WO2005082905A1 - 二環性複素環化合物 - Google Patents

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WO2005082905A1
WO2005082905A1 PCT/JP2005/003687 JP2005003687W WO2005082905A1 WO 2005082905 A1 WO2005082905 A1 WO 2005082905A1 JP 2005003687 W JP2005003687 W JP 2005003687W WO 2005082905 A1 WO2005082905 A1 WO 2005082905A1
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substituted
unsubstituted
compound
atom
unsubstituted lower
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PCT/JP2005/003687
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French (fr)
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Kyoichiro Iida
Nobumasa Otsubo
Takeshi Kuboyama
Hitoshi Arai
Akihiko Watanabe
Mayumi Saki
Naoko Hiura
Haruhiko Manabe
Hidenori Takada
Jun Saito
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a 'bicyclic heterocyclic compound having a GPR4 receptor # ⁇ action and the like, which is useful for neutrophilic inflammation; prevention of harm and Z or cure;
  • Neutrophils infiltrate the site of inflammation, produce superoxide anion, factor (TNF) -a which is an inflammatory site force-in, etc., and have an action to reduce inflammation.
  • TNF superoxide anion, factor
  • neutrophils have been implicated in various inflammatory diseases such as arthritis, sepsis, iil reperfusion disorder, fountain disease, etc. [Laboratory Investigation] , 2000, 80, p. 617-653]. Neutrophil infiltration is affected by neutrophil factors. Therefore, suppressing the production of neutrophils and the infiltration of neutrophils are thought to be the treatment of these diseases. '
  • GPR4 is a G protein-coupled receptor protein (GPCR), which has been reported to bind to sphingosylphosphorylcholine (SPC), a lysine, and lysophosphatidylcholine (LPC) to transmit signals and to ferment GPR-expressing cells.
  • GPCR G protein-coupled receptor protein
  • bicyclic heterocyclic compounds include benzazole derivatives having a blood pressure lowering action (JP-A-6-73051, EP520723), benzimidazole orchids (EP560330, JP-A-4-360874), and Indian f ⁇ (US5151435, EP520724, EP429257), benzofuran ⁇ (EP546449, EP514197, US5789415) and indole or benzofuran having a headache effect (W093 / 23396) are known.
  • the present invention relates to the following (1) to (35).
  • R feK element atom halogen, amino, nitro, cyano, carbonyl, mono- or di-lower alkylamino, lower alkylsulfonyl, lower alkoxycarbonylamino, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or substituted lower cycle
  • Mouth alkyl substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted
  • B represents a heterocyclic group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group (excluding tetrazolyl);
  • R 2 and R 4 may be the same or different and are each a hydrogen atom, a hydrogen atom, a cyano, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, Or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group ( Excluding tetrazolyl, the substituted or unsubstituted aromatic group represents a substituted or unsubstituted arylo, which is bonded to the mother nucleus by a carbon atom in the aromatic heterocycle.
  • Y is a nitrogen atom or CR 5 [wherein R 5 is a hydrogen atom, formyl, lower alkyl, lower alkyl substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A [difficult to displace A] : Halogen, nitro, hydroxy, cyano, formyl, trifluoromethyl, vinyl, styryl, phenylethynyl, aroyl, substituted or unsubstituted] 31 ⁇ heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group (Excluding tetrazolyl) 3, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Aralkyl, substituted or unsubstituted aroyl
  • R ei or R e2 together with an adjacent nitrogen atom, a carbon atom adjacent to an elemental atom and R B1 or R B2 , Represents an unsubstituted N-cyclic group, or R A1 and R A2 together with an adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • R 9a and R 9b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a norgen, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, a substituted or unsubstituted lower alkoxy, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl; Alkyl radical, substituted or unsubstituted lower alkoxy radical, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted arylo or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group ( Excluding tetrazolyl), R 9a and R 9b are taken together with adjacent carbon atoms to form an S-cyclic ring, or a and R 9b are taken together to form an oxygen or sulfur atom Represent R 1 ( H atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted
  • R a , R b , and R d are the same or different and are each a hydrogen atom, a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl; a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, a substituted or unsubstituted lower alkanol, a substituted Or unsubstituted lower cycloalkyl propyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted arylo or substituted or unsubstituted or represents Yoshikoboshi ⁇ Hajime Tamaki (excluding Te Torazoriru), the ⁇ Roabura ⁇ or Ji ⁇ heterocyclic become R a and R b and / or and carbon atoms and sounds R d is adjacent R a and R b and Z or R e and
  • V a is oxygen atom or wherein, R e «K atom, formyl, substituted or unsubstituted lower alk Kill, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower Arukanoi Le, substituted or unsubstituted Lower cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted arylo, substituted or unsubstituted 1 ⁇ complex
  • nk, R a , R c , R d and V a are each synonymous with l.
  • X is NR 11 [wherein, R U «7K elemental atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower cycloalkylcarbonyl Represents a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted aroyl or a substituted or unsubstituted aromatic ring group (excluding tetrazolyl)], an oxygen atom or sulfuron Represents an atom,
  • Z ⁇ , l Z 3 and Z 4 are the same or different and each represents a nitrogen atom or CR 12 [wherein R 12 «a TK element atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, a substituted Or unsubstituted lower arylalkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted arylo or substituted or unsubstituted aromatic Represents a heterocyclic group (excluding tetrazolyl)],
  • W is nitro, formyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkenyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl Alkylcarbonyl, aryl, arylyl substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the following substituent group B ⁇ Substituent group B: halogen, nitro, cyano, formyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, Aryl, aryloxy, aralkyl, aralkyloxy, aromatic male group (excluding tetrazolyl), substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aroyl,
  • E2 F and R 21 are synonymous with disobeyed CbzV and R 6 respectively
  • R 11 is a fiber or unsubstituted benzoyl or a substituted or unsubstituted benzyl Not
  • Y is CR 5 (where R 5 is synonymous with disgust), X is a nitrogen atom &, W is not aryl,
  • nc represents 0 to 3
  • R 24a , R 24 ⁇ R 25a, and R 25b have the same meanings as 3R 9a , R 9b , R " a, and R 14b , respectively
  • the pharmacologically acceptable salt thereof Or the pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 25a and R 25b are the same or different and has the formula (E 1 )
  • nd and ne are the same or different and represent 0 to 3 fibers, respectively.
  • R 26a and R » are the same or different and each represents a hydrogen atom, formyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, ft-substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower Cycloalkyl carbonyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylo or substituted or unsubstituted aromatic!
  • R 27a and R 27b are the same or different and each represents a hydrogen atom, formyl, substituted or unsubstituted fiber alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted ig and alkanol, substituted or unsubstituted lower Cycloalkyl radical, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylo or fiber or unsubstituted aromatic compound Represents a woven group (excluding tetrazolyl), or forms a male ring with a carbon atom in force contact with R 27a and R 27b to form a macrocyclic fl male ring, or becomes an oxygen when R 27a and R 27b become ⁇ Represents an atom or a sulfur atom, or R 27a or R 27b is R
  • R 28a and R 28b are the same or different and each represents a hydrogen atom, formyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower Cycloalkyl radical, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted arylo or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group ( R 28a and R 28b together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or R 28a or R 28b is R 27a or R 27b , and Each forms a substituted or unsubstituted heterocyclic group with an adjacent carbon atom and a nitrogen atom through H3 ⁇ 4]
  • W is the formula (D 2 )
  • R 23a , R 3 ° a and R 3 ° b are the same as the above na, R 23 , R 9a and R 9b respectively, provided that R 30a and R 3 ° b become “ ⁇ ”.
  • R 2 is not an oxygen atom when it represents an oxygen atom
  • the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (11).
  • bicyclic heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the a (1) - (11) .
  • W is the formula (A 3 )
  • R D1 and R D2 are synonymous with R Al and R M , respectively.
  • a bicyclic heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above.
  • RE1 and RE2 are the same or different and represent a hydrogen atom, lower alkoxy or substituted or unsubstituted lower alkyl, or RE1 and RE2 become adjacent nitrogen atoms and may be substituted or Bicyclic group according to any one of (1) to (11), which forms an unsubstituted heterocyclic group
  • a heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof A heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • nh 0-3 fiber
  • ni 1-4 fiber
  • L 2 M is CR 2 (in the formula, 1- CH 2 represents R 2 ° «element atom, halogen, nitro, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanol or lower alkoxycarbonyl) Or OCH
  • R 1S H3 ⁇ 4K element atom formyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl alkyl, substituted or unsubstituted (1) lower alkoxypropyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted arylo, or substituted or unsubstituted aromatic compound (excluding tetrazolyl). Or the pharmacologically acceptable salt thereof.
  • nj represents a bell of 1-3
  • R F1 and R F2 have the same meanings as R E1 and R E2 , respectively.
  • R G1 and R G2 have the same meanings as R E1 and R E2 , respectively, or the bicyclic heterocyclic compound according to any one of the above (1) to (11) Acceptable salts.
  • a medicament comprising, as an active ingredient, the bicyclic heterocyclic compound according to any one of (1) to (26) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a GPR4 receptor # 3 ⁇ 443 ⁇ 4iJ comprising, as an active ingredient, the bicyclic heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (26).
  • a neutrophilic inflammatory disease comprising a step of administering an effective amount of the bicyclic heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (26). Prevention and / or treatment method.
  • GPR4 receptor function enhancement comprising a step of administering an effective amount of the bicyclic heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any of (1) to (26). And methods for preventing and / or treating diseases originating from.
  • halogen examples include fluorine, solid, difficult, and iodine atoms.
  • lower alkyl for example, a conservative or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, more specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, and the like Xyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
  • lower alkyl portion of lower alkoxy, lower alkanoyl, lower alkoxyl propylonyl, lower alkoxyl propylonylamino, mono- or di-lower alkylamino and lower alkylsulfonyl is synonymous with the term "unfavorable alkyl".
  • lower cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl! / ⁇ .
  • Lower cycloalkyl moiety The lower cycloalkyl part of luponyl has the same meaning as the above lower cycloalkyl.
  • the lower alkenyl includes, for example, linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, more specifically, vinyl, aryl, 2-butenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 4-hexenyl, .6- Heptenyl, 7-octenyl, 8-nonenyl, 9-decenyl and the like.
  • Examples of the lower cycloalkenyl include cycloalkenyl having 4 to 8 carbon atoms, more specifically, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl and the like.
  • Styryl includes triphenylvinyl and 2-phenylvinyl.
  • the lower alkynyl includes, for example, a chain or branched alkynyl having a return number of 2 to 10, Specifically, ethinyl, propargyl, 3-petinyl, 3-hexynyl, 4-methylyl! / "2-pentynyl, 5-hexynyl, 6-heptynyl, 7-octynyl, 8-noninyl, 9-decynyl, etc.
  • Peroxyl J3 formed by ⁇ with adjacent carbon atoms Examples of the asymmetric ring include a C 3-8 '!!
  • aliphatic flum aliphatic ring more specifically, a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, and a cyclooctane ring.
  • aryl examples include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, indenyl, anthryl and the like.
  • Aliary and aryl are synonymous with the above aryl.
  • aryl portion of aralkyl and aralkyloxy has the same meaning as the above-mentioned aryl
  • the alkylene portion has the same meaning as one obtained by adding one hydrogen atom from iff ⁇ Fiber alkyl.
  • the aryl group of arylalkyl and arylalkyloxy may be, for example, one hydrogen atom removed from the condensed ⁇ fused with a cycloalkane.
  • Month! ⁇ T ⁇ groups include: a 5- or 6-membered monocyclic Ji-substituted heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a yellow atom, 3-8 A bicyclic ring in which member rings are condensed or a condensed ring containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a yellow atom, which is cyclic, and more specifically pyrrolidinyl; Pyrrolinyl, piperidino, piperidile, piperazinile, morehorolino, morpholinyl, thiomorpholino, thiomorpholinyl, homopiperidino, homopiperidyl, homopiperazinyl, tetrahydropyridyl, tetrahydroquinolyl J, tetrahydroisoquino, tetrapyrroline k dihydropyranile, dihydrobenzofuranile, quinucli
  • the aromatic group includes, for example, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a yellow atom;
  • the aromatic male key part of the compound is as defined above.
  • a heterocyclic group formed by joining with an adjacent nitrogen atom includes a JJI ⁇ elementary ring group formed by joining with an adjacent nitrogen atom, and an aromatic group formed by joining with an adjacent nitrogen atom.
  • a pseudocyclic ring group and the like, and a ⁇ ⁇ ⁇ group formed by forming “ ⁇ ” with an adjacent nitrogen atom is, for example, a 5-membered or 6-membered arrival cyclic ring group containing at least one nitrogen atom (The monocyclic heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and at least one bicyclic or tricyclic fused 3- to 8-membered ring
  • heterocyclic group formed by forming " ⁇ " with an adjacent carbon atom and a nitrogen atom examples include a heterocyclic group formed by forming with an adjacent carbon atom and a nitrogen atom.
  • alicyclic heterocyclic group formed together with a carbon atom and a nitrogen atom examples include, for example, a 5- or 6-membered fighting nitrogen ring group containing at least one nitrogen atom (such a nitrogen atom ring group).
  • the group mm ⁇ m ring group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, pyrrolidinylyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, chiomo j-refolinylene, homopiperidyl, Homopiperazinil, Tedrahide Lopiridylile, Tetrahydroquinolium ⁇ /, Tet Lahydroisoquinolyl, indolinyl, isindolinyl and the like.
  • the J3g-nitrogen ring formed with an adjacent carbon atom includes, for example, a 5- or 6-membered atom containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a yellow atom: «Ji A liquid ring, a bicyclic ring in which a 3- to 8-membered ring is condensed, or a fibrous ring containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a yellow atom.
  • substituent in the above are, for example, the same or different substituents 1 to 3, more specifically, loges nitro, hydroxy, cyano, formyl, trifluoromethyl, vinyl, styryl, phenylethynyl, lower alkoxycarbonyl, lower Alkanoylamino, carbamoyl, aryloxy, aralkyloxy, aroyl, monthly alcohol, ft-substituted or unsubstituted lower cycloalkyl (
  • hydroxy or non-substituted alkoxy of the formulas 1-3 substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituents in the substituted lower alkoxy are, for example, the same or different substituents).
  • Brittle 1-3 more specifically, hydroxy, lower alkoxy, etc.), substituted or unsubstituted alkanol (the substituents in the substituted lower alkanoyl are, for example, the same or different, and the number of substituents is 1-3) , And more specifically, aryl, etc.), substituted or unsubstituted fl-substituted cyclic heterocyclic groups (substituents in the permuted!
  • a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group (excluding tetrazolyl.)
  • the substituent in the substituted aromatic ring group is the same as the substituted aromatic intestine cyclic group described below.
  • Oak Substituent is as defined above), mono- or di- (substituted or unsubstituted Xinjiang alkyl) amino People
  • substituents in the mono- or di-substituted lower alkylamino include, for example, the same or different and substituted 1 to 3 groups, more specifically, a hydrogen atom, a hydroxy group, an aryl group, an alcohol group, An aromatic key ring group, etc.], mono- or di- (substituted or unsubstituted lower alkyl) aminocarbonyl [substituents in the mono- or di-substituted lower alkylaminocarbonyl are, for example, the same or different. And more specifically, a hydrogen atom, a hydroxy group, an aryl group, a group, a heterocyclic ring group, etc.].
  • the substituent in the substituted lower cycloalkyl and the substituted Xiangjiang cycloalkenyl may be oxo, methylenedioxy or ethylenedioxy in addition to the fiber group.
  • the two substituted or unsubstituted lower alkyls in di (substituted or unsubstituted lower alkyl) amino and di (substituted or unsubstituted lower alkyl) aminocarbonyl may be the same or different. Good.
  • substituents in the substituted lower alkoxy, the substituted lower alkanol, the substituted lower cycloalkyl, the substituted lower cycloalkyl radical, the substituted lower alkoxy radical, the substituted lower alkenyl, the substituted lower cycloalkenyl and the substituted lower alkynyl are as described above.
  • substituent it may be a substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent in the substituted aryl described below).
  • the lower cycloalkyl, aryl, aryl and aryl components, the aryl and fiber alkylene portions of aralkyl, the fiber cyclic group and the aromatic ring group are as defined above.
  • Formula heterocyclic carpo The moiety of the nitrogen ring in Nil is synonymous with
  • Examples of the substituent in the substituted aryl, the substituted aralkyl, the substituted benzene, the substituted aroyl, the substituted benzylyl, the substituted heterocyclic group, the substituted aromatic ⁇ i-cyclic group and the substituted aromatic substituted carbonyl are, for example, the same or the same.
  • the fiber number is 1-3, more specifically, rhogen, nitro, hydroxy, cyano, formyl and its ⁇ (hedron (as the ⁇ i-form of the formyl, for example, 1,3-dioxolan-2-yl) Etc.), levavamoyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylenedioxy, ethylenedioxy, thigh alkoxy, lower alkanol, lower cycloalkyl propyl, aryl, aralkyl, aroyl, jijunjiru, ⁇ wm
  • a cyclic group (excluding tetrazolyl) ', substituted or unsubstituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl include, for example, the same or different and substituted 1 to 3 substituents, more specifically, logene, hydroxy, etc.
  • Substituted or unsubstituted lower cycloalkyl substituted lower alkyl
  • substituents in the substituted lower alkyl include, for example, the same or different substituted 1 to 3 substituents, more specifically fc «A logogen, hydroxy, etc.
  • Substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl substituted lower alkoxycarbonyl are, for example, the same or different, and include, for example, 1-3 or more specifically, genogen, hydroxy, etc.
  • substitution Or an unsubstituted fiber alkyl xycarbonyl the substitution in the substituted alkyloxy carbonyl
  • Examples thereof include the same or different, substituted or unsubstituted aryloxy groups having 1 to 3 substituents, more specifically, gen, hydroxy, etc.), and substituted or unsubstituted aryloxy groups.
  • substituents 1 to 3 more specifically, gen and the like can be mentioned, and substituted or unsubstituted aralkyloxy (substituents in the substituted aralkyloxy are, for example, the same or different substituents 1 to 3). And more specifically, a logen, etc.).
  • substituent in the substitution ring may be oxo in addition to the substituent of sickle 3.
  • Substituents in a substituted heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom and a substituted pseudocyclic ring group formed together with an adjacent carbon atom and a nitrogen atom are, for example, the same or different. 1 to 3, more specifically, porogen, nitro, hydroxy, oxo, cyano, carbamoyl, lower alkoxy, lower alkoxyl propyl, lower alkanoyl, lower alkylsulfonyl, lower cyclo Alkyl radicals, aromatic heterocyclic radicals, substituted or unsubstituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl are the same as substituents in the anatomically substituted lower alkyl), substituted or unsubstituted Lower cycloalkyl (the substituted lower The substituent in the alkyl group has the same meaning as the substituent in the lower-substituted cycloalkyl.
  • the substituted or unsubstituted aryl is the same as the substituent in the substituted aryl.
  • a substituted or unsubstituted aralkyl (the substituent in the substituted aralkyl is the same as the substituent in the substituted aralkyl), a substituted or unsubstituted aralkyl group (the substituted ⁇ »ring
  • the substituents in the group are the same as the substituents in the above-mentioned transposition! ⁇ ! ⁇ cyclic group), the substituted or unsubstituted aromatic group (excluding tetrazolyl.
  • R 31a and R 31b are the same or different, a hydrogen atom, a lower Arukanoiru, lower Shikuroa Kill carbonyl, lower alkoxyl radical, lower alkylsulfonyl, aromatic heterocyclic radical, substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent in the above substituted alkyl)
  • Substituted or unsubstituted lower cycloalkyl substituted or unsubstituted aryls (the substituted aryls)
  • substituted or unsubstituted aralkyl the substituent in the substituted aralkyl
  • Examples of the visually acceptable salts of the compound (I) include pharmacologically acceptable metal salts, ammonium salts, organic amine salts, amino acid salts, and acid salts.
  • pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, and salts.
  • acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • Examples of difficult chemically acceptable organic amine salts include addition salts such as morpholine and piperidine.
  • Pharmaceutically acceptable amino acid working salts include addition salts of amino acids such as lysine, glycine, and phenylalanine.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts include mm salts, ⁇ salts, and phosphorus salts.
  • Organic acid salts such as inorganic acid salts such as acid salts, acetates, maleates, fumarates, salts, and citrates.
  • isomers (I) may be regioisomers, ⁇ (isomers, 3 ⁇ 4 ⁇ isomers, or isomers such as s mutants, and all possible isomers including these areomers.
  • the isomers and mixtures of the isomers in any ratio are encompassed by the present invention.
  • the compound (I) or a difficultly acceptable salt thereof may be in the form of a mouthpiece with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Neutrophils include, for example, Chronic Obstructive Separation (C0PD), Pulmonary Insufficiency, Chronic Qi 3 ⁇ 4, Acute Respiratory Syndrome (ARDS), Acute Injury (ALI), Rhinitis, Sarcoidosis, Interstitial Acute pneumonia, Izumi Izumi, experiments, rheumatoid arthritis, Behcet's disease, Siengren's disease, scleroderma, psoriasis, atopic dermatitis, leaky dermatitis, juniper measles, vasculitis, erythema, acid Polycythemia, grape belly, alopecia areata, eczema, squamous swelling, bullous disease, pemphigus, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, ulcers Allergy, multiple sclerosis, atherosclerosis, acquired ⁇ all sclerosis (AIDS), systemic lup
  • Compounds obtained by the following Method S may include compounds that are not included in the range of ⁇ 3 ⁇ 4compound (I). thing And
  • the compound (IH-a) in which X, Y and W are NH, CH and —C) NR 22a R 22b can be synthesized, for example, by the following steps.
  • Compound (III) is obtained by dissolving compound (II) in a solvent in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, and a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably 0 to 80 ° C. It can be synthesized by reacting with C.
  • the solvent for example, benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran (THF), dimethyl ether, diisopropyl ether, dimethoxyethane, dichloromethane, water, a mixed solvent thereof and the like can be used, and preferably THF is used. Can be.
  • tetrabutylammonium fluoride TBAF
  • hydrogen fluoride hydrogen fluoride pyridine salt
  • cesium fluoride cesium fluoride
  • potassium fluoride potassium fluoride
  • boron trifluoride etherate and the like
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • Compound (II) can be synthesized by the method described in W002 / 32861.
  • Compound (V) can be synthesized by reacting compound (III) with compound (IV) according to the method described in US5151435 or a method analogous thereto.
  • the compound (IV) can be synthesized by the method described in JP-A-3-95181 or a method analogous thereto.
  • Compound (VI) is obtained by mixing compound (V) in a solvent. 1 equivalent to 3 ⁇ 4 equivalent, preferably 1 to 10 equivalent of a base and; 3 ⁇ 4 ⁇ amount of dry ice, at -100 ° C. to room temperature, preferably -It can be synthesized by reacting at 100 to 0 ° C for 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 1 hour.
  • lithium diisopropylamide (LDA), potassium diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, magnesium, sodium, lithium, potassium, butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium , Phenyllithium, etc., and preferably LDA, potassium diisopropylamide or sodium diisopropylamide.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • potassium diisopropylamide sodium diisopropylamide
  • potassium tert-butoxide magnesium
  • sodium lithium, potassium, butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium , Phenyllithium, etc.
  • LDA potassium diisopropylamide or sodium diisopropylamide
  • THF 1,4-dioxane
  • hexane dimethyl ether
  • ethylene glycol glyme, diglyme, dichloromethane, benzene, toluene and the like
  • THF dimethyl ether or hexane
  • Power to use is preferred.
  • Compound (VII) is prepared by converting compound (VI) in a solvent in the presence of 1 equivalent to ⁇ amount, preferably 3 equivalents to a large amount of an acid, at a temperature between the boiling point of the solvent used from Ot :, preferably It can be synthesized by reacting at 10-100 ° C for 10 minutes to 48 hours.
  • Solvents include, for example, ethyl ether, methanol, ethanol, dichloromethane, chloropho Lume, trifluoroacetic acid (TFA), nitromethane, 1,4-dioxane, acetonitrile, THF, ⁇ , a mixed solvent thereof, etc., preferably ethanol, THF, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof with water.
  • Examples of the acid include ⁇ , sulfuric acid, sulfuric acid, acetic acid, TFA, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, sodium toluenesulfonic acid, aluminum chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride etherate, tin tetrachloride , Silica gel, and the like.
  • Examples of the basic solvent include pyridine, 'triethylamine, diisopropylpropylmethylamine, N-methylmorpholine or a mixed solvent thereof, or dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, ⁇ dimethylformamide ( DMF), A ⁇ dimethylacetamide (DMA), acetonitrile, benzene, toluene, xylene, and other solvents mixed with pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, etc., and preferably pyridine Can be used.
  • halogenating agent for example, thionyl chloride, oxalyl chloride, oxo, phosphorus iodide and the like can be used, and preferably, thionyl chloride can be used.
  • the obtained logenide is added in an amount of 1 equivalent; from 1 equivalent, preferably 1 to 10 equivalents of the compound (VIII), and if necessary, from 1 equivalent to lu, preferably 1 to 10 equivalents of a donkey.
  • the compound (IH-a) can be synthesized by reacting at -30 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at 0 ° C to room temperature for 1 minute to 24 hours, preferably 30 minutes to 2 hours. Wear.
  • pyridine triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, or the like can be used, and preferably, pyridine or triethylamine is used.
  • This step can also be performed using a technique commonly used in peptide chemistry. That is, the compound (IH-a) is prepared by subjecting the compound (VII) to a solvent in an amount of 0.5 to 10 equivalents of a condensing agent, and 1 to 10 equivalents of the compound (VIII). And reacting at 0-50 ° C for 10 minutes to 70 hours.
  • Solvents include, for example, getyl ether, THF, 1,4-dioxane, DMF, marauders, dimethyl sulfoxide (DMS0), benzene, toluene, xylene, acetonitrile, chojethyl, pyridine, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride Etc., and preferably DMF or THF can be used.
  • condensing agent examples include 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 3- [3- (dimethylamino) propyl] -ethylcarbodiimide medullar salt (EDO, 3- [3- (dimethylamino) propyl] -ethylcarbodiimide bond)
  • EDC resin polystyrene resin
  • D represents an iodine atom, a ⁇ atom or an atom
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R A3 , R A4 , R H and Z 1 are as defined above.
  • the compound (IX) is prepared by adding the compound (V) to a solvent, if necessary, in an amount of 1 equivalent to large amount, preferably 1 to 10 equivalents of a base, Lewis acid or oxidizing agent, preferably 1 equivalent to an amount.
  • a solvent if necessary, in an amount of 1 equivalent to large amount, preferably 1 to 10 equivalents of a base, Lewis acid or oxidizing agent, preferably 1 equivalent to an amount.
  • the solvent for example, THF, heptane, pentane, hexane, acetonitrile, DMS0, dimethyl ether, chloroform, 1,4-dioxane, dichloromethane, carbon tetrachloride, a mixed solvent thereof, and the like are preferably used.
  • THF THF, getyl ether or dichloromethane.
  • halogenating agent for example, iodine, succinimide, N-odosuccinimide, N-promosuccinimide, N-chlorosuccinimide, 1,2-jodoethane, bromodimethylsulfonium bromide; ⁇ - ⁇ ! Isomer, return-quinoline complex, tetrabutylammonium amide, thionyl chloride, 1,2-dibutamo-1,1,2,2-tetrafluoroethane, forbidden-pyridine complex, Iodine chloride, sodium iodide and the like can be used, and preferably iodine or 1,2-jodoene can be used.
  • Bases include, for example, diisopropylamine, LDA, potassium dimesopropylamide, sodium diisopropyl / amide, potassium tert-butoxide, magnesium, sodium, lithium, potassium, butyllithium, sec-butyllithium.
  • Tert-butyllithium, phenyllithium, ammonia, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like can be used, and preferably LDA, potassium diisopropylamide or tert-butyllithium can be used.
  • Lewis acid for example, dibutylmagnesium, boron trifluoride ester, aluminum chloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, mercury, bistrifluorescein mercury, and the like can be used.
  • aluminum chloride titanium tetrachloride, tin tetrachloride, mercury, bistrifluorescein mercury, and the like can be used.
  • Magnesium or aluminum chloride can be used.
  • oxidizing agent for example, hydrogen peroxide, lithium medullate and the like can be used.
  • Examples of the solvent include getyl ether, THF, 1,4-dioxane, DMF, Akira, DMS0, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, Use ethyl acetate, chloromethyl, methylethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, hexane, etc., preferably with THF, DMF or toluene. I can do it.
  • the palladium compound examples include bis (triphenylphosphine) palladium chloride (11), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium chloride (11) ), [1,1'-bis (diphenylphosphino) phenethyl] palladium (11), palladium acetate (11), palladium trifluoroacetate (11), tris (dibenzylideneaceton) dipalladium (0) and Its chloroform adduct and the like can be used, and preferably, bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) chloride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) can be used.
  • organic phosphorus compound examples include triphenylphosphine, tri-tolylphosphine, tributylphosphine, tri-tert-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, triflylphosphine, and 2,2-bisdiphenylphosphino-1,1-binaphthylylene.
  • 1,1′-bisdiphenylphosphinophenephene, trimethyl phosphite and the like can be used, and preferably, tri-tert-butylphosphine or trifurylphosphine can be used.
  • the salt for example, lithium chloride, potassium chloride, silver oxide, copper oxide, silver chloride, silver acetate, etc. can be used.
  • the base for example, triethylamine, sodium ethoxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, etc. Can be used.
  • Compound (XI) was prepared by dissolving Compound (IP-a) in a solvent at 0. (: From £ 3 ⁇ 4 between the boiling points of the solvents used, preferably from 1 to 48 hours, preferably from 1 to 3 hours, under warm to 100 ° C, under 1 equivalent to large inversion of base.
  • the base include (for example, sodium sodium citrate, lithium sodium sulphate, potassium potassium sulphate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, etc., and preferably tt * sodium oxide). be able to.
  • the solvent for example, ⁇ ,,, ethyl alcohol, methanol, ethanol, propanol, dichloromethane, dichloroethane, benzene, toluene, xylene, and a mixed solvent thereof can be used.
  • Methanol or a mixed solvent thereof with water can be used.
  • the compound (IP-b) can be synthesized by subjecting compound (XI) to the same reaction as in step 5 of weaving method 1.
  • Compound (IH-b) can be synthesized by subjecting compound (IP-b) to the same reaction as in step 4 of Fiber Method 1.
  • a compound (IP-c) wherein X, Y and W are N-Boc, CH and a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring (excluding tetrazolyl), respectively, and X, Y and W Is a substituted CH and a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic group (excluding tetrazolyl), respectively (IH-c) can be set, for example, by the following steps.
  • R 32 represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic ring group (excluding tetrazolyl);
  • T represents triptylsyl, trimethylstannyl, triphenylsyl, di-lower alkyl
  • R ', R 2 , R 3 , R 4 , D and Z 1 are each synonymous with self-editing.
  • the lower alkyl portion of the di-lower alkyl polar and the lower cycloalkyl of the di-lower cycloalkylboranyl are the same as the lower alkyl and the lower cycloalkyl, respectively.
  • the two cycloalkyl fens of the alkylboranyl can be the same or different.
  • the compound (IP-c) is a compound of the formula (IX) and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of the compound (XIII), in a solvent, a palladium compound having an angle of 1 to 10 It can be synthesized by reacting at room temperature to 140 ° C for 10 minutes to 48 hours in the presence of an equivalent amount of an organic phosphorus compound. This step can be carried out, if necessary, by adding 0.2 to 5 equivalents, preferably 1 equivalent, of a salt or water.
  • Solvents include, for example, diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, DMF, thigh, DMS0, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, acetic acid Ethyl, difficult methyl, methylethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, hexane, water, etc. can be used, and preferably THF, DMF and water can be used.
  • palladium compounds include bis (triphenylphosphine) palladium chloride (11), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium chloride (11), [1,1, -Bis (diphenylsulfino) phenyl] palladium chloride (11), palladium acetate (11), palladium trifluoroacetate (11), tris (dibenzylideneaceton) dipalladium (0) and its addition to chloroform And the like, and preferably bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) can be used.
  • organic phosphorus compounds examples include triphenylphosphine, tri-toluyl phosphine, tributyl phosphine, tri-tert-butyl phosphine, trihexyl hexyl phosphine, triflyl phosphine, 2,2-bisdiphenylphosphino-1,2 Tribinaphthyl, 1,1′-bisdiphenylphosphinophenephene, trimethyl phosphite and the like can be used, and preferably, tri-tert-butylphosphine or trifurylphosphine can be used.
  • the salt examples include lithium chloride, potassium chloride, silver oxide, copper oxide, fiber silver, and silver acetate. Can be used.
  • the donkey for example, triethylamine, sodium ethoxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, or the like can be used, and preferably, sodium carbonate is used.
  • Compound (IP-c) can also be synthesized by subjecting compound (XI I) and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of compound (XIV) to the same reaction as in step 11. .
  • Compound (XII) can be synthesized by the method described in »(WO02 / 32861).
  • the compound (IH-c) can be synthesized by subjecting the compound (IP-c) to the same reaction as in Step 4 of Difficult Method 1.
  • X, Y and W are N-Boc, Wherein R 16 is as defined above, wherein X is a substituted aryl (IP-d), and X, Y and W are H, CH and
  • Compound (IP-d) can be synthesized by subjecting compound (IX) and conjugate (XV) to the same reaction as in step 11 of method 3.
  • Process 15 The compound (X-d) can also be synthesized by subjecting compound (XII) and compound (XVI) to the same reaction as in step 12 of Tsuru method 3.
  • Compound (XVII) can be synthesized by subjecting compound (IP-d) to a reaction similar to Step 8 of Fiber Method 2.
  • Compound (XVIII) can be obtained by subjecting compound (XVII) to the same reaction as in step 4 of Difficult Method 1.
  • the compound (IH-d) can be synthesized by subjecting the compound (XVIII) to the same reaction as in Step 5 of Difficult Method 1.
  • the compound (IH-e), which is an aryl substituted with -CH 14 c R I4d (wherein R 14c and R 14d are as defined above), can be obtained, for example, by the following steps: .
  • R 33 represents formyl or formyl such as 1,3-dioxolan-2-yl
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 14 ⁇ R 14d , D, T and Z 1 are each Is synonymous with
  • Compound (IP-e) was prepared by reacting compound (IX) and conjugate (XIX) in the same manner as in step 11 of $ III method 3. Can be matched by attaching In the present process, age R 33 of the compound (XIX) is formyl ⁇ ffi body, if necessary, 1 to 50 equivalents, preferably 3-5 equivalents of bells, acetic acid, dichloro ⁇ , the Torifuruoro ⁇ An acid may be added.
  • Compound (IP-e) can also be prepared by subjecting compound (XII) and conjugate (XX) to the same reaction as in step 12 of Difficult Method 3.
  • XII compound (XII) and conjugate (XX)
  • XX conjugate
  • R 33 Gaho mill ⁇ tetrahedral I ⁇ product ([pi), if necessary, 1 to 50 equivalents, preferably 3-5 equivalents of ⁇ , acid, dichloroethylene each entrance acetate, Trifluro rooster 1 ⁇ acid may be added.
  • Compound (IP-f) can be obtained from compound (IP-e) and 1 equivalent; 3 ⁇ 4 ⁇ ! Amount, preferably 1 to 10 equivalents of compound (VI lie) in a solvent from 1 equivalent; 1 ⁇ 2 fiJ amount,
  • the reaction can be carried out preferably by reacting the mixture at ⁇ 78 to 100, preferably at 0 to 50 ° C. for 10 minutes to 24 hours in the presence of 1 to 3 equivalents; ,
  • 'Solvents include, for example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, benzene, toluene, xylene, dimethyl ether, THF, 1,4-dioxane, DF, thigh, acetonitrile, hexane, and the like.
  • a mixed solvent or the like can be used, and preferably THF or dichloromethane can be used.
  • sodium ⁇ K sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like can be used, and preferably sodium triacetoxyborohydride sodium can be used.
  • This step may be performed, if necessary, by admitting the acid from the corner !! ⁇ to lu, preferably 0.5 to 5 equivalents.
  • the acid for example, formic acid, acetic acid, TFA, propionic acid, and the like can be used, and rooster 1 can be preferably used.
  • Compound (IH-e) can be synthesized by subjecting compound (IP-f) to a reaction similar to that of Step 4 of Method 1.
  • the compound (IH-f), which is a heterocyclic group (excluding tetrazolyl) substituted with, can be subjected to, for example, the following step. .
  • Het represents heteroarylene [the heteroarylene has the same meaning as the above aromatic ring group (excluding tetrazolyl) except for one hydrogen atom]]; RR 2 R 3 R 4 R 14e R 4d RDT and Z 1 are the same as above.
  • Compound (IP-g) can be synthesized by subjecting compound (IX) and conjugate ( ⁇ ) to the same reaction as in step 11 of Difficult Method 3.
  • Compound (IP-g) can also be synthesized by subjecting compound (XII) and conjugate (XXII) to the same reaction as in step 12 of Difficult Method 3.
  • Step 25
  • the compound (XXII I) can be synthesized by subjecting the compound (IP-g) to the same reaction as in Step 8 of Difficult Method 2.
  • Compound (XXIV) can be synthesized by subjecting compound (XXIII) to a reaction similar to that in the difficult method 1 (4).
  • Process 27 The compound (IH-f) can be synthesized by subjecting the compound (XXIV) + to the same reaction as in Step 5 of Difficult Method 1.
  • the compound (IP-h) can be synthesized by subjecting the compound (IX) and the compound (XXV) to the same reaction as in step 19 of Method 5.
  • Compound (IP-h) can also be synthesized by subjecting compound (XII) and conjugate (XXVI) to the same reaction as in step 20 of $ ⁇ t method 5.
  • Compound (IP-i) can be synthesized by subjecting compound (IP-h) to a reaction similar to that in step 21 of Difficult Method 5.
  • the compound (IH-g) is obtained by subjecting the compound (IP-i) to the same reaction as in step 4 of observation 1. Can be synthesized.
  • R 35 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic ring group (excluding tetrazolyl); 1 R 2 , R 3 , R 4 , D and Z 1 are as defined above.
  • Compound (IP-j) can be synthesized by subjecting compound (VI) and dimethylhydroxylamine to the same reaction as in step 5 of i3 ⁇ 4i method 1.
  • Compound (IP-k) is obtained by mixing compound (IP-j) in a solvent with 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents of compound (XXVII) or compound (XXVI II); (: Preferably, the reaction can be carried out at -78 to 25 ° C for 1 minute to 48 hours.
  • the solvent for example, benzene, toluene, xylene, THF geethylether, diisopropyl ether, dimethoxyethane, dichloromethane, a mixed solvent thereof and the like can be used, and preferably THF or getyl ether can be used.
  • Compound (IH-h) can be synthesized by subjecting compound (IP-k) to a reaction similar to that of Step 4 of Method 1.
  • a compound in which X, Y and W are N-Boc, CH and formyl, respectively (IP-1); N-Boc, CH and -C NR 14c R 14d (wherein R l4c and R l4d compounds are the same meanings as defined above, respectively) (IP-m) and X, Y and W are NH, respectively, CH and - CH 2 NR 14c R 14d (wherein 1 and R 14d are the respective
  • the compound (Ih-i) is synonymous with the following process, for example.
  • the compound (IP-1) is prepared by dispersing the compound (V) in a solvent in an amount of 1 equivalent, preferably 1 to 10 equivalents of a donkey and a large amount of a formylating agent, and preferably from -100 ° C to room temperature, The reaction is carried out at -100 to 0 ° C for 1 minute to 48 hours, preferably for 1 minute to ⁇ hour.
  • the base for example, LDA, potassium diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, magnesium, sodium, lithium, potassium, butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, phenyllithium, etc.
  • LDA sodium dimethyl propylamide or sodium dimethyl isopropyl amide Pyramide can be used.
  • the formylating agent for example, DMF, ⁇ formylpirazine, ⁇ formylmorpholine, orthoethyl, ethoxymethyleneaniline, kyethyl, dianhydride, lithium, ⁇ formylmethylaniline, etc. can be used. You can use formylpiperazine or orthoketyl.
  • THF 1,4-dioxane
  • getyl ether ethylene glycol, glyme, diglyme, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene and the like
  • THF is preferably used.
  • the compound (IP-m) can be synthesized by subjecting the compound (IP-1) to the same reaction as in step 21 of the difficult method 5. ,
  • Compound (IH-i) can be synthesized by subjecting compound (IP-m) to a reaction similar to step 4 of $ gi method 1. , Fiber method 10
  • Solvents include, for example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, benzene, toluene, xylene, diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, DMF, wisteria, acetonitrile, methanol, ethanol, propanol, A mixed solvent thereof can be used, and preferably, methanol, THF or toluene can be used.
  • lithium aluminum borohydride sodium borohydride, lithium aluminum diisopropyl hydride, or the like can be used.
  • sodium lithium boron hydride or aluminum lithium diisopropyl borohydride is used. be able to.
  • Compound ( ⁇ - ⁇ ) is obtained by reacting compound (IP-n) with 1 equivalent of an oxidizing agent in a solvent with (i!) Amount of an oxidizing agent (! ⁇ 100.C, preferably at room temperature for 10 minutes to 24 hours
  • the solvent include dimethyl ether, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, DMS0, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, benzene, toluene, xylene, and acetic acid.
  • Etil one species of rooster, propionic acid, lactic acid, TFA, water, pyridine, a mixed solvent thereof and the like can be used, and preferably DMF can be used.
  • oxidizing agent for example, manganese oxide, chromic acid, pyridinium chromate, pyridinium chromate, potassium permanganate, sulfur trioxide-pyridine, oxone (3 ⁇ 4 ⁇ trademark) and the like can be used.
  • Manganese oxide can be used.
  • the compound ( ⁇ - ⁇ ) can be synthesized by subjecting the compound (IP-0) to the same reaction as in step 21 of the weaving method 5.
  • Compound (IH-j) can be synthesized by subjecting compound (IP-p) to the same reaction as in step 4 of Fiber method 1.
  • R 36 represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic ring group (excluding tetrazolyl), and R 1 , R 3 , R 4 and Z 1 are each Synonymous]
  • Compound (IP-q) can be synthesized by subjecting compound (IP-k) to the same reaction as in step 39 of Fiber Method 10.
  • Compound (IP-r) is prepared by adding 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, of the conjugate (IP-q) in a solvent under an atmosphere of 1 to 3 equivalents of an oxygen atom receptor and a hydrogen element.
  • the compound (XXIX) is preferably reacted with 1-3 equivalents of the compound (XXIX).
  • the solvent for example, benzene, toluene, xylene, THF, getyl ether, diisopropyl ether, dimethoxyethane, dichloromethane, a mixed solvent thereof or the like can be used, and preferably THF can be used.
  • oxygen source for example, triphenylphosphine, tributylphosphine, or the like can be used.
  • hydrogen atom acceptor for example, dithiolazodicarboxylate (DEAD), N, N, N,.
  • DEAD dithiolazodicarboxylate
  • N'-tetramethylazadicarpoxamide, 1,1,-(azadicarpenyl) dipiperazine, ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetraisopropylazadicarpamide, preferably Triphenyl phosphine and DEAD can be used in combination.
  • (cyanomethylene) tributylphosphorane can be used alone.
  • the compound (IH-k) can be synthesized by subjecting the compound (IP-r) to the same reaction as in step 4 of the $ 3 ⁇ 4t method 1.
  • the compound (IP-s) can be synthesized by subjecting the compound (IP-n) to the same reaction as in step 44 of the $ 3 ⁇ 4i method 11.
  • Compound (IH-1) can be synthesized by subjecting compound (IP-s) to a reaction similar to that of step 4 of SSt method 1.
  • X, Y and W are each CH and the formula (C 2 ) (Where nh and ni are synonymous with each other), X, Y and W are NH, CH and formula (C 3 ), respectively.
  • nh and ni are each synonymous with disgust
  • X, Y and W are NH, CH and the formula (C 4 ), respectively.
  • R 37 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic group (excluding tetrazolyl).
  • nh and ni are the same as each other.
  • the compound (IH-n) can be produced, for example, by the following steps.
  • Step 48 ′ (Wherein R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 , R 37 , nh, ni, D, T and Z 1 are as defined above).
  • Compound (IP-t) can be synthesized by subjecting compound (IX) and compound (XXX) to the same reaction as in step 11 of i3 ⁇ 4i method 3.
  • the compound (IH-m) can be synthesized by subjecting the compound (IP-t) to the same reaction as in Step 4 of the method i.
  • Compound (IH-n) was prepared by converting the compound (IH-m) and the compound (XXXI) into the same compound as in step 21 of method 5 It can be synthesized by subjecting it to a reaction.
  • step 51 (Wherein, R 1 R 2 , R 3 , RR 21 , D, T and Z 1 are as defined above), step 51
  • Compound (IP-u) can be obtained by subjecting compound (IX) and conjugate (XXXII) to the same reaction as in step 11 of Difficult Method 3.
  • Compound (IH-o) can be synthesized by subjecting compound (IP-u) to a reaction similar to that of step 4 of S3 ⁇ 4i method 1.
  • Compound (IB) is obtained by converting compound (IH) in a solvent or in a solvent in an amount of 1 equivalent to a large amount, preferably Is 1 to 10 equivalents: ⁇ 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents of the compound (XXXI II) and the boiling point of the solvent used from 0 ° C, preferably between room temperature and 120 ° C Or by reacting for 10 minutes to 48 hours.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, THF, 1,4-dioxane, dimethoxetane, DMF, wisteria, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, tetralin, and a mixed solvent thereof. Can be used.
  • triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, ⁇ methylmorpholine, potassium carbonate, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-pentadecene (DBU) can be used.
  • triethylamine, pyridine or DBU can be used.
  • the compound (IH) can be synthesized by the methods described in Difficult Methods 1 to 14.
  • X and Y are NH and nitrogen atoms, respectively, or X and Y are nitrogen atoms and
  • the compound do which is NH, can be reduced by the following process, for example.
  • Step 54 (Wherein, R 38 has the same meaning as the R 10, II 1, R 2 , R 3, R 4, W and Z l are respectively the same as the aforementioned) Step 54
  • Compound (XXXVI I) is obtained by using commercially available compound (XXXIV) without solvent or in a solvent, under 1 equivalent to large conversion of acid, 1 equivalent to large conversion of compound (XXXV) and 0 Temperature between, preferably room temperature to 200. By reacting for 10 minutes to 48 hours, the total ⁇ can be obtained.
  • the solvent for example, THF, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, DMF, DMA, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, water, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • the acid for example, «, sulfuric acid, «, phosphoric acid, polyphosphoric acid and the like can be used, and preferably polyphosphoric acid can be used.
  • compound (XXXVII) can also be synthesized stepwise as described below using compound (XXXIV) and compound (XXXV). That is, a reaction similar to that of Step 5 of Production Method 1 was carried out using the compound (XXXIV) and the compound (XXXV), and then, in the absence of a solvent or in a solvent, 1 equivalent to a large amount of acid was present.
  • the compound (XXXVII) can be synthesized by reacting at 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably at a temperature of 200 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • 1 equivalent to large ifj amount preferably 1 to 10 equivalent of a base can be used in place of the acid.
  • Acids include, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, rooster, TFA, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonic acid, quinone, paratoluenesulfonic acid, tin oxide, tin tetrachloride, aluminum chloride, etc.
  • ⁇ , TFA or methanesulfonic acid can be used.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, triethylamine, potassium carbonate, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, DBU and the like can be used, and preferably sodium methoxide
  • potassium tert-butoxide or lithium hydroxide can be used.
  • the compound (XXXVII) is prepared by adding the compound (XXXVI) from 1 equivalent to the compound (XXXVI) in the presence of a catalyst and a large excess of acid, if necessary, in a solvent. It can also be synthesized by reacting at a temperature of 200 ° C., preferably at a temperature of 200 ° C., for 10 minutes to 48 hours. This reaction may be carried out by adding an oxidizing agent, if necessary.
  • the solvent for example, THF, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, DMF, DMA, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, ethanol, methanol, N-methylpyrrolidone (NMP), water, a mixed solvent thereof, etc. are used. Power?
  • the acid for example, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, rooster, TFA, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, m-paratoluenesulfonic acid, tin dichloride, tin tetrachloride, aluminum chloride, etc. are used. Can be preferred or difficult to use It comes out.
  • oxidizing agents include danjing (111), 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ), cerium (IV) ammonium (CAN), hexocyano ( III) Potassium or acid salt is preferably used, and iron (111), potassium hexacyanoiron (III) or DDQ can be preferably used.
  • Compound (XXXVIII) can be synthesized by subjecting compound (XXXVII) to a reaction similar to that in Step 39 of Delivery Method 10.
  • the compound (10) can be obtained by subjecting the compound (XXXVIII) to a reaction similar to that in Step 2 of Method 1.
  • R 39 Contact atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substitution or unsubstituted ⁇ consequent opening alkyl, substituted or unsubstituted Ariru or substituted or is unsubstituted Kaoru
  • X and ⁇ are each a nitrogen atom and R 39 (where R 39 is as defined above), and the compound (ID) is a nitrogen atom or a hetero atom (excluding tetrazolyl).
  • the following steps can make it difficult.
  • Compound (XXXXI) is obtained by converting commercially available compound (XXXIX) without solvent or in a solvent from 1 equivalent to ⁇ »J Amount, preferably 1-10 equivalents: between 1 and large amounts, preferably 1-10 equivalents of compound ( ⁇ ) in the presence of 0 and the boiling point of the solvent used from 0 ° C., preferably room temperature The reaction can be carried out at a temperature of 120 ° C for 10 minutes to 48 hours.
  • the solvent use, for example, dichloromethane, chloroform, THF, 1,4-dioxane, dimethoxetane, DMF, DMA, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, tetralin, a mixed solvent thereof or the like.
  • dichloromethane chloroform, THF, 1,4-dioxane, dimethoxetane, DMF, DMA, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, tetralin, a mixed solvent thereof or the like.
  • triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, ⁇ methylmorpholine, potassium carbonate, DBU and the like can be used, and preferably, triethylamine, diisopropylethylamine or DBU can be used.
  • the yidani (XXXXIII) is prepared by converting the yidani (XXXX1I) in a solvent from 1 equivalent to lu, preferably from 1 to
  • the solvent for example, methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, DMF, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, a mixed solvent thereof and the like can be used.
  • methanol or ethanol is used. Power to use.
  • agent examples include tin (0), tin chloride (11), titanium chloride ( ⁇ ), chromium chloride (11), zinc, iron, nickel, hydrazine, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, borohydride Lithium or the like can be used, and tin (11) oxide, titanium (III) chloride or iron can be preferably used.
  • Examples of the unprotected compound include nickel chloride (11), Raney nickel, cobalt chloride (II) and the like.
  • the acid for example, «, m, acetic acid and the like can be used, and preferred are used.
  • the compound ( ⁇ ) is prepared by reacting the compound (ran) in a solvent under a hydrogen atmosphere of 1 to 5 ⁇ mm ⁇
  • the reaction can also be carried out by reacting at 1 equivalent to a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature to 120 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • the solvent for example, methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, DMF, wisteria, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, a mixed solvent thereof and the like can be used, and preferably methanol is used. Or use ethanol.
  • the angle for example, palladium monocarbon, Raney nickel, platinum oxide, rhodium, nickel, ruthenium, or the like can be used, and preferably, radium monocarbon or Raney nickel can be used.
  • Compound (ID) can be synthesized by subjecting compound ( ⁇ ⁇ ) to a reaction similar to step 54 of $ 3 ⁇ 4t method 16.
  • the object (ID-b) can be obtained, for example, by the following steps.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 39 , R A3 , R M , R H, and Z 1 are each synonymous with tiff).
  • the compound (Dish IV) can be synthesized by subjecting the compound (ID-a) to the same reaction as in Step 8 of Difficult Method 2.
  • Process 63
  • the compound (ID-b) can be synthesized by subjecting the compound (II) to the same reaction as in Step 5 of Method 1. ,
  • Compound (XXXXVI) can be synthesized by subjecting compound (XXXXV) to the same reaction as in Step 3 of Difficulty Method 1.
  • Compound (ID-c) can be synthesized by subjecting compound (XXXXVI) to a reaction similar to Step 5 of Difficult Method 1.
  • X, Y and W forces S NR 39 (wherein R 39 is as defined above), nitrogen atom and substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heterocyclic group (excluding tetrazolyl) Or X, Y and W are each a nitrogen atom, N 39 (where R 39 is as defined above), and substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aryl.
  • the compound (ID-d) which is a ring group (excluding tetrazolyl) can be synthesized, for example, by the following steps. ⁇
  • the compound (XXXXVII) can be synthesized by subjecting the compound (XXXXV) to the same reaction as in Step 6 of Method M2.
  • Compound (ID-d) can be synthesized by subjecting compound (Dish VII) to the same reaction as in Step 11 of Difficult Method 3. '
  • the compound (IC-b) substituted with aryl can be obtained, for example, by the following steps.
  • Compound (ID-e) can be synthesized by subjecting compound (XXXXVIII) and Dif conjugate (XV) to the same reaction as in step 14 of i method 4.
  • Compound (ID-e) can also be synthesized by subjecting compound (XXXXIX) and conjugate (XVI) to a reaction similar to that of step 15 of Fiber Method 4.
  • Compound (XXXX) can be synthesized by subjecting compound (ID-e) to a reaction similar to that of Step 8 of Method II.
  • the compound (XXXXXI) can be synthesized by subjecting the compound (XXXXX) to the same reaction as in Step 4 of Difficult Method 1.
  • Compound (IC-b) can be synthesized by subjecting compound (XXXXXI) to a reaction similar to that in step 5 of Slit method 1. .
  • X, ⁇ , and W are aryls substituted with N-Boc, nitrogen, and formyl, respectively, or compounds where X, Y, and W are aryls substituted with nitrogen, N-Boc, and formyl, respectively.
  • Ariru substituted with C NR 14c R 14d (wherein, R 1 c and R 14d are the same meanings as defined above, respectively) - object (ID- f), X, Y and W are each N-Boc, nitrogen atom and in it, or X, Y and W are their respective nitrogen atoms, N-Boc and - CH 2 NR 14 14d (wherein, R 14c and R 14d are as defined disgusting himself, respectively) were substitution in ⁇ Li.
  • compound (ID-g) and X, Y and W are each NH, a nitrogen atom and -CH 2 NR 14c R 1 a (wherein, the ⁇ and R 14d are each ttft synonymous with oneself ) is a Ariru substituted with, or X, Y and W are each a nitrogen atom, NH, and - (3 ⁇ 4 "14 (1 (wherein, R Wc; & finely R 14d are, respectively it as defined above There Ariru compounds wherein substituted by) (IC-c), it can be set for example by the following steps.
  • Compound (ID-f) can be synthesized by subjecting compound ( ⁇ ⁇ ) and compound (XIX) to the same reaction as in step 19 of Difficult Method 5.
  • Compound (ID-f) can also be synthesized by subjecting compound (XXXXIX) and compound (XX) to a reaction similar to that of step 20 of method 5.
  • Compound (ID-g) can be synthesized by subjecting compound (ID-f) to a reaction similar to Step 21 of Difficult Method 5.
  • Compound (IC-c) can be synthesized by subjecting compound (ID-g) to the same reaction as in step 4 of ⁇ t method 1.
  • the compound (IC-d) which is a group heterocyclic group (excluding
  • Step 77 (Wherein, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 14c , R 14d , R 34 , D, T, Z 1 and Het are each synonymous with disgust.)
  • Compound (ID-h) can be synthesized by subjecting compound (Vii) and conjugate (XXI) to the same reaction as in step 11 of weaving method 3.
  • Compound (ID-h) can also be synthesized by subjecting compound (XXXXIX) and conjugate (XXII) to the same reaction as in step 12 of observation 3.
  • the compound (XXXXXII) can be synthesized by subjecting the compound (ID-h) to the same reaction as in step 8 of the difficult method 2.
  • Compound ( ⁇ ) can be synthesized by subjecting compound ( ⁇ ) to a reaction similar to that of step 4 of weaving method 1.
  • Compound (IC-d) can be synthesized by subjecting compound ( ⁇ ) to a reaction similar to that of step 5 of Fiber 1.
  • X, ⁇ , and W are each substituted with ⁇ -Boc, a nitrogen atom, and formyl.
  • the compound (ID-j) which is a fiber group (excluding tetrazolyl) and X, Y and W are each a nitrogen
  • R R, R 2 , R 3 , R 4 , R 14c , R Wd , R 33 , D, T, Z 1 and Het are each the same as ⁇ 3).
  • the compound (ID-i) can be synthesized by subjecting the compound (XXXXVIII) and the compound (XXV) to the same reaction as in step 19 of Fiber Method 5.
  • Compound (ID-i) can also be synthesized by subjecting compound (II) and conjugate (XXVI) to a reaction similar to that of step 20 of method 5.
  • Compound (ID-j) can be synthesized by subjecting compound (ID-i) to a reaction similar to that in Step 21 of View 5.
  • the compound (IC-e) can be synthesized by subjecting the compound (ID-j) to a reaction similar to that in Step 4 of the ⁇ t method 1.
  • Compounds (ID-k), X and YM fl each of N (CH 3 ) 0 C3 ⁇ 4 are N-Boc, nitrogen atom and substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, respectively.
  • X, Y and W are nitrogen, N-Boc and substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylo or substituted or unsubstituted, respectively.
  • X, Y and W are each a right, a nitrogen atom and a substituted or unsubstituted falkanol, a substituted or unsubstituted cycloalkyl carbonate A substituted or unsubstituted arylo or a substituted or unsubstituted aromatic ⁇ ⁇ *
  • Compound (ID-k) can be synthesized by subjecting compound (XXXXXIV) and ⁇ dimethylhydroxylamine to a reaction similar to that of Step 5 of the above-mentioned 1.
  • the compound (ID-1) can be synthesized by subjecting the compound (ID-k) and the compound (XXVII) or the compound (XXVIII) to a reaction similar to that in Step 33 of Fiber Method 8.
  • Compound (IC-f) can be synthesized by subjecting compound (ID-1) to a reaction similar to that of step 4 of $ 3 ⁇ 4i method 1.
  • X, Y and W are N-Boc, a nitrogen atom and formyl, respectively, or a compound where X, Y and W are a crane atom, N-Boc and formyl, respectively (ID-m), X, Y And W are each N-Boc, a nitrogen atom and _C NR 14c R 14d (where R 14e and R 14d are each synonymous with disgust), or X, Y and W are each a nitrogen atom, n-Boc and - C3 ⁇ 4NR "(wherein, R 1 c; 3 ⁇ 4 beauty R 14d is a front SL respectively synonymous) 3 ⁇ 4 14d compound is (ID-n) and X, Y and W are ⁇ nitrogen atom and each -CH 2 NR 14c R 14d (wherein, R 14c and R 14d are as defined above), or X, Y and W are each a nitrogen atom, NH and -C NR 14c R 14d (wherein, R 14c
  • the compound (ID-m) can be synthesized by subjecting the compound (XXXXXV) obtained according to Step 917 in 917 to the same reaction as in Step 35 in Difficult Method 9.
  • the compound (ID-n) can be synthesized by subjecting the compound (ID-m) to the same reaction as in Step 21 of Fiber Method 5.
  • the compound (IC-g) can be synthesized by subjecting the compound (ID-n) to a reaction similar to that of Step 4 of the $ ⁇ t method 1.
  • R 7 , R 8 , R 14c and R I4d are as defined above, respectively
  • X, Y and W are each a nitrogen atom
  • NH and —C (R 7 ) C (R 8) - in C3 ⁇ 4NR 14c R 14i (wherein, R 7, R 8, R 1 c and R l4d are as defined before SL respectively)
  • compound (IC-h) for example be by the following steps it can.
  • R ⁇ , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 14c , R 1 atm R H and Z 1 are as defined above).
  • Compound (ID-0) can be obtained by subjecting compound (ID-a) obtained according to step 61 of $ 3 ⁇ 4 ⁇ method 17 'to the same reaction as in step 39 of difficult method 10.
  • Compound (ID-p) can be synthesized by subjecting compound (ID-0) to a reaction similar to Step 40 of Difficult Method 10. .
  • Compound (ID-q) can be synthesized by subjecting compound (ID-p) to a reaction similar to Step 21 of Difficult Method 5.
  • the compound (IC-h) can be synthesized by subjecting the compound (ID-q) to the same reaction as in Step 4 of Difficult Method 1.
  • Compound '(ID-r) can be synthesized by subjecting compound (ID-m) to a reaction similar to that in step 39 of Difficult Method 10.
  • Compound (ID-s) can be synthesized by subjecting compound (ID-r) and conjugate (II) to a reaction similar to that in step 44 of Difficult Method 11.
