NO326632B1 - 4-(fenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamidderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og deres anvendelse ved behandling av angst, smerte eller gastrointestinale forstyrrelser, samt farmasoytiske sammensetninger som innholder nevnte derivater - Google Patents

4-(fenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamidderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og deres anvendelse ved behandling av angst, smerte eller gastrointestinale forstyrrelser, samt farmasoytiske sammensetninger som innholder nevnte derivater Download PDF

Info

Publication number
NO326632B1
NO326632B1 NO20035120A NO20035120A NO326632B1 NO 326632 B1 NO326632 B1 NO 326632B1 NO 20035120 A NO20035120 A NO 20035120A NO 20035120 A NO20035120 A NO 20035120A NO 326632 B1 NO326632 B1 NO 326632B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
methyl
followed
phenyl
Prior art date
Application number
NO20035120A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20035120D0 (no
Inventor
William L Brown
Christopher Walpole
Niklas Plobeck
Thomas Hudzik
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0101772A external-priority patent/SE0101772D0/xx
Priority claimed from SE0103820A external-priority patent/SE0103820D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20035120D0 publication Critical patent/NO20035120D0/no
Publication of NO326632B1 publication Critical patent/NO326632B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet på nye forbindelser, en fremgangsmåte til deres fremstilling, deres anvendelse og farmasøytiske sammensetninger som innbefatter de nye forbindelsene. De nye forbindelsene er nyttige ved terapi, og i særdeleshet for behandling av smerte, angst og funksjonelle gastrointestinale forstyrrelser.
8-reseptoren er identifisert som å ha en rolle i mange kroppsfunksjoner slik som kretsløp- og smertesystemer. Ligander for 8-reseptoren kan derfor ha potensiell anvendelse som smertestillende midler og/eller som antihypertensiva. Ligander for 8-reseptoren er også vist å ha immunmodulerende aktiviteter.
Identifikasjon av minst tre forskjellige populasjoner av opioidreseptorer (u, 5 ogk) er nå stadfestet og alle tre er tydelige i både sentral- og perifer nervesystemer hos mange arter, inkludert menneske. Analgesi er observert ved forskjellige dyremodeller når en eller flere av disse reseptorene er aktivert.
Med få unntak er dagens tilgjengelige selektive opioid 5-ligander av peptidisk natur og er uegnet for administrering ved systemiske ruter. Et eksempel på en ikke-peptidisk 5-agonist er SNC80 (Bilsky EJ. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273 (1) s. 359-366 (1995)). Det er imidlertid fremdeles et behov for selektive S-agonister som ikke kun har forbedret selektivitet, men også har en forbedret bivirkningsprofil.
Således var det underliggende problemet ved foreliggende oppfinnelse å finne nye smertestillende midler med å forbedre de smertestillende effekter, men også med en forbedret bivirkningsprofil i forhold til dagens u-agonister, så vel som med forbedret systemisk virkeevne.
Analgetika (smertestillende midler) som er identifisert og som finnes i den tidligere kjente teknikk har mange ulemper ved at de er beheftet med dårlig farmakokinetikk og ikke er smertestillende når de administreres ved systemiske ruter. Det er også dokumentert at foretrukne S-agonistforbindelser, som er beskrevet innenfor teknikkens stand, viser betydelige krampeeffekter når de administreres systemisk.
Vi har nå funnet visse forbindelser som fremviser overraskende forbedrede egenskaper, blant annet forbedret 8-agonistinnflytelse, in vivo innflytelse, farmakokinetikk, biotilgjengelighet, in vitro stabilitet og/eller lavere toksisitet.
De nye forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er definert ved formel I
der
R<1>er valgt fra en hvilken som helst av der hver R<1->fenyl eller R1-heteroaromatisk ring eventuelt og uavhengig av hverandre kan være ytterligere substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra CF3, metyl, klor, fluor, brom og jod;
R<2>er uavhengig av hverandre valgt fra etyl og isopropyl;
R<3>er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen og fluor,
R<4>er uavhengig av hverandre valgt fra -NH2og -NHSO2R<5>; ogR<5>erCi-C6alkyl,
eller salter derav eller separate enantiomerer og salter derav.
Substitusjonene på den heteroaromatiske ringen kan finne sted i en hvilken som helst posisjon på de nevnte ringystemene.
Når R^fenylringen og den R^heteroaromatiske ringen(e) er substituert, er substituenten metyl mest foretrukket.
En ytterligere utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen er således en forbindelse med formel I der R<1>er som definert over og hver R'-fenylring og R1 -heteroaroma-tisk ring uavhengig av hverandre videre kan være substituert med en metylgruppe.
En ytterligere utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen er en forbindelse med formel I der R<1>er fenyl, pyrrolyl, furanyl, tienyl eller imidazolyl; R<2>er etyl eller isopropyl; R<3>er hydrogen; R<4>er -NHSO2R5;og R<5>er C1-C6alkyl, eventuelt med en eller to av de foretrukne substituentene på R<1->fenyl- eller den R<1->heteroaromatiske ringen.
Andre utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen er forbindelser med formel I, dera) R<1>er fenyl, pyrrolyl eller furanyl;
R<2>er etyl eller isopropyl;
R<3>er hydrogen eller fluor; og
R4 er -NH2; b) R<1>er tienyl eller imidazolyl;
R<2>er etyl eller isopropyl;
R<3>er hydrogen eller fluor, og
R<4>er-NH2; c) R<1>er fenyl, pyrrolyl, furanyl, tienyl eller imidazolyl;
R<2>er etyl eller isopropyl;
R<3>er hydrogen eller fluor,
R<4>er-NHS02R<5>;og
R5erCi-C6alk<y>l; og
d) R<1>er fenyl, pyrrolyl, furanyl, tienyl eller imidazolyl;
R<2>er etyl eller isopropyl;
R<3>er hydrogen eller fluor,
R<4>er-NHS02R<5>;og
R<5>erCrC6 alkyi,
der alle utførelsesformene a) til d) eventuelt kan være substituert med en eller to av de foretrukne substituentene på R<1->fenyl- eller den R<l->heteroaromatiske ringen.
Innenfor omfanget av oppfinnelsen er også separate enantiomerer og salter av forbindelsene med formel I, inkludert salter av enantiomerer. Blandinger av de separate enanti-omerene, slik som den racemiske blandingen, så vel som salter av blandinger av separate enantiomerer er også innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.
Separering av racemiske blandinger til separate enantiomerer er velkjent innenfor fagområdet og kan utføres for eksempel ved separasjon på en egnet kiral kromatografi-kolonne. Fremstilling av salter er velkjent innenfor fagområdet, og kan utføres for eksempel ved å blande en forbindelse med formel I i et egnet løsningsmiddel med den ønskede protiske syren og isolering ved hjelp av standard metoder innenfor fagområdet. Salter av forbindelser med formel I inkluderer farmasøytisk akseptable salter og også farmasøytisk uakseptable salter.
