2H), 7.86-7.59 (m, 2H), 7.83-7.68 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.26-5.22 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.55 (s, 3H); LCMS: 413.2 [M+H]+.
단계 2: 7-클로로-5-플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1 H -인다졸-6-올
삼브롬화붕소(1.21g, 4.84mmol)를 -78℃에서 CH2Cl2(2mL) 내 7-클로로-5-플루오로-1-(3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-(메톡시메톡시)-1H-인다졸(200mg)의 용액에 점적 부가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 0℃에서 CH3OH(15mL) 안에 점적 부가하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(~20mL)로 pH~7-8로 조정하고 CH2Cl2(3×20mL)로 추출했다. 조합한 유기층을 염수(30mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(10mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축한 다음 prep-HPLC[물(0.04% HCl)-CH3CN]로 정제하였다. 물질을 prep-HPLC[물(10mM NH4HCO3)-CH3CN]로 추가 정제하여 7-클로로-5-플루오로-1-(3'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸-6-올(12.0mg, 7%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.48 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.80 (d, 1H); LCMS: 355.1 [M+H]+.
화합물 18
1-(5-(4-클로로페닐)피라진-2-일)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 6-(벤질옥시)-1-(5-(4-클로로페닐)피라진-2-일)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(11.7mg, 0.014 mmol)을 N2 하에서 디옥산(3mL) 내 중간체 26(100mg, 0.240mmol), (4-클로로페닐)보론산(53.9mg, 0.345mmol) 및 Na2CO3(2M, 0.7mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하고, 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 H2O(5mL)에 붓고 EtOAc(3×5mL)로 추출했다. 조합한 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 1/1)로 정제하여 6-(벤질옥시)-1-(5-(4-클로로페닐)피라진-2-일)-5,7-디플루오로-1H-인다졸(70mg, 65%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.28 (d, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.25-8.23 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 3H), 5.26 (s, 2H); LCMS: 449.2 [M+H]+.
단계 2: 1-(5-(4-클로로페닐)피라진-2-일)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
삼브롬화붕소(0.35g, 1.40mmol)를 CH2Cl2(3mL) 내 6-(벤질옥시)-1-(5-(4-클로로페닐)피라진-2-일)-5,7-디플루오로-1H-인다졸(70mg, 0.155mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 0℃에서 천천히 CH3OH(5mL) 안으로 첨가하였다. 포화된 NaHCO3(~10mL)를 사용하여 pH를 pH~7-8로 조정했다. 혼합물을 CH2Cl2(3×20mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 prep-HPLC[물(0.04%HCl)-CH3CN]로 정제하여 1-(5-(4-클로로페닐)피라진-2-일)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-6-올(26.5mg, 46%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.76 (s, 1H), 9.27-9.22 (m, 1H), 9.21-9.17 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24-8.22 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 3H); LCMS: 359.0 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 18에 대해 기술된 절차에 따라 적절한 중간체 및 적절한 보론산으로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 1: 1K2CO3, Pd(dppf)Cl2, DME/물(2:1), 80℃, 3.5h; 2Pd2(dba)3, XPhos, Cs2CO3, 디옥산, H2O, 80℃, ON. 단계 2: 3Pd/C, MeOH/EtOAc (1:1), H2, rt, 17h; 4PtO2, MeOH, H2, rt, 1h.
화합물 19
5,7-디플루오로-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 5,7-디플루오로-6-메톡시-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1 H -인다졸
Pd2(dba)3(13.5mg, 0.014 mmol)을 실온에서 N2 하에 중간체 14(100mg, 0.294 mmol), 1-메틸술포닐피페라진(96.8mg, 0.589mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(14.69mg, 0.023mmol), Cs2CO3(192mg, 0.589mmol) 및 톨루엔(5mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하고, 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(20mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0:40)로 정제하여 5,7-디플루오로-6-메톡시-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-인다졸(100mg, 80%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34-8.30 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 4H), 3.30-3.24 (m, 4H), 2.95 (s, 3H); LCMS: 423.2 [M+H]+.
단계 2: 5,7-디플루오로-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1 H -인다졸-6-올
삼브롬화붕소(120μL, 1.18mmol)를 -78℃에서 N2 하에 CH2Cl2(5mL) 내 5,7-디플루오로-6-메톡시-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-인다졸(100mg, 0.23mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음 CH3OH(10mL)로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3(30mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 역상 HPLC[물(0.04% HCl)/CH3CN]로 정제하여 5,7-디플루오로-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-인다졸-6-올(41mg, 42%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 4H), 3.31-3.24 (m, 4H), 2.94 (s, 3H); LCMS: 409.1 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 19에 대해 기술된 절차에 따라 중간체 14.6 및 1-메틸술포닐피페라진으로부터 합성되었다.
화합물 20
1-(4-( trans -2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
단계 1: trans -4-(4-(5,7-디플루오로-6-메톡시-1 H -인다졸-1-일)페닐)-2,6-디메틸모르폴린
중간체 14.2(50mg, 0.15mmol), 나트륨 tert-부톡사이드*(57mg, 0.59mmol), trans-2,6-디메틸모르폴린(41mg, 0.36mmol) 및 톨루엔(1mL)을 3회 진공/N2 주기로 탈기하였다. RuPhos(7.8mg, 0.017mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(7.5mg, 0.0082mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc 20mL와 물 20mL의 혼합물 안에 부었다. 유기층을 분리하고, 염수 20mL로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-25% EtOAc)로 정제하여 trans-4-(4-(5,7-디플루오로-6-메톡시-1H-인다졸-1-일)페닐)-2,6-디메틸모르폴린(50mg, 91%)을 끈적끈적한 옅은 황색 거품으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.31 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.44 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 2.6, 11.8 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 6.1, 12.0 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LCMS: 374.2 [M+H]+.
*나트륨 tert-부톡사이드를 히트 건으로 몇 분 동안 가열한 다음 칭량 이전에 냉각시킴에 의해 고진공 하에서 건조시켰다.
단계 2: 1-(4-( trans -2,6-디메틸모르폴리노)페닐)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
trans-4-(4-(5,7-디플루오로-6-메톡시-1H-인다졸-1-일)페닐)-2,6-디메틸모르폴린(47mg, 0.13mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(264mg, 2.28mmol)의 혼합물을 150℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 160℃에서 2시간 동안 교반하고, 170℃에서 30분 동안 교반하고, 100℃로 냉각하고, 1.0M HCl(2mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc 20mL, 물 20mL 및 포화된 NaHCO3 20mL의 혼합물 안에 부었다. 유기층을 분리하고 20mL 염수로 세정하고 건조(Na2SO4)하고, 여과한 다음 농축하여 1-(4-(trans-2,6-디메틸모폴리노)페닐)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-6-올(20mg, 44%)을 옅은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.45 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.40 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 6.1, 11.9 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LCMS: 360.1 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 20에 대해 기술된 절차에 따라 적절한 중간체 및 적절한 아민으로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 1: 아민은 또한 HCl 염이었다; 80분-25h. 단계 2: 150-170℃, 20분-4h. 1보호되지 않은 페놀을 갖는 중간체가 사용되었을때에만 단계 1.
화합물 21
1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-6-올
단계 1: 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-메톡시-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸
중간체 15(60mg, 0.18mmol), 4,4-디메틸피페리딘 하이드로클로라이드(39mg, 0.26mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(32mg, 0.035mmol), RuPhos(12mg, 0.026mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(30mg, 0.31mmol) 및 톨루엔(1mL)의 혼합물을 2회 진공/N2 주기로 탈기하고, 100℃에서 67시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10mL) 및 물(5mL)로 희석한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(5mL)로 세정했다. 유기층을 염수(5mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-25% EtOAc)로 정제하여 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘)-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(41mg, 62%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.02 (dd, J = 1.4, 9.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.34-3.28 (m, 4H), 1.50-1.44 (m, 4H), 0.99 (s, 6H); LCMS: 373.2 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-6-올
삼브롬화붕소(CH2Cl2 내 1M, 0.45mL, 0.45mmol)를 0℃에서 N2 하에서 CH2Cl2(1mL) 내 (1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(37mg, 0.10mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 얼음/물 배쓰에서 냉각하고, CH3OH(2mL)로 천천히 켄칭하고, 농축한 다음 EtOAc(15mL)로 희석하였다. 유기층을 1.0M NaOH(B-배위때문에 10×15mL)로 세정하고, 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내 0-30% EtOAc)로 정제하여 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-올(18mg, 51%)을 옅은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.94 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.3, 9.8 Hz, 1H), 7.5 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.32-3.26 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 4H), 0.99 (s, 6H); LCMS: 359.1 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 21에 대해 기술된 절차에 따라 적절한 중간체 및 적절한 아민으로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 1: 아민은 또한 HCl 염이었다; 0.5-90h. 단계 2: 0℃-rt, 15분-3h; 또한 40℃, 1-5h.
화합물 22
1-(4-(5,7-디플루오로-6-하이드록시-1 H -인다졸-1-일)페닐)피페리딘-4-카르보니트릴
단계 1: 1-(4-(5,7-디플루오로-6-((테트라하이드로-2 H -피란-2-일)옥시)-1 H -인다졸-1-일)페닐)피페리딘-4-카르보니트릴
디옥산(1.2mL), 피페리딘-4-카르보니트릴(20mg, 0.18mmol) 및 탄산세슘(88mg, 0.27mmol) 내 중간체 24(57mg, 0.13mmol)의 혼합물을 4mL 바이알에서 실온에서 조합하였다. 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(7mg, 0.01mmol) 및 XPhos(7.6mg, 0.02mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트 20mL 및 물 20mL로 희석하였다. 층이 분리되었다. 에틸 아세테이트 층을 20mL 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 15-35% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(4-(5,7-디플루오로-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-1H-인다졸-1-일)페닐)피페리딘-4-카르보니트릴(48mg, 82%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 3.96 (td, J = 6.9, 11.2 Hz, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 5H), 1.68-1.53 (m, 3H); LCMS: 439.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-(5,7-디플루오로-6-하이드록시-1 H -인다졸-1-일)페닐)피페리딘-4-카르보니트릴
수성 염산(1N, 0.15mL, 0.15mmol)을 1-(4-(5,7-디플루오로-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-1H-인다졸-1-일)페닐)피페리딘-4-카르보니트릴(44.3mg, 0.10mmol), 메탄올(1mL) 및 테트라하이드로푸란(1mL)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음 물 20mL 및 에틸 아세테이트 20mL로 희석하였다. 층이 분리되었다. 유기층을 포화된 NaHCO3 20mL로 세정하고, 염수 20mL로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 고진공에서 건조하여 1-(4-(5,7-디플루오로-6-하이드록시-1H-인다졸-1-일)페닐)피페리딘-4-카보니트릴(32mg, 90%)을 황갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.19-3.04 (m, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H); LCMS: 355.0 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 22에 대해 기술된 절차에 따라 중간체 24 및 적절한 아민으로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 1: 아민은 또한 HCl 염이었다; 1.5-21h.
