TW202317535A - Glp-1r調節化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供GLP-1R促效劑，及其組合物、方法及套組。此類化合物一般適用於治療人類中之GLP-1R介導之疾病或病狀。

Description

GLP-1R調節化合物
本發明係關於結合至類升糖素肽-1受體(GLP-1R)且充當類升糖素肽-1受體(GLP-1R)之促效劑或調節劑的化合物。本發明進一步係關於該等化合物用於藉由該等化合物來治療及/或預防疾病及/或病狀之用途。
類升糖素肽-1 (GLP-1)為回應於用餐而在腸道中自腸道內分泌細胞分泌的肽激素。咸信GLP-1在經由直接加強來自胰臟β-細胞之用餐誘發之胰島素分泌來調節餐後血糖方面以及藉由延遲食物通過腸道之轉移來促進飽腹感方面起作用。GLP-1經由GLP-1受體(GLP-1R)介導胞內信號傳導，GLP-1受體屬於存在於細胞膜上之G-蛋白偶合之受體家族且可在活化後導致第二信使環狀單磷酸腺苷(cAMP)累積。非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)可與代謝症候群之特徵相關，包括肥胖症、2型糖尿病、胰島素抗性及心血管疾病。
目前結合糖尿病、肥胖症及NASH研究GLP-1R促效劑。GLP-1R促效劑包括已經批准用於治療2型糖尿病之肽，諸如艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)及度拉糖肽(dulaglutide)。此類肽主要藉由皮下注射投與。口服GLP-1促效劑亦處於治療2型糖尿病之研究中。一些GLP-1R促效劑(諸如利拉魯肽、度拉糖肽及艾塞那肽)對二肽基肽酶4之快速降解具有抗性，導致半衰期比內源性GLP-1長。
仍需要具有所需治療特性、代謝特性及/或在治療代謝疾病及相關疾病(包括但不限於NASH、肥胖症及2型糖尿病)中易於投與之化合物，諸如GLP-1R之促效劑。
在一個實施例中，本發明提供一種式(I-A-1)化合物：
Figure 02_image003
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-S-R 1b、-S(O)R 1b、-S(O)(NH)R 1b、-S(O) 2R 1b、-S(O) 2N(R 1b)(R 1c)、-S(O)(NR 1b)R 1c、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、-C(O)R 1b或-C(O)OR 1c， 其中該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自視情況經一至四個Z 1取代； 環A為C 6-10芳基或雜芳基，各視情況經一至四個Z 1a取代； 環B為C 6-10芳基或雜芳基，各視情況經一至四個R 4取代； R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-OR 2a、-S-R 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NH)R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O)(NR 2a)R 2b， 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1取代； X 1、X 2及X 3各自獨立地為-N=、-C(H)=或-C(R 8)=； R 3為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 3a、-C(O)R 3a、-CH 2C(O)OR 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b) 2、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-C(O)NR 3aS(O) 2R 3b、-C(O)NR 3aS(O) 2NR 3bR 3c、-C(O)NR 3a-S(O)(=NR 3b)R 3c、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)、-B(OR 3a)(OR 3b)或-O-C 1-6烷基-C(O)OR 3a，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 3d取代； 各R 3a、R 3b及R 3c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-8烷氧基烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-N(R 9a)C(O)-O-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CH 2CH(N(R 9a) 2)C(O)OR 9b、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-CH 2OP(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或C 1-6烷基-雜環基； 其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代， 各R 4獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基(oxo)、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)O-R 4a、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a) 2(R 4b) +、-N(R 4a)-C(O)R 4b、-N(R 4a)C(O)O(R 4b)、-N(R 4a)C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2(R 4b)、-N(R 4a)S(O) 2-N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2O(R 4b)、-OC(O)R 4a、-OC(O)OR 4a、-OC(O)-N(R 4a)(R 4b)、-S-R 4a、-S(O)R 4a、-S(O)(NH)R 4a、-S(O) 2R 4a、-S(O) 2N(R 4a)(R 4b)、-S(O)(NR 4a)R 4b或-Si(R 4a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各視情況經一至四個Z 1b取代； 或兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個Z 1b取代； R 5a及R 5b各自獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 5a1或-N(R 5a1)(R 5a2)； 或R 5a及R 5b與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個R 5a3取代； 各R 5a1及R 5a2獨立地為H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 5a4取代； V為-C(O)-、-O-、-N(R 6a)-或-C(R 6b)(R 6c)-； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基或雜環基各自視情況經C 1-6烷基、F或-CN取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 6c1或-N(R 6c2)(R 6c3)，其中該烷基、環烷基或雜環基各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6b及R 6c與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6a或R 6c與一個R 4基團及其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個R 10取代； Y為-N(R 7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O)(=NH)-或-S(O)(=NR 7)-； 各R 1a、R 3d、R 5a3、R 5a4、R 6b1及R 10獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2或-C(O)N(R 2a)(R 2b)，其中該雜環基或雜芳基視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基取代；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2、R 6c3及R 7獨立地為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 各R 8獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、CO 2H-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 各R 9a及R 9b獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，或R 9a及R 9b一起形成6員雜環基； 各Z 1獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1a取代； 各Z 1a獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 各Z 1b獨立地為 C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、CO 2H、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 各R 1b、R 1c、R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 4c、R 9c、R 9d、R 12a、R 12b及R 12c獨立地為H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代；及 各R 3e獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-CH2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)；其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代；其中各雜芳基具有5至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子；及 其中各雜環基具有3至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子。
本發明進一步提供醫藥組合物、方法及用途，其包含式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，本發明化合物一般適用於治療GLP-1R介導之疾病或病狀之方法中。
對相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年10月25日申請之美國臨時申請案第62/926,270號及2021年5月21日申請之美國臨時申請案第63/028,187號的優先權，該等申請案均出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
I. 定義除非另外定義，否則本文中所用的所有技術及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常所理解的相同含義。在化學基團之前或末端的破折號為方便起見指示與母基團之連接點；化學基團可在具有或不具有一或多個破折號之情況下描繪而不失去其一般含義。諸如「C u-v」或(C u-C v)之前綴指示以下基團具有u至v個碳原子，其中u及v為整數。舉例而言，「C 1-6烷基」或「C 1-C 6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。
「烷基」為單價或二價直鏈或分支鏈飽和烴基。舉例而言，烷基可具有1至10個碳原子(亦即，C 1-10烷基)，或1至8個碳原子(亦即，C 1-8烷基)，或1至6個碳原子(亦即，C 1-6烷基)，或1至4個碳原子(亦即，C 1-4烷基)。烷基之實例包括但不限於甲基(Me、-CH 3)、乙基(Et、-CH 2CH 3)、1-丙基( n-Pr、正丙基、-CH 2CH 2CH 3)、2-丙基( i-Pr、異丙基、-CH(CH 3) 2)、1-丁基( n-Bu、正丁基、-CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-甲基-1-丙基( i-Bu、異丁基、-CH 2CH(CH 3) 2)、2-丁基( s-Bu、第二丁基、-CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲基-2-丙基( t-Bu、第三丁基、-C(CH 3) 3)、1-戊基(正戊基、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3及辛基(-(CH 2) 7CH 3)。烷基可未經取代或經取代。
「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基係如上文所定義。舉例而言，C 1-4烷氧基係指具有1至4個碳之-O-烷基。烷氧基可未經取代或經取代。
「烷氧基烷基」為連接至如上文所定義之烷基之烷氧基，使得烷基為二價。舉例來說，C 2-6烷氧基烷基包括-CH 2-OMe、-CH 2-O-iPr、-CH 2-CH 2-OMe、-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 3及-CH 2-CH 2-O-tBu。烷氧基烷基可未經取代或經取代。
「烯基」係具有至少一個碳-碳雙鍵的單價或二價直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，烯基可具有2至8個碳原子(亦即，C 2-8烯基)，或2至6個碳原子(亦即，C 2-6烯基)，或2至4個碳原子(亦即，C 2-4烯基)。烯基之實例包括但不限於乙烯基(-CH=CH 2)、烯丙基(-CH 2CH=CH 2)及-CH 2-CH=CH-CH 3。烯基可未經取代或經取代。
「炔基」係具有至少一個碳-碳參鍵的單價或二價直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，炔基可具有2至8個碳原子(亦即，C 2-8炔基)，或2至6個碳原子(亦即，C 2-6炔基)，或2至4個碳原子(亦即，C 2-4炔基)。炔基之實例包括但不限於乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH 2C≡CH)及-CH 2-C≡C-CH 3。炔基可未經取代或經取代。
「鹵素」係指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)及碘(-I)。
「鹵烷基」係如本文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地經可相同或不同之鹵素置換，以使得烷基為二價。烷基及鹵素可為上文所描述之烷基及鹵素中之任一者。在一些實施例中，鹵烷基定義烷基部分中之碳原子數目，例如，C 1-4鹵烷基包括CF 3、CH 2F、CHF 2、CH 2CF 3、CH 2CH 2CF 3、CCl 2CH 2CH 2CH 3及C(CH 3) 2(CF 2H)。鹵烷基可未經取代或經取代。
「鹵烷氧基」係如本文所定義之烷氧基，其中烷氧基中之烷基之一或多個氫原子獨立地經可相同或不同的鹵素置換，使得烷基為二價。烷氧基及鹵素可為上文所描述之烷氧基及鹵素中之任一者。在一些實施例中，鹵烷氧基定義烷基部分中之碳原子數目，例如C 1-4鹵烷氧基包括OCF 3、OCH 2F、OCH 2CF 3、OCH 2CH 2CF 3、OCCl 2CH 2CH 2CH 3及OC(CH 3) 2(CF 2H)。鹵烷氧基可未經取代或經取代。
「環烷基」為單價或二價單全碳環或多縮合全碳環系統，其中該環在各例中為非芳族飽和或不飽和環。舉例而言，在一些實施例中，環烷基具有3至12個碳原子、3至10個碳原子、3至8個碳原子、3至6個碳原子、3至5個碳原子或3至4個碳原子。例示性單環環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基及環辛基。環烷基亦包括具有約7至12個碳原子之多縮合環系統(例如，包含2個環之環系統)。多縮合環系統之環在價數要求允許時可經由稠合、螺環及橋聯鍵彼此連接。例示性多環環烷基包括八氫并環戊二烯、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.2.2]辛-2-烯及螺[2.5]辛烷。環烷基可未經取代或經取代。
「烷基環烷基」係指如本文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地經可相同或不同之環烷基置換。烷基及環烷基可為上文所描述之烷基及環烷基中之任一者。在一些實施例中，可分別指定烷基及環烷基部分中之碳原子數目，例如C 1-6烷基-C 3-12環烷基。烷基環烷基可未經取代或經取代。
如本文所用之「芳基」係指單價或二價單全碳芳環或多縮合全碳環系統，其中環為芳族環。舉例而言，在一些實施例中，芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、6至12個碳原子或6至10個碳原子。芳基包括苯基。芳基亦包括具有約9至20個碳原子之多縮合環系統(例如，包含2、3或4個環之環系統)，其中多個環為芳族環。多縮合環系統之環在價數要求允許時可經由稠合鍵彼此連接。亦應理解，當參考某一原子範圍之員數之芳基(例如6員至10員芳基)時，原子範圍係針對芳基之總環原子。舉例而言，6員芳基將包括苯基且10員芳基將包括萘基。芳基之非限制性實例包括但不限於苯基、萘基、蒽基及其類似基團。芳基可未經取代或經取代。
「烷芳基」係指如本文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地經可相同或不同的芳基置換。烷基及芳基可為上文描述之烷基及芳基中之任一者，使得烷基為二價的。在一些實施例中，烷芳基具有7至24個碳原子、7至16個碳原子、7至13個碳原子或7至11個碳原子。由碳原子數目定義之烷芳基係指組合之組成性烷基及芳基中所存在之碳原子之總數。舉例而言，C 7烷芳基係指苯甲基，而C 11烷芳基包括1-甲基萘基及正戊基苯基。在一些實施例中，可分別指定烷基及芳基部分中之碳原子數目，例如C 1-6烷基-C 6-10芳基。烷芳基之非限制性實例包括但不限於苯甲基、2,2-二甲基苯基、正戊基苯基、1-甲基萘基、2-乙基萘基及其類似基團。烷芳基可未經取代或經取代。
如本文所用之「雜環基」或「雜環」或「雜環烷基」係指在環中具有至少一個雜原子(亦即，至少一個選自氧、氮及硫之環狀(亦即環形)雜原子)的單一飽和或部分不飽和非芳族環或非芳族多環系統。除非另外規定，否則雜環基具有3至約20個環狀原子，例如3至12個環狀原子，例如4至12個環狀原子、4至10個環狀原子、或3至8個環狀原子、或3至6個環狀原子、或3至5個環狀原子、或4至6個環狀原子、或4至5個環狀原子。因此，該術語包括單一飽和或部分不飽和環(例如3員、4員、5員、6員或7員環)，其在環中具有約1至6個環狀碳原子及約1至3個選自由氧、氮及硫組成之群的環狀雜原子。多縮合環(例如雙環雜環基)系統之環在價數要求允許時可經由稠合、螺環及橋聯鍵。雜環包括但不限於氮雜環丁烷、氮丙啶、咪唑啶、嗎啉、環氧乙烷(環氧化物)、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、哌𠯤、哌啶、吡唑啶、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、　啶、2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚-6-基、6-氧雜-1-氮螺[3.3]庚-1-基、2-硫雜-6-氮螺[3.3]庚-6-基、2,6-二氮螺[3.3]庚-2-基、2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、2-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、4-氮螺[2.4]庚烷基、5-氮螺[2.4]庚烷基及其類似者。雜環基可未經取代或經取代。
「烷基雜環基」係指如本文所定義之烷基，其中該烷基之一或多個氫原子獨立地經可相同或不同之雜環基置換。烷基及雜環基可為上文所描述之烷基及雜環基中之任一者，使得烷基為二價的。在一些實施例中，可分別指定烷基及雜環基部分中之原子數目，例如具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的C 1-6烷基-3員至12員雜環基。烷基雜環基可未經取代或經取代。
「雜芳基」係指環中具有至少一個除碳以外的原子之單芳環，其中該原子係選自由氧、氮及硫組成之群；「雜芳基」亦包括具有至少一個此類芳環之多縮合環系統，該等多縮合環系統進一步描述於下文中。因此，「雜芳基」包括具有約1至6個碳原子及約1至4個選自由氧、氮及硫組成之群的雜原子之單芳環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，其限制條件為環為芳環。例示性雜芳基環系統包括但不限於吡啶基、嘧啶基、㗁唑基或呋喃基。「雜芳基」亦包括多縮合環系統(例如包含2、3或4個環之環系統)，其中如上文所定義之雜芳基與一或多個選自雜芳基(以形成例如1,8-㖠啶基)及芳基(以形成例如苯并咪唑基或吲唑基)之環縮合以形成多縮合環系統。因此，雜芳基(單芳環或多縮合環系統)在雜芳基環內可具有約1至20個碳原子及約1至6個雜原子。舉例而言，四唑基在環內具有1個碳原子及4個氮雜原子。多縮合環系統之環在價數要求允許時可經由稠合鍵彼此連接。應理解，多縮合環系統之個別環可相對於彼此以任何次序連接。應理解，雜芳基或雜芳基多縮合環系統之連接點可在雜芳基或雜芳基多縮合環系統之任何適合的原子處，包括碳原子及雜原子(例如，氮)。亦應理解，當參考某一原子範圍之員數之雜芳基(例如5員至10員雜芳基)時，原子範圍係針對雜芳基之總環原子且包括碳原子及雜原子。亦應理解，多縮合環系統之環可包括與具有飽和或部分不飽和鍵之雜環(例如3員、4員、5員、6員或7員環)稠合之芳基環，該雜環在環中具有約1至6個環狀碳原子及約1至3個選自由氧、氮及硫組成之群的環狀雜原子。舉例而言，5員雜芳基包括噻唑基且10員雜芳基包括喹啉基。例示性雜芳基包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡𠯤基、嘧啶基、噠𠯤基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、呋喃基、㗁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、吲唑基、喹喏啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫雜茚基(thianaphthenyl)、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基及四唑基。雜芳基可未經取代或經取代。
「烷基雜芳基」係指如本文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地經可相同或不同的雜芳基置換，使得烷基為二價的。烷基及雜芳基可為上文所描述之烷基及雜芳基中之任一者。在一些實施例中，分別指定烷基及雜芳基部分中之原子數目，例如具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子的C 1-6烷基-5員至10員雜芳基。烷基雜芳基可未經取代或經取代。
如本文所使用，「側氧基」係指=O。
如本文所使用之「經取代」係指其中基團之一或多個氫原子獨立地經一或多個如所指示之取代基(例如1、2、3或4個或更多個取代基)置換。
「本發明化合物」包括本文所揭示之化合物，例如，本發明化合物包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物，包括實例之化合物。在一些實施例中，「本發明化合物」包括式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及(Id)之化合物。
「醫藥學上可接受之賦形劑」包括但不限於任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家畜。
如本文所使用之「治療有效量」或「有效量」係指可有效地引起所需生物或醫學反應之量，包括當向個體投與以治療疾病時足以影響該疾病之此類治療的化合物之量。有效量將視化合物、待治療個體之疾病及其嚴重度及年齡、體重等而變化。有效量可包括一系列量。如此項技術中所理解，有效量可呈一或多次劑量，亦即，單次劑量或多次劑量可為達成所要治療指標所需。因此，在投與一或多種治療劑之情形下可考慮有效量，且若與一或多種其他藥劑結合可獲得或已獲得理想或有利的結果，則單一藥劑可視為以有效量投與。任何共投與化合物之適合劑量可視情況因化合物之組合作用(例如，累加或協同效應)而減少。
如本文所用之「共投與」係指在投與單位劑量之一或多種另外治療劑之前或之後投與單位劑量之本文所揭示之化合物，例如，在投與一或多種另外治療劑之數秒、數分鐘或數小時內投與本文所揭示之化合物。舉例而言，在一些實施例中，首先投與單位劑量之本發明之化合物，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種另外治療劑。替代地，在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本發明之化合物。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本發明化合物，接著在一段時間(例如1至12小時)後投與單位劑量之一或多種另外治療劑。在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，接著在一段時間(例如1至12小時)後投與單位劑量之本發明化合物。本文所揭示之化合物與一或多種另外治療劑之共同投與通常係指同時或依序投與本文所揭示之化合物及一或多種另外治療劑，使得個體體內存在治療有效量之每種藥劑。
亦提供本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指適用於製備適用於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物的化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。
本文中所描述之化合物可製備及/或調配為醫藥學上可接受之鹽或在適當時製備及/或調配為游離鹼。醫藥學上可接受之鹽為擁有所要的游離鹼之藥理學活性的化合物之游離鹼形式之無毒鹽。此等鹽可衍生自無機或有機酸或鹼。舉例而言，含有鹼性氮之化合物可藉由使該化合物與無機或有機酸接觸而製備為醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽及杏仁酸鹽(mandelate)。其他適合的醫藥學上可接受之鹽的清單見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006中。
本文所揭示化合物之「醫藥學上可接受之鹽」的實例亦包括衍生自適當鹼之鹽，該鹼諸如鹼金屬(例如，鈉、鉀)、鹼土金屬(例如，鎂)、銨及N(C 1≡C 4烷基) 4 +。亦包括諸如鈉鹽或鉀鹽之鹼加成鹽。
亦提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物，其中連接至碳原子之1至n個氫原子可經氘原子或D置換，其中n為分子中之氫原子的數目。如此項技術中已知，氘原子為氫原子之非放射性同位素。該等化合物可增加代謝抗性，且因此當向哺乳動物投與時，可適用於增加本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之半衰期。參見例如，Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)。藉由此項技術中熟知之手段，例如藉由採用其中一或多個氫原子已經氘置換之起始物質合成此類化合物。
可併入所揭示之化合物中之同位素之實例亦包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I及 125I。正電子發射同位素(諸如 11C、 18F、 15O及 13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式(I-A-1)及/或(I)之化合物通常可藉由熟習此項技術者已知的習知技術或藉由與如下文闡述之實例中所描述之製程類似之製程，使用適當的經同位素標記之試劑代替先前所採用之未經標記之試劑來製備。
本文所揭示之實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，且可因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，該等立體異構形式可就絕對立體化學而言針對胺基酸定義為( R)-或( S)-或(D)-或(L)-。本發明意謂包括所有該等可能的異構體，以及其外消旋及光學純形式。具光學活性之(+)及(-)、( R)-及( S)-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用習知技術(例如層析及分步結晶)來解析。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合之光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。當本文所描述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外說明，否則意欲化合物包括E與Z型幾何異構體。同樣，亦意欲包括所有互變異構形式。在化合物以其對掌性形式表示時，應理解，實施例涵蓋(但不限於)特定非對映異構性或對映異構性增濃形式。在未指定但存在對掌性的情況下，應理解，實施例係針對特定非對映異構性或對映異構性增濃形式；或此類化合物之外消旋或非外消旋混合物。如本文所用，「非外消旋混合物」係比率不為1:1的立體異構體之混合物。
如本文所用之「立體異構體」係指由相同鍵所鍵結之相同原子構成但具有不可互換的不同三維結構之化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包括「對映異構體」，對映異構體係指分子彼此間為不可重疊之鏡像的兩種立體異構體。
如本文所用之「互變異構體」係指質子自分子之一個原子轉移至同一分子之另一原子。在一些實施例中，本發明包括該等化合物之互變異構體。
如本文所使用之「溶劑合物」係指溶劑與化合物之相互相用之結果。亦提供本文所描述之化合物之鹽之溶劑合物。亦提供本文所描述之化合物之水合物。
如本文中所用的「水合物」係指與一或多個水分子以化學方式締合之本發明化合物。
「預防(prevention/preventing)」意謂使得該疾病或病狀之臨床症狀不發展的對疾病或病狀之任何治療。在一些實施例中，化合物可向具有該疾病或病狀之風險或具有該疾病或病狀之家族史之個體(包括人類)投與。
如本文所用之「前藥」係指藥物之衍生物，其在向人體投與時根據一些化學或酶促路徑轉化成母體藥物。在一些實施例中，前藥為藥物之生物學上非活性衍生物，其在向人體投與時，根據一些化學或酶促路徑轉化成生物學上活性母體藥物。
如本文所用之「治療(treatment/treat/treating)」係指用於獲得有益或所要結果之方法。出於本發明之目的，有益或所要結果包括但不限於症狀緩解及/或症狀程度減輕及/或預防與疾病或病狀相關之症狀的惡化。在一個實施例中，「治療(treatment/treating)」包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病狀(例如，減少由疾病或病狀引起之一或多種症狀，及/或減輕疾病或病狀之程度)；b)減緩或遏制與疾病或病狀相關之一或多種症狀的發展(例如，使疾病或病狀穩定、延緩疾病或病狀之惡化或進展)；及c)緩解疾病或病狀，例如使臨床症狀消退、改善疾病病況、延緩疾病進展、提高生活品質及/或延長存活期。如本文所使用之「處於風險下之個體」係指處於發展待治療病狀之風險下的個體。個體「處於風險下」可或可不患有可偵測之疾病或病狀，且在本文所描述之方法治療之前可或可不顯示可偵測之疾病。「處於風險下」指示個體具有一或多個所謂的風險因素，其為與疾病或病狀之發展相關的可量測參數且為此項技術中已知。具有此等風險因素中之一或多者的個體比不具有此等風險因素的個體具有更高的發展疾病或病狀之機率。
II. 化合物在一些實施例中，本發明化合物為式(I-A-1)化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-S-R 1b、-S(O)R 1b、-S(O)(NH)R 1b、-S(O) 2R 1b、-S(O) 2N(R 1b)(R 1c)、-S(O)(NR 1b)R 1c、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、-C(O)R 1b或-C(O)OR 1c， 其中該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自視情況經一至四個Z 1取代； 環A為C 6-10芳基或雜芳基，各視情況經一至四個Z 1a取代； 環B為C 6-10芳基或雜芳基，各視情況經一至四個R 4取代； R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-OR 2a、-S-R 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NH)R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O)(NR 2a)R 2b， 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1取代； X 1、X 2及X 3各自獨立地為-N=、-C(H)=或-C(R 8)=； R 3為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 3a、-C(O)R 3a、-CH 2C(O)OR 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b) 2、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-C(O)NR 3aS(O) 2R 3b、-C(O)NR 3aS(O) 2NR 3bR 3c、-C(O)NR 3a-S(O)(=NR 3b)R 3c、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)、-B(OR 3a)(OR 3b)或-O-C 1-6烷基-C(O)OR 3a，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 3d取代； 各R 3a、R 3b及R 3c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-8烷氧基烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-N(R 9a)C(O)-O-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CH 2CH(N(R 9a) 2)C(O)OR 9b、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-CH 2OP(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或C 1-6烷基-雜環基； 其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代， 各R 4獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)O-R 4a、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a) 2(R 4b) +、-N(R 4a)-C(O)R 4b、-N(R 4a)C(O)O(R 4b)、-N(R 4a)C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2(R 4b)、-N(R 4a)S(O) 2-N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2O(R 4b)、-OC(O)R 4a、-OC(O)OR 4a、-OC(O)-N(R 4a)(R 4b)、-S-R 4a、-S(O)R 4a、-S(O)(NH)R 4a、-S(O) 2R 4a、-S(O) 2N(R 4a)(R 4b)、-S(O)(NR 4a)R 4b或-Si(R 4a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 或兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個Z 1b取代； R 5a及R 5b各自獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 5a1或-N(R 5a1)(R 5a2)； 或R 5a及R 5b與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個R 5a3取代； 各R 5a1及R 5a2獨立地為H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 5a4取代； V為-C(O)-、-O-、-N(R 6a)-或-C(R 6b)(R 6c)-； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基或雜環基各自視情況經C 1-6烷基、F或-CN取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 6c1或-N(R 6c2)(R 6c3)，其中該烷基、環烷基或雜環基各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6b及R 6c與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6a或R 6c與一個R 4基團及其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個R 10取代； Y為-N(R 7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O)(=NH)-或-S(O)(=NR 7)-； 各R 1a、R 3d、R 5a3、R 5a4、R 6b1及R 10獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2或-C(O)N(R 2a)(R 2b)，其中該雜環基或雜芳基視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基取代；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2、R 6c3及R 7獨立地為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 各R 8獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、CO 2H-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 各R 9a及R 9b獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，或R 9a及R 9b一起形成6員雜環基； 各Z 1獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1a取代； 各Z 1a獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 各Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、CO 2H、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 各R 1b、R 1c、R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 4c、R 9c、R 9d、R 12a、R 12b及R 12c獨立地為H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代；及 各R 3e獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-CH2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)；其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基 或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代；其中各雜芳基具有5至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S的雜原子；及 其中各雜環基具有3至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子。
在一些實施例中，本發明化合物為一種式(I-A-1)化合物：
Figure 02_image007
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-S-R 1b、-S(O)R 1b、-S(O)(NH)R 1b、-S(O) 2R 1b、-S(O) 2N(R 1b)(R 1c)、-S(O)(NR 1b)R 1c、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、-C(O)R 1b或-C(O)OR 1c, 其中該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自視情況經一至四個Z 1取代； 環A為C 6-10芳基或雜芳基，各視情況經一至四個Z 1a取代； 環B為C 6-10芳基或雜芳基，各視情況經一至四個R 4取代； R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-OR 2a、-S-R 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NH)R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O)(NR 2a)R 2b， 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1取代； X 1、X 2及X 3各自獨立地為-N=、-C(H)=或-C(R 8)=； R 3為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 3a、-C(O)R 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b) 2、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-C(O)NR 3aS(O) 2R 3b、-C(O)NR 3aS(O) 2NR 3bR 3c、-C(O)NR 3a-S(O)(=NR 3b)R 3c、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)或-B(OR 3a)(OR 3b)，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 3d取代； 各R 3a、R 3b及R 3c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-8烷氧基烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)； 其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代， 各R 4獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)O-R 4a、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a) 2(R 4b) +、-N(R 4a)-C(O)R 4b、-N(R 4a)C(O)O(R 4b)、-N(R 4a)C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2(R 4b)、-N(R 4a)S(O) 2-N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2O(R 4b)、-OC(O)R 4a、-OC(O)OR 4a、-OC(O)-N(R 4a)(R 4b)、-S-R 4a、-S(O)R 4a、-S(O)(NH)R 4a、-S(O) 2R 4a、-S(O) 2N(R 4a)(R 4b)、-S(O)(NR 4a)R 4b或-Si(R 4a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 或兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個Z 1b取代； R 5a及R 5b各自獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 5a1或-N(R 5a1)(R 5a2)； 或R 5a及R 5b與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個R 5a3取代； 各R 5a1及R 5a2獨立地為H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 5a4取代； V為-C(O)-、-O-、-N(R 6a)-或-C(R 6b)(R 6c)-； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基或雜環基各自視情況經C 1-6烷基、F或-CN取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 6c1或-N(R 6c2)(R 6c3)，其中該烷基、環烷基或雜環基各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6b及R 6c與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6a或R 6c與一個R 4基團及其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個R 10取代； Y為-N(R 7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O)(=NH)-或-S(O)(=NR 7)-； 各R 1a、R 3d、R 5a3、R 5a4、R 6b1及R 10獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2或-C(O)N(R 2a)(R 2b)，其中該雜環基或雜芳基視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基取代；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2、R 6c3及R 7獨立地為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 各R 8獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、CO 2H -O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 各R 9a及R 9b獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； 各Z 1獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1a取代； 各Z 1a獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 各Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、CO 2H、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 各R 1b、R 1c、R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 4c、R 9c、R 9d、R 12a、R 12b及R 12c獨立地為H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代；及 各R 3e獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-CH2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)；其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代；其中各雜芳基具有5至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S的雜原子；及 其中各雜環基具有3至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子。
在一些實施例中，本發明化合物為式(I)化合物：
Figure 02_image009
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-S-R 1b、-S(O)R 1b、-S(O)(NH)R 1b、-S(O) 2R 1b、-S(O) 2N(R 1b)(R 1c)、-S(O)(NR 1b)R 1c、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、-C(O)R 1b或-C(O)OR 1c, 其中該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自視情況經一至四個Z 1取代； 環A為C 6-10芳基或雜芳基，各視情況經一至四個Z 1a取代； 環B為C 6-10芳基或雜芳基，各視情況經一至四個R 4取代； R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-OR 2a、-S-R 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NH)R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O)(NR 2a)R 2b， 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1取代； X 1、X 2及X 3各自獨立地為-N=、-C(H)=或-C(R 8)=； R 3為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 3a、-C(O)R 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b) 2、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-C(O)NR 3aS(O) 2R 3b、-C(O)NR 3aS(O) 2NR 3bR 3c、-C(O)NR 3a-S(O)(=NR 3b)R 3c-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)或-B(OR 3a)(OR 3b)，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 3d取代； 各R 3a、R 3b及R 3c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-8烷氧基烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)； 其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代， 各R 4獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)O-R 4a、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a) 2(R 4b) +、-N(R 4a)-C(O)R 4b、-N(R 4a)C(O)O(R 4b)、-N(R 4a)C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2(R 4b)、-N(R 4a)S(O) 2-N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2O(R 4b)、-OC(O)R 4a、-OC(O)OR 4a、-OC(O)-N(R 4a)(R 4b)、-S-R 4a、-S(O)R 4a、-S(O)(NH)R 4a、-S(O) 2R 4a、-S(O) 2N(R 4a)(R 4b)、-S(O)(NR 4a)R 4b或-Si(R 4a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 或兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個Z 1b取代； R 5a及R 5b各自獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-CN、-OR 5a1或-N(R 5a1)(R 5a2)； 或R 5a及R 5b與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個R 5a3取代； 各R 5a1及R 5a2獨立地為H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 5a4取代； V為-C(O)-、-O-、-N(R 6a)-或-C(R 6b)(R 6c)-； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基或雜環基各自視情況經C 1-6烷基、F或-CN取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-CN、-OR 6c1或-N(R 6c2)(R 6c3)，其中該烷基、環烷基或雜環基各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6b及R 6c與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6a或R 6c與一個R 4基團及其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個R 10取代； Y為-N(R 7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O)(=NH)-或-S(O)(=NR 7)-； 各R 1a、R 3d、R 5a3、R 5a4、R 6b1及R 10獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 2a)(R 2b)，其中該雜環基或雜芳基視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基取代；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2、R 6c3及R 7獨立地為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 各R 9a及R 9b獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； 各Z 1獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1a取代； 各Z 1a獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 各R 8或Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2；及 各R 1b、R 1c、R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 4c、R 9c、R 9d、R 12a、R 12b及R 12c獨立地為H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 其中各雜芳基具有5至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子；且 其中各雜環基具有3至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子。
在式(I)、(I-A-1)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中， R 1為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5員至10員雜芳基或具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3員至12員雜環基，其中該環烷基、芳基、雜芳基及雜環基各自視情況經一至三個Z 1取代； 環A為C 6-10芳基、具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5員至10員雜芳基或具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3員至12員雜環基，其中該芳基、雜芳基及雜環基各自視情況經一至四個Z 1取代； 環B為C 6-10芳基或具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該芳基及雜芳基各自視情況經一至四個R 4取代； R 2為H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 1-6烷基-雜環基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、C 1-6烷基-雜芳基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基-C 1-6烷基、C 1-6烷基-雜環基-C 1-6烷基、-CN、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-C(O)NR 2cS(O) 2R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O) 2NR 2cC(O)R 2a，其中各雜環基包含3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基包含5至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中該環烷基、芳基、雜芳基及雜環基各自視情況經一至四個Z 1b取代； X 1、X 2及X 3各自獨立地為-N=或-C(R 8)=； R 3為H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵素、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、具有一至三個各自獨立地為N、O或S之3員至12員雜環基、具有一至四個各自獨立地為N、O或S之5員至10員雜芳基、-CN、-NO 2、-C(O)R 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b) 2、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)或-B(OR 3a)(OR 3b)，其中該烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自視情況經一至四個R 3d取代； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 3a、R 3b及R 3c獨立地為H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3員至12員雜環基或具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5員至10員雜芳基； 各R 4獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、C 3-10環烷基、具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3員至12員雜環基、側氧基、OH、-CN、-NO 2、-N 3、C(O)OR 4a或C(O)N(R 4a)(R 4b)，其中該環烷基及雜環基各自視情況經一至四個R 4c取代； 各R 4a及R 4b獨立地為H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3員至12員雜環基或具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5員至10員雜芳基； 替代地，兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3員至12員雜環基，其中該環烷基及雜環基各自視情況經一至四個R 4c取代； R 5a及R 5b各自獨立地為H、C 1-6烷基、鹵素、C 3-10環烷基、具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3員至12員雜環基、-CN、-OR 5a1或-N(R 5a1)(R 5a2)，其中該環烷基及雜環基各自視情況經一至四個R 5a3取代； 各R 5a1、R 5a1及R 5a2獨立地為H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3員至12員雜環基或具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜芳基及雜環基各自視情況經一至四個R 5a4取代； V為-C(O)-、-O-、-N(R 6a)-、-C(R 6b)(R 6c)-； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3員至12員雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基及雜環基各自視情況經F、CN或C 1-6烷基取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3員至12員雜環基、-OR 6c1或-N(R 6c2)(R 6c3)，其中該烷基、環烷基及雜環基各自視情況經一至四個R 6b1取代； 替代地，R 6b及R 6c與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基，其視情況經一至四個R 6b1取代； 替代地，R 6c與一個R 4基團及其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3員至12員雜環基，其中該環烷基及雜環基各自視情況經一至四個R 4c取代； Y為-N(R 7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(=NH)-或-S(=NR 7)-； 各R 8為H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、鹵素、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3員至12員雜環基、或具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5員至10員雜芳基、-CN、-NO 2、-C(O)R 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b) 2、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)或-B(OR 3a)(OR 3b)； 各Z 1b、R 3d、R 4c、R 5a3、R 5a4及R 6b1獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、C 3-10環烷基、具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3員至12員雜環基、具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5員至10員雜芳基、側氧基、-OH、-CN或-NO 2；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2、R 6c3及R 7獨立地為C 1-6烷基或C 3-10環烷基。
在式(I)、(I-A-1)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 1為C 6-10芳基、雜芳基或雜環基，其中該芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至三個Z 1取代。在式(I)、(I-A-1)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 1為C 6-10芳基、雜芳基或雜環基，其中該芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至三個R 1a取代。在式(I)、(I-A-1)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 1為C 6-10芳基、具有一至三個各自獨立地為O、N或S之雜原子的5員至10員雜芳基或具有一至三個各自獨立地為O、N或S之雜原子的4員至12員雜環基，其中該芳基、雜芳基或雜環基視情況經一至三個R 1a取代。在式(I)、(I-A-1)及/或本文所描述之其他式的化合物的一些實施例中，R 1為雜環基、C 6-10芳基或6員雜芳基，各視情況經一至三個Z 1取代，其中Z 1獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、側氧基、-OH、-CN或-NO 2、C 3-10環烷基、具有一至三個雜原子之3員至12員雜環基，或具有一至三個雜原子之5員至10員雜芳基。
在式(I)、(I-A-1)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R 5a及R 5b獨立地為H、C 1-6烷基、F、Cl、-OR 5a1、-CN、C 3-10環烷基或雜環基。在式(I)、(I-A-1)及/或(I-A-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 5a為H；且R 5b為H、C 1-6烷基、F、Cl、-OR 5a1、-CN、C 3-10環烷基或雜環基。在一些實施例中，R 5a及R 5b為H。
在式(I)、(I-A-1)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Y為-O-。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(Ia)之結構：
Figure 02_image011
， 其中下標p為1、2或3。
在式(I)、(I-A-1)、(Ia)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環A為C 6-10芳基或5員至10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一至三個Z 1a取代，其中各Z 1a獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、側氧基、-OH、鹵素、-CN、-NO 2、-OR 12a、C 3-10環烷基、雜環基 、雜環基-C 1-6烷基、雜環基-C 1-6鹵烷基、雜芳基、雜芳基-C 1-6烷基或雜芳基-C 1-6鹵烷基，各視情況經Z 1b取代。在式(I)、(I-A-1)、(Ia)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環A為C 6-10芳基或具有一至三個各自獨立地為O、N或S之雜原子的5員至10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一至三個Z 1a取代。在式(I)、(I-A-1)、(Ia)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環A為苯基或5員至6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基視情況經一至三個Z 1a取代。在式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)及/或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環A為苯基或具有一至三個各自獨立地為O、N或S之雜原子的5員至6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基視情況經一至三個Z 1a取代。在式(I)、(I-A-1)、(Ia)及/或本文所描述之其他式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環A為
Figure 02_image013
， 其中各環視情況經一或兩個Z 1a取代。
在式(I)、(I-A-1)、(Ia)及/或本文所描述之其他式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環A為
Figure 02_image015
， 其中各環視情況經一或兩個Z 1a取代。
在式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)及/或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環A為
Figure 02_image017
， 其中各環視情況經一或兩個鹵素取代。
在一些實施例中，式(I)、(I-A-1)及/或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(Ib)之結構：
Figure 02_image019
， 其中Z 1a為鹵素、C 1-4烷基、-OR 12a或-CN，其中該C 1-4烷基視情況經Z 1b取代。 下標p為1、2或3；及 下標q為0、1或2。
在一些實施例中，式(I)、(I-A-1)及/或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(Ib-1)之結構：
Figure 02_image021
， 其中 下標p為1、2或3；及 下標q為0、1或2。
在式(I-A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)及/或(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環B為苯基或5員至6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基視情況經一至四個R 4取代。在式(I-A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)及/或(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環B為苯基或具有一至三個各自獨立地為O、N或S之雜原子的5員至6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基視情況經一至四個R 4取代。在式(I-A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)及/或(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環B為
Figure 02_image023
， 各視情況經一或兩個R 4取代。
在式(I-A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)及/或(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環B為
Figure 02_image025
， 各視情況經一或兩個R 4取代。
在式(I-A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)及/或(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環B為
Figure 02_image027
， 其視情況經一或兩個R 4取代。
在式(I)、(I-A-1)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環B經一個、兩個或三個鹵素取代。在式(I)、(I-A-1)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環B經一個、兩個或三個氟取代。
在一些實施例中，式(I)、(I-A-1)及/或(Ia)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有下式：
Figure 02_image029
， 其中 X A及X B各自獨立地為-CH=或-N=； 下標n為0、1、2或3；及 下標p為1、2或3。
在式(I)、(I-A-1)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)及/或(Ic)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X 1、X 2及X 3各自獨立地為-N=、-CH=、-C(F)=、-C(Cl)=、-C(Br)=或-C(CN)=。在式(I)、(I-A-1)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X 1、X 2及X 3各自獨立地為-CH=、-C(F)=、-C(Cl)=、-C(Br)=或-C(CN)=。在式(I)、(I-A-1)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X 1、X 2及X 3各自獨立地為-N=、-CH=或-C(F)=。在一些實施例中，X 1、X 2及X 3中之兩者為-CH=且一者為-N=。舉例而言，X 1可為-N=，而X 2及X 3各自為-CH=。在式(I)、(I-A-1)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X 1、X 2及X 3中之兩者為-CH=且一者為-C(F)=。在一些實施例中，X 1、X 2及X 3各自為-CH=。
在式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)及/或(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，V為-O-、-NH-或-CH 2-。在式(I)、(I-A-1)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，V為-O-。在一些實施例中，V為-CH 2-。在式(I)、(I-A-I)、(I-A-2)及/或本文所描述之其他式的一些實施例中，V為-CH 2-、-CH(CH 3)-或-C(CH 3) 2-。在一些實施例中，V為-CH 2-。
在一些實施例中，式(I)、(I-A-1)、(Ia)及/或(Ic)及/或本文所描述之其他式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有下式：
Figure 02_image031
， 其中 X A及X B各自獨立地為-CH=或-N=； 下標n為0、1、2或3；及 下標p為1、2或3。
在式(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，下標n為0、1或2。在一些實施例中，下標n為0。在式(I)化合物或本文所描述之其他化合物的一些實施例中，下標n為1。在一些實施例中，下標n為2。
在式(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，下標p為1或2。在一些實施例中，下標p為1。在式(I)化合物或本文所描述之其他化合物的一些實施例中，下標p為2。
在式(Ib)及/或(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，下標q為0或1。在一些實施例中，下標q為0。在一些實施例中，下標q為1。
在式(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X A及X B中之一者為-CH=且另一者為-N=。在一些實施例中，X A為-N=且X B為-CH=。在一些實施例中，X A為-CH=且X B為-N=。
在式(I-A-1)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)及/或本文所描述之其他式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Z 1獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、C 3-10環烷基、具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3員至12員雜環基、具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5員至10員雜芳基、側氧基、-OH、-CN或-NO 2。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各Z 1獨立地為鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN或5員至6員雜芳基。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Z 1獨立地為鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、-CN或具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5員至6員雜芳基。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Z 1獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基 、C 6-10芳基、雜芳基、雜環基-C 1-6烷基、雜環基-C 1-6鹵烷基、雜芳基-C 1-6烷基、雜芳基-C 1-6鹵烷基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 12a)(R 12b)，其中該雜芳基或雜環基各自視情況經一至四個鹵素、-CN、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基或4員至6員雜環基取代。在一些實施例中，各Z 1獨立地為鹵素、C 1-6鹵烷基、-CN、C 1-3烷氧基或C 3-10環烷基。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Z 1獨立地為C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5員至6員雜芳基或-CN。在一些實施例中，各Z 1獨立地為鹵素、C 1-6鹵烷基或-CN。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各Z 1獨立地為鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 3-10環烷基或-CN。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各Z 1獨立地為鹵素、C 1-3鹵烷基、C 1-3鹵烷氧基或-CN。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R 2d獨立地為F、C 1-6鹵烷基、-CN或C 3-10環烷基。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各Z 1獨立地為鹵素或-CN。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Z 1為-CN。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Z 1為鹵素，諸如F。
在一些實施例中，式(I)、(I-A-1)及/或本文所描述之其他式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(I-A-2)：
Figure 02_image033
， 其中 U為-CH=或-N=； X B為-CH=或-N=； R B為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素或-CN； X 1及X 2各自獨立地為-N=、-C(H)=或-C(R 8)=； X 3為-C(H)=； 各R 4獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-O-R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)O-R 4a、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a) 2(R 4b) +、-N(R 4a)C(O)O(R 4b)、-N(R 4a)C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2-N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2O(R 4b)、-OC(O)R 4a、-OC(O)OR 4a、-OC(O)-N(R 4a)(R 4b)、-S-R 4a、-S(O)R 4a、-S(O)(NH)R 4a、-S(O) 2R 4a、-S(O) 2N(R 4a)(R 4b)、-S(O)(NR 4a)R 4b或-Si(R 4a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 或兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個Z 1b取代； V為-C(O)-、-O-、-N(R 6a)-或-C(R 6b)(R 6c)-； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基或雜環基各自視情況經C 1-6烷基、F或-CN取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H或C 1-6烷基； 各R 1a、R 3d、R 5a3、R 5a4及R 10獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2或-C(O)N(R 2a)(R 2b)，其中該雜環基或雜芳基視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基取代；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2、R 6c3及R 7獨立地為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 各R 8獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、CO 2H-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 各R 9a及R 9b獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； 各Z 1獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1a取代； 各Z 1a獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 各Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、CO 2H、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 各R 1b、R 1c、R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 4c、R 9c、R 9d、R 12a、R 12b及R 12c獨立地為H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代；及 各R 3e獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-CH2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)；其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代；其中各雜芳基具有5至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S的雜原子；及 其中除非另外說明，否則各雜環基具有3至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子；及 m為0、1或2。
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、-CN、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-C(O)NR 2cS(O) 2R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)、-S(O) 2NR 2cC(O)R 2a、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基-C 1-6烷基、C 1-6烷基-雜環基-C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、雜環基、C 1-6烷基-雜環基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基各自視情況經一或多個Z 1b取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 1-6烷基-雜環基、C 1-6烷基-C 6-10芳基 、C 1-6烷基-雜芳基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基-C 1-6烷基、C 1-6烷基-雜環基-C 1-6烷基、-CN、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-C(O)NR 2cS(O) 2R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O) 2NR 2cC(O)R 2a，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基各自視情況經一至四個Z 1b取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 1-6烷基-雜環基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、C 1-6烷基-雜芳基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基-C 1-6烷基、C 1-6烷基-雜環基-C 1-6烷基、-CN、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-C(O)NR 2cS(O) 2R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O) 2NR 2cC(O)R 2a，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基各自視情況經一至四個Z 1b取代，其中各Z 1b獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、雜環基-C 1-6烷基、雜環基-C 1-6鹵烷基、雜芳基-C 1-6烷基、雜芳基-C 1-6鹵烷基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 12a)(R 12b)。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為H、C 1-6烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、雜環基、C 1-6烷基-雜環基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，其中各雜環基包含3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基包含5至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中該環烷基、雜環基及雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 1-6烷基-雜芳基或C 1-6烷基-雜環基，其中各雜環基包含3至12個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，其中各雜芳基包含5至10個環成員及1至3個各自獨立地為N、O或S之雜原子，且其中該環烷基、雜環基及雜芳基各自視情況經一個或兩個Z 1b取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基-C 1-6烷基、C 1-6烷基-雜環基-C 1-6烷基、雜環基、C 1-6烷基-雜環基、雜芳基或C 1-6烷基-雜芳基，各視情況經一至四個Z 1b取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為視情況經一至四個Z 1b取代之C 1-6烷基-C 3-10環烷基或C 1-6烷基-C 3-10環烷基-C 1-6烷基。
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R 2為視情況經一至四個Z 1b取代之C 1-6烷基。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)及/或本文所描述之其他式之化合物之一些實施例中，R 2為C 3-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個Z 1b取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)及/或本文所描述之其他式之化合物之一些實施例中，R 2為C 1-6烷基-雜環基-C 1-6烷基或C 1-6烷基-雜環基，各視情況經一至四個Z 1b取代。
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)及/或本文所描述之其他式之化合物的一些實施例中， R 2為
Figure 02_image035
。
在式(I-A-1)、(I-A-2)及/或本文所描述之其他式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中 R 1為雜環基、C 6-10芳基或6員雜芳基，各視情況經一至三個C 1-6鹵烷基、鹵素或-CN取代； R B為甲基、鹵素、-CN或-OCH 3； R 2為
Figure 02_image037
； R 3為-C(O)R 3a； R 3a為H、C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-N(R 9a)C(O)-O-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2CH(N(R 9a) 2)C(O)OR 9b、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-CH 2OP(O)(OR 9c) 2或C 1-6烷基-雜環基，其中該烷基或雜環基各自視情況經一至四個鹵素取代； 各R 4獨立地為F、側氧基或-CN； R 5a及R 5b各自為H；及 Y為-O-；及 各R 8獨立地為H或鹵素； 各R 9a、R 9b及R 9c獨立地為H或C 1-6烷基； m為0或1；及 n為1或2。
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 3為-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b)(R 3c)、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)、-B(OR 3a)(OR 3b)或具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子的5員至10員雜芳基。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 3為H、鹵素、雜芳基、-C(O)NH 2、-C(O)OH、-CH 2C(O)OR 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-P(O)(OR 3a) 2、-C(O)N(R 3a)S(O) 2N(R 3b)(R 3c)或-O-C 1-6烷基-C(O)OR 3a，其中該雜芳基視情況經一至四個R 3d取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 3為-C(O)OH、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-C(O)NR 3aS(O) 2NR 3bR 3c或雜芳基，其中該雜芳基視情況經一至四個R 3d取代。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R 3為視情況經一至四個R 3d取代之5員至6員雜芳基。在一些實施例中，R 3為-C(O)OR 3a。在式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(bI-1)、式(Ic)及/或式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 3為-C(O)OH。
在式(I-A-1)、式(I-A-2)、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ib-1)、式(Ic)及/或式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中， R 3為
Figure 02_image039
。
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 3a為H、C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-N(R 9a)C(O)-O-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2CH(N(R 9a) 2)C(O)OR 9b、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-CH 2OP(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或C 1-6烷基-雜環基，其中該烷基或雜環基各自視情況經一至四個鹵素取代。
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 3為H、-Br、
Figure 02_image041
Figure 02_image043
。
在式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R 3a、R 3b及R 3c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 3-10環烷基。
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、鹵素、側氧基、-CN或-O-R 4a。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R 4獨立地為C 1-6烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、側氧基、OH或-CN。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R 4獨立地為C 1-6烷基、鹵素、側氧基、-CN或-OR 4a。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R 4獨立地為F、側氧基或-CN。
在式(I-A-1)、(I-A-2)及/或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R 5a及R 5b獨立地為H、C 1-6烷基、F、Cl、C 3-10環烷基、具有一至三個各自獨立地為O、N或S之雜原子的3員至12員雜環基或-CN。
在式(I-A-1)、(I-A-2)及/或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基或雜環基。在一些實施例中，R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基或具有一至三個各自獨立地為O、N或S之雜原子的3員至12員雜環基。
在式(I-A-1)、(I-A-2)及/或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R 6b及R 6c獨立地為H、F、Cl、C 1-3烷基或-CN。在一些實施例中，各R 6b及R 6c獨立地為H、F、Cl或-CN。
在式(I-A-1)、(I-A-2)及/或(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 6c與一個R 4基團及其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或具有一至三個各自獨立地為N、O或S之雜原子的3員至12員雜環基，其中該環烷基及雜環基各自視情況經一至四個R 4c取代。
在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R 8獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2。在一些實施例中，各R 8獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)或-C(O)O(雜芳基)。在一些實施例中，各R 8獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-NH 2。在一些實施例中，各R 8獨立地為C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-7環烷基、側氧基、-OH、-CN或-NH 2。在式(I)、(I-A-1)及/或(I-A-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R 8獨立地為C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵素、C 3-7環烷基、側氧基、-OH、-CN或-NH 2。在一些實施例中，各R 8獨立地為C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵素、C 3-7環烷基、側氧基或-CN。在式(I)、(I-A-1)及/或(I-A-2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 8為C 1-9烷基、鹵素或-O(C 1-9烷基)。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)或-C(O)O(雜芳基)。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-NH 2。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Z 1b獨立地為C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-7環烷基、側氧基、-OH、-CN或-NH 2。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Z 1b獨立地為C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵素、C 3-7環烷基、側氧基、-OH、-CN或-NH 2。在式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Z 1b獨立地為C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵素、C 3-7環烷基、側氧基或-CN。
在一些實施例中，式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有下式：
Figure 02_image045
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在一些實施例中，本發明化合物具有以下結構：
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、
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。
在式(I)、(I-A-1)或本文所描述之其他式之化合物的一些實施例中，化合物具有以下結構：
Figure 02_image173
Figure 02_image175
。
本文亦揭示本文所描述之化合物之活體內代謝產物，其達到此類產物為新穎的且優於先前技術不明顯之程度。此類產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及其類似作用產生，主要由於酶促過程產生。因此，包括藉由包含使化合物與哺乳動物接觸足以產生其代謝產物的時間段之製程而製備的新穎及非顯著化合物。此類產物通常藉由製備放射性標記(例如 14C或 3H)之化合物來鑑別，以可偵測劑量(例如大於約0.5 mg/kg)非經腸投與該化合物至動物(諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴)或人類，允許代謝發生足夠時間(通常約30秒至30小時)且將其轉化產物自尿液、血液或其他生物樣本分離。此等產物由於其經標記而可容易分離(其他產物藉由使用能夠結合代謝物中存活之抗原決定基的抗體來分離)。以習知方式(例如藉由MS或NMR分析)測定代謝物結構。一般而言，代謝物之分析可以與熟習此項技術者熟知之習知藥物代謝研究相同的方式進行。轉化產物只要未以其他方式在活體內發現，則可適用於診斷分析以用於化合物之治療性給藥，即使其自身不具有GLP-1R活性。
用於測定替代性胃腸道分泌物中化合物之穩定性的配方及方法為已知的。本文中定義化合物在胃腸道中穩定，其中小於約50莫耳百分比受保護之基團在37℃下培育1小時後在替代性腸或胃液中去保護。僅因為化合物對胃腸道穩定並不意謂其無法活體內水解。前藥通常將在消化系統中穩定，但可在消化腔、肝或其他代謝器官中或一般在細胞內實質上水解成親本藥物。如本文所用，前藥應理解為化學設計成在克服經口遞送的生物學障壁之後有效釋放母體藥物之化合物。
III. 製備化合物之方法本發明化合物可藉由此項技術中已知之任何方法製備。以下例示性通用方法說明可用以獲得本發明化合物之途徑。
流程 1
Figure 02_image177
中間物1.3可藉由使胺與中間物1.1 (其中X為鹵素，且R為烷基、烷芳基或芳基)在適合之鹼(例如DIPEA、KOtBu等)存在下反應得到中間物1.2來組裝。中間物1.2可使用適合的還原條件(例如，H 2及Pd/C、Fe及HCl等)轉化成中間物1.3。
流程 2
Figure 02_image179
可藉由使用適合的鹼(例如DIPEA、KOtBu等)或經由使用適合的鈀催化劑的金屬介導之交叉偶合，使中間物2.1 (其中X 21及X 22各自為離去基)(例如鹵素，諸如Cl或Br)與含雜原子中間物2.2 (其中Y = O、NH或S)首先偶合以得到中間物2.3來組裝具有式2.9化合物之結構的式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)化合物(流程2)。中間物2.4 (其中M=Li、MgBr、MgCl或MgI，可商購或經由對應鹵化物之金屬化獲得)可使用適合的鈀催化劑與中間物2.3組合來提供中間物2.5。在使用標準條件(例如，LiOH、LiI及吡啶等)轉化成酸性中間物2.6之後，中間物1.3可使用標準醯胺鍵形成條件(例如含HATU之DIPEA等)添加以得到中間物2.7，其又可在酸催化劑(例如，HCl、AcOH等)之影響下轉化為對應的苯并咪唑中間物2.8。此中間物可使用標準酯水解條件(例如，LiOH、LiI及吡啶等)轉化成式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)之化合物。
雖然使用中間物2.1作為二鹵吡啶來說明以上流程2，但可使用任何二鹵化A-環起始物質以獲得式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)之類似化合物。
流程 3
Figure 02_image181
在一些實施例中，可首先藉由在標準醯胺鍵形成條件(例如含HATU之DIPEA等)下將中間物3.1 (其中X 31為Cl、Br或I)與中間物1.3 (其中R=烷基、烷芳基或芳基)組合來組裝具有式2.9之化合物之結構的式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)之化合物(流程3)。用適合的酸催化劑(例如HCl、AcOH等)處理可提供中間物3.3。可使用適合的試劑(例如，iPrMgBr等)或使用適合的鈀催化劑及金屬源(例如，B 2Pin 2、Bu 6Sn 2等)之過渡金屬耦合達成-X 31至-M之鹵素金屬交換以得到中間物2.8，其可使用標準酯水解條件(例如，LiOH、LiI及吡啶等)轉化成式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)之化合物。
流程 4
Figure 02_image183
在一些實施例中，可藉由使用適合的鈀催化劑及金屬源(例如B 2Pin 2、Bu 6Sn 2等)首先將中間物2.3轉化成金屬化變異中間物4.1來形成式2.9化合物(流程4)。中間物4.1可使用適合的鈀催化劑與中間物3.3偶合，以提供中間物2.8，其可使用標準的酯水解條件(例如LiOH、LiI及吡啶等)轉化為式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)之化合物。
流程 5
Figure 02_image185
可經由使用適合的偶合搭配物及鈀催化劑首先與中間物5.1之鹵素-X (其中X為Cl、Br或I)偶合以提供中間物5.2 (其可使用標準酯水解條件(例如LiOH、LiI及吡啶等)轉化為式5.3之化合物)來組裝具有式5.3之化合物之結構的式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)之化合物(流程5)。
流程 6
Figure 02_image187
可經由使中間物2.9與磺醯胺在適合之偶合條件(例如EDC及DMAP等)下反應獲得具有式6.1化合物之結構的式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)化合物(流程6)。
流程 7
Figure 02_image189
可經由使用適合的偶合搭配物及鈀催化劑首先與中間物7.1之鹵素-X偶合以提供中間物7.2 (其可使用標準酯水解條件(例如LiOH、LiI及吡啶等)轉化為式7.3之化合物)來組裝具有式7.3之化合物之結構的式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)之化合物(流程7)。
流程 8
Figure 02_image191
可經由使用適合的過渡金屬催化劑(例如鈀等)使中間物3.4與中間物2.1進行第一次交叉偶合來組裝具有式2.9之化合物之結構的式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)之化合物(流程8)。其隨後可使用適合的鹼(例如DIPEA、KOtBu等)或經由使用適合的鈀催化劑的金屬介導之交叉偶合與含雜原子中間物2.2 (其中Y = O、N或S)偶合以得到中間物2.8。中間物2.8可使用標準酯水解條件(例如，LiOH、LiI及吡啶等)轉化為具有式2.9化合物之結構的式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)化合物。
IV. 醫藥調配物在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物(例如式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ic)及/或(Id)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
在本發明之一些實施例中，醫藥組合物包含式(I)、(I-A-1)及/或(I-A-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種如下文更充分闡述之另外治療劑。
包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物可用可根據一般實踐選擇之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑來製備。錠劑可含有包括滑動劑、填充劑、黏合劑及其類似物之賦形劑。水性組合物可以無菌形式製備，且在意欲用於藉由除經口投與以外的途徑進行遞送時一般可為等張的。在一些實施例中，組合物可含有賦形劑，諸如Rowe等人, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版, American Pharmacists Association, 2009中所闡述之賦形劑。賦形劑可包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊精)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及其類似物。在一些實施例中，組合物以固體劑型提供，包括固體口服劑型。
組合物包括適用於各種投與途徑，包括經口投與之彼等組合物。組合物可以單位劑型呈現，且可藉由製藥技術中熟知之方法中之任一種來製備。此類方法包括使活性成分(例如本發明化合物或其醫藥鹽)與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑結合的步驟。組合物可藉由使活性成分與液體賦形劑或細粉狀固體賦形劑或兩者均勻且緊密地結合，且隨後視需要使產物成形來製備。技術及調配物通常可見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006中。
本文中所描述之適用於經口投與之組合物可以離散單元(單位劑型)形式呈現，包括(但不限於)膠囊、藥囊或錠劑，各含有預定量之活性成分。在一個實施例中，本發明之醫藥組合物為錠劑。
本文所揭示之醫藥組合物包含一或多種本文所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑及視情況存在之其他治療劑。含有活性成分之醫藥組合物可呈適用於預期投與方法之任何形式。當用於例如口服使用時，可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法製備意欲用於口服使用的組合物，且該等組合物可含有一或多種賦形劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑以便提供可口製劑。含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合的活性成分之錠劑為可接受的，該等賦形劑適用於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、單水合乳糖、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆或可藉由已知技術(包括微囊封裝)包覆以延緩在胃腸道中之崩解及吸附，且因此提供較長時段的持續作用。舉例而言，可單獨或伴以蠟使用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之時間延遲材料。
可與非活性成分組合產生劑型之活性成分的量可視預期治療個體及特定投與模式而變化。舉例而言，在一些實施例中，用於向人類經口投與之劑型可含有約1至1000 mg活性物質，該活性物質與適當且適宜量之醫藥學上可接受之賦形劑一起調配。在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑在總組合物之約5%至約95% (重量:重量)之間變化。
在一些實施例中，包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物在一種變化形式中不含有影響活性成分代謝之速率的藥劑。因此，應理解，包含本發明化合物之組合物在一個態樣中不包含將影響(例如減緩、阻礙或扼止)本發明化合物或與本發明之化合物分開、依序或同時投與的任何其他活性成分之代謝的藥劑。亦應理解，本文中詳細描述之任何方法、套組、製品及其類似物在一個態樣中不包含將影響(例如減緩、阻礙或扼止)本發明之化合物或與本發明之化合物分開、依序或同時投與的任何其他活性成分之代謝的藥劑。
在一些實施例中，上文所描述之醫藥組合物係用於人類或動物。
本發明進一步包括以醫藥學上可接受之組合物之單一活性成分投與之本發明之化合物，其可藉由此項技術中已知之習知方法製備，例如藉由使活性成分與醫藥學上可接受之治療惰性有機及/或無機載劑或賦形劑結合來製備，或藉由與其混合來製備。
在一個態樣中，本文提供本發明化合物作為在已知藥物中與其他活性成分具有協同效應之第二或其他活性成分或與此類藥物一起投與本發明化合物之用途。
本發明化合物亦可以前藥形式或在活體內釋放活性成分之其他經適當修飾之形式使用。
V. 投與途徑本發明化合物(在本文中亦稱為活性成分)可藉由適於待治療病狀之任何途徑投與。適合的途徑包括經口、經直腸、經鼻、局部(包括頰內及舌下)、經皮、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、瘤內、鞘內及硬膜外)及其類似途徑。應瞭解，較佳途徑可隨例如受體之病狀而變化。本文所揭示之某些化合物之優勢為其為經口生物可用的且可經口給藥。
本發明化合物可根據有效給藥方案向個體投與達所要時間段或持續時間，諸如至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月或至少約12個月或更長時間。在一個變化形式中，按每日或間歇性時程投與化合物達個體生命之持續時間。
本發明化合物之劑量或給藥頻率可在治療療程內基於投藥醫師之判斷來調節。
可向個體(例如，人類)投與有效量之化合物。在一些實施例中，化合物每天投與一次。
化合物可藉由任何適用途徑及方式，諸如藉由經口或非經腸(例如靜脈內)投與來投與。化合物之治療有效量可包括每日每公斤體重約0.00001 mg至每日每公斤體重約10 mg，諸如每日每公斤體重約0.0001 mg至每日每公斤體重約10 mg，或諸如每日每公斤體重約0.001 mg至每日每公斤體重約1 mg，或諸如每日每公斤體重約0.01 mg至每日每公斤體重約1 mg，或諸如每日每公斤體重約0.05 mg至每日每公斤體重約0.5 mg，或諸如每日約0.3 mg至約30 mg，或諸如每日約30 mg至約300 mg。
本發明化合物可以本發明化合物之任何劑量(例如1 mg至1000 mg化合物)的形式與一或多種另外治療劑組合。治療有效量可包括每劑量約1 mg至每劑量約1000 mg，諸如每劑量約50 mg至每劑量約500 mg，或諸如每劑量約100 mg至每劑量約400 mg，或諸如每劑量約150 mg至每劑量約350 mg，或諸如每劑量約200 mg至每劑量約300 mg。本發明化合物之其他治療有效量係每劑量約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或約500 mg。本發明化合物之其他治療有效量係每劑量約100 mg，或每劑量約125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450或約500 mg。可每小時、每日或每週投與單次劑量。舉例而言，單次劑量可每隔1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、16小時投與一次或每隔24小時投與一次。單次劑量亦可每隔1天、2天、3天、4天、5天、6天投與一次或每隔7天投與一次。單次劑量亦可每隔1週、2週、3週投與一次，或每隔4週投與一次。在一些實施例中，單次劑量可每週投與一次。單次劑量亦可每月投與一次。
本發明亦包括包含本發明化合物或其對映異構體或醫藥學上可接受之鹽或含有以上任一者之醫藥組合物的套組。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一個態樣中，套組包括本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物，及用於治療適應症(諸如本文中所描述之疾病或病狀)之化合物之標籤及/或使用說明書。在一個實施例中，提供套組，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)另外治療劑的組合。
本文亦提供製品，其包括處於適合之容器中的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物。容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器及靜脈袋。
VI. 組合療法在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)另外治療劑組合。在一些實施例中，另外治療劑包含細胞凋亡信號調節激酶(ASK-1)抑制劑、法尼醇(famesoid) X受體(FXR)促效劑、過氧化體增殖物活化受體α (PPARα)促效劑、魚油、乙醯基-coA羧化酶(ACC)抑制劑、TGFβ拮抗劑或其組合。
在一些實施例中，治療劑或治療劑之組合為ACE抑制劑、2-醯化甘油O-醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑、乙醛去氫酶抑制劑、乙醯基CoA羧化酶抑制劑、腎上腺素受體促效劑、艾爾斯通症候群蛋白質1(ALMS1)/PKC α蛋白質相互作用抑制劑、愛帕琳受體促效劑、二醯甘油O醯基轉移酶2抑制劑、腺苷A3受體促效劑、腺苷A3受體拮抗劑、脂聯素受體促效劑、醛去氫酶2刺激劑、AKT蛋白激酶抑制劑、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、AMP激酶活化劑、ATP檸檬酸鹽解離酶抑制劑、AMP活化蛋白激酶刺激劑、內皮氧化氮合成酶刺激劑、DNA依賴性脫乙醯基酶長壽蛋白-1刺激劑、腎上腺素激導性受體拮抗劑、雄激素受體促效劑、澱粉素受體促效劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、自噬蛋白調節劑、自分泌運動因子抑制劑、Axl酪胺酸激酶受體抑制劑、Bax蛋白刺激劑、β-連環蛋白抑制劑、生物活性脂質、降鈣素促效劑、大麻受體調節劑、凋亡蛋白酶抑制劑、凋亡蛋白酶-3刺激劑、組織蛋白酶抑制劑、窖蛋白1抑制劑、CCK受體拮抗劑、CCL26基因抑制劑、CCR2趨化激素拮抗劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、CCR3趨化激素拮抗劑、CCR5趨化激素拮抗劑、CD3拮抗劑、CDGSH鐵硫域蛋白調節劑、殼質酶抑制劑、氯離子通道刺激劑、殼三糖酶1抑制劑、CNR1抑制劑、結締組織生長因子配位體抑制劑、細胞週期素D1抑制劑、細胞色素P450 7A1抑制劑、DGAT1/2抑制劑、二醯甘油O醯基轉移酶1抑制劑(DGAT1)、細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)、CXCR4趨化激素拮抗劑、二氫神經醯胺δ4去飽和酶抑制劑、二氫乳清酸去氫酶抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、內皮唾酸蛋白調節劑、伊紅趨素配位體抑制劑、細胞外基質蛋白調節劑、法尼醇X受體促效劑、脂肪酸合成酶抑制劑、FGF1受體促效劑、纖維母細胞生長因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配位體、纖維母細胞活化蛋白抑制劑、游離脂肪酸受體1促效劑、半乳糖凝集素-3抑制劑、GDNF家族受體α樣促效劑、升糖素受體促效劑、類升糖素肽1促效劑、糖皮質激素受體拮抗劑、葡萄糖6-磷酸1-去氫酶抑制劑、G蛋白偶合膽酸受體1促效劑、G蛋白偶合受體-119促效劑、G蛋白偶合受體受體84拮抗劑、刺蝟(Hh)調節劑、C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑、肝細胞核因子4 α調節劑(HNF4A)、肝細胞生長因子調節劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、STAT-3調節劑、HMG CoA還原酶抑制劑、HSD17B13基因抑制劑、5-HT 2a受體拮抗劑、水解酶抑制劑、低氧誘導因子-2α抑制劑、IL-10促效劑、IL-17拮抗劑、IL-22促效劑、回腸鈉膽酸共轉運蛋白抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素配位體促效劑、胰島素受體促效劑、整合素調節劑、整合素拮抗劑、整合素α-V/β-1拮抗劑、整合素α-V/β-6拮抗劑、介白素-1受體相關激酶4 (IRAK4)抑制劑、IL-6受體促效劑、介白素17配位體抑制劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、Jun N端激酶-1抑制劑、克爾希樣ECH相關蛋白1調節劑、己酮糖激酶(KHK)抑制劑、克囉索β刺激劑、白三烯A4水解酶抑制劑、5-脂肪氧合酶抑制劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、肝臟X受體、LPL基因刺激劑、溶血磷脂酸-1受體拮抗劑、離胺醯氧化酶同系物2抑制劑、LXR反向促效劑、巨噬細胞甘露糖受體1調節劑、基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、MEKK-5蛋白激酶抑制劑、MCH受體-1拮抗劑、膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑、甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑、甲基CpG結合蛋白2調節劑、微RNA-132 (miR-132)拮抗劑、微RNA-21 (miR-21)抑制劑、粒線體解偶合劑、混合譜系激酶-3抑制劑、活動精子域蛋白2抑制劑、髓磷脂鹼性蛋白刺激劑、NACHT LRR PYD域蛋白3 (NLRP3)抑制劑、NAD依賴性脫乙醯基酶長壽蛋白刺激劑、NADPH氧化酶抑制劑(NOX)、NFE2L2基因抑制劑、菸鹼酸受體1促效劑、類鴉片受體mu拮抗劑、P2Y13嘌呤受體刺激劑、核紅細胞系2相關因子2刺激劑、核受體調節劑、P2X7嘌呤受體調節劑、PACAP I型受體促效劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體β調節劑、苯丙胺酸羥化酶刺激劑、磷脂酶C抑制劑、磷酸二酯水解酶抑制劑、PPAR α促效劑、PPAR β促效劑、PPAR γ促效劑、肽基-脯胺醯基順-反異構酶A抑制劑、PNPLA3基因抑制劑、PPAR γ調節劑、蛋白酶活化受體-2拮抗劑、蛋白激酶調節劑、蛋白NOV同系物調節劑、PTGS2基因抑制劑、腎素抑制劑、抵抗素/CAP1 (腺苷酸環化酶相關蛋白1)相互作用抑制劑、Rho相關蛋白激酶抑制劑、S硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑、鈉葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑、鞘脂δ 4去飽和酶DES1抑制劑、SREBP轉錄因子抑制劑、STAT-1抑制劑、硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑、STK25抑制劑、細胞介素信號傳導-1刺激劑之抑制因子、細胞介素信號傳導-3刺激劑之抑制因子、端粒酶抑制劑、TERT基因調節劑、TGF β (TGF-β1)配位體抑制劑、TNF拮抗劑、轉型生長因子(TGF-β)、轉型生長因子β活化激酶1 (TAK1)、甲狀腺激素受體β促效劑、TLR-4拮抗劑、轉麩醯胺酸酶抑制劑、酪胺酸激酶受體調節劑、GPCR調節劑、核激素受體調節劑、TLR-9拮抗劑、VDR促效劑、WNT調節劑、或YAP/TAZ調節劑及連蛋白抑制劑。
一或多種另外治療劑之非限制性實例包括： -   ACE抑制劑，諸如依那普利(enalapril)； -   乙醛去氫酶抑制劑，諸如ADX-629； -   乙醯基CoA羧化酶(ACC)抑制劑，諸如NDI-010976 (firsocostat)、DRM-01、吉卡賓(gemcabene)、GS-834356、PF-05175157、QLT-091382、PF-05221304； -   乙醯基CoA羧化酶/二醯甘油O醯基轉移酶2抑制劑，諸如PF-07055341； -   腺苷受體促效劑，諸如CF-102 (那末德松(namodenoson))、CF-101、CF-502、CGS21680； -   腺苷A3受體拮抗劑，諸如FM-101； -   脂聯素受體促效劑，諸如ADP-355、ADP-399； -   腎上腺素激導性受體拮抗劑，諸如溴麥角環肽、苯丁胺、VI-0521 -   醛去氫酶2刺激劑，諸如FP-045； -   α葡糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)或米格列醇(miglitol))； -   澱粉素/降鈣素受體促效劑，諸如KBP-042、KBP-089； -   AMP活化蛋白激酶刺激劑，諸如C-455、PXL-770、O-304； -   AMP激酶活化劑/ATP檸檬酸鹽解離酶抑制劑，諸如山崳酸(bempedoic acid)(ETC-1002、ESP-55016) -   AMP活化蛋白激酶/內皮氧化氮合成酶/NAD依賴性脫乙醯基酶長壽蛋白-1刺激劑，諸如NS-0200 (白胺酸+二甲雙胍+西地那非(sildenafil))； -   雄激素受體促效劑，諸如LPCN-1144、LPCN-1148、睪固酮前藥； -   血管收縮素II AT-1受體拮抗劑，諸如依貝沙坦(irbesartan)； -   血管生成素相關蛋白3抑制劑，諸如維潘諾森(vupanorsen)(IONIS-ANGPTL3-LRx)； -   愛帕琳受體促效劑，諸如CB-5064、MBT-2； -   自噬蛋白調節劑，諸如A-2906； -   自分泌運動因子(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2 (NPP2或ENPP2))抑制劑，諸如FP10.47、PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、TJC-0265、TJC-0316、AM-063、BBT-877； -   Axl酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如貝西替尼(bemcentinib)(BGB-324、R-428)； -   Bax蛋白質刺激劑，諸如CBL-514； -   生物活性脂，諸如DS-102； -   大麻受體調節劑，諸如納瑪司組單抗(namacizumab) (尼瑪司單抗(nimacimab))、GWP-42004、REV-200、CRB-4001、INV-101、SCN-002； -   凋亡蛋白酶抑制劑，諸如恩利卡生(emricasan)； -   泛組織蛋白酶B抑制劑，諸如VBY-376； -   泛組織蛋白酶抑制劑，諸如VBY-825； -   CCK受體拮抗劑，諸如丙穀胺(proglumide)； -   CCL26基因抑制劑，諸如莫司莫德(mosedipimod)、KDDF-201410-10 -   CCR2/CCR5趨化激素拮抗劑，諸如BMS-687681、森尼韋若(cenicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、CCX-872、勒隆利單抗(leronlimab)、WXSH-0213； -   CCR2/CCR5趨化激素拮抗劑及FXR促效劑，諸如LJC-242 (曲匹氟索(tropifexor)+塞尼維羅克(cenivriviroc))； -   CCR2趨化激素拮抗劑，諸如丙帕鍺(propagermanium)； -   CCR2趨化激素/血管收縮素II AT-1受體拮抗劑，諸如DMX-200、DMX-250； -   CCR3趨化激素拮抗劑，諸如柏替木單抗(bertilimumab)； -   CD3拮抗劑，諸如NI-0401 (弗拉魯單抗(foralumab))； -   CDGSH鐵硫域蛋白質調節劑，諸如EYP-002； -   殼質酶抑制劑，諸如OATD-01； -   殼三糖酶1抑制劑，諸如OAT-2068； -   氯離子通道刺激劑，諸如科普斯酮(cobiprostone)及魯比前列酮(lubiprostone)； -   酪蛋白激酶-1 (CK1) δ/ε抑制劑，諸如PF-05006739； -   結締組織生長因子配位體抑制劑，諸如PBI-4050； -    CXCR4趨化激素拮抗劑，諸如AD-214； -   二甘油酯醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑，諸如IONIS-DGAT2Rx、PF-06865571； -   二甘油酯醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑，諸如GSK-3008356； -   二醯甘油O醯基轉移酶1 (DGAT1)/細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)，諸如SNP-610； -   二氫乳清酸去氫酶抑制劑，諸如維魯迪姆(vidofludimus)； -   二肽基肽酶IV抑制劑，諸如利格列汀(linagliptin)、依格列汀(evogliptin)； -   伊紅趨素配位體抑制劑，諸如柏替木單抗(bertilimumab)、CM-101； -   細胞外基質蛋白調節劑，諸如CNX-024； -   法尼醇X受體(FXR)促效劑，諸如AGN-242266、AGN-242256、ASC-42、EDP-297 (EP-024297)、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、昔洛法克索緩血酸胺(cilofexor tromethamine) (GS-9674)、HPG-1860、IOT-022、LMB-763、奧貝膽酸(obeticholic acid)、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、MET-409、MET-642、PX20606、SYHA-1805、韋洛利單抗(vonafexor) (EYP-001)、TERN-101、TC-100、INT-2228、TQA-3526、ZG-5266； -   法尼醇X受體(FXR)/G蛋白偶合之膽酸受體1 (TGR5)促效劑，諸如INT-767； -   脂肪酸合成酶抑制劑，諸如TVB-2640、FT-8225； -   纖維母細胞生長因子19 (rhFGF19)/細胞色素P450 (CYP) 7A1抑制劑，諸如阿達非明(aldafermin) (NGM-282)； -   纖維母細胞生長因子21 (FGF-21)配位體調節劑，諸如AP-025、BMS-986171、B-1654、BIO89-100、BOS-580， -   佩格非明(Pegbelfermin) (BMS-986036)、B-1344； -   纖維母細胞生長因子21 (FGF-21)/類升糖素肽1 (GLP-1)促效劑，諸如YH-25723 (YH-25724；YH-22241)、伊夫非明(efruxifermin) (AKR-001)； -    FGF受體促效劑/克囉索β刺激劑，諸如BFKB-8488A (RG-7992)； -   游離脂肪酸受體1促效劑，諸如SCO-267； -   半乳糖凝集素-3抑制劑，諸如貝拉佩辛(belapectin) (GR-MD-02)、GB-1107 (Gal-300)、GB-1211 (Gal-400)； -   GDNF家族受體α樣促效劑，諸如NGM-395 -   類升糖素肽1受體(GLP1R)促效劑，諸如ALT-801、AC-3174、利拉魯肽(liraglutide)、可妥度肽(cotadutide)(MEDI-0382)、SAR-425899、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718、PF-06882961、司美魯肽(semaglutide)； -   類升糖素肽1受體促效劑；調酸素配位體；升糖素受體促效劑，諸如埃利諾度肽(efinopegdutide)； -   抑胃多肽/類升糖素肽-1 (GIP/GLP-1)受體共促效劑，諸如泰帕肽(tirzepatide) (LY-3298176)； -   聚乙二醇化長效類升糖素肽-1/升糖素(GLP-1R/GCGR)受體雙重促效劑，諸如DD-01； -   升糖素/GLP1受體促效劑，諸如BI-456906； -   糖皮質激素受體拮抗劑，諸如CORT-118335 (米瑞蘭特(miricorilant))； -   葡萄糖6-磷酸1-去氫酶抑制劑，諸如ST001； -   葡糖激酶刺激劑，諸如多格拉汀(dorzagliatin)、西諾格拉汀(sinogliatin) (RO-5305552) -   G蛋白偶合膽酸受體1 (TGR5)促效劑，諸如RDX-009、INT-777、HY-209； -   G蛋白偶合受體84拮抗劑，諸如PBI-4547； -   G蛋白偶合受體-119促效劑，諸如DA-1241； -   熱衝擊蛋白質47 (HSP47)抑制劑，諸如ND-L02-s0201； -   刺蝟蛋白及/或TGF β配位體抑制劑，諸如Oxy-210 -   組蛋白脫乙醯基酶抑制劑/STAT-3調節劑，諸如SFX-01； -   HMG CoA還原酶抑制劑，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin)； -   HSD17B13基因抑制劑，諸如ALN-HSD、ARO-HSD -   水解酶抑制劑，諸如ABD-X； -   低氧誘導因子-2α抑制劑，諸如PT-2567； -   IL-10促效劑，諸如聚乙二醇-伊洛白介素(peg-ilodecakin)； -   回腸鈉膽酸共轉運蛋白抑制劑，諸如歐維昔巴(odevixibat)(A-4250)、維利昔巴(volixibat)乙醇鉀水合物(SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199或依洛昔巴(elobixibat)(A-3309)； -   胰島素敏化劑，諸如KBP-042、阿米格列酮(azemiglitazone)鉀(MSDC-0602K)、ION-224、MSDC-5514、Px-102、RG-125 (AZD4076)、托利咪酮(Tolimidone)、VVP-100X、CB-4211、ETI-101、吡格列酮(pioglitazone)； -   胰島素配位體/胰島素分泌受體促效劑，諸如ORMD-0801； -   整合素拮抗劑，諸如IDL-2965； -   IL-6受體促效劑，諸如KM-2702； -   整合素α-V/β-6及α-V/β-1雙重抑制劑；諸如PLN-74809； -   介白素17配位體抑制劑，諸如尼塔奇單抗(netakimab) -   Jak1/2酪胺酸激酶抑制劑，諸如巴瑞替尼(baricitinib) -   Jun N端激酶-1抑制劑，諸如CC-90001 -   克爾希樣ECH相關蛋白1調節劑，諸如α環糊精穩定蘿蔔硫素(sulforaphane)； -   己酮糖激酶(KHK)抑制劑，諸如PF-06835919、LY-3478045； -   β克囉索(KLB)-FGF1c促效劑，諸如MK-3655 (NGM-313)； -   白三烯A4水解酶抑制劑，諸如LYS-006； -   5-脂肪加氧酶抑制劑，諸如泰魯斯特(tipelukast) (MN-001)、艾培利頓(epeleuton) (DS-102)、(AF-102)； -   脂蛋白脂肪酶抑制劑，諸如CAT-2003； -   LPL基因刺激劑，諸如阿利潑金(alipogene tiparvovec)； -   肝臟X受體(LXR)抑制劑，諸如PX-665、PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、SR-9238； -   溶血磷脂酸-1受體拮抗劑，諸如BMT-053011、UD-009 (CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、KI-16198； -   離胺醯氧化酶同系物2抑制劑，諸如辛圖珠單抗(simtuzumab)、PXS-5382A (PXS-5338) -   巨噬細胞甘露糖受體1調節劑，諸如諾塞(tilmanocept)-Cy3 (鍀    Tc 99m諾塞)； -   基質金屬蛋白酶抑制劑，諸如ALS-L1023； -   膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑，諸如TERN-201、TT-01025； -   MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制劑，諸如CJ-16871、CS-17919、司隆色替(selonsertib) (GS-4997)、SRT-015、GS-444217、GST-HG-151、TERN-301； -   MCH受體-1拮抗劑，諸如CSTI-100 (ALB-127158)； -   半卡肼敏感性胺氧化酶/血管黏附蛋白-1 (SSAO/VAP-1)抑制劑，諸如PXS-4728A (BI-1467335)； -   甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑，諸如ZGN-1061、ZGN-839、ZN-1345； -   甲基CpG結合蛋白質2調節劑，諸如巰乙胺； -   鹽皮質激素受體拮抗劑(MCRA)，諸如MT-3995 (阿帕瑞酮(apararenone))； -   粒線體去偶合劑，諸如2,4-二硝基苯酚、HU6、Mito-99-0053； -   混合譜系激酶-3抑制劑，諸如URMC-099-C； -   活動精子域蛋白2抑制劑，諸如VB-601； -   髓磷脂鹼性蛋白刺激劑，諸如奧利索西(olesoxime)； -   髓過氧化酶抑制劑，諸如PF-06667272、AZM-198； -   NADPH氧化酶抑制劑，諸如GKT-831、GenKyoTex、APX-311、塞塔那昔(setanaxib)； -   菸鹼酸受體1促效劑，諸如ARI-3037MO； -   NACHT LRR PYD域蛋白質3 (NLRP3)抑制劑，諸如KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514或JT-194 (JT-349)； -   NFE2L2基因抑制劑，諸如GeRP-amiR-144 -   核受體調節劑，諸如DUR-928 (DV-928)； -   類鴉片受體mu拮抗劑，諸如甲基納曲酮(methylnaltrexone)； -   P2X7嘌呤受體調節劑，諸如SGM-1019； -   P2Y13嘌呤受體刺激劑，諸如CER-209； -   PDE 3/4抑制劑，諸如泰魯斯特(MN-001)； -    PDE 5抑制劑，諸如西地那非、MSTM-102； -   PDGF受體β調節劑，諸如BOT-191、BOT-509 -   肽基-脯胺醯基順-反異構酶A抑制劑，諸如CRV-431 (CPI-432-32)、NVP-018、NV-556 (NVP-025)； -   苯丙胺酸羥化酶刺激劑，諸如海帕斯坦(HepaStem)； -   磷酸二酯水解酶抑制劑，諸如ZSP-1601； -   PNPLA3基因抑制劑，諸如AZD-2693； -   PPAR促效劑，諸如西格列紮(Chiglitazar)、艾拉菲諾(elafibranor) (GFT-505)、塞拉德帕離胺酸(seladelpar lysine) (MBX-8025)、氘化吡格列酮R-對映異構體、吡格列酮、PXL-065 (DRX-065)、沙格列讓(saroglitazar)、蘭尼菲諾(lanifibranor) (IVA-337)、CHS-131、佩馬貝特(pemafibrate) (K-877)、ZG-0588、ZSP-0678；ZSYM-008； -   蛋白酶活化受體2-拮抗劑，諸如 PZ-235； -   蛋白激酶調節劑，諸如CNX-014； -   蛋白質NOV同系物調節劑，諸如BLR-200； -   PTGS2基因抑制劑，諸如STP-705、STP-707； -   腎素抑制劑，諸如PRO-20； -   抵抗素/CAP1 (腺苷酸環化酶相關蛋白1)相互作用抑制劑，諸如DWJ-211 -   Rev蛋白調節劑，諸如ABX-464； -   Rho相關蛋白激酶(ROCK)抑制劑，諸如REDX-10178 (REDX-10325)、KD-025、RXC-007、TDI-01； -   S硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑，諸如SL-891； -   鈉葡萄糖轉運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑，諸如伊格列淨(ipragliflozin)、瑞格列淨依碳酸酯(remogliflozin etabonate)、埃格列淨(ertugliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、索格列淨(sotagliflozin)， -   鈉葡萄糖轉運蛋白-1/2 (SGLT 1/2))抑制劑，諸如利科格列淨雙(脯胺酸酯) (licogliflozin bis(prolinate)) (LIK-066)； -   SREBP轉錄因子抑制劑，諸如CAT-2003、HPN-01、MDV-4463； -   硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑，諸如阿雷美羅(aramchol)； -   甲狀腺激素受體β促效劑，諸如ALG-009、ASC-41、CNPT-101101；CNPT-101207、CS-27186、KY-41111、瑞司美替羅(resmetirom) (MGL-3196)、MGL-3745、TERN-501、VK-2809； -   TLR-2/TLR-4拮抗劑，諸如VB-201 (CI-201)； -   TLR-4拮抗劑，諸如JKB-121、JKB-122、納曲酮； -   酪胺酸激酶受體調節劑，諸如CNX-025、GFE-2137 (再利用硝唑尼特(nitazoxanide))； -   TLR-9拮抗劑，諸如GNKS-356 -   TNF拮抗劑，諸如ALF-421 -   GPCR調節劑，諸如CNX-023； -   核激素受體調節劑，諸如Px-102； -   VDR促效劑，諸如CK-15； -   黃嘌呤氧化酶抑制劑，諸如ACQT-1127； -   黃嘌呤氧化酶/尿酸鹽陰離子交換劑1 (URAT1)抑制劑，諸如RLBN-1001、RLBN-1127；及 -   連蛋白抑制劑，諸如羅拉唑肽乙酸酯(INN-202)。
在一些實施例中，一或多種另外治療劑係選自A-4250、AC-3174、乙醯水楊酸、AK-20、阿利潑金、AMX-342、AN-3015、抗TAGE抗體、阿雷美羅、ARI-3037MO、ASP-8232、AZD-2693、柏替利木單抗、無水甜菜鹼、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、布地奈德(budesonide)、BX-003、CAT-2003、森尼韋若(cenicriviroc)、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、科普斯酮(cobiprostone)、考來維侖(colesevelam)、達比加群酯甲磺酸酯(dabigatran etexilate mesylate)、達格列淨(dapagliflozin)、DCR-LIV1、氘化吡格列酮R-對映異構體、2,4-二硝基苯酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、EDP-305、艾拉菲諾(GFT-505)、恩利卡生(emricasan)、依那普利(enalapril)、埃格列淨(ertugliflozin)、依格列汀(evogliptin)、F-351、氟斯特酮(fluasterone) (ST-002)、FT-4101、GDD-3898、GH-509、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、HEC-96719、HTD-1801、HS-10356、HSG-4112、HST-202、HST-201、HU-6、氫氯噻𠯤(hydrochlorothiazide)、二十碳丁酸酯(icosabutate)(PRC-4016)、二十碳五烯酸乙酯、IMM-124-E、INT-767、INV-240、IONIS-DGAT2Rx、伊格列淨(ipragliflozin)、厄貝沙坦(Irbesarta)、丙帕鍺、IVA-337、J2H-1702、JKB-121、KB-GE-001、KBLP-004、KBLP-009、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲雙胍、西地那非、LB-700、LC-280126、利格列汀、利拉魯肽、(LJN-452) (曲匹氟索(tropifexor))、LM-011、LM-002 (CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MB-N-008、MBX-8025、MDV-4463、巰乙胺、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602、納瑪司組單抗、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201 (BMS-986263)、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-011、NP-135、NP-160、降熊去氧膽酸(norursodeoxycholic acid)、NV-422、NVP-022、O-304、奧貝膽酸(obeticholic acid)(OCA)、25HC3S、奧利索西、PAT-505、PAT-048、PBI-4547、聚乙二醇-伊洛白介素、吡格列酮、吡非尼酮(pirfenidone)、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、PZH-2109、RCYM-001、RDX-009、瑞格列淨依碳酸酯、RG-125 (AZD4076)、RPI-500、S-723595、沙格列讓、SBP-301、司美魯肽、SH-2442、SHC-028、SHC-023、辛圖珠單抗(simtuzumab)、索利黴素(solithromycin)、索格列淨(sotagliflozin)、他汀(阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅素他汀、辛伐他汀)、共生群落(symbiotic)、TCM-606F、TEV-45478、TQA-3526、TQA-3563、泰魯斯特(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、TXR-612、TS-20004、UD-009、UN-03、熊去氧膽酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、維莫德吉(vismodegib)、維利昔巴乙醇鉀水合物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、WXSH-0038、WXSH-0078、XEN-103、XRx-117、XTYW-003、XW-003、XW-004、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008、ZYSM-007。
在一些實施例中，本發明化合物與一或多種選自以下之治療劑組合：抗肥胖劑，包括(但不限於)肽YY或其類似物、2型神經肽Y受體(NPYR2)促效劑、NPYR1促效劑、NPYR5拮抗劑、1型大麻受體(CB1 R)拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如奧利司他(orlistat))、人類前胰島肽(HIP)、黑皮質素受體4促效劑(例如塞諾肽(setmelanotide))、黑色素濃集激素受體1拮抗劑、法尼醇×受體(FXR)促效劑(例如奧貝膽酸(obeticholic acid))、細胞凋亡信號調節激酶(ASK-1)抑制劑、唑尼沙胺(zonisamide)、苯丁胺(phentermine) (單獨或與托吡酯(topiramate)組合)、去甲腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑(例如苯丙胺(buproprion))、類鴉片受體拮抗劑(例如納曲酮)、去甲腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑與類鴉片受體拮抗劑之組合(例如安非他酮(bupropion)與納曲酮之組合)、GDF-15類似物、西布曲明(sibutramine)、膽囊收縮素促效劑、澱粉素及其類似物(例如普蘭林肽(pramlintide))、瘦素及其類似物(例如美曲普汀(metroleptin))、血清素激導性藥劑(例如氯卡色林(lorcaserin))、甲硫胺酸胺基肽酶2 (MetAP2)抑制劑(例如貝洛尼布(beloranib)或ZGN-1061)、苯二甲嗎啉(phendimetrazine)、二乙胺苯酮(diethylpropion)、苄非他明(benzphetamine)、SGLT2抑制劑(例如恩格列淨、卡格列淨、達格列淨、伊格列淨、托格列淨、舍格列淨依碳酸酯(sergliflozin etabonate)、瑞格列淨依碳酸酯或埃格列淨)、SGLTL1抑制劑、雙重SGLT2/SGLT1抑制劑、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、AMP-活化蛋白激酶(AMPK)活化劑、生物素、MAS受體調節劑、或升糖素受體促效劑(單獨或與另一GLP-1 R促效劑，例如利拉魯肽、艾塞那肽、度拉糖肽、阿必魯肽(albiglutide)、利司那肽(lixisenatide)或司美魯肽組合)、胰島素敏化劑，諸如噻唑啶二酮(TZD)、過氧化體增殖物活化受體α (PPARα)促效劑、魚油、乙醯基-CoA羧化酶(ACC)抑制劑、轉型生長因子β (TGFβ)拮抗劑、GDNF家族受體α樣(GFRAL)促效劑、黑皮質素-4受體(MC4R)促效劑，包括專門命名之藥劑之醫藥學上可接受之鹽及該等藥劑及鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，方法及組合物包括治療有效量之式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)之化合物及治療有效量之法尼醇X受體(FXR)促效劑。在一些實施例中，FXR促效劑為式(II)或(III)之化合物：
Figure 02_image193
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構物。
在一些實施例中，方法及組合物包括治療有效量之式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)化合物及治療有效量之ASK1抑制劑。在一些實施例中，ASK1抑制劑為式(IV)化合物：
Figure 02_image195
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構物。
在一些實施例中，方法及組合物包括治療有效量之式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)之化合物及治療有效量之乙醯基CoA羧化酶(ACC)抑制劑。在某些實施例中，ACC抑制劑為式(V)化合物：
Figure 02_image197
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，方法及組合物包括治療有效量之式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)之化合物及治療有效量之甲狀腺激素受體(THR) β促效劑。在某些實施例中，THR β促效劑為式(VI)化合物：
Figure 02_image199
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構物。
VII. 治療方法在一些實施例中，式(I-A-1)、(I-A-2)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、式(Ic)及/或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療及/或預防GLP-1R介導之疾病或病狀。在一些實施例中，治療及/或預防GLP-1R介導之疾病或病狀之方法包括向有需要個體投與醫藥學上有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，疾病或病狀包含肝病或相關疾病或病狀，例如肝纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝硬化、代償性肝纖維化、失代償性肝纖維化、肝細胞癌、原發性膽汁性肝硬化(PBC)或原發性硬化性膽管炎(PSC)。在一些實施例中，疾病或病狀包含代謝疾病或相關疾病或病狀，諸如糖尿病、肥胖症或心血管代謝疾病。
當前結合某些病症及病狀(包括例如糖尿病)來研究GLP-1R促效劑。據報導，對DPP4具有抗性且具有比內源性GLP-1長之半衰期的GLP-1類似物與體重減輕及胰島素作用改良相關。已報導，在NASH個體中，利拉魯肽(一種與糖尿病治療相關的審批通過之肽GLP-1R促效劑)展示結果之有利改良。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)、(I-A-1)、(I-A-2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供預防及/或治療GLP-1R介導之疾病或病狀(諸如肝病或代謝疾病)之藥劑。在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)、(I-A-2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供預防及/或治療GLP-1R介導之疾病或病狀(諸如肝病或代謝疾病)之藥劑。舉例而言，一些實施例提供式(I)、(I-A-1)及/或(I-A-2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其用途，其用於治療及/或預防慢性肝內病狀或一些形式之肝外膽汁鬱積性病狀、肝纖維化、急性肝內膽汁鬱積性病狀、起因於不當膽汁組成之阻塞性或慢性發炎性病症、對膳食脂肪及脂溶性膳食維生素之吸收減少的胃腸道病狀、發炎性腸病、脂質及脂蛋白病症、II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症、因脂質且特定言之三酸甘油酯積聚增強及後續促纖維變性路徑活化所致的器官之慢性脂肪及纖維變性造成的病狀及疾病、肥胖症及代謝症候群(血脂異常、糖尿病及異常高體重指數之組合病狀)、急性心肌梗塞、急性中風、作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化之終點出現之血栓、由胞內細菌或寄生性原蟲引起的持續性感染、非惡性過度增殖性病症、惡性過度增殖性病症、結腸腺癌及肝細胞癌，例如肝脂肪變性及相關症候群、作為慢性肝病或手術肝切除之結果的肝功能衰竭或肝功能障礙、B型肝炎感染、C型肝炎感染及/或與酒精誘導之肝硬化或病毒負荷形式之肝炎相關的膽汁鬱積性及纖維變性效應、I型糖尿病、糖尿病前期(pre-diabetes)、特發性1型糖尿病、潛伏性自體免疫糖尿病、年輕人成年型糖尿病、早發性糖尿病、營養不良相關糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝臟胰島素抗性、葡萄糖耐受性不良、糖尿病神經病變、糖尿病性腎病變、腎病、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能異常、內臟脂肪沈積、肥胖、飲食障礙、睡眠呼吸中止、體重增加、糖癮、血脂異常、高胰島素血症、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、左心室肥大、帕金森氏病、周邊動脈疾病、黃斑變性、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、心絞痛、經前症候群、栓塞、動脈粥樣硬化、葡萄糖代謝異常或血管再狹窄。
在一些實施例中，治療及/或預防非酒精性脂肪肝病(NAFLD)之方法包含向有需要個體投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦關於一種根據式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)之化合物或包含該化合物之醫藥組合物，其用於對作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化之端點而發生之心血管病症(諸如急性心肌梗塞、急性中風或栓塞)的預防及創傷後治療。在一些實施例中，治療及/或預防心血管病症之方法包含向有需要個體投與式(I-A-1)、(I-A-2)及/或式(I)之化合物。
本發明進一步關於一種化合物或醫藥組合物，其用於治療及/或預防肥胖症及相關病症，諸如代謝症候群(血脂異常、糖尿病及異常高體重指數之組合病狀)，其可由GLP1R介導之血清三酸甘油酯、血糖降低及胰島素敏感性增加及GLP1R介導之體重減輕解決。在一些實施例中，治療及/或預防代謝疾病之方法包含向有需要個體投與式(I)化合物。在一些實施例中，治療及/或預防代謝疾病之方法包含向有需要個體投與式(I-A-1)及/或(I-A-2)之化合物。
在另一實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物適用於預防及/或治療I型及II型糖尿病之臨床併發症。此類併發症之實例包括糖尿病腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病或周邊動脈阻塞疾病(PAOD)。本發明亦涵蓋糖尿病之其他臨床併發症。在一些實施例中，治療及/或預防I型及II型糖尿病之併發症的方法包含向有需要個體投與式(I)化合物。在一些實施例中，治療及/或預防I型及II型糖尿病之併發症的方法包含向有需要個體投與式(I-A-1)及/或(I-A-2)之化合物。
此外，亦可藉由投與本發明之化合物或醫藥組合物來治療因脂質及/或三酸甘油酯積聚增強及隨後促纖維變性路徑活化所致之器官之慢性脂肪及纖維變性所造成的病狀及疾病。此類病狀及疾病可包括肝臟之NASH及慢性膽汁鬱積性病狀、腎臟之腎小球硬化及糖尿病性腎病變、眼睛之黃斑變性及糖尿病性視網膜病變以及神經退化性疾病，諸如大腦之阿茲海默氏病或周邊神經系統之糖尿病性神經病。在一些實施例中，治療及/或預防因脂質及/或三酸甘油酯積聚增強及隨後促纖維變性路徑活化所致之器官之慢性脂肪及纖維變性所造成之病狀及疾病的方法包含向有需要個體投與式(I)化合物。在一些實施例中，治療及/或預防因脂質及/或三酸甘油酯積聚增強及隨後促纖維變性路徑活化所致之器官之慢性脂肪及纖維變性所造成之病狀及疾病的方法包含向有需要個體投與式(I-A-1)及/或(I-A-2)之化合物。在一些實施例中，治療及/或預防NASH之方法包含向有需要個體投與式(I)化合物。在一些實施例中，治療及/或預防NASH之方法包含向有需要個體投與式(I-A-1)及/或(I-A-2)之化合物。
本文進一步提供一種用於治療本文所描述之GLP-1R介導之疾病或病狀的醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦描述一種用於製造供治療GLP-1R介導之疾病或病狀之藥劑的用途，該藥劑包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。如本文中所提及之藥劑可藉由習知製程來製備，包括根據本發明之化合物與醫藥學上可接受之載體的組合。
亦揭示一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療GLP-1R介導之疾病或病狀。亦揭示一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防GLP-1R介導之疾病或病狀。
VIII. 實例提供適用於合成所揭示之化合物的通常已知之化學合成流程及條件的許多一般參考文獻為可用的(參見例如，Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第7版, Wiley-Interscience, 2013)。
如本文所描述之化合物可藉由此項技術中已知之任何手段純化，包括層析手段，諸如高效液相層析(HPLC)、製備型薄層層析、急驟管柱層析及離子交換層析。可使用任何適合的固定相，包括正相及反相以及離子樹脂。舉例而言，所揭示之化合物可經由矽膠及/或氧化鋁層析來純化。參見例如Introduction to Modern Liquid Chromatography, 第2版, L. R. Snyder及J. J. Kirkland編, John Wiley and Sons, 1979；及Thin Layer Chromatography, E. Stahl (編), Springer-Verlag, New York, 1969。
在用於製備標的化合物之任何製程期間，可能需要保護所涉及之任何分子上的敏感性或反應性基團。此可藉助於習知保護基達成，如描述於標準著作中，諸如T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」 第4版, Wiley, New York 2006。保護基可在適宜後續階段使用此項技術中已知之方法移除。
適用於實施例之方法的例示性化學實體現將參考說明性合成流程關於本文中其通用製備及隨後具體實例來描述。業內人士應認識到，為獲得本文之各種化合物，起始物質可經適當選擇，以使得按需要在存在或不存在保護措施下經由反應流程攜載最終所要取代基，得到所要產物。可替代地，可能需要在最終所要取代基之位置利用可經由反應流程攜帶且適當時經所要取代基置換的適合基團。此外，熟習此項技術者將認識到，以下流程中所展示之轉化可按與側基之官能性相容之任何次序執行。通用流程中所描繪之各反應可在約0℃至所用有機溶劑之回流溫度的溫度下運行。
本文所提供之實例描述本文所揭示之化合物之合成以及用於製備該等化合物之中間物。應理解，可組合本文所描述之個別步驟。亦應理解，獨立批次之化合物可組合且隨後在下一合成步驟中繼續闡述。
在以下實例描述中，描述特定實施例。足夠詳細地描述此等實施例以使熟習此項技術者能夠實施本發明之某些實施例。可使用其他實施例，且可在不脫離本發明之範疇的情況下進行邏輯及其他改變。實施例亦係針對適用於製備標的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法及中間物。因此，以下描述並不意欲限制本發明之範疇。
在一些實施例中，本發明一般提供特定對映異構體或非對映異構體作為所要產物，但在所有情況下均未確定對映異構體或非對映異構體之立體化學。當未確定對映異構體或非對映異構體中特定立體中心之立體化學時，在不展示彼特定立體中心處的任何立體化學之情況下繪製化合物，儘管該化合物可為實質上對映異構性或非對映異構性純。
本發明化合物之代表性合成描述於以下流程及隨後實例中。
根據下文所描述之通用合成方法合成實例中所詳述之化合物。除非另外規定，否則使用ChemDraw版18. 1. 0. 535 (PerkinElmer Informatics, Inc.)命名化合物。
縮寫使用某些縮寫及字首語描述實驗細節。表1含有許多此等縮寫及字首語之列表，但熟習此項技術者將理解大部分此等縮寫及字首語。 表 1. 縮寫及字首語之列表
縮寫 含義
Ac 乙酸鹽
ACN 乙腈
AmPhos 二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)磷化氫
Bn 苯甲基
Bpin (頻哪醇根基)硼
B 2Pin 2 雙(頻哪醇根基)二硼
Bu 丁基
Bz 苯甲醯基
BzCl 苯甲醯氯
cataCXium® A Pd G3 甲磺酸[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
DBA 二苯亞甲基丙酮
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DCE 二氯乙烷
DEA 二乙胺
Deoxofluor 三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫
DIPEA 二異丙基乙胺
DME 二甲氧基乙烷
DMEM 達爾伯克氏改良伊格爾培養基
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dppf 1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯膦)
EDCI N-(3-二甲胺基丙基)- N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
ES/MS 電子噴霧質譜分析
Et 乙基
FBS 胎牛血清
HATU 六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓3-氧化物
IPA 異丙醇
JohnPhos (2-聯苯)二-第三丁基膦
KOtBu 第三丁醇鉀
LC 液相層析
LCMS 液相層析/質譜分析
MCPBA 間氯過氧苯甲酸
Me 甲基
m/z 質荷比
MS或ms 質譜
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
Pd Rockphos G3 甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II)
Ph 苯基
Ph 3P 三苯膦
pin 頻哪醇
Pyr 吡啶
RBF 圓底燒瓶
RP-HPLC 反相高效液相層析
RT 室溫
SFC 超臨界流體層析
tBuXPhos Pd G3 甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
Ts 4-甲苯磺醯基
XPhos Pd G2 氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
δ 參考殘餘溶劑峰之百萬分率
A. 合成中間物 中間物 I-1
Figure 02_image201
4- 胺基 -3-(2- 甲氧基乙胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-1)： 向3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(50. 0 g，251 mmol)於THF (400 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(70.0 mL，402 mmol)及2-甲氧基乙胺(34.9 mL，402 mmol)。將所得溶液加熱至55℃持續6小時。完成後，移除溶劑，將所得殘餘物溶於EtOAc (150 mL)中，用鹽水(30 mL)洗，濃縮且未經進一步純化即繼續使用。隨後將3-(2-甲氧基乙胺基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(20.0 g，78.7 mmol)溶於EtOAc:EtOH (1:1，140 mL)中，其後接著添加10%鈀/碳(5.02 g，4.72 mmol)。在氫氣球下於室溫攪拌所得懸浮液16小時。反應經由矽藻土過濾混合物，用EtOAc (100 mL)洗且濃縮，未經進一步純化即得到所要化合物：ES/MS: 225.2 (M+H +)。
中間物 I-2 及 I-3
Figure 02_image203
4-(((6-溴-5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-2)及4-(((6-氯-3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-3)： 向3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(0.659 g，4.36 mmol)及2-溴-6-氯-3-甲基-吡啶(750 mg，3.63 mmol)於THF (36.0 mL)中之混合物中添加第三丁醇鉀(0.736 g，6.56 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16 h。藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應物且用EtOAc (3×)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-10% EtOAc於己烷中，接著1% MeOH於DCM中)純化粗殘餘物，得到標題化合物(不可分離混合物，約2:1比率)：ES/MS m/z: 321.2, 208.0 (M+H +)。
中間物 I-4
Figure 02_image205
4-(((2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-4) ：向3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(609 mg，4.03 mmol)於四氫呋喃(1.00 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(237 mg，2.11 mmol)且在室溫下攪拌5 min。隨後將此溶液添加至2,4-二氯嘧啶(300 mg，2.01 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(1.50 mL)中之冷凍溶液，冷卻至-78℃且使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌1 h。將混合物倒入50 mL水中，且攪拌5 min。分離沈澱物，得到標題化合物，其不經進一步純化即直接使用：ES/MS m/z: 264.1 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8. 39 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 9.2, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H)。
中間物 I-5
Figure 02_image207
4-{[2-(4- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 乙醯基 ] 胺基 }-3-(2- 甲氧基乙基胺基 ) 苯甲酸甲酯：向2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸(1.00 g，4.29 mmol)於DMF (20.0 mL)中之溶液中添加4-胺基-3-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸甲酯(1.18 g，5.28 mmol)及六氟磷酸 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲　(1.96 g，5.15 mmol)，隨後添加 N,N-二異丙基乙胺(3.74 mL，21.5 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2 h。真空濃縮反應物，將殘餘物溶於EtOAc中且用水(1×)及鹽水(1×)洗。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。假定完全轉化，粗殘餘物不經進一步純化即繼續使用：ES/MS m/z: 583.5 (M+H +)。
2-[(4- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：將來自前一步驟之粗產物，即4-{[2-(4-溴-2-氟-苯基)乙醯基]胺基}-3-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸甲酯(1.89 g，4.29 mmol)，溶於AcOH (40.0 mL)中且將反應混合物加熱至60℃持續2 h。真空濃縮反應混合物且將粗殘餘物溶於DCM中並用碳酸氫鈉飽和水溶液洗。分離各層且用DCM (2×)萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物：ES/MS m/z: 421.9 (M+H +)。
2-{[2- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(200 mg，0.475 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(145 mg，0.570 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基二茂鐵)-二氯鈀(II) (33.6 mg，0.0475 mmol)及乙酸鉀(0.140 g，1.42 mmol)。添加1,4-二㗁烷(4.80 mL)且將反應物加熱至100℃持續24 h。反應經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物：ES/MS m/z: 469.4 (M+H +)。
中間物 I-6
Figure 02_image209
4-[(6- 溴 -2- 吡啶基 ) 氧甲基 ]-3- 氟 - 苯甲腈 (I-6)：向乾燥之100 mL RBF中添加3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(2 g，13.2 mmol)。在氮氣氛圍下於0℃將該物質溶於無水THF (20 mL)中。一次性添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，0.507 g，13.2 mmol)，且在N 2下於0℃攪拌混合物30分鐘。隨後，添加2,6-二溴吡啶(3.13g，13.2 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物過夜。用EtOAc (100 mL)及水(20 mL)稀釋混合物。分離各層，且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到中間物I-6：ES/MS: 307.058 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.50 (t, J= 0.9 Hz, 2H)。
中間物 I-7
Figure 02_image211
3- 氟 -4-[(6- 三丁基錫烷基 -2- 吡啶基 ) 氧甲基 ] 苯甲腈 (I-7) ：向40 mL小瓶中添加4-[(6-溴-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈( I-6) (400 mg，1.3 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (151 mg，0.13 mmol)及三丁基(三丁基錫烷基)錫烷(907 mg，1.56 mmol)。添加甲苯(8 mL)，且用氬氣使混合物脫氣2分鐘。密封小瓶，且在100℃下攪拌過夜。LCMS顯示產物之明顯形成，且將小瓶冷卻至室溫。將混合物乾燥裝載於矽膠上，且藉由矽膠層析(溶離劑：己烷，接著EtOAc/己烷)純化，得到中間物 I-7：ES/MS: 517.402 (M+H +)。
中間物 I-8
Figure 02_image213
2-(2- 溴嘧啶 -5- 基 ) 乙酸 (I-8)：向40 mL小瓶中添加2-(2-溴嘧啶-5-基)乙酸乙酯(250 mg，1.02 mmol)、乙腈(3 mL)及THF (3 mL)。添加溶於水(0.75 mL)中之氫氧化鋰(49 mg，2.04 mmol)，且在65℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示產物之明顯形成，且將混合物用EtOAc (60 mL)稀釋且用1M HCl酸化。分離各層，且用EtOAc (2×30 mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到產物，其未經進一步純化即使用： ES/MS: 217.006 (M+H +)。
中間物 I-9
Figure 02_image215
6- 溴異 𠳭 烷 -1- 甲酸 (I-9) ：向40 mL小瓶中添加2-(3-溴苯基)乙醇(500 mg，2.49 mmol)及乙醛酸單水合物(458 mg，4.97 mmol)。添加三氟乙酸(2 mL)，且在70℃下攪拌混合物過夜。減壓濃縮混合物，且將粗殘餘物分配於EtOAc (75 mL)與水(50 mL)之間，且用1M NaOH鹼化。分離各層，且用EtOAc (50 mL)再洗水層一次。用1M HCl (pH＜4)酸化水層，且用EtOAc (3×75 mL)萃取。此等合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。中間物 I-9未經進一步純化即使用。
中間物 I-10
Figure 02_image217
7- 溴 𠳭 烷 -4- 甲酸 (I-10)：向7-溴𠳭烷-4-酮(1 g，4.4 mmol)於 THF(5 mL)中之懸浮液中添加碘化鋅(II) (85 mg，0.264 mmol)，隨後經由注射器逐滴添加三甲基矽烷基甲腈(1.65 mL，13.2 mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜，接著用EtOAc (50 mL)稀釋且用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。接著將粗物質溶於乙酸(15 mL)及濃鹽酸(15 mL)中且添加氯化亞錫(3.32 g，17.5 mmol)。在回流下加熱反應物24小時。冷卻混合物，用二氯甲烷(50 mL)稀釋，且用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。該物質經測定具有足夠純度以便未經進一步純化即繼續使用： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H)。
中間物 I-11
Figure 02_image219
2-(4- 溴 -2- 羥基苯基 ) 乙酸甲酯：向2-(4-溴-2-羥基-苯基)乙酸(250 mg，1.08 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加濃硫酸(0.1 mL)。在60℃下加熱混合物2小時，接著減壓濃縮。將殘餘物溶於水(10 mL)中且用EtOAc (2×30 mL)萃取混合物。合併之有機相經MgSO 4乾燥。減壓濃縮得到產物，其未經進一步純化即繼續使用： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 2H)。
2-(4- 溴 -2-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯：在-78℃下向2-(4-溴-2-羥基-苯基)乙酸甲酯(250 mg，1.02 mmol)、KOH水溶液(30 wt %，4 mL)及乙腈(5 mL)之混合物中添加氯二氟苯乙酮(972 mg，5.1 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，且隨後加熱至80℃過夜。用水(10 mL)稀釋混合物且用Et 2O (3×50 mL)萃取。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到產物： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 73.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)。
2-[4- 溴 -2-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙酸 (I-11) ：向25 mL RBF中添加2-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(154 mg，0.522 mmol)、THF (4 mL)及乙腈(4 mL)。添加氫氧化鋰(1M於水中，2.61 mL，2.61 mmol)，且在70℃下攪拌混合物過夜。將混合物用1M HCl酸化，且分配於水(20 mL)與EtOAc (50 mL)之間。分離各層，且用EtOAc (2×20 mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質未經進一步純化即繼續使用。
中間物 I-12
Figure 02_image221
4- 胺基 -3-(((1- 甲基環丙基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-12) ：4-胺基-3-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對中間物 I-1所描述，以相同方式用(1-甲基環丙基)甲胺鹽酸鹽取代甲氧基乙胺來製備：ES/MS: 235.1 (M+H +)。
中間物 I-13
Figure 02_image223
4- 胺基 -3-(((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-13) ：4-胺基-3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對中間物 I-1所描述，以相同方式用2,2,2-三氟乙酸(1-(氟甲基)環丙基)甲胺取代甲氧基乙胺來製備： ES/MS: 253.3 (M+H +)。
中間物 I-14
Figure 02_image225
4- 胺基 -3-((3- 氟 -2,2- 二甲基丙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-14) ：4-胺基-3-((3-氟-2,2-二甲基丙基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對中間物 I-1所描述，以相同方式用3-氟-2,2-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 255.4 (M+H +)。
中間物 I-15
Figure 02_image227
4- 胺基 -3-((3,3- 二氟 -2,2- 二甲基丙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-15) ：4-胺基-3-((3,3-二氟-2,2-二甲基丙基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對中間物I-1所描述，以相同方式用3,3-二氟-2,2-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 273.2 (M+H +)。
中間物 I-16
Figure 02_image229
4- 胺基 -3-(((1- 氰基環丙基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-16)：4-胺基-3-(((1-氰基環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對中間物I-1所描述，以相同方式用1-(胺基甲基)環丙烷甲腈鹽酸鹽取代甲氧基乙胺來製備： ES/MS: 246.3 (M+H +)。
中間物 I-17
Figure 02_image231
4- 胺基 -3-((2- 氰基 -2- 甲基丙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-17) ：4-胺基-3-(((1-氰基環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對中間物I-1所描述，以相同方式用3-胺基-2,2-二甲基-丙腈取代甲氧基乙胺來製備： ES/MS: 248.4 (M+H +)。
中間物 I-18
Figure 02_image233
4- 胺基 -3-((3- 氰基 -2,2- 二甲基丙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-18) ：4-胺基-3-((3-氰基-2,2-二甲基丙基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對中間物 I-1所描述，以相同方式用4-胺基-3,3-二甲基-丁腈取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 262.5 (M+H +)。
中間物 I-19
Figure 02_image235
4- 胺基 -3-(( 氧雜環丁 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-19) ：4-胺基-3-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對中間物 I-1所描述，以相同方式用氧雜環丁-2-基甲胺取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 237.0 (M+H +)。
中間物 I-20
Figure 02_image237
4-(((6- 氯吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 ：在10-15℃下向試劑級第三丁醇鉀95% (6.3 g, 56.14 mmol)於THF (80 mL)中之懸浮液中添加3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(5.64 g，37.3 mmol)。攪拌黑色溶液45 min，其後添加2,6-二氯吡啶(4.6 g，31.08 mmol)且攪拌18小時。將混合物倒入飽和NH 4Cl (20 mL)溶液中。添加EtOAc (20 mL)且攪拌混合物15 min。所得經由矽藻土過濾混合物，分離有機層，且用EtOAc (2×120 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗且經硫酸鈉乾燥，得到粗產物，其藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化： ES/MS: 263.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.51 (t, J = 0.9 Hz, 2H)。
中間物 I-21
Figure 02_image239
2-(5- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 丙二酸 1-( 第三丁酯 )3- 甲酯 ：向40 mL小瓶中添加丙二酸第三丁酯甲酯(898 mg，5.16 mmol)及DMF (10 mL)。將溶液冷卻至0℃，且添加NaH (60%於礦物油中，237 mg，6.19 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20 min，且觀測到氣體逸出。隨後將反應物冷卻至0℃且添加5-溴-2,3-二氟吡啶(1.0 g，5.16 mmol)，並攪拌反應物過夜。LCMS顯示產物之形成。將混合物分配於EtOAc (50 mL)與水(20 mL)之間，且分離有機層，經MgSO 4乾燥，並減壓濃縮，得到2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸1-(第三丁酯)3-甲酯，其直接用於下一步驟：ES/MS: 348.470 (M+H +)。
2-(5- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯 ：向100 mL RBF中添加2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸1-(第三丁酯)3-甲酯((1.4g，4.02 mmol)、三氟乙酸(10 mL)及CH 2Cl 2(10 mL)。在室溫下攪拌混合物過夜。LC/MS顯示產物之形成。在減壓下蒸發溶劑，得到呈三氟乙酸鹽之產物： ES/MS: 248.347 (M+H +)。
2-(5- 溴 -3- 氟 -2- 吡啶基 ) 乙酸 (I-21) ：向40 mL RBF中添加2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸甲酯(三氟乙酸鹽) (1.2g，3.31 mmol)。添加甲醇(10 mL)及THF (5 mL)，且接著添加1M NaOH (6.63mL，6.63 mmol)。在70℃攪拌反應混合物過夜。減壓濃縮混合物，且將殘餘物溶於水中且用1N HCl酸化。用DCM與甲醇之混合物萃取所得混合物3次。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質未經進一步純化即繼續使用： ES/MS: 234.159 (M+H +)。
中間物 I-22
Figure 02_image241
4- 胺基 -3-(((1,1- 二氧離子基硫雜環丁 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-22) ：4-胺基-3-(((1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對中間物I-1所描述，以相同方式用(1,1-二側氧基硫雜環丁-2-基)甲胺鹽酸鹽取代甲氧基乙胺來製備： ES/MS: 285.2 (M+H +)。
中間物 I-23
Figure 02_image243
4- 胺基 -3-(((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-23) ：4-胺基-3-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對中間物I-1所描述，以相同方式用2-[1-(胺基甲基)環丙基]乙腈鹽酸鹽取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 260.2 (M+H +)。
中間物 I-24
Figure 02_image245
5- 胺基 -6-(((1- 甲基環丙基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸甲酯 (I-24) ：4-胺基-3-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對中間物I-1所描述，以相同方式用(1-甲基環丙基)甲胺鹽酸鹽取代甲氧基乙胺及用6-氯-5-硝基-吡啶-2-甲酸甲酯取代3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯來製備。ES/MS: 236.3 (M+H +)。
中間物 I-25
Figure 02_image247
4-(((4- 溴噻唑 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-25) ：向小瓶中添加4-溴-2-氯-噻唑(250 mg，1.26 mmol)、3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(0.209 g，1.39 mmol)、碳酸銫(0.821 g，2.52 mmol)及乙腈(4 mL)，且將反應混合物加熱至60℃持續16 h。將反應混合物倒入水中且濾出沈澱物，用水洗且真空乾燥，得到標題化合物：ES/MS m/z: 314.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.60 (s, 2H)。
中間物 I-26
Figure 02_image249
4-((3- 溴 -5- 氟苯氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-26) ：向小瓶中添加3-溴-5-氟-苯酚(300 mg，1.57 mmol)、4-(溴甲基)-3-氟-苯甲腈(370 mg，1.73 mmol)及碳酸銫(930 mg，2.86 mmol)，接著添加乙腈(5.00 mL)且在60℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物倒入水中且濾出沈澱物，用水洗且真空乾燥，得到標題化合物： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 5.17 (s, 2H)。
中間物 I-27
Figure 02_image251
4-((3- 溴 -4- 氟苯氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-27)：標題化合物係根據如針對中間物I-26所描述之程序用3-溴-4-氟-苯酚取代3-溴-5-氟-苯酚製備： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 8.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.15 (s, 2H)。
中間物 I-28
Figure 02_image253
4-((3- 溴 -5- 氰基苯氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-28) ：標題化合物係根據如針對中間物I-26所描述之程序用3-溴-5-羥基-苯甲腈取代3-溴-5-氟-苯酚製備： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.21 (s, 2H)。
中間物 I-29
Figure 02_image255
4-((3- 溴 -5- 甲氧基苯氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-29) ：標題化合物係根據如針對中間物I-26所描述之程序用3-溴-5-甲氧基-苯酚取代3-溴-5-氟-苯酚製備： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 6.47 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
中間物 I-30
Figure 02_image257
4-(((6- 溴 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-30) ：向3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(0.878 g，5.81 mmol)於冷卻至0℃之THF中添加第三丁醇鉀(0.982 g, 8.75 mmol)且攪拌反應混合物10 min。隨後添加2-溴-6-氯-4-甲基-吡啶(1.00 g，4.84 mmol)且在0℃下攪拌反應混合物1 h，隨後加熱至50℃持續3 h。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中且濾出沈澱物並在真空下乾燥，得到與Br/Cl異構體呈混合物形式的標題化合物：ES/MS m/z: 321.1 (M+H +), 277.1 (M+H +)。
中間物 I-31 、 I-32 、 I-33 及 I-34
Figure 02_image259
4- 硝基 -3-((2,3- 二甲氧基 -3- 側氧基丙基 ) 胺基 ) 苯甲酸第三丁酯：將3-胺基-2-甲氧基-丙酸鹽酸鹽(355 mg，2.3 mmol)懸浮於DCM/甲醇(5 mL，3:1)中，且添加TMS重氮甲烷(2.0 M，1.1 mL，2.3 mmol)直至持續為淡黃色。藉由添加AcOH (約1滴)淬滅反應物，濃縮至乾燥，溶於MeTHF (3 mL)中，且再次濃縮至乾燥。向溶於MeTHF (3 mL)中之所得粗胺基酯中添加3-氟-4-硝基-苯甲酸第三丁酯(500 mg，2.1 mmol)及DIPEA (1.1 mL，6.2 mmol)。在80℃下攪拌混合物過夜。接著冷卻反應物，用EtOAc稀釋，用NH 4Cl水溶液沖洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮：ES/MS: 355.1 (M+H +)
4- 胺基 -3-[(2,3- 二甲氧基 -3- 側氧基 - 丙基 ) 胺基 ] 苯甲酸第三丁酯 (I-31) ：將來自以上反應之粗4-硝基-3-((2,3-二甲氧基-3-側氧基丙基)胺基)苯甲酸第三丁酯(約2.1 mmol)在乙醇(5 mL)中與NH 4Cl飽和水溶液(2.5 mL)及鐵粉(579 mg，10.4 mmol)合併。在60℃下攪拌混合物45分鐘，接著冷卻，用EtOAc (10 mL)稀釋，經MgSO 4及矽藻土過濾，濃縮至乾燥且藉由管柱層析(40-85% EtOAc於己烷中)純化，得到標題化合物。ES/MS: 325.1 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.47 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 6.3, 3.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H)。
2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2,3- 二甲氧基 -3- 側氧基 - 丙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸第三丁酯 (I-32) ：將2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]乙酸( I-128，240 mg，0.63 mmol)、4-胺基-3-[(2,3-二甲氧基-3-側氧基-丙基)胺基]苯甲酸第三丁酯( I-31，235 mg，0.73 mmol)、HATU (360 mg，0.95 mmol)及DIPEA (0.55 mL，3.2 mmol)於DCE/DMF (2:1，3 mL)中合併，且在50℃下攪拌15分鐘。冷卻反應物，用EtOAc稀釋且用NH 4Cl水溶液、NaHCO 3水溶液及鹽水沖洗。有機溶離份經Na 2SO 4乾燥、過濾且濃縮。將粗固體溶於AcOH (2 mL)中且在70℃下攪拌20分鐘，隨後在85℃下攪拌35分鐘，且在90℃下攪拌40分鐘。隨後使反應物冷卻至室溫，濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(40-85% EtOAc於己烷中)純化，得到標題化合物。ES/MS: 669.4 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.22 - 8.06 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 4H), 7.47 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.64 - 4.36 (m, 4H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.66 (s, 9H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -115.30 - -115.58 (m), -117.61。
I-33 及 I-34 ： 2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2,3- 二甲氧基 -3- 側氧基 - 丙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸第三丁酯 異構體 1 及異構體 2.藉由對掌性SFC (具有45% EtOH共溶劑之IG管柱)分離所獲得的呈2種立體異構體之混合物形式的2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2,3-二甲氧基-3-側氧基-丙基)苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯，得到兩種相異的立體異構體( I-33 及 I-34)。
中間物 I-35 及 I-36:
Figure 02_image261
3-(6-( 第三丁氧基羰基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2- 甲氧基丙酸對映異構體 1 (I-35) ：將2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2,3-二甲氧基-3-側氧基-丙基)苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯(I-33峰1) (151 mg，0.23 mmol)在THF (2 mL)及水(0.3 mL)中與單水合氫氧化鋰(28 mg，0.67 mmol)合併，且在30℃下攪拌。在45分鐘之後，用EtOAc (5 mL)及HCl水溶液(1M，2 mL)稀釋反應物。分離有機層，用鹽水沖洗，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物： ES/MS: 655.2 (M+H +)。
3-(6-( 第三丁氧基羰基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2- 甲氧基丙酸對映異構體 2 (I-36) ：使用類似程序水解2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2,3-二甲氧基-3-側氧基-丙基)苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯峰2： ES/MS: 655.2 (M+H +)。
中間物 I-37 、 I-38 、 I-39 、 I-40 、 I-41：
Figure 02_image263
3-[[3-( 第三丁氧基羰基胺基 )-2- 甲氧基 - 丙基 ] 胺基 ]-4- 硝基 - 苯甲酸甲酯 (I-37) ：將3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(1300 mg，6.53 mmol)、2-甲氧基丙烷-1,3-二胺(1020 mg，9.79 mmol)及DIPEA (4.4 mL，26 mmol)在MeTHF (10 mL)中合併且在75℃下攪拌3小時。使反應物冷卻至室溫，用DCM (10 mL)稀釋，且添加二-碳酸二第三丁酯(4.3 g，20 mmol)。30分鐘後，將反應物用EtOAc (50 mL)稀釋且用NH 4Cl水溶液沖洗兩次並用鹽水沖洗一次。有機溶離份經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析純化，得到標題化合物：ES/MS: 384.0 (M+H +)。
4- 胺基 -3-[[3-( 第三丁氧基羰基胺基 )-2- 甲氧基 - 丙基 ] 胺基 ] 苯甲酸甲酯 (I-38) ：將3-[[3-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲氧基-丙基]胺基]-4-硝基-苯甲酸甲酯 ( I-37，1.8 g，4.7 mmol)在乙醇(20 mL)中與鐵粉(1.05 g，18.8 mmol)及NH 4Cl飽和水溶液(4.7 mL)合併。在60℃下攪拌混合物10分鐘，接著冷卻至室溫，用EtOAc (100 mL)稀釋，經由矽藻土過濾且用鹽水沖洗兩次。有機溶離份經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物： ES/MS: 354.1 (M+H +)。
3-[3-( 第三丁氧基羰基胺基 )-2- 甲氧基 - 丙基 ]-2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-39) ：將4-胺基-3-[[3-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲氧基-丙基]胺基]苯甲酸甲酯(I-38，500 mg，1.4 mmol)、2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]乙酸(I-128，460 mg，1.2 mmol)、HATU (689 mg，1.81 mmol)及DIPEA (1.05 mL，6.05 mmol)與DCE/DMF (2:1，6 mL)合併，且在50℃下攪拌45分鐘。冷卻反應物，用EtOAc稀釋且用NH 4Cl水溶液、NaHCO 3水溶液及鹽水沖洗。有機溶離份經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗固體溶於DCE/AcOH (1:2，5 mL)中且在80℃下攪拌30分鐘，隨後冷卻至室溫，濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(40-85% EtOAc於己烷中)純化，得到標題化合物： ES/MS: 698.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 4H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)。
1-(3- 胺基 -2- 甲氧基丙基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯對映異構體 1 及 2 (I-40 及 I-41) ：藉由對掌性SFC (具有40% EtOH共溶劑之IG管柱)分離所獲得的呈2種立體異構體之混合物形式的3-[3-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲氧基-丙基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯，得到兩種相異的立體異構體。分離之對映異構體分別在RT下經受TFA (65當量) 5分鐘。將反應物用水稀釋，用1M NaOH淬滅至pH 7，且用DCM萃取三次。用NaHCO 3水溶液及鹽水沖洗合併之有機溶離份，接著經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。ES/MS: 598.5 (M+H +)。
中間物 I-42 及 I-43 ：
Figure 02_image265
4-[[2-(4- 溴 -2,6- 二氟 - 苯基 ) 乙醯基 ] 胺基 ]-3-(2- 甲氧基乙基胺基 ) 苯甲酸甲酯：向2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙酸(3.67 g，0.0146 mol)、4-胺基-3-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸甲酯(3.00 g，0.0134 mol)及六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲　(HATU) 99% (3.78 g，0.00993 mol)於DMF (35 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(11.7 mL，0.0669 mol)。在RT下攪拌混合物過夜。將反應物用EtOAc稀釋，用5% LiCl、飽和NaHCO 3及鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即繼續使用。ES/MS m/z: 457.0, 459.0 (M+H +)
2-[(4- 溴 -2,6- 二氟 - 苯基 ) 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-42) ：在60℃下加熱4-[[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙醯基]胺基]-3-(2-甲氧基乙基胺基)苯甲酸甲酯(6.12 g，0.0134 mol)於AcOH (24 mL)及DCE (24 mL)中之溶液7小時。濃縮混合物且層析(溶離劑：EtOAc/己烷)，得到標題化合物。ES/MS m/z: 439.0, 441.0 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
2-[[2,6- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-43) ：在200 ml圓底燒瓶中，將2-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1000 mg，2.28 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(695 mg，2.74 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (81.5 mg，0.115 mmol)及乙酸鉀(671 mg，6.84 mmol)之混合物用Ar/vac吹掃3次。向其中添加二㗁烷(24 mL)且用Ar使混合物脫氣5 min。將混合物在100℃下加熱3.5小時。混合物經矽藻土塞過濾，用EtOAc稀釋且用鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且層析(溶離劑：EtOAc/己烷)。將所得化合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO 3洗兩次，且經硫酸鎂乾燥。過濾且濃縮有機萃取物，隨後用Et 2O (2 mL)稀釋且音波處理，得到沈澱物。向其中添加己烷，過濾混合物且用己烷沖洗，得到標題化合物。ES/MS m/z: 487.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.35 (s, 12H)。
中間物 I-44 ：
Figure 02_image267
3-(2- 甲氧基乙胺基 )-4- 硝基 - 苯甲腈 ：在RT下攪拌3-氟-4-硝基-苯甲腈(2 g，12.04 mmol)、2-甲氧基乙胺(1.25 ml，14.79 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.2 ml，18.37 mmol)於DMF中之溶液兩天。將混合物用EtOAc稀釋，用5% LiCl洗兩次及用鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，得到標題化合物。ES/MS m/z: 222 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 5.6, 4.8 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。
N-(2- 甲氧基乙基 )-2- 硝基 -5-(2H- 四唑 -5- 基 ) 苯胺：在200 ml圓底燒瓶中，在110℃下加熱3-(2-甲氧基乙胺基)-4-硝基-苯甲腈(2.563 g，11.6 mmol)、疊氮化鈉(1.51 g，23.2 mmol)及氯化銨(1.24 g，23.2 mmol)於DMF (50 mL)中之懸浮液過夜。用EtOAc稀釋混合物且用5% LiCl (3×50 mL)洗。用EtOAc (2×100 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，得到標題化合物。ES/MS m/z: 265.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.01 (d, J = 0.5 Hz, 4H)。
N-2-(2- 甲氧基乙基 )-4-(2H- 四唑 -5- 基 ) 苯 -1,2- 二胺 (I-44) ：在真空下用Ar使N-(2-甲氧基乙基)-2-硝基-5-(2H-四唑-5-基)苯胺(93 mg，352 µmol)於EtOH (25 mL)中之溶液脫氣三次。添加Pd/C (10%，37.7 mg，0.0354 mmol)且在RT下利用氫氣球攪拌混合物過夜。混合物經矽藻土塞過濾，用EtOAc沖洗且濃縮，得到標題產物，其未經進一步純化即用於後續步驟。ES/MS m/z: 235.2 (M+H +)
中間物 I-45 ：
Figure 02_image269
4-( 羥甲基 )-3- 甲氧基 - 苯甲腈 ：在500 mL圓底燒瓶中，將4-甲醯基-3-甲氧基-苯甲腈(3.46 g，0.0215 mol)溶於MeOH (115 mL)及THF (115 mL)中。將混合物冷卻至0℃，隨後分批添加硼氫化鈉(0.813 g，0.0215 mol)。在N 2氛圍下於0℃攪拌混合物2 h。添加EtOAc (175 mL)，隨後緩慢添加水(50 mL)及NH 4Cl (50 mL，氣體逸出)。添加鹽水且分配混合物。有機萃取物經MgSO 4乾燥且濃縮，接著用EtOAc再稀釋且經硫酸鈉乾燥，得到粗殘餘物，其用EtOAc (200 mL)稀釋且與羅謝爾鹽飽和水溶液一起攪拌2 h。分離各層且有機萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即繼續使用。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
4-[(4- 溴嘧啶 -2- 基 ) 氧甲基 ]-3- 甲氧基 - 苯甲腈 (I-45) ：在100 mL RBF中，將4-(羥甲基)-3-甲氧基-苯甲腈(0.918 g，0.00563 mol)於THF (15 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加第三丁醇鉀(1.00 M於THF中，5.10 mL，0.00510 mol)且在0℃下攪拌混合物15 min。
在單獨100 mL RBF中，將4-溴-2-甲基磺醯基-嘧啶(1.20 g，0.00506 mol)於THF (15 mL)中之溶液冷卻至-78℃。經5 min經由注射器添加苯甲醇及KOtBu混合物之溶液且在-78℃下攪拌1 h。用60 mL EtOAc及30 mL水稀釋混合物。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。ES/MS m/z: 321.91 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。
中間物 I-46 ：
Figure 02_image271
3- 氟 -4-[(3- 碘 -2- 吡啶基 ) 氧甲基 ] 苯甲腈 (I-46) ：在80℃下加熱3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(0.757 g，5.01 mmol)、2-氯-3-碘-吡啶(1.00 g，4.18 mmol)及碳酸銫(2.45 g，7.52 mmol)於THF (15 mL)中之懸浮液直至起始物質消耗為止。用EtOAc稀釋混合物且用鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.0, 7.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 1.1 Hz, 2H)。
中間物 I-47 ：
Figure 02_image273
N-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-4- 氰基 -2- 氟 - 苯甲醯胺 (I-47) ：向6-溴吡啶-2-胺(1050 mg，0.578 mmol)及4-氰基-2-氟-苯甲醯氯(138 mg，0.751 mmol)於DCM (5 mL)中之懸浮液中添加吡啶(0.1 mL，1.24 mmol)。在RT下攪拌混合物過夜。用EtOAc稀釋混合物且用NH 4Cl及鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。ES/MS m/z: 320.0, 322.0 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.0, 4.7, 3.2 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H)。
中間物 I-48 ：
Figure 02_image275
N-(6- 溴 -2- 吡啶基 ) 苯甲醯胺 (I-48) ：標題化合物係以如針對 I-47所描述之方式，用苯甲醯氯取代4-氰基-2-氟-苯甲醯氯製備： ES/MS m/z: 277.0, 279.0 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 8.07 - 7.87 (m, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.19 (m, 1H)。
中間物 I-49 ：
Figure 02_image277
4-[(3- 碘 -2- 吡啶基 ) 氧甲基 ]-3- 甲氧基 - 苯甲腈 (I-49) ：在80℃下加熱3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(0.128 g，0.784 mmol)、2-氟-3-碘-吡啶(0.150 g，0.673 mmol)及碳酸銫(0.400 g，1.23 mmol)於THF (3 mL)中之懸浮液過夜。用EtOAc稀釋混合物且用鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。ES/MS: 366.9 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.15 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H)。
中間物 I-50 ：
Figure 02_image279
4-[(6- 溴 -3- 氯 -2- 吡啶基 ) 氧甲基 ]-3- 氟 - 苯甲腈 (I-50) ：在100℃下加熱3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(0.237 g，1.57 mmol)、6-溴-3-氯-2-氟-吡啶(0.300 g，1.43 mmol)及碳酸鉀(0.591 g，4.28 mmol)於NMP (5 mL)中之懸浮液過夜。用EtOAc稀釋混合物且用5% LiCl溶液洗(3次)。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -112.14 - -116.85 (m)。
中間物 I-51 ：
Figure 02_image281
3- 氟 -4-[(6- 氟 -2- 吡啶基 ) 氧甲基 ] 苯甲腈 (I-51) ：在100℃下加熱2,6-二氟吡啶(0.39 ml，4.34 mmol)、3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(0.72 g，4.78 mmol)及碳酸鉀(1.8 g，13.03 mmol)於NMP (10 mL)中之懸浮液過夜。用EtOAc稀釋混合物且用5% LiCl水溶液洗(3次)。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到標題產物。ES/MS: 247.0 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 1.2 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -70.47 (d, J = 8.7 Hz), -112.50 - -117.78 (m)。
中間物 I-52
Figure 02_image283
2- 溴 -6-((4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 (I-52) ：將1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(239 mg，1 mmol)添加至含6-溴吡啶-2-醇(190 mg，1.1 mmol)及碳酸銫(360 mg，1.1 mmol)之乙腈(4 mL)。在環境溫度下攪拌混合物過夜。經由矽藻土過濾混合物且藉由旋轉蒸發濃縮。產物未經進一步純化即使用，得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H)。
中間物 I-53
Figure 02_image285
4- 胺基 -3-(((1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-53) ：4-胺基-3-(((1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係以如針對 I-1所描述之方式，用氯-[(3-乙基-2-甲基-咪唑-4-基)甲基]-亞胺基-λ5-氯烷(chlorane)取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 289.3 (M+H +)。
中間物 I-54
Figure 02_image287
4- 胺基 -3-(((1- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸第三丁酯 (I-54) ：4-胺基-3-(((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸第三丁酯係如針對 I-1所描述，以相同方式用(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲胺取代甲氧基乙胺來製備 ES/MS: 317.4 (M+H +)。
中間物 I-55
Figure 02_image289
4- 胺基 -3-(((1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-55) ：4-胺基-3-(((1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對 I-1所描述，以相同方式用(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲胺取代甲氧基乙胺來製備： ES/MS: 305.4 (M+H +)。
中間物 I-56
Figure 02_image291
4- 胺基 -3-(( 嘧啶 -5- 基甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-56) ：4-胺基-3-((嘧啶-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對 I-1所描述，以相同方式用嘧啶-5-基甲胺取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 259.3 (M+H +)。
中間物 I-57
Figure 02_image293
4- 胺基 -3-(((3- 乙基吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-57) ：4-胺基-3-(((3-乙基吡啶-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係如針對 I-1所描述，以相同方式用3-乙基-4-吡啶基)甲胺取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 286.3 (M+H +)。
中間物 I-58
Figure 02_image295
4- 胺基 -3-( 苯甲基胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-58) ： 4-胺基-3-(苯甲基胺基)苯甲酸甲酯係如針對 I-1所描述，以相同方式用苯基甲胺取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 257.3 (M+H +)。
中間物 I-59
Figure 02_image297
4-(((6- 溴吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲腈 (I-59) ：4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈係如針對 I-51所描述，以相同方式用4-(溴甲基)苯甲腈取代1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯來製備。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H)。
中間物 I-60
Figure 02_image299
2-(4- 溴 -2- 氰基 -6- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸第三丁酯 (I-60) ：2-(4-溴-2-氰基-6-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯係如針對 中間物 I-5所描述，以相同方式用2-(4-溴-2-氰基-6-氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟-苯基)乙酸來製備。ES/MS: 488.7 (M+H +)。
中間物 I-61
Figure 02_image301
2-(1-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 乙氧基 )-3- 碘吡啶 (I-61) ：將3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(0.875 g，5.01 mmol)及2-氯-3-碘-吡啶(1.00 g，4.18 mmol)溶於1,4-二㗁烷(8.0 mL)中且分批添加第三丁醇鉀(0.703 g，6.26 mmol)中。在添加之後，將混合物密封且加熱至110℃持續8小時。完成後，將混合物冷卻至RT且用EtOAc (100 mL)及水(100 mL)稀釋。收集有機相且用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。合併之有機物經MgSO 4乾燥，過濾且真空濃縮。接著藉由正相管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，獲得標題化合物。
中間物 I-62
Figure 02_image303
3,5- 二氟 -4- 硝基苯甲酸乙酯：將4-胺基-3,5-二氟苯甲酸乙酯(5.00 g，24.9 mmol)溶於乙酸(50.0 mL)及硫酸(12.1 M，2.05 mL，24.9 mmol)中且依序添加過氧化氫(30%水溶液，46.7 mL，74.6 mmol)。將混合物加熱至100℃持續1小時。隨後使混合物冷卻至室溫，且隨後緩慢倒入300 mL冰水中，同時渦旋。將混合物接著用EtOAc (200 mL)稀釋，轉移至分液漏斗，且收集有機相。用EtOAc (2×100 mL)萃取水相且經MgSO 4乾燥合併之有機物並真空濃縮。藉由管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，得到產物。
(S)-3- 氟 -4- 硝基 -5-(( 氧雜環丁 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸乙酯：將3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸乙酯(2.50 g，10.8 mmol)及(S)-氧雜環丁-2-基甲胺(989 mg，11.4 mol)溶於四氫呋喃(12.0 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(6.0 mL)中，且添加N,N-二異丙基乙胺(9.42 mL，54.1 mmol)。將混合物加熱至50℃，保持16小時。此後，真空濃縮混合物且藉由管柱層析(溶離劑：0至25% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到產物。ES/MS: 299.2 (M+H +)。
(S)-4- 胺基 -3- 氟 -5-(( 氧雜環丁 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸乙酯 (I-62) ：將(S)-3-氟-4-硝基-5-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸乙酯(2.20 g，7.38 mmol)溶於乙醇(10 mL)及四氫呋喃(5 mL)中，且用氮氣對混合物進行充氣5分鐘。隨後添加鈀/碳(10 wt.%負載，785 mg，0.74 mmol)且繼續充氣5分鐘。隨後使氫氣鼓泡通過溶液一分鐘且隨後將混合物設置在氣球氫氣氛圍下21小時。此後，停止反應且經由矽藻土過濾混合物。用EtOAc (2×20 mL)及甲醇(2×10 mL)洗過濾器且真空濃縮濾液，得到(S)-4-胺基-3-氟-5-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸乙酯( I-62)。ES/MS: 269.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿) δ 7.44 - 7.30 (m, 2H), 5.13 (qd, J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 4.72 (ddd, J = 8.7, 7.4, 6.0 Hz, 1H), 4.62 (dt, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 - 3.30 (m, 2H), 2.76 (dtd, J = 11.4, 8.0, 6.1 Hz, 1H), 2.56 (ddt, J = 11.3, 9.0, 7.1 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
中間物 I-63
Figure 02_image305
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-63) ：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯係如針對 程序 29所描述，以相同方式用2-(4-(6-((4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基)-2-吡啶基)-2-氟-苯基)乙酸取代2-(3'-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3,4'-二氟-(1,1'-聯苯)-4-基)乙酸來製備： ES/MS: 511.2 (M+H +)。
中間物 I-64
Figure 02_image307
2-(4- 溴 -3- 硝基苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將2-(4-溴-3-硝基苯基)乙酸(1000 mg，3.85 mmol)、4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲酯( I-1，862 mg，3.85 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲　(2485 mg，5.77 mmol)溶於DMF (8 mL)中且添加N,N-二異丙基乙胺(3.35 mL，19.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物30 min。此後，用EtOAc (200 mL)及水(200 mL)稀釋混合物。收集有機相且用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。將所得殘餘物溶於乙酸(20 mL)中且加熱至75℃。7小時後，真空濃縮混合物且用EtOAc (50 mL)稀釋混合物。用NaHCO 3飽和水溶液(20 mL)洗有機相且用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：20-100%己烷/EtOAc)純化粗殘餘物： ES/MS: 448.1 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 硝基苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-(4-溴-3-硝基苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(0.350 g，0.781 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(300 mg，1.17 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(54 mg，0.078 mmol)及丙酸鉀(263 mg，2.34 mmol)。添加DMF (10 mL)，且用氬氣使混合物脫氣兩分鐘。密封小瓶且在100℃下加熱混合物1小時。此後，LC/MS顯示芳基溴化物轉化成中間物硼酸且將混合物冷卻至室溫。此時，添加碳酸鈉水溶液(1.5 M，1.56 mL，2.34 mmol)，隨後添加Pd(dppf)Cl 2(54 mg，0.078 mmol)及4-[(6-溴-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈( I-6, 360 mg，1.17 mmol)。將小瓶重新密封且加熱至90℃持續3小時。此後，將混合物冷卻至室溫，用EtOAc (50 mL)及水(50 mL)稀釋。收集有機相且用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：20-80 EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到所需產物： ES/MS: 596.2 (M+H +)。
2-(3- 胺基 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-64) ：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-硝基苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(40 mg，0.0675 mmol)溶於乙醇(0.50 mL)及水(0.15 mL)中且添加乙酸(0.15 mL)。隨後將鐵粉(38 mg，0.675 mmol)添加至混合物中且將混合物加熱至70℃。2小時後，將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用EtOAc (10 mL)及水(10 mL)稀釋殘餘物。收集有機相且用EtOAc (2×10 mL)萃取水相。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：20-80 EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到所需產物。ES/MS: 566.3 (M+H +)。
中間物 I-65
Figure 02_image309
2-(2- 胺基 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-65) ：2-(2-胺基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯係如針對 I-64所描述，以相同方式用2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸取代2-(4-溴-3-硝基苯基)乙酸來製備。ES/MS: 566.2 (M+H +)。
中間物 I-66
Figure 02_image311
2-(3- 溴 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-66) ：使2-(3-胺基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(I-64，26 mg，0.0460 mmol)及溴化銅(I)(20 mg，0.140 mmol)懸浮於EtOAc (1.0 mL)及MeCN (1.0 mL)中。在攪拌5分鐘之後，添加tBuONO且在RT下攪拌混合物3小時。接著用EtOAc (20 mL)稀釋殘餘物且用NH 4Cl飽和水溶液(5×5 mL)洗。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc於己烷中)純化粗物質，得到所需產物。ES/MS: 631.0 (M+H +)。
中間物 I-67
Figure 02_image313
2-(2- 溴 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-67) ：2-(2-溴-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯係如針對 I-66所描述，以相同方式用2-(2-胺基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯I-65取代2-(3-胺基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯I-64來製備。ES/MS: 631.1 (M+H +)。
中間物 I-68
Figure 02_image315
3-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-4- 硝基苯甲酸第三丁酯：向500 mL RBF中添加3-氟-4-硝基苯甲酸第三丁酯(10 g，41.5 mmol)。將物質溶於THF (150 mL)中，且添加2-甲氧基乙胺(7.2 mL，82.9 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(21.7 mL，124 mmol)。在50℃下攪拌混合物過夜。然後，濃縮混合物以移除大部分THF，且將粗物質溶於EtOAc (400 mL)中。用50% NH 4Cl (2×100 mL)及鹽水(1×50 mL)洗有機物。有機物隨後經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質未經進一步純化即繼續使用： ES/MS: 297.1 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 5.8, 4.8 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
4- 胺基 -3-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸第三丁酯 (I-68) ：向1L RBF中添加3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4-硝基苯甲酸第三丁酯(13 g，43.9 mmol)、乙醇(100 mL)及EtOAc (50 mL)。攪拌混合物且音波處理直至所有物質溶解。使氮氣鼓泡通過混合物5分鐘，且隨後添加鈀/碳(10% wt，2.33 g，2.19 mmol)。使氫氣鼓泡通過混合物5分鐘，且在氫氣球下攪拌混合物過夜。隨後使氮氣鼓泡通過燒瓶持續10分鐘，並接著經由矽藻土過濾混合物以移除催化劑。濾液在減壓下濃縮，且未經進一步純化即使用： ES/MS: 267.2 (M+H +)。
中間物 I-69
Figure 02_image317
5- 溴 -2-((6-( 甲氧基羰基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 苯甲酸 ：向100 mL RBF中添加7-溴異𠳭烷-1,3-二酮(1.18 g，4.91 mmol)、4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲酯( I-1，1 g，4.46 mmol)及THF (20 mL)。在55℃下攪拌混合物16小時。隨後，添加AcOH (6 mL)，且在60℃下攪拌混合物24小時。藉由LCMS分析顯示轉化為所需產物。蒸發揮發物，且用E t2O (20 mL)濕磨粗混合物。在真空下乾燥所得固體，且繼續使用： ES/MS. 447.6 (M+)
2-(4- 溴 -2-( 羥甲基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-69) ：在100 mL RBF中，在氮氣氛圍下將5-溴-2-((6-(甲氧基羰基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酸(300 mg，0.67 mmol)溶於無水THF (20 mL)中，且將溶液冷卻至0℃。經由注射器逐滴添加甲硼烷二甲硫醚(0.083 mL，0.87 mmol)，且在0℃下攪拌混合物，隨後緩慢升溫至室溫。緩慢添加甲醇(2 mL)以進行淬滅，隨後添加水(10 mL)及EtOAc (50 mL)。分離各層，且用EtOAc (20 mL)萃取水層一次。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到 I-69。ES/MS: 433.1 (M+)
中間物 I-70
Figure 02_image319
2-(4- 溴 -2-( 甲氧基甲基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-70) ：向40 mL小瓶中添加2-[[4-溴-2-(羥甲基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯( I-69) (100 mg，0.23 mmol)及THF (2 mL)。將溶液冷卻至0℃，且在氮氣氛圍下添加NaH (60%無機分散液，18 mg，0.46 mmol)。在0℃下攪拌混合物15 min，添加碘甲烷(0.073 mL，1.15 mmol)，且在室溫下攪拌混合物過夜。用3滴水淬滅混合物，且將粗混合物直接添加至矽膠裝載管柱中。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc於己烷中)純化粗物質，得到 I-70。ES/MS: 447.1 (M+)。
中間物 I-71
Figure 02_image321
2-(4- 溴 -2-( 氟甲基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-71) ：向40 mL小瓶中添加2-[[4-溴-2-(羥甲基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯( I-69) (100 mg，0.23 mmol)及二氯甲烷(5 mL)。將溶液置放在氮氣氛圍下且冷卻至0℃。經由注射器添加三氟化二乙基胺基硫(0.03 mL，0.23 mmol)，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。用CH 2Cl 2(10 mL)稀釋混合物且用水(5 mL)洗一次。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc於己烷中)純化粗物質，得到 I-71。ES/MS: 435.1 (M+)。
中間物 I-72
Figure 02_image323
2-((4- 溴 -5- 氟 -2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-72)：向20 mL小瓶中添加2-(氯甲基)-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯鹽酸鹽(416 mg，1.3 mmol)、4-溴-5-氟-1H-吡啶2-酮(250 mg，1.3 mmol)、碳酸鉀(900 mg，6.51 mmol)及DMF (4 mL)。添加N,N-二異丙基乙胺(0.45 mL，2.6 mmol)，且在60℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示兩種產物(O-烷基化及N-烷基化)之混合物，有利於更具極性之產物(N-烷基化)。用EtOAc (50 mL)稀釋混合物且用水(15 mL)洗。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc於己烷中)純化粗物質，得到 I-72。ES/MS: 438.1 (M+)
中間物 I-73
Figure 02_image325
2- 溴 -6-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 (I-73) ：2-溴-6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶係如針對 I-6所描述，以相同方式用(4-氯-2-氟苯基)甲醇取代3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈來製備。ES/MS: 317.8 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.19 - 7.02 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.43 - 5.38 (m, 2H)。
中間物 I-74
Figure 02_image327
2- 溴 -6-((4- 氯 -2- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 (I-74) ：2-溴-6-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶係如針對 I-6所描述，以相同方式用(4-氯-2-甲氧基苯基)甲醇取代3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈來製備。ES/MS: 329.9 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)。
中間物 I-75
Figure 02_image329
4-(((6- 溴吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯甲腈 (I-75)：向20 mL小瓶中添加6-溴吡啶-2-醇(231 mg，1.33 mmol)、4-(溴甲基)-3-甲氧基-苯甲腈(300 mg，1.33 mmol)、碳酸銀(II) (1.1 g，3.98 mmol)及甲苯(10 mL)。在100℃下加熱混合物1小時。隨後冷卻混合物，且經由矽藻土過濾以移除固體沈澱物，用EtOAc沖洗。濃縮濾液，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物。得到 I-75。ES/MS: 319.1 (M+)。
中間物 I-76
Figure 02_image331
4-(((4- 溴嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-76)：4-(((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈係如針對 I-45所描述，以相同方式用3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈取代4-(羥甲基)-3-甲氧基-苯甲腈來製備。ES/MS: 319.9 (M+); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.55 - 5.48 (m, 2H), 3.93 (s, 3H)。
中間物 I-77
Figure 02_image333
4- 溴 -2-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 嘧啶 (I-77) ：4-溴-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶係如針對 I-45所描述，以相同方式用(4-氯-2-氟苯基)甲醇取代4-(羥甲基)-3-甲氧基-苯甲腈來製備。ES/MS: 318.9 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.51 - 5.46 (m, 2H)。
中間物 I-78
Figure 02_image335
4- 溴 -2-((4- 氯 -2- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 嘧啶 (I-78)：4-溴-2-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶係如針對 I-45所描述，以相同方式用(4-氯-2-甲氧基苯基)甲醇取代4-(羥甲基)-3-甲氧基-苯甲腈來製備。ES/MS: 318.9 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.51 - 5.46 (m, 2H)。
中間物 I-79
Figure 02_image337
2-((5- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 碘吡啶 (I-79) ：向小瓶中添加2-氯-3-碘-吡啶(300 mg，1.25 mmol)、(5-氯-2-氟-苯基)甲醇(302 mg，1.88 mmol)、Cs 2CO 3(816 mg，2.51 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.44 mL，2.51 mmol)及NMP (1.5 mL)。在120℃下加熱混合物過夜。隨後冷卻混合物且溶於EtOAc (30 mL)中。將有機相用水(2×10 mL)洗，且有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到 I-79。ES/MS: 318.9 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.51 - 5.46 (m, 2H)。
中間物 I-80
Figure 02_image339
2-((4- 溴 -6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-80)：2-((4-溴-6-甲基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯係如針對 I-72所描述，以相同方式用4-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮取代4-溴-5-氟-1H-吡啶-2-酮來製備。ES/MS: 434.3 (M+); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。
中間物 I-81
Figure 02_image341
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯基 ) 乙酸甲酯：用Ar使2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸甲酯(10.5 g，39.6 mmol)、雙(新戊基二醇)二硼(17.9 g，79.2 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；PdCl 2(dppf) (2.94 g，3.96 mmol)及丙酸鉀(15.6 g，139 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之懸浮液脫氣20 min。將混合物密封且在100℃下加熱2小時。添加碳酸鈉(2.0 M，39.6 mL，79.2 mmol)且在RT下攪拌混合物10 min。添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；PdCl 2(dppf) (1.47 g，1.98 mmol)及 I-6(14 g，45.6 mmol)，用Ar使混合物脫氣10 min，接著密封且在100℃下加熱1小時。用EtOAc稀釋混合物且用鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且層析(溶離劑：EtOAc/己烷)，得到標題產物： ES/MS: 413.2 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯基 ) 乙酸 (I-81). 將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸甲酯(12.5 g，30.3 mmol)及氫氧化鋰(0.2 M，19.7 mL，39.4 mmol)於CH 3CN (50 mL)中之溶液在50℃下加熱2小時。用1 N鹽酸鹽將混合物酸化至pH=6至7。將該物質破碎且藉由過濾漏斗過濾。用水洗固體且乾燥過夜，得到產物： ES/MS: 399.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.73 (d, J = 1.2 Hz, 2H)。
中間物 I-82
Figure 02_image343
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 氟苯基 ) 乙酸 (I-82).2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酸( I-82)係以與 I-81相同的方式，用2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯取代2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸甲酯來製備。ES/MS: 381.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.92 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 14.4, 7.6 Hz, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.70 (s, 2H)。
中間物 I-83
Figure 02_image345
2-(4-(2-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3- 氟苯基 ) 乙酸 (I-83)：2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯基)乙酸( I-83)係以與 I-82相同的方式，用4-(((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈( I-76)取代4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈( I-6)來製備。ES/MS: 382.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.36 - 7.22 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.74 (s, 2H)。
中間物 I-84
Figure 02_image347
4-(((2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-84) ：4-(((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈係如 I-25所描述，用4-溴-2-氯-噻唑取代2,4-二氯-5-氟嘧啶來製備。ES/MS: 282.2 [M+H] +,
中間物 I-85
Figure 02_image349
2-(4-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-3-((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 甲酸甲酯 (I-85)：向裝入2-(4-溴-2,5-二氟苯甲基)-3-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(30.0 mg，0.063 mmol) (以類似於 I-96之方式合成)、雙(頻哪醇根基)二硼(20.8 mg，0.082 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(7.0 mg，0.0095 mmol)及丙酸鉀(21.2 mg，0.19 mmol)之小瓶中添加1,4-二㗁烷(1.0 mL)。藉由使氬氣鼓泡60秒來使懸浮液脫氣，接著密封小瓶且在115℃下高溫加熱45分鐘。向經冷卻之混合物中添加2,4-二氯-5-氟嘧啶(10.5 mg，0.063 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(3.5 mg，0.0047 mmol)及碳酸鈉水溶液(2M，63 µL，0.13 mmol)。藉由使氬氣鼓泡60秒來使混合物脫氣，接著密封小瓶且在90℃下加熱4h。經冷卻之混合物經由矽藻土墊(溶離劑：EtOAc)過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化，得到所需產物。ES/MS: 527.0 [M+H] +。
中間物 I-86
Figure 02_image351
4-[[(6- 氯 -2- 吡啶基 ) 胺基 ] 甲基 ]-3- 氟 - 苯甲腈 (I-86) ：向微波小瓶中添加4-(胺基甲基)-3-氟-苯甲腈鹽酸鹽(277 mg，1.49 mmol)、2,6-二氯吡啶(200 mg，1.35 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.942 mL，5.41 mmol)及DMF。將溶液加熱至120℃持續12 h。在減壓下濃縮粗溶液且藉由矽膠管柱層析(50-100% EtOAc於己烷中)純化以獲得標題化合物。ES/MS: 262.2 (M+H +)。
中間物 I-87
Figure 02_image353
4-(((6- 氯吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲氧基苯甲腈 (I-87)：4-(((6-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-3-甲氧基苯甲腈係遵循程序 I-86，使用4-(胺基甲基)-3-氟-苯甲腈鹽酸鹽代替4-(胺基甲基)-3-甲氧基苯甲腈而製得。ES/MS: 274.1 (M+H +)。
中間物 I-88
Figure 02_image355
3- 氟 -4-[(3- 碘 -2- 吡啶基 ) 氧甲基 ] 苯甲腈 (I-88)：向微波小瓶中添加3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(114 mg，0.75 mmol)、2-氯-3-碘-吡啶(150 mg，0.63 mmol)、碳酸銫(367 mg，1.13 mmol)及5 mL THF。密封小瓶且將混合物加熱至80℃持續16 h。將混合物冷卻至RT，濃縮且在矽膠管柱(35-100% EtOAc於己烷中)上純化，得到標題化合物： ES/MS: 354.9 (M+H +)。
中間物 I-89 ：
Figure 02_image357
2-[(2- 氟苯基 ) 甲氧基 ]-3- 碘 - 吡啶 (I-89) ：向微波小瓶中添加(4-氯-2-氟苯基)甲醇(121 mg，0.75 mmol)、2-氯-3-碘-吡啶(120 mg，0.50 mmol)、碳酸銫(294 mg，0.90 mmol)及5 mL THF。密封小瓶且將混合物加熱至80℃持續16 h。將混合物冷卻至RT，濃縮且在矽膠管柱(35-100% EtOAc於己烷中)上純化，得到標題化合物。ES/MS: 363.8 (M+H +)。
中間物 I-90
Figure 02_image359
4-[(3- 溴吡 𠯤 -2- 基 ) 氧甲基 ]-3- 氟 - 苯甲腈 (I-90) ：向微波小瓶中添加3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(335 mg，2.22 mmol)、2,3-二溴吡𠯤(440 mg，1.85 mmol)、碳酸銫(1.08 g，3.33 mmol)及THF (10 mL)。密封小瓶且將混合物加熱至80℃持續16 h。將混合物冷卻至RT，濃縮且經矽膠管柱(35-100% EtOAc於己烷中)純化，得到標題化合物： ES/MS: 308.1 (M+)。
中間物 I-91
Figure 02_image361
2-[(2- 氟苯基 ) 甲氧基 ]-3- 碘 - 吡啶 (I-91) ：向微波小瓶中添加3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(94.8 mg，0.75 mmol)、2-氯-3-碘-吡啶(120 mg，0.50 mmol)、碳酸銫(294 mg，0.90 mmol)及5 mL THF。密封小瓶且將混合物加熱至80℃持續16 h。將混合物冷卻至RT，濃縮且經矽膠管柱(35-100% EtOAc於己烷中)純化，得到標題化合物： ES/MS: 329.9 (M+H +)。
中間物 I-92
Figure 02_image363
3- 氟 -4-[(5- 碘嘧啶 -4- 基 ) 氧甲基 ] 苯甲腈 (I-92) ：除了用2-氯-3-碘-吡啶取代4-氯-5-碘-嘧啶以外，3-氟-4-[(5-碘嘧啶-4-基)氧甲基]苯甲腈係遵循程序 I-88製得。ES/MS: 356.0 (M+H +)。
中間物 I-93
Figure 02_image365
3- 氟 -4-[(3- 碘 -4- 吡啶基 ) 氧甲基 ] 苯甲腈 (I-93) ：除了用2-氯-3-碘-吡啶取代4-氯-3-碘-吡啶以外， 3-氟-4-[(3-碘-4-吡啶基)氧甲基]苯甲腈係遵循程序 I-88製得。ES/MS: 354.9 (M+H +)。
中間物 I-94
Figure 02_image367
4-[(2- 溴苯氧基 ) 甲基 ]-3- 氟 - 苯甲腈 (I-94) ：除了用2-氯-3-碘-吡啶取代2-溴苯酚及用4-氰基-2-氟溴甲苯取代3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈以外，4-[(2-溴苯氧基)甲基]-3-氟-苯甲腈係遵循程序 I-88製得。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.35 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H) 。
中間物 I-95
Figure 02_image369
4- 溴 -3-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 異噻唑 (I-95) ：向小瓶中添加4-溴異噻唑-3-醇(50.0 mg，0.278 mmol)及碳酸銫(181 mg，0.555 mmol)，隨後添加乙腈(1.00 mL)且在80℃下攪拌混合物3 h。將混合物倒入水中且濾出沈澱物，用水洗且真空乾燥，得到標題化合物： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.43 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 5.50 (d, J = 1.1 Hz, 2H)。
中間物 I-96
Figure 02_image371
2-(4- 溴 -3- 氟苯甲基 )-1-((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-96) ：向2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸(300 mg，1.29 mmol)於DMF (6.00 mL)中之溶液中添加4-胺基-3-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(334 mg，1.29 mmol)及六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲　(588 mg，1.55 mmol)，隨後添加藉由再蒸餾純化之N,N-二異丙基乙胺99.5% (1.12 mL，6.44 mmol)，且在室溫下攪拌混合物1 h。真空濃縮混合物，溶於EtOAc中且用水(1×)及鹽水(1×)洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗殘餘物溶於AcOH (12 mL)中且將混合物加熱至60℃持續3 h。真空濃縮混合物，將粗殘餘物溶於DCM中且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗。分離各層且用DCM (2×)萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 458.1 (M+H +)。
中間物 I-97
Figure 02_image373
2-(4- 溴 -3- 氟苯甲基 )-1-((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-97) ：2-(4-溴-3-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯係如針對 I-96所描述，以相同方式用4-胺基-3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯取代4-胺基-3-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯來製備。ES/MS: 469.0 (M+H +)。
中間物 I-98
Figure 02_image375
4-(((4- 溴異噻唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-98) ：4-(((4-溴異噻唑-3-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈係如針對 I-95所描述，以相同方式用4-(溴甲基)-3-氟-苯甲腈取代1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-苯來製備。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.46 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H)。
中間物 I-99
Figure 02_image377
2- 氯 -6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 異菸鹼腈 (I-99) ：2-氯-6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)異菸鹼腈係如針對 I-25所描述，以相同方式用2,6-二氯吡啶-4-甲腈取代4-溴-2-氯-噻唑來製備。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H)。
中間物 I-100
Figure 02_image379
4-(((4- 溴噻唑 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-100) ：4-(((4-溴噻唑-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈係如針對 I-25所描述，以相同方式用2,6-二氯吡啶-4-甲腈取代4-溴-2-氯-噻唑來製備。ES/MS: 469.0 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.60 (s, 2H)。
中間物 I-101
Figure 02_image381
4-((3- 溴 -4- 氟苯氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-101) ：4-((3-溴-4-氟苯氧基)甲基)-3-氟苯甲腈係如針對 I-26所描述，以相同方式用3-溴-4-氟-苯酚取代3-溴-5-氟-苯酚來製備： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 8.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.15 (s, 2H)。
中間物 I-102 及 I-103
Figure 02_image383
2- 氯 -6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 菸鹼腈 (I-102) 及 6- 氯 -2-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 菸鹼腈 (I-103) ：2-氯-6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)菸鹼腈(I-102)及6-氯-2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)菸鹼腈(I-103)係如針對I-2及I-3所描述，以相同方式用2,6-二氯吡啶-3-甲腈取代2-溴-6-氯-3-甲基-吡啶來製備：(區位異構體之混合物)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.56 (s, 1H)。
中間物 I-104 及 I-105
Figure 02_image385
4-(((6- 氯 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-104) 及 4-(((6- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-105)：4-(((6-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-104)及4-(((6-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-105)係如針對I-2及I-3所描述，以相同方式用2,6-二氯-3-氟-吡啶取代2-溴-6-氯-3-甲基-吡啶來製備：(區位異構體之混合物)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.28 (m, 2H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.27 (s, 2H)。
中間物 I-106
Figure 02_image387
4-(((4- 溴異㗁唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-106) ：4-(((4-溴異㗁唑-3-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-106)係如針對 I-95所描述，以相同方式用4-溴異㗁唑-3-醇取代4-溴異噻唑-3-醇來製備。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.21 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.30 (s, 1H)。
中間物 I-107
Figure 02_image389
4-(((6- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-107) ：4-(((6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-107)係如針對 I-25所描述，以相同方式用2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶取代4-溴-2-氯-噻唑來製備。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.55 (s, 2H)。
中間物 I-108
Figure 02_image391
4-(((6- 氯 -4- 碘吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-108) ：4-(((6-氯-4-碘吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈係如針對 I-25所描述，以相同方式用2,6-二氯-4-碘-吡啶取代4-溴-2-氯-噻唑來製備。ES/MS: 297.0 (M+H +)。
中間物 I-109
Figure 02_image393
步驟 1. 2-(4-(6-( 苯甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 .向2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯( I-5，10 g，21.4 mmol)及2-苯甲氧基-6-溴-吡啶(6.50 g，24.6 mmol)於二㗁烷(200 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(1.60 g，2.19 mmol)及碳酸鉀(2.00 M水溶液，22.0 mL，44.0 mmol)。將溶液用氮氣脫氣且加熱至90℃ (內部溫度)持續5.5小時。再添加2-苯甲氧基-6-溴-吡啶(0.850 g，3.22 mmol)且繼續加熱1小時。隨後使混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。溶液自殘餘固體傾析且用鹽水洗(2次)。用EtOAc反萃取水層，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾燥。藉由SiO 2層析(溶離劑：10-40% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到2-(4-(6-(苯甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯。ES/MS: 526.402 (M+H +)。
步驟 2. 2-(2- 氟 -4-(6- 羥基吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-109).向2-(4-(6-(苯甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(10.2 g，19.4 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中，100 mL，400 mmol)。將溶液加熱至70℃ (外部溫度)持續12小時。接著濃縮混合物，溶於10% MeOH/CH 2Cl 2中，且用碳酸氫鹽水溶液洗。用10% MeOH/CH 2Cl 2反萃取水層。合併所得有機層，用鹽水洗且經硫酸鎂乾燥。在濃縮至乾燥之後，將所得物質在Et 2O中用音波處理濕磨，用己烷稀釋，且過濾，得到2-(2-氟-4-(6-羥基吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯( I-109)。ES/MS: 436.451 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 添加TFA) δ 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
中間物 I-110
Figure 02_image395
2-(4-(6- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-110).向2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯( I-5，10 g，21.4 mmol)及2,6-二氯吡啶(6.50 g，43.9 mmol)於二㗁烷(200 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(1.60 g，2.19 mmol)及碳酸鉀(2.00 M (水溶液)，22.0 mL，44.0 mmol)。將溶液用氮氣脫氣且加熱至90℃ (內部溫度)持續6小時。隨後使混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。溶液自殘餘固體傾析且用鹽水洗(2次)。用EtOAc反萃取水層，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾燥。藉由SiO 2層析(溶離劑：20-60% EtOAc/己烷)純化粗物質且將所得物質在5% EtOAc/己烷中濕磨且過濾，得到2-(4-(6-氯吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯( I-110)。ES/MS: 454.319 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 15.5, 9.6 Hz, 2H), 7.72 (q, J = 7.2, 6.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.27 (s, 3H)。
中間物 I-111
Figure 02_image397
步驟 1. 6-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-5- 硝基吡啶甲酸甲酯 .向6-氯-5-硝基吡啶甲酸甲酯(500 mg，2.3 mmol)於DMF (4.5 mL)中之溶液中添加2-甲氧基乙胺(227 mg，3.02 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.800 mL，4.59 mmol)。將溶液加熱至70℃ (外部溫度)持續18小時且接著濃縮至乾燥。藉由SiO 2層析(溶離劑：5-40% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到6-((2-甲氧基乙基)胺基)-5-吡啶甲酸甲酯。ES/MS: 256.054 (M+H +)。
步驟 2. 5- 胺基 -6-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸甲酯 (I-111) ：向6-((2-甲氧基乙基)胺基)-5-硝基吡啶甲酸甲酯(483 mg，1.89 mmol)於EtOH/EtOAc (16 mL)之1:1混合物中之溶液中添加鈀/碳(10% wt，257 mg，0.24 mmol)。將所得漿液在氫氣氛圍下攪拌18小時，過濾且濃縮至乾燥，得到5-胺基-6-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶甲酸甲酯( I-111)。ES/MS: 226.129 (M+H +)。
中間物 I-112
Figure 02_image399
步驟 1. 2-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-3- 硝基苯甲酸甲酯：向2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(100 mg，0.5 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加2-甲氧基乙胺(56 mg，0.75 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.220 mL，1.26 mmol)。將溶液加熱至70℃ (外部溫度)持續18小時且冷卻至室溫。用EtOAc稀釋所得溶液且用氯化鋰水溶液洗兩次。用EtOAc反萃取水層且將合併之有機層濃縮至乾燥，得到2-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯： ES/MS: 255.128 (M+H +)。
步驟 2. 3- 胺基 -2-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-112) ：向2-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(128 mg，0.503 mmol)於EtOH/EtOAc (4 mL)之1:1混合物中之溶液中添加鈀/碳(10% wt，75.0 mg，0.0705 mmol)。將所得漿液在氫氣氛圍下攪拌18小時，過濾且濃縮至乾燥，得到3-胺基-2-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯( I-112)： ES/MS: 225.232 (M+H +)。
中間物 I-113
Figure 02_image401
4-(((6- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-113) ：向3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(160 mg，1.06 mmol)及2-溴-3,6-二氟-吡啶(98.0 mg，0.505 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加碳酸銫(332 mg，1.02 mmol)。將漿液在室溫下攪拌4天，過濾且濃縮至乾燥。藉由SiO 2層析(溶離劑：5-40% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到4-(((6-溴-5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈( I-113)。ES/MS: 327.095 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.7, 4.0, 2.4 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.88 - -115.18 (m), -124.59 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz)。
中間物 I-114
Figure 02_image403
4- 胺基 -3-( 氧雜環丁 -3- 基胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-114) ：4-胺基-3-(氧雜環丁-3-基胺基)苯甲酸甲酯係遵循 中間物 I-112之程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯且用氧雜環丁烷-3-胺取代2-甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 223.098 (M+H +)。
中間物 I-115
Figure 02_image405
(S)-4- 胺基 -3-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-115)：(S)-4-胺基-3-((四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循 中間物 I-112之程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯且用(S)-四氫呋喃-3-胺取代2-甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 237.118 (M+H +)。
中間物 I-116
Figure 02_image407
(S)-4- 胺基 -2- 氟 -5-(( 氧雜環丁 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-116) ：(S)-4-胺基-2-氟-5-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循 中間物 I-112之程序，用2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯及用(S)-氧雜環丁-2-基甲胺取代2-甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 255.083 (M+H +)。
中間物 I-117
Figure 02_image409
4- 胺基 -2- 氟 -5-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-117) ：4-胺基-2-氟-5-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循 中間物 I-112之程序，用2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯來製備。ES/MS: 243.111 (M+H +)。
中間物 I-118
Figure 02_image411
(S)-4- 胺基 -3-((1- 環丙基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-118) ：(S)-4-胺基-3-((1-環丙基乙基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循 中間物 I-112之程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯且用(S)-1-環丙基乙-1-胺取代2-甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 235.079 (M+H +)。
中間物 I-119
Figure 02_image413
(R)-4- 胺基 -3-((1- 環丙基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-119) ：(R)-4-胺基-3-((1-環丙基乙基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循 中間物 I-112之程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯且用(R)-1-環丙基乙-1-胺取代2-甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 235.144 (M+H +)。
中間物 I-120
Figure 02_image415
4- 胺基 -3-( 環丁基胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-120) ：4-胺基-3-(環丁基胺基)苯甲酸甲酯係遵循 中間物 I-112之程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯且用環丁胺取代2-甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 221.156 (M+H +)。
中間物 I-121
Figure 02_image417
(R)-4- 胺基 -3-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-121) ：(R)-4-胺基-3-((四氫呋喃-3-基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循 中間物 I-112之程序，用3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯且用(R)-四氫呋喃-3-胺取代2-甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 237.173 (M+H +)。
中間物 I-122
Figure 02_image419
3- 胺基 -2-(((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-122) ：3-胺基-2-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循 中間物 I-112之程序，用2,2,2-三氟乙酸(1-(氟甲基)環丙基)甲胺取代2-甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 255.083 (M+H +)。
中間物 I-123
Figure 02_image421
4- 胺基 -2- 氟 -5-(((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-123) ：4-胺基-2-氟-5-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循 中間物 I-112之程序，用4-硝基-2,5-二氟苯甲酸甲酯取代3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯且用2,2,2-三氟乙酸(1-(氟甲基)環丙基)甲胺取代2-甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 271.158 (M+H +)。
中間物 I-124
Figure 02_image423
2-(2,5- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯甲基 )-3-(2- 甲氧基乙基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 甲酸甲酯 (I-124) ：2-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯係遵循中間物 I-5之程序，用2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸且用5-胺基-6-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶甲酸甲酯取代4-胺基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯來製備。ES/MS: 488.322 (M+H +)。
中間物 I-125
Figure 02_image425
2-(2,5- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-125) ：2-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯係遵循中間物 I-5之程序，用2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸來製備。ES/MS: 487.257 (M+H +)。
中間物 I-126
Figure 02_image427
步驟 1. 1-(3-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-4- 硝基苯基 ) 環丙烷 -1- 甲酸甲酯：向2-(3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4-硝基苯基)乙酸甲酯(200 mg，0.746 mmol)於DMSO (6 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸二苯基(乙烯基)鋶(380 mg，1.05 mmol)及1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(0.120 mL，0.802 mmol)。在室溫下攪拌溶液2 h。將混合物用EtOAc稀釋，用H 2O (2×)及鹽水洗。用EtOAc反萃取水層，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾燥。藉由SiO 2層析(溶離劑：10-40% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到1-(3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲酸甲酯。ES/MS: 295.130 (M+H +)。
步驟 2. 1-(4- 胺基 -3-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1- 甲酸甲酯 (I-126) ：向1-(3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲酸甲酯(196 mg，0.666 mmol)於EtOAc/EtOH (3 mL)之2:1混合物中之溶液中添加鈀/碳(10%，32 mg，0.03 mmol)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌漿液20小時且隨後過濾。將濾液濃縮至乾燥且藉由SiO 2層析(溶離劑：20-65% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到1-(4-胺基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯基)環丙烷-1-甲酸甲酯( I-126)。ES/MS: 265.423 (M+H +)。
中間物 I-127
Figure 02_image429
4-(((5- 溴 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-127) ：向3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(140 mg，0.926 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加氫化鈉(22 mg，0.957 mmol)。在室溫下攪拌所得漿液15 min，隨後添加2,5-二溴-1,3,4-噻二唑(100 mg，0.410 mmol)。隨後將混合物加熱至50℃ (外部溫度)持續2小時且冷卻至室溫。用EtOAc稀釋混合物且用H 2O及鹽水洗。反萃取水層，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾燥。藉由SiO 2層析(溶離劑：2-30% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到4-(((5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈( I-127)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 5.71 - 5.65 (m, 2H)。
中間物 I-128
Figure 02_image431
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯基 ) 乙酸 (I-128) ：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酸( I-128)係以與 I-81相同的方式，用2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸甲酯取代2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸甲酯來製備。ES/MS: 381.1 (M+H +)。
中間物 I-129
Figure 02_image433
3- 環丙氧基 -4-( 羥甲基 ) 苯甲腈 (I-129) ：將4-氰基-2-環丙氧基苯甲酸(250 mg，1.23 mmol)溶於THF (5 mL)中且使其達到0℃，此時逐滴添加硼烷-THF複合物(1.0M於THF中，2.46 mL，2.46 mmol)。經2 h使混合物升溫至環境溫度。在完成後，藉由添加NaHCO 3飽和水溶液(2 mL)淬滅反應物，倒入水(5 mL)中且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(5 mL)洗，經MgSO 4乾燥且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到所需產物。
中間物 I-130
Figure 02_image435
(4- 溴 -3- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 甲醇：將4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(500 mg，1.9 mmol)溶於無水THF (10 mL)中且使其達到0℃。逐滴添加氫化鋰鋁(1.0M於THF中，1.9 mL，1.9 mmol)，其後使其在0℃下攪拌10分鐘。完成後，藉由添加羅謝爾鹽飽和水溶液(30 mL)小心地淬滅反應內容物且使其在室溫下攪拌1小時。隨後用EtOAc (3×30 mL)萃取反應內容物，用鹽水(5 mL)洗，經MgSO 4乾燥，濃縮且未經進一步純化即繼續使用。
2- 氟 -4-( 羥甲基 )-3- 甲氧基苯甲腈 (I-130) ：在氬氣氛圍下將(4-溴-3-氟-2-甲氧基苯基)甲醇(424 mg，1.8 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (521 mg，0.45 mmol)、氰化鋅(1.06 g，9.0 mmol)及NMP( 10 mL)組合於20 mL微波小瓶中。在微波反應器中將混合物加熱至150℃持續90分鐘，其後將反應內容物倒入水(15 mL)中且用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(15 mL)洗，經MgSO 4乾燥且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到所需產物。ES/MS: 183.8 (M+H +)。
中間物 I-131
Figure 02_image437
2,3- 二氟 -4- 硝基苯甲酸第三丁酯：在環境溫度下依序用二碳酸二-第三丁酯(2.15 g，9.9 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(180 mg，1.5 mmol)處理含2,3-二氟-4-硝基苯甲酸(1.00 g，4.92 mmol)之THF (15 mL)，且將所得混合物加熱至40℃持續3小時。完成後，將反應內容物倒入水(20 mL)中，且用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(15 mL)洗，經MgSO 4乾燥且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化。
4- 胺基 -2- 氟 -3-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸第三丁酯 (I-131) ：將2,3-二氟-4-硝基苯甲酸第三丁酯(200 mg，0.77 mmol)溶於THF (2 mL)中，其後添加2-甲氧基乙胺(0.080 mL，0.93 mmol)及二異丙基乙胺(0.40 mL，2.3 mmol)且將所得混合物加熱至60℃持續16小時。完成後，直接濃縮混合物，隨後將粗殘餘物溶於EtOAc (25 mL)中且用NH 4Cl飽和水溶液(2×5 mL)洗。將合併之有機萃取物用鹽水(5 mL)洗，經MgSO 4乾燥，濃縮且未經純化即繼續使用。將粗2-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4-硝基苯甲酸第三丁酯溶於EtOH (5 mL)中，其後添加鐵(216 mg，3.9 mmol)及NH 4Cl飽和水溶液(2 mL)。將所得混合物加熱至60℃持續3小時。完成後，藉由過濾移除固體，用EtOAc (20 mL)及MeOH (20 mL)洗。接著濃縮濾液，溶於EtOAc (25 mL)中，且用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗。有機層接著經MgSO 4乾燥且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到所需產物。ES/MS: 284.9 (M+H +)。
中間物 I-132
Figure 02_image439
4- 胺基 -2- 氯 -3-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸乙酯 (I-132) ：4-胺基-2-氯-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸乙酯( I-132)係以與如針對 I-131所描述類似之方式，用2,3-二氟-4-硝基苯甲酸乙酯取代2,3-二氟-4-硝基苯甲酸第三丁酯來製得。ES/MS: 273.1 (M+H +)。
中間物 I-133
Figure 02_image441
4- 胺基 -3-(((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基 )-5- 碘苯甲酸甲酯 (I-133) ：4-胺基-3-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)-5-碘苯甲酸甲酯( I-133)係以與 I-62類似之方式，用4-胺基-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯取代4-胺基-3,5-二氟苯甲酸乙酯及採用Fe、NH 4Cl而非H 2、Pd/C用於硝基還原來製備。ES/MS: 379.0 (M+H +)
中間物 I-134
Figure 02_image443
4-(((6- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-134) ：向微波小瓶中6-溴-2-氯-3-氟-吡啶(200.0 mg，0.95 mmol)及4-(胺基甲基)-3-氟-苯甲腈(142.6 mg，0.95 mmol)於NMP (3.0 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(393.9 mg，2.85 mmol)。密封小瓶且在微波反應器中在180℃下加熱混合物30分鐘。將經冷卻之混合物分配於水與乙酸乙酯之間。收集有機層，且用乙酸乙酯再萃取水層三次。將合併之有機層用鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，藉由真空過濾分離且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/Hex)純化所得殘餘物，得到所需產物。ES/MS: 324.0, 326.0 [M+H] +
中間物 I-135
Figure 02_image445
2-[[2,5- 二氟 -4-(6- 羥基 -2- 吡啶基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸第三丁酯 (I-135) ：在真空下用Ar使2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯(130 mg)於EtOH (5 mL)中之溶液脫氣3次。向其中添加Pd/C (10%，22 mg)且在RT下在氫氣球下攪拌混合物4 h。接著，將其經由矽藻土塞過濾且用EtOAc沖洗，且接著濃縮，得到標題產物，且未經進一步純化即用於後續步驟中。ES/MS: 496.5 (M+H +)
中間物 I-136
Figure 02_image447
3- 氟 -5-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-4- 硝基苯甲酸乙酯：合併含3,5-二氟-4-硝基-苯甲酸乙酯(0.5 g，2.16 mmol)及2-甲氧基乙胺(162 mg，2.16 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(1.88 mL，10.8 mmol)。在RT下攪拌混合物16小時。此後，真空濃縮混合物且藉由管柱層析(溶離劑：0-25% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到產物。ES/MS: 287.2 (M+H+)
5- 氟 -2- 碘 -3-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-4- 硝基苯甲酸乙酯 (I-136) ：向3-氟-5-((2-甲氧基乙基)胺基)-4-硝基苯甲酸乙酯(0.4 g，1.4 mmol)於2 mL乙酸中之溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(0.314 g，1.4 mmol)。將其加熱至70℃持續2小時，且接著用EtOAc (50 mL)稀釋且用NaHCO 3(飽和)及鹽水洗。將有機層乾燥且濃縮，且藉由管柱層析(溶離劑：0-25% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到產物。ES/MS: 413.1 (M+H +)
中間物 I-137
Figure 02_image449
5- 溴 -N 1-(2- 甲氧基乙基 ) 苯 -1,2- 二胺：向4-溴-2-氟-1-硝基苯(2.0 g，9.09 mmol)於EtOH (10 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(1.8 mL，13.6 mmol)及2-甲氧基乙胺(0.95 mL，10.9 mmol)。將所得溶液加熱至80℃持續8小時。完成後，移除溶劑，且將所得殘餘物溶於EtOAc (50 mL)中，用鹽水(30 mL)洗，濃縮且未經進一步純化即繼續使用。將粗混合物溶於EtOH (25 mL)與水(10 mL)之混合物中，隨後添加鐵粉(5.07 g，90.9 mmol)及NH 4Cl (4.86 g，90.9 mmol)。將混合物加熱至60℃持續5小時。完成後，經由矽藻土塞過濾混合物，且用EtOAc (100 mL)及水(100 mL)稀釋所得殘餘物。收集有機相且用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。將合併之有機相用NaHCO 3飽和水溶液(100 mL)洗，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc於己烷中)來純化粗物質。ES/MS: 246.2 (M+H +)
4-(((6-(4-((6- 溴 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-137) ：將5-溴-N 1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺(2.20 g，9.0 mmol)、2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酸(I-128，3.40 g，9.0 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲　(4.26 g，11.2 mmol)溶於DMF (15 mL)中，且添加N,N-二異丙基乙胺(7.8 mL，45 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。產物係經由真空過濾收集且未經進一步純化即繼續使用。使固體懸浮於AcOH (20 mL)中且加熱至80℃。當反應完成時，濃縮混合物且經由管柱層析(溶離劑：EtOAc於己烷中)純化。ES/MS m/z: 590.2 (M+H+)。
中間物 I-138
Figure 02_image451
4- 胺基 -3-((2- 嗎啉基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-138) ：4-胺基-3-((2-嗎啉基乙基)胺基)苯甲酸甲酯( I-138)係如針對 I-1所描述，以相同方式用2-嗎啉基乙胺取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 280.2 (M+H +)
中間物 I-139
Figure 02_image453
4- 胺基 -3-(((1s,3s)-3- 甲氧基環丁基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-139) ：4-胺基-3-(((1s,3s)-3-甲氧基環丁基)胺基)苯甲酸甲酯( I-139)係如針對 I-1所描述，以相同方式用順-3-甲氧基環丁胺鹽酸鹽取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 251.2 (M+H +)
中間物 I-140
Figure 02_image455
4- 胺基 -3-(((1r,3r)-3- 甲氧基環丁基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-140) ：4-胺基-3-(((1r,3r)-3-甲氧基環丁基)胺基)苯甲酸甲酯( I-140)係如針對 I-1所描述，以相同方式用反-3-甲氧基環丁胺鹽酸鹽取代甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 251.2 (M+H +)
中間物 I-141
Figure 02_image457
4- 胺基 -3- 碘 -5-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-141) ：4-胺基-3-碘基-5-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循 中間物 I-112之程序，以3-氟-5-碘-4-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯及採用Fe、NH 4Cl而非H 2、Pd/C用於硝基還原來製備。ES/MS: 351.048 (M+H +)。
中間物 I-142
Figure 02_image459
步驟 1. 4-(2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯基 ) 乙醯胺基 )-3- 碘基 -5-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯：向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(100 mg，0.25 mmol)及4-胺基-3-碘-5-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯(I-141，100 mg，0.29 mmol)於MeCN (2.5 mL)中之溶液中添加1-甲基咪唑(0.1 mL，1.25 mmol)及六氟磷酸N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒(TCFH，96 mg，0.34 mmol)。在室溫下攪拌溶液36小時，用EtOAc稀釋且用HCl (1M，水溶液)洗。濃縮有機層，得到4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙醯胺基)-3-碘-5-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯，其粗製用於下一步驟中。ES/MS: 731.054 (M+H +)。
步驟 2. 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-4- 碘 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-142) ：將4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙醯胺基)-3-碘-5-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯(183 mg，0.25 mmol)於乙酸(4 mL)中之溶液加熱至100℃持續1 h。將所得溶液冷卻至室溫且濃縮至乾燥。將殘餘物溶於CH 2Cl 2中且用碳酸氫鹽水溶液洗。用CH 2Cl 2反萃取水層，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾燥。藉由SiO 2層析(溶離劑：10-80% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-4-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯。ES/MS: 713.299 (M+H +)。
中間物 I-143
Figure 02_image461
4- 胺基 -3-((1- 環丙基 -2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-143) ：4-胺基-3-((1-環丙基-2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循 中間物 I-112之程序，以1-環丙基-2-甲氧基乙-1-胺取代2-甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 265.092 (M+H +)。
中間物 I-144
Figure 02_image463
3- 胺基 -4-(((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-144) ：3-胺基-4-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循 中間物 I-112之程序，以4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯及用2,2,2-三氟乙酸(1-(氟甲基)環丙基)甲胺取代2-甲氧基乙胺來製備。ES/MS: 283.067 (M+H +)。
中間物 I-145
Figure 02_image465
3- 胺基 -4-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-145) ：3-胺基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循 中間物 I-112之程序，以4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯來製備。ES/MS: 225.198 (M+H +)。
中間物 I-146
Figure 02_image467
(S)-2-((4- 溴 -5- 氟 -2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-146) ：(S)-2-((4-溴-5-氟-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(I-146)係如針對 I-72所描述，用(S)-2-(氯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯取代2-(氯甲基)-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯鹽酸鹽來合成。ES/MS: 450.0, 452.0 (M+H +)。
中間物 I-147
Figure 02_image469
4-(((6- 溴 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-147) ：向6-溴-2-氟-3-甲氧基吡啶(400 mg，1.94 mmol)及3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(302 mg，2.00 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.27 g，3.88 mmol)。在60℃下加熱混合物過夜。將經冷卻之混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用兩份另外的乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，藉由真空過濾分離，真空濃縮且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：己烷/EtOAc)純化，得到所需產物 I-147。ES/MS: 337.0, 339.0 (M+H +)
中間物 I-148
Figure 02_image471
3-( 溴甲基 )-2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 (I-148) ：向(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲醇(100 mg，0.57 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加含1M三溴化磷之DCM (0.63 ml，0.63 mmol)。在RT下攪拌混合物3 h，接著藉由逐滴添加碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅，直至氣體逸出停止。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用兩份另外的EtOAc萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，藉由真空過濾分離且真空濃縮，得到所需化合物 I-148，其未經純化即使用。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 72.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H)。
中間物 I-149
Figure 02_image473
3- 氟 -4-( 羥甲基 -d2) 苯甲腈：向4-氰基-2-氟苯甲酸(600 mg，3.63 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(1.18 g，7.27 mmol)。在RT下攪拌混合物2 h，隨後快速逐滴添加含硼氘化鈉(304 mg，7.27 mmol)之D 2O (6.5 mL)。在RT下攪拌混合物15分鐘，接著藉由逐滴添加濃HCl酸化至pH 2。在真空中移除有機層，且用三份乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，藉由真空過濾分離且真空濃縮，得到標題化合物，其未經純化即使用。ES/MS: 154.2 (M+H +)
4-( 溴甲基 -d2)-3- 氟苯甲腈 (I-149) ：4-(溴甲基-d2)-3-氟苯甲腈( I-149)係如針對 I-148所描述，用3-氟-4-(羥甲基-d2)苯甲腈取代(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲醇來合成。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, J = 7.9, 7.2 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.9, 1.6, 0.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H)。
中間物 I-150
Figure 02_image475
1-( 溴甲基 )-4-( 二氟甲基 )-2- 氟苯 (I-150) ：1-(溴甲基)-4-(二氟甲基)-2-氟苯( I-150)係如針對 I-148所描述，用(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇取代(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲醇來製備。
中間物 I-151
Figure 02_image477
2,3- 二氟 -4- 硝基苯甲酸甲酯：向含有乙醯氯(1.53 mL，21.5 mmol)及MeOH (40 mL)之溶液中添加2,3-二氟-4-硝基苯甲酸(1.00g，4.92 mmol)。在70℃下攪拌所得混合物16h。完成後，真空濃縮反應混合物且分離於NaHCO 3飽和水溶液(20 mL)與EtOAc (50 mL)之間。將有機層用水(20 mL)、鹽水(10 mL)洗，經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮且未經進一步純化即使用。
(S)-2- 氟 -4- 硝基 -3-(( 氧雜環丁 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯：向2,3-二氟-4-硝基苯甲酯(600 mg，2.76 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(1.44 mL，8.29 mmol)及(S)-氧雜環丁-2-基甲胺(0.29 mL，2.86 mmol)。將所得溶液加熱至60℃持續4小時。完成後，移除溶劑，將所得殘餘物溶於EtOAc (50 mL)中，用水(10 mL)洗，接著用鹽水(10 mL)洗，濃縮且未經進一步純化即繼續使用。ES/MS: 285.0 (M+H +)
(S)-4- 胺基 -2- 氟 -3-(( 氧雜環丁 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-151) ：將(S)-2-氟-4-硝基-3-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(785 mg，2.76 mmol)溶於乙醇(10 mL)中，且添加氯化銨飽和水溶液(3 mL)。隨後將鐵粉(1.54 g，27.6 mmol)添加至混合物中且將混合物加熱至60℃。3小時後，將混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用水(10 mL)、MeOH (10 mL)及EtOAc (25 mL)洗，且真空濃縮。向所得混合物中添加EtOAc (50 mL)。將有機溶液用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。產物 I-151未經進一步純化即使用。ES/MS: 255.1 (M+H +)
中間物 I-152
Figure 02_image479
I-152係以如針對 I-6所描述之相同方式，用2,5-二氟-4-(羥甲基)苯甲腈取代3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈來製備。
中間物 I-153
Figure 02_image481
1-((2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-6-( 甲氧基羰基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸 第三丁酯：1-(((2-胺基-5-(甲氧基羰基)苯基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯係以與 I-1相同之方式，用1-(胺基甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯取代2-甲氧基甲胺來製備。將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸( I-81，250 mg，0.628 mmol)、1-(((2-胺基-5-(甲氧基羰基)苯基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(250 mg，0.690 mmol)及HATU (286 mg，0.754 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.00 mL)中，且添加N,N-二異丙基乙胺(0.547 mL，3.14 mmol)。在r.t.下攪拌混合物一小時，隨後用NH 4Cl飽和水溶液(10 mL)稀釋且用EtOAc (3×7 mL)萃取。合併之有機物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。將所得殘餘物溶於乙酸(4 mL)中且將混合物加熱至100℃持續2小時。此後，將混合物冷卻至r.t.，真空濃縮，且藉由正相管柱層析(溶離劑：EtOAc/CH 2Cl 2)純化該物質，得到產物。
1-((2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1 H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-153) ：將1-((2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-6-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯(155 mg，0.214 mmol)溶於二氯甲烷(2.00 mL)中且添加三氟乙酸(0.200 mL，0.00175 mol)。在r.t.下攪拌混合物過夜且接著用二氯甲烷(10 mL)進一步稀釋且用飽和NaHCO 3淬滅直至pH約9。收集有機相且用二氯甲烷(3×5 mL)萃取水相。合併之有機物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。產物(I-153)未經進一步純化即用於後續反應中。 ES/MS: 624.2 (M+H +)
中間物 I-154
Figure 02_image483
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(((2R,4R)-4-羥基吡咯啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯( I-154)係如針對 I-153所描述，以相同方式用(2R,4R)-2-(((2-胺基-5-(甲氧基羰基)苯基)胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯取代1-(((2-胺基-5-(甲氧基羰基)苯基)胺基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸第三丁酯來製備。ES/MS: 628.2 (M+H +)
中間物 I-155
Figure 02_image485
(S)-2-(4-(6-( 苯甲基氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(450 mg，0.997 mmol)係如針對 I-164所描述，用(S)-4-胺基-3-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯取代(S)-4-胺基-3-氟-5-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸乙酯( I-62)且用2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸來製得，將Pd(dppf)Cl 2(74.0 mg，0.100 mmol)、丙酸鉀(336 mg，2.99 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(304 mg，2.99 mmol)溶於1,4-二㗁烷(4.00 mL)中且用氬氣使混合物充氣5分鐘。隨後將混合物加熱至110℃持續一小時。此後，觀測到完全轉化為中間物硼酸酯。將混合物冷卻至r.t.且添加碳酸鈉水溶液(2.0 M，0.997 mL，1.99 mmol)。攪拌混合物5分鐘，接著添加2-(苯甲氧基)-6-溴吡啶(290 mg，1.10 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(37.0 mg，0.050 mmol)且加熱混合物至90℃持續1小時。隨後將混合物直接裝載至SiO 2上，用於經正相管柱層析(溶離劑：EtOAc/CH 2Cl 2梯度)純化，得到所需產物。ES/MS: 556.2 (M+H +)
(S)-2-(2,5- 二氟 -4-(6- 羥基吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-155) ：將(S)-2-(4-(6-(苯甲基氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(426.0 mg，0.767 mmol)溶於乙醇(6.0 mL)及四氫呋喃(3.0 mL)中且用氮氣對溶液充氣5分鐘。隨後添加Pd/C (408 mg，0.383 mmol)且再使氮氣鼓泡通過懸浮液5分鐘。隨後在將反應物設定在氣球氫氣氛圍下之前，使氫氣鼓泡通過溶液5分鐘。在r.t.下攪拌反應物30分鐘。此後，懸浮液經由矽藻土過濾，用EtOAc (3×10 mL)洗。真空濃縮濾液，得到(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-羥基吡啶-2-基)苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯( I-155)。ES/MS: 466.2 (M+H +)
中間物 I-156
Figure 02_image487
5- 溴 -2-( 溴甲基 )-4- 氟苯甲酸：將5-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸(1.0 g，4.29 mmol)溶於四氯化碳(10.0 mL)中且添加N-溴代丁二醯亞胺(917 mg，5.15 mmol)。將混合物加熱至80℃且添加過氧化苯甲醯(62.4 mg，0.257 mmol)。將混合物加熱至80℃持續1小時，且接著將混合物冷卻至r.t.並用二氯甲烷(30 mL)及NaHCO 3飽和水溶液(40 mL)稀釋。收集有機相且用二氯甲烷(30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物接著用鹽水(40 mL)洗，經MgSO 4乾燥且真空濃縮。隨後藉由管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.38 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H)。
(5- 溴 -2-( 溴甲基 )-4- 氟苯基 ) 甲醇：在N 2氛圍下，將5-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸(1.53 g，4.90 mmol)溶於四氫呋喃(7.5 mL)中且冷卻溶液至0℃。將硼烷-四氫呋喃複合物(1.0 M於THF中，7.36 mL，7.36 mmol)緩慢添加至混合物中。在添加之後，使混合物升溫至r.t.且攪拌8小時。藉由添加甲醇淬滅反應物且隨後真空濃縮。接著將殘餘物分配於1N HCl (30 mL)與EtOAc (30 mL)之間。收集有機相且用NaHCO 3飽和水溶液、水及鹽水洗。合併之有機萃取物接著經MgSO 4乾燥，真空濃縮且藉由管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到產物。ES/MS: 298.0 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.67 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.54 (s, 2H)。
2-((5- 溴 -2-( 溴甲基 )-4- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 四氫 - 2H- 哌喃：將5-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯基)甲醇(725 mg，2.43 mmol)溶於二氯甲烷(8.5 mL)中，且添加3,4-二氫-2 H-哌喃(0.266 mL，2.92 mmol)，隨後添加對甲苯磺酸單水合物(12.6 mg，0.073 mmol)。在r.t.下攪拌混合物過夜，隨後真空濃縮且直接裝載至SiO 2上用於純化(溶離劑：EtOAc/己烷)，得到2-((5-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯甲基)氧基)四氫- 2H-哌喃。ES/MS: 382.0 (M+H +)
2-(4- 溴 -5- 氟 -2-((( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙腈：將2-((5-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯甲基)氧基)四氫- 2H-哌喃(525 mg，1.37 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)中且添加氰化鈉(103 mg，2.06 mmol)於水(0.52 mL)中之溶液。在80℃下攪拌混合物3小時，隨後用EtOAc (15 mL)稀釋且用NaHCO 3飽和水溶液(15 mL)洗。收集有機相，用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗，經MgSO 4乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到所需產物。ES/MS: 350.0 (M+Na +)
2-(4- 溴 -5- 氟 -2-((( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 乙酸：將2-(4-溴-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苯基)乙腈(319 mg，0.971 mmol)於氫氧化鈉水溶液(2.0 M，4.86 mL)中之混合物加熱以回流過夜。在反應完成後，將溶液冷卻到r.t.且添加1H HCl水溶液直到pH約2。用EtOAc (3×10 mL)萃取水性混合物，且合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。該物質未經純化即用於後續反應中。ES/MS: 369.0 (M+Na +)
2-(4- 溴 -5- 氟 -2-( 羥甲基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸第三丁酯 (I-156) ：將2-(4-溴-5-氟-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苯基)乙酸(164 mg，0.472 mmol)、4-胺基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸第三丁酯(I-68，138 mg，0.519 mmol)及HATU (215 mg，0.566 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.00 mL)中且添加N,N-二異丙基乙胺(0.411 mL，2.36 mmol)。在r.t.下攪拌混合物一小時，接著用NH 4Cl飽和水溶液(10 mL)稀釋且用EtOAc (3×7 mL)萃取。合併之有機物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。將所得殘餘物溶於乙酸(4 mL)中並且將混合物加熱到100℃持續一小時。此後，將混合物冷卻到r.t.，真空濃縮，且藉由正相管柱層析(溶離劑：EtOAc/CH 2Cl 2)純化該物質，得到產物 I-156。ES/MS: 493.0 (M+H +)
中間物 I-157
Figure 02_image489
(S)-2-(4- 溴 -5- 氟 -2-( 羥甲基 ) 苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：(S)-2-(4-溴-5-氟-2-(羥甲基)苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯( I-157)係以如針對 I-156所描述之相同方式，以(S)-4-胺基-3-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 取代4-胺基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸第三丁酯來製備。ES/MS: 363.0 (M+H +)
中間物 I-158
Figure 02_image491
4-(((4- 溴嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,5- 二氟苯甲腈：4-(((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)-2,5-二氟苯甲腈係如針對 I-45所描述，以相同方式用2,5-二氟-4-(羥甲基)苯甲腈取代4-(羥甲基)-3-甲氧基-苯甲腈且用4-氯-2-甲基磺醯基-嘧啶取代4-溴-2-甲基磺醯基-嘧啶來製備。ES/MS: 282.2 (M+H +)。
中間物 I-159
Figure 02_image493
4- 溴 -2-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 嘧啶：4-溴-2-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)嘧啶係如針對 I-45所描述，以相同方式用(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇取代4-(羥甲基)-3-甲氧基-苯甲腈且用4-氯-2-甲基磺醯基-嘧啶取代4-溴-2-甲基磺醯基-嘧啶來製備。ES/MS: 307.0 (M+H +)。
中間物 I-160
Figure 02_image495
2- 溴 -6-((4-( 二氟甲基 )-2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟吡啶：2-溴-6-((4-(二氟甲基)-2-氟苯甲基)氧基)-3-氟吡啶係如針對 I-113所描述，以相同方式用(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇取代3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈來製備。ES/MS: 351.0 (M+H +)。
中間物 I-161
Figure 02_image497
2- 溴 -3- 氟 -6-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶：2-溴-3-氟-6-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吡啶係如針對 I-113所描述，以相同方式用(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇取代3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈來製備。ES/MS: 369.0 (M+H +)。
中間物 I-162
Figure 02_image499
(S)-2-(2,5- 二氟 -4-(3- 氟 -6- 羥基吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-4- 氟 -1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸乙酯：(S)-2-(2,5-二氟-4-(3-氟-6-羥基吡啶-2-基)苯甲基)-4-氟-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(I-162)係以如針對I-155所描述之相同方式，用(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苯甲基)-4-氟-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯取代(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯來製備。ES/MS: 516.2 (M+H +)。
中間物 I-163
Figure 02_image501
6- 溴 -2-((4-( 二氟甲基 )-2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟吡啶 (I-163) ：向6-溴-2-氯-3-氟吡啶(500 mg，2.38 mmol)及(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇(431 mg，2.45 mmol)於乙腈(8.0 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.55 g，4.75 mmol)。在60℃下加熱混合物24小時，接著冷卻，經由矽藻土墊(溶離劑：EtOAc)過濾，真空濃縮，並且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到所需產物。ES/MS: 348.0, 350.0 [M-H] -
中間物 I-164
Figure 02_image503
(S)-4-(2-(4- 溴 -2- 氟苯基 ) 乙醯胺基 )-3- 氟 -5-(( 氧雜環丁 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸乙酯：向 I-62(500 mg，1.86 mmol)及2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(521 mg，2.24 mmol)於MeCN (9.0 mL)中的經冷卻至0℃之溶液中添加1-甲基咪唑(765 mg，0.74 mL，9.32 mmol)，隨後添加六氟磷酸 N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒(732 mg，2.61 mmol)。使混合物升溫到RT且攪拌30分鐘。真空濃縮粗混合物，接著分配在水與EtOAc之間。將有機層分離，並且再用一份水洗，接著用鹽水洗。將分離之有機層經硫酸鈉乾燥，藉由真空過濾分離，真空濃縮，且藉由矽膠管柱層析(溶離劑: EtOAc/己烷)純化，得到所需產物。ES/MS: 483.0, 485.0 [M+H] +
(S)-2-(4- 溴 -2- 氟苯甲基 )-4- 氟 -1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸乙酯 (I-164) ：向(S)-4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯胺基)-3-氟-5-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸乙酯(530 mg，1.10 mmol)於DCE (12.0 mL)中之溶液中添加乙酸(1.88 mL，32.9 mmol)。將混合物加熱至60℃持續12小時。將混合物濃縮且分配於EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層且經硫酸鈉乾燥，藉由真空過濾分離，真空濃縮，且藉由矽膠管柱層析(溶離劑: EtOAc/己烷)純化，得到 I-164。ES/MS: 465.0, 467.0 [M+H] +
中間物 I-165
Figure 02_image505
4-(((6- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈 (I-165) ： I-165係以類似於 I-163之方式，用3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈置換(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇來製備。ES/MS: 323.0, 325.1 [M-H] -
中間物 I-166
Figure 02_image507
2-(4- 溴 -2,3,5- 三氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸第三丁酯 (I-166) ： I-166係以類似於 I-96之方式，用2-(4-溴-2,3,5-三氟苯基)乙酸置換2-(4-溴-3-氟-苯基)乙酸且用4-胺基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸第三丁酯置換4-胺基-3-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯來製備。ES/MS: 499.0, 501.0 [M+H] +
中間物 I-167
Figure 02_image509
1-((2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 )-2-( 氯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯鹽酸鹽：向3-(((2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)胺基)-4-胺基苯甲酸甲酯(300 mg，1.14 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之加熱至100℃的溶液中添氯乙酸酐(197 mg，1.15 mmol)。在100℃下加熱混合物16小時，接著冷卻，真空濃縮，且分配於EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，且藉由真空過濾分離。向溶液中添加含4M HCl的1,4-二㗁烷(0.31 mL，1.25 mmol)。將溶液攪拌一小時，接著藉由真空過濾分離所得固體，得到呈HCl鹽之所需產物。ES/MS: 321.2 [M+H] +
1-((2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 )-2-((4- 溴 -5- 氟 -2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-167) ：向4-溴-5-氟吡啶-2(1H)-酮(100 mg，0.52 mmol)及1-((2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯鹽酸鹽(205 mg，0.57 mmol)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀(360 mg，2.6 mmol)及DIPEA (0.091 mL，0.52 mmol)。在60℃下加熱混合物16小時，接著經由矽藻土墊(溶離劑：EtOAc)過濾，真空濃縮，且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/DCM)純化，得到I-167。ES/MS: 476.0, 478.0 [M+H] +
中間物 I-168
Figure 02_image511
4-(((6- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,5- 二氟苯甲腈 (I-168) ： I-168係以類似於 I-163之方式，用2,5-二氟-4-(羥甲基)苯甲腈置換(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇來製備。ES/MS: 341.0, 343.0 [M-H] -
中間物 I-169
Figure 02_image513
6- 溴 -3- 氟 -2-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 (I-169) ： I-169係以類似於 I-163之方式，用 (2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇置換(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇來製備。ES/MS: 366.0, 368.0 [M-H] -
中間物 I-170
Figure 02_image515
2-((6- 溴 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸第三丁酯 (I-170) ： I-170係以類似於 I-164之方式，用2-(6-溴-5-氟吡啶-3-基)乙酸置換2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸且用4-胺基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸第三丁酯置換 I-62來製備。ES/MS: 464.0, 466.0 [M+H] +
中間物 I-171
Figure 02_image517
(6- 氯 -2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇 (I-171) ：向6-氯-2-(二氟甲氧基)菸鹼酸(1.00 g，4.47 mmol)於THF (30.0 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(1.45 g，8.95 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，冷卻至0℃，且接著快速逐滴添加含硼氫化鈉(846 mg，22.4 mmol)之水(6.0 mL)。使混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。將混合物冷卻至0℃，接著藉由小心逐滴添加濃HCl來中和。真空濃縮混合物以移除THF，且用三份EtOAc萃取所得水性懸浮液。將合併之有機層用鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，藉由真空過濾分離，真空濃縮，且所得粗產物未經另外純化即使用。 ES/MS: 210.1 [M+H] +
中間物 I-172
Figure 02_image519
2-(3- 氟 -4- 硝基 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙酸甲酯 ：在80℃下加熱3-氟-4-硝基-苯酚(0.500 g，3.18 mmol)、2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(0.691 g，3.82 mmol)及碳酸鉀(0.660 g，4.77 mmol)於DMF (10 mL)中之懸浮液過夜。將混合物用EtOAc稀釋且用5% LiCl及鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(10-20% EtOAc於己烷中)來純化粗殘餘物，得到所需產物。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.17 - 7.98 (m, 1H), 6.72 - 6.57 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.71 (s, 6H)。
2-[3-(2- 甲氧基乙胺基 )-4- 硝基 - 苯氧基 ]-2- 甲基 - 丙酸 甲 酯 ：在50℃下加熱2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(166 mg，0.645 mmol)、2-甲氧基乙胺(0.0741 mL，0.852 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.562 mL，3.23 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液過夜。將混合物用EtOAc稀釋且用5% LiCl洗兩次並用鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(15-30% EtOAc於己烷中)來純化粗殘餘物，得到所需產物。ES/MS: 313.2 (M+H +)
2-[4- 胺基 -3-(2- 甲氧基乙胺基 ) 苯氧基 ]-2- 甲基 - 丙酸甲酯 (I-172) ：用Ar/Vac將2-[3-(2-甲氧基乙胺基)-4-硝基-苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯(179 mg，0.573 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液脫氣三次。添加Pd/C (10.0%，61.0 mg，0.0573 mmol)且用Ar/vac脫氣1次，且在rt下用氫氣球攪拌過夜。混合物經矽藻土塞過濾且濃縮，得到所需產物。ES/MS: 283.2 (M+H +)
中間物 I-173
Figure 02_image521
2- 氯 -4-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 嘧啶 (I-173) ：在110℃下加熱4-溴-2-氯-嘧啶(400 mg，2.07 mmol)、[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲醇(442 mg，2.27 mmol)、氫氧化鉀(128 mg，2.27 mmol)及18-冠-6 (40.0 mg，0.151 mmol)於甲苯(5 mL)中之懸浮液2小時。將混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(5-10% EtOAc於己烷中)來純化粗殘餘物，得到所需產物。ES/MS: 307.2 (M+H +)
中間物 I-174
Figure 02_image523
4-[(2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 氧甲基 ]-2,5- 二氟 - 苯甲腈 (I-174) ：4-[(2-氯嘧啶-4-基)氧甲基]-2,5-二氟-苯甲腈係遵循針對 I-173之合成程序，使用2,5-二氟-4-(羥甲基)苯甲腈代替[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲醇來製得。ES/MS: 282.2 (M+H +)。
中間物 I-175
Figure 02_image525
2-(2,5- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸第三丁酯 (I-175) ：2-(2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯係遵循中間物I-5之程序，以2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸且以4-胺基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸第三丁酯(中間物I-68)取代4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲酯來製備。ES/MS: 529.3 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 9.3, 4.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 9.1, 5.5 Hz, 1H), 4.54 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.65 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.31 (s, 12H)。
中間物 I-176
Figure 02_image527
2-[[4-(6- 氯吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基) -1,3- 苯并二唑 -5- 甲酸第三丁酯 (I-176) ：2-[[2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并二唑-5-甲酸第三丁酯(30.0 g，56.7 mmol，1.00當量)及2-溴-6-氯吡啶(14.2 g，73.8 mmol，1.30當量)溶於1,4-二㗁烷(600 mL)及H 2O (60 mL)中。向以上溶液添加Pd(dppf)Cl 2(4.15 g，5.68 mmol，0.1當量)及K 2CO 3(15.7 g，114 mmol，2.0當量)。將所得溶液在氮氣氛圍下加熱至90℃過夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用石油醚/EtOAc (2/1)溶離，得到2-[[4-(6-氯吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并二唑-5-甲酸第三丁酯。ES/MS: 513.8 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14 (s, 1H), 8.02 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.78 -7.69 (m, 2H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.41 (dd, J= 11.4, 6.0 Hz, 1H), 4.58 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.68 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)。
中間物 I-177
Figure 02_image529
2-[[2,5- 二氟 -4-[6-[(2- 氟 -6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸第三丁酯 (I-177) ：將2-[[4-[6-[(6-氯-2-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯(160 mg，0.25 mmol)、甲基硼酸(0.15 g，2.5 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(28 mmol，0.038 mmol)及碳酸鉀(173 mg，1.25 mmol)於1 mL二㗁烷及0.3 mL水中之懸浮液加熱至120℃持續3小時。在冷卻之後，粗反應混合物直接藉由急驟管柱(Rf = 0.3 EtOAc/己烷=50%)純化，得到130 mg的所需產物。ES/MS: 619.4 (M+H +)
中間物 I-178
Figure 02_image531
2-(4- 溴 -2,5- 二氟 - 苯基 ) 乙酸甲酯 ：將2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸(2.00 g，7.97 mmol)溶於DMF (16 mL)中。向溶液中添加碳酸鉀(1652 mg，12.0 mmol)，隨後添加碘甲烷(1357 mg，9.56 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物4小時，直至起始物質由TLC消耗為止。混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(0-100%EtOAc於己烷中)純化混合物，得到呈無色液體之標題化合物。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (d, J = 1.3 Hz, 2H)。
2-[4-[6-[[4-( 二氟甲基 )-2- 氟 - 苯基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 乙酸甲酯 ：將2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸甲酯(0.500 g，1.89 mmol)溶於1,4-二㗁烷(9.4 mL)中。向溶液中添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.140 g，0.189 mol)、丙酸鉀(0.635 g，5.66mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(0.623 g，0.00245 mol)。藉由使N 2鼓泡通過混合物5分鐘而使混合物脫氣。將混合物加熱至100℃持續2小時，其後將混合物冷卻至環境溫度且添加(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(0.0667 g，9.43e-5 mol)、2-溴-6-((4-(二氟甲基)-2-氟苯甲基)氧基)吡啶(658 mg，1.98 mmol)及碳酸鈉水溶液(2.0 M，1.89 mL，3.77 mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌2小時。使混合物冷卻至環境溫度且添加水(5 mL)。用EtOAc (3 × 10mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化混合物，得到標題化合物。ES/MS: 437.95 (M+H +) 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.77 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 22.8, 7.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 2H)。
2-(4-(6-((4-( 二氟甲基 )-2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯基 ) 乙酸 (I-178) ：將2-(4-(6-((4-(二氟甲基)-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸甲酯(0.535 g，1.22 mmol)溶於ACN (5 mL)中。添加氫氧化鋰(2.0 M，1.22 mL，2.45 mmol)且將混合物加熱至60℃持續3小時。將混合物冷卻至環境溫度且用HCl水溶液(2 M)中和。用EtOAc (3×10 mL)萃取反應物。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體之標題產物。ES/MS: 423.999 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.56 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.84 - 3.61 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, 甲醇-d4) δ -113.28 (d, J = 56.2 Hz), -118.11 - -120.85 (m), -122.27 - -124.55 (m), -125.30 (ddd, J = 18.1, 11.0, 6.0 Hz)。
中間物 I-179
Figure 02_image533
2- 溴 -6-[(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ] 吡啶 (I-179) ：將(4-氯-2-氟-苯基)甲醇(1.00 g，6.23 mol)及2,6-二溴吡啶(1.48 g，6.23 mmol)溶於THF (15 mL)中。添加氫化鈉(50.0 %，0.430 g，9.34 mmol)且在環境溫度攪拌混合物過夜。藉由添加水(10 mL)淬滅反應物且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化反應物，得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.45 (dt, J = 10.1, 7.8 Hz, 2H), 7.22 - 7.00 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 1.2 Hz, 2H)。
中間物 I-180
Figure 02_image535
3-(((2- 胺基 -5-( 甲氧基羰基 ) 苯基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲氧基氮雜環丁烷 -1- 甲酸 第三丁 酯 (I-180) ：標題化合物係以如針對 I-1所描述，以相同方式用3-(胺基甲基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯取代甲氧基乙胺來製備；鹽酸： ES/MS: 365.2 (M+H+)。
中間物 I-181
Figure 02_image537
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-((3- 甲氧基氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (I-181) ：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(I-81)(830 mg，2.08 mmol)、3-(((2-胺基-5-(甲氧基羰基)苯基)胺基)甲基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(I-180)(634 mg，1.73 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
Figure 111150028-A0304-1
(923 mg，2.43 mmol)溶於DMF (15mL)中且添加N,N-二異丙基乙胺(1.50 mL，8.50 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。此後，用EtOAc (200 mL)及水(200 mL)稀釋混合物。收集有機相且用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。
將所得殘餘物溶於二氯乙烷(20 mL)及乙酸(6.0 mL)之混合物中，且加熱至80℃。在6小時之後，真空濃縮混合物，且將殘餘物溶於DCM (25 mL)中。添加TFA (5.0 mL)，且將混合物加熱至45℃。在2.5小時之後，真空濃縮混合物且將殘餘物溶於EtOAc (80 mL)中。用NaHCO 3飽和水溶液(30 mL)洗有機相且用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。經合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗殘餘物： ES/MS: 628.2 (M+H +)。
中間物 I-182
Figure 02_image539
2- 氯 -6-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 (I-182) ：在60℃下加熱(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇(2.70 g，13.9 mmol)、2,6-二氯吡啶(2.00 g，13.5mmol)及碳酸銫(8.81 g，27.0mmol)於MeCN (50 mL)中之懸浮液過夜。混合物經Celite®塞過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。ES/MS: 306.2 (M+H +)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H)。
中間物 I-183
Figure 02_image541
2-(4- 溴 -2,5-二氟苯甲基 )-4- 氟 -1-(2-甲氧基乙基 )-1H-苯并[d]咪唑 -6-甲酸乙酯 (I-183)：標題化合物係如針對 I-164所描述，以相同方式用4-胺基-3-氟-5-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸乙酯取代(S)-4-胺基-3-氟-5-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸乙酯( I-62)製備： ES/MS: 471.2 (M+H+)。
中間物 I-184
Figure 02_image543
4- 溴 -2- 氯 -6- 氟 - 苯基 ) 甲醇 ：在0℃下向含有4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛(1 g，4.2 mmol)及MeOH (20 mL)的溶液中分批添加NaBH 4(0.17 g，4.4 mmol)。攪拌所得混合物且使其達到室溫過夜。完成後，真空濃縮反應混合物且分離於NaHCO 3飽和水溶液(20 mL)與EtOAc (50 mL)之間。將有機層用水(20 mL)、鹽水(10 mL)洗，經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮且未經進一步純化即使用。
5- 溴 -2-( 溴甲基 )-1- 氯 -3- 氟 - 苯 ：向4-溴-2-氯-6-氟-苯基)甲醇(1 g，4.18 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三苯基膦(1.26 g，4.8 mmol)及四溴化碳(1.6 g，4.8 mmol)。攪拌所得溶液過夜。完成之後，將溶劑移除、濃縮，且藉由急驟層析(0-20% EtOAc/己烷)純化所得粗殘餘物，得到產物。
2-(4- 溴 -2- 氯 -6- 氟 - 苯基 ) 乙腈 ：將5-溴-2-(溴甲基)-1-氯-3-氟-苯(450 mg，1.5 mmol)溶於DMF (16 mL)及水(6 mL)中，隨後添加氰化鈉(.11 g，2.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。完成後，添加NaHCO 3飽和水溶液(20 mL)及EtOAc (50 mL)，且分離各層。將有機溶液用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。該產物未經進一步純化即用於下一步驟。
2-(4- 溴 -2- 氯 -6- 氟 - 苯基 ) 乙酸 (I-184) ：將2-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)乙腈(350 mg，1.5 mmol)溶於HCl水溶液(20 mL)中且加熱至65℃持續18小時。在18小時之後，添加亞硝酸鈉(486 mg，7.5mmol)，且在65℃下攪拌混合物過夜。完成後，添加水(30 mL)及EtOAc (50 mL)，且分離各層。將有機溶液用水(25 mL)、鹽水(25 mL)洗，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。該產物未經進一步純化即用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): 12.8 (br s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 4H), 3.71 (s, 2H)。
中間物 I-185
Figure 02_image545
I-185係以如針對 I-184所描述之相同方式，用4-溴-3-氟-6-甲基-苯甲醛取代4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛製備。
中間物 I-186
Figure 02_image547
4- 胺基 -3-(((3- 甲氧基四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-186) ：4-胺基-3-(((3-甲氧基四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循中間物 I-112之程序，以3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯且以(3-甲氧基四氫呋喃--3-基)甲胺取代2-甲氧基乙-1-胺來製備。ES/MS: 281.2 (M+H+)。
中間物 I-187
Figure 02_image549
4- 胺基 -3-((2-( 第三丁氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-187) ：4-胺基-3-((2-(第三丁氧基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循中間物 I- 112之程序，以3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯且以2-(第三丁氧基)乙-1-胺取代2-甲氧基乙-1-胺來製備。ES/MS: 267.198 (M+H+)。
中間物 I-188
Figure 02_image551
4- 胺基 -3-((2-( 環丙基胺基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 ：4-胺基-3-((2-(環丙基胺基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循中間物 I- 112之程序，以3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯且以N1-環丙基乙烷-1,2-二胺取代2-甲氧基乙-1-胺來製備。ES/MS: 250.140 (M+H+)。
4- 胺基 -3-((2-(( 第三丁氧基羰基 )( 環丙基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-188) ：向4-胺基-3-((2-(環丙基胺基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯(285 mg，1.14 mmol)於CH 2Cl 2(10mL)之溶液中添加二乙酸二-第三丁酯(277 mg，1.27 mmol)及DIPEA (0.22 mL，1.26 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌16小時且接著濃縮至乾燥。粗物質接著藉由SiO 2管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到4-胺基-3-((2-((第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯(I-188)。ES/MS: 350.046 (M+H+)。
中間物 I-189
Figure 02_image553
4- 胺基 -3-((2- 環丙氧基乙基 ) 胺基 )-5- 氟苯甲酸甲酯 (I-189) ：4-胺基-3-((2-環丙氧基乙基)胺基)-5-氟苯甲酸甲酯係遵循中間物 I- 112之程序，以3,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯且以2-環丙氧基乙-1-胺取代2-甲氧基乙-1-胺來製備。ES/MS: 269.369 (M+H+)。
中間物 I-190
Figure 02_image555
4- 胺基 -3-((2-( 苯基胺基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-190) ：4-胺基-3-((2-(苯基胺基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循中間物 I- 112之程序，以3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯且以N1-苯基乙烷-1,2-二胺取代2-甲氧基乙-1-胺來製備。ES/MS: 286.265 (M+H+)。
中間物 I-191
Figure 02_image557
4- 胺基 -3-((2- 環丁氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 甲 酯 (I-191) ：4-胺基-3-((2-環丁氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循中間物 I- 112之程序以3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯且以2-環丁氧基乙-1-胺取代2-甲氧基乙-1-胺來製備。ES/MS: 265.273 (M+H+)。
中間物 I-192
Figure 02_image559
4- 胺基 -3-((2- 環丙氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-192) ：4-胺基-3-((2-環丙氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循中間物 I-112之程序，以3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯取代2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯及以2-環丙氧基乙-1-胺取代2-甲氧基乙-1-胺來製備。ES/MS: 265.273 (M+H+)。
中間物 I-193
Figure 02_image561
(7- 溴 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -4- 基 ) 甲醇 及 (1,3- 二氫異苯并呋喃 -4- 基 ) 甲醇：在0℃下向7-溴-1,3-二氫異苯并呋喃-4-甲酸甲酯(503 mg，1.96 mmol)於MeTHF (20 mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁(1M (THF)，2 mL，2.0 mmol)。在緩慢添加H 2O (0.1 mL)之前，在0℃下攪拌溶液1.5小時。在劇烈攪拌的同時添加氫氧化鈉水溶液(2M，0.2 mL)及H 2O (0.3 mL)。向所得漿液中添加MgSO 4，且經由矽藻土過濾混合物並濃縮至乾燥。藉由SiO 2管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化所得粗物質，得到(7-溴-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲醇(1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 5.10 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H))與(1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲醇之混合物。
4- 溴 -7-( 溴甲基 )-1,3- 二氫異苯并呋喃 及 4-( 溴甲基 )-1,3- 二氫異苯并呋喃：向(1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲醇及(7-溴-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲醇(352 mg，1.54 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之混合物中添加三溴化磷(1M (CH 2Cl 2)，1.5 mL，1.5 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌15 min，用CH 2Cl 2稀釋，且用碳酸氫鈉水溶液洗。反萃取水層，且合併之有機層經MgSO 4乾燥並濃縮至乾燥。藉由SiO 2管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到4-(溴甲基)-1,3-二氫異苯并呋喃(1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H). (1H經溶劑遮蔽))及4-溴-7-(溴甲基)-1,3-二氫異苯并呋喃(1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 5.14 - 5.10 (m, 2H), 4.37 (s, 2H))。
2-(7- 溴 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -4- 基 ) 乙腈：向4-溴-7-(溴甲基)-1,3-二氫異苯并呋喃(100 mg，0.34 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加氰化三甲基矽烷(0.4 mL，3.2 mmol)及氟化四丁基銨(1M (THF)，3.4 mL，3.4 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時且用EtOAc稀釋。將溶液接著用氯化鋰水溶液洗(3次)，經MgSO 4乾燥且濃縮至乾燥。藉由SiO 2管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到2-(7-溴-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)乙腈。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 5.15 - 5.10 (m, 2H), 3.60 (s, 2H)。
2-(7- 溴 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -4- 基 ) 乙酸 (I-193) ：向2-(7-溴-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)乙腈(68 mg，0.29 mmol)於乙酸(2.86 mL)及H 2O (2.86 mL)中之溶液中添加硫酸(2.3 mL，42.8 mmol)。將所得溶液加熱至110℃持續4.5小時，之後冷卻至室溫。將混合物用H 2O稀釋且用CH 2Cl 2萃取(3次)。合併之有機層經MgSO 4乾燥且濃縮至乾燥，得到2-(7-溴-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)乙酸( I-193)。ES/MS: 257.0 (M+H+)。
中間物 I-194
Figure 02_image563
2-(4-(6-((4- 溴 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸第三丁酯 (I-194) ：向2-[[2,5-二氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯(500 mg，1.0 mmol)於甲苯(5 ml)中之溶液中添加4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯(406 mg，1.5 mmol)及碳酸銀(835 mg，3 mmol)。將溶液在70℃下攪拌8小時，冷卻且過濾。濃縮溶液且藉由急驟層析純化，獲得所需產物。ES/MS: 683.2, 684.1 (M+H +)
中間物 I-195
Figure 02_image565
2-[[2,5- 二氟 -4-[6-[[2- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸第三丁酯 (I-195) ：向RB中裝入2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯(300 mg，0.44 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(134 mg，0.53 mmol)、丙酸鉀(148 mg，1.3 mmol)、PdCl 2(dppf) (33 mg，0.44 mmol)及1,4-二㗁烷(20 ml)。使混合物處於110℃下直至完成(約1小時)。冷卻混合物，用EtOAc稀釋且經矽藻土過濾。濃縮溶液且藉由急驟層析純化，得到所需產物。ES/MS: 730.4 (M+H +)
中間物 I-196
Figure 02_image567
I-196係以如針對 I-194所描述之相同方式，用1-溴-3-(溴甲基)苯取代4-溴-1-(溴甲基)-2-氟-苯來製備。ES/MS: 665.1, 665.9 (M+H +)
中間物 I-197
Figure 02_image569
I-197係以如針對 I-195所描述之相同方式，用2-[[4-[6-[(3-溴苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯取代2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯來製備。
中間物 I-198
Figure 02_image571
(S)-4- 硝基 -3-((( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯：向3-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(400 mg，2.01 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(1.40 mL，8.03 mmol)及[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺(214 mg，2.11 mmol)。將所得溶液加熱至120℃持續12小時。完成後，移除溶劑，濃縮所得殘餘物且未經進一步純化即繼續使用。ES/MS: 281.2 (M+H +)
(S)-4- 胺基 -3-((( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-198) ：將(S)-4-硝基-3-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(563 mg，2.01 mmol)溶於EtOAc (5 mL)中且接著在rt下將鈀/碳(214 mg，0.201 mmol，10 wt%)添加至混合物中。3小時後，經由矽藻土過濾混合物，用EtOAc洗且真空濃縮。產物 I-198未經進一步純化即使用。ES/MS: 251.2 (M+H +)
中間物 I-199
Figure 02_image573
4- 胺基 -3-(((4- 甲基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-199)：4-胺基-3-(((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循中間物 I-198之程序，以(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺取代[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺來製備。ES/MS: 279.2 (M+H+)。
中間物 I-200
Figure 02_image575
(S)-4- 胺基 -3-(( 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-200)：(S)-4-胺基-3-((四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循中間物 I-198之程序，以(S)-四氫-2H-哌喃-3-胺取代[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺來製備。ES/MS: 251.2 (M+H+)。
中間物 I-201
Figure 02_image577
4- 胺基 -3-((2-( 吡啶 -2- 基胺基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-201) ：4-胺基-3-((2-(吡啶-2-基胺基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循中間物 I-198之程序，以N1-(吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺取代[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺來製備。ES/MS: 287.2 (M+H+)。
中間物 I-202
Figure 02_image579
4- 胺基 -3-((1-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-202)：4-胺基-3-((1-(四氫呋喃-2-基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循中間物 I-198之程序，以1-(四氫呋喃-2-基)乙-1-胺取代[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺來製備。ES/MS: 267.2 (M+H+)。
中間物 I-203
Figure 02_image581
4- 胺基 -3-((2-((5- 甲基噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-203) ：4-胺基-3-((2-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循中間物 I-198之程序，以2-(5-甲基噻唑-2-基)乙-1-胺取代[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺來製備。ES/MS: 307.2 (M+H+)。
中間物 I-204
Figure 02_image583
4- 胺基 -3-((2- 苯氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-204) ：4-胺基-3-((2-苯氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯係遵循中間物 I-198之程序，以2-苯氧基乙-1-胺取代[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺來製備。ES/MS: 287.2 (M+H+)。
中間物 I-205
Figure 02_image585
(3R,4S)-3-((2- 胺基 -5-( 甲氧基羰基 ) 苯基 ) 胺基 )-4- 甲氧基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-205) ：(3R,4S)-3-((2-胺基-5-(甲氧基羰基)苯基)胺基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯係遵循中間物 I-198之程序，以(3R,4S)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯取代[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺來製備。ES/MS: 366.2 (M+H+)。
中間物 I-206
Figure 02_image587
(3R,4R)-3-((2- 胺基 -5-( 甲氧基羰基 ) 苯基 ) 胺基 )-4- 甲氧基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-206) ：(3R,4R)-3-((2-胺基-5-(甲氧基羰基)苯基)胺基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯係遵循中間物 I-198之程序，以(3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯取代[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺來製備。ES/MS: 366.2 (M+H+)。
中間物 I-207
Figure 02_image589
(3S,4R)-3-((2- 胺基 -5-( 甲氧基羰基 ) 苯基 ) 胺基 )-4- 甲氧基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-207) ：(3S,4R)-3-((2-胺基-5-(甲氧基羰基)苯基)胺基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯係遵循中間物 I-198之程序，以(3S,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯取代[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺來製備。ES/MS: 366.2 (M+H+)。
中間物 I-208
Figure 02_image591
2- 溴 -6-[(5- 氯 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ] 吡啶 (I-208) ：向2-溴-6-氟-吡啶(137 mg，0.778 mmol)於ACN (4 mL)中之溶液中添加碳酸銫(507 mg，1.56 mmol)及(5-氯-2-氟-苯基)甲醇(125 mg，0.778 mmol)。將所得溶液加熱至100℃持續12小時。完成時，過濾反應混合物，濃縮且藉由急驟層析(25-100% EtOAc/Hex)純化。ES/MS: 317.2 (M+H +)
中間物 I-209
Figure 02_image593
2- 溴 -6-((4-( 二氟甲基 )-2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟吡啶 (I-209) ：2-溴-6-((4-(二氟甲基)-2-氟苯甲基)氧基)-3-氟吡啶係遵循中間物 I-208之程序，用2-溴-3,6-二氟吡啶取代2-溴-6-氟吡啶且用(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇取代(5-氯-2-氟苯基)甲醇來製備。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 6.96 (s, 0H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 0H), 6.68 (s, 0H), 5.43 (t, J = 1.0 Hz, 2H)。
中間物 I-210
Figure 02_image595
(S)-4- 胺基 -2- 甲基 -5-(( 氧雜環丁 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-210) ：(S)-4-胺基-2-甲基-5-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲基係遵循 中間物 I- 198之程序，用(S)-氧雜環丁-2-基甲胺取代[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺且用5-氟-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯取代3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯來製備。ES/MS: 281.2 (M+H+)。
B. 化合物實例實例1. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 1
Figure 02_image597
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 乙酸：向4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈( I-20) (100 mg，0. 38 mmol)於二㗁烷(1mL)中之溶液中添加XPhos Pd G2 (30 mg，0.04 mmol)、碳酸鈉(24 mg，0.38 mmol)及2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙酸(100 mg，0. 38 mmol)。藉由使氬氣鼓泡5分鐘來使所得溶液脫氣，密封且在100℃加熱2小時。完成時，將反應內容物倒入水(5 mL)中，且用EtOAc (2×10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(5 mL)洗，經MgSO 4乾燥且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化： ES/MS: 363.18 (M+H +)。
4-(2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 乙醯胺基 )-3-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯：向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(100 mg，0.28 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲酯(中間物 I-1，74 mg，0.33 mmol)、六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲　(120 mg，0.32 mmol)及DIPEA (0.19 mL，1.1 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，其後將反應內容物倒入水(5 mL)中且用EtOAc (2×15 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(5 mL)洗，經MgSO 4乾燥且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到所需產物： ES/MS: 569.56 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙醯胺基)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.088 mmol)溶於乙酸(1 mL)中且加熱至60℃持續3小時。直接濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化： ES/MS: 551.37 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 1) ：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(40 mg，0.073 mmol)溶於乙腈(1 mL)中，其後添加呈水溶液(0.25 mL)形式之LiOH (3.5 mg，0.145 mmol)且在60℃下攪拌所得混合物1小時。使用1.0 M檸檬酸溶液將混合物調節至pH 2且用EtOAc (2×10 mL)萃取。合併之有機物接著用鹽水(5 mL)洗，經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物(實例1)：ES/MS: 537.58 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6,1.4 Hz, 1H), 8.15 - 7.96 (m, 2H), 7.87 - 7.66 (m, 3H), 7.63 - 7.39 (m, 6H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.82 - 4.64 (m, 4H), 3.77 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 3H)。
實例 2-19 、 200-201 、 203-207 、 209-210 、 218-225 、 231 、 242 、 263-264 、 269-273 、 276-277 、 279 、 281 、 283-285 、 287-288 、 293-297 、 299-303 、 305-308 、 310-313 、 315-316 、 323-327 、 331 、 343 、 351 、 353 、 355 、 359-361 、 365-366 、 370-371 、 375-377 、 379-382 、 384-386 、 390 、 392 、 402 、 404 、 407 、 452 、 454-455 、 475 、 484 、 486 、 492 、 519-521 、 523-525 、 527-535 、 550-551 、 558 、 561 、 566-567 及 583-585 及 606-653. 使用程序 1 製備之化合物。
使用程序1中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
2
Figure 02_image599
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 555.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8. 20 (d, J = 1. 5 Hz, 1H), 7. 97  -  7. 68 (m, 8H), 7. 61 (dd, J = 24. 8, 8. 0 Hz, 2H), 7. 41 (t, J = 7. 9 Hz, 1H), 6. 91 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 60 (s, 2H), 4. 82 (t, J = 2. 6 Hz, 1H), 4. 56 (t, J = 5. 1 Hz, 2H), 4. 43 (s, 2H), 3. 70  -  3. 27 (m, 4H)。
3
Figure 02_image601
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 555. 4; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 59  -  8. 49 (m, 1H), 8. 21 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 8. 01 (t, J = 8. 2 Hz, 1H), 7. 88  -  7. 74 (m, 2H), 7. 70 (t, J = 7. 5 Hz, 1H), 7. 66  -  7. 43 (m, 3H), 7. 34  -  7. 20 (m, 2H), 6. 97  -  6. 85 (m, 1H), 5. 60 (s, 2H), 4. 81  -  4. 67 (m, 4H), 3. 79 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 31 (dd, J = 3. 3, 1. 6 Hz, 4H)。
4
Figure 02_image603
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)噻吩-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 543. 4; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 44 (s, 1H), 8. 14 (dd, J = 8. 5, 1. 5 Hz, 1H), 7. 77 (d, J = 8. 5 Hz, 1H), 7. 68 (q, J = 7. 7 Hz, 2H), 7. 55 (d, J = 3. 8 Hz, 1H), 7. 50  -  7. 29 (m, 3H), 7. 06 (d, J = 3. 7 Hz, 1H), 6. 74 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 52 (s, 2H), 4. 89 (t, J = 2. 6 Hz, 1H), 4. 80  -  4. 61 (m, 1H), 4. 15 (ddd, J = 12. 3, 8. 9, 3. 7 Hz, 1H), 3. 76  -  3. 59 (m, 2H), 3. 56  -  3. 44 (m, 2H), 3. 27 (s, 3H)。
5
Figure 02_image605
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(二氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 601. 3; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8. 27 (d, J = 1. 5 Hz, 1H), 7. 97  -  7. 78 (m, 5H), 7. 78  -  7. 56 (m, 4H), 7. 44 (t, J = 7. 9 Hz, 1H), 6. 91 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 84 (d, J = 55. 4 Hz, 1H), 5. 61 (d, J = 12. 3 Hz, 2H), 4. 71 (s, 2H), 4. 46 (s, 2H), 0. 86 (dt, J = 24. 6, 5. 9 Hz, 4H)。
6
Figure 02_image607
2-((3'-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 554. 6; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 61  -  8. 49 (m, 1H), 8. 22 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 77 (t, J = 7. 6 Hz, 2H), 7. 61 (dt, J = 9. 0, 1. 6 Hz, 2H), 7. 56  -  7. 46 (m, 3H), 7. 41 (t, J = 8. 2 Hz, 1H), 7. 28 (dp, J = 3. 9, 1. 5 Hz, 2H), 7. 07 (ddd, J = 8. 2, 2. 5, 1. 0 Hz, 1H), 5. 30 (s, 2H), 4. 78 (d, J = 18. 7 Hz, 4H), 3. 86  -  3. 73 (m, 3H), 3. 35  -  3. 30 (m, 3H)。
7
Figure 02_image609
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-環丙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 617. 3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 95 (d, J = 1. 5 Hz, 1H), 8. 27 (d, J = 1. 4 Hz, 1H), 8. 07 (dd, J = 8. 5, 1. 5 Hz, 1H), 7. 83  -  7. 66 (m, 5H), 7. 64  -  7. 53 (m, 2H), 7. 49 (d, J = 7. 5 Hz, 1H), 7. 39 (t, J = 8. 0 Hz, 1H), 6. 95  -  6. 82 (m, 2H), 5. 92 (d, J = 1. 3 Hz, 2H), 5. 61 (s, 2H), 4. 56 (s, 2H), 3. 70  -  3. 59 (m, 1H), 1. 23 (d, J = 5. 7 Hz, 4H)。
8
Figure 02_image611
2-((3'-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1-((1-環丙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 616. 5; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9. 02  -  8. 88 (m, 1H), 8. 26 (d, J = 1. 4 Hz, 1H), 8. 07 (dd, J = 8. 5, 1. 5 Hz, 1H), 7. 77 (t, J = 7. 8 Hz, 2H), 7. 66  -  7. 54 (m, 2H), 7. 47  -  7. 28 (m, 5H), 7. 27  -  7. 13 (m, 2H), 7. 13  -  6. 97 (m, 1H), 6. 86 (d, J = 1. 5 Hz, 1H), 5. 91 (d, J = 1. 3 Hz, 2H), 5. 28 (s, 2H), 4. 55 (s, 2H), 3. 63 (p, J = 5. 8 Hz, 1H), 1. 23 (d, J = 4. 3 Hz, 4H)。
9
Figure 02_image613
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 565. 3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 63 (d, J = 1. 3 Hz, 1H), 8. 25 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 98  -  7. 87 (m, 2H), 7. 86  -  7. 77 (m, 2H), 7. 74 (t, J = 7. 6 Hz, 1H), 7. 64  -  7. 51 (m, 4H), 6. 93 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 5. 66 (s, 2H), 4. 79 (s, 2H), 4. 62 (s, 2H), 1. 06 (s, 3H), 0. 87 - 0. 84 (m, 2H), 0. 70  -  0. 55 (m, 2H)。
10
Figure 02_image615
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 583. 4; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 58 (d, J = 1. 1 Hz, 1H), 8. 20 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 96  -  7. 87 (m, 2H), 7. 83 (dd, J = 8. 2, 7. 5 Hz, 1H), 7. 79  -  7. 70 (m, 2H), 7. 65  -  7. 55 (m, 3H), 7. 50 (t, J = 7. 9 Hz, 1H), 6. 96  -  6. 89 (m, 1H), 5. 66 (s, 2H),  4. 75 (s, 2H), 4. 74 (s, 2H), 4. 24 (d, J = 48. 7 Hz, 2H), 1. 07  -  0. 96 (m, 2H), 0. 90 - 0. 87 (m, 2H)。
11
Figure 02_image617
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(3-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 585. 6; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 61 (d, J = 1. 1 Hz, 1H), 8. 21 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 97  -  7. 86 (m, 2H), 7. 83 (dd, J = 8. 2, 7. 5 Hz, 1H), 7. 79  -  7. 71 (m, 2H), 7. 66  -  7. 50 (m, 4H), 6. 93 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 5. 66 (s, 2H), 4. 75 (s, 2H), 4. 63 (s, 2H), 4. 35 (d, J = 47. 6 Hz, 2H), 1. 20 (d, J = 1. 9 Hz, 6H)。
12
Figure 02_image619
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(3,3-二氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 603. 6; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 55 (d, J = 1. 2 Hz, 1H), 8. 18 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 95  -  7. 85 (m, 2H), 7. 82 (dd, J = 8. 2, 7. 5 Hz, 1H), 7. 77  -  7. 71 (m, 2H), 7. 64  -  7. 55 (m, 3H), 7. 52 (t, J = 7. 9 Hz, 1H), 6. 92 (dd, J = 8. 3, 0. 6 Hz, 1H), 5. 95 (t, J = 55. 8 Hz, 1H), 5. 66 (s, 2H), 4. 71 (d, J = 6. 5 Hz, 4H), 1. 26 (d, J = 1. 3 Hz, 6H)。
13
Figure 02_image621
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 576. 5; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 63 (dd, J = 1. 3, 0. 6 Hz, 1H), 8. 23 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 97  -  7. 87 (m, 2H), 7. 86  -  7. 78 (m, 2H), 7. 74 (t, J = 7. 6 Hz, 1H), 7. 66  -  7. 50 (m, 4H), 6. 92 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 66 (s, 2H), 4. 84 (s, 2H), 1. 59  -  1. 45 (m, 4H)。
14
Figure 02_image623
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-氰基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 578. 4; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 65 (d, J = 1. 4 Hz, 1H), 8. 18 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 94  -  7. 85 (m, 2H), 7. 82 (dd, J = 8. 2, 7. 5 Hz, 1H), 7. 74 (t, J = 8. 0 Hz, 2H), 7. 64  -  7. 49 (m, 4H), 5. 65 (s, 2H), 4. 85 (s, 2H), 1. 64 (s, 6H)。
15
Figure 02_image625
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 567. 4; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 60 (t, J = 1. 0 Hz, 1H), 8. 26  -  8. 21 (m, 1H), 7. 96  -  7. 87 (m, 2H), 7. 87  -  7. 70 (m, 3H), 7. 64  -  7. 48 (m, 4H), 6. 96  -  6. 89 (m, 1H), 5. 66 (s, 2H), 5. 24 (qd, J = 7. 5, 2. 4 Hz, 1H), 5. 00 (dd, J = 15. 5, 7. 6 Hz, 1H), 4. 87  -  4. 77 (m, 3H), 4. 70 (ddd, J = 8. 5, 7. 4, 5. 9 Hz, 1H), 4. 55 (dt, J = 9. 2, 6. 0 Hz, 1H), 2. 92  -  2. 79 (m, 1H), 2. 58 (ddt, J = 11. 7, 9. 1, 7. 1 Hz, 1H)。
16
Figure 02_image627
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 590. 6; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 65 (d, J = 1. 3 Hz, 1H), 8. 23 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 96 - 7. 87 (m, 2H), 7. 87 - 7. 77 (m, 2H), 7. 74 (t, J = 7. 6 Hz, 1H), 7. 65 - 7. 53 (m, 4H), 6. 92 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 65 (s, 2H), 4. 81 (s, 2H), 4. 78 (s, 2H), 2. 64 (s, 2H), 1. 07 - 0. 99 (m, 2H), 0. 97 - 0. 89 (m, 2H)。
17
Figure 02_image629
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 615. 4; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 67 (s, 1H), 8. 25 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 8. 04 - 7. 67 (m, 5H), 7. 67 - 7. 48 (m, 4H), 6. 93 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 66 (s, 2H), 5. 24 (dd, J = 15. 3, 9. 5 Hz, 1H), 5. 13 - 4. 96 (m, 2H), 4. 94 (s, 2H), 4. 17 (dq, J = 36. 3, 11. 9 Hz, 2H), 2. 56 (q, J = 10. 4 Hz, 1H), 2. 08 (q, J = 10. 2 Hz, 1H)。
18
Figure 02_image631
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-3-((1-甲基環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS m/z 566. 5; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 22 (d, J = 8. 3 Hz, 1H), 8. 13 (d, J = 8. 3 Hz, 1H), 7. 90 - 7. 78 (m, 3H), 7. 74 (t, J = 7. 5 Hz, 1H), 7. 65 - 7. 52 (m, 3H), 7. 45 (t, J = 8. 0 Hz, 1H), 6. 90 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 5. 65 (s, 2H), 4. 65 (s, 2H), 4. 54 (s, 2H), 1. 08 (s, 3H), 0. 99 - 0. 86 (m, 2H), 0. 55 - 0. 38 (m, 2H)。
19
Figure 02_image633
1-(3-氰基-2,2-二甲基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 592. 4; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 59 (t, J = 1. 0 Hz, 1H), 8. 20 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 98-7. 79 (m, 3H), 7. 79-7. 70 (m, 2H), 7. 67-7. 50 (m, 4H), 6. 92 (dd, J = 8. 2, 0. 6 Hz, 1H), 5. 65 (s, 2H), 4. 75 (s, 2H), 4. 65 (s, 2H), 2. 79 (s, 2H), 1. 34 (s, 6H)。
200
Figure 02_image635
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS 556.5; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 – 7.83 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.73 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.82 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
201
Figure 02_image637
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸：ES/MS 555.5; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 3H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (ddt, J = 12.3, 7.9, 2.9 Hz, 4H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.10 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H)。
203
Figure 02_image639
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 553.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.09 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.77 (m, 4H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 – 7.52 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 – 5.94 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.22 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H)。
204
Figure 02_image641
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 567.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 8.01 – 7.87 (m, 2H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 – 7.49 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.53 – 4.45 (m, 1H), 4.38 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 3.81 (td, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 2.56 (q, J = 12.0, 10.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H)。 1H經溶劑遮蔽
205
Figure 02_image643
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-5-氟-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 619.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.87 – 7.70 (m, 3H), 7.65 – 7.53 (m, 3H), 7.42 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.58 (d, J = 11.9 Hz, 4H), 4.24 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 0.94 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 0.85 (d, J = 5.3 Hz, 2H)。
206
Figure 02_image645
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 585.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.85 – 7.77 (m, 3H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.56 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 – 7.33 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.14 (tt, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 4.73 – 4.58 (m, 2H), 4.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.54 – 4.40 (m, 3H), 2.83 – 2.69 (m, 1H), 2.47 (ddd, J = 16.2, 10.4, 7.3 Hz, 1H)。
207
Figure 02_image647
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 573.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1H), 7.90 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.74 (d, J = 19.4 Hz, 4H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 2H)。3H經溶劑遮蔽
209
Figure 02_image649
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-(1-(氟甲基)環丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 569.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 – 8.48 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.70 (m, 2H), 7.59 (td, J = 9.8, 1.5 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.36 – 7.26 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.77 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 48.3 Hz, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.64 (s, 2H)。1H經溶劑遮蔽.
210
Figure 02_image651
1-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)環丙烷-1-甲酸：ES/MS 595.6; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.63 – 7.48 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.79 (q, J = 3.8, 3.0 Hz, 4H), 3.85 – 3.78 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.73 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.37 (q, J = 4.1 Hz, 2H)。
218
Figure 02_image653
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS  591.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 – 7.69 (m, 3H), 7.65 – 7.53 (m, 3H), 7.45 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
219
Figure 02_image655
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-5-氟-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS  603.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.24 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.86 – 7.70 (m, 3H), 7.65 – 7.52 (m, 4H), 7.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.96 – 6.90 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.25 – 5.13 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 15.7, 7.0 Hz, 1H), 4.70 – 4.60 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.50 – 4.41 (m, 1H), 2.87 – 2.74 (m, 1H), 2.57 – 2.42 (m, 1H)。
220
Figure 02_image657
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-環丙基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 565.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.67 (s, 1H), 8.27 – 8.20 (m, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 2H), 7.82 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 – 7.45 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.35 – 4.16 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 0.97 – 0.80 (m, 1H), 0.70 – 0.58 (m, 1H), 0.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 0.11 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H)。
221
Figure 02_image659
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-5-氟-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 601.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 – 7.84 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 – 7.54 (m, 3H), 7.49 – 7.44 (m, 2H), 6.94 – 6.87 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.64 (s, 4H), 4.26 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 0.97 (dt, J = 6.5, 4.9 Hz, 2H), 0.90 – 0.82 (m, 2H)。
222
Figure 02_image661
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-環丙基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 565.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.66 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 – 7.48 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.30 – 4.21 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 0.89 (s, 1H), 0.72 – 0.58 (m, 1H), 0.52 (s, 1H), 0.11 (dd, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H)。
223
Figure 02_image663
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-環丁基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 551.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.70 – 8.65 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.96 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.77 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 16.0, 8.6 Hz, 3H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.37 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.04 (dq, J = 12.4, 9.7 Hz, 2H), 2.78 – 2.60 (m, 2H), 2.28 – 2.03 (m, 2H)。
224
Figure 02_image665
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸：ES/MS 583.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.05 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.91 (ddt, J = 9.1, 4.1, 1.8 Hz, 3H), 7.82 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 – 7.52 (m, 4H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 0.70 (s, 4H)。
225
Figure 02_image667
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 567.4; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 2H), 7.86 – 7.79 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 3H), 4.78 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 3.80 (td, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.35 – 2.20 (m, 1H)。
231
Figure 02_image669
1-(7-氧雜雙環[2.2.1]庚-1-基甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 607.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 – 7.84 (m, 2H), 7.79 – 7.71 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.51 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 1.73 (td, J = 9.9, 4.1 Hz, 2H), 1.69 – 1.57 (m, 2H), 1.53 (td, J = 11.6, 10.4, 4.1 Hz, 2H), 1.42 – 1.27 (m, 2H)。
242
Figure 02_image671
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 539.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 11.8, 1.7 Hz, 1H), 7.84 – 7.77 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 – 7.51 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.64 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
263
Figure 02_image673
(混合物) 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((4,4-二甲基氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 595.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.9, 3.5 Hz, 3H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.87 (dt, J = 7.7, 3.2 Hz, 1H), 4.58 – 4.48 (m, 3H), 4.42 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 11.1, 7.7 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
264
Figure 02_image675
(混合物) 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((3,3-二甲基氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 609.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.84 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.77 (dd, J = 15.3, 10.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
269
Figure 02_image677
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 607.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.40 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.89 – 7.79 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 – 7.54 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.35 – 7.19 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.77 (s, 2H)。
270
Figure 02_image679
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 603.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.92 – 7.67 (m, 4H), 7.67 – 7.51 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.23 (d, J = 21.9 Hz, 2H), 4.83 – 4.71 (m, 4H), 4.62 (s, 2H)。
271
Figure 02_image681
1-(2-(氮雜環丁-1-基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 598.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.36 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.94 – 7.65 (m, 4H), 7.65 – 7.49 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.29 (s, 4H), 3.80 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H)。
272
Figure 02_image683
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1,3-二甲基-2-側氧基氮雜環丁-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 626.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.94 – 7.77 (m, 2H), 7.73 (dt, J = 7.4, 3.3 Hz, 2H), 7.60 – 7.53 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.85 – 4.75 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.42 – 3.34 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)。
273
Figure 02_image685
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-3-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS 609.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 – 7.71 (m, 3H), 7.69 – 7.53 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.69 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.13 – 1.04 (m, 2H), 0.91 – 0.73 (m, 2H)。
276
Figure 02_image687
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 601.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 – 7.68 (m, 3H), 7.58 (ddd, J = 11.3, 8.7, 1.5 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.28 – 7.10 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 0.93 – 0.81 (m, 2H), 0.80 (d, J = 4.7 Hz, 2H)。
277
Figure 02_image689
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-3-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS 584.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 9.9, 1.6 Hz, 2H), 7.50 (dt, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.33 – 7.16 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.66 (d, J = 16.6 Hz, 4H), 4.39 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 1.20 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 0.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H)。
279
Figure 02_image691
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-(2-氰基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 578.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 – 7.65 (m, 3H), 7.65 – 7.55 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.37 – 7.12 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.77 (s, 4H), 1.61 (s, 6H)。
281
Figure 02_image693
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 591.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.29 – 8.16 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 2H), 7.68 – 7.55 (m, 3H), 7.50 – 7.34 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 0.99 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 5.0 Hz, 2H)。
283
Figure 02_image695
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(二甲基胺基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 594.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.92 – 7.78 (m, 3H), 7.77 – 7.69 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 7.59 – 7.55 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.19 (s, 6H), 1.23 (s, 2H), 0.75 (d, J = 7.4 Hz, 2H)。
284
Figure 02_image697
1-((1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)環丙基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 618.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.10 – 8.01 (m, 2H), 7.79 – 7.65 (m, 6H), 7.59 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 – 7.36 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 1.76 – 1.62 (m, 2H), 1.60 – 1.50 (m, 2H)。
285
Figure 02_image699
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 573.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 – 7.71 (m, 4H), 7.71 – 7.44 (m, 4H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.53 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。
287
Figure 02_image701
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 608.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 – 7.67 (m, 3H), 7.67 – 7.54 (m, 2H), 7.52 – 7.44 (m, 1H), 7.31 – 7.14 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 0.80 (s, 4H)。
288
Figure 02_image703
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-(二氟甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 619.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.74 – 7.66 (m, 1H), 7.63 – 7.46 (m, 3H), 7.28 – 7.12 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.74 – 5.38 (m, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 1.04 – 0.92 (m, 2H), 0.87 – 0.80 (m, 2H)。
293
Figure 02_image705
1-([1,1'-雙(環丙)]-1-基甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 591.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.87 – 7.60 (m, 5H), 7.51 – 7.41 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.02 – 0.80 (m, 1H), 0.61 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.52 – 0.37 (m, 2H), 0.38 – 0.22 (m, 2H), -0.04 (q, J = 5.2 Hz, 2H)。
294
Figure 02_image707
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-(3-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 585.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.3, 7.3 Hz, 1H), 7.90 – 7.67 (m, 3H), 7.64 – 7.47 (m, 3H), 7.30 (dt, J = 10.2, 3.7 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.74 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 1.24 – 1.14 (m, 6H)。
295
Figure 02_image709
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-(3,3-二氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 603.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 – 7.66 (m, 3H), 7.66 – 7.56 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.39 – 7.24 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 1.25 (s, 6H)。
296
Figure 02_image711
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 608.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 – 7.66 (m, 5H), 7.64 – 7.44 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.56 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.54 (s, 2H), 0.93 – 0.74 (m, 4H)。
297
Figure 02_image713
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(二氟甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 619.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 – 7.62 (m, 5H), 7.51 – 7.34 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.69 – 5.24 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 0.98 – 0.83 (m, 2H), 0.72 (s, 2H)。
299
Figure 02_image715
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯甲基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 602.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 11.1, 1.2 Hz, 1H), 7.66 – 7.54 (m, 3H), 7.37 – 7.18 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 0.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 0.79 (d, J = 4.7 Hz, 2H)。
300
Figure 02_image717
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯甲基)-3-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS 592.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 – 8.12 (m, 3H), 7.80 (q, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.55 (m, 3H), 7.44 – 7.27 (m, 2H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.13 – 1.02 (m, 2H), 0.84 – 0.72 (m, 2H)。
301
Figure 02_image719
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 591.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.01 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 13.3, 6.2 Hz, 4H), 7.49 (q, J = 10.1, 7.6 Hz, 3H), 7.05 (dd, J = 10.9, 5.9 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.46 (s, 4H), 3.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 4.4 Hz, 3H)。
302
Figure 02_image721
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯甲基)-3-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS 585.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 – 8.06 (m, 3H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 – 7.51 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.27 – 7.18 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 1.13 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 0.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H)。
303
Figure 02_image723
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 609.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.31 – 8.21 (m, 1H), 8.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 – 7.66 (m, 1H), 7.66 – 7.56 (m, 3H), 7.41 – 7.25 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 0.80 (s, 4H)。
305
Figure 02_image725
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-氰基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 568.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (ddt, J = 11.6, 7.6, 1.7 Hz, 3H), 7.34 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.90 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
306 (混合物)
Figure 02_image727
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-氰基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 582.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.91 – 7.78 (m, 2H), 7.78 – 7.66 (m, 2H), 7.65 – 7.51 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.81 – 4.58 (m, 3H), 3.68 – 3.51 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
307
Figure 02_image729
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 585.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.77 (m, 2H), 7.77 – 7.64 (m, 2H), 7.69 – 7.55 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 7.7, 6.5 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.69 (m, 1H)。
308
Figure 02_image731
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((3-(二氟甲基)氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 635.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.69 (m, 4H), 7.67 – 7.50 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.72 (s, 4H), 4.57 (s, 2H)。
310
Figure 02_image733
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(吡𠯤-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 607.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 – 8.36 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.78 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.55 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.74 (s, 2H)。
311
Figure 02_image735
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 606.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 – 8.32 (m, 2H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.76 (m, 3H), 7.76 – 7.55 (m, 4H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 – 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.79 (s, 2H)。
312
Figure 02_image737
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 622.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 – 8.35 (m, 1H), 8.18 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.91 – 7.78 (m, 2H), 7.78 – 7.69 (m, 2H), 7.67 – 7.53 (m, 4H), 7.43 – 7.30 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.32 (dt, J = 10.5, 6.7 Hz, 1H), 5.68 – 5.54 (m, 4H), 4.89 (s, 2H)。
313
Figure 02_image739
1-((1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)環丙基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 618.7; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 – 7.87 (m, 3H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.5, 3.3 Hz, 2H), 7.65 – 7.55 (m, 3H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.75 – 1.63 (m, 2H), 1.63 – 1.53 (m, 2H)。
315
Figure 02_image741
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 594.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 – 7.67 (m, 5H), 7.52 – 7.37 (m, 3H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 1.50 – 1.36 (m, 2H), 1.36 – 1.27 (m, 2H)。
316
Figure 02_image743
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 583.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 – 7.81 (m, 5H), 7.79 – 7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 15.1, 7.9 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.51 – 4.39 (m, 3H), 4.29 (d, J = 6.2 Hz, 2H)。
323
Figure 02_image745
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 609.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.80 (m, 5H), 7.80 – 7.69 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 19.9, 7.9 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.80 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 4.2 Hz, 2H)。
324
Figure 02_image747
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；ES/MS 591.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.83 (m, 5H), 7.80 – 7.70 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 13.8, 8.0 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 76 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.0 Hz, 2H)。
325
Figure 02_image749
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 602.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.71 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 75.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.1 Hz, 2H)。
326
Figure 02_image751
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((3-(羥甲基)氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 597.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.96 – 7.55 (m, 9H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.65 – 4.36 (m, 6H)。
327
Figure 02_image753
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 569.3; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.42 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.82 (m, 3H), 7.82 – 7.79 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 – 7.56 (m, 2H), 7.55 – 7.51 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.74 – 4.59 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 15.2, 3.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J = 9.2, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
331
Figure 02_image755
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 569.5; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.45 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 – 7.77 (m, 3H), 7.76 – 7.68 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 – 7.45 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.81 – 4.60 (m, 2H), 4.53 (dd, J = 15.2, 2.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 15.2, 9.4 Hz, 1H), 3.75 (ddp, J = 9.4, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
343
Figure 02_image757
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-4-碘-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 708; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 – 7.82 (m, 4H), 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.15 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 0.86 – 0.75 (m, 2H), 0.72 – 0.64 (m, 2H)。
351
Figure 02_image759
(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 568.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.09 – 8.04 (m, 1H), 8.04 – 8.00 (m, 1H), 7.98 – 7.91 (m, 1H), 7.87 – 7.73 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.12 – 5.02 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.68 – 4.55 (m, 2H), 4.54 – 4.46 (m, 2H), 4.41 – 4.32 (m, 1H), 2.78 – 2.66 (m, 1H), 2.43 – 2.35 (m, 1H)。
353
Figure 02_image761
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 591.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 9.9, 1.4 Hz, 1H), 7.87 – 7.71 (m, 4H), 7.58 (dd, J = 17.1, 8.2 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 0.80 – 0.66 (m, 4H)。
355
Figure 02_image763
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-3-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS 584.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 3H), 7.82 – 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.50 (s, 4H), 4.32 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 0.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。
359
Figure 02_image765
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟苯甲基)-3-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS 585.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 3H), 8.00 – 7.91 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.32 (d, J = 48.9 Hz, 2H), 1.16 – 1.08 (m, 2H), 0.73 – 0.63 (m, 2H)。
360
Figure 02_image767
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟苯甲基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 602.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 – 8.04 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 9.9, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 – 7.71 (m, 2H), 7.60 – 7.45 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.17 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 0.88 – 0.79 (m, 2H), 0.76 – 0.67 (m, 2H)。
361
Figure 02_image769
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 601.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 4H), 7.80 – 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.18 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 0.87 – 0.79 (m, 2H), 0.72 (q, J = 4.6 Hz, 2H)。
365
Figure 02_image771
(混合物) 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((2-甲基氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 581.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.83 (m, 3H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.69 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 33.1, 16.3 Hz, 3H), 4.36 – 4.26 (m, 1H), 3.95 (td, J = 7.8, 5.8 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H)。
366
Figure 02_image773
7-氯-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 589.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.83 (m, 3H), 7.80 – 7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 – 7.53 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.80 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。
370
Figure 02_image775
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 606.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.82 (m, 2H), 7.86 – 7.71 (m, 4H), 7.75 – 7.61 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.50 – 4.37 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
371
Figure 02_image777
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(㗁唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 578.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.80 (m, 4H), 7.80 – 7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.49 (s, 2H)。
375
Figure 02_image779
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(羥甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 581.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 – 7.83 (m, 4H), 7.83 – 7.70 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 0.61 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 0.54 (d, J = 4.5 Hz, 2H)。
376
Figure 02_image781
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(氰基甲基)環丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 576.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.71 (m, 7H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.43 – 3.12 (m, 2H), 1.64 – 1.34 (m, 4H)。
377
Figure 02_image783
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(甲氧基甲基)環丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 581.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.00 – 7.87 (m, 2H), 7.87 – 7.78 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H), 7.68 – 7.55 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.88 (s, 3H), 3.89 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.62 – 3.43 (m, 1H), 1.75 – 1.43 (m, 4H)。
379
Figure 02_image785
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(3-氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 557.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 – 7.82 (m, 6H), 7.82 – 7.62 (m, 4H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.72 – 4.37 (m, 6H), 2.15 (dp, J = 26.3, 6.2 Hz, 2H)。
380
Figure 02_image787
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(甲氧基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 595.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.99 – 7.82 (m, 5H), 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 13.4, 8.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.48 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 0.77 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 0.60 (d, J = 4.9 Hz, 2H)。
381
Figure 02_image789
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(氟甲基)環丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 569.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.99 – 7.73 (m, 7H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.66 (d, J = 48.4 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 4H)。
382
Figure 02_image791
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(環丁基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 565.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 – 7.83 (m, 5H), 7.82 – 7.71 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.53 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.05 – 1.78 (m, 6H)。
384
Figure 02_image793
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-甲基環丁基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 579.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.81 (m, 5H), 7.81 – 7.71 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.08 (dt, J = 10.1, 7.8 Hz, 2H), 2.01 – 1.87 (m, 1H), 1.67 (tq, J = 11.8, 4.2, 3.1 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H)。
385
Figure 02_image795
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(二氟甲基)環丁基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 615.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.01 – 7.82 (m, 5H), 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.66 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.18 – 2.00 (m, 4H), 1.93 (ddd, J = 17.8, 10.5, 7.9 Hz, 1H), 1.82 – 1.65 (m, 1H)。
386
Figure 02_image797
2-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酸: ES/MS 569.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 – 7.83 (m, 4H), 7.82 – 7.73 (m, 3H), 7.70 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.66 - 4.63 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
390
Figure 02_image799
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 569.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 – 7.81 (m, 5H), 7.81 – 7.71 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 6.5 Hz, 2H)。
392
Figure 02_image801
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 555.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 – 7.81 (m, 5H), 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.47 - 4.42 (m, 4H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.90 (q, J = 6.8, 5.7 Hz, 2H)。
402
Figure 02_image803
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(㗁唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 578.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.83 (m, 4H), 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.55 (s, 2H)。
404
Figure 02_image805
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 606.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.80 (m, 4H), 7.80 – 7.71 (m, 2H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
407
Figure 02_image807
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(㗁唑-4-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 578.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.83 (m, 4H), 7.80 – 7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 14.5, 8.0 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.62 (s, 2H)。
452
Figure 02_image809
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 623.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 – 7.70 (m, 3H), 7.60 (ddd, J = 12.2, 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 12.3, 1.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.84 – 5.70 (m, 2H), 5.60 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
454
Figure 02_image811
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(噻唑-4-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 594.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.67 (m, 8H), 7.63 (dd, J = 17.5, 8.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.58 (s, 2H)。
455
Figure 02_image813
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-4-氟-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 585.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.87 – 7.70 (m, 4H), 7.70 – 7.49 (m, 4H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.75 – 4.36 (m, 6H), 2.82 – 2.34 (m, 1H)。
475
Figure 02_image815
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-((1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 597.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.86 – 7.69 (m, 4H), 7.66 – 7.42 (m, 7H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 3H), 5.14 (dd, J = 15.3, 9.3 Hz, 1H), 5.06 – 4.91 (m, 2H), 4.80 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 3H), 4.23 – 4.00 (m, 2H), 2.57 – 2.36 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 19.7, 9.4 Hz, 1H)。
484
Figure 02_image817
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(異㗁唑-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 578; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 – 7.88 (m, 2H), 7.84 (q, J = 9.7, 8.7 Hz, 4H), 7.78 (s, 0H), 7.64 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.47 (s, 2H)。
486
Figure 02_image819
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(異㗁唑-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 596.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.78 – 7.68 (m, 2H), 7.66 – 7.49 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.70 (s, 2H)。
492
Figure 02_image821
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-4-氟-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 585.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 – 7.63 (m, 3H), 7.63 – 7.52 (m, 2H), 7.52 – 7.42 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 20.9, 10.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.64 (td, J = 14.7, 13.9, 7.5 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.54 – 4.40 (m, 2H), 2.83 – 2.23 (m, 1H)。
519
Figure 02_image823
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 619.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.28 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.89 – 7.70 (m, 5H), 7.68 – 7.58 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 – 6.84 (m, 1H), 6.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
520
Figure 02_image825
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 605.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.96 – 7.68 (m, 4H), 7.66 – 7.54 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.27 – 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.92 – 5.78 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.56 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
521
Figure 02_image827
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 583.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.78 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 – 7.47 (m, 3H), 7.36 – 7.25 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.74 (d, J = 15.6 Hz, 5H), 4.31 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.02 (dt, J = 6.2, 3.1 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 3.1 Hz, 2H)。
523
Figure 02_image829
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 567.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.68 (m, 3H), 7.67 – 7.46 (m, 3H), 7.31 (ddd, J = 10.2, 6.7, 1.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 15.5, 7.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 4.70 (td, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 4.63 – 4.47 (m, 1H), 2.86 (ddd, J = 11.4, 5.5, 2.6 Hz, 1H), 2.68 – 2.50 (m, 1H)。
524
Figure 02_image831
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 605.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.28 – 8.20 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.88 – 7.68 (m, 3H), 7.60 (ddd, J = 14.8, 8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.74 – 3.62 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
525
Figure 02_image833
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 605.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.66 (m, 5H), 7.61 (ddd, J = 14.8, 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
527
Figure 02_image835
2-((3'-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 604.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.73 (m, 2H), 7.70 – 7.56 (m, 2H), 7.48 – 7.31 (m, 4H), 7.30 – 7.17 (m, 2H), 7.16 – 7.01 (m, 1H), 6.80 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.58 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
528
Figure 02_image837
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-(二氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 601.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 7.91 – 7.68 (m, 3H), 7.67 – 7.43 (m, 3H), 7.38 – 7.22 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.78 – 5.42 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 1.11 – 0.96 (m, 5H)。
529
Figure 02_image839
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 635.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.69 (m, 5H), 7.60 (ddd, J = 13.9, 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.97 – 5.84 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.61 – 4.43 (m, 4H), 3.87 – 3.73 (m, 2H), 3.46 (s, 3H)。
530
Figure 02_image841
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 590.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 – 7.67 (m, 3H), 7.67 – 7.44 (m, 3H), 7.42 – 7.24 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.05 – 0.84 (m, 4H)。
531
Figure 02_image843
1-苯甲基-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 587.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.98 – 7.70 (m, 8H), 7.64 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 – 7.19 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.41 (s, 2H)。
532
Figure 02_image845
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 589.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.01 – 7.57 (m, 10H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H)
533
Figure 02_image847
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 605.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 – 8.27 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.98 – 7.86 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 28.7, 7.6 Hz, 2H), 7.66 – 7.54 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26 – 7.12 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.62 (d, J = 14.4 Hz, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
534
Figure 02_image849
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-((3-乙基吡啶-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 616.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.24 – 8.05 (m, 3H), 7.99 – 7.83 (m, 1H), 7.83 – 7.68 (m, 2H), 7.61 (ddd, J = 11.6, 8.7, 1.6 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.21 – 7.01 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
535
Figure 02_image851
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 592.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.67 – 8.52 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.60 – 7.45 (m, 2H), 7.39 – 7.15 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.75 (d, J = 16.8 Hz, 4H), 4.32 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 1.10 – 0.96 (m, 2H), 0.90 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。
550
Figure 02_image853
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-4-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 699.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 – 7.84 (m, 2H), 7.82 – 7.69 (m, 3H), 7.56 – 7.49 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H)。
551
Figure 02_image855
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-環丙基-2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 595.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.81 (m, 5H), 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 9.4, 7.9 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.48 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.07 – 3.98 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 10.2, 3.7 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.74 (tt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 0.67 – 0.57 (m, 1H), 0.46 – 0.33 (m, 1H), 0.08 – -0.06 (m, 1H)。
558
Figure 02_image857
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯甲基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 574.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 – 8.02 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.80 – 7.73 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 7.43 – 7.33 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.57 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H)。
561
Figure 02_image859
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-嗎啉基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 628.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.87 – 7.81 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.76 – 7.71 (m, 2H), 7.64 – 7.54 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.32 (s, 4H)。
566
Figure 02_image861
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1s,3s)-3-甲氧基環丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 599.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.88 – 7.76 (m, 3H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 – 7.52 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.05 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.00 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.19 – 3.02 (m, 2H), 3.00 – 2.84 (m, 2H)。
567
Figure 02_image863
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1r,3r)-3-甲氧基環丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 599.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.88 – 7.75 (m, 3H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 – 7.54 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.53 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.38 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.25 – 3.14 (m, 2H), 2.75 (ddt, J = 11.0, 8.7, 2.1 Hz, 2H)。
583
Figure 02_image865
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-3-(2-(二氟甲氧基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS 610.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 – 7.84 (m, 2H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 75.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H)。
584
Figure 02_image867
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-4-氟-1-(㗁唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 614; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 – 7.84 (m, 2H), 7.80 – 7.66 (m, 3H), 7.58 – 7.47 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.50 (s, 2H)。
585
Figure 02_image869
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-4-氟-1-(異㗁唑-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 596.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 7.89 – 7.83 (m, 3H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 11.3, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.48 (s, 2H)。
606 ES/MS (m/z) 592.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.88 – 7.79 (m, 5H), 7.79 – 7.69 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.30 (s, 3H); (多重峰報告) 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.83, -115.95 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz), -117.10 (dd, J = 13.1, 8.9 Hz)。
607
Figure 02_image871
ES/MS (m/z) 591.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.84 – 7.53 (m, 8H), 7.51 – 7.45 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。多重峰報告 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.48 – 7.33 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 49.1, 1.1 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.58 (s, 10H)。
608
Figure 02_image873
ES/MS (m/z) 621.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.25 – 8.10 (m, 2H), 7.90 – 7.81 (m, 2H), 7.81 – 7.73 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 12.0, 9.6 Hz, 2H), 7.32 – 7.21 (m, 2H), 6.97 – 6.60 (m, 2H), 6.00 – 5.88 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.76 (s, 2H)。
609
Figure 02_image875
ES/MS (m/z) 621.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 – 7.79 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.73 – 7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 – 7.35 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.19 – 6.77 (m, 2H), 6.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.42 (s, 2H)。
610
Figure 02_image877
ES/MS (m/z) (M+H+) 631.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.84 – 7.71 (m, 3H), 7.61 – 7.50 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.57 (s, 4H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.55 (s, 6H); (多重峰報告) 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.82, -115.96 (dd, J = 10.0, 5.9 Hz), -121.36, -122.20 (d, J = 10.9 Hz)。
611
Figure 02_image879
ES/MS (m/z) 603.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (dd, J = 3.1, 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.88 (m, 2H), 7.85 – 7.70 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.71 (ddt, J = 19.6, 9.8, 5.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.42 (ddd, J = 55.0, 5.9, 2.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.50 (dd, J = 10.4, 4.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 22.4, 11.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 3.97 – 3.75 (m, 1H)。
612
Figure 02_image881
ES/MS (m/z) 621.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 – 7.81 (m, 3H), 7.81 – 7.64 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (dtd, J = 12.4, 8.3, 3.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.67 – 4.34 (m, 5H), 4.13 (ddd, J = 24.1, 11.4, 8.5 Hz, 1H)。
613
Figure 02_image883
ES/MS (m/z) 601.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 – 7.82 (m, 3H), 7.82 – 7.70 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.47 (td, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.69 – 4.53 (m, 3H), 4.53 – 4.43 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 10.6, 7.9 Hz, 1H), 3.93 – 3.80 (m, 2H)。
614
Figure 02_image885
ES/MS (m/z) 601.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 – 7.83 (m, 3H), 7.83 – 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.47 (td, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.73 – 4.42 (m, 4H), 4.07 (dd, J = 10.6, 7.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 4.1 Hz, 2H)。
615
Figure 02_image887
ES/MS (m/z) 624.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.84 (m, 3H), 7.79 – 7.63 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.81 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。
616
Figure 02_image889
ES/MS (m/z) 610.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 – 7.82 (m, 3H), 7.81 – 7.63 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
617
Figure 02_image891
ES/MS (m/z) 615.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.9, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.83 – 7.71 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 11.3, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)。
618
Figure 02_image893
ES/MS (m/z) 597.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 – 7.89 (m, 3H), 7.80 – 7.70 (m, 2H), 7.60 – 7.51 (m, 2H), 7.35 – 7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)。
619
Figure 02_image895
ES/MS (m/z) 603.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.01 – 7.84 (m, 4H), 7.84 – 7.70 (m, 4H), 7.67 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.67 – 4.39 (m, 5H), 3.66 – 3.48 (m, 3H), 3.14 (s, 3H)。
620
Figure 02_image897
ES/MS (m/z) 617.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.85 (m, 3H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.62 (dd, J = 15.2, 3.5 Hz, 1H), 4.57 – 4.36 (m, 3H), 3.71 (dq, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.15 (s, 3H)。
621
Figure 02_image899
ES/MS (m/z) 617.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.85 (m, 3H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.62 (dd, J = 15.2, 3.5 Hz, 1H), 4.57 – 4.36 (m, 3H), 3.71 (dq, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.15 (s, 3H)。
622
Figure 02_image901
ES/MS (m/z) 579.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 – 7.91 (m, 3H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 1H), 7.36 – 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.54 (s, 2H)。
623
Figure 02_image903
ES/MS (m/z) 625.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 – 7.82 (m, 3H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23 (td, J = 6.4, 2.5 Hz, 2H), 1.94 (td, J = 6.9, 3.2 Hz, 2H), 1.69 (dt, J = 8.9, 4.4 Hz, 2H)。
624
Figure 02_image905
ES/MS (m/z) 611.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.82 (m, 3H), 7.80 – 7.70 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 1.65 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 2H)。
625
Figure 02_image907
ES/MS (m/z) 596.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.9, 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.80 (m, 3H), 7.80 – 7.70 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 11.2, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.48 (s, 2H)。
626
Figure 02_image909
ES/MS (m/z) 594.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 – 7.92 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.82 – 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.49 – 7.33 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.89 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J = 4.6, 3.3, 1.7 Hz, 2H), 1.28 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H)。
627
Figure 02_image911
ES/MS (m/z) 629.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 – 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 6.6, 4.6 Hz, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.80 – 4.66 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.78 – 3.62 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.10 (dq, J = 8.7, 6.2, 5.7 Hz, 2H)。19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -115.91 (dd, J = 9.8, 6.1 Hz), -121.92 (dt, J = 18.8, 9.5 Hz), -122.48 (ddd, J = 17.1, 10.3, 6.1 Hz)。
628
Figure 02_image913
ES/MS (m/z) 613.383; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.70 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.84 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.08 – 1.96 (m, 2H), 1.68 – 1.46 (m, 3H), 1.44 – 1.30 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -115.91 (dd, J = 10.0, 6.3 Hz), -122.05 (ddd, J = 18.3, 11.7, 6.6 Hz), -122.55 (ddd, J = 17.1, 10.3, 6.1 Hz)。
629
Figure 02_image915
ES/MS (m/z) 599.375; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.76 (dtd, J = 12.9, 8.0, 1.9 Hz, 4H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.24 (tt, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 0.32 (tt, J = 7.2, 4.6 Hz, 2H), 0.24 (h, J = 3.4 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -115.90 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz), -121.59 – -122.26 (m), -122.26 – -123.03 (m)。
630
Figure 02_image917
ES/MS (m/z) 598.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 – 4.36 (m, 2H), 3.54 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.48 – 3.38 (m, 1H), 2.72 – 2.59 (m, 1H), 2.47 – 2.32 (m, 1H)。
631
Figure 02_image919
ES/MS (m/z) 598.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.57 – 4.35 (m, 2H), 3.54 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.50 – 3.38 (m, 1H), 2.70 – 2.57 (m, 1H), 2.46 – 2.32 (m, 1H)。
632
Figure 02_image921
ES/MS (m/z) 603.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 – 7.84 (m, 2H), 7.82 – 7.69 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.47 – 7.34 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.11 (qd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 15.6, 7.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 15.7, 2.9 Hz, 1H), 4.58 – 4.35 (m, 4H), 2.83 – 2.71 (m, 1H), 2.48 – 2.38 (m, 1H)。
633
Figure 02_image923
ES/MS (m/z) 567.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.06 – 7.96 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 – 7.69 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 7.48 – 7.36 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.94 (qd, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 15.5, 2.7 Hz, 1H), 4.53 – 4.41 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.71 – 2.57 (m, 1H), 2.34 (ddt, J = 11.3, 9.2, 7.0 Hz, 1H)。
634
Figure 02_image925
ES/MS (m/z) 549.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.13 – 8.02 (m, 2H), 7.94 (ddd, J = 16.7, 9.2, 1.4 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.00 (qd, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 15.3, 7.5 Hz, 1H), 4.76 – 4.55 (m, 3H), 4.55 – 4.35 (m, 2H), 2.78 – 2.61 (m, 1H), 2.46 – 2.34 (m, 1H)。
635
Figure 02_image927
ES/MS (m/z) 616.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 – 7.85 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 – 7.42 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
636
Figure 02_image929
ES/MS (m/z) 615.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.76 – 7.61 (m, 4H), 7.49 (ddd, J = 13.8, 8.6, 1.5 Hz, 3H), 7.03 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.50 (s, 3H)。
637
Figure 02_image931
ES/MS (m/z) 599.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.77 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 – 7.52 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 0.93 – 0.81 (m, 2H), 0.80 – 0.65 (m, 2H)。
638
Figure 02_image933
ES/MS (m/z) 613.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.62 (m, 4H), 7.54 – 7.41 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 0.82 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.77 – 0.67 (m, 2H)。
639
Figure 02_image935
ES/MS (m/z) 628.6; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.67 – 8.45 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.69 (m, 4H), 7.68 – 7.49 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.70 (dd, J = 15.1, 2.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 15.1, 9.0 Hz, 1H), 3.93 – 3.80 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 11.3, 8.7 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.71 – 1.31 (m, 4H)。
640
Figure 02_image937
ES/MS (m/z) 613.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.91 – 7.69 (m, 4H), 7.63 – 7.51 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.81 – 4.63 (m, 3H), 4.31 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.19 – 4.05 (m, 1H), 3.85 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.57 – 3.43 (m, 1H), 3.23 – 3.09 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.05 (s, 1H)。
641
Figure 02_image939
ES/MS (m/z) 615.6; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.94 – 7.68 (m, 4H), 7.67 – 7.54 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.78 – 4.65 (m, 3H), 4.57 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 4.13 – 3.97 (m, 2H), 3.82 – 3.63 (m, 2H), 3.63 – 3.52 (m, 2H), 3.52 – 3.40 (m, 1H)。
642
Figure 02_image941
ES/MS (m/z) 615.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.68 (m, 4H), 7.65 – 7.52 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.79 – 4.65 (m, 3H), 4.58 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 4.17 – 3.96 (m, 2H), 3.80 – 3.64 (m, 2H), 3.62 – 3.53 (m, 2H), 3.49 – 3.41 (m, 1H)。
643
Figure 02_image943
ES/MS (m/z) 628.7; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.23 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.94 – 7.76 (m, 2H), 7.76 – 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.03 – 6.55 (m, 2H), 5.61 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 5.18 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.6, 7.3 Hz, 1H), 4.73 – 4.51 (m, 4H), 4.51 – 4.37 (m, 1H), 2.91 – 2.74 (m, 1H), 2.60 – 2.42 (m, 1H)。
644
Figure 02_image945
ES/MS (m/z) 630.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.3, 6.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 – 7.53 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.94 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 2.04 – 1.89 (m, 2H), 1.41 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H)。
645
Figure 02_image947
ES/MS (m/z) 612.6; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.74 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 7.86 – 7.73 (m, 2H), 7.73 – 7.58 (m, 3H), 7.58 – 7.41 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.00 (q, J = 3.3, 2.9 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 5.0, 3.3, 1.8 Hz, 2H), 1.44 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H)。
646
Figure 02_image949
ES/MS (m/z) 636.7; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 – 7.83 (m, 2H), 7.83 – 7.62 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.45 – 7.29 (m, 3H), 6.95 – 6.46 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.94 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 4.9, 3.2, 1.7 Hz, 2H), 1.40 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H)。
647
Figure 02_image951
ES/MS (m/z) 618.6; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.59 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.02 – 7.88 (m, 2H), 7.88 – 7.72 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 – 7.44 (m, 2H), 7.44 – 7.24 (m, 2H), 6.95 – 6.61 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.99 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 5.0, 3.2, 1.7 Hz, 2H), 1.44 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H)。
648
Figure 02_image953
ES/MS (m/z) 610.8; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 – 7.81 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 11.1, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 – 7.29 (m, 3H), 6.98 – 6.52 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.13 (qd, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H), 4.83 – 4.56 (m, 5H), 4.49 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.78 (dtd, J = 11.5, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.49 (ddt, J = 11.5, 9.2, 7.2 Hz, 1H)。
649
Figure 02_image955
ES/MS (m/z) 629.6; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 – 7.65 (m, 4H), 7.65 – 7.41 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.01 – 6.83 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.95 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J = 6.7, 3.3, 1.8 Hz, 2H), 1.40 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H)。
650
Figure 02_image957
ES/MS (m/z) 612.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 – 8.05 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73 – 7.54 (m, 3H), 7.42 – 7.19 (m, 2H), 5.70 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.46 – 1.30 (m, 3H)。
651
Figure 02_image959
ES/MS (m/z) 628.6; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 – 8.36 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.80 (m, 1H), 7.80 – 7.69 (m, 3H), 7.64 – 7.52 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.79 (dd, J = 15.6, 2.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 13.4, 3.5 Hz, 1H), 3.91 – 3.61 (m, 2H), 3.57 – 3.41 (m, 1H), 3.27 – 3.03 (m, 2H), 3.06 – 2.92 (m, 3H)。
652
Figure 02_image961
ES/MS (m/z) 643.6; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.65 – 8.56 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 14.2, 9.5, 6.9 Hz, 2H), 7.73 (dq, J = 6.7, 3.4 Hz, 2H), 7.69 – 7.54 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.84 – 4.65 (m, 3H), 4.54 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.03 – 3.84 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.24 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.17 – 3.05 (m, 1H), 2.27 – 2.11 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.99 – 1.82 (m, 2H)。
653
Figure 02_image963
ES/MS (m/z) 625.6; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 – 8.45 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.88 – 7.68 (m, 4H), 7.67 – 7.52 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.68 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 4.64 – 4.50 (m, 3H), 2.66 (h, J = 8.1 Hz, 1H), 2.46 – 2.30 (m, 2H), 2.16 (td, J = 9.3, 2.9 Hz, 2H), 2.07 – 1.89 (m, 1H)。
實例20. 2-{[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基}-3-甲基-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸 程序 2
Figure 02_image965
2-[(5- 溴 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯 ：合併2-(5-溴-2-吡啶基)乙酸(220 mg，1. 02 mmol)、4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲酯(208 mg，0. 93 mmol)、六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲　(458 mg，1. 20 mmol)、二異丙基乙胺(0.81 mL，4.63 mmol)及DCM (3 mL)且在室溫下攪拌90分鐘。完成後，將有機部分用NH 4Cl飽和水溶液(2×5 mL)及NaHCO 3飽和水溶液(2×5 mL)洗，經MgSO 4乾燥且濃縮。將所得粗殘餘物溶於乙酸(1 mL)中，在60℃下加熱2小時，濃縮且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到所需產物： ES/MS: 404. 9 (M+H +)。
2-{[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 苯基 ] 甲基 }-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：向2-[(4-溴-3-甲基-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(200 mg，0.50 mmol)於2-Me-THF (10 mL)中之溶液中添加丙酸鉀(166 mg，1.48 mmol)、雙(新戊基二醇)二硼(145 mg，0.64 mmol)及cataCXium® A Pd G3 (25.2 mg，0.035 mmol)。將所得混合物用氬氣脫氣，密封且在100℃下加熱2小時。再一次添加丙酸鉀(166 mg，1.48 mmol)、雙(新戊基二醇)二硼(145 mg，0.64 mmol)及cataCXium® A Pd G3 (25.2 mg，0.035 mmol)，將混合物用氬氣脫氣，密封且返回至100℃加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，此時添加碳酸鉀(1M水溶液，1.48 mL，1.48 mmol)、4-[(6-氯-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-20) (195 mg，0.74 mmol)及[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (25.3 mg，0.035 mmol)。將所得混合物用氬氣脫氣，密封且在100℃下加熱2小時。完成後，將反應內容物倒入水(15 mL)中且用EtOAc (2×30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(5 mL)洗，經MgSO 4乾燥且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷/MeOH)純化，得到所需產物： ES/MS: 552. 6 (M+H +)。
2-{[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-甲基-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(實例20)：將2-{[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-甲基-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯溶於乙腈(2 mL)中，其後添加呈水溶液(0.5 mL)形式之LiOH (8. 5 mg，0.36 mmol)且在60℃下攪拌所得混合物1小時。使用檸檬酸(5%水溶液)將混合物調節至pH 5且用EtOAc (2×15 mL)萃取。將合併之有機物接著用鹽水(5 mL)洗，經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物： ES/MS: 538. 4 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9. 11 (dd, J = 2. 3, 0. 7 Hz, 1H), 8. 42 (dd, J = 8. 2, 2. 3 Hz, 1H), 8. 04 - 7. 98 (m, 1H), 7. 95 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 89 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 7. 82 - 7. 73 (m, 2H), 7. 66 (t, J = 7. 5 Hz, 1H), 7. 47 (dd, J = 7. 9, 1. 5 Hz, 1H), 7. 42 (dd, J = 7. 5, 0. 7 Hz, 1H), 7. 39 (dd, J = 9. 3, 1. 5 Hz, 1H), 6. 89 (dd, J = 8. 2, 0. 6 Hz, 1H), 5. 61 (s, 2H), 5. 07 (s, 2H), 4. 71 (t, J = 4. 8 Hz, 2H), 3. 77 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 31 (s, 3H)。
實例21-22、369、378、388、398、400-401、403、405-406、517、536-537及654-659.使用程序2製備之化合物。 使用程序2中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
21
Figure 02_image967
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 551. 5; 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ 8. 44 (dd, J = 1. 5, 0. 7 Hz, 1H), 8. 14 (dd, J = 8. 6, 1. 5 Hz, 1H), 7. 84 (dd, J = 8. 7, 0. 7 Hz, 1H), 7. 81 (dd, J = 8. 3, 7. 4 Hz, 1H), 7. 73  -  7. 62 (m, 1H), 7. 62  -  7. 47 (m, 2H), 7. 41 (d, J = 7. 7 Hz, 1H), 7. 27 (dd, J = 10. 3, 2. 6 Hz, 2H), 7. 13 (dd, J = 7. 4, 0. 7 Hz, 1H), 6. 89 (dd, J = 8. 3, 0. 7 Hz, 1H), 5. 53 (t, J = 0. 9 Hz, 2H), 4. 69  -  4. 44 (m, 4H), 3. 71 (dd, J = 5. 5, 4. 5 Hz, 2H), 3. 26 (s, 3H), 2. 29 (s, 3H)。
22
Figure 02_image969
2-(2-氰基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 562. 5; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 46 (d, J = 2. 5 Hz, 2H), 8. 34 (dd, J = 8. 2, 2. 0 Hz, 1H), 8. 23 - 8. 10 (m, 1H), 7. 86 (q, J = 7. 6 Hz, 1H), 7. 80 - 7. 68 (m, 3H), 7. 68 - 7. 52 (m, 3H), 6. 95 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 5. 68 (d, J = 9. 1 Hz, 2H), 4. 86 - 4. 72 (m, 3H), 4. 02 (t, J = 5. 2 Hz, 1H), 3. 83 (t, J = 4. 9 Hz, 1H), 3. 50 (p, J = 1. 6 Hz, 1H), 3. 34 (s, 3H), 1. 96 (s, 1H)。
369
Figure 02_image971
(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯甲基)-4-氟-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 586.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 – 7.89 (m, 2H), 7.84 – 7.71 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.45 – 7.27 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.99 (dt, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 15.5, 7.0 Hz, 1H), 4.59 – 4.42 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.74 – 2.59 (m, 1H), 2.44 – 2.24 (m, 1H)。
378
Figure 02_image973
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 574.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.86 – 8.69 (m, 4H), 8.65 – 8.53 (m, 3H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.46 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H)。
388
Figure 02_image975
2-(2-氰基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 597.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 – 8.35 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (dt, J = 16.9, 8.3 Hz, 4H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 0.85 – 0.65 (m, 4H)。
398
Figure 02_image977
(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-4-氟-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 616.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.71 – 7.56 (m, 3H), 7.56 – 7.40 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 5.08 (q, J = 7.8, 7.1 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 4.74 – 4.43 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.78 – 2.63 (m, 1H), 2.39 (q, J = 9.5, 8.6 Hz, 1H)。
400
Figure 02_image979
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-3-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS m/z 610.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 – 7.86 (m, 3H), 7.84 – 7.71 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.06 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 0.75 – 0.62 (m, 2H)。
401
Figure 02_image981
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 591.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 – 7.89 (m, 2H), 7.80 – 7.71 (m, 2H), 7.69 – 7.50 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H)。
403
Figure 02_image983
(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 568.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 – 7.92 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.48 – 7.35 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.01 (tt, J = 7.2, 4.1 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.4, 7.4 Hz, 1H), 4.72 – 4.56 (m, 3H), 4.55 – 4.42 (m, 1H), 4.38 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.75 – 2.61 (m, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 1H)。
405
Figure 02_image985
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 592.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.84 – 7.73 (m, 4H), 7.70 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。
406
Figure 02_image987
(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟苯甲基)-4-氟-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 586.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.09 – 7.99 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 – 7.71 (m, 2H), 7.58 – 7.46 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.05 (qd, J = 7.1, 2.6 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 4.71 – 4.59 (m, 1H), 4.59 – 4.45 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.79 – 2.63 (m, 1H), 2.37 (dddd, J = 14.3, 9.6, 8.3, 4.2 Hz, 1H)。
517
Figure 02_image989
(S)-2-(2,5-二氟-4-(6-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 610.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.89 – 7.75 (m, 3H), 7.68 (s, 4H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.26 (qd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 4.85 – 4.62 (m, 5H), 4.53 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.96 – 2.78 (m, 1H), 2.58 (ddt, J = 9.0, 7.0, 4.7 Hz, 1H)。
526
Figure 02_image991
2-(3-氰基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 562.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.01 – 7.95 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.84 – 7.69 (m, 3H), 7.63 – 7.47 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 0.9 Hz, 2H), 4.84 – 4.75 (m, 4H), 3.85 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.34 – 3.32 (m, 3H)。
536
Figure 02_image993
(S)-2-(4-(6-((4-氰基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 567.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.27 – 8.15 (m, 1H), 7.79 (ddd, J = 24.7, 14.2, 7.9 Hz, 4H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.60 – 7.51 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.26 (qd, J = 7.4, 2.6 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 4.88 – 4.75 (m, 3H), 4.70 (ddd, J = 13.7, 9.0, 5.0 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 2.87 (dtd, J = 13.9, 8.0, 6.8, 4.0 Hz, 1H), 2.69 – 2.44 (m, 1H)。
537
Figure 02_image995
2-(2-氰基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-6-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 580.2; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.52 – 7.38 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.59 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H)。
654 ES/MS (m/z) 565.42; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 19.4, 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.87 – 7.71 (m, 3H), 7.64 – 7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.18 (ddd, J = 12.2, 8.9, 3.7 Hz, 2H),  3.56 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H)。
655
Figure 02_image997
ES/MS (m/z) 593.37; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.94 – 8.71 (m, 1H), 8.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.06 – 7.83 (m, 3H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.0, 1.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.17 (qd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1H), 4.76 – 4.53 (m, 3H), 4.52 – 4.26 (m, 3H), 3.85 – 3.71 (m, 1H), 2.74 (dtd, J = 11.5, 8.0, 5.9 Hz, 1H), 2.41 (ddt, J = 11.4, 9.0, 7.2 Hz, 1H)。
656
Figure 02_image999
ES/MS (m/z) 550.29; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.01 – 7.78 (m, 3H), 7.78 – 7.60 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.22 – 7.06 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.23 – 5.03 (m, 2H), 4.74 – 4.49 (m, 2H), 4.49 – 4.26 (m, 2H), 3.87 – 3.58 (m, 2H), 2.83 – 2.64 (m, 1H), 2.51 – 2.30 (m, 1H)。
657
Figure 02_image1001
ES/MS (m/z) 574.31; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 4.3, 2.5 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.86 – 7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H),  3.80 – 3.62 (m, 3H), 3.26 (s, 3H)。
658
Figure 02_image1003
ES/MS (m/z) 595.17; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 – 7.61 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 – 5.11 (m, 1H), 4.77 – 4.31 (m, 6H), 4.19 (ddd, J = 11.8, 7.8, 4.2 Hz, 0H), 3.89 – 3.59 (m, 3H), 2.87 – 2.70 (m, 1H), 2.51 – 2.31 (m, 1H)。
659
Figure 02_image1005
ES/MS (m/z) 586.55; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.90 – 8.79 (m, 1H), 8.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.94 – 7.63 (m, 4H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.17 (qd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 4.80 – 4.34 (m, 6H), 3.94 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.91 – 2.74 (m, 1H), 2.49 (ddt, J = 11.5, 9.1, 7.1 Hz, 1H)。
實例23. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸及 實例24. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-甲基吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 3
Figure 02_image1007
程序 1之後為以中間物 I-2及 I-3之混合物為起始物質，得到最終產物之粗混合物，其藉由RP-HPLC (10-63.8% 0.1% TFA-ACN/0.1% TFA水，15分鐘梯度，管柱：Gemini 5 µM, NX-C18 110埃，250×21.2 mm)純化，得到兩種標題化合物峰1 ( 實例 23)及峰2 ( 實例 24)。任意指定結構。峰1 ( 實例 23)：ES/MS m/z: 551. 6 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 - 8. 59 (m, 1H), 8. 27 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 82 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 7. 74 - 7. 64 (m, 2H), 7. 63 - 7. 55 (m, 4H), 7. 51 - 7. 46 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8. 3 Hz, 1H), 5. 52 (s, 2H), 4. 84 (t, J = 5. 0 Hz, 2H), 4. 79 (s, 2H), 3. 83 - 3. 78 (m, 2H), 2. 33 (s, 3H); 峰2 ( 實例 24): ES/MS m/z: 551.5 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8. 50 - 8. 47 (m, 1H), 8. 18 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 8. 08 - 8. 02 (m, 2H), 7. 77 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7. 6 Hz, 1H), 7. 65 - 7. 55 (m, 3H), 7. 44 (dd, J = 10. 0, 7. 8 Hz, 3H), 5. 69 (s, 2H), 4. 70 (t, J = 5. 0 Hz, 2H), 4. 67 (s, 2H), 3. 74 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3. 30 (s, 3H), 2. 31 (s, 3H)。
實例81及86-87.使用程序3製備之化合物 使用程序3中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
81
Figure 02_image1009
2-(4-(3-氰基-6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 580.5;  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.18 – 8.14 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 3H), 7.65 – 7.53 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.77 – 4.72 (m, 4H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
86
Figure 02_image1011
2-(4-(5-氰基-6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 580.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 – 8.16 (m, 1H), 8.03 – 7.95 (m, 2H), 7.83 – 7.73 (m, 3H), 7.68 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.79 – 4.70 (m, 4H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
87
Figure 02_image1013
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 573.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.91 – 7.83 (m, 2H), 7.81 – 7.73 (m, 2H), 7.69 – 7.56 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H)。
實例25. 2-{[4-[4-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]嘧啶-2-基]-2-氟-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸 程序 4
Figure 02_image1015
2-{[4-[4-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 }-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：向微波小瓶中添加2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(I-5) (79.1 mg，0.169 mmol)、4-[(2-氯嘧啶-4-基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-4) (40.5 mg，0.154 mol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (8.7 mg，0.0123 mmol)、碳酸鈉(48.8 mg，0.461 mmol)及乙酸鉀(30.2 mg，0.307 mmol)。添加乙腈((1.0 mL)及水(0.50 mL)，使氬氣鼓泡通過混合物3 min且在微波中將混合物加熱至120℃持續30 min。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物： ES/MS m/z: 570.5 (M+H +)。
2-{[4-[4-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 }-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸：向2-{[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]甲基}-3-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(74.0 mg，0.144 mmol)於乙腈(3.4 mL)及水(1.2 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(16.1 mg，0.383 mmol)且將混合物加熱至60℃持續90 min。藉由添加5%檸檬酸水溶液淬滅反應物且用EtOAc (3×)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由RP-HPLC (15-54.18% 0.1% TFA-ACN/0.1% TFA-水，15 min梯度，管柱：Gemini 5 µM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21. 2 mm)純化粗殘餘物，得到所需化合物實例25。ES/MS m/z: 556. 6 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8. 64 (d, J = 5. 8 Hz, 1H), 8. 59 (s, 1H), 8. 31 (dd, J = 8.1, 1. 7 Hz, 1H), 8. 25 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 8. 22 (dd, J = 11. 4, 1. 7 Hz, 1H), 7. 82 - 7. 74 (m, 2H), 7. 68 - 7. 55 (m, 3H), 6. 95 (d, J = 5. 8 Hz, 1H), 5. 75 (s, 2H), 4. 87 - 4. 80 (m, 4H), 3. 84 (t, J = 4. 8 Hz, 2H), 3. 33 (s, 3H)。
實例26-31、80、88、90、112-113、116、118、122、159-160、436及660-661.使用程序4所製備之化合物 使用程序4中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
26
Figure 02_image1017
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)噻唑-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 561. 5; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8. 24 (d, J = 1. 5 Hz, 1H), 7. 96 (dd, J = 9. 9, 1. 5 Hz, 1H), 7. 89 - 7. 81 (m, 2H), 7. 78 (dd, J = 7. 9, 1. 5 Hz, 1H), 7. 74 - 7. 67 (m, 2H), 7. 65 - 7. 59 (m, 2H), 7. 39 (t, J = 8. 0 Hz, 1H), 5. 68 (s, 2H), 4. 59 (t, J = 5. 1 Hz, 2H), 4. 44 (s, 2H), 3. 66 (t, J = 5. 1 Hz, 2H), 3. 20 (s, 3H)。
27
Figure 02_image1019
2-((3'-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3,5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 572. 6; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 56 (s, 1H), 8. 23 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 83 - 7. 76 (m, 2H), 7. 68 - 7. 62 (m, 2H), 7. 61 - 7. 49 (m, 3H), 7. 19 - 7. 14 (m, 1H), 7. 13 - 7. 06 (m, 1H), 6. 94 - 6. 87 (m, 1H), 5. 33 (s, 2H), 4. 81 (t, J = 5. 0 Hz, 2H), 4. 77 (s, 2H), 3. 83 (t, J = 4. 9 Hz, 2H)。
28
Figure 02_image1021
2-((5'-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-2',3-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 572. 4; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 56 (s, 1H), 8. 26 - 8. 20 (m, 1H), 7. 82 - 7. 75 (m, 2H), 7. 67 - 7. 61 (m, 2H), 7. 56 - 7. 45 (m, 3H), 7. 24 - 7. 15 (m, 2H), 7. 14 - 7. 06 (m, 1H), 5. 29 (s, 2H), 4. 83 - 4. 80 (m, 2H), 4. 78 (s, 2H), 3. 83 (t, J = 4. 9 Hz, 2H)。
29
Figure 02_image1023
2-((3'-氰基-5'-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 579. 7; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 54 - 8. 51 (m, 1H), 8. 20 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 81 (t, J = 7. 6 Hz, 1H), 7. 76 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 7. 70 (t, J = 1. 5 Hz, 1H), 7. 68 - 7. 58 (m, 5H), 7. 57 - 7. 51 (m, 1H), 7. 50 - 7. 46 (m, 1H), 5. 38 (s, 2H), 4. 78 (t, J = 5. 0 Hz, 2H), 4. 75 (s, 2H), 3. 85 - 3. 79 (m, 2H)。
30
Figure 02_image1025
2-((3'-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 584. 6; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 58 - 8. 54 (m, 1H), 8. 23 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 83 - 7. 76 (m, 2H), 7. 67 - 7. 61 (m, 2H), 7. 58 - 7. 47 (m, 3H), 6. 92 - 6. 84 (m, 2H), 6. 67 (t, J = 2. 2 Hz, 1H), 5. 31 (s, 2H), 4. 81 (t, J = 5. 0 Hz, 2H), 4. 76 (s, 2H), 3. 87 (s, 3H), 3. 82 (t, J = 4. 9 Hz, 2H)。
31
Figure 02_image1027
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-4-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 569. 7; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 60 - 8. 57 (m, 1H), 8. 25 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 95 - 7. 86 (m, 2H), 7. 79 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 7. 72 (t, J = 7. 6 Hz, 1H), 7. 63 - 7. 55 (m, 2H), 7. 52 (t, J = 7. 9 Hz, 1H), 7. 44 (s, 1H), 6. 79 - 6. 75 (m, 1H), 5. 63 (s, 2H), 4. 85 - 4. 82 (m, 2H), 4. 79 (s, 2H), 3. 86 - 3. 80 (m, 2H), 2. 42 (s, 3H)。
80
Figure 02_image1029
2-(4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)異㗁唑-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 545.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.17 – 8.12 (m, 1H), 7.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.62 (m, 2H), 7.58 – 7.52 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.70 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
88
Figure 02_image1031
2-(4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)異噻唑-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 561.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.03 (s, 1H), 8.53 – 8.50 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.78 – 7.72 (m, 2H), 7.67 – 7.58 (m, 4H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
90
Figure 02_image1033
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 623.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.05 – 7.96 (m, 2H), 7.87 – 7.74 (m, 3H), 7.67 – 7.55 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.82 (s, 3H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H)。
112
Figure 02_image1035
2-(4-(2-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 568.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.72 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
113
Figure 02_image1037
2-(4-(6-(4-氰基-2-氟苯甲醯胺基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 568.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
116
Figure 02_image1039
2-(4-(6-苯甲醯胺基吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 525.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 – 8.01 (m, 3H), 8.01 – 7.90 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 – 7.58 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H)。
118
Figure 02_image1041
2-(4-(2-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 585.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 9.9, 6.8, 1.6 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.5, 8.3 Hz, 3H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.82 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
122
Figure 02_image1043
2-(4-(5-氯-6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 589.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 – 7.93 (m, 1H), 7.93 – 7.81 (m, 3H), 7.77 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.21 (s, 3H)。
159
Figure 02_image1045
2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 574.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.65 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.3, 6.1 Hz, 1H), 7.82 – 7.69 (m, 2H), 7.69 – 7.55 (m, 2H), 7.44 – 7.32 (m, 1H), 6.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.81 – 4.72 (m, 4H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。其他峰(s, 3H)經溶劑遮蔽。
160
Figure 02_image1047
2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 592.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.49 – 8.45 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.67 – 7.57 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
436
Figure 02_image1049
2-(4-(6-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 585.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.86 – 7.71 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 7.7, 3.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 – 7.22 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.77 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
660 ES/MS m/z 582; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.91 – 7.71 (m, 3H), 7.57 (ddd, J = 16.5, 6.9, 2.2 Hz, 2H), 7.38 (ddd, J = 8.8, 4.4, 2.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, 乙腈-d3) δ -122.30 (ddd, J = 18.1, 11.8, 6.7 Hz), -122.61 (dt, J = 10.3, 5.4 Hz), -123.82 (ddd, J = 17.7, 10.8, 6.1 Hz)。
661
Figure 02_image1051
ES/MS m/z 616.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 – 7.60 (m, 2H), 7.51 – 7.28 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.84 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。(多重峰報告) 19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -77.89, -113.29 (d, J = 56.4 Hz), -119.48 (dd, J = 10.3, 7.2 Hz), -119.90 (dddd, J = 35.4, 17.7, 9.7, 5.7 Hz), -124.38 (ddd, J = 16.8, 9.9, 6.0 Hz), -134.18 (ddd, J = 35.4, 8.9, 2.9 Hz)。
實例32. 2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯基)環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 5
Figure 02_image1053
1-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙酯：向小瓶中添加4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-20) (200 mg，0.76 mmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]環丙烷甲酸乙酯(289 mg，0.914 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(57 mg，0.076 mmol)。向小瓶中添加二甲氧基乙烷(2 mL)及水(0.5 mL)。添加碳酸鈉(2M水溶液，0.61 mL，1.22 mmol)，且用氬氣使混合物脫氣1分鐘。密封小瓶且在100℃下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質轉化為所需產物，且使小瓶冷卻至室溫。將有機層直接轉移至裝載管柱，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到所需產物： ES/MS: 417.379 (M+H +)。
1-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1- 甲酸：向40 mL小瓶中添加1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯基)環丙烷-1-甲酸乙酯(300 mg，0.72 mmol)且將該物質溶於乙腈(4 mL)及THF (4 mL)中。添加溶於水(1 mL)中之氫氧化鋰(26 mg，1.08 mmol)，且在55℃下攪拌混合物過夜。LCMS顯示起始物質與所需產物之混合物。將混合物分配於EtOAc (100 mL)與水(40 mL)之間，且用50%檸檬酸水溶液酸化。分離各層，且用EtOAc (3×50 mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。用少量EtOAc濕磨粗物質，且將沈澱物乾燥且直接繼續使用： ES/MS: 389.408 (M+H +)。
2-(1-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向25 mL RBF中添加1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯基)環丙烷-1-甲酸(105 mg，0.27 mmol)、4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲酯(I-1) (58 mg，0.26 mmol)及六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲　(HATU) (76 mg，0.324 mmol)。向小瓶中添加CH 2Cl 2(4 mL)及DMF (1 mL)，且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加N,N-二異丙基乙胺(0.235 mL，1.35 mmol)，且在室溫下攪拌混合物5小時，此時LCMS顯示起始物質轉化為中間物醯胺。將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且用NH 4Cl飽和水溶液(2×10 mL)及NaHCO 3飽和水溶液(2×10 mL)洗。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質溶於乙酸(1 mL)中，且在100℃下攪拌1小時。LCMS顯示中間物醯胺轉化為所需產物，且在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到所需產物： ES/MS: 577.435 (M+H +)。
2-(1-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 32) ：向40 mL小瓶中添加2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯基)環丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(15 mg，0. 026 mmol)且添加乙腈(1 mL)。向混合物中添加溶於水(0.2 mL)中之LiOH (1 mg，0.039 mmol)，且在室溫下攪拌混合物過夜。LCMS顯示部分轉化為所需產物。添加LiOH (0.5 mg，0.02 mmol)，且在55℃下攪拌混合物2小時。LCMS顯示起始物質轉化為產物。用50%檸檬酸(0.2 mL)酸化混合物，且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)來純化該物質，得到呈三氟乙酸鹽之產物： ES/MS: 563. 573 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8. 54 (dd, J = 1. 4, 0. 7 Hz, 1H), 8. 26 (dd, J = 8. 6, 1. 5 Hz, 1H), 8. 08 - 7. 98 (m, 2H), 7. 88 (dd, J = 8. 6, 0. 6 Hz, 1H), 7. 83 - 7. 67 (m, 2H), 7. 64 - 7. 54 (m, 2H), 7. 54 - 7. 45 (m, 1H), 7. 38 - 7. 29 (m, 2H), 6. 86 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 5. 63 (s, 2H), 4. 67 (t, J = 5. 2 Hz, 2H), 3. 52 (t, J = 5. 1 Hz, 2H), 3. 14 (s, 3H), 1. 99 - 1. 79 (m, 4H)。
實例 105 、 108 、 123 、 282 、 447 、 571575 、 577 及 581. 使用程序 5 製備之化合物使用程序5中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
105
Figure 02_image1055
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((2-甲基氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 581.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.83 (m, 3H), 7.83 – 7.69 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 33.6, 16.4 Hz, 3H), 4.37 – 4.19 (m, 1H), 4.01 – 3.85 (m, 1H), 2.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H)。
108
Figure 02_image1057
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-3-基)-3-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 555.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.76 – 7.68 (m, 1H), 7.61 – 7.46 (m, 4H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.78 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
123
Figure 02_image1059
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((2-甲基氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 581.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.71 (m, 7H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 33.9, 16.4 Hz, 3H), 4.31 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.03 – 3.89 (m, 1H), 2.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H)。
282
Figure 02_image1061
2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 527.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 0H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 – 7.62 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 14.5, 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.84 – 4.79 (m, 0H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
447
Figure 02_image1063
2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 551.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 23.3, 7.7 Hz, 2H), 7.66 – 7.50 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.08 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 – 4.61 (m, 2H), 3.71 (dt, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 10.8, 7.9, 3.4 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
571
Figure 02_image1065
1-(2-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚-6-基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 640.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.88 – 7.68 (m, 4H), 7.64 – 7.52 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.82 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 4.63 (s, 2H), 4.50 (s, 4H), 3.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。
572
Figure 02_image1067
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-4-氟-7-碘基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 717.1; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.82 – 7.74 (m, 1H), 7.69 (dt, J = 14.8, 7.7 Hz, 2H), 7.56 – 7.46 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.45 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
573
Figure 02_image1069
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((4,4-二氟四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 635.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 – 8.45 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.67 (m, 4H), 7.67 – 7.52 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.66 – 4.53 (m, 1H), 4.13 (q, J = 11.0 Hz, 1H), 3.97 – 3.72 (m, 1H), 2.77 (tt, J = 14.9, 7.8 Hz, 1H), 2.34 (qd, J = 14.8, 8.9 Hz, 1H)。
574
Figure 02_image1071
1-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 611.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.77 (m, 2H), 7.77 – 7.67 (m, 2H), 7.65 – 7.55 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.98 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 2.11 – 1.99 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H)。
575
Figure 02_image1073
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((4-氰基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 636.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.78 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.7, 8.0 Hz, 2H), 7.60 (ddd, J = 11.6, 8.9, 1.5 Hz, 3H), 7.34 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.59 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 2H), 2.05 – 1.91 (m, 2H)。
577
Figure 02_image1075
1-((1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)環丙基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 636.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.94 – 7.85 (m, 2H), 7.82 – 7.64 (m, 4H), 7.64 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 11.3, 8.0 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.02 – 6.92 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.69 – 1.53 (m, 2H), 1.51 – 1.34 (m, 2H)。
581
Figure 02_image1077
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 599.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 – 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.49 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 1.43 (s, 3H)。
實例33. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 6
Figure 02_image1079
2-(4- 溴 -2- 甲氧基苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向25 mL小瓶中添加2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酸(472 mg，1.93 mmol)、4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲酯(I-1) (360 mg，1.61 mmol)及六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲　(HATU) (453 mg，1.93 mmol)。向小瓶中添加CH 2Cl 2(4 mL)及DMF (1 mL)，且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加N,N-二異丙基乙胺(1.4 mL，8.03 mmol)，且在室溫下攪拌混合物4小時，此時LCMS顯示起始物質轉化為中間物醯胺。將混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且用NH 4Cl飽和水溶液(2×20 mL)及NaHCO 3飽和水溶液(2×20 mL)洗。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質溶於乙酸(2 mL)及二氯乙烷(2 mL)中，且在60℃下攪拌2小時。LCMS顯示中間物醯胺轉化為所需產物，且在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到所需產物：ES/MS: 433.866 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲氧基苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-(4-溴-2-甲氧基苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(353 mg，0.815 mmol)、雙(新戊基二醇)二硼(239 mg，1.06 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(91 mg，0.122 mmol)及丙酸鉀(274 mg，2.44 mmol)。添加1,4-二㗁烷(3 mL)，且用氬氣使混合物脫氣30秒。密封小瓶，且在120℃下加熱混合物1小時。冷卻小瓶，且LCMS顯示起始芳基溴化物轉化為中間物硼酸。添加Pd(dppf)Cl 2(45 mg，0.06 mmol)及4-[(6-溴-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-6) (250 mg，0.815 mmol)，且密封燒瓶並在90℃下攪拌1小時。LCMS顯示轉化為所需產物，且使燒瓶冷卻至室溫。將有機層直接轉移至裝載管柱，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到所需產物：ES/MS: 581.638 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲氧基苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 33)：向40 mL小瓶中添加2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(75 mg，0.129 mmol)且添加乙腈(1 mL)。向混合物中添加溶於水(0.2 mL)中之LiOH (4.7 mg，0.194 mmol)且在室溫下攪拌混合物過夜。LCMS顯示部分轉化為所需產物。添加LiOH (4.7 mg，0.194 mmol)且在55℃下攪拌混合物5小時。LCMS顯示起始物質轉化為產物。用50%檸檬酸(0.2 mL)酸化混合物且添加2滴三氟乙酸。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/ MeCN *0. 1% TFA)純化該物質，得到呈三氟乙酸鹽之產物：ES/MS: 567. 566 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8. 60 (d, J = 1. 3 Hz, 1H), 8. 26 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 87 - 7. 67 (m, 5H), 7. 67 - 7. 55 (m, 3H), 7. 50 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 6. 92 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 68 (s, 2H), 4. 85 (t, J = 5. 0 Hz, 2H), 4. 68 (s, 2H), 3. 86 (s, 3H), 3. 81 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 33 (s, 3H)。
實例34-42、170、172、174、179-180、182-183、186、189、191-192、194-199、202、208、211、213、217、317-322、410-411、522、545-549及662-681.使用程序6製備之化合物 使用程序6中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
34
Figure 02_image1081
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 605. 4; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 54 (d, J = 1. 1 Hz, 1H), 8. 21 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 89 (d, J = 1. 8 Hz, 1H), 7. 84 (dd, J = 8. 4, 7. 3 Hz, 1H), 7. 78 (dd, J = 8. 5, 0. 7 Hz, 1H), 7. 75  -  7. 66 (m, 2H), 7. 62  -  7. 54 (m, 3H), 7. 15 (d, J = 7. 3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8. 4, 0. 8 Hz, 1H), 5. 55 (s, 2H), 4. 84  -  4. 77 (m, 4H), 3. 82 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 32 (s, 3H)。
35
Figure 02_image1083
2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)萘-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 587. 6; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 62 (dd, J = 1. 5, 0. 7 Hz, 1H), 8. 20 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 8.08  -  8. 03 (m, 1H), 8. 01 (dd, J = 8. 4, 1. 0 Hz, 1H), 7. 94 (dd, J = 8. 3, 7. 3 Hz, 1H), 7. 73 (t, J = 7. 6 Hz, 1H), 7. 67  -  7. 54 (m, 6H), 7. 43 (ddd, J = 8. 2, 6. 7, 1. 2 Hz, 1H), 7. 32 (dd, J = 7. 2, 0. 7 Hz, 1H), 7. 05 (dd, J = 8. 4, 0. 7 Hz, 1H), 5. 59 (s, 2H), 5. 22 (s, 2H), 4. 94 (t, J = 5. 0 Hz, 2H), 4. 00  -  3. 91 (m, 2H), 3.45 (s, 3H)。
36
Figure 02_image1085
2-(5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 563. 6; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 66 (d, J = 1. 3 Hz, 1H), 8. 28 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 8. 07 (d, J = 1. 5 Hz, 1H), 7. 93 (dd, J = 8. 0, 1. 6 Hz, 1H), 7. 85  -  7. 70 (m, 3H), 7. 66  -  7. 51 (m, 3H), 7. 24 (d, J = 8. 0 Hz, 1H), 6. 89 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 66 (s, 2H), 5. 39 (t, J = 8. 4 Hz, 1H), 5. 00 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 92 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 39 (s, 3H), 3. 32  -  3. 19 (m, 2H), 2. 96 (dtd, J = 12. 4, 8. 1, 3. 9 Hz, 1H), 2. 43 (dq, J = 13. 0, 8. 7 Hz, 1H)。
37
Figure 02_image1087
2-(6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)異𠳭烷-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 579. 5; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 54 (d, J = 1. 4 Hz, 1H), 8. 17 (dd, J = 8. 6, 1. 5 Hz, 1H), 7. 98 (d, J = 1. 8 Hz, 1H), 7. 87 (dd, J = 8. 2, 1. 8 Hz, 1H), 7. 84  -  7. 68 (m, 3H), 7. 68  -  7. 50 (m, 3H), 7. 06 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 6. 88 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 6. 61 (s, 1H), 5. 65 (s, 2H), 4. 86  -  4. 76 (m, 2H), 4. 27  -  4. 16 (m, 1H), 4. 12 (td, J = 7. 3, 3. 9 Hz, 1H), 3. 80 (dt, J = 10. 4, 4. 3 Hz, 1H), 3. 71 (td, J = 7. 2, 6. 6, 3. 8 Hz, 1H), 3. 30 (s, 3H), 3. 26  -  3. 04 (m, 2H)。
38
Figure 02_image1089
2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 571. 7; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 60 (s, 1H), 8. 25 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 8. 18 (d, J = 1. 7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 7. 84 (t, J = 7. 9 Hz, 1H), 7. 80  -  7. 69 (m, 2H), 7. 68  -  7. 52 (m, 4H), 6. 95 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 66 (s, 2H), 4. 92  -  4. 81 (m, 4H), 3.87 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 35 (s, 3H)。
39
Figure 02_image1091
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 573. 6; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 52 (dd, J = 1. 5, 0. 7 Hz, 1H), 8. 19 (dd, J = 8. 6, 1. 5 Hz, 1H), 7.89  -  7. 70 (m, 5H), 7. 67  -  7. 56 (m, 3H), 6. 99  -  6. 94 (m, 1H), 5. 66 (s, 2H), 4. 82 (t, J = 5. 0 Hz, 2H), 4. 77 (s, 2H), 3. 87  -  3. 78 (m, 2H), 3. 34 (s, 3H)。
40
Figure 02_image1093
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 621. 5; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ  8. 54 (s, 1H), 8. 21 (dd, J = 8. 6, 1. 5 Hz, 1H), 8. 13  -  8. 01 (m, 2H), 7. 85 (t, J = 7. 9 Hz, 1H), 7. 76 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 7. 71 (t, J = 7. 6 Hz, 1H), 7. 65  -  7. 52 (m, 4H), 6. 96 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 67 (s, 2H), 4. 80  -  4. 75 (m, 4H), 3. 80 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 31 (s, 3H)。
41
Figure 02_image1095
2-(7-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)𠳭烷-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 579. 5; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 60 (t, J = 1. 0 Hz, 1H), 8. 23 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 84  -  7. 69 (m, 3H), 7. 66  -  7. 47 (m, 5H), 7. 04  -  6. 92 (m, 1H), 6. 87 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5. 26 (t, J = 7. 0 Hz, 1H), 4. 95 (dd, J = 5. 9, 3. 9 Hz, 2H), 4. 51  -  4.30 (m, 2H), 3. 99  -  3. 82 (m, 2H), 3. 39 (s, 3H), 2. 60 (ddt, J = 12. 9, 6. 5, 3. 2 Hz, 1H), 2. 41 (dtd, J = 13. 8, 8. 0, 3. 3 Hz, 1H)。
42
Figure 02_image1097
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(二氟甲氧基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 603. 4; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 55  -  8. 51 (m, 1H), 8. 20 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 95 (d, J = 7. 4 Hz, 2H), 7. 87  -  7. 81 (m, 1H), 7. 79  -  7. 67 (m, 2H), 7. 65  -  7.50 (m, 4H), 7. 18  -  6. 78 (m, 2H), 5. 67 (s, 2H), 4. 77 (t, J = 5. 0 Hz, 2H), 4. 73 (s, 2H), 3. 81 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 32 (s, 3H)。
170   
Figure 02_image1099
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 554.4; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.94 – 7.76 (m, 4H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 – 7.54 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 29.8 Hz, 4H), 4.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。
172
Figure 02_image1101
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 605.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.48 – 8.41 (m, 2H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 – 7.56 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。
174
Figure 02_image1103
2-(4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 582.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.40 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 1H), 8.16 – 8.06 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 21.3, 7.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.25 (ddd, J = 18.1, 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.18 – 7.01 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.72 – 4.55 (m, 5H), 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。
177
Figure 02_image1105
2-(4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡𠯤-2-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 574.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.37 (dd, J = 12.6, 2.1 Hz, 2H), 8.24 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 – 7.51 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.1, 6.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 4.1 Hz, 3H)。
179
Figure 02_image1107
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 573.3; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.69 – 7.61 (m, 2H), 7.61 – 7.52 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.50 (s, 3H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。
180
Figure 02_image1109
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 555.5; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.35 – 8.33 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 14.2, 7.9 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 – 7.52 (m, 2H), 7.50 – 7.38 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.61 – 4.54 (m, 4H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H)。
182
Figure 02_image1111
2-((2'-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 554.3; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.30 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 – 7.49 (m, 3H), 7.45 – 7.34 (m, 5H), 7.24 – 7.18 (m, 1H), 7.13 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.55 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。
183
Figure 02_image1113
2-(4-(2-(苯甲基氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 512.5; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.50 – 7.40 (m, 5H), 7.39 – 7.29 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
186
Figure 02_image1115
2-(4-(2-(苯甲基氧基)吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 530.5; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 – 7.44 (m, 2H), 7.42 – 7.32 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.65 – 4.58 (m, 4H), 3.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。
189
Figure 02_image1117
2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-5-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 574.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.83 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.51 (m, 3H), 7.33 (ddd, J = 23.2, 10.0, 5.9 Hz, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 3.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 3.7 Hz, 3H)。
191
Figure 02_image1119
2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 573.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 – 7.56 (m, 5H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.61 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.78 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H)。
192
Figure 02_image1121
2-(2,6-二氟-4-(2-((2-氟苯甲基)氧基)吡啶-3-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 548.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.36 – 8.29 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.03 – 7.96 (m, 1H), 7.88 – 7.80 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 7.44 – 7.31 (m, 3H), 7.25 – 7.11 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H)。
194
Figure 02_image1123
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 581.5; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 8.02 – 7.77 (m, 4H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.45 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.68 (dd, J = 15.1, 2.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.37 – 4.19 (m, 1H), 3.89 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.81 – 3.64 (m, 1H), 2.32 – 2.13 (m, 1H), 1.74 (dt, J = 12.1, 7.6 Hz, 1H)。
195
Figure 02_image1125
2-(4-(6-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)胺基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 566.4; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 – 7.67 (m, 4H), 7.53 – 7.42 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.61 – 4.51 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。
196
Figure 02_image1127
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 581.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.50 – 8.42 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.86 (m, 3H), 7.86 – 7.79 (m, 2H), 7.76 – 7.69 (m, 1H), 7.63 – 7.49 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.98 (td, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 3.74 (td, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (td, J = 11.3, 5.4 Hz, 1H)。
197
Figure 02_image1129
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 581.3; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.44 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.91 – 7.78 (m, 4H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 – 7.46 (m, 5H), 6.91 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.98 (td, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 3.74 (td, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H)。
198
Figure 02_image1131
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 581.3; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.89 – 7.76 (m, 4H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 – 7.56 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 15.8, 7.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.63 (dd, J = 15.1, 2.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 15.1, 8.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 3.71 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.18 (dt, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 1.93 – 1.88 (m, 1H), 1.76 – 1.66 (m, 1H)。
199
Figure 02_image1133
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 601.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 – 8.04 (m, 1H), 7.95 – 7.72 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 3H), 7.44 – 7.35 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.62 (s, 3H), 4.22 (d, J = 48.6 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 42.3 Hz, 4H)。
202
Figure 02_image1135
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 591.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 – 7.66 (m, 2H), 7.64 – 7.55 (m, 2H), 7.39 (ddd, J = 14.0, 9.8, 5.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
208
Figure 02_image1137
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS m/z 574.5; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 – 7.78 (m, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 2H), 7.65 – 7.52 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 5.4, 4.5 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
211
Figure 02_image1139
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-3-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 573.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.73 (m, 2H), 7.64 – 7.54 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.77 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。
213
Figure 02_image1141
2-(4-(5-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 562.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 7.74 – 7.64 (m, 4H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
217
Figure 02_image1143
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 591.26; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.70 – 7.55 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
317
Figure 02_image1145
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 602.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.19 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 1.9 Hz, 20H), 0.90 – 0.80 (m, 2H), 0.80 – 0.72 (m, 2H)。
318
Figure 02_image1147
2-(4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯甲基)-3-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS m/z 594.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 – 8.05 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 7.47 – 7.32 (m, 3H), 5.51 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.32 (d, J = 48.8 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 0.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。
319
Figure 02_image1149
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲基)-3-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS m/z 602.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 – 7.73 (m, 8H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.33 (d, J = 48.9 Hz, 2H), 1.22 – 1.10 (m, 2H), 0.79 – 0.66 (m, 2H)。
320
Figure 02_image1151
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 573.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.96 – 7.71 (m, 6H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 – 7.26 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.61 – 4.52 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.18 (s, 3H)。
321
Figure 02_image1153
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-3-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS m/z 593.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 – 7.43 (m, 2H), 7.38 – 7.29 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.33 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.65 (m, J = 5.6 Hz, 2H)。
322
Figure 02_image1155
2-(4-(2-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯甲基)-3-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS m/z 597.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 – 7.55 (m, 3H), 7.47 – 7.36 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.32 (d, J = 49.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.12 – 1.03 (m, 2H), 0.70 – 0.61 (m, 2H)。
410
Figure 02_image1157
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(氟甲基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 569.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.22 – 8.15 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 – 7.69 (m, 2H), 7.66 – 7.54 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 – 5.53 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.78 – 4.73 (m, 2H), 3.86 – 3.76 (m, 2H), 3.34 (s, 3H)。
411
Figure 02_image1159
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲氧基甲基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 581.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.13 – 8.03 (m, 2H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 – 7.68 (m, 2H), 7.66 – 7.54 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.82 – 4.76 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)。
522
Figure 02_image1161
2-(2-氰基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 612.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.31 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.50 – 8.35 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 – 7.70 (m, 3H), 7.70 – 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 4.45 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
545
Figure 02_image1163
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 599.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.49 – 8.45 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 12.5, 8.0 Hz, 2H), 7.61 – 7.54 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.72 – 4.61 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.09 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.02 – 3.89 (m, 2H), 3.62 (td, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H)。
546
Figure 02_image1165
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 613.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.34 – 8.31 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.87 – 7.69 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 3H), 7.23 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.51 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.85 – 3.77 (m, 1H), 3.67 (q, J = 7.4, 7.0 Hz, 1H), 1.90 – 1.82 (m, 2H)。
547
Figure 02_image1167
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 599.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.76 (m, 3H), 7.77 – 7.70 (m, 1H), 7.63 – 7.53 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.21 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.09 – 3.93 (m, 2H), 3.76 – 3.65 (m, 1H), 2.67 – 2.50 (m, 1H), 2.12 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.00 – 1.89 (m, 2H)。
548
Figure 02_image1169
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 613.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.38 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.69 (m, 4H), 7.62 – 7.53 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.95 – 3.81 (m, 2H), 3.26 (td, J = 11.4, 3.1 Hz, 2H), 1.56 – 1.43 (m, 4H)。
549
Figure 02_image1171
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 627.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.46 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.86 – 7.70 (m, 4H), 7.62 – 7.54 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.68 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 14.7, 2.2 Hz, 1H), 4.47 – 4.31 (m, 2H), 2.25 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 1.85 – 1.75 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。
662
Figure 02_image1173
ES/MS m/z 600.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 – 7.08 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H)。
663
Figure 02_image1175
ES/MS m/z 594.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 – 7.11 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.20 (td, J = 8.2, 7.7, 5.2 Hz, 1H), 4.79 – 4.35 (m, 6H), 2.92 – 2.69 (m, 1H), 2.50 (ddd, J = 16.0, 10.2, 7.3 Hz, 1H)。
664
Figure 02_image1177
ES/MS m/z 634.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.34 (m, 5H), 7.23 – 6.90 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -75.42, -110.82 (d, J = 55.6 Hz), -117.07 (dd, J = 10.3, 7.5 Hz), -119.65 – -120.85 (m), -122.52 (ddd, J = 16.5, 9.9, 6.3 Hz), -129.47 (d, J = 11.7 Hz), -132.64 (dd, J = 34.2, 9.2 Hz)。
665
Figure 02_image1179
ES/MS m/z 628.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.86 – 7.69 (m, 4H), 7.62 (dd, J = 13.1, 7.9 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.07 (qd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 15.6, 2.8 Hz, 1H), 4.56 – 4.41 (m, 3H), 4.36 (dt, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 2.84 – 2.64 (m, 1H), 2.46 – 2.30 (m, 1H)。
666
Figure 02_image1181
ES/MS m/z 604.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.84 – 7.73 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 11.4, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 16.3, 10.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.06 – 4.90 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 15.5, 7.3 Hz, 1H), 4.64 – 4.54 (m, 1H), 4.51 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.78 – 2.59 (m, 1H), 2.43 – 2.29 (m, 1H)。
667
Figure 02_image1183
ES/MS m/z 610.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 – 7.84 (m, 3H), 7.84 – 7.73 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 4.65 – 4.56 (m, 1H), 4.56 – 4.40 (m, 3H), 4.36 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.79 – 2.65 (m, 1H), 2.42 – 2.31 (m, 1H)。(多重峰報告) 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.94, -116.09, -117.40。
668
Figure 02_image1185
ES/MS m/z 585.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.96 – 7.84 (m, 3H), 7.83 – 7.70 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 4.56 – 4.40 (m, 3H), 4.36 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.75 – 2.61 (m, 1H), 2.43 – 2.28 (m, 1H)。(多重峰報告) 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -113.85 (ddd, J = 17.1, 9.4, 5.3 Hz), -117.32 (dd, J = 11.6, 7.8 Hz), -121.05 (ddd, J = 15.8, 9.2, 5.8 Hz)。
669
Figure 02_image1187
ES/MS m/z 654.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 – 7.84 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.3, 1.3 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.90 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 4.7, 3.2, 1.6 Hz, 2H), 1.30 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.33, -110.79 (d, J = 55.6 Hz), -117.20 (d, J = 7.7 Hz), -121.46 – -122.20 (m), -122.12 – -122.93 (m), -129.78 (d, J = 12.1 Hz)。
670
Figure 02_image1189
ES/MS m/z 636.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 – 7.85 (m, 1H), 7.88 – 7.76 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 – 7.38 (m, 4H), 7.06 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.90 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 2.03 – 1.84 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -75.27, -110.78 (d, J = 55.7 Hz), -117.22 (dd, J = 10.3, 7.4 Hz), -121.80 (q, J = 13.9, 10.4 Hz), -122.35 (ddd, J = 17.2, 10.3, 6.1 Hz)。
671
Figure 02_image1191
ES/MS m/z 651.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 – 7.59 (m, 2H), 7.56 – 7.44 (m, 3H), 7.07 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.90 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 1.94 (ddd, J = 4.7, 3.3, 1.6 Hz, 2H), 1.31 (dd, J = 4.4, 1.8 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -75.36, -110.87 (d, J = 55.7 Hz), -117.08 (dd, J = 10.3, 7.4 Hz), -120.12 (ddd, J = 18.3, 11.7, 6.2 Hz), -121.63 (ddd, J = 16.3, 10.2, 6.1 Hz)。
672
Figure 02_image1193
ES/MS m/z 617; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.57 – 7.38 (m, 4H), 7.07 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -74.83, -110.87 (d, J = 55.7 Hz), -117.06 (dd, J = 10.2, 7.4 Hz), -119.43 – -121.02 (m), -121.72 (ddd, J = 16.8, 10.1, 6.1 Hz), -129.53 (d, J = 11.3 Hz)。
673
Figure 02_image1195
ES/MS m/z 587.2; 多重峰報告 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.00 – 7.93 (m, 1H), 7.91 – 7.72 (m, 4H), 7.66 (dd, J = 11.0, 8.3 Hz, 2H), 7.51 – 7.44 (m, 1H), 7.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
674
Figure 02_image1197
ES/MS m/z 569.2; 多重峰報告 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.92 – 7.82 (m, 2H), 7.80 – 7.67 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.49 (br s, 2H), 3.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
675
Figure 02_image1199
ES/MS m/z 585.2; 多重峰報告 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.01 – 7.90 (m, 3H), 7.85 – 7.71 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.55 – 7.47 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 15.5, 7.3 Hz, 1H), 4.61 – 4.52 (m, 1H), 4.54 – 4.40 (m, 3H), 4.40 – 4.30 (m, 1H), 2.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
676
Figure 02_image1201
ES/MS m/z 603.2; 多重峰報告  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 2H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.90 – 7.78 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.47 (m, 3H), 4.39 (m, 1H)。
677
Figure 02_image1203
ES/MS m/z 622.2; 多重峰報告  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.55 – 7.45 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.07 (dt, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 15.6, 2.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.55 – 4.45 (m, 2H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.45 – 2.33 (m, 1H)。
678
Figure 02_image1205
ES/MS m/z 649.2; 多重峰報告 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 – 7.81 (m, 2H), 7.79 – 7.64 (m, 3H), 7.54 – 7.42 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 56 Hz, 1H), 7.00 – 6.90 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
679
Figure 02_image1207
ES/MS m/z 610.2; 多重峰報告  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 – 7.79 (m, 4H), 7.74 (dd, J = 10.2, 7.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.42 (m, 2H), 7.06 (t, J = 56 Hz, 1H), 7.00 – 6.89 (m, 1H), 5.12 (qd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 15.5, 2.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.57 – 4.47 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.82 – 2.69 (m, 1H), 2.41 (ddt, J = 11.2, 8.9, 6.9 Hz, 1H)。
680
Figure 02_image1209
ES/MS m/z 603.2; 多重峰報告 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.90 (q, J = 9.0, 8.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.79 (m, 3H), 7.82 – 7.72 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.13 (qd, J = 7.1, 2.6 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.58 – 4.47 (m, 2H), 4.38 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.75 (dtd, J = 10.6, 8.1, 6.2 Hz, 1H), 2.41 (ddt, J = 11.2, 9.0, 7.0 Hz, 1H)。
681
Figure 02_image1211
ES/MS m/z 573.2;  多重峰報告 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 – 7.82 (m, 3H), 7.80 – 7.69 (m, 2H), 7.56 – 7.43 (m, 2H), 7.35 – 7.25 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H)。
實例 43. 2-{[6-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 }-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 程序 7
Figure 02_image1213
2-[(6- 溴 -3- 吡啶基 ) 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：向25 mL小瓶中添加2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸(347 mg，1.61 mmol)、4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲基(I-1) (300 mg，1.34 mmol)及六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲　 (HATU) (378 mg，1. 61 mmol)。向小瓶中添加CH 2Cl 2(4 mL)及DMF (1 mL)，且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加N,N-二異丙基乙胺 (1.17 mL，6.69 mmol)且且在室溫下攪拌混合物2小時，此時LCMS顯示起始物質轉化為中間物醯胺。將混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且用NH 4Cl飽和水溶液(2×20 mL)及NaHCO 3飽和水溶液(2×20 mL)洗。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質溶於乙酸(1.5 mL)及二氯乙烷(1 mL)中，且在60℃下攪拌2小時。LCMS顯示中間物醯胺轉化為所需產物，且在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷，接著MeOH/EtOAc)純化粗物質，得到所需產物：ES/MS: 404.066 (M+H +)。
2-{[6-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 }-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：向1打蘭小瓶中添加2-[(6-溴-3-吡啶基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(40 mg，0. 0989 mmol)、3-氟-4-[(6-三丁基錫烷基-2-吡啶基)氧甲基]苯甲腈(I-7) (51 mg，0.0989 mmol), 肆(三苯基膦基)鈀(0) (23 mg，0. 0198 mmol)及氯化鋰(12. 6 mg，0. 297 mmol)。添加DMF (0. 5 mL)且用氬氣使混合物脫氣30秒。密封小瓶且在100℃下攪拌過夜。LCMS顯示起始物質轉化為所需產物且將小瓶冷卻至室溫。將混合物直接轉移至裝載管柱中且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷，接著MeOH/EtOAc)純化粗物質，得到所需產物：ES/MS: 552.274 (M+H +)。
2-{[6-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 }-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸：向 40 mL小瓶中添加2-{[6-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-吡啶基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(16. 9 mg，0. 0306 mmol)且添加乙腈(1 mL)。向混合物添加溶於水(0.2 mL)中之LiOH (2 mg，0.09 mmol)且在60℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示起始物質轉化為產物。用50%檸檬酸(0.2 mL)酸化混合物且添加2滴三氟乙酸。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)純化該物質，得到呈三氟乙酸鹽之實例43：ES/MS: 538. 448 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8. 78 - 8. 70 (m, 1H), 8. 54 (dd, J = 1. 5, 0. 7 Hz, 1H), 8. 45 (dd, J = 8. 2, 0. 8 Hz, 1H), 8. 20 (dd, J = 8. 6, 1. 5 Hz, 1H), 8. 12 - 8. 02 (m, 2H), 7. 92 (dd, J = 8. 3, 7. 5 Hz, 1H), 7. 81 - 7. 73 (m, 2H), 7. 68 - 7. 56 (m, 2H), 7. 05 (dd, J = 8. 2, 0. 7 Hz, 1H), 5. 71 (s, 2H), 4. 83 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 4. 80 (s, 2H), 3. 85 (dd, J = 5. 4, 4. 4 Hz, 2H), 3. 32 (s, 3H)。
實例 44-45 、 102 、 425 、 434 、 601 及 682-684. 使用程序 7 製備之化合物使用程序7中所描述之通用路徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
44
Figure 02_image1215
2-((2-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-5-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 539. 3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9. 01 (s, 2H), 8. 51 (t, J = 1. 0 Hz, 1H), 8. 22 (dd, J = 7. 5, 0. 8 Hz, 1H), 8. 17 (dd, J = 8. 6, 1. 5 Hz, 1H), 7. 93 (dd, J = 8. 3, 7. 4 Hz, 1H), 7. 87 (t, J = 7. 6 Hz, 1H), 7. 75 (dd, J = 8. 6, 0. 6 Hz, 1H), 7. 65  -  7. 51 (m, 2H), 7. 09 (dd, J = 8. 3, 0. 8 Hz, 1H), 5. 76 (s, 2H), 4. 82 (t, J = 5. 0 Hz, 2H), 4. 76 (s, 2H), 3. 86 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 31 (s, 3H)。
45
Figure 02_image1217
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 573. 3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 45 (d, J = 1. 2 Hz, 1H), 8. 13 (dd, J = 8. 5, 1. 5 Hz, 1H), 7. 85 (dd, J = 8. 3, 7. 5 Hz, 1H), 7. 82 - 7. 56 (m, 5H), 7. 53 (dd, J = 7. 4, 1. 5 Hz, 1H), 7. 28 - 7. 20 (m, 1H), 6. 95 (dd, J = 8. 3, 0. 7 Hz, 1H), 5. 62 (s, 2H), 4. 82 - 4. 64 (m, 4H), 3. 81 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 31 (s, 3H)。
102
Figure 02_image1219
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)吡𠯤-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 539.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 – 8.13 (m, 1H), 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 – 7.50 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.82 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。
425
Figure 02_image1221
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(羥甲基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 567.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 7.6, 3.2 Hz, 2H), 7.65 – 7.54 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.85 – 4.80 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H)。
434
Figure 02_image1223
2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5'-氟-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 572.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.35 (s, 1H), 8.08 – 7.98 (m, 2H), 7.91 – 7.84 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.55 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
601
Figure 02_image1225
2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)甲基)-1-(㗁唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 561.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.07 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.55 – 8.40 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.89 – 7.77 (m, 3H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 – 7.50 (m, 4H), 7.07 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.00 – 6.92 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.66 (s, 2H),3.32 (d, J = 1.7 Hz, 2H)。
682 ES/MS m/z 568.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 10.9, 1.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.81 – 7.69 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.14 – 4.98 (m, 1H), 4.82 – 4.59 (m, 4H), 4.50 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.36 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 15.4, 7.1 Hz, 1H), 2.43 – 2.30 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.87 (dd, J = 10.0, 6.9 Hz), -125.19 (d, J = 10.9 Hz)。
683
Figure 02_image1227
ES/MS m/z 610.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.77 – 7.68 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.90 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 1.98 – 1.92 (m, 2H), 1.42 – 1.23 (m, 2H)。
684
Figure 02_image1229
ES/MS m/z 584.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.77 – 7.69 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.58 – 5.50 (m, 3H), 5.42 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.14 – 5.04 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 15.5, 6.9 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 15.4, 2.7 Hz, 1H), 4.54 – 4.44 (m, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 1H), 2.79 – 2.68 (m, 1H), 2.43 – 2.34 (m, 1H)。
實例46. 2-(5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸酸異構體1 實例47. 2-(5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸異構體2 程序 8
Figure 02_image1231
2-(5-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：實例36係以與程序6類似之方式，以5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-甲酸為起始物質來製備。對外消旋混合物進行SFC (IB管柱，45% MeOH-DEA)，得到對應對映異構體。 異構體 1 ( 實例 46):ES/MS: 563. 532 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8. 62 (d, J = 1. 2 Hz, 1H), 8. 25 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 8. 06 (s, 1H), 7. 97 - 7. 89 (m, 1H), 7. 85 - 7. 70 (m, 3H), 7. 67 - 7. 51 (m, 3H), 7. 22 (d, J = 8. 0 Hz, 1H), 6. 88 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 5. 66 (s, 2H), 5. 36 (t, J = 8. 4 Hz, 1H), 4. 97 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 95 - 3. 86 (m, 2H), 3. 38 (s, 3H), 3. 30 - 3. 20 (m, 2H), 2. 94 (dtd, J = 12. 3, 8. 1, 3. 8 Hz, 1H), 2. 43 (dq, J = 12. 9, 8. 7 Hz, 1H); 異構體 2 ( 實例 47):ES/MS: 563. 385 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8. 62 (d, J = 1. 3 Hz, 1H), 8. 25 (dd, J = 8.6, 1. 4 Hz, 1H), 8. 06 (d, J = 1. 6 Hz, 1H), 7. 92 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 7.86 - 7. 69 (m, 3H), 7. 67 - 7. 47 (m, 3H), 7. 22 (d, J = 8. 0 Hz, 1H), 6. 88 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 5. 66 (s, 2H), 5. 36 (t, J = 8. 5 Hz, 1H), 5. 00 - 4. 94 (m, 2H), 3. 91 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 38 (s, 3H), 3. 29 - 3. 22 (m, 2H), 2.94 (dtd, J = 12. 2, 8. 0, 3. 7 Hz, 1H), 2. 43 (dq, J = 12. 8, 8. 7 Hz, 1H)。
實例48. 2-(6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)異𠳭烷-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸異構體1 實例49. 2-(6-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)異𠳭烷-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸異構體2 程序 9
Figure 02_image1233
2-(6-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 異 𠳭 烷 -1- 基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：實例37係以與程序6類似之方式，以 I-9為起始物質來製備。對外消旋混合物進行SFC (IG管柱，45% EtOH - IPA-NH3)，得到對應對映異構體。異構體1 (實例48)：ES/MS: 579. 357 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8. 44 (d, J = 1. 3 Hz, 1H), 8. 08 (dd, J = 8. 6, 1. 5 Hz, 1H), 7. 96 (s, 1H), 7. 88 - 7. 70 (m, 4H), 7. 68 - 7. 49 (m, 3H), 7. 01 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 6. 87 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 6. 51 (s, 1H), 5. 65 (s, 2H), 4. 78 - 4. 59 (m, 2H), 4. 25 (dt, J = 10. 8, 5. 2 Hz, 1H), 4. 08 (ddd, J = 11. 8, 7. 9, 4. 5 Hz, 1H), 3. 72 (dt, J = 9. 4, 4. 4 Hz, 1H), 3. 66 - 3. 56 (m, 1H), 3. 26 (s, 3H), 3. 26 - 3. 00 (m, 2H); 異構體2 (實例49)：ES/MS: 579. 489 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8. 52 - 8.45 (m, 1H), 8. 12 (dd, J = 8. 6, 1. 5 Hz, 1H), 7. 97 (s, 1H), 7. 86 (dd, J = 8. 2, 1. 9 Hz, 1H), 7. 83 - 7. 70 (m, 3H), 7. 66 - 7. 51 (m, 3H), 7. 03 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 6. 88 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 6. 55 (s, 1H), 5. 65 (s, 2H), 4.83 - 4. 63 (m, 2H), 4. 23 (dt, J = 10. 9, 5. 2 Hz, 1H), 4. 09 (ddd, J = 11.7, 7. 6, 4. 4 Hz, 1H), 3. 75 (dt, J = 9. 4, 4. 4 Hz, 1H), 3. 70 - 3. 59 (m, 1H), 3. 28 (s, 3H), 3. 25 - 3. 03 (m, 2H)。
實例50. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(環丙基磺醯基)-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺 程序 10
Figure 02_image1235
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-N-( 環丙基磺醯基 )-1-((1- 甲基環丙基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 實例 50) ：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例9，18.5 mg，0. 033 mmol)、環丙烷磺醯胺(11.9 mg，0.098 mmol)、4-(二甲基胺基)-吡啶(16.8 mg，0.14 mmol) 及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(26.4 mg，0.138 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)且添加N,N-二異丙基乙胺(0.051 mL，0.29 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。此後，藉由添加0.1 mL三氟乙酸來淬滅反應物且藉由RP-HPLC (溶離劑：15 – 70% MeCN/水+ 0. 1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物：ES/MS: 668.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8. 47 (dd, J = 1. 6, 0. 6 Hz, 1H), 8. 03 (dd, J = 8. 6, 1. 6 Hz, 1H), 7. 95 - 7. 77 (m, 4H), 7. 74 (t, J = 7. 6 Hz, 1H), 7. 68 - 7. 54 (m, 3H), 7. 49 (t, J = 7. 9 Hz, 1H), 6. 92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5. 66 (s, 2H), 4. 70 (s, 2H), 4. 53 (s, 2H), 3. 22 (ddd, J = 12.9, 8. 2, 4. 9 Hz, 1H), 1. 44 - 1. 29 (m, 2H), 1. 27 - 1. 13 (m, 2H), 1. 06 (s, 3H), 0. 81 - 0. 78 (m, 2H), 0. 68 - 0. 51 (m, 2H)。
實例 51-57 、 163 及 685. 使用程序 10 所製備之化合物使用程序10中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
51
Figure 02_image1237
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(環丙基磺醯基)-1-(3-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺：ES/MS m/z 668. 5; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 58  -  8. 48 (m, 1H), 8. 07 (dd, J = 8. 6, 1. 6 Hz, 1H), 7. 97  -  7. 86 (m, 2H), 7. 85  -  7. 77 (m, 2H), 7. 73 (t, J = 7. 5 Hz, 1H), 7. 64  -  7. 50 (m, 4H), 6. 92 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 65 (s, 2H), 4. 75 (s, 2H), 4. 62 (s, 2H), 4. 35 (d, J = 47. 6 Hz, 2H), 3. 21 (tt, J = 8. 0, 4. 8 Hz, 1H), 1.43  -  1. 27 (m, 2H), 1. 27  -  1. 09 (m, 8H)。
52
Figure 02_image1239
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(環丙基磺醯基)-1-(3,3-二氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺：ES/MS m/z 706. 3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 49 (d, J = 1. 4 Hz, 1H), 8. 06 (dd, J = 8. 6, 1. 6 Hz, 1H), 7. 96-7. 85 (m, 2H), 7. 85-7. 77 (m, 2H), 7. 73 (t, J = 7. 5 Hz, 1H), 7. 65-7. 49 (m, 4H), 5. 97 (t, J = 55. 7 Hz, 1H), 5. 65 (s, 2H), 4. 74 (s, 2H), 4. 71 (s, 2H), 3. 21 (tt, J = 8. 0, 4. 7 Hz, 1H), 1. 36 (qd, J = 5. 7, 1. 3 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1. 23-1. 09 (m, 2H)。
53
Figure 02_image1241
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基苯甲基)-N-(環丙基磺醯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺：ES/MS m/z 654. 6; 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ 8. 40 (s, 1H), 8. 09 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 7. 88 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 7. 86  -  7. 77 (m, 1H), 7. 67 (t, J = 7. 7 Hz, 1H), 7. 55 (t, J = 7. 8 Hz, 2H), 7. 41 (d, J = 7. 7 Hz, 1H), 7. 31  -  7. 23 (m, 2H), 7. 14 (d, J = 7. 3 Hz, 1H), 6. 90 (d, J = 8. 3 Hz, 1H), 5. 51 (s, 2H), 4. 76  -  4. 57 (m, 4H), 3. 76 (t, J = 5. 0 Hz, 2H), 3. 26 (s, 3H), 3. 20  -  3. 07 (m, 1H), 2. 28 (s, 3H), 1. 34  -  1. 27 (m, 2H), 1. 20  -  1. 09 (m, 2H)。
54
Figure 02_image1243
2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)甲基)-N-(環丙基磺醯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺：ES/MS m/z 641. 3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9. 15 (dd, J = 2. 3, 0. 8 Hz, 1H), 8. 52 (dd, J = 8. 2, 2. 3 Hz, 1H), 8. 47 (d, J = 1. 6 Hz, 1H), 8. 08 (dd, J = 8. 6, 1. 6 Hz, 1H), 7. 89-7. 78 (m, 2H), 7. 76-7. 65 (m, 2H), 7. 63-7. 49 (m, 3H), 6. 94 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 63 (s, 2H), 4. 85 (s, 2H), 4. 80 (t, J = 5. 0 Hz, 2H), 3. 81 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 25 (s, 3H), 3. 21-3. 14 (m, 1H), 1. 42-1. 28 (m, 2H), 1. 22-1. 08 (m, 2H)。
55
Figure 02_image1245
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-N-(環丙基磺醯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺：ES/MS m/z 693. 2; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12. 03 (s, 1H), 8. 36 (d, J = 1. 6 Hz, 1H), 7. 98 - 7. 83 (m, 5H), 7. 83 - 7. 78 (m, 1H), 7. 77 - 7. 71 (m, 2H), 7. 66 (dd, J = 12. 8, 8. 0 Hz, 2H), 7. 49 (t, J = 7. 9 Hz, 1H), 6. 94 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 5. 63 (s, 2H), 4. 55 (s, 2H), 4. 49 (s, 2H), 3. 19 (tt, J = 7. 9, 4. 9 Hz, 1H), 2. 73 (s, 2H), 1. 27 - 1. 08 (m, 4H), 0. 78 (d, J = 4. 3 Hz, 2H), 0. 74 (d, J = 4. 4 Hz, 2H)。
56
Figure 02_image1247
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(環丙基磺醯基)-3-((1-甲基環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醯胺：ES/MS m/z 669. 3; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11. 80 (s, 1H), 8. 14 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 7. 99 (d, J = 8. 3 Hz, 1H), 7. 95 - 7. 82 (m, 4H), 7. 82 - 7. 71 (m, 3H), 7. 68 (d, J = 7. 4 Hz, 1H), 7. 50 (t, J = 8. 0 Hz, 1H), 6. 94 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 63 (s, 3H), 4. 54 (s, 2H), 4. 53 (s, 3H), 3. 22 - 3. 10 (m, 1H), 1. 23 (q, J = 3. 4 Hz, 2H), 1. 19 - 1. 08 (m, 2H), 0. 97 (s, 3H), 0. 86 (d, J = 4. 6 Hz, 3H), 0. 44 (t, J = 3. 0 Hz, 2H)。
57
Figure 02_image1249
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(環丙基磺醯基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺：ES/MS m/z 686. 6; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 48 (s, 1H), 8. 04 (dd, J = 8. 5, 1. 5 Hz, 1H), 7. 94 - 7. 85 (m, 2H), 7. 85 - 7. 77 (m, 2H), 7. 73 (t, J = 7. 5 Hz, 1H), 7. 61 (dd, J = 9. 7, 1. 5 Hz, 1H), 7. 57 (d, J = 7. 6 Hz, 2H), 7. 50 (t, J = 7. 9 Hz, 1H), 5. 65 (s, 2H), 4. 74 (s, 2H), 4. 72 (s, 2H), 4. 26 (d, J = 48. 7 Hz, 2H), 3. 21 (tt, J = 8. 0, 4. 8 Hz, 1H), 1. 35 (tt, J = 5. 5, 3. 2 Hz, 2H), 1. 22 - 1. 13 (m, 2H), 1. 01 (t, J = 5. 2 Hz, 2H), 0. 90 (t, J = 5. 4 Hz, 2H)。
163
Figure 02_image1251
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-N-(環丙基磺醯基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺：ES/MS m/z 688.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 – 7.86 (m, 2H), 7.81 – 7.69 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.50 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.18 – 5.08 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 15.4, 7.3 Hz, 1H), 4.66 – 4.37 (m, 5H), 3.23 – 3.13 (m, 1H), 2.80 – 2.70 (m, 1H), 2.48 – 2.45 (m, 1H), 1.25 – 1.08 (m, 4H)。
685
Figure 02_image1253
ES/MS m/z 689.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 – 8.23 (m, 1H), 8.08 – 7.89 (m, 2H), 7.89 – 7.70 (m, 2H), 7.70 – 7.54 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 11.3, 5.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.27 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.79 – 4.56 (m, 4H), 4.51 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 3.26 – 3.12 (m, 1H), 3.01 – 2.70 (m, 1H), 2.64 – 2.40 (m, 1H), 1.48 – 1.23 (m, 3H), 1.23 – 1.00 (m, 2H)。(多重峰報告)  19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -77.91, -117.57 (t, J = 9.4 Hz), -118.99 – -121.85 (m), -121.85 – -124.78 (m)。
實例58. 2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 11
Figure 02_image1255
2-(5-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 乙酸：向4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-20) (200 mg，0.76 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加XPhos Pd G2 (52 mg，0. 069 mmol)、碳酸鈉(43 mg，0. 69 mmol)及2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(200 mg，0. 69 mmol)。藉由使氬氣鼓泡5分鐘來使所得溶液脫氣，將其密封且在100℃下加熱2小時。在反應完成後，將反應內容物倒入水(5 mL)中且用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(5 mL)洗，經MgSO 4乾燥 且藉由矽膠層矽(溶離劑：EtOAc/己烷)純化。接著將2-(5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(20 mg，0.05 mmol)溶於乙腈(1 mL)中，其後添加呈水溶液(0.25 mL)形式之 LiOH (2. 5 mg，0. 1 mmol)且在60℃下攪拌所得混合物1小時。使用1.0 M檸檬酸溶液將混合物調節至 pH 2且用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。接著將合併之有機物用鹽水(5 mL)洗，經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮：ES/MS: 365.1 (M+H +)。
2-((5-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 58) ：2-(5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酸係按如程序1中所描述之最終化合物，用2-(5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酸取代2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸來詳述。ES/MS: 539. 3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9. 33 (s, 2H), 8.53 (d, J = 1. 3 Hz, 1H), 8. 21 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 92 - 7. 77 (m, 2H), 7. 77 - 7. 49 (m, 4H), 6. 97 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 63 (s, 2H), 4. 79 (t, J = 5. 0 Hz, 4H), 3. 78 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 21 (s, 3H)。
實例59及686. 使用程序11製備之化合物 使用程序11中所描述之通用路徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
59
Figure 02_image1257
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 551. 7; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 56 (s, 1H), 8. 22 (dd, J = 8. 6, 1. 4 Hz, 1H), 7. 96 (d, J = 1. 9 Hz, 1H), 7. 88 (dd, J = 8. 0, 1. 9 Hz, 1H), 7. 83-7. 66 (m, 4H), 7. 65-7. 47 (m, 4H), 7. 29 (d, J = 8. 0 Hz, 1H), 6. 86 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 63 (s, 2H), 4. 84-4. 67 (m, 5H), 3. 83 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 33-3. 24 (m, 2H), 2. 38 (s, 3H)。
686
Figure 02_image1259
ES/MS m/z 581.2; (多重峰報告) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.79 (m, 7H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.52 – 4.42 (m, 3H), 2.7 (m, 2H), 2.33 (m, 2H)。
實例60. 2-{[5-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-氟-2-吡啶基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸 程序 12
Figure 02_image1261
2-[(5- 溴 -3- 氟 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：向40 mL小瓶中添加2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)乙酸(344 mg，1.47 mmol) (I-21)、4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲酯(I-1) (300 mg，1.34 mmol)及六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲　(HATU) (378 mg，1.61 mmol)。向小瓶中添加CH 2Cl 2(4 mL)及DMF (1 mL)，且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加N,N-二異丙基乙胺(1.17 mL，6.69 mmol)，且在室溫下攪拌混合物4小時，此時LCMS顯示起始物質轉化為中間物醯胺。將混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且用NH 4Cl飽和水溶液(2×20 mL)及NaHCO 3飽和水溶液(2×20 mL)洗。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質溶於乙酸(2 mL)及二氯乙烷(2 mL)中，且在60℃下攪拌4小時。LCMS顯示中間物醯胺轉化為所需產物，且在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗物質，得到所需產物： ES/MS: 422.701 (M+H +)。
2-{[5-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ] 甲基 }-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-[(5-溴-3-氟-2-吡啶基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(150 mg，0.355 mmol)、雙(新戊基二醇)二硼(104 mg，0.462 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(40 mg，0 053 mmol)及丙酸鉀(120 mg，1.07 mmol)。添加1,4-二㗁烷(1.5 mL)，且用氬氣使混合物脫氣30秒。密封小瓶，且在120℃下加熱混合物1小時。冷卻小瓶，且LCMS顯示起始芳基溴化物轉化為中間物硼酸。添加Pd(dppf)Cl 2(20 mg，0.025 mmol)及4-[(6-溴-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-6) (109 mg，0.355 mmol)，且密封燒瓶並在90℃下攪拌1小時。LCMS顯示轉化為所需產物，且使燒瓶冷卻至室溫。將有機層直接轉移至裝載管柱，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到所需產物： ES/MS: 570.585 (M+H +)。
2-{[5-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ] 甲基 }-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸：向40 mL小瓶中添加2-{[5-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-氟-2-吡啶基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(105 mg，0.184 mmol)，且添加1,2-二氯乙烷(1 mL)。向混合物中添加氫氧化三甲基錫(333 mg，1.84 mmol)，且在80℃下攪拌混合物48小時。LCMS顯示起始物質轉化為產物。減壓濃縮混合物，且添加乙腈(1.5 mL)及水(0.2 mL)。用10滴三氟乙酸酸化混合物，且經由acrodisc過濾混合物。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化濾液，得到呈三氟乙酸鹽之產物 實例60： ES/MS: 556. 450 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 99 (q, J = 1. 4 Hz, 1H), 8. 54 (s, 1H), 8. 29 (dt, J = 10. 7, 1. 3 Hz, 1H), 8. 22 (dd, J = 8. 5, 1. 5 Hz, 1H), 7. 90 - 7. 77 (m, 2H), 7. 73 (t, J = 7. 5 Hz, 1H), 7. 68 - 7. 54 (m, 3H), 6. 97 (d, J = 8. 3 Hz, 1H), 5. 66 (s, 2H), 4. 83 - 4. 79 (m, 2H), 3. 81 (t, J = 5. 0 Hz, 2H), 3. 26 (s, 3H)。
實例61、421-424、437及518.使用程序12製備之化合物 使用程序12中描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
61
Figure 02_image1263
2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 554. 3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 35 (s, 1H), 8. 01 (dd, J = 8. 6, 1. 5 Hz, 1H), 7. 93 (d, J = 7. 1 Hz, 1H), 7. 86 (t, J = 7. 9 Hz, 1H), 7. 75 (t, J = 7. 5 Hz, 1H), 7. 68 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 7. 65 - 7. 52 (m, 3H), 7. 25 (d, J = 1. 9 Hz, 1H), 7. 17 - 7. 05 (m, 1H), 7. 01 (d, J = 8. 3 Hz, 1H), 5. 65 (s, 2H), 5. 60 (s, 2H), 4. 79 - 4. 75 (m, 2H), 3. 80 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 31 (s, 3H)。
421
Figure 02_image1265
1-((1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)環丙基)甲基)-2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 617.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.01 – 7.91 (m, 3H), 7.90 – 7.82 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.53 (m, 5H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 1.81 – 1.72 (m, 2H), 1.64 – 1.54 (m, 2H)。
422
Figure 02_image1267
2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 589.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 – 8.44 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.78 – 7.52 (m, 5H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.69 – 5.58 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.02 – 0.94 (m, 2H), 0.94 – 0.83 (m, 2H)。
423
Figure 02_image1269
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸:ES/MS m/z 566.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (ddd, J = 15.3, 7.7, 1.8 Hz, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.60 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.03 – 4.90 (m, 2H), 4.67 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.85 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.53 (p, J = 7.9 Hz, 1H)。
424
Figure 02_image1271
2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 582.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 – 7.53 (m, 4H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 4.73 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 1.05 – 0.96 (m, 2H), 0.92 – 0.79 (m, 2H)。
437
Figure 02_image1273
2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-6'-甲基-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 568.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 19.8, 8.4 Hz, 4H), 7.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.77 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
518
Figure 02_image1275
2-((5'-氯-6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 573.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.79 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.50 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.83 – 4.72 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 5.4, 4.3 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。
實例62. 2-(4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 13
Figure 02_image1277
2-{[4-(3- 溴 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 )-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 }-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(I-5) (75 mg，0.16 mmol)、3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(39 mg，0.192 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(18 mg，0.024 mmol)。向小瓶中添加1,4-二㗁烷(1.5 mL)。添加碳酸鈉(2M水溶液，0.12 mL，0.24 mmol)，且用氬氣使混合物脫氣30秒。密封小瓶且在90℃下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質轉化為所需產物，且使小瓶冷卻至室溫。將有機層直接轉移至裝載管柱，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到所需產物： ES/MS: 505.232 (M+H +)。
2-{[4-[3-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 }-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-{[4-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氟-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(60 mg，0.12 mmol)、3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(36 mg，0.24 mmol)、碳酸銫(116 mg，0.356 mmol)及Pd Rockphos G3 (15 mg，0.018 mmol)。向小瓶中添加甲苯(1 mL)，且用氬氣使混合物脫氣30秒。密封小瓶且在110℃下攪拌過夜。LCMS顯示起始物質轉化為所需產物，且使小瓶冷卻至室溫。將有機層直接轉移至裝載管柱，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到所需產物： ES/MS: 576.308 (M+H +)。
2-{[4-[3-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 }-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸：向40 mL小瓶中添加2-{[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-1,2,4-噻二唑-5-基]-2-氟-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(34 mg，0.059 mmol)，且添加乙腈(1 mL)。向混合物中添加溶於水(0.2 mL)中之LiOH (3 mg，0.12 mmol)，且在55℃下攪拌混合物過夜。LCMS顯示起始物質轉化為產物。用50%檸檬酸(0.2 mL)酸化混合物且添加2滴三氟乙酸。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化物質，得到呈三氟乙酸鹽之產物實例62： ES/MS: 562. 396 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 43 (t, J = 1. 0 Hz, 1H), 8. 12 (dd, J = 8. 6, 1. 5 Hz, 1H), 7. 89 - 7. 77 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 7. 69 - 7. 62 (m, 2H), 7. 55 (t, J = 7. 7 Hz, 1H), 5. 68 (s, 2H), 4. 74 - 4. 67 (m, 4H), 3. 79 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 29 (s, 3H)。
實例83-84及91.使用程序13製備之化合物 使用程序13中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
83
Figure 02_image1279
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 556.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 – 8.02 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 – 7.59 (m, 4H), 7.59 – 7.50 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.77 – 4.69 (m, 4H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
84
Figure 02_image1281
2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)噻唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 561.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.97 – 7.92 (m, 1H), 7.85 – 7.69 (m, 6H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.61 – 4.53 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
91
Figure 02_image1283
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 573.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 2H), 7.65 – 7.54 (m, 5H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.83 – 4.74 (m, 4H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H)。
實例63. 2-{[4-[5-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-1,2,4-噻二唑-3-基]-2-氟-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸 程序 14
Figure 02_image1285
4-[(3- 溴 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 氧甲基 ]-3- 氟 - 苯甲腈：向小瓶中添加3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(500 mg，2.51 mmol)及3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(379 mg，2.51 mmol)。在N 2下向小瓶中添加THF (5 mL)，且將混合物冷卻至0℃。添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，95 mg，2.5 mmol)，且在室溫下攪拌混合物3h。將混合物分配於EtOAc (50 mL)與水(20 mL)之間且分離有機層，經MgSO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到產物。
2-{[4-[5-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 }-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(I-5) (50 mg，0.107 mmol)、4-[(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(34 mg，0.107 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(12 mg，0.016 mmol)。向小瓶中添加1,4-二㗁烷(1.5 mL)。添加碳酸鈉(2M水溶液，0.08 mL，0.16 mmol)，且用氬氣使混合物脫氣30秒。密封小瓶且在90℃下攪拌3小時。LCMS顯示起始物質轉化為所需產物，且使小瓶冷卻至室溫。將有機層直接轉移至裝載管柱，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到所需產物： ES/MS: 576.240 (M+H +)。
2-{[4-[5-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 }-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸：向40 mL小瓶中添加2-{[4-[5-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-1,2,4-噻二唑-3-基]-2-氟-苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(14 mg，0.024 mmol)，且添加乙腈(1 mL)。向混合物中添加溶於水(0.2 mL)中之LiOH (1.2 mg，0.049 mmol)，且在55℃下攪拌混合物過夜。LCMS顯示起始物質轉化為產物。用50%檸檬酸(0.2 mL)酸化混合物且添加2滴三氟乙酸。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化物質，得到呈三氟乙酸鹽之產物實例63：ES/MS: 562. 258 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 44 (d, J = 1. 2 Hz, 1H), 8. 12 (dd, J = 8. 5, 1. 5 Hz, 1H), 8. 06 (dd, J = 7. 9, 1. 6 Hz, 1H), 7. 99 (dd, J = 11. 0, 1. 6 Hz, 1H), 7. 85 (t, J = 7. 5 Hz, 1H), 7.77 - 7. 63 (m, 3H), 7. 48 (t, J = 7. 8 Hz, 1H), 5. 82 (s, 2H), 4. 74 - 4. 65 (m, 4H), 3. 78 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 3. 30 (s, 3H)。
實例64. 2-(2-胺基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 15
Figure 02_image1287
2-(4- 溴 -2- 硝基苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將2-(4-溴-2-硝基-苯基)乙酸(800 mg，3.08 mmol)、4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲酯(I-1，828 mg，3. 69 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲　(1404 mg，3. 69 mmol)溶於DMF (12 mL)中且添加N,N-二異丙基乙胺(2.68 mL，15.4 mmol)。在室溫下攪拌混合物一小時。此後，用EtOAc (30 mL)及水(30 mL)稀釋混合物。收集有機相且用EtOAc (2×20 mL)萃取水相。經合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。將所得殘餘物溶於乙酸(20 mL)中且加熱至100℃。一小時之後，真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：20-70% EtOAc/CH 2Cl 2)純化： ES/MS: 450. 1 (M+H +)。
2-(2- 胺基 -4- 溴苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將2-[(4-溴-2-硝基-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(250 mg，0.558 mmol)溶於乙醇(1.80 mL)及水(0.15 mL)中且添加乙酸(0.10 mL)。隨後將鐵粉(0.311 g, 0.558 mmol)添加至混合物中且將混合物加熱至70℃。一小時之後，將混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且真空濃縮。所需產物未經進一步純化即用於後續反應中： ES/MS: 420. 0 (M+H +)。
2-(2- 胺基 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-[(2-胺基-4-溴-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(0.100 g，0.000239 mol)、雙(新戊基二醇)二硼(70 mg，0.311 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(27 mg，0.036 mmol)及丙酸鉀(80 mg，0.717 mmol)。添加1,4-二㗁烷(1 mL)，且用氬氣使混合物脫氣兩分鐘。密封小瓶，且在90℃下加熱混合物1小時。此後，LC/MS顯示芳基溴化物轉化成中間物硼酸且將混合物冷卻至室溫。此時，添加碳酸鈉水溶液(2.0 M，0.24 mL，0.478 mmol)，隨後添加Pd(dppf)Cl 2(27 mg，0.036 mmol)及4-[(6-溴-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈(I-6) (73 mg，0.24 mmol)。將小瓶重新密封且加熱至90℃持續一小時。此後，將混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且真空濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：10-70% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到所需產物： ES/MS: 566. 2 (M+H +)。
2-(2- 胺基 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：將2-(2-胺基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(27 mg，0. 048 mmol)溶於乙腈(0.8 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(0.3 M，0.80 mL，0.238 mmol)。將混合物加熱至50℃持續一小時。此後，用水(5 mL)稀釋混合物，用5%檸檬酸水溶液將pH調節至約5且用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，且藉由RP-HPLC (溶離劑：15-60% MeCN/水含0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物(實例64)： ES/MS: 552. 2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8. 36 (s, 1H), 7. 98 - 7. 91 (m, 2H), 7. 86 - 7. 65 (m, 5H), 7. 55 (d, J = 1. 9 Hz, 1H), 7. 48 (d, J = 7. 4 Hz, 1H), 7. 34 (dd, J = 7. 9, 1. 9 Hz, 1H), 7. 16 (d, J = 8. 0 Hz, 1H), 6. 88 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 5. 61 (s, 2H), 4. 68 (s, 2H), 4. 40 (s, 2H), 3. 69 (t, J = 5. 1 Hz, 2H), 3. 23 (s, 3H)。
實例65. 2-(2-乙醯胺基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 16
Figure 02_image1289
2-(2- 乙醯胺基 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將2-{[2-胺基-4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(89 mg，0.158 mmol)溶於二氯甲烷(1.6 mL)且將溶液冷卻至0℃。添加N,N-二異丙基乙胺(0.165 mL，0.945 mmol)，隨後添加4-二甲基胺基吡啶(2 mg，0.016 mmol)。隨後逐滴添加乙酸酐(0.08 mL, 0.788 mmol)，且在添加之後，使混合物升溫至室溫。2.5小時之後，用EtOAc (5 mL)及H 2O (5 mL)稀釋混合物。收集有機相且用EtOAc (2×5 mL)萃取水相。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：20-80% EtOAc/己烷)純化，得到產物：ES/MS: 608.3 (M+H +)。
2-(2- 乙醯胺基 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：將2-(2-乙醯胺基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(28 mg，0.047 mmol)溶於乙腈(0.8 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(0.3 M，0.80 mL，0.238 mmol)。將混合物加熱至100℃持續10分鐘。此後，用水(5 mL)稀釋混合物，用5%檸檬酸水溶液將pH調節至約5且用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，且藉由RP-HPLC (溶離劑：15-65% MeCN/水含0.1% TFA)來純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物(實例65)： ES/MS: 594.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9. 99 (s, 1H), 8. 25 (s, 1H), 8. 11 (d, J = 1. 8 Hz, 1H), 7. 98 - 7. 75 (m, 5H), 7. 75 - 7. 63 (m, 2H), 7. 55 (d, J = 7. 5 Hz, 1H), 7. 33 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 6. 90 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 59 (s, 2H), 4. 54 (t, J = 5. 3 Hz, 2H), 4. 41 (s, 2H), 3. 60 (t, J = 5. 1 Hz, 2H), 3. 19 (s, 3H), 2. 10 (s, 3H)。
實例253及687.使用程序16製備之化合物 使用程序16中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
253
Figure 02_image1291
2-(3-乙醯胺基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 594.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 – 7.59 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H)。
687
Figure 02_image1293
ES/MS m/z 656.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.32 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)。
實例66. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺醯胺基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 17
Figure 02_image1295
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(N-( 甲基磺醯基 ) 甲基磺醯胺基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將2-{[2-胺基-4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(50 mg，0.088 mmol)溶於二氯甲烷(1.0 mL)且將溶液冷卻至0℃。添加三乙胺(0.044 mL，0.318 mmol)，接著添加甲磺醯氯(0.012 mL，0.159 mmol)且在0℃下攪拌混合物5分鐘，隨後升溫至室溫。30分鐘後，用EtOAc (5 mL)及H 2O (5 mL)稀釋混合物。收集有機相且用EtOAc (2×5 mL)萃取水相。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：20-70% EtOAc/己烷)純化，得到產物： ES/MS: 722.2 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 甲基磺醯胺基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(N-(甲基磺醯基)甲基磺醯胺基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(64 mg，0.088 mmol)溶於乙腈(1.8 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(0.3 M，1.5 mL，0.442 mmol)。將混合物加熱至50℃持續一小時。此後，用水(5 mL)稀釋混合物，用5%檸檬酸水溶液將pH調節至約5且用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，且藉由RP-HPLC (溶離劑：15-65% MeCN/水含0.1% TFA)來純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物(實例66)： ES/MS: 630. 2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9. 99 (s, 1H), 8. 25 (s, 1H), 8. 11 (d, J = 1. 8 Hz, 1H), 7. 98 - 7. 75 (m, 5H), 7.75 - 7. 63 (m, 2H), 7. 55 (d, J = 7. 5 Hz, 1H), 7. 33 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 6. 90 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 59 (s, 2H), 4. 54 (d, J = 5. 3 Hz, 2H), 4. 41 (s, 2H), 3. 60 (t, J = 5. 1 Hz, 2H), 3. 34 (s, 3H), 3. 19 (s, 3H), 2. 10 (s, 3H)。
實例688.使用程序17製備之化合物 使用程序17中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
688
Figure 02_image1297
ES/MS m/z 692.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 6.5, 4.4 Hz, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.16 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.11 (s, 3H)。
實例67. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸異構體1 實例68. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸異構體2 程序 18
Figure 02_image1299
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：藉由對掌性SFC (具有45% EtOH共溶劑之AZ-H管柱)分離呈2種立體異構體之混合物形式之2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序1中所描述獲得)，得到兩種不同立體異構體。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸異構體 1 ( 實例 67) ：ES/MS: 567. 4 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 60 (t, J = 1. 0 Hz, 1H), 8. 26-8. 21 (m, 1H), 7. 96-7. 87 (m, 2H), 7. 87-7. 70 (m, 3H), 7.64-7. 48 (m, 4H), 6. 96-6. 89 (m, 1H), 5. 66 (s, 2H), 5. 24 (qd, J = 7. 5, 2.4 Hz, 1H), 5. 00 (dd, J = 15. 5, 7. 6 Hz, 1H), 4. 87-4. 77 (m, 3H), 4. 70 (ddd, J = 8. 5, 7. 4, 5. 9 Hz, 1H), 4. 55 (dt, J = 9. 2, 6. 0 Hz, 1H), 2. 92-2. 79 (m, 1H), 2. 58 (ddt, J = 11. 7, 9. 1, 7. 1 Hz, 1H)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸異構體 2 ( 實例 68) ：ES/MS: 567. 4 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 60 (t, J = 1. 0 Hz, 1H), 8. 26-8. 21 (m, 1H), 7. 96-7. 87 (m, 2H), 7. 87-7. 70 (m, 3H), 7.64-7. 48 (m, 4H), 6. 96-6. 89 (m, 1H), 5. 66 (s, 2H), 5. 24 (qd, J = 7. 5, 2.4 Hz, 1H), 5. 00 (dd, J = 15. 5, 7. 6 Hz, 1H), 4. 87-4. 77 (m, 3H), 4. 70 (ddd, J = 8. 5, 7. 4, 5. 9 Hz, 1H), 4. 55 (dt, J = 9. 2, 6. 0 Hz, 1H), 2. 92-2. 79 (m, 1H), 2. 58 (ddt, J = 11. 7, 9. 1, 7. 1 Hz, 1H)。
實例69. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸異構體1 實例70. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1,1-二氧離子基硫雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸異構體2 程序 19
Figure 02_image1301
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((1,1- 二氧離子基硫雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：藉由對掌性SFC (具有50% EtOH/TFA共溶劑之AZ-H管柱)分離呈2種立體異構體之混合物形式之2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序1中所描述獲得)，得到兩種不同立體異構體。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((1,1- 二氧離子基硫雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸異構體 1 ( 實例 69) ：ES/MS: 615. 4 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8. 25 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 8. 04 - 7. 67 (m, 5H), 7. 67 - 7. 48 (m, 4H), 6. 93 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 66 (s, 2H), 5. 24 (dd, J = 15. 3, 9.5 Hz, 1H), 5. 13-4. 96 (m, 2H), 4. 94 (s, 2H), 4. 17 (dq, J = 36. 3, 11. 9 Hz, 2H), 2. 56 (q, J = 10. 4 Hz, 1H), 2. 08 (q, J = 10. 2 Hz, 1H)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((1,1- 二氧離子基硫雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 70) ： ES/MS: 615. 4 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8. 67 (s, 1H), 8. 25 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 8. 04-7. 67 (m, 5H), 7. 67-7. 48 (m, 4H), 6. 93 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 66 (s, 2H), 5. 24 (dd, J = 15. 3, 9. 5 Hz, 1H), 5. 13-4. 96 (m, 2H), 4. 94 (s, 2H), 4. 17 (dq, J = 36. 3, 11. 9 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 10. 4 Hz, 1H), 2. 08 (q, J = 10. 2 Hz, 1H)。
實例332及333. 1-(2-羧基-2-甲氧基乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體1及對映異構體2. 程序 20
Figure 02_image1303
1-(2- 羧基 -2- 甲氧基乙基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸對映異構體 1 ( 實例 332) ：將3-(6-(第三丁氧基羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸對映異構體1 (I-35) (11 mg，0.017 mmol)溶於DCM/TFA (3:1，0.5 mL)中且在30℃下攪拌。20分鐘後，濃縮混合物，且藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水含0.1% TFA)純化，得到標題化合物。ES/MS: 599.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 3H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.80 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 7.7, 3.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H)。
1-(2- 羧基 -2- 甲氧基乙基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸對映異構體 2 ( 實例 333) ：使用類似於用於實例332之程序的程序來水解3-(6-(第三丁氧基羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸對映異構體2 (I-36)。ES/MS: 599.3 (M+H+).  1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.33 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 3H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.84 - 4.64 (m, 2H), 4.60 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 7.7, 3.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H)。
下文未按特定次序描繪實例332及333：
Figure 02_image1305
。
實例 328. 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基 -3-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸對映異構體 2實例329. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基-3-側氧基-3-(噻唑-2-基胺基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體1 實例330. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基-3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體1 實例334. 1-(3-胺基-2-甲氧基-3-側氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體1 實例335. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體1 實例336. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基-3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體2 實例337. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基-3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體2 實例338. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基-3-側氧基-3-(噻唑-2-基胺基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體2 程序 21
Figure 02_image1307
1-(3- 胺基 -2- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸對映異構體 1 ( 實例 334) ：將3-(6-(第三丁氧基羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸對映異構體1 (I-35，16 mg，0.024 mmol)與DIPEA (0.021 mL，0.12 mmol)及NH 4Cl (5 mg，0.09 mmol)合併於DCM/MeCN (1:1, 0.5 mL)中。添加HATU (12 mg，0.037 mmol)且在室溫下攪拌混合物。1小時後，將混合物濃縮至乾燥，溶於DCM/TFA (3:1，0.5 mL)中，且攪拌45分鐘以影響第三丁酯去除保護基。將粗混合物濃縮至約0.1 mL，隨後藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水含0.1% TFA)純化，得到標題化合物。ES/MS: 598.3 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.52 (s, 1H), 8.28 - 8.16 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.85 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.86 - 4.81 (m, 2H), 4.80 - 4.71 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.42 (s, 3H)。
Figure 02_image1309
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基 -3-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸對映異構體 2 ( 實例 328) ：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體2係如針對實例334所描述，用3-(6-(第三丁氧基羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸對映異構體2 (I-36)置換3-(6-(第三丁氧基羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸對映異構體1 (I-35)及用甲氧基乙胺置換NH 4Cl來製備： ES/MS: 656.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 5H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.77 - 4.56 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 6.8, 4.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.23 - 3.19 (m, 4H), 3.17 (s, 3H)。
Figure 02_image1311
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基 -3- 側氧基 -3-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸對映異構體 1 ( 實例 329) ：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基-3-側氧基-3-(噻唑-2-基胺基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體1係如針對實例334所描述，用2-胺基噻唑置換NH 4Cl來製備： ES/MS: 681.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.39 (s, 1H), 8.06 (dt, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.62 - 7.45 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 3.7, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.94 - 4.81 (m, 2H), 4.76 - 4.65 (m, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.45 (s, 3H)。
Figure 02_image1313
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基 -3-( 甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸對映異構體 1 ( 實例 330) ：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基-3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體1係根據如針對實例334所描述之程序21，用MeNH 2·HCl置換NH 4Cl來製備：ES/MS: 612.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.36 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.80 - 4.67 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.60 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
Figure 02_image1315
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基 -3-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸對映異構體 1 ( 實例 335) ：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-側氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體1係如針對實例334所描述，用甲氧基乙胺置換NH 4Cl來製備： ES/MS: 656.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 3H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.74 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.12 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.18 (s, 3H)。
下文未按特定次序描繪實例328及335：
Figure 02_image1317
。
Figure 02_image1319
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基 -3-( 甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸對映異構體 2 ( 實例 336) ：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基-3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體2係如針對實例334所描述，但用3-(6-(第三丁氧基羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸對映異構體2 ( I-36)置換3-(6-(第三丁氧基羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸對映異構體1 ( I-35)來製備： ES/MS: 598.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 5H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.68 (dd, J = 15.3, 3.7 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 7.7, 3.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H)。
下文未按特定次序描繪實例334及336：
Figure 02_image1321
。
Figure 02_image1323
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基 -3-( 甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸對映異構體 2 ( 實例 337) ：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基-3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體2係如針對實例334所描述，但用3-(6-(第三丁氧基羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸對映異構體2 ( I-36)置換3-(6-(第三丁氧基羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸對映異構1 ( I-35)及用MeNH2·HCl置換NH 4Cl來製備： ES/MS: 612.3 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.81 (m, 5H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 15.2, 3.9 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 15.3, 7.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.0, 3.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.58 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。
下文未按特定次序描繪實例330及337：
Figure 02_image1325
。
Figure 02_image1327
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基 -3- 側氧基 -3-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸對映異構體 2 ( 實例 338) ：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基-3-側氧基-3-(噻唑-2-基胺基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體2係如針對實例334所描述，用3-(6-(第三丁氧基羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸對映異構體2 (I-36)置換3-(6-(第三丁氧基羰基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙酸對映異構1 (I-35)及用2-胺基噻唑置換NH 4Cl來製備： ES/MS: 681.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 5H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.86 (dd, J = 15.2, 3.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.47 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H)。
下文未按特定次序描繪實例329及338：
Figure 02_image1329
。
實例339. 1-(3-胺基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體1 實例340. 1-(3-胺基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體2 程序 22
Figure 02_image1331
1-(3- 胺基 -2- 甲氧基丙基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸對映異構體 1 ( 實例 339) ：將1-(3-胺基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯對映異構體1 (I-40，12 mg，0.020 mmol)溶於具有單水合氫氧化鋰(4.2 mg，0.10 mmol)之THF/水(2:1，0.5 mL)中，且在45℃下攪拌過夜。混合物接著用乙腈及TFA水溶液稀釋且藉由HPLC純化，得到標題化合物： ES/MS: 584.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 + D2O) δ 8.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 3H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.59 - 4.40 (m, 3H), 3.95 (dt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 13.4, 7.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.98 (m, 1H)。
Figure 02_image1333
1-(3- 胺基 -2- 甲氧基丙基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸對映異構體 2 ( 實例 340) ：1-(3-胺基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸對映異構體2係根據針對實例339所描述之程序，用1-(3-胺基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯對映異構體2 (I-41)置換1-(3-胺基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯對映異構體1 (I-40)來製備： ES/MS: 584.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 - 7.85 (m, 6H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H)。
下文未按特定次序描繪實例339及340：
Figure 02_image1335
。
實例341. 1-(3-乙醯胺基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸異構體1 實例342. 1-(3-乙醯胺基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸異構體2 程序 23
Figure 02_image1337
1-(3- 乙醯胺基 -2- 甲氧基丙基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 342) ：將1-(3-胺基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯對映異構體1 (I-40，20 mg，0.033 mmol)溶於具有Et 3N (0.02 mL)之DCM (0.5 mL)中。添加乙酸酐(6.8 mg，0.067 mmol)且攪拌混合物5分鐘，濃縮至乾燥且溶於THF (0.5 mL)及水(0.1 mL)中。添加單水合氫氧化鋰(11 mg，0.27 mmol)且在55℃下攪拌混合物過夜。混合物接著用乙腈及TFA水溶液稀釋且藉由HPLC純化，得到標題化合物：  ES/MS: 626.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.45 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78 - 6.63 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
Figure 02_image1339
1-(3- 乙醯胺基 -2- 甲氧基丙基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 341) ：1-(3-乙醯胺基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸係根據針對實例342所描述之程序，用1-(3-胺基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯對映異構體2 (I-41)置換1-(3-胺基-2-甲氧基丙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯對映異構體1 (I-40)來製備： ES/MS: 626.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.12 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.1, 1.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 4H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.21 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)。
下文未按特定次序描繪實例341及342：
Figure 02_image1341
。
實例103. 2-[[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]噠𠯤-4-基]-2,6-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸 程序 24
Figure 02_image1343
2-[[2,6- 二氟 -4-(3- 羥基噠 𠯤 -4- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：在8 mL小瓶中，將2-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(I-42，100 mg，0.228 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(70.5 mg，0.278 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、PdCl 2(dppf) (25.3 mg，0.0341 mmol)及丙酸鉀(76.6 mg，0.683 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之懸浮液用Ar脫氣5 min。將混合物密封且在110℃下加熱30 min。添加碳酸鈉水溶液(2.0 M，0.260 mL，0.520 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 min。向其中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、PdCl 2(dppf) (16.8 mg，0.0226 mmol)及4-溴噠𠯤-3-醇(39.8 mg，0.228 mmol)。將混合物用Ar脫氣5 min，接著密封且在90℃下加熱過夜。用EtOAc稀釋混合物且用鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到標題產物： ES/MS: 455.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 24.2 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.49 (s, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)。
2-[[4-[3-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ] 噠 𠯤 -4- 基 ]-2,6- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：在40 mL反應小瓶中，在100℃下將4-(溴甲基)-3-氟-苯甲腈(27.0 mg，0.126 mmol)、2-[[2,6-二氟-4-(3-羥基噠𠯤-4-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(37.0 mg，0.0814 mmol)及碳酸銀(67.4 mg，0.244 mmol)於甲苯(7 mL)中之懸浮液加熱隔夜。經由矽藻土過濾混合物，濃縮且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到標題產物： ES/MS: 588.2 (M+H +)。
2-[[4-[3-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ] 噠 𠯤 -4- 基 ]-2,6- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 103) ：密封40 ml反應小瓶中2-[[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]噠𠯤-4-基]-2,6-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(8.40 mg，0.0143 mmol)及氫氧化鋰(0.3 M，0.15 mL，0.045 mmol)於CH 3CN (1 mL)中之懸浮液且在90℃下加熱2.5小時。藉由添加3滴三氟乙酸來酸化混合物。該物質藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物 實例 103。ES/MS: 574.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.00 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
實例104. 4-[[6-[2,5-二氟-4-[[1-(2-甲氧基乙基)-6-(2H-四唑-5-基)苯并咪唑-2-基]甲基]苯基]-2-吡啶基]氧甲基]-3-氟-苯甲腈 程序 25
Figure 02_image1345
2-[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ]-N-[2-(2- 甲氧基乙胺基 )-4-(2H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙醯胺：向2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]乙酸(I-81，52.0 mg，0.131 mmol)、N2-(2-甲氧基乙基)-4-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺(I-44，30.6 mg，0.131 mmol)及六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'四甲　(73.6 mg，0.194 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中N,N-二異丙基乙胺(0.124 mL，0.713 mmol)。在RT下攪拌混合物過夜。將混合物用EtOAc稀釋且用5% LiCl水溶液及鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮且未經進一步純化即繼續用於下一步驟： ES/MS: 615.2.2 (M+H +)。
4-[[6-[2,5- 二氟 -4-[[1-(2- 甲氧基乙基 )-6-(2H- 四唑 -5- 基 ) 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-2- 吡啶基 ] 氧甲基 ]-3- 氟 - 苯甲腈 ( 實例 104) ：在60℃下將2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]-N-[2-(2-甲氧基乙胺基)-4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙醯胺(44.8 mg，0.0729 mmol)及冰醋酸(0.271 mL，4.74 mmol)於DCE (3 mL)中之溶液加熱過夜。將混合物濃縮至乾燥，隨後用DMF稀釋且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物( 實例 104)： ES/MS: 597.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 4H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
實例107. 2-[[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸 程序 26
Figure 02_image1347
2-[1-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -4- 基 ] 乙酸乙酯：在100℃下將3-氟-4-[(6-氟-2-吡啶基)氧甲基]苯甲腈( I-51，0.10 g，406 µmol)、2-(1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(0.098 g，636 µmol)及碳酸鉀(0.178 g，1.29 mmol)於NMP (2 mL)中之懸浮液加熱72 h。進行LCMS且指示區位異構產物之混合物。將混合物用EtOAc稀釋且用5% LiCl水溶液洗3次。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到呈較低極性峰之所需產物： ES/MS: 381.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
2-[1-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -4- 基 ] 乙酸：在RT下將2-[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸乙酯(42.5 mg，0.112 mmol)及單水合氫氧化鋰(14.1 mg，0.335 mmol)於CH 3CN (3 mL)及水(1 mL)中之溶液攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋且用1N HCl (335 µL)調節至pH約6。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物： ES/MS: 353.2 (M+H +)。
4-[[2-[1-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -4- 基 ] 乙醯基 ] 胺基 ]-3-(2- 甲氧基乙胺基 ) 苯甲酸甲酯：向2-[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸(38.8 mg，0.110 mmol)、4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲酯(31.2 mg，0.139 mmol)及六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲　(59.5 mg，0.157 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(90.0 µL，0.517 mmol)。在RT下攪拌混合物過夜。將混合物用EtOAc稀釋且用5% LiCl水溶液、飽和NaHCO 3及鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗殘餘物未經純化即直接用於下一步驟： ES/MS: 559.2 (M+H +)。
2-[[1-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -4- 基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：在60℃下加熱4-[[2-[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙醯基]胺基]-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲酯(61.5 mg，0.110 mmol)於AcOH (3 mL)中之溶液過夜。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到所需產物。ES/MS: 541.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 9.3, 1.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.38 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.71 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
2-[[1-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -4- 基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 107) ：在RT下將2-[[1-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(33.5 mg，0.0620 mmol)及單水合氫氧化鋰(7.9 mg，0.188 mmol)於CH 3CN (3 mL)及水(1 mL)中之懸浮液攪拌過夜。在40℃下加熱混合物1.5 h。用EtOAc及水稀釋混合物。向其中添加5%檸檬酸水溶液(約190 μL)以將混合物調節至pH 5。有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物( 實例 107)： ES/MS: 527.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.64 - 8.55 (m, 2H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 9.8, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.82 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。
實例114. 2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-氟-2-吡啶基]-3-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸 程序 27
Figure 02_image1349
2-[4-(6- 氯 -3- 氟 -2- 吡啶基 )-3- 氟 - 苯基 ] 乙酸甲酯：在20 mL小瓶中，將2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]乙酸甲酯(150 mg，0.510 mmol)、2-溴-6-氯-3-氟-吡啶(109 mg，0.520 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (28.9 mg，0.0408 mmol)及乙酸鉀水溶液(1.0 M，1.02 mL，1.02 mmol)於乙腈(4 mL)中之懸浮液用Ar脫氣5 min。在80℃下加熱混合物10分鐘。將混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到所需產物： ES/MS: 298.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (d, J = 1.6 Hz, 2H).  19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.15 (ddd, J = 18.3, 10.7, 7.3 Hz), -132.86 (dd, J = 18.2, 5.2 Hz)。
2-[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-3- 氟 - 苯基 ] 乙酸甲酯：將2-[4-(6-氯-3-氟-2-吡啶基)-3-氟-苯基]乙酸甲酯(101 mg，0.338 mmol)、3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(66.3 mg，0.439 mmol)、碳酸銫(170 mg，0.523 mmol)、2-(二-第三丁基膦基)聯苯(15 mg，0.0503 mmol)及Pd 2(DBA) 3(15.0 mg，0.0197 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之懸浮液用Ar脫氣5 min，接著在100℃下加熱過夜。將混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到所需產物： ES/MS: 413.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 4.9, 1.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.45 (ddd, J = 17.8, 10.7, 7.4 Hz), -114.83 - -116.84 (m), -141.34 (dd, J = 17.4, 4.8 Hz)。
2-[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-3- 氟 - 苯基 ] 乙酸：在室溫下將2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-氟-2-吡啶基]-3-氟-苯基]乙酸甲酯(37.6 mg，0.0912 mmol)及單水合氫氧化鋰(10.7 mg，0.255 mmol)於CH 3CN (3 mL)及水(1 mL)中之溶液攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋且用1N HCl (250 µL)調節至pH約6。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。ES/MS: 399.2 (M+H +)。
4-[[2-[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-3- 氟 - 苯基 ] 乙醯基 ] 胺基 ]-3-(2- 甲氧基乙胺基 ) 苯甲酸甲酯：向2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-氟-2-吡啶基]-3-氟-苯基]乙酸(32.2 mg，0.0808 mmol)、4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲酯(22.9 mg，0.102 mmol)及六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲　(43.7 mg，0.115 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(70.0 µL，0.402 mmol)。在RT下攪拌混合物4小時。將混合物用EtOAc稀釋且用5% LiCl水溶液、飽和NaHCO 3及鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗殘餘物未經純化即直接用於下一步驟。ES/MS: 605.2 (M+H +)。
2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-3- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：在60℃下加熱4-[[2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-氟-2-吡啶基]-3-氟-苯基]乙醯基]胺基]-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲酯(48.9 mg，0.0809 mmol)於AcOH (3 mL)中之溶液3 h。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到所需產物： ES/MS: 587.2 (M+H +)。
2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-3- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 114) ：在RT下將2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-氟-2-吡啶基]-3-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(29.0 mg，0.0494 mmol)及單水合氫氧化鋰(7.6 mg，0.181 mmol)於CH 3CN (3 mL)及水(1 mL)中之懸浮液攪拌過夜，且在60℃下加熱2 h。用EtOAc及水稀釋混合物。向其中添加5%檸檬酸水溶液(約180 µL)至pH 5。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物( 實例 114)。ES/MS: 573.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 3H), 7.35 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.73 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 3.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -77.74, -113.42 - -116.11 (m), -117.08 - -121.64 (m), -143.46 (dd, J = 18.9, 5.1 Hz)。
實例115. 2-[[4-[3-氯-6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸 程序 28
Figure 02_image1351
2-[[4-(3,6- 二氯 -2- 吡啶基 )-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：在5 mL微波小瓶中，將2-溴-3,6-二氯-吡啶(50.9 mg，0.224 mmol)、2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯( I-5，100 mg，0.214 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；PdCl 2(dppf) (12.7 mg，0.0171 mmol)及乙酸鉀(1.00 M於水中，0.427 mL，0.427 mmol)於乙腈(2 mL)中之懸浮液用Ar脫氣5 min。在80℃下加熱混合物40 min，接著在90℃下加熱20 min。將混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化，得到所需產物： ES/MS: 603.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.1 Hz, 0H), 4.49 (s, 2H), 4.35 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 3H), 3.65 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 3H)。
2-[[4-[3- 氯 -6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：將2-[[4-(3,6-二氯-2-吡啶基)-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(84.6 mg，0.173 mmol)、3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(34.0 mg，0.225 mmol)、碳酸銫(87.3 mg，0.268 mmol)、2-(二-第三丁基膦基)聯苯(10.5 mg，0.0352 mmol)及Pd 2(DBA) 3(11.8 mg，0.0129 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之懸浮液用Ar脫氣5 min，接著在100℃下加熱過夜。向此混合物中添加Pd 2(DBA) 3(12 mg)及2-(二-第三丁基膦基)聯苯(10 mg)。將混合物用Ar脫氣5 min，接著在100℃加熱7小時。將混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)來純化，得到所需產物。ES/MS: 603.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.08 (m, 2H), 8.03 (ddd, J = 18.0, 8.5, 1.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 7.62 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7.31 (m, 5H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.39 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 3.1 Hz, 4H), 3.65 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 3.5 Hz, 4H)。
2-[[4-[3- 氯 -6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 115) ：在RT下將2-[[4-[3-氯-6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(20.9 mg，0.0347 mmol)及單水合氫氧化鋰(7.30 mg，0.174 mmol)於CH 3CN (3 mL)及水(1 mL)中之懸浮液攪拌過夜。用EtOAc及水稀釋混合物，且添加5%檸檬酸(約0.200 mL)至pH 5。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物( 實例 115)。ES/MS: 589.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 5H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.81 - 4.65 (m, 4H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H)。
實例358.使用程序28製備之化合物 使用程序28中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
358
Figure 02_image1353
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟嘧啶-4-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸： ES/MS 574.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 3H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
實例469. 2-((3'-((4-胺甲醯基-2-氟苯甲基)氧基)-3,4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 29
Figure 02_image1355
4-[(3- 溴 -2,6- 二氟 - 苯氧基 ) 甲基 ]-3- 氟 - 苯甲腈：將4-(氯甲基)-3-氟-苯甲腈(4.28 g，20.0 mmol)添加至含3-溴-2,6-二氟-苯酚(4.24 g，22.2 mmol)及碳酸銫(13.0 g，40.0 mmol)之乙腈(100 mL)中。在環境溫度下攪拌混合物過夜。經由矽藻土過濾混合物且藉由旋轉蒸發濃縮。產物未經進一步純化即使用，得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.6, 4.1, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H)。
Figure 02_image1357
2-[4-[3-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-4- 氟 - 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 乙酸乙酯：將4-[(5-溴-2-氟-苯氧基)甲基]-3-氟-苯甲腈(2.40 g，7.40 mmol)添加至2-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]乙酸乙酯(2737 mg，8.88 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (582 mg，0.370 mmol)及碳酸鉀(2455 mg，17.8 mmol)於1,4-二㗁烷(37.0 mL)及水(13.0 mL)中。在100℃下攪拌混合物3小時。將混合物冷卻至環境溫度且用EtOAc (3×40 mL)萃取。將合併之有機層用Mg 2SO 4乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化產物，得到標題產物： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (q, J = 2.4 Hz, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 3H). ES/MS m/z: 448.081 (M+Na +)。
Figure 02_image1359
2-(3'-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3,4'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 乙酸：將2-[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]乙酸乙酯(2.81 g，6.61 mmol)溶於乙腈(13.5 mL)及1 M LiOH水溶液(13.5 mL)中。將反應小瓶密封且加熱至80℃持續1小時。將混合物冷卻至環境溫度且用1 M HCl水溶液酸化。用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物且將合併之有機層用Mg 2SO 4乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。產物未經進一步純化即使用： ES/MS m/z: 396.147 (M-H -); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.79 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.30 (m, 4H), 7.23 (ddd, J = 10.5, 6.6, 3.8 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 2H)。
Figure 02_image1361
2-((3'-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3,4'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將2-[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]乙酸(0.358 g，0.900 mmol)添加至含3,4-二胺基苯甲酸甲酯(165 mg，0.990 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲　(HATU)(412 mg，1.08 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(116 mg，0.900 mmol)之DMF (3.50 mL)中。在環境溫度下攪拌混合物5小時。用水(3 mL)稀釋混合物且用EtOAc (3×3 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗，經Mg 2SO 4乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。產物未經進一步純化即使用： ES/MS m/z: 546.150 (M+H +)。
將粗3-胺基-4-[[2-[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]乙醯基]胺基]苯甲酸甲酯(491 mg，0.900 mmol)溶於乙酸(10 mL)中。將混合物加熱至100℃持續3小時。將混合物冷卻至環境溫度且用2 M NaOH水溶液中和。用EtOAc (3×10 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗，經Mg 2SO 4乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮。藉由急驟層析(10-80% EtOAc於己烷中)純化產物，得到標題產物： ES/MS m/z: 528.155 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.24 - 8.16 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.56 - 7.30 (m, 4H), 7.22 - 6.95 (m, 2H), 5.26 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 4.30 (s, 2H), 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 4H)。
Figure 02_image1363
2-((3'-((4- 胺甲醯基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3,4'- 二氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 469) ：將2-[[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.18 g，2.24 mmol)溶於1 M LiOH水溶液(2.0 mL)及乙腈(5.0 mL)中。密封反應小瓶且加熱至80℃並加熱混合物過夜。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化產物，得到標題產物。ES/MS m/z: 532.200 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 - 7.62 (m, 2H), 7.62 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.14 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.64 (s, 2H).  19F NMR (377 MHz, 甲醇-d4) δ -77.70, -118.85, -119.65 - -120.64 (m), -137.07。
實例465. 2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(吡咯啶-2-基甲基)苯并咪唑-5-甲酸 程序 30
Figure 02_image1365
2-[[4-[3-[(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-4- 氟 - 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-( 吡咯啶 -2- 基甲基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 465) ：粗2-[[5-第三丁氧基羰基-2-[[2-[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]乙醯基]胺基]苯胺基]甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(95.9 mg，0.123 mmol)係如程序29中所描述，用第四步驟中之(S)-2-(((2-胺基-5-(第三丁氧基羰基)苯基)胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯取代3,4-二胺基苯甲酸甲酯而獲得。將其溶於乙酸(1 mL)中且在80℃下加熱混合物12小時。添加過量三氟乙酸(0.1 mL)且繼續加熱混合物2小時。將混合物冷卻至環境溫度，濃縮且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化，得到標題產物： ES/MS m/z: 606.200 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 - 8.34 (m, 1H), 8.14 - 7.99 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 3H), 7.32 - 7.15 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 2.36 - 2.15 (m, 1H), 2.09 (dt, J = 14.2, 7.9 Hz, 1H), 1.93 (dt, J = 12.4, 9.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -77.92 (d, J = 4.7 Hz), -118.15 (dd, J = 83.8, 10.8 Hz), -136.23 -137.54 (m)。
實例456、457、461、462、466、472、477、489、490、491.使用程序30製備之化合物 使用程序30中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
456
Figure 02_image1367
2-((3'-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3,4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1-(2-(甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 580.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 – 7.37 (m, 4H), 7.33 – 7.16 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 4.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H)。
457
Figure 02_image1369
1-((1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)環丙基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 618.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 3H), 7.82 – 7.69 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.24 – 7.05 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.57 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 1.47 – 1.30 (m, 2H)。
461
Figure 02_image1371
1-((1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)環丙基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 600.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.47 – 8.39 (m, 1H), 8.17 (dt, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.13 – 8.05 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 2H), 7.65 – 7.51 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.11 – 5.00 (m, 2H), 4.39 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.67 – 1.50 (m, 4H)。
462
Figure 02_image1373
(S)-2-((3'-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3,4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1-(吡咯啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 606.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 – 7.37 (m, 4H), 7.37 – 7.17 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.14 – 3.98 (m, 1H), 3.56 – 3.43 (m, 1H), 2.32 – 2.14 (m, 1H), 2.14 – 1.98 (m, 1H), 1.94 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 1.68 – 1.54 (m, 2H), 1.16 (d, J = 11.7 Hz, 1H)。
466
Figure 02_image1375
2-((3'-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3,4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 631.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.03 – 8.88 (m, 1H), 8.31 – 8.15 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 – 7.33 (m, 3H), 7.33 – 7.25 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 2H), 6.84 – 6.71 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。
472
Figure 02_image1377
2-((3'-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3,4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 581.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 – 7.48 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.35 – 7.17 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.89 – 3.75 (m, 2H)。
477
Figure 02_image1379
2-((3'-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3,4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 594.55; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 – 7.38 (m, 5H), 7.32 – 7.16 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.67 – 3.52 (m, 2H), 3.07 (s, 6H)。
489
Figure 02_image1381
(R)-1-(氮雜環丁-2-基甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 566.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.14 – 8.02 (m, 1H), 7.93 – 7.77 (m, 3H), 7.77 – 7.65 (m, 2H), 7.65 – 7.49 (m, 3H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.13 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 3.97 (td, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 2.68 (p, J = 9.6 Hz, 1H), 2.60 – 2.45 (m, 1H)。
490
Figure 02_image1383
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((4-甲基異㗁唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 592.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 7.89 – 7.80 (m, 4H), 7.79 – 7.70 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.94 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。
491
Figure 02_image1385
1-((1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 577.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.79 (m, 6H), 7.79 – 7.68 (m, 2H), 7.68 – 7.56 (m, 3H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 4.58 (s, 2H)。
實例482. 3-[[(2S)-1-乙醯基吡咯啶-2-基]甲基]-2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸 程序 31
Figure 02_image1387
3-[[(2S)-1- 乙醯基吡咯啶 -2- 基 ] 甲基 ]-2-[[4-[3-[(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-4- 氟 - 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 482) ：將粗(2S)-2-[[5-第三丁氧基羰基-2-[[2-[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]乙醯基]胺基]苯胺基]甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(95.9 mg，0.123 mmol)溶於乙酸(1 mL)中且將混合物加熱至80℃持續12小時。添加過量三氟乙酸(0.1 mL)。繼續加熱6小時。將混合物冷卻至環境溫度，濃縮且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化，得到標題產物： ES/MS m/z: 648.200 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.27 - 8.16 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.39 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 11.6, 9.7 Hz, 4H), 5.30 (s, 2H), 4.80 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.58 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.31 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.14 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -77.78, -118.03 (d, J = 10.8 Hz), -118.35 (d, J = 8.7 Hz), -136.92。
實例453、464、482、483、485、488、539、591及689-691.使用程序31製備之化合物 使用程序31中所描述之通用途徑製備的本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
453
Figure 02_image1389
(S)-1-((1-乙醯基吡咯啶-2-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 622.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.00 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.67 (m, 3H), 7.67 – 7.49 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 3H), 3.73 – 3.60 (m, 1H), 3.55 (td, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 2.33 (hept, J = 9.3, 8.5 Hz, 1H), 2.20 – 2.00 (m, 0H), 1.95 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H)。
464
Figure 02_image1391
(S)-1-((1-乙醯基吡咯啶-2-基)甲基)-2-((3'-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3,4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 648.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.27 – 8.16 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.39 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 11.6, 9.7 Hz, 4H), 5.30 (s, 2H), 4.80 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.74 – 3.61 (m, 1H), 3.58 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.31 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.14 (s, 1H)。
483
Figure 02_image1393
(R)-1-((1-乙醯基氮雜環丁-2-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 608.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.98 – 7.84 (m, 2H), 7.84 – 7.67 (m, 4H), 7.67 – 7.46 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.03 (dd, J = 15.5, 9.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.82 – 4.63 (m, 3H), 4.15 (dtd, J = 31.8, 8.7, 6.0 Hz, 2H), 2.58 (dtd, J = 11.6, 9.1, 5.8 Hz, 1H), 2.32 – 2.14 (m, 1H), 1.67 (s, 3H)。
485
Figure 02_image1395
1-(2-乙醯胺基乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 582.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.03 – 7.80 (m, 5H), 7.80 – 7.69 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 13.8, 8.0 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.46 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 3.44 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H)。
488
Figure 02_image1397
(R)-1-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 636.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.28 – 8.14 (m, 1H), 7.96 – 7.76 (m, 5H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.46 (m, 4H), 6.98 – 6.83 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.50 (qd, J = 15.1, 7.9 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.82 – 2.59 (m, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.90 – 1.64 (m, 2H), 1.64 – 1.37 (m, 2H)。
539
Figure 02_image1399
(R)-1-((1-乙醯基-4,4-二氟吡咯啶-2-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 676.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 – 7.86 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.79 – 7.70 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.68 – 4.57 (m, 1H), 4.46 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 15.8, 10.3 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.94 (s, 2H)。
591
Figure 02_image1401
(R)-1-((1-乙醯基吡咯啶-2-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 640.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 – 7.83 (m, 3H), 7.83 – 7.70 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.45 (ddt, J = 26.2, 10.1, 5.4 Hz, 2H), 2.21 – 2.04 (m, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.79 – 1.65 (m, 1H)。
689
Figure 02_image1403
ES/MS m/z 626.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.74 (m, 3H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 – 7.51 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.10 – 4.89 (m, 3H), 4.26 – 4.04 (m, 2H), 2.69 – 2.49 (m, 1H), 2.24 (ddd, J = 11.8, 9.0, 5.9 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H)。
690
Figure 02_image1405
ES/MS (M+H+) 658.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.98 – 7.83 (m, 3H), 7.83 – 7.70 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.45 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.40 (s, 0H), 5.27 (s, 0H), 4.69 – 4.43 (m, 3H), 2.37 – 1.99 (m, 1H), 1.91 (s, 2H)。多重峰報告 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -75.23, -115.92 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz), -121.62, -122.22.
691
Figure 02_image1407
ES/MS (M+H+) 658.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 – 7.82 (m, 3H), 7.82 – 7.70 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.62 (dt, J = 10.8, 5.8 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 4.01 – 3.81 (m, 1H), 2.17 – 2.01 (m, 1H), 1.91 (s, 2H)。多重峰報告 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -75.09, -115.91 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz), -121.69, -122.25.
實例 467. 2-(4-(6-((2- 環丙基苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 程序 32
Figure 02_image1409
2-(4-(6-((2- 環丙基苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 467) ：將2-[[2-氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(I-109，50.0 mg，0.115 mmol)添加至含1-(溴甲基)-2-環丙基-苯(37.7 mg，0.179 mmol)及碳酸銀(95.0 mg，0.344 mmol)之DMF (1 mL)中。將混合物加熱至80℃持續12小時。將混合物冷卻至環境溫度且過濾。用乙腈(2 mL)稀釋混合物且添加過量1 M LiOH水溶液(0.5 mL)。將混合物加熱至60℃持續2小時。將反應物冷卻至環境溫度且用過量三氟乙酸(0.1 mL)淬滅。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化混合物，得到標題產物： ES/MS m/z: 659.200 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.58 - 8.51 (m, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 4.54 (ddd, J = 15.2, 8.1, 3.4 Hz, 1H), 3.71 (ddd, J = 10.6, 5.2, 3.4 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 10.7, 7.8, 3.1 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.10 (ddd, J = 13.9, 8.5, 5.3 Hz, 1H), 1.02 - 0.80 (m, 3H), 0.80 - 0.56 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -77.82, -119.74 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz)。
實例129、135-138、140-152、155-158、227、229、234、238、241、243、247-248、250-252、256、262、265、266、348、357、362、435、470、473-474、478、481、493、495、496、499、500、504-506、509-510、512、514、542-544、557、563-565、592、595-596及692-693.使用程序32製備之化合物 使用程序32中所描述之通用途徑製備的本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
129
Figure 02_image1411
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-3-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS m/z 628.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 – 7.90 (m, 1H), 7.81 – 7.72 (m, 2H), 7.65 – 7.54 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.10 – 1.02 (m, 2H), 0.72 – 0.65 (m, 2H)。
135
Figure 02_image1413
2-(4-(6-((4-氰基苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 577.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 – 7.75 (m, 5H), 7.68 – 7.56 (m, 3H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
136
Figure 02_image1415
2-(4-(6-(苯并呋喃-7-基甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 552.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1H), 8.23 – 8.16 (m, 1H), 7.91 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.82 – 7.72 (m, 3H), 7.59 – 7.38 (m, 4H), 7.26 – 7.17 (m, 1H), 6.89 – 6.82 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。其他峰(s, 3H)經溶劑遮蔽.
137
Figure 02_image1417
2-(4-(6-((3-環丙基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 552.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.80 – 7.71 (m, 2H), 7.53 – 7.43 (m, 2H), 7.26 – 7.17 (m, 3H), 7.03 – 6.95 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.82 – 3.75 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.89 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.96 – 0.85 (m, 2H), 0.68 – 0.60 (m, 2H)。
138
Figure 02_image1419
2-(4-(6-((3-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 596.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.90 (m, 2H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.8, 6.3, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.04 – 6.58 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。其他峰(s, 3H)經溶劑遮蔽.
140
Figure 02_image1421
2-(4-(6-((3-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 608.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.19 – 7.06 (m, 2H), 7.02 – 6.54 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。*註釋*NMR報導在NMR中觀測到之主要構象異構體。LC/MS為徹底的且NMR似乎在約4:1/5:1比率下顯示第二確認
141
Figure 02_image1423
2-(2-氟-4-(6-((2-氟-5-異丙基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 572.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 – 7.93 (m, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 2H), 7.56 – 7.45 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 7.9, 5.0, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.83 – 3.77 (m, 2H), 2.87 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。其他峰(s, 3H)經溶劑遮蔽)
142
Figure 02_image1425
2-(4-(6-((3-(2-氰基丙-2-基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 579.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.98 – 7.88 (m, 2H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 – 7.36 (m, 5H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.85 – 4.74 (m, 4H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H)。其他峰(s, 3H)經溶劑遮蔽。
143
Figure 02_image1427
2-(4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 586; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 – 8.52 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.94 – 7.85 (m, 3H), 7.82 – 7.73 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.80 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H)。其他峰(s, 3H)經溶劑遮蔽。
144
Figure 02_image1429
2-(4-(6-((5-氰基𠳭烷-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 593.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (s, 1H), 7.90 – 7.80 (m, 4H), 7.63 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 – 7.24 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.32 – 4.25 (m, 2H), 3.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.02 (p, J = 6.1 Hz, 2H)。
145
Figure 02_image1431
2-(2-氟-4-(6-((5-異丙基-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 584.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.99 – 7.94 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 – 7.71 (m, 2H), 7.55 – 7.44 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.94 – 2.69 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
146
Figure 02_image1433
2-(4-(6-(苯并[d]噻唑-4-基甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 569.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.29 (s, 1H), 8.55 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.93 – 7.86 (m, 2H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.84 – 3.77 (m, 2H)。其他峰(s, 3H)經溶劑遮蔽。
147
Figure 02_image1435
2-(2-氟-4-(6-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 567.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 7.81 – 7.74 (m, 2H), 7.73 – 7.67 (m, 1H), 7.58 – 7.52 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.34 (s, 3H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。其他峰(s, 3H)經溶劑遮蔽。
148
Figure 02_image1437
2-(4-(6-(苯并[d]噻唑-7-基甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 569.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.27 (s, 1H), 8.57 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 11.6, 1.7 Hz, 1H), 7.84 – 7.74 (m, 2H), 7.69 – 7.64 (m, 1H), 7.62 – 7.54 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.85 – 3.79 (m, 2H)。其他峰(s, 3H)經溶劑遮蔽。
149
Figure 02_image1439
2-(2-氟-4-(6-((4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 583.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.39 (s, 1H), 8.12 – 8.05 (m, 1H), 7.97 – 7.85 (m, 2H), 7.77 – 7.67 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 – 6.71 (m, 3H), 6.70 – 6.64 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.68 – 4.55 (m, 4H), 4.34 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.86 (s, 3H)。
150
Figure 02_image1441
2-(4-(6-((4-(二氟甲基)-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 580.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.98 – 7.88 (m, 2H), 7.83 – 7.74 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 – 7.48 (m, 2H), 7.39 – 7.29 (m, 2H), 6.92 – 6.59 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.82 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。其他峰(s, 3H)經溶劑遮蔽。
151
Figure 02_image1443
2-(4-(6-((7-溴苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 648.0, 650.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.77 (m, 4H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.57 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H)。
152
Figure 02_image1445
2-(4-(6-((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 582.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.00 – 7.91 (m, 2H), 7.80 – 7.72 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 14.6, 7.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.46 (s, 6H)。其他峰(s, 3H)經溶劑遮蔽。
155
Figure 02_image1447
2-(4-(6-((3-(第三丁基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 568.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.99 – 7.91 (m, 2H), 7.81 – 7.73 (m, 2H), 7.55 – 7.46 (m, 3H), 7.37 – 7.30 (m, 1H), 7.30 – 7.24 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.84 – 4.74 (m, 4H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H)。其他峰(s, 3H)經溶劑遮蔽。
156
Figure 02_image1449
2-(4-(6-((4-氯-3-異丙基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 588.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 2H), 7.56 – 7.45 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.38 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
157
Figure 02_image1451
2-(2-氟-4-(6-((3-異丙基-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 584.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 – 7.93 (m, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 2H), 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.32 – 7.24 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.85 – 4.75 (m, 4H), 3.85 – 3.75 (m, 5H), 3.42 – 3.33 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。其他峰(s, 3H)經溶劑遮蔽。
158
Figure 02_image1453
2-(2-氟-4-(6-((2-氟-3-異丙基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 572.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 6.1, 1.6 Hz, 1H), 7.81 – 7.73 (m, 2H), 7.56 – 7.46 (m, 2H), 7.33 (td, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.84 – 3.77 (m, 2H), 3.29 – 3.19 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。其他峰(s, 3H)經溶劑遮蔽。
227
Figure 02_image1455
2-(4-(6-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 578.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 – 7.84 (m, 3H), 7.82 – 7.74 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。
229
Figure 02_image1457
2-(4-(6-((4-(氰基甲基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 551.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.30 – 8.17 (m, 1H), 8.01 – 7.89 (m, 2H), 7.84 – 7.71 (m, 2H), 7.60 – 7.46 (m, 4H), 7.44 – 7.30 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.82 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H)。
234
Figure 02_image1459
2-(4-(6-((4-氰基-2-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 603.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.60 – 8.53 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.71 (m, 5H), 7.66 – 7.55 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
238
Figure 02_image1461
2-(4-(6-((4-氰基-2-乙氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 581.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.82 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
241
Figure 02_image1463
2-(4-(6-(𠳭烷-8-基甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 568.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 – 7.91 (m, 1H), 7.81 – 7.72 (m, 2H), 7.56 – 7.44 (m, 2H), 7.24 – 7.17 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.30 – 4.23 (m, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 13H), 2.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.06 – 1.98 (m, 2H)。
243
Figure 02_image1465
2-(4-(6-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 567.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.80 (m, 4H), 7.64 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 2H), 7.60 – 7.52 (m, 2H), 7.50 – 7.40 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.67 – 4.58 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
247
Figure 02_image1467
2-(4-(6-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 576.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.99 – 7.88 (m, 2H), 7.83 – 7.71 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 18.1, 7.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 – 3.76 (m, 2H), 3.32 (s, 3H)。
248
Figure 02_image1469
2-(2-氟-4-(6-((2-((三氟甲基)硫基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 612.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.86 (m, 2H), 7.85 – 7.75 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 – 7.43 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.85 – 3.74 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。
250
Figure 02_image1471
2-(4-(6-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二側氧基l-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 592.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 – 7.94 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
251
Figure 02_image1473
2-(4-(6-((4-氰基-5-氟-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 585.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.24 – 8.15 (m, 1H), 7.93 – 7.80 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 – 7.33 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
252
Figure 02_image1475
2-(2-氟-4-(6-((4-氟-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 560.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.70 – 7.59 (m, 2H), 7.52 – 7.42 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 2.0 Hz, 3H)。
256
Figure 02_image1477
2-(2-氟-4-(6-((4-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 530.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.01 – 7.91 (m, 2H), 7.78 (dt, J = 8.2, 3.5 Hz, 2H), 7.59 – 7.46 (m, 4H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.83 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.89 – 3.78 (m, 2H), 3.32 (s, 3H)。
262
Figure 02_image1479
2-(4-(6-((4-氰基-2,5-二氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 573.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.95 – 7.81 (m, 4H), 7.75 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
265
Figure 02_image1481
2-(4-(6-(二苯并[b,d]呋喃-4-基甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 602.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.29 – 8.20 (m, 1H), 8.07 – 7.94 (m, 2H), 7.92 – 7.83 (m, 1H), 7.83 – 7.76 (m, 2H), 7.67 – 7.58 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 – 7.24 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.77 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
266
Figure 02_image1483
2-(4-(6-((4-(1-氰基環丙基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 577.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 – 8.47 (m, 1H), 8.30 – 8.12 (m, 1H), 7.99 – 7.87 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 – 7.47 (m, 4H), 7.35 (dt, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.72 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 4.9 Hz, 2H)。
348
Figure 02_image1485
2-(4-(6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 570.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.03 – 7.99 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 – 7.48 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 5.4, 3.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 – 6.75 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.85 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.39 – 4.29 (m, 2H), 4.30 – 4.23 (m, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H)。
357
Figure 02_image1487
2-(4-(6-((4-氰基萘-1-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 587.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 – 8.34 (m, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 – 8.15 (m, 2H), 7.95 – 7.76 (m, 7H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
362
Figure 02_image1489
2-(4-(6-(苯并[d][1,3]二側氧基l-4-基甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 556.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.08 – 7.93 (m, 2H), 7.84 – 7.74 (m, 2H), 7.59 – 7.46 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.91 – 6.73 (m, 3H), 6.01 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.83 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.83 (t, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
435
Figure 02_image1491
2-(4-(6-((4-氯-2-氟-6-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 594.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.09 – 7.97 (m, 2H), 7.83 – 7.69 (m, 2H), 7.61 – 7.49 (m, 2H), 6.99 – 6.93 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.83 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
470
Figure 02_image1493
2-(2-氟-4-(6-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 610.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.73 – 7.53 (m, 2H), 7.52 – 7.35 (m, 2H), 7.23 – 7.06 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.94 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 2.7 Hz, 3H), 2.87 (s, 1H)。
473
Figure 02_image1495
2-(4-(6-((2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 578.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 – 7.52 (m, 6H), 7.52 – 7.31 (m, 4H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.41 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.06 (s, 3H)。
474
Figure 02_image1497
2-(4-(6-((2-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 613.8; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 – 7.66 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.39 (d, J = 19.6 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.12 (s, 3H)。
478
Figure 02_image1499
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 564.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.01 – 7.89 (m, 2H), 7.85 – 7.72 (m, 2H), 7.61 – 7.46 (m, 3H), 7.23 (ddd, J = 12.5, 8.9, 2.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.84 – 4.79 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.86 – 3.74 (m, 2H), 3.33 (s, 4H)。
481
Figure 02_image1501
2-(4-(6-((4-氯-5-氟-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 594.1; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.42 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 7.83 – 7.70 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 19.8, 7.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.69 – 4.58 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H)。
493
Figure 02_image1503
2-(2-氟-4-(6-((3-甲氧基吡𠯤-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 544.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.22 – 8.09 (m, 2H), 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 – 7.72 (m, 4H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
495
Figure 02_image1505
2-(2-氟-4-(6-((3-(甲基磺醯基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 590.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 – 7.75 (m, 6H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 – 7.47 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H)。一個甲基在溶劑下
496
Figure 02_image1507
2-(2-氟-4-(6-((2-(甲氧基甲基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 556.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.98 – 7.90 (m, 2H), 7.84 – 7.74 (m, 2H), 7.57 – 7.46 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 5.3, 3.7 Hz, 1H), 7.37 – 7.27 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)。
499
Figure 02_image1509
2-(4-(6-((4-氰基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 537.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.94 – 7.71 (m, 6H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
500
Figure 02_image1511
2-(4-(6-([1,1'-聯苯]-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 588.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.86 – 7.70 (m, 4H), 7.65 – 7.57 (m, 1H), 7.51 – 7.27 (m, 10H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
504
Figure 02_image1513
2-(4-(6-([1,1'-聯苯]-3-基甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 588.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 8.01 – 7.93 (m, 2H), 7.84 – 7.75 (m, 3H), 7.63 – 7.32 (m, 9H), 7.31 – 7.22 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
505
Figure 02_image1515
2-(4-(6-((3-(二氟甲氧基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 578.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.84 – 7.72 (m, 2H), 7.57 – 7.32 (m, 4H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 – 7.04 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
506
Figure 02_image1517
2-(4-(6-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 627.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.99 – 7.91 (m, 2H), 7.84 – 7.72 (m, 2H), 7.58 – 7.41 (m, 4H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.73 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
509
Figure 02_image1519
2-(2-氟-4-(6-((3-(甲氧基甲基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 556.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.98 – 7.89 (m, 2H), 7.83 – 7.73 (m, 2H), 7.56 – 7.40 (m, 4H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 14.3 Hz, 6H)。
510
Figure 02_image1521
2-(2-氟-4-(6-((2-(甲基磺醯基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 590.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.14 – 8.06 (m, 1H), 7.96 – 7.67 (m, 6H), 7.66 – 7.54 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (s, 3H)。
512
Figure 02_image1523
2-(2-氟-4-(6-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 516.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.94 – 7.80 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 – 7.58 (m, 2H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
514
Figure 02_image1525
2-(2-氟-4-(6-((2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 530.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.99 – 7.90 (m, 2H), 7.83 – 7.72 (m, 2H), 7.60 – 7.50 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 – 7.30 (m, 1H), 7.22 – 7.09 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
542
Figure 02_image1527
2-(4-(6-((2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 597.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 – 8.21 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.98 – 7.57 (m, 5H), 7.52 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
543
Figure 02_image1529
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯基)甲氧基-d2)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 575.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 – 7.82 (m, 3H), 7.80 – 7.69 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
544
Figure 02_image1531
2-(4-(6-((4-(二氟甲基)-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 598.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 – 7.84 (m, 1H), 7.83 – 7.76 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 – 7.43 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.26 – 6.82 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
557
Figure 02_image1533
2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 616.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 – 7.87 (m, 1H), 7.85 – 7.71 (m, 4H), 7.66 – 7.59 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
563
Figure 02_image1535
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 582.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.85 – 7.76 (m, 2H), 7.63 – 7.50 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 7.29 – 7.20 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.83 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H)。
564
Figure 02_image1537
2-(4-(6-((4-氯-2,5-二氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 600.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.62 – 7.55 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
565
Figure 02_image1539
2-(4-(6-((4-氰基-2,5-二氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 591.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.83 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.63 – 7.51 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
592
Figure 02_image1541
2-(4-(6-((5-氯噻唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 553.3;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.00 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。
595
Figure 02_image1543
2-(4-(6-((2-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 596.2; 多重峰報告 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.76 – 7.63 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 20.7, 9.0 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 6.9, 1.3 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.71 – 4.62 (m, 4H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H)。
596
Figure 02_image1545
2-(2-氟-4-(6-((2-硝基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 558.2; 多重峰報告 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 – 8.48 (m, 2H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 – 7.72 (m, 5H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
692
Figure 02_image1547
ES/MS 570.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.24 (s, 1H), 8.03 – 7.90 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 – 7.44 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.64 – 4.52 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 3.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H)。(多重峰報告) 19F NMR (377 MHz, 甲醇-d4) δ -77.49, -121.24 – -124.22 (m), -124.22 – -127.56 (m)。
693
Figure 02_image1549
ES/MS 547.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.89 – 7.74 (m, 5H), 7.63 (dd, J = 14.6, 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。多重峰報告 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.84, -115.72 – -119.83 (m)。
實例 480. 2-[[2- 氟 -4-[6-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 程序 33
Figure 02_image1551
2-[[2- 氟 -4-[6-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 480) ：將2-[[4-(6-氯-2-吡啶基)-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(I-110，50.0 mg，0.110 mmol)添加至含[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲醇(23.5 mg，0.121 mmol)、Pd 2(DBA) 3(15.1 mg，0.0165 mmol), 2-(二-第三丁基膦基)聯苯(JohnPhos) (9.86 mg，0.0330 mmol)及碳酸銫(71.8 mg，0.220 mmol)之1,4-二㗁烷。將混合物加熱至80℃持續4小時。將混合物冷卻至環境溫度，隨後過濾。用乙腈(2 mL)稀釋混合物且添加過量1M LiOH水溶液(0.5 mL)。將混合物加熱至40℃持續5小時。將反應物冷卻至環境溫度且用過量三氟乙酸(0.1 mL)淬滅。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化混合物，得到標題產物： ES/MS m/z: 598.138 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.59 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 3H), 7.85 - 7.66 (m, 4H), 7.60 - 7.42 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.83 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 3H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -64.72, -77.93, -117.39 -121.09 (m)。
實例139、235、236、244-246、267、346、363、459、460、463、479、487、494、497、507、508、511、515.使用程序33所製備之化合物 使用程序33中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
139
Figure 02_image1553
2-(4-(6-((3-(2,2-二氟乙氧基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 592.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 – 7.06 (m, 2H), 6.94 – 6.87 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (tt, J = 55.1, 3.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.20 (td, J = 13.7, 3.9 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。
235
Figure 02_image1555
2-(4-(6-((5-氰基噻吩-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 543.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 – 7.72 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.84 – 3.76 (m, 2H), 3.30 (s, 3H)。
236
Figure 02_image1557
2-(4-(6-((4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 649.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.83 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 – 7.39 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.79 – 4.65 (m, 6H), 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。
244
Figure 02_image1559
2-(4-(6-((4-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 626.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.98 – 7.86 (m, 2H), 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (tt, J = 54.9, 3.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.33 (td, J = 13.7, 3.8 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
245
Figure 02_image1561
2-(4-(6-((4-氰基-2-(2,2-二氟乙氧基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 617.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.92 – 7.83 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 – 7.43 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (tt, J = 54.8, 3.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.41 (td, J = 13.7, 3.7 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
246
Figure 02_image1563
2-(4-(6-((7-氰基𠳭烷-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 593.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.07 – 7.95 (m, 2H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.48 (m, 2H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.46 – 4.35 (m, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.46 – 2.29 (m, 2H)。
249
Figure 02_image1565
2-(2-氟-4-(6-((2-(甲基硫基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 558.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 – 7.72 (m, 2H), 7.55 – 7.43 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。
267
Figure 02_image1567
2-(4-(6-((4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 644.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 – 7.42 (m, 2H), 7.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.64 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
346
Figure 02_image1569
2-(4-(6-((4-氰基-2-環丙氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 593.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 – 7.78 (m, 4H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.38 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.12 – 4.01 (m, 1H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 0.85 (dt, J = 7.6, 5.7 Hz, 2H), 0.73 – 0.64 (m, 2H)。
363
Figure 02_image1571
2-(4-(6-((4-氰基-3-氟-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 585.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 – 8.40 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.86 (m, 2H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 – 7.37 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.08 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
459
Figure 02_image1573
2-(2-氟-4-(6-((2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 610.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 7.80 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (dt, J = 19.0, 9.5 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。
460
Figure 02_image1575
2-(2-氟-4-(6-((4-(3-氟氧雜環丁-3-基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 586.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (s, 4H), 7.57 – 7.47 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 21.3, 7.9 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.6 Hz, 2H)。
463
Figure 02_image1577
2-(4-(6-((1H-吲唑-6-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 552.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.59 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.99 – 7.85 (m, 3H), 7.85 – 7.66 (m, 4H), 7.60 – 7.42 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.83 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 3H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。
479
Figure 02_image1579
2-(4-(6-((1H-吲哚-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 551.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 – 7.90 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 – 7.44 (m, 4H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.94 – 4.91 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。
487
Figure 02_image1581
2-(2-氟-4-(6-((2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 599.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.29 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (dt, J = 30.8, 7.8 Hz, 3H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.83 – 4.78 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。
494
Figure 02_image1583
(S)-2-(2-氟-4-(6-(1-苯基乙氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 526.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.85 – 7.70 (m, 4H), 7.50 – 7.41 (m, 4H), 7.37 – 7.28 (m, 2H), 7.27 – 7.17 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
497
Figure 02_image1585
2-(4-(6-((3-氰基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 537.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.97 – 7.74 (m, 6H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 – 7.46 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.79 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
507
Figure 02_image1587
2-(4-(6-((2-(二氟甲基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 562.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.98 – 7.88 (m, 2H), 7.85 – 7.74 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 – 7.41 (m, 4H), 7.11 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.82 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
508
Figure 02_image1589
2-(2-氟-4-(6-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 580.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 2H), 7.86 – 7.74 (m, 2H), 7.68 (s, 4H), 7.60 – 7.46 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
511
Figure 02_image1591
2-(2-氟-4-(6-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 543.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.97 – 7.88 (m, 2H), 7.79 (q, J = 8.1 Hz, 3H), 7.59 – 7.46 (m, 2H), 7.00 – 6.86 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
515
Figure 02_image1593
(R)-2-(2-氟-4-(6-(1-苯基乙氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 526.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.87 – 7.69 (m, 4H), 7.50 – 7.41 (m, 4H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27 – 7.18 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
實例458. 2-[[2-氟-4-[6-[[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸 程序 34
Figure 02_image1595
2-[[2- 氟 -4-[6-[[2- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 458) ：將2-[[2-氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(50.0 mg，0.115 mmol)添加至含3-(氯甲基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶(28.5 mg，0.126 mmol)及氫化鈉(50.0%，22.0 mg，0.459 mmol)中之DMF(1 mL)中。將混合物加熱至80℃持續4小時。將混合物冷卻至環境溫度且添加1M LiOH水溶液(0.5 mL)。在60℃下攪拌混合物4小時。將反應物冷卻至環境溫度且用過量三氟乙酸(0.1 mL)淬滅。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化混合物，得到標題產物。ES/MS m/z: 611.162 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.34 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.62 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.57 (s, 5H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H). 19F NMR (377 MHz, 乙腈-d3) δ -69.24, -77.15, -117.89 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz)。
實例590及593.使用程序34所製備之化合物 使用程序34中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
590
Figure 02_image1597
2-(4-(6-((5-氯-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 577.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.61 – 8.49 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 7.84 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。
593
Figure 02_image1599
2-(4-(6-((2-氯噻唑-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 553.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.08 – 6.83 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.97 (t, J = 5.1 Hz, 2H)。
實例373. 2-(2-氟-4-(6-((1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 35
Figure 02_image1601
2-(2- 氟 -4-(6-((1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 373) ：將2-((4-(6-氯-2-吡啶基)-2-氟-苯基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(I-110，50.0 mg，0.110 mmol)、6-(羥甲基)-1-甲基-吡啶-2-酮(23.0 mg，0.165 mmol)、Pd RockPhos G3 (13.9 mg，0.017 mmol)及碳酸銫(108 mg，0.330 mmol)溶於甲苯(1.5 mL)中且將混合物用氬氣充氣10分鐘。隨後將混合物加熱至110℃過夜。此後，經由矽藻土過濾混合物，真空濃縮且藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水含0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物(實例373)。ES/MS: 543.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.02 - 7.77 (m, 4H), 7.65 (dd, J = 16.9, 8.0 Hz, 2H), 7.52 - 7.35 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41 - 6.21 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
實例374. 2-(2-氟-4-(6-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 36
Figure 02_image1603
2-(2- 氟 -4-(6-((1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將2-((4-(6-氯-2-吡啶基)-2-氟-苯基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(I-110，100 mg，0.220 mmol)、3-(羥甲基)-1-甲基-吡啶-2-酮(66.6 mg，0.479 mmol)、Pd RockPhos G3 (27.7 mg，0.033 mmol)及碳酸銫(215 mg，0.661 mmol)溶於甲苯(1.5 mL)中。使氬氣鼓泡通過混合物3分鐘且將混合物加熱至110℃持續16 h。此後，經由矽藻土過濾混合物(用CH 2Cl 2洗)，真空濃縮，且藉由正相管柱層析(溶離劑：EtOAc/CH 2Cl 2)純化，得到產物。ES/MS: 557.2 (M+H +)。
2-(2- 氟 -4-(6-((1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 374) ：將2-(2-氟-4-(6-((1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(123 mg，0.221 mmol)溶於乙腈(2.0 mL)中且添加氫氧化鋰(0.3 M，2.21 mL，0.663 mmol)。將混合物加熱至50℃持續1小時，接著冷卻至RT且用5%檸檬酸水溶液稀釋至pH約5。用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物，且合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。該物質藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水梯度含0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之標題化合物實例374。ES/MS: 543.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.75 (m, 4H), 7.70 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.49 (m, 3H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.21 (s, 3H)。
實例694.使用程序36所製備之化合物 使用程序36中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
694
Figure 02_image1605
ES/MS (M+H+) 596.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H). 多重峰報告19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.03, -120.82 - -121.85 (m), -121.97 - -123.11 (m)。
實例372. 2-(4-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 37
Figure 02_image1607
2-(4-(2-(1-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將2-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)-3-碘吡啶(I-61，65.0 mg，0.134 mmol)、2-(2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(I-43，50.5 mg，0.134 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(0.0149 g，0.020 mmol)溶於1,4-二㗁烷(1.0 mL)中，且添加碳酸鈉水溶液(2.0 M，0.20 mL，0.401 mmol)。將混合物用氬氣充氣5分鐘，接著密封混合物且加熱至90℃。1小時後，如藉由LC/MS分析所測定，反應完成且將混合物冷卻至RT，經由矽藻土過濾且真空濃縮。藉由正相管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，得到產物。ES/MS: 610.2 (M+H +)。
2-(4-(2-(1-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 372) ：將2-(4-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(74.6 mg，0.122 mmol)溶於乙腈(1.2 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(0.3 M，1.22 mL，0.367 mmol)。密封反應容器且加熱至100℃持續2分鐘，接著冷卻至RT且用5%檸檬酸水溶液稀釋至pH約5。用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物，且合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。該物質藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水梯度含0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之(實例372)。ES/MS: 596.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.42 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
實例383. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-((甲氧基羰基)胺基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 38
Figure 02_image1609
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將2-(2-胺基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(I-65，36.1 mg，0.064 mmol)於二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加N,N-二異丙基乙胺(0.056 mL，0.319 mmol)，接著添加氯甲酸甲酯(0.010 mL，0.128 mmol)。在此添加之後，使混合物升溫至RT且攪拌5分鐘，此時藉由LC/MS分析測定反應完成。用水(5 mL)稀釋混合物且用CH 2Cl 2(3×5 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於後續反應中。ES/MS: 624.3 (M+H +);
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 383) ：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-((甲氧基羰基)胺基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(39.8 mg，0.064 mmol)溶於乙腈(1.0 mL)中且添加氫氧化鋰(0.3 M，0.64 mL，0.191 mmol)。將混合物加熱至50℃持續20分鐘，接著冷卻至RT且用5%檸檬酸水溶液稀釋至pH約5。用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物，且合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。該物質藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水梯度含0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之(實例383)。ES/MS: 610.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 3H), 7.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H)。
實例387. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺醯基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 39
Figure 02_image1611
2-(4- 溴 -2-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ) 乙腈：將4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基磺醯基苯(500 mg，1.52 mmol)溶於DMF (4.5 mL)及水(0.575 mL)中且添加氰化鈉(114 mg，2.29 mmol)。在RT下攪拌混合物過夜。此後，將反應物用1:1水:碳酸氫鈉飽和水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥，真空濃縮，且藉由正相管柱層析(溶離劑：10-60% EtOAc/己烷)純化，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.26 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.20 (s, 3H)。
2-(4- 溴 -2-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ) 乙酸：將2-(4-溴-2-甲基磺醯基苯基)乙腈(168 mg，0.611 mmol)溶於氫氧化鈉水溶液(2.0 M，3.1 mL，6.11 mmol)中，且將混合物加熱至回流過夜。接著將混合物冷卻至RT且用1 N鹽酸水溶液酸化至pH約2。經由真空過濾收集所得沈澱，用水(3×10 mL)洗，且在減壓下乾燥，得到產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.55 (s, 1H), 8.05 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.32 (s, 3H)。
2-(4- 溴 -2-( 甲基磺醯基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將2-(4-溴-2-(甲基磺醯基)苯基)乙酸(139 mg，0.474 mmol)、4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲酯( I-1，128 mg，0.569 mmol)及HATU (216 mg，0.569 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)且添加N,N-二異丙基乙胺(0.413 mL，2.37 mmol)。在RT下攪拌混合物2小時，接著用NH 4Cl飽和水溶液(10 mL)稀釋且用EtOAc (3×7 mL)萃取。合併之有機物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。將所得殘餘物溶於乙酸(1.5 mL)中且將混合物加熱至100℃持續1小時。此後，將混合物冷卻至RT，真空濃縮，且藉由正相管柱層析(溶離劑：EtOAc/CH 2Cl 2)純化該物質，得到產物。ES/MS: 481.0 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 甲基磺醯基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將2-(4-溴-2-(甲基磺醯基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(50.0 mg，0.104 mmol)、3-氟-4-(((6-(三丁基錫烷基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈(I-7，53.7 mg，0.104 mmol)、氯化鋰(13.2 mg，0.312 mmol)及Pd(PPh 3) 4(24.0 mg，0.021 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中，且將混合物用氬氣充氣5分鐘。隨後將混合物加熱至100℃持續20小時。此後，將混合物直接裝載至SiO 2上，用於藉由正相管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到所需產物。ES/MS: 629.2 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 甲基磺醯基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 387) ：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(甲基磺醯基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(18.5 mg，0.029 mmol)溶於乙腈(0.6 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(0.3 M，0.490 mL，0.147 mmol)。密封反應容器且加熱至100℃持續5分鐘，接著冷卻至RT且用5%檸檬酸水溶液稀釋至pH約5。用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物，且合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。該物質藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水梯度含0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之(實例387)。ES/MS: 615.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.23 (s, 3H)。
實例389. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 40
Figure 02_image1613
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(I-63，40.0 mg，0.078 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.8 mL)中，且添加氫化鈉(60.0重量%，3.6 mg，0.094 mmol)。接著添加(溴甲基)環丙烷(12.7 mg，0.94 mmol)且在RT下攪拌混合物過夜。此後，用水(5 mL)及EtOAc (5 mL)稀釋混合物。收集有機相且用EtOAc (2×5 mL)萃取水相。合併之有機相萃取物經MgSO 4乾燥，真空濃縮，且藉由正相管柱層析(溶離劑：EtOAc/CH 2Cl 2梯度)純化，得到與N3-烷基化異構體呈2:1混合物形式之產物。ES/MS: 565.2 (M+H +)
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-( 環丙基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 389) ：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(12.2 mg，0.022 mmol)溶於乙腈(0.75 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(0.3 M，0.36 mL，0.108 mmol)。將混合物加熱至50℃持續1小時，接著冷卻至RT且用5%檸檬酸水溶液稀釋至pH約5。用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物，且合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。該物質藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水梯度含0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之(實例389)。ES/MS: 551.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 6H), 7.81 - 7.72 (m, 3H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 3H), 4.46 (s, 3H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 0.65 - 0.33 (m, 5H)。
實例345.使用程序40製備之化合物 使用程序40中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
345
Figure 02_image1615
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 585.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.82 (m, 4H), 7.80 - 7.70 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。
實例391. 2-(2-氰基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 41
Figure 02_image1617
2-(4- 溴 -2- 氰基 -3- 氟苯基 ) 丙二酸 二乙 酯：將氫化鈉(250 mg，10.9 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之懸浮液冷卻至0℃。向其中緩慢逐滴添加3-溴-2,6-二氟-苯甲腈(989 mg，4.54 mmol)及丙二酸二乙酯(836 mg，5.22 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液。添加後，使混合物升溫至RT且攪拌過夜。完成後，用EtOAc (25 mL)及水(25 mL)稀釋混合物且收集有機相。用EtOAc (2×20 mL)萃取水相，且合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥，真空濃縮，且藉由正相管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷梯度)純化，得到所需產物。ES/MS: 358.0 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.84 (dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.0, 7.7 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.34 (qd, J = 7.1, 1.2 Hz, 4H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
2-(4- 溴 -2- 氰基 -3- 氟苯基 ) 乙酸乙酯：將2-(4-溴-2-氰基-3-氟苯基)丙二酸二乙酯(211 mg，0.589 mmol)溶於DMSO (2.8 mL)中且添加氯化鋰(25.0 mg，0.589 mmol)及水(0.014 mL，0.766 mmol)。將混合物加熱至100℃持續5小時。此後，用EtOAc (10 mL)及水(10 mL)稀釋混合物且收集有機相。用EtOAc (2×5 mL)萃取水相，且合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥，真空濃縮，且藉由正相管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷梯度)純化，得到所需產物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.81 (dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0, 8.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
2-(4- 溴 -2- 氰基 -3- 氟苯基 ) 乙酸：將2-(4-溴-2-氰基-3-氟苯基)乙酸乙酯(371 mg，1.30 mmol)溶於乙腈(5.2 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(1.0 M，2.59 mmol, 2.6 mL)。在RT下攪拌混合物1小時。此後，真空濃縮混合物以移除有機物，且將所得水溶液酸化至pH約3。經由真空過濾收集沈澱物，用水(3×2 mL)洗，且在高壓下乾燥，得到產物。ES/MS: 258.0 (M+H +)
2-(4- 溴 -2- 氰基 -3- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將2-(4-溴-2-氰基-3-氟苯基)乙酸(323 mg，1.25 mmol)、4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲酯( I-1，336 mg，1.50 mmol)及HATU (570 mg，1.50 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.0 mL)中且添加N,N-二異丙基乙胺(1.1 mL，6.25 mmol)。在RT下攪拌混合物1小時，接著用NH 4Cl飽和水溶液(15 mL)稀釋且用EtOAc (3×15 mL)萃取。合併之有機物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。將所得殘餘物溶於乙酸(5 mL)中且將混合物加熱至60℃持續3小時，接著加熱至100℃持續1小時。此後，將混合物冷卻至RT，真空濃縮，且藉由正相管柱層析(溶離劑：EtOAc/CH 2Cl 2)純化該物質，得到產物。ES/MS: 446.0 (M+H +)
2-(2- 氰基 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將2-(4-溴-2-氰基-3-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(50.0 mg，0.112 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(8.3 mg，0.011 mmol)、丙酸鉀(37.7 g，0.336 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(56.9 mg，0.224 mol)溶於1,4-二㗁烷(0.75 mL)中且將混合物用氬氣充氣5分鐘。接著將混合物加熱至90℃持續2小時。此後，觀測到完全轉化為中間物硼酸酯。將混合物冷卻至RT且添加碳酸鈉水溶液(2.0 M，0.112 mL，0.224 mmol)。攪拌混合物5分鐘，接著添加4-((6-溴-2-吡啶基)氧甲基)-3-氟-苯甲腈(I-6，0.0344 g，0.000112 mol)及Pd(dppf)Cl 2(12.5 mg，0.016 mmol)，且將混合物加熱至90℃持續1小時。隨後將混合物直接裝載至SiO 2上，用於經正相管柱層析(溶離劑：EtOAc/CH 2Cl 2梯度)純化，得到所需產物。ES/MS: 594.2 (M+H +)。
2-(2- 氰基 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 391) ：將2-(2-氰基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(21.5 mg，0.036 mmol)溶於N.N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(0.3 M，0.36 mL，0.109 mmol)。在微波中將混合物加熱至130℃持續1小時，接著冷卻至RT且用5%檸檬酸水溶液稀釋至pH約5。用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物，且合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。該物質藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水梯度含0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之(實例391)。ES/MS: 580.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.60 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.59 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H)。
實例394. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-(1-(氟甲基)環丙基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 42
Figure 02_image1619
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2-(1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將根據程序1中大體上描述之途徑合成的2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-(1-(羥甲基)環丙基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(25.0 mg，4.11e-5 mol)溶於二氯甲烷(1.0 mL)中且將混合物冷卻至0℃。添加Deoxofluor (27.3 mg，0.123 mmol)且在0℃攪拌混合物10分鐘。此後，如藉由LC/MS分析測定反應完成，且藉由添加10% NH 4OH水溶液(5 mL)淬滅反應。用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物，且合併之有機物用鹽水(5 mL)洗，經MgSO 4乾燥，且真空濃縮。藉由正相管柱層析(溶離劑：EtOAc、CH 2Cl 2)純化殘餘物，得到產物。ES/MS: 611.2 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2-(1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 394) ：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-(1-(氟甲基)環丙基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(18.3 mg，0.030 mmol)溶於乙腈(0.6 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(0.3 M，0.3 mL，0.090 mmol)。將反應小瓶密封且加熱至100℃持續1小時，接著冷卻至RT且用5%檸檬酸水溶液稀釋至pH 約5。用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物，且合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。該物質藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水梯度含0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之(實例394)。ES/MS: 597.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 5H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.50 - 4.46 (m, 4H), 2.31 - 1.99 (m, 4H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 1H)。
實例393. 使用程序42所製備之化合物 使用程序42中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
393
Figure 02_image1621
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丁基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸： ES/MS m/z 597.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 3H), 7.81 - 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.83 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 1.76 - 1.72 (m, 6H)。
實例395：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 43
Figure 02_image1623
(S)-1-((1-( 第三丁氧基羰基 ) 氮雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酸(I-128，150 mg，0.394 mmol)、(S)-2-(((2-胺基-5-(甲氧基羰基)苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(125 mg，0.373 mmol)及HATU (180 mg，0.473 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.0 mL)中且添加N,N-二異丙基乙胺(0.34 mL，1.97 mmol)。在RT下攪拌混合物2小時，接著用NH 4Cl飽和水溶液(15 mL)稀釋且用EtOAc (3×15 mL)萃取。合併之有機物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。將所得殘餘物溶於乙酸(4 mL)中且加熱混合物至100℃持續1小時。此後，將混合物冷卻至RT，真空濃縮，且藉由正相管柱層析(溶離劑：EtOAc/CH 2Cl 2)純化該物質，得到產物。ES/MS: 680.2 (M+H +)。
(S)-1-( 氮雜環丁 -2- 基甲基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將(S)-1-((1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-2-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(243 mg，0.358 mmol)溶於二氯甲烷(3.5 mL)中且添加三氟乙酸(0.35 mL，3.07 mmol)。在RT下攪拌混合物過夜且接著加熱至45℃持續1.5小時。此後，真空濃縮混合物且產物未經純化即用於後續反應中。ES/MS: 580.2 (M+H +)。
(S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 氮雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 395) ：將(S)-1-(氮雜環丁-2-基甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(25.0 mg，0.043 mmol)溶於乙腈(0.6 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(0.3 M，0.43 mL，0.129 mmol)。密封反應小瓶且加熱至100℃持續15分鐘，接著冷卻至RT且用5%檸檬酸水溶液稀釋至pH 約5。用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物，且合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。該物質藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水梯度含0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之(實例395)。ES/MS: 566.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 5H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.92 - 4.75 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.05 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H)。
實例695.使用程序43所製備之化合物 使用程序43中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
695
Figure 02_image1625
ES/MS 610.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.31 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.06 (s, 2H), 1.59 (dd, J = 5.4, 2.0 Hz, 2H)。
實例396. (S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 44
Figure 02_image1627
(S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 氮雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將氧雜環丁-3-酮(0.040 mL，0.690 mmol)溶於二氯乙烷(2.5 mL)中，且添加三乙胺(0.048 mL，0.345 mol)及乙酸(0.040 mL，0.690 mol)，隨後添加(S)-1-(氮雜環丁-2-基甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(100 mg，0.173 mol)。添加MgSO 4(小刮勺尖端)且在RT下攪拌混合物30分鐘。將氰基硼氫化鈉(32.5 mg，0.518 mol)添加至混合物中且在RT下再攪拌混合物30分鐘。此後，用CH 2Cl 2(10 mL)稀釋混合物且用NaHCO 3飽和水溶液(10 mL)洗混合物。收集有機相且用CH 2Cl 2(2×5 mL)萃取水相。合併之有機物經MgSO 4乾燥，真空濃縮，且藉由正相管柱層析(溶離劑：EtOAc/CH 2Cl 2梯度)純化，得到產物。ES/MS: 636.2 (M+H +)。
(S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((1-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 氮雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 396) ：將(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(21.7 mg，0.034 mmol)溶於乙腈(0.5 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(0.3 M，0.34 mL，0.102 mmol)。密封反應小瓶且加熱至100℃持續5分鐘，接著冷卻至RT且用5%檸檬酸水溶液稀釋至pH約5。用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物，且合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。該物質藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水梯度含0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之(實例396)。ES/MS: 622.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 5H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.92 - 4.75 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.05 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H)。
實例 696. 使用程序 44 所製備之化合物使用程序44中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構/ 名稱/ 表徵
696
Figure 02_image1629
ES/MS 670.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.82 - 7.70 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.44 (d, J = 24.8 Hz, 4H), 3.80 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.21 (s, 4H)。
實例397. (S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-甲基氮雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 45
Figure 02_image1631
(S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((1- 甲基氮雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將多聚甲醛(31.1 mg，1.04 mmol)溶於甲醇(2.5 mL)中且添加乙酸(0.25 mL，4.37 mmol)，隨後添加(S)-1-(氮雜環丁-2-基甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(100 mg，0.173 mmol)。添加MgSO 4(小刮勺尖端)且在RT下攪拌混合物30分鐘。將氰基硼氫化鈉(32.5 mg，0.518 mmol)添加至混合物中且在RT下攪拌混合物過夜。此後，用CH 2Cl 2(10 mL)稀釋混合物且用NaHCO 3飽和水溶液(10 mL)洗混合物。收集有機相且用CH 2Cl 2(2×5 mL)萃取水相。合併之有機物經MgSO 4乾燥，真空濃縮，且藉由正相管柱層析(溶離劑：EtOAc/CH 2Cl 2梯度)純化，得到產物。ES/MS: 594.2 (M+H +)。
(S)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((1- 甲基氮雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 397) ：將(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-甲基氮雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(22.1 mg，0.037 mmol)溶於乙腈(0.5 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(0.3 M，0.37 mL，0.112 mmol)。密封反應小瓶且加熱至100℃持續5分鐘，接著冷卻至RT且用5%檸檬酸水溶液稀釋至pH約5。用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物，且合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。該物質藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水梯度含0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之(實例397)。ES/MS: 580.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 5H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.97 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.71 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3/84 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 2H)。
實例 697. 使用程序 45 製備之化合物使用程序45中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構/ 名稱/ 表徵
697
Figure 02_image1633
ES/MS 624.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.03 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.24 (m, 2H), 3.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.69 (q, J = 2.7, 1.9 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.65 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.49 (s, 1H)。
實例259. 2-(3-胺基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 46
Figure 02_image1635
2-(3- 胺基 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：將2-(3-胺基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯( I-64，37 mg，0.065 mmol)溶於乙腈(1.0 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(1.0 M，0.33 mL，0.33 mmol)。將混合物加熱至50℃持續90分鐘。此後，用EtOAc (5 mL)稀釋混合物，用1M檸檬酸水溶液將pH調節至約5且用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，且藉由RP-HPLC (溶離劑：20-70% MeCN/水含0.1% TFA)來純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物( 實例 259)。ES/MS: 552.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 - 8.49 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
實例261. 2-(3-溴-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 47
Figure 02_image1637
2-(3- 溴 -4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：將2-(3-溴-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯( I-66，16 mg，0.025 mmol)溶於乙腈(0.3 mL)中，且添加氫氧化鋰水溶液(1.0 M，0.13 mL，0.13 mmol)。將混合物加熱至50℃持續90分鐘。此後，用EtOAc (5 mL)稀釋混合物，用1M檸檬酸水溶液將pH調節至約5，且用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，且藉由RP-HPLC (溶離劑：20-70% MeCN/水含0.1% TFA)來純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物( 實例 261)。ES/MS: 615.4 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 3H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
實例239.使用程序47所製備之化合物 使用程序47中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
239
Figure 02_image1639
2-(2-溴-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 615.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 - 8.48 (m, 1H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
實例260. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(1H-吡唑-3-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 48
Figure 02_image1641
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中2-(2-溴-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(I-67，50 mg，0.079 mmol)、(1H-吡唑-3-基)硼酸(27 mg，0.238 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(12 mg，0.016 mmol)。添加DMF (2.0 mL)，隨後添加碳酸鈉水溶液(3.0 M，1.60 mL，0.238 mmol)，且用氬氣使混合物脫氣兩分鐘。密封小瓶，且在100℃下加熱混合物8小時。此後，將混合物冷卻至室溫且用EtOAc (50 mL)及水(50 mL)稀釋。收集有機相且用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：30-80 EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到所需產物。ES/MS: 617.3 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 260) ：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(1H-吡唑-3-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(15 mg，0.024 mmol)溶於乙腈(0.5 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(1.0 M，0.12 mL，0.12 mmol)。在60℃下加熱混合物2小時。此後，用EtOAc (5 mL)稀釋混合物，用1M檸檬酸水溶液將pH調節至約5，且用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，且藉由RP-HPLC (溶離劑：20-70% MeCN/水含0.1% TFA)來純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物(實例260)。ES/MS: 603.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H)。
實例240. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-((1-(羥甲基)環丙基)乙炔基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 49
Figure 02_image1643
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-((1-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 乙炔基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-(2-溴-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(I-67，35 mg，0.056 mmol)、(1-乙炔基環丙基)甲醇(16 mg，0.17 mmol)、CuI (5.0 mg，0.026 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(10 mg，0.014 mmol)。添加DMF (1.0 mL)，隨後添加三乙胺(0.15 mL，1.11 mmol)，且用氬氣使混合物脫氣兩分鐘。密封小瓶，且在90℃下加熱混合物2小時。此後，使混合物冷卻至室溫且真空濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：20-80 EtOAc/己烷)來純化粗物質，得到所需產物。ES/MS: 645.2 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-((1-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 乙炔基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 240) ：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-((1-(羥甲基)環丙基)乙炔基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(22 mg，0.034 mmol)溶於乙腈(1.5 mL)且添加氫氧化鋰水溶液(1.0 M，0.34 mL，0.34 mmol)。將混合物加熱至45℃持續2小時。此後，用EtOAc (5 mL)稀釋混合物，用1M檸檬酸水溶液將pH調節至約5且用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，且藉由RP-HPLC (溶離劑：0-100% MeCN/水含0.1% TFA)來純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物(實例240)。ES/MS: 631.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 9.8, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.85 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.79 (td, J = 6.2, 5.3, 2.9 Hz, 2H)。
實例228、232、237、254、255、257及258.使用程序49所製備之化合物 使用程序49中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
228
Figure 02_image1645
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-((3,3-二氟環丁基)乙炔基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 651.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 – 7.54 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.85 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.13 (tt, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 3.00 – 2.81 (m, 2H), 2.46 (ddtd, J = 16.2, 10.2, 6.9, 3.2 Hz, 2H)。
232
Figure 02_image1647
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-((3-甲基氧雜環丁-3-基)乙炔基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 631.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.25 – 8.12 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.84 – 7.55 (m, 6H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H)。(OMe峰與溶劑重疊)
237
Figure 02_image1649
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(苯基乙炔基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 637.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.78 – 7.71 (m, 2H), 7.62 – 7.52 (m, 4H), 7.41 – 7.35 (m, 1H), 7.35 – 7.30 (m, 2H), 7.30 – 7.25 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
254
Figure 02_image1651
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(嘧啶-5-基乙炔基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 639.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.12 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 – 7.54 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.68 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
255
Figure 02_image1653
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(4-羥基丁-1-炔-1-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 605.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.86 – 7.76 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60 – 7.48 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.83 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。一個亞甲基與溶劑重疊。
257
Figure 02_image1655
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(環丙基乙炔基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 601; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.59 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.85 – 7.76 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.7, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.85 – 4.77 (m, 4H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.39 (tt, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.87 – 0.79 (m, 2H), 0.54 – 0.48 (m, 2H)。
258
Figure 02_image1657
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-乙炔基苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 561.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.61 – 8.45 (m, 1H), 8.26 – 8.13 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 – 7.67 (m, 2H), 7.64 – 7.53 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.79 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4H與溶劑重疊
實例226. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 50
Figure 02_image1659
3-(((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4- 硝基苯甲酸第三丁酯：向3-氟-4-硝基苯甲酸第三丁酯(160 mg，0.663 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.35 mL，2.00 mmol)及(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(98 mg，0.663 mmol)。將所得溶液加熱至55℃持續10小時。完成後，移除溶劑，將所得殘餘物溶於EtOAc (150 mL)中，用鹽水(30 mL)洗，濃縮且不經進一步純化即繼續使用。ES/MS: 358.2 (M+Na+)。
4- 胺基 -3-(((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸第三丁酯：將3-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸第三丁酯(160 mg，0.480 mmol)溶於EtOH:EtOAc (5:1，30 mL)中，其後接著添加10%鈀/碳(10 mg，0.095 mmol)。在氫氣球下於室溫攪拌所得懸浮液16小時。經由矽藻土過濾混合物，用EtOAc (100 mL)洗且真空濃縮，未經進一步純化即得到所需產物。ES/MS: 327.2 (M+Na+)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸第三丁酯：將4-胺基-3-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸第三丁酯(117 mg，0.38 mmol)、2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-氟-苯基]乙酸(I-128，146 mg，0.38 mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲　(175 mg，0.46 mmol)溶於DMF (3 mL)中且添加N,N-二異丙基乙胺(0.37 mL，2.11 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。此後，用EtOAc (20 mL)及水(20 mL)稀釋混合物。收集有機相且用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。將所得殘餘物溶於乙酸(10 mL)中且加熱至80℃。1.5小時後，真空濃縮混合物且未經進一步純化即使用。ES/MS: 649.20 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸第三丁酯 ( 實例 226) ：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(170 mg，0.27 mmol)溶於DCM:TFA (4:1，5 mL)中，且在40℃下攪拌所得混合物2小時。此後，真空濃縮混合物且藉由RP-HPLC (溶離劑：20-70% MeCN/水含0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物(實例226)。ES/MS: 593.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.9, 1.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.71 (m, 6H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.23 (s, 3H)。
實例230、274、275、278、289-292、309、344、347、350、354、356、364、559-560、568-570、576、578-580、587、588及698-747.使用程序50所製備之化合物 使用程序50中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
230
Figure 02_image1661
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 599.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.92 (m, 1H), 7.92 – 7.89 (m, 3H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 – 7.74 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 5.6, 3.6 Hz, 2H), 3.40 – 3.26 (m, 2H), 3.12 (s, 3H)。
274
Figure 02_image1663
1-((1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)環丙基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 636.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.04 (s, 1H), 8.04 – 7.96 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 – 7.64 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.57 – 7.45 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.66 – 1.55 (m, 2H), 1.55 – 1.47 (m, 2H)。
275
Figure 02_image1665
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(吡啶-4-基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 628.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.74 – 8.57 (m, 2H), 8.17 – 8.07 (m, 2H), 8.04 – 7.92 (m, 2H), 7.94 – 7.79 (m, 3H), 7.77 – 7.65 (m, 2H), 7.64 – 7.53 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 1.57 – 1.44 (m, 2H), 1.38 (t, J = 3.4 Hz, 2H)。
278
Figure 02_image1667
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 601.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.02 – 7.86 (m, 2H), 7.86 – 7.79 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 – 7.48 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.12 – 4.94 (m, 2H), 4.83 – 4.51 (m, 3H), 1.40 (dd, J = 3.9, 1.8 Hz, 6H)。
289
Figure 02_image1669
1-((1-溴環丙基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 629; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.01 – 7.87 (m, 2H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.46 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 1.57 – 1.47 (m, 2H), 1.47 – 1.37 (m, 2H)。
290
Figure 02_image1671
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 608.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 – 8.42 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.02 – 7.66 (m, 5H), 7.66 – 7.48 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.09 (s, 6H), 0.90 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 0.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H)。
291
Figure 02_image1673
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(2-甲氧基乙基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 609.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 – 7.59 (m, 5H), 7.52 – 7.38 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 0.84 – 0.61 (m, 4H)。
292
Figure 02_image1675
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(吡啶-3-基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 628.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.04 – 7.66 (m, 7H), 7.66 – 7.44 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.06 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。
309
Figure 02_image1677
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 591.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.85 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 7.79 – 7.63 (m, 3H), 7.55 – 7.41 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
344
Figure 02_image1679
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 584.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 – 7.99 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.71 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.18 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 0.90 – 0.79 (m, 2H), 0.77 – 0.66 (m, 2H)。
347
Figure 02_image1681
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 539.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.81 (m, 5H), 7.80 – 7.64 (m, 4H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.08 – 4.91 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
350
Figure 02_image1683
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 584.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 – 7.91 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.82 – 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 12.6, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.18 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 0.86 – 0.77 (m, 2H), 0.71 (d, J = 5.0 Hz, 2H)。
354
Figure 02_image1685
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 511.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 – 7.81 (m, 5H), 7.80 – 7.71 (m, 2H), 7.70 – 7.63 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。
356
Figure 02_image1687
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 537.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 – 7.82 (m, 5H), 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 11.5, 7.9 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.47 – 3.33 (m, 1H), 1.36 – 1.26 (m, 2H), 1.19 – 1.10 (m, 2H)。
364
Figure 02_image1689
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 573.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 – 7.81 (m, 4H), 7.80 – 7.69 (m, 2H), 7.69 – 7.61 (m, 2H), 7.48 – 7.37 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H)。
559
Figure 02_image1691
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 587.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.86 – 7.77 (m, 3H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.51 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.20 – 5.09 (m, 1H), 4.74 – 4.60 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 10.4, 9.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
560
Figure 02_image1693
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 587.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.88 – 7.78 (m, 3H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.52 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.26 – 5.16 (m, 1H), 4.82 – 4.66 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 10.4, 9.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
568
Figure 02_image1695
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-(3-氟氮雜環丁-1-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 616.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 – 7.67 (m, 4H), 7.66 – 7.48 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.44 (d, J = 56.6 Hz, 1H), 4.79-4.63 (m, 4H), 4.61 (d, J = 30.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H)。
569
Figure 02_image1697
1-((1,2,3-噻二唑-5-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 613.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 – 7.80 (m, 3H), 7.80 – 7.62 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.48 (s, 2H)。
570
Figure 02_image1699
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 619.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 – 8.43 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.89 – 7.68 (m, 4H), 7.68 – 7.51 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.77 – 4.59 (m, 3H), 3.57 – 3.36 (m, 1H), 2.73 – 2.44 (m, 2H), 2.19 – 1.91 (m, 1H), 1.78 (q, J = 9.5 Hz, 1H)。
576
Figure 02_image1701
1-((1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 613.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.39 (s, 1H), 8.46 – 8.35 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.87 – 7.78 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 14.9, 7.9 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.65 – 7.56 (m, 2H), 7.53 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.63 (s, 2H)。
578
Figure 02_image1703
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 610.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 – 7.84 (m, 2H), 7.84 – 7.57 (m, 6H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)。
579
Figure 02_image1705
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(異噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 612.4; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 – 7.62 (m, 3H), 7.49 (td, J = 5.9, 3.0 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.92 – 6.85 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.64 (s, 2H)。
580
Figure 02_image1707
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(異噻唑-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 612.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.26 – 8.17 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.59 (m, 4H), 7.53 – 7.38 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.52 (s, 2H)。
587
Figure 02_image1709
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 587.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.69 (m, 4H), 7.66 – 7.53 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.81 – 4.64 (m, 3H), 4.54 (dd, J = 15.1, 9.3 Hz, 1H), 3.83 (ddd, J = 9.2, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
588
Figure 02_image1711
(R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 587.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 – 7.68 (m, 4H), 7.59 (t, J = 9.9 Hz, 3H), 7.35 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.82 – 4.63 (m, 3H), 4.54 (dd, J = 15.1, 9.3 Hz, 1H), 3.84 (pd, J = 6.5, 4.3, 3.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
698
Figure 02_image1713
ES/MS m/z 619.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.47 (p, J = 9.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.95 – 2.67 (m, 2H), 2.52 – 2.20 (m, 4H)。
699
Figure 02_image1715
ES/MS m/z 619.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.47 (p, J = 9.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.95 – 2.67 (m, 2H), 2.52 – 2.20 (m, 4H)。
700
Figure 02_image1717
ES/MS m/z 619.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 – 8.10 (m, 1H), 7.95 – 7.88 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.52 (dt, J = 20.2, 10.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.76 – 2.60 (m, 1H), 2.40 (dtd, J = 17.7, 13.1, 10.5, 5.6 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.06 – 1.93 (m, 1H)。一個信號與溶劑重疊。
701
Figure 02_image1719
ES/MS m/z 599.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.79 – 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.99 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.54 – 4.38 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.35 (dp, J = 38.3, 9.8 Hz, 3H), 1.74 (p, J = 9.5 Hz, 1H)。
702
Figure 02_image1721
ES/MS m/z 615.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.83 (m, 3H), 7.75 (qd, J = 7.9, 3.9 Hz, 3H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.58 (dd, J = 15.3, 2.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 3.93 – 3.84 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 11.3, 10.0 Hz, 1H)。
703
Figure 02_image1723
ES/MS m/z 647.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.06 (dd, J = 15.9, 4.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 9.3, 5.8, 3.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 14.0, 3.8 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.26, -115.91 (dd, J = 9.9, 6.4 Hz), -121.20 – -122.97 (m), -131.69 (d, J = 159.1 Hz), -148.21 (dd, J = 159.7, 3.8 Hz)。
704
Figure 02_image1725
ES/MS m/z 611.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 – 7.82 (m, 3H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.68 – 3.57 (m, 4H), 1.73 (ddd, J = 7.7, 4.2, 2.6 Hz, 1H), 0.85 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 0.54 (t, J = 4.5 Hz, 1H)。
705
Figure 02_image1727
ES/MS m/z 585.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.83 – 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.75 (h, J = 7.9 Hz, 2H), 4.52 – 4.36 (m, 2H), 2.31 (q, J = 8.7, 8.1 Hz, 2H), 2.15 (q, J = 9.8 Hz, 1H), 1.73 (p, J = 10.0 Hz, 1H)。
706
Figure 02_image1729
ES/MS m/z 612; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 10.5, 6.7 Hz, 3H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H)。
707
Figure 02_image1731
ES/MS m/z 612; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.79 – 7.65 (m, 6H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.54 (s, 2H)。
708
Figure 02_image1733
ES/MS m/z 613.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.69 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.10 (td, J = 9.4, 5.5 Hz, 1H), 4.68 – 4.51 (m, 2H), 3.84 (dt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.23 – 1.88 (m, 4H), 1.83 – 1.64 (m, 1H)。一個信號與溶劑重疊。
709
Figure 02_image1735
ES/MS m/z 613.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.93 (td, J = 9.4, 7.2 Hz, 1H), 4.59 – 4.39 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.31 – 2.12 (m, 3H), 2.06 – 1.84 (m, 2H), 1.75 (dt, J = 12.8, 7.4 Hz, 1H)。
710
Figure 02_image1737
ES/MS m/z 639.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.84 – 7.70 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.50 (d, J = 35.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.29 – 1.62 (m, 10H), 1.23 (d, J = 61.5 Hz, 1H)。
711
Figure 02_image1739
ES/MS m/z 616.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.67 – 5.50 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 10.6, 8.2 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.8, 4.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H)。
712
Figure 02_image1741
ES/MS m/z 615.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.29 (dt, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.42 – 4.31 (m, 2H), 4.30 – 4.20 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H)。
713
Figure 02_image1743
ES/MS m/z 631.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.70 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.77 (d, J = 22.3 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.81 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.16 – 1.87 (m, 2H), 1.59 (t, J = 11.1 Hz, 2H)。
714
Figure 02_image1745
ES/MS m/z 639.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 6.3, 4.9 Hz, 3H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.45 (m, 2H), 3.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 2.06 – 1.90 (m, 1H), 1.65 – 1.49 (m, 4H), 1.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H)。
715
Figure 02_image1747
ES/MS m/z 641.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.87 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.80 – 7.70 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.79 (dd, J = 15.3, 2.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 15.4, 9.1 Hz, 1H), 4.56 – 4.45 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.19, -75.36 (d, J = 6.7 Hz), -115.91 (dd, J = 10.3, 6.5 Hz), -121.70 – -122.19 (m), -122.33 – -122.71 (m)。
716
Figure 02_image1749
ES/MS m/z 649.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.78 – 7.67 (m, 6H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 – 7.26 (m, 6H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.43 – 4.31 (m, 2H), 4.31 – 4.24 (m, 1H), 3.28 (s, 3H)。
717
Figure 02_image1751
ES/MS m/z 649.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 – 7.85 (m, 2H), 7.78 – 7.67 (m, 6H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 – 7.26 (m, 6H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.43 – 4.31 (m, 2H), 4.31 – 4.24 (m, 1H), 3.28 (s, 3H)。
718
Figure 02_image1753
ES/MS MH+ 633.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 – 7.85 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.41 (m, 4H), 7.06 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 0.87 – 0.64 (m, 4H)。多重峰報告 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -75.39, -110.77 (d, J = 55.7 Hz), -117.20 (dd, J = 10.3, 7.4 Hz), -120.22 – -126.64 (m)。
719
Figure 02_image1755
ES/MS MH+ 626.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 – 7.76 (m, 3H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 2H), 7.49 – 7.36 (m, 2H), 7.06 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.20 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 1.00 – 0.77 (m, 2H), 0.75 (d, J = 5.1 Hz, 2H)。多重峰報告 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -75.26, -110.77 (d, J = 55.3 Hz), -117.20 (dd, J = 10.3, 7.4 Hz), -120.66 – -125.07 (m)。
720
Figure 02_image1757
ES/MS m/z  605.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.58 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.78 (m, 2H), 7.78 – 7.68 (m, 2H), 7.68 – 7.54 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 6.16 (td, J = 56.2, 4.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.73 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.01 – 3.84 (m, 1H), 2.56 – 2.29 (m, 1H), 1.90 – 1.74 (m, 2H)。
721
Figure 02_image1759
ES/MS m/z 637.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.75 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 – 7.55 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 75.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.71 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.56 (s, 6H)。
722
Figure 02_image1761
ES/MS m/z 586.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.42 – 8.31 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 – 7.68 (m, 3H), 7.63 – 7.51 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 – 6.87 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H)。
723
Figure 02_image1763
ES/MS m/z 573.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.82 (m, 2H), 7.82 – 7.77 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 – 7.57 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.80 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 14.8, 2.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 14.9, 9.3 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 9.2, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
724
Figure 02_image1765
ES/MS m/z 573.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.63 – 8.49 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.88 – 7.69 (m, 4H), 7.69 – 7.53 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.80 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 14.8, 2.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 14.8, 9.3 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 9.2, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
725
Figure 02_image1767
ES/MS m/z 627.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.88 – 7.76 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 11.4, 8.0 Hz, 2H), 7.64 – 7.48 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.76 (t, J = 19.2 Hz, 3H), 3.63 – 3.49 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.98 – 2.77 (m, 1H), 2.22 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.75 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 13.0 Hz, 3H)。
726
Figure 02_image1769
ES/MS m/z 605.5; "1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.59 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.65 (m, 4H), 7.66 – 7.50 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.41 – 5.16 (m, 1H), 5.13 – 4.99 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 10.5, 7.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H)。
727
Figure 02_image1771
ES/MS m/z 605.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.66 – 8.52 (m, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.86 – 7.75 (m, 3H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 – 7.53 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.01 – 6.88 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.42 – 5.18 (m, 1H), 5.16 – 5.01 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 10.5, 7.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H)。
728
Figure 02_image1773
ES/MS m/z 611.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.40 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20 – 8.09 (m, 1H), 7.88 – 7.68 (m, 4H), 7.68 – 7.51 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.20 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.76 – 4.53 (m, 3H), 3.19 (qd, J = 9.9, 2.2 Hz, 2H), 3.12 – 2.98 (m, 2H)。
729
Figure 02_image1775
ES/MS m/z 587.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.27 – 8.17 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.84 – 7.62 (m, 4H), 7.55 – 7.42 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.73 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 1.30 – 1.12 (m, 2H), 0.99 (td, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H)。
730
Figure 02_image1777
ES/MS m/z 649.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.66 (m, 4H), 7.56 – 7.32 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.50 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 0.91 – 0.73 (m, 4H)。
731
Figure 02_image1779
ES/MS m/z 613.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.69 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.77 (m, 3H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 – 7.51 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.48 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.25 – 3.02 (m, 2H), 2.90 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.55 (ddt, J = 11.6, 8.8, 3.1 Hz, 2H)。
732
Figure 02_image1781
ES/MS m/z 617.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.70 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.88 – 7.75 (m, 3H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.51 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.22 (dt, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 10.6, 8.3 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 10.6, 4.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 6H)。
733
Figure 02_image1783
ES/MS m/z 585.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 – 8.51 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 2H), 7.81 – 7.68 (m, 2H), 7.69 – 7.55 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 1.11 – 0.98 (m, 2H), 0.94 (d, J = 5.3 Hz, 2H)。
734
Figure 02_image1785
ES/MS m/z 613.5; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.05 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 10.9, 6.2 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 21.5, 7.6 Hz, 2H), 7.59 – 7.52 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.24 – 7.12 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.82 – 4.65 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.52 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.26 – 3.06 (m, 2H), 2.55 (q, J = 13.0, 10.0 Hz, 4H)。
735
Figure 02_image1787
ES/MS m/z 676.6; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.81 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 2H), 7.67 – 7.52 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.83 – 4.58 (m, 3H), 4.39 – 4.22 (m, 1H), 3.59 (ddd, J = 11.2, 6.8, 4.7 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.29 (ddd, J = 16.6, 13.0, 7.1 Hz, 2H), 2.18 – 2.00 (m, 2H)。
736
Figure 02_image1789
ES/MS m/z 584.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 – 8.33 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 – 7.67 (m, 3H), 7.63 – 7.52 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 1.17 (s, 4H)。
737
Figure 02_image1791
ES/MS m/z 679.6; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 – 7.79 (m, 2H), 7.79 – 7.70 (m, 2H), 7.60 (ddd, J = 11.5, 8.9, 1.5 Hz, 3H), 7.32 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.14 (q, J = 3.8, 3.1 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 7.6, 3.3 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.82 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 1.67 (dd, J = 10.9, 7.7 Hz, 1H)。
738
Figure 02_image1793
ES/MS m/z 625.6; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.67 (m, 4H), 7.67 – 7.51 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.04 – 4.91 (m, 2H), 4.79 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.70 (dt, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.09 – 1.80 (m, 2H), 1.80 – 1.73 (m, 1H), 1.73 – 1.54 (m, 2H), 1.37 (d, J = 9.5 Hz, 1H)。
739
Figure 02_image1795
ES/MS m/z 627.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.77 – 7.56 (m, 4H), 7.56 – 7.36 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.37 (d, J = 21.6 Hz, 4H), 3.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.51 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.41 (d, J = 5.1 Hz, 2H)。
740
Figure 02_image1797
ES/MS m/z 638.6; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 – 7.67 (m, 3H), 7.67 – 7.54 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.02 – 4.90 (m, 1H), 4.64 – 4.41 (m, 2H), 4.23 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 3.50 – 3.36 (m, 3H), 2.34 – 2.08 (m, 3H), 2.08 – 1.86 (m, 3H), 1.79 (dd, J = 13.4, 7.9 Hz, 1H)。
741
Figure 02_image1799
ES/MS m/z 625.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 – 7.84 (m, 2H), 7.84 – 7.68 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.74 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 2H), 1.39 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 1.26 (s, 3H)。
742
Figure 02_image1801
ES/MS m/z 624.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.38 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.67 (m, 3H), 7.67 – 7.54 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.58 – 3.39 (m, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.27 – 2.00 (m, 5H)。
743
Figure 02_image1803
ES/MS m/z 627.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.58 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.94 – 7.78 (m, 2H), 7.78 – 7.67 (m, 2H), 7.69 – 7.49 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.26 – 2.02 (m, 3H), 1.97 (ttd, J = 8.6, 5.0, 3.9, 2.1 Hz, 3H)。
744
Figure 02_image1805
ES/MS m/z 613.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.68 (m, 4H), 7.68 – 7.52 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.76 – 4.58 (m, 4H), 3.88 – 3.68 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.51 – 2.32 (m, 3H), 1.79 (tt, J = 8.0, 3.8 Hz, 2H)。
745
Figure 02_image1807
ES/MS m/z 613.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.68 (m, 4H), 7.68 – 7.47 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.77 – 4.60 (m, 4H), 4.19 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.97 (tt, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 2.33 – 1.99 (m, 4H)。
746
Figure 02_image1809
ES/MS m/z 599.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.69 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 0.95 – 0.76 (m, 4H)。19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -75.16, -115.91 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz), -121.04 – -123.78 (m)。
747
Figure 02_image1811
ES/MS m/z 613.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.80 – 7.69 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.40 – 2.24 (m, 2H), 2.04 – 1.68 (m, 4H)。19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -75.22, -115.92 (dd, J = 10.0, 6.1 Hz), -119.52 – -124.31 (m)。
實例426. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 51
Figure 02_image1813
2-(4- 溴 -2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 第三丁 酯：在0℃下向4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸第三丁酯( I-68) (10.7 g，40.2 mmol)於CH 2Cl 2(200 mL)及DMF (100 mL)中之溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲　(HATU) (19.8 g，52.2 mmol)及2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)乙酸(13.1 g，52.2 mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(21 mL，121 mmol)且使混合物升溫至室溫並攪拌72小時。將混合物用CH 2Cl 2(200 mL)稀釋且用50% NH 4Cl水溶液(2×100 mL)、NaHCO 3飽和水溶液(1×100 mL)及鹽水(1×100 mL)洗。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶於1,2-二氯乙烷(100 mL)及AcOH (30 mL)中。在70℃下攪拌混合物4小時。將混合物乾燥裝載至矽膠上且藉由管柱層析(15-50% EtOAc於己烷中)純化，得到標題化合物。ES/MS: 481.9 (M+); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.65 (s, 9H)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸第三丁酯：向250 mL RBF中添加2-(4-溴-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯(4 g，8.31 mmol)、丙酸鉀(2.8 g，2.49 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.43 g，9.56 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (616 mg，0.831 mmol)及二㗁烷(50 mL)。藉由使氬氣在液體表面下方鼓泡5分鐘來使所得混合物脫氣，其後使燒瓶裝配有回流冷凝器且在110℃下攪拌90分鐘。冷卻後，打開小瓶且向混合物中添加4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-6) (2.18 g，9.14 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (185 mg，0.25 mmol)及碳酸鈉(2M水溶液，8.3 mL，16.6 mmol)及水(8 mL)。藉由使氬氣在液體表面下方鼓泡1分鐘來使所得混合物脫氣，其後密封RBF且將其置放於90℃加熱塊中1小時。完成後，使混合物冷卻至室溫且用EtOAc (100 mL)稀釋。用水(50 mL)洗混合物。分離各層，且用EtOAc (1×50 mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗殘餘物乾燥裝載於矽膠上且藉由管柱層析(15-50% EtOAc於己烷中)純化，得到與頻哪醇呈1:1混合物形式之標題化合物。ES/MS: 629.5 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.82 - 7.70 (m, 4H), 7.59 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 426) ：向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯(與頻哪醇呈1:1比率) (5.32 g，7.12 mmol)於CH 2Cl 2(20 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)且在45℃下攪拌所得溶液4小時。在減壓下濃縮混合物，且添加乙腈(12 mL)。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化混合物。將合併溶離份冷凍且置放於凍乾器上以最終遞送最終化合物實例426 (三氟乙酸鹽)。ES/MS: 573.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.58 - 8.54 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.68 (m, 4H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.85 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
實例117、133、134、153、161、162、352、367、399、409、416、417、429-433、441、442、586、605及748-753.使用程序51所製備之化合物 使用程序51中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
117
Figure 02_image1815
2-(2-氰基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 572.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 – 7.86 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 13.5, 7.3 Hz, 2H), 7.72 – 7.55 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.90 – 0.86 (m, 2H), 0.66 – 0.48 (m, 2H)。
133
Figure 02_image1817
2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 627.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.64 – 8.58 (m, 2H), 8.25 – 8.15 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 10.3, 6.1 Hz, 1H), 7.81 – 7.73 (m, 2H), 7.67 – 7.57 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.76 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 2.63 (s, 2H), 1.04 – 0.96 (m, 2H), 0.95 – 0.83 (m, 2H)。
134
Figure 02_image1819
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 601.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.79 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.72 (m, 6H), 7.69 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 0.87 – 0.78 (m, 2H), 0.78 – 0.67 (m, 2H)。
153
Figure 02_image1821
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 626.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 7.84 – 7.70 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 0.78 – 0.67 (m, 4H)。
161
Figure 02_image1823
2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 620.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 7.81 – 7.72 (m, 2H), 7.67 – 7.57 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.75 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.29 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 1.12 – 0.98 (m, 2H), 0.90 – 0.86 (m, 2H)。
162
Figure 02_image1825
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 608.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.63 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 2H), 7.80 – 7.71 (m, 2H), 7.67 – 7.51 (m, 5H), 5.71 (s, 2H), 4.77 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 2.62 (s, 2H), 1.07 – 0.96 (m, 2H), 0.95 – 0.82 (m, 2H)。
352
Figure 02_image1827
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 592.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 – 7.81 (m, 2H), 7.71 – 7.58 (m, 3H), 7.53 – 7.44 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.20 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 0.95 – 0.81 (m, 2H), 0.79 – 0.69 (m, 2H)。
367
Figure 02_image1829
2-(4-(6-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 595.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 – 7.81 (m, 4H), 7.65 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 2H), 7.60 – 7.53 (m, 2H), 7.51 – 7.40 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.19 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 0.90 – 0.81 (m, 2H), 0.77 – 0.70 (m, 2H)。
399
Figure 02_image1831
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 609.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.09 – 7.86 (m, 4H), 7.87 – 7.71 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 0.75 (s, 4H)。
409
Figure 02_image1833
2-(4-(6-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 613.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 – 8.56 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.89 – 7.73 (m, 3H), 7.62 – 7.53 (m, 2H), 7.40 – 7.30 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.78 – 4.71 (m, 4H), 4.24 (d, J = 48.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.09 – 1.00 (m, 2H), 0.94 – 0.86 (m, 2H)。
416
Figure 02_image1835
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 617.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.92 – 7.80 (m, 3H), 7.68 – 7.58 (m, 2H), 7.57 – 7.42 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 0.79 – 0.65 (m, 4H)。
417
Figure 02_image1837
2-(4-(2-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 621.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.65 – 7.50 (m, 5H), 7.46 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 0.76 – 0.69 (m, 4H)。
429
Figure 02_image1839
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 601.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.87 – 7.71 (m, 4H), 7.67 – 7.55 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.76 – 4.68 (m, 4H), 4.24 (d, J = 48.6 Hz, 2H), 1.04 – 0.95 (m, 2H), 0.95 – 0.84 (m, 2H)。
430
Figure 02_image1841
2-(4-(2-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 614.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 4H), 7.51 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.19 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 0.89 – 0.78 (m, 2H), 0.78 – 0.70 (m, 2H)。
431
Figure 02_image1843
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 602.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 – 7.85 (m, 2H), 7.85 – 7.74 (m, 3H), 7.67 – 7.58 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.18 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 0.88 – 0.78 (m, 2H), 0.78 – 0.67 (m, 2H)。
432
Figure 02_image1845
2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 610.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.49 – 8.44 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.49 (m, 2H), 7.34 – 7.18 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.68 – 4.62 (m, 4H), 4.21 (d, J = 48.7 Hz, 2H), 1.02 – 0.93 (m, 2H), 0.89 – 0.79 (m, 2H)。
433
Figure 02_image1847
2-(4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 611.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.76 – 4.59 (m, 4H), 4.23 (d, J = 48.7 Hz, 2H), 1.09 – 0.97 (m, 2H), 0.91 – 0.76 (m, 2H)。
441
Figure 02_image1849
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 609.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 – 7.87 (m, 2H), 7.85 – 7.72 (m, 3H), 7.69 – 7.58 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 0.77 – 0.69 (m, 4H)。
442
Figure 02_image1851
2-(4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 618.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.69 – 7.58 (m, 3H), 7.58 – 7.48 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 0.78 – 0.68 (m, 4H)。
586
Figure 02_image1853
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 601.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.59 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.69 (m, 4H), 7.64 – 7.54 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.35 (s, 6H)。
605
Figure 02_image1855
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(㗁唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 596.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 – 7.81 (m, 3H), 7.80 – 7.60 (m, 4H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.48 (s, 2H)。
748
Figure 02_image1857
ES/MS MH+ 611.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 – 7.81 (m, 5H), 7.75 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.72 (s, 3H)。多重峰報告 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.51, -75.70, -115.88 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz), -122.34 (d, J = 62.7 Hz)。
749
Figure 02_image1859
ES/MS MH+ 639.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 10.3, 5.7, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 15.7, 9.1 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.55 (s, 2H)。多重峰報告 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -75.33, -110.78 (d, J = 55.7 Hz), -117.16 (dd, J = 10.2, 7.5 Hz), -118.20 – -125.45 (m), -137.51 (d, J = 21.4 Hz), -146.76。
750
Figure 02_image1861
ES/MS MH+ 616.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 – 7.89 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.77 – 7.64 (m, 2H), 7.62 – 7.52 (m, 2H), 7.53 – 7.40 (m, 2H), 7.06 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。多重峰報告 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -75.27, -110.79 (d, J = 55.7 Hz), -117.17 (dd, J = 10.3, 7.4 Hz), -119.48 (t, J = 12.8 Hz), -137.49 (d, J = 21.5 Hz), -146.79。
751
Figure 02_image1863
ES/MS MH+ 634.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 – 7.58 (m, 2H), 7.58 – 7.37 (m, 3H), 7.07 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 0.83 – 0.65 (m, 4H)。多重峰報告 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -75.24, -110.86 (d, J = 55.7 Hz), -117.06 (dd, J = 10.3, 7.4 Hz), -117.45 – -121.41 (m), -121.54 (ddd, J = 17.2, 10.2, 6.1 Hz)。
752
Figure 02_image1865
ES/MS m/z 616.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 2H), 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 – 7.45 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
753
Figure 02_image1867
ES/MS m/z 585.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 – 7.84 (m, 2H), 7.79 (ddd, J = 7.4, 4.1, 2.6 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.57 (d, J = 3.8 Hz, 4H), 4.45 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。
實例415. (S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 52
Figure 02_image1869
(S)-2-(4- 溴 -2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸(237 mg，0.94 mmol)、(S)-4-胺基-3-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(200 mg，0.79 mmol)及六氟磷酸 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲　(HATU) (241 mg，0.63 mmol)於DCM (8 mL)及DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.69 mL，3.9 mmol)。在RT下攪拌混合物16小時，接著用EtOAc (50 mL)稀釋。用NH 4Cl飽和水溶液(2×10 mL)及NaHCO 3飽和水溶液(1×10 mL)洗混合物。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶於1,2-二氯乙烷(4 mL)及AcOH (2 mL)中。在70℃下攪拌混合物16小時。真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/Hex)純化，得到所需產物。ES/MS: 469.6 (M+)。
(S)-2-(4-(2-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：藉由使氬氣鼓泡30秒來使(S)-2-(4-溴-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(150 mg，0.33 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(110 mg，0.43 mmol)、丙酸鉀(112 mg，1.0 mmol)及[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (37 mg，0.05 mmol)於1,4-二㗁烷(1.0 mL)中之溶液脫氣，接著在密封管中於110℃加熱45分鐘。冷卻混合物，接著添加2M碳酸鈉水溶液(330 µL，0.67 mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (18 mg，0.025 mmol)及4-(((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-76) (109 mg，0.35 mmol)。密封小瓶，接著在密封管中於90℃加熱1小時。冷卻混合物，且直接添加至矽膠裝載管柱中。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/Hex)純化粗物質，得到所需產物。ES/MS: 600.2 (M+H +)。
(S)-2-(4-(2-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 415) ：向(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(137 mg，0.230 mmol)於乙腈(1.50 mL)中之溶液中添加溶於水(1 mL)中之單水合氫氧化鋰(14.4 mg，0.34 mmol)。在密封管中於100℃加熱混合物3分鐘。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化經冷卻之混合物，得到呈三氟乙酸鹽之產物實例415。ES/MS: 586.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.87 - 7.73 (m, 3H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.09 (qd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.44 (m, 4H), 4.37 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 1H), 2.40 (ddt, J = 11.3, 9.0, 6.9 Hz, 1H)。
實例101、106、109-111、119-121、124-128、130-132、154、164-169、286、304、314、349、368、408、412、413、420、427、428、440、443-445、448-451、501、541、600、754-801.使用程序52製備之化合物 使用程序52中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
101
Figure 02_image1871
2-(3-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 571.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.96 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 – 7.82 (m, 3H), 7.77 – 7.67 (m, 3H), 7.62 – 7.50 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
106
Figure 02_image1873
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-3-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS m/z 603.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 – 7.57 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 1.18 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.77 – 0.68 (m, 2H)。
109
Figure 02_image1875
2-(4-(2-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 568.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 0H), 7.63 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 21.7, 12.6 Hz, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.76 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.31 – 3.27 (m, 3H)。
110
Figure 02_image1877
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 573.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
111
Figure 02_image1879
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 585.5; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 – 7.69 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.26 (td, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.6 Hz, 0H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.70 – 4.56 (m, 3H), 4.53 (s, 1H), 4.46 (dt, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 2.82 (dq, J = 11.4, 7.6 Hz, 1H), 2.52 (dq, J = 11.5, 7.4 Hz, 1H)。
119
Figure 02_image1881
2-(4-(2-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-3-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS m/z 615.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 7.68 – 7.59 (m, 2H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 5.5, 5.1 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 1.18 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.74 (s, 2H)。
120
Figure 02_image1883
2-(4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-3-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS m/z 612.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 7.33 – 7.22 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 1.19 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 0.75 (d, J = 5.7 Hz, 2H)。
121
Figure 02_image1885
(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 586.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 – 7.58 (m, 4H), 5.71 (s, 2H), 5.29 (qd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.86 – 4.75 (m, 2H), 4.76 – 4.63 (m, 1H), 4.52 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.87 (dtd, J = 11.5, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.65 – 2.45 (m, 1H)。
124
Figure 02_image1887
2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 610.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 – 7.93 (m, 1H), 7.86 – 7.74 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.68 – 4.62 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。
125
Figure 02_image1889
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 585.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.96 – 7.91 (m, 1H), 7.90 – 7.81 (m, 3H), 7.80 – 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 – 7.44 (m, 1H), 7.38 – 7.27 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 5.05 – 4.96 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 15.4, 7.3 Hz, 1H), 4.67 – 4.59 (m, 1H), 4.58 – 4.45 (m, 3H), 4.42 – 4.33 (m, 1H), 2.75 – 2.62 (m, 1H), 2.45 – 2.29 (m, 1H)。
126
Figure 02_image1891
2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 574.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 11.1, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.80 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
127
Figure 02_image1893
2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 609.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.9, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.84 – 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 – 7.36 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.56 (s, 4H), 2.69 (s, 2H), 0.79 – 0.60 (m, 4H)。
128
Figure 02_image1895
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 585.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 7.89 – 7.66 (m, 7H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.10 – 5.00 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 4.71 – 4.44 (m, 4H), 4.42 – 4.32 (m, 1H), 2.77 – 2.66 (m, 1H), 2.45 – 2.29 (m, 1H)。
130
Figure 02_image1897
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-3-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS m/z 627.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.1, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 7.82 – 7.69 (m, 3H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.51 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 2.78 (s, 2H), 1.09 – 1.02 (m, 2H), 0.72 – 0.64 (m, 2H)。
131
Figure 02_image1899
(S)-2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-4-氟-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 622.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.89 – 7.73 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.06 (qd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 15.5, 2.8 Hz, 1H), 4.57 – 4.42 (m, 3H), 4.34 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.74 – 2.64 (m, 1H), 2.43 – 2.35 (m, 1H)。
132
Figure 02_image1901
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-4-氟-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 603.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 7.89 – 7.66 (m, 6H), 7.49 (dd, J = 11.5, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.04 (qd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 15.6, 2.8 Hz, 1H), 4.56 – 4.39 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.75 – 2.64 (m, 1H), 2.43 – 2.32 (m, 1H)。
154
Figure 02_image1903
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 626.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.1, 8.2 Hz, 1H), 7.84 – 7.73 (m, 6H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 0.80 – 0.67 (m, 4H)。
164
Figure 02_image1905
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 590.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 – 7.79 (m, 2H), 7.71 – 7.61 (m, 3H), 7.59 – 7.46 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 7.11 – 7.04 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H)。
165
Figure 02_image1907
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 626.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 7.87 – 7.74 (m, 5H), 7.70 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.55 – 7.43 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 0.77 – 0.66 (m, 4H)。
166
Figure 02_image1909
(S)-2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-2,3,6-三氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 622; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.86 – 7.73 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.19 – 5.05 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 15.8, 6.7 Hz, 1H), 4.70 – 4.61 (m, 2H), 4.57 – 4.46 (m, 2H), 4.34 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.79 – 2.69 (m, 1H), 2.43 – 2.36 (m, 1H)。
167
Figure 02_image1911
2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 638.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 7.88 – 7.78 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 0.89 – 0.80 (m, 2H), 0.74 – 0.69 (m, 2H)。
168
Figure 02_image1913
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS 609.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 – 8.01 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.81 – 7.71 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 0.77 – 0.66 (m, 4H)。
169
Figure 02_image1915
2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-2,3-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 592.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 – 7.92 (m, 1H), 7.88 – 7.73 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.64 – 4.57 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
286
Figure 02_image1917
2-(2-氰基-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 590.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.38 – 7.61 (m, 8H), 6.96 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.27 (d, J = 48.7 Hz, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.99 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 0.75 (s, 2H)。
304
Figure 02_image1919
2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-5-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 589.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 – 7.96 (m, 1H), 7.72 (dt, J = 17.1, 8.7 Hz, 3H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.96 – 6.83 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.64 – 4.54 (m, 4H), 3.79 (s, 2H)。
314
Figure 02_image1921
2-(5-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 589.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 – 8.53 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.67 – 7.55 (m, 3H), 7.46 – 7.33 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.82 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H)。
349
Figure 02_image1923
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 574.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 – 7.87 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 – 7.73 (m, 2H), 7.68 – 7.59 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
368
Figure 02_image1925
2-(4-(2-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 586.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 – 7.55 (m, 4H), 7.51 – 7.42 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
408
Figure 02_image1927
2-(4-(2-((5-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 582.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.83 – 7.73 (m, 2H), 7.44 – 7.23 (m, 4H), 7.20 – 7.06 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.79 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H)。
412
Figure 02_image1929
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 620.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 – 7.88 (m, 2H), 7.82 – 7.73 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.18 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 0.87 – 0.80 (m, 2H), 0.75 – 0.68 (m, 2H)。
413
Figure 02_image1931
(S)-2-(4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 595.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.68 – 7.59 (m, 3H), 7.55 – 7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.14 – 5.00 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.69 – 4.45 (m, 4H), 4.36 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 2.79 – 2.68 (m, 1H), 2.47 – 2.34 (m, 1H)。
420
Figure 02_image1933
(S)-2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-4-氟-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 604.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 – 7.87 (m, 2H), 7.84 – 7.71 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.08 (qd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.71 – 4.46 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.78 – 2.66 (m, 1H), 2.44 – 2.32 (m, 1H)。
427
Figure 02_image1935
2-(4-(6-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 620.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.72 (m, 3H), 7.64 – 7.51 (m, 2H), 7.46 – 7.28 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.81 – 4.77 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.06 – 0.99 (m, 2H), 0.98 – 0.89 (m, 2H)。
428
Figure 02_image1937
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 608.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.18 – 8.09 (m, 1H), 7.89 – 7.78 (m, 2H), 7.78 – 7.68 (m, 2H), 7.66 – 7.52 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.72 – 4.66 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 0.99 – 0.93 (m, 2H), 0.93 – 0.84 (m, 2H)。
440
Figure 02_image1939
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-3-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS m/z 602.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.69 (m, 3H), 7.66 – 7.51 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 11.3, 5.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.32 (d, J = 48.9 Hz, 2H), 1.26 – 1.14 (m, 2H), 0.81 – 0.68 (m, 2H)。
443
Figure 02_image1941
2-(4-(6-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 629.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.75 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 – 7.39 (m, 3H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 0.78 – 0.66 (m, 4H)。
444
Figure 02_image1943
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 585.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.07 (td, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 15.5, 2.8 Hz, 1H), 4.61 – 4.44 (m, 3H), 4.37 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.79 – 2.64 (m, 1H), 2.46 – 2.33 (m, 1H)。
445
Figure 02_image1945
2-(4-(6-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 622.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.76 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.47 – 7.37 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.19 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 0.89 – 0.80 (m, 2H), 0.77 – 0.69 (m, 2H)。
448
Figure 02_image1947
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-4-氟-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 619.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.96 – 7.86 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 10.3, 7.7 Hz, 3H), 7.53 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.18 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 0.88 – 0.77 (m, 2H), 0.74 (d, J = 5.0 Hz, 2H)。
449
Figure 02_image1949
(S)-2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 604.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.9, 1.4 Hz, 1H), 7.89 – 7.75 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.08 (qd, J = 7.1, 2.6 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.71 – 4.44 (m, 4H), 4.37 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.78 – 2.65 (m, 1H), 2.45 – 2.36 (m, 1H)。
450
Figure 02_image1951
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 603.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 10.1, 1.3 Hz, 1H), 7.91 – 7.69 (m, 5H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.2, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.08 (qd, J = 7.1, 2.6 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 4.71 – 4.44 (m, 4H), 4.37 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.82 – 2.62 (m, 1H), 2.48 – 2.33 (m, 1H)。
451
Figure 02_image1953
(S)-2-(4-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 586.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.0, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 7.83 – 7.72 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.08 (qd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.68 – 4.56 (m, 1H), 4.56 – 4.43 (m, 3H), 4.36 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.80 – 2.65 (m, 1H), 2.46 – 2.28 (m, 1H)。
501
Figure 02_image1955
2-(4-(6-(苯甲基氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 512.2; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.71 – 7.55 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.85 – 6.75 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (s, 23H)。
541
Figure 02_image1957
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 603.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 – 8.27 (m, 1H), 7.97 – 7.90 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.77 – 7.67 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
600
Figure 02_image1959
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-3-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS m/z 591.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 – 7.76 (m, 3H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 – 7.53 (m, 3H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.65 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 2.74 – 2.69 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.92 – 0.68 (m, 2H)。
754 ES/MS (M+H+) 629.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 – 7.72 (m, 4H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.08 (qd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.65 – 4.42 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.83 – 2.61 (m, 1H), 2.44 – 2.27 (m, 1H)。多重峰報告 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -61.70, -73.95, -114.19 – -117.77 (m), -119.35 (ddd, J = 17.5, 11.0, 6.3 Hz), -122.74 (ddd, J = 17.0, 10.1, 5.9 Hz)。
755
Figure 02_image1961
ES/MS (M+H+) 604.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.66 – 4.39 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.44 – 2.35 (m, 1H)。多重峰報告 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.94, -113.72 (ddd, J = 17.2, 9.3, 5.2 Hz), -118.25 – -120.18 (m), -120.85 (dd, J = 16.2, 7.2 Hz), -122.77。
756
Figure 02_image1963
ES/MS (M+H+) 654.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.76 – 7.63 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 15.6, 9.1 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.91 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 2.06 – 1.89 (m, 2H), 1.32 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H)。多重峰報告 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -75.36, -110.78 (d, J = 55.7 Hz), -117.18 (dd, J = 10.3, 7.5 Hz), -119.36 (t, J = 12.7 Hz), -137.35 (d, J = 21.5 Hz), -146.80 (d, J = 5.8 Hz)。
757
Figure 02_image1965
ES/MS (M+H+) 603.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (s, 1H), 8.05 – 7.86 (m, 2H), 7.83 – 7.72 (m, 3H), 7.70 – 7.60 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.81 (dd, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H), 4.74 – 4.58 (m, 2H), 4.57 – 4.44 (m, 2H), 4.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.40 (d, J = 9.4 Hz, 2H)。多重峰報告 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -73.94, -111.40 – -117.45 (m), -119.51, -137.58 (d, J = 21.8 Hz), -146.87。
758
Figure 02_image1967
ES/MS (M+H+) 628.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 – 8.15 (m, 1H), 8.09 – 7.88 (m, 1H), 7.84 – 7.62 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 15.8, 9.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 111.2 Hz, 1H), 7.14 – 6.99 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 5.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.71 – 4.57 (m, 2H), 4.57 – 4.39 (m, 2H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 17.4, 8.3 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。多重峰報告 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -110.79 (d, J = 55.2 Hz), -114.16 – -117.82 (m), -117.82 – -123.43 (m), -137.61 (d, J = 21.3 Hz), -146.86。
759
Figure 02_image1969
ES/MS m/z 643.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.95 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 – 6.64 (m, 5H), 6.56 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.29 – 4.20 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 15.5, 2.8 Hz, 1H), 3.74 – 3.58 (m, 3H), 3.53 (dt, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 1.97 – 1.81 (m, 1H), 1.62 – 1.49 (m, 1H)。
760
Figure 02_image1971
ES/MS m/z 637.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.94 – 7.85 (m, 2H), 7.80 – 7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.48 – 7.40 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 0.92 – 0.81 (m, 2H), 0.79 – 0.67 (m, 2H)。
761
Figure 02_image1973
ES/MS m/z 652.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 – 7.79 (m, 2H), 7.79 – 7.69 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.57 – 7.52 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
762
Figure 02_image1975
ES/MS m/z 634.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.58 – 7.43 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
763
Figure 02_image1977
ES/MS m/z 627.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 8.11 – 8.02 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 2H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
764
Figure 02_image1979
ES/MS m/z 609.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.82 – 7.69 (m, 3H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.69 – 3.66 (m, 2H), 3.20 (s, 3H)。
765
Figure 02_image1981
ES/MS m/z 664.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 – 7.80 (m, 2H), 7.78 – 7.71 (m, 2H), 7.68 – 7.62 (m, 1H), 7.57 – 7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.11 – 5.01 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 4.58 – 4.41 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.78 – 2.65 (m, 1H), 2.44 – 2.30 (m, 1H)。
766
Figure 02_image1983
ES/MS m/z 639.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 2H), 7.60 – 7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.12 – 5.02 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 15.6, 2.8 Hz, 1H), 4.58 – 4.41 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 2.81 – 2.62 (m, 1H), 2.43 – 2.30 (m, 1H)。
767
Figure 02_image1985
ES/MS m/z 646.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.58 – 7.44 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.12 – 5.01 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 4.59 – 4.41 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.71 (dq, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 2.43 – 2.29 (m, 1H)。
768
Figure 02_image1987
ES/MS m/z 621.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 7.82 – 7.68 (m, 3H), 7.59 – 7.52 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 11.5, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.06 (qd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 15.6, 2.8 Hz, 1H), 4.57 – 4.40 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.78 – 2.65 (m, 1H), 2.43 – 2.30 (m, 1H)。
769
Figure 02_image1989
ES/MS m/z 646.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 – 7.38 (m, 5H), 7.08 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.07 (qd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 4.60 – 4.44 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.81 – 2.64 (m, 1H), 2.44 – 2.31 (m, 1H)。
770
Figure 02_image1991
ES/MS m/z 654.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 – 7.79 (m, 3H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.57 – 7.40 (m, 4H), 7.05 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.88 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 2.02 – 1.87 (m, 2H), 1.36 – 1.24 (m, 2H)。
771
Figure 02_image1993
ES/MS m/z 629.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.89 – 7.72 (m, 5H), 7.70 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.40 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.88 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 1.98 – 1.86 (m, 2H), 1.34 – 1.23 (m, 2H)。
772
Figure 02_image1995
ES/MS m/z 654.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.81 (m, 2H), 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 – 7.38 (m, 4H), 7.06 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.89 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 1.97 – 1.90 (m, 2H), 1.40 – 1.25 (m, 2H)。
773
Figure 02_image1997
ES/MS m/z 610.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 – 7.72 (m, 5H), 7.68 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 – 7.45 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.04 (qd, J = 7.1, 2.8 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 4.62 – 4.39 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.81 – 2.63 (m, 1H), 2.44 – 2.31 (m, 1H)。
774
Figure 02_image1999
ES/MS m/z 628.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (s, 1H), 7.95 – 7.79 (m, 3H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 7.54 – 7.38 (m, 4H), 7.05 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.04 (qd, J = 7.0, 2.9 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.64 – 4.39 (m, 4H), 4.39 – 4.30 (m, 1H), 2.74 – 2.61 (m, 1H), 2.41 – 2.25 (m, 1H)。
775
Figure 02_image2001
ES/MS m/z 597.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 – 7.83 (m, 2H), 7.83 – 7.77 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.13 – 4.98 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 4.66 – 4.46 (m, 6H), 4.46 – 4.32 (m, 1H), 2.79 – 2.62 (m, 1H), 2.46 – 2.34 (m, 1H)。
776
Figure 02_image2003
ES/MS m/z 603.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 11.1, 8.1 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 7.57 – 7.43 (m, 2H), 7.39 – 7.26 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.99 (dt, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 4.65 – 4.52 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 3H), 4.36 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.73 – 2.61 (m, 1H), 2.43 – 2.29 (m, 1H)。
777
Figure 02_image2005
ES/MS m/z 568.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 – 7.89 (m, 1H), 7.86 – 7.69 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 – 7.24 (m, 2H), 7.03 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.07 – 4.87 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 4.63 – 4.53 (m, 1H), 4.53 – 4.41 (m, 3H), 4.36 (dt, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 2.67 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 18.4, 9.3 Hz, 1H)。
778
Figure 02_image2007
ES/MS m/z 604.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 – 7.91 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.83 – 7.72 (m, 2H), 7.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 15.5, 6.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 17.1 Hz, 3H), 4.41 – 4.29 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m , 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H)。
779
Figure 02_image2009
ES/MS m/z 604.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 – 8.15 (m, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 10.0, 6.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.59 – 4.40 (m, 3H), 4.36 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 2.81 – 2.68 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H)。
780
Figure 02_image2011
ES/MS m/z 603.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.9, 1.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.71 (m, 5H), 7.56 – 7.45 (m, 2H), 7.38 – 7.25 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.05 – 4.91 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 4.67 – 4.42 (m, 4H), 4.36 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.77 – 2.60 (m, 1H), 2.44 – 2.25 (m, 1H)。
781
Figure 02_image2013
ES/MS m/z 664.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.54 – 7.36 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.08 (qd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 4.71 – 4.42 (m, 4H), 4.36 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.72 (dtd, J = 11.2, 8.3, 6.3 Hz, 1H), 2.39 (ddt, J = 11.3, 8.9, 7.0 Hz, 1H)。
782
Figure 02_image2015
ES/MS m/z 647.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 – 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.56 – 7.49 (m, 2H), 7.49 – 7.39 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.41 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 1.62 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H)。
783
Figure 02_image2017
ES/MS m/z 657.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.93 – 7.85 (m, 1H), 7.83 – 7.66 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 – 7.45 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.50 (s, 2H)。
784
Figure 02_image2019
ES/MS m/z 632.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 – 8.01 (m, 2H), 7.95 – 7.86 (m, 1H), 7.79 – 7.67 (m, 2H), 7.59 – 7.49 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.50 (s, 2H)。
785
Figure 02_image2021
ES/MS m/z 629.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.87 – 7.73 (m, 3H), 7.70 – 7.62 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.68 – 4.56 (m, 1H), 4.56 – 4.42 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.80 – 2.63 (m, 1H), 2.45 – 2.30 (m, 1H)。
786
Figure 02_image2023
ES/MS m/z 604.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.82 – 7.71 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.69 – 4.57 (m, 1H), 4.57 – 4.43 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 2.80 – 2.58 (m, 1H), 2.44 – 2.30 (m, 1H)。
787
Figure 02_image2025
ES/MS m/z 628.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 – 7.37 (m, 4H), 7.23 – 6.90 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.09 (qd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.70 – 4.42 (m, 4H), 4.36 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.73 (dtd, J = 11.3, 8.1, 6.2 Hz, 1H), 2.40 (ddt, J = 11.2, 9.0, 6.9 Hz, 1H)。
788
Figure 02_image2027
ES/MS m/z 611.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 – 7.71 (m, 3H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 7.46 – 7.28 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.05 – 4.93 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 4.63 – 4.42 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.77 – 2.60 (m, 1H), 2.37 (dt, J = 18.2, 7.2 Hz, 1H)。
789
Figure 02_image2029
ES/MS m/z 586.2; H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 – 7.99 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 7.69 – 7.55 (m, 2H), 7.45 – 7.31 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 5.00 (qd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 15.6, 3.0 Hz, 1H), 4.55 – 4.42 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.68 (dtd, J = 11.1, 8.1, 6.2 Hz, 1H), 2.37 (ddt, J = 11.1, 8.8, 6.8 Hz, 1H)。
790
Figure 02_image2031
ES/MS m/z 593.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 – 7.54 (m, 2H), 7.54 – 7.44 (m, 2H), 7.43 – 7.30 (m, 2H), 7.07 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.00 (qd, J = 7.1, 2.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 4.62 – 4.42 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.67 (dtd, J = 11.2, 8.1, 6.2 Hz, 1H), 2.37 (ddt, J = 11.1, 8.7, 6.8 Hz, 1H)。
791
Figure 02_image2033
ES/MS m/z 609.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 – 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 18.7, 9.9, 5.9 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
792
Figure 02_image2035
ES/MS m/z 621.241; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 – 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.55 – 7.40 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.62 – 4.43 (m, 3H), 4.36 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.79 – 2.68 (m, 1H), 2.44 – 2.34 (m, 1H)。
793
Figure 02_image2037
ES/MS m/z 603.238; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 7.95 – 7.85 (m, 2H), 7.83 – 7.71 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 13.6, 9.9, 5.9 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.09 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H), 4.66 – 4.58 (m, 1H), 4.57 – 4.41 (m, 3H), 4.36 (dt, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 2.79 – 2.65 (m, 1H), 2.45 – 2.36 (m, 1H)。
794
Figure 02_image2039
ES/MS m/z 567.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 – 7.90 (m, 1H), 7.90 – 7.83 (m, 2H), 7.83 – 7.78 (m, 2H), 7.78 – 7.69 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 – 7.35 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.96 (qd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 4.61 – 4.40 (m, 4H), 4.36 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.65 (dtd, J = 11.2, 8.1, 6.2 Hz, 1H), 2.35 (ddt, J = 11.2, 8.9, 7.0 Hz, 1H)。
795
Figure 02_image2041
ES/MS m/z 567.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 – 7.90 (m, 3H), 7.85 – 7.71 (m, 4H), 7.67 – 7.57 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.94 (qd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 15.5, 2.8 Hz, 1H), 4.50 – 4.41 (m, 3H), 4.41 – 4.30 (m, 1H), 2.70 – 2.59 (m, 1H), 2.34 (ddt, J = 11.4, 9.2, 7.0 Hz, 1H)。
796
Figure 02_image2043
ES/MS m/z 621.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 – 7.68 (m, 2H), 7.62 – 7.46 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.07 (td, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 15.6, 2.8 Hz, 1H), 4.62 – 4.41 (m, 3H), 4.36 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.79 – 2.62 (m, 1H), 2.45 – 2.28 (m, 1H)。
797
Figure 02_image2045
ES/MS m/z 585.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 – 7.91 (m, 1H), 7.91 – 7.83 (m, 2H), 7.81 – 7.69 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.07 (qd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 15.6, 2.9 Hz, 1H), 4.66 – 4.46 (m, 3H), 4.39 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.80 – 2.62 (m, 1H), 2.46 – 2.35 (m, 1H)。
798
Figure 02_image2047
ES/MS m/z 603.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 9.4, 6.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.09 (qd, J = 7.1, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 15.5, 2.7 Hz, 1H), 4.63 – 4.46 (m, 3H), 4.38 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.79 – 2.65 (m, 1H), 2.45 – 2.35 (m, 1H)。
799
Figure 02_image2049
ES/MS m/z 573.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 – 7.78 (m, 3H), 7.77 – 7.63 (m, 4H), 7.58 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.81 – 3.72 (m, 2H), 3.29 (s, 3H)。
800
Figure 02_image2051
ES/MS m/z 610.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 – 7.77 (m, 3H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 – 7.34 (m, 4H), 7.24 – 6.88 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 5.08 (qd, J = 7.1, 2.6 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 15.5, 2.8 Hz, 1H), 4.62 – 4.44 (m, 3H), 4.37 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.89 – 2.65 (m, 1H), 2.46 – 2.31 (m, 1H)。19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -75.07, -110.78 (d, J = 55.6 Hz), -117.21 (dd, J = 10.2, 7.5 Hz), -120.73 – -123.55 (m)。
801
Figure 02_image2053
ES/MS m/z 611.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 – 7.58 (m, 2H), 7.55 – 7.45 (m, 3H), 7.07 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.08 (qd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 4.72 – 4.47 (m, 4H), 4.37 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.79 – 2.64 (m, 1H), 2.46 – 2.25 (m, 1H)。19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -75.14, -110.87 (d, J = 55.8 Hz), -117.08 (dd, J = 10.3, 7.5 Hz), -120.16 (ddd, J = 18.0, 11.6, 6.5 Hz), -121.69 (ddd, J = 17.0, 10.1, 6.0 Hz)。
實例446. 2-(4-(2-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 53
Figure 02_image2055
2-(4- 溴 -2,5- 二氟苯甲基 )-1-((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸(174 mg，0.69 mmol)、4-胺基-3-(((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯( I-23) (150 mg，0.58 mmol)及六氟磷酸 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N, N, N', N'-四甲　(HATU) (177 mg，0.47 mmol)於DCM (8 mL)及DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.5 mL，2.9 mmol)。在RT下攪拌混合物16小時，接著用EtOAc (50 mL)稀釋。用NH 4Cl飽和水溶液(2×10 mL)及NaHCO 3飽和水溶液(1×10 mL)洗混合物。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶於1,2-二氯乙烷(4 mL)及AcOH (2 mL)中。在70℃下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/Hex)純化，得到所需產物。ES/MS: 474.3 (M+)。
2-(4-(2-((4- 氯 -2- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-(4-溴-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(50 mg，0.11 mmol)、丙酸鉀(36 mg，0.32 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(35 mg，0.14 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(12 mg，0.016 mmol)及二㗁烷(1.0 mL)。藉由使氬氣在液體表面下方鼓泡1分鐘來使所得混合物脫氣，其後密封小瓶且置於110℃加熱塊中30分鐘。冷卻後，打開小瓶且向混合物中添加4-溴-2-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶(35 mg，0.11 mmol) (I-78)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (6 mg，0.008 mmol)及碳酸鉀(2M水溶液，0.11 mL，0.21 mmol)。密封小瓶，接著在密封管中於80℃加熱1小時。冷卻混合物，且直接添加至矽膠裝載管柱中。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/Hex)純化粗物質，得到所需產物。ES/MS: 644.2 (M+)。
2-(4-(2-((4- 氯 -2- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 446) ：向40 mL小瓶中添加2-(4-(2-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(43 mg，0.067 mmol)及1,2-二氯乙烷(1 mL)。向混合物中添加氫氧化三甲基錫(121 mg，0.67 mmol)，且在80℃下攪拌混合物7天。LCMS顯示起始物質顯著轉化為產物。在減壓下濃縮混合物，且添加乙腈(1.5 mL)及DMSO (0.3 mL)。混合物經由acrodisc過濾，且濾液藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物實例446。ES/MS: 630.1 (M+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 0.77 - 0.67 (m, 4H)。
實例233、268、280、298、414.使用程序53製備之化合物 使用程序53中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
233
Figure 02_image2057
2-(4-(2-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯甲基)-3-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS m/z 606; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 – 8.09 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 – 7.25 (m, 2H), 7.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.28 (d, J = 48.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.14 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 0.76 – 0.65 (m, 2H)。
268
Figure 02_image2059
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 627.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 10.6, 6.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 – 7.57 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.57 (s, 2H), 0.96 – 0.78 (m, 4H)。
280
Figure 02_image2061
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 592.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 – 7.56 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H)。
298
Figure 02_image2063
2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-3-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸：ES/MS m/z 603.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61 – 7.50 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 1.21 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.74 (d, J = 5.8 Hz, 2H)。
414
Figure 02_image2065
2-(4-(2-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 623.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.57 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (d, J = 48.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 0.89 – 0.79 (m, 2H), 0.77 – 0.67 (m, 2H)。
實例419. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 54
Figure 02_image2067
2-(4-(2-((4- 氯 -2- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-(2-氯-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(以類似於實例17之方式製備) (40 mg，0.068 mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(17.2 mg，0.205 mmol)、XPhos Pd G3 (7.7 mg，0.01 mmol)、碳酸銫(67 mg，0.21 mmol)及二㗁烷(1.0 mL)。用氬氣使所得混合物脫氣30秒且密封小瓶。在100℃下攪拌混合物過夜。冷卻後，將粗混合物直接添加至矽膠裝載管柱中。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/Hex)純化粗物質，得到所需產物。ES/MS: 633.2 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 419) ：向2-(4-(2-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(10.4 mg，0.016 mmol)於乙腈(0.6 mL)中之溶液中添加溶於水(0.2 mL)中之單水合氫氧化鋰(1.1 mg，0.025 mmol)。在密封管中於100℃加熱混合物3分鐘。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化經冷卻之混合物，得到呈三氟乙酸鹽之產物實例419。ES/MS: 619.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 2H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.88 - 7.68 (m, 3H), 7.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.86 - 4.75 (m, 5H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 1.42 (s, 6H)。
實例438.使用程序54製備之化合物 使用程序54中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
438
Figure 02_image2069
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 645.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.68 (m, 3H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.85 - 4.73 (m, 4H), 3.85 - 3.74 (m, 4H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 9.4 Hz, 2H)。
實例418及439. 2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 55
Figure 02_image2071
2-(1-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 418 及 實例 439) ：藉由對掌性超臨界流體層析(SFC) (具有30% EtOH共溶劑之IG管柱)分離呈2種立體異構體之混合物形式的2-(1-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例447，如程序5中所描述獲得)，得到兩種相異的立體異構體。
2-(1-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 418) ：ES/MS: 551.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.98 (dd, J = 28.8, 8.0 Hz, 1H), 4.74 - 4.47 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
2-(1-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 439) ：ES/MS: 551.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.00 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.60 (dt, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 3.66 (dt, J = 9.3, 4.1 Hz, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
實例498. 2-(4-(6-((2-胺基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 實例 516. 2-(2- 氟 -4-(6-((2-( 甲基磺醯胺基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 程序 56 ：
Figure 02_image2073
2-(4-(6-((2- 胺基苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 498) ：在室溫下用0.5 mL含4N HCl之二㗁烷處理以程序32中所描述之方式製備之2-(4-(6-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(15 mg，0.015 mmol)，當反應完成時，濃縮混合物，得到2-(4-(6-((2-胺基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯鹽酸鹽，其未經進一步純化即使用。將此物質溶於500 µL甲醇中且在30℃下用250 µL 2N LiOH處理過夜。將混合物用甲酸酸化且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化，得到2-(4-(6-((2-胺基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸。ES/MS m/z: 527.20 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 15.0, 8.2 Hz, 3H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 6.74 - 6.62 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
2-(2- 氟 -4-(6-((2-( 甲基磺醯胺基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 516) ：在室溫下用0.5 mL含4N HCl之二㗁烷處理以程序32中所描述之方式製備之2-(4-(6-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(13 mg，0.020 mmol)。當反應完成時，濃縮混合物，得到2-(4-(6-((2-胺基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯鹽酸鹽，其未經進一步純化即使用。將此物質溶於二氯甲烷(1 mL)中且在室溫下用過量二異丙胺(＞5當量)及甲磺醯氯(＞2當量)處理過夜，以形成2-(2-氟-4-(6-((2-(甲基磺醯胺基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯。濃縮混合物且接著再溶於500 µL甲醇中並在30℃下用250 µL 2N LiOH處理過夜。 將混合物用甲酸酸化且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化，得到2-(2-氟-4-(6-((2-(甲基磺醯胺基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸。ES/MS m/z: 605.20 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 - 6.35 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.84 (s, 3H)。
實例502. 2-(4-(6-((4-胺甲醯基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 實例503. 2-(4-(6-((4-羧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 實例513. 2-(4-(6-((4-氰基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 57
Figure 02_image2075
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：在100℃下攪拌2-(2-氟-4-(6-羥基吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(I-109，20 mg，0.046 mmol)、1-(氯甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲腈(23.2 mg，0.138 mmol)及碳酸銀(51 mg，0.184 mmol)於甲苯(0.5 mL)中之混合物30分鐘，此時LCMS指示完全轉化為所需產物。冷卻至室溫後，將混合物用二氯甲烷稀釋，過濾且濃縮，得到2-(4-(6-((4-氰基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，其未經進一步純化即使用。將殘餘物溶於DMF (200 µL)中，用LiOH水溶液(2M，20當量)處理，且在30℃下攪拌過夜。所得混合物藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化，得到2-(4-(6-((4-羧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例503)及2-(4-(6-((4-胺甲醯基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例502)。  當反應在室溫下進行時，獲得2-(4-(6-((4-胺甲醯基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例502)，且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)分離。在室溫下用三氟乙酸酐(10 mg，0.046 mmol)處理含2-(4-(6-((4-胺甲醯基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例502) (13.9 mg，0.024 mmol)之吡啶(1 mL)，得到2-(4-(6-((4-氰基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例513)，其經濃縮，用甲酸酸化且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化。
2-(4-(6-((4-羧基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例503)：ES/MS m/z: 573.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.84 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.31 (s, 3H)。
2-(4-(6-((4-胺甲醯基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例502)：ES/MS m/z: 572.18 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 8.00 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.84 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)。
2-(4-(6-((4-氰基-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例513)：ES/MS m/z: 554.20 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 4.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。
實例181. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-羥基苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 58
Figure 02_image2077
2-(4- 溴 -2-(( 三異丙基矽烷基 ) 氧基 ) 苯基 ) 乙酸：向含有含2-(4-溴-2-羥基-苯基)乙酸(2.02 g，8.74 mmol)之DMF (20 mL)的50 mL RBF中添加咪唑(2.38 g，35.0 mmol)、氯化三異丙基矽烷(2.06 mL，9.62 mmol)及4-二甲胺基吡啶(107 mg，0.874 mmol)。在RT下攪拌溶液過夜。將溶液用1M HCl (40 mL)處理，攪拌約5分鐘，接著用EtOAc (40 mL)萃取，用鹽水洗，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.14 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 28.1 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.02 (s, 22H)。
2-(4- 溴 -2- 羥基苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯： 向含有2-(4-溴-2-((三異丙基矽烷基)氧基)苯基)乙酸(3.00 g，7.74 mmol)、4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸甲酯( I-1，1.65 g，7.36 mmol)及含六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲　(2.00 g，8.52 mmol)之DMF (15 mL)的50 mL RBF中添加DIPEA (6.13 mL，35.2 mmol)。在RT下攪拌溶液四小時。將溶液用EtOAc稀釋，用NH 4Cl (水溶液)洗，用鹽水洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。接著將粗殘餘物溶於AcOH (9 mL)中且轉移至50 mL RBF中。在60℃下攪拌溶液4 h。在LCMS確認縮合完成之後，添加TBAF (1M於THF中，8.75 mmol，8.75 mL)，且攪拌溶液20分鐘。濃縮溶液且分離於40 mL碳酸氫鹽水溶液與EtOAc之間。將有機層用鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且層析(溶離劑：EtOAc/己烷)，得到標題產物。ES/MS: 419.2 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 羥基苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向20 mL微波小瓶中添加2-(4-溴-2-羥基苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(600 mg，1.43 mmol)、丙酸鉀(482 mg，4.30 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(485 mg，2.15 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (159 mg，0.22 mmol)及二㗁烷(10.0 mL)。藉由使氬氣在液體表面下方鼓泡1分鐘來使所得混合物脫氣，其後密封小瓶且在微波反應器中加熱至120℃持續20分鐘。冷卻後，打開小瓶且向混合物中添加4-[(6-溴-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈( I-6，483 mg，1.57 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (80 mg，0.11 mmol)及碳酸鈉(2M水溶液，1.43 mL，2.86 mmol)。密封小瓶，接著在微波中於90℃加熱1小時。冷卻混合物且直接添加至矽膠裝載管柱中。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/Hex)純化粗物質，得到所需產物。ES/MS: 567.2 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 羥基苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 181) ：向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-羥基苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(38.8 mg，68.5 µmol)於乙腈(3.00 mL)及水(1.00 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(8.6 mg，0.205 mmol)，且在RT下攪拌混合物12小時。添加三氟乙酸(5.24 µL，68.5 µmol)之等分試樣，在減壓下濃縮混合物，且將粗物質溶於DMF (1.5 mL)中。混合物經由針筒過濾器過濾且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物 實例 181。ES/MS: 553.4 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.43 - 8.39 (m, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H)。
實例184. 2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 59
Figure 02_image2079
Figure 02_image2081
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：在用氬氣吹掃至經熱風槍乾燥之燒瓶之後，在含有2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-羥基苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(400 mg，0.706 mmol)及DMAP (259 mg，2.12 mmol)之25 mL RBF中添加無水DCM (10 mL)。將溶液冷卻至-78℃。沿著燒瓶側向下逐滴添加三氟甲基磺醯基三氟甲烷磺酸鹽(1M於DCM中，0.741 mL，0.741 mmol)。藉由轉移至冰水浴中使溶液緩慢升溫至0℃。將溶液倒入水中，接著用DCM萃取且經Na 2SO 4乾燥。過濾混合物且濃縮，接著在正相管柱(65-100% EtOAc於己烷中)上純化，得到標題化合物。ES/MS: 699.1 (M+H +)。
2-((5-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：在2 mL微波小瓶中添加2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(20.0 mg，0.03 mmol)、苯基硼酸(5.24 mg，0.04 mmol)、RuPhos Pd G3 (4.79 mg，5.72 µmol)、磷酸三鉀(2 M，0.07 mL，0.143 mmol)及甲苯(2 mL)。藉由使氬氣鼓泡通過五分鐘來使混合物脫氣，接著密封，且在加熱塊上加熱至110℃持續2小時。將混合物冷卻至RT，用EtOAc稀釋，過濾且濃縮。藉由逆相層析純化濃縮物，得到標題化合物。ES/MS: 627.2 (M+H +)。
2-((5-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-2- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 184)：向2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(17.9 mg，28.6 µmol)於乙腈(3.00 mL)及水(1.00 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(3.60 mg，0.08 mmol)，且在RT下攪拌混合物12小時。添加三氟乙酸(7.65 µL，0.08 mmol)之等分試樣，在減壓下濃縮混合物，且將粗物質溶於DMF (1.5 mL)中。混合物經由針筒過濾器過濾且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物 實例 184。ES/MS: 613.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.32 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H)。
實例171、173、175、176、178、185、187、188、190、193.使用程序59製備之化合物 使用程序59中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
171
Figure 02_image2083
Figure 02_image2085
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(3-羥基丁-1-炔-1-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 605.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 8.02 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.6 Hz, 0H), 3.78 (s, 2H), 1.96 (s, 9H)。
173
Figure 02_image2087
2-(2-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 718.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.42 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.4 Hz, 4H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.64 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.47 (s, 8H)。
175
Figure 02_image2089
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-4-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 614.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.94 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 4H), 7.55 (dd, J = 16.8, 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.29 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H)。
176
Figure 02_image2091
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(噻吩-3-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 619.3; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.40 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.40 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H)。
178
Figure 02_image2093
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-環丙基苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 577.4; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.67 (m, 6H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), 0.70 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 2H)。
185
Figure 02_image2095
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 614.3; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.70 - 8.66 (m, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.7, 3.4 Hz, 2H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H)。
187
Figure 02_image2097
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3'-硝基-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 658.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.38 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 7.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.64 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 1H), 6.91 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 3H)。
188
Figure 02_image2099
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 643.4; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.33 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.31 (q, J = 6.0, 3.5 Hz, 1H), 6.89 (q, J = 10.4, 8.5 Hz, 4H), 6.78 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.66 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 3.14 (d, J = 3.2 Hz, 3H)。
190
Figure 02_image2101
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 653.3; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.31 - 8.25 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 10.1, 5.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.38 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H)。
193
Figure 02_image2103
2-((4'-氰基-5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 638.3; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 19.3, 7.0 Hz, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.61 - 7.36 (m, 7H), 6.90 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.13 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
實例72. 2-(4-(3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)異噻唑-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 60
Figure 02_image2105
2-(4-(3-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 異噻唑 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(I-42，80.0 mg，0.000182 mol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.0203 g，2.73e-5 mol)及雙(頻哪醇根基)二硼(0.0601 g，0.000237 mol)、丙酸鉀(0.0613 g，0.000546 mol)，隨後添加1,4-二㗁烷(1.50 mL)。使氬氣鼓泡通過溶液3 min，接著將混合物加熱至110℃持續45 min。向混合物中添加碳酸鈉水溶液(2.0 M，0.182 mL，0.000364 mol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.0101 g，1.37e-5 mol)及4-溴-3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]異噻唑(I-95，0.0588 g，0.000182 mol)。使氬氣鼓泡通過溶液3 min，接著將混合物加熱至80℃持續1 h。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 602.4 (M+H +)。
2-(4-(3-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 異噻唑 -4- 基 )-2,6- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 72) ：向2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]異噻唑-4-基]-2,6-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(76.4 mg，127 µmol)於乙腈(1.00 mL)及水(0.33 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(16.0 mg，0.381 mmol)，且密封小瓶並在100℃下加熱10 min。藉由添加50 μL TFA淬滅反應物且直接藉由RP-HPLC (0.1% TFA-ACN/0.1% TFA水溶液，15 min梯度，管柱：Gemini 5 μM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21.2 mm)純化粗混合物，得到呈凍乾固體之雙三氟乙酸鹽之標題化合物。ES/MS m/z: 588.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.78 - 0.69 (m, 2H)。
實例76、594.使用程序60製備之化合物 使用程序60中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
76
Figure 02_image2107
2-(4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)異噻唑-4-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 579.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
594
Figure 02_image2109
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲基)-1-(異㗁唑-3-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 596.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.68 (m, 7H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).;多重峰報告1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。
實例73. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 61
Figure 02_image2111
2-(4-(6- 溴 -3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向微波小瓶中添加2,6-二溴-3,5-二氟-吡啶(100 mg，0.366 mmol)、2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯( I-5，177 mg，0.37 mmol)及(1,1'-b雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (0.0207 g，2.93e-5 mol)。添加乙腈(3.0 mL)及1.0 M乙酸鉀水溶液(1.00 M，0.916 mL，0.92 mmol)，使氬氣鼓泡通過混合物3 min且在微波中將混合物加熱至100℃持續20 min。 經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 554.6 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-[[4-(6-溴-3,5-二氟-2-吡啶基)-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(57.0 mg，0.000107 mol)、3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(0.0322 g，0.000213 mol)、Pd RockPhos G3 (0.0134 g，1.60e-5 mol)及碳酸銫(0.104 g，0.000320 mol)，隨後添加甲苯(1.50 mL)。使氬氣鼓泡通過混合物3 min且將混合物加熱至110℃持續16 h。添加另一份Pd RockPhos G3 (0.0134 g，1.60e-5 mol)，使氬氣鼓泡通過混合物3 min，且將混合物加熱至110℃，再持續24 h。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 605.2 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 73) ：向2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3,5-二氟-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(22.4 mg，37.1 µmol)於乙腈(1.00 mL)及水(0.33 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(4.66 mg，0.111 mmol)，且密封小瓶並在80℃下加熱20 min。藉由添加50 μL TFA淬滅反應物且直接藉由RP-HPLC (0.1% TFA-ACN/0.1% TFA水溶液，15 min梯度，管柱：Gemini 5 µM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21.2 mm)純化粗混合物，得到呈TFA鹽之標題化合物。ES/MS m/z: 591.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 - 8.54 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 4H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.85 (s, 3H), 4.82 - 4.79 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。
實例538.使用程序61製備之化合物 使用程序61中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
538
Figure 02_image2113
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸： ES/MS m/z 609.1; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.27 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.5, 8.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 3.2, 1.5 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.14 (s, 3H)。
實例74. 2-(4-(6-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 62
Figure 02_image2115
2-(4-(6-((4- 氯 -2- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 氟苯甲基 )-1-((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-[(4-溴-3-氟-苯基)甲基]-3-[[1-(氰基甲基)環丙基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(I-96，80.0 mg，0.18 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.0195 g，2.63e-5 mol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.0579 g，0.23 mmol)及丙酸鉀(0.089 g，0.56 mmol)，隨後添加1,4-二㗁烷(1.60 mL)。使氬氣鼓泡通過溶液3 min，接著將混合物加熱至110℃持續45 min。向混合物中添加碳酸鈉水溶液(2.00 M，0.18 mL，0.29 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.0098 g，1.31e-5 mol)及2-溴-6-[(4-氯-2-甲氧基-苯基)甲氧基]吡啶(I-74，0.0578 g，0.18 mmol)。使氬氣鼓泡通過溶液3 min，接著將混合物加熱至80℃持續1 h。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 625.2 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氯 -2- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 氟苯甲基 )-1-((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 74) ：向2-[[4-[6-[(4-氯-2-甲氧基-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-3-氟-苯基]甲基]-3-[[1-(氰基甲基)環丙基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(48.7 mg，77.9 µmol)於DCE (1.00 mL)中之溶液中添加氫氧化三甲基錫(0.14 g，0.78 mmol)且在80℃下攪拌混合物30 min。藉由添加50 μL TFA淬滅反應物且直接藉由RP-HPLC (15-71.60% 0.1% TFA-ACN/0.1% TFA水溶液，15 min梯度，管柱：Gemini 5 µM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21.2 mm)純化粗混合物，得到呈雙TFA-鹽之標題化合物。ES/MS m/z: 611.4 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.32 (m, 1H), 7.96 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.54 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 0.74 - 0.68 (m, 4H)。
實例75、93.使用程序62製備之化合物 使用程序62中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
75
Figure 02_image2117
2-(4-(2-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 605.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.55 - 4.49 (m, 4H), 4.23 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 0.84 - 0.77 (m, 2H), 0.72 - 0.68 (m, 2H)。
93
Figure 02_image2119
2-(4-(2-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 612.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.2, 2.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.55 - 4.49 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 0.72 - 0.66 (m, 4H)。
實例92. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸 程序 63
Figure 02_image2121
2-(2- 氟 -4-(4- 氟 -6- 羥基吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向微波小瓶中添加2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯( I-5) (60.0 mg，0.128 mmol)、6-氯-4-氟-吡啶-2-醇(22.7 mg，0.154 mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (7.25 mg，1.02e-5 mol)。添加乙腈(1.10 mL)及1.0 M乙酸鉀水溶液(1.00 M，0.256 mL，0.256 mmol)，使氬氣鼓泡通過混合物3 min且在微波中將混合物加熱至80℃持續10 min。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 454.3 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-4- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-[[2-氟-4-(4-氟-6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(21.0 mg，0.0463 mmol)、4-(溴甲基)-3-氟-苯甲腈(0.0124 g，0.0579 mmol)及碳酸銀(0.0383 g，0.139 mmol)，隨後添加甲苯(0.750 mL)，且在90℃下攪拌混合物14 h。經由燒結漏斗過濾混合物，用DCM溶離且真空濃縮濾液。殘餘物未經進一步純化即直接用於後續步驟中。ES/MS m/z: 599.2 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲酸 ( 實例 92) ：向2-[[4-[6-[(4-氰基-2-甲氧基-苯基)甲氧基]-4-氟-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(27.7 mg，46.3 µmol)於乙腈(1.00 mL)及水(0.33 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(5.83 mg，0.139 mmol)，且在60℃下攪拌混合物1 h。藉由添加50 μL TFA淬滅反應物且直接藉由RP-HPLC (15-65.44% 0.1% TFA-ACN/0.1% TFA水溶液，15 min梯度，管柱：Gemini 5 µM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21.2 mm)純化粗混合物，得到呈TFA鹽之標題化合物。ES/MS m/z: 585.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.72 - 4.68 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
實例77.使用程序63製備之化合物 使用程序63中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
77
Figure 02_image2123
2-(4-(6-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)氧基)-4-氟吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 585.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.72 - 4.68 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
實例78. 2-((4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)噻唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 64
Figure 02_image2125
2-(4-(2-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 噻唑 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸甲酯：向微波小瓶中添加2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-1-基]乙酸乙酯(86.4 mg，0.31 mmol)及乙腈(2.11 mL)，隨後添加4-[(4-溴噻唑-2-基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈( I-25，69.0 mg，0.22 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (0.0187 g，2.64e-5 mol)及1.0 M 乙酸鉀水溶液(1.00 M，0.661 mL，0.66 mmol)，使氬氣鼓泡通過混合物3 min且在微波中將混合物加熱至110℃持續45 min。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 387.1 (M+H +)。
2-(4-(2-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 噻唑 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸：向2-[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑-4-基]吡唑-1-基]乙酸乙酯(61.5 mg，159 µmol)於乙腈(1.00 mL)及水(1.00 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(20.0 mg，0.477 mmol)，且將混合物加熱至60℃持續30 min。藉由添加5%檸檬酸水溶液淬滅反應物且用EtOAc (3×)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。ES/MS m/z: 359.1 (M+H +)
2-((4-(2-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 噻唑 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸第三丁酯：向4-胺基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯甲酸第三丁酯( I-68) (40.7 mg，0.153 mmol)於DMF (1.00 mL)中之溶液中添加2-[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑-4-基]吡唑-1-基]乙酸(49.8 mg，0.139 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲　(HATU) (63.4 mg，0.167 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(再蒸餾，99.5%) (0.121 mL，0.695 mmol)，且攪拌2 h。藉由添加水來淬滅反應物且用DCM (3×)萃取混合物。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。將粗殘餘物溶於AcOH (1.5 mL)中且將混合物加熱至60℃持續1 h。真空濃縮混合物，將粗殘餘物溶於DCM中且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗。分離各層且用DCM (2×)萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 589.1 (M+H +)。
2-((4-(2-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 噻唑 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 78) ：向2-[[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]噻唑-4-基]吡唑-1-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯(17.8 mg，30.2 µmol)於DCM (1.00 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(4.63e-2 mL，0.605 mmol)，將小瓶封蓋且將混合物加熱至50℃持續2 h。藉由RP-HPLC (15-55.75% 0.1% TFA-ACN/0.1% TFA水溶液，15 min梯度，管柱：Gemini 5 μM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21.2 mm)純化粗殘餘物，得到呈TFA鹽之標題化合物。ES/MS m/z: 533.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
實例79. 2-(4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 65
Figure 02_image2127
2-(4-(2-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-[(4-溴-3-氟-苯基)甲基]-3-[[1-(氰基甲基)環丙基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(60 mg，0.13 mmol) (以類似於I-96之方式合成)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.015 g，1.97e-5 mol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.043 g，0.17 mmol)及丙酸鉀(0.044 g，0.39 mmol)，隨後添加1,4-二㗁烷(1.20 mL)。使氬氣鼓泡通過溶液3 min，接著將混合物加熱至110℃持續45 min。向混合物中添加碳酸鈉水溶液(2.00 M，0.13 mL，0.26 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.0073 g，9.86e-6 mol)及4-溴-2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]嘧啶(I-77，0.044 g，0.14 mmol)。使氬氣鼓泡通過溶液3 min，接著將混合物加熱至80℃持續90 min。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 614.2 (M+H +)。
2-(4-(2-((4- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 79) ：向2-[[4-[2-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]嘧啶-4-基]-3-氟-苯基]甲基]-3-[[1-(氰基甲基)環丙基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(49.0 mg，79.8 µmol)於乙腈(1.00 mL)及水(0.33 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(10.0 mg，0.239 mmol)，且在60℃下攪拌混合物30 min。將混合物倒入5%檸檬酸水溶液中且用EtOAc (3×)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。將粗殘餘物溶於DMF中且藉由RP-HPLC (15-63.67% 0.1% TFA-ACN/0.1% TFA水溶液，15 min梯度，管柱：Gemini 5 μM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21.2 mm)純化，得到呈TFA鹽之標題化合物。ES/MS m/z: 600.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.54 (s, 4H), 2.68 (s, 2H), 0.73 - 0.67 (m, 4H)。
實例95.使用程序65製備之化合物 使用程序65中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
95
Figure 02_image2129
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 608.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.59 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.69 - 7.50 (m, 4H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.71 (d, J = 23.4 Hz, 4H), 2.61 (s, 2H), 1.00 - 0.85 (m, 4H)。
實例82. 2-((4'-胺基-3'-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 66
Figure 02_image2131
4-((5- 溴 -2- 硝基苯氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈：向小瓶中添加3-溴-5-氟-苯酚(300 mg，1.57 mmol)、4-(溴甲基)-3-氟-苯甲腈(370 mg，1.73 mmol)及碳酸銫(930 mg，2.86 mmol)，隨後添加乙腈(5.00 mL)且在60℃下攪拌混合物16 h。將混合物倒入水中且濾出沈澱物，用水洗且在真空下乾燥，得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 9.4, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 5.34 (s, 2H)。
2-((3'-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟 -4'- 硝基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向微波小瓶中添加2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(100 mg，0.21 mmol)、4-[(5-溴-2-硝基-苯氧基)甲基]-3-氟-苯甲腈(79 mg，0.22 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (0.012 g，1.71e-5 mol)、碳酸鈉(0.068 g，0.64 mmol)及乙酸鉀(0.042 g，0.43 mol)。添加乙腈(1.10 mL)及水(0.55 mL)，使氬氣鼓泡通過混合物3 min，且在微波中將混合物加熱至110℃持續30 min。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 613.3 (M+H +)。
2-((4'- 胺基 -3'-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向含有含2-[[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-4-硝基-苯基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(61.0 mg，0.0996 mmol)之乙醇(1.80 mL)及水(0.200 mL)的小瓶中添加氯化銨(0.0107 g，0.199 mmol)及鐵(0.0556 g，0.996 mmol)，且將混合物加熱至80℃持續1 h。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離且真空濃縮濾液。將殘餘物溶於DCM及飽和碳酸氫鈉水溶液中，分離各層，且用DCM (2×)萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到粗產物。ES/MS m/z: 583.3 (M+H +)。
2-((4'- 胺基 -3'-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 82) ：向2-[[4-[3-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-5-甲氧基-苯基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(119 mg，199 µmol)於乙腈(3.00 mL)及水(1.00 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(25.1 mg，0.597 mmol)，且將混合物加熱至60℃持續30 min。藉由添加5%檸檬酸水溶液淬滅反應物且用EtOAc (3×)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由RP-HPLC (15-45.99% 0.1% TFA-ACN/0.1% TFA水溶液，15 min梯度，管柱：Gemini 5 μM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21.2 mm)純化粗殘餘物，得到呈雙-TFA鹽之標題化合物。ES/MS m/z: 569.5 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 - 8.52 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.86 (s, 3H), 4.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 3H)。
實例85. 2-(4-(4-氰基-6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 67
Figure 02_image2133
2-(4-(4- 氰基 -6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向微波小瓶中添加2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(I-5，100 mg，0.21 mmol)、2-溴-6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]吡啶-4-甲腈(I-100, 65 mg，0.22 mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (0.012 g，1.71e-5 mol)、碳酸鈉(0.068 g，0.64 mmol)及乙酸鉀(0.042 g，0.427 mol)。添加乙腈(1.10 mL)及水(0.55 mL)，使氬氣鼓泡通過混合物3 min，且在微波中將混合物加熱至110℃持續30 min。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 594.3 (M+H +)。
2-(4-(4- 氰基 -6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 85) ：向2-[[4-[4-氰基-6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(16.3 mg，27.5 µmol)於乙腈(1.00 mL)及水(0.33 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(3.5 mg，0.082 mmol)，且密封反應小瓶並在100℃下加熱4 min。藉由添加5%檸檬酸水溶液淬滅反應物且用EtOAc (3×)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。將粗殘餘物溶於二氯甲烷(1.00 mL)及吡啶(11 µL，0.137 mmol)中且冷卻至0℃。添加三氟乙酸酐(9.5 µL，0.07 mmol)且在0℃下攪拌混合物30 min。藉由RP-HPLC (15-62.49% 0.1% TFA-ACN/0.1% TFA水溶液，15 min梯度，管柱：Gemini 5 µM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21.2 mm)純化粗殘餘物，得到呈雙-TFA鹽之標題化合物。ES/MS m/z: 580.4 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 3H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
實例89. 2-(4-(3-(苯甲基氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 68
Figure 02_image2135
2-(4-(3-( 苯甲基氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向含有3-(苯甲基氧基)-1H-吡唑(76.0 mg，0.345 mmol)之小瓶中添加四氫呋喃(1.00 mL)、2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(155 mg，0.367 mmol) (如 I-5之合成中所描述獲得)、RuPhos Pd G2 (0.0256 g，0.0345 mmol)及碳酸銫(0.281 g，0.863 mmol)。使氬氣鼓泡通過混合物3 min且將混合物加熱至85℃持續16 h。LCMS顯示完全轉化成所需產物。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離且真空濃縮濾液。ES/MS m/z: 515.6 (M+H +)。
2-(4-(3-( 苯甲基氧基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 89) ：向2-[[4-(3-苯甲氧基吡唑-1-基)-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(24.9 mg，48.4 µmol)於乙腈(1.00 mL)及水(0.33 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(6.09 mg，0.145 mmol)，且將混合物加熱至60℃持續30 min。藉由添加TFA (50 µL)淬滅反應物且直接藉由RP-HPLC (15-58.37% 0.1% TFA-ACN/0.1% TFA水溶液，15 min梯度，管柱：Gemini 5 µM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21.2 mm)純化粗混合物，得到呈TFA鹽之標題化合物。ES/MS m/z: 501.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 6.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.32 (s, 3H)。
實例94. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸 程序 69
Figure 02_image2137
5- 溴 -N-((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-2- 硝基吡啶 -3- 胺：向小瓶中添加5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(300 mg，1.36 mmol)、碳酸鉀(0.563 g，4.07 mmol)，隨後添加DMF (5 mL)及2,2,2-三氟乙酸[1-(氟甲基)環丙基]甲胺(0.324 g，1.49 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30 min。將混合物倒入水中且濾出沈澱物，用水洗且在真空下乾燥，得到標題化合物。ES/MS m/z: 304.0 (M+H +)。
5- 溴 -N3-((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 吡啶 -2,3- 二胺：向5-溴-N-[[1-(氟甲基)環丙基]甲基]-2-硝基-吡啶-3-胺(323 mg，1.06 mmol)於乙醇(5.00 mL)及乙酸(5.00 mL，87.4 mmol)中之溶液中添加鐵(0.297 g，5.31 mmol)且將混合物加熱至60℃持續16 h。經由矽藻土過濾混合物，用MeOH溶離，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 274.1 (M+H +)。
4-(((6-(4-((6- 溴 -1-((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈：向5-溴-N3-[[1-(氟甲基)環丙基]甲基]吡啶-2,3-二胺(65.0 mg，0.237 mmol)於DMF (3.00 mL)中之溶液中添加2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酸( I-128，95.4 mg，0.251 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲　(HATU) 99% (66.9 mg，0.285 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.207 mL，1.19 mmol)，且攪拌1小時。藉由添加水來淬滅反應物且用DCM (3×)萃取混合物。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。將粗殘餘物溶於AcOH (2.9 mL)中且將混合物加熱至70℃持續16 h。真空濃縮混合物，將粗殘餘物溶於DCM中且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗。分離各層且用DCM (2×)萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 618.0 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲酸 ( 實例 94) ：將[6-溴-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-2-基]-[4-[6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-1-哌啶基]甲酮(17.8 mg，0.0288 mmol)、六羰基鉬(7.60 mg，0.0288 mmol)、Xantphos Pd G3 (2.73 mg，0.00288 mmol)及碳酸鈉(9.64 mg，0.0910 mmol)於二㗁烷(1 mL)及水(0.3 mL)中之懸浮液用Ar脫氣5 min，接著在微波中於150℃加熱20 min。藉由添加TFA (50 μL)淬滅反應物且直接藉由RP-HPLC (15-70.29% 0.1% TFA-ACN/0.1% TFA水溶液，15 min梯度，管柱：Gemini 5 μM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21.2 mm)純化粗混合物，得到呈雙-TFA鹽之標題化合物。ES/MS m/z: 584.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.78 - 0.69 (m, 2H)。
實例71.使用程序69製備之化合物 使用程序69中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
71
Figure 02_image2139
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸：Es/MS m/z 556.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.68 - 8.62 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 3H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.69 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H)。
實例96. 2-(3-氟-4-(6-((3-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 70
Figure 02_image2141
2-(3- 氟 -4-(6-((3- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-[[4-(6-氯-2-吡啶基)-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(I-110，50 mg，0.11 mmol)、(3-甲氧基-4-吡啶基)甲醇(0.031 g，0.22 mmol)、Pd RockPhos G3 (0.0139 g，1.65e-5 mol)及碳酸銫(0.108 g，0.33 mmol)，隨後添加甲苯(1.50 mL)。使氬氣鼓泡通過混合物3 min且將混合物加熱至110℃持續16 h。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 557.2 (M+H +)。
2-(3- 氟 -4-(6-((3- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 96) ：向2-[[2-氟-4-[6-[(3-甲氧基-4-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(47.0 mg，84.4 µmol)於乙腈(1.00 mL)及水(0.33 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(10.6 mg，0.253 mmol)且在60℃下攪拌混合物30 min。藉由添加TFA (50 μL)淬滅反應物且直接藉由RP-HPLC (15-38.19% 0.1% TFA-ACN/0.1% TFA水溶液，15 min梯度，管柱：Gemini 5 μM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21.2 mm)純化粗混合物，得到呈雙-TFA鹽之標題化合物。ES/MS m/z: 543.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
實例98及802-805.使用程序70製備之化合物 使用程序70中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
98
Figure 02_image2143
2-(2-氟-4-(6-(萘-1-基氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 548.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。
802 ES/MS m/z 600.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (ddt, J = 15.7, 11.5, 7.4 Hz, 3H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
803
Figure 02_image2145
ES/MS m/z 545.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 14.3, 8.2 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
804
Figure 02_image2147
ES/MS m/z 561.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 - 7.80 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 4.9, 3.6 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。
805
Figure 02_image2149
ES/MS m/z 561.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.83 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
實例97. 2-(4-(4-羧基-6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 71
Figure 02_image2151
2-(4-(4-( 第三丁氧基羰基 )-6- 羥基吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向微波小瓶中添加2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(I-6，800 mg，1.71 mmol)、2,6-二氯吡啶-4-甲酸第三丁酯(445 mg，1.79 mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (0.0967 g，0.14 mmol)。添加乙腈(12 mL)及1.0 M乙酸鉀水溶液(4.3 mL，1.07 mmol)，使氬氣鼓泡通過混合物3 min且在微波中將混合物加熱至100℃持續15 min。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 554.7 (M+H +)。
2-(4-(4-( 第三丁氧基羰基 )-6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中添加2-[[4-(4-第三丁氧基羰基-6-氯-2-吡啶基)-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(200 mg，0.36 mmol)、3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(0.109 g，0.72 mmol)、Pd RockPhos G3 (0.0454 g，5.42e-5 mol)及碳酸銫(0.353 g，1.08 mmol)，隨後添加甲苯(6.0 mL)。使氬氣鼓泡通過混合物3 min且將混合物加熱至110℃持續16 h。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 669.3 (M+H +)。
2-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-6-(3- 氟 -4-((6-( 甲氧基羰基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 異 菸 酸 ：向2-[[4-[4-第三丁氧基羰基-6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(60.0 mg，0.0897 mmol)於二氯甲烷(1.00 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.0343 mL，0.449 mmol)且在45℃下攪拌混合物16 h。添加氫氧化銨(0.15 mL)且真空濃縮混合物。粗殘餘物直接用於以下步驟中： ES/MS m/z: 613.2 (M+H +)。
2-(4-(4- 羧基 -6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 97) ：向2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-6-[3-氟-4-[[6-甲氧基羰基-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-2-基]甲基]苯基]吡啶-4-甲酸(43 mg，70.2 µmol)於乙腈(1.00 mL)及水(0.33 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(75.4 mg，1.80 mmol)，且在60℃下攪拌混合物3 h。藉由添加TFA (50 μL)淬滅反應物且直接藉由RP-HPLC (15-55.29% 0.1% TFA-ACN/0.1% TFA水溶液，15 min梯度，管柱：Gemini 5 μM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21.2 mm)純化粗混合物，得到呈TFA鹽之標題化合物。ES/MS m/z: 599.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
實例99. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 72
Figure 02_image2153
4-(((6- 氯 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈：向微波小瓶中添加4-[(6-氯-4-碘基-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈( I-108，30.0 mg，7.72e-5 mol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑(16.9 mg，8.11e-5 mol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (43.7 mg，6.18e-6 mol)。添加乙腈(0.75 mL)及1.0 M乙酸鉀水溶液(0.19 mL，0.19 mmol)，使氬氣鼓泡通過混合物3 min且在微波中將混合物加熱至100℃持續15 min。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 343.1 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向微波小瓶中添加2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(I-5，26.7 mg，5.71e-5 mol)、4-[[6-氯-4-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]氧甲基]-3-氟-苯甲腈(16.3 mg，4.76e-5 mol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (2.7 mg，3.80e-6 mol)。添加乙腈(1.10 mL)及1.0 M乙酸鉀水溶液(0.12 mL，0.12 mmol)，使氬氣鼓泡通過混合物3 min且在微波中將混合物加熱至100℃持續20 min。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 649.3 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 99) ：向2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-4-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(17.0 mg，26.2 µmol)於乙腈(1.00 mL)及水(0.33 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(3.30 mg，0.0786 mmol)，且密封反應小瓶並在80℃下加熱15 min。藉由添加TFA (50 μL)淬滅反應物且直接藉由RP-HPLC (15-58.24% 0.1% TFA-ACN/0.1% TFA水溶液，15 min梯度，管柱：Gemini 5 μM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21.2 mm)純化粗混合物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 635.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.86 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。
實例100. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-4-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 73
Figure 02_image2155
4-(((6- 氯 -4-( 苯基乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲腈：向小瓶中添加4-[(6-氯-4-碘基-2-吡啶基)氧甲基]-3-氟-苯甲腈( I-108，30.0 mg，0.077 mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(5.4 mg，0.0077 mmol)及碘化銅(I) (0.7 mg，0.0039 mmol)。用氬氣對小瓶充氣，且添加乙腈(1.30 mL)，隨後添加乙炔基苯(12 mg，0.12 mmol)及三乙胺(0.027 mL，0.19 mmol)，且在室溫下攪拌混合物1 h。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離，且真空濃縮濾液。假定完全轉化，在以下步驟中使用粗殘餘物作為粗產物。ES/MS m/z: 363.1 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-4-( 苯基乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向微波小瓶中添加2-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯( I-5，43.4 mg，9.26e-5 mol)、4-[[6-氯-4-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]氧甲基]-3-氟-苯甲腈(28.0 mg，7.72e-5 mol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II) (4.4 mg，6.17e-6 mol)及碳酸鈉(24.5 mg，0.23 mmol)。添加乙腈(1.10 mL)及1.0 M乙酸鉀水溶液(0.25 mL，0.25 mmol)，使氬氣鼓泡通過混合物3 min且在微波中將混合物加熱至100℃持續20 min。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。ES/MS m/z: 669.3 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-4-( 苯基乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 100) ：向2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-4-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(20.5 mg，30.7 µmol)於乙腈(1.00 mL)及水(0.33 mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(3.86 mg，0.0920 mmol)，且在60℃下攪拌混合物30 min。藉由添加TFA (50 μL)淬滅反應物且直接藉由RP-HPLC (15-79.59% 0.1% TFA-ACN/0.1% TFA水溶液，15 min梯度，管柱：Gemini 5 μM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21.2 mm)純化粗混合物，得到呈TFA鹽之標題化合物。 ES/MS m/z: 655.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 4H), 7.47 - 7.38 (m, 4H), 7.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
實例468. 2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2,4-二羥基丁基)-7-氟-苯并咪唑-5-甲酸 程序 74
Figure 02_image2157
2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2,4- 二羥基丁基 )-7- 氟 - 苯并咪唑 -5- 甲酸乙酯：將粗4-[[2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]乙醯基]胺基]-3-氟-5-(氧雜環丁-2-基甲基胺基)苯甲酸乙酯(56 mg，0.089 mmol) (以類似於程序1之方式合成)溶於AcOH (2 mL)中且將混合物加熱至90℃過夜。冷卻混合物，濃縮且未經進一步純化即使用。ES/MS m/z: 631.0 (M+H +)。
Figure 02_image2159
2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2,4- 二羥基丁基 )-7- 氟 - 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 468) ：將粗2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2,4-二羥基丁基)-7-氟-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(56 mg，0.089 mmol)溶於乙腈(2 mL)中且添加1 M LiOH水溶液(0.5 mL)。密封反應小瓶且加熱至80℃持續2小時。將反應物冷卻至環境溫度且用過量三氟乙酸(0.1 mL)淬滅。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化混合物，得到標題產物。ES/MS m/z: 603.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 4H), 7.67 (dd, J = 11.2, 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 3H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.65 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 4.29 (dt, J = 15.1, 8.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.76 (q, J = 7.0, 6.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.68 (m, 1H)。19F NMR (377 MHz, 甲醇-d4) δ -78.00 (d, J = 28.3 Hz), -116.91 - -118.33 (m), -119.20, -131.41。
實例471.使用程序74製備之化合物 使用程序74中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
471
Figure 02_image2161
(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲基)-1-(2,4-二羥基丁基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 603.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.22 (dd, J = 9.7, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.65 (m, 3H), 7.58 (ddd, J = 11.6, 9.4, 1.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.67 - 4.57 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 14.9, 3.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.9, 9.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.77 (td, J = 9.0, 7.3, 5.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 1H)。
實例476. 2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]甲基]-3-(2-羥乙基)苯并咪唑-5-甲酸 程序 75
Figure 02_image2163
3-(2- 乙醯氧基乙基 )-2-[[4-[3-[(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-4- 氟 - 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸：將粗4-[[2-[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]乙醯基]胺基]-3-(2-羥基乙胺基)苯甲酸第三丁酯(35 mg，0.055 mmol)  (以類似於程序1之方式合成)溶於乙酸(1 mL)中且加熱至90℃過夜。將混合物冷卻至環境溫度且添加過量三氟乙酸(0.1 mL)。將混合物加熱至80℃持續2小時，直接濃縮且未經進一步純化即使用。ES/MS m/z: 609.1 (M+H +)。
Figure 02_image2165
2-[[4-[3-[(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-4- 氟 - 苯基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 羥乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 476) ：將粗3-(2-乙醯氧基乙基)-2-[[4-[3-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-4-氟-苯基]-2-氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(33 mg，0.055 mmol)溶於DMF (2.5 mL)中且添加2 M NaOH水溶液(1 mL)。將混合物加熱至30℃持續6小時。將反應物冷卻至環境溫度且用過量三氟乙酸(0.1 mL)淬滅。藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化混合物，得到標題產物。ES/MS m/z: 567.1 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。
實例212. 2-(4-(6-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 76
Figure 02_image2167
步驟 1. 2-(4-(6-(2-(4- 氯苯基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 .向2-(2-氟-4-(6-羥基吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(I-109，20 mg，0.046 mmol)於NMP (0.5 mL)之溶液中添加2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(21.0 mg，0.0899 mmol)及碳酸銀(38.0 mg，0.138 mmol)。將漿液加熱至70℃ (外部溫度)持續36小時且過濾。藉由SiO 2層析(溶離劑：10-100% EtOAc/己烷)純化粗溶液，得到2-(4-(6-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，其中存在殘餘NMP。ES/MS: 295.1 (M+H +)。
步驟 2. 2-(4-(6-(2-(4- 氯苯基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 212).向2-(4-(6-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(26.8 mg，0.459，存在殘餘NMP)於MeCN (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(1.00 M水溶液，0.250 mL，0.250 mmol)。密封反應容器且加熱至70℃ (外部溫度)持續1.5小時。將溶液用三氟乙酸中和，用DMF稀釋且濃縮以移除MeCN。藉由RP-HPLC (溶離劑：10-65%水/MeCN/0.1% TFA)純化粗溶液。凍乾所得溶離份，得到呈三氟乙酸鹽之2-(4-(6-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸。ES/MS: 574.3 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 3H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
實例214-216及806-810.使用程序76製備之化合物 使用程序76中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
214
Figure 02_image2169
2-(2-氟-4-(6-(2-側氧基-2-苯基乙氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸： ES/MS m/z 540.25; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.40 (s, 1H), 8.09 (td, J = 8.6, 1.5 Hz, 3H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 4H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H)。
215
Figure 02_image2171
2-(2-氟-4-(6-(2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基乙氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 570.32; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 11.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。
216
Figure 02_image2173
2-(4-(6-((6-氰基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸： ES/MS m/z 538.29; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.89 - 8.84 (m, 1H), 8.46 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.8 Hz, 2H), 7.92 - 7.78 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
806 ES/MS m/z 559.28;  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.58 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.23 (qd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 15.5, 7.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 4.70 (ddd, J = 8.4, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.86 (dtd, J = 11.5, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.58 (ddt, J = 11.6, 9.1, 7.2 Hz, 1H)。
807
Figure 02_image2175
ES/MS m/z 568.32; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.96 - 7.70 (m, 4H), 7.58 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.26 (qd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.65 (m, 4H), 4.54 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.88 (dtd, J = 11.6, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.58 (ddt, J = 11.6, 9.2, 7.2 Hz, 1H)。
808
Figure 02_image2177
ES/MS m/z 576.74; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.22 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.26 (qd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.64 (m, 4H), 4.54 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.87 (dtd, J = 11.5, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.46 (m, 1H)。
809
Figure 02_image2179
ES/MS m/z 580.3; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.69 (m, 3H), 7.67 - 7.48 (m, 6H), 7.34 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.83 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.33 (td, J = 2.9, 1.3 Hz, 3H)。
810
Figure 02_image2181
ES/MS m/z 562.27; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.25 (m, 2H), 6.98 (ddd, J = 12.5, 10.1, 1.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.86 - 4.69 (m, 4H), 3.84 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)。
實例604. 2-(4-(6-((4-氰基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 77
Figure 02_image2183
步驟 1. 2-(4-(6-((4- 氰基苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸第三丁酯：向2-(2,5-二氟-4-(6-羥基吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯(I-135，25 mg，0.051 mmol)於乙腈(0.7 mL)中之溶液中添加4-(溴甲基)苯甲腈(10 mg，0.051 mmol)及碳酸銫(33 mg，0.138 mmol)。在RT下攪拌混合物3小時且過濾。藉由SiO 2層析(溶離劑：15-100% EtOAc/己烷)純化粗溶液，得到2-(4-(6-((4-氰基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯。ES/MS: 628.7 (M+H +)。
步驟 2. 2-(4-(6-((4- 氰基苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 604) ：向2-(4-(6-((4-氰基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯(19 mg，0.031 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (71 mg，0.62 mmol)。在RT下攪拌混合物2.5小時。藉由RP-HPLC (溶離劑：25-75%水/MeCN/0.1% TFA)純化粗溶液。凍乾所得溶離份，得到呈三氟乙酸鹽之2-(4-(6-((4-氰基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例604)。ES/MS: 555.4 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.71 (m, 5H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.87 - 4.80 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 3H)。
實例602-603及811-823.使用程序77製備之化合物 使用程序77中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
602
Figure 02_image2185
2-(4-(6-((4-氯苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 564.6; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.67 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.24 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.81 - 4.63 (m, 4H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 3H)。
603
Figure 02_image2187
2-(4-(6-((4-氰基-3-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸：ES/MS m/z 573.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.71 (m, 4H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 16.3 Hz, 2H),  4.18 (ddd, J = 12.3, 9.0, 3.7 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.55 (dt, J = 11.8, 2.8 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。
811
Figure 02_image2189
ES/MS m/z 545.51; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.84 - 4.67 (m, 4H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.79 (s, 3H)。
812
Figure 02_image2191
ES/MS m/z 549.52; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.09 (td, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.72 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H)。
813
Figure 02_image2193
ES/MS m/z 565.75; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (dd, J = 11.5, 1.9 Hz, 2H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 2H), 7.87 - 7.68 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.81 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.33 (s, 3H)。
814
Figure 02_image2195
ES/MS m/z 544.37; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.65 - 8.38 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.65 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.83 - 4.68 (m, 4H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s,3H), 2.34 (s, 3H)。
815
Figure 02_image2197
ES/MS m/z 566.33; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.65 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.86 - 4.70 (m, 4H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。
816
Figure 02_image2199
ES/MS m/z 562.55; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 7.80 (dq, J = 8.0, 3.2 Hz, 2H), 7.62 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.03 - 6.78 (m, 3H), 5.58 - 5.34 (m, 2H), 4.89 - 4.75 (m, 4H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.32 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 2.50 - 2.31 (m, 3H)。
817
Figure 02_image2201
ES/MS m/z 569.34; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.63 - 7.47 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 18.6, 7.2 Hz, 3H), 6.92 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.87 - 4.73 (m, 6H), 3.91 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
818
Figure 02_image2203
ES/MS m/z 582.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.75 (m, 3H), 7.74 - 7.59 (m, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
819
Figure 02_image2205
ES/MS m/z 587.34; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) d 8.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 3H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.92 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.18 (ddd, J = 12.3, 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 3.55 (dt, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H)。
820
Figure 02_image2207
ES/MS m/z 556.39; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.71 (m, 4H), 7.58 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.33 - 3.31 (s, 3H)。
821
Figure 02_image2209
ES/MS m/z 579.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。
822
Figure 02_image2211
ES/MS m/z 563.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 22.4, 10.3, 7.0 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
823
Figure 02_image2213
ES/MS m/z 583.5; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.4, 7.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。
實例599. 2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-3-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醯胺 程序 78 ：
Figure 02_image2215
2-(4-(2-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-3-((1-( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 甲醯胺 ( 實例 599) ：用含氨之THF (0.4M，0.246 mL，0.098 mmol)處理含2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-3-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸，實例400 (12 mg，0.0197 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲　(HATU) (6 mg，0.024 mmol)之DMF (0.125 mL)且在40℃下加熱40分鐘。用甲酸(0.5 mL)酸化混合物且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化，得到2-(4-(2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,5-二氟苯甲基)-3-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醯胺(實例599)。ES/MS m/z: 609.20 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.63 (m, 4H), 2.64 (d, J = 54.1 Hz, 2H), 1.08 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 0.82 (q, J = 4.8, 3.9 Hz, 2H)。
實例597-598.使用程序78製備之化合物 使用程序78中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
597
Figure 02_image2217
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺：ES/MS m/z 625.2; 多重峰報告 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.67 (m, 6H), 7.55 (dd, J = 11.8, 1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 0.79 - 0.66 (m, 4H).
598
Figure 02_image2219
2-(4-(6-((4-氰基-2-甲氧基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺：ES/MS 619.2; 多重峰報告 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 5H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 0.79 - 0.67 (m, 4H)。
實例589. (R)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(甲氧基羰基)吡咯啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 79
Figure 02_image2221
(R)-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-((1-( 甲氧基羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 589) ：將2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2R)-吡咯啶-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(以如程序30中所描述之類似方式製備) (25.0 mg，0.0303 mmol)添加至DCM (3 mL)中。添加三乙胺(0.0211 mL，0.151 mmol)，隨後添加氯甲酸甲酯(0.00936 mL，0.121 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物過夜。用過量LiOH水溶液(1 M，1 mL)淬滅反應物且將混合物加熱至40℃持續2小時。將混合物用過量濃HCl酸化且用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗，經硫酸鈉乾燥且過濾，且真空濃縮濾液。藉由RP-HPLC (15-54.18% 0.1% TFA-ACN/0.1% TFA水溶液，15 min梯度，管柱：Gemini 5 µM，NX-C18 110 Angstrom，250 × 21.2 mm)純化粗殘餘物，得到呈凍乾固體之標題產物。ES/MS m/z: 656.3 (M+H +). 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (d, J = 25.1 Hz, 1H), 8.25 - 7.98 (m, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 2H), 7.59 (ddd, J = 12.5, 8.8, 1.6 Hz, 3H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.59 (dd, J = 74.4, 27.9 Hz, 5H), 3.56 - 3.41 (m, 4H), 3.39 (s, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.26 - 1.99 (m, 3H), 1.94 (q, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H)。
實例824.使用程序79製備之化合物. 使用程序79中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
824
Figure 02_image2223
ES/MS m/z: 672.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.09 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)。
實例582. 3-氟-4-[[6-[3-氟-4-[[1-(2-甲氧基乙基)-6-乙烯基-苯并咪唑-2-基]甲基]苯基]-2-吡啶基]氧甲基]苯甲腈 程序 80
Figure 02_image2225
3- 氟 -4-[[6-[3- 氟 -4-[[1-(2- 甲氧基乙基 )-6- 乙烯基 - 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-2- 吡啶基 ] 氧甲基 ] 苯甲腈：將4-[[6-[4-[[6-溴-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-氟-苯基]-2-吡啶基]氧甲基]-3-氟-苯甲腈( I-137，50.0 mg，8.48e-5 mol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(0.0261 g，0.000170 mol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (PdCl 2(dppf)) (0.00944 g，1.27e-5 mol)及碳酸鈉(2.00 M，0.0848 mL，0.000170 mol)合併於1,4-二㗁烷溶液(3.00 mL)中。使氮氣鼓泡通過溶液3分鐘，且接著密封反應小瓶並加熱至90℃持續45 min。經由矽藻土過濾混合物，用DCM溶離且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到標題化合物。
3- 氟 -4-[[6-[3- 氟 -4-[[1-(2- 甲氧基乙基 )-6- 乙烯基 - 苯并咪唑 -2- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-2- 吡啶基 ] 氧甲基 ] 苯甲腈 ( 實例 582) ：將3-氟-4-[[6-[3-氟-4-[[1-(2-甲氧基乙基)-6-乙烯基-苯并咪唑-2-基]甲基]苯基]-2-吡啶基]氧甲基]苯甲腈(18.6 mg，0.0347 mmol)、鋨酸鉀(0.0063 g，0.00173 mol)及N-甲基嗎啉N-氧化物(6.1 mg，0.052 mmol)合併於水(1.0 mL)與丙酮(3.0 mL)之溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜。完成後，將反應混合物用Na 2SO 3濃溶液淬滅，用EtOAc萃取且在真空下濃縮。藉由RP-HPLC (溶離劑：10-80% MeCN/H 2O)純化粗殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽且呈外消旋混合物形式之產物( 實例 582)。ES/MS: 571.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.79 - 7.66 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.78 - 4.39 (m, 4H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.20 (s, 3H)。下文描繪實例582之異構體：
Figure 02_image2227
。
實例554. 2-(4-(6-((4-胺甲醯基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 81
Figure 02_image2229
2-(4-(6-((4- 胺甲醯基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 554) ：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例426) (8 mg，0.0136 mmol)溶於THF/MeOH溶液(3:1，0.6 mL)中，且添加LiOH (1 M於水中，0.035 mL，0.035 mmol)。將溶液加熱至60℃且攪拌2小時。此後，用EtOAc (5 mL)稀釋混合物，用1M檸檬酸水溶液將pH調節至約5且用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，且藉由RP-HPLC (溶離劑：0-100% MeCN/水含0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物(實例554)。ES/MS: 591.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 14.6, 8.0 Hz, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
實例825-826.使用程序81製備之化合物. 使用程序81中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
825
Figure 02_image2231
ES/MS m/z: 592.34; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 - 8.00 (m, 4H), 7.98 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 3H), 3.21 (s, 3H)。
826
Figure 02_image2233
ES/MS m/z: 586.4; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 - 8.68 (m, 1H), 8.62 - 8.52 (m, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 1H), 8.16 - 8.01 (m, 2H), 7.96 - 7.70 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.26 (tt, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.65 (m, 3H), 4.54 (dt, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.70 - 2.49 (m, 1H)
實例555. (2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)膦酸 程序 82
Figure 02_image2235
(2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 ) 膦酸二甲酯：藉由使氬氣鼓泡30秒來使4-(((6-(4-((6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-137，40 mg，0.068 mmol)、亞磷酸二甲酯(22 mg，0.22 mmol)、三乙胺(0.045 mL，0.34 mmol)及[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (5 mg，0.0068 mmol)於甲苯(2.0 mL)中之懸浮液脫氣，接著在密封管中於85℃加熱2小時。此後，將粗混合物直接裝載於矽膠上且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc於己烷中)純化。ES/MS: 619.2 (M+H +)。
(2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 ) 膦酸 ( 實例 555) ：將(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)膦酸二甲酯(26 mg，0.025 mmol)溶於DCE (0.4 mL)中且添加溴三甲基矽烷(0.056 mL，0.42 mmol)。在RT下攪拌混合物2小時。此後，添加MeOH (1.0 mL)且真空濃縮溶液。接著藉由RP-HPLC (溶離劑：0-60% MeCN/水含0.1% TFA)純化混合物，得到呈三氟乙酸鹽之產物(實例555)。ES/MS: 591.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.23 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 18.9, 10.0 Hz, 3H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.62 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.80 - 4.69 (m, 4H), 3.81 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
實例556. (2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)膦酸二乙酯 程序 83
Figure 02_image2237
(2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 ) 膦酸二乙酯 ( 實例 556) ：藉由使氬氣鼓泡30秒來使4-(((6-(4-((6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-137，30 mg，0.051 mmol)、亞磷酸二乙酯(21 mg，0.15 mmol)、三乙胺(0.034 mL，0.25 mmol)，[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (4 mg，0.0051 mmol)於甲苯(2.0 mL)中之懸浮液脫氣，接著在密封管中於85℃加熱2小時。此後，將粗混合物直接裝載於矽膠上且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc於己烷中)純化。隨後藉由RP-HPLC (溶離劑：0-100% MeCN/水含0.1% TFA)純化產物，得到呈三氟乙酸鹽之產物(實例556)。ES/MS: 647.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.28 (dt, J = 14.7, 1.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 4H), 7.82 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.77 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 4H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
實例562. (2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)膦酸二乙酯 程序 84
Figure 02_image2239
(2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 ) 膦酸二乙酯 ( 實例 562) ：在-78℃下向4-(((6-(4-((6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(I-137，50 mg，0.085 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加t-BuLi (1.4 M，0.12 mL，0.17 mmol)。在-78℃下攪拌所得溶液90分鐘，然後添加氧雜環丁-3-酮(12 mg，0.17 mmol)。使混合物緩慢升溫至0℃，且用NH 4Cl飽和水溶液(1 mL)淬滅並用EtOAc (2 mL)稀釋。收集有機相且用EtOAc (2×5 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗物質藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc於己烷中)純化，得到呈外消旋混合物形式之產物( 實例 562)。ES/MS: 663.0 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.79 (dd, J = 11.5, 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 9.3, 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.71 - 5.51 (m, 3H), 4.82 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 15.2, 8.9, 4.2 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 15.2, 3.6 Hz, 1H), 3.56 (qd, J = 10.1, 4.7 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H)。
下文描繪實例562之異構體：
Figure 02_image2241
。
實例552. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸 程序 85
Figure 02_image2243
步驟 1. 3-(2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯基 ) 乙醯胺基 )-4-(((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 .向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酸(I-128，50 mg，0.13 mmol)、3-胺基-4-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(I-144，87 mg，0.35 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲　(HATU，75.0 mg，0.197 mmol)及DIPEA (0.125 mL，0.72 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液18小時。接著用EtOAc稀釋溶液且用HCl (水溶液，1M，2×)洗。用EtOAc反萃取水層，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾燥。藉由RP-HPLC (溶離劑：10-100%水/MeCN/0.1% TFA)純化粗物質且濃縮所需溶離份，用CH 2Cl 2稀釋且用碳酸氫鈉水溶液洗。有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到3-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙醯胺基)-4-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯。ES/MS: 615.127 (M+H +)。
步驟 2. 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 .將3-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙醯胺基)-4-(((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(80 mg，0.13 mmol)於乙酸(1.75 mL)中之溶液加熱至70℃持續72 h。將所得溶液冷卻至室溫且濃縮至乾燥。將殘餘物溶於CH 2Cl 2中且用碳酸氫鹽水溶液洗。用CH 2Cl 2反萃取水層，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾燥，得到2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯，其直接用於下一步驟。ES/MS: 597.350 (M+H +)。
步驟 3. 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((1-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 552).向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(40 mg，0.07 mmol)於MeCN (1.5 mL)中之溶液中添加H 2O (0.2 mL)及氫氧化鋰(1M，水溶液，0.2 mL，0.2 mmol)。密封所得反應容器且加熱至100℃持續15 min。將溶液冷卻至室溫，用三氟乙酸(1滴)酸化且濃縮。用DMF稀釋所得物質且藉由RP-HPLC (溶離劑：10-65% 水/MeCN/0.1% TFA)純化。凍乾所得溶離份，得到2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(實例552)。ES/MS: 583.278 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 5H), 7.82 - 7.63 (m, 4H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.18 (d, J = 48.7 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.71 (d, J = 5.0 Hz, 2H)。
實例553及827-840.使用程序85製備之化合物 使用程序85中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
553
Figure 02_image2245
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸：ES/MS m/z 555.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 5H), 7.81 - 7.64 (m, 4H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
827 ES/MS m/z 641; 多重峰報告 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.07 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 2H)。
828
Figure 02_image2247
ES/MS m/z 623.2; (多重峰報告) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.06 (tt, J = 56, 5.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.90 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.68 (td, J = 15.3, 3.6 Hz, 2H)。
829
Figure 02_image2249
ES/MS m/z 592.2; (多重峰報告)  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 3H), 7.83 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 15.5, 7.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 2H), 4.43 (t, J = 16.7 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.3-1.1 (m, 5H)。
830
Figure 02_image2251
ES/MS m/z 635.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.86 - 7.71 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.91 - 4.82 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.35 (t, J = 4.9 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.90 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz), -121.95, -122.17 - -122.47 (m)。
831
Figure 02_image2253
ES/MS m/z 617.2;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 2H), 7.82 - 7.70 (m, 3H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.67 - 4.36 (m, 4H), 4.17 (qd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 1H)。(多重峰報告)  19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.89 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz), -121.86 (ddd, J = 18.0, 10.9, 6.3 Hz), -122.42 (ddd, J = 17.3, 10.5, 6.0 Hz), -129.63 (d, J = 11.2 Hz)。
832
Figure 02_image2255
ES/MS m/z 656.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 10.95 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.5, 6.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 47.3 Hz, 6H), 6.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.10 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。19F NMR (377 MHz, 乙腈-d3) δ -117.18 - -117.38 (m), -119.76 (ddd, J = 17.7, 11.2, 6.4 Hz), -122.34 (dt, J = 17.6, 7.5 Hz)。
833
Figure 02_image2257
ES/MS m/z 613.2;  1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.54 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.68 (m, 4H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 3H), 4.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (dt, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。(多重峰報告) 19F NMR (377 MHz, 乙腈-d3) δ -117.43 - -117.67 (m), -122.20, -123.80 (ddd, J = 17.6, 10.7, 6.1 Hz)。
834
Figure 02_image2259
ES/MS m/z 581.2;  1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.80 - 4.57 (m, 3H), 4.43 (dd, J = 15.1, 8.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.09 (m, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 1H), 3.70 (td, J = 7.8, 6.0 Hz, 2H), 2.19 (dtd, J = 12.5, 7.4, 5.2 Hz, 1H), 1.71 (dq, J = 12.4, 7.6 Hz, 1H)。(多重峰報告)   19F NMR (377 MHz, 乙腈-d3) δ -116.51 - -116.72 (m), -117.57 (dd, J = 9.8, 7.3 Hz)。
835
Figure 02_image2261
ES/MS m/z 635.2;  1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.84 (s, 2H)。19F NMR (377 MHz, 乙腈-d3) δ -117.34 - -117.74 (m), -122.43, -123.88 - -124.23 (m)。
836
Figure 02_image2263
ES/MS m/z 603.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.33 (s, 1H), 7.82 (ddd, J = 14.1, 9.6, 6.9 Hz, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 5.4, 4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, 乙腈-d3) δ  -117.51 - -117.59 (m), -122.19 (ddd, J = 17.4, 11.0, 6.1 Hz), -123.72 (ddd, J = 17.7, 10.9, 6.2 Hz)。
837
Figure 02_image2265
ES/MS m/z 607; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.14 (s, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 3H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 4H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, 乙腈-d3) δ -117.44 - -117.69 (m), -122.54 - -122.81 (m), -124.07 (ddd, J = 17.3, 10.7, 6.1 Hz)。
838
Figure 02_image2267
ES/MS m/z 599.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 3H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.70 (tt, J = 10.9, 4.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.09 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 3H), 3.63 (td, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 2.48 (qd, J = 12.1, 5.6 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 2H)。多重峰報告19F NMR (376 MHz, 乙腈-d3) δ -117.43 - -117.59 (m), -121.92 (ddd, J = 17.7, 11.4, 6.7 Hz), -123.64 (ddd, J = 17.7, 10.9, 6.2 Hz)。
839
Figure 02_image2269
ES/MS m/z 627.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.43 (dd, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.67 (m, 4H), 7.62 - 7.49 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.76 (ddd, J = 12.2, 4.9, 2.3 Hz, 2H), 3.60 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 13.3, 2.1 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, 乙腈-d3) δ -117.51 (dd, J = 9.8, 7.3 Hz), -121.85 - -122.08 (m), -123.45 (ddd, J = 17.6, 10.8, 6.1 Hz)。
840
Figure 02_image2271
ES/MS m/z 599.2; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.67 (m, 4H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.59 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 15.1, 8.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.1, 4.8 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.69 (dq, J = 12.3, 7.6 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, 乙腈-d3) δ -117.49 - -117.61 (m), -122.33, -123.78 - -123.92 (m)。
實例540. (S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5'-氟-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸 程序 86
Figure 02_image2273
(S)-2-((6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-5'- 氟 -2'- 側氧基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-1'(2'H)- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向密封管中裝入(S)-2-((4-溴-5-氟-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(I-146，100 mg，0.22 mmol)、3-氟-4-(((6-(三丁基錫烷基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈(I-7，172 mg，0.33 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (38.5 mg，0.033 mmol)及氯化鋰(28.2 mg，0.67 mmol)。添加DMF (1 mL)，且藉由使氬氣鼓泡60秒使懸浮液脫氣。密封反應容器且在100℃下加熱16 h。冷卻後，真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：Hex/EtOAc，接著EtOAc/MeOH)純化，得到所需產物。ES/MS: 598.2 (M+H +)。
(S)-2-((6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-5'- 氟 -2'- 側氧基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-1'(2'H)- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 540) ：向(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-5'-氟-2'-側氧基-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(26.0 mg，0.044 mmol)於乙腈(0.75 mL)中之溶液中添加0.3 M氫氧化鋰水溶液(0.19 mL，0.057 mmol)。密封反應容器，且在100℃下加熱混合物2分鐘。立即冷卻混合物，真空濃縮，且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN 0.1% TFA)純化。立即將含有溶離份之產物倒入鹽水中且用三份乙酸乙酯萃取。用水洗合併之有機層，直至所測試洗液之pH約7為止。有機層經硫酸鈉乾燥，藉由真空過濾分離且真空濃縮，得到 實例 540。ES/MS: 584.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.58 - 5.50 (m, 3H), 5.42 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 15.5, 6.9 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 15.4, 2.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H)。
實例 842. 2-(2- 氟 -4-(6-((2- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基乙炔基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 程序 87
Figure 02_image2275
2-(2- 氟 -4-(6-((2- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基乙炔基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 842) ：2-(4-(6-((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(40.0 mg，0.064 mmol)係如針對程序32所描述，用4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯取代1-(溴甲基)-2-環丙基-苯而獲得。在小瓶中將其與Pd(PPh 3) 2Cl 2(11.3 mg，0.016 mmol)、CuI (5.8 mg，0.030 mmol)、二異丙基乙胺(0.22 mL，1.29 mmol)及DMF (1 mL)合併。經由使氬氣鼓泡1分鐘來將混合物脫氣，其後密封小瓶且加熱至90℃持續2小時。完成後，直接濃縮反應物內含物且藉由急驟層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化所得粗殘餘物，得到2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-(嘧啶-5-基乙炔基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，其接著以如針對程序32之最終步驟所描述之相同方式轉化成2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-(嘧啶-5-基乙炔基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例842)。ES/MS m/z: 632.3 (M+H +);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.80 (m, 4H), 7.72 - 7.59 (m, 4H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
實例841、843.使用程序87製備之化合物 使用程序87中描述之通用途徑製備的本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
841
Figure 02_image2277
ES/MS m/z 612.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 3H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)。
843
Figure 02_image2279
ES/MS m/z 594.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.78 (m, 4H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.13 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 0.95 - 0.84 (m, 2H), 0.80 - 0.67 (m, 2H)。
實例 844. 2-(4-(6-((4- 氰基 -2-( 甲氧基甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 程序 88
Figure 02_image2281
2-(4-(6-((4- 氰基 -2-( 甲氧基甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 844) ：2-(4-(6-((2-溴-4-氰基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯(50 mg，0.073 mmol)係如程序77中所描述，用3-溴-4-(溴甲基)苯甲腈取代4-(溴甲基)苯甲腈而獲得。將其與三氟(甲氧基甲基)硼酸鉀(110 mg，0.73 mmol)、碳酸銫(71 mg，0.22 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.022 mmol)及二㗁烷(2 mL)合併。使氬氣鼓泡通過溶液2分鐘，其後將反應小瓶密封且加熱至100℃，持續2小時。完成後，將反應內容物倒入水(5 mL)中且用EtOAc (2×15 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(5 mL)洗，經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化。接著以如針對程序77之最終步驟所描述之相同方式將所得2-(4-(6-((4-氰基-2-(甲氧基甲基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯(43 mg，0.066 mmol)轉化成最終產物2-(4-(6-((4-氰基-2-(甲氧基甲基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例844)。ES/MS m/z: 599.5 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H)。
實例 845. 2-(2- 氟 -4-(6-((2- 氟 -4-( 甲氧基甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 程序 89
Figure 02_image2283
2-(2- 氟 -4-(6-((2- 氟 -4-( 甲氧基甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 845) ：2-(4-(6-((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(50 mg，0.080 mmol)係如針對程序32所描述，用4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯取代1-(溴甲基)-2-環丙基-苯而獲得。將其與三氟(甲氧基甲基)硼酸鉀(122 mg，0.80 mmol)、碳酸銫(79 mg，0.24 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(18 mg，0.024 mmol)及二㗁烷(2 mL)合併。使氬氣鼓泡通過溶液2分鐘，其後將反應小瓶密封且加熱至100℃，持續2小時。完成後，將反應內容物倒入水(5 mL)中且用EtOAc (2×15 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(5 mL)洗，經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化，得到2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-(甲氧基甲基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，其接著以如針對程序32之最終步驟所描述之相同方式轉化成2-(2-氟-4-(6-((2-氟-4-(甲氧基甲基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例845)。ES/MS m/z: 574.6 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.0, 3.5 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.21 (s, 3H)。
實例 846. 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 膦醯氧基 ) 甲酯 程序 90
Figure 02_image2285
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 膦醯氧基 ) 甲酯 ( 實例 846) ：在25℃下將實例426 (50 mg，0.087 mmol)、碳酸鉀(36 mg，0.26 mmol)及DMF (1.5 mL)攪拌20分鐘，此時添加磷酸二-第三丁基氯甲酯(41 μL，0.18 mmol)且攪拌所得混合物2小時。完成後，將反應混合物倒入水(5 mL)中且用EtOAc (2×15 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(5 mL)洗，經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化，得到2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸((二-第三丁氧基磷醯基)氧基)甲酯。接著將此中間物(35 mg，0.044 mmol)溶於DCM (2 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)中且在40℃下攪拌3小時。直接濃縮反應混合物且藉由RPHPLC (溶離劑：MeCN/H 2O)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物(實例846)。ES/MS m/z: 683.1 (M+H +);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 3H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。
實例 847. 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸乙酯 程序 91
Figure 02_image2287
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸乙酯 ( 實例 847) ：將實例426 (50 mg，0.087 mmol)溶於DMF (1 mL)中，其後添加碳酸鉀(36 mg，0.26 mmol)且攪拌所得混合物20分鐘。接著添加碘乙烷(9 μL，0.11 mmol)且攪拌所得混合物2小時。完成後，將反應混合物倒入水(5 mL)中且用EtOAc (2×15 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(5 mL)洗，經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/H 2O)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物(實例847)。ES/MS m/z: 601.6 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.84 (m, 3H), 7.80 - 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
實例 849. 1-((2- 乙醯基 -2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸 程序 92
Figure 02_image2289
Figure 02_image2291
1-((2- 乙醯基 -2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將1-((2-氮雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(65.0 mg，0.104 mmol)溶於二氯甲烷(1.50 mL)中且將混合物冷卻至0℃。接著將N,N-二異丙基乙胺(0.109 mL，0.625 mol)及4-二甲基胺基吡啶(1.3mg，0.01 mmol)添加至混合物中，隨後添加乙酸酐(49 µL，0.521 mmol)。使混合物自0℃緩慢升溫至r.t.且在r.t.下攪拌一小時。接著將混合物分配於EtOAc (5 mL)與水(5 mL)之間。收集有機相且用EtOAc (2×5 mL)萃取水相，且合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥，真空濃縮且未經純化即用於後續步驟中。ES/MS: 666.2 (M+H +)
1-((2- 乙醯基 -2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 624) ：將1-((2-乙醯基-2-氮雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(69 mg，0.104 mmol)溶於乙腈(1.0 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(0.3 M，1.0 mL，0.313 mmol)。將混合物加熱至100℃持續7分鐘，接著冷卻至r.t.且用5%檸檬酸水溶液稀釋至pH約5。用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物，且合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥且真空濃縮。該物質藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水梯度含0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之實例849。ES/MS: 652.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 3H), 7.82 - 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.66 (q, J = 4.6, 3.3 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.56 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 2H)。
實例848.使用程序92製備之化合物 使用程序92中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
848
Figure 02_image2293
ES/MS m/z: 656.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 4H), 7.80 - 7.70 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.76 (dd, J = 14.2, 6.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 17.4 Hz, 3H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.0, 4.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J = 13.4, 8.7, 4.6 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 1H)。
實例 850. ( S)-2-(4-(6-((6- 氰基 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 程序 93
Figure 02_image2295
Figure 02_image2297
(S)-2-(4-(6-((6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將I-155 (100 mg，0.210 mmol)及5-(溴甲基)-2-氯-4-甲氧基吡啶(72 mg，0.300 mmol)溶於乙腈(2.0 mL)中且添加碳酸銫(100 mg，0.310 mmol)。將懸浮液加熱至60℃。30分鐘後，將混合物冷卻至r.t.，經由矽藻土過濾(用EtOAc洗)，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(溶離劑：EtOAc/二氯甲烷)純化殘餘物，得到所需產物。ES/MS: 621.2 (M+H +)
(S)-2-(4-(6-((6- 氰基 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將(S)-2-(4-(6-((6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(88 mg，0.140 mmol)、Zn(CN) 2(10 mg，0.085 mmol)、鋅灰塵(0.9 mg，0.014 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(12 mg，0.014 mmol)合併於N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)中且用氬氣使混合物充氣5分鐘。接著將反應物密封且加熱至120℃持續一小時。反應完成後，將混合物冷卻至r.t.且分配於EtOAc (10 mL)與NH 4Cl飽和水溶液(10 mL)之間。收集有機相且用EtOAc (2×5 mL)萃取水相。合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，且藉由管柱層析(溶離劑：EtOAc/二氯甲烷)純化，得到產物。
( S)-2-(4-(6-((6- 氰基 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 850)：將(S)-2-(4-(6-((6-氰基-4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(71.0 mg，0.116 mmol)溶於乙腈(0.5 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(0.3 M，0.5 mL，0.151 mmol)。將混合物加熱至100℃持續5分鐘，接著冷卻至r.t.且用N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)及乙酸(0.1 mL)稀釋。將溶液直接注入至RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水梯度含0.1% TFA)上且純化。將含有溶離份之產物立即用EtOAc稀釋且用水洗，直至所測試洗液之pH約7為止。有機層經MgSO 4乾燥，藉由真空過濾分離且真空濃縮，得到實例850。ES/MS: 598.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.64 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.08 (qd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 15.6, 2.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 3H), 4.36 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.71 (tdd, J = 11.2, 7.9, 4.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H)。
實例 852. (S)-2-(4-(6-((6- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-4- 氟 -1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 程序 94
Figure 02_image2299
Figure 02_image2301
(S)-2-(4-(6-((6- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-4- 氟 -1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸乙酯：將I-162 (30 mg，0.059 mmol)及5-(溴甲基)2-氰基吡啶(16 mg，0.083 mmol)溶於乙腈(1.0 mL)中且添加碳酸銫(27 mg，0.084 mmol)。將懸浮液加熱至60℃。30分鐘後，將混合物冷卻至r.t.，經由矽藻土過濾(用EtOAc洗)，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(溶離劑：EtOAc/二氯甲烷)純化殘餘物，得到所需產物。(註釋：在一些實例中，使用此程序，使用K 2CO 3代替Cs 2CO 3)。ES/MS: 632.2 (M+H +)
(S)-2-(4-(6-((6- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-4- 氟 -1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 852) ：將(S)-2-(4-(6-((6-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-4-氟-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(23 mg，0.037 mmol)溶於乙腈(0.5 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(0.3 M，0.16 mL，0.048 mmol)。將混合物加熱至100℃持續5分鐘，接著冷卻至r.t.且用N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)及乙酸(0.1 mL)稀釋。將溶液直接注入至RP-HPLC (溶離劑：具有0.1% TFA之MeCN/水梯度)上且純化。將含有溶離份之產物立即用EtOAc稀釋且用水洗，直至所測試洗液之pH約7為止。有機層經MgSO 4乾燥，藉由真空過濾分離且真空濃縮，得到實例852。ES/MS: 604.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.26 - 7.99 (m, 3H), 7.91 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.37 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.70 - 4.42 (m, 4H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, J = 18.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H)。
實例851、853.使用程序94製備之化合物 使用程序94中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
851
Figure 02_image2303
ES/MS m/z 595.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.08 (tt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 15.5, 2.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 3H), 4.36 (dt, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 2.73 (ddt, J = 14.4, 11.4, 7.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 1H)。
853
Figure 02_image2305
ES/MS m/z 607.2; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.34 - 8.25 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.20 (qd, J = 7.1, 2.6 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.51 (m, 4H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.80 (dtd, J = 11.5, 8.1, 6.0 Hz, 1H), 2.50 (ddt, J = 11.5, 9.2, 7.2 Hz, 1H)。
實例 854. (S)-2-(4-(6-((6- 胺甲醯基 -4- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 程序 95
Figure 02_image2307
( S)-2-(4-(6-((6- 胺甲醯基 -4- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 854)：(S)-2-(4-(6-((6-氰基-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯係根據程序93，以5-(溴甲基)-2-氯-4-氟吡啶取代5-(溴甲基)-2-氯-4-甲氧基吡啶來製備。將(S)-2-(4-(6-((6-氰基-4-氟吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(58 mg，0.096 mmol)溶於乙腈(0.5 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(0.3 M，0.41 mL，0.125 mmol)。將混合物加熱至100℃持續5分鐘，接著冷卻至r.t.且用N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)及乙酸(0.1 mL)稀釋。將溶液直接注入至RP-HPLC (溶離劑：具有0.1% TFA之MeCN/水梯度)上且純化。將含有溶離份之產物立即用EtOAc稀釋且用水洗，直至所測試洗液之pH約7為止。有機層經MgSO 4乾燥，藉由真空過濾分離且真空濃縮，得到實例854。ES/MS: 604.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 - 7.76 (m, 4H), 7.61 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 15.7, 7.1 Hz, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 3H), 4.36 (dt, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H)。
實例 856. 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,5- 三氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 程序 96
Figure 02_image2309
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,5- 三氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸第三丁酯：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯係以類似於 程序 7、 步驟 2之方式，用2-(4-溴-2,3,5-三氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯( I-166)置換2-[(6-溴-3-吡啶基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯來製備。ES/MS: 647.2 [M+H] +。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3,5- 三氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 856) ： 實例 856係以類似於 程序 50、 步驟 4之方式，用2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,3,5-三氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯置換2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯來製備。ES/MS: 591.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。
實例855.使用程序96製備之化合物 使用程序96中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
855
Figure 02_image2311
ES/MS m/z 556.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 - 8.53 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 3H), 7.79 - 7.64 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H)。
實例 857 (S)-2-(4-(6-((6- 胺甲醯基 -2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 實例 858 (S)-2-(4-(6-((6- 氰基 -2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸及 程序 97
Figure 02_image2313
(S)-2-(4-(6-((6- 氰基 -2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：向小瓶中裝入(S)-2-(4-(6-((6-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(以類似於 程序 52、 步驟 2之方式，用3-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-6-氯-2-(二氟甲氧基)吡啶置換 I-76而合成) (53.0 mg，0.081 mmol), Pd(DPPF)Cl 2(66.0 mg，0.081 mmol)及氰化鋅(11.4 mg，0.097 mmol)。將固體懸浮於DMF (1.0 mL)中，且藉由使氬氣鼓泡通過懸浮液60秒來使懸浮液脫氣。將懸浮液密封於小瓶中且在100℃下高溫加熱3小時。冷卻混合物，真空濃縮，且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到所需產物。ES/MS: 648.2 [M+H] +
(S)-2-(4-(6-((6- 胺甲醯基 -2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 857) 及 (S)-2-(4-(6-((6- 氰基 -2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 858) ：向(S)-2-(4-(6-((6-氰基-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(41.6 mg，0.064 mmol)於MeCN (0.75 mL)中之溶液中添加0.3 M氫氧化鋰水溶液(0.28 mL，0.084 mmol)。將混合物加熱至100℃持續3分鐘，接著濃縮且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN*0.1% TFA)純化，得到所需產物 實例 858及過量水解產物 實例 857。分別合併含有溶離份之產物且處理。將溶離份分配於EtOAc與鹽水之間。分離有機層且用另外三份水洗，隨後用一份鹽水洗。再次分離有機層，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到所描述產物之游離形式。
實例 857 ：ES/MS: 652.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 - 7.98 (m, 4H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.13 - 4.99 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 3H), 4.34 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H)。
實例 858 ：ES/MS: 634.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.48 (m, 7H), 7.38 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.56 - 4.41 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H)。
實例 866. 2-[[2,5- 二氟 -4-[6-[(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 程序 98
Figure 02_image2315
2-[[2,5- 二氟 -4-[6-[(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸第三丁酯：將2-[[4-(6-氯-2-吡啶基)-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯(102 mg，0.199 mmol)、(6-甲氧基-3-吡啶基)甲醇(55.3 mg，0.398 mmol)、Pd RockPhos G3 (12.5 mg，0.0149 mmol)及碳酸銫(194 mg，0.597 mmol)於甲苯(2 mL)中之懸浮液用Ar脫氣5 min，接著在90℃下加熱過夜。將混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(20-40% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到所需產物。ES/MS: 617.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 10.6, 6.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.69 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 8.3, 6.8, 0.7 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 3.1 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.65 (s, 9H)。
2-[[2,5- 二氟 -4-[6-[(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 866) ：在40℃下加熱2-[[2,5-二氟-4-[6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯(80.4 mg，0.130 mmol)及TFA (0.198 mL，2.61 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液。完成後，直接濃縮混合物且藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/H 2O)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物。ES/MS: 561.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.00 - 7.76 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.27, -121.20 - -122.09 (m), -122.09 - -122.81 (m)。
實例859-865、867.使用程序98製備之化合物 使用程序98中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
859
Figure 02_image2317
ES/MS m/z 591.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
860
Figure 02_image2319
ES/MS m/z 581.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
861
Figure 02_image2321
ES/MS m/z 599.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
862
Figure 02_image2323
ES/MS m/z 605.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.25 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
863
Figure 02_image2325
ES/MS m/z 616.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.69 - 7.49 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 54.0, 13.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。
864
Figure 02_image2327
ES/MS m/z 604; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 10.6, 6.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
865
Figure 02_image2329
ES/MS MH+ 597.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。多重峰報告19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.24, -121.28 - -122.01 (m), -122.10 - -122.74 (m)。
867
Figure 02_image2331
ES/MS m/z 634.2; 多重峰報告1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.70 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。多重峰報告19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.26 (d, J = 6.0 Hz), -120.98 - -121.50 (m), -121.81 (d, J = 17.2 Hz), -122.42 (ddd, J = 17.3, 9.9, 6.1 Hz)。
實例 872. 2-[[4-[6-[[2,3- 二氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 程序 99
Figure 02_image2333
2-[[4-[6-[[2,3- 二氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸第三丁酯：在50℃下將1-(溴甲基)-2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯(73 mg，0.26 mmol)、2-[[2,5-二氟-4-(6-羥基-2-吡啶基)苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯(100 mg，0.20 mmol)及碳酸銀(119 mg，0.43 mmol)於CH3CN (2 mL)中之懸浮液加熱過夜。將混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗兩次。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(20-40% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到所需產物。ES/MS: 690.5 (M+H +); 1H (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.07 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.71 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.09 (dd, J= 11.3, 6.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.65 (s, 9H)。
2-[[4-[6-[[2,3- 二氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 872) ：在40℃下加熱2-[[4-[6-[[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯(56.9 mg，0.0825 mmol)及TFA (0.125 mL，1.65 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液。完成後，直接濃縮反應混合物且藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/H 2O)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物。ES/MS: 634.1 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.69 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
實例868-871及873-876.使用程序99製備之化合物 使用程序99中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
868
Figure 02_image2335
ES/MS m/z 599.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 - 8.93 (m, 1H), 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。
869
Figure 02_image2337
ES/MS m/z 565.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
870
Figure 02_image2339
ES/MS m/z 556.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 14.0, 8.3 Hz, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
871
Figure 02_image2341
ES/MS MH+ 630.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。多重峰報告19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.18, -75.19, -119.56 - -121.54 (m), -121.83 (d, J = 10.9 Hz), -122.21 - -123.52 (m)。
873
Figure 02_image2343
ES/MS m/z 572.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.11 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -121.66 - -121.99 (m), -122.30 (ddd, J = 17.5, 10.6, 6.2 Hz)。
874
Figure 02_image2345
ES/MS m/z 650; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.24 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -121.91, -122.34 (ddd, J = 17.2, 10.2, 5.9 Hz)。
875
Figure 02_image2347
ES/MS m/z 572.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.63 (dd, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.63 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。
876
Figure 02_image2349
ES/MS m/z 608.9, 610.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, 1H), 7.88 (ddd, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.67 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H)。
實例 879. 2-[[4-[2-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-5- 氟 - 嘧啶 -4- 基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-[[(2S)- 氧雜環丁 -2- 基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸 程序 100
Figure 02_image2351
2-[[4-(2- 氯 -5- 氟 - 嘧啶 -4- 基 )-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-[[(2S)- 氧雜環丁 -2- 基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：將如針對I-164所描述，用(S)-4-胺基-3-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯取代(S)-4-胺基-3-氟-5-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸乙酯(I-62)及用2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸取代2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸而製得的2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-[[(2S)-氧雜環丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(350 mg，0.776 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(256 mg，1.01 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；PdCl2(dppf) (86.3 mg，0.116 mmol)及丙酸鉀(261 mg，2.33 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之懸浮液用氬氣脫氣4 min，接著在110℃下加熱40 min。將混合物冷卻至rt，接著添加碳酸鈉(2M，0.776 mL，1.55 mmol)。5 min之後，添加2,4-二氯-5-氟-嘧啶(130 mg，0.776 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；PdCl2(dppf) (43.1 mg，0.0582 mmol)。將混合物用氬氣脫氣5 min，接著在80℃下加熱2小時。將混合物用EtOAc稀釋且用鹽水及飽和碳酸氫鈉溶液洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(50-75% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到所需產物。ES/MS m/z: 503.0 (M+H +);  1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 5.19 (tt, J = 7.2, 3.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.44 (m, 5H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.77 (dtd, J = 11.5, 8.1, 6.0 Hz, 1H), 2.43 (ddt, J = 11.5, 9.2, 7.2 Hz, 1H)。
2-[[4-[2-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-5- 氟 - 嘧啶 -4- 基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-[[(2S)- 氧雜環丁 -2- 基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：將2-[[4-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧雜環丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(100 mg，0.199 mmol)、3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(60.1 mg，0.398 mmol)、Pd RockPhos G3 (12.5 mg，0.0149 mmol)及碳酸銫(194 mg，0.597 mmol)於甲苯(2 mL)中之懸浮液用Ar脫氣5 min，接著在90℃下加熱過夜。將混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(40-60% EtOAc於己烷中)純化粗殘餘物，得到所需產物。ES/MS m/z: 618.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.50 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.22 (dd, J= 9.9, 5.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.20 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 3H), 4.40 (ddd, J= 12.0, 6.2, 3.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.85 - 2.60 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 1H)。
2-[[4-[2-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-5- 氟 - 嘧啶 -4- 基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-[[(2S)- 氧雜環丁 -2- 基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 879) ：將40 ml反應小瓶中2-[[4-[2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-5-氟-嘧啶-4-基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[[(2S)-氧雜環丁-2-基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(28.8 mg，0.0466 mmol)及單水合氫氧化鋰(0.300 M，0.466 mL，0.140 mmol)於CH 3CN (3 mL)中之懸浮液在90℃下加熱3小時。用EtOAc及鹽水稀釋混合物。添加0.150 mL 1M檸檬酸。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/H 2O)純化粗殘餘物。將所得產物溶離份用EtOAc稀釋且用碳酸氫鈉溶液中和。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題產物。ES/MS m/z: 604.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 3H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 15.7, 7.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.43 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.9, 10.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.96, -115.67 (d, J = 10.6 Hz), -119.20, -120.30 - -124.71 (m), -145.39 (d, J = 35.7 Hz)。
實例877-878、880-886.使用程序100製備之化合物 使用程序100中描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
877
Figure 02_image2353
ES/MS (M+H+) 629.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.3, 6.9 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 14.8, 8.9 Hz, 3H), 7.08 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 3H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.41 (m, 1H)。多重峰報告19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.95, -110.90 (d, J = 55.4 Hz), -113.95 - -118.73 (m), -119.26, -121.88, -145.64。
878
Figure 02_image2355
ES/MS (M+H+) 622.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.38 (m, 4H), 4.36 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.24 (m, 1H)。多重峰報告19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.95, -112.13 - -113.98 (m), -118.02 - -120.06 (m), -120.81 (ddd, J = 15.9, 9.2, 5.7 Hz), -121.65 - -123.42 (m), -145.24 (d, J = 36.0 Hz)。
880
Figure 02_image2357
ES/MS m/z 604.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.4, 1.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 4H), 4.35 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H)。
881
Figure 02_image2359
ES/MS m/z 604.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.54 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H)。
882
Figure 02_image2361
ES/MS m/z 586.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.05 (s, 1H), 8.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 5.57 (s, 2H), 5.02 - 4.89 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.41 (m, 4H), 4.34 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H)。
883
Figure 02_image2363
ES/MS 638.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.76 - 0.68 (m, 2H)。
884
Figure 02_image2365
ES/MS m/z 665.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 5.08 (qd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.5, 7.0 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 15.5, 2.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H)。
885
Figure 02_image2367
ES/MS m/z 640.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.08 (qd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 15.6, 2.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.63 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H)。
886
Figure 02_image2369
ES/MS m/z 622.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 15.5, 2.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 3H), 4.35 (dt, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H)。
實例 887. 2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-[[(2R)-1-(2,2- 二甲基丙醯基 ) 氮雜環丁 -2- 基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸 程序 101
Figure 02_image2371
2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-[[(2R)-1-(2,2- 二甲基丙醯基 ) 氮雜環丁 -2- 基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 887) ：將3-[[(2R)-氮雜環丁-2-基]甲基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸(0.181 g，0.319 mmol)溶於ACN (4 mL)中。添加三乙胺(0.178 mL，1.28 mmol)，隨後添加特戊醯氯(96.2 mg，0.798 mmol，2.5當量)。在環境溫度下攪拌混合物5小時。ES/MS: 734.098 (M+H +)
用水(1 mL)淬滅反應物且添加過量LiOH (1 M，2 mL)。將混合物加熱至90℃且攪拌直至起始物質如LCMS所示消耗約7小時。冷卻混合物且用10%檸檬酸酸化。用EtOAc (3×5 mL)萃取反應物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化產物，得到標題產物。ES/MS: 650.177 (M+H +) 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.67 - 7.50 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.04 (dd, J = 14.4, 8.4 Hz, 1H), 4.79 - 4.69 (m, 2H), 4.50 (td, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 4.39 (td, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.47 (m, 1H), 2.21 (ddd, J = 11.3, 9.1, 5.7 Hz, 1H), 0.98 (s, 9H) 19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -77.76, -117.47 - -118.32 (m), -118.33 - -119.12 (m)。
實例 888. 2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-[[(2R)-1- 甲基磺醯基氮雜環丁 -2- 基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸 程序 102
Figure 02_image2373
2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-[[(2R)-1- 甲基磺醯基氮雜環丁 -2- 基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 888) ：將如程序43中所描述用(S)-2-(((2-胺基-5-(第三丁氧基羰基)苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯取代(S)-2-(((2-胺基-5-(甲氧基羰基)苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯而獲得的2-[[5-第三丁氧基羰基-2-[[2-[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]乙醯基]胺基]苯胺基]甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.598 g，0.000808 mol)溶於乙酸(10.0 mL)中，且加熱至110℃持續3小時。將混合物冷卻至環境溫度且藉由旋轉蒸發濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0-100% EtOAc於己烷中)純化。ES/MS: 622.200 (M+H +)。
將3-[[(2R)-氮雜環丁-2-基]甲基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2-氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯(55.0 mg，8.85e-2 mmol)溶於DCM (1 mL)中。添加三乙胺(0.0370 mL，0.265 mmol)，隨後添加甲烷磺醯氯(0.060 g，0.524 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物過夜。ES/MS: 700.45 (M+H +)。
添加過量TFA (0.5 mL)且在環境溫度下攪拌混合物3小時。濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物。ES/MS: 644.197 (M+H +) 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.66 (m, 3H), 7.66 - 7.47 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.11 - 4.91 (m, 3H), 4.08 - 3.80 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.58 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.32 (q, J = 9.8, 8.9 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -77.93, -117.75 - -118.20 (m), -118.53 (dd, J = 12.6, 8.2 Hz)。
實例 889. 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-((1-( 環丙烷羰基 )-3- 甲氧基氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 程序 103
Figure 02_image2375
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-((1-( 環丙烷羰基 )-3- 甲氧基氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(I-181，75 mg，0.12 mmol)溶於THF (1.0 mL)中。添加DIPEA (0.062 mL，0.36 mmol)，隨後添加環丙烷碳醯氯(0.013 mL，0.14 mmol)且在室溫下攪拌混合物。30分鐘後，用EtOAc (5 mL)及H 2O (5 mL)稀釋混合物。收集有機相，且用EtOAc (2×5 mL)萃取水相。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到產物： ES/MS: 696.2 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-((1-( 環丙烷羰基 )-3- 甲氧基氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 889) ：將2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-((1-(環丙烷羰基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(60 mg，0.088 mmol)溶於乙腈(1.8 mL)中且添加氫氧化鋰水溶液(0.3 M，1.5 mL，0.442 mmol)。將混合物加熱至50℃持續兩小時。此後，用水(5 mL)稀釋混合物，用5%檸檬酸水溶液將pH調節至約5且用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物。合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，且藉由RP-HPLC (溶離劑：MeCN/水含0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之產物(實例889)：ES/MS: 682. 2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 1.59 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 0.74 (d, J = 8.1 Hz, 4H)。
實例890. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(順-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸異構體1 實例891. 2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(順-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸異構體2 程序 104
Figure 02_image2377
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 順 -4- 甲氧基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸：藉由對掌性SFC (具有MeOH共溶劑之AD-H管柱)分離呈立體異構體之混合物形式之2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(順-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(如程序50中所描述獲得)，得到兩種單獨的立體異構體。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 順 -4- 甲氧基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸異構體 1 ( 實例 890) ：ES/MS: 615.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (ddt, J = 15.7, 11.5, 7.4 Hz, 3H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-( 順 -4- 甲氧基四氫呋喃 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸異構體 2 ( 實例 891) ：ES/MS: 615.2 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 6.5, 5.2 Hz, 4H), 7.60 - 7.43 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.53 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H)。
實例 893. 1-(2-( 第三丁氧基 ) 乙基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 . 程序 105
Figure 02_image2379
3-((2-( 第三丁氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-4-(2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯基 ) 乙醯胺基 ) 苯甲酸甲酯：向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(40 mg，0.1 mmol)及4-胺基-3-((2-(第三丁氧基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯(34 mg，0.13 mmol)於MeCN (1 mL)中之溶液中添加1-甲基咪唑(0.04 mL，0.50 mmol)及TCFH (34 mg，0.12 mmol)。在室溫下攪拌所得漿液1小時。將漿液用EtOAc稀釋且用HCl (1M)洗。用EtOAc反萃取水層，且合併之有機層經MgSO 4乾燥並濃縮至乾燥。所得粗物質直接用於下一步驟中。ES/MS m/z: 647.2 (M+H +)。
1-(2-( 第三丁氧基 ) 乙基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將3-((2-(第三丁氧基)乙基)胺基)-4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙醯胺基)苯甲酸甲酯(64 mg，0.1 mmol)於AcOH (1 mL)中之溶液加熱至70℃持續2小時。將所得溶液用CH 2Cl 2稀釋且用H 2O及碳酸氫鈉水溶液洗。用CH 2Cl 2反萃取水層，且合併之有機層經MgSO 4乾燥且濃縮至乾燥。所得粗物質藉由管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到1-(2-(第三丁氧基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯。ES/MS m/z: 629.2 (M+H +)。
1-(2-( 第三丁氧基 ) 乙基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 893) ：向1-(2-(第三丁氧基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(42 mg，0.67 mmol)於MeCN (1.5 mL)中之漿液中添加H 2O (0.25 mL)及氫氧化鋰(0.2 mL，1M水溶液)。將反應小瓶密封且加熱至100℃持續5 min並冷卻至室溫。將所得溶液用MeCN及DMF稀釋且用TFA中和。經由逆相HPLC (溶離劑：MeCN/H 2O/0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之1-(2-(第三丁氧基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例893)。ES/MS m/z: 615.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.55 (d, J = 3.5 Hz, 4H), 3.65 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H)。
實例892、894-897.使用程序105製備之化合物 使用程序105中描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
892
Figure 02_image2381
ES/MS m/z 627.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 3H), 7.80 - 7.70 (m, 4H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 75.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 5H), 4.75 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.0 Hz, 2H)。
894
Figure 02_image2383
ES/MS m/z 617.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.81 - 7.70 (m, 3H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.24 (tt, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 0.38 - 0.28 (m, 2H), 0.28 - 0.20 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -115.88 (dd, J = 9.9, 6.5 Hz), -121.88 (ddd, J = 17.9, 11.1, 6.1 Hz), -122.46 (ddd, J = 17.1, 10.5, 6.3 Hz), -129.52 (d, J = 11.3 Hz)。
895
Figure 02_image2385
ES/MS m/z 634.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 3H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 - 6.51 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 4.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.9 Hz, 2H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -115.92 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz), -121.64, -122.17 (dd, J = 18.0, 9.0 Hz)。
896
Figure 02_image2387
ES/MS m/z 603.496; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.80 - 7.70 (m, 3H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.13 - 5.02 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 15.4, 2.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 3H), 4.36 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -115.87 (dd, J = 9.9, 6.5 Hz), -121.83 (ddd, J = 18.2, 11.5, 6.4 Hz), -122.36 (ddd, J = 17.1, 10.5, 6.2 Hz), -129.61 (d, J = 11.6 Hz)。
897
Figure 02_image2389
ES/MS m/z 600.243; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.78 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.24 (tt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 0.37 - 0.28 (m, 2H), 0.28 - 0.19 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -115.76 (dd, J = 9.9, 6.4 Hz), -120.27, -121.52 - -122.07 (m)。
實例 898. 1-((2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 . 程序 106
Figure 02_image2391
3-(((2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-4-(2-(4- 溴 -2,5- 二氟苯基 ) 乙醯胺基 ) 苯甲酸甲酯：向2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酸(500 mg，1.99 mmol)及3-(((2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)胺基)-4-胺基苯甲酸甲酯(549 mg，2.09 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加1-甲基咪唑(0.9 mL，11.3 mmol)及TCFH (600 mg，2.14 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌45 min，用EtOAc稀釋且用HCl水溶液(1M)洗兩次。有機層經MgSO 4乾燥且濃縮至乾燥。所得粗物質直接用於下一步驟中。ES/MS m/z: 496.075 (M+H +)。
1-((2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 )-2-(4- 溴 -2,5- 二氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將3-(((2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)胺基)-4-(2-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙醯胺基)苯甲酸甲酯(987 mg，1.99 mmol)於AcOH (4.5 mL)及DCE (4.5 mL)中之溶液加熱至70℃持續4小時。將所得溶液用CH 2Cl 2稀釋且用H 2O及碳酸氫鈉水溶液洗。用CH 2Cl 2反萃取水層，且經合併之有機層經MgSO 4乾燥並濃縮至乾燥。所得粗物質藉由管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到1-((2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-溴-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯。ES/MS m/z: 478.990 (M+H +)。
1-((2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將1-((2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-溴-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(50 mg，0.11 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(35.0 mg，0.138 mmol)、乙酸鉀(32 mg，0.33 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (9 mg，0.14 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之溶液用氬氣脫氣且在微波中加熱至120℃持續30 min。向所得溶液中添加4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(45 mg，0.14 mmol)及碳酸鈉水溶液(0.15 mL，2M，0.30 mmol)。將溶液在微波中加熱至120℃持續20 min，且接著用EtOAc稀釋並經由矽藻土過濾。所得粗物質藉由管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到1-((2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯。ES/MS m/z: 643.20 (M+H +)。
1-((2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -1- 基 ) 甲基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 898) ：向1-((2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(52 mg，0.081 mmol)於MeCN (1.5 mL)中之漿液添加H 2O (0.25 mL)及氫氧化鋰水溶液(0.15 mL，1M，0.15 mmol)。密封反應容器且加熱至100℃持續20 min，並冷卻至室溫。將溶液用MeCN及DMF稀釋且用TFA中和。經由逆相HPLC (溶離劑：MeCN/H 2O/0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之1-((2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例898)。ES/MS m/z: 629.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 9.6, 5.9, 3.1 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.90 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.31 (dd, J = 4.4, 1.8 Hz, 2H)。
實例899-900.使用程序106製備之化合物 使用程序106中描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
899
Figure 02_image2393
ES/MS m/z 617.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.7, 5.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.25 (tt, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 0.32 (pd, J = 6.0, 3.3 Hz, 2H), 0.28 - 0.21 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -115.80 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz), -120.06 - -120.53 (m), -122.47 - -122.78 (m), -132.47 (ddd, J = 33.8, 9.0, 3.0 Hz)。
900
Figure 02_image2395
ES/MS m/z 617.34; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.76 (h, J = 7.3, 6.8 Hz, 3H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.79 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.25 (tt, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H), 0.36 - 0.29 (m, 2H), 0.25 (q, J = 4.8, 4.2 Hz, 2H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -115.73 (dd, J = 10.1, 6.4 Hz), -122.15 (q, J = 10.7 Hz), -122.27 - -122.42 (m), -140.52 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz)。
實例 901. 2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 . 程序 107
Figure 02_image2397
2-(4-(6-((4-(1-( 第三丁氧基羰基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸第三丁酯：向2-(4-(6-((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯(30 mg，0.044 mmol)、XPhos Pd G3 (5 mg，0.006 mmol)於DME (0.5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀水溶液(2M，0.05 mL，0.1 mmol)。將所得溶液用氬氣脫氣，密封且在微波中加熱至120℃持續60 min。將溶液接著用EtOAc稀釋，經由矽藻土過濾且濃縮至乾燥。所得粗物質藉由管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-(6-((4-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯。ES/MS m/z: 785.691 (M+H +)。
2-(2,5- 二氟 -4-(6-((2- 氟 -4-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 901) ：向2-(4-(6-((4-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯(35 mg，0.045 mmol)於CH 2Cl 2(0.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.06 mL，0.78 mmol)。將溶液在室溫下攪拌3.5 h，用DMF稀釋且濃縮。經由逆相HPLC (溶離劑：MeCN/H 2O/0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯及2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例901)。ES/MS m/z: 629.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 2H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 3H), 7.64 - 7.49 (m, 3H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.61 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.68 (s, 2H)。
實例 902. 2-(4-(6-((4-(1- 乙醯基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 . 程序 108
Figure 02_image2399
2-(4-(6-((4-(1- 乙醯基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸第三丁酯：向2-(2,5-二氟-4-(6-((2-氟-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)氧基)吡啶-2-基)苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯(12 mg，0.017 mmol)於CH 2Cl 2(0.25 mL)中之溶液中添加乙酸酐(0.01 mL，0.10 mmol)及DIPEA (0.015 mL，0.09 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌30 min且濃縮至乾燥。所得粗物質直接用於下一步驟中。ES/MS m/z: 727.610 (M+H +)。
2-(4-(6-((4-(1- 乙醯基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 902) ：向2-(4-(6-((4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯(12.7 mg，0.017 mmol)於1,2-二氯乙烷(0.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.025 mL，0.33 mmol)。密封反應容器且加熱至50℃持續6小時。將所得溶液用MeCN及DMF稀釋且濃縮。經由逆相HPLC (溶離劑：MeCN/H 2O/0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之2-(4-(6-((4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例902)。ES/MS m/z: 671.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 21.0, 3.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.05 (d, J = 14.2 Hz, 3H)。2H經溶劑遮蔽。
實例 903. 2-((7-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,3- 二氫異苯并呋喃 -4- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 . 程序 109
Figure 02_image2401
2-((7-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,3- 二氫異苯并呋喃 -4- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸第三丁酯：使以如針對I-194所描述之相同方式獲得的2-((7-(6-((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯(50 mg，0.071 mmol)、氰化鋅(16 mg，0.14 mmol)、鋅(5 mg，0.076 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(5.5 mg，0.008 mmol)於DMF (0.75 mL)中之溶液脫氣，密封，且在微波中加熱至150℃持續90 min。將所得溶液用EtOAc稀釋，經由矽藻土過濾且濃縮至乾燥。粗物質接著藉由管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到2-((7-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯。ES/MS m/z: 653.510 (M+H +)。
2-((7-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,3- 二氫異苯并呋喃 -4- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 903) ：向2-((7-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸第三丁酯(46 mg，0.07 mmol)於1,2-二氯乙烷(1.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.11 mL，1.4 mmol)。密封反應容器且加熱至50℃持續12小時。將所得溶液用MeCN及DMF稀釋且濃縮。經由逆相HPLC (溶離劑：MeCN/H 2O/0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之2-((7-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例903)。ES/MS m/z: 597.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.20 (s, 4H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。
實例 904. 2-((7-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,3- 二氫異苯并呋喃 -4- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸； 異構體 1. 實例 905. 2-((7-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,3- 二氫異苯并呋喃 -4- 基 ) 甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸； 異構體 2. 程序 110
Figure 02_image2403
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟苯甲基 )-1-((4,4- 二甲基氧雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 異構體 1 ，實例 904 ；異構體 2 ，實例 905) ：對實例263進行SFC (ADH管柱，30% EtOH)，得到對應對映異構體。異構體1 (實例904): ES/MS m/z: 595.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 3H), 7.83 - 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。異構體2 (實例905): ES/MS m/z: 595.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 3H), 7.82 - 7.70 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.87 (h, J = 5.7, 4.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.57 - 4.35 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
實例 906. 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2-( 環丙基胺基 ) 乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 . 程序 111
Figure 02_image2405
3-((2-(( 第三丁氧基羰基 )( 環丙基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-4-(2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯基 ) 乙醯胺基 ) 苯甲酸甲酯：向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(51 mg，0.13 mmol)及4-胺基-3-((2-((第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯(55 mg，0.16 mmol)於MeCN (1.25 mL)中之溶液中添加1-甲基咪唑(0.06 mL，0.75 mmol)及TCFH (43 mg，0.15 mmol)。在室溫下攪拌所得漿液1小時。將漿液用EtOAc稀釋且用HCl (1M)洗。用EtOAc反萃取水層，且合併之有機層經MgSO 4乾燥並濃縮至乾燥。所得粗物質直接用於下一步驟中。ES/MS m/z: 730.2 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2-( 環丙基胺基 ) 乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯及 1-(2-(( 第三丁氧基羰基 )( 環丙基 ) 胺基 ) 乙基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將3-((2-((第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基)乙基)胺基)-4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙醯胺基)苯甲酸甲酯(93 mg，0.13 mmol)於AcOH (1.25 mL)中之溶液加熱至70℃持續2小時。將所得溶液用CH 2Cl 2稀釋且用H 2O及碳酸氫鈉水溶液洗。用CH 2Cl 2反萃取水層，且合併之有機層經MgSO 4乾燥且濃縮至乾燥。所得粗物質藉由管柱層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-(環丙基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯；ES/MS m/z: 612.2 (M+H +)及1-(2-((第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯；ES/MS m/z: 712.0 (M+H +)。
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2-( 環丙基胺基 ) 乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 906) ：向2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-(環丙基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(40 mg，0.65 mmol)於MeCN (1.5 mL)中之漿液中添加H 2O (0.25 mL)及氫氧化鋰(0.2 mL，1M水溶液)。將反應小瓶密封且加熱至100℃持續5 min並冷卻至室溫。將所得溶液用MeCN及DMF稀釋且用TFA中和。經由逆相HPLC (溶離劑：MeCN/H 2O/0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-(環丙基胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例906)。ES/MS m/z: 589.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.90 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.88 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.83 - 0.77 (m, 2H)。
實例 907. 1-(2-(( 第三丁氧基羰基 )( 環丙基 ) 胺基 ) 乙基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 . 程序 112
Figure 02_image2407
1-(2-(( 第三丁氧基羰基 )( 環丙基 ) 胺基 ) 乙基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 907) ：向如程序111中所描述獲得的1-(2-((第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(24 mg，0.34 mmol)於MeCN (1.0 mL)中之漿液中添加H 2O (0.20 mL)及氫氧化鋰(0.2 mL，1M水溶液)。將反應小瓶密封且加熱至100℃持續5 min並冷卻至室溫。將所得溶液用MeCN及DMF稀釋且用TFA中和。經由逆相HPLC (溶離劑：MeCN/H 2O/0.1% TFA)純化，得到呈三氟乙酸鹽之1-(2-((第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基)乙基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(實例907)。ES/MS m/z: 698.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.78 (s, 1H), 8.14 (d,J= 1.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.70 (m, 4H), 7.61 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd,J= 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd,J= 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.53 (t,J= 6.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.56 (t,J= 5.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 1H), 1.25 (d,J= 10.4 Hz, 9H), 0.52 (s, 2H), 0.27 (s, 2H)。
實例 911. 2-[[2,5- 二氟 -4-[6-[(2- 氟 -4- 嘧啶 -2- 基 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 程序 113
Figure 02_image2409
2-[[2,5- 二氟 -4-[6-[(2- 氟 -4- 嘧啶 -2- 基 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 911) ：向微波小瓶中裝入2-[[2,5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯(I-195，20 mg，0.03 mml)、2-氯嘧啶(6.3 mg，0.06 mml)、碳酸鈉(8.7 mg，0.08 mmol)、PdCl 2(dppf) (2 mg，0.003 mmol)、1,4-二㗁烷(1.5 ml)及水(0.5 ml)。在微波中於100℃加熱混合物10分鐘。將反應物冷卻，用具有0.1% HCl之2 ml 4:1乙腈:水稀釋，使其通過C18 SPE管柱，用另一份具有0.1% HCl之3 ml 4:1乙腈:水溶離。濃縮溶液，溶於2 ml DCM中，且轉移至小瓶中並添加1 ml TFA。將所得混合物攪拌1小時，濃縮且藉由HPLC純化，得到2-[[2,5-二氟-4-[6-[(2-氟-4-嘧啶-2-基-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(實例911)。ES/MS m/z: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, 2H), 8.26 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.21 (s, 3H)。
實例908-910.使用程序113製備之化合物 使用程序113中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
908
Figure 02_image2411
ES/MS m/z 607.1; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.72 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.88 - 7.74 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.66 - 4.56 (m, 4H), 3.76 (t, 2H), 3.27 (s, 3H)。
909
Figure 02_image2413
ES/MS m/z 608.3; 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.82 (d, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 2H), 8.11 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.29 (q, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.67 - 4.58 (m, 4H), 3.76 (t, 2H), 3.26 (s, 3H)。
910
Figure 02_image2415
ES/MS m/z 625.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 - 8.67 (m, 1H), 8.24 - 8.21 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 3H), 7.81 (dd, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.21 (s, 3H)。
實例 915. 2-[[2,5- 二氟 -4-[6-[[2- 氟 -4-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 程序 114
Figure 02_image2417
2-[[2,5- 二氟 -4-[6-[[2- 氟 -4-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 甲氧基乙基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 915) ：向微波小瓶中裝入2-[[4-[6-[(4-溴-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸第三丁酯(I-194，25 mg，0.04 mml)、(1-甲基吡唑-4-基)硼酸(9.2 mg，0.07 mml)、碳酸鉀(10 mg，0.07 mmol)、PdCl 2(dppf) (2 mg，0.004 mmol)、1,4-二㗁烷(1.5 ml)及水(0.5 ml)。在微波中於100℃加熱混合物10分鐘。將反應物冷卻，用具有0.1% HCl之2 ml 4:1乙腈:水稀釋，使其通過C18 SPE管柱，用另一份具有0.1% HCl之3 ml 4:1乙腈:水溶離。濃縮溶液，溶於2 ml DCM中，且轉移至小瓶中並添加1 ml TFA。將所得混合物攪拌1小時，濃縮且藉由HPLC純化，得到2-[[2,5-二氟-4-[6-[[2-氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]苯基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-甲酸(實例915)。ES/MS m/z: 628.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.63 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.22 (s, 3H)。
實例912-914、916-917。使用程序114所製備之化合物 使用程序114中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
912
Figure 02_image2419
ES/MS m/z 641.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.70 - 7.55 (m, 5H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.69 (t, 3H),3.21 (s, 3H)。
913
Figure 02_image2421
ES/MS m/z 610.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (td, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.66 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.21 (s, 3H)。
914
Figure 02_image2423
ES/MS m/z 610.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.21 (s, 3H)。
916
Figure 02_image2425
ES/MS m/z 628.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.63 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.22 (s, 3H)。
917
Figure 02_image2427
ES/MS m/z 626.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 3H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.66 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H)。
實例 918. 3-[(3R,4S)-1- 乙醯基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -3- 基 ]-2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸 程序 115
Figure 02_image2429
2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-[(4S)-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：(3R,4S)-3-(2-胺基-5-甲氧基羰基-苯胺基)-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(398 mg，1.09 mmol)係如針對I-198所描述，用(3R,4S)-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯取代[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺來獲得。將其在小瓶中與2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(I-81，299 mg，0.75 mmol)、TCFH (225 mg，0.802 mmol)、1-甲基咪唑(0.333 mL，343 mg，4.18 mmol)及ACN (3 mL)合併。在rt下攪拌混合物30分鐘。完成後，將反應內容物用EtOAc稀釋，用1 M HCl洗，用EtOAc反萃取，接著用鹽水洗，經MgSO 4乾燥，過濾，且濃縮。接著將粗物質溶於3 mL乙酸中且轉移至微波小瓶中。在微波中於120℃加熱溶液1h。接著濃縮混合物，用EtOAc稀釋，用碳酸氫鹽洗，接著用水洗，隨後用鹽水洗，且經MgSO 4乾燥，經小矽塞過濾，且濃縮。此物質未經進一步純化即繼續使用。
3-[(3R,4S)-1- 乙醯基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -3- 基 ]-2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：將2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(4S)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(51 mg，0.08 mmol)轉移至具有2 mL DCM之小瓶中。接著添加二異丙基乙胺(0.03 mL，0.16 mmol)，隨後添加乙酸酐(0.012 mL，0.12 mmol)。在rt下攪拌混合物過夜。將混合物用DCM稀釋，用飽和氯化銨洗，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟。
3-[(3R,4S)-1- 乙醯基 -4- 甲氧基 - 吡咯啶 -3- 基 ]-2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 918) ：經由3 mL ACN將3-[(3R,4S)-1-乙醯基-4-甲氧基-吡咯啶-3-基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(55 mg，0.082 mmol)添加至閃爍瓶中。添加1 mL H 2O之等分試樣，隨後添加氫氧化鋰(10.3 mg，0.25 mmol)。在rt下攪拌混合物8小時，接著在60℃下攪拌1小時。添加1 mL DMF之等分試樣且濃縮混合物，經由針筒過濾器過濾，且藉由逆相層析(10-63% ACN/水含0.1% TFA)純化，得到3-[(3R,4S)-1-乙醯基-4-甲氧基-吡咯啶-3-基]-2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸。(實例918) ES/MS m/z: 656.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (dd, J = 41.5, 1.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.82 - 7.71 (m, 4H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.36 (ddd, J = 11.5, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.49 (dtd, J = 17.0, 8.5, 4.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 4.34 (t, J = 9.6 Hz, 0H), 4.22 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 10.4, 8.7 Hz, 0H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.12 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 2.06 (d, J = 13.2 Hz, 3H)。
實例919-921.使用程序115製備之化合物 使用程序115中所描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
919
Figure 02_image2431
ES/MS m/z 656.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (dd, J = 41.0, 1.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 2H), 7.84 - 7.70 (m, 4H), 7.62 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 11.6, 6.2, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.50 (dtd, J = 16.7, 8.6, 4.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.46 (m, 2H), 4.40 - 3.99 (m, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 2H), 3.12 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 2.07 (d, J = 13.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.93 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz), -121.87 (td, J = 11.5, 6.1 Hz), -122.02 - -122.35 (m)。
920
Figure 02_image2433
ES/MS m/z 656.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J = 37.6, 1.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 3H), 7.80 - 7.65 (m, 5H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 11.5, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.34 (dq, J = 27.0, 8.1 Hz, 1H), 4.74 - 4.39 (m, 3H), 4.29 - 3.95 (m, 2H), 3.99 - 3.78 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 10.7, 6.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 0H), 3.17 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.05 (d, J = 24.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.93 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz), -121.96 (dtd, J = 18.4, 12.3, 6.5 Hz), -122.25 (tdd, J = 17.1, 10.3, 6.2 Hz)。
921
Figure 02_image2435
ES/MS m/z  599.2; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 4H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.17 (qd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 4.66 (ddd, J = 11.1, 8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.53 - 4.34 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.43 (ddt, J = 11.5, 8.9, 7.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -114.77 - -116.23 (m), -118.96 - -120.82 (m), -123.68 (ddd, J = 17.5, 10.7, 6.1 Hz)。
實例 922. 2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-[(3R,4S)-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸 程序 116
Figure 02_image2437
2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-[(4S)-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯：(3R,4S)-3-(2-胺基-5-甲氧基羰基-苯胺基)-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(398 mg，1.09 mmol)係如針對I-198所描述，用(3R,4S)-3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯取代[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺來獲得。將其在小瓶中與2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(I-81，299 mg，0.75 mmol)、TCFH (225 mg，0.802 mmol)、1-甲基咪唑(0.333 mL，343 mg，4.18 mmol)及ACN (3 mL)合併。在rt下攪拌混合物30分鐘。完成後，將反應內容物用EtOAc稀釋，用1 M HCl洗，用EtOAc反萃取，接著用鹽水洗，經MgSO 4乾燥，過濾，且濃縮。接著將粗物質溶於3 mL乙酸中且轉移至微波小瓶中。在微波中於120℃加熱溶液1h。接著濃縮混合物，用EtOAc稀釋，用碳酸氫鹽洗，接著用水洗，隨後用鹽水洗，且經MgSO 4乾燥，經小矽塞過濾，且濃縮。此物質未經進一步純化即繼續使用。
2-[[4-[6-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2,5- 二氟 - 苯基 ] 甲基 ]-3-[(3R,4S)-4- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸 ( 實例 922) ：經由3 mL ACN將2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(4S)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(51 mg，0.081 mmol)添加至閃爍瓶。添加1 mL H 2O之等分試樣，隨後添加氫氧化鋰(10.3 mg，0.25 mmol)。在rt下攪拌混合物8小時，接著在60℃下攪拌1小時。添加1 mL DMF之等分試樣且濃縮混合物，經由針筒過濾器過濾，且藉由逆相層析(10-58% ACN/水含0.1% TFA)純化，得到2-[[4-[6-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]-2,5-二氟-苯基]甲基]-3-[(3R,4S)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]苯并咪唑-5-甲酸。(實例922) ES/MS m/z: 614.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.84 - 7.72 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.55 (td, J = 10.2, 4.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.26 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H)。
實例923-924.使用程序116製備之化合物 使用程序116中描述之通用途徑製備之本發明之其他化合物包括以下實例。
實例 結構 / 名稱 / 表徵
923
Figure 02_image2439
ES/MS m/z 614.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.69 (m, 5H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.54 (td, J = 10.2, 4.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.26 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.13 (s, 3H). " 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.96 (dd, J = 10.0, 5.8 Hz), -121.78 - -122.02 (m), -122.16 (ddd, J = 17.4, 10.5, 6.1 Hz)。"
924
Figure 02_image2441
ES/MS m/z 614.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 2H), 8.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.06 - 7.87 (m, 3H), 7.82 - 7.61 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.28 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.34 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.97 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz), -121.79 - -122.01 (m), -122.24 (ddd, J = 17.4, 10.4, 6.0 Hz)。
實例 925. (R)-1-((1- 乙醯基氮雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 程序 117
Figure 02_image2443
(R)-1-((1- 乙醯基氮雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯：將(R)-2-(((2-胺基-5-(甲氧基羰基)苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(279 mg，0.789 mmol)連同2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯基)乙酸(I-81，200 mg，0.526 mmol)及含六氟磷酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲　(240 mg，0.631 mmol)之3 mL DM添加至小瓶中。在rt下攪拌溶液10分鐘，然後添加二異丙基乙胺(0.458 mL，2.63 mmol)。在rt下攪拌混合物過夜。接著濃縮混合物，且溶於4 mL乙酸中並在60℃下攪拌過夜。添加0.1 mL TFA之等分試樣且溫度增加至80℃持續2 h。將混合物冷卻至60℃且添加乙酸酐(0.5 mL，5.29 mmol)並攪拌混合物3 h。濃縮混合物，用EtOAc稀釋，用碳酸氫鹽，接著用水、鹽水洗兩次，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(35-100% EtOAc/己烷)純化粗物質。
(R)-1-((1- 乙醯基氮雜環丁 -2- 基 ) 甲基 )-2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 .( 實例 925) ：經由3 mL ACN將(R)-1-((1-乙醯基氮雜環丁-2-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(127 mg，0.199 mmol)添加至閃爍瓶中。添加1 mL H 2O之等分試樣，隨後添加氫氧化鋰(25.0 mg，0.596 mmol)。在rt下攪拌混合物8小時，接著在60℃下攪拌2小時。添加1 mL DMF之等分試樣且濃縮混合物，經由針筒過濾器過濾，且藉由逆相層析(10-70% ACN/水含0.1% TFA)純化，得到(R)-1-((1-乙醯基氮雜環丁-2-基)甲基)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸。(實例925) ES/MS m/z: 626.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.80 (m, 3H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.59 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.97 - 4.54 (m, 3H), 4.45 (dd, J = 24.9, 4.5 Hz, 2H), 4.02 - 3.76 (m, 2H), 2.36 - 2.17 (m, 1H), 1.91 (ddd, J = 11.6, 9.1, 5.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 2H)。
實例 926. 2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 程序 118
Figure 02_image2445
2-(4-(6-((4- 氰基 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氟苯甲基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸 ( 實例 926) ：使用9 mL ACN將如針對程序52所描述，用4-胺基-5-((2-甲氧基乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸乙酯取代(S)-4-胺基-3-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯來合成的2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(77 mg，0.13 mmol)添加至小瓶中。連同3 mL水及3 mL THF一起添加氫氧化鋰(16 mg，0.38 mmol)。在rt下攪拌溶液24小時，隨後在60℃下攪拌24小時，然後在密封管中於100℃加熱5 h。將混合物冷卻至rt，接著用EtOAc稀釋，用1M檸檬酸、水、鹽水洗，經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由逆相層析(10-100% ACN/H 2O含0.1% TFA)純化，得到(4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氟苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸。(實例926) ES/MS m/z: 587.2 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.40 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.74 (d, J = 0.8 Hz, 3H)。
生物資料GLP-1R活化 藉由量測穩定表現GLP-1R之CHO細胞(MultiSpan產品# C1267-1a)中之cAMP增加來定量依據本發明化合物之GLP-1R活化。捕獲細胞且以1,000個細胞/孔塗敷於384孔培養盤(Greiner產品#781080)中的生長介質(補充有10% FBS (HyClone產品# SH30071-03)、青黴素/鏈黴素(Corning產品# 30-002CI)及10μg/ml嘌呤黴素(Gibco產品# A11138-03)之DMEM/F-12 (Corning產品# 10-090-CV))中。隨後在37℃，5% CO 2下培育細胞過夜。次日，移除培養基且用DPBS (Corning產品# 21-031-CM)洗細胞，之後添加具有20mM Hepes (Gibco產品# 15630-080)及0.1% BSA (Rockland Immunochemicals產品# BSA-1000)的分析培養基(HBSS, Corning產品# 21-023-CV)。在培養基變化之後，在37℃、5% CO 2下培育細胞1小時。以10點劑量反應將所測試GLP-1化合物添加至細胞中，隨後在37℃、5% CO 2下培育30分鐘。隨後根據製造商方案，使用Cisbio的cAMP Gs動態套組(產品#62AM4PEC)偵測cAMP濃度增加。相對於促效劑濃度之對數繪製反應且擬合於S形方程式以測定EC 50。
下表展示本發明之GLP-1化合物之例示性資料
實例 EC 50(nM)
1 25.4
2 2.3
3 10.3
4 1574
5 1.94
6 56.1
7 6.34
8 26.4
9 1.75
10 0.57
11 2.7
12 1.77
13 2.7
14 3.14
15 0.63
16 0.55
17 11
18 3.6
19 4.03
20 24.1
21 70.9
22 0.78
23 1104
24 1721
25 25.9
26 115
27 78
28 94
29 57
30 1350
31 32
32 ＞1000
33 26.9
34 2182
35 1002
36 107
37 927
38 6.18
39 8.79
40 456.3
41 1455
42 38.2
43 163
44 212.5
45 36
46 62.4
47 1442
48 575
49 ＞1000
50 19
51 63
52 56
53 1008
54 806
55 3.4
56 72
57 6.7
58 28.8
59 5.6
60 30
61 18
62 1426
63 164
64 67
65 1225
66 1027
67 0.44
68 36
69 12
70 64
71 1.34
72 23.79
73 6.13
74 0.46
75 0.60
76 22.34
77 0.19
78 10000.00
79 1.04
80 2629.04
81 290.82
82 264.47
83 29.34
84 54.34
85 4.90
86 273.94
87 5.66
88 295.51
89 1648.10
90 72.39
91 2633.21
92 2.64
93 0.28
94 0.66
95 0.26
96 30.90
97 2779.79
98 913.50
99 10000.00
100 10000.00
101 25.86
102 56.52
103 4979.86
104 21.41
105 0.45
106 1.50
107 3638.74
108 388.29
109 3.38
110 21.80
111 0.51
112 3.76
113 2151.47
114 932.31
115 80.87
116 2521.80
117 62.18
118 6.01
119 0.56
120 1.24
121 0.66
122 30.56
123 3.12
124 0.67
125 0.34
126 3.70
127 0.34
128 0.51
129 0.70
130 0.11
131 0.08
132 0.05
133 0.26
134 0.34
135 1.76
136 24.47
137 32.20
138 84.74
139 26.42
140 197.26
141 80.31
142 161.69
143 2.59
144 20.74
145 1730.71
146 36.37
147 760.03
148 2054.49
149 2044.32
150 3.35
151 7.93
152 129.88
153 0.11
154 0.51
155 73.16
156 51.47
157 533.77
158 37.10
159 7.78
160 10.18
161 1.00
162 0.17
163 1.41
164 32.88
165 0.01
166 0.06
167 0.11
168 1.06
169 4.31
170 509.20
172 37.98
173 774.34
174 32.89
175 9268.79
176 273.18
177 334.93
178 32.55
179 45.62
180 257.13
181 15.49
182 448.93
183 3960.12
184 368.87
186 812.17
187 722.66
188 36.94
189 3053.13
190 251.61
191 10000.00
192 436.54
193 131.35
194 0.86
195 15.77
196 4.61
197 7.77
198 8.69
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902 6.19
903 107.21
904 311.25
905 30.91
906 2.09
907 9960.04
908 6.68
909 2.25
910 33.41
911 55.64
912 15.27
913 112.24
914 51.54
915 2.26
916 2.18
917 56.70
918 24.94
919 839.90
920 58.45
921 0.33
922 2.65
923 2.83
924 2.17
925 3.63
926 11.80
微粒體穩定性 使用人類或大鼠肝臟微粒體分析(Corning)評估化合物之代謝穩定性。在此等分析中，使用Echo 550聲液體分配器(Labcyte®)將於100% DMSO中之濃度為1 mM之10 nL各分析物分配至聚丙烯培養盤之孔中。各培養盤在各孔中含有具有單個分析物之384個孔。
將2 mg/ml的人類肝微粒體(Corning® Gentest™人類混合合併微粒體或大鼠(Corning® Gentest™大鼠[史泊格-多利(Sprague-Dawley)]合併肝微粒體)於pH 7.4之100 Mm K 2HPO 4/KH 2PO 4中之溶液與0.0225 mg/ml來自綠色木黴的丙甲菌素(alamethicin) (Sigma-Aldrich)組合。將混合物在冰上培育15分鐘。在室溫下培育15分鐘之後，向各孔中添加5µL此混合物，且補充含有pH 7.4的100 mM K 2HPO 4/KH 2PO 4、2.6 mM NADP+、6.6 mM葡萄糖-6-磷酸鹽、6.6 mM MgCl 2、0.8 U/mL葡萄糖-6-磷酸鹽去氫酶、0.1 mM檸檬酸鈉及6.8 mM二磷酸尿苷-葡糖醛酸的5 µL NADPH輔因子再生溶液(Corning® Gentest™ UG反應混合物)。在反應開始時各分析物化合物之最終濃度為1 µM。在37℃下培育反應物且在0、5、15、30、40、50、60及70分鐘之時間點收集樣本用於進一步分析。使用不含分析物化合物之反應來收集背景資料。
在收集樣本的時間點時，用30 µL的72%乙腈、8%甲醇、0.1%甲酸，19.9%水及內標(IS)之溶液淬滅樣本。在將10 µL經淬滅之反應物稀釋至40 µL去離子水中之後，在4℃下在離心機中以4,000 rcf速度旋轉反應培養盤30分鐘，得到分析培養盤。
使用與四極飛行時間質譜儀有關之固態萃取，使用Agilent QToF 6530 RapidFire 360系統，用C4型A固態料匣對分析培養盤進行分析。在正性或負性電離模式中進行分析。移動相含有用於將分析物裝載至固態萃取匣上之0.1%甲酸水溶液，及用於以正性電離模式溶離至質譜儀中的含0.1%甲酸之乙腈，或供裝載之0.1%乙酸水溶液及用於以負電離模式萃取之含0.1%乙酸之乙腈。將個別化合物與IS之積分計數的峰面積比率繪製為對數對比時間之半對數圖。使衰減之初始線性部分擬合至線性回歸方程式以導出分析物衰變之半衰期。
使用以下方程式計算分析物化合物代謝之藥理學參數：
參數 方程式
半衰期
Figure 02_image2447
固有清除率(活體外)
Figure 02_image2449
固有清除率
Figure 02_image2451
預測的肝清除率
Figure 02_image2453
肝萃取
Figure 02_image2455
其中： 計算活體外固有清除率
CL int, in vitro = ln 2
半衰期 * 濃度
其中濃度係指反應中之蛋白質濃度(mg/ml)。
系統 濃度
「混合輔因子」肝微粒體 (+UDPGA +NADPH) 1. 0 mg蛋白質/mL
計算活體內固有清除率此按比例將活體外固有清除率增大至將針對肝臟組織之整個質量預測之值(但不受血流限制)。該值取決於肝臟之尺寸(物種依賴型)及按需要取決於微粒體蛋白質之產率(假定為與物種無關)。
CL int = CL int, in vitro* 肝臟質量 * 產率
體重
基質 產率
微粒體部分 45 mg/g肝臟
物種 體重 肝臟重量
   kg g
人類 70 1800
計算經預測之清除率肝清除率將視固有清除率與肝血流之相互關係而定，且使用多種方法自活體外資料預測。
CL= CL int*Q H
CL int+ Q H
物種 肝血流
   L/hr/kg
人類 1. 3
計算肝萃取肝萃取經報導為表現為一定比例肝血流之預測清除率。 E = CL / QH   * 100%
預測的肝清除率報導於下表中。
實例 預測的肝清除率 ( 預測清除率 ) (L/h/kg)
1 0.2
2 0.14
3 0.23
4 0.82
5 0.21
6 0.21
7 0.31
8 0.26
9 ＜0.11
10 0.17
13 0.25
14 0.3
15 0.2
16 0.33
17 0.16
18 0.15
19 0.38
20 0.14
21 ＜0.11
22 0.18
23 0.83
24 0.13
25 0.44
26 0.28
27 0.15
28 0.19
29 0.31
30 0.28
31 0.28
32 0.47
33 0.3
34 0.59
35 0.31
36 0.24
37 0.52
38 0.32
39 ＜0.11
40 ＜0.11
41 0.36
42 0.23
43 0.35
44 0.18
45 0.23
46 0.3
47 0.28
48 0.22
49 0.78
50 ＜0.11
51 ＜0.11
52 ＜0.11
53 0.54
54 0.23
55 0.26
56 ＜0.11
57 ＜0.11
59 ＜0.11
60 ＜0.11
61 ＜0.11
62 0.4
63 ＜0.11
64 0.21
65 0.43
66 0.74
67 0.31
68 ＜0.11
69 ＜0.11
70 0.13
71 ＜ 0.11
72 0.74
73 0.27
74 0.79
75 0.83
76 0.805
77 0.55
78 0.42
79 0.53
80 0.31
81 0.64
82 0.22
83 ＜ 0.11
84 0.38
85 0.22
86 ＜ 0.11
87 ＜ 0.11
88 0.51
89 0.53
90 0.6
91 0.3
92 0.19
93 0.87
94 ＜ 0.11
95 0.4
96 1.07
97 0.21
98 0.44
99 0.14
100 ＜ 0.11
101 0.4
102 0.31
103 0.31
104 0.76
105 0.38
106 ＜ 0.11
107 0.83
108 0.26
109 0.74
110 0.42
111 0.195
112 0.55
113 0.59
114 0.355
115 0.5
116 0.44
117 ＜ 0.11
118 0.7
119 ＜ 0.11
120 ＜ 0.11
121 0.16
122 ＜ 0.11
123 0.31
124 0.19
125 0.155
126 0.28
127 0.4
128 ＜ 0.11
129 0.19
130 0.33
131 0.24
132 0.215
133 0.335
134 ＜ 0.11
135 ＜ 0.11
136 0.54
137 0.29
138 0.45
139 0.43
140 0.56
141 0.33
142 0.53
143 0.32
145 0.5
146 0.44
147 0.7
148 0.69
152 0.7
153 0.31
154 0.29
155 0.33
156 0.33
157 0.46
158 0.23
159 0.36
160 0.3
161 0.23
162 ＜ 0.11
163 0.3
164 0.4
165 0.24
166 0.29
167 0.36
168 ＜ 0.11
169 0.32
170 0.38
172 0.57
173 0.3
174 0.34
175 0.94
176 ＜ 0.11
177 0.42
178 0.59
179 0.21
180 0.38
181 0.17
182 0.46
184 ＜ 0.11
185 0.72
186 0.69
187 0.89
188 1.05
189 0.51
190 0.41
191 0.47
192 0.78
193 0.41
194 0.28
195 0.57
196 0.35
197 0.36
198 0.31
199 ＜ 0.11
200 0.17
201 0.18
202 0.315
203 0.29
204 0.32
205 0.3
206 0.21
207 0.36
208 0.23
209 0.51
210 0.265
211 0.49
212 ＜ 0.11
213 0.55
214 0.98
216 ＜ 0.11
217 0.165
218 0.47
219 0.17
220 0.39
221 0.21
222 0.3
223 0.21
224 0.45
225 0.21
226 0.22
228 0.29
229 0.52
230 0.7
231 0.49
232 1.12
233 0.62
234 ＜ 0.11
235 0.505
236 ＜ 0.11
237 0.67
238 0.52
239 ＜ 0.11
240 0.82
241 0.59
242 ＜ 0.11
243 0.61
244 0.34
245 0.27
246 0.28
247 0.41
248 1.07
249 0.93
250 ＜ 0.11
251 ＜ 0.11
252 ＜ 0.11
253 0.84
254 ＜ 0.11
255 0.49
256 0.32
257 0.35
258 0.43
259 0.2
260 0.65
261 0.48
262 ＜ 0.11
263 0.42
264 0.24
265 0.34
266 0.37
267 0.275
268 0.22
269 0.35
270 0.27
271 ＜ 0.11
272 0.58
273 0.42
274 0.48
275 0.73
276 0.385
277 0.43
278 0.18
279 0.5
280 0.24
281 0.4
282 0.49
283 0.52
284 ＜ 0.11
285 ＜ 0.11
286 0.157
287 0.63
288 0.305
289 0.115
290 0.505
291 ＜ 0.11
292 0.57
293 ＜ 0.11
294 0.5
295 0.5
296 0.32
297 0.15
298 ＜ 0.11
299 0.31
300 ＜ 0.11
301 0.303
302 0.16
303 0.24
304 0.32
305 0.28
306 0.36
307 0.32
308 0.35
309 0.31
310 0.38
311 0.42
312 0.28
313 0.43
314 0.3
315 0.34
316 0.28
317 0.16
318 ＜ 0.11
319 ＜ 0.11
320 0.25
321 0.38
322 0.74
323 0.26
324 0.17
325 0.34
326 0.74
327 0.18
328 0.66
329 0.47
330 0.19
331 0.24
332 ＜ 0.11
333 ＜ 0.11
334 0.2
335 0.29
336 0.42
337 0.29
338 0.78
339 ＜ 0.11
340 ＜ 0.11
341 0.34
342 0.24
343 0.38
344 ＜ 0.11
345 0.23
346 0.47
347 0.33
348 0.57
349 ＜ 0.11
350 0.38
351 0.12
352 ＜ 0.11
353 ＜ 0.11
354 0.45
355 0.2
356 0.43
357 ＜ 0.11
358 0.39
359 ＜ 0.11
360 ＜ 0.11
361 0.17
362 0.97
363 0.465
364 0.23
365 0.28
366 0.33
367 0.65
368 ＜ 0.11
369 0.26
370 0.4
371 0.18
372 0.47
373 1.17
374 0.39
375 0.255
376 0.23
377 0.19
378 0.33
379 0.21
380 ＜ 0.11
381 ＜ 0.11
382 ＜ 0.11
383 0.52
384 ＜ 0.11
385 0.32
386 0.12
387 0.5
388 0.31
389 ＜ 0.11
390 0.45
391 0.325
392 0.19
393 0.3
394 0.25
395 ＜ 0.11
396 0.52
397 0.17
398 0.61
399 0.2
400 ＜ 0.11
401 0.415
402 0.7
403 0.297
404 ＜ 0.11
405 0.33
406 0.23
407 0.225
408 0.605
409 ＜ 0.11
410 0.89
411 0.56
412 ＜ 0.11
413 ＜ 0.11
414 0.7
415 0.26
416 0.25
417 0.76
418 0.29
419 0.44
420 0.21
421 ＜ 0.11
422 0.16
423 ＜ 0.11
424 0.14
425 0.4
426 0.276
427 ＜ 0.11
428 0.535
429 0.23
430 ＜ 0.11
431 0.23
432 ＜ 0.11
433 ＜ 0.11
434 0.19
435 0.37
436 ＜ 0.11
437 0.16
438 1.12
439 0.36
440 0.3
441 0.18
442 0.22
443 0.66
444 0.248
445 0.58
447 0.3
448 ＜ 0.11
449 0.26
450 ＜ 0.11
451 0.29
452 0.43
453 0.23
454 0.28
455 ＜ 0.11
456 ＜ 0.11
457 0.47
458 ＜ 0.11
459 ＜ 0.11
460 0.75
461 0.43
462 ＜ 0.11
463 0.14
464 0.24
465 ＜ 0.11
466 0.23
468 0.13
470 ＜ 0.11
471 0.24
472 ＜ 0.11
475 0.12
476 0.13
477 0.3
478 0.19
479 0.56
480 ＜ 0.11
481 ＜ 0.11
482 0.29
483 0.15
484 0.207
485 0.22
486 0.3
487 0.32
488 0.6
489 ＜ 0.11
490 0.22
491 0.76
492 ＜ 0.11
493 1.15
494 0.79
495 0.35
496 1.09
497 0.32
498 ＜ 0.11
499 0.21
500 0.58
501 0.69
502 0.16
503 ＜ 0.11
504 0.21
505 ＜ 0.11
506 0.75
507 1.15
508 0.15
509 0.7
510 0.87
511 1.12
512 0.46
513 0.31
514 0.91
515 0.45
516 ＜ 0.11
517 ＜ 0.11
518 0.32
519 0.21
520 0.375
521 0.405
522 ＜ 0.11
523 0.3
524 0.43
525 0.12
526 0.45
527 0.22
528 0.45
529 0.27
530 0.63
531 0.135
532 ＜ 0.11
533 0.6
534 0.91
535 0.25
536 0.145
537 0.2
539 0.38
540 0.20
541 0.22
542 1.2
543 0.28
544 0.19
545 0.40
546 0.53
547 0.44
548 0.45
549 0.72
552 ＜ 0.11
553 0.25
554 0.25
555 0.11
556 1.17
557 0.13
558 0.24
559 0.41
560 0.35
561 0.57
563 0.22
564 0.205
565 0.36
567 0.46
568 0.29
569 1.02
570 0.11
571 0.53
573 0.39
574 0.115
575 0.52
576 0.48
577 0.45
578 0.28
579 0.96
580 0.35
581 0.38
582 0.91
583 0.62
585 0.14
586 0.46
587 0.41
588 0.39
589 0.49
591 0.42
592 0.7
593 0.5
594 0.26
595 0.37
596 1.17
597 0.59
598 1.15
599 0.74
600 0.4
601 0.23
602 0.17
603 0.17
604 0.27
605 0.3
606 0.11
607 0.18
608 0.11
609 0.11
610 0.21
611 0.29
612 0.23
613 0.39
614 0.11
615 0.14
616 0.50
617 0.22
619 0.40
620 0.40
621 0.64
622 0.38
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635 0.11
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640 0.51
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643 0.30
644 0.48
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684 0.18
685 0.14
686 0.24
687 0.52
688 0.62
689 0.31
690 0.36
691 0.25
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698 0.38
699 0.28
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702 0.16
703 0.34
704 0.11
705 0.80
706 0.73
707 0.24
708 0.45
709 0.53
710 0.66
711 0.38
712 0.41
713 0.15
714 0.11
715 0.12
716 0.13
717 0.45
718 0.11
719 0.11
720 0.32
721 0.47
722 0.11
723 0.21
724 0.40
725 0.57
726 0.33
727 0.33
728 0.50
729 0.11
730 0.11
731 0.62
732 0.49
733 0.23
734 0.48
735 0.43
736 0.14
737 0.11
738 0.56
739 0.11
740 0.13
742 0.11
743 0.40
744 0.11
745 0.11
746 0.30
747 0.44
748 0.11
749 0.26
750 0.25
751 0.43
752 0.11
753 0.62
754 0.36
755 0.59
756 0.46
757 0.26
758 0.27
759 0.11
760 0.39
761 0.11
762 0.11
763 0.11
764 0.19
765 0.11
766 0.18
767 0.11
768 0.165
769 0.22
770 0.11
771 0.11
772 0.11
773 0.11
774 0.125
775 0.19
776 0.19
777 0.27
778 0.22
779 0.11
780 0.11
781 0.19
782 0.67
783 0.11
784 0.11
785 0.11
786 0.11
788 0.33
789 0.34
790 0.18
791 0.29
792 0.37
793 0.34
794 0.37
795 0.11
796 0.11
797 0.43
798 0.32
799 0.16
800 0.11
801 0.19
802 0.14
803 0.80
804 0.69
805 0.72
806 0.43
807 0.20
808 0.21
809 0.17
810 0.41
811 0.60
812 0.11
813 0.11
814 0.37
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817 0.54
818 0.36
819 0.19
820 0.16
821 0.16
822 0.11
823 0.11
824 0.46
825 0.11
826 0.22
827 0.43
828 0.51
829 0.11
830 0.15
831 0.17
832 0.86
833 0.59
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836 0.11
837 0.11
838 0.26
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841 0.37
842 0.11
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851 0.15
852 0.27
853 0.54
854 0.14
855 0.33
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858 0.53
859 0.11
860 0.11
861 0.11
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863 0.29
865 0.26
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867 0.11
868 0.21
869 0.39
870 0.11
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872 0.11
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890 0.31
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892 0.33
893 0.11
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896 0.27
897 0.13
898 0.58
899 0.24
900 0.11
901 0.27
902 0.52
903 0.11
904 0.67
905 0.26
906 0.26
907 0.51
908 0.31
909 0.22
910 0.17
911 0.11
912 0.11
913 0.23
914 0.36
915 0.24
916 0.11
917 0.11
918 0.29
919 0.25
920 0.28
921 0.17
922 0.11
923 0.11
924 0.14
925 0.35
926 0.11
儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述了前述內容，但熟習此項技術者應瞭解，可在隨附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。此外，本文中所提供之各參考文獻係以全文引用之方式併入本文中，其併入程度如同各參考文獻單獨以引用的方式併入之程度相同。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。
Figure 111150028-A0101-11-0001-2

Claims (67)

  1. 一種式(I-A-1)化合物：
    Figure 03_image001
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-S-R 1b、-S(O)R 1b、-S(O)(NH)R 1b、-S(O) 2R 1b、-S(O) 2N(R 1b)(R 1c)、-S(O)(NR 1b)R 1c、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、-C(O)R 1b或-C(O)OR 1c, 其中該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自視情況經一至四個Z 1取代； 環A為C 6-10芳基或雜芳基，各視情況經一至四個Z 1a取代； 環B為C 6-10芳基或雜芳基，各視情況經一至四個R 4取代； R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-OR 2a、-S-R 2a、-S(O)R 2a、-S(O)(NH)R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O)(NR 2a)R 2b， 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1取代； X 1、X 2及X 3各自獨立地為-N=、-C(H)=或-C(R 8)=； R 3為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CN、-NO 2、-OR 3a、-C(O)R 3a、-CH 2C(O)OR 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)C(O)R 3b、-N(R 3a)C(O)OR 3b、-N(R 3a)C(O)N(R 3b) 2、-C(O)NHS(O) 2R 3a、-C(O)NR 3aS(O) 2R 3b、-C(O)NR 3aS(O) 2NR 3bR 3c、-C(O)NR 3a-S(O)(=NR 3b)R 3c、-S(O) 2R 3a、-S(O) 2OR 3a、-S(O) 2N(R 3a)(R 3b)、-N(R 3a)S(O) 2R 3b、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-S(O)(=NR 3a)R 3b、-S(O)(=NR 3a)NR 3b、-S(=NR 3a)(=NR 3b)R 3c、-P(O)(OR 3a)(R 3b)、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)、-B(OR 3a)(OR 3b)，或-O-C 1-6烷基-C(O)OR 3a，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 3d取代； 各R 3a、R 3b及R 3c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-8烷氧基烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-N(R 9a)C(O)-O-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-CH 2CH(N(R 9a) 2)C(O)OR 9b、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-CH 2OP(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或C 1-6烷基-雜環基； 其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代， 各R 4獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基(oxo)、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)O-R 4a、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a) 2(R 4b) +、-N(R 4a)-C(O)R 4b、-N(R 4a)C(O)O(R 4b)、-N(R 4a)C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2(R 4b)、-N(R 4a)S(O) 2-N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2O(R 4b)、-OC(O)R 4a、-OC(O)OR 4a、-OC(O)-N(R 4a)(R 4b)、-S-R 4a、-S(O)R 4a、-S(O)(NH)R 4a、-S(O) 2R 4a、-S(O) 2N(R 4a)(R 4b)、-S(O)(NR 4a)R 4b或-Si(R 4a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 或兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個Z 1b取代； R 5a及R 5b各自獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 5a1或-N(R 5a1)(R 5a2)； 或R 5a及R 5b與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個R 5a3取代； 各R 5a1及R 5a2獨立地為H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個R 5a4取代； V為-C(O)-、-O-、-N(R 6a)-或-C(R 6b)(R 6c)-； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基或雜環基各自視情況經C 1-6烷基、F或-CN取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、-C 1-6烷基-N(R 9a)(R 9b)、-CN、-OR 6c1或-N(R 6c2)(R 6c3)，其中該烷基、環烷基或雜環基各自視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6b及R 6c與其所連接之原子組合形成C 3-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個R 6b1取代； 或R 6a或R 6c與一個R 4基團及其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個R 10取代； Y為-N(R 7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O)(=NH)-或-S(O)(=NR 7)-； 各R 1a、R 3d、R 5a3、R 5a4、R 6b1及R 10獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2或-C(O)N(R 2a)(R 2b)，其中該雜環基或雜芳基視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基取代；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2、R 6c3及R 7獨立地為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 各R 8獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、CO 2H-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 各R 9a及R 9b獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，或R 9a及R 9b一起形成6員雜環基； 各Z 1獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1a取代； 各Z 1a獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 各Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、CO 2H、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 各R 1b、R 1c、R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 4c、R 9c、R 9d、R 12a、R 12b及R 12c獨立地為H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代；及 各R 3e獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-CH2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)；其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代，其中各雜芳基具有5至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子；且 其中各雜環基具有3至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子。
  2. 如前述請求項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，各視情況經一至三個Z 1取代。
  3. 如前述請求項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為雜環基、C 6-10芳基或6員雜芳基，各視情況經一至三個Z 1取代， 其中Z 1獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、側氧基、-OH、-CN或-NO 2、C 3-10環烷基、具有一至三個雜原子之3員至12員雜環基，或具有一至三個雜原子之5員至10員雜芳基。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5a為H；且 R 5b為H、C 1-6烷基、F、Cl、-OR 5a1、-CN、C 3-10環烷基或雜環基。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5a及R 5b各自為H。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為-O-。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ia)之結構：
    Figure 03_image2458
    ， 其中 下標p為1、2或3。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環A為C 6-10芳基或5員至10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一至三個Z 1a取代， 其中各Z 1a獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-OR 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)，各視情況經Z 1b取代。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環A為苯基或5員至6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基視情況經一至三個Z 1a取代。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環A為
    Figure 03_image2460
    ， 其中各環視情況經一或兩個Z 1a取代。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環A為
    Figure 03_image2462
    ， 其中各環視情況經一或兩個Z 1a取代。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ib)之結構：
    Figure 03_image2464
    ， 其中 下標p為1、2或3；及 下標q為0、1或2。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ib-1)之結構：
    Figure 03_image2466
    ， 其中 下標p為1、2或3；及 下標q為0、1或2。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環B為苯基或5員至6員雜芳基，其中該苯基或雜芳基視情況經一至四個R 4取代。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環B為
    Figure 03_image2468
    ， 各視情況經一或兩個R 4取代。
  16. 如請求項1至13或15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環B為
    Figure 03_image2470
    ， 各視情況經一或兩個R 4取代。
  17. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環B為
    Figure 03_image2472
    , 其視情況經一個或兩個R 4取代。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B經一個或兩個鹵素取代。
  19. 如請求項1至11、14至16或18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ic)之結構：
    Figure 03_image2474
    ， 其中 X A及X B各自獨立地為-CH=或-N=； 下標n為0、1、2或3；及 下標p為1、2或3。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X 1、X 2及X 3各自獨立地為-CH=、-C(F)=、-C(Cl)=、-C(Br)=或-C(CN)=。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 V為-O-、-NH-或-CH 2-。
  22. 如請求項1至12、14至16或18至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Id)之結構：
    Figure 03_image2476
    ， 其中 X A及X B各自獨立地為-CH=或-N=； 下標n為0、1、2或3；及 下標p為1、2或3。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 其中各Z 1獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、雜環基-C 1-6烷基、雜環基-C 1-6鹵烷基、雜芳基-C 1-6烷基、雜芳基-C 1-6鹵烷基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 12a)(R 12b)， 其中該雜芳基或雜環基各自視情況經一至四個鹵素、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環基或-CN取代。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各Z 1獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、側氧基、-OH、-CN或-NO 2、C 3-10環烷基、具有一至三個雜原子之3員至12員雜環基，或具有一至三個雜原子之5員至10員雜芳基。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各Z 1獨立地為C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-CN，或具有一至三個雜原子之5員至6員雜芳基。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各Z 1獨立地為鹵素、C 1-6鹵烷基、C 1-3烷氧基、C 3-10環烷基，或-CN。
  27. 如請求項1至6或20至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(I-A-2)之結構：
    Figure 03_image2478
    ， 其中 U為-CH=或-N=； X B為-CH=或-N=； R B為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素或-CN； X 1及X 2各自獨立地為-N=、-C(H)=或-C(R 8)=； X 3為-C(H)=； 各R 4獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-O-R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)O-R 4a、-C(O)N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a)(R 4b)、-N(R 4a) 2(R 4b) +、-N(R 4a)C(O)O(R 4b)、-N(R 4a)C(O)N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2-N(R 4b)(R 4c)、-N(R 4a)S(O) 2O(R 4b)、-OC(O)R 4a、-OC(O)OR 4a、-OC(O)-N(R 4a)(R 4b)、-S-R 4a、-S(O)R 4a、-S(O)(NH)R 4a、-S(O) 2R 4a、-S(O) 2N(R 4a)(R 4b)、-S(O)(NR 4a)R 4b或-Si(R 4a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 或兩個連接至相鄰環原子之R 4基團與其所連接之原子組合形成C 5-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個Z 1b取代； V為-C(O)-、-O-、-N(R 6a)-或-C(R 6b)(R 6c)-； R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、-S(O) 2R 6a1或-S(O) 2N(R 6a1)(NR 6a2)，其中該環烷基或雜環基各自視情況經C 1-6烷基、F或-CN取代； 各R 6b及R 6c獨立地為H或C 1-6烷基； 各R 1a、R 3d、R 5a3、R 5a4及R 10獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2或-C(O)N(R 2a)(R 2b)，其中該雜環基或雜芳基視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基取代；及 各R 6a1、R 6a2、R 6c1、R 6c2、R 6c3及R 7獨立地為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 各R 8獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、CO 2H-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 各R 9a及R 9b獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； 各Z 1獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1a取代； 各Z 1a獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b或-Si(R 12a) 3； 其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代； 各Z 1b獨立地為C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、CO 2R 3e、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH(C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S(雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在各例中視情況經以下取代：一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、CO 2H、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 各R 1b、R 1c、R 2a、R 2b、R 4a、R 4b、R 4c、R 9c、R 9d、R 12a、R 12b及R 12c獨立地為H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代；及 各R 3e獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-C 3-8環烷基、-C 1-4烷基-雜環基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-P(O)(OR 9c) 2、-CH2P(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)；其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經一至四個Z 1b取代；其中各雜芳基具有5至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子；及 其中除非另外說明，否則各雜環基具有3至12個環成員且具有一至四個各自獨立地為N、O或S之雜原子；及 m為0、1或2。
  28. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 1-6烷基-雜環基、C 1-6烷基-C 6-10芳基、C 1-6烷基-雜芳基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基-C 1-6烷基、C 1-6烷基-雜環基-C 1-6烷基、-CN、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-C(O)N(R 2a)(R 2b)、-C(O)NR 2cS(O) 2R 2a、-S(O) 2R 2a、-S(O) 2N(R 2a)(R 2b)或-S(O) 2NR 2cC(O)R 2a，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基各自視情況經一至四個Z 1b取代， 其中各Z 1b獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、雜環基-C 1-6烷基、雜環基-C 1-6鹵烷基、雜芳基-C 1-6烷基、雜芳基-C 1-6鹵烷基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2或-C(O)N(R 12a)(R 12b)。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2為C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、雜芳基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基、C 1-6烷基-雜環基、C 1-6烷基-C 3-10環烷基-C 1-6烷基、C 1-6烷基-雜環基-C 1-6烷基，或C 1-6烷基-雜芳基，各視情況經一至四個Z 1b取代。
  30. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2為C 1-6烷基，其視情況經一至四個Z 1b取代。
  31. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為C 3-10環烷基或雜環基，各視情況經一至四個Z 1b取代。
  32. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2為C 1-6烷基-雜環基-C 1-6烷基或C 1-6烷基-雜環基，各視情況經一至四個Z 1b取代。
  33. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 2為C 1-6烷基-C 3-10環烷基或C 1-6烷基-C 3-10環烷基-C 1-6烷基，各視情況經一至四個Z 1b取代。
  34. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為
    Figure 03_image2480
    。
  35. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3為H、鹵素、雜芳基、-C(O)NH 2、-C(O)OH、-CH 2C(O)OR 3a、-C(O)OR 3a、-C(O)N(R 3a)S(O) 2(R 3b)、-S(O) 2NHC(O)R 3a、-P(O)(OR 3a)(OR 3b)、-C(O)N(R 3a)S(O) 2N(R 3b)(R 3c)或-O-C 1-6烷基-C(O)OR 3a，其中該雜芳基視情況經一至四個R 3d取代。
  36. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3為5員至6員雜芳基，其視情況經一至四個R 3d取代。
  37. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3為-C(O)OR 3a。
  38. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3a為H、C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-N(R 9a)C(O)-O-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、C 1-4烷基-C(O)N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2CH(N(R 9a) 2)C(O)OR 9b、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-CH 2OP(O)(OR 9c) 2、-OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-C(O)OCH 2P(O)(OR 9c) 2、-P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OP(O)(R 9c)(OR 9d)、-CH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(OR 9d)、-P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OP(O)(N(R 9c) 2) 2、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2) 2、-P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OP(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-CH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-C(O)OCH 2P(O)(N(R 9c) 2)(OR 9d)、-P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OP(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-CH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)、-C(O)OCH 2P(O)(R 9c)(N(R 9d) 2)或C 1-6烷基-雜環基，其中該烷基或雜環基各自視情況經一至四個鹵素取代。
  39. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3為H、-Br、
    Figure 03_image2482
    Figure 03_image2484
    。
  40. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3為-C(O)OH。
  41. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R 4獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、側氧基、-CN或-OR 4a。
  42. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R 4獨立地為C 1-6烷基、鹵素、側氧基、-CN或-OR 4a。
  43. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R 4獨立地為C 1-6烷基、鹵素、側氧基、-OH或-CN。
  44. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R 4獨立地為F、側氧基或-CN。
  45. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 6a為H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基或雜環基。
  46. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R 6b及R 6c獨立地為H、C 1-3烷基、F、Cl或-CN。
  47. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為C 1-9烷基、鹵素或-O(C 1-9烷基)。
  48. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 下標p為1或2。
  49. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 下標n為0、1或2。
  50. 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為雜環基、C 6-10芳基或6員雜芳基，各視情況經一至三個C 1-6鹵烷基、鹵素或-CN取代； R B為甲基、鹵素、-CN或-OCH 3； R 2為
    Figure 03_image2486
    ； R 3為-C(O)R 3a； R 3a為H、C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-N(R 9a)C(O)-O-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-N(R 9a)(R 9b)、-C 1-4烷基-O-C(O)-C 1-4烷基-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2CH(N(R 9a) 2)C(O)OR 9b、-P(O)(OR 9c) 2、-OP(O)(OR 9c) 2、-CH 2P(O)(OR 9c) 2、-CH 2OP(O)(OR 9c) 2或C 1-6烷基-雜環基，其中該烷基或雜環基各自視情況經一至四個鹵素取代； 各R 4獨立地為F、側氧基或-CN； V為-CH 2-； R 5a及R 5b各自為H；及 Y為-O-；及 各R 8獨立地為H或鹵素； 各R 9a、R 9b及R 9c獨立地為H或C 1-6烷基； m為0或1；及 n為1或2。
  51. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有實例1至926中任一者之結構。
  52. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構
    Figure 03_image2488
    Figure 03_image2490
    。
  53. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上有效量之如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  54. 如請求項53之醫藥組合物，其進一步包含一或多種另外治療劑。
  55. 如請求項53之醫藥組合物，其用於治療類升糖素肽1受體(GLP-1R)介導之疾病或病狀。
  56. 一種治療GLP-1R介導之疾病或病狀的方法，其包含向有需要個體投與醫藥學上有效量之如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  57. 如請求項56之方法，其中該疾病或病狀包含肝病。
  58. 如請求項57之方法，其中該疾病或病狀包含肝纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝硬化、代償性肝纖維化、失代償性(decompensated)肝纖維化、肝細胞癌、原發性膽汁性肝硬化(PBC)或原發性硬化性膽管炎(PSC)。
  59. 如請求項58之方法，其中該疾病或病狀包含非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
  60. 如請求項58之方法，其中該疾病或病狀包含非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
  61. 如請求項56之方法，其中該疾病或病狀包含代謝疾病。
  62. 如請求項56之方法，其中該疾病或病狀包含I型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前期(pre-diabetes)、特發性1型糖尿病、潛伏性自體免疫糖尿病、年輕人成年型糖尿病、早發性糖尿病、營養不良相關糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝臟胰島素抗性、葡萄糖耐受性不良、糖尿病神經病變、糖尿病性腎病變、腎病、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能異常、內臟脂肪沈積、肥胖、飲食障礙、睡眠呼吸中止、體重增加、糖癮、血脂異常、高胰島素血症、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、左心室肥大、帕金森氏病、周邊動脈疾病、黃斑變性、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、心絞痛、經前症候群、栓塞、動脈粥樣硬化、葡萄糖代謝異常、血管再狹窄、癡呆或阿茲海默氏病。
  63. 如請求項56至62中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與另外治療劑組合投與。
  64. 如請求項54之醫藥組合物或如請求項63之方法，其中該另外治療劑包含抗肥胖劑，包括(但不限於)肽YY或其類似物、2型神經肽Y受體(NPYR2)促效劑、NPYR1促效劑、NPYR5拮抗劑、1型大麻受體(CB1 R)拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如奧利司他(orlistat))、人類前胰島(proislet)肽(HIP)、黑皮質素(melanocortin)受體4促效劑(MC4R)(例如塞諾肽(setmelanotide))、黑色素濃集激素受體1拮抗劑、法尼醇(famesoid) X受體(FXR)促效劑(例如奧貝膽酸(obeticholic acid))、細胞凋亡信號調節激酶(ASK-1)抑制劑、唑尼沙胺(zonisamide)、苯丁胺(phentermine) (單獨或與托吡酯(topiramate)組合)、去甲腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑(例如苯丙胺(buproprion))、類鴉片受體拮抗劑(例如納曲酮(naltrexone))、去甲腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑與類鴉片受體拮抗劑之組合(例如安非他酮(bupropion)與納曲酮之組合)、GDF-15類似物、西布曲明(sibutramine)、膽囊收縮素促效劑、澱粉素及其類似物(例如普蘭林肽(pramlintide))、瘦素及其類似物(例如美曲普汀(metroleptin))、血清素激導性藥劑(例如氯卡色林(lorcaserin))、甲硫胺酸胺基肽酶2 (MetAP2)抑制劑(例如貝洛尼布(beloranib)或ZGN-1061)、苯二甲嗎啉(phendimetrazine)、二乙胺苯酮(diethylpropion)、苄非他明(benzphetamine)、SGLT2抑制劑(例如恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、舍格列淨依碳酸酯(sergliflozin etabonate)、瑞格列淨依碳酸酯(remogliflozin etabonate)或埃格列淨(ertugliflozin))、SGLTL1抑制劑、雙重SGLT2/SGLT1抑制劑、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、AMP-活化蛋白激酶(AMPK)活化劑、生物素、MAS受體調節劑、或升糖素受體促效劑(單獨或與另一GLP-1 R促效劑，例如利拉魯肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、利司那肽(lixisenatide)或司美魯肽(semaglutide)組合)、過氧化體增殖物活化受體α (PPARα)促效劑、魚油、乙醯基-CoA羧化酶(ACC)抑制劑、TGFβ拮抗劑、GFRAL促效劑，及/或其醫藥學上可接受之鹽。
  65. 一種製造用於治療有需要人類之GLP-1R介導之疾病或病狀之藥劑的方法，其特徵在於使用如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  66. 一種如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療GLP-1R介導之疾病或病狀之藥劑。
  67. 如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要人類之GLP-1R介導之疾病或病狀。
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