KR100493832B1 - 진통효과가있는신규화합물 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그들의 염, 이 신규 화합물을 함유하는 제약 조성물이 개시된다. 화학식 I의 신규 화합물은 통증 관리에 유용하다.
<화학식 I>

Description

진통 효과가 있는 신규 화합물 {Novel Compounds with Analgesic Effect}
본 발명은 신규 화합물, 이들의 제조 방법, 이들의 용도, 이들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이 신규 화합물은 치료용으로 사용되며, 특히 통증 치료에 사용된다.
δ 수용체는 순환계 및 통증 시스템과 같은 많은 생체 기능에 관여하는 것으로 밝혀져 있다. 따라서, δ 수용체의 리간드는 진통제 및(또는) 고혈압 억제제로서의 잠재적인 용도를 가질 수 있다. δ 수용체의 리간드는 또한 면역조절 활성을 갖는 것으로 밝혀져 있다.
적어도 3 개의 다른 오피오이드 수용체군 (μ, δ 및 κ)이 현재 동정되었으며, 이 3 개의 군 모두 사람을 비롯한 많은 종의 중추 및 말초 신경계에서 발견된다. 이들 수용체 하나 이상이 활성화되었을 경우 여러 동물 모델에서 무통 (無痛)이 관찰되었다.
거의 예외없이, 현재 사용할 수 있는 선택적인 오피오이드 δ 리간드는 본래 펩티드로서 전신 경로로 투여하기는 부적합하다. 펩티드가 아닌 일부 δ 길항제를 일정 기간 사용했었다 (Takemori 및 Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239-269. 참조). 이들 화합물, 예를 들면 날트린돌은 μ 수용체 결합에 비해 δ 수용체 결합의 선택도가 더 낮고 (< 10 배 이하), 진통 활성을 전혀 보이지 않기 때문에, 선택도가 높은 비펩티드 δ 작용제 (agonist)의 개발이 요구된다.
최근에, 비펩티드 δ 작용제인 BW373U86이 진통 활성이 있는 최초의 δ-선택적 비펩티드로서 문헌 (Chang 등, 1993, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267: 852-857)을 통해 보고된 바 있는데, 그러나 이는 μ 수용체에 대해서도 상당한 친화성을 보인다.
따라서, 본 발명의 목적은 진통 효과가 우수하며, 현행 μ 작용제를 능가하는 향상된 부수 효과가 있고, 잠재적으로 경구 효능이 있는 신규 진통제를 찾는 것이었다.
종래 기술에서 이미 밝혀져 현존하는 진통제는 약물동력학적 성질이 빈약하고 전신 경로로 투여할 경우 진통 효과를 나타내지 못한다는 많은 단점을 갖고 있다. 또한, 종래에 공지된 바람직한 화합물은 전신 경로로 투여되었을 경우 상당한 경련 효과를 나타낸다고 보고된 바 있다.
WO 93/15062 및 WO 95/045051에는 BW373U86을 비롯해서 디아릴메틸피페라진 및 디아릴메틸피페리딘 화합물 몇가지가 개시되어 있으나, 이들 종래 기술의 화합물은 본 발명에 따른 화합물과 구조적으로 다르다.
상기에 언급된 문제점은 하기한 바와 같이 신규 피페라진 및 피페리딘 화합물을 개발함으로써 해결되었다.
발명의 개요
본 발명에 따른 신규 화합물은 하기 화학식 I로 정의된다.
