KR20220092909A - Glp-1r 조절 화합물 - Google Patents

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스티븐 이. 암만
게디미나스 제이. 브리지스
제임스 에스. 캐시디
엘버트 친
치엔훙 초우
제로미 제이. 코텔
미하엘 그라우페
차오-아이 훙
카부스 코라더잔
스코트 디. 슈뢰더
네이선 디. 샤피로
다니엘 지. 쇼어
수잔 엠. 셰브치크
제임스 지. 테일러
리아논 토마스-트란
네이선 이. 라이트
정-유 양
셰일라 엠. 지펠
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 GLP-1R 작용제, 및 이의 조성물, 방법 및 키트를 제공한다. 이러한 화합물은 일반적으로 인간의 GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하는데 유용하다.

Description

GLP-1R 조절 화합물
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 그 전체 내용이 본 명세서에 포함되는, 2019년 10월 25일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/926,270호 및 2020년 5월 21일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/028,187호에 대한 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체(GLP-1R)에 결합하여 이의 작용제 또는 조절제로서 작용하며, GLP-1R의 작용제 또는 조절제로서 작용하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물에 의한 질환 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1)은 식사에 반응하여 장의 장내분비세포로부터 분비되는 펩타이드 호르몬이다. GLP-1은 췌장 베타 세포로부터 식사 유도 인슐린 분비를 직접적으로 증강시키는 것뿐만 아니라, 장을 통한 음식의 통과를 지연시켜 포만감을 촉진하는 것을 통해 식후의 혈당의 조절에 역할을 하는 것으로 여겨진다. GLP-1은 세포막에 존재하는 G 단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor)의 패밀리에 속하는 GLP-1 수용체(GLP-1R)를 통해 세포내 신호전달을 매개하고, 활성화 시에 2차 메신저 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 축적을 가져올 수 있다. 비알코올성 지방성 간염(NASH)은 비만, 제2형 당뇨병, 인슐린 내성 및 심혈관 질환을 포함한 대사증후군의 특징과 관련될 수 있다.
GLP-1R 작용제는 현재 당뇨병, 비만 및 NASH와 관련하여 연구되고 있다. GLP-1R 작용제는 제2형 당뇨병의 관리를 위해 승인된 엑세나타이드(exenatide), 리라글루타이드(liraglutide) 및 둘라글루타이드(dulaglutide)와 같은 펩타이드를 포함한다. 이러한 펩타이드는 주로 피하 주사로 투여된다. 경구용 GLP-1 작용제는 또한 제2형 당뇨병의 치료를 위해 연구 중이다. 리라글루타이드, 둘라글루타이드 및 엑세나타이드와 같은 일부 GLP-1R 작용제는 다이펩티딜 펩티다제 4에 의한 급속 분해에 대하여 내성이 있어서, 내인성 GLP-1보다 반감기가 더 길다.
NASH, 비만 및 제2형 당뇨병을 포함하지만 이에 한정되지 않는 대사 질환 및 관련 질환의 치료에서 바람직한 치료 특성, 대사 특성 및/또는 용이한 투여를 갖는, GLP-1R 작용제와 같은 화합물의 필요성이 남아있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
(I-A-1)
상기 식에서,
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -S-R1b, -S(O)R1b, -S(O)(NH)R1b, -S(O)2R1b, -S(O)2N(R1b)(R1c), -S(O)(NR1b)R1c, -C(O)N(R1b)(R1c), -C(O)R1b 또는 -C(O)OR1c이고,
여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1으로 임의로 치환되고;
고리 A는 각각 1 내지 4개의 Z1a로 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이며;
고리 B는 각각 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -OR2a, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)(NR2a)R2b이며,
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1으로 임의로 치환되고;
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R8)=이며;
R3는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -CH2C(O)OR3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, -C(O)NR3aS(O)2R3b, -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c, -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), -B(OR3a)(OR3b) 또는 -O-C1-6알킬-C(O)OR3a이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R3d로 임의로 치환되며;
각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -CH2OP(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2) 또는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴이고,
여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b)+, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b 또는 -Si(R4a)3
- 여기서, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환됨 - 이거나;
인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR5a1 또는 -N(R5a1)(R5a2)이거나;
R5a 및 R5b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R5a3로 임의로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 R5a1 및 R5a2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R5a4로 임의로 치환되며;
V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)- 또는 -C(R6b)(R6c)-이고;
R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이며, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬, F 또는 -CN으로 임의로 치환되고;
각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR6c1 또는 -N(R6c2)(R6c3) - 여기서, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R6b1으로 임의로 치환됨 - 이거나;
R6b 및 R6c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R6b1으로 임의로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R6a 또는 R6c는 1개의 R4 기와, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
Y는 -N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(=NH)- 또는 -S(O)(=NR7)-이고;
각각의 R1a, R3d, R5a3, R5a4, R6b1 및 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이며, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로 임의로 치환되고;
각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, R6c3 및 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이며;
각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각의 경우에 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -CO2H, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 임의로 치환되며;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, R9a 및 R9b는 함께 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b),OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1a로 임의로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며;
여기서, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되고;
각각의 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각의 경우에 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -CO2H, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 임의로 치환되며;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며;
각각의 R3e는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2) 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고;
여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며,각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원(ring member)을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 (I), (I-A-1), (I-A-2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 방법 및 용도를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 일반적으로 GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 유용하다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 전문 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 화학기의 앞 또는 말단의 대시는 모 부분(parent moiety)에 대한 부착점을 나타내기 위해 편의적인 것이며; 화학기는 그 통상의 의미를 잃지 않고서 하나 이상의 대시를 사용하거나 사용하지 않고 나타낼 수 있다. "Cu-v" 또는 "Cu-Cv"와 같은 접두사는 다음에 나오는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 가지며, u 및 v가 정수임을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
"알킬"은 1가 또는 2가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기이다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자(즉, C1-10 알킬) 또는 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 가질 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알콕시"는 기 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 예를 들어, C1-4 알콕시는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 -O-알킬기를 지칭한다. 알콕시기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알콕시알킬"은 알킬이 2가가 되도록 상기에 정의된 바와 같은 알킬에 부착된 알콕시기이다. 예를 들어, C2-6 알콕시알킬은 -CH2-OMe, -CH2-O-iPr, -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-O-CH2-CH3 및 -CH2-CH2-O-tBu를 포함한다. 알콕시기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 1가 또는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이다. 예를 들어, 알케닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알케닐)를 가질 수 있다. 알케닐기의 에에는 에테닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 및 -CH2-CH=CH-CH3가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 1가 또는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이다. 예를 들어, 알키닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알키닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알키닐)를 가질 수 있다. 알키닐기의 예에는 아세틸레닐(-C≡CH), 프로파르길(-CH2C≡CH) 및 -CH2-C≡C-CH3가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"할로겐"은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 요오도(-I)를 지칭한다.
"할로알킬"은 알킬이 2가가 되도록, 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐으로 독립적으로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬이다. 알킬기 및 할로겐은 임의의 상술한 것일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 할로알킬은 알킬 부분의 탄소 원자수를 정의하며, 예를 들어 C1-4 할로알킬은 CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CCl2CH2CH2CH3 및 C(CH3)2(CF2H)를 포함한다. 할로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"할로알콕시"는 알킬이 2가가 되도록, 알콕시에서 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐으로 독립적으로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알콕시이다. 알콕시기 및 할로겐은 임의의 상술한 것일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 할로알콕시는 알킬 부분의 탄소 원자수를 정의하며, 예를 들어 C1-4 할로알콕시는 OCF3, OCH2F, OCH2CF3, OCH2CH2CF3, OCCl2CH2CH2CH3 및 OC(CH3)2(CF2H)를 포함한다. 할로알콕시기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 1가 또는 2가의 단일 전체 탄소 고리 또는 다중 축합 전체 탄소 고리계이며, 여기서 고리는 각각의 경우에 비방향족 포화 또는 불포화 고리이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 12개의 탄소 원자, 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자, 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 단일 고리 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥틸을 포함한다. 사이클로알킬은 또한 약 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합 고리계(예를 들어, 2개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건이 허용하는 범위에서 융합, 스피로 또는 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 예시적인 다중 고리 사이클로알킬기는 옥타하이드로펜탈렌, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔 및 스피로[2.5]옥탄을 포함한다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알킬사이클로알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 사이클로알킬기로 독립적으로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬기 및 사이클로알킬기는 임의의 상술한 것일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 알킬 및 사이클로알킬 부분의 탄소 원자수는 예를 들어, C1-6 알킬-C3-12 사이클로알킬과 같이 별도로 지정될 수 있다. 알킬사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "아릴"은 1가 또는 2가 단일 전체 탄소 방향족 고리, 또는 고리가 방향족인 다중 축합 전체 탄소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 6 내지 12개의 탄소 원자, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 페닐기를 포함한다. 아릴은 또한 다중 고리가 방향족인 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합 고리계(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건이 허용하는 범위에서 융합 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 또한 특정 원자 범위 구성원 아릴(예를 들어, 6원 내지 10원 아릴)이 언급될 때, 상기 원자 범위는 아릴의 총 고리 원자에 대한 것으로 이해된다. 예를 들어, 6원 아릴은 페닐을 포함할 것이며, 10원 아릴은 나프틸을 포함할 것이다. 아릴기의 비제한적인 예에는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 아릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알킬아릴"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 아릴기로 독립적으로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬기 및 아릴기는 알킬이 2가가 되도록 임의의 상술한 것일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 알킬아릴기는 7 내지 24개의 탄소 원자, 7 내지 16개의 탄소 원자, 7 내지 13개의 탄소 원자, 또는 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는다. 탄소 원자수로 정의되는 알킬아릴기는 결합된 구성 알킬기 및 아릴기에 존재하는 탄소 원자의 총수를 지칭한다. 예를 들어, C7 알킬아릴은 벤질을 나타내고, C11 알킬아릴은 1-메틸나프틸 및 n-펜틸페닐을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 알킬 및 아릴 부분의 탄소 원자수는 예를 들어, C1-6 알킬-C6-10 아릴과 같이, 별도로 지정될 수 있다. 알킬아릴기의 비제한적인 예에는 벤질, 2,2-다이메틸페닐, n-펜틸페닐, 1-메틸나프틸, 2-에틸나프틸 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 알킬아릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 고리에 하나 이상의 헤테로원자(즉, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 환상(즉, 고리상) 헤테로원자)를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리 또는 비방향족 다중 고리계를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 3 내지 약 20개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 12개의 환상 원자, 예를 들어 4 내지 12개의 환상 원자, 4 내지 10개의 환상 원자, 또는 3 내지 8개의 환상 원자, 또는 3 내지 6개의 환상 원자, 또는 3 내지 5개의 환상 원자, 또는 4 내지 6개의 환상 원자, 또는 4 내지 5개의 환상 원자를 갖는다. 따라서, 상기 용어는 고리에 약 1 내지 6개의 환상 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 3개의 환상 헤테로원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리(예를 들어, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리)를 포함한다. 다중 축합 고리(예를 들어, 바이사이클릭 헤테로사이클릴)계의 고리는 원자가 요건이 허용하는 범위에서 융합, 스피로 및 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 헤테로사이클에는 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란(에폭사이드), 옥세탄, 티에탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 다이하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 퀴누클리딘, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 4-아자스피로[2.4]헵타닐, 5-아자스피로[2.4]헵타닐 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알킬헤테로사이클릴"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 헤테로사이클릴기로 독립적으로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬기 및 헤테로사이클릴기는 알킬이 2가가 되도록 임의의 상술한 것일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 알킬 및 헤테로사이클릴 부분의 원자수는 예를 들어, N, O 또는 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 알킬-3 내지 12원 헤테로사이클릴과 같이, 별도로 지정될 수 있다. 알킬헤테로사이클릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 고리에서 탄소 이외의 하나 이상의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하며, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; "헤테로아릴"은 또한 하나 이상의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합 고리계를 포함하며, 여기서 다중 축합 고리계는 이하에서 추가로 설명된다. 따라서, "헤테로아릴"은 약 1 내지 6개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 고리가 방향족이면, 산화 형태로도 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 고리계에는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. "헤테로아릴"은 또한 다중 축합 고리계(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하며, 여기서 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기는 헤테로아릴(예를 들어, 1,8-나프티리디닐을 형성함) 및 아릴(예를 들어, 벤즈이미다졸릴 또는 인다졸릴을 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의 고리와 축합되어 다중 축합 고리계를 형성한다. 따라서, 헤테로아릴(단일 방향족 고리 또는 다중 축합 고리계)은 헤테로아릴 고리 내에 약 1 내지 20개의 탄소 원자 및 약 1 내지 6개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 테트라졸릴은 고리 내에 1개의 탄소 원자 및 4개의 질소 헤테로원자를 갖는다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건이 허용하는 범위에서 융합 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 다중 축합 고리계의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있음을 이해해야 한다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합 고리계에 대한 부착점은 탄소 원자 및 헤테로원자(예를 들어, 질소)를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합 고리계의 임의의 적절한 원자에 있을 수 있음을 이해해야 한다. 또한 특정 원자 범위 구성원 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원 헤테로아릴)이 언급될 때, 상기 원자 범위는 헤테로아릴의 총 고리 원자에 대한 것이며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한 다중 축합 고리계의 고리는 고리에 약 1 내지 6개의 환상 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 3개의 환상 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 결합을 갖는 헤테로사이클릭 고리(예를 들어, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리)에 융합된 아릴 고리를 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 5원 헤테로아릴은 티아졸릴을 포함하고, 10원 헤테로아릴은 퀴놀리닐을 포함한다. 예시적인 헤테로아릴에는 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐-4(3H)-온, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
"알킬헤테로아릴"은 알킬이 2가가 되도록, 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 헤테로아릴기로 독립적으로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬기 및 헤테로아릴기는 임의의 상술한 것일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 알킬 및 헤테로아릴 부분의 원자수는 예를 들어, N, O 또는 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 알킬-5원 내지 10원 헤테로아릴과 같이, 별도로 지정될 수 있다. 알킬헤테로아릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "옥소"는 =O를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 "치환된"은 기의 하나 이상의 수소 원자가 표시된 바와 같이 하나 이상의 치환기(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개 이상)로 독립적으로 치환되는 것을 지칭한다.
"본 발명의 화합물"은 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하며, 예를 들어 본 발명의 화합물은 실시예의 화합물을 비롯하여, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, "본 발명의 화합물"은 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및 (Id)의 화합물을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 인간 또는 가축에 사용하기에 허용가능한 것으로 미국 식품의약국(United States Food and Drug Administration)에 의해 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상에게 투여될 때, 이러한 질환의 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 포함하여, 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는데 효과적인 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환, 및 이의 중증도 및 치료할 대상의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 다양한 양을 포함할 수 있다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량일 수 있으며, 즉, 원하는 치료 평가항목(endpoint)을 달성하기 위해 단회 용량 또는 다회 용량이 요구될 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제를 투여하는 것에 비추어 고려될 수 있으며, 단일 제제는 하나 이상의 다른 제제와 병용하여 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우, 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 임의의 병용 투여되는 제제의 적절한 용량은 화합물의 복합 작용(예를 들어, 상가 또는 상승 효과)으로 인해 임의로 낮아질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "병용 투여"는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량의 투여 전후에 본 명세서에 개시된 화합물의 단위 용량을 투여하는 것, 예를 들어 1종 이상의 추가의 치료제를 투여한 후 수초, 수분 또는 수시간 내에 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시 형태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 본 발명의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간(예를 들어, 1 내지 12 시간) 후에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시 형태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간(예를 들어, 1 내지 12 시간) 후에 본 발명의 화합물의 단위 용량이 투여된다. 본 명세서에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제의 병용 투여는 일반적으로 본 명세서에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제를 동시 또는 순차적 투여를 하여, 그에 따라 각각의 제제의 치료적 유효량이 대상의 체내에 존재하게 되는 것을 지칭한다.
본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변 이성질체, 다형체 및 전구약물이 또한 제공된다. "약제학적으로 허용가능한" 또는 "생리학적으로 허용가능한"은 수의학적 또는 인간 약제학적 용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기에 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 또는 적절한 경우 유리 염기로서 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 유리 염기의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 유리 염기 형태의 비독성 염이다. 이들 염은 무기 또는 유기산 또는 염기로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 염기성 질소를 함유하는 화합물은 화합물을 무기산 또는 유기산과 접촉시켜 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 인산일수소, 인산이수소, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적절한 약제학적으로 허용가능한 염의 목록은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 발견된다.
본 명세서에 개시된 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"의 예는 또한, 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N(C1≡C4 알킬)4 +와 같은 적절한 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 염기 부가염도 포함된다.
또한, 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D로 치환될 수 있는 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 혼합물이 제공되며, 여기서 n은 분자의 수소 원자수이다. 당업계에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사 저항성을 증가시킬 수 있으므로, 포유동물에게 투여되는 경우에 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 혼합물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 해당 기술 분야에 주지된 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환된 출발 물질을 사용하여 합성된다.
개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 또한 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 화학식 (I-A-1) 및/또는 (I)의 동위원소 표지된 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 이하에 제시되는 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 개시된 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하므로, 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 다른 입체 이성질체를 형성할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 입체 이성질체뿐만 아니라, 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L) 이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정을 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술은 적절한 광학적으로 순수한 전구체로부터 키랄 합성, 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체도 포함되는 것으로 의도된다. 화합물이 이의 키랄형으로 표시되는 경우, 실시 형태는 특정 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체가 풍부한 형태를 포함하지만 이에 한정되지 않는 것으로 이해된다. 키랄성이 특정되지 않았지만 존재하는 경우, 실시 형태는 특정 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체가 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 혼합물 또는 스칼레미 혼합물(scalemic mixture)에 관한 것으로 이해된다. 본 명세서에 사용되는 "스칼레미 혼합물"은 1:1 이외의 비율의 입체 이성질체의 혼합물이다.
본 명세서에 사용되는 "입체 이성질체"는 동일한 원자들이 동일한 결합으로 결합되어 있지만 서로 다른 3차원 구조를 갖는 화합물로서 상호교환이 불가능한 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 고려하며, 분자가 서로 중첩될 수 없는 거울상인 2개의 입체 성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "호변 이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 상기 화합물의 호변 이성질체를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용의 결과를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
본 명세서에 사용되는 "수화물"은 하나 이상의 물 분자와 화학적으로 결합된 본 발명의 화합물을 지칭한다.
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는, 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 질환 또는 병태의 위험이 있거나 가족력이 있는 대상(인간 포함)에게 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "전구약물"은 인체에 투여될 때 일부 화학 또는 효소 경로에 따라 모 약물로 전환되는 약물의 유도체를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 전구약물은 인체에 투여될 때 일부 화학 또는 효소 경로에 따라 생물학적으로 활성인 모 약물로 전환되는 생물학적으로 불활성인 약물의 유도체이다.
본 명세서에 사용되는 "치료" 또는 "치료하다" 또는 "치료하는"은 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 결과는 증상의 완화 및/또는 증상의 정도의 감소 및/또는 질환 또는 병태와 관련된 증상 악화의 예방을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 실시 형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 병태를 억제하는 것(예를 들어, 질환 또는 병태로부터 기인하는 하나 이상의 증상을 감소시키는 것, 및/또는 질환 또는 병태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 발현을 늦추거나 정지시키는 것(예를 들어, 질환 또는 병태를 안정화시키고, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및 c) 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 예를 들어, 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것, 질환 상태를 개선하는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 생활의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것. 본 명세서에 사용되는 "위험이 있는 사람"은 치료할 병태가 발생할 위험이 있는 사람을 지칭한다. "위험이 있는" 사람은 검출가능한 질환 또는 병태를 갖거나 갖지 않을 수 있고, 본 명세서에 기술된 방법의 치료 전에 검출가능한 질환을 나타내거나 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가 하나 이상의 소위 위험 인자를 가짐을 나타내며, 이는 질환 또는 병태의 발생과 상관관계가 있고 당업계에 알려진 측정가능한 파라미터이다. 이들 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 사람은 이들 위험 인자(들)가 없는 사람보다 질환 또는 병태가 발생할 가능성이 더 높다.
II. 화합물
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I-A-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00002
(I-A-1)
상기 식에서,
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -S-R1b, -S(O)R1b, -S(O)(NH)R1b, -S(O)2R1b, -S(O)2N(R1b)(R1c), -S(O)(NR1b)R1c, -C(O)N(R1b)(R1c), -C(O)R1b 또는 -C(O)OR1c이고,
여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1으로 임의로 치환되고;
고리 A는 각각 1 내지 4개의 Z1a로 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이며;
고리 B는 각각 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -OR2a, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)(NR2a)R2b이며,
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1으로 임의로 치환되고;
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R8)=이며;
R3는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -CH2C(O)OR3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, -C(O)NR3aS(O)2R3b, -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c, -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), -B(OR3a)(OR3b) 또는 -O-C1-6알킬-C(O)OR3a이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R3d로 임의로 치환되며;
각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -CH2OP(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2) 또는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴이고,
여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b)+, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b 또는 -Si(R4a)3
- 여기서, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환됨 - 이거나;
인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR5a1 또는 -N(R5a1)(R5a2)이거나;
R5a 및 R5b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R5a3로 임의로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 R5a1 및 R5a2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R5a4로 임의로 치환되며;
V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)- 또는 -C(R6b)(R6c)-이고;
R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이며, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬, F 또는 -CN으로 임의로 치환되고;
각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR6c1 또는 -N(R6c2)(R6c3) - 여기서, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R6b1으로 임의로 치환됨 - 이거나;
R6b 및 R6c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R6b1으로 임의로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R6a 또는 R6c는 1개의 R4 기와, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
Y는 -N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(=NH)- 또는 -S(O)(=NR7)-이고;
각각의 R1a, R3d, R5a3, R5a4, R6b1 및 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이며, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로 임의로 치환되고;
각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, R6c3 및 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이며;
각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각의 경우에 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -CO2H, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 임의로 치환되며;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, R9a 및 R9b는 함께 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1a로 임의로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며;
여기서, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되고;
각각의 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각의 경우에 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -CO2H, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 임의로 치환되며;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며;
각각의 R3e는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2) 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고; 여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며,각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I-A-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00003
(I-A-1)
상기 식에서,
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -S-R1b, -S(O)R1b, -S(O)(NH)R1b, -S(O)2R1b, -S(O)2N(R1b)(R1c), -S(O)(NR1b)R1c, -C(O)N(R1b)(R1c), -C(O)R1b 또는 -C(O)OR1c이고,
여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1으로 임의로 치환되고;
고리 A는 각각 1 내지 4개의 Z1a로 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이며;
고리 B는 각각 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -OR2a, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)(NR2a)R2b이며,
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1으로 임의로 치환되고;
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R8)=이며;
R3는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, -C(O)NR3aS(O)2R3b, -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c, -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b) 또는 -B(OR3a)(OR3b)이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R3d로 임의로 치환되며;
각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2) 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고;
여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며,
각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b)+, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b 또는 -Si(R4a)3
- 여기서, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환됨 - 이거나;
인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR5a1 또는 -N(R5a1)(R5a2)이거나;
R5a 및 R5b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R5a3로 임의로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 R5a1 및 R5a2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐,
C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R5a4로 임의로 치환되며;
V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)- 또는 -C(R6b)(R6c)-이고;
R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이며, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬, F 또는 -CN으로 임의로 치환되고;
각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR6c1 또는 -N(R6c2)(R6c3) - 여기서, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R6b1으로 임의로 치환됨 - 이거나;
R6b 및 R6c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R6b1으로 임의로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R6a 또는 R6c는 1개의 R4 기와, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
Y는 -N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(=NH)- 또는 -S(O)(=NR7)-이고;
각각의 R1a, R3d, R5a3, R5a4, R6b1 및 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이며, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로 임의로 치환되고;
각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, R6c3 및 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이며;
각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각의 경우에 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -CO2H, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 임의로 치환되며;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1a로 임의로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며;
여기서, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되고;
각각의 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각의 경우에 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -CO2H, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 임의로 치환되며;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며;
각각의 R3e는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2) 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고; 여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며,각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원(ring member)을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00004
(I)
상기 식에서,
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -S-R1b, -S(O)R1b, -S(O)(NH)R1b, -S(O)2R1b, -S(O)2N(R1b)(R1c), -S(O)(NR1b)R1c, -C(O)N(R1b)(R1c), -C(O)R1b 또는 -C(O)OR1c이고,
여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1으로 임의로 치환되고;
고리 A는 각각 1 내지 4개의 Z1a로 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이며;
고리 B는 각각 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -OR2a, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)(NR2a)R2b이며,
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1으로 임의로 치환되고;
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R8)=이며;
R3는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, -C(O)NR3aS(O)2R3b, -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c-S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b) 또는 -B(OR3a)(OR3b)이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R3d로 임의로 치환되며;
각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2) 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고;
여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며,
각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b)+, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b 또는 -Si(R4a)3
- 여기서, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환됨 - 이거나;
인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -CN, -OR5a1 또는 -N(R5a1)(R5a2)이거나;
R5a 및 R5b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R5a3로 임의로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 R5a1 및 R5a2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R5a4로 임의로 치환되며;
V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)- 또는 -C(R6b)(R6c)-이고;
R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이며, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬, F 또는 -CN으로 임의로 치환되고;
각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -CN, -OR6c1 또는 -N(R6c2)(R6c3) - 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R6b1으로 임의로 치환됨 - 이거나;
R6b 및 R6c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R6b1으로 임의로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R6a 또는 R6c는 1개의 R4 기와, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
Y는 -N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(=NH)- 또는 -S(O)(=NR7)-이고;
각각의 R1a, R3d, R5a3, R5a4, R6b1 및 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이며, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로 임의로 치환되고;
각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, R6c3 및 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이며;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+,-N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1a로 임의로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며;
여기서, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되고;
각각의 R8 또는 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN,-NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이며;
여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각의 경우에 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 임의로 치환되고;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다.
화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서,
R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 3개의 Z1으로 임의로 치환되며;
고리 A는 C6-10 아릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1으로 임의로 치환되며;
고리 B는 C6-10 아릴 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되며;
R2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, C1-6 알킬-헤테로아릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴-C1-6 알킬, -CN, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -C(O)NR2cS(O)2R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)2NR2cC(O)R2a이고, 각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 각각의 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 구성원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며;
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 -N= 또는 -C(R8)=이고;
R3는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, -CN, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b) 또는 -B(OR3a)(OR3b)이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R3d로 임의로 치환되고;
각각의 R2a, R2b, R2c, R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 옥소, OH, -CN, -NO2, -N3, C(O)OR4a 또는 C(O)N(R4a)(R4b)이고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R4c로 임의로 치환되며;
각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이거나;
인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, C3-10 사이클로알킬 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R4c로 임의로 치환되며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -CN, -OR5a1 또는 -N(R5a1)(R5a2)이고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R5a3로 임의로 치환되며;
각각의 R5a1, R5a1 및 R5a2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R5a4로 임의로 치환되며;
V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)- 또는 -C(R6b)(R6c)-이고;
R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이며, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 F, CN 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, -OR6c1 또는 -N(R6c2)(R6c3)이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R6b1으로 임의로 치환되거나;
R6b 및 R6c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 1 내지 4개의 R6b1으로 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬을 형성하거나;
R6c는 1개의 R4 기와, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, C3-10 사이클로알킬 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R4c로 임의로 치환되고;
Y는 -N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(=NH)- 또는 -S(=NR7)-이며;
각각의 R8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자르 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, -CN, -NO2, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b) 또는 -B(OR3a)(OR3b)이고;
각각의 Z1b, R3d, R4c, R5a3, R5a4 및 R6b1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN 또는 -NO2이며;
각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, R6c3 및 R7은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이다.
화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 C6-10 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 Z1으로 임의로 치환된다. 화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 C6-10 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 R1a로 임의로 치환된다. 화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R1은 C6-10 아릴, 각각 독립적으로 O, N 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 각각 독립적으로 O, N 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 12원 헤테로사이클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 R1a로 임의로 치환된다. 화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 각각 1 내지 3개의 Z1으로 임의로 치환되는 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 옥소, -OH, -CN, -NO2, C3-10 사이클로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, F, Cl, -OR5a1, -CN, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 (I-A-2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R5a는 H이고; R5b는 H, C1-6 알킬, F, Cl, -OR5a1, -CN, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R5a 및 R5b는 H이다.
화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Y는 -O-이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
Figure pct00005
(Ia)
상기 식에서, 아래첨자 p는 1, 2 또는 3이다.
화학식 (I), (I-A-1), (Ia) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 고리 A는 C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z1a로 임의로 치환되며, 각각의 Z1a는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -C(O)N(R2a)(R2b), 옥소, -OH, 할로겐, -CN, -NO2, -OR12a, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 헤테로사이클릴-C1-6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6 알킬 또는 헤테로아릴-C1-6 할로알킬이고, 이들 각각은 Z1b로 임의로 치환된다. 화학식 (I), (I-A-1), (Ia) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 고리 A는 C6-10 아릴 또는 각각 독립적으로 O, N 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z1a로 임의로 치환된다. 화학식 (I), (I-A-1), (Ia) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 고리 A는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z1a로 임의로 치환된다. 화학식 (I), (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 고리 A는 페닐 또는 각각 독립적으로 O, N 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z1a로 임의로 치환된다. 화학식 (I), (I-A-1), (Ia) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 고리 A는
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이고,
여기서 각각의 고리는 1 또는 2개의 Z1a로 임의로 치환된다.
화학식 (I), (I-A-1), (Ia) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 고리 A는
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이고,
여기서 각각의 고리는 1 또는 2개의 Z1a로 임의로 치환된다.
화학식 (I), (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 고리 A는
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이고,
여기서 각각의 고리는 1 또는 2개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ib)의 구조를 갖는다:
Figure pct00018
(Ib)
상기 식에서, Z1a는 할로겐, C1-4 알킬, -OR12a 또는 -CN이고, 여기서 C1-4 알킬은 Z1b로 임의로 치환되며;
아래첨자 p는 1, 2 또는 3이고;
아래첨자 q는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-A-1), 및/또는 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ib-1)의 구조를 갖는다:
Figure pct00019
(Ib-1)
상기 식에서,
아래첨자 p는 1, 2 또는 3이고;
아래첨자 q는 0, 1 또는 2이다.
화학식 (I-A-1), (I), (Ia), (Ib) 및/또는 (Ib-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 고리 B는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환된다. 화학식 (I-A-1), (I), (Ia), (Ib) 및/또는 (Ib-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 고리 B는 페닐 또는 각각 독립적으로 O, N 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환된다. 화학식 (I-A-1), (I), (Ia), (Ib) 및/또는 (Ib-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 고리 B는
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
이고,
이들 각각은 1 또는 2개의 R4로 임의로 치환된다.
화학식 (I-A-1), (I), (Ia), (Ib) 및/또는 (Ib-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 고리 B는
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
이고,
이들 각각은 1 또는 2개의 R4로 임의로 치환된다.
화학식 (I-A-1), (I), (Ia), (Ib) 및/또는 (Ib-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 고리 B는
Figure pct00030
이고,
이는 1 또는 2개의 R4로 임의로 치환된다.
화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 고리 B는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된다. 화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 고리 B는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 치환된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-A-1), (Ia) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00031
(Ic)
상기 식에서,
XA 및 XB는 각각 독립적으로 -CH= 또는 -N=이고;
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
아래첨자 p는 1, 2 또는 3이다.
화학식 (I), (I-A-1), (Ia), (Ib), (Ib-1) 및/또는 (Ic), 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 -N=, -CH=, -C(F)=,-C(Cl)=, -C(Br)= 또는 -C(CN)=이다. 화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 -CH=, -C(F)=,-C(Cl)=, -C(Br)= 또는 -C(CN)=이다. 화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 -N=, -CH= 또는 -C(F)=이다. 일부 실시 형태에서, X1, X2 및 X3 중 2개는 -CH=이고, 1개는 -N=이다. 예를 들어, X1은 -N=일 수 있으며, X2 및 X3는 각각 -CH=이다. 화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, X1, X2 및 X3 중 2개는 -CH=이고, 1개는 -C(F)=이다. 일부 실시 형태에서, X1, X2 및 X3는 각각 -CH=이다.
화학식 (I), (I-A-1), (I-A-2), (Ia), (Ib), (Ib-1) 및/또는 (Ic)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, V는 -O-, -NH- 또는 -CH2-이다. 화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, V는 -O-이다. 일부 실시 형태에서, V는 -CH2-이다. 화학식 (I), (I-A-I), (I-A-2) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물의 일부 실시 형태에서, V는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-이다. 일부 실시 형태에서, V는 -CH2-이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-A-1) (Ia), 및/또는 (Ic), 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00032
(Id)
상기 식에서,
XA 및 XB는 각각 독립적으로 -CH= 또는 -N=이고;
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이고;
아래첨자 p는 1, 2 또는 3이다.
화학식 (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 아래첨자 n은 0, 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, 아래첨자 n은 0이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 다른 화합물의 일부 실시 형태에서, 아래첨자 n은 1이다. 일부 실시 형태에서, 아래첨자 n은 2이다.
화학식 (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 아래첨자 p는 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, 아래첨자 p는 1이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 다른 화합물의 일부 실시 형태에서, 아래첨자 p는 2이다.
화학식 (Ib) 및/또는 (Ib-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 아래첨자 q는 0 또는 1이다. 일부 실시 형태에서, 아래첨자 q는 0이다. 일부 실시 형태에서, 아래첨자 q는 1이다.
화학식 (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, XA 및 XB 중 하나는 -CH=이고, 다른 하나는 -N=이다. 일부 실시 형태에서, XA는 -N=이고, XB는 -CH=이다. 일부 실시 형태에서, XA는 -CH=이고, XB는 -N=이다.
화학식 (I-A-1), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id), 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN 또는 -NO2이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -CN 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 헤테로사이클릴-C1-6 할로알킬, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴-C1-6 할로알킬, 옥소, -OH, -CN, -NO2 또는 -C(O)N(R12a)(R12b)이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 할로겐, -CN, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, C1-3 알콕시 또는 C3-10 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 -CN이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 -CN이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-3 알콕시, C3-10 사이클로알킬 또는 -CN이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시 또는 -CN이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R2d는 독립적으로 F, C1-6 할로알킬, -CN 또는 C3-10 사이클로알킬이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 할로겐 또는 -CN이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z1은 -CN이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, Z1은 F와 같은 할로겐이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (I-A-2)을 갖는다:
Figure pct00033
(I-A-2)
상기 식에서,
U는 -CH= 또는 -N=이고;
XB는 -CH= 또는 -N=이며;
RB는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐 또는 -CN이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R8)=이며;
X3는 -C(H)=이고;
각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 옥소, -NO2, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b)+, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b 또는 -Si(R4a)3
- 여기서, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환됨 - 이거나;
인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)- 또는 -C(R6b)(R6c)-이고;
R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬, F 또는 -CN으로 임의로 치환되며;
각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R1a, R3d, R5a3, R5a4 및 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이며, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로 임의로 치환되고;
각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, R6c3 및 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이며;
각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각의 경우에 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -CO2H, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 임의로 치환되며;
각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며;
여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1a로 임의로 치환되고;
각각의 Z1a는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며;
여기서, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되고;
각각의 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각의 경우에 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -CO2H, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 임의로 치환되며;
각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며;
각각의 R3e는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2) 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고; 여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며,각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
각각의 헤테로사이클릴은 달리 언급되지 않는 한, 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
m은 0, 1 또는 2이다.
화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, -CN, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -C(O)NR2cS(O)2R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b), -S(O)2NR2cC(O)R2a, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴-C1-6 알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 Z1b로 임의로 치환된다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, C1-6 알킬-헤테로아릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴-C1-6 알킬, -CN, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -C(O)NR2cS(O)2R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)2NR2cC(O)R2a이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환된다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, C1-6 알킬-헤테로아릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴-C1-6 알킬, -CN, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -C(O)NR2cS(O)2R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)2NR2cC(O)R2a이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며, 각각의 Z1b는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 헤테로사이클릴-C1-6 할로알킬, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴-C1-6 할로알킬, 옥소, -OH, -CN, -NO2 또는 -C(O)N(R12a)(R12b)이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-헤테로아릴이고, 여기서 각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 각각의 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 구성원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환된다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 각각의 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 구성원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각 1 또는 2개의 Z1b로 임의로 치환된다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환된다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되는 C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬이다.
화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R2는 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되는 C1-6 알킬이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환된다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴-C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환된다.
화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물의 일부 실시 형태에서,
R2는
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
또는
Figure pct00037
이다.
화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서,
R1은 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 C1-6 할로알킬, 할로겐 또는 -CN으로 임의로 치환되며;
RB는 메틸, 할로겐, -CN 또는 -OCH3이고;
R2는
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
이며;
R3는 -C(O)R3a이고;
R3a는 H, C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -CH2OP(O)(OR9c)2 또는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 F, 옥소 또는 -CN이며;
R5a 및 R5b는 각각 H이고;
Y는 -O-이며;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
각각의 R9a, R9b 및 R9c는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 1 또는 2이다.
화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)(R3c), -C(O)NHS(O)2R3a, -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), -B(OR3a)(OR3b) 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 H, 할로겐, 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)OH, -CH2C(O)OR3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)S(O)2(R3b), -S(O)2NHC(O)R3a, -P(O)(OR3a)2, -C(O)N(R3a)S(O)2N(R3b)(R3c) 또는 -O-C1-6알킬-C(O)OR3a이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R3d로 임의로 치환된다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 -C(O)OH, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)S(O)2(R3b), -S(O)2NHC(O)R3a, -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c 또는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R3d로 임의로 치환된다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 1 내지 4개의 R3d로 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R3는 -C(O)OR3a이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 -C(O)OH이다.
화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서,
R3는
Figure pct00042
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
이다.
화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3a는 H, C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -CH2OP(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d),
-C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2),
-CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2) 또는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R3는 H, -Br,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
또는
Figure pct00056
이다.
화학식 (I), (I-A-1), (I-A-2), (Ia), (Ib), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이다.
화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -CN 또는 -O-R4a이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 옥소, OH 또는 -CN이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, C3-10 사이클로알킬을 형성한다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 할로겐, 옥소, -CN 또는 -OR4a이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 F, 옥소 또는 -CN이다.
화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 H, C1-6 알킬, F, Cl, C3-10 사이클로알킬, 각각 독립적으로 O, N 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 -CN이다.
화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 일부 실시 형태에서, R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 각각 독립적으로 O, N 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴이다.
화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, F, Cl, C1-3 알킬 또는 -CN이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, F, Cl 또는 -CN이다.
화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R6c는 1개의 R4 기와, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, C3-10 사이클로알킬 또는 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R4c로 임의로 치환된다.
화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴) 또는 -C(O)O(헤테로아릴)이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2 또는 -NH2이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-7 사이클로알킬, 옥소, -OH, -CN 또는 -NH2이다. 화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 (I-A-2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로겐, C3-7 사이클로알킬, 옥소, -OH, -CN 또는 -NH2이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로겐, C3-7 사이클로알킬, 옥소 또는 -CN이다. 화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 (I-A-2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, R8은 C1-9 알킬, 할로겐 또는 -O(C1-9 알킬)이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴) 또는 -C(O)O(헤테로아릴)이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2 또는 -NH2이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1b는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-7 사이클로알킬, 옥소, -OH, -CN 또는 -NH2이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1b는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로겐, C3-7 사이클로알킬, 옥소, -OH, -CN 또는 -NH2이다. 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1b는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 할로겐, C3-7 사이클로알킬, 옥소 또는 -CN이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (I-A-1), (I-A-2), (Ia), (Ib), (Ic), 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
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,
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Figure pct00121
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Figure pct00122
.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
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Figure pct00918
Figure pct00919
.
화학식 (I), (I-A-1) 또는 본 명세서에 기재된 다른 화학식의 화합물의 일부 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00920
,
Figure pct00921
,
Figure pct00922
,
Figure pct00923
,
Figure pct00924
,
Figure pct00925
또는
Figure pct00926
.
또한, 본 명세서에 기재된 화합물의 생체내 대사산물이 본 명세서에 개시되어 있으며, 이러한 대사산물은 선행기술에 비해 신규하고 자명하지 않다. 이러한 대사산물은 예를 들어, 주로 효소 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 발생될 수 있다. 따라서, 화합물을 이의 대사산물을 생성하기에 충분한 기간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 신규하고 자명하지 않은 화합물이 포함된다. 이러한 대사산물은 전형적으로 방사성 표지(예를 들어, 14C 또는 3H) 화합물을 제조하여, 검출가능한 용량(예를 들어, 약 0.5 mg/㎏ 초과)으로 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이와 같은 동물 또는 사람에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 주며(일반적으로 약 30초 내지 30시간), 소변, 혈액 또는 기타 생체 샘플에서 이의 변환산물을 분리하여 식별된다. 이러한 대사산물은 표지되어 있기 때문에 용이하게 분리될 수 있다(다른 것은 대사산물에서 살아 남은 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 분리됨). 대사산물 구조는 통상적인 방식으로, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 약물대사 연구와 동일한 방법으로 행해질 수 있다. 변환산물은 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 그 자체에 GLP-1R 활성이 없더라도 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 분석에 유용할 수 있다.
대용 위장 분비물(surrogate gastrointestinal secretion)에서 화합물의 안정성을 결정하는 처방 및 방법이 알려져 있다. 화합물은 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션 시에 보호된 기의 약 50 몰% 미만이 대용 장액 또는 위액에서 탈보호되는 위장관에서 안정적인 것으로 본 명세서에 정의되어 있다. 단순히, 화합물이 위장관에 안정적이기 때문에, 이들이 생체내에서 가수분해될 수 없음을 의미하지는 않는다. 전구약물은 전형적으로 소화기계에서 안정할 것이지만, 소화관 내강, 간, 폐 또는 기타 대사 장기에서, 또는 일반적으로 세포 내에서 모 약물로 실질적으로 가수분해될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 전구약물은 경구 전달에 대한 생물학적 장벽을 극복한 후에 모 약물을 효율적으로 유리시키도록 화학적으로 설계된 화합물인 것으로 이해된다.
III. 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 예시적인 일반적인 방법은 본 발명의 화합물을 얻는데 사용될 수 있는 경로를 예시한다.
반응 도식 1
Figure pct00927
중간체 1.3은 아민을 적절한 염기 (예를 들어, DIPEA, KOtBu 등)의 존재 하에 중간체 1.1 (여기서, X는 할로겐이고, R은 알킬, 알킬아릴 또는 아릴임)과 반응시켜, 중간체 1.2를 얻음으로써 제조될 수 있다. 중간체 1.2는 적절한 환원 조건 (예를 들어, H2 및 Pd/C, Fe 및 HCl 등)을 사용하여 중간체 1.3으로 전환될 수 있다.
반응 도식 2
Figure pct00928
화학식 2.9의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 화합물은 먼저, 중간체 2.1 (여기서, X21 및 X22는 각각 이탈기, 예를 들어 Cl 또는 Br과 같은 할로겐임)을 적절한 염기 (예를 들어, DIPEA, KOtBu 등)를 사용하거나, 적절한 팔라듐 촉매를 사용한 금속 매개 크로스 커플링을 통해 헤테로원자 함유 중간체 2.2(여기서, Y = O, NH 또는 S)와 커플링시켜 중간체 2.3을 얻음으로써 제조될 수 있다 (반응 도식 2). 중간체 2.4 (여기서, M = Li, MgBr, MgCl 또는 MgI, 상업적으로 구입하거나, 상응하는 할라이드의 메탈화를 통해 얻음)는 적절한 팔라듐 촉매를 사용하여 중간체 2.3과 배합하여, 중간체 2.5를 얻을 수 있다. 표준 조건 (예를 들어, LiOH, LiI 및 피리딘 등)을 사용하여 산 중간체 2.6으로 전환한 후에, 표준 아미드 결합 형성 조건 (예를 들어, HATU를 포함한 DIPEA 등)을 사용하여 중간체 1.3을 첨가하여 중간체 2.7을 얻고, 그 다음에 산 촉매 (예를 들어, HCl, AcOH 등)의 영향 하에서 상응하는 벤즈이미다졸 중간체 2.8로 전환될 수 있다. 이 중간체는 표준 에스테르 가수분해 조건 (예를 들어, LiOH, LiI 및 피리딘 등)을 사용하여 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
상기 반응 도식 2는 다이할로피리딘으로서 중간체 2.1을 사용하여 예시되어 있지만, 임의의 다이할로겐화된 A-고리 출발물질을 사용하여 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 유사 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 3
Figure pct00929
일부 실시 형태에서, 화학식 2.9의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 화합물은 먼저, 표준 아미드 결합 형성 조건 (예를 들어, HATU를 포함한 DIPEA 등) 하에 중간체 3.1 (여기서, X31은 Cl, Br 또는 I임)과 중간체 1.3 (여기서, R = 알킬, 알킬아릴 또는 아릴)을 결합시켜 제조될 수 있다 (반응 도식 3). 적절한 산 촉매 (예를 들어, HCl, AcOH 등)로 처리하여, 중간체 3.3을 얻을 수 있다. -X31의 -M으로의 할로겐 금속 교환은 적절한 시약 (예를 들어, iPrMgBr 등), 또는 적절한 팔라듐 촉매 및 금속 공급원 (예를 들어, B2Pin2, Bu6Sn2 등)을 사용한 전이 금속 커플링을 사용하여 달성하여 중간체 2.8을 얻어, 표준 에스테르 가수분해 조건 (예를 들어, LiOH, LiI, 피리딘 등)을 사용하여 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
반응 도식 4
Figure pct00930
일부 실시 형태에서, 화학식 2.9의 화합물은 먼저, 중간체 2.3을 적절한 팔라듐 촉매 및 금속 공급원 (예를 들어 B2Pin2, Bu6Sn2 등)을 사용하여 금속화 변형 중간체 4.1로 전환시킴으로써 생성될 수 있다 (반응 도식 4). 중간체 4.1은 적절한 팔라듐 촉매를 사용하여 중간체 3.3에 커플링되어 중간체 2.8을 얻은 다음에, 표준 에스테르 가수분해 조건 (예를 들어, LiOH, LiI, 피리딘 등)을 사용하여 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
반응 도식 5
Figure pct00931
화학식 5.3의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 화합물은 먼저, 적절한 커플링 파트너 및 팔라듐 촉매를 사용하여 중간체 5.1의 할로겐 -X (여기서, X는 Cl, Br 또는 I임)에 커플링되어, 중간체 5.2를 얻어, 표준 에스테르 가수분해 조건 (예를 들어, LiOH, LiI, 피리딘 등)을 사용하여 화학식 5.3의 화합물로 전환됨으로써 제조될 수 있다 (반응 도식 5).
반응 도식 6
Figure pct00932
화학식 6.1의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 화합물은 적절한 커플링 조건 (예를 들어, EDC, DMAP 등) 하에서 중간체 2.9와 설폰아미드의 반응에 의해 얻어질 수 있다 (반응 도식 6).
반응 도식 7
Figure pct00933
화학식 7.3의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 화합물은 먼저, 적절한 커플링 파트너 및 팔라듐 촉매를 사용하여 중간체 7.1의 할로겐 -X에의 커플링을 통해, 중간체 7.2를 얻어, 표준 에스테르 가수분해 조건 (예를 들어, LiOH, LiI, 피리딘 등)을 사용하여 화학식 7.3의 화합물로 전환됨으로써 제조될 수 있다 (반응 도식 7).
반응 도식 8
Figure pct00934
화학식 2.9의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 화합물은 먼저, 적절한 전이 금속 촉매 (예를 들어, 팔라듐 등)를 사용하여 중간체 3.4와 중간체 2.1의 크로스 커플링을 통해 제조될 수 있다 (반응 도식 8). 이는 그 다음에, 적절한 염기 (예를 들어, DIPEA, KOtBu 등)를 사용하거나, 적절한 팔라듐 촉매를 사용한 금속 매개 크로스 커플링을 통해 헤테로원자 함유 중간체 2.2 (여기서, Y = O, N 또는 S)와 커플링되어, 중간체 2.8을 얻을 수 있다. 중간체 2.8은 표준 에스테르 가수분해 조건 (예를 들어, LiOH, LiI, 피리딘 등)을 사용하여 화학식 2.9의 화합물의 구조를 갖는 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
IV. 약제학적 제제
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic), 및/또는 (Id)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하기에 보다 충분히 기재된 바와 같이, 화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 (I-A-2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 1종 이상의 추가의 치료제를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 통상의 실시에 따라 선택될 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제조될 수 있다. 정제는 유동촉진제(glidant), 충전제, 결합제 등을 포함한 부형제를 함유할 수 있다. 수성 조성물은 멸균 형태로 제조될 수 있고, 경구 투여 이외의 것에 의해 전달되도록 의도된 경우 대체적으로 등장성일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 문헌[Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009]에 기재된 것들과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 산화방지제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 탄수화물 예컨대 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 고체 경구 제형을 포함한 고체 제형으로서 제공된다.
조성물은 경구 투여를 비롯한 다양한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 단위 제형으로 제공될 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분(예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 염)을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 결합시키는 단계를 포함한다. 조성물은 활성 성분을 액체 부형제 또는 미분 고체 부형제 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 결합시킨 다음에, 필요에 따라, 생성물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 기술 및 제법은 일반적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에 나타나 있다.
경구 투여에 적합한, 본 명세서에 기재된 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사셰(sachet) 또는 정제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 별개의 단위(단위 제형)로서 제공될 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 정제이다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용하는 경우, 예를 들어 정제, 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)가 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 입에 맞는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 포함하는 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 무독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 일수화물, 크로스카르멜로스 나트륨, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로오스, 미결정성 셀룰로오스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 마이크로캡슐화를 포함하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
제형을 제조하기 위해 불활성 성분과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 의도된 치료 대상 및 투여 방법에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 인간에 대한 경구 투여용 제형은 적절하고 편리한 양의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형화된 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (wt/wt)로 다양하다.
일부 실시 형태에서, 한 변형에서 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 활성 성분이 대사되는 속도에 영향을 주는 제제를 함유하지 않는다. 따라서, 일 태양에서 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미치는(예를 들어, 늦추거나, 방해하거나, 지연시키는) 제제를 포함하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 일 태양에서 본 명세서에 상술된 임의의 방법, 키트, 제조 물품 등은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미치는(예를 들어, 늦추거나, 방해하거나, 지연시키는) 제제를 포함하지 않는 것으로 이해된다.
일부 실시 형태에서, 상술한 약제학적 조성물은 인간 또는 동물에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 예를 들어, 활성 성분을 약제학적으로 허용가능한 치료적 불활성 유기 및/또는 무기 담체 또는 부형제에 결합시키거나 이들과 혼합함으로써 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 단일 활성 성분으로서 투여하기 위한 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다.
일 태양에서, 기지의 약물에서 다른 활성 성분과 상승 효과를 나타내는 제2 또는 다른 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물의 용도, 또는 이러한 약물과 함께 본 발명의 화합물의 투여가 본 명세서에 제공된다.
본 발명의 화합물은 또한 생체내에서 활성 성분을 방출하는 전구약물의 형태 또는 다른 적절하게 변형된 형태로 사용될 수 있다.
V. 투여 경로
본 발명의 화합물(본 명세서에서 활성 성분으로도 지칭됨)은 치료될 병태에 적합한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적절한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 경피, 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 종양내, 척추강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어, 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에 개시된 특정 화합물의 이점은 이들이 경구로 생체이용가능하고 경구 투여될 수 있다는 점이다.
본 발명의 화합물은 원하는 기간 또는 지속기간 동안, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 12개월 이상 동안 효과적인 투여 계획에 따라 개체에게 투여될 수 있다. 한 변형에서, 화합물은 개인의 수명 동안 매일 또는 간헐적 스케쥴로 투여된다.
본 발명의 화합물의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
화합물은 유효량으로 개체(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 1일 1회 투여된다.
화합물은 임의의 유용한 경로 및 수단에 의해, 예컨대 경구 또는 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 화합물의 치료적 유효량은 약 0.00001 mg/㎏(체중)/일 내지 약 10 mg/㎏(체중)/일, 예컨대 약 0.0001 mg/㎏(체중)/일 내지 약 10 mg/㎏(체중)/일, 또는 예컨대 약 0.001 mg/㎏(체중)/일 내지 약 1 mg/㎏(체중)/일, 또는 예컨대 약 0.01 mg/㎏(체중)/일 내지 약 1 mg/㎏(체중)/일, 또는 예컨대 약 0.05 mg/㎏(체중)/일 내지 약 0.5 mg/㎏(체중)/일, 또는 예컨대 약 0.3 mg 내지 약 30 mg/일, 또는 예컨대 약 30 mg 내지 약 300 mg/일을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 임의의 투여량으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다(예를 들어, 1 mg 내지 1000 mg의 화합물). 치료적 유효량은 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 50 mg 내지 용량당 약 500 mg, 또는 예컨대 용량당 약 100 mg 내지 용량당 약 400 mg, 또는 예컨대 용량당 약 150 mg 내지 용량당 약 350 mg, 또는 예컨대 용량당 약 200 mg 내지 용량당 약 300 mg을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 또는 약 500 mg이다. 본 발명의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100 mg, 또는 용량당 약 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 또는 약 500 mg이다. 단일 용량은 시간, 일 또는 주 단위로 투여될 수 있다. 예를 들어, 단일 용량은 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간 마다 1회, 또는 24시간마다 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6 일마다 1회, 또는 7일마다 1 회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 1주, 2주, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 단일 용량은 매주 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 매월 1회 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 중 어느 하나를 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 또한 본 발명에 포함된다. 일 실시 형태에서, 키트는 사용설명서를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 키트는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체, 및 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태와 같은 증상의 치료에서의 상기 화합물의 사용에 관한 라벨 및/또는 사용설명서를 포함한다. 일 실시 형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 중수소화 유사체를 적절한 용기 내에 포함하는 제품이 또한 본 명세서에 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰플, 프리로딩된 시린지(preloaded syringe), 및 정맥주사용 수액백(intravenous bag)일 수 있다.
