SK283211B6 - Piperidínové zlúčeniny s analgetickým účinkom, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie, diagnostické činidlo a farmaceutické kompozície s ich obsahom - Google Patents

Piperidínové zlúčeniny s analgetickým účinkom, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie, diagnostické činidlo a farmaceutické kompozície s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK283211B6
SK283211B6 SK762-99A SK76299A SK283211B6 SK 283211 B6 SK283211 B6 SK 283211B6 SK 76299 A SK76299 A SK 76299A SK 283211 B6 SK283211 B6 SK 283211B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
group
independently
hydrogen
Prior art date
Application number
SK762-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK76299A3 (en
Inventor
Daniel Delorme
Edward Roberts
Zhongyong Wei
Original Assignee
Astra Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9604785A external-priority patent/SE9604785D0/xx
Priority claimed from SE9702535A external-priority patent/SE9702535D0/xx
Application filed by Astra Pharma Inc. filed Critical Astra Pharma Inc.
Publication of SK76299A3 publication Critical patent/SK76299A3/sk
Publication of SK283211B6 publication Critical patent/SK283211B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Piperidínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľnej soli, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, diagnostické činidlo a farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie v terapii, predovšetkým pri zvládnutí bolesti.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka piperidínových zlúčenín, spôsobu ich prípravy, ich použitia, diagnostického činidla a farmaceutických kompozícií s ich obsahom. Zlúčeniny sú využiteľné v terapii a predovšetkým pri liečbe bolesti.
Doterajší stav techniky
Receptor δ bol identifikovaný, že má úlohu pri viacerých telesných funkciách, ako je cirkulačný systém a systémy bolesti. Ligandy pre receptor δ môžu teda nájsť potencionálne použitie ako analgetiká a/alebo ako antihypertenzné činidlá. Bolo tiež ukázané, že ligandy pre δ receptor majú imunomodulačné aktivity.
Teraz sa konštatovala identifikácia najmenej troch rozličných populácií opioidných receptorov (μ, δ a κ) a všetky tri sú zjavné tak v centrálnom ako i v periférnom nervovom systéme mnohých druhov, vrátane človeka. Analgéza sa pozorovala na viacerých živočíšnych modeloch, keď sa aktivoval jeden alebo viaceré z týchto receptorov.
Až na niekoľko výnimiek, v súčasnosti dostupné selektívne opioidné δ ligandy majú peptidickú povahu a nie sú vhodné na podávanie systémovými cestami. Určitý čas sú dostupné tiež niektoré nepeptidické δ antagonisty (ako prehľad pozri Takemori a Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32, 239 - 269). Tieto zlúčeniny, napríklad naltrindol, majú skôr slabšiu (t. j. < 10-násobok) selektivitu pre δ receptory v porovnaní s μ receptorovou väzbou a nemajú žiadnu analgetickú aktivitu, čo je skutočnosťou, ktorá zdôrazňuje potrebu vývoja vysoko selektívnych nepeptických δ ligandov.
Základným cieľom tohto vynálezu bolo teda nájsť nové zlúčeniny so zlepšenými analgetickými účinkami, ale tiež so zlepšeným profilom vedľajších účinkov v porovnaní s μ agonistami a s potencionálnou orálnou účinnosťou.
Analgetiká, ktoré sa našli ajestvujú podľa doterajšieho stavu techniky, majú veľa nevýhod v tom, že majú slabú farmakokinetiku a nie sú analgetickými, ak sa podávajú systémovými cestami. Bolo zdokumentované, že výhodné zlúčeniny, opísané v doterajšom stave techniky, majú signifikantné konvulzívne účinky, ak sa podávajú systémovo.
Uvedený problém bol vyriešený vývojom nových zlúčenín, ktoré obsahujú piperidinový kruh s exocyklickou dvojitou väzbou, ako bude opísané.
Podstata vynálezu
Pipcridínové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú definované všeobecným vzorcom (I)
v ktorom
R1 je vybrané to skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, rozvetvený alebo lineárny CpCe-alkyl, C2-C6-alkenyl, C3-C8-cykloalkyl, C4-C8-(alkyl-cykloalkyl), pričom alkylom je CrC2-alkyl a cykloalkylom je C3-C6-cykloalkyl;
C6-C10-aryl; alebo heteroaryl obsahujúci od 5 do 10 atómov vybraných z atómu uhlíka, síry, dusíka a kyslíka; kde aryl a heteroaryl môžu byť prípadne a nezávisle substituované jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, CH3) -(CH2)pCF3, halogén, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)pNR5R4, -(CH2) CH3(CH2)pSOR5R4, -(CH2)pSO2R5 a -(CH2)pSO2NR5, kde R4 a R5 sú navzájom nezávislé a definované ako pre uvedené R1 a p znamená 0, 1 alebo 2;
(Ci-C2-alkyl)-(C6-C10-aryl) alebo (C|-C2-alkyl)heteroaryl, pričom heteroarylové zvyšky obsahujú od 5 do 10 atómov vybraných z atómu uhlíka, síry, dusíka a kyslíka a kde aryl alebo heteroaryl môžu byť prípadne a nezávisle substituované jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, CH3, -(CH2)qCF3, halogén, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4, -(CH2)qSO2R5, -(CH2)„SO2NR5 a -(CH2)pOR5, kde R4 a R5 sú navzájom nezávislé a definované ako pre R1 a q znamená 0, 1 alebo 2; a
kde R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 a R25 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, CrC6-alkyl alebo C2-C6-alkenyl;
R2 a R3 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo CrC6-alkyl;
A je vybraný z
kde R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 sú navzájom nezávislé a definované ako pre R1, pričom fenylový kruh pre každý A substituent môže byť prípadne a nezávisle substituovaný v ktorejkoľvek polohe fenylového kruhu jedným alebo dvoma substituentmi Z1 a Z2, ktoré sú navzájom nezávislé a vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, CH3, -(CH2)qCF3> halogén, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)ICH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 a -(CH2)rSO2NR6R7, kde R6 a R7 sú navzájom nezávislé a definované ako pre uvedené R1 a r znamená 0, 1 alebo 2;
Q predstavuje C5-C6-hydroaryl alebo heterohydroaromatický kruh obsahujúci 5 alebo 6 atómov vybraných z uhlíka, síry, dusíka a kyslíka; C5-C6-cykloalkyl alebo heterocykloalkyl obsahujúci 5 alebo 6 atómov vybraných z uhlíka, dusíka, kyslíka a síry; pričom každý Q môže byť prípadne substituovaný definovaným substituentom Z1 a Z2,
B znamená substituovaný alebo nesubstituovaný aromatický, heteroaromatický, hydroaromatický alebo heterohydroaromatický zvyšok obsahujúci 5 až 10 atómov vybraných z uhlíka, síry, dusíka a kyslíka, prípadne a nezávisle substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, CH3, -(CH2),CFj, halogén, -(CH2)tCONR5R4, -(CH2)tNR5R4, -(CH2)tCOR5, -(CH2)tCOOR5, -OR5, -(CH,)tSOR:, -(CH2),SO2R5 a -(CH2)tSO2NR5R4, kde R4 a R5 sú navzájom nezávislé a definované ako pre uvedené R1 a t znamená 0, 1,2 alebo 3; a
R4 a R5 sú navzájom nezávislé a definované ako pre R1.
Do rámca rozsahu vynálezu spadajú tiež farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (I), ako aj ich izoméry, hydráty, izoformy a prekurzory.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých
A je vybraný z
kde R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 sú navzájom nezávislé a definované ako pre R1, pričom fenylový kruh pre každý A substituent môže byť prípadne a nezávisle substituovaný ktorejkoľvek polohe fenylového kruhu jedným alebo dvoma substituentmi Z1 a Z2, ktoré sú navzájom nezávislé a vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, CH3, -(CH2)qCF3, halogén, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CHANR'k7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2Re a -(CH2)rSO2NR6R7, kde R6 a R7 sú navzájom nezávislé a definované ako pre uvedené R1 a r znamená 0, 1 alebo 2;
Q je zvolený zo skupiny zahrnujúcej morfolín, piperidín a pyrolidín;
R1 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, rozvetvený alebo lineárny CrC4-alkyl, C3-C5-cykloalkyl, C4-Cs-(alkyl-cykloalkyl), pričom alkylom je CrC2-alkyl a cykloalkylom je C3-C6-cykloalkyl; C6-C|0-aryl; a heteroaryl obsahujúci 5 až 6 atómov vybraných z atómu uhlíka, síry, dusíka a kyslíka; kde aryl a heteroaryl môžu byť prípadne a nezávisle substituované jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, CHj, -(CH2)pCF3, halogén, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)PNR5R4, -(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4, -(CH2)„SO2Rs a -(CH2)pSO2NR3, kde R4 a R5 sú navzájom nezávislé a definované ako pre uvedené R1 a p znamená 0,1 alebo 2;
B je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, indolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzotiofenyl, pyryl, furanyl, chinolinyl izochinolinyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrofuranyl, pyrolidinyl a indazolinyl, z ktorých každý je prípadne a nezávisle substituovaný jedným až dvoma substituentmi zvolenými nezávisle od seba zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, CH3, CF3, halogén, -(CH2)qCONR5R4, -(CH2)qNR5R4, -jCH2)qCOR5, _(CH2)qCO2R5 a -OR5, kde q znamená 0 alebo 1 a R4 a R5 sú definované.
R2 a R3 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metyl.
Predovšetkým výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorom
A je vybraný z
kde R8 a R9 obidva znamenajú etyl a pričom fenylový kruh môže byť prípadne a nezávisle substituovaný ktorejkoľvek polohe fenylového kruhu jedným alebo dvoma substituentmi Z1 a Z2, ktoré sú navzájom nezávislé a vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, CHj, -(CH2)qCF3, halogén, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -jCH2)rCHj(CH2)£OR6, -(CH2)rSO2R6 a -(CH2)rSO2NR6R7, kde R6 a R7 sú navzájom nezávislé a definované ako pre uvedené R1 a r znamená 0, 1 alebo 2;
R1 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, metyl, etyl, -CH2CH=CH2, -CH2-cyklopropyl, -CH2-aryl alebo -CH2-heteroaryl, pričom heteroarylové zvyšky obsahujú 5 až 6 atómov vybraných z atómu uhlíka, síry, dusíka a kyslíka;
B je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, indolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzotiofenyl, furanyl, chinolinyl izochinolinyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaffyl, tetrahydrochinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrofuranyl a indazolinyl, z ktorých každý je prípadne a nezávisle substituovaný jedným až dvoma substituentmi zvolenými navzájom nezávisle zo skupiny zahrnujúcej vodík, CHj, CFj, halogén, -(CH2)qCONR5R4, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCOR5, -(CH2)qCO2R5 a -OR5, kde q znamená 0 alebo 1 a R4 a R5 sú definované.
R2 a R3 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metyl.
Substituenty A a B môžu byť prípadne substituované v ktorejkoľvek polohe kruhu.
Výrazom „halogén“ sa rozumie chlór, fluór, bróm ajód.
Výrazom „aryl“ sa rozumie aromatický kruh, ktorý obsahuje od 6 do 10 atómov uhlíka, ako je fenyl a naftyl.
Výrazom „heteroaryl“ sa rozumie aromatický kruh, v ktorom jeden alebo viac atómov z 5 až 10 atómov v kruhu znamenajú atóm iného prvku ako je uhlík, ako dusík, síra a kyslík.
Výrazom „hydroaromatický“ sa rozumie čiastočne alebo úplne nasýtená aromatická kruhová štruktúra, ktorá obsahuje od 5 do 10 atómov uhlíka v kruhu.
Výrazom „heterohydroaromatický“ sa rozumie čiastočne alebo úplne nasýtená aromatická kruhová štruktúra, v ktorej jeden alebo viac z 5 až 10 atómov v kruhu znamenajú atóm iného prvku ako je uhlík, ako dusík, síra a kyslík.
Výrazom „izomér“ sa rozumejú zlúčeniny vzorca (I), ktoré sa odlišujú polohou svojich funkčných skupín a/alebo orientáciou. Výrazom „orientácia“ sa rozumejú stereoizoméry, diastereoizoméry, regioizoméry a enantioméry.
Výrazom „izoformy“ sa rozumejú zlúčeniny vzorca (I), ktoré sa odlišujú svojou kryštalickou mriežkou, ako je kryštalická zlúčenina a amorfné zlúčeniny.
Výrazom „prekurzor“ sa rozumejú farmakologicky prijateľné deriváty, napríklad estery a amidy, tak, že výsledným biotransformačným produktom derivátu je účinné liečivo. V práci, ktorú zverejnili Goodman a Gilmans, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGrawHill, Int. Ed, 1992, „Biotransformation of Drugs“, str. 13 -15, sa opisujú prekurzory, ktoré sú týmto zahrnuté.
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú využiteľné v terapii, napríklad pri liečbe rozličných stavov bolesti, ako je chronická bolesť, akútna bolesť, bolesť pri rakovine, bolesť spôsobená reumatoidnou artritídou, migréna, bolesť vnútorných orgánov a podobne. Tento zoznam sa však nemôže považovať za vyčerpávajúci.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné ako imunomodulátory, predovšetkým pri autoimunitných ochoreniach, ako je artritída, pri kožných štepoch, transplantáciách orgánov a podobných nevyhnutných chirurgických zákrokoch, pri kolagénových ochoreniach, pri rozličných alergiách, na použitie ako protinádorové činidlá a protivírusové činidlá.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné pri chorobných stavoch, pri ktorých degenerácia alebo dysfunkcia opioidných receptorov je prítomná alebo zahrnutá v takejto paradigme. Toto môže zahrnovať použitie izotopovo značených foriem zlúčenín podľa vynálezu v diagnostických metodikách a zobrazovacie aplikácie, ako je pozitrónová emisná tomografía (PET).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri liečení diarey, depresie, močovej inkontinencie, rozličných duševných ochorení, suchého kašľa, pľúcneho edému, rozličných gastrointestinálnych ochorení, spinálnych poranení a narkománie, vrátane liečby závislosti od alkoholu, nikotínu, návykových liekov a ďalšieho zneužívania liekov, a pri ochoreniach sympatického nervového systému, napríklad hypertenzie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné ako analgetické činidlá na použitie počas celkovej anestézie a monitorovanej anestetickej starostlivosti. Kombinácie činidiel s rozličnými vlastnosťami sa často používajú na dosiahnutie rovnováhy požadovaných účinkov na udržanie anestetického stavu (napríklad amnézia, analgéza, relaxácia svalov a upokojenie). Do tejto kombinácie sú zahrnuté inhalované anestetiká, hypnotiká, anxiolytiká, neuromuskuláme blokátory a opioidy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v izotopovo značenej forme sú využiteľné ako diagnostické činidlá.
Do rozsahu vynálezu spadá tiež použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín uvedeného vzorca (I), na prípravu medikamentu na liečenie ktoréhokoľvek z diskutovaných stavov.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na liečenie pacienta trpiaceho ktorýmkoľvek z diskutovaných stavov, pričom sa pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie, podáva účinné množstvo zlúčeniny uvedeného vzorca (I).
Spôsoby prípravy
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Schéma I
Schéma íl
Schéma III
O
R' (c)
R' (I)
Schéma IV
Ako je znázornené na uvedených schémach I a II, zlúčeniny uvedeného vzorca (I) sa môžu získať dehydratáciou hydroxyzlúčenín g alebo h, kde R1, R2, R3, A a B sú definované pri vzorci (I). Následná dehydratácia hydroxylových zlúčenín g alebo h, v ktorých R1, R2, R3, A a B sú definované pri vzorci (I), sa môžu uskutočniť bez rozpúšťadiel alebo v rozpúšťadle, ako je voda, alkoholy, estery, HMPA, dichlórmetán, toluén, étery, ketóny, karboxylové kyseliny alebo zmes rozpúšťadiel, v prítomnosti Bronstedtovej alebo Lewisovej kyseliny, ako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina trifluóroctová, chlorid hli nitý, chlorid zinočnatý a podobne, alebo v prítomnosti oxidov kovov, ako je A12O3, Cr2O3, TiO2, WO3, P2O5 alebo podobne, alebo v prítomnosti ďalších dehydratačných činidiel, ako je J2, dimetylsulfoxid, KHSO4, CuSO4, anhydrid kyseliny fialovej a podobne.
Substituenty R1, R2 a R3 asubstituenty na AaB definovanej zlúčeniny (I) sa môžu po alebo počas prípravy I z g a h, modifikovať pomocou spôsobov známych z doterajšieho stavu techniky a opísaných v literatúre, pozri napríklad Protecting groups (Green) alebo Modem Synthetic Reaction (House), ktoré sú známe pre odborníkov v odbore.
Ako je znázornené v postupe a na schéme I, opísané zlúčeniny vzorca g sa môžu získať reakciou medzi ketónom vzorca c, v ktorom R1, R2 a R3 sú definované pri vzorci (I), a zlúčeninou vzorca e, v ktorej A a B sú definované pri vzorci (I), a X znamená vhodnú skupinu, ako je H, Cl, Br, J, OSO2R alebo ďalšie.
Reakcia sa môže uskutočňovať bez rozpúšťadiel alebo v organickom rozpúšťadle, ako je THF, toluén, étery, dimetylsulfoxid alebo v zmesi rozpúšťadiel, spracovaním s vhodným kovom, ako je horčík, lítium, zinok, meď, cérium alebo ďalšie, alebo spracovaním s halogenidom kovu, ako je SmJ2, CrCl2 alebo ďalšie, alebo spracovaním s organokovovými činidlami, ako sú alkylmagnéziumhalogenidy, alkyllítium alebo ďalšie.
R1, R2 a R3 a definované substituenty na A a B zlúčenín g sa môžu modifikovať pomocou postupov známych z doterajšieho stavu techniky, po alebo počas reakcií s organokovovou zlúčeninou (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4th Ed, John Wiley & Sons, 1992).
Zlúčeniny vzorca c a e sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť postupmi známymi z doterajšieho stavu techniky (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4th Ed, John Wiley & Sons, 1992).
Ako je znázornené v postupe b na schéme II, opísané zlúčeniny vzorca h, sa môžu pripraviť reakciou medzi ketónom vzorca i, v ktorom R1, R2 a R3 a B sú definované pri vzorci (I), a M znamená vhodnú kovovú skupinu, ako je horčík, lítium, zinok, meď, cér alebo ďalšie. Reakcia sa môže uskutočniť bez rozpúšťadiel alebo v organickom rozpúšťadle, ako je THF, toluén, étery, dimetylsulfoxid alebo zmes rozpúšťadiel.
Ako je znázornené v postupe c na schéme II, zlúčeniny vzorca h sa môžu tiež získať reakciou medzi karbonylovou zlúčeninou vzorca (I), v ktorej R1, R2 a R3 sú definované pri vzorci (I) a X znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je Cl, Br, OH, OR, SR, NR2, N(OR')R a podobne, a organokovovými reagentmi vzorca j a k, v ktorom A a B sú definované pri vzorci (I), a M znamená vhodnú kovovú skupinu, ako je horčík, lítium, zinok, meď, cér alebo ďalšie. Reakcia sa môže uskutočniť bez rozpúšťadiel alebo v organickom rozpúšťadle, ako je THF, toluén, étery, dimetylformamid, dioxán, dimetylsulfoxid alebo zmes rozpúšťadiel.
R1, R2 a R3 a definované substituenty na A a B zlúčenín h sa môžu po alebo počas reakcií s organokovovými činidlami modifikovať pomocou spôsobov známych z doterajšieho stavu techniky a opísaných v literatúre, pozri napríklad Protecting groups (Green) alebo Modem Synthetic Reaction (House), ktoré sú známe pre odborníkov v odbore.