상기 식 중, G는 탄소 원자 또는 질소 원자이며,
A는 (i) -COOH, -CONH2, COOCH3, -CN, NH2 또는 -COCH3로 치환된 페닐,
(ii) 나프틸, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐 및
(iii)
[식 중, 각 A 치환체의 페닐 고리는 임의로 및 서로 독립적으로, 수소, CH3, (CH2)oCF3, 할로겐, CONR7R8, CO2R7, COR7, (CH2)oNR7R8, (CH2)oCH3(CH2)oSOR7, (CH2)oSO2R7 및 (CH2)oSO2NR7R8 (여기서, o는 0, 1 또는 2이고, R7 및 R8은 하기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 치환될 수 있음] 중에서 선택된 것이고,
R1은 수소; 분지쇄 또는 직쇄 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, -CO(C1-C6 알킬); (C1-C6 알킬)-B (여기서 B는 하기에 정의한 바와 같음) ; C3-C8 시클로알킬, C4-C8 (알킬-시클로알킬) (여기서 알킬은 C1-C2 알킬이고, 시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬임); C6-C10 아릴; 및 C, S, N, O 중에서 선택된 5 내지 10 개의 원자를 포함하는 헤테로아릴 [여기서, C6-C10 아릴 및 헤테로아릴은 임의로는 수소, CH3, (CH2)oCF3, 할로겐, CONR7R8, CO2R7, COR7, (CH2)oNR7R8, (CH2)oCH3(CH2)oSOR7, (CH2)oSO2R7 및 (CH2)oSO2NR7R8 (여기서, o는 0, 1 또는 2이고, R7 및 R8은 하기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 치환될 수 있음] 중에서 선택된 것이고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 상기의 R1에 대해 정의된 바와 같으며,
R2는 수소, CH3, OR1, CO2R1 및 CH2CO2R1 (R1은 상기 정의된 바와 같음) 중에서 선택된 것이고,
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 R1에 대해 상기 정의된 바와 같고,
B는 치환 또는 비치환된 방향족; 임의로는 치환된 C5-C10 히드로방향족; 또는 C, S, N, O 중에서 선택된 5 내지 10 개의 원자를 각각 가지며 수소, CH3, CF3, 할로겐, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pCO2R7, OR7, (CH2)pSOR7, (CH2)pSO2R7 및 (CH2)pSO2NR7R8 (여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이고, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 및 서로 독립적으로 치환된 헤테로방향족기 또는 헤테로히드로방향족기이고,
R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 R7, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pCO2R7, (CH2)pPh, (CH2)p(p-OHPh), (CH2)p-3-인돌릴, (CH2)pSR7 및 (CH2)pOR7 (여기서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 것인데,
단, A가 -CN 기 또는 -NH2 기로 치환된 페닐 고리일 경우, B는 (식 중, Z1은 히드록시와 그의 에스테르; 히드록시메틸과 그의 에스테르; 또는 아미노와 카르복스아미드 및 술폰아미드임)일 수 없다.
본 발명의 범위내에는 화학식 I의 화합물의 이성질체, 수화물, 동위형 (isoform) 및 프로드럭 (prodrug)은 물론이고, 제약적으로 허용되는 그의 염도 포함된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은
G가 탄소 원자 또는 질소 원자이며,
A는 (i) -COOH, -CONH2, COOCH3, -CN, NH2 또는 -COCH3로 치환된 페닐,
(ii) 나프틸, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐 및
(iii)
[식 중, 각 A 치환체의 페닐 고리는 임의로 및 서로 독립적으로, 수소, CH3, (CH2)oCF3, 할로겐, CONR7R8, CO2R7, COR7, (CH2)oNR7R8, (CH2)oCH3(CH2)oSOR7, (CH2)oSO2R7 및 (CH2)oSO2NR7R8 (여기서, o는 0, 1 또는 2이고, R7 및 R8은 하기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 치환될 수 있음] 중에서 선택된 것이고,
R1, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소; 분지쇄 또는 직쇄 C1-C4 알킬, 알릴, -CO(C1-C6 알킬); (C1-C6 알킬)-B (여기서 B는 하기에 정의한 바와 같음); C3-C5 시클로알킬, C4-C8 (알킬-시클로알킬)(여기서 알킬은 C1-C2 알킬이고, 시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬임); 및 페닐 중에서 선택된 것이고,
R2는 수소, 메틸 또는 OR1 (R1은 상기 정의된 바와 같음) 중에서 선택된 것이고,
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18은 각각 독립적으로 R1에 대해 상기 정의된 바와 같고,
B는 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피릴, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로퀴닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 인다졸리닐 및 로부터 선택된 것이고, 이 각각의 B 기는 수소, CH3, CF3, 할로겐, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pCO2R7 및 OR7 (여기서, p는 0 또는 1이고, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 것이며,