De nye forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er nyttige ved terapi, spesielt for behandling av forskjellige smertetilstander slik som kronisk smerte, neuropatisk smerte, akutt smerte, cancer smerte, smerte forårsaket av reumatoid artritt, migrene, innvollssmerte etc. Listen bør imidlertid ikke fortolkes som uttømmende.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er nyttige som immunmodulatorer, spesielt for auto-immune sykdommer, slik som artritt, for hudtransplantasjoner, organtransplantater og lignende kirurgiske behov, for koUagensykdommer, forskjellige allergier, for anvendelse som anti-tumormidler og anti-virale midler.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er nyttige ved sykdomstilstander der degenerering eller dysfunksjon av opiodreseptorer forekommer eller er implisert i dette mønsteret. Dette kan medføre anvendelse av isotopisk merkede versjoner av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved diagnostiske teknikker og billedbehandlingsapplikasjoner slik som positronemisjon tomografi (PET).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er nyttige for behandling av diaré, depresjon, angst og stressrelaterte forstyrrelser slik som posttraumatiske stressforstyrrelser, panikkforstyrr-else, generell angstforstyrrelse, sosial fobi og tvangsforstyrrelser, urininkontinens, forskjellige mentalsykdommer, hoste, lungeødem, forskjellige gastrointestinale forstyrrelser, for eksempel forstoppelse, funksjonelle gastrointestinale forstyrrelser slik som irritabelt tarmsyndrom og funksjonell dyspepsi, Parkinsons sykdom og andre beveg-elsesforstyrrelser, traumatisk hjerneskade, slag, hjertébeskyttelse etter miokardialt infarkt, spinalskade og legemiddelavhengighet (narkotika misbruk) inkludert behandling av alkohol, nikotin, opioid og andre legemiddel/narkotika misbruk eller for forstyrrelser i det sympatiske nervesystemet, for eksempel hypertensjon.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er nyttige som et analgetikum/smertestillende middel for anvendelse under generell anestesi og kontrollert anestesiomsorg. Kombinasjoner av midler med forskjellige egenskaper benyttes ofte for å oppnå en balanse av effekter som er nødvendig for å vedlikeholde bedøvelsestilstanden (for eksempel amnesi, analgesi, muskelavslapning og sedasjon). Inkludert i denne kombinasjonen er inhalerings bedøv-elsesmidler, sovemidler, angstdempende midler, neuromuskulære blokkeringsmidler og opioider.
Anvendelsen av et hvilket som helst av forbindelsene med formel I over for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, angst og funksjonelle gastrointestinale forstyrrelser er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles ved å benytte den følgende generelle prosedyren som er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Fremstilling av fenoler; Eksempel 1-3
Forbindelsene med formel I der R<4>er -OH fremstilles ved å reagere en forbindelse med den generelle formel II
der R<2>er R<3>er som definert i Formel I og R<4>er OMe, med Boc-piperazin i acetonitril i nærvær av trietylamin under standard betingelser etterfulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppen under standard betingelser til å gi en forbindelse med den generelle formel m
som deretter alkyleres under reduktive betingelser med en forbindelse med den generelle Formel R^CHO, etterfulgt av spalting av metyleteren ved å benytte BBq i diklormetan til å gi en forbindelse med Formelen I der R<4>er -OH.
Fremstilling av aniliner; Eksempel 4-6
Forbindelsen med Formel I der R<4>er -NH2fremstilles ved å reagere en forbindelse med den generelle formelen IV
der R<2>og R<3>er som definert i Formel I og R<4>er N02, med Boc-piperazin i acetonitril i nærvær av trietylamin under standard betingelser, etterfulgt av fjerning av Boc-beskytt-
elsesgruppen under standard betingelser til å gi en forbindelse med den generelle formelen V
som deretter alkyleres under reduktive betingelser med en forbindelse med den generelle formelen R'-CHO, etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen ved å benytte hydrogen og palladium på trekull til å gi en forbindelse med den generelle formelen I der R4 er -NH2-
Fremstilling av metylsulfonanilider; Eksempel 7-8
Forbindelsen med formel I der R<4>er -NHSO2R<5>fremstilles ved å reagere en forbindelse med den generelle formelen VI
der R og R er som definert i krav 1 og R er NO2med Boc-piperazin i acetonitril i nærvær av trietylamin under standard betingelser, etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen ved hydrogenolyse ved å benytte palladium på trekull som katalysatoren, metansulfonylering ved å benytte metansulfonylanhydrid i diklormetan i nærvær av trietylamin, og deretter fjerning av Boc-beskyttelsesgruppen under standard betingelser til å gi en forbindelse med formelen VII
som deretter alkyleres under reduktive betingelser med en forbindelse med formelen R<1->CHO, etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen ved å benytte hydrogen og palladium på trekull til å gi en forbindelse med Formel I der R<4>er -NHSO2R<5>.
Innenfor omfanget av oppfinnelsen er også separate enantiomerer og salter av forbindelsene med Formel L inkludert salter av entaniomerer. Forbindelser med Formel I er kirale forbindelser der diaryimetylpiperazingruppen er det stereogene senteret, se Formel I<*>nedenfor.
En ytterligere utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen er således (-)-enantiomeren av en forbindelse med Formel I, så vel som et salt av den nevnte forbindelsen.
En ytterligere utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen er således (+)-enantiomeren av en forbindelse med Formel I, så vel som et salt av den nevnte forbindelsen.
EKSEMPLER
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet mer detaljert ved de følgende eksemplene, som ikke må fortolkes som begrensende for oppfinnelsen.
Mellomprodukt 1: 4-[(4-fluor-3-metoksyfenyI)(hydroksy)metyl]-N,N-diisopropylbenzamid
N,N-diisopropyl-4-jodbenzamid (6,0 g, 18 mmol) ble oppløst i THF (200 ml) og avkjølt til -78°C under nitrogenatmosfære. N-BuLi (14 ml, 1,3 M løsning i heksan, 18 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter ved -65 til -78°C. 4-fluor-3-metoksybenzalde-hyd (2,8 g, 18 mmol) ble tilsatt dråpevis oppløst i THF (5 ml). NH4CI (eq.) ble tilsatt etter 30 min. Etter konsentrering under vakuum, ekstraksjon med EtOAc/vann, tørking (MgSO*) og fordampning av den organiske fasen ble resten renset ved kromatografi på silika (0-75% EtOAc/heptan) til å gi det ønskede produktet (3,9 g, 60%).
<*>H NMR (CDCI3) 8 1,0-1,6 (m, 12H), 2,65 (d, J=4 Hz, 1H), 3,4-3,9 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,10 (d, J=4 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,76 (m, 1H, 7,25-7,40 (2<L J=7,5 Hz, 4H).
Mellomprodukt 2: 4-[(4-fluor-3-metoksvfenyl)(l-piperazinyl)metyl]-N,N-diisopropylbenzamid
Mellomprodukt 1 (3,9 g, 11 mmol) ble oppløst i tørr CH2CI2(50 ml) og behandlet med SOBr2(0,88 ml, 11 mmol) ved 0 til 25°C i 30 minutter. Nøytralisering med KHCO4(aq.) og tørking (K2CO4) av den organiske fasen ble etterfulgt av løsningsmiddelfor-dampning under vakuum. Resten og EtjN (1,8 ml, 13 mmol) ble oppløst i MeCN (50 ml) og rørt med Boc-piperazin (2,1 g, 11 mmol) ved 25°C i 12 timer. Konsentrering under vakuum og kromatografl på silika (0 til 50% EtOAc i heptan) ga 4,6 g. 1,6 g ble behandlet med TFA i CH2CI2(1:1), konsentrert under vakuum, ekstrahert CH2CI2/K2CO4(aq.), tørket (K2CO4) og fordampet under vakuum til å gi mellomprodukt 2 (1,3 g, 81% fra mellomprodukt 1).
MS (ES) 428,21 (MH+).
Eksempel 1: 4-[l-(4-benzylpiperazin-l-yl)-l-(4-fluor-3-hydroksyfenyl)-metyl]-N,N-dusopropylbenzamid
Mellomprodukt 2 (0,41 g, 0,96 mmol) og trietylamin (0,20 ml, 1,4 mmol) ble oppløst i MeCN (10 ml). Benzylbromid (0,14 ml, 1,1 mmol) ble tilsatt med raring ved 25°C. Etter 12 timer ble løsningen konsentrert og renset ved omvendt fasekromatografi (LiChroprep RP-18,10-80% MeCN i vann, 0,1% TFA). 0,53 g fri base ble oppnådd etter ekstraksjon med CH2CI2/K2CO4(aq.), tørking (K2CO4) og fordamping under vakuum. Behandling med bortribromid (4 eq., IM løsning i CH2CI2) i CH2CI2ved -78°C, tilsetning av vann, konsentrering under vakuum og omvendt fasekromatografi ga Eksempel 1 som trifluroacetatet (0,35 g, 50%).
MS (ES) 504,22 (MH+). IR (NaCl) 3222,1677,1592,1454,1346,1201,1135 (cm-1).
