SK13982003A3 - 4-(Fenylpiperazinylmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch - Google Patents

4-(Fenylpiperazinylmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch Download PDF

Info

Publication number
SK13982003A3
SK13982003A3 SK1398-2003A SK13982003A SK13982003A3 SK 13982003 A3 SK13982003 A3 SK 13982003A3 SK 13982003 A SK13982003 A SK 13982003A SK 13982003 A3 SK13982003 A3 SK 13982003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
methyl
phenyl
fluoro
Prior art date
Application number
SK1398-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287555B6 (sk
Inventor
William Brown
Christopher Walpole
Niklas Plobeck
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0101772A external-priority patent/SE0101772D0/xx
Priority claimed from SE0103820A external-priority patent/SE0103820D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK13982003A3 publication Critical patent/SK13982003A3/sk
Publication of SK287555B6 publication Critical patent/SK287555B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových zlúčenín, postupu na ich prípravu, ich použitia a farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto nové zlúčeniny. Tieto nové zlúčeniny sú užitočné v terapii a najmä pri liečbe bolesti, anxiety a funkčných gastrointestinálnych porúch.
Doteraiší stav techniky
Receptor δ bol identifikovaný ako receptor s úlohou v mnohých telesných funkciách, napríklad systému obehu a bolesti. Ligandy pre receptor δ môžu preto nájsť potenciálne využitie ako analgetiká a/alebo antihypertoniká. Ukázalo sa tiež, že ligandy pre receptor δ majú imunomodulačné aktivity.
Identifikácia aspoň troch rôznych populácií receptorov opiátov (μ, δ a κ) je teraz dobre etablovaná a všetky tri sú evidentné v centrálnych a periférnych nervových systémoch mnohých druhov vrátane človeka. Pri aktivácii jedného alebo viacerých z týchto receptorov sa pozorovala analgézia na rôznych zvieracích modeloch.
S niekoľko málo výnimkami sú momentálne dostupné selektívne opiátové δ ligandy svojou povahou peptidické a sú nevhodné na podanie systémovými cestami. Jeden príklad nepeptidického δ-agonistu je SNC80 (Bilsky E. J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), s. 359-366 (1995)). Existuje však stále potreba selektívnych δ-agonistov majúcich nielen zlepšenú selektivitu, ale aj zlepšený profil vedľajších účinkov.
Problémom, ktorý bol základom predloženého vynálezu, bolo teda nájdenie nových analgetík so zlepšenými analgetickými účinkami, ale aj so zlepšeným profilom vedľajších účinkov oproti aktuálnym μ agonistom, ako aj majúcich zlepšenú systémovú účinnosť.
Analgetiká, ktoré boli identifikované a existujú v doterajšom stave techniky, majú mnohé nevýhody vtom, že majú slabú farmakokinetiku a nie sú analgetické, keď sa podajú systémovými cestami. Bolo tiež dokumentované, že výhodné δ agonistické zlúčeniny opísané v doterajšom stave techniky vykazujú pri systémovom podaní signifikantne konvulzívne účinky.
Objavili sme isté zlúčeniny, ktoré vykazujú prekvapujúco zlepšené vlastnosti, medzi inými zlepšenú potenciu proti δ-agonistom, in vivo potenciu, farmakokinetickú biologickú dostupnosť, in vitro stabilitu a/alebo nižšiu toxicitu.
Podstata vynálezu
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú definované vzorcom I
O (D kde
R1 je vybrané z nasledujúcich:
(i) fenyl;
(ii) pyridinyl r r (iii) tienyl (iv) furanyl (v) imidazolyl (vi) triazolyl (vii) pyrolyl (viii) tiazolyl
N
// w r r
(ix) pyridyl-N-oxid kde každý heteroaromatický kruh R1 môže byť voliteľne a nezávisle ďalej substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: lineárny a rozvetvený Ci-C6 alkyl, halogénovaný Ci-C6 alkyl, NO2, CF3, Ci-C6 alkoxy, chlór, fluór, bróm a jód;
R2 je nezávisle vybrané spomedzi etylu a izopropylu;
R3 je nezávisle vybrané spomedzi vodíka a fluóru;
R4 je nezávisle vybrané spomedzi -OH, -NH2 a -NHSO2R5; a
R5 je nezávisle vybrané spomedzi vodíka, -CF3 a CrC6 alkylu, s tým, že keď R2 je etyl a R3 je vodík, potom R4 nemôže byť -OH.
Substitúcie na heteroaromatickom kruhu môžu prebehnúť v ktorejkoľvek polohe na týchto kruhových systémoch.
Keď je fenyl R1 a heteroaromatický kruh R1 substituovaný, výhodné substituenty sú vybrané spomedzi nasledujúcich: CF3, metyl, jód, bróm, fluór a chlór, z ktorých najvýhodnejší je metyl.
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina podľa vzorca I, kde R1 má význam uvedený vyššie a každý fenylový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 môže byť nezávisle ďalej substituovaný metylom. Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina podľa obrázka I, kde R1 je fenyl, pyrolyl, furanyl, tienyl alebo imidazolyl; R2 je etyl alebo izopropyl; R3 je vodík alebo fluór; R4 je -NH2 alebo -NHSO2R5; a R5 je C1-C6 alkyl, voliteľne s 1 alebo 2 z výhodných substituentov na fenyle R1 alebo heteroaromatickom kruhu R1.
r r
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina podľa obrázka I, kde R1 je fenyl, pyrolyl, furanyl, tienyl alebo imidazolyl; R2 je etyl alebo izopropyl; R3 je vodík; R4 je -NHSO2R5; a R5 je CrCe alkyl, voliteľne s 1 alebo 2 z výhodných substituentov na fenyle R1 alebo heteroaromatickom kruhu R1. Ďalšími uskutočneniami predloženého vynálezu sú zlúčeniny podľa obrázka I, kde a) R1 je fenyl, pyrolyl alebo furanyl; R2 je etyl alebo izopropyl; R3 je vodík alebo fluór; a R4 je -NH2; b) R1 je tienyl alebo imidazolyl; R2 je etyl alebo izopropyl; R3 je vodík alebo fluór; a R4 je -NH2; c) R1 je fenyl, pyrolyl, furanyl, tienyl alebo imidazolyl; R2 je etyl alebo izopropyl; R3 je vodík alebo fluór; R4 je -NHSO2R5; a R5 je Οι-Οθ alkyl; a d) R1 je fenyl, pyrolyl, furanyl, tienyl alebo imidazolyl; R2 je etyl alebo izopropyl; R3 je vodík alebo fluór; R4 je -NHSO2R5; a R5 je CrC6 alkyl, kde všetky uskutočnenia a) až d) môžu byť voliteľne substituované 1 alebo 2 z výhodných substituentov na fenyle R1 alebo heteroaromatickom kruhu R1.
Do rozsahu vynálezu spadajú aj oddelené enantioméry a soli zlúčenín vzorca I vrátane solí enantiomérov. V rámci rozsahu predloženého vynálezu sú aj zmesi jednotlivých enantiomérov, napríklad racemická zmes, ako aj soli zmesí jednotlivých enantiomérov.
Delenie racemických zmesí na oddelené enantioméry je známe v danej oblasti techniky a možno ho dosiahnuť napríklad separáciou na vhodnej chirálnej chromatografickej kolóne.
Príprava solí je známa v danej oblasti techniky a možno ju uskutočniť napríklad zmiešaním zlúčeniny vzorca I vo vhodnom rozpúšťadle s požadovanou protickou kyselinou a izoláciou prostriedkami štandardnými v danej oblasti techniky. Soli zlúčenín vzorca I zahŕňajú farmaceutický prijateľné soli a tiež farmaceutický neprijateľné soli.
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú užitočné pri terapii, najmä na liečbu rôznych stavov bolesti, napríklad chronickej bolesti, neuropatickej bolesti, akútnej bolesti, rakovinovej bolesti, bolesti spôsobenej reumatoidnou artritídou, migrénou, viscerálnou bolesťou atď. Tento zoznam by sa však nemal vykladať ako vyčerpávajúci.
r r · · · · • V * ♦ e · · f e » e r r r r
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné ako imunomodulátory, najmä na autoimunitné choroby, ako je artritída, na kožné štepy, orgánové transplantáty a podobné chirurgické potreby, na kolagénové choroby, rôzne alergie, na použitie ako protinádorové prostriedky a protivírusové prostriedky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri chorobných stavoch, kde je prítomná alebo implikovaná degenerácia alebo dysfunkcia opiátových receptorov. To môže zahŕňať použitie izotopovo označených verzií zlúčenín podľa vynálezu v diagnostických technikách a zobrazovacích aplikáciách, napríklad v pozitrónovej emisnej tomografii (PET).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné na liečbu hnačky, depresie, anxiety a so stresom súvisiacich porúch, ako sú poruchy poúrazového stresu, panická porucha, generalizovaná anxietná porucha, sociálna fóbia a obsedantná kompulzívna porucha, inkontinencie moču, rôznych psychických chorôb, kašľa, edému pľúc, rôznych gastrointestinálnych porúch, napr. zápchy, funkčných gastrointestinálnych porúch ako syndróm dráždivého čreva a funkčná dyspepsia, Parkinsonova choroba a iné motorické poruchy, traumatického poranenia mozgu, mŕtvice, kardioprotekcie po infarkte myokardu, zranení chrbtice a závislosti od drog, vrátane liečby zneužívania alkoholu, nikotínu, opiátov a iných drog a na poruchy sympatického nervového systému, napríklad hypertenzie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné ako analgetické prostriedky na použitie počas celkovej anestézie a monitorovanej anestetickej starostlivosti. Kombinácie prostriedkov s rôznymi vlastnosťami sa často používajú na dosiahnutie rovnováhy účinkov potrebných na udržanie anestetického stavu (napr. amnézie, analgézie, svalovej relaxácie a upokojenia). V tejto kombinácii sú zahrnuté inhalované anestetiká, hypnotiká, anxiolytiká, neuromuskulárne blokátory a opiáty.
Do rozsahu vynálezu spadá aj použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín vyššie uvedeného vzorca I na výrobu liečiva na liečbu ktoréhokoľvek z vyššie diskutovaných stavov.
«*·♦ r r
Ďalším aspektom vynálezu je spôsob liečby subjektu trpiaceho ktorýmkoľvek z vyššie diskutovaných stavov, pri ktorom sa podá účinné množstvo zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca I pacientovi s potrebou takej liečby.
Spôsoby prípravy
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno pripraviť pomocou nasledujúceho všeobecného postupu.
Príprava fenolov, príklady 1-3
Zlúčeniny vzorca I, kde R4 je -OH, sa pripravujú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II
kde R2 a R3 majú význam podľa obrázka 1 a R4 je OMe, s Boc-piperazínom v acetonitrile za prítomnosti trietylamínu za štandardných podmienok s nasledujúcim odstránením chrániacej skupiny Boe za štandardných podmienok za vzniku zlúčeniny vzorca III
R
OMe
M
N
H (IN) r r r f • r ŕ e ** f ktorá sa potom alkyluje za redukčných podmienok zlúčeninou vzorca R1-CHO s nasledujúcim štiepením metyléteru pomocou BBr3 v dichlórmetáne za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde R4 je -OH.
Príprava anilínov, príklady 4-6
Zlúčenina vzorca I, kde R4 je -NH2, sa pripravuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV
kde R2 a R3 majú význam podľa obrázka 1 a R4 je NO2, s Boc-piperazínom v acetonitrile za prítomnosti trietylamínu za štandardných podmienok s nasledujúcim odstránením chrániacej skupiny Boe za štandardných podmienok za vzniku zlúčeniny vzorca V
ktorá sa potom alkyluje za redukčných podmienok zlúčeninou vzorca R1-CHO s nasledujúcou redukciou nitroskupiny pomocou vodíka a paládia na uhlíku za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde R4 je -NH2.
Príprava metylsulfónanilidov, príklady 7-8
Zlúčenina vzorca I, kde R4 je -NHSO2R5, sa pripravuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI
kde R2 a R3 majú význam podľa nároku 1 a R4 je NO2, s Boc-piperazínom v acetonitrile za prítomnosti trietylamínu za štandardných podmienok s nasledujúcou redukciou nitroskupiny hydrogenolýzou použitím paládia na uhlíku ako katalyzátora, metánsulfonyláciou v dichlórmetáne za prítomnosti trietylamínu a potom odstránením chrániacej skupiny Boe za štandardných podmienok za vzniku zlúčeniny vzorca VII
ktorá sa potom alkyluje za redukčných podmienok zlúčeninou vzorca R1-CHO s nasledujúcou redukciou nitroskupiny pomocou vodíka a paládia na uhlíku za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde R4 je -NHSO2R5.
Do rozsahu vynálezu spadajú aj oddelené enantioméry a soli zlúčenín vzorca I vrátane solí enantiomérov. Zlúčeniny vzorca I sú chirálne zlúčeniny, pričom diarylmetylpiperazínová skupina je stereogénnym centrom. Pozrite nižšie uvedený obrázok I*.
ŕ c
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je (-)-enantiomér zlúčeniny podľa vzorca I ako aj soľ tejto zlúčeniny.
Ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je (+)-enantiomér zlúčeniny podľa vzorca I ako aj soľ tejto zlúčeniny.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude teraz opísaný podrobnejšie na nasledujúcich príkladoch, ktoré sa nemajú vysvetľovať ako obmedzenie rozsahu vynálezu.
rr « r * * rr r e ŕ r r rr r r e e r c r r C < Γ r C
Schéma 1: Príprava fluórfenolov, príklady 1-3 o 4-iPr2NCOPhl
I u n-BuLi, THF (60 %) CH,
1) SOBr2, CH2CI2
2) Boc-piperazín,
ACN, TEA
3) TFA, CH2CI2 (81 %)
Intermediát 1: 4-[(4-fluór-3-metoxyfenyl)(hydroxy)metyl]-/V,/V-diizopropylbenzamid /V,/V-Diizopropyl-4-jódbenzamid (6,0 g, 18 mmol) sa rozpustil v THF (200 ml) a ochladil sa na -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Po kvapkách sa v priebehu 18 min pridalo n-BuLi (14 ml, 1,3 M roztok v hexáne, 10 mmol) pri -65 až -78 °C. Po kvapkách sa pridal 4-fluór-3-metoxybenzaldehyd (2,8 g, 18 mmol) rozpustený v THF (5 ml). Po 30 min sa pridal roztok NH4CI (aq.). Po nakoncentrovaní za zníženého tlaku, extrakcii v systéme EtOAc/voda, vysušení (MgSO4) a odparení organickej fázy sa zvyšok vyčistil chromatografiou na oxide kremičitom (0 - 75 % EtOAc/heptán), čím sa získal požadovaný produkt (3,9 g, 60 %). 1H NMR (CDCI3) δ 1,0 - 1,6 (m, 12 H), 2,65 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3,4 - 3,9 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 6,10 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 7,25, 7,40 (2 d, J = 7,5 Hz, 4 H).
Intermediát 2: 4-[(4-fluór-3-metoxyfenyl)(1-piperazinyl)metyl]-/V,/\/-diizopropylbenzamid
Intermediát 1 (3,9 g, 11 mmol) sa rozpustil v suchom CH2CI2 (50 ml) a pridal sa SOBr2 (0,88 ml, 11 mmol) pri 0 až 25 °C v priebehu 30 min. Po neutralizácii pomocou KHCO4 (aq.) a vysušení (K2CO4) organickej fázy nasledovalo odparenie rozpúšťadla za zníženého tlaku. Zvyšok a Et3N (1,8 ml, 13 mmol) sa rozpustil v MeCN (50 ml) a miešal sa s Boc-piperazínom (2,1 g, 11 mmol) pri 25 °C v priebehu 12 h. Nakoncentrovaním za zníženého tlaku a chromatografiou na oxide kremičitom (0 až 50 % EtOAc v heptáne) sa získalo 4,6 g. K 1,6 g sa pridala TFA v CH2CI2 (1:1), zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku, extrahovala CH2CI2/K2CO4 (aq.), vysušila (K2CO4) a odparila za zníženého tlaku, čím sa získal intermediát 2 (1,3 g, 81 % z intermediátu 1). MS (ES) 428,21 (MH+).
Príklad 1: 4-[1-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-1-(4-fluór-3-hydroxyfenyl)metyl]-/V,/\/diizopropylbenzamid
Intermediát 2 (0,41 g, 0,96 mmol) a trietylamín (0,20 ml, 1,4 mmol) sa rozpustili v MeCN (10 ml). Pridal sa benzylbromid (0,14 ml; 1,1 mmol) s miešaním pri 25 °C. Po 12 h sa roztok nakoncentroval a vyčistil chromatografiou na reverznej fáze (LiChroprep RP-18, 10 - 80% MeCN vo vode, 0,1 % TFA). Po extrakcii CH2CI2/K2CO4 (aq.), vysušení (K2CO4) a odparení za zníženého tlaku sa získalo 0,53 g voľnej bázy. Pôsobením bromidom boritým (4 ekv., 1 M roztok v CH2CI2) v CH2CI2 pri -78 °C, pridaním vody, nakoncentrovaním za zníženého tlaku a chromatografiou na reverznej fáze sa získala zlúčenina príkladu 1 vo forme trifluóracetátu (0,35 g, 50 %). MS (ES) 504,22 (MH+). IČ (NaCI) 3222, 1677, 1592, 1454, 1346, 1201, 1135 (cm*1). 1H NMR (CD3OD) δ = 1,1, 1,5 (m, 12 H), 2,3 (m, 3 H), 2,9 - 3,8 (m, 7 H), 4,33 (s, 2 H), 4,75 (s, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,47 (m, 7 H).
P p
Analýza: vypočítané pre C31H38FN3O2 x 0,8 C4H2F6O4: C: 59,87, H: 5,82, N: 6,12. Nájdené: C: 60,06; H: 5,83; N: 6,19.
Príklad 2: 4-[1-(4-Fluór-3-hydroxyfenyl)-1-(4-tiofen-3-ylmetylpiperazin-1-yl)metyl]-/\/,/Vdiizopropylbenzamid
Intermediát 2 (0,43 g, 1,0 mmol) sa rozpustil v MeOH (5 ml) s 3tiofénkarboxaldehydom (0,11 ml, 1,2 mmol) a HOAc (57 μΙ, 1,0 mmol) a miešal sa 1 h. Kyanobórhydrid sodný (63 mg, 1,0 mmol) sa pridal po častiach v priebehu 6 h a reakčná zmes sa miešala pri 25 °C ďalších 12 h, kým sa spracovala nakoncentrovaním za zníženého tlaku a extrakciou (CH2CI2/K2CO3 (aq.)). Vyčistením chromatografiou na reverznej fáze ako v príklade 1 sa získalo 0,32 g, (0,062 mmol) vo forme voľnej bázy. Pôsobením bromidom boritým ako v príklade 1 a chromatografiou sa získala látka príkladu 2 (0,20 g, 26%) vo forme trifluóracetátu. MS (ES) 510,17 (MH+). IČ (NaCI) 3281, 1674, 1606, 1454, 1346, 1200, 1135 (cm·1). 1H NMR (CD3OD) δ = 1,1, 1,5 (m, 12 H), 2,30 (m, 2 H), 2,9 - 3,7 (m, 10 H), 4,37 (s, 2 H), 4,75 (s, 1 H),
6,60 (m, 1 H), 6,84 (m, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,25, 7,48 (2 d, J = 8,0 Hz, 4 H), 7,55 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H). Analýza: vypočítané pre C29H36FN3O2S x 0,8 C4H2F6O4 x 0,5 H2O: C: 55,16, H: 5,55, N: 5,99. Nájdené: C: 55,12, H: 5,39, N: 6,07.
Príklad 3: 4-{1-(4-Fluór-3-hydroxyfenyl)-1-[4-(1H-imidazol-2-ylmetyl)piperazin-1yl]metyl}-/V,/\/-diizopropylbenzamid
Použitím rovnakého postupu ako pre príklad 2 sa reakciou s 2imidazolkarboxaldehydom (0,10 g, 1,1 mmol) s nasledujúcim pôsobením bromidom boritým (6 ekv.) získala látka príkladu 3 (0,18 g, 25%) vo forme trifluóracetátu. MS (ES) 494,23 (MH+). IČ (NaCI) 3123, 1673, 1592, 1454, 1350, 1201, 1135 (cm'1). 1H NMR (CD3OD) δ = 1,1, 1,5 (m, 12 H), 2,7 - 3,8 (m, 10 H), 3,95 (s, 2 H), 5,20 (m, 1 H), 6,70 (m, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 7,32, 7,58 (2 d, J = 8,0 Hz, 4 H), 7,46 (s, 1 H). Analýza: vypočítané pre C28H36FN5O2 x 1,2 C4H2F6O4 x 0,7 H2O: C: 50,51, H: 5,14, N: 8,98. Nájdené: C: 50,44, H: 5,18, N: 9,11.
c- c c
Schéma 2: Príprava anilínov, príklady 4-6
Intermediát 3: 4-[hydroxy(3-nitrofenyl)metyl]-/\/,/\/-diizopropylbenzamid
Postup ako pre intermediát 1, ale po pridaní n-BuLi sa roztok pridal cez kanylu do roztoku 3-nitrobenzaldehydu (2,7 g, 18 mmol) v toluéne/THF (približne 1:1, 100 ml) pri -78 °C. Spracovaním a chromatografiou sa získal intermediát 3 (2,4 g, 37 %). 1H NMR (CDCIs) ô 1,1 - 1,7 (m, 12 H), 3,90 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 3,4 - 3,9 (m, 2 H), 5,91 (s, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,27, 7,35 (2 d, J = 8 Hz, 4 H), 7,51 (m, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 8,13 (m, 1 H), 8,30 (s, 1 H).
Intermediát 4: /V,/V-diizopropyl-4-[(3-nitrofenyl)(1-piperazinyl)metyl]benzamid
Použitím rovnakého postupu ako pre intermediát 2 sa z intermediátu 3 (2,4 g,
6,7 mmol) získal Boc-chránený intermediát 4 (2,83 g, 81 %). Pôsobením TFA sa kvantitatívne získal intermediát 4. MS (ES) 425,23 (MH+).
Príklad 4: 4-[ 1 -(3-Aminofenyl)-1 -(4-benzylpiperazin-1 -yl)metyl]-/V,Ndiizopropylbenzamid
Po reakcii látky 7 (0,40 g, 0,94 mmol) s benzylbromidom ako v príklade 1 nasledovala hydrogenácia (H2, 40 psi) s 10 % Pd/C (50 mg) v EtOH (25 ml) a 2 N HCI (1,2 ml, 2,4 mmol) v priebehu 2 h. Vyčistením chromatografiou na reverznej fáze použitím rovnakých podmienok ako pre príklad 1 sa získala látka príkladu 4 (0,20 g, 30%) vo forme trifluóracetátu. MS (ES) 485,40 (MH+). IČ (NaCl) 3414, 1673, 1605, 1455, 1345, 1201, 1134 (cm’1). 1H NMR (CD3OD) δ = 1,1, 1,5 (m, 12 H), 2,3 (m, 2 H),
2,9 - 3,8 (m, 8 H), 4,31 (s, 2 H), 4,47 (s, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 7,21 - 7,52 (m, 12 H). Analýza: vypočítané pre C31H40N4O x 1,2 C4H2F6O4 x 0,5 H2O: C: 56,04, H: 5,70, N: 7,30. Nájdené: C: 56,06, H: 5,67, N: 7,41.
Príklad 5: 4-[1-(3-Aminofenyl)-1-(4-tiofen-3-ylmetylpiperazin-1-yl)metyl]-/V,/\/diizopropylbenzamid
Po reakcii intermediátu 4 (0,40 g, 0,94 mmol) s 3-tiofénkarboxaldehydom ako v príklade 2 nasledovala hydrogenácia (H2, 30 psi) s 10 % Pd/C (50 mg) v EtOH (25 ml) a2N HCI (1,0 ml, 2,0 mmol) v priebehu 12 h. Vyčistením chromatografiou na reverznej fáze použitím rovnakých podmienok ako pre príklad 1 sa získala látka príkladu 5 (0,13 g, 20 %) vo forme ditrifluóracetátu. MS (ES) 491,28 (MH+). IČ (NaCl) 3408, 1673, 1605, 1455, 1345, 1201, 1134 (cm1). 1H NMR (CD3OD) δ = 1,1, 1,5 (m, 12 H), 2,3 (m, 2 H), 2,9 - 3,8 (m, 8 H), 4,35 (s, 2 H), 4,44 (s, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 7,16 7,32 (m, 6 H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,55 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H). Analýza: vypočítané pre C2gH38N4OS x 1,3 C4H2FeO4 x 0,6 H2O: C: 51,48, H: 5,28, N: 7,02. Nájdené: C: 51,51, H: 5,20, N: 7,01.
Príklad 6: 4-{1-(3-Aminofenyl)-1-[4-(1H-imidazol-2-ylmetyl)piperazin-1-yl]metyl}-A/,/Vdiizopropylbenzamid
Použitím rovnakého postupu ako pre príklad 2 sa reakciou intermediátu 4 s 2imidazolkarboxaldehydom (0,10 g, 1,1 mmol) a hydrogenáciou získala látka príkladu 6 (45 mg, 7 %) vo forme ditrifluóracetátovej soli. MS (ES) 475,30 (MH+). IČ (2 x TFA, NaCI) 3351, 1674, 1621, 1455, 1349, 1202, 1134 (cm‘1). 1H NMR (2 x TFA, CD3OD) ô = 1,1, 1,5 (m, 12 H), 2,9-3,8 (m, 8 H), 4,35 (s, 2 H), 4,44 (s, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 7,16 - 7,32 (m, 6 H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,55 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H). Analýza: vypočítané pre C28H38N6O x 1,6 C4H2F6O4 x 0,8 H2O: C: 48,39, H: 5,05, N: 9,84. Nájdené: C: 48,43, H: 5,06, N: 9,85.
Intermediát 5: A/,/V-diizopropyl-4-[{3-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}(1piperazinyl)metyl]benzamid
Z intermediátu 3 sa získal intermediát 4 chránený skupinou Boe, ako je opísané pre vyššie uvedený intermediát 4. Intermediát 4 chránený skupinou Boe (1,21 g, 2,3 mmol) sa hydrogenoval pod H2 pri 30 psi s 10 % Pd/C (150 mg) v AcOH (25 ml) počas 12 h. Odparením za zníženého tlaku a extrakciou s CH2CI2/K2CO4 (aq.) sa získalo 1,1 g (2,3 mmol) anilínového intermediátu, ktorý sa rozpustil v MeCN/CH2CI2 (1:1, 10 ml). Pri 0 °C sa pridal Et3N (0,48 ml, 3,4 mmol) a po ňom metánsulfonylanhydrid (0,41 g,
2.4 mmol). Po ohriatí na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes spracovala extrakciou CH2Cl2/roztok NaCl. Vyčistením chromatografiou na oxide kremičitom (0-5 % MeOH/CH2CI2) sa získal intermediát 5 chránený skupinou Boe (1,3 g, 97%). Pôsobením TFA v CH2CI2 sa kvantitatívne získal intermediát 5. MS (ES) 473,16 (MH+).
Príklad 7: /V,/V-Diizopropyl-4-[1-(3-metánsulfonylaminofenyl)-1-(4-tiofen-3ylmetylpiperazin-1-yl)metyl]benzamid
Redukčná aminácia ako v príklade 2. Z intermediátu 5 (0,20 g, 0,43 mmol) sa získala látka príkladu 7 (90 mg, 26 %) vo forme ditrifluóracetátovej soli. Dihydrochlóridová soľ sa získala po extrakcii voľnej bázy CH2CI2/K2CO4 (aq.) a pôsobením 2 ekvivalentmi HCl (aq.). MS (ES) 569,21 (MH+). IČ (voľná báza, NaCl) 1604, 1455, 1340, 1151 (cm’1). 1H NMR (voľná báza, CDCI3) δ = 0,9 - 1,7 (m, 12 H),
2.5 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 H), 3,8 (m, 2 H), 4,22 (s, 1 H), 7,00 - 7,40 (m, 12 H). Analýza: vypočítané pre C3oH4oN403S2 x 2,6 HCl: C: 54,30, H: 6,47, N: 8,44. Nájdené: C: 54,33, H: 6,20, N: 8,32.
Príklad 8: 4-([4-(3-furylmetyl)-1-piperazimyl]-{3-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-/V,/\/diizopropylbenzamid
Postup rovnaký ako pre intermediát 7. Z intermediátu 5 (0,21 g, 0,45 mmol) sa získala látka príkladu 8 (80 mg, 32 %) vo forme voľnej bázy. MS (ES) 553,23 (MH+). IČ (voľná báza, NaCl) 1604, 1455, 1340, 1151 (cm'1). 1H NMR (voľná báza, CDCI3) δ = 1,0 - 2,6 (m, 20 H), 2,91 (s, 3 H), 3,40 (s, 2 H), 4,22 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 7,06 - 7,42 (m, 11 H). Analýza: vypočítané pre C30H40N4O4S x 2,8 HCl: C: 55,03, H: 6,59, N: 8,56. Nájdené: C: 54,93, H: 5,93, N: 8,49.
-r e e e r C J' r f-*“ c r r
Schéma 4: Príprava látok z príkladov 9-11
NO,
1) BnBr, TEA, ACN
2) H2-Pd/C, EtOH, 26 %
MeSO2CI TEA, ACN
Príklad 9: 4-{(3-aminofenyl)[4-(3-tienylmetyl)-1 -piperazinyl]metyl}-/\/,A/-dietylbenzamid
Λ/,A/-dietyl-4-[(3-nitrofenyI)(1 -piperazinyl)metyl]benzamid (pripravený analogicky ako intermediát 4 v schéme 2) (0,85 g, 2,1 mmol) sa rozpustil v MeOH (5 ml) s 3tiofénkarboxaldehydom (0,40 ml, 4,3 mmol) a HOAc (60 μΙ, 1,0 mmol) a miešal sa 1 h. Kyanobórhydrid sodný (135 mg, 2,1 mmol) sa pridal po častiach v priebehu 6 h a reakčná zmes sa miešala pri 25 °C ďalších 12 h, kým sa spracovala nakoncentrovaním za zníženého tlaku a extrakciou (CH2CI2/K2CO3 (aq.)). Vyčistením chromatografiou na oxide kremičitom sa získal 3-tienylmetylderivát (0,45 g, 43 %). Hydrogenáciou produktu (0,30 g, 0,61 mmol) a chromatografiou na reverznej fáze sa r · získala titulná zlúčenina (0,17 g, 35%) vo forme tris-trifluóracetátu. MS (ES) 463,34 (MH+). IČ (NaCl) 3418, 1673, 1600, 1461, 1200, 1135 (cm’1). 1H NMR (CD3OD) δ = 1,17, 1,31 (m, 6 H), 2,45 (m, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 3,24 - 3,66 (m, 10 H), 4,47 (s, 2 H), 4,62 (s, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,39 - 7,56 (m, 5 H), 7,61 - 7,68 (m, 3 H), 7,77 (m, 1 H).
Príklad 10: 4-[(3-aminofenyl)(4-benzyl-1-piperazinyl)metyl]-/\/,A/-dietylbenzamid /V,A/-dietyl-4-[(3-nitrofenyl)(1-piperazinyl)metyl]benzamid (1,7 g, 4,3 mmol) a trietylamín (1,2 ml, 8,6 mmol) sa rozpustil v MeCN (10 ml). Pridal sa benzylbromid (0,56 ml; 4,7 mmol) s miešaním pri 25 °C. Po 12 hodinách sa roztok nakoncentroval za zníženého tlaku. Extrakciou (CH2Cl2/K2CO3(aq.)) a vyčistením chromatografiou na oxide kremičitom sa získal benzylovaný produkt (1,4 g, 2,9 mmol). Po hydrogenácii (H2, 40 psi) s 10% Pd/C (100 mg) v EtOH (25 ml) a2N HCl (2,5 ml, 5 mmol) v priebehu 4 h nasledovalo nakoncentrovanie za zníženého tlaku a chromatografia na reverznej fáze, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tris-trifluóracetátu (0,9 g, 26 %). MS (ES) 457,26 (MH+). IČ (NaCl) 3422, 1672, 1603, 1458, 1209, 1133 (cm’1). 1H NMR (CD3OD)ô= 1,1, 1,2 (m, 6 H), 2,3 (m, 2 H), 2,9-3,6 (m, 10 H), 4,33 (s, 2 H), 4,49 (s, 1 H), 5,48 (s, 2 H), 7,01 (m, 1 H), 7,24 - 7,34 (m, 5 H), 7,47 (m, 5 H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 2 H).
Príklad 11: 4-((4-benzyl-1-piperazinyl){3-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}metyl)-/\/,/Vdietylbenzamid
Produkt z príkladu 10 (0,35 g, 0,76 mmol) a trietylamín (0,12 ml, 0,84 mmol) sa rozpustili v MeCN (10 ml) a pri 0 °C sa pridal anhydrid kyseliny metánsulfónovej (0,14 g, 0,84 mmol). Po 10 min miešania pri 25 °C sa roztok nakoncentroval za zníženého tlaku a vyčistil sa chromatografiou na reverznej fáze, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bis-trifluóracetátu (0,23 g, 40 %). MS (ES) 535,21 (MH+). IČ (NaCl) 3479, 1673, 1604, 1458, 1337, 1200, 1150 (cm1). 1H NMR (CD3OD) δ = 1,18, 1,31 (m, 6 H), 2,41 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 3,13 (m, 2 H), 3,28 - 3,65 (m, 8 H), 4,44 (s, 2 H), 4,57 (s, 1 H), 5,57 (d, J = 2 Hz, 2 H), 7,15 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,54 - 7,60 (m, 6 H), 7,63 (m, 2 H).
e e
Farmaceutické kompozície
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno podávať orálne, intramuskulárne, subkutánne, lokálne, intranazálne, intraperitoneálne, intratorakálne, intravenózne, epidurálne, intratekálne, intracerebroventrikulárne a injekciou do kĺbov.
Výhodnou cestou podania je orálne, intravenózne alebo intramuskulárne podanie.
Dávka bude závisieť od cesty podania, závažnosti choroby, veku a váhy pacienta a ďalších faktorov bežne zvažovaných ošetrujúcim lekárom pri určovaní individuálneho režimu a úrovne dávkovania ako najvhodnejšej pre konkrétneho pacienta.
Na prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu byť inertné farmaceutický prijateľné nosiče buď tuhé alebo kvapalné. Medzi prípravky v tuhej forme patria prášky, tablety, dispergovateľné granuly, kapsuly, oblátky a supozitóriá.
Tuhým nosičom môže byť jedna alebo viacero látok, ktoré môžu pôsobiť aj ako riedidlá, príchute, solubilizátory, mazadlá, suspendačné prostriedky, spojivá alebo tabletové dezintegrátory; môže to byť aj puzdrový materiál.
V práškoch je nosičom jemne rozomletá tuhá látka, ktorá je v zmesi s jemne rozomletou aktívnou zložkou. V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom majúcim potrebné väzobné vlastnosti vo vhodných pomeroch a zlisovaná do požadovaného tvaru a veľkosti.
Pri príprave kompozícií supozitórií sa nízko topiaci vosk, napríklad zmes glyceridov mastných kyselín a kakaového masla, najprv roztopí a aktívna zložka sa v ňom disperguje napríklad miešaním. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem vhodnej veľkosti a nechá sa vychladnúť a stuhnúť.
• · · · · · * • · « f » f e » · · * e f e * r e r ŕ
Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, laktóza, cukor, pektín, dextrín, škrob, tragant, metylcelulóza, nátrium karboxymetylcelulóza, nízko topiaci vosk, kakaové maslo a podobne.
Medzi soli patria okrem iných aj farmaceutický prijateľné soli. Medzi príklady farmaceutický prijateľných solí v rámci rozsahu predloženého vynálezu patria: acetát, benzénsulfonát, benzoát, bikarbonát, bitartrát, bromid, kalcium acetát, kamzylát, karbonát, chlorid, citrát, dihydrochlórid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykolylarzanilát, hexylrezorcinát, hydrabamín, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, isetionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mezylát, metylbromid, metylnitrát, metylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tanát, tartrát, teoklát, trietjodid, benzatín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumín, prokaín, soli alumínia, kalcia, lítia, magnézia, draslíka a zinku. Medzi príklady farmaceutický neprijateľných solí v rámci rozsahu predloženého vynálezu patria: hydrojodid, perchlorát a tetrafluórborát. Mohli by byť využiteľné aj farmaceutický neprijateľné soli vzhľadom na svoje výhodné fyzikálne a/alebo chemické vlastnosti, napríklad kryštalinitu.
Výhodné farmaceutický prijateľné soli sú hydrochloridy, sírany a bitartráty. Hydrochloridové a síranové soli sú osobitne výhodné.
Pojem kompozícia zahŕňa prípravok aktívnej zložky s puzdrovým materiálom ako nosičom tvoriacim kapsulu, v ktorej je aktívna zložka (s ďalšími nosičmi alebo bez nich) obalená nosičom, ktorý je takto v spojení s ňou. Podobne sú zahrnuté aj oblátky.
Tablety, prášky, oblátky a kapsuly možno použiť ako tuhé liekové formy vhodné na orálne podanie.
Medzi kvapalné kompozície patria roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklady vodných prípravkov vhodných na parenterálne podanie možno spomenúť roztoky aktívnej zlúčeniny v sterilnej vode alebo vodno-propylénglykolové roztoky. Kvapalné kompozície možno formulovať aj v roztoku vo vodno-polyetylénglykolovom roztoku.
Vodné roztoky na orálne podanie možno pripraviť rozpustením aktívnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, príchutí, stabilizátorov a zahusťovadiel podľa potreby. Vodné suspenzie na orálne použitie možno pripraviť dispergovaním jemne rozomletej aktívnej zložky vo vode spolu s viskóznym materiálom, napríklad prírodnými syntetickými gumami, živicami, metylcelulózou, nátrium karboxymetylcelulózou a ďalšími suspendačnými prostriedkami známymi v oblasti farmaceutických formulácií.
Farmaceutická kompozícia je s výhodou v jednotkovej liekovej forme. V takej forme je kompozícia rozdelená na jednotkové dávky obsahujúce vhodné množstvá aktívnej zložky. Jednotkovou liekovou formou môže byť balený prípravok, pričom balenie obsahuje diskrétne množstvá prípravku, napríklad balené tablety, kapsuly a prášky v liekovkách alebo ampulkách. Jednotkovou liekovou formou môže byť aj kapsula, oblátka alebo tableta samotná, alebo to môže byť vhodné množstvo ktorýchkoľvek z týchto balených foriem.
Biologické hodnotenie
In vitro model
Bunková kultúra
A. Ľudské bunky 293S exprimujúce klonované ľudské receptory μ, δ a κ a neomycínovú rezistenciu sa kultivovali v suspenzii pri 37 °C a 5 % CO2 v trepačkových bankách obsahujúcich bezkalciový DMEM 10 % FBS, 5 % BCS, 0,1 % Pluronic F-68 a 600 pg/ml geneticínu.
B. Myšacie a potkanie mozgy sa odvážili a prepláchli v ľadovo studenom PBS (obsahujúcom 2,5 mM EDTA, pH 7,4). Mozgy sa homogenizovali polytrónom 15 s (myš) alebo 30 s (potkan) v ľadovo studenom lýznom tlmivom roztoku (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, s fenylmetylsulfonyl fluoridom pridaným bezprostredne pred použitím do 0,5 mM z 0,5 M zásobného roztoku v DMSO:etanol).
Príprava membrán
Bunky sa granulovali a resuspendovali v lýznom tlmivom roztoku (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA s prídavkom PMSF bezprostredne pred použitím na 0,1 mM z 0,1 M zásobného roztoku v etanole), inkubovali sa na ľade 15 min a potom sa homogenizovali polytrónom počas 30 s. Suspenzia sa centrifugovala pri 1000 g (max) počas 10 min pri 4 °C. Supernatant sa odložil na ľad a granuly sa resuspendovali a centrifugovali ako predtým. Supernatanty z oboch centrifugovaní sa skombinovali a centrifugovali pri 46 000 g (max) počas 30 min. Granuly sa resuspendovali v studenom tlmivom roztoku Tris (50 mM Tris/CI, pH 7,0) a centrifugovali sa znova. Konečné granuly sa resuspendovali v membránovom tlmivom roztoku (50 mM Tris, 0,32 M sacharózy, pH 7,0). Alikvóty (1 ml) v polypropylénových skúmavkách sa zmrazili v suchom ľade s etanolom a uložili sa pri -70 °C až do použitia. Proteínové koncentrácie sa určili modifikovaným Lowryho testom pomocou dodecylsulfátu sodného.
Skúšky viazania
Membrány sa roztopili pri 37 °C, ochladili sa na ľade, pretlačili sa 3 krát cez ihlu veľkosti 25 a zriedili sa do väzobného tlmivého roztoku (50 mM Tris, 3 mM MgCb, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, ktorý sa uložil pri 4 °C po prefiltrovaní cez 0,22 m filter a do ktorého sa čerstvo pridalo 5 μg/ml aprotinínu, 10 μΜ bestatínu, 10 μΜ diprotínu A, žiadny DTT). Alikvóty po 100 μΙ sa pridali do ľadom chladených 12 x 75 mm polypropylénových skúmaviek obsahujúcich 100 μΙ príslušného rádioligandu a 100 μΙ testovanej zlúčeniny pri rôznych koncentráciách. Celkové (TB) a nešpecifické (NS) viazanie bolo určené za neprítomnosti a prítomnosti 10 μΜ naloxónu. Skúmavky sa vírili a inkubovali pri 25 °C počas 60 - 75 min, na čo sa obsah rýchlo odsal a premyl približne 12 ml/skúmavku ľadového premývacieho tlmivého roztoku (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCl2) cez filtre GF/B (Whatman) namočené najmenej 2 h vopred v 0,1 % polyetylénimíne. Rádioaktivita (dpm) zachytená na filtroch sa zmerala pomocou beta počítača po máčaní filtrov počas aspoň 12 h v miniampulkách obsahujúcich 6 - 7 ml scintilačnej tekutiny. Ak sa test robí v 96-jamkových platničkách s hlbokými jamkami, filtrácia sa robí cez 96-miestne unifiltre namočené v PEI, ktoré sa premyjú 3 x 1 ml e · • · e e r r premývacieho tlmivého roztoku a vysušia v peci pri 55 °C počas 2 h. Filtračné platničky sa spočítali v prístroji TopCount (Packard) po pridaní 50 μΙ MS-20 scintilačnej tekutiny na jednu jamku.
Funkčné testy
Agonistická aktivita zlúčenín sa meria určovaním stupňa, v ktorom komplex zlúčenín s receptorom aktivuje viazanie GTP na G-proteíny, na ktoré sú receptory naviazané. V teste viazania GTP sa GTP[y]35S kombinuje s testovanými zlúčeninami a membránami z buniek HEK-293S exprimujúcich klonované ľudské opiátové receptory alebo z homogenizovaného potkanieho a myšacieho mozgu. Agonisti stimulujú viazanie GTP[y]35S v týchto membránach. Hodnoty EC50 a Emax zlúčenín sa určujú z kriviek dávka - odozva. Uskutočňujú sa posuny krivky dávka - odozva doprava pomocou delta agonistu naltrindolu, aby sa overilo, či je agonistická aktivita sprostredkovaná cez delta receptory.
Postup pre GTP potkanieho mozgu
Membrány potkanieho mozgu sa rozmrazia pri 37 °C, 3 krát sa nechajú prejsť cez ihlu veľkosti 25 s tupým koncom a zriedia sa vo väzobnom roztoku GTPyS (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCI, 1 mM EDTA, 5 mM MgCI2) pH 7,4, pridá sa čerstvé: 1 mM DTT, 0,1 % BSA). 120 μΜ GDP v konečnej koncentrácii sa pridá do membránových zriedení. EC5o a Emax zlúčenín sa vyhodnotí z 10-bodových kriviek dávka - odozva nameraných v 300 pl s vhodným množstvom membránového proteínu (20 pg/jamka) a 100 000 - 130 000 rozpadov za minútu GTPy35S na jamku (0,11 0,14 nM). Bazálne a maximálne stimulované viazanie sa určí za neprítomnosti a za prítomnosti 3 pM SNC-80.
Analýza dát
Špecifické viazanie (SB) sa vypočítalo ako TB-NS a SB za prítomnosti rôznych testovaných zlúčenín sa vyjadrilo ako percento kontrolného SB. Hodnoty IC50 a Hillových koeficientov (nH) pre ligandy pri vytesňovaní špecificky viazaného rádioligandu sa vypočítali z logaritmických kriviek alebo programov na prekladanie * * kriviek bodmi ako Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot alebo ReceptorFit. Hodnoty Kj sa vypočítali z Cheng-Prussoffovej rovnice. Stredné ± S.E.M. hodnoty pre IC50, K a nH sa udávajú pre ligandy testované aspoň troma krivkami vytesňovania. Biologická aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu je uvedená v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Biologické údaje
Pr. č. HDelta (nM) Potkaní mozog (nM) Myšací mozog (nM)
IC50 EC50 %EMax EC50 %EMax EC50 %EMax
1-11 0,50-13 0,32-104 94-106 2,9-867 125-159 4,9-1441 126-154
Experimenty nasýtenia receptorov
Hodnoty Ks rádioligandov sa určili uskutočnením testov viazania na bunkových membránach s vhodnými rádioligandmi pri koncentráciách od 0,2 do 5-násobku odhadovanej Kô (až do 10 krát, ak sú potrebné množstvá rádioligandu praktické). Špecifické viazanie rádioligandu sa vyjadrilo v pmol/mg membránového proteinu. Hodnoty Kô a Bmax z jednotlivých experimentov sa získali z nelineárnych závislostí špecificky viazaného (B) oproti nM voľného (F) rádioligandu z jednotlivca podľa jednomiestneho modelu.
Určenie mechano-alodýnie pomocou Von Freyovho testu
Test sa uskutočnil medzi 08:00 a 16:00 h použitím metódy, ktorú opísal Chaplan et al. (1994). Potkany sa umiestnili do plexisklových klietok na dne z drôteného sita, ktoré umožňovalo prístup k labkám, a nechali sa udomácniť 10 - 15 min. Testovanou oblasťou bol stred chodidla zadnej labky vyhýbajúc sa menej citlivým chodidlovým vankúšikom. Labky sa dotýkalo pomocou série 8 Von Freyových vlasov s logaritmický narastajúcou tuhosťou (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 a 15,14 gramov; Stoelting, III, USA). Von Freyov vlas sa aplikoval odspodu cez podlahu r r z drôteného sita kolmo na povrch chodidla s dostatočnou silou, aby sa spôsobilo mierne prehnutie oproti labke, a držal sa približne 6-8 sekúnd. Pozitívna odozva sa zaznamenala, ak bola labka prudko odtiahnutá. Myknutie okamžite po odstránení vlasu sa tiež považovalo za pozitívnu odozvu. Chôdza sa považovala za nejednoznačnú reakciu a v takých prípadoch sa stimul opakoval.
Protokol testu
Zvieratá sa testovali na pooperačný deň 1 pre skupinu ošetrenú FCA. Prah 50 % uhýbania sa určil pomocou Dixonovej metódy zdola nahor (1980). Testovanie sa začalo 2,04 g vlasom uprostred série. Stimuly sa vždy prezentovali postupne, či vzostupne alebo zostupne. Za neprítomnosti reakcie odtiahnutia labky na prvotne vybraný vlas sa prezentoval silnejší stimul; v prípade odtiahnutia labky sa zvolil nasledujúci slabší stimul. Výpočet optimálneho prahu touto metódou vyžaduje 6 reakcií v bezprostrednej blízkosti 50 % prahu a počítanie týchto 6 reakcií začalo, keď sa objavila prvá zmena v reakcii, teda keď sa prvýkrát prekročil prah. V prípadoch, kedy prahy spadali mimo intervalu stimulov, priradili sa hodnoty 15,14 (normálna citlivosť) alebo 0,41 (maximálne alodynické). Výsledný vzor pozitívnych a negatívnych reakcií sa vyjadril v tabuľkovej forme pomocou konvencie X = žiadne odtiahnutie; O = odtiahnutie a 50 % prah odťahovania sa interpoloval pomocou vzorca:
% g prah = 10(Xf+kô)/10 000 kde Xf = hodnota posledného použitého von Freyovho vlasu (logaritmické jednotky); k = tabuľková hodnota (z Chaplan et al. (1994)) pre vzor pozitívnych/negatívnch reakcií; a δ = stredný rozdiel medzi stimulmi (logaritmické jednotky). Tu δ = 0,224.
Von Freyove prahy sa skonvertovali na percento maximálneho možného účinku (% MPE) podľa Chaplan et al. 1994. Na výpočet % MPE sa použila nasledujúca rovnica;
% MPE = Prah pod pôsobením liečiva (g) - prah alodýnie (g) x 100 kontrolný prah (g) - prah alodýnie (g) * r
Podávanie testovanej látky
Potkanom sa injekčné podala (subkutánne, intraperitoneálne, intravenózne alebo orálne) testovaná látka pred von Freyovým testom, pričom čas medzi podaním testovanej zlúčeniny a von Freyovým testom sa menil v závislosti od povahy testovanej zlúčeniny.
Test zvíjania
Kyselina octová vyvoláva brušné kontrakcie pri intraperitoneálnom podaní myšiam. Tie potom typickým spôsobom vystierajú telo. Keď sa podajú analgetiká, tento opísaný pohyb sa pozoruje menej často a liečivo je potenciálne dobrým kandidátom.
Za kompletný a typický reflex zvíjania sa považuje to, keď sú prítomné nasledujúce prvky: zviera sa nehýbe, dolná časť chrbta je mierne preliačená, sú pozorovateľné dolné plochy chodidiel oboch labiek. V tomto teste zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú signifikantnú inhibíeiu odoziev zvíjania po orálnom podaní 1-100 μηΊθΙ/kg.
(i) Príprava roztokov
Kyselina octová (AcOH): 120 μΙ kyseliny octovej sa pridá do 19,88 ml destilovanej vody, aby sa získal konečný objem 20 ml s konečnou koncentráciou 0,6 % AcOH. Roztok sa potom pomieša (vírivka) a je pripravený na injekciu.
Zlúčenina (liečivo): Každá zlúčenina sa pripraví a rozpustí v najvhodnejšom vehikule podľa štandardných postupov.
(ii) Podávanie roztokov
Zlúčenina (liečivo) sa podá orálne, intraperitoneálne (i.p.), subkutánne (s.c.) alebo intravenózne (i.v.) pri 10 ml/kg (s prihliadnutím na priemernú telesnú hmotnosť myší) 20, 30 alebo 40 minút (podľa triedy zlúčeniny a jej charakteristík) pred testovaním. Keď sa zlúčenina podáva centrálne - intraventrikulárne (i.c.v.) alebo intratekálne (i.t.), podá sa objem 5 μΙ.
e · • · · ·
AcOH sa podá intraperitoneálne (i.p.) na dvoch miestach pri 10 ml/kg (s prihliadnutím na priemernú telesnú hmotnosť myší) bezprostredne pred testovaním.
(iii) Testovanie
Zviera (myš) sa pozoruje počas 20 minút a počet výskytov (reflexu zvíjania) sa zaznamená a sumarizuje na konci experimentu. Myši sa držia v individuálnych klietkach typu škatule na topánky s kontaktnou podstielkou. Obyčajne sa súčasne pozorujú 4 myši: jedna kontrolná a tri dávky liečiva.
Pre indikácie anxiety a anxiete podobné indikácie sa účinnosť stanovila Geller Seirterovým testom konfliktu u potkanov.
Pre indikáciu funkčnej gastrointestinálnej poruchy sa účinnosť stanovila testom, ktorý opísal Coutinho S. V. et al, American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology, 282 (2): G307 - 16, február 2002, na potkanoch.
pp dd '(&

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca I kde
    R1 je vybrané z nasledujúcich:
    (i) fenyl;
    (ii) pyridinyl (iii) tienyl (iv) furanyl (v) imidazolyl (vi) triazolyl (vii) pyrolyl (viii) tiazolyl (ix) pyridyl-N-oxid kde každý heteroaromatický kruh R1 môže byť voliteľne a nezávisle ďalej substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich:
    lineárny a rozvetvený CrC6 alkyl, halogenovaný Ci-C6 alkyl, NO2, CF3, Ci-C6 alkoxy, chlór, fluór, bróm a jód;
    R2 je nezávisle vybrané spomedzi etylu a izopropylu; R3 je nezávisle vybrané spomedzi vodíka a fluóru; R4 je nezávisle vybrané spomedzi -OH, -NH2 a -NHSO2R5 6; a R5 je nezávisle vybrané spomedzi vodíka, -CF3 a Ci-C6 alkylu, alebo jej soli alebo jednotlivé enantioméry a ich soli;
    s tým, že keď R2 je etyl a R3 je vodík, potom R4 nemôže byť -OH.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je fenyl, pyrolyl, furanyl, tienyl alebo imidazolyl; R2 je etyl alebo izopropyl; R3 je vodík alebo fluór; R4 je -NH2 alebo -NHSO2R5; a R5 je Ci-C6 alkyl.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je fenyl, pyrolyl, furanyl, tienyl alebo imidazolyl; R2 je etyl alebo izopropyl; R3 je vodík; R4 je -NHSO2R5; a R5 je CrC6 alkyl.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde heteroaromatické kruhy sú substituované CF3, metylom, jódom, brómom, fluórom alebo chlórom.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde heteroaromatické kruhy sú substituované metylom.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná spomedzi nasledujúcich
    4-[1 -(4-Benzylpiperazin-1 -yl)-1 -(4-fluór-3-hydroxyfenyl)metyl]-A/, Ndiizopropylbenzamid;
    4-[1-(4-Fluór-3-hydroxyfenyl)-1-(4-tiofen-3-ylmetylpiperazin-1-yl)metyl]-/V,/\/diizopropylbenzamid;
    4-{1 -(4-Fluór-3-hydroxyfenyl)-1 -[4-(1 H-imidazol-2-ylmetyl)piperazin-1 -yljmetyl}Λ/,/V-diizopropylbenzamid;
    4-[1-(3-Aminofenyl)-1-(4-benzylpiperazin-1-yl)metyl]-/\/,/V-diizopropylbenzamid;
    4-[ 1 -(3-Aminofenyl)-1 -(4-tiofen-3-ylmetylpiperazin-1 -y I) mety Ι]-Λ/, Ndiizopropylbenzamid;
    Γ P r '
    4-{1-(3-Aminofenyl)-1-[4-(1 H-imidazol-2-ylmetyl)piperazin-1-yl]metyl}-/\/, Λ/diizopropylbenzamid;
    /V,A/-Diizopropyl-4-[1-(3-metánsulfonylaminofenyl)-1-(4-tiofen-3-ylmetylpiperazin1-yl)metyl]benzamid;
    4-([4-(3-furylmetyl)-1-piperazimyl]-{3-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-/V,/\/diizopropylbenzamid;
    4-{(3-aminofenyl)[4-(3-tienylmetyl)-1-piperazinyl]metyl}-/V,/\/-dietylbenzamid; 4-[(3-aminofenyl)(4-benzyl-1-piperazinyl)metyl]-/V,/\/-dietylbenzamid; a 4-((4-benzyl-1-piperazinyl){3-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}metyl)-/V,/\/dietylbenzamid.
  7. 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vo forme svojho dihydrochloridu, sulfátu, tartrátu, ditrifluóracetátu alebo citrátu.
  8. 8. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca I, kde R4 je -OH, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II
    O
    R
    Br (II) kde R2 a R3 majú význam podľa nároku 1 a R4 je OMe, s Boc-piperazínom v acetonitrile za prítomnosti trietylamínu za štandardných podmienok s nasledujúcim odstránením chrániacej skupiny Boe za štandardných podmienok za vzniku zlúčeniny vzorca III rp e e e e r r r «· e r r r e p r * c r r · p r c r r r ktorá sa potom alkyluje za redukčných podmienok zlúčeninou vzorca R1-CHO s nasledujúcim štiepením metyléteru pomocou BBr3 v dichlórmetáne za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde R4 je -OH.
  9. 9. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca I, kde R4 je -NH2l vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV (IV) kde R2 a R3 majú význam podľa nároku 1 a R4 je NO2, s Boc-piperazínom v acetonitrile za prítomnosti trietylamínu za štandardných podmienok s nasledujúcim odstránením chrániacej skupiny Boe za štandardných podmienok za vzniku zlúčeniny vzorca V
    N02 (V) ktorá sa potom alkyluje za redukčných podmienok zlúčeninou vzorca R1-CHO s nasledujúcou redukciou nitroskupiny pomocou vodíka a paládia na uhlíku za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde R4 je -NH2.
  10. 10. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca I, kde R4 je -NHSO2R5, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VI kde R2 a R3 majú význam podľa nároku 1 a R4 je NO2, s Boc-piperazínom v acetonitrile za prítomnosti trietylamínu za štandardných podmienok s nasledujúcou redukciou nitroskupiny hydrogenolýzou použitím paládia na uhlíku ako katalyzátora, metánsulfonyláciou v dichlórmetáne za prítomnosti trietylamínu a potom odstránením chrániacej skupiny Boe za štandardných podmienok za vzniku zlúčeniny vzorca Vil ktorá sa potom alkyluje za redukčných podmienok zlúčeninou vzorca R1-CHO s nasledujúcou redukciou nitroskupiny pomocou vodíka a paládia na uhlíku za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde R4 je -NHSO2R5.
  11. 11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie pri terapii.
  12. 12. Použitie zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na použitie pri liečbe bolesti, anxiety a funkčných gastrointestinálnych porúch.
  13. 13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa zlúčeninu vzorca I podľa nároku 1 ako aktívnu zložku spolu s farmakologicky a farmaceutický prijateľným nosičom.
  14. 14. Spôsob liečby bolesti, vyznačujúci sa tým, že sa účinné množstvo zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 podá subjektu s potrebou manažmentu bolesti.
  15. 15. Spôsob liečby funkčných gastrointestinálnych porúch, vyznačujúci sa tým, že sa účinné množstvo zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 podá subjektu trpiacemu touto funkčnou gastrointestinálnou poruchou.
SK1398-2003A 2001-05-18 2002-05-16 4-(Fenylpiperazinylmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch SK287555B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101772A SE0101772D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Novel compounds
SE0103820A SE0103820D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Novel compounds
PCT/SE2002/000956 WO2002094794A1 (en) 2001-05-18 2002-05-16 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13982003A3 true SK13982003A3 (sk) 2004-04-06
SK287555B6 SK287555B6 (sk) 2011-01-04

Family

ID=26655470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1398-2003A SK287555B6 (sk) 2001-05-18 2002-05-16 4-(Fenylpiperazinylmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7229994B2 (sk)
EP (2) EP1395567B1 (sk)
JP (2) JP4549024B2 (sk)
KR (2) KR100915263B1 (sk)
CN (1) CN1269805C (sk)
AR (1) AR035974A1 (sk)
AT (1) ATE420866T1 (sk)
AU (1) AU2002305994B2 (sk)
BG (1) BG108333A (sk)
BR (1) BR0209678A (sk)
CA (1) CA2446326C (sk)
CO (1) CO5540309A2 (sk)
CY (1) CY1108913T1 (sk)
CZ (1) CZ20033092A3 (sk)
DE (1) DE60230869D1 (sk)
DK (1) DK1395567T3 (sk)
EE (1) EE05243B1 (sk)
ES (1) ES2319876T3 (sk)
HK (1) HK1061237A1 (sk)
HU (1) HUP0401086A3 (sk)
IL (2) IL158631A0 (sk)
IS (1) IS2625B (sk)
MX (1) MXPA03010445A (sk)
MY (1) MY140070A (sk)
NO (1) NO326632B1 (sk)
NZ (2) NZ529401A (sk)
PL (1) PL367142A1 (sk)
PT (1) PT1395567E (sk)
RU (1) RU2297412C2 (sk)
SI (1) SI1395567T1 (sk)
SK (1) SK287555B6 (sk)
WO (1) WO2002094794A1 (sk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002094794A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
EP1450807B1 (en) 2001-10-29 2013-12-25 Versi Group, LLC Method of treating depression with delta receptor agonist compounds
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
AU2004278414B2 (en) 2003-10-01 2012-05-24 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
KR101234421B1 (ko) * 2004-08-02 2013-02-18 아스트라제네카 아베 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
CN101128447A (zh) * 2005-02-28 2008-02-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 二芳基甲基哌嗪衍生物，其制备及其用途
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
TWI449692B (zh) 2005-05-13 2014-08-21 Otsuka Pharma Co Ltd 吡咯烷化合物（三）
WO2007018459A1 (en) * 2005-08-08 2007-02-15 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
EP2024364A1 (en) * 2006-05-26 2009-02-18 Neuromed Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
EP2063886A2 (en) 2006-09-12 2009-06-03 Adolor Corporation Use of n-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function
BRPI0912756A2 (pt) * 2008-05-20 2015-10-13 Astrazeneca Ab método para tratar transtorno depressivo maior ansioso em um animal de sangue quente, uso de um composto, composto, e, composição farmacêutica
EA201001889A1 (ru) 2008-06-20 2011-08-30 Астразенека Аб Производные дибензотиазепина и их применение
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
CA2914263C (en) 2013-06-21 2021-05-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
CN104163788A (zh) * 2014-07-07 2014-11-26 湖南华腾制药有限公司 一种吡啶衍生物的制备方法
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
CN112245432B (zh) * 2020-11-05 2021-12-21 东南大学 一种1-二苯甲基-4-甲基哌嗪类化合物在制备抗抑郁症药物中的应用

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH585209A5 (sk) 1973-06-29 1977-02-28 Cermol Sa
DE2900810A1 (de) 1979-01-11 1980-07-24 Cassella Ag Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung
IT1140978B (it) 1980-05-23 1986-10-10 Selvi & C Spa 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche
GB8320701D0 (en) 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
IT1196150B (it) 1984-06-19 1988-11-10 Poli Ind Chimica Spa Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono
SE8500573D0 (sv) * 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US4829065A (en) 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4826844A (en) 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
ATE102831T1 (de) 1989-11-22 1994-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur verhuetung oder zur begrenzung einer reperfusionsschaedigung.
US5840896A (en) * 1989-11-22 1998-11-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method of preventing or limiting reperfusion damage
HUT65943A (en) 1990-08-29 1994-08-29 Upjohn Co Process for producing benzothiazolylmethyl- and pyperazinomethyl-2,4,6-cycloheptatriene-1-one derivatives and pharmaceutical preparations containing them
EP0553191B1 (en) 1990-10-10 1995-05-17 Schering Corporation Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diarylmethyl- piperidines or piperazines, compositions and use thereof
US5574159A (en) 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
US5681830A (en) 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
US5985880A (en) 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
US5807858A (en) 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
GB9202238D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
FR2696744B1 (fr) 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
CA2168432C (en) 1993-07-30 2004-03-23 Kwen-Jen Chang Piperazine compounds used in therapy
JP3352184B2 (ja) 1993-11-12 2002-12-03 株式会社アズウェル ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
JP4754068B2 (ja) 1997-12-24 2011-08-24 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類
US6011035A (en) 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
SE9904675D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
WO2002094794A1 (en) 2001-05-18 2002-11-28 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SE0101765D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101766D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103313D0 (sv) 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1450807B1 (en) * 2001-10-29 2013-12-25 Versi Group, LLC Method of treating depression with delta receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0300105D0 (sv) 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0400027D0 (sv) 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
KR101234421B1 (ko) 2004-08-02 2013-02-18 아스트라제네카 아베 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
CN101128447A (zh) 2005-02-28 2008-02-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 二芳基甲基哌嗪衍生物，其制备及其用途
BRPI0912756A2 (pt) 2008-05-20 2015-10-13 Astrazeneca Ab método para tratar transtorno depressivo maior ansioso em um animal de sangue quente, uso de um composto, composto, e, composição farmacêutica

Also Published As

Publication number Publication date
US20110039858A1 (en) 2011-02-17
HUP0401086A3 (en) 2011-07-28
CN1527820A (zh) 2004-09-08
JP4549024B2 (ja) 2010-09-22
JP5028500B2 (ja) 2012-09-19
PT1395567E (pt) 2009-03-26
CA2446326C (en) 2010-12-07
BR0209678A (pt) 2004-09-14
RU2003131964A (ru) 2005-05-10
NZ539828A (en) 2007-01-26
HUP0401086A2 (hu) 2004-08-30
WO2002094794A1 (en) 2002-11-28
ATE420866T1 (de) 2009-01-15
MXPA03010445A (es) 2004-03-09
US7229994B2 (en) 2007-06-12
US20040147526A1 (en) 2004-07-29
AU2002305994B2 (en) 2008-06-26
CZ20033092A3 (cs) 2004-08-18
IL158631A (en) 2010-12-30
SK287555B6 (sk) 2011-01-04
WO2002094794A8 (en) 2004-04-22
SI1395567T1 (sl) 2009-04-30
KR20040000471A (ko) 2004-01-03
IS2625B (is) 2010-05-15
DK1395567T3 (da) 2009-04-06
US20070270435A1 (en) 2007-11-22
MY140070A (en) 2009-11-30
NZ529401A (en) 2005-09-30
KR100885100B1 (ko) 2009-02-20
CY1108913T1 (el) 2014-07-02
EE200300545A (et) 2004-02-16
EP1395567B1 (en) 2009-01-14
CN1269805C (zh) 2006-08-16
DE60230869D1 (de) 2009-03-05
CA2446326A1 (en) 2002-11-28
AR035974A1 (es) 2004-07-28
IL158631A0 (en) 2004-05-12
NO20035120D0 (no) 2003-11-17
EP1395567A1 (en) 2004-03-10
CO5540309A2 (es) 2005-07-29
BG108333A (bg) 2004-12-30
EP2042495A1 (en) 2009-04-01
KR20080106586A (ko) 2008-12-08
RU2297412C2 (ru) 2007-04-20
PL367142A1 (en) 2005-02-21
HK1061237A1 (en) 2004-09-10
NO326632B1 (no) 2009-01-26
ES2319876T3 (es) 2009-05-14
EE05243B1 (et) 2009-12-15
KR100915263B1 (ko) 2009-09-03
JP2005508293A (ja) 2005-03-31
US8022074B2 (en) 2011-09-20
JP2010132670A (ja) 2010-06-17
IS7032A (is) 2003-11-13
US7915413B2 (en) 2011-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13982003A3 (sk) 4-(Fenylpiperazinylmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
AU2002305994A1 (en) 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SK14232002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
SK13952003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidín-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
KR20040039469A (ko) 4[피페리딘-4-일리덴-(3-카르바모일페닐)메틸]벤즈아미드유도체 및 통증, 척추 손상 또는 위장 장애 치료에있어서의 이들의 용도
SK8832002A3 (en) N-diarylmethylpiperazine derivatives, the use thereof and pharmaceutical compositions comprising same
SK14262002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperazinylmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
SK14242002A3 (sk) Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
SK13962003A3 (en) 4-(Phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SK13942003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidin-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13932003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidin-4-ylidénmetyl)-benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
JP2005508290A (ja) ４−（フェニル−（ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
JP2005508289A (ja) ４−（フェニル−（ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
SK13922003A3 (sk) 4-(Fenyl-(piperidín-4-yl)-amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
JP2005508291A (ja) ４−（フェニル−（ピペリジン−４−イル）−アミノ）−ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用

Legal Events

Date Code Title Description
TA4A Addition of inventor(s)
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120516