R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, CH3, CH(Me)2, CH2CH(Me)2, CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pCO2R7, (CH2)pPh, (CH2)p(p-OHPh), (CH2)p-3-인돌릴, (CH2)pSR7 및 (CH2)pOR7 (여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이고, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 것인데,
단, A가 -CN 기 또는 -NH2 기로 치환된 페닐 고리일 경우, B는 (식 중, Z1은 히드록시와 그의 에스테르; 히드록시메틸과 그의 에스테르; 또는 아미노와 카르복스아미드 및 술폰아미드임)일 수 없는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은
G가 질소 원자이고,
A가 (식 중, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 에틸기임)중에서 선택된 것이며,
R1은 수소, 메틸, 에틸, 알릴 또는 CH2-시클로프로필 중에서 선택된 것이고,
R2는 수소, 메틸 또는 OR1 (여기서 R1은 상기 정의한 바와 같음)이고,
B는 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로퀴닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 인다졸리닐 및 로부터 선택된 것이고, 이 각각의 B 기는 수소, 메틸, CF3, 할로겐, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pCO2R7 및 OR7 (여기서, p는 0, 1, 또는 2이고, R7 및 R8은 상기 R1에 대해 정의한 바와 같음) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 것이며,
R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, CH3, CH(Me)2, CH2CH(Me)2, CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pCO2R7, (CH2)pPh, (CH2)p(p-OHPh), (CH2)p-3-인돌릴, (CH2)pSR7 및 (CH2)pOR7 (여기서, p는 0, 1 또는 2이고, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 화학식 I의 화합물이다.
치환체 A 및 B는 각각 고리의 어느 위치에서나 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 "할로겐"이란 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본원에서 "아릴"이란 페닐 및 나프틸과 같이 탄소 원자수 6 내지 10인 방향족 고리를 의미한다.
본원에서 "헤테로아릴"이란 고리 내의 5 내지 10 개의 원자 중 하나 이상이 N, S 및 O와 같은 탄소 이외의 것인 방향족 고리를 의미한다.
본원에서 "히드로방향족"이란 고리 내에 5 내지 10 개의 탄소 원자가 있는 부분적으로 또는 완전히 포화된 방향족 고리 구조를 의미한다.
본원에서 "헤테로히드로방향족"이란 고리 내의 5 내지 10 개의 원자 중 하나 이상이 N, S 및 O와 같은 탄소 이외의 것인 부분적으로 또는 완전히 포화된 방향족 고리 구조를 의미한다.
본원에서 "이성질체"란 관능기의 위치 및(또는) 배향이 다른 화학식 I의 화합물을 의미한다. 본원에서 "배향 (orientation)"이란 입체이성질체, 부분입체이성질체, 위치이성질체 및 에난티오머를 의미한다.
본원에서 "동위형"이란 결정 화합물 및 비결정 화합물과 같은 이들의 결정 격자가 다른 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본원에서 "프로드럭"이란 에스테르 및 아미드와 같은 약학적으로 허용되는 유도체를 의미하며, 이 유도체의 결과적인 생체내변환 (biotransformation) 생성물은 활성 약이다. 참고문헌 (Goodman 및 Gilmans, The Pharmacological basis of Therapeutics, 제8판, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, Biotransformation of Drugs, 13-15 쪽)에는 일반적인 프로드럭을 기재하고 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 도입된다.
본 발명의 신규 화합물은 치료에 있어서, 특히 통증 치료에 유용하다.
이 화합물들은 또한 μ 오피오이드 수용체 아형에 작용하여 진통 효과를 조절하는데 유용하며, 모르핀과 같은 약물이 μ 오피오이드 수용체 아형에 작용할 때 나타나는 부작용, 특히 호흡 저하, 장 운동성 및 남용의 용이성의 조절에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 면역 조절제, 특히 관절염과 같은 자가면역 질환을 위한 면역 조절제, 피부 이식편, 기관 이식물 및 이와 유사한 수술 필요물을 위한 면역 조절제, 콜라겐 질병을 위한 면역 조절제, 각종 알레르기를 위한 면역 조절제, 항종양제 및 항바이러스제로 사용되기 위한 면역 조절제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 오피오이드 수용체의 변성 또는 기능 장애에 당면해 있거나 이것과 관련되어 있는 질병 상태에 사용할 수 있다. 이는 진단 기술 및 양전자 방출 단층촬영 (PET)과 같은 영상 장치에서 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물을 사용하는 것과 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 요실금, 각종 정신병, 기침, 허파 부종, 각종 위장 장애, 척수 손상의 치료와 알코올, 니코틴, 오피오이드 및 기타 약물 남용의 치료를 비롯한 약물 중독의 치료, 교감신경계의 장애, 예를 들면 고혈압의 치료에 유용하다.
