ES2241060T3 - Nuevos compuestos con efecto analgesico. - Google Patents
Nuevos compuestos con efecto analgesico.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNOS COMPUESTOS DE LA FORMULA GENERAL (I) ASI COMO A SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN ESTOS NUEVOS COMPUESTOS Y A SU USO EN TERAPEUTICA, ESPECIALMENTE EN EL CONTROL DEL DOLOR.
Description
Nuevos compuestos con efecto analgésico.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, a un procedimiento para su preparación, a su uso y a
composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos.
Los nuevos compuestos son útiles en terapia y, en particular, para
el tratamiento del dolor.
Se ha identificado al receptor \delta por tener
un papel en muchas funciones corporales, tales como los sistemas
circulatorio y del dolor. Por lo tanto, los ligandos para el
receptor \delta pueden encontrar un uso potencial como
analgésicos, y/o como agentes antihipertensivos. Los ligandos para
el receptor \delta también han demostrado que poseen actividades
inmunomoduladoras.
La identificación de al menos tres poblaciones
diferentes de receptores opioides (\mu, \delta y \kappa) ahora
está bien reconocida, y las tres aparecen en los sistemas nerviosos
tanto central como periférico de muchas especies, incluyendo el
hombre. Se ha observado analgesia en diversos modelos animales
cuando se ha activado uno o más de estos receptores.
Con unas pocas excepciones, los ligandos \delta
selectivos de opioides, actualmente disponibles, tienen naturaleza
peptídica y son inadecuados para la administración mediante vías
sistémicas. Durante cierto tiempo han estado disponibles algunos
antagonistas \delta no peptídicos (véase Takemori y Portoghese,
1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239-269, para
un repaso). Estos compuestos, por ejemplo naltrindol, tienen una
selectividad más bien mala (es decir, < 10 veces) por la unión al
receptor \delta frente al receptor \mu, y no muestran actividad
analgésica, un hecho que acentúa la necesidad del desarrollo de
ligandos \delta no peptídicos altamente selectivos.
De este modo, el problema que subyace en la
presente invención fue encontrar nuevos analgésicos que tuvieran
efectos analgésicos mejorados, pero que también tuvieran un perfil
mejorado de efectos secundarios con respecto a los agonistas \mu
actuales, y una eficacia oral potencial.
Los analgésicos que se han identificado y que
existen en la técnica anterior tienen muchas desventajas por cuanto
sufren de una mala farmacocinética, y no son analgésicos cuando se
administran mediante vías sistémicas. También, se ha documentado que
los compuestos preferidos, descritos en la técnica anterior,
muestran efectos convulsivos significativos cuando se administran
sistémicamente.
El problema mencionado anteriormente se ha
resuelto desarrollando nuevos compuestos que poseen un anillo
piperidínico con un doble enlace exocíclico, como se describirá a
continuación.
Los nuevos compuestos según la presente invención
se definen mediante
en la
que:
R^{1} se selecciona de:
- hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}) ramificado o lineal, alquenilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), (alquilcicloalquilo) (C_{4}-C_{8}) en el que el alquilo es un alquilo (C_{1}-C_{2}) y el cicloalquilo es cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
- arilo (C_{6}-C_{10}); heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O;
- alquil (C_{1}-C_{2})-arilo (C_{6}-C_{10}); o alquil (C_{1}-C_{2})-heteroarilo, teniendo los restos heteroarílicos de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O;
en los que el arilo o el
heteroarilo pueden estar opcional e independientemente sustituidos
con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de
cualquiera de hidrógeno, -CH_{3},
-(CH_{2})_{q}CF_{3}, halógeno, -CONR^{5}R^{4},
-COOR^{5}, -COR^{5}, -(CH_{2})_{q}NR^{5}R^{4},
-CH_{2})_{q}CH_{3}(CH_{2})_{q}SOR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{q}SO_{2}R^{5},
-(CH_{2})_{q}SO_{2}NR^{5}, y
-(CH_{2})_{p}OR^{5}; R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
A se selecciona de
y
en las que el anillo fenílico de
cada sustituyente A puede estar opcional e independientemente
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Z^{1} y Z^{2} seleccionados
de hidrógeno, -CH_{3}, -(CH_{2})_{q}CF_{3}, halógeno,
-CONR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, -COR^{6},
-(CH_{2})_{r}
NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{r}CH_{3}(CH_{2})_{r}SOR^{6}, -(CH_{2})_{r}SO_{2}R^{6} y -(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{6}R^{7};
NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{r}CH_{3}(CH_{2})_{r}SOR^{6}, -(CH_{2})_{r}SO_{2}R^{6} y -(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{6}R^{7};
Q es hidroarilo (C_{5}-C_{6})
o un grupo heterohidroaromático que tiene 5 ó 6 átomos seleccionados
de cualquiera de C, S, N y O; cicloalquilo (C_{5-}C_{6}), o
heterocicloalquilo que tiene 5 ó 6 átomos seleccionados de uno
cualquiera de C, N, O y S; y en las que cada Q puede estar
opcionalmente sustituido con un sustituyente Z^{1} y Z^{2} como
se define anteriormente;
B es un resto aromático, heteroaromático,
hidroaromático o heterohidroaromático, sustituido o no sustituido,
que tiene de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y
O, opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente de hidrógeno, -CH_{3},
-(CH_{2})_{t}CF_{3}, halógeno,
-(CH_{2})_{t}CONR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{t}NR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{t}COR^{5},
-(CH_{2})_{t}COOR^{5}, -OR^{5},
-(CH_{2})_{t}SOR^{5},
-(CH_{2})_{t}SO_{2}R^{5}, y
-(CH_{2})tSO_{2}NR^{5}R^{4},
en los que
- p es 0, 1, ó 2; q es 0, 1 ó 2; r es 0, 1, ó 2; t es 0, 1, 2 ó 3;
- R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} se seleccionan cada uno e independientemente de hidrógeno; un alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado; alquenilo (C_{1}-C_{6}); cicloalquilo (C_{3}-C_{8}); (alquil-cicloalquilo) (C_{4}-C_{8}) en el que alquilo es alquilo (C_{1}-C_{2}) y cicloalquilo es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); arilo (C_{6}-C_{10}); heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O; -(alquil (C_{1}-C_{2}))-(arilo (C_{6-}C_{10})); o -(alquil (C_{1}-C_{2}))heteroarilo, teniendo los restos heteroarílicos de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O;
- y
- R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} son cada uno e independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{1}-C_{6});
así como sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la fórmula (I), e hidratos e
isoformas de los
mismos.
2. Un compuesto de la formula (I) según la
reivindicación 1, en la que
A se selecciona de
y
Los compuestos preferidos según la invención son
compuestos de la fórmula (I) en la que:
A se selecciona de
y
en las que R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15},
R^{16} y R^{17} son cada uno e independientemente como se
definen para R^{1} anteriormente, y en las que el anillo
fenílico de cada sustituyente A puede estar opcional e
independientemente sustituido en cualquier posición del anillo
fenílico con 1 ó 2 sustituyentes Z^{1} y Z^{2} que se
seleccionan cada uno e independientemente de hidrógeno, -CH_{3},
-(CH_{2})_{q}CF_{3}, halógeno, -CONR^{6}R^{7},
-COOR^{6}, -COR^{6}, -(CH_{2})_{r}NR^{6}R^{7},
-(CH_{2})_{r}
CH_{3}(CH_{2})_{r}SOR^{6}, -(CH_{2})_{r}SO_{2}R^{6} y -(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son cada uno e independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y r es 0, 1, ó 2;
CH_{3}(CH_{2})_{r}SOR^{6}, -(CH_{2})_{r}SO_{2}R^{6} y -(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son cada uno e independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y r es 0, 1, ó 2;
Q se selecciona de morfolina, piperidina y
pirrolidina;
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, cicloalquilo
(C_{3}-C_{5}),
(alquil-cicloalquilo)
(C_{4}-C_{8}) en el que alquilo es alquilo
(C_{1}-C_{2}) y cicloalquilo es cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}); arilo
(C_{6}-C_{10}); y heteroarilo que tiene 5 a 10
átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O; y en los que el
arilo o el heteroarilo pueden estar opcional e independientemente
sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
de cualquiera de hidrógeno, -CH_{3},
-(CH_{2})_{p}CF_{3}, halógeno, -CONR^{5}R^{4},
-COOR^{5}, -COR^{5}, -(CH_{2})_{p}NR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{p}CH_{3}(CH_{2})_{p}SOR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{p}SO_{2}R^{5}, y
-(CH_{2})_{p}SO_{2}NR^{5}, en los que R^{4} y
R^{5} son cada uno independientemente como se definen para R^{1}
anteriormente, y p es 0, 1 ó 2;
B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo,
benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, pirrilo,
furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ciclohexilo, ciclohexenilo,
ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo,
tetrahidroquinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo,
pirrolidinilo, y indazolinilo, cada uno de ellos está opcional e
independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente de hidrógeno, CH_{3}, CF_{3}, halógeno,
-(CH_{2})_{q}CONR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{q}NR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{q}COR^{5},
-(CH_{2})_{q}CO_{2}R^{5}, y -OR^{5},
en los que q es 0 ó 1, y en los que R^{4} y
R^{5} son como se definen anteriormente;
R^{2} y R^{3} son cada uno e
independientemente hidrógeno o metilo.
Compuestos especialmente preferidos según la
invención son compuestos de la fórmula (I) en la que A es
en la que R^{8} y R^{9} son
ambos etilo, y en la que el anillo fenílico puede estar opcional e
independientemente sustituido en cualquier posición del anillo
fenílico con 1 ó 2 sustituyentes Z^{1} y Z^{2} que se
seleccionan cada uno e independientemente de hidrógeno, CH_{3},
-(CH_{2})_{q}CF_{3}, halógeno, -CONR^{6}R^{7},
-COOR^{6}, -COR^{6},
-(CH_{2})_{r}NR^{6}R^{7},
-(CH_{2})_{r}CH_{3}(CH_{2})_{r}SOR^{6},
-(CH_{2})_{r}SO_{2}R^{6} y
-(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6}
y R^{7} son cada uno independientemente como se definen para
R^{1} anteriormente, y r es 0, 1, ó
2;
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo,
etilo, -CH_{2}CH=CH_{2},
-CH_{2}-ciclopropilo,
-CH_{2}-arilo, o
CH_{2}-heteroarilo, teniendo los restos
heteroarílicos de 5 a 6 átomos seleccionados de cualquiera de C, S,
N y O;
B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo,
benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, furanilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, ciclohexilo, ciclohexenilo,
ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo,
tetrahidroquinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, y
indazolinilo, cada uno de ellos está opcional e independientemente
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
de hidrógeno, CH_{3}, CF_{3}, halógeno,
-(CH_{2})_{q}CONR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{q}NR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{q}COR^{5},
-(CH_{2})_{q}CO_{2}R^{5}, y -OR^{5}, en los que q
es 0 ó 1, y en los que R^{4} y R^{5} son como se definen
anteriormente;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo.
Los sustituyentes A y B, respectivamente, pueden
estar sustituidos opcionalmente en cualquier posición del
anillo.
Por "halógeno" se quiere decir cloro,
fluoro, bromo y yodo.
Por "arilo" se quiere decir un anillo
aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo y
naftilo.
Por "heteroarilo" se quiere decir un anillo
aromático en el que uno o más de los 5-10 átomos en
el anillo son elementos distintos del carbono, tales como N, S y
O.
Por "hidroaromático" se quiere decir una
estructura anular aromática parcial o completamente saturada que
tiene de 5-10 átomos de carbono en el anillo.
Por "heterohidroaromático" se quiere decir
una estructura anular aromática parcial o completamente saturada en
la que uno o más de los 5-10 átomos en el anillo son
elementos distintos de carbono, tales como N, S y O.
Por "isómeros" se quiere decir compuestos de
la fórmula (I) que difieren en la posición de su grupo funcional y/u
orientación. Por "orientación" se quiere decir estereoisómeros,
diastereoisómeros, regioisómeros y enantiómeros.
Por "isoformas" se quiere decir compuestos
de la fórmula (I) que difieren en la disposición física relativa de
las moléculas en la red cristalina, de forma que las isoformas se
refieren a diversos compuestos cristalinos y compuestos amorfos.
Por "profármaco" se quiere decir derivados
farmacológicamente aceptables, por ejemplo ésteres y amidas, de
forma que el producto resultante de la biotransformación del
derivado es una forma activa del fármaco. Se incorpora aquí como
referencia Goodman y Gilmans, The Pharmacological basis of
Therapeutics, 8ª ed., MacGraw-Hill, Ed. Int. 1992,
"Biotransformation of Drugs", p. 13-15, que
describe profármacos de una forma general.
Los nuevos compuestos de la presente invención
son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de diversos
estados de dolor, tales como dolor crónico, dolor agudo, dolor por
cáncer, dolor provocado por artritis reumatoide, migraña, dolor
visceral, etc. Sin embargo, esta lista no se debe interpretar como
exhaustiva.
Los compuestos de la invención son útiles como
inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunitarias,
tales como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos
y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades de colágeno,
diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes
antivíricos.
Los compuestos de la invención son útiles en
estados mórbidos en los que está presente o implicada la
degeneración o disfunción de los receptores opioides. Esto puede
implicar el uso de versiones marcadas isotópicamente de los
compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicaciones
de formación de imágenes tales como tomografía de emisión
positrónica (PET).
Los compuestos de la invención son útiles para el
tratamiento de diarrea, depresión, incontinencia urinaria, diversas
enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos
gastrointestinales, lesión de la médula espinal y adicción a drogas,
incluyendo el tratamiento del abuso de alcohol, de nicotina, de
opioides y de otros fármacos, y para trastornos del sistema nervioso
simpático, por ejemplo hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como un
agente analgésico para uso durante anestesia general y cuidado
monitorizado de la anestesia. A menudo se usan combinaciones de
agentes con diferentes propiedades para lograr un equilibrio de
efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo
amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). Dentro de esta
combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos,
ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.
Los compuestos de la presente invención en forma
isotópicamente marcada son útiles como un agente de diagnóstico.
También está dentro del alcance de la invención
el uso de cualquiera de los compuestos según la fórmula (I)
anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de cualquiera de las afecciones expuestas anteriormente.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar como se describe en lo siguiente.
Esquema
I
\newpage
Esquema
II
\newpage
Esquema
III
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
IV
Como se muestra en el Esquema I y II anterior,
los compuestos de la fórmula (I) anterior se pueden obtener mediante
deshidratación de hidroxicompuestos (g) o (h), en los que R^{1},
R^{2}, R^{3}, A y B son como se definen en la fórmula (I)
anterior. La deshidratación subsiguiente de los compuestos
hidroxílicos (g) o (h), en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, A y B
son como se definen en la fórmula (I), se puede realizar sin
disolventes o en un disolvente tal como agua, alcoholes, ésteres,
HMPA, diclorometano, tolueno, éteres, cetonas, ácidos carboxílicos,
o en una mezcla de disolventes, en presencia de ácidos de Bronstedt
o de Lewis tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido
trifluoroacético, tricloruro de aluminio, ZnCl_{2} o similares, o
en presencia de óxidos metálicos tales como Al_{2}O_{3},
Cr_{2}O_{3}, TiO_{2}, WO_{3}, P_{2}O_{5}, o similares, o
en presencia de otros agentes deshidratantes tales como I_{2},
dimetilsulfóxido, KHSO_{4}, CuSO_{4}, anhídrido ftálico o
similares.
Los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3}, y
los sustituyentes en A y B del compuesto (I), como se definen
anteriormente, se pueden modificar mediante métodos conocidos en la
técnica y que se ejemplifican en la bibliografía; véase, por
ejemplo, Protecting groups de Green, o Modern Synthetic
Reactions de House, que son bien conocidos para una persona
experta en la técnica, después o durante la preparación de (I) a
partir de (g) y (h).
Como se muestra en la ruta a del Esquema
I, los compuestos de fórmula (g), como se describen anteriormente,
se pueden obtener mediante una reacción entre una cetona de fórmula
(c), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la
fórmula (I), y un compuesto de fórmula (e), en la que A y B son como
se definen en la fórmula (I), y X es un grupo adecuado tal como H,
Cl, Br, I, OSO_{2}R o similar.
La reacción se puede realizar sin disolventes, o
en un disolvente orgánico tal como THF, tolueno, éteres,
dimetilsulfóxido, o en mezclas de disolventes, mediante tratamiento
con un metal apropiado tal como magnesio, litio, cinc, cobre, cerio
o similar, o mediante tratamiento con un haluro metálico tal como
SmI_{2}, CrCl_{2} o similares, o mediante tratamiento con
agentes organometálicos tales como haluros de alquilmagnesio,
alquil-litio, o similares.
Los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3}, y los
sustituyentes en A y B de los compuestos (g), como se definen
anteriormente, se pueden modificar mediante métodos conocidos en la
técnica, después o durante las reacciones organometálicas (March,
J., Advanced Organic Chemistry, 4ª Ed, John Wiley & Sons,
1992).
Los compuestos de fórmula (c) y (e) pueden estar
comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante métodos
conocidos en la técnica (March, J., Advanced Organic
Chemistry, 4ª Ed, John Wiley & Sons, 1992).
Como se muestra en la ruta b del
Esquema II, los compuestos de fórmula (h), como se describen
anteriormente, se pueden obtener mediante una reacción entre una
cetona de fórmula (i), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3}, y B son
como se definen en la fórmula (I), y un reactivo organometálico de
fórmula (j), en la que A es como se define en la fórmula (I), y M es
un grupo metálico apropiado tal como magnesio, litio, cinc, cobre,
cerio o similar. La reacción se puede realizar sin disolventes, o en
un disolvente orgánico tal como THF, tolueno, éteres,
dimetilsulfóxido, o en mezclas de disolventes.
Como se muestra en la ruta c del Esquema
II, los compuestos de fórmula (h) también se pueden obtener mediante
reacciones entre un compuesto carbonílico de fórmula (1), en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), y
X es un grupo saliente apropiado tal como Cl, Br, OH, OR, SR,
NR_{2}, N(OR')R o similar, y reactivos organometálicos de
fórmulas (j) y (k), en las que A y B son como se definen en la
fórmula (I), y M es un grupo metálico apropiado tal como magnesio,
litio, cinc, cobre, cerio o similar. Las reacciones se pueden
realizar sin disolventes, o en disolventes tales como THF, tolueno,
éteres, dimetilformamida, dioxano, dimetilsulfóxido, o en mezclas de
disolventes.
Los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} y los
sustituyentes en A y B de los compuestos (h), como se definen
anteriormente, se pueden modificar mediante métodos conocidos en la
técnica y que se ejemplifican en la bibliografía, véase por ejemplo
Protecting groups de Green, o Modern Synthetic
Reactions de House, que son bien conocidos para una persona
experta en la técnica, después o durante las reacciones
organometálicas.
Los compuestos de fórmulas (i), (j), (k) y (l)
pueden estar comercialmente disponibles, o se pueden preparar
mediante métodos conocidos en la técnica (March, J., Advanced
Organic Chemistry, 4ª Ed, John Wiley & Sons, 1992).
Como se muestra en el Esquema III anterior, los
compuestos de la fórmula (I) anterior se pueden obtener a partir del
acoplamiento de Suzuki de haluro vinílico (o) (X = Br, I) con un
ácido borónico, un éster de boronato (p), en presencia de una base
tal como Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, K_{3}PO_{4},
trietilamina, CsF, NaOH o alcóxidos, y catalizador de paladio tal
como (PPh_{3})_{4}Pd,
bis(dibencilidenacetona)Pd(0), Pd sobre carbón
con PPh_{3}; también se pueden usar especies de Pd(II) como
catalizador, incluyendo: (PPh_{3})_{2}PdCl_{2}, cloruro
de
1,4-bis(difenilfosfinobutano)paladio(II),
acetato de paladio, cloruro de
bis(acetonitrilo)paladio(II),
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
y acetato de
paladio-tri(o-tolil)fosfina,
en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, A y B son como se definen en
la fórmula (I) anterior. El acoplamiento de Suzuki se puede realizar
en tolueno, xileno, anisol, DMF, THF, alcoholes, éteres, agua o en
una mezcla de disolventes.
Los compuestos de fórmula (p), en los que B es
como se define en la fórmula (I) y Z es B(OH)_{2},
pueden estar comercialmente disponibles o se pueden preparar a
partir de la hidrólisis de un éster de boronato. Los compuestos de
fórmula (p), en los que B es como se define en la fórmula (I) y Z es
B(OR)_{2} (R = Me, Et), se pueden preparar a partir
de la reacción de un compuesto de fórmula B-M y
B(OR)_{3} en la que R = Me o Et, y M es un grupo
metálico apropiado tal como litio o magnesio o similar. Los
compuestos de fórmula (p), en los que B es como se define en la
fórmula (I) y Z es
9-borabiciclo[3.3.1]nonano
(9-BBN), se pueden preparar a partir de la reacción
de un 1-alquino con
borabiciclo[3.3.1]nonano.
Los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y los
sustituyentes en A y B del compuesto (I), como se define
anteriormente, se pueden modificar mediante métodos conocidos en la
técnica y ejemplificados en la bibliografía, véase por ejemplo
Protecting groups de Green o Modern Synthetic
Reactions de House, que son bien conocidos para una persona
experta en la técnica, después o durante la preparación de (I) a
partir de (o) y (p).
Como se muestra en el Esquema III, los compuestos
de fórmula (o), en los que X es Br o I, se pueden preparar a partir
de la halogenación y eliminación de un alqueno de fórmula (n), en la
que R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son como se definen en la fórmula
(I). La halogenación se puede realizar en un disolvente tal como
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, o
ácido acético, usando bromo o yodo molecular como agente de
halogenación. La etapa de eliminación subsiguiente se logra en un
disolvente tal como agua, alcoholes, DMF, o éteres, usando una base
tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, alcóxidos
metálicos, o trietilamina.
Como se muestra en el Esquema III, los compuestos
de fórmula (n), como se describen anteriormente, se pueden preparar
a partir de la reacción de Wittig de una cetona de fórmula (c), en
la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula
(I), y un reactivo de fórmula (n), en la que A es como se define en
la fórmula (I) e Y es un fosfonato o sal de fosfonio apropiado. La
reacción de Wittig se puede llevar a cabo en una variedad de
condiciones conocidas en la técnica y ejemplificadas en la
bibliografía (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4ª Ed,
John Wiley & Sons, 1992).
Los reactivos de fórmula (c) y (m) pueden estar
comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante métodos
conocidos en la técnica (March, J., Advanced Organic
Chemistry, 4ª Ed, John Wiley & Sons, 1992).
\newpage
Como se muestra en el Esquema IV anterior, los
compuestos de fórmula (u) se pueden obtener mediante deshidratación
de hidroxicompuestos (t) en los que R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{12}, R^{13} y B son como se definen anteriormente. La etapa
de deshidratación se puede llevar a cabo sin disolvente, o en un
disolvente tal como agua, alcoholes, ésteres, HMPA, diclorometano,
tolueno, éteres, cetonas, ácidos carboxílicos, o en una mezcla de
disolventes, en presencia de ácidos de Bronstedt o de Lewis, tales
como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético,
tricloruro de aluminio, ZnCl_{2}, o similar, o en presencia de
óxidos metálicos tales como Al_{2}O_{3}, Cr_{2}O_{3},
TiO_{2}, WO_{3}, P_{2}O_{5} o similar, o en presencia de
otros agentes deshidratantes tal como I_{2}, dimetilsulfóxido,
KHSO_{4}, CuSO_{4}, anhídrido ftálico, o similar.
Los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3}, y
el sustituyente B del compuesto (u), como se definen anteriormente,
se pueden modificar mediante métodos conocidos en la técnica y
ejemplificados en la bibliografía, véase por ejemplo Protecting
groups de Green o Modern Synthetic Reactions de House,
que son bien conocidos para una persona experta en la técnica,
después o durante la preparación de (u) a partir de (t).
Como se muestra en el Esquema IV anterior, los
compuestos de fórmula (t) se pueden obtener a partir de un compuesto
(s) en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{13} y B son como se
definen anteriormente, usando una reacción de alquilación con haluro
de alquilo, tal como MeI, en presencia de una base tal como
hidróxido sódico y de un agente de transferencia de fase, tal como
Bu_{4}NHSO_{4}. Los compuestos de fórmula (s) se pueden preparar
mediante una reacción entre una cetona de fórmula (r), en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{13} son como se definen
anteriormente, y un reactivo organometálico de fórmula (k), en la
que B es como se define en la fórmula (I) y M es un grupo metálico
apropiado tal como magnesio, litio, cinc, cobre, cerio, o similar.
La reacción se puede llevar a cabo sin disolvente, o en disolventes
tales como THF, tolueno, éteres, dimetilformamida, dioxano,
dimetilsulfóxido, o en mezclas de disolventes.
Los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{13} del compuesto (s), como se definen anteriormente, se pueden
modificar mediante métodos conocidos en la técnica y ejemplificados
en la bibliografía, véase por ejemplo Protecting groups de
Green o Modern Synthetic Reactions de House, que son bien
conocidos para una persona experta en la técnica, después o durante
la preparación de (s) a partir de (r) y (k).
Como se muestra en el Esquema IV, un compuesto de
fórmula (r) se puede obtener mediante reacciones entre un compuesto
carbonílico de fórmula (1), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son
como se definen en la fórmula (I) y X es un grupo saliente
apropiado, tal como Cl, Br, OH, OR, SR, NR_{2},
N(OR^{1})R o similar, y un reactivo organometálico
obtenido mediante un primer tratamiento con una base, tal como NaH
sobre el compuesto (q), en el que R^{13} es como se define
anteriormente, seguido de una transmetalación subsiguiente usando un
alquil-litio tal como BuLi. La reacción se puede
realizar en disolventes tales como THF, tolueno, éteres,
dimetilformamida, dioxano, o en mezclas de disolventes. Los
sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{13} del compuesto (r),
como se definen anteriormente, se pueden modificar mediante métodos
conocidos en la técnica y ejemplificados en la bibliografía, véase
por ejemplo Protecting groups de Green o Modern Synthetic
Reactions de House, que son bien conocidos para una persona
experta en la técnica, después o durante la preparación de (r) a
partir de (q) y (l).
Como se muestra en el Esquema IV, los compuestos
de fórmula (q) se pueden obtener mediante acilación de
4-yodoanilina usando un anhídrido de acilo o un
cloruro de acilo en un disolvente orgánico, tal como diclorometano.
El sustituyente R^{13} del compuesto (q) es como se define
anteriormente.
La invención se describirá ahora con más detalle
mediante los siguientes Ejemplos.
Los compuestos de los Ejemplos
1-7 se prepararon mediante el siguiente
procedimiento como se muestra en el Esquema 1 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
Se puso a reflujo durante 2 horas una mezcla de
isonipecotato de etilo (compuesto 1) (4,71 g, 30,0 mmoles),
dicarbonato de di-terc-butilo (6,55
g, 30,0 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (4,77 g, 45 mmoles) en
H_{2}O-THF (90/10 ml). La mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de los
disolventes dio
N-t-butoxilcarbonil-isonipecotato
de etilo (7,67 g):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,25 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,62 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,43
(m, 1H), 2,84 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz,
2H); \delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3})
\delta: 14,0, 27,8, 28,2, 40,9, 42,9, 60,2, 79,2, 154,4,
174,2.
El
N-t-butoxilcarbonil-isonipecotato
de etilo anterior se disolvió en THF seco (60 ml), y se mezcló con
NHMe (OMe).HCl (4,39 g, 45,0 mmoles). La mezcla se trató con
i-PrMgCl (2,0 M en THF, 45 ml, 90 mmoles) a -20ºC,
y la disolución resultante se agitó durante 1 h a -5ºC, y después se
paralizó con disolución acuosa de NH_{4}Cl y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación de
los disolventes dio
N-t-butoxilcarbonil-N'-metil-N'-metoxil-isonipecotamida
(compuesto 2) (8,0 g, 98%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,30 (s,
9H), 1,54 (m, 4H), 2,65 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,99
(br s, 2H); \delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3})
\delta: 27,7, 28,1, 32,0, 37,8, 43,1, 61,3, 79,1, 154,4,
176,0.
Se añadió
t-butil-litio (35,0 ml, 1,7 M, 60,0
mmoles) a -78ºC a una disolución de
4-yodo-N,N-dietilbenzamida
(9,09 g, 30,0 mmoles) y TMEDA (6,96 g, 60,0 mmoles) en THF seco (60
ml). Después de 30 minutos, se añadió gota a gota la
N-t-butoxilcarbonil-N'-metil-N'-metoxil-isonipecotamida
(compuesto 2) (8,0 g, 29,4 mmoles) en THF (10 ml). La mezcla de
reacción se calentó hasta r.t., y después se paralizó con disolución
acuosa de NH_{4}Cl, se neutralizó con ácido clorhídrico
(concentrado, 20 ml) a ºC, y se extrajo con acetato de etilo (2 x
100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y
se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes dio
un producto bruto, el cual se purificó mediante columna sobre gel de
sílice, eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} (2:98),
para proporcionar
4-(4'-N',N'-dietilaminocarbonilbenzoil)-N-t-butoxilcarbonil-piperidina
(compuesto 3) (3,15 g, 28%):
\delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,08
(br s, 3H), 1,23 (br s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,61 (m, 2H), 1,80 (m,
2H), 2,89 (m, 2H), 3,20 (br s, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,53 (br s, 2H),
4,11 (br s, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J
= 8,0 Hz, 2H).
Se añadió
n-butil-litio (1,1 ml, 2,5 M, 2,75
mmoles), a -78ºC, a una disolución de
1-bromonaftaleno (0,52 g, 2,5 mmoles) en THF seco
(10 ml). Después de 30 minutos, se añadió gota a gota la
4-(4'-N',N'-dietilaminocarbonilbenzoil)-N-t-butoxilcarbonilpiperidina
(compuesto 3) (776 mg, 2,0 mmoles) en THF (2 ml). La mezcla de
reacción se calentó hasta r.t., y después se paralizó con disolución
acuosa de NH_{4}Cl, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron
sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes dio un producto
bruto, el cual se purificó mediante columna sobre gel de sílice
eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} (0,5:99,5
\rightarrow 5:95), para proporcionar
4-(\alpha-hidroxil-\alpha-(4-N-t-butoxilcarbonil-piperidinil)-\alpha-(1-naftil)-metil)-N,N-dietilbenzamida
(compuesto 4) (760 mg, 74%):
p.f. 121-124ºC
(CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3402, 2960, 1685,
1626, 1425, 1283, 1160;
Análisis calculado para
C_{32}H_{40}N_{2}O_{4} \cdot 0,50H_{2}O: C, 73,11; H,
7,86; N, 5,33.
Encontrado: C, 72,86; H, 7,64; N, 5,26;
\delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,03 (br s, 3H), 1,16 (br
s, 3H), 1,18-1,35 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,60 (m,
2H), 2,75 (br s, 2H), 3,15 (br s, 2H), 3,42 (br s, 2H), 4,10 (br s,
2H), 7,10-7,50 (m, 7H), 7,75 (m, 3H), 8,27 (br s,
1H); \delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3})
\delta: 12,8, 14,1, 27,1, 27,2, 28,4, 39,2, 43,3, 45,4, 79,3,
80,4, 124,1, 124,9, 125,2, 125,3, 126,0, 127,3, 128,8, 129,2, 131,4,
135,0, 135,2, 139,4, 146,5, 154,6, 171,0.
Método como se describe para el compuesto 4,
excepto usando 2-bromo-m-xileno; (749 mg,
76%):
p.f. 92-96ºC
(CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3451, 2970, 1690,
1631, 1425, 1165;
Análisis calculado para
C_{30}H_{42}N_{2}O_{4} \cdot 0,50H_{2}O: C, 71,54; H,
8,61; N, 5,56.
Encontrado: C, 71,70; H, 8,34; N, 5,62;
\delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,10 (br s, 3H), 1,21 (br
s, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,69 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 2,32
(s, 6H), 2,47 (s, 1H), 2,75 (m, 3H), 3,25 (br s, 2H), 3,51 (br s,
2H), 4,13 (br s, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,26 (d, J
= 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
\delta_{C-13}(100 MHz, CDCl_{3})
\delta: 12,6, 14,0, 25,0, 27,7, 28,2, 39,1, 42,9, 43,1, 44,4,
53,3, 79,1, 83,0, 125,8, 126,3, 127,2, 131,2, 135,3, 136,7, 142,9,
147,8, 154,5, 170,7.
Se añadió ácido trifluoroacético (10,0 ml) a r.t.
a una disolución de
4-(\alpha-hidroxil-\alpha-(4-N-t-butoxilcarbonil-piperidinil)-bencil)-N,N-dietilbenzamida
(932 mg, 2,0 mmoles) en diclorometano seco (10 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 16 h a r.t., y después se condensó. El
residuo se disolvió en AcOEt (100 ml). La disolución resultante se
lavó con disolución de NaOH 1 N, con disolución acuosa de NH_{4}Cl
y con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de los
disolventes dio un producto bruto, el cual se purificó mediante
columna sobre gel de sílice, eluyendo con
MeOH-CH_{2}Cl_{2} (20:80), para proporcionar
(\alpha-fenil-\alpha-(4-N',N'-dietilaminocarbonilfenil))-4-metilen-piperidina
(compuesto 6), (632 mg, 91%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,08 (br s,
3H), 1,17 (br s, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,86 (m, 4H), 2,94 (br s, 1H),
3,24 (br s, 2H), 3,47 (br s, 2H), 7,09 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,24
(m, 4H); \delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3})
\delta: 12,6, 14,1, 32,7, 32,8, 39,1, 43,2, 47,9, 126,0, 126,4,
127,9, 129,6, 134,9, 135,4, 135,9, 141,7, 143,2, 171,1.
Sal de HCl: p.f. 110-120ºC
(AcOEt-Eter-CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3440, 2970, 1617,
1438, 1289;
Análisis calculado para C_{23}H_{28}N_{2}O
\cdot 1,0 HCl \cdot 0,50CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,25H_{2}O:
C, 65,35; H, 7,12; N, 6,49.
Encontrado: C, 65,14; H, 7,08; N, 6,55.
Método como se describe para el Ejemplo 1, usando
el compuesto 4; (226 mg, 71%):
p.f. 80-85ºC
(MeOH-CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3052, 2970, 1628,
1431, 1286;
Análisis calculado para C_{27}H_{30}N_{2}O
\cdot 0,20CH_{2}Cl_{2}: C, 78,62; H, 7,37; N, 6,74.
Encontrado: C, 78,63; H, 7,07; N, 6,54;
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,06 (br s, 3H), 1,16 (br s,
3H), 2,00 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,64 (br s, NH), 2,77 (m, 2H), 2,97
(m, 2H), 3,20 (br s, 2H), 3,47 (br s, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,43 (m,
3H), 7,74 (m, 2H), 8,0 (m, 1H);
\delta_{c-13}(100 MHz, CDCl_{3})
\delta: 12,8, 14,1, 32,6, 33,5, 39,1, 43,2, 47,9, 48,2, 125,5,
125,7, 125,8, 126,1, 127,1, 127,2, 129,1, 131,9, 132,5, 133,8,
135,1, 138,3, 139,8, 142,6, 171,1.
Método como se describe para el Ejemplo 1, usando
el compuesto 5 (242 mg, 80%).
Su sal de HCl: desc. \geq 115ºC
(AcOEt-éter-CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 2970, 2725, 1590,
1464, 1290, 1101;
Análisis calculado para C_{25}H_{32}N_{2}O
\cdot 1,0 HCl \cdot 0,50CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,5H_{2}O: C,
65,94; H, 7,60; N, 6,03.
Encontrado: C, 65,98; H, 7,37; N, 5,81.
Una mezcla de
(\alpha-(1-naftil)-\alpha-(4-N',N'-dietilamino-carbonilfenil))-4-metilen-piperidina
(compuesto 7) (125 mg), bromuro de alilo (90 mg) y K_{2}CO_{3}
(138 mg), en MeCN (10 ml), se agitó durante 14 h a r.t., y después
se paralizó con una disolución 1 N de NH_{4}OH, y se extrajo con
AcOEt (100 ml). La fase orgánica se lavó con disolución acuosa de
NH_{4}Cl y con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La
eliminación de los disolventes dio un producto bruto, el cual se
purificó mediante columna en gel de sílice, eluyendo con
MeOH-CH_{2}Cl_{2} (2:98), para proporcionar
(\alpha-(1-naftil)-\alpha-(4-N',N'-dietilaminocarbonilfenil))-4-metilen-N-alil-piperidina
(50 mg, 36%);
\delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,08
(br s, 3H), 1,19 (br s, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,61 (m,
4H), 3,01 (m, 2H), 3,24 (br s, 2H), 3,52 (br s, 2H), 5,13 (m, 2H),
5,90 (m, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 8,04 (m,
1H); \delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3})
\delta: 12,8, 14,1, 30,9, 32,0, 39,1, 43,2, 54,7, 54,9, 61,5,
117,8, 125,4, 125,6, 125,8, 126,0, 127,1, 128,2, 129,1, 131,8,
132,4, 133,7, 135,0, 138,0, 139,8, 142,6, 171,1.
Su sal de HCl: p.f. 110-120ºC
(AcOEt-éter-CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3416, 2961, 1620,
1430, 1288;
Análisis calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O
\cdot 1,0 HCl \cdot 0,50CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,25H_{2}O:
C, 70,17; H, 7,05; N, 5,37.
Encontrado: C, 70,15; H, 6,92; N, 5,24.
Método como se describe para el Ejemplo 4, usando
el compuesto 6 y bromuro de bencilo (215 mg, 98%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,09 (br s,
3H), 1,19 (br s, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 3,25 (br s, 2H),
3,50 (br s, 4H), 7,0-7,30 (m, 14 H);
\delta_{c-13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta:
12,7, 14,0, 31,6, 39,1, 43,1, 54,9, 55,0, 62,8, 125,9, 126,2, 126,8,
127,8, 128,0, 128,9, 129,6, 129,7, 134,9, 135,0, 136,3, 138,2,
141,9, 143,3, 171,0.
Su sal de HCl: p.f. 230-245ºC
(AcOEt-éter-CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3423, 2976, 1624,
1434, 1288;
Análisis calculado para
C_{30}H_{34}N_{2}O\cdot 1,0 HCl \cdot 0,25CH_{2}Cl_{2}
\cdot 0,25H_{2}O: C, 72,55; H, 7,25; N, 5,59.
Encontrado: C, 72,38; H, 7,16; N, 5,50.
Método como se describe para el Ejemplo 4, usando
el compuesto 6 y epibromohidrina (102 mg, 84%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,10 (br s,
3H), 1,20 (br s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,39 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 2,54
(m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,26 (br s, 2H),
3,50 (br s, 2H), 7,10 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 4H);
\delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta:
12,8, 14,1, 31,4, 39,1, 43,2, 44,9, 50,1, 55,5, 60,8, 126,0, 126,4,
127,9, 129,6, 129,7, 135,0, 135,3, 135,7, 141,8, 143,2, 171,1.
Método como se describe para el Ejemplo 4, usando
el compuesto 6 y cloruro de ciclopropilmetilo (104 mg, 86%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,20 (m,
2H), 0,59 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 1,14 (br s, 3H), 1,24 (br s, 3H),
2,48 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,56 (br s, 4H), 2,80 (br s, 4H),
3,29 (br s, 2H), 3,53 (br s, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 7,27
(m, 4H); \delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3})
\delta: 4,18, 7,3, 12,8, 14,1, 30,3, 39,2, 43,2, 54,3, 62,7,
126,2, 126,6, 128,0, 129,5, 129,6, 134,1, 135,3, 136,3, 141,5,
142,9, 171,0.
Su sal de HCl: desc. \geq 100ºC
(AcOEt-éter-CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3027, 2359, 1620,
1439, 958;
Análisis calculado para C_{27}H_{34}N_{2}O
\cdot 1,0 HCl \cdot 0,50CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,75H_{2}O:
C, 66,73; H, 7,64; N, 5,66.
Encontrado: C, 66,60; H, 7,45; N, 5,78.
El compuesto del Ejemplo 8 se preparó siguiendo
el procedimiento como se muestra en el Esquema 2 a continuación.
\newpage
Esquema
2
Se añadió
t-butil-litio (1,5 ml, 1,7 M, 2,5
mmoles), a -78ºC, a una disolución de
2,3-benzofurano (295 mg, 2,5 mmoles) en THF seco (10
ml). Después de 30 minutos, se añadió gota a gota la
N-t-butoxilcarbonil
N-metil-N-metoxil-isonipecotamida
(544 mg, 2,0 mmoles) en THF (2 ml), la mezcla de reacción se calentó
hasta r.t., y después se paralizó con disolución acuosa de
NH_{4}Cl, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre
MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes dio un producto bruto,
el cual se purificó mediante columna sobre gel de sílice, eluyendo
con MeOH-CH_{2}Cl_{2} (5:95), para proporcionar
4-(2-benzofuroil)-N-t-butoxilcarbonilpiperi-dina
(13) (456 mg, 69%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,46 (s,
9H), 1,75 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 4,20
(br s, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56 (m, 1H),
7,69 (m, 1H); \delta_{C-13} (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 27,8, 28,3, 43,1, 44,4, 79,5, 112,3, 112,9,
123,1, 123,8, 126,9, 128,2, 151,8, 154,5, 155,5, 192,8.
Método como se describe para el compuesto 4,
usando
4-yodo-N,N-dietilbenzamida
(425 mg, 61%):
p.f. 102-106ºC
(CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3362, 2970, 1690,
1617, 1425, 1288, 1160;
\deltaH (400 MHz, CDCl_{3}) 1,06 (br s, 3H),
1,20 (br s, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,46 (m, 11H), 2,42 (m, 1H), 2,58 (br
s, 2H), 3,20 (br s, 2H), 3,50 (br s, 2H), 4,05 (br s, 2H), 4,37 (s,
1H), 6,70 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H); \delta_{c-13}
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,6, 13,9, 25,5, 26,3, 28,2, 39,0,
43,1, 44,9, 77,3, 79,0, 103,3, 110,9, 120,6, 122,5, 123,5, 125,6,
125,8, 127,9, 135,3, 144,0, 154,4, 154,5, 160,5, 170,9.
Método como se describe para el Ejemplo 1, usando
el compuesto 14 (135 mg, 88%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,20 (br s,
3H), 1,24 (br s, 3H), 2,36 (br s, 2H), 3,00 (br s, 4H), 3,15 (br s,
2H), 3,33 (br s, 2H), 3,56 (br s, 2H), 4,45 (br s, 1H), 6,25 (s,
1H), 7,24 (m, 4H), 7,41 (m, 4H);
\delta_{c-13}(100 MHz, CDCl_{3})
\delta: 12,9, 14,2, 29,6, 32,0, 32,4, 39,3, 43,4, 47,2, 107,4,
111,0, 120,7, 122,7, 124,2, 126,0, 126,5, 128,2, 129,9, 136,1,
139,5, 140,5, 154,4, 156,2, 171,0.
Su sal de HCl: desc. \geq 120ºC
(AcOEt-éter-CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 2977, 2801, 1586,
1449, 1257.
Los compuestos de los Ejemplos 9 y 10 se
prepararon siguiendo el procedimiento del Esquema 3 a
continuación.
Esquema
3
Una mezcla de hidrocloruro de
4-(4-fluorobenzoil)piperidina (compuesto 16)
(2,44 g, 10,0 mmoles), dicarbonato de
di-terc-butilo (2,18 g, 10,0 mmoles)
y Na_{2}CO_{3} (1,59 g, 15 mmoles), en H2O-THF
(50/5 ml), se puso a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgSO_{4}.
La eliminación de los disolventes dio
4-(4-fluorobenzoil)-N-t-butoxilcarbonilpiperidina
(OB 701-31, 2,28 g, 74%);
p.f. 80-83ºC
(CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 2980, 2842, 1680,
1587, 1416, 1160;
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,44 (s,
9H), 1,69 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 4,13
(br s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,95 (m, 2H);
\delta_{C-13}(100 MHz, CDCl_{3})
\delta: 27,4, 28,4, 43,2, 43,4, 79,6, 115,8, 115,9, 130,8, 130,9,
132,2, 154,6, 164,4, 166,9, 200,4.
Método como se describe para el compuesto 18,
usando el compuesto 17 (1,23 g, 85%):
p.f. 122-125ºC
(CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 2970, 2842, 1680,
1582, 1420, 1200;
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,47(s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,36
(m, 1H), 4,18 (br s, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,88 (m, 2H);
\delta_{C-13} (100 MHz, CDCl_{3}) \delta:
28,3, 28,4, 43,2, 43,4, 79,6, 129,0, 129,6, 134,1, 139,4, 154,6,
200,7.
Método como se describe para el compuesto 4,
usando el compuesto 18 y
4-yodo-N,N-dietilbenzamida
(454 mg, 47%):
p.f. 84-86ºC
(CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3421, 2970, 1685,
1612, 1430, 1288, 1165;
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,13 (br s,
3H), 1,23 (br s, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 2,48 (m, 1H), 2,68
(br s, 2H), 3,26 (br s, 2H), 3,54 (br s, 2H), 3,57 (s, 1H), 4,11 (br
s, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H),
7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H); \delta_{c-13}
(100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,9, 14,0, 26,2, 28,2, 39,1, 43,2,
43,6, 44,3, 78,9, 79,1, 114,5, 114,7, 125,7, 126,1, 127,5, 127,6,
135,0, 141,2, 146,9, 154,5, 160,0, 162,5, 170,9.
Método como se describe para el compuesto 4,
usando el compuesto 19 y
4-yodo-N,N-dietilbenzamida
(626 mg, 63%):
p.f. 100-105ºC
(CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3411, 2970, 1685,
1617, 1425, 1288, 1165, 1092;
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,08 (br s,
3H), 1,20 (br s, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 2,44 (m, 1H), 2,63
(br s, 2H), 3,22 (br s, 2H), 3,49 (br s, 2H), 3,99 (s, 1H), 4,05 (m,
2H), 7,20 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J
= 8,0 Hz, 2H); \delta_{c-13} (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 12,5, 13,9, 25,9, 28,1, 39,0, 43,0, 44,1,
78,7, 79,0, 125,6, 126,0, 127,2, 127,8, 131,9, 134,8, 144,1, 146,6,
154,3, 170,7.
Método como se describe para el Ejemplo 1
(compuesto 6), usando el compuesto 20.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12
(3 H, br m, CH_{3}CH_{2}-), 1,24 (3H, br m,
CH_{3}CH_{2}-), 2,32 (4H, m, piperidina CH-), 2,54
(1H, br m, NH), 2,91 (4H, m, piperidina CH-), 3,27
(2H, br m, CH_{2}N-), 3,52 (2H, br m, CH_{2}N-),
7,00 (2H, m, ArH), 7,09 (2 H, m, ArH), 7,11 (2H, d,
J = 8,0 Hz, ArH), 7,29 (2H, d, J = 8,0 Hz,
ArH).
Método como se describe para el Ejemplo 1
(compuesto 6), usando el compuesto 21.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,13
(3H, br m, CH_{3}CH_{2}), 1,22 (3H, br m,
CH_{3}CH_{2}-), 2,02 (1H, br m, NH), 2,30 (4H, m,
piperidina CH-), 2,90 (4H, m, piperidina CH-), 3,28
(2H, br m, CH_{2}N-), 3,53 (2H, br m, CH_{2}N-),
7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,11 (2H, d, J =
8,0 Hz, ArH), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH),
7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Su sal de HCl: p.f. 115-120ºC
(H_{2}O-CH_{2}Cl_{2});
IR (KBr) 3337, 2973, 1618, 1431, 1290, 1092
cm^{-1};
Análisis calculado para
C_{23}H_{27}ClN_{2}O \cdot 1,0HCl \cdot 1,20H_{2}O: C,
62,64%; H, 6,95%; N, 6,35%;
Encontrado: C, 62,53%; H, 6,91%; N, 6,30%.
Esquema
4
Se disolvió
4-(\alpha-hidroxi-\alpha-(4-N-alilpiperidinil)-bencil)-N,N-dietilbenzamida
(compuesto 24) (81 mg) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y se trató con
cloruro de tionilo (2 ml) a r.t. La mezcla de reacción se puso a
reflujo durante 2 h, y después se condensó. El residuo se disolvió
en acetato de etilo (50 ml), y la disolución resultante se lavó con
NH_{4}OH (1 N), con disolución acuosa de NH_{4}Cl y con
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de los
disolventes dio un producto bruto, el cual se purificó mediante
columna sobre gel de sílice, eluyendo con
MeOH-CH_{2}Cl_{2} (1:99 \rightarrow 5:95),
para proporcionar
(\alpha-fenil-\alpha(4-N',N'-dietilaminocarbonil-fenil))-4-metilen-N-alilpiperidina
(compuesto 25; Ejemplo 11) (32 mg, 40%):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,12 (br s,
3H), 1,21 (br s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,08 (d, J
= 6,8 Hz, 2H), 3,25 (br s, 2H), 3,53 (br s, 2H), 5,18 (m, 2H),
5,86 (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 7,27 (m, 4H).
Su sal de HCl: p.f. 85-95ºC
(AcOEt-CH_{2}Cl_{2});
\nu_{max} (KBr) cm^{-1} 3491, 2971, 1624,
1428, 1289, 1096;
Análisis calculado para C_{26}H_{32}N_{2}O
\cdot HCl \cdot 0,25 H_{2}O \cdot 0,25CH_{2}Cl_{2}: C,
69,95; H, 7,60; N, 6,21.
Encontrado: C, 70,00; H, 7,73; N, 6,07.
Método como se describe para el Ejemplo 4, usando
el compuesto 23 (96 mg) y bromuro de bencilo (43 mg), lo que
proporcionó la
N,N-dietil-4-(4-clorofenil-N-bencil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida
(110 mg, 93%):
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,13
(3H, br m, CH_{3}CH_{2}-), 1,23 (3H, br m,
CH_{3}CH_{2}-), 2,37 (4H, m, piperidina CH-), 2,49
(4H, m, piperidina CH-), 3,28 (2H, br m,
CH_{3}CH_{2}N-), 3,53 (4H, br m, PhCH_{2}N y
CH_{3}CH_{2}N-), 7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz,
ArH), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,25 (2H,
d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,29 (7H, m, ArH).
Su sal de (CHOHCO_{2}H)_{2}: p.f.
100-110ºC (MeOH);
IR (KBr) 3368, 2977, 1728, 1603, 1433, 1290, 1087
cm^{-1};
Análisis calculado para
C_{34}H_{39}ClN_{2}O_{7} \cdot 1,50H_{2}O: C, 62,81%; H,
6,51%; N, 4,31%;
Encontrado: C, 62,85%; H, 6,17%; N, 4,21%.
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Método como se describe para el Ejemplo 4, usando
1-bromo-3-metil-2-buteno
como el reactivo alquilante.
IR (NaCl película): sal de HCl \nu = 3432,
2976, 1623, 1434, cm^{-1}.
RMN ^{1}H: (Base) (CDCl_{3}, TMS) \delta:
1,10-1,30 (6H, br, OCNCH_{2}CH_{3}), 1,64
(3H, s, = CCH_{3}), 1,73 (3H, s, = CCH_{3}), 2,40
(4H, m, NCH_{2}CH_{2}), 2,52 (4H, m, = CCH_{2}),
3,0 (2H, d, J = 7,6 Hz, NCH_{2}CH = C),
3,20-3,60 (4H, br, OCNCH_{2}CH_{3}), 5,28
(1H, m, NCH_{2}CH = C), 7,16-7,45 (9H, m,
Ar)ppm.
Análisis: (%) Análisis calculado para:
C_{28}H_{36}N_{2}O \cdot 1,8HCl: C, 69,74; H, 7,90; N,
5,81.
Encontrado: C, 69,71; H, 7,48; N, 5,58.
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Se sometió a ultrasonidos, durante 1 h, una
mezcla de compuesto 6 (100 mg, 0,29 mmoles), ciclohexanona (36 ul,
0,35 mmoles) y Ti(OPr-i)_{4} (0,17
ml, 0,58 mmoles), y después se agitó a rt toda la noche en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con etanol (5 ml),
seguido de la adición de NaBH_{4} (33 mg, 0,87 mmoles). La mezcla
resultante se agitó durante 12 h a rt. Se añadió NH_{3}.H_{2}O 2
N para paralizar la reacción, y la mezcla se filtró a través de
celita. El filtrado se extrajo con acetato de etilo varias veces, y
las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y con salmuera, y
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío y
la purificación mediante MPLC (0:100 a 100:0 de EtOAc:heptano,
eluyendo sobre gel de sílice 60) dieron el compuesto del título (24
mg,
20%).
20%).
p.f. (sal de HCl): 105-109ºC
IR (sal de HCl, película) \nu: 3394 (NH), 1620
(CONEt_{2})cm^{-1}.
RMN ^{1}H (amina libre, 400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,00-1,25 (17H, m,
NCH\underline{CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}}, 2xCH_{3} y
CH(CH)C=C), 1,60 (1H, m, CH(CH)C=C),
1,75 (1H, m, CH(CH)C=C), 1,80 (1H, m,
CH(CH)C=C), 2,30 (3H, m, NCH_{2} y
NCH), 2,60 (2H, m, NCH_{2}), 3,20 (2H, bs,
NCH_{2}CH_{3}), 3,50 (2H, bs, NCH_{2}CH_{3}),
7,00-7,30 (9H, m,
Ar).
Ar).
RMN ^{13}C (amina libre, 100 MHz, CDCl_{3})
\delta: 12,7, 14,1, 25,9, 28,7, 32,0, 39,1, 43,2, 50,7, 50,8,
63,6, 126,0, 126,3, 127,9, 129,7, 129,8, 134,7, 134,9, 136,9, 142,0,
143,4, 171,2, análisis elemental: calculado para
C_{29}H_{40}N_{2}OCl_{2}: C, 69,17; H, 8,01; N, 5,56.
Encontrado: C, 69,17; H, 7,82; N, 5,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Método como se describe para el Ejemplo 4, usando
1-yodobutano como el reactivo alquilante.
IR (película de NaCl):(sal de HCl) \nu =3430,
2967, 2499, 1622, 1433 cm^{-1}
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}, TMS) \delta: 0,92
(3H, t, J = 7,2Hz, CH_{2}CH_{3}), 1,10\sim1,26
(6H, br, OCNCH_{2}CH_{3}), 1,32 (2H, m, CH2CH3),
1,53 (2H, m, CH2CH2CH2), 2,42 (6H, m, NCH2), 2,55 (4H,
m, = CCH2), 3,20-3,60 (4H, br,
OCNC\underline{H_{2}}
CH_{3}), 7,10\sim7,31 (9H, m, Ar)ppm.
CH_{3}), 7,10\sim7,31 (9H, m, Ar)ppm.
Análisis: (%) Análisis calculado para :
C_{27}H_{36}N_{2}O \cdot HCl \cdot 0,4CH_{2}Cl_{2}
\cdot 0,4H_{2}O: C, 68,24; H, 8,07; N, 5,81.
Encontrado: C, 68,24; H, 8,12; N, 5,89.
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El método como se describe para el Ejemplo 4,
usando el compuesto 6 (174 mg) y cloruro de
4-metoxibencilo (78 mg), proporcionó
N,N-dietil-4-[(N-4-metoxibencil)-fenil-piperidin-4-iliden-metil]-benzamida
(160 mg, 68%):
\newpage
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11
(3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,20 (3H, br,
CH_{3}CH_{2}N-), 2,38 (4H, m, CCH_{2}C), 2,46
(4H, m, NCH_{2}-), 3,26 (2H, m, NCH_{2}-), 3,47
(2H, s, CH_{2}N-), 3,49 (2H, br,
CH_{3}CH_{2}N-), 3,77 (3H, s, OCH_{3}), 6,83
(2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,05-7,30
(11H, m, ArH).
Su sal de HCl: p.f. 100-110ºC
(CH_{2}Cl_{2});
IR (KBr) 3425, 2974, 1618, 1515, 1434, 1255
cm^{-1};
Análisis calculado para
C_{31}H_{36}N_{2}O_{2} \cdot 1,0HCl \cdot
0,35CH_{2}Cl_{2}: C, 70,41%; H, 7,11%; N, 5,24%;
Encontrado: C, 70,46%; H, 7,10%; N, 5,21%.
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El método como se describe para el Ejemplo 4,
usando el compuesto 6 (174 mg) y
\alpha,2,4-triclorotolueno (98 mg), proporcionó la
N,N-dietil-4-[(N-2,4-diclorobencil)-fenil-piperidin-4-iliden-metil]-benzamida
(206 mg, 81%):
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12
(3 H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,21 (3H, br,
CH_{3}CH_{2}N-), 2,39 (4H, m, CCH_{2}C), 2,52
(4H, m, NCH_{2}-), 3,28 (2H, m, NCH_{2}-), 3,53
(2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 3,57 (2H, m,
NCH_{2}-), 7,05-7,48 (12H, m,
ArH).
ArH).
Su sal de HCl: p.f. 95-110ºC
(CH_{2}Cl_{2});
IR (KBr) 3408, 2976, 1620, 1472, 1436, 1288, 1101
cm^{-1};
Análisis calculado para
C_{30}H_{32}N_{2}OCl_{2} \cdot 1,0HCl \cdot
0,30CH_{2}Cl_{2}: C, 63,91%; H, 5,95%; N, 4,92%;
Encontrado: C, 63,81%; H, 6,03%; N, 4,84%.
Se disolvió
N,N-dietil-4-[(piperidin-4-iliden)-fenil-metil]-benzamida
(0,34 g, 1,0 mmol) en acetonitrilo (5 ml). Se añadieron carbonato de
potasio (0,14 g, 1,0 mmol) y yoduro de metilo (63 \mul, 1,0 mmol),
con agitación a 25ºC. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción
se evaporó y se puso sobre gel de sílice para purificación mediante
cromatografía, usando 0 a 10% de MeOH (10% de NH_{4}OH) en
CH_{2}Cl_{2}, para dar 48 mg del producto final (28% del
material de partida convertido), el cual se convirtió en la sal de
hidrocloruro por tratamiento con HCl en éter.
Pf: 110ºC (desc.).
IR (KBr) (cm-1): 2361, 1695,
1487, 1289.
MS(amina libre): 362, 318, 219, 189, 165,
144.
RMN ^{1}H: (amina, CDCl_{3}): \delta = 1,1
(m, 6H, amida-Me), 2,40 (s, 3H, MeN), 2,49, 2,60
(2m, 8H, piperazin-H), 3,40 (m, 4H,
amida-CH_{2}), 7,08-7,34 (m, 9H,
Ar-H). C_{24}H_{30}N_{2}O x0,1 H_{2}O x3,1
HCl, requiere: C:60,39, H:7,03 , N:5,87. Encontrado C: 60,43, H:
6,84, N: 5,45.
A una disolución de
4-yodo-N,N-dietilbenzamida
(1,52 g, 5,0 mmoles) y 8-bromoquinolina (1,0 g), en
THF seco (30 ml), se añadió
n-butil-litio (7,0 ml, 2,5 M, 17,5
mmoles), a -78ºC. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota
N-t-butoxilcarbonilisonipecotato de
etilo (2) (0,77 g, 3,0 mmoles) en THF (5 ml). La mezcla de reacción
se calentó hasta ºC, y después se paralizó con disolución acuosa de
NH_{4}Cl, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron
sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes dio un producto
bruto, el cual se purificó mediante columna sobre gel de sílice,
eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} (2:98), hasta
MTL 0599 (145 mg, 9%):
p.f. 100-105ºC;
IR (NaCl) 2971, 1686, 1625, 1426, 1167
cm^{-1};
Análisis calculado para
C_{31}H_{39}N_{3}O_{4} \cdot 0,20H_{2}O: C, 71,43%; H,
7,62%.
Encontrado: C, 71,50%; H, 7,75%;
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07
(3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,19 (3H, br,
CH_{3}CH_{2}N-), 1,24 (1H, m, piperidina CH-),
1,43 (9H, s, CH_{3}C), 1,65 (1H, m, piperidina CH-),
1,89 (2H, m, piperidina CH-), 2,52 (1H, m, piperidina
CH-), 2,64 (1H, br, piperidina CH-), 2,78 (1H, br,
piperidina CH-), 3,22 (2H, br, CH_{3}CH_{2}N-),
3,49 (2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 4,16 (2H, br, piperidina
CH-), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,35 (1H,
dd, J = 8,0, 4,4 Hz, ArH), 7,55 (2H, d, J = 8,0
Hz, ArH), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,71
(1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,80 (1H, d, J = 8,0
Hz, ArH), 8,14 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 8,69
(1H, m, ArH), 9,80 (1H, s, OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 19 (45 mg),
ácido trifluoroacético (1,0 ml) y ácido trifluorometanosulfónico (1
ml) se puso a reflujo durante 8 horas, y después se condensó. El
residuo se disolvió en AcOEt (50 ml). La disolución resultante se
lavó con disolución 1 N de NaOH, con disolución acuosa de NH_{4}Cl
y con salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación de
los disolventes dio un producto bruto, el cual se purificó mediante
columna sobre gel de sílice, eluyendo con NH_{4}OH (1
N)-MeOH-CH_{2}Cl_{2}
(2,5:17,5:80), para producir
N,N-dietil-4-(8-quinolinil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida
(29 mg, 84%):
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07
(3H, br m, CH_{3}CH_{2}-), 1,20 (3H, br m,
CH_{3}CH_{2}-), 2,00 (2H, m, piperidina CH-), 2,46
(1H, s, NH), 2,52 (2H, m, piperidina CH-), 2,75 (1H,
m, piperidina CH-), 2,92 (2H, m, piperidina CH-), 3,05
(1H, m, piperidina CH-), 3,22 (2H, m, CH_{2}N-),
3,49 (2H, m, CH_{2}N-), 7,23 (2H, m, ArH), 7,32 (2H,
m, ArH), 7,36 (1H, m, ArH), 7,49 (2H, m, ArH),
7,72 (1H, dd, J = 6,4, 3,2 Hz, ArH), 8,11 (1H, dd,
J = 8,4, 1,6 Hz, ArH), 8,91 (1H, dd, J = 4,0, 1,6
Hz, ArH).
Su sal de HCl: p.f. > 170ºC (Desc.);
IR (KBr) 3410, 2973, 1614, 1551, 1436, 1284
cm^{-1};
Análisis calculado para C_{26}H_{29}N_{3}O
\cdot 2,0 HCl \cdot 0,50 CH_{2}Cl_{2} \cdot 0,75 H_{2}O:
C, 60,23%; H, 6,39%;
Encontrado: C, 60,27%; H, 6,42%.
El método igual al Ejemplo 19, usando
3-bromoanisol, proporcionó el compuesto del título
(226 mg, 23%):
p.f. 95-103ºC;
IR (NaCl) 3422, 2973, 1684, 1614, 1429, 1289
cm^{-1};
Análisis calculado para
C_{29}H_{40}N_{2}O_{5} \cdot 0,60H_{2}O: C, 68,64%; H,
8,18%; N, 5,52%.
Encontrado: C, 68,66%; H, 7,98%; N, 5,64%;
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07
(3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,19 (3H, br,
CH_{3}CH_{2}N-), 1,31 (4H, m, piperidina CH-),
1,41 (9H, s, CH_{3}C), 2,46 (1H, m, piperidina CH-),
2,64 (2H, br, piperidina CH-), 3,22 (2H, br,
CH_{3}CH_{2}N-), 3,49 (2H, br,
CH_{3}CH_{2}N-), 3,65 (1H, s, OH), 3,72 (3H, s,
OCH_{3}), 4,06 (2H, br, piperidina CH-), 6,69 (1H, m,
ArH), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,08 (1H,
s, ArH), 7,17 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,21
(2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,48 (2H, d, J = 8,0
Hz, ArH).
El método como se describe para el Ejemplo 1,
usando el compuesto del Ejemplo 21 (100 mg), proporcionó
N,N-dietil-4-(3-metoxifenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida
(75 mg, 98%):
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12
(3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,23 (3H, br,
CH_{3}CH_{2}N-), 2,34 (4H, m, piperidina CH-),
2,91 (4H, br, piperidina CH-), 3,17 (1H, s, NH), 3,27
(2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 3,52 (2H, br,
CH_{3}CH_{2}N-), 3,76 (3H, s, OCH_{3}), 6,64
(1H, s, ArH), 6,70 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH),
6,76 (1H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,15 (2H, d, J =
8,0 Hz, ArH), 7,22 (1H, m, ArH), 7,29 (2H, d, J
= 8,0 Hz, ArH).
Su sal de HCl: p.f. > 90ºC (Desc.);
IR (NaCl) 2970, 1621, 1430, 1287 cm^{-1};
Análisis calculado para
C_{24}H_{30}N_{2}O_{2}, HCl \cdot 1,70H_{2}O: C, 64,69%;
H, 7,78%; N; 6,29%;
Encontrado: C, 64,82%; H, 7,60%; N, 6,08%.
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\vskip1.000000\baselineskip
El método igual que el Ejemplo 4, usando el
compuesto del Ejemplo 22 (38 mg), proporcionó
N,N-dietil-4-[(N-bencil)-3-metoxifenil-piperidin-4-iliden-metil]-benzamida
(46 mg, 98%):
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12
(3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,25 (3H, br,
CH_{3}CH_{2}N-), 2,38 (4H, m, piperidina CH-),
2,48 (4H, br, piperidina CH-), 3,27 (2H, br,
CH_{3}CH_{2}N-), 3,52 (2H, s, Ph CH_{2}N), 3,53
(2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 3,75 (3H, s, OCH_{3}),
6,65 (1H, s, ArH), 6,69 (1H, d, J = 8,0 Hz,
ArH), 6,74 (1H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,13 (2H,
d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,13-7,32 (8H, m,
ArH).
Su sal de HCl: p.f. 100-110ºC
(CH_{2}Cl_{2});
IR (NaCl) 3421, 2972, 1619, 1430, 1287
cm^{-1};
Análisis calculado para
C_{31}H_{36}N_{2}O_{2} \cdot HCl \cdot
0,40CH_{2}Cl_{2}: C, 69,96%; H, 7,07%; N, 5,20%;
Encontrado: C, 69,94%; H, 7,06%; N, 5,15%.
El método igual que para el Ejemplo 19, usando
3-bromofluorobenceno, proporcionó el compuesto del
título (257 mg, 27%):
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03
(3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,15 (3H, br,
CH_{3}CH_{2}N-), 1,19-1,29 (4H, m,
piperidina CH-), 1,35 (9H, s, CH_{3}C), 2,39 (1H, m,
piperidina CH-), 2,59 (2H, br, piperidina CH-), 3,17
(2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 3,28 (1H, s, OH), 3,45
(2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 4,02 (2H, br, piperidina
CH-), 6,80 (1H, m, ArH), 7,15 (3H, m, ArH),
7,18 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,39 (2H, d, J =
8,0 Hz, ArH).
El método igual al del Ejemplo 20, usando el
compuesto del Ejemplo 24 (165 mg), proporcionó
N,N-Dietil-4-(3-fluorofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida
(108 mg, 87%):
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08
(3H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 1,19 (3H, br,
CH_{3}CH_{2}N-), 2,09 (1H, s, NH), 2,25 (4H, m,
piperidina CH-), 2,84 (4H, br, piperidina CH-), 3,23
(2H, br, CH_{3}CH_{2}N-), 3,47 (2H, br,
CH_{3}CH_{2}N-), 6,74 (1H, m, ArH), 6,86 (2H, m,
ArH), 7,06 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,18 (1H,
m, ArH), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz, ArH).
Su sal de HCl: p.f. > 70ºC (Desc.);
IR (NaCl) 2978, 1605, 1478, 1432, 1290
cm^{-1};
Análisis calculado para C_{23}H_{27}N_{2}OF
\cdot HCl \cdot 0,25 CH_{2}Cl_{2} \cdot 1,50 H_{2}O: C,
61,89%; H, 7,04%; N, 6,21%; Encontrado: C, 61,97%; H, 6,95%; N,
6,22%.
El compuesto del Ejemplo 26 se preparó siguiendo
el procedimiento como se muestra en el Esquema 5 a continuación.
Esquema
5
Se añadió anhídrido acético (14,09 g, 138 mmoles)
a temperatura ambiente a una disolución de
4-yodoanilina (15 g, 69 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}
seco (100 ml), y la mezcla de reacción se agitó entonces durante 2
h. El precipitado de color gris formado durante la reacción se
filtró, se lavó con éter y se recogió, y la disolución madre se
concentró hasta sequedad, y se añadió AcOEt, el precipitado
resultante se filtró, se lavó con éter y se combinó con el sólido
previo como el producto deseado (15,95 g, 88,7%).
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) \delta: 2,19 (3H, s,
COCH_{3}), 7,2 (1H, s, br, -NH), 7,23 (2H, m, Ar),
7,61 (2H, m, Ar).
A una disolución de
4'-yodo-acetanilida (11,7 g, 45
mmoles) en THF seco (200 ml) se añadió NaH (1,62 g, 67,5 mmoles) a
0ºC, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos mientras que
la temperatura se elevaba hasta la temperatura ambiente, seguido de
la adición lenta de N-BuLi (1,6 M en heptano, 54
mmoles) a -78ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos, y después se
añadió gota a gota
N-t-butoxilcarbonil-N'-metil-N'-metoxil-isonipecotamida
(6,15 g, 30 mmoles) en THF (10 ml), vía una jeringuilla. La mezcla
de reacción se calentó hasta r.t., y después se paralizó con
disolución acuosa de NH_{4}Cl, y se extrajo con acetato de etilo
(2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con NH_{4}Cl (ac.)
saturado, con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para
dar un producto bruto, el cual se purificó adicionalmente mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
MeOH-CH_{2}Cl_{2} (0:100 \sim 5:95) para
proporcionar el producto deseado (9,02 g, 87%).
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (9H, s
(CH_{3})_{3}), 1,6-1,8 (4H, m,
piperidina), 2,21 (3H, s, COCH_{3}), 2,9 (2H, m, piperidina), 3,37
(1H, m, COCH-), 4,15 (2H, m, piperidina), 7,64 (2H, m, Ar), 7,86
(1H, s, br, -CONH), 7,91 (2H, m, Ar).
Método como se describe para la preparación del
compuesto 4 pero sustituyendo 1-bromonaftaleno por
3-fluoro-1-yodobenceno
para dar el compuesto del título (93%).
RMN ^{1}H: (DMSO-D_{6})
\delta: 1,2-1,3 (4H, m, piperidina), 1,37 (9H, s,
(CH_{3})_{3}), 2,0 (3H, s, COCH_{3}), 2,65 (3H, br,
piperidina), 3,95 (2H, m, piperidina), 6,98 (1H, m, Ar),
7,21-7,50 (7H, m, Ar), 9,85 (1H, s,
OC-NH).
A una disolución de NaOH (ac.) 2M (10 ml) se
añadió hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,35 g, 3,97 mmoles),
seguido de la adición de
4-(\alpha-hidroxi-\alpha-(4-N-t-butoxilcarbonilpiperidinil)-3-fluorobencil)acetanilida
(825 mg, 1,86 mmoles) y yoduro de metilo (769 mg, 5,4 mmoles) en 10
ml de diclorometano. La mezcla de reacción se puso entonces a
reflujo durante 1 h, y se enfrió hasta r.t. La capa de diclorometano
se recogió y se evaporó hasta \sim 1 ml. Se añadió acetato de
etilo, y el precipitado se separó por filtración. La fase orgánica
se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para
dar un sólido, el cual se purificó adicionalmente mediante MPLC
usando MeOH-CH_{2}Cl_{2} (5:95) para dar el
compuesto del título puro (770 mg, 93%).
RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
\delta:1,2-1,5 (4H, m, piperidina), 1,42 (9H, s,
(CH_{3})_{3}), 1,83 (3H, s, COCH_{3}), 2,52 (1H,
m, -CH-C-OH), 2,70 (2H, m, piperidina), 2,86
(1H, s, br, -OH), 3,21 (3H, s, NCH_{3}), 4,15 (2H, s, br,
piperidina), 6,90 (1H, m, Ar), 7,12-7,60 (7H, m,
Ar).
Se añadió ácido trifluoroacético (5,0 ml) a r.t.
a una disolución de
N-metil-4-(\alpha-hidroxi-\alpha-(4-N-t-butoxilcarbonilpiperidinil)-3-fluorobencil)acetanilida
(300 mg, 0,657 mmoles) en diclorometano seco (5 ml). La mezcla de
reacción se puso a reflujo durante 4 h, y después se condensó. El
residuo se disolvió en AcOEt (50 ml). La disolución resultante se
lavó con NaOH (ac.) 2 N, con NH_{4}Cl (ac.) y con salmuera, y se
secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes dio un
producto bruto, el cual se purificó mediante MPLC, eluyendo con
MeOH-CH_{2}Cl_{2}-NH_{4}OH
(5:95:1), para proporcionar el producto bruto (176 mg, 79%).
Pf: 235-237ºC (desc.)
IR (Película de NaCl): (sal de HCl)
\nu(max.) = 2961, 2722, 2480, 1658, 1608, 1580, 1507, 1429,
1381 cm^{-1}.
RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) \delta: 1,89 (3H, s,
COCH_{3}), 1,95 (1H, s, -NH), 2,32(4H, m,
piperazina), 2,92 (4H, m, piperazina), 3,26 (3H, s,
N-CH_{3}), 6,81-7,28 (8H,
m, Ar).
RMN ^{13}C:(CDCl_{3}) \delta: 22,4, 33,2,
33,3, 37,0, 48,3, 113,3(m, C-F),
116,5(m, C-F), 125,4, 126,6, 129,5, 129,6,
130,9, 133,7, 137,7, 141,2, 142,8, 144,2, 161,3, 163,8, 170,4.
Análisis: (%)
Análisis calculado para:
C_{21}H_{23}N_{2}FO\cdotHCl: C, 67,28; H, 6,45; N, 7,47.
Encontrado: C, 66,88; H, 6,44; N, 7,16.
El compuesto del Ejemplo 27 se preparó siguiendo
el procedimiento como se muestra en el Esquema 6 a continuación.
Esquema
6
Se agitó a 0ºC una mezcla de compuesto 45 (50 g,
0,325 moles) y dicarbonato de di-terc-butilo (71 g, 0,325
moles) en 300 ml de diclorometano, mientras se añadía trietilamina
(133 g, 1,32 moles) gota a gota. La mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente, y se agitó durante 12 h. El disolvente se
evaporó, y el producto bruto se repartió entre agua (400 ml) y éter
dietílico (400 ml). La fase acuosa se lavó con una porción adicional
de éter dietílico (400 ml). El éter combinado se lavó con agua (400
ml) y con salmuera (400 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. La
eliminación del disolvente dio el compuesto 46 como un sólido
amarillo pálido (55,3 g, 85%):
\delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,50
(s, 9H), 2,45 (t, 4H, J = 6,1 Hz), 3,72 (t, 4H, J =
6,1 Hz).
Se disolvió 4-(bromometil)benzoato de
metilo (compuesto 47) (11,2 g, 49 mmoles) en 25 ml de fosfito de
trimetilo, y se puso a reflujo en N_{2} durante 5 h. El exceso de
fosfito de trimetilo se eliminó mediante codestilación con tolueno
para dar éster metílico del ácido
4-(dimetoxi-fosforilmetil)-benzoico
bruto (compuesto 48).
\delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 3,20
(d, 2H, J = 22 Hz), 3,68 (d, 3H 10,8 Hz), 3,78 (d, 3H, 11,2
Hz), 3,91 (s, 3H), 7,38 (m, 2H), 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz.
El producto bruto(compuesto 48) se
disolvió en THF seco (200 ml) en N_{2}, y se enfrió hasta -78ºC.
Se añadió gota a gota diisopropilamiduro de litio (32,7 ml, 1,5 M en
hexanos, 49 mmoles). La disolución se dejó calentar hasta
temperatura ambiente. Se añadió gota a gota a la reacción una
disolución de compuesto 46 (9,76 g, 49 mmoles en 100 ml de THF
seco), y se agitó en N_{2} durante 12 h. Se añadieron agua (300
ml) y acetato de etilo (300 ml) a la mezcla de reacción, y se
extrajo. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 300 ml).
El acetato de etilo combinado se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó
para dar un producto bruto, el cual se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (0-33% de acetato
de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto 49 como un sólido
blanco (5,64 g, 35%).
\delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,44
(s, 1H), 2,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 5,5
Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5,5
Hz, 2H), 3,87(s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,20 (d J = 6,7
Hz, 2H), 7,94 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
\delta_{c-13}(CDCl_{3}) 28,3, 29,2,
36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6, 166,8
ppm, \nu_{max}(NaCl) cm^{-1} 3424, 2974, 2855, 1718,
1688, 1606, 1427, 1362, 1276.
Análisis calculado para
C_{19}H_{25}NO_{4}:C 68,86%, H 7,60%, N 4,23%; real: C 69,1%,
H 7,69%, N 4,25%.
Se añadió K_{2}CO_{3} (1,0 g) a una
disolución de compuesto 49 (5,2 g, 16 mmoles) en diclorometano seco
(200 ml). Después se añadió gota a gota, a 0ºC, una disolución de
bromo (2,9 g, 18 mmoles en 30 ml de DCM), y se agitó durante 1,5 h a
temperatura ambiente. El K_{2}CO_{3} se eliminó por filtración,
y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se
disolvió en acetato de etilo (200 ml), y se lavó con agua (200 ml),
HCl 0,5 M (200 ml) y con salmuera (200 ml), y se secó sobre
MgSO_{4}. El disolvente se evaporó para dar el producto bruto que
se recristalizó en metanol para dar el compuesto 50 como un sólido
blanco (6,07 g, 78%).
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,28 (s,
9H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,1 (m, 4H), 3,08 (br, 4H), 3,90
(s, 3H), 4,08 (br, 4H), 5,14 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz,
2H) 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
\delta_{c-13}(400 MHz, CDCl_{3}) 28,3,
36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9,
154,4, 166,3 ppm. \nu_{max}(NaCl) cm^{-1} 3425, 2969,
1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243.
Análisis calculado para:
C_{19}H_{25}Br_{2}NO_{4}: C 46,6%, H 5,13%, N 2,85%; real:
46,64%, H 5,16%, N 2,89%.
Se añadió NaOH 2,0 M (100 ml) a una disolución
del compuesto 50 (5,4 g, 11 mmoles) en metanol (300 ml) a 40ºC. La
reacción se agitó durante 3 h a 40ºC. La sal bruta se aisló por
filtración. El sólido se secó toda la noche a vacío. La sal
seca se disolvió en 40% de acetonitrilo en agua, y el pH se ajustó
hasta 2 usando HCl concentrado. El producto deseado (7) (3,8 g, 87%)
se aisló como un polvo blanco mediante filtración.
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,45 (s,
9H), 2,22 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 2,64 (dd, J =
5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,54
(dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,7 Hz,
2H), 8,08 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
\delta_{c-13} (400 MHz, CDCl_{3}) 28,3, 31,5,
34,2, 44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,6,
170,3.
Análisis calculado para:
C_{18}H_{22}BrNO_{4}: C 54,56%, H 5,60%, N 3,53%; real: C
54,66%, H 5,68%, N 3,59%.
Se añadió cloroformiato de iso-butilo (450
mg, 3,3 mmoles) a una disolución del compuesto 51 (1,0 g, 2,5
mmoles) en diclorometano seco (10 ml) a -20ºC. Después de 20 minutos
a -20ºC, se añadió dietilamina (4 ml), y la reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1,5 h el disolvente
se evaporó, y la mezcla de reacción se repartió entre acetato de
etilo y agua. El acetato de etilo se lavó con agua y con salmuera, y
se secó sobre MgSO_{4} y se eliminó por evaporación. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(0-60% de acetato de etilo en heptanos) para dar el
producto (compuesto 52) como agujas blancas (800 mg, 73%).
\delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,13
(br, 3H), 1,22 (br, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J = 5,5 Hz,
2H), 2,62 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,5 Hz,
2H), 3,52 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz,
2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H).
\delta_{c-13}(400 MHz, CDCl_{3}) 12,71,
14,13, 28,3, 31,5, 34,2, 39,1, 43,2, 79,7, 115,9, 126,3, 129,3,
136,8, 137,1, 140,6, 154,6, 170,5.
Análisis calculado para:
C_{22}H_{31}BrN_{2}O_{3}: C 58,3%, H 6,92%, N 6,21%; real: C
58,62%, 6,89%, 6,21%.
El acoplamiento de Suzuki del compuesto 52 con
una variedad de ácidos borónicos, y la desprotección subsiguiente,
se realizaron a pequeña escala en paralelo. Las reacciones y las
extracciones líquido-líquido se llevaron a cabo en
tubos de cultivo de 25 x 150 mm. Más abajo se esquematiza el
protocolo para una reacción típica.
A una disolución del compuesto 52 (25 mg, 57
\mumoles) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 4,3
\mumoles), en xilenos (desgasificados, 0,5 ml), se añadió ácido
3-trifluorofenilborónico (28,5 mg, 150 \mumoles)
en etanol (desgasificado, 0,5 ml), seguido de 150 \mul de
Na_{2}CO_{3} (ac.) 2 M (300 \mumoles). La reacción se dejó
transcurrir a 80ºC durante 1,5 h en Ar. La reacción se diluyó con
agua (1 ml) y con éter dietílico (1 ml), y se sometió a remolino. La
fase orgánica se aisló y se evaporó para dar un producto bruto
(compuesto 9, Ar = 3-trifluorometilfenilo).
El grupo Boc se eliminó tratando el producto
bruto con 1 ml de TFA. Después de 30 minutos a temperatura ambiente,
el TFA se evaporó para dar la sal de TFA bruta. La sal se neutralizó
con NH_{4}OH 1 M (1,0 M), y se extrajo en éter dietílico (2 x 1
ml). La fase etérea se acidificó con HCl 4,0 M en dioxano (200
\mul), y la sal de HCl se extrajo en agua (2 x 1 ml). La
disolución de la sal acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 1 ml) y
se liofilizó para dar el producto (compuesto 54, Ar =
3-trifluorometilfenilo) como un polvo blanco (10 mg,
39%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11
(br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,31 (t,
J = 5,6 Hz, 2H), 2,88-2,91 (m, 4H), 3,27 (br,
2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,47 (m, *H).
Análisis calculado para:
C_{24}H_{28}N_{2}OF_{3}Cl x 1,80 H_{2}O: C, 59,39; H,
6,56; N, 5,77; real: C, 59,39; H, 5,90; N, 5,77.
Ejemplos
28-52
También se prepararon los siguientes compuestos
siguiendo el mismo procedimiento como se describe para el compuesto
54 del Ejemplo 27, pero sustituyendo el ácido
3-trifluorometilfenilborónico por los ácidos
borónicos respectivos.
Se usó ácido
3-nitrofenilborónico.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11
(br, 3H), 1,21 (br, 3H), 2,27-2,34 (m, 4H), 2,92 (t,
J = 6,0 Hz, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,40-7,50 (m, 2H), 7,95-8,08 (m,
2H).
Se usó ácido
p-toluilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,10
(br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26-2,31 (m,
4H), 2,86-2,88 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,49 (br,
2H), 6,95-7,28 (m, 8H).
Se usó ácido
4-formilfenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,10
(br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,28-2,33 (m, 4H),
2,89-2,92 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H),
7,08-7,79 (m, 8H), 9,95 (s, 1H).
\newpage
Se usó ácido
3-cloro-4-fluorofenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,10
(br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26-2,30 (m, 4H),
2,86-2,91 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H),
6,93-7,30 (m, 7H)
Se usó ácido
4-fluorofenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) 1,11 (br, 3H),
1,16 (br, 3H), 2,25 (s, 4H), 2,84 (s, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,47 (br,
2H), 6,92 (m, 2H), 7,01 (m, 4H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz,
2H).
\newpage
Se usó ácido
2-fluorofenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11
(br, 3H), 1,15 (br, 3H), 2,10 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,27 (t,
J = 5,2 Hz, 2H), 2,83(m, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,45 (br,
2H), 6,94-7,03 (m, 3H), 7,10-7,23
(m, 5H).
Se usó ácido
2,4-diclorofenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO) (sal de HCl) \delta 1,07
(br, 6H), 2,24 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,30 (t, 2H),
3,31 (br, 2H), 3,43 (br, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 9,20 (br, 2H).
\newpage
Se usó ácido
3,5-diclorofenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO) (sal de HCl) \delta 1,03
(br, 6H), 2,36-2,38 (m, 4H), 3,0-3,2
(m, 4H), 3,2 (br, 2H), 3,38 (br, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,21 (d,
J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (s,
2H), 9,10 (br, 2H).
Se usó ácido
3-acetilfenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11
(br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,32 (t,
J = 5,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,92-2,88 (m,
4H), 3,26 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,79 (d, J =
7,2 Hz, 1H).
\newpage
Se usó ácido
3,5-trifluorometilfenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO) (sal de HCl) \delta 1,06
(br, 3H), 1,08 (br, 3H), 2,33 (br, 2H), 2,41 (br, 2H), 3,12 (br,
6H), 3,38 (br, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,30 (d,
J = 7,6 Hz, 2H), 7,84 (s, 2H), 8,00 (s, 2H), 8,9 (br,
2H).
Se usó ácido
3-tiofenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO) (sal de HCl) \delta 1,10
(br, 6H), 2,44 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,10-3,15 (m,
4H), 3,21 (br, 2H), 3,44 (br, 2H), 6,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H),
7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,33 (s, 1H), 7,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\newpage
Se usó ácido
2-tiofenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,12
(br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,24 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,50 (t,
J = 5,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,92 (t,
J = 5,6 Hz, 2H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 6,75 (d,
J = 3,6 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 7,16 (d,
J = 7,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,30 (d,
J = 7,2 Hz, 2H).
Se usó ácido
4-metiltiofenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11
(br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,32-2,75 (m, 4H), 2,45 (s,
3H), 2,90-2,87 (m, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,51 (br,
2H), 7,01 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 6,0 Hz,
2H), 7,15 (d, J = 6,8Hz, 2H), 7,27 (d, J = 6,8 Hz,
2H).
\newpage
Se usó ácido
3-aminofenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11
(br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H),
2,86-2,90 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H),
3,57 (br, 2H), 3,68 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 1,6
Hz, J = 7,6 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12
(d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Se usó ácido
4-trifluorometilfenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO) (Sal de HCl) \delta 1,05
(br, 6H), 2,35 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,09 (m, 6H), 3,35 (br, 2H),
7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
8,71 (br, 2H).
\newpage
Se usó ácido
4-metoxifenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,12
(br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 3,27 (br, 2H),
3,51 (br, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,80 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,10 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz).
Se usó ácido
3,4-diclorofenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,12
(br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,28 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,89 (m,
4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 6,8-7,4 (m,
7H).
\newpage
Se usó ácido
2-trifluorometilfenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,05
(br, 3H), 1,16 (br, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,35-2,41 (m,
2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,48 (br, 2H),
7,2-7,6 (m, 8H).
Se usó ácido m-tolilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11
(br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,89 (m, 4H),
3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 6,8-7,3 (m, 8H).
\newpage
Se usó ácido
2-metoxifenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,09
(br, 3H), 1,18 (br, 3H), 2,10 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 2,31 (q,
J = 4,8 Hz, 2H), 2,8-2,9 (m, 4H), 3,25 (br,
2H), 3,50 (br, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,83-6,90 (m, 2H),
7,0 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 5H).
Se usó ácido
3-formilfenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,15
(br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26-2,34 (m, 4H),
2,90-2,92 (m, 4H), 3,28 (br, 2H), 3,2 (br, 2H),
7,11-7,31 (m, 8H), 9,96 (s, 1H).
\newpage
Se usó ácido
2-naftilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11
(br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,35-2,39 (m, 4H),
2,91-2,96 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H),
7,16-7,40 (m, 5H), 7,42-7,44 (m,
2H), 7,57 (s, 1H), 7,72-7,79 (m, 2H).
Se usó ácido
2-formilfenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,09
(br, 3H), 1,18 (br, 3H), 1,70-2,10 (m, 2H),
2,40-2,49 (m, 2H), 2,76-2,84 (m,
2H), 2,85-2,97 (m, 2H), 3,23 (br, 2H), 3,48 (br,
2H), 7,13-7,40 (m, 6H), 7,53-7,55
(m, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 10,27 (s, 1H).
\newpage
Se usó ácido
4-acetilfenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11
(br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,30-2,35 (m, 4H), 2,56 (s,
3H), 2,92 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H),
7,10-7,30 (m, 6H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz,
2H).
Se usó ácido
3-trifluorometilfenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (base) \delta 1,11
(br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,31 (t,
J = 5,6 Hz, 2H), 2,88-2,91 (m, 4H), 3,27 (br,
2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,47 (m, 8H).
Se disolvió
L-Boc-Lisina(Cbz) (0,38 g,
1,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) en nitrógeno a -15ºC. Se
añadió N-metilmorfolina (0,11 ml, 1,0 mmol), y
después cloroformiato de isobutilo (0,13 ml, 1 mmol). Después de
agitar 10 minutos, se añadió
N,N-dietil-4-(fenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida
(compuesto 6) (0,35 g, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), y se
dejó que la temperatura se elevara hasta 25ºC durante 2 horas. La
mezcla de reacción se evaporó sobre gel de sílice. La MPLC sobre gel
de sílice (0 a 100% de acetato de etilo en heptano) dio 0,4 g.
El producto (0,40 g, 0,56 mmoles) se disolvió en
cloruro de metileno (10 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (3
ml) durante 30 minutos, y después los volátiles se evaporaron. El
residuo se disolvió en ácido acético (25 ml), y se sometió a
hidrogenolisis 1,5 h con hidrógeno (1 atmósfera, 101,3 kPa) sobre
paladio en carbón (10%, 0,10 g). Se evaporó el disolvente, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en una columna corta de
fase inversa (RP-18), eluyendo con 0 a 30% de
acetonitrilo en agua. La amina libre se extrajo con 5% de carbonato
de potasio en cloruro de metileno para dar 123 mg, y después se
trató con dos equivalentes de ácido clorhídrico en metanol/agua. La
liofilización dio la sal de dihidrocloruro.
RMN ^{1}H: (amina libre, CD_{3}OD): \delta
= 1,0-1,7(m, 16H, amida-Me,
piperidina-H, lisina-H),
2,3-2,7 y 3,0-4,5 (m, 11H,
amida-H, piperidina-H,
lisina-H),4,8 (s, 4H, 2 NH_{2}),
7,10-7,50 (m, 9H, Ar-H).
C_{29}H_{40}N_{4}O_{2} x 2,4 H_{2}O x 2 HCl, requiere: C:
58,76, H: 7,96, N: 9,43. Encontrado C: 58,70, H: 7,51, N: 9,33.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N,N-dietil-4-(fenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida
(compuesto 6) (0,62 g, 1,8 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml), y
se añadió 1,8-bisdiaminonaftaleno (0,42 g, 2,0
mmoles). La disolución se enfrió hasta 0ºC, y se añadió gota a gota
cloroformiato de clorometilo (0,25 g, 2,0 mmoles) en cloruro de
metileno (1 ml). Después de 2 h a 25ºC, se añadió una porción
adicional del 1,8-bisdiaminonaftaleno inicial (0,21
g, 1,0 mmol), y después cloroformiato de clorometilo (0,12 g, 1,0
mmol). Después de un total de 4 horas, la disolución se lavó con HCl
1M, con salmuera y se secó (MgSO_{4}), y la evaporación dio 0,62
g. El residuo se disolvió en tolueno (25 ml), se añadió
dibencilfosfato de plata (0,81 g, 2,1 mmoles), y la mezcla se
calentó 3 h a 80ºC. La disolución se filtró, después se lavó con
disolución de carbonato potásico al 5%, con salmuera, se secó
(K_{2}CO_{3}) y se evaporó. La MPLC sobre gel de sílice (0 a
100% de acetato de etilo en heptano) dio 0,66 g (0,96 mmoles,
54%).
El residuo se disolvió en acetato de etilo (50
ml) y se sometió a hidrogenolisis (1 atm de hidrógeno, 101,3 kPa)
con paladio sobre carbón (10%, 0,3 g), durante 2 h. Después de la
filtración y de la evaporación del disolvente, el producto se trató
con dos equivalentes de hidróxido sódico en metanol/agua. La
liofilización dio la sal disódica del producto como un sólido
blanco.
RMN ^{1}H: (D_{2}O): \delta = 1,03, 1,20
(2m, 6H, amida-Me), 2,34 (m, 4H,
piperidina-H), 3,19-3,61 (m, 8H,
amida-CH_{2}, piperidina-H), 5,44
(d, J = 13 Hz, 2H, OCH_{2}O), 7,18-7,36 (m,
9H, Ar-H).
Los compuestos 80 y 81, respectivamente, son
profármacos adecuados para los compuestos de la fórmula general
(I).
Los compuestos de los Ejemplos 55, 56 y 57 se
prepararon siguiendo el procedimiento del Esquema 7 a
continuación.
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de oxalilo (0,38 ml, 2,0 M,
0,75 mmoles) gota a gota, a temperatura ambiente, a una disolución
del compuesto 51, preparado según el esquema 6, (0,25 g, 0,625
mmoles), y trietilamina recientemente destilada (0,5 ml) en
diclorometano (12 ml). La disolución se agitó durante 10 minutos a
temperatura ambiente, y el disolvente y el exceso de reactivos se
eliminaron a vacío para dar el cloruro de ácido como un
producto bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Se añadió morfolina (56 mg, 0,65 mmoles) a una
disolución del cloruro de ácido (0,65 mmoles) y trietilamina (0,5
ml) en diclorometano (5 ml). La reacción se dejó transcurrir durante
una hora a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó después
a vacío. El producto bruto se repartió entre acetato de etilo
(25 ml) y agua (25 ml). El agua se lavó con acetato de etilo, y el
acetato de etilo combinado se lavó con NaOH 2 M (2 x 25 ml), con HCl
2 M (2 x 25 ml), con salmuera (1 x 25 ml), y se secó sobre sulfato
de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío para dar el
producto (compuesto 82) (294 mg, 97% de rendimiento).
RMN ^{1}H CDCl_{3} (400 MHz) 1,44 (s, 9H),
2,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H),
3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H),
3,69 (br, 8H), 7,31 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J =
6,4 Hz, 2H).
Mismo procedimiento como se describe para la
Preparación del compuesto 82, pero usando piperidina en lugar de
morfolina. RMN ^{1}H CDCl_{3} (400 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,51 (br,
2H), 1,66 (br, 4H), 2,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t,
J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33 (br,
2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,68 (br, 2H), 7,26 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Mismo procedimiento como se describe para la
Preparación del compuesto 82, pero usando pirrolidina en lugar de
morfolina. RMN ^{1}H CDCl_{3} (400 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,87 (q,
J = 6,8 Hz, 2H), 1,95 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,20 (t,
J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (t,
J = 5,6 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 (t,
J = 5,6 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,27 (d,
J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
A una disolución del compuesto 82 (37 mg, 0,082
mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
(5 mg, 0,0043 mmoles), en xilenos (desgasificados, 0,5 ml), se
añadió ácido 3-fluorofenilborónico (25 mg, 0,18
mmoles) en etanol (desgasificado, 0,5 ml), seguido de 150 \mul de
Na_{2}CO_{3} (ac.) 2 M (300 \mumoles). La reacción se dejó
transcurrir a 80ºC durante 2 h en argón. La reacción se diluyó con
agua (1 ml) y con éter dietílico (1 ml), y se sometió a remolino. La
fase orgánica se aisló y se evaporó para dar un producto bruto que
se usó sin purificación adicional.
El grupo Boc se eliminó tratando el producto
bruto con 1 ml de TFA. Después de 30 minutos a temperatura ambiente,
el TFA se evaporó para dar la sal de TFA bruta. La sal se neutralizó
con NH_{4}OH 1 M (1,0 M), y se extrajo en éter dietílico (2 x 1
ml). La fase etérea se acidificó con HCl 4,0 M en dioxano (200
\mul), y la sal de HCl se extrajo en agua (2 x 1 ml). La
disolución de sal acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 1 ml) y se
liofilizó para producir el producto como un polvo blanco.
RMN ^{1}H CDCl_{3} (400 MHz) \delta 2,67
(m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,45 (br, 2H), 3,68 (br, 6H), 6,75 (d,
J = 9,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (m,
1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (d,
J = 7,6 Hz, 2H).
Mismo procedimiento como se describe para la
Preparación del compuesto 85, pero usando el compuesto 83 como
material de partida. RMN ^{1}H CDCl_{3} (400 MHz) \delta 1,51
(br, 2H), 1,65 (br, 4H), 2,60 (br, 4H), 3,14 (br, 4H), 3,33 (br,
2H), 3,68 (br, 2H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz,
2H).
Mismo procedimiento como se describe para la
Preparación del compuesto 85, pero usando el compuesto 84 como
material de partida.
RMN ^{1}H CDCl_{3} (400 MHz) \delta
1,84-1,89 (m, 2H), 1,90-1,98 (m,
2H), 2,60-2,63 (m, 4H), 3,13-3,17
(m, 4H), 3,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6,8
Hz), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz,
1H), 6,93 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H),
7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Los compuestos de los Ejemplos
58-68 se prepararon siguiendo el procedimiento del
Esquema 8 (a)-(c) a continuación.
Esquema 8
(a)
\newpage
Esquema 8
(b)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema 8
(c)
A una mezcla del compuesto 51, preparado según el
Esquema 6, (0,25 g, 0,625 mmoles) en tolueno (5 ml), se añadió
difenilfosforilazida (0,192 g, 0,70 mmoles) y trietilamina (0,1 ml,
0,7 mmoles). Después de agitar la mezcla en argón a 95ºC durante dos
horas, se añadió un exceso de etanol anhidro (2 ml) y trietilamina
(0,1 ml), y la disolución se agitó a 95ºC durante 5 horas
adicionales. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se repartió entre agua y éter dietílico. El éter
se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó
a vacío para dar el producto (compuesto 88) como una espuma
bronceada (300 mg, 99% de rendimiento).
RMN ^{1}H (400 MHz) (CDCl_{3}) 1,30 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J = 6,0 Hz,
2H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 6,0 Hz,
2H), 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz,
2H), 6,58 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d,
J = 8,4 Hz, 2H).
El acoplamiento de Suzuki de los cuatro bromuros
de vinilo (compuestos 88-91) con ácido
3-fluorofenilborónico se realizó en paralelo. Las
reacciones y las extracciones líquido-líquido se
llevaron a cabo en tubos de cultivo de 25 mm x 150 mm. A
continuación se esquematiza el protocolo para una reacción
típica.
A una disolución del compuesto 88 (0,30 g, 0,625
mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
(50 mg), en tolueno (desgasificado, 5 ml), se añadió ácido
3-fluorofenilborónico (0,182 g, 1,3 mmoles) en
etanol (desgasificado, 5 ml), seguido de 0,75 ml de Na_{2}CO_{3}
(ac.) 2 M (1,5 mmoles). La reacción se dejó transcurrir a 80ºC 3 h
en argón. La reacción se diluyó con agua y con éter dietílico, y se
sometió a remolino. La fase orgánica se aisló y se evaporó para dar
un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (0-50% de EtOAc en
hexanos) para dar el producto (compuesto 92) como un polvo blanco
(0,166 g, 58% de rendimiento).
RMN ^{1}H (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 1,25
(t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,27-2,33
(m, 4H), 3,41-3,44 (m, 4H), 4,20 (q, J = 7,2
Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,76 (d, J = 10 Hz, 2H),
6,85-6,89 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,19-7,23 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz,
2H).
La eliminación del grupo protector Boc se realizó
a pequeña escala en paralelo en tubos de ensayo (13 mm x 100 mm). A
continuación se describe un procedimiento típico.
El grupo BOC se eliminó calentando el compuesto
92 (50 mg, 0,11 mmoles) con HCl en dioxano (4,0 M, 2 ml). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente y
el HCl se eliminaron a vacío para producir el producto,
compuesto 96, como un polvo blanco después de la liofilización (40
mg, 99% de rendimiento).
RMN ^{1}H (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 1,28
(t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,27-2,31 (m, 4H),
2,85-2,91 (m, 4H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
6,50 (s, 1H), 6,76 (d, J = 10 Hz, 1H),
6,85-6,89 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,19-7,23 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz,
2H).
La alquilación del nitrógeno de la amida se
realizó a pequeña escala en paralelo en tubos de ensayo (13 mm x 100
mm). A continuación se esquematiza un procedimiento típico.
A una disolución del compuesto 92 (50 mg, 0,11
mmoles) en diclorometano (1,5 ml) se añadió yoduro de metilo (31 mg,
0,22 mmoles), hidróxido sódico acuoso (1,0 ml, 2 M) y sulfato de
tetrabutilamonio (44 mg, 0,13 mmoles). La disolución se puso a
reflujo durante una hora. Después de enfriar hasta temperatura
ambiente, el diclorometano se separó y se evaporó. Se añadió éter al
residuo, y el yoduro de tetrabutilamonio blanco se eliminó por
filtración. El éter se eliminó a vacío para dar el producto
bruto, compuesto 100, como un aceite claro. El grupo BOC se eliminó
mediante tratamiento con HCl en dioxano, como se describe
anteriormente, para dar el producto como un polvo blanco después de
la liofilización (17 mg, 42% de rendimiento).
RMN ^{1}H (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 1,23
(t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H),
2,85-2,91 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 4,15 (q, J =
7,2 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 10 Hz, 1H),
6,85-6,89 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 7,19-7,23 (m,
1H).
La bencilación del compuesto 100 se realizó a
pequeña escala en paralelo en tubos de ensayo (13 mm x 100 mm). A
continuación se esquematiza un procedimiento típico.
La forma de base libre del compuesto 100 se
obtuvo mediante adición de hidróxido amónico (1 M, 0,5 ml) a una
disolución acuosa de compuesto 100 (0,046 mmoles), y se extrajo en
éter. El éter se eliminó a vacío para dar un aceite que se
disolvió en diclorometano y se trató con bromuro de bencilo (0,14 ml
de 0,5 M en diclorometano) y trietilamina (0,05 ml). La disolución
se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se
eliminó a vacío. El producto se disolvió en
agua/acetonitrilo/HCl (2:1:0,5 M), y se liofilizó para dar el
producto, compuesto 108, como un polvo blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 1,28
(t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,33-2,36 (m, 4H),
2,38-2,46 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 4,19 (q, J =
7,2 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,78 (d, J = 10 Hz, 1H),
6,85-6,89 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,19-7,30 (m, 7H).
Ejemplos
61-68
Los siguientes compuestos también se obtuvieron
siguiendo las rutas de síntesis descritas en los Esquemas 8
(a)-(c).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El mejor modo para llevar a cabo la invención,
conocido hasta el presente, es usar los compuestos de los Ejemplos
6, 7, 9, 10, 12, 26, 27, 34, 39, 44, 58, 59, 62, 69, 71, 104, 106 y
109.
Los nuevos compuestos según la presente invención
se pueden administrar oralmente, intramuscularmente,
subcutáneamente, tópicamente, intranasalmente, intraperitonealmente,
intratorácicamente, intravenosamente, epiduralmente,
intratecalmente, intracerebroventricularmente y mediante inyección
en las articulaciones.
Una vía preferida de administración es la oral,
intravenosa o intramuscular.
La dosis dependerá de la vía de administración,
de la gravedad de la enfermedad, de la edad y del peso del paciente,
y de otros factores normalmente considerados por el médico, cuando
se determina el régimen individual y la cantidad de dosificación más
apropiada para un paciente particular.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de esta invención, los vehículos inertes,
farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos, y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias
que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes,
solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o
agentes disgregantes del comprimido; también puede ser un material
encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente
dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla en las
proporciones adecuadas con el vehículo, que tiene las propiedades
aglutinantes necesarias, y se compacta en la forma y tamaño
deseados.
Para preparar composiciones en forma de
supositorios, primeramente se funde una cera de bajo punto de
fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca
de cacao, y el ingrediente se dispersa en ella, por ejemplo,
mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces
en moldes de tamaños convenientes, y se deja enfriar y
solidificar.
Los vehículos adecuados son carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina,
dextrina, almidón, goma de tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao, y similar.
Las sales farmacéuticamente aceptables son
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato,
bromuro, acetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, citrato,
dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato,
glucaptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, resorcinato de
hexilo, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato,
yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato,
mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato
de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato),
pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato,
estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato,
teoclato, trietyoduro, benzatina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio,
litio, magnesio, potasio, sodio y cinc.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas
son los hidrocloruros y citratos.
El término composición pretende incluir la
formulación del componente activo con material encapsulante como
vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo
(con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que de este
modo está en asociación con el mismo. De forma similar, se incluyen
sellos.
Como formas de dosificación sólidas, adecuadas
para la administración oral, se pueden usar comprimidos, polvos,
sellos y cápsulas.
Las composiciones en forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo de
preparaciones líquidas adecuadas para la administración parenteral,
se pueden mencionar agua estéril o disoluciones de agua con
propilenglicol de los compuestos activos. Las composiciones líquidas
también se pueden formular en disolución en una disolución acuosa de
polietilenglicol.
Las disoluciones acuosas para la administración
oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua, y
añadiendo colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, y
agentes espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones
acuosas para uso oral se pueden obtener dispersando el componente
activo, finamente dividido, en agua junto con un material viscoso,
tal como gomas naturales y sintéticas, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos
en la técnica de la formulación farmacéutica.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas
están en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la
composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria
puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades
discretas de las preparaciones, por ejemplo, comprimidos
empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. La forma de
dosificación unitaria también puede ser una cápsula, sello, o
comprimido, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas
formas envasadas.
Las células 293S humanas, que expresan receptores
\mu, \delta y \kappa humanos clonados y resistencia a
neomicina, se hicieron crecer en suspensión a 37ºC y 5% de CO_{2}
en matraces de agitador que contienen DMEM libre de calcio, 10% de
FBS, 5% de BCS, 0,1% de Pluronic F-68, y 600
\mug/ml de geneticina.
Las células se peletizaron y se resuspendieron en
tampón de lisis (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA, con PMSF
añadido justo antes del uso hasta 0,1 mM a partir de una disolución
madre 0,1 M en etanol), se incubaron en hielo durante 15 minutos, y
después se homogeneizaron con un Politron durante 30 segundos. La
suspensión se hizo girar a 1000 g (max) durante 10 minutos a 4ºC. El
sobrenadante se conservó en hielo, y los peletes se resuspendieron y
se hicieron girar como antes. Los sobrenadantes procedentes de ambos
giros se combinaron y se hicieron girar a 46.000 g (max) durante 30
minutos. Los peletes se resuspendieron en tampón frío de Tris (50 mM
de Tris/HCl, pH 7,0), y se hicieron girar nuevamente. Los peletes
finales se resuspendieron en tampón membránico (50 mM de Tris, 0,32
M de sacarosa, pH 7,0). Se congelaron partes alícuotas (1 ml), en
hielo seco/etanol, en tubos de polipropileno, y se almacenaron a
-70ºC hasta el uso. Las concentraciones de proteínas se determinaron
mediante un ensayo de Lowry modificado con SDS.
Las membranas se descongelaron a 37ºC, se
enfriaron en hielo, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja
de calibre 25, y se diluyeron en tampón de unión (50 mM de Tris, 3
mM de MgCl_{2}, 1 mg/ml de BSA (Sigma A-7888), pH
7,4, que se almacenó a 4ºC después de la filtración a través de un
filtro de 0,22 m, y al que se añadió recientemente 5 \mug/ml de
aprotinina, 10 \muM de bestatina, 10 \muM de diprotina A, y nada
de DTT). Se añadieron alícuotas de 100 \mul (para \mug de
proteína, véase Tabla 1) a tubos de polipropileno de 12 x 75 mm,
enfriados con hielo, que contienen 100 \mul del radioligando
apropiado (véase la Tabla 1) y 100 \mul de péptidos de ensayo a
diversas concentraciones. Se determinó la unión total (TB) y la
unión no específica (NS), en ausencia y en presencia de 10 \muM de
naloxona, respectivamente. Los tubos se hicieron girar en espiral y
se incubaron a 25ºC durante 60-75 minutos, después
de lo cual los contenidos se filtraron rápidamente a vacío y se
lavaron con alrededor de 12 ml/tubo de tampón de lavado enfriado con
hielo (50 mM de Tris, pH 7,0, 3 mM de MgCl_{2}) a través de
filtros GF/B (Whatman) previamente empapados durante al menos 2 h en
0,1% de polietilenimina. La radioactividad (dpm) retenida en los
filtros se midió con un contador beta tras empapar los filtros
durante al menos 12 h en miniviales que contienen
6-7 ml de fluido para contador de centelleo. Si el
ensayo se realiza en placas de pocillos profundos de 96 pocillos, la
filtración se hace sobre unifiltros empapados con PEI de 96
pocillos, que se lavaron con 3 x 1 ml de tampón de lavado, y se
secaron en un horno a 55ºC durante 2 h. Las placas de filtro se
contaron en un TopCount (Packard) después de añadir 50 \mul de
fluido MS-20 para recuento por
centelleo/pocillo.
La unión específica (SB) se calculó como
TB-NS, y la SB en presencia de diversos péptidos de
ensayo se expresó como porcentaje de SB de control. Los valores de
IC_{50} y del coeficiente de Hill (n_{H}) para ligandos que
desplazan un radioligando específicamente unido se calcularon a
partir de gráficas logit o programas de ajuste de curvas tales como
Ligand, GraphPad Prism, Sigma-Plot, o ReceptorFit.
Los valores de K_{i} se calcularon a partir de la ecuación de
Cheng-Prussoff. Los valores de la media \pm S.E.M.
de IC_{50}, K_{i} y n_{H} se dieron para ligandos ensayados en
al menos tres curvas de desplazamiento.
Los valores K_{\delta} del radioligando se
determinaron llevando a cabo los ensayos de unión sobre membranas
celulares con los radioligandos apropiados a concentraciones que
oscilan de 0,2 a 5 veces la K_{\delta} estimada (hasta 10 veces si
son factibles cantidades de radioligando requerido). La unión
específica de radioligando se expresó como pmoles/mg de proteína
membránica. Los valores de K_{\delta} y B_{max} a partir de
experimentos individuales se obtuvieron de ajustes no lineales de
radioligando específicamente unido (B) frente a radioligando nM
libre (F) de individuos según un modelo de un sitio.
Se usaron ratas macho
Sprague-Dawley (Charles River,
St-Constant, Canadá) que pesan
175-200 g en el momento de la cirugía. Se alojaron
en grupos de tres en habitaciones mantenidas termostáticamente a
20ºC con un ciclo de luz/oscuridad de 12:12 h, y con acceso libre a
comida y agua. Después de la llegada, se dejó que los animales se
aclimataran durante al menos 2 días antes de la cirugía. Los
experimentos fueron aprobados por el comité ético apropiado para
estudios de animales.
Las ratas se anestesiaron primeramente en una
cámara de Halotano, después de lo cual se les inyectó s.c. 10 \mul
de FCA en la región dorsal de la pata izquierda, entre el segundo y
tercer dígito externo. Entonces se dejó que los animales se
recuperaran de la anestesia bajo observación en su jaula.
Los animales se prepararon según el método
descrito por Mosconi y Kruger (1996). Las ratas se anestesiaron con
una mezcla de Ketamina/Xilacina i.p. (2 ml/kg), y se colocaron sobre
su lado derecho y se realizó una incisión sobre y a lo largo del eje
de la cara externa del fémur izquierdo. Los músculos del cuádriceps
superior se separaron para revelar el nervio ciático sobre el que se
colocó alrededor un brazalete de plástico (tubería de
PE-60, 2 mm de largo). La herida se cerró entonces
en dos capas con suturas de cera y vicrilo 3-0.
El ensayo se realizó entre 08:00 y 16:00 h usando
el método descrito por Chaplan et al. (1994). Las ratas se
colocaron en cajas de Plexiglas encima de un fondo de malla de
alambre que dejó el acceso a la pata, y se dejó que las ratas se
habituaran durante 10-15 minutos. El área analizada
fue la pata trasera izquierda en su parte central de la planta,
evitando las almohadillas de la pata menos sensibles. La pata se
tocó con una serie de 8 cabellos de Von Frey con rigidez
logarítmicamente creciente (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51
y 15,14 gramos; Stoelting III, USA). El pelo de Von Frey se aplicó
por debajo del suelo de malla, perpendicular a la superficie de la
planta,con suficiente fuerza para provocar un ligero pandeo contra
la pata, y se mantuvo durante aproximadamente 6-8
segundos. Se anotó una respuesta positiva si la pata se retiraba de
forma brusca. La retracción inmediatamente después de la retirada
del pelo también se consideró como una respuesta positiva. El paseo
se consideró una respuesta ambigua, y en tales casos se repitió el
estímulo.
Los animales se analizaron en el día 1 tras la
operación para el grupo tratado con FCA, y en el día 7 tras la
operación para el grupo de pinzamiento del nervio ciático. Se
determinó el umbral de retirada del 50% usando el método
arriba-abajo de Dixon (1980). El ensayo se comenzó
con el pelo de 2,04 g, en el centro de la serie. Los estímulos
siempre se presentaron de forma consecutiva, tanto ascendente como
descendentes. En ausencia de respuesta de retirada de la pata al
pelo inicialmente seleccionado, se presentó un estímulo más fuerte;
en el caso de la retirada de la pata, se escogió el estímulo más
débil. El cálculo óptimo del umbral mediante este método requiere 6
respuestas en la vecindad inmediata del umbral del 50%, y el
recuento de estas 6 respuestas comenzó cuando ocurrió el primer
cambio en la respuesta, por ejemplo se cruzó primeramente el umbral.
En los casos en los que los umbrales cayeron fuera del intervalo de
los estímulos, se asignaron respectivamente los valores de 15,14
(sensibilidad normal) o 0,41 (máximamente alodínico). El patrón
resultante de respuestas positivas y negativas se tabuló usando la
convención: X = sin retirada; O = retirada, y el umbral de retirada
del 50% se interpoló usando la fórmula:
umbral g del
50% = 10 ^{(Xf \ + \
k\delta)}/10.000
en la que Xf = valor del último
pelo de Von Frey usado (unidades logarítmicas); k = valor
tabular (de Chaplan et al. (1994)) para el patrón de
respuestas positiva/negativa; y \delta = diferencia media entre
estímulos (unidades logarítmicas). Aquí \delta =
0,224.
Los umbrales de Von Frey se convirtieron en
porcentajes de efecto máximo posible (% MPE), según Chaplan et
al. 1994. Para calcular el % MPE se usó la siguiente
ecuación:
% MPE
=\frac{\text{Umbral tratado con fármaco (g) - umbral de alodinia
(g)}}{\text{Umbral de control (g) - umbral de alodinia (g)}} x
100
Las ratas se inyectaron (subcutáneamente,
intraperitonealmente, u oralmente) con una sustancia de ensayo antes
del ensayo de Von Frey, dependiendo el tiempo entre la
administración del compuesto de ensayo y el ensayo de Von Frey de la
naturaleza del compuesto de ensayo.
Las siguientes abreviaturas tienen los
significados indicados:
Ac = acetilo
Ar = arilo
t-BOC =
terc-butoxicarbonilo
t-Bu = butilo terciario
Et = etilo
iPr = isopropilo
Me = metilo
Ph = fenilo
Pr = propilo
r.t. = temperatura ambiente
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TMEDA =
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina
Claims (22)
1. Un compuesto de la fórmula general (I)
en la
que:
R^{1} se selecciona de:
- hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}) ramificado o lineal, alquenilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), (alquilcicloalquilo) (C_{4}-C_{8}) en el que el alquilo es un alquilo (C_{1}-C_{2}) y el cicloalquilo es cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
- arilo (C_{6}-C_{10}); heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O;
- alquil (C_{1}-C_{2})-arilo (C_{6}-C_{10}); o alquil (C_{1}-C_{2})-heteroarilo, teniendo los restos heteroarílicos de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O;
en los que el arilo o el
heteroarilo pueden estar opcional e independientemente sustituidos
con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de
cualquiera de hidrógeno, -CH_{3},
-(CH_{2})_{q}CF_{3}, halógeno, -CONR^{5}R^{4},
-COOR^{5}, -COR^{5}, -(CH_{2})_{q}NR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{q}CH_{3}(CH_{2})_{q}SOR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{q}SO_{2}R^{5},
-(CH_{2})_{q}SO_{2}NR^{5}, y
-(CH_{2})_{p}OR^{5}; R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
A se selecciona de
y
en las que el anillo fenílico de
cada sustituyente A puede estar opcional e independientemente
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Z^{1} y Z^{2} seleccionados
de hidrógeno, -CH_{3}, -(CH_{2})_{q}CF_{3}, halógeno,
-CONR^{6}R^{7}, -CO_{2}R^{6}, -COR^{6},
-(CH_{2})_{r}
NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{r}CH_{3}(CH_{2})_{r}SOR^{6}, -(CH_{2})_{r}SO_{2}R^{6} y -(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{6}R^{7};
NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{r}CH_{3}(CH_{2})_{r}SOR^{6}, -(CH_{2})_{r}SO_{2}R^{6} y -(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{6}R^{7};
Q es hidroarilo (C_{5}-C_{6})
o un grupo heterohidroaromático que tiene 5 ó 6 átomos seleccionados
de cualquiera de C, S, N y O; cicloalquilo (C_{5-}C_{6}), o
heterocicloalquilo que tiene 5 ó 6 átomos seleccionados de uno
cualquiera de C, N, O y S; y en las que cada Q puede estar
opcionalmente sustituido con un sustituyente Z^{1} y Z^{2} como
se define anteriormente;
B es un resto aromático, heteroaromático,
hidroaromático o heterohidroaromático, sustituido o no sustituido,
que tiene de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y
O, opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente de hidrógeno, -CH_{3},
-(CH_{2})_{t}CF_{3}, halógeno,
-(CH_{2})_{t}CONR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{t}NR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{t}COR^{5},
-(CH_{2})_{t}COOR^{5}, -OR^{5},
-(CH_{2})_{t}SOR^{5},
-(CH_{2})_{t}SO_{2}R^{5}, y
-(CH_{2})tSO_{2}NR^{5}R^{4},
en los que
- p es 0, 1, ó 2; q es 0, 1 ó 2; r es 0, 1, ó 2; t es 0, 1, 2 ó 3;
- R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} se seleccionan cada uno e independientemente de hidrógeno; un alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado; alquenilo (C_{1}-C_{6}); cicloalquilo (C_{3}-C_{8}); (alquil-cicloalquilo) (C_{4}-C_{8}) en el que alquilo es alquilo (C_{1}-C_{2}) y cicloalquilo es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); arilo (C_{6}-C_{10}); heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O; -(alquil (C_{1}-C_{2}))-(arilo (C_{6-}C_{10})); o -(alquil (C_{1}-C_{2}))heteroarilo, teniendo los restos heteroarílicos de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O;
- y
- R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} son cada uno e independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquenilo (C_{1}-C_{6});
así como sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la fórmula (I), e hidratos e
isoformas de los
mismos.
2. Un compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, en el que
A se selecciona de
y
en las que R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}
y R^{17} son cada uno e independientemente como se definen en la
reivindicación 1, y en las que el anillo fenílico de cada
sustituyente A puede estar opcional e independientemente sustituido
en cualquier posición del anillo fenílico con 1 ó 2 sustituyentes
Z^{1} y Z^{2} que se seleccionan cada uno e independientemente
de hidrógeno, -CH_{3}, -(CH_{2})_{q}CF_{3}, halógeno,
-CONR^{6}R^{7}, -COOR^{6}, -COR^{6},
-(CH_{2})_{r}NR^{6}R^{7},
-(CH_{2})_{r}CH_{3}(CH_{2})_{r}
SOR^{6}, -(CH_{2})_{r}SO_{2}R^{6} y -(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son cada uno e independientemente como se definen en la reivindicación 1, y r es 0, 1, ó 2;
SOR^{6}, -(CH_{2})_{r}SO_{2}R^{6} y -(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son cada uno e independientemente como se definen en la reivindicación 1, y r es 0, 1, ó 2;
Q se selecciona de morfolina, piperidina y
pirrolidina;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, cicloalquilo
(C_{3}-C_{5}),
(alquil-cicloalquilo)
(C_{4}-C_{8}) en el que alquilo es alquilo
(C_{1}-C_{2}) y cicloalquilo es cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}); arilo
(C_{6}-C_{10}); y heteroarilo que tiene 5 a 6
átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O; y en los que el
arilo o el heteroarilo pueden estar opcional e independientemente
sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
de cualquiera de hidrógeno, -CH_{3},
-(CH_{2})_{p}
CF_{3}, halógeno, -CONR^{5}R^{4}, -COOR^{5}, -COR^{5}, -(CH_{2})_{p}NR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{p}CH_{3}(CH_{2})_{p}SOR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{p}SO_{2}R^{5}, y -(CH_{2})_{p}
SO_{2}NR^{5};
CF_{3}, halógeno, -CONR^{5}R^{4}, -COOR^{5}, -COR^{5}, -(CH_{2})_{p}NR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{p}CH_{3}(CH_{2})_{p}SOR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{p}SO_{2}R^{5}, y -(CH_{2})_{p}
SO_{2}NR^{5};
B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo,
benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, pirrilo,
furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ciclohexilo, ciclohexenilo,
ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo,
tetrahidroquinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo,
pirrolidinilo, y indazolinilo, cada uno de ellos está opcional e
independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente de hidrógeno, CH_{3}, CF_{3}, halógeno,
-(CH_{2})_{q}CONR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{q}NR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{q}COR^{5},
-(CH_{2})_{q}CO_{2}R^{5}, y -OR^{5};
en los que q es 0 ó 1, y en los que R^{4} y
R^{5} son como se definen en la reivindicación 1;
R^{2} y R^{3} son cada uno e
independientemente hidrógeno o metilo.
3. Un compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 2, en el que
A es
en la que R^{8} y R^{9} son
ambos etilo, y en la que el anillo fenílico puede estar opcional e
independientemente sustituido en cualquier posición del anillo
fenílico con 1 ó 2 sustituyentes Z^{1} y Z^{2} que se
seleccionan de hidrógeno, CH_{3},
-(CH_{2})_{q}CF_{3}, halógeno, -CONR^{6}R^{7},
-COOR^{6}, -COR^{6}, -(CH_{2})_{r}NR^{6}R^{7},
-(CH_{2})_{r}CH_{3}(CH_{2})_{r}SOR^{6},
-(CH_{2})_{r}SO_{2}R^{6} y
-(CH_{2})_{r}
SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente como se definen en la reivindicación 1, y r es 0, 1, ó 2;
SO_{2}NR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente como se definen en la reivindicación 1, y r es 0, 1, ó 2;
\newpage
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo,
etilo, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH_{2}-ciclopropilo,
-CH_{2}-arilo, o
CH_{2}-heteroarilo, teniendo los restos
heteroarílicos de 5 a 6 átomos seleccionados de cualquiera de C, S,
N y O;
B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo,
benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, furanilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, ciclohexilo, ciclohexenilo,
ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo,
tetrahidroquinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, y
indazolinilo, cada uno de ellos está opcional e independientemente
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
de hidrógeno, CH_{3}, CF_{3}, halógeno,
-(CH_{2})_{q}CONR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{q}NR^{5}R^{4},
-(CH_{2})_{q}COR^{5},
-(CH_{2})_{q}CO_{2}R^{5}, y -OR^{5}, en los que q
es 0 ó 1, y en los que R^{4} y R^{5} son como se definen en la
reivindicación 1;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo.
4. Un compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, compuesto el cual es cualquiera de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R es morfolino,
piperidina o
pirrolidina;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que se
selecciona de
y
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en forma de sus sales de hidrocloruro,
sulfato, tartrato o citrato.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, para uso en terapia.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que la terapia es el manejo del dolor.
9. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que la terapia está dirigida a trastornos gastrointestinales.
10. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que la terapia está dirigida a lesiones de la médula espinal.
11. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que la terapia está dirigida a trastornos del sistema nervioso
simpático.
12. Uso de un compuesto según la fórmula (I) de
la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso
en el tratamiento del dolor.
13. Uso de un compuesto según la fórmula (I) de
la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso
en el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
14. Uso de un compuesto según la fórmula (I) de
la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso
en el tratamiento de lesiones de la médula espinal.
15. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, caracterizado además
porque está marcado con isótopos radiactivos.
16. Un compuesto de la fórmula (I) de la
reivindicación 1 marcado con isótopos radioactivos.
17. Un agente de diagnóstico que comprende un
compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1.
18. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, como
ingrediente activo, junto con un vehículo farmacológica y
farmacéuticamente aceptable.
19. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, mediante el
cual
- a)
- se hace reaccionar una cetona de la fórmula (1)
- en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I) de la reivindicación 1, y X es un grupo saliente, con un reactivo organometálico de la fórmula (j) o (k)
- en las que A y B se definen en la fórmula (I) de la reivindicación 1, y M es un grupo metálico; y en el que la reacción se realiza opcionalmente en presencia de un disolvente, dando un compuesto de la fórmula (h)
\newpage
- en la que A, B, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I) de la reivindicación 1, y en la que R^{1} también puede ser terc-butoxicarbonilo;
- b)
- el compuesto de la fórmula (h) se deshidrata, dando un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1.
20. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, B, R^{2} y R^{3}
son como se definen en la fórmula (I) de la reivindicación
1.
21. Un compuesto de la fórmula (h) según la etapa
a) de la reivindicación 19, en el que A es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{8} y R^{9} son
ambos un grupo etilo, y Z^{1} y Z^{2} son como se definen en la
reivindicación
1.
22. Un compuesto según la reivindicación 21,
compuesto el cual es cualquiera de
\vskip1.000000\baselineskip
y
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