VI. 병용 요법
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 배합될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 아폽토시스 신호 조절 키나제(ASK-1) 억제제, 파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor, FXR) 작용제, 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 알파(PPARα) 작용제, 어유, 아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제 또는 TGFβ 길항제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 치료제 또는 치료제의 복합제는 ACE 억제제, 2-아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 억제제, 아세트알데히드 탈수소효소 억제제, 아세틸 CoA 카르복실라제 억제제, 아드레날린 수용체 작용제, 알스트롬 증후군(Alstrom syndrome) 단백질 1(ALMS1)/PKC 알파 단백질 상호작용 억제제, 아펠린(Apelin) 수용체 작용제, 다이아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 2 억제제, 아데노신 A3 수용체 작용제, 아데노신 A3 수용체 길항제, 아디포넥틴 수용체 작용제, 알데히드 탈수소효소 2 자극제, AKT 단백질 키나제 억제제, AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK), AMP 키나제 활성화제, ATP 시트레이트 리아제 억제제, AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 내피 일산화질소 합성효소 자극제, NAD 의존성 데아세틸라제 시르투인-1 자극제, 아드레날린 수용체 길항제, 안드로겐 수용체 작용제, 아밀린 수용체 작용제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 오토파지 단백질 조절제, 오토탁신 억제제, Axl 티로신 키나제 수용체 억제제, Bax 단백질 자극제, 베타-카테닌 억제제, 생물활성 지질, 칼시토닌 작용제, 칸나비노이드 수용체 조절제, 카스파제 억제제, 카스파제-3 자극제, 카텝신 억제제, 카베올린 1 억제제, CCK 수용체 길항제, CCL26 유전자 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR2 케모카인 길항제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, CCR3 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, CD3 길항제, CDGSH 철 황 도메인 단백질 조절제, 키티나제 억제제, 클로라이드 채널 자극제, 키토트리오시다제 1 억제제, CNR1 억제제, 결합조직 증식인자 리간드 억제제, 사이클린 D1 억제제, 사이토크롬 P450 7A1 억제제, DGAT1/2 억제제, 다이아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 1 억제제(DGAT1), 사이토크롬 P450 2E1 억제제(CYP2E1), CXCR4 케모카인 길항제, 다이하이드로세라마이드 델타 4 데사투라제 억제제, 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제, 다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 엔도시알린 조절제, 에오탁신 리간드 억제제, 세포외 기질 단백질 조절제, 파네소이드 X 수용체 작용제, 지방산 합성효소 억제제, FGF1 수용체 작용제, 섬유아세포 증식인자(FGF-15, FGF-19, FGF-21) 리간드, 섬유아세포 활성화 단백질 억제제, 유리 지방산 수용체 1 작용제, 갈렉틴-3 억제제, GDNF 패밀리 수용체 알파 유사 작용제, 글루카곤 수용체 작용제, 글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 글루코스 6-인산 1-탈수소효소 억제제, G 단백질 결합 담즙산 수용체 1 작용제, G 단백질 결합 수용체-119 작용제, G 단백질 결합 수용체 84 길항제, 헤지호그(Hedgehog, Hh) 조절제, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, 간세포 핵인자 4 알파 조절제(HNF4A), 간세포 증식인자 조절제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, STAT-3 조절제, HMG CoA 환원효소 억제제, HSD17B13 유전자 억제제, 5-HT 2a 수용체 길항제, 가수분해효소 억제제, 저산소 유도인자-2 알파 억제제, IL-10 작용제, IL-17 길항제, IL-22 작용제, 회장 나트륨 담즙산 공수송체 억제제(Ileal sodium bile acid cotransporter inhibitor), 인슐린 증감제, 인슐린 리간드 작용제, 인슐린 수용체 작용제, 인테그린 조절제, 인테그린 길항제, 인테그린 알파-V/베타-1 길항제, 인테그린 알파-V/베타-6 길항제, 인터루킨-1 수용체 관련 키나제 4(IRAK4) 억제제, IL-6 수용체 작용제, 인터루킨 17 리간드 억제제, Jak2 티로신 키나제 억제제, Jun N 말단 키나제-1 억제제, 켈히 유사 ECH 관련 단백질 1 조절제(Kelch like ECH associated protein 1 modulator), 케토헥소키나제(KHK) 억제제, 클로토 베타 자극제, 류코트리엔 A4 가수분해효소 억제제, 5-리폭시게나제 억제제, 리포단백질 리파제 억제제, 간 X 수용체, LPL 유전자 자극제, 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 리실 옥시다제 동족체 2 억제제, LXR 역작용제, 마크로파지 만노스 수용체 1 조절제, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 억제제, MEKK-5 단백질 키나제 억제제, MCH 수용체-1 길항제, 막 구리 아민 옥시다제(VAP-1) 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 마이크로RNA-132(miR-132) 길항제, 마이크로RNA-21(miR-21) 억제제, 미토콘드리아 언커플러(Mitochondrial uncoupler), 혼합 계통 키나제-3 억제제, 운동 정자(Motile sperm) 도메인 단백질 2 억제제, 미엘린 염기성 단백질 자극제, NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3(NLRP3) 억제제, NAD 의존성 데아세틸라제 시르투인 자극제, NADPH 옥시다제 억제제(NOX), NFE2L2 유전자 억제제, 니코틴산 수용체 1 작용제, 오피오이드 수용체 뮤 길항제, P2Y13 퓨린수용체 자극제, 핵인자 에리트로이드 2관련 인자 2 자극제, 핵내 수용체 조절제, P2X7 퓨린수용체 조절제, PACAP 타입 I 수용체 작용제, PDE 3 억제제, PDE 4 억제제, PDE 5 억제제, PDGF 수용체 베타 조절제, 페닐알라닌 수산화효소 자극제, 포스포리파제 C 억제제, 인산다이에스테르 가수분해효소 억제제, PPAR 알파 작용제, PPAR 델타 작용제, PPAR 감마 작용제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 A 억제제, PNPLA3 유전자 억제제, PPAR 감마 조절제, 프로테아제 활성화 수용체-2 길항제, 단백질 키나제 조절제, 단백질 NOV 동족체 조절제, PTGS2 유전자 억제제, 레닌 억제제, 리지스틴(Resistin)/CAP1(아데닐릴 사이클라제 관련 단백질 1) 상호작용 억제제, Rho 관련 단백질 키나제 억제제, S-니트로소글루타티온 리덕타제(GSNOR) 효소 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 억제제, 스핀고리피드 델타 4 데사투라제 DES1 억제제, SREBP 전사인자 억제제, STAT-1 억제제, 스테아로일 CoA 데사투라제-1 억제제, STK25 억제제, 사이토카인 신호전달-1 자극 억제제, 사이토카인 신호전달-3 자극 억제제, 텔로머라제 자극제, TERT 유전자 조절제, TGF 베타(TGFB1) 리간드 억제제, TNF 길항제, 형질전환 증식인자 β (TGF-β), 형질전환 증식인자 β 활성화 키나제 1(TAK1), 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제, TLR-4 길항제, 트랜스글루타미나제 억제제, 티로신 키나제 수용체 조절제, GPCR 조절제, 핵 호르몬 수용체 조절제, TLR-9 길항제, VDR 작용제, WNT 조절제, 또는 YAP/TAZ 조절제 및 조눌린(Zonulin) 억제제이다.
하나 이상의 추가의 치료제의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
- ACE 억제제, 예컨대 에날라프릴(enalapril);
- 아세트알데히드 탈수소효소 억제제, 예컨대 ADX-629;
- 아세틸 CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, 예컨대 NDI-010976(피르소코스타트(firsocostat)), DRM-01, 젬카빈(gemcabene), GS-834356, PF-05175157, QLT-091382, PF-05221304;
- 아세틸 CoA 카르복실라제/다이아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 2 억제제, 예컨대 PF-07055341;
- 아데노신 수용체 작용제, 예컨대 CF-102(나모데노손(namodenoson)), CF-101, CF-502, CGS21680;
- 아데노신 A3 수용체 길항제, 예컨대 FM-101;
- 아디포넥틴 수용체 작용제, 예컨대 ADP-355, ADP-399;
- 아드레날린 수용체 길항제, 예컨대 브로모크립틴(bromocriptine), 펜테르민(phentermine), VI-0521
- 알데히드 탈수소효소 2 자극제, 예컨대 FP-045;
- 알파 글루코시다제 억제제(예를 들어, 보글리보스(voglibose), 아카르보스(acarbose) 또는 미글리톨(miglitol));
- 아밀린/칼시토닌 수용체 작용제, 예컨대 KBP-042, KBP-089;
- AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 예컨대, C-455, PXL-770, O-304;
- AMP 키나제 활성화제/ATP 시트레이트 리아제 억제제, 예컨대 벰페도산(bempedoic acid) (ETC-1002, ESP-55016)
- AMP 활성화 단백질 키나제/내피 일산화질소 합성효소/NAD 의존성 데아세틸라제 시르투인-1 자극제, 예컨대 NS-0200(류신 + 메트포르민(metformin) + 실데나필(sildenafil));
- 안드로겐 수용체 작용제, 예컨대 LPCN-1144, LPCN-1148, 테스토스테론 전구약물;
- 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 이르베사르탄(irbesartan); 안지오포이에틴 관련 단백질-3 억제제, 예컨대 부파노르센(vupanorsen, IONIS-ANGPTL3-LRx);
- 아펠린 수용체 작용제, 예컨대 CB-5064, MBT-2;
- 오토파지 단백질 조절제, 예컨대 A-2906;
- 오토탁신(엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포다이에스테라제 2(NPP2 또는 ENPP2)) 억제제, 예컨대 FP10.47, PAT-505, PAT-048, GLPG-1690, X-165, PF-8380, TJC-0265, TJC-0316, AM-063, BBT-877;
- Axl 티로신 키나제 수용체 억제제, 예컨대 벰센티닙(bemcentinib) (BGB-324, R-428);
- Bax 단백질 자극제, 예컨대 CBL-514;
- 생물활성 지질, 예컨대 DS-102;
- 칸나비노이드 수용체 조절제, 예컨대 나마시주맙(namacizumab, 니마시맙(nimacimab)), GWP-42004, REV-200, CRB-4001, INV-101, SCN-002;
- 카스파제 억제제, 예컨대 엠리카산(emricasan);
- Pan 카텝신 B 억제제, 예컨대 VBY-376;
- Pan 카텝신 억제제, 예컨대 VBY-825;
- CCK 수용체 길항제, 예컨대 프로글루미드(proglumide);
- CCL26 유전자 억제제, 예컨대 모세디피모드(mosedipimod), KDDF-201410-10;
- CCR2/CCR5 케모카인 길항제, 예컨대 BMS-687681, 세니크리비록(cenicriviroc), 마라비록(maraviroc), CCX-872, 레론리맙(leronlimab), WXSH-0213;
- CCR2/CCR5 케모카인 길항제 및 FXR 작용제, 예컨대 LJC-242(트로피펙서(tropifexor) + 세니크리비록);
- CCR2 케모카인 길항제, 예컨대 프로파게르마늄(propagermanium);
- CCR2 케모카인/안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 DMX-200, DMX-250;
- CCR3 케모카인 길항제, 예컨대 베르틸리무맙(bertilimumab);
- CD3 길항제, 예컨대 NI-0401(포랄루맙(foralumab));
- CDGSH 철 황 도메인 단백질 조절제, 예컨대 EYP-002;
- 키티나제 억제제, 예컨대 OATD-01;
- 키토트리오시다제 1 억제제, 예컨대 OAT-2068;
- 클로라이드 채널 자극제, 예컨대 코비프로스톤(cobiprostone) 및 루비프로스톤(lubiprostone);
- 카제인 키나제-1 (CK1) 델타/엡실론 억제제, 예컨대 PF-05006739;
- 결합조직 증식인자 리간드 억제제, 예컨대 PBI-4050;
- CXCR4 케모카인 길항제, 예컨대 AD-214;
- 다이글리세라이드 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 억제제, 예컨대 IONIS-DGAT2Rx, PF-06865571;
- 다이글리세라이드 아실트랜스퍼라제 1(DGAT1) 억제제, 예컨대 GSK-3008356;
- 다이아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1)/ 사이토크롬 P450 2E1 억제제 (CYP2E1), 예컨대 SNP-610;
- 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제, 예컨대 비도플루디무스(vidofludimus);
- 다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 예컨대 리나글립틴(linagliptin), 에보글립틴(evogliptin);
- 에오탁신 리간드 억제제, 예컨대 베르틸리무맙, CM-101;
- 세포외 기질 단백질 조절제, 예컨대 CNX-024;
- 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제, 예컨대 AGN-242266, AGN-242256, ASC-42, EDP-297 (EP-024297), RDX-023, BWL-200, AKN-083, EDP-305, GNF-5120, 실로펙서 트로메타민(cilofexor tromethamine, GS-9674), HPG-1860, IOT-022, LMB-763, 오베티콜산(obeticholic acid), Px-102, Px-103, M790, M780, M450, M-480, MET-409, MET-642, PX20606, SYHA-1805, 보나펙서(vonafexor, EYP-001), TERN-101, TC-100, INT-2228, TQA-3526, ZG-5266;
- 파네소이드 X 수용체(FXR)/ G 단백질 결합 담즙산 수용체 1(TGR5) 작용제, 예컨대 INT-767;
- 지방산 합성효소 억제제, 예컨대 TVB-2640, FT-8225;
- 섬유아세포 증식인자 19(rhFGF19)/사이토크롬 P450 (CYP) 7A1 억제제, 예컨대 알다페르민(aldafermin, NGM-282);
- 섬유아세포 증식인자 21(FGF-21) 리간드 조절제, 예컨대 AP-025, BMS-986171, B-1654, BIO89-100, BOS-580,
- 페그벨페르민(Pegbelfermin, BMS-986036), B-1344;
- 섬유아세포 증식인자 21(FGF-21)/글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1) 작용제, 예컨대 YH-25723(YH-25724; YH-22241), 에프룩시페르민(efruxifermin, AKR-001);
- FGF 수용체 작용제/클로토 베타 자극제, 예컨대 BFKB-8488A (RG-7992);
- 유리 지방산 수용체 1 작용제, 예컨대 SCO-267;
- 갈렉틴-3 억제제, 예컨대 벨라펙틴(belapectin, GR-MD-02), GB-1107(Gal-300), GB-1211(Gal-400);
- GDNF 패밀리 수용체 알파 유사 작용제, 예컨대 NGM-395;
- 글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체(GLP1R) 작용제, 예컨대 ALT-801, AC-3174, 리라글루타이드, 코타두타이드(cotadutide, MEDI-0382), SAR-425899, LY-3305677, HM-15211, YH-25723, YH-GLP1, RPC-8844, PB-718, PF-06882961, 세마글루타이드(semaglutide);
- 글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체 작용제; 옥신토모듈린(Oxyntomodulin) 리간드; 글루카곤 수용체 작용제, 예컨대 에피노페그듀타이드;
- 위 억제 폴리펩타이드/글루카곤 유사 펩타이드-1(GIP/GLP-1) 수용체 공작용제(co-agonist), 예컨대 티르제파타이드(tirzepatide, LY-3298176);
- 페그 장시간작용형 글루카곤 유사 펩타이드-1/글루카곤 (GLP-1R/GCGR) 수용체 이중 작용제, 예컨대 DD-01;
- 글루카곤/GLP1-수용체 작용제, 예컨대 BI-456906;
- 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 CORT-118335(미리코릴란트(miricorilant));
- 글루코스 6-인산 1-탈수소효소 억제제, 예컨대 ST001;
- 글루코키나제 자극제, 예컨대 도르자글리아틴(dorzagliatin), 시노글리아틴(sinogliatin, RO-5305552);
- G 단백질 결합 담즙산 수용체 1(TGR5) 작용제, 예컨대 RDX-009, INT-777, HY-209;
- G 단백질 결합 수용체 84 길항제, 예컨대 PBI-4547;
- G 단백질 결합 수용체-119 작용제, 예컨대 DA-1241;
- 열 충격 단백질 47 (HSP47) 억제제, 예컨대 ND-L02-s0201;
- 헤지호그 단백질 및/또는 TGF 베타 리간드 억제제, 예컨대 옥시(Oxy)-210;
- 히스톤 데아세틸라제 억제제/ STAT-3 조절제, 예컨대 SFX-01;
- HMG CoA 환원효소 억제제, 예컨대 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin);
- HSD17B13 유전자 억제제, 예컨대 ALN-HSD, ARO-HSD;
- 가수분해효소 억제제, 예컨대 ABD-X;
- 저산소 유도인자-2 알파 억제제, 예컨대 PT-2567;
- IL-10 작용제, 예컨대 페길로데카킨(peg-ilodecakin);
- 회장 나트륨 담즙산 공수송체 억제제, 예컨대 오데빅시바트(odevixibat, A-4250), 볼릭시바트 포타슘 에타놀레이트 하이드레이트(volixibat potassium ethanolate hydrate, SHP-262), GSK2330672, CJ-14199, 엘로빅시바트(elobixibat, A-3309);
- 인슐린 증감제, 예컨대, KBP-042, 아제미글리타존 포타슘(azemiglitazone potassium, MSDC-0602K), ION-224, MSDC-5514, Px-102, RG-125 (AZD4076), 톨리미돈(Tolimidone), VVP-100X, CB-4211, ETI-101, 피오글리타존(pioglitazone);
- 인슐린 리간드/ds인슐린 수용체 작용제, 예컨대 ORMD-0801;
- 인테그린 길항제, 예컨대 IDL-2965;
- IL-6 수용체 작용제, 예컨대 KM-2702;
- 인테그린 알파-V/베타-6 및 알파-V/베타-1 이중 억제제, 예컨대 PLN-74809;
- 인터루킨 17 리간드 억제제, 예컨대 네타키맙(netakimab);
- Jak1/2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 바리시티닙(baricitinib);
- Jun N 말단 키나제-1 억제제, 예컨대 CC-90001;
- 켈히 유사 ECH 관련 단백질 1 조절제, 예컨대 알파-사이클로덱스트린 안정화 설포라판;
- 케토헥소키나제 (KHK) 억제제, 예컨대 PF-06835919, LY-3478045;
- 베타 클로토 (KLB)- FGF1c 작용제, 예컨대 MK-3655 (NGM-313);
- 류코트리엔 A4 가수분해효소 억제제, 예컨대 LYS-006;
- 5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 티펠루카스트(tipelukast, MN-001), 에펠루톤(epeleuton, DS-102 (AF-102));
- 리포단백질 리파제 억제제, 예컨대 CAT-2003;
- LPL 유전자 자극제, 예컨대 알리포젠 티파보벡(alipogene tiparvovec);
- 간 X 수용체 (LXR) 억제제, 예컨대 PX-665, PX-L603, PX-L493, BMS-852927, T-0901317, GW-3965, SR-9238;
- 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 예컨대 BMT-053011, UD-009 (CP-2090), AR-479, ITMN-10534, BMS-986020, KI-16198;
- 리실 옥시다제 동족체 2 억제제, 예컨대 심투주맙(simtuzumab), PXS-5382A (PXS-5338);
- 마크로파지 만노스 수용체 1 조절제, 예컨대 틸마노셉트(tilmanocept)-Cy3 (테크네튬 Tc 99m 틸마노셉트);
- 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 예컨대 ALS-L1023;
- 막 구리 아민 옥시다제(VAP-1) 억제제, 예컨대 TERN-201, TT-01025;
- MEKK-5 단백질 키나제 (ASK-1) 억제제, 예컨대 CJ-16871, CS-17919, 셀론서팁(selonsertib, GS-4997), SRT-015, GS-444217, GST-HG-151, TERN-301;
- MCH 수용체-1 길항제, 예컨대 CSTI-100 (ALB-127158);
- 세미카르바자이드 감수성 아민 옥시다제/혈관세포 접착 단백질-1 (SSAO/VAP-1) 억제제, 예컨대 PXS-4728A (BI-1467335);
- 메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 예컨대 ZGN-1061, ZGN-839, ZN-1345;
- 메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 예컨대 메르캅타민(mercaptamine);
- 미네랄 코르티코이드(Mineralocorticoid) 수용체 길항제 (MCRA), 예컨대 MT-3995 (아파라레논(apararenone));
- 미토콘드리아 언커플러, 예컨대 2,4-다이니트로페놀, HU6, Mito-99-0053;
- 혼합 계통 키나제-3 억제제, 예컨대 URMC-099-C;
- 운동 정자 도메인 단백질 2 억제제, 예컨대 VB-601;
- 미엘린 염기성 단백질 자극제, 예컨대 올레속심(olesoxime);
- 미엘로퍼옥시다제 억제제, 예컨대 PF-06667272, AZM-198;
- NADPH 옥시다제 억제제, 예컨대 GKT-831, 젠쿄텍스(GenKyoTex), APX-311, 세타낙시브(setanaxib);
- 니코틴산 수용체 1 작용제, 예컨대 ARI-3037MO;
- NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3 (NLRP3) 억제제, 예컨대 KDDF-201406-03, NBC-6, IFM-514, JT-194 (JT-349);
- NFE2L2 유전자 억제제, 예컨대 GeRP-amiR-144
- 핵내 수용체 조절제, 예컨대 DUR-928 (DV-928);
- 오피오이드 수용체 뮤 길항제, 예컨대 메틸날트렉손(methylnaltrexone);
- P2X7 퓨린수용체 조절제, 예컨대 SGM-1019;
- P2Y13 퓨린수용체 자극제, 예컨대 CER-209;
- PDE 3/4 억제제, 예컨대 티펠루카스트 (MN-001);
- PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, MSTM-102;
- PDGF 수용체 베타 조절제, 예컨대 BOT-191, BOT-509;
- 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 억제제, 예컨대 CRV-431 (CPI-432-32), NVP-018, NV-556 (NVP-025);
- 페닐알라닌 수산화효소 자극제, 예컨대 헤파스템(HepaStem);
- 인산다이에스테르 가수분해효소 억제제, 예컨대 ZSP-1601;
- PNPLA3 유전자 억제제, 예컨대 AZD-2693;
- PPAR 작용제, 예컨대 치글리타자르(Chiglitazar), 엘라피브라노(elafibranor, GFT-505), 셀라델파 라이신(seladelpar lysine, MBX-8025), 중수소화 피오글리타존 R 거울상 이성질체, 피오글리타존, PXL-065 (DRX-065), 사로글리타자(saroglitazar), 라니피브라노(lanifibranor, IVA-337), CHS-131, 페마피브레이트(pemafibrate, K-877), ZG-0588, ZSP-0678, ZSYM-008;
- 프로테아제 활성화 수용체-2 길항제, 예컨대 PZ-235;
- 단백질 키나제 조절제, 예컨대 CNX-014;
- 단백질 NOV 동족체 조절제, 예컨대 BLR-200;
- PTGS2 유전자 억제제, 예컨대 STP-705, STP-707;
- 레닌 억제제, 예컨대 PRO-20;
- 리지스틴/CAP1 (아데닐릴 사이클라제 관련 단백질 1) 상호작용 억제제, 예컨대 DWJ-211
- Rev 단백질 조절제, 예컨대 ABX-464;
- Rho 관련 단백질 키나제 (ROCK) 억제제, 예컨대 REDX-10178 (REDX-10325), KD-025, RXC-007, TDI-01;
- S-니트로소글루타티온 리덕타제 (GSNOR) 효소 억제제, 예컨대 SL-891;
- 나트륨 글루코스 수송체-2(SGLT2) 억제제, 예컨대 이프라글리플로진(ipragliflozin), 레모글리플로진 에타보네이트(remogliflozin etabonate), 에르투글리플로진(ertugliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin), 토포글리플로진(tofogliflozin), 소타글리플로진(sotagliflozin);
- 나트륨 글루코스 수송체-1/2 (SGLT 1/2) 억제제, 예컨대 리코글리플로진 비스(프롤리네이트) (licogliflozin bis(prolinate), LIK-066);
- SREBP 전사인자 억제제, 예컨대 CAT-2003, HPN-01, MDV-4463;
- 스테아로일 CoA 데사투라제-1 억제제, 예컨대 아람콜(aramchol);
- 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제, 예컨대 ALG-009, ASC-41, CNPT-101101, CNPT-101207, CS-27186, KY-41111, 레스메티롬(resmetirom, MGL-3196), MGL-3745, TERN-501, VK-2809;
- TLR-2/TLR-4 길항제, 예컨대 VB-201 (CI-201);
- TLR-4 길항제, 예컨대 JKB-121, JKB-122, 날트렉손(naltrexone);
- 티로신 키나제 수용체 조절제, 예컨대 CNX-025, GFE-2137(리퍼포즈드 니타족사나이드(repurposed nitazoxanide));
- TLR-9 길항제, 예컨대 GNKS-356;
- TNF 길항제, 예컨대 ALF-421;
- GPCR 조절제, 예컨대 CNX-023;
- 핵 호르몬 수용체 조절제, 예컨대 Px-102;
- VDR 작용제, 예컨대 CK-15;
- 잔틴 옥시다제 억제제, 예컨대 ACQT-1127;
- 잔틴 옥시다제/요산염 음이온 교환체 1 (URAT1) 억제제, 예컨대 RLBN-1001, RLBN-1127; 및
- 조눌린 억제제, 예컨대 라라조타이드 아세테이트(larazotide acetate, INN-202).
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 A-4250, AC-3174, 아세틸살리실산, AK-20, 알리포젠 티파보벡, AMX-342, AN-3015, 항TAGE 항체, 아람콜, ARI-3037MO, ASP-8232, AZD-2693, 베르틸리무맙, 무수 베타인, BI-1467335, BMS-986036, BMS-986171, BMT-053011, BOT-191, BTT-1023, 부데소니드(budesonide), BX-003, CAT-2003, 세니크리비록, CBW-511, CER-209, CF-102, CGS21680, CNX-014, CNX-023, CNX-024, CNX-025, 코비프로스톤, 콜레세벨람(colesevelam), 다비가트란 에텍실레이트 메실레이트(dabigatran etexilate mesylate), 다파글리플로진, DCR-LIV1, 중수소화 피오글리타존 R 거울상 이성질체, 2,4-다이니트로페놀, DRX-065, DS-102, DUR-928, EDP-305, 엘라피브라노 (GFT-505), 엠리카산, 에날라프릴, 에르투글리플로진, 에보글립틴, F-351, 플루아스테론(fluasterone, ST-002), FT-4101, GDD-3898, GH-509, GKT-831, GNF-5120, GRI-0621, GR-MD-02, GS-300, GS-4997, GS-9674, HEC-96719, HTD-1801, HS-10356, HSG-4112, HST-202, HST-201, HU-6, 하이드로클로로티아자이드, 아이코사부테이트(icosabutate, PRC-4016), 아이코사펜트에틸 에스테르(icosapent ethyl ester), IMM-124-E, INT-767, INV-240, IONIS-DGAT2Rx, 이프라글리플로진, 이르베사르탄, 프로파게르마늄, IVA-337, J2H-1702, JKB-121, KB-GE-001, KBLP-004, KBLP-009, KBP-042, KD-025, M790, M780, M450, 메트포르민, 실데나필, LB-700, LC-280126, 리나글립틴, 리라글루타이드, (LJN-452) (트로피펙서), LM-011, LM-002 (CVI-LM-002), LMB-763, LYN-100, MB-N-008, MBX-8025, MDV-4463, 메르캅타민, MGL-3196, MGL-3745, MP-301, MSDC-0602K, 나마시주맙, NC-101, NDI-010976, ND-L02-s0201 (BMS-986263), NGM-282, NGM-313, NGM-386, NGM-395, NP-011, NP-135, NP-160, 노루소데옥시콜산(norursodeoxycholic acid), NV-422, NVP-022, O-304, 오베티콜산(OCA), 25HC3S, 올레속심, PAT-505, PAT-048, PBI-4547, 페길로데카킨, 피오글리타존, 피르페니돈(pirfenidone), PRI-724, PX20606, Px-102, PX-L603, PX-L493, PXS-4728A, PZ-235, PZH-2109, RCYM-001, RDX-009, 레모글리플로진 에타보네이트, RG-125 (AZD4076), RPI-500, S-723595, 사로글리타자, SBP-301, 세마글루타이드, SH-2442, SHC-028, SHC-023, 심투주맙, 솔리트로마이신(solithromycin), 소타글리플로진, 스타틴(아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴), 심바이오틱(symbiotic), TCM-606F, TEV-45478,TQA-3526, TQA-3563, 티펠루카스트 (MN-001), TLY-012, TRX-318, TVB-2640, TXR-612, TS-20004, UD-009, UN-03, 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid), VBY-376, VBY-825, VK-2809, 비스모데깁(vismodegib), 볼릭시바트 포타슘 에타놀레이트 하이드레이트(SHP-626), VVP-100X, WAV-301, WNT-974, WXSH-0038, WXSH-0078, XEN-103, XRx-117, XTYW-003, XW-003, XW-004, ZGN-839, ZG-5216, ZSYM-008, ZYSM-007로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 펩타이드 YY 또는 이의 유사체, 신경 펩타이드 Y 수용체 2형(NPYR2) 작용제, NPYR1 작용제, NPYR5 길항제, 칸나비노이드 수용체 1형(CB1 R) 길항제, 리파제 억제제(예를 들어, 오를리스타트(orlistat)), 인간 프로아일럿(proislet) 펩타이드(HIP), 멜라노코르틴 수용체 4 작용제(예를 들어, 세트멜라노타이드(setmelanotide)), 멜라닌 응집 호르몬 수용체 1 길항제, 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제(예를 들어, 오베티콜산), 아폽토시스 신호 조절 키나제(ASK-1) 억제제, 조니사마이드(zonisamide), 펜테르민(단독으로 또는 토피라메이트와 병용하여), 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제(예를 들어, 부프로피온(bupropion)), 오피오이드 수용체 길항제(예를 들어, 날트렉손), 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제와 오피오이드 수용체 길항제의 복합제(예를 들어, 부프로피온과 날트렉손의 복합제), GDF-15 유사체, 시부트라민, 콜레시스토키닌(cholecystokinin) 작용제, 아밀린 및 이의 유사체(예를 들어, 프람린타이드(pramlintide)), 렙틴 및 이의 유사체(예를 들어, 메트렐렙틴(metreleptin)), 세로토닌 작용제(예를 들어, 로카세린(lorcaserin)), 메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP2) 억제제(예를 들어, 벨로라닙(beloranib) 또는 ZGN-1061), 펜다이메트라진, 다이에틸프로피온, 벤즈페타민, SGLT2 억제제(예를 들어, 엠파글리플로진(empagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin), 다파글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트(sergliflozin etabonate), 레모글리플로진 에타보네이트 또는 에르투글리플로진), SGLTL1 억제제, 이중 SGLT2/SGLT1 억제제, 섬유아세포 증식인자 수용체(FGFR) 조절제, AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK) 활성화제, 비오틴, MAS 수용체 조절제 또는 글루카곤 수용체 작용제(단독으로 또는 다른 GLP-1 R 작용제, 예를 들어 리라글루타이드, 엑세나타이드, 둘라글루타이드, 알비글루타이드(albiglutide), 릭시세나타이드(lixisenatide) 또는 세마글루타이드와 병용하여), 인슐린 증감제, 예컨대 티아졸리딘디온(TZD), 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 알파(PPARα) 작용제, 어유, 아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제, 형질전환 증식인자 베타(TGFβ) 길항제, GDNF 패밀리 수용체 알파 유사(GFRAL) 작용제, 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R) 작용제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 항비만제(구체적으로 명명된 제제의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 상기 제제 및 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물을 포함함)로부터 선택되는 1종 이상의 치료제와 병용된다.
일부 실시 형태에서, 방법 및 조성물은 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량 및 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제의 치료적 유효량을 포함한다. 일부 실시 형태에서, FXR 작용제는 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변 이성질체이다:
Figure pct00935
,
Figure pct00936
.
일부 실시 형태에서, 방법 및 조성물은 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량 및 ASK1 억제제의 치료적 유효량을 포함한다. 일부 실시 형태에서, ASK1 억제제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변 이성질체이다:
Figure pct00937
.
일부 실시 형태에서, 방법 및 조성물은 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량 및 아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제의 치료적 유효량을 포함한다. 특정 실시 형태에서, ACC 억제제는 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00938
.
일부 실시 형태에서, 방법 및 조성물은 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량 및 갑상선 호르몬 수용체(THR) β 작용제의 치료적 유효량을 포함한다. 특정 실시 형태에서, THRβ 작용제는 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 호변 이성질체이다:
Figure pct00939
.
VII. 치료 방법
일부 실시 형태에서, 화학식 (I-A-1), (I-A-2), (I), (Ia), (Ib), (Ib-1), (Ic) 및/또는 (Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 일부 실시 형태에서, GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 상기 질환 또는 병태는 간질환 또는 관련 질환 또는 병태, 예를 들어 간섬유증, 비알코올성 지방간질환(NAFLD), 비알코올성 지방성 간염(NASH), 간경변증, 대상성 간섬유증, 비대상성 간섬유증, 간세포암, 원발성 담즙성 간경변증(PBC) 또는 원발성 경화성 담관염(PSC)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 질환 또는 병태는 대사 질환 또는 관련 질환 또는 병태, 예컨대 진성 당뇨병, 비만 또는 심장대사 질환을 포함한다.
GLP-1R 작용제는 현재 예를 들어, 당뇨병을 포함한 특정 장애 및 병태와 관련하여 연구되고 있다. DPP4 내성이 있고 내인성 GLP-1보다 반감기가 더 긴 GLP-1 유사체는 체중 감소 및 인슐린 작용의 개선과 관련이 있는 것으로 보고되었다. 당뇨병 치료와 관련하여 승인된 펩타이드 GLP-1R 작용제인 리라글루타이드는 NASH 피험자의 결과에서 유리한 개선을 나타내는 것으로 보고되었다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 GLP-1R에 의해 매개되는 질환 또는 병태, 예컨대 간질환 또는 대사 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I), (I-A-1), (I-A-2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 GLP-1R에 의해 매개되는 질환 또는 병태, 예컨대 간질환 또는 대사 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I-A-1), (I-A-2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 일부 실시 형태는 만성 간내 또는 일부 형태의 간외 담즙정체성 질환, 간섬유증, 급성 간내 담즙정체성 질환, 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질환, 식이 지방 및 지용성 식이 비타민의 흡수가 감소된 위장 상태, 염증성 장질환, 지질 및 리포단백질 이상, 제2형 당뇨병 및 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증, 강제적 지질 및 특히 트라이글리세라이드 축적 및 섬유화촉진(profibrotic) 경로의 후속 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유발되는 병태 및 질환, 비만 및 대사 증후군(이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태), 급성 심근경색, 급성 뇌졸중, 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 종점으로서 발병하는 혈전증, 세포내 세균 또는 기생성 원생동물에 의한 지속 감염, 비악성 과잉증식성 질환, 악성 과잉증식성 질환, 결장선암 및 간세포암, 예를 들어 간지방증 및 관련 증후군, 만성 간 질환 또는 외과적 간절제술의 결과로 인한 간부전 또는 간기능 부전, 알코올성 간경변 또는 바이러스 매개형 간염과 관련된 B형 간염 감염, C형 간염 감염 및/또는 담즙정체성 및 섬유화 효과, 제1형 당뇨병, 전당뇨병, 특발성 제1형 당뇨병, 잠재성 자가면역 당뇨병, 소아 발병 성인형 당뇨병(maturity onset diabetes of the young), 조기 발병 당뇨병, 영양실조 관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 내당능 장애, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신증, 신장병, 당뇨병성 망막증, 지방세포 기능장애, 내장지방 축적, 비만, 섭식 장애, 수면시 무호흡, 체중 증가, 설탕 갈망(sugar craving), 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 울혈성 심부전, 심근경색, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 폐고혈압증, 혈관형성술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지질이상증, 대사성 아시도시스, 케톤증, 관절염, 좌심실 비대, 파킨슨병(Parkinson's Disease), 말초동맥질환, 황반변성, 백내장, 사구체 경화증, 만성 신부전, 대사증후군, 협심증, 월경전 증후군, 혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 글루코스 대사 장애 또는 혈관 재협착의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I), (I-A-1) 및/또는 (I-A-2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용도를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 비알코올성 지방간질환(NAFLD)을 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 심혈관 질환, 예컨대 급성 심근경색, 급성 뇌졸중, 또는 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 종점으로서 발병하는 혈전증의 예방적 및 외상후 치료를 위한 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 심혈관 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I-A-1), (I-A-2) 및/또는 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 GLP1R 매개 혈청 트라이글리세라이드 감소, 혈당 및 인슐린 감수성 증가 및 GLP1R 매개 체중 감소로 극복될 수 있는 비만 및 관련 장애, 예컨대 대사 증후군(이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태)의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 대사 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대사 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I-A-1) 및/또는 (I-A-2)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다. 이러한 합병증의 예로는 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경장애 또는 말초 동맥 폐쇄성 질환(PAOD)을 포함한다. 당뇨병의 다른 임상적 합병증도 본 발명에 포함된다. 일부 실시 형태에서, 제1형 및 제2형 당뇨병의 합병증을 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1형 및 제2형 당뇨병의 합병증을 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I-A-1) 및/또는 (I-A-2)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
게다가, 강제적 지질 및/또는 트라이글리세라이드 축적 및 섬유화촉진 경로의 후속 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유발되는 병태 및 질환은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함으로써 예방 및/또는 치료될 수도 있다. 이러한 병태 및 질환은 간의 NASH 및 만성 담즙정체성 질환, 신장의 사구체 경화증 및 당뇨병성 신증, 안구의 황반변성 및 당뇨병성 망막증, 및 신경변성 질환, 예컨대 뇌의 알츠하이머병(Alzheimer's Disease) 또는 말초신경계의 당뇨병성 신경장애를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 강제적 지질 및/또는 트라이글리세라이드 축적 및 섬유화촉진 경로의 후속 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유발되는 병태 및 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 강제적 지질 및/또는 트라이글리세라이드 축적 및 섬유화촉진 경로의 후속 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유발되는 병태 및 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I-A-1) 및/또는 (I-A-2)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, NASH를 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, NASH를 치료 및/또는 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I-A-1) 및/또는 (I-A-2)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 본 명세서에 기재된 GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 추가로 제공된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하는 의약의 제조를 위한 용도를 기재한다. 본 명세서에 언급된 의약은 본 발명에 따른 화합물과 약제학적으로 하용가능한 담체의 조합을 포함한 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 또한 개시된다. GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 예방을 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 또한 개시된다.
VIII. 실시예
개시된 화합물을 합성하는데 유용한 일반적으로 알려진 화학적 합성 반응 도식 및 조건을 제공하는 많은 일반적인 참조문헌이 이용가능하다(예를 들어, 문헌[Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013] 참조).
본 명세서에 기재된 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 분취용 박층 크로마토그래피, 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피와 같은 크로마토그래프법을 포함하여 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 이온성 수지뿐만 아니라 순상 및 역상을 포함한 모든 적절한 고정상이 사용될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979]; 및 문헌[Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 임의의 제조 방법에 걸쳐서, 임의의 관련 분자의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 표준 참고문헌, 예컨대 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006]에 기재된 통상의 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
실시 형태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 이제, 본 명세서에서 이들의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응 도식 및 하기의 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당업자는 다양한 본 발명의 화합물을 얻기 위해 출발 물질이 적절하게 선택될 수 있으므로, 궁극적으로 원하는 치환기가 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응 도식을 통해 전달되어 원하는 생성물이 얻어질 것임을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 전달될 수 있고, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 당업자는 하기 반응 도식에 나타낸 변환이 펜던트기의 작용성에 적합한 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 일반적인 반응 도식에 표시된 각각의 반응은 약 0℃ 내지 사용된 유기 용매의 환류 온도의 온도에서 실시될 수 있다.
본 명세서에 제공된 실시예는 본 발명에 개시된 화합물뿐만 아니라, 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체의 합성을 설명한다. 본 명세서에 설명된 개별 단계들이 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 또한 화합물의 개별 배치(batch)가 조합된 다음에, 다음 합성 단계에서 수행될 수 있음을 이해해야 한다.
하기 실시예의 설명에서, 특정 실시 형태가 설명된다. 이들 실시 형태는 당업자가 본 발명의 특정 실시 형태를 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 설명된다. 다른 실시 형태가 이용될 수 있고, 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 논리적이고 다른 변경이 이루어질 수 있다. 실시 형태는 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 따라서, 하기 설명은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 일반적으로 원하는 생성물로서 특정 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제공하지만, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 입체화학은 모든 경우에 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에서 특정 입체중심의 입체화학이 결정되지 않은 경우, 화합물이 실질적으로 거울상 이성질적으로(enantiomerically) 또는 부분입체 이성질적으로(disatereomerically) 순수할 수 있더라도, 화합물은 해당 특정 입체중심에서 어떠한 입체화학도 나타내지 않고 그려진다.
본 발명의 화합물의 대표적인 합성은 하기 반응 도식 및 하기 실시예에 기재되어 있다.
실시예에 상세히 설명된 화합물은 하기에 기재된 일반적인 합성 방법에 따라 합성되었다. 화합물은 달리 명시되지 않는 한, 켐드로우(ChemDraw) 버전 18. 1. 0. 535(퍼킨엘머 인포매틱스 인코포레이티드(PerkinElmer Informatics, Inc.))를 사용하여 명명되었다.
약어
실험 세부사항을 설명하는 데 특정 약어 및 두문자어가 사용된다. 이들 중 대부분은 당업자에 의해 이해될 것이지만, 표 1은 많은 이러한 약어 및 두문자어의 목록을 포함한다.
[표 1]
Figure pct00940
Figure pct00941
Figure pct00942
A. 중간체의 합성
중간체 I-1
Figure pct00943
메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (I-1): THF (400 mL) 중의 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트 (50.0 g, 251 mmol)의 용액에, 다이아이소프로필에틸아민 (70.0 mL, 402 mmol) 및 2-메톡시에틸아민 (34.9 mL, 402 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 6시간 동안 55℃로 가열하였다. 완료 시에, 용매를 제거하여, 얻어진 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해시키고, 염수 (30 mL)로 세정하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 진행시켰다. 그 다음에 메틸 3-(2-메톡시에틸아미노)-4-니트로-벤조에이트 (20.0 g, 78.7 mmol)를 EtOAc:EtOH (1:1, 140 mL)에 용해시킨 후에, 탄소 상의 10% 팔라듐 (5.02 g, 4.72 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 수소 벌룬 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하여, 셀라이트를 EtOAc (100 mL)로 세정하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 원하는 화합물을 얻었다: ES/MS: 225.2 (M+H+).
중간체 I-2 및 I-3
Figure pct00944
4-(((6-브로모-5-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-2) 및 4-(((6-클로로-3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-3): THF (36.0 mL) 중의 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (0.659 g, 4.36 mmol)과 2-브로모-6-클로로-3-메틸-피리딘 (750 mg, 3.63 mmol)의 혼합물에, 칼륨 tert-부톡사이드 (0.736 g, 6.56 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 켄칭(quenching)하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 10% EtOAc, 이어서 DCM 중의1% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물 (분리할 수 없는 혼합물, 약 2:1 비율)을 얻었다: ES/MS m/z: 321.2, 208.0 (M+H+).
중간체 I-4
Figure pct00945
4-(((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-4): 테트라하이드로푸란 (1.00 mL) 중의 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (609 mg, 4.03 mmol)의 용액에, 칼륨 tert-부톡사이드 (237 mg, 2.11 mmol)를 첨가하여, 실온에서 5분간 교반하였다. 그 다음에 이 용액을 -78℃로 냉각된 N,N-다이메틸포름아미드 (1.50 mL) 중의 2,4-다이클로로피리미딘 (300 mg, 2.01 mmol)의 동결 용액에 첨가하여, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 50 mL에 부어, 5분간 교반하였다. 침전물을 분리하여, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 그대로 사용하였다: ES/MS m/z: 264.1 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.66 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 1.5 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H).
중간체 I-5
Figure pct00946
메틸 4-{[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세틸]아미노}-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트: DMF (20.0 mL) 중의 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산 (1.00 g, 4.29 mmol)의 용액에, 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (1.18 g, 5.28 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.96 g, 5.15 mmol), 이어서 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.74 mL, 21.5 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켜, 물 (1x) 및 염수 (1x)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 추가의 정제없이 진행시켰는데, 완전 전환하는 것으로 가정하였다: ES/MS m/z: 583.5 (M+H+).
메틸 2-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 전단계의 조생성물인 메틸 4-{[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세틸]아미노}-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (1.89 g, 4.29 mmol)를 AcOH (40.0 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 조잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 층을 분리하여, 수층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: ES/MS m/z: 421.9 (M+H+).
메틸 2-{[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.475 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (145 mg, 0.570 mmol), (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-다이클로로팔라듐(II) (33.6 mg, 0.0475 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.140 g, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 1,4-다이옥산 (4.80 mL)을 첨가하여, 반응물을 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: ES/MS m/z: 469.4 (M+H+).
중간체 I-6
Figure pct00947
4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-6): 건조된 100 mL RBF에, 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (2 g, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 물질을 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 THF (20 mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 0.507 g, 13.2 mmol)을 한 번에 첨가하여, 혼합물을 N2 하에 0℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 2,6-다이브로모피리딘 (3.13 g, 13.2 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하여, 수층을 아세트산에틸 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 중간체 I-6을 얻었다: ES/MS: 307.058 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 9.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 7.5, 0.7 ㎐, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 0.7 ㎐, 1H), 5.50 (t, J = 0.9 ㎐, 2H).
중간체 I-7
Figure pct00948
3-플루오로-4-[(6-트라이부틸스탄닐-2-피리딜)옥시메틸]벤조니트릴 (I-7): 40 mL 바이알에, 4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-6) (400 mg, 1.3 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (151 mg, 0.13 mmol) 및 트라이부틸(트라이부틸스탄닐)스탄난 (907 mg, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 톨루엔 (8 mL)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 2분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS는 생성물이 뚜렷하게 형성됨을 나타내었으며, 바이알을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실리카 겔 상에 건조 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산, 이어서 EtOAc/헥산)로 정제하여, 중간체 I-7을 얻었다: ES/MS: 517.402 (M+H+).
중간체 I-8
Figure pct00949
2-(2-브로모피리미딘-5-일)아세트산 (I-8): 40 mL 바이알에, 에틸 2-(2-브로모피리미딘-5-일)아세테이트 (250 mg, 1.02 mmol), 아세토니트릴 (3 mL) 및 THF (3 mL)를 첨가하였다. 물 (0.75 mL)에 용해된 수산화리튬 (49 mg, 2.04 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 생성물이 뚜렷하게 형성됨을 나타내었으며, 혼합물을 EtOAc (60 mL)로 희석하고, 1M HCl로 산성화하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다: ES/MS: 217.006 (M+H+).
중간체 I-9
Figure pct00950
6-브로모아이소크로만-1-카르복실산 (I-9): 40 mL 바이알에, 2-(3-브로모페닐)에탄올 (500 mg, 2.49 mmol) 및 글리옥실산 일수화물 (458 mg, 4.97 mmol)을 첨가하였다. 트라이플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하여, 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조잔류물을 EtOAc (75 mL)과 물 (50 mL)에 분배하고, 1M NaOH로 염기성화하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (50 mL)로 다시 한번 세정하였다. 수층을 1M HCl로 산성화하고(pH < 4), EtOAc (3x 75 mL)로 추출하였다. 이러한 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 중간체 I-9를 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 I-10
Figure pct00951
7-브로모크로만-4-카르복실산 (I-10): THF (5 mL) 중의 7-브로모크로만-4-온 (1 g, 4.4 mmol)의 현탁액에, 요오드화아연(II) (85 mg, 0.264 mmol)을 첨가한 후에, 시린지를 통해 트라이메틸실릴포르모니트릴 (1.65 mL, 13.2 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 그 다음에 조물질을 아세트산 (15 mL) 및 진한 염산 (15 mL)에 용해시키고, 염화제일주석 (3.32 g, 17.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜, 다이클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 물질은 추가의 정제없이 진행시키기에 충분한 순도인 것으로 결정되었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 6.1, 3.8 ㎐, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H).
중간체 I-11
Figure pct00952
메틸 2-(4-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트: 메탄올 (10 mL) 중의 2-(4-브로모-2-하이드록시-페닐)아세트산 (250 mg, 1.08 mmol)의 용액에, 진한 황산 (0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜, 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 진행시켰다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J = 8.1, 2.0 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 2H).
메틸 2-(4-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐)아세테이트: -78℃에서 메틸 2-(4-브로모-2-하이드록시-페닐)아세테이트 (250 mg, 1.02 mmol), KOH 수용액 (30 wt%, 4 mL) 및 아세토니트릴 (5 mL)의 혼합물에, 클로로다이플루오로아세토페논 (972 mg, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음에, 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하여, Et2O (3x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.50 (t, J = 73.4 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 2H).
2-[4-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐]아세트산 (I-11): 25 mL RBF에 메틸 2-(4-브로모-2-(다이플루오로메톡시)페닐)아세테이트 (154 mg, 0.522 mmol), THF (4 mL) 및 아세토니트릴 (4 mL)을 첨가하였다. 수산화리튬 (수중의 1M, 2.61 mL, 2.61 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl로 산성화하고, 물 (20 mL)과 EtOAc (50 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (2x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 추가의 정제없이 진행시켰다.
중간체 I-12
Figure pct00953
메틸 4-아미노-3-(((1-메틸사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (I-12): 메톡시에틸아민을 (1-메틸사이클로프로필)메탄아민 하이드로클로라이드로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-(((1-메틸사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트를 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 235.1 (M+H+).
중간체 I-13
Figure pct00954
메틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (I-13): 메톡시에틸아민을 (1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메탄아민;2,2,2-트라이플루오로아세트산으로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트를 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 253.3 (M+H+).
중간체 I-14
Figure pct00955
메틸 4-아미노-3-((3-플루오로-2,2-다이메틸프로필)아미노)벤조에이트 (I-14): 메톡시에틸아민을 3-플루오로-2,2-다이메틸-프로판-1-아민 하이드로클로라이드로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-((3-플루오로-2,2-다이메틸프로필)아미노)벤조에이트를 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 255.4 (M+H+).
중간체 I-15
Figure pct00956
메틸 4-아미노-3-((3,3-다이플루오로-2,2-다이메틸프로필)아미노)벤조에이트 (I-15): 메톡시에틸아민을 3,3-다이플루오로-2,2-다이메틸-프로판-1-아민;하이드로클로라이드로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-((3,3-다이플루오로-2,2-다이메틸프로필)아미노)벤조에이트를 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 273.2 (M+H+).
중간체 I-16
Figure pct00957
메틸 4-아미노-3-(((1-시아노사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (I-16): 메톡시에틸아민을 1-(아미노메틸)사이클로프로판카르보니트릴 하이드로클로라이드로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-(((1-시아노사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트를 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 246.3 (M+H+).
중간체 I-17
Figure pct00958
메틸 4-아미노-3-((2-시아노-2-메틸프로필)아미노)벤조에이트 (I-17): 메톡시에틸아민을 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판니트릴로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-(((1-시아노사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트를 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 248.4 (M+H+).
중간체 I-18
Figure pct00959
메틸 4-아미노-3-((3-시아노-2,2-다이메틸프로필)아미노)벤조에이트 (I-18): 메톡시에틸아민을 4-아미노-3,3-다이메틸-부탄니트릴로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-((3-시아노-2,2-다이메틸프로필)아미노)벤조에이트를 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 262.5 (M+H+).
중간체 I-19
Figure pct00960
메틸 4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-19): 메톡시에틸아민을 옥세탄-2-일메탄아민으로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트를 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 237.0 (M+H+).
중간체 I-20
Figure pct00961
4-(((6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴: 10 내지 15℃에서 THF (80 mL) 중의 칼륨 tert-부톡사이드 시약 등급, 95% (6.3 g, 56.14 mmol)의 현탁액에, 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (5.64 g, 37.3 mmol)을 첨가하였다. 흑색 용액을 45분간 교반한 후에, 2,6-다이클로로피리딘 (4.6 g, 31.08 mmol)을 첨가하여, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)에 부었다. EtOAc (20 mL)를 첨가하여, 혼합물을 15분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 120 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다: ES/MS: 263.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.68 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 7.5 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 1.6 ㎐, 1H), 6.99 (dd, J = 7.5, 0.7 ㎐, 1H), 6.77 (dd, J = 8.2, 0.7 ㎐, 1H), 5.51 (t, J = 0.9 ㎐, 2H).
중간체 I-21
Figure pct00962
1-(tert-부틸) 3-메틸 2-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)말로네이트: 40 mL 바이알에, tert-부틸 메틸 말로네이트 (898 mg, 5.16 mmol) 및 DMF (10 mL)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (광유 중의 60%, 237 mg, 6.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반하여, 가스 발생을 관찰하였다. 그 다음에 반응물을 0℃로 냉각시키고, 5-브로모-2,3-다이플루오로피리딘 (1.0 g, 5.16 mmol)을 첨가하여, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS는 생성물의 형성을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (20 mL)에 분배하고, 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 1-(tert-부틸) 3-메틸 2-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)말로네이트를 얻어, 다음 단계로 그대로 옮겼다: ES/MS: 348.470 (M+H+).
메틸 2-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아세테이트: 100 mL RBF에, 1-(tert-부틸) 3-메틸 2-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)말로네이트 (1.4g, 4.02 mmol), 트라이플루오로아세트산 (10 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LC/MS는 생성물의 형성을 나타내었다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 생성물을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다: ES/MS: 248.347 (M+H+).
2-(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)아세트산 (I-21): 40 mL RBF에, 메틸 2-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아세테이트 (트라이플루오로아세테이트 염) (1.2g, 3.31 mmol)를 첨가하였다. 메탄올 (10 mL) 및 THF (5mL)를 첨가한 다음에, 1M NaOH (6.63 mL, 6.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 물에 용해시키고, 1N HCl로 산성화하였다. 얻어진 혼합물을 DCM과 메탄올의 혼합물로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 추가의 정제없이 진행시켰다: ES/MS: 234.159 (M+H+).
중간체 I-22
Figure pct00963
메틸 4-아미노-3-(((1,1-다이옥시도티에탄-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (I-22): 메톡시에틸아민을 (1,1-다이옥소티에탄-2-일)메탄아민;하이드로클로라이드로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-(((1,1-다이옥시도티에탄-2-일)메틸)아미노)벤조에이트를 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 285.2 (M+H+).
중간체 I-23
Figure pct00964
메틸 4-아미노-3-(((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (I-23): 메톡시에틸아민을 2-[1-(아미노메틸)사이클로프로필]아세토니트릴; 하이드로클로라이드로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-(((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트를 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 260.2 (M+H+).
중간체 I-24
Figure pct00965
메틸 5-아미노-6-(((1-메틸사이클로프로필)메틸)아미노)피콜리네이트 (I-24): 메톡시에틸아민을 (1-메틸사이클로프로필)메탄아민 하이드로클로라이드로 치환하고, 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트를 메틸 6-클로로-5-니트로-피리딘-2-카르복실레이트로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트를 중간체 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 236.3 (M+H+).
중간체 I-25
Figure pct00966
4-(((4-브로모티아졸-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-25):
바이알에 4-브로모-2-클로로-티아졸 (250 mg, 1.26 mmol), 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (0.209 g, 1.39 mmol), 탄산세슘 (0.821 g, 2.52 mmol) 및 아세토니트릴 (4 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, 침전물을 여과하고, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다: ES/MS m/z: 314.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.66 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 1.6 ㎐, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.60 (s, 2H).
중간체 I-26
Figure pct00967
4-((3-브로모-5-플루오로페녹시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-26):
바이알에 3-브로모-5-플루오로-페놀 (300 mg, 1.57 mmol), 4-(브로모메틸)-3-플루오로-벤조니트릴 (370 mg, 1.73 mmol) 및 탄산세슘 (930 mg, 2.86 mmol), 이어서 아세토니트릴 (5.00 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, 침전물을 여과하고, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다 : 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.67 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.3, 1.6 ㎐, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 5.17 (s, 2H).
중간체 I-27
Figure pct00968
4-((3-브로모-4-플루오로페녹시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-27): 3-브로모-5-플루오로-페놀을 3-브로모-4-플루오로-페놀로 치환하여, 중간체 I-26에 대해 기재된 바와 같은 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.68 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.6 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 9.3, 1.5 ㎐, 1H), 7.21 - 7.7 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 8.0 ㎐, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.15 (s, 2H).
중간체 I-28
Figure pct00969
4-((3-브로모-5-시아노페녹시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-28): 3-브로모-5-플루오로-페놀을 3-브로모-5-하이드록시-벤조니트릴로 치환하여, 중간체 I-26에 대해 기재된 바와 같은 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.66 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.21 (s, 2H).
중간체 I-29
Figure pct00970
4-((3-브로모-5-메톡시페녹시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-29): 3-브로모-5-플루오로-페놀을 3-브로모-5-메톡시-페놀로 치환하여, 중간체 I-26에 대해 기재된 바와 같은 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 6.47 (t, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
중간체 I-30
Figure pct00971
4-(((6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-30): 0℃로 냉각된 THF 중의 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (0.878 g, 5.81 mmol)의 용액에, 칼륨 tert-부톡사이드 (0.982 g, 8.75 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 그 다음에 2-브로모-6-클로로-4-메틸-피리딘 (1.00 g, 4.84 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 0°에서 1시간 동안 교반한 후에, 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부어, 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 Br/Cl 이성질체의 혼합물로서 얻었다: ES/MS m/z: 321.1 (M+H+), 277.1 (M+H+).