본 발명을 수행하는 최적의 방식은 실시예 21 (화합물 33), 실시예 22 (화합물 34), 실시예 23 (화합물 37), 실시예 24 (화합물 38), 실시예 25 (화합물 41), 실시예 26 (화합물 42), 실시예 27 (화합물 45), 실시예 29 (화합물 51), 실시예 30 (화합물 54), 실시예 35 (화합물 64), 실시예 36 (화합물 65), 실시예 50 및 실시예 51에 따른 화합물을 사용하는 것이다. 화합물의 번호는 하기 실시예 및 다음에 보인 반응식의 번호에 따른 것이다.
제조 방법
<공통 방법 A>
알데히드 또는 케톤을 그리냐르 또는 유기 리튬류와 같은 친핵체로 처리하여 상응하는 알코올을 제조한다. 이 알코올은 이어서 에스테르, 술포네이트 또는 할라이드와 같은 적당한 이탈기 (X)로 변환될 수 있으며, 이 이탈기는 치환 또는 비치환된 피페라진 등의 친핵성 종으로 대체될 수 있다. N-(4)-비치환된 피페라진 유도체는 이들의 유기 할라이드 또는 이와 동등한 종류에 의해 각종 기로 적당히 치환되거나 또는 많은 상이한 아실화 화합물로 아실화될 수 있다. 이런 연속된 반응을 통해 화학식 I에 따른 화합물이 얻어질 것이다.
<공통 방법 B>
N-보호 아미노산은 활성화된 에스테르로서 제2의 아미노산 에스테르와 반응할 수 있다. 산으로 처리하면, 이런 물질은 고리를 형성하여 피페라진디온을 형성할 수 있다. 이 디온은 많은 표준 방법을 통해 상응하는 피페라진으로 환원될 수 있다 (예를 들면 수소화리튬알루미늄과 같은 환원제를 처리, 티오아미드로의 전환 후 탈황, POCl3의 존재하에 수소첨가 등). 그 다음 이 피페라진은 질소 하나 이상이 알킬화 또는 아실화될 수 있고(거나) 공통 방법 A에서 계속해서 사용될 수 있다.
그 다음은 관능기의 탈보호 또는 추가 변형이 필요할 수 있는데, 이는 각각의 개별 경우에 대해 설명할 것이다. 상기의 변환을 위한 특별한 예가 실험으로 제공된다.
예상되는 모든 변환은 화학업계 및 이런 변환을 일으키는 적합한 생물 매질에서 수행되는 생체내변환에 공지된 (염을 비롯한) 시약 및 용매를 사용하며, 모든 반응 촉진제 (예를 들면, HMPA) 및 키랄 염 형성을 사용하는 키랄 분할 (resolution) 및 키랄 생물 분할을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 보다 상세하게 설명될 것이지만, 이 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1 내지 3에 따른 화합물은 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 합성되었다.
<A>
I. 3-메톡시-α-(1-나프틸)벤질 알코올 (화합물 1)의 제조
-78 ℃의 질소 하에서 건조 THF (80 ml) 중의 3-브로모아니솔 용액 (5.61 g, 30.0 mmol)에 n-부틸 리튬-헥산 용액 (1.6 M, 37.5 ml, 60 mmol)을 적가했다. 이 반응 혼합물을 2 시간 내에 실온으로 가온하고 다시 -78 ℃로 냉각시킨 후, 1-나프트알데히드 (10 ml THF 중의 4.69 g, 30.0 mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 3 시간 내에 실온까지 가온한 후 NH4Cl 수용액으로 반응을 중단시키고 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출했다. 유기 상을 합하고 이를 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 상태에서 용매를 제거하여 3-메톡시-α-(1-나프틸)벤질 알코올 (4.25 g, 54 %)를 얻었다. GC-MS (Rt = 10.41 분) 264 (M+), 245, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109.
II. 3-메톡시-α-(1-나프틸)벤질 클로라이드 (화합물 2)의 제조
0 ℃에서 디에틸 에테르 (5 ml) 중의 3-메톡시-α-(1-나프틸)벤질 알코올 (2.5 g, 9.5 mmol)의 용액에 35 % 염산 (10 ml)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 1 시간 내에 실온으로 가온한 후 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출했다. 유기 층을 합하고 NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 3-메톡시-α-(1-나프틸)벤질 클로라이드 (1.94 g, 72 %)를 얻었다. GC-MS (Rt = 10.30 분) 282 (M+), 247, 232, 215, 202, 189, 163, 151, 139, 123, 101.
<실시예 1>
(±)-트랜스-1-(3-메톡시-α-(1-나프틸)벤질)-2,5-디메틸피페라진 (화합물 3)의 제조
건조 DMF (10 ml) 중의 트랜스-2,5-디메틸피페라진 (456 mg, 4.0 mmol), 3-메톡시-α-(1-나프틸)벤질 클로라이드 (430 mg, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (2 ml) 혼합물을 질소 하에서 2 시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 N NH4OH 수용액으로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출했다. 유기층을 합하고, 0.5 N NaOH 수용액, NH4Cl 포화수용액 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 (±)-트랜스-1-(3-메톡시-α-(1'-나프틸)벤질)-2,5-디메틸피페라진을 얻었으며, 이는 바로 다음 단계에 사용되었다 : GC-MS (두 개의 이성질체 : Rt = 12.98 및 13.10 분) 360 (M+), 301, 276, 247, 232, 215, 189, 165, 131, 113.
<실시예 2 및 3>
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-1-나프틸)아니솔 (화합물 4 및 5)의 제조
DMF (5 ml)/THF (10 ml) 중의 상기 (±)-트랜스-1-(3-메톡시-α-(1-나프틸)벤질)-2,5-디메틸피페라진, K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol) 및 알릴 브로마이드 (242 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 1 N NH4OH로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출했다. 유기층을 합하고, NH4Cl 포화수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 초기 (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-1-나프틸)아니솔을 얻었으며, 이를 AcOEt-헥산 (2 : 98 → 100 : 0)으로 용출하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 두 개의 이성질체 (총 267 mg, 2가 45 %)를 얻었다.
실시예 4 내지 6에 따른 화합물은 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 합성했다.
<B>
I. 3-메톡시-α-(2-나프틸)벤질 알코올 (화합물 6)의 제조
화합물 6은 화합물 1에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나 1-나프트알데히드 대신에 2-나프트알데히드를 사용했다.
II. 3-메톡시-α-(2-나프틸)벤질 클로라이드 (화합물 7)
화합물 7은 화합물 2에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나 화합물 1 대신에 화합물 6을 사용했다.
GC-MS (Rt = 10.58 분) 282 (M+), 247, 231, 215, 202, 189, 151, 123, 101.
<실시예 4>
(±)-트랜스-1-(3-메톡시-α-(2-나프틸)벤질-2,5-디메틸피페라진 (화합물 8)의 제조
화합물 8은 화합물 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나 화합물 2 대신에 화합물 7을 사용했다.
이를 다음 단계에 직접 사용했다 : GC-MS (Rt = 14.03 분) 360 (M+), 331, 301, 276, 247, 219, 169, 131, 113.
<실시예 5 및 6>
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-나프틸)아니솔 (화합물 9 및 10)의 제조
이들 실시예의 화합물은 실시예 2 및 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 화합물 3 대신에 화합물 8을 사용했다.
실시예 7 내지 11에 따른 화합물은 상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 합성했다.
<C>
I. 3-메톡시-α-(2-벤조푸라닐)벤질 알코올 (화합물 11)의 제조
이 실시예의 화합물은 실시예 1에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
II. 3-메톡시-α-(2-벤조푸라닐)벤질 클로라이드 (화합물 12)
화합물 12는 화합물 2에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나 화합물 1 대신에 화합물 11을 사용했다.