  • Step 98 ′ Compound (IC-i) can be synthesized by subjecting compound (ID-s) to a reaction similar to that of step 4 of ⁇ i method 1.
  • R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 36 and Z 1 are as defined above
  • the compound (ID-t) can be synthesized by subjecting the compound (ID-0) obtained according to step 61 of the fiber method 17 to the same reaction as in step 44 of the difficult method 11.
  • the compound (IC-j) can be synthesized by subjecting the compound (ID-t) to a reaction similar to that in Step 4 of Difficult Method 1.
  • X, Y and W are each N-Boc, a nitrogen atom and the formula (C 2 )
  • nh and ni are synonymous with disgust, respectively
  • X, Y and W are each a nitrogen atom, N-Boc and the formula (C 2 )
  • nh and ni are synonymous with disgust, respectively
  • XY and W are each a nitrogen atom, NH and a formula (C 3 )
  • ⁇ ⁇ and ni are as defined above, respectively (IC-k), and XY and W are each ⁇ ⁇ , nitrogen atom and formula (C 4 )
  • R 37 nh and ni are as defined above, respectively, or XY and W are each a nitrogen atom, NH and the formula (C 4 )
  • R 37 nh and ni are the same as defined above, respectively.
  • Compound (ID-u) can be synthesized by subjecting compound (XXXXVI II) and conjugate (XXX) to the same reaction as in step 11 of Difficult Method 3. Step 102
  • Compound (IC-k) can be synthesized by subjecting compound (ID-u) to the same reaction as in step 4 of Difficult method 1.
  • Step 103-Compound (IC-1) can be synthesized by subjecting compound (IC-k) and conjugate (XXXI) to a reaction similar to Step 21 of Method 5.
  • X, Y and W are each N-Boc, a nitrogen atom and -Cmi C-R 21 (where R 21 is synonymous with disgust); or X, Y and W are each a nitrogen atom, N-Boc and - C ⁇ C- R 21 (wherein ,, R 21 are as defined above), compound (ID - V) and X, Y and W force S respectively ⁇ nitrogen atom and - C three CR 21 (wherein, R 21 has the same meaning as defined above) or a, or X, Y and W are each a nitrogen atom, NH, and - C ⁇ C- R 21 (wherein, R 21 is a as defined above )) Can be produced, for example, by the following steps. ⁇
  • Compound (ID-V) can be synthesized by subjecting compound (XXXXVIII) and conjugate (XXXII) to a reaction similar to that in Step 11 of Difficult Method 3.
  • Compound (IC-m) can be synthesized by subjecting compound (ID-v) to a reaction similar to that in step 4 of observation 1.
  • X, Y and are each N-Boc, a nitrogen atom and -NR 1Sa R 18b (where R 18a and R 18b are Or a compound wherein XY and W are each a nitrogen atom, N-Boc and -R 18a R 18b (wherein, R 18a and R 18b are each as defined above) (ID- ) And XY and W are each a nitrogen atom and -M 18a R 18b (where R 18a and R 18b are each synonymous with each other), or XY and W are each a nitrogen atom, NH and- R l8a R 18b (wherein, R 18a and R 18b Waso respectively Er synonymous with himself), compound (IC-n) it may flame child for example by the following steps. "
  • Compound (XXXXXVI I) is obtained by adding 1 equivalent to an amount, preferably 13 equivalents of 11′-carbonyldiimidazole to a compound (XXXXXVI) obtained according to Step 60 of Method i in a solvent at 0 ° C.
  • the reaction may be carried out at a temperature between room temperature and 100 ° C. for 10 minutes to 48 hours, preferably between the boiling points of the solvents used.
  • Solvents include, for example, dichloromethane, chloroform, THF, 1,4-dioxane, dimethoxetane, DMF, DMA, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, tetralin, and mixed solvents thereof.
  • Etc. and preferably THF or DMF can be used.
  • Compound (ID-w) is obtained by converting compound (XXXXXVI I) in a solvent or in a solvent in an amount of 1 equivalent to large inversion, preferably 110 equivalents, 1 equivalent to a large excess, preferably 110 equivalents.
  • a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used preferably from 0 to 100 ° C., from 1 equivalent in the solvent;
  • AVI preferably 1 10 equivalents From 1 equivalent;
  • reduced preferably 110 equivalents of the compound (VI Id) and the boiling point of the solvent used from 0 ° C.
  • the reaction can be carried out at a temperature of preferably 0 to 100 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • the solvent use, for example, dichloromethane, chloroform, THF, 1,4-dioxane, dimethoxetane, DMF, DMA, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, ethyl acetate, pyridyl, tetralin, and a mixed solvent thereof.
  • dichloromethane chloroform
  • THF 1,4-dioxane
  • dimethoxetane dimethoxetane
  • DMF DMA
  • benzene toluene
  • xylene acetonitrile
  • ethyl acetate pyridyl
  • tetralin a mixed solvent thereof.
  • triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, ⁇ methylmorpholine, potassium carbonate, DBU, or the like can be used, and preferably triethylamine, diisopropylethylamine or DBU can be used. it can.
  • anhydrous rooster for example, one kind of anhydrous rooster, trifluoroacetic anhydride, benzoic anhydride, methanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, P-toluenesulfonic anhydride and the like can be used.
  • the compound (IC-n) can be synthesized by subjecting the compound (ID-w) to the same reaction as in step 4 of the difficult method 1. '' Difficulty 33
  • X and Y are each NR 11 (wherein R 11 is as defined above) and a nitrogen atom, or X and Y are each a nitrogen atom; and N 11 (where R 11 is as defined above)
  • the compound (IE) can be S3 ⁇ 4t by the following steps.
  • the compound (IE) can be synthesized by subjecting the compound (10) to the same reaction as in step 53 of Fiber Method 15.
  • the compound do can be combined by the methods described in the s3 ⁇ 4t method 2i to 32 or the like.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 1G , R 22a , R 22b , D and Z 1 are as defined above
  • Compound ( ⁇ ) is obtained by reacting commercially available compound (XXXXXVIII) with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 10 equivalents of a salt in a solvent, from 1 equivalent to: 1 equivalent, preferably 1 to 3 equivalents A temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably between 70 ° C. and 70 ° C. The reaction can be performed by reacting for 10 minutes to 48 hours.
  • the solvent examples include dichloromethane, chloroform, THF, 1,4-dioxane, dimethoxetane, DMF, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, tetralin, and a mixed solvent thereof.
  • THF or DMF can be used.
  • Examples include [sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, triethylamine, potassium carbonate, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, diisopropylethylamine, pyridine, methylmorpholine, DBU, etc. Can be used, and preferably, potassium carbonate or DBU can be used.
  • the compound ( ⁇ ) can be synthesized by subjecting the compound ( ⁇ ) to the same reaction as in step 39 of Difficult Method 10.
  • Compound (II) can be synthesized by subjecting compound (IF-a) to a reaction similar to that of Step 8 of Method 2.
  • Compound (IF-b) can be obtained by subjecting compound (XXXXXII) to a reaction similar to that in Step 9 of Key Method 2. '
  • Compounds (IF-c) in which X, ⁇ , and W are each an atom, CH, and a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group (excluding tetrazolyl) include, for example, It can be manufactured by the following steps.
  • R 40 represents lower alkyl, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 32 , D and Z 1 are each synonymous with Kamaki).
  • the compound ( ⁇ ⁇ ) is obtained by converting the compound ( ⁇ ) without solvent or in a solvent from 1 equivalent to a large amount of the unprotected compound and from 1 equivalent; ⁇ amount of quinoline and a solvent D used at room temperature. At a temperature between 100 and 200, preferably between 1 and 48 B.
  • the solvent for example, DMF, concealed, toluene, xylene and the like can be used.
  • unprotected compound for example, copper (0), copper (I) and the like can be used, and preferably copper (0) can be used.
  • the yidani (XXXXXXV) is prepared by mixing the yidani (XXXXXXIII) in a solvent in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents. -100 to 0 ° C, preferably -100 to -60 ° C, for 1 minute to 1 hour, and the amount of the compound is preferably 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents ( XXXXMIV) at -100 ° C to room temperature, preferably -78 ° C to room temperature, for 1 minute to 3 hours, preferably 10 minutes to 1 hour.
  • LM potassium diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, magnesium, sodium, lithium, potassium, butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, fenisolelithium, etc.
  • LDA potassium diisopropylamide, and butyllithium can be used.
  • 1,4-dioxane, hexane, getyl ether ethylene glycol, glyme, diglyme, dichloromethane, benzene, toluene and the like
  • THF, hexane, and getyl ether are used.
  • the compound (IF-c) can be obtained by subjecting the compound (XXXXXV) to a reaction similar to that in Step 11 of View 3. , '
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R A3 , R M , R H , D and Z 1 are each as defined above.
  • Compound (IF-d) can be synthesized by subjecting compound (XXXXXXVI) to a reaction similar to Step 7 of Weaving Method 2. '
  • Compound ( ⁇ ) can be synthesized by subjecting compound (IF-d) to the same reaction as in step 8 of $ 8t method 2.
  • the compound (IF-e) can be synthesized by subjecting the compound (XXXXXVII) to a reaction similar to that in Step 5 of Difficult Method 1.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 14a , R 14b , R 16 , D, T and Z 1 are the same as defined above).
  • the compound (IF-f) can be prepared by subjecting the compound (XXXXXXVI) and the compound (XV) to a reaction similar to that in Step 11 of Method 3. Step 123
  • the compound (XXXXXXVIII) can be synthesized by subjecting the compound (IF-f) to the same reaction as in Step 8 of Difficult Method 2. .
  • the compound (IF-g) can be synthesized by subjecting the compound (XXXXXVI II) to the same reaction as in step 5 of the $ 3 ⁇ 4i method 1.
  • a compound wherein X, Y and W are each an oxygen atom, aryl substituted with CH and formyl (IF4 and X, Y and W are each an oxygen atom, CH and -CH 2 R 14c R " d (wherein And R 14d are as defined above, respectively, and the compound (IF-i) can be produced, for example, by the following steps.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 1c R 14d , R 33 , D, T and Z 1 are as defined above).
  • Compound (IF-h) can be synthesized by subjecting compound (XXXXXXVI) and conjugate (XIX) to the same reaction as in step 19 of Method 1-5.
  • Compound (IF-i) can be synthesized by subjecting compound (IF-h) to a reaction similar to that of step 21 of method 5 to obtain compound (IF-i).
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 14c , R 14d , R 34 , D, Z 1 and Het are as defined above).
  • Compound (IF-j) can be synthesized by subjecting compound (XXXXXXVI) and conjugated compound (XXI) to a reaction similar to that in step 11 of Difficult Method 3. '.
  • Compound (XXXXXIX) can be synthesized by subjecting compound (IF-j) to a reaction similar to Step 8 of ⁇ t method 2.
  • the compound (IF-k) can be synthesized by subjecting compound ( ⁇ ) to a reaction similar to that in step 5 of key method 1.
  • a compound (IF-m) which is an aromatic ring group (excluding tetrazolyl) substituted with CH and —CH 2 NR 14 3 ⁇ 4 14d (wherein R 14c and are synonymous with each other) is For example, it can be performed by the following steps.
  • Compound (IF-1) can be synthesized by subjecting compound (XXXXXXVI) and conjugate (XXV) to the same reaction as in step 19 of t method 5.
  • the compound (IF-m) can be synthesized by subjecting the compound (IF-1) to a reaction similar to that in Step 21 of the difficult method 5.
  • the compound (IF-0) which is an alkanol, a substituted or unsubstituted lower cycloalkylcarbonyl, a substituted or unsubstituted aroyl or a substituted or unsubstituted heterocyclic carbonyl can be prepared, for example, by the following steps You can do $ 3 ⁇ 4.
  • Compound (IF-n) can be synthesized by subjecting compound (XXXXXII) to a reaction similar to Step 32 of Method 8.
  • Compound (IF-0) can be synthesized by subjecting compound (IF-n) and conjugate (XXVI I) or compound (XXVIII) to the same reaction as in step 33 of Difficulty 8.
  • Compound (IF-q) can be prepared, for example, by the following steps.
  • Compound (IF-p) can be synthesized by subjecting (XXXXXXI I I) to a reaction similar to that in step 35 of the difficult method 9.
  • Compound (IF-q) can be synthesized by subjecting compound (IF-p) to a reaction similar to that in Step 21 of Difficult Method 5.
  • X, Y and W are each an atom
  • CH and —C (R 7 ) C (R 8 ) —C 0H (wherein R 7 and R 8 are as defined above, respectively) (IF in CH0 (wherein, R 7 and R 8 are respectively the same as the aforementioned) - -r)
  • X, Y and W are respectively ⁇ atom
  • CH and - C (R 7) C (R 8) a compound (IF-s) rabbi in X, Y and W are each an oxygen atom
  • CH and - C (R 7) C (R 8) - CH 2 NR 14c R 14d ( wherein, R 7, R 8 , R 14c and R 14d are as defined above, respectively, can be SSt by the following steps, for example.
  • Compound (IF-r) can be synthesized by subjecting compound (IF-d) to a reaction similar to that in step 39 of observation 10.
  • the compound (IF-s) can be synthesized by subjecting the compound (IF-r) to the same reaction as in step 40 of MB method 10.
  • Compound (IF-i) can be synthesized by subjecting compound (IF-s) to a reaction similar to Step 21 of Difficult Method 5.
  • X, Y and W are each an elementary atom, CH and a substituted or unsubstituted aryloxy
  • Compound (IF-u) can be synthesized by subjecting compound (IF-p) to a reaction similar to that of step 39 of ISi method 10.
  • Compound (IF-V) can be synthesized by subjecting compound (IF-u) and conjugate (XXIX) to a reaction similar to that in step 44 of Difficult Method 11.
  • the compound (IF-w), which is as defined above, can be fiberized, for example, by the following steps.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 36 and Z 1 are each as defined above.
  • Compound (IF-w) can be synthesized by subjecting compound (IF-r) to a reaction similar to that in step 44 of Difficult Method 11.
  • X, Y and W are continuum atoms, CH and the formula (C 2 )
  • X, Y and W are each an element atom, CH and the formula (C 3 )
  • nh and ni are synonymous with Kamaki, respectively
  • X, Y and W are each an oxygen atom, CH and the formula (C 4 )
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 37 , nh, ni, D, T, and Z 1 are each synonymous with ftft).
  • the compound (IF-X) can be synthesized by subjecting the compound (XXXXXVI) and the compound (II) to the same reaction as in step 11 of Fiber Method 3.
  • Compound (IF-y) can be synthesized by subjecting compound (IF-x) to a reaction similar to that of step 4 of weaving method 1.
  • Compound (IF-z) can be synthesized by subjecting compound (IF-y) and conjugate (XXXI) to a reaction similar to Step 21 of Difficult Method 5.
  • a compound (IF-za) in which X, Y and W are each a chlorine atom, CH and —C ⁇ C—R 21 (wherein R 21 is as defined above) can be prepared, for example, by the following steps: Can be woven.
  • Compound (IF-za) can be synthesized by subjecting compound (XXXXXXVI) and compound () to the same reaction as in step 11 of observation 3.
  • X, Y and W are each N-Boc, CH and - CR 41 R 42 0H (wherein, R 41 and R 42 the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or 'properly
  • Non Compounds (IP-V) X, Y and W, which are substituted (representing a fiber-opened alkyl or substituted or unsubstituted aryl) are CH and -CR 41 R 42 0H, respectively, where R " And R 42 are each as defined above (IH-p), X, Y and W forces S-N-Boc, CH and-COR 41 respectively, wherein R 41 is as defined above. )
  • Compound (IP-V) is prepared by converting compound (V) from 1 equivalent to a solvent, if necessary; from 1 equivalent to 1 equivalent, preferably from 1 to 10 equivalents of iffi ⁇ , preferably from 1 to 10 equivalents.
  • the compound (XXXXXX) and the fig between -78 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at -78 to 0 ° C, can be synthesized by ⁇ -core for 10 minutes to 48 hours.
  • the solvent for example, THF, heptane, pentane, hexane, getyl ether, 1,4-dioxane, a mixed solvent thereof or the like is preferably used, and preferably THF, getyl ether or hexane is used. be able to. .
  • Examples include: diisopropylamine, LDA, potassium diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, magnesium, sodium, lithium, potassium, butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, phenyllithium, methylmagnesium Bromide, ethylmagnesium bromide and the like can be used, and preferably LDA, potassium diisopropylamide or tert-butyllithium can be used.
  • Compound ( ⁇ - ⁇ ) can be synthesized by subjecting compound (IP- ⁇ ) to the same reaction as in step 4 of method 1.
  • Age R 42 is a hydrogen atom, by the steps 148 and step 149 follows, it forces S3 ⁇ 4t I ⁇ was (IP-w) and Compound (IH-q)? Kill.
  • Compound (IP-w) is prepared by adding compound (IP-V) to a solvent in an amount of 1 equivalent: 1 M amount, preferably 1 to 10 equivalents of oxidizing agent, and 0 to 100 ° C, preferably at room temperature for 10 minutes It can be synthesized by reacting for 24 hours;
  • Solvents include, for example, getyl ether, THF, dioxane, DMF, DMA, DMS0 dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, benzene, toluene, xylene, engineered acetate, ⁇ , propionic acid, butyric acid.
  • Trifluoride, water, pyridine, a mixed solvent thereof and the like can be used, and preferably DMF can be used.
  • oxidizing agent examples include oxalyl chloride ZDMS0, Dess-Martin perodinan (DMP), manganese dioxide, chromic acid, pyridinium chromate, pyridinium dichromate, potassium permanganate, sulfur trioxide / pyridine / DMSO And Oxone trademark), and preferably oxalyl chloride ZDMS0, DMP or manganese oxide.
  • Compound ( ⁇ ) can be synthesized by subjecting compound (IP-w) to a reaction similar to that of step 4 of Difficult Method 1.
  • the compound By applying the same method as in Production method 48 to compound (XXXXXV) and the conjugated compound ( ⁇ ), the compound can be fiberized.
  • R 43 «_K element atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, or substituted or unsubstituted aryl
  • Step 150 (Wherein, R 2, R 3, R 4, R 43, X, l ,, Z 2, l Z 4 and W are the same meanings as defined above, respectively)
  • Compound (IG-b) can be synthesized by acylating compound (IG-a). Many methods are known for the acylation of Yoshihideiro's compound [Matsuzen, Vol. 22, pp. 278 (1990)]. According to these methods, compounds ( IG-b). For example, the compound (IG-a) is dissolved in a solvent from 1 equivalent; from an acid chloride or a recognition anhydride of ⁇ i ⁇ , and from 1 equivalent; In the meantime, by reacting for 5 minutes to 48 hours, compound (IG-b) can be obtained.
  • DF dichloromethane
  • chloroform 1,2-dichloroethane
  • carbon tetrachloride benzene
  • nitrobenzene THF
  • 1,4-dioxane carbon disulfide
  • a mixed solvent thereof or the like.
  • DF or dichloromethane can be preferably used.
  • the acid for example, methanesulfonic acid, sulphate, trifluoroacetic acid, boron trifluoride, aluminum chloride, tin tetrachloride, titanium tetrachloride, chloride » ferric chloride and the like can be used, preferably titanium tetrachloride Also, a dani aluminum aluminum can be used.
  • the compound (IG-c) in which R 43 is a hydrogen atom in the compound (IG-b) can be prepared by formylation of the compound (IG-a).
  • R 43 is a hydrogen atom in the compound (IG-b)
  • $ 3 ⁇ 4t for compound (IG-c) $ 3 ⁇ 4t for compound (IG-c).
  • the compound (IG-a) is dissolved in a solvent under the conditions of 1 equivalent to a large amount of acid, and the boiling point of the solvent to be used is from-50 ° C for 5 minutes to 48 hours, and 1 equivalent to a large amount of dichloromethane.
  • a compound (IG-c) can be obtained.
  • Examples of the solvent include DMF, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, benzene, toluene, nitrobenzene, THF, 1,4-dioxane, carbon disulfide, and the like. These mixed solvents can be used, and preferably DMF or dichloromethane can be used.
  • the acid for example, methanesulfonic acid, medullar acid, sulfuric acid, trifluorosulfur, boron difluoride, aluminum chloride, tin tetrachloride, titanium tetrachloride, chlorophyll, ferric chloride, or the like is preferably used. Titanium chloride or aluminum can be used.
  • the compound (IG-c) can also be obtained by treating with a large amount of a formylating agent from the above.
  • activator examples include phosphoryl chloride, thionyl chloride, pyrophosphoryl chloride, oxalyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, and triphenylphosphine disulfide.
  • phosphoryl chloride can be used. .
  • MF ⁇ -dialkylformamide such as DMF and N-methylformanilide (MFA)
  • MFA N-methylformanilide
  • the solvent for example, DMF, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, benzene, toluene, bleach, 1,4-dioxane, a mixed solvent thereof and the like can be used, and preferably, DMF is used. Wear.
  • the compound (IG-e) in which Y is C_C) N H1 R ffl (where R H1 and R H2 have the same meanings as described above) can be prepared, for example, by the following steps.
  • Step 151 Compound (IG-c) in a solvent at 0 to 80 ° C, 2 to 4 equivalents of glass oxide, silver oxide (1), silver oxide (11), chromic acid, pyridinium chromate, dichloride Pyridinium chromate, potassium permanganate, sodium periodate, sodium peroxynate, oxidizing agent for peroxidized water, preferably silver nitrate or sodium perthurate, for 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour
  • Compound (IG-d) can be produced by treating for up to 3 hours.
  • 0.1 to 4 equivalents of an inorganic substance such as acetic acid, water, sulfamic acid, and lutetium oxide may be added.
  • Solvents include getyl ether, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, DMS0, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, rotoethyl, methyl acetate, Methyl ethyl ketone, medulla, lime, anhydrous, urea, water, a mixed solvent thereof and the like can be preferably used, and acetic acid or acetic acid can be preferably used. Step 152
  • the compound (IG-e) can be synthesized by subjecting the compound (IG-d) to the same reaction as in step 5 of the method 1.
  • Solvents include, for example, diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, DMS0, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, Ethyl acetate, methyl acetate, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, hexane and the like can be used, and preferably THF or DF can be used.
  • Examples of the palladium compound include bis (triphenylphosphine) palladium chloride (11), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium chloride (11), [1, 1'bis (diphenylphosphino) phene] palladium chloride
  • Examples of the unprotected compound include copper iodide (1), lithium chloride, potassium chloride, silver oxide, copper oxide, «11, and silver silver, and the like.
  • copper (I) is used.
  • the donkey for example, triethylamine, butylamine, DBU, diisopropylamine, diisopropylethylamine, sodium ethoxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, and the like can be used, and preferably, triethylamine can be used.
  • Examples of the solvent include getyl ether, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, DMS0, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, and acetic acid.
  • inorganic or organic metal fibers include silver (1), copper iodide (1), copper chloride (11), copper trifluoromethanesulfonate (II), palladium (II) chloride, and vinegar.
  • ⁇ ° radium (II), (II), Zinc chloride (11), bis (triphenylphosphine) palladium chloride (11), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and the like can be used, and silver acetate (1), palladium chloride (ID or It is possible to use copper trifluoromethane sulfonate ( ⁇ ).
  • the compound (XXXXXXXIV) can be prepared by reacting the compound ( ⁇ ⁇ ) in a solvent under a condition of 0.1 equivalents to a small amount of a salt, from -70 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 minutes. It can also be obtained by reacting for a time.
  • getyl ether for example, getyl ether, THF, N-methylpyrrolidinone (NP), 1,4-dioxane, methanol, ethanol, tert-butanol, DMF, DMA and the like can be used.
  • THF N-methylpyrrolidinone
  • NP N-methylpyrrolidinone
  • 1,4-dioxane methanol, ethanol, tert-butanol, DMF, DMA and the like
  • sodium hydrogen hydride, potassium hydride, potassium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium methoxide, tetraammonium fluoride, triethylamine, DBU, diisopropylethylamine and the like are used.
  • lithium or potassium tert-butoxide can be used.
  • Compound (XXXXXXXV) can be synthesized by subjecting compound (XXXXXXIV) to a reaction similar to Step 39 of Method M 10.
  • the compound (IJ) can be synthesized by subjecting the compound (XXXXXXV) and the compound (IVa) to the method described in TO91 / 11999 or a method analogous thereto.
  • each functional group and the conversion of the functional group contained in the substituent in the compound (I) and the compound of the formula (I) can be carried out by other methods [for example, Comprehensive Organic Transformations II]. Edition (Comprehensive Organic Transformat ions, second edition), by RC Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999) Method].
  • the compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by performing the above methods and the like in combination.
  • the isolation and purification of the product in the above method can be carried out by combining the methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, recitation, fiber, crystallization, various types of chromatography, etc. . Furthermore, purification methods commonly used in " ⁇ -like synthesis methods, such as scavengers It can be purified using gin or ion exchange resin. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without particular purification.
  • the compound (I) may be purified as it is when the salt of the compound (I) is obtained, or the compound (I) when the compound (I) is obtained in a knitted form. ) May be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and then isolated and purified by adding an acid or a male group.
  • the animal used for the screening method of neutrophils' 1 'healing' is not particularly limited, and examples thereof include non-human non-human LSI products.
  • Intratracheal ⁇ 3 neutrophil infiltration in bronchoalveolar l avege fluid (BALF) It is not, but it can be lysophosphatidylcholine (LPC).
  • Test example 1 GPR4 receptor action
  • human GPR4 Atsushi cells were constructed.
  • the constitutive activity of human GPR4 can be detected by a reporter (firefly 'luciferase activity').
  • the human GPR4 expression plasmid pAGal9-GPR4 (2 ng: W003 / 087366) and the repo overnight plasmid pACREpluc (2 g; W003 / 087366) were electroporated into 6 ⁇ 10 6 cells of KJMGER8 (W003 / W003 / 087366).
  • the transformed strain was added to mL of RPMI1640'ITPSG medium [6 sol / LL-glutamine (Invitrogen, 100 units / ml penicillin (Invitrogen)), 100 ⁇ g / ml streptomycin (Invitrogen, 10 thol ol / L N- (2-hydroxyethyl) pidazine-N'-2-ethanesulfonic acid (HEPES) (Nacalai Tesque), 3 g / ml insulin (Sigma), 5 g / ml transferrin (Sigma recitation) RPMI medium (Nissui Fiber Machine) containing 5 t / ol / L sodium pyruvate (manufactured by Wako), 125 nmol / L selenite (Nacalai Tesque $ 1), 1 g / ml galactose (Nacalai Tesque)] was suspended in, C0 2 ink
  • control plasmid pAGal 9-nd (2 ng; W003 / 087366) and the repo overnight plasmid PACREpluc (2 ng; W003 / 087366) were co-transfected into IOMGER8 to obtain a stable transformant (with control cells). Call).
  • Atsusi Hosotsuki follicles of human GPR4 were seeded 10 5 cells per Uweru white plate, a reaction solution 10 nmol / L to be 17/3 - estradiol (17 jS_estradiol, Shigumane ⁇ $ £) those ⁇ with medium and test compound (1 mol / L) was added, 37 ° C, 5% C0 2 incubator one The reaction was carried out for 6 hours. Thereafter, the reaction was stopped by adding a solution of Steady Glo Lucif erase Assay System (manufactured by Promega), and the amount of luminescence per second was measured with a top count (Packard, Meriden, CT, USA).
  • Steady Glo Lucif erase Assay System manufactured by Promega
  • the activity (removal activity) of the test compound was represented by the inhibition rate calculated based on the counts (count per second) at the time of 17 jS-estradio 3 ⁇ 43 ⁇ 4 mouth and without addition as shown in the following formula.
  • A, B and C represent the following numerical values, respectively.
  • a 7-week-old male BALB / c mouse was intratracheally administered with a 1 mg / mL LPC solution dissolved in a 0.1% bovine serum albumin aqueous solution or 0.1 mL of a 0.1% bovine serum albumin aqueous solution (negative control group). After 6 hours, alveolar lavage was performed, and neutrophil infiltration in the collected BALF was evaluated. Compound 1 was suspended in 0.5 methylcellulose aqueous solution (solvent), and 100 mg / kg was orally administered 1 hour before LPC administration. Further, a solvent was administered to the positive control group instead of the suspension of the i-conjugation product 1.
  • Neutrophil infiltration was determined by measuring the total number of cells in the collected BALF using an automatic blood cell counter (Cell tac MEK-6158; Nihon Kohden, Tokyo), and then coating the coated sample with Cytospin 3 (Shandon, Inc.). , Pittsburgh, PA, USA) and counted neutrophils under a microscope. Neutrophil count was calculated by multiplying the total cell count by the percentage of neutrophils. The test was performed with 11 animals in the negative control group, 10 animals in the positive control group, and 11 animals in the compound 1 administration group.
  • Test Example 3 Inhibitory effect on LPC-induced airway neutrophil infiltration
  • a 7-week-old male BALB / c mouse was intratracheally administered with a 1 mg / mL LPC solution dissolved in a 0.1% bovine serum albumin aqueous solution or 0.1 mL of a 0.1% bovine serum albumin aqueous solution (negative control group). After 6 hours, alveolar lavage was performed, and neutrophil infiltration in the collected BALF was evaluated.
  • Compound 102, compound 161 or compound 201 was suspended in a 0.5% aqueous methylcellulose solution (solvent) and orally administered at 10 mg / kg one hour before LPC administration.
  • the positive control group received a solvent instead of the test compound suspension.
  • Neutrophil infiltration was measured by measuring the total number of cells in the collected BALF using an automatic blood cell counter (Cell tac MEK-6158; Nihon Kohden, Tokyo), and then applying the smear to Cytospin 3 (Shandon, Inc.). , Pittsburgh, PA, USA) and counted the number of neutrophils under a microscope. Neutrophil count was calculated by multiplying the total cell count by the percentage of neutrophils.
  • an automatic blood cell counter Cell tac MEK-6158; Nihon Kohden, Tokyo
  • Cytospin 3 Shandon, Inc.
  • the increase in neutrophil count was suppressed by 52%, 60% and 51% in the compound 102 administration group, the compound 161 administration group and the compound 201 administration group, respectively.
  • the medicinal translation according to the present invention is characterized in that compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is contained as an active ingredient in a creole, or as a mixture with an active ingredient for any other treatment. it can.
  • These pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and H, followed by any method well known in the scientific art. '
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be prepared, for example, in the form of tablets, Cabseri U, granules, etc., and orally, or in the form of injections, etc., for non-venous administration. It can be administered orally.
  • Examples of the carrier used include sucrose, gelatin, lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, alginic acid, talc, sodium citrate, calcium carbonate, hydrogen phosphate, starch, and starch. , Polyvinylpyrrolidone, Magnesium metasilicate, Magnesium stearate, Magnesium stearate, Calcium dalcolate calcium, urea, Silicone resin, Sorbitan fatty acid ester, Glycerin fatty acid ester, Note I Distilled water, Physiological saline, Propylene dalicol, Polyethylene Glycol, olive oil, ethanol and the like.
  • the dose and number of doses of compound (I) or its pharmacologically acceptable salt will vary depending on the age, weight, symptoms, treatment, administration method, treatment time, etc. of the patient. It is orally or parenterally administered once to several times a day in the range of 0.1 to 100 mg at a time.
  • FIG. 1 is a graph showing the inhibitory effect of the compound 1 on neutrophil infiltration in LPC airways.
  • FIG. 2 is a graph showing the inhibitory effect of Compound 102 on neutrophil infiltration in LPC airway.
  • FIG. 3 is a graph showing the inhibitory effect of Compound 106 on neutrophil infiltration in LPC airways.
  • FIG. 4 is a graph showing the inhibitory effect of compound 201 on neutrophil infiltration in LPC airways.
  • Proton nuclei (* MR) are measured at 270 MHz unless otherwise indicated. Further, depending on the compound and the measurement conditions, 3 ⁇ 4 proton may not be clearly observed in 3 ⁇ 4 NMR. In addition, br means a broad signal. The quality analysis was performed using the Odani Gaku Ionization Method (APCI) or the electrospray ionization method (ESI).
  • APCI Odani Gaku Ionization Method
  • ESI electrospray ionization method
  • step 2 4- (2-ethyl-5,7-dimethyl-3-imidazo [4,5-b] pyridine-3-ylmethyle) -2--2-nitroaniline (5.35 g, 16.4 mol) obtained in step 2 was converted to methanol ( 100 mL), tin chloride (11) 2F (16.7 g, 73.8 mmol) and water (3.00 mL, 164 t ol) were added, and the mixture was stirred at 80 for 4 hours. The reaction mixture was mixed, the 5 mol / L sodium hydroxide aqueous solution H was adjusted to 14, and the mixture was filtered through Celite. The filtrate was extracted three times with black-mouthed form, and the leakage was quenched with anhydrous ⁇ potassium.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate (500 mL), and the solution was heated to 0 ° C and 1 mol / L was hit.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with potassium hydroxide, fibrillated with anhydrous magnesium, and leaked directly.
  • the residue is purified by silica gel column chromatography.
  • the 5-formyl-7-methoxybenzofuran-2-ethyl sulfonate ethyl ester (7.85 g, 31.6 fraction 01) obtained in Step 1 is dissolved in ethanol (200 mL), and sodium borohydride (1.20 g, 31.6 mmol) is dissolved. Was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was depressurized, and the residue was dissolved in Sakko chill (200 mL), and washed with [].
  • the ethyl ester (6.42 g, 25.7 mmol, yield 81%) was obtained.

Description

明 細 書
ニ觀复素環化合物 '
技 術 分 野 '
本発明は、 GPR4受容 # ^作用等を有し、好中球性炎; ¾害の予防及び Zまたは治；^に 有用な'二環性複素環化合物に関する。
背 景 技 術 · '
好中球は、 炎症部位に浸潤し、 スーパ一オキサイドァニオン、 炎症性サイト力インである 因子 （TNF) - a等を産生し、 炎症を «する作用を有している。 慢性閉塞性肺疾
(C0PD) 、 関節炎、 敗血症、 i il再還流障害、 泉維症等の種々の炎症性疾患で好中球の関 与が示唆されている [ラボラトリ一■インべスティゲ一シヨン（Laboratory Invest igation)、 2000年、 80巻、 p. 617-653] 。 好中球の浸潤は、 好 球 因子により藤される。 したが つて、 好中球難因子の産生、 及 中球の浸潤を抑制することが、 これらの疾患の治療に であると考えられている。 '
GPR4は、 G蛋白質共役型レセプター蛋白質 （GPCR) であり、 鎮であるスフインゴシルホ スホリルコリン (SPC) ゃリゾホスファチジルコリン (LPC) と結合し、 シグナルを伝達する こと及び GPR 発現細胞の を酵することが 告されている [ジャーナル ·ォブ ·バイ ォロジカル ·ケミストリ一 (J. Biol. Chem. )、 2001年、 276巻、 . 1325-41335] 。
一方、.二環性複素環化合物としては、 血圧降下作用を有するベンズァゾール誘導体 (特開 平 6-73051、 EP520723) , ベンゾイミダゾール蘭本 (EP560330、 特開平 4-360874)、 インド 一ル^ f本 (US5151435、 EP520724, EP429257) ,ベンゾフラン^^ (EP546449, EP514197, US5789415)及 ϋ¾ΐ頭痛作用を有するィンドールまたはべンゾフラン 本 (W093/23396) が 知られている.。
発 明 の 開 示
本発明は、 以下の （1) 〜 （35) に関する。
(1) 式 （I)
Figure imgf000004_0001
〈式中、 R feK素原子、 ハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 力ルポキシ、 モノまたはジ 低級アルキルァミノ、 低級アルキルスルホニル、 低級アルコキシカルポニルァミノ、 置換 もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは 置換の低級シク口アルキル、 置換もしく は非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキエル、 置換もしくは非置換 の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の B廳 复素環基または置換もしくは非置換の芳翻复素環基 （テト ラゾリルを除く) を表し、
R2、 及び R4は、 同一または異なって水素原子、 ノ\ロゲン、 シァノ、 置換もしくは非置換 の低級アルコキシカルボ二ル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換 の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低 級アルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の芳翻复素環基 （テトラゾリル を除 なお該置換もしくは非置換の芳窗雄纖基は、 その芳霞複素環内の炭素原子 で母核に結合する） または置換もしくは非置換のァロイルを表し、
Yは窒素原子または CR5 〔式中 R5 « 素原子、 ホルミル、 低級アルキル、 以下の置換基群 Aから選ばれる同一のまたは異なる 1〜3の置換基で置換された低級アルキル [置換難 A： ハロゲン、 ニトロ、 ヒドロキシ、 シァノ、 ホルミル、 トリフルォロメチル、 ビニル、 スチ リル、 フエニルェチニル、 ァロイル、 置換もしくは非置換の ]31^式複素環基、 置換もしく は非置換の芳香族複素環基 （テトラゾリルを除く） 3 、 置換もしくは非置換の低級シクロ アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の低級シクロア ルキルカルポ二ル、 置換もしくは非置換のァリ厂ル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換の芳纖複素環基 (テトラゾリルを 除く） 、 -C(=0)-N H1RH2 [式中、 Rm及び RH2.は同一または異なって水素原子、 ホルミル、 置 換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もし くは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級シク口アルキル力ルポ二ル、 置換もしくは非置換の 級アルコキシ力ルポニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換 もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換 の芳翻复素環基 （テトラゾリルを除ぐ） を表すか、'または RH1及び Rfflが隣接する窒素原 子と^ になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する] 、 式 （A1)
― V— R6 (A1)
{式中、 Q二 Vは CR7=CR8 [式中、 R7及び R8は同一または異なって、水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もし くは非置換の低級アル力ノィル、置換もしくは非置換の低級シク口アルキルカルボ二 ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のァリ一 ル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換も しくは非置換の芳觀复素環基（テトラゾリルを除く）を表す]または C三 Cを表し、 R6【¾K素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シク 口アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級シ クロアルキルカルボ二ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ二ル、置換も しくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の ァロイル、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基'（テトラゾリルを除く） または -C (=A3)-NRA1RA2 K中、 A3は酸素原子または硫黄原子を表し、 RA1及び RA2は同一または 異なって水素原子、 ホルミル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシ力ルポニル、 置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もし くは非置換の低級アル力ノィル、置換もしくは非置換の低級シク口アルキルカルボ二 ル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしく は非置換のァロイル、置換もしくは非置換の 复素環基、置換もしくは非置換の 芳難複素環基 （テトラゾリルを除く） または _C(=A4)- (C )na-C(RBI) (RB2) N ¾e2 (式 中、 naは！)〜 3の置を表し、 は酸素原子または硫黄原子を表し、 RB1及び RB2は同 一または異なって水素原子、 ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換も しくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換 もしくは非置換の低級シク口アルキル力ルポ二ル、 置換もしくは非置換のァリ一ル、 置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしく は非置換の芳纖複素環基 (テトラゾリルを除く) を表すか、 RB1及び RB2が H¾にな つて酸素]^子または硫黄原子を表すか、 RB1及び RB2が隣接する炭素原子と一緒になつ て倉謎 α脂雌環を形 るか、 あるいは RB1または RB2が隣接する炭素原子、 該炭素原 子に隣接する窒素原子及び RG1または RG2と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環 基を形成し、 RC1及び RC2は同一または異なって水素原子、 ホルミル、 置換もしくは非 置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置 換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル力ルポニル、置換 もしくは非置換の低級アルコキシ力ルポ二ル、置換もしくは非置換のァリール、置換 もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非 置換の芳截複素環基 （テトラゾリルを除く） を表すか、 RC1及び I が隣接する窒素 厚子と "^ 1になって置換もしくは非置換の複親基を形 ί¾Τるか、 あるいは Reiまた は Re2が隣接する窒素原子、 素原子に隣接する炭素原子及び RB1または RB2と一緒 になって置換もしくは非置換のネ歸環基を形 J¾Tる） を表すか、 または RA1及び RA2が 隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する] を表 す }
または式 (B1)
Figure imgf000006_0001
lib
[式中、 nbは!)〜 3の を表し、
R9a及び R9bは、 同一または異なって水素原子、 ノ ロゲン、 置換もしくは非置換の低級 アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルカノィル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル力ルポ二ル、置換もしくは非 置換の低級アルコキシ力ルポ二ル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非 置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳香 族複素環基 （テトラゾリルを除く） を表すか、 R9a及び R9bが隣接する炭素原子と になって經ロ脂 S嫌環を形成するか、 または a及び R9bが一緒になつて酸素原子また は硫黄原子を表し、 R1(Hお素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロア ルキル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の低級シクロアル キルカルポニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置 換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳香歸复素環基 （テトラゾリル を除く） を表す。 但し、 R9a及び ^が ^^になって酸素原子を表す ¾ ^は、 R1() « K素原子 ではない] 〕 を表すか、 または Yが W、 及び Y'と Wの間に位置する炭素原子と ~«になつ て
Figure imgf000007_0001
{式中、 nkは 0または 1を表し、
Ra、 Rb、 及び Rdは、 同一または異なって水素原子、 ノ \ロゲン、 置換もしくは非置換の低 級アルキル； 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アル カノィル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル力ルポニル、 置換もしくは非置換の 低級アルコキシカルボ二ル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラ ルキル、.置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳翻复素環基 （テ トラゾリルを除く）を表すか、 Ra及び Rbならびに/もしくは 及び Rdが隣接する炭素原子 と 音になって颇ロ脂 ϋ繊環または Ji驟式複素環を形成するか、または Ra及び Rbならびに Zもしくは Re及び Rdが一緒になつて酸素原子または硫黄原子を表し、
Vaは酸素原子または [式中、 Re « K素原子、 ホルミル、置換もしくは非置換の低級アル キル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィ ル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシカルポニル、置換もしくは非置換のァリ一ル、置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換の1^式複素環基または置換もしく は非置換の芳翻複素環基 （テトラゾリルを除く） を表す] を表す } または
Figure imgf000008_0001
(式中、 nk、 Ra、 、 Rc, Rd及び Vaはそれぞれ l己と同義である） を表し、
Xは NR11 [式中、 RU «7K素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換 の低級シクロアルキルカルボニル、 置換もしくは非置換のァリ一ル、 置換もしくは非置換 のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳翻复素環 基 （テトラゾリルを除く） を表す] 、 酸素原子または硫寧原子を表し、
Z〖、 l Z3及び Z4は同一または異なって、 窒素原子または CR12 [式中、 R12 «TK素原子、 置 換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もし くは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級シク口アルキルカルボニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換 のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基 （テトラゾリルを除く） を表す] を表し、
Wはニトロ、 ホルミル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シ クロアルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルケ二ル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルカノィル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、 ァリール、 以下の置換 基群 Bから選ばれる同一のまたは異なる 1〜3の置換基で置換されたァリ一リレ {置換基群 B： ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 ホルミル、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 ァリール、 ァリールォキシ、ァラルキル、ァラルキルォキシ、芳香雄素環基 (テトラゾリルを除く)、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは 非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァロイル、 -C(=R13)NRl4aR14b [式中、 R13,は 酸素原子または硫黄原子を表し、 R14a及び R14bは、 同一または異なって水素原子、 ホルミル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もし くは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、 置 換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もし くは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換の JJ驟式複 素環基または置換もしくは非置換の芳觀複素環基 （テトラゾリルを除く） を表すか、 また は Rl4aと R14bが隣接する窒素原子と"^になって置換もしくは非置換の鶴環基を形成する]、 - C (=R15) OR16 (式中、 R15【纖素原子または硫黄原子を表し、 R16は前記 R10と同義である)、 -NR17aR17b (式中、 R17a及び R17bはそれぞれ嫌己 R14a及び R14bと同義である） }、置換もしくは非置換のァ ラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換の驟 复素環基、 置換も しくは非置換の芳 ¾複素環基 （テトラゾリルを除く） 、 置換もしくは非置換の芳 複素 環カルポニル 复素環力'ルポ二ルの芳翻复素環基部分はテトラゾリルではない）、 -NR18¾1S (式中、 R18a及び R18bはそれぞれ前記 RWa及び R14bと同義である） 、 式 （A2)
— F— R21 (A2)
(式中、 E二 F及び R21は、 それぞれ嫌己 CbzV及び R6と同義である） 、
-C (=A') - R22aR22b (式中、 A1は酸素原子または硫黄原子を表し、 R22a及び R22bはそれぞれ前記 R14a 及び R14bと同義である） または
-C (=A2)-OR23 (式中、 A2及び R23はそれぞれ前記 A1及び Rlflと同義である。伹し、 A2が ¾素原 子を表す は、 R23 «*素原子ではない） を表すか、 または Wが Y、 及び Wと Υの間に位 置する炭素原子と^ tになって
Figure imgf000009_0001
(式中、 nk、 Ra、 Rb、 R Rd及び Vaはそれぞれ編己と同義である） または
Figure imgf000009_0002
(式中、 nk、 Ra、 Rb、 Rc> 及び Vaはそれぞれ前記と同義である） を表す。
但し、 (i) Yが窒素原子であり、 Xが NR11 (式中、 R1〖は前記と同義である） であり、 R11が置 換ベンジルである場合、 該置換ベンジルのベンゼン環上の置換基はシァノ、 カルポキシまた は低級アル力ノィルォキシではなく、
(i i) Yが CHであり、 Xが R11 (式中、 R〖1は漏と同義である） である^、 R11は纖もし くは非置換のベンゾィルまたは置換もしくは非置換のベンジルではなく、
(i i i) Yが CR5 (式中、 R5は嫌己と同義である） であり、 Xが ¾素原子である &、 Wはァリ ールではなく、
(iv) Yが窒素原子であり、 Xが NR11 (式中、 R11は前記と同義である）である場合、 R11は置換 メチルではない〉 で表される二環性複 化合物またはその^ S学的に許容される塩。
(2) Yが CR5であり、 R5が式 (A1)
― V— R6 (A1)
(式中、 Q-— V及び R6はそれぞれ鎌己と同義である） であり、 R6が式 (D1)
Figure imgf000010_0001
(式中、 ncは 0〜3の徹を表し、 R24a、 R24\ R25a及び R25bはそれぞれ編 3R9a、 R9b、 R"a及び R14bと同義である） である前記 (1) 記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容 される塩。
(3) R25a及び R25bの少なくとも一方が、 同一または異なって式 (E1)
Figure imgf000010_0002
[式中、 nd及び neは同一または異なってそれぞれ 0〜3の纖を表し、
R26a及び R»は、 同一または異なって水素原子、 ホルミル、 置換もしくは非置換の低級アル キル、 ft換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィ ル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボ二ル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシカルポ二ル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリ一ル、 置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳香! ^親基 （テトラゾリ ルを除く） を表すか、 R26a及び R26bが稱接する炭素原子と^^になって赫ロ腳纖環を形成 するか、 または R26a及び R26が こなつて酸素原子または硫黄原子を表し、
R27a及び R27bは、 同一または異なって水素原子、 ホルミル、 置換もしくは非置換の纖アル キル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換の ig及アルカノィ ル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル力ルポ二ル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシカルポニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリ一ル、 置換もしくは非置換のァロイルまたは纖もしくは非置換の芳碰複織基 （テトラゾリ ルを除く） を表すか、 R27a及び R27b力場接する炭素原子と^^になって鱅ロ脂 fl雄環を形成 するか、 R27a及び R27bが^ になって酸素原子または硫黄原子を表すか、 または R27aもしく は R27bが R28bもしくは R28b、 ならびにそれぞれが，接する炭素原子及び窒素原子と"^にな つて置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
R28a及び R28bは、 同一または異なって水素原子、 ホルミル、 置換もしくは非置換の ί職アルキ ル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非眞換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル力ルポニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキ シカルポ二ル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換も しくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳赚複素環基（テトラゾリルを除く） を表すか、 R28a及び R28bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を 形成するか、または R28aもしくは R28bが R27aもしくは R27b、ならびにそれぞれが隣接する炭素原 子及び窒素原子と H¾になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する] である前記 (2) 記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(4) Yが CR5a (式中、 R fcK素原子または働及アルキルを表す） である爾己 (1)記載の二 環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(5) Yが CHである嫌己 (1)記載の二環性複親化合物またはその薬理学的に許容される塩。 (6) Yが、窒素原子である前記 (1) 記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。 ·
(7) Xが NR11 (式中、 R11は嫌己と同義である） である前記 (1) 〜 （6) のいずれかに記載の 二環性複素環化合物またはその麵学的に許容される塩。
(8) Xが ΝΗである嫌己 (1) 〜 （6) のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬 理学的に許容される塩。
(9) Xカ雙素原子である前記 (1) 〜 （6) のいずれかに記載の二環性複 化合物またはそ の薬理学的に許容される塩。 .
(10) Z1が CRi2a (式中、 R12a «7K素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）で ある嫌己 (1) 〜 （9) のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。 ,
(11) Z1が CHである前記 (1) 〜（9) のいずれかに記載の二環性複 匕合物またはその薬 理学的に許容される
(12) Wが式 (D2)
Figure imgf000012_0001
(式中、 ni、 R 、 R22d、 R29a及び R29bはそれぞれ嫌己 na、 R22a、 R22b、 R9a及び R9bと同義である） である編己（1) 〜（11) のいずれかに記載の二環性複¾¾化合物またはその薬理学的に許容 される: feo
(13) Wカ试 (D3)
Figure imgf000012_0002
(式中、 R22c及び R22dはそれぞれ嫌己と同義である）である謙己 (1) 〜 （11) のいずれかに記 載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 '
(14) Wが (B2)
Figure imgf000013_0001
(式中、 ng、 R23a、 R3°a及び R3°bはそれぞれ前記 na、 R23、 R9a及び R9bと同義である。 但し、 R30a 及び R3°bが"^になって酸素原子を表す場合は、 R2お 素原子ではない） である前記 (1) 〜 （11) のいずれ に記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(15) Wカ试 （A2)
— F— R21 (A2)
(式中、 E二 F及び R21はそれぞれ前記と同義である） である前記 (1) 〜 （11) のいずれか に記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(16) EIZ： Fが CH=CHである前記 (15)記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩。
(17) Wが、式 (A3)
Figure imgf000013_0002
(式中、 RD1及び RD2はそれぞれ編己 RAl及び RMと同義である） である嫌己 (1)
ずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(18) Wが、式 (A4) '
Figure imgf000013_0003
(式中、 RE1及び RE2は同一または異なって水素原子、 低級アルコキシまたは置換もしくは非 置換の低級アルキルを表 か、 または RE1及び RE2が隣接する窒素原子と になって置換も しくは非置換の複素環基を形成する） である嫌己 (1) 〜 （11) のいずれかに記載の二環性 複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(19) Wが式 (C1)
Figure imgf000014_0001
[式中、 nhは 0〜3の纖を表し、 niは 1〜4の纖を表し、
L二 Mは CR2(1-CH2 (式中、 R2° « _素原子、 ハロゲン、 ニトロ、 ヒドロキシ、 シァノ、 トリフル ォロメチル、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルカノィルまたは低級アルコキシカル ポニルを表す) または OCHを表し、
R1SH¾K素原子、 ホルミル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 シクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の低級シク 口アルキル力ルポニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ力ルポニル、 置換もしくは非 置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイルまたは 置換もしくは非置換の芳香族複織基 (テトラゾリルを除く)を表す]である前記 (1)〜（11) のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(20) Wが、式 (A5)
Figure imgf000014_0002
(式中、 njは 1〜3の鐘を表し、 RF1及び RF2はそれぞれ前記 RE1及び RE2と同義である） であ る前記 (1) 〜 （11) のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容され る塩。
(21) が
Figure imgf000014_0003
(式中、 RG1及び RG2はそれぞれ前記 RE1及び RE2と同義である） である前記 (1) 〜 （11) のい ずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(22) R1が水素原子である前記 (1) 〜 （21) のいずれかに記載の二環性複素環化合物または その薬理学的に許容される塩。
(23) R1が置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記 (1) 〜 （21) のいずれかに記載 の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(24) R1がメトキシである前記 (1) 〜 （21) のいずれかに記載の二環性複素環化合物または その薬理学的に許容される塩。
(25) R2、 R3及び R4が、 同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アル キルである前記'（1) 〜 （24) のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
(26) l Z3及び Z4が、 それぞれ CHである前記 (1) 〜 （25) のいずれかに記載の二環性複 素環化合物またはその ^1学的に 容される塩。
(27) 前記 (1) 〜 （26) のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する医薬。
(28) 前記 (1) 〜 （26) のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症疾患の予防及び Zまたは治;^ IL
(29) .前記 (1) 〜 （26) のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する GPR4 '受容体の機能¾1に由来する疾患の予防及び Z ，または治'
(30) 前記 (1) 〜 （26) のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する GPR4受容 #¾4¾iJ。
(31) 前記 (1) 〜 （26) のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与する工程を含む、 好中球性炎症疾患の予防及び/または治療方法。
(32) 前記 (1) 〜 （26) のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与する工程を含む、 GPR4受容体の機能亢進に由来する疾患の予防及 び Zまたは治療方法。
(33) 好中球性炎; ^患の予防及び Zまたは治'戲 1』の のための、 編己 (1) 〜 （26) の いずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。 (34) GPR4受容体の機能鍾に由来する疾患の予防及び Zまたは治麵の難のための、前 記 （1) 〜 （26) のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される 塩の使用。
(35) GPR4受容 の S¾iのための、 tiff己 (1) 〜 （26) のいずれかに記載の二環性複 ヒ合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
以下、 式 （I) で表される化合物を化合物 (Ϊ) という。 他の式番号の化合物についても同 様である。
ィ匕合物 (I) の の定義において、
ハロゲンとしてはフッ素、 纏、 難、 ヨウ素の各原子が挙げられる。
低級アルキルとしては、 例えば謹状または分岐状の炭素数 1〜10のアルキル、 より具体 的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec-プチル、 tert- プチル、 ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル等が挙 げられる。
低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ力ルポニル、 低級アルコキシ力ルポ ニルァミノ、 モノまたはジ低級アルキルアミノ及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル 部分は、 嫌己 ί職アルキルと同義である。
低級シクロアルキルとしては、 例えば炭素数 3〜8のシクロアルキル、 より具体的にはシ クロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロ ォクチリ! /^が挙げられる。
低級シクロアルキル力ルポニルの低級シクロアルキル部分は前記低級シクロアルキルと 同義である。
低級アルケニルとしては、 例えば ¾鎖状または分岐状の炭素数 2〜10のアルケニル、 より 具体的にはビニル、 ァリル、 2-ブテニル、 3 -ブテニル、 4-ペンテニル、 4-へキセニル、 .6 -へ プテニル、 7-ォクテ二ル、 8-ノネニル、 9-デセニル等が挙げられる。
低級シクロアルケニルとしては、 例えば炭素数 4〜8のシクロアルケニル、 より具体的に はシクロブテニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 シクロへプテニル、 シクロォク テニル等が挙げられる。
スチリルとしては、 卜フエ二ルビニル及び 2 -フエ二ルビニルが挙げられる。
低級アルキニルとしては、 例えば 鎖状または分岐状の歸数 2〜10のアルキニル、 より 具体的にはェチニル、 プロパルギル、 3 -プチ二ル、 3-へキシニル、 4-メチリ！/" 2-ペンチニル、 5-へキシニル、 6-へプチニル、 7-ォクチ二ル、 8-ノニニル、 9-デシニル等が挙げられる。 隣接する炭素原子と^ になって形成される颇ロ脂 J3嫌環としては、 例えば炭素数 3〜8 'の!^口 fl旨肪族環、 より具体的にはシクロプロパン環、 シクロブタン環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環、 シクロヘプタン環、 シクロオクタン が挙げられる。
ァリ一ルとしては、例えば炭素数 6〜14のァリ一ルが挙げられより具体的にはフエニル、 ナフチル、 インデニル、 アントリル等が挙げられる。
'ァリ—ルォキシ及びァロイルのァリ 盼は前記ァリールと同義である。
ァラルキル及びァラルキルォキシのァリ—ル部分は前記ァリールと同義であり、 アルキレ ン部分は iff己 ί纖アルキルから水素原子を 1っ したものと同義である。 さらにァラルキ ル及びァラルキルォキシのァリ一1¾分としては前記ァリ一ルの例示で挙げた基に加え、 例 えば芳翻環と.シクロアルカンとが縮合した縮^^から水素原子を一つ除いた基も挙げら れ、より具体的にはィンダニル、 1 , 2， 3， 4 -テトラヒドロナフチ Jk 6, 7， 8， 9-テトラヒド口- 5H - ベンゾシク口へプチル等が挙げられる。
月!^ t麵基としては： 例えば窒素原子、 酸素原子及 黄原子から選ばれる少なくと も 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性 Ji旨環式複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環ま た 環性で窒素原子、 酸素原子及 ϋ«黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮 環性月 复纖纏が挙げられより具体的にはピロリジニル、ピロリニル、ピペリジノ、 ピペリジレ、 ピペラジニレ、 モレホリノ、 モルホリニル、 チオモルホリノ、 チ才モルホリニ ル、 ホモピペリジノ、 ホモピペリジル、 ホモピペラジニル、 テトラヒドロピリジル、 テトラ ヒドロキノリ Jレ、 テトラヒドロイソキノ,リ レ、 テトラヒドロフラニ Jレ、 テトラヒドロピラニ ； k ジヒドロピラニレ、 ジヒドロベンゾフラ二レ、 キヌクリジ二リレ、 インドリ： ϋレ、 イソィ ンドリニル、 ジヒドロォキサゾリル、 ジヒドロチアゾリル等が挙げられる。 - . 芳«ネ1¾^基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子及 Ό«黄原子から選ばれる少なくと も 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環ま たは三環性で窒素原子、 酸素原子及び 溝原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮 環性芳赚複纏基等が挙げられより具体的にはフリル、チェニル、ピロリル、ピリジル、 イソォキサゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリミジェル、 トリアジニル、インドリル、キノリル、プリニル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 チアジアゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 ピリドニル、 ォキサジァゾリル、 ピラジニル、 ピリ ダジニル等が挙げられる。
芳截複 ^^力ルポニルの芳香雄鍵基部分は前記芳^ ¾ί复織基と同義である。
隣接する窒素原子と ~«になって形成される複素環基としては、 隣接する窒素原子と になつて形成される JJI ^^素環基、 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される芳香擬复 素環基等が挙げられ、 隣接する窒素原子と" ^になって形成される 复 基としては えば少なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の 到旨環式ネ歸環基（該単環性 月隨式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい） 、 3〜8員 の環が縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む «性| ¾复素環基 mm^ n,他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい） 等が挙げられ、'より具体的にはピロリジニル、 ピロリニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モ リレホリノ、 チォモルホリノ、 ホモピペリジノ、 ホモピペラジニル、 テトラヒドロピリジレ、 テトラヒドロキノリル、 テトラヒドロイソキノリ Jレ、 インドリニル、 イソインドリ： rJV^が 挙げられ、 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される芳香族複素環基としては、 例えば少 なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基（該単環性芳香擬复 素環墓は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい） 、 3〜8員の環が縮 合した二環または三環'性で少なくとも 1個の窒素原子を む «性芳香擬复素環基 性芳菌复麵基は、 他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい） 等が挙 げられ、 より具体的にはピロリル、 イミダゾリル、 インドリル、インダゾリル、 力ルバゾリ ル等が挙げられる。
隣接する炭素原子及び窒素原子と"^になって形成される複素環基としては、 隣接する炭 素原子及び窒素原子と ~ になって形成される識 Ϊ ^素環基等が挙げられ 隣接する炭素 原子及び窒素原子と一緒になつて形成される脂環式複素環基としては例えば少なくとも 1個 の窒素原子を含む 5員または 6員の戦性 复素環基 （該 «性 复素環基は、 他 の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい） 、 3〜8員の環が縮合した二環ま た 環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む 性 13驟式複素環基 mm^m 環基は、 他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい） 等が挙げられ、 より 具体的にはピロリジニリレ、 ピペリジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チォモ jレホリニレ、 ホモピペリジル、 ホモピペラジニル、 テドラヒドロピリジリレ、 テトラヒドロキノリ^/、 テト ラヒドロイソキノリル、 インドリニル、 ィソィンドリニル等が挙げられる。
隣接する炭素原子と" になって形成される J3g«复素環としては、 例えば窒素原子、 酸 素原子及 黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の: «性 Ji驟 素環、 3〜8員の環が縮合した二環また 環性で窒素原子、酸素原子及 Ό¾黄原子から 選ばれる少なくとも 1個の原子を含む纖性 复素難が挙げられ より具体的にはピ 口リジン環、 ピロリン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、 ホモピぺリジン環、ホモピぺラジン環、テトラヒドロピリジン環、テトラヒドロキノリン環、 テトラヒドロイソキノリン環、 テトラヒドロフラン環、 テトラヒドロピラン環、 ジヒドロピ ラン環、 ジヒドロべンゾフラン環、 キヌクリジン環、 インドリン環、 イソインドリン環、 ジ ヒドロォキサゾリン環、 ジヒド口チアゾリン^ が挙げられる。
置換低級アルキル、 置換メチル、 置換低級アフレコキシ、 置換低級ァレカノイリレ、 置換低級 シクロアルキル、 置換 f疆シクロアルキル力ルポ二ル、 置換低級アルコキシカルボニル、 置 換 iS及アルケニル、 置換低級シクロアルケニル及び置換 ί賺ァルキニルにおける置換基とし ては、 例えば同一または異なって置擎 1〜3の、 より具体的に ロゲス ニトロ、 ヒド 口キシ、 シァノ、 ホルミル、 トリフルォロメチル、 ビニル、 スチリル、 フエニルェチニル、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィルァミノ、 力ルバモイル、 ァリールォキシ、 ァ ラルキルォキシ、 ァロイル、 月驟 复素環力ルポ二ル、 ft換もしくは非置換の低級シクロア ルキル（該置換低級シクロアルキルにおける置換基としては、 例えば同一または つて置 換数 1〜3の、 より具体的にはヒドロキシ、 ί職アルコキシ等が挙げられる） 、 置換もしく は非置換の低級アルコキシ （該置換低級アルコキシにおける置換基としては、 例えば同一ま たは異なって置脆 1〜3の、より具体的にはヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる)、 置換もしくは非置換の ί應ァルカノィル （該置換低級アルカノィルにおける置換基としては、 例えば同一または異なって置換数 1〜3の、 より具体的にはァリール等が挙げられる） 、 置 換もしくは非置換の fl旨環式複素環基（該置翻!^ ϊζ复素環基における置換基は後記の置擲旨 環鎌織基における置換基と同義である） 、 置換もしくは非置換の芳赚複素環基 （テト ラゾリルを除く。 なお、 該置換芳香 ネ«¾環基における置換基は後記の置換芳香腸复素環基 における置換基と同義である） 、 モノまたはジ (置換もしくは非置換の疆アルキル)アミ人
[該モノまたはジ置換低級アルキルアミノにおける置換基としては、 例えば同一または異な つて置換数 1-3の、 より具体的に ロゲン、 ヒドロキシ、 ァリール、 驟 复素環基、 芳香鍵复素環基等が挙げられる] 、 モノまたはジ (置換もしくは非置換の低級アルキル)アミ ノカルポニル [該モノまたはジ置換低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基としては、 例えば同一または異なって置赚 1〜3の、 より具体的に ロゲン、 ヒドロキシ、 ァリ一 ル、 基、 芳翻复素環基等が挙げられる] 等が挙げられる。 なお、 置換低級シ ク口アルキル及び置換 ί疆シクロアルケニルにおける置換基は編己の纖基に加え、 ォキソ、 メチレンジォキシまたはエチレンジォキシであってもよい。 また、 ジ (置換もしくは非置換 の低級アルキル)アミノ及びジ (置換もしくは非置換の低級アルキル)ァミノカルボニルにお ける 2つの置換もしくは非置換の低級アルキ |5分はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。 さらに、 置換低級アルコキシ、 置換低級アルカノィル、 置換低級シクロアルキル、 置換低級 シクロアルキル力ルポ二ル、 置換低級アルコキシ力ルポニル、 置換低級アルケニル、 置換低 級シクロアルケニル及び置換低級アルキニルにおける置換基は、 前記の置換基に加え置換も しくは非置換のァリ一ル（該置換ァリ一ルにおける置換基は後記の置換ァリ一ルにおける置 換基と同義である） であってもよい。
前記置換低級アルキル、 置換メチル、 置換低級アルコキシ、 置換碰アルカノィル、 置換 低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル力ルポ二ル、置換低級アルコキシ力ルポ二ル、 置換低級アルケニル、 置換低級シクロアルケニル及び置換低級アルキニルにおける置換基の 定義において、 ハロゲン、 スチリル、 ί職アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 賺ァ ルカノィル、 低級ァレカノィ Jレアミノ、 モノまたはジ (低級アルキル)ァミノ及びモノまたは ジ (低級アルキル)アミノカルポニルの低級アルキル部分、 低級シクロアルキル、 ァリール、 ァリール才キシ及びァロイルのァリ— 分、 ァラルキル才キシのァリール部分及び纖ァ ルキレン部分、 fl驟纖素環基ならびに芳鶴歸環基はそれぞれ前記と同義であり、 式複素環カルポニルにおける Ji隨 复素環基部分は嫌己 J3驟^ «基と同義である。
置換ァリール、 置換ァラルキル、 置換べンジノレ、 置換ァロイル、 置換べンゾイリレ、 置翻旨 環式複素環基、 置換芳香^ i素環基及び置換芳香据复素環カルポニルにおける置換基として は、 例えば同一または異なって纖数 1〜3の、 より具体的に ロゲン、 ニトロ、 ヒドロ キシ、 シァノ、 ホルミル及びその^ (面体（該ホルミルの^ i体としては、 例えば 1， 3 -ジォキ ゾラン- 2-ィル等が挙げられる） 、 力ルバモイル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメト キシ、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 ί腿アルコキシ、 低級アルカノィル、 低級シ クロアルキル力ルポ二ル、 ァリール、 ァラルキル、 ァロイル、 ji隨避讓基、 ^wm 環基 （テトラゾリルを除く)'、 置換もしくは非置換の低級アルキル （該置換低級アルキルに おける置換基としては、 例えば同一または異なって置換数 1〜3の、 より具体的に ロゲ ン、 ヒドロキシ等が挙げられる） 、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル （該置換低級 アルキルにおける置換基としては、 例えば同一または異なって置換数 1〜3の、 より具体的 fc«Aロゲン、 ヒドロキシ等が挙げられる） 、 置換もしくは非置換の ί謹アルコキシ力ルポ ニル （該置換低級アルコキシカルポニルにおける置換基としては、 例えば同一または異なつ て置賺 1〜3の、 より具体的に ロゲン、 ヒドロキシ等が挙げられる） 、 置換もしくは 非置換の纖シク口アルキル才キシカルポニル (該置換賺シク口アルキルォキシ力ルポ二 ルにおける置換基としては、 例えば同一または異なって置換数 1〜3の、 より具体的に ロゲン、 ヒドロキシ等が挙げられる） 、 置換もしくは非置換のァリ一ルォキシ （該置換ァリ —ルォキシにおける置換基としては、 例えば同一または異なって置脆 1〜3の、 より具体 的に ¾Λロゲン等が挙げられる） 、 置換もしくは非置換のァラルキルォキシ （該置換ァラル キルォキシにおける置換基としては、 例えば同一または異なって置脆 1〜3の、 より具体 的に ロゲン等が挙げられる） 等が挙げられる。 また、 置翻隨 复素環基における置換 基は、 鎌 3の置換基に加えォキソであってもよい。
前記置換ァリール、 置換ァラルキル、 置換ベンジル、 置換ァロイル、 置換べンゾィル、 置 搠 素環基、 置換芳赚髓環基及び置換芳翻歸環カルポニルにおける置換基の 定義において、 八ロゲン、 低級アルキル、 低級シクロアルキル、 低級アルコキシ、 低級アル コキシカルポニル及び ί碰ァルカノィルの低級アルキ V¾分、 低級シクロアルキルカルボ二 ル及 氐級シクロアルキルォキシカルボニルの低級シクロアルキ Jl/g分、 ァリール、 ァリ一 ルォキシ及びァロイルのァリ一 盼、 ァラルキル及びァラルキルォキシのァリ— 盼及 びアルキレン部分、 ]|驟式複素環基ならびに芳 ¾複素環基はそれぞれ前記と同義である。 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基ならびに隣接する炭素原子及 び窒素原子と になって形成される置擬复素環基における置換基としては、 例えば同一ま たは異なって置換数 1〜3の、 より具体的に ¾Λロゲン、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ォキソ、 シ ァノ、 力ルバモイル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシ力ルポ二ル、 低級アルカノィル、 低 級アルキルスルホ二ル、 低級シクロアルキル力ルポ二ル、 芳赚複素環力ルポニル、 置換も しくは非置換の低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置換基は嫌己置換低級アルキル における置換基と同義である） 、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル （該置換低級シ ク口アルキルにおける置換基は嫌己置換低級シクロアルキルにおける置換基と同義である） 、 置換もしくは非置換のァリ一ル （該置換ァリールにおける置換基は前記置換ァリ一ルにおけ る置換基と同義である） 、 置換もしくは非置換のァラルキル （該置換ァラルキルにおける置 換基は前記置換ァラルキルにおける置換基と同義である） 、 置換もしくは非置換の月識 素環基 （該置翻^»環基における置換基は前記置翻！^!复素環基における置換基と 同義である） 、 置換もしくは非置換の芳纖褸親基 （テトラゾリルを除く。 なお、 該置換 芳香族複素環基における置換基は前記置換芳香^复素環基における置換基と同義である） 、 -NR31¾31b [式中、 R31a及び R31bは、 同一または異なって、 水素原子、 低級アルカノィル、 低級 シクロアルキルカルボニル、 低級アルコキシ力ルポニル、 低級アルキルスルホニル、 芳香族 複素環力ルポ二ル、 置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級ァレキルにおける置換 基は前記置換 ί碰ァルキルにおける置換基と同義である） 、 置換もしくは非置換の低級シク 口アルキル（該置換低級シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級シクロアルキルにお ける置換基と同義である） 、 置換もしくは非置換のァリ一ル （該置換ァリ一ルにおける置換 基は前記置換ァリールにおける置換基と同義である）、置換もしくは非置換のァラルキル (該 置換ァラルキルにおける置換基は前記置換ァラルキルにおける置換基と同義である） 、 置換 もしくは非置換の Ji^i复素環基（該置翻^!复素環基における置換基は前記置 il^式 複素環基における置換基と同義である） または置換もしくは非置換の芳赚複 »基 （テト ラゾリルを除く。 なお、 該置換芳 复素環基における置換基は前記置換芳 環基に おける置換基と同義である）を表すか、または R31aと R3lbが隣接する窒素原子と一緒になつて 置換もしくは非置換の複素環基（該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置搬复 基における置換基は嫌 3置媚隨式複讓基における置換基と同義である） を形成する] 等 が挙げられる。
前記隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置搬复素環基ならびに隣接する炭素原 子及び窒素原子と H¾になって形成される置^ ^環基における置換基の定義において、 ハ ロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィル及 び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分、 低級シクロアルキル及び低級シクロアルキ ルカルポニルの纖シクロアルキリ β分、 ァリール、 ァラルキルのァリ一リ 分及びアルキ レン部分、 J3隨式ネ歸環基、 芳 ^鐘環基及び^ Μ素環カルボ二ルの芳翻复素環基 部分ならびに隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基はそれぞれ前記と同義 である。
ィ匕合物 (I) の觀学的に許容される塩としては、 薬理学的に許容される金属塩、 アンモ ニゥム塩、 有機アミン働卩塩、 アミノ酸働口塩、 酸働口塩等が挙げられる。 薬理学的に許容' される金属塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 塩等が挙げられ、 難学的に 許容されるアンモニゥム塩としては、 アンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥム等の塩が挙 げられ 難学的に許容される有機アミン働ロ塩としては、 モルホリン、 ピぺリジン等の付 加塩が挙げられ、 麵学的に許容されるアミノ酸働口塩としては、 リジン、 グリシン、 フエ 二ルァラニン等のアミノ酸の付加塩が挙げられ 薬理学的に許容される酸付加塩としては、 mm塩、 β塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 塩、 クエン^ ^等の有機醜が挙げられる。
匕合物 （I) には、 位置異性体、 ^(可異性体、 ¾ ^異性体また《s変異性体のような異性 体が し得るものもあるが、 これらを含め可能な全ての異性体及び該異性体のいかなる比 率における混合物も本発明に包含される。
また、 化合物 (I) またはその難学的に許容される塩は、 水または各種溶媒との 口物 の形で ¾τることもあるが、 これらの付加物も本発明に包含される。
好中球' としては、 例えば慢性閉塞性離庑¾ (C0PD) 、 肺難、 慢性気^ ¾、 急性呼麟迫症羅 (ARDS) 、急性膽員傷 (ALI) 、 鼻炎、 サルコィドーシス、 間質性肺炎、 月 泉維症、驗症、関節リウマチ、ベ一チェット病、シエーングレン症羅、強皮症、乾癬、 アトピー性皮膚炎、 漏性皮膚炎、 蓴麻疹、 血管炎、 紅斑、 結酸、 好隱増多症、 ブドウ 腹、 円形脱毛症、 湿疹、 扁平笞癬、 水疱症、 天疱症、 直腸炎、 好酸球性胃腸炎、 肥満細胞 症、クローン病、潰瘍 'ί狄腸炎、食物アレルギー、多発性硬化症、ァテローム性動脈硬化症、 後天性^全症羅 (AIDS) 、 全身性エリテマトーデス、 橋本病、 ネフローゼ症鎌 重 «無力症、 I型糖尿病、 好酸球性筋藤、 高 IgE雄、 ライ病、 紫麵、 移¾^&絶、 扁 平上皮がん、 SfU^ん、 菌包性線維症、 脳卒中、 心臓及び末梢肢における再灌流障害、 痛風、 過敏性腸症^^が挙げられる。
次に、 ィヒ合物 (I) の^ i法について説明する。
なお、 以下の S 法で得られる化合物 [例えば化合物 (IH) 等] には、 ~¾化合物 (I) の範囲に含まれない化合物が含まれる齢もあるが、 進上これらの化合物番号で示すこと とする。
なお、 以下に示した 法において、 定義した基が反応条件下変化するか、 または方法を 実鮮るのに不適切な 、 有機合成化学で常用される方法、 例えば官能基の保護、 脱保護 等 [例えば、 プロテクティブ ·グループス ·イン'オーガニック ·シンセシス 第三版
(Protective Groups in Organic Synthesis, the third edit ion)、グリーン (T. W. Greene;、 ワッツ （Peter G. M. Wuts) 著、 ジョン'ヮイリ一'アンド 'サンズ 'インコーポレイテツ ド （John Wi ley & Sons Inc. ) (1999年） ] の手段に付すことにより容易に製造を »する ことができる。 また、 必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。 また、 以下の S 法において、 Bocは tert-ブトキシカルボ二ルを、 TBSは tert-プチルジメ チルシリルを表す。
體去 1 .
X、 Y及び Wがそれぞれ NH、 CH及び- C )NR22aR22bである化合物 (IH-a) は、 例えば以下の 工程によって^ iすることが、できる。
Figure imgf000024_0001
(式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R22a、 R22b及び Z1はそれぞれ前記と同義である）
工程 1
化合物 (III) は、 化合物 (II) を溶媒中、 1〜10当量、 好ましくは 1〜3当量の脱保翻 と、 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度、 好ましくは 0〜80 °Cで反応させることによって 合成することが、できる。 溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 テトラヒドロフラン (THF) 、 ジ ェチルエーテル、 ジイソプロピルェ一テル、 ジメトキシェタン、 ジクロロメタン、 水、 それ らの混合溶媒等を用いることができ、 好ましくは THFを用いることができる。
脱保護剤としては、 例えばテトラプチルアンモニゥムフルオリド （TBAF) 、 フッ化水素、 フッ化水素ピリジン塩、 フッ化セシウム、 フッ化カリウム、 三フッ化ホウ素エーテ 体等 を用いることができ、 好ましくは TBAFを用いさこと力 きる。
化合物 (II) は W002/32861記載の方法によって合成すること力 きる。
工程 2
化合物 (V) は、 ィ匕合物 (III) を US5151435記載の方法またはそれに準じた方法により化 合物 (IV) と反応させることによって合 βδΤることができる。
ィ匕合物 (IV) は特開平 3- 95181記載の方法またはそれに準じた方法によって合 β¾Τること ができる。
工程 3 <
化合物 (VI) は、 化合物 (V) を溶媒中.、 1当量から^ ¾量、 好ましくは 1〜10当量の塩 基及び; ¾ ^量のドライアイスと、 -100 °Cから室温、 好ましくは - 100〜0 °Cで 1分間から 48時間、 好ましくは 1分間から 1時間反応させることによって合成することができる。 塩基としては、 例えばリチウムジイソプロピルアミド （LDA) 、 カリウムジイソプロピル アミド、.ナトリウムジイソプロピレアミド、 カリウム tert -ブトキシド、 マグネシウム、 ナ トリウム、 リチウム、 カリウム、 ブチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert -プチルリチ ゥム、 フエ二ルリチウム等を用いることができ、 好ましくは LDA、 カリウムジイソプロピル アミドまたはナトリウムジイソプロピルアミドを用いることができる。
溶媒としては、 例えば THF、 1， 4-ジォキサン、 へキサン、 ジェチルエーテル、 エチレング リコール、 グライム、 ジグライム、 ジクロロメタン、 ベンゼン、 トルエン等を用いることが でき、 好ましくは THF、 ジェチルエーテルまたはへキサンを用いること力 きる。
工程 4
化合物 (VII) は、 化合物 (VI) を溶媒中、 1当量から ^量、 好ましくは 3当量から大 »j量の酸の存在下、 O t:から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 10〜100 °Cで 10分 間から 48時間反応させることによって合成すること力できる。
溶媒としては、 例えば乍酸ェチル、 メタノール、 エタノール、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 トリフルォロ酢酸 (TFA) 、 ニトロメタン、 1, 4 -ジォキサン、 ァセトニトリル、 THF、 ΤΚ、 それらの混合溶媒等を用いることが き、 好ましくはエタノール、 THF、 酢酸ェチルま たはそれらと水の混合溶媒を用いること力 ?きる。
酸としては、 例えば^^、 硫酸、 , 酢酸、 TFA、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメ 夕ンスルホン酸、 Λ°ラトルエンスルホン酸、 塩化アルミニウム、 四塩化チタン、 三フッ化ホ 素エーテリ m体、 四塩化スズ、 シリカゲル、 : ¾ί匕 等を用いることができ、 好ましくは
¾、 または TFAを用いることができる。
工程 5
化合物 (VI I) を 性溶媒中、 1当量から大»量、好ましくは 1〜20当量の八ロゲン化 剤と、 - 10〜100で、 好ましく《S温で 10分間から 24時間反応させることによって相当す る酸ハロゲン化物を合 することができる。 . ,
塩基性溶媒としては、例えばピリジン、 'トリェチルアミン、ジィソプロピル工チルアミン、 N -メチルモルホリンもしくはそれらの混合溶媒等、 またはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 THF、 1, 4 -ジォキサン、 , ^ジメチルホルムアミド （DMF) 、 A ^ジメチルァセ トアミド (DMA) 、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の溶媒にピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン等を混合したものを 用いることが き、 好ましくはピリジンを用いることができる。
ハロゲン化剤としては、 例えば塩化チォニル、 ォキサリルクロリド、 ォキ、^化リン等を 用いることができ、 好ましくは塩化チォニルを用いることができる。
続いて、 得られた 、ロゲン化物を溶媒中、 1当量から; ½1¾量、 好ましくは 1〜10当量 の化合物 (VIII)と、必要により 1当量から 廬、好ましくは 1〜10当量の驢存在下、 -30 °Cから用いる溶媒の沸点の間の 、 好ましくは 0 °Cから室温で 1分間から 24時間、 好ましくは 30分間から 2時間反応させることによって化合物 (IH-a) を合成することが きる。
驢としては、 例えばピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N -メ チルモルホリン等を用いることが き、 好ましくはピリジンまたはトリェチルァミンを用い ることカ^きる。
本工程はペプチド化学で常用される手法を用いて行うこともできる。 すなわち、 化合物 (IH-a)は、ィ匕合物 (VII)を溶媒中、 0. 5〜10当量の縮合剤被下、 1〜10当量の化合物 (VIII) と、 0〜50 °Cで 10分間から 70時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 THF、 1, 4-ジォキサン、 DMF、 匪、 ジメチルス ルホキシド （DMS0) 、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ァセトニトリル、 觀ェチル、 ピリ ジン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等を用いることができ、 好ましくは DMF または THFを用いることができる。
縮合剤としては、 1, 3-ジシクロへキシルカルポジイミド、 3- [3 - (ジメチルァミノ）プロピ ル] -トェチルカルポジイミド髓塩 (EDO 、 3- [3- (ジメチルァミノ）プロピル]-トェチルカ ルポジイミド結合ポリスチレンレジン （EDC レジン）等を いること力 きる。 EDC レジン は文献 [テトラへドロン'レターズ （Tetrahedron Letters) 、 34巻、 48号、 7685頁 （1993 年） ]記載の方法で難した。 また必要により、例えば N-ヒドロキシこはく酸イミド、 3, 4- ジヒド口- 3-ヒドロキシ -4-ォキソ -1， 2， 3-ベンゾトリァジン、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾ —ル、 好ましくは 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール等の添加剤を加えることもできる。 難法 2
X、 Y及び Wがそれぞれ N-Boc、 CH及び- C(R7)=C(R8)- C(=0)0RH (式中、 RHは置換もしくは非 置換の低級アルキルを表し、 R7及び R8はそれぞれ前記と同義である）である化合物（IP- a)、 X、 Y及び Wがそれぞれ N- Boc、 CH及び- C(R7)=C(R8)- C(=0)NRA3RM (式中、 RA3及び RMはそれぞ れ前記 RA1及び と同義であり、 R7及び R8はそれぞれ前記と同義である)である化合物 (IP -!])、 ならびに X、 Y及び Wがそれぞれ NH、 CH及び- C(R7)=C(R8)-C )NRA3RM (式中、 R7、 R8、 RA3及 び RMはそれぞれ前記と同義である）である化合物 (IH-b)は、例えば以下の工程によって製 造することができる。
Figure imgf000027_0001
(式中、 Dはヨウ素原子、 ^原子また 原子を表わし、 R R2、 R3、 R4、 R7、 R8、 RA3、 RA4、 RH及び Z1はそれぞれ前記と同義である）
工程 6
ィ匕合物 (IX) は、 化合物 (V) を溶媒中、 必要により 1当量から大»廬、 好ましくは 1 〜10当量の塩基、 ルイス酸または酸化剤の ί¾下、 1当量から 量、 好ましくは 1〜10 当量のハロゲン化剤と、 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度、 好まレくは 0〜100 で、 10分間から 48時間反応させることによって合成することができる。
溶媒としては、 例えば THF、 ヘプタン、 ペンタシ、 へキサン、 ァセトニトリゾレ、 DMS0、 ジ ェチルエーテル、 クロ口ホルム、 1 , 4-ジォキサン、 ジクロロメタン、 四塩化炭素、 それらの 混合溶媒等を用いることが ,き、 好ましくは THF、 ジェチルエーテルまたはジクロロメタン を用いることが、できる。
ハロゲン化剤としては、 例えばヨウ素、 難、 聽、 N-ョードスクシンイミド、 N -プロモ スクシンイミド、 N -クロロスクシンイミド、 1, 2-ジョ一ドエタン、 ブロモジメチルスルホニ ゥムブロミド、 ： ^は素酸ピリジ^-^!体、 歸-キノリン錯体、 テトラプチルアンモ 二ゥムブ口ミド、 塩化チォニル、 1， 2-ジブ口モ- 1, 1, 2， 2-テトラフルォロェタン、 禁 -ピリ ジン錯体、 塩化ヨウ素、 ヨウ化ナトリウム等を用いることができ、 好ましくはヨウ素、 または 1， 2-ジョ一ドエ夕ンを用いることが'できる。
塩基としては、 例えばジイソプロピルァミン、 LDA、 力リゥムジィソプロピルァミド、 ナ トリウムジイソプロピ^/アミド、 カリウム tert -ブトキシド、 マグネシウム、 ナトリウム、 リチウム、 カリウム、 ブチルリチウム、 sec -ブチルリチウム、. tert -ブチルリチウム、 フエ 二ルリチウム、 アンモニア、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等を用い ることができ、 好ましくは LDA、 カリウムジイソプロピルアミドまたは tert -プチルリチウ ムを用いることができる。 '
ルイス酸としては、 例えばジブチルマグネシウム、 三フッ化ホウ素ェ一テ 体、 塩化ァ ルミ二ゥム、 四塩化チタン、 四塩化スズ、 ^匕碰、 ビストリフルォロ薩水銀等を用いる ことができ、 好ましくはジブチルマグネシウムまたは塩化アルミ二ゥムを用いることができ る。
酸化剤としては、 例えば過酸化水素、 過髓酸リチウム等を用いることができる。
工程 7 化合物 （IP- a) は、 ？匕合物 (IX) 及び 1当量から大翻量、 好ましくは 1〜10当量の化合 物 （X) を溶媒中、 «®*のパラジウム化合物と、 必要により角螩量から 1 当量の有機リン 化合物 下、 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の &g、 好ましくは室温から 140 °Cで 10分間 から 48時間反応させることによって合成することができる。 この行程〖 、要により、 0. 2〜 5当量、 好ましくは 1当量の塩また〖¾ ^を添加して行うこともできる。
溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 THF、 1， 4-ジォキサン、 DMF、 醒、 DMS0、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2-ジクロロ工 タン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 隱メチル、 メチルェチルケトン、 メタノ一ル、 エタ ノール、 プロパノ一ル、 2-プロパノール、 ブ夕ノール、 へキサン等を用いること力 き、 好 ましくは THF、 DMFまたはトルエンを用いることが きる。
パラジウム化合物としては、 例えば塩化ビス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（11)、 テ.トラキス（トリフェニルホスフィン)パラジゥム (0)、 塩化 [1， 2-ビス（ジフエニルホスフィ ノ）ェタン]パラジウム（11)、 塩化 [1，1 ' -ビス（ジフェニルホスフイノ）フエ口セン]パラジゥ ム（11)、 酢酸パラジウム（11)、 トリフルォロ酢酸パラジウム（11)、 トリス（ジベンジリデン ァセトン)ジパラジウム (0)及びそのクロロホルム付加物等を用いることができ、 好ましくは 塩化ビス（卜リフエニルホスフィン)パラジウム（Π)またはテトラキス (トリフエニルホスフ イン)パラジウム (0) を用いることができる。
有機リン化合物としては、 例えばトリフエニルホスフィン、 トリオルトトルィルホスフィ ン、 トリブチルホスフィン、 トリ- terトブチルホスフィン、 トリシクロへキシルホスフィン、 トリフリルホスフィン、 2， 2-ビスジフエ二ルホスフイノ- 1，1 -ビナフチリレ、 1, 1 ' -ビスジフ ェニルホスフイノフエ口セン、 亜リン酸トリメチル等を用いることができ、 好ましくはトリ - tert -プチレホスフィンまたはトリフリルホスフィンを用いることができる。
塩としては、'例えば塩化リチウム、 塩化カリウム、 酸化銀、 酸化銅、 碰銀、 酢酸銀等を 用いること力 き、 塩基としては、 例えばトリエチルァミン、 ナトリウムエトキシド、 炭酸 ナトリウム、 水酸化ナトリウム等を用いることができる。
工程 8
化合物 (XI) は、 化合物 （IP- a) を溶媒中、 0。(：から用いる溶媒の沸点の間の £¾、 好ま しく 温から 100 °Cで、 1当量から大翻量の塩基被下、 1〜48時間、 好ましくは 1〜3 時間処理することにより得ることができる。 塩基としては、 例え (¾K酸ィ匕ナトリウム、 7Κ酸ィ匕リチウム、 酸ィ匕カリウム、 炭酸力リウ ム、 炭酸セシウム、 ナトリウムメトキシド等を用いることができ、 好ましく tt*酸化ナトリ ゥムを用いることができる。
溶媒としては、.例え^^、 ，、 ジェチルェ一テル、 メタノール、 エタノール、 プロパノ —ル、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 それらの混合溶 媒等を用いることができ、 妤ましくは THF、 メタノールまたはそれらと水の混合溶媒を用い ることができる。
工程 9
ィ匕合物 (IP-b) は、 化合物 (XI) を織法 1の工程 5と同様な反応に付すことによって合 成することが、できる。
工程 10
.化合物 (IH-b) は、 化合物 (IP-b) を纖法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成すること力 きる。
翻去 3
X、 Y及び Wがそれぞれ N - Boc、 CH及び置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは 非置換の芳翻复素環棊（テトラゾリルを除く） である化合物 (IP-c) ならびに X、 Y及び W がそれぞれ亂 CH及び置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳赚 鶴環基 （テトラゾリルを除く） である化合物 (IH-c) は、 例えば以下の工程によって set することができる。
Figure imgf000030_0001
中、 R32は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳觀复素環基 (テトラゾリルを除く) を表し、 Tはトリプチルス夕ニル、 トリメチルスタニル、 トリフエ ニルス夕二ル、ジ低級アルキルボラニルまたはジ低級シクロアルキルボラニルを表わし、 R'、 R2、 R3、 R4、 D及び Z1はそれぞれ編己と同義である。 ジ低級アルキルポラエルの低級アルキル 部分及びジ低級シクロアルキルボラニルの低級シクロアルキリ 1^分は、 それぞれ嫌己低級ァ ルキル及び低級シクロアルキルと同義であり、 ジ纖アルキルボラニルの 2つの低級アルキ J 分及びジ赚シク口アルキルボラニルの 2つの ί膽シクロアルキ 汾は、 それぞれ同 一でも異なっていてもよい] ,
工程 11
ィ匕合物 (IP-c) は、 ィ匕合物 (IX) 及び 1〜10当量、 好ましくは 1〜3当量の化合物 (XI II) を溶媒中、 角驅のパラジウム化合物及び必要により から 1当量の有機リン化合物存 在下、 室温から 140 °Cで、 10分間から 48時間反応させることによって合成することが き る。 この工程は必要により、 0. 2〜5当量、好ましくは 1当量の塩また « ^を添加して行う こともできる。
溶媒としては、 例えばジェチルェ一テル、 THF、 1， 4 -ジォキサン、 DMF、 腿、 DMS0、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2-ジクロロェ タン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 難メチル、 メチルェチルケトン、 メタノール、 エタ ノール、プロパノール、 2 -プロパノール、ブ夕ノール、へキサン、水等を用いることができ、 好ましくは THF、 DMF、 水を用いること力 きる。
パラジウム化合物としては、 例えば塩化ビス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（11)、 テトラキス（トリフェニルホスフィン)パラジゥム (0)、 塩化 [1 , 2-ビス（ジフエニルホスフィ ノ）ェタン]パラジウム（11)、 塩化 [1, 1， -ビス（ジフエニル スフイノ）フエ口セン]パラジゥ ム（11)、 酢酸パラジウム（11)、 トリフルォロ酢酸パラジウム（11)、 トリス（ジベンジリデン ァセトン)ジパラジウム (0)及びそのクロロホルム付加物等を用いることが き、 好ましくは 塩化ビス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（I I)ま^はテトラキス（トリフエニルホスフ イン)パラジウム (0) を用いることができる。
有機リン化合物としては、 例えばトリフェニルホスフィン、 トリ才ルトトルィルホスフィ ン、 トリブチルホスフィン、 トリ- tert-ブチルホスフィン、 卜リシク口へキシルホスフィン、 トリフリルホスフィン、 2， 2-ビスジフエ二ルホスフィノ- 1，卜ビナフチル、 1, 1 ' -ビスジフ ェニルホスフイノフエ口セン、 亜リン酸トリメチル等を用いること力 き、 好ましくはトリ -tert -ブチルホスフィンまたはトリフリルホスフィンを用いることができる。
塩としては、 例えば塩化リチウム、 塩化カリウム、 酸化銀、 酸化銅、 纖銀、 酢酸銀等を 用いることができる。 驢としては、 例えばトリェチルァミン、 ナトリウムエトキシド、 炭 酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム等を用いることができ、 好ましくは炭酸ナトリウムを用い ること力 きる。
工程 12
化合物 (IP-c) は、 化合物 (XI I) 及び 1〜10当量、 好ましくは 1〜3当量の化合物 (XIV) .を、 工程 11と同様な反応に付すことによって'も合成することが きる。
化合物 (XII) は、 » (WO02/32861) 記載の方法によって合成することができる。
工程 13 .
化合物 (IH-c) は、 ィ匕合物 (IP-c) を難法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合^ること力 きる。
觀去 4
X、 Y及び Wがそれぞれ、 N- Boc、
Figure imgf000032_0001
(式中、 R16は前記と同義である） で置 換されたァリールである化合物 (IP-d) ならびに X、 Y及び Wがそれぞれ H、 CH及び
-C (=0)NR14aR1 b (式中、 R14a及び Rl4bはそれぞれ鎌己と同義である）で置換されたァリールであ る化合物 (iH-d) は、 例えば以下の工程によって setすること力 きる。
Figure imgf000032_0002
(式中、 R〖、 R2、 R3、 R4、 R14a、 R1 \ R16、 D、 T及び Z〖はそれぞれ前記と同義である） 工程 14
化合物 (IP-d) は、 化合物 (IX) 及 匕合物 (XV) を ¾ 法 3の工程 11と同様な反応 付すことによつて合 すること力 きる。
工程 15 ィ匕合物 (IP-d) は、 化合物 (XII) 及 ϋί{匕合物 (XVI) を鶴法 3の工程 12と同様な反応 に付すことによっても合成することができる。
工程 16 '
化合物 (XVII) は、 化合物 (IP-d) を纖法 2の工程 8と同様な反応に付すことによって 合成することができる。
工程 17
化合物 (XVIII) は、 化合物 (XVII) を難法 1の工程 4と同様な反応に付すことによつ て合) することができる。
工程 18
ィ匕合物 (IH-d) は、 化合物 (XVIII) を難法 1の工程 5と同様な反応に付すことによつ て合成すること力 きる。
去 5
X、 Y及び Wがそれぞれ、 N- Boc、 CH及びホルミルで置換されたァリールである化合物 (IP- e)、 X、 Y及び Wがそれぞれ N - Boc、 CH及び - CH2 R14cR14d (式中、 R14c及び R14dはそれぞれ謙己 R14a及 び R14bと同義である）で置換されたァリールである化合物 (IP-f) ならびに X、 Y及び Wがそ れぞれ NH、 CH及び - CH 14 cRI4d (式中、 R14c及び R14dはそれぞれ前記と同義である） で置換さ れたァリールである化合物 (IH-e) は、 例えば以下の工程によって ® することができる。
Figure imgf000033_0001
(式中、 R33はホルミルまたは 1， 3-ジォキソラン - 2-ィル等のホルミル 体を表わし、 R R2、 R3、 R4、 R14\ R14d、 D、 T及び Z1はそれぞ、れ鎌己と同義である）
工程 19 '
化合物 (IP-e) は、 化合物 (IX) 及 匕合物 （XIX) を、 $¾i法 3の工程 11と同様な反応 に付すことによって合 ることができる。 なお、 本工程において、 化合物 (XIX) の R33が ホルミル^ ffi体である齢は、 必要により、 1〜50 当量、 好ましくは 3〜5当量の鐘、 酢 酸、 ジクロロ顏、 トリフルォロ纖等の酸を添加してもよい。
工程 20
化合物 （IP- e) は、 化合物 (XII) 及 匕合物 （XX) を難法 3の工程 12と同様な反応に 付すことによつても合 β¾ ることができる。なお、本工程において、ィ匕合物 (Π) の R33がホ ルミル^ (面体である は、必要により、 1〜50当量、好ましくは 3〜5当量の驗、酸、 ジク口口酢酸、 トリフルォロ酉 1 ^の酸を添加してもよい。
工程 21
化合物 (IP-f) は、 化合物 (IP-e) 及び 1当量から; ¾ϋ!量、 好ましくは 1〜10当量の化 合物 (VI lie) を、 溶媒中、 1当量から; ½ fiJ量、 好ましくは 1〜3当量の; g¾剤の存在下、 - 78〜100で、 好ましくは 0〜50 °Cで、 10分間から 24時間反応させることによって合^ T ることが きる。 ,
'溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジェチルエーテル、 THF、 1, 4-ジォキサン、 D F、 腿、 ァセ トニトリル、 へキサン、 それらの混合溶媒等を用いることができ、 好ましくは THFまたはジ クロロメタンを用いることがで る。
剤としては、 例え^ K素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム、 シアンィは素化ホウ素ナトリウム等を用いることができ、 好ましくはトリァセトキシ水 素化ホウ素ナ卜.リゥムを用いることができる。
この行程は、 必要により、 角!!^から 廬、 好ましくは 0.5〜5当量の酸を勸口して 行ってもよい。 酸としては、 例えばギ酸、 酢酸、 TFA、 プロピオン酸、 等を用いること ができ、 好ましくは酉 1 を用いることができる。
工程 22
化合物 (IH-e) は、 化合物 (IP-f) を羅法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成すること力できる。
纖法 6
. X、 Y及び Wがそれぞれ N- Boc、 CH及び- C(=0)0R34 (式中、 R34は置換もしくは非置換の低級 アルキルまたは置換もしくは非置換の低級シク口アルキルを表す）で置換された芳赚複素 環基 （テトラゾリルを除く） である化合物 (IP-g) ならびに X Y及び Wがそれぞれ亂 CH 及び - C (=0)NR14 11 (式中、 RI4c及び R14dはそれぞれ前記と同義である）で置換された芳翻复 素環基 （テトラゾリルを除く） である化合物 (IH-f) は、 例えば以下の工程によって^ tす ることがでさる。 .
Figure imgf000035_0001
{式中、 Hetはへテロァリレン [該ヘテロァリレンは前記芳翻复素環基（テトラゾリルを 除く）から水素原子を 1つ除いたものと同義である] を表し、 R R2 R3 R4 R14e R 4d R D T及び Z1はそれぞれ前記と同義である }
工程 23
化合物 (IP-g) は、 化合物 (IX) 及 匕合物 （ΠΙ) を難法 3の工程 11と同様な反応に 付すことによって合^ Tることが きる。
工程 24
化合物 (IP-g) は、 化合物 (XII) 及 匕合物 (XXII) を難法 3の工程 12と同様な反応 に付すことによって合 J¾Tることもできる。
工程 25 ;
ィ匕合物 （XXII I) は、 化合物 (IP-g) を難法 2の工程 8と同様な反応に付すことによつ て合成することができる。
工程 26
化合物 （XXIV) は、 化合物 (XXIII) を難法 1の 程 4と同様な反応に付すことによつ て合成することができる。
工程 27 ィ匕合物 (IH-f) は、 化合物 （XXIV) +を難法 1の工程 5と同様な反応に付すことによって 合成すること力 きる。
難法 7
X、 Y及び Wがそれぞれ N-Boc、 CH及びホルミルで置換された芳截複纏基（テトラゾリ ルを除く）である化合物 (IP-h) 、 X、 Y及び Wがそれぞれ N- Boc、 CH及び- CH2NR14cRWd (式中、 Rl4c及び RUdはそれぞれ嫌己と同義である）で 換された芳截ネ歸環基 (テトラゾリルを除 く） である化合物 (IP-i) ならびに X、 Y及び Wがそれぞれ H、 CH及び- CH2NR14cR14d (式中、 R14c及び R14dはそれぞれ前記と同義である）で置換された芳翻复織基（テトラゾリルを除 く） である化合物 (IH-g) は、 例えば以下の工程によって S¾3tすることができる。
Figure imgf000036_0001
(式中、. R2、 R3、 R4、 R1气 R14d、 R33、 D、 T、 Z1及び He tはそれぞれ鎌己と同義である） 工程 28
化合物 （IP - h) は、 ィ匕合物 (IX) 及 匕合物 (XXV) を 法 5の工程 19と同様な反応に 付すことによって合^ることが、できる。
工程 29
化合物 (IP-h) は、 化合物 (XII) 及 匕合物 (XXVI) を $¾t法 5の工程 20と同様な反応 に付すことによって合 することもできる。
工程 30
化合物 (IP-i) は、 化合物 (IP-h) を難法 5の工程 21 と同様な反応に付すことによつ て合成することができる。
工程 31
ィ匕合物 (IH-g) は、 化合物 (IP-i) を觀法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成することができる。
難法 8
X、 Y及び Wがそれぞれ N- Boc、 CH及び- C(=0)N(C¾)0CH3である化合物 (IP-j) 、 X、 Y及び Wがそれぞれ N_Boc、 CH及び置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換 の ί 級シク口アルキル力ルポニル、 置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置 換の芳霞複素環カルポニル（ ¾¾¾複素瑭カルボ二ルの芳 复素環基部分はテトラゾ リルではない） である化合物 (IP-k) ならびに X、 Y及び Wがそれぞれ 、 CH及び置換もし くは非纖の ί纖ァルカノィル、 置換もしくは非置換の ί應シクロアルキル力ルポ二ル、 置 換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳 1* ^素環カルポニル 香 纖讓カルポ二ルの芳翻复織基部 はテトラゾリルではない） である化合物 (IH-h) は、 例えば以下の工程によって難することができる。
Figure imgf000037_0001
ぼ中、 R35は資換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキ ル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳 素環基 （テトラゾ リルを除く) を表わし、 R1 R2、 R3、 R4、 D及ぴ Z1はそれぞれ前記と同義である]
工程 32
化合物 (IP-j) は、 化合物 (VI) 及ぴ ジメチルヒドロキシルァミンを、 i¾i法 1の工 程 5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程 33
化合物 (IP-k) は、 化合物 (IP-j) を溶媒中、 1〜20当氪好ましくは 2〜5当量の化合物 (XXVII) または化合物 (XXVI II) と、 - 100〜50。 (：、 好ましくは- 78〜25 °Cで 1分間から 48 時間反応させることによって合^ "Tることができる。 溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キジレン、 THF ジェチルェ一テル、 ジイソ プロピルエーテル、 ジメトキシェタン、ジクロロメタン、 それらの混合溶媒等を用いること 力でき、 好ましくは THFまたはジェチルエーテルを用いること力 きる。
工程 34
化合物 (IH-h) は、 化合物 (IP-k) を 法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合^ること力 きる。
難法 9
X、 Y及び Wがそれぞれ N-Boc、 CH及びホルミルである化合物 （IP - 1) 、 X、 Y及び W力そ れぞれ N-Boc、 CH び - C NR14cR14d (式中、 Rl4c及び Rl4dはそれぞれ前記と同義である） である 化合物 (IP-m) ならびに X、 Y及び Wがそれぞれ NH、 CH及び- CH2NR14cR14d (式中、 1 及び R14d はそれぞれ前記と同義である） である化合物 (Ih-i) は、 例えば以下の工程によって M す ることが きる。
Figure imgf000038_0001
(式中、 R2、 R3、 R4、 R14c、 R14d及び Z〖はそれぞれ前記と同義である）
工程 35
化合物（IP- 1) は、ィ匕合物 (V) を溶媒中、 1当量から 遣、 好ましくは 1〜10当量の 驢及び大翻量のホルミル化剤と、 - 100 °Cから室温、 好ましくは- 100〜0 °Cで、 1分間か ら 48時間、 好ましくは 1分間から ί時間反応きせることによって合 sTTること力 ?きる。 塩基としては、 例えば LDA、 カリウムジイソプロピルアミド、 ナトリウムジイソプロピル アミド、 カリウム tert-ブトキシド、 マグネシウム、 ナトリウム、 リチウム、カリウム、 ブ チルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert -ブチルリチウム、 フエ二ルリチウム等を用いる こと力 き、 好ましくは LDA、 力リゥムジィソプロピルアミドまたはナトリゥムジィソプロ ピルアミドを用いることができる。
ホルミル化剤としては、 例えば DMF、 ^ホルミルピぺラジン、 ^ホルミルモルホリン、 ォ ルトキ ェチル、 エトキシメチレンァニリン、 キ ェチル、 キ 無水物、 キ リチウム、 ^ ホルミリ メチルァニリン等を用いることが き、好ましくは DMF、 ^ホルミルピぺラジン またはオルトキ ェチルを用いること力 きる。
溶媒としては、 例えば THF、 1, 4 -ジォキサシ、 ジェチルエーテル、 エチレングリコール、 グライム、 ジグライム、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン等を用いるこ とができ、 好ましくは THFを用いることができる。
工程 36
ィ匕合物 (IP-m) は、 化合物 （IP- 1) を難法 5の工程 21と同榛な反応に付すことによつ て合成することができる。 ,
工程 37
化合物 (IH-i) は、 化合物 (IP-m) を $gi法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成することができる。 , 纖法 10
X、 .Y及び Wがそれぞれ N- Boc、 CH及び- C(R7) =C (R8),- CH20H (式中、 R7及び R8はそれぞれ前 記と同義である）である化合物 (IP-n)、 X、 Y及び Wがそれぞれ N_Boc、 CH及び- C (R7) =C (R8) -CHO . (式中、. R7及び R8はそれぞれ前記と同義である） である化合物 (IP-o) 、 X、 Y及び Wが、 そ れぞれ N—Boc、 CH及び- C (R7) =C (R8)— CH2N l4cRl4d (式中、 R7、 R8、 R1 c及び R14dはそれぞれ嫌己と 同義である） である化合物 (IP-p) ならびに X、 Y及び W力 それぞれ亂 CH及び
:C (R7)=C (R8)-CH2N 14cR14d (式中、 R7、 R8、 R14c及び R14dはそれぞれ前記と同義である） である化 合物 (IH-j) は、 例えば以下の工程で難することができる。
Figure imgf000039_0001
(式中、 K R2、 R3、 R4、 R7、 R8、 Rl4c、 Rl4d、 RH及び Z1はそれぞれ前記と同義である) 織法 2の工程 7で得られる化合物 （IP- a) を溶媒中、 2〜4当量の 剤と、 -78-40 °C で、 10分間から 24時間、 好ましくは 1〜3時間反応させることによって化合物 (IP-n) を合成することができる。
溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジェチルェ一テル、 THF、 1, 4-ジォキサン、 DMF、 藤、 ァセ トニトリル、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 それらの混合溶媒等を用いることが でき、 好ましくはメタノール、 THFまたはトルエンを用いることができる。
¾剤としては、 例え【¾K素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 ジイソ プロピル水素化アルミニゥムリチウム等を用いることができ、 好ましく〖お素化ホウ素ナト リゥムまたはジィソプロピル水素ィ匕アルミニウムリチウムを用いることができる。
ェ稈 40
化合物 (ΙΡ-ο)は、化合物 (IP-n) を溶媒中、 1当量から; ¾i¾量の酸化剤と、（！〜 100。C、 好ましくは室温で、 10分間から 24時間反応させることによって合^ることができる。 溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 THF、 1, 4-ジォキサン、 DMF、 DMA, DMS0、 ジク ロロメタン、 クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、ベンゼン、 トルエン、キシレン、 酢酸ェチル、 酉 1種、 プロピオン酸、 酪瞵、 TFA、 水、 ピリジン、 それらの混合溶媒等を用い ることが き、 好ましくは DMFを用いることが きる。
酸化剤としては、 例え « ^酸化マンガン、 クロム酸、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 ニク ロム酸ピリジニゥム、 過マンガン酸カリウム、 三酸化硫黄-ピリジン、 ォキソン （¾ ^商標) 等を用いることができ、 好ましく « :酸化マンガンを用いることができる。
工程 41
ィ匕合物 (ΙΡ-ρ) は、 ィ匕合物 （IP- 0) を織法 5の工程 21と同様な反応に付すことによつ て合成することができる。
工程 42
化合物 (IH-j) は、 化合物 (IP-p) を纖法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成することができる。
謂去 11
X、 Y及び Wが、 それぞれ N- Boc、 CH及びヒドロキシメチルである化合物 (IP-q) 、 X、 Y 及び Wが、 それぞれ N- Boc、 CH及び置換もしくは非置換のァリールォキシメチルまたは置換 もしくは非置換の芳漏复素環ォキシメチル （テトラゾリルォキシメチルを除く） である化 合物 （IP- r) ならびに X、 Y及び Wが、、 それぞれ H、 CH及び置換もしくは非置換のァリール ォキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳翻复素環ォキシメチル（テトラゾリルォキシ メチルを除く）である化合物 (IH-k)は、例えば以下の工程によって M することができる。
Figure imgf000041_0001
[式中、 R36は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳翻复素環基 (テトラゾリルを除く） を表し、 R1, 、 R3、 R4及び Z1はそれぞれ鎌己と同義である] 工程 43
化合物 (IP-q) は、 化合物 (IP-k) を纖法 10の工程 39と同様な反応に付すことによつ て合成すること力 きる。
工程 44 .
化合物 (IP-r) は、ィ匕合物 (IP-q) を溶媒中、 1〜 0当量、好ましくは 1〜3当量の酸素原 子受容体及び水素原 容体の雜下、 1〜10当量、 好ましくは 1〜3当量の化合物 (XXIX) と反応させることによって合成することができる。
.溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 THF、 ジェチルエーテル、 ジイソ プロピルエーテル、 ジメトキシェタン、 ジクロロメタン、 それらの混合溶媒等を用いること ができ、 好ましくは THFを用いることが きる。
酸素原 容体としては、 例えばトリフエニルホスフィン、 トリブチルホスフィン等を用 いることができ、水素原子受容体としては、例えばジ工チルァゾジカルボキシレ一ト（DEAD)、 N, N, N，， N' -テトラメチルァザジカルポキサミド、 1， 1， - (ァザジカルポ二ル)ジピペラジン、 Ν, Ν, Ν' , Ν' -テトライソプロピルァザジ力ルポキサミド等を用いること力 き、 好ましくは トリフエニルホスフィン及び DEADを組み合わせて用いることができる。 さらに上記の の代わりに (シァノメチレン）トリブチルホスホランを単独で用いることもできる。
工程 45
ィ匕合物 (IH-k) は、 ィ匕合物 (IP-r) を $¾t法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成すること力 きる。
難法 12 .
X、 Y及び W力 それぞれ N-Boc、 CH及び - C (R7)=C (R8)- CH20R36 (式中、 R36は前記と同義であ る）である化合物 (IP-s)ならびに X、 Y及び W力、それぞれ亂 CH及び- C (R7)=C(R8)_C 0R36
(式中、 R36は前記と同義である） である化合物 (IH-1) は、 例えば以下の工程によって S¾t することができる。
Figure imgf000042_0001
(式中、 R〖、 R2、 R3、 R4、 R7、 R8、 R36及び Z1はそれぞれ前記と同義である）
工程 46 ,
ィ匕合物 (IP-s) は、 化合物 (IP-n) を $¾i法 11の工程 44と同様な反応に付すことによつ て合成することが^きる。
工程 47
化合物 (IH-1) は、 化合物 (IP-s) を SSt法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成することができる。
織法 13
X、 Y及び Wが、 それぞれの CH及び式 (C2)
Figure imgf000042_0002
(式中、 nh及び niはそれぞれ編己と同義である） である化合物 (IP-t) 、 X、 Y及び Wが、 それぞれ NH、 CH及び式 (C3)
Figure imgf000043_0001
(式中、 nh及び niはそれぞれ嫌己と同義である） である化合物 (IH-m) ならびに X、 Y及び Wが、 それぞれ NH、 CH及び式 (C4)
Figure imgf000043_0002
ぼ中、 R37は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の f邸及シクロアルキ ル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳觀复素環基 （テトラゾ リルを除く） を表し、 nh及び niはそれぞれ編己と同義である] である化合物 (IH-n) は、 例えば以下の工程によって製造することができる。
Figure imgf000043_0003
(式中、 R\ R2、 R3、 R4、 R37、 nh、 ni、 D、 T及び Z1はそれぞれ前記と同義である） 工程 48 '
化合物 (IP-t) は、 ィ匕合物 (IX) 及 匕合物 （XXX) を、 i¾i法 3の工程 11と同様な反応 に付すことによって合成することができる。
工程 49
化合物 (IH-m) は、 ィ匕合物 (IP-t) を^ i法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成すること力 ?きる。
工程 50
化合物 (IH-n) は、 ィ匕合物 (IH-m) 及 匕合物 (XXXI) を、 ®i法 5の工程 21と同様な 反応に付すことによって合成すること力 きる。
難法 14
X、 Y及び Wが N- Boc、 CH及び- C≡C-R21 (式中、 R2〖は前記と同義である）である化合物 (IP-u) ならびに X、 Y及び Wが NH、 CH及び - C≡C- R21 (式中、 R21は前記と同義である）である化合物
(iH-o) は、 例えば以下の工程によって $¾ϋすること力 ?きる。
Figure imgf000044_0001
(式中、 R1 R2、 R3、 R R21、 D、 T及び Z1はそれぞ 前記と同義である） , 工程 51
化合物 (IP-u) は、 化合物 (IX) 及 匕合物 (XXXI I) を、 難法 3の工程 11と同様な反 応に付す,ことによって合 することができる。
工程 52.
化合物 (IH-o) は、 化合物 (IP-u) を S¾i法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって, 合成することカ^きる。
觀去 15
X及び Yが、それぞれ NR11 (式中、 R11は前記と同義である）及び CHである化合物 (IB)は、 例えば以下の工程によって^ iすることができる。
Figure imgf000044_0002
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R"、 D、 W及び Z1はそれぞれ tfif己と同義である）
工程 53
化合物 (IB) は、 化合物 (IH) を無溶媒もしくは溶媒中、 1 当量から大翻量、 好ましく は 1〜10当量の:^ 下、 1当量から 量、好ましくは 1〜10当量の化合物 (XXXI I I) と、 0 °Cから用いる溶媒の沸,点の間の 、 好ましくは室温から 120 °Cで 10分間から 48時 間反応させることによって合成することか、できる。
溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 THF、 1， 4-ジォキサン、 ジメトキ シェタン、 DMF、 藤、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ァセトニ.トリル、 酢酸ェチル、 ピリ ジン、 テトラリン、 それらの混合溶媒等を用いることができる。
： ^としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ^メ チルモルホリン、 炭酸カリウム、 1， 8 -ジァザビシクロ [5. 4. 0]- 7-ゥンデセン （DBU) 等を用 いることができ、好ましくはトリェチルアミン、ピリジンまたは DBUを用いることが きる。 ィ匕合物 (IH) は、 難法 1〜14等に記載の方法によって合成することができる。
去 16
X及び Yがそれぞれ NH及び窒素原子であるか、 または X及び Yがそれぞれ窒素原子及び
NHである化合物 do は、 例えば以下の工程によって ¾Bすること力 ?きる。
W-COOH
Figure imgf000045_0001
(式中、 R38は前記 R10と同義であり、 II1、 R2、 R3、 R4、 W及び Zlはそれぞれ前記と同義である） 工程 54
化合物 (XXXVI I) は、 市販の化合物 (XXXIV) を無溶媒もしくは溶媒中、 1当量から大翻 量の酸被下、 1当量から大翻量の化合物 (XXXV) と 0でから用いる溶媒の沸点の間の温 度、 好ましくは室温から 200。 で、 10分間から 48時間反応させることによって合 βδΤるこ とができる。
溶媒としては、 例えば THF、 1, 4 -ジォキサン、 ジメトキシェタン、 DMF、 DMA, ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ァセトニトリル、 水、 それらの混合溶媒等を用いることができる。 酸としては、 例えば «、 硫酸、 «、.リン酸、 ポリリン酸等を用いることが き、 好まし くはポ.リリン酸を用いることができる,。
また、 化合物 (XXXVII) は、 ィヒ合物 (XXXIV) 及 匕合物 (XXXV) を用いて以下のように 段階的に合成することもできる。 すなわち、 ィ匕合物 (XXXIV) 及 匕合物 (XXXV) を用い製 造法 1の工程 5と^様な反応を行い、 その後、 無溶媒もしくは溶媒中、 1当量から大»量 の酸存在下、 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の 、 好ましく 温から 200 °Cで 10分間 から 48時間反応させることによって化合物 (XXXVII) を合成すること力 きる。 なお、 酸 の代わりに 1当量から大 i fj量、 好ましくは 1〜10当量の塩基を用いることもできる。 溶媒としては、 例えば，、 1, 4-ジ才キサン、 ジメトキシェタン、 豪、 亂 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ァセトニトリル、 水、 それらの混合溶媒等を用いることが きる。 酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 , リン酸、 ポリリン酸、 酉體、 TFA、 メタンスルホ ン韓、 トリフルォロメタンスルホン酸、 キ 、 パラトルエンスルホン酸、 化スズ、 四塩 化スズ、 塩化アルミニウム等を用いることができ、 好ましくは:^、 TFAまたはメタンスル ホン酸を用いることが きる。
塩基としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化カル シゥム、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 ナトリウムメトキシド、 カリウム tert-ブトキ シド、 DBU等を用いることができ、 好ましくはナトリウムメトキシド、 カリウム tert-ブト キシドまたは水酸化リチウムを用いることが きる。
工程 55
ィ匕合物 (XXXVII) は、 ィ匕合物 (XXXIV) を溶媒中、 必要により触媒量から大過剰量の酸存 在下、 1当量から 遣の化合物 (XXXVI) と、 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の 、 好 ましく ¾S温から 200 °Cで、 10分間から 48時間反応させることによつても合成すること ができる。 なお、 本反応は必要により酸化剤を添加して行ってもよい。
溶媒としては、 例えば THF、 1， 4-ジォキサン、 ジメトキシェタン、 DMF、 DMA, ベンゼン、 トルエン、キシレン、ァセトニトリル、エタノール、メタノール、 N-メチルピロリドン (NMP)、 水、 それらの混合溶媒等を用いること力 ?きる。
酸としては、 例えば 、 硫酸、 、 リン酸、 ポリリン酸、 酉體、 TFA、 メタンスルホ ン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸、 m パラトルエンスルホン酸、 二塩化スズ、 四塩 化スズ、塩化アルミニウム等を用いることができ、 好ましく または難を用いること がでさる。
酸ィ匕剤としては、 例え 匕鉄 (111)、 2, 3-ジクロロ- 5, 6 -ジシァノ- 1， 4 -べンゾキノン (DDQ) 、 碰セリウム (IV)アンモニゥム （CAN) 、 へキサシァノ鉄 (III)カリウム、 酸講 を用いること力 き、 好ましく 化鉄 (111)、 へキサシァノ鉄 (III)カリウムまたは DDQを 用いることができる。
工程 56
化合物 (XXXVIII) は、 化合物 （XXXVII) を搬法 10の工程 39と同様な反応に付すこと によって合成すること力 きる。
工程 57
ィ匕合物 (10 は、 化合物 (XXXVIII) を 法 1の工程 2と同様な反応に付すことによつ て合^ることができる。
華去 17 '
X及び Yがそれぞれ M39 中、 R39お素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換の ί纖シク口アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換の芳赚複素環基 （テトラゾリルを除く） を表す] 及び窒素原子であるか、 または X及び Υがそれぞれ窒素原子及び R39 (式中、 R39は前記と同義である） である化合物 (ID) は、 例えば以下の工程によって難すること力 きる。
Figure imgf000047_0001
(式中、.； [はフッ素原子、 «原子または: ^原子を表し、 R1 R2、 R3 R4、 R39、 W及び Z1は それぞれ前記と同義である）
工程 58
化合物 (XXXXI) は、 市販の化合物 (XXXIX) を無溶媒もしく,は溶媒中、 1 当量から^ »J 量、 好ましくは 1〜10当量の: ¾存在下、 1当量から大»遣、 好ましくは 1〜10当量の化 合物 (ΧΧΠ) と 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の 、好ましくは室温から 120 °Cで、 10分 間から 48時間反応させることによつて合成することができる。
溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 THF、 1， 4-ジォキサン、 ジメトキ シェタン、 DMF、 DMA, ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 ピリ ジン、 テトラリン、 それらの混合溶媒等を用いることができる。
： ^としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ^メ チルモルホリン、炭酸カリウム、 DBU等を用いることができ、好ましくはトリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルアミンまたは DBUを用いることができる。
工程 59
'化合物 (XXXXII) は、 化合物 (XXXXI) を難法 1の工程 2と同様な反応に付すことによ つ： r合^ることができる。 .
工程 60
ィ匕合物 (XXXXIII) は、 ィ匕合物 (XXXX1I) を溶媒中、 1当量から 廬、 好ましくは 1〜
10当量の還元剤存在下、 必要により «量から犬 ¾ ^量の無衞匕合物または酸存在下、 o°c から用いる溶媒の沸点の間の？ 、 好ましく 温から 120 °Cで、 10分間から 48時間反応 させることによって合成することができる。 '
溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 THF、 1， 4-ジォキサン、 ジメトキシエタ ン、 DMF 腿、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ァセトニトリル、 それらの混合溶媒等を用 いることができ、 好ましくはメタノールまたはエタノールを用いること力 きる。
剤としては、 例えばスズ (0)、 塩化スズ (11)、 塩化チタン (ΙΠ)、 塩化クロム (11)、 亜 鉛、 鉄、 ニッケル、 ヒドラジン、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素リチウム等を用いることができ、 好ましく〖 化スズ (11)、 塩化チタン (III) または鉄を用いることが きる。
無衞匕合物としては、 例えば塩化ニッケル (11)、 ラネーニッケル、 塩化コバルト（I I)等が 挙げられる。
酸としては、 例えば «、 m , 酢酸等を用いることができ、 好ましく を用いるこ とができる。
ィ匕合物 (ΧΧΧΧΙΠ) は、 化合物 （ran) を溶媒中、 1〜5赃の水素雰囲気下、 mm^ ら 1当量の 下、 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の 、 好ましくは室温から 120 °C で、 10分間から 48時間反応させることによつても合^ Tることができる。
溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 THF、 1， 4-ジォキサン、 ジメトキシエタ ン、 DMF、 藤、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ァセトニトリル、 それらの混合溶媒等を用 いることができ、 好ましくはメタノ一ルまたはエタノールを用いること力 きる。
角鹏としては、 例えばパラジウム一炭素、 ラネーニッケル、 酸化白金、 ロジウム、 ニッケ ル、 ルテニウム等を用いることが き、 好ましく «Λ°ラジウム一炭素またはラネ一ニッケル を用いることができる。
工程 61
化合物 (ID) は、 化合物 (ΧΧΠΙ ΙΙ) を $¾t法 16の工程 54と同様な反応に付すことによ つて合成すること力 きる。
體去 18
X、 Y 及び Wがそれぞれ NR39 (式中、 R39は前記と同義である） 、 窒素原子及び -C ( 7) =C (R8)-C (=0) NRA3RA4 (式中、 R7、 R8、 RA3及び RMはそれぞれ前記と同義である）であるか、 または X、 Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 NR39 (式中、 R39は前記と同義である） 及び -C (R7) =C (R8)-C (=0)NRA3RM (式中、 R7、 R8、 RA3及び RA4はそれぞれ前記と同義である）である化 合物 (ID-b) は、 例えば以下の工程によって ®tすることができる。
Figure imgf000049_0001
(式中、 R1 R2、 R3、 R4、 R7、 R8、 R39、 RA3、 RM、 RH及び Z1はそれぞ、れ tiff己と同義である） 工程 62
ィ匕合物 （皿 IV) は、 化合物 （ID- a) を、 難法 2の工程 8と同様な反応に付すことによ つて合成することができる。 工程 63
ィ匕合物 (ID-b) は、 化合物 (ΧΧΠΙΥ) を 法 1の工程 5と同様な反応に付すことによつ て合成することができる。，
難法 19
. X、 Y及び Wがそれぞれ N 39 (式中、 R39は前記と同義である） 、窒素原子及び- C ) 22 (式中、 R22a及び R22bはそれぞれ ttrt己と同義である） であるか、 または X、 Y及び Wがそれぞ れ窒素原子、 NR39 (式中、 R39は前記と同義である） 及び- C(=0)NR22aR22b (式中、 R22a及び R22bは それぞれ前記と同義である） である化合物 (ID-c) は、 例えば以下の工程によって難する ことができる。
Figure imgf000050_0001
(式中、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R22a、 R22b、 R39及び Z1はそれぞれ編己と同義である）
工程 64
化合物 (XXXXVI) は、 化合物. (XXXXV) を、 難法 1の工程 3と同様な反応に付すことに よつて合成することカ^きる。
工程^.
化合物 (ID-c) は、 化合物 (XXXXVI) を難法 1の工程 5と同様な反応に付すことによつ. て合成することがでさる。
謂去 20 '
X、 Y及び W力 Sそれぞれ NR39 (式中、 R39は前記と同義である） 、 窒素原子及び置換もしくは 非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳翻复素環基 （テトラゾリルを除く） であ る力、、 または X、 Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 N 39 (式中、 R39は前記と同義である） 及び置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳翻复素環基（テトラゾリルを 除く） である化合物 (ID-d) は、 例えば以下の工程によって ¾ iすることができる。 ·
Figure imgf000051_0001
(式中、 R R2 R3 R4 R32 R39及び Z1はそれぞれ前記と同義である）
工程 66
化合物 (XXXXVII) は、 ィ匕合物 (XXXXV) を、 M 法 2の工程 6と同様な反応に付すことに よって合成すること力 ?きる。
工程 67
化合物 (ID-d) は、 化合物 （皿 VII) を難法 3の工程 11と同様な反応に付すことによ つて合成することができる。 '
難法 21
X Y及び Wがそれぞれ N-Boc、 鶴原子及び -C(=0)0R16 (式中、 R16は嫌己と同義である） で置換されたァリールであるか、または X Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 -Boc及び- C (=0) OR16
(式中、 R16は前記と同義である）で置換されたァリールである化合物 (ID-e)ならびに X Y 及び Ϊがそれぞれ亂 窒素原子及び -C (=0) NR14aR14 (式中、 ' R14a及び R14bはそれぞれ前記と同 義である） で置換されたァリールであるか、 または X Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 NH及 び- C(=0)NR14aR14b (式中、 R14a及び R14bはそれぞれ鎌己と同義である）で置換されたァリールで ある化合物 (IC-b) は、 例えば以下の工程によつ liiすることができる。
Figure imgf000051_0002
(式中、 R R2 R3 R4 R14a RWb R16 D T及び Z1はそれぞれ前記と同義である） 工程 68
化合物 （ID- e) は、 化合物 (XXXXVIII) 及 Dif匕合物 (XV) を i¾ 法 4の工程 14と同様な 反応に付すことによって合成すること力できる。
工程 69
化合物 (ID-e) は、 化合物 (XXXXIX) 及 匕合物 (XVI) を纖法 4の工程 15と同様な反 応に付すことによつても合成することができる。
工程 70
化合物 (XXXXX) は、 化合物 (ID-e) を S¾i法 2の工程 8と同様な反応に付すことによつ て合成することができる。
工程 71
ィ匕合物 (XXXXXI) は、 化合物 (XXXXX) を難法 1の工程 4と同様な反応に付すことによ つて合 β¾"Τることができる。
工程 72 '
化合物 (IC-b) は、 化合物 （XXXXXI) を Slit法 1の工程 5と同様な反応に付すことによつ て合 ^TTることができる。.
麵去 22
X、 Υ及び Wがそれぞれ N-Boc、 窒素原子及びホルミルで置換されたァリールである力 \ ま たは X、 Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 N-Boc及びホルミルで置換されたァリールである化合 物 （ID- f) 、 X、 Y及び Wがそれぞれ N-Boc、 窒素原子及び- C NR14cR14d (式中、 R1 c及び R14dは それぞれ前記と同義である） で置換されたァリールであるか、 または X、 Y及び Wがそれぞ れ窒素原子、 N- Boc及び- CH2NR14 14d (式中、 R14c及び R14dはそれぞれ嫌己と同義である） で置 換されたァリ.一ルである化合物 (ID-g) ならびに X、 Y及び Wがそれぞれ NH、 窒素原子及び -CH2NR14cR1 a (式中、 ^及び R14dはそれぞれ ttft己と同義である） で置換されたァリールである 、 または X、 Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 NH及び- (¾ " 14(1 (式中、 RWc;&び R14dはそれ ぞれ前記と同義である） で置換されたァリールである化合物 (IC-c) は、 例えば以下の工程 によって setすることができる。
Figure imgf000053_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R14c、 R14d、 R33、 D、 T及び Z1はそれぞれ tiff己と同義である） 工程 73
化合物 (ID-f) は、 ィ匕合物 (ΧΧΠνΐΙΙ) 及 匕合物 (XIX) を難法 5の工程 19と同様な 反応に付すことによって合成することができる。
工程 74
化合物 (ID-f) は、 ィ匕合物 (XXXXIX) 及 匕合物 (XX) を 法 5の工程 20と同様な反 応に付すことによつても合成することが きる。
工程 75
化合物 (ID-g) は、 化合物 (ID-f) を難法 5の工程 21と同様な反応に付すことによつ て合成することができる。
工程 76
化合物 (IC-c) は、 化合物 (ID-g) を^ t法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成すること力 きる。
體去 23
X、 Y及び Wがそれぞれ N_Boc、 窒素原子及び- C (=0) 0R34 (式中、 R34は嫌己と同義である） で置換された芳¾«織基 (テトラゾリルを除く) であるか、 または X、' Y及び Wがそれ ぞれ窒素原子、 N-Boc及び- C (=0)0R34 (式中、 R34は前記と同義である） で置換された芳懇 複素環基（テトラゾリルを除く）である化合物 (ID-h)ならびに X、 Y及び Wがそれぞれ NH、 窒素原子及び- C (=0)NRw¾14d (式中、 R14c及び R14dはそれぞれ前記と同義である）で置換された 芳赚複 基（テトラゾリルを除く）であるか、 または X、 Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 NH及び- C )NR14 14d (式中、 R14c及び R14dはそれぞれ前記と同義である） で置換された芳香 族複素環基 （テトラゾリルを除く） である化合物 (IC-d) は、 例えば以下の工程によって製 造することが、できる。
Figure imgf000054_0001
(式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R14c、 R14d、 R34、 D、 T、 Z1及び Hetはそれぞれ嫌己と同義である） 工程 77
化合物 (ID-h) は、 化合物 （而 VI II) 及 匕合物 (XXI) を織法 3の工程 11と同様な 反応に付すことによって合成することができる。
工程 78
化合物 （ID- h) は、 化合物 (XXXXIX) 及 匕合物 (XXII) を觀法 3の工程 12と同様な 反応に付すことによつても合成すること力 ?きる。
工程 79
化合物 (XXXXXII) は、 ィ匕合物 (ID-h) を難法 2の工程 8と同様な反応に付すことによ つて合 β¾Τることができる。
工程 80
化合物 (ΧΧΧΧΧΙΙΙ) は、 化合物 (ΧΧΧΠΙΙ) を織法 1の工程 4と同様な反応に付すこと によって合^ "することができる。
工程 81
化合物 (IC-d) は、 化合物 (ΧΧΧΠΙΙΙ) を纖 ί¾ 1の工程 5と同様な反応に付すことによ つて合^すること力 できる。
織法 24
X、 Υ及び Wがそれぞれ Ν - Boc、 窒素原子及びホルミルで置換された芳翻复素環基 （テト ラゾリルを除く） であるか、 または X、 Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 N-Boc及びホルミルで 置換された芳觀複素環基（テトラゾリルを除く） である化合物 (ID-i) 、 X、 Y及び Wがそ れぞれ N- Boc、 窒素原子及び- C¾NR14cR14d (式中、 R14c及び R14dはそれぞれ謙己と同義である） で置換された芳香觸复親基 （テトラゾリルを除く） であるか、 または X、 Y及び Wがそれ ぞれ窒素原子、 N-Boc及び- CH2NR14cR14d (式中、 R14c及び R1 dはそれぞれ前記と同義である） で 置換された芳 «复纖基 (テトラゾリルを除く) である化合物 (ID-j) ならびに X、 Y及 び Wがそれぞれ亂窒素原子及び -C NR14cR14d (式中、 R14c及び RWdはそれぞれ前記と同義であ る'） で置換された芳觀复素環基 （テトラゾリルを除く） であるか、 または X、 Y及び Wが それぞれ窒素原子、 H及び- C NR14 14d (式中、 R14c及び R"dはそれぞれ前記と同義である）で 置換された芳觀复纖基 （テトラゾリルを除く） である化合物 (IC-e) は、 例えば以下の 工程によって S¾tすることができる。
Figure imgf000055_0001
(式中、 R〖、 R2、 R3、 R4、 R14c、 RWd、 R33、 D、 T、 Z1及び Hetはそれぞれ嫌 3と同義である） 工程 82 '
ィ匕合物 (ID-i) は、 化合物 (XXXXVIII) 及 匕合物 (XXV) を纖法 5の工程 19と同様な 反応に付すことによって合^ "することができる。
工程 83
化合物 (ID-i) は、 化合物 (ΧΧΠΙΧ) 及 匕合物 (XXVI) を ¾法 5の工程 20と同様な 反応に付すことによって合成することもできる。
工程 84
化合物 (ID-j) は、 化合物 (ID-i) を觀法 5の工程 21 と同様な反応に付すことによつ て合成すること力 きる。 工程 85
ィ匕合物 (IC-e) は、 化合物 (ID-j ) を^ t法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合^ることが きる。
法 25
X、 Y及び Wがそれぞれ N- Boc、 窒素康子及び- C (=0) N(CH3) 0C であるか、 または X、 Y及び f力 Sそれぞれ窒素原子、 N— Boc及び一 C (=0)N (CH3) 0C¾である化合物 (ID-k) 、 X、 Y M flがそ ,れぞれ N- Boc、 窒素原子及び置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換 の低級シクロアルキルカルボニル、 置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置 換の芳垂複素環カルボ二ル （^^ ^复素環力ルポ二ルの芳 ¾ ^复親基部分はテトラゾ リルではない）であるか、 または X、 Y及び Wがそれぞ、れ窒素 子、 N - Boc及び置換もしくは 非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、 置換も しくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳垂複纖カルポニル（¾^1 ^复 素環力ルポ二ルの芳翻复素環基部分はテトラゾリルではない） である化合物 （ID - 1) なら びに X、 Y及び Wがそれぞれ權、 窒素原子及び置換もしくは非置換の f碰ァルカノィル、 置 換もしくは非置換の ί應シク口アルキルカルボ二ル、 置換もしくは非置換のァロイルまたは 置換もしくは非置換の芳 ^复 *^カルボニル（^¾^复素環力ルポ二ルの芳垂複素環 基部分はテトラゾリルではない） であるか、 または X、 Y'及び Wがそれぞれ窒素原子、 NH及 び置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級シク口アルキルカル ポニル、 置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環力ルポ二 ル （ »复素環力ルポ二ルの芳翻复素環基部分はテトラゾリルではない） である化合 物 （IC- f) は、 例えば以下の工程によって ¾iすることが きる。
R35-MgD (XXVII) または
R35-Li (XXVIII) 工程 8 7
Figure imgf000056_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R35、 D及び Z1はそれぞれ Mf己と同義である）
工程 86
化合物 (ID - k) は、 化合物 (XXXXXIV) 及び ^ジメチルヒドロキシルァミンを、 讀去 1の工程 5と同様な反応に付すことによって合成することができる。
工程 87 .
ィ匕合物 （ID- 1) は、 化合物 (ID-k) 及 匕合物 (XXVII) または化合物 (XXVIII) を纖 法 8の工程 33と同様な反応に付すことによって合成することが きる。
工程 88 .
化合物 (IC-f) は、 化合物 （ID- 1) を $¾i法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成すること力 きる。
體去 26
X、 Y及び Wがそれぞれ N- Boc、 窒素原子及びホルミルである力、、 または X、 Y及び Wが れぞれ鶴原子、 N-Boc及びホルミルである化合物 (ID-m) 、 X、 Y及び Wがそれぞれ N-Boc、 窒素原子及び _C NR14cR14d (式中、 R14e及び R14dはそれぞれ嫌己と同義である） であるか、 また は X、 Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 N- Boc及び- C¾NR"¾14d (式中、 R1 c;¾び R14dはそれぞれ前 記と同義である） である化合物 (ID-n) ならびに X、 Y及び Wがそれぞれ亂 窒素原子及び -CH2NR14cR14d ( 中、 R14c及び R14dはそれぞれ前記と同義である） であるか、 または X、 Y及び W がそれぞれ窒素原子、 NH及び - C NRl4cR14d (式中、 R14c及び R14dはそれぞれ嫌己と同義である） である化合物 (IC-g) は、 例えば以下の工程によって Mitすることができる。
Figure imgf000057_0001
(式中、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R14 R14d及び Z1はそれぞれ前記と同義である）
工程 89 ィ匕合物 (ID-m) は、 9 17の工程 61に準じて得られる化合物 (XXXXXV) を難法 9の 工程 35と同様な反応に付すことによって合成すること力 きる。
工程 90
ィ匕合物 (ID-n) は、 化合物 (ID-m) を纖法 5の工程 21と同様な反応に付すことによつ て合成することができる。
工程 91
ィ匕合物 (IC-g) は、 化合物 (ID-n) を $¾t法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成することができる。
蘭去 27
X、 Y及び Wがそれぞれ N-Boc、窒素原子及び- C(R7)=C(R8)- CH20H (式中、 R7及び R8はそれぞ れ前記と同義である） であるか、 または X、 Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 N- Boc及び - C(R7)=C(R8)_CH20H (式中、 R7及び R8はそれぞれ前記と同義である） である化合物 （ID- 0) 、 X、 Y及び Wがそれぞれ N_Boc、 窒素原子及び - C(R7)=C(R8)- CH0 (式中、 R7及び; R8はそれぞれ 前記と同義である） であるか、 または X、 Y及び Wが、それぞ'れ窒素原子、 N- Boc及び
-C(R7)=C(R8)-CH0 (式中、 R7及び R8はそれぞれ嫌己と同義である）である化合物 (ID-p)、 X、 Y及び Wがそれぞれ N - Boc、窒素原子及び— C(R7)=C(R8)_C M14cR14d (式中、 R7、 R8、 R14c及び R14d はそれぞれ前記と同義である）であるか、 または X、 Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 N- Boc及 び - C(R7).=C(R8)_CH2NR14 14d (式中、 R7、 R8、 R1 c及び R14dはそれぞれ前記と同義である） である 化合物 (ID-q) ならびに X、 Y及び Wがそれぞれ亂 窒素原子及び- C(R7)=C(R8)- CH2NR14cR14d
(式中、 R7、 R8、 R14c及び RI4dはそれぞれ前記と同義である） であるか、 または X、 Y及び Wが それぞれ窒素原子、 NH及び- C(R7)=C(R8) - C¾NR14cR14i (式中、 R7、 R8、 R1 c及び Rl4dはそれぞれ前 記と同義である） である化合物 (IC-h) は、 例えば以下の工程で することができる。
Figure imgf000059_0001
(式中、 R〖、 R3、 R4、 R7、 R8、 R14c、 R1气 RH及び Z1はそれぞ、れ前記と同義である） 工程 92
化合物 （ID- 0) は、 $¾ϋ法 17'の工程 61に準じて得られる化合物 （ID- a) を難法 10の 工程 39と同様な反応に付すことによって合 ることが^きる。
工程 93
化合物 (ID-p) は、 化合物 （ID- 0) を難法 10の工程 40と同様な反応に付すことによつ て合成することができる。 .
工程 94 .
化合物 (ID- q) は、 化合物 (ID-p) を難法 5の工程 21と同様な反応に付すことによつ て合成することができる。
工程 95
ィ匕合物 (IC-h) は、 化合物 (ID-q) を難法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成することができる。
難去 28
X、 Y及び Wがそれぞれ N- Boc、 窒素原子及びヒドロキシメチルであるか、 または X、 Y及 び Wがそれぞれ窒素原子、 N-Boc及びヒドロキシメチルである化合物 (ID-r) 、 X、 Y及び W がそれぞれ N-Boc, 窒素原子及び置換もしくは非置換のァリ一ルォキシメチルまたは置換も' しくは非置換の芳截複素環ォキシメチル （テトラゾリルォキシメチルを除く） であるか、 または X、 Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 N-Boc及び置換もしくは非置換のァリールォキシメ チルまたは置換もしくは非置換の芳 复素環ォキシメチル（テトラゾリルォキシメチルを 除く） である化合物 (ID-s) ならびに X、 Y及び Wがそれぞれ NH、 窒素原子及び置換もしく は非置換のァリールォキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳翻复素環ォキシメチル (テトラゾリルォキシメチルを除く） であるか、 または X、 Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 NH及び置換もしくは非置換のァリ一ルォキシメチルまたは置換もしくは非置換の芳耀复 素環ォキシメチル (テトラゾリルォキシメチルを除く ) である化合物 (IC-i) は、 例えば以 下の工程によって M すること力 きる。
Figure imgf000060_0001
(式中、. R R2、 R3、 R4、 R36及び Z1はそれぞれ前記と同義である）
工程 96
化合物' (ID- r) は、 化合物 (ID-m) を難法 10の工程 39と同様な反応に付すことによつ て合成することができる。
工程 97 , .
化合物 (ID-s) は、 化合物 (ID-r) 及 匕合物 （ΠΙΧ) を難法 11の工程 44と同様な反 応に付すことによって合成することができる。
工程 98 ' 化合物 (IC-i) は、 化合物 (ID-s) を^ i法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成すること力 きる。
體去 29
X、 Y及び Wがそれぞれ N_Boc、 窒素原子及び - C(R7)=C(R8)- C 0R36 (式中、 R36は編己と同義 である） であるか、 または X、 Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 N- Boc及び- C(R7)=C(R8)_CH20R36
(式中、 R36は編己と同義である）である化合物 (ID-t)ならびに X、 Y及び Wがそれぞれ亂 窒素原子及び _C(R7)=C(R8)- C 0R36 (式中、 R36は前記と同義である） であるか、 または X、 Y 及び Wがそれぞれ窒素原子、 NH及び- C(R7)=C(R8)- C OR36 (式中、 R36は讓と同義である）で ある化合物 (IC-j) は、 例えば以下の工程によって Mitすることができる。
Figure imgf000061_0001
(式中、 R\ R2、 R3、 R4、 R7、 R8、 R36及び Z1はそれぞれ前記と同義である）
工程 99
ィ匕合物 (ID-t) は、 纖法 17の工程 61に準じて得られる化合物 （ID- 0) を難法 11の 工程 44と同様な反応に付すことによって合成することが^きる。
工程 100
化合物 (IC-j) は、 ィ匕合物 (ID-t) を難法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成すること力 きる。
難法 30
X、 Y及び Wがそれぞれ N- Boc、 窒素原子及び式 (C2)
Figure imgf000061_0002
(式中、 nh及び niはそれぞれ嫌己と同義である） であるか、 または X、 Y及び Wがそれぞれ 窒素原子、 N- Boc及び式 (C2)
Figure imgf000061_0003
(式中、 nh及び niはそれぞれ鎌己と同義である） である化合物 (ID-u) 、 X、 Y及び Wがそ れぞれ亂 窒素原子及び式 (C3)
Figure imgf000062_0001
(式中、 nh及び niはそれぞれ嫌己と同義である） であるか、 または X Y及び Wがそれぞれ 窒素原子、 NH及び式 (C3) ■
Figure imgf000062_0002
(式中、 ι±及び niはそれぞれ前記と同義である） である化合物（IC- k) .ならびに X Y及び Wがそれぞれ ΝΗ、 窒素原子及び式 (C4)
Figure imgf000062_0003
(式中、 R37 nh及び niはそれぞれ前記と同義である） であるか、 または X Y及び Wがそれ ぞれ窒素原子、 NH及び式 (C4)
Figure imgf000062_0004
(式中、 R37 nh及び niはそれぞれ前記と同義である） である化合物 (IC-1) は以下の工程
Figure imgf000062_0005
(式中、 Ri R2 R3 R4 R37 nh ni D T及び Z1はそれぞ 'れ鎌己と同義である） 工程 101
化合物 (ID-u) は、 化合物 (XXXXVI I I) 及 匕合物 （XXX) を、 難法 3の工程 11と同様 な反応に付すことによって合成すること力できる。 工程 102
化合物 (IC-k) は、 化合物 (ID-u) を難法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合 β¾Τることか きる。
工程 103 - 化合物 (IC-1) は、 化合物 (IC-k) 及 匕合物 (XXXI) を、 法 5の工程 21と同様な 反応に付すことによって合成することができる。
觀去 31
X、 Y及び Wがそれぞれ N- Boc、 窒素原子及び- Cミ C- R21 (式中、 R21は嫌己と同義である） で あるか、 または X、 Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 N- Boc及び- C≡C- R21 (式中、， R21は前記と 同義である） である化合物 （ID - V) ならびに X、 Y及び W力 Sそれぞれ亂 窒素原子及び- C三 C-R21 (式中、 R21は前記と同義である） であるか、 または X、 Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 NH及び- C≡C- R21 (式中、 R21は前記と同義である） である化合物 (IC- ) は、 例えば以下の 工程によって製造することができる。 ·
Figure imgf000063_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R21、 D、 T及び Z1はそれぞれ前記と同義である）
工程 104
化合物 （ID- V) は、 化合物 (XXXXVI I I) 及 匕合物 (XXXI I) を、 難法 3の工程 11と同 様な反応に付すことによって合成することができる。
工程 105
化合物 (IC-m) は、 化合物 (ID-v) を觀法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成すること力 きる。
觀去 32 '
X、 Y及び がそれぞれ N-Boc、 窒素原子及び -NR1SaR18b (式中、 Rl8a及び R18bはそれぞれ前記 と同義である） であるか、 または X Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 N- Boc及び- R18aR18b (式 中、 R18a及び R18bはそれぞれ前記と同義である） である化合物 (ID- ) ならびに X Y及び W がそれぞれ亂 窒素原子及び- M18aR18b (式中、 R18a及び R18bはそれぞれ編己と同義である） で あるか、 または X Y及び Wがそれぞれ窒素原子、 NH及び- Rl8aR18b (式中、 R18a及び R18bはそ れぞれ爾己と同義である） である化合物 (IC-n) は、 例えば以下の工程によって難するこ とができる。 "
(式
Figure imgf000064_0001
る）
工程 106 、
化合物 (XXXXXVI I) は、 ®i法 17の工程 60に準じて得られる化合物 （XXXXXVI) を溶媒 中、 1当量から 量、 好ましくは 1 3当量の 1 1 ' -カルボニルジイミダゾールと 0 °C から用いる溶媒の沸点の間の 、 好ましくは室温から 100 °Cで 10分間から 48時間反応さ せることによって合成することカ^きる。
溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 THF、 1, 4-ジ才キサン、 ジメトキ シェタン、 DMF、 DMA, ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 ピリ ジン、 テトラ.リン、 それらの混合溶媒等を用いることができ、 好ましくは THFまたは DMFを 用いることができる。
工程 107
化合物 (ID-w) は、 化合物 (XXXXXVI I) を無溶媒もしくは溶媒中、 1 当量から大翻量、 好ましくは 1 10当量の «Ϊ¾Ε下、 1当量から大過剰量、 好ましくは 1 10当量の酸無水 物と、 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の 、 好ましくは 0 100 °Cで、 10分間から 48時 間反応させた後、 溶媒中、 1当量から; 僵、 好ましくは 1 10 当量の 下、 1当 量から; 還、 好ましくは 1 10当量の化合物 (VI I Id) と 0 °Cから用いる溶媒の沸点の 間の 、 好ましくは 0〜100 °Cで 10分間から 48時間反応させることによって合 るこ とができる。
溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 THF、 1，4-ジォキサン、 ジメトキ シェタン、 DMF、 DMA, ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 ピリ ジ 、 テトラリン、 それらの混合溶媒等を用いることができる。
驢としては、 例えばトリエチルァミン、 ジイソプロピルエヂルァミン、 ピリジン、 ^メ チルモルホリン、炭酸カリウム、 DBU等を用いることができ、好ましくはトリエチルァミン、 ジィソプロピルェチレアミンまたは DBUを用いることができる。
酸無水物としては、 例えば無水酉 1種、 無水トリフルォロ酉懒、 安息香酸無水物、 メタンス ルホン酸無水物、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物、 P-トルエンスルホン酸無水物等を 用いることができる。
工程 108
化合物 (IC-n) は、 ィ匕合物 (ID-w) を難法 1の工程 4.と同様な反応に付すことによって 合成すること力 きる。 ' 難法 33
X及び Yがそれぞれ NR11 (式中、 R11は前記と同義である） 及び窒素原子であるか、 または X及び Yがそれぞれ窒素原子及び; N 11 (式中、 R11は前記と同義である） である化合物 (IE) は以下の工程によって S¾tすることができる。
Figure imgf000065_0001
(式中、 R1, R2、 R3、 R4、 Rll、 D、 W及び Z1はそれぞれ前記と同義である）
工程 109
化合物 (IE) は、 ィ匕合物 (10 を纖法 15の工程 53と同様な反応に付すことによって合 成すること力 きる。
化合物 do は、 s¾t法 2i〜32に記載の方法等によって合 ること力 ?きる。
織法 34
X、 Y及び Wがそれぞ^ ^素原子、 CH及び- C )OR1Q (式中、 R10は嫌己と同義である） であ る化合物 （IF - a) ならびに X、 Y及び Wがそれぞ 素原子、 CH及び - C(=0)NR22aR (式中、 R22a及び R はそれぞれ編己と同義である） である化合物 (iF-b) は、 例えば以下の工程によ つて M することが'できる。 '
Figure imgf000066_0001
(式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R1G、 R22a、 R22b、 D及び Z1はそれぞれ前記と同義である）
工程 110
化合物 (ΧΧΧΧΠ) は、 市販の化合物 (XXXXXVIII) を溶媒中、 1当量から大過剰量、 好まし くは 1〜10当量の塩某雄下、 1当量から: ¾1¾量、好ましくは 1〜3当量の化合物 (ΠΠΧΙΧ) と、 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の? 、 好ましく 温から 70。 で、 10分間から 48 時間反応させることによって合 ることができる。
溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 THF、 1, 4-ジ才キサン、 ジメトキ シェタン、 DMF、 亂 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 ピリ ジン、.テトラリン、 それらの混合溶媒等を用いることができ、 好ましくは THFまたは DMFを 用いることが'できる。
としては、 例え【水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化カル シゥム、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 ナトリウムメトキシド、 カリウム tert-ブトキ シド、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 メチルモルホリン、 DBU等を用いること ができ、 好ましくは炭酸カリウムまたは DBUを用いることができる。
工程 111
ィ匕合物 (ΧΧΧΧΠΙ) は、 ィ匕合物 (ΧΧΧΧΠ) を難法 10の工程 39と同様な反応に付すこと によって合成することができる。
工程 112
'化合物 (IF-a) は、 化合物 (XXXXXXI) を |¾t法 1の工程 2と同様な反応に付すことによ つて合 S すること力 きる。 工程 113
化合物 (ΧΧΧΧΠΙΙ) は、 化合物 （IF- a) を ¾ 法 2の工程 8と同様な反応に付すことによ づて合 することカ^きる。
工程 114
化合物 (IF-b) は、 化合物 (XXXXXXII) を鍵法 2の工程 9と同様な反応に付すことによ つて合 ることが きる。 '
去 35
X、 Υ及び Wがそれぞ«素原子、 CH及び置換もしくは非置換のァリー)レまたは置換もし くは非置換の芳翻 g¾¾基 （テトラゾリルを除く） である化合物 (IF-c) は、 例えば以下 の工程によって製造することが きる。
Figure imgf000067_0001
(式中、 R40は低級アルキルを表わし、 R1, R2、 R3、 R4、 R32、 D及び Z1はそれぞれ鎌己と同義で ある） .
工程 115 '
ィ匕合物 (ΧΧΧΧΠΙΙ Ι) は、 化合物 (ΧΧΧΧΠΙΙ) を無溶媒もしくは溶媒中、 1当量から大翻 量の無衞匕合物及び 1当量から;^量のキノリンと、 室温から用いる溶媒D沸点の間の温 度、 好ましくは 100〜200 で 1〜48 B寺間反 JSTることによって合成することができる。 溶媒としては、 例えば DMF、 匿、 トルエン、 キシレン等を用いることが きる。
無衞匕合物としては、 例えば銅 (0)、 謝匕銅（I )等を用いることが きる、 好ましくは銅 (0)を用いることができる。
工程 Π6
ィ匕合物 (XXXXXXV) は、 ィ匕合物 (XXXXXXIII) を溶媒中、 1〜10当量、 好ましくは 1〜3当量 の驢と、 -100〜0 °C、 好ましくは- 100〜- 60 °Cで、 1分間から 1時間反応させ、 その烤、 1 当量から大»量、.好ましくは 1〜10当量の化合物 (XXXXMIV) と、 -100 °cから室温、 好 ましくは- 78 °Cから室温で 1分間から 3時間、 好ましくは 10分間から 1時間反応させるこ とによって合 fiTすることができる。
塩基としては、 例えば LM、 カリウムジイソプロピルアミド、 ナトリウムジイソプロピル アミド、 カリウム tert-ブトキシド、 マグネシウム、 ナトリウム、 リチウム、 カリウム、 ブ チルリチウム、 sec -ブチルリチウム、 tert -プチルリチウム、 フエ二ソレリチウム等を用いる ことができ、 好ましくは LDA、 カリウムジイソプロピルアミド、 プチルリチウムを用いるこ とがでぎる。
溶媒としては、 例えば，、 1, 4-ジォキサン、 へキサン、 ジェチルエーテル、 エチレング リコール、 グライム、 ジグライム、 ジクロロメタン、 ベンゼン、 トルエン等を用いることが でき、 好ましくは THF、 へキサン、 ジェチルェ一テルを用いることができる。
工程 117
ィ匕合物 (IF-c) は、 化合物 (XXXXXXV) を觀法 3の工程 11と同様な反応に付すことによ つて合 ることができる。 , '
法 36
X、 Y及び Wがそれぞ 素原子、 CH及び C(R7)=C (R8)- C(=0)0RH (式中、 R7、 R8及び RHはそ れぞれ嫌己と同義である）である化合物 (IF-d)ならびに X、 Y及び Wがそれぞ; W素原子、 CH及び C(R7)=C (R8)- C )NRA3RM (式中、 R7、 R8、 RA3及び RMはそれぞれ前記と同義である）で ある化合物 (IF-e) は、 例えば以下の工程によって S¾tすることができる。
Figure imgf000068_0001
(式中、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R7、 R8、 RA3、 RM、 RH、 D及び Z1はそれぞれ前記と [
工程 118 化合物 (XXXXXXVI) は、 合物 (ΧΧΧΧΠΙ Ι Ι) を難法 2の工程 6と同様な反応に付すこ とによって合 β¾Τることができる。
工程 119
化合物 (IF-d) は、 化合物 (XXXXXXVI) を織法 2の工程 7と同様な反応に付すことによ つて合 ί¾Τることがでさる。'
工程 120
化合物 (ΧΧΧΧΠνΐΙ) は、 化合物 (IF-d) を $8t法 2の工程 8と同様な反応に付すことに よって合成すること力^きる。
工程 121
ィ匕合物 (IF-e) は、 化合物 (XXXXXXVI I) を難法 1の工程 5と同様な反応に付すことに よつて合成すること力 きる。
難法 37
X、 Y及び Wがそれぞ清素原子、 CH及び- C (=0)0R16 (式中、 R16は鎌己と同義である） で置 換されたァリールである化合物 (IF-f) ならびに X、 Y及び Wがそれぞ; «素原子、 CH及び -C (=0)NR1 aR1 (式中、 R14a及び R14bはそれぞれ前記と同義である）で置換されたァリールであ る化合物 (iF-g) は、 例えば以下の工程によって難すること力 ?きる。
Figure imgf000069_0001
(式中、 R1 R2、 R3、 R4、 R14a、 R14b、 R16、 D、 T及び Z1はそれぞれ前記と同義である） 工程 122
ィ匕合物 (IF-f) は、 化合物 (XXXXXXVI) 及 匕合物 (XV) を 法 3の工程 11と同様な 反応に付すことによって合) することが、できる。 工程 123
ィ匕合物 (XXXXXXVIII) は、 化合物 (IF-f) を難法 2の工程 8と同様な反応に付すことに よって合成することが^きる。 .
工程 124 .
ィ匕合物 (IF-g) は、'化合物 (XXXXXXVI II) を $¾i法 1の工程 5と同様な反応に付すこと よって合成することが^きる。
去 38
X、 Y及び Wが、 それぞれ酸素原子、 CH及びホルミルで置換されたァリールである化合物 (IF4 ならびに X、 Y及び Wが、それぞれ酸素原子、 CH及び- CH2 R14cR"d (式中、 及び R14d はそれぞれ前記と同義である） で置換されたァリールである化合物 (IF-i) は、 例えば以下 の工程によって製造することができる。
Figure imgf000070_0001
(式中、 R1 R2、 R3、 R4、 R1 c R14d、 R33、 D、 T及び Z1はそれぞれ前記と同義である） 工程 125
化合物 (IF-h) は、 化合物 (XXXXXXVI) 及 匕合物 (XIX) を、 ©1法 5の工程 19と同様 な反応に付すことによって合成することができる。
工程 126 .
化合物 (IF-i) は、 化合物 (IF-h) を、 法 5の工程 21と同様な反応に付すことによ つて合 β¾Τることができる。 ，
謂去 39
X、 Υ及び Wが、 それぞ樣素原子、 CH及び- C(=0)0R34 (式中、 R34は嫌己と同義である） で 置換された芳¾ ^複素環基 （テトラゾリルを除く） である化合物 (IF-j) ならびに X、 Y及 び Wがそれぞ 素原子、 CH及び -C(=0)NRWcR"d (式中、 R14c及び R14dはそれぞれ鎌己と同義 である） で置換された芳 «轉基 （テトラゾリルを除く） である化合物 (IF-k) は、 例 えば以下の工程によって S¾iすることができる。 (xxxxxxvi) R'
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
(式中、 R1 R2、 R3、 R4、 Rl4c、 R14d、 R34、 D、 Z1及び Hetはそれぞれ前記と同義である） 工程 127
化合物 (IF-j) は、 化合物 (XXXXXXVI) 及 ^匕合物 (XXI) を難法 3の工程 11と同様な 反応に付すことによって合成することができる。 ' .
工程 128
化合物 (XXXXXXIX) は、 化合物 (IF-j) を^ t法 2の工程 8と同様な反応に付すことによ つて合成することができる。
工程 129 '
ィ匕合物 (IF-k) は、 化合物 (ΧΧΧΧΠΙΧ) を鍵法 1の工程 5と同様な反応に付すことによ つて合^ Tることができる。
顯去 40
X、 Y及び Wがそれぞ 素原子、 CH及びホルミルで置換された芳翻复素環 （テトラゾ リルを除く )である化合物 (IF - 1)ならびに X、 Y及び Wがそれぞ«素原子、 CH及び- CH2NR14¾14d (式中、 R14c及び はそれぞれ嫌己と同義である） で置換された芳¾^環基（テトラゾ リルを除く） である化合物 (IF-m) は、 例えば以下の工程によって ¾ することができる。
Figure imgf000071_0003
(式中、 R2、 R3、 R4、 Rl4c、 R14d、 R33、 D、 T、 Z1及び Hetはそれぞれ嫌己と同義である） 工程 130
化合物 （IF - 1) は、 化合物 (XXXXXXVI) 及 匕合物 (XXV) を t法 5の工程 19と同様な 反応に付すことによって合成することが、できる。
工程 131
ィ匕合物 (IF-m) は、 化合物 (IF-1) を難法 5の工程 21 と同様な反応に付すことによつ て合成することができる。
聽去 41
X、 Y及び Wが、 それぞ«素原子、 CH及び- C )N(C¾)0C¾である化合物 (IF-n) ならび に X、 Y及び W力 それぞれ酸素原子、 CH及び置換もしくは非置換の赚アルカノィル、 置 換もしくは非置換の低級シク口アルキルカルボ二ル、 置換もしくは非置換のァロイルまたは 置換もしくは非置換の芳翻复素環カルポニルである化合物 （IF- 0) は、 例えば以下の工程 によって $¾ することカ^きる。
Figure imgf000072_0001
(式中、 R'、 R2、 R3、 R4、 R35、 D及び Z1はそれぞれ前記と同義である）
工程 132
化合物 (IF-n) は、 化合物 (XXXXXXII) を、 法 8の工程 32と同様な反応に付すこと によって合成することが、できる。
工程 133
化合物 （IF- 0) は、 化合物 (IF-n) 及 匕合物 (XXVI I) または化合物 (XXVIII) を難 法 8の工程 33と同様な反応に付すことによって合成することが きる。
觀去 42
X、 Y及び Wがそれぞ 素原子、 CH及びホルミルである化合物 （IF - p) ならびに X、 Y及 び Wがそれぞ 素原子、 CH及び- CH2NR14cR14d (式中、 R14c及び R14dはそれぞれ前記と同;
る） である化合物 (IF-q) は、 例えば以下の工程によって することができる。
Figure imgf000073_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R14c、 Rl4d及び Z1はそれぞれ前記と同義である）
工程 134 '
化合物 (IF-p) は、 (XXXXXXI I I) を難法 9の工程 35と同様な反応に付すことによって' 合成すること力 きる。
工程 135 ,
化合物 (IF-q) は、 化合物 (IF-p) を難法 5の工程 21と同様な反応に付すことによつ て合成することができる。
纖去 43
X、 Y及び Wがそれぞ 素原子、 CH及び- C (R7)=C (R8)- C 0H (式中、 R7及び R8はそれぞれ 前記と同義である） である化合物 (IF-r) 、 X、 Y及び Wがそれぞ樣素原子、 CH及び - C (R7) =C (R8)- CH0 (式中、 R7及び R8はそれぞれ前記と同義である） である化合物 (IF-s) な らびに X、 Y及び Wがそれぞれ酸素原子、 CH及び- C (R7) =C (R8) - CH2NR14cR14d (式中、 R7、 R8、 R14c 及び R14dはそれぞれ前記と同義である） である化合物 (IF-t) は、 例えば以下の工程によつ て SStすることができる。
Figure imgf000073_0002
(式中、 R' 、 、 R4, R7、 R8、 R14c、 R14d、 RH及び Z1はそれぞれ前記と同義である） ェ程 136
化合物 (IF-r) は、 化合物 (IF-d) を觀法 10の工程 39と同様な反応に付すことによつ て合成することができる。
工程 137
ィ匕合物 (IF-s) は、 ィ匕合物 (IF-r) を MB法 10の工程 40と同様な反応に付すことによつ て合成することができる。
工程 138
化合物 (IF-i) は、 化合物 (IF-s) を難法 5の工程 21と同様な反応に付すことによつ て合成することができる。
謂去 44
X、 Y及び Wがそれぞ«素原子、 CH及びヒドロキシメチルである化合物 (IF-u) ならび に X、 Y及び Wがそれぞ； «素原子、 CH及び置換もしくは非置換のァリールォキシメチルま たは置換もしくは非置換の芳翻复素環ォキシメチル （テトラゾリルォキシメチルを除く） である化合物 （IF- V) は、 例え 下の工程によって $¾ϋすることができる。
Figure imgf000074_0001
(式中、 R R\ R3、 R4、 R36及び Z1はそれぞれ前記と同義である）
工程 139
化合物 (IF-u) は、 化合物 (IF-p) を ISi法 10の工程 39と同様な反応に付すことによつ て合 s ること力 きる。
工程 140
化合物 （IF- V) は、 化合物 (IF-u) 及 匕合物 (XXIX) を難法 11の工程 44と同様な反 応に付すことによって合成することができる。
纖去 45
X、 Y及び Wが、 それぞれ酸素原子、 CH及び- C (R7) =C (R8)- CH20R36 (式中、 R7、 R8及び R36は それぞれ前記と同義である） である化合物 (IF-w) は、 例えば以下の工程によって纖する ことができる。
Figure imgf000075_0001
(式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R7、 R8、 R36及び Z1はそれぞれ前記と同義である）
工程 141
化合物 (IF-w) は、 化合物 (IF-r) を難法 11の工程 44と同様な反応に付す て合成することができる。
觀去 46 '
X、 Y及び Wがそれぞ續素原子、 CH及び式 (C2)
Figure imgf000075_0002
(式中、 nh及び niはそれぞれ編己と同義である） である化合物 (IF-x) 、 X、 Y及び Wがそ れぞ 素原子、 CH及び式 (C3)
Figure imgf000075_0003
(式中、 nh及び niはそれぞれ鎌己と同義である） である化合物 (IF-y) ならびに X、 Y及び Wが、それぞれ酸素原子、 CH及び式 (C4)
Figure imgf000075_0004
(式中、 R37、 nh及び niはそれぞれ前記と同義である） である化合物 (IF-z) は、 例えば以 下の工程によって S ^すること力 きる。
Figure imgf000076_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R37、 nh、 ni、 D、 T及び Z1はそれぞれ ftft己と同義である） 工程 142
ィ匕合物 （IF- X) は、 化合物 (XXXXXXVI) 及 匕合物 （ΧΠ) を、 纖法 3の工程 11と同様 な反応に付すことによって合成することができる。
工程 143
化合物 (IF-y) は、 化合物 (IF-x) を織法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合^ Tること力 きる。
工程 144
化合物 (IF-z) は、 化合物 （IF- y) 及 匕合物 (XXXI) を、 難法 5の工程 21と同様な 反応に付すことによって合成することが、できる。
難法 47
X、 Y及び Wがそれぞ清素原子、 CH及び- C≡C- R21 (式中、 R21は前記と同義である） であ る化合物 （IF- za) は、 例えば以下の工程によって纖することができる。
Figure imgf000076_0002
(式中、 R'、 R2、 R3、 R4、 R21、 D、 T及び Z1はそれぞれ前記と同義である）
工程 145
化合物 (IF-za) は、 ィ匕合物 (XXXXXXVI) 及 匕合物 (ΧΠΙΙ) を、 觀法 3の工程 11と 同様な反応に付すことによって合成することができる。
觀去 48 X、 Y及び Wがそれぞれ N- Boc、 CH及び- CR41R420H (式中、 R41及び R42は同一または異なって 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も 'しくは非置換の (纖シク口アルキル または置換もしくは非置換のァリールを表す） である化合物 （IP- V) 、 X、 Y及び Wがそれぞ れ亂 CH及び- CR41R420H (式中、 R"及び R42はそれぞれ前記と同義である)である化合物 (IH- p)、 X、 Y及び W力 Sそれぞれ N- Boc、， CH及び- COR41 (式中、 R41は前記と同義である） である化合物
(IP-w) ならびに X、 Y及び Wがそれぞれ亂 CH及び- C0R41 (式中、 R41は前記と同義である） である化合物 (IH-q) は、 例えば以下の工程によって難することができる。
Figure imgf000077_0001
(式中、 R1, R2、 R3、 R4、— R41、 R42及び Z1はそれぞれ前記と同義である）
工程 146
化合物（IP- V) は、 化合物 (V) を溶媒中、 必要により 1当量から; ½i¾量、好ましくは 1 〜10当量の iffi ^下、 1当量から^ ¾量、 好ましくは 1〜10当量の化合物 ( XXXXXX) と、 - 78 °Cから用いる溶媒の沸点の間の fig、 好ましくは- 78〜0 °Cで、 10分間から 48時間 β芯させることによって合成すること力 きる。
溶媒としては、 例えば THF、 ヘプタン、 ペンタン、 へキサン、 ジェチルエーテル、 1，4 -ジ ォキサン、 それらの混合溶媒等を用いること力 き、 好ましくは THF、 ジェチルェ一テルま たはへキサンを用いることができる。 .
としては、 例えばジイソプロピルアミン、 LDA、 カリウムジイソプロピルアミド、 ナ トリウムジイソプロピルアミド、 カリウム tert -プトキシド、 マグネシウム、 ナトリウム、 リチウム、 カリウム、 プチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert -ブチルリチウム、 フエ 二ルリチウム、 メチルマグネシウムブロミド、 ェチルマグネシウムブロミド等を用いること ができ、 好ましくは LDA、 カリウムジイソプロピルアミドまたは tert-プチルリチウムを用 いることができる。 工程 147 , ' —
化合物 (ΙΗ-Ρ) は、 化合物 （IP- ν) を 法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成すること力 きる。
R42が水素原子である齢は、 下記の工程 148及び工程 149によって、 ィ匕合物 (IP-w) 及び 化合物 (IH-q) を S¾tすること力 ?きる。
工程 148 '
化合物 (IP-w) は、 化合物 （IP- V) を溶媒中、 1当量から: ¾M量、 好ましくは 1〜10当 量の酸化剤と、 0〜100 °C、 好ましくは室温で 10分間から 24時間反応させることによって 合成する;ことができる。
溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 THF、 ジォキサン、 DMF、 DMA, DMS0 ジクロロ メタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢 酸工チル、 碰、 プロピオン酸、 酪酸、.トリフルォロ酉體、 水、 ピリジン、 それらの混合溶 媒等を用いることができ、 好ましくは DMFを用いることができる。
酸化剤としては、例えばォキザリルクロリド ZDMS0、 Dess - Mar tinペルョージナン（DMP)、 二酸化マンガン、 クロム酸、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 ニクロム酸ピリジニゥム、 過マ ンガン酸カリウム、 三酸化硫黄一ピリジン/ DMS0、 ォキソン 商標） 等を用いることが でき、 好ましくはォキザリルクロリド ZDMS0、 DMPまた 酸化マンガンを用いることがで きる。. .
工程 149
化合物 （ΠΗ) は、 化合物 (IP-w) を難法 1の工程 4と同様な反応に付すことによって 合成することが、できる。
化合物 (XXXXXV) 及 匕合物 (ΧΧΧΧΠΙΙΙ) に対して、 製造法 48と同様の方法を適用する ことで、 対 る化合物を纖することができる。
觀去 49
Yが C- C(=0)R43 (式中、 R43 « _K素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしく は非置換の低級シク口アルキルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルを表す） である化合物 (IG-b) は、 例えば以下の工程によって難することができる。
Figure imgf000079_0001
(式中、 R2、 R3、 R4、 R43、 X、 l、、 Z2、 l Z4及び Wはそれぞれ前記と同義である） 工程 150
化合物 (IG-b) は、 化合物 (IG-a) をァシル化することにより合 J»ることができる。 芳 翻匕合物のァシル化には多くの方法 [第 4職験化^ ^座、 第 22巻、 278頁 （1990年） 丸善] が知られており、 それらの方法に準じて、 化合物 (IG-b) を難することができる。 例えば、 化合物 (IG-a) を溶媒中、 1当量から; ¾i¾の酸クロリドまた〖識無水物と、 1当 量から;^ »僵の酸 1¾下、 -50 °Cから用いる溶媒の沸点の間の «で、 5分間から 48時間 反応させることにより、 化合物 (IG-b) を得ることができる。
溶媒としては、 例えば D F、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2-ジクロロエタン、 四塩 化炭素、 ベンゼン、 トルエン、 ニトロベンゼン、 THF、 1, 4-ジォキサン、 二硫化炭素、 それ らの混合溶媒等を用いることができ、 好ましくは D Fまたはジクロロメタンを用いることが できる。
酸としては、例えばメタンスルホン酸、 薩、 トリフルォロ酸、三フッ化ホウ素、 塩化アルミニウム、 四塩化スズ、 四塩化チタン、 塩化 »、 塩化第二鉄等を用いることがで き、 好ましくは四塩化チタンまた 匕アルミ二ゥムを用いることができる。
また、 化合物 (IG-b) で R43が水素原子である化合物 (IG-c) は、 化合物 (IG-a) のホル ミル化によって M することができる。 芳觀匕合物のホルミル化には多くの方法 [第 4版 実験化^ t座、 第 21巻、 106頁 （1990年） 丸 照] が知られており、 それらの方法に準 じて、 化合物 (IG-c) を $¾tすることが きる。 例えば、 化合物 (IG-a) を溶媒中、 1当量 から大翻量の酸雜下、 - 50 °Cから用いる溶媒の沸点の間の で 5分間から 48時間、 1 当量から大»僵のジクロロメチルエーテルで処理することにより、 ィ匕合物 (IG-c) を得る ことができる。
溶媒としては、 例えば DMF、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロエタン、 四塩 化炭素、 ベンゼン、 トルエン、 ニトロベンゼン、 THF、 1， 4 -ジォキサン、 二硫化炭素、 それ らの混合溶媒等を用いることができ、 好ましくは DMFまたはジクロロメタンを用いることが できる。
酸としては、例えばメタンスルホン酸、髓、硫酸、 トリフルォロ薩、ミフッ化ホウ素、 塩化アルミニウム、 四塩化スズ、 四塩化チタン、 '塩化菌、 塩化第二鉄等を用いること力 ? き、 好ましくは四塩化チタンまた 匕アルミニウムを用いることができる。
さらに、化合物 (IG-a) を溶媒中、 1当量から; ¾ ¾量の活性化剤 ^下、 -50 °Cから用 いる溶媒の沸点の間の鍵で、 5分間から 48時間、 1当量から大翻量のホルミル化剤で処 理することによつても、 化合物 (IG-c) を得ることができる。
活性化剤としては、 塩化ホスホリル、 塩化チォニル、 塩化ピロホスホリル、 塩化ォキザリ ル、 無水トリフルォロメタンスルホン酸、 二 匕トリフヱニルホスフィン等を用いることが でき、 好ましく〖道化ホスホリルを用いることができる。
ホルミル化剤としては、 例えば DMF、 N-メチルホルムァニリド （MFA) 等の Ν, Ν -ジアルキ ルホルムアミド等を用いることができ、 好ましくは DMFまたは MFAを用いることができる。 溶媒としては、 例えば DMF、 ジクロロメタン、 1, 2-ジクロロェタン、 四塩化炭素、 ベンゼ ン、 トルエン、 冒、 1，4 -ジォキサン、 それらの混合溶媒等を用いることができ、 好ましく は DMFを用いること力 きる。
Yが C_C )N H1Rffl (式中、 RH1及び RH2はそれぞれ前記と同義である）である化合物 (IG-e) は、 例えば以下の工程によって^ tすることができる。
Figure imgf000080_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 RH1、 Rffi、 X、 l\ Z2、 Z3、 Z4及び Wはそれぞれ前記と同義である) 工程 151 化合物 (IG-c) を溶媒中、 0〜80 °Cで、 2〜4当量の硝薩、 酸化銀 (1)、 酸化銀 (11)、 ク ロム酸、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、二クロ口クロム酸ピリジニゥム、過マンガン酸カリ ゥム、 過ヨウ素酸ナトリウム、過驢酸ナトリウム、過酸化水縛の酸化剤、好ましくは硝 酸銀または過鶴酸ナトリウムで、 10分間から 24時間、 好ましくは 1〜3時間処理する ことにより化合物 (IG-d) を製造することができる。 この際、 添加剤として、 0. 1〜4当量 の酢酸、 ¾¾、 スルファミン酸、 酸化ルテミ ム等の無機物を加えてもよい。
溶媒としては、 ジェチルエーテル、 THF、 1， 4-ジォキサン、 DMF、 DMA, DMS0、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロェタン、 ァセトニトリ ル、 酉體ェチル、 酢酸メチル、 メチルェチルケトン、 髓、 鍾、 無水酉搬、 碰、 水、そ れらの混合溶媒等を用いること力 き、 好ましくは酢酸また を用いることができる。 工程 152
合物 (IG-e) は、 ィ匕合物 (IG-d) を ®ϋ法 1の工程 5と同様な反応に付すことによって 合成すること力 きる。
翻去 51
X及び Yがそれぞれ NH及び CHである化合物 (IJ) は、 以下の方法によって合成すること もできる。 '
Figure imgf000081_0001
(式中、 ΠίΛロゲンまたはトリフルォロメタンスルホニルを表し、 R2、 R3、 R4、 R4 , T}、 l l\ Z4及び Wはそれぞれ前記と同義である）
難法 52
工程 153
ィ匕合物 (XXXXXXXI) 及び 1〜10当量の化合物 (XXXXXXXI I) を溶媒中、 ϋ*のパラジゥ ム化合物、 0. 2〜5当量、好ましくは 1当量の無衞匕合物、及び 0. 2〜5当量の驢の存在下、 室温から用いる溶媒の沸点の間の ¾で、 10分間から 48 B寺間反応させることにより化合 - (ΧΧΧΧΧΠΙ Ι Ι) を得ることができる。
溶媒としては、 例えばジェチルェ一テル、 THF、 1， 4-ジォキサン、 DMF、 DMA、 DMS0、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2-ジクロロェ— タン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 酢酸メチル、 メチルェチルケトン、 メタノール、 エタ ノール、 プロパノール、 2 -プロパノール、 ブタノ一ル、 へキサン等を用いること力 き、 好 ましくは THFまたは D Fを用いることが きる。
パラジウム化合物としては、 例えば塩化ビス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（11)、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジゥム (0)、 塩化 [1 , 2-ビス（ジフエニルホスフィ ノ）ェタン]パラジウム（11)、塩化 [1， 1' ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム
(I I)等を用いること力 き、 好ましくは塩化ビス (トリフエニルホスフィン)パラジウム（I I)、 またはテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)を用いることができる。
無衞匕合物としては、 例えぱヨウ化銅 (1)、 塩化リチウム、 塩化カリウム、 酸化銀、 酸化 銅、 «11、薩銀等を用いることができ、好ましくはヨウ化銅 (I)を用いることができる。 驢としては、 例えばトリェチルァミン、 プチルァミン、 DBU、 ジイソプロピルアミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ナトリウムエトキシド、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム 等を用いる とができ、 好ましくはトリェチルアミ を用いることができる。
工程 154
ィ匕合物 (ΠΠΠΧΠ Ι)を溶媒中、 0. 01当量から 還の無機または有機金属! 下、 室温から用いる溶媒の沸点の間の で、 10分間から 72時間反応させることにより、 化合 物 （XXXXXXXIV) を得ることができる。 ,
溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 THF、 1， 4 -ジォキサン、 DMF、 DMA, DMS0、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2-ジクロロェ タン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 酢酸メチル、 メチルェチルケトン、 メタノール、 エタ ノール、 プロパノール、 2 -プロパノール、 ブタノ一ル、 へキサン等を用いることができ、 好 ましくは DMF、 メタノールまたはブ夕ノールを用いることができる。
無機または有機金属霄纖としては、 例えば搬銀 (1)、 ヨウ化銅 (1)、 塩化銅 (11)、 銅トリ フルォロメタンスルホネ一ト（I I)、塩化パラジウム（I I)、酢^ Λ°ラジウム（I I)、 (I I)、 塩化亜鉛 (11)、 塩化ビス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（11)、 テトラキス（トリフエ ニルホスフィン)パラジウム (0)等を用いることができ、 好ましくは酢酸銀 (1)、 塩化パラジ ゥム (IDまたは銅トリフル才ロメタンスルホネート（Π)を用いること力 きる。
また、 ィ匕合物（XXXXXXXIV) は、 化合物 (ΧΧΧΧΧΠΠ Ι) を溶媒中、. 1当量から ¾ ¾量の塩 基 下、 - 70 °Cから用いる溶媒の沸点の間の で、 10分間から 48時間反応させること によっても得ることができる。
溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 THF、 N-メチルピロリジノン （N P) 、 1，4 -ジォ キサン、 メタノール、 エタノール、 tert-ブ夕ノール、 DMF、 DMA等を用いることができ、 好 ましくは THF、 MP、 エタノールまたは tert -ブタノールを用いることが きる。
塩基としては、 例えば水素ィ匕ナトリウム、 水素化カリウム、 カリウム tert-ブトキシド、 ナトリゥムメトキシド、 ナトリゥムメトキシド、 テトラアンモニゥムフルオリド、 トリェチ ルァミン、 DBU、 ジイソプロピルェチルアミン等を用いることができ、 好ましく 素化力 リウムまたはカリウム tert-ブトキシドを用いることができる。
工程 155
化合物 (XXXXXXXV) は、 化合物 (XXXXXXXIV) を M 法 10の工程 39と同様な反応に付す ことによって合成することがで.含る。
工程 1'56
ィ匕合物 (IJ) は、 化合物 (XXXXXXXV) 及 匕合物 (IVa) を、 TO91/11999記載の方法また はそれに準じた方法に付すことによって合成することができる。
化合物 (I) 及び原 匕合物における各官能基の変換及び置換基に含まれる官能基の変換 は、 上記工程 にも の他の方法 [例えば、 コンプリへンシブ ·オーガニック ·トラン スフォーメーションズ第二版 (Comprehens ive Organic Transformat ions, second edi t ion)、 R. C.ラロック （Larock)著、 ジョン ·ヮイリ一 'アンド 'サンズ ·ィンコーポレーティッド (John Wi ley & Sons Inc. ) (1999年） に記載の方法] 等によっても行うことが きる。 上記の方法等を 祖み合わせて実; することにより、 所望の位置に所望の官能基を る化合物 (I) を得ることができる。
上記 法における生成物の単離、 精製は、 通常の有機合成で用いられる方法、 例えばろ 過、 抽出、 洗浄、 誦、 纖、 結晶化、 各種クロマトグラフィー等を ¾1¾且み合わせて行う ことができる。 さらに"^的な 合成法で常用される精製法、 例えば、 スカベンジャーレ ジン、 イオン交換レジンを用いて精製することができる。 また、 中間体においては、 特に精 製することなく次の反応に供することもできる。
ィ匕合物 (I) の塩を取得したい齢には、 化合物 (I) の塩が得られるときはそのまま精製 すればよく、 また化合物 （I) が編の形で得られるときは化合物 (I) を適当な溶媒に溶解 または懸濁し、 酸また〖雄基を加えて単離 ·精製すればよい。
以下、 第 1表〜第 24表に本発明の化合物 (I) の具体例を示すが、 本発明はこれらの化合 物に限定されることはない。
表（1)
Figure imgf000085_0001
化合物 -NR22aR22b 化合物 .NR22aR22b
Figure imgf000085_0002
表（2)
Figure imgf000086_0001
化合物 -NR22aR22b 化合物 — NR22aR22 番号
Figure imgf000086_0002
H3
22 — N NH 27 ^
\ _ I
O
Figure imgf000086_0003
第
Figure imgf000087_0001
30 — N-CH3 MS m/z 431 (M+H)
31 — N 0 MS m/z 418 (M+H)
OH
32 -N MS m/z 446 (M+H)4
MS m/z 452 (M+H)'
Figure imgf000087_0002
35 N^^0H MS m/z 392 (M+H)
Figure imgf000087_0003
-Q
37 — ^ -^ CH3 MS m/z 475 (M+H)'
Figure imgf000087_0004
98
(H+I I) εε z/uu SIAI
(H+ΙΛΙ) 6 z/Lu SIAI 9t7
Figure imgf000088_0001
(Η+1ΛΙ) OZV z/LU SIAI H0-0^^^N^ gt-
H
セ
Figure imgf000088_0002
(Η+ΙΛ1) 8
(Η+ΙΛΙ) 8
(Η+Ι Ι) 68
Figure imgf000088_0003
d S06Z80/S00Z OAV
Figure imgf000089_0001
化合物 -N R22aR22b 分析値
,N
48 -N N- MS m/z 494 (M+H)4
Figure imgf000089_0002
\ OH
53 / ~
-N N- MS m/z 461 (M+H)4
\ _ /
,0、
54 人' MS m/z 468 (M+H)
Figure imgf000089_0003
ト (Η+1Λ1) £9 z/LU SIAI 99
Figure imgf000090_0001
Q
ト (Η+1ΛΙ) l-et? z/ui SIAI 1^9
HN N-
Figure imgf000090_0002
εΗΟ-0
ト (H+IAI) P9P Z/LU SIAI N— 89
εΗΟ-0
Figure imgf000090_0003
d S06Z80/S00Z OAV
Figure imgf000091_0001
化合物 _NR22aR22b 分析値 番号
Figure imgf000091_0002
7
8
Figure imgf000092_0001
H
76 ^ ^^0^^OH MS m/z 436 (M+H)
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000092_0003
Figure imgf000092_0004
H
83 MS m/z 406 (M+H)"1
CH3
Figure imgf000093_0001
化合物 -N R22aR22b 分析値 番号 -
Figure imgf000093_0002
H
OH
85 CH3 MS m/z 448 (M+H)
CH 3
Figure imgf000093_0003
92 — N MS m/z 494 (M+H)
Figure imgf000094_0001
化合物 -NR22aR22b 分析値
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0002
Figure imgf000095_0003
Figure imgf000095_0004
93 5表 (1 ) R22b CH30
R22a-N 化合物番号 R22aR22bN—
110 N- MS m/z 457 (M+H) h ½
N
丫。
11 1 MS m/z 476 (M+H)+
NH
ノ
Figure imgf000096_0001
114 HO-< N- MS m/z 463 (M+H)
Figure imgf000096_0002
118 MS m/z 436 (M+H)+
Figure imgf000096_0003
Figure imgf000097_0001
化合物番号 R22aR22bN-
Figure imgf000097_0002
O
121 MS m/z 450 (M+H)+
Hク N'
Figure imgf000097_0003
123 H3CO、 MS m/z 451 (M+H)
124 HN- MS m/z 487 (M+H)
125 O N - MS m/z 449 (M+H)
Figure imgf000097_0004
128 F^^N MS m/z 425 (M+H)
Figure imgf000097_0005
第 5表 (3)
Figure imgf000098_0001
化合物番号 R22aR22bN -
Figure imgf000098_0002
5表 (4)
Figure imgf000099_0001
化合物番号 R22aR22bN-
Figure imgf000099_0002
144 3 O 3 MS m/z 459 (M+H)
Figure imgf000099_0003
149 ： N— MS m/z 481 ( +H)+
Figure imgf000100_0001
化合物番号 R22aR22bM-
Figure imgf000100_0002
159 ,N^N MS m/z 476 (M+H)
160 MS m/z 463 (M+H)
Figure imgf000100_0003
Figure imgf000101_0001
化合物番号 RD1RD2N~* 化合物番号 RD1RD2N→
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000101_0003
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
Figure imgf000102_0003
化合物 — RD1RD2 化合物
Figure imgf000102_0004
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0002
化合物 -NRD1RD2
Figure imgf000103_0003
化
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000104_0003
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000105_0003
化合物 .NR22aR22b
Figure imgf000105_0004
194 -N OH
Figure imgf000106_0001
化
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000106_0003
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0002
105
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0002
CF3 第 24表
化合物番号 構造式
Figure imgf000110_0001
次に化合物 (I) の薬理作用について試験例で説明する。
好中球 '1银 治'翻のスクリ一ニング法に用いる動物は特に限定されないが、 例えば ヒトを除く哺孚 LSI物等カ举げられる。気管 ¾3市胞洗浄液 (bronchoalveolar l avege f luid； BALF) 中の好中球浸潤を瞧する物質としては、 特に！^されないが、 リソホスファチジル コリン (Lysophosphat idylchol ine； LPC) 等カ举げられる。
試験例 1 ： GPR4受容 作用
WO03/087366記載の方法に準じて、 ヒト GPR4のアツセィ細胞の構築を行った。 本アツセィ 細胞を用いるこ^により、 ヒト GPR4の構成活性をレポ一ター （ホタル'ルシフェラーゼ の 活'性で検出することが、できる。
ヒト GPR4 発現プラスミド pAGal9-GPR4 (2 ng： W003/087366) 及びレポ一夕一プラス ミド pACREpluc (2 g ； W003/087366) を、 エレクトロボレ一シヨン法により、 6 X 106細胞の KJMGER8 (W003/087366)に共導入した。該形質転換株を mLの RPMI1640' ITPSG培地〔6讓 ol/L L -グルタミン (インビトロジェン社 、 100 uni ts/ml ペニシリン （インビトロジェン社 製） 、 100 ^g/ml ストレプトマイシン （インビトロジェン社 、 10 腿 ol/L N- (2-ヒドロ キシ工チル）ピぺラジン- N' -2-エタンスルホン酸 (HEPES) (ナカライテスク製） 、 3 g/ml インシュリン （シグマ社製） 、 5 g/ml トランスフェリン (シグマ誦 、 5 腿 ol/L ピル ビン酸ナトリウム （和光纏製） 、 125 nmol/L亜セレン酸 （ナカライテスク $1) 、 1 g/ml ガラクトース （ナカライテスク製） を含む RPMI培地（日水纖機）〕 に懸濁し、 C02インキ ュべ—夕—中、 37 で 24時間培養した。 培謝菱、 ブラストサイジン S (フナコシ製、 2. 0 a g/mi) 、 ハイグロマイシン B ( m, 300 g/mi) 及びジエネティシン （ナカラィテ スク製、 500 g/ml) を添加し、 さらに 14日間培養して安定形質転難 （GPR4アツセィ細胞 と呼ぶ） を取得した。 該形質転換昧を、 ブラストサイジン S (フナコシ製、 2. 0 ^g/ml) 、 ハ イダロマイシン B (和光纏製、 300 ^g/ml) 及びジエネティシン （ナカライテスク製、 500 H g/ml) を含む RPMI 1640. ITPSG培地で継代した。
同様にして、 コントロールプラスミド pAGal 9- nd (2 ng； W003/087366) 及びレポ一夕一 プラスミド PACREpluc (2 ng； W003/087366) を IOMGER8に共導入し、.安定形質転換株 （コ ントロール細胞と呼ぶ） を取得した。
得られたヒト GPR4のアツセィ細月包（該アツセィ細胞は 17 /3-エストラジオ一ルの刺激によ り GPR4を発現する） を白色プレートに 1ゥヱル当たり 105個播種し、 反応液中 10 nmol/Lに なるように 17 /3 -エストラジオール （17 jS_estradiol、 シグマネ ±$£) を培地で^^したもの と試験化合物 (1 mol/L) を加え、 37 °C、 5% C02インキュベータ一中で 6時間反応させた。 その後、 Steady Glo Luci f erase Assay Sys tem (Promega社製） 溶液を加えて反応を停止し、 トップカウント （Packard, Meriden, CT， USA) で 1秒間の発光量を測定した。
試験化合物の活性 （撤作用） は、 下式に示す通り 17 jS -エストラジオ一ル¾¾口時と非添 加時のカウント数 （count per second) をもとに算出した阻害率で表した。
Figure imgf000111_0001
式中、 A、 B及び Cはそれぞ 下の数値を表す。
A： 17 ]3 -エストラジオ一ル及び 験化合物を添加時のカウント数
B： 17 |8-エストラジオ一ル及ぴ試験化合物の両方とも非添加時のカウント数
C： 17 )3 -エストラジオールの 加時のカウント数
結果を第 25表に示す。
第 25表
化合物番号 阻害率 (¾)
61
46
30 51
31 46
32 57
102 92
161 98
189 97
201 88 以上の結果より、 ィ匕合物 (I) が、 GPR4受容 として有用であることが示された。 試験例 2： LPC誘発気道内好中球浸潤に対する抑制作用
7週齢の雄性 BALB/cマウスに 0. 1%牛血清アルブミン水溶液に溶解した 1 mg/mL LPC 溶液もしくは 0. 1%牛血清アルブミン水溶液 (陰性対照群) 0. 1 mLを気管内投与して、 6時間後に肺胞洗浄を行い、 回収した BALF中の好中球浸潤を評価した。 0. 5 メチル セルロース水溶液 （溶媒） に化合物 1を懸濁し、 LPC投与 1時間前に 100 mg/kgを経 口投与した。 また陽性対照群にはィ匕合物 1懸濁液の代わりに溶媒を投与した。好中球 の浸潤は、回収した BALF中の総細胞数を自動血球数測定装置 (Ce l l tac a MEK-6158； 日本光電、東京）で測定した後、塗沬標本を Cytospin 3 (Shandon, Inc. , Pi t tsburgh, PA, USA)で作製し、 顕微鏡下に好中球数をカウントした。 好中球数は総細胞数に好中 球の百分率を乗じて算出した。 試験は、 陰性対照群では 11 匹、 陽性対照群では 10 匹、 化合物 1投与群では ,11匹で実施した。
結果を図 1に示す。
陽性対照群と比べ、 化合物 1投与群では好中球数の増加が 72%抑制された。
試験例 3： LPC誘発気道内好中球浸潤に対する抑制作用
7週齢の雄性 BALB/cマウスに 0. 1%牛血清アルブミン水溶液に溶解した 1 mg/mL LPC 溶液もしくは 0. 1%牛血清アルブミン水溶液 (陰性対照群) 0. 1 mLを気管内投与して、 6時間後に肺胞洗浄を行い、 回収した BALF中の好中球浸潤を評価した。 0. 5%メチル セルロース水溶液（溶媒） に化合物 102、化合物 161または化合物 201を懸濁し、 LPC 投与 1時間前に 10 mg/kgを経口投与した。 また陽性対照群には試験化合物懸濁液の 代わりに溶媒を投与した。 好中球の浸潤は、 回収した BALF中の総細胞数を自動血球 数測定装置 （Cel l tac a MEK-6158； 日本光電、 東京） で測定した後、 塗沫標本を Cytospin 3 (Shandon, Inc. , Pi t t sburgh, PA, USA) で作製し、 顕微鏡下に好中球数 をカウントした。 好中球数は総細胞数に好中球の百分率を乗じて算出した。
結果を図 2、 3または 4に示す。
陽性対照群と比べ、 化合物 102投与群、 化合物 161投与群、 化合物 201投与群では好 中球数の増加がそれぞれ 52%、 60%、 51%抑制された。
本発明に関わる医薬翻は、 活性成分として化合物 (I) またはその薬理学的に許容され る塩を溝虫で、 'あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することが できる。 また、 それら医薬製剤は、 活性成分を薬理学的に許容される一種またはそ^¾上の 担体と H¾に混合し、 学の 術分野においてよく知られている任意の方法により S さ れる。 '
化合物 (I) またはその薬理上許容される塩は、 例えば錠剤、 カブセリ U、 顆粒剤等の剤 形に調製して経口的に、 または注射剤等の剤形に調製して静脈内等の非経口的に投与するこ とができる。
使用する担体としては、例えば白糖、ゼラチン、 ラクトース、マンニトール、グルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶性セルロース、 メチルセルロース、 カルポキシメチ ルセルロース、 アルギン酸、 タルク、 クェン酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 リン酸水素力 ルシゥム、 デンプン、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 ステア リン酸マグネシウム、 廳隹素ダルコール酸カルシウム、 尿素、 シリコーン樹脂、 ソルビタン 脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 注 I用蒸留水、 生理食塩水、 プロピレンダリ コール、 ポリエチレングリコ一ル、 オリ一ブ油、 エタノール等が挙げられる。
化合物 (I) またはその薬理上許容される塩の投与量及搬与回数は、患者の年令、体重、 症状、 治纏果、 投与方法、 処理時間等により異なるが、 通常、 成人 1人あたり、 1回につ き 0. 1~100 mgの範囲で、 1日 1回から数回経口または非経口投与される。
図面の簡単な説明
図 1は、 ィ匕合物 1の LPC ¾気道内好中球浸潤に対する抑制作用を示す図である。
# # #： p〈0. 0001 (陽 ί4 照群の陰性対照 ¾ 比； Aspin-welch tes t)
* * *： 0. 0001 (化合物 1投与群の陽 14 ^寸照觀比； Student ' s 卜 tes t) .
図 2は、 化合物 102の LPC議気道内好中球浸潤に対する抑制作用を示す図である。
※※： p=0. 0013 (隙 ίΐ¾照群の陰性対照君樹比； Aspin-welch tes t)
+ : p<0. 0136 (化合物 102投与群の陽性対照 比； Student ' s t一 tes t)
図 3は、 化合物 106の LPC觀気道内好中球浸潤に対する抑制作用を示す図である。
b b b ： p=0. 0001 (陽 照群の陰 fお t照觀比； Aspin—welch tes t)
t X ： p=0. 0024 (化合物 161投与群の 照酣比； Studenf s t一 tes t)
図 4は、 化合物 201の LPC觀気道内好中球浸潤に対する抑制作用を示す図である。
ΐ ΐ† ： p<0. 0001 (劇' t照群の陰 fお t照湖比； Aspin - welch tes t)
&&&： pく 0. 0001 (化合物 201投与群の陽 照！ ^比； Student ' s t-tes t) 以下に、 例及 施例により、 本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこれらに限 定されるものではない。 . .
発明を実施するための最良の形態
プロトン核^ *鳴スぺクトル （¾ MR) は、 特に指示がない限りは 270 MHzで測定され たものである。 また ¾NMRにおいて化合物及び測定条件によっては¾性プロトンが明瞭に は観測されないことがある。 なお、 brは巾広いシグナルを意味する。質 ¾析は、 大麵匕 学イオン化法 (APCI) またはエレクトロスプレ一イオン化法 (ESI) を用いて行った。
参考例 1： 5- (2-ェチル- 5， 7-ジメチル- 3H -イミダゾ [4， 5 - b]ピリジン- 3 -ィルメチル)インド 一 トカルボン酸 tert -ブチルエステル (化合物 P1)
工程 1
5- (tert -プチルジメチルシリルォキシメチル)ィンドール- 1—カルボン酸 tert -ブチルエス テル （TO02/32861) (20.4 g, 56. 腿 ol) を THF (100 mL) に溶解し、 1 mol/L TBAF-THF 溶液 (62 mL, 62 腿 ol) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチ ルで 3回抽出した。 有機層を辦ロ重曹水及び赫ロ倫 JCで洗浄し、 無水謙マグネシウムで ¾ ^させた後、 ffi した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル： へキサン =3： 7)にて精製し、 5_ヒドロキシメチルインドー H-カルボン酸 tert -ブチリレエ ステル （13. 6 g， 55.0 謹 ol, J]又率 98%) を得た。
工程 2 ·
工程 1 で得られた 5 -ヒドロキシメチルインドー 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (6.94 g, 28. 1 mmol) を塩ィ匕メチレン （140 mL) に溶解し、 ピリジン （6.81 mL, 84. 2 mmol) 及びメタンスルホン酸無水物 (7.33 g, 42. 1 mmol) を加え、 0 °Cで 30分間攪拌した。 混合物にジェチルエーテルを加えてろ過し、 ろ液を減圧灘した。 残'渣の DMF (40 mL) 溶液 を、 予め水素化ナトリウム （油性， 60¾, 1.46 g, 36. 5 mmoL) を DMF (100 mL) に懸濁し、 2 -ェチリ 5, 7 -ジメチリト 3H-ィミダゾ [4, 5-b]ピリジン (腿 24432) (7.37 g， 42. 11 mmol) を加えて 50でで 30分間攪挣して調製した溶液に 0 °Cで加え、 室温で 8時間攪拌した。 反 応混合物を減圧 ¾1し、 残渣に水及び!^口重曹水を加え、 酉搬ェチルで 2回抽出した。 有機 層を經口:^で洗浄し、 無水鍵マグネシウムで腿させた後、 減圧纖した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1： 1) にて精製し、 得られた 目的化合物を 2-プロパノ一ルから結 匕し、 ィ匕合物 P1 (4. 88 g, 12. 1 mmol, 収率 43%) を 得た。 ，
¾腿 (CDC13) δ ( pi)： 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H)， 1.65 (s, 9H), 2.60 (s， 3H), 2.64 (s， 3H), 2： 77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 3.7, 0.6 Hz, 1H), 6.90 (s， 1H)， 7.11 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H)， 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
参考例 2： 5- (2 -ェチル -5， 7-ジメチル- 3 イミダゾ [4, 5-b]ピリジン- 3-ィルメチル)インド — 2力ルボン酸:^^ (化合物 P2)
ィ匕合物 P1 (4.88 g, 12.1匪 ol) を THF (120 mL) に溶解し、 -78 :にて 2 mol/L LDA-THF 溶液 (9.6 mL, 19.3 mmol) を加えて 5分間攪拌し、 ドライアイス （5.0 g) を加えて室温ま で昇温した。 反応混合物をクロ口ホルムで «し、 颜ロ偷及び 1 mol/L髓を加え、 ク ロロホルムで 3回抽出した。有機層を無水鍾マグネシウムで腿させた後、減圧雄した。 残'渣をクロ口ホルム (60 mL) に溶解し、 4 mol/L塩化水素一酢酸ェチル溶液 (60 mL) をカロ え、室温で 1.5時間攪拌した。反応混合物を赃纖した後、残渣をェタノ一ル一水（9： 1) に溶解し、 活性炭 (0.6 g) を加えて室温で 1 時間攪拌した。 これをろ過し、 ろ液を減圧濃 縮し、 残渣にエタノール一ジェチルエーテル （1 :2) を加えて室温で 1時間攪拌し、 析出し た結晶をろ取した。 得られた結晶を水に懸濁し、 100 °Cで 20分間攪拌し、 その鶴温に冷 却して析出した結晶をろ取して化合物 P2 (3.19 g, 8.30 mmol, 収率 69%) を得た。
APCI-MS: m/z 349 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ ( pm)： 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.52 (s， 3H), 2.65 (s, 3H), 3.16 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 7.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H)， 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 11.85 (s, 1H). ^例 3： 1- {5- (2-ェチル -5， 7-ジメチ l/"3 イミダゾ [4， 5 - b]ピリジン- 3 -ィルメチル)イン ドーリい 2-力ルポ二ル}ピペリジン _4 -力ルボン酸 （化合物 P3)
化合物 23 (0.762 g， 0.156 mol) をエタノール（1.0 mL) に懸濁し、 2 mol/L水酸化ナト リウム水溶液を加えて室温で 15分間攪拌した。 反応混合物を E し、 残渣に 1 mol/L を加えて pHを 5から 6に調整した。 析出物をろ過し、 水で洗浄した後、 減圧享燥させ た。 維晶をェタノ一ルから再結晶し、 化合物 P3 (0.060 g, 0.13MO1,収率 83%) を得た。 APCI-MS: m/z 460 [M + H]+ '
¾ NMR (DMS0-d6) δ ( ρι)： 1.20 (t, J = 7. Hz, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.51 (7H, DMSOのピークとォ一パーラッフ：)， .78 (q, J = 7. Hz, 2H), 3.13 (brs, 1H)， 4.27 (m, 2H), 5.50 (s， 2H), 6.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H)， 7.06 (dd， J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 11.56 (s, 1H).
例 4： [4- {5- (2-工チル -5， 7-ジメチ J 3 イミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3-ィルメチル)ィ ンドール- 2_力ルポ二ル}ピぺラジン-トイル]醒 （化合物 P4)
化合物 24を用い、 参考例 3と同様の方法により化合物 P4を得た （収率 93%)
APCI-MS: m/z 475 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) 6 (ppm)： 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.51 (s, 6H), 2.58 (brs, 4H), 2.77 (q， J = 7.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.72 (brs, 4H)， 5.50 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.94 (s， 1H)， 7.06 (brd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (s， 1H), 7.35 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 11.6 (s， 1H).
例 5：卜 {5- (2-ェチリ 7—ジメチリ イミ ゾ [4, 5-b]ピリジン一 3 -ィルメチル)ィン ドール -2-力ルポ二ル}ピペリジン- 3-カルボン酸 (化合物 P5)
ィ匕合物 25を用い、 例 3と同様の方法により化合物 P5を得た （収率 76%) 。
APCI-MS: m/z 460 [M I H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20 (t， J = 7.4 Hz, 3H), 1.49 (m, 1H)， 1.68 (m, 2H), 1.98 (m, 1H)， 2.51 (7H， DMSOのピ一クとオーバ一ラッカ， 2.78 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.17 (HI, 1H), 3.42 (m， 1H), 4.11 (m, 1H), 4.34 (m, 1H)， 5.50 (s, 2H), 6.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1Ή), 7.35 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 11.60 (s, 1H), 12.43 (s, 1H).
参考例 6： {3- [5_(2 -ェチル- 5, 7-ジメチル- 3 イミダゾ [4， 5-b]ピリジン _3-ィルメチル)ィ ンドー 2-力ルポ二ル]アミノ}プロピオン酸 (化合物 P6)
化合物 26を用い、 例 3と同様の方法により化合物 P6を得た （収率 63¾)
APCI-MS: m/z 420 [M + H]+
¾ NMR (DMSO - d6)S(ppm): 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.51 (8H， DMSOのピークとオーバー ラ、 f), 2.78 (q, J - 7. Hz, 2H), 3.49 (m， 2H), 5.49 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8. Hz, 1H), 7.40 (s， 1H), 8.49 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 11.57 (s, 1H), 12.27 (brs, 1H).
参考例 7： (E) -3- [5- (2-ェチル- 5， 7-ジメチル- 3 ィミダゾ [4, 5-b]ピリジン -3 -ィルメチ ル) -1 ペンズイミダゾ ト 2-ィル]ァクリル酸 (化合物 P7)
工程 1
4—フルォ口- 3 -二ト口べンジルアルコール (10.0 g, 59.0腿 ol)をジクロロメタン（100 mL) に溶解し、 ピリジン （11.5 mL, 142腿 ol) を加え 0 °Cに？ ^した。 その後、 メタンスルホ ン酸無水物 (12.0 g, 70.8 mmol) を加え室温で 40分間攪拌した。 反応混合物に 1 mol/L塩 酸を加え反応を停止し、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を 1 mol/L髓、 鱅ロ重曹水 及び應ロ働 Kで洗浄し、 無水鍵マグネシウムで纖させた後、 減圧蒲した。 得られた 残澄の THF (50 mL) 溶液を、 予め水素化ナトリウム （3.35 g， 76.8 mmol) を THF (120 mL) に溶解し、 2 -エチ^^ 5， 7-ジメチ 3 イミダゾ [4,5 - b]ピリジン （10.3 g, 59.1 mmol) を 加えて 0でで 20分間 »して調製した溶液に、 0 °Cにて 15分間滴下しながら加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に氷を加えて反応を停止させた後、 減圧髓し、 水を加えて酢 酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を辦口 « で洗浄し、 無水薩マグネシウム させ た後、 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酉搬ェチル =1： 2) にて精製し、 2-ェチル -3- (4-フルォロ- 3 -二ト口ベンジル) -5， 7-ジメチ 3 ィミ ダゾ [4,5- b]ピリジン （12.3 g, 37.4 mmol, 収率 63%) を得た。
¾ NMR (CDC13) δ (ρριιι)·: 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.58 (s， 3H); 2.63 (s, 3H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.47 (s， 2H), 6.92 (s, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.37-7. 1 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H).
工程 2
工程 1で得られた 2-ェチト 3- (4 -フルォロ- 3 -二トロベンジル) -5， 7-ジメチル- 3 イミダ ゾ [4,5- Wピリジン （6.00 g, 18.3 mmol) を THF (45 mL) に懸濁し、 ジイソプロピルェチ ルァミン (4.00 mL, 22.9 mmol) 及び 7 mol/Lアンモニア一メタノール溶液 (45 mL) を加 ぇ封菅中、 90 °Cで 24時間攪拌した。 反応混合物を減圧藤し、 1 mol/L水酸化ナトリウム 水溶液及びクロ口ホルムを加え 1時間攪拌した。 反応混合物をクロ口ホルムで 3回抽出し、 有機層を赫ロ偷で洗浄した。 無水硫酸マグネシウム ^させた後、 減圧謹した。 残 渣をァセトンから結晶化し、 4 - (2 -ェチリト 5， 7-ジメチル- 3 ィミダゾ [4， 5-b]ピリジン - 3-ィ ルメチル)— 2—二トロア二リン （5.45 g, 16.8 mmol, 収率 92%) を得た。
¾腿 (CDC13) δ (ppm)： 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.62 (s， 3H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.34 (s， 2H), 6.09 (s， 2H), 6.70 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (s， 1H), 7.17 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程 3
工程 2で得られた 4 - (2-ェチリ 5， 7-ジメチ 3 イミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3 -ィルメチ レ)-2 -二トロア二リン （5.35 g, 16.4 mol) をメタノール （100 mL) に溶解し、 塩化スズ (11)2フI口物 (16.7 g, 73.8 mmol) 及び水 (3.00 mL, 164腿 ol) を加え、 80 で 4時間攪 拌した。 反応混合物を し、 5 mol/L水酸化ナトリゥム水溶 Hを 14に調節し、 セライトでろ過した。 ろ液をクロ口ホルムで 3回抽出し、 有漏を無水^ ^カリウムで, させ、 した。 残'渣をジクロロメタンから結晶化し、 4 - (2-ェチル- 5， 7 -ジメチト 3 イミダゾ [4, 5-b]ピリジン- 3-ィルメチル) -1， 2-フエ二レンジアミン (3.38 g， 11.5 mmol, 収 率 70%) を得た。
¾腿 (CDC13) δ (ppm)： 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.58 (s， 3H), 2.61 (s， 3H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.34 (s, 4H}， 5.29 (s， 2H), 6.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H)， 6.86 (s， 1H).
工程 4 ' '
工程 3で得られた 4- (2-ェチル -5, 7-ジメチル- 3 イミダゾ [4， 5-b]ピリジン - 3-ィルメチ ル)- 1,2-フエ二レンジァミン （3.38 g, 11.5 mmol) を THF (100 mL) に溶解し、 1 -ヒドロキ シベンズトリアゾール水和物 (1.72 g, 12.7 mmol) 、 EDC (2.65 g， 13.8 mmol) 及びフマ ル酸モノェチルエステル （1.83 g, 12.7 mmol) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 その後、 反応混合物に!^口重曹水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させた後、 減圧薩した。 残'渣をトルエン （15 mL) に溶解し、 トリフルォロ酢酸
(15 mL) を加え 80 °Cで 4.5時間攪拌した。 反応混合物を減圧 ¾した後、 5 mol/L水酸化 ナトリゥム水溶液で pHを 8に調節し、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を艇ロ^ K で洗净し、 無水 マグネシウムで乾燥させ、 MMした。 残澄をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1： 2) にて精製し、 3- [5- (2-ェチル -5， 7 -ジメチ 3 イミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3-ィルメチル) -1 ペンズイミダゾー J 2-ィル]ァクリル 酸ェチルエステル （1.86 g, 4.63 mmol, il又率 40¾) を得た。
¾NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 6.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.10 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (s， 1H)， 7.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
工程 5
工程 で得られた 3- [5 - (2 -ェチル- 5, 7-ジメチリ 3 イミダゾ [4， 5_b]ピリジン- 3 -ィルメ チル) -1^ベンズイミダゾ一 J 2 -ィル]ァクリ ェチルエステル (1.86 g, 4.63 mmol) を THF (20 mL) に溶解し、 1 mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL) を加え 1時間加醒流し た。 反応混合物を減圧藤した後、 ImolA雄を用い pHを 5に調節し、 析出した結晶をろ 取した。 得られた結晶を 45 °Cで J£爆し、 化合物 P7 (1.22 g, 3.26 mmol, 収率 70%) を 得た。
¾ NMR (DMS0- d6) δ ( ρ )： 1.20 (t， J = 7.5 Hz, 3H), 2.52 (s， 6H)， 2.80 (q， J = 7.5 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 6.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H)， 6.96 (s， 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
例 8： 3-[5- (2 -ェチリ 5， 7 -ジメチ 3 イミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3-ィルメチル) -I ベンズイミダゾ 2-ィル]安息香酸 （化合物 P8) ·
3 -シァノ安息香酸を用い、 参考例 7の工程 4及び工程 5と同様の方法により化合物 P8を 得た （収率 17%)
¾ NMR (DMS0-d6, 80 °C) δ (ppm)： 1.23 (t, J = 7.6 Hz,3H), 2.48 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.82 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.55 (s， 2H), 6.93 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (brs' .lH), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d， J = 7.3 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H).
例 9： 5- (2-ェチ 5, 7 -ジメチル- 3 イミダゾ [4， 5-b]ピリジン - 3_ィルメチル) -7 -メト キシベンゾフラン- 2カルボン酸 1 (化合物 P9)
工程 1
5 -ホルミル -3—メトキシサリチルアルデヒド （15,0 g， 83.3 mmol) を D F (500 mL) に溶 解し、 炭酸カリウム （38.0 g, 275 mmol) 及びヨウ化カリウム （6.91 g， 41.6 mmol) をカロ え、 0 °Cにて 10分間攪拌した。 これにプロモ酉體ェチル（13.9 mL, 125 mmol) を 15分間 かけて 0 で滴下した後、 室温で 2時間、 さらに 80 で 38時間攪拌した。 反応混合物を ろ過し、 ろ液を減圧纖した。 残澄を難ェチル（500 mL) Γこ溶解し、 これを 0°Cに?^し た 1 mol/L職に HITした。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を鱅ロ^ Kで洗浄 し、 無水碰マグネシウムで纖させ、 直漏した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：醒ェチル =3： 1) にて精製し、 5-ホルミル- 7 -メトキシベンゾフラ ン— 2-カルボン酸ェチルエステル （8.23 g, 33.2腿 ol， 収率 40%) を得た。
,Ή NMR (CDC13) <5 ( pm)： 1.43 (t, J = 7· 1 Hz, 3Η), 4.08 (s, 3H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.47 (d， J = 1.1 Hz, 1H), 7.62 (s， 1H), 7.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 10.02 (s， 1H). 工程 2
工程 1 で得られた 5 -ホルミル - 7 -メトキシベンゾフラン- 2 -力ルボン酸ェチルエステル (7.85 g, 31.6画01) をエタノール （200 mL) に溶解し、 水素化ホウ ナトリウム （1.20g， 31.6mmol)を加え室温で 1時間攪拌した。反応?昆合物を減圧 ¾し、残渣を薩工チル（200 mL) に溶解し、 辦ロ偷 ]<で洗浄した。 有機層を無水續マグネシウム 嫌させ、 濃 縮し、 残、渣をシリカゲルクロ トグラフィ一 （へキサン：薩ェチル =1： 1) にて精製し、 5-ヒドロキシメチ -メトキシベンゾフラン - 2 -力ルポン酸ェチルエステル （6.42 g, 25.7 mmol, 収率 81%) を得た。
¾ NMR (CDC13) 6 (ppm)： 1.42 (i, J = 7.1 Hz, 3H), 2.03 (brs, 1H), 4.01 (s， 3H), 4.41 (q, J - 7.1 Hz, 2H)， 4.75 (brs, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.46 (s， 1H). 工程 3
工程 2で得られた 5 -ヒドロキシメチル -7 -メトキシベンゾフラン- 2 -力ルボン酸ェチルエス テル（6.20 g， 24.8 mmol)をクロ口ホルム (100 mL)に溶解し、塩化チォニル（3.62mL， 49.6 腿 ol) .を加え 60 °Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧髓し、 さらにトルエン （100 ） を加えて共沸した後、 DMF (25 mL) に溶解した。 この溶液を、 予め水素化ナトリウム （2.18 g, 54.6 mmol) を DMF (100 mL) に溶解し、 2 -ェチ卜 5， 7-ジメチル- 3 イミダゾ [4， 5 - b]ピ リジン （4.35 g, 24.8腿 ol) を加えて 0 °Cで 30分間攪拌して調製した溶液に、 0 °Cにて 15分間滴下しながら加え、 室温で 2時間攪拌した。 その後、 0°Cにて l mol/L驢を加え反 応を停止させた後、 減圧 «し水を加え酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和食^ K及 び纏口重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム 纖させた後、 直纖した。 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酉搬ェチル =1： 1) にて精製し、 5 - (2 -ェチル- 5， 7 - ジメチ^^ 3 イミダゾ [4， 5- b]ピリジン- 3-ィルメチル) -7-メトキシベンゾフラン- 2 -カルボ ン酸工チルエステル（1.48 g, 3.64 mmol, 収率 15%) を得た。
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.60 (s， 3H), 2.64 (s， 3H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.90-6.92 (m， 3H), 7.40 (s, 1H). .
工程 4
工程 3で得られた 5 - (2 -ェチ 5， 7 -ジメチ 3 イミダゾ [4, 5-b]ピリジン - 3 -ィルメチ ル) -7—メトキシベンゾフラン一 2 -力ルボン酸ェチルエステル (1.38g, 3.39腿 ol) を， (24 mL) に溶解し、 lmol/L7K酸化ナトリウム水溶液（12mL) を加えて 80 で 2時間攪拌した。 反応混合物を E謹し、 これに室温にて 1 mol/L續 (30 mL) を加えて得られた固体を ろ過し、 化合物 P9 (1.10 g, 2.65讓 ol) を得た。
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.24 (t, . J = 7.4 Hz, 3H), 2.51 (s, '3H)， 2.52 (s， 3H), 2.83 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.93 (s， 3H)， 5.52 (s， 2H), 6.83 (d， J = 1.2 Hz, 1H), 6.95 (s， 1H), 7.19 (d， J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 13.60 (brs, 1H).
例 10： 2, 5， 7—トリメチ 3H -ィミダゾ [4， b-b]ピリジン （化合物 P10)
2， 3-ジァミノ- 4， 6 -ジメチルビリジン （25.0 g， 0.182 mol) をポリリ 酸 (465 g) に懸 濁し、 酉撤 (31.3 mL, 0.547 mol) を加えて 100 °Cにて 3時間攪拌した。 反応混合物を ¾α 中へ移し、 次いで攪拌しながら炭酸ナトリウム （345 g) を少しずつ加えた。 その後 28%ァ ンモニァ水溶液を加えて PH=9に調節し、そのまま 1時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、 水で洗浄した後、 0 °Cにて一麟空纖し、 ィ匕合物 P10 (26.2 g, 89%) を得た。
ESI-MS: m/z 162 [M + H]+
¾ NMR (CDC 13) (5 (ppm)： 2.68 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 6.95 (s， 1H), 8.15 (s, 1H), 13.8 (brs, 1H).
詩例 11： 5, 7 -ジメチリ 3H -ィミダゾ [4, 5-6]ピリジン (化合物 PI 1)
2， 3 -ジアミノ- 4， 6 -ジメチルピリジン （13.7g， 100腿 ol) を])!? (150 mL) に溶解し、 ォ リレトキ トリエチル （153 mL, 1000腿 ol) 及び (0.53 mL, 10腿 ol) を加え 100 °C にて 1時間攪拌した。 反応混合物を ¾ 中^ し、 次いで 1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 を加えて驢性にし、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を炭酸カリウムで纖させ、 減圧 薩し褐色固体を得た。得られた固体をァセトンでトリチュレーションし、化合物 P11 (10.8 g, 73%) を得た。
ESI-MS: m/z 148 [M + H]+
¾腿（CDC 13) δ (ppm): 2.62 (s， 3H), 2.67(s, 3H), 2.72 (s， 3H)， 6.89 (s， 1H), 7.26 (brs, 1H). 例 12： 2， 3 -ジァミノ- 4-メチルピリジン （化合物 P12)
市販の 2 -ァミノ _4ーメチ J 3 -二トロピリジン（10.0g， 65.3mmol) をエタノール（450mL) に懸濁し、 フラスコ内をアルゴンで置換した。 10% Pd-C (13.9 g, 50¾ -^τΚ)を加え、 水素 気流下室温にて一 した。 固形物をセライトろ過で除き、 これをエタノールにて '洗浄し た。 ろ液を账舊し、 化合物 P12 (7.81 g, 97¾) を得た。
ESI-MS: πι/ζ 124 [Μ + Η]+ '
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.17 (s， 3H), 3.27 (brs, 2H), 4.16 (brs, 2H), 6.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
例 13： 2 -工チル -7-メチリ 3H-イミダゾ [4， ピリジン （化合物 P13)
化合物 P12 (1.80g, 14.6mmol) をポリリン酸 (38 g) に懸濁し、 プロピオン酸 (3.27mL,
43.8 mmol) を加えて 100 °Cにて 3時間攪拌した。 反応混合物を ¾ Κ中^ し、 次いで攪拌 しながら炭酸ナトリウム （27.9 g) を少しずつ加えた。 その後 28%アンモニア水溶液を加え て pH=9に調節し、 そのまま 1時間攪拌した。 混合物をクロ口ホルムにて 2回抽出し、 有機層を辦ロ^ Kにて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて腿させた後、 減圧薩した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =50： 1) にて精 製し、 化合物 P13 (2.24 g, 96¾) を得た。
ESI-MS: m/z 162 [M + H]+
¾ NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.53 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 (d， J = 4.9 Hz, 1H), 14.1 (brs, 1H).
誇例 14： 4 -アミノ- 2， 6 -ジメチル- 5 -二トロピリミジン （化合物 P14) .
^0の方法 (US2003/099531) で得られた 4 -ヒドロキシ- 2， 6 -ジメチル- 5 -二トロピリミジ ン （2.70g, 16.0mniol) をォキ、 匕リン （80 mL) に溶角早し、 ジェチ Jレア二リン （5.08mL，
31.9 mmol) を加えて 100 °Cにて 3.5時間攪拌した。 反応混合物を^!した後、 残渣をラ 中に移し、 クロ口ホルムにて 3回抽出した。 有機層を艇ロ働で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムにて腿させた後、 減圧謹した。 続いて、 残渣を THF (25 mL) に溶解し、 Ί mol/L アンモニア—メタノール溶液 (25 mL) を加えて 3時間攪拌した。反応混合物を髓した後、 クロ口ホルムにて^^し、 水及び艇ロ飾]で洗浄した。 有機層を無水難マグネシウムに て乾燥させ、 減圧 した後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル： へキサン =1： 1) にて f»製し、 ィ匕合物 P14 (1.61 g, 60%) を得た。 ESI-MS: m/z 169 [M + H]+
¾ NMR (CDClg) 6 (ppm)： 2.47 (s， 3H), 2.72 (s, 3H).
15:4, 5 -ジアミノ- 2， 6 -ジメチルビリミジン (化合物 P15)
ィ匕合物 P14 (1.61 g, 9.57 mmol) をエタノール （100 mL) に溶解し、，フラスコ内をァルゴ ンで置換した。 10% Pd-C (2.03 g, 50%含水） を加え、 水 流下室温にて 4.5時間攪拌し た。 固形物をセライトろ過により除き、 エタノールにて洗浄した後、 ろ液を し、 化合物 P15 (1.32 g， 定量的収率） を得た。 ,
ESI-MS: m/z 139 [M + ¾+ .
¾腿 (CDC13) d (ppm)： 2.08 (s, 3H), 2.15 (s， 3H)， 4.20 (s, 2H), 6.06 (s, 2H). 例 16： 8 -ェチル- 2， 6 -ジメチルブリン (化合物 P16)
化合物 P15 (1.32g, 9.55 mmol) をポリリン酸 (25 g) に懸濁し、 プロピオン酸 (2.14mL, 28.7 mmol) を加えて 100 にて 4時間攪拌した。 反応混合物を ¾ 中へと移した後に、 攙 拌しながら炭酸ナトリウム（18.2 g)を少しずつ加えた。 28%アンモニア水溶液を加えて pH=7 に調節し、 クロ口ホルムにて 5回抽出した。 有機層を艇ロ^ にて洗浄し、 無水薩マグ ネシゥムにて乾燥させた後、 E«した。残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホレム：メタノール =25： 1) にて精製し、 化合物 P16 (1.40 g, 83%) を得た。
ESI-MS: m/z 177 [M + H]+
lH NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.06 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 13.07 (s, 1H).
例 17： 2, 7-ジメチル -3H -イミダゾ [4， 5 - ]ピリジン (化合物 P17)
化合物 P12 (7.11 g, 57.71M0I) をポリリン酸 (163 g) に懸濁し、 酢酸 (9.90 mL, 0.172 mol) を加えて 100 °Cにて 3時間攪拌した。 反応混合物を氷水中へと移した後に、 攪拌しな がら炭酸ナトリウム（115g)を少しずつ加えた。その後 28 アンモニア水溶液を加えて pH=9 に調節し、 そのまま 1時間攪拌した。 クロ口ホルムにて 5回抽出し、 有機層を無水鍵マグ ネシゥムにて謹させた後、 謹した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホフレム：メタノール =15： 1) にて精製した後、 メタノール （50 mL) に溶解し、 活性炭 (0.284 g) を加え、 室温にて 30分間攪拌した。 固形物をろ別し、 ろ液を減圧 した後、 残渣をエタノールから再結晶し、 化合物 P17 (4.1 g, 48¾) を得た。
ESI-MS: m/z 148 [M + H]+ Ή NMR (CDC13) 5 (ppm): 2.68 (s, 3H), 2.74 (s， 3H), 7.02 (d， J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H) .
参考例 18： 5- プチルジメチルシリルォキシメチル)インド一ル -1,2-ジカルボン酸 1- er/—ブチルエステル （化合物 P18)
の方法 (W002/32861) で得られた 5- (/er /-プチルジメチルシリルォキシメチル)イン ド一 J卜 1 -力ルボン酸 ブチルエステリレ （6.00 g, 16.6腿 ol) を THF (100 ） に溶解 し、 フラスコ内をアルゴンで置換した。 - 78 °Cに冷却した後、 N, 亍卜ラメチリレエチレンジ アミン (5.51 inL, 36.5腿 ol)及び LM (2.0 mol/Lヘプタン ZTHFZェチルベンゼン溶液， 18.2 mL, 36.4 imol) を加え、 そのまま- 78 °Cにて 30分間攪拌し、 その後ドライアイス片を加え て室温まで昇温した。 反応の終結を薄層クロマトグラフィーで確認した後、 反応混合物に 1 mol/L «を加え、 クロ口ホルムにて 2回抽出した。 有機層を經ロ餓水にて洗浄し、 無水 謹マグネシウムにて腿させた後、 減圧藤した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (クロ口ホルム：メタノール： 2 mol/Lアンモニア一メタノ一ル溶液 =40 : 1 : 1) に て精製し、 化合物 P18 (6.19 g, 92%)'を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+
¾ NMR (CDC13) δ ( pm)： 0.10 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.52 (s, 9H)， 4.76 (s, 2H), 7.24 (s，. 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (s， .lH)， 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H). ' 参考例.19： 5 - O //-プチルジメチルシリルォキシメチル)インドール - 1， 2-ジカルボン酸 1- /e/ -ブチルエステリト 2-メチルエステル (化合物 P19)
化合物 8 (6.19 g， 15.7iM0l) を DMF (130 mL) に溶解し、 ヨウ化メチル （1.43mL， 23.0 腿 ol) 及び炭酸カリウム （3.16 g, 22.9腿 ol) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応混合 物を減圧髓した後、 難ェチルにて灘し、 水、 趣ロ偷で順次洗净した。 有機層を無 水碰マグネシウムにて乾燥させ、 減圧謹し、 ィ匕合物 P19 (6.05 g, 95%) を得た。
Figure imgf000124_0001
'Η NMR (CDCl3)5(ppm)： 0.11 (s， 6H), 0.95 (s， 9H), 1.62 (s, 9H), 3.91 (s， 3H), 4.82 (s, 2H), 7.09 (s, 1H)， 7.38 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
詩例 20： 5 -ヒドロキシメチルインドール- 1,2-ジカルボン酸 1- /e -ブチルエステ 2 - メチルエステル (化合物 P20) ィ匕合物 P19 (13.2 g, 31.5 mmol) を THF (300 mL) に溶解し、 酢酸 (0.54 mL, 9.43腿 ol) 及び 1.0 mol/L TBAF-THF溶液 (47.1 niL, 47.1 mmol) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応混合物を減圧纖した後、 酢酸ェチルで職し、 水、 颜ロ滅水で順次洗净した。 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥させ減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エヂル：へキサン =1： 1) にて精製し、 ィ匕合物 P20 (9.39 g, 98%) を得た。
ESI-MS: m/z 306 [M + H]+
¾ NMR (CDC 13) (5 (綱）: 1.59 (s， 9H), 3.89 (s, 3H), 4.70 (s， 2H), 6.99 (s, 1H), 7.32 (d, J - 8.6 Hz, 1H), 7.50 (s， 1H)， 7.98 (d, 8.6 Hz, 1H).
参考例 21： 5- (2, 5， 7-トリメチル - 3H-ィミダゾ [4， r-b]ピリジン - 3-ィルメチル)ィンドール 一 1, 2 -ジカルボン酸 1一/ ブチルエステル- 2-メチルエステル （化合物 P21)
' 化合物 P20 (0.910g, 2.98 mmol) を塩化メチレン （20 mL) に溶解し、 0°Cに冷却した後、 トリェチルァミン （1.04 mL, 7.45 mmol) 及びメタンスルホニルクロリド （0.346 mL， 4.47 tool) を加え、 そのまま 0°Cにて 0.5時間攪拌した。 反応混合物をクロ口ホルムにて し た後、 有機層を艇 Π重曹水、 水、 g¾她 7Kで順次洗浄し、 無水献マグネシウムにて纖 させ減圧薩した。 次いで残渣を DMF (10 mL) に溶解し、 化合物 P10 (0.575 g, 3.57 mmol) 及び 55%水素化ナトリウム （0.156 g, 3.57腿 ol) を含む DMF溶液 (10 ml) に 0 °Cにて滴 下し、 室温にて 2.5時間攪拌した。 続いて辦ロ塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル にて抽出した。 有機層を水、 毹ロ餓水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて纖させた 後、 減圧纖した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 5 : 1.) にて精製し、 化合物 P21 (0.844 g, 63%) を得た。
ESI-MS: m/z 449 [M + H]+
¾ NMR (CDC13) δ ( pm)： 1.64 (s， 9H), 2.51 (s， 3H), 2.64 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 6.95 (s, 1H)， 7.01 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.28 (dd， J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.34 (brd, J = 1.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
例 22： 5 - (2， 5, 7-卜リメチル- 3H-イミダゾ [4， 5 - ]ピリジン - 3-ィルメチル) - 1^ィンド — 2 -力ルボン酸 (化合物 P22)
化合物 P21 (0.830 g, 1.85 mmol) をエタノール （15 mL) に溶解し、 3 mol/L水酸化ナト リウム水溶液 (12.0 mL, 36.0 mmol) をカロえ、 室温にて'終夜攪拌した。 反応混合物を謹し た後、 水で職し、 攪拌しながら 1 mol/L ^を pH=6になるまで加えた。 析出した辦吉晶 をろ取した後、 水で洗浄し化合物 P22 (0.447 g, 72%) を得た。
ESI-MS: m/z 335 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.44 (s， 3H), 2.48 (s, 3H), 2.50(s, 3H)， 5.47 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (brd, 1H), 11.7 (s, 1H).
参考例 24： 5- (5,7-ジメチル- 3H -イミダゾ [4， 5 - ]ピリジン - 3 -ィルメチル) -I インドール - 2-カルボン酸 （化合物 P24)
化合物 233 (0.283 nig, 0.845腦 ol) をエタノール （5 mL) に溶角爭し、 3 mol/L水酸化ナ トリウム水溶液 (2.80 mL, 8.40 mol) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応混合物を減圧 濃宿した後、 水で希釈し、 攪拌しながら 1 mol/L塩酸を pH=6になるまで加えた。 析出した 結晶をろ取し水で洗浄した後、 減圧腿し、 化合物 P24 (0.246 g, 91¾) を得た。
ESI-MS: m/z 321 [M + H]+
¾NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.49 (s， 3H), 2.51 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 1.5, 8. Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s， 1H), 8.38 (s， 1H).
例 25： 5- (2-ェチル -7-メチル -3H-イミダゾ [4, 5- ]ピリジン- 3 -ィルメチル)インドール -1， 2-ジカルボン酸卜/ w/-ブチルエステリト 2-メチルエステル （化合物 P25)
化合物 P20 (0.910 g, 2.98 nimol) 及 匕合物 PI 3 (0.575 g， 3.57腿 ol) を用い、 例 21と同様の方法により化合物 P25 (0.538 g, 40%) を得た。
ESI-MS: m/z 449 [M + ΙΪΓ
¾NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.60 (s， 9H), 2.70 (s, 3H), 2.86 (q, J - 7.5 Hz, 2H), 3.90 (s， 3H), 5.57 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.04 (d， J = 4.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J - 1.7, 8.6 Hz, 1H)， 7.32 (s, 1H)， 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (d， J = .8 Hz, 1H).
詩例 26： 5 - (2-ェチリ l/~7-メチリ 3H-イミダゾ [4， 5 - ]ピリジン- 3-ィルメチル) -I インド —ル -2-カルボン酸 （化合物 P26)
化合物 P25 (0.505 g, 1.12醒 ol)を用い、 例 22と同様の方法により化合物 P26 (0.284 g, 76%) を得た。
ESI-MS: m/z 335 [M + H]+ ¾ NMR (DMSO - d6) δ (ppm)： 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.55 (s， 3H), 2.82 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.01 (d， J = 1.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 8.16 (d, J - 5.0 Hz, 1H)， 11.7 (s, 1H).
参考例 27： 5 - (8-ェチ 2， 6-ジメチルブリン- 9-ィルメチル)インドーリ 1， 2-ジカルボン酸 ト e /—ブチルエステリト 2 -メチルエステル （化合物 P27)
化合物 P20 (0.800 g, 2.62画 ol) 及 匕合物 P16 (0.553 g, 3.1 蘭 ol) を用い、 例 21と同様の方法により化合物 P27 (0.714 g, 59%) を得た。
ESI-MS: m/z 464 [M + H]+
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.60 (s, 9H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.78 (s， 3H), 2.82 (s， 3H)， 3.91 (s， 3H)， 5.49 (s， 2H)， 6.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.8， 8.8 Hz, 1H), 7.30 (brs, 1H)， 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
例 28： 5- (8-ェチ 6-ジメチルブリン - 9-ィルメチル) - 1 インドール- 2-カルボン酸 (化合物 P28)
ィ匕合物 P27 (0.714g, 1.54腿 ol)を用い、 例 22と同様の方法により化合物 P28 (0.467 g, 87%) を得た。
ESI-MS: m/z 350 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 7.03 (s， 1H)， 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J - 7.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H).
例 29： 5- ( ブチリレジメチルシリルォキシメチル) - 2 - [2- (メトキシカルポニル）ビニ ル]ィンドール-トカルボン酸 ブチルエステル （化合物 P29)
工程 1
5- プチルジメチルシリルォキシメチル)インドーリ卜 1一力ルボン酸 /er/_ブチルエス テル （1.00 g， 2.47 mmol) を THF (20 mL) に溶角早し、 LDA (1.8 raol/Lヘプタン/ THF/ェ チルベンゼン溶液， 3.08 mL, 5.53 mmol) を - 78 °Cで加え、 そのまま 30分間攪拌した。 そ の後、 1， 2-ジョードエタン （1.71 g, 6.08 mmol) の THF (6 mL) 溶液を加え、 - 78 °Cで 1時 間攪拌した。 反応混合物を颜ロ塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 酉體ェチルで抽出し、 有機 層を ロ重曹水、 艇ロ ^水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム させた後、 減圧 ¾し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =90： 10) にて精 製し、 , 5- プチルジメチルシリルォキシメチル )-2-ョードインドール-トカルボン酸 /er卜ブチルエステル (1.28 g， 2.63職 ol， 95.0%) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 5- (/«·/ -プチルジメチルシリルォキシメチル )-2-ョードインドール-卜 カルポン酸 /er/-ブチルエステル （1.28 g, 2； 63腿 ol) を THF (15 raL) に溶解し、 トリエ チルァミン （LlO mL, 7.88 mmol) 、 アクリル酸メチル （0.710 ， 7.88 mmol) 及びトリ - 0-トリルホスフィン （160 mg， 0.525 mmol) を加え、 反応系を脱気し、 酉體パラジウム （59 mg, 0.263 mmol) を加え、 加熱還流下で 2時間攪拌した。 反応混合物を減圧葡し、 残渣に 口重曹水を加え酢酸工チルで抽出した。 有機層を無水 ®ί維マグネシウムで乾燥させ、 減圧 濃宿し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =90 : 10) に て精製し、 化合物 Ρ29 (900 mg, 2.02 mmol, 76.9%) を得た。
APCI-MS: m/z 446 [M + H]1
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.11 (s， 6H), 0.95 (s, 9H), 1.70 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 4.81 (s， 2E), 6.36 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.94 (s， 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 7.51 (s， 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
参考例 30： 5-ヒドロキシメチル- 2-[2- (メトキシカルポニル）ビニル]インドール-卜カルボ ン酸' ブチルエステル （化合物 P30)
ィ匕合物 P29 (2.54 g, 5.70 mmol) を THF (30 mL) に溶角早し、 酢酸 (0.0980 mL, 1.71 mmol) 及び 1.0'mol/L TBAF—THF溶液 (17.1 mL, 17.1 腿 ol) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 その後、 酢酸ェチルにて鎌し、 水及び纏口倫]にて洗浄した。 無水硫酸マグネシウムに て纖させた後、 減圧謹し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン =1 : 2) にて精製し、 化合物 P30 (1.48 g, 78%) を得た。
ESI-MS: m/z 332 [M + H]+
¾ NMR (CDC 13) δ (ppm): 1.68 (s， 9H), 3.79 (s, 3H), 4.75 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.34 (d， J = 15.9 Hz, 1H), 6.91 (s， 1H), 7.32 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H)， 8.25 (dd, J = 0.8, 16.0 Hz, 1H).
例 31： 2— [2— (メトキシカルボニル)ビニル ]—5- (2, 5, 7-トリメチ —イミダゾ [4， 5 - ] ピリジン- 3 -ィルメチル)ィンド H -力ルボン酸 /-ブチルエステル (化合物 P31) 化合物 P30 (1.48 g, 4.47 mmol) を DMF (30 mL) に溶解し、 0 °Cにて塩化リチウム （0.76 g, 17.9 mmol) 、 2,4, 6 -卜リメチルピリジン （3.54 mL, 26.8 mmol) 及び塩化メタンスルホ ニル （1.38 mL, ,17.8 mmol) を加え、 室温にて 5時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルに て職し、 水、 0.5 mol/L 赫 Π^τΚで臜次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて腿 させ減圧灘した。 次いで残渣を DMF (10 mL) に溶解し、 化合物 P10 (1.08 g, 6.70 mmol) 及び 55%水素ィ匕ナトリウム (0.311 g, 7.12 mmol) を含む DMF溶液 (25 mL) に 0。(：にて滴 下し、 室温にて 3時間攪拌した。 その後、 颜ロ塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル にて抽出した。 有機層を水、 艇口^ Kにて洗浄し、 無水 «マグネシウムにて草纖させ減 圧麵した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （薩ェチル：へキサン =3： 1) にて精製し、 化合物 P31 (1.47 g, 69¾) を得た。
ESI-MS: m/z 475 [M + H]+
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.58 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 2.51 (s， 3H), 2.53 (s， 3H), 3.71 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.06 (dd, J - 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96 (d， J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 0.8, 15.9 Hz, 1H).
参考例 32： 3- [5- (2, 5, 7-トリメチル -3H-イミダゾ [4， 5-/>]ピリジン- 3-ィルメチル) ィン ドーリ 2-ィル]アクリル酸 (化合物 P32)
化令物 P31 (1.46 g, 3.08 mmol) エタノール （15 mL) に溶解し、 3 mol/L水酸化ナト リウム水溶液 (10.3 mL, 30.9謹 ol) を加え、 55 °Cにて 2時間攙拌した。 反応混合物を濃 縮した後、 水で欄し、 攪拌しながら 1 mol/L髓を ·ρΗ=6になるまで加えた。 析出した結 晶をろ取し、 水で洗浄することにより化合物 Ρ32 (0.846' g， Wo) を得た。
ESI-MS: m/z 361 [M + H]+
¾ MR (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.43 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.43
(d， J = 16.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.91 (s, 1H),' 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s，
1H)， 7.31 (d， J = 8. Hz, 1H), 7.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 11.6 (s, 1H).
参考例 33： 2- [2 -(メトキシカルポニル）ビニル ]-5- (2-ェチル -7-メチル -3H-イミダゾ
[4, 5 - ]ピリジン- 3-ィルメチル)インドール- 1-カルボン酸 -ブチルエステル （化合物
P33)
化合物 P30 (0.79 g, 2.49 mmol) 及 匕合物 P13 (0.500 g， 3.10 mmol) を用い、 例 31と同様の方法により化合物 P33 (0.310 g， 36%) を得た。
Figure imgf000130_0001
¾證 (CDC13) δ (ppm)： 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.67 (s, 9H), 2.70 (s, 3H)， 2.86 (q, J = 7.4Hz, 2H),.3.80 (s, 3H), 5.56 (s， 2H), 6.30 (d， J = 15.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H),
7.0 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.15 (dd， J = 1.8, 8.8 Hz, 1H)， 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H),
8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (d， J = 5.0 Hz, 1H), 8.26 (d, 15.8 Hz, 1H). 参考例 34： 3 - [5 - (2-ェチリ 7_メチル _3H-イミダゾ [4, 5 - ]ピリジン- 3-ィルメチル) -l^ィ ンド一リ卜 2-ィル]アクリル酸 (化合物 P34)
化合物 P33 (0.260 g， 0.547 mmol)を用い、 例 32と同様の方法により化合物 P34 (0.123 g, 63¾) を得た。
ESI-MS: m/z 361 [M + H]+
¾ NMR (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.84 (q, J - 7.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.42 (d， J = 16.0 Hz,, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 7.08 (d， J = 5.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J - 8.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 11.5 (s， 1H).
参考例 35 :2- [2- (メトキシカルボニル)ビニル] -5- (2, 7-ジメチル- 3H -ィミダゾ [4, 5- ]ピリ ジン- 3-ィルメチル)ィンドール- 1-カルボン酸 /e/ -ブチルエステル (化合物 P35)
化合物 P30 (0.576 g， 1.81 mmol) 及 匕合物 P17 (0.349 g, 2.37 mmol) を用い、 ¾" 例 31と同様の方法により化合物 P35 (0.183 g, 22%) を得た。
ESI-MS: m/z 461 [M + H]+
¾NMR (CDC 13) δ (ppm): 1.67 (s， 9H), 2.56 (s, 3H), 2.68 (s， 3H), 3.80 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 6.20 く d， J = 16.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, m), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s， 1H), 8.23 (d， J = 5.0 Hz, 1H).
参考例 36： 3- [5- (2,7-ジメチル -3H -イミダゾ [4， 5 - ]ピリジン- 3 -ィルメチル)- 1Η-インドー Jl/"2-ィル]アクリル酸 (化合物 )
化合物 P35 (0.183g, 0.398 mmol)を用い、 例 32と同様の方法により化合物 P36 (88.5 mg, 64%) を得た。
ESI-MS: m/z 347 [M + H]+ ¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.49 (s, 3H)， 2.54 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 6.42 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.80 (s， 1H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H)， 7.50 (d， J = 15.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 11.6 (s, 1H).
参考例 37： 5- (2-ェチリ!/" 5， 7 -ジメチル -3H-イミダゾ [4， 5 - b]ピリジン - 3 -ィルメチル) -2 -ョ 一ドィンドール-卜カリレボン酸 ter卜ブチルエステル (化合物 P37)
化合物 P1 (1.00 g, 2.47醒 ol) を THF (25 mL) に溶解し、 LDA (2 mol/Lヘプタン ZTHF Zェチルベンゼン溶液， 3.1 mL, 6.2腿 ol) を- 78 °Cで加え、 そのまま 10分間攪拌した。 その後、 ジョードエタン （1.62 g, 7.32 MOD の THF (3 mL) 溶液を加え、 - 78 °Cで 2時間 攪拌した。反応混合物を麵ロ塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を赫ロ重曹水、 ロ ^^水で順 先浄し、 無水 βマグネシウム 乞燥させ、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =60： 40) に て精製し、 化合物 Ρ37 (640 mg, 1.21腿 ol, 8.8%) を得た。
APCI-MS: m/z 531 [M + H]+
'Η NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.69 (s， 9H), 2.60 (s, 3H), 2.64 (s， 3H)， 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, m), 7.15 (brs, 1H), 7.98 (d, 8.7 Hz, 1H).
参考例 38： (E)- 5- (2-ェチル -5， 7-ジメチル -3H-ィミダゾ [4, 5-b]ピリジン- 3 -ィルメチ ル)— - (メトキシカルポニル)ビニル]インド一ル—卜カルボン酸 tert—プチルェステル（化 合物 P38)
化合物 P37(496mg, 0.935腿 ol)を THFに溶解し、トリェチルァミン (0.392 mL， 2.81mmol), アクリル酸メチル （0.253 mL， 2.81画 ol) 及びトリー o-トリルホスフィン （56.9 mg, 0.187 腿 ol) を加え、 反応系を脱気し、 酢酸パラジウム （21.0 mg, 0.0935腿 ol) を加え、 加醒 流下で 6時間攪拌した。 反応混合物を Mffi謹し、 残渣に鳜口重曹水を加えて酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を無水薩マグネシウム ^通させた後、 減圧謹した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =50： 50)にて精製し、化合物 P38
(387 mg, 0.792腿 ol, 84.7%) を得た。
APCI-MS: m/z 489 [M + H]+
¾ NMR (CDC13) d (ppm)： 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)， 1.67 (s, 9H)， 2.60 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.78 (q， J ='7.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H)， 5.53 (s, 2H), 6.31 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (ra, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
参考例 39： (E)_3- [5-(2-ェチル - 5， 7-ジメチル- 3H-イミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3-ィルメチ ル)- 1H-ィンドーリ 2-ィル]ァクリル酸 (化合物 P39)
ィ匕合物 P38 (357 mg, 0.731 mmol) をエタノール （3.7 mL) に溶解し、 2 mol/L水酸化ナ トリウム水溶液 (3.7 mL) を加え、 50 で 1時間攪拌した。 反応混合物に 1 mol/L塩酸を 加えて pHを 6付近に調整し、析出した 結晶をろ取し 難した後、エタノール— DMF (2： 1) から再結晶し、 化合物 P39 (223 mg, 0.596 mmol, 81.5%) を得た。
APCI-MS: m/z 375 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6)5(ppm)： 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.51 (6H, DMS0のピークとォ一バー ラ、リっ , 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.42 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.94 (s, 1H)， 7.03 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H)， 11.54 (s, 1H)， 12.30 (br.s， 1H).
参考例 40： 5- (2-ェチ 5, 7 -ジメチル- 3H-イミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3-ィルメチル) -1H-ィ ンドール- 2-力ルポアルデヒド （化合物 P40) ' 工程 1
,化合物 P 及び N, ^ジメチルヒドロキシルァミンを用い、 実施例 1 と同様の方法により 5- (2-ェチル -5， 7 -ジメチリ卜 3H -イミダゾ [4, 5-b]ピリジン - 3 -ィルメチル) メチル -N-メト キシインドール- 2-カルポキサミドを得た （収率 75%) 。 ■ 工程 2 '
水素化リチウムアルミニウム （160 mg, 4.21 mmol) を THF (35 mL) に懸濁し、 -10 に て工程 1 で得られた 5 - (2 -ェチ 5, 7 -ジメチ 3H-イミダゾ [4,5 - b]ピリジン - 3 -ィルメチ ル)- N-メチト N-メトキシインドール- 2 -カルボキサミドを数回に分けて加えた。 -10 °Cで 2 時間攪拌した後、反応混合物に水（0.16 ）、 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (0.16mL)、 水 （0.54 mL) を順次加えた。 體した舞機塩をろ別し、 酢酸ェチルで数回洗浄した後、 ろ 液を減圧職した。 残'渣をエタノールージイソプロピルェ一テル （3: 1) から再結晶し、 化 合物 P40 (582 mg, 1.75 n iol, 91.4 ) を得た。
APCI-MS: m/z 333 [M + ¾ NMR (CDClg) δ (ppm)： 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2,80 (q, J = 7. Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (brs, 1H), 9.19 (brs, 1H), 9.81 (s, 1H).
参考例 41： 2 - [o!-(tert-ブトキシカルボ二ルォキシ)ベンジル] -5- (2-ェチル -5, 7 -ジメチル 署ィミダゾ [4， 5-1〕]ピリジン- 3-ィルメチル)ベンズィミダゾーリトトカルボン酸 tert-ブチ ルエステル (化合物 P41a) 及び 2- [α -（tert-ブトキシカルポニルォキシ)ベンジル] -6- (2- ェチル -5， 7 -ジメチル- 3H-ィミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3-ィルメチル)ベンズィミダゾ一ゾトト カルボン酸 -ブチルエステル （化合物 P41b)
工程 1
3,4—ジァミノ.トルエン （500 mg, 4.10 mmol) にオルトギ酸トリメチル （10 mL) 及び^ トルエンスルホン酸 1フ 口物 (78 mg, 0. 1 mmol) を加え、 室温で終夜攪拌した。 Igf口重曹 水で反応を停止し、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧纖した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 90： 10) にて精製し、 5 -メチルベンズイミダゾ一ル （543 mg， 4.10 mmol, 100%) を得た。 ¾匪 R (CDC13) (5 (ppm): 2.48 (s, 3H)， 7.12 (dd, J = 1.1, 8.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.57
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).
工程 2
工程 1で得られた 5 -メチルベンズイミダゾ一ル (3.46 g, 26.1 mmol) のジクロロメタン 溶液（30'DiL) に、 ジ- プチルジ力一ポネート （6.26g， 28.7 mmol) 、 DMAP (319 mg, 2.61 mmol) を加え室温で 1時間攪捽した。 水を加えて反応を停止し、 クロ口ホルムで 3回抽出し た。有機層を ロ重曹水及び! ^口^ Kで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで纖させた。 減圧 ¾した後、 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 80： 20) にて精製し、 5 -メチルベンズイミダゾーリトトカルボン酸 /e/ -ブチルエステル及び 6 -メチルベンズィミダゾーリトトカルボン酸 ブチルエステルの混合物 (1： 1) (5.36 g， 23.1 mmol, 88%) を得た。
APCI-MS: m/z 233 [M + H]+
¾NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.69 (s， 9H), 2.47 (s， 1.5H), 2.50 (s， 1.5H), 7.12-7.22 (m, 1H), 7.56 (s， 0.5H), 7.65 (d, J = 8. Hz, 0.5H), 7.82 (s, 0.5H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 0.5©， 8.34 (s, 0.5H) , 8.38 (s, 0.5H) .
工程 3
工程 2で得られた 5 -メチルベンズイミダゾー カルボン酸 ブチルエステル及び 6-メヂルベンズイミダゾール-卜カルポン酸 /w7-ブチルエステルの混合物 (1： 1) (1.00 g, 4.30腿 ol) の THF溶液 (40 mL) に- 78 °Cで LDA (1.8 mol/Lヘプタン/ THF/ェチルベンゼ ン溶液， 3. 0 mL, 6.88醒01) を加えた。 30分間攪拌した後、 ベンズァルデヒド （0.525 mL, 5.16腿 ol) の THF溶液 (5 mL) を加えた。 -78 で 2時間攪拌した後、 水を加えて反応を 停止した。 反応混合物を酢酸ェチルで 3回抽出し、 無水硫酸マグネシウムで纖させた。 減 圧纖した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ぺキサン：酢酸ェチル =4： 1) にて精製し、 2 - [α - (ter卜ブトキシカルボニルォキシ)ベンジル] - 5-メチルベンズィミダゾ 一 JlH カルボン酸 (900 mg, 2.65 mniol, 62%) を得た。
-MS: m/z 339 [M + H]+
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.42 (s, 9H), 2.39 (s, 3H), 6.70 (s， 1H), 6.99 (s, 1H), 7.29
(s, 1H), 7.34-7.43 (m, 4H), 7.47-7.50 (m, 2H).
工程 4 , .
工程 3で得られた 2 - [o;-(tert-ブトキシカルボニルォキシ)ベンジル] -5-メチルベンズィ ミダゾール （100 mg, 0.30 iMol) のジクロロメタン溶液 (3 mL) にジ - /e -ブチルジ力一 ボネート （78.6 mg, 0.36賺 ol) 及び DMAP (3.7 mg, 0.03腿 ol) を加え室温で終夜攪拌し た。 水を加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を辦ロ重曹水及び辦ロ食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム 乞燥させ減圧謹し、 2-[0； - (tert -ブトキシカフレポ ニルォキシ)ベンジル] -5-メチルベンズイミダゾ一リ 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及 び I - [ ¾_ (tert -ブトキシカルポ二ルォキシ)ベンジル] -6-メチルベンズィミダゾール-ト力 ルボン酸 tert—ブチルエステルの混合物 (1： 1) (113 mg, 0.26 mmol, 86%) を得た。
APCI-MS: m/z 439 CM + H]+
¾NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.49 (s, 9H), 1.61 (s, 9H)， 2.47 (s, 1.5H), 2.48 (s， 1.5H) 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.70 (m, 1H).
工程 5
工程 4で得られた 2-[a- (tert -ブトキシカルポ二ルォキシ)ベンジル] -5-メチルベンズィ ミダゾ— 卜カルボン酸 tert -ブチルエステル及び 2— [ —（tert—ブトキシカルポ二ルォキ シ）ベンジル] -6-メチルベンズィミダゾ一ル-卜カルポン酸 tert -ブチルエステルの混合物 (1： 1) (113 mg, 0.26腿 ol) の四塩化炭素溶液 (5 mL) に ^プロモスクシンイミド （55.2 rag, 0:31腿 ol) 、 2,2' -ァゾビスイソプチ'ロニトリル （4.3 mg, 0.026腿 ol) を加え、 加 鐘流下 5.5時間攪拌した。 水を加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層 を水及び鱅ロ^ Kで洗浄した後、 無水鍾マグネシウムで纖させ、 減圧舊した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =90： 10) にて精製し、 5- ブロモメチル -2- [ a- (tert-ブトキシカルポニルォキシ)ベンジル]ベンズイミダゾール-ト カルボン酸 /er/ -ブチルエステル及び 6 -ブロモメチル -2 - [a- (tert -ブトキシカルポ二ルォ キシ)ベンジル]ベンズイミダゾ一ル-卜カルボン酸 /er /-ブチルエステルの混合物 (1： 1)
(80.6 mg, 0.16腿 ol， 60%) を得た。
APCI-MS: m/z 517 [M + H]+
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.48 (s, 9H), 1.62 (s, 4.5H), 1.66 (s, 4.5H), 4.63 (s， 2H), 7.31-7.38 (m, 6H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.75-7.83 (m, 1H).
工程 6
工程 5で得られた 5 -プロモメチト 2- [ひ-（tert-ブトキシカルポ二ルォキシ)ベンジル]ベ ンズィミダゾール -1-カルボン酸 /^/-ブチルエステル及び 6-ブロモメチル -2- [α -（tert -ブ トキシカルボニルォキシ)ベンジル]ベンズィミダゾール-トカルボン酸 ブチルエステ ルの混合物 （1 : 1) (365 mg, 0.700腿 ol) を DMF (7 mL) に溶解し、 2-ェチリ 5， 7 -ジメチ 3H-イミダゾ [4,5- b]ピリジン （137 mg， 0.78腿 ol) 及び水酸化リチウム 17j ^口物 (38.2 mg, 0.910譲 ol) を加えて室温で 3時間攪拌した。 水を加え反応を停止し、 酢酸ェチルで 3 回抽出した。有機層を水及び飽和食^ で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減圧纖し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1： 3) にて精製し、 化合物 P41a及 匕合物 P41bの混合物 (1： 1) (181 mg, 0.30腿 ol, 42%) を 得た。
APCI-MS: m/z 612 [M + H]+
¾ NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.26 (t, J = 7. Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.59 (s, 4.5H), 1.66 (s， 4.5H), 2.78 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 5.55-5.58 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 5H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 1H).
例 2： 5- (2-ェチリ 5， 7 -ジメチ 3H -イミダゾ [4， 5_b]ピリジン - 3-ィルメチル) - 1H-ベ ンズイミダゾ一リ 2 -ィルピリジン- 4-ィルメチリトトカルボン酸 tert -ブチルエステル（化合 物 P42)
工程 1 ' - #例 7の工程 3で得られた 4- (2-ェチル -5， 7 -ジメチリ 3H-ィミダゾ [4, 5 - b]ピリジン- 3 - ィルメチル) -1,2 -フエ二レンジァミン (0.400 g， 1.35腿 ol)にオルトギ酸トリメチル (3.0 ml)及びパラトルエンスルホン酸 1 τΚΙ口物 (0.0'266 g, 0.1 腿 ol)を加え、 30分間攪拌した。 辦ロ重曹水を加え反応を停止した後、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 無水難マグネシウムで乾 燥させ減圧濃縮した。残渣のジクロロメタン溶液にジ- tert -プチルジカルボナート（0.325 g, 1.49腿 ol)及び DMAP(0.0171 g， 0.14應 ol)を加え室温で 3.5時間攪拌した。 水を加えて反 応を停止し、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を赫ロ重曹水、 經ロ爐水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減圧 ¾した。 残澄をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酉乍酸ェチリレ =1： 3) にて精製し 5— (2 -ェチル— 5, 7 -ジメチルー 3H -イミダゾ [4, 5-b]ピリジン- 3 -ィルメチル) - 1H-ベンズイミダゾ一ル- 1 -力ルボン酸 tert-ブチルエステ ル （0.298 g, 0.74廳 ol, 54%) を得た。
APCI-MS: m/z 405 [M + H]+
¾ NMR (CDC13) δ ( pm)： 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.68 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.57 (s, 0.7H) , 5.60 (s， 1.3H), 6.90 (s, 1H)， 7.19-7.21 (m, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 0.66H)', 7.89 (d， J = 8.6 Hz, 0.34H), 8.41 (s， 1H).
工程 2 ' '
アルゴン雰囲気下、 工程 1で得られた 5- (2 -ェチル -5， 7-ジメチリ 3H-イミダゾ [4, 5-b]ピ リジン - 3 -ィルメチル) - 1H -べンズイミダゾ一ル- 1-カルボン酸 tert -ブチルエステル (0.200 g， 0.49腿 ol)の THF溶液に- 78 °Cで LDA (0.500 mL, 0.88腿 ol) を加え、 30分間攪拌した。 次いでピリジン- 4 -力ルポアルデヒド （56.3 ill, 0.59 mmol) の THF溶液 (0.50 raL) をカロ え、 - 78 °Cで 1時間攪拌し、 水を加えて反応を停止した。 反応混合物を賺ェチルで 3回抽 出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで誦させた。 減圧 した後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =19： 1)にて精製し、化合物 P42 (0.150 g, 0.29 mmol, 60%) を得た。
APCI-MS: m/z 513 [M + H]+ 'Η NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H)， 1.42 (s, 9H), 2.50 (s, 6H)， 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 5.51 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (s， 1H), 7.41 (d, J = 5.8, 2H), 7.47 (d, J 二 8.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
参考例 43： 5 -クロロ- 2， 7-ジメチルイミダゾ [4， b-b]ピリジン （化合物 P.43)
W098/02442記載の方法に従って合成した 2-アミノ -6-ク口口- 4-メチル -3 -二トロピリジン (1.2 g, 6.40 mmol) をエタノール （65 mL) に溶角早し、 塩化スズ ·2ζΚί口物 (4.33 g， 19.2 IMiol)を加えて 75 °Cにて 2時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルにて した後、 3mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、 析出した不溶物をセライトろ過し、 酢酸ェチルにて洗浄し た。 ろ液を水、.赫ロ^ Kの順で分液洗浄し、 無水 «マグネシウムにて享纖後、 «下で 謹した。 続いて、 残渣にポリリン酸 (15.3 g) 及び 酸 (1.72 mL, 30.0. mmol) を加えて 80 にて 3'時間攪拌した。 反応混合物をラ X*中へと移した後に、 攪拌下にて炭酸ナトリウ ム （11.4 g, 0.108 mol) を少しずつ加えた。 その後 28%アンモニア水溶液を加えて pH=9に 調節し、 そのまま 1時間攪拌した。 析出した ffil吉晶をろ取し、 水で洗浄した後、 得られた結 晶を 40 °Cにて一 B鎮空乾燥させることにより化合物 P43 (395 mg, 34¾) を得た。
ESI-MS: m/z 182 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.49 (s, 3H), 3.33 (s， 3H), 7.07 (s， 1H), 12.74 (brs, 0.5H), 12.76 (brs, 0.5H) .
例 44： 5 -メトキシ -2， 7 -ジメチルイミダゾ [4， 5-Λ]ピリジン （化合物 P44)
W098/02442記載の方法に従って合成した 2 -アミノ- 6-メトキシ- 4-メチリ 3-二ト口ピ'リジ ン （925 mg， 5.05 mmol) をエタノール （40 mL) 及ぴ¾髓ェチル （10 mL) に溶角早し、 10%パ ラジウム炭素 （50%含水、 1.07 g, 0.505 mmol) を加え、 τΚ素ガス気流下室温にて 1時間攪 拌した。 固形物をセライトろ過した後、 ろ液を ΕΕ下で髓した。 続いて、 残渣にポリリン 酸 （12.9 g) 及び 酸 (1.45 mL, 25.2 mmol) を加えて 80 °Cにて 3時間攪拌した。 反応混 合物を氷水中へと移した後に、 攪拌下にて炭酸ナトリウム （9.63 g, 90.8 mmol) を少しず つ加えた。 その後 28%アンモニア水溶液を加えて pH=9に調節し、 そのまま 1時間攪拌した。 析出してきた粗結晶をろ取し、 水で洗浄した後、 得られた結晶を 40 °Cにて一 «空乾燥さ せることにより化合物 P44 (490 mg, 55%) を得た。
ESI-MS: m/z 178 [M + H]+
¾靈（DMS0— d6) δ (ppm)： 2.40 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.80 (s， 3H), 6.39 (s, 1H), 12.30 (bs， 0.5H), 12.47 (bs, 0.5H) . ' _ 参考例 5： 2 -メトキシ- 5, 7 -ジメチルイミダゾ [4, 5- ]ピリジン （化合物 P45)
2， 3 -ジアミノ- 4, 6-ジメチルピリジン （3.00 g, 21.9腿 ol) を、 酢酸 (3.5 mL) 及びテト ラメトキシメタン （3.5 mL) 中に懸濁させ、 80 にて 3.5時間攪拌した。 析出物をろ過、 水で洗浄し、ろ液にクロ口ホルムを加えて分液した。水層に辦ロ重曹水を加えて中和した後、 析出した結晶をろ過、 水で洗浄することにより化合物 P45 (930 mg, 24%) を得た。
ESI-MS: m/z 178 [M H]+
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.54 (s, 3H), 2.62 (s， 3H), 4.19 (s， 3H), 6.79 (s， 1H), 13.32 (brs, 1H).
%例 46： 2, 5 -ジメチリ！/" 7-トリフルォロメチル- 3H-ィミダゾ [4， 5-b]ピリジン (化合物 P46) US5446160記載の方法に準じ、 ェチルァセトイミデ一ト霞塩 (1.24 g， 10.0 mmol) を 1，2 -ジクロロェタン （50 ） に懸濁し、 1， 1,1 -トリフルォロ- 2， 4 -ペンタジオン （3.64 mL， 30.0腿 ol) 、 アミノアセトニトリル ¾塩 (92.5 mg, 10.0 mmol) 及びジイソプロピルェ チルァミン（5.23mL， 30.0 mmol) を加えて 6時間加熱還流した。反応混合物を減圧 し、 残渣に 1.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性を pH=7に調節した。 クロ口ホルム で 4回抽出し、 有機層を赫ロ滅水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム 通させ、 減圧謹 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：クロ口ホルム =5： 95) で精製し、 得られた固体を:夕ノール—ジイソプロピルエーテルから再結晶し、 化合物 P46
(653 rag, 3.03 mniol, 収率 30%) を得た。
ESI-MS: m/z 216 [M + H]+
¾ NMR (CDCI3) δ (ppm)： 2.79 (s， 6H), 7.32 (s, 1H), 12.6 (brs, 1H).
参考例 47： 7-メトキシ- 2, 5-ジメチル- 3H -イミダゾ [4, 5-b]ピリジン （化合物 P47)
[ケミカル，アンド ·ファーマシューティカル ·ブリティン (Chera. Pharm. Bull) 、 1983 年、 31巻、 p.2288-2295] 記載の方法によって合成した 7_クロ口- 2， 5 -ジメチリ 3H-イミダ ゾ [4，5-b]ピリジン （218 mg, 1.20 mmol) をメタノール （2.0 mL) に懸濁し、 28%ナトリウ ムメ卜キシドーメタノール溶液 (3.0 mL) を加えて、 マイクロ波合成装置を用いて 155 で 3時間反応させた。 反)^液に 1.0 mol/L «を加えて液性を pH=9に調節し、 塩化ナトリウム を加えてクロ口ホルムで 5回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで纖させ、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノー ：クロ口ホルム =3 :97) で精製し、 化合物 P47 (88.9 mg, 0.0502 mmol, 収率 42%) を得た。
ESI-MS: m/z 178 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) <5 (ppm)： 2.41 (s, 3H), 2.44 (s， 3H), 3.98 (brs, 3H), 6.60 (brs, 1H), 12.4 (brs, 1H).
実施例 1 ： 5- (2-ェチル -5, 7-ジメチル- 3H-イミダゾ [4,5- b]どリジン- 3-ィルメチ ル) - N- [2- (ピロリジン-トイル)ェチル]インドール- 2 -カルボキサミド (化合物 1)
ィ匕合物 P2 (385 mg, 1.00 mmol) を THF— DMF (2： 1) (9.0 mL) に溶解し、 卜 (2-ァミノ ェチル）ピロリジン （188 ill, 1.50 mmol) 、 EDC (383 mg, 2.00 mmol) 及び卜ヒドロキシ ベンゾトリアゾール水和物 (153 mg, 1.00 mmol) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応混合 物を減圧 «し、 残渣に水及び纏口重曹水を加えてクロ口ホルムで 2回抽出した。 有機層を 颜口^水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム 纖させた後、 減圧謹した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：クロ口ホルム =20： 1) にて精製し、 さらに エタノールから再結晶し、 化合物 1 (226 mg, 0.508 mmol, 収率 50.8%) を得た。
APCI-MS: m/z 445 [M I B +
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.27 (t， J = 7.6 Hz, 3H), 1.78 (m， 4H), 2.54 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.56 (m， 2H), 5.52 (s, 2H), 6.74 (d， 1.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.87 (brs, 1H).
融点： 249-251 。C ( ） '
実施例 2： 5 - (2 -ェチル- 5， 7 -ジメチル- 3H-イミダゾ [4， 5_b]ピリジン -3-ィルメチル) -N- (2 - メチルプロピル)ィンドーリト 2-力ルポキサミド （化合物 2) '
イソブチルアミンを用い、 rnmmiと同様の方法によりィ匕合物 2を得た。得られたィ匕合物
2をエタノールから再結晶させた （収率 62%) 。
APCI-MS: m/z '404 [M + H] +
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H)， 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.84 (m, 1H)， 2.5l '(6H, DMS0のピークとオーバ一ラッカ， 2.79 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.09 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.06 (s, 1H), 7.35 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s， 1H), 8. 0 (t, J = 5.6 Hz, 1H)， 11.56 (brs, 1H).
融点： 254-257。C ' 実施例 3 ： 5- (2-ェチル -5， 7-ジメチル- 3H-イミダゾ [4.， 5-b]ピリジン- 3-ィルメチ ル)- N- [3- (ピロリジン-トイル)プロピル]インドーリ 2-力ルポキサミド (化合物 3)
'卜 (3-アミノプロピル)ピロリジンを用い、実施例 1と同様の方法により化合物 3を得た (収 率 59%) 。
APCI-MS: m/z 459 [M + ¾ +
¾腿 (CDC13) δ (ppm)： 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.75-1.95 (ηι， 6H), 2.59 (ιϊι, 4H),, 2.60 (s， 3H), 2.63 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.59 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 1.6, 8. Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H}, 7.37 (s, 1H), 8:70 (brt, J = 9.0 Hz, 1H), 9.61 (brs, 1H) .
実施例 ： 5- (2-ェチル -5， 7-ジメチル- 3H-イミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3-ィルメチ ル) -2- [4. -（ピロリジン一 1一ィル）ピペリジン - 1 -ィルカルボニル]ィンドール (化合物 4)
4- (ピロリジン-トイル)ピぺリジンを用い、 難例 1 と同様の方法により化合物 4を得た (収率 67%) 。
APCI-MS: m/z 485 [M + H]+ '
'HNMR (CDC13) δ (ppm)： 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)， 1.59 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.59 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.64 (s， 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H)， 4.56 (m, 2'H), 5.55 (s， 2H), 6.64 (d， J = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H)， 8.02 (brs, 1H).
実施例 5.： 5- (2 -ェチル -5, 7 -ジメチル- 3H「イミダゾ [4, 5-b]ピリジン- 3-ィルメチリレ)- N-(l - ェチルピロリジン- 2-ィルメチル)ィンドール- 2-力ルポキサミド (化合物 5)
卜ェチト 2_ (アミノエチル）ピロリジンを用い、 実施例 1 と同様の方法により化合物 5を 得た （収率 63%)
APCI-MS: m/z 459 [M + H] +
'HNMR (DMS0-d6) <5 (ppm)： 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.60 (m， 3H}, 1.78 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.88 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.82 (m, 1H), 2.99-3.15 (m, 2H), 3.40. (m, 2H), 5.49 (s， 2H), 6.94 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (s， 1H), 8.29 (t, J = 5. Hz, 1H), 11.06 (brs, 1H).
実施例 6： 5 - (2-ェチ 5， 7 -ジメチ J 3H -イミダゾ [4， 5 - b]ピリジン - 3_ィルメチル) -N-メチ ル— N - (卜メチルピペリジン - 4-ィル)ィンドーリト 2-カルボキサミド (化合物 6)
4-メチルァミノ-卜メチルビペリジンを用い、 実施例 1 と同様の方法により化合物 6を得 た （収率 29%)'。 '
APCI-MS: m/z 459 [M + H]+ '
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.51 (6H, DMSOのピークとォ一バーラッフ)， 2.78 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.01 (brs, 3H)， 4.23 (brs, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.74 (brs， 1H), 6.95 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8. Hz, 1H), 7.29 (s， 1H), 7.36 (d， 8.4 Hz, 1H), 11.52 (brs, 1H).
実施例 7： 5- (2-ェチル -5, 7-ジメチル -3H-ィミダゾ [4, 5-b]ピリジン- 3 ィルメチ ル)- N- {3- (ジメチルアミノ）プロピル }インド一リト 2-力ルポキサミド （化合物 7)
3 - (ジメチルァミノ）プロピルアミンを用い、 実施例 1と同様の方法により化合物 7を得た (収率 39%)
APCI-MS: m/z 433 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) <5 (ppm)： 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.65 (ra, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (6H， DMSOのピ一クとォ一ノ—ラッフ ， 2.78 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 11.58 (brs, 1H).
実施例 8：卜 {5- (2-工チル -5， 7 -ジメチリ 3H -イミダゾ [4， 5 - b]ピリジン - 3 -ィルメチル)イン ドール _2_力ルポ二ル}ピペリジン- 4一カルボキサミド (化合物 8)
イソ二ペコタミドを用い、 実施例 1と同様の方法により化合物 8を得た （収率 29%) 。 APCI-MS: m/z 459 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.77 (brd, J = 11.0 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.51 (6H, DMSOのピークとオーバ一ラッフ)， .78 (q, J = 7.4 Hz, 2H}, 3.02 (brs, 2H), 4.38 (brd, J = 13.4 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.80 (brs, 1H), 6.94 (s, 1H}, 7.06 (d， J = 8. Hz, 1H)， 7.27-7.37 (m, 3H), 11.56 (brs, 1H). 実施例 9： 5- (2 -ェチル- 5, 7-ジメチル- 3H-イミダゾ [4， 5 - b]ピリジン- 3 -ィルメチル) _N -（ピ リジン- 4-ィルメチル)ィンドーリト 2 -力ルポキサミド （化合物 9)
4_ (アミノメチル)ピリジンを用い、実施例 Γと同様の方法により化合物 9を得た (収率 31%)。 APCI-MS: m/z 439 [M + H]+ ¾丽 (DMS0-d6) δ (ppra)： 1.19 (t, J = 7. Hz, 3H), 2..51 (6H, DMSOのピークとオーバ一 ラッフ：)， .78 (q, J = 7. Hz, 2H), 4.52 (d, J - 3.8 Hz, 2H), 5.50 (s， 2H), 6.95 (s, ■1H), 7.02 (dd， J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.29-7.43 (m, 4H), 8.50 (m， 2H), 9.10 (t, J = 3.8 Hz, 1H)， 11.67 (brs, 1H).
実施例 10： 5- (2-ェチル - 5,7-ジメチル- 3H-イミダゾ [4,5- b]ピリジン- 3-ィルメチ ル)一 2 - [4- (卜メチルピペリジン- 4 -ィル)ピぺラジン- 1-ィルカリレポニル]インドール (化合物 10)
卜 (卜メチルピペリジン - 4-ィル）ピぺラジンを用い、 実施例 1 と同様の方法により化合物 10を得た （収率 33%)
APCI-MS: m/z 514 [M + H]+
'Η NMR (DMS0-d6) <5 (ppm)： 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.64-1.87 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.51 (10H, DMSOのピークとォ一ノ—ラッフ：), 2.72-2.82 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 5.50 (s， 2H), 6.71 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H)， 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.57 (brs, 1H).
実施例 11： 5-(2-ェチル -5, 7-ジメチル -3H-イミダゾ [4， 5- b]ピリジン- 3-ィルメチル) -2- (4- ヒドロキシピペリジン- 1-ィルカルボニル)インドール （化合物 11)
. 4-ヒドロキシピペリジンを用い、実施例 1と同様の方法により化合物 11を得た (収率 54%)。 APCI-MS: m/z 432 [M + H]+ .
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.51 (6H, DMSOのピークと才ーバーラップ）， 2.78 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.85 (m, 1H)， 4.04 (m, 2H), 4.80 (d, J 1 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H)， 6.70 (s, 1H), 6.95 (s， 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H).， 7.27 (s, 1H), 7.35 (d， J = 8. Hz, 1H), 11.55 (brs, 1H). 実施例 12 ： 5- (2_ェチル -5, 7-ジメチル- 3H-イミダゾ [4, 5-b]ピリジン- 3-ィルメチ ル) - N - {2- (ジメチルアミノ）工チル }インドール- 2 -力ルポキサミド (化合物 12)
N，N -ジメチルエチレンジァミンを用い、実施例 1と同様の方法により化合物 12を得た（収 率 54¾) 。
APCI-MS: m/z 419 [M +
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.17 (s, 6H)， 2, 39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 (6H, DMSOのピ一クとォ一バーラッフ), 2.78 (q, J = 7. Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H)， 11.55 (s, 1H).
実施例 13： 5- (2-ェチル - 5,7-ジメチル -3H-イミダゾ [4， 5- b]ピリジン- 3-ィルメチ ル) -N- {2- (ジェチルァミノ）ェチル }ィンドート 2 -力ルポキサミド （化合物 13)
N, N-ジェチルエチレンジアミンを用い、実施例 1と同様の方法により化合物 13を得た（収 率 50%) 。
APCI-MS: m/z 447 [M + H]+
¾NMR (DMS0-d6) <5 (ppm)： 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.19 (ί, J = 7.4 Hz, 3H), 2.51 (8H, DMSOのピ一クとオーバーラッフ：)， .78 (q, J = 7. Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H)， 11.56 (s, 1H).
実施例 14： 5- (2-ェチル -5, 7-ジメチル -3H-イミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3-ィルメチ ル)- 2 - [4- (トメチルピペリジン- 3-ィルメチル)ピぺラジン-トイル]ィンドール （化合物 14) ι-α-メチルビペリジン- 3-ィルメチル)ピぺラジンを用い、 実施例 1 と同様の方法により 化合物 14を得た (収率 31%) 。
APCI-MS: m/z 528 [M + H]+
'Η NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.82 (m, 1H)， 1.20 (t, J = 7. Hz, 3H), 1.40-1.85 (m, 6H)， 2.12 (s， 3H), 2.14 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.51 (10H, DMSOのピークとォ一バーラッフ：)， 2.61 (m, 1H), 2.73-2.82 (m, 3H), 3.70 (brs, 4H), 5.50 (s, 2H), 6.70 (s， 1H), 6.94 (s， 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8. Hz, W, 11.57 (s, 1H). 実施例 15 ： ェチル - 5,7-ジメチル -3H-イミダゾ [4,5-b]ピリジン- 3-ィルメチ ル) -2 - [ (4—モルホリノピぺリジン- ィル)力ルポニル]ィンドール （化合物 15)
4- (ピペリジン- 4-ィル)モルホリンを用い、 実施例 1と同様の方法により化合物 15を得た (収率 23 ) 。
APCI-MS: m/z 501 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20 (t, J = 7. Hz, 3H)， 1.37 (m， 2H), 1.82 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.51 (6H, DMSOのピークとオーバ一ラッフ)， 2.77 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.00 (brs, 2H)， 3.29 (m, 1H)， 3.56 (m, 2H), 4.39 (brd, J = 13.0 Hz, 2H)， 5.50 (s, 2H), 6.70 (s， 1H)， 6.94 (s, 1H)， 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 11.54 (brs, 1H).
実施例.16： 5- (2-ェチリ 5, 7—ジメチル- 3H -イミダゾ [4, 5-b]ピリジン- 3 -ィルメチル) -N- (2 - フルォロェチル)ィンドール- 2_力ルポキサミド （化合物 16)
化合物 P2 (117 mg, 0.304腿 ol) を DMF (1.5 mL) に溶解し、 2—フルォロェチルアミ：^ 酸塩 (45. mg, 0.456腿 ol) 、 EDC (87.4 mg, 0.456画 1) 、 1-ヒドロキシベンゾ卜リア ゾ一ル水和物 （46.5 mg, 0.304腿 ol) 及びトリェチルァミン （84.7 l, 0.608醒 ol) を 加え、 室温で終碰拌した。 反応混合物を減圧謹し、 残渣に水及び辦ロ重曹水を加えてク ロロホルムで 2回抽出した。 有機層を ロ偷 Kで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで纖さ せた後、 ME した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：クロ口 ホルム =20： 1)にて精製し、さらにエタノールから再結晶し、化合物 16 (62.4 mg, 0.159匪 ol， 収率 52.1%) を得た。
APCI-MS: m/z 394 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.51 (6H, DMS0のピークとォ一バ一 ラッフ：)， 2.78 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.50—3.65 (m, 2H), 4.54 (dt, J = 47.0, 10.1 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.99-7.07 (m, 2H)， 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.41 (s, 1H), 8.65 (brs, 1H), 11.60 (brs, 1H).
実施例 17： trans-5-(2_ェチル - 5，7-ジメチル- 3H-イミダゾ [4，5- b]ピリジン- 3-ィルメチ ル)- N- (2-ヒドロキシシクロへキシル)インドール- 2-力ルポキサミド （化合物 17)
trans- 2-アミノシクロへキサノ一ル雄塩を用い、 実施例 16 と同様の方法により化合物 17を得た （収率 35%) 。 ' APCI-MS: m/z 446 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) 6 (ppm)： 1.19 (t, J = 7. Hz, 3H), 1.23.(m, 4H), 1.64 (brs, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.51 (6H, DMS0のピークとオーバーラッフ)， 2.78 (q, J = 7. Hz! 2H), 3.40 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 4.61 (d， J = 5.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 6.94 (s， 1H), 6.99 (d, J = 8. Hz, 1H), 7.07 (s, 1H)， 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s， 1H), 8.04 (d， J = 7.7 Hz, 1H), 11.52 (brs, 1H).
実施例 18： 5 - (2-ェチル - 5， 7 -ジメチル- 3H-イミダゾ [4,5 - b]ピリジン- 3-ィルメチ ル) - N-[l- (卜ヒドロキシ)シク口へキシルメチル]インドー 2 -力ルポキサミド（化合物 18) 卜アミノメチ シクロへキサノール疆塩を用い、 実施例 16と同様の方法により化合 物 18を得た （収率 77%)。
APCI-MS: m/z 460 [M +
¾ NMR '(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.19 (t, J = 7. Hz, 3H), 1.30-1.60 (m, 8H), 2.51 (6H, DMSO のピークとオーバーラッフ)， 2.78.(q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H), 4.35 (s, 1H)， 5.49 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.00 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.34 (d， J = 8. Hz, 1H), 7.41 (s， 1H), 8.11 (i, J = 5.9 Hz, 1H), 11.60 (brs, 1H).
19： 5- (2-ェチト 5, 7 -ジメチ SI!-イミダゾ [4,5- b]ピリジン- 3 -ィルメチル) -N ァザビシク口 [2.2.2]ォクト- 3-ィル)ィンドーリ 2 -カルボキサミド (化合物 19)
3 -ァミノキヌクリジン 2髓塩を用い、雄例 16と同様の方法により化合物 19を得た (収 率 45%) 。
APCI-MS: m/z 457 [M + H]+
'ΗΝΜ (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H)， 1.31 (m, 1H), 1.58 (m， 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.51 (6H， DMSOのピークとォ一バーラッフ：), 2.68-2.39 (m, 7H), 3.11 (m, 1H), 3.95 (brs, 1H), 5.49 (s, 2H), 6.94 (s， 1H), 7.00 (d, J = 8.4Hz， 1H), 7.18 (s， 1H), 7.34 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s， 1H), 8.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.53 (brs, 1H). 実施例 20 :.5- (2-ェチル- 5， 7-ジメチル- 3H-イミダゾ〔4,5- b]ピリジン- 3-ィルメチ ル)— 2 - (4， 4ージフルォロピペリジンー卜ィルカルポニル)ィンドール （化合物 20)
4， 4-ジフルォロピペリジンを用い、 実施例 16と同様の方法により化合物 20を得た （収率 65%) 。 '
APCI-MS:' m/z 452 [M + H] +
'Η NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.06 (m, 4H), 2.51 (6H, DMSOのピ ークとオーバーラッカ， .78 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.80 (brs, 4H)， 5.51 (s, 2H), 6.80 (s， 1H), 6.95 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s， 1H)， 7.38 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 11.61 (brs, 1H).
実施例 21 : 5- (2-ェチル -5,7-ジメチル- 3H-イミダゾ [4， 5- b]ピリジン- 3-ィルメチ ル)- 2-{4 - (tert-ブトキシカルボ二ル）ピぺラジン- 1 -ィルカルポ二ル}インドール （化合物 21)
卜 (tert-ブトキシカルボ二ル)ピぺラジンを用い、 実施例 1と同様の方法により化合物 21 を得た （収率 81%) APCI-MS: m/z 517 [M + Η
Ή證 (DMSO-d6) (5 (ppm)： 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.41 (s， 9H), 2.51 (6H, DMSOのピ —クとォ一ノ一ラッフ：)， .78 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.40 (brs, 4H), 3.70 (brs， 4H), 5.51 (s, 2H)， 6.77 (s， 1H), 6.95 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s， 1H), 7.37 (d, 8.4 Hz, 1H), 11.60 (brs, 1H).
実施例 2： 5- (2-ェチリト 5， 7ジメチト 3H-ィミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3-ィルメチル) -2- (ピ ペラジン—1-ィルカリレポニル)インドール （化合物 22)
化合物 21 (127 mg, 0.249顧 ol) をクロ口ホレム (1.5 mL) に溶解し、 4 mol/L塩化水素 —酢酸ェチル溶液 (1.0 mL) を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧謹し、 残 渣に 3%アンモニア水を加えてクロ口ホルムで 2回抽出した。有機層を赫ロ^ で洗浄し、 無水碰マグネシゥム 纖させた後、 減圧猶した。 残'渣をェタノ一リレージイソプロピル エーテルから再結晶し、 化合物 22 (65.6 mg, 0.157腿 ol, 収率 64.1%) を得た。
- MS: m/z 417 [M + H] +
¾ NMR (DMS0-d6) 6 (ppm)： 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.51 (6H, DMSOのピークとオーバー ラ、リつ。), 2.68-2.82 (m 6H), 3.62 (m, 4H), 5.50 (s， ·2Η), 6.69 (s, 1Η), 6.95 (s, 1H), 7.06 (d, J - 8.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.55 (brs, 1H). 実施例 23： 1_{5- (2 -工チル- 5， 7-ジメチリ!/ ~3H-イミダゾ [4,5- b]ピリジン - 3 -ィルメチル)ィ ンドール- 2-カルボ二ル}ピペリジン- 4-力ルポン酸ェチルエステル (化合物 23)
イソ二ペコチン酸ェチルを用い、実施例 1と同様の方法により化合物 23を得た (収率 59%)。 APCI-MS: m/z 488 ' [M + H] +
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.23-1.30 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.62 (m, HI), 2.63 (s, 3H), 2.80 (q，. J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (brs, 2H)， 4.16 (q， J = 7.1 Hz, 2H), 4.50 (m, 2H), 5.55 (s， 2H), 6.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (s， 1H)'， 7.31 (dd, J = 8.4， 1.8 Hz, 1H), 7. 6-7.33 (m, 2H), 9.17 (brs, 1H).
実施例 24： [4- {5- (2 -ェチル- 5, 7-ジメチル- 3H -イミダゾ [4， 5-b]ピリジン - 3 -ィルメチル)ィ ンドート 2 -力ルポ二ル}ピぺラジン - 1 -ィレ]酉搬ェチレエステル （化合物 24)
(ピペラジン-トイル)薩ェチルを用い、実施例 1と同様の方法により化合物 24を得た (収 率 61%) 。
APCI-MS: m/z 503 [M + H]+ ¾腿 (DMS0-d6) δ ( pm)： 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 2.60 (s, 3H)， 2.63 (s, 3H), 2.65 (brs, 4H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.95 (brs, 4H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s， 1H), 7.05 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 9.72 (s, 1H).
実施例 25：卜 {5 - (2 -ェチル- 5, 7 -ジメチル- 3H -イミダゾ [4,5 - b]ピリジン - 3 -ィルメチル)ィ ンド一リ 2-カリレポ二ル}ピペリジン- 3-カルボン酸ェチルエステル （化合物 25)
二ペコチン酸ェチルを用い、 実施例 1と同様の方法により化合物 25を得た （収率 63%) APCI-MS: m/z 488 [M + H]+
¾ NMR (CDClj) δ (ppm)： 1.21-1.31 (m, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.58 (m, 1H)， 2.61 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H)， 3.28 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.54 (111, 1H), 5.54 (s, 2H), 6.71 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 6.90 (s， 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 9.29 (brs, 1H).
実施例 26： [3_{5 - (2_ェチル -5, 7 -ジメチ 3H-イミダゾ [4,5 - b]ピリジン- 3-ィルメチル)ィ ンドーリ 2 -力ルポ二ル}アミノ]プロピオン酸ェチルエステル （化合物 26)
ァラニンェチルエステル: »塩を用い、 実施例 16と同様の方法により化合物 26を得 た （収率 80%) 。
APCI-MS: m/z 448 [M + H3+
'HNMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.14-1.21 (m, 6H), 2.51 (6H, DMSOのピークとォ一バ一ラッフ λ 2.58 (t,' J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.49 (s， 2H), 6.95 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8. Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.52 (t, J = 5.9 Hz, 1H)， 11.60 (s, 1H).
実施例 27： 5- (2-ェチ 5， 7-ジメチ 3H-イミダゾ [4, 5-b]ピリジン - 3-ィルメチル) - N- (3- ォキソプチル)インドー 2 -力ルポキサミド （化合物 27) 及び 5 - (2—ェチリ卜 5， 7—ジメチル - 3H-ィミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3-ィルメチル) -N- (3 -ヒド口キシ- 3 -メチルプチル)ィンドー ル- 2-カルボキサミド (化合物 28)
化合物 26 (81.6 mg, 0.182顧 ol) を THF (5.5 mL) に溶解し、 0 °Cで: ^匕メチルマグネ シゥム一 THF溶液 (1 mmol/L, 1.1 mL) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物に！^口 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を纏口重曹水及び飽 和食 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃宿した。 残澄をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一 （メタノール：クロ口ホルム =20： 1) にて精製した。 先に溶出し た目的物を含むフラクションの濃縮残渣をエタノ一ルージィソプロピルェ一テルから再結 晶し、 化合物 27 (15.0 mg, 0.0359 mmol, 収率 13%) を得た。
APCI-MS: m/z 418 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.12 (s， 3H), 2.51 (6H, DMSOのピ —クとォ一バーラッフ■)， 2.69-2.82 (m, 4H>, 3.44 (m， 2H), 5.49 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.41 (t， J = 5.6 Hz, 1H), 11.57 (s, 1H). '
また、 後に溶出した目的物を含むフラクションの ¾Ιϋ残、渣をエタノール一 DMFから再結晶 し、 化合物 28 (30.9 mg, 0.0713 mmol, 収率 39%) を得た。
APCI-MS: m/z 434 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.14 (s， 6H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.51 (6H, DMSOのピークとオーバーラッフ)， 2.78 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 4,34 (s， 1H), 5.49 (s， 2H), 6.93-7.02 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s， 1H), 8.33 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 11.54 (s, 1H). '
実施例 28： (S)- 5- (2-ェチル- 5， 7-ジメチル -3H -ィミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3-ィルメチ ル) - N - {2- [2- (ヒドロキシメチル）ピ口リジン-トイル]ェチル }ィンドール- 2-力ルポキサミ ド （化合物 29)
工程 1 ' ，
市販の 2 -ヒドロキシェチルカルバミン酸 厂-ブチルエステリレ （1.50 g, 9.30 mmol) を ジクロロメタン （100. mL) に溶解し、 氷冷下、 トリェチルァミン （1.95 ， 14.0 mmol) 及 びメタンスルホニルクロリド （L08 mL, 14.0 mmol) を加え、 同? で 2時間攪拌した。 反 応混合物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を讎ロ偷 Kで洗浄した。 有機層を無 7K硫酸マグネシウムで纖させた後、 灘した。 次いで残渣をジクロロメタン （50 mL) に溶解し、 トリェチルァミン （1·95η!, 14.0 mmol) 、 L -プロリノール （2.75mL， 27.9 mmol) 及びテトラ- プチルアンモニゥムョ一ジド （5.15 g, 14.0 mmol) を加え、 室温にて終夜攪 拌した。 反応混合物をクロ口ホルムで «し、 水及び ロ偷 Kで洗浄し、 無水藤マグネ シゥム ¾ ^させた後、 減圧纖した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム：メタノ一ル： 2 mol/Lアンモニア一メタノール溶液 =40 : 1 : 1) にて精製し、 {2- [2 -（ヒド口キシメチル）ピロリジン-トイル]ェチル }カルバミン酸 -ブチルエステル (1.88 g， 収率 83%) を得た。
¾ NMR (CDCi3) δ (ppm)： 1.41 (s, 9H), 1.61—1.90 (m, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.68 (m， 1H), 2.89 (in, 1H), 3.19 (m， 2H), 3.32 (m 1H), 3.42 (dd, J = 3.3, 11.0 Hz, 1H}, 3.58 (dd, J = 3.8, 11.0 Hz, 1H), 5.02 (brs, 1H).
工程 2
工程 1 で得られた {2- [2 -（ヒドロキシメチル）ピロリジン- 1-ィル]ェチル }力ルバミン酸 ! ·ί-ブチルエステル (0.95 g, 3.88 iMol) を 1,4-ジォキサン （30 inL) に溶解し、 4 mol/L 塩化水素一 1,4-ジォキサン溶液 (30 mL) を加え、 室温にて 5時間攪拌した。 反応混合物を 減圧纖し、 [卜 (2 -アミノエチル)ピロリジン - 2-ィル]メタノール 2髓塩を得た。 この化 合物 ttlf製することなく次の反応に用いた。
工程 3 ,
5 - (2-ェチル -5, 7 -ジメチル- 3H-イミダゾ [4, 5 - ]ピリジン- 3-ィルメチル) -1H -ィンドール - 2 -力ルボン酸 (100 mg, 260 xmol) を THF (4 mL) 及ぴ排酸 (2 mL) に溶解し、 工程 2で 得られた [ト (2」アミノエチル）ピロリジン -2-ィル]メタノール 2髓塩 (170mg， 783 , EDC (100 mg, 521 xmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリァゾーリレ水和物 （40.0 mg， 296 zmol) 及び卜リエチルァミン （109 ΐ, 781 ^mol) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応混合物 を減圧?謹し、 クロ口ホルムで した。 これを水、 飽和重曹水及び食 SIロ^ 7Kで洗浄し、 無水 ^マグネシウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール： 2 mol/Lアンモニア一メタノール溶液 =30 : 1 : 1) にて精製し、 化合物 29 (89 mg, 収率 72¾) を得た。
ESI-MS: m/z 475 [M + H]+
'HNMR (DMS0-d6) <5 (ppm)： 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.49-1.81 (m, 4H), 2.21 (q, J = 8.6, 16.0 Hz, m)， 2.45 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H)， 2.94 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.24 (m， 1H), 3.39-3.47 (m, 4H), 4.38 (brs, 1H), 5.49 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.00 (s, 1H)， 7.03 (brd, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 11.5 (s， 1H).
実施例 29：化合物 30〜化合物 98の合成 化合物 P2 (19 mg, 0. 050 mmol) を DMF (0.90 mL) に溶解し、 1 -ヒドロキシベンゾトリア ゾール水和物の DMF溶液 (1.0 mol/L, 0.075 mL) 、 相当する 1級ァミンまたは 2級ァミン のクロ口ホルム溶液 (1.0 mol/L, 0. 10 mL) 及び EDCレジン （約 1.4 mmol/g, 140 mg, .ポリ マーラボラトリ一ズ社製） を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応の終結を薄層クロマトグ ラフィ一で確認した後、反応混合物中のレジンをろ別し、溶媒を留去した。残渣に DMF (0. 80 mL) 、 N-メチルイサト酸無水物ポリスチレン （約 2. 0腿 oI/g， 150 mg, ノババイオケム社製） 及びトリス (2-アミノエチル)ァミンポリスチレン （1%ジビニルベンゼン共重合体， 約 3.40 醒 ol/g, 44 mg, ノババイオケム社製） を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応混合物中のレジ ンをろ別し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー（ボンデシル SCX，バリアン社製； mol/L ァンモニァ—メタノ一ル溶液で溶出） にて精製し、 化合物 30〜化合物 98を得た。
ィ匕合物の構造と分析値 (APCI-MS) は第 2表 （1) 〜 （8) に記した。
実施例 30： 2-シクロペンチル -5- (2-ェチリ 5, 7-ジメチ卜 3 イミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3 - ィルメチル) -1/ベンズイミダゾール (化合物 99)
3， 4 -ジァミノ安息香酸メチルエステル （1. 76 g, 20.0 mmol) をジクロロメタン （100 mL) に溶解し、 0 °Cにてシク口ペン夕ンカルポン酸ク口リ ド （5. 34 mL, 44. 0讓 ol) 及び 4- (N， N - ジメチルァミノ）ピリジン (DMAP) (4. 88 g, 40.0 mmol) を加え、 室温にて 36時間攪拌し た。 反応混合物に酉體工チル （200 mL) を加え、 1 mol/L ¾及び！^口^水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃宿した。 残渣をメタソール （200 mL) でトリチユレ ーションして 3， 4-ヒ'ス（シク口ペンタンカルポニルアミノ）安息香酸メチルエステル (5. 80 g, 16. 2 mmol, 収率 81%) を得た。
得られた 3， 4-ビス（シク口ペン夕ンカルポニルアミノ）安息香酸メチルエステル （4. 38 g, 12. 2 mmol) を DMF (66 mL) に溶解し、 28%ナトリウムメトキシドーメタノール溶液（9.43 g, 48. 9 腿 ol) を加え 85。(：で 16時間攪拌した。 反応混合物を 纖し、 残渣を酢酸ェチル
(100 mL) 及び水 (50 mL) に溶解し、 有機層を分離した。 有機層を 口食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで觀させ、 EE纖した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン：酢酸ェチル =1： 1) にて精製し、 2 -シクロペンチ l ~m -ベンズイミダゾー J 5 -力ルボン酸メチルエステル （1.37 g， 5. 61 mmol, 収率 46%) を得た。
得られた 2-シク口ペンチリ l^"ベンズイミダソ^^ 1/"5 -力ルボン酸メチルエステル (1.37 g, 5. 61 M01) をジクロロメタン（50 mL) に溶解じ、 トリェチルァミン（1. 88mL， 13. 5 mmol)、 DMAP (0. 0685 g, 0. 561匪 ol) 及びジ- ter t -プチルジカーボネ―ト （1. 55 mL, 6. 73腿 ol) を加えて室温にて 1時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （100 mL) 及び水 (10 mL) を 加え有機層を分離した。 有機層を 1 mol/L «、 . 口重曹水及び趣口^ Kで洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで観させ、 減圧議した。 残'渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =3： 1) にて精製し、 卜（tert -ブトキシカルポニル) - 2 -シクロペンチル -\H~ベンズィミダゾ一ル -5-カルボン酸メチルエステル及び 1 -（ter t-ブトキシカルボ二 ル) -2-シク口ペンチル -1^"ベンズイミダゾール -6-カルボン酸メチルエステルの混合物 (1. 83 g， 5. 31 腿 ol， 収率 95%) を得た。
得られた 1- (tert-ブ卜キシカルポ二ル) -2-シク口ペンチリ 1^·ベンズイミダゾ一ル -5-力 ルボン酸メチルエステル及び l- (tert-ブトキシカルポニル) -2 -シクロペンチル -1^ベンズ イミダゾ一リト 6-カルボン酸メチルエステルの混合物 (2. 27 g, 6. 59画 ol) をジクロ口メタ ン （35 mL) に溶解し、 - 78 °Cにて攪拌した。 これに水素化ジイソブチルアルミニウム （1. 01 raol/L トルエン溶液、 19. 6 mL, 19. 8 腿 ol) を - 78 °Cにて滴下し、 その後、 室温で 1時間攪 拌した。 続いて反応混合物にロッシエル ¾7溶液 (100 mL) 及ぴ 酸ェチル （100 mL) を加 え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を酉乍酸ェチルで抽出し、 有機層を颜ロ^ Kで洗浄 し、 硫酸マグネシウムで享纖させ、 減圧 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル =1： 1) にて精製し、 1 -（ter卜ブトキシカルボニル) -2-シクロべ ンチ -ヒドロキシメチリ! ベンズイミダゾール及び 1- (ter t-ブトキシカルボニル) -2- シク口ペンチル -6 -ヒドロキシメチル _1 ベンズイミダゾールの混合物 (1. 95 g, 6. 16画 収率 94%)'を得た。 '
1_ (tert-ブトキシカルポニル) -2 -シクロペンチル -5-ヒドロキシメチル- 1 ^ベンズイミダ ゾ一ル及び 1 -（ter t -ブトキシカルボ二ル) -2 -シクロペンチリ 6-ヒドロキシメチリ ベン ズイミダゾールの混合物 (0. 740 g, 2. 34 iMol) をジクロロメタン （20 mL) に溶解し、 ピ リジン （0. 492 mL, 6. 08 腦 ol) 及びメタンスルホン酸無水物 (0. 530 g, 3. 04 讓 ol) を加 え、 0 °Cで 30分間攪拌した。 反応混合物にジェチルェ一テルを加え、 析出物をろ過し、 ろ 液を減圧 ¾した。得られた残渣の THF (10 mL)溶液を、予め水素化ナトリウム（油性， 60¾, 0. 204 g, 4. 68腿 ol) を THF (12 mL) に懸濁し、 2—ェチ J1^5, 7 -ジメチル- 3 ィミダゾ [4, 5-b] ピリジン （0. 410 g， 2. 34 mmol) を加えて室温で 30分間攪拌して調製した溶液に 0 にて 加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を «灘し、 残渣に水及び麵ロ重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を赫口 ¾¾7で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで車 さ せ、 減圧謹した。 残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =.
1： 3) にて精製し、 1- (tert-ブトキシカルボニル) - 2-シクロペンチゾ！/ -5- (2-ェチル _5，7 -ジ メチリ 3 イミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3-ィル)メチ 1^ベンズイミダゾ一ル及び l-(tert- ブ卜キシカルポニル) -2-シク口ペンチル -6- (2-ェチル -5， 7-ジメチル -3^"イミダゾ [4， 5-b] ピリジン- 3 -ィル)メチリ l ベンズイミダゾールの混合物 (0.300 g, 0.634 mmol,収率 27%) を得た。
卜（t er卜ブトキシカルボ二ル)- 2 -シクロペンチル- 5 - (2-ェチリ 5， 7 -ジメチル- 3 イミダ ゾ [4, 5-b]ピリジン- 3 -ィル)メチリト 1 ベンズィミダゾ一ル及び 1 -（tert -ブトキシカルポ二 ル)- 2 -シク口ペンチル- 6 - (2-ェチル- 5， 7-ジメチル- 3 イミダゾ [4， 5-b]ピリジン - 3 -ィル) メチル -1^"ベンズイミダゾ一ルの混合物 （0.276 g, 0.582 mmol) を THF (4 mL) に溶解し、 トリフルォロ觀 (3 mL) 及び 4 mol/L塩化水素一 1， 4—ジォキサン溶液 (12 mL) を加え室 温にて 12時間攪拌した。 反応混合物にメタノール （2mL) を加え 60 °Cで 1時間攪拌し、 そ の後、 ffi灘し、 残渣を酢酸ェチル（50 ）及び 5 raol/L水酸化ナトリウム水溶液 (5mL) に溶解し、 有機層を分離した。 有機層を食 口: ft¾7で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで させ、 減圧翻した。 残渣をシリ力ゲル力ラムク口マトグラフィ一 (酢酸ェチル） にて精製 し、 化合物 99 (0.173 g, 0.463 mmol, 収率 80%) で得た。 得られた化合物 99をエタノール から再結晶させた。
APCI-MS: m/z 374 [M + H]4
'H NMR (DMS0-d5, 70 °C) δ (ppm)： 1.19 (t， J - 7.6 Hz, 3H), 1.50-1.90 (m, 6H), 1.91-2.08 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.75 (q， J = 7.6 Hz, 2H), 3.20 (tt, J = 7.8， 7,8
Hz, 1H)， 5.48 (s, 2H) , 6.90 (s, 1H), 6.95 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (brs, 1H), 7.35 (brd, J = 7.8 Hz, 1H)， 11.88 (brs, 1H).
融点： 212.9 - 213.1 °C '
実施例 31： 5- (2-ェチ 5， 7—ジメチリ 3 イミダゾ [4, 5 - b]ピリジン一 3 -ィルメチリレ)一 2 -フ ェ：^ 1^ベンズイミダゾール （化合物 100)
シクロペンタンカルボン酸クロリドの代わりにベンゾイルク口リドを用い、 実施例 30 と 同様な方法により化合物 100 (0.240 g, 0.629 mmol) を得た。
APCI-MS: m/z 382 [M + H]+ ¾ NMR (DMSO— d6， 70 ） δ (ppm)： 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.49 (s， 3H), 2.76 (q, J - 7.5 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.40-7.60 (m, 5H), 8.06 (d， J = 8.1 Hz, 1H).
実施例 32： 1 - {3- [5- (2-ェチル -5， 7-ジメチル- 3/ イミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3-ィルメチ ル) -1^ベンズィミダゾ一 2-ィル]ベンゾィル} -4-メチリレビペラジン 2 «塩 (化合物 101) 1 - (2 -アミノエチル)ピロリジンの代わりに 4 -メチルビペラジンを用い、実施例 1と同様な 方法により、 化合物 P8 (0.147 g, 0.346 mniol) から、 3- [5- (2-ェチリ 5， 7-ジメチリ 3 ィミダゾ [4, 5-b]ピリジン- 3-ィルメチル) - 1/ベンズィミダゾ一 -ィル]安息香酸 4 -メチ ルピペラジニルアミド （0.135 g, 0.270 mmol, 収率 78%) を得た。 次いで、 この化合物を酢 酸ェチル （2 mL) に溶解し、 4 mol/L塩ィ toK素一酢酸ェチル溶液を加え、 析出した結晶をろ 取し、 化合物 101 (0.0893 g, 0.154匪 ol) を得た。
APCI-MS: m/z 508 [M + H]+
¾ NMR (DMSO— d6, 70 °C) δ (ppm)： 1.30 (t, J = 7.8 Hz, 3H)， 2.62 (s, 3H),, 2.65 (s， 3H), 2.79 (s, 3H), 3.13 (q, 7.8 Hz， 2H), 3.20-3.53 (m, 4H), 3.53-3.63 (m, 2H), 4.07-4.31 (m, 3H), 5.81 (s， 2H), 7.27 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65-7.78 (m, 4H), 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.51 (s， 1H).
実施例 33： (E) -3- [5- (2 -ェチル- 5， 7 -ジメチル -3 イミダゾ [4, 5 - b]ピリジン- 3-ィルメチ ル) -1 べンズィミダゾール- 2-ィル] [2- (ピ口リジン- 1-ィル)ェチル]ァクリルァミド (化合物 102) .
化合物 Π (1.38 g, 3.66 mmol) を DMF (20 inL) に溶解し、 卜 (2-アミノエチル）ピロリジ ン （0.70mL, 5.49 mmol) 、 EDC (1.40 g, 7.32 mmol) 及び 1-ヒドロキシベンズトリァゾ一 ル水和物 (0.49 g, 3.66 mmol) を加え、 室温で 時間攪拌した。 反応混合物に ロ重曹水 を加え反応を停止させた後、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層を水及び纏ロ^で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで纖させ、 減圧謹した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (クロ口ホルム： 2 mol/Lアンモニア一メタノール溶液 =95： 5) にて精製し、 さ らにエタノールから再結晶を行い化合物 102 (0.59 g, .1.25 mmol, 収率 34%) を得た。 APCI-MS: m/z 472 [M I H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.22 (t， J = 7. Hz, 3H), 1.68 (tt， J = 3.1, 3.7 Hz, 4H), 2.54 (s, 6H), 2.54-2.57 (m, 2H), 2.81 (q; J = 7. Hz, 2H), 3.31 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 6.92 (s， 1H), 6.99 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.32 (d, J = 15.7 Hz, IH), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
融点： 195-196。C (適）
実施例 34： 3- [5- (2-ェチル _5， 7-ジメチル- 3^イミダゾ [4,5- b]ピリジン- 3-ィルメチ ル)- I ベンズイミダゾ一ル- 2-ィル] (ピロリジン- 1-ィル)ェチル]プロピオンアミド 1フマル酸塩 （化合物 103) .
ィ匕合物 102 (0.600 g, 1.27 mmol) を酉乍酸ェチル （30 mL) に溶角 し、 10%パラジウム/炭素 (0.100 g, 0.094 mmol) を加えて水素雰囲気下、 60 °Cで 30分間攪拌した。 反応混合物を セライトでろ過し、 次いでろ液を減圧 ¾した。 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (クロ口ホルム： 2 mol/Lアンモニア一メタノール溶液 =95： 5) にて精製し、 3- [5- (2- ェチル -5, 7-ジメチル- 3 イミダゾ [4, 5-b]ピリジン- 3-ィルメチル) -l^ベンズイミダゾー ル- 2-ィル] -7 2- (ピロリジン- 1 -ィル)ェチル]プロピオンアミド (0. 50 g， 0.951 mmol, 収 率 69 ) を得た。 この化合物を THF (7.5 mL) に溶解し、 フマル酸 (0.132 g, 1.14 mmol) を加え、 析出した結晶をろ取して化合物 103 (0.313 g， 0.531 mmol) を得た。
APCI-MS: m/z 474 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.63-1.70 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)， 2.55-2.68 (m, 8H)， 2.79 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.99 (i, J = 1.3 Hz, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.58 (s, 2H), 6.91 (s, IH), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, IH), 7.36 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.73 (brs, IH).
実施例 35： (E)- 3_[5- (2-ェチル - 5，7-ジメチル イミダゾ [4,5- b]ピリジン- 3-ィルメチ ル)- 1^ベンズィミダゾ一ル- 2-ィル] -N- [4- (ピロリジン-卜ィル）ピペリジン- 1-ィルメチ ル]アクリルアミド （化合物 104)
4- (ピロリジン-卜ィレ)ピペリジンを用い、 実施例 33と同様の方法により化合物 10 を得 た。 得られた化合物 10 をエタノールから再結晶させた。
APCI-MS: m/z 512 [M + H3+
¾ NMR (D S0-d6) δ (ppm)： 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.84-1.88 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 1H)， 2.52 (s, 6H), 2.80 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.00-4. 0 (m, 2H), 5.54 (s， 2H), 6.93 (s, IH), 7.08 (d， J = 8.5 Hz, IH), 7.27 (s, IH), 7.31 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.47 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.49 (d, J = 15.6 Hz, IH). 融点： 150 - 153 °C
実施例 36： (E)- 3 - [5 - (2-ェチル- 5， 7-ジメチル -3 イミダゾ [4,5- b]ピリジン - 3-ィルメチ ル)- 1^"ベンズイミダゾール- 2-ィル] - (1-ェチルピロリジン- 2-ィルメチル)ァクリルアミ ド （化合物 105) ,
卜ェチ 2- (アミノメチル）ピロリジンを用い、 実施例 33と同様な方法により化合物 105 を得た。
APCI-MS: ni/z 486 [ + H] +
¾NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.07 (t, J = 7, 2 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.50-1.62 (m， 1H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 2.25-2.50 (m,.2H), 2.52 (s, 6H), 2.73-2.92 (m, 4H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.38-3. 3 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.03 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.08 (s， 1H)， 7.28 (s， 1H), 7.33 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) .
実施例 37： (E) - 3- [5 - (2-ェチル- 5， 7-ジメチル- 3 イミダゾ [4,5- b]ピリジン- 3-ィルメチ ル) - 1 ^ベンズィミダゾ一リ 2-ィル] - ィソプチルァクリルァミド （化合物 106)
イソプチルァミンを用い、 実施例 33と同様な方法により化合物 106を得た。
APCI-MS: m/z 431 [M + H]+
¾腿（DMS0— d6) δ (ppm)： 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.78 (tq, J = 6.6, 6.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 6H)， 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.03 (d， 6.3 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.93 (s, 1.H), 7.02 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.32 (d， J = 15.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
実施例 38： (E) -3 - [5- (2 -ェチル- 5， 7-ジメチル -3 ィミダゾ [4, 5-b]ピリジン -3 -ィルメチ ル)- 1 ーべンズイミダゾ一ル- 2-ィル] -7H4-ヒドロキシピペリジン-卜ィル)ァクリルアミ ド （化合物 107)
4-ヒドロキシピペリジンを用い、 難例 33と同様な方法により化合物 107を得た。 得ら れた化合物 107をエタノールから再結晶させた。
APCI-MS: m/z 459 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) 6 (ppm)： 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.36-1.40 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18-3.36 (m, 2H)， 3.70-3.73 (m, 1H) , 3.80-3.95 (m， 2H), 5.51 (s, 2H) , 6.60 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (s， 1H), 7.29 (d， J 二 15： 4 Hz, IH), 7.46 (d， J = 15.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H). 融点： 275-277。C
実施例 39： (E) -3- [5- (2-ェチル -5， 7-ジメチル- 3 ィミダゾ [4, 5-b]ピリジン- 3-ィルメチ ル)- 1^ベンズイミダゾール- 2-ィル] - ^ピロリジン - 4 -ィルメチリレアクリルアミド （化合物 108)
4_ (アミノメチリレ)ピリジンを用い、 実施例おと同様な方法により化合物 108を得た。 APCI-MS: m/z 466 [M + H]+
¾NMR (DMS0-d6) δ (ρριη)： 1.17 (t， J = 7. Hz, 3H), 2.49 (s, 6H), 2.75 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4. 1 (d， J = 6.0 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7..04 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 15.7. Hz, 1H), 7.49 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 8.48 (d， J = 5.9 Hz, 2H).
実施例 40： (E) -3- [5- (2 -ェチル -5, 7-ジメチル -3 イミダゾ [4, 5-b]ピリジン- 3-ィルメチ ル) - iff—ベンズィミダゾール -2 -ィル] メトキシ- メチルァクリルアミド (化合物 109) , -ジメチルヒドロキシルァミンを用い、 実施例 33と同様な方法により化合物 109を得 た。
APCI-MS: m/z 419 [M + H]+
¾ M (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.19 (t, J = 7. Hz, 3H), 2.49 (s, 6H), 2.77 (q, J = 7. Hz, 2H), 3.20 (s， 3H), 3.73 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 6.90 (s, 1H)， 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
実施例 41：化合物 110〜化合物 160の合成
化合物 P9 (0.021 g, 0.050 Miol) を DMF (0.50 mL) に溶解し、 1-ヒドロキシベンゾトリ ァゾール水和物の DMF溶液 (1.0 mol/L, 0.075 mL) 、 相当する 1級または 2級ァミンのク ロロホルム溶液 (1.0 mol/L, 0.10 mL) 及び EDCレジン （約 1.4 mmol/g, 0.140 g、 ポリマ —ラボラトリーズ社 を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応の終結を薄層クロマトダラ フィ一で確認した後、反応混合物中のレジンをろ別し、溶媒を留去した。残渣に DMF (0.80 mL)、 N -メチルイサト酸無水物ポリスチレン （約 2.0 讓 ol/g、 0.150 g、 ノババイオケム社製） 及 びトリス（2 -ァミノェチル)ァミンポリスチレン (1¾ジビニルベンゼン共重合体、 約 3.40 腿 ol/g、 0.044 g, ノババイオケム社製） を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応混合物中のレ ジンをろ別し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー (ボンデシル SCX、バリアンネ環、 2 mol/L 了ンモニァ一メ夕ノ—ル溶液で溶出) にて精製し、 化合物 110〜化合物 160を得た。
化合物の構造と分析値 (APCI-MS) は第 5表 （1) 〜 (5) に記した。
実施例 42： (E)- 3 - [5 - (2-ェチ 5， 7 -ジメチ イミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3-ィルメチ ル)- 1H-インド一リ 2 -ィル] -N-[2- (ピロリジン-卜ィル)ェチル]アクリルアミド （化合物
161)
ィ匕合物 P39 (197 mg, 0.526匪 ol) を THF— DMF (4： 1) (5 mL) に懸濁し、 卜 (2 -ァミノ ェチル）ピロリジン （0.100 mL, 0.789腿 ol) 、 EDC (202 mg, 1.05薩 ol) 及び卜ヒドロキ シベンゾトリアゾールフ 口物 (80.5 mg, 0.526廳 ol) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反 応混合物を減圧 ίϋΙし、 残渣に水及び！^口重曹水を加えクロ口ホルムで 2回抽出した。 有機 層を!^口 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで享纖させた後、 減圧 した。 残澄をェ タノ一ルから再結晶し、 化合物 161 (157 mg, 0.334腿 ol, 収率 63· 4 を得た。
APCI-MS: m/z 471 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.67 (m, 4H), 2.43-2.53 (10H, DMS0 のピークとオーバ一ラッフ：)， 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.28 (m, 4H), 5.48 (s， 2H), 6.50 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.94 (s， 1H), 6.98 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.37 (d， J = 15.8 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 5.5 Hz, lH), 11.46 (s, 1H).
融点： 239-243 °C ( )
実施例 43： (EH- {3- [5- (2-ェチル -5, 7-ジメチル- 3H-イミダゾ [4， 5-b]ピリジン- 3-ィルメ チル) - 1H-ィンドール- 2-ィル]ァクリロイル }- 4- (ピロリジン-トイル)ピペリジン （化合物 162)
4- (ピロリジン-卜ィル)ピペリジンを用い、 実施例 42と同様の方法により化合物 162を得 た。得られた化合物 162を 2 -プロパノ一ル一ジイソプロピルエーテル（1： 1)から再結晶さ せた （収率' 83 )
APCI-MS: m/z 511 [M + H]+"
¾ NMR (D S0-d6) 6 (ppm)： 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.32 (m, 2B), 1.67 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.51 (10H, DMS0のピークとォ一バーラッカ， 2.79 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.86 (m， 1H), 3.33 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.94 (s, 1H)， 7.00 (dd, J = 8. , 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.42 (d, J = 15.3 Hz, 1H)， 11.47 (s, 1H). 融点： 139-144 °C
実施例 4： (E) _3_ [5- (2-ェチル -5, 7-ジメチル _3H-イミダゾ [4， 5- b]ピリジン- 3 -ィルメチ ル) -1H -インド一 2 -ィル] - N-イソブチルアクリルアミド （化合物 163)
イソプチルァミンを用い、 実施例 42と同様の方法により化合物 163を得た (収率 74%) APCI-MS: m/z 430 [M + ¾+ '
¾ NMR (DMS0-d6) δ ( pm)： 0.86 (d， J = 6.8 Hz, 6H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.51 (6H, DMSOのピークとォ一バーラッフ：), .78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), ,6.52 (d, J = 15.7 Hz, 1H)， 6.67 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.6， 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.38 (d， J = 15.7 Hz, 1H), 8.11 (brt, J = 5.9 Hz, 1H), 11.48 (s, 1H).
実施例 5： (E)_3 - [5 - (2 -ェチル- 5， 7 -ジメチル -3H -イミダゾ [4， 5- b]ピリジン- 3-ィルメチ ル) -1H-ィンドール- 2-ィル] -N- (ピリジン -4-ィルメチル)ァクリルアミド (化合物 164)
4- (アミノメチル)ピリジンを用い、 実施例 42と同様の方法により化合物 164を得た （収 73¾) 。 .
APCI-MS: m/z 465 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6).<5 (ppm)： 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.51 (6H， DMSOのピ一クとオーバー ラッフ：)， 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4. 2 (brd, - 5.6 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.58 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H)， 6.94 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 4H), 7.45 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.73 (brt, J 5.8 Hz, 1H), 11.55 (s, 1H).
実施例 46： (E)_3- [5- (2-ェチル -5, 7-ジメチル- 3H-イミダゾ [4， 5- b]ピリジン- 3-ィルメチ ル) -1H-ィンド一 2 -ィル] - N -メトキシ- N-メチルァクリルアミド (化合物 165)
化合物 P39 (485 mg, 1.30 imol) を THF— DMF (4:1) (10 mL) に懸濁し、 N, ^ジメチル ヒドロキシルァミン «^(189 mg, 1.94腿 ol)、 トリェチルァミン（0, 361 mL, 2.59mmol) , EDC (372 mg, 1.9 mraol) 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル水和物 (199 mg, 1.30 mmol) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応混合物を MMし、 残渣に水及び經ロ重曹水を加え てクロ口ホルムで 2回抽出した。 有機層を離ロ^で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム ¾ 燥させた後、減圧纖した。残渣をエタノールから再結晶し、ィ匕合物 165 (430 mg, 1.03腿 ol， 収率 79.5%) を得た。 APCI-MS: m/z 418 [M l H] +
¾ NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H)， 2.63 (s, 1H), 2.68 (s， 1H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 5.44 (s， 2H), 6.54 (dd, J = 8.6， 1.5 Hz, 1H), 6.60-6.64 (m, 2H), 6.89 (s， 1H)， 6.95 (s, 1H), 7.05 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.73 (d， J = 15.8 Hz, 1H), 10.23 (brs, 1H).
実施例 47： (E)- 4- {3- [5 - (2-ェチル - 5，7-ジメチル- 3H -イミダゾ [4，5-b]ピリジン- 3-ィルメ チル) - 1H-ィンドール— 2-ィル]ァクリロイル}モルホリン （化合物 166)
モルホリンを用い、 '難例 42と同様の方法により化合物 166を得た （収率 66%)
APCI-MS: m/z 444 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.19 (t， J = 7.6 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.51 (s， 3H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.50-3.80 (m, 8H)， 5.48 (s， 2H)， 6.75 (s， 1H), 6.94 (s， 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.30 (s， 1H)., 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d， J = 15.6 Hz, 1H), 11.45 (brs, 1H).
実施例 48： (E)- 1- {3_[5- (2-ェチル - 5，7-ジメチル- 3H -イミダゾ [4,5- b]ピリジン- 3-ィルメ チル) - 1H -ィンドーリ 2 -ィル]ァクリロイル}- 4-ヒドロキシピペリジン （化合物 167)
4 -ヒドロキシピペリジンを用い、 実施例 42と同様の方'法により ί匕合物 167を得た （収率 50¾) 。 1 APCI-MS: m/z 458 [M + Β]+
¾ NMR (DMS0-d6) 6 (ppm)： 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.49 (s, 3H)， 2.51 (s, 3H), 2.80 (q, J - 7.6 Hz, 2H), 3.13 (m, 1H)， 3.20-3.50 On, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.90-4.10 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d， J = 15.2 Hz, 1H), 7.30 (s， 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d， J = 15.2 Hz, 1H)， 11.50 (brs, 1H).
実施例 9： 5 - (2-ェチル _5， 7-ジメチル -3H-イミダゾ [4， 5- b]ピリジン- 3-ィルメチ ル) - 2 - [2 -（ピロリジン -トイル)ェチルアミノメチル] -1H-ィンドール （化合物 168)
化合物 P40 (HOmg, 0.331腿 ol)をジクロ口ェ夕ン（3.3mL)に懸濁し、酉體 (0.076mL)、 卜 (2-アミノエチル）ピロリジン (0.063 mL)及びトリァセトキシ水素化ほう素ナトリゥム（105 mg, 0.496 mniol) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物に 2 mo 1/L水酸化ナトリウム 水溶液を加え、 ジクロロメタンで 3回抽出した。 有機層を颜口:^で洗诤し、 無水硫酸マ グネシゥムで纖させた後、減圧謹した。 渣をシリ力ゲル力ラムク口マトグラフィ一（メ 夕ノール： トリエチルァミン：クロ口ホルム =2： 1： 15) で精製し、 得られた目的化合物を 2-プロパノ一ル一ジイソプロピルェ一テルから再結晶し、 ィ匕合物 168 (93. mg, 0.217 mmol, ' 65.5%) を得た。
APCI-MS: m/z 431 [M + H] +
¾,NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.46 - 1.61 (m, 2H), 1.70-1.89 (m, 6H), 1.93-2.07 (m, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (in, 2H), 3.59 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.21 (s， 1H), 6.88 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 8' 60 (brs, 1H).
実施例 50： 5_ (2 -ェチリト 5, 7-ジメチ 3H-イミダゾ [4,5 - b]ピリジン -3_ィルメチル) -2- (ィ ソブチルアミノメチル) - 1H-インド一ル (化合物 169)
イソブチルアミンを用い、 実施例 49と同様の方法により'化合物 169を得た （収率 45%) APCI-MS: m/z 390 131 + H] +
¾ NMR (CDC 13) 5 (ppm)： 0.90 (d, J = 6.6. Hz, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.74 (octet, J = 6.6 Hz, 1H)， 2.43 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.63 (s， 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8. Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (brs, 1H). 実施例.51 ： 5-(2-ェチル -5, 7-ジメチル- 3H-ィミダゾ [4, 5-b]ピリジン- 3-ィルメチ ル)- 2- [4 -（ピロリジン -トイル）ピペリジン-トイルメチル]- 1H-ィンドール （化合物 170)
4- (ピロリジン- 1-ィル）ピペリジンを用い、 実施例 49と同様の方法により化合物 170を得 た （収率 61%) 。
APCI-MS: m/z 471 [M + H]+
¾NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)， 1.46-1.61 (m， 2H), 1.70-1.89 (m, 6H), 1.93-2.07 (m, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.63 (s， 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (m， 2H), 3.59 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3， 1.6 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H)， 8.60 (brs, 1H).
実施例 52： 5 - (2-ェチ 5, 7-ジメチリ 3H -イミダゾ [4,5- b]ピリジン -3-ィルメチル) -2-(4 - ヒドロキシピペリジン -卜ィルメチル) -1H -ィンドール （化合物 171)
4 -ヒドロキシピペリジンを用い、 実施例 49と同様の方法によりィ匕合物 171を得た （収率 47%) 。
APCI-MS: m/z 418 [M + H]+
'H NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.78-1.97 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 2.60 (s， 3H), 2.63 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.52 (s， 2H), 6.21 (s, 1H}, 6.88 (s, 1H), 6.95 (dd， J = 8. , 1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 8.58 (brs, 1H).
実施例 53： 5 - (2-ェチル - 5，7-ジメチル -3H-イミダゾ [4,5- b]ピリジン- 3-ィルメチ ル) - 2-{3- [4- (ピロリジン -トイル)ピペリジン-卜ィル ]_1 -プロぺニル }一 m-ィンドール (化 合物 172)
水素化リチウムアルミニウム （14.9 mg, 0.393 mmol) を THF (1.0 mL) に懸濁し、 0 °Cで 塩化アルミニウム （26.3mg， 0.197 mmol) の THF (0.5 Jil) 溶液を加え、 0 °Cで 5分間勝 した。 その後、 ィ匕合物 162 (50.2 mg, 0.0983 mmol) の THF (2.5 mL) 懸濁液を加え、 0 °C で 15分間攪拌した。 反応混合物に 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、 難ェチルで 3 回抽出した。 有機層を離ロ^ Kで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで誦させた後、 減圧濃 縮した。 残渣をエタノール （0.1 mL) —ジイソプロピルエーテル （1.0 mL) から再結晶し、 化合物 172 (29.9 mg, 0.0602 mmol, 61.2%) を得た。
APCI-MS: m/z 497 [M + H3+ ,
'HNMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.60 (m, 2H)， 1.77-2.09 (m, 9H), 2.60 (m, 4H), 2.61 (s， 3H), 2.63 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.09 (dt, J = 16.1, 6.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H)， 6.50 (dt, J = 16.1, 1.0 Hz, 1H), 6.89 (s， 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (brs, 1H), 8.43 (brs, 1H).
実施例 54： [5_(2-ェチ 5， 7-ジメチル- 3H-イミダゾ [4, 5-b]ピリジン- 3 -ィルメチル) - 1H- ベンズイミダゾ一リ 2-ィル]フエニルメタノール (化合物 173)
化合物 P41a及 匕合物 P41bの混合物 (1： 1) (212 mg, 0.35 mmol) のクロ口ホルム溶 液 （5.0 mL) に 4 mol/L塩化水素—薩ェチル溶液 (3.0 mL) を加え、 1.5時間攪拌した。 反応混合物を減圧 «した後、水（20niL) を加え、 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液で pH=10 に調整した。 クロ口ホルムで 3回抽出した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで纖し、 減 圧藤した。残渣をエタノール一 2 -プロパノールから再結晶し、化合物 173(46 mg, 0.11 mmol, 32%) を得た。
APCI-MS: m/z 412 [M I H]+
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.51 (s, 6H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 1.5, 8. Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 7.39-7.45 (m, 3H).
実施例 55： [5- (2-ェチリ卜 5, 7-ジメチル- 3H -イミダゾ [4， 5- b]ピリジン- 3 -ィルメチル) - 1H - ベンズィミダゾー 2 -ィル]ピリジン- 4-ィルメ夕ノン (化合物 174)
ィ匕合物 P42 (0.199 g, 0.39醒 ol)のジクロロメタン溶液（lOraL)にトリフルォロ酉體 (3.0 niL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧舊し、 鱅ロ重曹水を加え、 酢酸ェ チルで 3回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで腿させた後、 減圧謹し、 残'渣を エタノール一イソプロピル工一テルから再結晶し、 化合物 174 (0.0663 g, 0.16 mmol, 41°） を得た。
APCI-MS: m/z 411 [M + ¾ +
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.24 (t, J - 7.5 Hz, 3H), 2.54 (s, 6H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.70 (m, 1H)， 8.29 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.86 (d， J = 6.1 Hz, 2H).
実施例 56： [5- (2 -ェチル- 5, 7-ジメチル -3H-イミダゾ [4， 5-b]ピリジン - 3 -ィルメチル) -1Η - ベンズィミダゾート 2-ィル]フエニルメ夕ノン （化合物 175)
化合物 173 (0.0682 g, 0.17腿 ol)のジクロロメタン溶液 (2.0 mL)に二酸化マンガン (0.0886 g, 1.02匪 ol) を加え、 終夜攪拌した。 セライトろ過を行った後、 ろ液を減圧？謹した。 残 渣をェタノ一ルー 2_プロパノールで再結晶し、 化合物 175 (0.0377 g, 0.092 mmol, 54%) を 得た。
APCI-MS: m/z 410 [M + H]+
¾ NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.25 (t， J = 7.5 Hz, 3H), 2.54 (s, 6H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 5.61 (s， 2H), 6.96 (s, 1H)， 7.26 (dd, J = 1.6, 8.5 Hz, 1H)， 7.43 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
実施例 57： 3- [5- (2, 5, 7-トリメチ 3H -イミダゾ [4, 5-Z)]ピリジン - 3_ィルメチル) - 1H -ィン ドーリ卜 2 -ィル] -N- (2 -モルホリノエチル)ァクリルアミド （化合物 176)
ィ匕合物 P32 (0.100 g, 0.289 mmol) 及びH2_アミノエチル)モルホリン （80.5 mg， 0.420 腹 ol) を用い、 実施例 61と同様の方法により化合物 176 (98.0 mg, 72¾) を得た。
ESI-MS: m/z 473 [M + H]+
¾ NMR (CDC13) δ (ppm): 2.48 (m, ,6H), 2.50 (s， 3H), 2.61 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)， 3.48 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (m， 4H), 5.49 (s, 2H), 6.16 (brt, J = 3.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J - 8.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.60 (d, J - 15.5 Hz, 1H}， 8.77 (s, 1H).
実施例 58： 4 -モルホリノ-卜 {3- [5 - (2, 5, 7-トリメチル -3H -イミダゾ [4， 5- ]ピリジン- 3 -ィ ルメチル) -l? "ィンドー 2-ィル]ァクリロイル}ピペリジン （化合物 177)
化合物 P32 (0.100 g, 0.289讓 ol) 及び 4-モルホリノピペリジン （74.0mg, 0.434廳 ol) を用い、 実施例 61と同様の方法により化合物 177 (89.0 mg, 60¾) を得た。 得られた化合物 177をエタノール一ジェチルエーテルから再結晶させた。
ESI-MS: m/z 513 [M + H3+
¾腿 (CDCl3)5(ppm)： 1.41 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.42 (m, 1H)， 2.50 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.71 (m， 4H)， 4.02 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.66 (d， J = 15.5 Hz,.1H), 9.05 (s, 1H).
融点：.159 °C
実施例 59： 4 -(ピ !□リジン-卜ィル)-1-{3-[5-(2， 5, 7-トリメチル -3H-イミダゾ [4， 5-1?]ピリ ジン- 3-ィルメチル) -1 ィンドール- 2-ィル]ァクリロイル}ピペリジン (化合物 178) 化合物 P32 (0.300 g, 0.832腿 ol) 及び 4- (ピロリジン-卜ィル）ピぺリジン （0.193g, 1.25 腿 ol) を用い、 実施例 61と同様の方法により化合物 178 (0.375 g, 91%) を得た。
ESI-MS: m/z 497 [M + H]+
'HNMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.35 (in, 2H), 1.67-1.98 (ra, 6H), 2.17 (m, 1H), 2.51 (brs, 4H), 2.52 (s, 3H}， 2.62 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.97 (m, 1H)， 3.86 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.43 (s， 2H), 6.59 (s， 1H), 6.63 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (s， 1H), 6.95 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H)， 7.68 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 10.05 (s, 1H).
実施例 60： 3- [5 - (2， 5， 7_トリメチル -3H-イミダゾ [4， 5 - ]ピリジン- 3 -ィルメチル) - 1H-イン ドール- 2 -ィル] -N- [2 -（ピロリジン -トイル)ェチル]ァクリルアミド （化合物 179) 化合物 P32 (0.300 g, 0.832 mmol) 及び卜 (2-アミノエチル）ピロリジン （0.157 mL, 1.25 mmol) を用い、 実施例 61と同様の方法により化合物 179 (0.342. g, 90%) を得た。
ESI-MS: m/z 457 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.66 (m, 4H), 2.44 (s， 3H), 2.48 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.32 (m, 8H) , 5.46 (s， 2H), 6.50 (d, J = 15.8 Hz, 1H)， 6.67 (s, 1H), 6.93 (s， 1H), 7.00 (s, 1H), 7.28 (s, 1H)， 7.30 (d, J - 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.05 (t, J - 5.9 Hz, 1H), 11. 8 (s, 1H).
実施例 61： 5- (2, 5, 7-トリメチル- 3H-イミダゾ [4, 5 - ]ピリジン - 3 -ィルメチル) -N - [2 -（ピロ リジン - 1 -ィル)ェチル] - 1H-ィンドール- 2-力ルポキサミド （化合物 180)
化合物 P22 (0.190 g， 0.568 mmol) をジクロロメタン （5 mL) に溶解し、 1- (2—アミノエ チレ）ピロリジン （0.107mL， 0.852 mmol) 、 EDC (0.218 g, 1.14 mmol) 及び lrヒドロキシ ベンゾトリアゾ一ル TKf口物 (0.0870 g, 0.568 mmol) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反 応混合物をクロ口ホルムにて職した後、 水、 鱅ロ重曹水、 颜ロ她水で順 洗浄した。 有 機層を無 硫酸マグネシウムで車纖させ、 減圧 ¾し、 残、渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (クロ口ホルム： 2mol/Lアンモニア一メタノ一ル溶液 =15： 1) にて精製し、 化合 物 180 (0.230 g， 94%) を得た。
ESI-MS: m/z 431 [M + H]+
¾ NMR (CDC13) δ (ρρι)： 1.90 (m, 4H), 2.60 (s， 3H), 2.66 (m, 4H), 2.72 (s， 3H), 2.73 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.67 (q， J = 5.8 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H)„ 7.01 (s, 1H), 7.07 (brt, J = 4.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7. 0 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H).
実施例 62： 5 - (2, 5， 7-トリメチル- 3H-イミダゾ [4, 5_ ]ピリジン- 3-ィルメチル) -2 - [4 -（ピロ リジン - 1-ィル）ピペリジンー卜ィルカルポニル] -1H -ィンドール （化合物 181)
化合物 P22 (0.190 g, 0.568 mmol)及び 4 -（ピロリジン-卜ィル）ピぺリジン（0.131 g, 0.849 mmol) を用い、 雄例 61と同様の方法により化合物 181 (0.171 g, 64 を得た。 得られた 化合物 181をエタノールから再結晶させた。
ESI-MS: m/z 471 [M + H]+
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.69 (dq, J = 4.3, 11.2 Hz, 2H), 1.91 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.42 (tt, J = 4.0, 10.2 Hz, 1H)， 2.61 (s, 3H), 2.70 (m， 4H), 2.72 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 4.67 (brd, J = 13.5 Hz, 2H), 5.64 (s， 2H)， 6.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s， 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H).
融点： 151-153。C
実施例 63： 5- (2, 5, 7 -トリメチリ!/ "3H -イミダゾ [4, 5- ]ピリジン - 3 -ィルメチル) -2- (4 -ヒド 口キシピペリジン-トイルカルポニル) - 1H -ィンドール (化合物 182)
ィ匕合物 P22 (0.250 g, 0.747腿 ol) 及び 4-ヒドロキシピペリジン （0.113 g, 1.11讓 ol) を用い、 実施例 61と同様の方法により化合物 182 (0.148 g, 47¾) を得た。 得られた化合物 182をエタノール一ジェチルエーテルから再結晶させた。
ESI-MS: m/z 418 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) d (ppm)： 1.35 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.43 (s， 3H), 2.48 (s, 3H), 2.50 (s， 3H), 3.31 (m, 2H, DMSOのピークとォーノ —ラッカ， 3.74 (m, 1H), 4.02 (m 2H) , 4.78 (d， J = 4.0 Hz, 1H), 5.48 (s， 2H), 6.68 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8. Hz, 1H), 11.53 (s, 1H).
融点： 215-221。C
実施例 64： 3 - [5- (2-ェチリ卜 7 -メチル- 3H-イミダゾ [4, 5 - ]ピリジン - 3 -ィルメチル) -1^ィ ンドール- 2 -ィル] - モルホリノエチル)ァクリルアミド (化合物 183)
化合物 P34 (60.0 mg, 0.160 mmol) 及び (2 -アミノエチル)モルホリン （31.2mg， 0.240 腳 ol) を用い、 実施例 61と同様の方法により化合物 183 (68.0 mg, 90%) を得た。
ESI-MS: m/z 473 [M +
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.39 (m, 6H), 2.56 (s， 3H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H, H20のピークとオーバ一ラッカ， 3.56 (m, 4H), 5.52 (s, 2Η), 6.48 (d， J = 15.9 Hz, 1H), 6.68 (s， 1H)， 7.01 (dd, J - 1.2, 8.5 Hz, 1H)， 7.07 (d, J - 5.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H)， 7.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H)， 8.17 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 11.48 (s, 1H).
実施例 65： )-1-{3-[5-(2-ェチル_7-'メチル-311-ィミダゾ[4，5- ]ピリジン-3-ィルメチ ル) - 1H-ィンド一ト 2 -ィル]ァクリロイル卜 4-モルホリノピペリジン （化合物 184)
化合物 P34 (60.0 mg, 0.160 mmol) 及び 4-モルホリノピペリジン (40.8mg， 0.240 mmol) を用い、 実施例 61と同様の方法により化合物 184 (64.0 mg,.75%) を得た。
ESI-MS: m/z 513 [M +
¾ NMR (CDClg) δ (ppm)： 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.52 (m， 4H), 2.70 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 4.11 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 6.66 (s， 1H), 6.76 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1Ή), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 7.27 (s, 1H), 7.64 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.74 (s， 1H). 実施例 66： 5- (2-ェチル -7-メチル -3H-イミダゾ [4， 5-Z]ピリジン- 3 -ィルメチル) - N- [2- (ピ 口リジン -トイル)ェチル] - 1H -ィンド一フト 2_力ルポキサミド (化合物 185)
ィ匕合物 P26 (0.100 g, 0.299腿 ol)を用い、実施例 61と同様の方法により化合物 185 (0.109 g， 85%) を得た。
ESI-MS: m/z 431 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.64 (m, 4H), 2.45 (m, 4H, DMSO のピークとォ一ノ一ラッフ 2.54 (s， 3H), 3.35 (in, 4H, 0のピークとォ一ノ 一ラッカ， 5.51 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.33 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (brt, J = 5.7 Hz, 1H).
実施例 67： 5_(2-ェチル - 7-メチル -3H-イミダゾ [4， -b]ピリジン- 3-ィルメチル )_2- [4- (ピ 口リジン-トイル)ピペリジン- 1-ィルカリレポニル HH-ィンドール (化合物 186)
ィ匕合物 P26 (0.257 g, 0.768腿 ol)及び 4一（ピロリジン- 1-ィル）ピぺリジン （0.178& 1.15 腿 ol) を用い、 実施例 61と同様の方法により化合物 186 (0.298 g, 83%) を得た。
ESI-MS: m/z 471 [M + EQ+ . ¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.65 (m, 4H}, 1.85 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.47 (m, 4H, DMSOのピークとォ一バ一ラッカ， .59 (s, 3H), 2.82 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 4.22 (brd, J = 13.2 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.07 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.32 (s, 1H), 7.33 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 11.54 (s， 1H).
実施例 68： 5 - (2 -ェチリ 7-メチ -イミダゾ [4, 5- ]ピリジン- 3-ィルメチル) -2- (4 -ヒド ロキシピぺリジン _1—ィルカルポニル)—1H -ィンドール （化合物 187) ィ匕合物 P26 (0.100 g, 0.299 mmol) 及び 4 -ヒドロキシピペリジン （45.3 mg, 0.448腿 ol) を用い、 実施例 61と同様の方法により化合物 187 (98.0 mg, 79¾) を得た。
ESI-MS: m/z 418 [M + H]+
'Η NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.30 (m， 2H, H20のピークとオーバーラッフ)， 3.74 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 4.79 (d, J = 3.9 Hz,' 1H), 5.52 (s, 1H), 6.69 (s， 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 11.54 (s, 1H).
実施例 69： 5- (2-ェチ卜 7 -メチリ 3H-ィミダゾ [4， 5 - ] リジン- 3-ィルメチル) -2- (4-モル ホリノピぺリジン- 1 -ィ レカリレポニル) -1H—ィンドール （化合物 188)
ィ匕合物 P26 (0.270 g, 0.810 mmol) 及び 4-モルホリノピペリジン （0.208 g, 1.22 mmol) を用い、 実施例 61と同様の方法により化合物 188 (0.342 g, 87¾) を得た。
ESI-MS: m/z 487 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.23 (t， J = 7.4 Hz, 3H), 1.36 (brq, J = 9.4 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.49 (brs, 6H, DMSOのピ一クとオーバ一ラッフ：)， 2.56 (s, 3H), 2.84 (q, 7.4 Hz, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.55 (m, 4H)， 4.39 (brd, J = 12.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.07 (d， J = 4.8 Hz, 1H)， 7.08 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H)， 7.35 (d, J .= 7.8 Hz, 1H)， 8.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 11.55 (s, 1H). ' 実施例 70： 5- (2-ェチル -7_メチル -3H-イミダゾ [4,5- ピリジン- 3-ィルメチル) -2- [4- (ピ 口リジン -卜イ レ）ピペリジン— 1 -イ レメチレ] - 1H-ィンド一ル （化合物 189)
ィ匕合物 186 (0.165 g, 0.350 mmol)を用い、実施例 72と同様の方法により化合物 189 (0.108 g, 68%) を得た。 得られた化合物 189を酢酸エヂルから再結晶させた。
ESI-MS: m/z 457 [M + H]+ ,
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.52 (brq, J = 8.8 Hz, 2H), 1.79-2.07 (m, 9H), 2.57 (brs, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.86 (m, 4H)， 3.59 (s, 2H), 5.55 (s，'2H)， 6.21 (s， 1H), 6.97 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d， J = 5.3 Hz, 1H)， 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.27 (s, 1H)， 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H).
融点： 168-171 X：
実施例 71： 5-(2-ェチル -7-メチル -3H-イミダゾ [4， 5- ]ピリジン- 3-ィルメチル) -2- [4 -(モ ルホリン- 4-ィル)ピペリジン- 1 -ィルメチル] -1H -ィンドール (化合物 190)
ィ匕合物 188 (0.206 g, 0.423匪 ol)を用い、実施例 72と同様の方法により化合物 190 (75.0 mg， 38%) を得た。
ESI-MS: m/z 473 [M + H]+
Ή證 (CDC13) δ (ppm)： 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.39 (brq, J = 10.1 Hz, 2H), 1.70 (brd, ] = 11.2 Hz, 2H), 1.92 (brt, J = 11.2 Hz, 2H)， 2.10 (m, 1H), 2.41 (brs, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.44 (m, 6H), 5.50 (s, 2H) , 6.18 (s, 1H), 6.90 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.07 (d， J = 4.8 Hz, 1H)， 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H)， 7.24 (s， 1H)， 8.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H).
実施例 72： 5- (2, 5, 7-トリメチ卜 3H-イミダゾ [4, h-b]ピリジン- 3-ィルメチル )_2 - [4- (ピロ リジン - 1-ィル)ピペリジン-卜ィルメチル] - 1H -ィンドール （化合物 191) ,
水素化アルミニウムリチウム （68.0 mg, 1.79腿 ol) を THF (5 mL) に懸濁し、 0 °Cにて 三塩化アルミニウム（1.08讓 ol)を加え、 10分間攪拌した。次に化合物 181 (0.169g, 0.359 腿 ol) の THF溶液 (15 mL) をゆっくりと滴下し、 室温にて 2時間攪拌した。 3mol/L水酸化 ナトリウム水溶液を加えて過剰の ¾を 军し、 ジクロロメタンにて職した後、 水及び飽 和 にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、 減圧舊し、 残'渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： 2 mol/Lアンモニア一メタノール溶 液 =15'; 1) にて精製し、 化合物 191 (82.0 nig, 50%) を得た。 得られた化合物 191をェタノ —ルージェチルェ一テルから再結晶させた。
ESI-MS: m/z 457 [M + H]+
¾證 (CDC13) δ (ppm)： 1.57 (brq, J = 9.2 Hz, 2H), 1.79-2.07 (m, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.58 (brs, 4H), 2.61 (s, 6H), 2.85 (brd, J = 11.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.21 (s， 1H), 6.88 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 10.2 Hz, 1H)， 7.26 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
S虫点： 175-179 °C
実施例 73： 5- (2, 5, 7 -トリメチリ！/" 3H-イミダゾ [4， 5-Ζ»]ピリジン- 3-ィルメチル) -2 - (4 -ヒド 口キシピペリジン-卜ィルメチル) - 1H -ィンドール （化合物 192)
化合物 182 (85.0 g, 0.203画 ol)を用い、難例 72と同様の方法により化合物 192 (48.3 mg, 59¾)を得た。得られた化合物 192をェタノ一ルージェチルェ一テルから再結晶させた。 ESI-MS: m/z 404 [M + H]+
¾ NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.55 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.21 (brt, J = 5.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 2.75 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.74 (m， 1H), 5.51 (s， 2H), 6.23 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (dd， J = 1.7, 8. Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8. Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
融点： 191-195。C
実施例 74： 5 - (5， 7-ジメチル- 3 -イミダゾ [4,5->]ピリジン - 3 -ィルメチル) _N- [2- (ピロリジ ン-トイル)ェチル] - 1H-ィンドール- 2 -力ルポキサミド （化合物 193)
化合物 P24 (0.110 g, 0.343 iraiol)を用い、難例 61と同様の方法により化合物 193 (0.0900 g， 63%) を得た。
ESI-MS: m/z 417 [Μ· +
¾ NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.81 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.63 (s， 3H), 2.64 (s， 3H), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 5.50 (s; 2H), 6.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.94 (s， 1H), 6.70 (brt, 4.0 Hz, 1H), 7.22 (dd， J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8. Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.53 (s, 1H).
実施例 75： 5- (5, 7-ジメチリ！/" 3H-イミダゾ [4， 5- ]ピリジン- 3-ィルメチル) -2- (4-ヒドロキ シピペリジン- 1-ィルカルポニル) -1H-ィンドール (化合物 194)
ィ匕合物 P24 (0.110 g, 0.343 mmol) 及び 4-ヒドロキシピペリジン （52.0mg， 0.514 mmol) を用い、 実施例 61と同様の方法により化合物 194 (92.0 mg, 67%) を得た。
ESI-MS: m/z 404 [M + H]+ ,
¾NMR (CDCI3) <5 (ppm)： 1.62 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.08 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H)， 2.64 (s， 3H), 3.55 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 5.51 (s， 2H), 6.94 (s, 1H)， 7.21 (dd, J = 1.7, 8. Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
実施例 76： 3- [5- (2, 7-ジメチ ィミダゾ [4, 5-0]ピリジン- 3-ィルメチル) -1H-ィンドー 2-ィル] -N- [2- (モルホリン- 4-ィル)ェチル]ァクリルァミド (化合物 195)
化合物 P36 (53.7 mg, 0.138 mmol) 及び N— (2—アミノエチル)モルホリン （27.3mg， 0.210 mmol) を用い、 実施例 61と同様の方法により化合物 195 (51.9 mg, 81%) を得た。
ESI-MS: m/z 459 [M + W + Ή證 (CDC13) δ (ppm)： 2.45-2.53 (m， 6H), 2.56 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.48 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.71 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 6.17 (brt, J = 4.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.16 (d, 8.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.60 (d， J = 15.5 Hz, 1H), 8.23 (d, い 5.0 Hz, 1H), 8.64 (s， 1H).
実施例 77： (E) -l-{3- [5- (2, 7 -ジメチル -3H-ィミダゾ [4， 5-ύ]ピリジン- 3-ィルメチル) - 1H- ィンドー 2-ィル]ァクリロイル}一 4—モルホリノピぺリジン (化合物 196)
化合物 Ρ36 (48.0 mg, 0.139廳 ol) 及び 4 -モルホリノピペリジン （35.8 mg, 0.210 iranol) を用い、 実施例 61と同様の方法により化合物 196 (67.4 mg, 96%) を得た。
ESI-MS: m/z 499 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) <5 (ppm)： 1.31 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.49 (m, 5H, DMSOのピークとォ —バーラッフ ， 2.52 (s， 6H, DMSOのピークとオーバ一ラッフ ， 2.67 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 4.22 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 5.51 (s， 2H), 6.74 (s， 1H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (d， J = 15.5 Hz, 1H), 7.31' (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.38 (s, 1H), 7.42 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 11.48 (s， 1H).
実施例 78： 5- (8-ェチリ 2， 6-ジメチルブリン- 9-ィルメチル) -N - [2 -（ピロリジン -トイル)ェ チル] -1H-インドー卜 2-カルポキサミド （化合物 197)
ィ匕合物 P28 (0.120 g, 0.343腿 ol)を用い、難例 61と同様の方法により化合物 197 (0.107 g, 70¾) を得た。
ESI-MS: m/z 446 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.19 (t, J ^ 7.7 Hz, 3H), 1.66 (m， 4H), 2.49 (m, 4H, DMSO のピークとォ一バ一ラッカ， 2.56 (t, J - 6.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.80 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H, H20のピークとオーバーラッフ：), 5.47 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 11.59 (s， 1H). - 実施例 79： 5 - (8 -ェチ 2， 6-ジメチルブリン - 9 -ィルメチル) -2 - [4 -（ピロリジン-トイル）ピ ペリジン-卜ィルカルポニル; 1—1H-ィンドール (化合物 198)
化合物 P28 (0.120 g, 0.343腿 ol)及び 4一（ピロリジン-卜ィル）ピペリジン（79.5 mg, 0.515 腿 ol) を用い、 実施例 61と同様の方法により化合物 198 (0.111 g， 67¾) を得た。 ESI -MS: m/z 486 [M + H]+
Ή NMR (DMSO-d6) δ (ppm)： 1.20 (t, J - 7.3 Hz, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.66 (m, 4H)， 1.86 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.49 (m, 4H, DMSOのピークとオーバーラッカ， 2.64 (s, 3H), 2.65 (s， 3H), 2.80 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.15 (m, 2H), 4.22 (brd, J = 13.2 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8. Hz, 1H)， 7.30 (s, 1H), 7.36 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 11.58 (s, 1H).
実施例 80： 5_(8_ェチル -2， 6-ジメチルブリン- 9-ィルメチル )_2 - (4 -ヒドロキシピペリジン - 1-ィルカルポニル) - 1H-ィンドール （化合物 199)
化合物 P28 (0.120 g, 0.343 mmol) 及び 4ーヒドロキシピペリジン （52.1 mg， 0.515 mmol) を用い、 実施例 61と同様の方法により化合物 199 (0.117 g, 79%) を得た。
ESI-MS: m/z 433 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.21 (t, J = 7.7 Hz, 3H)， 1.37 (m， 2H), 1.77 (m， 2H), 2.64 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.33 (m, 2H, ¾0のピークとオーバ 一ラッフ)， 3.75 (m, 1H), 4.03 (in, 2H), 4.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.05 (dd， 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.58 (s， 1H).
実施例 81： 5- (8 -ェチリ 2, 6-ジメチルプリン- 9-ィルメチル) -2- [4 -（ピロリジン -トイル)ピ ペリジン -1-ィルメチル] - 1H -ィンドール (化合物 200)
化合物 198 (0.150 g, 0.308 mmol)を用い、実施例 72と同様の方法により化合物 200 (84.9 mg, 58%) を得た。
ESI-MS: m/z 472 [M + H]+
'HNMR-(DMS0-d6) δ (ppm): 1.20 (t, J -7. Hz, 3H), 1.36 (brq, J = 11.0 Hz, 2H), 1.63-1.98 (m, 9H), 2.44 (brs, 4H), 2.63 (s, 6H)， 2.79 (m， 4H), 3.51 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 1.7, 8. Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.23 (d， J - 8.3 Hz, 1H), 11.00 (s， 1H).
実施例 82： 2 -（ -ヒドロキシベンジル )_5 - (2， 5, 7-トリメチル- 3H-イミダゾ [4， 5-b]ピリジ ン- 3-ィルメチル) - 1H -インドール (化合物謝)
工程 1
公知の方法 (W002/32861) で得られた 5- ( /-プチルジメチルシリルォキシメチル) - 1H- インドー 卜カルボン酸/ er/-ブチルエステル （3. 00 g, 8. 30 mmol) を THF (50 mL) に溶 解し、 フラスコ内をアルゴンで置換した。 - 78 °Cで LDA (2. 0 mol/Lヘプタン/ THFZェチル ベンゼン溶液， 7. 05 mL, 14. 1 mmol) を加え、 次いで 30分間攪拌した後、 ベンズァルデヒ ド （1. 42 mL, 14. 1 mmol) を加え 時間攪拌した。 その後、 -78 °Cにて水 (10 mL) を滴下 して反応を停止させた。 酢酸ェチルを用いて抽出し、 有機層を赫ロ爐水にて洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムにて難させた後、 減圧慮した。 残澄をシリカゲルカラムクロマトク ;ラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =90： 10) にて精製し、 5 -（ / -プチルジメチルシリルォキ' シメチル) -2- ( α -ヒドロキシベンジル) -1H -ィンドール-卜カルポン酸 ブチルエステル
(2. 36 g, 5. 05 mmol, 61¾) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 5 -（/ / -プチルジメチルシリルォキシメチル )-2- ( α-ヒドロキシベンジ . ル) - 1H -ィンドーリトトカルボン酸 /er/-ブチルエステル (2. 36 g， 5. 05 mmol)をピリジン (20 mL) に溶解し、 無水酢酸 （1. 43 nl, 15. 1 腿 ol) 及び DMAP (62. 0 mg, 0. 51 腿 ol) を加えて 室温で 24時間攪拌した。 水 （5 mL) 及び 0. 5 mol/L « (5 mL) を加えて、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を 0. 5 mol/L «、 赫ロ重曹水、 颜ロ爐水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで纖させ、 減圧謹した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =80： 20) にて精製し、 2 -（ひ-ァセトキシベンジル) -5- O / -ブチルジメチ ルシリルォキシメチル) -1H -インド一ル-トカリレポン酸 /e /-ブチルエステル (2. 32 g, 4. 55 mmol, 90%) を得た。
工程 3
工程 2で得られた - ( «-ァセトキシべンジル) -5- ( /er/ -プチルジメチルシリルォキシメチ ル) -1H-インド一ルー卜カルボン酸/ er/-ブチルエステル (2. 32 g， 4. 55 mmol) を THF (20 mL) に溶角军し、 1. 0 mol/L TBAF— THF溶液 (5. 46 mL, 5. 46 mmol) を加え、 室温にて 2時間攪拌 した。 反応混合物を減圧謹した後、 酢酸ェチルにて灘し、 水、 僦ロ偷で 洗浄し た。 有機層を無水鍵マグネシウムにて誦させ、 減圧藤し、 残 ¾をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =50： 50) にて精製し、 2- ( α-ァセトキシベンジ ル) - 5 -ヒドロキシメチト 1H-インドール-卜カルボン酸 /e -ブチルエステル （1. 51 g, 3. 81 mmol, 84%) を得た。
工程 4 工程 3で得られた 2-(α -ァセトキシペンジル) - 5 -ヒドロキシメチル -1Η-インドー 卜力 ルボン酸/ ブチルエステル （850 mg, 2.15画01) をジクロロメタン （20 mL) に溶解し、 0 °Cにてトリェチルァミン (0.614 mL, 3.20画 1) 及び塩化メタンスルホニル (0.250 mL, 3.2腿 ol) を加え、 室温にて 1 時間攪拌した。 0 °Cにて反応混合物に食 ロ重曹水 (10 ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧灘した。 残澄を DMF (4 ） に溶解し、 誇例 21と同様な方法にて、 化合物 P10 (416 mg, 2.58imol) 及び 55%水素化ナトリウム （113 mg， 2.58腿01) から予め調製した溶液に滴下した。 室温 にて 1時間攪拌し、 水 （5 mL) を加えて反応を停止し、 賺ェチルで抽出した。 有機層を無 水碰マグネシウムで纖させ、 減圧應し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一
(酢酸ェチル） にて精製し、 2- (ひ -ァセトキシベンジル) - 5 - (2,5, 7_トリメチル -3H-イミダ ゾ [4， 5-b]ピリジン- 1-ィルメチル) -1H -ィンド一 /""トカルボン酸 er/ -ブチルエステル（600 mg, 1.11漏 1， 52%) を得た。
工程 5
工程 4で得られた 2- (α -ァセトキシベンジル) -5- (2， 5, 7-トリメチル - 3Η-イミダゾ [4, 5-b] ピリジン- 1-ィルメチル) -1H-インド一リ 1_カルボン酸 /-ブチルエステル (1.28 g， 2.38 腿 ol) を THF (20 mL) に溶解し、 0°Cにて水素化リチウムアルミニウム （270mg, 7.14mmol) を加え室温で 2時間攪拌した。 混合物に 5.0 mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を 徐々に加え反応を停止させた。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を赫ロ雄水で洗 浄し、 無水疆マグネシウムで鎌させ、 減圧謹した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ'ィー （酸ェチル） にて精製し、 化合物 201 (580 mg, 1.46腿 ol, 61%) を得た。 得られた化合物 201をエタノール一 DMF (5： 2) から再結晶させた。
ESI- S: m/z 397 [M + H]+
Ή腿 (DMS0-d6) d (ppm)： 2.42 (s， 3H)， 2.48 (s, 3H), 2.51 (s， 3H), 5.43 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H)， 7.16-7.26 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 11.01 (s， 1H).
融点： 218.8-219.0。C
実施例 83： 2 - (卜シクロへキセニル) - 5 - (2, 5, 7-トリメチルイミダゾ [4, 5-ύ]ピリジン - 3-ィ レメチル) - 1H-ィンドール （化合物 202)
トリフルォロメタンスルホン酸トシク口へキセニルエステルを用い、 実施例 87と同様の 方法にて化合物 202 (5工程収率 27%) を得た。
ESI-MS: m/z 371 [M + BQ+
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.63 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.39 (m， 2H), 2.45 (s, 3H), 2.59 (s, 6H)， 5.45 (s, 2H), 6.14 (brs, 1H), 6.28 (d， J = 1.5 Hz, 2H), 6.77 (dd, J - 1.7, 8.4 Hz, 1H)， 6.87 (s， 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (brs, 1H), 8.91 (s, 1H). ,
実施例 84： 2-シク口へキシル -5- (2， 5, 7-トリメチルイミダゾ [4， 5 - ]ピリジン - 3-ィルメチ ル)一 1H—ィンドール (化合物 203)
化合物 202 (24.0 mg, 0.0648腿 ol) を職工チル （3 IEL) に溶解し、 10%パラジウム炭 素 （50%含水、 14.0 mg, 6.48腿 ol) を加え、 水素気流下、 室温にて 1時間攪拌した。 固形 物をセライトろ過し、 ろ液を集めて減圧 «した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （薩ェチル：へキサン =1： 1) にて精製することにより化合物 203 (22.2 mg, 92¾) を得た。
ESI-MS: m/z 373 [M + H]+
¾ NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.21-1.51 (m, 5H), 1.70-1.84 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 5.50 (s， 2H), 6.13 (s， 1H)， 6.87 (d, J - 7.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.10 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
実施例 .85： 2- (トシク口ペンテニル) -5- (2, 5, 7-卜リメチルイミダゾ [4, 5- ]ピリジン- 3-ィ ルメチル) -1H-インドール （化合物 204)
トリフルォロメタンスルホン酸卜シクロペンテニルエステルを用い、 実施例 87と同様の 方法にて化合物 204 (5工程収率 27%) を得た。
ESI-MS: m/z 357 [M + H]+
1H NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.95 (m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.46 (s， 3H), 2.47 (m, 2H), 2.48 (s， 3H)， 2.62 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.22 (brs, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.90 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (s， 1H), 11.16 (s, 1H). 実施例 86： 2 -シク口ペンチル -5- (2, 5, 7-トリメチルイミダゾ [4， 5-ύ]ピリジン- 3-ィルメチ ル) -1H -インドール (化合物 205)
ィ匕合物 204 (350 mg, 0.98 mmol) を用い、雄例 84と同様に方法にて化合物 205 (382 mg, 92%) を得た。 ESI -MS: m/z 359 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.60-1.70 (m, 6H), 1.98-2.00 (m， 2H)， 2.42 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)， 3.30 (in, 1H), 5.43 (s， 2H), 6.06 (s, 1H)， 6.83 (dd, J = 1.7， 8.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.9 (s, 1H).
実施例 87：- 2- (ピリジン - 2-ィル) - 5- (2, 5, 7-トリメチルイミダゾ [4, -b]ピリジン- 3-ィルメ チル) - 1H -インドール (化合物 206)
工程 1
公知の方法 (W002/32861) に従って合成した 5 -( // -ブチルジメチルシリルォキシメチ ル) -卜（/e ブトキシカルポ,ニル)インド一ル- 2 -ボロン酸 (400 mg, 0.987 mmol) と 2-ブロ モピリジン （187 mg, 1.18 mmol) をジォキサン （5 mL) 及び水 (2.5 niL) に溶解し、 炭酸 ナトリウム （313 mg, 2.95廳01)及びテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム （114 mg, 0.0987 mmol) を;!]口え、 80 °Cにて 1時間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出した後、 有機層 を水及び飽和 ^^水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて纖させた後、 減圧 した。 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1： 9) にて精製し、 5- ( ブチリレジメチルシリルォキシメチル) -2- (ピリジン - 2 -ィル)インドール-卜カルボ ン酸 er/ -ブチリレエステル （252 mg, 58%) を得た。
ESI-MS: m/z 439 [M + H]+
'Η NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.11 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 1.33 (s， 9H), 4.84 (s, 2H), 6.75 (s, 1H)， 7.24 (dt, J = 1.1, .9 Hz, 1H), 7.29 (brd, J = 10.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, lH), 7.54 (brs, 1H), 7.73 (dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.66 (brdd, J = 1.0, 4.1 Hz, 1H).
工程 2
工程 1で得られた 5 -( /-プチルジメチルシリルォキシメチル )-2 -（ピリジン- 2-ィル)ィ ンド—リ 卜カルポン酸 Γ/—ブチルエステル （250 mg， 0.570 mmol) を THF (4 mL) に溶解 し、 1.0mol/LTBAF—THF溶液 (0.855 mL, 0.855 mmol) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応混合物を鍾ェチルにて灘した後、 水及び艇ロ偷 にて洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムにて乾燥させた後、 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル：へキサン =1： 1) にて精製し、 5-ヒドロキシメチル- 2- (ピリジン- 2 -ィ ル)インドーノトトカルボン酸 ieri -プチルエステル (184 mg， 定量的収率） を得た。 ESI-MS: m/z 325 [M + H]+
¾ NMR (CDClg) δ (ppm)： 1.32 (s, 9H), 3.28 (brs, 1H), 4.72 (s， 2H), 6.61 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.41 (brs, 1H), 7.46 (d， J = 7.92, 1H), 7.72 (dt, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.63 (dt, J = 0.8, 5.0 Hz, 1H).
工程 3
工程 2で得られた 5-ヒドロキシメチル- 2 -（ピリジン- 2-ィル)インド一ル-卜カルボン酸 /er /—プチルエステル （184 mg， 0.567 mmol) を DMF (5 mL) に溶解し、 塩化リチウム (60.1 mg, 1.42 mmol) 、 2， 4, 6-トリメチルピリジン （0.300 mL, 2.27 mmol) 及び塩化メタンスル ホニル （0.U0 mL, 1.42 mmol) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチ ルにて職し、 水、 經ロ重曹水及び勝口働 にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥させた後、 することにより 5_クロロメチル- 2- (ピリジン- 2-ィル)インド ール- 1 -力ルボン酸 ブチルエステルを得た。 この化合物 製することなく、 そのま ま次の反応に用いた。
ESI-MS: m/z 343 [M + H]+
'Η NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.32 (s， 9H), 4.71· (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.27 (dt, J = 1.7, 5.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.49 (dd， J = 1.0, 7.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.75 (dt, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J - 8.6 Hz, 1H), 8.66 (d， J - 5.3 Hz,
1H). . .
工程 4 . ' ィ匕合物 P10 (137 mg, 0.849 mmol) を DMF (5 mL) に溶角早し、 水素化ナトリウム （55%， 39.5 mg, 0.905 mmol) を加え 0 °Cにて 30分間攪拌した。 次いで工程 3で得られた 5 -クロロメチ ル -2- (ピリジン - 2_ィル)インドール-卜カルボン酸 -ブチルエステル （194 mg, 0.565. mmol) の DMF溶液 (5 mL) を滴下し、 その後室温にて 2時間攪拌した。 反応混合物に離口塩 化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水、 赫口: t¾Kにて洗浄 し、 無水赚マグネシウムにて難させた後、 '脏薩し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酉撤ェチル：へキサン =2： 1) にて精製することにより、 2- (ピリジン- 2 -ィ ル) - 5_(2， 5, 7-トリメチルイミダゾ [4， ピリジン- 3 -ィルメチル)インドール -卜カルボン 酸 -ブチルエステル （168 mg, 2工程収率 64%) を得た。
ESI-MS: m/z 468 [M + H]+ ¾ NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.27 (s， 9H), 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.88 (s， 1H), 7.14 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 2.6, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H)， 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 1,7, 7.8 Hz, 1H)， 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H).
工程 5
工程 で得られた 2 -（ピリジン - 2-ィル) - 5- (2, 5, 7-トリメチルイミダゾ [4， ピリジン -3-ィルメチル)インド一 -力ルポン酸 /e -ブチルエステル （165 mg, 0.353 imiol) を エタノール （5 mL) に溶解し、 3 mol/L τΚ酸化ナトリウム水溶液 2.36 mL, 7.08 mmol) を 加え 60 t:にて一日 β拌した。 1 mol/L ¾を加えて反応混合物を中和し、 酢酸ェチルにて 鎌した後、 水及び經ロ働 Kにて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて纖させ た後、赃纖した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酉體ェチル：へキサン =3： 1) にて精製した後、 ジェチルェ一テルから結晶化させることにより化合物 206 (117 mg, 97¾) を得た。
ESI-MS: m/z 368 [M + H]+
¾ NMR (CDC 13) (5 (ppm)： 2.51 (s， 3H), 2.62 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 6.89 (s， 2H)， 7.00 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 1.1, 6.2 Hz, 1H), 7.19 (d， J = 8. Hz, 1H), 7.35 (s， 1H), 7.66 (dt, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 10.24 (s, 1H).
実施例 88： 2 - (チアゾー -ィル) -5 - (2, 5, 7-トリメチルイミダゾ [4·， 5-ύ]ピリ.ジン- 3-ィル メチル) - 1H-ィンドール (化合物 207)
2 -プロモチアゾールを用い、 実施例 87と同様の方法にて化合物 207 (5工程収率 33%) を 得た。
ESI-MS: m/z 374 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6)8(ppm): 2.46 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 5.49 (s， 2H), 6.94 (s， 1H)， 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4， 1.6 Hz, 1H), 7.34 (s， 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 10.92 (brs， 1H).
実施例 89 : 2 - [ (1 -ヒドロキシ)シク口ペンチル] -5 - (2, 5, 7-トリメチルイミダゾ [4， 5-ύ]ピリ ジン - 3 -ィル チル) - 1H -ィンドール （化合物 208) 工程 1
4—ァミノ— 3-ョ一ド安息香酸メチルエステル （5.00 g, 18.0 mmol) を DMF (72 mL) に溶解 し、 卜ェチニリ 1-シクロペン夕ノール （2.19 g, 19.9匪 ol)'、 塩化ビス（トリフエニルホ スフイン),パラジウム （663 mg, 0.90 mmol) 、 ヨウ化銅（I) (343 mg, 1.80 mmol) 及びトリ ェチルァミン （ 6 mL, 72.2 mmol) を加え、 70 で 5時間攪拌した後、 反応溶液を薩 ェチルにて抽出した。 有機層を 1 moI/L髓、' ロ重曹水、 口働 にて洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムにて乾燥させた後、 減 B«iした。 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =25： 75) にて精製し、 4-ァミノ- 3- (1-ヒドロキシシクロペン チルェチェル)安息香酸メチルエステル （4.40 g， 17.0 mmol, 94 を得た。
ESI-MS: m/z 260 [M + H]+
¾NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.70-1.99 (m, 4H), 2.00-2.11 (m， 4H), .3.84 (s， 3H), 4.62 (brs, 1H), 6.64 (d, い 8.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
工程 2
工程 lで得られた 4 -ァミノ- 3- α -ヒドロキシシクロペンチルェチ二ル)安息香酸メチルェ ステル （4.40g， 17.0 mmol) をメタノール （200 mL) に溶解し、 酢酸銀 (3.12g, 18.9 mmol) を加えて 26時間還流した。 反応溶液をセライトろ過し、 ろ液を酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を鱅ロ偷 JOT洗浄し、 無水碰マグネシウムで灘させ、 JB謹した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =50： 50) にて精製し、 2-[(1 -ヒ ドロキシ)シクロペンチル]- 1H-インドール - 5-カルポン酸メチルエステル（2.00g, 7.71 mmol, 46¾) 及び 2- [(1-メトキシ）シクロペンチル]- 1H-インドール- 5-カルボン酸メチルエステル
(1.30 g, 4.76 mmol, 28%) を得た。
2 - ヒドロキシ)シクロペンチル]- 1H-ィンドー 5-カルボン酸メチルエステル
ESI-MS: m/z 260 [M + H]+
¾NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.70-2.20 (m, 8H), 3.92 (s, 3H), 6.38 (d， J = 1.0 Hz, 1H), 7.32 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.0, 1.0 Hz, 1H), 8.82 (brs, 1H).
2 - [a -メトキシ)シク口ペンチル] - 1H -ィンドー 5_カルボン酸メチルエステル
ESI-MS: m/z 274 [M + H]+ ¾ NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.75-2.07 (m, 6H), 2.13-2.25 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.47 (d， J = 1.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.-6 Hz, 1H), 7.98 (dd, 1.0， 8.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, い 1.0, 1.0 Hz, 1H), 8.69 (brs, 1H).
工程 3
工程 3で得られた 2-[(1-ヒドロキシ)シクロペンチル]- 1H-ィンドール- 5_カルボン酸メチ ルエステル （520 mg, 2.00匪 ol) をジクロロ タン （30 ） に懸濁させ、 1.0 mol/Lジィ ソブチル水素化アルミニウムリチウム一トルエン溶液 (10.0 niL, 10.0 mmol) を- 50 にて 加え、 同 で 1時間攪拌した。 1 mol/Lロッシエル:^ K溶液を同 で加え、 反応を停止 させた後、 反応溶液を酉體ェチルにて抽出した。 有機層を ロ で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥させ、 MMした。 残澄をジクロロメタンを用いてトリチユレ一ショ ンし、 2_[α -ヒドロキシ）シクロペンチル]- 5-ヒドロキシメチル- 1H-インドール (421 rag, 1.82讓 ol, 91%) を得た。
ESI-MS: m/z 232 [M + H]+
¾腿 (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.65-1.95 (m, 8H), 4.50 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.91 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H)， 6.19 (s， 1H), 6.96 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, m), 7.34 (d， J = 1.6 Hz, 1H), 10.77 (brs, 1H).
工程 4
工程 3で得られた 2 - [(1-ヒドロキシ)シクロペンチル] -5-ヒドロキシメチル -1H-インドー ル （232 mg， 1.00 mmol) を THF (10 mL) に溶解し、 2,5,7-トリメチ 311-ィミダゾ[4,5_1]] ピリジン （484 mg， 3.00 mmol) 、 トリフエニルホスフィン （783 mg， 3.00 mmol) 及びァザ ジカルポン酸ジ プチルエステル （690 mg, 3.00 mmol) を加え、 室温にて 12時間攪拌 した。 その後、 反趣液を減圧翻し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =50： 50) にて精製し、 さらに得られた固体をエタノールより再結晶させ ることで、 化合物 208 (32 mg, 0.086 mmol, 9%) を無色結晶として得た。
ESI-MS: m/z 375 [M + H]+
¾NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.60-1.95 (m, 8H), 2.43 (s, 3H)， 2.48 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.99 (s, 1H), 5.45 (s， 2H), 6.16 (s， 1H), 6.86 (d, J = 8·.4 Hz, 1H), 6.93 (s， 1H), 7.20 (s， 1H), 7.24 (d, J = 8. Hz, 1H), 10.86 (s, 1H).
融点： 217.5-218.0。C 実施例 90： 4- [5- (2, 5， 7 -トリメチルイミダゾ [4, 5-b]ピリジン - 3-ィルメチル) -1H-ィンドー リ卜 2-ィル] -3， 6 -ジヒドロ普ピリジン -卜カルボン酸 /^/-プチルエステル （化合物 209)
4 -トリフルォロメタンスルホニルォキシ -3， 6-ジヒドロ- 2H-ピリジン- 1-カルボン酸 /er/_ブチルエステルを用い、 難例 87と同様の方法にて化合物 209 (5工程収率 64¾) を 得た。
ESI-MS: m/z 472 [M + H]+
¾NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.48 (s, 9H), 2.47 (s， 3H), 2.53 (br-s, 2H}, 2.60 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.07 (brs, 1H), 6.33 (s， 1H), 6.78 (brd, J = 7.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H)， 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 9.22 (bs， 1H).
) 91： - [5- (2, 5, 7-トリメチルイミダゾ [4, 5-Mピリジン - 3-ィルメチル) - 1H-ィンド一 ィル]ピペリジン-卜カルボン酸 /-ブチルエステル (化合物 210)
化合物 209 (475 mg, 1.01醒 ol) を用い、 実施例 84と同様に方法にて化合物 210 (251 mg, 53%) を得た。
ESI-MS: m/z 474 [M + Η]+ ,
¾NMR (CDC 13) δ (ppm): 1.48 (s, 9H), 1.59 (dd, J = 3.8, 12.1 Hz, 2H), 1.99 (bd, J - 11.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 2.84 (m, 3H), 4.20 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 7.28 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H).
実施例 92： 2- (卜メチルピペリジン- 4-ィル) -5- (2, 5, 7-トリメチリ ィミダゾ [4， 5-ύ]ピリジ ン- 3 -ィルメチル) - 1H -ィンドール （化合物 11)
化合物 210 (200 mg, 0.422廳 ol) の THF溶液 (3mL) を、 塩化アルミニウム （169 mg, 1.27 Mol) 及び水素化アルミニウムリチウム （80.1 mg, 2.11蘭 ol) の THF溶液に 0 °Cにて滴下 し、その後室温にて 2時間攪拌した。反雄了後、 3 mo 水酸化ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレンにて抽出した。 有機層を水、 赫ロ爐水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムに て隼纖後、 JE下で藤した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール =20:1) にて精製することにより化合物 211 (112 mg, 69%) を得た。
ESI-MS: m/z 388 [M + W +
¾證 (DMS0-d6) δ (ppm)： 1,62-1.69 (m， 2H), 1.88-1.95 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (s， 3H), 2.47 (s,' 3H), 2.51 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.81 (brd, J = 11.7 Hz, 2H), 5.43 (s， 2H), 6.05 (s， 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1Ή), 6.91 (s， 1H), 7.17 (s， 1H), 7.18 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 10.91 (brs, 1H).
実施例 93： 2- (3, 6-ジヒド口- ピラン- 4-ィル) -5- (2， 5, 7-トリメチル -イミダゾ [4， 5-ύ]ピ リジン- 3-ィルメチル) -1H-インド一ル （化合物 212)
トリフルォロメタンスルホン酸 3， 6-ジヒドロ- 2Η -ピラン - 4-ィルエステルを用い、 難例 87と同様の方法にて化合物 212 (5工程収率 43%) を得た。
ESI- S: m/z 373 [M + H]+
¾NMR (DMS0-d6)8(ppm): 2.35 (brs, 2H), 2.39 (s， 3H)， 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.5, 2H),'4.14 (brs, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.24 (brs, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.83 (s, 1H),6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.15 (brs, 1H)， 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 11.07 (brs, 1H).
実施例 94 : 2 - (テトラヒドロピラン -4 -ィル) -5- (2,5， 7-トリメチル-ィミダゾ [4, 5-ύ]ピリジ ン -3-ィルメチル) - 1H-ィンドール (化合物 213)
ィ匕合物 212 (732 rag, 1.97腿 ol) を用い、 実施例 84と同様に方法にて化合物 213 (617 mg, 84¾) を得た。 得られた化合物 213を 2-プロパノールから再結晶させた。
ESI-MS: m/z 375 [M + H]+
¾ MR (CDClj) δ (ppm)： 1.76-1.94 (πι, 4Η), 2.49 (s， 3H), 2.62 (s, 6H), 2.93 (m， 1H), 3.55 (dt, J = 2.6, 11.4 Hz, 2H), 4.07 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 6.91 (s， 1H), 7.10 (d, 1H), 7.27 (s, 1H)， 8.67 (brs, 1H). 融点： 49-151 °C
実施例 95： 2 -(テトラヒドロピラン- 4-ィル) -5- (5-ク口口- 2, 7-ジメチルイミダゾ [4， 5 - ]ピ リジン - 3-ィルメチル) - 1H-インドール （化合物 214)
化合物 P43を用い、 93及 υ续施例 94と同様の方法にて化合物 214 (6工程収率 30%) を得た。 得られた化合物 214を 2 -プロパノールから再結晶させた。
ESI-MS: m/z 395 [M + H]+
¾ NMR (CDCI3) δ ( pm)： 1.68 (dq, J = 3.3， 12.8 Hz, 2H), 1.86 (brd, J = 11.0 Hz, 2H), 2.48 (s， 3H, DMSOのピークとオーバーラッカ， 2.51 (s， 3H, DMS0のピークとオーバーラ ッフ：)， 2.91 (m， 1H), 3.43 (dd, J = 9.9, 11.7 Hz, 2H), 3.90 (dt, J = 1.8, 11.7 Hz, 2H), 5.44 (s， 2H), 6.09 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 1.5， 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s， 1H), 7.21 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.0 (brs, 1H).
融点： 282。C '
実施例 96： 2- (テトラヒドロピラン一 4 -ィル)一 5 - (5 -メ卜キシ -2, 7—ジメチルイミダゾ [4, 5 - ] ピリジン -3-ィルメチル) - 1H-ィンドール (化合物 215)
ィ匕合物 M4を用い、実施例 93 MM施例 94と同様の方法にて化合物 215 (6工程収率 53%) を得た。 得られた化合物 215をエタノールでトリチュレ一ションした。
ESI-MS: m/z 391 [M + H]+
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.84 (dd, J - 4.0,, 12.7 Hz, 2Η), 1.95 (brd, J = 13.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.54 (dt, J = 2.5, 11.6 Hz, 2H), 3.99 (s， 3H)， 4.08 (brd, J = 10.9 Hz, 2H), 5.45 (s， 2H), 6.20 (d， J = 1.1 Hz, 1H)， 6.49 (s， 1H), 7.01 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (brs, 1H), 8.17 (brs, 1H).
融点： 244-248 °C
実施例 97： 2- (テトラヒドロピラン- 4-ィル) -5- (2-メトキシ- 5, 7 -ジメチルイミダゾ [4, 5-0] ピリジン- 3 -ィルメチル) -1H -インドール （化合物 216)
化合物 P45を用い、実施例 93及び実施例 9 と同様の方法にてイ匕合物 216(6工程収率 22%) を得た。得られた化合物 216を 2 -プロパノール一ジィソプロピルエーテルから再結晶させた。 ESI-MS: m/z 391 [M + H3+
¾ NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.84 (dd, J = 4.2, 12.9 Hz, 2H), 1.95 (brd, J = 14.1 Hz, 2H)， 2.50 (s， 3H), 2.56 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.50 (dt, J = 2.6, 11.5 Hz, 2H), 4.04 (brd, 10.9 Hz, 2H), 4.15 (s， 3H), 5.31 (s, 2H}, 6.19 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.13 (brs, 1H).
融点： 41。C
実施例 98： 2- (3, 6-ジヒドロ- 2H -ピラン- 4-ィル) - 5 - (2， 5 -ジメチルイミダゾ [4， 5- ]ピリジ ンー 3 -ィルメチル)一 1H—インドール (化合物 217)
工程 1
トリフレオロメタンスレホン酸 3， 6-ジヒドロ- 2H -ピラン- 4-ィルエステルを用い、 実施例 87 の工程 1 及び工程 2 と同様の方法によって得られた 2- (3， 6-ジヒドロ- 2H-ピラン- 4 -ィ ル)- 5-ヒドロキシメチル-インド一ル -1-カルボン酸 /e /-ブチルエステル (750 mg， 2.27 mmol) を DMF (25 mL) に溶解し、 塩化リチウム （290 mg, 6.83 mmol) 、 2, 4, 6-トリメチル ピリジン （1.51 mL, 11. 腿 ol) 及び塩化メタンスルホニリレ （0.529 mL, 6.83 mmol) をカロ え、 室温にて 2時間攪 した。 反応混合物を酢酸ェチルにて職し、 7 鳜ロ重曹水及び飽 和食塩水にて分液洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、 減圧下で濃 縮した。 続いて、 残渣を DMF '(12 mL) に溶解し、 アジ化ナトリウム （296 mg, 4.55 mmol) を加え、 室温にてー薩拌した。 反応液を酢酸ェチルにて職後、 水及び辦ロ倫 J<にて分 液洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにて纖させた後、 減圧下で纖し、 残澄をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一（酉懒ェチル：へキサン =1:15)にて精製することにより 5-アジ ドメチル- 2- (3, 6 -ジヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル)ィンド一リ 卜カルボン酸 /-ブチルエス テル （538 mg, 67%) を得た。
ESI-MS: m/z 355 [M + H]+
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.68 (s, 9H), 2.43 (brs, 2H), 3.95 (ί, J = 5.1 Hz, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 5.90 (brs, 1H)， 6.43 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8. Hz, .1H) .
工程 2
工程 1で得られた 5-アジドメチリ - (3, 6-ジヒドロ- 2H-ピラン- 4 -ィル)インドール- 1-力 ルボン酸 ブチルエステル （538 mg， 1.52 mmol) をエタノール （15 mL) に溶解じ、 5wt% リンドラー »某 (162 mg, 0.0759 mmol) を力！]え、 水素ガス気流下、 室温にて 30分間攪拌し た。 固形物をセライトろ過し、 メタノールにて洗浄し、 ろ液を減圧 した。 残澄をカラム クロマトグラフィ一により粗精製した後、 THFに溶解し、 2-ク口口- 3-二ト口- 6-ピコリン（523 mg, 3.03 mmol) 及びジイソプロピル工チルァミン （0.528腿 ol， 3.03 mmol) を加えて 70 °C にてー隱拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルにて灘し、 有機層を水及び經ロ «¾κにて洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムにて草燥させた後、 ΒΕ謹し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:6) にて精製することにより 2- (3,6-ジヒドロ -2Η-ピラン- 4-ィル) -5- [ (6 -メチル- 3-二トロピリジン- 2 -ィルァミノ）メチル]インドール -卜カルボン酸 ブチルエステル （313 mg, 45¾) を得た。
ESI-MS: m/z 465 [M + EQ+
¾ NMR (CDCI3) δ ( pm)： 1.65 (s, 9H), 2.40 (brs, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.92 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.91 (d， J = 5.7 Hz, 2H), 5.87 (brs, 1H), 6.40 (s， 1H)， 7.30 (dd, J = 1.8， 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 8.57 (brs, 1H).
工程 3
工程 2で得られた - (3, 6-ジヒドロ- 2H-ピラン - 4-ィル) -5 - [(6-メチル- 3 -二トロピリジン -2 -ィルァミノ）メチル]インド一ル- 1-カルボン酸 /er/-ブチルエステル (313 mg， 0.672 mmol) をメタノール （10 niL) 及ぴ乍酸ェチル （1 mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素 (50% 含水、 143 mg， 0.0672 mol) 及びギ酸アンモニゥム （848 mg, 13.4 mmol) を加え、 50 °C にて 30分間攪拌した。 反応終了後、 固形物をセライトろ過し、 酢酸ェチルにて洗浄した。 ろ Ϊ¾及び!^口 ^^水にて分液洗净した後、 無水硫酸マグネシウムにて した。 減 AMI して得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酉 1¾ェチル：へキサン =1:2) にて精製することにより 5-[(3 -ァミノ- 6-メチルピリジン - 2-ィルァミノ）メチル ]-2- (3， 6 - ジヒドロー 2H-ピラン - 4 -ィル)インドール-卜カルボン酸 /-ブチルエステル （290 mg， 定 量的収率） を得た。
ESI-MS: m/z 435 [M + H]+
¾NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.64 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 2.39 (brs, 2H), 3.00 (brs, 2H), 3.92 ( 6.2 Hz,' 2H), 4.31 (m, 2H), 4.36 (brs, 1H), 4.68 (s, 2H), 5.86 (brs, 1H), 6.36 (d, J. = 8.8 Hz, 1H)， 6.39 (s， 1H), 6: 75 (d， J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.99 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 4
工程 3で得られた 5 - [(3 -アミノ- 6 -メチルピリジン- 2 -ィルアミノ）メチル] - 2 - (3, 6-ジヒド ロー 2H—ピラン— 4—ィル)インドー J 卜カルボン酸 トブチルエステル（310mg, 0.713imol) をオルト酢酸トリェチル （10 mL) に溶解し、 パラトルエンスルホン酸 · 1水和物 (27.0mg, 0.142 mmol) を加えて 70 °Cにて 4時間攪拌した。 反応終了後、 纏口重曹水を加え、 酢酸ェ チルにて抽出した。有漏を水及び颜口^ にて洗浄し、 無水請マグネシウムにて謹 後減圧 ίΐϋした。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 3:1)にて精製することにより 2_(3, 6-ジヒドロ -2Η-ピラン- 4-ィル) -5- (2， 5-ジメチルイミダ ゾ [4， ピリジン - 3 -ィルメチル) -ィンドー 1 -力ルボン酸 /e// -ブチルエステル（174 mg, 53%) を得た。 ESI-MS: m/z 459 [M + H]+
¾ NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.61 (s, 9H), 2.36 (brs, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.91 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.29 (m, 2H)， 5.53 (s， 2H), 5.84 (brs, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d，， J = 1.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, lH), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
工程 5
工程 4で得られた 2- (3， 6 -ジヒドロ -2H-ピラン- 4 -ィル) -5- (2， 5 -ジメチルイミダゾ [4， b-b] ピリジン - 3 -ィルメチル) -インド一ル- 1-カルボン酸 /-ブチルエステル （174 mg， 0.379 mmol) を用い、 実施例 87の工程 5と同様の方法にて化合物 217 (92.3 mg, 68¾) を得た。 ESI-MS: m/z 359 ΪΜ + H] +
¾ NMR (CDCI3) δ (ppm)： 2.50 (s， 3H), 2.55 (brs, 2H), 2.67 (s， 3H), 3.93 (t， J = 5.5 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.11 (brs, 1H), 6.38 (s， 1H), 6.87 (dd, J = 1.7， 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (brs, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, lH), 9.03 (brs, 1H).
実施例 99： 5- (2, 5 -ジメチルイミダゾ [4, 5-^]ピリジン- 3 -ィルメチル) -2- (テトラヒドロピ ラン- 4-ィル) - 1H -ィンドール （化合物 218)
化合物 217を用い、 難例 84と同様に方法にて化合物 218 (83 mg, 90%) を得た。
ESI-MS:. m/z 361 [M + H] +
¾ NMR (CDCI3) δ (ppm)： 1.76-1.95 (m, 4H), 2.49 (s， 3H), 2.66 (s， 3H), 2.95 (m, 1H)， 3.53 (dt, J = 2.4, 11.4 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 5.52 (s， 2H), 6.18 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (s， 1H)， 7.82 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H). .
実施例 100： 5 - (2， 5 -ジメチルイミダゾ [4, 5- ]ピリジン - 3-ィルメチル) - 2- (チアゾ一ル- 2- ィル)一 1H -インドール （化合物 219)
2 -ブロモチアゾールを用い、 例 98と同様の方法にて化合物 219 (9工程収率 7.5%) を 得た。
ESI-MS: m/z 360 [M +
¾ NMR DMS0-d6) δ (ppm)： 2.36 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.96 (brd, J - 8.9 Hz, 1H), 7: 00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (s， 1H)， 7.27 (d， J = 8.2 Hz, 1Η)， 7.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.73 (d， 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 11.8 (brs, 1H).
実施例 101： 6-メチル -3- (2—チアゾール -2—イリ l/~m-インドール- 5-ィルメチル)—3H-イミダ ゾ [4， 5- b]ピリジン （化合物 220)
2-ブロモチアゾ一ル及び 2-クロ口- 5-メチル -3-ニトロピリジンを用い、実施例 100と同様 にして化合物 220 (5工程収率^) を得た。 ·
ESI-MS: m/z 346 [M +
¾腿 (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.41 (s, 3H)， 5.52 (s, 2H), 7.02 (s， 1H), 7： 23 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (m， 1H), 7.75 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.90 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.53 (s， 1H), 11.92 (s， 1H).
実施例 102： 2，6-ジメチル- 3-(2—チアゾ一 2 -ィル- 1H—インド一ル -5-ィルメチル )-3H-ィ ミダゾ [4,5- b]ピリジン （化合物 221)
2-ブロモチアゾ一ル及び 2-クロ口- 5-メチノ 3_ニトロピリジンを用い、実施例 100と同様 の方法により化合物 221 (5工程収率 5%) を得た。
ESI-MS: m/z 360 [M + H]+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.42 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H)， 7.36 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.40 (bs， 1H), 7.75 (d， J = 3.3 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 11.92 (s, 1H).
実施例 103： 5-クロロ- 2-メチル -3 - (2-チアゾ一ル- 2-ィル- lH-インドール- 5-ィルメチ ル) - 3H-ィミダゾ [4， 5-b]ピリジン (化合物 222)
工程 1
2 -ブロモチアゾ一ル及び , 6 -ジク口ロ- 3 -二トロピリジンを用い、実施例 98の工程 1及び 工程 2と同様の方法により 5- [ (6 -ク口ロ- 3 -二トロピリジン- 2-ィルァミノ）メチル] -2- (チア ゾ い 2-ィル)インドー卜トカルボン酸 tert-ブチルエステル （2工程収率 23%) を得た。 ESI-MS: m/z 486 [M +
Ή NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.40 (s， 9H)， 4.91 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H)， 6.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6， 1.8 Hz, 1H)， 7.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.61 (m， 1H), 7.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.19 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), , 8.65 (brs, 1H). '
工程 2
工程 1で得られた 5_ [(6-クロ口- 3 -二トロピリジン- 2-ィルアミノ）メチル] - 2- (チアゾ一ル -2-ィル)インドール- 1 -力ルポン酸 tert -ブチルエステル （206 mg, 0.424腿 ol)をェタノ一 ル （4· 2 ） に溶解し、 塩化ズズ (II)二水和物 (287 mg, 1.27廳 ol) を加えて、 80 で2.5 時間^ Φした。 反応混合物を酢酸ェチルで し、 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え た後に、 醜ェチルで抽出した。 有機層を鱅ロ^ で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム ¾ 燥後、 減圧下で した。 残'渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール:クロ 口ホルム =0.5 :99.5) で精製し、 5 - [(3 -ァミノ- 6-クロ口ピリジン- 2 -ィルァミノ）メチル ]-2- チアゾー 2 -ィルインドー 卜カルボン酸 terトブチルエステルを得た。
5 - [(3-アミノ- 6-クロ口ピリジン - 2 -ィルアミノ）メチル] -2- (チアゾ一ル- 2-ィル)インド ーリトトカルボン酸 terトブチルエステルにパラ卜ルエンスルホン酸水和物 (8.4 mg, 0.044 讓 ol) 及びオルト酢酸トリェチル （2.2 mL) を加え、 80でで 1 日間辦した。 反応混合物 を減圧下謹し、 辦ロ重曹水を加えて、 クロ口ホルムで 3回抽出レた。 有機層を颜ロ^ K で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム 後、減] で猶した。残渣をエタノール（2.0mL) に溶解し、 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加えて 60 で 1時間翻半した。 反応混合物を減圧下謹し、 水を加えて、 塩化メチレンで 3回抽出した。有機層を ロ爐 水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 下で濃縮した。 残澄をシリカゲレカラム クロマトグラフィー （メタノール：クロ口ホルム = 2:98) で精製し、 さらにジイソプロピ ルェーテルでリスラリーして化合物 222 (12.1 mg, 0.032腿 ol, 8¾) を得た。
ESI-MS: m/z 380 [M + H]+
'Η NMR (DMS0-d6)5(ppm): 2.53 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.07 (dd， J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), il.95 (s, 1H).
^例 104： 7 -クロロー 2， 5 -ジメチル- 3 - [2 - (3, 6 -ジヒドロ— 2H—ピラン - 4一ィル)一 1H -ィンドー ル -5-ィルメチル] -3H -イミダゾ [4， 5_b]ピリジン （化合物 223)
トリフルォロメタンスルホン酸 3,6-ジヒドロ- 2H-ピラン - 4 -ィルエステル、 及び [ケミカ ル'アンド ·ファ一マシューティカル'プリティン (Chem. Pharm. Bull)、 1983年、 31巻、 p. 2288-2295] 記載の方法によって合成した 7-クロ口- 2, 5-ジメチル- 3H -イミダゾ [4， 5- b] ピリジンを用い、 実施例 87と同様にして、 ィ匕合物 223 (5工程収率 36%) を得た。
ESI-MS: m/z 393. [M + H] +
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.43 (m, 2H), 2.50 (3H, DMSOのピークとオーバ一ラッフ)， 2.58 (s， 3H), 3.81 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.33 (m， 1H), 6.39 (s， 1H), 6.95 (dd, J = 1.2， 8.2 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 3H), 11.19 (s, 1H).
実施例 105： 7 -クロロー 2， 5-ジメチル- 3-[2 - (テトラヒドロピラン - 4 -ィル) _1Η -インド一ル -5 -ィルメチル] -3H-イミダゾ [4, 5-b]ピリジン (化合物 224)
化合物 223を用い、 実施例 84と同様にして化合物 224 (収率 39%) を得た。 '
ESI-MS: m/z 395 [M + H]+
'HNMR (DMS0-d6)5(ppm): 1.66 (ddd, J -3.9, 12.2, 24.0 Hz, 2H), 1.87 (brd, J = 13.0 Hz, 2H), 2.50 (3H, DMSOのピークとオーバ一ラッ ， 2.58 (s， 3H), 2.93 (m， 1H), 3.43 (brt, J = 11.6 Hz, 2H), 3.92 (brd, J = 10.9 Hz, 2H), 5.49 (s， 2H), 6.10 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 10.97 (s, 1H).
実施例 106： 2- (テトラヒドロピラン - 4 -ィル) -5-(2， 5, 7-トリメチル -イミダゾ [4, 5- ]ピリ ジン - 3 -ィルメチル) -3 - (モルホリン- 4-ィルメチル HH -インドール （化合物 225)
ィ匕合物 213 (123 mg, 0.328mmol) を 1,4-ジォキサン （4mL) 及び酢酸 (1 mL) に溶解し、 37%ホルマリン溶液 (0.0734 mL, 0.985 mmol) 及びモルホリン （0.0862 mL, 0.985 mmol) を加えて室温にて 1.5時間攪拌した。 反応混合物をジクロロメタンにて希釈し、 1 mol/L水 酸化ナトリゥム水溶液と飽和她水にて分液洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにて観後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 40:1) にて精製することにより化合物 225 (146 mg, 94%) を得た。 得られた化合物 225 を 2_プロパノールから再結晶させた。
ESI-MS: m/z 474 [M + H]+
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.79-1.93 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 2.53 (s， 3H), 2.61 (s， 3H), 2.61 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 8H)， 4.07 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H)， 8.02 (brs， 1H) .
融点： 237 °C 実施例 107： 2-シクロペンチル -5- (2, 5, 7-トリメチル-イミダゾ [4， 5-Mピリジン- 3 -ィルメ チル)一 3_ (モルホリン- 4-ィルメチル) -1H-インドール (化合物 226)
ィ匕合物 205· (127 mg, 0.354 mmol) を用い、 実施例 106と同様の方法にて化合物 226 (158 mg, 98¾) を得た。
ESI-MS: m/z 458 [M + H]+
¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.64-1.82 (m, 6H), 2.07 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.51 (s， 3H), 2.60 (s， 3H), 2.61 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.54-3.57 (m, 6H)， 5.51 (s, 2H), 6.87 (dd, J= 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 7.51 (s, 1H)， 8.19 (brs, 1H).
難例 108： 3-トリフルォロアセチル -2 - (テトラヒドロピラン- 4-ィル )_5-(2， 5， 7-トリメチ ル-ィミダゾ [4, ピリジン- 3-ィルメチル) - 1H -ィンドール （化合物 227)
化合物 213 (50.0 mg, 0.133 mmol) を DMF (3 mL) に溶解し、 0 °Cに した後、 トリフ ルォロ隱無水物 (0.050mL, 0.346匪 ol) を加えて室温にて 4時間攪拌した。反応終了後、 趣口重曹水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水及び 口 にて洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧下で した。 残澄をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィー （クロ口ホルム：メタノール =100:1) にて精製することにより化合物 227 (62.8 rag,定 量的収率） を得た。 得られた化合物 227を 2 -プロパノールでトリチュレ一ションした。 ESI-MS:. m/z 471 [M + H] +
¾ NMR (CDC13) δ (ρρ )： 1.85-2.05 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.62 (s， 3H), 3.65 (dt, J = 2.4, 11.4 Hz, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.12 (brdd, J = 3.7, 11.5 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.73 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s， 1H), 7.83 (s， 1H), 10.81 (brs, 1H).
融点：〉300 °C
実施例 109： 3-ホルミ^" 2 - (テトラヒドロピラン -4_ィル) - 5- (2,5,7-トリメチル -イミダゾ [4, 5-Mピリジン- 3-ィルメチル) - 1H -ィンドール （化合物 228)
D F (1.33 mL, 17.1 mmol) の入ったフラスコに 0 °Cにてォキ、 化リン （0.320 mL， 3.43 mmol) を加え、 そのまま 0 °Cにて 15分間攪拌した。 これに化合物 213 (321 mg, 0.857 mmol) の DMF溶液を ίϋΤし、 その^ ¾温にて 2.5時間攪拌した。 反応終了後、 ¾ΤΚを入れて »Jの ォキ、 ：化リンを^^し、 さらに 3 mol/L水酸化ナトリゥム水溶液を加えた。 酢酸ェチルに て抽出し、 有機層を辦ロ爐水にて洗浄した。 無水鍾マグネシウムにて観後、 減圧下で 廳宿し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =50:1) にて洗浄することにより化合物 228 (325 mg, 94%) を得た。
ESI-MS: m/z 403 [M I H]+
¾ NMR (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.72 (brd, J = 11.9 Hz, 2H), 1.92 (dq, J = 4.1, 12.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2,48 (s, 3H)， 3.47 (brt, J = 10.9 Hz, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.96 (brdd, J = 3.3, 11.1 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8. Hz, 1H), 7.32 (d， J - 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 11.9 (brs, 1H}.
実施例 110 : 2- (テトラヒドロピラン- 4 -ィル) -5- (2， 5， 7 -トリメチ イミダゾ [4, 5-Mピリ ジン - 3 -ィルメチル) -3- (4-モルホリノカルボニル) - 1H -ィンドール (化合物 229)
工程
化合物 228 (255 mg, 0.633誦 ol) を tert—づタク一)]/ (20 mL) 及び水 (5 mL) に溶解さ せ、 DMS0 (0.674 mL, 9.50腿 ol) とリン酸二永素ナトリウム （228 mg, 1.90醒 ol) を加え た。 反応混合物を 60 °Cに加熱し、 亜塩素酸ナトリウム （286 mg, 3.167 n扇 1) の水溶液を 滴下し、 そのまま 60 °Cにて 7時間攪拌した。 反応 SJtを室温まで下げた後、 亜薩水素ナ トリウム水溶液を加えてしばらく攪拌した。 1 mol/L鍾を加えて pHを 6付近に調整した 後、 薩ェチルにて抽出し、 有機層を颜ロ爐水にて洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにて 草燥後、 ffi下で謹し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ 夕ノール =50:1) にて精製することにより 2 -(テトラヒドロピラン- 4-ィル) - 5-(2, 5, 7-トリ メチル-ィミダゾ [4, 5-Mピリジン- 3-ィルメチル) -1H-ィンド一リ 3-カルボン酸 (56.0 mg, 19%) を得た。
ESI-MS: m/z 419 [M + Ιί1 +
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.69-1.87 (m, 4H), 2.44-3.32 (3S, 9H, DMS0のピークとォ一バ 一ラッカ， 3.43(t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.95 (m， 3H), 5.50 (s, 2H), 6.90 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H)， 11.6 (s, 1H), 11.9 (brs, 1H).
工程 2
工程 1 で得られた 2- (テトラヒドロピラン- 4 -ィル) -5- (2, 5， 7 -トリメチル-ィミダゾ [4,5- ]ピリジン- 3 -ィルメチル) - 1H-インドー -力ルボン酸 (0.047 mg, 0.112匪 ol) を THF (2 mL) と DMF (1 mL) に溶解し、 モルホリン （0.0150 mL, 0.168 mmol) 、 卜ヒドロキ シベンゾトリアゾ一ル · 1フ 口物 (26.0 mg, 0.168 mmol) 及び卜 [3 - (ジメチルァミノ）プロ ピル] -3-ェチルカルポジィミド«塩 (33.0 mg, 0.168 mmol) を加えて 60 °Cにて 7時間攪 拌した。反応液を酢酸ェチルにて職し、水、 ロ重曹水、辦ロ飾 の順で分液洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにて草燥後、 減圧?謹し、 残渣を分取 TLCにて精製することにより化 合物 229 (45.0 mg, 82%) を得た。 得られた化合物 229をエタノール一ジェチルエーテルか ら再結晶させた。 ,
ESI-MS: m/z 488 [M + H3+
¾ NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.66 (brd, J = 12,6 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 4.0, 12.6 Hz, 2H), 2.41 (s， 3H), 2.48 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)， 3.23-3.42 (m, 11H), 3.89 (brdd, J = 3.1, 11.4 Hz, 2H), 5.49 (s， 2H)， 6.94 (s， 1H)， 7.00 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J - 8.3 Hz, 1H), 11.4 (s, 1H).
融点： >300 °C .
実施例 111： 2_[α -メトキシ）シクロペンチル] -5 - (2， 5,7-トリメチルイミダゾ [4, 5 - ]ピリ ジン- 3-ィルメチリレ) - 1H-ィンドール （化合物 230)
実施例 89の工程 2で得られた 2- [(1-メトキシ）シクロペンチル]- 1H-インド一ル -5 -カルボ ン酸メチルエステルを用いて、 実施例 89の工程 3及び工程 4と同様な方法で化合物 230 (2 工程収率 34%) を得た。 これをエタノールから再結晶し、 化合物 230の無色結晶を得た。 ESI-MS: m/z 389 [M + H]+
Ή證 (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.50-1.75 (m, 4H), 1.80-1.95 (ni, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.43 (s， 3H), 2.47 (s, 3H}, 2.49 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.90 (s, 1H)， 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.98 (s， 1H).
S!t^： 263-264 °C ('τ )
実施例 112： 2， 5 -ジメチル -7_トリフルォロメチル- 3- [2- (3，6-ジヒドロ -2H-ピラン- 4-ィ ル) - 1H-ィンドーリト 5-ィルメチル] - 3H-ィミダゾ [4， 5- b]ピリジン （化合物 231)
化合物 P 6及びパラジウムエチレンジアミン錯体 /炭素を用い、 実施例 93 Mf m u と同様の方法にて化合物 231 (6工程収率 27%) を得た。
ESI-MS: m/z 429 [M + H]+ ¾ NMR (DMSO - d6) δ (ppm)： 1.67 (ddd, J = 24.6, 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.88 (dd, J： 12.8, 2.2 Hz, 2H)， 2.54 (s, 3H)， 2.68 (s， 3H)， 2.93 (tt, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 11.5, 2. Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8. , 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d， J = 8. Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 10.98 (s, 1H). ,
実施例 113： 7 -メトキシ- 2,5-ジメチリ 3_[2- (テトラヒドロピラン- 4 -ィル) -1H -インド一ル - 5 -ィルメチル] -3H-イミダゾ [4， 5- b]ピリジン (化合物 232)
化合物 P47及びパラジウムエチレンジアミン錯体 /炭素を用い、 実施例 93及び実施例 94 と同様の方法にて化合物 232 (6工程収率 21%) を得た。
ESI-MS: m/z 391 [M + H]+
'Η NMR (DMSO - d6) δ (ppm)： 1.66 (ddd, J = 24.6, 12.0, 3.9 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 12.8, 1.7 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 3.42 (td, J = 11.6, 1.9 Hz, 2H), 3.91 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H)， 4.03 (s， 3H), 5.42 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 10.92 ,(s, 1H).
実施例 114： 5- (5, 7 -ジメチ 3H -ィミダゾ [4, 5 -/;]ピリジン - 3-ィルメチル) -I インドール -2 -力ルボン酸メチルエステル (化合物 233)
ィ匕合物 P20 (0.700 g, 2.29iM0l) を塩化メチレン （20 mL) に溶解し、 0°Cに冷却した後、 トリェチルァミン（0.640 mL, 4.59 mmol)及びメタンスルホ二ルク口リド（0.266 mL, 3.44 mmol) を加え、 そのまま 0°Cにて 0.5時間攪拌した。 反応混合物をクロ口ホルムにて職し た後、 有機層を ロ重曹水、 水、 鱅ロ: ¾7_Kの順で洗浄し、 無水碰マグネシウムにて纖 させ減圧謹した。次いで、 残'渣を DMF (20 mL) に溶解し、ィ匕合物 P11 (0.506 g, 3.44imol) 及び水酸化リチウム ΙτΚί口物 （0.144 g， 3.43 mniol) を加え、 室温にて 5時間攪拌した。 反 応混合物を酢酸ェチルにて灘した後、 7K及び颜ロ^ 7jで洗浄し、 無水薩マグネシウム. にて碰させ直藤した。 次に残澄をメタノール （5 mL) に溶解し、 4 )1101/1謝は素ー 1， 4-ジォキサン溶液 (10.0 mL, 40.0 mmol) を加え、 室温にて 5時間攪拌した。 反応混合物 を し、 酢酸ェチルにて職した後、 有觀を赫口重曹水及び赫ロ倫 JCにて洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムにて纖させた後、 謹し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =100： 1)にて精製し、化合物 233 (0.285 g, 37¾) を得た。
ESI-MS: m/z 335 [M + ΚΓ
¾ MR (CDCI3) δ (pprn)： 2.64 (s, 3H)„ 2.65 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.16 (d, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.89 (s, l.H).
産業上の利用可能性
本発明により、 GPR4受容体 ί¾ΐ作用等を有する二環性複素環化合物またはその薬理学的に 許容される塩等が提供される。

Claims

1. 式 (I)
Figure imgf000194_0001
〈式中、 ^ «7]素原子、 ハロゲン、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 力ルポキシ、 モノまたはジ 低級アルキルァミノ、 纖ァルキルスルホ二ル、 低級アルコキシカルポニルァミノ、 置換 もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の ί賺シクロアルキル、 置換もしぐ は非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキエル、 置換もしくは非置換 の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の J3驟 复纖基または置換もしくは非置換の芳翻复素環基（テト ラゾリルを除く） を表し、 ' ·
R2、 R3及び R4は、 同一または異なって水素原子、 ハロゲン、 シァノ、 置換もしくは非置換 の低級アルコキシ力ルポ二ル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換 の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換の ί謹アルケニル、 置換もしくは非置換の低 級アルコキシ、 置換もしくは非置換の碰アルキニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の芳翻复素環基 （テトラゾリル を除く。 なお該置換もしくは非置換の芳截複素環基は、 その芳觀ネ I ^内の炭素原子 で母核に結合する） または置換もしくは非置換のァロイルを表し、 .
Υは窒素原子または CR5 〔式中、 R5 « 素原子、 ホルミル、 ί腿アルキル、 以下の置換基群 Αから選ばれる同一のまたは異なる 1〜3の置換基で置換された低級アルキル [置換難 A： 八ロゲン、 ニトロ、 ヒドロキシ、 シァノ、 ホルミル、 トリフルォロメチル、 ビニル、 スチ リル、 フエニルェチニル、 ァロイル、 置換もしくは非置換の月醻 纖基、 置換もしく は非置換の芳翻複識基 （テトラゾリルを除く） ] 、 置換もしくは非置換の低級シクロ アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の低級シクロア ルキルカルポ二ル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換の芳観複素環基 （テトラゾリルを 除く） 、 - C ) - NRH1RH2 [式中、 RH1及び RH2は同一または異なって水素原子、 ホルミル、 置 換もしくは非置換の ί職アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もし くは非置換の f纖アルカノィル、 置換もしくは非置換の f碰シクロアルキル力ルポニル、 置換もしくは非置換の纖アルコキシカルボ二ル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換 もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換 の芳¾ ^素環基 （テトラゾリルを除く） をますか、 または RHl及び IP力場接する窒素原 '子と"^になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する] 、 式 （A1)
― Q^V— R6 (A1)
{式中、 Q二 Vは CR7=CR8 [式中、 R7及び は同一または つて、 水素原子、 置換も しくは非置換の ί謹アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もし くは非置換の ig|及アル力ノィ Jレ、置換もしくは非置換の 及シク口アルキル力ルポ二 ル、置換もしくは非置換の ifil及アルコキシ力ルポ二ル、置換もしくは非置換のァリ一 ル、置換もしくは非置換のァラルキレ、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換も しくは非置換の芳翻魏環基（テトラゾリルを除く）を表す]または C≡Cを表し、 冰素原子、置換もしくは非置換の ί«アルキル、 置換もしくは非置換の低級シク 口アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級シ クロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換も しくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の ァロイル、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基 （テトラゾリルを除く） または -C(=A)-NRA1RA 中、 A3は酸素原子または硫黄原子を表し、 RAl及び RA2は同一または 異なって水素原子、 ホルミル、低級アルコキシ、低級アルコキシ力ルポ二ル、 置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もし くは非置換の働及アル力ノィル、置換もしくは非置換の低級シク口アルキルカルボ二 ル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしく は非置換のァロィル、置換もしくは非置換の J3隨^ ¾素環基、置換もしくは非置換の 芳 素環基 （テトラゾリルを除く） または- C(=A4)- (C¾)na- C(RB1) (RB2)- RC1RC2 (式 中、 naは 0〜3の を表し、 Α4は酸素原子または硫黄原子を表し、 RB1及び RB2は同 —または異なって水素原子、 ホルミル、 置換もしくは非置換の ί腿アルキル、 置換も しくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換 もしくは非置換の低級シク口アルキル力ルポニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァ口ィルまたは置換もしく は非置換の芳香騎复素環基 （テトラゾリルを除く） を表すか、 RB1及び RB2がー緒にな つて酸素原子または硫黄原子を表すか、 RB1及び RB2が隣接する炭素原子と一緒になつ て!^口脂 J3雄環を形 β¾τるか、 あるいは Rbiまたは RB2力霧接する炭素原子、 mm 子に隣接する窒素原子及び Reiまたは Re2と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環 基を形成し、 RC1及び RC2は同一または異なって水素原子、 ホルミル、 置換もしくは非 置換の ί纖ァルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置 換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の fg|及シクロアルキルカルボ二ル、置換 もしくは非置換の低級アルコキシ力ルポ二ル、置換もしくは非置換のァリール、置換 もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非 置換の芳香^ t素環基 （テトラゾリルを除く） を表すか、 Rcl及び RC2が隣接する窒素 原子と^^になって置換もしくは非置換の複麵基を形^ Tるか、 あるいは Reiまた は Re2が隣接する窒素原子、 原子に隣接する炭素原子及び RB1または RB2と一緒 になって置換もしくは非置換のネ 1*^基を形 る） を表すか、 または RA1及び RMが 隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する] を表 す }
または式 （B1)
Figure imgf000196_0001
[式中、 nbは！)〜 3の撤を表し、
R9a及び R9bは、 同一または異なって水素原子、 ハロゲン、 置換もしくは非置換の ί職 アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルカノィル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボ二ル、置換もしくは非 置換の ί謙アルコキシカルボ二ル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非 置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳香 撫复素環基 （テトラゾリルを除く） を表すか、 R9a及び R9bが隣接する炭素原子と一緒 になって飽和脂 族環を形成するか、 または R9a及び R9bがー緒になつて酸素原子また は硫黄原子を表し、
¾ Κ素原子、 置換もしくは非置換の僻及アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロア ルキル、 置換もしくは非置換の ί疆アルカノィル、 置換もしくは非置換の低級シクロアル キル力ルポニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置 換もしくは非置換のァロイルまたは置換 しくは非置換の芳翻复素環基（テトラゾリル を除く） を表す。伹し、 R9a及び R9bが^ iになって酸素原子を表す場合は、 R1() «7j素原子 ではない] 〕 を表すか、 または Yが W、 及び Yと Wの間に位置する炭素原子と"^になつ て
Figure imgf000197_0001
{式中、 nkは 0または 1を表し、
Ra、 Rb、 及び Rdは、 同一または異なって水素原子、 ハロゲン、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換の ί赚アル カノィル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル力ルポ二ル、 置換もしくは非置換の 低級アルコキシ力ルポニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラ ルキル、 置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳翻复素環基 （テ トラゾリルを除く）を表すか、 Ra及び Rbならびに Ζもしくは Rc及び カ霸接する炭素原子 と "^になって娜ロ脂賺環または 复麵を形成するか、または Ra及び Rbならびに /もしくは Re及び Rdが^^になつて酸素原子または硫黄原子を表し、
Vaは酸素原子または NRe [式中、 Re ¾K素原子、 ホルミル、置換もしくは非置換の低級アル キル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィ ル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル力ルポ二ル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルコキジ力ルポ二ル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非纖のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換の J3隨 复素環基または置換もしく は非置換の芳香擬复素環基 （テトラゾリルを除く） を表す] を表す } または
Figure imgf000198_0001
(式中、 nk、 Ra、 Rb、 及び Vaはそれぞれ編己と同義である） を表し、
Xは N 11 [式中、 ΙΗ¾素原子、 置換もしくは非置換の ifil及アルキル、 置換もしくは非置 換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換 の低級シクロアルキル力ルポエル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換 のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳翻复素環 基 （テトラゾリルを除く） を表す] 、 酸素原子または硫 子を表し、 ，
Ί Ζ2、 Ζ3及び Ζ4は同一または異なって、 窒素原子または CR12 [式中、 R12〖¾K素原子、 置 換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もし くは非置換の ί纖ァルカノィル、 置換もしくは非置換の ί纖シク口アルキル力ルポ二ル、 置換もしくは弗置換のァリ一ル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換 のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳 1«素環基 （テトラゾリルを除く） を表す] を表し、
Wはニトロ、 ホルミル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シ クロアルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルケニル、 置換もしくは非置換の低級ァ. ルカノィル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル力ルポ二ル、 ァリール、 以下の置換 基群 Βから選ばれる同一のまたは異なる 1〜3の置換基で置換されたァリール {置換基群 Β： ゾ、ロゲン、 ニトロ、 シァノ、 ホルミル、 メチレンジ才キシ、 エチレンジ才キシ、 ァリール、 ァリールォキシ、ァラルキル、ァラルキルォキシ、芳翻复素環基（テトラゾリルを除く）、 . 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは 非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァロイル、 - C (=R13)NR14aRWb 中、 R13は 酸素原子または硫黄原子を表し、 R14a及び R14bは、 同一または異なって水素原子、 ホルミル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もし くは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル力ルポ二ル、 置 換もしくは非置換の低級アルコキシ力ルポニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もし くは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換の J3驟式複 素環基または置換もしくは非置換の芳香纖素環基 （テトラゾリルを除く） を表すか、 また は 3と R14bが隣接する窒素原子と になって置換もしくは非置換のネ!^基を形成する]、 - C (=R15) OR16 (式中、 R15【緩素原子または硫黄原子を表し、 R16は前記 R10と同義である)、 -N 17aR17 (式中、 R17a及び R17bはそれぞれ鎌己 R14a及び R14bと同義である） }、置換もしくは非置換のァ ラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換の 复素環基、 置換も しくは非置換の芳¾複素環基 （テトラゾリ レを除く） 、 置換もしくは非置換の芳香 複素 環カルポニル 素環力ルポニリレの芳翻复素環基部分はテトラゾリルではない）、
-N 18aR18b (式中、 R18a及び R18bはそれぞれ前記 RWa及び R14bと同義である） 、 式 （A2) '
— F— R21 (A2)
(式中、 E二 F及び R21は、 それぞれ前記 Q二 V及び R6と同義である） 、
-C 1)- NR22aR22b (式中、 A1は酸素原子または硫黄原子を表し、 R22a及び R22bはそれぞれ嫌己 R14a 及ぴ R14bと同義である） または '
- C(=A2)_0R23 (式中、 A2及び R23はそれぞれ前記 A1及び R1()と同義である。但し、 A2力職素原 子を表す場合は、 R23は水素原子ではない） を表すか、 または Wが Y、 及び Wと Υの間に位 置する炭素原子と一緒になつて
Figure imgf000199_0001
(式中、 nk、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd及び Vaはそれぞれ編己と同義である） または
Figure imgf000199_0002
(式中、 nk、 Ra、 Rb、 R\ Rd及び Vaはそれぞれ嫌己と同義である） を表す。 . 但し、 (1) Yが窒素原子であり、 Xが 11 (式中、 R11は前記と同義である） であり、 R11が置 換ベンジルである: t給、 該置換ベンジルのベンゼン環上の置換基はシァノ、 カルポキシまた は低級アルカノィルォキシではなぐ、 ，
(2) Yが CHであり、 Xが NR11 (式中、 R11は前記と同義である）である 、 R11は置換もしく は非置換のベンゾィルまたは置換もしくは非置換のベンジルではなく、
(3) Yが CR5 (式中、 R5は前記と同義である） であり、 X力獺素原子である齢、 Wはァリ一 ルではなぐ ，
(4) Yが鶴原子であり、 Xが M11 (式中、 R11は前記と同義である） である齢、 R11は置換 メチルではない〉 で表される二環性複蘭匕合物またはその薬理学的に許容される塩。
2. Yが CR5であり、 R5が式 (A1)
— V— R6 (A1)
Figure imgf000200_0001
(式中、 ncは 0〜3の籠を表し、 R24a、 R2 \ R25a及び R25bはそれぞれ鎌 3R9a、 R9b、 R14a及び R14bと同義である)である請求の範囲 ,1記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩。
3. R25a及び R25bの少なくとも一方が、 同一または異なって式 (E1)
Figure imgf000200_0002
[式中、 nd及び neは同一または異なってそれぞれ 0〜3の徹を表し、
R26a及び R26bほ、 同一または異なって水素原子、 ホルミル、 置換もしくは非置換の低級アル キル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィ ル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキルカルボニル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳翻複麵基 （テトラゾリ ルを除く） を表すか、 R26a及び R26bカ霸接する炭素原子と になって赫ロ脂 J3繊環を形成 するか、 または R26a及び R26bが" H者になって酸素原子または硫黄原子を表し、
R27a及び R27bは、 同一または異なって水素原子、 ホルミル、 置換もしくは非置換の ί纖アル キル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィ ル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル力ルポ二ル、 顰換もしくは非置換の低級ァ ルコキシカルボ二ル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基 （テトラゾリ ルを除く） を表すか、 R27a及び R が，接する炭素原子と になって!^口脂 JJ繊環を形成 するか、 R27a及び 7bが"^になって酸素原子または硫黄原子を表すか、 または R27aもしく は R27bが R28bもしくは R28b、 ならびにそれぞれが，接する炭素原子及び 原子と^^にな ' つて置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
R28a及び R28bは、 同一または異なって水素原子、 ホルミル、 置換もしくは非置換の低級アルキ ル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 ft換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル力ルポニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキ シヵルポニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換も しくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の芳翻複素環基（テトラゾリルを除く） を表すか、 R28a及び R が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を 形成するか、または R28aもしくは R が R27aもしくは R 、ならびにそれぞれが隣接する炭素原 子及び窒素原子と^^になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する] である請求の範 囲 1記載の二環性複,匕合物またはその薬理学的に許容される塩。
4. Yが CR5a (式中、 R5a « 素原子または低級アルキルを表す） である請求の範囲 1記載の二 環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
5. Yが CHである請求の範囲 1記載の二環性ネ 1^化合物またはその^!学的に許容される 塩。
6. Yが窒素原子である請求の範囲 1記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。
7. Xが NR11 (式中、 R"は前記と同義である） である請求の範囲 1〜6のいずれかに記載の二 環性複 化合物またはその薬理学的に許容される塩。
8. Xが Ηである請求の範囲 1〜6のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩。
9. Xが 素原子である請求の範囲 1〜6のいずれかに記載の二環性複¾ ^化合物またはその ,学的に許容される塩。
10. Z1が CR12a (式中、 R12a«7K素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）であ る請求の範囲 1~9のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薩学的に許容され る塩。
11. Z1が CHである請求の範囲 1〜9のレずれかに記載の二環性複素環化合物またはその ¾a 学的に許容される塩。
12. Wが、式 (D2)
Figure imgf000202_0001
(式中、 nf、 R22c, R22d、 R29a及び R29bはそれぞれ嫌己 na、 R22a、 R22b、 R9a及び R9bと同義である） である請求の範囲 1〜11のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容 される:
13. Wカ试 (D3)
Figure imgf000202_0002
(式中、 R22。及び R22dはそれぞれ前記と同義である） である請求の範囲 1〜11のいずれかに記 載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
14. Wが式 (B2)
Figure imgf000203_0001
(式中、 ng R23\ R3()a及び R3°bはそれぞれ前記 na R23 R9a及び R9bと同義である。 伹し、 R30a 及び R3°bが"^になって酸素原子を表す場合は、 R23a « 素原子ではない）である請求の範囲 〜 11のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
15. Wが、式 (A2)
— F— R21 (A2)
(式中、 E^F及び R21はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲 1 11のいずれかに 記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
16. E二 Fが CH=CHである請求の範囲 15記載の二環性複素環化合物またはその難学的に 言午容される塩。
17. Wが ¾： (A3)
Figure imgf000203_0002
(式中、 RD1及び RD2はそれぞれ前記 RA1及び RA2と同義である） である請求の範囲 1 11のい ずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
18. Wが、式 (A4)
Figure imgf000203_0003
(式中、 RE1及び RE2は同一または異なって水素原子、 低級アルコキシまたは置換もしくは非 置換の ί«アルキルを表すか、 または RE1及び RE2が隣接する窒素原子と"^になって置換も しくは非置換の複素環基を形 る） である請求の範囲 1〜11のいずれかに記載の二環性複 素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
19. (c1)
Figure imgf000204_0001
[式中、 nhは 0〜3の難を表し、 niは 1〜4の纖を表し、
L二 Mは CR2° - C¾ (式中、 R2 «7素原子、 ノ、ロゲン、 ニトロ、 ヒドロキシ、 シァノ、 トリフル ォロメチル、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルカノィルまたは低級アルコキシカル ポニルを表す） または OCHを表し、 . R19 » 素原子、 ホルミル、 置換もしくは非置換の ί膽アルキル、 置換もしくは非置換の低級 シクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の低級シク 口アルキル力ルポニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ力ルポニル、 置換もしくは非 置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイルまたは 置換もしくは非置換の芳觀複素環基 （テトラゾリルを除く） を表す] である請求の範囲 1 〜11のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される:^
20. Wが、式 (Α5)
Figure imgf000204_0002
(式中、 njは 1〜3の を表し、 RF1及び RF2はそれぞれ前記 RE1及び RE2と同義である） であ る請求の範囲 1〜11のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容され る塩。
21. Wが
Figure imgf000204_0003
(式中、 RGt及び RG2はそれぞれ嫌己 RE1及び RE2と同義である）である請求の範囲 1〜11のいず れかに記載の二環性鶴環化合物またはその難学的に許容される塩。
22. R1が水素原子である請求の範囲 1〜21のいずれかに記載の二環性鶴環化合物またはそ の薬理学的に許容される塩。
23. R1が置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求の範囲 1〜21のいずれかに記載の 二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
24. R1がメトキシである請求の範囲 1〜21のいずれかに記載の二環性ネ歸環化合物またはそ の薬理学的に許容される塩。 ,
25. R2、 R3及び R4が、 同一また'は異なって水素原子または置換もしくは非置換の {腿アルキ ルである請求の範囲 1〜24のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその ¾S学的に許 容される塩。
26. l Z3及び Z4が、 それぞれ CHである請求の範囲 1〜25のいずれかに記載の二環性複讓 化合物またはその薬理学的に許容される塩。
27. 請求の範囲 1-26のいずれかに記載の二環性複親化合物またはその讓学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する瞎。
28. 請求の範囲 1-26のいずれかに記載の二環性複麵匕合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する好中球' 1¾¾ ^患の予防及び/または治赫 Jo
29. 請求の範囲ト 26のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する GPR4受容体の機能雄に由来する疾¾の予防及び Zまた は治麵。
30. 請求の範囲 1〜26のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する GPR4受容 #¾»J。
31. 請求の範囲 1-26のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその麵学的に許容さ れる塩の有効量を投与する工程を含む、 好中球性炎症疾患の予防及び/または治療方法。
32. 請求の範囲 1-26のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩の有効量を投与する工程を含む、 GPR4受容体の機能亢進に由来する疾患の予防及び Z または治療方法。
33. 好中 ί求' の予防及び Zまたは治 の製造のための、 請求の範囲 1〜26のいず れかに記載の二環性複素環化合物またはその 学的に許容される塩の使用。
34. GPR4受容体の機能雄に由来する疾¾の予防及び Zまたは治 の S¾iのための、 請求 の範囲 1-26のいずれかに記載の二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の 舰
35. GPR4受容 ^の M のための、 請求の範囲 1〜26のいずれかに記載の二環性複素環 化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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