Zlúčeniny vzorca i, j, k a 1 sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť postupmi známymi z doterajšieho stavu techniky (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4Ih Ed, John Wiley & Sons, 1992).
Ako je znázornené na schéme III, zlúčeniny uvedeného vzorca (I) sa môžu získať pomocou Suzukiho kopulácie vinylhalogenidu o (X = Br, J) s kyselinou boritou, esterom kyseliny boritej p, v prítomnosti zásady, ako je Na2CO3, K2CO3, K3PO4, trietylamín, CsF, NaOH alebo alkoxidy, a katalyzátora paládia, ako je (PPh3)4Pd, bis(dibenzylidénacetón)Pd(O), Pd na uhlíku s PPh3; ako katalyzátor sa môžu použiť taktiež zlúčeniny PdlI, ako je (PPh3)2PdCl2, 1,4-bis(difenylfosfinobután)paládium(II)-chlorid, octan paladnatý, bis(acetonitril)-paládium(II)chlorid, dichlór[l,ľ-bis(difenyl-fosfmo)ferocén]paládium II a paládium acetát-tri(O-tolyljfosfm, kde R1, R2, R3, A a B sú definované pri vzorci (I). Suzukiho kopulácia sa môže uskutočňovať v toluéne, xyléne, anizole, DMF, THF, alkoholoch, éteroch, vode alebo v zmesi rozpúšťadiel.
Zlúčeniny vzorca p, v ktorom B je definované vo vzorci (I) a Z znamená B(OH)2, sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť hydrolýzou esteru kyseliny boritej. Zlúčeniny vzorca p, v ktorom B je definované vo vzorci (I) a Z znamená B(OR)2, (R = Me, Et), sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca B-M a B(OR)3, kde R = Me alebo Et, a M je vhodná kovová skupina, ako je lítium alebo horčík, alebo iné. Zlúčeniny vzorca p, v ktorom B je definované vo vzorci (I) a Z znamená 9-borabicyklo[3.3.1]nonán (9-BBN) sa môžu pripraviť reakciou alk-l-ínu s borabicyklo[3.3.1]nonánom.
Substituenty R1, R2, R3 a substituenty na A a B definovanej zlúčeniny I, sa môžu po alebo počas prípravy I z o a p, modifikovať pomocou spôsobov známych z doterajšieho stavu techniky a opísaných v literatúre, pozri napríklad Protecting groups (Green) alebo Modem Synthetic Reaction (House), ktoré sú známe pre odborníkov v odbore.
Ako je znázornené na schéme III, zlúčeniny vzorca o, v ktorom X znamená Br alebo J, sa môžu pripraviť halogenáciou a elimináciou alkénu vzorca n, v ktorom R1, R2, R3 a A sú definované vo vzorci (I). Halogenácia sa môže uskutočniť v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chloroform, chlorid uhličitý, dichlóretán alebo kyselina octová, s použitím molekulového brómu alebo jódu ako halogenačného činidla. Následný krok eliminácie sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je voda, alkoholy, DMF alebo étery, s použitím zásady, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, alkoxidy kovov alebo trietylamín.
Ako je znázornené na schéme III, opísané zlúčeniny vzorca n, sa môžu pripraviť Wittigovou reakciou ketónu vzorca c, pričom R1, R2 a R3 sú definované vo vzorci (I) a činidla vzorca m, kde A je definovaný vo vzorci (I) a Y znamená vhodnú fosfonátovú alebo fosfóniovú soľ. Wittigova reakcia sa môže uskutočniť pri rozličných podmienkach známych z doterajšieho stavu techniky a opísaných v literatúre (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4th Ed, John Wiley& Sons, 1992).
Reagenty vzorca c a m sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť postupmi známymi z doterajšieho stavu techniky (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4th Ed, John Wiley & Sons, 1992).
Ako je znázornené na schéme IV, zlúčeniny vzorca u sa môžu získať dehydratáciou zlúčeniny t, kde R1, R2, R3, R12, R13 a B sú definované. Krok dehydratácie sa môže uskutočniť bez rozpúšťadla alebo v rozpúšťadle, ako je voda, alkoholy, estery, HMPA, dichlórmetán, toluén, étery, ketóny, karboxylové kyseliny alebo v zmesi rozpúšťadiel v prítomnosti Bronstedtovej alebo Lewisovej kyseliny, ako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina trifluóroctová, chlorid hlinitý, ZnCl2 alebo ďalšie, alebo v prítomnosti oxidov kovov, ako je A12O3, Cr2O3, TiO2, WO3, P2O5 alebo ďalšie, alebo v prítomnosti ďalších dehydratačných činidiel, ako je J2, dimetylsulfoxid, KHSO4, CuSO4, anhydrid kyseliny fialovej alebo ďalšie.
Substituenty R1, R2 a R3 a substituent B definovanej zlúčeniny u sa môžu po alebo počas prípravy u z t modifikovať pomocou spôsobov známych z doterajšieho stavu techniky a opísaných v literatúre, pozri napríklad Protecting groups (Green) alebo Modem Synthetic Reaction (House), ktoré sú známe pre odborníkov v odbore.
Ako je znázornené na schéme IV, zlúčeniny vzorca t sa môžu získať zo zlúčenín s, kde R1, R2, R3, R13 a B sú definované, pomocou alkylačnej reakcie s alkylhalogenidom, ako je Mel, v prítomnosti zásady, ako je hydroxid sodný a činidlo fázového prechodu, ako je Bu4NFSO4. Zlúčeniny vzorca s sa môžu pripraviť reakciou medzi ketónom vzorca r, kde R1, R2, R3, R13 sú definované, a organokovového činidla vzorca k, kde B je definované vo vzorci (I) a M znamená vhodnú kovovú skupinu, ako je horčík, lítium, zinok, meď, cér a ďalšie. Reakcia sa môže uskutočniť bez rozpúšťadla alebo v rozpúšťadle, ako je THF, toluén, étery, dimetylformamid, dioxán, dimetylsulfoxid alebo v zmesi rozpúšťadiel.
Substituenty R1, R2, R3, R13 zlúčeniny s definované vyššie sa môžu po alebo počas prípravy vzorca s zo vzorcov rak modifikovať pomocou spôsobov známych z doterajšieho stavu techniky a opísaných v literatúre, pozri napríklad Protecting Groups (Green) alebo Modem Synthetic Reaction (House), ktoré sú známe pre odborníkov v odbore
Ako je znázornené na schéme IV, zlúčeniny vzorca r sa môžu pripraviť reakciou medzi karbonylovou zlúčeninou vzorca (I), kde R1, R2 a R3 sú definované vo vzorci (I) a X je vhodná odstupujúca skupina, ako je Cl, Br, OH, OR, SR, NR2, N(R')R a ďalšie, a organokovového činidla, získaného najskôr spracovaním zásady, ako je NaH, na zlúčeninu q, kde R13 je definované, a následnou transmetaláciou s použitím alkyllítia, ako je BuLi. Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle, ako je THF, toluén, étery, dimetylformamid, dioxán alebo v zmesi rozpúšťadiel. Substituenty R1, R2, R3, R13 zlúčeniny r definované vyššie, sa môžu po alebo počas prípravy r zo vzorcov q a 1, modifikovať pomocou spôsobov známych z doterajšieho stavu techniky a opísaných v literatúre, pozri napríklad Protecting Groups (Green) alebo Modem Synthetic Reaction (House), ktoré sú známe pre odborníkov v odbore
Ako jc znázornené na schéme IV, zlúčeniny vzorca q sa môžu získať acyláciou 4-jódanilínu s použitím anhydridu alebo chloridu kyseliny octovej v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. Substituent R13 zlúčeniny q je definovaný.
Vynález bude ďalej podrobnejšie opísaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré však v žiadnom prípade nemôžu byť chápané ako obmedzenie vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A) Syntetická schéma prípravy zlúčenín z príkladov 1 až 7
Zlúčeniny z príkladov 1 až 17 sa pripravili nasledujúcim postupom, ako je znázornené na uvedenej schéme 1.
Schéma 1
Ar = fenyl, (6) príklad 1
Ar« 1-naftyl, (7) príklad 2
Ar = 2,6-dirrelylfenyf, (8) príklad 3
Ar = 1-oaftyl, (4)
Ar - 2,6-dimetylfenyl, (5)
V Ar = Ph.R = PhCH2,(10)príklad5 r Ar = Ph, R ~ cyWopropylmetyl, (12) príklad 7
Ar = Ph. R = 2.3-epoxypropyí, (11) príklad 5 Ar «1-naftyl, R = alyl, (9) príklad 4 (i) Príprava amidu kyseliny N-íerc-butoxykarbonyl-N'-metyl-N'-metoxyizonipekotínovej (zlúčenina 2)
Zmes etylesteru kyseliny izonipekotínovej (zlúčenina 1), (4,71 g, 30,0 mmol), di-terc-butyldikarbonátu (6,55 g, 30,0 mmol) aNa2CO3 (4,77 g, 45 mmol) v H2O-THF (90/10 ml) sa refluxovala počas 2 hodín. Reakčná zmes sa extrahovala s etylacetátom (150 ml). Organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila nad MgSO4. Rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal etylester kyseliny N-/erc-butoxykarbonylizonipekotínovej.
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,45 (s, 9H), 1,62 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,43 (m, IH), 2,84 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H); ôc.13 (100 MHz, CDClj) δ: 14,0, 27,8, 28,2, 40,9, 42,9, 60,2, 79,2, 154,4,
174,2.
Uvedený etylester kyseliny N-terc-butoxykarbonylizonipekotínovej sa rozpustil v suchom THF (60 ml) a zmiešal sa s NHMe(OMe) HCI (4,39 g, 45,0 mmol). Zmes sa spracovala s i-PrMgCl (2,0 M v THF, 45 ml, 90 mmol) pri teplote -20 °C a výsledný roztok sa miešal počas jednej hodiny pri teplote -5 °C a potom sa zriedil vodným roztokom NH4C1 a extrahovala sa s etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad MgSO4. Odstránením rozpúšťadiel sa získal amid kyseliny N-Zerc-butoxykarbonyl-N'-metyl-N'-metoxyizonipekotínovej (zlúčenina 2) (8,0 g, 98%).
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,30 (s, 9H), 1,54 (m, 4H), 2,65 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,99 (brs, 2H); δσι3 (100 MHz, CDC13) δ: 27,7, 28,1, 32,0, 37,8, 43,1, 61,3, 79,1, 154,4, 176,0.
(ii) Príprava 4-(4'-N',N'-dietylammokarbonylbenzoyl)-N-Zerc-butoxykarbonylpiperidínu (zlúčenina 3)
K roztoku 4-jód-N,N-dietylbenzamidu (9,09 g, 30,0 mmol) a TMEDA (6,96 g, 60,0 mmol) v suchom THF (60 ml) sa pridal íerc-butyllltium 35,0 ml, 1,7 M, 60,0 mmol) pri teplote -78 °C. Po 30 minútach sa po kvapkách pridal amid kyseliny N-íerc-butoxykarbonyl-N'-metyl-N'-metoxyizonipekotínovej (zlúčenina 2) (8,0 g, 29,4 mmol) v THF (10 ml). Reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu, a potom sa zriedila vodným roztokom NH4C1, neutralizovala sa s kyselinou chlorovodíkovou (koncentrovaná, 20 ml) pri teplote 0 °C a extrahovala sa s etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad MgSO4. Odstránenie rozpúšťadiel poskytlo surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne eluovaním s MeOH-CH2C12 (2 : 98), čím sa získal 4-(4'-N',N'-dietylaminokarbonylbenzoyl)-N-/erc-butoxykarbonylpiperidín (zlúčenina 3) (3,15 g, 28%).
δΗ (400 MHz, CDClj) 1,08 (brs, 3H), 1,23 (brs, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,61 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,40 (m, IH), 3,53 (brs, 2H), 4,11 (brs, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
(iii) Príprava 4-(a-hydroxyl-a-(4-N-íerc-butoxykarbonylpiperidinyl)-a-(l-naftyl)-metyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 4)
K roztoku 1-brómnaftalénu (0,52 g, 2,5 mmol) v suchom THF (10 ml) sa pridal butyllítium (1,1 ml, 2,5 M, 2,75 mmol) pri teplote -78 °C. Po 30 minútach sa po kvapkách pridal 4-(4'-N’,N'-dietylaminokarbonylbenzoyl)-N-zerc-butoxykarbonylpiperidín (zlúčenina 3) (776 mg, 2,0 mmol) v THF (2 ml). Reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a potom sa zriedila vodným roztokom NH4C1 a extrahovala s etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad MgSO4. Odstránenie rozpúšťadiel poskytlo surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne eluovaním s MeOH-CH2C12 (0,5 : 99,5 -> 5 : 95), čím sa získal 4-(a-hydroxyla-(4-N-íerc-butoxykarbonylpiperidinyl)-a-( 1 -naftyl)-metyl)-N,N-dietylbenzamid (zlúčenina 4) (760 mg, 74 %). Teplota topenia 121 až 124 °C (CH2C12);
v,™ (KBr) cm’' 3402, 2960,1685,1626,1425, 1283, 1160; Analýza pre C32H40N2O4.0,50 H2O: Vypočítané: C 73,11; H 7,86; N 5,33;
Nájdené: C 72,86; H 7,64; N 5,26.
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,03 (brs, 3H), 1,16 (brs, 3H), 1,18 - 1,35 (m, 3H), 1,95 (m, IH), 2,60 (m, 2H), 2,75 (brs, 2H), 3,15 (brs, 2H), 3,42 (brs, 2H), 4,10 (brs, 2H), 7,10 - 7,50 (m, 7H), 7,75 (m, 3H); δσΐ3 (100 MHz, CDC13) δ: 12,8,
14,1, 27,1, 27,2, 28,4, 39,2, 43,3, 45,4, 79,3, 80,4, 124,1,
124,9, 125,2, 125,3, 126,0, 127,3, 128,8, 129,2, 131,4, 135,0,135,2,139,4,146,5,154,6,171,0.
(iv) Príprava 4-(a-hydroxyl-a-(4-N-/erc-butoxykarbonylpiperidinyl)-2,6-dimetylbenzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 5)
Použil sa postup opísaný pre zlúčeninu 4, s tým rozdielom, že sa použil 2-bróm-m-xylén; (749 mg, 76 %). Teplota topenia 92 až 96 °C (CH2C12); vrax (KBr) cm’1 3451,2970, 1690, 1631, 1425, 1165; Analýza pre C30H42N2O4.0,50 H2O: Vypočítané : C 71,54; H 8,61; N 5,56; Nájdené: C 71,70; H 8,34; N 5,62.
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,10 (brs, 3H), 1,21 (brs, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,69 (m, IH), 1,77 (m, IH), 2,32 (s, 6H), 2,47 (s, IH), 2,75 (m, 3H), 3,25 (brs, 2H), 3,51 (brs, 2H), 4,13 (brs, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,00 (m, IH), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H); δε.13 (100 MHz,
CDClj) δ: 12,6, 14,0, 25,0, 27,7, 28,2, 39,1, 42,9, 43,1,
44,4, 53,3, 79,1, 83,0, 125,8, 126,3, 127,2, 131,2, 135,3,
136.7.142.9.147.8.154.5, 170,7.
Príklad 1
Príprava N,N-dietyl-4-(fenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamidu (zlúčenina 6)
K roztoku 4-(a-hydroxyl-a-(4-N-rerc-butoxykarbonylpiperidinyl)-benzyl)-N,N-dietylbenzamidu (932 mg, 2,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pridala kyselina trifluóroctová (10,0 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 16 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa zahustila. Zvyšok sa rozpustil v AcOEt (100 ml). Výsledný roztok sa premyl s 1 N roztokom NaOH, vodným roztokom NII4C1 a soľankou, vysušil sa nad MgSO4. Odstránenie rozpúšťadiel poskytlo surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne eluovaním s MeOH-CH2Cl2 (20 : 80), čím sa získal (a-fenyl-a-(4-N',N'-dietylaminokarbonylfenyl))-4-metylénpiperidín (zlúčenina 6) (632 mg, 91 %). δΗ (400 MHz, CDClj) 1,08 (brs, 3H), 1,17 (brs, 3 H), 2,29 (m, 4H), 2,86 (m, 4H), 2,94 (brs, IH), 3,24 (brs, 2H), 3,47 (brs, 2H), 7,09 (m, 4H), 7,15 (m, IH), 7,24 (m, 4H); ôc.,3 (100 MHz, CDClj) δ: 12,6, 14,1, 32,7, 32,8, 39,1, 43,2, 47,9,126,0,126,4,127,9,129,6, 134,9, 135,4,135,9,141,7,
143,2,171,1.
HCI soľ: teplota topenia 110 až 120 °C (AcOEt - éter - CH2C12);
(KBr) cm’1 3440,2970, 1617, 1438, 1289; Analýza pre C23H28N20.1,0 HCI. 0,50 CH2C12.0,25 H2O: Vypočítané: C 65,35; H 7,12; N 6,49; Nájdené: C 65,74; H 7,08; N 6,55.
Príklad 2
Príprava N,N-dietyl-4-(l-naftylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamidu (zlúčenina 7)
Postup ako je opísané v príklade 1, pričom sa použila zlúčenina 4; (226 mg, 71 %).
Teplota topenia 80 až 85 °C (MeOH-CH2Cl2); vmx (KBr) cm’1 3052,2970,1628,1431,1286; Analýza pre C27H30N2O . 0,20 CH2C12: Vypočítané : C 78,62; H 7,37; N 6,74; Nájdené: C 78,63; H 7,07; N 6,54.
δΗ (400 MHz, CDClj) 1,06 (brs, 3H), 1,16 (brs, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,64 (brs, NH), 2,77 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,47 (brs, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,43 (m, 3H), 7,74 (m, 2H), 8,0 (m, IH); ôc_13 (100 MHz, CDClj) δ: 12,8, 14,1, 32,6, 33,5, 39,1, 43,2, 47,9, 48,2,
125.5, 125,7, 125,8, 126,1, 127,1, 127,2, 129,1, 131,9,
132.5, 133,8, 135,1,138,3, 139,8, 142,6, 171,1.
Príklad 3
Príprava N,N-dietyl-4-(2,6-dimetylfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamidu (zlúčenina 8)
Postup ako je opísané v príklade 1, pričom sa použila zlúčenina 5; (242 mg, 80 %).
HCI soľ: rozklad > 115 °C (AcOEt-éter-CH2Cl2); vmax (KBr) cm’1 2970,2725, 1590, 1464, 1290, 1101; Analýza pre C25H32N2O . 1,0 HCI. 0,50 CH2C12.0,5 H2O: Vypočítané : C 65,94; H 7,60; N 6,03;
Nájdené: C 65,98; H 7,37; N 6,81.
Príklad 4
Príprava N,N-dietyl-4-(l-naftyl-N-alylpiperidin-4-ylidén-metyljbenzamidu (zlúčenina 9)
Zmes (a-(l-naftyl)-a-(4-N',N'-dietylaminokarbonylfenyl))-4-metylén-piperidínu (zlúčenina 7) (125 mg), alylbromidu (90 mg) aK2CO3 (138 mg) vMeCN (10 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 14 hodín a potom sa zriedila s 1 N roztokom NH4OH, extrahovala sa s AcOEt (100 ml). Organická fáza sa premyla vodným roztokom NH4C1 a soľankou, vysušila sa nad MgSO4. Odstránenie rozpúšťadiel poskytlo surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne eluovaním s MeOH-CH2Cl2 (2 : 98), čím sa získal (a-(l-naftyl)-a-(4-N',N'-dietylaminokarbonylfenyl))-4-metylén-N-alylpiperidín (50 mg, 36 %). δΗ (400 MHz, CDClj) 1,08 (brs, 3H), 1,19 (brs, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,61 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H), 3,52 (brs, 2H), 5,90 (m, IH), 7,27 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 8,04 (m, IH); Sc.13 (100 MHz, CDClj) δ: 12,8, 14,1, 30,9, 32,0, 39,1, 43,2, 54,7, 54,9,
61.5, 117,8, 125,4, 125,6, 125,8, 126,0, 127,1, 128,2, 129,1,
131.8, 132,4, 133,7, 135,0, 138,0,139,8, 142,6, 171,1.
HCI soľ: teplota topenia 110 až 120 °C (AcOEt - éter -
- CH2C12);
(KBr) cm'1 3416,2961,1620,1430, 1288; Analýza pre C30HMN20.1,0 HCI. 0,50 CH2C12.0,25 H2O: Vypočítané: C 70,17; H 7,05; N 5,37; Nájdené: C 70,15; H 6,82; N 5,24.
Príklad 5
Príprava N,N-dietyl-4-(fenyl-N-benzylpiperidin-4-ylidén-metyljbenzamidu (zlúčenina 10)
Postup ako je opísané v príklade 4, pričom sa použila zlúčenina 6 a benzylbromid; (215 mg, 98 %).
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,09 (brs, 3H), 1,19 (brs, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 3,25 (brs, 2H), 3,50 (brs, 4H), 7,0 -
- 7,30 (m, 14H); ôc.,3 (100 MHz, CDC13) δ: 12,7, 14,0,
31.6, 39,1, 43,1, 54,9, 55,0, 62,8, 125,9, 126,2, 126,8,
127.8, 128,0, 128,9, 129,6, 129,7, 134,9, 135,0, 136,3, 138,2,141,9,143,3,171,0.
HCI soľ: teplota topenia 230 až 245 °C (AcOEt-éter-CH2C12);
Vmax (KBr) cm·' 3423, 2976, 1624, 1434, 1288; Analýza pre C30H34N20.1,0 HCI. 0,25 CH2C12.0,25 H2O: Vypočítané : C 72,55; H 7,25; N 5,59;
Nájdené: C 72,38; H 7,16; N 5,50.
Príklad 6
Príprava N,N-dietyl-4-(N-2,3-epoxypropyl-fenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamidu (zlúčenina 11)
Postup ako je opísané v príklade 4, pričom sa použila zlúčenina 6 a epibrómhydrín; (102 mg, 84 %).
δΗ (400 MHz, CDClj) 1,10 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 2,28 (m, IH), 2,39 (m, 4H), 2,45 (m, IH), 2,54 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,09 (m, IH), 3,26 (brs, 2H), 3,50 (brs, 2H), 7,10 (m, 4H), 7,15 (m, IH), 7,25 (m, 4H); δε.13 (100 MHz, CDClj) δ: 12,8, 14,1, 31,4, 39,1, 43,2, 44,9,
50,1, 55,5, 60,8, 126,0, 127,9, 129,7, 135,0, 135,3, 135,7,
141.8, 143,2, 171,1.
Príklad 7
Príprava Ν,Ν-diety 1-4-( 1 -cyklopropylmetylfenyl-piperidin-4-ylidén-metyl)benzamidu (zlúčenina 12)
Postup ako je opísané v príklade 4, pričom sa použila zlúčenina 6 a cyklopropylmetylbromid; (104 mg, 86 %). δΗ (400 MHz, CDClj) 0,20 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 1,04 (m, IH), 1,14 (brs, 3H), 1,24 (brs, 3H), 2,48 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,56 (brs, 4H), 2,80 (brs, 4H), 3,29 (brs, 2H), 3,53 (brs, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,27 (m, 4H); ôc.i3 (100 MHz, CDC13) δ: 4,18, 7,3, 12,8, 14,1, 30,3, 39,2,43,2, 54,3, 62,7,
126,2, 126,6, 128,0, 129,5, 129,6, 134,1, 135,3, 136,3,
141,5, 142,9, 171,0.
HCI soľ: rozklad > 100 °C (AcOEt - éter - CH2C12);
Vma> (KBr) cm’1 3027,2359,1620,1439, 958;
Analýza pre C27H34N20.1,0 HCI. 0,50 CH2C12.0,75 H2O:
Vypočítané : C 66,73; H 7,64; N 5,66;
Nájdené: C 66,60; H 7,45; N 5,78.
B) Syntetická schéma prípravy zlúčeniny z príkladu 8 Zlúčenina z príkladu 8 sa pripravila nasledujúcim postupom, ako je znázornené na schéme 2.
Schéma 2
Príklad 8
Príprava N,N-dietyl-4-(2-benzofurylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamidu (zlúčenina 15)
Postup ako je opísané v príklade 1, pričom sa použila zlúčenina 14; (135 mg, 88 %).
δΗ (400 MHz, CDClj) 1,20 (brs, 3H), 1,24 (brs, 3H), 2,36 (brs, 2H), 3,00 (brs, 4H), 3,15 (brs, 2H), 3,33 (brs, 2H), 3,56 (brs, 2H), 4,45 (brs, IH), 6,25 (s, IH), 7,24 (m, 4H), 7,41 (m, 4H); ôc.,3 (100 MHz, CDClj) δ: 12,9, 14,2, 29,6, 32,0, 32,4, 39,3, 43,4, 47,2, 107,4, 111,0, 120,7, 120,7, 122,7, 124,2, 126,0, 126,5, 128,2, 129,9, 136,1, 139,5,
140,5, 154,4,156,2,171,0.
HCI soľ: rozklad > 120 °C (AcOEt - éter - CH2C12); vTOX (KBr) cm’1 2977, 2801, 1586,1449, 1257.
C) Syntetická schéma prípravy zlúčenín z príkladov 9 a 10 Zlúčeniny z príkladov 9 a 10 sa pripravili nasledujúcim postupom podľa schémy 3.
(i) Príprava 4-(2-benzoftiroyl)-N-rerc-butoxykarbonylpiperidín (zlúčenina 13)
K roztoku 2,3-benzofuránu (295 mg, 2,5 mmol) v suchom THF (10 ml) sa pridal terc-butyllítium (1,5 ml, 1,7 M, 2,5 mmol) pri teplote -78 °C. Po 30 minútach sa po kvapkách pridal amid kyseliny N-terc-butoxykarbonyl-N-metyl-N-metoxylizonipekotínovej (544 mg, 2,0 mmol) v THF (2 ml). Reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a potom sa zriedila vodným roztokom NH4C1 a extrahovala s etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad MgSO4. Odstránenie rozpúšťadiel poskytlo surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne eluovaním s MeOH-CH2Cl2 (5 : 95), čím sa získal 4-(2-benzofuroyl)-N-/e/-c-butoxylkarbonyl-pipcridín (13) (456 mg, 69%).
ÓH (400 MHz, CDCI,) 1,46 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,37 (m, IH), 4,20 (brs, 2H), 7,29 (m, IH), 7,46 (m, IH), 7,53 (s, IH), 7,56 (m, IH), 7,69 (m, IH); Óc.b (100 MHz, CDClj) δ: 27,8, 28,3, 43,1, 44,4,
79.5, 112,3, 112,9,123,1, 123,8, 126,9, 128,2, 151,8, 154,5,
155.5, 192,8.
(ii) Príprava 4-(a-hydroxy-a-(4-/erc-butoxylkarbonylpiperidinyl)-2-benzofuryl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 14)
Postup ako je opísané v pre zlúčeninu 4, pričom sa použil 4-jód-N,N-dietylbenzamid; (425 mg, 61 %). Teplota topenia: 102 až 106 °C (CH2C12);
Vmax (KBr) cm·' 3362, 2970, 1690, 1617, 1425, 1288, 1160; δΗ (400 MHz, CDCI,) 1,06 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,46 (m, 1 IH), 1,42 (m, IH), 2,58 (brs, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,50 (brs, 2H), 4,05 (brs, 2H), 4,37 (s, IH), 6,70 (s, IH), 7,16 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = = 7,6 Hz, IH), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 6c.I3 (100 MHz, CDClj) δ: 12,6, 13,9, 25,5, 26,3,
28,2, 43,1, 44,9, 77,3, 79,0, 103,3, 110,9, 120,9, 122,5,
123.5, 125,6, 125,8, 127,9, 135,3, 144,0, 154,4, 154,5,
160.5, 170,9.
(i) Príprava 4-(4-fluórbenzoyl)-N-íerc-butoxykarbonylpiperidínu (zlúčenina 18)
Zmes 4-(4-fulórbenzoyl)piperidín hydrochloridu (zlúčenina 16) (2,44 g, 10,0 mmol), di-íerc-butyldikarbonátu (2,18 g, 10,0 mmol) aNa2CO3 (1,59 g, 15 mmol) v zmesi H2O-THF (50/5 ml) sa refluxovala počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa extrahovala s etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad MgSO4. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo 4-(4-fluórbenzoyl)-N-Zerc-butoxy-karbonylpiperidín (OB 701-31, 2,28 g, 74 %).
Teplota topenia: 80 až 83 °C (CH2C12); v™, (KBr) cm’1 2980, 2842,1680, 1587, 1416,1160; δΗ (400 MHz, CDClj) 1,44 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,34 (m, IH), 4,13 (brs, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,95 (m, 2H); 5C.I3 (100 MHz, CDClj) δ: 27,4, 28,4,
43,2, 43,4, 79,6, 115,8, 115,9, 130,8, 130,9, 132,2, 154,6,
164.4.166.9.200.4.
(ii) Príprava 4-(4-chlórbenzoyl)-N-terc-butoxykarbonylpiperidínu (zlúčenina 19)
Postup ako je opísané pre zlúčeninu 18, s použitím zlúčeniny 17 (1,23 g, 85 %).
Teplota topenia: 122 až 125 °C (CH2CI2); v™ (KBr) cm’1 2970,2842,1680,1582,1420,1200; δΗ (400 MHz, CDClj) 1,47 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,36 (m, IH), 4,18 (brs, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,88 (m, 2H); δσι3 (100 MHz, CDClj) δ: 28,3, 28,4,
43.2.43.4, 79,6, 129,0, (29,6, 134,1, 139,4, 154,6, 200,7.
(iii) Príprava 4-(a-hydroxy-a-(4-N-terc-butoxykarbonylpiperidinvl)-4-fluórbenzyl)-N,N-dictylbenzamidu (zlúčenina 20)
Postup ako je opísané pre zlúčeninu 4, s použitím zlúčeniny 18 a 4-jód-N,N-dietyl-benzamidu (454 mg, 47 %). Teplota topenia: 84 až 86 °C (CH2C12);
vmx (KBr) cm4 3421,2970, 1685, 1612, 1430,1288, 1165; δΗ (400 MHz, CDClj) 1,13 (brs, 3H), 1,23 (brs, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 2,48 (m, IH), 2,68 (brs, 2H), 3,26 (brs, 2H), 3,54 (brs, 2H), 3,57 (s, IH), 4,11 (brs, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,47 (d, J = = 8,0 Hz, 2H); ôc.13 (100 MHz, CDClj) δ: 12,9, 14,0, 26,2,
28,2, 39,1, 43,2, 43,6, 44,3, 78,1, 114,5, 114,7, 125,7,
126.1, 127,5, 127,6, 135,0 141,2, 146,9, 154,5, 160,0,
162,5, 170,9.
(iv) Príprava 4-(a-hydroxy-a-(4-N-/en?-butoxykarbonylpiperidinyl)-4-chlórbenzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 21)
Postup ako je opísané pre zlúčeninu 4, s použitím zlúčeniny 19 a 4-jód-N,N-dietyl-benzamidu (626 mg, 63 %). Teplota topenia: 100 až 105 °C (CH2C12);
vm„ (KBr) cm’1 3411, 2970, 1685, 1617, 1425, 1288, 1165, 1092;
δΗ (400 MHz, CDClj) 1,08 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 2,44 (m, IH), 2,63 (brs, 2H), 3,22 (brs, 2H), 3,49 (brs, 2H), 3,99 (s, IH), 4,05 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H); óc.13 (100 MHz, CDC13) δ: 12,5, 13,9, 25,9, 28,1, 39,0, 43,0, 44,1, 78,7, 125,6, 126,0, 127,2, 127,8, 131,9, 124,8,
144.1, 146,6, 154,3, 170,7.
Príklad 9
Príprava N,N-dietyl-4-(4-fluórfenylpiperidin-4-ylidén-metyljbenzamidu (zlúčenina 22)
Postup ako je opísané v príklade 1 (zlúčenina 6), s použitím zlúčeniny 20.
'H NMR (400 MHz, CDClj) 1,12 (3H, br m, CH3CH2-),
1,24 (3H, br m, CH3CH2-), 2,32 (4H, m, piperidín CH-), 2,54 (IH, br m, NH), 2,91 (4H, m, piperidín CH-), 3,27 (2H, br m, CH2N-), 3,52 (2H, br m, CH2N-), 7,00 (2H, m, ArH), 7,09 (2H, m, ArH), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH),
7.29 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Príklad 10
Príprava N,N-dietyl-4-(4-chlórfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)bcnzamidu (zlúčenina 23)
Postup ako je opísané v príklade 1 (zlúčenina 6), s použitím zlúčeniny 21.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 1,13 (3H, br m, CH3CH2-),
1,22 (3H, br m, CHjCHr), 2,02 (IH, m, piperidín CH-),
2.30 (4H, piperidín, CH), 2,90 (4H, m, piperidín CH-), 3,28 (2H, br m, CH2N-), 3,53 (2H, br m, CH2N-), 7,04 (2H, d, J = = 8,0 Hz, ArH), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
HCI soľ: teplota topenia 115 až 120 °C (H2O - CH2C12); IR (KBr) 3337, 2973, 1618, 1431, 1290, 1092 cm4; Analýza pre C23H27C1N2O . 1,0 HCI. 1,20 H2O: Vypočítané : C 62,64; H 6,954; N 6,35;
Nájdené: C 62,53; H 6,91; N 6,30.
D) Syntetická schéma prípravy zlúčeniny z príkladu 11
Príklad 11
Príprava N,N-dietyl-4-(fenyl-N-alylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamidu (zlúčenina 25)
4-(a-Hydroxy-a-(4-N-alylpiperidinyl)benzyl)-N,N-dietylbenzamid (zlúčenina 24), (81 mg) sa rozpustil v CH2CI2 (10 ml) a spracoval sa s tionylchloridom (2 ml) pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa refluxovala počas 2 hodín a potom sa zahustila. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (50 ml) a výsledný roztok sa premyl s NH4OH (1 N), vodným roztokom NH4C1 a soľankou, vysušil sa nad MgSO4. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo surový produkt, ktorý' sa prečistil na silikagélovej kolóne eluovaním so zmesou MeOH-CH2C12 (1 : 99 —> 5 : 95) čím sa získal (a-fenyl-a-(4-N',N'-dietylaminokarbonyl-fenyl))-4-metylén-N-alylpiperidín (zlúčenina 25, príklad 11).
δΗ (400 MHz, CDClj) 1,12 (brs, 3H), 1,21 (brs, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25 (brs, 2H), 3,53 (brs, 2H), 5,18 (m, 2H), 5,86 (m, IH), 7,12 (m, 4H), 7,20 (m, IH), 7,27 (m, 4H).
HCI soľ: teplota topenia 85 až 95 °C (AcOEt - CH2C12); v„lax (KBr) cm4 3491,2971,1624,1428, 1289,1096 ; Analýza pre C26H32N2O . HCI. 1,25 H2O . 0,25 CH2C12: Vypočítané: C 69,95; H 7,60; N 6,21; Nájdené: C 70,00; H 7,73; N 6,07.
Príklad 12
Príprava N,N-dietyl-4-(4-chlórfenyl-N-benzylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamidu (zlúčenina 26)
Postup ako je opísaný v príklade 4, s použitím zlúčeniny 23 (96 mg) a benzylbromidu (43 mg), čím sa získal N.N-dietyl-4-(4-chlórfenyl-N-benzylpiperidin-4-ylidénmetyl)-benzamid (110 mg, 93 %).
‘H NMR (400 MHz, CDC13) 1,13 (3H, br m, CH3CH2-),
1,23 (3H, br m, CH3CH2-), 2,37 (4H, m, piperidín CH-), 2,49 (4H, piperidín, CH), 3,28 (2H, br m, CH,CH>N-), 3,53 (4H, br m, PhCH2N- a CH3CH,N-), 7,04 (2H, d, J = = 8,0 Hz, ArH), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,29 (7H, m, ArH).
(CHOHCO2H)2 soľ: teplota topenia 100 až 110 °C (MeOH); IR (KBr) 3368, 2977, 1728, 1603,1433, 1290,1087 cm4; Analýza pre C34H39C1N2O7. 1,50 H2O:
Vypočítané: C 62,81; H 6,51; N 4,31; Nájdené: C 62,85; H 6,17; N 4,21.
Príklad 13
Príprava N,N-dietyl-4-[(N-3-metyl-2-butenyl)fenylpiperidin-4-ylidén-metyl)]-benzamidu (zlúčenina 27)
Postup ako je opísaný v príklade 4, s použitím 1-bróm-3-metyl-2-buténu ako alkylačného činidla.
IR (NaCl film) HCI soľ v = 3432, 2976, 1623,1434 cm’1; ’H NMR (zásada) (CDClj, TMS) 1,10 - 1,30 (6H, br, OCNCH.CHj), 1,64 (3H, s, CC H,), 2,73 (3H, s, =CCHj-), 2,40 (4H, m, NCH2CH2), 2,52 (4H, m, CCH2), 3,0 (2H, d, J = 7,6 Hz, NCH2CH=C), 3,20 - 3,60 (4H, br, OCNCHjCHj), 5,28 (IH, m, NCH2CH=C), 7,16 - 7,45 (9H, m, Ar) ppm.
Analýza pre C28H36N2O .1,18 HCI: Vypočítané: C 69,74; H 7,90; N 5,81; Nájdené: C 69,71; H 7,48; N 5,58.
Príklad 14
Príprava Ν,Ν-dielyl-4-[( 1 -cyklohexylpiperidin-4-ylidén)fenylmetyl]benzamidu (zlúčenina 28)
Na zmes zlúčeniny 6 (100 mg, 0,29 mmol), cyklohexanónu (36 ml, 0,35 mmol) a Ti(OPr-i)4 (0,17 ml, 0,58 mmol) sa pôsobilo ultrazvukom počas jednej hodiny a potom sa zmes miešala cez noc pod atmosférou dusíka. Zmes sa zriedila etanolom (5 ml) a pridalo sa NaBH4 (33 mg, 87 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas 12 hodín pri laboratórnej teplote. Pridal sa 2 N NH3 . H2O na zriedenie reakčnej zmesi a zmes sa prefiltrovala cez celit. Filtrát sa niekoľkokrát extrahoval etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli vodou a soľankou, vysušili nad Na2SO4. Zahustením vo vákuu a prečistením pomocou MPLC (0 : 100 až 100 : 0, EtOAc:heptán, eluovanie na silikagéli 60) sa získala zlúčenina uvedená v názve (24 mg, 20 %). Teplota topenia (HCI soľ): 105 až 109 °C IR (HCI soľ) v = 3394 (NH), 1620 (CONEt2) cm1;
‘H NMR (voľný amín, 400 MHz, CDC13) 1,00 - 1,25 (17H, m, NCHCH2CH,CH,CH2CH,, 2 x CHj a CH(CH)C=C), 1,60 (IH, m, CH(CH)C=C),” 1,75 (IH, m, CH(CH)C=C), 1,80 (IH, m, CH[CH)C=C), 2,30 (3H, m, NCHj aNCH), 2,60 (2H,m, NCHJ, 3,20 (2H, bs, CHjCHJ, 3,50 (2H, bs, NCH,CH,). 7,00 - 7,30 (9H, m, Ar).
13C NMR (voľný amín, 100 MHz, CDClj) δ: 12,7, 14,1,
25.9, 28,7, 32,0, 39,1, 43,2, 50,7, 50,8, 63,6, 126,0, 126,3,
127.9, 129,7, 129,8, 134,7, 134,9, 136,9, 142,0, 143,4,
171,2.
Elementárna analýza pre: C29H40N2OC12: Vypočítané: C 69,17; H 8,01; N 5,56;
Nájdené: C 69,17; H 7,82; N 5,18.
Príklad 15
Príprava N,N-dietyl-4-[(N-butyl)fenylpiperidin-4-ylidénmctyl]benzamidu (zlúčenina 29)
Postup opísaný v príklade 4, s použitím 1-jódbutánu ako alkylačného činidla.
IR (NaCl film): (HCI soľ) v = 3430, 2967, 2499, 1622, 1433 cm’1;
’H NMR (CDClj, TMS) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH2CH3), 1,10-1,26 (6H, br, OCNCH,CHJ. 1,32 (2H, m, CHjCHJ, l, 53 (2H, m, CH2CH2CH2). 2,42 (6H, m, NCH,), 2,55 (4H, m, CCHJ, 3,20 - 3,60 (4H, br, OCNCH2CHJ, 7,10-7,31 (9H, m, Ar) ppm.
Elementárna analýza pre: C27H36N2O. HCI . 0,4 CH2C12. .0,4 H2O:
Vypočítané : C 68,24; H 8,07; N 5,81;
Nájdené: C 69,24; H 8,12; N 5,89.
Príklad 16
Príprava N,N-dietyl-4-[(N-4-metoxybenzyl)fenylpiperidin-4-ylidénmetyl]benzamidu (zlúčenina 30)
Postup opísaný v príklade 4, s použitím zlúčeniny 6 (174 mg) a 4-metoxybenzylchloridu (78 mg) poskytlo N,Ndietyl-4-[(N-4-metoxybenzyl)fenylpiperidin-4-ylidénmetyljbenzamid (160 mg, 68 %).
’H NMR (CDClj, TMS) δ: 1,11 (3H, br, CH3CH2N), 1,20 (3H, br, CH3CH2N), 2,38 (4H, m, CCltyC), 2,46 (4H, m, NCHJ. 3,26 (2H, m, NCHJ, 3,47 (2H, s, CH2N), 3,49 (2H, br, CH3CH2N), 3,77 (3H, s, OCHj), 6,83 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,05 - 7,30 (1 IH, m, ArH).
HCI soľ: teplota topenia 100 až 110 °C (CH2C1J;
IR(KBr) 3425, 2974,1618, 1515,1434,1255 cm’1;
Elementárna analýza pre: C3]H36N2O2. 1,0 HCI . 0,35 CH2C12:
Vypočítané: C 70,41; H 7,11; N 5,24;
Nájdené: C 70,46; H 7,10; N 5,21.
Príklad 17
Príprava N,N-dietyl-4-[(N-2,4-dichlórbenzyl)fenylpiperidin-4-ylidénmetyl]benzamidu (zlúčenina 31)
Postup opísaný v príklade 4, s použitím zlúčeniny 6 (174 mg) a a,2,4-trichlórtoluénu (98 mg) poskytol N,N-dietyl-4-[(N-2,4-dichlórbenzyl)fenylpiperidin-4-ylidén-metyljbenzamid (206 mg, 81 %).
‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,12 (3H, br, CH3CH2N-), l, 21 (3H, br, CH3CH2N-), 2,39 (4H, m, CCH2C), 2,52 (4H, m, NCH,-). 3,28 (2H, m, NCH2), 3,53 (2H, br, CH3CH2N), 3,57 (2H, m, NCH2-), 7,05 - 7,48 (12H, m, ArH).
HCI soľ: teplota topenia 95 až 110 °C (CH2C12);
IR(KBr) 3408, 2976,1620, 1472,1436,1288,1101 cm’1: Elementárna analýza pre: C30H32N2OC12. 1,0 HCI . 0,30 CH2C12:
Vypočítané : C 63,91; H 5,95; N 4,92 %;
Nájdené: C 63,81; H 6,03; N 4,84%.
Príklad 18
Príprava N,N-dietyl-4-[(l-metylpiperidin-4-ylidén)-fenylmetyljbenzamidu (zlúčenina 32)
N,N-Dietyl-4-[(piperidin-4-ylidén)-fenylmetyl]benzamid (0,34 g, 1,0 mmol) sa rozpustil v acetonitrile (5 ml). Za miešania sa pri teplote 25 °C pridal uhličitan draselný (0,14 g, 1,0 mmol) ametyljodid (63 μΐ, 1,0 mmol). Po 30 minútach sa reakčná zmes odparila a naniesla na silikagél na prečistenie pomocou chromatografie, pričom sa použilo 0 až 10 % MeOH (10 % NH4OH) v CH2C12, čím sa získalo 48 mg konečného produktu (28 % konvertovanej východiskovej látky), ktorý sa konvertoval na hydrochloridovú soľ spracovaním s HCI v éteri.
Teplota topenia: 110 °C (rozklad);
ÍR (KBr) 2361, 1695,1487, 1289 cm1;
‘H NMR (amín, CDC13) δ: 1,1 (m, 6H, amid-Me), 2,40 (s, 3H, MeN), 2,49, 2,60 (2m, 8H, piperazín-H), 3,40 (m, 4H, amid-CH2). 7,08 - 7,34 (m, 9H, Ar-H).
Elementárna analýza pre: C24H30N2O. 0,1 H2O . 1,3 HCI: Vypočítané : C 60,39; H 7,03; N 5,87 %;
Nájdené: C 60,43; H 6,84; N 5,45 %.
Príklad 19
Príprava N,N-dietyl-4-[(N-íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-8-chinolinylhydroxymetyl]benzamidu (zlúčenina 33)
K roztoku 4-jód-N,N-dietylbenzamidu (1,52 g, 5,0 mmol) a 8-brómchinolínu (1,0 g) v suchom THF (30 ml) sa pri teplote-78 °C pridalo butyllítium (7,0 ml, 2,5 M, 17,5 mmol). Po 10 minútach sa po kvapkách pridal etylester kyseliny N-terc-butoxykarbonylizonipekotínovej (2) (0,77 g, 3,0 mmol) v THF (5 ml). Reakčná zmes sa nechala zahriať na °C a potom sa zriedila vodným roztokom NH4C1 a extrahovala sa etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou a vysušili nad MgSO4. Odstránenie rozpúšťadiel poskytlo surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne eluovaním so zmesou MeOH-CH2Cl2 na MTL 0599 (145 mg, 9 %).
Teplota topenia: 100 až 105 °C;
IR(NaCl) 2971,1686, 1625,1426, 1167 cm’1; Elementárna analýza pre: C31HMN3O4. 0,2 H2O: Vypočítané : C 71,43; H 7,62 %;
Nájdené: C 71,50; H 7,75 %.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,07 (3H, br, CH3CH2N-),
1,19 (3H, br, CH3CH2N-), 1,24 (IH, m, piperidín CH-), l, 43 (9H, s, CH3C), 1,65 (IH, m, piperidín CH-), 1,89 (211, m, piperidín CH-), 2,25 (IH, m, piperidín CH-), 2,64 (IH, br, piperidín CH-), 2,78 (IH, br, piperidín CH-), 3,22 (2H, br, CHjCH2N-). 3,49 (2H, br, CH3CH2N-), 4,16 (2H, br, piperidín CH-), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,35 (IH, dd, J = 8,0, 4,4 Hz, ArH), 7,55 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,58 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,71 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,80 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 8,14 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 8,69 (1 H, m ArH), 9,80 (IH, s, OH).
Príklad 20
Príprava N,N-dietyl-4-(8-chinolinylpiperidin-4-ylidén-metyl)-benzamidu (zlúčenina 34)
Zmes zlúčeniny z príkladu 19 (45 mg), kyseliny trifluóroctovej (1,0 ml) a kyseliny tri-fluórmetansulfónovej (1 ml) sa refluxovala počas 8 hodín, potom sa zahustila. Zvyšok sa rozpustil v AcOEt (50 ml). Výsledný roztok sa premyl s 1 N roztokom NaOH, vodným roztokom NH4C1 a soľankou a vysušil sa nad Na2SO4. Odstránenie rozpúšťadiel poskytlo surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne eluovaním so zmesou NH4OH (1 N)-MeOH-CH2Cl2 (2,5 : 17,5 : 80), čím sa získal N,N-dietyl-4-(8-chinolinylpiperidin-4-ylidén-metyl]-benzamid (29 mg, 84 %).
Ή NMR (400 MHz, CDClj) δ: 1,07 (3H, br m, CH3CH2-), l, 20 (3H, br m, CHjCH-), 2,00 (2H, m, piperidín CH-), 2,46 (IH, s, NH), 2,52 (2H, m, piperidín CH-), 2,75 (IH, m, piperidín CH-), 2,92 (2H, m, piperidín CH-), 3,05 (IH, m, piperidín CH-), 3,22 (2H, m, CH2N-), 3,49 (2H, m, CífyN-). 7,23 (2H, m, ArH), 7,32 (2H, m, ArH), 7,36 (IH, m, ArH), 7,49 (2H, m, ArH), 7,72 (IH, dd, J = 6,4, 3,2 Hz, ArH), 8,11 (IH, dd, J = 8,4, 1,6 Hz, ArH), 8,91 (IH, dd, J = 4,0,1,6 Hz, ArH).
HCI soľ: teplota topenia > 170 °C;
IR (KBr) 3410, 2973, 1614,1551,1436, 1284 cm'1;
Elementárna analýza pre: C2SH29N3O. 0,50 CH2C12 . 0,75 H2O:
Vypočítané : C 60,23; H 6,39 %; Nájdené: C 60,27; H 6,42 %.
Príklad 21
Príprava N,N-dietyl-4-[(N-rm,-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-3-metoxyfenyl-hydroxymetyl]-benzamidu (zlúčenina 35)
Postup ako v príklade 19, s použitím 3-brómanizolu, poskytol zlúčeninu uvedenú v názve (226 mg, 23 %), Teplota topenia 95 - 103 °C;
IR (NaCl) 3422,2973, 1684,1614,1429, 1289 cm1; Elementárna analýza pre: C29H4oN205. 0,60 H2O: Vypočítané: C 68,64; H 8,18 , N 5,52 %;
Nájdené: C 68,66; H 7,98, N 5,64 %.
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,07 (3H, br, CHjCHjN-),
1,19 (3H, br, CH3CH2N-), 1,31 (4H, m, piperidín CH-), 1,41 (9H, s, CH3C), 2,46 (IH, m, piperidín CH-), 2,64 (2H, br, piperidín CH-), 3,22 (2H, br, CH3CH2N-), 3,49 (2H, br, CH3CH2N-), 3,65 (IH, s, OH), 3,72 (3H, s, OCH3). 4,06 (2H, br, piperidín CH), 6,69 (IH, m, ArH), 7,01 (IH, d, J = = 7,6 Hz, ArH), 7,08 (IH, s, ArH), 7,17 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,48 (2H, d, J = = 8,0 Hz, ArH).
Príklad 22
Príprava N,N-dietyl-4-(3-metoxyfenylpiperidin-4-ylidén-metyljbenzamidu (zlúčenina 36)
Postup ako je opísaný v príklade 1, s použitím zlúčeniny z príkladu 21 (100 mg), poskytol N,N-dietyl-4-(3-metoxyfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (75 mg, 98 %).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,12 (3H, br, CH3CH2N-),
1,23 (3H, br, CH3CH2N-), 2,34 (4H, m, piperidín CH-), 2,91 (4H, br, piperidín CH), 3,17 (IH, s, NH), 3,27 (2H, br, CH3CH2N-), 3,52 (2H, br, CH3CH2N-), 3,76 (3H, s, OCH3), 6,64 (IH, s, ArH), 6,70 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH). 6,76 (IH, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,22 (IH, m, ArH), 7,29 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH). HCI soľ: teplota topenia > 90 “C (rozklad);
IR (NaCl) 2970, 1621,1430, 1287 cm’1
Elementárna analýza pre: C24H30N2O2. 1,70 H2O: Vypočítané : C 64,69 H 7,78 , N 6,29 % Nájdené: C 64,82 H 7,60, N 6,08 %.
Príklad 23
Príprava N,N-dietyl-4-((N-benzyl)-3-metoxyfenylpiperidin-4-ylidén-metylbenzamidu (zlúčenina 37)
Postup ako je opísaný v príklade 4, s použitím zlúčeniny z príkladu 22 (38 mg), poskytol N,N-dietyl-4-((N-benzyl)-3-metoxyfenylpiperidin-4-ylidén-metylbenzamid (46 mg, 98 %).
'H NMR (400 MHz, CDC13): 1,12 (3H, br, CH3CH2N-),
1,25 (3H, br, CH3CH2N-), 2,38 (4H, m, piperidín CH-), 2,48 (4H, br, piperidín CH), 3,27 (2H, br, CH3CH2N-), 3,52 (2H, s, Ph CH2N-), 3,53 (2H, br, CH3CH2N-), 3,75 (3H, s, OCH3), 6,65 (IH, s, ArH), 6,69 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH). 6,74 (IH, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,13-7,32 (8H, m, ArH).
HCI soľ: teplota topenia 100 -110 °C; CH2C12;
IR; NaCl 3421, 2972,1619,1430,1287 cm'1;
Elementárna analýza pre: C31H3ÉN2O-.HCI. 1,40 CH2C12: Vypočítané :C 69,96; H 7,07, N 5,20 august;
Nájdené: C 69,94 H 7,06 N 5,15 august
Príklad 24
Príprava N,N-dietyl-4-N-rerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl-3-fluórfenylhydroxymetylbenzamidu
Postup ako je opísaný v príklade 19, s použitím 3-brómfluórbenzénu, poskytol zlúčeninu uvedenú v názve; 257 mg, 27 august.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,03 (3H, br, CH3CH2N-), 1,15 (3H, br, CH,CH2N-), 1,19-1,29 (4H, m, piperidín CH-),
1,35 (9H, s, CHjC), 2,39 (IH, m piperidín, CH-), 2,59 (2H, br, piperidín CH-), 3,17 (2H, br, CH3CH2N-), 3,28 (IH, s,
OH), 3,45 (2H, br, CH3CH2N-), 4,02 (2H, br, piperidín CH-), 6,80 (IH, m, ArH), 7,15 (3H, m, ArH), 7,18 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Príklad 25
Príprava N,N-dietyl-4-(3 -fluórfeny lpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamidu (zlúčenina 39)
Postup ako je opísaný v príklade 20, s použitím zlúčeniny z príkladu 24 (165 mg), poskytol N,N-dietyl-4-(3-fluórfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (108 mg, 87 %).
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 1,08 (3H, br, CH3CH2N-),
1,19 (3H, br, CH3CH2N-), 2,09 (IH, s, NH), 2,25 (4H, br, piperidín CH-), 2,84 (4H, br, piperidín CH-), 3,23 (2H, br, CH3CH2N-), 3,47 (2H, br, CH3CH2N-), 6,74 (IH, m, ArH), 6,86 (2H, m, ArH), 7,06 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH). 7,18 (IH, m, ArH), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
HC1 soľ: teplota topenia 70 °C (rozklad)
IR (Nad) 2978, 1605, 1478, 1432, 1290 cm’1
Elementárna analýza pre: C23H27N2OF . HC1.0,25 CH2C12. . 1,50 H2O:
Vypočítané : C 61,89 H 7,04 , N 6,21 % Nájdené: C 61,97 H 6,95, N 6,22 %.
E) Syntetická schéma prípravy zlúčeniny z príkladu 26 Zlúčenina z príkladu 26 sa pripravila nasledujúcim postupom znázorneným na schéme 5.
Schéma 5
(ii) Príprava 4'-jódacetanilidu (zlúčenina 40)
K roztoku 4-jódanilínu (15 g, 69 mmol) v suchom CH2CH2 (100 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal anhydrid kyseliny octovej (14,09 g, 138 mmol) a reakčná zmes sa potom miešala počas 2 hodín. Šedá zrazenina vytvorená počas reakcie sa odfiltrovala, premyla éterom a odobrala, materský roztok sa zahustil do sucha a pridal sa AcOEt, výsledná zrazenina sa odfiltrovala, premyla éterom a spojila s predchádzajúcou pevnou látkou, čím sa získal požadovaný produkt (15,95 g, 88,7 %).
'H NMR (CDClj) δ: 2,19 (3H, s, COCHj), 7,2 (IH, s, br, -NH), 7,23 (2H, m, Ar), 7,61 (2H, m, Ar).
(ii) Príprava 4-(4-acetamidobenzoyl)-N-Zerc-butoxykarbonylpiperidín (zlúčenina 41)
K roztoku 4'-jódacetanilidu (11,7 g, 45 mmol) v suchom THF (200 ml) sa pri teplote 0°C pridal NaH (1,62 g, 67,5 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas 30 minút, pričom sa teplota reakčnej zmesi nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu a potom sa pri teplote -75 °C pomaly pridal n-BuLi (1,6 M vheptáne, 54 mmol). Zmes sa miešala počas 15 minút, potom sa po kvapkách pomocou striekačky pridal amid kyseliny N-terc-butoxykarbonyl-N'-metyl-N'-metoxyizonipekotínovej (6,15 g, 30 mmol) v THF (10 ml). Reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a potom sa zriedila s vodným roztokom NH4C1 a extrahovala sa etylacetátom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom NH4C1, soľankou, vysušila nad MgSO4 a zahustila, čím sa získal surový produkt, ktorý sa ďalej prečistil chromatografiou na silikagélovej kolóne s použitím MeOH-CH2Cl2 (0 : 100 ml « 5 : 95), pričom sa získal požadovaný produkt (9,02 g, 87 %).
’H NMR (CDC13) δ: 1,47 (9H, s, (CH3)3), 1,6-1,8 (4H, m, piperidín), 2,21 (3H, s, COCH3), 2,9 (2H, m, piperidín), 3,37 (IH, m, COCH-), 4,15 (2H, m, piperidín), 7,64 (2H, m, Ar), 7,86 (IH,s, br, -CONH), 7,91 (2H, m, Ar).
(iii) Príprava 4-(a-hydroxy-a-(4-N-Zerc-butoxykarbonylpiperidinyl)-3-fluórbenzyl)acetanilid (zlúčenina 42)
Postup ako je opísaný pre prípravu zlúčeniny 4, ale nahradením 1-brómnaftalénu 3-fluór-l-jódbenzénom, pričom sa získa zlúčeniny uvedená v názve (93 %).
’H NMR (DMSO-D6) δ: 1,2 - 1,3 (4H, m, piperidín), 1,37 (9H, s, (CH3)3), 2,0 (3H, s, COCH3), 2,65 (3H, br, piperidín), 3,95 (2H, m, piperidín), 6,98 (IH, m, Ar), 7,21 - 7,50 (7H, m, Ar), 9,85 (IH, s, CO-NH).
(iv) Príprava N-metyl-4-(a-hydroxy-a-(4-N-rerc-butoxykarbonylpiperidinyl)-3-fluórbenzyl)acetanilidu (zlúčenina 43)
Ku 2 M vodnému roztoku NaOH (10 ml) sa pridal hydrogensíran tetrabutylamónia (1,35 g, 3,97 mmol) a následne sa pridal 4-(a-hydroxy-a-(4-N-rerc-butoxykarbonyl-piperidinyl)-3-fluórbenzyl)acetanilid (825 mg, 1,86 mmol) a mctyljodid (769 mg, 5,4 mmol) v 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa potom refluxovala počas jednej hodiny a ďalej sa ochladila na laboratórnu teplotu. Dichlórmetánová vrstva sa odobrala a odparila na objem -s-1 ml. Pridal sa etylacetát a zrazenina sa odfiltrovala. Organická fáza sa premyla soľankou a vysušila nad MgSO4 a zahustila, čím sa získala pevná látka, ktorá sa ďalej prečistila pomocou MPLC s použitím MeOH-CH2Cl2 (5 : 95), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (770 mg, 93 %).
'H NMR (DMSO-D6) δ: 1,2 - 1,5 (4H, m, piperidín), 1,42 (9H, s, (CH3)j), 1,83 (3H, s, COCH3), 2,52 (IH, m, -CH-C-OH), 2,7 (2H, m, piperidín), 2,86 (IH, s, br, .OH), 3,21 (3H, s, NCH3), 4,15 (2H, s, br, piperidín), 6,90 (IH, m, Ar), 7,12-7,60 (7H, m, Ar).
Príklad 26
Príprava N-metyl-4-(3-fluórfenyl-piperidinyl-4-ylidénmetyl-acetanilidu (zlúčenina 44)
K roztoku N-metyl-4-(a-hydroxy-a-(4-N-rerc-butoxykarbonylpiperidinyl)-3-fluórbenzyl)acetanilidu (300 mg, 0,657 mmol) v suchom dichlórmetáne (5 ml) sa pri laboratórnej teplote pridala kyselina trifluóroctová (5,0 ml). Reakčná zmes sa refluxovala počas 4 hodín a potom sa zahustila. Zvyšok sa rozpustil v AcOEt (50 ml). Výsledný roztok sa premyl s 2 N NaOH vodným roztokom NH4C1 a soľankou a vysušil sa nad MgSO4. Odstránením rozpúšťadla sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil pomocou MPLC eluovaním s MeOH-CH2Cl2-NH4OH (5 : 95 : 1), pričom sa získal čistý produkt (176 mg, 79 %). Teplota topenia: 235 až 237 °C (rozklad).
IR (NaCl film): (HCI soľ) v(max) = 2961, 2722, 2480, 1658,1608, 1580,1507, 1429,1381 cm’1.
'H NMR (CDClj) δ: 1,89 (3H, s, COCHj), 1,95 (IH, -NH),
2,32 (4H, m, piperazín), 1,92 (4H, m, piperazín), 3,26 (3H, s, N-CHj), 6,81-7,28 (8H„ m, Ar).
13C NMR (CDClj) δ: 22,4, 33,2, 33,3, 37,0, 48,3, 113,3 (m, C-F), 116,5 (m, C-F), 125,4, 126,6, 129,5, 129,6, 130,9,
133,7,137,7,141,2, 124,8, 144,2, 161,3, 163,8, 170,4. Elementárna analýza pre: C2|H23N2FO . HCI: Vypočítané : C 67,28; H 6,45; N 7,47 %;
Nájdené: C 66,88; H 6,44, N 7,16 %.
F) Syntetická schéma prípravy zlúčeniny z príkladu 27 Zlúčenina z príkladu 27 sa pripravila nasledujúcim spôsobom ako je znázornené na uvedenej schéme 6.
Schéma 6
(45) QOC (46)
(54)
Príklad 27 (i) Príprava N-íerc-butoxykarbonyl-4-piperidónu (zlúčenina 46)
Zmes zlúčeniny 45 (50 g, 0,325 mol) a di-Zerc-butyldikarbonátu (71 g, 0,325 mol) v 300 ml dichlórmetánu sa miešala pri teplote 0 °C, pričom sa po kvapkách pridával trietylamin (133 g, 1,32 mol). Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a miešala sa počas 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový produkt sa rozdelil medzi vodu (400 ml) a dietyléter (400 ml). Vodná fáza sa premyla ďalším podielom dietyléteru (400 ml). Spojené éterové fázy sa premyli vodou (400 ml) a soľankou (400 ml) a vysušili nad MgSO4. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu 46 vo forme bledožltej pevnej látky (55,3 g, 85 %).
δΗ (400 MHz, CDClj): 1,50 (s, 9H), 2,45 (t, 4H, J = 6,1 Hz), 3,72 (t, 4H, J = 6,1 Hz).
(ii) Príprava íerc-butylestcru kyseliny 4-(4-metoxykarbonyl-benzilidín)piperidín-l -karboxylovej (zlúčenina 49)
Metylester kyseliny 4-(brómmetyl)benzoovej (zlúčenina 47) (11,2 g, 49 mmol) sa rozpustil v 25 ml trimetylfosfitu a refluxoval sa pod dusíkom počas 5 hodín. Nadbytok trimetylfosfitu sa odstránil spoločnou destiláciou s toluénom, čím sa získal surový metylester kyseliny 4-(dimetoxyfosforylmetyljbenzoovej (zlúčenina 48).
δΗ (400 MHz, CDClj): 3,20 (d, 2H, J = 22 Hz), 3,68 (d, 3H,
10.8 Hz), 3,78 (d, 3H, 11,2 Hz), 3,91 (s, 3H), 7,38 (m, 2H), 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz).
Surový produkt (zlúčenina 48) sa rozpustil v suchom THF (200 ml) pod N2 a ochladil sa na teplotu -78 °C. Po kvapkách sa pridal diizopropylamid lítny (32,7 ml, 1,5 M v hexánoch, 49 mmol). Roztok sa nechal zahriať na laboratórnu teplotu. Ku reakčnej zmesi sa po kvapkách pridal roztok zlúčeniny 46 (9,76 g, 49 mmol v 100 ml suchého THF) a zmes sa miešala pod N2 počas 12 hodín. K reakčnej zmesi sa pridala voda (300 ml) a etylacetát (300 ml) a zmes sa extrahovala. Vodná fáza sa premyla etylacetátom (2 x x 300 ml). Spojené etylacetátové fázy sa vysušili nad MgSO4 a odparili, pričom sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli (0 až 33 % etylacetát v hexánoch), čim poskytol zlúčeninu 49 vo forme bielej pevnej látky (5,64 g, 35 %).
δΗ (400 MHz, CDClj): 1,44 (s, IH), 2,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,33 (s, IH), 7,20 (d, J = = 6,7 Hz, 2H (7,94 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
5c.13 (400 MHz, CDClj): 28,3, 29,2, 36,19, 51,9, 123,7,
127.8 128,7,129,4, 140,5,142,1, 154,6,166,8 ppm.
v,mx (NaCl) cm·' 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276.
Elementárna analýza pre: C19H25NO4: Vypočítané : C 68,86; H 7,60; N 4,23 %; Nájdené: C 69,1; H 7,69, N 4,25 %.
(iii) Príprava íerc-butylesteru kyseliny 4-bróm-4-[bróm-(4-metoxykarbonylfenyl)-metyl]-piperidín-1 -karboxylovej (zlúčenina 50)
K roztoku zlúčeniny 49 (5,2 g, 16 mmol) v suchom dichlórmetáne (200 ml) sa pridal K2CO3 (1,0 g). Potom sa po kvapkách pridal roztok brómu (2,9 g, 18 mmol v 30 ml DCM) a zmes sa miešala počas 1,5 hodín pri laboratórnej teplote. K2CO3 sa odstránilo filtráciou a rozpúšťadlo sa odparilo do sucha. Surový produkt sa rozpustil v etylacetáte (200 ml) a premyl vodou (200 ml), 0,5 M HCI (200 ml) a soľankou (200 ml) a vysušil nad MgSO4.Rozpúšťadlo sa odparilo, pričom sa získal surový produkt, ktorý sa rekryš(53) talizoval z metanolu, čim sa získala zlúčenina 50 vo forme bielej pevnej látky (6,07 g, 78 %).
δΗ (400 MHz, CDClj): 1,28 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,1 (m, 4H), 3,08 (br, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,08 (br, 4H), 5,14 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
ôc.13 (400 MHz, CDClj): 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9,129,0, 130,3 141,9, 154,4, 166,3 ppm.
vm„ (NaCl) cm'1 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243.
Elementárna analýza pre: C|9H25Br2NO4: Vypočítané : C 46,6; H 5,13; N 2,85 %; Nájdené: C 46,64; H 5,16, N 2,89 %.
(iv) Príprava Zerc-butylesteru kyseliny 4-[bróm-(4-karboxyfenyl)metylén]-piperidín-1 -karboxylovej (zlúčenina
51)
K roztoku zlúčeniny 50 (5,4 g, 11 mmol) v metanole (300 ml) sa pri teplote 40 °C pridal 2,0 M NaOH (100 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 3 hodín pri teplote 40 °C. Surová soľ sa izolovala filtráciou. Pevná látka sa nechala cez noc vysušiť vo vákuu. Suchá soľ sa rozpustila v 40 % acetonitril/voda a pH sa adjustovalo na hodnotu 2 s použitím koncentrovanej HCl. Požadovaný produkt (7) (3,8 g, 87 %) sa izoloval vo forme bieleho prášku.
δΗ (400 MHz, CDClj): 1,45 (s, 9H), 2,22 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H),
7,35 (dd, J = 6,7 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
5c.13 (400 MHz, CDClj): 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2,137,7 145,2, 154,6, 170,3.
Elementárna analýza pre: ClsH22BrNO4: Vypočítané : C 54,56; H 5,60; N 3,53 %; Nájdené: C 54,66; H 5,68, N 3,59 %.
(v) Príprava íere-butylesteru kyseliny 4-[bróm-(4-dietylkarbamoylfenyl)metylén]-piperidín-1 -karboxylovej (zlúčenina 52)
K roztoku zlúčeniny 51 (1,0 g, 2,5 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ,1) sa pri teplote -20 °C pridal izobutylchlórformiát (450 mg, 3,3 mmol). Po 20 minútach sa pri teplote -20 °C pridal dietylamín (4 ml) a reakčná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Po 1,5 hodine sa rozpúšťadlo odparilo a reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Etylacetát sa premyl vodou a soľankou a vysušil nad MgSO4 a odstránil odparením. Surový produkt sa prečistil chromatografiou na silikagéli (0 až 60 % etylacetátu v heptánoch), čím sa získal produkt (zlúčenina
52) vo forme bielych ihličiek(800 mg, 73 %).
δΗ (400 MHz, CDClj): 1,13 (br, 3H), 1,22 (br, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J - 7,9 Hz, 2H).
ôc-u (400 MHz, CDClj): 12,71, 14,13, 28,3, 31,5, 34,2, 39,1, 43,2, 79,7, 115,9, 126,3, 129,3, 136,8, 137,1 140,6, 154,6, 170,5.
Elementárna analýza pre: C22H31BrN20j: Vypočítané : C 58,3; H 6,92; N 6,21 %; Nájdené: C 58,62; H 6,89, N 6,21 %.
Príklad 27
Príprava N,N-dietyl-4-[piperidin-4-ylidén-(3-trifluórmetylfenyl)metyl]benzamid (zlúčenina 54, Ar = 3-trifuórmetylfenyl) (všeobecný postup)
Suzukiho kopulácia zlúčeniny 52 s rozličnými kyselinami boritými a následná deprotekcia sa uskutočnili para lelne v malom rozsahu. Reakcie a extrakcie kvapalina-kvapalina sa uskutočnili v 25 x 150 mm kultivačných skúmavkách. Protokol typickej reakcie je uvedený.
K roztoku zlúčeniny 50 (25 mg, 57 pmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (5 mg, 4,3 pmol) v xylénoch (odplynené, 0,5 ml) sa pridala kyselina 3-trifluórfenylboritá (28,5 mg, 150 pmol) v etanole (odplynené, 0,5 ml) a následne 150 pl 2 m Na2CO3 (vodný) (300 pmol). V reakcii sa pokračovalo pri teplote 80 °C počas 1,5 hodín pod Ar. Reakčná zmes sa zriedila vodou (1 ml) a dietyléterom (1 ml) a intenzívne sa premiešala vírením. Organická fáza sa izolovala a odparila, čím sa získal surový· produkt (zlúčenina 9, Ar = 3-trifluónnetylfenyl).
Boe skupiny sa odstránili spracovaním surového produktu s 1 ml TFA. Po 30 minútach pri laboratórnej teplote sa TFA odparilo, čim sa získala surová soľ TFA. Soľ sa neutralizovala s 1 M NH4OH (1,0 M) a extrahovala do dietyléteru (2 x 1 ml). Eterová fáza sa okyslila s 4,0 M HCl v dioxáne (200 ml) a HCl soľ sa extrahovala do vody (2 x 1 ml). Vodný roztok soli sa premyl dietyléterom (2 x 1 ml) a lyofilizoval, čím sa získal produkt (zlúčenina 54, Ar = 3-trifluórmetylfenyl) vo forme bieleho prášku (10 mg, 39 %).
‘H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H),
2,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,88 - 2,91 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 7,10 - 7,47 (m, *H).
Elementárna analýza pre: C24H28N2OFjCl x 1,80 H2O: Vypočítané : C 59,39; H 6,56; N 5,77 %; Nájdené: C 59,39; H 5,90; N 5,77 %.
Príklady 28 až 52
Podobným postupom ako je uvedené pre zlúčeninu 54 z príkladu 27, ale nahradením kyseliny 3-trifiuórmetylfenylboritej príslušnou kyselinou boritou sa pripravili tiež nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 28
N,N-Dietyl-4-(3-nitrofenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 55)
Použila sa kyselina 3-nitrofenylboritá
’H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,11 (br, 3H), 1,21 (br, 3H),
2,27 - 2,34 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,26 (br, 2H),
7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,40 - 7,50 (m, 2H), 7,95 - 8,08 (m, 2H).
Príklad 29 N,N-Dietyl-4-(4-toluylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 56)
Použila sa kyselina p-toluylboritá
'H NMR (CDC13) (zásada) δ: 1,10 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 - 2,31 (m, 4H), 2,86 - 2,88 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,49 (br, 2H), 6,95 - 7,28 (m, 8H).
Príklad 30 N,N-Dietyl-4-(4-formylfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 57)
Použila sa kyselina 4-formylfenylboritá
’H NMR (CDC13) (zásada) δ: 1,10 (br, 3H), 1,20 (br, 3H),
2,28 - 2,33 (m, 4H), 2,89 - 2,92 (m, 4H), 3,25 (br, 2H),
3,50 (br, 2H), 7,08 - 7,79 (m, 8H), 9,95 (s, IH).
Príklad 31 N,N-Dietyl-4-(3-chlór-4-fluórfenylpiperidin-4-ylidén-metyi)benzamid (zlúčenina 58)
Použila sa kyselina 3-chlór-4-fluórfenylboritá
’H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,10 (br, 3H), 1,20 (br, 3H),
2,26 - 2,30 (m, 4H), 2,86 - 2,91 (m, 4H), 3,25 (br, 2H),
3,50 (br, 2H), 6,93 - 7,30 (m, 7H).
Príklad 32 N,N-Dietyl-4-(4-fluórfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 59)
Použila sa kyselina 4-fluórfenylboritá
Príklad 33
N,N-Dietyl-4-(2-fluórfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 60)
Použila sa kyselina 2-fluórfenylboritá
’H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,11 (br, 3H), 1,15 (br, 3H),
2,10 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,83 (m, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,45 (br, 2H), 6,94 - 7,03 (m, 3H), 7,10-7,23 (m, 5H).
Príklad 34 N,N-Dietyl-4-(2,4-dichlórfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 61)
Použila sa kyselina 2,4-dichlórfenylboritá
’H NMR (DMSO) (HCl soľ) δ: 1,07 (br, 6H), 2,24 (t, 2H),
2,50 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,31 (br, 2H), 3,43 (br, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,68 (s, IH), 9,20 (br, 2H).
Príklad 35 N,N-Dietyl-4-(3,5-dichlórfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 62)
Použila sa kyselina 3,5-dichlórfenylboritá
’H NMR (DMSO) (HCl soľ) δ: 1,03 (br, 6H), 2,36 - 2,38 (m, 4H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 3,2 (br, 2H), 3,38 (br, 2H), 7,19 (s, IH), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 2H), 9,10 (br, 2H).
Príklad 36 N,N-Dietyl-4-(3-acetylfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 63)
Použila sa kyselina 3-acetylfenylboritá ’H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,11 (br, 3H), 1,16 (br, 3H),
2,25 (s, 4H), 2,84 (s, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,47 (br, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,01 (m, 4H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
(63) 'H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H),
2,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,92 - 2,88 (m, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
Príklad 37
N,N-Dietyl-4-(3,5-trifluórmetylfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)ber>zamid (zlúčenina 64)
Použila sa kyselina 3,5-trifluórmetylfenylboritá ’H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,12 (br, 3H), 1,20 (br, 3H),
2,24 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
Príklad 40
N,N-Dietyl-4-(4-metyltiofenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 67)
Použila sa kyselina 4-metyltiofenylboritá
’H NMR (DMSO) (HC1 soľ) δ: 1,06 (br, 3H), 1,08 (br, 3H),
2,33 (br, 2H), 2,41 (br, 2H), 3,12 (br, 6H), 3,38 (br, 2H),
7,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,84 (s, 2H), 8,00 (s, 2H), 8,9 (br, 2H).
Príklad 38 N,N-Dietyl-4-(3-tiofenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 65)
Použila sa kyselina 3-tiofenylboritá
’H NMR (DMSO) (HC1 soľ) δ: 1,10 (br, 6H), 2,44 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,10 - 3,25 (m, 4H), 3,21 (br, 2H), 3,44 (br, 2H), 6,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Príklad 39 N,N-Dietyl-4-(2-tiofenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 66)
Použila sa kyselina 2-tiofenylboritá 'H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,32 - 2,75 (m, 4H), 2,45 (s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,90 - 2,87 (m, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,01 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
Príklad 41 N,N-Dietyl-4-(3-aminofenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 68)
Použila sa kyselina 3-aminofenylboritá
’H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H),
2,27 - 2,33 (m, 4H), 2,86 - 2, 90 (m, 4H), 3,27 (br, 2H),
3,51 (br, 2H), 3,57 (br, 2H), 3,68 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,6 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Príklad 42 N,N-Dietyl-4-(4-trifluórmetylfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 69)
Použila sa kyselina 4-trifluórmetylfenylboritá
’H NMR (DMSO) (HC1 soľ) δ: 1,05 (br, 6H), 2,35 (t, 2H),
2,40 (t, 2H), 3,09 (m, 6H), 3,35 (br, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,71 (br, 2H).
SK 283211 Β6
Príklad 43
N,N-Dietyl-4-(4-metoxyfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 70)
Použila sa kyselina 4-metoxyfenylboritá
'H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,12 (br, 3H), 1,19 (br, 3H),
2,29 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,80 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz).
Príklad 44 N,N-Dietyl-4-(3,4-dichlórfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 71)
Použila sa kyselina 3,4-dichlórfenylboritá
Ή NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,12 (br, 3H), 1,20 (br, 3H),
2,28 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,89 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 6,8-7,4 (m, 7H).
Príklad 45 N,N-Dietyl-4-(2-trifluórmetylfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 72)
Použila sa kyselina 2-trifluórmetylfenylboritá
(72) 'H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,05 (br, 3H), 1,16 (br, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,35 - 2,41 (m, 2H), 2,7 - 2,9 (m, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,48 (br, 2H), 7,2 - 7,6 (m, 8H).
Príklad 46 N,N-Dietyl-4-(3-toluylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 73)
Použila sa kyselina m-tolylboritá 'H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,11 (br, 3H), 1,19 (br, 3H),
2,28 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 3,27 (br, 2H),
3,51 (br, 2H), 6,8-7,3 (m, 8H).
Príklad 47
N,N-Dietyl-4-(2-metoxyfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 74)
Použila sa kyselina 2-metoxyfenylboritá
'H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,09 (br, 3H), 1,18 (br, 3H),
2,10 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 2,31 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 2,8 - 2,9 (m, 4H), 3,25 (br, 211), 3,50 (br, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,83 - 6,90 (m, 2H), 7,0 (d, IH), 7,15 - 7,25 (m, 5H).
Príklad 48 N,N-Dietyl-4-(3-formylfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 75)
Použila sa kyselina 3-formylfenylboritá
’H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,15 (br, 3H), 1,20 (br, 3H),
2,26 - 2,34 (m, 4H), 2,90 - 2,92 (m, 4H), 3,28 (br, 2H), 3,2 (br, 2H), 7,11 - 7,31 (m, 8H), 9,96 (s, IH).
Príklad 49 N,N-Dietyl-4-(2-naftylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 76)
Použila sa kyselina 2-naftylboritá
’H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H),
2,35 - 2,39 (m, 4H), 2,91 - 2,96 (m, 4H), 3,27 (br, 2H),
3,51 (br, 2H), 7,16 - 7,40 (m, 5H), 7,42 - 7,44 (m, 2H), 7,57 (s, IH), 7,72 - 7,79 (m, 2H).
Príklad 50 N,N-Dietyl-4-(2-formylfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 77)
Použila sa kyselina 2-formylfenylboritá
’H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,09 (br, 3H), 1,18 (br, 3H), 1.70 - 2,10 (m, 2H), 2,40 - 2,49 (m, 2H), 2,76 - 2,84 (m, 2H), 2,85 - 2,97 (m, 2H), 3,23 (br, 2H), 3,48 (br, 2H), 7,13 - 7,40 (m, 6H), 7,53 - 7,55 (m, IH), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, IH), 10,27 (s, IH).
Príklad 51
N,N-Dietyl-4-(4-acetylfenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 78)
Použila sa kyselina 4-acetylfenylboritá
‘H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H),
2,30 - 2,35 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,92 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,30 (m, 6H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
Príklad 52
N,N-Dietyl-4-(3-trifluórmetylfenylpiperidin4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 79)
Použila sa kyselina 3-trifluórmetylfenylboritá
'H NMR (CDClj) (zásada) δ: 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H),
2,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,88 - 2,91 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10 - 7,47 (m, 8H).
Príklad 53
Príprava N,N-dietyl-4-([ 1 -(2,6-diamino-hexanoyl)-piperiin-4-ylidén]-fenylmetyl)benzamid (zlúčenina 80)
(SO)
L-Boc-lyzín (Cbz) (0,38 g, 1,0 mmol) sa pod dusíkom pri teplote -15 °C rozpustil v suchom tetrahydrofuráne (5 ml). Pridal sa N-metylmorfolín (0,11 ml, 1,0 mmol) a potom izobutylchlórformiát (0,13 ml, 1 mmol). Po miešaní počas 10 minút sa pridal N,N-dietyl-4-(fenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 6) (0,35 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) a teplota sa nechala vystúpiť na 25 °C v priebehu 2 hodín. Reakčná zmes sa odparila na silikagéli. MPLC na silikagéli (0 až 100 % etylacetát v heptáne) poskytla 0,4 g produktu.
Produkt (0,4 g, 0,56 mmol) sa rozpustil v metylénchloride (10 ml) a spracoval sa s kyselinou trifluóroctovou (3 ml) v priebehu 30 minút, potom sa prchavé podiely odparili. Zvyšok sa rozpustil v kyseline octovej (25 ml) a podrobil sa hydrogenolýze počas 1,5 hodiny s vodíkom (1 atm) s použitím paládia na uhlíku (10 %, 0,10 g). Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie na kolóne s krátkou reverznou fázou (RP-18), eluovaním s 0 až 30 % acetonitrilu vo vode. Voľný amín sa extrahoval s 5 % uhličitanu draselného/metylénchiorid, čim sa získalo 123 mg a potom sa spracoval s dvoma ekvivalentmi kyseliny chlorovodíkovej v zmesi metanol/voda. Lyofilizácia poskytla dihydrochloridovú soľ.
'H NMR (voľný amín. CD3OD): δ = 1,0 - 1,7 (m, 16H, amid-Me, piperidín-H, lyzín-H), 2,3 - 2,7 a 3,0 - 4,5 (m, 11 H, amid, piperidín-H, lyzín-H), 4,8 (s, 4H, 2 NH2), 7,10-7,50 (m, 9H, Ar-H).
Elementárna analýza pre: C29H40N4O2 x 2,4 H2O . 2 HC1: Vypočítané : C 58,76; H 7,96; N 9,43 %;
Nájdené: C 58,70; H 7,51; N 9,33 %.
Príklad 54
Príprava fosfonooxymetylesteru kyseliny 4-[(4-dietylkarbamoyl-fenyl)fenylmetylén]-piperiín-l-karboxylovej (zlúčenina 81)
N,N-Dietyl-4-(fenylpiperidin-4-ylidén-metyl)benzamid (zlúčenina 6) (0,62 g, 1,8 mmol) sa rozpustil v metylénchloride (10 ml) a pridal sa 1,8-bisdiaminonaftalén (0,42 g, 2,0 mmol). Roztok sa ochladil na teplotu 0°C a po kvapkách sa pridal chlórmetylchloroformiát (0,25 g, 2,0 mmol) v metylénchloride (1 ml). Po dvoch hodinách pri teplote 25 °C sa najskôr pridal ďalší podiel 1,8-bisdiaminonaftalénu (0,21 g, 1,0 mmol), potom sa pridal chlórmetylchloroformiát (0,12 g, 1,0 mmol). Po celkovo 4 hodinách sa roztok premyl s 1 M HC1, soľankou a vysušil (MgSO4) a odparil, čím sa získalo 0,62 g. Zvyšok sa rozpustil v toluéne (25 ml), pridal sa dibenzylfosfát strieborný (0,81 g, 2,1 mmol) a zmes sa zahrievala pri teplote 80 °C počas 3 hodín. Roztok sa prefiltroval, potom sa premyl s 5 % roztokom uhličitanu draselného, soľankou, vysušil sa (K2CO3) a odparil. MPLC na silikagéli (0 až 100 % etylacetátu v heptáne) poskytla 0,66 g (0,96 mmol, 54 %). Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (50 ml) a podrobil sa hydrogenolýze (1 atm vodíka) s paládiom na uhlíku (10 %, 0,3 g) počas 2 hodín. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa produkt spra
SK 283211 Β6 coval s dvoma ekvivalentmi zmesi hydroxid sodný v metanole/voda. Po lyofilizovaní sa získala sodná soľ produktu vo forme bielej pevnej látky.
‘H NMR (D2O): δ = 1,03, 1,20 (2m, 6H, amid-Me), 2,34 (m, 4H, piperidín-H), 3,19 - 3,61 (m, 8H, amid-CH2, piperidín-H), 5,44 (d, J = 13 Hz, 2H, OCH2O), 7,18 - 7,36 (m, 9H, Ar-H).
Zlúčeniny 80 a 81 sú vhodnými prekurzormi zlúčenín všeobecného vzorca (I).
G) Syntetická schéma prípravy zlúčenín z príkladov 55 až 57
Zlúčeniny z príkladov 55, 56 a 57 sa pripravili nasledujúcim spôsobom podľa uvedenej schémy 7.
Schéma 7
O
1. oxalyi cfilon'd /TEA
2. R=morpholín Vo
A=morpho|ín (52) R= piperidín, (33) R=pyrrolidfn (84)
(i) Príprava /erc-butyl-4-[bróm[4-(morfolinokarbonyl)fenyl]metylén}-l-piperidinkarboxylátu (zlúčenina 82)
K roztoku zlúčeniny 51, pripravenej podľa schémy 6 (0,25 g, 0,625 mmol) a čerstvo destilovaného trietylamínu (0,5 ml) v dichlórmetáne (12 ml) sa po kvapkách pri laboratórnej teplote pridal oxalylchlorid (0,38 ml, 2,0 M, 0,75 mmol). Roztok sa miešal počas 10 minút pri laboratórnej teplote a rozpúšťadlo a nadbytok reagentov sa odstránili vo vákuu, čím sa získal chlorid kyseliny vo forme surového produktu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použil v nasledujúcom kroku.
K roztoku chloridu kyseliny (0,65 mmol) a trietylamínu (0,5 ml) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridal morfolín (56 mg, 0,65 mmol). V reakcii sa pokračovalo počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu. Surový produkt sa rozdelil medzi etylacetát (25 ml) a vodu (25 ml). Vodná fáza sa premyla etylacetátom a spojené etylacetátové fázy sa premyli 2 M NaOH (2 x 25 ml), 2 M HC1 (2 x 25 ml) a vysušili nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, pričom sa získal produkt (zlúčenina 82) (294 mg, výťažok 97 %). Ή NMR (400 MHz, CDClj): 1,44 (s, 9H), 2,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H),
3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,69 (br, 8H), 7,31 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
(ii) Príprava íerc-butyl-4-{bróm[4-(piperidinokarbonyl)fenyl]metylén}-l-piperidínkarboxylátu (zlúčenina 83)
Použil sa rovnaký postup ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 82, ale s použitím piperidínu namiesto morfolínu.
'H NMR (400 MHz, CDClj): 1,44 (s, 9H), 1,51 (br, 2H), 1,66 (br, 4H), 2,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33 (br, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,68 (br, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
(iii) Príprava /erc-butyl-4-{bróm[4-(tetrahydro-ÍH-l-pyrolylkarbonyl)fenyl]metylén}-l-piperidínkarboxylátu (zlúčenina 84)
Použil sa rovnaký postup ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 82, ale s použitím pyrolidínu namiesto morfolínu.
‘H NMR (400 MHz, CDClj): 1,44 (s, 9H), 1,87 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,95 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Príklad 55
Príprava 4-[(3-fluórfenyl)piperidin-4-yl-metyl]-fenylmorfolin-4-yl-metan-ón (zlúčenina 85)
K roztoku zlúčeniny 82 (37 mg, 0,082 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (5 mg, 0,0043 mmol) v xylénoch (odplynené, 0,5 ml) sa pridala kyselina 3-fluórfenylboritá (25 ml, 0,18 mmol) v etanole (odplynený, 0,5 ml) a následne 150 μΐ 2M Na2CO3 (vodný) (300 pmol). V reakcii sa pokračovalo počas 2 hodín pri teplote 80 °C pod argónom. Reakčná zmes sa zriedila vodou (1 ml) a dietyléterom a premiešala vírením. Organická fáza sa izolovala a odparila, čim sa získal surový produkt, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Boe skupiny sa odstránili spracovaním surového produktu s 1 ml TFA. Po 30 minútach pri laboratórnej teplote sa TFA odparila, pričom poskytla surovú TFA soľ. Soľ sa neutralizovala s 1 M NH4OH (1,0 M) a extrahovala do dietyléteru (2 x 1 ml). Éterová fáza sa okyslila so 4,0 M HC1 v dioxáne (200 pl) a HCI soľ sa extrahovala do vody (2 ml). Vodný roztok soli sa premyl dietyléterom (2 x 1 ml) a lyofilizoval, čím sa získal produkt vo forme bieleho prášku.
'H NMR (400 MHz, CDClj): δ 2,67 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,45 (br, 2H), 3,68 (br, 6H), 6,75 (d, J = 9,6 Hz, IH), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,95 (m, IH), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H),
7,25 (s, IH), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H).
Príklad 56
Príprava 4-[(3-fluórfenyl)piperidin-4-yl-metyl]-fenylpiperidin-l-yl-metan-ón (zlúčenina 86)
Použil sa rovnaký postup ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 85, ale s použitím zlúčeniny 83 ako východiskového materiálu.
'H NMR (400 MHz, CDClj): δ 1,51 (br, 2H), 1,65 (br, 4H), 2,60 (br, 4H), 3,14 (br, 4H), 3,33 (br, 2H), 3,68 (br, 2H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (s, IH), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Príklad 57
Príprava 4-[(3-fluórfenyl)piperidin-4-yl-metyl]-fenylpyrolidin-l-yl-metan-ón (zlúčenina 87)
Použil sa rovnaký postup ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 85, ale s použitím zlúčeniny 84 ako východiskového materiálu.
'H NMR (400 MHz, CDClj): δ 1,84- 1,89 (m, 2H), 1,90 - 1,98 (m, 2H), 2,60 - 2,63 (m, 4H), 3,13-3,17 (m, 4H),
3,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6,8 Hz), 6,73 (d, J = = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
H) Syntetická schéma prípravy zlúčenín z príkladov 58 až 68
Zlúčeniny z príkladov 58 až 68 sa pripravili spôsobom uvedeným na schémach 8(a) až 8(c).
Schéma 8(a)
R=OEt(100) fr.59 R= Et,N (101)
R= OMe (102) ftehPrO (103)
BnBr/TEA
Schéma 8(b)
R= Ey i (105)
R=OEt (96)
Ft Et2N (97)
R= OMe (98)
R=i-PrO(99); ŕ. 67
BnBr/TEA
H fcC'EI (104); 4.66 Fh £yl (10S)
R» OMe (103); 4.65
R=i-PrO (107); ))..63 (i) Príprava Zerc-butylesteru kyseliny 4-[bróm-(4-etoxykarbonylaminofenyl)-metyll-piperidín-l-karboxylovei (zlúčenina 88)
K zmesi zlúčeniny 51, pripravenej podľa schémy 6 (0,25 g, 0,625 mmol) v toluéne (5 ml) sa pridal difenylfosforylazid (0, 192 g, 0,70 mmol) atrietylamín (0,1 ml, 0,7 mmol). Po miešaní zmesi pod argónom počas 2 hodín pri teplote 95 °C sa pridal nadbytok bezvodého etanolu (2 ml) a trietylamínu (0,1 ml) a roztok sa miešal pri teplote 95 °C počas ďalších 5 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes rozdelila medzi vodu a dictyléter. Eterová fáza sa premyla vodou, vysušila nad síranom horečnatým a zahustila vo vákuu, čím sa získal produkt (zlúčenina 88) vo forme hnedej peny(300 mg, 99 %).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
(ii) Príprava to-c-butylesteru kyseliny 4-[(4-etoxykarbonylaminofenyl)-(3-fluórfenyl)-metyl]-piperidín-l-karboxylovej (zlúčenina 92)
Suzukiho kopulácia štyroch vinylbromidov (zlúčeniny 88 až 91) s kyselinou 3-fluórfenylboritou sa uskutočnila paralelne. Reakcie a extrakcie kvapalina-kvapalina sa uskutočnili v 25 mm x 150 mm kultivačných skúmavkách. Protokol typickej reakcie je uvedený.
K roztoku zlúčeniny 88 (0,30 g, 0,625 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) (50 mg) v toluéne (odplynené, ml) sa pridala kyselina 3-fluórfenylboritá (0,182 g, 1,3 mmol) v etanole (odplynený, ml) a následne 0,75 mpl 2 M Na2CO3 (vodný) (1,5 mmol). V reakcii sa pokračovalo počas 3 hodín pri teplote 80 °C pod argónom. Reakčná zmes sa zriedila vodou a dietyéterom a premiešala vírením. Organická fáza sa izolovala a odparila, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa prečistil chromatografiou na silikagéli (0 až 50 % EtOAc v hexánoch), čím sa získal produkt (zlúčenina 92) vo forme bieleho prášku (0,166 g, 58 %).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,27 - 2,33 (m, 4H), 3,41 - 3,44 (m, 4H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,52 (s, IH), 6,76 (d, J = 10 Hz, 2H), 6,85 - 6,89 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 -
- 7,23 (m, IH), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Príklad 58
Príprava etylesteru kyseliny 4-[(3-fluórfenyl)-piperidin-4-yl-metyl]-fenylkarbámovej (zlúčenina 96)
Odstránenie Boe chrániacich skupín sa uskutočnilo v malom rozsahu v paralelných testovacích skúmavkách (13 mm x 100 mm). Typický postup je opísaný.
Boe skupiny sa odstránili spracovaním zlúčeniny 92 (50 mg, 0,11 mmol) s HC1 v dioxáne (4,0 M, 2 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Rozpúšťadlo a HC1 sa odstránili vo vákuu, čím sa, po lyofilizácii, získal produkt zlúčeniny 96 vo forme bieleho prášku (40 mg, výťažok 99 %).
'H NMR (400 MHz, CDClj): δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
2,27 - 2,31 (m, 4H), 2,85 - 2,91 (m, 4H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,50 (s, IH), 6,76 (d, J = 10 Hz, IH), 6,85 - 6,89 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,33 (m, IH), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Príklad 59
Príprava etylesteru kyseliny 4-[(3-fluórfenyl)-piperidin-4-yl-metyl]-fenylmetylkarbámovej (zlúčenina 100)
Alkylácia amidického dusíka sa uskutočnila v malom rozsahu v paralelných testovacích skúmavkách (13 mm x 100 mm). Typický postup je opísaný.
K roztoku zlúčeniny 92 (50 mg, 0,11 mmol) v dichlórmetáne (1,5 ml) sa pridal metyljodid (31 mg, 0,22 mmol), vodný hydroxid sodný (1,0 ml, 2 M) a tetrabutylamóniumsulfát (44 mg, 0,13 mmol). Roztok sa refluxoval počas jednej hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa dichlórmetán oddelil a odparil. Ku zvyšku sa pridal éter a biely tetrabutylamóniumjodid sa odstránil filtráciou. Éter sa odparil vo vákuu, čím sa získal surový produkt zlúčeniny 100 vo forme číreho oleja. Boe skupiny sa odstránili spracovaním s HCI v dioxáne, ako je opísané, čím sa, po lyofilizácii, získal produkt vo forme bieleho prášku (17 mg, výťažok 42 %).
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H), 2,85-2,91 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 10 Hz, IH), 6,85 -
- 6,89 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, IH).
Príklad 60
Príprava etylesteru kyseliny 4-[(l-benzylpiperidin-4-yl)-(3-fluórfenyl)-metyl]-fenylkarbámovej (zlúčenina 116)
Benzylácia zlúčeniny 100 sa uskutočnila v malom rozsahu v paralelných testovacích skúmavkách (13 mm x 100 mm). Typický postup je opísaný.
Zlúčenina 100 vo forme voľnej zásady sa získala pridaním hydroxidu amónneho (IM, 0,5 ml) k vodnému roztoku zlúčeniny 100 (0,046 mmol) a extrahovala sa do éteru. Éter sa odstránil vo vákuu, čím sa získal olej, ktorý sa rozpustil v dichlórmetáne a spracoval sa s benzylbromidom (0,14 ml 0,5 M v dichlórmetáne) a trietylamínom (0,05 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Produkt sa rozpustil v zmesi voda/acetonitril/HCl (2:1: 0,5 M) a lyofilizoval, čím sa získal produkt zlúčeniny 108 vo forme bieleho prášku.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,33-2,36 (m, 4H), 2,38-2,46 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,50 (s, IH), 6,78 (d, J = 10 Hz, IH), 6,85 - 6,89 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 - 7,23 (m, 7H).
Príklady 61 až 68
Nasledujúce zlúčeniny sa rovnako pripravili postupmi syntézy opísanými v schémach 8(a) až 8(c).
TabufXa 1
r Príklad ťtúžerdna Chemická ŕtruktúra charakteristické údaje H t/MR: 400 MHz (CDCI3JI Schéma
61 108 ď δ L17 (1.1=7.6 Hz. 3H), 2.28-235 (m, 4H), 2.40-2.45 (m, 4H),32l(s. 3H),3.5O (s. 2Ηλ 4.10 (q, >7.2 Hz, 2H). 6.73 (d, >8.7 Hz, 1K), 6.85 7.01 (d. >8.8 Hz. 2H). 7.2-7 3 (m. 8H) 8 (c).
62 103 6121 (d, >6.8 Hz. 6H), 2.28(i.>5.6Hz,2H}.2,3I (í. >5.6Hz,2H). 2.88 (t, >5.5 Hz, 4H), 325 (s. 3H). 4.93 (qtiin, >6.0 Hr., IH), 6.78 (d, IH). 6.87 (d, 2H), 7.04(d,2E).7.I4(d.2H). 7.15-7.29 ta.2H) 8 (b)
63 107 YCQ.Ý) ó 6 1.14 (t, 1-7.2 Hz. 311). 1.20 (d. 5-=6.4 Hz, 6H), 2.92 (t,>5.2 Hz, 2H), 2.33 (t. >5.2Hz,2H). 2.90 0, >5.2 Κϊ. 4H), 3.66 (q, >7.6 Hz. 2H). 4.93 (qufo. >6.3 Hz. IH). 6.79 (d, IH). 6.88 (d. 2H). 7.02 (d, 2H), 7.15 (d. 2H). 7.18-7.25 (m. 2H) 6 (b)
Tabuľka 1 - pokračovanie
Príklad Zlúčenine Qtanická štruktúra Charakteristické údaje í'fTdMR.· 400MHz (CDClj)] Schéma
64 102 Vcu5 5227-233 (m.4H).2.88· 2,90 (m,4H). 3.27 (s. 3H). 3.70 (s,3H), 6.79 (d, 10 Hz. 1¾. 6.88-6.90 (ffi. 2H), 7.06 (d, Μ.4Η.Ζ.2Η), 7.13(d, 1=8.4 Hz;2H), 7.20-7.25 (m, IH) 8 (b)
65 106 51.13(0-6.8 Hz.3H), 2.27-2.33 (m. 4H). 2.88- 2.90 (m. 4H). 3.67 (s.3H). 3.58 (q,.l=6.8 Hz, 2H), 6.79 (d, 10 Hz, IH). 6.88-6.90 (íb,2H), 7.06 (d. 1=8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Hz. 2H), 720-7.25 (m, IH) 8 (b)
66 104 Q 5 1.13 (c 1=68 Hz. 3H). 1.21(1.1=7.2 Ηζ,.ΊΗ), 2J0-2.36(m, 411).2.91- 2.93 (m. 411). 3.67 (q. 1=6.8 Hz. 2H). 4.13 (q. 1=6.8 Hz. 2H). 6.79 (d. 10 Hz. IH). 6.88-6.90 (m. 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, 1=8.4 Hz, 2Hh 7.20-7.23 (ra. IH) ‘ 3 (b)
Tabuľka 1 - pokračovanie
Príklad 1 Zlúčenina Chcmidcá étruktúra Charakteristické údaje fCDa,» Schéma
67 99 γγιχό 5 1.26 (d. 1=6.0 Hz, 6H), 2.27-2.32 2.87- 289 (m. 4H), 4.95-5.92 (ra, 111),6.56 (s, IH), 6.79 (d, 10 Hz, IH). 6.88-6.9Ľ(m, 2H). 7.01 (d, 1=8.4 Hz, 23). 7.20-7.25 (mJH), 7.27 (d. 1=8.4 Hz, 2H) 8 (b)
68 98 M H 5 2.27-2.31 (m, 4H),2.fiň- 2.39 (ffl, 4H), 3.75 (S. 3H), 6.64 (s. IH), 6.76-6.S0 (m. IH). 6.85-7.00(p. 2H). 7.02 (d, 1=8.8 Hz, 2H}, 7.18-7.22 (mJH). 7.28 (d. J=8.8 Hz. 2H) 3(6)
Najlepší spôsob uskutočnenia vynálezu známy v súčasnom období je použitie zlúčenín z príkladu 6, 7, 9, 10, 12, 26, 27, 34, 39,44, 58, 59, 62, 69, 71, 104,106 a 109.
Farmaceutické kompozície
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať orálne, intramuskulárne, subkutánne, topicky, intranasálne, intraperintoeálne, intratorakálne, intravenózne, epidurálne, intratekálne, intracerebroventrikuláme a injekčné do kĺbov.
Výhodným spôsobom podávania je orálne, intravenózne alebo intramuskulárne podávanie.
Dávkovanie bude závisieť od spôsobu podávania, závažnosti ochorenia, veku a hmotnosti pacienta ako aj ďalších faktorov, ktoré bežne zohľadňuje vyšetrujúci lekár pri určovaní individuálneho režimu ajednotlivých dávok najvhodnejších pre príslušného pacienta.
Na prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa tohto vynálezu, inertné farmaceutický prijateľné nosiče môžu byť buď pevné, alebo kvapalné. Pevné formy prípravkov zahrnujú prášky, tablety, dispergovateľné granuly, kapsuly, tobolky a čapíky.
Pevným nosičom môže byť jedna alebo viac látok, ktoré môžu pôsobiť tiež ako riedidlá, aromatické látky, rozpúšťadlá, mastivá, suspendačné činidlá, spájadlá alebo činidlá pôsobiace ako dezintegrátory tabliet; môžu byť tiež opuzdrujúcim materiálom.
V práškoch je nosičom jemne rozdelená pevná látka, ktorá je v zmesi sjemne rozdelenou účinnou zložkou. V tabletách je účinná zložka vo vhodných pomeroch zmiešaná s nosičom, ktorý má potrebné spájacie vlastnosti a lisovaná do požadovaného tvaru a veľkosti.
Na prípravu čapíkových kompozícií sa najskôr tavia vosky s nízkou teplotou topenia, ako je zmes glyceridov mastných kyselín a kakaového masla, a do nich sa disperguje účinná zložka, napríklad miešaním. Tavená homogénna zmes sa potom vleje do foriem bežnej veľkosti a nechá sa vychladnúť a vytuhnúť.
Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, laktóza, cukor, pektín, dextrín, škrob, tragant, metylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo a podobne.
Farmaceutický prijateľnými soľami sú octan, benzénsulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, dvojvínan, bromid, octan vápenatý, camzylát, uhličitan, chlorid, citrát, dihydrochlorid, edetát, edizylát, estolát, ezylát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykolylarzanilát, hexylrezorcinát, hydrabamín, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynafioát, jodid, izetoinát, laktát, laktobionát, malát, maleinát, mandelát, mezylát, metylbromid, metylnitrát, metylsulfát, galaktarát, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pantotenát, fosforečnan/difosforečnan, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tanát, vínan, teoklát, trietiodid, benzatín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumín, prokaín, hliník, vápnik, lítium, horčík, draslík, sodík a zinok.
Výhodnými farmaceutický prijateľnými soľami sú hydrochloridy a citráty.
Termín „kompozícia“ znamená, že zahrnuje formuláciu účinnej zložky s obaľovým materiálom ako nosičom, poskytujúcim kapsulu, v ktorej je účinná zložka (s obsahom alebo bez obsahu nosiča) opuzdrená nosičom, ktorý je takto s ňou spojený. Podobne sú zahrnuté tobolky.
Tablety, prášky, tobolky a kapsuly sa môžu použiť vo forme pevných dávkových foriem vhodných na orálne podávanie.
Kvapalná forma kompozícií zahrnuje roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklady kvapalných prípravkov vhodných na parenterálne podávanie sa môžu uviesť roztoky účinnej zlúčeniny v sterilnej vode alebo v zmesi voda-propylénglykol. Kvapalné kompozície sa môžu formulovať tiež v roztoku, vo vodnom roztoku polyetylénglykolu.
Vodné roztoky na orálne podávanie sa môžu pripraviť rozpustením účinnej zložky vo vode a podľa potreby pridaním vhodných farbív, aromatických činidiel, stabilizátorov a zahusťovacích prostriedkov. Vodné suspenzie na orálne použitie sa môžu pripraviť dispergovaním jemne rozdelenej účinnej zložky vo vode spolu s viskóznym materiálom, ako je prírodný syntetický kaučuk, živice, metylcelulóza, ná triumkarboymetylcelulóza a ďalšie suspendačné činidlá známe v oblasti prípravy farmaceutických formulácií.
Výhodne sa farmaceutické kompozície podávajú v jednotkovej dávkovej forme. V takejto forme sa kompozícia rozdelí do jednotkových dávok obsahujúcich primerané množstvá účinnej zložky. Jednotková dávková forma môže byť baleným prípravkom, balením obsahujúcim jednotlivé množstvá prípravkov, napríklad balené tablety, kapsuly a prášky v liekovkách alebo v ampulkách. Jednotkovou dávkovou formou môže byť tiež samotná kapsula, tobolka alebo tableta alebo ňou môže byť primeraný počet ktorejkoľvek z týchto balených foriem.
Biologické zhodnotenie A) Model in vitro Bunková kultúra
Ľudské 293 S bunky exprimujúce klonované ľudské μ, δ a k receptory a rezistentné na neomycín sa nechali rásť v suspenzii pri teplote 37 °C a 5 % CO2 vtrepacích fľašiach obsahujúcich DMEM 10 % FBS bez vápnika, 5 % BCS, 0,1 % Pluronic F-68 a 600 pg/ml geneticínu.
Príprava membrán
Bunky sa granulovali a resuspendovali v lýznom pufre (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, s PMSF pridaným tesne pred použitím k 0,1 mM z 0,1 M zásobného roztoku v etanole), inkubovali sa na ľade počas 15 minút, potom sa homogenizovali polytrónom počas 30 sekúnd. Suspenzia sa odstreďovala pri 1000 g (max) počas 10 minút pri teplote 4 °C. Supernatant sa zachytil na ľade a granuly sa resuspendovali a znova odstreďovali. Supematanty z oboch odstreďovaní sa spojili a odstreďovali sa pri 46,000 g (max) počas 30 minút. Granuly sa resuspendovali v ľadovom Tris pufre (50mM Tris/Cl, pH 7,0) a znova sa odstredili. Konečné granuly sa resuspendovali v membránovom pufre (50 mM Tris, 0,32 M sukróza, pH 7,0). Alikvotné časti (1 ml) sa vymrazili v propylénových rúrkach v zmesi suchý ľad/etanol a skladovali sa pri teplote -70 °C až do použitia. Koncentrácie proteínu sa stanovili modifikovanou Lowryho skúškou so SDS.
Väzbové skúšky
Membrány sa rozmrazili pri teplote 37 °C, ochladili sa na ľade, nechali sa trikrát prejsť cez 25-kalibrovú ihlu a zriedili sa na spojovací roztok (50 mM Tris, 3mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, ktorý sa skladoval pri teplote 4 “C po prefiltrovaní cez 0,22 m filter a ku ktorému sa práve pridalo 5 pg/ml aprotínu, 10 μΜ bestatínu, 10 μΜ diprotínu A, bez DTT). Alikvotné podiely 100 μΐ (na pg proteínu, pozri tabuľka 1) sa pridali k ľadom ochladeným 12 x 75 mm polypropylénovým rúrkam obsahujúcim 100 μΐ vhodného rádioligandu (pozri tabuľka 1) a 100 μΐ testovaných peptidov v rozličných koncentráciách. Celková (TB) a nešpecifická (NS) väzba sa stanovili bez prítomnosti a v prítomnosti 10 μΜ naloxónu. Rúrky sa za vírenia inkubovali pri teplote 25 °C počas 60 až 75 minút, po tomto čase sa obsah rýchle prefiltroval vo vákuu a premyl s približne 12 ml/rúrku ľadového premývacieho pufra (50 mM Tris, pH 7,0, 3,0 mM MgClj) cez GF/B filtre (Whatman) vopred nasiaknuté počas najmenej 2 hodín v 0,1 % polyctylénimíne. Rádioaktivita (dpm) zachytená na filtroch sa merala beta čítačom po nasiaknutí filtrov počas najmenej 12 hodín v miniliekovkách obsahujúcich 6 až 7 ml scintilačnej kvapaliny. Ak sa skúška pripravila na 96-miestnych jamkových platničkách, filtrácia sa uskutočnila cez 96-miestne PEI-nasiaknuté monofiltre, ktoré sa premyli s 3 x 1 ml premývacieho pufra a vysušili v sušiarni pri teplote 55 °C počas 2 hodín. Filtračné platničky sa detegovali v čítači TopCount (Packard) po pridaní 50 μΐ scintilačnej kvapaliny/jamku.
Analytické údaje
Špecifická väzba (SB) sa vypočítala ako TB - NS a SB v prítomnosti rozličných testovaných peptidov sa vyjadrilo ako percentuálna hodnota z kontroly SB. Hodnoty IC50 a Hillov koeficient (nH) pre ligandy vo vytesňovaní špecificky viazaného rádioligandu sa vypočítali z logit diagramov alebo z krivky zostavených programov, ako Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot alebo ReceptorFit. Hodnoty K, sa vypočítali z Cheng-Prussoffovej rovnice. Stredné odchýlky + S.E.M. hodnôt IC5n, K; a nH sa uviedli pre ligandy testované v najmenej troch krivkách vytesňovania.
Experimenty nasýtenia receptora
Hodnoty rádioligandu K6 sa stanovili uskutočnením väzbových skúšok na bunkových membránach s vhodnými rádioligandmi pri koncentráciách v rozsahu od 0,2- do 5-násobku stanovenej K8 (až do 10-násobku, ak množstvá požadovaného rádioligandu boli uskutočniteľné). Špecifické väzby rádioligandov sa vyjadrili ako pmol/mg membránového proteínu. Hodnoty IQ aB^ z jednotlivých experimentov sa získali z nelineárnych zostáv špecificky viazaných (B) rádioligandov v porovnaní k nM voľným (F) rádioligandom z jednotlivých meraní, podľa jednostranného modelu.
B) Biologický model (model in vivo) Freundovo komplexné adjuvans (FCA) a ischiatickou nervovou manžetou vyvolaná mechano-alodýnia pri potkanoch
Zvieratá
Použili sa samce potkanov Spraque-Dawley (Charles River, St.-Constant, Kanada) s hmotnosťou 175 až 200 g v čase chirurgického zákroku. Chovali sa v skupinách po troch v priestoroch termostaticky udržiavaných pri teplote 20 °C s cyklom 12 : 12 hodín svetlo/tma a s voľným prístupom k potrave a vode. Po dodaní sa zvieratá nechali aklimatizovať počas najmenej 2 dní pred chirurgickým zákrokom. Pokusy boli schválené príslušným Výborom pre etickú medicínu (Medical Ethical Committee) pre pokusy na zvieratách.
Experimentálny postup
Freundovo komplexné adjuvans
Potkany sa najskôr anestetikovali v komore Halothane, potom sa injekčné subkutánne podalo 10 μΐ FCA do dorzálnej oblasti na ľavej nohe, medzi druhým a tretím vonkajším prstom. Zvieratá sa potom nechali zotaviť z anestézie v ich vlastných klietkach, pričom sa pozorovali.
Ischiatická nervová manžeta
Zvieratá sa pripravili podľa spôsobu, ktorý' opísali Monsoni aKruger (1996). Potkany sa anestetikovali zmesou ketamín/xylazín intraperitoneálne (2 ml/kg) a uložili sa na pravý bok a urobil sa rez nad a pozdĺž osi laterálnej strany ľavého femuru. Svalstvo horných štvorhlavých svalov sa oddelilo, aby sa obnažil ischiatický nerv, okolo ktorého sa umiestnila plastická manžeta (PE-60 rúrka, 2 mm dlhá). Rana sa potom uzatvorila v dvoch vrstvách s 3-0 vikrylovými a hodvábnymi stehmi.
Stanovenie mechano-alodýnie s použitím von Freyovej skúšky
Testovanie sa uskutočnilo medzi 08:00 a 16:00 hodín s použitím postupu, ktorý opísali Chaplan a kol. (1994). Potkany sa umiestnili do klietok, ktoré mali vrchnú časť z plexiskla a podlahu z drôteného pletiva, čo umožňovalo prístup k labke a nechali sa aklimatizovať počas 10 až 15 minút. Testovanou oblasťou bola stredne-plantárna ľavá zadná labka, pričom sa vylúčili menej citlivé vankúšiky labky. Labka sa privádzala do kontaktu so sériou 8 von Freyových vlasov s logaritmický sa zvyšujúcou tuhosťou (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 s 15,14 gramov; Stoelting, 111, USA). Von Feyov vlas sa aplikoval zo spodnej strany sieťovanej podlahy kolmo kplantárnemu povrchu s dostatočnou silou, tak aby spôsobil mierne ohnutie proti labke a udržiaval sa počas 6 až 8 sekúnd. Pozitívna odozva sa zaznamenala, ak sa labka prudko odtiahla. Trhnutie okamžite po odtiahnutí vlasu sa taktiež pokladalo za pozitívnu odozvu. Chôdza sa považovala za nejednoznačnú odozvu a v takýchto prípadoch sa stimuly opakovali.
Testovací protokol
Zvieratá sa testovali na postoperačný deň 1 pri FCA-ošetrenej skupine a na postoperačný deň 7 pri skupine s ischiatickou nervovou manžetou. 50 %-prah odtiahnutia sa stanovil použitím up-down metódy podľa Dixona (1980). Testovanie sa začalo s vlasom 2,04 g v strede sérií. Stimuly sa vždy uskutočňovali konzekutívnym spôsobom, či už vzostupne alebo zostupne. Pri neprítomnosti odozvy odtiahnutia labky pri prvom vybranom vlase sa uskutočnil silnejší stimul; v prípade odtiahnutia labky sa zvolil nasledujúci slabší stimul. Na optimálny výpočet prahu sa pri tejto metóde vyžadovalo 6 odoziev v bezprostrednej blízkosti 50 % prahu a výpočet týchto 6 odoziev sa začal, keď sa prejavila prvá zmena v odozve, t. j. prah sa po prvý raz preťal. V prípadoch, kedy sa prahy nachádzali mimo oblasti stimulov, sa stanovili hodnoty 15,14 (normálna citlivosť) alebo 0,41 (maximálna alodýnia). Výsledný model pozitívnych alebo negatívnych odoziev sa tabeloval s konvenčným použitím , X = žiadne odtiahnutie, O = odtiahnutie a 50 %-ný prah odtiahnutia sa interpoloval s použitím vzorca % g prah = 10(xf+k8) /10 000, kde Xf = hodnota posledného použitého von Freyovho vlasu (log jednotiek), k = tabelovaná hodnota (podľa Chaplana a kol. (1994)) pre model pozitívnych/negatívnych odoziev, a δ znamená stredný rozdiel medzi stimulmi (log jednotiek). Tu δ = 0,224.
Von Freyove prahy sa konvertovali na percentuálne hodnoty maximálneho pozitívneho účinku (% MPE), podľa Chaplana a kol. (1994). Na vypočítanie % MPE sa použila nasledujúca rovnica:
% MPE = prah pri ošetrení liečivom (e)-prah alodvnie (g) x 100 prah kontroly (g) - prah alodýnie (g)
Podávanie testovanej látky
Potkanom sa injekčné (subkutánne, intraperitoneálne alebo orálne) podala testovaná látka pred von Freyovým testovaním, čas medzi podaním testovanej zlúčeniny a von Freyovým testom varíroval v závislosti od povahy testovanej zlúčeniny.
Definície
Nasledujúca skratky majú uvedené významy:
Ac = acetyl
Ar = aryl t-BOC = íerc-butoxykarbonyl t-Bu = íerc-butyl
Et = etyl
Ipr = izopropyl
Me = metyl
Ph = fenyl
Pr = propyl
TFA = kyselina trifluóroctová
THF = tetrahydrofúrán
TMEDA = Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamin

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Piperidínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, rozvetvený alebo lineárny CrC6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C3-C8-cykloalkyl, C4-C8-(alkyl-cykloalkyl), pričom alkylom je C|-C2-alkyl a cykloalkylom je C3-C6-cykloalkyl;
    C6-C]0-aryl; alebo heteroaryl obsahujúci od 5 do 10 atómov vybraných z atómu uhlíka, síry, dusíka a kyslíka; kde aryl a heteroaryl môžu byť prípadne a nezávisle od seba substituované jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, -CH3, -(CH2)pCF3, halogén, -CONR5R4, -COOR5, —COR5, -(CH2)PNR5R4, -(CH2)PCH3(CH2)„.SOR5R4, -(CH2)pSO2R5 a -(CH2)pSO2NR5, kde R4 a R5 sú navzájom nezávislé a definované ako uvedené R1 a p znamená 0, 1 alebo 2;
    (CrC2-alkyl)-(C6-C10-aryl); alebo (Cj-C^alkyljheteroaryl, pričom heteroarylové zvyšky obsahujú od 5 do 10 atómov vybraných z atómu uhlíka, síry, dusíka a kyslíka a kde aryl alebo heteroaryl môžu byť prípadne a nezávisle od seba substituované jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, -CH3, -(CH2)qCF3, halogén, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4, -(CH2)qSO2R5, -(CH2)qSO2NR5 a -(CH2)pOR5, kde R4 a R5 sú navzájom nezávislé a definované ako R1 a q znamená 0, 1 alebo 2; a pričom R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 a R25 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, CrC6-alkyl alebo C2-C6-alkenyl;
    R2 a R3 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo Ci-C6-alkyl;
    A je vybraný z kde R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 sú navzájom nezávislé a definované ako R1, pričom fenylový kruh pre každý A substituent môže byť prípadne a nezávisle substituovaný v ktorejkoľvek polohe fenylového kruhu jedným alebo dvoma substituentmi Z1 a Z2, ktoré sú navzájom nezávislé a vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, -CH3, -(CHjECFj, halogén, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6Rí, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rSO2R6 a -(CH2)rSO2NR6R7, kde R6 a R7 sú navzájom nezávislé a definované ako uvedené R1 a r znamená 0, 1 alebo 2;
    Q predstavuje C5-C6-hydroaryl alebo heterohydroaromatický kruh obsahujúci 5 alebo 6 atómov vybraných z uhlíka, síry, dusíka a kyslíka; C5-C6-cykloalkyl alebo heterocykloalkyl obsahujúci 5 alebo 6 atómov vybraných z uhlíka, dusíka, kyslíka a síry; a pričom každý Q môže byť prípadne substituovaný definovaným substituentom Z1 a Z2;
    B znamená substituovaný alebo nesubstituovaný aromatický, heteroaromatický, hydroaromatický alebo heterohydroaromatický zvyšok obsahujúci 5 až 10 atómov vybraných z uhlíka, síry, dusíka a kyslíka, prípadne a nezávisle substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, -CIL, -(CH2)tCF}, halogén, -(CH2)tCONR5R4, (CH2)tNR5R4, -(CH2)tCOR5, -(CH2)tCOOR5, -OR5, -(CH2)tSOR5 -(CH2)tSO2R5 a ~(CH2),SO2NR5R4, kde R4 a R5 sú navzájom nezávislé a definované ako uvedené R1 a t znamená 0, 1, 2 alebo 3; a ako aj farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) a ich izoméry; hydráty, izoformy a prekurzory.
  2. 2. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých
    A je vybraný z kde R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 sú navzájom nezávislé a definované ako R1, a pričom fenylový kruh pre každý A substituent môže byť prípadne a nezávisle substituovaný v ktorejkoľvek polohe fenylového kruhu jedným alebo dvoma substituentmi Z1 a Z2, ktoré sú navzájom nezávislé a vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, CH3, -(CH2)qCF3, halogén, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(CH2)rCH3(CH2)r_SOR6, -(CH2)rSO2R6 a -(CH2)rSO2NR6R7, kde R6 a R7 sú navzájom nezávislé a definované ako uvedené R1 a r znamená 0,1 alebo 2;
    Q je zvolený zo skupiny zahrnujúcej morfolín, piperidín a pyrolidín;
    R1 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, rozvetvený alebo lineárny CľC^alkyl, C3-C5-cykloalkyl, C4-C8-(alkyl-cykloalkyl), pričom alkylom je CrC2-alkyl a cykloalkylom je C3-C6-cykloalkyl; C6-C10-aryl; a heteroaryl obsahujúci 5 až 6 atómov vybraných z atómu uhlíka, síry, dusíka a kyslíka; kde aryl a heteroaryl môžu byť prípadne a nezávisle substituované jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, -CH3, -(CH2)pCF3, halogén, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)PNR5R4, -(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4, -(CH2)pSO2R5 a -(CH2)pSO2NR3, kde R4 a R5 sú navzájom nezávislé a definované ako uvedené R1 a p znamená 0, 1 alebo 2;
    B je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, indolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzotiofenyl, pyryl, furanyl, chinolinyl izochinolinyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrofuranyl, pyrolidinyl a indazolinyl, z ktorých každý je prípadne a nezávisle substituovaný jedným až dvoma substituentmi zvolenými nezávisle od seba zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, -CH3, -CF3, halogén, -(CH2)qCONR5R4, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCOR5, -(CH2)qCO2R5 a -OR5, kde q znamená 0 alebo 1 a R4 a R5 sú definované;
    R2 a R3 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metyl.
  3. 3. Zlúčenina vzorca (1) podľa nároku 2, v ktorom A je skupina R\ N i R kde R8 a R9 obidva znamenajú etyl a pričom fenylový kruh môže byť prípadne a nezávisle substituovaný v ktorejkoľvek polohe fenylového kruhu jedným alebo dvoma substituentmi Z1 a Z2, ktoré sú navzájom nezávislé a vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, -CH3) -(CH2)qCF3, halogén, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2)rNR6R7, -(Cl I2)rCH3(CH,)rSOR6, -(CH2\SO2R6 a -(CH^OjNRV, kde R6 a R7 sú navzájom nezávislé a definované ako uvedené R1 a r znamená 0, 1 alebo 2;
    R1 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, metyl, etyl, -CH2CH=CH2, -CH2-cyklopropyl, -CH2-aryI alebo -CH2-heteroaryl, pričom heteroarylové zvyšky obsahujú 5 až 6 atómov vybraných z atómu uhlíka, síry, dusíka a kyslíka;
    B je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, indolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzotiofenyl, furanyl, chinolinyl izochinolinyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrofuranyl a indazolinyl, z ktorých každý je prípadne a nezávisle substituovaný jedným až dvoma substituentmi zvolenými navzájom nezávisle zo skupiny zahrnujúcej vodík,
    -CH,, -CFj, halogén, -(CH2)qCONR5R4, -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCOR5, -(CH2)qCO2R5 a -OR5, kde q znamená 0 alebo 1 a R4 a R5 sú definované; a
    R2 a R3 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metyl.
  4. 4. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, vybraná zo skupiny zahŕňajúcej
    SK 283211 Β6
    6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vo forme svojej hydrochloridovej, síranovej, vínanovej alebo citrátovej soli.
    7. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 6 na použitie ako liečivo.
    8. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 6 na použitie ako analgetikum.
    9. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 6 na použitie na liečenie gastrointestinálnych ochorení.
    10. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 6 na použitie na liečenie spinálnych poranení.
    11. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 6 na použitie na liečenie ochorení sympatického nervového systému.
    12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie bolesti.
    13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie gastrointestinálnych ochorení.
    14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie spinálnych poranení.
    15. Izotopovo značená zlúčenina podľa nárokov 1 až 6.
    16. Zlúčenina podľa nároku 15, na použitie ako diagnostické činidlo.
    17. Izotopovo značená zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
    18. Diagnostické činidlo, vyznačujúce sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 17.
    19. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, spolu s farmakologicky a farmaceutický prijateľným nosičom.
    20. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že
    a) ketón vzorca (I) v ktorom R1, R2 a R3 sú definované vo vzorci (I) v nároku
    1, a X znamená odstupujúcu skupinu, sa nechá reagovať s organokovovým činidlom vzorca (j) alebo (k)
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo skupiny zahŕňajúcej ® alebo (k) kde AaB sú definované vo vzorci (I) v nároku 1, a M znamená kovovú skupinu; pričom reakcia sa prípadne uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadla, čím poskytne zlúčeninu vzorca (h) kde A, B, R1, R2 a R3 sú definované vo vzorci (I) v nároku 1, pričom R1 môže znamenať tiež /erc-butoxykarbonyl;
    b) zlúčenina vzorca (h) sa dehydratuje, čím poskytne zlúčeninu vzorca (I) podľa nároku 1.
    21. Zlúčenina vzorca butoxykarbonyl
    Koniec dokumentu pričom A, B, R2 a R3 sú definované vo vzorci (I) v nároku
    1.
    22. Zlúčenina vzorca (h) podľa nároku 20, kde A znamená pričom R8 a R9 obidva znamenajú etylovú skupinu a Z1 a Z2 sú definované v nároku 1.
    23. Zlúčenina podľa nároku 22, vybraná zo skupiny zahŕňajúcej
SK762-99A 1996-12-20 1997-12-09 Piperidínové zlúčeniny s analgetickým účinkom, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie, diagnostické činidlo a farmaceutické kompozície s ich obsahom SK283211B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9604785A SE9604785D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 New compounds
SE9702535A SE9702535D0 (sv) 1997-07-01 1997-07-01 New compounds
PCT/SE1997/002050 WO1998028275A1 (en) 1996-12-20 1997-12-09 Novel compounds with analgesic effect

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK76299A3 SK76299A3 (en) 1999-11-08
SK283211B6 true SK283211B6 (sk) 2003-03-04

Family

ID=26662830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK762-99A SK283211B6 (sk) 1996-12-20 1997-12-09 Piperidínové zlúčeniny s analgetickým účinkom, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie, diagnostické činidlo a farmaceutické kompozície s ich obsahom

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6187792B1 (sk)
EP (1) EP0946511B1 (sk)
JP (1) JP4324652B2 (sk)
KR (1) KR100549144B1 (sk)
CN (2) CN100519528C (sk)
AR (1) AR010376A1 (sk)
AT (1) ATE296288T1 (sk)
AU (1) AU737999B2 (sk)
BR (1) BR9714055B1 (sk)
CA (1) CA2274074C (sk)
CZ (1) CZ295557B6 (sk)
DE (1) DE69733362T2 (sk)
EE (1) EE03824B1 (sk)
ES (1) ES2241060T3 (sk)
HK (1) HK1022689A1 (sk)
HU (1) HU226724B1 (sk)
ID (1) ID22074A (sk)
IL (2) IL130535A0 (sk)
IS (1) IS2210B (sk)
MY (1) MY119403A (sk)
NO (1) NO313670B1 (sk)
NZ (1) NZ336029A (sk)
PL (1) PL189196B1 (sk)
PT (1) PT946511E (sk)
RU (1) RU2193029C2 (sk)
SK (1) SK283211B6 (sk)
TR (1) TR199901417T2 (sk)
TW (1) TW548271B (sk)
WO (1) WO1998028275A1 (sk)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
WO2000071518A2 (en) * 1999-05-25 2000-11-30 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and their use
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
WO2001046191A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)]aminobenzoic acid derivatives
ES2248281T3 (es) * 2000-02-18 2006-03-16 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derivados de fenoxialquilamina utiles como agonistas del receptor opioide delta.
JP2003525938A (ja) * 2000-03-03 2003-09-02 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ３−（ジアリールメチレン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
EP1277737A4 (en) 2000-03-24 2003-05-07 Meiji Seika Kaisha DIPHENYLALKYLAMINE DERIVATIVES AS AGONISTS OF THE OPIOID -g (d) RECEPTOR
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001208D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
AU2001216218A1 (en) 2000-05-25 2001-12-11 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
WO2002048122A2 (en) * 2000-12-14 2002-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
SE0101765D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101773D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101770D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101766D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101767D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101768D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002094794A1 (en) 2001-05-18 2002-11-28 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SE0103313D0 (sv) * 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
PL367967A1 (en) 2001-10-15 2005-03-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted 4-phenyl-4-[1h-imidazol-2-yl]-piperidine derivatives and their use as selective non-peptide delta opioid agonists
AU2003214800A1 (en) * 2002-01-02 2003-07-24 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) * 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
UA77536C2 (en) * 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203301D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0300104D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300105D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300103D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300987D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
EP1615920A1 (en) * 2003-04-15 2006-01-18 Pfizer Products Inc. 3-benzhydrylidene-8-aza-bicyclo [3.2.1] octane derivatives with opioid receptor activity
SE0301445D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301443D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301441D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
MXPA05012117A (es) * 2003-05-16 2006-02-08 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetiliden piperidina, preparaciones de los mismos y usos de los mismos.
SE0301442D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations therof and uses thereof
WO2004103972A1 (ja) * 2003-05-20 2004-12-02 Ajinomoto Co.,Inc. 新規ピペリジン誘導体
EP1644373A1 (en) 2003-06-27 2006-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta opioid modulators
JP5013593B2 (ja) 2003-07-28 2012-08-29 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
AU2004278414B2 (en) 2003-10-01 2012-05-24 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
SE0400026D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0400025D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US7435822B2 (en) 2004-02-03 2008-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-(diheteroarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane and 3-((aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
KR101234421B1 (ko) 2004-08-02 2013-02-18 아스트라제네카 아베 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
BRPI0513075A (pt) 2004-08-05 2008-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores gama-opióides tricìclicos
SE0402485D0 (sv) 2004-10-13 2004-10-13 Astrazeneca Ab Polymorph of N,N-Diethyl-4-(3-Fluorophenyl-Piperidin-4-Ylidene-Methyl)-Benzamide Hydrochloride salt
CN101115751A (zh) 2004-12-22 2008-01-30 詹森药业有限公司 三环δ-阿片样物质调节剂
WO2006069277A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. TRICYCLIC δ-OPIOID MODULATORS
EP1846400A2 (en) 2005-01-06 2007-10-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta-opioid modulators
US7557875B2 (en) 2005-03-22 2009-07-07 Industrial Technology Research Institute High performance flexible display with improved mechanical properties having electrically modulated material mixed with binder material in a ratio between 6:1 and 0.5:1
US7683168B2 (en) * 2005-04-14 2010-03-23 Mount Cook Bio Sciences, Inc. Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
BRPI0611885A2 (pt) 2005-06-16 2010-10-05 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores opióides tricìclicos
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
EP3216426B1 (en) * 2006-09-06 2019-06-12 Smith & Nephew, Inc Implants with transition surfaces and related resection guide
MY148880A (en) * 2006-10-20 2013-06-14 Astrazeneca Ab N-(2-hydroxyethyl)-n-methyl-4-(quinolin-8-yl(1-(thiazol-4-ylmethyl)piperidin-4-ylidene)methyl)benzamide, the process of making it as well as its use for the treatment of pain, anxiety and depression
RU2480446C2 (ru) 2007-12-06 2013-04-27 Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В. Способ получения алкиленгликоля
EP3304187A1 (en) * 2015-06-02 2018-04-11 Corning Incorporated Aesthetic surface and display device with such a surface
CN111825654A (zh) * 2019-04-19 2020-10-27 北京酷瓴生物技术有限公司 苯甲烯哌啶衍生物及其制备方法、中间体和用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4816586A (en) * 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US4939137A (en) * 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US5683998A (en) * 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
GB9202238D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5574159A (en) * 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
JP4754068B2 (ja) 1997-12-24 2011-08-24 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001208D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EE03824B1 (et) 2002-08-15
PT946511E (pt) 2005-09-30
BR9714055B1 (pt) 2010-02-23
JP4324652B2 (ja) 2009-09-02
SK76299A3 (en) 1999-11-08
US7312336B2 (en) 2007-12-25
ATE296288T1 (de) 2005-06-15
EE9900256A (et) 1999-12-15
CN1246111A (zh) 2000-03-01
KR100549144B1 (ko) 2006-02-03
PL334374A1 (en) 2000-02-28
AU5351298A (en) 1998-07-17
ID22074A (id) 1999-09-02
US6187792B1 (en) 2001-02-13
CA2274074C (en) 2006-07-11
KR20000069599A (ko) 2000-11-25
NO313670B1 (no) 2002-11-11
US6693117B2 (en) 2004-02-17
NZ336029A (en) 2001-03-30
EP0946511B1 (en) 2005-05-25
US6455545B2 (en) 2002-09-24
NO993022D0 (no) 1999-06-18
US20010021715A1 (en) 2001-09-13
BR9714055A (pt) 2000-05-09
IL130535A (en) 2006-04-10
EP0946511A1 (en) 1999-10-06
AR010376A1 (es) 2000-06-07
HK1022689A1 (en) 2000-08-18
CN100519528C (zh) 2009-07-29
DE69733362T2 (de) 2006-02-02
IL130535A0 (en) 2000-06-01
TW548271B (en) 2003-08-21
PL189196B1 (pl) 2005-07-29
CZ219999A3 (cs) 1999-11-17
WO1998028275A1 (en) 1998-07-02
HU226724B1 (en) 2009-08-28
CN1524852A (zh) 2004-09-01
IS2210B (is) 2007-02-15
CZ295557B6 (cs) 2005-08-17
TR199901417T2 (xx) 1999-10-21
HUP0000610A2 (hu) 2000-09-28
ES2241060T3 (es) 2005-10-16
US20080176903A1 (en) 2008-07-24
US20040171612A1 (en) 2004-09-02
IS5071A (is) 1999-06-07
NO993022L (no) 1999-08-20
CN1146540C (zh) 2004-04-21
MY119403A (en) 2005-05-31
US20030149023A1 (en) 2003-08-07
AU737999B2 (en) 2001-09-06
DE69733362D1 (de) 2005-06-30
CA2274074A1 (en) 1998-07-02
JP2001507350A (ja) 2001-06-05
HUP0000610A3 (en) 2000-10-30
RU2193029C2 (ru) 2002-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283211B6 (sk) Piperidínové zlúčeniny s analgetickým účinkom, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie, diagnostické činidlo a farmaceutické kompozície s ich obsahom
SK82298A3 (en) Novel compounds with analgesic effect
SK76399A3 (en) Piperidine compounds with analgesic effect, preparation method thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
SK287555B6 (sk) 4-(Fenylpiperazinylmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13952003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidín-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
JP2005508292A (ja) ４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
SK81998A3 (en) Compounds having analgesic effects
JP2005508858A (ja) ４−（フェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
SK13932003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidin-4-ylidénmetyl)-benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
JP2006514617A (ja) 疼痛または胃腸障害の治療のためのフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル−ベンズアミド誘導体
SK13922003A3 (sk) 4-(Fenyl-(piperidín-4-yl)-amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
MXPA99005666A (en) Novel compounds with analgesic effect
UA65552C2 (en) Novel compounds with analgesic action

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20101209