<실시예 7>
(±)-트랜스-1-(3-메톡시-α-(2'-벤조푸라닐)벤질-2,5-디메틸피페라진 (화합물 13)의 제조
화합물 13은 화합물 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나 화합물 2 대신에 화합물 12을 사용했다.
<실시예 8 및 9>
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-벤조푸라닐)아니솔 (화합물 14 및 15)의 제조
이들 실시예의 화합물은 실시예 2 및 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 화합물 3 대신에 화합물 13을 사용했다.
<실시예 10 및 11>
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-시클로프로필메틸-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-벤조푸라닐)아니솔 (화합물 16 및 17)의 제조
이들 실시예의 화합물은 시클로프로필 메틸 요오다이드를 사용한 것만 제외하면 실시예 2 및 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 화합물 3 대신에 화합물 13을 사용했다.
<D>
I. 6-퀴놀린카르복스알데히드의 제조
6-메틸퀴놀린 (5.72 g, 40.0 mmol) 및 셀레늄 옥시드 (4.44 g, 40.0 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 220 ℃로 가열했다. 이를 냉각시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 용해시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 고체를 얻었으며, 이를 에테르-헥산 (1 : 1) 혼합물에서 재결정하여 6-퀴놀린카르복스알데히드 (3.45 g, 55 %)를 얻었다.
실시예 12 내지 17에 따른 화합물은 상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 합성되었다.
II. 3-메톡시-α-(6-퀴놀리닐)벤질 알코올 (화합물 18)의 제조
화합물 18는 화합물 1에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나 1-나프트알데히드 대신에 6-퀴놀린카르복스알데히드를 사용했다.
III. 3-메톡시-α-(6-퀴놀리닐)벤질 클로라이드 (화합물 19)의 제조
화합물 19는 화합물 2에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 화합물 1 대신에 화합물 18을 사용했다.
다음 단계에 직접 사용했다 : δH (400 MHz, CDCl3) 3.73 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 6.8-8.2 (m, 9H), 8.80 (s, 1H).
<실시예 12 및 13>
(±)-트랜스-1-(3-메톡시-α-(6'-퀴놀리닐)벤질-2,5-디메틸피페라진 (화합물 20 및 21)의 제조
이 실시예의 화합물은 화합물 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나 화합물 2 대신에 화합물 19를 사용했다.
<실시예 14>
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-6-퀴놀리닐)아니솔 (화합물 22)의 제조
이들 실시예의 화합물은 실시예 2 및 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 화합물 3 대신에 화합물 20을 사용했다.
<실시예 15>
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-6-퀴놀리닐)아니솔 (화합물 23)의 제조
이들 실시예의 화합물은 실시예 2 및 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 화합물 3 대신에 화합물 21을 사용했다.
<실시예 16 및 17>
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-시클로프로필메틸-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-6-퀴놀리닐)아니솔 (화합물 24 및 25)의 제조
이들 실시예의 화합물은 실시예 2 및 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 알릴브로마이드 대신에 시클로프로필메틸요오다이드를 사용했다.
실시예 18 내지 20에 따른 화합물은 상기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 합성되었다.
<E>
I. 3-메톡시-α-(4-퀴놀리닐)벤질 알코올 (화합물 26)의 제조
화합물 26은 화합물 1에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조되었으나, 1-나프트알데히드 대신에 4-퀴놀린카르복스알데히드를 사용했다.
II. 3-메톡시-α-(4-퀴놀리닐)벤질 알코올 (화합물 27)의 제조
화합물 27은 화합물 2에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나 화합물 1 대신에 화합물 26을 사용했다.
이는 다음 단계에 직접 사용되었다:
<실시예 18>
(±)-트랜스-1-(3-메톡시-α-(4-퀴놀리닐)벤질-2,5-디메틸피페라진 (화합물 28)의 제조
이 실시예의 화합물은 화합물 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나 화합물 2 대신에 화합물 27을 사용했다.
<실시예 19 및 20>
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-퀴놀리닐)아니솔 (화합물 29 및 30)의 제조
이들 실시예의 화합물은 실시예 2 및 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 화합물 3 대신에 화합물 28을 사용했다.
실시예 21 내지 22에 따른 화합물은 상기 반응식 6에 나타낸 바와 같이 합성되었다.
<F>
I. (±)-4-((α-히드록시)-4-클로로벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 31)의 제조
4-포르밀-N,N-디에틸벤즈아미드 (2.088 g, 10.1 mmol)를 무수 THF 45 ml에 용해시켰다. 이 용액을 -78 ℃로 냉각시킨 후, 에테르 중의 4-클로로-페닐마그네슘 브로마이드의 1.0 M 용액 10. 1 ml (10.1 mmol)를 적가했다. 이 혼합물을 3 시간 이내에 실온으로 가온했다. 이어서 NH4Cl 포화용액 50 ml를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출했다. 합한 유기층을 물 (2 x 30 ml) 및 염수 (1 x 30 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 진공 상태에서 제거했다. 잔류물을 메탄올 : 디클로로메탄 (1 : 125 - 3 : 125)으로 실리카 겔 용출로 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다.
II. (±)-4-((α-클로로)-4-클로로벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 32)의 제조
화합물 32는 화합물 2에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 화합물 1 대신에 화합물 31을 사용했다.
추가의 정제없이 다음 단계에 사용했다.
<실시예 21>
(±)-4-((α-(1-피페라지닐)-4-클로로벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 33)의 제조
이 실시예의 화합물은 화합물 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 화합물 2 대신에 화합물 32를 사용했다.
<실시예 22>
(±)-4-((α-((4-알릴)-1-피페라지닐))-4-클로로벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드·2HCl (화합물 34)의 제조
이 실시예의 화합물은 실시예 2 및 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 화합물 3 대신에 화합물 33를 사용했다.
실시예 23 내지 24에 따른 화합물은 상기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 합성되었다.
<G>
I. (±)-4-((α-히드록시)-2-나프틸메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 35)의 제조
화합물 35는 화합물 1에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 3-브로모아니솔 대신에 2-브로모아니솔을, 1-나프트알데히드 대신에 N,N-디에틸-4-카르복시벤즈아미드를 사용했다.
II. (±)-4-((α-클로로)-2-나프틸-메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 36)의 제조
화합물 36은 화합물 2에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 화합물 1 대신에 화합물 35를 사용했다.
추가의 정제없이 다음 단계에 사용했다.
<실시예 23>
(±)-4-((α-(1-피페라지닐)-2-나프틸메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 37)의 제조
이 실시예의 화합물은 실시예 1에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 화합물 2 대신에 화합물 36를 사용했다.
<실시예 24>
(±)-4-((α-((4-알릴)-1-피페라지닐))-2-나프틸메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 38)의 제조
이 실시예의 화합물은 실시예 2 및 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 화합물 3 대신에 화합물 37를 사용했다.
실시예 25 내지 26에 따른 화합물은 상기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 합성되었다.
<H>
I. (±)-4-((α-히드록시)-4-크실릴)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 39)의 제조
화합물 39는 화합물 31에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 4-클로로페닐마그네슘브로마이드 대신에 4-톨루일마그네슘브로마이드를 사용했다.
II. (±)-4-((α-클로로)-4-크실릴)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 40)의 제조
화합물 40는 화합물 2에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
추가의 정제없이 다음 단계에 사용했다.
<실시예 25>
(±)-4-((α-(1-피페라지닐)-4-크실릴)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 41)의 제조
이 실시예의 화합물은 화합물 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
<실시예 26>
(±)-4-((α-((4-알릴)-1-피페라지닐))-4-크실릴)-N,N-디에틸벤즈아미드·2HCl (화합물 42)의 제조
이 실시예의 화합물은 실시예 2 및 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
실시예 27에 따른 화합물은 상기 반응식 9에 나타낸 바와 같이 합성되었다.
<I>
I. (±)-4-((α-히드록시)-3-크실릴)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 43)의 제조
화합물 43은 화합물 31에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했으나, 4-클로로페닐마그네슘브로마이드 대신에 m-톨루일마그네슘브로마이드를 사용했다.
II. (±)-4-((α-클로로)-3-크실릴)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 44)의 제조
화합물 44는 화합물 2에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
추가의 정제없이 다음 단계에 사용했다.
<실시예 27>
(±)-4-((α-(1-피페라지닐)-4-크실릴)-N,N-디에틸벤즈아미드·2HCl (화합물 45)의 제조
이 실시예의 화합물은 화합물 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
실시예 28에 따른 화합물은 상기 반응식 10에 나타낸 바와 같이 합성되었다.