<l>H NMR (CD3OD) 8 = 1,1,1,5 (m, 12H), 2,3 (m, 3H), 2,9-2,8 (m, 7H), 4,33 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,24 (d, J=8 Hz, 2H), 7,47 (m, 7H).
Analyse beregnet for C31H38FN3O2x 0,8 C4H2F6O4C 59,87, H 5,82, n 6,12.
Funnet: C 60,06, H 5,83, N 6,19.
Eksempel 2: 4-[l-(4-fluor-3-hydroksyfenyl)-l-(4-riofen-3-ylmetylpipei^in-l-yl)-metyl]-N,N-diisopropylbenzamid
Mellomprodukt 2 (0,43 g, 1,0 mmol) ble oppløst i MeOH (5 lm) med 3-tiofen-karboksaldehyd (0,11 ml, 1,2 mmol) og HOAc (57 ul, 1,0 mmol) og rørt i 1 time. Natrium-cyanoborbydrid (63 mg, 1,0 mmol) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 6 timer og reak-
sjonen ble rørt ved 25°C i ytterligere 12 timer før opparbeidelse ved konsentrering under vakuum og ekstraksjon (CH2CI2/K2CO3(aq.)). Rensing ved omvendt fasekromatografi som i Eksempel 1 ga 0,32 g (0,62 mmol) som fri base. Behandling med bortribromid som i Eksempel 1 og kromatografi ga Eksempel 2 (0,20 g, 26%) som trifluoracetatet.
MS (ES) 510,17 (MH+). IR (NaCl) 3281,1674,1606,1454,1346,1200,1135 (cm-1).
'H NMR (CD3OD) 8 = 1,1,1,5 (m, 12H), 2,30 (m, 2H), 2,9-3,7 (rn, 10H), 4,37 (s, 2H),
4,75 (s, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25, 7,48 /2<L
J=8,0 Hz, 4H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (m, 1H).
Analyse beregnet for C29H36FN3O2S x 0,8 C4H2F6O4x 0,5 H2=, C 55,16, H 5,55, N 5,99. Funnet: C 55,12, H 5,39, N 6,07.
Eksempel 3: 4-{l-(4-fluor-3-hydoritsyfenyl)-l-[4-(lH-imidazoI-2-ylmetyl)-piperazin-l-yI]-meryl}-N^-diisopropylbenzamid
Ved å benytte den samme prosedyren som for Eksempel 2 ga reaksjon med 2-imidazol-karboksaldehyd (0,10 g, 1,1 mmol) etterfulgt av behandling med bortribromid (6 eq.) Eksempel 3 (0,18 g, 25%) som trifluoracetatet.
MS (ES) 494,23 (MH+). IR (NaCl) 3123,1673,1592,1454,1350,1201,1135 (cm-1).
tø NMR (CD3OD) 8 = 1,1,1,5 (m, 12H), 2,7-3,8 (m, 10H), 3,97 (s, 2H), 5,20 (m, 1H),
6,70 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,32,7,58(2<L J=8,0 Hz, 4H), 7,46 (s, 1H). Analyse beregnet for C28H36FN5O2x 1,2 C4H2F6O4x 0,7 H2=, C 50,55, H 5,14, N 8,98. Funnet: C 50,44, H 5,18, N 9,11.
Mellomprodukt 3: 4-[hydrolcsy(3-nirrofenyl)meryl]-N^N-diisopropylbenzamid Prosedyre som for mellomprodukt 1, men etter tilsetning av n-BuLi ble løsningen ført med kanyle inn i en løsning av 3-nitrobenzaldehyd (2,7 g, 18 mmol) i toluen/THF (tilnærmet 1:1,100 ml) ved -78°C. Opparbeidelse og kromatografi ga mellomprodukt 3 (2,4 g, 37%).
<l>H NMR (CDC13) 8 1,1-1,7 (m, 12H), 3,90 (d, J=3,5 Hz, 1H), 3,4-3,9 (m, 2H), 5,91 (s, J=3,5 Hz, 1H), 7,27, 7,35 (2d, J=8 Hz, 4H), 7,51 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,30 (s, 1H).
Mellomprodukt 4: N,N-diisopropyl-4-[(3-nirrofenyl)(l-piperaziny l)mety 1] benzamid
Ved å benytte den samme prosedyren som for mellomprodukt 2, ga mellomprodukt 3 (2,4 g, 6,7 mmol) det Boc-beskyttede mellomproduktet 4 (2,83 g, 81%). TFA-behandling ga kvantitativt mellomprodukt 4.
MS (ES) 425,23 (MH+).
Eksempel 4: 8-[l-(3-aminofenyI)-l-(4-benzylpiperaizn-l-yl)-metyl]-N^-diisopropylbenzamid
Reaksjon av 7 (0,40 g, 0,94 mmol) med benzylbromid som for Eksempel 1 ble etterfulgt av hydrogenering (H2,40 psi) med 10% Pd/C (50 mg) i EtOH (25 ml) og 2N HC1 (1,2 ml, 2,4 mmol) i 2 timer. Rensing ved omvendt fasekromatografi ved å benytte de samme betingelsene som i Eksempel 1 ga Eksempel 4 (0,20 g, 30%) som trifluoracetat.
MS (ES) 485,40 (MH+).
IR (NaCl) 3414,1673,1605,1455,1345,1201,1134 (cm-1).
*H NMR (CD3OD) 8 = 1,1,1,5 (m, 12H), 2,3 (m, 2H), 2,9-3,8 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,47 (s, IK), 7,02 (m, 1H), 7,21-7,52 (m, 12H).
Analyse beregnet for C31H40N4O x 1,2 C4H2F6O4x 0,5 H20, C 56,04, H 5,70, N 7,30. Funnet: C 56,06, H 5,67, N 7,41.
EksempelS: 4-[l-(3-ammofenyl)-l-(4-itofen-3-ylmeryI-pipenizui-l-yl)-metyl]-N^-diisopropylbenzamid
Reaksjon av mellomprodukt 4 (0,40 g, 0,94 mmol) med 3-tiofen-karboksaldehyd som i eksempel 2 ble etterfulgt av hydrogenering (H2,30 psi) med 10% Pd/C (50 mg) i EtOH (25 ml) og 2N HC1 (1,0 ml, 2,0 mmol) i 12 timer. Rensing med ovendt fasekromatografi ved å benytte de samme betingelsene som i Eksempel 1 ga Eksempel 5 (0,13 g, 20%) som ditrifJuoracetat.
MS (ES) 491,28 (MH+).
IR (NaCl) 3408,1673,1605,1455,1345,1201,1134 (cm-1).
'H NMR (CD3OD) 8 = 1,1,1,5 (m, 12H), 2,3 (m, 2H), 2,9-3,8 (m, 8H), 4,35 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,16-7,32 (m, 6H), 7,49 (d, J=8 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,64 (m, 1H).
Analyse beregnet for C29H38N4OS x 1,3 C4H2F6O4x 0,6 H20, C 51,48, H 5,28, N 7,02. Funnet: C 51,51, H 5,20, N 7,01.
Eksempel 6: 4-{l-(3-ammofenyl)-l-[4-(lH-imidazoI-2-ylmetyI)-piperazin-l-yl]-metyl}-N,N-diisopropylbeiizamid
Ved å benytte den samme prosedyren som for eksempel 2 ga reaksjon av mellomprodukt 4 med 2-imidazol-karboksaldehyd (0,10 g, 1,1 mmol) etterfulgt av hydrogenering Eksempel 6 (45 mg, 7%) som ditrifluoracetatsaltet.
MS (ES) 475,30 (MH+).
IR (2x TFA, NaCl) 3351,1674,1621,1455,1349,1202,1134 (cm-1).
'H NMR (2x TFA, CD3OD) 8 = 1,1,1,5 (m, 12H), 2,9-3,8 (m, 8H), 4,35 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 6,98 (m, IK), 7,16-7,32 (m, 6H), 7,49 (d, J=8 Hz, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,64 (m,
IK).
Analyse beregnet for C28H38N60 x 1,6 C4H2F6O4x 0,8 H20, C 48,39, H 5,05, N 9,84. Funnet: C 48,43, H 5,06, N 9,85.