화합물 23
1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-((테트라하이드로-2 H -피란-2-일)옥시)-1 H -인다졸
나트륨 tert-부톡사이드(64mg, 0.67mmol)를 4mL 바이알 안으로 칭량하고 고진공하에 둔 다음 히트 건으로 몇 분 동안(고체가 튀는 것을 멈출 때까지) 가열했다. 바이알을 진공 하에 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔(1mL) 내 4,4-디메틸피페리딘 하이드로클로라이드(48mg, 0.32mmol)와 그 다음 중간체 24(64mg, 0.16mmol)를 바이알에 첨가하였다. 추가 톨루엔(0.5mL)을 첨가하여 바이알을 헹구었다. 반응 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(7.2mg, 0.01mmol) 및 RuPhos(7.4mg, 0.02mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트 20mL로 희석하였다. 유기층을 물 20mL로 세정하고, 염수 20mL로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-6-올(58mg, 84%)을 옅은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 2H), 7.05 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 3.96 (td, J = 7.0, 11.1 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 3.6, 10.6 Hz, 1H), 3.29-3.20 (m, 4H), 1.95-1.79 (m, 3H), 1.68-1.53 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 4H), 0.98 (s, 6H); LCMS: 442.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
수성 염산(1N, 0.20mL, 0.20mmol)을 6-(2H-3,4,5,6-테트라하이드로피란-2-일옥시)-1-[4-(4,4-디메틸피페리딜)페닐]-5,7-디플루오로-1H-인다졸(55mg, 0.12mmol), 메탄올(1mL) 및 톨루엔(1mL)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 40분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 20mL 및 물 20mL로 희석하였다. 층이 분리되었다. 유기층을 염수 20mL로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 5-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-6-올(40mg, 81%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.0, 9.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 2H), 7.04 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.27-3.21 (m, 4H), 1.49-1.43 (m, 4H), 0.98 (s, 6H); LCMS: 358.3 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 23에 대해 기술된 절차에 따라 중간체 24 및 적절한 아민으로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 1: 아민은 또한 유리 염기였다; 90-100℃; 40분-21h. 단계 2: Et2O 내 2M HCl; THF 또는 DCM을 갖는 CH3OH; 30분-2.5h. 1 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트로부터 BOC/THP 탈보호에 이어서 합성되었음(Et2O 내 2M HCl, 2:1 Et2O:CH3OH, rt, 4일).
화합물 24
1-(4-(3,3-디에틸아제티딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 1-(4-(3,3-디에틸아제티딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1 H -인다졸
중간체 14.8(107mg, 0.26mmol), 3,3-디에틸아제티딘 하이드로클로라이드(82mg, 0.55mmol), 나트륨 tert-부톡사이드*(100mg, 1.04mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(13.3mg, 0.01 mmol), RuPhos(14.4mg, 0.03mmol), 및 그 다음 톨루엔(2mL)을 8mL 바이알에 조합하였다. 반응물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하고, 100℃에서 65분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 2mL EtOAc 및 2mL 물로 희석한 다음 20mL EtOAc 및 20mL 포화된 NaHCO3를 갖는 분리 깔때기 안으로 부었다. 유기층을 20mL 포화된 NaHCO3로 세정하고, 20mL 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-10% EtOAc)로 정제하여 1-(4-(3,3-디에틸아제티딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1H-인다졸(100mg, 95%)을 녹색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.36 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 3.49 (s, 3H), 1.64 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H); LCMS: 402.2 [M+H]+.
*나트륨 tert-부톡사이드를 히트 건으로 몇 분 동안 가열한 다음 칭량 이전에 냉각시킴에 의해 고진공 하에서 건조시켰다
단계 2: 1-(4-(3,3-디에틸아제티딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
1-[4-(3,3-디에틸아제티디닐)페닐]-5,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1H-인다졸(97.1mg, 0.24mmol)을 CH2Cl2(2mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(0.40mL, 5.22mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, EtOAc 2mL 및 물 2mL로 희석한 다음 EtOAc 20mL 및 포화된 NaHCO3 20mL를 갖는 분리 깔때기 안으로 부었다. 유기층을 20mL 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-20% EtOAc)로 정제하여 1-(4-(3,3-디에틸아제티딘-1)-일)페닐)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-6-올(69mg, 80%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.33 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 4H), 1.64 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6H); LCMS: 358.0 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 24에 대해 기술된 절차에 따라 중간체 14.8 또는 중간체 13.10 및 적절한 아민으로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 2: 35분-2h; Et2O 내 HCl 또는 1M 수성 HCl; Et2O/CH3OH 또는 THF/CH3OH; rt 또는 50℃; 1.5-65h.
화합물 25
7-클로로-5-플루오로-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 7-클로로-5-플루오로-6-(메톡시메톡시)-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1 H -인다졸
팔라듐(II) 아세테이트(11.6mg, 0.051mmol)를 톨루엔(10mL) 내 중간체 13.1(200mg, 미정제), 1-메틸술포닐피페라진(256mg, 1.56mmol), t-BuONa(399mg, 4.15mmol), 및 트리-tert-부틸포스핀(525mg, 0.259mol, 톨루엔 내 10%)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하고, 80℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(20mL)에 부은 다음 EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(2×30mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 prep-HPLC[물(0.04% HCl)-CH3CN]로 정제하여 7-클로로-5-플루오로- 6-(메톡시메톡시)-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-인다졸(45mg, 18%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 4H), 2.94 (s, 3H); LCMS: 469.1 [M+H]+.
단계 2: 7-클로로-5-플루오로-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1 H -인다졸-6-올
트리플루오로아세트산(770mg, 6.75mmol)을 CH2Cl2(2mL) 내 7-클로로-5-플루오로-6-(메톡시메톡시)-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-인다졸(80mg, 0.17mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하였다. 물질을 prep-HPLC[물(0.04% HCl)-CH3CN]로 추가 정제하여 7-클로로-5-플루오로-1-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-인다졸-6-올(65mg, 89%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.59 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 4H), 2.94 (s, 3H); LCMS: 425.1 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 25에 대해 기술된 절차에 따라 적절한 중간체 및 적절한 아민으로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 1: 용매로서 디옥산; 80-100℃; 0.5-4h; 아민은 또한 HCl 염이었다; 1Pd2(dba)3, XantPhos, t-BuONa, 디옥산, 80℃, 밤샘. 2탈메틸화: TMSCl, NaI, CH3CN, 환류, 2h.
화합물 26
1-(6-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 6-(벤질옥시)-1-(6-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸
Pd2(dba)3(22.0mg, 0.024mmol)와 그 다음 t-Bu3P(톨루엔 내 10%, 0.12mL, 0.048mmol)를 N2 하에서 중간체 13.4(100mg, 0.240mmol), 4,4-디메틸피페리딘 HCl(43.2mg, 0.288mmol), t-BuONa(115mg, 1.20mmol), 및 톨루엔(2mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(10mL)에 부은 다음 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 20/1)로 정제하여 6-(벤질옥시)-1-(6-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5,7-디플루오로-1H-인다졸(100mg, 92%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39-8.30 (m, 1H), 8.15-8.00 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.40-7.31 (m, 4H), 6.73 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.68-3.55 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 4H), 1.03 (s, 6H); LCMS: 449.3 [M+H]+.
단계 2: 1-(6-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
탄소 상 팔라듐(10%, 30mg, 0.028mmol)을 CH3OH(2mL) 내 6-(벤질옥시)-1-(6-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5,7-디플루오로-1H-인다졸(100mg, 0.223mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 수회 진공/H2 주기로 탈기하고, 실온에서 2시간 동안 H2(15psi) 하에 교반한 다음 여과하였다. 여액을 농축하고 역상 HPLC [물(0.04% HCl)/CH3CN]로 정제하여 1-(6-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-6-올(26mg, 32%)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.57 (br s, 1H), 8.36-8.18 (m, 2H), 8.00-7.80(m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 3.58-3.41 (m, 4H), 1.53-1.29 (m, 4H), 0.99 (s, 6H); LCMS: 359.0 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 26에 대해 기술된 절차에 따라 적절한 중간체 및 적절한 아민으로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 1: 아민은 또한 유리 염기였다; 일부 경우에, t-BuONa는 히트 건으로 몇 분 동안 가열한 다음 칭량 이전에 냉각시킴에 의해 고진공 하에서 건조되었다; 단계 1: Pd2(dba)3, RuPhos, t-BuONa 또는 Cs2CO3, 톨루엔 또는 디옥산, 80-100℃, 1-16h 또는 Pd(t-Bu3P)2, t-BuONa, 톨루엔, 100℃, 1h 또는 Pd2(dba)3, XantPhos, Cs2CO3, 디옥산, 80-100℃, 1h-ON 또는 Cs2CO3, DMF, rt-100℃, 4-24h. 단계 2: CH3OH, EtOAc, THF, 또는 이의 조합; 2-71h; 1단계 2: TFA, 50℃, 1-8h. 2벤질은 단계 1 조건 동안 절단되었다.
화합물 27
1-(4-(4,4-디메틸사이클로헥실)페닐)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 1-(4',4'-디메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
중간체 22(45mg, 0.14mmol), 4,4-디메틸사이클로헥센-1-일보론산(32mg, 0.21mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(10mg, 0.014mmol), DME(1mL), 물(0.35mL) 및 수성 탄산칼륨(3M, 138μL, 0.415mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 수성층을 피펫으로 제거하고, 나머지 혼합물을 EtOAc 10mL로 희석했다. 유기물을 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-20% EtOAc)로 정제하여 1-(4',4'-디메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-6-올(30mg, 61%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.49 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 3H), 6.19-6.13 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.89 (s, 6H) LCMS: 355.0 [M+H]+
단계 2: 1-(4-(4,4-디메틸사이클로헥실)페닐)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
탄소 상 팔라듐(5중량%)을 1-(4',4'-디메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-6-올(25mg, 0.07mmol), 및 CH3OH(1.5mL)의 혼합물에 실온에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 3회 진공/H2 주기로 탈기하고, 실온에서 H2 하에 93시간 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 CH3OH(5mL)로 세정하고 여액을 농축하여 1-(4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인다졸-6-올(28mg)을 어두운 베이지색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.28-10.52 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.97-0.93 (m, 3H); LCMS: 357.0 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 27에 대해 기술된 절차에 따라 중간체 22 또는 중간체 22.1 및 적절한 보론산/에스테르로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 1: 0.5-28h. 단계 2: 17-93h; 공용매로서 THF. 1단계 1 단독.
화합물 28
5,7-디플루오로-1-(4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-올
단계 1: 5,7-디플루오로-6-메톡시-1-(4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸
중간체 16(60mg, 0.18mmol), 1-(메틸술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-디옥사보롤란-2-일))-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘(287mg, 0.27mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(13mg, 0.018mmol), 탄산칼륨(3.0M 수용액, 177μL, 0.53mmol), 1,2-디메톡시에탄(1mL) 및 물(350μL)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성층을 피펫으로 제거하였다. 나머지 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내 0-25% EtOAc)로 정제하여 5,7-디플루오로-6-메톡시-1-(4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(60mg, 81%)을 분홍색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.51 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 4H), 7.62-7.58 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 3.92 (s, 5H), 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.68 (br s, 2H); LCMS: 420.4 [M+H]+.
단계 2: 5,7-디플루오로-1-(4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-올
삼브롬화붕소(CH2Cl2 내 1M, 543μL, 0.54mmol)를 CH2Cl2(0.9mL) 내 5,7-디플루오로-6-메톡시-1-(4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(57mg, 0.14mmol)의 혼합물에 0℃에서 N2 하에 천천히 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 실온으로 2시간 동안 교반하고, 얼음/물 배쓰에서 냉각한 다음 CH3OH(1mL)로 천천히 켄칭했다. 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내 0-10% CH3OH)로 정제하였다. 생성물 분획을 조합하고, 농축한 다음 EtOAc:CH2Cl2(1:1, 2mL) 및 최소 CH3OH로 분쇄하였다. 고체를 여과하고 CH2Cl2(2mL)로 세정하여 5,7-디플루오로-1-(4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(52mg, 94%)을 베이지색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.23-9.91 (m, 1H), 8.46 (br s, 1H), 7.69-7.60 (m, 4H), 7.50 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.35 (br d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.91 (br s, 2H), 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.72-2.66 (m, 2H); LCMS: 406.1 [M+H]+.
단계 3: 5,7-디플루오로-1-(4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-올
탄소 상 팔라듐(10중량%)을 5,7-디플루오로-1-(4-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(49mg, 0.12mmol) 및 CH3OH(4mL)의 혼합물에 실온에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 3회 진공/H2 주기로 탈기하고, 실온에서 17시간 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 CH3OH(3mL)로 세정하고 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내 0-20% CH3OH)로 정제하였다. 생성물 분획을 조합하고, 농축한 다음 최소 EtOAc:CH2Cl2로 초음파 처리하였다. 고체를 여과하고 CH2Cl2(2mL)로 세정하여 5,7-디플루오로-1-(4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(20mg, 41%)을 연한 자주색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.97 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 3.71 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.85 (br t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 1.94 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H); LCMS: 408.0 [M+H]+.
화합물 29
1-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올
단계 1: tert -부틸 4-(4-(6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-1-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2 H )-카르복실레이트
중간체 14.9(100mg, 0.24mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘카르복실레이트(111mg, 0.36mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(19mg, 0.026mmol), 3.0M 탄산칼륨(243μL, 0.73mmol), 1,2-디메톡시에탄(2mL), 및 물(720μL)의 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하고 실온으로 냉각했다. 수성층을 피펫으로 제거하고, 나머지 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석했다. 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내 0-5% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-(6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-1-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(127mg, 90%)를 황색 액체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.40 (s, 1H), 7.68-7.56 (m, 5H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 6.29 (br s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.04 (br s, 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 2.54 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H); LCMS: 518.5 [M+H]+.
단계 2: 6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1-(4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1 H -인다졸
트리플루오로아세트산(0.4mL)을 CH2Cl2(1.6mL) 내 tert-부틸 4-(4-(6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-1-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(124mg, 0.21mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축한 다음, CH2Cl2(10mL)로 희석하였다. 유기층을 포화된 NaHCO3(2×10mL)로 세정하고 건조(Na2SO4)하고, 여과한 다음 농축하여 6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1-(4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-인다졸(83mg, 90%)을 베이지색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.39 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 4H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 6.34 (br s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.96 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.88-2.67 (m, 1H), 2.41 (br s, 2H); LCMS: 418.2 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-(4-(6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-1-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2 H )-일)에타논
아세틸 클로라이드(21μL, 0.30mmol)를 CH2Cl2(2mL) 내 6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1-(4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-인다졸(80mg, 0.18mmol) 및 트리에틸아민(70μL, 0.50mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내 0-100% EtOAc)로 정제하여 1-(4-(4-(6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-1-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에테논(77mg, 92%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.40 (s, 1H), 7.68-7.56 (m, 5H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 6.31 (br s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.68 (td, J = 5.6, 11.1 Hz, 2H), 2.62 (br s, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.08 (d, J = 15.2 Hz, 3H); LCMS: 460.1 [M+H]+.
단계 4: 6-(벤질옥시)-1-(4-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸 TFA 염
수소화알루미늄리튬 용액(THF 내 2.0M, 160μL, 0.32mmol)을 THF(1mL) 내 1-(4-(4-(6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-1-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에타논(74mg, 0.16mmol)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음/물 배쓰에서 냉각하고, 물(1mL)로 켄칭하고, 1M NaOH(1mL) 및 EtOAc(10mL)로 희석한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액으로부터 층을 분리하였다. 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내 0-100% EtOAc 그 다음 CH2Cl2 내 0-10% CH3OH)로 정제하였다. 생성물을 역상 HPLC(0.1% TFA를 갖는 물 내 10-65% CH3CN)에 의해 추가로 정제하여 6-(벤질옥시)-1-(4-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-5,7-디플루오로-1H-인다졸 TFA 염(42mg, 47%)을 황색 액체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.68-9.58 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.52 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.34 (br s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.07 (br d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 3H), 2.87 (br s, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS: 446.0 [M+H]+.
단계 5: 1-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-6-올 TFA 염
탄소 상 팔라듐(10중량%)을 6-(벤질옥시)-1-(4-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-5,7-디플루오로-1H-인다졸(39mg, 0.07mmol), 메탄올 내 1.25M 염산(140μL, 0.18mmol), 및 CH3OH(2mL)의 혼합물에 실온에서 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 3회 진공/H2 주기로 탈기하고, 실온에서 17시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 CH3OH(3mL)로 세정하였다. 여액을 농축한 다음 역상 HPLC(0.1% TFA를 갖는 물 내 27% CH3CN)로 정제하여 1-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-6-올 TFA 염(6.8mg, 27%)을 백색 끈적끈적한 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.62 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 2H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.12 (br d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.88 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS: 358.1 [M+H]+.
화합물 30
5,7-디플루오로-1-(4-(1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)페닐)-1 H -인다졸-6-올
단계 1: tert -부틸 3-(4-(6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-1-일)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
DMA(0.2mL)* 내 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(157μL, 0.96mmol)를 NiCl2 글라임(10mg, 0.05mmol), 요오드화나트륨(37mg, 0.25mmol), BBBPY(19mg, 0.07mmol), 아연 분말(127mg, 1.94mmol) 및 DMA(1mL)*의 혼합물에 첨가하였다. DMA(0.8mL)* 내 중간체 14.9(200mg, 0.48mmol) 및 그 다음 트리플루오로아세트산(4.6μL, 0.06mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 23시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc(3mL)로 희석한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(10mL)로 세정했다. 여액을 염수(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-40% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-(6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-1-일)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(134mg, 55%)를 끈적끈적한 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.39 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.91 (br s, 3H), 1.42 (s, 9H); LCMS: 392.2 [(M-Boc+H)+H]+.
* 바이알을 탈기하고 조합하기 이전에 N2로 다시 채웠다.
단계 2: 1-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸
트리플루오로아세트산(200μL)을 CH2Cl2(1mL) 내 tert-부틸 3-(4-(6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-1-일)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(131mg, 0.26mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축한 다음 CH2Cl2(10mL)로 희석하였다. 유기층을 포화된 NaHCO3(2×10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내 0-100% EtOAc 그 다음 CH2Cl2 내 0-20% MeOH)로 정제하여 1-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1H-인다졸(77mg, 76%)을 끈적끈적한 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.38 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.91 (br t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.74 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.25 (br dd, J = 5.4, 6.7 Hz, 1H); LCMS: 392.2 [M+H]+.
단계 3: 6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1-(4-(1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)페닐)-1 H -인다졸
메탄설포닐 클로라이드(16μL, 0.21mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(1mL) 내 1-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1H-인다졸(74mg, 0.19mmol) 및 트리에틸아민(40μL, 0.28mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 1시간에 걸쳐 교반하고 CH2Cl2(10mL)로 희석하였다. 유기층을 물(10mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 내 0-12% EtOAc)로 정제하여 6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1-(4-(1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)페닐)-1H-인다졸(65mg, 73%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.40 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 4H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.30-4.23 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 3H), 3.12 (s, 3H); LCMS: 470.1 [M+H]+.
단계 4: 5,7-디플루오로-1-(4-(1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)페닐)-1 H -인다졸-6-올
탄소 상 팔라듐(10중량%)을 실온에서 N2 하에서 6-(벤질옥시)-5,7-디플루오로-1-(4-(1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)페닐)-1H-인다졸(62mg, 0.13mmol), CH3OH(1mL) 및 EtOAc(3mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회 진공/H2 주기로 탈기하고, 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 CH3OH(3mL)로 세정하고 여액을 농축하여 5,7-디플루오로-1-(4-(1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)페닐)-1H-인다졸-6-올(50mg, 100%)을 회백색 거품으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.58 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 3H), 4.31-4.21 (m, 2H), 4.04-3.95 (m, 3H), 3.11 (s, 3H); LCMS: 379.9 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 28(단계 1) 및 화합물 30(단계 3-4)에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 14.9 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-1,2,5,6-테트라하이드로피리딜)-1,3,2-디옥사보롤란 하이드로클로라이드로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 1: 3h; 단계 3: 21h; 단계 4: 탄소 상 팔라듐(5중량%), THF, H2, rt, 40h.
화합물 31
5,7-디플루오로-1-(4-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1 H -인다졸-6-올
단계 1: 4-(5,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1 H -인다졸-1-일)페놀
중간체 14.8(217mg, 0.59mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(54mg, 0.06mmol), tBuXPhos(50mg, 0.12mmol), 탄산세슘(768mg, 2.36mmol), 디옥산(3.5mL) 및 물(0.7mL)의 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하였다. 반응물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 20mL EtOAc 및 20mL 물로 희석하였다. 층이 분리되었다. EtOAc 층을 20mL 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 10-30% EtOAc)로 정제하여 4-(5,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-1-일)페놀(124mg, 69%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: 306.9 [M+H]+.
단계 2: 5,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1-(4-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1 H -인다졸
0.5mL CH2Cl2 내 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(137mg, 0.59mmol)의 용액을 1.5mL CH2Cl2 내 4-[5,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1H-인다졸릴]페놀(122mg, 0.40mmol), 트리페닐포스핀(156mg, 0.59mmol) 및 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-올(87mg, 0.49mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 20-60% EtOAc)로 정제하여 5,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1-(4-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1H-인다졸(130.6mg, 67%)을 백색 거품으로 얻었다. LCMS: 468.0 [M+H]+.
단계 3: 5,7-디플루오로-1-(4-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1 H -인다졸-6-올
트리플루오로아세트산(0.4mL, 5.22mmol)을 CH2Cl2(2mL) 내 4-{4-[5,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)(1H-인다졸릴)]페녹시}-1-(메틸술포닐)피페리딘(50mg, 0.11mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축한 다음 EtOAc 20mL 및 포화된 NaHCO3 20mL로 희석하였다. 층이 분리되었다. EtOAc 층을 20mL 포화된 NaHCO3로 세정하고, 20mL 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 30-60% EtOAc)로 정제하여 5,7-디플루오로-1-(4-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1H-인다졸-6-올(28mg, 61%)을 백색 거품으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.50 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.51 (br d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.43-3.30 (m, 2H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 2H); LCMS: 424.1 [M+H]+.
화합물 32
4-(4-(5,7-디플루오로-6-하이드록시-1 H -인다졸-1-일)페닐)-2,6-디메틸티오모르폴린 1,1-디옥사이드
단계 1: 4-(4-(5,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1 H -인다졸-1-일)페닐)-2,6-디메틸티오모르폴린
중간체 14.8(303mg, 0.82mmol), 나트륨 tert-부톡사이드*(316mg, 3.28mmol), 2,6-디메틸티오모르폴린(225mg, 1.71mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(39mg, 0.08mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(38mg, 0.04mmol) 및 톨루엔(4mL)의 혼합물을 3회 진공/N2 주기로 탈기하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc 20mL 및 포화된 NaHCO3 20mL로 희석하였다. 층이 분리되었다. 유기층을 20mL 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 0-20% EtOAc)로 정제하여 4-(4-(5,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-1-일)페닐)-2,6-디메틸티오모르폴린(286mg, 83%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.33 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.19-4.10 (m, 0.8H), 3.63 (dd, J = 2.2, 13.0 Hz, 1.3H), 3.49 (s, 3H), 3.34-3.28 (m, 1.4H), 3.20-3.12 (m, 1.3H), 3.11-3.03 (m, 0.8H), 2.79-2.69 (m, 0.8H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 2H); LCMS: 420.1 [M+H]+.
*나트륨 tert-부톡사이드를 히트 건으로 몇 분 동안 가열한 다음 칭량 이전에 냉각시킴에 의해 고진공 하에서 건조시켰다.
단계 2: 4-(4-(5,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1 H -인다졸-1-일)페닐)-2,6-디메틸티오모르폴린 1,1-디옥사이드
CH2Cl2(1.5mL) 내 4-(4-(5,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-1-일)페닐)-2,6-디메틸티오모르폴린(105mg, 0.25mmol)의 용액을 얼음/물 배쓰에서 냉각시켰다. 3-클로로퍼벤조산(108mg, 0.63mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반한 다음 20mL EtOAc 및 20mL 포화된 NaHCO3로 희석하였다. 층이 분리되었다. 유기층을 20mL 포화된 NaHCO3로 세정하고, 20mL 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 20-45% EtOAc)로 정제하여 4-(4-(5,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-1-일)페닐)-2,6-디메틸티오모르폴린 1,1-디옥사이드(41mg, 36%)를 회백색 거품으로 얻었다. LCMS: 452.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(4-(5,7-디플루오로-6-하이드록시-1 H -인다졸-1-일)페닐)-2,6-디메틸티오모르폴린 1,1-디옥사이드
트리플루오로아세트산(0.2mL)을 실온에서 CH2Cl2(1mL) 내 4-(4-(5,7-디플루오로-6-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-1-일)페닐)-2,6-디메틸티오모르폴린 1,1-디옥사이드(41mg, 0.09mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 농축하고, 고진공 하에 건조시킨 다음 역상 HPLC(0.1% TFA를 갖는 물 내 72.4-82.4% CH3CN)로 정제하였다. 생성물 분획을 조합하고 농축하였다. 혼합물을 20mL EtOAc 및 20mL 포화된 NaHCO3로 희석하였다. 층이 분리되었다. 유기층을 20mL 포화된 NaHCO3로 세정하고, 20mL 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 농축한 다음 고진공 하에서 건조하여 4-(4-(5,7-디플루오로-6-하이드록시-1H-인다졸-1-일)페닐)-2,6-디메틸티오모르폴린 1,1-디옥사이드(25mg, 68%)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.47 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.0, 9.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 2.1, 14.0 Hz, 2H), 3.58 (br dd, J = 6.9, 14.0 Hz, 2H), 3.39 (dt, J = 3.2, 7.0 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H); LCMS: 408.1 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 32에 대해 기술된 절차에 따라 중간체 14.8 및 적절한 아민으로부터 합성되었다.
대안적인 조건: 단계 1: 1-4h. 단계 2: 술폭사이드 경우: 15분-4h; m-CPBA가 -78℃ 또는 0℃에서 첨가됨. 1산화 단계 없음; 역상 HPLC에 의해 분리된 시스/트랜스 이성질체.
화합물 33
1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-하이드록시인돌린-2-온
단계 1: 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도벤조일 클로라이드
티오닐 클로라이드(27.5g, 231mmol)를 N2 하에서 중간체 4, 단계 2(45g, 115mmol), DMF(843mg, 11.5mmol) 및 톨루엔(450mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 다음 농축하여 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도벤조일 클로라이드(58g)를 황색 오일로 얻었다.
단계 2: 1-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도페닐)-2-디아조에타논
(트리메틸실릴)디아조메탄 용액(THF 내 2M, 213mL, 426mmol)을 4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도벤조일 클로라이드(58g, 142mmol), THF(400mL), 및 CH3CN(400mL)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하고 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=9/1)로 정제하여 1-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도페닐)-2-디아조에타논(38g, 3단계에 걸쳐 88%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.51-7.27 (m, 6H), 6.51 (s, 1H), 5.23 (s, 2H); LCMS: 414.8 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도페닐)아세테이트
(벤조일옥시)은(6.27g, 27.4mmol)을 1-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도페닐)-2-디아조에타논(38g, 91mmol), 디옥산(400mL) 및 t-BuOH(400mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(1.2L)에 부은 다음 EtOAc(3×300mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(400ml)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=0/1)로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도페닐)아세테이트(30.2g, 72%)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.46-7.33 (m, 5H), 7.31-7.23 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계 4: 2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도페닐)아세트산
디옥산(4N, 300mL) 내 tert-부틸 2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도페닐)아세테이트(28g, 61mmol) 및 HCl의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축하여 2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도페닐)아세트산(24g)을 황색 고체로 얻었다.
단계 5: 2-(4-(벤질옥시)-2-((4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)아미노)-3,5-디플루오로페닐)아세트산
Cu 분말(189mg, 2.97mmol) 및 CuI(566mg, 2.97mmol)를 N2 하에서 2-(4-(벤질옥시)-3,5-디플루오로-2-요오도페닐)아세트산(12g, 30mmol), 중간체 32(6.07g, 29.7mmol), K2CO3(12.3g, 89.1mmol), 및 건조 DMF(240mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(500mL)에 부은 다음 EtOAc(4×100mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/CH3OH=0/1)로 정제하였다. 물질을 역상 prep-HPLC[물(0.5% HCl)-CH3OH]로 추가 정제하여 2-(4-(벤질옥시)-2-((4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)아미노)-3,5-디플루오로페닐)아세트산(1.36g)을 흑갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.23 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 7.55-7.26 (m, 5H), 7.21-6.92 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.54-6.21 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.28-2.73 (m, 4H), 1.72-1.32 (m, 4H), 0.97 (s, 6H); LCMS: 481.3 [M+H]+.
단계 6: 6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로인돌린-2-온
포스포러스(V) 옥시클로라이드(0.08mL, 0.91mmol)를 0℃에서 N2 하에서 2-(4-(벤질옥시)-2-((4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)아미노)-3,5-디플루오로페닐)아세트산(290mg, 0.603mmol), 피리딘(0.10mL, 1.2mmol) 및 THF(5mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 얼음-냉각된 포화된 수성 NaHCO3(20mL)에 부은 다음 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=80/20)로 정제하였다. 물질을 prep-HPLC[물(0.05% HCl)-CH3CN]로 추가 정제하여 6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로인돌린-2-온(30mg, 11%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.42-7.32 (m, 5H), 7.20-7.09 (m, 3H), 7.03-6.91 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.25-3.16 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 4H), 0.97 (s, 6H); LCMS: 463.3 [M+H]+.
단계 7: 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-하이드록시인돌린-2-온
6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로인돌린-2-온(30mg, 0.065mmol)을 N2 하에서 CH3OH(5mL) 내 Pd/C(10%, 10mg)의 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 H2(15psi) 하에 교반한 다음 여과하였다. 셀라이트 패드를 CH3OH(30mL)로 세정했다. 여액을 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=3/1)로 정제하여 20mg 미정제물을 얻었고, 이를 또 다른 14mg 미정제물과 조합하였다. 조합한 34mg 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=3/1)로 정제하여 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6- 하이드록시인돌린-2-온(25mg, 60%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.00 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.25-3.14 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 4H), 0.96 (s, 6H); LCMS: 373.2 [M+H]+.
화합물 34
1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-하이드록시-3,3-디메틸인돌린-2-온
단계 1: 6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-3,3-디메틸인돌린-2-온
리튬 디이소프로필아미드(THF 내 2M, 1.62mL, 3.24mmol)를 화합물 33, 단계 6(600mg, 1.30mmol), HMPA(1.16g, 6.49mmol) 및 THF(20mL)의 용액에 -78℃에서 N2 하에서 점적 부가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.2mL, 3.24mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, 포화된 수성 NH4Cl(40mL)에 부은 다음 EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=9/1)로 정제하여 6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-3,3-디메틸인돌린-2-온(400mg, 62%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.42-7.30 (m, 6H), 7.18 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 1.49-1.42 (m, 4H), 1.36 (s, 6H), 0.97 (s, 6H); LCMS: 491.2 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-하이드록시-3,3-디메틸인돌린-2-온
6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-3,3-디메틸인돌린-2-온(390mg, 0.795mmol)을 N2 하에서 CH3OH(20mL) 내 Pd/C(100mg, 10% 순도)의 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 H2(15psi) 하에 교반한 다음 여과하였다. 셀라이트 패드를 CH3OH(200mL)로 세정했다. 여액을 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=9/1)로 정제하여 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-하이드록시-3,3-디메틸인돌린-2-온(260mg, 82%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.02 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 1.53-1.41 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 0.99 (s, 6H); LCMS: 401.2 [M+H]+.
화합물 35
1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-3,6-디하이드록시인돌린-2-온 하이드로클로라이드
트리에틸실란(0.42mL, 2.59mmol) 및 BF3·Et2O(0.34mL, 2.59mmol)를 -78℃에서 N2 하에서 화합물 7.2(50mg, 0.129mmol) 및 CH2Cl2(4mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화된 수성 NaHCO3(10mL)에 부은 다음 CH2Cl2(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 5mg 배치와 조합하고 prep-HPLC[물(0.05% HCl)-CH3CN]로 정제하여 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-3,6-디하이드록시인돌린-2-온 하이드로클로라이드(19.8mg, 33%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.46-10.13 (m, 2H), 7.66-7.19 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.42-3.29 (m, 4H), 1.72-1.48 (m, 4H), 1.03 (s, 6H); LCMS: 389.2 [M+H]+.
화합물 36
1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-하이드록시-1 H -인다졸-3(2 H )-온
단계 1: 4-(벤질옥시)- N '-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-3,5-디플루오로-2-요오도벤조히드라지드
프로필포스폰산 무수물 용액(EtOAc 내 50%, 19.0mL, 32.0mmol)을 중간체 4, 단계 2(5g, 13mmol), 중간체 28.1(4.92g, 19.2mmol, HCl), Et3N(5.19g, 51.3mmol) 및 CH2Cl2(80mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(100mL)에 부은 다음 CH2Cl2(3×50mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/CH3OH=9/1)로 정제하였다. 물질을 prep-HPLC[물(0.05% HCl)-CH3CN]로 추가 정제하여 4-(벤질옥시)-N'-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-3,5-디플루오로-2-요오도벤조히드라지드(650mg, 8%)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.13 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50-7.28 (m, 6H), 6.87-6.76 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 3.01-2.90 (m, 4H), 1.51-1.34 (m, 4H), 0.94 (s, 6H); LCMS: 592.2 [M+H]+.
단계 2: 6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-1 H -인다졸-3(2 H )-온
요오드화 구리(I)(20.9mg, 0.110mmol)를 N2 하에서 4-(벤질옥시)-N'-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-3,5-디플루오로-2-요오도벤조히드라지드(650mg, 1.10mmol), K2CO3(304mg, 2.20mmol), L-프롤린(25.3mg, 0.220mmol) 및 DMSO(8mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)에 부은 다음 EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 prep-HPLC[물(0.04% HCl)-CH3CN]로 정제하여 6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-3(2H)-온(100mg, 20%)을 회색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.09-10.80 (m, 1H), 7.68-7.21 (m, 10H), 5.20 (s, 2H), 3.52-3.18 (m, 4H), 1.81-1.42 (m, 4H), 1.03 (s, 6H); LCMS: 464.3 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-하이드록시-1 H -인다졸-3(2 H )-온
6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-1H-인다졸-3(2H)-온(30mg, 0.065mmol)을 N2 하에서 CH3OH(5mL) 내 Pd/C(10%, 20mg)의 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 H2(15psi) 하에 교반한 다음 여과하였다. 셀라이트 패드를 CH3OH(50mL)로 세정했다. 여액을 조합하고 농축하였다. 미정제물을 동일한 규모의 또 다른 배치와 조합하고 prep-HPLC[물(0.04% HCl)-CH3CN]로 정제하여 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-하이드록시-1H-인다졸-3(2H)-온(13.6mg, 28%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.54 (s, 1H), 7.99-6.97 (m, 5H), 3.52-3.24 (m, 4H), 1.79-1.38 (m, 4H), 1.04 (s, 6H); LCMS: 374.1 [M+H]+.
화합물 37
1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-하이드록시-2-메틸-1 H -인다졸-3(2 H )-온
단계 1: 6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-2-메틸-1 H -인다졸-3(2 H )-온
요오도메탄(32.2mg, 0.227mmol)을 N2 하에서 K2CO3(41.7mg, 0.302mmol), 화합물 36, 단계 2(70mg, 0.15mmol) 및 DMF(2mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10mL)에 부은 다음 MTBE(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=9/1 내지 0/1)로 정제하여 6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-2-메틸-1H-인다졸-3(2H)-온(20mg, 28%) 및 6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-3-메톡시-1H-인다졸(50mg, 69%)을 황색 고체로 얻었다.
6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-2-메틸-1H-인다졸-3(2H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.54 (d, 1H), 7.38-7.33 (m, 5H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.26-3.21 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 1.47-1.41 (m, 4H), 0.97 (s, 6H); LCMS: 478.2 [M+H]+.
6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-3-메톡시-1H-인다졸: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.47-7.27 (m, 8H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.27-3.18 (m, 4H), 1.50-1.42 (m, 4H), 0.98 (s, 6H); LCMS: 478.2 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6-하이드록시-2-메틸-1 H -인다졸-3(2 H )-온
6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-2-메틸-1H-인다졸-3(2H)-온(20mg, 0.042mmol)을 N2 하에서 CH3OH(5mL) 내 Pd/C(10%, 20mg)의 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 H2(15psi) 하에 교반한 다음 여과하였다. 셀라이트 패드를 CH3OH(50mL)로 세정했다. 여액을 농축한 다음 prep-HPLC[물(0.04% HCl)-CH3CN]로 정제하여 1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-6- 하이드록시-2-메틸-1H-인다졸-3(2H)-온(4.6mg, 28%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 7.89 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 3.78-3.60 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 4H), 1.19 (s, 6H); LCMS: 388.1 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 37, 단계 2에 대해 기술된 절차에 따라 6-(벤질옥시)-1-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-5,7-디플루오로-3-메톡시-1H-인다졸(화합물 37, 단계 1로부터 단리됨)로부터 합성되었다.
화합물 38
7-브로모-3-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디플루오로-5-하이드록시벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-온
단계 1: 3-브로모- N -(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디플루오로-5-메톡시-2-(메톡시메톡시)아닐린
XantPhos(480mg, 0.829mmol) 및 Pd2(dba)3(380mg, 0.414mmol)을 N2 하에서 중간체 38(1.5g, 4.14mmol), 중간체 32(847mg, 4.14mmol), Cs2CO3(4.05g, 12.4mmol), 및 디옥산(20mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 탈기하고 N2로 여러 번 퍼지하고, 100℃로 가온하고, 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(30mL)로 세정하였다. 여액을 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=95/5)를 정제하여 3-브로모-N-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디플루오로-5-메톡시-2-(메톡시메톡시)아닐린(1.3g)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.32 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 4H), 1.46-1.37 (m, 4H), 0.93 (s, 6H); MS: 485.2 [M+H]+.
단계 2: 2-브로모-6-((4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)아미노)-3,5-디플루오로-4-메톡시페놀
3-브로모-N-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디플루오로-5-메톡시-2-(메톡시메톡시)아닐린(1.3g, 2.41mmol), CH2Cl2(12mL) 및 TFA(3mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 포화된 NaHCO3(20mL)로 희석한 다음 CH2Cl2(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=9/1)로 정제하여 2-브로모-6-((4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)아미노)-3,5-디플루오로-4-메톡시페놀(750mg)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.88 (s, 1H), 7.02-6.73 (m, 3H), 6.67-6.44 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.05-2.86 (m, 4H), 1.51-1.38 (m, 4H), 0.94 (s, 6H); LCMS: 441.2 [M+H]+.
단계 3: 7-브로모-3-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디플루오로-5-메톡시벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-온
2-브로모-6-((4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)아미노)-3,5-디플루오로-4-메톡시페놀(705mg, 1.60mmol), CDI(518mg, 3.20mmol) 및 THF(8mL)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=95/5)로 정제하여 7-브로모-3-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디플루오로-5-메톡시벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(300mg, 3단계에 걸쳐 16%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.38 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.29-3.20 (m, 4H), 1.50-1.39 (m, 4H), 0.97 (s, 6H); LCMS: 467.1 [M+H]+.
단계 4: 7-브로모-3-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디플루오로-5-하이드록시벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-온
요오드화나트륨(111mg, 0.738mmol)을 HBr(물 내 30중량%, 10mL) 내 7-브로모-3-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디플루오로-5-메톡시벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(230mg, 0.492mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화된 NaHCO3로 pH~7로 조정한 다음 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=9/1 내지 4/1)로 정제하였다. 물질을 prep-TLC(석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 추가 정제하여 7-브로모-3-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디플루오로-5-하이드록시벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(55mg, 25%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.53 (s, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.31-7.03 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 4H), 1.58-1.44 (m, 4H), 0.99 (s, 6H); LCMS: 453.0 [M+H]+.
화합물 39
3-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디플루오로-5-하이드록시벤조[d]옥사졸-2(3 H )-온
화합물 38(50mg, 0.110mmol)을 N2 하에서 CH3OH(5mL) 내 Pd/C(10%, 50mg)의 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 여러 번 퍼지하고 H2(15psi) 하에서 30℃에서 밤새 교반한 다음 여과하였다. 셀라이트 패드를 CH3OH(50mL)로 세정했다. 여액을 농축하고 또 다른 배치(10mg 규모)와 조합하였다. 조합한 혼합물을 prep-HPLC[물(0.04% HCl)-CH3CN]로 정제하여 3-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐)-4,6-디플루오로-5-하이드록시벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(17.1mg, 34%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.06 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.09-6.95 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 4H), 0.97 (s, 6H); LCMS: 375.1 [M+H]+.
화합물 40
1-(4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)-4-클로로-5-플루오로-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-6-올
단계 1: 2-(4-(4-클로로-5-플루오로-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-1-일)페닐)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난
RuPhos(85.7mg, 0.184mmol) 및 Pd2(dba)3(84mg, 0.092mmol)을 N2 하에서 중간체 40(300mg, 0.919mmol), 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난(180mg, 1.10mmol, HCl), Cs2CO3(1.20g, 3.67mmol), 및 디옥산(10mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지하고, 80℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)에 부은 다음 EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=3/1)로 정제하여 2-(4-(4-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)페닐)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난(185mg, 54%)을 흑색/갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.79-7.74 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 6.68-6.60 (m, 2H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.60-3.54 (m, 4H), 1.80-1.73 (m, 4H); LCMS: 373.1 [M+H]+.
단계 2: 2-(4-(4-클로로-5-플루오로-6-요오도-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-1-일)페닐)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난
리튬 디이소프로필아미드(THF 내 2M, 0.56mL, 1.12mmol)를 N2 하에서 -78℃에서 THF(4mL) 내 2-(4-(4-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)페닐)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난(350mg, 0.939mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. THF(4mL) 내 요오드(357mg, 1.41mmol)를 -78℃에서 혼합물에 점적 부가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하고, 포화된 수성 Na2SO3(15mL)로 켄칭한 다음 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=1/1)로 정제하여 2-(4-(4-클로로-5-플루오로-6-요오도-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)페닐)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난(265mg, 57%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.20 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 6.63 (d, 2H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.62-3.53 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 4H); LCMS: 498.9 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)-4-클로로-5-플루오로-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-6-올
2-디-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(21.5mg, 0.051mmol) 및 Pd2(dba)3(11.6mg, 0.013mmol)을 N2 하에서 2-(4-(4-클로로-5-플루오로-6-요오도-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)페닐)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난(63mg, 0.126mmol), KOH(28.4mg, 0.505mmol), 디옥산(2mL) 및 H2O(2mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지하고, 100℃로 가온하고, 3시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 동일한 규모의 3개의 다른 반응 혼합물과 조합하고, 물(20mL)에 붓고, HCl(1N)로 pH~2로 조정한 다음 EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 prep-HPLC[물(0.2% 포름산)-CH3CN]로 정제하였다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=1/1)로 추가 정제하여 1-(4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)-4-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-올(14.5mg, 7%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.20 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.68-6.59 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 4H), 3.61-3.54 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 4H); LCMS: 389.0 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 40에 대해 기술된 절차에 따라 중간체 40 또는 40.1 및 적절한 아민으로부터 합성되었다.
화합물 41
1-(4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-6-올
단계 1: 2-(4-(5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-1-일)페닐)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난
RuPhos(117mg, 0.250mmol) 및 Pd2(dba)3(114mg, 0.125mmol)을 N2 하에서 중간체 40.2(450mg, 1.25mmol), 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드(245mg, 1.50mmol), Cs2CO3(1.63g, 5.00mmol) 및 디옥산(10mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼지하고, 80℃로 가온하고, 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)에 부은 다음 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1)로 정제하여 2-(4-(5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)페닐)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난(320mg, 63%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.11 (dd, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.60 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.63-3.52 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 4H); LCMS: 407.1 [M+H]+.
단계 2: (1-(4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-6-일)보론산
리튬 디이소프로필아미드(THF 내 2M, 0.54mL, 1.08mmol)를 -78℃에서 N2 하에서 THF(5mL) 내 2-(4-(5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)페닐)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난(290mg, 0.714mmol)의 용액에 점적 부가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. THF(5mL) 내 트리메틸 보레이트(148mg, 1.43mmol)를 -78℃에서 혼합물에 점적 부가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 포화된 수성 NH4Cl(20mL)로 켄친한 다음 EtOAc(3×10)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 농축하여 (1-(4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)보론산(600mg)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: 451.1 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-6-올
과산화수소(0.64mL, 6.66mmol)를 실온에서 THF(10mL) 내 (1-(4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)보론산(600mg, 1.33mmol)의 용액에 점적 부가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 포화된 수성 Na2SO3(20mL)로 켄칭한 다음 EtOAc(3×10mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 prep-HPLC[물(0.2% 포름산)-CH3CN]로 정제하여 1-(4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-올(168mg, 2단계에 걸쳐 56%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.40 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.67-6.61 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.61-3.52 (m, 4H), 1.85-1.69 (m, 4H); LCMS: 423.0 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 41에 대해 기술된 절차에 따라 중간체 40.2 및 4,4-디메틸피페리딘 하이드로클로라이드로부터 합성되었다.
화합물 42
1-(2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-5,7-디플루오로-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-6-올
단계 1: N -(3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-6-니트로페닐)-2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-아민
요오드화 구리(I)(17mg, 0.089mmol)를 N2 하에서 디옥산(6mL) 내 3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-6-니트로아닐린(251mg, 0.892mmol), 중간체 30.1(311mg, 0.981mmol), (1S,2S)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(63.5mg, 0.446mmol) 및 K3PO4(568mg, 2.68mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(40mL)로 희석한 다음 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(40mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=27/1)로 정제하여 N-(3-(벤질옥시)-2,4-디플루오로-6-니트로페닐)-2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-아민(490mg, 59%)을 적색 고체로 얻었다. LCMS: 470.2 [M+H]+.
단계 2: 5-(벤질옥시)- N 1 -(2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-4,6-디플루오로벤젠-1,2-디아민
염화암모늄(335mg, 6.26mmol)과 그 다음 Fe 분말(350mg, 6.26mmol)을 H2O(2mL) 및 THF(8mL) 내 N-(3-벤질옥시-2,4-디플루오로-6-니트로-페닐)-2-(4,4-디메틸-1-피페리딜)피리미딘-5-아민(490mg, 1.04mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8/1)로 정제하여 5-(벤질옥시)-N 1-(2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-4,6-디플루오로벤젠-1,2-디아민(402mg, 79%)을 적색 오일로 얻었다. LCMS: 440.2 [M+H]+.
단계 3: 6-(벤질옥시)-1-(2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-5,7-디플루오로-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸
tert-부틸 니트라이트(164mg, 1.59mmol)를 CH3CN(10mL) 내 5-(벤질옥시)-N 1-(2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-4,6-디플루오로벤젠-1,2-디아민(199mg, 0.46mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축한 다음 prep-TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 6-(벤질옥시)-1-(2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(78mg, 38%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: 451.2 [M+H]+.
단계 4: 1-(2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-5,7-디플루오로-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-6-올
TFA(3mL) 내 6-(벤질옥시)-1-(2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(68mg, 0.151mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 농축한 다음 prep-HPLC[물(0.2% 포름산)-CH3CN]로 정제하여 1-(2-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-올(25.1mg, 46%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.10 (s, 1H), 8.71 (d, 2H), 8.00-7.88 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 4H), 1.01 (s, 6H); LCMS: 361.1 [M+H]+.
하기 화합물은 화합물 42에 대해 기술된 절차에 따라 중간체 30.2를 사용하여 합성되었다.
실시예 A-1: 비경구 약학적 조성물
주사(피하, 정맥내)에 의한 투여에 적합한 비경구적 약학적 조성물을 제조하기 위해, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 1-1000mg을 멸균수에 용해시킨 다음 10mL의 0.9% 멸균 식염수와 혼합한다. pH를 조정하기 위해 선택적인 산 또는 염기뿐만 아니라 적합한 완충액이 선택적으로 추가된다. 혼합물은 주사에 의한 투여에 적합한 투여량 단위 형태 안으로 혼입된다.
실시예 A-2: 경구 용액
경구 전달용 약학적 조성물을 제조하기 위해, 충분한 양의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 물(선택적 가용화제(들), 선택적 완충제(들) 및 맛 차폐 부형제를 가짐)에 첨가하여 20mg/mL 용액을 제공한다.
실시예 A-3: 경구 정제
정제는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 20-50중량%, 미정질 셀룰로오스 20-50중량%, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스 1-10중량%, 및 마그네슘 스테아레이트 또는 기타 적절한 부형제 1-10중량%를 혼합하여 제조한다. 정제는 직접 압축에 의해 제조한다. 압축된 정제의 총 중량은 100-500mg으로 유지된다.
실시예 A-4: 경구 캡슐
경구 전달을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위해, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 10-500mg을 전분 또는 다른 적합한 분말 블렌드와 혼합한다. 혼합물은 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 투여량 단위 안으로 혼입된다.
또 다른 실시형태에서, 10-500mg의 본 명세서에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 크기 4 캡슐 또는 크기 1 캡슐(하이프로멜로오스 또는 경질 젤라틴)에 넣고 캡슐을 닫는다.
실시예 A-5: 국소 겔 조성물
약학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하이드록시프로필 셀룰로스, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트 및 정제된 알코올 USP와 혼합한다. 생성된 겔 혼합물은 그 다음 국소 투여에 적합한 튜브와 같은 용기 안으로 혼입된다.
실시예 B-1: HSD17b13 NAD(P)H-Glo 생화학적 검정
재료
재조합 인간 HSD17B13 효소. 기질: 에스트라디올(Sigma β-Estradiol E8875), DMSO 내 100mM. 보조인자: NAD+ 등급 I 유리산(Sigma 10127965001), H2O 내 20mM. 검정 완충액 최종 농도: 0.002% Tween-20 및 0.02% BSA를 갖는 20mM Tris pH7.4. 검정은 384 웰 고체 바닥 플레이트(Corning 3570)에서 수행되었다. NAD(P)H-Glo™ 검출 시스템(Promega G9062)에 의해 검출된 효소 활성.
화합물
억제제 화합물을 DMSO에서 일련으로 희석한 다음 검정 완충액에서 1% DMSO로 구성된 10X 농도로 추가 희석했다.
절차
HSD17b13 효소는 효소 로트의 비활성을 기준으로 원하는 효소 농도로 1X 검정 완충액에 희석하였다. 20uL의 희석된 효소를 2.5uL의 10X 억제제 용액과 함께 각 웰에 첨가하였다. 검정 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 다음 2.5uL의 10X 기질/보조인자 혼합물을 최종 농도 50uM 에스트라디올 및 1mM NAD+를 위해 각 웰에 첨가하였다. 검정 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. NAD(P)H-Glo™ 검출 시스템 시약은 제조업체의 사양에 따라 준비하였으며 25uL을 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 발광성을 측정하였다.
본 명세서에 개시된 예시적인 화합물에 대한 대표적인 데이터가 표 2에 제시되어 있다.
표 2
여기서 '+++'는 IC50≤0.1uM을 의미하고; 여기서 '++'는 0.1uM<IC50≤1uM을 의미하고; 여기서 '+'는 1.0uM<IC50≤30uM을 의미한다.
실시예 B-2: HSD17b1 NAD(P)H-Glo 생화학적 검정
재료
재조합 인간 HSD17B1 효소. 기질: 테스토스테론(Sigma T1500), DMSO 내 100mM. 보조인자: NADP 이나트륨 염(Sigma 10128031001), H2O 내 20mM. 검정 완충액 최종 농도: 0.002% Tween-20 및 0.02% BSA를 갖는 20mM Tris pH7.4. 검정은 384 웰 고체 바닥 플레이트(Corning 3570)에서 수행되었다. NAD(P)H-Glo™ 검출 시스템(Promega G9062)에 의해 검출된 효소 활성.
화합물
억제제 화합물을 DMSO에서 일련으로 희석한 다음 검정 완충액에서 1% DMSO로 구성된 10X 농도로 추가 희석했다.
절차
HSD17b1 효소는 효소 로트의 비활성을 기준으로 원하는 효소 농도로 1X 검정 완충액에 희석하였다. 20uL의 희석된 효소를 2.5uL의 10X 억제제 용액과 함께 각 웰에 첨가하였다. 검정 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 다음 2.5uL의 10X 기질/보조인자 혼합물을 최종 농도 55uM 테스토스테론 및 1mM NADP를 위해 각 웰에 첨가하였다. 검정 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. NAD(P)H-Glo™ 검출 시스템 시약은 제조업체의 사양에 따라 준비하였으며 25uL을 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 발광성을 측정하였다.
실시예 B-3: HSD17b2 NAD(P)H-Glo 생화학적 검정
재료 및 설정
재조합 인간 HSD17B2 효소. 기질: 에스트라디올(Sigma β-Estradiol E8875) DMSO 내 2mM. 보조인자: NAD+ 등급 I 유리산(Sigma 10127965001), H2O 내 20mM. 검정 완충액 최종 농도: 0.002% Tween-20 및 0.02% BSA를 갖는 20mM Tris pH7.4. 검정은 384 웰 고체 바닥 플레이트(Corning 3570)에서 수행되었다. NAD(P)H-Glo™ 검출 시스템(Promega G9062)에 의해 검출된 효소 활성.
화합물
억제제 화합물을 DMSO에서 일련으로 희석한 다음 검정 완충액에서 1% DMSO로 구성된 10X 농도로 추가 희석했다.
절차
HSD17b2 효소는 효소 로트의 비활성을 기준으로 원하는 효소 농도로 1X 검정 완충액에 희석하였다. 20uL의 희석된 효소를 2.5uL의 10X 억제제 용액과 함께 각 웰에 첨가하였다. 검정 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 다음 2.5uL의 10X 기질/보조인자 혼합물을 최종 농도 1uM 에스트라디올 및 500uM NAD+를 위해 각 웰에 첨가하였다. 검정 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. NAD(P)H-Glo™ 검출 시스템 시약은 제조업체의 사양에 따라 준비하였으며 25uL을 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 발광성을 측정하였다.
실시예 B-4: 시험관내 HSD17b13 세포 기반 검정
시딩
HEK293 세포를 EMEM(ATCC Cat # 30-2003) 및 10% FBS(Sigma Cat # F2442)와 함께 T75 플라스크당 4,000,000개 세포로 도말한 다음 37℃에서 5% CO2에서 18시간 동안 인큐베이션하였다.
형질감염 및 플레이트
18시간 인큐베이션 후, 배지를 15mL의 신선한 배지: 페놀 레드(Quality Biological Cat # 112-212-101), 10% CSS(Sigma Cat # F6765) 및 GlutaMax(Gibco Cat # 35050-061)가 없는 EMEM으로 교체하였다. 폴리프로필렌 튜브에서, 20ug pCMV6 HSD17B13(Origene Cat # RC213132)을 OptiMEM(Life Technologies, Cat # 31985-062)에서 2mL로 희석했다. 60uL의 형질감염 시약(X-tremeGENE HP Roche, Cat # 06 366 236 001)을 첨가하고 튜브를 와동시키고 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 형질감염 시약/DNA 혼합물을 T75 플라스크에서의 세포에 첨가하고, 세포를 37℃에서 5% CO2에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 다음날, 세포를 10% CSS를 갖는 EMEM 배지에 재현탁하고 80,000 세포/웰, 100uL/웰로 96 웰 플레이트에 도말하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2에서 18시간 동안 인큐베이션하였다.
테스트 화합물
화합물을 DMSO에 일련으로 희석(1000X 최종 농도)한 다음 10% CSS를 갖는 EMEM 배지에 20X 최종 농도로 추가 희석했다. 10uL의 20X 화합물 믹스를 형질감염된 세포의 각 웰에 첨가하고, 세포를 37℃에서 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 100uM 에스트라디올(Sigma cat# E8875)을 갖는 100uL의 EMEM 배지를 각 웰에 첨가하고, 세포를 37℃에서 5% CO2에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 배지를 수집하고 LCMS에 의해 에스트라디올 및 에스트론 농도에 대해 검사했다.
실시예 B-5: 시험관내 HSD17b11 세포 기반 검정
시딩
HEK293 세포를 EMEM(ATCC Cat # 30-2003) 및 10% FBS(Sigma Cat # F2442)와 함께 T75 플라스크당 4,000,000개 세포로 도말한 다음 37℃에서 5% CO2에서 18시간 동안 인큐베이션하였다.
형질감염 및 플레이트
18시간 인큐베이션 후, 배지를 15mL의 신선한 배지: 페놀 레드(Quality Biological Cat # 112-212-101), 10% CSS(Sigma Cat # F6765) 및 GlutaMax(Gibco Cat # 35050-061)가 없는 EMEM으로 교체하였다. 폴리프로필렌 튜브에서, 20ug pCMV6 HSD17B11(Origene Cat # RC205941)을 OptiMEM(Life Technologies, Cat # 31985-062)에서 2mL로 희석했다. 60uL의 형질감염 시약(X-tremeGENE HP Roche, Cat # 06 366 236 001)을 첨가하고 튜브를 와동시키고 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 형질감염 시약/DNA 혼합물을 T75 플라스크에서의 세포에 첨가하고, 세포를 37℃에서 5% CO2에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 다음날, 형질감염된 세포를 10% CSS를 갖는 EMEM 배지에 재현탁하고 80,000 세포/웰, 100uL/웰로 96 웰 플레이트에 도말하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2에서 18시간 동안 인큐베이션하였다.
테스트 화합물
화합물을 DMSO에 일련으로 희석(1000X 최종 농도)한 다음 10% CSS를 갖는 EMEM 배지에 20X 최종 농도로 추가 희석했다. 10uL의 20X 화합물 믹스를 형질감염된 세포의 각 웰에 첨가하고, 세포를 37℃에서 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 60uM의 에스트라디올(Sigma cat# E8875)을 갖는 100uL의 EMEM 배지를 첨가하고, 세포를 37℃에서 5% CO2에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. LCMS에 의해 에스트라디올 및 에스트론 농도에 대해 세포 배지를 검사하였다.
실시예 B-6: NASH 활성 연구(AMLN 모델)
NASH는 AMLN 식이(DIO-NASH)(D09100301, Research Diet, USA)(40% 지방(18% 트랜스-지방), 40% 탄수화물(20% 프럭토스) 및 2% 콜레스테롤)로 식이-유도에 의해 수컷 C57BL/6 마우스에서 유도된다. 동물은 29주 동안 식이를 유지한다. 식이 유도 26주 후, 질환 진행(간지방증 및 섬유증)의 기준선 조직학적 평가를 위해 간 생검을 수행하고, 간 섬유증 단계, 지방증 점수 및 체중에 따라 처리군으로 계층화하고 무작위화한다. 생검 3주 후 마우스를 처리군으로 계층화하고 8주 동안 HSD17B13 억제제를 경구 위관영양법에 의해 매일 투여한다. 연구의 종단에서 각각 H&E 및 Sirius Red로 염색된 조직 절편을 검사하여 간 지방증 및 섬유증을 평가하기 위해 간 생검을 수행한다. 간에서 총 콜라겐 함량은 콜라겐의 산 가수분해에 의한 하이드록시프롤린 잔기의 비색 결정에 의해 측정된다. 간 균질액에서 트리글리세리드 및 총 콜레스테롤 함량은 제조업체의 지침에 따라 상업용 키트(Roche Diagnostics, 독일 소재)와 함께 자동분석기 Cobas C-111을 사용하여 단일 결정으로 측정된다.
실시예 B-7: CCl 4 섬유증 모델
CCl4의 격주 경구 투여에 의해 C57BL/6 수컷 마우스에서 섬유증이 유도된다. CCl4는 오일에서 1:4로 제형화되고 0.5ul/g 마우스의 최종 농도로 경구 투여된다. 섬유증 유도 2-4주 후 화합물은 CCl4 투여를 지속하면서 치료의 2-8주 동안 경구 위관영양법에 의해 매일 투여된다. 연구 종료 시 간을 포르말린 고정하고 염증 및 섬유증의 조직병리학적 평가를 위해 H&E 또는 Sirius Red 염색으로 염색한다. 총 콜라겐 함량은 콜라겐의 산 가수분해에 의한 하이드록시프롤린 잔기의 비색 결정에 의해 측정된다. 콜라겐 유전자 유도는 Col1a1 및 Col3a1 mRNA의 qPCR 분석에 의해 측정된다. 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)는 임상 화학 분석기로 측정된다.
실시예 B-8: 마우스 PK 연구
테스트 항목으로서 본 명세서에 개시된 화합물 중 임의의 하나의 혈장 약동학은 마우스(CD-1, C57BL 및 식이 유도된 비만 마우스)에 대한 단일 볼루스 정맥내 및 경구 투여에 이어서 측정된다. 테스트 항목은 DMSO, PEG400, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)의 비히클 용액에서 정맥내 투여를 위해 제형화되고 선택된 용량 수준에서 투여된다(예를 들어, 3mL/kg의 용량 부피). 경구 투여 제형은 적절한 경구 투여 비히클(식물성 오일, PEG400, 솔루톨, 시트레이트 완충액 또는 카르복시메틸 셀룰로스)에 제조되고 선택된 용량 수준에서 5~10mL/kg의 용량 부피에서 투여된다. 혈액 샘플(대략적으로 0.15mL)은 EDTA를 함유하는 튜브에 정맥 주사 또는 경구 용량 후 미리-결정된 시간 간격으로 볼 파우치 방법에 의해 수집된다. 혈장은 혈액을 10,000g에서 5분간 원심분리에 의해 단리하고 분취량을 96-웰 플레이트 안으로 옮겨 분석 전까지 -60℃ 이하에서 보관한다.
DMSO 스톡 용액을 농도 범위에서 DMSO로 희석함에 의해 테스트 항목의 보정 표준을 준비한다. DMSO에서 보정 표준의 분취량은 나이브 마우스로부터의 혈장과 조합되어 혈장에서 보정 표준의 최종 농도가 DMSO에서 보정 표준보다 10-배수 낮게 된다. PK 혈장 샘플은 매트릭스와 일치하도록 블랭크 DMSO와 조합된다. 보정 표준 및 PK 샘플을 분석 내부 표준을 함유하는 얼음처럼 차가운 아세토니트릴과 조합하고 4℃에서 30분 동안 1850g에서 원심분리한다. 상등액 분획을 LC/MS/MS로 분석하고 보정 곡선에 대해 정량화한다. 약동학 파라미터(곡선하 면적(AUC), Cmax, Tmax, 제거 반감기(T1/2), 클리어런스(CL), 정상 상태 분포 용적(Vdss) 및 평균 체류 시간(MRT))은 마이크로소프트 엑셀(버전 2013)을 사용한 비-구획 분석을 통해 계산된다.
실시예 B-9: 마우스 CDA-HFD NASH 모델
가벼운 섬유증을 갖는 NASH 표현형은 0.1% 메티오닌 및 60% kcal 지방을 갖는 콜린-결핍 식이(Research Diet A06071302)를 4-12주 동안 공급함에 의해 C57BL/6 마우스에서 유도될 수 있다. 4-6주의 식이 유도 후 화합물은 CDA-HFD 공급을 지속하면서 4-8주의 치료 동안 경구 위관영양법에 의해 매일 투여할 수 있다. 연구 종료 시 간은 포르말린 고정되고 지방증, 염증 및 섬유증의 조직병리학적 평가로 H&E 및 Sirius Red 염색으로 염색될 수 있다. 총 콜라겐 함량은 콜라겐의 산 가수분해에 의한 하이드록시프롤린 잔기의 비색 결정에 의해 측정될 수 있다. 콜라겐 유전자 유도는 Col1a1 또는 Col3a1의 qPCR 분석에 의해 측정될 수 있다. 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)는 임상 화학 분석기에 의해 측정될 수 있다.

Claims (54)

  1. 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

    식(I);
    여기서:
    X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR4 또는 N이고;
    Z1은 CR5 또는 N이고;
    Z2는 CR5 또는 N이고;
    Z3은 CR5 또는 N이고;
    Z4는 CR5이고;
    L1은 결합, -O-, -S-, -N(R12)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R12)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
    R1은 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R2로 선택적으로 치환되고;
    각각 R2는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
    각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
    각각 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11), -S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
    각각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
    각각 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
    각각 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
    각각 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고; 그리고
    각각 R13은 독립적으로 선택된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환됨.
  2. 제1항에 있어서, X1, X2, 및 X3은 CR3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y2는 CR4인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 식(Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

    식(Ia).
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y2는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제5항에 있어서, 식(Ib)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

    식(Ib).
  7. 식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

    식(II);
    여기서:
    X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CR3 또는 N이고;
    Y3은 C(O), C(R4)2, N(R6), O, 또는 S이고;
    Y4는 C(O), C(R4)2, 또는 N(R6)이고, 여기서 적어도 하나의 Y3 및 Y4는 C(O)이고;
    Z1은 CR5 또는 N이고;
    Z2는 CR5 또는 N이고;
    Z3은 CR5 또는 N이고;
    Z5는 CR5 또는 N이고;
    L1은 결합, -O-, -S-, -N(R12)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R10)(R11)N(R10)-, 및 -N(R12)C(R10)(R11)-로부터 선택되고;
    R1은 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C3-8사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 R2로 선택적으로 치환되고;
    각각 R2는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
    각각 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
    각각 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
    각각 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -S(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11)-, S(=O)(=NH)N(R10)(R11), -CH2C(O)N(R10)(R11), -CH2N(R12)C(O)R13, -CH2S(O)2R13, 및 -CH2S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
    R6은 수소, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)OR10, -S(O)2OR10, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -N(R10)(R11), -C(O)OR10, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R10)(R11), -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(O)OR13, 및 -N(R12)C(O)N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
    각각 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환되고;
    각각 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
    각각 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고; 그리고
    각각 R13은 독립적으로 선택된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 기로 선택적으로 치환됨.
  8. 제7항에 있어서, X1, X2, 및 X3은 CR3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 식(IIa)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

    식(IIa).
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소 및 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10 및 -N(R10)(R11)로부터 선택된 1, 2 또는 3개 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -OH로 선택적으로 치환된 C1-6알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  12. 제7항 또는 제8항에 있어서, 식(IIb)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

    식(IIb).
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Z5는 CR5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Z5는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Z1, Z2, 및 Z3은 CR5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 N이고; Z2 및 Z3은 CR5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Z3은 N이고; Z1 및 Z2는 CR5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 CR5이고; Z2 및 Z3은 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 CR5이고; Z1 및 Z3은 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Z3은 CR5이고; Z1 및 Z2는 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 결합인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1, 2, 3, 4 또는 5개 R2로 선택적으로 치환된 C2-9헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 및 아지리디닐로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 및 디아제파닐은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 티오모르폴린, 1,4-디아제판, 3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 7-아자스피로[3.5]노난, 6-아자스피로[2.5]옥탄, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 여기서 티오모르폴린, 1,4-디아제판, 3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 7-아자스피로[3.5]노난, 6-아자스피로[2.5]옥탄, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  25. 제24항에 있어서, R1은 티오모르폴린, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택된 C2-9헤테로사이클로알킬이고, 여기서 티오모르폴린, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 및 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄은 1, 2, 또는 3개 R2로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각 R2는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6 할로알킬, -CN, -OR10, -C(O)OR10, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)-로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  29. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  30. 제29항에 있어서, R1은 1, 2 또는 3개 R2로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  31. 제29항에 있어서, R1은 1, 2 또는 3개 R2로 치환된 C1-9헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  32. 제31항에 있어서, R1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택된 C1-9헤테로아릴이고, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라다지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴은 1, 2, 또는 3개 R2로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, -OR10, -C(O)OR10, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, -OH, -N(H)S(O)2CH3, -S(O)2CH3, 및 -S(O)2NH2로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 -OR10으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 -OH로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN 및 CF3로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  41. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:













    .
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 약학적 조성물은 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 경피 투여 또는 안과 투여에 의해 포유동물에게 투여하기 위해 제형화되는, 약학적 조성물.
  44. 제42항에 있어서, 약학적 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 액체, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 에멀젼, 연고 또는 로션의 형태인, 약학적 조성물.
  45. 포유동물에게 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 간 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 간 질환 또는 병태는 알코올성 간 질환 또는 병태인, 방법.
  47. 제45항에 있어서, 간 질환 또는 병태는 비알코올성 간 질환 또는 병태인, 방법.
  48. 제45항에 있어서, 간 질환 또는 병태는 간 염증, 지방간(지방증), 간 섬유증, 간염, 간경화, 간세포 암종 또는 이의 조합인, 방법.
  49. 제45항에 있어서, 간 질환 또는 병태는 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 담즙정체, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 이의 조합인, 방법.
  50. 포유동물에게 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, HSD17B13 억제제를 이용한 치료로부터 이익을 얻을 포유동물에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 포유동물의 HSD17B13 억제제를 이용한 치료로부터 이익을 얻을 포유동물의 질환 또는 병태는 제48항 또는 제49항에 기재된 간 질환 또는 병태인, 방법.
  52. 포유동물에게 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 하이드록시스테로이드 17β-디하이드로게나제 13(HSD17B13) 활성을 조절하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 조절하는 것은 HSD17B13 활성을 억제하는 것을 포함하는, 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 포유동물은 제48항 또는 제49항에 기재된 간 질환 또는 병태를 갖는, 방법.
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WO2023192375A1 (en) * 2022-03-29 2023-10-05 Fl2022-001, Inc. Hsd17b13 inhibitors and uses thereof
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JP4667241B2 (ja) * 2003-06-27 2011-04-06 旭化成株式会社 細胞分化抑制剤、これを用いた細胞培養方法、培養液及び培養された細胞株
EP1809294A4 (en) * 2004-09-21 2008-08-06 Synta Pharmaceuticals Corp COMPOUNDS AGAINST INFLAMMATION AND IMMUNE-RELEVANT USES
AU2009210297B2 (en) * 2008-01-31 2013-11-21 Sanofi Cyclic indole-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals

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