JP4810423B2 - 三環式デルタオピオイド調節剤 - Google Patents

三環式デルタオピオイド調節剤 Download PDF

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Description

関連出願との関係
本出願は、引用することにより本発明の内容となる２００３年６月２７日に出願された米国仮特許出願番号第６０／４８３，３８９号に対する優先権を主張する。
連邦により後援された研究または開発に関する言及
下記の本発明の研究および開発は連邦により後援されなかった。
用語「オピオイド（ｏｐｉｏｉｄ）」は、モルヒネ類似活性を有する全ての天然および合成薬品を総称的にさす。以前は、用語「アヘン剤（ｏｐｉａｔｅ）」はアヘンから誘導される薬品、例えば、モルヒネ、コデイン、およびモルヒネの多くの半合成同類、を示すために使用された。モルヒネ類似活性を有するペプチド化合物の単離後に、用語オピオイドがモルヒネ類似活性を有する全ての薬品を総称的にさすために導入された。モルヒネ類似活性を示す種々のペプチド類、例えばエンドルフィン類、エンケファリン類およびジノルフィン類、がオピオイドに包含される。しかしながら、一部の出典は用語「アヘン剤」を包括的な意味で使用し続けており、そしてそのような概念において、アヘン剤およびオピオイドは交換可能である。さらに、用語オピオイドはモルヒネ類似薬品の拮抗物質をさすため並びにそのような剤と結合する受容体または結合部位を特徴づけるためにも使用されていた。
オピオイドは一般に麻酔薬として使用されるが、それらは多くの他の薬理学的効果も有しうる。モルヒネおよび関連オピオイド類は中枢神経および消化系に対してそれらの主要な効果を生ずる。効果は多様であり、鎮痛、眠気、気分の変動、呼吸低下、眩暈、精神的なまだら、不快感、痒み、胆管路における圧力増加、胃腸運動低下、悪心、吐き気、並びに内分泌腺および自律神経系の変調を包含する。
オピオイド類により生ずる鎮痛の有意な特徴は、それが意識の消失なしに起きることである。治療服用量のモルヒネが疼痛のある患者に与えられる場合には、彼らは疼痛がより強くなくなり、より不快でなくなり、または完全になくなることを報告する。逼迫性軽減を体感する他に、一部の患者は上機嫌を体感する。しかしながら、モルヒネが選択された疼痛−軽減服用量で疼痛のない個体に与えられる場合には、その体感は必ずしも常に快適でなく、悪心がよく起こり、そして吐き気も生じうる。眠気、集中不能、思考困難、感情鈍麻、身体的活動の低下、視力鋭敏の低下、および嗜眠も後から起きうる。
２つの別のクラスのオピオイド分子、すなわちオピオイドペプチド類（例えば、エンケファリン類、ジノルフィン類、およびエンドフィン類）並びにアルカロイドアヘン剤（例えば、モルヒネ、エトルフィン、ジプレノルフィンおよびナアロキソン）、はオピオイド受容体に結合しうる。オピオイド結合部位の最初の例証（非特許文献１）後に、オピオイドペプチド相同体およびアルカロイドアヘン剤の両者の異なる薬理学的および生理学的効果が複数のオピオイド受容体を設計するために作用した。従って、３種の解剖学的および薬理学的に別個なオピオイド受容体タイプであるデルタ、カッパおよびミューが記載されてきた。さらに、各タイプがサブタイプを有すると信じられている（非特許文献２、非特許文献３）。
これらのオピオイド受容体タイプの３種全てが細胞レベルにおいては同じ作用機構を共有するようである。例えば、オピオイド受容体はアデニレートシクラーゼの抑制、並びにカリウム経路活性化およびＣａ２＋経路抑制の両者による神経伝達物質放出の抑制を引き
起こす（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。作用機構は同じであるが、受容体−選択的薬品の性能発現は大きく異なる（非特許文献８）。そのような差異は異なる受容体の解剖学的位置に一部が帰因しうる。
類扁桃複合体、ストリアチュム（ｓｔｒｉａｔｕｍ）、黒質、嗅覚球、嗅覚結節、海馬形成、および大脳皮質中で高濃度を有するデルタ受容体はミューまたはカッパ受容体のいずれよりも別々の分布を哺乳動物ＣＮＳ中で有する（非特許文献９）。ラット小脳はデルタオピオイド受容体を包含するオピオイド受容体を明らかに欠いている。
Ｄ．Ｄｅｌｏｒｍｅ、Ｅ．ＲｏｂｅｒｔｓおよびＺ．Ｗｅｉは特許文献１（１９８８）でオピオイド鎮痛薬であるジアリールメチリデニルピペリジン類を開示しているが、本発明の化合物を開示または示唆していない。
Ｌ．Ｈｅｒｍａｎｎ、Ｃ．Ｕｌｌｍｅｒ、Ｅ．Ｂｅｌｌｏｔｔその他の特許文献２（２００３）、特許文献３（２００３）および特許文献４（２００３）は５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗物質である４−（チオ−もしくはセレノキサンテン−９−イリデン）−ピペリジン類またはアクリジン類を開示しているが、本発明の化合物を開示していない。
非特許文献１０は、神経弛緩剤であるチオキサンテン類、キサンテン類、ジベノキセピン類およびアクリダン類のある種のピペリジリデン誘導体を開示している。しかしながら、これらの著者は本発明の化合物の構造または活性のいずれも開示または示唆していない。
特許文献５（１９６６）は、抗コリン作用剤、抗痙攣剤、筋肉弛緩剤、鎮静剤、利尿剤、および／または循環−活性剤である６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンの誘導体を開示している。しかしながら、これらの剤は本発明の化合物と構造的および薬理学的の両方で有意に異なる。
国際公開第２８２７５号パンフレット 米国特許第０１６６６７２号明細書 国際公開第０３５６４６号パンフレット 欧州特許第１３２１１６９号明細書 英国特許第１１２８７３４号明細書 Ｐｅｒｔ，Ｃ．Ｂ．ａｎｄ Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．著、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９７３）１７９：１０１１−１０１４） Ｗｏｌｌｅｍａｎｎ，Ｍ．著、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ（１９９０）５４：１０９５−１１０１ Ｌｏｒｄ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．著、Ｎａｔｕｒｅ（１９７７）２６７：４９５−４９９ Ｅｖａｎｓ，Ｃ．Ｊ．著、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ａｂｕｓｅ，Ｓ．Ｇ．Ｋｏｒｅｎｍａｎ ＆ Ｊ．Ｄ．Ｂａｒｃｈａｓ ｅｄｓ．Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（ｉｎ ｐｒｅｓｓ） Ｎｏｒｔｈ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．著、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９９０）８７：７０２５−２９ Ｇｒｏｓｓ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．著、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９９０）８７：７０２５−２９ Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．著、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９７５）７２：３０９２−９６ Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｐ．Ｅ． ＆ Ｍａｒｔｉｎ，Ｗ．Ｒ．著、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ（１９７６）１９８：６６−８２ Ｍａｎｓｏｕｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．著、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（１９８８）１１：３０８−１４ Ｃ．Ｋａｉｓｅｒ ａｎｄ ｏｔｈｅｒｓ 著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４，Ｖｏｌｕｍｅ １７，ｐａｇｅｓ ５７−６１
鎮痛薬としての新規なデルタ−オピオイド受容体調節剤に関する持続的な要望がある。減じられた副作用を有する鎮痛薬としてのデルタ−オピオイド受容体選択的作用物質に関する別の要望もある。減じられた副作用を有する、免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的および精神的症状の処置剤、薬品およびアルコール乱用に対する薬品、胃炎および下痢の処置剤、心臓血管剤、並びに呼吸疾病の処置剤としてのデルタ−オピオイド受容体拮抗物質に関する別の要望もある。
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004810423
［式中、
Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１−８アルカニルよりなる群から独立して選択される置換基であり、
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルカニル、ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルカニル、シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル、ヒドロキシＣ１−８アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル、ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバムイミドイル、フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルケニル、フェニル（Ｃ１−８）アルキニル、ナフチル（Ｃ１−８）アルカニルおよびヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロアルカニル、チオウレイド、およびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって単一の縮合部分を形成し、ここで縮合部分は−（ＣＨ２）３−５
−および−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択され、
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であるか、或いは場合により、Ｒ４が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である場合には、２個の置換基が一緒になって単一の縮合部分を形成し、ここで縮合部分は−（ＣＨ２）３−５−および−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択され、
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ａは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｍは０、２または３であり、好ましくはｍは２または３であり、そして最も好ましくはｍは２であり、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎＸ−または−Ｘ（ＣＨ２）ｎ−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
ｎは０または１であり、
ＺはＯまたはＳである］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩に関する。
最後に、本発明は温血動物において軽度ないし重篤な疼痛を処置するために使用される式（Ｉ）の化合物を含有する獣医学的および製薬学的組成物に関する。
発明の詳細な記述
ここで使用される場合、下記の下線が引かれた用語は下記の意味を有することが意図される：
「Ｃ ａ−ｂ 」（ここでａおよびｂは整数である）はａ〜ｂ個の炭素原子を含有する基をさす。例えば、Ｃ１−３は１、２または３個の炭素原子を含有する基を示す。
「アルキル：」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和もしくは不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。代表的なアルキル基はメチル；エチル類、例えばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル（）、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イル−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、など；ブチル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エ
ン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル、など；並びに同様なものを包含するが、それらに限定されない。特定水準の飽和が意図される場合には、以下で定義されるような命名法「アルカニル」、「アルケニル」および／または「アルキニル」が使用される。好ましい態様では、アルキル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、（Ｃ１−Ｃ３）が特に好ましい。
「アルカニル：」は親アルカンの単一炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。代表的なアルカニル基はメタニル；エタニル；プロパニル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、など；ブチアニル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、など；並びに同様なものを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アルカニル基は（Ｃ１−Ｃ８）アルカニルであり、（Ｃ１−Ｃ３）が特に好ましい。
「アルケニル」は親アルカンの単一炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。基は１つもしくは複数の二重結合に関してシスまたはトランス立体配置のいずれかでありうる。代表的なアルケニル基はエテニル；プロペニル類、例えばプロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル；ブテニル類、例えばブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、など；並びに同様なものを包含するが、それらに限定されない。
「アルキニル」は親アルキンの単一炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。代表的なアルキニル基はエチニル；プロピニル類、例えばプロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、など；ブチニル類、例えばブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル、など；並びに同様なものを包含するが、それらに限定されない。
「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルカニル」は１個もしくはそれ以上の炭素原子（および必要なら会合した水素原子）が同一もしくは相異なるへテロ原子（必要なら水素または他の原子を包含する）で独立して置換されている、それぞれ、アルキルまたはアルカニル基をさす。１つもしくは複数の炭素原子を置換するための代表的なヘテロ原子はＮ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、などを包含するが、それらに限定されない。好ましいヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳである。それ故、ヘテロアルカニル基はエポキシ（−Ｏ−）、エピジオキシ（−Ｏ−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）、エピジチオ（−ＳＳ−）、エポキシチオ（−Ｏ−Ｓ−）、エポキシイミノ（−Ｏ−ＮＲ’−）、イミノ（−ＮＲ’−）、ビイミノ（−ＮＲ’−ＮＲ’−）、アジノ（＝Ｎ−Ｎ＝）、アゾ（−Ｎ＝Ｎ−）、アゾキシ（−Ｎ−Ｏ−Ｎ−）、アズイミノ（−ＮＲ’−Ｎ＝Ｎ−）、ホスファノ（−ＰＨ−）、λ４−スルファノ（−ＳＨ２−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）などを包含する例示用であり限定用でない１個もしくはそれ以上の同一もしくは相異なるへテロ原子基を含有することができ
、ここで各Ｒ’は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
「親芳香族環系：」は共役π電子系を有する不飽和の環式または多環式環系をさす。１個もしくはそれ以上の環が芳香族であり且つ１個もしくはそれ以上の環が飽和もしくは不飽和である縮合環系、例えば、インダン、インデン、フェナレン、など、が「親芳香族環系」の定義内に具体的に包含される。代表的な親芳香族環系はアセアンスリーレン、アセナフチレン、アセフェンアンスリーレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランセン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリーレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン、などを包含するが、それらに限定されない。
「アリール：」は親芳香族環系の単一炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される１価芳香族炭化水素基をさす。代表的なアリール基はアセアンスリーレン、アセナフチレン、アセフェンアンスリーレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランセン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリーレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン、などから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アリール基は（Ｃ５−２０）アリールであり、（Ｃ５−１０）が特に好ましい。特に好ましいアリール基はフェニルおよびナフチル基である。
「アリールアルキル：」は炭素原子、典型的には末端炭素原子、に結合された水素原子の１個がアリール基で置換されている非環式アルキル基をさす。代表的なアリールアルキルはベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル、などを包含するが、それらに限定されない。具体的なアルキル部分が意図される場合には、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルが使用される。好ましい態様では、アリールアルキル基は（Ｃ６−２６）アリールアルキルなどであり、アリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−６）でありそしてアリール部分は（Ｃ５−２０）である。特に好ましい態様では、アリールアルキル基は（Ｃ６−１３）であり、例えば、アリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−３）でありそしてアリール部分は（Ｃ５−１０）である。さらにより好ましいアリールアルキル基はフェニルアルカニル類である。
「アルカニルオキシ：」はアルコールのヒドロキシド酸素からの水素原子の除去により誘導される飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。代表的なアルカノイルオキシ基はメタニルオキシ、エタニルオキシ、プロパニルオキシ基、例えばプロパン−１−イルオキシ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、プロパン−２−イルオキシ（（ＣＨ３）２ＣＨＯ−）、シクロプロパン−１−イルオキシなど；ブタニルオキシ基、例えばブタン−１−イルオキシ、ブタン−２−イルオキシ、２−メチル−プロパン−１−イルオキシ、２−メチル−プロパン−２−イルオキシ、シクロブタン−１−イルオキシなど；並びに同様なものを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アルカニルオキシ基は（Ｃ１−８）アルカニルオキシ基であり、（Ｃ１−Ｃ３）が特に好ましい。
「親へテロ芳香族環系：」は１個の炭素原子がヘテロ原子で置換されている親芳香族環系をさす。炭素原子を置換するためのヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳを包含する。具体的には、１個もしくはそれ以上の環が芳香族であり且つ１個もしくはそれ以上の環が飽和もしくは不飽和である縮合環系、例えば、アルスインドール、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなど、が「親へテロ芳香族環系」の定義内に包含される。代表的な親へテロ芳香族環系はカルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどを包含するが、それらに限定されない。
「ヘテロアリール：」は親へテロ芳香族環系の単一原子からの１個の水素原子の除去により誘導される１価へテロ芳香族基をさす。代表的なヘテロアリール基はカルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、ヘテロアリール基は５−２０員のヘテロアリールであり、５−１０員のヘテロアリールが特に好ましい。
「シクロへテロアルキル：」は１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置換されている飽和もしくは不飽和の単環式または二環式アルキル基をさす。ある種の具体的な態様では、シクロへテロアルキルはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有しうる。代表的なシクロへテロアルキル部分はイミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロへテロアルキルは３−６員のシクロへテロアルキルである。
「シクロへテロアルカニル：」は１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置換されている飽和の単環式または二環式アルカニル基をさす。ある種の具体的な態様では、シクロへテロアルカニルはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有しうる。代表的なシクロへテロアルカニル部分はイミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロへテロアルカニルは３−６員のシクロへテロアルカニルである。
「シクロへテロアルケニル：」は１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置換されている飽和の単環式または二環式アルケニル基をさす。ある種の具体的な態様では、シクロへテロアルケニルはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有しうる。代表的なシクロへテロアルケニル部分はイミダゾリン、ピラゾリン、ピロリン、インドリン、ピランなどから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロへテロアルカニルは３−６員のシクロへテロアルカニルである。
「置換された：」は１個もしくはそれ以上の水素原子が各々独立して１個もしくは複数の同一もしくは相異なる置換基で置換されている基をさす。代表的な置換基は−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｏ−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲＲ、＝ＮＲ、−Ｃ
Ｘ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲおよび−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲを包含するが、それらに限定されず、ここで定義される場合には、各Ｘは独立してハロゲン（好ましくは−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒ）でありそして各Ｒは独立して−Ｈ、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、アルキリジン、アリール、アリールアルキル、アリールへテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリール−へテロアルキルである。好ましい置換基はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、弗素化されたアルカニルオキシ、弗素化されたアルキル、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルカニルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−７アルカニルオキシカルボニル、Ｃ１−７アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、カルバモイル、フェニル、アロイル、カルバモイル、アミジノ、（Ｃ１−８アルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニルおよびアリール（Ｃ１−８アルキル）カルボニルを包含する。
置換基に関連して、用語「独立して」は１個より多いそのような置換基が可能である場合にそのような置換基が互いに同一もしくは相異なりうることを意味する。
この開示全体にわたり、指定された側鎖の末端部分が最初に記述され、引き続き隣接する官能基が結合点に向かって記述される。それ故、例えば、「フェニルＣ１−６アルカニルアミノカルボニルＣ１−６アルキル」置換基は式
Figure 0004810423
の基をさす。
本発明の一態様は、構造がここで定義されたように番号付けされた式（Ｉ）の化合物に関する。
Figure 0004810423
本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004810423
［式中、
Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１−８アルカニルよりなる群から独立して選択される置換基であり、
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルカニル、ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルカニル、シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル、ヒドロキシＣ１−８アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル、ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバムイミドイル、フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルケニル、フェニル（Ｃ１−８）アルキニル、ナフチル（Ｃ１−８）アルカニルおよびヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロアルカニル、チオウレイド、およびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって単一の縮合部分を形成し、ここで縮合部分は−（ＣＨ２）３−５−および−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択され、
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であるか、或いは場合により、Ｒ４が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である場合には、２個の置換基は一緒
になって単一の縮合部分を形成し、ここで縮合部分は−（ＣＨ２）３−５−および−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択され、
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ａは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｍは０、２または３であり、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎＸ−または−Ｘ（ＣＨ２）ｎ−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
ｎは０または１であり、
