CN117586230A - 降解ebna1的protac化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

降解ebna1的protac化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及降解EBNA1的PROTAC化合物及其制备方法和应用。该PROTAC化合物能够有效降解癌细胞中的EBNA1蛋白，并具有抑制EBV阳性肿瘤细胞增殖、侵染的能力，对治疗EBV阳性肿瘤具有独特靶向性。且由于EBNA1是EB病毒蛋白，因此不会对正常人体蛋白产生伤害，这决定了降解EBNA1药物具有非常好的特异性以及应用价值。

Description

降解EBNA1的PROTAC化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及降解EBNA1的PROTAC化合物及其制备方法和应用。
背景技术
EBV是第一个被鉴定为与人类癌症相关的病毒，与多种人类恶性肿瘤有关，包括淋巴增殖性恶性肿瘤(如伯基特淋巴瘤(BL)和霍奇金淋巴瘤(HD))以及上皮肿瘤(包括鼻咽癌(NPC)和胃癌)。EBNA1是一种EBV编码的核抗原，在EBV基因组的维持和复制以及有丝分裂后的EBV基因组分离中起关键作用，也是唯一在所有类型的EBV感染细胞中表达的EBV蛋白，因此，靶向EBNA1治疗将大大提升EBV+肿瘤防治水平。
PROTAC(proteolysis-targeting chimeras)是一种利用泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-Proteasome System，UPS)对靶蛋白进行降解的药物开发技术。在患者体内，PROTAC的靶蛋白配体和靶蛋白结合，E3泛素连接酶配体和细胞内的E3泛素连接酶的底物结合区结合，从而通过Linker把靶蛋白“拉近”到E3泛素连接酶旁边，实现UPS系统将靶蛋白降解。
UPS是人体自身的活性系统，是细胞内蛋白质降解的主要途径，可以参与人体80％的蛋白降解过程。2004年诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·西查诺瓦、阿弗拉姆·赫尔什科和美国科学家伊尔温·罗斯，以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解。利用UPS系统降解蛋白主要包括三个步骤：首先，泛素分子(Ubiquitin，Ub)通过共价结合和E1(泛素激活酶)结合，紧接着通过ATP依赖的方式泛素分子被激活；随后，激活的泛素分子被传递给E2(泛素结合酶)；第三，E3泛素连接酶利用共价结合将E2酶结合的泛素分子转移给底物蛋白，将底物蛋白标注，上述过程叫做蛋白的泛素化；最终，被泛素分子标记的底物蛋白被26S蛋白酶复合体识别并酶解。具体工作原理如图1所示。
人类基因组可以编码632个泛素连接酶，这些泛素连接酶可以被分成：RINGfinger(Really Interesting New Gene)、HECT(Homologous to E6-APCarboxylTerminus)、RBR(RING-Between-RING)和RCR(RINGCys-Relay)共四个家族，其中RING家族是在人体内最广泛表达的泛素连接酶。目前在药物设计领域经常被用为PROTAC靶点的E3泛素连接酶包括VHL、CRBN和IAPs，这三种泛素连接酶都属于RING家族。在机制上，HECT、RBR和RCR三个家族的成员具有至少一个有催化活性的半胱氨酸，可以和泛素C末端的氨基酸残基通过硫酯键结合。但是RING家族没有催化活性的半胱氨酸，因此需要借助E2酶的作用才能使泛素分子和底物蛋白结合。
PROTAC具备三个十分重要的优点：第一，PROTAC分子有高效催化降解功能，很低剂量就可以有很好的药效。比较于一些传统小分子抑制剂或抑制性多肽，PROTAC在较小催化量下就能完成对目标蛋白的降解，所以有较高的安全性。只要在细胞内还存有少量的PROTAC分子，药效就可以持续保持。第二，比较传统小分子和抗体的作用模式(需要抑制剂或单抗要有较高浓度才能够占据靶点的活性位点，阻断下游信号通路的转导)，PROTAC不是影响蛋白的功能，是介导靶蛋白降解，所以不需要作用于蛋白的活性位点以抑制其活性，只需与靶蛋白有一定的结合率就可以。第三，传统小分子药物的耐药性是因为细胞合成了更多的靶蛋白而引起的，而PROTAC是降解目标蛋白发挥作用，PROTAC可以克服此类小分子药物耐药性的问题。尤其值得关注的是，PROTAC非常适用于病毒蛋白的特异性靶向降解。本发明中如果利用PROTAC降解EBNA1，应该会有很高的特异性和安全性，因为EBNA1与体内其它蛋白没有同源关系，所以不会对人体正常组织造成危害。
Linker是连接PROTAC药物两个活性基团的重要结构，理论上不参与药效学的过程。随着对PROTAC技术研究的不断深入，研究者发现Linker结构本身的长度和分子层面结构对PROTAC药物的活性有着非常重要的影响作用。但是目前还没有Linker结构设计的通行的规则。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种降解EBNA1的PROTAC化合物及其制备方法和应用，该PROTACs化合物能对EBNA1产生良好的降解效果，可用于预防和/或治疗癌症。
本发明的第一方面，提供一种降解EBNA1的PROTAC化合物，所述PROTAC化合物为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其异构体、溶剂化物：
Linker为其中，环A为4-7元杂环基；
X1选自N或CH；
X2、X3各自独立地选自O、NH、或CH2、
m、n各自独立地选自0或1。
为了设计能靶向EBNA1的PROTAC蛋白降解剂，发明人前期分析了现有报道的EBNA1抑制剂VK-1760与EBNA1蛋白的共晶结构，发现VK-1760的侧链炔基所连接苯环暴露于溶剂区，是连接E3连接酶配体的最合适位点(图2中A、B)。基于VK-1760共晶结构，发明人选用了更高活性的EBNA1抑制剂VK-1850/>作为靶蛋白配体，将其与E3连接酶配体沙利度胺(Thalidomide)/>进行适当的linker连接。设计合成了一系列的新型靶向EBNA1的PRTOTAC降解剂(图2中B)，如EP-1224及EP-1226/>(图2中C)。
本发明在选择E3连接酶时充分考虑到了以下几个方面的要点：(1)选择主要功能或者单一功能是诱导蛋白降解的E3连接酶，对设计的非蛋白相关的功能要引起重视。考虑到E3连接酶在细胞生物代谢过程中的作用，避免因过度激活带来较强的毒理反应的可能性；(2)在开发时要充分考虑E3连接酶的组织和细胞层面的分布，要选择和靶蛋白同时表达的E3连接酶去设计PROTAC，从而高效的实现对靶蛋白的降解；(3)在选择E3连接酶的时候还要考虑到E3连接酶在人体内的表达量、活性以及其活性结构域等方面。因而，在本发明中，Thalidomide作为CRBN配体的一种相较于其他配体有以下几方面的固有优势：(1)特异性强；(2)分子量小以及(3)具有较好的成药性。
因此本发明选择了最优的Thalidomide作为E3连接酶配体进行PROTACs设计。替换E3连接酶可能导致所设计化合物失去/减弱目标蛋白降解活性以及降低药物的理化性质。
目前已知的小分子抑制剂如VK-1727以及VK-0941等的体内外EBNA1抑制活性差于VK-1850，因此本发明优选VK-1850作为合适的靶蛋白配体。
在本发明的一些实施方式中，环A与沙利度胺连接。
在本发明的一些实施方式中，环A为含有一个N原子的4-7元杂环基。其中，环A中的N原子与沙利度胺连接。
在本发明的一些实施方式中，环A选自哌啶环、四氢吡咯环或氮杂环丁烷。
在本发明的一些实施方式中，X2为CH2，m选自0或1。
在本发明的一些实施方式中，X3为O，n选自0或1。
在本发明的一些实施方式中，(X2)m为CH2或不存在；任选地，(X3)n为O或不存在。
在本发明的一些实施方式中，Linker选自
在后续活性筛选过程中，发明人发现刚性结构Linker具有有效的蛋白降解活性，柔性结构Linker则无活性或活性较差。
在本发明的一些实施方式中，所述PROTAC化合物选自：
本发明的第二方面，提供上述的PROTAC化合物的制备方法，包括以下步骤：
由化合物A和化合物B通过偶联反应制得；
其中，Linker如上述所定义；
X选自卤素原子，例如F、Cl、Br、I。
在本发明的一些实施方式中，所述偶联反应的温度为80～90℃，和/或，所述偶联反应的时间10-12h。
在本发明的一些实施方式中，所述偶联反应在催化剂和有机碱存在的条件下进行。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述催化剂包括双三苯基膦二氯化钯以及碘化亚铜；更优选地，双三苯基膦二氯化钯与碘化亚铜的摩尔比为0.2～0.8：1。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述有机碱包括三乙胺。
在本发明的一些优选的实施方式中，化合物A、化合物B、催化剂和有机碱的摩尔比为1：(1～1.2)：(0.05～0.2)：2～4。
在本发明的一些实施方式中，所述偶联反应在溶剂存在的条件下进行。优选地，所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺。
本发明的制备方法具有产率高，后处理简便，经济性好的优点。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，含有上述的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐、其异构体、溶剂化物。
在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物还包括一种或多种第二治疗活性剂；
优选地，所述第二治疗活性剂为抗肿瘤剂；
更优选地，所述抗肿瘤剂选自PD-1/PD-L1单抗。
本发明的化合物可与PD-1/PD-L1单抗联合用药，从而产生协同抗癌作用，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤效果，协同抑制肿瘤体积。
本发明中化合物及一种或多种第二治疗活性剂是作为单独实体向受试者同时、并行或顺序施用而无特定时间限制，其中此类施用在受试者的体内提供治疗有效水平的活性成分。
在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
药学上可接受的辅料可为赋形剂或载体，包括当与活性成分组合时允许成分保持生物活性且不与受试者的免疫系统反应的任何物质。包括(但不限于)膨松剂、冻干保护剂、缓冲剂、张力调节剂、等张剂、抗氧化剂、抗微生物剂、抗细菌剂、抗真菌剂、增溶剂、表面活性剂及润湿剂。
在本发明的一些实施方式中，所述PROTAC化合物或其药学上可接受的盐、其异构体、溶剂化物或者所述药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠。给药剂型可为片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、或冻干粉针剂。可以为普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
本发明的第四方面，提供上述的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐、其异构体、溶剂化物或上述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
在本发明的一些实施方式中，所述药物为抑制肿瘤生长的药物。
在本发明的一些实施方式中，所述癌症包括EBV阳性肿瘤。
在本发明的一些实施方式中，所述癌症选自鼻咽癌、黑色素瘤。
有益效果：
本发明提供了一种具有式(I)所示结构式的降解EBNA1的PROTAC化合物，该化合物能够有效降解癌细胞中的EBNA1蛋白，并具有抑制EBV阳性肿瘤细胞增殖、侵染的能力，对EBV阳性肿瘤细胞具有靶向性。体内实验也表明本发明的PROTAC化合物对治疗EBV阳性肿瘤具有独特靶向性。另外，由于EBNA1是EB病毒蛋白，因此不会对正常人体蛋白产生伤害，这决定了降解EBNA1药物具有非常好的特异性以及潜在的应用价值。
说明和定义
在本申请中，除非另有说明，否则本文中所使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常所理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本申请提供的术语的定义与本领域技术人员所通常理解的含义不相符时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本文中的术语“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。这些盐可以在化合物合成、分离、纯化期间就被制备，或者单独使用经过纯化的化合物的游离形式与适合的酸或碱反应。
本发明的化合物存在几何异构体以及立体异构体，根据本发明所述的“异构体”的具体例子例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
术语“互变异构体”是指官能团异构体的一种，其通过一个或多个双键位移而具有不同的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。
术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
术语“顺反异构体”是指分子中双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而存在的产生的不同空间排列方式所形成的不同构型。
本发明化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构体混合物拆分以制备个别对映异构体形式。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成对映异构体对的每一异构体的碱形式的盐(接着分步结晶和游离碱再生)、使用光学活性胺形成对映异构体对的每一对映异构体的酸形式的盐(接着分步结晶和游离酸再生)、使用光学纯酸、胺或醇形成对映异构体对的每一对映异构体中的每一种的酯或酰胺(接着为色谱分离和手性助剂去除)或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映异构体的混合物。
当用未表明立体化学的结构来命名或描绘所公开的化合物并且所述化合物具有至少一个导致异构的元素(如手性中心、双键、不能自由旋转的成环碳原子)时，所述名称或结构涵盖所述化合物的各异构体的混合物或者一种对映异构体相对于其他异构体增浓的混合物。
本发明的化合物能够以非溶剂化以及溶剂化形式存在，溶剂化包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式等价于未溶剂化形式，也涵盖在本发明的范围内。
本文中的术语“杂环基”是指环中包含一至多个杂原子的、饱和或部分饱和但非芳香性的单环或多环基团，所述杂原子一般选自N、O、S。该定义所述的“非芳香性”是指该基团独立存在时不具有芳香性。本发明不限制该基团通过环内或环外不饱和键与其他结构相连、或者通过单键与其他不饱和结构相连、或者在特定的条件下(如特殊溶剂中)而使其具有芳香性。
本文中的术语“4-7元杂环基”为单杂环基。所述杂环基独立地包括1-3个S、N和/或O，优选1个N。包括“4-7元饱和杂环基”和“4-7元部分饱和杂环基”，优选4-6元杂环基，进一步优选为4-6元饱和杂环基，更具体的例子包括4-6元饱和含氮杂环基。其中所述的“含氮杂环基”是指环状基团中至少含有一个氮原子，还可以包含其它结构的杂原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含1个氮原子和其他的1个或2个杂原子，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子；优选仅包含1个氮原子。
本文中的术语“受试者”包含哺乳动物及非哺乳动物。哺乳动物的实例包括(但不限于)人类、黑猩猩、猿、猴、牛、马、绵羊、山羊、猪；兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠及类似物。非哺乳动物的实例包括(但不限于)鸟、鱼及类似物。经常，受试者是人。
本文中的术语“治疗”是用于获得有益或所需临床结果的方法。出于本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于以下的一种或多种：存活率改善(死亡率降低)、对疾病的炎症反应降低、组织纤维化的量降低、疾病病变的外观好转、病理性病变限制于病灶部位、来自疾病的损害程度降低、疾病的持续时间减少和/或与疾病相关的症状的数量减少、程度降低或持续时间缩短。该术语包括施用本发明的化合物或药剂以预防或延缓疾病的症状、并发症或生物化学征候的发作，缓解症状或阻止或抑制疾病、病状或病症进一步发展。治疗可以是在疾病显现后症状的预防性(以预防或延缓疾病发作或预防其临床或亚临床症状显现)或治疗性抑制或缓解。
本文中的术语“预防”，包括预防与所预防的状态、疾病或障碍相关联，或者由所预防的状态、疾病或障碍引起的至少一种症状。
使用ChemBioDraw Ultra 14.0获得本文提供的化合物名称。
尽管示出本发明的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但具体实施例中所示的数值尽可能精确地报告。然而，任何数值均固有地含有由其各自测试测量中发现的标准偏差必然造成的某些误差。此外，本文中所公开的所有范围应理解为涵盖其中所包含的任何和所有子范围。例如，所述的范围“1至10”应视为包括最小值1与最大值10之间(包括1和10)的任何和所有子范围；即以1或大于1的最小值(例如1至6.1)开始和以10或小于10的最大值(例如5.5至10)结束的所有子范围。
当本发明的方面或实施方案以马库什群组或替代物的其它分组进行描述时，本发明不仅涵盖整体列出的整个群组，而且还包含单独群组的每个成员和主群组的所有可能亚组，且还包含缺乏一个或多个群组成员的主群组。本发明还设想了明确排除请求保护的发明中的任何群组成员中的一个或多个。
应理解在本文中无论何处用语言“包含”描述实施方案时，还提供了以“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的相似实施方案。在整个本说明书和权利要求书中，措辞“包含”或变型诸如“包括”或“含有”应理解为意指包括所述的整数或整数组但不排除任何其它整数或整数组。除非上下文另外需要，否则单数术语应包括复数且复数术语应包括单数。在术语“例如”或“诸如”之后的任何实例并不意指穷尽性或限制性。
除非另外定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在有冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明，其中：
图1为PROTAC工作原理示意图。
图2为本发明前期设计思路图，其中，A为VK-1760与EBNA1蛋白的共晶结构图，B为靶向EBNA1蛋白PROTAC降解剂的设计策略图，C为示例PROTAC EBNA1降解剂EP-1224及EP-1226的化学结构图。
图3为化合物EP-1215的核磁共振氢谱图。
图4为化合物EP-1215的核磁共振碳谱图。
图5为化合物EP-1219的核磁共振氢谱图。
图6为化合物EP-1219的核磁共振碳谱图。
图7为化合物EP-1224的核磁共振氢谱图。
图8为化合物EP-1224的核磁共振碳谱图。
图9为化合物EP-1226的核磁共振氢谱图。
图10为化合物EP-1226的核磁共振碳谱图。
图11为化合物EP-1228的核磁共振氢谱图。
图12为化合物EP-1228的核磁共振碳谱图。
图13为本发明实施例2的实验结果图。
图14为本发明实施例3T细胞对肿瘤细胞的杀伤效果图。
图15为本发明化合物与PD-1单抗联用对肿瘤体积的抑制结果图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例
本发明的已知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于北京伊诺凯科技、上海毕得医药科技、安徽泽升科技、上海皓鸿生物医药科技、韶远化学科技、南京艾康生物科技等公司；薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，柱层析使用烟台黄海硅胶100-200目硅胶为载体；化合物的结构是通过核磁共振(NMR)来确定，NMR位移以(ppm)的单位给出；NMR的测定是用(Bruker Avance III 400)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-de)，氘代氯仿(CDC13)，内标为四甲基硅烷(TMS)。化合物的纯度是通过高效液相(HPLC)来确定，HPLC的检测是用Shimadzu LC-20AHPLC系统。
实施例1
1.1中间体(4)的制备
1、中间体：2-溴-3-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(2)的制备
将2-溴-3-碘苯甲酸甲酯(1)(1g,2.93mmol)，三乙基硅基乙炔(0.49g,3.52mmol)，双三苯基二氯化钯(0.1g,0.15mmol)，碘化亚铜(0.06g,0.29mmol)，三乙胺(1.22mL，8.80mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，所得反应液于氮气保护下加热至80℃反应12h，反应结束后向反应体系中加入水、乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，使用石油醚/乙酸乙酯＝20:1作为洗脱剂经柱层析纯化后得到产物2-溴-3-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(2)，产率：69％。
2、中间体：2-(1H-吲哚-6-基)-3-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(3)的制备
将2-溴-3-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(2)(0.69g,1.95mmol)，吲哚-6-硼酸频哪醇酯(0.57g,2.34mmol)，四三苯基膦钯(0.11g,0.10mmol)，碳酸钾(0.81g,5.86mmol)溶于16mL1,4-二氧六环溶液以及4mL水中，所得反应液于氮气保护下加热至90℃反应12h，反应结束后向反应体系中加入水、乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，使用石油醚/乙酸乙酯＝10:1作为洗脱剂经柱层析纯化后得到产物2-(1H-吲哚-6-基)-3-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(3)，产率：55％。
3、中间体：3-乙炔基-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸甲酯(4)的制备
将2-(1H-吲哚-6-基)-3-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(3)(0.57g,1.46mmol)溶于20mL四氢呋喃溶液中，向反应体系中加入1M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(2.93mL,2.93mmol)，室温搅拌反应2小时。反应结束后向反应体系中加入水、乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，使用石油醚/乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂经柱层析纯化后得到产物3-乙炔基-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸甲酯(4)，产率：82％。
1.2中间体(7)、(11)-(12)、(15)、(18)-(19)的制备
4、中间体：4-(4-碘苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6)的制备
将对氟碘苯(5)(1.32g,5.96mmol),N-Boc-4-羟基哌啶(1.0g,4.97mmol)，氢化钠(0.24g,9.94mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中80℃反应3小时，反应结束后向反应体系中加入水、乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，使用石油醚/乙酸乙酯＝30:1作为洗脱剂经柱层析纯化后得到产物4-(4-碘苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6)，产率：51％。
5、中间体：4-(4-碘苯氧基)哌啶盐酸盐(7)的制备
将4-(4-碘苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6)溶于20mL二氯甲烷中，冰浴下滴加5mL4.0M氯化氢/二氧六环溶液，室温反应1小时，反应结束后有固体析出，减压干燥得白色固体4-(4-碘苯氧基)哌啶盐酸盐(7)，收率80％。
6、中间体：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(9)的制备
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(8)(1.0g,3.62mmol)，4-羟甲基哌啶(0.50g,4.34mmol)溶于7mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.26mL,7.24mmol)，80℃反应4小时。反应结束后，向反应体系中加入水、乙酸乙酯(25mL×3)萃取,有机层经水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，快速柱层析(0.5％-2％甲醇/二氯甲烷)，得黄色固体(9)0.86g，收率57％。
7、中间体：1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲醛(10)的制备
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(9)溶于30mL二氯甲烷中，冰浴下加入戴斯马丁氧化剂(2.28g,5.39mmol)，室温搅拌4h。反应结束后，加入硫代硫酸钠、碳酸氢钠(1:1，V/V)混合溶液至没有气泡产生，向反应体系中加入水、二氯甲烷(25mL×3)萃取,有机层经水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，快速柱层析(0.5％-2％甲醇/二氯甲烷)，得黄色固体(10)，收率77％。
8、中间体：4-(4-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(11)的制备
将1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲醛(10)(0.68g,1.83mmol)与化合物1-(4-溴苯基)哌嗪(0.53g,2.20mmol)溶于20mL二氯甲烷中，室温下滴加2d冰乙酸，分批加入氰基硼氢化钠(0.58g,9.16mmol)，室温下搅拌2h。反应完毕后，向反应体系中加入水、二氯甲烷(25mL×3)萃取,有机层经水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，快速柱层析(0.5％-2％甲醇/二氯甲烷)，得黄色固体(11)，收率51％。
9、中间体：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(4-((4-(4-碘苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(12)的制备
将1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲醛(10)(0.11g,0.29mmol)，4-(4-碘苯氧基)哌啶盐酸盐(7)(0.1g,0.29mmol)以及三乙胺(0.12mL,0.88mmol)溶于20mL二氯甲烷中，滴加冰乙酸2滴，冰浴下缓慢分次加入氰基硼氢化钠(0.09g,1.47mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，向反应体系中加入水、二氯甲烷(25mL×3)萃取,有机层经水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，快速柱层析(0.5％-2％甲醇/二氯甲烷)，得黄色固体(12)，收率55％。
10、中间体：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(4-(4-碘苯氧基)-[1,4'-二哌啶]-1'-基)异吲哚-1,3-二酮(15)的制备
2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(4-(4-碘苯氧基)-[1,4'-二哌啶]-1'-基)异吲哚-1,3-二酮(15)制备方法参考2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(4-((4-(4-碘苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(12)，以2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(8)为起始原料，用4-羟基哌啶代替4-羟甲基哌啶，产率：53％。
11、中间体：4-(3-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(18)的制备
4-(3-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(18)制备方法参考4-(4-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(11)，以2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(8)为起始原料，用3-甲羟基氮杂环丁烷盐酸盐代替4-羟甲基哌啶，产率：47％。
12、中间体：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-((4-(4-碘苯氧基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(19)的制备
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-((4-(4-碘苯氧基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(19)制备方法参考2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(4-((4-(4-碘苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(12)，以2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(8)为起始原料，用3-甲羟基氮杂环丁烷盐酸盐代替4-羟甲基哌啶，产率：57％。
1.3终产物的制备
13、化合物EP-1215：3-((4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸甲酯的制备：
将4-(4-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(11)(0.7g,1.18mmol)，3-乙炔基-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸甲酯(4)(0.39g,1.41mmol)，双三苯基二氯化钯(0.04g,0.06mmol)，碘化亚铜(0.02g,0.11mmol)，三乙胺(0.49mL，3.53mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，所得反应液于氮气保护下加热至80℃反应12h，反应结束后向反应体系中加入水、乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，快速柱层析(0.5％-2％甲醇/二氯甲烷)，得黄色固体(EP-1215)，纯度：97.6％，产率：40％。
化合物EP-1215的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.35(s,1H),8.09(s,1H),7.71(t,J＝8.7Hz,3H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.39(q,J＝8.8,8.2Hz,2H),7.27(s,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,2H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(s,1H),4.98(dd,J＝12.3,4.1Hz,1H),3.73(d,J＝12.8Hz,2H),3.54(s,3H),3.34(s,4H),2.90(q,J＝13.5,11.2Hz,4H),2.84–2.72(m,3H),2.13(d,J＝10.7Hz,1H),2.02(s,2H)，具体如图3所示。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.02,169.25,168.27,167.38,166.63,150.75,135.44,134.23,134.05,133.19,132.71,132.42,128.28,127.12,126.60,125.04,124.49,123.61,121.69,119.60,117.11,115.27,114.96,111.79,102.43,53.21,52.00,49.05,31.34,30.90,29.63,22.62，具体如图4所示。
14、化合物EP-1219：3-((4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸甲酯的制备：
3-((4-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸甲酯(EP-1219)制备方法参考(EP-1215)，用4-(3-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(18)代替4-(4-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(11)，纯度：95.3％，产率：47％。
化合物EP-1219的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.81(s,1H),8.46(s,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,3H),7.44(d,J＝3.9Hz,2H),7.36(t,J＝7.7Hz,1H),7.22(t,J＝2.8Hz,1H),7.20–7.13(m,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,2H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(d,J＝3.1Hz,1H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),4.96(dd,J＝11.9,5.4Hz,1H),4.35(t,J＝8.6Hz,2H),3.98–3.84(m,2H),3.53(s,3H),3.18(t,J＝4.9Hz,4H),2.94(q,J＝7.1Hz,1H),2.83(ddd,J＝17.2,13.7,3.6Hz,2H),2.77–2.72(m,1H),2.69(d,J＝7.1Hz,2H),2.58(t,J＝5.0Hz,4H),2.12–2.05(m,1H)，具体如图5所示。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.37,169.27,168.63,167.57,166.88,150.44,147.93,144.29,135.49,134.66,134.24,133.72,133.13,132.72,132.42,128.28,127.13,126.59,125.02,124.54,121.66,119.59,119.21,114.92,113.21,112.38,111.84,110.40,102.39,94.02,52.79,52.02,48.90,47.74,31.34,27.20,22.65，具体如图6所示。
15、化合物EP-1224：3-((4-((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸甲酯的制备：
3-((4-((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸甲酯(EP-1224)制备方法参考(EP-1215)，用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-((4-(4-碘苯氧基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(19)代替4-(4-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(11)，纯度：97.3％，产率：66％。
化合物EP-1224的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.09(s,1H),8.49(s,1H),7.75–7.64(m,3H),7.47–7.33(m,3H),7.21(s,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.3Hz,2H),6.69(d,J＝8.3Hz,2H),6.59(s,1H),6.54(d,J＝8.6Hz,1H),5.03–4.92(m,1H),4.33(dd,J＝22.2,13.9Hz,3H),3.90(d,J＝8.7Hz,2H),3.53(s,3H),2.92(p,J＝6.3Hz,1H),2.87–2.71(m,3H),2.67(t,J＝9.6Hz,4H),2.35(s,2H),2.11–2.05(m,1H),1.95(t,J＝9.9Hz,2H),1.78(d,J＝11.0Hz,2H)，具体如图7所示。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.54,169.23,168.75,167.62,166.88,147.96,144.47,134.62,134.34,133.73,133.06,132.84,132.73,128.48,127.15,126.62,124.82,124.60,121.61,119.59,119.20,115.69,115.21,112.28,111.81,110.33,102.37,87.69,62.38,52.03,50.20,48.91,31.36,30.10,27.52,22.65，具体如图8所示。
16、化合物EP-1226：3-((4-((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶4-基)氧基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸甲酯的制备：
3-((4-((1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶4-基)氧基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸甲酯(EP-1226)制备方法参考(EP-1215)，用2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(4-((4-(4-碘苯氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(12)代替4-(4-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(11)，纯度：98.5％，产率：63％。
化合物EP-1226的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(s,1H),7.69(dd,J＝11.5,7.8Hz,3H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,2H),7.21(t,J＝2.9Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),6.98(d,J＝8.3Hz,2H),6.70(d,J＝8.3Hz,2H),6.59(s,1H),4.97(dd,J＝12.1,5.4Hz,1H),4.26(s,1H),3.72(d,J＝10.0Hz,2H),3.53(s,3H),2.92–2.80(m,4H),2.72(d,J＝15.9Hz,3H),2.27(d,J＝7.2Hz,4H),2.16–2.04(m,2H),2.02–1.85(m,4H),1.82–1.73(m,2H),1.47(t,J＝12.1Hz,2H)，具体如图9所示。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.30,169.25,168.47,167.45,166.64,157.41,150.82,144.47,135.50,135.40,134.34,134.05,133.04,132.83,128.45,127.14,126.61,124.84,124.61,123.61,121.60,119.58,117.00,115.72,115.12,111.82,102.32,93.41,64.30,52.03,51.85,51.56,49.05,33.22,31.34,30.92,30.49,22.62，具体如图10所示。
17、化合物EP-1228：3-((4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)氧基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸甲酯的制备：
3-((4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)氧基)苯基)乙炔基)-2-(1H-吲哚-6-基)苯甲酸甲酯(EP-1228)制备方法参考(EP-1215)，用2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(4-(4-碘苯氧基)-[1,4'-二哌啶]-1'-基)异吲哚-1,3-二酮(15)代替4-(4-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(11)，纯度：95.0％，产率：53％。
化合物EP-1228的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.58(s,1H),7.69(dd,J＝10.7,7.9Hz,3H),7.55(ddd,J＝8.6,7.1,1.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,2H),7.22(t,J＝2.8Hz,1H),7.17–7.11(m,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(t,J＝2.8Hz,1H),4.98(dd,J＝12.0,5.4Hz,1H),4.33–4.24(m,1H),3.80(t,J＝11.1Hz,2H),3.59(t,J＝5.6Hz,1H),3.52(s,3H),3.17–3.06(m,1H),2.94–2.81(m,6H),2.80–2.68(m,2H),2.58–2.49(m,2H),2.13–2.09(m,1H),1.95(d,J＝16.0Hz,4H),1.83(d,J＝11.6Hz,2H)，具体如图11所示。
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.31,169.22,168.48,167.37,166.65,157.31,150.46,150.29,144.48,135.46,134.32,134.02,133.03,132.83,132.74,128.47,127.15,126.60,124.82,124.60,123.58,121.59,119.58,117.21,115.70,115.18,111.81,102.34,93.37,87.68,60.36,52.02,51.04,49.08,45.71,34.20,31.36,27.77,22.60,20.99,14.13，具体如图12所示。
实施例2化合物对EBV阳性肿瘤的作用
实施例2考察化合物EP-1215、EP-1219、EP-1224、EP-1226和EP-1228对EBNA1的降解作用。
实验步骤：首先将处于对数生长期的EBNA1阳性肿瘤细胞进行计数铺板，使孔板密度在第二天长至70％，第二天换新鲜液体，取DMSO溶解的化合物加入培养基中使最终浓度分别为1μm、10μm、20μm，放二氧化碳培养箱继续培养72h，然后取出培养皿，对细胞蛋白用RIPA裂解液进行提取并进行BCA蛋白定量测定，然后进行Western blot实验，包括电泳、转膜、封闭、一抗孵育、二抗孵育、曝光等一系列实验，最后完成检测。
在HEK293FT细胞中过表达EBNA1-FLAG，分别检测五种EBNA1降解剂作用72h时，在不同浓度下的降解情况，分别检测标签蛋白FLAG和EBNA1如图13所示。
查阅文献后可知VK-1850本身不会降解蛋白质。因此，本发明的实验发现：合成的PROTACs化合物能对EBNA1能产生良好的降解效果，可以清晰地看到在1μM浓度下5种EBNA1降解剂EP-1215、EP-1219、EP-1224、EP-1226、EP-1228均能取得较好降解效率。高浓度的20μM、10μM没有降解EBNA1，考虑是PROTACs的Hook效应，即在高浓度情况下，容易产生非功能性的二元复合物PROTAC：E3连接酶和PROTAC：POI，而不是降解所需要的三元复合物，这也再次提示PROTAC是高效降解剂，因此会减少对细胞的副作用。
实施例3化合物与PD-1单抗联用对肿瘤的治疗作用
实施例3中所用的小鼠为四周龄C57雌性小鼠，重20±2g，购自珠海百事通生物科技有限公司。
实验步骤如下：首先用过表达EBNA1的黑色素瘤B16细胞系在C57小鼠皮下成瘤，七天皮下成瘤后，用化合物EP-1215，PD-1单抗腹腔注射治疗小鼠，EP-1215用量为30kg/mg，连续注射九天。PD-1单抗是200μg/只/次，间隔两天注射一次。在这期间每天测量瘤大小并记录，第十天终止实验，收集肿瘤。
图14的结果显示，将EP-1215与PD-1单抗联用，发现T细胞对肿瘤细胞的杀伤效果要显著优于单独用PD-1单抗。
体内实验同样证实在EP-1215与PD-1单抗联用组中，肿瘤体积要显著小于单独用PD-1单抗组或者EP-1215组。同时EP-1215组的肿瘤体积要小于DMSO对照组的肿瘤体积(见图15)。
以上内容对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (10)

1.一种降解EBNA1的PROTAC化合物，其特征在于，所述PROTAC化合物为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其异构体、溶剂化物：
Linker为
其中，环A为4-7元杂环基；
X1选自N或CH；
X2、X3各自独立地选自O、NH或CH2、
m、n各自独立地选自0或1。
2.根据权利要求1所述的PROTAC化合物，其特征在于，环A为含有一个N原子的4-7元杂环基；
优选地，环A选自哌啶环、四氢吡咯环或氮杂环丁烷。
3.根据权利要求1所述的PROTAC化合物，其特征在于，(X2)m为CH2或不存在；任选地，(X3)n为O或不存在。
4.根据权利要求1所述的PROTAC化合物，其特征在于，Linker选自
5.根据权利要求1所述的PROTAC化合物，其特征在于，所述PROTAC化合物选自：
6.如权利要求1～5中任一项所述的PROTAC化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
由化合物A和化合物B通过偶联反应制得；
其中，Linker如权利要求1～5中任一项所定义；
X选自F、Cl、Br、I。
7.一种药物组合物，含有权利要求1～5中任一项所述的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐、其异构体、溶剂化物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括一种或多种第二治疗活性剂；
优选地，所述第二治疗活性剂为抗肿瘤剂；
更优选地，所述抗肿瘤剂选自PD-1/PD-L1单抗。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
10.如权利要求1～5中任一项所述的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐、其异构体、溶剂化物或如权利要求7～9中任一项所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
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