Mellomprodukt 5: N,N-diisopropyI-4-[{3-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}(l-pipei*azinyl)metyl]beiizamid Mellomprodukt 3 ga Boc-beskyttet mellomprodukt 4 som beskrevet for mellomprodukt 4 over. Boc-beskyttet mellomrpdoutk 4 (1,21 g, 2,3 mmol) ble hydrogenert under H2ved 30 psi med 10% Pd/c (150 mg) i AcOH (25 ml) i 12 timer. Fordampning under vakuum og ekstraksjon med CH2CI2/K2CO4(aq.) ga 1,1 g (2,3 mmol) av anilin mellomproduktet, som ble oppløst i MeCN/CH2Cl2(1:1,10 ml). Et3N (+,48 ml, 3,4 mmol), deretter ble metansulfonylanhydrid (0,41 g, 2,4 mmol) tilsatt ved 0°C. Etter vanning til romtemperatur ble reaksjonen opparbeidet ved ekstraksjon CH2Cl2/saltoppløsning. Rensing ved kromatografi på silika (0-5% MeOH/CH2Cl2) ga Boc-beskyttet mellomprodukt 5 (1,3 g, 97%). Behandling med TFA i CH2C12ga kvantitativt mellomprodukt 5.
MS (ES) 473,16 (MH+).
Eksempel 7: NtN-diisopropyl-4-[l-(3-metansulfonylamuiofenyl)-l-(4-tiofen-3-ylmerylpiperazin-l-yl)-metyl]-benzamid
Reduktiv ammeringsprosedyre som for Eksempel 2. Mellomprodukt 5 (0,20 g, 0,43 mmol) ga Eksempel 7 (90 mg, 26%) som ditrifluoracetatsalt. Dihydrokloridsaltet ble oppnådd etter ekstraksjon av den frie basen med CH2C12/K2C04(aq.) og behandling med 2 ekvivalenter HC1 (aq.).
MS (ES) 569,21 (MH+).
JR (fri base, NaCl) 1604,1455,1340,1151 (cm-1).
<l>H NMR (fri base, CDC13) 8 = 0,9-1,7 (m, 12H), 2,5 (m, 8H), 2,85 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,22 (s, 1H), 7,00-7,40 (m, 12H).
Analyse beregnet for C3oH4oN403S2x 2,6 HC1, C 54,30, H 6,47, N 8,44.
Funnet: C 54,33, H 6,20, N 8,32.
Eksempel 8: 4-([4-(3-fuiylmetyl)-l-piperazinyl[{3-[(merylsulfonyl)amino]fenyl}-N,N-diisopropylbenzamid
Ved anvendelse av den samme prosedyren som for mellomprodukt 7. Mellomprodukt 5 (0,21 g, 0,45 mmol) ga Eksempel 8 (80 mg, 32%) som fri base.
MS (ES) 553,23 (MH+).
IR (fri base, NaCl) 1604,1455,1340,1151 (cm-1).
'H NMR (fri base, CDC13) 8 = 1,0-2,6 (m, 20H), 2,91 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 4,22 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,06-7,42 (m, 11H).
Analyse beregnet for C30H40N4O4S x 2,8 HC1, C 55,03, H 6,59, N 8,56.
Funnet: C 54,93, H 5,93, N 8,49.
Eksempel 9: 4-{(3-aminoenyl)[4-(3-tienylmetyl)-l-piperazinyl]metyl}-N,N-dietylbenzamid
N,N-dietyl-4- [(3 -nitrofenyl)( 1 -piperazinyl)metyl]benzamid (fremstilt analogt med mellomprodukt (4) i Skjema 2) (0,85 g, 2,1 mmol) ble oppløst i MeOH (5 ml) med 3-tiofenkarboksaldehyd (0,40 ml, 4,3 mmol) og HOAc (60 ul, 1,0 mmol) og rørt i 1 time. Natriumcyanoborhydrid (135 mg, 2,1 mmol) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 6 timer og reaksjonen ble rørt ved 25°C i ytterligere 12 timer før opparbeiding ved konsentrasjon under vakuum og ekstraksjon (CH2CI2/K2CO3(aq)). Rensing ved kromatografi på silika ga 3-tienylmetylderivatet (0,45 g, 43%). Hydrogenering av produktet (0,30 g, 0,62 mmol) og omvendt fasekromatografi ga tittelforbindelsen (0,17 g, 35%) som tris-trifluoracetatet.
MS (ES) 463,34 (MH+).
IR (NaCl) 3418,1673,1600,1461,1200,1135 (cm-1).
<l>H NMR (CD3OD) 8 = 1,17,1,31 (m, 6H), 2,45 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,24-3,66 (m, 10H), 4,47 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 7,21 (m, IK), 7,31 (m, 1H), 7,39-7,56 (m, 5H), 7,61-7,68 (m, 3H), 7,77 (m, IK).
Eksempel 10: 4-[(3-aminofenyl)(4-benzyl-l-piperazinyl)metyl]-N^-dietylbenzamid
N,N-dietyl-4-[(3-nitrofenyl)(l-piperazmyl)metyl]benzamid (1,7 g, 4,3 mmol) og trietylamin (1,2 ml, 8,6 mmol) ble oppløsti MeCN (10 ml). Benzylbromid (0,56 ml, 4,7 mmol) ble tilsatt under røring ved 25°C. Etter 12 timer ble løsningen konsentrert under vakuum. Ekstraksjon (CH2CI2/K2CO3(aq)) og rensing ved kromatografi på silika ga det benzylerte produktet (1,4 g, 2,9 mmol). Hydrogenering (H2,40 psi) med 10% Pd/C (100 mg) i EtOH (25 ml) og 2N HC1 (2,5 ml, 5 mmol) i 4 timer ble etterfulgt av konsentrasjon under vakuum og omvendt fasekromatografi til å gi tittelforbindelsen som tris-trifluoracetat (0,9 g, 26%).
MS (ES) 457,26 (MH+).
IR (NaCl) 3422,1672,1603,1458,1209,1133 (cm-1).
<l>H NMR (CD3OD) 8 = 1,1,1,2 (m, 6H), 2,3 (m, 2H), 2,9-3,6 (m, 10H), 4,33 (s, 2H), 4,49 (s, IK), 5,48 (s, 2H), 7,01 (m, IK), 7,24-7,34 (m, 5H), 7,47 (m, 5H), 7,52 (d, J=7,5 Hz, 2H).
Eksempel 11: 4-((4-benzyl-l-piperazmyl){3-[(mefybulfonyl)amino]fenyl}metyI)-N,N-dietylbenzainid
Produktet i Eksempel 10 (0,35 g, 0,76 mmol) og trietylamin (0,12 ml, 0,84 mmol) ble oppløst i MeCN (10 ml) og metansulfonanhydrid (0,14 g, 0,84 mmol) ble tilsatt ved 0°C. Etter røring i 10 min ved 25°C ble løsningen konsentrert under vakuum og renset ved omvendt fasekromatografi til å gi tittelforbindelsen som bis-trifluroacetatet (0,23 g, 40%).
MS (ES) 535,21 (MH+).
IR (NaCl) 3479,1673,1604,1458,1337,1200,1150 (cm-1).
<*>H NMR (CD3OD) 8 = 1,18,1,31 (m, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 3,28-3,65 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 4,57 (s, 1H), 5,57 (d, J=2Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7054-7,60 (m, 6H), 7,63 (m, 2H).
Farmasøytiske sammensetninger
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse med formel I som en aktiv ingrediens, sammen med en farmakologisk og farmasøytisk akseptabel bærer.
De nye forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan administreres oralt, sub-lingualt, intramuskulært, subkutant, topisk, intranasalt, intraperitonalt, intratoraksialt, intravenøst, epiduralt, intratekalt, mtracerebroventrikulært og ved injeksjon i leddene.
En foretrukken administreringsrute er oralt, intravenøst eller intramuskulært.