ＺはＯまたはＳである］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩を含んでなる組成物の鎮痛および抗−発熱使用に関する。
本発明の態様に関しては、好ましくは
ａ）Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１−４アルカニルよりなる群から独立して選択され、ｂ）Ｒ１およびＲ２は水素、メチル、エチルおよびプロピルよりなる群から独立して選択され、
ｃ）Ｒ１およびＲ２は水素およびエチルよりなる群から独立して選択される置換基であり、
ｄ）Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル、ヒドロキシＣ１−８アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル、およびヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって単一の縮合部分を形成し、ここでこの部分は−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−から選択され、
ｅ）Ｒ３は水素、メチル、アリル、２−メチル−アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでいずれかのフェニル−含有置換基中のフェニルは場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
ｆ）Ｒ３は水素またはメチル、アリル、またはヘテロアリールメチルであり、
ｇ）Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ６−１０アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、およびチオフェニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
ｈ）Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピ
ラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
ｉ）Ｒ４は水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、５−もしくは６−フェニル、５−もしくは６−ピリジニル、５−もしくは６−フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
ｊ）Ｒ５は水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
ｋ）Ｒ５は水素であり、
ｌ）Ａは（ＣＨ２）０−２−であり、
ｍ）Ａは（ＣＨ２）２−であり、
ｎ）ＸはＯまたはＳであり、
ｏ）ｎは０であり、
ｐ）ＺはＯであり、そして
ｑ）上記のａ）〜ｐ）の組み合わせである。
本発明の一態様は、
Ｒ１がＣ１−３アルカニルであり、
Ｒ２がＣ１−３アルカニルまたは水素であり、
Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル、ヒドロキシＣ１−８アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル、およびヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって単一の縮合部分を形成し、ここでこの部分は−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−から選択され、
Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ６−１０アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、およびチオフェニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ５が水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、Ａが不在であるかまたはＣＨ２ＣＨ２であり、
ＹがＯ、Ｓ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり、
ＺがＯである
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩である。
本発明の他の態様は、
Ｒ１がＣ１−３アルカニルであり、
Ｒ２がＣ１−３アルカニルまたは水素であり、
Ｒ３が水素、メチル、アリル、２−メチル−アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでいずれか
のフェニル−含有置換基中のフェニルが場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ５が水素であり、
Ａが不在であるかまたはＣＨ２ＣＨ２であり、
ＹがＯ、Ｓ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり、
ＺがＯである
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩である。
本発明の他の態様は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルまたは水素であり、そしてＲ３がベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、カルバムイミドイル、１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、フェニルイミノメチル、１−プロプ−２−イニル、チオホルミル、２−ヒドロキシフェニル−メチル、ヒドロキシ−エチル、メトキシ−エチル、２−メチル−アリル、２−メチル−ブト−２−エニル、アリル、フラン−３−イルメチル、Ｈ、Ｍｅ、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン−２−イルメチル、チオフェン−２−イルメチルであり、Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、Ａが不在であるかまたはＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯまたはＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
本発明の他の態様は、
Ｒ１がＣ１−３アルカニルであり、
Ｒ２がＣ１−３アルカニルまたは水素であり、
Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル、ヒドロキシＣ１−８アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル、およびヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりＣ１−６アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一の縮合部分を形成し、ここでこの部分は−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−から選択され、
Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ６−１０アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、およびチオフェニルよりなる群から独立して選択され
る１〜３個の置換基であり、
Ｒ５が水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、
ＹがＯ、Ｓ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり、
ＺがＯである
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩である。
本発明の他の態様は、
Ｒ１がＣ１−３アルカニルであり、
Ｒ２がＣ１−３アルカニルまたは水素であり、
Ｒ３が水素、メチル、アリル、２−メチル−アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでいずれかのフェニル−含有置換基中のフェニルは場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ５が水素であり、
ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、
ＹがＯ、Ｓ、ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２であり、
ＺがＯである
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩である。
本発明の別の態様は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルまたは水素であり、そしてＲ３がベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、カルバムイミドイル、１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、フェニルイミノメチル、１−プロプ−２−イニル、チオホルミル、２−ヒドロキシフェニル−メチル、ヒドロキシ−エチル、メトキシ−エチル、２−メチル−アリル、２−メチル−ブト−２−エニル、アリル、フラン−３−イルメチル、Ｈ、Ｍｅ、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン−２−イルメチル、チオフェン−２−イルメチルよりなる群から選択される置換基であり、Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯまたはＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
本発明の他の態様は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、カルバムイミドイル、１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、フェニルイミノメチル、１−プロプ−２−イニル、チオホルミル、２−ヒドロキシフェニル−メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、アリル、フラン−３−イルメチル、Ｈ、Ｍｅ、メチルチオエチル、およびフェネチルよりなる群から選択される置換基であり、Ｒ４が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、５−もしくは６−フェ
ニル、５−もしくは６−ピリジニル、５−もしくは６−フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯまたはＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
本発明の他の態様は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨ、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、およびフェニルイミノメチルよりなる群から選択される置換基であり、Ｒ４が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、５−もしくは６−フェニル、５−もしくは６−ピリジニル、５−もしくは６−フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基であり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯまたはＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
本発明の他の態様は、Ｒ４が好ましくは式（Ｉ）の５−もしくは６−位置で置換されている式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の他の態様は、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がフェネチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がアリルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がアリルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が１，１，１−トリクロロエトキシカルボニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が２−メチル−ブト−２−エニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がチオフェン−２−イルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が２−メチル−アリルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロプロピルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がピリジン−２−イルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル−メチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がアリルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がフェネチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がフェネチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がフラン−３−イルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がフェネチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がフェネチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がフラン−３−イルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がピリジン−２−イルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３が２−ヒドロキシフェニル−メチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がカルバムイミドイルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３が１−プロプ−２−イニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がメチルカルボニルアミノであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がヒドロキシ−エチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がフェニルイミノメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がチオホルミルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がアリルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメトキシエチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルチオエチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルカルボニルアミノであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣ不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がピリジン−２−イルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がヒドロキシエチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３が１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がシクロプロピルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯであ
る式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がメチルチオ−プロピルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３が２−ヒドロキシ−エチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がイソプロピルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がイソブチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がｎ−プロピルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が６−メチルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が７−メチルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−メトキシであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が７−フルオロであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が６−メトキシであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３が１−Ｈ−イミダゾール−５−イルメチ
ルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がｎ−ブチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３が１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が６−ヒドロキシであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が７−メトキシであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がトリフルオロメチルカルボニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が７−ヒドロキシであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が７−ブロモであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が７−フェニルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が７−ピリジン−４−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が７−フラン−３−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が７−ベンゾチオフェン−２−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が７−ピリジン−３−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が７−チオフェン−３−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が７−（３，５−ジメチル）イソキサゾール−４−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ
５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が７−ピロール−２−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−ブロモであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−フェニルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−ピリジン−４−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−フラン−３−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−キノリン−３−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−チオフェン−３−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−ヒドロキシであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−ピリジン−３−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、および
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−フルオロであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物
よりなる群から選択される化合物を含んでなる組成物に関する。
本発明の他の態様は、
Ｒ１がＨエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が２−メチル−ブト−２−エニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がチオフェン−２−イルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が２−メチル−アリルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がピリジン−２−イルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルで
あり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がアリルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がフェネチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３が１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＣＨ２Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−ヒドロキシであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３が１−Ｈ−イミダゾール−５−イルメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−メトキシであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−ピリジン−４−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−フラン−３−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が６−ヒドロキシであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−ブロモであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が６−メトキシであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が６−メチルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がｎ−プロピルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が７−フルオロであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−ピリジン−３−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がイソブチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がｎ−ブチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−キノリン−３−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−チオフェン−３−イルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、および
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が５−フェニルであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物
よりなる群から選択された化合物を含んでなる組成物に関する。
本発明の他の態様は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物の右旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であり、ここで該組成物は該化合物の左旋性異性体を実質的に含まない。本発明の概念では、実質的に含まないは２５％より少ない、好ましくは１０％より少ない、より好ましくは５％より少ない、さらにより好ましくは２％より少ない、そしてなおさらより好ましくは１％より少ない、
Figure 0004810423
として計算される左旋性異性体を意味する。
本発明の他の態様は、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＡがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物の左旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であり、ここで該組成物は該化合物の右旋性異性体を実質的に含まない。本発明の概念では、実質的に含まないは２５％より少ない、好ましくは１０％より少ない、より好ましくは５％より少ない、さらにより好ましくは２％より少ない、そしてなおさらより好ましくは１％より少ない、
Figure 0004810423
として計算される右旋性異性体を意味する。
本発明の化合物は製薬学的に許容可能な塩の形態でも存在しうる。薬品中での使用のためには」、本発明の化合物の塩は無毒な「製薬学的に許容可能な塩」をさす（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９７（Ｊａｎ），６６，１，１参照）。しかしながら、本発明に従う化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩の製造においては当業者に既知である他の塩を使用することもできる。代表的な有機または無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸を包含するが、それらに限定されない。代表的な有機または無機塩基は塩基性またはカチオン性の塩類、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛、を包含するが、それらに限定されない。
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般的に、そのようなプロドラッグは要求される化合物にインビボで容易に転化可能な化合物の機能的誘導体であろう。それ故、本発明の処置方法では、用語「投与する」は具体的に開示された化合物を用いるまたは具体的には開示されていないが患者への投与後にインビボで具体的化合物に転化する化合物を用いる記載された種々の障害の処置を包括するであろう。適するプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する普遍的な工程は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合には、それらは従ってエナンチオマーとして存在しうる。化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心を有する場合には、それらはさらにジアステレオマーとしても存在しうる。全てのそのような異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包括されると理解すべきである。さらに、化合物に関する結晶性形態の一部は多形相として存在することができそしてそれら自体本発明に包含されることが意図される。さらに、化合物の一部は水との溶媒和物（すなわち、水和物）または普遍的な有機溶媒との溶媒和物を形成でき、そしてそのような溶媒和物も本発明の範囲内に包括されることが意図される。
本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合には、これらの異性体は従来技術、例えば分取クロマトグラフィー、により分離することができる。化合物をラセミ体形態で製造することができ、或いは個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成によりまたは分解により製造することができる。化合物は、例えば、標準的技術、例えば光学的に活性な酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸、との塩生成並びにその後の分別結晶化および遊離塩基の再生、によりそれらの成分エナンチオマーに分解することができる。化合物は、ジアステレオマー状エステルまたはアミドの生成並びにその後のクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去により、分解することもできる。或いは、化合物をキラルＨＰＬＣカラムを使用して分解することもできる。
本発明の化合物の製造方法の間のいずれかの時点で、当該分子のいずれかの上にある敏感性または反応性の基を保護することが必要でありおよび／または望ましい。これは、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような普遍的な保護基により達成しうる。保護基は当該技術から既知である方法を用いてその後の都合のよい段階において除去することができる。
本発明の化合物（それらの製薬学的に許容可能な塩および製薬学的に許容可能な溶媒和物を包含する）は単独で投与しうるが、それらは一般的には意図する投与方式および標準的な製薬学的または獣医学的実施法に関して選択される製薬学的担体、賦形剤または希釈剤と混合されて投与されるであろう。それ故、本発明は式（Ｉ）の化合物および１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる製薬学的および獣医学的組成物に関する。
例として、本発明の製薬学的および獣医学的組成物では、本発明の化合物は１種もしくは複数の適当な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、および／または溶解剤と混合することができる。
化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、単独でまたは一度に２種もしくはそれ以上で投与することができる。化合物を持続放出調剤中で投与することも可能である。
或いは、一般式（Ｉ）の化合物は吸入によりまたは坐薬もしくはペッサリーの形態で投与することができ、或いはそれらをローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布粉剤の形態で局部的に投与することができる。経皮投与の別の手段は皮膚パッチ剤の使用による。例えば、それらをポリエチレングリコールまたは液体パラフィンの水性乳剤よりなるクリーム剤の中に加えることができる。それらは、１〜１０重量％の間の濃度で、白色ワックスまたは白色軟質パラフィンベースよりなる軟膏剤の中に一緒に加えることもでき、そのような安定剤および防腐剤は必要でありうる。
ある種の用途のためには、好ましくは組成物は例えばデンプンまたはラクトースの如き賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独でもしくは賦形剤と混合されたカプセル剤もしくは小胞剤で、または香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形態で経口的に投与される。
組成物（並びに化合物単独）は非経口的に、例えば洞内に、静脈内に、筋肉内にまたは皮下に、注射可能でもある。この場合、組成物は適当な担体または希釈剤を含むであろう。
非経口的投与のためには、組成物は他の物質、例えば溶液を血液と等張性にするのに充分な塩または単糖、を含有しうる殺菌性水溶液の形態で最も良く使用される。
頬または舌下投与のためには、組成物は従来方法で調合できる錠剤またはロゼンジ剤の形態で投与することができる。
別の例として、１種もしくはそれ以上のここで記載された本発明の化合物を活性成分と
して含有する製薬学的および獣医学的組成物は、１種もしくは複数の化合物を製薬学的担体と従来の製薬学的混和技術に従い密に混合することにより製造できる。担体は所望する投与形態（例えば、経口的、非経口的）に応じて広範囲の形態をとりうる。それ故、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤の如き液体経口調剤用に適する担体および添加剤は水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などを包含し、例えば粉剤、カプセル剤および錠剤の如き固体経口調剤用に適する担体および添加剤はデンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。固体経口調剤は例えば糖の如き物質でコーティングしてまたは腸皮コーティングして主要な吸収部位を調節することができる。非経口投与用の適する担体は一般的に殺菌水よりなりそして溶解性または防腐性を高めるために他の成分を加えることができる。注射懸濁剤または液剤は水性担体を適当な添加剤と共に使用して製造することもできる。
有利には、本発明の化合物は１日１回服用量で投与することができ、或いは１日の全服用量を１日２回、３回または４回の個別服用量で投与することもできる。さらに、本発明の化合物は鼻内形態で適当な鼻内賦形剤の局部的使用によりまたは当業者に既知である経皮パッチにより投与することができる。経皮分配システムの形態で投与するためには、薬用量投与はもちろん薬用量処方中全体にわたり間欠的でなくむしろ連続的であろう。
本発明の各活性化合物またはその製薬学的組成物に関する治療的に有効な服用量は所望する効果に応じて変動するであろうことも当業者には明らかである。従って、投与される最適な薬用量は容易に決められそして使用される特定の化合物、投与方式、調剤の強度、および疾病症状の進行度につれて変動するであろう。さらに、患者年令、体重、食事および投与時間を包含する処置される特定患者に関連する因子も服用量を適切な治療水準に調節するために必要となろう。もちろん、より高いまたはより低い服用量範囲が有利である個別の場合も存在し、そしてそのような場合も本発明の範囲内である。
本発明の化合物は前記組成物および薬用量処方のいずれかで、または鎮痛薬または抗−発熱剤としての本発明の化合物の使用がそれを必要とする患者にとって要求される時にはいつでも、当該技術で確立した組成物および薬用量処方により投与することができる。
本発明はまた、本発明の製薬学的および獣医学的組成物の１種もしくはそれ以上の成分が充填された１つもしくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的もしくは獣医学的パックまたはキットも提供する。場合により、そのような１つもしくは複数の容器に関連するものは、製薬学的または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府省庁により規定された形態の注意書であることができ、その注意書は人間投与に関する製造、使用または販売の省庁による認可も表示する。
本発明の化合物は、鎮痛的に有効な服用量の投与による温血動物、例えば人間、の軽度ないし普通に重篤な疼痛を処置するために使用することができる。薬用量範囲は平均的（７０ｋｇの）人間に対して１日当たり約１〜４回の処方による約０．０１ｍｇ〜約１５，０００ｍｇ、特に約０．１ｍｇ〜約３５００ｍｇ、またはより特に約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、の活性成分であるが、本発明の活性化合物の治療的に有効な量は処置される疼痛のタイプに応じて変動するであろうことは当業者に明らかである。
経口投与用には、処置される患者に対する服用量の症状調節のために製薬学的組成物は好ましくは０．０１、１０．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で投与される。
本発明の範囲内であることが意図される疼痛の例は炎症性疼痛、中枢介在疼痛、末梢介在疼痛、構造もしくは軟組織損傷関連疼痛、進行性疾病関連疼痛、ニューロパシー疼痛、
並びに急性損傷、外傷もしくは手術により引き起こされるもののような急性疼痛、および頭痛からのような慢性疼痛、並びにニューロパシー症状、発作後症状および片頭痛により引き起こされるものを包含するが、それらに限定されない。
本発明の化合物はまた、免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的および精神的症状、例えば、鬱病おおよびパーキンソン病、の処置および予防剤、薬物乱用およびアルコール乱用のための薬品、胃炎および下痢の処置剤、心臓血管剤、並びに呼吸疾病の処置剤としても有用である。
本発明はまた、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、蛇の咬み傷（特に、毒蛇の咬み傷）、蜘の咬み傷、昆虫の刺し傷、神経因性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、蜂巣炎、カウザルギー、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端疼痛、幻肢疼痛、手術後イレウス、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔ニューロパシー疼痛、シャルコー疼痛、交感神経反射性ジストロフィー、ギャン−バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、バーニング・マウス症候群（ｂｕｒｎｉｎｇ−ｍｏｕｔｈ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、群発性頭痛、片頭痛、末梢ニューロパシー、両側末梢ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、視覚神経炎、発熱後神経炎、遊走神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スルーダー（Ｓｌｕｄｅｒ’ｓ）神経痛、スプレノパラチン（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛、洞頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、月経痙攣、および癌により引き起こされる疼痛を処置する際にも有用である。
例えば以上で挙げられたような疾病または症状の処置における本発明の化合物の使用に関しては、治療的に有効な服用量を当業者により確立した動物モデルの使用により投与することができる。そのような服用量も同様に平均的（７０ｋｇの）人間に対して１日当たり約１〜４回の処方による約０．０１ｍｇ〜約１５，０００ｍｇの活性成分の範囲内になるであろう。
一般的な合成方法
本発明の代表的化合物は下記の一般的な合成方法に従い合成することができそして以下のスキームで説明される。スキームは説明用であるため、本発明は表示された化学反応および条件により限定されると考えるべきでない。スキームで使用される種々の出発物質の製造は当業者には自明である。
本発明の化合物の製造はスキーム１および２に示される。両方のスキームは同じ全体的方式で進行する。段階１において、結合基−Ｙ−により連結される２つのベンゼン環を有する中間体１が製造される。結合基−Ｙ−は形態−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−を形成するためであり、ここでＸは酸素または硫黄であることができそしてｎは０または１でありうる。１個のベンゼン環が基Ｑを担持しており、それはカルボン酸アミドに容易に転換可能な基である。そのようなＱ基の例はフルオロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。１個のベンゼン環が結合基−Ｙ−に関してオルト位置でカルボン酸を担持すべきである。原子ＸはＱ基を担持スルベンゼン環またはＱ基を欠くベンゼン環のいずれかに結合しうる。スキーム１および２は、スキーム１ではカルボン酸がＱ基を担持するベンゼン環上にあるが（１Ａおよび１Ｂ）、スキーム２ではカルボン酸官能基が基Ｑを担持しないベンゼン環上にある（１Ｃ、ＤおよびＥ）点で異なる。
Figure 0004810423
段階１において、結合基−Ｙ−が２個の単環式中間体の間に構成される。スキーム１、段階１に関しては、フェノキシド、チオフェノキシド、ベンジルオキシドまたはチオベンジルオキシドｉｎｔ１により中間体ｉｎｔ２（ここでＱ’はカルボン酸に容易に転化可能な電子吸引基、例えばシアノまたはカルブアルコキシ、である）からのフルオリドの親核性芳香族置換により架橋が構成されうる。次にアルカリ金属水酸化物を用いる加水分解により１Ａ化合物が得られる。タイプ１Ｂの化合物の架橋の構成に関しては、ベンジルハライド中間体化合物（ｉｎｔ５）は対応するトルエン（ｉｎｔ４）のＮＢＳ臭素化により製造される。ｉｎｔ５とフェノキシドまたはチオフェノキシドとの反応がｉｎｔ６をもたらす。ｉｎｔ６のアルカリ金属水酸化物加水分解により１Ｂ化合物が得られうる。
Figure 0004810423
１Ｃ化合物を製造するためのスキーム２、段階１に関しては、フタリド（ｉｎｔ７）がフェノキシドまたはチオフェノキシド（ｉｎｔ８）との反応を生じうる。１Ｄ化合物の製造のためには、フェノキシドまたはチオフェノキシド（ｉｎｔ８）により中間体ｉｎｔ９からのフルオリドの親核性芳香族置換により架橋が構成されうる。タイプ１Ｅの化合物の架橋の構成に関しては、ベンジルブロミド中間体化合物（ｉｎｔ１２）とフェノキシドまたはチオフェノキシド（ｉｎｔ１１）との反応がｉｎｔ１３をもたらす。次にアルカリ金属水酸化物を用いるｉｎｔ１３の加水分解により１Ｅ化合物が得られうる。
Figure 0004810423
段階１後に、スキームが合体する。段階２において、化合物１が例えばＢＦ３Ｅｔ２Ｏ−トリフルオロ酢酸またはポリ燐酸を用いるケトン２のシクロアシル化により転化される。或いは、酸１を例えば塩化チオニルを用いて酸クロリドに転化させその後に例えば塩化アルミニウムの如きルイス酸の存在下におけるフリーデル−クラフツ閉環により環化を行うこともできる。
さらに、段階１および２を逆転して行って段階３に容易に導入される化合物２を与えることもできる。例えば、メチルエーテル（ｉｎｔ１４）と適当に置換された酸クロリドとの間のシクロアシル化が、フリーデル−クラフツ反応条件下で同時に脱メチル化されているケトン（ｉｎｔ１６）を与える。親核性芳香族置換による架橋−Ｙ−のその後の生成が段階３に容易に導入される化合物２を与える。
Figure 0004810423
段階３において、化合物２のＱ官能基がカルボン酸アミド基に転化されて式３の化合物を与える。これは、例えば、一酸化炭素、脂肪族アルコール、トリアルカニルアミンおよびパラジウム触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、を用いるアルコキシカルボニル化によるエステルへの最初の転化により行うことができる。エステルが酸に加水分解されそして最後にアンモニア、第一級アミン、または第二級アミンとのカップリング反応により第一級、第二級または第三級アミドに転化される。酸のアミドへの転化は、例えば、塩化チオニルを用いる酸クロリドへの最初の転化、並びにその後のアンモニアまたはアミンおよびアルカリ金属水酸化物を用いるショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）反応により、行うことができる。或いは、エステルをジメチルアルミニウムアミドの作用によりアミドに直接転化させることもできる。エステルを介する化合物３への進行の代わりに、ニトリルによる基Ｑのカルボン酸アミドへの転化を行うこともできる。ニトリルの合成はＺｎ（ＣＮ）２およびパラジウム触媒、例えば（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ、を用いる化合物２の処置によりまたは高められた温度におけるＣｕＣＮを用いる化合物２の処置により行うことができる。ニトリルをアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解してエステルから誘導されたものと同じ酸を生成する。
段階４を行うためには、４−ピペリジニリデンまたは８−トロパニリデン官能基を三環式系に結合させて、ケトンを置換して、タイプ４の化合物を与える（ピペリジニリデンの場合には官能基−Ａ−は存在しないが、トロパニリデンの場合にはそれは−（ＣＨ２）２−を表わす）。この操作は例えば亜鉛粉末に対する四塩化チタンの添加により得られる試薬の如き低価チタン試薬により行われるケトンと４−ピペリジニリデンまたは８−トロパニリデンとのマックムレイ（ＭｃＭｕｒｒａｙ）縮合により行うことができる。或いは、４−ピペリジニルマグネシウムハライドまたは８−トロパニリデニルマグネシウムハライドをケトンに加えてカルビノールを与えることもできる。酸性試薬、例えば蟻酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸を用いるそのようなカルビノールの脱水がタイプ４の化合物を生ずる。
所望するなら、段階３および４の操作を逆の順序で行うことができる。
スキーム１および２に示されるように、化合物４の窒素原子は基Ｐを担持する。この基はアルカニル、アルケニルまたはアルアルカニルであることができ、この場合にはそれらは本発明の治療的に有用な生成物である。基Ｐはアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルでもありうる。後者の基は段階５に関して説明されているように第二級アミン５に転化されうる。これらの転化はある種の酸性試薬、例えば臭化水素またはヨウ化ト
リメチルシリル、を用いて行うことができる。容易に分解可能な基、例えばメチル、アリルまたはベンジル、を担持するタイプ４の化合物はアルカニルクロロ蟻酸エステル、例えばクロロ蟻酸エチルまたはクロロ蟻酸１−クロロエチル、を用いる処理により上記のアルコキシカルボニル誘導体に転化させることができ、そしてそれ故化合物５の原料として作用しうる。
最後に、段階６に示されているように第二級アミン５を本発明の所望する最終生成物６に転化させることができる。これらの転化はカルボニル化合物および還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、を用いる還元的アルキル化により行うことができる。それらはアルカニル、アルケニルまたはアラルキルハライドおよび有機または無機塩基を用いるアルキル化により行うこともできる。
本発明の所望する最終生成物はＲ４における化学的改質を包含しうる。そのような転化は、例えばボロントリハライドの如き試薬を用いる対応するアルコールを与えるための低級アルキルエーテルの脱アルキル化を包含する。Ｒ４がハロゲン原子である化合物は、遷移金属−介在カップリング反応、例えばスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）、スチル（Ｓｔｉｌｌｅ）またはネギシ（Ｎｅｇｉｓｈｉ）化学法、に関係しうる。
架橋−Ａ−が−（ＣＨ２）２−である化合物はキラル性である。それらは段階４、５または６に従うキラル静止相上のクロマトグラフィーによりそれらのエナンチオマーに分離することができる。或いは、タイプ４、５、および６の塩基性化合物をキラル酸との混合によりジアステレオマー塩に転化させることもできそして分別結晶化によりそれらのエナンチオマーに分離することができる。
各工程段階の各生成物が反応混合物の他の成分から分離されそしてそれをその後の段階で出発物質として使用する前に精製することが一般に好ましい。分離技術は典型的には蒸発、抽出、沈殿および濾過を包含する。精製技術は典型的にはカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２１）、薄層クロマトグラフィー、結晶化および蒸留を包含する。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、分光学、分光計、並びに核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分光計（ＭＳ）および液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を包含する分析方法により確認される。本発明の化合物の製造に関する記述では、エチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンがエーテル系溶媒の普遍的な例であり、ベンゼン、トルエン、ヘキサン類およびシクロヘキサンが代表的な炭化水素溶媒であり、そしてジクロロメタンおよびジクロロエタンが代表的なハロゲン炭化水素溶媒である。生成物が酸付加塩として単離される場合には、遊離塩基が当業者に既知である技術により得られうる。生成物が酸付加塩として単離される場合には、塩は１もしくはそれ以上の当量の酸を含有しうる。
本発明の化合物のエナンチオマーはキラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
本発明の代表的化合物は上記の一般的な合成方法に従い合成することができそして以下のスキームでより特に示される。スキームは説明用であるため、本発明は表示された化学反応および条件により限定されると考えるべきでない。スキームで使用される種々の出発物質の製造は当業者に自明である。
Figure 0004810423
工程１
４−ブロモ−２−フェノキシ−ベンゾニトリル、１ａ
水素化ナトリウム（１２ｇ、３００ミリモル）（６０重量％）をフラスコ中に重量測定して加えそして数回のヘキサンすすぎで油を洗浄除去した。ヘキサン類を傾斜させそして廃棄し、そしてＤＭＦをフラスコに加えた。フェノールのＤＭＦ−溶液（１００ｍＬのＤＭＦ中２３．５ｇ、２５０ミリモル）をＮａＨ混合物に滴下しそして室温において撹拌した。フェノキシドに４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリルの溶液（１００ｍＬのＤＭＦ中５０ｇ、２５０ミリモル）を滴下した。添加の完了時に、反応物を２０時間にわたり還流した。反応物を室温に冷却し、そして冷たい１Ｎ ＮａＯＨ中に注いだ。微細な黄褐色沈殿が生成しそして真空濾過により集められて６２．０４ｇ（２２６ミリモル）の化合物１ａを与えた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２７７。
工程２
４−ブロモ−２−フェノキシ−安息香酸、２ａ
４−ブロモ−２−フェノキシ−ベンゾニトリル（３５．３ｇ、１２９ミリモル）を１３０ｍＬのＥｔＯＨに加え、引き続き３４０ｍＬの２０％ＮａＯＨ（水性）を添加した。反応物を２０時間にわたり加熱還流した。混合物を室温に冷却しそして６Ｎ ＨＣｌ中に注いで沈殿を生成した。固体を真空濾過により集めそして３：１ＴＨＦ−エチルエーテル中に溶解させそして食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。固体を真空炉の中で６０℃において一晩にわたり乾燥して３５．１ｇ（１２８ミリモル）の所望する生成物を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２９２。
工程３
３−ブロモ−キサンテン−９−オン、３ａ
４−ブロモ−２−フェノキシ−安息香酸（３５．１ｇ、１２０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中懸濁液に０℃において無水トリフルオロ酢酸（２０．３ｍＬ、１４４ミリモル）を滴下し、そして反応物を１５分間にわたり撹拌した。同時に、三弗化ホウ素ジエチルエーテレート（１．４６ｍＬ、１２．０ミリモル）を滴下した。室温における１時間にわたる撹拌で反応物は均質になった。完了時に、反応物を１Ｎ ＮａＯＨ中に注ぎ、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して化合物３ａ（３２．１４ｇ、１１６ミリモル）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２７５。
工程４
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸メチルエステル、４ａ
化合物３ａの試料（２０ｇ、７２．２ミリモル）を２：１ＭｅＯＨ／ＤＭＦ溶液（６００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液にトリエチルアミン（４０ｍＬ、２９０ミリモル）を加えそして溶液をアルゴンで脱気した。これにジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．０ｇ、２．８５ミリモル）を加え、そして反応物をボンベに移しそして１５０ｐｓｉのＣＯ（ｇ）を充填した。反応物を９０℃において２４時間にわたり撹拌した。完了時に、反応物を４０℃に冷却しそしてＣＨ２Ｃｌ２を加えた。反応物を暖かい間に濾過しそして蒸発させて粗製生成物を与えた。エタノールからの再結晶化が１６．６２ｇ（６５．４ミリモル）の化合物４ａを与えた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２５５。
工程５
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸、５ａ
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸メチルエステル、化合物４ａの試料（１６．６ｇ、６５．３ミリモル）を２５０ｍＬの３Ｎ ＮａＯＨおよび２５０ｍＬのＥｔＯＨの中に懸濁させ、そして１時間にわたり加熱還流した。同時にＥｔＯＨを蒸発させそして反応物を氷上の６Ｎ ＨＣｌ中に注ぎそして大量の１：１ＴＨＦ／ジエチルエーテルを用いて抽出した。一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発させて、真空炉中で５０℃において一晩にわたり乾燥した後に１３．３５ｇの化合物５ａ（５５．６ミリモル）を与えた。
工程６
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ａ
化合物５ａの試料（１３．４ｇ、５５．６ミリモル）を２２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させそして２４．４ｍＬ（３３０ミリモル）の塩化チオニルを加えた。反応混合物が均質になるまで１時間当たり約１０ｍＬの追加の塩化チオニルを加えながら、混合物を６時間にわたり還流した。同時に、塩化チオニルおよび溶媒を真空下で除去しそして残った残渣をさらに２２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。懸濁液に１００ｍＬの氷冷１．５Ｎ
ＮａＯＨ、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、および１７ｍＬ（１６６ミリモル）のジエチルアミンを加えた。１５分間にわたり室温において撹拌した後に、相を分離し、そして有機相をＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮して化合物６ａ（１４．７ｇ、４９．８ミリモル）を生成した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２９６。
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、７ａ
工程６に従い、ジエチルアミンをエチルアミンで置換して、化合物６ａをそのモノエチルアミドに転化させた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２６７．９。
工程７
３−（３−ジエチルカルバモイル−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル、８ａ
亜鉛金属粉末（２４．２ｇ、３７０ミリモル）のＴＨＦ（３２５ｍＬ）中懸濁液をアルゴン下で５℃において四塩化チタン（ＩＶ）（２０．３ｍＬ、１８０ミリモル）で滴々処理した。反応物を次に２時間にわたり還流した。熱を除去しそして化合物６ａ（１３．６９、４６ミリモル）およびＮ−カルブエトキシノルトロピノン（９．２１ｇ、４６ミリモ
ル）の１００ｍＬのＴＨＦ中溶液を滴下した。反応物をさらに２時間にわたり還流した。同時に反応物を冷却しそして氷水中の過剰の炭酸カリウムに加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出しそして一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発させて２２ｇのゴムを与えた。この粗製生成物を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類を用いてクロマトグラフィーにかけて１７ｇ（３６．９ミリモル）の化合物８ａを与えた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６１．８。
９−（８−フェネチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、９ａ
工程７に従い、化合物６ａを化合物７ａで置換しそしてカルブエトキシノルトロピノンをＮ−フェネチル−４−トロピノンで置換して、標記化合物が合成された。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６５．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｔ、３Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｑ、２Ｈ）、３．０−３．４（ｍ、８Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１−７．７（ｍ、１１Ｈ）、８．５（ｍ、１Ｈ）。
工程８
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１０ａ
化合物８ａの試料（１６．０ｇ、３４．８ミリモル）を３５ｍＬの酢酸中に溶解させそして１００ｍＬの酢酸中３０％ＨＢｒを反応物にアルゴン下で加え、その後に水蒸気浴上で１時間にわたり加熱した。反応物を冷却し、氷冷ＮａＯＨに加えそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄しそして炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発が１２ｇの粗製化合物１０ａを与え、それをメタノール中７％２Ｎ ＮＨ３／９３％ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して７．６６ｇ（１９．７ミリモル）の化合物１０ａを与えた。ＭＳ ｍ／ｚ＝３８９．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ
３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１．１−１．４（ｍ、６Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、２．７−３．０（ｍ、４Ｈ）、３．４（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．５−３．７（ｍ、４Ｈ）、７．０−７．３（ｍ、７Ｈ）。
９−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１１ａ
工程７に従いそしてＮ−カルブエトキシノルトロピノンをトロピノンで置換して、化合物６ａを標記化合物に転化させた。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０３．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ
３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、７．０−７．３（ｍ、７Ｈ）。
工程９
９−（８−フラン−３−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１２ａ
２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた化合物１０ａの試料（０．６５ｇ、１．７ミリモル）にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５３ｇ、２．５ミリモル）および３−フルアルデヒド（０．１７ｍＬ、２．０ミリモル）を加えた。反応物を室温において２４時間にわたり撹拌した。反応物を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈しそして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製生成物をメタノール中５％０．５Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物１２ａ（０．２５ｇ、０．５３ミリモル）を与えた。ＭＳ
ｍ／ｚ＝４６９．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、２Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．５（ｍ、７Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）。
工程１０
９−［８−（メチルスルファニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１３ａ
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４ｇ、７．５ミリモル）の２０ｍＬの水中溶液を（メチルチオ）アセトアルデヒドジメチルアセタール（１．０ｍＬ、７．５ミリモル）の１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の撹拌された溶液に加え、そして反応物を４時間にわたり激しく撹拌した。水相を分離しそしてＮａＣｌで飽和させ、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウムでそして次に食塩水で洗浄した。抽出物を次に硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濾過した。濾液に化合物１０ａ（０．０６０ｇ、０．１５ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０４０ｇ、０．１９ミリモル）を加え、そして反応物を室温において一晩にわたり撹拌した。反応物を１Ｍ ＮａＯＨで洗浄しそして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濃縮しそしてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物をメタノール中１０％０．５Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離しそして濃縮した。クロロホルムおよびジエチルエーテルからの粉砕が純粋な化合物１３ａ（０．０４０ｇ、０．０８６ミリモル）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６３．８（Ｍ＋１）。
工程１１
９−（８−アリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１４ａ
６ｍＬのアセトニトリル中の化合物１０ａの試料（０．３７ｇ、０．９５ミリモル）に炭酸カリウム（０．５３ｇ、３．８１ミリモル）および臭化アリル（８０μＬ、０．９５ミリモル）を加えた。混合物を室温において２０時間にわたり撹拌した。反応物を水で希釈しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。生成物をシリカゲル上で、メタノール中１０％０．５Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して０．１１ｇ（０．２５ミリモル）の化合物１４ａを生成した。生成物をエーテル性塩化水素を用いてそのＨＣｌ塩に転化させた。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２９．０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１．１−１．４（ｍ、６Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、４．７（ｍ、２Ｈ）、５．５−５．９（ｍ、４Ｈ）、６．３（ｍ、２Ｈ）、７．１−７．４（ｍ、７Ｈ）。
９−［８−（２−メトキシ−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１５ａ
工程１１に従いそして臭化アリルを３当量の２−ブロモエチルメチルエーテルで置換して、化合物１０ａを標記化合物１５ａに転化させた。生成物をエーテル性塩化水素を用いてそのＨＣｌ塩に転化させた。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４７．４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１．０−１．２（ｍ、６Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１−３．２（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、７．１−７．４（ｍ、７Ｈ）。
Figure 0004810423
９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、フマル酸塩１ｂ
工程７に従い、Ｎ−カルブエトキシノルトロピノンをＮ−Ｂｏｃ−ピペリドンで置換して、化合物１ｂが一段階で化合物６ａからＢｏｃ−保護基を同時に除去しながら合成された。精製をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて行った。生成物をメタノール中１０％２Ｎ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。フマル酸塩が２−ＰｒＯＨから製造された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６３．２；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、２．８（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、４Ｈ）、３．３、３．４（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、６．４（ｓ、２Ｈ）、７．１−７．５（ｍ、７Ｈ）。
９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、２ｂ
工程７に従い、化合物６ａを化合物７ａで置換しそしてＮ−カルブエトキシノルトロピノンをＮ−Ｂｏｃ−ピペリドンで置換して、標記化合物２ｂが合成された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３３４．８。
９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、塩酸塩３ｂ
工程９に従い、化合物１ｂが標記化合物３ｂに転化された。粗製生成物をシリカゲル上で、３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を生成した。塩酸塩がＥｔ２Ｏ／ＨＣｌから製造された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６３．２；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２（ｂｒ ｄ、６Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、３．３−３．６（ｍ、１０Ｈ）、４．０（ｓ、２Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、７Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、１３．１（ｓ、１Ｈ）。
工程１２
９−（１−カルバムイミドイル−ピペリジン−４−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｂ
化合物２ｂ（０．０２５ｇ、０．０６９ミリモル）およびｃ（０．０１５ｇ、０．３６ミリモル）の溶液を４ｍＬの水中で還流した。３時間後に、反応が５０％完了した。追加のシアナミドを加え、そして混合物をさらに２４時間にわたり加熱した。反応物を室温に冷却しそして真空下で濃縮した。粗製物質の精製はＨＰＬＣ、１５−７０％アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡにより行われた。化合物４ｂのＴＦＡ塩が単離された（１．４ｍｇ、３．５μモル）。ＭＳ ｍ／ｚ４０５．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、２．８（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、６Ｈ）、７．１−７．５（ｍ、７Ｈ）。
９−（Ｒ３−ピペリジン−４−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、５ｂ−８ｂ
工程９に従い、３−フルアルデヒドを適当なアルデヒドで置換して、下記の化合物が製造された：
Figure 0004810423
９−（１−プロプ−２−イニル−ピペリジン−４−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド塩酸塩、９ｂ
工程１１に従い、臭化アリルを臭化プロパルギルで置換して、化合物１ｂを１２時間にわたりアセトニトリル中で還流した。粗製生成物をシリカゲル上で、３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして次にエーテル性塩化水素を用いてその塩酸塩に転化させた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４０１．４；１Ｈ
ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｂｒ ｄ、６Ｈ）、２．６（ｓ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、３．１−３．６（ｍ、１０Ｈ）、３．９（ｓ、２Ｈ）、７．１５−７．３（ｍ、７Ｈ）、１３．５（ｓ、１Ｈ）。
９−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イリデン］−９Ｈ−キサンテ
ン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１０ｂ
工程１１に従い、臭化アリルを２−ヨード−エタノールで置換して、標記化合物が化合物１ｂから製造された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４０７．０；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｂｒ ｄ、６Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．２−３．８（ｍ、８Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．３（ｍ、７Ｈ）。
工程１３
９−（１−チオホルミル−ピペリジン−４−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１１ｂ
化合物１ｂの試料（０．７７ｇ、２．１ミリモル）を２ｍＬのトルエン中でＮ，Ｎ−ジメチル−チオホルムアミド（０．３５ｍＬ、４．２４ミリモル）と共に５時間にわたり還流した。粗製生成物をヘキサン中４５％酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルを通すフラッシュカラム上で精製して０．６６ｇ（１．６ミリモル）の化合物１１ｂを生成した。２種のロータマーが１Ｈ ＮＭＲにより観察された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４０６．９．１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｂｒ ｄ、６Ｈ）、２．９（ｍ、３Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．７（ｍ、３Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、７．１−７．４（ｍ、７Ｈ）、９．３（ｓ、１Ｈ）。
工程１４
９−（１−フェニルイミノメチル−ピペリジン−４−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１２ｂ
１ｍＬのクロロホルム中の化合物１１ｂの試料（０．１ｇ、０．２５ミリモル）を圧力管の中に入れそしてメチルトシレート（０．０３７ｍＬ、０．２５ミリモル）で処理した。反応物を１時間にわたり水蒸気浴上で加熱した。同時に反応物を室温に冷却しそしてアニリン（０．０２３ｍＬ、０．２５ミリモル）を加え、そして反応物を水蒸気浴上でさらに２時間にわたり再び加熱した。２時間後に、反応物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、そして蒸発させた。５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを使用して粗製物質を精製し、引き続きエーテル性塩化水素（０．０００４ｇ、０．００９ミリモル）を用いてその塩酸塩に転化させた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６６．３。１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、３．３（ｄ、２Ｈ）、３．４−３．８（ｍ、４Ｈ）、４．３（ｓ、２Ｈ）、７．１−７．４（ｍ、１０Ｈ）、７．７（ｓ、２Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、１３．６（ｓ、１Ｈ）。
９−（１−アリル−ピペリジン−４−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１３ｂ
工程１１に従い、そして化合物１０ａを化合物１ｂで置換して、化合物１ｂが標記化合物１３ｂに転化された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４０３．３ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（６ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｂｒ ｄ、６Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、３．１−３．７（ｍ、１２Ｈ）、５．４（ｍ、４Ｈ）、６．２（ｍ、１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、７Ｈ）。
Figure 0004810423
工程１５
２−（３−ブロモ−フェノキシメチル）−安息香酸、１ｃ
ｍ−ブロモ−フェノール（９．４ｍＬ、０．１００ミリモル）の２５ｍＬのＴＨＦ中溶液を、油がヘキサン類で洗浄された水素化ナトリウム（４．０ｇ、０．１０ミリモル）に滴下した。泡立ちが停止した後に、溶媒を蒸発させそしてフタリド（１３ｇ、０．１ミリモル）を加えた。反応物を油浴中で１時間にわたり２００℃に加熱した。反応物を冷却し、水で洗浄し、エチルエーテルで洗浄し、そしてＨＣｌで酸性化した。固体を集めそして空気−乾燥して２２．３ｇ（７２．９ミリモル）の化合物１ｃを生成した。ＭＳ ｍ／ｚ ３０５．３１（Ｍ−Ｈ）。
３−ブロモ−６Ｈ−ベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、２ｃ
工程３の応用を使用して化合物１ｃ（２２．３ｇ、７２．６ミリモル）が標記化合物２
ｃ（１５．２ｇ、５２．３ミリモル）に転化された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２８９。
１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸メチルエステル、３ｃ
工程４の応用を使用して化合物２ｃの試料（５．０ｇ、１７ミリモル）が所望するメチルエステル（３．０ｇ、１１．２ミリモル）に転化された。
１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸、４ｃ
工程５の応用を使用して化合物３ｃの試料（６．０ｇ、２２ミリモル）が対応するカルボン酸（５．５ｇ、２１．６ミリモル）に転化された。
１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂｅ］オキセピン−３−カルボン酸ジエチルミド、５ｃ
工程６の応用を使用して化合物４ｃの試料（５．５ｇ、２１．６ミリモル）が対応するジエチルアミド（４．２８ｇ、１３．８ミリモル）に転化された。
１１−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸ジエチルアミド、０．５フマル酸塩、６ｃ
工程７に従い、化合物６ａを化合物５ｃ（３．８５ｇ、１２．５ミリモル）で置換しそしてＮ−カルブエトキシノルトロピノンをＮ−メチル−ピペリドンで置換して、化合物５ｃの試料が標記化合物に転化された。この反応が２．５ｇ（６．４ミリモル）の化合物６ｃを生成した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９１．２８；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）δ１．０（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、３．１−３．７（ｍ、１２Ｈ）、５．４（ｍ、４Ｈ）、６．２（ｍ、１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、７Ｈ）。
工程１６
４−（３−ジエチルカルバモイル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル、７ｃ
化合物６ｃの試料（２．５８ｇ、６．４１ミリモル）、クロロ蟻酸トリクロロエチル（１．３３ｍＬ、９．７ミリモル）および炭酸カリウム（３．３４ｇ、２４．２ミリモル）を３，５時間にわたりベンゼン中で還流した。さらに４ｍＬのクロロ蟻酸トリクロロエチルを加えそして反応物をさらに１時間にわたり還流した。ジメチルアミノプロピルアミン（５ｍＬ）を加え、そして反応を完了させた。混合物を２Ｎ ＨＣｌで抽出し、食塩水で洗浄し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に蒸発させた。粗製生成物をアセトン／ヘキサンから再結晶化させて２ｇ（３．６ミリモル）の化合物７ｃを与えた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５５１．３１。
工程１７
１１−ピペリジン−４−イリデン−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ｛ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド、８ｃ
化合物７ｃの試料（１．７５ｇ、３．１７ミリモル）および亜鉛（１．５１ｇ、２３．１ミリモル）を酢酸（１７．５ｍＬ）中で室温において撹拌した。生じた固体を濾過により集めそして追加の酢酸で洗浄した。濾液を濃縮し、ＮａＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させた。有機相を集めそして炭酸カリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。粗製生成物をアセトニトリルから再結晶化させて化合物８ｃ（１．２ｇ、３．２ミリモル）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７７．２８；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｂｒ ｄ、６Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．４−３．１（ｍ、６Ｈ）、３．４（ｂｒ ｄ、４Ｈ）、４．８（ｄ、１Ｈ）、５．８（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、４Ｈ）。
１１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イリデン）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸ジエチルアミド塩酸塩、９ｃ
工程９に従い、３−フルアルデヒドをベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルブアルデヒドで置換しそして化合物１０ａを化合物８ｃで置換して、標記化合物が製造された。エーテル性塩化水素を用いて粗製生成物をそのＨＣｌ塩に転化させた。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ
Ｈ＋）５１１．３４；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｂｒ ｄ、６Ｈ）、２．３−２．７（ｍ、１２Ｈ）、２．４−３．１（ｍ、６Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、４．８（ｄ、１Ｈ）、５．７（ｄ、１Ｈ）、６．８−７．４（ｍ、１０Ｈ）。１１−（１−フェニルエチルピペリジン−４−イリデン）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸ジエチルアミド塩酸塩、１０ｃ
工程９に従い、３−フルアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換しそして化合物１０ａを化合物８ｃで置換して、化合物８ｃを標記化合物に転化させた。エーテル性塩化水素を用いて粗製生成物をそのＨＣｌ塩に転化させた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８１．３５；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｂｒ ｄ、６Ｈ）、２．３−２．７（ｍ、１２Ｈ）、２．４−３．７（ｍ、１６Ｈ）、４．８（ｄ、１Ｈ）、５．７（ｄ、１Ｈ）、６．８−７．４（ｍ、１２Ｈ）。
１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸エチルアミド、１１ｃ
工程８の応用に従い、ジエチルアミンをエチルアミンで置換して、化合物４ｃをそのモノエチルアミドに転化させた。
１１−（８−フェネチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸エチルアミド塩酸塩、１２ｃ
工程７に従い、化合物６ａを化合物１１ｃで置換しそしてＮ−カルブエトキシノルトロピノンをＮ−フェネチル−４−トロピノンで置換して、化合物１１ｃの試料を標記化合物に転化させた。標記化合物がそのＴＦＡ塩として単離された。ＭＳ ｍ／ｚ４７９．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｔ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｄｄ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、５．７（ｍ、１Ｈ）、７．０−７．７（ｍ、１１Ｈ）、８．４（７、１Ｈ）、１０．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
１１−（１−アリル−ピペリジン−４−イリデン）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸ジエチルアミド塩酸塩、１３ｃ
工程１１に従い、化合物１０ａを化合物８ｃで置換して、標記化合物が製造された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１７．３３；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｂｒ ｄ、６Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｎ、１Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、３．０−３．８（ｍ、１０Ｈ）、４．８（ｄ、１Ｈ）、５．３−５．７（ｍ、３Ｈ）、６．２（ｍ、１Ｈ）、６．８−７．４（ｍ、７Ｈ）。
Figure 0004810423
工程１８
３−ブロモ−１１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オール、１ｄ
４−クロロ−１−メチル−ピペリジン塩酸塩の試料をＫＯＨで塩基性化しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空下で濃縮した。粗製生成物をＣａＨ２から５０℃において１ｍｍＨｇで蒸留した。
マグネシウム片（３．４２ｇ、１４３ミリモル）を１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に窒素下で懸濁させた。これにＣＨ２Ｂｒ２（１．２５ｍＬ、１４．５ミリモル）を加えそして激しい反応が観察された。反応物を加熱還流し、そして４−クロロ−１−メチル−ピペリジン（２１ｍＬ、１２８ミリモル）を加えた。反応物を１時間にわたり還流した。反応物を放冷し、そして上澄み液をカニューレを通して撹拌された化合物２ｃ（８ｇ、１２８ミリモル）のＴＨＦ中溶液に室温において移した。スラリーを２×２０ｍＬのＴＨＦですすぎ、そして上澄み液を移した。同時に、出発ケトンの全てが消費された。反応物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製生成物である化合物１ｄをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３８８．１４。
工程１９
４−（３−ブロモ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、２ｄ
化合物１ｄ（９．５３ｇ、２４．６ミリモル）の５０ｍＬの蟻酸中溶液を５時間にわたり加熱還流した。反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして３Ｎ ＨＣｌで、次に３Ｎ ＫＯＨで洗浄して化合物２ｄ（９．０ｇ）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７０．０。
１１−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸メチルエステル、３ｄ
工程４の応用を使用して標記化合物３ｄが合成された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５０．２。
１１−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸、４ｄ
工程５の応用を使用して標記化合物４ｄが化合物３ｄから合成された。
１１−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸エチルアミド、５ｄ
工程６の応用を使用して、ジエチルアミンをエチルアミンで置換して、標記化合物が化合物４ｄから合成された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６３．０。
４−（３−エチルカルバモイル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル、６ｄ
工程１６の応用を使用して、標記化合物が化合物５ｄから合成された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５２３．０。
１１−ピペリジン−４−イリデン−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸エチルアミド、７ｄ
工程１７の応用を使用して化合物６ｄが標記化合物に転化された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３４９．０。
工程９に従い、３−フルアルデヒドを適当なアルデヒドで置換して、化合物７ｄが下記の一連の化合物に転化された。
Figure 0004810423
１１−（１−アリル−ピペリジン−４−イリデン）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ
，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸エチルアミド、１６ｄ
工程１１に従い、化合物１０ａを化合物７ｄで置換して、標記化合物１６ｄが製造された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３８９．１。
Figure 0004810423
４−（３−ブロモ−キサンテン−９−イリデン）−１−メチル−ピペリジン、１ｅ
工程７の応用に従い、化合物６ａを化合物３ａで置換しそしてＮ−カルブエトキシノルトロピノンをＮ−メチル−ピペリドンで置換して、化合物３ａが標記化合物１ｅに転化された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５６。
９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸メチルエステル、２ｅ
工程４の応用により化合物１ｅがそのメチルエステル２ｅに転化された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３３６．１。
９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸、３ｅ
工程５の応用により化合物２ｅが対応するカルボン酸化合物３ｅに転化された。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３２１．１。
９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、７ｂ
工程６の応用を使用して、化合物３ｅが標記ジエチルアミドである化合物７ｂに転化された。
Figure 0004810423
Ｎ−［４−（５−ブロモ−２−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド、１ｆ
工程１において化合物１ａの合成に関して記載されているものによりフェノールをＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−アセトアミドで置換して、化合物１ｆが合成された。
２−（４−アミノ−フェノキシ）−４−ブロモ−安息香酸、２ｆ
工程２に記載されている方法を用いて、化合物１ａを化合物１ｆで置換して、標記化合物２ｆが定量的収率で合成された。ＣＩＭＳ ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋１）。
工程２０
２−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−４−ブロモ−安息香酸、３ｆ
１０ｍＬのＴＨＦ中の化合物２ｆ（５００ｍｇ、１．６ミリモル）を塩化アセチル（０．１５ｍＬ、２．０８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、２．０８ミリモル）で処理した。２．５時間にわたり撹拌した後に、固体が集められた。濾液を真空中で蒸発させて０．４８ｇの化合物３ｆを与えた。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（６−ブロモ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）−アセトアミド、４ｆ
工程３の応用を用いて、化合物２ａを化合物３ｆで置換して、標記化合物が合成された。
７−アセチルアミノ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸メチルエステル、５ｆ
工程４の応用を用いて、化合物３ａを化合物４ｆで置換して、標記化合物が合成された。
７−アセチルアミノ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸、６ｆ
工程５の応用を用いて、化合物４ａを化合物５ｆで置換して、標記化合物が合成された。
工程２１
７−アセチルアミノ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、７ｆ
３５ｍＬのＤＭＦ中の化合物６ｆ（２ｇ、６．７ミリモル）をＨＡＴＵ（２．５ｇ、６．７ミリモル）、ジエチルアミン（０．２ｍＬ、８．７ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（４．７５ｍＬ、２６．８ミリモル）で処理した。３時間にわたり撹拌した後に、反応物を水中に注ぎそして固体を集めて生成物である化合物７ｆを与えた。濾液をジエチルエーテル／ＴＨＦ（１：１）で抽出した。一緒にした有機相を水、食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させそして上記固体と一緒して合計１．５ｇの化合物７ｆを与えた。ＭＳ ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。
７−アセチルアミノ−９−ヒドロキシ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ｆ
工程１８の応用により、化合物２ｃを化合物７ｆで置換して、標記化合物が合成された。
工程２２
７−アセチルアミノ−９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、９ｆ
フラスコ中に化合物８ｆ（０．３ｇ、０．６６ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸（２ｍＬ）を入れた。水蒸気浴上で１時間にわたり加熱した後に、反応物を３Ｎ
ＮａＯＨおよび氷中に注いだ。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させそして生じた残渣をフラッシュカラム（シリカゲル；９０：１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）中に通して０．０１ｇの化合物９ｆを与えた。ＭＳ ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。
７−アセチルアミノ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１０ｆ
工程７の応用により、化合物６ａを化合物７ｆで置換しそしてＮ−カルブエトキシノルトロピノンをＮ−Ｂｏｃ−ピペリドンで置換して、化合物１０ｆが合成された。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２０．３（Ｍ＋１）。
実施例Ｇ
工程２３
９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、塩酸塩
化合物１ｂの塩酸塩の試料（０．１９ｇ、０．５２ミリモル）を３ｍＬのＣＨＣｌ３中に溶解させ、ヨードトリメチルシラン（０．１５ｍＬ）で処理し、圧力管中に密封しそして水蒸気浴上で２時間にわたり加熱した。混合物を冷却しそして管を開いた。第二部分のヨードトリメチルシラン（０．１５ｍＬ）を加え、管を再び閉じ、そして容器をさらに３時間にわたり水蒸気浴上で加熱した。反応物を冷却しそして３ｍＬのＭｅＯＨを加えた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＯＨ溶液の間に分配させた。有機層をジチオン酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させそして残渣をＭｅＯＨ中９０％ＣＨ２Ｃｌ２：
１０％２Ｎ ＮＨ３を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて標記化合物を与えた。塩酸塩をＥｔ２Ｏ／ＨＣｌから再結晶化させた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６４．９；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、３．２−３．４（ｍ、４Ｈ）、３．５（ｂｒ ２、２Ｈ）、３．７（ｄ、１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、７Ｈ）。
９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、塩酸塩
工程２３の処方に従いそして化合物１ｂの塩酸塩を化合物７ｂの塩酸塩で置換して、標記化合物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６４．９；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｑ、２Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、３．１−３．５（ｍ、６Ｈ）、３．７（ｄ、１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、７Ｈ）、１２．２（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0004810423
工程２４
４−ブロモ−２−フェニルスルファニル−ベンゾニトリル、１ｈ
水素化ナトリウム（２．４０ｇ、６０ミリモル）（６０重量％）をフラスコ中に重量測定して加えそして数回のヘキサンすすぎで洗浄した。ヘキサン類を傾斜させそして廃棄しそして２０ｍＬのＤＭＦをフラスコに加えた。ベンゼンチオール（５０ｍＬのＤＭＦ中５．１ｍＬ、５０ミリモル）をＮａＨ混合物に滴下しそして室温において撹拌した。４０ｍＬのＤＭＦ中の４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１０．０ｇ、５０ミリモル）にベンゼンチオフェンオキシド（上記）を３０分間にわたり滴下した。添加の完了時に、反応物を室温において２０分間にわたり撹拌した。同時に、混合物を冷たい１Ｎ ＮａＯＨ中に注いだ。沈殿が生成しそして真空濾過により集めて１４．０ｇ（４８．４ミリモル）の化合物１ｈを与えた。
４−ブロモ−２−フェニルスルファニル−安息香酸、２ｈ
工程２に従い、化合物１ａを化合物１ｈで置換して、化合物２ｈが得られた。
３−ブロモ−チオキサンテン−９−オン、３ｈ
工程３に従い、化合物２ａを化合物２ｈで置換して、化合物３ｈが得られた。
９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−カルボン酸メチルエステル、４ｈ
工程４に従い、化合物３ａを化合物３ｈで置換して、化合物４ｈが得られた。
９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−カルボン酸、５ｈ
工程５に従い、化合物４ａを化合物４ｈで置換して、化合物５ｈが得られた。
９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ｈ
工程６に従い、化合物５ａを化合物５ｈで置換して、化合物６ｈが得られた。
９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、７ｈ
工程６に従い、ジエチルアミンをエチルアミンで置換し、そして化合物５ａを化合物５ｈで置換して、化合物７ｈが得られた。
３−（３−ジエチルカルバモイル−チオキサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルエステル、８ｈ
工程７に記載された工程に従い、化合物６ａを化合物６ｈで置換して、化合物８ｃが得られた。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７７．１（ＭＨ＋）。
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−チオキサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、９ｈ
工程８に従い化合物８ａを化合物８ｈで置換して、化合物９ｈが得られた。生成物を次にそのフマル酸塩に転化させた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４０５．４；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５−１．３（ｍ、６Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．２（ｍ、５Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）。
９−（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−チオキサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１０ｈ
工程９に従い、化合物１０ａを化合物９ｈで置換し、そして３−フルアルデヒドをピペロナルで置換して、化合物１０ｈが得られた。生成物を次にそのフマル酸塩に転化させた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４３９．４。フマル酸塩；１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９−１．２（ｍ、８Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、２Ｈ）、６．９（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）。
９−（Ｒ３−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−チオキサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１１ｈ−１２ｈ
工程９に従い、３−フランカルボキシアルデヒドを適当なアルデヒドで置換して、下記の化合物が製造された：
Figure 0004810423
９−［８−（２ヒドロキシ−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−チオキサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１３ｈ
工程１１に従い、化合物１０ａを化合物９ｈで置換しそして臭化アリルを２−ヨードエタノールで置換して、化合物１３ｈが得られた。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４４９．２。１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５−１．４（ｍ、８Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、２．６−２．８（ｍ、４Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、５Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）。
工程２５
ここにある表１中の化合物２４の（＋）および（−）エナンチオマー（化合物５２および５３）を分取キラルパックＡＤカラム（５００グラムの２０ミクロン物質、５×４１ｃｍ）上でヘキサン／メタノール／エタノール（５０／２５／２５）を溶離剤として用いて分離した。分析物を２２０ｎｍの波長を用いて監視した。分析作業のために、同じカラム物質を使用し（キラルパックＡＤ、４．６×５０ｍｍ）、そして同じ溶媒であったが８０／１０／１０割合で用いた。
ここにある表１中の化合物５４の（＋）および（−）エナンチオマー（化合物５５および５６）を分取キラルパックＡＤカラム（５００グラムの２０ミクロン物質、５×４１ｃｍ）上でヘキサン／エタノール（８５／１５）を溶離剤として用いて分離した。分析物を２２０ｎｍの波長を用いて監視した。
Figure 0004810423
工程２６
（２，４−ジフルオロ−フェニル）−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、３ｉ
塩化アルミニウム（２．０３ｇ、１５．２ミリモル）を一部分ずつ１，３−ジメトキシベンゼン（１．８６ｍＬ、１５．２ミリモル）および塩化２，４−ジフルオロベンゾイル（１．８６ｍＬ、１５．２ミリモル）の１，２−ジクロロエタン中溶液に０℃において加えた。混合物を自然に室温に３時間にわたり暖め、次に６時間にわたり加熱還流した。生じた混合物を室温に放冷し、次に氷（〜１００ｇ）および濃塩酸（〜２０ｍＬ）の混合物の中に注いだ。有機層を分離した。水溶液を周囲温度において一晩にわたり撹拌し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させて粗製生成物を与えた。生成物の一部をシリカゲル上で、１％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物３ｉ（１．８ｇ）を与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ ２６４．９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９０（ｓ、３Ｈ）、６．４３（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０および２．５Ｈｚ）、６．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．９１−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）並びに１２．４４（ｓ、１Ｈ）。
工程２７
３−フルオロ−６−メトキシ−キサンテン−９−オン、４ｉ
炭酸カリウム（２．１３ｇ、１５．４ミリモル）および（２，４−ジフルオロ−フェニル）−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（３．４ｇ、１２．９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物を１００℃に２時間にわたり加熱した。混合物を冷却しそして水（〜１５０ｍＬ）の中に注いだ。固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空中で乾燥して標記化合物（２．８ｇ）を与え、それを精製せずに次の段階で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ２４４．９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９６（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４および８．９Ｈｚ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ、８．９Ｈｚ）並びに８．３４（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５および８．８Ｈｚ）。
工程２８
６−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボニトリル、５ｉ
微細分割されたシアン化ナトリウム（１．３ｇ、２６．５ミリモル）および３−フルオロ−６−メトキシ−キサンテン−９−オン（２．３ｇ、９．４２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中混合物を１００℃に４時間にわたり加熱した。シアン化ナトリウム（０．７ｇ、１４．３ミリモル）を加えそして加熱をさらに１時間にわたり続けた。混合物を室温に放冷し、次に氷水（〜１５０ｍＬ）の中に注いだ。生成物を濾過により集め、水で洗浄しそして空気乾燥して化合物５ｉを与えた。１．４２ｇ（６０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ ２５１．９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９６（ｓ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．００（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３および８．９Ｈｚ）、７．６１（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１および８．１Ｈｚ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）、８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）並びに８．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
６−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸、６ｉ
工程２に記載された方法を用い、化合物１ａを化合物５ｉで置換して、標記化合物が製造された（０．７５ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０．９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９５（ｓ、３Ｈ）、７．０６（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４および８．９Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９４（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４および８．２Ｈｚ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）並びに１３．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
工程２９
６−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、７ｉ
化合物６ｉ（０．７０７ｇ、２．６２ミリモル）およびヘキサフルオロ燐酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ、１．０５ｇ、２．７４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６８５ｍＬ、３．９２ミリモル）で処理しそしてそのまま室温で１５分間にわたり撹拌した。ジエチルアミン（０．５４１ｍＬ、５．２３ｍＬ）を加えそして生じた混合物を２時間にわたり撹拌した。混合物を氷水中に注いだ。固体を濾過により集め、水で洗浄しそして空気乾燥して標記化合物（０．４４５ｇ）を与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ ３２６．０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０７（ｂｒ ｔ、３Ｈ）、１．１９（ｂｒ ｔ、３Ｈ）、３．２０（ｂｒ ｑ、２Ｈ）、３．４８（ｂｒ ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４０（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３および８．１Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．１２（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３および８．９Ｈｚ）並びに８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
工程３０
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−６−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ｉ
亜鉛粉末（０．６２６ｇ、９．６０ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液を０℃において塩化チタン（ＩＶ）（０．５２５ｍＬ、４．７９ミリモル）で滴々処理した。生じた混合物を２時間にわたり加熱還流した。生じた溶液を室温に冷却し、そして３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７０ｇ、１．２０ミリモル）および化合物７ｉ（０．３９０、１．２０ミリモル）を加えそして溶液を２時間にわたり加熱還流した。最少量の水中に溶解させた酒石酸ナトリウムカリウム（２．９８ｇ、１０５６ミリモル）を反応混合物に加えそしてそのまま周囲温度において一晩にわたり撹拌した。無機固体を濾過により除去しそしてＴＨＦで充分に洗浄した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をジクロロメタンおよび１０％水性水酸化アンモニウムの間に分配させた。有機層を分離しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ中に加えそして逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によりＴＦＡ（０．１％）を有する水中のアセトニトリル（１０％〜９０％）の勾配を用いて精製して、標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩（０．５０ｇ）として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ ４１９．１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．２（ｂｒ ｍ、６Ｈ）、１．３２（ｂｒ ｄ、２Ｈ）、１．７８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．０２（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、３．２−３．５５（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．９６−４．０５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５および８．６）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．１５（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４および７．８Ｈｚ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）並びに９．１２（ｂｒ ｄ、１Ｈ）。
工程３１
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−６−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、９ｉ
三臭化ホウ素のジクロロメタン（２．１４ｍＬ、２．１４ミリモル）の１．０Ｍ溶液を９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−６−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミドのトリフルオロ酢酸塩（０．２８５ｇ、０．５３５ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に０℃において加えた。生じた混合物を室温において２時間にわたり撹拌した。混合物を０℃に冷却し、そして１０％水性水酸化アンモニウム（〜２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離しそして水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をＤＭＳＯ中に溶解させそしてトリフルオロ酢酸（０．１％）を有する水中アセトニトリル（１０％〜９０％）の勾配を溶離剤として使用するＨＰＬＣによる精製用に逆相Ｃ１８カラムに適用した。標記化合物を含有する画分を一緒にしそして逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して精製された標記化合物（０．０３５ｇ）を与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５．１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．２（ｂｒ ｍ、６Ｈ）、１．２９（ｄ、１２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．７−１．８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．８−３．０（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、３．１−３．５（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．６３−６．６５（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１８−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｂｒ ｄ、１Ｈ）並びに９．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
Figure 0004810423
工程３２
２−（２−ブロモ−フェノキシ）−テレフタル酸ジメチルエステル、３ｊ
２−フルオロ−テレフタル酸ジメチルエステル２ｊ（１０ｇ、４７．１ミリモル）、２−ブロモフェノール１ｊ（６．０ｍＬ、５１．８ミリモル）および炭酸カリウム（７．１６ｇ、５１．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中混合物を１００℃に３６時間にわたり加熱した。混合物を室温に放冷し、次に冷たい希塩酸（０．５Ｎ、３５０ｍＬ）中に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、水（４×）および食塩水（１×）で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタンを溶離剤として使用して精製した。粗製生成物（１０．５ｇ）を単離しそしてさらなる精製なしにその後の反応において使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ３６５（ＭＨ＋）。
工程３３
５−ブロモ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸、５ｊ（４ｊを介して）
２−（２−ブロモ−フェノキシ）−テレフタル酸ジメチルエステル（１０ｇ）を熱い（１００℃）ポリ燐酸（２８０ｇ）に５分間にわたり滴下した。溶液を１５５℃に２時間にわたり加熱し、その時点で加熱を１８０℃においてさらに２時間にわたり続けた。溶液を大量の氷水と混合した。生じた固体を濾過により集め、水で洗浄しそしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸（０．１％）を有するジクロロメタン中メタノールの勾配（１％〜１０％）を用いて精製して、化合物４ｊ（１．２５ｇ）を与えた。酸化合物５ｊが後者の画分から単離された（３．５２ｇ）。
エステル化合物４ｊ（１．２５ｇ、３．７５ミリモル）および３Ｎ水酸化ナトリウム（１．３７ｍＬ、４．１２ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を２時間にわたり加熱還流した。溶液を室温に冷却しそして２Ｎ塩酸（〜２．５ｍＬ）で酸性化した。混合物を真空中で濃縮し、そして次に水で希釈した。生じた固体を濾過により集め、水で洗浄しそして空気乾燥してさらに１．０８ｇの化合物５ｊを生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ ３１８．７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９８（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４および８．２）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、８．１７−８．２３（ｍ、２Ｈ）並びに８．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
５−ブロモ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ｊ
工程２９に記載された方法を用いて、化合物６ｊを化合物５ｊで置換して、標記化合物が製造された。ジクロロメタンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによるその後の精製が化合物６ｊ（４．４ｇ）を与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ ３７３．８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４０（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４および８．０Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．９８（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６および７．９Ｈｚ）、８．３０（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６および８．０Ｈｚ）、並びに８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
工程３４
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−５−ブロモ−９Ｈ−キサンタン−３−カルボン酸ジエチルアミド、７ｊ
亜鉛粉末（５．５９ｇ、８５．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍｌ）中懸濁液を０℃において塩化チタン（ＩＶ）（４．６９ｍＬ、４２．８ミリモル）を滴々処理した。生じた混合物を２時間にわたり加熱還流した。生じた混合物を０℃に冷却した。３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、１０．７ミリモル）および５−ブロモ−９−オキソ−９Ｈ−キサンタン−３−カルボン酸ジエチルアミド（４．０ｇ、１０．７ミリモル）を加えそして溶液を４時間にわたり加熱還流した。酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（３０ｇ、１０６ミリモル）を反応混合物に加えそしてそのまま周囲温度において一晩にわたり撹拌した。無機固体を濾過により除去しそしてＴＨＦ、ＥｔＯＡｃおよびジクロロメタンで連続的に洗浄した。溶媒を真空中で蒸発させた。ジクロロメタン中の勾配１％〜１０％メタノール（アンモニアを含む、２Ｎ）を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製が化合物７ｊ（３．６５ｇ）を与えた。粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより、トリフルオロ酢酸（０．１％）を有する水中のアセトニトリルの勾配（１０％〜９０％）を用いて精製して、化合物７ｊのトリフルオロ酢酸塩を与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．２（ｂｒ ｍ、６Ｈ）、１．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１．７５−１．８５（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．５０（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．１５−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）並びに９．１２（ｂｒ ｄ、１Ｈ）。
工程３５
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−５−フェニル−９Ｈ−キサンタン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ｊ
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−５−ブロモ−９Ｈ−キサンタン−３−カルボン酸ジエチルアミド（０．１７０、０．３６３ミリモル）、フェニルボロン酸（０．０４９ｇ、０．４０ミリモル）および炭酸セシウム（０．２３６ｇ、０．７２６ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中混合物をジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１３ｍｇ）で処理し、そして生じた混合物を２時間にわたり加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして無機物を濾過により除去しそしてジオキサン、エタノールおよびジクロロメタンで連続的に洗浄した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸塩（０．１％）を有する水中のアセトニトリル（１０％〜９０％）の勾配を溶離剤として用いて逆相（Ｃ１８）分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（０．１５３ｇ）を無色固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０５−１．２０（ｂｒ ｍ、６Ｈ）、１．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１．７５−１．８５（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．５０（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．２０（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５および７．９Ｈｚ）、７．３２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４０−７．６３（ｍ、８Ｈ）、８．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）並びに９．１６（ｂｒ ｄ、１Ｈ）。
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−５−メトキシ−９Ｈ−キサンタン−３−カルボン酸ジエチルアミド
実施例Ｊに従いそして工程３２において２−ブロモフェノールを２−メトキシフェノールで置換して標記化合物が製造された。ＭＳ：ｍ／ｚ ４１９．１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．２（ｍ、６Ｈ）、１．２９（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８７−３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）並びに９．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−５−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンタン−３−カルボン酸ジエチルアミド
工程３１の応用を使用して９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−５−メトキシ−９Ｈ−キサンタン−３−カルボン酸ジエチルアミドから標記化合物が製造された。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５．０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．２（ｍ、６Ｈ）、１．２９（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、４．００（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄのｄ、Ｊ＝１．５および７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）並びに９．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−５−ピリジン−４−イル−９Ｈ−キサンタン−３−カルボン酸ジエチルアミド
実施例Ｊに記載された方法に従いそして工程３５においてフェニルボロン酸をピリジン−４−イルボロン酸で置換して標記化合物が製造された。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．２（ｍ、６Ｈ）、１．３２（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．８８−３．４２（ｂｒ ｍ、８Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．９０（ｂｒ ｍ、３Ｈ）並びに９．２２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）。
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−５−フラン−３−イル−９Ｈ−キサンタン−３−カルボン酸ジエチルアミド
実施例Ｊに記載された方法に従いそして工程３５においてフェニルボロン酸をフラン−３−イルボロン酸で置換して標記化合物が製造された。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．２（ｍ、６Ｈ）、１．３０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｂｒ ｄ、１Ｈ）並びに９．１５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）。９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−５−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンタン−３−カルボン酸ジエチルアミド
実施例Ｊに記載された方法に従いそして工程３５においてフェニルボロン酸をピリジン−３−イルボロン酸で置換して標記化合物が製造された。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．２（ｍ、６Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．０２（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄのｄ、Ｊ＝１．５および７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｄのｄ、Ｊ＝５．０および７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄのｄ、Ｊ＝１．５および５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）並びに９．１３（ｂｒ ｄ、１Ｈ）。
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−５−チオフェン−３−イル−９Ｈ−キサンタン−３−カルボン酸ジエチルアミド
実施例Ｊに記載された方法に従いそして工程３５においてフェニルボロン酸をチオフェン−３−イルボロン酸で置換して標記化合物が製造された。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．２（ｍ、６Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄのｄ、Ｊ＝１．５および７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄのｄ、Ｊ＝１．４および７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．７０（ｍ、３Ｈ）、８．１３（ｄのｄ、Ｊ＝１．４および２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）並びに９．１２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例Ｋ
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンタン−３−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド
工程３６
２−フェノキシ−テレフタル酸ジメチルエステル。２−ヨード−テレフタル酸ジメチルエステル（１０ｇ、３１ミリモル）、フェノール（３．２３ｇ、３４ミリモル）、ヘキサフルオロ燐酸テトラキス−アセトニトリル銅（２．９ｇ、７．８ミリモル）、および炭酸セシウム（１０．２ｇ、３１ミリモル）を、機械的スタラー、還流コンデンサーを装備しそしてトルエン（３５０ｍＬ）を含有する１Ｌ三首丸底フラスコに加えた。反応物を５時間にわたり窒素下で撹拌しながら還流した。冷却後に、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えそして混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗製標記化合物（９．２ｇ）を与え、それを精
製せずに使用した。
２−フェノキシ−テレフタル酸ジメチルエステルを工程３３の応用を使用して９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸に転化させた。
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸から工程２９の応用を用いてそしてジエチルアミンをＮ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アミンで置換して、９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アミドが製造された。
工程３４に記載された方法により、化合物６ｊを９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アミドで置換して、実施例Ｋの標記化合物が製造された。粗製生成物をＣ−１８カラム上で、水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを用いて溶離する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９．２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２（ｓ、６Ｈ）、１．２−１．３（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｑ、４Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、８．７７（ｍ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、１Ｈ）。
以下の表中の化合物１〜１０２が上記の工程を用いて合成された。
Figure 0004810423
Figure 0004810423
Figure 0004810423
Figure 0004810423
Figure 0004810423
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生物学的実施例
ラット脳のミューオピオイド受容体結合検定
工程：雄のスプラーグ・ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）（１５０−２５０ｇ、ＶＡＦ、チャールズ・リバー、キングストン、ニューヨーク州）をＣＯ２で殺害し、そしてそれらの脳を取り出しそして直ちに冷たいトリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）の中に入れた。前脳を脳の残部から冠状横断により脳の残部から、丘において背側から始めそして中脳−脳橋接合部中を腹側で通過して、分離する。解剖後に、前脳をテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）（Ｒ）−ガラスホモジェナイザー中のトリス緩衝液中で均質化した。ホモジェネートを８０ｍＬ当たり１ｇの前脳組織の濃度に希釈しそして３９，０００×ｇで１０分間にわたり遠心した。ペレットを５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する同容量のトリス緩衝液中にポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ホモジェナイザーからの数回の短いパルスで再懸濁させた。この粒状調合物がミュー−オピオイド結合検定用に使用される。９６−ウエルプレート中での合計１ｍｌを用いるミュー選択的ペプチドリガンド〜０．８ｎＭ［３Ｈ］ＤＡＭＧＯを用いるインキュベーション後に、プレート内容物をトムテク（Ｔｏｍｔｅｃ）９６−ウエル回収器上のワラック・フィルターマット（Ｑａｌｌａｃ ｆｉｌｔｅｒｍａｔ）Ｂシートを通して濾過する。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７，４）で３回すすぎ、そして６５０Ｗマイクロウエーブオーブンの中で１．７５分間にわたり２回乾燥する。各試料面積に２×４０μＬのベタプラート・シント（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔ）シンチレーション流体（ＬＴＢ）を加えそしてＬＫＢ（ワラック）１２０５ベタプレート液体シンチレーション計上で分析する。
分析：シンチレーション計からのデータを使用して対照結合（試験化合物の単一濃度だけが評価される場合）と比較した％抑制またはＫｉ値（ある範囲の濃度が試験される）のいずれかを計算する。％抑制は、［（合計ｄｐｍ−試験化合物ｄｐｍ）／（合計ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）］＊１００として計算される。ＫｄおよびＫｉ値はグラフパッドＰＲＩＳＭデータ分析プログラムを用いて計算される。
ＣＨＯ−ｈμ細胞膜中の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合検定
膜の調製
ＣＨＯ−ｈμ細胞膜をレセプター・バイオロジー・インコーポレーテッド（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）（バルチモア、メリーランド州）から購入する。約１０ｍｇ／ｍｌの膜蛋白質を１０ｍＭ トリス−ＨＣ ｐＨ７．２、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％スクロースの中に懸濁させる。
膜を４−８℃に維持する。１ｍｌの膜を１５ｍｌの冷たい結合検定緩衝液の中に加える。検定緩衝液は５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する。膜懸濁液をポリトロンと共に２回均質化しそして３０００ｒｐｍで１０分間にわたり遠心した。上澄み液を次に１８，０００ｒｐｍで２０分間にわたり遠心した。ペレットを管の中に保ちそして１０ｍｌの検定緩衝液を管に加える。ペレットおよび緩衝液をポリトロンと混合する。
インキュベーション工程
ペレット膜（２０μｇ／ｍｌ）をＳＰＡ（１０ｍｇ／ｍｌ）を用いて２５℃において４５分間にわたり検定緩衝液の中で予備インキュベートする。膜（１０μｇ／ｍｌ）とカップリングされたＳＰＡ（５ｍｇ／ｍｌ）を次に０．５ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳを用いて５０μＭ ＧＤＰを含有する同じＨＥＰＥＳ緩衝液ｍｐ中で２００μｌの合計容量でインキュベートする。受容体作用物質の濃度増加を用いて［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳ結合を刺激する。基礎結合は作用物質の不存在下で試験されそして非特異的結合は本発明の１０μＭの未標識ＧＴＰγＳの存在下で試験される。データはトップ・カウンター上で分析される。
データ
基礎の％＝（刺激−非特異的）＊１００／（基礎−非特異的）。％抑制値は式、％抑制＝（１μＭ ＤＡＭＧＯの％基礎−１００）＊１００／（１μＭ ＤＡＭＧＯの％基礎−１００）、を用いて計算される。
ＣＨＯ−ｈδ細胞膜中の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合検定
膜の調製
ＣＨＯ−ｈδ細胞膜をレセプター・バイオロジー・インコーポレーテッド（バルチモア、メリーランド州）から購入する。約１０ｍｇ／ｍｌの膜蛋白質を１０ｍＭ トリス−ＨＣ ｐＨ７．２、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％スクロース中に懸濁させる。
膜を４−８℃に維持する。１ｍｌの膜を１５ｍｌの冷たい結合検定緩衝液の中に加える。検定緩衝液は５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する。膜懸濁液をポリトロンと共に２回均質化しそして３０００ｒｐｍで１０分間にわたり遠心した。上澄み液を次に１８，０００ｒｐｍで２０分間にわたり遠心した。ペレットを管の中に保ちそして１０ｍｌの検定緩衝液を管に加える。ペレットおよび緩衝液をポリトロンと混合する。
インキュベーション工程
ペレット膜（２０μｇ／ｍｌ）をＳＰＡ（１０ｍｇ／ｍｌ）を用いて２５℃において４５分間にわたり検定緩衝液の中で予備インキュベートする。膜（１０μｇ／ｍｌ）とカップリングされたＳＰＡ（５ｍｇ／ｍｌ）を次に０．５ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳを用いて５０μＭ ＧＤＰを含有する同じＨＥＰＥＳ緩衝液の中で２００μｌの合計容量でインキュベートする。受容体作用物質の濃度増加を用いて［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳ結合を刺激する。基礎結合は作用物質の不存在下で試験されそして非特異的結合は本発明の１０μＭの未標識ＧＴＰ□Ｓの存在下で試験される。データはトップ・カウンター上で分析される。
ＮＧ１０８−１５細胞膜中の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合検定
膜の製造
ＮＧ１０８−１５細胞膜をアプライド・セル・サイエンセス（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（ロックビル、メリーランド州）から購入する。約８ｍｇ／ｍｌ部分の膜蛋白質を１０ｍＭ トリス−ＨＣ ｐＨ７．２、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％スクロースの中に懸濁させる。
膜を４−８℃に維持する。１ｍｌ部分の膜を１０ｍｌの冷たい結合検定緩衝液中に加える。検定緩衝液は５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ
ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する。膜懸濁液をポリトロンと共に２回均質化しそして３０００ｒｐｍで１０分間にわたり遠心した。上澄み液を次に１８，０００ｒｐｍで２０分間にわたり遠心した。ペレットを管の中に保ちそして１０ｍｌの検定緩衝液を管に加える。ペレットおよび緩衝液をポリトロンと混合する。
インキュベーション工程
ペレット膜（７５μｇ／ｍｌ）をＳＰＡ（１０ｍｇ／ｍｌ）を用いて２５℃において４５分間にわたり検定緩衝液の中で予備インキュベートする。膜（３７．５μｇ／ｍｌ）とカップリングされたＳＰＡ（５ｍｇ／ｍｌ）を次に０．５ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳを用いて１００μＭ ＧＤＰを含有する同じトリス緩衝液の中で２００μｌの合計容量でインキュベートする。受容体作用物質の濃度増加を用いて［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳ結合を刺激する。基礎結合は作用物質の不存在下で試験されそして非特異的結合は本発明の１０μＭの未標識ＧＴＰγＳの存在下で試験される。データはトップ・カウンター上で分析される。
データ
基礎の％＝（刺激−非特異的）＊１００／（基礎−非特異的）。ＥＣ５０値はプリズムプログラムを用いて計算される。
マウスの腹部刺激剤試験（ＭＡＩＴ）
使用された工程はＣｏｌｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８８）により記載されたものを少し改変したものであった。試験薬品の投与後３０分に、動物は５．５ｍｇ／ｋｇの臭化アセチルコリンの静脈注射を受けた。マウスを次に大きなガラス動物ジャーの中に入れそして１０分間の指定された観察期間内に特徴的な行動応答（後足全体にわたる身体の捩れおよび延伸）の最初の発生に関して連続的に観察した。この応答の抑制の百分率は、
％抑制＝１００×（非応答の数）／（群内の動物の数）
として計算された。推定ＥＤ５０値（５０％の抗痛覚を生ずると計算された作用物質の服用量）および対応する９５％基準（ｆｉｄｕｃｉａｌ）感覚がリッチフィールド（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ）およびウィルコキソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）（１９４９）のプロビット分析を用いて測定された。
データ
基礎の％＝（刺激−非特異的）＊１００／（基礎−非特異的）。ＥＣ５０値はプリズムプログラムを用いて計算される。
ラットのチモサン（ＺＴＭＯＳＡＮ）放射熱試験
一晩の断食後に、暖かいガラス底を有する試験室にラットを順応させた。放射熱刺激（光束）を次にそれぞれの後足の足底表面に順番に焦点を当て、そして熱刺激に対する最初の（基準線）応答時間を各動物に関して記録した。足が動いた時または遮断時間に達した時（放射熱に関しては５Ａｍｐｓにおいて２０秒間）に、光刺激は光電気リレーにより自動的に遮断された。ラットにチモサンＡ（２５ｍｇ／ｍＬにおいて１００μＬ）を左後足の足底下組織内に皮下注射して急性炎症反応を模した。
３時間後に、熱刺激に対する動物の応答時間を次に評価しそして動物の基準線応答時間と比較した。それは典型的にはより短くなり、そしてこれは痛覚過敏率（％Ｈ）として記録された。動物が痛覚過敏であることを確実にするために、％Ｈに関する遮断値（〜７５％）が分析中に使用された。次に動物に試験薬品または賦形剤を投与した。その後の１回もしくは複数回の時点で（典型的には６０分において）、熱刺激に対する動物の応答時間を再び評価した。
ＣＦＡ熱痛覚過敏
齧歯動物における完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）の足底内注射が、熱および機械的刺激の両者に対する慢性の且つ顕著な痛覚過敏により特徴づけられる強い長期にわたる炎症反応を生じた。これらの効果は注射後２４−７２時間の間にピークがあり、そして数日間ないし数週間にわたり持続しうる。熱痛覚過敏を逆転させるＪＮＪ化合物の能力を評価するために、雄のスプラーグ−ダウレイラット（２００−３５０ｇ）にそれらの左後足内へのＣＦＡ（１：１ＣＦＡ：食塩水、１００μＬ）の足底内注射をした。２４時間のインキュベーション期間後に、放射熱足刺激剤（ＲＨ）に対する応答潜伏が得られそして基準線（ＣＦＡ前）潜伏と比較された。ラットがその足をガラスの表面から持ち上げた時に、応答がＲＨ装置により自動的に記録される。基準線（すなわち痛覚過敏）から応答潜伏における少なくとも２５％の減少を示したラットだけがその後の分析に含まれた。ＣＦＡ後の潜伏評価後に、ラットに経口的に（２．５ｍＬ／ｋｇ）試験化合物または賦形剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）を投与した。痛覚過敏の逆転率が各動物に関して（処置応答−ＣＦＡ後応答）／（ＣＦＡ前応答−ＣＦＡ後応答）×１００として計算された。従って、正常なＣＦＡ前のしきい値への戻りが１００％効果として定義され、ＣＦＡ後のしきい値からの変化なしは０％効果であった。痛覚過敏の平均逆転％を次に各処置群（ｎ＝６−８匹のラット／群）に関して計算した。引き続き、ピーク効果時の服用量応答曲線を得た。ＥＤ５０値および関連する統計値が、ファーム・ツールズ・プラス（Ｐｈａｒｍ Ｔｏｏｌｓ Ｐｌｕｓ）ソフトウエア（ザ・マッカリー・グループ（Ｔｈｅ ＭｃＣａｒｙ Ｇｒｏｕｐ））を用いて計算された。
Figure 0004810423
Figure 0004810423
Figure 0004810423
Figure 0004810423
化合物１および５は、１０μＭにおいて、ＧＴＰ結合を有意に刺激しなかった。しかしながら、１０μＭにおいてそれらは１μＭのＤＰＤＰＥで誘発されたＧＴＰ結合を、それぞれ、６１％および１９％抑制した。結果は、これらの２種の化合物がデルタオピオイド受容体拮抗物質でありうることを示している。

Claims (123)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004810423
    ［式中、
    Ｒ1およびＲ2は水素およびＣ1-8アルカニルよりなる群から独立して選択される置換基であり、
    Ｒ3は水素、Ｃ1-8アルカニル、ハロ1-3（Ｃ1-8）アルカニル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル（Ｃ1-8）アルカニル、Ｃ1-8アルカニルオキシ（Ｃ1-8）アルカニル、Ｃ1-8アルカニルチオ（Ｃ1-8）アルカニル、ヒドロキシＣ1-8アルカニル、Ｃ1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3（Ｃ1-8）アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバムイミドイル、フェニルイミノ（Ｃ1-8）アルカニル、フェニル（Ｃ1-8）アルカニル、フェニル（Ｃ1-8）アルケニル、フェニル（Ｃ1-8）アルキニル、ナフチル（Ｃ1-8）アルカニルおよびヘテロアリール（Ｃ1-8）アルカニルよりなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは場合によりＣ1-6アルカニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルカニルアミノ、ジ（Ｃ1-6アルカニル）アミノ、Ｃ1-6アルカニルカルボニル、Ｃ1-6アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルカニルチオ、Ｃ1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロアルカニル、チオウレイド、およびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって単一の縮合部分を形成し、ここで縮合部分は−（ＣＨ2）3-5−および−Ｏ（ＣＨ2）1-3Ｏ−よりなる群から選択され、
    Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルカニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルカニルアミノ、ジ（Ｃ1-6アルカニル）アミノ、Ｃ1-6アルカニルカルボニル、Ｃ1-6アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルカニルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6アルカニル）アミノカルボニル、Ｃ1-6アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルカニルチオ、Ｃ1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であるか、或いは場合により、Ｒ4が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である場合には、２個の置換基は一緒になって単一の縮合部分を形成し、ここで縮合部分は−（ＣＨ2）3-5−および−Ｏ（ＣＨ2）1-3Ｏ−よりなる群から選択され、
    Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルカニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルカニルアミノ、ジ（Ｃ1-6アルカニル）アミノ、Ｃ1-6アルカニルカルボニル、Ｃ1-6アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルカニルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルカニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルカニルチオ、Ｃ1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
    Ａは−（ＣＨ2）m−であり、ここでｍは２または３であり、
    Ｙは−（ＣＨ2）nＸ−または−Ｘ（ＣＨ2）n−であり、
    ＸはＯまたはＳであり、
    ｎは０または１であり、
    ＺはＯまたはＳである］
    の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ1およびＲ2が水素およびＣ1-4アルカニルよりなる群から独立して選択される置換基
    である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1およびＲ2が水素、メチル、エチルおよびプロピルよりなる群から独立して選択される置換基である請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ1およびＲ2が水素およびエチルよりなる群から独立して選択される置換基である請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ3が水素、Ｃ1-8アルカニル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8アルカニルオキシ（Ｃ1-8）アルカニル、Ｃ1-8アルカニルチオ（Ｃ1-8）アルカニル、ヒドロキシＣ1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ（Ｃ1-8）アルカニル、フェニル（Ｃ1-8）アルカニル、およびヘテロアリール（Ｃ1-8）アルカニルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりＣ1-6アルカニルオキシ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一の縮合部分を形成し、ここでこの部分がＯ（ＣＨ2）1-3Ｏから選択される請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ3が水素、メチル、アリル、２−メチル−アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、
    チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール（Ｃ1-8）アルカニルよりなる群から選択され、ここでいずれかのフェニル−含有置換基中のフェニルが場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ3が水素またはメチル、アリル、ヘテロアリールメチルである請求項１に記載の化合
    物。
  8. Ｒ4が水素、Ｃ1-6アルカニル、Ｃ1-6アルカニルオキシ、Ｃ1-6アルカニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、およびチオフェニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ4が水素、Ｃ1-4アルカニル、Ｃ1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、５−もしくは６−フェニル、５−もしくは６−ピリジニル、５−もしくは６−フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
  11. ＹがＯまたはＳである請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ5が水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である
    請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ5が水素である請求項１に記載の化合物。
  14. Ａが（ＣＨ2）2−である請求項１に記載の化合物。
  15. ＸがＯまたはＳである請求項１に記載の化合物。
  16. ｎが０である請求項１に記載の化合物。
  17. ＺがＯである請求項１に記載の化合物。
  18. 式（Ｉ）：
    Figure 0004810423
    ［式中、
    Ｒ1はＣ1-3アルカニルであり、
    Ｒ2はＣ1-3アルカニルまたは水素であり、
    Ｒ3は水素、Ｃ1-8アルカニル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8アルカニルオキシ（Ｃ1-8）アルカニル、Ｃ1-8アルカニルチオ（Ｃ1-8）アルカニル、ヒドロキシＣ1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ（Ｃ1-8）アルカニル、フェニル（Ｃ1-8）アルカニル、およびヘテロアリール（Ｃ1-8）アルカニルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合によりＣ1-6アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって単一の縮合部分を形成し、ここでこの部分は−Ｏ（ＣＨ2）1-3Ｏ−から選択され、
    Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルカニル、Ｃ1-6アルカニルオキシ、Ｃ1-6アルカニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、およびチオフェニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
    Ｒ5は水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
    ＡはＣＨ2ＣＨ2であり、
    ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ2ＯまたはＯＣＨ2であり、
    ＺはＯである］
    の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
  19. Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルまたは水素であり、そしてＲ3がベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、カルバムイミドイル、１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、フェニルイミノメチル、１−プロプ−２−イニル、チオホルミル、２−ヒドロキシフェニル−メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、２−メチル−アリル、２−メチル−ブト−２−エニル、アリル、フラン−３−イルメチル、Ｈ、Ｍｅ、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン−２−イルメチル、またはチオフェン−２−イルメチルである請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、そしてＲ3がベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、カルバムイミドイル、１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、フェニルイミノメチル、１−プロプ−２−イニル、チオホルミル、２−ヒドロキシフェニル−メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、アリル、フラン−３−イルメチル、Ｈ、Ｍｅ、メチルチオエチル、またはフェネチルである請求項１８に記載の化合物。
  21. Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、そしてＲ3がＨ、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、またはフェニルイミノメチルである請求項１８に記載の化合物。
  22. Ｒ3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルである請求項１８に記載の化合物。
  23. Ｒ3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルであり、そしてＲ4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、５−もしくは６−フェニル、５−もしくは６−ピリジニル、５−もしくは６−フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、そしてＲ5が水素である請求項１８に記載の化合物。
  24. 式（Ｉ）：
    Figure 0004810423
    ［式中、
    Ｒ1はＣ1-3アルカニルであり、
    Ｒ2はＣ1-3アルカニルまたは水素であり、
    Ｒ3は水素、メチル、アリル、２−メチル−アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール（Ｃ1-8）アルカニルよりなる群から選択され、ここでいずれかのフェニル−含有置換基中のフェニルは場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
    Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルカニル、Ｃ1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
    Ｒ5は水素であり、
    ＡはＣＨ2ＣＨ2であり、
    ＹはＯまたはＳであり、
    ＺはＯである］
    の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
  25. Ｒ3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルである請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルであり、そしてＲ4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、５−もしくは６−フェニル、５−もしくは６−ピリジニル、５−もしくは６−フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、そしてＲ5が水素である請求項２４に記載の化合物。
  27. Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がメチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、Ａが不在であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がフラン−３−イルメチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がアリルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がメトキシ−エチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がメチルチオエチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がピリジン−２−イルメチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3が２−ヒドロキシ−エチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3が１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イ
    ルメチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がシクロプロピルメチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がメチルチオ−プロピルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3が２−ヒドロキシ−エチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がフェネチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＣＨ2Ｏであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がフェネチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、
    ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がイソブチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がｎ−プロピルであり、Ｒ2がｎ−プロピルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がｎ−プロピルであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、
    ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が６−メチルであり、Ｒ5
    がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が７−メチルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−メトキシであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が７−フルオロであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が６−メトキシであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3が１−Ｈ−イミダゾール−５−イルメチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がｎ−ブチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3が１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が６−ヒドロキシであり、
    Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が７−メトキシであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がトリフルオロメチルカルボニルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、
    ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が７−ヒドロキシであり、
    Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が７−ブロモであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が７−フェニルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が７−ピリジン−４−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が７−フラン−３−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が７−ベンゾチオフェン−２−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が７−ピリジン−３−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が７−チオフェン−３−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が７−（３，５−ジメチル）イソキサゾール−４−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物
    、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が７−ピロール−２−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−ブロモであり、
    Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−フェニルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−ピリジン−４−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−フラン−３−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−キノリン−３−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−チオフェン−３−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−ヒドロキシであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−ピリジン−３−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−フルオロであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物
    よりなる群から選択される式（Ｉ）
    Figure 0004810423
    の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
  28. Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、および、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がフェネチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3が１−Ｈ−イミダゾール−５−イルメチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−ヒドロキシであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3が１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−メトキシであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−ピリジン−４−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−フラン−３−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が６−ヒドロキシであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−ブロモであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が６−メトキシであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が６−メチルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＳであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がｎ−プロピルであり、Ｒ2がｎ−プロピルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が７−フルオロであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−ピリジン−３−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がイソブチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がｎ−ブチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−キノリン−３−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−チオフェン−３−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−フェニルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物よりなる群から選択される式（Ｉ）
    Figure 0004810423
    の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
  29. Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−ヒドロキシであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）
    の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−メトキシであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−ピリジン−４−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−フラン−３−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が６−メチルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が７−フルオロであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−ピリジン−３−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が５−チオフェン−３−イルであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物、
    Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨであり、Ｒ5がＨであり、ＡがＣＨ2ＣＨ2であり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物よりなる群から選択される式（Ｉ）
    Figure 0004810423
    の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
  30. 式（Ｉ）
    Figure 0004810423
    ［式中、Ｒ1はエチルであり、Ｒ2はエチルであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、ＡはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＯであり、そしてＺはＯである］
    の化合物の右旋性エナンチオマーである化合物。
  31. 式（Ｉ）
    Figure 0004810423
    ［式中、Ｒ1はエチルであり、Ｒ2はエチルであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、ＡはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＯであり、そしてＺはＯである］
    の化合物の左旋性エナンチオマーである化合物。
  32. 製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
  33. 獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
  34. 治療的に有効な量の請求項１の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる、軽度ないし中程度の疼痛を予防または処置するための医薬組成物。
  35. 疼痛が、炎症性疼痛、急性損傷からの急性疼痛、外傷および手術よりなる群から選択される請求項３４の組成物。
  36. 疼痛が、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼けおよび間質性膀胱炎よりなる群から選択される疾病または症状により引き起こされる請求項３４の組成物。
  37. 治療的に有効な量が０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項３４の組成物。
  38. 治療的に有効な量が０．１ｍｇ〜５００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項３４の組成物。
  39. 治療的に有効な量が１ｍｇ〜２５０ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項３４の組成物。
  40. １つもしくはそれ以上の容器内に軽度ないし重篤な疼痛を処置または予防するのに有効な量の請求項１の化合物を含んでなるキット。
  41. 製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項１８に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
  42. 獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項１８に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
  43. 治療的に有効な量の請求項１８の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる、軽度ないし中程度の疼痛を予防または処置するための医薬組成物。
  44. 疼痛が、炎症性疼痛、急性損傷からの疼痛、外傷および手術よりなる群から選択される請求項４３の組成物。
  45. 疼痛が、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼けおよび間質性膀胱炎よりなる群から選択される疾病または症状により引き起こされる請求項４３の組成物。
  46. 治療的に有効な量が０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項４３の組成物。
  47. 治療的に有効な量が０．１ｍｇ〜５００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項４３の組成物。
  48. 治療的に有効な量が１ｍｇ〜２５０ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項４３の組成物。
  49. １つもしくはそれ以上の容器内に軽度ないし重篤な疼痛を処置または予防するのに有効な量の請求項１８の化合物を含んでなるキット。
  50. 製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項２４に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
  51. 獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項２４に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
  52. 治療的に有効な量の請求項２４の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる、軽度ないし中程度の疼痛を予防または処置するための医薬組成物。
  53. 疼痛が、炎症性疼痛、急性損傷からの疼痛、外傷および手術よりなる群から選択される請求項５２の組成物。
  54. 疼痛が変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼けおよび間質性膀胱炎よりなる群から選択される疾病または症状により引き起こされる請求項５２の組成物。
  55. 治療的に有効な量が０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項５２の組成物。
  56. 治療的に有効な量が０．１ｍｇ〜５００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項５２の組成物。
  57. 治療的に有効な量が１ｍｇ〜２５０ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項５２の組成物。
  58. １つもしくはそれ以上の容器内に軽度ないし重篤な疼痛を処置または予防するのに有効な量の請求項２４の化合物を含んでなるキット。
  59. 製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項２７に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
  60. 獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項２７に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
  61. 治療的に有効な量の請求項２７の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる、軽度ないし中程度の疼痛を予防または処置するための医薬組成物。
  62. 疼痛が、炎症性疼痛、急性損傷からの疼痛、外傷および手術よりなる群から選択される請求項６１の組成物。
  63. 疼痛が、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼けおよび間質性膀胱炎よりなる群から選択される疾病または症状により引き起こされる請求項６１の組成物。
  64. 治療的に有効な量が０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項６１の組成物。
  65. 治療的に有効な量が０．１ｍｇ〜５００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項６１の組成物。
  66. 治療的に有効な量が１ｍｇ〜２５０ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項６１の組成物。
  67. １つもしくはそれ以上の容器内に軽度ないし重篤な疼痛を処置または予防するのに有効な量の請求項２７の化合物を含んでなるキット。
  68. 製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項２８に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
  69. 獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項２８に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
  70. 治療的に有効な量の請求項２８の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる、軽度ないし中程度の疼痛を予防または処置するための医薬組成物。
  71. 疼痛が、炎症性疼痛、急性損傷からの疼痛、外傷および手術よりなる群から選択される請求項７０の組成物。
  72. 疼痛が、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼けおよび間質性膀胱炎よりなる群から選択される疾病または症状により引き起こされる請求項７０の組成物。
  73. 治療的に有効な量が０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項７０の組成物。
  74. 治療的に有効な量が０．１ｍｇ〜５００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項７０の組成物。
  75. 治療的に有効な量が１ｍｇ〜２５０ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項７０の組成物。
  76. １つもしくはそれ以上の容器内に軽度ないし重篤な疼痛を処置または予防するのに有効な量の請求項２８の化合物を含んでなるキット。
  77. 製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項３０に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
  78. 獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項３０に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
  79. 治療的に有効な量の請求項３０の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる、軽度ないし中程度の疼痛を予防または処置するための医薬組成物。
  80. 疼痛が、炎症性疼痛、急性損傷からの疼痛、外傷および手術よりなる群から選択される請求項７９の組成物。
  81. 疼痛が、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼けおよび間質性膀胱炎よりなる群から選択される疾病または症状により引き起こされる請求項７９の組成物。
  82. 治療的に有効な量が０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項７９の組成物。
  83. 治療的に有効な量が０．１ｍｇ〜５００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項７９の組成物。
  84. 治療的に有効な量が１ｍｇ〜２５０ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項７９の組成物。
  85. １つもしくはそれ以上の容器内に軽度ないし中程度の疼痛を処置または予防するのに有効な量の請求項３０の組成物を含んでなるキット。
  86. 製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項３１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
  87. 獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項３１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
  88. 治療的に有効な量の請求項３１の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる、軽度ないし中程度の疼痛を予防または処置するための医薬組成物。
  89. 疼痛が、急性損傷からの疼痛、外傷および手術よりなる群から選択される請求項８８の組成物。
  90. 疼痛が、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼けおよび間質性膀胱炎よりなる群から選択される疾病または症状により引き起こされる請求項８８の組成物。
  91. 治療的に有効な量が０．００１ｍｇ〜１，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項８８の組成物。
  92. 治療的に有効な量が０．１ｍｇ〜５００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項８８の組成物。
  93. 治療的に有効な量が１ｍｇ〜２５０ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項８８の組成物。
  94. １つもしくはそれ以上の容器内に軽度ないし中程度の疼痛を処置または予防するのに有効な量の請求項３１の組成物を含んでなるキット。
  95. 式（Ｉ）：
    Figure 0004810423
    ［式中、
    Ｒ1およびＲ2は水素およびＣ1-8アルカニルよりなる群から独立して選択される置換基であり、
    Ｒ3は水素、Ｃ1-8アルカニル、ハロ1-3（Ｃ1-8）アルカニル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル（Ｃ1-8）アルカニル、Ｃ1-8アルカニルオキシ（Ｃ1-8）アルカニル、Ｃ1-8アルカニルチオ（Ｃ1-8）アルカニル、ヒドロキシＣ1-8アルカニル、Ｃ1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3（Ｃ1-8）アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバムイミドイル、フェニルイミノ（Ｃ1-8）アルカニル、フェニル（Ｃ1-8）アルカニル、フェニル（Ｃ1-8）アルケニル、フェニル（Ｃ1-8）アルキニル、ナフチル（Ｃ1-8）アルカニルおよびヘテロアリール（Ｃ1-8）アルカニルよりなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは場合によりＣ1-6アルカニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルカニルアミノ、ジ（Ｃ1-6アルカニル）アミノ、Ｃ1-6アルカニルカルボニル、Ｃ1-6アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルカニルチオ、Ｃ1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロアルカニル、チオウレイド、およびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって単一の縮合部分を形成し、ここで縮合部分は−（ＣＨ2）3-5−および−Ｏ（ＣＨ2）1-3Ｏ−よりなる群から選択され、
    Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルカニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルカニルアミノ、ジ（Ｃ1-6アルカニル）アミノ、Ｃ1-6アルカニルカルボニル、Ｃ1-6アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルカニルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6アルカニル）アミノカルボニル、Ｃ1-6アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルカニルチオ、Ｃ1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であるか、或いは場合により、Ｒ4が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である場合には、２個の置換基は一緒になって単一の縮合部分を形成し、ここで縮合部分は−（ＣＨ2）3-5−および−Ｏ（ＣＨ2）1-3Ｏ−よりなる群から選択され、
    Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルカニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルカニルアミノ、ジ（Ｃ1-6アルカニル）アミノ、Ｃ1-6アルカニルカルボニル、Ｃ1-6アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルカニルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルカニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルカニルチオ、Ｃ1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
    Ａは−（ＣＨ2）m−であり、ここでｍは２または３であり、
    Ｙは−（ＣＨ2）nＸ−または−Ｘ（ＣＨ2）n−であり、
    ＸはＯまたはＳであり、
    ｎは０または１であり、
    ＺはＯまたはＳである］
    の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
  96. Ｒ1およびＲ2が水素およびＣ1-4アルカニルよりなる群から独立して選択される置換基
    である請求項９５に記載の化合物。
  97. Ｒ1およびＲ2が水素、メチル、エチルおよびプロピルよりなる群から独立して選択される置換基である請求項９５に記載の化合物。
  98. Ｒ1およびＲ2が水素およびエチルよりなる群から独立して選択される置換基である請求項９５に記載の化合物。
  99. Ｒ3が水素、Ｃ1-8アルカニル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8アルカニル
    オキシ（Ｃ1-8）アルカニル、Ｃ1-8アルカニルチオ（Ｃ1-8）アルカニル、ヒドロキシＣ1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ（Ｃ1-8）アルカニル、フェニル（Ｃ1-8）アルカニル、およびヘテロアリール（Ｃ1-8）アルカニルオキシよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりＣ1-6アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一の縮合部分を形成し、ここでこの部分がＯ（ＣＨ2）1-3Ｏから選択される請求項９５に記載の化合物。
  100. Ｒ3が水素、メチル、アリル、２−メチル−アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、
    チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール（Ｃ1-8）アルカニルよりなる群から選択され、ここでいずれかのフェニル−含有置換基中のフェニルが場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい請求項９５に記載の化合物。
  101. Ｒ3が水素またはメチル、アリル、ヘテロアリールメチルである請求項９５に記載の
    化合物。
  102. Ｒ4が水素、Ｃ1-6アルカニル、Ｃ1-6アルカニルオキシ、Ｃ1-6アルカニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、およびチオフェニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である請求項９５に記載の化合物。
  103. Ｒ4が水素、Ｃ1-4アルカニル、Ｃ1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項９５に記載の化合物。
  104. Ｒ4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、５−もしくは６−フェニル、５−もしくは６−ピリジニル、５−もしくは６−フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項９５に記載の化合物。
  105. ＹがＯまたはＳである請求項１０に記載の化合物。
  106. Ｒ5が水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である
    請求項１０５に記載の化合物。
  107. Ｒ5が水素である請求項９５に記載の化合物。
  108. Ａが（ＣＨ2）0-2である請求項９５に記載の化合物。
  109. ＸがＯまたはＳである請求項９５に記載の化合物。
  110. ｎが０である請求項９５に記載の化合物。
  111. ＺがＯである請求項９５に記載の化合物。
  112. 式（Ｉ）：
    Figure 0004810423
    ［式中、
    Ｒ1はＣ1-3アルカニルであり、
    Ｒ2はＣ1-3アルカニルまたは水素であり、
    Ｒ3は水素、Ｃ1-8アルカニル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8アルカニルオキシ（Ｃ1-8）アルカニル、Ｃ1-8アルカニルチオ（Ｃ1-8）アルカニル、ヒドロキシＣ1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ（Ｃ1-8）アルカニル、フェニル（Ｃ1-8）アルカニル、およびヘテロアリール（Ｃ1-8）アルカニルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合によりＣ1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって単一の縮合部分を形成し、ここでこの部分は−Ｏ（ＣＨ2）1-3Ｏ−から選択され、
    Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルカニル、Ｃ1-6アルカニルオキシ、Ｃ1-6アルカニルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、およびチオフェニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
    Ｒ5は水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
    ＡはＣＨ2ＣＨ2であり、
    ＹはＯ、Ｓ、ＣＨ2ＯまたはＯＣＨ2であり、
    ＺはＯである］
    の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
  113. Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルまたは水素であり、そしてＲ3がベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、カルバムイミドイル、１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、フェニルイミノメチル、１−プロプ−２−イニル、チオホルミル、２−ヒドロキシフェニル−メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、２−メチル−アリル、２−メチル−ブト−２−エニル、アリル、フラン−３−イルメチル、Ｈ、Ｍｅ、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン−２−イルメチル、またはチオフェン−２−イルメチルである請求項１１２に記載の化合物。
  114. Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、そしてＲ3がベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、カルバムイミドイル、１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、フェニルイミノメチル、１−プロプ−２−イニル、チオホルミル、２−ヒドロキシフェニル−メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、アリル、フラン−３−イルメチル、Ｈ、Ｍｅ、メチルチオエチル、またはフェネチルである請求項１１２に記載の化合物。
  115. Ｒ1がエチルであり、Ｒ2がエチルであり、そしてＲ3がＨ、ベンゾ［１，３］ジオキソ
    ール−５−イルメチル、１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、またはフェニルイミノメチルである請求項１１２に記載の化合物。
  116. Ｒ3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルである請求項１１２に記載
    の化合物。
  117. Ｒ3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルであり、そしてＲ4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、５−もしくは６−フェニル、５−もしくは６−ピリジニル、５−もしくは６−フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、そしてＲ5が水素である請求項１１２に記載の化合物。
  118. 式（Ｉ）
    Figure 0004810423
    ［式中、Ｒ1はエチルであり、Ｒ2はエチルであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、ＡはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＳであり、そしてＺはＯである］
    の化合物の右旋性エナンチオマーである化合物。
  119. 製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された、請求項１１８に記載の化合物またはその塩または溶媒和物を含んでなる医薬組成物。
  120. 治療的に有効な量の請求項１１８の化合物またはその塩または溶媒和物を含んでなる、軽度ないし中程度の疼痛を予防または処置するための医薬組成物。
  121. 式（Ｉ）
    Figure 0004810423
    ［式中、Ｒ1はエチルであり、Ｒ2はエチルであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、ＡはＣＨ2ＣＨ2であり、ＹはＳであり、そしてＺはＯである］
    の化合物の左旋性エナンチオマーである化合物。
  122. 製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項１２１に記載の化合物またはその塩または溶媒和物を含んでなる医薬組成物。
  123. 治療的に有効な量の請求項１２１の化合物またはその塩または溶媒和物を含んでなる、軽度ないし中程度の疼痛を予防または処置するための医薬組成物。
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