CN114630823A - Glp-1r调节化合物 - Google Patents

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G.J.布里兹吉斯
J.S.卡西迪
E.钱
C.周
J.J.科特尔
M.格劳佩
C-I.洪
K.科拉杜赞
S.D.施罗德
N.D.沙皮罗
D.G.肖尔
S.M.谢夫齐克
J.G.泰勒
R.托马斯-特兰
N.E.赖特
Z-Y.杨
S.M.齐普费尔
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Abstract

本公开提供了GLP‑1R激动剂及其组合物、方法和试剂盒。此类化合物通常可用于治疗人的GLP‑1R介导的疾病或病症。

Description

GLP-1R调节化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年10月25日提交的美国临时申请号62/926,270和2020年5月21日提交的美国临时申请号63/028,187的优先权，这两份申请出于所有目的全文并入本文。
技术领域
本公开涉及结合胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)并充当其激动剂或调节剂的化合物以及充当GLP-1R的激动剂或调节剂的化合物。本公开还涉及化合物的用于通过所述化合物来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
背景技术
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肽类激素，由肠道中的肠内分泌细胞对膳食作出反应而分泌。GLP-1被认为在餐后血糖的调节中发挥作用，通过直接增加膳食诱导的胰腺β细胞分泌胰岛素，以及通过延迟食物通过肠道的运输来促进饱腹感。GLP-1通过GLP-1受体(GLP-1R)介导细胞内信号传导，GLP-1受体属于存在于细胞膜上的G蛋白偶联受体家族，并且可以在活化时导致第二信使环腺苷单磷酸(cAMP)的积累。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)可与代谢综合征的特征相关，包括肥胖症、2型糖尿病、胰岛素抗性和心血管疾病。
目前正在研究与糖尿病、肥胖症和NASH有关的GLP-1R激动剂。GLP-1R激动剂包括已被批准用于治疗2型糖尿病的肽，诸如艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽。此类肽主要通过皮下注射给药。口服GLP-1激动剂也正在研究用于治疗2型糖尿病。一些GLP-1R激动剂，诸如利拉鲁肽、度拉糖肽和艾塞那肽，对二肽基肽酶4的快速降解耐受，导致GLP-1R激动剂的半衰期比内源性GLP-1的半衰期更长。
在代谢疾病和相关疾病的治疗中，包括但不限于NASH、肥胖症和2型糖尿病，仍然需要具有期望的治疗性质、代谢性质和/或容易施用的化合物，诸如GLP-1R的激动剂。
发明内容
在一个实施方案中，本公开提供了式(I-A-1)的化合物：
Figure BDA0003605134970000021
或其药学上可接受的盐，其中
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-S-R1b、-S(O)R1b、-S(O)(NH)R1b、-S(O)2R1b、-S(O)2N(R1b)(R1c)、-S(O)(NR1b)R1c、-C(O)N(R1b)(R1c)、-C(O)R1b或-C(O)OR1c，
其中该烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自任选地被一至四个Z1取代；
环A为C6-10芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1a取代；
环B为C6-10芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基各自任选地被一至四个R4取代；
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-OR2a、-S-R2a、-S(O)R2a、-S(O)(NH)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)(NR2a)R2b，
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1取代；
X1、X2和X3各自独立地为-N＝、-C(H)＝或-C(R8)＝；
R3为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR3a、-C(O)R3a、-CH2C(O)OR3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)2、-C(O)NHS(O)2R3a、-C(O)NR3aS(O)2R3b、-C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c、-C(O)NR3a-S(O)(＝NR3b)R3c、-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)、-B(OR3a)(OR3b)或-O-C1-6烷基-C(O)OR3a，其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个R3d取代；
每个R3a、R3b和R3c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-N(R9a)C(O)-O-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-CH2OP(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或C1-6烷基-杂环基；
其中该烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代，
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R4a、-C(O)R4a、-C(O)O-R4a、-C(O)N(R4a)(R4b)、-N(R4a)(R4b)、-N(R4a)2(R4b)+、-N(R4a)-C(O)R4b、-N(R4a)C(O)O(R4b)、-N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2(R4b)、-N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2O(R4b)、-OC(O)R4a、-OC(O)OR4a、-OC(O)-N(R4a)(R4b)、-S-R4a、-S(O)R4a、-S(O)(NH)R4a、-S(O)2R4a、-S(O)2N(R4a)(R4b)、-S(O)(NR4a)R4b或-Si(R4a)3；
其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；
或两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合以形成C5-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个Z1b取代；
R5a和R5b各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR5a1或
-N(R5a1)(R5a2)；
或R5a和R5b与它们所连接的原子结合以形成C3-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R5a3取代；
每个R5a1和R5a2独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个R5a4取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中该环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)，其中该烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R6b1取代；
或R6b和R6c与它们所连接的原子结合以形成C3-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R6b1取代；
或R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合以形成C5-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R10取代；
Y为-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(＝NH)-或-S(O)(＝NR7)-；
每个R1a、R3d、R5a3、R5a4、R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2或-C(O)N(R2a)(R2b)，其中该杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2、R6c3和R7独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R8独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-CO2H、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或R9a和R9b一起形成6元杂环基；
每个Z1独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、
C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、
-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、
-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、
-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1a取代；
每个Z1a独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、
-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、
-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、
-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、
-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、
-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；
每个Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-CO2H、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；
每个R1b、R1c、R2a、R2b、R4a、R4b、R4c、R9c、R9d、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；并且
每个R3e独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；其中该烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；其中每个杂芳基具有5至12个环成员并且具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
其中每个杂环基具有3至12个环成员并且具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
本公开还提供了包含式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、方法和用途。例如，本公开的化合物通常可用于治疗GLP-1R介导的疾病或病症的方法中。
具体实施方式
I.定义
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。化学基团前端或末端的破折号是为了便于指示与母体部分连接的点；可以在没有一个或多个破折号的情况下描绘化学基团，而不会丧失其普通含义。前缀诸如“Cu-v”或“Cu-Cv”指示以下基团具有u个至v个碳原子，其中u和v是整数。例如，“C1-6烷基”或“C1-C6烷基”指示烷基基团具有1至6个碳原子。
“烷基”是一价或二价直链或支链饱和烃自由基。例如，烷基基团可具有1至10个碳原子(即，C1-10烷基)或1至8个碳原子(即，C1-8烷基)或1至6个碳原子(即，C1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基基团的示例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3)。烷基基团可以是未取代的或取代的。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上定义。例如，C1-4烷氧基是指具有1至4个碳的-O-烷基基团。烷氧基基团可以是未取代的或取代的。
“烷氧基烷基”是连接到如上所定义的烷基的烷氧基基团，使得该烷基是二价的。例如，C2-6烷氧基烷基包括-CH2-OMe、-CH2-O-iPr、-CH2-CH2-OMe、-CH2-CH2-O-CH2-CH3和-CH2-CH2-O-tBu。烷氧基烷基基团可以是未取代的或取代的。
“烯基”是具有至少一个碳-碳双键的一价或二价直链或支链烃自由基。例如，烯基基团可具有2至8个碳原子(即，C2-8烯基)或2至6个碳原子(即，C2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C2-4烯基)。烯基基团的示例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)和-CH2-CH＝CH-CH3。烯基基团可以是未取代的或取代的。
“炔基”是具有至少一个碳-碳三键的一价或二价直链或支链烃自由基。例如，炔基基团可具有2至8个碳原子(即，C2-8炔基)或2至6个碳原子(即，C2-6炔基)或2至4个碳原子(即，C2-4炔基)。炔基基团的示例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)和-CH2-C≡C-CH3。炔基基团可以是未取代的或取代的。
“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。
“卤代烷基”是如本文所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子独立地被卤素(可以是相同的或不同的)取代，使得该烷基是二价的。该烷基基团和该卤素可以是上述那些中的任一者。在一些实施方案中，该卤代烷基定义该烷基部分中的碳原子数，例如，C1-4卤代烷基包括CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3、CH2CH2CF3、CCl2CH2CH2CH3和C(CH3)2(CF2H)。卤代烷基基团可以是未取代的或取代的。
“卤代烷氧基”是如本文所定义的烷氧基，其中该烷氧基中的烷基的一个或多个氢原子独立地被卤素(可以是相同的或不同的)取代，使得该烷基是二价的。该烷氧基基团和该卤素可以是上述那些中的任一者。在一些实施方案中，该卤代烷氧基定义该烷基部分中的碳原子数，例如，C1-4卤代烷氧基包括OCF3、OCH2F、OCH2CF3、OCH2CH2CF3、OCCl2CH2CH2CH3和OC(CH3)2(CF2H)。卤代烷氧基基团可以是未取代的或取代的。
“环烷基”是一价或二价单个全碳环或多稠合全碳环系，其中该环在每个实例中为非芳族的饱和或不饱和的环。例如，在一些实施方案中，环烷基基团具有3至12个碳原子、3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至6个碳原子、3至5个碳原子或3至4个碳原子。示例性单环环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基和环辛基。环烷基还包括具有约7至12个碳原子的多稠合环系(例如，包含2个环的环系)。当化合价要求允许时，该多稠合环系的这些环可通过稠合、螺环或桥键相互连接。示例性多环环烷基基团包括八氢并环戊二烯、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[2.2.2]辛-2-烯和螺[2.5]辛烷。环烷基基团可以是未取代的或取代的。
“烷基环烷基”是指如本文所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子独立地被环烷基基团(可以是相同的或不同的)取代。该烷基基团和该环烷基基团可以是上述那些中的任一者。在一些实施方案中，该烷基和环烷基部分中的碳原子数可单独指定，例如，C1-6烷基-C3-12环烷基。烷基环烷基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指一价或二价单个全碳芳族环或多稠合全碳环系，其中该环是芳族的。例如，在一些实施方案中，芳基基团具有6至20个碳原子、6至14个碳原子、6至12个碳原子或6至10个碳原子。芳基包括苯基自由基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多稠合环系(例如，包含2个、3个或4个环的环系)，其中多个环是芳族的。当化合价要求允许时，该多稠合环系的这些环可通过稠合键相互连接。还应当理解，当引用某一原子范围元芳基(例如，6-10元芳基)时，该原子范围是该芳基的总环原子。例如，6元芳基将包括苯基，10元芳基将包括萘基。芳基基团的非限制性示例包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。芳基基团可以是未取代的或取代的。
“烷基芳基”是指如本文所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子独立地被芳基基团(可以是相同的或不同的)取代。该烷基基团和该芳基基团可以是上述那些中的任一者，使得该烷基是二价的。在一些实施方案中，烷基芳基基团具有7至24个碳原子、7至16个碳原子、7至13个碳原子或7至11个碳原子。由碳原子数定义的烷基芳基基团是指存在于结合的组成型烷基和芳基基团中的碳原子总数。例如，C7烷基芳基是指苄基，而C11烷基芳基包括1-甲基萘基和正戊基苯基。在一些实施方案中，该烷基和芳基部分中的碳原子数可单独指定，例如，C1-6烷基-C6-10芳基。烷基芳基基团的非限制性示例包括但不限于苄基、2,2-二甲基苯基、正戊基苯基、1-甲基萘基、2-乙基萘基等。烷基芳基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“杂环基”或“杂环”或“杂环烷基”是指单个饱和或部分不饱和非芳族环或非芳族多环系，其在环中具有至少一个杂原子(即，选自氧、氮和硫的至少一个环状(即，环形的)杂原子)。除非另外指明，杂环基基团具有3至约20个环状原子，例如3至12个环状原子、例如4至12个环状原子、4至10个环状原子、或3至8个环状原子、或3至6个环状原子、或3至5个环状原子、或4至6个环状原子、或4至5个环状原子。因此，该术语包括单个饱和或部分不饱和环(例如，3、4、5、6或7元环)，其在环中具有约1至6个环状碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的环状杂原子。当化合价要求允许时，多稠合环(例如双环杂环基)系的这些环可通过稠合、螺环和桥键相互连接。杂环包括但不限于氮杂环丁烷、氮丙啶、咪唑烷、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、噻丁环、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、奎宁环、2-氧杂6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基、2-噻吩-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、4-氮杂螺[2.4]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基等。杂环基基团可以是未取代的或取代的。
“烷基杂环基”是指如本文所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子独立地被杂环基基团(可以是相同的或不同的)取代。该烷基基团和该杂环基基团可以是上述那些中的任一者，使得该烷基是二价的。在一些实施方案中，该烷基和杂环基部分中的原子数可单独指定，例如，具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的C1-6烷基-3至12元杂环基。烷基杂环基基团可以是未取代的或取代的。
“杂芳基”是指单芳族环，在该环中具有至少一个除碳以外的原子，其中该原子选自氧、氮和硫；“杂芳基”还包括具有至少一个此类芳族环的多稠合环系，该多稠合环系将在下文进一步描述。因此，“杂芳基”包括具有约1至6个碳原子和约1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的单芳族环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，前提是该环是芳族的。示例性杂芳基环系包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多稠合环系(例如，包含2个、3个或4个环的环系)，其中如上文所定义的杂芳基基团与选自杂芳基的一个或多个环稠合(以形成例如1,8-萘啶基)并与芳基稠合(以形成例如苯并咪唑基或吲唑基)，从而形成多稠合环系。因此，杂芳基(单芳族环或多稠合环系)在该杂芳基环内可具有约1至20个碳原子和约1至6个杂原子。例如，四唑基在环内具有1个碳原子和4个氮杂原子。当化合价要求允许时，该多稠合环系的这些环可通过稠合键相互连接。应当理解，该多稠合环系的各个环可相对于彼此以任何顺序连接。应当理解，杂芳基或杂芳基多稠合环系的连接点可位于该杂芳基或杂芳基多稠合环系的任何合适的原子上，包括碳原子和杂原子(例如，氮)。还应当理解，当引用某一原子范围元杂芳基(例如，5至10元杂芳基)时，该原子范围是该杂芳基的总环原子并且包括碳原子和杂原子。还应当理解，该多稠合环系的这些环可包括与具有饱和或部分不饱和键的杂环稠合的芳基环(例如，3、4、5、6或7元环)，其在环中具有约1至6个环状碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的环状杂原子。例如，5元杂芳基包括噻唑基，10元杂芳基包括喹啉基。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹噁啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、噻吩基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基和四唑基。杂芳基基团可以是未取代的或取代的。
“烷基杂芳基”是指如本文所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子独立地被杂芳基基团(可以是相同的或不同的)取代，使得该烷基是二价的。该烷基基团和该杂芳基基团可以是上述那些中的任一者。在一些实施方案中，该烷基和杂芳基部分中的原子数单独指定，例如，具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子的C1-6烷基-5至10元杂芳基。烷基杂芳基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“氧代基”是指＝O。
如本文所用，“取代”是指该基团中的一个或多个氢原子独立地被一个或多个取代基(例如，1个、2个、3个或4个或更多)替代，如所指出的那样。
“本公开的化合物”包括本文所公开的化合物，例如本公开的化合物包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物，包括实施例的化合物。在一些实施方案中，“本公开的化合物”包括式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和(Id)的化合物。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，其已被美国食品药品监督管理局批准用于人或家畜。
如本文所用，“治疗有效量”或“有效量”是指能够有效引起期望的生物学或医学应答的量，包括这样的化合物的量：当向受试者施用以治疗疾病时，化合物的量足以影响对该疾病的此类治疗。有效量将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗受试者的年龄、体重等而变化。有效量可包括一系列量。如本领域所理解的，有效量可为一个或多个剂量，即，可需要单剂量或多剂量以实现期望的治疗终点。在施用一种或多种治疗剂的情况下可以考虑有效量，并且如果与一种或多种其他药剂联合使用，可以达到或实现期望的或有益的结果，则可以考虑以有效量给予单一药剂。任何共同施用的化合物的合适剂量可任选地由于化合物的联合作用(例如，累加或协同效应)而降低。
如本文所用，“共同施用”是指在施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的化合物，例如，在施用一种或多种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文所公开的化合物。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。另选地，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开的化合物，然后在数小时(例如，1小时–12小时)之后施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数小时(例如，1小时–12小时)之后施用单位剂量的本公开的化合物。本文所公开的化合物与一种或多种附加治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文所公开的化合物和一种或多种附加治疗剂，使得治疗有效量的每种药剂存在于受试者体内。
还提供本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其他物质，其可用于制备适用于兽用或人药物使用的药物组合物。
本文所述的化合物可制备和/或配制为药学上可接受的盐，或在适当时制备和/或配制为游离碱。药学上可接受的盐是化合物的游离碱形式的无毒盐，该化合物具有游离碱的期望的药理活性。这些盐可来源于无机或有机的酸或碱。例如，通过使化合物与无机酸或有机酸接触可将含有碱性氮的化合物制备为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸酯、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其他合适的药学上可接受的盐的列表可见于“Remington:The Science andPractice of Pharmacy”，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins，Philadelphia，Pa.，2006年。
本文所公开的化合物的“药学上可接受的盐”的示例还包括来源于适当碱(诸如碱金属(例如钠、钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N(C1≡C4烷基)4 +)的盐。还包括碱加成盐，诸如钠盐或钾盐。
还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物，其中连接到碳原子的1个至n个氢原子可被氘原子或D取代，其中n是分子中的氢原子数。如本领域已知的，氘原子为氢原子的非放射性同位素。此类化合物可增加对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物时增加本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的半衰期。参见例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of DrugMetabolism”，Trends Pharmacol.Sci.，第5卷第12期，第524-527页，1984年。此类化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢原子已被氘替代的起始物质。
可结合到所公开的化合物中的同位素的示例还包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。使用正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N的取代，可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体的占有性。同位素标记的式(I-A-1)和/或(I)的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或通过类似于如下文所列的实施例中描述的那些方法使用适当的同位素标记试剂代替先前采用的非标记试剂来制备。
本文所公开的实施方案的化合物或它们的药学上可接受的盐可包括一个或多个不对称中心，并且因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-的其他立体异构形式。本公开旨在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如色谱法和分级结晶。用于制备/分离单独的对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则旨在使化合物包括E和Z几何异构体。同样，所有互变异构形式也打算包括在内。在化合物以它们的手性形式表示的情况下，应当理解实施方案涵盖但不限于特定的非对映体或对映体富集的形式。当手性未被指定但存在时，应当理解，该实施方案涉及特定的非对映体或对映体富集形式；或此类化合物的外消旋或非外消旋混合物。如本文所用，“非外消旋混合物”是比例不为1:1的立体异构体的混合物。
如本文所用，“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开设想各种立体异构体和它们的混合物并且包括“对映体”，该对映体是指分子彼此为不能重叠的镜像的两个立体异构体。
如本文所用，“互变异构体”涉及质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一原子。在一些实施方案中，本公开包括所述化合物的互变异构体。
如本文所用，“溶剂化物”是指溶剂和化合物相互作用的结果。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文所述化合物的水合物。
如本文所用，“水合物”是指与一个或多个水分子化学缔合的本公开的化合物。
“预防”(“prevention”或“preventing”)意指任何导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，化合物可施用于处于风险或患有疾病或病症家族史的受试者(包括人)。
如本文所用，“前药”是药物的衍生物，在施用于人体时根据一些化学或酶途径转化为母体药物。在一些实施方案中，“前药”是药物的无生物活性衍生物，在施用于人体时根据一些化学或酶途径转化为生物活性母体药物。
如本文所用，“治疗(treatment或treat或treating)”是指用于获得有益或期望结果的方法。出于本公开的目的，有益或期望的结果包括但不限于症状的减轻和/或症状程度的减弱和/或预防与疾病或病症相关联的症状的恶化。在一个实施方案中，“治疗(treatment或treating)”包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病症，延迟疾病或病症的恶化或进展)；以及c)缓解疾病或病症，例如引起临床症状的消退、改善疾病状态、延迟疾病的进展、提高生活质量和/或延长生存。如本文所用，“处于风险中的个体”是指处于出现待治疗的病症的风险中的个体。“处于风险中”的个体可能具有或可能不具有可检测的疾病或病症，并且在本文所述的方法的治疗之前可能显示或可能不显示可检测的疾病。“有风险的”表示个体具有一种或多种所谓的风险因素，这些风险因素是与疾病或病症的发展相关的并且是本领域已知的可测量参数。具有这些风险因素中的一个或多个风险因素的个体出现疾病或病症的概率高于没有这些风险因素的个体。
II.化合物
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(I-A-1)的化合物：
Figure BDA0003605134970000181
或其药学上可接受的盐，其中
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-S-R1b、-S(O)R1b、-S(O)(NH)R1b、-S(O)2R1b、-S(O)2N(R1b)(R1c)、-S(O)(NR1b)R1c、-C(O)N(R1b)(R1c)、-C(O)R1b或-C(O)OR1c，
其中该烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自任选地被一至四个Z1取代；
环A为C6-10芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1a取代；
环B为C6-10芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基各自任选地被一至四个R4取代；
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-OR2a、-S-R2a、-S(O)R2a、-S(O)(NH)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)(NR2a)R2b，
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1取代；
X1、X2和X3各自独立地为-N＝、-C(H)＝或-C(R8)＝；
R3为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR3a、-C(O)R3a、-CH2C(O)OR3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)2、-C(O)NHS(O)2R3a、-C(O)NR3aS(O)2R3b、-C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c、-C(O)NR3a-S(O)(＝NR3b)R3c、-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)、-B(OR3a)(OR3b)或-O-C1-6烷基-C(O)OR3a，其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个R3d取代；
每个R3a、R3b和R3c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-N(R9a)C(O)-O-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-CH2OP(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或C1-6烷基-杂环基；
其中该烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代，
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R4a、-C(O)R4a、-C(O)O-R4a、-C(O)N(R4a)(R4b)、-N(R4a)(R4b)、-N(R4a)2(R4b)+、-N(R4a)-C(O)R4b、-N(R4a)C(O)O(R4b)、-N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2(R4b)、-N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2O(R4b)、-OC(O)R4a、-OC(O)OR4a、-OC(O)-N(R4a)(R4b)、-S-R4a、-S(O)R4a、-S(O)(NH)R4a、-S(O)2R4a、-S(O)2N(R4a)(R4b)、-S(O)(NR4a)R4b或-Si(R4a)3；
其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；
或两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合以形成C5-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个Z1b取代；
R5a和R5b各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR5a1或-N(R5a1)(R5a2)；
或R5a和R5b与它们所连接的原子结合以形成C3-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R5a3取代；
每个R5a1和R5a2独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个R5a4取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中该环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)，其中该烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R6b1取代；
或R6b和R6c与它们所连接的原子结合以形成C3-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R6b1取代；
或R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合以形成C5-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R10取代；
Y为-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(＝NH)-或-S(O)(＝NR7)-；
每个R1a、R3d、R5a3、R5a4、R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2或
-C(O)N(R2a)(R2b)，其中该杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2、R6c3和R7独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R8独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-CO2H、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或R9a和R9b一起形成6元杂环基；
每个Z1独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1a取代；
每个Z1a独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；
每个Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-CO2H、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；
每个R1b、R1c、R2a、R2b、R4a、R4b、R4c、R9c、R9d、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；并且
每个R3e独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；其中该烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；其中每个杂芳基具有5至12个环成员并且具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
其中每个杂环基具有3至12个环成员并且具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(I-A-1)的化合物：
Figure BDA0003605134970000261
或其药学上可接受的盐，其中
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-S-R1b、-S(O)R1b、-S(O)(NH)R1b、-S(O)2R1b、-S(O)2N(R1b)(R1c)、-S(O)(NR1b)R1c、-C(O)N(R1b)(R1c)、-C(O)R1b或-C(O)OR1c，
其中该烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自任选地被一至四个Z1取代；
环A为C6-10芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1a取代；
环B为C6-10芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基各自任选地被一至四个R4取代；
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-OR2a、-S-R2a、-S(O)R2a、-S(O)(NH)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)(NR2a)R2b，
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1取代；
X1、X2和X3各自独立地为-N＝、-C(H)＝或-C(R8)＝；
R3为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR3a、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)2、-C(O)NHS(O)2R3a、-C(O)NR3aS(O)2R3b、-C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c、-C(O)NR3a-S(O)(＝NR3b)R3c、-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)或-B(OR3a)(OR3b)，其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个R3d取代；
每个R3a、R3b和R3c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；
其中该烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代，
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R4a、-C(O)R4a、-C(O)O-R4a、-C(O)N(R4a)(R4b)、-N(R4a)(R4b)、-N(R4a)2(R4b)+、-N(R4a)-C(O)R4b、-N(R4a)C(O)O(R4b)、-N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2(R4b)、-N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2O(R4b)、-OC(O)R4a、-OC(O)OR4a、-OC(O)-N(R4a)(R4b)、-S-R4a、-S(O)R4a、-S(O)(NH)R4a、-S(O)2R4a、-S(O)2N(R4a)(R4b)、-S(O)(NR4a)R4b或-Si(R4a)3；
其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；
或两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合以形成C5-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个Z1b取代；
R5a和R5b各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR5a1或
-N(R5a1)(R5a2)；
或R5a和R5b与它们所连接的原子结合以形成C3-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R5a3取代；
每个R5a1和R5a2独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个R5a4取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中该环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)，其中该烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R6b1取代；
或R6b和R6c与它们所连接的原子结合以形成C3-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R6b1取代；
或R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合以形成C5-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R10取代；
Y为-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(＝NH)-或-S(O)(＝NR7)-；
每个R1a、R3d、R5a3、R5a4、R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、
C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、
-NO2或-C(O)N(R2a)(R2b)，
其中该杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2、R6c3和R7独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R8独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-CO2H、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个Z1独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1a取代；
每个Z1a独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；
每个Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-CO2H、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；
每个R1b、R1c、R2a、R2b、R4a、R4b、R4c、R9c、R9d、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；并且
每个R3e独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、
-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、
-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、
-P(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、
-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、
-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；其中该烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；其中每个杂芳基具有5至12个环成员并且具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
其中每个杂环基具有3至12个环成员并且具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(I)的化合物：
Figure BDA0003605134970000341
或其药学上可接受的盐，其中
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-S-R1b、-S(O)R1b、-S(O)(NH)R1b、-S(O)2R1b、-S(O)2N(R1b)(R1c)、-S(O)(NR1b)R1c、-C(O)N(R1b)(R1c)、-C(O)R1b或-C(O)OR1c，
其中该烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自任选地被一至四个Z1取代；
环A为C6-10芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1a取代；
环B为C6-10芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基各自任选地被一至四个R4取代；
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-OR2a、-S-R2a、-S(O)R2a、-S(O)(NH)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)(NR2a)R2b，
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1取代；
X1、X2和X3各自独立地为-N＝、-C(H)＝或-C(R8)＝；
R3为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR3a、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)2、-C(O)NHS(O)2R3a、-C(O)NR3aS(O)2R3b、-C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c、-C(O)NR3a-S(O)(＝NR3b)R3c-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)或-B(OR3a)(OR3b)，其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个R3d取代；
每个R3a、R3b和R3c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；
其中该烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R4a、-C(O)R4a、-C(O)O-R4a、-C(O)N(R4a)(R4b)、-N(R4a)(R4b)、-N(R4a)2(R4b)+、-N(R4a)-C(O)R4b、-N(R4a)C(O)O(R4b)、-N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2(R4b)、-N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2O(R4b)、-OC(O)R4a、-OC(O)OR4a、-OC(O)-N(R4a)(R4b)、-S-R4a、-S(O)R4a、-S(O)(NH)R4a、-S(O)2R4a、-S(O)2N(R4a)(R4b)、-S(O)(NR4a)R4b或-Si(R4a)3；
其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；
或两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合以形成C5-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个Z1b取代；
R5a和R5b各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-CN、-OR5a1或-N(R5a1)(R5a2)；
或R5a和R5b与它们所连接的原子结合以形成C3-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R5a3取代；
每个R5a1和R5a2独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个R5a4取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中该环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)，其中该烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R6b1取代；
或R6b和R6c与它们所连接的原子结合以形成C3-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R6b1取代；
或R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合以形成C5-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R10取代；
Y为-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(＝NH)-或-S(O)(＝NR7)-；
每个R1a、R3d、R5a3、R5a4、R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2或
-C(O)N(R2a)(R2b)，其中该杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2、R6c3和R7独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个Z1独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1a取代；
每个Z1a独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；
每个R8或Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；
并且
每个R1b、R1c、R2a、R2b、R4a、R4b、R4c、R9c、R9d、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；
其中每个杂芳基具有5至12个环成员并且具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
其中每个杂环基具有3至12个环成员并且具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
在式(I)、(I-A-1)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
R1为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基或具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至12元杂环基，其中该环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一至三个Z1取代；
环A为C6-10芳基、具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基或具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至12元杂环基，其中该芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一至四个Z1取代；
环B为C6-10芳基或具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基，其中该芳基和杂芳基各自任选地被一至四个R4取代；
R2为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基、C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6烷基-C3-10环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基-杂环基-C1-6烷基、-CN、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)N(R2a)(R2b)、-C(O)NR2cS(O)2R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)2NR2cC(O)R2a，其中每个杂环基包括3至12个环成员和1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子，其中每个杂芳基包括5至10个环成员和1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子，并且其中该环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一至四个Z1b取代；
X1、X2和X3各自独立地为-N＝或-C(R8)＝；
R3为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤素、C3-10环烷基、C6-10芳基、具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至12元杂环基、具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基、-CN、-NO2、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)2、-C(O)NHS(O)2R3a、-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)或-B(OR3a)(OR3b)，其中该烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自任选地被一至四个R3d取代；
每个R2a、R2b、R2c、R3a、R3b和R3c独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至12元杂环基或具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基；
每个R4独立地为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素、C3-10环烷基、具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至12元杂环基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-N3、C(O)OR4a或C(O)N(R4a)(R4b)，其中该环烷基和杂环基各自任选地被一至四个R4c取代；
每个R4a和R4b独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至12元杂环基或具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基；
另选地，连接到相邻环原子的两个R4基团与它们所连接的原子结合以形成C3-10环烷基或具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至12元杂环基，其中该环烷基和杂环基各自任选地被一至四个R4c取代；
R5a和R5b各自独立地为H、C1-6烷基、卤素、C3-10环烷基、具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至12元杂环基、-CN、
-OR5a1或-N(R5a1)(R5a2)，其中该环烷基和杂环基各自任选地被一至四个R5a3取代；
每个R5a1、R5a1和R5a2独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至12元杂环基或具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基，其中该环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一至四个R5a4取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-、-C(R6b)(R6c)-；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至12元杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中该环烷基和杂环基各自任选地被F、CN或C1-6烷基取代；
每个R6b和R6c独立地为H、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-10环烷基、具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至12元杂环基、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)，其中该烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一至四个R6b1取代；
另选地，R6b和R6c与它们所连接的原子结合以形成C3-10环烷基，该环烷基任选地被一至四个R6b1取代；
另选地，R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合以形成C3-10环烷基或具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至12元杂环基，其中该环烷基和杂环基各自任选地被一至四个R4c取代；
Y为-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(＝NH)-或-S(＝NR7)-；
每个R8为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤素、C3-10环烷基、C6-10芳基、具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至12元杂环基、或具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基、-CN、-NO2、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)2、-C(O)NHS(O)2R3a、-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)或-B(OR3a)(OR3b)；
每个Z1b、R3d、R4c、R5a3、R5a4和R6b1独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素、C3-10环烷基，具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至12元杂环基，具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基、氧代基、-OH、-CN或-NO2；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2、R6c3和R7独立地为C1-6烷基或C3-10环烷基。
在式(I)、(I-A-1)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C6-10芳基、杂芳基或杂环基，其中该芳基、杂芳基或杂环基任选地被一至三个Z1取代。在式(I)、(I-A-1)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C6-10芳基、杂芳基或杂环基，其中该芳基、杂芳基或杂环基任选地被一至三个R1a取代。在式(I)、(I-A-1)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C6-10芳基，具有一至三个各自独立地为O、N或S的杂原子的5至10元杂芳基或具有一至三个各自独立地为O、N或S的杂原子的4至12元杂环基，其中该芳基、杂芳基或杂环基任选地被一至三个R1a取代。在式(I)、(I-A-1)和/或本文所述的其他式的化合物的一些实施方案中，R1为杂环基、C6-10芳基或6元杂芳基，该杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至三个Z1取代，其中Z1独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氧代基、-OH、-CN、或-NO2、C3-10环烷基、具有一至三个杂原子的3至12元杂环基或具有一至三个杂原子的5至10元杂芳基。
在式(I)、(I-A-1)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R5a和R5b独立地为H、C1-6烷基、F、Cl、-OR5a1、-CN、C3-10环烷基或杂环基。在式(I)、(I-A-1)和/或(I-A-2)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5a为H；并且R5b为H、C1-6烷基、F、Cl、-OR5a1、-CN、C3-10环烷基或杂环基。在一些实施方案中，每个R5a和R5b为H。
在式(I)、(I-A-1)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y为-O-。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ia)的结构：
Figure BDA0003605134970000431
其中下标p为1、2或3。
在式(I)、(I-A-1)、(Ia)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A为C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中该芳基或杂芳基任选地被一至三个Z1a取代，其中每个Z1a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)N(R2a)(R2b)、氧代基、-OH、卤素、-CN、-NO2、-OR12a、C3-10环烷基、杂环基、杂环基-C1-6烷基、杂环基-C1-6卤代烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基或杂芳基-C1-6卤代烷基，其中的每种基团任选地被Z1b取代。在式(I)、(I-A-1)、(Ia)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A为C6-10芳基或具有一至三个各自独立地为O、N或S的杂原子的5至10元杂芳基，其中该芳基或杂芳基任选地被一至三个Z1a取代。在式(I)、(I-A-1)、(Ia)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A为苯基或5至6元杂芳基，其中该苯基或杂芳基任选地被一至三个Z1a取代。在式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)和/或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A为苯基或具有一至三个各自独立地为O、N或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中该苯基或杂芳基任选地被一至三个Z1a取代。在式(I)、(I-A-1)、(Ia)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A为
Figure BDA0003605134970000432
其中每个环任选地被一个或两个Z1a取代。
在式(I)、(I-A-1)、(Ia)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A为
Figure BDA0003605134970000441
其中每个环任选地被一个或两个Z1a取代。
在式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)和/或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A为
Figure BDA0003605134970000442
其中每个环任选地被一个或两个卤素取代。
在一些实施方案中，式(I)、(I-A-1)和/或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ib)的结构：
Figure BDA0003605134970000443
其中Z1a为卤素、C1-4烷基、-OR12a或-CN，其中该C1-4烷基任选地被Z1b取代。
下标p为1、2或3；并且
下标q为0、1或2。
在一些实施方案中，式(I)、(I-A-1)和/或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ib-1)的结构：
Figure BDA0003605134970000444
其中
下标p为1、2或3；并且
下标q为0、1或2。
在式(I-A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)和/或(Ib-1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为苯基或5至6元杂芳基，其中该苯基或杂芳基任选地被一至四个R4取代。在式(I-A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)和/或(Ib-1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为苯基或具有一至三个各自独立地为O、N或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中该苯基或杂芳基任选地被一至四个R4取代。在式(I-A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)和/或(Ib-1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003605134970000451
这些基团各自任选地被一个或两个R4取代。
在式(I-A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)和/或(Ib-1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003605134970000452
这些基团各自任选地被一个或两个R4取代。
在式(I-A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)和/或(Ib-1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003605134970000453
该基团任选地被一个或两个R4取代。
在式(I)、(I-A-1)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B被一个、两个或三个卤素取代。在式(I)、(I-A-1)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B被一个、两个或三个氟取代。
在一些实施方案中，式(I)、(I-A-1)和/或(Ia)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐具有式：
Figure BDA0003605134970000461
其中
XA和XB各自独立地为-CH＝或-N＝；
下标n为0、1、2或3；并且
下标p为1、2或3。
在式(I)、(I-A-1)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)和/或(Ic)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地为-N＝、-CH＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(Br)＝或-C(CN)＝。在式(I)、(I-A-1)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地为-CH＝、-C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(Br)＝或-C(CN)＝。在式(I)、(I-A-1)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X1、X2和X3各自独立地为-N＝、-CH＝或-C(F)＝。在一些实施方案中，X1、X2和X3中的两者为-CH＝，一者为-N＝。例如，X1可为-N＝，而X2和X3各自为-CH＝。在式(I)、(I-A-1)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X1、X2和X3中的两者为-CH＝，一者为-C(F)＝。在一些实施方案中，X1、X2和X3各自为-CH＝。
在式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)和/或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V为-O-、-NH-或-CH2-。
在式(I)、(I-A-1)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V为-O-。在一些实施方案中，V为-CH2。在式(I)、(I-A-I)、(I-A-2)和/或本文所述的其他式的一些实施方案中，V为-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。在一些实施方案中，V为-CH2。
在一些实施方案中，式(I)、(I-A-1)、(Ia)和/或(Ic)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐具有式：
Figure BDA0003605134970000471
其中
XA和XB各自独立地为-CH＝或-N＝；
下标n为0、1、2或3；并且
下标p为1、2或3。
在式(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，下标n为0、1或2。在一些实施方案中，下标n为0。在式(I)的化合物或本文所述的其他化合物的一些实施方案中，下标n为1。在一些实施方案中，下标n为2。
在式(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，下标p为1或2。在一些实施方案中，下标p为1。在式(I)的化合物或本文所述的其他化合物的一些实施方案中，下标p为2。
在式(Ib)和/或(Ib-1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，下标q为0或1。在一些实施方案中，下标q为0。在一些实施方案中，下标q为1。
在式(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，XA和XB中的一者为-CH＝，另一者为-N＝。在一些实施方案中，XA为-N＝，XB为-CH＝。在一些实施方案中，XA为-CH＝，XB为-N＝。
在式(I-A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、C3-10环烷基、具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至12元杂环基、具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基、氧代基、-OH、-CN或-NO2。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1独立地为卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN或5至6元杂芳基。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1独立地为卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN或具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基-C1-6烷基、杂环基-C1-6卤代烷基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6卤代烷基、氧代基、-OH、-CN、-NO2或-C(O)N(R12a)(R12b)，其中该杂芳基或杂环基各自任选地被一至四个卤素、-CN、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或4至6元杂环基取代。在一些实施方案中，每个Z1独立地为卤素、C1-6卤代烷基、-CN、C1-3烷氧基或C3-10环烷基。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1独立地为C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素、具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基或-CN。在一些实施方案中，每个Z1独立地为卤素、C1-6卤代烷基或-CN。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1独立地为卤素、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-10环烷基或-CN。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1独立地为卤素、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或-CN。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R2d独立地为F、C1-6卤代烷基、-CN或C3-10环烷基。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1独立地为卤素或-CN。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z1为-CN。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z1为卤素，诸如F。
在一些实施方案中，式(I)、(I-A-1)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐具有式(I-A-2)：
Figure BDA0003605134970000491
其中
U为-CH＝或-N＝；
XB为-CH＝或-N＝；
RB为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素或-CN；
X1和X2各自独立地为-N＝、-C(H)＝或-C(R8)＝；
X3为-C(H)＝；
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、氧代基、-NO2、-N3、-O-R4a、-C(O)R4a、-C(O)O-R4a、-C(O)N(R4a)(R4b)、-N(R4a)(R4b)、-N(R4a)2(R4b)+、-N(R4a)C(O)O(R4b)、-N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2O(R4b)、-OC(O)R4a、-OC(O)OR4a、-OC(O)-N(R4a)(R4b)、-S-R4a、-S(O)R4a、-S(O)(NH)R4a、-S(O)2R4a、-S(O)2N(R4a)(R4b)、-S(O)(NR4a)R4b或-Si(R4a)3；
其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；
或两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合以形成C5-10环烷基或杂环基，该环烷基或杂环基各自任选地被一至四个Z1b取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中该环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H或C1-6烷基；
每个R1a、R3d、R5a3、R5a4和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2或-C(O)N(R2a)(R2b)，其中该杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2、R6c3和R7独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R8独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-CO2H、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个Z1独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1a取代；
每个Z1a独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中该烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；
每个Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中该烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-CO2H、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；
每个R1b、R1c、R2a、R2b、R4a、R4b、R4c、R9c、R9d、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；并且
每个R3e独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；其中该烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；其中每个杂芳基具有5至12个环成员并且具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
其中除非另有说明，否则每个杂环基具有3至12个环成员并且具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
m为0、1或2。
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、-CN、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)N(R2a)(R2b)、-C(O)NR2cS(O)2R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)、-S(O)2NR2cC(O)R2a、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基-杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷基-C6-10芳基、杂环基、C1-6烷基-杂环基、杂芳基或C1-6烷基-杂芳基，其中该烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个Z1b取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基、C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6烷基-C3-10环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基-杂环基-C1-6烷基、-CN、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)N(R2a)(R2b)、-C(O)NR2cS(O)2R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)2NR2cC(O)R2a，其中该烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一至四个Z1b取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基、C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6烷基-C3-10环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基-杂环基-C1-6烷基、-CN、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)N(R2a)(R2b)、-C(O)NR2cS(O)2R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)2NR2cC(O)R2a，其中该烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一至四个Z1b取代，其中每个Z1b独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基-C1-6烷基、杂环基-C1-6卤代烷基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6卤代烷基、氧代基、-OH、-CN、-NO2或-C(O)N(R12a)(R12b)。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2为H、C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、杂环基、C1-6烷基-杂环基、杂芳基或C1-6烷基-杂芳基，其中每个杂环基包括3至12个环成员和1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子，其中每个杂芳基包括5至10个环成员和1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子，其中该环烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2为C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂芳基或C1-6烷基-杂环基，其中每个杂环基包括3至12个环成员和1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子，其中每个杂芳基包括5至10个环成员和1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子，并且其中该环烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或两个Z1b取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2为C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基-杂环基-C1-6烷基、杂环基、C1-6烷基-杂环基、杂芳基或C1-6烷基-杂芳基，其中的每种基团任选地被一至四个Z1b取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2为C1-6烷基-C3-10环烷基或C1-6烷基-C3-10环烷基-C1-6烷基，这些基团任选地被一至四个Z1b取代。
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2为C1-6烷基，该烷基任选地被一至四个Z1b取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)和/或本文所述的其他式的化合物的一些实施方案中，R2为C3-10环烷基或杂环基，其中的每种基团任选地被一至四个Z1b取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)和/或本文所述的其他式的化合物的一些实施方案中，R2为C1-6烷基-杂环基-C1-6烷基或C1-6烷基-杂环基，其中的每种基团任选地被一至四个Z1b取代。
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)和/或本文所述的其他式的化合物的一些实施方案中，
R2为
Figure BDA0003605134970000561
在式(I-A-1)、(I-A-2)和/或本文所述的其他式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
R1为杂环基、C6-10芳基或6元杂芳基，这些基团各自任选地被一至三个C1-6卤代烷基、卤素或-CN取代；
RB为甲基、卤素、-CN或-OCH3；
R2为
Figure BDA0003605134970000562
R3为-C(O)R3a；
R3a为H、C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-N(R9a)C(O)-O-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、-CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-CH2OP(O)(OR9c)2或C1-6烷基-杂环基，其中该烷基或杂环基各自任选地被一至四个卤素取代；
每个R4独立地为F、氧代基或-CN；
R5a和R5b各自为H；并且
Y为-O-；并且
每个R8独立地为H或卤素；
每个R9a、R9b和R9c独立地为H或C1-6烷基；
m为0或1；并且
n为1或2。
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3为-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)(R3c)、-C(O)NHS(O)2R3a、-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)、-B(OR3a)(OR3b)或具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3为H、卤素、杂芳基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-CH2C(O)OR3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)S(O)2(R3b)、-S(O)2NHC(O)R3a、-P(O)(OR3a)2、-C(O)N(R3a)S(O)2N(R3b)(R3c)或-O-C1-6烷基-C(O)OR3a，其中该杂芳基任选地被一至四个R3d取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3为-C(O)OH、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)S(O)2(R3b)、-S(O)2NHC(O)R3a、-C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c或杂芳基，其中该杂芳基任选地被一至四个R3d取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3为5至6元杂芳基，该杂芳基任选地被一至四个R3d取代。在一些实施方案中，R3为-C(O)OR3a。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3为-C(O)OH。
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
R3为
Figure BDA0003605134970000581
Figure BDA0003605134970000591
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3a为H、C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-N(R9a)C(O)-O-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、-CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-CH2OP(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或C1-6烷基-杂环基，其中该烷基或杂环基各自任选地被一至四个卤素取代。
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3为H、-Br、
Figure BDA0003605134970000601
在式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R3a、R3b和R3c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基。
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R4独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、卤素、氧代基、-CN或-O-R4a。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R4独立地为C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氧代基、-OH或-CN。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，连接到相邻环原子的两个R4基团与它们所连接的原子结合以形成C3-10环烷基。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R4独立地为C1-6烷基、卤素、氧代基、-CN或-OR4。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R4独立地为F、氧代基或-CN。
在式(I-A-1)、(I-A-2)和/或(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R5a和R5b独立地为H、C1-6烷基、F、Cl、C3-10环烷基、具有一至三个各自独立地为O、N或S的杂原子的3至12元杂环基或-CN。
在式(I-A-1)、(I-A-2)和/或(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基或杂环基。在一些实施方案中，R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基或具有一至三个各自独立地为O、N或S的杂原子的3至12元杂环基。
在式(I-A-1)、(I-A-2)和/或(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6b和R6c独立地为H、F、Cl、C1-3烷基或-CN。在一些实施方案中，每个R6b和R6c独立地为H、F、Cl或-CN。
在式(I-A-1)、(I-A-2)和/或(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合以形成C3-10环烷基或具有一至三个各自独立地为N、O或S的杂原子的3至12元杂环基，其中该环烷基和杂环基各自任选地被一至四个R4c取代。
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R8独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2。在一些实施方案中，每个R8独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)或-C(O)O(杂芳基)。在一些实施方案中，每个R8独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2或-NH2。在一些实施方案中，每个R8独立地为C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-7环烷基、氧代基、-OH、-CN或-NH2。在式(I)、(I-A-1)和/或(I-A-2)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R8独立地为C1-3烷基、C1-3卤代烷基、卤素、C3-7环烷基、氧代基、-OH、-CN或-NH2。在一些实施方案中，每个R8独立地为C1-3烷基、C1-3卤代烷基、卤素、C3-7环烷基、氧代基或-CN。式(I)、(I-A-1)和/或(I-A-2)的化合物或其药学上可接受的盐中，R8为C1-9烷基、卤素或-O(C1-9烷基)。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)或-C(O)O(杂芳基)。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2或-NH2。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1b独立地为C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-7环烷基、氧代基、-OH、-CN或-NH2。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1b独立地为C1-3烷基、C1-3卤代烷基、卤素、C3-7环烷基、氧代基、-OH、-CN或-NH2。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Z1b独立地为C1-3烷基、C1-3卤代烷基、卤素、C3-7环烷基、氧代基或-CN。
在一些实施方案中，式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐具有式：
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在一些实施方案中，本公开的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003605134970000692
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Figure BDA0003605134970001261
Figure BDA0003605134970001271
Figure BDA0003605134970001281
Figure BDA0003605134970001291
Figure BDA0003605134970001301
在式(I)、(I-A-1)或本文所述的其他式的化合物的一些实施方案中，该化合物具有以下结构：
Figure BDA0003605134970001311
本文还公开了本文所述的化合物的体内代谢产物，在某种程度上，此类产物是新型的且不明显优于现有技术。此类产物可例如由所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程。因此，包括通过包括使化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的方法来产生新型且非显而易见的化合物。此类产物通常通过制备放射性标记(例如14C或3H)的化合物来鉴定，将放射性标记的化合物以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)肠胃外施用于动物，诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许足够的时间进行代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿液、血液或其他生物样本中分离其转化产物。这些产物由于被标记可以容易地分离(其他产物通过使用能够结合代谢物中存活的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式确定，例如通过MS或NMR分析。通常，代谢物的分析可以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。转化产物只要在体内不以另外的方式被发现，即使它们自身不具有GLP-1R活性，也可用于化合物的治疗剂量的诊断测定。
用于确定替代胃肠分泌物中化合物的稳定性的配方和方法是已知的。化合物在本文中被定义为在胃肠道中稳定，其中在37℃下孵育1小时后，少于约50摩尔％的保护基团在替代肠液或胃液中脱保护。仅仅因为化合物对胃肠道稳定并不意味着它们不能在体内水解。前药通常在消化系统中稳定，但可在消化腔、肝脏、肺或其他代谢器官中或一般来讲在细胞内基本上水解至母体药物。如本文所用，前药被理解为被化学设计成在克服口服递送生物屏障后有效释放母体药物的化合物。
III.制备化合物的方法
本公开的化合物可通过本领域已知的任何方法制备。以下示例性一般方法示出了可用于获得本公开的化合物的途径。
方案1
Figure BDA0003605134970001321
中间体1.3可通过如下方式组合而成：在合适的碱(例如，DIPEA、KOtBu等)的存在下使胺与中间体1.1(其中X为卤素，并且R为烷基、烷基芳基或芳基)反应得到中间体1.2；中间体1.2可使用合适的还原条件(例如，H2和Pd/C、Fe和HCl等)转化成中间体1.3。
方案2
Figure BDA0003605134970001331
具有式2.9的化合物的结构的式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的化合物可通过如下方式组合而成：首先使用合适的碱(例如，DIPEA、KOtBu等)或使用合适的钯催化剂通过金属介导的交叉偶联使中间体2.1(其中X21和X22各自为离去基团，例如卤素，诸如Cl或Br)与含杂原子的中间体2.2(其中Y＝O、NH或S)偶联得到中间体2.3(方案2)；中间体2.4(其中M＝Li、MgBr、MgCl或MgI，商业购买或通过对应卤化物的金属化获得)可使用合适的钯催化剂与中间体2.3组合来提供中间体2.5；使用标准条件(例如LiOH、LiI和吡啶等)转化为酸性中间体2.6之后，中间体1.3可使用标准酰胺键形成条件(例如，DIPEA与HATU等)来添加以得到中间体2.7，中间体2.7又可在酸催化剂(例如，HCl、AcOH等)的影响下转化为对应的苯并咪唑中间体2.8。此中间体可使用标准酯水解条件(例如，LiOH、LiI和吡啶等)转化为式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的化合物。
虽然上述方案2使用中间体2.1作为二卤吡啶进行了说明，但任何二卤化A环起始物质都可用于获得式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的类似化合物。
方案3
Figure BDA0003605134970001341
在一些实施方案中，具有式2.9的化合物的结构的式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的化合物可通过如下方式组合而成：首先在标准酰胺键形成条件(例如，DIPEA与HATU等)下使中间体3.1(其中X31为Cl、Br或I)与中间体1.3(其中R＝烷基、烷基芳基或芳基)组合(方案3)；用合适的酸催化剂(例如，HCl、AcOH等)处理可提供中间体3.3；-X31至-M的卤素金属交换可使用合适的试剂(例如，iPrMgBr等)或使用合适的钯催化剂和金属源(例如，B2Pin2、Bu6Sn2等)通过过渡金属偶联得到中间体2.8来实现，中间体2.8可使用标准酯水解条件(例如，LiOH、LiI和吡啶等)转化为式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的化合物。
方案4
Figure BDA0003605134970001351
在一些实施方案中，式2.9的化合物可通过如下方式来形成：首先使用合适的钯催化剂和金属源(例如，B2Pin2、Bu6Sn2等)使中间体2.3转化为金属化变体中间体4.1(方案4)；中间体4.1可使用合适的钯催化剂与中间体3.3偶联来提供中间体2.8，然后中间体2.8可使用标准酯水解条件(例如，LiOH、LiI和吡啶等)转化为式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的化合物。
方案5
Figure BDA0003605134970001352
具有式5.3的化合物的结构的式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的化合物可通过如下方式组合而成：首先使用合适的偶联配偶体和钯催化剂偶联到中间体5.1的卤素-X(其中X为Cl、Br或I)提供中间体5.2，中间体5.2可使用标准酯水解条件(例如，LiOH、LiI和吡啶等)转化为式5.3的化合物(方案5)。
方案6
Figure BDA0003605134970001361
具有式6.1的化合物的结构的式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的化合物可通过在合适的偶联条件(例如，EDC和DMAP等)下使中间体2.9与磺酰胺反应来获得(方案6)。
方案7
Figure BDA0003605134970001362
具有式7.3的化合物的结构的式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的化合物可通过如下方式组合而成：首先使用合适的偶联配偶体和钯催化剂偶联到中间体7.1的卤素-X提供中间体7.2，中间体7.2可使用标准酯水解条件(例如，LiOH、LiI和吡啶等)转化为式7.3的化合物(方案7)。
方案8
Figure BDA0003605134970001371
具有式2.9的化合物的结构的式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的化合物可通过如下方式组合而成：首先使用合适的过渡金属催化剂(例如，钯等)使中间体3.4与中间体2.1交叉偶联(方案8)；然后可使用合适的碱(例如，DIPEA、KOtBu等)或使用合适的钯催化剂通过金属介导的交叉偶联使中间体8.1与含有杂原子的中间体2.2(其中Y＝O、N或S)偶联以得到中间体2.8；中间体2.8可使用标准酯水解条件(例如，LiOH、LiI和吡啶等)转化为具有式2.9的化合物的结构的式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的化合物。
IV.药物制剂
在一些实施方案中，本公开提供了一种包含本公开的化合物(例如式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，药物组合物包含式(I)、(I-A-1)和/或(I-A-2)的化合物、或其药学上可接受的盐和一种或多种附加治疗剂，更全面的阐述如下。
包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用一种或多种药学上可接受的赋形剂制备，该赋形剂可根据常规操作进行选择。片剂可包含赋形剂，包括助流剂、填料、粘结剂等。含水组合物可以无菌形式制备，并且当旨在通过非口服施用递送时，通常可以是等渗的。在一些实施方案中，组合物可包含赋形剂，诸如在Rowe等人，“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第6版，American PharmacistsAssociation，2009年中所述的那些赋形剂。赋形剂可包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂诸如EDTA、碳水化合物诸如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。在一些实施方案中，组合物作为固体剂型提供，包括固体口服剂型。
组合物包含适用于各种施用途径(包括口服施用)的那些组合物。组合物可以以单位剂型存在，并且可通过药物领域熟知的方法中的任一种方法来制备。此类方法包括以下步骤：使活性成分(例如，本公开的化合物或其药用盐)与一种或多种药学上可接受的赋形剂缔合。组合物可以通过将活性成分与液体赋形剂或细分的固体赋形剂或两者均匀且紧密地缔合来制备，然后，如果需要，使产品成形。技术和制剂通常可见于“Remington:TheScience and Practice of Pharmacy”，第21版，Lippincott Williams and Wilkins，Philadelphia,Pa.，2006年。
本文所述的适于口服施用的组合物可作为离散单位(单位剂型)存在，包括但不限于各自含有预定量的活性成分的胶囊、小袋或片剂。在一个实施方案中，本公开的药物组合物为片剂。
本文所公开的药物组合物包含一种或多种本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂和任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物组合物可为适用于预期施用方法的任何形式。当用于口服用途时，例如可制备片剂、糖锭、锭剂、水性或油悬浮液、可分散性粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可包含一种或多种赋形剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘结剂，诸如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或可通过包括微胶囊化在内的已知技术来包衣，以延缓胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长周期内提供持续作用。例如，可单独使用或与蜡一起使用延时物质，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
可与非活性成分结合以产生剂型的活性成分的量可根据预期治疗受试者和施用模式而变化。例如，在一些实施方案中，用于口服施用于人的剂型可包含大约1mg至1000mg的活性物质，该活性物质与适当且方便量的药学上可接受的赋形剂一起配制。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂占总组合物的约5％至约95％(重量:重量)。
在一些实施方案中，在一个变型中，包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物不包含影响活性成分代谢速率的药剂。因此，应当理解，在一个方面，包含本公开的化合物的组合物不包含将影响(例如，减缓、阻碍或延迟)本公开的化合物或与本公开的化合物分开、依次或同时施用的任何其他活性成分的代谢的药剂。还应当理解，在一个方面，本文详述的方法、试剂盒、制品等中的任一者不包含将影响(例如，减缓、阻碍或延迟)本公开的化合物或与本公开的化合物分开、依次或同时施用的任何其他活性成分的代谢的药剂。
在一些实施方案中，上述药物组合物用于人或动物。
本公开还包括作为药学上可接受的组合物的单一活性成分施用的本公开的化合物，该活性成分可通过本领域已知的常规方法制备，例如，通过将活性成分结合到药学上可接受的、治疗上惰性的有机和/或无机载体或赋形剂上，或通过将活性成分与它们混合。
在一个方面，本文提供了本公开的化合物作为与已知药物中其他活性成分具有协同作用的第二或其他活性成分的用途，或将本公开的化合物与此类药物一起施用。
本公开的化合物也可以在体内释放活性成分的前药或其他合适的修饰形式使用。
V.施用途径
本公开的化合物(在本文中也称为活性成分)可通过适于待治疗的病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、肿瘤内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可随例如接受者的条件而改变。本文所公开的某些化合物的优点是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。
本公开的化合物可以根据有效的给药方案对个体施用所需的时间段或持续时间，诸如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长。在一个变型中，化合物以每日或间歇时间表施用个体生命的持续时间。
本公开的化合物的剂量或给药频率可在治疗过程中基于给药医师的判断进行调整。
化合物可以有效量施用于个体(例如人)。在一些实施方案中，化合物每天施用一次。
化合物可通过任何可用的途径和方法施用，诸如通过口服或肠胃外(例如静脉内)施用。化合物的治疗有效量可以包括约0.00001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，诸如约0.0001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，或诸如约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天，或诸如约0.3mg/天至约30mg/天，或诸如约30mg/天至约300mg/天。
本公开的化合物可以本公开的化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。治疗有效量可包括约1mg/剂量至约1000mg/剂量，诸如约50mg/剂量至约500mg/剂量，或诸如约100mg/剂量至约400mg/剂量，或诸如约150mg/剂量至约350mg/剂量，或诸如约200mg/剂量至约300mg/剂量。本公开的化合物的其他治疗有效量为约100mg/剂量、约125mg/剂量、约150mg/剂量、约175mg/剂量、约200mg/剂量、约225mg/剂量、约250mg/剂量、约275mg/剂量、约300mg/剂量、约325mg/剂量、约350mg/剂量、约375mg/剂量、约400mg/剂量、约425mg/剂量、约450mg/剂量、约475mg/剂量或约500mg/剂量。本公开的化合物的其他治疗有效量为约100mg/剂量，或约125mg/剂量、约150mg/剂量、约175mg/剂量、约200mg/剂量、约225mg/剂量、约250mg/剂量、约275mg/剂量、约300mg/剂量、约350mg/剂量、约400mg/剂量、约450mg/剂量或约500mg/剂量。单剂量可每小时、每天或每周施用。例如，单剂量可每1、2、3、4、6、8、12、16小时施用一次，或每24小时施用一次。单剂量也可每1、2、3、4、5、6天施用一次，或每7天施用一次。单剂量也可每1、2、3周施用一次，或每4周施用一次。在一些实施方案中，单剂量可每周施用一次。单剂量也可每月施用一次。
本公开还包括试剂盒，这些试剂盒包括本公开的化合物、或对映体、或其药学上可接受的盐或含有上述任一者的药物组合物。在一个实施方案中，试剂盒还包括使用说明书。在一个方面，试剂盒包括本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物，以及本文所述的在治疗适应症(诸如本文所述的疾病或病症)中的化合物的标签和/或使用说明书。在一个实施方案中，提供了试剂盒，这些试剂盒包括与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂组合的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了在合适的容器中的制品，这些制品包括本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物。容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预加载注射器和静脉内袋。
VI.联合疗法
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂组合。在一些实施方案中，附加治疗剂包括凋亡信号调节激酶(ASK-1)抑制剂、法尼酯X受体(FXR)激动剂、过氧化物酶体增殖活化受体α(PPARα)激动剂、鱼油、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂或TGFβ拮抗剂或它们的组合。
在一些实施方案中，治疗剂或治疗剂的组合是ACE抑制剂、2-酰基甘油O-酰基转移酶2(DGAT2)、乙醛脱氢酶抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、肾上腺素能受体激动剂、阿尔斯特伦综合征蛋白1(ALMS1)/PKCα蛋白相互作用抑制剂、爱帕琳肽受体激动剂、二酰基甘油O酰基转移酶2抑制剂、腺苷A3受体激动剂、腺苷A3受体拮抗剂、脂联素受体激动剂、乙醛脱氢酶2刺激剂、AKT蛋白激酶抑制剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、AMP激酶激活剂、ATP柠檬酸裂解酶抑制剂、AMP活化蛋白激酶刺激剂、内皮一氧化氮合酶刺激剂、NAD依赖性去乙酰化酶Sirtuin-1刺激剂、肾上腺素能受体拮抗剂、雄激素受体激动剂、胰岛淀粉样多肽受体激动剂、血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、自噬蛋白调节剂、自分泌运动因子抑制剂、Axl酪氨酸激酶受体抑制剂、Bax蛋白刺激剂、β连环蛋白抑制剂、生物活性脂质、降钙素激动剂、大麻素受体调节剂、半胱天冬酶抑制剂、半胱天冬酶-3刺激剂、组织蛋白酶抑制剂、小窝蛋白1抑制剂、CCK受体拮抗剂、CCL26基因抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR2趋化因子拮抗剂、血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、CD3拮抗剂、CDGSH铁硫结构域蛋白调节剂、壳多糖酶抑制剂、氯化物通道刺激剂、壳三糖苷酶1抑制剂、CNR1抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、细胞周期蛋白D1抑制剂、细胞色素P4507A1抑制剂、DGAT1/2抑制剂、二酰基甘油O酰基转移酶1抑制剂(DGAT1)、细胞色素P450 2E1抑制剂(CYP2E1)、CXCR4趋化因子拮抗剂、二氢神经酰胺δ4去饱和酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、内皮唾液酸蛋白调节剂、嗜酸细胞活化趋化因子配体抑制剂、细胞外基质蛋白调节剂、法尼酯X受体激动剂、脂肪酸合酶抑制剂、FGF1受体激动剂、成纤维细胞生长因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配体、成纤维细胞活化蛋白抑制剂、游离脂肪酸受体1激动剂、半乳糖凝集素-3抑制剂、GDNF家族受体α样激动剂、胰高血糖素受体激动剂、胰高血糖素样肽1激动剂、糖皮质激素受体拮抗剂、葡萄糖6-磷酸1-脱氢酶抑制剂、G蛋白偶联胆汁酸受体1激动剂、G蛋白偶联受体-119激动剂、G蛋白偶联受体84拮抗剂、刺猬(Hh)调节剂、丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂、肝细胞核因子4α调节剂(HNF4A)、肝细胞生长因子调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、STAT-3调节剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、HSD17B13基因抑制剂、5-HT 2a受体拮抗剂、水解酶抑制剂、缺氧诱导因子-2α抑制剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、IL-22激动剂、回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂、胰岛素增敏剂、胰岛素配体激动剂、胰岛素受体激动剂、整联蛋白调节剂、整联蛋白拮抗剂、整联蛋白α-V/β-1拮抗剂、整联蛋白α-V/β-6拮抗剂、白介素1受体相关激酶4(IRAK4)抑制剂、IL-6受体激动剂、白介素17配体抑制剂、Jak2酪氨酸激酶抑制剂、Jun N末端激酶-1抑制剂、Kelch样ECH相关蛋白1调节剂、酮己糖激酶(KHK)抑制剂、Klothoβ刺激剂、白三烯A4水解酶抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、肝X受体、LPL基因刺激剂、溶血磷脂酸-1受体拮抗剂、赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂、LXR反激动剂、巨噬细胞甘露糖受体1调节剂、基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、MEKK-5蛋白激酶抑制剂、MCH受体-1拮抗剂、膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂、甲硫氨酸氨基肽酶-2抑制剂、甲基CpG结合蛋白2调节剂、微小RNA-132(miR-132)拮抗剂、微小RNA-21(miR-21)抑制剂、线粒体解偶联剂、混合谱系激酶3抑制剂、活动精子结构域蛋白2抑制剂、髓鞘碱性蛋白刺激剂、NACHT LRR PYD结构域蛋白3(NLRP3)抑制剂、NAD依赖性去乙酰化酶Sirtuin刺激剂、NADPH氧化酶抑制剂(NOX)、NFE2L2基因抑制剂、烟酸受体1激动剂、阿片受体μ拮抗剂、P2Y13嘌呤受体刺激剂、核红细胞2相关因子2刺激剂、核受体调节剂、P2X7嘌呤受体调节剂、PACAP I型受体激动剂、PDE3抑制剂、PDE4抑制剂、PDE5抑制剂、PDGF受体β调节剂、苯丙氨酸羟化酶刺激剂、磷脂酶C抑制剂、磷酸二酯水解酶抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A抑制剂、PNPLA3基因抑制剂、PPARγ调节剂、蛋白酶激活受体-2拮抗剂、蛋白激酶调节剂、蛋白NOV同系物调节剂、PTGS2基因抑制剂、肾素抑制剂、抵抗素/CAP1(腺苷酸环化酶相关蛋白1)相互作用抑制剂、Rho相关蛋白激酶抑制剂、S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)酶抑制剂、钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂、鞘脂δ4去饱和酶DES1抑制剂、SREBP转录因子抑制剂、STAT-1抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂、STK25抑制剂、细胞因子信号传导抑制因子-1刺激剂、细胞因子信号传导抑制因子-3刺激剂、端粒酶刺激剂、TERT基因调节剂、TGFβ(TGFB1)配体抑制剂、TNF拮抗剂、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子β激活激酶1(TAK1)、甲状腺激素受体β激动剂、TLR-4拮抗剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、酪氨酸激酶受体调节剂、GPCR调节剂、核激素受体调节剂、TLR-9拮抗剂、VDR激动剂、WNT调节剂或YAP/TAZ调节剂和连蛋白抑制剂。
一种或多种附加治疗剂的非限制性示例包括：
-ACE抑制剂，诸如依那普利；
-乙醛脱氢酶抑制剂，诸如ADX-629；
-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，诸如NDI-010976(非索司特(firsocostat))、DRM-01、吉卡宾、GS-834356、PF-05175157、QLT-091382、PF-05221304；
-乙酰辅酶A羧化酶/二酰基甘油O酰基转移酶2抑制剂，诸如PF-07055341；
-腺苷受体激动剂，诸如CF-102(纳莫德松(namodenoson))、CF-101、CF-502、CGS21680；
-腺苷A3受体拮抗剂，诸如FM-101；
-脂联素受体激动剂，诸如ADP-355、ADP-399；
-肾上腺素能受体拮抗剂，诸如溴麦角环肽、苯丁胺、VI-0521；
-乙醛脱氢酶2刺激剂，诸如FP-045；
-α葡糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖或米格列醇)；
-胰淀素/降钙素受体激动剂，诸如KBP-042、KBP-089；
-AMP活化蛋白激酶刺激剂，诸如C-455、PXL-770、O-304；
-AMP激酶活化剂/ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，诸如贝派地酸(ETC-1002、ESP-55016)；
-AMP活化蛋白激酶/内皮一氧化氮合酶/NAD依赖性去乙酰化酶Sirtuin-1刺激剂，诸如NS-0200(亮氨酸+二甲双胍+西地那非)；
-雄激素受体激动剂，诸如LPCN-1144、LPCN-1148、睾酮前药；
-血管紧张素II AT-1受体拮抗剂，诸如厄贝沙坦；
-血管生成素相关蛋白-3抑制剂，诸如瓦帕诺生(vupanorsen)(IONIS-ANGPTL3-LRx)；
-爱帕琳肽受体激动剂，诸如CB-5064、MBT-2；
-自噬蛋白调节剂，诸如A-2906；
-自分泌运动因子(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(NPP2或ENPP2))抑制剂，诸如FP10.47、PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、TJC-0265、TJC-0316、AM-063、BBT-877；
-Axl酪氨酸激酶受体抑制剂，诸如贝森替尼(BGB-324、R-428)；
-Bax蛋白刺激剂，诸如CBL-514；
-生物活性脂质，诸如DS-102；
-大麻素受体调节剂，诸如namacizumab(尼迈西单抗)、GWP-42004、REV-200、CRB-4001、INV-101、SCN-002；
-半胱氨酸蛋白酶抑制剂，诸如恩利卡生；
-Pan组织蛋白酶B抑制剂，诸如VBY-376；
-Pan组织蛋白酶抑制剂，诸如VBY-825；
-CCK受体拮抗剂，诸如丙谷胺；
-CCL26基因抑制剂，诸如mosedipimod、KDDF-201410-10；
-CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂，诸如BMS-687681、西尼韦罗、马拉韦罗、CCX-872、leronlimab、WXSH-0213；
-CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂和FXR激动剂，诸如LJC-242(卓匹非索+利格列净(cenivriviroc))；
-CCR2趋化因子拮抗剂，诸如丙帕锗；
-CCR2趋化因子/血管紧张素II AT-1受体拮抗剂，诸如DMX-200、DMX-250；
-CCR3趋化因子拮抗剂，诸如柏替木单抗；
-CD3拮抗剂，诸如NI-0401(福雷芦单抗)；
-CDGSH铁硫结构域蛋白调节剂，诸如EYP-002；
-壳多糖酶抑制剂，诸如OATD-01；
-壳三糖苷酶1抑制剂，诸如OAT-2068；
-氯化物通道刺激剂，诸如考前列酮和鲁比前列酮；
-酪蛋白激酶-1(CK1)δ/ε抑制剂，诸如PF-05006739；
-结缔组织生长因子配体抑制剂，诸如PBI-4050；
-CXCR4趋化因子拮抗剂，诸如AD-214；
-甘油二酯酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂，诸如IONIS-DGAT2Rx、PF-06865571；
-甘油二酯酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂，诸如GSK-3008356；
-二酰基甘油O酰基转移酶1(DGAT1)/细胞色素P450 2E1抑制剂(CYP2E1)，诸如SNP-610；
-二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，诸如维多氟拉迪莫；
-二肽基肽酶IV抑制剂，诸如利格列汀、依格列汀；
-嗜酸细胞活化趋化因子配体抑制剂，诸如柏替木单抗、CM-101；
-细胞外基质蛋白调节剂，诸如CNX-024；
-法尼酯X受体(FXR)激动剂，诸如AGN-242266、AGN-242256、ASC-42、EDP-297(EP-024297)、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、cilofexor tromethamine(GS-9674)、HPG-1860、IOT-022、LMB-763、奥贝胆酸、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、MET-409、MET-642、PX20606、SYHA-1805、韦洛利单抗(EYP-001)、TERN-101、TC-100、INT-2228、TQA-3526、ZG-5266；
-法尼酯X受体(FXR)/G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)激动剂，诸如INT-767；
-脂肪酸合酶抑制剂，诸如TVB-2640、FT-8225；
-成纤维细胞生长因子19(rhFGF19)/细胞色素P450(CYP)7A1抑制剂，诸如奥达夫明(NGM-282)；
-成纤维细胞生长因子21(FGF-21)配体调节剂，诸如AP-025、BMS-986171、B-1654、BIO89-100、BOS-580；
-Pegbelfermin(BMS-986036)、B-1344；
-成纤维细胞生长因子21(FGF-21)/胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂，诸如YH-25723(YH-25724、YH-22241)、efruxifermin(AKR-001)；
-FGF受体激动剂/Klothoβ刺激剂，诸如BFKB-8488A(RG-7992)；
-游离脂肪酸受体1激动剂，诸如SCO-267；
-半乳糖凝集素-3抑制剂，诸如belapectin(GR-MD-02)、GB-1107(Gal-300)、GB-1211(Gal-400)；
-GDNF家族受体α样激动剂，诸如NGM-395；
-胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)激动剂，诸如ALT-801、AC-3174、利拉鲁肽、可妥度肽(MEDI-0382)、SAR-425899、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718、PF-06882961、司美格鲁肽；
-胰高血糖素样肽1受体激动剂；胃泌酸调节素配体；胰高血糖素受体激动剂，诸如伊诺培度肽；
-抑胃肽/胰高血糖素样肽-1(GIP/GLP-1)受体共激动剂，诸如替尔泊肽(LY-3298176)；
-聚乙二醇化长效胰高血糖素样肽-1/胰高血糖素(GLP-1R/GCGR)受体双激动剂，诸如DD-01；
-胰高血糖素/GLP1受体激动剂，诸如BI-456906；
-糖皮质激素受体拮抗剂，诸如CORT-118335(米立可兰)；
-葡萄糖6-磷酸1-脱氢酶抑制剂，诸如ST001；
-葡萄糖激酶刺激剂，诸如多格列艾汀、sinogliatin(RO-5305552)；
-G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)激动剂，诸如RDX-009、INT-777、HY-209；
-G蛋白偶联受体84拮抗剂，诸如PBI-4547；
-G蛋白偶联受体-119激动剂，诸如DA-1241；
-热激蛋白47(HSP47)抑制剂，诸如ND-L02-s0201；
-刺猬蛋白和/或TGFβ配体抑制剂，诸如Oxy-210；
-组蛋白去乙酰化酶抑制剂/STAT-3调节剂，诸如SFX-01；
-HMG辅酶A还原酶抑制剂，诸如阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀；
-HSD17B13基因抑制剂，诸如ALN-HSD、ARO-HSD；
-水解酶抑制剂，诸如ABD-X；
-缺氧诱导因子-2α抑制剂，诸如PT-2567；
-IL-10激动剂，诸如聚乙二醇化伊洛白介素；
-回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂，诸如奥维昔巴特(A-4250)、伏昔巴特乙醇钾水合物(SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199、依洛昔巴特(A-3309)；
-胰岛素敏化剂，诸如KBP-042、azemiglitazone potassium(MSDC-0602K)、ION-224、MSDC-5514、Px-102、RG-125(AZD4076)、托利咪酮、VVP-100X、CB-4211、ETI-101、吡格列酮；
-胰岛素配体/ds胰岛素受体激动剂，诸如ORMD-0801；
-整联蛋白拮抗剂，诸如IDL-2965；
-IL-6受体激动剂，诸如KM-2702；
-整联蛋白α-V/β-6和α-V/β-1双抑制剂，诸如PLN-74809；
-白介素17配体抑制剂，诸如尼塔奇单抗；
-Jak1/2酪氨酸激酶抑制剂，诸如巴瑞替尼；
-Jun N末端激酶-1抑制剂，诸如CC-90001；
-Kelch样ECH相关蛋白1调节剂，诸如α-环糊精稳定的萝卜硫素；
-酮己糖激酶(KHK)抑制剂，诸如PF-06835919、LY-3478045；
-βKlotho(KLB)-FGF1c激动剂，诸如MK-3655(NGM-313)；
-白三烯A4水解酶抑制剂，诸如LYS-006；
-5-脂肪氧合酶抑制剂，诸如泰鲁司特(MN-001)、艾培利顿(DS-102、AF-102)；
-脂蛋白脂肪酶抑制剂，诸如CAT-2003；
-LPL基因刺激剂，诸如阿利泼金；
-肝X受体(LXR)抑制剂，诸如PX-665、PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、SR-9238；
-溶血磷脂酸-1受体拮抗剂，诸如BMT-053011、UD-009(CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、KI-16198；
-赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂，诸如辛妥珠单抗、PXS-5382A(PXS-5338)；
-巨噬细胞甘露糖受体1调节剂，诸如替马诺塞-Cy3(锝Tc 99m替马诺塞)；
-基质金属蛋白酶抑制剂，诸如ALS-L1023；
-膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂，诸如TERN-201、TT-01025；
-MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制剂，诸如CJ-16871、CS-17919、司隆色替(GS-4997)、SRT-015、GS-444217、GST-HG-151、TERN-301；
-MCH受体-1拮抗剂，诸如CSTI-100(ALB-127158)；
-氨基脲敏感胺氧化酶/血管粘附蛋白-1(SSAO/VAP-1)抑制剂，诸如PXS-4728A(BI-1467335)；
-甲硫氨酸氨基肽酶-2抑制剂，诸如ZGN-1061、ZGN-839、ZN-1345；
-甲基CpG结合蛋白2调节剂，诸如巯乙胺；
-盐皮质激素受体拮抗剂(MCRA)，诸如MT-3995(阿帕利酮)；
-线粒体解偶联剂，诸如2,4-二硝基苯酚、HU6、Mito-99-0053；
-混合谱系激酶-3抑制剂，诸如URMC-099-C；
-活动精子结构域蛋白2抑制剂，诸如VB-601；
-髓鞘碱性蛋白刺激剂，诸如奥利索西；
-绿过氧物酶抑制剂，诸如PF-06667272、AZM-198；
-NADPH氧化酶抑制剂，诸如GKT-831、GenKyoTex、APX-311、塞他纳昔；
-烟酸受体1激动剂，诸如ARI-3037MO；
-NACHT LRR PYD结构域蛋白3(NLRP3)抑制剂，诸如KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514、JT-194(JT-349)；
-NFE2L2基因抑制剂，诸如GeRP-amiR-144；
-核受体调节剂，诸如DUR-928(DV-928)；
-阿片受体μ拮抗剂，诸如甲基纳曲酮；
-P2X7嘌呤受体调节剂，诸如SGM-1019；
-P2Y13嘌呤受体刺激剂，诸如CER-209；
-PDE 3/4抑制剂，诸如泰鲁司特(MN-001)；
-PDE 5抑制剂，诸如西地那非、MSTM-102；
-PDGF受体β调节剂，诸如BOT-191、BOT-509；
-肽基脯氨酰顺反异构酶抑制剂，诸如CRV-431(CPI-432-32)、NVP-018、NV-556(NVP-025)；
-苯丙氨酸羟化酶刺激剂，诸如HepaStem；
-磷酸二酯水解酶抑制剂，诸如ZSP-1601；
-PNPLA3基因抑制剂，诸如AZD-2693；
-PPAR激动剂，诸如西格列羧、elafinranor(GFT-505)、seladelpar lysine(MBX-8025)、氘化吡格列酮R-对映体、吡格列酮、PXL-065(DRX-065)、沙罗格列扎、兰尼雷诺(IVA-337)、CHS-131、培马贝特(K-877)、ZG-0588、ZSP-0678、ZSYM-008；
-蛋白酶激活受体-2拮抗剂，诸如PZ-235；
-蛋白激酶调节剂，诸如CNX-014；
-蛋白NOV同系物调节剂，诸如BLR-200；
-PTGS2基因抑制剂，诸如STP-705、STP-707；
-肾素抑制剂，诸如PRO-20；
-抵抗素/CAP1(腺苷酸环化酶相关蛋白1)相互作用抑制剂，诸如DWJ-211；
-Rev蛋白调节剂，诸如ABX-464；
-Rho相关蛋白激酶(ROCK)抑制剂，诸如REDX-10178(REDX-10325)、KD-025、RXC-007、TDI-01；
-S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)酶抑制剂，诸如SL-891；
-钠葡萄糖转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂，诸如依格列净、依碳酸瑞格列净、埃格列净、达格列净、托格列净、索格列净；
-钠葡萄糖转运蛋白-1/2(SGLT1/2)抑制剂，诸如licogliflozin bis(prolinate)(LIK-066)；
-SREBP转录因子抑制剂，诸如CAT-2003、HPN-01、MDV-4463；
-硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂，诸如二十烷酰氨基胆烷酸；
-甲状腺激素受体β激动剂，诸如ALG-009、ASC-41、CNPT-101101、CNPT-101207、CS-27186、KY-41111、瑞司美替罗(MGL-3196)、MGL-3745、TERN-501、VK-2809；
-TLR-2/TLR-4拮抗剂，诸如VB-201(CI-201)；
-TLR-4拮抗剂，诸如JKB-121、JKB-122、纳曲酮；
-酪氨酸激酶受体调节剂，诸如CNX-025、GFE-2137(再利用的硝唑尼特)；
-TLR-9拮抗剂，诸如GNKS-356；
-TNF拮抗剂，诸如ALF-421；
-GPCR调节剂，诸如CNX-023；
-核激素受体调节剂，诸如Px-102；
-VDR激动剂，诸如CK-15；
-黄嘌呤氧化酶抑制剂，诸如ACQT-1127；
-黄嘌呤氧化酶/尿酸阴离子交换剂1(URAT1)抑制剂，诸如RLBN-1001、RLBN-1127；和
-连蛋白抑制剂，诸如醋酸拉瑞唑来(INN-202)。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自A-4250、AC-3174、乙酰水杨酸、AK-20、阿利泼金、AMX-342、AN-3015、抗TAGE抗体、二十烷酰氨基胆烷酸、ARI-3037MO、ASP-8232、AZD-2693、柏替木单抗、无水甜菜碱、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、布地奈德、BX-003、CAT-2003、西尼韦罗、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、考比前列酮、考来维仑、甲磺酸达比加群酯、达格列净、DCR-LIV1、氘化吡格列酮R-对映体、2,4-二硝基苯酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、EDP-305、elafibranor(GFT-505)、恩利卡生、依那普利、埃格列净、依格列汀、F-351、fluasterone(ST-002)、FT-4101、GDD-3898、GH-509、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、HEC-96719、HTD-1801、HS-10356、HSG-4112、HST-202、HST-201、HU-6、氢氯噻嗪、艾考布特(PRC-4016)、二十碳五烯酸乙酯、IMM-124-E、INT-767、INV-240、IONIS-DGAT2Rx、依格列净、厄贝沙坦、丙帕锗、IVA-337、J2H-1702、JKB-121、KB-GE-001、KBLP-004、KBLP-009、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲双胍、西地那非、LB-700、LC-280126、利格列汀、利拉鲁肽、(LJN-452)(卓匹非索)、LM-011、LM-002(CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MB-N-008、MBX-8025、MDV-4463、巯乙胺、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602K、namacizumab、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201(BMS-986263)、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-011、NP-135、NP-160、去甲熊去氧胆酸、NV-422、NVP-022、O-304、奥贝胆酸(OCA)、25HC3S、奥利索西、PAT-505、PAT-048、PBI-4547、聚乙二醇化伊洛白介素、比格列酮、吡非尼酮、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、PZH-2109、RCYM-001、RDX-009、依碳酸瑞格列净、RG-125(AZD4076)、RPI-500、S-723595、沙罗格列扎、SBP-301、司美格鲁肽、SH-2442、SHC-028、SHC-023、辛妥珠单抗、索利霉素、索格列净、斯达汀(阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀)、共生、TCM-606F、TEV-45478、TQA-3526、TQA-3563、tipelukast(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、TXR-612、TS-20004、UD-009、UN-03、熊去氧胆酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、维莫德吉、伏昔巴特乙醇钾水合物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、WXSH-0038、WXSH-0078、XEN-103、XRx-117、XTYW-003、XW-003、XW-004、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008、ZYSM-007。
在一些实施方案中，本公开的化合物与一种或多种选自抗肥胖剂的治疗剂组合，该抗肥胖剂包括但不限于肽YY或其类似物、神经肽Y受体2型(NPYR2)激动剂、NPYR1激动剂、NPYR5拮抗剂、大麻素受体1型(CB1 R)拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他)、人胰岛肽(HIP)、黑素皮质素受体4激动剂(例如，塞美拉肽)、黑色素浓集激素受体1拮抗剂、法尼酯X受体(FXR)激动剂(例如，奥贝胆酸)、凋亡信号调节激酶(ASK-1)抑制剂、唑尼沙胺、芬特明(单独或与托吡酯组合)、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂(例如，安非他酮)、阿片受体拮抗剂(例如，纳曲酮)、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂和阿片受体拮抗剂的组合(例如，安非他酮和纳曲酮的组合)、GDF-15类似物、西布曲明、胆囊收缩素激动剂、胰淀素及其类似物(例如，普兰林肽)、瘦素及其类似物(例如，metroleptin)、5-羟色胺能剂(例如，氯卡色林)、甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂(例如，贝洛拉尼或ZGN-1061)、苯二甲吗啉、二乙胺苯丙酮、苄非他明、SGLT2抑制剂(例如，恩格列净、卡格列净、达格列净、伊格列净、托格列净、依碳酸舍格列净、依碳酸瑞格列净或埃格列净)、SGLTL1抑制剂、双SGLT2/SGLT1抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)调节剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂、生物素、MAS受体调节剂或胰高血糖素受体激动剂(单独或与另一GLP-1R激动剂组合，例如，利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉鲁肽、阿必鲁肽、利西拉肽或索玛鲁肽)、胰岛素增敏剂诸如噻唑烷二酮类(TZD)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂、鱼油、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、转化生长因子β(TGFβ)拮抗剂、GDNF家族受体α样(GFRAL)激动剂、黑素皮质素-4受体(MC4R)激动剂，包括具体命名试剂的药学上可接受的盐和所述试剂和盐的药学上可接受的溶剂化物。
在一些实施方案中，方法和组合物包括治疗有效量的式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的化合物和治疗有效量的法尼酯X受体(FXR)激动剂。在一些实施方案中，FXR激动剂为式(II)或(III)的化合物：
Figure BDA0003605134970001531
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
在一些实施方案中，方法和组合物包括治疗有效量的式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的化合物和治疗有效量的ASK1抑制剂。在一些实施方案中，ASK1抑制剂为式(IV)的化合物：
Figure BDA0003605134970001532
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
在一些实施方案中，方法和组合物包括治疗有效量的式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的化合物和治疗有效量的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂。在某些实施方案中，ACC抑制剂为式(V)的化合物：
Figure BDA0003605134970001541
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，方法和组合物包括治疗有效量的式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的化合物和治疗有效量的甲状腺激素受体(THR)β激动剂。在某些实施方案中，THRβ激动剂为式(VI)的化合物：
Figure BDA0003605134970001542
或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
VII.治疗方法
在一些实施方案中，式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)和/或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗和/或预防GLP-1R介导的疾病或病症的方法中。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防GLP-1R介导的疾病或病症的方法包括向有需要的受试者施用药学有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，疾病或病症包括肝病或相关疾病或病症，例如肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、代偿性肝纤维化、失代偿性肝纤维化、肝细胞癌、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或原发性硬化性胆管炎(PSC)。在一些实施方案中，疾病或病症包括代谢疾病或相关疾病或病症，诸如糖尿病、肥胖症或心血管代谢疾病。
目前正在结合某些疾病和病症(包括例如糖尿病)研究GLP-1R激动剂。据报道，耐DPP4并且具有比内源性GLP-1更长的半衰期的GLP-1类似物与体重减轻和改善胰岛素作用相关。据报道，利拉鲁肽(一种批准用于与糖尿病的治疗结合的肽GLP-1R激动剂)在NASH受试者的结果中显示出有利改善。
在一些实施方案中，本公开涉及式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗由GLP-1R介导的疾病或病症(诸如肝病或代谢疾病)的药物中的用途。在一些实施方案中，本公开涉及式(I-A-1)、(I-A-2)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗由GLP-1R介导的疾病或病症(诸如肝脏疾病或代谢疾病)的药物中的用途。例如，一些实施方案提供了一种式(I)、(I-A-1)和/或(I-A-2)的化合物或其药学上可接受的盐或其用途，用于治疗和/或预防慢性肝内或一些形式的肝外胆汁淤积病症、肝纤维化、急性消化内胆汁淤积病症、由胆汁成分不当引起的阻塞性或慢性炎症性病症、伴有膳食脂肪摄入和脂溶性膳食维生素减少的胃肠道病症、炎性肠病、脂质和脂质蛋白疾病、II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症、由于强制的脂质和特别是甘油三酯的积累和后续促纤维化途径的激活导致器官慢性脂肪化和纤维化变性而引起的病症和疾病、肥胖和代谢综合征(血脂异常、糖尿病和身体质量指数异常高的综合病症)、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓、由细胞内细菌或寄生原生动物引起的持续性感染、非恶性过度增殖性疾病、恶性过度增殖性疾病(例如结肠腺癌和肝细胞癌)、肝脂肪变性和相关综合征、作为慢性肝病或手术肝切除的结果的肝功能衰竭或肝功能障碍、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染和/或与酒精诱发的肝硬化或病毒传播形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用、I型糖尿病、前驱糖尿病、特发性I型糖尿病、隐匿性自身免疫性糖尿病、青少年发病的成年型糖尿病、早发性糖尿病、营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗、肝胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、肾脏疾病、糖尿病性视网膜病、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖症、饮食失调、睡眠呼吸暂停、体重增加、糖渴求、血脂异常、高胰岛素血症、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、出血性中风、缺血性中风、外伤性脑损伤、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、左心室肥大、帕金森病、外周动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、代谢综合征、心绞痛、经前期综合征、血栓形成、动脉粥样硬化、葡萄糖代谢受损或血管再狭窄。
在一些实施方案中，用于治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法包括向有需要的受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开还涉及根据式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的化合物或包含所述化合物的药物组合物，该化合物或药物组合物用于预防性和创伤后治疗心血管疾病，诸如急性心肌梗塞、急性中风或作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点发生的血栓。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防心血管疾病的方法包括向有需要的受试者施用式(I-A-1)、(I-A-2)和/或式(I)的化合物。
本公开还涉及化合物或药物组合物，该化合物或药物组合物用于治疗和/或预防肥胖症和相关疾病，诸如代谢综合征(血脂异常、糖尿病和身体质量指数异常高的综合病症)，该代谢综合征可通过GLP1R介导的血清甘油三酯、血糖降低和胰岛素敏感性增加以及GLP1R介导的体重减轻来克服。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防代谢疾病的方法包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防代谢疾病的方法包括向有需要的受试者施用式(I-A-1)和/或(I-A-2)的化合物。
在另一个实施方案中，本公开的化合物或药物组合物可用于预防和/或治疗I型和II型糖尿病的临床并发症。此类并发症的示例包括糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变或外周动脉闭塞性疾病(PAOD)。本公开还涵盖糖尿病的其他临床并发症。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防I型和II型糖尿病的并发症的方法包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防I型和II型糖尿病的并发症的方法包括向有需要的受试者施用式(I-A-1)和/或(I-A-2)的化合物。
此外，还可通过施用本公开的化合物或药物组合物来预防和/或治疗由于强制的脂质和/或甘油三酯的积累和后续促纤维化途径的激活导致器官慢性脂肪化和纤维化变性而引起的病症和疾病。此类病症和疾病可包括肝脏中的NASH和慢性胆汁淤积病症、肾脏中的肾小球硬化症和糖尿病性肾病、眼睛中的黄斑变性和糖尿病性视网膜病，以及神经退化性疾病，诸如脑中的阿尔茨海默病或周围神经系统中的糖尿病性神经病变。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防由于强制的脂质和/或甘油三酯的积累和后续促纤维化途径的激活导致器官慢性脂肪化和纤维化变性而引起的病症和疾病的方法包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防由于强制的脂质和/或甘油三酯的积累和后续促纤维化途径的激活导致器官慢性脂肪化和纤维化变性而引起的病症和疾病的方法包括向有需要的受试者施用式(I-A-1)和/或(I-A-2)的化合物。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防NASH的方法包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，用于治疗和/或预防NASH的方法包括向有需要的受试者施用式(I-A-1)和/或(I-A-2)的化合物。
本文还提供了一种用于治疗本文所述的GLP-1R介导的疾病或病症的药物组合物，该药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开还描述了制备用于治疗GLP-1R介导的疾病或病症的药物的用途，该药物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐。本文所提及的药物可通过常规方法制备，包括根据本公开的化合物和药学上可接受的载体的组合。
还公开了用于治疗GLP-1R介导的疾病或病症的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。还公开了用于预防GLP-1R介导的疾病或病症的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
VIII.实施例
可获得提供通常众所周知的化学合成方案和可用于合成所公开化合物的条件的许多一般参考文献(参见例如，Smith，“March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”，第7版，Wiley-Interscience，2013年)。
如本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，诸如高效液相色谱法(HPLC)、制备薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。任何合适的固定相都可使用，包括正相和反相以及离子树脂。例如，本发明所公开的化合物可通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见例如，“Introduction to Modern Liquid Chromatography”，第2版，L.R.Snyder和J.J.Kirkland，John Wiley and Sons，1979年；和“Thin LayerChromatography”，E.Stahl编辑，Springer-Verlag，New York，1969年。
在制备主题化合物的任何方法中，可能需要保护相关分子中的任何分子上的敏感或反应性基团。这可借助如标准著作中所述的常规保护基团来实现，诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，Wiley，New York，2006年。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
现在将通过参考本文的一般制备和下文的具体示例的说明性合成方案来描述可用于实施方案的方法的示例性化学实体。本领域技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可以适当地选择起始物质，使得最终所需的取代基将通过视情况保护或不保护的反应方案而携带，以产生所需产物。另选地，可能需要在最终所需的取代基的位置使用合适的基团，该合适的基团可通过反应方案而携带并且视情况用所需的取代基替代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与侧基的官能度相容的任何顺序执行。一般方案中描绘的每个反应可在约0℃至所用有机溶剂的回流温度的温度下运行。
本文提供的实施例描述了本文所公开的化合物的合成以及用于制备这些化合物的中间体。应当理解，本文所述的各个步骤可组合。还应当理解，化合物的单独批次可组合并且然后在下一合成步骤中进行。
在以下实施例的描述中，描述了具体的实施方案。这些实施方案描述得足够详细，以使本领域技术人员能够实践本公开的某些实施方案。可利用其他实施方案，并且在不脱离本公开的范围的情况下可进行逻辑和其他更改。实施方案还涉及用于制备主题化合物或它们的药学上可接受的盐的方法和中间体。因此，以下描述不旨在限制本公开的范围。
在一些实施方案中，本公开通常提供了作为所需产物的特定对映体或非对映体，尽管并非在所有情况下都确定了对映体或非对映体的立体化学。当未确定对映体或非对映体中的特定立体中心的立体化学时，在该特定立体中心未显示任何立体化学的情况下绘制化合物，即使化合物可以基本上是对映体纯的或非对映体纯的。
本公开的化合物的代表性合成在以下方案和以下示例中进行了描述。
根据下文所描述的一般合成方法合成实施例中详述的化合物。除非另有说明，使用ChemDraw版本18.1.0.535(PerkinElmer Informatics,Inc.)命名化合物。
缩写
某些缩写和首字母缩略词用于描述实验细节。尽管大部分这些内容可被本领域技术人员所理解，但表1包含一个有许多这些缩写和首字母缩略词的列表。
表1.缩写和缩略语列表
Figure BDA0003605134970001591
Figure BDA0003605134970001601
Figure BDA0003605134970001611
A.中间体的合成
中间体I-1
Figure BDA0003605134970001612
4-氨基3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(I-1)：向3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(50.0g，251mmol)在THF(400mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(70.0mL，402mmol)和2-甲氧基乙胺(34.9mL，402mmol)。将所得溶液加热至55℃持续6小时。完成后，去除溶剂，将所得残余物溶于EtOAc(150mL)中，用盐水(30mL)洗涤，浓缩，并且无需进一步纯化即可继续进行。然后将3-(2-甲氧基乙基氨基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(20.0g，78.7mmol)溶解于EtOAc:EtOH(1:1，140mL)中，然后加入10％碳载钯(5.02g，4.72mmol)。在氢气球囊下在室温处将所得悬浮液搅拌16小时。将反应混合物通过Celite过滤，用EtOAc(100mL)洗涤，并浓缩，无需进一步纯化即得到所需化合物：ES/MS:225.2(M+H+)。
中间体I-2和I-3
Figure BDA0003605134970001621
4-(((6-溴-5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-2)和4-(((6-氯-3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-3)：向3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(0.659g，4.36mmol)和2-溴-6-氯-3-甲基-吡啶(750mg，3.63mmol)在THF(36.0mL)中的混合物中加入叔丁醇钾(0.736g，6.56mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应物，并用EtOAc(3×)萃取该混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。粗制残余物通过柱色谱法(0％-10％EtOAc/己烷，然后是1％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(不可分离的混合物，约2:1比率)：ES/MS m/z：321.2,208.0(M+H+)。
中间体I-4
Figure BDA0003605134970001622
4-(((2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-4)：向3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(609mg，4.03mmol)在四氢呋喃(1.00mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(237mg，2.11mmol)，并在室温下搅拌5分钟。然后将该溶液加入到2,4-二氯嘧啶(300mg，2.01mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.50mL)中的冷冻溶液，冷却至-78℃，再将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌1小时。将混合物倒入50mL水中，并搅拌5分钟。分离沉淀物，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可直接使用：ES/MS m/z：264.1(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝5.7Hz,1H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.44(dd,J＝9.2,1.5Hz,1H),6.78(d,J＝5.7Hz,1H),5.57(s,2H)。
中间体I-5
Figure BDA0003605134970001631
4-{[2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酰基]氨基}-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯：向2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸(1.00g，4.29mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中加入4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(1.18g，5.28mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.96g，5.15mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(3.74mL，21.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应物真空浓缩，将残余物溶于EtOAc中，并用水(1×)和盐水(1×)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。假设完全转化，粗制残余物无需进一步纯化即可继续进行：ES/MS m/z:583.5(M+H+)。
2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：将来自先前步骤的粗产物4-{[2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酰基]氨基}-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(1.89g，4.29mmol)溶解于AcOH(40.0mL)中，并将反应混合物加热至60℃持续2小时。将反应混合物真空浓缩，并且将粗制残余物溶于DCM中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各层，并用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物：ES/MS m/z：421.9(M+H+)。
2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(200mg，0.475mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(145mg，0.570mmol)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(33.6mg，0.0475mmol)和乙酸钾(0.140g，1.42mmol)。加入1,4-二噁烷(4.80mL)，并将反应物加热至100℃持续24小时。将反应混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物：ES/MS m/z：469.4(M+H+)。
中间体I-6
Figure BDA0003605134970001641
4-[(6-溴-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-6)：向干燥的100mL RBF中加入3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(2g，13.2mmol)。在氮气气氛下，在0℃下将物质溶解于无水的THF(20mL)中。一次性加入氢化钠(矿物油中的60％分散体，0.507g，13.2mmol)，并将混合物在N2下在0℃搅拌30分钟。然后加入2,6-二溴吡啶(3.13g，13.2mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc(100mL)和水(20mL)稀释混合物。分离各层，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到中间体I-6：ES/MS:307.058(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.72–7.63(m,1H),7.52–7.46(m,2H),7.41(dd,J＝9.2,1.5Hz,1H),7.14(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),6.79(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),5.50(t,J＝0.9Hz,2H)。
中间体I-7
Figure BDA0003605134970001651
3-氟-4-[(6-三丁基锡基-2-吡啶基)氧甲基]苯甲腈(I-7)：向40mL小瓶中加入4-[(6-溴-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-6)(400mg，1.3mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(151mg，0.13mmol)和三丁基(三丁基锡基)锡烷(907mg，1.56mmol)。加入甲苯(8mL)，并且将混合物用氩气脱气2分钟。将小瓶密封并在100℃下搅拌过夜。LCMS显示明显形成产物，并将小瓶冷却至室温。将混合物干燥装载到硅胶上，并且通过硅胶色谱法(洗脱液：己烷，然后是EtOAc/己烷)纯化，得到中间体I-7：ES/MS:517.402(M+H+)。
中间体I-8
Figure BDA0003605134970001652
2-(2-溴嘧啶-5-基)乙酸(I-8)：向40mL小瓶中加入2-(2-溴嘧啶5-基)乙酸乙酯(250mg，1.02mmol)、乙腈(3mL)和THF(3mL)。将氢氧化锂(49mg，2.04mmol)溶解于水(0.75mL)中，并且将混合物在65℃下搅拌1小时。LCMS显示明显形成产物，并且用EtOAc(60mL)稀释混合物并用1M HCl酸化。分离各层，并用EtOAc(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到产物，其无需进一步纯化即可使用：ES/MS:217.006(M+H+)。
中间体I-9
Figure BDA0003605134970001661
6-溴异色满-1-羧酸(I-9)：向40mL小瓶中加入2-(3-溴苯基)乙醇(500mg，2.49mmol)和乙醛酸一水合物(458mg，4.97mmol)。加入三氟乙酸(2mL)，并且将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并且将粗制残余物在EtOAc(75mL)和水(50mL)之间分配，并用1M NaOH碱化。分离各层，并用EtOAc(50mL)再次洗涤水层。将水层用1M HCl(pH<4)酸化并用EtOAc(3×75mL)萃取。将这些合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。中间体I-9无需进一步纯化即可使用。
中间体I-10
Figure BDA0003605134970001662
7-溴色满-4-羧酸(I-10)：向7-溴色满-4-酮(1g，4.4mmol)在THF(5mL)中的悬浮液中加入碘化锌(II)(85mg，0.264mmol)，然后通过注射器逐滴加入三甲基甲硅烷基甲腈(1.65mL，13.2mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc(50mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。然后将粗物质溶解于乙酸(15mL)和浓盐酸(15mL)中，并加入氯化亚锡(3.32g，17.5mmol)。将反应物回流加热24小时。将混合物冷却，用二氯甲烷(50mL)稀释，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将物质确定为具有足够的纯度，无需进一步纯化即可继续进行：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.15(m,1H),7.09–7.00(m,2H),4.33–4.23(m,2H),3.79(dd,J＝6.1,3.8Hz,1H),2.46–2.30(m,1H),2.21–2.13(m,1H).
中间体I-11
Figure BDA0003605134970001671
2-(4-溴-2-羟基苯基)乙酸甲酯：向2-(4-溴-2-羟基-苯基)乙酸(250mg，1.08mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入浓硫酸(0.1mL)。将混合物在60℃下加热2小时，然后减压浓缩。将残余物溶解于水(10mL)中，并用EtOAc(2×30mL)萃取混合物。将合并的有机相经MgSO4干燥。减压浓缩得到产物，其无需进一步纯化即可继续进行：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.66(s,2H)。
2-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯：在-78℃下，向2-(4-溴-2-羟基-苯基)乙酸甲酯(250mg，1.02mmol)、KOH水溶液(30wt％，4mL)和乙腈(5mL)的混合物中加入氯二氟苯乙酮(972mg，5.1mmol)。将反应混合物升温至室温，然后加热至80℃过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用Et2O(3×50mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到产物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.33(m,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),6.50(t,J＝73.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.67(s,2H)。
2-[4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基]乙酸(I-11)：向25mL RBF中加入2-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(154mg，0.522mmol)、THF(4mL)和乙腈(4mL)。加入氢氧化锂(1M的水溶液，2.61mL，2.61mmol)，并将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物用1M HCl酸化，并在水(20mL)和EtOAc(50mL)之间分配。分离各层，并用EtOAc(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质无需进一步纯化即可继续进行。
中间体I-12
Figure BDA0003605134970001681
4-氨基-3-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-12)：与针对中间体I-1所述的相同，用(1-甲基环丙基)甲胺盐酸盐代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯：ES/MS:235.1(M+H+)。
中间体I-13
Figure BDA0003605134970001682
4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-13)：与针对中间体I-1所述的相同，用(1-(氟甲基)环丙基)甲胺2,2,2-三氟乙酸代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯：ES/MS:253.3(M+H+)。
中间体I-14
Figure BDA0003605134970001691
4-氨基-3-((3-氟-2,2-二甲基丙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-14)：与针对中间体I-1所述的相同，用3-氟-2,2-二甲基-丙烷-1-胺盐酸盐代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-((3-氟-2,2-二甲基丙基)氨基)苯甲酸甲酯：ES/MS:255.4(M+H+)。
中间体I-15
Figure BDA0003605134970001692
4-氨基-3-((3,3-二氟-2,2-二甲基丙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-15)：与针对中间体I-1所述的相同，用3,3-二氟-2,2-二甲基-丙烷-1-胺盐酸盐代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-((3,3-二氟-2,2-二甲基丙基)氨基)苯甲酸甲酯：ES/MS:273.2(M+H+)。
中间体I-16
Figure BDA0003605134970001693
4-氨基-3-(((1-氰基环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-16)：与针对中间体I-1所述的相同，用1-(氨基甲基)环丙烷甲腈盐酸盐代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(((1-氰基环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯：ES/MS:246.3(M+H+)。
中间体I-17
Figure BDA0003605134970001701
4-氨基-3-((2-氰基-甲基丙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-17)：与针对中间体I-1所述的相同，用3-氨基-2,2-二甲基-丙腈代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(((1-氰基环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯：ES/MS:248.4(M+H+)。
中间体I-18
Figure BDA0003605134970001702
4-氨基-3-((3-氰基-2,2-二甲基丙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-18)：与针对中间体I-1所述的相同，用4-氨基-3,3-二甲基-丁腈代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-((3-氰基-2,2-二甲基丙基)氨基)苯甲酸甲酯：ES/MS:262.5(M+H+)。
中间体I-19
Figure BDA0003605134970001703
4-氨基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-19)：与针对中间体I-1所述的相同，用氧杂环丁-2-基甲胺代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯：ES/MS:237.0(M+H+)。
中间体I-20
Figure BDA0003605134970001704
4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈：在10℃-15℃下向试剂级95％叔丁醇钾(6.3g，56.14mmol)在THF(80mL)中的悬浮液中加入3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(5.64g，37.3mmol)。将黑色溶液搅拌45分钟，然后加入2,6-二氯吡啶(4.6g，31.08mmol)并搅拌18小时。将混合物倒入饱和NH4Cl(20mL)溶液中。加入EtOAc(20mL)，并将混合物搅拌15分钟。将所得混合物通过Celite过滤，分离有机层，并用EtOAc(2×120mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤并经硫酸钠干燥，得到粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化：ES/MS:263.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.2,7.5Hz,1H),7.50(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.42(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),6.99(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),6.77(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),5.51(t,J＝0.9Hz,2H)。
中间体I-21
Figure BDA0003605134970001711
1-(叔丁基)3-甲基2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸酯：向40mL小瓶中加入叔丁基丙二酸甲酯(898mg，5.16mmol)和DMF(10mL)。将溶液冷却至0℃，并加入NaH(矿物油中60％，237mg，6.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，并观察到气体逸出。然后将反应物冷却至0℃并加入5-溴-2,3-二氟吡啶(1.0g，5.16mmol)，并且将反应物搅拌过夜。LCMS显示形成产物。将混合物在EtOAc(50mL)和水(20mL)之间分配，并且分离有机层，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到1-(叔丁基)3-甲基2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸酯，其直接在下一步骤中继续进行：ES/MS:348.470(M+H+)。
2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸甲酯：向100mL RBF中加入1-(叔丁基)3-甲基2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸酯(1.4g，4.02mmol)、三氟乙酸(10mL)和CH2Cl2(10mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。LC/MS显示形成产物。将溶剂减压蒸发，得到为三氟乙酸盐的产物：ES/MS:248.347(M+H+)。
2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)乙酸(I-21)：向40mL RBF中加入2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸甲酯(三氟乙酸盐)(1.2g，3.31mmol)。加入甲醇(10mL)和THF(5mL)，然后加入1MNaOH(6.63mL，6.63mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并且将残余物溶解于水中并用1N HCl酸化。将所得混合物用DCM和甲醇的混合物萃取3次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质无需进一步纯化即可继续进行：ES/MS:234.159(M+H+)。
中间体I-22
Figure BDA0003605134970001721
4-氨基-3-(((1,1-二氧噻吩-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-22)：与针对中间体I-1所述的相同，用(1,1-二氧噻吩-2-基)甲胺盐酸盐代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(((1,1-二氧噻吩-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯：ES/MS:285.2(M+H+)。
中间体I-23
Figure BDA0003605134970001722
4-氨基-3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-23)：与针对中间体I-1所述的相同，用2-[1-(氨基甲基)环丙基]乙腈盐酸盐代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯：ES/MS:260.2(M+H+)。
中间体I-24
Figure BDA0003605134970001731
5-氨基-6-(((1-甲基环丙基)甲基)氨基)吡啶甲酸甲酯(I-24)：与针对中间体I-1所述的相同，用(1-甲基环丙基)甲胺盐酸盐代替甲氧基乙胺并用6-氯-5-硝基-吡啶-2-羧酸甲酯代替3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯来制备4-氨基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯：ES/MS:236.3(M+H+)。
中间体I-25
Figure BDA0003605134970001732
4-(((4-溴噻唑-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-25)：
向小瓶中加入4-溴-2-氯-噻唑(250mg，1.26mmol)、3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(0.209g，1.39mmol)、碳酸铯(0.821g，2.52mmol)和乙腈(4mL)，并将反应混合物加热至60℃持续16小时。将反应混合物倒入水中，并且将沉淀物过滤出，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物：ES/MS m/z：314.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.56–7.50(m,1H),7.44(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H),6.68(s,1H),5.60(s,2H).
中间体I-26
Figure BDA0003605134970001741
4-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-26)：
向小瓶中加入3-溴-5-氟-苯酚(300mg，1.57mmol)、4-(溴甲基)-3-氟-苯甲腈(370mg，1.73mmol)和碳酸铯(930mg，2.86mmol)，然后加入乙腈(5.00mL)并将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，并且将沉淀物过滤出，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.56–7.52(m,1H),7.44(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),6.99–6.92(m,2H),6.70–6.64(m,1H),5.17(s,2H).
中间体I-27
Figure BDA0003605134970001742
4-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-27)：根据如针对中间体I-26所述的程序，用3-溴-4-氟-苯酚代替3-溴-5-氟-苯酚来制备标题化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.43(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),7.21–7.17(m,1H),7.09(dd,J＝9.0,8.0Hz,1H),6.93–6.87(m,1H),5.15(s,2H).
中间体I-28
Figure BDA0003605134970001743
4-((3-溴-5-氰基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-28)：根据如针对中间体I-26所述的程序，用3-溴-5-羟基-苯甲腈代替3-溴-5-氟-苯酚来制备标题化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.58–7.53(m,1H),7.49–7.44(m,2H),7.42–7.39(m,1H),7.22–7.18(m,1H),5.21(s,2H)。
中间体I-29
Figure BDA0003605134970001751
4-((3-溴-5-甲氧基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-29)：根据如针对中间体I-26所述的程序，用3-溴-5-甲氧基-苯酚代替3-溴-5-氟-苯酚来制备标题化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.64(m,1H),7.56–7.51(m,1H),7.45–7.40(m,1H),6.79–6.72(m,2H),6.47(t,J＝2.3Hz,1H),5.16(s,2H),3.80(s,3H)。
中间体I-30
Figure BDA0003605134970001752
4-(((6-溴-4-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-30)：向冷却至0℃的3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(0.878g，5.81mmol)在THF中的溶液中加入叔丁醇钾(0.982g，8.75mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。然后加入2-溴-6-氯-4-甲基-吡啶(1.00g，4.84mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后加热至50℃持续3小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，并且将沉淀物过滤出并真空干燥，得到为Br/Cl异构体的混合物的标题化合物：ES/MS m/z：321.1(M+H+),277.1(M+H+)。
中间体I-31、I-32、I-33和I-34
Figure BDA0003605134970001761
4-硝基-3-((2,3-二甲氧基-3-氧代丙基)氨基)苯甲酸叔丁酯：将3-氨基-2-甲氧基-丙酸盐酸盐(355mg，2.3mmol)悬浮于DCM/甲醇(5mL，3:1)中，并且加入TMS重氮甲烷(2.0M，1.1mL，2.3mmol)直到淡黄色持续存在。通过加入AcOH(约1滴)猝灭反应物，将反应物浓缩至干，溶解于MeTHF(3mL)中，并再次浓缩至干。向溶解于MeTHF(3mL)中的所得粗制氨基酯加入3-氟-4-硝基-苯甲酸叔丁酯(500mg，2.1mmol)和DIPEA(1.1mL，6.2mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。然后将反应物冷却，用EtOAc稀释，用NH4Cl水溶液冲洗，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩：ES/MS:355.1(M+H+)。
4-氨基-3-[(2,3-二甲氧基-3-氧代基-丙基)氨基]苯甲酸叔丁酯(I-31)：将来自上述反应的粗制4-硝基-3-((2,3-二甲氧基-3-氧代丙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(约2.1mmol)在乙醇(5mL)中与饱和NH4Cl水溶液(2.5mL)和铁粉(579mg，10.4mmol)混合。将混合物在60℃下搅拌45分钟，然后冷却，用EtOAc(10mL)稀释，通过MgSO4和Celite过滤，浓缩至干，并通过柱色谱法(40％-85％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS:325.1(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.47(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.28(s,1H),6.68(d,J＝8.1Hz,1H),4.11(dd,J＝6.3,3.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.56(dd,J＝12.7,3.8Hz,1H),3.52(s,3H),3.44(dd,J＝12.7,6.4Hz,1H),1.59(s,9H).
2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2,3-二甲氧基-3-氧代基-丙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-32)：将2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]乙酸(I-128，240mg，0.63mmol)、4-氨基-3-[(2,3-二甲氧基-3-氧代基-丙基)氨基]苯甲酸叔丁酯(I-31，235mg，0.73mmol)、HATU(360mg，0.95mmol)和DIPEA(0.55mL，3.2mmol)在DCE/DMF(2:1，3mL)中混合并在50℃下搅拌15分钟。将反应物冷却，用EtOAc稀释并用NH4Cl水溶液、NaHCO3水溶液和盐水冲洗。将有机馏分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制固体溶解于AcOH(2mL)中并在70℃下搅拌20分钟，然后在85℃下搅拌35分钟，并在90℃下搅拌40分钟。然后将反应物冷却至室温，浓缩至干，并通过柱色谱法(40％-85％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS:669.4(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22–8.06(m,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.76–7.63(m,4H),7.47(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),5.62(s,2H),4.64–4.36(m,4H),4.13–4.09(m,1H),3.83(s,3H),3.32(s,3H),1.66(s,9H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-115.30–-115.58(m),-117.61.
I-33和I-34：2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2,3-二甲氧基-3-氧代基-丙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯异构体1和异构体2。将以2种立体异构体的混合物形式获得的2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2,3-二甲氧基-3-氧代基-丙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯通过手性SFC(含45％EtOH助溶剂的IG柱)分离，得到两种不同的立体异构体(I-33和I-34)。
中间体I-35和I-36：
Figure BDA0003605134970001781
3-(6-(叔丁氧羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸对映体1(I-35)：将2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2,3-二甲氧基-3-氧代基-丙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-33，峰1)(151mg，0.23mmol)与氢氧化锂一水合物(28mg，0.67mmol)在THF(2mL)和水(0.3mL)中混合，并在30℃下搅拌。45分钟后，用EtOAc(5mL)和HCl水溶液(1M，2mL)稀释反应物。将有机层分离，用盐水冲洗，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物：ES/MS:655.2(M+H+)。
3-(6-(叔丁氧羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸对映体2(I-36)：使用类似的程序水解2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2,3-二甲氧基-3-氧代基-丙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯，峰2：ES/MS:655.2(M+H+)。
中间体I-37、I-38、I-39、I-40、I-41：
Figure BDA0003605134970001791
3-[[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲氧基-丙基]氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯(I-37)：将3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(1300mg，6.53mmol)、2-甲氧基丙烷-1,3-二胺(1020mg，9.79mmol)和DIPEA(4.4mL，26mmol)在MeTHF(10mL)中混合并在75℃下搅拌3小时。将反应物冷却至RT，用DCM(10mL)稀释，并且加入二碳酸二叔丁酯(4.3g，20mmol)。30分钟后，将反应物用EtOAc(50mL)稀释，并且用NH4Cl水溶液冲洗两次，用盐水冲洗一次。将有机馏分经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物：ES/MS:384.0(M+H+)。
4-氨基-3-[[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲氧基-丙基]氨基]苯甲酸甲酯(I-38)：将3-[[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲氧基-丙基]氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯(I-37，1.8g，4.7mmol)与铁粉(1.05g，18.8mmol)和饱和NH4Cl水溶液(4.7mL)在乙醇(20mL)中混合。将混合物在60℃下搅拌10分钟，然后冷却至RT，用EtOAc(100mL)稀释，通过Celite过滤并用盐水冲洗两次。将有机馏分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物：ES/MS:354.1(M+H+)。
3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲氧基-丙基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-39)：将4-氨基-3-[[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲氧基-丙基]氨基]苯甲酸甲酯(I-38，500mg，1.4mmol)、2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]乙酸(I-128，460mg，1.2mmol)、HATU(689mg，1.81mmol)和DIPEA(1.05mL，6.05mmol)与DCE/DMF(2:1，6mL)混合并在50℃下搅拌45分钟。将反应物冷却，用EtOAc稀释并用NH4Cl水溶液、NaHCO3水溶液和盐水冲洗。将有机馏分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制固体溶解于DCE/AcOH(1:2，5mL)中并在80℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温，浓缩至干，并且通过柱色谱法(40％-85％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物：ES/MS:698.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.78–7.63(m,4H),7.48(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.42(dd,J＝9.2,1.5Hz,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),5.62(s,2H),4.89(t,J＝6.0Hz,1H),4.56(s,1H),4.30(s,2H),3.98(s,3H),3.67–3.56(m,1H),3.42(s,2H),3.12(s,3H),2.12(s,1H),1.49(s,9H).
1-(3-氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯对映体1和2(I-40和I-41)：将以2种立体异构体的混合物形式获得的3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲氧基-丙基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯通过手性SFC(含40％EtOH助溶剂的IG柱)分离，得到两种不同的立体异构体。将分离的对映体在RT下分别用TFA(65当量)处理5分钟。将反应物用水稀释，用1M NaOH猝灭至pH 7并用DCM萃取三次。将合并的有机馏分用NaHCO3水溶液和盐水冲洗，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。ES/MS:598.5(M+H+)。
中间体I-42和I-43：
Figure BDA0003605134970001801
4-[[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙酰基]氨基]-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯：向2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙酸(3.67g，0.0146mol)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(3.00g，0.0134mol)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(99％，3.78g，0.00993mol)在DMF(35mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(11.7mL，0.0669mol)。将混合物在RT下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应物，并用5％LiCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。粗制残余物无需进一步纯化即可继续进行。ES/MS m/z:457.0,459.0(M+H+)
2-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-42)：将4-[[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙酰基]氨基]-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(6.12g，0.0134mol)在AcOH(24mL)和DCE(24mL)中的溶液在60℃下加热7小时。将混合物浓缩并进行色谱分离(洗脱液：EtOAc/己烷)，得到标题化合物。ES/MS m/z:439.0,441.0(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),7.96(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝6.8Hz,2H),4.46(t,J＝5.2Hz,2H),4.36(s,2H),3.97(s,3H),3.74(t,J＝5.1Hz,2H),3.31(s,3H)。
2-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-43)：在200mL圆底烧瓶中，将2-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1000mg，2.28mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(695mg，2.74mmol)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(81.5mg，0.115mmol)和乙酸钾(671mg，6.84mmol)的混合物用Ar/真空吹扫3次。向其中加入二噁烷(24mL)，并且将混合物用Ar脱气5分钟。将混合物在100℃下加热3.5小时。将混合物通过Celite塞过滤，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并进行色谱分离(洗脱液：EtOAc/己烷)。将所得化合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤两次，并且经硫酸镁干燥。将有机萃取物过滤并浓缩，然后用Et2O(2mL)和超声处理，得到沉淀物。向其中加入己烷，并且将混合物过滤并用己烷冲洗，得到标题化合物。ES/MS m/z:487.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17–8.07(m,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,2H),4.45(t,J＝5.2Hz,4H),3.97(s,3H),3.71(t,J＝5.2Hz,2H),3.30(s,3H),1.35(s,12H)。
中间体I-44：
Figure BDA0003605134970001821
3-(2-甲氧基乙基氨基)-4-硝基-苯甲腈：将3-氟-4-硝基-苯甲腈(2g，12.04mmol)、2-甲氧基乙胺(1.25mL，14.79mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.2mL，18.37mmol)在DMF中的溶液在RT下搅拌两天。用EtOAc稀释混合物，用5％LiCl和盐水洗涤两次。将有机萃取物经硫酸钠干燥，得到标题化合物。ES/MS m/z:222(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.23(s,1H),7.21(d,J＝1.7Hz,1H),6.89(dt,J＝8.8,1.5Hz,1H),3.71(dd,J＝5.6,4.8Hz,2H),3.51(q,J＝5.2Hz,2H),3.45(d,J＝1.0Hz,3H)。
N-(2-甲氧基乙基)-2-硝基-5-(2H-四唑-5-基)苯胺：在200mL圆底烧瓶中，将3-(2-甲氧基乙基氨基)-4-硝基-苯甲腈(2.563g，11.6mmol)、叠氮化钠(1.51g，23.2mmol)和氯化铵(1.24g，23.2mmol)在DMF(50mL)中的悬浮液在110℃下加热过夜。用EtOAc稀释混合物并用5％LiCl(3×50mL)洗涤。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，得到标题化合物。ES/MS m/z:265.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝1.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),3.82–3.69(m,2H),3.66(t,J＝5.2Hz,2H),3.46(s,3H),3.01(d,J＝0.5Hz,4H。
N-2-(2-甲氧基乙基)-4-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺(I-44)：将N-(2-甲氧基乙基)-2-硝基-5-(2H-四唑-5-基)苯胺(93mg，352μmol)在EtOH(25mL)中的溶液用Ar真空脱气三次。加入Pd/C(10％，37.7mg，0.0354mmol)，并且将混合物在氢气球囊下在RT处搅拌过夜。通过Celite塞过滤混合物，用EtOAc冲洗并浓缩，得到标题产物，其无需进一步纯化即可用于后续步骤。ES/MS m/z:235.2(M+H+)
中间体I-45：
Figure BDA0003605134970001831
4-(羟甲基)-3-甲氧基-苯甲腈：在500mL圆底烧瓶中，将4-甲酰基-3-甲氧基-苯甲腈(3.46g，0.0215mol)溶解于MeOH(115mL)和THF(115mL)中。将混合物冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠(0.813g，0.0215mol)。在N2氛围下，在0℃下将混合物搅拌2小时。加入EtOAc(175mL)，然后缓慢加入水(50mL)和NH4Cl(50mL，气体逸出)。加入盐水并将混合物分配。有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩，然后用EtOAc重新稀释，并且经硫酸钠干燥，得到粗制残余物，将粗制残余物用EtOAc(200mL)稀释并且与饱和罗谢尔盐水溶液一起搅拌2小时。分离各层，并且将有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可继续进行。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.59(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.35(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.29(d,J＝1.4Hz,1H),4.68(s,2H),3.90(s,3H).
4-[(4-溴嘧啶-2-基)氧甲基]-3-甲氧基-苯甲腈(I-45)：在100mL RBF中，将4-(羟甲基)-3-甲氧基-苯甲腈(0.918g，0.00563mol)在THF(15mL)中的溶液冷却至0℃。加入叔丁醇钾(1.00M的THF溶液，5.10mL，0.00510mol)，并将混合物在0℃下搅拌15分钟。
在单独的100mL RBF中，将4-溴-2-甲基磺酰基-嘧啶(1.20g，0.00506mol)在THF(15mL)中的溶液冷却至-78℃。在5分钟内通过注射器加入苄醇和KOtBu混合物的溶液，并在-78℃下搅拌1小时。用60mL EtOAc和30mL水稀释混合物。有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:321.91(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝5.1Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.14(d,J＝1.4Hz,1H),5.52(s,2H),3.92(s,3H)。
中间体I-46：
Figure BDA0003605134970001841
3-氟-4-[(3-碘-2-吡啶基)氧甲基]苯甲腈(I-46)：将3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(0.757g，5.01mmol)、2-氯-3-碘-吡啶(1.00g，4.18mmol)和碳酸铯(2.45g，7.52mmol)在THF(15mL)中的悬浮液在80℃下加热，直到起始物质被消耗完。混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16–8.07(m,2H),7.79(dd,J＝8.0,7.1Hz,1H),7.52(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.41(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),6.74(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),5.57(d,J＝1.1Hz,2H)。
中间体I-47：
Figure BDA0003605134970001851
N-(6-溴-2-吡啶基)-4-氰基-2-氟-苯甲酰胺(I-47)：向6-溴吡啶-2-胺(1050mg，0.578mmol)和4-氰基-2-氟-苯甲酰氯(138mg，0.751mmol)在DCM(5mL)中的悬浮液加入吡啶(0.1mL，1.24mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用NH4Cl和盐水洗涤。有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:320.0,322.0(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(d,J＝11.9Hz,1H),8.35(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),8.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.0,4.7,3.2Hz,2H),7.57(dd,J＝10.9,1.5Hz,1H),7.34(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H)。
中间体I-48：
Figure BDA0003605134970001852
N-(6-溴-2-吡啶基)苯甲酰胺(I-48)：以针对I-47所述的方式，用苯甲酰氯代替4-氰基-2-氟-苯甲酰氯来制备标题化合物：ES/MS m/z：277.0,279.0(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.39(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),8.07–7.87(m,2H),7.70–7.57(m,2H),7.57–7.47(m,2H),7.41–7.19(m,1H)。
中间体I-49：
Figure BDA0003605134970001861
4-[(3-碘-2-吡啶基)氧甲基]-3-甲氧基-苯甲腈(I-49)：将3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(0.128g，0.784mmol)、2-氟-3-碘-吡啶(0.150g，0.673mmol)和碳酸铯(0.400g，1.23mmol)在THF(3mL)中的悬浮液在80℃下加热过夜。混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS:366.9(M+H+)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.11(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.13(d,J＝1.4Hz,1H),6.73(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),5.51(d,J＝1.1Hz,2H),3.93(s,3H)。
中间体I-50：
Figure BDA0003605134970001862
4-[(6-溴-3-氯-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-50)：将3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(0.237g，1.57mmol)、6-溴-3-氯-2-氟-吡啶(0.300g，1.43mmol)和碳酸钾(0.591g，4.28mmol)在NMP(5mL)中的悬浮液在100℃下加热过夜。用EtOAc稀释混合物，并用5％LiCl溶液(3×)洗涤。有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(t,J＝7.5Hz,1H),7.59–7.47(m,2H),7.43(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),5.57(s,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.14–-116.85(m)。
中间体I-51：
Figure BDA0003605134970001871
3-氟-4-[(6-氟-2-吡啶基)氧甲基]苯甲腈(I-51)：将2,6-二氟吡啶(0.39mL，4.34mmol)、3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(0.72g，4.78mmol)和碳酸钾(1.8g，13.03mmol)在NMP(10mL)中的悬浮液在100℃下加热过夜。用EtOAc稀释混合物，并用5％LiCl水溶液(3×)洗涤。有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物。ES/MS:247.0(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.73(q,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),6.73(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.56(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),5.48(d,J＝1.2Hz,2H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-70.47(d,J＝8.7Hz),-112.50–-117.78(m)。
中间体I-52
Figure BDA0003605134970001872
2-溴-6-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶(I-52)：将1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(239mg，1mmol)加入到6-溴吡啶-2-醇(190mg，1.1mmol)和碳酸铯(360mg，1.1mmol)的乙腈(4mL)中。将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物通过Celite过滤并通过旋转蒸发浓缩。产物无需进一步纯化即可使用，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),5.45(s,2H)。
中间体I-53
Figure BDA0003605134970001881
4-氨基-3-(((1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-53)：以针对I-1所述的方式，用氯-[(3-乙基-2-甲基-咪唑-4-基)甲基]-亚氨基-λ5-氯烷代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(((1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:289.3(M+H+)。
中间体I-54
Figure BDA0003605134970001882
4-氨基-3-(((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-54)：与针对I-1所述的相同，但用(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲胺代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸叔丁酯ES/MS:317.4(M+H+)。
中间体I-55
Figure BDA0003605134970001883
4-氨基-3-(((1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-55)：与针对I-1所述相同，用(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲胺代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(((1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯：ES/MS:305.4(M+H+)。
中间体I-56
Figure BDA0003605134970001891
4-氨基-3-((嘧啶-5-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-56)：与针对I-1所述相同，用嘧啶-5-基甲胺代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-((嘧啶-5-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:259.3(M+H+)。
中间体I-57
Figure BDA0003605134970001892
4-氨基-3-(((3-乙基吡啶-4-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-57)：与针对I-1所述相同，用(3-乙基-4-吡啶基)甲胺代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(((3-乙基吡啶-4-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯：ES/MS:286.3(M+H+)。
中间体I-58
Figure BDA0003605134970001893
4-氨基-3-(苄基氨基)苯甲酸甲酯(I-58)：与针对I-1所述相同，用苯基甲胺代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(苄基氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:257.3(M+H+)。
中间体I-59
Figure BDA0003605134970001901
4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈(I-59)：与针对I-51所述相同，用4-(溴甲基)苯甲腈代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯来制备4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79–7.64(m,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(dd,J＝8.1,7.5Hz,1H),7.19–7.05(m,1H),6.80(dd,J＝8.1,0.6Hz,1H),5.45(s,2H)。
中间体I-60
Figure BDA0003605134970001902
2-(4-溴-2-氰基-6-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-60)：与针对中间体I-5所述相同，用2-(4-溴-2-氰基-6-氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸来制备2-(4-溴-2-氰基-6-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯。ES/MS:488.7(M+H+)。
中间体I-61
Figure BDA0003605134970001911
2-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)-3-碘吡啶(I-61)：将3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(0.875g，5.01mmol)和2-氯-3-碘-吡啶(1.00g，4.18mmol)溶于1,4-二噁烷(8.0mL)中，并且分批加入叔丁醇钾(0.703g，6.26mmol)。加入之后，将混合物密封，并加热至110℃持续8小时。完成后，将混合物冷却至RT并用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀释。收集有机相，并用EtOAc(2×50mL)萃取水相。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将残余物通过正相柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷梯度)纯化，得到标题化合物。
中间体I-62
Figure BDA0003605134970001912
3,5-二氟-4-硝基苯甲酸乙酯：将4-氨基-3,5-二氟苯甲酸乙酯(5.00g，24.9mmol)溶于乙酸(50.0mL)，并依次加入硫酸(12.1M，2.05mL，24.9mmol)和过氧化氢(30％水溶液，46.7mL，74.6mmol)。将混合物加热至100℃持续1小时。然后将混合物冷却至室温，然后在旋转时缓慢倒入300mL冰水中。然后将混合物用EtOAc(200mL)稀释，转移到分液漏斗中，并收集有机相。用EtOAc(2×100mL)萃取水相，并将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷梯度)纯化，得到产物。
(S)-3-氟-4-硝基-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯：将3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸乙酯(2.50g，10.8mmol)和(S)-氧杂环丁-2-基甲胺(989mg，11.4mol)溶于四氢呋喃(12.0mL)和N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中，并且加入N,N-二异丙基乙胺(9.42mL，54.1mmol)。将混合物加热至50℃持续16小时。此后，将混合物真空浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(洗脱液：0％-25％EtOAc/己烷)纯化，得到产物。ES/MS:299.2(M+H+)。
(S)-4-氨基-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I-62)：将(S)-3-氟-4-硝基-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(2.20g，7.38mmol)溶于乙醇(10mL)和四氢呋喃(5mL)中，并且将混合物用氮气鼓泡5分钟。然后加入碳载钯(10重量％负载，785mg，0.74mmol)并继续鼓泡5分钟。然后将氢气鼓泡通入溶液一分钟，并且然后将混合物在氢气气氛球囊下放置21小时。此后，停止反应并且将混合物通过Celite过滤。将过滤器用EtOAc(2×20mL)和甲醇(2×10mL)洗涤，并将滤液真空浓缩，得到(S)-4-氨基-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I-62)。ES/MS:269.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿)δ7.44–7.30(m,2H),5.13(qd,J＝7.1,3.4Hz,1H),4.72(ddd,J＝8.7,7.4,6.0Hz,1H),4.62(dt,J＝9.1,6.1Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.58–3.30(m,2H),2.76(dtd,J＝11.4,8.0,6.1Hz,1H),2.56(ddt,J＝11.3,9.0,7.1Hz,1H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
中间体I-63
Figure BDA0003605134970001921
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-63)：与针对程序29所述相同，用2-(4-(6-((4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基)-2-吡啶基)-2-氟-苯基)乙酸代替2-(3'-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4'-二氟-(1,1'-联苯基)-4-基)乙酸来制备2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：ES/MS:511.2(M+H+)。
中间体I-64
Figure BDA0003605134970001931
2-(4-溴-3-硝基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将2-(4-溴-3-硝基苯基)乙酸(1000mg，3.85mmol)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(I-1)(862mg，3.85mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(2485mg，5.77mmol)溶于DMF(8mL)中，并且加入N,N-二异丙基乙胺(3.35mL，19.2mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。此后，用EtOAc(200mL)和水(200mL)稀释混合物。收集有机相，并用EtOAc(2×50mL)萃取水相。将合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸(20mL)中并加热至75℃。7小时后，将混合物真空浓缩并用EtOAc(50mL)稀释混合物。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤有机相并用EtOAc(2×50mL)萃取水相。将合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％-100％己烷/EtOAc)纯化：ES/MS:448.1(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-硝基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-(4-溴-3-硝基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0.350g，0.781mmol)、双(频哪醇合)二硼(300mg，1.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(54mg，0.078mmol)和丙酸钾(263mg，2.34mmol)。加入DMF(10mL)，并且将混合物用氩气脱气2分钟。将小瓶密封，并将混合物在100℃下加热1小时。此后，LC/MS显示芳基溴转化为中间体硼酸，并且将混合物冷却至室温。此时，加入碳酸钠水溶液(1.5M，1.56mL，2.34mmol)，然后加入Pd(dppf)Cl2(54mg，0.078mmol)和4-[(6-溴-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-6，360mg，1.17mmol)。将小瓶再密封，并加热至90℃持续3小时。此后，将混合物冷却至室温，并用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。收集有机相，并用EtOAc(2×50mL)萃取水相。将合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：20％-80％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:596.2(M+H+)。
2-(3-氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-64)：将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-硝基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(40mg，0.0675mmol)溶于乙醇(0.50mL)中，并加入水(0.15mL)和乙酸(0.15mL)。然后将铁粉(38mg，0.675mmol)加入混合物中，并将混合物加热至70℃。2小时后，将混合物冷却至室温并且通过Celite过滤。用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释残余物。收集有机相，并用EtOAc(2×10mL)萃取水相。将合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：20％-80％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:566.3(M+H+)。
中间体I-65
Figure BDA0003605134970001941
2-(2-氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-65)：与针对I-64所述相同，用2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸代替2-(4-溴-3-硝基苯基)乙酸来制备2-(2-氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS:566.2(M+H+)。
中间体I-66
Figure BDA0003605134970001951
2-(3-溴-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-66)：将2-(3-氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-64，26mg，0.0460mmol)和溴化铜(I)(20mg，0.140mmol)悬浮于EtOAc(1.0mL)和MeCN(1.0mL)中。搅拌5分钟后，加入tBuONO，并将混合物在RT下搅拌3小时。然后将残余物用EtOAc(20mL)稀释并用饱和NH4Cl水溶液(5×5mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:631.0(M+H+)。
中间体I-67
Figure BDA0003605134970001952
2-(2-溴-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-67)：与针对I-66所述相同，用2-(2-氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-65)代替2-(3-氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-64)来制备2-(2-溴-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS:631.1(M+H+)。
中间体I-68
Figure BDA0003605134970001961
3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸叔丁酯：向500mL RBF中加入3-氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯(10g，41.5mmol)。将物质溶解于THF(150mL)中，并且加入2-甲氧基乙胺(7.2mL，82.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(21.7mL，124mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。之后，将混合物浓缩以去除大部分THF，并将粗物质溶解于EtOAc(400mL)中。将有机物用50％NH4Cl(2×100mL)和盐水(1×50mL)洗涤。随后将有机物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质无需进一步纯化即可继续进行：ES/MS:297.1(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(d,J＝1.7Hz,1H),7.20(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),3.72(dd,J＝5.8,4.8Hz,2H),3.57(q,J＝5.2Hz,2H),3.46(s,3H),1.62(s,9H).
4-氨基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-68)：向1L RBF中加入3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸叔丁酯(13g，43.9mmol)、乙醇(100mL)和EtOAc(50mL)。将混合物搅拌并用超声波处理，直到所有物质溶解。将氮气鼓泡通入混合物5分钟，然后加入碳载钯(10重量％，2.33g，2.19mmol)。将氢气鼓泡通入混合物5分钟，并且将混合物在氢气球囊下搅拌过夜。随后将氮气鼓泡通入烧瓶10分钟，然后将混合物通过Celite过滤以去除催化剂。将滤液减压浓缩，并且其无需进一步纯化即可使用：ES/MS:267.2(M+H+)。
中间体I-69
Figure BDA0003605134970001962
5-溴-2-((6-(甲氧基羰基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸：向100mL RBF中加入7-溴异色满-1,3-二酮(1.18g，4.91mmol)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(I-1，1g，4.46mmol)和THF(20mL)。将混合物在55℃下搅拌16小时之后，加入AcOH(6mL)，并且将混合物在60℃下搅拌24小时通过LCMS分析显示转化为所需产物。蒸发挥发物，并将粗制混合物用Et2O(20mL)研磨。将所得固体真空干燥并且继续进行：ES/MS:447.6(M+)。
2-(4-溴-2-(羟甲基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-69)：在100mL RBF中，在氮气气氛下，将5-溴-2-((6-(甲氧基羰基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(300mg，0.67mmol)溶解于无水的THF(20mL)中，并将溶液冷却至0℃。通过注射器逐滴加入硼烷二甲基硫醚(0.083mL，0.87mmol)，并将混合物在0℃下搅拌，然后缓慢升温至室温。缓慢加入甲醇(2mL)以猝灭，然后加入水(10mL)和EtOAc(50mL)。分离各层，并用EtOAc(20mL)萃取水层一次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物通过二氧化硅柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-69。ES/MS:433.1(M+)。
中间体I-70
Figure BDA0003605134970001971
2-(4-溴-2-(甲氧基甲基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-70)：向40mL小瓶中加入2-[[4-溴-2-(羟甲基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-69)(100mg，0.23mmol)和THF(2mL)。将溶液冷却至0℃，并且在氮气气氛下加入NaH(60％矿物分散体，18mg，0.46mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，加入碘甲烷(0.073mL，1.15mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。用3滴水猝灭混合物，并将粗制混合物直接加入到二氧化硅装载柱中。将粗物质通过二氧化硅柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-70。ES/MS:447.1(M+)。
中间体I-71
Figure BDA0003605134970001981
2-(4-溴-2-(氟甲基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-71)：向40mL小瓶中加入2-[[4-溴-2-(羟甲基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-69)(100mg，0.23mmol)和二氯甲烷(5mL)。将溶液置于氮气气氛下并冷却至0℃。通过注射器加入二乙氨基三氟化硫(0.03mL，0.23mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物用CH2Cl2(10mL)稀释并用水(5mL)洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质通过二氧化硅柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-71。ES/MS:435.1(M+)。
中间体I-72
Figure BDA0003605134970001982
2-((4-溴-5-氟-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-72)：向20mL小瓶中加入2-(氯甲基)-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯盐酸盐(416mg，1.3mmol)、4-溴-5-氟-1H-吡啶-2-酮(250mg，1.3mmol)、碳酸钾(900mg，6.51mmol)和DMF(4mL)。加入N,N-二异丙基乙胺(0.45mL，2.6mmol)，并将混合物在60℃下搅拌1小时。LCMS显示两种产物(O-烷基化和N-烷基化)的混合物，有利于极性更大的产物(N-烷基化)。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(15mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-72。ES/MS:438.1(M+)。
中间体I-73
Figure BDA0003605134970001991
2-溴-6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶(I-73)：与针对I-6所述相同，用(4-氯-2-氟苯基)甲醇代替3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈来制备2-溴-6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶。ES/MS:317.8(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.52–7.45(m,2H),7.19–7.02(m,3H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),5.43–5.38(m,2H)。
中间体I-74
Figure BDA0003605134970001992
2-溴-6-((4-氯-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶(I-74)：与针对I-6所述相同，用(4-氯-2-甲氧基苯基)甲醇代替3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈来制备2-溴-6-((4-氯-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶。ES/MS:329.9(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49–7.39(m,2H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.91(d,J＝1.9Hz,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),5.37(s,2H),3.88(s,3H)。
中间体I-75
Figure BDA0003605134970001993
4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲腈(I-75)：向20mL小瓶中加入6-溴吡啶-2-醇(231mg，1.33mmol)、4-(溴甲基)-3-甲氧基-苯甲腈(300mg，1.33mmol)、碳酸银(II)(1.1g，3.98mmol)和甲苯(10mL)。将混合物在100℃下加热1小时。随后将混合物冷却，并且通过Celite过滤以去除固体沉淀物，用EtOAc冲洗。将滤液浓缩，并将粗制残余物通过二氧化硅色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-75。ES/MS:319.1(M+)。
中间体I-76
Figure BDA0003605134970002001
4-(((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-76)：与针对I-45所述相同，用3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈代替4-(羟甲基)-3-甲氧基-苯甲腈来制备4-(((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈。ES/MS:319.9(M+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.14(d,J＝1.4Hz,1H),5.55–5.48(m,2H),3.93(s,3H)。
中间体I-77
Figure BDA0003605134970002002
4-溴-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶(I-77)：与针对I-45所述相同，用(4-氯-2-氟苯基)甲醇代替4-(羟甲基)-3-甲氧基-苯甲腈来制备4-溴-2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶。ES/MS:318.9(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝5.1Hz,1H),7.51(t,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.19–7.13(m,2H),5.51–5.46(m,2H)。
中间体I-78
Figure BDA0003605134970002011
4-溴-2-((4-氯-2-甲氧基苄基)氧基)嘧啶(I-78)：与针对I-45所述相同，用(4-氯-2-甲氧基苯基)甲醇代替4-(羟甲基)-3-甲氧基-苯甲腈来制备4-溴-2-((4-氯-2-甲氧基苄基)氧基)嘧啶。ES/MS:318.9(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝5.1Hz,1H),7.51(t,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.19–7.13(m,2H),5.51–5.46(m,2H)。
中间体I-79
Figure BDA0003605134970002012
2-((5-氯-2-氟苄基)氧基)-3-碘吡啶(I-79)：向小瓶中加入2-氯-3-碘-吡啶(300mg，1.25mmol)、(5-氯-2-氟-苯基)甲醇(302mg，1.88mmol)、Cs2CO3(816mg，2.51mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.44mL，2.51mmol)和NMP(1.5mL)。将混合物在120℃下加热过夜。随后将混合物冷却并溶解于EtOAc(30mL)中。用水(2×10mL)洗涤有机物，并将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物通过二氧化硅色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-79。ES/MS:318.9(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝5.1Hz,1H),7.51(t,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.19–7.13(m,2H),5.51–5.46(m,2H)。
中间体I-80
Figure BDA0003605134970002021
2-((4-溴-6-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-80)：与针对I-72所述相同，用4-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮代替4-溴-5-氟-1H-吡啶-2-酮来制备2-((4-溴-6-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：ES/MS:434.3(M+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(d,J＝1.5Hz,1H),7.94(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(d,J＝2.1Hz,1H),6.33(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),5.46(s,2H),4.66(t,J＝5.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.72(t,J＝5.0Hz,2H),3.28(s,3H),2.62(s,3H)。
中间体I-81
Figure BDA0003605134970002022
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸甲酯：将2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸甲酯(10.5g，39.6mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼(17.9g，79.2mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、PdCl2(dppf)(2.94g，3.96mmol)和丙酸钾(15.6g，139mmol)在二噁烷(50mL)中的悬浮液用Ar脱气20分钟。将混合物密封并在100℃下加热2小时。加入碳酸钠(2.0M，39.6mL，79.2mmol)，并将混合物在RT下搅拌10分钟。加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、PdCl2(dppf)(1.47g，1.98mmol)和I-6(14g，45.6mmol)，将混合物用Ar脱气10分钟，然后密封并在100℃下加热1小时。混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并且进行色谱分离(洗脱液：EtOAc/己烷)，得到标题产物：ES/MS:413.2(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(I-81)。将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸甲酯(12.5g，30.3mmol)和氢氧化锂(0.2M，19.7mL，39.4mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液在50℃下加热2小时。将混合物用1N盐酸盐酸化至pH＝6-7。将物质析出并通过过滤漏斗过滤。将固体用水洗涤并干燥过夜，得到产物：ES/MS:399.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.83–7.77(m,1H),7.78–7.65(m,2H),7.64–7.59(m,2H),7.58–7.51(m,1H),7.26–7.14(m,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(s,2H),3.73(d,J＝1.2Hz,2H)。
中间体I-82
Figure BDA0003605134970002031
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酸(I-82)。以与针对I-81的相同方式，用2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯代替2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸甲酯来制备2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酸(I-82)。ES/MS:381.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92(t,J＝8.2Hz,1H),7.76(dt,J＝14.4,7.6Hz,2H),7.66–7.55(m,2H),7.49(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.27–7.12(m,2H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),5.63(s,2H),3.70(s,2H)。
中间体I-83
Figure BDA0003605134970002041
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯基)乙酸(I-83)：以与针对I-82的相同方式，用4-(((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-76)代替4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-6)来制备2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯基)乙酸(I-83)。ES/MS:382.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.65(d,J＝5.3Hz,1H),8.11(t,J＝8.1Hz,1H),7.81(t,J＝7.5Hz,1H),7.69–7.59(m,3H),7.36–7.22(m,2H),5.70(s,2H),3.74(s,2H)。
中间体I-84
Figure BDA0003605134970002042
4-(((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-84)：如针对I-25所述，用2,4-二氯-5-氟嘧啶代替4-溴-2-氯-噻唑来制备4-(((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈。ES/MS:282.2[M+H]+。
中间体I-85
Figure BDA0003605134970002043
2-(4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(I-85)：
向装有2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(30.0mg，0.063mmol)(以类似于I-96的方式合成)、双(频哪醇合)二硼(20.8mg，0.082mmol)、Pd(dppf)Cl2(7.0mg，0.0095mmol)和丙酸钾(21.2mg，0.19mmol)的小瓶中加入1,4-二噁烷(1.0mL)。将悬浮液通过鼓入氩气60秒来脱气，然后将小瓶密封并在115℃下热加热45分钟。向冷却的混合物中加入2,4-二氯-5-氟嘧啶(10.5mg，0.063mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.5mg，0.0047mmol)和碳酸钠水溶液(2M，63μL，0.13mmol)。将混合物通过鼓入氩气60秒来脱气，然后将小瓶密封并在90℃下加热4小时。将冷却的混合物通过Celite垫(洗脱液：EtOAc)过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，以得到所需产物。ES/MS:527.0[M+H]+。
中间体I-86
Figure BDA0003605134970002051
4-[[(6-氯-2-吡啶基)氨基]甲基]-3-氟-苯甲腈(I-86)：向微波小瓶中加入4-(氨基甲基)-3-氟-苯甲腈盐酸盐(277mg，1.49mmol)、2,6-二氯吡啶(200mg，1.35mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.942mL，5.41mmol)和DMF。将溶液加热至120℃持续12小时。将粗制溶液减压浓缩并且通过二氧化硅柱色谱法(50％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS:262.2(M+H+)。
中间体I-87
Figure BDA0003605134970002061
4-(((6-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲腈(I-87)：按照程序I-86，使用4-(氨基甲基)-3-氟-苯甲腈盐酸盐代替4-(氨基甲基)-3-甲氧基苯甲腈来制备4-(((6-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲腈。ES/MS:274.1(M+H+)。
中间体I-88
Figure BDA0003605134970002062
3-氟-4-[(3-碘-2-吡啶基)氧甲基]苯甲腈(I-88)：向微波小瓶中加入3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(114mg，0.75mmol)、2-氯-3-碘-吡啶(150mg，0.63mmol)、碳酸铯(367mg，1.13mmol)和5mL THF。将小瓶密封并将混合物加热至80℃持续16小时。将混合物冷却至RT，浓缩，并在硅胶柱(35％-100％EtOAc/己烷)上纯化，得到标题化合物：ES/MS:354.9(M+H+)。
中间体I-89：
Figure BDA0003605134970002063
2-[(2-氟苯基)甲氧基]-3-碘-吡啶(I-89)：向微波小瓶中加入(4-氯-2-氟-苯基)甲醇(121mg，0.75mmol)、2-氯-3-碘-吡啶(120mg，0.50mmol)、碳酸铯(294mg，0.90mmol)和5mL THF。将小瓶密封并将混合物加热至80℃持续16小时。将混合物冷却至RT，浓缩，并在硅胶柱(35％-100％EtOAc/己烷)上纯化，得到标题化合物。ES/MS:363.8(M+H+)。
中间体I-90
Figure BDA0003605134970002071
4-[(3-溴吡嗪-2-基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-90)：向微波小瓶中加入3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(335mg，2.22mmol)、2,3-二溴吡嗪(440mg，1.85mmol)、碳酸铯(1.08g，3.33mmol)和THF(10mL)。将小瓶密封并将混合物加热至80℃持续16小时。将混合物冷却至RT，浓缩，并在硅胶柱(35％-100％EtOAc/己烷)上纯化，得到标题化合物：ES/MS:308.1(M+)。
中间体I-91
Figure BDA0003605134970002072
2-[(2-氟苯基)甲氧基]-3-碘-吡啶(I-91)：向微波小瓶中加入3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(94.8mg，0.75mmol)、2-氯-3-碘-吡啶(120mg，0.50mmol)、碳酸铯(294mg，0.90mmol)和5mL THF。将小瓶密封并将混合物加热至80℃持续16小时。将混合物冷却至RT，浓缩，并在硅胶柱(35％-100％EtOAc/己烷)上纯化，得到标题化合物：ES/MS:329.9(M+H+)。
中间体I-92
Figure BDA0003605134970002081
3-氟-4-[(5-碘嘧啶-4-基)氧甲基]苯甲腈(I-92)：按照程序I-88，但用2-氯-3-碘-吡啶代替4-氯-5-碘-嘧啶来制备3-氟-4-[(5-碘嘧啶-4-基)氧甲基]苯甲腈。ES/MS:356.0(M+H+)。
中间体I-93
Figure BDA0003605134970002082
3-氟-4-[(3-碘-4-吡啶基)氧甲基]苯甲腈(I-93)：按照程序I-88，但用2-氯-3-碘-吡啶代替4-氯-3-碘-吡啶来制备3-氟-4-[(3-碘-4-吡啶基)氧甲基]苯甲腈。ES/MS:354.9(M+H+)。
中间体I-94
Figure BDA0003605134970002083
4-[(2-溴苯氧基)甲基]-3-氟-苯甲腈(I-94)：按照程序I-88，但用2-氯-3-碘-吡啶代替2-溴酚，并且用4-氰基-2-氟苄基溴代替3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈来制备4-[(2-溴苯氧基)甲基]-3-氟-苯甲腈。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92–7.85(m,1H),7.68–7.56(m,3H),7.35(ddd,J＝8.2,7.4,1.6Hz,1H),7.16(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.94(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),5.33(s,2H)。
中间体I-95
Figure BDA0003605134970002091
4-溴-3-((4-氯-2-氟苄基)氧基)异噻唑(I-95)：向小瓶中加入4-溴异噻唑-3-醇(50.0mg，0.278mmol)和碳酸铯(181mg，0.555mmol)，然后加入乙腈(1.00mL)，并将混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物倒入水中，将沉淀物过滤，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(s,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.22–7.13(m,2H),5.50(d,J＝1.1Hz,2H)。
中间体I-96
Figure BDA0003605134970002092
2-(4-溴-3-氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-96)：向2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸(300mg，1.29mmol)在DMF(6.00mL)中的溶液中加入4-氨基-3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(334mg，1.29mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(588mg，1.55mmol)，然后通过再蒸馏纯化99.5％N,N-二异丙基乙胺(1.12mL，6.44mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，溶于EtOAc中，并用水(1×)和盐水(1×)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗制残余物溶解于AcOH(12mL)中，并将混合物加热至60℃持续3小时。将混合物真空浓缩，将粗制残余物溶于DCM中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各层，并用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:458.1(M+H+)。
中间体I-97
Figure BDA0003605134970002101
2-(4-溴-3-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-97)：与针对I-96所述相同，用4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯来制备2-(4-溴-3-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS:469.0(M+H+)。
中间体I-98
Figure BDA0003605134970002102
4-(((4-溴异噻唑-3-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-98)：与针对I-95所述相同，用4-(溴甲基)-3-氟-苯甲腈代替1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-苯来制备4-(((4-溴异噻唑-3-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(s,1H),7.72(t,J＝7.5Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝9.2,1.5Hz,1H),5.60(s,2H)。
中间体I-99
Figure BDA0003605134970002111
2-氯-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)异烟腈(I-99)：与针对I-25所述相同，用2,6-二氯吡啶-4-甲腈代替4-溴-2-氯-噻唑来制备2-氯-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)异烟腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.54–7.50(m,1H),7.46–7.41(m,1H),7.20(d,J＝1.0Hz,1H),7.02(d,J＝1.0Hz,1H),5.53(s,2H)。
中间体I-100
Figure BDA0003605134970002112
4-(((4-溴噻唑-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-100)：与针对I-25所述相同，用2,6-二氯吡啶-4-甲腈代替4-溴-2-氯-噻唑来制备4-(((4-溴噻唑-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈。ES/MS:469.0(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.56–7.50(m,1H),7.44(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H),6.68(s,1H),5.60(s,2H)。
中间体I-101
Figure BDA0003605134970002113
4-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-101)：与针对I-26所述相同，用3-溴-4-氟-苯酚代替3-溴-5-氟-苯酚来制备4-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲腈：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.43(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),7.21–7.17(m,1H),7.09(dd,J＝9.0,8.0Hz,1H),6.93–6.87(m,1H),5.15(s,2H)。
中间体I-102和I-103
Figure BDA0003605134970002121
2-氯-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)烟腈(I-102)和6-氯-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)烟腈(I-103)：与针对I-2和I-3所述相同，用2,6-二氯吡啶-3-甲腈代替2-溴-6-氯-3-甲基-吡啶来制备2-氯-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)烟腈(I-102)和6-氯-2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)烟腈(I-103)：(区域异构体的混合物)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93–7.85(m,2H),7.74(t,J＝7.5Hz,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),7.47–7.41(m,2H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),5.62(s,2H),5.56(s,1H)。
中间体I-104和I-105
Figure BDA0003605134970002122
4-(((6-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-104)和4-(((6-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-105)：与针对I-2和I-3所述相同，用2,6-二氯-3-氟-吡啶代替2-溴-6-氯-3-甲基-吡啶来制备4-(((6-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-104)和4-(((6-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-105)：(区域异构体的混合物)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(t,J＝7.5Hz,1H),7.71(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.52(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.47–7.41(m,2H),7.41–7.35(m,1H),7.28–7.28(m,2H),6.97–6.93(m,1H),5.57(s,2H),5.27(s,2H)。
中间体I-106
Figure BDA0003605134970002131
4-(((4-溴异噁唑-3-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-106)：与针对I-95所述相同，用4-溴异噁唑-3-醇代替4-溴异噻唑-3-醇来制备4-(((4-溴异噁唑-3-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-106)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H),7.55–7.50(m,1H),7.42(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H),5.45(s,2H),5.30(s,1H)。
中间体I-107
Figure BDA0003605134970002132
4-(((6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-107)：与针对I-25所述相同，用2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶代替4-溴-2-氯-噻唑来制备4-(((6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-107)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.43(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H),7.20(s,1H),7.00(s,1H),5.55(s,2H)。
中间体I-108
Figure BDA0003605134970002141
4-(((6-氯-4-碘吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-108)：与针对I-25所述相同，用2,6-二氯-4-碘-吡啶代替4-溴-2-氯-噻唑来制备4-(((6-氯-4-碘吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈：ES/MS:297.0(M+H+)。
中间体I-109
Figure BDA0003605134970002142
步骤1.2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。向2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-5，10g，21.4mmol)和2-苄氧基-6-溴-吡啶(6.50g，24.6mmol)在二噁烷(200mL)的溶液加入Pd(dppf)Cl2(1.60g，2.19mmol)和碳酸钾(2.00M水溶液，22.0mL，44.0mmol)。将溶液用氮气脱气并且加热至90℃(内部温度)持续5.5小时。加入另外的2-苄氧基-6-溴-吡啶(0.850g，3.22mmol)并且继续加热1小时。然后将混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。从残余的固体中滗出溶液并用盐水(2×)洗涤。用EtOAc反萃取水层，并且将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩至干。将粗物质通过SiO2色谱法(洗脱液：10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS:526.402(M+H+)。
步骤2.2-(2-氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-109)。向2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(10.2g，19.4mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中加入氯化氢(4.00M的1,4-二噁烷溶液，100mL，400mmol)。将溶液加热至70℃(外部温度)持续12小时。然后将混合物浓缩，溶解于10％MeOH/CH2Cl2中，并用碳酸氢盐水溶液洗涤。用10％MeOH/CH2Cl2反萃取水层。将所得有机层合并，用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。浓缩至干后，将所得物质在Et2O中用超声处理研磨，用己烷稀释，并过滤，得到2-(2-氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-109)。ES/MS:436.451(M+H+)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6,加入TFA)δ8.52(d,J＝1.4Hz,1H),8.06(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.83–7.77(m,2H),7.75(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,7.1Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.51(d,J＝8.7Hz,1H),4.80(t,J＝5.0Hz,2H),4.70(s,2H),3.71(t,J＝5.0Hz,2H),3.20(s,3H)。
中间体I-110
Figure BDA0003605134970002151
2-(4-(6-氯吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-110)。向2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-5，10g，21.4mmol)和2,6-二氯吡啶(6.50g，43.9mmol)在二噁烷(200mL)的溶液加入Pd(dppf)Cl2(1.60g，2.19mmol)和碳酸钾(2.00M水溶液，22.0mL，44.0mmol)。将溶液用氮气脱气并且加热至90℃(内部温度)持续6小时。然后将混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。从残余的固体中滗出溶液并用盐水(2×)洗涤。用EtOAc反萃取水层，并且将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩至干。将粗物质通过SiO2色谱法(洗脱液：20％-60％EtOAc/己烷)纯化，将所得物质在5％EtOAc/己烷中研磨并过滤，得到2-(4-(6-氯吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-110)。ES/MS:454.319(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(d,J＝1.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(dd,J＝15.5,9.6Hz,2H),7.72(q,J＝7.2,6.6Hz,2H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),4.50(s,2H),4.37(s,2H),3.98(s,3H),3.66(s,2H),3.27(s,3H)。
中间体I-111
Figure BDA0003605134970002161
步骤1.6-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-硝基吡啶甲酸甲酯。向6-氯-5-硝基吡啶甲酸甲酯(500mg，2.3mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液中加入2-甲氧基乙胺(227mg，3.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.800mL，4.59mmol)。将溶液加热至70℃(外部温度)持续18小时，然后浓缩至干。将粗物质通过SiO2色谱法(洗脱液：5％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到6-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-硝基吡啶甲酸甲酯。ES/MS:256.054(M+H+)。
步骤2.5-氨基-6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶甲酸甲酯(I-111)：向6-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-硝基吡啶甲酸甲酯(483mg，1.89mmol)在EtOH/EtOAc的1:1混合物(16mL)中的溶液中加入碳载钯(10重量％，257mg，0.24mmol)。将所得浆液在氢气气氛下搅拌18小时，过滤并浓缩至干，得到5-氨基-6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶甲酸甲酯(I-111)。ES/MS:226.129(M+H+)。
中间体I-112
Figure BDA0003605134970002171
步骤1.2-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯：向2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(100mg，0.5mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入2-甲氧基乙胺(56mg，0.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.220mL，1.26mmol)。将溶液加热至70℃(外部温度)持续18小时并冷却至室温。将所得溶液用EtOAc稀释并用氯化锂水溶液洗涤两次。用EtOAc反萃取水层，并将合并的有机层浓缩至干，得到2-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯：ES/MS:255.128(M+H+)。
步骤2.3-氨基-2-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-112)：向2-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(128mg，0.503mmol)在EtOH/EtOAc的1:1混合物(4mL)中的溶液中加入碳载钯(10重量％，75.0mg，0.0705mmol)。将所得浆液在氢气气氛下搅拌18小时，过滤并浓缩至干，得到3-氨基-2-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-112)：ES/MS:225.232(M+H+)。
中间体I-113
Figure BDA0003605134970002172
4-(((6-溴-5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-113)：向3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(160mg，1.06mmol)和2-溴-3,6-二氟-吡啶(98.0mg，0.505mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入碳酸铯(332mg，1.02mmol)。将浆液在室温下搅拌4天，过滤并浓缩至干。将粗物质通过SiO2色谱法(洗脱液：5％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到4-(((6-溴-5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-113)。ES/MS:327.095(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.7,4.0,2.4Hz,2H),6.78(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),5.47(s,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-114.88–-115.18(m),-124.59(dd,J＝6.8,2.7Hz)。
中间体I-114
Figure BDA0003605134970002181
4-氨基-3-(氧杂环丁-3-基氨基)苯甲酸甲酯(I-114)：按照中间体I-112的程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯并用氧杂环丁-3-胺代替2-甲氧基乙胺，来制备4-氨基-3-(氧杂环丁-3-基氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:223.098(M+H+)。
中间体I-115
Figure BDA0003605134970002182
(S)-4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-115)：按照中间体I-112的程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯并用(S)-四氢呋喃-3-胺代替2-甲氧基乙胺，来制备(S)-4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:237.118(M+H+)。
中间体I-116
Figure BDA0003605134970002191
(S)-4-氨基-2-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-116)：按照中间体I-112的程序，用2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯并用(S)-氧杂环丁-2-基甲胺代替2-甲氧基乙胺，来制备(S)-4-氨基-2-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:255.083(M+H+)。
中间体I-117
Figure BDA0003605134970002192
4-氨基-2-氟-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-117)：按照中间体I-112的程序，用2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯来制备4-氨基-2-氟-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:243.111(M+H+)。
中间体I-118
Figure BDA0003605134970002193
(S)-4-氨基-3-((1-环丙基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-118)：按照中间体I-112的程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯并用(S)-1-环丙基乙-1-胺代替2-甲氧基乙胺，来制备(S)-4-氨基-3-((1-环丙基乙基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:235.079(M+H+)。
中间体I-119
Figure BDA0003605134970002201
(R)-4-氨基-3-((1-环丙基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-119)：按照中间体I-112的程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯并用(R)-1-环丙基乙-1-胺代替2-甲氧基乙胺，来制备(R)-4-氨基-3-((1-环丙基乙基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:235.144(M+H+)。
中间体I-120
Figure BDA0003605134970002202
4-氨基-3-(环丁基氨基)苯甲酸甲酯(I-120)：按照中间体I-112的程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯并用环丁胺代替2-甲氧基乙胺，来制备4-氨基-3-(环丁基氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:221.156(M+H+)。
中间体I-121
Figure BDA0003605134970002211
(R)-4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-121)：按照中间体I-112的程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯并用(R)-四氢呋喃-3-胺代替2-甲氧基乙胺，来制备(R)-4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:237.173(M+H+)。
中间体I-122
Figure BDA0003605134970002212
3-氨基-2-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-122)：按照中间体I-112的程序，用(1-(氟甲基)环丙基)甲胺2,2,2-三氟乙酸盐代替2-甲氧基乙胺来制备3-氨基-2-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:255.083(M+H+)。
中间体I-123
Figure BDA0003605134970002213
4-氨基-2-氟-5-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-123)：按照中间体I-112的程序，用4-硝基-2,5-二氟苯甲酸甲酯代替3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯并用(1-(氟甲基)环丙基)甲胺2,2,2-三氟乙酸盐代替2-甲氧基乙胺，来制备4-氨基-2-氟-5-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:271.158(M+H+)。
中间体I-124
Figure BDA0003605134970002221
2-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(I-124)：按照中间体I-5的程序，用2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸并用5-氨基-6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶甲酸甲酯代替4-氨基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯，来制备2-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯。ES/MS:488.322(M+H+)。
中间体I-125
Figure BDA0003605134970002222
2-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-125)：按照中间体I-5的程序，用2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸来制备2-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS:487.257(M+H+)。
中间体I-126
Figure BDA0003605134970002231
步骤1.1-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-羧酸甲酯：向2-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯基)乙酸甲酯(200mg，0.746mmol)在DMSO(6mL)中的溶液中加入二苯基(乙烯基)锍三氟甲磺酸盐(380mg，1.05mmol)和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(0.120mL，0.802mmol)。将溶液在室温下搅拌2h。将混合物用EtOAc稀释，用H2O(2×)和盐水洗涤。用EtOAc反萃取水层，并且将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩至干。将粗物质通过SiO2色谱法(洗脱液：10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到1-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-羧酸甲酯。ES/MS:295.130(M+H+)。
步骤2.1-(4-氨基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)环丙烷-1-羧酸甲酯(I-126)：向1-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯基)环丙烷-1-羧酸甲酯(196mg，0.666mmol)在EtOAc/EtOH的2:1混合物(3mL)中的溶液中加入碳载钯(10％，32mg，0.03mmol)。将浆液在氢气气氛下在室温处搅拌20小时，然后过滤。将滤液浓缩至干，将粗物质通过SiO2色谱法(洗脱液：20％-65％EtOAc/己烷)纯化，得到1-(4-氨基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)环丙烷-1-羧酸甲酯(I-126)。ES/MS:265.423(M+H+)。
中间体I-127
Figure BDA0003605134970002241
4-(((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-127)：向3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(140mg，0.926mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入氢化钠(22mg，0.957mmol)。将所得浆液在室温下搅拌15分钟，然后加入2,5-二溴-1,3,4-噻二唑(100mg，0.410mmol)。然后将混合物加热至50℃(外部温度)持续2小时并冷却至室温。将混合物用EtOAc稀释并用H2O和盐水洗涤。反萃取水层，并且将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩至干。将粗物质通过SiO2色谱法(洗脱液：2％-30％EtOAc/己烷)纯化，得到4-(((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-127)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69(t,J＝7.4Hz,1H),7.57–7.50(m,1H),7.45(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H),5.71–5.65(m,2H)。
中间体I-128
Figure BDA0003605134970002242
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酸(I-128)：以与针对I-81的相同方式，用2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸甲酯代替2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸甲酯来制备2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酸(I-128)。ES/MS:381.1(M+H+)。
中间体I-129
Figure BDA0003605134970002251
3-环丙氧基-4-(羟甲基)苯甲腈(I-129)：将4-氰基-2-环丙氧基苯甲酸(250mg，1.23mmol)溶解于THF(5mL)中并且使其达到0℃，此时滴加硼烷-THF复合物(1.0M的THF溶液，2.46mL，2.46mmol)。使混合物在2小时内升温至环境温度。完成后，通过加入饱和NaHCO3水溶液(2mL)猝灭反应物，将混合物倒入水(5mL)中并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。
中间体I-130
Figure BDA0003605134970002252
(4-溴-3-氟-2-甲氧基苯基)甲醇：将4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg，1.9mmol)溶解于无水的THF(10mL)中并达到0℃。滴加氢化铝锂(1.0M的THF溶液，1.9mL，1.9mmol)，之后将其在0℃下搅拌10分钟。完成后，通过加入饱和罗谢尔盐水溶液(30mL)小心地猝灭反应内容物，并在室温下搅拌1小时。然后将反应内容物用EtOAc(3×30mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并且无需进一步纯化即可继续进行。
2-氟-4-(羟甲基)-3-甲氧基苯甲腈(I-130)：在氩气气氛下，将(4-溴-3-氟-2-甲氧基苯基)甲醇(424mg，1.8mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(521mg，0.45mmol)、氰化锌(1.06g，9.0mmol)和NMP(10mL)在20mL微波小瓶中混合。将混合物在微波反应器中加热至150℃持续90分钟，之后将反应内容物倒入水(15mL)中并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需化合物。ES/MS:183.8(M+H+)。
中间体I-131
Figure BDA0003605134970002261
2,3-二氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯：在环境温度下，将2,3-二氟-4-硝基苯甲酸(1.00g，4.92mmol)的THF(15mL)溶液用二碳酸二叔丁酯(2.15g，9.9mmol)处理，然后用4-二甲氨基吡啶(180mg，1.5mmol)处理，并将所得混合物加热至40℃持续3小时。完成后，将反应内容物倒入水(20mL)中，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化。
4-氨基-2-氟-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-131)：将2,3-二氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯(200mg，0.77mmol)溶解于THF(2mL)中，之后加入2-甲氧基乙胺(0.080mL，0.93mmol)和二异丙基乙胺(0.40mL，2.3mmol)，并将所得混合物加热至60℃持续16小时。完成后，将混合物直接浓缩，然后将粗制残余物溶于EtOAc(25mL)中并用饱和NH4Cl水溶液(2×5mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并且无需纯化即可继续进行。将粗制2-氟-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸叔丁酯溶解于EtOH(5mL)中，之后加入铁(216mg，3.9mmol)和饱和NH4Cl水溶液(2mL)。将所得混合物加热至60℃持续3小时。完成后，通过用EtOAc(20mL)和MeOH(20mL)洗涤过滤去除固体。然后将滤液浓缩，溶于EtOAc(25mL)中，并且用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。然后将有机层经MgSO4干燥，并且通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:284.9(M+H+)。
中间体I-132
Figure BDA0003605134970002271
4-氨基-2-氯-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸乙酯(I-132)：以与针对I-131所述类似的方式，用2,3-二氟-4-硝基苯甲酸乙酯代替2,3-二氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯来制备4-氨基-2-氯-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸乙酯(I-132)。ES/MS:273.1(M+H+)。
中间体I-133
Figure BDA0003605134970002272
4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)-5-碘苯甲酸甲酯(I-133)：以与I-62类似的方式，用4-氨基-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯代替4-氨基-3,5-二氟苯甲酸乙酯并采用Fe、NH4Cl代替H2、Pd/C用于硝基还原，来制备4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)-5-碘苯甲酸甲酯(I-133)。ES/MS:379.0(M+H+)
中间体I-134
Figure BDA0003605134970002273
4-(((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-134)：向微波小瓶中的6-溴-2-氯-3-氟-吡啶(200.0mg，0.95mmol)和4-(氨基甲基)-3-氟-苯甲腈(142.6mg，0.95mmol)在NMP(3.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(393.9mg，2.85mmol)。将小瓶密封，并在微波反应器中将混合物在180℃下加热30分钟。将冷却的混合物在水和乙酸乙酯之间分配。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯再萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，通过真空过滤分离，并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:324.0,326.0[M+H]+
中间体I-135
Figure BDA0003605134970002281
2-[[2,5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-135)：将2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(130mg)的EtOH溶液(5mL)用Ar真空脱气3次。向其中加入Pd/C(10％，22mg)，并将混合物在氢气球囊下在RT处搅拌4小时。然后将混合物通过Celite塞过滤并用EtOAc冲洗，然后浓缩，得到标题产物，其无需进一步纯化即可用于后续步骤。ES/MS:496.5(M+H+)
中间体I-136
Figure BDA0003605134970002291
3-氟-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯：将3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸乙酯(0.5g，2.16mmol)和2-甲氧基乙胺(162mg，2.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)和N,N-二异丙基乙胺(1.88mL，10.8mmol)混合。将混合物在RT下搅拌16小时。此后，将混合物真空浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(洗脱液：0％-25％EtOAc/己烷)纯化，得到产物。ES/MS:287.2(M+H+)。
5-氟-2-碘-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯(I-136)：向3-氟-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯(0.4g，1.4mmol)在2mL乙酸中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(0.314g，1.4mmol)。将其加热至70℃持续2小时，然后用EtOAc(50mL)稀释并且用NaHCO3(饱和)和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩，将残余物通过柱色谱法(洗脱液：0％-25％EtOAc/己烷)纯化，得到产物。ES/MS:413.1(M+H+)
中间体I-137
Figure BDA0003605134970002292
5-溴-N1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺：向4-溴-2-氟-1-硝基苯(2.0g，9.09mmol)在EtOH(10mL)中的悬浮液加入三乙胺(1.8mL，13.6mmol)和2-甲氧基乙胺(0.95mL，10.9mmol)。将所得溶液加热至80℃持续8小时。完成后，去除溶剂，将所得残余物溶于EtOAc(50mL)中，用盐水(30mL)洗涤，浓缩，并且无需进一步纯化即可继续进行。将粗制混合物溶于EtOH(25mL)和水(10mL)的混合物中，然后加入铁粉(5.07g，90.9mmol)和NH4Cl(4.86g，90.9mmol)。将混合物加热至60℃持续5小时。完成后，将混合物通过Celite塞过滤，并将所得残余物用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀释。收集有机相，并用EtOAc(2×50mL)萃取水相。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化。ES/MS:246.2(M+H+)
4-(((6-(4-((6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-137)：将5-溴-N1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺(2.20g，9.0mmol)、2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酸(I-128，3.40g，9.0mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(4.26g，11.2mmol)溶于DMF(15mL)中，并且加入N,N-二异丙基乙胺(7.8mL，45mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。通过真空过滤收集产物，并且无需进一步纯化即可继续进行。将固体悬浮于AcOH(20mL)中并加热至80℃。当反应完成时，将混合物浓缩并通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化。ES/MS m/z:590.2(M+H+)。
中间体I-138
Figure BDA0003605134970002301
4-氨基-3-((2-吗啉代乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-138)：与针对I-1所述相同，用2-吗啉代乙胺代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-((2-吗啉代乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-138)。ES/MS:280.2(M+H+)
中间体I-139
Figure BDA0003605134970002311
4-氨基-3-(((1s,3s)-3-甲氧基环丁基)氨基)苯甲酸甲酯(I-139)：与针对I-1所述相同，用顺式-3-甲氧基环丁胺盐酸盐代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(((1s,3s)-3-甲氧基环丁基)氨基)苯甲酸甲酯(I-139)。ES/MS:251.2(M+H+)
中间体I-140
Figure BDA0003605134970002312
4-氨基-3-(((1r,3r)-3-甲氧基环丁基)氨基)苯甲酸甲酯(I-140)：与针对I-1所述的相同，用反式-3-甲氧基环丁胺盐酸盐代替甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-(((1r,3r)-3-甲氧基环丁基)氨基)苯甲酸甲酯(I-140)。ES/MS:251.2(M+H+)
中间体I-141
Figure BDA0003605134970002313
4-氨基-3-碘-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-141)：按照中间体I-112的程序，用3-氟-5-碘-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯并采用Fe、NH4Cl代替H2、Pd/C用于硝基还原，来制备4-氨基-3-碘-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:351.048(M+H+)。
中间体I-142
Figure BDA0003605134970002321
步骤1.4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酰氨基)-3-碘-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯：向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(100mg，0.25mmol)和4-氨基-3-碘-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-141，100mg，0.29mmol)在MeCN(2.5mL)中的溶液中加入1-甲基咪唑(0.1mL，1.25mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH，96mg，0.34mmol)。将溶液在室温下搅拌36小时，用EtOAc稀释并用HCl(1M，水溶液)洗涤。浓缩有机层，得到4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酰氨基)-3-碘-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯，其在下一步骤中用作粗品。ES/MS:731.054(M+H+)。
步骤2.2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-142)：将4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酰氨基)-3-碘-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(183mg，0.25mmol)在乙酸(4mL)中的溶液中加热至100℃持续1小时。将所得溶液冷却至室温并浓缩至干。将残余物溶解于CH2Cl2中并用碳酸氢盐水溶液洗涤。用CH2Cl2反萃取水层，并且将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩至干。将粗物质通过SiO2色谱法(洗脱液：10％-80％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS:713.299(M+H+)。
中间体I-143
Figure BDA0003605134970002331
4-氨基-3-((1-环丙基-2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-143)：按照中间体I-112的程序，用1-环丙基-2-甲氧基乙-1-胺代替2-甲氧基乙胺来制备4-氨基-3-((1-环丙基-2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:265.092(M+H+)。
中间体I-144
Figure BDA0003605134970002332
3-氨基-4-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-144)：按照中间体I-112的程序，用4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯并用(1-(氟甲基)环丙基)甲胺2,2,2-三氟乙酸代替2-甲氧基乙胺，来制备3-氨基-4-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:283.067(M+H+)。
中间体I-145
Figure BDA0003605134970002341
3-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-145)：按照中间体I-112的程序，用4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯来制备3-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:225.198(M+H+)。
中间体I-146
Figure BDA0003605134970002342
(S)-2-((4-溴-5-氟-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-146)：如针对I-72所述，用(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯代替2-(氯甲基)-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯盐酸盐来合成(S)-2-((4-溴-5-氟-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-146)。ES/MS:450.0,452.0(M+H+)。
中间体I-147
Figure BDA0003605134970002351
4-(((6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-147)：向6-溴-2-氟-3-甲氧基吡啶(400mg，1.94mmol)和3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(302mg，2.00mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.27g，3.88mmol)。将混合物在60℃下加热过夜。将冷却的混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用另外的两份乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，通过真空过滤分离，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc)纯化，得到所需产物I-147。ES/MS:337.0,339.0(M+H+)。
中间体I-148
Figure BDA0003605134970002352
3-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶(I-148)：向(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲醇(100mg，0.57mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入1M三溴化磷的DCM(0.63mL，0.63mmol)。将混合物在RT下搅拌3小时，然后通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液来猝灭直至停止气体逸出。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用另外的两份EtOAc萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，通过真空过滤分离，并真空浓缩，得到所需化合物I-148，其无需纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),7.78(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.52(t,J＝72.6Hz,1H),7.11(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),4.49(s,2H)。
中间体I-149
Figure BDA0003605134970002361
3-氟-4-(羟甲基-d2)苯甲腈：向4-氰基-2-氟苯甲酸(600mg，3.63mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(1.18g，7.27mmol)。将混合物在RT下搅拌2小时，然后快速滴加硼氘化钠(304mg，7.27mmol)的D2O(6.5mL)。将混合物在RT下搅拌15分钟，然后通过滴加浓HCl酸化至pH 2。真空去除有机层，并将水层用三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，通过真空过滤分离，并真空浓缩，得到标题化合物，其无需纯化即可使用。ES/MS:154.2(M+H+)
4-(溴甲基-d2)-3-氟苯甲腈(I-149)：如针对I-148所述，用3-氟-4-(羟甲基-d2)苯甲腈代替(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲醇来合成4-(溴甲基-d2)-3-氟苯甲腈(I-149)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(dd,J＝7.9,7.2Hz,1H),7.46(ddd,J＝7.9,1.6,0.5Hz,1H),7.38(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H)。
中间体I-150
Figure BDA0003605134970002362
1-(溴甲基)-4-(二氟甲基)-2-氟苯(I-150)：如针对I-148所述，用(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇代替(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲醇来制备1-(溴甲基)-4-(二氟甲基)-2-氟苯(I-150)。
中间体I-151
Figure BDA0003605134970002371
2,3-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯：向含有乙酰氯(1.53mL，21.5mmol)和MeOH(40mL)的溶液加入2,3-二氟-4-硝基苯甲酸(1.00g，4.92mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物真空浓缩并在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和EtOAc(50mL)之间分离。将有机层用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并且无需进一步纯化即可使用。
(S)-2-氟-4-硝基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯：向2,3-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯(600mg，2.76mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(1.44mL，8.29mmol)和(S)-氧杂环丁-2-基甲胺(0.29mL，2.86mmol)。将所得溶液加热至60℃持续4小时。完成后，去除溶剂，将所得残余物溶于EtOAc(50mL)中，用水(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤，浓缩，并且无需进一步纯化即可继续进行。ES/MS:285.0(M+H+)
(S)-4-氨基-2-氟-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-151)：将(S)-2-氟-4-硝基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(785mg，2.76mmol)溶于乙醇(10mL)中，并且加入饱和氯化铵水溶液(3mL)。然后将铁粉(1.54g，27.6mmol)加入混合物中，并将混合物加热至60℃。3小时后，将混合物冷却至室温，通过Celite过滤，用水(10mL)、MeOH(10mL)和EtOAc(25mL)洗涤，并真空浓缩。向所得混合物中加入EtOAc(50mL)。将有机溶液用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。产物I-151无需进一步纯化即可使用。ES/MS:255.1(M+H+)
中间体I-152
Figure BDA0003605134970002381
以与针对I-6所述的相同方式，用2,5-二氟-4-(羟甲基)苯甲腈代替3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈来制备I-152。
中间体I-153
Figure BDA0003605134970002382
1-((2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-6-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-羧酸叔丁酯：以与I-1相同的方式，用1-(氨基甲基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-羧酸叔丁酯代替2-甲氧基甲胺来制备1-(((2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-羧酸叔丁酯。将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(I-81，250mg，0.628mmol)、1-(((2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-羧酸叔丁酯(250mg，0.690mmol)和HATU(286mg，0.754mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，并且加入N,N-二异丙基乙胺(0.547mL，3.14mmol)。将混合物在RT下搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)稀释并用EtOAc(3×7mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸(4mL)中，并且将混合物加热至100℃持续2小时。此后，将混合物冷却至RT，真空浓缩，并且该物质通过正相柱色谱法(洗脱液：EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到产物。
1-((2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-153)：将1-((2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-6-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-羧酸叔丁酯(155mg，0.214mmol)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，并且加入三氟乙酸(0.200mL，0.00175mol)。将混合物在RT下搅拌过夜，然后用二氯甲烷(10mL)进一步稀释并且用饱和NaHCO3猝灭直至pH约为9。收集有机相，并用二氯甲烷(3×5mL)萃取水相。将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。产物(I-153)无需进一步纯化即可用于后续反应。
ES/MS:624.2(M+H+)
中间体I-154
Figure BDA0003605134970002391
与针对I-153所述的相同，用(2R,4R)-2-(((2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替1-(((2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)甲基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-羧酸叔丁酯来制备2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(((2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-154)。ES/MS:628.2(M+H+)
中间体I-155
Figure BDA0003605134970002401
(S)-2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：如针对I-164所述，用(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯代替(S)-4-氨基-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I-62)并用2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸，来制备(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(450mg，0.997mmol)，将Pd(dppf)Cl2(74.0mg，0.100mmol)、丙酸钾(336mg，2.99mmol)和双(频哪醇合)二硼(304mg，2.99mmol)溶于1,4-二噁烷(4.00mL)中，并且将混合物用氩气鼓泡5分钟。然后将混合物加热至110℃持续1小时。此后，观察到完全转化为中间体硼酸酯。将混合物冷却至RT，并且加入碳酸钠水溶液(2.0M，0.997mL，1.99mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后加入2-(苄氧基)-6-溴吡啶(290mg，1.10mmol)和Pd(dppf)Cl2(37.0mg，0.050mmol)，并且将混合物加热至90℃持续1小时。然后将混合物直接装载到SiO2上，以通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化，得到所需产物。ES/MS:556.2(M+H+)
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-155)：将(S)-2-(4-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(426.0mg，0.767mmol)溶于乙醇(6.0mL)和四氢呋喃(3.0mL)中，并且将溶液用氮气鼓泡5分钟。然后加入Pd/C(408mg，0.383mmol)，并且将氮气鼓泡通入悬浮液再持续5分钟。然后在将反应物放置在氢气气氛球囊下之前，将氢气鼓泡通入溶液5分钟。将反应物在室温下搅拌30分钟。此后，将悬浮液通过Celite过滤，用EtOAc(3×10mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-155)。ES/MS:466.2(M+H+)
中间体I-156
Figure BDA0003605134970002411
5-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸：将5-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸(1.0g，4.29mmol)溶于四氯化碳(10.0mL)中，并且加入N-溴代琥珀酰亚胺(917mg，5.15mmol)。将混合物加热至80℃并且加入过氧化苯甲酰(62.4mg，0.257mmol)。将混合物加热至80℃持续1小时，然后将混合物冷却至RT，并用二氯甲烷(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(40mL)稀释。收集有机相，并用二氯甲烷(30mL)萃取水相。然后将合并的有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。然后将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.38(d,J＝7.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),4.95(s,2H)。
(5-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯基)甲醇：在N2气氛下，将5-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸(1.53g，4.90mmol)溶于四氢呋喃(7.5mL)中，并将溶液冷却至0℃。将硼烷-四氢呋喃复合物(1.0M的THF溶液，7.36mL，7.36mmol)缓慢加入到混合物中。加入后，使混合物升温至RT并搅拌8小时。通过加入甲醇猝灭反应物，然后真空浓缩。然后将残余物在1N HCl(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。收集有机相，并用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。然后将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，真空浓缩，并且通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到产物。ES/MS:298.0(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(d,J＝6.9Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),4.81(s,2H),4.54(s,2H)。
2-((5-溴-2-(溴甲基)-4-氟苄基)氧基)四氢-2H-吡喃：将5-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯基)甲醇(725mg，2.43mmol)溶于二氯甲烷(8.5mL)中，并且加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.266mL，2.92mmol)，然后加入p-甲苯磺酸一水合物(12.6mg，0.073mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜，然后真空浓缩，并且直接装载到SiO2上以纯化(洗脱液：EtOAc/己烷)，得到2-((5-溴-2-(溴甲基)-4-氟苄基)氧基)四氢-2H-吡喃。ES/MS:382.0(M+H+)
2-(4-溴-5-氟-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)乙腈：将2-((5-溴-2-(溴甲基)-4-氟苄基)氧基)四氢-2H-吡喃(525mg，1.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中，并且加入氰化钠(103mg，2.06mmol)在水(0.52mL)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌3小时，然后用EtOAc(15mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤。收集有机相，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:350.0(M+Na+)
2-(4-溴-5-氟-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)乙酸：将2-(4-溴-5-氟-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)乙腈(319mg，0.971mmol)在氢氧化钠水溶液(2.0M，4.86mL)中的混合物加热至回流过夜。反应完成后，将溶液冷却至RT，并且加入1HHCl水溶液直至pH约为2。用EtOAc(3×10mL)萃取含水混合物，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。物质无需纯化即可用于后续反应。ES/MS:369.0(M+Na+)
2-(4-溴-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-156)：将2-(4-溴-5-氟-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)乙酸(164mg，0.472mmol)、4-氨基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(I-68，138mg，0.519mmol)和HATU(215mg，0.566mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，并且加入N,N-二异丙基乙胺(0.411mL，2.36mmol)。将混合物在RT下搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)稀释并用EtOAc(3×7mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸(4mL)中，并且将混合物加热至100℃持续1小时。此后，将混合物冷却至RT，真空浓缩，并且该物质通过正相柱色谱法(洗脱液：EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到产物I-156。ES/MS:493.0(M+H+)
中间体I-157
Figure BDA0003605134970002431
(S)-2-(4-溴-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：以与针对I-156所述的相同方式，用(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯来制备(S)-2-(4-溴-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-157)。ES/MS:363.0(M+H+)
中间体I-158
Figure BDA0003605134970002432
4-(((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲腈：与针对I-45所述的相同，用2,5-二氟-4-(羟甲基)苯甲腈代替4-(羟甲基)-3-甲氧基-苯甲腈并用4-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶代替4-溴-2-甲基磺酰基-嘧啶，来制备4-(((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲腈。ES/MS:282.2(M+H+)。
中间体I-159
Figure BDA0003605134970002441
4-溴-2-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)嘧啶：与针对I-45所述的相同，用(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇代替4-(羟甲基)-3-甲氧基-苯甲腈并用4-氯-2-甲基磺酰基-嘧啶代替4-溴-2-甲基磺酰基-嘧啶，来制备4-溴-2-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)嘧啶。ES/MS:307.0(M+H+)。
中间体I-160
Figure BDA0003605134970002442
2-溴-6-((4-(二氟甲基)-2-氟苄基)氧基)-3-氟吡啶：与针对I-113所述的相同，用(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇代替3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈来制备2-溴-6-((4-(二氟甲基)-2-氟苄基)氧基)-3-氟吡啶。ES/MS:351.0(M+H+)。
中间体I-161
Figure BDA0003605134970002443
2-溴-3-氟-6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶：与针对I-113所述的相同，用(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇代替3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈来制备2-溴-3-氟-6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶。ES/MS:369.0(M+H+)。
中间体I-162
Figure BDA0003605134970002451
(S)-2-(2,5-二氟-4-(3-氟-6-羟基吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯：以与针对I-155所述的相同方式，用(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯代替(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯来制备(S)-2-(2,5-二氟-4-(3-氟-6-羟基吡啶-2-基)苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(I-162)。ES/MS:516.2(M+H+)。
中间体I-163
Figure BDA0003605134970002452
6-溴-2-((4-(二氟甲基)-2-氟苄基)氧基)-3-氟吡啶(I-163)：向6-溴-2-氯-3-氟吡啶(500mg，2.38mmol)和(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇(431mg，2.45mmol)在乙腈(8.0mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.55g，4.75mmol)。将混合物在60℃下加热24小时，然后冷却，通过Celite垫(洗脱液：EtOAc)过滤，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:348.0,350.0[M-H]-
中间体I-164
Figure BDA0003605134970002461
(S)-4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰氨基)-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯：向冷却至0℃的I-62(500mg，1.86mmol)和2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(521mg，2.24mmol)在MeCN(9.0mL)中的溶液中加入1-甲基咪唑(765mg，0.74mL，9.32mmol)，然后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(732mg，2.61mmol)。将混合物升温至RT并搅拌30分钟。将粗制混合物真空浓缩，然后在水和EtOAc之间分配。分离有机层，并用另外一份水洗涤，然后用盐水洗涤。将分离的有机层经硫酸钠干燥，通过真空过滤分离，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:483.0,485.0[M+H]+
(S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(I-164)：向(S)-4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰氨基)-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(530mg，1.10mmol)在DCE(12.0mL)中的溶液中加入乙酸(1.88mL，32.9mmol)。将混合物加热至60℃持续12小时。将混合物浓缩，并在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离，并用硫酸钠干燥，通过真空过滤分离，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到I-164。ES/MS:465.0,467.0[M+H]+
中间体I-165
Figure BDA0003605134970002471
4-(((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-165)：I-165以类似于I-163的方式，用3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈代替(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇来制备。ES/MS:323.0,325.1[M-H]-
中间体I-166
Figure BDA0003605134970002472
2-(4-溴-2,3,5-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-166)：I-166以类似于I-96的方式，用2-(4-溴-2,3,5-三氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸并用4-氨基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯代替4-氨基-3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯来制备。ES/MS:499.0,501.0[M+H]+
中间体I-167
Figure BDA0003605134970002473
1-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯盐酸盐：向加热至100℃的3-(((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)氨基)-4-氨基苯甲酸甲酯(300mg，1.14mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入氯乙酸酐(197mg，1.15mmol)。将混合物在100℃下加热16小时，然后冷却，真空浓缩，并在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离，经硫酸钠干燥，并且通过真空过滤分离。向溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷(0.31mL，1.25mmol)。将溶液搅拌1小时，然后将所得固体通过真空过滤分离，得到作为HCl盐的所需产物。ES/MS:321.2[M+H]+
1-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-2-((4-溴-5-氟-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-167)：向4-溴-5-氟吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.52mmol)和1-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯盐酸盐(205mg，0.57mmol)在DMF中的溶液中加入碳酸钾(360mg，2.6mmol)和DIPEA(0.091mL，0.52mmol)。将混合物在60℃下加热16小时，然后通过Celite垫(洗脱液：EtOAc)过滤，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/DCM)纯化，得到I-167。ES/MS:476.0,478.0[M+H]+
中间体I-168
Figure BDA0003605134970002481
4-(((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲腈(I-168)：I-168以类似于I-163的方式，用2,5-二氟-4-(羟甲基)苯甲腈代替(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇来制备。ES/MS:341.0,343.0[M-H]-
中间体I-169
Figure BDA0003605134970002482
6-溴-3-氟-2-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶(I-169)：I-169以类似于I-163的方式，用(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇代替(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇来制备。ES/MS:366.0,368.0[M-H]-
中间体I-170
Figure BDA0003605134970002491
2-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-170)：I-170以类似于I-164的方式，用2-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸并用4-氨基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯代替I-62来制备。ES/MS:464.0,466.0[M+H]+
中间体I-171
Figure BDA0003605134970002492
(6-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲醇(I-171)：向6-氯-2-(二氟甲氧基)烟酸(1.00g，4.47mmol)在THF(30.0mL)中的溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(1.45g，8.95mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，冷却至0℃，然后快速滴加硼氢化钠(846mg，22.4mmol)的水(6.0mL)溶液。将混合物升温至室温并搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，然后通过小心地滴加浓HCl来中和。将混合物真空浓缩以去除THF，并且用三份EtOAc萃取所得水性悬浮液。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，通过真空过滤分离，真空浓缩，并且所得粗产物无需额外纯化即可使用。
ES/MS:210.1[M+H]+
中间体I-172
Figure BDA0003605134970002501
2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯：将3-氟-4-硝基-苯酚(0.500g，3.18mmol)、2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(0.691g，3.82mmol)和碳酸钾(0.660g，4.77mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液在80℃下加热过夜。用EtOAc稀释混合物并用5％LiCl和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过快速色谱法(10％-20％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17–7.98(m,1H),6.72–6.57(m,2H),3.80(s,3H),1.71(s,6H)。
2-[3-(2-甲氧基乙基氨基)-4-硝基-苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯：将2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(166mg，0.645mmol)、2-甲氧基乙胺(0.0741mL，0.852mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.562mL，3.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液在50℃下加热过夜。用EtOAc稀释混合物并用5％LiCl(2次)和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过快速色谱法(15％-30％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:313.2(M+H+)
2-[4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯(I-172)：将2-[3-(2-甲氧基乙基氨基)-4-硝基-苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯(179mg，0.573mmol)在EtOH(10mL)中的溶液用Ar/Vac脱气3次。加入pd/C(10.0％，61.0mg，0.0573mmol)并用Ar/vac脱气1次，然后在氢气球囊下在室温处搅拌过夜。将混合物通过Celite塞过滤并浓缩，得到所需产物。ES/MS:283.2(M+H+)
中间体I-173
Figure BDA0003605134970002511
2-氯-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]嘧啶(I-173)：在110℃下将4-溴-2-氯-嘧啶(400mg，2.07mmol)、[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲醇(442mg，2.27mmol)、氢氧化钾(128mg，2.27mmol)和18-冠-6(40.0mg，0.151mmol)在甲苯(5mL)中的悬浮液加热2小时。混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过快速色谱法(5％-10％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:307.2(M+H+)
中间体I-174
Figure BDA0003605134970002512
4-[(2-氯嘧啶-4-基)氧甲基]-2,5-二氟-苯甲腈(I-174)：按照用于I-173的合成程序，使用2,5-二氟-4-(羟甲基)苯甲腈代替[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲醇，来制备4-[(2-氯嘧啶-4-基)氧甲基]-2,5-二氟-苯甲腈。ES/MS:282.2(M+H+)。
中间体I-175
Figure BDA0003605134970002521
2-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-175)：按照中间体I-5的程序，用2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸并用4-氨基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(中间体I-68)代替4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯，来制备2-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯。ES/MS:529.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.74(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(dd,J＝9.3,4.6Hz,1H),7.17(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),4.54(t,J＝5.1Hz,2H),4.39(s,2H),3.65(t,J＝5.1Hz,2H),3.20(s,3H),1.57(s,9H),1.31(s,12H)。
中间体I-176
Figure BDA0003605134970002522
2-[[4-(6-氯吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并二唑-5-羧酸叔丁酯(I-176)：将2-[[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并二唑-5-羧酸叔丁酯(30.0g，56.7mmol，1.00当量)和2-溴-6-氯吡啶(14.2g，73.8mmol，1.30当量)溶解于1,4-二噁烷(600mL)和H2O(60mL)中。向上述溶液中加入Pd(dppf)Cl2(4.15g，5.68mmol，0.1当量)和K2CO3(15.7g，114mmol，2.0当量)。将所得溶液在氮气气氛下加热至90℃过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚/EtOAc(2/1)洗脱，得到2-[[4-(6-氯吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并二唑-5-羧酸叔丁酯。ES/MS:513.8(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.02(t,J＝7.9Hz,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.78-7.69(m,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(dd,J＝11.4,6.0Hz,1H),4.58(t,J＝5.1Hz,2H),4.44(s,2H),3.68(t,J＝5.1Hz,2H),3.22(s,3H),1.58(s,9H)。
中间体I-177
Figure BDA0003605134970002531
2-[[2,5-二氟-4-[6-[(2-氟-6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-177)：将2-[[4-[6-[(6-氯-2-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(160mg，0.25mmol)、甲基硼酸(0.15g，2.5mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(28mmol，0.038mmol)和碳酸钾(173mg，1.25mmol)在1mL二噁烷和0.3mL水中的悬浮液加热至120℃持续3小时。冷却后，将粗制反应混合物通过快速柱色谱法(Rf＝0.3EtOAc/己烷＝50％)直接纯化，得到130mg所需产物。ES/MS:619.4(M+H+)
中间体I-178
Figure BDA0003605134970002541
2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸甲酯：将2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸(2.00g，7.97mmol)溶解于DMF(16mL)中。向溶液中加入碳酸钾(1652mg，12.0mmol)，随后加入碘甲烷(1357mg，9.56mmol)。将混合物在环境温度下搅拌4小时，直到TLC显示起始物质被耗尽。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将混合物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到为无色液体的标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32–7.23(m,2H),7.06(dd,J＝8.4,6.3Hz,1H),3.71(s,3H),3.61(d,J＝1.3Hz,2H)。
2-[4-[6-[[4-(二氟甲基)-2-氟-苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸甲酯：将2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸甲酯(0.500g，1.89mmol)溶解于1,4-二噁烷(9.4mL)中。将[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.140g，0.189mol)、丙酸钾(0.635g，5.66mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.623g，0.00245mol)加入溶液中。通过将N2鼓泡通入混合物5分钟使混合物脱气。将混合物加热至100℃持续2小时，之后将混合物冷却到环境温度，并加入(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.0667g，9.43e-5mol)、2-溴-6-((4-(二氟甲基)-2-氟苄基)氧基)吡啶(658mg，1.98mmol)和碳酸钠水溶液(2.0M，1.89mL，3.77mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度，并加入水(5mL)。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将混合物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS:437.95(M+H+)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(dd,J＝10.5,6.4Hz,1H),7.65(dt,J＝22.8,7.7Hz,2H),7.51(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.09(dd,J＝11.2,6.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.63(s,1H),5.56(s,2H),3.75(s,3H),3.70(s,2H)。
2-(4-(6-((4-(二氟甲基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(I-178)：将2-(4-(6-((4-(二氟甲基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸甲酯(0.535g，1.22mmol)溶解于ACN(5mL)中。加入氢氧化锂(2.0M，1.22mL，2.45mmol)，并将混合物加热至60℃持续3小时。将混合物冷却至环境温度并用HCl水溶液(2M)中和。用EtOAc(3×10mL)萃取反应物。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到为白色固体的标题产物。ES/MS:423.999(M+H+)1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.82–7.68(m,2H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.41(m,1H),7.41–7.26(m,2H),7.20(dd,J＝11.5,6.0Hz,1H),6.96–6.56(m,2H),5.58(s,2H),3.84–3.61(m,2H)。19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-113.28(d,J＝56.2Hz),-118.11–-120.85(m),-122.27–-124.55(m),-125.30(ddd,J＝18.1,11.0,6.0Hz)。
中间体I-179
Figure BDA0003605134970002551
2-溴-6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]吡啶(I-179)：将(4-氯-2-氟-苯基)甲醇(1.00g，6.23mol)和2,6-二溴吡啶(1.48g，6.23mmol)溶解于THF(15mL)中。加入氢化钠(50.0％，0.430g，9.34mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应物用水(10mL)的添加来猝灭并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将反应物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45(dt,J＝10.1,7.8Hz,2H),7.22–7.00(m,4H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),5.38(d,J＝1.2Hz,2H)。
中间体I-180
Figure BDA0003605134970002561
3-(((2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(I-180)：如针对I-1所述相同的方式，用3-(氨基甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯代替甲氧基乙胺，来制备标题化合物；盐酸盐：ES/MS:365.2(M+H+)。
中间体I-181
Figure BDA0003605134970002562
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-181)：将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(I-81)(830mg，2.08mmol)、3-(((2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(I-180)(634mg，1.73mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(923mg，2.43mmol)溶于DMF(15mL)中并且加入N,N-二异丙基乙胺(1.50mL，8.50mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。此后，用EtOAc(200mL)和水(200mL)稀释混合物。收集有机相，并用EtOAc(2×50mL)萃取水相。将合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。
将所得残余物溶于二氯乙烷(20mL)和乙酸(6.0mL)的混合物中，并加热至80℃。6小时后，将混合物真空浓缩，并将残余物溶解于DCM(25mL)中。加入TFA(5.0mL)，并将混合物加热至45℃。2.5小时后，将混合物真空浓缩，并将残余物溶解于EtOAc(80mL)中。用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤有机相并用EtOAc(2×50mL)萃取水相。将合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化：ES/MS:628.2(M+H+)。
中间体I-182
Figure BDA0003605134970002571
2-氯-6-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶(I-182)：将(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇(2.70g，13.9mmol)、2,6-二氯吡啶(2.00g，13.5mmol)和碳酸铯(8.81g，27.0mmol)在MeCN(50mL)中的悬浮液在60℃下加热过夜。将混合物通过
Figure BDA0003605134970002573
塞过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS:306.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.38(dd,J＝9.7,1.8Hz,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),5.51(s,2H)。
中间体I-183
Figure BDA0003605134970002572
2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(I-183)：如针对I-164所述相同的方式，用4-氨基-3-氟-5-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸乙酯代替(S)-4-氨基-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I-62)，来制备标题化合物：ES/MS:471.2(M+H+)。
中间体I-184
Figure BDA0003605134970002581
(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)甲醇：向含有4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛(1g，4.2mmol)和MeOH(20mL)的溶液中在0℃下分批加入NaBH4(0.17g，4.4mmol)。搅拌所得混合物并使其达到室温过夜。完成后，将反应混合物真空浓缩并在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和EtOAc(50mL)之间分离。将有机层用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并且无需进一步纯化即可使用。
5-溴-2-(溴甲基)-1-氯-3-氟-苯：向4-溴-2-氯-6-氟-苯基)甲醇(1g，4.18mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入三苯基膦(1.26g，4.8mmol)和四溴化碳(1.6g，4.8mmol)。将所得溶液搅拌过夜。完成后，去除溶剂，浓缩，并且将所得粗制残余物通过快速色谱法(0％-20％EtOAc/己烷)纯化，得到产物。
2-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)乙腈：将5-溴-2-(溴甲基)-1-氯-3-氟-苯(450mg，1.5mmol)溶于DMF(16mL)和水(6mL)中，随后加入氰化钠(0.11g，2.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。完成后，加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)和EtOAc(50mL)，并且分离各层。将有机溶液用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。该产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
2-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)乙酸(I-184)：将2-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)乙腈(350mg，1.5mmol)溶于HCl水溶液(20mL)中并且加热至65℃持续18小时。18小时后，加入亚硝酸钠(486mg，7.5mmol)，并将混合物在65℃下搅拌过夜。完成后，加入水(30mL)和EtOAc(50mL)，并且分离各层。将有机溶液用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。该产物不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.8(br s,1H),7.69–7.60(m,4H),3.71(s,2H)。
中间体I-185
Figure BDA0003605134970002591
I-185以与针对I-184所述的相同方式用4-溴-3-氟-6-甲基-苯甲醛代替4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛来制备。
中间体I-186
Figure BDA0003605134970002592
4-氨基-3-(((3-甲氧基四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-186)：按照中间体I-112的程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯并用(3-甲氧基四氢呋喃3-基)甲胺代替2-甲氧基乙-1-胺，来制备4-氨基-3-(((3-甲氧基四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:281.2(M+H+)。
中间体I-187
Figure BDA0003605134970002601
4-氨基-3-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-187)：按照中间体I-112的程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯并用2-(叔丁氧基)乙-1-胺代替2-甲氧基乙-1-胺，来制备4氨基3-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:267.198(M+H+)。
中间体I-188
Figure BDA0003605134970002602
4-氨基-3-((2-(环丙基氨基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯：按照中间体I-112的程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯并用N1-环丙基乙-1,2-二胺代替2-甲氧基乙-1-胺，来制备4-氨基-3-((2-(环丙基氨基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:250.140(M+H+)。
4-氨基-3-((2-((叔丁氧羰基)(环丙基)氨基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-188)：向4-氨基-3-((2-(环丙基氨基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(285mg，1.14mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(277mg，1.27mmol)和DIPEA(0.22mL，1.26mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。然后将粗物质通过SiO2柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到4-氨基-3-((2-((叔丁氧羰基)(环丙基)氨基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-188)。ES/MS:350.046(M+H+)。
中间体I-189
Figure BDA0003605134970002611
4-氨基-3-((2-环丙氧基乙基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(I-189)：按照中间体I-112的程序，用3,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯并用2-环丙氧基乙-1-胺代替2-甲氧基乙-1-胺，来制备4-氨基-3-((2-环丙氧基乙基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯。ES/MS:269.369(M+H+)。
中间体I-190
Figure BDA0003605134970002612
4-氨基-3-((2-(苯基氨基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-190)：按照中间体I-112的程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯并用N1-苯乙烷-1,2-二胺代替2-甲氧基乙-1-胺，来制备4-氨基-3-((2-(苯基氨基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:286.265(M+H+)。
中间体I-191
Figure BDA0003605134970002621
4-氨基-3-((2-环丁氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-191)：按照中间体I-112的程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯并用2-环丁氧基乙-1-胺代替2-甲氧基乙-1-胺，来制备4-氨基-3-((2-环丁氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:265.273(M+H+)。
中间体I-192
Figure BDA0003605134970002622
4-氨基-3-((2-环丙氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-192)：按照中间体I-112的程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯并用2-环丙氧基乙-1-胺代替2-甲氧基乙-1-胺，来制备4-氨基-3-((2-环丙氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:265.273(M+H+)。
中间体I-193
Figure BDA0003605134970002631
(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲醇和(1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲醇：在0℃下向7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-羧酸甲酯(503mg，1.96mmol)在MeTHF(20mL)中的溶液中加入氢化铝锂(1M(THF)，2mL，2.0mmol)。在0℃下将溶液搅拌1.5小时，然后缓慢加入H2O(0.1mL)。在剧烈搅拌的同时加入氢氧化钠水溶液(2M，0.2mL)和H2O(0.3mL)。向所得浆液中加入MgSO4，并且将混合物通过Celite过滤并浓缩至干。将所得粗物质通过SiO2柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲醇(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),5.28(t,J＝2.3Hz,2H),5.10(t,J＝2.2Hz,2H),4.64(s,2H))和(1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲醇的混合物。
4-溴-7-(溴甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃和4-(溴甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃：向(1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲醇和(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲醇(352mg，1.54mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物加入三溴化磷(1M(CH2Cl2)，1.5mL，1.5mmol)。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，用CH2Cl2稀释并用碳酸氢钠水溶液洗涤。反萃取水层，并且将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩至干。将粗物质通过SiO2柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到4-(溴甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),5.22(d,J＝2.3Hz,2H),5.16(d,J＝2.3Hz,2H),4.44(s,2H)。(1H被溶剂遮挡))和4-溴-7-(溴甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),5.29(t,J＝2.4Hz,2H),5.14–5.10(m,2H),4.37(s,2H))。
2-(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃4-基)乙腈：向4-溴-7-(溴甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃(100mg，0.34mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入氰化三甲基甲硅烷(0.4mL，3.2mmol)和四丁基氟化铵(1M(THF)，3.4mL，3.4mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，并用EtOAc稀释。然后将溶液用氯化锂水溶液(3×)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干。将粗物质通过SiO2柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到2-(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),5.26(d,J＝2.3Hz,2H),5.15–5.10(m,2H),3.60(s,2H)。
2-(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酸(I-193)：向2-(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙腈(68mg，0.29mmol)在乙酸(2.86mL)和H2O(2.86mL)中的溶液中加入硫酸(2.3mL，42.8mmol)。将所得溶液加热至110℃持续4.5小时，然后冷却至室温。将混合物用H2O稀释并用CH2Cl2(3次)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，并浓缩至干，得到2-(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酸(I-193)。ES/MS:257.0(M+H+)。
中间体I-194
Figure BDA0003605134970002641
2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-194)：向2-[[2,5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(500mg，1.0mmol)在甲苯(5ml)中的溶液中加入4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯(406mg，1.5mmol)和碳酸银(835mg，3mmol)。将溶液在70℃下搅拌8小时，冷却并过滤。将溶液浓缩并通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS:683.2,684.1(M+H+)。
中间体I-195
Figure BDA0003605134970002651
2-[[2,5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-195)：向RB中装入2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(300mg，0.44mmol)、双(频哪醇合)二硼(134mg，0.53mmol)、丙酸钾(148mg，1.3mmol)、PdCl2(dppf)(33mg，0.44mmol)和1,4-二噁烷(20ml)。使混合物处于110℃下直至完成(约1小时)。将混合物冷却，用EtOAc稀释，并且通过Celite过滤。将溶液浓缩并通过快速色谱法纯化，得到所需产物。ES/MS:730.4(M+H+)
中间体I-196
Figure BDA0003605134970002652
I-196以与针对I-194所述的相同方式，用1-溴-3-(溴甲基)苯代替4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯来制备。ES/MS:665.1,665.9(M+H+)
中间体I-197
Figure BDA0003605134970002661
I-197以与针对I-195所述的相同方式，用2-[[4-[6-[(3-溴苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯代替2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯来制备。
中间体I-198
Figure BDA0003605134970002662
(S)-4-硝基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯：向3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(400mg，2.01mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(1.40mL，8.03mmol)和[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺(214mg，2.11mmol)。将所得溶液加热至120℃持续12小时。完成后，去除溶剂，将所得残余物浓缩，并且无需进一步纯化即可继续进行。ES/MS:281.2(M+H+)
(S)-4-氨基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯：(I-198)：将(S)-4-硝基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(563mg，2.01mmol)溶于EtOAc(5mL)中，并且在RT下将碳载钯(214mg，0.201mmol，10重量％)加入混合物中。3小时后，将混合物通过Celite过滤，用EtOAc洗涤，并真空浓缩。产物I-198无需进一步纯化即可使用。ES/MS:251.2(M+H+)
中间体I-199
Figure BDA0003605134970002671
4-氨基-3-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-199)：按照中间体I-198的程序，用(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺代替[(2s)-四氢呋喃-2-基]甲胺，来制备4-氨基-3-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:279.2(M+H+)。
中间体I-200
Figure BDA0003605134970002672
(S)-4-氨基-3-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-200)：按照中间体I-198的程序，用(S)-四氢-2H-吡喃-3-胺代替[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺，来制备(S)-4-氨基-3-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:251.2(M+H+)。
中间体I-201
Figure BDA0003605134970002673
4-氨基-3-((2-(吡啶-2-基氨基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-201)：按照中间体I-198的程序，用N1-(吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺代替[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺，来制备4-氨基-3-((2-(吡啶-2-基氨基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:287.2(M+H+)。
中间体I-202
Figure BDA0003605134970002681
4-氨基-3-((1-(四氢呋喃-2-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-202)：按照中间体I-198的程序，用1-(四氢呋喃-2-基)乙-1-胺代替[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺，来制备4-氨基-3-((1-(四氢呋喃-2-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:267.2(M+H+)。
中间体I-203
Figure BDA0003605134970002682
4-氨基-3-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-203)：按照中间体I-198的程序，用2-(5-甲基噻唑-2-基)乙-1-胺代替[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺，来制备4-氨基-3-((2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:307.2(M+H+)。
中间体I-204
Figure BDA0003605134970002691
4-氨基-3-((2-苯氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(I-204)：按照中间体I-198的程序，用2-苯氧基乙-1-胺代替[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺，来制备4-氨基-3-((2-苯氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:287.2(M+H+)。
中间体I-205
Figure BDA0003605134970002692
(3R,4S)-3-((2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(I-205)：按照中间体I-198的程序，用(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺，来制备(3R,4S)-3-((2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。ES/MS:366.2(M+H+)。
中间体I-206
Figure BDA0003605134970002701
(3R,4R)-3-((2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(I-206)：按照中间体I-198的程序，用(3R,4R)-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺，来制备(3R,4R)-3-((2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。ES/MS:366.2(M+H+)。
中间体I-207
Figure BDA0003605134970002702
(3S,4R)-3-((2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(I-207)：按照中间体I-198的程序，用(3S,4R)-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺，来制备(3S,4R)-3-((2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。ES/MS:366.2(M+H+)。
中间体I-208
Figure BDA0003605134970002703
2-溴-6-[(5-氯-2-氟-苯基)甲氧基]吡啶(I-208)：向2-溴-6-氟-吡啶(137mg，0.778mmol)在ACN(4mL)中的溶液中加入碳酸铯(507mg，1.56mmol)和(5-氯-2-氟-苯基)甲醇(125mg，0.778mmol)。将所得溶液加热至100℃持续12小时。完成后，将反应混合物过滤，浓缩并通过快速色谱法纯化。(25％-100％EtOAc/己烷)ES/MS:317.2(M+H+)
中间体I-209
Figure BDA0003605134970002711
2-溴-6-((4-(二氟甲基)-2-氟苄基)氧基)-3-氟吡啶(I-209)：按照中间体I-208的程序，用2-溴-3,6-二氟吡啶代替2-溴-6-氟吡啶并用(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇代替(5-氯-2-氟苯基)甲醇，来制备2-溴-6-((4-(二氟甲基)-2-氟苄基)氧基)-3-氟吡啶。1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.72–7.65(m,1H),7.59(dd,J＝8.8,7.4Hz,1H),7.45–7.35(m,2H),6.96(s,0H),6.87(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.82(s,0H),6.68(s,0H),5.43(t,J＝1.0Hz,2H)。
中间体I-210
Figure BDA0003605134970002712
(S)-4-氨基-2-甲基-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-210)：按照中间体I-198的程序，用(S)-氧杂环丁-2-基甲胺代替[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺并用5-氟-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯代替3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯，来制备(S)-4-氨基-2-甲基-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:281.2(M+H+)。
B.化合物实施例
实施例1. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序1
Figure BDA0003605134970002721
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸：向4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-20)(100mg，0.38mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入XPhos Pd G2(30mg，0.04mmol)、碳酸钠(24mg，0.38mmol)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸(100mg，0.38mmol)。将所得溶液通过鼓入氩气5分钟来脱气，密封，并在100℃下加热2小时。完成后，将反应内容物倒入水(5mL)中，并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化：ES/MS:363.18(M+H+)。
4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰氨基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯：向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(100mg，0.28mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(中间体I-1，74mg，0.33mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.32mmol)和DIPEA(0.19mL，1.1mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，之后将反应内容物倒入水(5mL)中并用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:569.56(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰氨基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(50mg，0.088mmol)溶解于乙酸(1mL)中并且加热至60℃持续3小时。将反应混合物直接浓缩并且通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化：ES/MS:551.37(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例1)：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(40mg，0.073mmol)溶解于乙腈(1mL)中，之后加入LiOH(3.5mg，0.145mmol)的水溶液(0.25mL)，并且将所得混合物在60℃下搅拌1小时。使用1.0M柠檬酸溶液将混合物调节至pH 2并用EtOAc(2×10mL)萃取。然后将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例1)：ES/MS:537.58(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),8.22(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),8.15–7.96(m,2H),7.87–7.66(m,3H),7.63–7.39(m,6H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),5.62(s,2H),4.82–4.64(m,4H),3.77(dd,J＝5.4,4.4Hz,2H),3.33–3.28(m,3H)。
实施例2-19、200-201、203-207、209-210、218-225、231、242、263-264、269-273、 276-277、279、281、283-285、287-288、293-297、299-303、305-308、310-313、315-316、323- 327、331、343、351、353、355、359-361、365-366、370-371、375-377、379-382、384-386、390、 392、402、404、407、452、454-455、475、484、486、492、519-521、523-525、527-535、550-551、 558、561、566-567和583-585，以及606-653.使用程序1制备的化合物
使用程序1中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970002741
Figure BDA0003605134970002751
Figure BDA0003605134970002761
Figure BDA0003605134970002771
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Figure BDA0003605134970002831
Figure BDA0003605134970002841
Figure BDA0003605134970002851
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Figure BDA0003605134970003151
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Figure BDA0003605134970003181
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Figure BDA0003605134970003301
Figure BDA0003605134970003311
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Figure BDA0003605134970003331
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Figure BDA0003605134970003371
Figure BDA0003605134970003381
Figure BDA0003605134970003391
Figure BDA0003605134970003401
Figure BDA0003605134970003411
实施例20. 2-{[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基}-3-甲基-苯基] 甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序2
Figure BDA0003605134970003412
2-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：将2-(5-溴-2-吡啶基)乙酸(220mg，1.02mmol)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(208mg，0.93mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(458mg，1.20mmol)、二异丙基乙胺(0.81mL，4.63mmol)和DCM(3mL)混合并在室温下搅拌90分钟。完成后，有机部分用饱和NH4Cl(2×5mL)水溶液和饱和NaHCO3水溶液(2×5mL)洗涤，经MgSO4干燥和浓缩。将所得粗制残余物溶于乙酸(1mL)中，在60℃下加热2小时，浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:404.9(M+H+)。
2-{[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-甲基-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向2-[(4-溴-3-甲基-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(200mg，0.50mmol)在2-Me-THF(10mL)中的溶液中加入丙酸钾(166mg，1.48mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼(145mg，0.64mmol)和
Figure BDA0003605134970003413
A Pd G3(25.2mg，0.035mmol)。将所得混合物用氩气脱气，密封并在100℃下加热2小时。再次加入丙酸钾(166mg，1.48mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼(145mg，0.64mmol)和
Figure BDA0003605134970003421
A PdG3(25.2mg，0.035mmol)，该混合物用氩气脱气，密封，并回到100℃加热1小时。将混合物冷却至室温，此时加入碳酸钾(1M水溶液，1.48mL，1.48mmol)、4-[(6-氯-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-20)(195mg，0.74mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(25.3mg，0.035mmol)。将所得混合物用氩气脱气，密封并在100℃下加热2小时。完成后，将反应内容物倒入水(15mL)中并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷/MeOH)纯化，得到所需产物：ES/MS:552.6(M+H+)。
2-{[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-甲基-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例20)：将2-{[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-甲基-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯溶解于乙腈(2mL)中，之后加入LiOH(8.5mg，0.36mmol)水溶液(0.5mL)，并且将所得混合物在60℃下搅拌1小时。使用柠檬酸(5％水溶液)将混合物调节至pH 5并用EtOAc(2×15mL)萃取。然后将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物：ES/MS:538.4(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.11(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),8.42(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),8.04–7.98(m,1H),7.95(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.82–7.73(m,2H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),7.39(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),6.89(dd,J＝8.2,0.6Hz,1H),5.61(s,2H),5.07(s,2H),4.71(t,J＝4.8Hz,2H),3.77(t,J＝4.9Hz,2H),3.31(s,3H)。
实施例21-22、369、378、388、398、400-401、403、405-406、517、536-537和654-659. 使用程序2制备的化合物
使用程序2中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970003431
Figure BDA0003605134970003441
Figure BDA0003605134970003451
Figure BDA0003605134970003461
Figure BDA0003605134970003471
Figure BDA0003605134970003481
Figure BDA0003605134970003491
Figure BDA0003605134970003501
实施例23. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸和
实施例24. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5-甲基吡啶-2-基)苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序3
Figure BDA0003605134970003511
程序1之后用中间体I-2和I-3的混合物开始，得到最终产物的粗制混合物，将该粗制混合物通过RP-HPLC(10％-63.8％0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110Angstrom，250×21.2mm)纯化，得到两种标题化合物峰1(实施例23)和峰2(实施例24)。任意分配结构。峰1(实施例23)：ES/MS m/z:551.6(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.62–8.59(m,1H),8.27(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.74–7.64(m,2H),7.63–7.55(m,4H),7.51–7.46(m,2H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),5.52(s,2H),4.84(t,J＝5.0Hz,2H),4.79(s,2H),3.83–3.78(m,2H),2.33(s,3H)；峰2(实施例24)：ES/MS m/z:551.5(M+H+)；1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.50–8.47(m,1H),8.18(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),8.08–8.02(m,2H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.65–7.55(m,3H),7.44(dd,J＝10.0,7.8Hz,3H),5.69(s,2H),4.70(t,J＝5.0Hz,2H),4.67(s,2H),3.74(t,J＝5.0Hz,2H),3.30(s,3H),2.31(s,3H)。
实施例81和86-87.使用程序3制备的化合物
使用程序3中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970003512
Figure BDA0003605134970003521
Figure BDA0003605134970003531
实施例25. 2-{[4-[4-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]嘧啶-2-基]-2-氟-苯基]甲 基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序4
Figure BDA0003605134970003532
2-{[4-[4-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]嘧啶-2-基]-2-氟-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向微波小瓶中加入2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-5)(79.1mg，0.169mmol)、4-[(2-氯嘧啶-4-基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-4)(40.5mg，0.154mol)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(8.7mg，0.0123mmol)、碳酸钠(48.8mg，0.461mmol)和乙酸钾(30.2mg，0.307mmol)。加入乙腈(1.0mL)和水(0.50mL)，将氩气鼓泡通入混合物3分钟，并且将混合物在微波中加热至120℃持续30分钟。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物：ES/MS m/z:570.5(M+H+)。
2-{[4-[4-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]嘧啶-2-基]-2-氟-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸：向2-{[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]甲基}-3-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(74.0mg，0.144mmol)在乙腈(3.4mL)和水(1.2mL)中的混合物加入氢氧化锂一水合物(16.1mg，0.383mmol)并将混合物加热至60℃持续90分钟。通过加入5％柠檬酸水溶液猝灭反应物，并用EtOAc(3×)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过RP-HPLC(15％-54.18％0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini 5μM，NX-C18110Angstrom，250×21.2mm)纯化，得到所需化合物实施例25。ES/MS m/z:556.6(M+H+)；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝5.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.31(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),8.25(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),8.22(dd,J＝11.4,1.7Hz,1H),7.82–7.74(m,2H),7.68–7.55(m,3H),6.95(d,J＝5.8Hz,1H),5.75(s,2H),4.87–4.80(m,4H),3.84(t,J＝4.8Hz,2H),3.33(s,3H)。
实施例26-31、80、88、90、112-113、116、118、122、159-160、436和660-661。使用程 序4制备的化合物
使用程序4中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970003541
Figure BDA0003605134970003551
Figure BDA0003605134970003561
Figure BDA0003605134970003571
Figure BDA0003605134970003581
Figure BDA0003605134970003591
Figure BDA0003605134970003601
Figure BDA0003605134970003611
Figure BDA0003605134970003621
实施例32. 2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)环丙基)-1- (2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序5
Figure BDA0003605134970003622
1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯：向小瓶中加入4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-20)(200mg，0.76mmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷羧酸乙酯(289mg，0.914mmol)和Pd(dppf)Cl2(57mg，0.076mmol)。向小瓶中加入二甲氧基乙烷(2mL)和水(0.5mL)。加入碳酸钠(2M水溶液，0.61mL，1.22mmol)，并且将混合物用氩气脱气1分钟。将小瓶密封并在100℃下搅拌3小时。LCMS显示起始物质转化为所需产物，并且将小瓶冷却至室温。将有机层直接转移到上样柱中，并将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:417.379(M+H+)。
1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)环丙烷-1-羧酸：向40mL小瓶中加入1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)环丙烷-1-羧酸乙酯(300mg，0.72mmol)，并将该物质溶解于乙腈(4mL)和THF(4mL)中。加入溶解于水(1mL)中的氢氧化锂(26mg，1.08mmol)，并将混合物在55℃下搅拌过夜。LCMS显示起始物质和所需产物的混合物。将混合物在EtOAc(100mL)和水(40mL)之间分配，并用50％柠檬酸水溶液酸化。分离各层，并用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质用少量EtOAc研磨，并且将沉淀物干燥并且直接进行：ES/MS:389.408(M+H+)。
2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)环丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向25mL RBF中加入1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)环丙烷-1-羧酸(105mg，0.27mmol)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(I-1)(58mg，0.26mmol)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(76mg，0.324mmol)。向小瓶中加入CH2Cl2(4mL)和DMF(1mL)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。加入N,N-二异丙基乙胺(0.235mL，1.35mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时，此时LCMS显示起始物质转化为中间体酰胺。用EtOAc(50mL)稀释混合物并用饱和NH4Cl水溶液(2×10mL)和饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质溶解于乙酸(1mL)中，并在100℃下搅拌1小时。LCMS显示中间体酰胺转化为所需产物，并减压浓缩该混合物。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:577.435(M+H+)。
2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)环丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例32)：向40mL小瓶中加入2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)环丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(15mg，0.026mmol)，并且加入乙腈(1mL)。向混合物中加入溶解于水(0.2mL)中的LiOH(1mg，0.039mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示部分转化为所需产物。加入LiOH(0.5mg，0.02mmol)，并且将混合物在55℃下搅拌2小时。LCMS显示起始物质转化为产物。将混合物用50％柠檬酸(0.2mL)酸化，并且该物质通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物：ES/MS:563.573(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.54(dd,J＝1.4,0.7Hz,1H),8.26(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),8.08–7.98(m,2H),7.88(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.83–7.67(m,2H),7.64–7.54(m,2H),7.54–7.45(m,1H),7.38–7.29(m,2H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),5.63(s,2H),4.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.52(t,J＝5.1Hz,2H),3.14(s,3H),1.99–1.79(m,4H)。
实施例105、108、123、282、447、571-575、577和581.使用程序5制备的化合物
使用程序5中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970003641
Figure BDA0003605134970003651
Figure BDA0003605134970003661
Figure BDA0003605134970003671
Figure BDA0003605134970003681
Figure BDA0003605134970003691
实施例33. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)-1- (2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序6
Figure BDA0003605134970003701
2-(4-溴-2-甲氧基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向25mL小瓶中加入2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酸(472mg，1.93mmol)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(I-1)(360mg，1.61mmol)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(453mg，1.93mmol)。向小瓶中加入CH2Cl2(4mL)和DMF(1mL)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。加入N,N-二异丙基乙胺(1.4mL，8.03mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时，此时LCMS显示起始物质转化为中间体酰胺。用EtOAc(100mL)稀释混合物并用饱和NH4Cl水溶液(2×20mL)和饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质溶解于乙酸(2mL)和二氯乙烷(2mL)中，并且在60℃下搅拌2小时。LCMS显示中间体酰胺转化为所需产物，并减压浓缩该混合物。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:433.866(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-(4-溴-2-甲氧基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(353mg，0.815mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼(239mg，1.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(91mg，0.122mmol)和丙酸钾(274mg，2.44mmol)。加入1,4-二噁烷(3mL)，并将混合物用氩气脱气30秒。将小瓶密封，并将混合物在120℃下加热1小时。冷却小瓶，并且LCMS显示起始芳基溴化物转化为中间体硼酸。加入Pd(dppf)Cl2(45mg，0.06mmol)和4-[(6-溴-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-6)(250mg，0.815mmol)，将烧瓶密封并在90℃下搅拌1小时。LCMS显示转化为所需产物，并将烧瓶冷却至室温。将有机层直接转移到上样柱中，并将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:581.638(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例33)：向40mL小瓶中加入2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(75mg，0.129mmol)和乙腈(1mL)。向混合物中加入溶解于水(0.2mL)中的LiOH(4.7mg，0.194mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示部分转化为所需产物。加入LiOH(4.7mg，0.194mmol)，并且将混合物在55℃下搅拌5小时。LCMS显示起始物质转化为产物。将混合物用50％柠檬酸(0.2mL)酸化并加入2滴三氟乙酸。将该物质通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物：ES/MS:567.566(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60(d,J＝1.3Hz,1H),8.26(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.87–7.67(m,5H),7.67–7.55(m,3H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),5.68(s,2H),4.85(t,J＝5.0Hz,2H),4.68(s,2H),3.86(s,3H),3.81(t,J＝4.9Hz,2H),3.33(s,3H)。
实施例34-42、170、172、174、179-180、182-183、186、189、191-192、194-199、202、 208、211、213、217、317-322、410-411、522、545-549和662-681.使用程序6制备的化合物
使用程序6中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970003711
Figure BDA0003605134970003721
Figure BDA0003605134970003731
Figure BDA0003605134970003741
Figure BDA0003605134970003751
Figure BDA0003605134970003761
Figure BDA0003605134970003771
Figure BDA0003605134970003781
Figure BDA0003605134970003791
Figure BDA0003605134970003801
Figure BDA0003605134970003811
Figure BDA0003605134970003821
Figure BDA0003605134970003831
Figure BDA0003605134970003841
Figure BDA0003605134970003851
Figure BDA0003605134970003861
Figure BDA0003605134970003871
Figure BDA0003605134970003881
Figure BDA0003605134970003891
Figure BDA0003605134970003901
Figure BDA0003605134970003911
Figure BDA0003605134970003921
Figure BDA0003605134970003931
Figure BDA0003605134970003941
Figure BDA0003605134970003951
Figure BDA0003605134970003961
Figure BDA0003605134970003971
实施例43. 2-{[6-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-吡啶基]甲 基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序7
Figure BDA0003605134970003972
2-[(6-溴-3-吡啶基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向25mL小瓶中加入2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸(347mg，1.61mmol)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(I-1)(300mg，1.34mmol)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(378mg，1.61mmol)。向小瓶中加入CH2Cl2(4mL)和DMF(1mL)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。加入N,N-二异丙基乙胺(1.17mL，6.69mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时，此时LCMS显示起始物质转化为中间体酰胺。用EtOAc(100mL)稀释混合物并用饱和NH4Cl水溶液(2×20mL)和饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质溶解于乙酸(1.5mL)和二氯乙烷(1mL)中，并在60℃下搅拌2小时。LCMS显示中间体酰胺转化为所需产物，并减压浓缩该混合物。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷，然后是MeOH/EtOAc)纯化，得到产物：ES/MS:404.066(M+H+)。
2-{[6-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-吡啶基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向1打兰小瓶中加入2-[(6-溴-3-吡啶基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.0989mmol)、3-氟-4-[(6-三丁基锡基-2-吡啶基)氧甲基]苯甲腈(I-7)(51mg，0.0989mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.0198mmol)和氯化锂(12.6mg，0.297mmol)。加入DMF(0.5mL)，并且将混合物用氩气脱气30秒。将小瓶密封并在100℃下搅拌过夜。LCMS显示起始物质转化为所需产物，并且将小瓶冷却至室温。将混合物直接转移到上样柱中，并将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷，然后是MeOH/EtOAc)纯化，得到所需产物：ES/MS:552.274(M+H+)。
2-{[6-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-吡啶基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸：向40mL小瓶中加入2-{[6-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-吡啶基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(16.9mg，0.0306mmol)，并且加入乙腈(1mL)。向混合物中加入溶解于水(0.2mL)中的LiOH(2mg，0.09mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌1小时。LCMS显示起始物质转化为产物。将混合物用50％柠檬酸(0.2mL)酸化并加入2滴三氟乙酸。将该物质通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物实施例43：ES/MS:538.448(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78–8.70(m,1H),8.54(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),8.45(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),8.20(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),8.12–8.02(m,2H),7.92(dd,J＝8.3,7.5Hz,1H),7.81–7.73(m,2H),7.68–7.56(m,2H),7.05(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),5.71(s,2H),4.83(t,J＝4.9Hz,2H),4.80(s,2H),3.85(dd,J＝5.4,4.4Hz,2H),3.32(s,3H)。
实施例44-45、102、425、434、601和682-684.使用程序7制备的化合物
使用程序7中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970003991
Figure BDA0003605134970004001
Figure BDA0003605134970004011
Figure BDA0003605134970004021
实施例46. 2-(5-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1- 基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体1
实施例47. 2-(5-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1- 基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体2
程序8
Figure BDA0003605134970004031
2-(5-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸：以与程序6类似的方式制备实施例36，从5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸开始。对外消旋混合物进行SFC(IB柱，45％MeOH-DEA)，得到对应的对映体。异构体1(实施例46)：ES/MS:563.532(M+H+)；1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.62(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.97–7.89(m,1H),7.85–7.70(m,3H),7.67–7.51(m,3H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),5.66(s,2H),5.36(t,J＝8.4Hz,1H),4.97(t,J＝4.9Hz,2H),3.95–3.86(m,2H),3.38(s,3H),3.30–3.20(m,2H),2.94(dtd,J＝12.3,8.1,3.8Hz,1H),2.43(dq,J＝12.9,8.7Hz,1H)；异构体2(实施例47)：ES/MS:563.385(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.62(d,J＝1.3Hz,1H),8.25(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.86–7.69(m,3H),7.67–7.47(m,3H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),5.66(s,2H),5.36(t,J＝8.5Hz,1H),5.00–4.94(m,2H),3.91(t,J＝4.9Hz,2H),3.38(s,3H),3.29–3.22(m,2H),2.94(dtd,J＝12.2,8.0,3.7Hz,1H),2.43(dq,J＝12.8,8.7Hz,1H)。
实施例48. 2-(6-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)异色满-1-基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体1
实施例49. 2-(6-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)异色满-1-基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体2
程序9
Figure BDA0003605134970004041
2-(6-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)异色满-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸：以与程序6类似的方式制备实施例37，从I-9开始。对外消旋混合物进行SFC(IG柱，45％EtOH-IPA-NH3)，得到对应的对映体。异构体1(实施例48)：ES/MS:579.357(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.44(d,J＝1.3Hz,1H),8.08(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.88–7.70(m,4H),7.68–7.49(m,3H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(s,1H),5.65(s,2H),4.78–4.59(m,2H),4.25(dt,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.08(ddd,J＝11.8,7.9,4.5Hz,1H),3.72(dt,J＝9.4,4.4Hz,1H),3.66–3.56(m,1H),3.26(s,3H),3.26–3.00(m,2H)；异构体2(实施例49)：ES/MS:579.489(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.52–8.45(m,1H),8.12(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.83–7.70(m,3H),7.66–7.51(m,3H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(s,1H),5.65(s,2H),4.83–4.63(m,2H),4.23(dt,J＝10.9,5.2Hz,1H),4.09(ddd,J＝11.7,7.6,4.4Hz,1H),3.75(dt,J＝9.4,4.4Hz,1H),3.70–3.59(m,1H),3.28(s,3H),3.25–3.03(m,2H)。
实施例50. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-N-(环丙 基磺酰基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺
程序10
Figure BDA0003605134970004051
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-N-(环丙基磺酰基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(实施例50)：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例9，18.5mg，0.033mmol)、环丙烷磺酰胺(11.9mg，0.098mmol)、4-(二甲基氨基)-吡啶(16.8mg，0.14mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(26.4mg，0.138mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.051mL，0.29mmol)。将混合物在室温处搅拌16小时。此后，通过添加0.1mL三氟乙酸猝灭反应物，并且通过RP-HPLC(洗脱液：15％-70％MeCN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物：ES/MS:668.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47(dd,J＝1.6,0.6Hz,1H),8.03(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.95–7.77(m,4H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.68–7.54(m,3H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),5.66(s,2H),4.70(s,2H),4.53(s,2H),3.22(ddd,J＝12.9,8.2,4.9Hz,1H),1.44–1.29(m,2H),1.27–1.13(m,2H),1.06(s,3H),0.81-0.78(m,2H),0.68–0.51(m,2H)。
实施例51-57、163和685.使用程序10制备的化合物
使用程序10中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970004052
Figure BDA0003605134970004061
Figure BDA0003605134970004071
Figure BDA0003605134970004081
Figure BDA0003605134970004091
实施例58. 2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)甲基)- 1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序11
Figure BDA0003605134970004101
2-(5-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酸：向4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-20)(200mg，0.76mmol)的二噁烷(3mL)溶液中加入XPhos Pd G2(52mg，0.069mmol)、碳酸钠(43mg，0.69mmol)和2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(200mg，0.69mmol)。将所得溶液通过鼓入氩气5分钟来脱气，密封，并在100℃下加热2小时。完成后，将反应内容物倒入水(5mL)中，并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化。然后，将2-(5-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(20mg，0.05mmol)溶解于乙腈(1mL)中，然后加入LiOH(2.5mg，0.1mmol)的水溶液(0.25mL)，并且将所得混合物在60℃下搅拌1小时。使用1.0M柠檬酸溶液将混合物调节至pH 2并用EtOAc(2×10mL)萃取。然后将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩：ES/MS:365.1(M+H+)。
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例58)：如在程序1中所述用2-(5-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酸代替2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸，将2-(5-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酸精制为最终化合物。ES/MS:539.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.33(s,2H),8.53(d,J＝1.3Hz,1H),8.21(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.92–7.77(m,2H),7.77–7.49(m,4H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(s,2H),4.79(t,J＝5.0Hz,4H),3.78(t,J＝4.9Hz,2H),3.21(s,3H)。
实施例59和686.使用程序11制备的化合物
使用程序11中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970004111
实施例60. 2-{[5-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-氟-2-吡啶 基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序12
Figure BDA0003605134970004121
2-[(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向40mL小瓶中加入2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)乙酸(344mg，1.47mmol)(I-21)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(I-1)(300mg，1.34mmol)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(378mg，1.61mmol)。向小瓶中加入CH2Cl2(4mL)和DMF(1mL)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。加入N,N-二异丙基乙胺(1.17mL，6.69mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时，此时LCMS显示起始物质转化为中间体酰胺。用EtOAc(100mL)稀释混合物并用饱和NH4Cl水溶液(2×20mL)和饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质溶解于乙酸(2mL)和二氯乙烷(2mL)中，并且在60℃下搅拌4小时。LCMS显示中间体酰胺转化为所需产物，并减压浓缩该混合物。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:422.701(M+H+)。
2-{[5-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-氟-2-吡啶基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-[(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(150mg，0.355mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼(104mg，0.462mmol)、Pd(dppf)Cl2(40mg，0.053mmol)和丙酸钾(120mg，1.07mmol)。加入1,4-二噁烷(1.5mL)，并且将混合物用氩气脱气30秒。将小瓶密封，并将混合物在120℃下加热1小时。冷却小瓶，并且LCMS显示起始芳基溴化物转化为中间体硼酸。加入Pd(dppf)Cl2(20mg，0.025mmol)和4-[(6-溴-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-6)(109mg，0.355mmol)，将烧瓶密封并在90℃下搅拌1小时。LCMS显示转化为所需产物，并将烧瓶冷却至室温。将有机层直接转移到上样柱中，并将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:570.585(M+H+)。
2-{[5-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-氟-2-吡啶基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸)：向40mL小瓶中加入2-{[5-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-氟-2-吡啶基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(105mg，0.184mmol)，并且加入1,2-二氯乙烷(1mL)。向混合物中加入三甲基氢氧化锡(333mg，1.84mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌48小时。LCMS显示起始物质转化为产物。减压浓缩混合物，并且加入乙腈(1.5mL)和水(0.2mL)。将混合物用10滴三氟乙酸酸化，并且将混合物通过acrodisc过滤。将滤液通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物实施例60：ES/MS:556.450(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(q,J＝1.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.29(dt,J＝10.7,1.3Hz,1H),8.22(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.90–7.77(m,2H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.68–7.54(m,3H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),5.66(s,2H),4.83–4.79(m,2H),3.81(t,J＝5.0Hz,2H),3.26(s,3H)。
实施例61、421-424、437和518.使用程序12制备的化合物
使用程序12中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970004131
Figure BDA0003605134970004141
Figure BDA0003605134970004151
Figure BDA0003605134970004161
实施例62. 2-(4-(3-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氟苄 基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序13
Figure BDA0003605134970004171
2-{[4-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氟-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-5)(75mg，0.16mmol)、3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(39mg，0.192mmol)和Pd(dppf)Cl2(18mg，0.024mmol)。向小瓶中加入1,4-二噁烷(1.5mL)。加入碳酸钠(2M水溶液，0.12mL，0.24mmol)，并且将混合物用氩气脱气30秒。将小瓶密封并在90℃下搅拌3小时。LCMS显示起始物质转化为所需产物，并且将小瓶冷却至室温。将有机层直接转移到上样柱中，并将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:505.232(M+H+)。
2-{[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-1,2,4-噻二唑-5-基]-2-氟-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-{[4-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氟-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(60mg，0.12mmol)、3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(36mg，0.24mmol)、碳酸铯(116mg，0.356mmol)和Pd Rockphos G3(15mg，0.018mmol)。向小瓶中加入甲苯(1mL)，并将混合物用氩气脱气30秒。将小瓶密封并在110℃下搅拌过夜。LCMS显示起始物质转化为所需产物，并且将小瓶冷却至室温。将有机层直接转移到上样柱中，并将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:576.308(M+H+)。
2-{[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-1,2,4-噻二唑-5-基]-2-氟-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸：向40mL小瓶中加入2-{[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-1,2,4-噻二唑-5-基]-2-氟-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(34mg，0.059mmol)，并且加入乙腈(1mL)。向混合物中加入溶解于水(0.2mL)中的LiOH(3mg，0.12mmol)，并将混合物在55℃下搅拌过夜。LCMS显示起始物质转化为产物。将混合物用50％柠檬酸(0.2mL)酸化并加入2滴三氟乙酸。将该物质通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物实施例62：ES/MS:562.396(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(t,J＝1.0Hz,1H),8.12(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.89–7.77(m,3H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.69–7.62(m,2H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),5.68(s,2H),4.74–4.67(m,4H),3.79(t,J＝4.9Hz,2H),3.29(s,3H)。
实施例83-84和91.使用程序13制备的化合物
使用程序13中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970004181
Figure BDA0003605134970004191
实施例63. 2-{[4-[5-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-1,2,4-噻二唑-3-基]-2- 氟-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序14
Figure BDA0003605134970004192
4-[(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈：向小瓶中加入3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(500mg，2.51mmol)和3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(379mg，2.51mmol)。在N2下向小瓶中加入THF(5mL)并且将混合物冷却至0℃。加入氢化钠(矿物油中的60％分散体，95mg，2.5mmol)，并将所得混合物在室温处搅拌3h。将混合物在EtOAc(50mL)和水(20mL)之间分配，并且分离有机层、经MgSO4干燥并减压浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱法(洗脱液EtOAc/己烷)纯化，得到产物。
2-{[4-[5-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-1,2,4-噻二唑-3-基]-2-氟-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-5)(50mg，0.107mmol)、4-[(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(34mg，0.107mmol)和Pd(dppf)Cl2(12mg，0.016mmol)。向小瓶中加入1,4-二噁烷(1.5mL)。加入碳酸钠(2M水溶液，0.08mL，0.16mmol)，并且将混合物用氩气脱气30秒。将小瓶密封并在90℃下搅拌3小时。LCMS显示起始物质转化为所需产物，并且将小瓶冷却至室温。将有机层直接转移到上样柱中，并将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:576.240(M+H+)。
2-{[4-[5-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-1,2,4-噻二唑-3-基]-2-氟-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸：向40mL小瓶中加入2-{[4-[5-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-1,2,4-噻二唑-3-基]-2-氟-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(14mg，0.024mmol)，并且加入乙腈(1mL)。向混合物中加入溶解于水(0.2mL)中的LiOH(1.2mg，0.049mmol)，并将混合物在55℃下搅拌过夜。LCMS显示起始物质转化为产物。将混合物用50％柠檬酸(0.2mL)酸化并加入2滴三氟乙酸。将该物质通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物实施例63：ES/MS:562.258(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(d,J＝1.2Hz,1H),8.12(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.06(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.99(dd,J＝11.0,1.6Hz,1H),7.85(t,J＝7.5Hz,1H),7.77–7.63(m,3H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),5.82(s,2H),4.74–4.65(m,4H),3.78(t,J＝4.9Hz,2H),3.30(s,3H)。
实施例64. 2-(2-氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序15
Figure BDA0003605134970004211
2-(4-溴-2-硝基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将2-(4-溴-2-硝基-苯基)乙酸(800mg，3.08mmol)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(I-1，828mg，3.69mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1404mg，3.69mmol)溶于DMF(12mL)，并且加入N,N-二异丙基乙胺(2.68mL，15.4mmol)。将混合物在室温处搅拌1小时。此后，用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释混合物。收集有机相，并用EtOAc(2×20mL)萃取水相。将合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸(20mL)中并加热至100℃。1小时后，将混合物真空浓缩并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％-70％EtOAc/CH2Cl2)纯化：ES/MS:450.1(M+H+)。
2-(2-氨基-4-溴苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将2-[(4-溴-2-硝基-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(250mg，0.558mmol)溶于乙醇中(1.80mL)，并且加入水(0.15mL)和乙酸(0.10mL)。然后将铁粉(0.311g，0.558mmol)加入混合物中，并将混合物加热至70℃。1小时后，将混合物冷却至室温，通过Celite过滤，并且真空浓缩。所需产物无需进一步纯化即可在随后的反应中使用：ES/MS:420.0(M+H+)。
2-(2-氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-[(2-氨基-4-溴-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(0.100g，0.000239mol)、双(新戊基乙二醇)二硼(70mg，0.311mmol)、Pd(dppf)Cl2(27mg，0.036mmol)和丙酸钾(80mg，0.717mmol)。加入1,4-二噁烷(1mL)，并且将混合物用氩气脱气2分钟。将小瓶密封，并将混合物在90℃下加热1小时。此后，LC/MS显示芳基溴转化为中间体硼酸，并且将混合物冷却至室温。此时，加入碳酸钠水溶液(2.0M，0.24mL，0.478mmol)，随后加入Pd(dppf)Cl2(27mg，0.036mmol)和4-[(6-溴-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-6)(73mg，0.24mmol)。将小瓶再密封，并加热至90℃持续1小时。此后，将混合物冷却至室温，通过Celite过滤，并且真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：10％-70％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:566.2(M+H+)。
2-(2-氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸：将2-(2-氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(27mg，0.048mmol)溶于乙腈中(0.8mL)，并且加入氢氧化锂水溶液(0.3M，0.80mL，0.238mmol)。将混合物加热至50℃持续1小时。此后，用水(5mL)稀释混合物，用5％柠檬酸水溶液将pH调节至约5，并且用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。将合并的有机物经Na2SO4干燥，真空浓缩，并且通过RP-HPLC(洗脱液：15％-60％MeCN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例64)：ES/MS:552.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.98–7.91(m,2H),7.86–7.65(m,5H),7.55(d,J＝1.9Hz,1H),7.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.34(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),5.61(s,2H),4.68(s,2H),4.40(s,2H),3.69(t,J＝5.1Hz,2H),3.23(s,3H)。
实施例65. 2-(2-乙酰氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)- 1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序16
Figure BDA0003605134970004231
2-(2-乙酰氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：2-{[2-氨基-4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(89mg，0.158mmol)溶于二氯甲烷(1.6mL)中并将溶液冷却至0℃。加入N,N-二异丙基乙胺(0.165mL，0.945mmol)，随后加入4-二甲氨基吡啶(2mg，0.016mmol)。然后滴加乙酸酐(0.08mL，0.788mmol)，并且在加入后，将混合物升温至室温。2.5小时后，用EtOAc(5mL)和H2O(5mL)稀释混合物。收集有机相，并用EtOAc(2×5mL)萃取水相。将合并的有机物经Na2SO4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％-80％EtOAc/己烷)纯化，得到产物：ES/MS:608.3(M+H+)。
2-(2-乙酰氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸：将2-(2-乙酰氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(28mg，0.047mmol)溶于乙腈(0.8mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(0.3M，0.80mL，0.238mmol)。将混合物加热至100℃持续10分钟。此后，用水(5mL)稀释混合物，用5％柠檬酸水溶液将pH调节至约5，并且用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。将合并的有机物经Na2SO4干燥，真空浓缩，并且通过RP-HPLC(洗脱液：15％-65％MeCN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例65)：ES/MS:594.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.25(s,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.98–7.75(m,5H),7.75–7.63(m,2H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),5.59(s,2H),4.54(t,J＝5.3Hz,2H),4.41(s,2H),3.60(t,J＝5.1Hz,2H),3.19(s,3H),2.10(s,3H)。
实施例253和687.使用程序16制备的化合物
使用程序16中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970004241
Figure BDA0003605134970004251
实施例66. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰胺基) 苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序17
Figure BDA0003605134970004252
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰胺基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：2-{[2-氨基-4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(50mg，0.088mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中并将溶液冷却至0℃。加入三乙胺(0.044mL，0.318mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.012mL，0.159mmol)并将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后升温至室温。30分钟后，用EtOAc(5mL)和H2O(5mL)稀释混合物。收集有机相，并用EtOAc(2×5mL)萃取水相。将合并的有机物经Na2SO4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％-70％EtOAc/己烷)纯化，得到产物：ES/MS:722.2(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰胺基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸：将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰胺基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(64mg，0.088mmol)溶于乙腈中(1.8mL)，并且加入氢氧化锂水溶液(0.3M，1.5mL，0.442mmol)。将混合物加热至50℃持续1小时。此后，用水(5mL)稀释混合物，用5％柠檬酸水溶液将pH调节至约5，并且用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。将合并的有机物经Na2SO4干燥，真空浓缩，并且通过RP-HPLC(洗脱液：15％-65％MeCN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例66)：ES/MS:630.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.25(s,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.98–7.75(m,5H),7.75–7.63(m,2H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),5.59(s,2H),4.54(d,J＝5.3Hz,2H),4.41(s,2H),3.60(t,J＝5.1Hz,2H),3.34(s,3H),3.19(s,3H),2.10(s,3H)。
实施例688.使用程序17制备的化合物
使用程序17中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970004261
实施例67. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂 环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体1
实施例68. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂 环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体2
程序18
Figure BDA0003605134970004271
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸：将(如程序1所述获得)作为2个立体异构体的混合物的2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸通过手性SFC(含有45％EtOH助溶剂的AZ-H柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体1(实施例67)：ES/MS:567.4(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(t,J＝1.0Hz,1H),8.26-8.21(m,1H),7.96-7.87(m,2H),7.87-7.70(m,3H),7.64-7.48(m,4H),6.96-6.89(m,1H),5.66(s,2H),5.24(qd,J＝7.5,2.4Hz,1H),5.00(dd,J＝15.5,7.6Hz,1H),4.87-4.77(m,3H),4.70(ddd,J＝8.5,7.4,5.9Hz,1H),4.55(dt,J＝9.2,6.0Hz,1H),2.92-2.79(m,1H),2.58(ddt,J＝11.7,9.1,7.1Hz,1H)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体2(实施例68)：ES/MS:567.4(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(t,J＝1.0Hz,1H),8.26-8.21(m,1H),7.96-7.87(m,2H),7.87-7.70(m,3H),7.64-7.48(m,4H),6.96-6.89(m,1H),5.66(s,2H),5.24(qd,J＝7.5,2.4Hz,1H),5.00(dd,J＝15.5,7.6Hz,1H),4.87-4.77(m,3H),4.70(ddd,J＝8.5,7.4,5.9Hz,1H),4.55(dt,J＝9.2,6.0Hz,1H),2.92-2.79(m,1H),2.58(ddt,J＝11.7,9.1,7.1Hz,1H)。
实施例69. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1, 1-二氧噻吩-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体1
实施例70. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1, 1-二氧噻吩-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体2
程序19
Figure BDA0003605134970004281
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(1,1-二氧噻吩-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸：将(如程序1所述获得)作为2个立体异构体的混合物的2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸通过手性SFC(含有50％EtOH/TFA助溶剂的AZ-H柱)分离，得到两种不同的立体异构体。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1,1-二氧噻吩-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体1(实施例69)：ES/MS:615.4(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,1H),8.25(d,J＝8.6Hz,1H),8.04–7.67(m,5H),7.67–7.48(m,4H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),5.66(s,2H),5.24(dd,J＝15.3,9.5Hz,1H),5.13–4.96(m,2H),4.94(s,2H),4.17(dq,J＝36.3,11.9Hz,2H),2.56(q,J＝10.4Hz,1H),2.08(q,J＝10.2Hz,1H)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1,1-二氧噻吩-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例70)：ES/MS:615.4(M+H+)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,1H),8.25(d,J＝8.6Hz,1H),8.04–7.67(m,5H),7.67–7.48(m,4H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),5.66(s,2H),5.24(dd,J＝15.3,9.5Hz,1H),5.13–4.96(m,2H),4.94(s,2H),4.17(dq,J＝36.3,11.9Hz,2H),2.56(q,J＝10.4Hz,1H),2.08(q,J＝10.2Hz,1H)。
实施例332和333.1-(2-羧基-2-甲氧基乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧 基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体1和对映体2。
程序20
Figure BDA0003605134970004291
1-(2-羧基-2-甲氧基乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体1(实施例332)：将3-(6-(叔丁氧羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸对映体1(I-35)(11mg，0.017mmol)溶解于DCM/TFA(3:1，0.5mL)中并在30℃下搅拌。20分钟后，将混合物浓缩，并且通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。ES/MS:599.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.31(d,J＝1.4Hz,1H),8.02(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.90–7.77(m,3H),7.76–7.65(m,2H),7.64–7.55(m,2H),7.53(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),5.65(s,2H),4.80–4.64(m,2H),4.58(d,J＝1.8Hz,2H),4.23(dd,J＝7.7,3.6Hz,1H),3.31(s,3H)。
1-(2-羧基-2-甲氧基乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体2(实施例333)：使用类似于实施例332使用的程序来水解3-(6-(叔丁氧羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸对映体2(I-36)。ES/MS:599.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.33(dd,J＝1.6,0.7Hz,1H),8.04(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.92–7.78(m,3H),7.73(t,J＝7.9Hz,2H),7.62–7.56(m,2H),7.53(d,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),5.65(s,2H),4.84–4.64(m,2H),4.60(d,J＝2.0Hz,2H),4.23(dd,J＝7.7,3.5Hz,1H),3.32(s,3H)。
下文描绘了实施例332和333，没有特定顺序：
Figure BDA0003605134970004301
实施例328. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2- 甲氧基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体2
实施例329. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2- 甲氧基-3-氧代-3-(噻唑-2-基氨基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体1
实施例330. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2- 甲氧基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体1
实施例334. 1-(3-氨基-2-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基) 氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体1
实施例335. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2- 甲氧基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体1
实施例336. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2- 甲氧基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体2
实施例337. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2- 甲氧基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体2
实施例338. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2- 甲氧基-3-氧代-3-(噻唑-2-基氨基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体2
程序21
Figure BDA0003605134970004311
1-(3-氨基-2-甲氧基-3-氧代丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体1(实施例334)：将3-(6-(叔丁氧羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸对映体1(I-35，16mg，0.024mmol)与DIPEA(0.021mL，0.12mmol)和NH4Cl(5mg，0.09mmol)的DCM/MeCN(1:1，0.5mL)溶液混合。加入HATU(12mg，0.037mmol)，并将混合物在室温下搅拌。1小时后，将混合物浓缩至干，溶解于DCM/TFA(3:1，0.5mL)中，并搅拌45分钟以影响叔丁酯脱保护。将粗混合物浓缩至约0.1mL，然后通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。ES/MS:598.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.52(s,1H),8.28–8.16(m,1H),7.99–7.90(m,2H),7.85(t,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.64–7.52(m,4H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(s,1H),6.15(s,1H),5.66(s,2H),4.86–4.81(m,2H),4.80–4.71(m,2H),4.15(s,1H),3.42(s,3H)。
Figure BDA0003605134970004321
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体2(实施例328)：如针对实施例334所述，用3-(6-(叔丁氧羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸对映体2(I-36)代替3-(6-(叔丁氧羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸对映体1(I-35)并用甲氧基乙胺代替NH4Cl，制备2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-氧丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体2：ES/MS:656.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.96–7.82(m,5H),7.80–7.71(m,2H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(s,2H),4.77–4.56(m,2H),4.50(s,2H),4.11(dd,J＝6.8,4.1Hz,1H),3.23(s,3H),3.23–3.19(m,4H),3.17(s,3H)。
Figure BDA0003605134970004322
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基-3-氧代-3-(噻唑-2-基氨基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体1(实施例329)：如针对实施例334所述，用2-氨基噻唑代替NH4Cl，制备2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基-3-氧代-3-(噻唑-2-基氨基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体1：ES/MS:681.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.39(s,1H),8.06(dt,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.88(d,J＝9.8Hz,2H),7.82(t,J＝7.9Hz,1H),7.77–7.67(m,2H),7.62–7.45(m,5H),7.16(dd,J＝3.7,2.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),5.65(s,2H),4.94–4.81(m,2H),4.76–4.65(m,2H),4.51–4.42(m,1H),3.45(s,3H)。
Figure BDA0003605134970004331
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体1(实施例330)：根据如针对实施例334所述的程序21，用MeNH2·HCl代替NH4Cl，制备2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体1：ES/MS:612.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.36(t,J＝1.0Hz,1H),8.08(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.82(dd,J＝8.2,7.5Hz,1H),7.79–7.70(m,2H),7.62–7.57(m,2H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.00–6.93(m,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),5.65(s,2H),4.80–4.67(m,2H),4.66(s,2H),4.17–4.04(m,1H),3.35(s,3H),2.60(d,J＝4.8Hz,3H)。
Figure BDA0003605134970004332
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体1(实施例335)：如针对实施例334所述，用甲氧基乙胺代替NH4Cl，制备2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体1：ES/MS:656.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.40–8.36(m,1H),8.08(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.91–7.79(m,3H),7.79–7.69(m,2H),7.62–7.52(m,3H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.90(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),5.65(s,2H),4.74(d,J＝4.6Hz,2H),4.66(s,2H),4.12(t,J＝4.6Hz,1H),3.39(s,3H),3.28–3.20(m,2H),3.18(s,3H)。
下文描绘了实施例328和335，没有特定顺序：
Figure BDA0003605134970004341
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体2(实施例336)：如针对实施例334所述，用3-(6-(叔丁氧羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸对映体2(I-36)代替3-(6-(叔丁氧羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸对映体1(I-35)，制备2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基-3-(甲基氨基)-3-氧丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体2：ES/MS:598.2(M+H+)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝1.5Hz,1H),7.97–7.82(m,5H),7.80–7.71(m,2H),7.71–7.66(m,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(s,2H),4.68(dd,J＝15.3,3.7Hz,1H),4.58(dd,J＝15.3,7.8Hz,1H),4.51(s,2H),4.01(dd,J＝7.7,3.7Hz,1H),3.21(s,3H)。
下文描绘了实施例334和336，没有特定顺序：
Figure BDA0003605134970004351
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体2(实施例337)：如针对实施例334所述，用3-(6-(叔丁氧羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸对映体2(I-36)代替3-(6-(叔丁氧羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸对映体1(I-35)并用MeNH2·HCl代替NH4Cl，制备2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基-3-(甲基氨基)-3-氧丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体2：ES/MS:612.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝1.5Hz,1H),8.13(q,J＝4.5Hz,1H),7.97–7.81(m,5H),7.80–7.71(m,2H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(s,2H),4.69(dd,J＝15.2,3.9Hz,1H),4.58(dd,J＝15.3,7.1Hz,1H),4.48(s,2H),4.05(dd,J＝7.0,3.9Hz,1H),3.21(s,3H),2.58(d,J＝4.6Hz,3H)。
下文描绘了实施例330和337，没有特定顺序：
Figure BDA0003605134970004361
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基-3-氧代-3-(噻唑-2-基氨基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体2(实施例338)：如针对实施例334所述，用3-(6-(叔丁氧羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸对映体2(I-36)代替3-(6-(叔丁氧羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸对映体1(I-35)并用2-氨基噻唑代替NH4Cl，制备2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基-3-氧代-3-(噻唑-2-基氨基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体2：ES/MS:681.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.36(d,J＝1.4Hz,1H),7.96–7.82(m,5H),7.81–7.70(m,2H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝3.6Hz,1H),7.44(t,J＝8.1Hz,1H),7.31(d,J＝3.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(s,2H),4.86(dd,J＝15.2,3.8Hz,1H),4.71(dd,J＝15.3,8.6Hz,1H),4.53(s,2H),4.47(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),3.21(s,3H)。
下文描绘了实施例329和338，没有特定顺序：
Figure BDA0003605134970004362
实施例339. 1-(3-氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡 啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体1
实施例340. 1-(3-氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡 啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体2
程序22
Figure BDA0003605134970004371
1-(3-氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体1(实施例339)：将1-(3-氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯对映体1(I-40，12mg，0.020mmol)溶解于含有氢氧化锂一水合物(4.2mg，0.10mmol)的THF/水(2:1，0.5mL)中并在45℃下搅拌过夜。然后将混合物用乙腈和TFA水溶液稀释，并且通过HPLC纯化，得到标题化合物：ES/MS:584.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,乙腈-d3+D2O)δ8.33(d,J＝1.4Hz,1H),7.97(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.86–7.79(m,3H),7.73(t,J＝7.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.64–7.56(m,2H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),5.65(s,2H),4.59–4.40(m,3H),3.95(dt,J＝7.8,3.8Hz,1H),3.30(dd,J＝13.3,3.5Hz,1H),3.11(s,3H),3.04(dd,J＝13.4,7.9Hz,1H),2.00–1.98(m,1H)。
Figure BDA0003605134970004381
1-(3-氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体2(实施例340)：根据实施例339的程序，用1-(3-氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯对映体2(I-41)代替1-(3-氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯对映体1(I-40)，制备1-(3-氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸对映体2：ES/MS:584.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝1.5Hz,1H),8.03–7.85(m,6H),7.82(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.79–7.72(m,2H),7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(s,2H),4.67–4.59(m,1H),4.53(dd,J＝15.2,8.7Hz,1H),4.44(s,2H),3.05(s,3H),3.02–2.93(m,1H)。
下文描绘了实施例339和340，没有特定顺序：
Figure BDA0003605134970004382
实施例341. 1-(3-乙酰氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧 基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体1
实施例342. 1-(3-乙酰氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧 基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体2
程序23
Figure BDA0003605134970004391
1-(3-乙酰氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例342)：将1-(3-氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯对映体1(I-40，20mg，0.033mmol)溶解于含有Et3N(0.02mL)的DCM(0.5mL)中。加入乙酸酐(6.8mg，0.067mmol)，并将混合物搅拌5分钟，浓缩至干，并且溶解于THF(0.5mL)和水(0.1mL)中。加入氢氧化锂一水合物(11mg，0.27mmol)，并将混合物在55℃下搅拌过夜。然后将混合物用乙腈和TFA水溶液稀释，并且通过HPLC纯化，得到标题化合物：ES/MS:626.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.45(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝9.5Hz,2H),7.89–7.78(m,2H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.65–7.55(m,3H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.78–6.63(m,1H),5.66(s,2H),4.68(d,J＝7.2Hz,2H),4.62–4.54(m,1H),4.50–4.37(m,1H),3.75–3.54(m,2H),3.50–3.38(m,1H),3.18(s,3H),2.12(s,3H)。
Figure BDA0003605134970004392
1-(3-乙酰氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例341)：根据针对实施例342所述的程序，用1-(3-氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯对映体2(I-41)代替1-(3-氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯对映体1(I-40)，制备1-(3-乙酰氨基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸：ES/MS:626.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.12(t,J＝5.9Hz,1H),7.93(dd,J＝10.1,1.2Hz,1H),7.91–7.81(m,4H),7.80–7.71(m,2H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),5.62(s,2H),4.59–4.42(m,2H),4.36(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),3.46–3.21(m,4H),3.07(s,3H),1.91(s,3H)。
下文描绘了实施例341和342，没有特定顺序：
Figure BDA0003605134970004401
实施例103. 2-[[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]哒嗪-4-基]-2,6-二氟-苯 基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序24
Figure BDA0003605134970004411
2-[[2,6-二氟-4-(3-羟基哒嗪-4-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：在8mL小瓶中，将2-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-42，100mg，0.228mmol)、双(频哪醇合)二硼(70.5mg，0.278mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、PdCl2(dppf)(25.3mg，0.0341mmol)和丙酸钾(76.6mg，0.683mmol)在二噁烷(2mL)中的悬浮液用Ar脱气5分钟。将混合物密封并在110℃下加热30分钟。加入碳酸钠水溶液(2.0M，0.260mL，0.520mmol)。将混合物在RT下搅拌2分钟。向其中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、PdCl2(dppf)(16.8mg，0.0226mmol)和4-溴哒嗪-3-醇(39.8mg，0.228mmol)。将混合物用Ar脱气5分钟，然后密封并在90℃下加热过夜。混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物：ES/MS:455.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.59(s,1H),8.12(s,1H),7.95(d,J＝24.2Hz,2H),7.76(s,1H),7.54(s,2H),7.40(s,1H),4.49(s,4H),3.98(s,3H),3.77(s,2H),3.33(s,3H)。
2-[[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]哒嗪-4-基]-2,6-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：在40mL反应小瓶中，将4-(溴甲基)-3-氟-苯甲腈(27.0mg，0.126mmol)、2-[[2,6-二氟-4-(3-羟基吡啶-4-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(37.0mg，0.0814mmol)和碳酸银(67.4mg，0.244mmol)在甲苯(7mL)中的悬浮液在100℃下加热过夜。将混合物通过Celite过滤，浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物：ES/MS:588.2(M+H+)。
2-[[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]哒嗪-4-基]-2,6-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例103)：将2-[[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]哒嗪-4-基]-2,6-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(8.40mg，0.0143mmol)和氢氧化锂(0.3M，0.15mL，0.045mmol)在CH3CN(1ml)中的悬浮液在40ml反应小瓶中密封并在90℃下加热2.5小时。通过加入3滴三氟乙酸来酸化混合物。将该物质通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物实施例103。ES/MS:574.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.00(d,J＝4.9Hz,1H),8.46(d,J＝1.2Hz,1H),8.14(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.82(d,J＝4.8Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(dd,J＝9.7,1.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),5.80(s,2H),4.78(t,J＝5.0Hz,2H),4.73(s,2H),3.83(t,J＝4.9Hz,2H),3.30(s,3H)。
实施例104. 4-[[6-[2,5-二氟-4-[[1-(2-甲氧基乙基)-6-(2H-四唑-5-基)苯并 咪唑-2-基]甲基]苯基]-2-吡啶基]氧甲基]-3-氟-苯甲腈
程序25
Figure BDA0003605134970004421
2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]-N-[2-(2-甲氧基乙基氨基)-4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙酰胺：向2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸(I-81，52.0mg，0.131mmol)、N2-(2-甲氧基乙基)-4-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺(I-44，30.6mg，0.131mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(73.6mg，0.194mmol)的DMF(3mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.124mL，0.713mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物并用5％LiCl水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩，并且无需进一步纯化即可进行下一步骤：ES/MS:615.2.2(M+H+)。
4-[[6-[2,5-二氟-4-[[1-(2-甲氧基乙基)-6-(2H-四唑-5-基)苯并咪唑-2-基]甲基]苯基]-2-吡啶基]氧甲基]-3-氟-苯甲腈(实施例104)：将2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]-N-[2-(2-甲氧基乙基氨基)-4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙酰胺(44.8mg，0.0729mmol)和冰醋酸(0.271mL，4.74mmol)的DCE(3mL)溶液在60℃下加热过夜。将混合物浓缩至干，然后用DMF稀释并且通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例104)：ES/MS:597.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.36(s,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.85–7.71(m,4H),7.64–7.54(m,3H),7.22(dd,J＝11.4,6.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),5.64(s,2H),4.67(t,J＝5.1Hz,2H),4.58(s,2H),3.81(t,J＝5.0Hz,2H),3.30(s,3H)。
实施例107. 2-[[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]甲 基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序26
Figure BDA0003605134970004441
2-[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸乙酯：将3-氟-4-[(6-氟-2-吡啶基)氧甲基]苯甲腈(I-51，0.10g，406μmol)、2-(1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(0.098g，636μmol)和碳酸钾(0.178g，1.29mmol)在NMP(2mL)中的悬浮液在100℃下加热72小时。进行LCMS并表明为区域异构产物的混合物。用EtOAc稀释混合物，并用5％LiCl水溶液(3x)洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物，为极性较低的峰：ES/MS:381.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.72–7.64(m,2H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝9.3Hz,1H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),5.57(s,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
2-[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸：将2-[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸乙酯(42.5mg，0.112mmol)和氢氧化锂一水合物(14.1mg，0.335mmol)在CH3CN(3mL)和水(1mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物并用1N HCl(335μl)调节至pH约6。将有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物：ES/MS:353.2(M+H+)。
4-[[2-[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酰基]氨基]-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯：向2-[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸(38.8mg，0.110mmol)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(31.2mg，0.139mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(59.5mg，0.157mmol)的DMF(3mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(90.0μl，0.517mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，并用5％LiCl水溶液、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。粗制残余物无需纯化即进行下一步骤：ES/MS:559.2(M+H+)。
2-[[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：将4-[[2-[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酰基]氨基]-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(61.5mg，0.110mmol)的AcOH(3mL)溶液在60℃下加热过夜。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:541.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.20(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),5.49(s,2H),4.38(t,J＝5.2Hz,2H),4.35(s,2H),3.98(s,3H),3.71(t,J＝5.2Hz,2H),3.29(s,3H)。
2-[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例107)：将2-[[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(33.5mg，0.0620mmol)和氢氧化锂一水合物(7.9mg，0.188mmol)在CH3CN(3mL)和水(1mL)中的悬浮液在RT下搅拌过夜。将混合物在40℃下加热1.5小时。将该混合物用EtOAc和水稀释。向其中加入5％柠檬酸水溶液(约190μL)，以将混合物调节至pH 5。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩并且通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例107)：ES/MS:527.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.64–8.55(m,2H),8.25(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.85–7.77(m,2H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.61–7.53(m,2H),7.46(dd,J＝9.8,1.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),5.59(s,2H),4.82(t,J＝5.0Hz,2H),4.65(s,2H),3.85(t,J＝4.9Hz,2H)。
实施例114. 2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-氟-2-吡啶基]-3-氟-苯 基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序27
Figure BDA0003605134970004461
2-[4-(6-氯-3-氟-2-吡啶基)-3-氟-苯基]乙酸甲酯：在20mL小瓶中，将2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸甲酯(150mg，0.510mmol)、2-溴-6-氯-3-氟-吡啶(109mg，0.520mmol)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(28.9mg，0.0408mmol)和乙酸钾水溶液(1.0M，1.02mL，1.02mmol)在乙腈(4mL)中的悬浮液用Ar脱气5分钟。将混合物在80℃下加热10分钟。混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:298.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝1.4Hz,1H),7.47–7.35(m,2H),7.26–7.17(m,2H),3.77(s,3H),3.72(d,J＝1.6Hz,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-114.15(ddd,J＝18.3,10.7,7.3Hz),-132.86(dd,J＝18.2,5.2Hz)。
2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-氟-2-吡啶基]-3-氟-苯基]乙酸甲酯：2-[4-(6-氯-3-氟-2-吡啶基)-3-氟-苯基]乙酸甲酯(101mg，0.338mmol)、3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(66.3mg，0.439mmol)、碳酸铯(170mg，0.523mmol)、2-(二叔丁基膦)联苯(15mg，0.0503mmol)和Pd2(DBA)3(15.0mg，0.0197mmol)在二噁烷(3mL)中的悬浮液用Ar脱气5分钟，然后在100℃下加热过夜。混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:413.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.45–7.35(m,2H),7.23–7.15(m,2H),6.90(dd,J＝4.9,1.0Hz,1H),5.53(s,2H),3.76(s,3H),3.71(s,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-114.45(ddd,J＝17.8,10.7,7.4Hz),-114.83–-116.84(m),-141.34(dd,J＝17.4,4.8Hz)。
2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-氟-2-吡啶基]-3-氟-苯基]乙酸：将2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-氟-2-吡啶基]-3-氟-苯基]乙酸甲酯(37.6mg，0.0912mmol)和氢氧化锂一水合物(10.7mg，0.255mmol)在CH3CN(3mL)和水(1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物并用1N HCl(250μl)调节至pH约6。将有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物。ES/MS:399.2(M+H+)。
4-[[2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-氟-2-吡啶基]-3-氟-苯基]乙酰基]氨基]-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯：向2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-氟-2-吡啶基]-3-氟-苯基]乙酸(32.2mg，0.0808mmol)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(22.9mg，0.102mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(43.7mg，0.115mmol)的DMF(3mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(70.0μl，0.402mmol)。将混合物在RT下搅拌4小时。用EtOAc稀释混合物，并用5％LiCl水溶液、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。粗制残余物不经纯化即用于下一步骤。ES/MS:605.2(M+H+)。
2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-氟-2-吡啶基]-3-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：将4-[[2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-氟-2-吡啶基]-3-氟-苯基]乙酰基]氨基]-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(48.9mg，0.0809mmol)的AcOH(3mL)溶液在60℃下加热3小时。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:587.2(M+H+)。
2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-氟-2-吡啶基]-3-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例114)：将2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-氟-2-吡啶基]-3-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(29.0mg，0.0494mmol)和氢氧化锂一水合物(7.6mg，0.181mmol)在CH3CN(3mL)和水(1mL)中的悬浮液在RT下搅拌过夜，然后在60℃下加热2小时。该混合物用EtOAc和水稀释。向其中加入5％柠檬酸水溶液(约180μl)至pH 5。将有机萃取物经硫酸钠干燥、浓缩并且通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例114)。ES/MS:573.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.50(d,J＝1.4Hz,1H),8.18(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.66–7.51(m,3H),7.35(d,J＝4.3Hz,1H),7.33(s,1H),6.99(d,J＝4.8Hz,1H),5.55(s,2H),4.73(d,J＝7.2Hz,4H),3.79(t,J＝5.0Hz,2H),3.31(s,3H)。19F NMR(376MHz,MeOD)δ-77.74,-113.42–-116.11(m),-117.08–-121.64(m),-143.46(dd,J＝18.9,5.1Hz)。
实施例115. 2-[[4-[3-氯-6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯 基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序28
Figure BDA0003605134970004491
2-[[4-(3,6-二氯-2-吡啶基)-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：在5mL微波小瓶中，将2-溴-3,6-二氯-吡啶(50.9mg，0.224mmol)、2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-5，100mg，0.214mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、PdCl2(dppf)(12.7mg，0.0171mmol)和乙酸钾(1.00M水溶液，0.427mL，0.427mmol)在乙腈(2mL)中的悬浮液用Ar脱气5分钟。将混合物在80℃下加热40分钟，然后在90℃下加热20分钟。将该混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物：ES/MS:603.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16–8.09(m,1H),7.99(ddd,J＝8.0,6.4,1.6Hz,1H),7.82–7.67(m,2H),7.59–7.46(m,2H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝1.1Hz,0H),4.49(s,2H),4.35(t,J＝5.3Hz,2H),4.08–3.90(m,3H),3.65(t,J＝5.3Hz,2H),3.30–3.24(m,3H)。
2-[[4-[3-氯-6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯：将2-[[4-(3,6-二氯-2-吡啶基)-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(84.6mg，0.173mmol)、3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(34.0mg，0.225mmol)、碳酸铯(87.3mg，0.268mmol)、2-(二叔丁基膦)联苯(10.5mg，0.0352mmol)和Pd2(DBA)3(11.8mg，0.0129mmol)在二噁烷(3mL)中的悬浮液用Ar脱气5分钟，然后在100℃下加热过夜。向该混合物中加入Pd2(DBA)3(12mg)和2-(二叔丁基膦)联苯(10mg)。将混合物用Ar脱气5分钟，然后在100℃下加热7小时。混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥、浓缩并且通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:603.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24–8.08(m,2H),8.03(ddd,J＝18.0,8.5,1.5Hz,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝11.4,8.6Hz,1H),7.62(q,J＝7.1Hz,1H),7.56–7.43(m,4H),7.43–7.31(m,5H),6.99–6.92(m,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),5.49(d,J＝13.5Hz,2H),4.49(s,2H),4.39(t,J＝5.3Hz,2H),3.98(d,J＝3.1Hz,4H),3.65(t,J＝5.3Hz,2H),3.26(d,J＝3.5Hz,4H)。
2-[[4-[3-氯-6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例115)：将2-[[4-[3-氯-6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(20.9mg，0.0347mmol)和氢氧化锂一水合物(7.30mg，0.174mmol)在CH3CN(3mL)和水(1mL)中的悬浮液在RT下搅拌过夜。混合物用EtOAc和水稀释，加入5％柠檬酸(约0.200mL)至pH 5。将有机萃取物经硫酸钠干燥、浓缩并且通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例115)。ES/MS:589.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.51(d,J＝1.3Hz,1H),8.19(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.67–7.52(m,5H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),5.56(s,2H),4.81–4.65(m,4H),3.80(t,J＝4.9Hz,2H),3.31(s,4H)。
实施例358.使用程序28制备的化合物
使用程序28中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970004501
Figure BDA0003605134970004511
实施例469. 2-((3'-((4-氨基甲酰基-2-氟苄基)氧基)-3,4'-二氟-[1,1'-联苯 基]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序29
Figure BDA0003605134970004512
4-[(3-溴-2,6-二氟-苯氧基)甲基]-3-氟-苯甲腈：将4-(氯甲基)-3-氟-苯甲腈(4.28g，20.0mmol)加入3-溴-2,6-二氟-苯酚(4.24g，22.2mmol)和碳酸铯(13.0g，40.0mmol)的乙腈(100mL)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物通过Celite过滤并通过旋转蒸发浓缩。产物无需进一步纯化即可使用，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.72(t,J＝7.5Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.41(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),7.16(dd,J＝7.4,2.3Hz,1H),7.10(ddd,J＝8.6,4.1,2.3Hz,1H),7.00(dd,J＝10.8,8.6Hz,1H),5.21(s,2H)。
Figure BDA0003605134970004513
2-[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]乙酸乙酯：将4-[(5-溴-2-氟-苯氧基)甲基]-3-氟-苯甲腈(2.40g，7.40mmol)加入2-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸乙酯(2737mg，8.88mmol)、氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(582mg，0.370mmol)和碳酸钾(2455mg，17.8mmol)在1,4-二噁烷(37.0mL)和水(13.0mL)中的溶液。将混合物在100℃下搅拌3小时。将混合物冷却至环境温度并用EtOAc(3×40ml)萃取。将合并的有机层用Mg2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。将产物通过快速色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物：1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.79(t,J＝7.5Hz,1H),7.55(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.48–7.39(m,2H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.28–7.22(m,1H),7.22–7.11(m,3H),5.32(s,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(q,J＝2.4Hz,3H),1.29–1.26(m,3H)。ES/MS m/z:448.081(M+Na+)。
Figure BDA0003605134970004521
2-(3'-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)乙酸：将2-[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]乙酸乙酯(2.81g，6.61mmol)溶解于乙腈(13.5mL)和1M LiOH水溶液(13.5mL)中。将反应小瓶密封，并加热至80℃持续1小时。将混合物冷却至环境温度并用1M HCl水溶液酸化。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物，并将合并的有机层用Mg2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。产物无需进一步纯化即可使用：ES/MS m/z:396.147(M-H-)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.79–7.58(m,2H),7.49–7.30(m,4H),7.23(ddd,J＝10.5,6.6,3.8Hz,2H),5.38(d,J＝8.8Hz,2H),3.78–3.63(m,2H)。
Figure BDA0003605134970004531
2-((3'-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将2-[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]乙酸(0.358g，0.900mmol)加入3,4-二氨基苯甲酸甲酯(165mg，0.990mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(412mg，1.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(116mg，0.900mmol)在DMF(3.50mL)中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌5小时。将混合物用水(3mL)稀释并用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Mg2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。产物无需进一步纯化即可使用：ES/MS m/z:546.150(M+H+)。
将粗制3-氨基-4-[[2-[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]苯甲酸甲酯(491mg，0.900mmol)溶解于乙酸(10mL)中。将混合物加热至100℃持续3小时。将混合物冷却至环境温度并用2M NaOH水溶液中和。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Mg2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。将产物通过快速色谱法(10％-80％EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物：ES/MS m/z:528.155(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24–8.16(m,1H),7.90(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.82–7.71(m,2H),7.56–7.30(m,4H),7.22–6.95(m,2H),5.26(d,J＝5.0Hz,3H),4.30(s,2H),3.87(d,J＝11.4Hz,4H)。
Figure BDA0003605134970004532
2-((3'-((4-氨基甲酰基-2-氟苄基)氧基)-3,4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例469)：将2-[[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(1.18g，2.24mmol)溶解于1M LiOH水溶液(2.0mL)和乙腈(5.0mL)中。将反应小瓶密封并加热至80℃，然后将混合物加热过夜。将产物通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题产物。ES/MS m/z:532.200(M+H+)；1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.38(s,1H),8.21(s,1H),7.84–7.62(m,2H),7.62–7.38(m,2H),7.35–7.14(m,2H),5.38(s,2H),4.64(s,2H)。19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-77.70,-118.85,-119.65–-120.64(m),-137.07.
实施例465. 2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]甲 基]-3-(吡咯烷-2-基甲基)苯并咪唑-5-羧酸
程序30
Figure BDA0003605134970004541
2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(吡咯烷-2-基甲基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例465)：如程序29中所述，在第四步中用(S)-2-(((2-氨基-5-(叔丁氧羰基)苯基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替3,4-二氨基苯甲酸甲酯，获得粗制2-[[5-叔丁氧羰基-2-[[2-[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]苯胺]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(95.9mg，0.123mmol)。将该物质溶解于乙酸(1mL)中，并将混合物在80℃下加热12小时。加入过量的三氟乙酸(0.1mL)，并且继续加热混合物2小时。将混合物冷却至环境温度，浓缩并通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN0.1％TFA)纯化，得到标题产物：ES/MS m/z：606.200(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.46–8.34(m,1H),8.14–7.99(m,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.51–7.34(m,3H),7.32–7.15(m,4H),5.28(s,2H),4.58(s,2H),4.08(dd,J＝10.4,6.7Hz,1H),3.61–3.44(m,1H),2.36–2.15(m,1H),2.09(dt,J＝14.2,7.9Hz,1H),1.93(dt,J＝12.4,9.6Hz,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.92(d,J＝4.7Hz),-118.15(dd,J＝83.8,10.8Hz),-136.23-137.54(m)。
实施例456、457、461、462、466、472、477、489、490、491.使用程序30制备的化合物
使用程序30中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970004551
Figure BDA0003605134970004561
Figure BDA0003605134970004571
Figure BDA0003605134970004581
实施例482. 3-[[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲基]-2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯 基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序31
Figure BDA0003605134970004591
3-[[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲基]-2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例482)：将粗制(2S)-2-[[5-叔丁氧羰基-2-[[2-[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]苯胺]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(95.9mg，0.123mmol)溶解于乙酸(1mL)中，并且将混合物加热至80℃持续12小时。加入过量的三氟乙酸(0.1mL)。继续加热6小时。将混合物冷却至环境温度，浓缩并通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题产物：ES/MS m/z：648.200(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),8.27–8.16(m,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.66–7.39(m,5H),7.27(dd,J＝11.6,9.7Hz,4H),5.30(s,2H),4.80(d,J＝4.5Hz,2H),4.70(s,1H),3.74–3.61(m,1H),3.58(d,J＝12.2Hz,1H),1.96(s,2H),1.31(d,J＝3.8Hz,1H),1.14(s,1H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.78,-118.03(d,J＝10.8Hz),-118.35(d,J＝8.7Hz),-136.92.
实施例453、464、482、483、485、488、539、591和689-691.使用程序31制备的化合物
使用程序31中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970004592
Figure BDA0003605134970004601
Figure BDA0003605134970004611
Figure BDA0003605134970004621
Figure BDA0003605134970004631
实施例467. 2-(4-(6-((2-环丙基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧 基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序32
Figure BDA0003605134970004641
2-(4-(6-((2-环丙基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例467)：向1-(溴甲基)-2-环丙基-苯(37.7mg，0.179mmol)和碳酸银(95.0mg，0.344mmol)的DMF(1mL)溶液中加入2-[[2-氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯基咪唑-5-羧酸甲酯(I-109，50.0mg，0.115mmol)。将混合物加热至80℃持续12小时。将混合物冷却至环境温度并过滤。将混合物用乙腈(2mL)稀释并加入过量1M LiOH水溶液(0.5mL)。将混合物加热至60℃持续2小时。将反应物冷却至环境温度并用过量的三氟乙酸(0.1mL)猝灭。将混合物通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题产物：ES/MS m/z:659.200(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58–8.51(m,1H),8.27(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),8.01(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.95–7.85(m,2H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.42(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.22(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.15(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.11–6.99(m,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(s,1H),5.69(s,2H),4.76–4.64(m,1H),4.54(ddd,J＝15.2,8.1,3.4Hz,1H),3.71(ddd,J＝10.6,5.2,3.4Hz,1H),3.57(ddd,J＝10.7,7.8,3.1Hz,1H),3.22(s,3H),2.10(ddd,J＝13.9,8.5,5.3Hz,1H),1.02–0.80(m,3H),0.80–0.56(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.82,-119.74(dd,J＝12.4,7.7Hz)。
实施例129、135-138、140-152、155-158、227、229、234、238、241、243、247-248、 250-252、256、262、265、266、348、357、362、435、470、473-474、478、481、493、495、496、499、 500、504-506、509-510、512、514、542-544、557、563-565、592、595-596和692-693.使用程序 32制备的化合物
使用程序32中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970004651
Figure BDA0003605134970004661
Figure BDA0003605134970004671
Figure BDA0003605134970004681
Figure BDA0003605134970004691
Figure BDA0003605134970004701
Figure BDA0003605134970004711
Figure BDA0003605134970004721
Figure BDA0003605134970004731
Figure BDA0003605134970004741
Figure BDA0003605134970004751
Figure BDA0003605134970004761
Figure BDA0003605134970004771
Figure BDA0003605134970004781
Figure BDA0003605134970004791
Figure BDA0003605134970004801
Figure BDA0003605134970004811
Figure BDA0003605134970004821
Figure BDA0003605134970004831
Figure BDA0003605134970004841
Figure BDA0003605134970004851
Figure BDA0003605134970004861
Figure BDA0003605134970004871
Figure BDA0003605134970004881
Figure BDA0003605134970004891
Figure BDA0003605134970004901
Figure BDA0003605134970004911
实施例480. 2-[[2-氟-4-[6-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯 基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序33
Figure BDA0003605134970004912
2-[[2-氟-4-[6-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例480)：向[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲醇(23.5mg，0.121mmol)、Pd2(DBA)3(15.1mg，0.0165mmol)、2-(二叔丁基膦)联苯(JohnPhos)(9.86mg，0.0330mmol)和碳酸铯(71.8mg，0.220mmol)的1,4-二噁烷溶液中加入2-[[4-(6-氯-2-吡啶基)-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-110，50.0mg，0.110mmol)。将混合物加热至80℃持续4小时。将混合物冷却至环境温度，然后过滤。将混合物用乙腈(2mL)稀释并加入过量1M LiOH水溶液(0.5mL)。将混合物加热至40℃持续5小时。将反应物冷却至环境温度并用过量的三氟乙酸(0.1mL)猝灭。将混合物通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题产物：ES/MS m/z:598.138(M+H+)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.59(s,1H),8.25(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.99–7.85(m,3H),7.85–7.66(m,4H),7.60–7.42(m,5H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),5.65(s,2H),4.83(d,J＝4.7Hz,1H),4.80(s,3H),3.82(t,J＝4.9Hz,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-64.72,-77.93,-117.39-121.09(m)。
实施例139、235、236、244-246、267、346、363、459、460、463、479、487、494、497、 507、508、511、515.使用程序33制备的化合物
使用程序33中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970004921
Figure BDA0003605134970004931
Figure BDA0003605134970004941
Figure BDA0003605134970004951
Figure BDA0003605134970004961
Figure BDA0003605134970004971
Figure BDA0003605134970004981
Figure BDA0003605134970004991
实施例458. 2-[[2-氟-4-[6-[[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲氧基]-2- 吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序34
Figure BDA0003605134970005001
2-[[2-氟-4-[6-[[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例458)：向3-(氯甲基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶(28.5mg，0.126mmol)和氢化钠(50.0％，22.0mg，0.459mmol)的DMF(1mL)溶液中加入2-[[2-氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯基咪唑-5-羧酸甲酯(50.0mg，0.115mmol)。将混合物加热至80℃持续4小时。将混合物冷却至环境温度并加入1M LiOH水溶液(0.5mL)。将混合物在60℃下搅拌4小时。将反应物冷却至环境温度并用过量的三氟乙酸(0.1mL)猝灭。该混合物通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题产物。ES/MS m/z:611.162(M+H+)；1H NMR(400Mhz,乙腈-d3)δ8.34(d,J＝11.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.88–7.62(m,3H),7.51(d,J＝7.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),5.54(s,2H),4.57(s,5H),4.03(s,3H),3.72(t,J＝5.1Hz,2H),3.23(s,2H)。19F NMR(377MHz,乙腈-d3)δ-69.24,-77.15,-117.89(dd,J＝11.7,7.8Hz)。
实施例590和593.使用程序34制备的化合物
使用程序34中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970005002
Figure BDA0003605134970005011
实施例373. 2-(2-氟-4-(6-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序35
Figure BDA0003605134970005012
2-(2-氟-4-(6-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例373)：将2-((4-(6-氯-2-吡啶基)-2-氟-苯基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-110，50.0mg，0.110mmol)、6-(羟甲基)-1-甲基-吡啶-2-酮(23.0mg，0.165mmol)、Pd RockPhos G3(13.9mg，0.017mmol)和碳酸铯(108mg，0.330mmol)溶于甲苯(1.5mL)中，并且将混合物用氩气鼓泡10分钟。然后将混合物加热至110℃过夜。此后，将混合物通过Celite过滤，真空浓缩，并且通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例373)。ES/MS:543.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.02–7.77(m,4H),7.65(dd,J＝16.9,8.0Hz,2H),7.52–7.35(m,2H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.41–6.21(m,2H),5.29(s,2H),4.60(t,J＝5.1Hz,2H),4.46(s,2H),3.89(s,3H),3.67(t,J＝5.0Hz,2H),3.21(s,3H)。
实施例374. 2-(2-氟-4-(6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲氧基)吡 啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序36
Figure BDA0003605134970005021
2-(2-氟-4-(6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将2-((4-(6-氯-2-吡啶基)-2-氟-苯基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-110，100mg，0.220mmol)、3-(羟甲基)-1-甲基-吡啶-2-酮(66.6mg，0.479mmol)、Pd RockPhos G3(27.7mg，0.033mmol)和碳酸铯(215mg，0.661mmol)溶于甲苯(1.5mL)中。将氩气鼓泡通入混合物3分钟，并将混合物加热至110℃持续16小时。此后，将混合物通过Celite过滤(用CH2Cl2洗涤)，真空浓缩，并且通过正相柱色谱法(洗脱液：EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到产物。ES/MS:557.2(M+H+)。
2-(2-氟-4-(6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例374)：将2-(2-氟-4-(6-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(123mg，0.221mmol)溶于乙腈(2.0mL)中，并且加入氢氧化锂(0.3M，2.21mL，0.663mmol)。将混合物加热至50℃持续1小时，然后冷却至RT并用5％柠檬酸水溶液稀释至pH约5。将混合物用EtOAc(3×5mL)萃取，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。将该物质通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/水梯度，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的标题化合物实施例374。ES/MS:543.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝1.5Hz,1H),7.95–7.75(m,4H),7.70(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),7.67–7.49(m,3H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.24(t,J＝6.8Hz,1H),5.30(s,2H),4.56(t,J＝5.1Hz,2H),4.43(s,2H),3.66(t,J＝5.1Hz,2H),3.48(s,3H),3.21(s,3H)。
实施例694.使用程序36制备的化合物
使用程序36中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970005031
实施例372. 2-(4-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-2,6-二氟苄基)- 1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序37
Figure BDA0003605134970005041
2-(4-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：2-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)-3-碘吡啶(I-61，65.0mg，0.134mmol)、2-(2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-43，50.5mg，0.134mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.0149g，0.020mmol)溶于1,4-二噁烷(1.0mL)中，并且加入碳酸钠水溶液(2.0M，0.20mL，0.401mmol)。将混合物用氩气鼓泡5分钟，然后密封混合物并加热至90℃。1小时后，如通过LC/MS分析确定反应完成，并将混合物冷却至RT，通过Celite过滤，并真空浓缩。将残余物通过正相柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷梯度)纯化，得到产物。ES/MS:610.2(M+H+)。
2-(4-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例372)：将2-(4-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(74.6mg，0.122mmol)溶于乙腈(1.2mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(0.3M，1.22mL，0.367mmol)。将反应容器密封并加热至100℃持续2分钟，然后冷却至RT并用5％柠檬酸水溶液稀释至pH约5。将混合物用EtOAc(3×5mL)萃取，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。将该物质通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/水梯度，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的(实施例372)。ES/MS:596.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝1.5Hz,1H),8.16(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.95(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.84(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.53–7.37(m,4H),7.25(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.13(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.42(q,J＝6.5Hz,1H),4.69(t,J＝5.0Hz,2H),4.52(s,2H),3.73(t,J＝5.0Hz,2H),3.24(s,3H),1.62(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例383. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-((甲氧基羰基) 氨基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序38
Figure BDA0003605134970005051
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-((甲氧基羰基)氨基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将2-(2-氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-65，36.1mg，0.064mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液冷却至0℃并且加入N,N-二异丙基乙胺(0.056mL，0.319mmol)，随后加入氯甲酸甲酯(0.010mL，0.128mmol)。在此添加之后，将混合物升温至RT并搅拌5分钟，此时通过LC/MS分析确定反应完成。将混合物用水(5mL)稀释并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物无需进一步纯化即用于后续反应。ES/MS:624.3(M+H+)；
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-((甲氧基羰基)氨基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例383)：将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-((甲氧基羰基)氨基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(39.8mg，0.064mmol)溶于乙腈(1.0mL)中，并且加入氢氧化锂(0.3M，0.64mL，0.191mmol)。将混合物加热至50℃持续20分钟，然后冷却至RT并用5％柠檬酸水溶液稀释至pH约5。将混合物用EtOAc(3×5mL)萃取，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。将该物质通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/水梯度，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的(实施例383)。ES/MS:610.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.26(s,1H),8.15(s,1H),7.94–7.82(m,3H),7.78(t,J＝7.7Hz,2H),7.71(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),5.60(s,2H),4.57(s,2H),4.43(s,2H),3.66(s,3H),3.63(t,J＝5.1Hz,1H),3.20(s,3H)。
实施例387. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)苄 基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序39
Figure BDA0003605134970005061
2-(4-溴-2-(甲基磺酰基)苯基)乙腈：将4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基磺酰基苯(500mg，1.52mmol)溶于DMF(4.5mL)中，并且加入水(0.575mL)和氰化钠(114mg，2.29mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。此后，将反应物用1:1的水:饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，真空浓缩，并且通过正相柱色谱法(洗脱液：10％-60％EtOAc/己烷)纯化，得到产物。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ8.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),4.29(s,2H),3.20(s,3H)。
2-(4-溴-2-(甲基磺酰基)苯基)乙酸：将2-(4-溴-2-甲基磺酰基苯基)乙腈(168mg，0.611mmol)溶于氢氧化钠水溶液(2.0M，3.1mL，6.11mmol)中，并且将混合物加热至回流过夜。然后将混合物冷却至RT并用1N盐酸水溶液酸化至pH约2。通过真空过滤收集所得沉淀物，用水(3×10mL)洗涤，并减压干燥，得到产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),8.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),4.05(s,2H),3.32(s,3H)。
2-(4-溴-2-(甲基磺酰基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将2-(4-溴-2-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(139mg，0.474mmol)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(I-1，128mg，0.569mmol)和HATU(216mg，0.569mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，并且加入N,N-二异丙基乙胺(0.413mL，2.37mmol)。将混合物在RT下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)稀释并用EtOAc(3×7mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸(1.5mL)中，并且将混合物加热至100℃持续1小时。此后，将混合物冷却至RT，真空浓缩，并且该物质通过正相柱色谱法(洗脱液：EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到产物。ES/MS:481.0(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将2-(4-溴-2-(甲基磺酰基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(50.0mg，0.104mmol)、3-氟-4-(((6-(三丁基锡基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈(I-7，53.7mg，0.104mmol)、氯化锂(13.2mg，0.312mmol)和Pd(PPh3)4(24.0mg，0.021mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并且将混合物用氩气鼓泡5分钟。然后将混合物加热至100℃持续20小时。此后，将混合物直接装载到SiO2上，以通过正相柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:629.2(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例387)：将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(18.5mg，0.029mmol)溶于乙腈(0.6mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(0.3M，0.490mL，0.147mmol)。将反应容器密封并加热至100℃持续5分钟，然后冷却至RT并用5％柠檬酸水溶液稀释至pH约5。将混合物用EtOAc(3×5mL)萃取，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。将该物质通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/水梯度，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的(实施例387)。ES/MS:615.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.92(dd,J＝9.2,5.8Hz,2H),7.86–7.76(m,2H),7.72(t,J＝7.0Hz,2H),7.56(dd,J＝8.3,5.2Hz,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(s,2H),4.88(s,2H),4.59(s,2H),3.70(t,J＝5.1Hz,2H),3.25(s,3H),3.23(s,3H)。
实施例389. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(环 丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序40
Figure BDA0003605134970005081
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-63，40.0mg，0.078mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中，并且加入氢氧化锂(60.0重量％，3.6mg，0.094mmol)。然后加入(溴甲基)环丙烷(12.7mg，0.94mmol)，并将混合物在RT下搅拌过夜。此后，用水(5mL)和EtOAc(5mL)稀释混合物。收集有机相，并用EtOAc(2×5mL)萃取水相。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，真空浓缩，并且通过正相柱色谱法(洗脱液：EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化，得到为与N3-烷基化异构体的2:1混合物的产物。ES/MS:565.2(M+H+)
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例389)：将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(12.2mg，0.022mmol)溶于乙腈(0.75mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(0.3M，0.36mL，0.108mmol)。将混合物加热至50℃持续1小时，然后冷却至RT并用5％柠檬酸水溶液稀释至pH约5。将混合物用EtOAc(3×5mL)萃取，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。将该物质通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/水梯度，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的(实施例389)。ES/MS:551.2(M+H+)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝1.5Hz,1H),8.01–7.81(m,6H),7.81–7.72(m,3H),7.72–7.63(m,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),5.62(s,3H),4.46(s,3H),4.27(d,J＝7.0Hz,2H),1.25(d,J＝4.9Hz,1H),0.65–0.33(m,5H)。
实施例345.使用程序40制备的化合物
使用程序40中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970005091
Figure BDA0003605134970005101
实施例391. 2-(2-氰基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄 基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序41
Figure BDA0003605134970005102
2-(4-溴-2-氰基-3-氟苯基)丙二酸二乙酯：将氢化钠(250mg，10.9mmol)在二噁烷(5mL)中的悬浮液冷却至0℃。向其中缓慢滴加3-溴-2,6-二氟-苯甲腈(989mg，4.54mmol)和丙二酸二乙酯(836mg，5.22mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液。添加后，将混合物升温至RT并搅拌过夜。完成后，用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀释混合物，并且收集有机相。用EtOAc(2×20mL)萃取水相，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，真空浓缩，并且通过正相柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷梯度)纯化，得到所需产物。ES/MS:358.0(M+H+)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(dd,J＝9.0,5.3Hz,1H),7.14(dd,J＝9.0,7.7Hz,1H),5.44(d,J＝0.9Hz,1H),4.34(qd,J＝7.1,1.2Hz,4H),1.35(t,J＝7.1Hz,6H)。
2-(4-溴-2-氰基-3-氟苯基)乙酸乙酯：将2-(4-溴-2-氰基-3-氟苯基)丙二酸二乙酯(211mg，0.589mmol)溶于DMSO(2.8mL)中，并且加入氯化锂(25.0mg，0.589mmol)和水(0.014mL，0.766mmol)。将混合物加热至100℃持续5小时。此后，用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释混合物，并且收集有机相。用EtOAc(2×5mL)萃取水相，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，真空浓缩，并且通过正相柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷梯度)纯化，得到所需产物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(dd,J＝9.0,5.3Hz,1H),7.10(dd,J＝9.0,8.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(s,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
2-(4-溴-2-氰基-3-氟苯基)乙酸：将2-(4-溴-2-氰基-3-氟苯基)乙酸乙酯(371mg，1.30mmol)溶于乙腈(5.2mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(1.0M，2.59mmol，2.6mL)。将混合物在RT下搅拌1小时。此后，将混合物真空浓缩以去除有机物，并将所得水溶液酸化至pH约3。通过真空过滤收集沉淀物，用水(3×2mL)洗涤，并高压干燥，得到产物。ES/MS:258.0(M+H+)
2-(4-溴-2-氰基-3-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将2-(4-溴-2-氰基-3-氟苯基)乙酸(323mg，1.25mmol)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(I-1，336mg，1.50mmol)和HATU(570mg，1.50mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，并且加入N,N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.25mmol)。将混合物在RT下搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(15mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸(5mL)中，并且将混合物加热至60℃持续3小时，然后加热至100℃持续1小时。此后，将混合物冷却至RT，真空浓缩，并且该物质通过正相柱色谱法(洗脱液：EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到产物。ES/MS:446.0(M+H+)
2-(2-氰基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将2-(4-溴-2-氰基-3-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(50.0mg，0.112mmol)、Pd(dppf)Cl2(8.3mg，0.011mmol)、丙酸钾(37.7g，0.336mmol)和双(频哪醇合)二硼(56.9mg，0.224mol)溶于1,4-二噁烷(0.75mL)中，并且将混合物用氩气鼓泡5分钟。然后将混合物加热至90℃持续2小时。此后，观察到完全转化为中间体硼酸酯。将混合物冷却至RT，并且加入碳酸钠水溶液(2.0M，0.112mL，0.224mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后加入4-((6-溴-2-吡啶基)氧甲基)-3-氟-苯甲腈(I-6，0.0344g，0.000112mol)和Pd(dppf)Cl2(12.5mg，0.016mmol)，并且将混合物加热至90℃持续1小时。然后将混合物直接装载到SiO2上，以通过正相色谱法(洗脱液：EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化，得到所需产物。ES/MS:594.2(M+H+)。
2-(2-氰基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例391)：将2-(2-氰基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(21.5mg，0.036mmol)溶于N.N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(0.3M，0.36mL，0.109mmol)。将混合物在微波中加热至130℃持续1小时，然后冷却至RT并用5％柠檬酸水溶液稀释至pH约5。将混合物用EtOAc(3×5mL)萃取，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。将该物质通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/水梯度，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的(实施例391)。ES/MS:580.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.90(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),7.84–7.73(m,2H),7.73–7.60(m,3H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),4.91(s,2H),4.61(s,2H),4.48(s,2H),3.59(t,J＝4.9Hz,2H),3.08(s,3H)。
实施例394. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2- (1-(氟甲基)环丙基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序42
Figure BDA0003605134970005131
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-(1-(氟甲基)环丙基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将根据程序1中通常描述的途径合成的2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-(1-(羟甲基)环丙基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(25.0mg，4.11e-5mol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，并且将混合物冷却到0℃。加入Deoxofluor(27.3mg，0.123mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10分钟。此后，如通过LC/MS分析确定反应完成，并且通过加入10％NH4OH水溶液(5mL)猝灭反应物。用EtOAc(3×5mL)萃取混合物，并将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过正相柱色谱法(洗脱液：EtOAc，CH2Cl2)纯化，得到产物。ES/MS:611.2(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-(1-(氟甲基)环丙基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例394)：将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-(1-(氟甲基)环丙基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(18.3mg，0.030mmol)溶于乙腈(0.6mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(0.3M，0.3mL，0.090mmol)。将反应小瓶密封并加热至100℃持续1小时，然后冷却至RT并用5％柠檬酸水溶液稀释至pH约5。将混合物用EtOAc(3×5mL)萃取，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。将该物质通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/水梯度，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的(实施例394)。ES/MS:597.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝1.5Hz,1H),7.99–7.82(m,5H),7.81–7.71(m,2H),7.67(dd,J＝8.0,5.1Hz,2H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),5.62(s,2H),4.50-4.46(m,4H),2.31–1.99(m,4H),1.81–1.63(m,1H),1.52–1.37(m,1H)。
实施例393.使用程序42制备的化合物
使用程序42中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970005141
实施例395：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1- ((1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序43
Figure BDA0003605134970005142
(S)-1-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酸(I-128，150mg，0.394mmol)、(S)-2-(((2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(125mg，0.373mmol)和HATU(180mg，0.473mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，并且加入N,N-二异丙基乙胺(0.34mL，1.97mmol)。将混合物在RT下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(15mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸(4mL)中，并且将混合物加热至100℃持续1小时。此后，将混合物冷却至RT，真空浓缩，并且该物质通过正相柱色谱法(洗脱液：EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到产物。ES/MS:680.2(M+H+)。
(S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将(S)-1-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(243mg，0.358mmol)溶于二氯甲烷(3.5mL)并且加入三氟乙酸(0.35mL，3.07mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜，然后加热至45℃持续1.5小时。此后，真空浓缩混合物，并且产物无需纯化即用于后续反应。ES/MS:580.2(M+H+)。
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例395)：将(S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(25.0mg，0.043mmol)溶于乙腈(0.6mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(0.3M，0.43mL，0.129mmol)。将反应小瓶密封，并加热至100℃持续15分钟，然后冷却至RT并用5％柠檬酸水溶液稀释至pH约5。用EtOAc(3×5mL)萃取混合物，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。将该物质通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/水梯度，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的(实施例395)。ES/MS:566.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝1.5Hz,1H),7.96–7.81(m,5H),7.81–7.71(m,2H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(s,2H),4.92–4.75(m,2H),4.46(s,2H),4.05–3.89(m,1H),3.85-3.80(m,1H)。
实施例695.使用程序43制备的化合物
使用程序43中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970005161
实施例396.(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1- ((1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序44
Figure BDA0003605134970005162
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将氧杂环丁-3-酮(0.040mL，0.690mmol)溶于二氯乙烷(2.5mL)中，并且加入三乙胺(0.048mL，0.345mol)和乙酸(0.040mL，0.690mol)，然后加入(S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(100mg，0.173mol)。加入MgSO4(小刮刀尖端)，并且将混合物在RT下搅拌30分钟。将氰基硼氢化钠(32.5mg，0.518mol)加入混合物中，并将混合物在RT下再搅拌30分钟。此后，用CH2Cl2(10mL)稀释混合物并将混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。收集有机相，并用CH2Cl2(2×5mL)萃取水相。将合并的有机物经MgSO4干燥，真空浓缩，并且通过正相柱色谱法(洗脱液：EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化，得到产物。ES/MS:636.2(M+H+)。
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例396)：将(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氧杂环丁-3-基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(21.7mg，0.034mmol)溶于乙腈(0.5mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(0.3M，0.34mL，0.102mmol)。将反应小瓶密封，并加热至100℃持续5分钟，然后冷却至RT并用5％柠檬酸水溶液稀释至pH约5。用EtOAc(3×5mL)萃取混合物，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。将该物质通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/水梯度，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的(实施例396)。ES/MS:622.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝1.5Hz,1H),7.96–7.81(m,5H),7.81–7.71(m,2H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(s,2H),4.92–4.75(m,2H),4.46(s,2H),4.05–3.89(m,1H),3.85-3.80(m,1H)。
实施例696.使用程序44制备的化合物
使用程序44中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970005181
实施例397.(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1- ((1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序45
Figure BDA0003605134970005182
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将多聚甲醛(31.1mg，1.04mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，并且加入乙酸(0.25mL，4.37mmol)，然后加入(S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(100mg，0.173mol)。加入MgSO4(小刮刀尖端)，并且将混合物在RT下搅拌30分钟。将氰基硼氢化钠(32.5mg，0.518mol)加入混合物中，并将混合物在RT下搅拌过夜。此后，用CH2Cl2(10mL)稀释混合物并将混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。收集有机相，并用CH2Cl2(2×5mL)萃取水相。将合并的有机物经MgSO4干燥，真空浓缩，并且通过正相柱色谱法(洗脱液：EtOAc/CH2Cl2梯度)纯化，得到产物。ES/MS:594.2(M+H+)。
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例397)：将(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(22.1mg，0.037mmol)溶于乙腈(0.5mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(0.3M，0.37mL，0.112mmol)。将反应小瓶密封，并加热至100℃持续5分钟，然后冷却至RT并用5％柠檬酸水溶液稀释至pH约5。用EtOAc(3×5mL)萃取混合物，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。将该物质通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/水梯度，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的(实施例397)。ES/MS:580.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.42(d,J＝1.4Hz,1H),8.01–7.81(m,5H),7.81–7.72(m,2H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(s,2H),4.97(q,J＝8.4Hz,1H),4.92–4.71(m,2H),4.49(s,2H),4.12-4.04(m,1H),3.92-3/84(m,1H),2.71(s,3H),2.48-2.41(m,1H),2.40–2.27(m,2H)。
实施例697.使用程序45制备的化合物
使用程序45中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970005191
Figure BDA0003605134970005201
实施例259. 2-(3-氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1- (2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序46
Figure BDA0003605134970005202
2-(3-氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸：将2-(3-氨基-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-64，37mg，0.065mmol)溶于乙腈(1.0mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(1.0M，0.33mL，0.33mmol)。将混合物加热至50℃持续90分钟。此后，用EtOAc(5mL)稀释混合物，用1M柠檬酸水溶液将pH调节至约5，并且用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。将合并的有机物经Na2SO4干燥，真空浓缩，并且通过RP-HPLC(洗脱液：20％-70％MeCN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例259)。ES/MS:552.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.57–8.49(m,1H),8.22(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.88–7.76(m,2H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.62–7.52(m,3H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.83–6.73(m,2H),5.55(s,2H),4.73(t,J＝5.0Hz,2H),4.59(s,2H),3.75(t,J＝4.9Hz,2H),3.30(s,3H)。
实施例261. 2-(3-溴-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序47
Figure BDA0003605134970005211
2-(3-溴-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸：将2-(3-溴-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-66，16mg，0.025mmol)溶于乙腈(0.3mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(1.0M，0.13mL，0.13mmol)。将混合物加热至50℃持续90分钟。此后，用EtOAc(5mL)稀释混合物，用1M柠檬酸水溶液将pH调节至约5，并且用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。将合并的有机物经Na2SO4干燥，真空浓缩，并且通过RP-HPLC(洗脱液：20％-70％MeCN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例261)。ES/MS:615.4(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.57(d,J＝1.3Hz,1H),8.24(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.86–7.76(m,3H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.59–7.51(m,3H),7.45(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),5.56(s,2H),4.81(t,J＝5.0Hz,2H),4.74(s,2H),3.82(t,J＝4.9Hz,2H),3.32(s,3H)。
实施例239.使用程序47制备的化合物
使用程序47中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970005212
Figure BDA0003605134970005221
实施例260. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(1H-吡唑-3-基) 苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序48
Figure BDA0003605134970005222
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(1H-吡唑-3-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-(2-溴-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(I-67，50mg，0.079mmol)、(1H-吡唑-3-基)硼酸(27mg，0.238mmol)和Pd(dppf)Cl2(12mg，0.016mmol)。加入DMF(2.0mL)，随后加入碳酸钠水溶液(3.0M，1.60mL，0.238mmol)，并将混合物用氩气脱气2分钟。将小瓶密封，并将混合物在100℃下加热8小时。此后，将混合物冷却至室温并用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。收集有机相，并用EtOAc(2×50mL)萃取水相。将合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：30％-80％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:617.3(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(1H-吡唑-3-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例260)：将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(1H-吡唑-3-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(15mg，0.024mmol)溶于乙腈(0.5mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(1.0M，0.12mL，0.12mmol)。将混合物在60℃下加热2小时。此后，用EtOAc(5mL)稀释混合物，用1M柠檬酸水溶液将pH调节至约5，并且用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。将合并的有机物经Na2SO4干燥，真空浓缩，并且通过RP-HPLC(洗脱液：20％-70％MeCN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例260)。ES/MS:603.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.54(d,J＝1.3Hz,1H),8.27(d,J＝1.9Hz,1H),8.18(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),8.08(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.68–7.64(m,2H),7.61(d,J＝7.7Hz,2H),7.58–7.54(m,1H),7.54–7.50(m,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),5.66(s,2H),4.90(s,2H),4.76(t,J＝5.0Hz,2H),3.82(t,J＝4.9Hz,2H),3.33(s,3H)。
实施例240. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-((1-(羟甲基)环 丙基)乙炔基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序49
Figure BDA0003605134970005231
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-((1-(羟甲基)环丙基)乙炔基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-(2-溴-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(I-67，35mg，0.056mmol)、(1-乙炔基环丙基)甲醇(16mg，0.17mmol)、CuI(5.0mg，0.026mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(10mg，0.014mmol)。加入DMF(1.0mL)，随后加入三乙胺(0.15mL，1.11mmol)，并将混合物用氩气脱气2分钟。将小瓶密封，并将混合物在90℃下加热2小时。此后，将混合物冷却至室温，并且真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：20％-80％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:645.2(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-((1-(羟甲基)环丙基)乙炔基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例240)：将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-((1-(羟甲基)环丙基)乙炔基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(22mg，0.034mmol)溶于乙腈(1.5mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(1.0M，0.34mL，0.34mmol)。将混合物加热至45℃持续2小时。此后，用EtOAc(5mL)稀释混合物，用1M柠檬酸水溶液将pH调节至约5，并且用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。将合并的有机物经Na2SO4干燥，真空浓缩，并且通过RP-HPLC(洗脱液：0％-100％MeCN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例240)。ES/MS:631.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.60(s,1H),8.27(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),8.14(d,J＝1.9Hz,1H),8.04(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.85–7.78(m,2H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.70–7.65(m,1H),7.63(dd,J＝9.8,1.5Hz,1H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),5.65(s,2H),4.85(d,J＝4.5Hz,2H),3.82(t,J＝4.9Hz,2H),3.39(s,2H),3.35(s,3H),0.88–0.82(m,2H),0.79(td,J＝6.2,5.3,2.9Hz,2H)。
实施例228、232、237、254、255、257和258.使用程序49制备的化合物
使用程序49中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970005241
Figure BDA0003605134970005251
Figure BDA0003605134970005261
Figure BDA0003605134970005271
实施例226. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((2- 甲基-2H-四唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序50
Figure BDA0003605134970005272
3-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸叔丁酯：向3-氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯(160mg，0.663mmol)的THF(10mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.35mL，2.00mmol)和(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺盐酸盐(98mg，0.663mmol)。将所得溶液加热至55℃持续10小时。完成后，去除溶剂，将所得残余物溶于EtOAc(150mL)中，用盐水(30mL)洗涤，浓缩，并且无需进一步纯化即可继续进行。ES/MS:358.2(M+Na+)。
4-氨基-3-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸叔丁酯：将3-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸叔丁酯(160mg，0.480mmol)溶解于EtOH:EtOAc(5:1，30mL)中，然后加入10％碳载钯(10mg，0.095mmol)。在氢气球囊下在室温处将所得悬浮液搅拌16小时。将混合物通过Celite过滤，用EtOAc(100mL)洗涤，并真空浓缩，无需进一步纯化即得到所需产物。ES/MS:327.2(M+Na+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯：将4-氨基-3-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)氨基)苯甲酸叔丁酯(117mg，0.38mmol)、2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-氟-苯基]乙酸(I-128，146mg，0.38mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(175mg，0.46mmol)溶于DMF(3mL)中，并且加入N,N-二异丙基乙胺(0.37mL，2.11mmol)。将混合物在室温处搅拌16小时。此后，用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释混合物。收集有机相，并用EtOAc(2×50mL)萃取水相。将合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸(10mL)中并加热至80℃。1.5小时后，真空浓缩混合物并且无需进一步纯化即可使用。ES/MS:649.20(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(实施例226)：将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(170mg，0.27mmol)溶解于DCM:TFA(4:1，5mL)中，并将所得混合物在40℃下搅拌2小时。此后，将混合物真空浓缩，并且通过RP-HPLC(洗脱液：20％-70％MeCN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例226)。ES/MS:593.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝1.5Hz,1H),7.93(dd,J＝9.9,1.4Hz,1H),7.90–7.71(m,6H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(d,J＝3.3Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.02(s,2H),5.62(s,2H),4.52(s,2H),4.23(s,3H)。
实施例230、274、275、278、289-292、309、344、347、350、354、356、364、559-560、 568-570、576、578-580、587、588和698-747.使用程序50制备的化合物
使用程序50中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970005291
Figure BDA0003605134970005301
Figure BDA0003605134970005311
Figure BDA0003605134970005321
Figure BDA0003605134970005331
Figure BDA0003605134970005341
Figure BDA0003605134970005351
Figure BDA0003605134970005361
Figure BDA0003605134970005371
Figure BDA0003605134970005381
Figure BDA0003605134970005391
Figure BDA0003605134970005401
Figure BDA0003605134970005411
Figure BDA0003605134970005421
Figure BDA0003605134970005431
Figure BDA0003605134970005441
Figure BDA0003605134970005451
Figure BDA0003605134970005461
Figure BDA0003605134970005471
Figure BDA0003605134970005481
Figure BDA0003605134970005491
实施例426. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1- (2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序51
Figure BDA0003605134970005501
2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯：向4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸叔丁酯(I-68)(10.7g，40.2mmol)在CH2Cl2(200mL)和DMF(100mL)的溶液中在0℃下加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(19.8g，52.2mmol)和2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸(13.1g，52.2mmol)，随后加入N,N-二异丙基乙胺(21mL，121mmol)，并将混合物升温至室温并搅拌72小时。用CH2Cl2(200mL)稀释混合物，并用50％NH4Cl水溶液(2×100mL)、饱和NaHCO3水溶液(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物溶解于1,2-二氯乙烷(100mL)和AcOH(30mL)中。将混合物在70℃下搅拌4小时。将混合物干燥装载到二氧化硅上，并且通过柱色谱法(15％-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS:481.9(M+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.18(d,J＝1.4Hz,1H),7.90(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,5.7Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),4.55(t,J＝5.0Hz,2H),4.42(s,2H),3.73(t,J＝5.0Hz,2H),3.27(s,3H),1.65(s,9H)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯：向250mL RBF中加入2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(4g，8.31mmol)、丙酸钾(2.8g，2.49mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.43g，9.56mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(616mg，0.831mmol)和二噁烷(50mL)。通过在液体表面下鼓入氩气5分钟使所得混合物脱气，之后为烧瓶装配回流冷凝器并在110℃下搅拌90分钟。冷却后，打开小瓶并且向混合物中加入4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-6)(2.18g，9.14mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(185mg，0.25mmol)和碳酸钠(2M水溶液，8.3mL，16.6mmol)和水(8mL)。通过在液体表面下鼓入氩气1分钟使所得混合物脱气，然后密封RBF并放置在90℃加热块中1小时。完成后，将混合物冷却至室温并用EtOAc(100mL)稀释。用水(50mL)洗涤混合物。分离各层，并用EtOAc(1×50mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并且浓缩。将粗制残余物干燥装载到二氧化硅上，并且通过柱色谱法(15％-50％EtOAc/己烷)纯化，得到为与频哪醇的1:1混合物的标题化合物。ES/MS:629.5(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(dd,J＝1.6,0.7Hz,1H),7.96–7.86(m,2H),7.82–7.70(m,4H),7.59(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),7.53(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.37(dd,J＝11.5,6.1Hz,1H),6.99(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),5.60(s,2H),4.58(t,J＝5.1Hz,2H),4.43(s,2H),3.69(t,J＝5.0Hz,2H),3.22(s,3H),1.58(s,9H)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例426)：向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(与频哪醇的比率为1:1)(5.32g，7.12mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入TFA(5mL)，并将所得溶液在45℃下搅拌4小时。减压浓缩混合物，并且加入乙腈(12mL)。将混合物通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN0.1％TFA)纯化。将合并的馏分冷冻并置于冻干器上，以最终得到最终化合物实施例426(三氟乙酸盐)。ES/MS:573.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.58–8.54(m,1H),8.23(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.89–7.68(m,4H),7.65–7.54(m,3H),7.36(dd,J＝11.2,6.1Hz,1H),6.97(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),5.63(s,2H),4.82(t,J＝4.9Hz,2H),4.76(s,2H),3.85(dd,J＝5.4,4.4Hz,2H),3.32(s,3H)。
实施例117、133、134、153、161、162、352、367、399、409、416、417、429-433、441、 442、586、605和748-753.使用程序51制备的化合物
使用程序51中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970005521
Figure BDA0003605134970005531
Figure BDA0003605134970005541
Figure BDA0003605134970005551
Figure BDA0003605134970005561
Figure BDA0003605134970005571
Figure BDA0003605134970005581
Figure BDA0003605134970005591
实施例415.(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄 基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序52
Figure BDA0003605134970005601
(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸(237mg，0.94mmol)、(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(200mg，0.79mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(241mg，0.63mmol)在DCM(8mL)和DMF(2mL)的溶液中加入DIPEA(0.69mL，3.9mmol)。将混合物在RT下搅拌16小时，然后用EtOAc(50mL)稀释。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(2×10mL)和饱和NaHCO3水溶液(1×10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物溶解于1,2-二氯乙烷(4mL)和AcOH(2mL)中。将混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:469.6(M+)。
(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：通过鼓泡氩气30秒使(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(150mg，0.33mmol)、双(频哪醇合)二硼(110mg，0.43mmol)、丙酸钾(112mg，1.0mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(37mg，0.05mmol)的1,4-二噁烷(1.0mL)溶液脱气，然后在密封管中在110℃下加热45分钟。冷却混合物，然后加入2M碳酸钠水溶液(330μl，0.67mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(18mg，0.025mmol)和4-(((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-76)(109mg，0.35mmol)。将小瓶密封，然后在密封管中在90℃下加热1小时。将混合物冷却，并且直接加入到二氧化硅装载柱中。将粗物质通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:600.2(M+H+)。
(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例415)：向(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(137mg，0.230mmol)的乙腈(1.50mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(14.4mg，0.34mmol)溶解于水(1mL)的溶液。将混合物在密封管中在100℃下加热3分钟。将冷却的混合物通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物实施例415。ES/MS:586.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝5.1Hz,1H),8.32(d,J＝1.4Hz,1H),7.98–7.89(m,2H),7.87–7.73(m,3H),7.68–7.60(m,2H),7.51(dd,J＝11.5,5.9Hz,1H),5.63(s,2H),5.09(qd,J＝7.1,2.7Hz,1H),4.81(dd,J＝15.5,7.2Hz,1H),4.73–4.44(m,4H),4.37(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),2.81–2.64(m,1H),2.40(ddt,J＝11.3,9.0,6.9Hz,1H)。
实施例101、106、109-111、119-121、124-128、130-132、154、164-169、286、304、 314、349、368、408、412、413、420、427、428、440、443-445、448-451、501、541、600、754-801. 使用程序52制备的化合物
使用程序52中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970005611
Figure BDA0003605134970005621
Figure BDA0003605134970005631
Figure BDA0003605134970005641
Figure BDA0003605134970005651
Figure BDA0003605134970005661
Figure BDA0003605134970005671
Figure BDA0003605134970005681
Figure BDA0003605134970005691
Figure BDA0003605134970005701
Figure BDA0003605134970005711
Figure BDA0003605134970005721
Figure BDA0003605134970005731
Figure BDA0003605134970005741
Figure BDA0003605134970005751
Figure BDA0003605134970005761
Figure BDA0003605134970005771
Figure BDA0003605134970005781
Figure BDA0003605134970005791
Figure BDA0003605134970005801
Figure BDA0003605134970005811
Figure BDA0003605134970005821
Figure BDA0003605134970005831
Figure BDA0003605134970005841
Figure BDA0003605134970005851
Figure BDA0003605134970005861
Figure BDA0003605134970005871
实施例446. 2-(4-(2-((4-氯-2-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)- 1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序53
Figure BDA0003605134970005872
2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸(174mg，0.69mmol)、4-氨基-3-(((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-23)(150mg，0.58mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(177mg，0.47mmol)在DCM(8mL)和DMF(2mL)的溶液中加入DIPEA(0.5mL，2.9mmol)。将混合物在RT下搅拌16小时，然后用EtOAc(50mL)稀释。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(2×10mL)和饱和NaHCO3水溶液(1×10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗制残余物溶解于1,2-二氯乙烷(4mL)和AcOH(2mL)中。将混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:474.3(M+)。
2-(4-(2-((4-氯-2-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(50mg，0.11mmol)、丙酸钾(36mg，0.32mmol)、双(频哪醇合)二硼(35mg，0.14mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(12mg，0.016mmol)和二噁烷(1.0mL)。通过在液体表面下鼓入氩气1分钟使所得混合物脱气，然后密封小瓶并放置在110℃加热块中30分钟。冷却后，打开小瓶并且向混合物中加入4-溴-2-((4-氯-2-甲氧基苄基)氧基)嘧啶(35mg，0.11mmol)(I-78)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(6mg，0.008mmol)和碳酸钾(2M水溶液，0.11mL，0.21mmol)。将小瓶密封，然后在密封管中在80℃下加热1小时。将混合物冷却，并且直接加入到二氧化硅装载柱中。将粗物质通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:644.2(M+)。
2-(4-(2-((4-氯-2-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例446)：向40mL小瓶中加入2-(4-(2-((4-氯-2-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(43mg，0.067mmol)，并且加入1,2-二氯乙烷(1mL)。向混合物中加入三甲基氢氧化锡(121mg，0.67mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌7天。LCMS显示起始物质显著转化为产物。减压浓缩混合物，并且加入乙腈(1.5mL)和DMSO(0.3mL)。将混合物通过acrodisc过滤，并将滤液通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物实施例446。ES/MS:630.1(M+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(d,J＝1.5Hz,1H),7.91(dd,J＝10.2,6.3Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.65–7.58(m,2H),7.53(dd,J＝11.5,5.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),5.45(s,2H),4.57(s,2H),4.49(s,2H),3.87(s,3H),2.68(s,3H),0.77–0.67(m,4H)。
实施例233、268、280、298、414.使用程序53制备的化合物
使用程序53中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970005881
Figure BDA0003605134970005891
Figure BDA0003605134970005901
实施例419. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(3-羟基-3-甲基 丁-1-炔-1-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序54
Figure BDA0003605134970005902
2-(4-(2-((4-氯-2-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(以与实施例17类似的方式制备)(40mg，0.068mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(17.2mg，0.205mmol)、XPhos Pd G3(7.7mg，0.01mmol)、碳酸铯(67mg，0.21mmol)和二噁烷(1.0mL)。将所得混合物用氩气脱气30秒，并密封小瓶。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却后，将粗制混合物直接加入到二氧化硅装载柱中。将粗物质通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:633.2(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例419)：向2-(4-(2-((4-氯-2-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(10.4mg，0.016mmol)的乙腈(0.6mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.1mg，0.025mmol)溶解于水(0.2mL)的溶液。将混合物在密封管中在100℃下加热3分钟。将冷却的混合物通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物实施例419。ES/MS:619.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.55(s,1H),8.25–8.13(m,2H),8.10–8.01(m,1H),7.88–7.68(m,3H),7.64(d,J＝9.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.3Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),5.66(s,2H),4.86–4.75(m,5H),3.86–3.79(m,2H),1.42(s,6H)。
实施例438.使用程序54制备的化合物
使用程序54中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970005911
Figure BDA0003605134970005921
实施例418和439.2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙 基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序55
Figure BDA0003605134970005922
2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例418和实施例439)：将2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例447，如程序5中所述获得)作为2个立体异构体的混合物通过手性超临界流体色谱法(SFC)(IG柱，含有30％EtOH助溶剂)分离，得到两个不同的立体异构体。
2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例418)：ES/MS:551.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.45(s,1H),8.24–8.17(m,1H),8.09–7.99(m,2H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.82–7.68(m,2H),7.65–7.54(m,2H),7.51(d,J＝7.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),5.64(s,2H),4.98(dd,J＝28.8,8.0Hz,1H),4.74–4.47(m,2H),3.76–3.61(m,1H),3.61–3.44(m,1H),3.22(s,3H),1.92(d,J＝7.0Hz,3H)。
2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例439)：ES/MS:551.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.44(d,J＝1.3Hz,1H),8.19(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.08–8.02(m,2H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.81–7.70(m,2H),7.63–7.53(m,2H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),5.64(s,2H),5.00(q,J＝7.1Hz,1H),4.95–4.89(m,1H),4.60(dt,J＝12.8,4.0Hz,1H),3.66(dt,J＝9.3,4.1Hz,1H),3.60–3.49(m,1H),3.22(s,3H),1.91(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例498. 2-(4-(6-((2-氨基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基 乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
实施例516. 2-(2-氟-4-(6-((2-(甲基磺酰胺基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)- 1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序56：
Figure BDA0003605134970005931
2-(4-(6-((2-氨基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(实施例498)：以程序32中描述的方式制备的2-(4-(6-((2-((叔丁氧羰基)氨基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(15mg，0.015mmol)用0.5mL的4N HCl的二噁烷溶液在室温下处理。当反应完成时，浓缩混合物，得到2-(4-(6-((2-氨基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯盐酸盐，其无需进一步纯化即可使用。将该物质溶解于500μl甲醇中，并在30℃下用250μL 2N LiOH处理过夜。将混合物用甲酸酸化并且通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到2-(4-(6-((2-氨基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。ES/MS m/z:527.20(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.39(s,1H),8.08(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.72–7.61(m,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(dd,J＝15.0,8.2Hz,3H),7.03–6.89(m,2H),6.74–6.62(m,2H),6.44(dd,J＝6.9,1.4Hz,1H),5.19(s,2H),4.67(t,J＝5.0Hz,2H),4.61(s,2H),3.79(t,J＝4.9Hz,2H),3.29(s,3H)。
2-(2-氟-4-(6-((2-(甲基磺酰胺基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例516)：以程序32中描述的方式制备的2-(4-(6-((2-((叔丁氧羰基)氨基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(13mg，0.020mmol)用0.5mL的4N HCl的二噁烷溶液在室温下处理。当反应完成时，浓缩混合物，得到2-(4-(6-((2-氨基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯盐酸盐，其无需进一步纯化即可使用。将该物质溶解于二氯甲烷(1mL)中并在室温下用过量的二异丙胺(>5当量)和甲磺酰氯(>2当量)处理过夜，以形成2-(2-氟-4-(6-((2-(甲基磺酰胺基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。浓缩混合物，然后再溶解于500μl甲醇中，并在30℃下用250μL 2N LiOH处理过夜。将混合物用甲酸酸化并且通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN0.1％TFA)纯化，得到2-(2-氟-4-(6-((2-(甲基磺酰胺基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。ES/MS m/z:605.20(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.45(s,1H),8.18–8.08(m,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(dd,J＝9.1,6.9Hz,1H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),7.31–7.19(m,3H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(d,J＝10.2Hz,1H),6.87(d,J＝7.3Hz,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.42–6.35(m,1H),5.51(s,1H),5.36(s,2H),4.69(t,J＝5.1Hz,2H),4.63(s,2H),3.80(t,J＝4.9Hz,2H),3.30(s,3H),2.84(s,3H)。
实施例502. 2-(4-(6-((4-氨基甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
实施例503. 2-(4-(6-((4-羧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2- 氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
实施例513. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2- 氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序57
Figure BDA0003605134970005951
2-(4-(6-((4-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸：将2-(2-氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-109，20mg，0.046mmol)、1-(氯甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲腈(23.2mg，0.138mmol)和碳酸银(51mg，0.184mmol)在甲苯(0.5mL)中的混合物在100℃下搅拌30分钟，即LCMS指示完全转化成所需产物时。冷却至室温后，将混合物用二氯甲烷稀释、过滤并浓缩，得到2-(4-(6-((4-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯，其无需进一步纯化即可使用。将残余物溶解于DMF(200μL)中，用LiOH水溶液(2M，20当量)处理，并在30℃下搅拌过夜。将所得混合物通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到2-(4-(6-((4-羧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例503)和2-(4-(6-((4-氨基甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例502)。当反应在室温下进行时，获得2-(4-(6-((4-氨基甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例502)并且通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)分离。将2-(4-(6-((4-氨基甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例502)(13.9mg，0.024mmol)的吡啶(1mL)溶液在室温下用三氟乙酸酐(10mg，0.046mmol)处理，得到2-(4-(6-((4-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例513)，将其浓缩、用甲酸酸化并且通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化。
2-(4-(6-((4-羧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例503)：ES/MS m/z:573.2(M+H+)；1H NMR(400Mhz，甲醇-d4)δ8.50(s,1H),8.24–8.13(m,1H),8.04–7.94(m,3H),7.84(t,J＝7.9Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.14(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝7.0Hz,1H),6.38(s,2H),4.76(s,2H),4.73(s,2H),3.80(s,2H),3.31(s,3H)。
2-(4-(6-((4-氨基甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例502)：ES/MS m/z:572.18(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.48(s,1H),8.20–8.13(m,1H),8.00(t,J＝8.1Hz,3H),7.84(t,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝1.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),6.65(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),6.38(s,2H),4.74(t,J＝5.0Hz,2H),4.71(s,2H),3.80(t,J＝5.0Hz,2H),3.31(s,3H)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例513)：ES/MS m/z:554.20(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(s,1H),8.24–8.16(m,1H),8.05(d,J＝7.1Hz,1H),7.99(dd,J＝9.0,5.7Hz,2H),7.86(t,J＝7.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.49(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),6.37(s,2H),4.78(t,J＝4.9Hz,2H),4.75(s,2H),3.81(t,J＝4.9Hz,2H)。
实施例181. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-羟基苄基)-1- (2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序58
Figure BDA0003605134970005971
2-(4-溴-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)乙酸：向含有2-(4-溴-2-羟基-苯基)乙酸(2.02g，8.74mmol)的DMF(20mL)溶液的50mL RBF中加入咪唑(2.38g，35.0mmol)、三异丙基甲硅烷基氯(2.06mL，9.62mmol)和4-二甲氨基吡啶(107mg，0.874mmol)。将溶液在RT下搅拌过夜。用1M HCl(40mL)处理溶液，搅拌约5分钟，接着用EtOAc(40mL)萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.14(s,1H),6.98(d,J＝7.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),3.54(d,J＝28.1Hz,2H),1.10(d,J＝7.5Hz,3H),1.02(s,22H)。
2-(4-溴-2-羟基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向含有2-(4-溴-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)乙酸(3.00g，7.74mmol)、4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(I-1，1.65g，7.36mmol)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(2.00g，8.52mmol)的DMF(15mL)溶液的50mL RBF中加入DIPEA(6.13mL，35.2mmol)。将溶液在RT下搅拌4小时。将溶液用EtOAc稀释，用NH4Cl(水溶液)洗涤，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将粗制残余物溶解于AcOH(9mL)中并转移到50mL RBF中。将溶液在60℃下搅拌4小时。在LCMS证实冷凝完成后，加入TBAF(1M THF溶液，8.75mmol，8.75mL)，并将溶液搅拌20分钟。将溶液浓缩并在40mL碳酸氢盐水溶液和EtOAc之间分层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并进行色谱分离(洗脱液：EtOAc/己烷)，得到标题产物。ES/MS:419.2(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-羟基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向20mL微波小瓶中加入2-(4-溴-2-羟基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(600mg，1.43mmol)、丙酸钾(482mg，4.30mmol)、双(频哪醇合)二硼(485mg，2.15mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(159mg，0.22mmol)和二噁烷(10.0mL)。通过在液体表面下鼓入氩气1分钟使所得混合物脱气，然后密封小瓶并在微波反应器中加热至120℃持续20分钟。冷却后，打开小瓶并且向混合物中加入4-[(6-溴-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-6，483mg，1.57mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(80mg，0.11mmol)和碳酸钠(2M水溶液，1.43mL，2.86mmol)。密封小瓶，然后在微波中在90℃下加热1小时。将混合物冷却，并且直接加入到二氧化硅装载柱中。将粗物质通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:567.2(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-羟基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例181)：向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-羟基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(38.8mg，68.5μmol)在乙腈(3.00mL)和水(1.00mL)中的混合物加入氢氧化锂一水合物(8.6mg，0.205mmol)，并将混合物在RT下搅拌12小时。加入三氟乙酸的等分试样(5.24μL，68.5μmol)，减压浓缩混合物，并将粗物质溶于DMF(1.5mL)中。将混合物通过针头式过滤器过滤，并通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物实施例181。ES/MS:553.4(M+H+)；1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.43–8.39(m,1H),8.13(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.83–7.78(m,2H),7.78–7.72(m,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.61–7.56(m,2H),7.56–7.53(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),5.65(s,2H),4.69(t,J＝5.0Hz,2H),4.55(s,2H),3.76(t,J＝5.0Hz,2H),3.27(s,3H)。
实施例184. 2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]- 2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序59
Figure BDA0003605134970005991
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：在用氩气吹扫热风枪干燥烧瓶后，在含有2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-羟基苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(400mg，0.706mmol)和DMAP(259mg，2.12mmol)的25mLRBF中加入无水DCM(10mL)。将溶液冷却至-78℃。向烧瓶侧向下滴加三氟甲基磺酰基三氟甲磺酸酯(1M DCM溶液，0.741ml，0.741mmol)。通过转移至冰水浴，将溶液缓慢升温至0℃。将溶液倒入水中，然后用DCM萃取并且经Na2SO4干燥。过滤混合物并浓缩，然后在正相柱上(65％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS:699.1(M+H+)。
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：在2mL微波小瓶中加入2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(20.0mg，0.03mmol)、苯基硼酸(5.24mg，0.04mmol)、RuPhosPd G3(4.79mg，5.72μmol)、磷酸三钾(2M，0.07mL，0.143mmol)和甲苯(2mL)。通过鼓入氩气5分钟来使混合物脱气，然后密封，并在加热块上加热至110℃持续2小时。将混合物冷却至RT，用EtOAc稀释，过滤并浓缩。通过反相色谱法纯化浓缩物，得到标题化合物。ES/MS:627.2(M+H+)。
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例184)：向2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(17.9mg，28.6μmol)在乙腈(3.00mL)和水(1.00mL)中的混合物加入氢氧化锂一水合物(3.60mg，0.08mmol)，并将混合物在RT下搅拌12小时。加入三氟乙酸的等分试样(7.65μL，0.08mmol)，减压浓缩混合物，并将粗物质溶于DMF(1.5mL)中。将混合物通过针头式过滤器过滤，并通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物实施例184。ES/MS:613.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.40–8.35(m,1H),8.17(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),8.08(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(t,J＝7.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.55–7.48(m,2H),7.42–7.35(m,3H),7.33–7.27(m,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),5.60(s,2H),4.64(s,2H),4.32(t,J＝4.9Hz,2H),3.54(t,J＝4.9Hz,2H),3.13(s,3H)。
实施例171、173、175、176、178、185、187、188、190、193.使用程序59制备的化合物
使用程序59中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006011
Figure BDA0003605134970006021
Figure BDA0003605134970006031
Figure BDA0003605134970006041
实施例72. 2-(4-(3-((4-氯-2-氟苄基)氧基)异噻唑-4-基)-2,6-二氟苄基)-1- (2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序60
Figure BDA0003605134970006042
2-(4-(3-((4-氯-2-氟苄基)氧基)异噻唑-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-42，80.0mg，0.000182mol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0203g，2.73e-5mol)和双(频哪醇合)二硼(0.0601g，0.000237mol)、丙酸钾(0.0613g，0.000546mol)，然后加入1,4-二噁烷(1.50mL)。将氩气鼓泡通入溶液3分钟，然后将混合物加热至110℃持续45分钟。向混合物中加入碳酸钠水溶液(2.0M，0.182mL，0.000364mol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0101g，1.37e-5mol)和4-溴-3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]异噻唑(I-95，0.0588g，0.000182mol)。将氩气鼓泡通入溶液3分钟，然后将混合物加热至80℃持续1小时。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:602.4(M+H+)。
2-(4-(3-((4-氯-2-氟苄基)氧基)异噻唑-4-基)-2,6-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例72)：向2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]异噻唑-4-基]-2,6-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(76.4mg，127μmol)在乙腈(1.00mL)和水(0.33mL)中的混合物加入氢氧化锂一水合物(16.0mg，0.381mmol)，并且将小瓶密封并在100℃下加热10分钟。通过加入50μL TFA猝灭反应物，并且将粗制混合物通过RP-HPLC(0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110Angstrom，250×21.2mm)直接纯化，得到为呈冻干固体的双TFA盐的标题化合物。ES/MS m/z:588.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝1.9Hz,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(dd,J＝10.0,1.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.89–7.84(m,2H),7.80–7.75(m,1H),7.73(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),5.63(s,2H),4.58(s,2H),4.49(s,2H),4.23(s,1H),4.11(s,1H),0.90–0.83(m,2H),0.78–0.69(m,2H)。
实施例76、594.使用程序60制备的化合物
使用程序60中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006061
实施例73. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-2-氟苄 基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序61
Figure BDA0003605134970006071
2-(4-(6-溴-3,5-二氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向微波小瓶中加入2,6-二溴-3,5-二氟-吡啶(100mg，0.366mmol)、2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-5，177mg，0.37mmol)和(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.0207g，2.93e-5mol)。加入乙腈(3.0mL)和1.0M乙酸钾水溶液(1.00M，0.916mL，0.92mmol)，将氩气鼓泡通入混合物3分钟，并且将混合物在微波中加热至100℃持续20分钟。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:554.6(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-[[4-(6-溴-3,5-二氟-2-吡啶基)-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(57.0mg，0.000107mol)、3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(0.0322g，0.000213mol)、Pd RockPhos G3(0.0134g，1.60e-5mol)和碳酸铯(0.104g，0.000320mol)，然后加入甲苯(1.50mL)。将氩气鼓泡通入混合物3分钟，并将混合物加热至110℃持续16小时。加入另一部分Pd RockPhos G3(0.0134g，1.60e-5mol)，将氩气鼓泡通入混合物3分钟，并且将混合物加热至110℃持续另外24小时。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:605.2(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例73)：向2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3,5-二氟-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(22.4mg，37.1μmol)在乙腈(1.00mL)和水(0.33mL)中的混合物加入氢氧化锂一水合物(4.66mg，0.111mmol)，并且将小瓶密封并在80℃下加热20分钟。通过加入50μL TFA猝灭反应物，并且将粗制混合物通过RP-HPLC(0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110Angstrom，250×21.2mm)直接纯化，得到为TFA盐的标题化合物。ES/MS m/z:591.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.56–8.54(m,1H),8.22(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.88–7.83(m,1H),7.81–7.71(m,4H),7.67–7.59(m,2H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),5.70(s,2H),4.85(s,3H),4.82–4.79(m,2H),4.77(s,2H),3.82(t,J＝4.9Hz,2H)。
实施例538.使用程序61制备的化合物
使用程序61中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006081
实施例74. 2-(4-(6-((4-氯-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1- ((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序62
Figure BDA0003605134970006091
2-(4-(6-((4-氯-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-[(4-溴-3-氟-苯基)甲基]-3-[[1-(氰基甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-96，80.0mg，0.18mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0195g，2.63e-5mol)、双(频哪醇合)二硼(0.0579g，0.23mmol)和丙酸钾(0.089g，0.56mmol)，然后加入1,4-二噁烷(1.60mL)。将氩气鼓泡通入溶液3分钟，然后将混合物加热至110℃持续45分钟。向混合物中加入碳酸钠水溶液(2.00M，0.18mL，0.29mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0098g，1.31e-5mol)和2-溴-6-[(4-氯-2-甲氧基-苯基)甲氧基]吡啶(I-74，0.0578g，0.18mmol)。将氩气鼓泡通入溶液3分钟，然后将混合物加热至80℃持续1小时。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:625.2(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氯-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例74)：向2-[[4-[6-[(4-氯-2-甲氧基-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-氟-苯基]甲基]-3-[[1-(氰基甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(48.7mg，77.9μmol)在DCE(1.00mL)的溶液中加入三甲基氢氧化锡(0.14g，0.78mmol)，并将混合物在80℃下搅拌30分钟。通过加入50μL TFA猝灭反应物，并且将粗制混合物通过RP-HPLC(15％-71.60％0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110Angstrom，250×21.2mm)，得到为双TFA盐的标题化合物。ES/MS m/z:611.4(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34–8.32(m,1H),7.96(t,J＝8.3Hz,1H),7.88(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.86–7.80(m,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.45–7.41(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),5.39(s,2H),4.54(d,J＝10.8Hz,4H),3.85(s,3H),2.69(s,2H),0.74–0.68(m,4H)。
实施例75、93.使用程序62制备的化合物
使用程序62中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006101
实施例92. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1- (氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸
程序63
Figure BDA0003605134970006111
2-(2-氟-4-(4-氟-6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向微波小瓶中加入2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-5)(60.0mg，0.128mmol)、6-氯-4-氟-吡啶-2-醇(22.7mg，0.154mmol)和(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(7.25mg，1.02e-5mol)。加入乙腈(1.10mL)和1.0M乙酸钾水溶液(1.00M，0.256mL，0.256mmol)，将氩气鼓泡通入混合物3分钟，并且将混合物在微波中加热至80℃持续10分钟。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:454.3(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-4-氟吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-[[2-氟-4-(4-氟-6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(21.0mg，0.0463mmol)、4-(溴甲基)-3-氟-苯甲腈(0.0124g，0.0579mmol)和碳酸银(0.0383g，0.139mmol)，然后加入甲苯(0.750mL)，并且将混合物在90℃下搅拌14小时。将混合物通过砂芯漏斗过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。残余物无需进一步纯化即可直接用于以下步骤。ES/MS m/z:599.2(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(实施例92)：向2-[[4-[6-[(4-氰基-2-甲氧基-苯基)甲氧基]-4-氟-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(27.7mg，46.3μmol)在乙腈(1.00mL)和水(0.33mL)中的混合物加入氢氧化锂一水合物(5.83mg，0.139mmol)，并将混合物在60℃下搅拌1小时。通过加入50μL TFA猝灭反应物，并且将粗制混合物通过RP-HPLC(15％-65.44％0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110Angstrom，250×21.2mm)直接纯化，得到为TFA盐的标题化合物。ES/MS m/z:585.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.44(s,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.37(m,3H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),6.71–6.65(m,1H),5.61(s,2H),4.72–4.68(m,2H),4.66(s,2H),3.98(s,3H),3.77(t,J＝4.9Hz,2H),3.30(s,3H)。
实施例77.使用程序63制备的化合物
使用程序63中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006121
实施例78. 2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲 基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序64
Figure BDA0003605134970006131
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯：向微波小瓶中加入2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷2-基)吡唑-1-基]乙酸乙酯(86.4mg，0.31mmol)和乙腈(2.11mL)，然后加入4-[(4-溴噻唑-2-基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-25，69.0mg，0.22mmol)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.0187g，2.64e-5mol)和1.0M乙酸钾水溶液(1.00M，0.661mL，0.66mmol)，将氩气鼓泡通入混合物3分钟，并且将混合物在微波中加热至110℃持续45分钟。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:387.1(M+H+)。
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸：向2-[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑-4-基]吡唑-1-基]乙酸乙酯(61.5mg，159μmol)在乙腈(1.00mL)和水(1.00mL)中的混合物加入氢氧化锂一水合物(20.0mg，0.477mmol)并将混合物加热至60℃持续30分钟。通过加入5％柠檬酸水溶液猝灭反应物，并用EtOAc(3×)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。ES/MS m/z:359.1(M+H+)。
2-((4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯：向4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸叔丁酯(I-68)(40.7mg，0.153mmol)的DMF(1.00mL)溶液中加入2-[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑-4-基]吡唑-1-基]乙酸(49.8mg，0.139mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(63.4mg，0.167mmol)和N,N-二异丙基乙胺(再蒸馏，99.5％)(0.121mL，0.695mmol)并搅拌2小时。通过加入水猝灭反应物，并用DCM(3×)萃取混合物。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗制残余物溶解于AcOH(1.5mL)中，并将混合物加热至60℃持续1小时。将混合物真空浓缩，将粗制残余物溶于DCM中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各层，并用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:589.1(M+H+)。
2-((4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例78)：向2-[[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑-4-基]吡唑-1-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(17.8mg，30.2μmol)在DCM(1.00mL)中的混合物加入三氟乙酸(4.63e-2mL，0.605mmol)，将小瓶封盖并且将混合物加热至50℃持续2小时。将粗制残余物通过RP-HPLC(15％-55.75％0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110Angstrom，250×21.2mm)纯化，得到为TFA盐的标题化合物。ES/MS m/z:533.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.44–8.39(m,1H),8.14–8.07(m,2H),7.94–7.90(m,1H),7.82–7.75(m,2H),7.65–7.59(m,2H),6.95(s,1H),5.90(s,2H),5.64(s,2H),4.72(t,J＝5.0Hz,2H),3.71(t,J＝5.0Hz,2H),3.30(s,3H)。
实施例79. 2-(4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氰 基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序65
Figure BDA0003605134970006151
2-(4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-[(4-溴-3-氟-苯基)甲基]-3-[[1-(氰基甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(60mg，0.13mmol)(以类似于I-96的方式合成)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.015g，1.97e-5mol)、双(频哪醇合)二硼(0.043g，0.17mmol)和丙酸钾(0.044g，0.39mmol)，然后加入1,4-二噁烷(1.20mL)。将氩气鼓泡通入溶液3分钟，然后将混合物加热至110℃持续45分钟。向混合物中加入碳酸钠水溶液(2.00M，0.13mL，0.26mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0073g，9.86e-6mol)和4-溴-2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]异噻唑(I-77，0.044g，0.14mol)。将氩气鼓泡通入溶液3分钟，然后将混合物加热至80℃持续90分钟。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:614.2(M+H+)。
2-(4-(2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例79)：向2-[[4-[2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]嘧啶-4-基]-3-氟-苯基]甲基]-3-[[1-(氰基甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(49.0mg，79.8μmol)在乙腈(1.00mL)和水(0.33mL)中的混合物加入氢氧化锂一水合物(10.0mg，0.239mmol)，并将混合物在60℃下搅拌30分钟。将混合物倒入5％柠檬酸水溶液中，并用EtOAc(3×)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗制残余物溶于DMF中并且通过RP-HPLC(15％-63.67％0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110Angstrom，250×21.2mm)纯化，得到为TFA盐的标题化合物。ES/MS m/z:600.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝5.2Hz,1H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(t,J＝8.2Hz,1H),7.85(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(t,J＝8.2Hz,1H),7.58(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),7.46–7.33(m,3H),5.51(s,2H),4.54(s,4H),2.68(s,2H),0.73–0.67(m,4H)。
实施例95.使用程序65制备的化合物
使用程序65中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006161
实施例82. 2-((4'-氨基-3'-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-氟-[1,1'-联苯基]- 4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序66
Figure BDA0003605134970006171
4-((5-溴-2-硝基苯氧基)甲基)-3-氟苯甲腈：向小瓶中加入3-溴-5-氟-苯酚(300mg，1.57mmol)、4-(溴甲基)-3-氟-苯甲腈(370mg，1.73mmol)和碳酸铯(930mg，2.86mmol)，然后加入乙腈(5.00mL)，并将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物倒入水中，滤出沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.89–7.85(m,2H),7.61–7.57(m,1H),7.45(dd,J＝9.4,1.5Hz,1H),7.36(d,J＝1.9Hz,1H),7.33–7.29(m,1H),5.34(s,2H)。
2-((3'-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-氟-4'-硝基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向微波小瓶中加入2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(100mg，0.21mmol)、4-[(5-溴-2-硝基-苯氧基)甲基]-3-氟-苯甲腈(79mg，0.22mmol)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(0.012g，1.71e-5mol)、碳酸钠(0.068g，0.64mmol)和乙酸钾(0.042g，0.43mol)。加入乙腈(1.10mL)和水(0.55mL)，将氩气鼓泡通入混合物3分钟，并且将混合物在微波中加热至110℃持续30分钟。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:613.3(M+H+)。
2-((4'-氨基-3'-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向含有2-[[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-4-硝基-苯基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(61.0mg，0.0996mmol)的乙醇(1.80mL)和水(0.200mL)溶液的小瓶中加入氯化铵(0.0107g，0.199mmol)和铁(0.0556g，0.996mmol)，并将混合物加热至80℃持续1小时。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。然后将残余物溶于DCM和饱和碳酸氢钠水溶液中，分离各层，并且用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗产物。ES/MS m/z:583.3(M+H+)。
2-((4'-氨基-3'-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例82)：向2-[[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-5-甲氧基-苯基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(119mg，199μmol)在乙腈(3.00mL)和水(1.00mL)中的混合物加入氢氧化锂一水合物(25.1mg，0.597mmol)，并将混合物加热至60℃持续30分钟。通过加入5％柠檬酸水溶液猝灭反应物，并用EtOAc(3×)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过RP-HPLC(15％-45.99％0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110Angstrom，250×21.2mm)纯化，得到为双TFA盐的标题化合物。ES/MS m/z:569.5(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.55–8.52(m,1H),8.21(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.89–7.83(m,1H),7.79–7.75(m,1H),7.69–7.63(m,2H),7.55–7.45(m,3H),7.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.31(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),5.46(s,2H),4.86(s,3H),4.79(t,J＝5.0Hz,2H),4.73(s,2H),3.81(t,J＝4.9Hz,3H)。
实施例85. 2-(4-(4-氰基-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)- 1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序67
Figure BDA0003605134970006191
2-(4-(4-氰基-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向微波小瓶中加入2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-5，100mg，0.21mmol)、2-溴-6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]吡啶-4-甲腈(I-100，65mg，0.22mmol)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(0.012g，1.71e-5mol)、碳酸钠(0.068g，0.64mmol)和乙酸钾(0.042g，0.427mol)。加入乙腈(1.10mL)和水(0.55mL)，将氩气鼓泡通入混合物3分钟，并且将混合物在微波中加热至110℃持续30分钟。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:594.3(M+H+)。
2-(4-(4-氰基-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例85)：向2-[[4-[4-氰基-6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(16.3mg，27.5μmol)在乙腈(1.00mL)和水(0.33mL)中的混合物加入氢氧化锂一水合物(3.5mg，0.082mmol)，并且将反应小瓶密封并在100℃下加热4分钟。通过加入5％柠檬酸水溶液猝灭反应物，并用EtOAc(3×)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗制残余物溶于二氯甲烷(1.00mL)和吡啶(11μl，0.137mmol)中并冷却至0℃。加入三氟乙酸酐(9.5μl，0.07mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。将粗制残余物通过RP-HPLC(15％-62.49％0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110Angstrom，250×21.2mm)纯化，得到为双TFA盐的标题化合物。ES/MS m/z:580.4(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.44(s,1H),8.16–8.11(m,1H),7.97–7.90(m,3H),7.79–7.71(m,2H),7.66–7.57(m,2H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.29(d,J＝1.0Hz,1H),5.71(s,2H),4.71(t,J＝5.2Hz,2H),4.68(s,2H),3.78(t,J＝5.0Hz,2H),3.30(s,3H)。
实施例89. 2-(4-(3-(苄氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序68
Figure BDA0003605134970006201
2-(4-(3-(苄氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向含有3-(苄氧基)-1H-吡唑(76.0mg，0.345mmol)的小瓶中加入四氢呋喃(1.00mL)、2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(155mg，0.367mmol)(如I-5的合成中所述获得)、RuPhos Pd G2(0.0256g，0.0345mmol)和碳酸铯(0.281g，0.863mmol)。将氩气鼓泡通入混合物3分钟，并将混合物加热至85℃持续16小时。LCMS显示完全转化为所需产物。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。ES/MS m/z:515.6(M+H+)。
2-(4-(3-(苄氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例89)：向2-[[4-(3-苄氧基吡唑-1-基)-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(24.9mg，48.4μmol)在乙腈(1.00mL)和水(0.33mL)中的混合物加入氢氧化锂一水合物(6.09mg，0.145mmol)，并将混合物加热至60℃持续30分钟。通过加入TFA(50μL)淬灭反应物，并且将粗制混合物通过RP-HPLC(15％-58.37％0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110Angstrom，250×21.2mm)直接纯化，得到为TFA盐的标题化合物。ES/MS m/z:501.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.54(dd,J＝1.4,0.7Hz,1H),8.21(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),8.15(d,J＝2.7Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.68–7.59(m,2H),7.52–7.46(m,3H),7.42–7.30(m,3H),6.06(d,J＝2.7Hz,1H),5.31(s,2H),4.79(t,J＝5.0Hz,2H),4.71(s,2H),3.84–3.79(m,2H),3.32(s,3H)。
实施例94. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1- (氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸
程序69
Figure BDA0003605134970006211
5-溴-N-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-2-硝基吡啶-3-胺：向小瓶中加入5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(300mg，1.36mmol)、碳酸钾(0.563g，4.07mmol)，然后加入DMF(5mL)和[1-(氟甲基)环丙基]甲胺-2,2,2-三氟乙酸(0.324g，1.49mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物倒入水中，滤出沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物。ES/MS m/z:304.0(M+H+)。
5-溴-N3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)吡啶-2,3-二胺：向5-溴-N-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]-2-硝基-吡啶-3-胺(323mg，1.06mmol)在乙醇(5.00mL)和乙酸(5.00mL，87.4mmol)的溶液中加入铁(0.297g，5.31mmol)，并且将混合物加热至60℃持续16小时。将混合物通过Celite过滤，用MeOH洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:274.1(M+H+)。
4-(((6-(4-((6-溴-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-3-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈：向5-溴-N3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]吡啶-2,3-二胺(65.0mg，0.237mmol)在DMF(3.00mL)的溶液中加入2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酸(I-128，95.4mg，0.251mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(99％，66.9mg，0.285mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.207mL，1.19mmol)并且搅拌1小时。通过加入水猝灭反应物，并用DCM(3×)萃取该混合物。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗制残余物溶解于AcOH(2.9mL)中，并将混合物加热至70℃持续16小时。将混合物真空浓缩，将粗制残余物溶于DCM中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各层，并用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:618.0(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(实施例94)：将[6-溴-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-2-基]-[4-[6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]甲酮(17.8mg，0.0288mmol)、六羰基钼(7.60mg，0.0288mmol)、Xantphos Pd G3(2.73mg，0.00288mmol)和碳酸钠(9.64mg，0.0910mmol)在二噁烷(1mL)和水(0.3mL)中的悬浮液用Ar脱气5分钟，然后在微波中在150℃下加热20分钟。通过加入TFA(50μL)猝灭反应物，并且将粗制混合物通过RP-HPLC(15％-70.29％0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110Angstrom，250×21.2mm)直接纯化，得到为双TFA盐的标题化合物。ES/MS m/z:584.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝1.9Hz,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(dd,J＝10.0,1.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.89–7.84(m,2H),7.80–7.75(m,1H),7.73(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),5.63(s,2H),4.58(s,2H),4.49(s,2H),4.23(s,1H),4.11(s,1H),0.90–0.83(m,2H),0.78–0.69(m,2H)。
实施例71.使用程序69制备的化合物
使用程序69中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006231
实施例96. 2-(3-氟-4-(6-((3-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1- (2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序70
Figure BDA0003605134970006241
2-(3-氟-4-(6-((3-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-[[4-(6-氯-2-吡啶基)-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-110，50mg，0.11mmol)、(3-甲氧基-4-吡啶基)甲醇(0.031g，0.22mmol)、Pd RockPhos G3(0.0139g，1.65e-5mol)和碳酸铯(0.108g，0.33mmol)，然后加入甲苯(1.50mL)。将氩气鼓泡通入混合物3分钟，将混合物加热至110℃持续16小时。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:557.2(M+H+)。
2-(3-氟-4-(6-((3-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例96)：向2-[[2-氟-4-[6-[(3-甲氧基-4-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(47.0mg，84.4μmol)在乙腈(1.00mL)和水(0.33mL)中的混合物加入氢氧化锂一水合物(10.6mg，0.253mmol)，并将混合物在60℃下搅拌30分钟。通过加入TFA(50μL)猝灭反应物，并且将粗制混合物通过RP-HPLC(15％-38.19％0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110Angstrom，250×21.2mm)直接纯化，得到为双TFA盐的标题化合物。ES/MS m/z:543.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.58(s,1H),8.49(s,1H),8.42(d,J＝5.5Hz,1H),8.17(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.98(d,J＝5.7Hz,1H),7.93–7.80(m,3H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),5.76(s,2H),4.74(t,J＝5.0Hz,2H),4.70(s,2H),4.17(s,3H),3.79(t,J＝4.8Hz,2H),3.30(s,3H)。
实施例98和802-805.使用程序70制备的化合物
使用程序70中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006251
Figure BDA0003605134970006261
实施例97. 2-(4-(4-羧基-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)- 1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序71
Figure BDA0003605134970006262
2-(4-(4-(叔丁氧羰基)-6-羟基吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向微波小瓶中加入2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-6，800mg，1.71mmol)、2,6-二氯吡啶-4-羧酸叔丁酯(445mg，1.79mmol)和(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.0967g，0.14mmol)。加入乙腈(12mL)和1.0M乙酸钾水溶液(4.3mL，1.07mmol)，将氩气鼓泡通入混合物3分钟，并且将混合物在微波中加热至100℃持续15分钟。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:554.7(M+H+)。
2-(4-(4-(叔丁氧羰基)-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向小瓶中加入2-[[4-(4-叔丁氧羰基-6-氯-2-吡啶基)-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(200mg，0.36mmol)、3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(0.109g，0.72mmol)、Pd RockPhos G3(0.0454g，5.42e-5mol)和碳酸铯(0.353g，1.08mmol)，然后加入甲苯(6.0mL)。将氩气鼓泡通入混合物3分钟，将混合物加热至110℃持续16小时。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:669.3(M+H+)。
2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-6-(3-氟-4-((6-(甲氧基羰基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)异烟酸：向2-[[4-[4-叔丁氧羰基-6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(60.0mg，0.0897mmol)在二氯甲烷(1.00mL)的溶液中加入三氟乙酸(0.0343mL，0.449mmol)，并将混合物在45℃下搅拌16小时。加入氢氧化铵(0.15mL)并将混合物真空浓缩。粗制残余物直接用于以下步骤。ES/MS m/z:613.2(M+H+)。
2-(4-(4-羧基-6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例97)：向2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-6-[3-氟-4-[[6-甲氧基羰基-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-2-基]甲基]苯基]吡啶-4-羧酸(43mg，70.2μmol)在乙腈(1.00mL)和水(0.33mL)中的混合物加入氢氧化锂一水合物(75.4mg，1.80mmol)，并将混合物在60℃下搅拌3小时。通过加入TFA(50μL)猝灭反应物，并且将粗制混合物通过RP-HPLC(15％-55.29％0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110Angstrom，250×21.2mm)直接纯化，得到为TFA盐的标题化合物。ES/MS m/z:599.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.99(d,J＝1.0Hz,1H),7.95(t,J＝1.8Hz,1H),7.94–7.90(m,2H),7.85–7.77(m,2H),7.73(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝0.9Hz,1H),5.68(s,2H),4.60(t,J＝5.2Hz,2H),4.48(s,2H),3.67(t,J＝5.0Hz,2H),3.21(s,3H)。
实施例99. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡 啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序72
Figure BDA0003605134970006281
4-(((6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈：向微波小瓶中加入4-[(6-氯-4-碘-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-108，30.0mg，7.72e-5mol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(16.9mg，8.11e-5mol)和(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(43.7mg，6.18e-6mol)。加入乙腈(0.75mL)和1.0M乙酸钾水溶液(0.19mL，0.19mmol)，将氩气鼓泡通入混合物3分钟，并且将混合物在微波中加热至100℃持续15分钟。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:343.1(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向微波小瓶中加入2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-5，26.7mg，5.71e-5mol)、4-[[6-氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]氧甲基]-3-氟-苯甲腈(16.3mg，4.76e-5mol)和(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(2.7mg，3.80e-6mol)。加入乙腈(1.10mL)和1.0M乙酸钾水溶液(0.12mL，0.12mmol)，将氩气鼓泡通入混合物3分钟，并且将混合物在微波中加热至100℃持续20分钟。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:649.3(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例99)：向2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-4-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(17.0mg，26.2μmol)在乙腈(1.00mL)和水(0.33mL)中的混合物加入氢氧化锂一水合物(3.30mg，0.0786mmol)，并且将反应小瓶密封并在80℃下加热15分钟。通过加入TFA(50μL)猝灭反应物，并且将粗制混合物通过RP-HPLC(15％-58.24％0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110Angstrom，250×21.2mm)直接纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:635.3(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.61(s,1H),8.30–8.25(m,2H),8.08(s,1H),8.05–8.01(m,1H),8.01–7.95(m,1H),7.84–7.78(m,2H),7.76(t,J＝7.5Hz,1H),7.66–7.53(m,3H),7.11(s,1H),5.68(s,2H),4.90(s,2H),4.86(s,3H),4.83(s,2H),3.98(s,3H),3.85(t,J＝4.9Hz,2H)。
实施例100. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)- 2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序73
Figure BDA0003605134970006301
4-(((6-氯-4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈：向小瓶中加入4-[(6-氯-4-碘-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-108，30.0mg，0.077mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(5.4mg，0.0077mmol)和碘化铜(I)(0.7mg，0.0039mmol)。用氩气鼓入小瓶，并且加入乙腈(1.30mL)，然后加入乙炔基苯(12mg，0.12mmol)和三乙胺(0.027mL，0.19mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。假设完全转化，在以下步骤中将粗制残余物用作粗品。ES/MS m/z:363.1(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向微波小瓶中加入2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(I-5，43.4mg，9.26e-5mol)、4-[[6-氯-4-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]氧甲基]-3-氟-苯甲腈(28.0mg，7.72e-5mol)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(4.4mg，6.17e-6mol)和碳酸钠(24.5mg，0.23mmol)。加入乙腈(1.10mL)和1.0M乙酸钾水溶液(0.25mL，0.25mmol)，将氩气鼓泡通入混合物3分钟，并且将混合物在微波中加热至100℃持续20分钟。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS m/z:669.3(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例100)：向2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-4-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯(20.5mg，30.7μmol)在乙腈(1.00mL)和水(0.33mL)中的混合物加入氢氧化锂一水合物(3.86mg，0.0920mmol)，并将混合物在60℃下搅拌30分钟。通过加入TFA(50μL)猝灭反应物，并且将粗制混合物通过RP-HPLC(15％-79.59％0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110Angstrom，250×21.2mm)直接纯化，得到为TFA盐的标题化合物。ES/MS m/z:655.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.37(s,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝9.8Hz,2H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.68–7.66(m,1H),7.66–7.56(m,4H),7.47–7.38(m,4H),7.01(d,J＝1.0Hz,1H),5.68(s,2H),4.63(t,J＝5.1Hz,2H),4.60(s,2H),3.75(t,J＝5.0Hz,2H),3.29(s,3H)。
实施例468. 2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲 基]-3-(2,4-二羟基丁基)-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸
程序74
Figure BDA0003605134970006311
2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2,4-二羟基丁基)-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸乙酯：将粗制4-[[2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]-3-氟-5-(氧杂环丁-2-基甲基氨基)苯甲酸乙酯(56mg，0.089mmol)(以类似于程序1的方式合成)溶解于AcOH(2mL)中并将混合物加热至90℃过夜。将混合物冷却、浓缩并且无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z:631.0(M+H+)。
Figure BDA0003605134970006321
2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2,4-二羟基丁基)-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸(实施例468)：将粗制2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2,4-二羟基丁基)-7-氟-苯并咪唑-5-羧酸乙酯(56mg，0.089mmol)溶解于乙腈(2mL)中，并且加入1M LiOH水溶液(0.5mL)。将反应小瓶密封，并加热至80℃持续2小时。将反应物冷却至环境温度并用过量的三氟乙酸(0.1mL)猝灭。该混合物通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题产物。ES/MS m/z:603.2(M+H+)；1H NMR(400Mhz，甲醇-d4)δ8.17(d,J＝1.2Hz,1H),7.87–7.72(m,4H),7.67(dd,J＝11.2,1.3Hz,1H),7.64–7.47(m,3H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(t,J＝7.9Hz,1H),5.64(d,J＝8.5Hz,2H),4.85(s,4H),4.65(d,J＝16.5Hz,1H),4.56–4.35(m,2H),4.29(dt,J＝15.1,8.2Hz,1H),4.08(s,1H),3.76(q,J＝7.0,6.2Hz,1H),2.04–1.68(m,1H).19FNMR(377MHz，甲醇-d4)δ-78.00(d,J＝28.3Hz),-116.91–-118.33(m),-119.20,-131.41。
实施例471.使用程序74制备的化合物
使用程序74中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006322
Figure BDA0003605134970006331
实施例476. 2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]甲 基]-3-(2-羟乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序75
Figure BDA0003605134970006332
3-(2-乙酰氧基乙基)-2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸：将粗制4-[[2-[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]-3-(2-羟乙基氨基)苯甲酸叔丁酯(35mg，0.055mmol)(以类似于程序1的方式合成)溶解于乙酸(1mL)中并加热至90℃过夜。将混合物冷却至环境温度并加入过量的三氟乙酸(0.1mL)。将混合物加热至80℃持续2小时，直接浓缩并且无需进一步纯化即可使用。ES/MS m/z:609.1(M+H+)。
Figure BDA0003605134970006333
2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-羟乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例476)：将粗制3-(2-乙酰氧基乙基)-2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(33mg，0.055mmol)溶解于DMF(2.5mL)中，并且加入2M NaOH水溶液(1mL)。将混合物加热至30℃持续6小时。将反应物冷却至环境温度并用过量的三氟乙酸(0.1mL)猝灭。该混合物通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题产物。ES/MS m/z:567.1(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.58(s,1H),8.24(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.62–7.50(m,4H),7.44(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),7.34–7.19(m,4H),5.29(s,2H),4.80(s,2H),4.74(t,J＝5.0Hz,2H),4.00(t,J＝4.9Hz,2H)。
实施例212. 2-(4-(6-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1- (2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序76
Figure BDA0003605134970006341
步骤1.2-(4-(6-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。向2-(2-氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-109，20mg，0.046mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液中加入2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(21.0mg，0.0899mmol)和碳酸银(38.0mg，0.138mmol)。将浆液加热至70℃(外部温度)持续36小时，并过滤。将粗制溶液通过SiO2色谱法(洗脱液：10％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-(6-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯，其中存在残余的NMP。ES/MS:295.1(M+H+)。
步骤2.2-(4-(6-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例212)。向2-(4-(6-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(26.8mg，其中存在残余的NMP为0.459)在MeCN(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1.00M水溶液，0.250mL，0.250mmol)。将反应容器密封，并加热至70℃(外部温度)持续1.5小时。用三氟乙酸中和溶液，用DMF稀释，并浓缩以去除MeCN。将粗制溶液通过RP-HPLC(洗脱液：10％-65％水/MeCN/0.1％TFA)纯化。将所得馏分冻干，得到为三氟乙酸盐的2-(4-(6-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。ES/MS:574.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.58(s,1H),8.26(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(t,J＝7.9Hz,1H),7.77(t,J＝8.1Hz,2H),7.70–7.63(m,1H),7.54(dd,J＝8.2,2.5Hz,3H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),5.66(s,2H),4.81(t,J＝4.9Hz,2H),4.74(s,2H),3.81(t,J＝5.0Hz,2H),3.30(s,3H)。
实施例214-216和806-810.使用程序76制备的化合物
使用程序76中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006351
Figure BDA0003605134970006361
Figure BDA0003605134970006371
实施例604. 2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲 氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序77
Figure BDA0003605134970006381
步骤1.2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯：向2-(2,5-二氟-4-(6-羟基吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-135，25mg，0.051mmol)在乙腈(0.7mL)中的溶液中加入4-(溴甲基)苯甲腈(10mg，0.051mmol)和碳酸铯(33mg，0.138mmol)。将混合物在RT下搅拌3小时并过滤。将粗制溶液通过SiO2色谱法(洗脱液：15％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯。ES/MS:628.7(M+H+)。
步骤2.2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例604)：向2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(19mg，0.031mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(71mg，0.62mmol)。将混合物在RT下搅拌2.5小时。将粗制溶液通过RP-HPLC(洗脱液：25％-75％水/MeCN/0.1％TFA)纯化。将所得馏分冻干，得到为三氟乙酸盐的2-(4-(6-((4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例604)。ES/MS:555.4(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.55(dd,J＝1.4,0.7Hz,1H),8.22(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.90–7.71(m,5H),7.71–7.62(m,2H),7.57(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.35(dd,J＝11.2,6.1Hz,1H),6.97(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),5.59(s,2H),4.87–4.80(m,2H),4.75(s,2H),3.84(dd,J＝5.4,4.4Hz,2H),3.33–3.27(m,3H)。
实施例602-603和811-823.使用程序77制备的化合物
使用程序77中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006391
Figure BDA0003605134970006401
Figure BDA0003605134970006411
Figure BDA0003605134970006421
Figure BDA0003605134970006431
实施例599. 2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-3- ((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酰胺
程序78：
Figure BDA0003605134970006432
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酰胺(实施例599)：将2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸，实施例400(12mg，0.0197mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(6mg，0.024mmol)的DMF(0.125mL)溶液用氨的THF溶液(0.4M，0.246mL，0.098mmol)处理，并且在40℃下加热40分钟。将混合物用甲酸(0.5mL)酸化并且通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN 0.1％TFA)纯化，得到2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苄基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酰胺(实施例599)。ES/MS m/z:609.20(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.71(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.15–8.05(m,1H),7.97(dd,J＝10.3,6.2Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.71–7.55(m,3H),7.39(dd,J＝11.4,5.9Hz,1H),5.70(s,2H),4.63(m,4H),2.64(d,J＝54.1Hz,2H),1.08(q,J＝5.4Hz,2H),0.82(q,J＝4.8,3.9Hz,2H)。
实施例597-598.使用程序78制备的化合物
使用程序78中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006441
实施例589.(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄 基)-1-((1-(甲氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序79
Figure BDA0003605134970006451
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((1-(甲氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例589)：将2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2R)-吡咯烷-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(以与程序30中所述类似的方式制备)(25.0mg，0.0303mmol)加入DCM(3mL)中。加入三乙胺(0.0211mL，0.151mmol)，然后加入氯甲酸甲酯(0.00936mL，0.121mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。反应物通过过量的LiOH水溶液(1M，1mL)猝灭，并将混合物加热至40℃持续2小时。将混合物用过量的浓HCl酸化并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过RP-HPLC(15％-54.18％0.1％TFA-ACN的0.1％TFA水溶液，15分钟梯度，柱：Gemini5μM，NX-C18 110Angstrom，250×21.2mm)纯化，得到为冻干固体的标题化合物。ES/MS m/z:656.3(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.43(d,J＝25.1Hz,1H),8.25–7.98(m,1H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,5.5Hz,2H),7.59(ddd,J＝12.5,8.8,1.6Hz,3H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(s,2H),4.59(dd,J＝74.4,27.9Hz,5H),3.56–3.41(m,4H),3.39(s,1H),3.19–3.05(m,1H),2.26–1.99(m,3H),1.94(q,J＝7.2,6.8Hz,1H)。
实施例824.使用程序79制备的化合物。
使用程序79中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006452
Figure BDA0003605134970006461
实施例582. 3-氟-4-[[6-[3-氟-4-[[1-(2-甲氧基乙基)-6-乙烯基-苯并咪唑-2- 基]甲基]苯基]-2-吡啶基]氧甲基]苯甲腈
程序80
Figure BDA0003605134970006462
3-氟-4-[[6-[3-氟-4-[[1-(2-甲氧基乙基)-6-乙烯基-苯并咪唑-2-基]甲基]苯基]-2-吡啶基]氧甲基]苯甲腈：将4-[[6-[4-[[6-溴-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-氟-苯基]-2-吡啶基]氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-137，50.0mg，8.48e-5mol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.0261g，0.000170mol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))(0.00944g，1.27e-5mol)和碳酸钠(2.00M，0.0848mL，0.000170mol)在1,4-二噁烷(3.00mL)的溶液中混合。将氩气鼓泡通入溶液3分钟，然后将反应小瓶密封并且加热至90℃持续45分钟。将混合物通过Celite过滤，用DCM洗脱，并将滤液真空浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
3-氟-4-[[6-[3-氟-4-[[1-(2-甲氧基乙基)-6-乙烯基-苯并咪唑-2-基]甲基]苯基]-2-吡啶基]氧甲基]苯甲腈(实施例582)：将3-氟-4-[[6-[3-氟-4-[[1-(2-甲氧基乙基)-6-乙烯基-苯并咪唑-2-基]甲基]苯基]-2-吡啶基]氧甲基]苯甲腈(18.6mg，0.0347mmol)、锇酸钾(0.0063g，0.00173mol)和N-甲基吗啉-N-氧化物(6.1mg，0.052mmol)在水(1.0mL)和丙酮(3.0mL)的溶液中混合。将混合物在室温下搅拌过夜。完成后，反应混合物用Na2SO3的浓溶液猝灭，用EtOAc萃取并真空浓缩。将粗制残余物通过RP-HPLC(洗脱液：10％-80％MeCN/H2O)纯化，得到为三氟乙酸盐并且为外消旋混合物的产物(实施例582)。ES/MS:571.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝10.0Hz,3H),7.91–7.84(m,2H),7.79–7.66(m,4H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),5.62(s,2H),4.78–4.39(m,4H),3.70(t,J＝5.1Hz,2H),3.51–3.46(m,2H),3.20(s,3H)。实施例582的异构体描绘如下：
Figure BDA0003605134970006471
实施例554. 2-(4-(6-((4-氨基甲酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄 基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序81
Figure BDA0003605134970006472
2-(4-(6-((4-氨基甲酰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例554)：将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例426)(8mg，0.0136mmol)溶于THF/MeOH溶液(3:1，0.6mL)中，并且加入LiOH(1M水溶液，0.035mL，0.035mmol)。将溶液加热至60℃并搅拌2小时。此后，用EtOAc(5mL)稀释混合物，用1M柠檬酸水溶液将pH调节至约5，并且用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。将合并的有机物经Na2SO4干燥，真空浓缩，并且通过RP-HPLC(洗脱液：0％-100％MeCN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例554)。ES/MS:591.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.23(d,J＝1.5Hz,1H),8.06(s,1H),7.89(t,J＝7.9Hz,1H),7.85–7.78(m,2H),7.77–7.69(m,2H),7.64(dd,J＝14.6,8.0Hz,2H),7.58–7.48(m,2H),7.39(dd,J＝11.5,6.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),5.57(s,2H),4.61(t,J＝5.1Hz,2H),4.47(s,2H),3.69(t,J＝5.1Hz,2H),3.21(s,3H)。
实施例825-826.使用程序81制备的化合物。
使用程序81中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006481
Figure BDA0003605134970006491
实施例555.(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)膦酸
程序82
Figure BDA0003605134970006492
(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)膦酸二甲酯：通过将4-(((6-(4-((6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-137，40mg，0.068mmol)、亚磷酸二甲酯(22mg，0.22mmol)、三乙胺(0.045mL，0.34mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(5mg，0.0068mmol)在甲苯(2.0mL)中的悬浮液鼓入氩气30秒来脱气，然后在密封管中在85℃下加热2小时。此后，将粗制混合物直接装载到硅胶上并且通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化。ES/MS:619.2(M+H+)。
(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)膦酸(实施例555)：将(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)膦酸二甲酯(26mg，0.025mmol)溶于DCE(0.4mL)中并且加入溴代三甲基硅烷(0.056mL，0.42mmol)。将混合物在RT下搅拌2小时。此后，加入MeOH(1.0mL)并将溶液真空浓缩。然后将混合物通过RP-HPLC(洗脱液：0-60％MeCN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例555)。ES/MS:591.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.23(d,J＝14.1Hz,1H),7.92(dt,J＝18.9,10.0Hz,3H),7.82(t,J＝7.9Hz,1H),7.79–7.71(m,2H),7.62(d,J＝10.2Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,2H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),5.66(s,2H),4.80–4.69(m,4H),3.81(t,J＝4.9Hz,2H),3.30(s,3H)。
实施例556.(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)膦酸二乙酯
程序83
Figure BDA0003605134970006501
(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)膦酸二乙酯(实施例556)：通过将4-(((6-(4-((6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-137，30mg，0.051mmol)、亚磷酸二乙酯(21mg，0.15mmol)、三乙胺(0.034mL，0.25mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(4mg，0.0051mmol)在甲苯(2.0mL)中的悬浮液鼓入氩气30秒来脱气，然后在密封管中在85℃下加热2小时。此后，将粗制混合物直接装载到硅胶上并且通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化。随后将产物通过RP-HPLC(洗脱液：0-100％MeCN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例556)。ES/MS:647.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.28(dt,J＝14.7,1.0Hz,1H),7.94–7.84(m,4H),7.82(dd,J＝8.2,7.5Hz,1H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.61(dd,J＝9.7,1.5Hz,1H),7.59–7.53(m,2H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),6.94–6.89(m,1H),5.65(s,2H),4.77(t,J＝4.9Hz,2H),4.73(s,2H),4.28–4.09(m,4H),3.86–3.74(m,2H),3.30(s,3H),1.37(t,J＝7.0Hz,6H)。
实施例562.(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2- 甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)膦酸二乙酯
程序84
Figure BDA0003605134970006511
(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)膦酸二乙酯(实施例562)：在-78℃下，向4-(((6-(4-((6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-137，50mg，0.085mmol)在THF(1.0mL)中的溶液中加入t-BuLi(1.4M，0.12mL，0.17mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌90分钟，然后加入氧杂环丁-3-酮(12mg，0.17mmol)。将混合物缓慢升温至0℃并用饱和NH4Cl水溶液(1mL)猝灭，并用EtOAc(2mL)稀释。收集有机相，并用EtOAc(2×5mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到为外消旋混合物的产物(实施例562)。ES/MS:663.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.79(dd,J＝11.5,1.7Hz,1H),7.73–7.69(m,1H),7.68–7.65(m,1H),7.65–7.60(m,2H),7.51(d,J＝1.8Hz,1H),7.48(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.43(ddd,J＝9.3,4.4,1.7Hz,2H),7.40–7.32(m,2H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),5.71–5.51(m,3H),4.82(d,J＝6.5Hz,1H),4.60(s,2H),4.48(d,J＝6.4Hz,1H),4.22(ddd,J＝15.2,8.9,4.2Hz,1H),4.10(dt,J＝15.2,3.6Hz,1H),3.56(qd,J＝10.1,4.7Hz,2H),3.28(s,3H)。
实施例562的异构体描绘如下：
Figure BDA0003605134970006521
实施例552. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1- (氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸
程序85
Figure BDA0003605134970006522
步骤1.3-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-4-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯。向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酸(I-128，50mg，0.13mmol)、3-氨基-4-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(I-144，87mg，0.35mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，75.0mg，0.197mmol)和DIPEA(0.125mL，0.72mmol)。将所得溶液在室温处搅拌18小时。然后将溶液用EtOAc稀释，并用HCl(水溶液，1M，2×)洗涤。用EtOAc反萃取水层，并且将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩至干。将粗物质通过RP-HPLC(洗脱液：10％-100％水/MeCN/0.1％TFA)纯化，并浓缩所需馏分，用CH2Cl2稀释并用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到3-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-4-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯。ES/MS:615.127(M+H+)。
步骤2.2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯。将3-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-4-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯(80mg，0.13mmol)在乙酸(1.75mL)中的溶液中加热至70℃持续72小时。将所得溶液冷却至室温并浓缩至干。将残余物溶解于CH2Cl2中并用碳酸氢盐水溶液洗涤。水层用CH2Cl2反萃取，并且将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩至干，得到2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯，其直接用于下一步骤。ES/MS:597.350(M+H+)。
步骤3.2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(实施例552)。向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.07mmol)在MeCN(1.5mL)中的溶液中加入H2O(0.2mL)和氢氧化锂(1M水溶液，0.2mL，0.2mmol)。将所得反应容器密封，并加热至100℃持续15分钟。将溶液冷却至室温，用三氟乙酸(1滴)酸化并浓缩。将所得物质用DMF稀释并且通过RP-HPLC(洗脱液：10％-65％水/MeCN/0.1％TFA)纯化。将所得馏分冻干，得到2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(实施例552)。ES/MS:583.278(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.11(d,J＝1.5Hz,1H),7.97–7.83(m,5H),7.82–7.63(m,4H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),5.62(s,2H),4.49(s,2H),4.43(s,2H),4.18(d,J＝48.7Hz,2H),0.82(t,J＝5.2Hz,2H),0.71(d,J＝5.0Hz,2H)。
实施例553和827-840.使用程序85制备的化合物
使用程序85中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006541
Figure BDA0003605134970006551
Figure BDA0003605134970006561
Figure BDA0003605134970006571
Figure BDA0003605134970006581
Figure BDA0003605134970006591
实施例540.(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5'-氟-2'-氧代-[2,4'-联吡 啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序86
Figure BDA0003605134970006592
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5'-氟-2'-氧代-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向密封管装入(S)-2-((4-溴-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-146，100mg，0.22mmol)、3-氟-4-(((6-(三丁基锡基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈(I-7，172mg，0.33mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(38.5mg，0.033mmol)和氯化锂(28.2mg，0.67mmol)。加入DMF(1mL)，并且将悬浮液通过鼓入氩气60秒来脱气。将反应容器密封并在100℃下加热16小时。冷却后，将混合物真空浓缩并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc然后EtOAc/MeOH)纯化，得到所需产物。ES/MS:598.2(M+H+)。
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5'-氟-2'-氧代-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例540)：向(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-5'-氟-2'-氧代-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(26.0mg，0.044mmol)在乙腈(0.75mL)中的溶液中加入0.3M氢氧化锂水溶液(0.19mL，0.057mmol)。将反应容器密封，并将混合物在100℃下加热2分钟。将混合物立即冷却，真空浓缩，并且通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN0.1％TFA)纯化。将含有产物的馏分立即倒入盐水中并用三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，直到在pH约7下测试洗涤。有机层经硫酸钠干燥，通过真空过滤分离，并真空浓缩，得到实施例540。ES/MS:584.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(d,J＝7.0Hz,1H),7.97–7.87(m,2H),7.81(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.77–7.69(m,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),5.58–5.50(m,3H),5.42(d,J＝15.9Hz,1H),5.14–5.04(m,1H),4.84(dd,J＝15.5,6.9Hz,1H),4.71(dd,J＝15.4,2.7Hz,1H),4.54–4.44(m,1H),4.40–4.30(m,1H),2.79–2.68(m,1H),2.43–2.34(m,1H)。
实施例842. 2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-(嘧啶-5-基乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2- 基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序87
Figure BDA0003605134970006601
2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-(嘧啶-5-基乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例842)：如程序32中所述，用4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯代替1-(溴甲基)-2-环丙基-苯，获得2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(40.0mg，0.064mmol)。将其与Pd(PPh3)2Cl2(11.3mg，0.016mmol)、CuI(5.8mg，0.030mmol)、二异丙基乙胺(0.22mL，1.29mmol)和DMF(1mL)在小瓶中混合。通过鼓入氩气1分钟使混合物脱气，然后密封小瓶并加热至90℃持续2小时。完成后，将反应内容物直接浓缩，并且所得粗制残余物通过快速色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-(嘧啶-5-基乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯，然后以与程序32的最终步骤所述相同的方式将其转化为2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-(嘧啶-5-基乙炔基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例842)。ES/MS m/z:632.3(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),9.04(s,2H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.98–7.80(m,4H),7.72–7.59(m,4H),7.59–7.53(m,1H),7.52–7.42(m,2H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),5.59(s,2H),4.65(t,J＝5.1Hz,2H),4.53(s,2H),3.68(t,J＝5.0Hz,2H),3.21(s,3H)。
实施例841、843.使用程序87制备的化合物
使用程序87中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006611
实施例844. 2-(4-(6-((4-氰基-2-(甲氧基甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二 氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序88
Figure BDA0003605134970006621
2-(4-(6-((4-氰基-2-(甲氧基甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例844)：如程序77中所述，用3-溴-4-(溴甲基)苯甲腈代替4-(溴甲基)苯甲腈，获得2-(4-(6-((2-溴-4-氰基苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(50mg，0.073mmol)。将其与三氟(甲氧基甲基)硼酸钾(110mg，0.73mmol)、碳酸铯(71mg，0.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(16mg，0.022mmol)和二噁烷(2mL)混合。将氩气鼓泡通入溶液2分钟，然后密封反应小瓶并加热至100℃持续2小时。完成后，将反应内容物倒入水(5mL)中并用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化。然后以与程序77的最终步骤所述相同的方式将所得2-(4-(6-((4-氰基-2-(甲氧基甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(43mg，0.066mmol)转化为最终产物2-(4-(6-((4-氰基-2-(甲氧基甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例844)。ES/MS m/z:599.5(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝1.5Hz,1H),7.98–7.83(m,3H),7.81(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.74(dd,J＝10.5,6.4Hz,1H),7.66(dd,J＝11.6,8.2Hz,2H),7.53(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.41(dd,J＝11.5,6.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),5.61(s,2H),4.65(t,J＝5.0Hz,2H),4.62(s,2H),4.51(s,2H),3.69(t,J＝5.0Hz,2H),3.34(s,3H),3.21(s,3H)。
实施例845. 2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄 基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序89
Figure BDA0003605134970006631
2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例845)：如程序32中所述，用4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯代替1-(溴甲基)-2-环丙基-苯，获得2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(50mg，0.080mmol)。将其与三氟(甲氧基甲基)硼酸钾(122mg，0.80mmol)、碳酸铯(79mg，0.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(18mg，0.024mmol)和二噁烷(2mL)混合。将氩气鼓泡通入溶液2分钟，然后密封反应小瓶并加热至100℃持续2小时。完成后，将反应内容物倒入水(5mL)中并用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯，然后以与程序32的最终步骤所述相同的方式将其转化为2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例845)。ES/MS m/z:574.6(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝1.5Hz,1H),8.01–7.90(m,2H),7.90–7.80(m,2H),7.65(dd,J＝8.0,3.5Hz,2H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,1H),7.24–7.07(m,2H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),5.53(s,2H),4.64(t,J＝5.1Hz,2H),4.52(s,2H),4.43(s,2H),3.68(t,J＝5.0Hz,2H),3.29(s,3H),3.21(s,3H)。
实施例846. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1- (2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(膦酰氧基)甲酯
程序90
Figure BDA0003605134970006641
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(膦酰氧基)甲酯(实施例846)：将实施例426(50mg，0.087mmol)、碳酸钾(36mg，0.26mmol)和DMF(1.5mL)在25℃下搅拌20分钟，此时加入氯甲基磷酸二叔丁酯(41μL，0.18mmol)，并且将所得混合物搅拌2小时。完成后，将反应混合物倒入水(5mL)中并用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲酯。然后将此中间体(35mg，0.044mmol)溶解于DCM(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)中并在40℃下搅拌3小时。将反应混合物直接浓缩并且通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/H2O)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例846)。ES/MS m/z:683.1(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝1.5Hz,1H),8.00–7.82(m,3H),7.82–7.72(m,3H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.40(dd,J＝11.5,6.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),5.77(d,J＝13.4Hz,2H),5.60(s,2H),4.64(t,J＝5.1Hz,2H),4.49(s,2H),3.70(t,J＝5.0Hz,2H),3.22(s,3H)。
实施例847. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1- (2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯
程序91
Figure BDA0003605134970006651
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(实施例847)：将实施例426(50mg，0.087mmol)溶解于DMF(1mL)中，然后加入碳酸钾(36mg，0.26mmol)并且将所得混合物搅拌20分钟。然后加入乙基碘(9μL，0.11mmol)，并且将所得混合物搅拌2小时。完成后，将反应混合物倒入水(5mL)中并用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并且通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/H2O)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例847)。ES/MS m/z:601.6(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝1.5Hz,1H),8.00–7.84(m,3H),7.80–7.71(m,3H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.41(dd,J＝11.5,6.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),5.60(s,2H),4.66(t,J＝5.1Hz,2H),4.52(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.70(t,J＝5.0Hz,2H),3.21(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例849. 1-((2-乙酰基-2-氮杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰 基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序92
Figure BDA0003605134970006652
1-((2-乙酰基-2-氮杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将1-((2-氮杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(65.0mg，0.104mmol)溶于二氯甲烷(1.50mL)中，并且将混合物冷却至0℃。然后将N,N-二异丙基乙胺(0.109mL，0.625mol)和4-二甲基氨基吡啶(1.3mg，0.01mmol)加入混合物中，接着加入乙酸酐(49μl，0.521mmol)。将混合物从0℃缓慢升温至RT并在RT下搅拌1小时。然后将混合物在EtOAc(5mL)和水(5mL)之间分配。收集有机相，并用EtOAc(2×5mL)萃取水相，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，真空浓缩，并且在随后的步骤中不经纯化使用。ES/MS:666.2(M+H+)
1-((2-乙酰基-2-氮杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例624)：将1-((2-乙酰基-2-氮杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(69mg，0.104mmol)溶于乙腈(1.0mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(0.3M，1.0mL，0.313mmol)。将混合物加热至100℃持续7分钟，然后冷却至室温并用5％柠檬酸水溶液稀释至pH约5。用EtOAc(3×5mL)萃取混合物，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。将该物质通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/水梯度，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的实施例849。ES/MS:652.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.98–7.82(m,3H),7.82–7.71(m,3H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.47(dd,J＝11.5,6.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),5.60(s,2H),5.29(s,2H),4.41(s,2H),3.55(s,2H),2.66(q,J＝4.6,3.3Hz,1H),2.04(s,3H),1.56(dd,J＝4.6,1.7Hz,2H),1.49–1.35(m,2H)。
实施例848.使用程序92制备的化合物
使用程序92中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006671
实施例850.(S)-2-(4-(6-((6-氰基-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2, 5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序93
Figure BDA0003605134970006672
(S)-2-(4-(6-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将I-155(100mg，0.210mmol)和5-(溴甲基)-2-氯-4-甲氧基吡啶(72mg，0.300mmol)溶解于乙腈(2.0mL)中，并且加入碳酸铯(100mg，0.310mmol)。将悬浮液加热至60℃。30分钟后，将混合物冷却至室温，通过Celite过滤(用EtOAc洗涤)，并将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:621.2(M+H+)
(S)-2-(4-(6-((6-氰基-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：(S)-2-(4-(6-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(88mg，0.140mmol)、Zn(CN)2(10mg，0.085mmol)、锌粉(0.9mg，0.014mmol)和Pd(dppf)Cl2(12mg，0.014mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中混合，并且将混合物用氩气鼓泡5分钟。然后将反应物密封，并且加热至120℃持续1小时。反应完成后，将混合物冷却至RT并在EtOAc(10mL)和饱和NH4Cl水溶液(10mL)之间分配。收集有机相，并用EtOAc(2×5mL)萃取水相。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，减压浓缩，并且通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到产物。
(S)-2-(4-(6-((6-氰基-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例850)：将(S)-2-(4-(6-((6-氰基-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(71.0mg，0.116mmol)溶于乙腈(0.5mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(0.3M，0.5mL，0.151mmol)。将混合物加热至100℃持续5分钟，然后冷却至室温并用N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和乙酸(0.1mL)稀释。将溶液直接注射到RP-HPLC上(洗脱液：MeCN/水梯度，以及0.1％TFA)并纯化。将含有产物的馏分立即用EtOAc稀释，并且用水洗涤直到在pH约7下测试洗涤。有机层经MgSO4干燥，通过真空过滤分离，并真空浓缩，得到实施例850。ES/MS:598.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.24(d,J＝1.4Hz,1H),7.98–7.84(m,2H),7.83–7.73(m,2H),7.64–7.48(m,2H),7.39(dd,J＝11.5,6.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),5.52(s,2H),5.08(qd,J＝7.0,2.7Hz,1H),4.75(dd,J＝15.6,7.0Hz,1H),4.62(dd,J＝15.6,2.8Hz,1H),4.58–4.40(m,3H),4.36(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),4.00(s,3H),2.71(tdd,J＝11.2,7.9,4.7Hz,1H),2.48–2.30(m,1H)。
实施例852.(S)-2-(4-(6-((6-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2,5-二 氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序94
Figure BDA0003605134970006691
(S)-2-(4-(6-((6-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯：将I-162(30mg，0.059mmol)和5-(溴甲基)吡啶腈(16mg，0.083mmol)溶解于乙腈(1.0mL)中，并且加入碳酸铯(27mg，0.084mmol)。将悬浮液加热至60℃。30分钟后，将混合物冷却至室温，通过Celite过滤(用EtOAc洗涤)，并将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到所需产物。(注意：在一些实施例中，使用此程序，用K2CO3代替Cs2CO3)。ES/MS:632.2(M+H+)
(S)-2-(4-(6-((6-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例852)：将(S)-2-(4-(6-((6-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(23mg，0.037mmol)溶于乙腈(0.5mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(0.3M，0.16mL，0.048mmol)。将混合物加热至100℃持续5分钟，然后冷却至室温并用N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和乙酸(0.1mL)稀释。将溶液直接注射到RP-HPLC上(洗脱液：MeCN/水梯度，以及0.1％TFA)并纯化。将含有产物的馏分立即用EtOAc稀释，并且用水洗涤直到在pH约7下测试洗涤。有机层经MgSO4干燥，通过真空过滤分离，并真空浓缩，得到实施例852。ES/MS:604.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.26–7.99(m,3H),7.91(t,J＝9.0Hz,1H),7.57–7.37(m,3H),7.13(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),5.55(s,2H),5.08(d,J＝7.5Hz,1H),4.81-4.69(m,1H),4.70–4.42(m,4H),4.42–4.29(m,1H),2.82-2.69(m,J＝18.9Hz,1H),2.46-2.36(m,1H)。
实施例851、853.使用程序94制备的化合物
使用程序94中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006701
实施例854.(S)-2-(4-(6-((6-氨基甲酰基-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)- 2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序95
Figure BDA0003605134970006711
(S)-2-(4-(6-((6-氨基甲酰基-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例854)：根据程序93用5-(溴甲基)-2-氯-4-氟吡啶代替5-(溴甲基)-2-氯-4-甲氧基吡啶，制备(S)-2-(4-(6-((6-氰基-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。将(S)-2-(4-(6-((6-氰基-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(58mg，0.096mmol)溶于乙腈(0.5mL)中，并且加入氢氧化锂水溶液(0.3M，0.41mL，0.125mmol)。将混合物加热至100℃持续5分钟，然后冷却至室温并用N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和乙酸(0.1mL)稀释。将溶液直接注射到RP-HPLC上(洗脱液：MeCN/水梯度，以及0.1％TFA)并纯化。将含有产物的馏分立即用EtOAc稀释，并且用水洗涤直到在pH约7下测试洗涤。有机层经MgSO4干燥，通过真空过滤分离，并真空浓缩，得到实施例854。ES/MS:604.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝9.5Hz,1H),8.26(d,J＝1.7Hz,1H),7.97–7.76(m,4H),7.61(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.54(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.40(dd,J＝11.6,6.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),5.65(s,1H),5.08(d,J＝7.4Hz,1H),4.76(dd,J＝15.7,7.1Hz,1H),4.71–4.59(m,1H),4.59–4.40(m,3H),4.36(dt,J＝8.8,5.8Hz,1H),2.80–2.65(m,1H),2.48–2.30(m,1H)。
实施例856. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苄基)- 1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序96
Figure BDA0003605134970006721
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯：以类似于程序7，步骤2的方式，用2-(4-溴-2,3,5-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(I-166)代替2-[(6-溴-3-吡啶基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸甲酯，制备2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯。ES/MS:647.2[M+H]+。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例856)：以类似于程序50，步骤4的方式，用2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯代替2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯，制备实施例856。ES/MS:591.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(d,J＝1.5Hz,1H),7.94(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.91–7.87(m,1H),7.83(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.77–7.70(m,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.34–7.27(m,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.47(s,2H),4.63(t,J＝5.0Hz,2H),4.54(s,2H),3.70(t,J＝5.0Hz,2H),3.22(s,3H)。
实施例855.使用程序96制备的化合物
使用程序96中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006731
实施例857(S)-2-(4-(6-((6-氨基甲酰基-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲氧基)吡 啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
实施例858(S)-2-(4-(6-((6-氰基-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸和
程序97
Figure BDA0003605134970006732
(S)-2-(4-(6-((6-氰基-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：向小瓶中装入(S)-2-(4-(6-((6-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(以类似于程序52，步骤2的方式合成，用3-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-6-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶代替I-76)(53.0mg，0.081mmol)、Pd(DPPF)Cl2(66.0mg，0.081mmol)和氰化锌(11.4mg，0.097mmol)。将固体悬浮于DMF(1.0mL)中，并且通过将氩气鼓泡通入悬浮液60秒使悬浮液脱气。将悬浮液密封在小瓶中，并在100℃下热加热3小时。将混合物冷却，真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:648.2[M+H]+
(S)-2-(4-(6-((6-氨基甲酰基-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例857)和(S)-2-(4-(6-((6-氰基-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例858)：向(S)-2-(4-(6-((6-氰基-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(41.6mg，0.064mmol)在MeCN(0.75mL)中的溶液中加入0.3M氢氧化锂水溶液(0.28mL，0.084mmol)。将混合物加热至100℃持续3分钟，然后浓缩并且通过RP-HPLC(洗脱液：水/MeCN*0.1％TFA)纯化，得到所需产物实施例858和过度水解产物实施例857。将含有产物的馏分单独合并并处理。将馏分在EtOAc与盐水之间分配。分离有机层，用另外三份水洗涤，然后用一份盐水洗涤。再次分离有机层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到所述产物的游离形式。
实施例857：ES/MS:652.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.38–7.98(m,4H),7.89(t,J＝7.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.66(dd,J＝10.4,6.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.54–7.48(m,1H),7.35(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),5.92(s,2H),5.13–4.99(m,1H),4.73(dd,J＝15.7,6.9Hz,1H),4.64–4.57(m,1H),4.52–4.38(m,3H),4.34(dt,J＝9.1,5.9Hz,1H),2.76–2.66(m,1H),2.41–2.31(m,1H)。
实施例858：ES/MS:634.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.77(s,1H),8.31(d,J＝8.7Hz,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.96–7.48(m,7H),7.38(dd,J＝11.5,6.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),5.65(s,2H),5.13–5.01(m,1H),4.75(dd,J＝15.6,7.0Hz,1H),4.67–4.60(m,1H),4.56–4.41(m,3H),4.35(dt,J＝8.9,5.9Hz,1H),2.84–2.67(m,1H),2.43–2.34(m,1H)。
实施例866. 2-[[2,5-二氟-4-[6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]苯 基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序98
Figure BDA0003605134970006751
2-[[2,5-二氟-4-[6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯：将2-[[4-(6-氯-2-吡啶基)-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(102mg，0.199mmol)、(6-甲氧基-3-吡啶基)甲醇(55.3mg，0.398mmol)、Pd RockPhos G3(12.5mg，0.0149mmol)和碳酸铯(194mg，0.597mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液用Ar脱气5分钟，然后在90℃下加热过夜。混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过快速色谱法(20％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:617.2(M+H+)；1H NMR(400Mhz，氯仿-d)δ8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.10–8.02(m,1H),7.96(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.88(dd,J＝10.6,6.3Hz,1H),7.78–7.68(m,2H),7.69–7.54(m,1H),7.54–7.41(m,1H),7.07(dd,J＝11.3,6.1Hz,1H),6.78(ddd,J＝8.3,6.8,0.7Hz,2H),5.42(s,2H),4.45(s,2H),4.38(t,J＝5.2Hz,2H),3.96(d,J＝3.1Hz,4H),3.69(t,J＝5.2Hz,2H),3.28(s,3H),1.65(s,9H)。
2-[[2,5-二氟-4-[6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例866)：在40℃下加热2-[[2,5-二氟-4-[6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(80.4mg，0.130mmol)和TFA(0.198mL，2.61mmol)在DCM(3mL)中的溶液。完成后，将混合物直接浓缩并且通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/H2O)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物。ES/MS:561.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝2.5Hz,2H),8.00–7.76(m,5H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.44(dd,J＝11.5,6.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),5.42(s,2H),4.67(t,J＝5.1Hz,2H),4.54(s,2H),3.85(s,3H),3.71(t,J＝5.0Hz,2H),3.22(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.27,-121.20–-122.09(m),-122.09–-122.81(m)。
实施例859-865、867.使用程序98制备的化合物
使用程序98中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006761
Figure BDA0003605134970006771
Figure BDA0003605134970006781
实施例872. 2-[[4-[6-[[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2, 5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序99
Figure BDA0003605134970006791
2-[[4-[6-[[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯：将1-(溴甲基)-2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯(73mg，0.26mmol)、2-[[2,5-二氟-4-(6-羟基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(100mg，0.20mmol)和碳酸银(119mg，0.43mmol)在CH3CN(2mL)中的悬浮液在50℃下加热过夜。混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤两次。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过快速色谱法(20％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS:690.5(M+H+)；1H(400MHz，氯仿-d)δ8.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.83–7.74(m,2H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.56–7.47(m,1H),7.46–7.34(m,2H),7.09(dd,J＝11.3,6.0Hz,1H),6.84(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),5.61(s,2H),4.45(s,2H),4.38(t,J＝5.2Hz,2H),3.69(t,J＝5.2Hz,2H),3.28(s,3H),1.65(s,9H)。
2-[[4-[6-[[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例872)：在40℃下加热2-[[4-[6-[[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(56.9mg，0.0825mmol)和TFA(0.125mL，1.65mmol)在DCM(3mL)中的溶液。完成后，将反应混合物直接浓缩并且通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/H2O)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物。ES/MS:634.1(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝1.4Hz,1H),7.94–7.87(m,1H),7.85(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.73(dd,J＝10.5,6.4Hz,1H),7.70–7.55(m,3H),7.54(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.44–7.35(m,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),5.65(s,2H),4.64(t,J＝5.1Hz,2H),4.50(s,2H),3.69(d,J＝5.2Hz,2H),3.21(s,3H)。
实施例868-871和873-876.使用程序99制备的化合物
使用程序99中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006801
Figure BDA0003605134970006811
Figure BDA0003605134970006821
实施例879. 2-[[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-5-氟-嘧啶-4-基]-2,5-二 氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序100
Figure BDA0003605134970006822
2-[[4-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：将2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(350mg，0.776mmol)(如针对I-164所述制备，用(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯代替(S)-4-氨基-3-氟-5-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I-62)并用2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸代替2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸)、双(频哪醇合)二硼(256mg，1.01mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、PdCl2(dppf)(86.3mg，0.116mmol)和丙酸钾(261mg，2.33mmol)在二噁烷(5mL)中的悬浮液用氩气脱气4分钟，然后在110℃下加热40分钟。将混合物冷却至RT，然后加入碳酸钠(2M，0.776mL，1.55mmol)。5分钟后，加入2,4-二氯-5-氟-嘧啶(130mg，0.776mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；加入PdCl2(dppf)(43.1mg，0.0582mmol)。将混合物用氩气脱气5分钟，然后在80℃下加热2小时。混合物用EtOAc稀释并用盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过快速色谱法(50％-75％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS m/z:503.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.59(d,J＝1.5Hz,1H),8.11(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),7.23(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H),5.19(tt,J＝7.2,3.4Hz,1H),4.72–4.44(m,5H),4.42–4.31(m,2H),3.97(s,3H),2.77(dtd,J＝11.5,8.1,6.0Hz,1H),2.43(ddt,J＝11.5,9.2,7.2Hz,1H)。
2-[[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-5-氟-嘧啶-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：将2-[[4-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(100mg，0.199mmol)、3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(60.1mg，0.398mmol)、Pd RockPhos G3(12.5mg，0.0149mmol)和碳酸铯(194mg，0.597mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液用Ar脱气5分钟，然后在90℃下加热过夜。混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过快速色谱法(40％-60％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。ES/MS m/z:618.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.12(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),7.22(dd,J＝9.9,5.8Hz,1H),5.58(s,2H),5.20(q,J＝6.2Hz,1H),4.71–4.63(m,1H),4.63–4.44(m,3H),4.40(ddd,J＝12.0,6.2,3.0Hz,2H),3.97(s,3H),2.85–2.60(m,1H),2.50–2.33(m,1H)。
2-[[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-5-氟-嘧啶-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例879)：在40ml反应小瓶中将2-[[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-5-氟-嘧啶-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(28.8mg，0.0466mmol)和氢氧化锂一水合物(0.300M，0.466mL，0.140mmol)在CH3CN(3mL)中的悬浮液在90℃下加热3小时。用EtOAc和盐水稀释混合物。加入0.150mL的1M柠檬酸。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/H2O)纯化。将所得产物馏分用EtOAc稀释并用碳酸氢钠溶液中和。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题产物。ES/MS m/z:604.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(d,J＝1.5Hz,1H),7.94(d,J＝10.1Hz,1H),7.84–7.71(m,3H),7.66–7.54(m,2H),7.51(dd,J＝10.2,5.9Hz,1H),5.58(s,2H),5.09(d,J＝7.8Hz,1H),4.77(dd,J＝15.7,7.0Hz,1H),4.71–4.43(m,4H),4.35(dt,J＝8.9,5.9Hz,1H),2.71(dd,J＝18.9,10.1Hz,1H),2.45–2.25(m,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-73.96,-115.67(d,J＝10.6Hz),-119.20,-120.30–-124.71(m),-145.39(d,J＝35.7Hz)。
实施例877-878、880-886.使用程序100制备的化合物
使用程序100中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006841
Figure BDA0003605134970006851
Figure BDA0003605134970006861
Figure BDA0003605134970006871
实施例887. 2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲 基]-3-[[(2R)-1-(2,2-二甲基丙酰基)氮杂环丁烷-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序101
Figure BDA0003605134970006872
2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-[[(2R)-1-(2,2-二甲基丙酰基)氮杂环丁烷-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例887)：将3-[[(2R)-氮杂环丁烷-2-基]甲基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(0.181g，0.319mmol)溶解于ACN(4mL)中。加入三乙胺(0.178mL，1.28mmol)，然后加入戊酰氯(96.2mg，0.798mmol，2.5当量)。将混合物在环境温度下搅拌5小时。ES/MS:734.098(M+H+)
反应物用水(1mL)猝灭，并且加入过量LiOH(1M，2mL)。将混合物加热至90℃并搅拌，直到如LCMS所示起始物质被耗尽，约7小时。将混合物冷却并用10％柠檬酸酸化。用EtOAc(3×5mL)萃取反应物。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将产物通过制备型HPLC纯化，得到标题产物。ES/MS:650.177(M+H+)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.60(d,J＝1.3Hz,1H),8.20(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.97–7.87(m,2H),7.82(t,J＝7.9Hz,1H),7.78–7.64(m,2H),7.67–7.50(m,4H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),5.65(s,2H),5.04(dd,J＝14.4,8.4Hz,1H),4.79–4.69(m,2H),4.50(td,J＝8.9,6.1Hz,1H),4.39(td,J＝9.1,5.9Hz,1H),2.72–2.47(m,1H),2.21(ddd,J＝11.3,9.1,5.7Hz,1H),0.98(s,9H)19F NMR(376MHz,Methanol-d4)δ-77.76,-117.47–-118.32(m),-118.33–-119.12(m)。
实施例888. 2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲 基]-3-[[(2R)-1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序102
Figure BDA0003605134970006881
2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-[[(2R)-1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-2-基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例888)：将2-[[5-叔丁氧羰基-2-[[2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]苯胺]甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.598g，0.000808mol)(如程序43中所述获得，用(S)-2-(((2-氨基-5-(叔丁氧羰基)苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯代替(S)-2-(((2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯)溶解于乙酸(10.0mL)中并加热至110℃持续3小时。将混合物冷却至环境温度并通过旋转蒸发浓缩。将残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化。ES/MS:622.200(M+H+)。
将3-[[(2R)-氮杂环丁烷-2-基]甲基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(55.0mg，8.85e-2mmol)溶解于DCM(1mL)中。加入三乙胺(0.0370mL，0.265mmol)，然后加入甲烷磺酰氯(0.060g，0.524mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。ES/MS:700.45(M+H+)。
加入过量的TFA(0.5mL)，并将混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。ES/MS:644.197(M+H+)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.62(d,J＝1.0Hz,1H),8.24(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.97–7.85(m,2H),7.85–7.66(m,3H),7.66–7.47(m,4H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),5.65(s,2H),5.11–4.91(m,3H),4.08–3.80(m,2H),2.80(s,3H),2.58(d,J＝14.9Hz,1H),2.32(q,J＝9.8,8.9Hz,1H).19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-77.93,-117.75–-118.20(m),-118.53(dd,J＝12.6,8.2Hz)。
实施例889. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1- ((1-(环丙甲酰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序103
Figure BDA0003605134970006891
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((1-(环丙甲酰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(I-181，75mg，0.12mmol)溶于THF(1.0mL)中。加入DIPEA(0.062mL，0.36mmol)，然后加入环丙甲酰氯(0.013mL，0.14mmol)，并将混合物在室温下搅拌。30分钟后，用EtOAc(5mL)和H2O(5mL)稀释混合物。收集有机相，并用EtOAc(2×5mL)萃取水相。将合并的有机物经Na2SO4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到产物：ES/MS:696.2(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((1-(环丙甲酰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例889)：将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-((1-(环丙甲酰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(60mg，0.088mmol)溶于乙腈(1.8mL)中，并加入氢氧化锂水溶液(0.3M，1.5mL，0.442mmol)。将混合物加热至50℃持续2小时。此后，用水(5mL)稀释混合物，用5％柠檬酸水溶液将pH调节至约5，并且用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。将合并的有机物经Na2SO4干燥，真空浓缩，并且通过RP-HPLC(洗脱液：MeCN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的产物(实施例889)：ES/MS:682.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.95–7.87(m,2H),7.83(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.79–7.70(m,3H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.41(dd,J＝11.5,6.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),5.60(s,2H),4.96(s,2H),4.50(s,2H),4.43(d,J＝9.7Hz,1H),4.28(d,J＝9.8Hz,1H),4.02(d,J＝10.6Hz,1H),3.94(d,J＝11.5Hz,1H),3.38(s,3H),1.59(p,J＝6.4Hz,1H),0.74(d,J＝8.1Hz,4H)。
实施例890. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1- (顺式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体1
实施例891. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1- (顺式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体2
程序104
Figure BDA0003605134970006911
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(顺式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸：将作为立体异构体的混合物的2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(顺式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(如程序50中所述获得)通过手性SFC(含有MeOH助溶剂的AD-H柱)分离，以得到两个单独的立体异构体。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(顺式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体1(实施例890)：ES/MS:615.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝1.5Hz,1H),7.95–7.85(m,2H),7.81(dd,J＝10.5,6.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.45(ddt,J＝15.7,11.5,7.4Hz,3H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),5.56(s,2H),4.65(t,J＝5.1Hz,2H),4.52(s,2H),3.70(t,J＝5.0Hz,2H),3.21(s,3H)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(顺式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸异构体2(实施例891)：ES/MS:615.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.97–7.86(m,2H),7.75(dt,J＝6.5,5.2Hz,4H),7.60–7.43(m,2H),7.29(dd,J＝11.4,6.1Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),5.60(s,2H),5.53(d,J＝10.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.42(dd,J＝10.3,3.8Hz,1H),4.17–4.06(m,2H),4.02(dd,J＝10.3,8.3Hz,1H),3.82(dd,J＝10.1,4.5Hz,1H),2.87(s,3H)。
实施例893. 1-(2-(叔丁氧基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶- 2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序105
Figure BDA0003605134970006921
3-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)-4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯：向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(40mg，0.1mmol)和4-氨基-3-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(34mg，0.13mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中加入1-甲基咪唑(0.04mL，0.50mmol)和TCFH(34mg，0.12mmol)。将所得浆液在室温下搅拌1小时。浆液用EtOAc稀释并用HCl(1M)洗涤。用EtOAc反萃取水层，并且将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩至干。所得粗物质直接用于下一步骤。ES/MS m/z:647.2(M+H+)。
1-(2-(叔丁氧基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将3-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)-4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(64mg，0.1mmol)在AcOH(1mL)中的溶液中加热至70℃持续2小时。所得溶液用CH2Cl2稀释并用H2O和碳酸氢钠水溶液洗涤。用CH2Cl2反萃取水层，并且将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩至干。将所得粗物质通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到1-(2-(叔丁氧基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS m/z:629.2(M+H+)。
1-(2-(叔丁氧基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例893)：向1-(2-(叔丁氧基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(42mg，0.67mmol)在MeCN(1.5mL)中的浆液加入H2O(0.25mL)和氢氧化锂(0.2mL，1M水溶液)。将反应小瓶密封并加热至100℃持续5分钟，然后冷却至室温。将所得溶液用MeCN和DMF稀释，并用TFA中和。通过反相HPLC(洗脱液：MeCN/H2O/0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的1-(2-(叔丁氧基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例893)。ES/MS m/z:615.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.96–7.87(m,2H),7.85(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.82–7.70(m,3H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.40(dd,J＝11.4,6.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),5.60(s,2H),4.55(d,J＝3.5Hz,4H),3.65(t,J＝4.9Hz,2H),0.94(s,9H)。
实施例892、894-897.使用程序105制备的化合物
使用程序105中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006931
Figure BDA0003605134970006941
Figure BDA0003605134970006951
实施例898. 1-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄 基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序106
Figure BDA0003605134970006952
3-(((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)氨基)-4-(2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯：向2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸(500mg，1.99mmol)和3-(((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)氨基)-4-氨基苯甲酸甲酯(549mg，2.09mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中加入1-甲基咪唑(0.9mL，11.3mmol)和TCFH(600mg，2.14mmol)。将所得溶液在室温下搅拌45分钟，用EtOAc稀释并用HCl水溶液(1M)洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥并浓缩至干。所得粗物质直接用于下一步骤。ES/MS m/z:496.075(M+H+)。
1-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将3-(((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)氨基)-4-(2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(987mg，1.99mmol)在AcOH(4.5mL)和DCE(4.5mL)中的溶液中加热至70℃持续4小时。所得溶液用CH2Cl2稀释并用H2O和碳酸氢钠水溶液洗涤。用CH2Cl2反萃取水层，并且将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩至干。将所得粗物质通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到1-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS m/z:478.990(M+H+)。
1-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：对1-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-溴-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(50mg，0.11mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(35.0mg，0.138mmol)、乙酸钾(32mg，0.33mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(9mg，0.14mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液用氩气脱气，并且在微波中加热至120℃持续30分钟。向所得溶液中加入4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(45mg，0.14mmol)和碳酸钠水溶液(0.15mL，2M，0.30mmol)。将溶液在微波中加热至120℃持续20分钟，然后用EtOAc稀释并且通过Celite过滤。将所得粗物质通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到1-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯。ES/MS m/z:643.20(M+H+)。
1-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例898)：向1-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(52mg，0.081mmol)在MeCN(1.5mL)中的浆液加入H2O(0.25mL)和氢氧化锂水溶液(0.15mL，1M，0.15mmol)。将反应容器密封并且加热至100℃持续20分钟，然后冷却至室温。将溶液用MeCN和DMF稀释，并用TFA中和。通过反相HPLC(洗脱液：MeCN/H2O/0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的1-((2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例898)。ES/MS m/z:629.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(d,J＝1.5Hz,1H),7.95–7.87(m,2H),7.84(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.76(d,J＝4.9Hz,2H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(ddd,J＝9.6,5.9,3.1Hz,2H),7.12(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),5.51(s,2H),4.85(s,2H),4.55(s,2H),3.64(s,2H),2.90(t,J＝3.2Hz,1H),1.95(d,J＝4.5Hz,2H),1.31(dd,J＝4.4,1.8Hz,2H)。
实施例899-900.使用程序106制备的化合物
使用程序106中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970006971
Figure BDA0003605134970006981
实施例901. 2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)氧 基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
程序107
Figure BDA0003605134970006982
2-(4-(6-((4-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯：向2-(4-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(30mg，0.044mmol)、XPhos Pd G3(5mg，0.006mmol)在DME(0.5mL)中的溶液中加入碳酸钾水溶液(2M，0.05mL，0.1mmol)。将所得溶液用氩气脱气，密封，并且在微波中加热至120℃持续60分钟。然后将溶液用EtOAc稀释，通过Celite过滤并浓缩至干。将所得粗物质通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-(6-((4-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯。ES/MS m/z:785.691(M+H+)。
2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例901)：向2-(4-(6-((4-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(35mg，0.045mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.06mL，0.78mmol)。将溶液在室温下搅拌3.5小时，用DMF稀释并浓缩。通过反相HPLC(洗脱液：MeCN/H2O/0.1％TFA)纯化，得到2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯和为三氟乙酸盐的2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例901)。ES/MS m/z:629.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,2H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.92–7.78(m,3H),7.64–7.49(m,3H),7.45–7.32(m,3H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.32(d,J＝4.0Hz,1H),5.53(s,2H),4.61(t,J＝5.0Hz,2H),4.46(s,2H),3.81–3.75(m,2H),3.69(t,J＝5.0Hz,2H),3.33(d,J＝6.4Hz,2H),3.22(s,3H),2.68(s,2H)。
实施例902. 2-(4-(6-((4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氟苄基)氧 基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
程序108
Figure BDA0003605134970006991
2-(4-(6-((4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯：向2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)氧基)吡啶-2-基)苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(12mg，0.017mmol)在CH2Cl2(0.25mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.01mL，0.10mmol)和DIPEA(0.015mL，0.09mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，并浓缩至干。所得粗物质直接用于下一步骤。ES/MS m/z:727.610(M+H+)。
2-(4-(6-((4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例902)：向2-(4-(6-((4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(12.7mg，0.017mmol)在1,2-二氯乙烷(0.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.025mL，0.33mmol)。将反应容器密封，并加热至50℃持续6小时。将所得溶液用MeCN和DMF稀释，并浓缩。通过反相HPLC(洗脱液：MeCN/H2O/0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的2-(4-(6-((4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例902)。ES/MS m/z:671.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.91–7.77(m,3H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.58–7.47(m,2H),7.43–7.27(m,3H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.29(s,1H),5.51(s,2H),4.60(t,J＝5.1Hz,2H),4.46(s,2H),4.12(dd,J＝21.0,3.2Hz,2H),3.72–3.59(m,4H),3.22(s,3H),2.05(d,J＝14.2Hz,3H).2H被溶剂遮挡。
实施例903. 2-((7-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1,3-二氢异苯并 呋喃-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
程序109
Figure BDA0003605134970007001
2-((7-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯：将2-((7-(6-((4-溴-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(50mg，0.071mmol)(以与针对I-194所述相同的方式获得)、氰化锌(16mg，0.14mmol)、锌(5mg，0.076mmol)和Pd(dppf)Cl2(5.5mg，0.008mmol)在DMF(0.75mL)中的溶液脱气，密封，并在微波中加热至150℃持续90分钟。将所得溶液用EtOAc稀释，通过Celite过滤并浓缩至干。然后将粗物质通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到2-((7-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯。ES/MS m/z:653.510(M+H+)。
2-((7-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例903)：向2-((7-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(46mg，0.07mmol)在1,2-二氯乙烷(1.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.11mL，1.4mmol)。将反应容器密封，并加热至50℃持续12小时。将所得溶液用MeCN和DMF稀释，并浓缩。通过反相HPLC(洗脱液：MeCN/H2O/0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的2-((7-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例903)。ES/MS m/z:597.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.94–7.83(m,2H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(dd,J＝10.5,6.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.40(dd,J＝11.5,6.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),5.53(s,2H),5.20(s,4H),4.64(t,J＝5.1Hz,2H),4.50(s,2H),3.70(t,J＝5.0Hz,2H),3.21(s,3H)。
实施例904. 2-((7-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1,3-二氢异苯并 呋喃-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸；异构体1。
实施例905. 2-((7-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1,3-二氢异苯并 呋喃-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸；异构体2。
程序110
Figure BDA0003605134970007021
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-((4,4-二甲基氧杂环丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(异构体1，实施例904；异构体2，实施例905)：对实施例263进行SFC(ADH柱，30％EtOH)，得到对应的对映体。异构体1(实施例904)：ES/MSm/z:595.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(d,J＝1.5Hz,1H),7.95–7.90(m,1H),7.90–7.84(m,3H),7.83–7.70(m,3H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),5.62(s,2H),4.87(d,J＝5.4Hz,1H),4.59(d,J＝4.7Hz,2H),4.57–4.40(m,2H),2.43(dd,J＝11.1,7.6Hz,1H),2.13(dd,J＝11.2,7.1Hz,1H),1.35(s,3H),1.10(s,3H)。异构体2(实施例905)：ES/MS m/z:595.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(dd,J＝10.0,1.5Hz,1H),7.90–7.84(m,3H),7.82–7.70(m,3H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),5.62(s,2H),4.87(h,J＝5.7,4.9Hz,1H),4.59(d,J＝4.7Hz,2H),4.57–4.35(m,2H),2.48–2.39(m,1H),2.13(dd,J＝11.1,7.2Hz,1H),1.35(s,3H),1.10(s,3H)。
实施例906. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1- (2-(环丙基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序111
Figure BDA0003605134970007031
3-((2-((叔丁氧羰基)(环丙基)氨基)乙基)氨基)-4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯：向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(51mg，0.13mmol)和4-氨基-3-((2-((叔丁氧羰基)(环丙基)氨基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(55mg，0.16mmol)在MeCN(1.25mL)中的溶液中加入1-甲基咪唑(0.06mL，0.75mmol)和TCFH(43mg，0.15mmol)。将所得浆液在室温下搅拌1小时。浆液用EtOAc稀释并用HCl(1M)洗涤。用EtOAc反萃取水层，并且将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩至干。所得粗物质直接用于下一步骤。ES/MS m/z:730.2(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-(环丙基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯和1-(2-((叔丁氧羰基)(环丙基)氨基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将3-((2-((叔丁氧羰基)(环丙基)氨基)乙基)氨基)-4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(93mg，0.13mmol)在AcOH(1.25mL)中的溶液中加热至70℃持续2小时。所得溶液用CH2Cl2稀释并用H2O和碳酸氢钠水溶液洗涤。用CH2Cl2反萃取水层，并且将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩至干。将所得粗物质通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-(环丙基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯；ES/MS m/z:612.2(M+H+)和1-(2-((叔丁氧羰基)(环丙基)氨基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯；ES/MS m/z:712.0(M+H+)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-(环丙基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例906)：向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-(环丙基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(40mg，0.65mmol)在MeCN(1.5mL)中的浆液加入H2O(0.25mL)和氢氧化锂(0.2mL，1M水溶液)。将反应小瓶密封并加热至100℃持续5分钟，然后冷却至室温。将所得溶液用MeCN和DMF稀释，并用TFA中和。通过反相HPLC(洗脱液：MeCN/H2O/0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-(环丙基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例906)。ES/MS m/z:589.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.90(s,1H),8.88(s,1H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),7.98–7.87(m,2H),7.84(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.81–7.71(m,3H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.42(dd,J＝11.5,6.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),5.61(s,2H),4.64(t,J＝7.2Hz,2H),4.46(s,2H),3.50(s,2H),2.88(d,J＝16.3Hz,1H),0.90–0.83(m,2H),0.83–0.77(m,2H)。
实施例907. 1-(2-((叔丁氧羰基)(环丙基)氨基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟 苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序112
Figure BDA0003605134970007041
1-(2-((叔丁氧羰基)(环丙基)氨基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例907)：向1-(2-((叔丁氧羰基)(环丙基)氨基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(24mg，0.34mmol)(如程序111中所述获得)在MeCN(1.0mL)中的浆液加入H2O(0.20mL)和氢氧化锂(0.2mL，1M水溶液)。将反应小瓶密封并加热至100℃持续5分钟，然后冷却至室温。将所得溶液用MeCN和DMF稀释，并用TFA中和。通过反相HPLC(洗脱液：MeCN/H2O/0.1％TFA)纯化，得到为三氟乙酸盐的1-(2-((叔丁氧羰基)(环丙基)氨基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例907)。ES/MS m/z:698.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.78(s,1H),8.14(d,J＝1.5Hz,1H),7.96–7.86(m,2H),7.83–7.70(m,4H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.40(dd,J＝11.4,6.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),5.61(s,2H),4.53(t,J＝6.0Hz,2H),4.39(s,2H),3.56(t,J＝5.8Hz,2H),2.30(s,1H),1.25(d,J＝10.4Hz,9H),0.52(s,2H),0.27(s,2H)。
实施例911. 2-[[2,5-二氟-4-[6-[(2-氟-4-嘧啶-2-基-苯基)甲氧基]-2-吡啶 基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序113
Figure BDA0003605134970007051
2-[[2,5-二氟-4-[6-[(2-氟-4-嘧啶-2-基-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例911)：向微波小瓶中装入2-[[2,5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-195，20mg，0.03mml)、2-氯嘧啶(6.3mg，0.06mml)、碳酸钠(8.7mg，0.08mmol)、PdCl2(dppf)(2mg，0.003mmol)、1,4-二噁烷(1.5ml)和水(0.5ml)。将混合物在微波中在100℃下加热10分钟。将反应物冷却，用2ml的4:1乙腈:水(含0.1％HCl)稀释，通过C18 SPE柱，用另外3ml的4:1乙腈:水(含0.1％HCl)洗脱。将溶液浓缩，溶解于2ml DCM中，并转移到小瓶中，加入1ml TFA。将所得混合物搅拌1小时，浓缩并通过HPLC纯化，得到2-[[2,5-二氟-4-[6-[(2-氟-4-嘧啶-2-基-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例911)。ES/MS m/z:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,2H),8.26(dd,1H),8.22(d,1H),8.15(dd,1H),7.89(t,1H),7.86–7.78(m,2H),7.74(t,1H),7.61(d,1H),7.55–7.48(m,2H),7.38(dd,1H),6.99(d,1H),5.61(s,2H),4.60(t,2H),4.45(s,2H),3.68(t,2H),3.21(s,3H)。
实施例908-910.使用程序113制备的化合物
使用程序113中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970007061
Figure BDA0003605134970007071
实施例915. 2-[[2,5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲氧基]- 2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸
程序114
Figure BDA0003605134970007072
2-[[2,5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例915)：向微波小瓶中装入2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸叔丁酯(I-194，25mg，0.04mml)、(1-甲基吡唑-4-基)硼酸(9.2mg，0.07mml)、碳酸钾(10mg，0.07mmol)、PdCl2(dppf)(2mg，0.004mmol)、1,4-二噁烷(1.5ml)和水(0.5ml)。将混合物在微波中在100℃下加热10分钟。将反应物冷却，用2ml的4:1乙腈:水(含0.1％HCl)稀释，通过C18 SPE柱，用另外3ml的4:1乙腈:水(含0.1％HCl)洗脱。将溶液浓缩，溶解于2mlDCM中，并转移到小瓶中，加入1ml TFA。将所得混合物搅拌1小时，浓缩并通过HPLC纯化，得到2-[[2,5-二氟-4-[6-[(2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-羧酸(实施例915)。ES/MS m/z:628.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,1H),8.22(s,1H),7.93(s,1H),7.90–7.81(m,3H),7.63(d,1H),7.57–7.46(m,3H),7.45–7.36(m,2H),6.94(d,1H),5.49(s,2H),4.63(t,2H),4.49(s,2H),3.86(s,3H),3.75–3.66(m,2H),3.22(s,3H)。
实施例912-914、916-917.使用程序114制备的化合物
使用程序114中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970007081
Figure BDA0003605134970007091
实施例918. 3-[(3R,4S)-1-乙酰基-4-甲氧基-吡咯烷-3-基]-2-[[4-[6-[(4-氰 基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸
程序115
Figure BDA0003605134970007101
2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：如针对I-198所述，用(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺，获得(3R,4S)-3-(2-氨基-5-甲氧基羰基-苯胺)-4-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(398mg，1.09mmol)。将其与2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(I-81，299mg，0.75mmol)、TCFH(225mg，0.802mmol)、1-甲基咪唑(0.333mL，343mg，4.18mmol)和ACN(3mL)在小瓶中混合。将混合物在RT下搅拌30分钟。完成后，用EtOAc稀释反应内容物，用1M HCl洗涤，用EtOAc反萃取，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。然后将粗物质溶于3mL乙酸中并转移到微波小瓶中。将溶液在微波中在120℃下加热1小时。然后将混合物浓缩，用EtOAc稀释，用碳酸氢盐洗涤，接着用水洗涤，然后用盐水洗涤，并经MgSO4干燥，在小硅胶塞上过滤，并且浓缩。该物质无需进一步纯化即可继续进行。
3-[(3R,4S)-1-乙酰基-4-甲氧基-吡咯烷-3-基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：将2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(51mg，0.08mmol)用2mL DCM转移到小瓶中。然后通过注射器加入二异丙基乙胺(0.03mL，0.16mmol)，接着加入乙酸酐(0.012mL，0.12mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，用饱和氯化铵洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质无需进一步纯化即可用于下一步骤。
3-[(3R,4S)-1-乙酰基-4-甲氧基-吡咯烷-3-基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例918)：将3-[(3R,4S)-1-乙酰基-4-甲氧基-吡咯烷-3-基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(55mg，0.082mmol)通过3mL ACN加入闪烁小瓶中。加入1mL H2O的等分试样，随后加入氢氧化锂(10.3mg，0.25mmol)。将混合物在RT下搅拌8小时，然后在60℃下搅拌1小时。加入1mL DMF的等分试样，将混合物浓缩，通过注射过滤器过滤，并且通过反相色谱法(10％-63％ACN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到3-[(3R,4S)-1-乙酰基-4-甲氧基-吡咯烷-3-基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-羧酸。(实施例918)ES/MS m/z:656.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(dd,J＝41.5,1.4Hz,1H),7.98–7.87(m,2H),7.82–7.71(m,4H),7.67–7.51(m,2H),7.36(ddd,J＝11.5,6.1,2.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),5.61(s,2H),5.49(dtd,J＝17.0,8.5,4.8Hz,1H),4.63–4.45(m,2H),4.34(t,J＝9.6Hz,0H),4.22(q,J＝4.6Hz,1H),4.18–4.08(m,1H),4.02(dd,J＝10.4,8.7Hz,0H),3.96–3.84(m,1H),3.12(d,J＝12.5Hz,3H),2.06(d,J＝13.2Hz,3H)。
实施例919-921.使用程序115制备的化合物
使用程序115中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970007111
Figure BDA0003605134970007121
实施例922. 2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯 基]甲基]-3-[(3R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]苯并咪唑-5-羧酸
程序116
Figure BDA0003605134970007131
2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯：如针对I-198所述，用(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺，获得(3R,4S)-3-(2-氨基-5-甲氧基羰基-苯胺)-4-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(398mg，1.09mmol)。将其与2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(I-81，299mg，0.75mmol)、TCFH(225mg，0.802mmol)、1-甲基咪唑(0.333mL，343mg，4.18mmol)和ACN(3mL)在小瓶中混合。将混合物在RT下搅拌30分钟。完成后，用EtOAc稀释反应内容物，用1M HCl洗涤，用EtOAc反萃取，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。然后将粗物质溶于3mL乙酸中并转移到微波小瓶中。将溶液在微波中在120℃下加热1小时。然后将混合物浓缩，用EtOAc稀释，用碳酸氢盐洗涤，接着用水洗涤，然后用盐水洗涤，并经MgSO4干燥，在小硅胶塞上过滤，并且浓缩。该物质无需进一步纯化即可继续进行。
2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]苯并咪唑-5-羧酸(实施例922)：将2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(51mg，0.081mmol)通过3mL ACN加入闪烁小瓶中。加入1mL H2O的等分试样，随后加入氢氧化锂(10.3mg，0.25mmol)。将混合物在RT下搅拌8小时，然后在60℃下搅拌1小时。加入1mL DMF的等分试样，将混合物浓缩，通过注射过滤器过滤，并且通过反相色谱法(10％-58％ACN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]苯并咪唑-5-羧酸。(实施例922)ES/MS m/z:614.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.34(s,1H),8.40(d,J＝1.5Hz,1H),7.97–7.88(m,2H),7.84–7.72(m,4H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.34(dd,J＝11.4,6.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),5.61(s,2H),5.55(td,J＝10.2,4.4Hz,1H),4.60–4.45(m,2H),4.26(t,J＝3.8Hz,1H),4.02(d,J＝10.5Hz,1H),3.81–3.68(m,2H),3.45(d,J＝11.6Hz,1H),3.13(s,3H)。
实施例923-924.使用程序116制备的化合物
使用程序116中描述的一般途径制备的本公开的其他化合物包括以下实施例。
Figure BDA0003605134970007141
Figure BDA0003605134970007151
实施例925.(R)-1-((1-乙酰基氮杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟 苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序117
Figure BDA0003605134970007152
(R)-1-((1-乙酰基氮杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯：将(R)-2-(((2-氨基-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(279mg，0.789mmol)连同2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(I-81，200mg，0.526mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(240mg，0.631mmol)的3mL DMF溶液一起加入小瓶中。将溶液在RT下搅拌10分钟，然后加入二异丙基乙胺(0.458mL，2.63mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，并且溶解于4mL乙酸中并在60℃下搅拌过夜。加入0.1mL TFA的等分试样，并且将温度升至80℃，持续2小时。将混合物冷却至60℃并加入乙酸酐(0.5mL，5.29mmol)，并且将混合物搅拌3小时。将混合物浓缩，用EtOAc稀释，用碳酸氢盐洗涤两次，然后用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过快速色谱法(35％-100％EtOAc/己烷)纯化。
(R)-1-((1-乙酰基氮杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。(实施例925)：将(R)-1-((1-乙酰基氮杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(127mg，0.199mmol)通过3mL ACN加入闪烁小瓶中。加入1mL H2O的等分试样，随后加入氢氧化锂(25.0mg，0.596mmol)。将混合物在RT下搅拌8小时，然后在60℃下搅拌2小时。加入1mL DMF的等分试样，将混合物浓缩，通过注射过滤器过滤，并且通过反相色谱法(10％-70％ACN/水，以及0.1％TFA)纯化，得到(R)-1-((1-乙酰基氮杂环丁烷-2-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。(实施例925)ES/MS m/z:626.2(M+H+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝1.3Hz,1H),7.97–7.80(m,3H),7.79–7.69(m,2H),7.59–7.40(m,2H),7.40–7.24(m,2H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),5.57(s,2H),4.97–4.54(m,3H),4.45(dd,J＝24.9,4.5Hz,2H),4.02–3.76(m,2H),2.36–2.17(m,1H),1.91(ddd,J＝11.6,9.1,5.6Hz,1H),1.67(s,2H)。
实施例926. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1- (2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
程序118
Figure BDA0003605134970007161
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例926)：将2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(77mg，0.13mmol)(如程序52所述合成，用4-氨基-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-甲基苯甲酸乙酯代替(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯)使用9mL ACN加入小瓶中。加入氢氧化锂(16mg，0.38mmol)连同3mL水和3mL THF。将溶液在RT下搅拌24小时，接着在60℃下搅拌24小时，然后在100℃下在密封管中加热5小时。将混合物冷却至RT，然后用EtOAc稀释，用1M柠檬酸、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过反相色谱法(10％-100％ACN/H2O，以及0.1％TFA)纯化，得到2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。(实施例926)ES/MSm/z:587.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.40(s,1H),7.87–7.78(m,2H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.65–7.55(m,4H),7.31(dd,J＝11.3,6.1Hz,1H),6.99–6.94(m,1H),5.63(s,2H),4.73(t,J＝5.0Hz,2H),4.69(s,2H),3.83–3.78(m,2H),3.31(s,3H),2.74(d,J＝0.8Hz,3H)。
生物学数据
GLP-1R活化
通过测量稳定表达GLP-1R的CHO细胞(MultiSpan产品#C1267-1a)中的cAMP增加来定量本公开的化合物对GLP-1R的活化。收获细胞并将其以1,000个细胞/孔铺板在384孔板(Greiner产品781080)中的生长培养基(DMEM/F-12(Corning产品#10-090-CV)，补充有10％FBS(HyClone产品#SH30071-03)、青霉素/链霉素(Corning产品#30-002CI)和10μg/ml嘌呤霉素(Gibco产品#A11138-03))中。然后将细胞在37℃、5％CO2下温育过夜。第二天，除去培养基，用DPBS(Corning产品#21-031-CM)洗涤细胞，然后加入测定培养基(HBSS，Corning产品#21-023-CV)，该测定培养基含有20mM Hepes(Gibco产品#15630-080)和0.1％BSA(Rockland Immunochemicals产品#BSA-1000)。在培养基改变之后，将细胞在37℃、5％CO2下孵育1小时。将测试的GLP-1化合物以10点剂量反应加入到细胞中，然后在37℃、5％CO2下孵育30分钟。然后根据制造商的方案，使用Cisbio的cAMP Gs动态试剂盒(产品#62AM4PEC)检测cAMP浓度增加。将反应对激动剂浓度的对数作图，并拟合到sigmoidal方程以确定EC50。
下表示出了本公开的GLP-1化合物的示例性数据。
Figure BDA0003605134970007171
Figure BDA0003605134970007181
Figure BDA0003605134970007191
Figure BDA0003605134970007201
Figure BDA0003605134970007211
Figure BDA0003605134970007221
Figure BDA0003605134970007231
Figure BDA0003605134970007241
Figure BDA0003605134970007251
Figure BDA0003605134970007261
Figure BDA0003605134970007271
Figure BDA0003605134970007281
Figure BDA0003605134970007291
微粒体稳定性
使用人或大鼠肝脏微粒体测定(Corning)评估化合物的代谢稳定性。在这些测定中，使用Echo 550声学液体分配器
Figure BDA0003605134970007292
将10nL在100％DMSO中浓度为1mM的每种分析物分配到聚丙烯板的孔中。每个板含有384个孔，每个孔中有单种分析物。
将人肝脏微粒体(
Figure BDA0003605134970007293
GentestTM人混合合并的微粒体)或大鼠肝脏微粒体(
Figure BDA0003605134970007294
GentestTM大鼠[Sprague-Dawley]合并的肝脏微粒体)以2mg/ml在100mM K2HPO4/KH2PO4中的溶液(pH 7.4)与0.0225mg/ml来自绿色木霉(Trichoderma viride)的阿拉霉素(Sigma-Aldrich)混合。将混合物在冰上孵育15分钟。在室温下孵育15分钟后，将5μl此混合物添加到各个孔中，并且补充5μl NADPH辅因子再生溶液(
Figure BDA0003605134970007295
GentestTM UGT反应混合物)，该溶液含有100mM K2HPO4/KH2PO4(pH 7.4)、2.6mM NADP+、6.6mM葡萄糖-6-磷酸、6.6mM MgCl2、0.8U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、0.1mM柠檬酸钠和6.8mM尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸。反应开始时每种分析物化合物的最终浓度为1μM。将反应物在37℃下孵育，并在0、5、15、30、40、50、60和70分钟的时间点收集样品以供进一步分析。使用不含分析物化合物的反应物收集背景数据。
在样品收集时间点，用30μL的72％乙腈、8％甲醇、0.1％甲酸、19.9％水和内标(IS)的溶液猝灭样品。在将10μL猝灭的反应物稀释到40μl去离子水中后，将反应板以4,000rcf的速度在4℃下在离心机中旋转30分钟，得到测定板。
使用结合固相萃取的四极杆飞行时间质谱仪，使用配备有C4 A型固相萃取柱的Agilent QToF 6530RapidFire 360系统分析测定板。分析以正电离模式或负电离模式进行。流动相含有用于将分析物上样到固相萃取柱的0.1％甲酸水溶液和用于以正电离模式洗脱到质谱仪中的0.1％甲酸的乙腈溶液，或者用于上样的0.1％乙酸水溶液和用于以负电离模式萃取的0.1％乙酸的乙腈溶液。将各个化合物的积分计数与IS的峰面积比绘制为log对时间的半对数图。将衰减的初始线性部分拟合到线性回归方程，以推导出分析物衰减的半衰期。
使用以下公式计算分析物化合物代谢的药理学参数：
Figure BDA0003605134970007301
其中：
体外固有清除率的计算
Figure BDA0003605134970007311
其中浓度是指反应中的蛋白质浓度(mg/ml)。
系统 浓度
“混合辅因子”肝微粒体(+UDPGA+NADPH) 1.0mg蛋白/mL
体内固有清除率的计算
这将体外固有清除率扩大到针对整个肝脏组织质量预测的值(但不受血流限制)。该值取决于肝脏的大小(取决于物种)并且视情况取决于微粒体蛋白的产率(假设与物种无关)。
Figure BDA0003605134970007312
基质 产率
微粒体馏分 45mg/g肝脏
物种 体重 肝脏重量
kg g
Huan 70 1800
预测的清除率的计算
肝脏清除率将取决于固有清除率和肝血流量之间的相互关系，并使用多种方法根据体外数据预测。
Figure BDA0003605134970007313
物种 肝血流量
L/h/kg
人 1.3
肝提取率的计算
肝提取率报告为预测清除率，表示为占肝血流量的比例。
E＝CL/QH*100％
预测的肝清除率报告于下表中。
Figure BDA0003605134970007321
Figure BDA0003605134970007331
Figure BDA0003605134970007341
Figure BDA0003605134970007351
Figure BDA0003605134970007361
Figure BDA0003605134970007371
Figure BDA0003605134970007381
Figure BDA0003605134970007391
Figure BDA0003605134970007401
Figure BDA0003605134970007411
虽然为了清楚理解的目的已通过说明和示例的方式较详细地描述了前述公开内容，但本领域技术人员将理解，可在所附权利要求书的范围内实践某些变化和修改。此外，本文提供的每个参考文献全文以引用方式并入，其程度如同每个参考文献单独地以引用方式并入。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，本申请应占主导地位。

Claims (67)

1.一种式(I-A-1)的化合物：
Figure FDA0003605134960000011
或其药学上可接受的盐，其中
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-S-R1b、-S(O)R1b、-S(O)(NH)R1b、-S(O)2R1b、-S(O)2N(R1b)(R1c)、-S(O)(NR1b)R1c、-C(O)N(R1b)(R1c)、-C(O)R1b或-C(O)OR1c，
其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自任选地被一至四个Z1取代；
环A为C6-10芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1a取代；
环B为C6-10芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基各自任选地被一至四个R4取代；
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-OR2a、-S-R2a、-S(O)R2a、-S(O)(NH)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)(NR2a)R2b，
其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1取代；
X1、X2和X3各自独立地为-N＝、-C(H)＝或-C(R8)＝；
R3为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR3a、-C(O)R3a、-CH2C(O)OR3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)(R3b)、-N(R3a)C(O)R3b、-N(R3a)C(O)OR3b、-N(R3a)C(O)N(R3b)2、-C(O)NHS(O)2R3a、-C(O)NR3aS(O)2R3b、-C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c、-C(O)NR3a-S(O)(＝NR3b)R3c、-S(O)2R3a、-S(O)2OR3a、-S(O)2N(R3a)(R3b)、-N(R3a)S(O)2R3b、-S(O)2NHC(O)R3a、-S(O)(＝NR3a)R3b、-S(O)(＝NR3a)NR3b、-S(＝NR3a)(＝NR3b)R3c、-P(O)(OR3a)(R3b)、-P(O)(OR3a)(OR3b)、-B(OR3a)(OR3b)或-O-C1-6烷基-C(O)OR3a，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个R3d取代；
每个R3a、R3b和R3c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-N(R9a)C(O)-O-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-CH2OP(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或C1-6烷基-杂环基；
其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代，
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R4a、-C(O)R4a、-C(O)O-R4a、-C(O)N(R4a)(R4b)、-N(R4a)(R4b)、-N(R4a)2(R4b)+、-N(R4a)-C(O)R4b、-N(R4a)C(O)O(R4b)、-N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2(R4b)、-N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2O(R4b)、-OC(O)R4a、-OC(O)OR4a、-OC(O)-N(R4a)(R4b)、-S-R4a、-S(O)R4a、-S(O)(NH)R4a、-S(O)2R4a、-S(O)2N(R4a)(R4b)、-S(O)(NR4a)R4b或-Si(R4a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；
或两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合以形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一至四个Z1b取代；
R5a和R5b各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR5a1或-N(R5a1)(R5a2)；
或R5a和R5b与它们所连接的原子结合以形成C3-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R5a3取代；
每个R5a1和R5a2独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个R5a4取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、-C1-6烷基-N(R9a)(R9b)、-CN、-OR6c1或-N(R6c2)(R6c3)，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R6b1取代；
或R6b和R6c与它们所连接的原子结合以形成C3-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R6b1取代；
或R6a或R6c与一个R4基团和它们所连接的原子结合以形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一至四个R10取代；
Y为-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(＝NH)-或-S(O)(＝NR7)-；
每个R1a、R3d、R5a3、R5a4、R6b1和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2或-C(O)N(R2a)(R2b)，
其中所述杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2、R6c3和R7独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R8独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-CO2H、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或R9a和R9b一起形成6元杂环基；
每个Z1独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1a取代；
每个Z1a独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；
每个Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-CO2H、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；
每个R1b、R1c、R2a、R2b、R4a、R4b、R4c、R9c、R9d、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；并且
每个R3e独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；其中每个杂芳基具有5至12个环成员并且具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
其中每个杂环基具有3至12个环成员并且具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子。
2.根据前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1为杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其各自任选地被一至三个Z1取代。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1为杂环基、C6-10芳基或6元杂芳基，所述基团各自任选地被一至三个Z1取代，
其中Z1独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氧代基、-OH、-CN或-NO2、C3-10环烷基、具有一至三个杂原子的3至12元杂环基或具有一至三个杂原子的5至10元杂芳基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R5a为H；并且
R5b为H、C1-6烷基、F、Cl、-OR5a1、-CN、C3-10环烷基或杂环基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5a和R5b各自为H。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Y为-O-。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ia)的结构：
Figure FDA0003605134960000101
其中
下标p为1、2或3。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
环A为C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一至三个Z1a取代，
其中每个Z1a独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-OR12a、-C(O)N(R12a)(R12b)，其中的每种基团任选地被Z1b取代。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
环A为苯基或5至6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被一至三个Z1a取代。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
环A为
Figure FDA0003605134960000102
其中每个环任选地被一个或两个Z1a取代。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
环A为
Figure FDA0003605134960000103
其中每个环任选地被一个或两个Z1a取代。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ib)的结构：
Figure FDA0003605134960000111
其中
下标p为1、2或3；并且
下标q为0、1或2。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ib-1)的结构：
Figure FDA0003605134960000112
其中
下标p为1、2或3；并且
下标q为0、1或2。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
环B为苯基或5至6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被一至四个R4取代。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
环B为
Figure FDA0003605134960000113
所述基团各自任选地被一个或两个R4取代。
16.根据权利要求1至13或15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
环B为
Figure FDA0003605134960000121
所述基团各自任选地被一个或两个R4取代。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
环B为
Figure FDA0003605134960000122
所述基团任选地被一个或两个R4取代。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B被一个或两个卤素取代。
19.根据权利要求1至11、14至16或18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ic)的结构：
Figure FDA0003605134960000123
其中
XA和XB各自独立地为-CH＝或-N＝；
下标n为0、1、2或3；并且
下标p为1、2或3。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
X1、X2和X3各自独立地为–CH＝、–C(F)＝、-C(Cl)＝、-C(Br)＝或-C(CN)＝。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
V为–O-、-NH-或-CH2-。
22.根据权利要求1至12、14至16或18至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式(Id)的结构：
Figure FDA0003605134960000131
其中
XA和XB各自独立地为-CH＝或-N＝；
下标n为0、1、2或3；并且
下标p为1、2或3。
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
每个Z1独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基-C1-6烷基、杂环基-C1-6卤代烷基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6卤代烷基、氧代基、-OH、-CN、-NO2或-C(O)N(R12a)(R12b)，
其中所述杂芳基或杂环基各自任选地被一至四个卤素、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基或-CN取代。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
每个Z1独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氧代基、-OH、-CN或-NO2、C3-10环烷基、具有一至三个杂原子的3至12元杂环基或具有一至三个杂原子的5至10元杂芳基。
25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
每个Z1独立地为C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-CN或具有一至三个杂原子的5至6元杂芳基。
26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
每个Z1独立地为卤素、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-10环烷基或-CN。
27.根据权利要求1至6或20至21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式(I-A-2)的结构：
Figure FDA0003605134960000141
其中
U为-CH＝或-N＝；
XB为-CH＝或-N＝；
RB为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素或-CN；
X1和X2各自独立地为-N＝、-C(H)＝或-C(R8)＝；
X3为-C(H)＝；
每个R4独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、氧代基、-NO2、-N3、-O-R4a、-C(O)R4a、-C(O)O-R4a、-C(O)N(R4a)(R4b)、-N(R4a)(R4b)、-N(R4a)2(R4b)+、-N(R4a)C(O)O(R4b)、-N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c)、-N(R4a)S(O)2O(R4b)、-OC(O)R4a、-OC(O)OR4a、-OC(O)-N(R4a)(R4b)、-S-R4a、-S(O)R4a、-S(O)(NH)R4a、-S(O)2R4a、-S(O)2N(R4a)(R4b)、-S(O)(NR4a)R4b或-Si(R4a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；
或两个连接到相邻环原子的R4基团与它们所连接的原子结合以形成C5-10环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一至四个Z1b取代；
V为-C(O)-、-O-、-N(R6a)-或-C(R6b)(R6c)-；
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、-S(O)2R6a1或-S(O)2N(R6a1)(NR6a2)，其中所述环烷基或杂环基各自任选地被C1-6烷基、F或-CN取代；
每个R6b和R6c独立地为H或C1-6烷基；
每个R1a、R3d、R5a3、R5a4和R10独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2或-C(O)N(R2a)(R2b)，其中所述杂环基或杂芳基任选地被C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；并且
每个R6a1、R6a2、R6c1、R6c2、R6c3和R7独立地为H、C1-6烷基或C3-10环烷基；
每个R8独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-CO2H、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；
每个R9a和R9b独立地为H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个Z1独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-N3、-CN、-O-R12a、-C(O)-R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)C(O)-R12b、-N(R12a)C(O)O-R12b、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-NR12aS(O)2N(R12b)(R12c)、-NR12aS(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1a取代；
每个Z1a独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-NO2、-CN、-N3、-O-R12a、-C(O)R12a、-C(O)O-R12a、-C(O)N(R12a)(R12b)、-N(R12a)(R12b)、-N(R12a)2(R12b)+、-N(R12a)-C(O)R12b、-N(R12a)C(O)O(R12b)、-N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2(R12b)、-N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c)、-N(R12a)S(O)2O(R12b)、-OC(O)R12a、-OC(O)OR12a、-OC(O)-N(R12a)(R12b)、-S-R12a、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12a、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12a)(R12b)、-S(O)(NR12a)R12b或-Si(R12a)3；
其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；
每个Z1b独立地为C1-9烷基、C1-8卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、氧代基、-OH、-CN、CO2R3e、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(C6-10芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(C6-10芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C1-8卤代烷基)2、-N(C2-6烯基)2、-N(C2-6炔基)2、-N(C3-15环烷基)2、-N(杂环基)2、-N(C6-10芳基)2、-N(杂芳基)2、-N(C1-9烷基)(C1-8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(杂环基)、-N(C1-9烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C1-8卤代烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C1-8卤代烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(杂环基)、-C(O)O(C6-10芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C1-8卤代烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)NH(C6-10芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)N(C1-9烷基)2、-C(O)N(C1-8卤代烷基)2、-C(O)N(C2-6烯基)2、-C(O)N(C2-6炔基)2、-C(O)N(C3-15环烷基)2、-C(O)N(杂环基)2、-C(O)N(C6-10芳基)2、-C(O)N(杂芳基)2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(C6-10芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C6-10芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)NH(C6-10芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(C1-9烷基)、-S(C1-8卤代烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(杂环基)、-S(C6-10芳基)、-S(杂芳基)、-S(O)N(C1-9烷基)2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(C1-8卤代烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(杂环基)、-S(O)(C6-10芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C2-6烯基)、-S(O)2(C2-6炔基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(C6-10芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2；
其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每个实例中任选地被一至三个C1-9烷基、C1-8卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-CO2H、-O(C1-9烷基)、-O(C1-8卤代烷基)、-O(C3-15环烷基)、-O(杂环基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-NH(C1-9烷基)、-NH(C1-8卤代烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(杂环基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(C1-9烷基)2、-N(C3-15环烷基)2、-NHC(O)(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C1-8卤代烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-9烷基)、-S(O)2(C1-8卤代烷基)、-S(O)2(C3-15环烷基)、-S(O)2(杂环基)、-S(O)2(芳基)、-S(O)2(杂芳基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)2NH(C1-9烷基)或-S(O)2N(C1-9烷基)2取代；
每个R1b、R1c、R2a、R2b、R4a、R4b、R4c、R9c、R9d、R12a、R12b和R12c独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、杂环基、C6-10芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；并且
每个R3e独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-杂环基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、-P(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)；其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被一至四个Z1b取代；其中每个杂芳基具有5至12个环成员并且具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
其中除非另有说明，否则每个杂环基具有3至12个环成员并且具有一至四个各自独立地为N、O或S的杂原子；并且
m为0、1或2。
28.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R2为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基、C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6烷基-C3-10环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基-杂环基-C1-6烷基、-CN、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)N(R2a)(R2b)、-C(O)NR2cS(O)2R2a、-S(O)2R2a、-S(O)2N(R2a)(R2b)或-S(O)2NR2cC(O)R2a，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一至四个Z1b取代，
其中每个Z1b独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C3-10环烷基、杂环基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基-C1-6烷基、杂环基-C1-6卤代烷基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6卤代烷基、氧代基、-OH、
-CN、-NO2或-C(O)N(R12a)(R12b)。
29.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R2为C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C1-6烷基-杂环基、C1-6烷基-C3-10环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基-杂环基-C1-6烷基或C1-6烷基-杂芳基，其中的每种基团任选地被一至四个Z1b取代。
30.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R2为C1-6烷基，所述基团任选地被一至四个Z1b取代。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R2为C3-10环烷基或杂环基，其中的每种基团任选地被一至四个Z1b取代。
32.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R2为C1-6烷基-杂环基-C1-6烷基或C1-6烷基-杂环基，其中的每种基团任选地被一至四个Z1b取代。
33.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R2为C1-6烷基-C3-10环烷基或C1-6烷基-C3-10环烷基-C1-6烷基，所述基团各自任选地被一至四个Z1b取代。
34.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为
Figure FDA0003605134960000211
35.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R3为H、卤素、杂芳基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-CH2C(O)OR3a、-C(O)OR3a、-C(O)N(R3a)S(O)2(R3b)、-S(O)2NHC(O)R3a、-P(O)(OR3a)(OR3b)、-C(O)N(R3a)S(O)2N(R3b)(R3c)或-O-C1-6烷基-C(O)OR3a，其中所述杂芳基任选地被一至四个R3d取代。
36.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R3为任选地被一至四个R3d取代的5至6元杂芳基。
37.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R3为–C(O)OR3a。
38.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R3a为H、C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-N(R9a)C(O)-O-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、C1-4烷基-C(O)N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、-CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-CH2OP(O)(OR9c)2、-OCH2P(O)(OR9c)2、-C(O)OCH2P(O)(OR9c)2、-P(O)(R9c)(OR9d)、-OP(O)(R9c)(OR9d)、-CH2P(O)(R9c)(OR9d)、-OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d)、-P(O)(N(R9c)2)2、-OP(O)(N(R9c)2)2、-CH2P(O)(N(R9c)2)2、-OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2、-P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OP(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d)、-P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OP(O)(R9c)(N(R9d)2)、-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)、-C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)或C1-6烷基-杂环基，其中所述烷基或杂环基各自任选地被一至四个卤素取代。
39.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R3为H、-Br、
Figure FDA0003605134960000231
40.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R3为-C(O)OH。
41.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
每个R4独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烷氧基烷基、卤素、氧代基、-CN或-OR4a。
42.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
每个R4独立地为C1-6烷基、卤素、氧代基、-CN或-OR4a。
43.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
每个R4独立地为C1-6烷基、卤素、氧代基、-OH或-CN。
44.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
每个R4独立地为F、氧代基或-CN。
45.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R6a为H、C1-6烷基、C3-10环烷基或杂环基。
46.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
每个R6b和R6c独立地为H、C1-3烷基、F、Cl或-CN。
47.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8为C1-9烷基、卤素或-O(C1-9烷基)。
48.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
下标p为1或2。
49.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
下标n为0、1或2。
50.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1为杂环基、C6-10芳基或6元杂芳基，其各自任选地被一至三个C1-6卤代烷基、卤素或-CN取代；
RB为甲基、卤素、-CN或-OCH3；
R2为
Figure FDA0003605134960000241
R3为-C(O)R3a；
R3a为H、C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-N(R9a)C(O)-O-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-N(R9a)(R9b)、-C1-4烷基-O-C(O)-C1-4烷基-OP(O)(OR9c)2、-CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b、-P(O)(OR9c)2、-OP(O)(OR9c)2、-CH2P(O)(OR9c)2、-CH2OP(O)(OR9c)2或C1-6烷基-杂环基，其中所述烷基或杂环基各自任选地被一至四个卤素取代；
每个R4独立地为F、氧代基或-CN；
V为-CH2-；
R5a和R5b各自为H；并且
Y为-O-；并且
每个R8独立地为H或卤素；
每个R9a、R9b和R9c独立地为H或C1-6烷基；
m为0或1；并且
n为1或2。
51.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有实施例1至926中任一实施例的结构。
52.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构
Figure FDA0003605134960000251
53.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
54.根据权利要求53所述的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种附加治疗剂。
55.根据权利要求53所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)介导的疾病或病症。
56.一种治疗GLP-1R介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病或病症包括肝病。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述疾病或病症包括肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、代偿性肝纤维化、失代偿性肝纤维化、肝细胞癌、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或原发性硬化性胆管炎(PSC)。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述疾病或病症包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
60.根据权利要求58所述的方法，其中所述疾病或病症包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
61.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病或病症包括代谢性疾病。
62.根据权利要求56所述的方法，其中所述疾病或病症包括I型糖尿病、II型糖尿病、前驱糖尿病、特发性I型糖尿病、隐匿性自身免疫性糖尿病、青少年发病的成年型糖尿病、早发性糖尿病、营养不良有关的糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗、肝胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、肾脏疾病、糖尿病性视网膜病、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖症、饮食失调、睡眠呼吸暂停、体重增加、糖渴求、血脂异常、高胰岛素血症、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、出血性中风、缺血性中风、外伤性脑损伤、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、左心室肥大、帕金森病、外周动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、代谢综合征、心绞痛、经前期综合征、血栓形成、动脉粥样硬化、葡萄糖代谢受损、血管再狭窄、痴呆或阿尔茨海默病。
63.根据权利要求56至62中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐与附加治疗剂组合施用。
64.根据权利要求54所述的药物组合物或根据权利要求63所述的方法，其中所述附加治疗剂包括抗肥胖剂，所述抗肥胖剂包括但不限于肽YY或其类似物、神经肽Y受体2型(NPYR2)激动剂、NPYR1激动剂、NPYR5拮抗剂、大麻素受体1型(CB1 R)拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他)、人胰岛肽(HIP)、黑素皮质素受体4激动剂(MC4R)(例如，塞美拉肽)、黑色素浓集激素受体1拮抗剂、法尼酯X受体(FXR)激动剂(例如，奥贝胆酸)、凋亡信号调节激酶(ASK-1)抑制剂、唑尼沙胺、芬特明(单独或与托吡酯组合)、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂(例如，安非他酮)、阿片受体拮抗剂(例如，纳曲酮)、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂和阿片受体拮抗剂的组合(例如，安非他酮和纳曲酮的组合)、GDF-15类似物、西布曲明、胆囊收缩素激动剂、胰淀素及其类似物(例如，普兰林肽)、瘦素及其类似物(例如，metroleptin)、5-羟色胺能剂(例如，氯卡色林)、甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂(例如，贝洛拉尼或ZGN-1061)、苯二甲吗啉、二乙胺苯丙酮、苄非他明、SGLT2抑制剂(例如，恩格列净、卡格列净、达格列净、伊格列净、托格列净、依碳酸舍格列净、依碳酸瑞格列净或埃格列净)、SGLTL1抑制剂、双SGLT2/SGLT1抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)调节剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂、生物素、MAS受体调节剂或胰高血糖素受体激动剂(单独或与另一GLP-1R激动剂组合，例如，利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉鲁肽、阿必鲁肽、利西拉肽或索玛鲁肽)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂、鱼油、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、TGFβ拮抗剂、GFRAL激动剂和/或其药学上可接受的盐。
65.一种制造用于治疗有需要的人的GLP-1R介导的疾病或病症的药物的方法，其特征在于，使用根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
66.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗GLP-1R介导的疾病或病症的药物。
67.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗有需要的人的GLP-1R介导的疾病或病症。
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