Dosen vil avhenge av administreringsruten, alvorligheten av sykdommen, alderen og vekten til pasienten og andre faktorer som normalt vurderes av den behandlende legen, ved bestemmelse av det individuelle regime og doseringsnivået som er det mest passende for en bestemt pasient.
For fremstilling av farmasøytiske sammensetninger fra forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan inerte, farmasøytisk akseptable bærere enten være faste eller flytende. Fastform preparater inkluderer pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, forseglinger og stikkpiller.
En fast bærer kan være en eller flere substanser som også virker som fortynningsmidler, smaksstofFer, oppløsende midler, smøremidler, suspensjonsmidler, bindemidler eller
tablett sprengmidler; det kan også være et innkapslende materiale.
I pulvere er bæreren et finfordelt fast stoff som er i en blanding med den finfordelte aktive komponenten. I tabletter er det den aktive komponenten blandet med bæreren som har de nødvendige bindende egenskapene i passende forhold og er komprimert på den fasong og størrelse som er ønskelig.
For fremstilling av stikkpillesammensetninger smeltes først et lavt smeltende voks, slik som en blanding av fettsyreglyserider og kakaosmør og den aktive ingrediensen disper- geres deri, for eksempel ved røring. Den smeltede homogene blandingen blir deretter helt over støpeformer med passende størrelse og avkjølt og størknet.
Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, laktose, sukker, pektin, dekstrin, stivelse, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, et lavtsmeltende voks, kakao smør og lignende.
Salter inkluderer, men er ikke begrenset til, farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen inkluderer: acetat, benzensulfonat, benzoar, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalsiumacetat, kamsylat, karbonat, klorid, citrat, dihydroklorid, edetat, edisylat, estolat, esylat, fumarat, glukaptat, glukonat, glutamat, glykolylarsanilat, heksyiresorcinat, hydrabamin, hydro-bromid, hydorklorid, hydroksynaftoat, isetionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mesylat, metylbromid, merylnitrat, metylsulfat, mukat, napsylat, nitrat, pamoat (ambonat), pantotenat, fosfat/difosfat, polygalakturonat, salicylat, steareat, sub-acetat, suksinat, sulfat, tannat, tartrat, teoklat, trietiodid og benzatin.
Eksempler på farmasøytisk uakseptable salter innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen inkluderer: hydrojodid, perklorat, tetrafluorborat. Farmasøytisk uakseptable salter kunne ha anvendelse på grunn av deres fordelaktige fysikalske og/eller kjemiske egenskaper, slik som krystallinitet.
Foretrukne farmasøytisk akseptable salter er hydroklorider, sulfater og bitartrater. Hydroklorid- og sulfatsaltene er særlig foretrukne.
Betegnelsen sammensetning er ment å inkludere formuleringen av den aktive komponenten med innkapslende materiale som en bærer for å frembringe en kapsel der den aktive komponenten (med eller uten andre bærere) er omgitt av en bærer som således er i forbindelse med den. På lignende måte er forseglinger inkludert.
Tabletter, pulvere, forseglinger og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer som er egnet for oral administrering.
Sammensetninger på flytende form inkluderer oppløsninger, suspensjoner og emul-sjoner. Sterilt vann eller vann-propylenglykoUøsninger av de aktive forbindelsene kan nevnes som et eksempel på flytende preparater som er egnet for parenteral administrer ing. Flytende sammensetninger kan også formuleres i løsning i vandig polyetylen-glykolløsning.
Vandige løsninger for oral administrering kan fremstilles ved å oppløse den aktive komponenten i vann og å tilsette egnede fargestoffer, smaksstoffer, stabiliserende midler og fortykningsmidler som ønsket. Vandige suspensjoner for oral bruk kan fremstilles ved å dispergere den finfordelte aktive komponenten i vann sammen med et viskøst materiale slik som naturlige syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natunimkarboksymetylcellulose og andre suspensjonsmidler som er kjent innenfor det farmasøytiske formuleringsfagområdet.
Foretrukket er de farmasøytiske sammensetningene på enhetsdoseirngsform. På slik form oppdeles sammensetningen i enhetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive komponenten. Enhetsdoseringsformen kan være et innpakket preparat, pakningen kan inneholde adskilte mengder av preparatene, for eksempel innpakkede tabletter, kapsler og pulvere i medisinglass eller ampuller. Enhetsdoseringsformen kan også være en kapsel, forsegling eller tablett i seg selv, eller den kan være det passende antallet av en hvilken som helst av disse innpakkede fonnene.
BIOLOGISK EVALUERING
In vitro modell
Cellekultur
A. Humane 293S-celler uttrykker klonede humane u, 8 og k reseptorer og neomycinresistens ble dyrket i suspensjon ve 37°C og 5% CO2i ristekolber med kdsiumfritt DMEM10% FBS, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 og 600 ug/ml geneticin.
B. Muse- og rottehjerner ble veid og skylt i iskald PBS (som inneholder 2,5 mM
EDTA, pH 7,4). Hjernene ble homogenisert med en polytron i 15 sek (mus) eller 30 sek (rotte) i iskald lysisbuffer (50 mM Tris, pH 7,0,2,5 mM EDTA med
fenyimetylsulfonylfluorid tilsatt rett før bruk til 0,5 mMm fra en 0,5 M kilde i DMSO:etanol).
Membran klargjøring
Celler ble pelletisert og omsuspendert i lysisbuffer (50 mM Tris, pH 7,0,2,5 mM EDTA, med PMSF tilsatt rett før bruk til 0,1 mM fra en 0,1 M beholdning i etanol), innkubert på is i 15 min, deretter homogenisert med en polytron i 30 sek. Suspensjonen ble sentrifugert ved 1 000 g (maks) i 10 minutter ved 4°C. Supernatanten ble tatt vare på på is og pelletene ble resuspendert og sentrifugert som tidligere. Supernatantene fra begge sentrifugeringene ble forenet og sentrifugert ved 46 000 g (maks) i 30 min. Pelletene ble omsuspendert i kald Tris-buffer (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) og sentrifugert igjen. Sluttpelletene ble omsuspendert i membranbuffer (50 mM Tris, 0,32 M sukkrose, pH 7,0). Alikvoter (1 ml) i polypropylenrør ble frosset i tørris/metanol og lagret ved - 70°C frem til bruk. Proteinkonsentrasj onene ble bestemt ved en modifisert Lowry analyse med SDS.
Bindingsanalvse
Membraner ble tint opp ved 37°C, avkjølt på is, kjørt 3 ganger gjennom en 25-gauge nål og fortynnet i bindingsbuffer (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigman A-7888), pH 7,4, som ble lagret ved 4°C etter filtrering gjennom et 0,22 m filter, og hvortil nettopp 5fig/ml aprotinin, 10 uM bestatin, 10 uM diprotin A intet DTT) var blitt tilsatt. Alikvoter av 100 (il ble tilsatt til frosne 12x75 mm polypropylenrør med 100 (il av den passende radioliganden og 100 (il av testforbindelse ved forskjellige konsentrasjoner. Total (TB) og ikke-spesifikk (NS) binding ble bestemt i henholdsvis fravær og nærvær av 10 uM nalokson. Rørene ble rotert og innkubert ved 25°C i 60-75 min, hvoretter innholdene hurtig vakuumfiltreres og vaskes med omtrent 12 ml/rør iset vaskébuffer (50 mM Tris, pH 7,0,3 mM MgCl2) gjennom GF/B filtere (Whatman) som var forhånds nedsenket i minst 2 timer i 0,1% polyetylenimin. Radioaktiviteten (dpm) som forble på filtrene ble målt med en beta teller etter nedsenking av filtrene i minst 12 timer i mini medisinglass med 6-7 ml scintillasjonsfluid. Dersom analysen settes opp i 96-dyp brønns plater, er filtreringen over 96-PEI-løsgjorte unifiltere som ble vasket med 3x1 ml vaskébuffer, og tørket i en ovn ved 55°C i 2 timer. Filterplatene ble telt i en "TopCount (Packard)" etter tilsetting av 50 (il MS-20 scmtillasjonsfluid/brønn.
Funksjonelle analyser
Agonistakitviteten av forbindelsene måles ved å bestemme graden hvortil forbind-elsenes reseptorkompleks aktiverer bindingen av GTP til G-proteiner hvortil reseptorene er bundet. I GTP-bmdingsanalysen kombineres GTP[y]<35>S med testforbindelser og membraner fra HEK-293S-celler som uttrykker de klonede humane opioidreseptorene eller fra homogenisert rotte- og musehjerne. Agonister stimulerer GTP[y]<3S>S-binding i disse membranene. EC50- og E^if-verdiene av forbindelser bestemmes fra dose-responskurver. Høyreskift av dose-responskurven ved 5-antagonist naltrindolet utføres for å bekrefte at agonistaktivitet formidles gjennom 5-reseptorer.
Prosedyre for rottehieme GTP
Rottehjernemembraner tines ved 37°C, kjøres 3 ganger gjennom en 25-gauge nål med butt ende og fortynnes i GTPyS-bindingen (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7,4, tilsette ny: 1 mM DTT, 0,1& BSA). 120 uM GDP tilsettes til slutt membranfbrtvnningene. EC5oog Emaksav forbindelser evalueres fra 10-punkts dose-responskurver som er utført i 300 ul med den passende mengden av membranprotein (20 ug/brønn) og 100 000 til 130 000 dpm av GTPy^S per brønn (0,11-1,14 nM). Den basale og den maksimale stimulerte bindingen bestemmes i fravær og nærvær av 3 uM SNC-80.
Dataanalyse
Den spesifikke bindingen (SB) ble beregnet som TB-NS og SB i nærvær av forskjellige testforbindelser ble uttrykt som prosent av kontroll SB. ICso-verdier og Hill koeffisient (nn) for ligander som fortrenger spesifikt bundne radioligander ble beregnet fra logit plots eller kurvetilpasnmgsprograrnmer slik som ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot eller ReceptorFit. Ki-verdier ble beregnet fra Cheng-Prussoff ligningen. Gjennomsnitts-verdier + standardavvik av ICso, Ki og nn ble rapportert for ligander testet ved minst 3 fortreningskurver. Biologisk aktivitet av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er angitt i Tabell 2.
Reseptor metnings eksperimenter
Radioligand Kg-verdier ble bestemt ved å utføre bindingsanalysene på cellemembraner med de passende radioligandene ved konsentrasjoner som strekker seg fra 0,2 til 5 ganger den estimerte K$(opp til 10 ganger dersom mengden av radioligand som er nødvendig er anvendelig). Den spesifikke radioligandbindingen ble uttrykt som pmol/mg membranprotein. Verider for Kg og Bmaiafra individuelle eksperimenter ble oppnådd fra ikke-lineære tilpasninger av spesifikt bundet (B) versus nM fri (F) radioligand fra individuelle i henhold til en en-posisjon modell.
BESTEMMELSE AV MEKANO-ALLODYNIA VED Å BENYTTE VON FREY TESTING
Testing ble utført mellom 08:00 og 16:00 ved å benytte metoden som er beskrevet av Champlan med flere (1994). Rotter ble plassert i pleksiglassbur oppå et ståltrådnett som ga tilgang til potene, og ble hensatt for tilvenning i 10-15 minutter. Området som ble testet var midten av fotsålen på den venstre bakpoten, og de mindre følsomme fotsålene ble unngått. Poten ble berørt med en serie av 8 Von Frey hår med logaritmisk økende stivhet (0,41,0,69,1,20,2,04,3,63,5,50,8,51 og 15,14 gram; Stoelting, III; USA). Von Frey håret ble benyttet fra undersiden av nettgulvet vinkelrett på fotsåleoverflaten med tilstrekkelig kraft til å forårsake en svak krumming mot poten, og holdt i tilnærmet 68 sekunder. En positiv respons ble registrert dersom poten ble skarpt tiltrukket. Unnvik-else umiddelbart ved fjerning av håret ble også betraktet som en positiv respons. Ambulering ble betraktet som en uklar respons, og ved slike tilfeller ble stimulusen gjentatt.
Testorotokoll
Dyrene ble testet på dag 1 etter operativt inngrep med hensyn på den FCA-behandlede gruppen. 50% tUtrekningsnivå ble bestemt ved å benytte opp-ned metoden ifølge Dixon
(1980). Testingen ble startet med 2,04 g hår, i midten av seriene. Stimuli ble alltid presentert i rekkefølge, enten stigende eller synkende. I fravær av en potetilterknings-respons på det initielt valgte håret, ble en sterkere stimulus presentert; ved tilfellet av potetiltrekning, ble den neste svakere stimulusen valgt. Optimal nivåberegning ved denne metoden krever 6 responser i den umiddelbare nærheten av 50%-nivået, og opptelling av disse 6 responsene begynte når den første endringen i respons forekom, for eksempel ble nivået først krysset. Ved tilfeller der nivåer falt utenfor området av stimuli, ble verdier på henholdsvis 15,14 (normal følsomhet) eller 0,41 (maksimal allodyn) angitt. Det oppnådde mønsteret av positive og negative responser ble oppstilt i tabell ved å benytte betegnelsen X = ingen tiltrekning; O = tiltrekning og 50% tiltrekningsnivået ble interpolert ved å benytte formelen:
der XF = verdi for det siste Von Frey håret som ble benyttet (logg enheter);
k = tabellverdi (fra Chaplan med flere (1994)) for mønsteret av positive/negative responser; og
8 = midlere differanse mellom stimuli (logg enheter). Her er 8 = 0,224.
Von Frey nivåer ble omdannet til prosent av maksimum mulig effekt (% MPE), i henhold til Chaplan med flere 1994. Den følgende ligningen ble benyttet for å beregne
% MPE:
ADMINISTRERING AV TESTSUBSTANS
Rotter ble injisert (subkutant, intrapeirtonealt, intravenøst eller oralt) med testsubstans før Von Frey testing, tiden mellom administrering av testforbindelse og Von Frey testen varierte avhengig av testforbindelsens natur.
WRITHING TEST
Eddiksyre vil frembringe magekonsentrasjoner når det administreres intraperitonealt hos mus! Disse vil deretter strekke ut kroppen sin i et typisk mønster. Når smertestillende legemidler administreres, er denne beskrevne bevegelsen mindre hyppig observert og legemiddelet som er valgt er en potensielt god kandidat.
En fullstendig og typisk Writhing refleks anses kun når de følgende elementene er tilstede: dyret er ikke i bevegelse;
den nedre delen av ryggen er svakt nedtrykket;
fotsåleaspektet ved begge potene kan observeres.
Ved denne analysen demonstrer forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen signifikant inhibisjon av Writhing responser etter oral dosering av 1-100 umol/kg.
(i) Oppløsningsfremstilling
Eddiksvre ( AcOFD: 120 ul eddiksyre tilsettes til 19,88 ml destillert vann for å oppnå et sluttvolum på 20 ml med en sluttkonsentrasjon på 0,6% AcOH. Løsningen blandes (roteres) deretter og er klart for injeksjon.
Forbindelse ( legemiddel') : Hver forbindelse fremstilles og oppløses i det mest egnede bindemiddelet i henhold til standardprosedyrer.
(ii) Oppløsnmgsadministrering
Forbindelsen (legemiddelet) adrninistreres oralt, intraperitonealt (i.p.), subkutant (s.c.)
eller intravenøst (i.v.)) ved 10 ml/kg (gjennomsnittskroppsvekten hos mus må vurderes) 20,30 eller 40 minutter (i henhold til klassen av forbindelser og dets karakteristika) før testing. Når forbindelsen tilføres sentralt: mtraventrikulært (i.c.v.) eller intratekalt (i.t.) adrninistreres et volum på 5 (il.
AcOH administreres intraperitonealt (i.p.) på to steder ved 10 ml/kg (gjennomsnittlig kroppsvekt for mus vurderes) umiddelbart før testing.
(iii) Testing
Dyret (musa) observeres i en periode på 20 minutter og antallet av tilfeller (Writhing refleks) registreres og sammenstilles ved slutten av eksperimentet. Mus holdes i individuelle "skoeske" bur med kontaktunderlag. En total mengde på 4 mus observeres vanligvis samtidig: en kontroll og 3 legemiddeldoser.
For angst- og angstlignende indikasjoner stadfestes virkeevnen i geller-seifter konflikttesten hos rotte.
For den funksjonelle gastromtestinal forstyrrelsesindikasjonen kan virkeevne stadfestes ved analysen som er beskrevet av Coutinho SV et al., in American Journal of Physiology- Gastromtestinal & Liver Physiology. 282(2):G307-16, februar 2002 hos rotte.

Claims (12)

1. Forbindelse med formelen
der R<1>er valgt fra en hvilken som helst av der hver R'-fenyl eller R1-hetero aromatisk ring eventuelt og uavhengig av hverandre kan være ytterligere substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra CF3, metyl, klor, fluor, brom og jod; R<2>er uavhengig av hverandre valgt fra etyl og isopropyl; R<3>er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen og fluor, R<4>er uavhengig av hverandre valgt fra -NH2og -NHSO2R5; og R5 er Ci-C6 alkyl, eller salter derav eller separate enantiomerer og salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, der R 1 er fenyl, pyrrolyl, furanyl, tienyl eller imidazolyl; R<9>er etyl eller isopropyl; R<3>er hydrogen; R<4>er -NHSO2R<5>; ogR<5>er Ci-Qs alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, der den heteroaromatiske ringen(e) er substituert med CF3, metyl, jod, brom, fluor eller klor.
4. Forbindelse ifølge krav 1, der den heteroaromatiske ringen(e) er substituert med metyl.
5. Forbindelse som er valgt fra en hvilken som helst av 4-[ 1 (4-benzylpiperazin-1 -yl)-1 -(4-lfuor-3-hydroksyfenyl)-metyl]-N,N-diisopropylbenzamid; 4-[ 1 -(4-fluor-3 -hydroksyfenyl)-1 -(4-itofen-3 -ylmetylpiperazin-1 -yl)-metyi]-N,N-diisopropylbenzamid; 4- {1 -(4-lfuor-3 -hydroksyfenyl)-1 -[4-( 1 H-imia^ol-2-ylmetyl)-piperazin-1 -yl] - metyl} -N,N-diisopropylbenzamid; 4-[ 1 -(3-aminofenyl)-1 -(4-benzylpiperazin-1 -yl)-metyl]-N,N-dusopropylbenzamid; 4-[l-(3-aminofenyl)-l-(4-tiofen-3-ylme^ diisopropylbenzamid; 4- {1 -(3 -arninofenyl)-1 - [4-( 1 H-imidazol-2-ylmetyl)-piperazin-1 -yl] -metyl} -N,N-diisopropylbenzamid; N,N-diisopropyl-4-[ 1 -(3 -metansulfonylamino fenyl)-1 -(4-tiofen-3-ylmetylpiperazin-1 -yl)-metyl] -benzamid; 4-([4-(3-furyunetyl)-l-piperazmyl]{3-[(metyls diisopropylbenzamid; 4- { (3 -amino fenyl) [4-(3 -tienylmetyl)-1 -piperazinyl] -metyl} -N,N-dietylbenzamid; 4-{(3-armnofenyl)(4-benzyl-l-piperazmyl)metyl]-N,N-<h"etylbenzamid; 4-((4-benzyl-l-piperazmyl){3-[(metarisulfonyl)ammo] dietylbenzamid; eller salter derav eller separate enantiomerer og salter derav.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene på formen av dets hydroklorid-, dihydroklorid-, sulfat-, tartrat-, ditrifluoracetat- eller citrat salter.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I der R<4>er -OH, som omfatter å reagere en forbindelse med den generelle formelen II
der R<2>er R<3>er som definert i krav 1, og R<4>er OMe, med Boc-piperazin i acetonitril i nærvær av trietylamin under standard betingelser etterfulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppen under standard betingelser til å gi en forbindelse med formel Ul som deretter alkyleres under reduktive betingelser med en forbindelse med formel R<1->CHO, etterfulgt av spalting av metyleteren ved å benytte BBT3i diklormetan til å gi en forbindelse med Formelen I der R<4>er -OH.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I, der R<4>er -NH2som omfatter å reagere en forbindelse med den generelle formelen IV
der R og R er som definert i krav 1, og R er NO2, med Boc-piperazin i acetonitril i nærvær av trietylamin under standard betingelser, etterfulgt av fjerning av Boc-beskyttelsesgruppen under standard betingelser til å gi en forbindelse med den generelle formelen V
som deretter alkyleres under standard betingelser med en forbindelse med formelen R<1->CHO, etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen ved å benytte hydrogen og palladium på trekull til å gi en forbindelse med formelen I der R<4>er -NH2.
9. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I, der R<4>er -NHSO2R<5>som omfatter å reagere en forbindelse med den generelle formelen VI
der R<2>og R<3>er som definert i krav 1 og R<4>er NO2med Boc-piperazin i acetonitril i nærvær av trietylamin under standard betingelser, etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen ved hydrolyse ved å benytte palladium på trekull som katalysatoren, metansulfonylering ved å benytte metansulfonylanhydrid i diklormetan i nærvær av trietylamin, og deretter fjerning av Boe beskyttelsesgruppen under standard betingelser til å gi en forbindelse med formelen VII
som deretter alkyleres under reduktive betingelser med en forbindelse med formelen R<1->CHO, etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen ved å benytte hydrogen og palladium på trekull til å gi en forbindelse med Formel I der R<4>er -NHS02R<s>.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, for anvendelse ved terapi.
11. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, til fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av smerte, angst eller funksjonelle gastrointestinale forstyrrelser.
12. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse med formelen I ifølge krav 1 som en aktiv ingrediens, sammen med en farmakologisk og farmasøytisk akseptabel bærer.
NO20035120A 2001-05-18 2003-11-17 4-(fenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamidderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og deres anvendelse ved behandling av angst, smerte eller gastrointestinale forstyrrelser, samt farmasoytiske sammensetninger som innholder nevnte derivater NO326632B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101772A SE0101772D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Novel compounds
SE0103820A SE0103820D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Novel compounds
PCT/SE2002/000956 WO2002094794A1 (en) 2001-05-18 2002-05-16 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20035120D0 NO20035120D0 (no) 2003-11-17
NO326632B1 true NO326632B1 (no) 2009-01-26

Family

ID=26655470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20035120A NO326632B1 (no) 2001-05-18 2003-11-17 4-(fenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamidderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og deres anvendelse ved behandling av angst, smerte eller gastrointestinale forstyrrelser, samt farmasoytiske sammensetninger som innholder nevnte derivater

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7229994B2 (no)
EP (2) EP2042495A1 (no)
JP (2) JP4549024B2 (no)
KR (2) KR100885100B1 (no)
CN (1) CN1269805C (no)
AR (1) AR035974A1 (no)
AT (1) ATE420866T1 (no)
AU (1) AU2002305994B2 (no)
BG (1) BG108333A (no)
BR (1) BR0209678A (no)
CA (1) CA2446326C (no)
CO (1) CO5540309A2 (no)
CY (1) CY1108913T1 (no)
CZ (1) CZ20033092A3 (no)
DE (1) DE60230869D1 (no)
DK (1) DK1395567T3 (no)
EE (1) EE05243B1 (no)
ES (1) ES2319876T3 (no)
HK (1) HK1061237A1 (no)
HU (1) HUP0401086A3 (no)
IL (2) IL158631A0 (no)
IS (1) IS2625B (no)
MX (1) MXPA03010445A (no)
MY (1) MY140070A (no)
NO (1) NO326632B1 (no)
NZ (2) NZ529401A (no)
PL (1) PL367142A1 (no)
PT (1) PT1395567E (no)
RU (1) RU2297412C2 (no)
SI (1) SI1395567T1 (no)
SK (1) SK287555B6 (no)
WO (1) WO2002094794A1 (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002305994B2 (en) 2001-05-18 2008-06-26 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
MXPA04004059A (es) 2001-10-29 2005-03-31 Ardent Pharmaceuticals Inc Metodo para tratar la depresion con compuestos agonistas receptores delta.
SE0203303D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
NZ593444A (en) 2003-10-01 2012-12-21 Adolor Corp 4-[(2-N,N-diethylaminocarbonyl)pyrid-5-yl]-spiro[1,2-dihydronaphthalene-2,4'-piperidine] and methods of its use
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
DK1781631T3 (da) * 2004-08-02 2012-05-14 Astrazeneca Ab Diarylmethylpiperazinderivater, præparater dermed og anvendelser deraf
JP2008531683A (ja) * 2005-02-28 2008-08-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ジアリールメチルピペラジン誘導体、その製造及びその使用
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
TWI439452B (zh) 2005-05-13 2014-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd 吡咯烷化合物（二）
CN101282953A (zh) * 2005-08-08 2008-10-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗剂
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
CA2653497A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
EP2063886A2 (en) 2006-09-12 2009-06-03 Adolor Corporation Use of n-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function
US20090291966A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Method Of Treating Anxious Major Depressive Disorder
NZ590616A (en) 2008-06-20 2012-09-28 Astrazeneca Ab Dibenzothiazepine derivatives and use thereof
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
WO2014202999A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Takeda Cambridge Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
CN104163788A (zh) * 2014-07-07 2014-11-26 湖南华腾制药有限公司 一种吡啶衍生物的制备方法
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
CN113398131B (zh) * 2020-11-05 2022-03-01 东南大学 1-二苯甲基-4-甲基哌嗪类化合物在制备改善肠道菌群紊乱药物中的应用

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH583713A5 (no) 1973-06-29 1977-01-14 Cermol Sa
DE2900810A1 (de) 1979-01-11 1980-07-24 Cassella Ag Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung
IT1140978B (it) 1980-05-23 1986-10-10 Selvi & C Spa 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche
GB8320701D0 (en) 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
IT1196150B (it) 1984-06-19 1988-11-10 Poli Ind Chimica Spa Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono
SE8500573D0 (sv) 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US4829065A (en) 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4826844A (en) 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
AU632888B2 (en) 1989-11-22 1993-01-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of piperazine acetamide derivatives against reperfusion damage
US5840896A (en) 1989-11-22 1998-11-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method of preventing or limiting reperfusion damage
JP2512656B2 (ja) 1990-08-29 1996-07-03 ジ・アップジョン・カンパニー トロポロン誘導体ならびに虚血性疾患を予防および治療するためのその薬剤組成物
DE69109871T2 (de) 1990-10-10 1995-09-14 Schering Corp Pyridin- und pyridin-n-oxid-derivate von diarylmethyl- piperidinen oder piperazinen, deren zusammensetzungen und anwendung.
US5574159A (en) * 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5807858A (en) * 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
US5681830A (en) * 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
US5985880A (en) 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
FR2696744B1 (fr) 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
JPH09501156A (ja) 1993-07-30 1997-02-04 ザ．ウェルカム．ファウンデーション．リミテッド 治療法で使用するピペラジン化合物
JP3352184B2 (ja) 1993-11-12 2002-12-03 株式会社アズウェル ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
ZA9811842B (en) 1997-12-24 2000-06-23 Ortho Mcneil Pharm Inc 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides.
US6011035A (en) 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
SE9904675D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904674D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0101765D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2002305994B2 (en) 2001-05-18 2008-06-26 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SE0101766D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103313D0 (sv) 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
MXPA04004059A (es) * 2001-10-29 2005-03-31 Ardent Pharmaceuticals Inc Metodo para tratar la depresion con compuestos agonistas receptores delta.
US8476280B2 (en) 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0300105D0 (sv) 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0400027D0 (sv) 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
DK1781631T3 (da) 2004-08-02 2012-05-14 Astrazeneca Ab Diarylmethylpiperazinderivater, præparater dermed og anvendelser deraf
SE0401968D0 (sv) 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
JP2008531683A (ja) 2005-02-28 2008-08-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ジアリールメチルピペラジン誘導体、その製造及びその使用
US20090291966A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Method Of Treating Anxious Major Depressive Disorder

Also Published As

Publication number Publication date
EP1395567B1 (en) 2009-01-14
SK287555B6 (sk) 2011-01-04
DE60230869D1 (de) 2009-03-05
CA2446326C (en) 2010-12-07
US20040147526A1 (en) 2004-07-29
EP2042495A1 (en) 2009-04-01
JP5028500B2 (ja) 2012-09-19
RU2297412C2 (ru) 2007-04-20
EP1395567A1 (en) 2004-03-10
ATE420866T1 (de) 2009-01-15
HUP0401086A3 (en) 2011-07-28
CN1269805C (zh) 2006-08-16
US7229994B2 (en) 2007-06-12
KR20040000471A (ko) 2004-01-03
EE200300545A (et) 2004-02-16
US8022074B2 (en) 2011-09-20
US7915413B2 (en) 2011-03-29
SI1395567T1 (sl) 2009-04-30
US20110039858A1 (en) 2011-02-17
CN1527820A (zh) 2004-09-08
MY140070A (en) 2009-11-30
NZ529401A (en) 2005-09-30
CO5540309A2 (es) 2005-07-29
SK13982003A3 (sk) 2004-04-06
AU2002305994B2 (en) 2008-06-26
JP4549024B2 (ja) 2010-09-22
KR20080106586A (ko) 2008-12-08
NO20035120D0 (no) 2003-11-17
BG108333A (bg) 2004-12-30
AR035974A1 (es) 2004-07-28
CA2446326A1 (en) 2002-11-28
NZ539828A (en) 2007-01-26
US20070270435A1 (en) 2007-11-22
RU2003131964A (ru) 2005-05-10
IS7032A (is) 2003-11-13
BR0209678A (pt) 2004-09-14
HK1061237A1 (en) 2004-09-10
WO2002094794A1 (en) 2002-11-28
IL158631A0 (en) 2004-05-12
EE05243B1 (et) 2009-12-15
KR100915263B1 (ko) 2009-09-03
MXPA03010445A (es) 2004-03-09
ES2319876T3 (es) 2009-05-14
IL158631A (en) 2010-12-30
IS2625B (is) 2010-05-15
WO2002094794A8 (en) 2004-04-22
DK1395567T3 (da) 2009-04-06
JP2005508293A (ja) 2005-03-31
CY1108913T1 (el) 2014-07-02
HUP0401086A2 (hu) 2004-08-30
PL367142A1 (en) 2005-02-21
CZ20033092A3 (cs) 2004-08-18
JP2010132670A (ja) 2010-06-17
PT1395567E (pt) 2009-03-26
KR100885100B1 (ko) 2009-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326632B1 (no) 4-(fenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamidderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og deres anvendelse ved behandling av angst, smerte eller gastrointestinale forstyrrelser, samt farmasoytiske sammensetninger som innholder nevnte derivater
AU2002305994A1 (en) 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
JP2005505583A (ja) ４［ピペリジン−４−イリデン−（３−カルバモイルフェニル）メチル］ベンズアミド誘導体、および疼痛、脊髄損傷または胃腸疾患の治療のためのその使用
CA2393568C (en) Diarylmethylpiperazines
NO322432B1 (no) Nye forbindelser, deres anvendelse og farmasoytiske sammensetninger som omfatter de nye forbindelsene
KR20040000468A (ko) 4-(페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 유도체 및통증, 불안증 또는 위장관 장애의 치료를 위한 그의 용도
MXPA02006064A (es) Compuestos novedosos.
KR20030094424A (ko) 4-(페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 유도체 및통증, 불안증 또는 위장관 장애의 치료를 위한 그의 용도
US7186733B2 (en) 4-(phenyl-(piperidin-4yl)-amino)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
KR20030094425A (ko) 4-(페닐-(피페리딘-4-일)-아미노)-벤즈아미드 유도체 및통증, 불안증 또는 위장관 장애의 치료를 위한 그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees