SK13922003A3 - 4-(Fenyl-(piperidín-4-yl)-amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch - Google Patents

4-(Fenyl-(piperidín-4-yl)-amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch Download PDF

Info

Publication number
SK13922003A3
SK13922003A3 SK1392-2003A SK13922003A SK13922003A3 SK 13922003 A3 SK13922003 A3 SK 13922003A3 SK 13922003 A SK13922003 A SK 13922003A SK 13922003 A3 SK13922003 A3 SK 13922003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
amino
diethylcarbamoylphenyl
fluorobenzamide
formula
Prior art date
Application number
SK1392-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
William Brown
Andrew Griffin
Christopher Walpole
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK13922003A3 publication Critical patent/SK13922003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových zlúčenín, postupu na ich prípravu, ich použitia a farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto nové zlúčeniny. Tieto nové zlúčeniny sú užitočné v terapii a najmä pri liečbe bolesti, anxiety a funkčných gastrointestinálnych porúch.
Doterajší stav techniky
Receptor δ bol identifikovaný ako receptor s úlohou v mnohých telesných funkciách, napríklad systému obehu a bolesti. Ligandy pre receptor δ môžu preto nájsť potenciálne využitie ako analgetiká a/alebo antihypertoniká. Ukázalo sa tiež, že ligandy pre receptor δ majú imunomodulačné aktivity.
Identifikácia aspoň troch rôznych populácií receptorov opiátov (μ, δ a κ) je teraz dobre etablovaná a všetky tri sú evidentné v centrálnych a periférnych nervových systémoch mnohých druhov vrátane človeka. Pri aktivácii jedného alebo viacerých z týchto receptorov sa pozorovala analgézia na rôznych zvieracích modeloch.
S niekoľko málo výnimkami sú momentálne dostupné selektívne opiátové δ ligandy svojou povahou peptidické a sú nevhodné na podanie systémovými cestami. Jeden príklad nepeptidického δ-agonistu je SNC80 (Bilsky E. J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), s. 359-366 (1995)). Existuje však stále potreba selektívnych δ-agonistov majúcich nielen zlepšenú selektivitu, ale aj zlepšený profil vedľajších účinkov.
Problémom, ktorý bol základom predloženého vynálezu, bolo teda nájdenie nových analgetík so zlepšenými analgetickými účinkami, ale aj so zlepšeným profilom vedľajších účinkov oproti aktuálnym μ agonistom, ako aj majúcich zlepšenú systémovú účinnosť.
Analgetiká, ktoré boli identifikované a existujú v doterajšom stave techniky, majú mnohé nevýhody v tom, že majú slabú farmakokinetiku a nie sú analgetické, keď sa podajú systémovými cestami. Bolo tiež dokumentované, že výhodné δ agonistické zlúčeniny opísané v doterajšom stave techniky vykazujú pri systémovom podaní signifikantne konvulzívne účinky.
Objavili sme isté zlúčeniny, ktoré vykazujú prekvapujúco zlepšené vlastnosti, medzi inými zlepšenú potenciu proti δ-agonistom, in vivo potenciu, farmakokinetickú biologickú dostupnosť, in vitro stabilitu a/alebo nižšiu toxicitu.
Podstata vynálezu
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú definované vzorcom I
O
NH
d) kde
R1 je vybrané z nasledujúcich:
(i) fenyl;
(ii) pyridinyl
(iii) tienyl (iv) furanyl (v) imidazolyl (vi) triazolyl
(vii) pyrolyl // w (viii) tiazolyl
(ix) pyridyl-N-oxid kde každý fenyl R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť voliteľne a nezávisle ďalej substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: lineárny a rozvetvený CrC6 alkyl, NO2, CF3, Cj-Cs alkoxy, chlór, fluór, bróm, a jód. Substitúcie na fenyle a na heteroaromatickom kruhu môžu prebehnúť v ktorejkoľvek polohe na týchto kruhových systémoch;
Keď je fenyl R1 a heteroaromatický kruh R1 substituovaný, výhodné substituenty sú vybrané spomedzi nasledujúcich: CF3, metyl, jód, bróm, fluór a chlór.
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina podľa obrázka I, kde R1 má vyššie uvedený význam a každý fenylový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť nezávisle ďalej substituovaný metylovou skupinou.
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina podľa obrázka I, kde R1 je fenyl, pyrolyl, pyridinyl, tienyl alebo furanyl, voliteľne s 1 alebo 2 z výhodných substituentov na fenyle R1 alebo heteroaromatickom kruhu R1.
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina podľa obrázka I, kde R1 je fenyl, pyrolyl alebo pyridinyl, voliteľne s 1 alebo 2 z výhodných substituentov na fenyle R1 alebo heteroaromatickom kruhu R1.
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina podľa obrázka I, kde R1 je tienyl alebo furanyl, voliteľne s 1 alebo 2 z výhodných substituentov na fenyle R1 alebo heteroaromatickom kruhu R1.
Do rozsahu vynálezu spadajú aj soli a enantioméry zlúčenín vzorca I vrátane solí enantiomérov.
Krok reakcie b v schéme 1 (pozrite ďalej) sa uskutočňuje reakciou intermediátu všeobecného vzorca II
CN
i
PG (ll) kde PG je uretánová chrániaca skupina, napríklad Boe a CBZ, alebo benzylová alebo substituovaná benzylová chrániaca skupina, napríklad 2,4-dimetoxybenzyl; s /V,/V-dietyl-4-brómbenzamidom, použitím paládiového katalyzátora, napr. tris(dibenzylidénacetón) dipaládia(0)-[Pd2(dba)3], za prítomnosti bázy, napr. tercBuONa a fosfínového ligandu, napríklad bis-difenylfosfanyl-dimetyl-9H-xanténu (xantfos), za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca III,
CN (III) z ktorých sa potom 1) odstránia chrániace skupiny, 2) za štandardných podmienok sa bázický hydrolyzujú a 3) alkylujú pomocou buď:
i) zlúčeniny všeobecného vzorca R1-CH2-X, kde R1 má vyššie uvedený význam a X je halogén, s výhodou bróm alebo chlór, a vhodnej bázy, alebo ii) zlúčeniny všeobecného vzorca R1-CHO, kde R1 má vyššie uvedený význam, a vhodného redukovadla, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Medzi bázy vhodné na použitie v štandardnom vyššie uvedenom alkylačnom kroku i) patria okrem iných trietylamín a uhličitan draselný.
Medzi redukovadla vhodné na použitie v štandardnom kroku redukcie ii) patria okrem iných kyanobórhydrid sodný a triacetoxybórhydrid sodný.
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú užitočné pri terapii, najmä na liečbu rôznych stavov bolesti, napríklad chronickej bolesti, neuropatickej bolesti, akútnej bolesti, rakovinovej bolesti, bolesti spôsobenej reumatoidnou artritídou, migrénou, visceráínou bolesťou atď. Tento zoznam by sa však nemal vykladať ako vyčerpávajúci.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné ako imunomodulátory, najmä na autoimunitné choroby, ako je artritída, na kožné štepy, orgánové transplantáty a podobné chirurgické potreby, na kolagénové choroby, rôzne alergie, na použitie ako protinádorové prostriedky a protivírusové prostriedky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri chorobných stavoch, kde je prítomná alebo implikovaná degenerácia alebo dysfunkcia opiátových receptorov. To môže zahŕňať použitie izotopovo označených verzií zlúčenín podľa vynálezu v diagnostických technikách a zobrazovacích aplikáciách, napríklad v pozitrónovej emisnej tomografii (PET).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné na liečbu hnačky, depresie, anxiety a so stresom súvisiacich porúch, ako sú poruchy poúrazového stresu, panická porucha, generalizovaná anxietná porucha, sociálna fóbia a obsedantná kompulzívna porucha, inkontinencie moču, rôznych psychických chorôb, kašľa, edému pľúc, rôznych gastrointestinálnych porúch, napr. zápchy, funkčných gastrointestinálnych porúch ako syndróm dráždivého čreva a funkčná dyspepsia, Parkinsonova choroba a iné motorické poruchy, traumatického poranenia mozgu, mŕtvice, kardioprotekcie po infarkte myokardu, zranení chrbtice a závislosti od drog, vrátane liečby zneužívania alkoholu, nikotínu, opiátov a iných drog a na poruchy sympatického nervového systému, napríklad hypertenzie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné ako analgetické prostriedky na použitie počas celkovej anestézie a monitorovanej anestetickej starostlivosti. Kombinácie prostriedkov s rôznymi vlastnosťami sa často používajú na dosiahnutie rovnováhy účinkov potrebných na udržanie anestetického stavu (napr. amnézie, analgézie, svalovej relaxácie a upokojenia). V tejto kombinácii sú zahrnuté inhalované anestetiká, hypnotiká, anxiolytiká, neuromuskulárne blokátory a opiáty.
Do rozsahu vynálezu spadá aj použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín vyššie uvedeného vzorca I na výrobu liečiva na liečbu ktoréhokoľvek z vyššie diskutovaných stavov.
Ďalším aspektom vynálezu je spôsob liečby subjektu trpiaceho ktorýmkoľvek z vyššie diskutovaných stavov, pri ktorom sa podá účinné množstvo zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca I pacientovi s potrebou takej liečby.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu sú intermediáty všeobecného vzorca
II a III,
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu sú intermediáty vzorca X kde PG je uretánová chrániaca skupina, napríklad Boe a CBZ alebo benzylová alebo substituovaná benzylová chrániaca skupina, napríklad 2,4-dimetoxybenzyl.
kde R1 má význam podľa vyššie uvedeného vzorca I.
V ďalšej alternatívnej syntetickej ceste sa krok reakcie b v schéme 2 (pozrite ďalej) uskutočňuje reakciou intermediátu všeobecného vzorca IV
PG (IV) kde PG je uretánová alebo benzylu podobná chrániaca skupina, napríklad Boe, A/,/\/-dietyl-4-brómbenzamid, použitím paládiového katalyzátora, napr. tris(dibenzylidénacetón) dipaládia(O) [Pd2(dba)%], za prítomnosti bázy, napr. tercBuONa, a fosfínového ligandu, napríklad bis-difenylfosfanyl-dimetyl-9H-xanténu (xantfos), čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca V, z ktorých sa potom 1) odstránia chrániace skupiny, 2) za štandardných podmienok sa bázický hydrolyzujú a 3) alkylujú pomocou buď:
i) zlúčeniny všeobecného vzorca R1-CH2-X, kde R1 má vyššie uvedený význam a X je halogén, s výhodou bróm alebo chlór, a vhodnej bázy, alebo ii) zlúčeniny všeobecného vzorca R1-CHO, kde R1 má vyššie uvedený význam, a vhodného redukovadla, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Nasleduje konverzia ketálovej funkcie na primárny amid za štandardných podmienok 1) hydrolýzou ketálu na aldehyd (vzorec VI), potom 2) oxidácia aldehydu na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu (vzorec VII) a 3) amidácia chloridom amónnym na primárny amid za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I.
Vhodné podmienky hydrolýzy na použitie pri štandardnom hydrolytickom kroku (i) zahŕňajú okrem iných vodnú kyselinu chlorovodíkovú v tetrahydrofuráne.
Vhodné podmienky pre oxidačný krok (ii) zahŕňajú okrem iných miešanie pri 0 °C vo vodnom dihydrogenfosforečnane sodnom a chloritane sodnom za prítomnosti nadbytku 2-metyl-2-buténu.
Vhodné podmienky pre amidačný krok (iii) zahŕňajú okrem iných pôsobenie nadbytkom chloridu amónneho za prítomnosti spájacieho činidla, napríklad benzotriazol-1-yloxytrisfosfónium hexafluórfosfátu (ďalej len Py-BOP).
Spôsoby prípravy
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude teraz opísaný podrobnejšie nasledujúcimi schémami a príkladmi, ktoré sa nemajú vysvetľovať ako obmedzenie rozsahu vynálezu.
Schéma 1: Syntéza amínového intermediátu (zlúčenina 3) používaného v redukčných amináciách
Metóda 1A (zlúčenina 1): 3-(1-Benzylpiperidin-4-ylamino)-4-fluórbenzonitril
Do suchej banky obsahujúcej 3-bróm-4-fluórbenzonitril (6,56 g, 1 ekv.) sa pridal suchý toluén (100 ml), 4-amino-1-benzylpiperidín (1,2 ekv.), racemický BINAP (612 mg, 0,03 ekv.), octan paládnatý (220 mg, 0,02 ekv.) a ŕerc-butoxid sodný (4,4 g, 1,4 ekv.). Reakčná zmes sa zahrievala na 80 °C pod inertnou atmosférou 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, zriedila etylacetátom (200 ml) a premyla sa vodou (100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4), prefiltrovali a nakoncentrovali. Vyčistením flash chromatografiou elúciou 3 % metanolom v dichlórmetáne sa získal amín (1) vo forme žltej tuhej látky (6,655 g, 66 %).
Metóda 1B (zlúčenina 2): [(1-Benzylpiperidin-4-yl)-(5-kyano-2-fluórfenyl)amino]-/\/,/Vdietylbenzamid
Do roztoku amínu (1) (3,50 g, 1 ekv.) v suchom toluéne (50 ml) sa pridal arylbromid (4,35 g; 1,5 ekv.), xantfos (393 mg; 0,06 ekv.), Pd2(dba)3 (331 mg; 0,03 ekv.) a ŕerc-butoxid sodný (1,52 g; 1,4 ekv.). Reakčná zmes sa zahrievala na reflux 14 hodín, ochladila sa a zriedila sa etylacetátom (100 ml). Roztok sa premyl vodou (100 ml), organické vrstvy sa vysušili (MgSO4), prefiltrovali a nakoncentrovali. Vyčistením flash chromatografiou elúciou 65 % etylacetátom s 35 % hexánov až 70 % etylacetátom s 30 % hexánov sa získal amín (2) vo forme oranžového oleja (3,568 g, 65 % výťažok).
Metóda 1C (zlúčenina 3): [(5-Kyano-2-fluórfenyl)piperidin-4-yl-amino]-A/,/Vdietylbenzamid
Do roztoku amínu (2) (3,564 g, 1 ekv.) v 1,2-dichlóretáne (65 ml) pri 0 °C sa pridal 1-chlóretyl chlórformát (920 μΙ, 1,15 ekv.). Po 1 hodine pri 0 °C sa reakčná zmes nechala ohriať na teplotu miestnosti a zahrievala sa na 70 °C 90 minút. Reakčná zmes sa ochladila a nakoncentrovala. Zvyšok sa rozpustil v metanole (60 ml) a zahrieval sa na 70 °C 1 hodinu. Roztok sa ochladil a nakoncentroval. Vyčistením flash chromatografiou elúciou 10% metanolom v dichlórmetáne až 40% metanolom v dichlórmetáne sa získal amín vo forme žltej peny (2,786 g, 96 %).
Schéma 2: Alternatívna syntéza cez intermediát 7
Intermediát 4: (1-Benzylpiperidin-4-yl)-(5-[1,3]dioxolan-2-yl-2-fluórfenyl)amín
Do suchej banky obsahujúcej 2-(3-bróm-4-fluórfenyl)-1,3-dioxolán (1,0 ekv.) a amín (1,2 ekv.) v suchom toluéne sa pridal BINAP (0,03 ekv.), octan paládnatý (0,02 ekv.) a terc-butoxid sodný (1,4 ekv.). Reakčná zmes sa zahrieva na 80 °C pod dusíkom. Po približne 24 hodinách sa roztok ochladí, zriedi etylacetátom a premyje jednou dávkou vody. Organický podiel sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a nakoncentruje. Zvyšok sa vyčistí flash chromatografiou elúciou gradientom metanolu v dichlórmetáne.
Intermediát 5: [(1 -Benzylpiperidin-4-yl)-(5-[1,3]dioxolan-2-yl-2-fluórfenyl)amino]-A/,/Vdietylbenzamid
Do suchej banky obsahujúcej amín 4 v suchom toluéne (asi 6 ml na milimól 4) sa pridal arylbromid (1,4 ekv.), xantfos (0,06 ekv.), Pd2(dba)3 (0,03 ekv.) a ŕerc-butoxid sodný (1,4 ekv.). Reakčná zmes sa zahrieva na 110 °C pod dusíkom. Po približne 24 hodinách sa roztok ochladí, zriedi etylacetátom a premyje jednou dávkou vody. Organický podiel sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a nakoncentruje. Zvyšok sa vyčistí flash chromatografiou elúciou gradientom metanolu v dichlórmetáne.
Intermediát 6: [(1-Benzylpiperidin-4-yl)-(2-fluór-5-formylfenyl)amino]-/V,/Vdietylbenzamid
Do roztoku acetálu 5 v tetrahydrofuráne sa pridá 2 N roztok HCl (2,0 ekv.). Po 16 hodinách pri laboratórnej teplote sa pridá dichlórmetán a vodná vrstva sa neutralizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dvoma dávkami dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušia (MgSO4), prefiltrujú a nakoncentrujú a zvyšok sa vyčistí flash chromatografiou elúciou gradientom etylacetátu v hexánoch.
Intermediát 7: Kyselina [(1-benzylpiperidin-4-yl)-(4-dietylkarbamoylfenyl)amino]-4fluórbenzoová
Do roztoku aldehydu 6 (1,0 ekv.) v ŕerc-butanole sa pridá 2-metyl-2-butén (10,0 ekv.) a roztok sa ochladí na 0 °C. Pridá sa roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (9 ekv.) a chloritanu sodného (9 ekv.) vo vode a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C. 7erc-butanol sa oddelí a reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysušia (MgSO4), prefiltrujú a nakoncentrujú a zvyšok sa vyčistí flash chromatografiou elúciou gradientom metanolu v dichlórmetáne.
Príklad 1: [(1-Benzylpiperidin-4-yl)-(4-dietylkarbamoylfenyl)amino]-4-fluórbenzamid (alternatívna syntéza)
Do roztoku kyseliny 7 (1,0 eq) v DMF sa pridá pyBOP (1,5 eq); HOBt (1,5 ekv.), diizopropyletylamín (4,0 ekv.) a chlorid amónny (2 ekv.). Po 16-24 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes nakoncentruje. Zvyšok sa rozpustí vetylacetáte a premyje sa dvoma dávkami vody a jednou dávkou nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší (MgSO4), prefiltruje a nakoncentruje a zvyšok sa vyčistí flash chromatografiou elúciou gradientom metanolu v dichlormetáne.
Zlúčeniny z ďalších príkladov sa syntetizovali všeobecnými postupmi opísanými nižšie.
A. Redukčná aminácia intermediátu 3;
Do roztoku amínu 3 v suchom tetrahydrofuráne (THF) alebo 1,2-dichlóretáne sa pridá aldehyd (1 - 1,5 ekv.) apo ňom triacetoxybórhydrid sodný (1 - 1,6 ekv.). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou dlhší čas (6 - 48 hodín), aby sa zabezpečilo úplné zreagovanie. Reakčná zmes sa potom podrobí štandardnému spracovaniu a štandardnému čisteniu. Množstvo THF alebo 1,2-dichlóretánu nie je podstatné. Výhodné je množstvo zodpovedajúce asi 1 ml/30 mg.
Postup 2A v syntéze zlúčeniny z príkladu 2 uvedeného nižšie je typický.
B. Hydrolýza kyanointermediátu:
Do roztoku kyanointermediátu v terc-butanole sa pridá pomletý hydroxid draselný (KOH) (2,5 ekv.) a výsledná zmes sa zahrieva na reflux asi dve hodiny. Zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu a podrobí sa štandardnému spracovaniu a štandardnému čisteniu. Množstvo terc-butanolu nie je podstatné. Výhodné je množstvo zodpovedajúce asi 1 ml/30 mg.
Postup 2B v syntéze zlúčeniny z príkladu 2 uvedeného nižšie je typický.
Príklad 2: [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-pyridin-2-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]-4fluórbenzamid
2A: [(5-Kyano-2-fluórfenyl)-(1-pyridin-2-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]-/V,/Vdietylbenzamid
Do roztoku amínu (370 mg) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridal pyridín2-karboxaldehyd (116 μΙ; 1,3 ekv.) a triacetoxybórhydrid sodný (279 mg; 1,4 ekv.).
Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti pod dusíkom. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila dichlórmetánom a premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahovala dvoma dávkami dichlórmetánu a spojené organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a nakoncentrovali. Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou 4 % metanolu v dichlórmetáne. Získala sa bezfarebná pena (317,5 mg; 70 % výťažok).
2B: [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-pyridin-2-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]-4fluórbenzamid
Do roztoku nitrilu (317 mg) v terc-butanole (10 ml) sa pridal pomletý hydroxid draselný (92 mg; 2,5 ekv.) a reakčná zmes sa zahrievala na reflux. Po 90 minútach sa roztok ochladil, zriedil dichlórmetánom a premyl jednou dávkou vody. Organická fáza sa oddelila a vodná sa neutralizovala 2 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala sa dvoma dávkami dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a nakoncentrovali. Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou 5 % metanolu v dichlórmetáne až 7 % metanolu v dichlórmetáne. Získala sa bezfarebná pena (164,0 mg; 50% výťažok). Pena sa rozpustila v éteri (8 ml) obsahujúcom trošku dichlórmetánu a pridala sa 1 N HCI v éteri (1,0 ml; = 3,0 ekv.). Po 1 hodine sa roztok nakoncentroval a tuhá látka sa vysušila pod vysokým vákuom.
Ďalšie látky boli pripravené analogicky. Analytické údaje pre syntetické príklady sú uvedené v tabuľke 1 na nasledujúcich stranách.
Tabuľka 1: Analytické údaje pre syntetické príklady
Pr. č. R1 Názov Údaje NMR (400 MHz, CD3OD)
1 P [(1 -Benzylpiperidin-4-yl)-(4dietylkarbamoylfenyl)amino]fluórbenzamid 1,19 (br s, 6 H, CH3); 1,69-1,80 (m, 2 H, CH2); 2,31 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,25-3,55 (m, 8 H, NCH2); 4,31 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,42 4,49 (m, 1 H, NCH); 6,70 (d, J = 9 Hz, 2 H, Ar-H); 7,26 (d, J = 9 Hz, 2 H, Ar-H); 7,38 7,42 (m, 1 H, Ar-H); 7,47-7,51 (m, 5 H, Ar-H); 7,83 (dd, J = 3, 7,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,99 - 8,03 (m, 1 H, Ar-H).
Pr. č. R1 Názov Údaje NMR (400 MHz, CD3OD)
2 [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-pyridin-2- ylmetylpiperidin-4-yl)amino]fluórbenzamid 1,17 (brs, 6 H, CH3); 1,81-1,85 (m, 2 H, CH2); 2,31 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,36-3,42 (m, 6 H, NCH2); 3,63 (d, J = 12 Hz, 2 H, NCH2); 4,484,52 (m, 3 H, NCH2 a NCH); 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, ΑγΗ); 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,41 (t, J = 8,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,51 7,54 (m, 1 H, Ar-H); 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,847,86 (m, 1 H, Ar-H); 7,98-8,01 (m, 2 H, Ar-H); 8,68 (d, J = 6,5 Hz, 1 H, ΑγΗ).
Pr. č. R1 Názov Údaje NMR (400 MHz, CD3OD)
3 X [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-tiofen-3- ylmetylpiperidin-4-yl)amino]fluórbenzamicl 1,16 (brs, 6 H, CH3); 1,63-1,74 (m, 2 H, CH2); 2,31 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,19-3,25 (m, 2 H, NCH2); 3,40 (brs, 4 H, NCH2); 3,52 (d, J = 13 Hz, 2 H, NCH2); 4,31 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,36 4,45 (m, 1 H, NCH); 6,67 (d, J = 9,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,18-7,27 (m, 3 H, Ar-H); 7,38 (t, J = 9 Hz, 1 H, Ar-H); 7,54-7,56 (m, 1 H, Ar-H); 7,657,66 (m, 1 H, Ar-H); 7,81 (dd, J = 2, 7,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,97-8,01 (m, 1 H, Ar-H).
Pr. č. R1 Názov Údaje NMR (400 MHz, CD3OD)
4 x° [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-furan-3- ylmetylpiperidin-4-yl)amino]fluórbenzamid 1,16 (brs, 6 H, CH3); 1,57-1,67 (m, 2 H, CH2); 2,32 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,17-3,23 (m, 2 H, NCH2); 3,42 (brs, 4 H, NCH2); 3,56 (d, J = 12 Hz, 2 H, NCH2); 4,18 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,39 4,45 (m, 1 H, NCH); 6,56 (s, 1 H, Ar-H); 6,67 (d, J = 9.5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,23-7,27 (m, 2 H, Ar-H); 7,39 (t, J = 9,5 Hz, 1 H, ArHj; 7,61 (t, J = 2 Hz, 1 H, Ar-H); 7,74 (s, 1 H, Ar-H); 7,81 (dd, J = 2,5, 7.5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,97-8,01 (m, 1 H, Ar-H)
Pr. č. R1 Názov Údaje NMR (400 MHz, CD3OD)
5 'Ώ [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-tiofen-2- ylmetylpiperidin-4-yl)amino]fluórbenzamid 1,16 (brs, 6 H, CH3); 1,63-1,74 (m, 2 H, CH2); 2,33 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,24 (t, J = 11 Hz, 2 H, NCH2); 3,40 (brs, 4 H, NCH2); 3,57 (d, J = 12 Hz, 2 H, NCH2); 4,39-4,45 (m, 1 H, NCH); 4,54 (s, 2 H, NCH2Ar); 6,67 (d, J = 9,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,11-7,13 (m, 1 H, Ar-H); 7,22 -7,26 (m, 2 H, ΑγΗ); 7,31 (d, J = 3,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,39 (t, J = 9,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,61 (d, J = 6,5 Hz, 1 H, ΑγΗ); 7,80-7,82 (m, 1 H, Ar-H); 7,978,01 (m, 1 H, Ar-H).
Pr. č. R1 Názov Údaje NMR (400 MHz, CD30D)
6 o n o [[1-(2,4-Dichlórbenzyl)piperidin-4-yl]-(4- dietylkarbamoylfenyl)amino]fluórbenzamid 1,16 (br s, 6 H, CH3); 1,67-1,77 (m, 2 H, CH2); 2,31 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,30-3,50 (m, 6 H, NCH2); 3.59 (d, J = 12 Hz, 2 H, NCH2); 4,42 - 4.48 (m, 3 H, NCH a NCH2Ar); 6,67 (d, J = 9,5 Hz, 2 H, ArH); 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,38 (t, J = 9,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,45- 7.48 (m, 1 H, Ar-H); 7.59 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,66 (d, J = 2 Hz, 1 H, ΑΓΗ); 7,80 (J = 2, 7,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,96-8,00 (m, 1 H, Ar-H).
Pr. č. R1 Názov Údaje NMR (400 MHz, CD3OD)
7 X [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-tiazol-2- ylmetylpiperidin-4-yl)amino]fluórbenzamid 1,16 (br s, 6 H, CH3); 1,77-1,82 (m, 2 H, CH2); 2,33 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,40 - 3,53 (m, 6 H, NCH2); 3,71 (d, J = 11 Hz, 2 H, NCH2); 4,48 4,53 (m, 1 H, NCH); 4,73 (s, 2 H, NCH2Ar); 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, ΑΓΗ); 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,39 - 7,43 (m, 1 H, Ar-H); 7,77 (d, J = 3 Hz, 1 H, Ar-H); 7,84 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,93 (d, J = 3 Hz, 1 H, ΑΓΗ); 8,00 - 8,04 (m, 1 H, Ar-H).
8 IX [[1-(4-Brómbenzyl)piperidin-4-yl]-(4- dietylkarbamoylfenyl)amino]fluórbenzamid 1,16 (br s, 6 H, CH3); 1,64-1,75 (m, 2 H, CH2); 2,30 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,22-3,28 (m, 2 H, NCH2); 3,42-3,53 (m, 6 H, NCH2); 4,27 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,38 - 4,46 (m, 1 H, NCH); 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,367,41 (m, 3 H, Ar-H); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,80 (dd, J = 2, 7,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,978,00 (m, 1 H, Ar-H).
Pr. č. R1 Názov Údaje NMR (400 MHz, CD3OD)
9 'Ώ [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-furan-2- ylmetylpiperidin-4-yl)amino]fluórbenzamid 1,16 (brs, 6 H, CH3); 1,63-1,73 (m, 2 H, CH2); 2,32 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,22 - 3,48 (m, 6 H, NCH2); 3,53 (d, J = 13 Hz, 2 H, NCH2); 4,37 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,39-4,44 (m, 1 H, NCH); 6,506,52 (m, 1 H, Ar-H); 6,65-6,70 (m, 3 H, Ar-H); 7,21 (d, J = 3 Hz, 2 H, Ar-H); 7,39 (t, J = 9,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,65 (s, 1 H, Ar-H); 7,81 (dd, J = 2, 7,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,908,01 (m, 1 H, Ar-H).
Pr. č. R1 Názov Údaje NMR (400 MHz, CD3OD)
10 [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-pyridin-4- ylmetylpiperidin-4-yl)amino]fluórbenzamid 1,16 (br s, 6 H, CH3); 1,85-1,94 (m, 2 H, CH2); 2,31 (d, J = 13 Hz, 2 H, CH2); 3,30-3,48 (m, 6 H, NCH2); 3,60 (d, J = 11 Hz, 2 H, NCH2);4,454,51 (m, 1 H, NCH); 4,68 (s, 2 H, NCH2Ar); 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, ΑΓΗ); 7,24 (d, J = 9,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,38 (t, J = 9,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,82 (d, J = 6,5 Hz, 1 H, ΑΓΗ): 7,97-8,01 (m, 1 H, Ar-H); 8,32 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, ΑΓΗ): 8,98 (d, J = 6,5 Hz, 2 H, Ar-H).
Pr. č. R1 Názov Údaje NMR (400 MHz, CD30D)
11 P O [[1-(4-Chlórbenzyl)piperidin-4-yl]-(4- dietylkarbamoylfenyljaminojfluórbenzamid 1,14 (brs, 6 H, CH3); 1,62-1,73 (m, 2 H, CH2); 2,28 (d, J = 15 Hz, 2 H, CH2); 3,23 (t, J = 13 Hz, 2 H, NCH2); 3,39 (brs, 4 H, NCH2); 3,50 (d, J = 13 Hz, 2 H, NCH2); 4,26 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,364,44 (m, 1 H, NCH); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,20 (d, J = 9,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,36 (t, J = 9,5 Hz, 1 H, ΑΓΗ); 7,42 - 7,47 (m, 4 H, Ar-H); 7,78 (dd, J = 2, 7,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,947,98 (m, 1 H, Ar-H).
Pr. č. R1 Názov Údaje NMR (400 MHz, CD3OD)
12 P [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-pyridin-3- ylmetylpiperidin-4-yl)amino]fluórbenzamid 1.15 (br s, 6 H, CH3); 1,80 (q, J = 12 Hz, 2 H, CH2); 2,29 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,353,47 (m, 6 H, NCH2); 3,60 (d, J = 12 Hz, 2 H, NCH2); 4,42-4,49 (m, 1 H, NCH); 4,60 (s, 2 H, NCH2Ar); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,35 (t, J = 9,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,79 (d, J = 6,5 Hz, 1 H, ΑΓΗ); 7,94-7,98 (m, 1 H, Ar-H); 8,11 - 8.15 (m, 1 H, Ar-H); 8,78 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, Ar-H); 8,94 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, ArHj; 9,14 (s, 1 H, ΑγΗ).
Pr. č. R1 Názov Údaje NMR (400 MHz, CD3OD)
13 X {(4-Dietylkarbamoylfenyl)-[1-(3H-imidazol- 4-ylmetyl)piperidin-4- yl]amino}fluórbenzamid 1,14 (br s, 6 H, CH3); 1,79-1,85 (m, 2 H, CH2); 2,31 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,32-3,46 (m, 6 H, NCH2); 3,60 (d, J = 11 Hz, 2 H, NCH2); 4,41 4,47 (m, 1 H, NCH); 4,50 (s, 2 H, NCH2Ar); 6,67 (d, J = 9,5 Hz, 2 H, ArHj; 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,36 (t, J = 9,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, ArHj; 7,86 (s, 1 H, ΑγΗ); 7,95-7,99 (m, 1 H, Ar-H); 9,05 (d, J = 2 Hz, 1 H, ΑγΗ).
Pr. č. R1 Názov Údaje NMR (400 MHz, CD3OD)
14 v> H N—r/ {(4-Dietylkarbamoylfenyl)-[1 -(1 H-imidazol- 2-ylmetyl)piperidin-4- yl]amino}fluórbenzamid 1,14 (br s, 6 H, CH3); 1,79-1,85 (m, 2 H, CH2); 2,31 (d, J = 14 Hz, 2 H, CH2); 3,32 - 3,46 (m, 6 H, NCH2); 3,60 (d, J = 11 Hz, 2 H, NCH2); 4,41 4,47 (m, 1 H, NCH); 4,50 (s, 2 H, NCH2Ar); 6,67 (d, J = 9,5 Hz, 2 H, ΑΓΗ); 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H); 7,36 (t, J = 9,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, ΑΓΗ); 7,86 (s, 1 H, ΑΓΗ); 7,95-7,99 (m, 1 H, Ar-H); 9,05 (d, J = 2 Hz, 1 H, ΑγΗ).
Pr. č. R1 Názov Údaje NMR (400 MHz, CD3OD)
15 v> HN-^7 {(4-Dietylkarbamoylfenyl)-[1 -(1 H-pyrol-2ylmetyl)piperidin-4-yl]amino}fluórbenzamid 1.13 (brs, 6 H, CH3); 1,58-1,69 (m, 2 H, CH2); 2,29 (d, J = 13 Hz, 2 H, CH2); 3,10 (d, J = 11 Hz, 1 H, NCH); 3.14 (d, J = 11 Hz, 1 H, NCH); 3,38 (br s, 4 H, NCH2); 3,47 (d, J = 13 Hz, 2 H, NCH2); 4,21 (s, 2 H, NCH2Ar); 4,31 4,39 (m, 1 H, NCH); 6,12 (m, 1 H, Ar-H); 6,29 (s, 1 H, Ar-H); 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, ΑγΗ); 6,83-6,84 (m, 1 H, Ar-H); 7,20 (d, J = 9 Hz, 2 H, ΑγΗ); 7,35 (t, J = 9,5 Hz, 1 H, Ar-H); 7,77-7,79 (m, 1 H, Ar-H); 7,94 7,98 (m, 1 H, Ar-H); 10,60 (brs, 1 H, NH)
Farmaceutické kompozície
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno podávať orálne, sublingválne, intramuskulárne, subkutánne, lokálne, intranazálne, intraperitoneáine, intratorakálne, intravenózne, epidurálne, intratekálne, intracerebroventrikulárne a injekciou do kĺbov.
Výhodnou cestou podania je orálne, intravenózne alebo intramuskulárne podanie. Dávka bude závisieť od cesty podania, závažnosti choroby, veku a váhy pacienta a ďalších faktorov bežne zvažovaných ošetrujúcim lekárom pri určovaní individuálneho režimu a úrovne dávkovania ako najvhodnejšej pre konkrétneho pacienta.
Na prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu byť inertné farmaceutický prijateľné nosiče buď tuhé alebo kvapalné. Medzi prípravky v tuhej forme patria prášky, tablety, dispergovateľné granuly, kapsuly, oblátky a supozitóriá.
Tuhým nosičom môže byt jedna alebo viacero látok, ktoré môžu pôsobiť aj ako riedidlá, príchute, solubilizátory, mazadlá, suspendačné prostriedky, spojivá alebo tabletové dezintegrátory; môže to byť aj púzdrový materiál.
V práškoch je nosičom jemne rozomletá tuhá látka, ktorá je v zmesi s jemne rozomletou aktívnou zložkou. V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom majúcim potrebné väzobné vlastnosti vo vhodných pomeroch a zlisovaná do požadovaného tvaru a veľkosti.
Pri príprave kompozícií supozitórií sa nízko topiaci vosk, napríklad zmes glyceridov mastných kyselín a kakaového masla, najprv roztopí a aktívna zložka sa v ňom disperguje napríklad miešaním. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem vhodnej veľkosti a nechá sa vychladnúť a stuhnúť.
Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, laktóza, cukor, pektín, dextrín, škrob, tragant, metylcelulóza, nátrium karboxymetylcelulóza, nízko topiaci vosk, kakaové maslo a podobne.
Medzi soli patria okrem iných aj farmaceutický prijateľné soli. Medzi príklady farmaceutický prijateľných solí v rámci rozsahu predloženého vynálezu patria: acetát, benzénsulfonát, benzoát, bikarbonát, bitartrát, bromid, kalcium acetát, kamzylát, karbonát, chlorid, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykolylarzanilát, hexylrezorcinát, hydrabamín, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, isetionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mezylát, metylbromid, metylnitrát, metylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tanát, tartrát, teoklát, trietjodid a benzatín.
Medzi príklady farmaceutický neprijateľných solí v rámci rozsahu predloženého vynálezu patria: hydrojodid, perchlorát a tetrafluórborát. Mohli by byť využiteľné aj farmaceutický neprijateľné soli vzhľadom na svoje výhodné fyzikálne a/alebo chemické vlastnosti, napríklad kryštalinitu.
Výhodné farmaceutický prijateľné soli sú hydrochloridy, sírany a bitartráty.
Hydrochloridové a síranové soli sú osobitne výhodné.
Pojem kompozícia zahŕňa prípravok aktívnej zložky s puzdrovým materiálom ako nosičom dávajúcim kapsľu, v ktorej je aktívna zložka (s ďalšími nosičmi alebo bez nich) obalená nosičom, ktorý je takto v spojení s ňou. Podobne sú zahrnuté aj oblátky.
Tablety, prášky, oblátky a kapsuly možno použiť ako tuhé liekové formy vhodné na orálne podanie.
Medzi kvapalné kompozície patria roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklady vodných prípravkov vhodných na parenterálne podanie možno spomenúť roztoky aktívnej zlúčeniny v sterilnej vode alebo vodno-propylénglykolové roztoky. Kvapalné kompozície možno formulovať aj v roztoku vo vodno-polyetylénglykolovom roztoku.
Vodné roztoky na orálne podanie možno pripraviť rozpustením aktívnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, príchutí, stabilizátorov a zahusťovadiel podľa potreby. Vodné suspenzie na orálne použitie možno pripraviť dispergovaním jemne rozomletej aktívnej zložky vo vode spolu s viskóznym materiálom, napríklad prírodnými syntetickými gumami, živicami, metylcelulózou, nátrium karboxymetylcelulózou a ďalšími suspendačnými prostriedkami známymi v oblasti farmaceutických formulácií.
Farmaceutická kompozícia je s výhodou v jednotkovej liekovej forme. V takej forme je kompozícia rozdelená na jednotkové dávky obsahujúce vhodné množstvá aktívnej zložky. Jednotkovou liekovou formou môže byť balený prípravok, pričom balenie obsahuje diskrétne množstvá prípravku, napríklad balené tablety, kapsuly a prášky v liekovkách alebo ampulkách. Jednotkovou liekovou formou môže byť aj kapsula, oblátka alebo tableta samotná, alebo to môže byť vhodné množstvo ktorýchkoľvek z týchto balených foriem.
Biologické hodnotenie
In vitro model
Bunková kultúra
A. Ľudské bunky 293S exprimujúce klonované ľudské receptory μ, δ a κ a neomycínovú rezistenciu sa kultivovali v suspenzii pri 37 °C a 5 % CO2 v trepačkových bankách obsahujúcich bezkalciový DMEM 10 % FBS, 5 % BCS, 0,1 % Pluronic F-68 a 600 pg/ml geneticínu.
B. Myšacie a potkanie mozgy sa odvážili a prepláchli v ľadovo studenom PBS (obsahujúcom 2,5 mM EDTA, pH 7,4). Mozgy sa homogenizovali polytrónom 15 s (myš) alebo 30 s (potkan) v ľadovo studenom lýznom tlmivom roztoku (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, s fenylmetylsulfonyl fluoridom pridaným bezprostredne pred použitím do 0,5 mM z 0,5 M zásobného roztoku v DMSO:etanol).
Príprava membrány
Bunky sa granulovali a resuspendovali v lýznom tlmivom roztoku (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA s prídavkom PMSF bezprostredne pred použitím na 0,1 mM z 0,1 M zásobného roztoku v etanole), inkubovali sa na ľade 15 min a potom sa homogenizovali polytrónom počas 30 s. Suspenzia sa centrifugovala pri 1000 g (max) počas 10 min pri 4 °C. Supernatant sa odložil na ľad a granuly sa resuspendovali a centrifugovali ako predtým. Supernatanty z oboch centrifugovaní sa skombinovali a centrifugovali pri 46 000 g (max) počas 30 min. Granuly sa resuspendovali v studenom tlmivom roztoku Tris (50 mM Tris/CI, pH 7,0) a centrifugovali sa znova. Konečné granuly sa resuspendovali v membránovom tlmivom roztoku (50 mM Tris, 0,32 M sacharózy, pH 7,0). Alikvóty (1 ml) v polypropylénových skúmavkách sa zmrazili v suchom ľade s etanolom a uložili sa pri -70 °C až do použitia. Proteínové koncentrácie sa určili modifikovaným Lowryho testom pomocou SDS.
Skúšky viazania
Membrány sa roztopili pri 37 °C, ochladili sa na ľade, pretlačili sa 3 krát cez ihlu veľkosti 25 a zriedili sa do väzobného tlmivého roztoku (50 mM Tris, 3 mM MgCI2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, ktorý sa uložil pri 4 °C po prefiltrovaní cez 0,22 m filter a do ktorého sa čerstvo pridalo 5 pg/ml aprotinínu, 10 μΜ bestatínu, 10 μΜ diprotínu A, žiadny DTT). Alikvóty po 100 μΙ sa pridali do ľadom chladených 12 x 75 mm polypropylénových skúmaviek obsahujúcich 100 μΙ príslušného rádioligandu a 100 μΙ testovanej zlúčeniny pri rôznych koncentráciách. Celkové (TB) a nešpecifické (NS) viazanie bolo určené za neprítomnosti a prítomnosti 10 μΜ naloxónu. Skúmavky sa vírili a inkubovali pri 25 °C počas 60 - 75 min, na čo sa obsah rýchlo odsal a premyl približne 12 ml/skúmavku ľadového premývacieho tlmivého roztoku (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCI2) cez filtre GF/B (Whatman) namočené najmenej 2 h vopred v 0,1 % polyetylénimíne. Rádioaktivita (dpm) zachytená na filtroch sa zmerala pomocou beta počítača po máčaní filtrov počas aspoň 12 h v miniampulkách obsahujúcich 6 - 7 ml scintilačnej tekutiny. Ak sa test robí v 96-jamkových platničkách s hlbokými jamkami, filtrácia sa robí cez 96-miestne unifiltre namočené v PEI, ktoré sa premyjú 3 x 1 ml premývacieho tlmivého roztoku a vysušia v peci pri 55 °C počas 2 h. Filtračné platničky sa spočítali v prístroji TopCount (Packard) po pridaní 50 μΙ MS-20 scintilačnej tekutiny na jednu jamku.
Funkčné testy
Agonistická aktivita zlúčenín sa meria určovaním stupňa, v ktorom komplex zlúčenín s receptorom aktivuje viazanie GTP na G-proteíny, na ktoré sú receptory naviazané. V teste viazania GTP sa GTP[y]35S kombinuje s testovanými zlúčeninami a membránami z buniek HEK-293S exprimujúcich klonované ľudské opiátové receptory alebo z homogenizovaného potkanieho a myšacieho mozgu. Agonisti stimulujú viazanie GTP[y]35S v týchto membránach. Hodnoty EC50 a Emax zlúčenín sa určujú z kriviek dávka - odozva. Uskutočňujú sa posuny krivky dávka - odozva doprava pomocou delta agonistu naltrindolu, aby sa overilo, či je agonistická aktivita sprostredkovaná cez delta receptory.
Postup pre GTP potkanieho mozgu
Membrány potkanieho mozgu sa rozmrazia pri 37 °C, 3 krát sa nechajú prejsť cez ihlu veľkosti 25 s tupým koncom a zriedia sa vo väzobnom roztoku GTPyS (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCI2, pH 7,4, pridá sa čerstvé: 1 mM DTT, 0,1 % BSA). 120 μΜ GDP v konečnej koncentrácii sa pridá do membránových zriedení. EC50 a Emax zlúčenín sa vyhodnotí z 10-bodových kriviek dávka - odozva nameraných v 300 μΙ s vhodným množstvom membránového proteinu (20 pg/jamka) a 100 000 - 130 000 rozpadov za minútu GTPy35S na jamku (0,11 0,14 nM). Bazálne a maximálne stimulované viazanie sa určí za neprítomnosti a za prítomnosti 3 μΜ SNC-80.
Analýza dát
Špecifické viazanie (SB) sa vypočítalo ako TB-NS a SB za prítomnosti rôznych testovaných zlúčenín sa vyjadrilo ako percento kontrolného SB. Hodnoty IC50 a Hillových koeficientov (πη) pre ligandy pri vytesňovaní špecificky viazaného rádioligandu sa vypočítali z logaritmických kriviek alebo programov na prekladanie kriviek bodmi ako Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot alebo ReceptorFit. Hodnoty K, sa vypočítali z Cheng-Prussoffovej rovnice. Stredné ± S.E.M. hodnoty pre IC50, K, a nH sa udávajú pre ligandy testované aspoň troma krivkami vytesňovania. Biologická aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu je uvedená v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Biologické údaje
Pr. č. H Delta (nM) Potkaní mozog (nM) Myšací mozog (nM)
IC50 EC50 %EMax EC50 %EMax EC50 %EMax
1- 0,247- 0,115- 84,69- 0,563- 100,1- 0,807- 93,36-
15 5,405 338,89 110,25 73,672 176,86 48,164 163,19
Experimenty nasýtenia receptorov
Hodnoty Kg rádioligandov sa určili uskutočnením testov viazania na bunkových membránach s vhodnými rádioligandmi pri koncentráciách od 0,2 do 5-násobku odhadovanej Kg (až do 10 krát, ak sú potrebné množstvá rádioligandu praktické). Špecifické viazanie rádioligandu sa vyjadrilo v pmol/mg membránového proteínu. Hodnoty Kg a Bmax z jednotlivých experimentov sa získali z nelineárnych závislostí špecificky viazaného (B) oproti nM voľného (F) rádioligandu z jednotlivca podľa jednomiestneho modelu.
Určenie mechano-alodýnie pomocou Von Freyovho testu
Test sa uskutočnil medzi 08:00 a 16:00 h použitím metódy, ktorú opísal Chaplan et al. (1994). Potkany sa umiestnili do plexisklových klietok na dne z drôteného sita, ktoré umožňovalo prístup k labkám, a nechali sa udomácniť 10-15 min. Testovanou oblasťou bol stred chodidla zadnej labky vyhýbajúc sa menej citlivým chodidlovým vankúšikom. Labky sa dotýkalo pomocou série 8 Von Freyových vlasov s logaritmický narastajúcou tuhosťou (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 a 15,14 gramov; Stoelting, III, USA). Von Freyov vlas sa aplikoval odspodu cez podlahu z drôteného sita kolmo na povrch chodidla s dostatočnou silou, aby sa spôsobilo mierne prehnutie oproti labke, a držal sa približne 6-8 sekúnd. Pozitívna odozva sa zaznamenala, ak bola labka prudko odtiahnutá. Myknutie okamžite po odstránení vlasu sa tiež považovalo za pozitívnu odozvu. Chôdza sa považovala za nejednoznačnú reakciu a v takých prípadoch sa stimul opakoval.
Protokol testu
Zvieratá sa testovali na pooperačný deň 1 pre skupinu ošetrenú FCA. Prah 50 % uhýbania sa určil pomocou Dixonovej metódy zdola nahor (1980). Testovanie sa začalo 2,04 g vlasom uprostred série. Stimuly sa vždy prezentovali postupne, či vzostupne alebo zostupne. Za neprítomnosti reakcie odtiahnutia labky na prvotne vybraný vlas sa prezentoval silnejší stimul; v prípade odtiahnutia labky sa zvolil nasledujúci slabší stimul. Výpočet optimálneho prahu touto metódou vyžaduje 6 reakcií v bezprostrednej blízkosti 50 % prahu a počítanie týchto 6 reakcií začalo, keď sa objavila prvá zmena v reakcii, teda keď sa prvýkrát prekročil prah. V prípadoch, kedy prahy spadali mimo intervalu stimulov, priradili sa hodnoty 15,14 (normálna citlivosť) alebo 0,41 (maximálne alodynické). Výsledný vzor pozitívnych a negatívnych reakcii sa vyjadril v tabuľkovej forme pomocou konvencie X = žiadne odtiahnutie; O = odtiahnutie a 50 % prah odťahovania sa interpoloval pomocou vzorca:
% g prah = 10(Xf+kô)/10 000 kde Xf = hodnota posledného použitého von Freyovho vlasu (logaritmické jednotky); k = tabuľková hodnota (z Chaplan et al. (1994)) pre vzor pozitívnych/negatívnch reakcií; a δ = stredný rozdiel medzi stimulmi (logaritmické jednotky). Tu δ = 0,224.
Von Freyove prahy sa skonvertovali na percento maximálneho možného účinku (% MPE) podľa Chaplan et al. 1994. Na výpočet % MPE sa použila nasledujúca rovnica:
% MPE = Prah pod pôsobením liečiva (g) - prah alodynie (g) x 100 kontrolný prah (g) - prah alodýnie (g)
Podávanie testovanej látky
Potkanom sa injekčné podala (subkutánne, intraperitoneálne, intravenózne alebo orálne) testovaná látka pred von Freyovým testom, pričom čas medzi podaním testovanej zlúčeniny a von Freyovým testom sa menil v závislosti od povahy testovanej zlúčeniny.
Test zvíjania
Kyselina octová vyvoláva brušné kontrakcie pri intraperitoneálnom podaní myšiam. Tie potom typickým spôsobom vystierajú telo. Keď sa podajú analgetiká, tento opísaný pohyb sa pozoruje menej často a liečivo je potenciálne dobrým kandidátom.
Za kompletný a typický reflex zvíjania sa považuje to, keď sú prítomné nasledujúce prvky: zviera sa nehýbe, dolná časť chrbta je mierne preliačená, sú pozorovateľné dolné plochy chodidiel oboch labiek. V tomto teste zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú signifikantnú inhibíciu odoziev zvíjania po orálnom podaní 1-100 μΓηοΙ/kg.
(i) Príprava roztokov
Kyselina octová (AcOH): 120 μΙ kyseliny octovej sa pridá do 19,88 ml destilovanej vody, aby sa získal konečný objem 20 ml s konečnou koncentráciou 0,6 % AcOH. Roztok sa potom pomieša (vírivka) a je pripravený na injekciu.
Zlúčenina (liečivo): Každá zlúčenina sa pripraví a rozpustí v najvhodnejšom vehikule podľa štandardných postupov.
(ii) Podávanie roztokov
Zlúčenina (liečivo) sa podá orálne, intraperitoneálne (i.p.), subkutánne (s.c.) alebo intravenózne (i.v.) pri 10 ml/kg (s prihliadnutím na priemernú telesnú hmotnosť myší) 20, 30 alebo 40 minút (podľa triedy zlúčeniny a jej charakteristík) pred testovaním. Keď sa zlúčenina podáva centrálne - intraventrikulárne (i.c.v.) alebo intratekálne (i.t.), podá sa objem 5 μΙ.
AcOH sa podá intraperitoneálne (i.p.) na dvoch miestach pri 10 ml/kg (s prihliadnutím na priemernú telesnú hmotnosť myší) bezprostredne pred testovaním.
(iii) Testovanie
Zviera (myš) sa pozoruje počas 20 minút a počet výskytov (reflexu zvíjania) sa zaznamená a sumarizuje na konci experimentu. Myši sa držia v individuálnych klietkach typu škatule na topánky s kontaktnou podstielkou. Obyčajne sa súčasne pozorujú 4 myši: jedna kontrolná a tri dávky liečiva.
Pre indikácie anxiety a anxiete podobné indikácie sa účinnosť stanovila Geller Seirterovým testom konfliktu u potkanov.
Pre indikáciu funkčnej gastrointestinálnej poruchy sa účinnosť stanovila testom, ktorý opísal Coutinho S. V. et al, American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology, 282 (2): G307 - 16, február 2002, na potkanoch.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca I
    O
    R1 (I) kde
    R1 je vybrané z nasledujúcich:
    (i) fenyl;
    (ii) pyridinyl (iii) tienyl (iv) furanyl // w (v) imidazolyl (vi) triazolyl (vii) pyrolyl (viii) tiazolyl (ix) pyridyl-N-oxid kde každý fenylový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť nezávisle ďalej substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: lineárny a rozvetvený Ci-C6 alkyl, NO2, CF3, CrC6 alkoxy, chlór, fluór, bróm, a jód, ako aj ich soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde každý fenylový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť nezávisle ďalej substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: metyl, CF3, chlór, fluór, bróm, and jód.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde každý fenylový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť nezávisle ďalej substituovaný metylovou skupinou.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je pyridinyl, pyrolyl, tienyl alebo furanyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná spomedzi nasledujúcich: [(1-BenzyIpiperidin-4-yl)-(4-dietylkarbamoylfenyl)amino]fluórbenzamid, [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-pyridin-2-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]fluórbenzamid, [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-tiofen-3-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]fluórbenzamid, [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-furan-3-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]fluórbenzamid, [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-tiofen-2-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]fluórbenzamid, [[1-(2,4-Dichlórbenzyl)piperidin-4-yl]-(4dietylkarbamoylfenyl)amino]fluórbenzamid, [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-tiazol-2-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]fluórbenzamid, [[1-(4-Brómbenzyl)piperidin-4-yl]-(4-dietylkarbamoylfenyl)amino]fluórbenzamid, [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-furan-2-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]fluórbenzamid, [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-pyridin-4-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]fluórbenzamid, [[1-(4-Chlórbenzyl)piperidin-4-yl]-(4-dietylkarbamoylfenyl)amino]fluórbenzamid, [(4-Dietylkarbamoylfenyl)-(1-pyridin-3-ylmetylpiperidin-4-yl)amino]fluórbenzamid, {(4-Dietylkarbamoylfenyl)-[1-(3H-imidazol-4-ylmetyl)piperidin-4yljaminojfluórbenzamid, {(4-Dietylkarbamoylfenyl)-[1-(1H-imidazol-2-ylmetyl)piperidin-4yljaminojfluórbenzamid a {(4-D iety I ka rbamoy Ifeny I )-[1 -(1 H-py rol-2-yl metyl)pi pe rid in-4yl]amino}fluórbenzamid.
  6. 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vo forme svojho dihydrochloridu, sulfátu, tartrátu, ditrifluóracetátu alebo citrátu.
  7. 7. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca I, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II kde PG je uretánová chrániaca skupina, napríklad Boe a CBZ, alebo benzylová alebo substituovaná benzylová chrániaca skupina, napríklad 2,4-dimetoxybenzyl, s N,N-dietyl-4-brómbenzamidom, použitím paládiového katalyzátora, napr. (Pd2(dba)3), za prítomnosti bázy, napr. ŕerc-butoxidu sodného, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca III,
    N
    CN
    N
    I
    PG (III)
  8. 8.
  9. 9.
  10. 10.
  11. 11.
  12. 12.
  13. 13.
  14. 14.
    8.
    9.
    10.
    11.
    12.
    13.
    14.
    z ktorej sa potom odstráni chrániaca skupina za štandardných podmienok a alkyluje sa za redukčných podmienok zlúčeninou všeobecného vzorca R1-CHO za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I.
    Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie pri terapii.
    Použitie zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na použitie pri liečbe bolesti, anxiety alebo funkčných gastrointestinálnych porúch.
    Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa zlúčeninu vzorca I podľa nároku 1 ako aktívnu zložku spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
    Spôsob liečby bolesti, vyznačujúci sa tým, že sa účinné množstvo zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 podá subjektu s potrebou manažmentu bolesti.
    Spôsob liečby gastrointestinálnych porúch, vyznačujúci sa tým, že sa účinné množstvo zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 podá subjektu trpiacemu touto gastrointestinálnou poruchou.
    Spôsob liečby zranení chrbtice, vyznačujúci sa tým, že sa účinné množstvo zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 podá subjektu trpiacemu týmto zranením chrbtice.
    Zlúčenina všeobecného vzorca lll
    O
    CN
    PG (III) kde PG je uretánová chrániaca skupina, napríklad Boe a CBZ alebo benzylová alebo substituovaná benzylová chrániaca skupina, napríklad 2,4-dimetoxybenzyl.
  15. 15.
    Zlúčenina všeobecného vzorca X
    CN (X) kde R1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: fenyl, pyridinyl, tienyl, furanyl, imidazolyl, triazolyl, pyrolyl, tiazolyl, alebo pyridyl-N-oxid.
    kde PG je uretánová chrániaca skupina, napríklad Boe a CBZ alebo benzylová alebo substituovaná benzylová chrániaca skupina, napríklad 2,4-dimetoxybenzyl.
SK1392-2003A 2001-05-18 2002-05-16 4-(Fenyl-(piperidín-4-yl)-amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch SK13922003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101770A SE0101770D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Novel compounds
PCT/SE2002/000945 WO2002094783A1 (en) 2001-05-18 2002-05-16 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13922003A3 true SK13922003A3 (sk) 2004-04-06

Family

ID=20284173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1392-2003A SK13922003A3 (sk) 2001-05-18 2002-05-16 4-(Fenyl-(piperidín-4-yl)-amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7064137B2 (sk)
EP (1) EP1395558B1 (sk)
JP (1) JP2005510456A (sk)
KR (1) KR20040000469A (sk)
CN (1) CN1620435A (sk)
AR (1) AR033759A1 (sk)
AT (1) ATE313529T1 (sk)
BG (1) BG108331A (sk)
BR (1) BR0209669A (sk)
CA (1) CA2446313A1 (sk)
CO (1) CO5540319A2 (sk)
CZ (1) CZ20033090A3 (sk)
DE (1) DE60208193T2 (sk)
EE (1) EE200300534A (sk)
HU (1) HUP0401608A2 (sk)
IL (1) IL158629A0 (sk)
IS (1) IS7031A (sk)
MX (1) MXPA03010441A (sk)
NO (1) NO20035112D0 (sk)
PL (1) PL366390A1 (sk)
RU (1) RU2003131967A (sk)
SE (1) SE0101770D0 (sk)
SK (1) SK13922003A3 (sk)
WO (1) WO2002094783A1 (sk)
ZA (1) ZA200308637B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0300987D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
KR20140015122A (ko) 2003-10-01 2014-02-06 아돌로 코포레이션 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2016099394A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Pharmnovo Ab Novel selective delta-opioid receptor agonists useful for the treatment of pain, anxiety and depression.

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091096A (en) * 1976-03-19 1978-05-23 Eli Lilly And Company Dinitroanilines for the control of phytopathogens
EG12406A (en) * 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
US4252812A (en) * 1977-05-23 1981-02-24 Pfizer Inc. 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles
SE441448B (sv) 1977-05-23 1985-10-07 Pfizer Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3563964D1 (en) * 1984-10-16 1988-09-01 Synthelabo Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutical application
YU150489A (sh) * 1989-08-10 1992-12-21 W.L. Gore & Co. Gmbh. Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost
KR940003491B1 (ko) * 1989-08-10 1994-04-23 리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알.티 4,4-이중 치환된 피페리딘 유도체와 그 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
US5854245A (en) * 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
ZA9811842B (en) 1997-12-24 2000-06-23 Ortho Mcneil Pharm Inc 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides.
CA2324418C (en) 1998-03-10 2010-02-02 Research Triangle Institute Novel opiate compounds, methods of making and methods of use
SE9904675D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
IL151550A0 (en) * 2000-03-03 2003-04-10 Ortho Mcneil Pharm Inc 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo [3.2.1] octane derivatives
US6556387B1 (en) * 2000-03-31 2003-04-29 Seagate Technology Llc Controlling mechanical response characteristics of a disc drive actuator by adjusting a fastener engaging the actuator shaft to vary axial force on the bearing assembly
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040000469A (ko) 2004-01-03
DE60208193D1 (de) 2006-01-26
SE0101770D0 (sv) 2001-05-18
US20040152731A1 (en) 2004-08-05
WO2002094783A1 (en) 2002-11-28
CZ20033090A3 (en) 2004-06-16
MXPA03010441A (es) 2004-03-09
ZA200308637B (en) 2005-02-07
AR033759A1 (es) 2004-01-07
JP2005510456A (ja) 2005-04-21
CO5540319A2 (es) 2005-07-29
EP1395558A1 (en) 2004-03-10
ATE313529T1 (de) 2006-01-15
NO20035112D0 (no) 2003-11-17
CN1620435A (zh) 2005-05-25
IL158629A0 (en) 2004-05-12
BR0209669A (pt) 2004-04-20
PL366390A1 (en) 2005-01-24
DE60208193T2 (de) 2006-07-13
EE200300534A (et) 2004-02-16
US7064137B2 (en) 2006-06-20
IS7031A (is) 2003-11-13
CA2446313A1 (en) 2002-11-28
EP1395558B1 (en) 2005-12-21
HUP0401608A2 (hu) 2004-12-28
BG108331A (bg) 2004-10-29
RU2003131967A (ru) 2005-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14232002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
SK13982003A3 (sk) 4-(Fenylpiperazinylmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13952003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidín-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
KR20040039469A (ko) 4[피페리딘-4-일리덴-(3-카르바모일페닐)메틸]벤즈아미드유도체 및 통증, 척추 손상 또는 위장 장애 치료에있어서의 이들의 용도
SK13962003A3 (en) 4-(Phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SK8832002A3 (en) N-diarylmethylpiperazine derivatives, the use thereof and pharmaceutical compositions comprising same
SK14242002A3 (sk) Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
SK14262002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperazinylmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
SK13942003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidin-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13932003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidin-4-ylidénmetyl)-benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13972003A3 (en) 4-(Phenyl(piperidin-4-yl) amino) benzamide derivatives and use thereof for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
SK13922003A3 (sk) 4-(Fenyl-(piperidín-4-yl)-amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
EP1395555B1 (en) 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derativatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
SK13992003A3 (sk) 4-(Fenyl(piperidin-4-yl)amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch