JP2001507350A - 鎮痛効果を有する新規な化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの製薬上許容しうる塩、該新規な化合物を含む医薬組成物およびそれらの治療における使用、特に痛みの治療における使用が本発明で開示されそして請求される。

Description

【発明の詳細な説明】 鎮痛効果を有する新規な化合物発明の分野 本発明は、新規な化合物、それらの製造法、それらの使用、および該新規化合 物を含む医薬組成物に関する。該新規化合物は治療、特に痛みの治療に有用であ る。背景および従来技術 δリセプターは、循環系および痛み系のような多くの身体機能での役割をもっ ていることが確認されている。従って、δリセプターにたいするリガンドは鎮痛 剤および／または抗高血圧剤としての用途がありうる。δリセプターのリガンド はまた免疫調節活性を有することも示された。 少なくとも３種の異なるオピオイド（opioid）リセプターの集団（μ、δおよ びκ）の確認が現在充分に確立され、そして３種全てが人を含む多くの種の中枢 神経系および末梢神経系の両方にあることは明らかである。これらのリセプター の一つまたはそれ以上が活性化すると、種々の動物モデルに無痛覚が観察された 。 わずかに例外はあるが、現在入手可能な選択性オピオイドδリガンドは本来ペ プチド性であり、全身的経路による投与に不適当である。いくつかの非−ペプチ ド性δアンタゴニストが、入手可能なこともあった（TakemoriおよびPortoghese ，Ann．Rev．Pharmacol．Tox．32：239-269頁，1992年参照）。これらの化合物 、例えばナルトリンドール（naltrindole）は、δリセプター結合対μリセプタ ー結合に対する選択性がかなり低く（即ち＜10倍）、鎮痛活性を示さない。この 事実は高度に選択性の非−ペプチド性のδリガンドの開発が必要であることを強 調する。 従って、本発明の根底にある問題は、改善された鎮痛効果を有するだけでなく 、現在のμアゴニストに対して、副作用の面での改良および経口的効能を有する 新規な化合物を見いだすことであった。 既に確認されそして従来からある鎮痛剤は、低い薬物動態や全身的経路により 投与した場合は鎮痛作用がないなどの多くの不利点がある。また、従来技術に記 載された好ましい化合物は、全身的に投与した場合は著しい痙彎作用を示すこと が文献で裏付けされた。 上記の問題は、以下に記載する環外二重結合をもつピペリジン環を有する新規 化合物を開発することにより解決された。発明の概要 本発明による新規化合物は、一般式（Ｉ）により定義される： 式中、 R¹は、 水素、分枝鎖または直鎖のC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルケニル、C₃-C₈シクロアル キル、C₄-C₈(アルキル−シクロアルキル)（ここでアルキルはC₁-C₂アルキル、そ してシクロアルキルはC₃-C₆シクロアルキルである）； C₆-C₁₀アリール；またはＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５ないし 10個の原子を有するヘテロアリール；ここで、該アリールおよびヘテロアリール は場合により独立して、水素、CH₃、-(CH₂)_pCF₃、ハロゲン、-CONR⁵R⁴、-COOR⁵ 、-COR⁵、-(CH₂)_pNR⁵R⁴、-(CH₂)_pCH₃(CH₂)_pSOR⁵R⁴、-(CH₂)_pSO₂R⁵、および-(CH₂ )_pSO₂NR⁵（ここでR⁴およびR⁵はそれぞれ独立して前にR¹について定義した通りで あり、そしてｐは０、１または２である）のいずれかから独立して選ばれた１個 または２個の置換基により置換されてもよい； （C₁-C₂アルキル）−（C₆-C₁₀アリール）；または（C₁-C₂アルキル）ヘテロア リール、ここで該ヘテロアリール部分はＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいず れかから選ばれた５ないし10個の原子を有し、そして該アリールまたはヘテロア リールは場合により独立して、水素、CH₃、-(CH₂)_qCF₃、ハロゲン、-CONR⁵R⁴、- COOR⁵、-COR⁵、-(CH₂)_qNR⁵R⁴、-(CH₂)_qCH₃(CH₂)_qSOR⁵R⁴、-(CH₂)_qSO₂R⁵、-(CH₂)_q SO₂NR⁵および-(CH₂)_pOR⁵(ここでR⁴およびR⁵はそれぞれ独立して前にR¹izew定義 した通りであり、そしてｑは０、１または２である)のいずれかから独立して選 ばれた１個または２個の置換基により置換されてもよい；および （ここでR¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴およびR²⁵は、それぞれ独立して水 素、C₁-C₆アルキルまたはC₁-C₆アルケニルである） から選ばれ； R²およびR³は、それぞれ独立して水素またはC₁-C₆アルキルであり； Ａは から選ばれ、ここでR⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶およびR¹⁷はそ れぞれ独立して前にR¹について定義した通りであり、そして各Ａ置換基のフェニ ル環は、該フェニル環のいずれかの位置で１個または２個の置換基Z¹およびZ²に よって場合により独立して置換されてもよく、該Z¹およびZ²はそれぞれ独立して 、水素、CH₃、-(CH₂)_qCF₃、ハロゲン、-CONR⁶R⁷、-COOR⁶、-COR⁶、-(CH₂)_rNR⁶R⁷ 、-(CH₂)_rCH₃(CH₂)_rSOR⁶、-(CH₂)_rSO₂R⁶および-(CH₂)_rSO₂NR⁶R⁷(ここでR⁶および R⁷は、それぞれそして独立して前にR¹について定義した通りであり、そしてｒは ０、１または２である)から選ばれ； Ｑは、C₅-C₆ヒドロアリールまたはＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれ た５または６個の原子を有するヘテロヒドロ芳香族；C₅-C₆シクロアルキルは、 またはＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５または６個の原子を有する ヘテロシクロアルキルであり、各Ｑは前に定義した置換基Z¹およびZ²により場合 により置換されてもよく； Ｂは、Ｃ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５ないし10個の原子を有し 且つ場合により独立して、水素、CH₃、-(CH₂)_tCF₃、ハロゲン、-(CH₂)_tCONR⁵R⁴ 、-(CH₂)_tNR⁵R⁴、-(CH₂)_tCOR⁵、-(CH₂)_tCOOR⁵、-OR⁵、-(CH₂)_tSOR⁵、-(CH₂)_tSO₂ R⁵、および-(CH₂)_tSO₂NR⁵R⁴（ここでR⁴およびR⁵は、それぞれ独立して前にR¹に ついて定義した通りであり、そしてｔは０、12または３である）から選ばれた１ または２個の置換基により置換された、置換または非置換の芳香族、ヘテロ芳香 族、ヒドロ芳香族またはヘテロヒドロ芳香族基であり；そして R⁴およびR⁵は、それぞれ独立して前にR¹について定義した通りである。 式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩、並びにその異性体、水和物、異性化 体（isoform）およびプロドラッグもまた本発明の範囲内にある。 本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）において、 Ａは、から選ばれ、ここでR⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶およびR¹⁷はそ れぞれ独立して前にR¹について定義した通りであり、そして各Ａ置換基のフェニ ル環は、該フェニル環のいずれかの位置で１個または２個の置換基Z¹およびZ²に よって場合により独立して置換されてもよく、該Z¹およびZ²はそれぞれ独立して 、水素、CH₃、-(CH₂)_qCF₃、ハロゲン、-CONR⁶R⁷、-COOR⁶、-COR⁶、-(CH₂)_rNR⁶R⁷ 、-(CH₂)_rCH₃(CH₂)_rSOR⁶、-(CH₂)_rSO₂R⁶および-(CH₂)_rSO₂NR⁶R⁷(ここでR⁶および R⁷は、それぞれそして独立して前にR¹について定義した通りであり、そしてｒは ０、１または２である)から選ばれ； Ｑは、モルホリン、ピペリジンおよびピロリジンから選ばれ； R¹、R⁴およびR⁵はそれぞれ独立して水素、分枝鎖または直鎖C₁-C₄アルキル、C₃ -C₅シクロアルキル、C₄-C₈（アルキル−シクロアルキル）（ここでアルキルはC₁ -C₂アルキルでありそしてシクロアルキルはC₃-C₆シクロアルキルである）；C₆- C₁₀アリール；およびＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５ないし６個 の原子を有するヘテロアリールから選ばれ；こ こで、該アリールおよびヘテロアリールは場合により独立して、水素、CH₃、-(C H₂)_pCF₃、ハロゲン、-CONR⁵R⁴、-COOR⁵、-COR⁵、-(CH₂)_pNR⁵R⁴、-(CH₂)_pCH₃(CH₂ )_pSOR⁵R⁴、-(CH₂)_pSO₂R⁵、および-(CH₂)_pSO₂NR⁵(ここでR⁴およびR⁵はそれぞれそ して独立して前にR¹について定義した通りであり、そしてｐは０、１または２で ある)のいずれかから独立して選ばれた１個または２個の置換基により置換され てもよい； Ｂは、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフ ラニル、ベンゾチオフェニル、ピリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル 、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、イ ンダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒ ドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびインダゾリニ ルから選ばれ、各基は、場合により独立して、水素、ＣＨ₃、ＣＦ₃、ハロゲン、 -(CH₂)_qCONR⁵R⁴、-(CH₂)_qNR⁵R⁴、-(CH₂)_qCOR⁵、-(CH₂)_qCO₂R⁵、および-OR⁵から それぞれ選ばれた１または２個の置換基で置換されており；ここでｑは０または １であり、そしてR⁴およびR⁵は前に定義された通りであり；そして R²およびR³はそれぞれ独立して、水素またはメチルである化合物である。 本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）において、 Ａは、 であり、ここでR⁸およびR⁹は両方ともエチルであり、そしてフェニル環は、該フ ェニル環のいずれかの位置で、１個または２個の置換基Z¹およびZ²によって場合 により独立して置換されてもよく、該Z¹およびZ²はそれぞれ独 立して、水素、CH₃、-(CH₂)_qCF₃、ハロゲン、-CONR⁶R⁷、-COOR⁶、-COR⁶、-(CH₂)_r NR⁶R⁷、-(CH₂)_rCH₃(CH₂)_rSOR⁶、-(CH₂)_rSO₂R⁶および-(CH₂)_rSO₂NR⁶R⁷（ここでR⁶ およびR⁷は、それぞれそして独立して前にR¹について定義した通りであり、そ してｒは０、１または２である）から選ばれ； R¹は水素、メチル、エチル、-CH₂CH=CH₂、-CH₂−シクロプロピル、-CH₂−アリ ールまたは-CH₂−ヘテロアリールから選ばれ、該ヘテロアリール部分はＣ、Ｓ、 ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５または６個の原子を有し； Ｂは、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフ ラニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シクロ ヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、インダニル 、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒドロイソ キノリニル、テトラヒドロフラニルおよびインダゾリニルから選ばれ、各基は場 合により独立して、水素、CH₃、CF₃、ハロゲン、-(CH₂)_qCONR⁵R⁴、-(CH₂)_qNR⁵R⁴ 、-(CH₂)_qCOR⁵、-(CH₂)_qCO₂R⁵、および-OR⁵から独立して選ばれた１または２個 の置換基で置換されており、ここでｑは０または１であり、そしてR⁴およびR⁵は 前に定義された通りであり；そして R²およびR³はそれぞれ独立して、水素またはメチルである化合物である。 置換基ＡおよびＢはそれぞれ、場合により環のいずれかの位置で置換されてい てもよい。 「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を意味する。 「アリール」とは、６ないし10個の炭素原子を有する芳香族環、例えばフェニ ルおよびナフチル、を意味する。 「ヘテロアリール」とは、環中の５ないし10個の原子の１個またはそれ 以上が炭素以外の元素、例えばＮ、ＳおよびＯ、である芳香族環を意味する。 「ヒドロ芳香族」とは、環の中に５ないし10個の炭素原子を有する、部分的に または完全に飽和された芳香族環構造を意味する。 「ヘテロヒドロ芳香族」とは、環の中の５ないし10個の原子の１個またはそれ 以上が炭素以外の元素、例えばＮ、ＳおよびＯ、である、部分的にまたは完全に 飽和された芳香族環構造を意味する。 「異性体」とは、式（Ｉ）の化合物であって、官能基の位置および／または配 向が異なる化合物を意味する。「配向」とは、立体異性体、ジアステレオマー、 レジオイソマー、およびエナンチオマーを意味する。 「異性化体」とは、式（Ｉ）の化合物で、結晶格子が異なるもの、例えば結晶 化合物および非晶質化合物、を意味する。 「プロドラッグ」とは、薬理学的に許容される誘導体、例えばエステルおよび アミド、を意味し、該誘導体の生体内変換生成物は活性な薬物である。プロドラ ッグを一般的に記載したGoodmanおよびGilmansによる文献、“The Pharmacologi cal basis of Therapeutics，第８版、（Mcgraw-Hill,Int．Ed.，1992年、“Bio transformation of Drugs”13-15頁、を本願の記載として含める。 本発明の新規な化合物は治療、特に慢性痛、急性痛、ガンによる痛み、リュウ マチ関節炎による痛み、偏頭痛、内蔵痛等のいろいろな痛みの症状の処置に有用 である。しかしながら、ここに挙げたものがすべてと解釈すべきでない。 本発明の化合物は、免疫調節剤として、特に関節炎のような自己免疫疾患、皮 膚移植、臓器移植および同様な外科的要求、膠原病、様々なアレルギーに有用で あり、そして抗腫瘍剤および抗ウイルス剤としての用途に有用である。 本発明の化合物は、オピオイドリセプターの退化または機能障害が存在 するかまたはその事例に含まれる病状に有用である。これは、同位体で標識した 本発明の化合物の変形物を、診断技術および陽電子放出断層撮影法（PET）のよ うな画像形成用に使用することを包含し得る。 本発明の化合物は、下痢、鬱病、尿失禁、様々な精神病、咳、肺浮腫、色々な 胃腸障害、脊髄傷害、およびアルコール、ニコチン、オピオイドおよびその他の 薬物濫用を含む薬物嗜癖の治療、および交感神経系の障害、例えば高血圧症、の 治療に有用である。 本発明の化合物はまた、全身麻酔および監視された麻酔ケア中に使用する麻酔 剤として有用である。異なった性質をもつ薬剤の組み合わせが、麻酔状態（例え ば、記憶喪失、無痛覚、筋肉弛緩および鎮痛）を維持するのに必要な効果の均衡 を達成するためにしばしば使用される。この組み合わせに含まれるのは、吸入さ れた麻酔剤、催眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬およびオピオイドである。 同位体標識された形態の本発明化合物は、診断用薬として有用である。 上記式（Ｉ）の化合物のいずれかを、前に記載した症状のいずれかの治療薬の 製造に使用することも、本発明の範囲内である。 本発明の別の側面は、上記疾患のいずれかを患っている対象の治療法であり、 上記式（Ｉ）の化合物の有効量をかかる治療が必要な患者に投与する。製造法 本発明の化合物は、下記に記載するようにして、製造し得る。スキームＩ スキームII スキームIII スキームIV 上記スキームＩおよびIIに示されるように、上記式（Ｉ）の化合物は、ヒドロ キシ化合物（ｇ）または（ｈ）の脱水により得られる。ここで、R¹、R²、R³、Ａ およびＢは上記式（Ｉ）で定義した通りである。ヒドロキシ化合物（ｇ）または （ｈ）（R¹、R²、R³、ＡおよびＢは上記式（Ｉ）で定義した通りである）の引き 続く脱水は、溶媒なしでまたは水、アルコール、エステル、HMPA、ジクロロメタ ン、トルエン、エーテル、ケトン、カルボン酸のような溶媒中または溶媒混合物 中で、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、三塩化アルミニウム、ZnCl₂等のような ブレンステッドまたはルイス酸の存在下で、またはAl₂O₃、Cr₂O₃、TiO₂、WO₃、P₂ O₅等のような金属酸化物の存在下で、またはI₂、ジメチルスルホキシド、KHSO₄ 、CuSO₄、無水フタル酸等のようなその他の脱水剤の存在下で実施し得る。 上記に定義した通りの、化合物（Ｉ）の置換基R¹、R²およびR³、およびＡおよ びＢ上の置換基は、（ｇ）および（ｈ）から（Ｉ）の製造後または製造中に、当 業界で公知でありそして例えば、GreenによるProtectinggroups、またはHouseに よるModern Synthetic Reactionsの文献に例示された方法により変更でき、それ らの方法は当業者によく知られている。 スキームＩのルートａに示したように、前記式（ｇ）の化合物は、式（ｃ）の ケトン（R¹、R²およびR³は上記式（Ｉ）で定義した通りである）と式（ｅ）の化 合物(ＡおよびＢは上記式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＸはＨ、Cl、Br 、Ｉ、OSO₂R等のような適当な基である)との反応により得られるであろう。 反応は、溶媒なしで、またはTHF、トルエン、エーテル、ジメチルスルホキシ ドのような有機溶媒中、または溶媒混合物のような有機溶媒の中で、マグネシウ ム、リチウム、亜鉛、銅、セリウム等のような適当な金属を用いた処理により、 またはSmI₂、CrCl₂等のような金属ハライドを用いた処理により、またはアルキ ルマグネシウムハライド、アルキルリチウム等のような有機金属剤を用いた処理 により、実施し得る。 前に定義した通りの化合物（ｇ）のR¹、R²およびR³、並びにＡおよびＢ上の置 換基は、有機金属反応後またはその反応中に、当業界で公知の方法により変更で きる（March，J.，Advanced Organic Chemistry、第４版、John Wiley & Sons、 1992年）。 式（ｃ）および（ｅ）の化合物は市販されているか、または当業界で知られた 方法により製造できる（March，J.，Advanced Organic Chemistry、第４版、Joh n Wiley & Sons、1992年）。 スキームIIのルートｂに示したように、前記式（ｈ）の化合物は、式（ｉ）の ケトン（R¹、R²およびR³、およびＢは上記式（Ｉ）で定義した通りである）と式 （ｊ）の有機金属試薬（Ａは上記式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＭはマ グネシウム、リチウム、亜鉛、銅、セリウム等のような適当 な金属基である）との反応により得られるであろう。反応は、溶媒なしで、また はTHF、トルエン、エーテル、ジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、また は溶媒混合物中で実施し得る。 スキームIIのルートｃに示したように、式（ｈ）の化合物はまた、式（Ｉ）の カルボニル化合物（R¹、R²およびR³は上記式（Ｉ）で定義した通りであり、そし てＸはCl、Br、OH、OR、SR、NR₂、N(OR')R等のような適当な離脱基である）と、 式（ｊ）および（ｋ）の有機金属試薬（ＡおよびＢは上記式（Ｉ）で定義した通 りであり、そしてＭはマグネシウム、リチウム、亜鉛、銅、セリウム等のような 適当な金属基である）との反応によっても得られる。反応は、溶媒なしで、また はTHF、トルエン、エーテル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルス ルホキシドのような溶媒中、または溶媒混合物中で実施し得る。 上記に定義した通り、化合物（ｈ）のR¹、R²およびR³、およびＡおよびＢ上の 置換基は、有機金属反応の後にまたはその後に、当業界で公知でありそして例え ば、GreenによるProtecting groups、またはHouseによるModern Synthetic Reac tionsの文献に例示された方法により変更でき、それらの方法は当業者によく知 られている。 式（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）および（ｌ）の化合物は市販されているか、または 当業界で知られた方法により製造できる（March，J.，Advanced Organic Chemis try、第４版、John Wiley & Sons、1992年）。 前記スキームIIIに示したように、式（Ｉ）の化合物は、ビニルハライド（ｏ ）（Ｘ＝Br、Ｉ）と硼酸、硼酸エステル（ｐ）とを、Na₂CO₃、K₂CO₃、K₃PO₄、ト リエチルアミン、CsF、NaOHまたはアルコキシドのような塩基および(PPh₃)₄Pd、 ビス（ジベンジリデンアセトン）Pd(0)、炭素上のPdとPPh₃のようなパラジウム 触媒の存在下でのスズキカップリングから得られる；下記のものを含むPd(II)類 もまた触媒として使用し得る：(PPh₃)₂PdCl₂、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ ブタン)パラジウム(II) クロリド、酢酸パラジウム、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリド 、ジクロロ［1,1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II ）および酢酸パラジウム−トリ（Ｏ−トリル）ホスフィン。ここでR¹、R²、R³、 ＡおよびＢは上記式（Ｉ）で定義した通りである。スズキカップリングはトルエ ン、キシレン、アニソール、DMF、THF、アルコール、エーテル、水または溶媒混 合物中で実施し得る。 式（ｐ）の化合物（ここでＢは式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＺはB( OH)₂である）は市販されているか、または硼酸エステルの加水分解から調製し得 る。式（ｐ）の化合物（ここでＢは式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＺは B(OR)₂（Ｒ＝Me、Etである）である）は、式Ｂ−Ｍの化合物とB(OR)₃（ここでＲ ＝MeまたはEtであり、そしてＭはリチウムまたはマグネシウムのような適当な金 属基である）との反応により調製し得る。式（ｐ）の化合物（ここでＢは式（Ｉ ）で定義した通りであり、そしてＺは９−ボラビシクロ［3.3.1］ノナン（9-BBN ）である）は、アルカ−１−インとボラビシクロ［3.3.1］ノナンとの反応によ り調製し得る。 上記に定義した通りの化合物（Ｉ）の置換基R¹、R²およびR³、およびＡおよび Ｂ上の置換基は、（ｏ）および（ｐ）からの（Ｉ）の調製後または調製中に、当 業界で公知でありそして例えば、GreenによるProtecting groups、またはHouse によるModern Synthetic Reactionsの文献に例示された方法により変更でき、そ れらの方法は当業者によく知られている。 スキームIIIに示したように、式（ｏ）の化合物（ここでＸはBrまたはＩであ る）は、式（ｎ）（ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡは式（Ｉ）で定義した通りで ある）のハロゲン化およびアルケンの除去によって調製し得る。ハロゲン化は、 ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、または酢酸のよ うな溶媒中で、分子状の臭素またはヨウ素をハロゲン化剤として使用して行い得 る。引き続く除去ステップは、水、アルコール、DMF、またはエーテルのような 溶媒中で、水酸化ナトリウム、水 酸化カリウム、金属アルコキシド、またはトリエチルアミンのような塩基を用い て行われる。 スキームIIIに示したように、前記式（ｎ）の化合物は、式（ｃ）のケトン（R¹ 、R²およびR³は上記式（Ｉ）で定義した通りである）と式（ｍ）の試薬（ここ でＡは式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＹは適当なリン酸塩またはホスホ ニウム塩である）とのウィッティヒ反応により製造し得る。ウィッティヒ反応は 、当業界で知られそして文献に例示された多様な条件下で実施できる（March，J .，Advanced Organic Chemistry、第４版、John Wiley & Sons、1992年）。 式（ｃ）および（ｍ）の試薬は市販されているか、または当業界で知られた方 法により実施できる(March，J.，Advanced Organic Chemistry、第４版、John W iley & Sons、1992年)。 前記にスキームIVに示したように、式（ｕ）の化合物は、ヒドロキシ化合物（ ｔ）（R¹、R²、R³、R¹²、R¹³およびＢは上記式（Ｉ）で定義した通りである）の 脱水により製造し得る。脱水工程は溶媒を用いずに、または水、アルコール、エ ステル、HMPA、ジクロロメタン、トルエン、エーテル、ケトン、カルボン酸のよ うな溶媒中または溶媒混合物中で、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、三塩化アル ミニウム、ZnCl₂等のようなブレンステッドまたはルイス酸の存在下で、またはA l₂O₃、Cr₂O₃、TiO₂、WO₃、P₂O₅等のような金属酸化物の存在下で、またはＩ₂、 ジメチルスルホキシド、KHSO₄、CuSO₄、無水フタル酸等のようなその他の脱水剤 の存在下で実施し得る。 上記に定義した化合物（ｕ）の置換基R¹、R²およびR³、および置換基Ｂは、（ ｔ）からの（ｕ）の調製後または調製中に、当業界で公知でありそして例えば、 GreenによるProtecting groups、またはHouseによるModern Synthetic Reaction sの文献に例示された方法により変更でき、それらの方法は当業者によく知られ ている。 前記スキームIVに示したように、式（ｔ）の化合物は、化合物(ｓ)（R¹、R²、 R³、R¹³およびＢは前に定義した通りである）からMeIのようなアルキルハライド を用いて、水酸化ナトリウムのような塩基およびBu₄NHSO₄のような相間移動剤の 存在下でのアルキル化反応を用いて得られる。式（ｓ）の化合物は、化合物（ｒ ）のケトン(R¹、R²、R³、R¹³は前に定義した通りである)と、式（ｋ）の有機金 属試薬（Ｂは上記式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＭはマグネシウム、リ チウム、亜鉛、銅、セリウム等のような適当な金属基である）との反応によって 調製し得る。反応は、溶媒なしで、またはTHF、トルエン、エーテル、ジメチル ホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、または溶媒 混合物中で実施し得る。 上記に定義した化合物（ｓ）の置換基R¹、R²、R³、R¹³は、（ｒ）および（ｋ ）からの（ｓ）の調製後または調製中に、当業界で公知でありそして例えば、Gr eenによるProtecting groups、またはHouseによるModern Synthetic Reactions の文献に例示された方法により変更でき、それらの方法は当業者によく知られて いる。 スキームIVに示したように、式（ｒ）の化合物は、式（Ｉ）のカルボニル化合 物（R¹、R²およびR³は式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＸはCl、Br、OH、 OR、SR、NR₂、N(OR¹)R等のような適当な離脱基である）と、まず化合物（ｑ）（ R¹³は前に定義した通りである）をNaHのような塩基で処理し次いでBuLiのような アルキルリチウムを用いて金属変換することにより得られる有機金属試薬との反 応によって得られる。反応は、THF、トルエン、エーテル、ジメチルホルムアミ ド、ジオキサンのような溶媒中、または溶媒混合物中で実施し得る。上記に定義 した化合物（ｒ）の置換基R¹、R²、R³、R¹³は、（ｑ）および（ｌ）からの（ｒ ）の製造後または製造中に、当業界で公知でありそして例えば、GreenによるPro tecting groups、またはHouseによるModern Synthetic Reactionsの文献に例示 された方法 により変更でき、それらの方法は当業者によく知られている。 スキームIVに示したように、式（ｑ）の化合物は、アシルアンヒドリドまたは アシルクロリドを用いて、ジクロロメタンのような有機溶媒中で４−ヨードアニ リンをアシル化することにより得られる。化合物（ｑ）の置換基R¹³は前に定義 した通りである。 本発明を下記の実施例により更に詳しく記述する。該実施例は決して本発明を 限定するものではない。 Ａ） 実施例１〜７の化合物の製造のための合成スキーム 実施例１〜７の化合物を、以下のスキーム１に示した手順に従って製造した。スキーム１ (ｉ) Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルN'−メチル−N'−メトキシ−イソニペコタミ ド（化合物２）の製造 H₂O-THF（90／10ml）中のエチルイソニペコテート（化合物１）(4.71ｇ，30.0 ミリモル)、ジ−tert−ブチルジカーボネート（6.55ｇ，30.0ミリモル）およびN a₂CO₃（4.77ｇ，45ミリモル）の混合物を２時間還流した。反 応混合物を酢酸エチル(150mL)を用いて抽出した。有機層を塩水で洗い、MgSO₄で 乾燥した。溶媒を除去してＮ−ｔ−ブトキシカルボニルエチルイソニペコテート （7.67ｇ）を得た。 上記のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルエチルイソニペコテートを乾燥THF(60mL) 中に溶解し、そしてNHMe(OMe)HCl（4.39ｇ，45.0ミリモル）と混合した。混合物 をi-PrMgCl（THF中に2.0Ｍ、45ml、90ミリモル）を用いて−20℃で処理し、得ら れた溶液を−５℃で１時間撹拌し、そして次にNH₄Cl水溶液を用いて急冷し、酢 酸エチル（２×100mL）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗い、MgSO₄で乾燥 した。溶媒を除去してＮ−ｔ−ブトキシカルボニルN'−メチル−N'−メトキシ− イソニペコタミド（化合物２）（8.0ｇ，98％）を得た。 (ii) ４−(4'−N',N'−ジエチルアミノカルボニルベンゾイル)−Ｎ−ｔ−ブト キシカルボニルピペリジン（化合物３）の製造 乾燥THF（60ml）中の４−ヨード−N,N−ジエチルベンズアミド（9.09ｇ，30.0 ミリモル）およびTMEDA(6.96ｇ，60.0ミリモル)の溶液に、ｔ−ブチルリチウム( 35.0mL，1.7Ｍ，60.0ミリモル)を−78℃で添加した。30分後、THF（10mL）中の Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルN'−メチル−N'−メトキシ−イソニペコタミド（化 合物２）(8.0ｇ，29.4ミリモル)を滴加した。反応混合物を室温に温め、次にNH₄ Cl水溶液を用いて急冷し、塩酸(濃厚、20mL)を用いて０℃で中和し、酢酸エチル (２×100mL)で抽出した。合わせた 有機層を塩水で洗い、そしてMgSO₄で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物を得 、それをシリカゲルカラムによりMeOH-CH₂Cl₂(２：98)で溶出して精製して、４ −(4'−N',N'−ジエチルアミノカルボニルベンゾイル)−Ｎ−ｔ−ブトキシカル ボニルピペリジン（化合物３）（3.15ｇ，28％）を得た。 (iii) ４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリ ジニル）−α−（１−ナフチル）−メチル）−N,N−ジエチルベンズアミド（化 合物４）の製造 乾燥THF（10ml）中の１−ブロモナフタレン（0.52ｇ，2.5ミリモル）の溶液に 、ｎ−ブチルリチウム（1.1mL，2.5Ｍ，2.75ミリモル）を−78℃で添加した。30 分後、THF（２mL）中の４−（4'−N',N'−ジエチルアミノカルボニルベンゾイル ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（化合物３）（776mg，2.0ミリモル ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、次にNH₄Cl水溶液を用いて急冷し、酢 酸エチル(２×50mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗い、MgSO₄で乾燥し た。溶媒を除去して粗製生成物を得、それをシリカゲルカラムによりMeOH-CH₂Cl₂ （0.5：99.5→５：95）で溶出して精製して、４−（α−ヒドロキシ−α−（４ −Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−α−(１−ナフチル)−メチル） −N,N−ジエチルベンズアミド（化合物４）（760mg，74％）を得た。 (iv) ４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジ ニル）−2,6−ジメチルベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド（化合物５）の 製造 ２−ビロモ−ｍ−キシレンを用いる以外は化合物４について記載した方法を用 いた：（749mg，76％）： 実施例 １N,N −ジエチル−４−(フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル)−ベンズ アミド（化合物６）の製造 乾燥ジクロロメタン（10mL）中の４−（α−ヒドロキシ−α−(４−Ｎ−ｔ− ブトキシカルボニルピペリジニル)−ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド（ 932mg，2.0ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸(10.0mL) を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に濃縮した。残留物 をAcOEt（100ml）中に溶解させた。得られた溶液を１ＮのNaOH溶液、NH₄Cl水溶 液および塩水で洗い、MgSO₄で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物を得、それ をシリカゲルカラムによりMeOH-CH₂Cl₂(20：80)で溶出して精製して、（α−フ ェニル−α−（４−N',N'−ジエチルアミノカルボニルフェニル）−４−メチレ ン−ピペリジン（化合物６）(632mg，91％)を得た。実施例 ２N,N −ジエチル−４−(１−ナフチル−ピペリジン−４−イリデン−メチル)−ベ ンズアミド（化合物７）の製造 化合物４を用いて実施例１に記載した方法を用いた：(226mg、71％): 実施例 ３N,N −ジエチル−４−（2,6−ジメチルフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メ チル）−ベンズアミド（化合物８）の製造 化合物５用いて実施例１に記載した方法を用いた：(242mg、80％)：実施例 ４N,N −ジエチル−４−(１−ナフチル−Ｎ−アリル−ピペリジン−４−イリデン− メチル)−ベンズアミド（化合物９）の製造 MeCN（10mL）中の（α−(１−ナフチル)−α−（４−N',N'−ジエチルアミノ カルボニルフェニル）−４−メチレン−ピペリジン（化合物７）(125mg)、アリ ルブロミド（90mg）およびK₂CO₃（138mg）の混合物を室温で14時間撹拌し、次に １ＮのNH₄OH溶液を用いて急冷し、AcOEt(100ml)を用いて抽出した。有機相をNH₄ Cl水溶液および塩水で洗い、MgSO₄で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物を得 、それをシリカゲルカラムを用いてMeOH-CH₂Cl₂（２：98）で溶出して精製して 、（α−（１−ナフチル）−α−(４−N',N'−ジエチルアミノカルボニルフェニ ル)−４−メチレン−Ｎ−アリルピペリジン（50mg，36％）を得た。 実施例 ５N,N −ジエチル−４−(フェニル−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン−メ チル)−ベンズアミド（化合物10）の製造 化合物６およびベンジルブロミドを用いて実施例４に記載した方法を用いた： （215mg、98％）： 実施例 ６N,N −ジエチル−４−（Ｎ−2,3−エポキシプロピル−フェニル−ピペリジン−４ −イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物11）の製造 化合物６およびエピブロモヒドリンを用いて実施例４に記載した方法を用いた ：（102mg、84％）： 実施例 ７N,N −ジエチル−４−(１−シクロプロピルメチル−フェニル−ピペリジン−４− イリデン−メチル)−ベンズアミド（化合物12）の製造 化合物６およびシクロプロピルメチルクロリドを用いて実施例４に記載した方 法を用いた：（104mg、86％）：Ｂ） 実施例８の化合物の製造のための合成スキーム 実施例８の化合物を、以下のスキーム２に示した手順に従って製造した。スキーム１ (ｉ) ４−（２−ベンゾフロイル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（ 化合物13）の製造 乾燥THF（10ml）中の2,3−ベンゾフラン（295mg，2.5ミリモル）の溶液に、ｔ −ブチルリチウム(1.5mL，1.7Ｍ，2.5ミリモル)を−78℃で添加した。30分後、T HF（２mL）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−イソニ ペコタミド（544mg，2.0ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温に温め、次に NH₄Cl水溶液を用いて急冷し、酢酸エチル(２×50mL)で抽出した。合わせた有機 層を塩水で洗い、MgSO₄で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物を得、それをシ リカゲルカラムを用いてMeOH-CH₂Cl₂（５：95）で溶出して精製して、４−(２− ベンゾフロイル)−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン(13)（456mg，69％） を得た。(ii) ４−(α−ヒドロキシ−α−(４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニ ル)−２−ベンゾフリル)−N,N−ジエチルベンズアミド(化合物14)の製造 ４−ヨード−N,N−ジエチルベンズアミドを用いて化合物４について記載した 方法を用いた：（425mg、61％）： 実施例 ８N,N −ジエチル−４−(２−ベンゾフリル−ピペリジン−４−イリデン−メチル) −ベンズアミド（化合物15）の製造 化合物14を用いて実施例１に記載した方法を用いた：(135mg，88％)： Ｃ） 実施例９−10の化合物の製造についての合成スキーム 実施例９および実施例10の化合物を、以下のスキーム３に示した手順に従って 製造した。 スキーム３ (ｉ) ４−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジ ン（化合物18）の製造 H₂O-THF（50／５ml）中の４−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩（ 化合物16）（2.44ｇ，10.0ミリモル）、ジ−tert−ブチルジカーボネート（2.18 ｇ，10.0ミリモル）およびNa₂CO₃（1.59ｇ，15ミリモル）の混合物を１時間還流 した。反応混合物を酢酸エチル(２×100mL)を用いて 抽出した。合わせた有機層を塩水で洗い、MgSO₄で乾燥した。溶媒を除去して４ −（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（OB70 1-31，2.28ｇ，74％）を得た。 (ii) ４−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン （化合物19）の製造 化合物17を用いて化合物18について記載した方法を用いた：（1.23ｇ,85％） ： (iii) ４−（α−ヒドロキシ−α−(４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジ ニル)−４−フルオロベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド（化合物20）の製 造 化合物18および４−ヨード−N,N−ジエチルベンズアミドを用いて、化合物４ について記載した方法を用いた：（454mg，47％）： (iv) ４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジ ニル）−４−クロロベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド （化合物21）の製 造 化合物19および４−ヨード−N,N−ジエチルベンズアミドを用いて、化合物４ について記載した方法を用いた：（626mg、63％）： 実施例 ９N,N −ジエチル−４−(４−フルオロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチ ル)−ベンズアミド（化合物22）の製造 化合物20を用いて、実施例１（化合物６）について記載した方法を用いた。 実施例 10N,N −ジエチル−４−(４−クロロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル )−ベンズアミド（化合物23）の製造 化合物21を用いて、実施例１（化合物６）について記載した方法。 Ｄ） 実施例11の化合物の製造についての合成スキーム スキーム４ 実施例 11 N,N −ジエチル−４−(フェニル−Ｎ−アリル−ピペリジン−４−イリデン−メチ ル)−ベンズアミド（化合物25）の製造 ４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−アリルピペリジニル）−ベンジ ル）−N,N−ジエチルベンズアミド（化合物24）（81mg）をCH₂Cl₂（10mL）中に 溶解し、そして塩化チオニル（２mL）で室温にて処理した。反応混合物を２時間 還流し、次に濃縮させた。残留物を酢酸エチル（50ml）中に溶解し、得られた溶 液をNH₄OH（１Ｎ）、NH₄Cl水溶液および塩水で洗い、MgSO₄で乾燥した。溶媒を 除去して粗製生成物を得、それをシリカゲルカラムを用いてMeOH-CH₂Cl₂（１：9 9→５：95）で溶出して精製して、（α−フェニル−α−(４−N',N'−ジエチル アミノカルボニルフェニル)−４−メチレン−Ｎ−アリルピペリジン（化合物25 ；実施例11）（32mg，40％）を得た。 実施例 12 N,N −ジエチル−４−(４−クロロフェニル−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イ リデン−メチル)−ベンズアミド（化合物26）の製造 化合物23（96mg）およびベンジルブロミド（43mg）を用いて、実施例４ の方法により、N,N−ジエチル−４−(４−クロロフェニル−Ｎ−ベンジル−ピペ リジン−４−イリデン−メチル)−ベンズアミド(110mg，93％)を得た：実施例 13N,N −ジエチル−４−［(Ｎ−３−メチル−２−ブテニル)−フェニル−ピペリジ ン−４−イリデン−メチル］−ベンズアミド（化合物27）の製造 アルキル化試薬として１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンを用いて実施例４ に記載した方法を用いた。 実施例 14N,N −ジエチル−４−［(１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イリデン)−フ ェニル−メチル］−ベンズアミド（化合物28）の製造 化合物６（100mg，0.29ミリモル）、シクロヘキサノン（36μl，0.35ミリモル ）およびTi(OPr-i)₄（0.17ml，0.58ミリモル）の混合物を１時間超音波処理し、 次に室温で一晩、窒素雰囲気中で撹拌した。混合物をエタノール(５ml)で希釈し 、次いでNaBH₄（33mg，87ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で12時 間撹拌した。２ＮのNH₃H₂Oを添加して反応を押さえ、混合物をセライトを通して 濾過した。濾液を酢酸エチルを用いて数回抽出し、合わせた有機相を水および塩 水を用いて洗い、そしてNa₂SO₄で乾燥した。減圧濃縮およびMPLC精製（シリカゲ ル60上で０：100から100：０のEtOAc：ヘプタンで溶出）により標題の化合物を 得た(24mg，20％)。 実施例 15N,N −ジエチル−４−［(Ｎ−ブチル)−フェニル−ピペリジン−４−イリデン− メチル］−ベンズアミド（化合物29）の製造 アルキル化試薬として１−ヨードブタンを用いて実施例４に記載した方法を用 いた。 実施例 16N,N −ジエチル−４−［(Ｎ−４−メトキシベンジル)−フェニル−ピペリジン− ４−イリデン−メチル］−ベンズアミド（化合物30）の製造 化合物６（174mg）および４−メトキシベンジルクロリド(78mg)を用いて実施 例４に記載した方法で、N,N−ジエチル−４−［(Ｎ−４−メトキシベンジル)− フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル］−ベンズアミド（160mg，68％ ）を得た： 実施例 17N,N −ジエチル−４−［（Ｎ−2,4−ジクロロベンジル）−フェニル−ピペリジン −４−イリデン−メチル］−ベンズアミド（化合物31）の製造 化合物６（174mg）およびα,2,4−トリクロロトルエン(98mg)を用いて実施例 ４に記載した方法で、N,N−ジエチル−４−［（Ｎ−2,4−ジクロロベンジル）− フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル］−ベンズアミド（206mg，81％ ）を得た： 実施例 18N,N −ジエチル−４−［(１−メチル−ピペリジン−４−イリデン)−フェニル− メチル］−ベンズアミド（化合物32）の製造 N,N−ジエチル−４−［(ピペリジン−４−イリデン)−フェニル−メチル］− ベンズアミド(0.34ｇ，1.0ミリモル)をアセトニトリル（５mL）に溶解した。炭 酸カリウム（0.14ｇ，1.0ミリモル）およびヨウ化メチル(63μL，1.0ミリモル) を撹拌しながら25℃で加えた。30分後、反応混合物を蒸発させ、そしてシリカゲ ル上に置いてCH₂Cl₂中０〜10％のMeOH（10％NH₄OH）を用いてクロマトグラフィ ーにより精製して、目的生成物48mg(変換された出発材料の28％)を得、それをエ ーテル中のHClで処理して塩酸塩に変換した。 実施例 19N,N −ジエチル−４−［(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル )−８−キノリニル−ヒドロキシ−メチル］−ベンズアミド（化合物33）の製造 乾燥THF（30ml）中の４−ヨード−N,N−ジエチルベンズアミド(1.52ｇ，5.0ミ リモル)および８−ブロモキノリン（1.0ｇ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（7. 0mL，2.5Ｍ，17.5ミリモル）を−78℃で添加した。10分後、THF(５mL)中のＮ− ｔ−ブトキシカルボニルエチルイソニペコテート(２)(0.77ｇ，3.0ミリモル)を 滴加した。反応混合物を０℃に温め、次にNH₄Cl水溶液を用いて急冷し、酢酸エ チル(２×100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗い、MgSO₄で乾燥した。 溶媒を除去して粗製生成物を得、それをシリカゲルカラムによりMeOH-CH₂Cl₂(２ ：98)で溶出して精製して、MTL0599（145mg，９％）を得た。 実施例 20N,N −ジエチル−４−(８−キノリニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル)− ベンズアミド（化合物34）の製造 実施例19の化合物（45mg）、トリフルオロ酢酸（1.0ミリモル）およびトリフ ルオロメタンスルホン酸（１mL）の混合物を８時間還流し、次に濃縮した。残留 物をAcOEt（50ml）中に溶解させた。得られた溶液を１ＮのNaOH溶液、NH₄Cl水溶 液および塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を除去して粗製生成物を得、それ をシリカゲルカラムによりNH₄OH(1N)-MeOH-CH₂Cl₂（2.5：17.5：80）で溶出して 精製して、N,N−ジエチル−４−（８−キノリニル−ピペリジン−４−イリデン −メチル）−ベンズアミド（29mg，84％）を得た。 実施例 21N,N −ジエチル−４−［(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル )−３−メトキシフェニル−ヒドロキシ−メチル］−ベンズアミド（化合物35） の製造 ３−ブロモアニソールを用いて実施例19の方法により標題の化合物(226mg，23％ )を得た。 実施例 22N,N −ジエチル−４−(３−メトキシフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチ ル)−ベンズアミド（化合物36）の製造 実施例21の化合物（100mg）を用いて実施例１の方法により、N,N−ジエチル− ４−(３−メトキシフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル)−ベンズアミ ド（75mg，98％）を得た。 実施例 23N,N −ジエチル−４−［(Ｎ−ベンジル)−３−メトキシフェニル−ピペリジン− ４−イリデン−メチル］−ベンズアミド（化合物37）の製造 実施例22の化合物(38mg)を用いて実施例４の方法により、N,N−ジエチル−４ −［（Ｎ−ベンジル）−３−メトキシフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メ チル］−ベンズアミド（46mg，98％）を得た。 実施例 24N,N −ジエチル−４−［(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル )−３−フルオロフェニル−ヒドロキシ−メチル］−ベンズアミド（化合物38） の製造 ３−ブロモフルオロベンゼンを用いて実施例19の方法により、標題の化合物（25 7mg，27％）を得た。 実施例 25N,N −ジエチル−４−(３−フルオロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチ ル)−ベンズアミド（化合物39）の製造 実施例24の化合物（165mg）を用いて実施例20の方法により、N,N−ジエチル− ４−(３−フルオロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル) −ベンズアミド（108mg，87％）を得た。 Ｅ） 実施例26の化合物の製造のための合成スキーム 実施例26の化合物を、以下のスキーム５に示した手順に従って製造した。スキーム５ (ｉ) 4' −ヨード−アセトアニリド（化合物40）の製造 乾燥CH₂Cl₂（100ml）中の４−ヨード−アニリン(15ｇ，69ミリモル)の溶液に 、無水酢酸（14.09ｇ，138ミリモル）を室温で添加し、次に反応混合物を２時間 撹拌した。反応中に形成した灰色沈殿物を濾過し、エーテルで洗いそして収集し 、母液を濃縮乾固し、そしてAcOEtを添加し、得られた沈殿物を濾過し、エーテ ルで洗い、そして所望生成物として前の固体と 合わせた（15.95ｇ，88.7％）。(ii) ４−（４−アセトアミドベンゾイル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペ リジン（化合物41）の製造 乾燥THF（200ml）中の4'−ヨード−アセトアニリド（11.7ｇ，45ミリモル）の 溶液に、NaH(1.62ｇ，67.5ミリモル)を０℃で添加し、反応混合物を30分間撹拌 し、その間温度を室温まで温め、次いでn-BuLi（ヘプタン中に1.6Ｍ，54ミリモ ル）を−78℃でゆっくり添加した。混合物を15分間撹拌し、次にTHF（10mL）中 のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルN'−メチル−N'−メトキシ−イソニペコタミド（ 6.15ｇ，30ミリモル）を注射器で滴加した。反応混合物を室温に温め、次にNH₄C l水溶液を用いて急冷し、酢酸エチル(２×100mL)で抽出した。有機層を飽和(水 性)NH₄Cl、塩水で洗い、MgSO₄で乾燥し、そして濃縮して粗製生成物を得、それ をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりMeOH-CH₂Cl₂（０：100〜５：95） を用いて更に精製して、所望の生成物（9.02ｇ，87％）を得た。 (iii) ４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリ ジニル）３−フルオロベンジル）アセトアニリド（化合物42）の製造 １−ブロモナフタレンを３−フルオロ−１−ヨードベンゼンで置き換えて、化 合物４の製造について記載した方法により、標題の化合物を得た（93％）。 (iv) Ｎ−メチル−４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ ニルピペリジニル）−３−フルオロベンジル）アセトアニリド（化合物43）の製 造 ２Ｍ（水性）NaOH溶液（10ml）に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（1.35ｇ ，3.97ミリモル）を添加し、次いで10mlのジクロロメタン中の４−（α−ヒドロ キシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−３−フルオロベ ンジル）アセトアニリド(825mg，1.86ミリモル)およびヨウ化メチル(769mg，5.4 ミリモル)を添加した。反応混合物を次に１時間還流し、室温に冷却した。ジク ロロメタン層を収集し、そして蒸発させて約１mlにした。酢酸エチルを添加し、 沈殿物を濾去した。有機相を塩水で洗い、MgSO₄で乾燥し、濃縮して固体を得、 それを更にMeOH-CH₂Cl₂（５：95）を用いてMPLCにより更に精製して、純粋な標 題の化合物(770mg，93％)を得た。 実施例 26Ｎ−メチル−４−（３−フルオロフェニル−ピペリジン−４−イリデンメチル） アセトアニリド（化合物44）の製造 乾燥ジクロロメタン（５mL）中のＮ−メチル−４−（α−ヒドロキシ−α−（ ４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−３−フルオロベンジル）アセ トアニリド（300mg，0.657ミリモル）の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(5.0mL )を添加した。反応混合物を４時間還流し、次に濃縮 した。残留物をAcOEt(50ml)中に溶解させた。得られた溶液を２Ｎ(水性)NaOH溶 液、（水性）NH₄Clおよび塩水で洗い、MgSO₄で乾燥した。溶媒を除去して粗製生 成物を得、それをMPLCによりMeOH-CH₂Cl₂-NH₄O（５：95：１）で溶出して精製し て、純粋な生成物（176mg，79％）を得た。Ｆ） 実施例27の化合物の製造のための合成スキーム 実施例27の化合物を、以下のスキーム６に示した手順に従って製造した。スキーム６ (ｉ) Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（化合物46）の製造 300mLのジクロロメタン中の化合物45(50ｇ，0.325モル)およびジ−tert −ブチルジカーボネート(71ｇ，0.325モル)の混合物を０℃で撹拌し、その間に 、トリエチルアミン(133ｇ，1.32モル)を滴加した。混合物を室温に温め、そし て12時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を水（400mL）とジエチルエー テル(400mL)とに分配した。水相を追加分のジエチルエーテル（400mL）で洗った 。合わせたエーテルを水（400mL）および塩水(400mL)で洗い、MgSO₄で乾燥した 。溶媒を除去して、標題の化合物46を淡黄色固体として得た（55.3ｇ，85％）： (ii) ４−（４−メトキシカルボニル−ベンジリデン）−ピペリジン−１−カル ボン酸tert−ブチルエステル（化合物49）の製造 ４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（化合物47）（11.2ｇ，49ミリモル）を 25mLのトリメチルホスファイト中に溶解し、N₂下で５時間還流した。過剰のトリ メチルホスファイトをトルエンとの共蒸留により除去して、粗製の４−(ジメト キシ−ホスホリルメチル)−安息香酸メチルエステル(化合物48)を得た。 粗製の生成物（化合物48）を乾燥THF(200mL)中にＮ₂下で溶解し、そして−78 ℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(ヘキサン中1.5Ｍを32.7mL，49ミ リモル)を滴加した。溶液を室温に上昇させた。化合物46の溶液(9.76ｇ，乾燥TH F100mL中に49ミリモル)を反応体に滴加し、N₂下で12時間撹拌した。水（300mL） および酢酸エチル（300mL）を反応混合物に加え、そして抽出した。水相を酢酸 エチル(２×300mL)で洗った。合わせた酢酸エチルをMgSO₄で乾燥し、蒸発させて 粗製の生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０ 〜33％の酢酸エチル） により精製して、化合物49を白色固体（5.64ｇ，35％）として得た。(iii) ４−ブロモ−４−［ブロモ−(４−メトキシカルボニル−フェニル)−メ チル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物50)の製造 乾燥ジクロロメタン（200mL）中の化合物49（5.2ｇ，16ミリモル）の溶液に、 K₂CO₃（1.Oｇ）を添加した。次に臭素溶液（2.9ｇ，30mLのDCM中に18ミリモル） を０℃で滴加し、室温で1.5時間撹拌した。K₂CO₃を濾過で除去し、溶媒を蒸発乾 固した。粗製の生成物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水（200mL）、0.5ＭのHCl （200mL）および塩水（200mL）で洗い、MgSO₄で乾燥した。溶媒を蒸発させて、 粗製の生成物を得、それをメタノールから再結晶させて化合物50を白色固体（6. 07ｇ，78％）として得た。 (iv) ４−［ブロモ−(４−カルボキシ−フェニル)−メチレン］−ピペリジン− １−カルボン酸tert−ブチルエステル（化合物51）の製造 メタノール(300mL)中の化合物50（5.4ｇ，11ミリモル）の溶液に、2.0ＭのNaO H(100mL)を40℃で添加した。反応体を40℃で３時間撹拌した。粗製の塩を濾過に より分離した。固体を一晩、真空中で乾燥した。乾燥塩を40％のアセトニトリル ／水中に溶解し、濃HClを用いてpHを２に調節した。所望の生成物(７)(3.8ｇ，8 7％)を濾過により白色粉末として単離した。 (ｖ) ４−［ブロモ−（４−ジエチルカルバモイル−フェニル）−メチレン］− ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（化合物52）の製造 乾燥ジクロロメタン(10mL)中の化合物51（1.0ｇ，2.5ミリモル）の−20℃の溶 液に、イソ−ブチルクロロホルメート（450mg，3.3ミリモル）を添加した。−20 ℃で20分後、ジエチルアミン（４mL）を添加し、反応物を室温に上昇させた。1. 5時間後、溶媒を蒸発させ、そして反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。 酢酸エチルを水および塩水で洗い、MgSO₄で乾燥し、そして蒸発により除去した 。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜60％の 酢酸エチル）により精製して、生成物（化合物52）を白色針状体（800mg，73％ ）として得た。 実施例 27N,N −ジエチル−４−［ピペリジン−４−イリデン(３−トリフルオロメチル−フ ェニル)−メチル］−ベンズアミド（化合物54、Ar＝３−トリフルオロメチルフ ェニル）の製造（一般的手順） 化合物52といろいろなボロン酸(boronic acids)とのスズキカップリングおよ び引き続いての脱保護を小規模で平行して行った。反応および液体−液体抽出を 25×150mm培養管中で実施した。典型的な反応のプロトコルを以下に要約する。 キシレン(脱ガス、0.5mL)中の化合物52（25mg，57マイクロモル）およびテト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(５mg，4.3マイクロモル) の溶液に、エタノール(脱ガス、0.5mL)中の３−トリフルオロフェニルボロン酸( 28.5mg，150マイクロモル)を添加し、次いで２ＭのNa₂CO₃（水性）(300マイクロ モル)を150μＬ添加した。反応を80℃で1.5時間Ar下で進行させた。反応物を水 （１mL）およびジエチルエーテル（１mL）で希釈し、そして渦回転させた。有機 相を分離しそして蒸発させて粗製生成物を得た（化合物９、Ar＝３−トリフルオ ロメチルフェニル）。 粗製生成物を１mLのTFAで処理することによりBoc基を除去した。室温で30分後 にTFAを蒸発させて、粗製TFA塩を得た。該塩を１ＭのNH₄OH(1.OＭ)で中和し、ジ エチルエーテル（２×１mL）中に抽出した。エーテル相をジオキサン(200μＬ) 中の4.0ＭのHClで酸性化し、そしてHCl塩を水(２×１mL)中に抽出した。水性塩 溶液をジエチルエーテル（２×１mL）で洗いそ して凍結乾燥して、生成物（化合物54、Ar＝３−トリフルオロメチルフェニル） を白色粉末として生成した（10mg，39％）。 実施例 28〜52 実施例27の化合物54について記載した手順と同じ手順に従って、ただし３−ト リフルオロメチルフェニルボロン酸をそれぞれのボロン酸に置き換えて、下記の 化合物も製造した。 実施例 28N,N −ジエチル−４−(３−ニトロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル )−ベンズアミド（化合物55） ３−ニトロフェニルボロン酸を使用した。 実施例 29N,N −ジエチル−４−(４−トルイル−ピペリジン−４−イリデン−メチル) −ベンズアミド（化合物56） ｐ−トルイルボロン酸を使用した。 実施例 30N,N −ジエチル−４−(４−ホルミルフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチ ル)−ベンズアミド（化合物57） ４−ホルミルフェニルボロン酸を使用した。 実施例 31N,N −ジエチル−４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル−ピペリジン−４−イ リデン−メチル)−ベンズアミド（化合物58） ３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を使用した。 実施例 32N,N −ジエチル−４−(４−フルオロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチ ル)−ベンズアミド（化合物59） ４−フルオロフェニルボロン酸を使用した。 実施例 33N,N −ジエチル−４−(２−フルオロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチ ル)−ベンズアミド（化合物60） ２−フルオロフェニルボロン酸を使用した。 実施例 34N,N −ジエチル−４−（2,4−ジクロロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メ チル）−ベンズアミド（化合物61） 2,4−ジクロロフェニルボロン酸を使用した。 実施例 35N,N −ジエチル−４−（3,5−ジクロロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メ チル）−ベンズアミド（化合物62） 3,5−ジクロロフェニルボロン酸を使用した。 実施例 36N,N −ジエチル−４−(３−アセチルフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチ ル)−ベンズアミド（化合物63） ３−アセチルフェニルボロン酸を使用した。 実施例 37N,N −ジエチル−４−（3,5−トリフルオロメチルフェニル−ピペリジン−４−イ リデン−メチル）−ベンズアミド（化合物64） 3,5−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用した。 実施例 38N,N −ジエチル−４−(３−チオフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル) −ベンズアミド（化合物65） ３−チオフェニルボロン酸を使用した。 実施例 39N,N −ジエチル−４−(２−チオフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル) −ベンズアミド（化合物66） ２−チオフェニルボロン酸を使用した。 実施例 40N,N −ジエチル−４−(４−メチルチオフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メ チル)−ベンズアミド（化合物67） ４−メチルチオフェニルボロン酸を使用した。 実施例 41 N,N −ジエチル−４−(３−アミノフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル )−ベンズアミド（化合物68） ３−アミノフェニルボロン酸を使用した。 実施例 42N,N −ジエチル−４−(４−トリフルオロメチルフェニル−ピペリジン−４−イリ デン−メチル)−ベンズアミド（化合物69） ４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用した。 実施例 43 N,N −ジエチル−４−(４−メトキシフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチ ル)−ベンズアミド（化合物70） ４−メトキシフェニルボロン酸を使用した。 実施例 44N,N −ジエチル−４−（3,4−ジクロロフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メ チル）−ベンズアミド（化合物71） 3,4−ジクロロフェニルボロン酸を使用した。 実施例 45N,N −ジエチル−４−(２−トリフルオロメチルフェニル−ピペリジン−４−イリ デン−メチル)−ベンズアミド（化合物72） ２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用した。 実施例 46N,N −ジエチル−４−(３−トルイル−ピペリジン−４−イリデン−メチル)−ベ ンズアミド（化合物73） ｍ−トリルボロン酸を使用した。 実施例 47N,N −ジエチル−４−(２−メトキシフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチ ル)−ベンズアミド（化合物74） ２−メトキシフェニルボロン酸を使用した。 実施例 48N,N −ジエチル−４−(３−ホルミルフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチ ル)−ベンズアミド（化合物75） ３−ホルミルフェニルボロン酸を使用した。 実施例 49N,N −ジエチル−４−(２−ナフチル−ピペリジン−４−イリデン−メチル)−ベ ンズアミド（化合物76） ２−ナフチルボロン酸を使用した。 実施例 50N,N −ジエチル−４−(２−ホルミルフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチ ル)−ベンズアミド（化合物77） ２−ホルミルフェニルボロン酸を使用した。 実施例 51N,N −ジエチル−４−(４−アセチルフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチ ル)−ベンズアミド（化合物78） ４−アセチルフェニルボロン酸を使用した。 実施例 52N,N −ジエチル−４−(３−トリフルオロメチルフェニル−ピペリジン−４−イリ デン−メチル)−ベンズアミド（化合物79） ３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用した。 実施例 53N,N −ジエチル−４−（［１−（2,6−ジアミノ−ヘキサノイル）−ピペリジン− ４−イリデン］−フェニル−メチル）−ベンズアミド（化合物80）の製造 L-Boc−リジン(Cbz)（0.38ｇ，1.0ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン(５mL )中に窒素下にて−15℃で溶解した。Ｎ−メチルモルホリン(0.11mL，1.0ミリモ ル)、次にクロロギ酸イソブチル（0.13mL，１ミリモル）を添加した。10分間撹 拌した後、N,N−ジエチル−４−(フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル )−ベンズアミド（化合物６）(0.35ｇ，1.0ミリモル)をテトラヒドロフラン（１ mL）中に添加し、温度を２時間で25℃に上昇させた。反応混合物をシリカゲル上 に蒸発させた。シリカゲルでのMPLC（ヘプタン中０から100％の酢酸エチル）に より0.4ｇを得た。 生成物（0.40ｇ，0.56ミリモル）を塩化メチレン（10mL）に溶解し、トリフル オロ酢酸（３mL）で30分間処理し、次に揮発物を蒸発させた。残留物を酢酸（25 mL）中に溶解し、そして水素（１気圧）を用いてパラジウム担持炭素(10％、0.1 0ｇ)上で1.5時間水添分解に付した。溶媒を蒸発させ、残留物を短い逆相(RP-18) カラムのクロマトグラフィーにより、水中の０〜30％アセトニトリルで溶出して 精製した。遊離アミンを５％炭酸カリウム／塩化メチレンで抽出して123mgを得 、次にメタノール／水中の２当量の塩酸で処理した。凍結乾燥により二塩酸塩を 得た。 実施例 54４−［（４−ジエチルカルバモイル−フェニル）−フェニル−メチレン］−ピペ リジン−１−カルボン酸ホスホノ−オキシメチルエステル（化合物81）の製造 N,N−ジエチル−４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベ ンズアミド（化合物６）(0.62ｇ，1.8ミリモル)を塩化メチレン（10mL）に溶解 し、1,8−ビスジアミノナフタレン（0.42ｇ，2.0ミリモル）を添加した。溶液を ０℃に冷却し、クロロギ酸クロロメチル(0.25ｇ，2.0ミリモル)を塩化メチレン （１mL）中に滴加した。25℃で２時間後、更にまず1,8−ビスジアミノナフタレ ン（0.12ｇ，1.0ミリモル）の追加部分を、次にクロロギ酸クロロメチル(0.21ｇ ，1.0ミリモル)の追加部分を添加した。合計４時間の後、溶液を１MHCl、塩水で 洗い、乾燥し(MgSO₄)、蒸発させて、0.62ｇを得た。残留物をトルエン（25mL） 中に溶解させ、ジベンジルリン酸銀(0.81ｇ，2.1ミリモル)を加え、そして混合 物を80℃で３時間加熱した。溶液を濾過し、次に５％炭酸カリウム溶液、塩水で 洗い、乾燥し(K₂CO₃)、そして蒸発させた。シリカゲルでのMPLC（ヘプタン中０ から100％の酢酸エチル）で0.66ｇ（0.96ミリモル、54％）を得た。 残留物を酢酸エチル（50mL）に溶解し、そしてパラジウム／炭素(10％、0.3ｇ )上で２時間水添分解(１気圧の水素)に付した。溶媒の濾過および 蒸発の後に、生成物をメタノール／水中の２当量の水酸化ナトリウムで処理した 。凍結乾燥により生成物の二ナトリウム塩を白色固体として得た。 化合物80および81はそれぞれ、一般式（Ｉ）の化合物の適切なプロドラッグで ある。 Ｇ） 実施例55〜57の化合物の製造のための合成スキーム 実施例55、56および57の化合物を、以下のスキーム７の手順に従って製造した 。 スキーム７ (ｉ) tert −ブチル−４−｛ブロモ［４−（モルホリノカルボニル）フェニル］ メチレン｝−１−ピペリジンカルボキシレート（化合物82）の製造 ジクロロメタン（12mL）中の、スキーム６で製造した化合物51（0.25ｇ，0.62 5ミリモル）および蒸留したばかりのトリエチルアミン（0.5mL）の溶液に、塩化 オキサリル(2.0Ｍを0.38mL，0.75ミリモル)を室温で滴加した。溶液を室温で10 分間撹拌し、溶媒および過剰の試薬を真空中で除去して酸塩化物を粗製生成物と して得、それを更に精製することなく次の工程に使用した。 モルホリン（56mg，0.65ミリモル）を、ジクロロメタン（５mL）中の酸塩化物 （0.65ミリモル）およびトリエチルアミン(0.5mL)の溶液に添加した。反応を室 温で１時間進行させた。溶媒を次に真空除去した。粗製生成物を酢酸エチル（25 mL）と水（25mL）との間に分配した。水を酢酸エチルで洗い、合わせた酢酸エチ ルを２ＭのNaOH（２×25mL）、（２MHCl（２×25mL）、塩水（１×25mL）で洗い 、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去して生成物を得た（化合物82） （294mg，97％の収率）。 (ii) tert −ブチル−４−｛ブロモ［４−（ピペリジノカルボニル）フェニル］ メチレン｝−１−ピペリジンカルボキシレート（化合物83）の製造 モルホリンの代わりにピペリジンを使用して、化合物82の製造で記載した手順 を用いた。 (iii) tert −ブチル−４−｛ブロモ［４−（テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリ ルカルボニル）フェニル］メチレン｝−１−ピペリジンカルボ キシレート（化合物84）の製造 モルホリンの代わりにピロリジンを使用して、化合物82の製造で記載した手順 を用いた。実施例 55４−［（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−フェニル −モルホリン−４−イル−メタノン（化合物85）の製造 キシレン（脱ガス、0.5mL）中の化合物82（37mg，0.082ミリモル）およびテト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)（5mg，0.0043ミリモル）の 溶液に、エタノール(脱ガス、0.5mL)中の３−フルオロフェニルボロン酸（25mg ，0.18ミリモル）を添加し、次いで２ＭのNa₂CO₃（水性）（300マイクロモル） を150μＬ添加した。反応を80℃で２時間アルゴン下で進行させた。反応物を水 （１mL）およびジエチルエーテル（１mL）で希釈し、そして渦回転させた。有機 相を分離しそして蒸発させて粗製生成物を得、それを更に精製することなく使用 した。 粗製生成物を１mLのTFAで処理することによりBoc基を除去した。室温で30分後 にＴＦＡを蒸発させて、粗製TFA塩を得た。該塩を１ＭのNH₄OH(1.0Ｍ)で中和し 、ジエチルエーテル（２×１mL）中に抽出した。エーテル相をジオキサン(200μ Ｌ)中の4.0ＭのHClで酸性化し、そしてHCl塩を水(２×１mL)中に抽出した。塩水 溶液をジエチルエーテル（２×１mL）で洗いそして凍結乾燥して、生成物を白色 粉末として得た。 実施例 56４−［（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−フェニル −ピペリジン−１−イル−メタノン（化合物86）の製造 出発材料として化合物83を使用して、化合物85の製造で記載した手順を用いた 。 実施例 57４−［（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−フェニル −ピロリジン−１−イル−メタノン（化合物87）の製造 出発材料として化合物84を使用して、化合物85の製造で記載した手順を用いた 。 Ｈ） 実施例58〜68の化合物の製造のための合成スキーム 実施例58〜68の化合物を、以下のスキーム８(ａ)〜(ｃ)の手順に従って製造し た。スキーム８(ａ) スキーム８(ｂ) スキーム８(ｃ) (ｉ) ４−［ブロモ［４−（エトキシカルボニルアミノ−フェニル）−メ チル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（化合物88）の製造 トルエン（５mL）中の、スキーム６に従って製造した化合物51(0.25ｇ，0.625 ミリモル)の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド(0.192ｇ，0.70ミリモル)お よびトリエチルアミン（0.1mL，0.7ミリモル）を添加した。混合物を95℃でアル ゴン下で２時間撹拌した後、過剰の無水エタノール（２mL）およびトリエチルア ミン（0.1mL）を添加し、そして溶液を95℃で更に５時間撹拌した。室温に冷却 した後、反応混合物を水とジエチルエーテルとの間に分配した。エーテルを水で 洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空除去して生成物（化合物88）をタ ン色泡状物(300mg，99％の収率)として得た。 (ii) ４−［（４−エトキシカルボニルアミノフェニル）−（３−フルオロフェ ニル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（化合物 92）の製造 ４種のビニルブロミド（化合物88〜91）と３−フルオロフェニルボロン酸との スズキカップリングを平行して行った。反応および液体−液体抽出を25×150mm 培養管中で実施した。典型的な反応のプロトコルを以下に要約する。 トルエン(脱ガス、５mL)中の化合物88（0.30ｇ，0.625ミリモル）およびテト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)（50mg）の溶液に、エタノー ル(脱ガス、５mL)中の３−フルオロフェニルボロン酸(0.182ｇ，1.3ミリモル)を 添加し、次いで２ＭのNa₂CO₃（水性）(1.5ミリモル)を0.75mL添加した。反応を8 0℃で３時間アルゴン下で進行させた。反応物 を水およびジエチルエーテルで希釈し、そして渦回転させた(vortexed)。有機相 を分離しそして蒸発させて粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー(ヘキサン中の０〜50％EtOAc)により精製して、生成物(化合物 92)を白色粉末(0.166ｇ，58％の収率)として得た。実施例 58４−［（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−フェニル −カルバミン酸エチルエステル（化合物96）の製造 BOC保護基の除去を小規模で試験管（13mm×100mm）内で平行して行った。典型 的な手順を以下に記載する。 化合物92（50mg，0.11ミリモル）をジオキサン(4.0Ｍ，２mL)中のHClで処理す ることによりBOC基を除去した。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒およびHCl を真空除去して、凍結乾燥後に生成物の化合物96を白色粉末として得た（40mg， 99％の収率）。 実施例 59４−［（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−フェニル メチル−カルバミン酸エチルエステル（化合物100）の製造 アミドの窒素のアルキル化を小規模で試験管(13mm×100mm)内で平行して行っ た。典型的な手順を以下に要約する。 ジクロロメタン(1.5mL)中の化合物92（50mg，0.11ミリモル）の溶液に、 ヨウ化メチル(31mg，0.22ミリモル)、水性水酸化ナトリウム（1.0mL，２Ｍ）お よび硫酸テトラブチルアンモニウム（44mg，0.13ミリモル）を加えた。溶液を１ 時間還流した。室温に冷却した後、ジクロロメタンを分離しそして蒸発させた。 エーテルを残留物に加え、白色のヨウ化テトラブチルアンモニウムを濾過により 除去した。エーテルを真空除去して、粗製生成物の化合物100を透明油状物とし て得た。BOC基を、上記のようにジオキサン中のHClで処理することにより除去し て、凍結乾燥後に生成物を白色粉末として得た（17mg，42％の収率）。 実施例 60４−［(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−（３−フルオロフェニル）−メチ ル］−フェニル−カルバミン酸エチルエステル(化合物116)の製造 化合物100のベンジル化を、小規模で試験管（13mm×100mm）内で平行して行っ た。典型的な手順を以下に要約する。 化合物100の遊離塩基形を、化合物100(0.046ミリモル)の水溶液に水酸化アン モニウム(１Ｍ，0.5mL)を添加することにより得て、エーテル中に抽出した。エ ーテルを真空除去して油状物を得、それをジクロロメタン中に溶解し、ベンジル ブロミド(ジクロロメタン中0.5Ｍを0.14mL)およびトリエチルアミン（0.05mL） で処理した。溶液を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空除去した。生成物を水／ アセトニトリル／HCl（２：１：0.5Ｍ）に溶解し、そして凍結乾燥して、化合物 108を白色粉末として得た。 実施例 61〜68 下記の化合物もまた、スキーム８(ａ)〜(ｃ)に記載した合成ルートに従って製 造した。 現在知られている本発明を実施する最良の態様は、化合物６、７、９、10、12 、26、27、34、39、44、58、59、62、69、71、104、106、および109を使用する ことである。医薬組成物 本発明の新規な化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所的、鼻孔内、腹腔内、胸 腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、大脳脳室内におよび関節への注射により投与で きる。 好ましい投与経路は経口、静脈内または筋肉内投与である。 特定の患者に最も適切な個々の養生法および投与レベルを決定する際、用量は 、投与経路、病気の重さ、患者の年齢および体重、および診察する医者が通常考 慮する他の要因に依存する。 本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、不活性で製薬上許容される 担体は固体または液体であることができる。固形製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆 粒、カプセル、カシェー、および座薬を含む。 固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、または錠 剤崩壊剤としても作用し得る一つまたはそれ以上の物質であることができる；そ れはまたカプセル材料であることもできる。 粉剤においては、担体は微粉砕固体であり、微粉砕有効成分との混合物である 。錠剤においては、有効成分は、必要な結合性を有する担体と適切 な比率で混合され、また所望の形および大きさに成形される。 座薬組成物の調製には、脂肪酸グリセリドとココアバターとの混合物のような 低融点のワックスを初めに溶融し、そして有効成分をその中に、例えば撹拌によ って、分散させる。溶融均質混合物を次に便利な大きさの型に流し込み、そして 冷却、固化する。 適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラク トース、砂糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロー ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターな どである。 製薬上許容しうる塩は、酢酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、安息香酸塩、重炭 酸塩、重酒石酸塩、臭化物、酢酸カルシウム、カムシレート（camsylate）、炭 酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩（edetate）、エディシレー ト（edisylate）、エストレート（estolate）、エシレート（esylate）、フマル 酸塩、グルカプテート(glucaptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリ ルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩 酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビ オン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（mesylate） 、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート(napsy late)、硝酸塩、パモエート（エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二 リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、二次酢酸塩 、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、 トリエチオダイド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミ ン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、 リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛である。 好ましい製薬上許容しうる塩は塩酸塩およびクエン酸塩である。 組成物の用語は、有効成分と、担体としてカプセルを与える被包材料との処方 物を含むことを意図し、該カプセル中には有効成分が（他の担体と共に、または 他の担体なしで）担体に囲まれ、したがって該担体が該有効成分と結合している 。同様にカシェーも含まれる。 錠剤、粉剤、カシェーおよびカプセルは、経口投与に適した固体の投与剤形と して使用できる。 液状組成物は、溶剤、懸濁剤および乳剤を含む。有効化合物の滅菌水溶液また は水−プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤の例として述 べることができる。液体組成物もまたポリエチレングリコール水溶液中の溶液と して処方できる。 経口投与用の水溶液は、有効成分を水に溶かし、そして所望により適当な着色 剤、風味剤、安定剤および増粘剤を添加することにより調製できる。経口用の水 性懸濁液は、微粉砕有効成分を粘稠性材料、例えば天然・合成ゴム、樹脂、メチ ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および製剤業界で知ら れたその他の懸濁剤と共に水中に分散することにより作ることができる。 医薬剤組成物は単位投与剤形であるのが好ましい。かかる形体では、組成物は 適当量の有効成分を含む単位用量に分割される。単位投与剤形は包装製剤、個別 量の製剤の入った包装体、例えば小さい包みにされた錠剤、カプセル、およびバ イアルまたはアンプル中の粉剤であることができる。単位投与剤形はまた、カプ セル、カシェーまたは錠剤自体であるか、あるいは適当な数のこれらの包装形体 のいずれかであることができる。生物学的評価 Ａ） インビトロモデル 細胞培養 クローン人間μ、δ、およびκリセプターおよびネオマイシン耐性を発現する ヒト293Ｓ細胞を、カルシウムを含まないDMEM 10％FBS，５％のBCS, 0.1％のプルロニック（Pluronic）F-68，および600μｇ／mlのゲネチシン(genet icin)を入れたシェーカーフラスコ内の懸濁液中で、37℃、５％CO₂で増殖させた 。膜の調製 細胞をペッレット化しそして溶解緩衝剤（50ミリモルTris，pH7.0，2.5ミリモ ルEDTA。使用直前にPMSFを、0.1モルのエタノール原液からの0.1ミリモルに添加 ）中に再懸濁し、氷上で15分間培養し、次にポリトロンを用いて30秒間均質化し た。懸濁液を1000ｇ（最大）で４℃にて10分間急速回転した。上澄液を氷上に保 存し、そしてペッレットを再懸濁しそして前のように急速回転した。両方の急速 回転からの上澄液を合わせ、そして46,000ｇ（最大）で30分間急速回転した。ペ ッレットを冷Tris緩衝剤(50ミリモルのTris／Cl，pH7.0)中に再懸濁しそして再 び急速回転した。最終のペッレットを膜緩衝剤（50ミリモルのTris、0.32モルの スクロース、pH7.0）中に再懸濁した。ポリプロピレン管中のアリコート(１ml) をドライアイス／エタノール中で凍らせ、使用するまで−70℃に保存した。タン パク質濃度を、SDSを用いて修正ローリー（Lowry）検定法により測定した。結合性検定 膜を37℃で解凍し、氷上で冷却し、25ゲージの針に３回通し、結合用緩衝剤（ 50ミリモルのTris、３ミリモルのMgCl₂、１mg／mlのBSA（Sigma A-7888））、pH 7.4、0.22ｍフィルターを通して濾過し、それに新たに５μg／mlのアプロチニン 、10μM（マイクロモル）のベスタチン、10μMのジプロチンＡ、DTTなし、を添 加した後に４℃で貯蔵したもの)中に希釈した。100μlのアリコート(μgのタン パク質用、表１参照)を、100μlの適当な放射性リガンド（表１参照）および100 μlのいろいろな濃度の試験ペプチドを含む氷冷12×75mmポリプロピレン管に加 えた。合計（TB）および非特異性（NS）結合性を、それぞれ10μＭのナロキソン （naloxone）の非存在下および存在下で測定した。該管を巻き（vortexed）そし て25℃で60ない し75分間インキュベートし、その後、内容物を急速に減圧濾過し、そして約12ml ／管の氷冷洗浄用緩衝剤（50ミリモルTris，pH7.0，３ミリモルのMgCl₂）を用い て、0.1％のポリエチレンイミンに少なくとも２時間予備浸漬したGF／Ｂフィル ター(Whatman)に通して洗った。該フィルターを少なくとも12時間、６ないし７m lのシンチレーション流体を含む小型バイアルに浸した後に、該フィルターに保 持された放射能(dpm)をベータカウンターで測定した。検定を96−個深穴(deep w ell)プレート内で行う場合、濾過は、３×１mlの洗浄用緩衝剤で洗いそしてオー ブン内で55℃で２時間乾燥した、96−個PEI浸漬単一フィルターで行われる。フ ィルタープレートを、50μlのMS-20シンチレーション流体／ウエルを添加した後 に、TopCount（Packard）でカウントした。データ分析 特異的結合性(SB)をTB-NSとして計算し、そして様々な試験ペプチドの存在下 でのSBを、対照SBのパーセントとして表した。IC₅₀値および移動する特異的に結 合された放射性リガンド内のリガンドについてのヒル係数（n_H）を、リガンド、 グラフパッド・プリズム（GraphPad Prism）、シグマプロット（SigmaPlot）、 またはリセプターフィット（ReceptorFit）のようなロジットプロットまたは曲 線適合プログラム（curve fitting programs）から計算した。K_iの値はチェング ープルソフ(Cheng-Prussoff)式から計算した。平均±IC₅₀、K_iおよびｎ_HのＳ.Ｅ .Ｍ.値は、少なくとも３つの移動（displacement）曲線で試験したリガンドにつ いて報告した。リセプター飽和実験 放射性リガンドＫ_δ値を、推定Ｋ_δ値の0.2ないし５倍の範囲（必要な放射性 リガンドの量に便利な場合は10倍まで）の濃度の適当な放射性リガンドを有する 細胞膜に対して結合性検定を行うことにより測定した。特異放射性リガンド結合 性を、ｐモル／mg（膜タンパク質）で表した。個々の実験からのＫ_δおよびＢ_{ma x} の値は、ワン−サイトモデル（one-site model） による個々の膜からの、特定的に結合された（Ｂ）対遊離（Ｆ）放射性リガンド nM（ナノモル）の非直線適合性（fits）から得た。 Ｂ） 生物学的モデル（インビボモデル） フロインドの完全補助液（FCA）、およびラットにおける座骨神経カフ（cuff ）で誘発された機械的異痛症動物 手術時の体重が175ないし200ｇの雄のSprague Dawleyラット(チャールズリバ ー、セイント−コンスタント、カナダ)を使用した。それらを３匹ずつのグルー プにして、20℃に恒温に維持した部屋に、12：12時間の明／暗サイクルで収容し 、食物と水に自由に接近できるようにした。動物は到着後、手術前に少なくとも ２日間慣らした。実験は、動物研究のための適当な医学倫理委員会により認可さ れた。実験手順 フロインドの完全補助液 ラットをハロセイン(Halothane)室で麻酔し、その後、10μlのFCAを左脚の背 領域、第２と第３の外側指の間、に皮下注射した。次に動物をそれらのカゴ内で 観察しながら麻酔から覚ました。座骨神経カフ 動物を、MosconiおよびKruger(1996年)により記載された方法に従って準備し た。ラットをケタミン／キシラジン（Ketamine／Ketamine）i.p.混合物（２ml／ kg）で麻酔し、右側を下にして置き、そして左大腿の側部に、該側部に沿って切 開した。上部大腿四頭筋を切り裂いて座骨神経を露出し、その上にプラスチック カフ（PE-60管、２mm長）を巻いた。傷を３〜０ヴィクリル（vicryl）およびシ ルク縫合により２層で閉じた。フォンフレイ試験を用いた機械的−異痛の測定 試験を８：00時から16：00時の間、Chaplanら(1994年)により記載された方法 を用いて行った。ラットをプレキシグラス(Plexiglas)カゴの金網 底の頂部に置き、10ないし15分間慣らした。該金網底からはその足に接近できる 。試験した領域は、左後足の中央足裏であり、感受性の低いフットバッドは避け た。剛性が対数的に増加する一連の８本のフォンフライ毛(0.41，0.69，1.20，2 .04，3.63，5.50，8.51および15.14グラム；ストルチング，ザサード(Stoelting III、米国)を足に触れさせた。フォンフライ毛は、金網床の下から足裏表面に 垂直に、足に対して僅かなねじれが生じるに十分な力で当て、そしてほぼ６ない し８秒間保持した。足を急に引っ込めた場合、正反応とみとめた。毛を除いた直 後のたじろぎもまた、正反応と考えた。移動は不明瞭な反応と考え、そのような 場合は刺激を繰り返した。試験プロトコル 動物を、FCA-処置グループについて術後１日目に、そして座骨カフグループに ついて術後７日目に試験した。50％引っ込み限界値を、ディクソン（Dixon）(19 80)のアップ−ダウン法を用いて測定した。試験は一連の毛の真中の2.04gの毛を 用いて始めた。上昇または下降の刺激を、常に連続的に与えた。初めに選択した 毛にたいして足の引っ込み反応がないので、より強い反応を与えた。足の引っ込 みがあったときは、次の弱い刺激を選んだ。この方法による最適限界値計算は、 50％限界値の直ぐ近くの６回の反応が必要であり、これらの６回の反応の計数は 、反応の最初の変化が起きたとき、例えば限界値を初めて越えたとき、始めた。 限界値が刺激の範囲外にある場合、15.14（正常な感度）または0.41(最大に異痛 )の値をそれぞれつけた。得られた正および負の反応のパターンを、次の取り決 めを用いて表にした：Ｘ＝引っ込みなし；０＝引っ込みあり；50％引っ込み限界 値は下記の式を用いて補間（内挿）した： 50％ｇ限界値＝10^{(Xf+ κδ)}／10,000 ここで、Ｘｆ＝使用した最後のフォンフライ毛の値（log単位）； κ＝正／負の反応パターンについての表の値（チャプラン外 （1994年））；および δ＝刺激間の平均差（log単位）。ここでδ＝0.224。 フォンフライ限界値を、チャプラン外、1994年、に従って、最大可能効果パー セント（％MPE）に換算した。％MPEを計算するために、下記の式を使用した： 試験物質の投与 ラットに、フォンフライ試験の前に試験物質を(皮下内、腹腔内、または経口 的に)注入した。試験化合物の投与とフォンフライ試験との間の時間は、試験化 合物の性質によって変えた。定義 ： 下記の略語は下記に指示の意味を有する： Ac＝アセチル Ar＝アリール t-BOC＝第３級ブトキシカルボニル t-Bu＝第３級ブチル Et＝エチル iPr＝イソプロピル Me＝メチル Ph＝フェニル Pr＝プロピル r.t.＝室温 TFA＝トリフルオロ酢酸 THF＝テトラヒドロフラン TMEDA＝N,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/661 31/661 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 401/06 401/06 405/06 405/06 409/06 409/06 Ｃ０７Ｆ 9/59 Ｃ０７Ｆ 9/59 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ウェイ，ジョンヨン カナダ国ケベック州 エイチ９ジェイ ３ エヌ２．ピアーフォンズ．アントワーン― フォコン17750

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）の化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩、並 びにその異性体、水和物、異性化体(isoform)およびプロドラッグ： 式中、 R¹は、 水素、分枝鎖または直鎖のC₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルケニル、C₃-C₈シクロア ルキル、C₄-C₈（アルキル−シクロアルキル）（ここでアルキルはC₁-C₂アルキル 、そしてシクロアルキルはC₃-C₆シクロアルキルである）； C₆-C₁₀アリール；またはＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５ない し10個の原子を有するヘテロアリール；ここで、該アリールおよびヘテロアリー ルは場合により独立して、水素、CH₃、-(CH₂)_pCF₃、ハロゲン、-CONR⁵R⁴、-COOR⁵ 、-COR⁵、−(CH₂)_pNR⁵R⁴、-(CH₂)_pCH₃(CH₂)_pSOR⁵R⁴、-(CH₂)_pSO₂R⁵、および-(C H₂)_pSO₂NR⁵(ここでR⁴およびR⁵はそれぞれ独立して前にR¹について定義した通り であり、そしてｐは０、１または２である）のいずれかから独立して選ばれた１ 個または２個の置換基により置換されてもよい； （C₁-C₂アルキル）−（C₆-C₁₀アリール）；または（C₁-C₂アルキル）ヘテロ アリール、ここで該ヘテロアリール部分はＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選 ばれた５ないし10個の原子を有し、そして該アリールまたはヘテロアリールは場 合により独立して、水素、CH₃、-(CH₂)_qCF₃、ハロゲン、-CONR⁵R⁴、-COOR⁵、-CO R⁵、-(CH₂)_qNR⁵R⁴、-(CH₂)_qCH₃ (CH₂)_qSOR⁵R⁴、-(CH₂)_qSO₂R⁵、-(CH₂)_qSO₂NR⁵および-(CH₂)_pOR⁵(ここでR⁴および R⁵はそれぞれそして独立して前にR¹について定義した通りであり、そしてｑは０ 、１または２である)のいずれかから独立して選ばれた１個または２個の置換基 により置換されてもよい；および（ここでR¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴およびR²⁵は、それぞれ独立して水 素、C₁-C₆アルキルまたはC₁-C₆アルケニルである）から選ばれ； R²およびR³は、それぞれ独立して水素またはC₁-C₆アルキルであり； Ａは から選ばれ、ここでR⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶およびR¹⁷はそ れぞれ独立して前にR¹について定義した通りであり、そして 各Ａ置換基のフェニル環は、該フェニル環のいずれかの位置で１個または２個 の置換基Ｚ¹およびＺ²によって場合により独立して置換されてもよく、該Z¹およ びZ²はそれぞれ独立して、水素、CH₃、-(CH₂)_qCF₃、ハロゲン、-CONR⁶R⁷、-COOR⁶ 、-COR⁶、-(CH₂)_rNR⁶R⁷、-(CH₂)_rCH₃(CH₂)_rSOR⁶、-(CH₂)_rSO₂R⁶および-(CH₂)_rS O₂NR⁶R⁷(ここでR⁶およびR⁷は、それぞれそして独立して前にR¹について定義した 通りであり、そしてｒは０、１または２である）から選ばれ； Ｑは、C₅-C₆ヒドロアリールまたはＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ば れた５または６個の原子を有するヘテロヒドロ芳香族；C₅-C₆シクロアルキル、 またはＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５または６個の原子を有する ヘテロシクロアルキルであり、各Ｑは前に定義した置換基Z¹およびZ²により場合 により置換されてもよく； Ｂは、Ｃ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５ないし10個の原子を有 し且つ場合により独立して、水素、CH₃、-(CH₂)_tCF₃、ハロゲン、-(CH₂)_tCONR⁵R⁴ 、-(CH₂)_tNR⁵R⁴、-(CH₂)_tCOR⁵、-(CH₂)_tCOOR⁵、-OR⁵、-(CH₂)_tSOR⁵、-(CH₂)_tSO₂ R⁵、および-(CH₂)_tSO₂NR⁵R⁴（ここでR⁴およびR⁵は、それぞれ独立して前にR¹に ついて定義した通りであり、そしてｔは０、12または３である）から選ばれた１ または２個の置換基により置換された、置換のまたは非置換の芳香族、ヘテロ芳 香族、ヒドロ芳香族またはヘテロヒドロ芳香族基であり；そして R⁴およびR⁵は、それぞれ独立して前にR¹について定義した通りである。 ２．式（Ｉ）において、 Ａは、 から選ばれ、ここでR⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶およびR¹⁷はそ れぞれ独立して前にR¹について定義した通りであり、そして各Ａ置換基のフェニ ル環は、該フェニル環のいずれかの位置で、１個または２個の置換基Z¹およびZ² によって場合により独立して置換されてもよく、該Z¹およびZ²はそれぞれ独立し て、水素、CH₃、-(CH₂)_qCF₃、ハロゲン、-CONR⁶R⁷、-COOR⁶、-COR⁶、-(CH₂)_rNR⁶ R⁷、-(CH₂)_rCH₃(CH₂)_rSOR⁶、-(CH₂)_rSO₂R⁶および-(CH₂)_rSO₂NR⁶R⁷(ここでR⁶およ びR⁷は、それぞれそして独立して前にR¹について定義した通りであり、そしてｒ は０、１または２である)から選ばれ； Ｑは、モルホリン、ピペリジンおよびピロリジンから選ばれ； R¹、R⁴およびR⁵はそれぞれ独立して水素、分枝鎖または直鎖C₁-C₄アルキル、C₃ -C₅シクロアルキル、C₄-C₈（アルキル−シクロアルキル）（ここでアルキルはC₁ -C₂アルキルでありそしてシクロアルキルはC₃-C₆シクロアルキルである）；C₆- C₁₀アリール；およびＣ、Ｓ、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５ないし６個 の原子を有するヘテロアリールから 選ばれ；ここで、該アリールおよびヘテロアリールは場合により独立して、水素 、CH₃、-(CH₂)_pCF₃、ハロゲン、-CONR⁵R⁴、-COOR⁵、-COR⁵、-(CH₂)_pNR⁵R⁴、-(CH₂ )_pCH₃(CH₂)_pSOR⁵R⁴、-(CH₂)_pSO₂R⁵、および-(CH₂)_pSO₂NR⁵(ここでR⁴およびR⁵は それぞれそして独立して前にR¹について定義した通りであり、そしてｐは０、１ または２である)のいずれかから独立して選ばれた１個または２個の置換基によ り置換されてもよい； Ｂは、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾ フラニル、ベンゾチオフェニル、ピリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニ ル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、 インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラ ヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびインダゾリ ニルから選ばれ、各基は、場合により独立して、水素、CH₃、CF₃、ハロゲン、-( CH₂)_qCONR⁵R⁴、-(CH₂)_qNR⁵R⁴、-(CH₂)_qCOR⁵、-(CH₂)_qCO₂R⁵、および-OR⁵からそ れぞれ選ばれた１又は２個の置換基で置換されており；ここでｑは０または１で あり、そしてR⁴およびR⁵は前に定義された通りであり；そして R²およびR³はそれぞれ独立して、水素またはメチルである 請求項１に記載の化合物。 ３．式（Ｉ）において、 Ａは、 であり、ここでR⁸およびR⁹は両方ともエチルであり、そしてフェニル環は、該 フェニル環のいずれかの位置で、１個または２個の置換基Z¹およ びZ²によって場合により独立して置換されてもよく、該Z¹およびZ²はそれぞれ独 立して、水素、CH₃、-(CH₂)_qCF₃、ハロゲン、-CONR⁶R⁷、-COOR⁶、-COR⁶、-(CH₂)_r NR⁶R⁷、-(CH₂)_rCH₃(CH₂)_rSOR⁶、-(CH₂)_rSO₂R⁶および-(CH₂)_rSO₂NR⁶R⁷(ここでR⁶ およびR⁷はそれぞれそして独立して前にR¹について定義した通りであり、そして ｒは０、１または２である)から選ばれ； R¹は水素、メチル、エチル、-CH₂CH=CH₂、-CH₂-シクロプロピル、-CH₂−ア リールまたは-CH₂−ヘテロアリールから選ばれ、該ヘテロアリール部分はＣ、Ｓ 、ＮおよびＯのいずれかから選ばれた５または６個の原子を有し； Ｂは、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾ フラニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シク ロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、インダニ ル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒドロイ ソキノリニル、テトラヒドロフラニルおよびインダゾリニルから選ばれ、各基は 場合により独立して、水素、CH₃、CF₃、ハロゲン、-(CH₂)_qCONR⁵R⁴、-(CH₂)_qNR⁵ R⁴、-(CH₂)_qCOR⁵、-(CH₂)_qCO2R⁵、および-OR⁵からそれぞれ選ばれた１又は２個 の置換基で置換されており、ここでｑは０または１であり、そしてR⁴およびR⁵は 前に定義された通りであり；そして R²およびR³はそれぞれ独立して、水素またはメチルである 請求項２に記載の化合物。 ４．下記のいずれかである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物： ５．下記の式から選ばれる、請求項１に記載の化合物：６．塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩またはクエン酸塩の形態の、前記請求項のいずれ か１項に記載の化合物。 ７．治療に使用する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 ８．上記治療が痛みの治療である、請求項７に記載の化合物。 ９．上記治療が胃腸障害の治療である、請求項７に記載の化合物。 10．上記治療が脊髄傷害の治療である、請求項７に記載の化合物。 11．上記治療が交換神経系障害の治療である、請求項７に記載の化合物。 12．請求項１の式（Ｉ）の化合物の、痛みの治療用医薬の製造への使用。 13．請求項１の式（Ｉ）の化合物の、胃腸障害の治療用医薬の製造への使用。 14．請求項１の式（Ｉ）の化合物の、脊髄傷害の治療用医薬の製造への使用。 15．同位体標識されたことを更に特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記 載の化合物。 16．診断剤としての請求項15に記載の化合物の使用。 17．同位体標識された、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。 18．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む診断剤。 19．有効成分として請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、薬理学上および製薬 上許容される担体と共に含む、医薬組成物。 20．下記からなる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法： ａ）式（１）のケトン： (ここでR¹、R²およびR³は請求項１の式（Ｉ）で定義した通りであり、そして Ｘは離脱基である)と、式（ｊ）または（ｋ）の有機金属試薬： （ここでＡおよびＢは請求項１の式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＭは 金属基である）とを、場合により溶媒の存在下で反応させて、式（ｈ）の化合物 ： （ここで、Ａ、Ｂ、R¹、R²およびR³は請求項１の式（Ｉ）で定義した通りであ り、そしてR¹はtert−ブトキシカルボニルであってもよい）を得； ｂ）式（ｈ）の化合物を脱水して、請求項１の式（Ｉ）の化合物を生成する 。 21．下記式の化合物： 式中、Ａ、Ｂ、R²およびR³は請求項１の式（Ｉ）で定義した通りである。 22．請求項20の工程ａ）の式（ｈ）において、Ａが （ここで、R⁸およびR⁹は両方ともエチル基であり、そしてZ¹およびZ²は請求項 １に定義した通りである）である、式（ｈ）の化合物。 23．下記のいずれかである請求項22に記載の化合物： 24．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を、痛みの治療が必要な対象に 投与する、痛みの治療法。 25．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を、胃腸障害を患う対象に投与 する、胃腸障害の治療法。 26．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を、脊髄傷害を患う対象に投与 する、脊髄傷害の治療法。