중간체 I-31, I-32, I-33 및 I-34
Figure pct00972
tert-부틸 4-니트로-3-((2,3-다이메톡시-3-옥소프로필)아미노)벤조에이트: 3-아미노-2-메톡시-프로판산 하이드로클로라이드 (355 mg, 2.3 mmol)를 DCM/메탄올 (5 mL, 3:1)에 현탁시키고, TMS 다이아조메탄 (2.0 M, 1.1 mL, 2.3 mmol)을 담황색이 지속될 때까지 첨가하였다. 반응물을 AcOH (약 1 방울)의 첨가로 켄칭하고, 농축 건조시키고, MeTHF (3 mL)에 용해시켜, 다시 농축 건조시켰다. MeTHF (3 mL)에 용해된 얻어진 조제의 아미노 에스테르에, tert-부틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트 (500 mg, 2.1 mmol) 및 DIPEA (1.1 mL, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 냉각시켜, EtOAc로 희석하고, NH4Cl 수용액으로 린스하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다: ES/MS: 355.1 (M+H+)
tert-부틸 4-아미노-3-[(2,3-다이메톡시-3-옥소-프로필)아미노]벤조에이트 (I-31): 상기 반응으로부터의 조제의 tert-부틸 4-니트로-3-((2,3-다이메톡시-3-옥소프로필)아미노)벤조에이트 (약 2.1 mmol)를 포화 NH4Cl 수용액 (2.5 mL) 및 철 분말 (579 mg, 10.4 mmol)과 함께 에탄올 (5 mL)에서 배합하였다. 혼합물을 60℃에서 45분간 교반한 다음에, 냉각시켜, EtOAc (10 mL)로 희석하고, MgSO4 및 셀라이트를 통해 여과하여, 농축 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 40 내지 85% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 325.1 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.47 (dd, J = 8.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.11 (dd, J = 6.3, 3.6 ㎐, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 12.7, 3.8 ㎐, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 12.7, 6.4 ㎐, 1H), 1.59 (s, 9H).
tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2,3-다이메톡시-3-옥소-프로필)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-32): 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]아세트산 (I-128, 240 mg, 0.63 mmol), tert-부틸 4-아미노-3-[(2,3-다이메톡시-3-옥소-프로필)아미노]벤조에이트 (I-31, 235 mg, 0.73 mmol), HATU (360 mg, 0.95 mmol) 및 DIPEA (0.55 mL, 3.2 mmol)를 DCE/DMF (2:1, 3 mL)에서 배합하여, 50℃에서 15분간 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하여, NH4Cl 수용액, NaHCO3 수용액 및 염수로 린스하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조고체를 AcOH (2 mL)에 용해시켜, 70℃에서 20분간 교반한 다음에, 85℃에서 35분간, 90℃에서 40분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 40 내지 85% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 669.4 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.22 - 8.06 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 4H), 7.47 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 9.3, 1.6 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.64 - 4.36 (m, 4H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.66 (s, 9H). 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -115.30 - -115.58 (m), -117.61.
I-33 및 I-34: tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2,3-다이메톡시-3-옥소-프로필)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 이성질체 1 및 이성질체 2. 2개의 입체 이성질체의 혼합물로서 얻어진 tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2,3-다이메톡시-3-옥소-프로필)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 키랄 SFC (45% EtOH 공용매를 사용한 IG 컬럼)로 분리하여, 2개의 별개의 입체 이성질체 (I-33 및 I-34)를 얻었다.
중간체 I-35 및 I-36:
Figure pct00973
3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메톡시프로판산 거울상 이성질체 1 (I-35): tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2,3-다이메톡시-3-옥소-프로필)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-33 피크 1) (151 mg, 0.23 mmol)를 THF (2 mL) 및 물 (0.3 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (28 mg, 0.67 mmol)과 배합하여, 30℃에서 교반하였다. 45분 후에, 반응물을 EtOAc (5 mL) 및 HCl 수용액 (1 M, 2 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하여, 염수로 린스하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다: ES/MS: 655.2 (M+H+).
3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메톡시프로판산 거울상 이성질체 2 (I-36): 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2,3-다이메톡시-3-옥소-프로필)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 피크 2를 가수분해하였다: ES/MS: 655.2 (M+H+).
중간체 I-37, I-38, I-39, I-40, I-41:
Figure pct00974
메틸 3-[[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메톡시-프로필]아미노]-4-니트로-벤조에이트 (I-37): 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트 (1300 mg, 6.53 mmol), 2-메톡시프로판-1,3-다이아민 (1020 mg, 9.79 mmol) 및 DIPEA (4.4 mL, 26 mmol)를 MeTHF (10 mL)에서 배합하여, 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM (10 mL)으로 희석하여, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (4.3 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, NH4Cl 수용액으로 2회, 염수로 1회 린스하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시 키고, 여과하여, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다:ES/MS: 384.0 (M+H+).
메틸 4-아미노-3-[[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메톡시-프로필]아미노]벤조에이트 (I-38): 메틸 3-[[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메톡시-프로필]아미노]-4-니트로-벤조에이트 (I-37, 1.8 g, 4.7 mmol)를 에탄올 (20 mL) 중에서 철 분말 (1.05 g, 18.8 mmol) 및 포화 NH4Cl 수용액 (4.7 mL)과 배합하였다. 혼합물을 60℃에서 10분간 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하여, 염수로 2회 린스하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다: ES/MS: 354.1 (M+H+).
메틸 3-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메톡시-프로필]-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-39): 메틸 4-아미노-3-[[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메톡시-프로필]아미노]벤조에이트 (I-38, 500 mg, 1.4 mmol), 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]아세트산 (I-128, 460 mg, 1.2 mmol), HATU (689 mg, 1.81 mmol) 및 DIPEA (1.05 mL, 6.05 mmol)를 DCE/DMF (2:1, 6 mL)와 배합하여, 50℃에서 45분간 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하여, NH4Cl 수용액, NaHCO3 수용액 및 염수로 린스하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조고체를 DCE/AcOH (1:2, 5 mL)에 용해시켜, 80℃에서 30분간 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 40 내지 85% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: ES/MS: 698.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 4H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.89 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
메틸 1-(3-아미노-2-메톡시프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 거울상 이성질체 1 및 2 (I-40 및 I-41): 2개의 입체 이성질체의 혼합물로서 얻어진 메틸 3-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메톡시-프로필]-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 키랄 SFC (40% EtOH 공용매를 사용한 IG 컬럼)로 분리하여, 2개의 별개의 입체 이성질체를 얻었다. 분리된 거울상 이성질체를 실온에서 5분간 별도로 TFA (65 당량)에 적용하였다. 반응물을 물로 희석하고, 1M NaOH로 pH 7로 켄칭하여, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 분획을 NaHCO3 수용액 및 염수로 린스한 다음에, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 598.5 (M+H+).
중간체 I-42 및 I-43:
Figure pct00975
메틸 4-[[2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)아세틸]아미노]-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트: DMF (35 mL) 중의 2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)아세트산 (3.67 g, 0.0146 mol), 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (3.00 g, 0.0134 mol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 99% (3.78 g, 0.00993 mol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (11.7 mL, 0.0669 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하여, 5%LiCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 조잔류물을 추가의 정제없이 진행시켰다. ES/MS m/z: 457.0, 459.0 (M+H+)
메틸 2-[(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-42): AcOH (24 mL) 및 DCE (24 mL) 중의 메틸 4-[[2-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)아세틸]아미노]-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (6.12 g, 0.0134 mol)의 용액을 7시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래프 (용리액: EtOAc/헥산)로 분석하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 439.0, 441.0 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 1.5, 0.7 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.46 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.31 (s, 3H).
메틸 2-[[2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-43): 200 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 2-[(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (1000 mg, 2.28 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (695 mg, 2.74 mmol), (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-다이클로로팔라듐(II) (81.5 mg, 0.115 mmol) 및 아세트산칼륨 (671 mg, 6.84 mmol)의 혼합물을 Ar/vac로 3회 퍼징하였다. 이것에 다이옥산 (24 mL)을 첨가하여, 혼합물을 Ar로 5분간 탈가스하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그로 여과하고, EtOAc로 희석하여, 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 크로마토그래프 (용리액: EtOAc/헥산)로 분석하였다. 얻어진 화합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3로 2회 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기 추출물을 여과하여, 농축시킨 다음에, Et2O (2 mL)로 희석하고, 초음파 처리하여, 침전물을 얻었다. 이것에 헥산을 첨가하여, 혼합물을 여과하고, 헥산으로 린스하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 487.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.45 (t, J = 5.2 ㎐, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
중간체 I-44:
Figure pct00976
3-(2-메톡시에틸아미노)-4-니트로-벤조니트릴: DMF 중의 3-플루오로-4-니트로-벤조니트릴 (2 g, 12.04 mmol), 2-메톡시에탄아민 (1.25 ml, 14.79 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.2 ml, 18.37 mmol)의 용액을 실온에서 2일간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 5% LiCl로 2회 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 222 (M+H+);1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 8.7, 1.7 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.89 (dt, J = 8.8, 1.5 ㎐, 1H), 3.71 (dd, J = 5.6, 4.8 ㎐, 2H), 3.51 (q, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.45 (d, J = 1.0 ㎐, 3H).
N-(2-메톡시에틸)-2-니트로-5-(2H-테트라졸-5-일)아닐린: 200 ml 둥근 바닥 플라스크에서, DMF (50 mL) 중의 3-(2-메톡시에틸아미노)-4-니트로-벤조니트릴 (2.563 g, 11.6 mmol), 아지드화나트륨 (1.51 g, 23.2 mmol) 및 염화암모늄 (1.24 g, 23.2 mmol)의 현탁액을 하룻밤 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 5% LiCl (3x 50 mL)로 세정하였다. 수층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 265.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.32 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 1.8 ㎐, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.01 (d, J = 0.5 ㎐, 4H).
N-2-(2-메톡시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-다이아민 (I-44): EtOH (25 mL) 중의 N-(2-메톡시에틸)-2-니트로-5-(2H-테트라졸-5-일)아닐린 (93 mg, 352 μmol)의 용액을 진공 하에 Ar로 3회 탈가스하였다. Pd/C (10%, 37.7 mg, 0.0354 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 수소 벌룬으로 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그로 여과하여, EtOAc로 린스하고, 농축시켜, 표제 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z: 235.2 (M+H+)
중간체 I-45:
Figure pct00977
4-(하이드록시메틸)-3-메톡시-벤조니트릴: 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 4-포르밀-3-메톡시-벤조니트릴 (3.46 g, 0.0215 mol)을 MeOH (115 mL) 및 THF (115 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음에, 수소화붕소나트륨 (0.813 g, 0.0215 mol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc (175 mL)를 첨가한 다음에, 물 (50 mL)을 첨가허고, NH4Cl (50 mL, 가스 발생)을 서서히 첨가하였다. 염수를 첨가하여, 혼합물을 분배하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 농축시킨 다음에, EtOAc로 재희석하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 조잔류물을 얻어, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 포화 로셸염(Rochelle salt) 수용액과 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하여, 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 진행시켰다. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 7.59 (dd, J = 7.7, 1.0 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
4-[(4-브로모피리미딘-2-일)옥시메틸]-3-메톡시-벤조니트릴 (I-45): 100 mL RBF에서, THF (15 mL) 중의 4-(하이드록시메틸)-3-메톡시-벤조니트릴 (0.918 g, 0.00563 mol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡사이드 (THF 중의 1.00 M, 5.10 mL, 0.00510 mol)를 첨가하여, 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다.
별도의 100 mL RBF에서, THF (15 mL) 중의 4-브로모-2-메틸설포닐-피리미딘 (1.20 g, 0.00506 mol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 벤질 알코올과 KOtBu 혼합물의 용액을 시린지를 통해 5분간에 걸쳐 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60 mL EtOAc 및 30 mL 물로 희석하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 321.91 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.4 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
중간체 I-46:
Figure pct00978
3-플루오로-4-[(3-요오도-2-피리딜)옥시메틸]벤조니트릴 (I-46): THF (15 mL) 중의 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (0.757 g, 5.01 mmol), 2-클로로-3-요오도-피리딘 (1.00 g, 4.18 mmol) 및 탄산세슘 (2.45 g, 7.52 mmol)의 현탁액을 출발 물질이 소모될 때까지 80℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.0, 7.1 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 9.3, 1.5 ㎐, 1H), 6.74 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 5.57 (d, J = 1.1 ㎐, 2H).
중간체 I-47:
Figure pct00979
N-(6-브로모-2-피리딜)-4-시아노-2-플루오로-벤즈아미드 (I-47): DCM (5 mL) 중의 6-브로모피리딘-2-아민 (1050 mg, 0.578 mmol) 및 4-시아노-2-플루오로-염화벤조일 (138 mg, 0.751 mmol)의 현탁액에, 피리딘 (0.1 mL, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, NH4Cl 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 320.0, 322.0 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 0.7 ㎐, 1H), 8.27 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.0, 4.7, 3.2 ㎐, 2H), 7.57 (dd, J = 10.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 7.7, 0.7 ㎐, 1H).
중간체 I-48:
Figure pct00980
N-(6-브로모-2-피리딜)벤즈아미드 (I-48): 4-시아노-2-플루오로-염화벤조일을 염화벤조일로 치환하여, I-47에 대해 기재된 바와 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다: ES/MS m/z: 277.0, 279.0 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 0.7 ㎐, 1H), 8.07 - 7.87 (m, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.19 (m, 1H).
중간체 I-49:
Figure pct00981
4-[(3-요오도-2-피리딜)옥시메틸]-3-메톡시-벤조니트릴 (I-49): THF (3 mL) 중의 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (0.128 g, 0.784 mmol), 2-플루오로-3-요오도-피리딘 (0.150 g, 0.673 mmol) 및 탄산세슘 (0.400 g, 1.23 mmol)의 현탁액을 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 366.9 (M+H+);
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (dd, J = 4.9, 1.7 ㎐, 1H), 8.11 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.4 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.73 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 5.51 (d, J = 1.1 ㎐, 2H), 3.93 (s, 3H).
중간체 I-50:
Figure pct00982
4-[(6-브로모-3-클로로-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-50): NMP (5 mL) 중의 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (0.237 g, 1.57 mmol), 6-브로모-3-클로로-2-플루오로-피리딘 (0.300 g, 1.43 mmol) 및 탄산칼륨 (0.591 g, 4.28 mmol)의 현탁액을 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 5% LiCl 용액 (3x)으로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.74 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 9.3, 1.5 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -112.14 - -116.85 (m).
중간체 I-51:
Figure pct00983
3-플루오로-4-[(6-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]벤조니트릴 (I-51): NMP (10 mL) 중의 2,6-다이플루오로피리딘 (0.39 ml, 4.34 mmol), 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (0.72 g, 4.78 mmol) 및 탄산칼륨 (1.8 g, 13.03 mmol)의 현탁액을 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 5% LiCl 수용액 (3x)으로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다. ES/MS: 247.0 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.73 (q, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 9.3, 1.6 ㎐, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0, 1.6 ㎐, 1H), 6.56 (dd, J = 7.8, 2.4 ㎐, 1H), 5.48 (d, J = 1.2 ㎐, 2H); 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -70.47 (d, J = 8.7 ㎐), -112.50 - -117.78 (m).
중간체 I-52
Figure pct00984
2-브로모-6-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘 (I-52): 1-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 (239 mg, 1 mmol)을 아세토니트릴 (4 mL) 중의 6-브로모피리딘-2-올 (190 mg, 1.1 mmol) 및 탄산세슘 (360 mg, 1.1 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.66 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.45 (s, 2H).
중간체 I-53
Figure pct00985
메틸 4-아미노-3-(((1-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트 (I-53): 메톡시에틸아민을 클로로-[(3-에틸-2-메틸-이미다졸-4-일)메틸]-이미노-람다5-클로란으로 치환하여, I-1에 대해 기재된 바와 같은 방법으로 메틸 4-아미노-3-(((1-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트를 제조하였다. ES/MS: 289.3 (M+H+).
중간체 I-54
Figure pct00986
tert-부틸 4-아미노-3-(((1-에틸-1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트 (I-54): 메톡시에틸아민을 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)메탄아민으로 치환하여, tert-부틸 4-아미노-3-(((1-에틸-1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트를 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 317.4 (M+H+).
중간체 I-55
Figure pct00987
메틸 4-아미노-3-(((1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트 (I-55): 메톡시에틸아민을 (1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄아민으로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-(((1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트를 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 305.4 (M+H+).
중간체 I-56
Figure pct00988
메틸 4-아미노-3-((피리미딘-5-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-56): 메톡시에틸아민을 피리미딘-5-일메탄아민으로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-((피리미딘-5-일메틸)아미노)벤조에이트를 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 259.3 (M+H+).
중간체 I-57
Figure pct00989
메틸 4-아미노-3-(((3-에틸피리딘-4-일)메틸)아미노)벤조에이트 (I-57): 메톡시에틸아민을 3-에틸-4-피리딜)메탄아민으로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-(((3-에틸피리딘-4-일)메틸)아미노)벤조에이트를 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 286.3 (M+H+).
중간체 I-58
Figure pct00990
메틸 4-아미노-3-(벤질아미노)벤조에이트 (I-58): 메톡시에틸아민을 페닐메탄아민으로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-(벤질아미노)벤조에이트를 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 257.3 (M+H+).
중간체 I-59
Figure pct00991
4-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴 (I-59): 1-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠을 4-(브로모메틸)벤조니트릴로 치환하여, 4-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴을 I-51에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.49 (dd, J = 8.1, 7.5 ㎐, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.1, 0.6 ㎐, 1H), 5.45 (s, 2H).
중간체 I-60
Figure pct00992
tert-부틸 2-(4-브로모-2-시아노-6-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-60): 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2-시아노-6-플루오로페닐)아세트산으로 치환하여, tert-부틸 2-(4-브로모-2-시아노-6-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 중간체 I-5에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 488.7 (M+H+).
중간체 I-61
Figure pct00993
2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에톡시)-3-요오도피리딘 (I-61): 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (0.875 g, 5.01 mmol) 및 2-클로로-3-요오도-피리딘 (1.00 g, 4.18 mmol)을 1,4-다이옥산 (8.0 mL)에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드 (0.703 g, 6.26 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 밀봉하고, 8시간 동안 110℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 그 다음에 잔류물을 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 I-62
Figure pct00994
에틸 3,5-다이플루오로-4-니트로벤조에이트: 에틸 4-아미노-3,5-다이플루오로벤조에이트 (5.00 g, 24.9 mmol)를 아세트산 (50.0 mL)에 용해시키고, 황산 (12.1 M, 2.05 mL, 24.9 mmol) 및 과산화수소 (30% 수용액, 46.7 mL, 74.6 mmol)를 슨차적으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 와류시키면서 빙수 300 mL에 서서히 부었다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하여, 분액 깔때기로 옮기고, 유기상을 수집하였다. 수상을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 구배)로 정제하여, 생성물을 얻었다.
에틸 (S)-3-플루오로-4-니트로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트: 에틸 3,5-다이플루오로-4-니트로-벤조에이트 (2.50 g, 10.8 mmol) 및 (S)-옥세탄-2-일메탄아민 (989 mg, 11.4 mol)을 테트라하이드로푸란 (12.0 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (6.0 mL)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (9.42 mL, 54.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0 내지 25% EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 299.2 (M+H+).
에틸 (S)-4-아미노-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-62): 에틸 (S)-3-플루오로-4-니트로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (2.20 g, 7.38 mmol)를 에탄올 (10 mL) 및 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 5분간 질소로 스파징(sparging)하였다. 그 다음에 탄소 상의 팔라듐 (10 wt% 로딩, 785 mg, 0.74 mmol)을 첨가하고, 스파징을 5분간 연속하였다. 그 후에, 수소를 용액을 통해 1분간 버블링한 다음에, 혼합물을 벌룬 수소 분위기 하에 21시간 동안 셋업하였다. 이 후에, 반응을 중단하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터를 EtOAc (2 x 20 mL) 및 메탄올 (2 x 10 mL)로 세정하고, 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 에틸 (S)-4-아미노-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-62)를 얻었다. ES/MS: 269.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름) δ 7.44 - 7.30 (m, 2H), 5.13 (qd, J = 7.1, 3.4 ㎐, 1H), 4.72 (ddd, J = 8.7, 7.4, 6.0 ㎐, 1H), 4.62 (dt, J = 9.1, 6.1 ㎐, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.58 - 3.30 (m, 2H), 2.76 (dtd, J = 11.4, 8.0, 6.1 ㎐, 1H), 2.56 (ddt, J = 11.3, 9.0, 7.1 ㎐, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
중간체 I-63
Figure pct00995
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-63): 2-(3'-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3,4'-다이플루오로-(1,1'-바이페닐)-4-일)아세트산을 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시)-2-피리딜)-2-플루오로-페닐)아세트산으로 치환하여, 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 절차 29에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 511.2 (M+H+).
중간체 I-64
Figure pct00996
메틸 2-(4-브로모-3-니트로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 2-(4-브로모-3-니트로페닐)아세트산 (1000 mg, 3.85 mmol), 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (I-1, 862 mg, 3.85 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2485 mg, 5.77 mmol)을 DMF (8 mL)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.35 mL, 19.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 후에, 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 아세트산 (20 mL)에 용해시키고, 75℃로 가열하였다. 7시간 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)으로 세정하고, 수상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20 내지 100% 헥산/ EtOAc)로 정제하였다: ES/MS: 448.1 (M+H+).
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-니트로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-(4-브로모-3-니트로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (0.350 g, 0.781 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (300 mg, 1.17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (54 mg, 0.078 mmol) 및 프로피온산칼륨 (263 mg, 2.34 mmol)을 첨가하였다. DMF (10 mL)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 2분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 후에, LC/MS는 브롬화아릴이 중간체 보론산으로 전환되었음을 나타내고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이때에, 탄산나트륨 수용액 (1.5 M, 1.56 mL, 2.34 mmol), 이어서 Pd(dppf)Cl2 (54 mg, 0.078 mmol) 및 4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-6, 360 mg, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 재밀봉하고, 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 20 내지 80 EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 596.2 (M+H+).
메틸 2-(3-아미노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-64): 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-니트로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (40 mg, 0.0675 mmol)를 에탄올 (0.50 mL)에 용해시키고, 물 (0.15 mL) 및 아세트산 (0.15 mL)을 첨가하였다. 그 다음에 철 분말 (38 mg, 0.675 mmol)을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 2시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 20 내지 80 EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 566.3 (M+H+).
중간체 I-65
Figure pct00997
메틸 2-(2-아미노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-65): 2-(4-브로모-3-니트로페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2-니트로페닐)아세트산으로 치환하여, 메틸 2-(2-아미노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-64에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 566.2 (M+H+).
중간체 I-66
Figure pct00998
메틸 2-(3-브로모-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-66): 메틸 2-(3-아미노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-64, 26 mg, 0.0460 mmol) 및 브롬화구리(I) (20 mg, 0.140 mmol)를 EtOAc (1.0 mL) 및 MeCN (1.0 mL)에 현탁시켰다. 5분간 교반한 후에, tBuONO를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액 (5 x 5 mL)으로 세정하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 631.0 (M+H+).
중간체 I-67
Figure pct00999
메틸 2-(2-브로모-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-67): 메틸 2-(3-아미노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 I-64를 메틸 2-(2-아미노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 I-65로 치환하여, 메틸 2-(2-브로모-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-66에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 631.1 (M+H+).
중간체 I-68
Figure pct01000
tert-부틸 3-((2-메톡시에틸)아미노)-4-니트로벤조에이트: 500 mL RBF에 tert-부틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 (10 g, 41.5 mmol)를 첨가하였다. 물질을 THF (150 mL)에 용해시키고, 2-메톡시에탄아민 (7.2 mL, 82.9 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (21.7 mL, 124 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 농축시켜, 대부분의 THF를 제거하고, 조물질을 EtOAc (400 mL)에 용해시켰다. 유기물을 50% NH4Cl (2x 100 mL) 및 염수 (1x 50 mL)로 세정하였다. 이어서, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 추가의 정제없이 진행시켰다: ES/MS: 297.1 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.21 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.9, 1.7 ㎐, 1H), 3.72 (dd, J = 5.8, 4.8 ㎐, 2H), 3.57 (q, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
tert-부틸 4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-68): 1L RBF에 tert-부틸 3-((2-메톡시에틸)아미노)-4-니트로벤조에이트 (13 g, 43.9 mmol), 에탄올 (100 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 모든 물질이 용해될 때까지 초음파 처리하였다. 질소를 혼합물을 통해 5분간 버블링한 다음에, 탄소 상의 팔라듐 (10% wt, 2.33 g, 2.19 mmol)을 첨가하였다. 수소를 혼합물을 통해 5분간 버블링하고, 혼합물을 수소 벌룬 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 질소를 플라스크를 통해 10분간 버블링한 다음에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 추가의 정제없이 사용하였다: ES/MS: 267.2 (M+H+).
중간체 I-69
Figure pct01001
5-브로모-2-((6-(메톡시카르보닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)벤조산: 100 mL RBF에 7-브로모아이소크로만-1,3-다이온 (1.18 g, 4.91 mmol), 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (I-1, 1 g, 4.46 mmol) 및 THF (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, AcOH (6 mL)를 첨가하여, 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS에 의한 분석은 원하는 생성물로의 전환을 나타내었다. 휘발물을 증발시키고, 조혼합물을 Et2O (20 mL)로 트리튜레이션(trituration)하였다. 얻어진 고체를 진공 하에 건조시켜, 진행시켰다: ES/MS: 447.6 (M+)
메틸 2-(4-브로모-2-(하이드록시메틸)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-69): 100 mL RBF에서, 5-브로모-2-((6-(메톡시카르보닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)벤조산 (300 mg, 0.67 mmol)을 질소 분위기 하에 무수 THF (20 mL)에 용해시켜, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 보란 다이메틸 설파이드 (0.083 mL, 0.87 mmol)를 시린지를 통해 적가하여, 혼합물을 0℃에서 교반한 다음에, 실온으로 서서히 가온시켰다. 메탄올 (2 mL)을 서서히 첨가하여 켄칭한 다음에, 물 (10 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (20 mL)로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 EtOAc)로 정제하여, I-69를 얻었다. ES/MS: 433.1 (M+)
중간체 I-70
Figure pct01002
메틸 2-(4-브로모-2-(메톡시메틸)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-70): 40 mL 바이알에, 메틸 2-[[4-브로모-2-(하이드록시메틸)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-69) (100 mg, 0.23 mmol) 및 THF (2 mL)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (60% 광유 분산액, 18 mg, 0.46 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하고, 요오도메탄 (0.073 mL, 1.15 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물 3방울로 켄칭하고, 조혼합물을 실리카 로딩 컬럼에 직접 첨가하였다. 조물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 EtOAc)로 정제하여, I-70을 얻었다. ES/MS: 447.1 (M+).
중간체 I-71
Figure pct01003
메틸 2-(4-브로모-2-(플루오로메틸)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-71): 40 mL 바이알에, 메틸 2-[[4-브로모-2-(하이드록시메틸)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-69) (100 mg, 0.23 mmol) 및 다이클로로메탄 (5 mL)을 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 두고, 0℃로 냉각시켰다. 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드 (0.03 mL, 0.23 mmol)를 시린지를 통해 첨가하여, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 물 (5 mL)로 1회 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 EtOAc)로 정제하여, I-71을 얻었다. ES/MS: 435.1 (M+).
중간체 I-72
Figure pct01004
메틸 2-((4-브로모-5-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-72): 20 mL 바이알에 메틸 2-(클로로메틸)-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (416 mg, 1.3 mmol), 4-브로모-5-플루오로-1H-피리딘-2-온 (250 mg, 1.3 mmol), 탄산칼륨 (900 mg, 6.51 mmol) 및 DMF (4 mL)를 첨가하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.45 mL, 2.6 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 2개의 생성물 (O-알킬화 및 N-알킬화)의 혼합물이 존재하는데, 더 극성인 생성물 (N-알킬화)이 유리하게 존재함을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 EtOAc)로 정제하여, I-72를 얻었다. ES/MS: 438.1 (M+)
중간체 I-73
Figure pct01005
2-브로모-6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘 (I-73): 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴을 (4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올로 치환하여, 2-브로모-6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘을 I-6에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 317.8 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.19 - 7.02 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.43 - 5.38 (m, 2H).
중간체 I-74
Figure pct01006
2-브로모-6-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)피리딘 (I-74): 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴을 (4-클로로-2-메톡시페닐)메탄올로 치환하여, 2-브로모-6-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)피리딘을 I-6에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 329.9 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J = 8.1, 2.0 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
중간체 I-75
Figure pct01007
4-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-메톡시벤조니트릴 (I-75): 20 mL 바이알에 6-브로모피리딘-2-올 (231 mg, 1.33 mmol), 4-(브로모메틸)-3-메톡시-벤조니트릴 (300 mg, 1.33 mmol), 탄산은(II) (1.1 g, 3.98 mmol) 및 톨루엔 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하여, 고체 침전물을 제거하고, EtOAc로 린스하였다. 여과액을 농축시켜, 조잔류물을 실리카 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 EtOAc)로 정제하여, I-75를 얻었다. ES/MS: 319.1 (M+).
중간체 I-76
Figure pct01008
4-(((4-브로모피리미딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-76): 4-(하이드록시메틸)-3-메톡시-벤조니트릴을 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴로 치환하여, 4-(((4-브로모피리미딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴을 I-45에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 319.9 (M+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.32 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.4 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 5.55 - 5.48 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).
중간체 I-77
Figure pct01009
4-브로모-2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘 (I-77): 4-(하이드록시메틸)-3-메톡시-벤조니트릴을 (4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올로 치환하여, 4-브로모-2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘을 I-45에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 318.9 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.51 - 5.46 (m, 2H).
중간체 I-78
Figure pct01010
4-브로모-2-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)피리미딘 (I-78): 4-(하이드록시메틸)-3-메톡시-벤조니트릴을 (4-클로로-2-메톡시페닐)메탄올로 치환하여, 4-브로모-2-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)피리미딘을 I-45에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 318.9 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.51 - 5.46 (m, 2H).
중간체 I-79
Figure pct01011
2-((5-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3-요오도피리딘 (I-79): 바이알에 2-클로로-3-요오도-피리딘 (300 mg, 1.25 mmol), (5-클로로-2-플루오로-페닐)메탄올 (302 mg, 1.88 mmol), Cs2CO3 (816 mg, 2.51 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.44 mL, 2.51 mmol) 및 NMP (1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 120℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (30 mL)에 용해시켰다. 유기물을 물 (2x 10 mL)로 세정하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 EtOAc)로 정제하여, I-79를 얻었다. ES/MS: 318.9 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.51 - 5.46 (m, 2H).
중간체 I-80
Figure pct01012
메틸 2-((4-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-80): 4-브로모-5-플루오로-1H-피리딘-2-온을 4-브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온으로 치환하여, 메틸 2-((4-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-72에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 434.3 (M+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.08 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.70 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.33 (dd, J = 2.2, 0.9 ㎐, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
중간체 I-81
Figure pct01013
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세테이트: 다이옥산 (50 mL) 중의 메틸 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세테이트 (10.5 g, 39.6 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토)다이보론 (17.9 g, 79.2 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II); PdCl2(dppf) (2.94 g, 3.96 mmol) 및 프로피온산칼륨 (15.6 g, 139 mmol)의 현탁액을 Ar로 20분간 탈가스하였다. 혼합물을 밀봉하여, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 탄산나트륨 (2.0 M, 39.6 mL, 79.2 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II); PdCl2(dppf) (1.47 g, 1.98 mmol) 및 I-6 (14 g, 45.6 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 Ar로 10분간 탈가스한 다음에, 밀봉하여, 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 크로마토그래프 (용리액: EtOAc/헥산)로 분석하여, 표제 생성물을 얻었다: ES/MS: 413.2 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트산 (I-81). CH3CN (50 mL) 중의 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세테이트 (12.5 g, 30.3 mmol) 및 수산화리튬 (0.2 M, 19.7 mL, 39.4 mmol)의 용액을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 1 N 염산염으로 pH = 6 내지 7로 산성화하였다. 물질을 분쇄하여, 여과 깔때기로 여과하였다. 고체를 수세하고, 하룻밤 동안 건조시켜, 생성물을 얻었다: ES/MS: 399.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.73 (d, J = 1.2 ㎐, 2H).
중간체 I-82
Figure pct01014
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아세트산 (I-82). 메틸 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세테이트를 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트로 치환하여, 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아세트산 (I-82)을 I-81과 동일한 방법으로 제조하였다. ES/MS: 381.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.92 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.76 (dt, J = 14.4, 7.6 ㎐, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.70 (s, 2H).
중간체 I-83
Figure pct01015
2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-3-플루오로페닐)아세트산 (I-83): 4-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-6)을 4-(((4-브로모피리미딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-76)로 치환하여, 2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-3-플루오로페닐)아세트산 (I-83)을 I-82와 동일한 방법으로 제조하였다. ES/MS: 382.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.65 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.11 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.81 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.36 - 7.22 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.74 (s, 2H).
중간체 I-84
Figure pct01016
4-(((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-84): 4-브로모-2-클로로-티아졸 대신에 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하여, 4-(((2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴을 I-25에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. ES/MS: 282.2 [M+H]+,
중간체 I-85
Figure pct01017
메틸 2-(4-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 (I-85): 메틸 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로벤질)-3-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 (30.0 mg, 0.063 mmol) (I-96와 유사한 방법으로 합성됨), 비스(피나콜라토)다이보론 (20.8 mg, 0.082 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7.0 mg, 0.0095 mmol) 및 프로피온산칼륨 (21.2 mg, 0.19 mmol)을 주입한 바이알에, 1,4-다이옥산 (1.0 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 아르곤을 60초간 버블링하여 탈가스한 다음에, 바이알을 밀봉하고, 45분간 115℃로 열적으로 가열하였다. 냉각된 혼합물에 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘 (10.5 mg, 0.063 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3.5 mg, 0.0047 mmol) 및 탄산나트륨 수용액 (2M, 63 μL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤을 60초간 버블링하여 탈가스한 다음에, 바이알을 밀봉하고 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트 패드 (용리액: EtOAc)를 통해 여과하여, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 527.0 [M+H]+.
중간체 I-86
Figure pct01018
4-[[(6-클로로-2-피리딜)아미노]메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-86): 마이크로파 바이알에 4-(아미노메틸)-3-플루오로-벤조니트릴;하이드로클로라이드 (277 mg, 1.49 mmol), 2,6-다이클로로피리딘 (200 mg, 1.35 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.942 mL, 5.41 mmol) 및 DMF를 첨가하였다. 용액을 12시간 동안 120℃로 가열하였다. 조용액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 50 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 262.2 (M+H+).
중간체 I-87
Figure pct01019
4-(((6-클로로피리딘-2-일)아미노)메틸)-3-메톡시벤조니트릴 (I-87): 4-(아미노메틸)-3-메톡시벤조니트릴 대신에 4-(아미노메틸)-3-플루오로-벤조니트릴;하이드로클로라이드를 사용하여, 4-(((6-클로로피리딘-2-일)아미노)메틸)-3-메톡시벤조니트릴을 절차 I-86에 따라 제조하였다. ES/MS: 274.1 (M+H+).
중간체 I-88
Figure pct01020
3-플루오로-4-[(3-요오도-2-피리딜)옥시메틸]벤조니트릴 (I-88): 마이크로파 바이알에 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (114 mg, 0.75 mmol), 2-클로로-3-요오도-피리딘 (150 mg, 0.63 mmol), 탄산세슘 (367 mg, 1.13 mmol) 및 5 mL의 THF를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하여, 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 실리카 컬럼 (헥산 중의 35 내지 100% EtOAc) 상에서 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: ES/MS: 354.9 (M+H+).
중간체 I-89:
Figure pct01021
2-[(2-플루오로페닐)메톡시]-3-요오도-피리딘 (I-89): 마이크로파 바이알에 (4-클로로-2-플루오로-페닐)메탄올 (121 mg, 0.75 mmol), 2-클로로-3-요오도-피리딘 (120 mg, 0.50 mmol), 탄산세슘 (294 mg, 0.90 mmol) 및 5 mL의 THF를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하여, 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 실리카 컬럼 (헥산 중의 35 내지 100% EtOAc) 상에서 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 363.8 (M+H+).
중간체 I-90
Figure pct01022
4-[(3-브로모피라진-2-일)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-90): 마이크로파 바이알에 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (335 mg, 2.22 mmol), 2,3-다이브로모피라진 (440 mg, 1.85 mmol), 탄산세슘 (1.08 g, 3.33 mmol) 및 THF (10 mL)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하여, 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 실리카 컬럼 (헥산 중의 35 내지 100% EtOAc) 상에서 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: ES/MS: 308.1 (M+).
중간체 I-91
Figure pct01023
2-[(2-플루오로페닐)메톡시]-3-요오도-피리딘 (I-91): 마이크로파 바이알에 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (94.8 mg, 0.75 mmol), 2-클로로-3-요오도-피리딘 (120 mg, 0.50 mmol), 탄산세슘 (294 mg, 0.90 mmol) 및 5 mL의 THF를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하여, 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 실리카 컬럼 (헥산 중의 35 내지 100% EtOAc) 상에서 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: ES/MS: 329.9 (M+H+).
중간체 I-92
Figure pct01024
3-플루오로-4-[(5-요오도피리미딘-4-일)옥시메틸]벤조니트릴 (I-92): 4-클로로-5-요오도-피리미딘 대신에 2-클로로-3-요오도-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 3-플루오로-4-[(5-요오도피리미딘-4-일)옥시메틸]벤조니트릴을 절차 I-88에 따라 제조하였다. ES/MS: 356.0 (M+H+).
중간체 I-93
Figure pct01025
3-플루오로-4-[(3-요오도-4-피리딜)옥시메틸]벤조니트릴 (I-93): 4-클로로-3-요오도-피리딘 대신에 2-클로로-3-요오도-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 3-플루오로-4-[(3-요오도-4-피리딜)옥시메틸]벤조니트릴을 절차 I-88에 따라 제조하였다. ES/MS: 354.9 (M+H+).
중간체 I-94
Figure pct01026
4-[(2-브로모페녹시)메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-94): 2-브로모페놀 대신에 2-클로로-3-요오도-피리딘을 사용하고, 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 대신에 4-시아노-2-플루오로벤질 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 4-[(2-브로모페녹시)메틸]-3-플루오로-벤조니트릴을 절차 I-88에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.35 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.4 ㎐, 1H), 6.94 (td, J = 7.7, 1.4 ㎐, 1H), 5.33 (s, 2H).
중간체 I-95
Figure pct01027
4-브로모-3-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)아이소티아졸 (I-95): 바이알에 4-브로모아이소티아졸-3-올 (50.0 mg, 0.278 mmol) 및 탄산세슘 (181 mg, 0.555 mmol), 이어서 아세토니트릴 (1.00 mL)을 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부어, 침전물을 여과하고, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.43 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 5.50 (d, J = 1.1 ㎐, 2H).
중간체 I-96
Figure pct01028
메틸 2-(4-브로모-3-플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-96): DMF (6.00 mL) 중의 2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아세트산 (300 mg, 1.29 mmol)의 용액에, 메틸 4-아미노-3-(((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (334 mg, 1.29 mmol) 및 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (588 mg, 1.55 mmol), 이어서 재증류에 의해 정제된 N,N-다이아이소프로필에틸아민, 99.5% (1.12 mL, 6.44 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, EtOAc에 용해시켜, 물 (1x) 및 염수 (1x)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 AcOH (12 mL)에 용해시켜, 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 조잔류물을 DCM에 용해시켜, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 층을 분리하여, 수층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 458.1 (M+H+).
중간체 I-97
Figure pct01029
메틸 2-(4-브로모-3-플루오로벤질)-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-97): 메틸 4-아미노-3-(((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트를 메틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트로 치환하여, 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로벤질)-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 I-96에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 469.0 (M+H+).
중간체 I-98
Figure pct01030
4-(((4-브로모아이소티아졸-3-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-98): 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로-벤젠을 4-(브로모메틸)-3-플루오로-벤조니트릴로 치환하여, 4-(((4-브로모아이소티아졸-3-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴을 I-95에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 1.5 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H).
중간체 I-99
Figure pct01031
2-클로로-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)아이소니코티노니트릴 (I-99): 4-브로모-2-클로로-티아졸을 2,6-다이클로로피리딘-4-카르보니트릴로 치환하여, 2-클로로-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)아이소니코티노니트릴을 I-25에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.65 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.20 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H).
중간체 I-100
Figure pct01032
4-(((4-브로모티아졸-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-100): 4-브로모-2-클로로-티아졸을 2,6-다이클로로피리딘-4-카르보니트릴로 치환하여, 4-(((4-브로모티아졸-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴을 I-25에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 469.0 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.66 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 1.6 ㎐, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.60 (s, 2H).
중간체 I-101
Figure pct01033
4-((3-브로모-4-플루오로페녹시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-101): 3-브로모-5-플루오로-페놀을 3-브로모-4-플루오로-페놀로 치환하여, 4-((3-브로모-4-플루오로페녹시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴을 I-26에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.68 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.6 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 9.3, 1.5 ㎐, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 8.0 ㎐, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.15 (s, 2H).
중간체 I-102 및 I-103
Figure pct01034
2-클로로-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)니코티노니트릴 (I-102) 및 6-클로로-2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)니코티노니트릴 (I-103): 2-브로모-6-클로로-3-메틸-피리딘을 2,6-다이클로로피리딘-3-카르보니트릴로 치환하여, 2-클로로-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)니코티노니트릴 (I-102) 및 6-클로로-2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)니코티노니트릴 (I-103)을 I-2 및 I-3에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: (위치 이성질체의 혼합물). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.56 (s, 1H).
중간체 I-104 및 I-105
Figure pct01035
4-(((6-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-104) 및 4-(((6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-105): 2-브로모-6-클로로-3-메틸-피리딘을 2,6-다이클로로-3-플루오로-피리딘으로 치환하여, 4-(((6-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-104) 및 4-(((6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-105)을 I-2 및 I-3에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: (위치 이성질체의 혼합물). 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.79 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.28 (m, 2H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.27 (s, 2H).
중간체 I-106
Figure pct01036
4-(((4-브로모아이속사졸-3-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-106): 4-브로모아이소티아졸-3-올을 4-브로모아이속사졸-3-올로 치환하여, 4-(((4-브로모아이속사졸-3-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-106)을 I-95에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.21 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 1.5 ㎐, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.30 (s, 1H).
중간체 I-107
Figure pct01037
4-(((6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-107): 4-브로모-2-클로로-티아졸을 2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘으로 치환하여, 4-(((6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-107)을 I-25에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.67 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 9.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.55 (s, 2H).
중간체 I-108
Figure pct01038
4-(((6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-108): 4-브로모-2-클로로-티아졸을 2,6-다이클로로-4-요오도-피리딘으로 치환하여, 4-(((6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴을 I-25에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 297.0 (M+H+).
중간체 I-109
Figure pct01039
단계 1. 메틸 2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트. 다이옥산 (200 mL) 중의 메틸 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-5, 10 g, 21.4 mmol) 및 2-벤질옥시-6-브로모-피리딘 (6.50 g, 24.6 mmol)의 용액에, Pd(dppf)Cl2 (1.60 g, 2.19 mmol) 및 탄산칼륨 (2.00 M 수용액, 22.0 mL, 44.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소로 탈가스하여, 5.5시간 동안 90℃ (내부 온도)로 가열하였다. 추가의 2-벤질옥시-6-브로모-피리딘 (0.850 g, 3.22 mmol)을 첨가하여, 1시간 동안 연속 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 희석하였다. 용액을 잔류 고체로부터 디캔테이션(decantation)하여, 염수 (2x)로 세정하였다. 수층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조물질을 SiO2 크로마토그래피 (용리액: 10 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여, 메틸 2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 얻었다. ES/MS: 526.402 (M+H+).
단계 2. 메틸 2-(2-플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-109). MeOH (200 mL) 중의 메틸 2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (10.2 g, 19.4 mmol)의 용액에, 염화수소 (1,4-다이옥산 중의 4.00 M, 100 mL, 400 mmol)를 첨가하였다. 용액을 12시간 동안 70℃ (외부 온도)로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 농축시키고, 10% MeOH/CH2Cl2에 용해시켜, 중탄산염 수용액으로 세정하였다. 수층을 10% MeOH/CH2Cl2로 역추출하였다. 얻어진 유기층을 합해, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축 건조시킨 후에, 얻어진 물질을 초음파 처리와 함께 Et2O로 트리튜레이션하여, 헥산으로 희석하고, 여과하여, 메틸 2-(2-플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-109)를 얻었다. ES/MS: 436.451 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6, TFA 첨가됨) δ 8.52 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 7.1 ㎐, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 6.51 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.80 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.20 (s, 3H).
중간체 I-110
Figure pct01040
메틸 2-(4-(6-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-110). 다이옥산 (200 mL) 중의 메틸 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-5, 10 g, 21.4 mmol) 및 2,6-다이클로로피리딘 (6.50 g, 43.9 mmol)의 용액에, Pd(dppf)Cl2 (1.60 g, 2.19 mmol) 및 탄산칼륨 (2.00 M (수용액), 22.0 mL, 44.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소로 탈가스하여, 6시간 동안 90℃ (내부 온도)로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 희석하였다. 용액을 잔류 고체로부터 디캔테이션하여, 염수 (2x)로 세정하였다. 수층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조물질을 SiO2 크로마토그래피 (용리액: 20 내지 60% EtOAc/헥산)로 정제하여, 얻어진 물질을 5% EtOAc/헥산으로 트리튜레이션하고, 여과하여, 메틸 2-(4-(6-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-110)를 얻었다. ES/MS: 454.319 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.12 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 15.5, 9.6 ㎐, 2H), 7.72 (q, J = 7.2, 6.6 ㎐, 2H), 7.63 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.27 (s, 3H).
중간체 I-111
Figure pct01041
단계 1. 메틸 6-((2-메톡시에틸)아미노)-5-니트로피콜리네이트. DMF (4.5 mL) 중의 메틸 6-클로로-5-니트로피콜리네이트 (500 mg, 2.3 mmol)의 용액에, 2-메톡시에탄아민 (227 mg, 3.02 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.800 mL, 4.59 mmol)을 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 70℃ (외부 온도)로 가열한 다음에, 농축 건조시켰다. 조물질을 SiO2 크로마토그래피 (용리액: 5 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여, 메틸 6-((2-메톡시에틸)아미노)-5-니트로피콜리네이트를 얻었다. ES/MS: 256.054 (M+H+).
단계 2. 메틸 5-아미노-6-((2-메톡시에틸)아미노)피콜리네이트 (I-111): EtOH/EtOAc의 1:1 혼합물 (16 mL) 중의 메틸 6-((2-메톡시에틸)아미노)-5-니트로피콜리네이트 (483 mg, 1.89 mmol)의 용액에, 탄소 상의 팔라듐 (10% wt, 257 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 수소 분위기 하에 18시간 동안 교반하여, 여과하고, 농축 건조시켜, 메틸 5-아미노-6-((2-메톡시에틸)아미노)피콜리네이트 (I-111)를 얻었다. ES/MS: 226.129 (M+H+).
중간체 I-112
Figure pct01042
단계 1. 메틸 2-((2-메톡시에틸)아미노)-3-니트로벤조에이트: DMF (1 mL) 중의 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 (100 mg, 0.5 mmol)의 용액에, 2-메톡시에탄아민 (56 mg, 0.75 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.220 mL, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 70℃ (외부 온도)로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc로 희석하고, 염화리튬 수용액으로 2회 세정하였다. 수층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기층을 농축 건조시켜, 메틸 2-((2-메톡시에틸)아미노)-3-니트로벤조에이트를 얻었다: ES/MS: 255.128 (M+H+).
단계 2. 메틸 3-아미노-2-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-112): EtOH/EtOAc의 1:1 혼합물 (4 mL) 중의 메틸 2-((2-메톡시에틸)아미노)-3-니트로벤조에이트 (128 mg, 0.503 mmol)의 용액에, 탄소 상의 팔라듐 (10% wt, 75.0 mg, 0.0705 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 수소 분위기 하에 18시간 동안 교반하여, 여과하고, 농축 건조시켜, 메틸 3-아미노-2-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-112)를 얻었다: ES/MS: 225.232 (M+H+).
중간체 I-113
Figure pct01043
4-(((6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-113): 아세토니트릴 (2 mL) 중의 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (160 mg, 1.06 mmol) 및2-브로모-3,6-다이플루오로-피리딘 (98.0 mg, 0.505 mmol)의 용액에, 탄산세슘 (332 mg, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 4일간 교반하고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 SiO2 크로마토그래피 (용리액: 5 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여, 4-(((6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-113)을 얻었다. ES/MS: 327.095 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.67 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.7, 4.0, 2.4 ㎐, 2H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.8 ㎐, 1H), 5.47 (s, 2H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -114.88 - -115.18 (m), -124.59 (dd, J = 6.8, 2.7 ㎐).
중간체 I-114
Figure pct01044
메틸 4-아미노-3-(옥세탄-3-일아미노)벤조에이트 (I-114): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하고, 2-메톡시에탄아민 대신에 옥세탄-3-아민을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-(옥세탄-3-일아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 223.098 (M+H+).
중간체 I-115
Figure pct01045
메틸 (S)-4-아미노-3-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-115): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하고, 2-메톡시에탄아민 대신에 (S)-테트라하이드로푸란-3-아민을 사용하여, 메틸 (S)-4-아미노-3-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 237.118 (M+H+).
중간체 I-116
Figure pct01046
메틸 (S)-4-아미노-2-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-116): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 2,5-다이플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하고, 2-메톡시에탄아민 대신에 (S)-옥세탄-2-일메탄아민을 사용하여, 메틸 (S)-4-아미노-2-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 255.083 (M+H+).
중간체 I-117
Figure pct01047
메틸 4-아미노-2-플루오로-5-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-117): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 2,5-다이플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하여, 메틸 4-아미노-2-플루오로-5-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 243.111 (M+H+).
중간체 I-118
Figure pct01048
메틸 (S)-4-아미노-3-((1-사이클로프로필에틸)아미노)벤조에이트 (I-118): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하고, 2-메톡시에탄아민 대신에 (S)-1-사이클로프로필에탄-1-아민을 사용하여, 메틸 (S)-4-아미노-3-((1-사이클로프로필에틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 235.079 (M+H+).
중간체 I-119
Figure pct01049
메틸 (R)-4-아미노-3-((1-사이클로프로필에틸)아미노)벤조에이트 (I-119): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하고, 2-메톡시에탄아민 대신에 (R)-1-사이클로프로필에탄-1-아민을 사용하여, 메틸 (R)-4-아미노-3-((1-사이클로프로필에틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 235.144 (M+H+).
중간체 I-120
Figure pct01050
메틸 4-아미노-3-(사이클로부틸아미노)벤조에이트 (I-120): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하고, 2-메톡시에탄아민 대신에 사이클로부탄아민을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-(사이클로부틸아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 221.156 (M+H+).
중간체 I-121
Figure pct01051
메틸 (R)-4-아미노-3-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-121): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하고, 2-메톡시에탄아민 대신에 (R)-테트라하이드로푸란-3-아민을 사용하여, 메틸 (R)-4-아미노-3-((테트라하이드로푸란-3-일)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 237.173 (M+H+).
중간체 I-122
Figure pct01052
메틸 3-아미노-2-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (I-122): 2-메톡시에탄아민 대신에 (1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 메틸 3-아미노-2-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 255.083 (M+H+).
중간체 I-123
Figure pct01053
메틸 4-아미노-2-플루오로-5-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (I-123): 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 대신에 메틸 4-니트로-2,5-다이플루오로벤조에이트를 사용하고, 2-메톡시에탄아민 대신에 (1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 사용하여, 메틸 4-아미노-2-플루오로-5-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 271.158 (M+H+).
중간체 I-124
Figure pct01054
메틸 2-(2,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 (I-124): 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 대신에 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 메틸 4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 대신에 메틸 5-아미노-6-((2-메톡시에틸)아미노)피콜리네이트를 사용하여, 메틸 2-(2,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트를 절차 중간체 I-5에 따라 제조하였다. ES/MS: 488.322 (M+H+).
중간체 I-125
Figure pct01055
메틸 2-(2,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-125): 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 대신에 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세트산을 사용하여, 메틸 2-(2,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 절차 중간체 I-5에 따라 제조하였다. ES/MS: 487.257 (M+H+).
중간체 I-126
Figure pct01056
단계 1. 메틸 1-(3-((2-메톡시에틸)아미노)-4-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트: DMSO (6 mL) 중의 메틸 2-(3-((2-메톡시에틸)아미노)-4-니트로페닐)아세테이트 (200 mg, 0.746 mmol)의 용액에, 다이페닐(비닐)설포늄 트라이플루오로메탄설포네이트 (380 mg, 1.05 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로(5.4.0)운데스-7-엔 (0.120 mL, 0.802 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O (2x) 및 염수로 세정하였다. 수층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조물질을 SiO2 크로마토그래피 (용리액: 10 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여, 메틸 1-(3-((2-메톡시에틸)아미노)-4-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트를 얻었다. ES/MS: 295.130 (M+H+).
단계 2. 메틸 1-(4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (I-126): EtOAc/EtOH의 2:1 혼합물 (3 mL) 중의 메틸 1-(3-((2-메톡시에틸)아미노)-4-니트로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (196 mg, 0.666 mmol)의 용액에, 탄소 상의 팔라듐 (10%, 32 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 수소 분위기 하에 실온에서 20시간 동안 교반한 다음에, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시키고, 조물질을 SiO2 크로마토그래피 (용리액: 20 내지 65% EtOAc/헥산)로 정제하여, 메틸 1-(4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (I-126)를 얻었다. ES/MS: 265.423 (M+H+).
중간체 I-127
Figure pct01057
4-(((5-브로모-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-127): 다이옥산 (2 mL) 중의 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (140 mg, 0.926 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (22 mg, 0.957 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 실온에서 15분간 교반한 다음에, 2,5-다이브로모-1,3,4-티아다이아졸 (100 mg, 0.410 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 2시간 동안 50℃ (외부 온도)로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, H2O 및 염수로 세정하였다. 수층을 역추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조물질을 SiO2 크로마토그래피 (용리액: 2 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 4-(((5-브로모-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-127)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.69 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 9.1, 1.5 ㎐, 1H), 5.71 - 5.65 (m, 2H).
중간체 I-128
Figure pct01058
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (I-128): 메틸 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세테이트를 메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세테이트로 치환하여, 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아세트산 (I-128)을 I-81과 동일한 방법으로 제조하였다. ES/MS: 381.1 (M+H+).
중간체 I-129
Figure pct01059
3-사이클로프로폭시-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (I-129): 4-시아노-2-사이클로프로폭시벤조산 (250 mg, 1.23 mmol)을 THF (5 mL)에 용해시키고, 0℃로 되게 하고, 이 시점에서 보란-THF 복합체 (THF 중의 1.0 M, 2.46 mL, 2.46 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시켰다. 완료 시에, 반응물을 포화 NaHCO3 수용액 (2 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 물 (5 mL)에 부어, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다.
중간체 I-130
Figure pct01060
(4-브로모-3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄올: 메틸 4-브로모-3-플루오로-2-메톡시벤조에이트 (500 mg, 1.9 mmol)를 무수 THF (10 mL)에 용해시키고, 0℃로 되게 하였다. 수소화알루미늄리튬 (THF 중의 1.0 M, 1.9 mL, 1.9 mmol)을 적가한 후에, 0℃에서 10분간 교반시켰다. 완료 시에, 반응 내용물을 포화 로셸염 수용액 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하여, 실온에서 1시간 동안 교반하도록 두었다. 그 다음에 반응 내용물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, 염수 (5 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 추가의 정제없이 진행시켰다.
2-플루오로-4-(하이드록시메틸)-3-메톡시벤조니트릴 (I-130): (4-브로모-3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄올 (424 mg, 1.8 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (521 mg, 0.45 mmol), 시안화아연 (1.06 g, 9.0 mmol) 및 NMP (10 mL)를 아르곤 분위기 하에 20 mL 마이크로파 바이알에서 배합하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 90분간 150℃로 가열한 후에, 반응 내용물을 물 (15 mL)에 부어, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 화합물을 얻었다. ES/MS: 183.8 (M+H+).
중간체 I-131
Figure pct01061
tert-부틸 2,3-다이플루오로-4-니트로벤조에이트: 주위 온도에서 THF (15 mL) 중의 2,3-다이플루오로-4-니트로벤조산 (1.00 g, 4.92 mmol)을 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (2.15 g, 9.9 mmol), 이어서 4-다이메틸아미노피리딘 (180 mg, 1.5 mmol)으로 처리하여, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 40℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응 내용물을 물 (20 mL)에 부어, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다.
tert-부틸 4-아미노-2-플루오로-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-131): tert-부틸 2,3-다이플루오로-4-니트로벤조에이트 (200 mg, 0.77 mmol)를 THF (2 mL)에 용해시킨 후에, 2-메톡시에탄아민 (0.080 mL, 0.93 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (0.40 mL, 2.3 mmol)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 그대로 농축시킨 다음에, 조잔류물을 EtOAc (25 mL)에 용해시키고, 포화 NH4Cl 수용액 (2 x 5 mL)으로 세정하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 정제없이 진행시켰다. 조제의 tert-부틸 2-플루오로-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4-니트로벤조에이트를 EtOH (5 mL)에 용해시킨 후에, 철 (216 mg, 3.9 mmol) 및 포화 NH4Cl 수용액 (2 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 완료 시에, 고체를 여과에 의해 제거하여, EtOAc (20 mL) 및 MeOH (20 mL)로 세정하였다. 그 다음에 여과액을 농축시켜, EtOAc (25 mL)에 용해시키고, 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세정하였다. 그 후에 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 284.9 (M+H+).
중간체 I-132
Figure pct01062
에틸 4-아미노-2-클로로-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-132): tert-부틸 2,3-다이플루오로-4-니트로벤조에이트를 에틸 2,3-다이플루오로-4-니트로벤조에이트로 치환하여, 에틸 4-아미노-2-클로로-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-132)를 I-131에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. ES/MS: 273.1 (M+H+).
중간체 I-133
Figure pct01063
메틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)-5-요오도벤조에이트 (I-133): 에틸 4-아미노-3,5-다이플루오로벤조에이트를 메틸 4-아미노-3-플루오로-5-요오도벤조에이트로 치환하고, H2, Pd/C 대신에 니트로기 환원을 위해 Fe, NH4Cl을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)-5-요오도벤조에이트 (I-133)를 I-62와 유사한 방법으로 제조하였다. ES/MS: 379.0 (M+H+)
중간체 I-134
Figure pct01064
4-(((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-134): 마이크로파 바이알에서 NMP (3.0 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-3-플루오로-피리딘 (200.0 mg, 0.95 mmol) 및 4-(아미노메틸)-3-플루오로-벤조니트릴 (142.6 mg, 0.95 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (393.9 mg, 2.85 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 30분간 180℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 유기층을 수집하고, 수층을 아세트산에틸로 추가로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 여과에 의해 분리하여, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / Hex)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 324.0, 326.0 [M+H]+
중간체 I-135
Figure pct01065
tert-부틸 2-[[2,5-다이플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-135): EtOH (5 mL) 중의 tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (130 mg)의 용액을 진공 하에 Ar로 3회 탈가스하였다. 이것에 Pd/C (10%, 22 mg)를 첨가하여, 혼합물을 수소 벌룬 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음에 이것을 셀라이트 플러그로 여과하여, EtOAc로 린스한 다음에, 농축시켜, 표제 생성물을 얻어, 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다. ES/MS: 496.5 (M+H+)
중간체 I-136
Figure pct01066
에틸 3-플루오로-5-((2-메톡시에틸)아미노)-4-니트로벤조에이트: N,N-다이메틸포름아미드 (2.0 mL) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.88 mL, 10.8 mmol) 중의 에틸 3,5-다이플루오로-4-니트로-벤조에이트 (0.5 g, 2.16 mmol) 및 2-메톡시에탄아민 (162 mg, 2.16 mmol)을 배합하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0 내지 25% EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 287.2 (M+H+)
에틸 5-플루오로-2-요오도-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4-니트로벤조에이트 (I-136): 아세트산 2 mL 중의 에틸 3-플루오로-5-((2-메톡시에틸)아미노)-4-니트로벤조에이트 (0.4 g, 1.4 mmol)의 용액에, N-요오도석신이미드 (0.314 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 이를 2시간 동안 70℃로 가열한 다음에, EtOAc (50 mL)로 희석하고, NaHCO3(sat) 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시켜, 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 0 내지 25% EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 413.1 (M+H+)
중간체 I-137
Figure pct01067
5-브로모-N1-(2-메톡시에틸)벤젠-1,2-다이아민: EtOH (10 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (2.0 g, 9.09 mmol)의 현탁액에, 트라이에틸아민 (1.8 mL, 13.6 mmol) 및 2-메톡시에틸아민 (0.95 mL, 10.9 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 8시간 동안 80℃로 가열하였다. 완료 시에, 용매를 제거하여, 얻어진 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 염수 (30 mL)로 세정하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 진행시켰다. 조혼합물을 EtOH (25 mL)와 물 (10 mL)의 혼합물에 용해시키고, 철 분말 (5.07 g, 90.9 mmol) 및 NH4Cl (4.86 g, 90.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 60℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하여, 얻어진 잔류물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 EtOAc)로 정제하였다. ES/MS: 246.2 (M+H+)
4-(((6-(4-((6-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-137): 5-브로모-N1-(2-메톡시에틸)벤젠-1,2-다이아민 (2.20 g, 9.0 mmol), 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (I-128, 3.40 g, 9.0 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (4.26 g, 11.2 mmol)를 DMF (15 mL)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (7.8 mL, 45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 진공 여과를 통해 수집하여, 추가의 정제없이 진행시켰다. 고체를 AcOH (20 mL)에 현탁시키고, 80℃로 가열하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 농축시켜, 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 EtOAc)로 정제하였다. ES/MS m/z: 590.2 (M+H+).
중간체 I-138
Figure pct01068
메틸 4-아미노-3-((2-모르폴리노에틸)아미노)벤조에이트 (I-138): 메톡시에틸아민을 2-모르폴리노에탄아민으로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-((2-모르폴리노에틸)아미노)벤조에이트 (I-138)를 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 280.2 (M+H+)
중간체 I-139
Figure pct01069
메틸 4-아미노-3-(((1s,3s)-3-메톡시사이클로부틸)아미노)벤조에이트 (I-139): 메톡시에틸아민을 시스-3-메톡시사이클로부탄아민 하이드로클로라이드로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-(((1s,3s)-3-메톡시사이클로부틸)아미노)벤조에이트 (I-139)를 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 251.2 (M+H+)
중간체 I-140
Figure pct01070
메틸 4-아미노-3-(((1r,3r)-3-메톡시사이클로부틸)아미노)벤조에이트 (I-140): 메톡시에틸아민을 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민 하이드로클로라이드로 치환하여, 메틸 4-아미노-3-(((1r,3r)-3-메톡시사이클로부틸)아미노)벤조에이트 (I-140)를 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 251.2 (M+H+)
중간체 I-141
Figure pct01071
메틸 4-아미노-3-요오도-5-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-141): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-5-요오도-4-니트로벤조에이트를 사용하고, H2, Pd/C 대신에 니트로기 환원을 위해 Fe, NH4Cl을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-요오도-5-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 351.048 (M+H+).
중간체 I-142
Figure pct01072
단계 1. 메틸 4-(2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트아미도)-3-요오도-5-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트: MeCN (2.5 mL) 중의 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트산 (100 mg, 0.25 mmol) 및 메틸 4-아미노-3-요오도-5-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-141, 100 mg, 0.29 mmol)의 용액에, 1-메틸이미다졸 (0.1 mL, 1.25 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TCFH, 96 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 36시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하여, HCl (1M, 수용액)로 세정하였다. 유기층을 농축시켜, 메틸 4-(2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트아미도)-3-요오도-5-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트를 얻어, 다음 단계에서 조제의 상태로 사용하였다. ES/MS: 731.054 (M+H+).
단계 2. 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-4-요오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-142): 아세트산 (4 mL) 중의 메틸 4-(2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트아미도)-3-요오도-5-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (183 mg, 0.25 mmol)의 용액을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켜, 중탄산염 수용액으로 세정하였다. 수층을 CH2Cl2로 역추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조물질을 SiO2 크로마토그래피 (용리액: 10 내지 80% EtOAc/헥산)로 정제하여, 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-4-요오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 얻었다. ES/MS: 713.299 (M+H+).
중간체 I-143
Figure pct01073
메틸 4-아미노-3-((1-사이클로프로필-2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-143): 2-메톡시에탄아민 대신에 1-사이클로프로필-2-메톡시에탄-1-아민을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-((1-사이클로프로필-2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 265.092 (M+H+).
중간체 I-144
Figure pct01074
메틸 3-아미노-4-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (I-144): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트를 사용하고, 2-메톡시에탄아민 대신에 (1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메탄아민;2,2,2-트라이플루오로아세트산을 사용하여, 메틸 3-아미노-4-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 283.067 (M+H+).
중간체 I-145
Figure pct01075
메틸 3-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-145): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트를 사용하여, 메틸 3-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 225.198 (M+H+).
중간체 I-146
Figure pct01076
메틸 (S)-2-((4-브로모-5-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-146): 메틸 2-(클로로메틸)-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드를 메틸 (S)-2-(클로로메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트로 치환하여, 메틸 (S)-2-((4-브로모-5-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-146)를 I-72에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다. ES/MS: 450.0, 452.0 (M+H+).
중간체 I-147
Figure pct01077
4-(((6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-147): 아세토니트릴 (5 mL) 중의 6-브로모-2-플루오로-3-메톡시피리딘 (400 mg, 1.94 mmol) 및 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (302 mg, 2.00 mmol)의 용액에, 탄산세슘 (1.27 g, 3.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 60℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 수층을 2개의 추가 부분의 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 여과에 의해 분리하여, 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물, I-147을 얻었다. ES/MS: 337.0, 339.0 (M+H+)
중간체 I-148
Figure pct01078
3-(브로모메틸)-2-(다이플루오로메톡시)피리딘 (I-148): DCM (1 mL) 중의 (2-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메탄올 (100 mg, 0.57 mmol)의 용액에, DCM 중의 1M 삼브롬화인 (0.63 ml, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음에, 가스 발생이 중단될 때까지 포화 중탄산나트륨 수용액을 적가하여 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 수층을 2개의 추가 부분의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 여과에 의해 분리하고, 진공 중에서 농축시켜, 원하는 화합물 I-148을 얻어, 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 7.4, 1.9 ㎐, 1H), 7.52 (t, J = 72.6 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J = 7.5, 5.0 ㎐, 1H), 4.49 (s, 2H).
중간체 I-149
Figure pct01079
3-플루오로-4-(하이드록시메틸-d2)벤조니트릴: THF (25 mL) 중의 4-시아노-2-플루오로벤조산 (600 mg, 3.63 mmol)의 용액에, 1,1'-카르보닐다이이미다졸 (1.18 g, 7.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, D2O (6.5 mL) 중의 중수소화붕소나트륨 (sodium borodeuteride; 304 mg, 7.27 mmol)을 빠르게 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음에, 진한 HCl을 적가하여 pH 2로 산성화하였다. 유기층을 진공 중에서 제거하고, 수층을 3개의 부분의 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 여과에 의해 분리하고, 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물을 얻어, 정제없이 사용하였다. ES/MS: 154.2 (M+H+)
4-(브로모메틸-d2)-3-플루오로벤조니트릴 (I-149): (2-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메탄올을 3-플루오로-4-(하이드록시메틸-d2)벤조니트릴로 치환하여, 4-(브로모메틸-d2)-3-플루오로벤조니트릴 (I-149)을 I-148에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.53 (dd, J = 7.9, 7.2 ㎐, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.9, 1.6, 0.5 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 9.1, 1.5 ㎐, 1H).
중간체 I-150
Figure pct01080
1-(브로모메틸)-4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤젠 (I-150): (2-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메탄올을 (4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올로 치환하여, 1-(브로모메틸)-4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤젠 (I-150)을 I-148에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다.
중간체 I-151
Figure pct01081
메틸 2,3-다이플루오로-4-니트로벤조에이트: 염화아세틸 (1.53 mL, 21.5 mmol) 및 MeOH (40 mL)를 함유하는 용액에, 2,3-다이플루오로-4-니트로벤조산 (1.00g, 4.92 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)과 EtOAc (50 mL)에 분리하였다. 유기층을 물 (20 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 사용하였다.
메틸 (S)-2-플루오로-4-니트로-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트: THF (10 mL) 중의 메틸 2,3-다이플루오로-4-니트로벤조에이트 (600 mg, 2.76 mmol)의 용액에, 다이아이소프로필에틸아민 (1.44 mL, 8.29 mmol) 및 (S)-옥세탄-2-일메탄아민 (0.29 mL, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 완료 시에, 용매를 제거하여, 얻어진 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 물 (10 mL), 이어서 염수 (10 mL)로 세정하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 진행시켰다. ES/MS: 285.0 (M+H+)
메틸 (S)-4-아미노-2-플루오로-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-151): 메틸 (S)-2-플루오로-4-니트로-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (785 mg, 2.76 mmol)를 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (3 mL)을 첨가하였다. 그 다음에 철 분말 (1.54 g, 27.6 mmol)을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 3시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 물 (10 mL), MeOH (10 mL) 및 EtOAc (25 mL)로 세정하여, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 혼합물에 EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 유기 용액을 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 생성물 I-151을 추가의 정제없이 사용하였다. ES/MS: 255.1 (M+H+)
중간체 I-152
Figure pct01082
3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴을 2,5-다이플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴로 치환하여, I-152를 I-6에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조하였다.
중간체 I-153
Figure pct01083
tert-부틸 1-((2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-(메톡시카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트: 2-메톡시메탄아민을 tert-부틸 1-(아미노메틸)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트로 치환하여, tert-부틸 1-(((2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트를 I-1과 동일한 방법으로 제조하였다. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트산 (I-81, 250 mg, 0.628 mmol), tert-부틸 1-(((2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트 (250 mg, 0.690 mmol) 및 HATU (286 mg, 0.754 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드 (3.00 mL)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.547 mL, 3.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액 (10 mL)으로 희석하여, EtOAc (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 아세트산 (4 mL)에 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 진공 중에서 농축시키고, 물질을 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여, 생성물을 얻었다.
메틸 1-((2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-153): tert-부틸 1-((2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-(메톡시카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트 (155 mg, 0.214 mmol)를 다이클로로메탄 (2.00 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산 (0.200 mL, 0.00175 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 추가로 다이클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, pH 약 9가 될 때까지 포화 NaHCO3로 켄칭하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 다이클로로메탄 (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 생성물 (I-153)을 추가의 정제없이 후속 반응에 사용하였다. ES/MS: 624.2 (M+H+)
중간체 I-154
Figure pct01084
tert-부틸 1-(((2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)메틸)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카르복실레이트를 tert-부틸 (2R,4R)-2-(((2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하여, 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(((2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-154)를 I-153에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 628.2 (M+H+)
중간체 I-155
Figure pct01085
메틸 (S)-2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 에틸 (S)-4-아미노-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-62)를 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트로 치환하고, 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세트산으로 치환하여 I-164에 대해 기재된 바와 같이 제조된 메틸 (S)-2-(4-브로모-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (450 mg, 0.997 mmol), Pd(dppf)Cl2 (74.0 mg, 0.100 mmol), 프로피온산칼륨 (336 mg, 2.99 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론 (304 mg, 2.99 mmol)을 1,4-다이옥산 (4.00 mL)에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 5분간 스파징하였다. 그 다음에 혼합물을 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 이 후에, 중간체 보로네이트 에스테르로의 완전 전환이 관찰되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 0.997 mL, 1.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반한 다음에, 2-(벤질옥시)-6-브로모피리딘 (290 mg, 1.10 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (37.0 mg, 0.050 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/CH2Cl2 구배)로 정제하기 위해 SiO2 상에 직접 로딩하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 556.2 (M+H+)
메틸 (S)-2-(2,5-다이플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-155): 메틸 (S)-2-(4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (426.0 mg, 0.767 mmol)를 에탄올 (6.0 mL) 및 테트라하이드로푸란 (3.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 5분간 스파징하였다. 그 다음에 Pd/C (408 mg, 0.383 mmol)를 첨가하고, 질소를 현탁액을 통해 추가로 5분간 버블링하였다. 그 후에, 수소를 용액을 통해 5분간 버블링한 다음에, 반응물을 벌룬 수소 분위기 하에 셋업하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 후에, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하여, EtOAc (3 x 10 mL)로 세정하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 메틸 (S)-2-(2,5-다이플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-155)를 얻었다. ES/MS: 466.2 (M+H+)
중간체 I-156
Figure pct01086
5-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조산: 5-브로모-4-플루오로-2-메틸벤조산 (1.0 g, 4.29 mmol)을 사염화탄소 (10.0 mL)에 용해시키고, N-브로모석신이미드 (917 mg, 5.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하여, 과산화벤조일 (62.4 mg, 0.257 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열한 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄 (30 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (40 mL)으로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 다이클로로메탄 (30 mL)으로 추출하였다. 그 다음에 합한 유기 추출물을 염수 (40 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.38 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.95 (s, 2H).
(5-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로페닐)메탄올: N2 분위기 하에, 5-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조산 (1.53 g, 4.90 mmol)을 테트라하이드로푸란 (7.5 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 보란-테트라하이드로푸란 복합체 (THF 중의 1.0 M, 7.36 mL, 7.36 mmol)를 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시켜, 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올을 첨가하여 켄칭한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 그 다음에 잔류물을 1N HCl (30 mL)과 EtOAc (30 mL)에 분배하였다. 유기상을 수집하여, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세정하였다. 그 후에 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 298.0 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.67 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.54 (s, 2H).
2-((5-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로벤질)옥시)테트라하이드로-2H-피란: 5-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로페닐)메탄올 (725 mg, 2.43 mmol)을 다이클로로메탄 (8.5 mL)에 용해시키고, 3,4-다이하이드로-2H-피란 (0.266 mL, 2.92 mmol), 이어서 p-톨루엔설폰산 일수화물 (12.6 mg, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시키고, 정제 (용리액: EtOAc/헥산)를 위해 SiO2 상에 직접 로딩하여, 2-((5-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로벤질)옥시)테트라하이드로-2H-피란을 얻었다. ES/MS: 382.0 (M+H+)
2-(4-브로모-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)아세토니트릴: 2-((5-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로벤질)옥시)테트라하이드로-2H-피란 (525 mg, 1.37 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드 (4.0 mL)에 용해시키고, 물 (0.52 mL) 중의 시안화나트륨 (103 mg, 2.06 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음에, EtOAc (15 mL)로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액 (15 mL)으로 세정하였다. 유기상을 수집하여, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 350.0 (M+Na+)
2-(4-브로모-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)아세트산: 수산화나트륨 수용액 (2.0 M, 4.86 mL) 중의 2-(4-브로모-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)아세토니트릴 (319 mg, 0.971 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류시켰다. 반응 완료 후에, 용액을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl 수용액을 pH 약 2가 될 때까지 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 물질을 정제없이 후속 반응에 사용하였다. ES/MS: 369.0 (M+Na+)
tert-부틸 2-(4-브로모-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-156): 2-(4-브로모-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)아세트산 (164 mg, 0.472 mmol), tert-부틸 4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-68, 138 mg, 0.519 mmol) 및 HATU (215 mg, 0.566 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드 (2.00 mL)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.411 mL, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액 (10 mL)으로 희석하여, EtOAc (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 아세트산 (4 mL)에 용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 진공 중에서 농축시키고, 물질을 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여, 생성물 I-156을 얻었다. ES/MS: 493.0 (M+H+)
중간체 I-157
Figure pct01087
메틸 (S)-2-(4-브로모-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: tert-부틸 4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 대신에 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트를 사용하여, 메틸 (S)-2-(4-브로모-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-157)를 I-156에 대해 기재된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. ES/MS: 363.0 (M+H+)
중간체 I-158
Figure pct01088
4-(((4-브로모피리미딘-2-일)옥시)메틸)-2,5-다이플루오로벤조니트릴: 4-(하이드록시메틸)-3-메톡시-벤조니트릴을 2,5-다이플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴로 치환하고, 4-브로모-2-메틸설포닐-피리미딘을 4-클로로-2-메틸설포닐-피리미딘으로 치환하여, 4-(((4-브로모피리미딘-2-일)옥시)메틸)-2,5-다이플루오로벤조니트릴을 I-45에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 282.2 (M+H+).
중간체 I-159
Figure pct01089
4-브로모-2-((2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)피리미딘: 4-(하이드록시메틸)-3-메톡시-벤조니트릴을 (2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올로 치환하고, 4-브로모-2-메틸설포닐-피리미딘을 4-클로로-2-메틸설포닐-피리미딘으로 치환하여, 4-브로모-2-((2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)피리미딘을 I-45에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 307.0 (M+H+).
중간체 I-160
Figure pct01090
2-브로모-6-((4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘: 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴을 (4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올로 치환하여, 2-브로모-6-((4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘을 I-113에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 351.0 (M+H+).
중간체 I-161
Figure pct01091
2-브로모-3-플루오로-6-((2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘: 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴을 (2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올로 치환하여, 2-브로모-3-플루오로-6-((2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘을 I-113에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다. ES/MS: 369.0 (M+H+).
중간체 I-162
Figure pct01092
에틸 (S)-2-(2,5-다이플루오로-4-(3-플루오로-6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 (S)-2-(4-브로모-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 에틸 (S)-2-(4-브로모-2,5-다이플루오로벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트로 치환하여, 에틸 (S)-2-(2,5-다이플루오로-4-(3-플루오로-6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-162)를 I-155에 대해 기재된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. ES/MS: 516.2 (M+H+).
중간체 I-163
Figure pct01093
6-브로모-2-((4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘 (I-163): 아세토니트릴 (8.0 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘 (500 mg, 2.38 mmol) 및 (4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올 (431 mg, 2.45 mmol)의 용액에, 탄산세슘 (1.55 g, 4.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 60℃로 가열한 다음에, 냉각시키고, 셀라이트 패드 (용리액: EtOAc)를 통해 여과하여, 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 348.0, 350.0 [M-H]-
중간체 I-164
Figure pct01094
에틸 (S)-4-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미도)-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트: 0℃로 냉각된, MeCN (9.0 mL) 중의 I-62 (500 mg, 1.86 mmol) 및 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 (521 mg, 2.24 mmol)의 용액에, 1-메틸이미다졸 (765 mg, 0.74 mL, 9.32 mmol), 이어서 N,N,N ',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (732 mg, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 30분간 교반하였다. 조혼합물을 진공 중에서 농축시킨 다음에, 물과 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 추가 부분의 물, 이어서 염수로 세정하였다. 분리된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 여과에 의해 분리하여, 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 483.0, 485.0 [M+H]+
에틸 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-164): DCE (12.0 mL) 중의 에틸 (S)-4-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미도)-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (530 mg, 1.10 mmol)의 용액에, 아세트산 (1.88 mL, 32.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시켜, EtOAc와 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 여과에 의해 분리하여, 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, I-164를 얻었다. ES/MS: 465.0, 467.0 [M+H]+
중간체 I-165
Figure pct01095
4-(((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-165): (4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올을 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴로 대체하여, I-165를 I-163과 유사한 방법으로 제조하였다. ES/MS: 323.0, 325.1 [M-H]-
중간체 I-166
Figure pct01096
tert-부틸 2-(4-브로모-2,3,5-트라이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-166): 2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,3,5-트라이플루오로페닐)아세트산으로 대체하고, 메틸 4-아미노-3-(((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트를 tert-부틸 4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트로 대체하여, I-166을 I-96과 유사한 방법으로 제조하였다. ES/MS: 499.0, 501.0 [M+H]+
중간체 I-167
Figure pct01097
메틸 1-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 하이드로클로라이드: 100℃로 가열된 1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 메틸 3-(((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)아미노)-4-아미노벤조에이트 (300 mg, 1.14 mmol)의 용액에, 클로로아세트산 무수물 (197 mg, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열한 다음에, 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켜, EtOAc와 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 여과에 의해 분리하였다. 용액에 1,4-다이옥산 중의 4M HCl (0.31 mL, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 다음에, 얻어진 고체를 진공 여과에 의해 분리하여, 원하는 생성물을 HCl 염으로서 얻었다. ES/MS: 321.2 [M+H]+
메틸 1-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-((4-브로모-5-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-167): DMF 중의 4-브로모-5-플루오로피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.52 mmol) 및 메틸 1-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (205 mg, 0.57 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (360 mg, 2.6 mmol) 및 DIPEA (0.091 mL, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열한 다음에, 셀라이트 패드 (용리액: EtOAc)를 통해 여과하여, 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/DCM)로 정제하여, I-167을 얻었다. ES/MS: 476.0, 478.0 [M+H]+
중간체 I-168
Figure pct01098
4-(((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-2,5-다이플루오로벤조니트릴 (I-168): (4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올을 2,5-다이플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴로 대체하여, I-168을 I-163과 유사한 방법으로 제조하였다. ES/MS: 341.0, 343.0 [M-H]-
중간체 I-169
Figure pct01099
6-브로모-3-플루오로-2-((2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘 (I-169): (4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올을 (2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올로 대체하여, I-169를 I-163과 유사한 방법으로 제조하였다. ES/MS: 366.0, 368.0 [M-H]-
중간체 I-170
Figure pct01100
tert-부틸 2-((6-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-170): 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산을 2-(6-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)아세트산으로 대체하고, I-62를 tert-부틸 4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트로 대체하여, I-170을 I-164와 유사한 방법으로 제조하였다. ES/MS: 464.0, 466.0 [M+H]+
중간체 I-171
Figure pct01101
(6-클로로-2-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메탄올 (I-171): THF (30.0 mL) 중의 6-클로로-2-(다이플루오로메톡시)니코틴산 (1.00 g, 4.47 mmol)의 용액에, 1,1'-카르보닐다이이미다졸 (1.45 g, 8.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여, 0℃로 냉각시킨 다음에, 물 (6.0 mL) 중의 수소화붕소나트륨 (846 mg, 22.4 mmol)을 빠르게 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 30분간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음에, 진한 HCl을 조심스럽게 적가하여 중화시켰다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, THF를 제거하고, 얻어진 수성 현탁액을 3개의 부분의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 여과에 의해 분리하고, 진공 중에서 농축시켜, 얻어진 조생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. ES/MS: 210.1 [M+H]+
중간체 I-172
Figure pct01102
메틸 2-(3-플루오로-4-니트로-페녹시)-2-메틸-프로파노에이트: DMF (10 mL) 중의 3-플루오로-4-니트로-페놀 (0.500 g, 3.18 mmol), 메틸 2-브로모-2-메틸-프로파노에이트 (0.691 g, 3.82 mmol) 및 탄산칼륨 (0.660 g, 4.77 mmol)의 현탁액을 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 5% LiCl 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 10 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.17 - 7.98 (m, 1H), 6.72 - 6.57 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.71 (s, 6H).
메틸 2-[3-(2-메톡시에틸아미노)-4-니트로-페녹시]-2-메틸-프로파노에이트: DMF (5 mL) 중의 메틸 2-(3-플루오로-4-니트로-페녹시)-2-메틸-프로파노에이트 (166 mg, 0.645 mmol), 2-메톡시에탄아민 (0.0741 mL, 0.852 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.562 mL, 3.23 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 5% LiCl로 2회, 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 15 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 313.2 (M+H+)
메틸 2-[4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)페녹시]-2-메틸-프로파노에이트 (I-172): EtOH (10 mL) 중의 메틸 2-[3-(2-메톡시에틸아미노)-4-니트로-페녹시]-2-메틸-프로파노에이트 (179 mg, 0.573 mmol)의 용액을 Ar/Vac로 3회 탈가스하였다. Pd/C (10.0%, 61.0 mg, 0.0573 mmol)를 첨가하고, Ar/vac로 1회 탈가스하여, 수소 벌룬 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그로 여과하고, 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 283.2 (M+H+)
중간체 I-173
Figure pct01103
2-클로로-4-[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메톡시]피리미딘 (I-173): 톨루엔 (5 mL) 중의 4-브로모-2-클로로-피리미딘 (400 mg, 2.07 mmol), [2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄올 (442 mg, 2.27 mmol), 수산화칼륨 (128 mg, 2.27 mmol) 및 18-크라운-6 (40.0 mg, 0.151 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 5 내지 10% EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 307.2 (M+H+)
중간체 I-174
Figure pct01104
4-[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시메틸]-2,5-다이플루오로-벤조니트릴 (I-174): [2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄올 대신에 2,5-다이플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴을 사용하여, 4-[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시메틸]-2,5-다이플루오로-벤조니트릴을 I-173의 합성 절차에 따라 제조하였다. ES/MS: 282.2 (M+H+).
중간체 I-175
Figure pct01105
tert-부틸 2-(2,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-175): 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 대신에 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 대신에 tert-부틸 4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (중간체 I-68)를 사용하여, tert-부틸 2-(2,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 절차 중간체 I-5에 따라 제조하였다. ES/MS: 529.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 9.3, 4.6 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 5.5 ㎐, 1H), 4.54 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.31 (s, 12H).
중간체 I-176
Figure pct01106
tert-부틸 2-[[4-(6-클로로피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)-1,3-벤조다이아졸-5-카르복실레이트 (I-176): tert-부틸 2-[[2,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)-1,3-벤조다이아졸-5-카르복실레이트 (30.0 g, 56.7 mmol, 1.00 당량) 및 2-브로모-6-클로로피리딘 (14.2 g, 73.8 mmol, 1.30 당량)을 1,4-다이옥산 (600 mL) 및 H2O (60 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 Pd(dppf)Cl2 (4.15 g, 5.68 mmol, 0.1 당량) 및 K2CO3 (15.7 g, 114 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 질소 분위기 하에 하룻밤 동안 90℃로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (2/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-[[4-(6-클로로피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)-1,3-벤조다이아졸-5-카르복실레이트를 얻었다. ES/MS: 513.8 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.78 -7.69 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 4.58 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
중간체 I-177
Figure pct01107
tert-부틸 2-[[2,5-다이플루오로-4-[6-[(2-플루오로-6-메틸-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-177): 1 mL 다이옥산 및 0.3 mL 물 중의 tert-부틸 2-[[4-[6-[(6-클로로-2-플루오로-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (160 mg, 0.25 mmol), 메틸보론산 (0.15 g, 2.5 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (28 mg, 0.038 mmol) 및 탄산칼륨 (173 mg, 1.25 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각 시에, 조 반응혼합물을 플래시 컬럼 (Rf = 0.3 EtOAc/ 헥산 = 50%)으로 직접 정제하여, 원하는 생성물 130 mg을 얻었다. ES/MS: 619.4 (M+H+)
중간체 I-178
Figure pct01108
메틸 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로-페닐)아세테이트: 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로-페닐)아세트산 (2.00 g, 7.97 mmol)을 DMF (16 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1652 mg, 12.0 mmol), 이어서 요오도메탄 (1357 mg, 9.56 mmol)을 용액에 첨가하였다. 출발 물질이 TLC에 의해 소모될 때까지 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하여, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 액체로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.4, 6.3 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (d, J = 1.3 ㎐, 2H).
메틸 2-[4-[6-[[4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로-페닐]메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]아세테이트: 메틸 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로-페닐)아세테이트 (0.500 g, 1.89 mmol)를 1,4-다이옥산 (9.4 mL)에 용해시켰다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (0.140 g, 0.189 mol), 프로판산칼륨 (0.635 g, 5.66 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론 (0.623 g, 0.00245 mol)을 용액에 첨가하였다. N2를 혼합물을 통해 5분간 버블링하여, 혼합물을 탈가스하였다. 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한 후에, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-다이클로로팔라듐(II) (0.0667 g, 9.43e-5 mol), 2-브로모-6-((4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘 (658 mg, 1.98 mmol) 및 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 1.89 mL, 3.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하여, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 수층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 437.95 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.77 (dd, J = 10.5, 6.4 ㎐, 1H), 7.65 (dt, J = 22.8, 7.7 ㎐, 2H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.09 (dd, J = 11.2, 6.0 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 2H).
2-(4-(6-((4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트산 (I-178): 메틸 2-(4-(6-((4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세테이트 (0.535 g, 1.22 mmol)를 ACN (5 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 (2.0 M, 1.22 mL, 2.45 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, HCl 수용액 (2 M)으로 중화시켰다. 반응물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (5 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다. ES/MS: 423.999 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.96 - 6.56 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.84 - 3.61 (m, 2H). 19F NMR (377 ㎒, 메탄올-d4) δ -113.28 (d, J = 56.2 ㎐), -118.11 - -120.85 (m), -122.27 - -124.55 (m), -125.30 (ddd, J = 18.1, 11.0, 6.0 ㎐).
중간체 I-179
Figure pct01109
2-브로모-6-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]피리딘 (I-179): (4-클로로-2-플루오로-페닐)메탄올 (1.00 g, 6.23 mol) 및 2,6-다이브로모피리딘 (1.48 g, 6.23 mmol)을 THF (15 mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨 (50.0%, 0.430 g, 9.34 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 반응물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.45 (dt, J = 10.1, 7.8 ㎐, 2H), 7.22 - 7.00 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.38 (d, J = 1.2 ㎐, 2H).
중간체 I-180
Figure pct01110
tert-부틸 3-(((2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)메틸)-3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트 (I-180): 메톡시에틸아민을 tert-부틸 3-(아미노메틸)-3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트; 하이드로클로라이드로 치환하여, 표제 화합물을 I-1에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 365.2 (M+H+).
중간체 I-181
Figure pct01111
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-((3-메톡시아제티딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-181): 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트산 (I-81) (830 mg, 2.08 mmol), tert-부틸 3-(((2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)메틸)-3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트 (I-180) (634 mg, 1.73 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (923 mg, 2.43 mmol)를 DMF (15 mL)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.50 mL, 8.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 후에, 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다.
얻어진 잔류물을 다이클로로에탄 (20 mL)과 아세트산 (6.0 mL)의 혼합물에 용해시키고, 80℃로 가열하였다. 6시간 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 잔류물을 DCM (25 mL)에 용해시켰다. TFA (5.0 mL)를 첨가하여, 혼합물을 45℃로 가열하였다. 2.5시간 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 잔류물을 EtOAc (80 mL)에 용해시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL)으로 세정하고, 수상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다: ES/MS: 628.2 (M+H+).
중간체 I-182
Figure pct01112
2-클로로-6-((2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤질)옥시)피리딘 (I-182): MeCN (50 mL) 중의 (2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올 (2.70 g, 13.9 mmol), 2,6-다이클로로피리딘 (2.00 g, 13.5 mmol) 및 탄산세슘 (8.81 g, 27.0 mmol)의 현탁액을 하룻밤 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 306.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.68 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.7 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 9.7, 1.8 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H).
중간체 I-183
Figure pct01113
에틸 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로벤질)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-183): 에틸 (S)-4-아미노-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-62)를 에틸 4-아미노-3-플루오로-5-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트로 치환하여, 표제 화합물을 I-164에 대해 기재된 바와 동일하게 제조하였다: ES/MS: 471.2 (M+H+).
중간체 I-184
Figure pct01114
(4-브로모-2-클로로-6-플루오로-페닐)메탄올: 0℃에서 4-브로모-2-클로로-6-플루오로-벤즈알데히드 (1 g, 4.2 mmol) 및 MeOH (20 mL)를 함유하는 용액에, NaBH4 (0.17 g, 4.4 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하여, 하룻밤 동안 실온에 이르게 하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)과 EtOAc (50 mL)에 분리하였다. 유기층을 물 (20 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 사용하였다.
5-브로모-2-(브로모메틸)-1-클로로-3-플루오로-벤젠: DCM (10 mL) 중의 (4-브로모-2-클로로-6-플루오로-페닐)메탄올 (1 g, 4.18 mmol)의 용액에, 트라이페닐포스핀 (1.26 g, 4.8 mmol) 및 사브롬화탄소 (1.6 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 완료 시에, 용매를 제거하고, 농축시켜, 얻어진 조잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 생성물을 얻었다.
2-(4-브로모-2-클로로-6-플루오로-페닐)아세토니트릴: 5-브로모-2-(브로모메틸)-1-클로로-3-플루오로-벤젠 (450 mg, 1.5 mmol)을 DMF (16 mL) 및 물 (6 mL)에 용해시킨 후에, 시안화나트륨 (.11 g, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 완료 시에, 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 유기 용액을 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
2-(4-브로모-2-클로로-6-플루오로-페닐)아세트산 (I-184): 2-(4-브로모-2-클로로-6-플루오로-페닐)아세토니트릴 (350 mg, 1.5 mmol)을 HCl 수용액 (20 mL)에 용해시키고, 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 18시간 후에, 아질산나트륨 (486 mg, 7.5 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 65℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 완료 시에, 물 (30 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하여, 층을 분리하였다. 유기 용액을 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): 12.8 (br s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 4H), 3.71 (s, 2H).
중간체 I-185
Figure pct01115
4-브로모-2-클로로-6-플루오로-벤즈알데히드를 4-브로모-3-플루오로-6-메틸-벤즈알데히드로 치환하여, I-185를 I-184에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조하였다.
중간체 I-186
Figure pct01116
메틸 4-아미노-3-(((3-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트 (I-186): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하고, 2-메톡시에탄-1-아민 대신에 (3-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)메탄아민을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-(((3-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 281.2 (M+H+).
중간체 I-187
Figure pct01117
메틸 4-아미노-3-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)벤조에이트 (I-187): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하고, 2-메톡시에탄-1-아민 대신에 2-(tert-부톡시)에탄-1-아민을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 267.198 (M+H+).
중간체 I-188
Figure pct01118
메틸 4-아미노-3-((2-(사이클로프로필아미노)에틸)아미노)벤조에이트: 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하고, 2-메톡시에탄-1-아민 대신에 N1-사이클로프로필에탄-1,2-다이아민을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-((2-(사이클로프로필아미노)에틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 250.140 (M+H+).
메틸 4-아미노-3-((2-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)에틸)아미노)벤조에이트 (I-188): CH2Cl2 (10 mL) 중의 메틸 4-아미노-3-((2-(사이클로프로필아미노)에틸)아미노)벤조에이트 (285 mg, 1.14 mmol)의 용액에, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (277 mg, 1.27 mmol) 및 DIPEA (0.22 mL, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 이어서, 조물질을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액:EtOAc/헥산)로 정제하여, 메틸 4-아미노-3-((2-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)에틸)아미노)벤조에이트 (I-188)를 얻었다. ES/MS: 350.046 (M+H+).
중간체 I-189
Figure pct01119
메틸 4-아미노-3-((2-사이클로프로폭시에틸)아미노)-5-플루오로벤조에이트 (I-189): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3,5-다이플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하고, 2-메톡시에탄-1-아민 대신에 2-사이클로프로폭시에탄-1-아민을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-((2-사이클로프로폭시에틸)아미노)-5-플루오로벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 269.369 (M+H+).
중간체 I-190
Figure pct01120
메틸 4-아미노-3-((2-(페닐아미노)에틸)아미노)벤조에이트 (I-190): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하고, 2-메톡시에탄-1-아민 대신에 N1-페닐에탄-1,2-다이아민을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-((2-(페닐아미노)에틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 286.265 (M+H+).
중간체 I-191
Figure pct01121
메틸 4-아미노-3-((2-사이클로부톡시에틸)아미노)벤조에이트 (I-191): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하고, 2-메톡시에탄-1-아민 대신에 2-사이클로부톡시에탄-1-아민을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-((2-사이클로부톡시에틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 265.273 (M+H+).
중간체 I-192
Figure pct01122
메틸 4-아미노-3-((2-사이클로프로폭시에틸)아미노)벤조에이트 (I-192): 메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트 대신에 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 사용하고, 2-메톡시에탄-1-아민 대신에 2-사이클로프로폭시에탄-1-아민을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-((2-사이클로프로폭시에틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-112에 따라 제조하였다. ES/MS: 265.273 (M+H+).
중간체 I-193
Figure pct01123
(7-브로모-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)메탄올 및 (1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)메탄올: 0℃에서 MeTHF (20 mL) 중의 메틸 7-브로모-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-카르복실레이트 (503 mg, 1.96 mmol)의 용액에, 수소화알루미늄리튬 (1M (THF), 2 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에, H2O (0.1 mL)를 서서히 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액 (2M, 0.2 mL) 및 H2O (0.3 mL)를 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 얻어진 슬러리에 MgSO4를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, 농축 건조시켰다. 얻어진 조물질을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액:EtOAc/헥산)로 정제하여, (7-브로모-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)메탄올 (1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.28 (t, J = 2.3 ㎐, 2H), 5.10 (t, J = 2.2 ㎐, 2H), 4.64 (s, 2H))과 (1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)메탄올의 혼합물을 얻었다.
4-브로모-7-(브로모메틸)-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란 및 4-(브로모메틸)-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란: CH2Cl2 (10 mL) 중의 (1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)메탄올과 (7-브로모-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)메탄올의 혼합물 (352 mg, 1.54 mmol)에, 삼브롬화인 (1M (CH2Cl2), 1.5 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 15분간 교반하고, CH2Cl2로 희석하여, 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 수층을 역추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조물질을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 4-(브로모메틸)-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란 (1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.22 (d, J = 2.3 ㎐, 2H), 5.16 (d, J = 2.3 ㎐, 2H), 4.44 (s, 2H) (용매에 의해 가려진 1H)) 및 4-브로모-7-(브로모메틸)-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란 (1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.29 (t, J = 2.4 ㎐, 2H), 5.14 - 5.10 (m, 2H), 4.37 (s, 2H))을 얻었다.
2-(7-브로모-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)아세토니트릴: DMF (3 mL) 중의 4-브로모-7-(브로모메틸)-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란 (100 mg, 0.34 mmol)의 용액에, 시안화트라이메틸실릴 (0.4 mL, 3.2 mmol) 및 플루오르화테트라부틸암모늄 (1M (THF), 3.4 mL, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 그 다음에 용액을 염화리튬 수용액 (3x)으로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조물질을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액:EtOAc/헥산)로 정제하여, 2-(7-브로모-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)아세토니트릴을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 1.0 ㎐, 1H), 5.26 (d, J = 2.3 ㎐, 2H), 5.15 - 5.10 (m, 2H), 3.60 (s, 2H).
2-(7-브로모-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)아세트산 (I-193): 아세트산 (2.86 mL) 및 H2O (2.86 mL) 중의 2-(7-브로모-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)아세토니트릴 (68 mg, 0.29 mmol)의 용액에, 황산 (2.3 mL, 42.8 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 4.5시간 동안 110℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하여, CH2Cl2 (3회)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축 건조시켜, 2-(7-브로모-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)아세트산 (I-193)을 얻었다. ES/MS: 257.0 (M+H+).
중간체 I-194
Figure pct01124
tert-부틸 2-(4-(6-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-194): 톨루엔 (5 ml) 중의 tert-부틸 2-[[2,5-다이플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (500 mg, 1.0 mmol)의 용액에, 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠 (406 mg, 1.5 mmol) 및 탄산은 (835 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 70℃에서 8시간 동안 교반하고, 냉각시켜, 여과하였다. 용액을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 683.2, 684.1 (M+H+)
중간체 I-195
Figure pct01125
tert-부틸 2-[[2,5-다이플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-195): RBF에 tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 0.44 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (134 mg, 0.53 mmol), 프로피온산칼륨 (148 mg, 1.3 mmol), PdCl2(dppf) (33 mg, 0.44 mmol) 및1,4-다이옥산 (20 ml)을 주입하였다. 혼합물이 완료될 때까지(약 1시간) 110℃로 유지되었다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하여, 셀라이트로 여과하였다. 용액을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 730.4 (M+H+)
중간체 I-196
Figure pct01126
4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠을 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠으로 치환하여, I-196을 I-194에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조하였다. ES/MS: 665.1, 665.9 (M+H+)
중간체 I-197
Figure pct01127
tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 tert-부틸 2-[[4-[6-[(3-브로모페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트로 치환하여, I-197을 I-195에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조하였다.
중간체 I-198
Figure pct01128
메틸 (S)-4-니트로-3-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트: DMF (4 mL) 중의 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트 (400 mg, 2.01 mmol)의 용액에, 다이아이소프로필에틸아민 (1.40 mL, 8.03 mmol) 및 [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메탄아민 (214 mg, 2.11 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 12시간 동안 120℃로 가열하였다. 완료 시에, 용매를 제거하여, 얻어진 잔류물을 농축시켜, 추가의 정제없이 진행시켰다. ES/MS: 281.2 (M+H+)
메틸 (S)-4-아미노-3-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트: (I-198): 메틸 (S)-4-니트로-3-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)벤조에이트 (563 mg, 2.01 mmol)를 EtOAc (5 mL)에 용해시킨 다음에, 탄소 상의 팔라듐 (214 mg, 0.201 mmol, 10 wt%)을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOAc로 세정하여, 진공 중에서 농축시켰다. 생성물 I-198을 추가의 정제없이 사용하였다. ES/MS: 251.2 (M+H+)
중간체 I-199
Figure pct01129
메틸 4-아미노-3-(((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)벤조에이트 (I-199): [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메탄아민 대신에 (4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-(((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-198에 따라 제조하였다. ES/MS: 279.2 (M+H+).
중간체 I-200
Figure pct01130
메틸 (S)-4-아미노-3-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)벤조에이트 (I-200): [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메탄아민 대신에 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-아민을 사용하여, 메틸 (S)-4-아미노-3-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-198에 따라 제조하였다. ES/MS: 251.2 (M+H+).
중간체 I-201
Figure pct01131
메틸 4-아미노-3-((2-(피리딘-2-일아미노)에틸)아미노)벤조에이트 (I-201): [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메탄아민 대신에 N1-(피리딘-2-일)에탄-1,2-다이아민을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-((2-(피리딘-2-일아미노)에틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-198에 따라 제조하였다. ES/MS: 287.2 (M+H+).
중간체 I-202
Figure pct01132
메틸 4-아미노-3-((1-(테트라하이드로푸란-2-일)에틸)아미노)벤조에이트 (I-202): [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메탄아민 대신에 1-(테트라하이드로푸란-2-일)에탄-1-아민을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-((1-(테트라하이드로푸란-2-일)에틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-198에 따라 제조하였다. ES/MS: 267.2 (M+H+).
중간체 I-203
Figure pct01133
메틸 4-아미노-3-((2-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)벤조에이트 (I-203): [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메탄아민 대신에 2-(5-메틸티아졸-2-일)에탄-1-아민을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-((2-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)에틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-198에 따라 제조하였다. ES/MS: 307.2 (M+H+).
중간체 I-204
Figure pct01134
메틸 4-아미노-3-((2-페녹시에틸)아미노)벤조에이트 (I-204): [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메탄아민 대신에 2-페녹시에탄-1-아민을 사용하여, 메틸 4-아미노-3-((2-페녹시에틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-198에 따라 제조하였다. ES/MS: 287.2 (M+H+).
중간체 I-205
Figure pct01135
tert-부틸 (3R,4S)-3-((2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-205): [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메탄아민 대신에 tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, tert-부틸 (3R,4S)-3-((2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 절차 중간체 I-198에 따라 제조하였다. ES/MS: 366.2 (M+H+).
중간체 I-206
Figure pct01136
tert-부틸 (3R,4R)-3-((2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-206): [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메탄아민 대신에 tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, tert-부틸 (3R,4R)-3-((2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 절차 중간체 I-198에 따라 제조하였다. ES/MS: 366.2 (M+H+).
중간체 I-207
Figure pct01137
tert-부틸 (3S,4R)-3-((2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-207): [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메탄아민 대신에 tert-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, tert-부틸 (3S,4R)-3-((2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트를 절차 중간체 I-198에 따라 제조하였다. ES/MS: 366.2 (M+H+).
중간체 I-208
Figure pct01138
2-브로모-6-[(5-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]피리딘(I-208): ACN (4 mL) 중의 2-브로모-6-플루오로-피리딘 (137 mg, 0.778 mmol)의 용액에, 탄산세슘 (507 mg, 1.56 mmol) 및 (5-클로로-2-플루오로-페닐)메탄올 (125 mg, 0.778 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 플래시 크로마토그래피 (25 내지 100% EtOAc/Hex)로 정제하였다. ES/MS: 317.2 (M+H+)
중간체 I-209
Figure pct01139
2-브로모-6-((4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘 (I-209): 2-브로모-6-플루오로피리딘 대신에 2-브로모-3,6-다이플루오로피리딘을 사용하고, (5-클로로-2-플루오로페닐)메탄올 대신에 (4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올을 사용하여, 2-브로모-6-((4-(다이플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘을 절차 중간체 I-208에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 7.4 ㎐, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 6.96 (s, 0H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.9 ㎐, 1H), 6.82 (s, 0H), 6.68 (s, 0H), 5.43 (t, J = 1.0 ㎐, 2H).
중간체 I-210
Figure pct01140
메틸 (S)-4-아미노-2-메틸-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-210): [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메탄아민 대신에 (S)-옥세탄-2-일메탄아민을 사용하고, 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 대신에 메틸 5-플루오로-2-메틸-4-니트로벤조에이트를 사용하여, 메틸 (S)-4-아미노-2-메틸-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트를 절차 중간체 I-198에 따라 제조하였다. ES/MS: 281.2 (M+H+).
B. 화합물 실시예
실시예 1. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 1
Figure pct01141
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산: 다이옥산 (1mL) 중의 4-(((6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-20) (100 mg, 0.38 mmol)의 용액에, XPhos Pd G2 (30 mg, 0.04 mmol), 탄산나트륨 (24 mg, 0.38 mmol) 및 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세트산 (100 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 아르곤을 5분간 버블링하여 탈가스하고, 밀봉시켜, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응 내용물을 물 (5 mL)에 부어, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다: ES/MS: 363.18 (M+H+).
메틸 4-(2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트: DMF (1 mL) 중의 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에, 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (중간체 I-1, 74 mg, 0.33 mmol), o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (120 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA (0.19 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 내용물을 물 (5 mL)에 부어, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 569.56 (M+H+).
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 4-(2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트아미도)-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트 (50 mg, 0.088 mmol)를 아세트산 (1 mL)에 용해시키고, 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 직접 농축시켜, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다: ES/MS: 551.37 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 1): 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (40 mg, 0.073 mmol)를 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시킨 후에, 물 (0.25 mL) 중의 용액으로서 LiOH (3.5 mg, 0.145 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1.0 M 시트르산 용액을 사용하여 pH 2로 조절하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 그 다음에 합한 유기물을 염수 (5 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 (실시예 1)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다: ES/MS: 537.58 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.55 (dd, J = 1.5, 0.7 ㎐, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6,1.4 ㎐, 1H), 8.15 - 7.96 (m, 2H), 7.87 - 7.66 (m, 3H), 7.63 - 7.39 (m, 6H), 6.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.82 - 4.64 (m, 4H), 3.77 (dd, J = 5.4, 4.4 ㎐, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 3H).
실시예 2-19, 200-201, 203-207, 209-210, 218-225, 231, 242, 263-264, 269-273, 276-277, 279, 281, 283-285, 287-288, 293-297, 299-303, 305-308, 310-313, 315-316, 323-327, 331, 343, 351, 353, 355, 359-361, 365-366, 370-371, 375-377, 379-382, 384-386, 390, 392, 402, 404, 407, 452, 454-455, 475, 484, 486, 492, 519-521, 523-525, 527-535, 550-551, 558, 561, 566-567, 583-585, 및 606-653. 절차 1을 사용하여 제조된 화합물
절차 1에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01142
Figure pct01143
Figure pct01144
Figure pct01145
Figure pct01146
Figure pct01147
Figure pct01148
Figure pct01149
Figure pct01150
Figure pct01151
Figure pct01152
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Figure pct01154
Figure pct01155
Figure pct01156
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Figure pct01159
Figure pct01160
Figure pct01161
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Figure pct01165
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Figure pct01167
Figure pct01168
Figure pct01169
Figure pct01170
Figure pct01171
Figure pct01172
Figure pct01173
Figure pct01174
Figure pct01175
Figure pct01176
Figure pct01177
Figure pct01178
Figure pct01179
Figure pct01180
Figure pct01181
Figure pct01182
Figure pct01183
Figure pct01184
Figure pct01185
Figure pct01186
Figure pct01187
Figure pct01188
Figure pct01189
Figure pct01190
Figure pct01191
Figure pct01192
Figure pct01193
Figure pct01194
Figure pct01195
Figure pct01196
Figure pct01197
Figure pct01198
Figure pct01199
Figure pct01200
Figure pct01201
Figure pct01202
Figure pct01203
Figure pct01204
Figure pct01205
Figure pct01206
Figure pct01207
실시예 20. 2-{[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜}-3-메틸-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 2
Figure pct01208
메틸 2-[(5-브로모-2-피리딜)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 2-(5-브로모-2-피리딜)아세트산 (220 mg, 1.02 mmol), 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (208 mg, 0.93 mmol), o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (458 mg, 1.20 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.81 mL, 4.63 mmol) 및 DCM (3 mL)을 배합하여, 실온에서 90분간 교반하였다. 완료 시에, 유기 부분을 포화 NH4Cl 수용액 (2 x 5 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (2 x 5 mL)으로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 농축시켰다. 얻어진 조잔류물을 아세트산 (1 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 60℃로 가열하여, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 404.9 (M+H+).
메틸 2-{[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-3-메틸-페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 2-Me-THF (10 mL) 중의 메틸 2-[(4-브로모-3-메틸-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.50 mmol)의 용액에, 프로피온산칼륨 (166 mg, 1.48 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토)다이보론 (145 mg, 0.64 mmol) 및 cataCXium® A Pd G3 (25.2 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 밀봉하여, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 프로피온산칼륨 (166 mg, 1.48 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토)다이보론 (145 mg, 0.64 mmol) 및 cataCXium® A Pd G3 (25.2 mg, 0.035 mmol)를 다시 한번 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 밀봉하여, 다시 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 시점에서 탄산칼륨 (1M 수용액, 1.48 mL, 1.48 mmol), 4-[(6-클로로-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-20) (195 mg, 0.74 mmol) 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (25.3 mg, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 밀봉하여, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응 내용물을 물 (15 mL)에 부어, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산/MeOH)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 552.6 (M+H+).
2-{[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-3-메틸-페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 20): 메틸 2-{[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-3-메틸-페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를아세토니트릴 (2 mL)에 용해시킨 후에, 물 (0.5 mL) 중의 용액으로서 LiOH (8.5 mg, 0.36 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 시트르산 (5% 수용액)을 사용하여 pH 5로 조절하고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 그 다음에 합한 유기물을 염수 (5 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 생성물을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다: ES/MS: 538.4 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.11 (dd, J = 2.3, 0.7 ㎐, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.3 ㎐, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 7.5, 0.7 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 9.3, 1.5 ㎐, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 0.6 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.71 (t, J = 4.8 ㎐, 2H), 3.77 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.31 (s, 3H).
실시예 21-22, 369, 378, 388, 398, 400-401, 403, 405-406, 517, 536-537, 및 654-659. 절차 2를 사용하여 제조된 화합물
절차 2에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01209
Figure pct01210
Figure pct01211
Figure pct01212
Figure pct01213
Figure pct01214
Figure pct01215
실시예 23. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-메틸피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 및
실시예 24. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 3
Figure pct01216
중간체 I-2와 I-3의 혼합물을 출발 물질로 하여 절차 1에 따라 조제의 최종 생성물의 혼합물을 얻어, RP-HPLC (10-63.8% 0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA 물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니(Gemini) 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 2개의 표제 화합물 피크 1 (실시예 23) 및 피크 2 (실시예 24)를 얻었다. 구조는 임의로 할당되었다. 피크 1 (실시예 23): ES/MS m/z: 551.6 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.62 - 8.59 (m, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 4H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.84 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 2.33 (s, 3H); 피크 2 (실시예 24): ES/MS m/z: 551.5 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 10.0, 7.8 ㎐, 3H), 5.69 (s, 2H), 4.70 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.74 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 81 및 86-87. 절차 3을 사용하여 제조된 화합물
절차 3에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01217
실시예 25. 2-{[4-[4-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]피리미딘-2-일]-2-플루오로-페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 4
Figure pct01218
메틸 2-{[4-[4-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]피리미딘-2-일]-2-플루오로-페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 마이크로파 바이알에 메틸 2-{[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-5) (79.1 mg, 0.169 mmol), 4-[(2-클로로피리미딘-4-일)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-4) (40.5 mg, 0.154 mol), 비스(다이-tert-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II) (8.7 mg, 0.0123 mmol), 탄산나트륨 (48.8 mg, 0.461 mmol) 및 아세트산칼륨 (30.2 mg, 0.307 mmol)을 첨가하였다. 아세토니트릴 (1.0 mL) 및 물 (0.50 mL)을 첨가하고, 아르곤을 혼합물을 통해 3분간 버블링하여, 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분간 120℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: ES/MS m/z: 570.5 (M+H+).
2-{[4-[4-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]피리미딘-2-일]-2-플루오로-페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산: 아세토니트릴 (3.4 mL) 및 물 (1.2 mL) 중의 메틸 2-{[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-1-피페리딜]메틸}-3-메틸-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (74.0 mg, 0.144 mmol)의 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (16.1 mg, 0.383 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 90분간 60℃로 가열하였다. 반응물을 5% 시트르산 수용액을 첨가하여 켄칭하여, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 RP-HPLC (15-54.18% 0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA-물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 원하는 화합물 실시예 25를 얻었다. ES/MS m/z: 556.6 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.64 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.1, 1.7 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.22 (dd, J = 11.4, 1.7 ㎐, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.68 - 7.55 (m, 3H), 6.95 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.87 - 4.80 (m, 4H), 3.84 (t, J = 4.8 ㎐, 2H), 3.33 (s, 3H).
실시예 26-31, 80, 88, 90, 112-113, 116, 118, 122, 159-160, 436, 및 660-661. 절차 4를 사용하여 제조된 화합물
절차 4에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01219
Figure pct01220
Figure pct01221
Figure pct01222
Figure pct01223
Figure pct01224
Figure pct01225
실시예 32. 2 -(1-(4-(6-((4- 시아노 -2- 플루오로벤질 ) 옥시 )피리딘-2-일)페닐) 사이클로프로필 )-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 5
Figure pct01226
에틸 1-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트: 바이알에 4-(((6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-20) (200 mg, 0.76 mmol), 에틸 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로판카르복실레이트 (289 mg, 0.914 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (57 mg, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 바이알에 다이메톡시에탄 (2 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 탄산나트륨 (2M 수용액, 0.61 mL, 1.22 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 1분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 원하는 생성물로 전환됨을 나타내었으며, 바이알을 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 로딩 컬럼에 직접 옮기고, 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 417.379 (M+H+).
1-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산: 40 mL 바이알에, 에틸 1-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.72 mmol)를 첨가하고, 물질을 아세토니트릴 (4 mL) 및 THF (4 mL)에 용해시켰다. 물 (1 mL)에 용해된 수산화리튬 (26 mg, 1.08 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 55℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질과 원하는 생성물의 혼합물을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 물 (40 mL)에 분배하고, 50% 시트르산 수용액으로 산성화하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (3x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 소량의 EtOAc로 트리튜레이션하고, 침전물을 건조시켜, 그대로 진행시켰다: ES/MS: 389.408 (M+H+).
메틸 2-(1-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 25 mL RBF에 1-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산 (105 mg, 0.27 mmol), 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (I-1) (58 mg, 0.26 mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (76 mg, 0.324 mmol)를 첨가하였다. 바이알에 CH2Cl2 (4 mL) 및 DMF (1 mL)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.235 mL, 1.35 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에, LCMS는 출발 물질이 중간체 아미드로 전환됨을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액 (2x 10 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (2x 10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 아세트산 (1 mL)에 용해시키고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 중간체 아미드가 원하는 생성물로 전환됨을 나타내었으며, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 577.435 (M+H+).
2-(1-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 32): 40 mL 바이알에, 메틸 2-(1-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)사이클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (15 mg, 0.026 mmol)를 첨가하고, 아세토니트릴 (1 mL)을 첨가하였다. 물 (0.2 mL)에 용해된 LiOH (1 mg, 0.039 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물로 부분 전환됨을 나타내었다. LiOH (0.5 mg, 0.02 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 생성물로 전환됨을 나타내었다. 혼합물을 50% 시트르산 (0.2 mL)으로 산성화하고, 물질을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)로 정제하여, 생성물을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다: ES/MS: 563.573 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.54 (dd, J = 1.4, 0.7 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 8.6, 0.6 ㎐, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.52 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.99 - 1.79 (m, 4H).
실시예 105, 108, 123, 282, 447, 571-575, 577, 및 581. 절차 5를 사용하여 제조된 화합물
절차 5에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01227
Figure pct01228
Figure pct01229
Figure pct01230
Figure pct01231
실시예 33. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 6
Figure pct01232
메틸 2-(4-브로모-2-메톡시벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 25 mL 바이알에 2-(4-브로모-2-메톡시페닐)아세트산 (472 mg, 1.93 mmol), 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (I-1) (360 mg, 1.61 mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (453 mg, 1.93 mmol)를 첨가하였다. 바이알에 CH2Cl2 (4 mL) 및 DMF (1 mL)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.4 mL, 8.03 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, LCMS는 출발 물질이 중간체 아미드로 전환됨을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액 (2x 20 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (2x 20 mL)으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 아세트산 (2 mL) 및 다이클로로에탄 (2 mL)에 용해시키고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 중간체 아미드가 원하는 생성물로 전환됨을 나타내었으며, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 433.866 (M+H+).
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-(4-브로모-2-메톡시벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (353 mg, 0.815 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토)다이보론 (239 mg, 1.06 mmol), Pd(dppf)Cl2 (91 mg, 0.122 mmol) 및 프로피온산칼륨 (274 mg, 2.44 mmol)을 첨가하였다. 1,4-다이옥산 (3 mL)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 30초간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 바이알을 냉각시키고, LCMS는 출발 브롬화아릴에서 중간체 보론산으로 전환됨을 나타내었다. Pd(dppf)Cl2 (45 mg, 0.06 mmol) 및 4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-6) (250 mg, 0.815 mmol)을 첨가하여, 플라스크를 밀봉하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물로 전환됨을 나타내었으며, 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 로딩 컬럼에 직접 옮기고, 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 581.638 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 33): 40 mL 바이알에, 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (75 mg, 0.129 mmol)를 첨가하고, 아세토니트릴 (1 mL)을 첨가하였다. 물 (0.2 mL)에 용해된 LiOH (4.7 mg, 0.194 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물로 부분 전환됨을 나타내었다. LiOH (4.7 mg, 0.194 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 생성물로 전환됨을 나타내었다. 혼합물을 50% 시트르산 (0.2 mL)으로 산성화하고, 트라이플루오로아세트산 2방울을 첨가하였다. 물질을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)로 정제하여, 생성물을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다: ES/MS: 567.566 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.60 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.87 - 7.67 (m, 5H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.85 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.33 (s, 3H).
실시예 34-42, 170, 172, 174, 179-180, 182-183, 186, 189, 191-192, 194-199, 202, 208, 211, 213, 217, 317-322, 410-411, 522, 545-549, 및 662-681. 절차 6을 사용하여 제조된 화합물
절차 6에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01233
Figure pct01234
Figure pct01235
Figure pct01236
Figure pct01237
Figure pct01238
Figure pct01239
Figure pct01240
Figure pct01241
Figure pct01242
Figure pct01243
Figure pct01244
Figure pct01245
Figure pct01246
Figure pct01247
Figure pct01248
Figure pct01249
Figure pct01250
Figure pct01251
Figure pct01252
Figure pct01253
Figure pct01254
Figure pct01255
Figure pct01256
Figure pct01257
Figure pct01258
Figure pct01259
실시예 43. 2-{[6-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-3-피리딜]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 7
Figure pct01260
메틸 2-[(6-브로모-3-피리딜)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 25 mL 바이알에 2-(6-브로모피리딘-3-일)아세트산 (347 mg, 1.61 mmol), 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (I-1) (300 mg, 1.34 mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (378 mg, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 바이알에 CH2Cl2 (4 mL) 및 DMF (1 mL)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.17 mL, 6.69 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, LCMS는 출발 물질이 중간체 아미드로 전환됨을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액 (2x 20 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (2x 20 mL)으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 아세트산 (1.5 mL) 및 다이클로로에탄 (1 mL)에 용해시키고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 중간체 아미드가 원하는 생성물로 전환됨을 나타내었으며, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산, 이어서 MeOH/EtOAc)로 정제하여, 생성물을 얻었다: ES/MS: 404.066 (M+H+).
메틸 2-{[6-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-3-피리딜]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 1 드램 바이알(dram vial)에 메틸 2-[(6-브로모-3-피리딜)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (40 mg, 0.0989 mmol), 3-플루오로-4-[(6-트라이부틸스탄닐-2-피리딜)옥시메틸]벤조니트릴 (I-7) (51 mg, 0.0989 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (23 mg, 0.0198 mmol) 및 염화리튬 (12.6 mg, 0.297 mmol)을 첨가하였다. DMF (0.5 mL)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 30초간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 원하는 생성물로 전환됨을 나타내었으며, 바이알을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 로딩 컬럼에 직접 옮기고, 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산, 이어서 MeOH/EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 552.274 (M+H+).
2-{[6-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-3-피리딜]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산: 40 mL 바이알에, 메틸 2-{[6-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-3-피리딜]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (16.9 mg, 0.0306 mmol)를 첨가하고, 아세토니트릴 (1 mL)을 첨가하였다. 물 (0.2 mL)에 용해된 LiOH (2 mg, 0.09 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 생성물로 전환됨을 나타내었다. 혼합물을 50% 시트르산 (0.2 mL)으로 산성화하고, 트라이플루오로아세트산 2방울을 첨가하였다. 물질을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 실시예 43을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다: ES/MS: 538.448 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.78 - 8.70 (m, 1H), 8.54 (dd, J = 1.5, 0.7 ㎐, 1H), 8.45 (dd, J = 8.2, 0.8 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.3, 7.5 ㎐, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.2, 0.7 ㎐, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.83 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 5.4, 4.4 ㎐, 2H), 3.32 (s, 3H).
실시예 44-45, 102, 425, 434, 601, 및 682-684. 절차 7을 사용하여 제조된 화합물
절차 7에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01261
Figure pct01262
Figure pct01263
Figure pct01264
실시예 46. 2-(5-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 1
실시예 47. 2-(5-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 2
절차 8
Figure pct01265
2-(5-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카르복실산을 출발 물질로 하여, 실시예 36을 절차 6과 유사한 방법으로 제조하였다. 라세미 혼합물을 SFC (IB 컬럼, 45% MeOH-DEA)에 적용하여, 상응하는 거울상 이성질체를 얻었다. 이성질체 1 (실시예 46): ES/MS: 563.532 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.62 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 3H), 7.67 - 7.51 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.36 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.97 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.94 (dtd, J = 12.3, 8.1, 3.8 ㎐, 1H), 2.43 (dq, J = 12.9, 8.7 ㎐, 1H); 이성질체 2 (실시예 47): ES/MS: 563.385 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.62 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.86 - 7.69 (m, 3H), 7.67 - 7.47 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.36 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 2H), 3.91 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.94 (dtd, J = 12.2, 8.0, 3.7 ㎐, 1H), 2.43 (dq, J = 12.8, 8.7 ㎐, 1H).
실시예 48. 2-(6-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)아이소크로만-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 1
실시예 49. 2-(6-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)아이소크로만-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 2
절차 9
Figure pct01266
2-(6-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)아이소크로만-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: I-9를 출발 물질로 하여, 실시예 37을 절차 6과 유사한 방법으로 제조하였다. 라세미 혼합물을 SFC (IG 컬럼, 45% EtOH - IPA-NH3)에 적용하여, 상응하는 거울상 이성질체를 얻었다. 이성질체 1 (실시예 48): ES/MS: 579.357 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.44 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 - 7.70 (m, 4H), 7.68 - 7.49 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.78 - 4.59 (m, 2H), 4.25 (dt, J = 10.8, 5.2 ㎐, 1H), 4.08 (ddd, J = 11.8, 7.9, 4.5 ㎐, 1H), 3.72 (dt, J = 9.4, 4.4 ㎐, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.26 - 3.00 (m, 2H); 이성질체 2 (실시예 49): ES/MS: 579.489 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 3H), 7.66 - 7.51 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.83 - 4.63 (m, 2H), 4.23 (dt, J = 10.9, 5.2 ㎐, 1H), 4.09 (ddd, J = 11.7, 7.6, 4.4 ㎐, 1H), 3.75 (dt, J = 9.4, 4.4 ㎐, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.25 - 3.03 (m, 2H).
실시예 50. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(사이클로프로필설포닐)-1-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복스아미드
절차 10
Figure pct01267
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(사이클로프로필설포닐)-1-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복스아미드 (실시예 50): 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)- 2-플루오로벤질)-1-((1-메틸사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 9, 18.5 mg, 0.033 mmol), 사이클로프로판 설폰아미드 (11.9 mg, 0.098 mmol), 4-(다이메틸아미노)-피리딘 (16.8 mg, 0.14 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드 (26.4 mg, 0.138 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드 (1.0 mL)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.051 mL, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 후에, 반응물을 0.1 mL 트라이플루오로아세트산을 첨가하여 켄칭하고, RP-HPLC (용리액: 15 내지 70% MeCN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 생성물을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다: ES/MS: 668.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.47 (dd, J = 1.6, 0.6 ㎐, 1H), 8.03 (dd, J = 8.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 4H), 7.74 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.22 (ddd, J = 12.9, 8.2, 4.9 ㎐, 1H), 1.44 - 1.29 (m, 2H), 1.27 - 1.13 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.81 - 0.78 (m, 2H), 0.68 - 0.51 (m, 2H).
실시예 51- 57, 163, 및 685. 절차 10을 사용하여 제조된 화합물
절차 10에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01268
Figure pct01269
Figure pct01270
Figure pct01271
Figure pct01272
실시예 58. 2-((5-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 11
Figure pct01273
2-(5-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아세트산: 다이옥산 (3 mL) 중의 4-(((6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-20) (200 mg, 0.76 mmol)의 용액에, XPhos Pd G2 (52 mg, 0.069 mmol), 탄산나트륨 (43 mg, 0.69 mmol) 및 에틸 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)아세테이트 (200 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 아르곤을 5분간 버블링하여 탈가스하고, 밀봉시켜, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응 내용물을 물 (5 mL)에 부어, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하였다. 그 다음에 에틸 2-(5-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아세테이트 (20 mg, 0.05 mmol)를 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시킨 후에, 물 (0.25 mL) 중의 용액으로서 LiOH (2.5 mg, 0.1 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1.0 M 시트르산 용액을 사용하여 pH 2로 조절하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 그 다음에 합한 유기물을 염수 (5 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다: ES/MS: 365.1 (M+H+).
2-((5-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 58): 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)아세트산을 2-(5-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아세트산으로 치환하여, 2-(5-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아세트산을 절차 1에 기재된 바와 같은 최종 화합물로 제조하였다. ES/MS: 539.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.33 (s, 2H), 8.53 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.92 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.49 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.79 (t, J = 5.0 ㎐, 4H), 3.78 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H).
실시예 59 및 686. 절차 11을 사용하여 제조된 화합물
절차 11에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01274
실시예 60. 2-{[5-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-3-플루오로-2-피리딜]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 12
Figure pct01275
메틸 2-[(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 40 mL 바이알에, 2-(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)아세트산 (344 mg, 1.47 mmol) (I-21), 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (I-1) (300 mg, 1.34 mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (378 mg, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 바이알에 CH2Cl2 (4 mL) 및 DMF (1 mL)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.17 mL, 6.69 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, LCMS는 출발 물질이 중간체 아미드로 전환됨을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액 (2x 20 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (2x 20 mL)으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 아세트산 (2 mL) 및 다이클로로에탄 (2 mL)에 용해시키고, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 중간체 아미드가 원하는 생성물로 전환됨을 나타내었으며, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 422.701 (M+H+).
메틸 2-{[5-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-3-플루오로-2-피리딜]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-[(5-브로모-3-플루오로-2-피리딜)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (150 mg, 0.355 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜라토)다이보론 (104 mg, 0.462 mmol), Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0.053 mmol) 및 프로피온산칼륨 (120 mg, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 1,4-다이옥산 (1.5 mL)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 30초간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 바이알을 냉각시키고, LCMS는 출발 브롬화아릴에서 중간체 보론산으로 전환됨을 나타내었다. Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.025 mmol) 및 4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-6) (109 mg, 0.355 mmol)을 첨가하여, 플라스크를 밀봉하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물로 전환됨을 나타내었으며, 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 로딩 컬럼에 직접 옮기고, 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 570.585 (M+H+).
2-{[5-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-3-플루오로-2-피리딜]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산: 40 mL 바이알에, 메틸 2-{[5-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-3-플루오로-2-피리딜]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (105 mg, 0.184 mmol)를 첨가하고, 1,2-다이클로로에탄 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 수산화트라이메틸주석 (333 mg, 1.84 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 생성물로 전환됨을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (1.5 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 트라이플루오로아세트산 10방울로 산성화하고, 혼합물을 아크로디스크(acrodisc)를 통해 여과하였다. 여과액을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 실시예 60을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다: ES/MS: 556.450 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.99 (q, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.29 (dt, J = 10.7, 1.3 ㎐, 1H), 8.22 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.83 - 4.79 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.26 (s, 3H).
실시예 61, 421-424, 437, 및 518. 절차 12를 사용하여 제조된 화합물
절차 12에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01276
Figure pct01277
Figure pct01278
Figure pct01279
실시예 62. 2-(4-(3-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 13
Figure pct01280
메틸 2-{[4-(3-브로모-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-2-플루오로-페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-{[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-5) (75 mg, 0.16 mmol), 3-브로모-5-클로로-1,2,4-티아다이아졸 (39 mg, 0.192 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (18 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 바이알에 1,4-다이옥산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 탄산나트륨 (2M 수용액, 0.12 mL, 0.24 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 30초간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하고, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 원하는 생성물로 전환됨을 나타내었으며, 바이알을 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 로딩 컬럼에 직접 옮기고, 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 505.232 (M+H+).
메틸 2-{[4-[3-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-1,2,4-티아다이아졸-5-일]-2-플루오로-페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-{[4-(3-브로모-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-2-플루오로-페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (60 mg, 0.12 mmol), 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (36 mg, 0.24 mmol), 탄산세슘 (116 mg, 0.356 mmol) 및 Pd Rockphos G3 (15 mg, 0.018 mmol)를 첨가하였다. 바이알에 톨루엔 (1 mL)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 30초간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하고, 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 원하는 생성물로 전환됨을 나타내었으며, 바이알을 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 로딩 컬럼에 직접 옮기고, 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 576.308 (M+H+).
2-{[4-[3-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-1,2,4-티아다이아졸-5-일]-2-플루오로-페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산: 40 mL 바이알에, 메틸 2-{[4-[3-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-1,2,4-티아다이아졸-5-일]-2-플루오로-페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (34 mg, 0.059 mmol)를 첨가하고, 아세토니트릴 (1 mL)을 첨가하였다. 물 (0.2 mL)에 용해된 LiOH (3 mg, 0.12 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 55℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 생성물로 전환됨을 나타내었다. 혼합물을 50% 시트르산 (0.2 mL)으로 산성화하고, 트라이플루오로아세트산 2방울을 첨가하였다. 물질을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 실시예 62를 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다: ES/MS: 562.396 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.43 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.74 - 4.67 (m, 4H), 3.79 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.29 (s, 3H).
실시예 83-84 및 91. 절차 13을 사용하여 제조된 화합물
절차 13에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01281
실시예 63. 2-{[4-[5-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-1,2,4-티아다이아졸-3-일]-2-플루오로-페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 14
Figure pct01282
4-[(3-브로모-1,2,4-티아다이아졸-5-일)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴: 바이알에 3-브로모-5-클로로-1,2,4-티아다이아졸 (500 mg, 2.51 mmol) 및 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (379 mg, 2.51 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 N2 하에 THF (5 mL)를 첨가하여, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 95 mg, 2.5 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (20 mL)에 분배하여, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 크로마토그래피 (용리액 EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다.
메틸 2-{[4-[5-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-1,2,4-티아다이아졸-3-일]-2-플루오로-페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-{[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-5) (50 mg, 0.107 mmol), 4-[(3-브로모-1,2,4-티아다이아졸-5-일)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (34 mg, 0.107 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 바이알에 1,4-다이옥산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 탄산나트륨 (2M 수용액, 0.08 mL, 0.16 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 30초간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하고, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 원하는 생성물로 전환됨을 나타내었으며, 바이알을 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 로딩 컬럼에 직접 옮기고, 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 576.240 (M+H+).
2-{[4-[5-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-1,2,4-티아다이아졸-3-일]-2-플루오로-페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산: 40 mL 바이알에, 메틸 2-{[4-[5-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-1,2,4-티아다이아졸-3-일]-2-플루오로-페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (14 mg, 0.024 mmol)를 첨가하고, 아세토니트릴 (1 mL)을 첨가하였다. 물 (0.2 mL)에 용해된 LiOH (1.2 mg, 0.049 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 55℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 생성물로 전환됨을 나타내었다. 혼합물을 50% 시트르산 (0.2 mL)으로 산성화하고, 트라이플루오로아세트산 2방울을 첨가하였다. 물질을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 실시예 63을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다: ES/MS: 562.258 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 11.0, 1.6 ㎐, 1H), 7.85 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.74 - 4.65 (m, 4H), 3.78 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H).
실시예 64. 2-(2-아미노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 15
Figure pct01283
메틸 2-(4-브로모-2-니트로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 2-(4-브로모-2-니트로-페닐)아세트산 (800 mg, 3.08 mmol), 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (I-1, 828 mg, 3.69 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1404 mg, 3.69 mmol)를 DMF (12 mL)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2.68 mL, 15.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 아세트산 (20 mL)에 용해시키고, 100℃로 가열하였다. 1시간 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20 내지 70% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하였다: ES/MS: 450.1 (M+H+).
메틸 2-(2-아미노-4-브로모벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-[(4-브로모-2-니트로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (250 mg, 0.558 mmol)를 에탄올 (1.80 mL)에 용해시키고, 물 (0.15 mL) 및 아세트산 (0.10 mL)을 첨가하였다. 그 다음에 철 분말 (0.311 g, 0.558 mmol)을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 1시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 원하는 생성물을 추가의 정제없이 후속 반응에 사용하였다: ES/MS: 420.0 (M+H+).
메틸 2-(2-아미노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-[(2-아미노-4-브로모-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (0.100 g, 0.000239 mol), 비스(네오펜틸 글리콜라토)다이보론 (70 mg, 0.311 mmol), Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0.036 mmol) 및 프로피온산칼륨 (80 mg, 0.717 mmol)을 첨가하였다. 1,4-다이옥산 (1 mL)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 2분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 이 후에, LC/MS는 브롬화아릴이 중간체 보론산으로 전환되었음을 나타내고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이때에, 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 0.24 mL, 0.478 mmol), 이어서 Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0.036 mmol) 및 4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-6) (73 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 재밀봉하고, 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 10 내지 70% EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 566.2 (M+H+).
2-(2-아미노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 메틸 2-(2-아미노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (27 mg, 0.048 mmol)를 아세토니트릴 (0.8 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.3 M, 0.80 mL, 0.238 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, pH를 5% 시트르산 수용액으로 약 5로 조절하여, 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 15 내지 60% MeCN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 생성물 (실시예 64)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다: ES/MS: 552.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.86 - 7.65 (m, 5H), 7.55 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7 34 (dd, J = 7.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.23 (s, 3H).
실시예 65. 2-(2-아세트아미도-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 16
Figure pct01284
메틸 2-(2-아세트아미도-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-{[2-아미노-4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (89 mg, 0.158 mmol)를 다이클로로메탄 (1.6 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.165 mL, 0.945 mmol), 이어서 4-다이메틸아미노피리딘 (2 mg, 0.016 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에 무수 아세트산 (0.08 mL, 0.788 mmol)을 적가하고, 적가 후에 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2.5시간 후에, 혼합물을 EtOAc (5 mL) 및 H2O (5 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20 내지 80% EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다: ES/MS: 608.3 (M+H+).
2-(2-아세트아미도-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 메틸 2-(2-아세트아미도-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (28 mg, 0.047 mmol)를 아세토니트릴 (0.8 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.3 M, 0.80 mL, 0.238 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 100℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, pH를 5% 시트르산 수용액으로 약 5로 조절하여, 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 15 내지 65% MeCN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 생성물 (실시예 65)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다: ES/MS: 594.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.98 - 7.75 (m, 5H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
실시예 253 및 687. 절차 16을 사용하여 제조된 화합물
절차 16에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01285
실시예 66. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(메틸설폰아미도)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 17
Figure pct01286
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(N-(메틸설포닐)메틸설폰아미도)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-{[2-아미노-4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸}-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.088 mmol)를 다이클로로메탄 (1.0 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민 (0.044 mL, 0.318 mmol), 이어서 염화메탄설포닐 (0.012 mL, 0.159 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시켰다. 30분 후에, 혼합물을 EtOAc (5 mL) 및 H2O (5 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20 내지 70% EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다: ES/MS: 722.2 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(메틸설폰아미도)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(N-(메틸설포닐)메틸설폰아미도)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (64 mg, 0.088 mmol)를 아세토니트릴 (1.8 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.3 M, 1.5 mL, 0.442 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, pH를 5% 시트르산 수용액으로 약 5로 조절하여, 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 15 내지 65% MeCN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 생성물 (실시예 66)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다: ES/MS: 630.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.98 - 7.75 (m, 5H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.34 (s,H), 3.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
실시예 688. 절차 17을 사용하여 제조된 화합물
절차 17에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01287
실시예 67. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 1
실시예 68. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 2
절차 18
Figure pct01288
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 2개의 입체 이성질체의 혼합물로서의 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (절차 1에 기재된 바와 같이 얻어짐)을 키랄 SFC (45% EtOH 공용매를 사용한 AZ-H 컬럼)로 분리하여, 2개의 상이한 입체 이성질체를 얻었다.
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 1(실시예 67): ES/MS: 567.4 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.60 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.87-7.70 (m, 3H), 7.64-7.48 (m, 4H), 6.96-6.89 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.24 (qd, J = 7.5, 2.4 ㎐, 1H), 5.00 (dd, J = 15.5, 7.6 ㎐, 1H), 4.87-4.77 (m, 3H), 4.70 (ddd, J = 8.5, 7.4, 5.9 ㎐, 1H), 4.55 (dt, J = 9.2, 6.0 ㎐, 1H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.58 (ddt, J = 11.7, 9.1, 7.1 ㎐, 1H).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 2 (실시예 68): ES/MS: 567.4 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.60 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 7.6-7.87 (m, 2H), 7.87-7.70 (m, 3H), 7.64-7.48 (m, 4H), 6.96-6.89 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.24 (qd, J = 7.5, 2.4 ㎐, 1H), 5.00 (dd, J = 15.5, 7.6 ㎐, 1H), 4.87-4.77 (m, 3H), 4.70 (ddd, J = 8.5, 7.4, 5.9 ㎐, 1H), 4.55 (dt, J = 9.2, 6.0 ㎐, 1H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.58 (ddt, J = 11.7, 9.1, 7.1 ㎐, 1H).
실시예 69. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1,1-다이옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 1
실시예 70. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1,1-다이옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 2
절차 19
Figure pct01289
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1,1-다이옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 2개의 입체 이성질체의 혼합물로서의 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (절차 1에 기재된 바와 같이 얻어짐)을 키랄 SFC (50% EtOH/TFA 공용매를 사용한 AZ-H 컬럼)로 분리하여, 2개의 상이한 입체 이성질체를 얻었다.
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1,1-다이옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 1(실시예 69): ES/MS: 615.4 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.04 - 7.67 (m, 5H), 7.67 - 7.48 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.24 (dd, J = 15.3, 9.5 ㎐, 1H), 5.13 - 4.96 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.17 (dq, J = 36.3, 11.9 ㎐, 2H), 2.56 (q, J = 10.4 ㎐, 1H), 2.08 (q, J = 10.2 ㎐, 1H).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1,1-다이옥시도티에탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 70): ES/MS: 615.4 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.04-7.67 (m, 5H), 7.67-7.48 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.24 (dd, J = 15.3, 9.5 ㎐, 1H), 5.13-4.96 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.17 (dq, J = 36.3, 11.9 ㎐, 2H), 2.56 (q, J = 10.4 ㎐, 1H), 2.08 (q, J = 10.2 ㎐, 1H).
실시예 332 및 333. 1-(2-카르복시-2-메톡시에틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 1 및 거울상 이성질체 2.
절차 20
Figure pct01290
1-(2-카르복시-2-메톡시에틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 1 (실시예 332): 3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메톡시프로판산 거울상 이성질체 1 (I-35) (11 mg, 0.017 mmol)을 DCM/TFA (3:1, 0.5 mL)에 용해시키고, 30℃에서 교반하였다. 20분 후에, 혼합물을 농축시키고, RP-HPLC (용리액: MeCN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 599.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.31 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 3H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.80 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (d, J = 1.8 ㎐, 2H), 4.23 (dd, J = 7.7, 3.6 ㎐, 1H), 3.31 (s, 3H).
1-(2-카르복시-2-메톡시에틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 2 (실시예 333): 실시예 332에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메톡시프로판산 거울상 이성질체 2 (I-36)를 가수분해하였다. ES/MS: 599.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.33 (dd, J = 1.6, 0.7 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 3H), 7.73 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.84 - 4.64 (m, 2H), 4.60 (d, J = 2.0 ㎐, 2H), 4.23 (dd, J = 7.7, 3.5 ㎐, 1H), 3.32 (s, 3H).
실시예 332 및 실시예 333은 특별한 순서 없이 하기에 나타나 있다:
Figure pct01291
.
실시예 328. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-((2-메톡시에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 2
실시예 329. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-옥소-3-(티아졸-2-일아미노)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 1
실시예 330. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 1
실시예 334. 1-(3-아미노-2-메톡시-3-옥소프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 1
실시예 335. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-((2-메톡시에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 1
실시예 336. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 2
실시예 337. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 2
실시예 338. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-옥소-3-(티아졸-2-일아미노)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 2
절차 21
Figure pct01292
1-(3-아미노-2-메톡시-3-옥소프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 1 (실시예 334): 3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메톡시프로판산 거울상 이성질체 1 (I-35, 16 mg, 0.024 mmol)을 DCM/MeCN (1:1, 0.5 mL) 중에서 DIPEA (0.021 mL, 0.12 mmol) 및 NH4Cl (5 mg, 0.09 mmol)과 배합하였다. HATU (12 mg, 0.037 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 혼합물을 농축 건조시켜, DCM/TFA (3:1, 0.5 mL)에 용해시키고, 45분간 교반하여, tert-부틸 에스테르 탈보호에 영향을 주었다. 조혼합물을 약 0.1 mL로 농축시킨 다음에, RP-HPLC (용리액: MeCN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 598.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.52 (s, 1H), 8.28 - 8.16 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.85 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.86 - 4.81 (m, 2H), 4.80 - 4.71 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.42 (s, 3H).
Figure pct01293
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-((2-메톡시에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 2 (실시예 328): 3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메톡시프로판산 거울상 이성질체 1 (I-35)을 3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메톡시프로판산 거울상 이성질체 2 (I-36)로 대체하고, NH4Cl을 메톡시에틸아민으로 대체하여, 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-((2-메톡시에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 2를 실시예 334에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: ES/MS: 656.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 5H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 6.8 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.77 - 4.56 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 6.8, 4.1 ㎐, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.23 - 3.19 (m, 4H), 3.17 (s, 3H).
Figure pct01294
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-옥소-3-(티아졸-2-일아미노)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 1 (실시예 329): NH4Cl을 2-아미노티아졸로 대체하여, 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-옥소-3-(티아졸-2-일아미노)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 1을 실시예 334에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: ES/MS: 681.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.39 (s, 1H), 8.06 (dt, J = 8.7, 2.0 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 9.8 ㎐, 2H), 7.82 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.62 - 7.45 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 3.7, 2.5 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.94 - 4.81 (m, 2H), 4.76 - 4.65 (m, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.45 (s, 3H).
Figure pct01295
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 1 (실시예 330): NH4Cl을 MeNH2·HCl로 대체하여, 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 1을 실시예 334에 대해 기재된 바와 같은 절차 21에 따라 제조하였다: ES/MS: 612.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.36 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.2, 7.5 ㎐, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.80 - 4.67 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.60 (d, J = 4.8 ㎐, 3H).
Figure pct01296
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-((2-메톡시에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 1 (실시예 335): NH4Cl을 메톡시에틸아민으로 대체하여, 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-((2-메톡시에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 1을 실시예 334에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: ES/MS: 656.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 3H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.1, 1.9 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.74 (d, J = 4.6 ㎐, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.12 (t, J = 4.6 ㎐, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.18 (s, 3H).
실시예 328 및 실시예 335은 특별한 순서 없이 하기에 나타나 있다:
Figure pct01297
.
Figure pct01298
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 2 (실시예 336): 3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메톡시프로판산 거울상 이성질체 1 (I-35)을 3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메톡시프로판산 거울상 이성질체 2 (I-36)로 대체하는 것을 제외하고는, 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 2를 실시예 334에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: ES/MS: 598.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 5H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.68 (dd, J = 15.3, 3.7 ㎐, 1H), 4.58 (dd, J = 15.3, 7.8 ㎐, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.7, 3.7 ㎐, 1H), 3.21 (s, 3H).
실시예 334 및 실시예 336은 특별한 순서 없이 하기에 나타나 있다:
Figure pct01299
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 2 (실시예 337): 3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메톡시프로판산 거울상 이성질체 1 (I-35)을 3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메톡시프로판산 거울상 이성질체 2 (I-36)로 대체하고, NH4Cl을 MeNH2·HCl로 대체하는 것을 제외하고는, 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 2를 실시예 334에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: ES/MS: 612.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.13 (q, J = 4.5 ㎐, 1H), 7.97 - 7.81 (m, 5H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 15.2, 3.9 ㎐, 1H), 4.58 (dd, J = 15.3, 7.1 ㎐, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.0, 3.9 ㎐, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.58 (d, J = 4.6 ㎐, 3H).
실시예 330 및 실시예 337은 특별한 순서 없이 하기에 나타나 있다:
Figure pct01300
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-옥소-3-(티아졸-2-일아미노)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 2 (실시예 338): 3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메톡시프로판산 거울상 이성질체 1 (I-35)을 3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메톡시프로판산 거울상 이성질체 2 (I-36)로 대체하고, NH4Cl을 2-아미노티아졸로 대체하여, 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시-3-옥소-3-(티아졸-2-일아미노)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 2를 실시예 334에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: ES/MS: 681.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 5H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.44 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.86 (dd, J = 15.2, 3.8 ㎐, 1H), 4.71 (dd, J = 15.3, 8.6 ㎐, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.47 (dd, J = 8.6, 3.8 ㎐, 1H), 3.21 (s, 3H).
실시예 329 및 실시예 338은 특별한 순서 없이 하기에 나타나 있다:
Figure pct01301
.
실시예 339. 1 -(3-아미노-2- 메톡시프로필 )-2-(4-(6-((4- 시아노 -2- 플루오로벤질 ) 옥시 )피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질 체 1
실시예 340. 1-(3-아미노-2-메톡시프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 2
절차 22
Figure pct01302
1-(3-아미노-2-메톡시프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 1 (실시예 339): 메틸 1-(3-아미노-2-메톡시프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 거울상 이성질체 1 (I-40, 12 mg, 0.020 mmol)을 수산화리튬 일수화물 (4.2 mg, 0.10 mmol)과 함께 THF/물 (2:1, 0.5 mL)에 용해시키고, 45℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 아세토니트릴 및 TFA 수용액으로 희석하고, HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: ES/MS: 584.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3 + D2O) δ 8.33 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 3H), 7.73 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.59 - 4.40 (m, 3H), 3.95 (dt, J = 7.8, 3.8 ㎐, 1H), 3.30 (dd, J = 13.3, 3.5 ㎐, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 13.4, 7.9 ㎐, 1H), 2.00 - 1.98 (m, 1H).
Figure pct01303
1-(3-아미노-2-메톡시프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 2 (실시예 340): 메틸 1-(3-아미노-2-메톡시프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 거울상 이성질체 1 (I-40)을 메틸 1-(3-아미노-2-메톡시프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 거울상 이성질체 2 (I-41)로 대체하여, 1-(3-아미노-2-메톡시프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 거울상 이성질체 2를 실시예 339의 절차에 따라 제조하였다: ES/MS: 584.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.03 - 7.85 (m, 6H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 15.2, 8.7 ㎐, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H).
실시예 339 및 실시예 340은 특별한 순서 없이 하기에 나타나 있다:
Figure pct01304
.
실시예 341. 1-(3-아세트아미도-2-메톡시프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 1
실시예 342. 1-(3-아세트아미도-2-메톡시프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 2
절차 23
Figure pct01305
1-(3-아세트아미도-2-메톡시프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 342): 메틸 1-(3-아미노-2-메톡시프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 거울상 이성질체 1 (I-40, 20 mg, 0.033 mmol)을 Et3N (0.02 mL)을 함유한 DCM (0.5 mL)에 용해시켰다. 무수 아세트산 (6.8 mg, 0.067 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 5분간 교반하고, 농축 건조시켜, THF (0.5 mL) 및 물 (0.1 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물 (11 mg, 0.27 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 55℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 아세토니트릴 및 TFA 수용액으로 희석하고, HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: ES/MS: 626.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.45 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 9.5 ㎐, 2H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.51 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.78 - 6.63 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.68 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
Figure pct01306
1-(3-아세트아미도-2-메톡시프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 341): 메틸 1-(3-아미노-2-메톡시프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 거울상 이성질체 1 (I-40)을 메틸 1-(3-아미노-2-메톡시프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 거울상 이성질체 2 (I-41)로 대체하여, 1-(3-아세트아미도-2-메톡시프로필)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 실시예 342에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다: ES/MS: 626.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.12 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 10.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 4H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 15.2, 9.6 ㎐, 1H), 3.46 - 3.21 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
실시예 341 및 실시예 342는 특별한 순서 없이 하기에 나타나 있다:
Figure pct01307
.
실시예 103. 2 -[[4-[3-[(4- 시아노 -2- 플루오로 -페닐) 메톡시 ] 피리다진 -4-일]-2,6- 다이플루오로 -페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 24
Figure pct01308
메틸 2-[[2,6-다이플루오로-4-(3-하이드록시피리다진-4-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 8 mL 바이알에서, 다이옥산 (2 mL) 중의 메틸 2-[(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-42, 100 mg, 0.228 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (70.5 mg, 0.278 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II), PdCl2(dppf) (25.3 mg, 0.0341 mmol) 및 프로피온산칼륨 (76.6 mg, 0.683 mmol)의 현탁액을 Ar로 5분간 탈가스하였다. 혼합물을 밀봉하여, 30분간 110℃로 가열하였다. 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 0.260 mL, 0.520 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2분간 교반하였다. 이것에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II), PdCl2 (dppf) (16.8 mg, 0.0226 mmol) 및 4-브로모피리다진-3-올 (39.8 mg, 0.228 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 5분간 탈가스한 다음에, 밀봉하여, 하룻밤 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다: ES/MS: 455.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 24.2 ㎐, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.49 (s, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.33 (s, 3H).
메틸 2-[[4-[3-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]피리다진-4-일]-2,6-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 40 mL 반응 바이알에서, 톨루엔 (7 mL) 중의 4-(브로모메틸)-3-플루오로-벤조니트릴 (27.0 mg, 0.126 mmol), 메틸 2-[[2,6-다이플루오로-4-(3-하이드록시피리다진-4-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (37.0 mg, 0.0814 mmol) 및 탄산은 (67.4 mg, 0.244 mmol)의 현탁액을 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다: ES/MS: 588.2 (M+H+).
2-[[4-[3-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]피리다진-4-일]-2,6-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 103): 40 ml 반응 바이알 내의 CH3CN (1 mL) 중의 메틸 2-[[4-[3-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]피리다진-4-일]-2,6-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (8.40 mg, 0.0143 mmol) 및 수산화리튬 (0.3 M, 0.15 mL, 0.045 mmol)의 현탁액을 밀봉하여, 2.5시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 트라이플루오로아세트산 3방울을 첨가하여 산성화하였다. 물질을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 실시예 103을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 574.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 9.00 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.65 (dd, J = 9.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.6 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H).
실시예 104. 4-[[6-[2,5-다이플루오로-4-[[1-(2-메톡시에틸)-6-(2H-테트라졸-5-일)벤즈이미다졸-2-일]메틸]페닐]-2-피리딜]옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴
절차 25
Figure pct01309
2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]-N-[2-(2-메톡시에틸아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아세트아미드: DMF (3 mL) 중의 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]아세트산 (I-81, 52.0 mg, 0.131 mmol), N2-(2-메톡시에틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-다이아민 (I-44, 30.6 mg, 0.131 mmol) 및 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (73.6 mg, 0.194 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.124 mL, 0.713 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 5% LiCl 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 단계로 옮겼다: ES/MS: 615.2.2 (M+H+).
4-[[6-[2,5-다이플루오로-4-[[1-(2-메톡시에틸)-6-(2H-테트라졸-5-일)벤즈이미다졸-2-일]메틸]페닐]-2-피리딜]옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (실시예 104): DCE (3 mL) 중의 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]-N-[2-(2-메톡시에틸아미노)-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아세트아미드 (44.8 mg, 0.0729 mmol) 및 빙초산 (0.271 mL, 4.74 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시킨 다음에, DMF로 희석하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 (실시예 104)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다: ES/MS: 597.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.36 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 4H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H).
실시예 107. 2 -[[1-[6-[(4- 시아노 -2- 플루오로 -페닐) 메톡시 ]-2- 피리딜 ] 피라졸 -4-일]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 26
Figure pct01310
에틸 2-[1-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세테이트: NMP (2 mL) 중의 3-플루오로-4-[(6-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]벤조니트릴 (I-51, 0.10 g, 406 μmol), 에틸 2-(1H-피라졸-4-일)아세테이트 (0.098 g, 636 μmol) 및 탄산칼륨 (0.178 g, 1.29 mmol)의 현탁액을 72시간 동안 100℃로 가열하였다. LCMS를 수행하고, 위치 이성질체 생성물의 혼합물을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 5% LiCl 수용액으로 3회 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 극성이 낮은 피크로서 얻었다: ES/MS: 381.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.73 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
2-[1-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세트산: CH3CN (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 에틸 2-[1-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세테이트 (42.5 mg, 0.112 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (14.1 mg, 0.335 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl (335 μL)로 pH 약 6으로 조절하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다: ES/MS: 353.2 (M+H+).
메틸 4-[[2-[1-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세틸]아미노]-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트: DMF (3 mL) 중의 2-[1-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세트산 (38.8 mg, 0.110 mmol), 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (31.2 mg, 0.139 mmol) 및 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (59.5 mg, 0.157 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (90.0 μL, 0.517 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 5% LiCl 수용액, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 조잔류물을 정제없이 다음 단계로 옮겼다: ES/MS: 559.2 (M+H+).
메틸 2-[[1-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]피라졸-4-일]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: AcOH (3 mL) 중의 메틸 4-[[2-[1-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세틸]아미노]-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (61.5 mg, 0.110 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 541.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 9.3, 1.5 ㎐, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.38 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.29 (s, 3H).
2-[[1-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]피라졸-4-일]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 107): CH3CN (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 메틸 2-[[1-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]피라졸-4-일]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (33.5 mg, 0.0620 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (7.9 mg, 0.188 mmol)의 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 40℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 이것에 5% 시트르산 수용액 (약 190 μL)을 첨가하여, 혼합물을 pH 5로 조절하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 (실시예 107)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다: ES/MS: 527.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.64 - 8.55 (m, 2H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.89 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 9.8, 1.5 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.82 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.85 (t, J = 4.9 ㎐, 2H).
실시예 114. 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-3-플루오로-2-피리딜]-3-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 27
Figure pct01311
메틸 2-[4-(6-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-3-플루오로-페닐]아세테이트: 20 mL 바이알에서, 아세토니트릴 (4 mL) 중의 메틸 2-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]아세테이트 (150 mg, 0.510 mmol), 2-브로모-6-클로로-3-플루오로-피리딘 (109 mg, 0.520 mmol), (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-다이클로로팔라듐(II) (28.9 mg, 0.0408 mmol) 및 아세트산칼륨 수용액 (1.0 M, 1.02 mL, 1.02 mmol)의 현탁액을 Ar로 5분간 탈가스하였다. 혼합물을 10분간 80℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 298.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (d, J = 1.6 ㎐, 2H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -114.15 (ddd, J = 18.3, 10.7, 7.3 ㎐), -132.86 (dd, J = 18.2, 5.2 ㎐).
메틸 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-3-플루오로-2-피리딜]-3-플루오로-페닐]아세테이트: 다이옥산 (3 mL) 중의 메틸 2-[4-(6-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-3-플루오로-페닐]아세테이트 (101 mg, 0.338 mmol), 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (66.3 mg, 0.439 mmol), 탄산세슘 (170 mg, 0.523 mmol), 2-(다이-t-부틸포스피노)바이페닐 (15 mg, 0.0503 mmol) 및 Pd2(DBA)3 (15.0 mg, 0.0197 mmol)의 현탁액을 Ar로 5분간 탈가스한 다음에, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 413.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 4.9, 1.0 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 2H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -114.45 (ddd, J = 17.8, 10.7, 7.4 ㎐), -114.83 - -116.84 (m), -141.34 (dd, J = 17.4, 4.8 ㎐).
2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-3-플루오로-2-피리딜]-3-플루오로-페닐]아세트산: CH3CN (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 메틸 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-3-플루오로-2-피리딜]-3-플루오로-페닐]아세테이트 (37.6 mg, 0.0912 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (10.7 mg, 0.255 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl (250 μL)로 pH 약 6으로 조절하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 399.2 (M+H+).
메틸 4-[[2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-3-플루오로-2-피리딜]-3-플루오로-페닐]아세틸]아미노]-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트: DMF (3 mL) 중의 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-3-플루오로-2-피리딜]-3-플루오로-페닐]아세트산 (32.2 mg, 0.0808 mmol), 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (22.9 mg, 0.102 mmol) 및 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (43.7 mg, 0.115 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (70.0 μL, 0.402 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 5% LiCl 수용액, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 조잔류물을 정제없이 다음 단계로 옮겼다. ES/MS: 605.2 (M+H+).
메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-3-플루오로-2-피리딜]-3-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: AcOH (3 mL) 중의 메틸 4-[[2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-3-플루오로-2-피리딜]-3-플루오로-페닐]아세틸]아미노]-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (48.9 mg, 0.0809 mmol)의 용액을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 587.2 (M+H+).
2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-3-플루오로-2-피리딜]-3-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 114): CH3CN (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-3-플루오로-2-피리딜]-3-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (29.0 mg, 0.0494 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (7.6 mg, 0.181 mmol)의 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 이것에 5% 시트르산 수용액 (약 180 μL)을 첨가하여 pH 5로 만들었다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 (실시예 114)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 573.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.50 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 3H), 7.35 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.99 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.73 (d, J = 7.2 ㎐, 4H), 3.79 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.31 (s, 3H). 19F NMR (376 ㎒, MeOD) δ -77.74, -113.42 - -116.11 (m), -117.08 - -121.64 (m), -143.46 (dd, J = 18.9, 5.1 ㎐).
실시예 115. 2-[[4-[3-클로로-6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 28
Figure pct01312
메틸 2-[[4-(3,6-다이클로로-2-피리딜)-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 5 mL 마이크로파 바이알에서, 아세토니트릴 (2 mL) 중의 2-브로모-3,6-다이클로로-피리딘 (50.9 mg, 0.224 mmol), 메틸 2-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-5, 100 mg, 0.214 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II);PdCl2(dppf) (12.7 mg, 0.0171 mmol) 및 아세트산칼륨 (수중의 1.00 M, 0.427 mL, 0.427 mmol)의 현탁액을 Ar로 5분간 탈가스하여. 혼합물을 40분간 80℃로, 이어서 20분간 90℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다: ES/MS: 603.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 1.1 ㎐, 0H), 4.49 (s, 2H), 4.35 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 3H), 3.65 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 3H).
메틸 2-[[4-[3-클로로-6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 다이옥산 (3 mL) 중의 메틸 2-[[4-(3,6-다이클로로-2-피리딜)-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (84.6 mg, 0.173 mmol), 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (34.0 mg, 0.225 mmol), 탄산세슘 (87.3 mg, 0.268 mmol), 2-(다이-t-부틸포스피노)바이페닐 (10.5 mg, 0.0352 mmol) 및 Pd2(DBA)3 (11.8 mg, 0.0129 mmol)의 현탁액을 Ar로 5분간 탈가스한 다음에, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 이러한 혼합물에 Pd2(DBA)3 (12 mg) 및 2-(다이-t-부틸포스피노)바이페닐 (10 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 5분간 탈가스한 다음에, 7시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 603.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.24 - 8.08 (m, 2H), 8.03 (ddd, J = 18.0, 8.5, 1.5 ㎐, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 11.4, 8.6 ㎐, 1H), 7.62 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7.31 (m, 5H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.49 (d, J = 13.5 ㎐, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.39 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.98 (d, J = 3.1 ㎐, 4H), 3.65 (t, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.26 (d, J = 3.5 ㎐, 4H).
2-[[4-[3-클로로-6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 115): CH3CN (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 메틸 2-[[4-[3-클로로-6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (20.9 mg, 0.0347 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (7.30 mg, 0.174 mmol)의 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 5% 시트르산 (약 0.200 mL)을 pH 5까지 첨가하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 (실시예 115)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 589.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.51 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 5H), 7.50 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.81 - 4.65 (m, 4H), 3.80 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.31 (s, 4H).
실시예 358. 절차 28을 사용하여 제조된 화합물
절차 28에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01313
실시예 469. 2-((3'-((4-카르바모일-2-플루오로벤질)옥시)-3,4'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 29
Figure pct01314
4-[(3-브로모-2,6-다이플루오로-페녹시)메틸]-3-플루오로-벤조니트릴: 4-(클로로메틸)-3-플루오로-벤조니트릴 (4.28 g, 20.0 mmol)을 아세토니트릴 (100 mL) 중의 3-브로모-2,6-다이플루오로-페놀 (4.24 g, 22.2 mmol) 및 탄산세슘 (13.0 g, 40.0 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.72 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 9.3, 1.5 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 7.4, 2.3 ㎐, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.6, 4.1, 2.3 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J = 10.8, 8.6 ㎐, 1H), 5.21 (s, 2H).
Figure pct01315
에틸 2-[4-[3-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-플루오로-페닐]-2-플루오로-페닐]아세테이트: 4-[(5-브로모-2-플루오로-페녹시)메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (2.40 g, 7.40 mmol)을 1,4-다이옥산 (37.0 mL) 및 물 (13.0 mL) 중의 에틸 2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]아세테이트 (2737 mg, 8.88 mmol), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (582 mg, 0.370 mmol) 및 탄산칼륨 (2455 mg, 17.8 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 회전 증발로 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.79 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 7.9, 1.4 ㎐, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.72 (q, J = 2.4 ㎐, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 3H). ES/MS m/z: 448.081 (M+Na+).
Figure pct01316
2-(3'-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3,4'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트산: 에틸 2-[4-[3-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-플루오로-페닐]-2-플루오로-페닐]아세테이트 (2.81 g, 6.61 mmol)를 아세토니트릴 (13.5 mL) 및 1 M LiOH 수용액 (13.5 mL)에 용해시켰다. 반응 바이알을 밀봉하고, 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 1 M HCl 수용액으로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하여, 합한 유기층을 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 회전 증발로 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다: ES/MS m/z: 396.147 (M-H-); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.79 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.30 (m, 4H), 7.23 (ddd, J = 10.5, 6.6, 3.8 ㎐, 2H), 5.38 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 2H).
Figure pct01317
메틸 2-((3'-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3,4'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 2-[4-[3-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-플루오로-페닐]-2-플루오로-페닐]아세트산 (0.358 g, 0.900 mmol)을 DMF (3.50 mL) 중의 메틸 3,4-다이아미노벤조에이트 (165 mg, 0.990 mmol), 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), (412 mg, 1.08 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (116 mg, 0.900 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하여, EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세정하여, Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 회전 증발로 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다: ES/MS m/z: 546.150 (M+H+).
조제의 메틸 3-아미노-4-[[2-[4-[3-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-플루오로-페닐]-2-플루오로-페닐]아세틸]아미노]벤조에이트 (491 mg, 0.900 mmol)을 아세트산 (10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 2 M NaOH 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세정하여, Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 회전 증발로 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 10 내지 80% EtOAc)로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다: ES/MS m/z: 528.155 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.24 - 8.16 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.56 - 7.30 (m, 4H), 7.22 - 6.95 (m, 2H), 5.26 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 4.30 (s, 2H), 3.87 (d, J = 11.4 ㎐, 4H).
Figure pct01318
2-((3'-((4-카르바모일-2-플루오로벤질)옥시)-3,4'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 469): 메틸 2-[[4-[3-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-플루오로-페닐]-2-플루오로-페닐]메틸]-3H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (1.18 g, 2.24 mmol)를 1 M LiOH 수용액 (2.0 mL) 및 아세토니트릴 (5.0 mL)에 용해시켰다. 반응 바이알을 밀봉하고, 80℃로 가열하여, 혼합물을 하룻밤 동안 가열하였다. 생성물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다. ES/MS m/z: 532.200 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 - 7.62 (m, 2H), 7.62 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.14 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.64 (s, 2H). 19F NMR (377 ㎒, 메탄올-d4) δ -77.70, -118.85, -119.65 - -120.64 (m), -137.07.
실시예 465. 2-[[4-[3-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-플루오로-페닐]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(피롤리딘-2-일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 30
Figure pct01319
2-[[4-[3-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-플루오로-페닐]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(피롤리딘-2-일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 465): 네 번째 단계에서 메틸 3,4-다이아미노벤조에이트를 tert-부틸 (S)-2-(((2-아미노-5-(tert-부톡시카르보닐)페닐)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하여, 조제의 tert-부틸 2-[[5-tert-부톡시카르보닐-2-[[2-[4-[3-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-플루오로-페닐]-2-플루오로-페닐]아세틸]아미노]아닐리노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (95.9 mg, 0.123 mmol)를 절차 29에 기재된 바와 같이 얻었다. 이것을 아세트산 (1 mL)에 용해시키고, 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하였다. 과량의 트라이플루오로아세트산 (0.1 mL)을 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 연속 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다: ES/MS m/z: 606.200 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.46 - 8.34 (m, 1H), 8.14 - 7.99 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 3H), 7.32 - 7.15 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 10.4, 6.7 ㎐, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 2.36 - 2.15 (m, 1H), 2.09 (dt, J = 14.2, 7.9 ㎐, 1H), 1.93 (dt, J = 12.4, 9.6 ㎐, 1H). 19F NMR (376 ㎒, 메탄올-d4) δ -77.92 (d, J = 4.7 ㎐), -118.15 (dd, J = 83.8, 10.8 ㎐), -136.23 -137.54 (m).
실시예 456, 457, 461, 462, 466, 472, 477, 489, 490, 491. 절차 30을 사용하여 제조된 화합물
절차 30에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01320
Figure pct01321
Figure pct01322
Figure pct01323
실시예 482. 3-[[(2S)-1-아세틸피롤리딘-2-일]메틸]-2-[[4-[3-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-플루오로-페닐]-2-플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 31
Figure pct01324
3-[[(2S)-1-아세틸피롤리딘-2-일]메틸]-2-[[4-[3-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-플루오로-페닐]-2-플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 482): 조제의 tert-부틸 (2S)-2-[[5-tert-부톡시카르보닐-2-[[2-[4-[3-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-플루오로-페닐]-2-플루오로-페닐]아세틸]아미노]아닐리노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (95.9 mg, 0.123 mmol)를 아세트산 (1 mL)에 용해시키고, 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하였다. 과량의 트라이플루오로아세트산 (0.1 mL)을 첨가하였다. 6시간 동안 연속 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다: ES/MS m/z: 648.200 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.27 - 8.16 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.66 - 7.39 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 11.6, 9.7 ㎐, 4H), 5.30 (s, 2H), 4.80 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.58 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.31 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 1.14 (s, 1H). 19F NMR (376 ㎒, 메탄올-d4) δ -77.78, -118.03 (d, J = 10.8 ㎐), -118.35 (d, J = 8.7 ㎐), -136.92.
실시예 453, 464, 482, 483, 485, 488, 539, 591 및 689-691. 절차 31을 사용하여 제조된 화합물
절차 31에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01325
Figure pct01326
Figure pct01327
Figure pct01328
실시예 467. 2-(4-(6-((2-사이클로프로필벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 32
Figure pct01329
2-(4-(6-((2-사이클로프로필벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 467): 메틸 2-[[2-플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-109, 50.0 mg, 0.115 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 1-(브로모메틸)-2-사이클로프로필-벤젠 (37.7 mg, 0.179 mmol) 및 탄산은 (95.0 mg, 0.344 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 여과하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (2 mL)로 희석하고, 과량의 1 M LiOH 수용액 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 과량의 트라이플루오로아세트산 (0.1 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다: ES/MS m/z: 659.200 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.58 - 8.51 (m, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7, 1.4 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 1.7 ㎐, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.69 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.22 (td, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.15 (td, J = 7.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 4.54 (ddd, J = 15.2, 8.1, 3.4 ㎐, 1H), 3.71 (ddd, J = 10.6, 5.2, 3.4 ㎐, 1H), 3.57 (ddd, J = 10.7, 7.8, 3.1 ㎐, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.10 (ddd, J = 13.9, 8.5, 5.3 ㎐, 1H), 1.02 - 0.80 (m, 3H), 0.80 - 0.56 (m, 2H). 19F NMR (376 ㎒, 메탄올-d4) δ -77.82, -119.74 (dd, J = 12.4, 7.7 ㎐).
실시예 129, 135-138, 140-152, 155-158, 227, 229, 234, 238, 241, 243, 247-248, 250-252, 256, 262, 265, 266, 348, 357, 362, 435, 470, 473-474, 478, 481, 493, 495, 496, 499, 500, 504-506, 509-510, 512, 514, 542-544, 557, 563-565, 592, 595-596, 및 692-693. 절차 32를 사용하여 제조된 화합물
절차 32에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01330
Figure pct01331
Figure pct01332
Figure pct01333
Figure pct01334
Figure pct01335
Figure pct01336
Figure pct01337
Figure pct01338
Figure pct01339
Figure pct01340
Figure pct01341
Figure pct01342
Figure pct01343
Figure pct01344
Figure pct01345
Figure pct01346
Figure pct01347
Figure pct01348
Figure pct01349
Figure pct01350
Figure pct01351
Figure pct01352
Figure pct01353
Figure pct01354
Figure pct01355
Figure pct01356
실시예 480. 2-[[2-플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 33
Figure pct01357
2-[[2-플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 480): 메틸 2-[[4-(6-클로로-2-피리딜)-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-110, 50.0 mg, 0.110 mmol)를 1,4-다이옥산 중의 [2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메탄올 (23.5 mg, 0.121 mmol), Pd2(DBA)3 (15.1 mg, 0.0165 mmol), 2-(다이-tert-부틸포스피노)바이페닐 (JohnPhos), (9.86 mg, 0.0330 mmol) 및 탄산세슘 (71.8 mg, 0.220 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음에, 여과하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (2 mL)로 희석하고, 과량의 1 M LiOH 수용액 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 과량의 트라이플루오로아세트산 (0.1 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다: ES/MS m/z: 598.138 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.59 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 3H), 7.85 - 7.66 (m, 4H), 7.60 - 7.42 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.83 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.80 (s, 3H), 3.82 (t, J = 4.9 ㎐, 2H). 19F NMR (376 ㎒, 메탄올-d4) δ -64.72, -77.93, -117.39, -121.09 (m).
실시예 139, 235, 236, 244-246, 267, 346, 363, 459, 460, 463, 479, 487, 494, 497, 507, 508, 511, 515. 절차 33을 사용하여 제조된 화합물
절차 33에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01358
Figure pct01359
Figure pct01360
Figure pct01361
Figure pct01362
Figure pct01363
Figure pct01364
Figure pct01365
실시예 458. 2-[[2-플루오로-4-[6-[[2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 34
Figure pct01366
2-[[2-플루오로-4-[6-[[2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 458): 메틸 2-[[2-플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.115 mmol)를 DMF (1 mL) 중의 3-(클로로메틸)-2-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (28.5 mg, 0.126 mmol) 및 수소화나트륨 (50.0%, 22.0 mg, 0.459 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 1 M LiOH 수용액 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 과량의 트라이플루오로아세트산 (0.1 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다. ES/MS m/z: 611.162 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.34 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.88 - 7.62 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.57 (s, 5H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.23 (s, 2H). 19F NMR (377 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ -69.24, -77.15, -117.89 (dd, J = 11.7, 7.8 ㎐).
실시예 590 및 593. 절차 34를 사용하여 제조된 화합물
절차 34에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01367
실시예 373. 2-(2-플루오로-4-(6-((1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 35
Figure pct01368
2-(2-플루오로-4-(6-((1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 373): 메틸 2-((4-(6-클로로-2-피리딜)-2-플루오로-페닐)메틸)-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-110, 50.0 mg, 0.110 mmol), 6-(하이드록시메틸)-1-메틸-피리딘-2-온 (23.0 mg, 0.165 mmol), Pd RockPhos G3 (13.9 mg, 0.017 mmol) 및 탄산세슘 (108 mg, 0.330 mmol)을 톨루엔 (1.5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 10분간 스파징하였다. 그 다음에 혼합물을 하룻밤 동안 110℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, 진공 중에서 농축시키고, RP-HPLC (용리액: MeCN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 생성물 (실시예 373)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 543.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.02 - 7.77 (m, 4H), 7.65 (dd, J = 16.9, 8.0 ㎐, 2H), 7.52 - 7.35 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.41 - 6.21 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H).
실시예 374. 2-(2-플루오로-4-(6-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 36
Figure pct01369
메틸 2-(2-플루오로-4-(6-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-((4-(6-클로로-2-피리딜)-2-플루오로-페닐)메틸)-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-110, 100 mg, 0.220 mmol), 3-(하이드록시메틸)-1-메틸-피리딘-2-온 (66.6 mg, 0.479 mmol), Pd RockPhos G3 (27.7 mg, 0.033 mmol) 및 탄산세슘 (215 mg, 0.661 mmol)을 톨루엔 (1.5 mL)에 용해시켰다. 아르곤을 혼합물을 통해 3분간 버블링하고, 혼합물을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 셀라이트 (CH2Cl2로 세정)를 통해 여과하여, 진공 중에서 농축시키고, 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 557.2 (M+H+).
2-(2-플루오로-4-(6-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 374): 메틸 2-(2-플루오로-4-(6-((1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (123 mg, 0.221 mmol)를 아세토니트릴 (2.0 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 (0.3 M, 2.21 mL, 0.663 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, pH 약 5가 되도록 5% 시트르산 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 물질을 RP-HPLC (용리액: MeCN/물 구배 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 표제 화합물 실시예 374를 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 543.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.95 - 7.75 (m, 4H), 7.70 (dd, J = 6.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.67 - 7.49 (m, 3H), 7.42 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.24 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
실시예 694. 절차 36을 사용하여 제조된 화합물
절차 36에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01370
실시예 372. 2-(4-(2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 37
Figure pct01371
메틸 2-(4-(2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에톡시)-3-요오도피리딘 (I-61, 65.0 mg, 0.134 mmol), 메틸 2-(2,6-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-43, 50.5 mg, 0.134 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.0149 g, 0.020 mmol)를 1,4-다이옥산 (1.0 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 0.20 mL, 0.401 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분간 스파징한 다음에, 혼합물을 밀봉하고, 90℃로 가열하였다. 1시간 후에, LC/MS 분석에 의해 결정된 바와 같이 반응을 완료하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 구배)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 610.2 (M+H+).
2-(4-(2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 372): 메틸 2-(4-(2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (74.6 mg, 0.122 mmol)를 아세토니트릴 (1.2 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.3 M, 1.22 mL, 0.367 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 2분간 100℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, pH 약 5가 되도록 5% 시트르산 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 물질을 RP-HPLC (용리액: MeCN/물 구배 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, (실시예 372)를 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 596.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.16 (dd, J = 5.0, 1.9 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 7.4, 1.9 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J = 7.4, 4.9 ㎐, 1H), 6.42 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.69 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
실시예 383. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-((메톡시카르보닐)아미노)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 38
Figure pct01372
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-((메톡시카르보닐)아미노)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 다이클로로메탄 (1.0 mL) 중의 메틸 2-(2-아미노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-65, 36.1 mg, 0.064 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.056 mL, 0.319 mmol), 이어서 클로로포름산메틸 (0.010 mL, 0.128 mmol)을 첨가하였다. 이러한 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시켜, 5분간 교반하고, 이때 LC/MS 분석에 의해 반응이 완료된 것으로 결정하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하여, CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 후속 반응에 사용하였다. ES/MS: 624.3 (M+H+);
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-((메톡시카르보닐)아미노)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 383): 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-((메톡시카르보닐)아미노)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (39.8 mg, 0.064 mmol)를 아세토니트릴 (1.0 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 (0.3 M, 0.64 mL, 0.191 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분간 50℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, pH 약 5가 되도록 5% 시트르산 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 물질을 RP-HPLC (용리액: MeCN/물 구배 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, (실시예 383)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 610.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 3H), 7.78 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.6 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.20 (s, 3H).
실시예 387. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(메틸설포닐)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 39
Figure pct01373
2-(4-브로모-2-(메틸설포닐)페닐)아세토니트릴: 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메틸설포닐벤젠 (500 mg, 1.52 mmol)을 DMF (4.5 mL) 및 물 (0.575 mL)에 용해시키고, 시안화나트륨 (114 mg, 2.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 후에, 반응물을 1:1 물: 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10 내지 60% EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.26 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.20 (s, 3H).
2-(4-브로모-2-(메틸설포닐)페닐)아세트산: 2-(4-브로모-2-메틸설포닐페닐)아세토니트릴 (168 mg, 0.611 mmol)을 수산화나트륨 수용액 (2.0 M, 3.1 mL, 6.11 mmol)에 용해시키고, 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류시켰다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N 염산 수용액으로 pH 약 2로 산성화하였다. 얻어진 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여, 물 (3 x 10 mL)로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.55 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
메틸 2-(4-브로모-2-(메틸설포닐)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 2-(4-브로모-2-(메틸설포닐)페닐)아세트산 (139 mg, 0.474 mmol), 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (I-1, 128 mg, 0.569 mmol) 및 HATU (216 mg, 0.569 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드 (1.5 mL)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.413 mL, 2.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액 (10 mL)으로 희석하여, EtOAc (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 아세트산 (1.5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 진공 중에서 농축시키고, 물질을 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 481.0 (M+H+).
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(메틸설포닐)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-(4-브로모-2-(메틸설포닐)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.104 mmol), 3-플루오로-4-(((6-(트라이부틸스탄닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴 (I-7, 53.7 mg, 0.104 mmol), 염화리튬 (13.2 mg, 0.312 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (24.0 mg, 0.021 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드 (0.5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 5분간 스파징하였다. 그 다음에 혼합물을 20시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하기 위해 SiO2 상에 직접 로딩하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 629.2 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(메틸설포닐)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 387): 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(메틸설포닐)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (18.5 mg, 0.029 mmol)를 아세토니트릴 (0.6 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.3 M, 0.490 mL, 0.147 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 5분간 100℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, pH 약 5가 되도록 5% 시트르산 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 물질을 RP-HPLC (용리액: MeCN/물 구배 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, (실시예 387)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 615.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.2, 5.8 ㎐, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 7.56 (dd, J = 8.3, 5.2 ㎐, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.23 (s, 3H).
실시예 389. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 40
Figure pct01374
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-63, 40.0 mg, 0.078 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드 (0.8 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨 (60.0 wt%, 3.6 mg, 0.094 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에 (브로모메틸)사이클로프로판 (12.7 mg, 0.94 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 후에, 혼합물을 물 (5 mL) 및 EtOAc (5 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/CH2Cl2 구배)로 정제하여, 생성물을 N3-알킬화 이성질체와의 2:1 혼합물로서 얻었다. ES/MS: 565.2 (M+H+)
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 389): 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (12.2 mg, 0.022 mmol)를 아세토니트릴 (0.75 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.3 M, 0.36 mL, 0.108 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, pH 약 5가 되도록 5% 시트르산 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 물질을 RP-HPLC (용리액: MeCN/물 구배 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, (실시예 389)를 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 551.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 6H), 7.81 - 7.72 (m, 3H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.62 (s, 3H), 4.46 (s, 3H), 4.27 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.25 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 0.65 - 0.33 (m, 5H).
실시예 345. 절차 40을 사용하여 제조된 화합물
절차 40에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01375
실시예 391. 2-(2-시아노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 41
Figure pct01376
다이에틸 2-(4-브로모-2-시아노-3-플루오로페닐)말로네이트: 다이옥산 (5 mL) 중의 수소화나트륨 (250 mg, 10.9 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 이것에 다이옥산 (5 mL) 중의 3-브로모-2,6-다이플루오로-벤조니트릴 (989 mg, 4.54 mmol) 및 다이에틸 프로판다이오에이트 (836 mg, 5.22 mmol)의 용액을 서서히 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 완료 후에, 혼합물을 EtOAc (25 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하고, 유기상을 수집하였다. 수상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 구배)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 358.0 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.84 (dd, J = 9.0, 5.3 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 9.0, 7.7 ㎐, 1H), 5.44 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 4.34 (qd, J = 7.1, 1.2 ㎐, 4H), 1.35 (t, J = 7.1 ㎐, 6H).
에틸 2-(4-브로모-2-시아노-3-플루오로페닐)아세테이트: 다이에틸 2-(4-브로모-2-시아노-3-플루오로페닐)말로네이트 (211 mg, 0.589 mmol)를 DMSO (2.8 mL)에 용해시키고, 염화리튬 (25.0 mg, 0.589 mmol) 및 물 (0.014 mL, 0.766 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 유기상을 수집하였다. 수상을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 구배)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.81 (dd, J = 9.0, 5.3 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0, 8.0 ㎐, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
2-(4-브로모-2-시아노-3-플루오로페닐)아세트산: 에틸 2-(4-브로모-2-시아노-3-플루오로페닐)아세테이트 (371 mg, 1.30 mmol)를 아세토니트릴 (5.2 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (1.0 M, 2.59 mmol, 2.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 유기물을 제거하고, 얻어진 수용액을 pH 약 3으로 산성화하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여, 물 (3 x 2 mL)로 세정하고, 고압 하에 건조시켜, 생성물을 얻었다. ES/MS: 258.0 (M+H+)
메틸 2-(4-브로모-2-시아노-3-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 2-(4-브로모-2-시아노-3-플루오로페닐)아세트산 (323 mg, 1.25 mmol), 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (I-1, 336 mg, 1.50 mmol) 및 HATU (570 mg, 1.50 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드 (5.0 mL)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.1 mL, 6.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액 (15 mL)으로 희석하여, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 아세트산 (5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 60℃로, 이어서 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 진공 중에서 농축시키고, 물질을 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 446.0 (M+H+)
메틸 2-(2-시아노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-(4-브로모-2-시아노-3-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.112 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8.3 mg, 0.011 mmol), 프로피온산칼륨 (37.7 g, 0.336 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론 (56.9 mg, 0.224 mol)을 1,4-다이옥산 (0.75 mL)에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 5분간 스파징하였다. 그 다음에 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 이 후에, 중간체 보로네이트 에스테르로의 완전 전환이 관찰되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 0.112 mL, 0.224 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반한 다음에, 4-((6-브로모-2-피리딜)옥시메틸)-3-플루오로-벤조니트릴 (I-6, 0.0344 g, 0.000112 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (12.5 mg, 0.016 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/CH2Cl2 구배)로 정제하기 위해 SiO2 상에 직접 로딩하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 594.2 (M+H+).
2-(2-시아노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 391): 메틸 2-(2-시아노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (21.5 mg, 0.036 mmol)를 N.N-다이메틸포름아미드 (0.5 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.3 M, 0.36 mL, 0.109 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 130℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, pH 약 5가 되도록 5% 시트르산 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 물질을 RP-HPLC (용리액: MeCN/물 구배 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, (실시예 391)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 580.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 5.9 ㎐, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.60 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.59 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.08 (s, 3H).
실시예 394. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 42
Figure pct01377
Figure pct01378
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 절차 1에 일반적으로 기술된 경로에 따라 합성된 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (25.0 mg, 4.11e-5 mol)를 다이클로로메탄 (1.0 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 데옥소플루오르 (Deoxofluor; 27.3 mg, 0.123 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 이 후에, LC/MS 분석에 의해 결정된 바와 같이 반응을 완료하고, 반응물을 10% NH4OH 수용액 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하여, 합한 유기물을 염수 (5 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc, CH2Cl2)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 611.2 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 394): 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-(1-(플루오로메틸)사이클로프로필)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (18.3 mg, 0.030 mmol)를 아세토니트릴 (0.6 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.3 M, 0.3 mL, 0.090 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 1시간 동안 100℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, pH 약 5가 되도록 5% 시트르산 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 물질을 RP-HPLC (용리액: MeCN/물 구배 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, (실시예 394)를 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 597.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 5H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.0, 5.1 ㎐, 2H), 7.48 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.50 - 4.46 (m, 4H), 2.31 - 1.99 (m, 4H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 1H).
실시예 393. 절차 42를 사용하여 제조된 화합물
절차 42에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01379
실시예 395: (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(옥세탄-3-일)아제티딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 43
Figure pct01380
메틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (I-128, 150 mg, 0.394 mmol), tert-부틸 (S)-2-(((2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (125 mg, 0.373 mmol) 및 HATU (180 mg, 0.473 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드 (3.0 mL)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.34 mL, 1.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl 수용액 (15 mL)으로 희석하여, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 아세트산 (4 mL)에 용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 진공 중에서 농축시키고, 물질을 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 680.2 (M+H+).
메틸 (S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (243 mg, 0.358 mmol)를 다이클로로메탄 (3.5 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산 (0.35 mL, 3.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 1.5시간 동안 45℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 생성물을 정제없이 후속 반응에 사용하였다. ES/MS: 580.2 (M+H+).
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(옥세탄-3-일)아제티딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 395): 메틸 (S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (25.0 mg, 0.043 mmol)를 아세토니트릴 (0.6 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.3 M, 0.43 mL, 0.129 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 15분간 100℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, pH 약 5가 되도록 5% 시트르산 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 물질을 RP-HPLC (용리액: MeCN/물 구배 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, (실시예 395)를 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 566.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 5H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.92 - 4.75 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.05 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H).
실시예 695. 절차 43을 사용하여 제조된 화합물
절차 43에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01381
실시예 396. (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(옥세탄-3-일)아제티딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 44
Figure pct01382
메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(옥세탄-3-일)아제티딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 옥세탄-3-온 (0.040 mL, 0.690 mmol)을 다이클로로에탄 (2.5 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민 (0.048 mL, 0.345 mol) 및 아세트산 (0.040 mL, 0.690 mol), 이어서 메틸 (S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (100 mg, 0.173 mol)를 첨가하였다. MgSO4 (소형 스패츌러 팁)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 시아노수소화붕소나트륨 (32.5 mg, 0.518 mol)을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 추가로 30분간 교반하였다. 이 후에, 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 세정하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 CH2Cl2 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/ CH2Cl2 구배)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 636.2 (M+H+).
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(옥세탄-3-일)아제티딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 396): 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(옥세탄-3-일)아제티딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (21.7 mg, 0.034 mmol)를 아세토니트릴 (0.5 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.3 M, 0.34 mL, 0.102 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 5분간 100℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, pH 약 5가 되도록 5% 시트르산 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 물질을 RP-HPLC (용리액: MeCN/물 구배 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, (실시예 396)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 622.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 5H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.92 - 4.75 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.05 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H).
실시예 696. 절차 44를 사용하여 제조된 화합물
절차 44에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01383
실시예 397. (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-메틸아제티딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 45
Figure pct01384
메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-메틸아제티딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 파라포름알데히드 (31.1 mg, 1.04 mmol)를 메탄올 (2.5 mL)에 용해시키고, 아세트산 (0.25 mL, 4.37 mmol), 이어서 메틸 (S)-1-(아제티딘-2-일메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (100 mg, 0.173 mmol)를 첨가하였다. MgSO4 (소형 스패츌러 팁)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 시아노수소화붕소나트륨 (32.5 mg, 0.518 mmol)을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 후에, 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 세정하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 CH2Cl2 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, 순상 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/ CH2Cl2 구배)로 정제하여, 생성물을 얻었다. ES/MS: 594.2 (M+H+).
(S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-메틸아제티딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 397): 메틸 (S)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-메틸아제티딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (22.1 mg, 0.037 mmol)를 아세토니트릴 (0.5 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.3 M, 0.37 mL, 0.112 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 5분간 100℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, pH 약 5가 되도록 5% 시트르산 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 물질을 RP-HPLC (용리액: MeCN/물 구배 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, (실시예 397)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 580.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 5H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.46 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.97 (q, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.92 - 4.71 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3/84 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 2H).
실시예 697. 절차 45를 사용하여 제조된 화합물
절차 45에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01385
실시예 259. 2-(3-아미노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 46
Figure pct01386
2-(3-아미노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 메틸 2-(3-아미노-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-64, 37 mg, 0.065 mmol)를 아세토니트릴 (1.0 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (1.0 M, 0.33 mL, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90분간 50℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, pH를 1M 시트르산 수용액으로 약 5로 조절하여, 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 20 내지 70% MeCN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 생성물 (실시예 259)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 552.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.57 - 8.49 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.73 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H).
실시예 261. 2-(3-브로모-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 47
Figure pct01387
2-(3-브로모-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 메틸 2-(3-브로모-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-66, 16 mg, 0.025 mmol)를 아세토니트릴 (0.3 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (1.0 M, 0.13 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90분간 50℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, pH를 1M 시트르산 수용액으로 약 5로 조절하여, 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 20 내지 70% MeCN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 생성물 (실시예 261)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 615.4 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.57 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 3H), 7.69 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.7 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.81 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.32 (s, 3H).
실시예 239. 절차 47을 사용하여 제조된 화합물
절차 47에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01388
실시예 260. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(1H-피라졸-3-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 48
Figure pct01389
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(1H-피라졸-3-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에 에틸 2-(2-브로모-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-67, 50 mg, 0.079 mmol), (1H-피라졸-3-일)보론산 (27 mg, 0.238 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. DMF (2.0 mL), 이어서 탄산나트륨 수용액 (3.0 M, 1.60 mL, 0.238 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 2분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 8시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 30 내지 80% EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 617.3 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(1H-피라졸-3-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 260): 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(1H-피라졸-3-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (15 mg, 0.024 mmol)를 아세토니트릴 (0.5 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (1.0 M, 0.12 mL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, pH를 1M 시트르산 수용액으로 약 5로 조절하여, 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 20 내지 70% MeCN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 생성물 (실시예 260)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 603.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.54 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.33 (s, 3H).
실시예 240. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)에티닐)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 49
Figure pct01390
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)에티닐)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에 에틸 2-(2-브로모-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-67, 35 mg, 0.056 mmol), (1-에티닐사이클로프로필)메탄올 (16 mg, 0.17 mmol), CuI (5.0 mg, 0.026 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. DMF (1.0 mL), 이어서 트라이에틸아민 (0.15 mL, 1.11 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 2분간 탈가스하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 20 내지 80% EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 645.2 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)에티닐)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 240): 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)에티닐)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (22 mg, 0.034 mmol)를 아세토니트릴 (1.5 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (1.0 M, 0.34 mL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, pH를 1M 시트르산 수용액으로 약 5로 조절하여, 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 0 내지 100% MeCN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 생성물 (실시예 240)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 631.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 8.1, 1.9 ㎐, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 9.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.85 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.79 (td, J = 6.2, 5.3, 2.9 ㎐, 2H).
실시예 228, 232, 237, 254, 255, 257 및 258. 절차 49를 사용하여 제조된 화합물
절차 49에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01391
Figure pct01392
Figure pct01393
실시예 226. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 50
Figure pct01394
tert-부틸 3-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)아미노)-4-니트로벤조에이트: THF (10 mL) 중의 tert-부틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 (160 mg, 0.663 mmol)의 용액에, 다이아이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 2.00 mmol) 및 (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (98 mg, 0.663 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 10시간 동안 55℃로 가열하였다. 완료 시에, 용매를 제거하여, 얻어진 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해시키고, 염수 (30 mL)로 세정하고, 농축시켜, 추가의 정제없이 진행시켰다. ES/MS: 358.2 (M+Na+).
tert-부틸 4-아미노-3-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트: tert-부틸 3-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)아미노)-4-니트로벤조에이트 (160 mg, 0.480 mmol)를 EtOH:EtOAc (5:1, 30 mL)에 용해시킨 후에, 이어서 탄소 상의 10% 팔라듐 (10 mg, 0.095 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 수소 벌룬 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, 셀라이트를 EtOAc (100 mL)로 세정하고, 진공 중에서 농축시켜, 추가의 정제없이 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 327.2 (M+Na+).
tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: tert-부틸 4-아미노-3-(((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트 (117 mg, 0.38 mmol), 2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-3-플루오로-페닐]아세트산 (I-128, 146 mg, 0.38 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (175 mg, 0.46 mmol)를 DMF (3 mL)에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.37 mL, 2.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 후에, 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 아세트산 (10 mL)에 용해시키고, 80℃로 가열하였다. 1.5시간 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 추가의 정제없이 사용하였다. ES/MS: 649.20 (M+H+).
tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (실시예 226): 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (170 mg, 0.27 mmol)를 DCM:TFA (4:1, 5 mL)에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 20 내지 70% MeCN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 생성물 (실시예 226)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 593.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 9.9, 1.4 ㎐, 1H), 7.90 - 7.71 (m, 6H), 7.66 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.23 (s, 3H).
실시예 230, 274, 275, 278, 289-292, 309, 344, 347, 350, 354, 356, 364, 559-560, 568-570, 576, 578-580, 587, 588, 및 698-747. 절차 50을 사용하여 제조된 화합물
절차 50에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01395
Figure pct01396
Figure pct01397
Figure pct01398
Figure pct01399
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Figure pct01413
Figure pct01414
Figure pct01415
Figure pct01416
Figure pct01417
Figure pct01418
실시예 426. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 51
Figure pct01419
tert-부틸 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 0℃에서 CH2Cl2 (200 mL) 및 DMF (100 mL) 중의 tert-부틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (I-68) (10.7 g, 40.2 mmol)의 용액에, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (19.8 g, 52.2 mmol) 및 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로-페닐)아세트산 (13.1 g, 52.2 mmol)을 첨가한 후에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (21 mL, 121 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온으로 가온시켜, 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (200 mL)로 희석하고, 50% NH4Cl 수용액 (2x 100 mL), 포화 NaHCO3 수용액 (1x 100 mL) 및 염수 (1x 100 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 1,2-다이클로로에탄 (100 mL) 및 AcOH (30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 상에 건조 로딩하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 15 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 481.9 (M+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.18 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 5.7 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 6.3 ㎐, 1H), 4.55 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 250 mL RBF에 tert-부틸 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (4 g, 8.31 mmol), 프로피온산칼륨 (2.8 g, 2.49 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (2.43 g, 9.56 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (616 mg, 0.831 mmol) 및 다이옥산 (50 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 액체 표면 아래에 아르곤을 5분간 버블링하여 탈가스한 후에, 플라스크에 환류 냉각기를 장착하고 110℃에서 90분간 교반하였다. 냉각 시에, 바이알을 개방하고, 혼합물에 4-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-6) (2.18 g, 9.14 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (185 mg, 0.25 mmol), 탄산나트륨 (2M 수용액, 8.3 mL, 16.6 mmol) 및 물 (8 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 액체 표면 아래에 아르곤을 1분간 버블링하여 탈가스한 후에, RBF를 밀봉하고, 90℃ 가열 블록에 1시간 동안 두었다. 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 세정하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (1 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 상에 건조 로딩하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 15 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 피나콜과의 1:1 혼합물로서 얻었다. ES/MS: 629.5 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.14 (dd, J = 1.6, 0.7 ㎐, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.82 - 7.70 (m, 4H), 7.59 (dd, J = 8.4, 0.6 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 1.7 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.99 (dd, J = 8.3, 0.7 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 426): CH2Cl2 (20 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (피나콜과의 1:1 비율) (5.32 g, 7.12 mmol)의 용액에, TFA (5 mL)를 첨가하여, 얻어진 용액을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (12 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하였다. 합한 분획을 동결시키고, 동결건조기 상에 배치하여, 최종적으로 최종 화합물 실시예 426 (트라이플루오로아세테이트 염)을 얻었다. ES/MS: 573.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.58 - 8.54 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.89 - 7.68 (m, 4H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.1 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 0.6 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.82 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 5.4, 4.4 ㎐, 2H), 3.32 (s, 3H).
실시예 117, 133, 134, 153, 161, 162, 352, 367, 399, 409, 416, 417, 429-433, 441, 442, 586, 605, 및 748-753. 절차 51을 사용하여 제조된 화합물
절차 51에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01420
Figure pct01421
Figure pct01422
Figure pct01423
Figure pct01424
Figure pct01425
Figure pct01426
Figure pct01427
Figure pct01428
Figure pct01429
실시예 415. ( S)-2-(4-(2-((4- 시아노 -2- 플루오로벤질 ) 옥시 )피리미딘-4-일)-2,5- 다이플루오로벤질 )-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 52
Figure pct01430
메틸 (S)-2-(4-브로모-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: DCM (8 mL) 및 DMF (2 mL) 중의 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세트산 (237 mg, 0.94 mmol), 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (200 mg, 0.79 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (241 mg, 0.63 mmol)의 용액에, DIPEA (0.69 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (2x 10 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (1x 10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 1,2-다이클로로에탄 (4 mL) 및 AcOH (2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / Hex)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 469.6 (M+).
메틸 (S)-2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 1,4-다이옥산 (1.0 mL) 중의 메틸 (S)-2-(4-브로모-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (150 mg, 0.33 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (110 mg, 0.43 mmol), 프로피온산칼륨 (112 mg, 1.0 mmol) 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (37 mg, 0.05 mmol)의 용액을 아르곤을 30초간 버블링하여 탈가스한 다음에, 밀봉관에서 45분간 110℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음에, 2M 탄산나트륨 수용액 (330 μL, 0.67 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (18 mg, 0.025 mmol) 및 4-(((4-브로모피리미딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-76) (109 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉한 다음에, 밀봉관에서 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜, 실리카 로딩 컬럼에 직접 첨가하였다. 조물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / Hex)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 600.2 (M+H+).
(S)-2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 415): 아세토니트릴 (1.50 mL) 중의 메틸 (S)-2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (137 mg, 0.230 mmol)의 용액에, 물 (1 mL)에 용해된 수산화리튬 일수화물 (14.4 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉관에서 3분간 100℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN * 0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 실시예 415를 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 586.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.87 - 7.73 (m, 3H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 11.5, 5.9 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.09 (qd, J = 7.1, 2.7 ㎐, 1H), 4.81 (dd, J = 15.5, 7.2 ㎐, 1H), 4.73 - 4.44 (m, 4H), 4.37 (dt, J = 9.0, 5.9 ㎐, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 1H), 2.40 (ddt, J = 11.3, 9.0, 6.9 ㎐, 1H).
실시예 101, 106, 109-111, 119-121, 124-128, 130-132, 154, 164-169, 286, 304, 314, 349, 368, 408, 412, 413, 420, 427, 428, 440, 443-445, 448-451, 501, 541, 600, 754-801. 절차 52를 사용하여 제조된 화합물
절차 52에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01431
Figure pct01432
Figure pct01433
Figure pct01434
Figure pct01435
Figure pct01436
Figure pct01437
Figure pct01438
Figure pct01439
Figure pct01440
Figure pct01441
Figure pct01442
Figure pct01443
Figure pct01444
Figure pct01445
Figure pct01446
Figure pct01447
Figure pct01448
Figure pct01449
Figure pct01450
Figure pct01451
Figure pct01452
Figure pct01453
Figure pct01454
Figure pct01455
Figure pct01456
Figure pct01457
Figure pct01458
Figure pct01459
Figure pct01460
실시예 446. 2-(4-(2-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 53
Figure pct01461
메틸 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: DCM (8 mL) 및 DMF (2 mL) 중의 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세트산 (174 mg, 0.69 mmol), 메틸 4-아미노-3-(((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (I-23) (150 mg, 0.58 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (177 mg, 0.47 mmol)의 용액에, DIPEA (0.5 mL, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (2x 10 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (1x 10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 1,2-다이클로로에탄 (4 mL) 및 AcOH (2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / Hex)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 474.3 (M+).
메틸 2-(4-(2-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (50 mg, 0.11 mmol), 프로피온산칼륨 (36 mg, 0.32 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (35 mg, 0.14 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (12 mg, 0.016 mmol) 및 다이옥산 (1.0 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 액체 표면 아래에 아르곤을 1분간 버블링하여 탈가스한 후에, 바이알을 밀봉하고, 110℃ 가열 블록에 30분간 두었다. 냉각 시에, 바이알을 개방하고, 혼합물에 4-브로모-2-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)피리미딘 (35 mg, 0.11 mmol) (I-78), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (6 mg, 0.008 mmol) 및 탄산칼륨 (2M 수용액, 0.11 mL, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉한 다음에, 밀봉관에서 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜, 실리카 로딩 컬럼에 직접 첨가하였다. 조물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / Hex)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 644.2 (M+).
2-(4-(2-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 446): 40 mL 바이알에, 메틸 2-(4-(2-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (43 mg, 0.067 mmol) 및 1,2-다이클로로에탄 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 수산화트라이메틸주석 (121 mg, 0.67 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 7일간 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 생성물로 상당히 전환됨을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세토니트릴 (1.5 mL) 및 DMSO (0.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 아크로디스크를 통해 여과하고, 여과액을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 실시예 446을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 630.1 (M+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 10.2, 6.3 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 11.5, 5.9 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J = 8.1, 2.0 ㎐, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 0.77 - 0.67 (m, 4H).
실시예 233, 268, 280, 298, 414. 절차 53을 사용하여 제조된 화합물
절차 53에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01462
Figure pct01463
실시예 419. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 54
Figure pct01464
메틸 2-(4-(2-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-(2-클로로-4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (실시예 17과 유사한 방법으로 제조됨) (40 mg, 0.068 mmol), 2-메틸부트-3-인-2-올 (17.2 mg, 0.205 mmol), XPhos Pd G3 (7.7 mg, 0.01 mmol), 탄산세슘 (67 mg, 0.21 mmol) 및 다이옥산 (1.0 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 30초간 탈가스하고, 바이알을 밀봉하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 냉각 시에, 조혼합물을 실리카 로딩 컬럼에 직접 첨가하였다. 조물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / Hex)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 633.2 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 419): 아세토니트릴 (0.6 mL) 중의 메틸 2-(4-(2-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (10.4 mg, 0.016 mmol)의 용액에, 물 (0.2 mL)에 용해된 수산화리튬 일수화물 (1.1 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉관에서 3분간 100℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN * 0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 실시예 419를 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 619.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 2H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.88 - 7.68 (m, 3H), 7.64 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 7.57 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.86 - 4.75 (m, 5H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 1.42 (s, 6H).
실시예 438. 절차 54를 사용하여 제조된 화합물
절차 54에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01465
실시예 418 및 439. 2-(1-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)에틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 55
Figure pct01466
2-(1-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)에틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 418 및 실시예 439): 2개의 입체 이성질체의 혼합물로서의 2-(1-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)에틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 447, 절차 5에 기재된 바와 같이 얻어짐)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) (30% EtOH 공용매를 사용한 IG 컬럼)로 분리하여, 2개의 별개의 입체 이성질체를 얻었다.
2-(1-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)에틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 418): ES/MS: 551.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.98 (dd, J = 28.8, 8.0 ㎐, 1H), 4.74 - 4.47 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.92 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
2-(1-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)페닐)에틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 439): ES/MS: 551.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.44 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.19 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.00 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.60 (dt, J = 12.8, 4.0 ㎐, 1H), 3.66 (dt, J = 9.3, 4.1 ㎐, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.91 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 498. 2-(4-(6-((2-아미노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 516. 2-(2-플루오로-4-(6-((2-(메틸설폰아미도)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 56:
Figure pct01467
2-(4-(6-((2-아미노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (실시예 498): 절차 32에 기재된 방법으로 제조된 메틸 2-(4-(6-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (15 mg, 0.015 mmol)를 실온에서 다이옥산 중의 4N HCl 0.5 mL로 처리하였다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 농축시켜, 메틸 2-(4-(6-((2-아미노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 하이드로클로라이드 염을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. 물질을 500 μL 메탄올에 용해시키고, 30℃에서 하룻밤 동안 250 μL 2N LiOH로 처리하였다. 혼합물을 포름산으로 산성화하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 2-(4-(6-((2-아미노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다. ES/MS m/z: 527.20 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 15.0, 8.2 ㎐, 3H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 6.74 - 6.62 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 6.9, 1.4 ㎐, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.29 (s, 3H).
2-(2-플루오로-4-(6-((2-(메틸설폰아미도)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 516): 절차 32에 기재된 방법으로 제조된 메틸 2-(4-(6-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (13 mg, 0.020 mmol)를 실온에서 다이옥산 중의 4N HCl 0.5 mL로 처리하였다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 농축시켜, 메틸 2-(4-(6-((2-아미노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 하이드로클로라이드 염을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. 이 물질을 다이클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 동안 과량의 다이아이소프로필아민 (>5 eq) 및 염화메탄설포닐 (>2eq)로 처리하여, 메틸 2-(2-플루오로-4-(6-((2-(메틸설폰아미도)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 형성하였다. 혼합물을 농축시킨 다음에, 500 μL 메탄올에 다시 용해시키고, 30℃에서 하룻밤 동안 250 μL 2N LiOH로 처리하였다. 혼합물을 포름산으로 산성화하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 2-(2-플루오로-4-(6-((2-(메틸설폰아미도)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다. ES/MS m/z: 605.20 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 6.9 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.42 - 6.35 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
실시예 502. 2-(4-(6-((4-카르바모일-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 503. 2-(4-(6-((4-카르복시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 513. 2 -(4-(6-((4- 시아노 -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 메톡시 )피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 57
Figure pct01468
2-(4-(6-((4-시아노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 톨루엔 (0.5 mL) 중의 메틸 2-(2-플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-109, 20 mg, 0.046 mmol), 1-(클로로메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카르보니트릴 (23.2 mg, 0.138 mmol) 및 탄산은 (51 mg, 0.184 mmol)의 혼합물을 100℃에서 30분간 교반하고, 이때 LCMS는 원하는 생성물로 완전 전환됨을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하여, 여과하고, 농축시켜, 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. 잔류물을 DMF (200 μL)에 용해시키고, LiOH 수용액 (2M, 20 eq)으로 처리하여, 30℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 2-(4-(6-((4-카르복시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 503) 및 2-(4-(6-((4-카르바모일-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 502)을 얻었다. 반응을 실온에서 행하였을 때, 2-(4-(6-((4-카르바모일-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 502)을 얻어, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 분리하였다. 실온에서 피리딘 (1 mL) 중의 2-(4-(6-((4-카르바모일-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 502) (13.9 mg, 0.024 mmol)을 무수 트라이플루오로아세트산 (10 mg, 0.046 mmol)으로 처리하여, 2-(4-(6-((4-시아노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 513)을 얻어, 농축시키고, 포름산으로 산성화하여, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하였다.
2-(4-(6-((4-카르복시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 503): ES/MS m/z: 573.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.84 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.31 (s, 3H).
2-(4-(6-((4-카르바모일-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 502): ES/MS m/z: 572.18 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 8.00 (t, J = 8.1 ㎐, 3H), 7.84 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.65 (dd, J = 7.2, 1.9 ㎐, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.80 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.31 (s, 3H).
2-(4-(6-((4-시아노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 513): ES/MS m/z: 554.20 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 9.0, 5.7 ㎐, 2H), 7.86 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.49 (dd, J = 7.1, 1.8 ㎐, 1H), 6.37 (s, 2H), 4.78 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 ㎐, 2H).
실시예 181. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 58
Figure pct01469
2-(4-브로모-2-((트라이아이소프로필실릴)옥시)페닐)아세트산: DMF (20 mL) 중의 2-(4-브로모-2-하이드록시-페닐)아세트산 (2.02 g, 8.74 mmol)을 포함하는 50 mL RBF에, 이미다졸 (2.38 g, 35.0 mmol), 트라이아이소프로필실릴 클로라이드 (2.06 mL, 9.62 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (107 mg, 0.874 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 1M HCl (40 mL)로 처리하여, 약 5분간 교반한 다음에, EtOAc (40 mL)로 추출하여, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 7.14 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.54 (d, J = 28.1 ㎐, 2H), 1.10 (d, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.02 (s, 22H).
메틸 2-(4-브로모-2-하이드록시벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: DMF (15 mL) 중의 2-(4-브로모-2-((트라이아이소프로필실릴)옥시)페닐)아세트산 (3.00 g, 7.74 mmol), 메틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (I-1, 1.65 g, 7.36 mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.00 g, 8.52 mmol)를 포함하는 50 mL RBF에, DIPEA (6.13 mL, 35.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하여, NH4Cl (aq)로 세정하고, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 그 다음에 조잔류물을 AcOH (9 mL)에 용해시키고, 50 mL RBF에 옮겼다. 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 축합 완료를 확인한 후에, TBAF (THF 중의 1M, 8.75 mmol, 8.75 mL)를 첨가하여, 용액을 20분간 교반하였다. 용액을 농축시키고, 40 mL 중탄산염 수용액과 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시키고, 크로마토그래프 (용리액: EtOAc/헥산)로 분석하여, 표제 생성물을 얻었다. ES/MS: 419.2 (M+H+).
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 20 mL 마이크로파 바이알에, 메틸 2-(4-브로모-2-하이드록시벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (600 mg, 1.43 mmol), 프로피온산칼륨 (482 mg, 4.30 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (485 mg, 2.15 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (159 mg, 0.22 mmol) 및 다이옥산 (10.0 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 액체 표면 아래에 아르곤을 1분간 버블링하여 탈가스한 후에, 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 반응기에서 20분간 120℃로 가열하였다. 냉각 시에, 바이알을 개방하고, 혼합물에 4-[(6-브로모-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-6, 483 mg, 1.57 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (80 mg, 0.11 mmol) 및 탄산나트륨 (2M 수용액, 1.43 mL, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉한 다음에, 마이크로웨이브에서 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜, 실리카 로딩 컬럼에 직접 첨가하였다. 조물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / Hex)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 567.2 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 181): 아세토니트릴 (3.00 mL) 및 물 (1.00 mL) 중의 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (38.8 mg, 68.5 μmol)의 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (8.6 mg, 0.205 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 분취량의 트라이플루오로아세트산 (5.24 μL, 68.5 μmol)을 첨가하여, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조물질을 DMF (1.5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 실시예 181을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 553.4 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.43 - 8.39 (m, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.27 (s, 3H).
실시예 184. 2-((5-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 59
Figure pct01470
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (400 mg, 0.706 mmol) 및 DMAP (259 mg, 2.12 mmol)를 포함하는 25 mL RBF에서, 히트 건(heat gun)으로 건조된 플라스크를 아르곤으로 퍼징한 후에, 무수 DCM (10 mL)을 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 트라이플루오로메틸설포닐 트라이플루오로메탄설포네이트 (DCM 중의 1M, 0.741mL, 0.741 mmol)를 플라스크 측면 아래로 적가하였다. 용액을 빙수욕으로 옮겨서 서서히 0℃로 가온시켰다. 용액을 물에 부은 다음에, DCM으로 추출하여, Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하여, 농축시킨 다음에, 순상 컬럼 (헥산 중의 65 내지 100% EtOAc) 상에서 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 699.1 (M+H+).
메틸 2-((5-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 2 mL 마이크로파 바이알에, 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (20.0 mg, 0.03 mmol), 페닐 보론산 (5.24 mg, 0.04 mmol), RuPhos Pd G3 (4.79 mg, 5.72 μmol), 삼염기성 인산칼륨 (2 M, 0.07 mL, 0.143 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤을 5분간 버블링하여 탈가스한 다음에, 밀봉하여, 가열 블록에서 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 희석하고, 여과하여, 농축시켰다. 농축물을 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 627.2 (M+H+).
2-((5-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 184): 아세토니트릴 (3.00 mL) 및 물 (1.00 mL) 중의 메틸 2-((5-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (17.9 mg, 28.6 μmol)의 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (3.60 mg, 0.08 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 분취량의 트라이플루오로아세트산 (7.65 μL, 0.08 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조물질을 DMF (1.5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)로 정제하여, 생성물 실시예 184를 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 613.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.32 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.54 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.13 (s, 3H).
실시예 171, 173, 175, 176, 178, 185, 187, 188, 190, 193. 절차 59를 사용하여 제조된 화합물
절차 59에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01471
Figure pct01472
Figure pct01473
Figure pct01474
실시예 72. 2 -(4-(3-((4- 클로로 -2- 플루오로벤질 ) 옥시 ) 아이소티아졸 -4-일)-2,6- 다이플루오로벤질 )-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 60
Figure pct01475
메틸 2-(4-(3-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)아이소티아졸-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-[(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-42, 80.0 mg, 0.000182 mol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (0.0203 g, 2.73e-5 mol) 및 비스(피나콜라토)다이보론 (0.0601 g, 0.000237 mol), 프로피온산칼륨 (0.0613 g, 0.000546 mol), 이어서 1,4-다이옥산 (1.50 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 용액을 통해 3분간 버블링한 다음에, 혼합물을 45분간 110℃로 가열하였다. 혼합물에 탄산나트륨 수용액 (2.0 M, 0.182 mL, 0.000364 mol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (0.0101 g, 1.37e-5 mol) 및 4-브로모-3-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]아이소티아졸 (I-95, 0.0588 g, 0.000182 mol)을 첨가하였다. 아르곤을 용액을 통해 3분간 버블링한 다음에, 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 602.4 (M+H+).
2-(4-(3-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)아이소티아졸-4-일)-2,6-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 72): 아세토니트릴 (1.00 mL) 및 물 (0.33 mL) 중의 메틸 2-[[4-[3-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]아이소티아졸-4-일]-2,6-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (76.4 mg, 127 μmol)의 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (16.0 mg, 0.381 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하여, 10분간 100℃로 가열하였다. 반응물을 50 μL의 TFA를 첨가하여 켄칭하고, 조혼합물을 RP-HPLC (0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA 물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물을 동결건조 고체로 비스-TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 588.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.4 ㎐, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.78 - 0.69 (m, 2H).
실시예 76, 594. 절차 60을 사용하여 제조된 화합물
절차 60에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01476
실시예 73. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3,5-다이플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 61
Figure pct01477
메틸 2-(4-(6-브로모-3,5-다이플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 마이크로파 바이알에, 2,6-다이브로모-3,5-다이플루오로-피리딘 (100 mg, 0.366 mmol), 메틸 2-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-5, 177 mg, 0.37 mmol) 및 (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-다이클로로팔라듐(II) (0.0207 g, 2.93e-5 mol)을 첨가하였다. 아세토니트릴 (3.0 mL) 및 수중의 1.0 M 아세트산칼륨 (1.00 M, 0.916 mL, 0.92 mmol)을 첨가하고, 아르곤을 혼합물을 통해 3분간 버블링하여, 혼합물을 마이크로웨이브에서 20분간 100℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 554.6 (M+H+).
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3,5-다이플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-[[4-(6-브로모-3,5-다이플루오로-2-피리딜)-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (57.0 mg, 0.000107 mol), 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (0.0322 g, 0.000213 mol), Pd RockPhos G3 (0.0134 g, 1.60e-5 mol) 및 탄산세슘 (0.104 g, 0.000320 mol), 이어서 톨루엔 (1.50 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 혼합물을 통해 3분간 버블링하여, 혼합물을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 다른 부분의 Pd RockPhos G3 (0.0134 g, 1.60e-5 mol)을 첨가하고, 아르곤을 혼합물을 통해 3분간 버블링하여, 혼합물을 추가로 24시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 605.2 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3,5-다이플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 73): 아세토니트릴 (1.00 mL) 및 물 (0.33 mL) 중의 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-3,5-다이플루오로-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (22.4 mg, 37.1 μmol)의 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (4.66 mg, 0.111 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하여, 20분간 80℃로 가열하였다. 반응물을 50 μL의 TFA를 첨가하여 켄칭하고, 조혼합물을 RP-HPLC (0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA 물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 591.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.56 - 8.54 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 4H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.85 (s, 3H), 4.82 - 4.79 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 ㎐, 2H).
실시예 538. 절차 61을 사용하여 제조된 화합물
절차 61에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01478
실시예 74. 2-(4-(6-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 62
Figure pct01479
메틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메틸]-3-[[1-(시아노메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-96, 80.0 mg, 0.18 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (0.0195 g, 2.63e-5 mol), 비스(피나콜라토)다이보론 (0.0579 g, 0.23 mmol) 및 프로피온산칼륨 (0.089 g, 0.56 mmol), 이어서 1,4-다이옥산 (1.60 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 용액을 통해 3분간 버블링한 다음에, 혼합물을 45분간 110℃로 가열하였다. 혼합물에 탄산나트륨 수용액 (2.00 M, 0.18 mL, 0.29 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (0.0098 g, 1.31e-5 mol) 및 2-브로모-6-[(4-클로로-2-메톡시-페닐)메톡시]피리딘 (I-74, 0.0578 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 용액을 통해 3분간 버블링한 다음에, 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 625.2 (M+H+).
2-(4-(6-((4-클로로-2-메톡시벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 74): DCE (1.00 mL) 중의 메틸 2-[[4-[6-[(4-클로로-2-메톡시-페닐)메톡시]-2-피리딜]-3-플루오로-페닐]메틸]-3-[[1-(시아노메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (48.7 mg, 77.9 μmol)의 용액에, 수산화트라이메틸주석 (0.14 g, 0.78 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 50 μL의 TFA를 첨가하여 켄칭하고, 조혼합물을 RP-HPLC (15-71.60% 0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA 물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물을 비스-TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 611.4 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.32 (m, 1H), 7.96 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J = 8.1, 2.0 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.54 (d, J = 10.8 ㎐, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 0.74 - 0.68 (m, 4H).
실시예 75, 93. 절차 62를 사용하여 제조된 화합물
절차 62에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01480
실시예 92. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산
절차 63
Figure pct01481
메틸 2-(2-플루오로-4-(4-플루오로-6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 마이크로파 바이알에, 메틸 2-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-5) (60.0 mg, 0.128 mmol), 6-클로로-4-플루오로-피리딘-2-올 (22.7 mg, 0.154 mmol) 및 (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-다이클로로팔라듐(II) (7.25 mg, 1.02e-5 mol)을 첨가하였다. 아세토니트릴 (1.10 mL) 및 수중의 1.0 M 아세트산칼륨 (1.00 M, 0.256 mL, 0.256 mmol)을 첨가하고, 아르곤을 혼합물을 통해 3분간 버블링하여, 혼합물을 마이크로웨이브에서 10분간 80℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 454.3 (M+H+).
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-4-플루오로피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-[[2-플루오로-4-(4-플루오로-6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (21.0 mg, 0.0463 mmol), 4-(브로모메틸)-3-플루오로-벤조니트릴 (0.0124 g, 0.0579 mmol) 및 탄산은 (0.0383 g, 0.139 mmol), 이어서 톨루엔 (0.750 mL)을 첨가하여, 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 용리하는 프릿 깔때기를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. ES/MS m/z: 599.2 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산 (실시예 92): 아세토니트릴 (1.00 mL) 및 물 (0.33 mL) 중의 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-메톡시-페닐)메톡시]-4-플루오로-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (27.7 mg, 46.3 μmol)의 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (5.83 mg, 0.139 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 μL의 TFA를 첨가하여 켄칭하고, 조혼합물을 RP-HPLC (15-65.44% 0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA 물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 585.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 ㎐, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.72 - 4.68 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H).
실시예 77. 절차 63을 사용하여 제조된 화합물
절차 63에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01482
실시예 78. 2-((4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)티아졸-4-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 64
Figure pct01483
메틸 2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)티아졸-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트: 마이크로파 바이알에, 에틸 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아세테이트 (86.4 mg, 0.31 mmol) 및 아세토니트릴 (2.11 mL), 이어서 4-[(4-브로모티아졸-2-일)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-25, 69.0 mg, 0.22 mmol), (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-다이클로로팔라듐(II) (0.0187 g, 2.64e-5 mol) 및 수중의 1.0 M 아세트산칼륨 (1.00 M, 0.661 mL, 0.66 mmol)을 첨가하고, 아르곤을 혼합물을 통해 3분간 버블링하여, 혼합물을 마이크로웨이브에서 45분간 110℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 387.1 (M+H+).
2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)티아졸-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세트산: 아세토니트릴 (1.00 mL) 및 물 (1.00 mL) 중의 에틸 2-[4-[2-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]티아졸-4-일]피라졸-1-일]아세테이트 (61.5 mg, 159 μmol)의 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (20.0 mg, 0.477 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 30분간 60℃로 가열하였다. 반응물을 5% 시트르산 수용액을 첨가하여 켄칭하여, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 그대로 사용하였다 ES/MS m/z: 359.1 (M+H+)
tert-부틸 2-((4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)티아졸-4-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: DMF (1.00 mL) 중의 tert-부틸 4-아미노-3-(2-메톡시에틸아미노)벤조에이트 (I-68) (40.7 mg, 0.153 mmol)의 용액에, 2-[4-[2-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]티아졸-4-일]피라졸-1-일]아세트산 (49.8 mg, 0.139 mmol), 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (63.4 mg, 0.167 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (재증류됨, 99.5%) (0.121 mL, 0.695 mmol)을 첨가하여, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 AcOH (1.5 mL)에 용해시켜, 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 조잔류물을 DCM에 용해시켜, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 층을 분리하여, 수층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 589.1 (M+H+).
2-((4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)티아졸-4-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 78): DCM (1.00 mL) 중의 tert-부틸 2-[[4-[2-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]티아졸-4-일]피라졸-1-일]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (17.8 mg, 30.2 μmol)의 혼합물에, 트라이플루오로아세트산 (4.63e-2 mL, 0.605 mmol)을 첨가하고, 바이알을 캡핑하여, 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 조잔류물을 RP-HPLC (15-55.75% 0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA 물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 533.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.72 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H).
실시예 79. 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 65
Figure pct01484
메틸 2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메틸]-3-[[1-(시아노메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (60 mg, 0.13 mmol) (I-96과 유사한 방법으로 합성됨), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (0.015 g, 1.97e-5 mol), 비스(피나콜라토)다이보론 (0.043 g, 0.17 mmol) 및 프로피온산칼륨 (0.044 g, 0.39 mmol), 이어서 1,4-다이옥산 (1.20 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 용액을 통해 3분간 버블링한 다음에, 혼합물을 45분간 110℃로 가열하였다. 혼합물에 탄산나트륨 수용액 (2.00 M, 0.13 mL, 0.26 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (0.0073 g, 9.86e-6 mol), 및 4-브로모-2-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]피리미딘 (I-77, 0.044 g, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 용액을 통해 3분간 버블링한 다음에, 혼합물을 90분간 80℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 614.2 (M+H+).
2-(4-(2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 79): 아세토니트릴 (1.00 mL) 및 물 (0.33 mL) 중의 메틸 2-[[4-[2-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]피리미딘-4-일]-3-플루오로-페닐]메틸]-3-[[1-(시아노메틸)사이클로프로필]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (49.0 mg, 79.8 μmol)의 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (10.0 mg, 0.239 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 60℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 5% 시트르산 수용액에 부어, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 DMF에 용해시키고, RP-HPLC (15-63.67% 0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA 물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 600.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.09 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 5.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 10.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.54 (s, 4H), 2.68 (s, 2H), 0.73 - 0.67 (m, 4H).
실시예 95. 절차 65를 사용하여 제조된 화합물
절차 65에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01485
실시예 82. 2-((4'-아미노-3'-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 66
Figure pct01486
4-((5-브로모-2-니트로페녹시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴: 바이알에 3-브로모-5-플루오로-페놀 (300 mg, 1.57 mmol), 4-(브로모메틸)-3-플루오로-벤조니트릴 (370 mg, 1.73 mmol) 및 탄산세슘 (930 mg, 2.86 mmol), 이어서 아세토니트릴 (5.00 mL)을 첨가하여, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부어, 침전물을 여과하고, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 9.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 5.34 (s, 2H).
메틸 2-((3'-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로-4'-니트로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 마이크로파 바이알에, 메틸 2-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.21 mmol), 4-[(5-브로모-2-니트로-페녹시)메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (79 mg, 0.22 mmol), 비스(다이-tert-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II) (0.012 g, 1.71e-5 mol), 탄산나트륨 (0.068 g, 0.64 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.042 g, 0.43 mol)을 첨가하였다. 아세토니트릴 (1.10 mL) 및 물 (0.55 mL)을 첨가하고, 아르곤을 혼합물을 통해 3분간 버블링하여, 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분간 110℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리된 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 613.3 (M+H+).
메틸 2-((4'-아미노-3'-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 에탄올 (1.80 mL) 및 물 (0.200 mL) 중의 메틸 2-[[4-[3-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-니트로-페닐]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (61.0 mg, 0.0996 mmol)를 포함하는 바이알에, 염화암모늄 (0.0107 g, 0.199 mmol) 및 철 (0.0556 g, 0.996 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리된 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 포화 중탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 층을 분리하여, 수층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 조생성물을 얻었다. ES/MS m/z: 583.3 (M+H+).
2-((4'-아미노-3'-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 82): 아세토니트릴 (3.00 mL) 및 물 (1.00 mL) 중의 메틸 2-[[4-[3-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-5-메톡시-페닐]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (119 mg, 199 μmol)의 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (25.1 mg, 0.597 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 30분간 60℃로 가열하였다. 반응물을 5% 시트르산 수용액을 첨가하여 켄칭하여, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 RP-HPLC (15-45.99% 0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA 물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물을 비스-TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 569.5 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.55 - 8.52 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.40 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.86 (s, 3H), 4.79 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 ㎐, 3H).
실시예 85. 2 -(4-(4- 시아노 -6-((4- 시아노 -2- 플루오로벤질 ) 옥시 )피리딘-2-일)-2- 플루오로벤질 )-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 67
Figure pct01487
메틸 2-(4-(4-시아노-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 마이크로파 바이알에, 메틸 2-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-5, 100 mg, 0.21 mmol), 2-브로모-6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]피리딘-4-카르보니트릴 (I-100, 65 mg, 0.22 mmol), 비스(다이-tert-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II) (0.012 g, 1.71e-5 mol), 탄산나트륨 (0.068 g, 0.64 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.042 g, 0.427 mol)을 첨가하였다. 아세토니트릴 (1.10 mL) 및 물 (0.55 mL)을 첨가하고, 아르곤을 혼합물을 통해 3분간 버블링하여, 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분간 110℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리된 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 594.3 (M+H+).
2-(4-(4-시아노-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 85): 아세토니트릴 (1.00 mL) 및 물 (0.33 mL) 중의 메틸 2-[[4-[4-시아노-6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (16.3 mg, 27.5 μmol)의 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (3.5 mg, 0.082 mmol)을 첨가하고, 반응 바이알을 밀봉하여, 4분간 100℃로 가열하였다. 반응물을 5% 시트르산 수용액을 첨가하여 켄칭하여, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 다이클로로메탄 (1.00 mL) 및 피리딘 (11 μL, 0.137 mmol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 무수 트라이플루오로아세트산 (9.5 μL, 0.07 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 조잔류물을 RP-HPLC (15-62.49% 0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA 물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 화합물을 비스-TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 580.4 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 3H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.71 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.78 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H).
실시예 89. 2-(4-(3-(벤질옥시)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 68
Figure pct01488
메틸 2-(4-(3-(벤질옥시)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 3-(벤질옥시)-1H-피라졸 (76.0 mg, 0.345 mmol)을 포함하는 바이알에, 테트라하이드로푸란 (1.00 mL), 메틸 2-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (155 mg, 0.367 mmol) (I-5의 합성에 기재된 바와 같이 얻어짐), RuPhos Pd G2 (0.0256 g, 0.0345 mmol) 및 탄산세슘 (0.281 g, 0.863 mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 혼합물을 통해 3분간 버블링하여, 혼합물을 16시간 동안 85℃로 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물로 완전 전환됨을 나타내었다. 혼합물을 DCM으로 용리된 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. ES/MS m/z: 515.6 (M+H+).
2-(4-(3-(벤질옥시)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 89): 아세토니트릴 (1.00 mL) 및 물 (0.33 mL) 중의 메틸 2-[[4-(3-벤질옥시피라졸-1-일)-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (24.9 mg, 48.4 μmol)의 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (6.09 mg, 0.145 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 30분간 60℃로 가열하였다. 반응물을 TFA (50 μL)를 첨가하여 켄칭하고, 조혼합물을 RP-HPLC (15-58.37% 0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA 물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 501.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.54 (dd, J = 1.4, 0.7 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 0.7 ㎐, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 6.06 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.79 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).
실시예 94. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산
절차 69
Figure pct01489
5-브로모-N-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-2-니트로피리딘-3-아민: 바이알에 5-브로모-3-플루오로-2-니트로피리딘 (300 mg, 1.36 mmol), 탄산칼륨 (0.563 g, 4.07 mmol), 이어서 DMF (5 mL) 및 [1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메탄아민 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (0.324 g, 1.49 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 물에 부어, 침전물을 여과하고, 수세하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 304.0 (M+H+).
5-브로모-N3-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피리딘-2,3-다이아민:: 에탄올 (5.00 mL) 및 아세트산 (5.00 mL, 87.4 mmol) 중의 5-브로모-N-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]-2-니트로-피리딘-3-아민 (323 mg, 1.06 mmol)의 용액에, 철 (0.297 g, 5.31 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 MeOH로 용리된 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 274.1 (M+H+).
4-(((6-(4-((6-브로모-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴: DMF (3.00 mL) 중의 5-브로모-N3-[[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]피리딘-2,3-다이아민 (65.0 mg, 0.237 mmol)의 용액에, 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (I-128, 95.4 mg, 0.251 mmol), 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 99% (66.9 mg, 0.285 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.207 mL, 1.19 mmol)을 첨가하여, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 AcOH (2.9 mL)에 용해시켜, 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 조잔류물을 DCM에 용해시켜, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 층을 분리하여, 수층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 618.0 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산 (실시예 94): 다이옥산 (1 mL) 및 물 (0.3 mL) 중의 [6-브로모-1-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-2-일]-[4-[6-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-1-피페리딜]메탄온 (17.8 mg, 0.0288 mmol), 헥사카르보닐몰리브덴 (7.60 mg, 0.0288 mmol), Xantphos Pd G3 (2.73 mg, 0.00288 mmol) 및 탄산나트륨 (9.64 mg, 0.0910 mmol)의 현탁액을 Ar로 5분간 탈가스한 다음에, 마이크로웨이브에서 20분간 150℃로 가열하였다. 반응물을 TFA (50 μL)를 첨가하여 켄칭하고, 조혼합물을 RP-HPLC (15-70.29% 0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA 물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물을 비스-TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 584.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.4 ㎐, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.78 - 0.69 (m, 2H).
실시예 71. 절차 69를 사용하여 제조된 화합물
절차 69에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01490
실시예 96. 2-(3-플루오로-4-(6-((3-메톡시피리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 70
Figure pct01491
메틸 2-(3-플루오로-4-(6-((3-메톡시피리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-[[4-(6-클로로-2-피리딜)-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-110, 50 mg, 0.11 mmol), (3-메톡시-4-피리딜)메탄올 (0.031 g, 0.22 mmol), Pd RockPhos G3 (0.0139 g, 1.65e-5 mol) 및 탄산세슘 (0.108 g, 0.33 mmol), 이어서 톨루엔 (1.50 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 혼합물을 통해 3분간 버블링하여, 혼합물을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 557.2 (M+H+).
2-(3-플루오로-4-(6-((3-메톡시피리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 96): 아세토니트릴 (1.00 mL) 및 물 (0.33 mL) 중의 메틸 2-[[2-플루오로-4-[6-[(3-메톡시-4-피리딜)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (47.0 mg, 84.4 μmol)의 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (10.6 mg, 0.253 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 TFA (50 μL)를 첨가하여 켄칭하고, 조혼합물을 RP-HPLC (15-38.19% 0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA 물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물을 비스-TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 543.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.79 (t, J = 4.8 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H).
실시예 98 및 802-805. 절차 70을 사용하여 제조된 화합물
절차 70에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01492
Figure pct01493
실시예 97. 2-(4-(4-카르복시-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 71
Figure pct01494
메틸 2-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)-6-하이드록시피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 마이크로파 바이알에, 메틸 2-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-6, 800 mg, 1.71 mmol), tert-부틸 2,6-다이클로로피리딘-4-카르복실레이트 (445 mg, 1.79 mmol) 및 (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-다이클로로팔라듐(II) (0.0967 g, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 아세토니트릴 (12 mL) 및 수중의 1.0 M 아세트산칼륨 (4.3 mL, 1.07 mmol)을 첨가하고, 아르곤을 혼합물을 통해 3분간 버블링하여, 혼합물을 마이크로웨이브에서 15분간 100℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 554.7 (M+H+).
메틸 2-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐)-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에 메틸 2-[[4-(4-tert-부톡시카르보닐-6-클로로-2-피리딜)-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.36 mmol), 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (0.109 g, 0.72 mmol), Pd RockPhos G3 (0.0454 g, 5.42e-5 mol) 및 탄산세슘 (0.353 g, 1.08 mmol), 이어서 톨루엔 (6.0 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 혼합물을 통해 3분간 버블링하여, 혼합물을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리된 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 669.3 (M+H+).
2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-6-(3-플루오로-4-((6-(메톡시카르보닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)페닐)아이소니코틴산: 다이클로로메탄 (1.00 mL) 중의 메틸 2-[[4-[4-tert-부톡시카르보닐-6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (60.0 mg, 0.0897 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (0.0343 mL, 0.449 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수산화암모늄 (0.15 mL)을 첨가하여, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 다음 단계에 그대로 사용하였다. ES/MS m/z: 613.2 (M+H+).
2-(4-(4-카르복시-6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 97): 아세토니트릴 (1.00 mL) 및 물 (0.33 mL) 중의 2-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-6-[3-플루오로-4-[[6-메톡시카르보닐-1-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]페닐]피리딘-4-카르복실산 (43 mg, 70.2 μmol)의 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (75.4 mg, 1.80 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 TFA (50 μL)를 첨가하여 켄칭하고, 조혼합물을 RP-HPLC (15-55.29% 0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA 물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 599.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.95 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H).
실시예 99. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 72
Figure pct01495
4-(((6-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴: 마이크로파 바이알에, 4-[(6-클로로-4-요오도-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-108, 30.0 mg, 7.72e-5 mol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸 (16.9 mg, 8.11e-5 mol) 및 (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-다이클로로팔라듐(II) (43.7 mg, 6.18e-6 mol)을 첨가하였다. 아세토니트릴 (0.75 mL) 및 수중의 1.0 M 아세트산칼륨 (0.19 mL, 0.19 mmol)을 첨가하고, 아르곤을 혼합물을 통해 3분간 버블링하여, 혼합물을 마이크로웨이브에서 15분간 100℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 343.1 (M+H+).
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 마이크로파 바이알에, 메틸 2-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-5, 26.7 mg, 5.71e-5 mol), 4-[[6-클로로-4-(1-메틸피라졸-4-일)-2-피리딜]옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (16.3 mg, 4.76e-5 mol) 및 (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-다이클로로팔라듐(II) (2.7 mg, 3.80e-6 mol)을 첨가하였다. 아세토니트릴 (1.10 mL) 및 수중의 1.0 M 아세트산칼륨 (0.12 mL, 0.12 mmol)을 첨가하고, 아르곤을 혼합물을 통해 3분간 버블링하여, 혼합물을 마이크로웨이브에서 20분간 100℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 649.3 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 99): 아세토니트릴 (1.00 mL) 및 물 (0.33 mL) 중의 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-(1-메틸피라졸-4-일)-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (17.0 mg, 26.2 μmol)의 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (3.30 mg, 0.0786 mmol)을 첨가하고, 반응 바이알을 밀봉하여, 15분간 80℃로 가열하였다. 반응물을 TFA (50 μL)를 첨가하여 켄칭하고, 조혼합물을 RP-HPLC (15-58.24% 0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA 물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 635.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.86 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (t, J = 4.9 ㎐, 2H).
실시예 100. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-4-(페닐에티닐)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 73
Figure pct01496
4-(((6-클로로-4-(페닐에티닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴: 바이알에 4-[(6-클로로-4-요오도-2-피리딜)옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-108, 30.0 mg, 0.077 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (5.4 mg, 0.0077 mmol) 및 요오드화구리(I) (0.7 mg, 0.0039 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 아르곤으로 스파징하고, 아세토니트릴 (1.30 mL), 이어서 에티닐벤젠 (12 mg, 0.12 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.027 mL, 0.19 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 완전 전환을 가정하여, 다음 단계에서 조제 상태 그대로 사용하였다. ES/MS m/z: 363.1 (M+H+).
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-4-(페닐에티닐)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 마이크로파 바이알에, 메틸 2-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-5, 43.4 mg, 9.26e-5 mol), 4-[[6-클로로-4-(2-페닐에티닐)-2-피리딜]옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (28.0 mg, 7.72e-5 mol), (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)-다이클로로팔라듐(II) (4.4 mg, 6.17e-6 mol) 및 탄산나트륨 (24.5 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 아세토니트릴 (1.10 mL) 및 수중의 1.0 M 아세트산칼륨 (0.25 mL, 0.25 mmol)을 첨가하고, 아르곤을 혼합물을 통해 3분간 버블링하여, 혼합물을 마이크로웨이브에서 20분간 100℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리하는 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z: 669.3 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-4-(페닐에티닐)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 100): 아세토니트릴 (1.00 mL) 및 물 (0.33 mL) 중의 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-(2-페닐에티닐)-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (20.5 mg, 30.7 μmol)의 혼합물에, 수산화리튬일수화물 (3.86 mg, 0.0920 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 TFA (50 μL)를 첨가하여 켄칭하고, 조혼합물을 RP-HPLC (15-79.59% 0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA 물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 직접 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 655.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 9.8 ㎐, 2H), 7.76 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 4H), 7.47 - 7.38 (m, 4H), 7.01 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.29 (s, 3H).
실시예 468. 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2,4-다이하이드록시부틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 74
Figure pct01497
에틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2,4-다이하이드록시부틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 조제의 에틸 4-[[2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]아세틸]아미노]-3-플루오로-5-(옥세탄-2-일메틸아미노)벤조에이트 (56 mg, 0.089 mmol) (절차 1과 유사한 방법으로 합성됨)를 AcOH (2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 하룻밤 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜, 추가의 정제없이 사용하였다. ES/MS m/z: 631.0 (M+H+).
Figure pct01498
2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2,4-다이하이드록시부틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 468): 조제의 에틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2,4-다이하이드록시부틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (56 mg, 0.089 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL)에 용해시키고, 1 M LiOH 수용액 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 과량의 트라이플루오로아세트산 (0.1 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다. ES/MS m/z: 603.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.17 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 4H), 7.67 (dd, J = 11.2, 1.3 ㎐, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 3H), 7.35 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.87 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.64 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.65 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 4.29 (dt, J = 15.1, 8.2 ㎐, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.76 (q, J = 7.0, 6.2 ㎐, 1H), 2.04 - 1.68 (m, 1H). 19F NMR (377 ㎒, 메탄올-d4) δ -78.00 (d, J = 28.3 ㎐), -116.91 - -118.33 (m), -119.20, -131.41.
실시예 471. 절차 74를 사용하여 제조된 화합물
절차 74에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01499
실시예 476. 2-[[4-[3-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-플루오로-페닐]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-하이드록시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 75
Figure pct01500
3-(2-아세톡시에틸)-2-[[4-[3-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-플루오로-페닐]-2-플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산: 조제의 tert-부틸 4-[[2-[4-[3-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-플루오로-페닐]-2-플루오로-페닐]아세틸]아미노]-3-(2-하이드록시에틸아미노)벤조에이트 (35 mg, 0.055 mmol) (절차 1과 유사한 방법으로 합성됨)를 아세트산 (1 mL)에 용해시키고, 하룻밤 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 과량의 트라이플루오로아세트산 (0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하고, 그대로 농축시켜, 추가의 정제없이 사용하였다. ES/MS m/z: 609.1 (M+H+).
Figure pct01501
2-[[4-[3-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-플루오로-페닐]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-(2-하이드록시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 476): 조제의 3-(2-아세톡시에틸)-2-[[4-[3-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메톡시]-4-플루오로-페닐]-2-플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (33 mg, 0.055 mmol)을 DMF (2.5 mL)에 용해시키고, 2 M NaOH 수용액 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 30℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 과량의 트라이플루오로아세트산 (0.1 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다. ES/MS m/z: 567.1 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 7.9, 2.2 ㎐, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.00 (t, J = 4.9 ㎐, 2H).
실시예 212. 2 -(4-(6-(2-(4- 클로로페닐 )-2- 옥소에톡시 )피리딘-2-일)-2- 플루오로벤질 )-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 76
Figure pct01502
단계 1. 메틸 2-(4-(6-(2-(4-클로로페닐)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트. NMP (0.5 mL) 중의 메틸 2-(2-플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-109, 20 mg, 0.046 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에탄온 (21.0 mg, 0.0899 mmol) 및 탄산은 (38.0 mg, 0.138 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 36시간 동안 70℃ (외부 온도)로 가열하고, 여과하였다. 조용액을 SiO2 크로마토그래피 (용리액: 10 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 잔류 NMP가 존재하는 메틸 2-(4-(6-(2-(4-클로로페닐)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 얻었다. ES/MS: 295.1 (M+H+).
단계 2. 2-(4-(6-(2-(4-클로로페닐)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 212). MeCN (1 mL) 중의 메틸 2-(4-(6-(2-(4-클로로페닐)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (26.8 mg, 0.459 mmol (잔류 NMP 존재))의 용액에, 수산화리튬 (1.00 M 수용액, 0.250 mL, 0.250 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 1.5시간 동안 70℃ (외부 온도)로 가열하였다. 용액을 트라이플루오로아세트산으로 중화시켜, DMF로 희석하고, 농축시켜, MeCN을 제거하였다. 조용액을 RP-HPLC (용리액: 10 내지 65% 물/MeCN/0.1% TFA)로 정제하였다. 얻어진 분획을 동결건조시켜, 2-(4-(6-(2-(4-클로로페닐)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 트라이플루오로아세트산 염으로서 얻었다. ES/MS: 574.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.82 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 2.5 ㎐, 3H), 7.40 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.81 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H).
실시예 214-216 및 806-810. 절차 76을 사용하여 제조된 화합물
절차 76에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01503
Figure pct01504
Figure pct01505
실시예 604. 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 77
Figure pct01506
단계 1. tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 아세토니트릴 (0.7 mL) 중의 tert-부틸 2-(2,5-다이플루오로-4-(6-하이드록시피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-135, 25 mg, 0.051 mmol)의 용액에, 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (10 mg, 0.051 mmol) 및 탄산세슘 (33 mg, 0.138 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 조용액을 SiO2 크로마토그래피 (용리액: 15 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 얻었다. ES/MS: 628.7 (M+H+).
단계 2. 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 604): DCM (1 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (19 mg, 0.031 mmol)의 용액에, TFA (71 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 조용액을 RP-HPLC (용리액: 25 내지 75% 물/MeCN/0.1% TFA)로 정제하였다. 얻어진 분획을 동결건조시켜, 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 604)을 트라이플루오로아세트산 염으로서 얻었다. ES/MS: 555.4 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.55 (dd, J = 1.4, 0.7 ㎐, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.90 - 7.71 (m, 5H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.8 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 11.2, 6.1 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 0.6 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.87 - 4.80 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 5.4, 4.4 ㎐, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 3H).
실시예 602-603 및 811-823. 절차 77을 사용하여 제조된 화합물
절차 77에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01507
Figure pct01508
Figure pct01509
Figure pct01510
Figure pct01511
실시예 599. 2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복스아미드
절차 78:
Figure pct01512
2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 599): DMF (0.125 mL) 중의 2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산, 실시예 400 (12 mg, 0.0197 mmol), 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (6 mg, 0.024 mmol)를 THF 중의 암모니아 (0.4M, 0.246 mL, 0.098 mmol)로 처리하여, 40분간 40℃로 가열하였다. 혼합물을 포름산 (0.5 mL)으로 산성화하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하여, 2-(4-(2-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리미딘-4-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-((1-(시아노메틸)사이클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 599)를 얻었다. ES/MS m/z: 609.20 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.71 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 10.3, 6.2 ㎐, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 11.4, 5.9 ㎐, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.63 (m, 4H), 2.64 (d, J = 54.1 ㎐, 2H), 1.08 (q, J = 5.4 ㎐, 2H), 0.82 (q, J = 4.8, 3.9 ㎐, 2H).
실시예 597-598. 절차 78을 사용하여 제조된 화합물
절차 78에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01513
실시예 589. (R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-((1-(메톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 79
Figure pct01514
(R)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-((1-(메톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 589): 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2R)-피롤리딘-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (절차 30에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨) (25.0 mg, 0.0303 mmol)을 DCM (3 mL)에 첨가하였다. 트라이에틸아민 (0.0211 mL, 0.151 mmol), 이어서 클로로포름산메틸 (0.00936 mL, 0.121 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 과량의 LiOH 수용액 (1 M, 1 mL)으로 켄칭하여, 혼합물을 2시간 동안 40℃로 가열하였다. 혼합물을 과량의 진한 HCl로 산성화하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 RP-HPLC (15-54.18% 0.1% TFA-ACN / 0.1% TFA 물, 15 min 구배, 컬럼: 제미니 5 μm, NX-C18 110 옹스트롬, 250 x 21.2 mm)로 정제하여, 표제 생성물을 동결건조 고체로서 얻었다. ES/MS m/z: 656.3 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.43 (d, J = 25.1 ㎐, 1H), 8.25 - 7.98 (m, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 5.5 ㎐, 2H), 7.59 (ddd, J = 12.5, 8.8, 1.6 ㎐, 3H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.59 (dd, J = 74.4, 27.9 ㎐, 5H), 3.56 - 3.41 (m, 4H), 3.39 (s, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.26 - 1.99 (m, 3H), 1.94 (q, J = 7.2, 6.8 ㎐, 1H).
실시예 824. 절차 79를 사용하여 제조된 화합물.
절차 79에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01515
실시예 582. 3-플루오로-4-[[6-[3-플루오로-4-[[1-(2-메톡시에틸)-6-비닐-벤즈이미다졸-2-일]메틸]페닐]-2-피리딜]옥시메틸]벤조니트릴
절차 80
Figure pct01516
3-플루오로-4-[[6-[3-플루오로-4-[[1-(2-메톡시에틸)-6-비닐-벤즈이미다졸-2-일]메틸]페닐]-2-피리딜]옥시메틸]벤조니트릴: 4-[[6-[4-[[6-브로모-1-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]-3-플루오로-페닐]-2-피리딜]옥시메틸]-3-플루오로-벤조니트릴 (I-137, 50.0 mg, 8.48e-5 mol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 (0.0261 g, 0.000170 mol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (PdCl2(dppf)) (0.00944 g, 1.27e-5 mol) 및 탄산나트륨 (2.00 M, 0.0848 mL, 0.000170 mol)을 1,4-다이옥산 (3.00 mL)의 용액 중에서 배합하였다. 질소를 용액을 통해 3분간 버블링한 다음에, 반응 바이알을 밀봉하여, 45분간 90℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 용리된 셀라이트를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
3-플루오로-4-[[6-[3-플루오로-4-[[1-(2-메톡시에틸)-6-비닐-벤즈이미다졸-2-일]메틸]페닐]-2-피리딜]옥시메틸]벤조니트릴 (실시예 582): 3-플루오로-4-[[6-[3-플루오로-4-[[1-(2-메톡시에틸)-6-비닐-벤즈이미다졸-2-일]메틸]페닐]-2-피리딜]옥시메틸]벤조니트릴 (18.6 mg, 0.0347 mmol), 오스뮴산칼륨 (0.0063 g, 0.00173 mol) 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (6.1 mg, 0.052 mmol)를 물 (1.0 mL)과 아세톤 (3.0 mL)의 용액 중에서 배합하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 진한 Na2SO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하여, 진공 하에 농축시켰다. 조잔류물을 RP-HPLC (용리액: 10 내지 80% MeCN/H2O)로 정제하여, 생성물 (실시예 582)을 트라이플루오로아세테이트 염 및 라세미 혼합물로서 얻었다. ES/MS: 571.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 10.0 ㎐, 3H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.79 - 7.66 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 4.1 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.78 - 4.39 (m, 4H), 3.70 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.20 (s, 3H). 실시예 582의 이성질체는 하기에 나타나 있다:
Figure pct01517
.
실시예 554. 2-(4-(6-((4-카르바모일-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 81
Figure pct01518
2-(4-(6-((4-카르바모일-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 554): 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 426) (8 mg, 0.0136 mmol)을 THF/MeOH 용액 (3:1, 0.6 mL)에 용해시키고, LiOH (수중의 1 M, 0.035 mL, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 용액을 60℃로 가열하여, 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, pH를 1M 시트르산 수용액으로 약 5로 조절하여, 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 0 내지 100% MeCN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 생성물 (실시예 554)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 591.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 14.6, 8.0 ㎐, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H).
실시예 825-826. 절차 81을 사용하여 제조된 화합물.
절차 81에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01519
실시예 555. (2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)포스폰산
절차 82
Figure pct01520
다이메틸 (2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)포스포네이트: 톨루엔 (2.0 mL) 중의 4-(((6-(4-((6-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-137, 40 mg, 0.068 mmol), 아인산다이메틸 (22 mg, 0.22 mmol), 트라이에틸아민 (0.045 mL, 0.34 mmol) 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (5 mg, 0.0068 mmol)의 현탁액을 아르곤을 30초간 버블링하여 탈가스한 다음에, 밀봉관에서 2시간 동안 85℃로 가열하였다. 이 후에, 조혼합물을 실리카 겔 상에 직접 로딩하여, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 EtOAc)로 정제하였다. ES/MS: 619.2 (M+H+).
(2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)포스폰산 (실시예 555): 다이메틸 (2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)포스포네이트 (26 mg, 0.025 mmol)를 DCE (0.4 mL)에 용해시키고, 브로모트라이메틸실란 (0.056 mL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, MeOH (1.0 mL)를 첨가하여, 용액을 진공 중에서 농축시켰다. 그 다음에 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 0 내지 60% MeCN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 생성물 (실시예 555)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 591.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.23 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 7.92 (dt, J = 18.9, 10.0 ㎐, 3H), 7.82 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.62 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.80 - 4.69 (m, 4H), 3.81 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H).
실시예 556. 다이에틸 (2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)포스포네이트
절차 83
Figure pct01521
다이에틸 (2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)포스포네이트 (실시예 556): 톨루엔 (2.0 mL) 중의 4-(((6-(4-((6-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-137, 30 mg, 0.051 mmol), 아인산다이에틸 (21 mg, 0.15 mmol), 트라이에틸아민 (0.034 mL, 0.25 mmol) 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (4 mg, 0.0051 mmol)의 현탁액을 아르곤을 30초간 버블링하여 탈가스한 다음에, 밀봉관에서 2시간 동안 85℃로 가열하였다. 이 후에, 조혼합물을 실리카 겔 상에 직접 로딩하여, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 EtOAc)로 정제하였다. 이어서, 생성물을 RP-HPLC (용리액: 0 내지 100% MeCN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 생성물 (실시예 556)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 647.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.28 (dt, J = 14.7, 1.0 ㎐, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 4H), 7.82 (dd, J = 8.2, 7.5 ㎐, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 9.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.77 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 4H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 ㎐, 6H).
실시예 562. 다이에틸 (2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)포스포네이트
절차 84
Figure pct01522
다이에틸 (2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)포스포네이트 (실시예 562): -78℃에서 THF (1.0 mL) 중의 4-(((6-(4-((6-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (I-137, 50 mg, 0.085 mmol)의 용액에, t-BuLi (1.4 M, 0.12 mL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 90분간 교반한 다음에, 옥세탄-3-온 (12 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 서서히 가온시키고, 포화 NH4Cl 수용액 (1 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (2 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고 수상을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (20 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 EtOAc)로 정제하여, 생성물 (실시예 562)을 라세미 혼합물로서 얻었다. ES/MS: 663.0 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.79 (dd, J = 11.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.43 (ddd, J = 9.3, 4.4, 1.7 ㎐, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.71 - 5.51 (m, 3H), 4.82 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.48 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.22 (ddd, J = 15.2, 8.9, 4.2 ㎐, 1H), 4.10 (dt, J = 15.2, 3.6 ㎐, 1H), 3.56 (qd, J = 10.1, 4.7 ㎐, 2H), 3.28 (s, 3H).
실시예 562의 이성질체는 하기에 나타나 있다:
Figure pct01523
.
실시예 552. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
절차 85
Figure pct01524
단계 1. 메틸 3-(2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트아미도)-4-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트. DMF (1.5 mL) 중의 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트산 (I-128, 50 mg, 0.13 mmol), 메틸 3-아미노-4-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (I-144, 87 mg, 0.35 mmol)의 용액에, o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 75.0 mg, 0.197 mmol) 및 DIPEA (0.125 mL, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용액을 EtOAc로 희석하고, HCl (수용액, 1M, 2x)로 세정하였다. 수층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조물질을 RP-HPLC (용리액: 10 내지 100% 물/MeCN/0.1% TFA)로 정제하여, 원하는 분획을 농축시키고, CH2Cl2로 희석하여, 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 메틸 3-(2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트아미도)-4-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. ES/MS: 615.127 (M+H+).
단계 2. 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트. 아세트산 (1.75 mL) 중의 메틸 3-(2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)아세트아미도)-4-(((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트 (80 mg, 0.13 mmol)의 용액을 72시간 동안 70℃로 가열하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켜, 중탄산염 수용액으로 세정하였다. 수층을 CH2Cl2로 역추출하여, 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축 건조시켜, 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트를 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다. ES/MS: 597.350 (M+H+).
단계 3. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (실시예 552). MeCN (1.5 mL) 중의 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol)의 용액에, H2O (0.2 mL) 및 수산화리튬 (1M 수용액, 0.2 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 용기를 밀봉하여, 15분간 100℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 트라이플루오로아세트산 (1 방울)으로 산성화하여, 농축시켰다. 얻어진 물질을 DMF로 희석하여, RP-HPLC (용리액: 10 내지 65% 물/MeCN/0.1% TFA)로 정제하였다. 얻어진 분획을 동결건조시켜, 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((1-(플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (실시예 552)을 얻었다. ES/MS: 583.278 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.11 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 5H), 7.82 - 7.63 (m, 4H), 7.43 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.18 (d, J = 48.7 ㎐, 2H), 0.82 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 0.71 (d, J = 5.0 ㎐, 2H).
실시예 553 및 827-840. 절차 85를 사용하여 제조된 화합물
절차 85에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01525
Figure pct01526
Figure pct01527
Figure pct01528
Figure pct01529
Figure pct01530
실시예 540. (S)-2-((6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 86
Figure pct01531
메틸 (S)-2-((6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 밀봉관에 메틸 (S)-2-((4-브로모-5-플루오로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-146, 100 mg, 0.22 mmol), 3-플루오로-4-(((6-(트라이부틸스탄닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴 (I-7, 172 mg, 0.33 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (38.5 mg, 0.033 mmol) 및 염화리튬 (28.2 mg, 0.67 mmol)을 주입하였다. DMF (1 mL)를 첨가하고, 현탁액을 아르곤을 60초간 버블링하여 탈가스하였다. 반응 용기를 밀봉하여, 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 시에, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: Hex/EtOAc, 이어서 EtOAc/MeOH)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 598.2 (M+H+).
(S)-2-((6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 540): 아세토니트릴 (0.75 mL) 중의 메틸 (S)-2-((6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)-5'-플루오로-2'-옥소-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (26.0 mg, 0.044 mmol)의 용액에, 0.3 M 수산화리튬 수용액 (0.19 mL, 0.057 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 2분간 100℃로 가열하였다. 혼합물을 즉시 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켜, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN 0.1% TFA)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 즉시 염수에 부어, 3개의 부분의 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 세정액이 pH 약 7로 테스트될 때까지 수세하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 여과에 의해 분리하고, 진공 중에서 농축시켜, 실시예 540을 얻었다. ES/MS: 584.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.30 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.9 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.58 - 5.50 (m, 3H), 5.42 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 15.5, 6.9 ㎐, 1H), 4.71 (dd, J = 15.4, 2.7 ㎐, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H).
실시예 842. 2-(2-플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(피리미딘-5-일에티닐)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 87
Figure pct01532
2-(2-플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(피리미딘-5-일에티닐)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 842): 1-(브로모메틸)-2-사이클로프로필-벤젠을 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠으로 치환하여, 메틸 2-(4-(6-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (40.0 mg, 0.064 mmol)를 절차 32에 기재된 바와 같이 얻었다. 이것을 바이알에서 Pd(PPh3)2Cl2 (11.3 mg, 0.016 mmol), CuI (5.8 mg, 0.030 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.29 mmol) 및 DMF (1 mL)와 배합하였다. 혼합물을 아르곤을 1분간 버블링하여 탈가스한 후에, 바이알을 밀봉하고, 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응 내용물을 그대로 농축시키고, 얻어진 조잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 메틸 2-(2-플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(피리미딘-5-일에티닐)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 얻은 다음에, 절차 32의 최종 단계에 대해 기재된 바와 동일한 방법으로 2-(2-플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(피리미딘-5-일에티닐)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 842)으로 전환시켰다. ES/MS m/z: 632.3 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.30 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.98 - 7.80 (m, 4H), 7.72 - 7.59 (m, 4H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H).
실시예 841, 843. 절차 87을 사용하여 제조된 화합물
절차 87에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01533
실시예 844. 2-(4-(6-((4-시아노-2-(메톡시메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 88
Figure pct01534
2-(4-(6-((4-시아노-2-(메톡시메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 844): 4-(브로모메틸)벤조니트릴을 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조니트릴로 치환하여, tert-부틸 2-(4-(6-((2-브로모-4-시아노벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (50 mg, 0.073 mmol)를 절차 77에 기재된 바와 같이 얻었다. 이것을 칼륨 트라이플루오로(메톡시메틸)보라누이드 (110 mg, 0.73 mmol), 탄산세슘 (71 mg, 0.22 mmol), Pd(dppf)Cl2 (16 mg, 0.022 mmol) 및 다이옥산 (2 mL)과 배합하였다. 아르곤을 용액을 통해 2분간 버블링한 후에, 반응 바이알을 밀봉하고, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응 내용물을 물 (5 mL)에 부어, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (5 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로정제하였다. 그 다음에 얻어진 tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-(메톡시메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (43 mg, 0.066 mmol)를 절차 77의 최종 단계에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 최종 생성물인 2-(4-(6-((4-시아노-2-(메톡시메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 844)으로 전환시켰다. ES/MS m/z: 599.5 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.8 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 10.5, 6.4 ㎐, 1H), 7.66 (dd, J = 11.6, 8.2 ㎐, 2H), 7.53 (dd, J = 7.3, 1.7 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
실시예 845. 2-(2-플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(메톡시메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 89
Figure pct01535
2-(2-플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(메톡시메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 845): 1-(브로모메틸)-2-사이클로프로필-벤젠을 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠으로 치환하여, 메틸 2-(4-(6-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (50 mg, 0.080 mmol)를 절차 32에 기재된 바와 같이 얻었다. 이것을 칼륨 트라이플루오로(메톡시메틸)보라누이드 (122 mg, 0.80 mmol), 탄산세슘 (79 mg, 0.24 mmol), Pd(dppf)Cl2 (18 mg, 0.024 mmol) 및 다이옥산 (2 mL)과 배합하였다. 아르곤을 용액을 통해 2분간 버블링한 후에, 반응 바이알을 밀봉하고, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응 내용물을 물 (5 mL)에 부어, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (5 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 메틸 2-(2-플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(메톡시메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 얻은 다음에, 절차 32의 최종 단계에 대해 기재된 바와 동일한 방법으로 2-(2-플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(메톡시메틸)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 845)으로 전환시켰다. ES/MS m/z: 574.6 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.0, 3.5 ㎐, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.46 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.24 - 7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
실시예 846. (포스포노옥시)메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트
절차 90
Figure pct01536
(포스포노옥시)메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (실시예 846): 실시예 426 (50 mg, 0.087 mmol), 탄산칼륨 (36 mg, 0.26 mmol) 및 DMF (1.5 mL)를 25℃에서 20분간 교반하고, 이 시점에서 다이-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (41 μL, 0.18 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)에 부어, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (5 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, ((다이-tert-부톡시포스포릴)옥시)메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 얻었다. 그 다음에 이 중간체 (35 mg, 0.044 mmol)를 DCM (2 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (0.5 mL)에 용해시키고, 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그대로 농축시키고, RP-HPLC (용리액: MeCN/H2O)로 정제하여, 생성물 (실시예 846)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 683.1 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 3H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.77 (d, J = 13.4 ㎐, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.22 (s, 3H).
실시예 847. 에틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트
절차 91
Figure pct01537
에틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (실시예 847): 실시예 426 (50 mg, 0.087 mmol)을 DMF (1 mL)에 용해시킨 후에, 탄산칼륨 (36 mg, 0.26 mmol)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 20분간 교반하였다. 그 다음에 요오드화에틸 (9 μL, 0.11 mmol)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)에 부어, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수 (5 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, RP-HPLC (용리액: MeCN/H2O)로 정제하여, 생성물 (실시예 847)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 601.6 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.00 - 7.84 (m, 3H), 7.80 - 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 849. 1-((2-아세틸-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-카르복실산
절차 92
Figure pct01538
Figure pct01539
메틸 1-((2-아세틸-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 1-((2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (65.0 mg, 0.104 mmol)를 다이클로로메탄 (1.50 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.109 mL, 0.625 mol) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (1.3 mg, 0.01 mmol)을 혼합물에 첨가한 다음에, 무수 아세트산 (49 μL, 0.521 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 실온으로 서서히 가온시켜, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 혼합물을 EtOAc (5 mL)와 물 (5 mL)에 분배하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하여, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 정제없이 후속 단계에서 사용하였다. ES/MS: 666.2 (M+H+)
1-((2-아세틸-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 624): 메틸 1-((2-아세틸-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (69 mg, 0.104 mmol)를 아세토니트릴 (1.0 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.3 M, 1.0 mL, 0.313 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 7분간 100℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, pH 약 5가 되도록 5% 시트르산 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 물질을 RP-HPLC (용리액: MeCN/물 구배 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 실시예 849를 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 652.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 3H), 7.82 - 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.66 (q, J = 4.6, 3.3 ㎐, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.56 (dd, J = 4.6, 1.7 ㎐, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 2H).
실시예 848. 절차 92를 사용하여 제조된 화합물
절차 92에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01540
실시예 850. ( S )-2-(4-(6-((6-시아노-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 93
Figure pct01541
메틸 (S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: I-155 (100 mg, 0.210 mmol) 및 5-(브로모메틸)-2-클로로-4-메톡시피리딘 (72 mg, 0.300 mmol)을 아세토니트릴 (2.0 mL)에 용해시키고, 탄산세슘 (100 mg, 0.310 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 60℃로 가열하였다. 30분 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 (EtOAc로 세정됨)를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/다이클로로메탄)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 621.2 (M+H+)
메틸 (S)-2-(4-(6-((6-시아노-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 (S)-2-(4-(6-((6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (88 mg, 0.140 mmol), Zn(CN)2 (10 mg, 0.085 mmol), 아연 분말 (0.9 mg, 0.014 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0.014 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드 (1.0 mL) 중에서 배합하여, 혼합물을 아르곤으로 5분간 스파징하였다. 그 다음에 반응물을 밀봉하고, 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 완료 시에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)와 포화 NH4Cl 수용액 (10 mL)에 분배하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켜, 감압 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/다이클로로메탄)로 정제하여, 생성물을 얻었다.
(S)-2-(4-(6-((6-시아노-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 850): 메틸 (S)-2-(4-(6-((6-시아노-4-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (71.0 mg, 0.116 mmol)를 아세토니트릴 (0.5 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.3 M, 0.5 mL, 0.151 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 100℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, N,N-다이메틸포름아미드 (1 mL) 및 아세트산 (0.1 mL)으로 희석하였다. 용액을 RP-HPLC (용리액: MeCN/물 구배 (0.1% TFA 함유)) 상에 직접 주입하여, 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 즉시 EtOAc로 희석하고, 세정액이 pH 약 7로 테스트될 때까지 수세하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 진공 여과에 의해 분리하고, 진공 중에서 농축시켜, 실시예 850을 얻었다. ES/MS: 598.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.64 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.08 (qd, J = 7.0, 2.7 ㎐, 1H), 4.75 (dd, J = 15.6, 7.0 ㎐, 1H), 4.62 (dd, J = 15.6, 2.8 ㎐, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 3H), 4.36 (dt, J = 9.0, 5.9 ㎐, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.71 (tdd, J = 11.2, 7.9, 4.7 ㎐, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H).
실시예 852. (S)-2-(4-(6-((6-시아노피리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 94
Figure pct01542
에틸 (S)-2-(4-(6-((6-시아노피리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: I-162 (30 mg, 0.059 mmol) 및 5-(브로모메틸)피콜리노니트릴 (16 mg, 0.083 mmol)을 아세토니트릴 (1.0 mL)에 용해시키고, 탄산세슘 (27 mg, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 60℃로 가열하였다. 30분 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 (EtOAc로 세정됨)를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/다이클로로메탄)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. (주: 이러한 절차를 사용하는 일부 실시예에서, K2CO3를 Cs2CO3 대신에 사용함.). ES/MS: 632.2 (M+H+)
(S)-2-(4-(6-((6-시아노피리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 852): 에틸 (S)-2-(4-(6-((6-시아노피리딘-3-일)메톡시)-3-플루오로피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (23 mg, 0.037 mmol)를 아세토니트릴 (0.5 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.3 M, 0.16 mL, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 100℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, N,N-다이메틸포름아미드 (1 mL) 및 아세트산 (0.1 mL)으로 희석하였다. 용액을 RP-HPLC (용리액: MeCN/물 구배 (0.1% TFA 함유)) 상에 직접 주입하여, 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 즉시 EtOAc로 희석하고, 세정액이 pH 약 7로 테스트될 때까지 수세하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 진공 여과에 의해 분리하고, 진공 중에서 농축시켜, 실시예 852를 얻었다. ES/MS: 604.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.26 - 7.99 (m, 3H), 7.91 (t, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.57 - 7.37 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.9 ㎐, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.08 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.70 - 4.42 (m, 4H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, J = 18.9 ㎐, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H).
실시예 851, 853. 절차 94를 사용하여 제조된 화합물
절차 94에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01543
실시예 854. ( S )-2-(4-(6-((6-카르바모일-4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 95
Figure pct01544
(S)-2-(4-(6-((6-카르바모일-4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 854): 5-(브로모메틸)-2-클로로-4-메톡시피리딘 대신에 5-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로피리딘을 사용하여, 메틸 (S)-2-(4-(6-((6-시아노-4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 절차 93에 따라 제조하였다. 메틸 (S)-2-(4-(6-((6-시아노-4-플루오로피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (58 mg, 0.096 mmol)를 아세토니트릴 (0.5 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.3 M, 0.41 mL, 0.125 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 100℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, N,N-다이메틸포름아미드 (1 mL) 및 아세트산 (0.1 mL)으로 희석하였다. 용액을 RP-HPLC (용리액: MeCN/물 구배 (0.1% TFA 함유)) 상에 직접 주입하여, 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 즉시 EtOAc로 희석하고, 세정액이 pH 약 7로 테스트될 때까지 수세하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 진공 여과에 의해 분리하고, 진공 중에서 농축시켜, 실시예 854를 얻었다. ES/MS: 604.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.97 - 7.76 (m, 4H), 7.61 (dd, J = 8.4, 2.5 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.6, 6.2 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.08 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.76 (dd, J = 15.7, 7.1 ㎐, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 3H), 4.36 (dt, J = 8.8, 5.8 ㎐, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H).
실시예 856. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,5-트라이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 96
Figure pct01545
tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,5-트라이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-[(6-브로모-3-피리딜)메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 tert-부틸 2-(4-브로모-2,3,5-트라이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-166)로 대체하여, tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,5-트라이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 절차 7, 단계 2와 유사한 방법으로 제조하였다. ES/MS: 647.2 [M+H]+.
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,5-트라이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 856): 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 tert-부틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,3,5-트라이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트로 대체하여, 실시예 856을 절차 50, 단계 4와 유사한 방법으로 제조하였다. ES/MS: 591.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.25 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 7.3 ㎐, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.22 (s, 3H).
실시예 855. 절차 96을 사용하여 제조된 화합물
절차 96에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01546
실시예 857 (S)-2-(4-(6-((6-카르바모일-2-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 및
실시예 858 (S)-2-(4-(6-((6-시아노-2-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 97
Figure pct01547
메틸 (S)-2-(4-(6-((6-시아노-2-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 바이알에 메틸 (S)-2-(4-(6-((6-클로로-2-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-76을 3-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-6-클로로-2-(다이플루오로메톡시)피리딘으로 대체하여, 절차 52, 단계 2와 유사한 방법으로 합성됨) (53.0 mg, 0.081 mmol), Pd(DPPF)Cl2 (66.0 mg, 0.081 mmol) 및 시안화아연 (11.4 mg, 0.097 mmol)을 주입하였다. 고체를 DMF (1.0 mL)에 현탁시키고, 아르곤을 현탁액을 통해 60초간 버블링함으로써 현탁액을 탈가스하였다. 현탁액을 바이알에 밀봉하여, 3시간 동안 열적으로 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜, 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 648.2 [M+H]+
(S)-2-(4-(6-((6-카르바모일-2-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 857) 및 (S)-2-(4-(6-((6-시아노-2-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 858): MeCN (0.75 mL) 중의 메틸 (S)-2-(4-(6-((6-시아노-2-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (41.6 mg, 0.064 mmol)의 용액에, 0.3 M 수산화리튬 수용액 (0.28 mL, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3분간 100℃로 가열한 다음에, 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN * 0.1% TFA)로 정제하여, 가수분해 생성물 실시예 857 및 원하는 생성물 실시예 858을 얻었다. 생성물을 함유하는 분획을 별도로 풀링(pooling)하고, 워크업(work up)하였다. 분획을 EtOAc와 염수에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 3개의 추가 부분의 물, 이어서 한 부분의 염수로 세정하였다. 유기층을 다시 분리하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 기재된 생성물의 유리 형태를 얻었다.
실시예 857: ES/MS: 652.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.38 - 7.98 (m, 4H), 7.89 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 10.4, 6.4 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 11.6, 6.0 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.13 - 4.99 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 15.7, 6.9 ㎐, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 3H), 4.34 (dt, J = 9.1, 5.9 ㎐, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H).
실시예 858: ES/MS: 634.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.96 - 7.48 (m, 7H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.0 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 15.6, 7.0 ㎐, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.56 - 4.41 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 8.9, 5.9 ㎐, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H).
실시예 866. 2 -[[2,5- 다이플루오로 -4-[6-[(6- 메톡시 -3- 피리딜 ) 메톡시 ]-2- 피리딜 ]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 98
Figure pct01548
tert-부틸 2-[[2,5-다이플루오로-4-[6-[(6-메톡시-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 톨루엔 (2 mL) 중의 tert-부틸 2-[[4-(6-클로로-2-피리딜)-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (102 mg, 0.199 mmol), (6-메톡시-3-피리딜)메탄올 (55.3 mg, 0.398 mmol), Pd RockPhos G3 (12.5 mg, 0.0149 mmol) 및 탄산세슘 (194 mg, 0.597 mmol)의 현탁액을 Ar로 5분간 탈가스한 다음에, 하룻밤 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 20 내지 40% EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 617.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.30 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 10.6, 6.3 ㎐, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.69 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 6.1 ㎐, 1H), 6.78 (ddd, J = 8.3, 6.8, 0.7 ㎐, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.96 (d, J = 3.1 ㎐, 4H), 3.69 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
2-[[2,5-다이플루오로-4-[6-[(6-메톡시-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 866): DCM (3 mL) 중의 tert-부틸 2-[[2,5-다이플루오로-4-[6-[(6-메톡시-3-피리딜)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (80.4 mg, 0.130 mmol) 및 TFA (0.198 mL, 2.61 mmol)의 용액을 40℃로 가열하였다. 완료 시에, 혼합물을 그대로 농축시키고, RP-HPLC (용리액: MeCN/H2O)로 정제하여, 생성물을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 561.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 2.5 ㎐, 2H), 8.00 - 7.76 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.7 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.22 (s, 3H); 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d6) δ -75.27, -121.20 - -122.09 (m), -122.09 - -122.81 (m).
실시예 859-865, 867. 절차 98을 사용하여 제조된 화합물
절차 98에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01549
Figure pct01550
Figure pct01551
실시예 872. 2-[[4-[6-[[2,3-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 99
Figure pct01552
tert-부틸 2-[[4-[6-[[2,3-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: CH3CN (2 mL) 중의 1-(브로모메틸)-2,3-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 (73 mg, 0.26 mmol), tert-부틸 2-[[2,5-다이플루오로-4-(6-하이드록시-2-피리딜)페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.20 mmol) 및 탄산은 (119 mg, 0.43 mmol)의 현탁액을 하룻밤 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 염수로 2회 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 20 내지 40% EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS: 690.5 (M+H+); 1H (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.07 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 11.3, 6.0 ㎐, 1H), 6.84 (dd, J = 8.3, 0.7 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
2-[[4-[6-[[2,3-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 872): DCM (3 mL) 중의 tert-부틸 2-[[4-[6-[[2,3-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (56.9 mg, 0.0825 mmol) 및 TFA (0.125 mL, 1.65 mmol)의 용액을 40℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 그대로 농축시키고, RP-HPLC (용리액: MeCN/H2O)로 정제하여, 생성물을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS: 634.1 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 10.5, 6.4 ㎐, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.69 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H).
실시예 868-871 및 873-876. 절차 99를 사용하여 제조된 화합물
절차 99에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01553
Figure pct01554
Figure pct01555
실시예 879. 2-[[4-[2-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-5-플루오로-피리미딘-4-일]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 100
Figure pct01556
메틸 2-[[4-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 다이옥산 (5 mL) 중의, 에틸 (S)-4-아미노-3-플루오로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트 (I-62)를 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트로 대체하고, 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산을 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세트산으로 대체하여, I-164에 대해 기재된 바와 같이 제조된 메틸 2-[(4-브로모-2,5-다이플루오로-페닐)메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (350 mg, 0.776 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (256 mg, 1.01 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II); PdCl2(dppf) (86.3 mg, 0.116 mmol) 및 프로피온산칼륨 (261 mg, 2.33 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 4분간 탈가스한 다음에, 40분간 110℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 탄산나트륨 (2M, 0.776 mL, 1.55 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, 2,4-다이클로로-5-플루오로-피리미딘 (130 mg, 0.776 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II); PdCl2(dppf) (43.1 mg, 0.0582 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분간 탈가스한 다음에, 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 염수 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 50 내지 75% EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z: 503.0 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.59 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2, 5.5 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 9.8, 5.8 ㎐, 1H), 5.19 (tt, J = 7.2, 3.4 ㎐, 1H), 4.72 - 4.44 (m, 5H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.77 (dtd, J = 11.5, 8.1, 6.0 ㎐, 1H), 2.43 (ddt, J = 11.5, 9.2, 7.2 ㎐, 1H).
메틸 2-[[4-[2-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-5-플루오로-피리미딘-4-일]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 톨루엔 (2 mL) 중의 메틸 2-[[4-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.199 mmol), 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴 (60.1 mg, 0.398 mmol), Pd RockPhos G3 (12.5 mg, 0.0149 mmol) 및 탄산세슘 (194 mg, 0.597 mmol)의 현탁액을 Ar로 5분간 탈가스한 다음에, 하룻밤 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 40 내지 60% EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z: 618.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.50 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 9.9, 5.8 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.20 (q, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 3H), 4.40 (ddd, J = 12.0, 6.2, 3.0 ㎐, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.85 - 2.60 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 1H).
2-[[4-[2-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-5-플루오로-피리미딘-4-일]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 879): 40 ml 반응 바이알에서 CH3CN (3 mL) 중의 메틸 2-[[4-[2-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-5-플루오로-피리미딘-4-일]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (28.8 mg, 0.0466 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (0.300 M, 0.466 mL, 0.140 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 1M 시트르산 0.150 mL를 첨가하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조잔류물을 RP-HPLC (용리액: MeCN/H2O)로 정제하였다. 얻어진 생성물 분획을 EtOAc로 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 표제 생성물을 얻었다. ES/MS m/z: 604.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 3H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 10.2, 5.9 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.09 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.77 (dd, J = 15.7, 7.0 ㎐, 1H), 4.71 - 4.43 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 8.9, 5.9 ㎐, 1H), 2.71 (dd, J = 18.9, 10.1 ㎐, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 1H); 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d6) δ -73.96, -115.67 (d, J = 10.6 ㎐), -119.20, -120.30 - -124.71 (m), -145.39 (d, J = 35.7 ㎐).
실시예 877-878, 880-886. 절차 100을 사용하여 제조된 화합물
절차 100에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01557
Figure pct01558
Figure pct01559
실시예 887. 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2R)-1-(2,2-다이메틸프로파노일)아제티딘-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 101
Figure pct01560
2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2R)-1-(2,2-다이메틸프로파노일)아제티딘-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 887): 3-[[(2R)-아제티딘-2-일]메틸]-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (0.181 g, 0.319 mmol)을 ACN (4 mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민 (0.178 mL, 1.28 mmol), 이어서 염화피발로일 (96.2 mg, 0.798 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. ES/MS: 734.098 (M+H+)
반응물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 과량의 LiOH (1 M, 2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, LCMS에 의해 나타낸 바와 같이 출발 물질이 소모될 때까지 약 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 10% 시트르산으로 산성화하였다. 반응물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 생성물을 얻었다. ES/MS: 650.177 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.60 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.82 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.67 - 7.50 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.04 (dd, J = 14.4, 8.4 ㎐, 1H), 4.79 - 4.69 (m, 2H), 4.50 (td, J = 8.9, 6.1 ㎐, 1H), 4.39 (td, J = 9.1, 5.9 ㎐, 1H), 2.72 - 2.47 (m, 1H), 2.21 (ddd, J = 11.3, 9.1, 5.7 ㎐, 1H), 0.98 (s, 9H). 19F NMR (376 ㎒, 메탄올-d4) δ -77.76, -117.47 - -118.32 (m), -118.33 - -119.12 (m).
실시예 888. 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2R)-1-메틸설포닐아제티딘-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 102
Figure pct01561
2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]-3-[[(2R)-1-메틸설포닐아제티딘-2-일]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 888): tert-부틸 (S)-2-(((2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-2-(((2-아미노-5-(tert-부톡시카르보닐)페닐)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트로 치환하여, 절차 43에 기재된 바와 같이 얻어진 tert-부틸 2-[[5-tert-부톡시카르보닐-2-[[2-[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]아세틸]아미노]아닐리노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (0.598 g, 0.000808 mol)를 아세트산 (10.0 mL)에 용해시키고, 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. ES/MS: 622.200 (M+H+).
tert-부틸 3-[[(2R)-아제티딘-2-일]메틸]-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2-플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (55.0 mg, 8.85e-2 mmol)를 DCM (1 mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민 (0.0370 mL, 0.265 mmol), 이어서 염화메탄설포닐 (0.060 g, 0.524 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. ES/MS: 700.45 (M+H+).
과량의 TFA (0.5 mL)를 첨가하여, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ES/MS: 644.197 (M+H+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.62 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.66 (m, 3H), 7.66 - 7.47 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.11 - 4.91 (m, 3H), 4.08 - 3.80 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.58 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 2.32 (q, J = 9.8, 8.9 ㎐, 1H). 19F NMR (376 ㎒, 메탄올-d4) δ -77.93, -117.75 - -118.20 (m), -118.53 (dd, J = 12.6, 8.2 ㎐).
실시예 889. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-((1-(사이클로프로판카르보닐)-3-메톡시아제티딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 103
Figure pct01562
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-((1-(사이클로프로판카르보닐)-3-메톡시아제티딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-((3-메톡시아제티딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (I-181, 75 mg, 0.12 mmol)를 THF (1.0 mL)에 용해시켰다. DIPEA (0.062 mL, 0.36 mmol), 이어서 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.013 mL, 0.14 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후에, 혼합물을 EtOAc (5 mL) 및 H2O (5 mL)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 수상을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 생성물을 얻었다: ES/MS: 696.2 (M+H+).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-((1-(사이클로프로판카르보닐)-3-메톡시아제티딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 889): 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-((1-(사이클로프로판카르보닐)-3-메톡시아제티딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (60 mg, 0.088 mmol)를 아세토니트릴 (1.8 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 수용액 (0.3 M, 1.5 mL, 0.442 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 이 후에, 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, pH를 5% 시트르산 수용액으로 약 5로 조절하여, 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, RP-HPLC (용리액: MeCN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 생성물 (실시예 889)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다: ES/MS: 682.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.43 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 4.02 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 3.94 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 3.38 (s, 3H), 1.59 (p, J = 6.4 ㎐, 1H), 0.74 (d, J = 8.1 ㎐, 4H).
실시예 890. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(시스-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 1
실시예 891. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(시스-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 2
절차 104
Figure pct01563
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(시스-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산: 입체 이성질체의 혼합물로서의 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(시스-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (절차 50에 기재된 바와 같이 얻어짐)을 키랄 SFC (MeOH 공용매를 사용한 AD-H 컬럼)로 분리하여, 2개의 별개의 입체 이성질체를 얻었다.
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(시스-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 1 (실시예 890): ES/MS: 615.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 10.5, 6.4 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.45 (ddt, J = 15.7, 11.5, 7.4 ㎐, 3H), 6.97 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H).
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(시스-4-메톡시테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 이성질체 2 (실시예 891): ES/MS: 615.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 6.5, 5.2 ㎐, 4H), 7.60 - 7.43 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.53 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 10.3, 3.8 ㎐, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.3, 8.3 ㎐, 1H), 3.82 (dd, J = 10.1, 4.5 ㎐, 1H), 2.87 (s, 3H).
실시예 893. 1-(2-(tert-부톡시)에틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산.
절차 105
Figure pct01564
메틸 3-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)-4-(2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트아미도)벤조에이트: MeCN (1 mL) 중의 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트산 (40 mg, 0.1 mmol) 및 메틸 4-아미노-3-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)벤조에이트 (34 mg, 0.13 mmol)의 용액에, 1-메틸이미다졸 (0.04 mL, 0.50 mmol) 및 TCFH (34 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 EtOAc로 희석하여, HCl (1M)로 세정하였다. 수층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 얻어진 조물질을 다음 단계에 그대로 사용하였다. ES/MS m/z: 647.2 (M+H+).
메틸 1-(2-(tert-부톡시)에틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: AcOH (1 mL) 중의 메틸 3-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)-4-(2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트아미도)벤조에이트 (64 mg, 0.1 mmol)의 용액을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 얻어진 용액을 CH2Cl2로 희석하여, H2O 및 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 수층을 CH2Cl2로 역추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 얻어진 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 메틸 1-(2-(tert-부톡시)에틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 얻었다. ES/MS m/z: 629.2 (M+H+).
1-(2-(tert-부톡시)에틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 893): MeCN (1.5 mL) 중의 메틸 1-(2-(tert-부톡시)에틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (42 mg, 0.67 mmol)의 슬러리에, H2O (0.25 mL) 및 수산화리튬 (0.2 mL, 1M 수용액)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 5분간 100℃로 가열하여, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 MeCN 및 DMF로 희석하여, TFA로 중화시켰다. 역상 HPLC (용리액:MeCN/H2O/0.1%TFA)로 정제하여, 1-(2-(tert-부톡시)에틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 893)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 615.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.55 (d, J = 3.5 ㎐, 4H), 3.65 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 0.94 (s, 9H).
실시예 892, 894-897. 절차 105를 사용하여 제조된 화합물
절차 105에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01565
Figure pct01566
실시예 898. 1-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산.
절차 106
Figure pct01567
메틸 3-(((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)아미노)-4-(2-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세트아미도)벤조에이트: MeCN (10 mL) 중의 2-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세트산 (500 mg, 1.99 mmol) 및 메틸 3-(((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)아미노)-4-아미노벤조에이트 (549 mg, 2.09 mmol)의 용액에, 1-메틸이미다졸 (0.9 mL, 11.3 mmol) 및 TCFH (600 mg, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 45분간 교반하고, EtOAc로 희석하여, HCl 수용액 (1M)으로 2회 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 얻어진 조물질을 다음 단계에 그대로 사용하였다. ES/MS m/z: 496.075 (M+H+).
메틸 1-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(4-브로모-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: AcOH (4.5 mL) 및 DCE (4.5 mL) 중의 메틸 3-(((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)아미노)-4-(2-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세트아미도)벤조에이트 (987 mg, 1.99 mmol)의 용액을 4시간 동안 70℃로 가열하였다. 얻어진 용액을 CH2Cl2로 희석하여, H2O 및 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 수층을 CH2Cl2로 역추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 얻어진 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 메틸 1-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(4-브로모-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 얻었다. ES/MS m/z: 478.990 (M+H+).
메틸 1-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: 다이옥산 (2 mL) 중의 메틸 1-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(4-브로모-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (50 mg, 0.11 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (35.0 mg, 0.138 mmol), 아세트산칼륨 (32 mg, 0.33 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) (9 mg, 0.14 mmol)의 용액을 아르곤으로 탈가스하고, 마이크로웨이브에서 30분간 120℃로 가열하였다. 얻어진 용액에 4-(((6-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (45 mg, 0.14 mmol) 및 탄산나트륨 수용액 (0.15 mL, 2M, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브에서 20분간 120℃로 가열한 다음에, EtOAc로 희석하여, 셀라이트를 통해 여과하였다. 얻어진 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 메틸 1-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 얻었다. ES/MS m/z: 643.20 (M+H+).
1-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 898): MeCN (1.5 mL) 중의 메틸 1-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (52 mg, 0.081 mmol)의 슬러리에, H2O (0.25 mL) 및 수산화리튬 수용액 (0.15 mL, 1M, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 20분간 100℃로 가열하여, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 MeCN 및 DMF로 희석하여, TFA로 중화시켰다. 역상 HPLC (용리액: MeCN/H2O/0.1%TFA)로 정제하여, 1-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 898)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 629.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.32 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.46 (ddd, J = 9.6, 5.9, 3.1 ㎐, 2H), 7.12 (dd, J = 9.0, 3.0 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.90 (t, J = 3.2 ㎐, 1H), 1.95 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 1.31 (dd, J = 4.4, 1.8 ㎐, 2H).
실시예 899-900. 절차 106을 사용하여 제조된 화합물
절차 106에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01568
실시예 901. 2-(2,5-다이플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산.
절차 107
Figure pct01569
tert-부틸 2-(4-(6-((4-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: DME (0.5 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(6-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (30 mg, 0.044 mmol), XPhos Pd G3 (5 mg, 0.006 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 수용액 (2M, 0.05 mL, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 아르곤으로 탈가스하고, 밀봉하여, 마이크로웨이브에서 60분간 120℃로 가열하였다. 그 다음에 용액을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하여, 농축 건조시켰다. 얻어진 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-(4-(6-((4-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 얻었다. ES/MS m/z: 785.691 (M+H+).
2-(2,5-다이플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 901): CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(6-((4-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (35 mg, 0.045 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (0.06 mL, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, DMF로 희석하여, 농축시켰다. 역상 HPLC (용리액: MeCN/H2O/0.1%TFA)로 정제하여, tert-부틸 2-(2,5-다이플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 및 2-(2,5-다이플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 901)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 629.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.80 (s, 2H), 8.23 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 3H), 7.64 - 7.49 (m, 3H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.32 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.33 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.68 (s, 2H).
실시예 902. 2-(4-(6-((4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산.
절차 108
Figure pct01570
tert-부틸 2-(4-(6-((4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: CH2Cl2 (0.25 mL) 중의 tert-부틸 2-(2,5-다이플루오로-4-(6-((2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)옥시)피리딘-2-일)벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (12 mg, 0.017 mmol)의 용액에, 무수 아세트산 (0.01 mL, 0.10 mmol) 및 DIPEA (0.015 mL, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 농축 건조시켰다. 얻어진 조물질을 다음 단계에 그대로 사용하였다. ES/MS m/z: 727.610 (M+H+).
2-(4-(6-((4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 902): 1,2-다이클로로에탄 (0.5 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(6-((4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (12.7 mg, 0.017 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (0.025 mL, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 6시간 동안 50℃로 가열하였다. 얻어진 용액을 MeCN 및 DMF로 희석하여, 농축시켰다. 역상 HPLC (용리액: MeCN/H2O/0.1%TFA)로 정제하여, 2-(4-(6-((4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 902)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 671.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.22 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 21.0, 3.2 ㎐, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.05 (d, J = 14.2 ㎐, 3H). 용매에 의해 가려진 2H.
실시예 903. 2-((7-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산.
절차 109
Figure pct01571
tert-부틸 2-((7-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: DMF (0.75 mL) 중의, I-194에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 얻어진 tert-부틸 2-((7-(6-((4-브로모-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (50 mg, 0.071 mmol), 시안화아연 (16 mg, 0.14 mmol), 아연 (5 mg, 0.076 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (5.5 mg, 0.008 mmol)의 용액을 탈가스하고, 밀봉하여, 마이크로웨이브에서 90분간 150℃로 가열하였다. 얻어진 용액을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하여, 농축 건조시켰다. 그 다음에 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, tert-부틸 2-((7-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트를 얻었다. ES/MS m/z: 653.510 (M+H+).
2-((7-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 903): 1,2-다이클로로에탄 (1.5 mL) 중의 tert-부틸 2-((7-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (46 mg, 0.07 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (0.11 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 12시간 동안 50℃로 가열하였다. 얻어진 용액을 MeCN 및 DMF로 희석하여, 농축시켰다. 역상 HPLC (용리액: MeCN/H2O/0.1%TFA)로 정제하여, 2-((7-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 903)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 597.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.28 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 10.5, 6.4 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 7.4, 1.8 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.20 (s, 4H), 4.64 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.21 (s, 3H).
실시예 904. 2-((7-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산; 이성질체 1.
실시예 905. 2-((7-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-4-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산; 이성질체 2.
절차 110
Figure pct01572
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤질)-1-((4,4-다이메틸옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (이성질체 1, 실시예 904; 이성질체 2, 실시예 905): 실시예 263을 SFC (ADH 컬럼, 30% EtOH)에 적용하여, 상응하는 거울상 이성질체를 얻었다. 이성질체 1 (실시예 904): ES/MS m/z: 595.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.23 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 3H), 7.83 - 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.42 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.87 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.59 (d, J = 4.7 ㎐, 2H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 11.1, 7.6 ㎐, 1H), 2.13 (dd, J = 11.2, 7.1 ㎐, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.10 (s, 3H). 이성질체 2 (실시예 905): ES/MS m/z: 595.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.23 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 3H), 7.82 - 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.42 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.87 (h, J = 5.7, 4.9 ㎐, 1H), 4.59 (d, J = 4.7 ㎐, 2H), 4.57 - 4.35 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 11.1, 7.2 ㎐, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
실시예 906. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-(사이클로프로필아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산.
절차 111
Figure pct01573
메틸 3-((2-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)에틸)아미노)-4-(2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트아미도)벤조에이트: MeCN (1.25 mL) 중의 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트산 (51 mg, 0.13 mmol) 및 메틸 4-아미노-3-((2-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)에틸)아미노)벤조에이트 (55 mg, 0.16 mmol)의 용액에, 1-메틸이미다졸 (0.06 mL, 0.75 mmol) 및 TCFH (43 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 EtOAc로 희석하여, HCl (1M)로 세정하였다. 수층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 얻어진 조물질을 다음 단계에 그대로 사용하였다. ES/MS m/z: 730.2 (M+H+).
메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-(사이클로프로필아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 및 메틸 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)에틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: AcOH (1.25 mL) 중의 메틸 3-((2-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)에틸)아미노)-4-(2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트아미도)벤조에이트 (93 mg, 0.13 mmol)의 용액을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 얻어진 용액을 CH2Cl2로 희석하여, H2O 및 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 수층을 CH2Cl2로 역추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 얻어진 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)로 정제하여, 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-(사이클로프로필아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트; ES/MS m/z: 612.2 (M+H+) 및 메틸 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)에틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트; ES/MS m/z: 712.0 (M+H+)를 얻었다.
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-(사이클로프로필아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 906): MeCN (1.5 mL) 중의 메틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-(사이클로프로필아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (40 mg, 0.65 mmol)의 슬러리에, H2O (0.25 mL) 및 수산화리튬 (0.2 mL, 1M 수용액)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 5분간 100℃로 가열하여, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 MeCN 및 DMF로 희석하여, TFA로 중화시켰다. 역상 HPLC (용리액: MeCN/H2O/0.1%TFA)로 정제하여, 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-(사이클로프로필아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 906)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 589.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.90 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.64 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.88 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.83 - 0.77 (m, 2H).
실시예 907. 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)에틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산.
절차 112
Figure pct01574
1-(2-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)에틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 907): MeCN (1.0 mL) 중의, 절차 111에 기재된 바와 같이 얻어진 메틸 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)에틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (24 mg, 0.34 mmol)의 슬러리에, H2O (0.20 mL) 및 수산화리튬 (0.2 mL, 1M 수용액)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 5분간 100℃로 가열하여, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 MeCN 및 DMF로 희석하여, TFA로 중화시켰다. 역상 HPLC (용리액: MeCN/H2O/0.1%TFA)로 정제하여, 1-(2-((tert-부톡시카르보닐)(사이클로프로필)아미노)에틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 907)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. ES/MS m/z: 698.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 12.78 (s, 1H), 8.14 (d,J= 1.5 ㎐, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.70 (m, 4H), 7.61 (d,J= 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd,J= 7.5, 1.8 ㎐, 1H), 7.40 (dd,J= 11.4, 6.0 ㎐, 1H), 7.00 (d,J= 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.53 (t,J= 6.0 ㎐, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.56 (t,J= 5.8 ㎐, 2H), 2.30 (s, 1H), 1.25 (d,J= 10.4 ㎐, 9H), 0.52 (s, 2H), 0.27 (s, 2H).
실시예 911. 2-[[2,5-다이플루오로-4-[6-[(2-플루오로-4-피리미딘-2-일-페닐)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 113
Figure pct01575
2-[[2,5-다이플루오로-4-[6-[(2-플루오로-4-피리미딘-2-일-페닐)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 911): 마이크로파 바이알에, tert-부틸 2-[[2,5-다이플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-195, 20 mg, 0.03 mml), 2-클로로피리미딘 (6.3 mg, 0.06 mml), 탄산나트륨 (8.7 mg, 0.08 mmol), PdCl2(dppf) (2 mg, 0.003 mmol), 1,4-다이옥산 (1.5 ml) 및 물 (0.5 ml)을 주입하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 10분간 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 2 ml 4:1 아세토니트릴: 물 (0.1% HCl 함유)로 희석하여, 다른 3 ml의 4:1 아세토니트릴: 물 (0.1% HCl 함유)로 용리하는 C18 SPE 컬럼을 통과시켰다. 용액을 농축시켜, 2 ml DCM에 용해시키고, 바이알에 옮겨, 1 ml TFA를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하여, 농축시키고, HPLC로 정제하여, 2-[[2,5-다이플루오로-4-[6-[(2-플루오로-4-피리미딘-2-일-페닐)메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 911)을 얻었다. ES/MS m/z: 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.94 (d, 2H), 8.26 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.21 (s, 3H).
실시예 908-910. 절차 113을 사용하여 제조된 화합물
절차 113에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01576
실시예 915. 2-[[2,5-다이플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 114
Figure pct01577
2-[[2,5-다이플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 915): 마이크로파 바이알에, tert-부틸 2-[[4-[6-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (I-194, 25 mg, 0.04 mml), (1-메틸피라졸-4-일)보론산 (9.2 mg, 0.07 mml), 탄산칼륨 (10 mg, 0.07 mmol), PdCl2(dppf) (2 mg, 0.004 mmol), 1,4-다이옥산 (1.5 ml) 및 물 (0.5 ml)을 주입하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 10분간 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 2 ml 4:1 아세토니트릴: 물 (0.1% HCl 함유)로 희석하여, 다른 3 ml의 4:1 아세토니트릴: 물 (0.1% HCl 함유)로 용리하는 C18 SPE 컬럼을 통과시켰다. 용액을 농축시켜, 2 ml DCM에 용해시키고, 바이알에 옮겨, 1 ml TFA를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하여, 농축시키고, HPLC로 정제하여, 2-[[2,5-다이플루오로-4-[6-[[2-플루오로-4-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]메톡시]-2-피리딜]페닐]메틸]-3-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 915)을 얻었다. ES/MS m/z: 628.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.63 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.22 (s, 3H).
실시예 912-914, 916-917. 절차 114를 사용하여 제조된 화합물
절차 114에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01578
Figure pct01579
실시예 918. 3-[(3R,4S)-1-아세틸-4-메톡시-피롤리딘-3-일]-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 115
Figure pct01580
메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[(4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메탄아민을 tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하여, tert-부틸 (3R,4S)-3-(2-아미노-5-메톡시카르보닐-아닐리노)-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실레이트 (398 mg, 1.09 mmol)를 I-198에 대해 기재된 바와 같이 얻었다. 이것을 바이알에서 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트산 (I-81, 299 mg, 0.75 mmol), TCFH (225 mg, 0.802 mmol), 1-메틸이미다졸 (0.333 mL, 343 mg, 4.18 mmol) 및 ACN (3 mL)과 배합하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 완료 시에, 반응 내용물을 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl로 세정하여, EtOAc로 역추출한 다음에, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 그 다음에 조물질을 3 mL의 아세트산에 용해시키고, 마이크로파 바이알에 옮겼다. 용액을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 농축시켜, EtOAc로 희석하고, 중탄산염, 이어서 물, 이어서 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 소형 실리카 플러그로 여과하여, 농축시켰다. 이 물질을 추가의 정제없이 진행시켰다.
메틸 3-[(3R,4S)-1-아세틸-4-메톡시-피롤리딘-3-일]-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[(4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (51 mg, 0.08 mmol)를 DCM 2 mL가 든 바이알에 옮겼다. 그 다음에 다이아이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.16 mmol), 이어서 무수 아세트산 (0.012 mL, 0.12 mmol)을 시린지로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 염화암모늄으로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
3-[(3R,4S)-1-아세틸-4-메톡시-피롤리딘-3-일]-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 918): 메틸 3-[(3R,4S)-1-아세틸-4-메톡시-피롤리딘-3-일]-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (55 mg, 0.082 mmol)를 3 mL의 ACN을 통해 신틸레이션 바이알에 첨가하였다. 1 mL의 H2O의 분취량을 첨가한 후에, 수산화리튬 (10.3 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안, 이어서 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1 mL의 DMF의 분취량을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜, 시린지 필터를 통해 여과하고, 역상 크로마토그래피 (10 내지 63% ACN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 3-[(3R,4S)-1-아세틸-4-메톡시-피롤리딘-3-일]-2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 918)을 얻었다. ES/MS m/z: 656.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.29 (dd, J = 41.5, 1.4 ㎐, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.82 - 7.71 (m, 4H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.36 (ddd, J = 11.5, 6.1, 2.7 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.49 (dtd, J = 17.0, 8.5, 4.8 ㎐, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 4.34 (t, J = 9.6 ㎐, 0H), 4.22 (q, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 10.4, 8.7 ㎐, 0H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.12 (d, J = 12.5 ㎐, 3H), 2.06 (d, J = 13.2 ㎐, 3H).
실시예 919-921. 절차 115를 사용하여 제조된 화합물
절차 115에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01581
실시예 922. 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[(3R,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산
절차 116
Figure pct01582
메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[(4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트: [(2S)-테트라하이드로푸란-2-일]메탄아민을 tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실레이트로 치환하여, tert-부틸 (3R,4S)-3-(2-아미노-5-메톡시카르보닐-아닐리노)-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실레이트 (398 mg, 1.09 mmol)를 I-198에 대해 기재된 바와 같이 얻었다. 이것을 바이알에서 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트산 (I-81, 299 mg, 0.75 mmol), TCFH (225 mg, 0.802 mmol), 1-메틸이미다졸 (0.333 mL, 343 mg, 4.18 mmol) 및 ACN (3 mL)과 배합하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 완료 시에, 반응 내용물을 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl로 세정하여, EtOAc로 역추출한 다음에, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 그 다음에 조물질을 3 mL의 아세트산에 용해시키고, 마이크로파 바이알에 옮겼다. 용액을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 농축시켜, EtOAc로 희석하고, 중탄산염, 이어서 물, 이어서 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 소형 실리카 플러그로 여과하여, 농축시켰다. 이 물질을 추가의 정제없이 진행시켰다.
2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[(3R,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 922): 메틸 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[(4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (51 mg, 0.081 mmol)를 3 mL의 ACN을 통해 신틸레이션 바이알에 첨가하였다. 1 mL의 H2O의 분취량을 첨가한 후에, 수산화리튬 (10.3 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안, 이어서 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1 mL의 DMF의 분취량을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜, 시린지 필터를 통해 여과하고, 역상 크로마토그래피 (10 내지 58% ACN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 2-[[4-[6-[(4-시아노-2-플루오로-페닐)메톡시]-2-피리딜]-2,5-다이플루오로-페닐]메틸]-3-[(3R,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (실시예 922)을 얻었다. ES/MS m/z: 614.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.84 - 7.72 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 11.4, 6.1 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.55 (td, J = 10.2, 4.4 ㎐, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.26 (t, J = 3.8 ㎐, 1H), 4.02 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.45 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 3.13 (s, 3H).
실시예 923-924. 절차 116을 사용하여 제조된 화합물
절차 116에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 본 발명의 다른 화합물은 하기 실시예를 포함한다.
Figure pct01583
실시예 925. (R)-1-((1-아세틸아제티딘-2-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 117
Figure pct01584
메틸 (R)-1-((1-아세틸아제티딘-2-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트: tert-부틸 (R)-2-(((2-아미노-5-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (279 mg, 0.789 mmol)를 3 mL DMF 중의 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로페닐)아세트산 (I-81, 200 mg, 0.526 mmol) 및 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (240 mg, 0.631 mmol)와 함께 바이알에 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분간 교반한 다음에, 다이아이소프로필에틸아민 (0.458 mL, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 농축시켜, 4 mL의 아세트산에 용해시키고, 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 0.1 mL의 TFA의 분취량을 첨가하여, 온도를 2시간 동안 80℃로 증가시켰다. 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 무수 아세트산 (0.5 mL, 5.29 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, EtOAc로 희석하고, 중탄산염, 이어서 물, 염수로 2회 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조물질을 플래시 크로마토그래피 (35 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하였다.
(R)-1-((1-아세틸아제티딘-2-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산. (실시예 925): 메틸 (R)-1-((1-아세틸아제티딘-2-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (127 mg, 0.199 mmol)를 3 mL의 ACN을 통해 신틸레이션 바이알에 첨가하였다. 1 mL의 H2O의 분취량을 첨가한 후에, 수산화리튬 (25.0 mg, 0.596 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안, 이어서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1 mL의 DMF의 분취량을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜, 시린지 필터를 통해 여과하고, 역상 크로마토그래피 (10 내지 70% ACN/물 (0.1% TFA 함유))로 정제하여, (R)-1-((1-아세틸아제티딘-2-일)메틸)-2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 925)을 얻었다. ES/MS m/z: 626.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.97 - 7.80 (m, 3H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.59 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.97 - 4.54 (m, 3H), 4.45 (dd, J = 24.9, 4.5 ㎐, 2H), 4.02 - 3.76 (m, 2H), 2.36 - 2.17 (m, 1H), 1.91 (ddd, J = 11.6, 9.1, 5.6 ㎐, 1H), 1.67 (s, 2H).
실시예 926. 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
절차 118
Figure pct01585
2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 926): 메틸 (S)-4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트를 에틸 4-아미노-5-((2-메톡시에틸)아미노)-2-메틸벤조에이트로 치환하여, 절차 52에 대해 기재된 바와 같이 합성된 에틸 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (77 mg, 0.13 mmol)를 9 mL의 ACN을 사용하여 바이알에 첨가하였다. 수산화리튬 (16 mg, 0.38 mmol)을 3 mL의 물 및 3 mL의 THF와 함께 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안, 이어서 60℃에서 24시간 동안 교반한 후에, 밀봉관에서 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, EtOAc로 희석하고, 1M 시트르산, 물, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (10 내지 100% ACN/H2O (0.1% TFA 함유))로 정제하여, 2-(4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (실시예 926)을 얻었다. ES/MS m/z: 587.2 (M+H+); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.40 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 11.3, 6.1 ㎐, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.73 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.74 (d, J = 0.8 ㎐, 3H).
생물학적 데이터
GLP-1R 활성화
본 발명의 화합물에 의한 GLP-1R 활성화를 GLP-1R (멀티스판(MultiSpan) 제품 # C1267-1a)을 안정적으로 발현하는 CHO 세포에서 cAMP 증가를 측정하여 정량화하였다. 세포를 채취하여, 384-웰 플레이트 (그라이너(Greiner) 제품 # 781080)에서 1,000개의 세포/웰로 성장 배지 (10% FBS (하이클론(HyClone) 제품 # SH30071-03), 페니실린/스트렙토마이신 (코닝(Corning) 제품 # 30-002CI) 및 10 ㎍/ml 퓨로마이신 (집코(Gibco) 제품 # A11138-03)이 보충된 DMEM/F-12 (코닝 제품 # 10-090-CV))에 플레이팅하였다. 그 다음에, 세포를 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 다음날, 배지를 제거하고, 세포를 DPBS (코닝 제품 # 21-031-CM)로 세척한 후에, 20 mM Hepes (집코 제품 # 15630-080) 및 0.1% BSA (락랜드 이뮤노케미컬즈(Rockland Immunochemicals) 제품 # BSA-1000)를 함유하는 분석 배지 (HBSS, 코닝 제품 # 21-023-CV)를 첨가하였다. 배지 교체 후에, 세포를 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 테스트된 GLP-1 화합물을 10포인트 용량 반응으로 세포에 첨가한 후에, 37℃, 5% CO2에서 30분간 인큐베이션하였다. 그 다음에, cAMP 농도 상승을 제조업자의 프로토콜에 따라 시스바이오(Cisbio)의 cAMP Gs 다이내믹 키트(Dynamic Kit, 제품 # 62AM4PEC)를 사용하여 검출하였다. 반응을 작용제 농도의 로그에 대해 플롯팅하고, 시그모이드 방정식(sigmoidal equation)에 피팅하여, EC50을 측정하였다.
하기 표는 본 발명의 GLP-1 화합물에 대한 예시적인 데이터를 나타낸다.
Figure pct01586
Figure pct01587
Figure pct01588
Figure pct01589
Figure pct01590
Figure pct01591
Figure pct01592
Figure pct01593
Figure pct01594
Figure pct01595
Figure pct01596
Figure pct01597
Figure pct01598
Figure pct01599
Figure pct01600
Figure pct01601
Figure pct01602
Figure pct01603
마이크로솜 안정성
화합물의 대사 안정성을 인간 또는 래트 간 마이크로솜 분석 (코닝)을 사용하여 평가하였다. 이러한 분석에서, 100% DMSO 중의 1 mM 농도의 각 분석물 10 nL를 Echo 550 어코스틱 리퀴드 디스펜서 (acoustic liquid dispenser, Labcyte®)를 사용하여 폴리프로필렌 플레이트의 웰에 분배하였다. 각 플레이트는 각각의 웰에 단일 분석물을 갖는 384웰을 포함하였다.
pH 7.4의 100 mM K2HPO4/KH2PO4 중의 2 mg/ml의 인간 (코닝® Gentest™ Human Mixed Pooled Microsomes) 또는 래트 (코닝® Gentest™ Rat [Sprague-Dawley] Pooled Liver Microsomes) 간 마이크로솜 용액을 트리코더마 비리데(Trichoderma viride, 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich))의 알라메티신 (0.0225 mg/ml)과 배합하였다. 혼합물을 얼음 상에서 15분간 인큐베이션하였다. 이러한 혼합물 5 μL를 실온에서 15분간 인큐베이션한 후에, 개별 웰에 첨가하고, pH 7.4의 100 mM K2HPO4/KH2PO4, 2.6 mM NADP+, 6.6 mM 글루코스-6-포스페이트, 6.6 mM MgCl2, 0.8 U/mL 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제, 0.1 mM 시트르산나트륨 및 6.8 mM 우리딘 다이포스페이트-글루쿠론산을 함유하는 보조인자의 5 μL NADPH 재생 용액 (코닝® Gentest™ UGT Reaction Mix)을 보충하였다. 반응 개시 시의 각 분석 화합물의 최종 농도는 1 μM이었다. 반응물을 37℃에서 인큐베이션하고, 샘플을 추가 분석을 위해 0, 5, 15, 30, 40, 50, 60 및 70분의 시점에서 수집하였다. 분석 화합물이 없는 반응물을 사용하여 백그라운드 데이터를 수집하였다.
샘플 수집 시점 시에, 샘플을 72% 아세토니트릴, 8% 메탄올, 0.1% 포름산, 19.9% 물 및 내부 표준물질(IS)의 용액 30 μL로 켄칭하였다. 반응 플레이트를 4℃에서 30분간 4,000 rcf의 속도로 원심분리기에서 회전시킨 후에, 10 μL의 켄칭된 반응물을 40 μL의 탈이온수로 희석하여 분석 플레이트를 얻었다.
C4 타입 A 고상 카트리지와 함께 애질런트(Agilent) QToF 6530 RapidFire 360 시스템을 사용하여, 사중극 비행시간형 질량 분석계(quadrupole time-of-flight mass spectrometer)와 결합된 고상 추출을 사용하여 분석 플레이트를 분석하였다. 분석을 양이온화 또는 음이온화 모드로 행하였다. 이동상은 고상 추출 카트리지에 분석물을 로딩하기 위한 수중의 0.1% 포름산, 양이온화 모드에서 질량 분석계로 용출하기 위한 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산, 또는 음이온화 모드에서 로딩을 위한 수중의 0.1% 아세트산 및 추출을 위한 아세토니트릴 중의 0.1% 아세트산을 함유하였다. 개별 화합물 대 IS에 대한 통합 카운트의 피크 면적비는 로그 대 시간의 반대수 차트로 표시되었다. 붕괴의 초기 선형 부분은 분석물 붕괴의 반감기를 유도하기 위해 선형 회귀 방정식에 피팅되었다.
분석 화합물 대사에 대한 약리학적 파라미터를 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct01604
여기서,
시험관내 고유 클리어런스의 계산
Figure pct01605
여기서, 농도는 반응물의 단백질 농도 (mg/ml)를 나타낸다.
Figure pct01606
생체내 고유 클리어런스의 계산
이것은 전체 간 조직 질량에 대해 예측되는 값까지 시험관내 고유 클리어런스를 스케일링한다(단, 혈류량에 의한 제한은 없음). 상기 값은 간의 크기(종 의존적) 및 필요에 따라, 마이크로솜 단백질의 수율(종 비의존적인으로 가정)에 따라 달라진다.
Figure pct01607
Figure pct01608
예측 클리어런스의 계산
간 클리어런스는 고유 클리어런스와 간 혈류량의 상호 관계에 따라 달라질 것이며, 다양한 접근법을 사용하여 시험관내 데이터로부터 예측되었다.
Figure pct01609
Figure pct01610
간 추출의 계산
간 추출은 간 혈류량의 비율로 표시된 예측 클리어런스로 보고되어 있다.
E = CL / QH * 100%
예측 간 클리어런스는 하기 표에 보고되어 있다.
Figure pct01611
Figure pct01612
Figure pct01613
Figure pct01614
Figure pct01615
Figure pct01616
Figure pct01617
Figure pct01618
Figure pct01619
Figure pct01620
Figure pct01621
Figure pct01622
Figure pct01623
Figure pct01624
Figure pct01625
전술한 개시 내용은 명확한 이해를 위해 예시 및 실시예로서 다소 상세히 기술되었지만, 당업자는 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구범위의 범주 내에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 명세서에 제공된 각각의 참고문헌은, 마치 각각의 참고문헌이 개별적으로 참고로 포함되는 것과 동일한 정도로 전체적으로 참고로 포함된다. 본 출원과 본 명세서에 제공된 참고문헌 사이에 불일치가 존재하는 경우, 본 출원이 우선할 것이다.

Claims (67)

  1. 화학식 (I-A-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01626
    (I-A-1)
    상기 식에서,
    R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -S-R1b, -S(O)R1b, -S(O)(NH)R1b, -S(O)2R1b, -S(O)2N(R1b)(R1c), -S(O)(NR1b)R1c, -C(O)N(R1b)(R1c), -C(O)R1b 또는 -C(O)OR1c이고,
    여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1으로 임의로 치환되고;
    고리 A는 각각 1 내지 4개의 Z1a로 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    고리 B는 각각 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -OR2a, -S-R2a, -S(O)R2a, -S(O)(NH)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)(NR2a)R2b이며,
    여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1으로 임의로 치환되고;
    X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R8)=이며;
    R3는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -CH2C(O)OR3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)(R3b), -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)C(O)OR3b, -N(R3a)C(O)N(R3b)2, -C(O)NHS(O)2R3a, -C(O)NR3aS(O)2R3b, -C(O)NR3aS(O)2NR3bR3c, -C(O)NR3a-S(O)(=NR3b)R3c, -S(O)2R3a, -S(O)2OR3a, -S(O)2N(R3a)(R3b), -N(R3a)S(O)2R3b, -S(O)2NHC(O)R3a, -S(O)(=NR3a)R3b, -S(O)(=NR3a)NR3b, -S(=NR3a)(=NR3b)R3c, -P(O)(OR3a)(R3b), -P(O)(OR3a)(OR3b), -B(OR3a)(OR3b) 또는 -O-C1-6알킬-C(O)OR3a이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R3d로 임의로 치환되며;
    각각의 R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -CH2OP(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2) 또는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴이고;
    여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며,
    각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b)+, -N(R4a)-C(O)R4b, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2(R4b), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b 또는 -Si(R4a)3
    - 여기서, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환됨 - 이거나;
    인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR5a1 또는 -N(R5a1)(R5a2)이거나;
    R5a 및 R5b는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R5a3로 임의로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
    각각의 R5a1 및 R5a2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 R5a4로 임의로 치환되며;
    V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)- 또는 -C(R6b)(R6c)-이고;
    R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이며, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬, F 또는 -CN으로 임의로 치환되고;
    각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C1-6 알킬-N(R9a)(R9b), -CN, -OR6c1 또는 -N(R6c2)(R6c3) - 여기서, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 R6b1으로 임의로 치환됨 - 이거나;
    R6b 및 R6c는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R6b1으로 임의로 치환되는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나;
    R6a 또는 R6c는 1개의 R4 기와, 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 R10으로 임의로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
    Y는 -N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(=NH)- 또는 -S(O)(=NR7)-이고;
    각각의 R1a, R3d, R5a3, R5a4, R6b1 및 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이며, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로 임의로 치환되고;
    각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, R6c3 및 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이며;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
    여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각의 경우에 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -CO2H, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 임의로 치환되며;
    각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, R9a 및 R9b는 함께 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며;
    여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1a로 임의로 치환되고;
    각각의 Z1a는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며;
    여기서, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되고;
    각각의 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이며;
    여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각의 경우에 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -CO2H, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 임의로 치환되고;
    각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며;
    각각의 R3e는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2) 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고; 여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며,각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
    각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z1으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Z1으로 임의로 치환되고,
    여기서 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 옥소, -OH, -CN, -NO2, C3-10 사이클로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a는 H이고;
    R5b는 H, C1-6 알킬, F, Cl, -OR5a1, -CN, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a 및 R5b는 각각 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y은 -O-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01627
    (Ia)
    상기 식에서,
    아래첨자 p는 1, 2 또는 3이다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는 C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z1a로 임의로 치환되고,
    여기서 Z1a는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -OR12a, -C(O)N(R12a)(R12b)이며, 이들 각각은 Z1b로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Z1a로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는
    Figure pct01628
    또는
    Figure pct01629
    이고,
    여기서 각각의 고리는 1 또는 2개의 Z1a로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는
    Figure pct01630
    또는
    Figure pct01631
    이고,
    여기서 각각의 고리는 1 또는 2개의 Z1a로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01632
    (Ib)
    상기 식에서,
    아래첨자 p는 1, 2 또는 3이고;
    아래첨자 q는 0, 1 또는 2이다.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ib-1)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01633
    (Ib-1)
    상기 식에서,
    아래첨자 p는 1, 2 또는 3이고;
    아래첨자 q는 0, 1 또는 2이다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R4로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B는
    Figure pct01634
    또는
    Figure pct01635
    이고,
    이들 각각은 1 또는 2개의 R4로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제13항 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B는
    Figure pct01636
    또는
    Figure pct01637
    이고,
    이들 각각은 1 또는 2개의 R4로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B는
    Figure pct01638
    이고,
    이는 1 또는 2개의 R4로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제11항, 제14항 내지 제16항, 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ic)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01639
    (Ic)
    상기 식에서,
    XA 및 XB는 각각 독립적으로 -CH= 또는 -N=이고;
    아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    아래첨자 p는 1, 2 또는 3이다.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 -CH=, -C(F)=, -C(Cl)=, -C(Br)= 또는 -C(CN)=인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    V는 -O-, -NH- 또는 -CH2-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제12항, 제14항 내지 제16항, 또는 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Id)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01640
    (Id)
    상기 식에서,
    XA 및 XB는 각각 독립적으로 -CH= 또는 -N=이고;
    아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    아래첨자 p는 1, 2 또는 3이다.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 헤테로사이클릴-C1-6 할로알킬, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴-C1-6 할로알킬, 옥소, -OH, -CN, -NO2 또는 -C(O)N(R12a)(R12b)이고,
    여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 할로겐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 -CN으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, 옥소, -OH, -CN, -NO2, C3-10 사이클로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -CN, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-3 알콕시, C3-10 사이클로알킬 또는 -CN인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1항 내지 제6항, 제20항 또는 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-A-2)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01641
    (I-A-2)
    상기 식에서,
    U는 -CH= 또는 -N=이고;
    XB는 -CH= 또는 -N=이며;
    RB는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐 또는 -CN이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 -N=, -C(H)= 또는 -C(R8)=이며;
    X3는 -C(H)=이고;
    각각의 R4는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 옥소, -NO2, -N3, -O-R4a, -C(O)R4a, -C(O)O-R4a, -C(O)N(R4a)(R4b), -N(R4a)(R4b), -N(R4a)2(R4b)+, -N(R4a)C(O)O(R4b), -N(R4a)C(O)N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2-N(R4b)(R4c), -N(R4a)S(O)2O(R4b), -OC(O)R4a, -OC(O)OR4a, -OC(O)-N(R4a)(R4b), -S-R4a, -S(O)R4a, -S(O)(NH)R4a, -S(O)2R4a, -S(O)2N(R4a)(R4b), -S(O)(NR4a)R4b 또는 -Si(R4a)3
    - 여기서, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환됨 - 이거나;
    인접한 고리 원자에 부착된 2개의 R4 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 결합하여, 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되는 C5-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
    V는 -C(O)-, -O-, -N(R6a)- 또는 -C(R6b)(R6c)-이고;
    R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -S(O)2R6a1 또는 -S(O)2N(R6a1)(NR6a2)이고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 C1-6 알킬, F 또는 -CN으로 임의로 치환되며;
    각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    각각의 R1a, R3d, R5a3, R5a4 및 R10은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2 또는 -C(O)N(R2a)(R2b)이며, 여기서 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로 임의로 치환되고;
    각각의 R6a1, R6a2, R6c1, R6c2, R6c3 및 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이며;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
    여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각의 경우에 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -CO2H, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 임의로 치환되며;
    각각의 R9a 및 R9b는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    각각의 Z1은 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -N3, -CN, -O-R12a, -C(O)-R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)-N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)C(O)-R12b, -N(R12a)C(O)O-R12b, -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -NR12aS(O)2N(R12b)(R12c), -NR12aS(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며;
    여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1a로 임의로 치환되고;
    각각의 Z1a는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -NO2, -CN, -N3, -O-R12a, -C(O)R12a, -C(O)O-R12a, -C(O)N(R12a)(R12b), -N(R12a)(R12b), -N(R12a)2(R12b)+, -N(R12a)-C(O)R12b, -N(R12a)C(O)O(R12b), -N(R12a)C(O)N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2(R12b), -N(R12a)S(O)2-N(R12b)(R12c), -N(R12a)S(O)2O(R12b), -OC(O)R12a, -OC(O)OR12a, -OC(O)-N(R12a)(R12b), -S-R12a, -S(O)R12a, -S(O)(NH)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12a)(R12b), -S(O)(NR12a)R12b 또는 -Si(R12a)3이며;
    여기서, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되고;
    각각의 Z1b는 독립적으로 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -OH, -CN, CO2R3e, -NO2, -NH2, -N3, -SH, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(C6-10 아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(C6-10 아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C1-8 할로알킬)2, -N(C2-6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(C6-10 아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(C1-9 알킬)(C1-8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클릴), -N(C1-9 알킬)(C6-10 아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C1-8 할로알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(헤테로사이클릴), -C(O)(C6-10 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C1-8 할로알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(헤테로사이클릴), -C(O)O(C6-10 아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C1-8 할로알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(헤테로사이클릴), -C(O)NH(C6-10 아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C1-8 할로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2, -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(헤테로사이클릴)2, -C(O)N(C6-10 아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(C6-10 아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(C6-10 아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(헤테로사이클릴), -NHC(O)NH(C6-10 아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)S(O)(C1-9 알킬), -S(C1-9 알킬), -S(C1-8 할로알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(헤테로사이클릴), -S(C6-10 아릴), -S(헤테로아릴), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(C1-8 할로알킬), -S(O)(C2-6 알케닐), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(헤테로사이클릴), -S(O)(C6-10 아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(C6-10 아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
    여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각의 경우에 1 내지 3개의 C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, 할로겐, -OH, -NH2, -CO2H, -O(C1-9 알킬), -O(C1-8 할로알킬), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(헤테로사이클릴), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -NH(C1-9 알킬), -NH(C1-8 할로알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-8 할로알킬), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(헤테로사이클릴), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C1-8 할로알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(헤테로사이클릴), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C1-8 할로알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(헤테로사이클릴), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2로 임의로 치환되며;
    각각의 R1b, R1c, R2a, R2b, R4a, R4b, R4c, R9c, R9d, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며;
    각각의 R3e는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-C3-8 사이클로알킬, -C1-4 알킬-헤테로사이클릴, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, -P(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2) 또는 -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2)이고; 여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며,각각의 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
    각각의 헤테로사이클릴은 달리 언급되지 않는 한, 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖고, 각각 독립적으로 N, O 또는 S인 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C6-10 아릴, C1-6 알킬-헤테로아릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴-C1-6 알킬, -CN, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)N(R2a)(R2b), -C(O)NR2cS(O)2R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(R2a)(R2b) 또는 -S(O)2NR2cC(O)R2a이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되며,
    여기서 각각의 Z1b는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 헤테로사이클릴-C1-6 할로알킬, 헤테로아릴-C1-6 알킬, 헤테로아릴-C1-6 할로알킬, 옥소, -OH, -CN, -NO2 또는 -C(O)N(R12a)(R12b)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬, C1-6 알킬-헤테로사이클릴-C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬-헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되는 C1-6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴-C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬이고, 이들 각각은 1 내지 4개의 Z1b로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
    Figure pct01642
    또는
    Figure pct01643
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 H, 할로겐, 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)OH, -CH2C(O)OR3a, -C(O)OR3a, -C(O)N(R3a)S(O)2(R3b), -S(O)2NHC(O)R3a, -P(O)(OR3a) (OR3b), -C(O)N(R3a)S(O)2N(R3b)(R3c) 또는 -O-C1-6알킬-C(O)OR3a이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R3d로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 1 내지 4개의 R3d로 임의로 치환되는 5원 내지 6원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 -C(O)OR3a인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a는 H, C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, C1-4 알킬-C(O)N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -CH2OP(O)(OR9c)2, -OCH2P(O)(OR9c)2, -C(O)OCH2P(O)(OR9c)2, -P(O)(R9c)(OR9d), -OP(O)(R9c)(OR9d), -CH2P(O)(R9c)(OR9d), -OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(OR9d), -P(O)(N(R9c)2)2, -OP(O)(N(R9c)2)2, -CH2P(O)(N(R9c)2)2, -OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)2, -P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OP(O)(N(R9c)2)(OR9d), -CH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -C(O)OCH2P(O)(N(R9c)2)(OR9d), -P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OP(O)(R9c)(N(R9d)2), -CH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2), -C(O)OCH2P(O)(R9c)(N(R9d)2) 또는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 할로겐으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 H, -Br,
    Figure pct01644

    Figure pct01645
    또는
    Figure pct01646
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 -C(O)OH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알콕시, C2-6 알콕시알킬, 할로겐, 옥소, -CN 또는 -OR4a인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 할로겐, 옥소, -CN 또는 -OR4a인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 할로겐, 옥소, -OH 또는 -CN인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4는 독립적으로 F, 옥소 또는 -CN인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6a는 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R6b 및 R6c는 독립적으로 H, C1-3 알킬, F, Cl 또는 -CN인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C1-9 알킬, 할로겐 또는 -O(C1-9 알킬)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    아래첨자 p는 1 또는 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    아래첨자 n은 0, 1 또는 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  50. 제27항에 있어서,
    R1은 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 C1-6 할로알킬, 할로겐 또는 -CN으로 임의로 치환되며;
    RB는 메틸, 할로겐, -CN 또는 -OCH3이고;
    R2는
    Figure pct01647
    또는
    Figure pct01648
    이며;
    R3는 -C(O)R3a이고;
    R3a는 H, C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-N(R9a)C(O)-O-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-N(R9a)(R9b), -C1-4 알킬-O-C(O)-C1-4 알킬-OP(O)(OR9c)2, -CH2CH(N(R9a)2)C(O)OR9b, -P(O)(OR9c)2, -OP(O)(OR9c)2, -CH2P(O)(OR9c)2, -CH2OP(O)(OR9c)2 또는 C1-6 알킬-헤테로사이클릴이며, 여기서 알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 1 내지 4개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 F, 옥소 또는 -CN이며;
    V는 -CH2-이고;
    R5a 및 R5b는 각각 H이며;
    Y는 -O-이고;
    각각의 R8은 독립적으로 H 또는 할로겐이며;
    각각의 R9a, R9b 및 R9c는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    m은 0 또는 1이며;
    n은 1 또는 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  51. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 926 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  52. 제1항에 있어서, 구조
    Figure pct01649
    또는
    Figure pct01650
    를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량과, 약제학적으로 하용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  55. 제53항에 있어서, 글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체(GLP-1R) 매개 질환 또는 병태를 치료하는데 사용되는 약제학적 조성물.
  56. GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 간질환을 포함하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 간섬유증, 비알코올성 지방간질환(NAFLD), 비알코올성 지방성 간염(NASH), 간경변증, 대상성 간섬유증, 비대상성 간섬유증, 간세포암, 원발성 담즙성 간경변증(PBC) 또는 원발성 경화성 담관염(PSC)을 포함하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 비알코올성 지방간질환(NAFLD)을 포함하는 방법.
  60. 제58항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 비알코올성 지방성 간염(NASH)을 포함하는 방법.
  61. 제56항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 대사 질환을 포함하는 방법.
  62. 제56항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 전당뇨병, 특발성 제1형 당뇨병, 잠재성 자가면역 당뇨병, 소아 발병 성인형 당뇨병(maturity onset diabetes of the young), 조기 발병 당뇨병, 영양실조 관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 내당능 장애, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신증, 신장병, 당뇨병성 망막증, 지방세포 기능장애, 내장지방 축적, 비만, 섭식 장애, 수면시 무호흡, 체중 증가, 설탕 갈망, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 울혈성 심부전, 심근경색, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 폐고혈압증, 혈관형성술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지질이상증, 대사성 아시도시스, 케톤증, 관절염, 좌심실 비대, 파킨슨병(Parkinson's Disease), 말초동맥질환, 황반변성, 백내장, 사구체 경화증, 만성 신부전, 대사증후군, 협심증, 월경전 증후군, 혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 글루코스 대사 장애, 혈관 재협착, 치매 또는 알츠하이머병(Alzheimer's disease)를 포함하는 방법.
  63. 제56항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 추가의 치료제와 병용투여되는 방법.
  64. 제54항 또는 제63항에 있어서, 추가의 치료제는 펩타이드 YY 또는 이의 유사체, 신경 펩타이드 Y 수용체 2형(NPYR2) 작용제, NPYR1 작용제, NPYR5 길항제, 칸나비노이드 수용체 1형(CB1 R) 길항제, 리파제 억제제(예를 들어, 오를리스타트(orlistat)), 인간 프로아일럿(proislet) 펩타이드(HIP), 멜라노코르틴 수용체 4 작용제(MC4R) (예를 들어, 세트멜라노타이드(setmelanotide)), 멜라닌 응집 호르몬 수용체 1 길항제, 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제(예를 들어, 오베티콜산(obeticholic acid)), 아폽토시스 신호 조절 키나제(ASK-1) 억제제, 조니사마이드(zonisamide), 펜테르민(phentermine, 단독으로 또는 토피라메이트(topiramate)와 병용하여), 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제(예를 들어, 부프로피온(bupropion)), 오피오이드 수용체 길항제(예를 들어, 날트렉손(naltrexone)), 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제와 오피오이드 수용체 길항제의 복합제(예를 들어, 부프로피온과 날트렉손의 복합제), GDF-15 유사체, 시부트라민(sibutramine), 콜레시스토키닌(cholecystokinin) 작용제, 아밀린 및 이의 유사체(예를 들어, 프람린타이드(pramlintide)), 렙틴 및 이의 유사체(예를 들어, 메트렐렙틴(metreleptin)), 세로토닌 작용제(예를 들어, 로카세린(lorcaserin)), 메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP2) 억제제(예를 들어, 벨로라닙(beloranib) 또는 ZGN-1061), 펜다이메트라진, 다이에틸프로피온, 벤즈페타민, SGLT2 억제제(예를 들어, 엠파글리플로진(empagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin), 이프라글리플로진(ipragliflozin), 토포글리플로진(tofogliflozin), 세르글리플로진 에타보네이트(sergliflozin etabonate), 레모글리플로진 에타보네이트(remogliflozin etabonate) 또는 에르투글리플로진(ertugliflozin)), SGLTL1 억제제, 이중 SGLT2/SGLT1 억제제, 섬유아세포 증식인자 수용체(FGFR) 조절제, AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK) 활성화제, 비오틴, MAS 수용체 조절제 또는 글루카곤 수용체 작용제(단독으로 또는 다른 GLP-1 R 작용제, 예를 들어 리라글루타이드(liraglutide), 엑세나타이드(exenatide), 둘라글루타이드(dulaglutide), 알비글루타이드(albiglutide), 릭시세나타이드(lixisenatide) 또는 세마글루타이드(semaglutide)와 병용하여), 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 알파(PPARα) 작용제, 어유, 아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제, TGFβ 길항제, GFRAL 작용제 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항비만제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 방법.
  65. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 인간에서 상기 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조 방법.
  66. GLP-1R 매개 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  67. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1R 매개 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 인간의 상기 질환 또는 병태를 치료하는데 사용되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
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