<J>
I. (±)-4-((α-히드록시)-시클로헥실메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 46)의 제조
화합물 46은 화합물 31에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
II. (±)-4-((α-클로로)-시클로헥실메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 47)의 제조
화합물 47는 화합물 2에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
추가의 정제없이 다음 단계에 사용했다.
<실시예 28>
(±)-4-((α-(1-피페라지닐)-시클로헥실메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 48)의 제조
이 실시예의 화합물은 화합물 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
실시예 29에 따른 화합물은 상기 반응식 11에 나타낸 바와 같이 합성되었다.
<K>
I. (±)-4-((α-히드록시)-3,4-디메틸벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 49)의 제조
화합물 49은 화합물 1에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
II. (±)-4-((α-클로로)-3,4-디메틸벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 50)의 제조
화합물 50는 화합물 2에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
추가의 정제없이 다음 단계에 사용했다.
<실시예 29>
(±)-4-((α-(1-피페라지닐)-3,4-디메틸벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 51)의 제조
이 실시예의 화합물은 화합물 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
실시예 30에 따른 화합물은 상기 반응식 12에 나타낸 바와 같이 합성되었다.
<L>
I. (±)-4-((α-히드록시)-1-나프틸메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 52)의 제조
화합물 52는 화합물 1에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
II. (±)-4-((α-클로로)-1-나프틸메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 53)의 제조
화합물 53는 화합물 2에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
추가의 정제없이 다음 단계에 사용했다.
<실시예 30>
(±)-4-((α-(1-피페라지닐)-1-나프틸메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 54)의 제조
이 실시예의 화합물은 화합물 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
피페라진 고리 변형 : 공통 실험 및 실시예
실시예 31 내지 42에 따른 화합물은 하기 반응식 13에 나타낸 바와 같이 합성되었다.
<M>
I. 2-디메틸-5-메틸-피페라진-3,5-디온 (화합물 55)의 제조
N-t-부톡시카르보닐-2-아미노이소부티르산 (5.0 g, 25 mmol) 및 D,L-알라닌 메틸에스테르 히드로클로라이드 (3.5 g, 25 mmol)를 건조 디클로로메탄 (50 ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (3.5 ml, 25 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (4.8 g, 25 mmol)를 순서대로 첨가하고, 이 혼합물을 덩어리가 용해될 때까지 0 ℃에서 교반시켰다. 그 다음 이 반응 혼합물을 -20 ℃에서 4일 동안 냉동기에 놓아두었다. 유기 용액을 물, 1 M 시트르산 (aq.), 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시킨 후 진공증발시켜 커플링 생성물 6.0 g (83 %)을 얻었다. 대부분의 커플링 생성물 (5 g)을 포름산 (50 ml)에 용해시키고, 12 시간 동안 25 ℃에서 교반시켰다. 산을 진공 제거하고, 잔류물을 2-부탄올에 용해시키고, 4 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 결정을 여과해내고, 100 ℃에서 진공 건조시켰다. 순수한 화합물 55 (82 %) 2.6 g을 메탄올로부터 재결정하여 얻었다 (융점 > 300 ℃). IR
II. 2-디메틸-5-메틸-피페라진 디히드로클로라이드 (화합물 56)의 제조
화합물 55 (2.2 g, 14 mmol)를 건조 THF (120 ml)에 용해시켰다. 수소화리튬알루미늄 (42 ml, THF 중의 1 M)을 조금씩 나누어 첨가했다. 모두 첨가한 후, 용액을 밤새도록 환류시키면서 가열했다. 용액을 냉각시킨 후 물 (1.6 ml), NaOH (1.6 ml, 15 % 용액) 및 물 (4.8 ml)을 적가하여 과량의 히드리드를 파괴시켰다. 과립형 침전물을 여과해 내고, 용매를 진공증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 건조하고 (K2CO3), 용매를 진공증발시켜 1.5 g (84 %)을 얻었다. 에테르 중의 HCl 과량을 처리하고 메탄올/에테르로부터 재결정하여 디히드로클로라이드 화합물 56을 얻었다 (융점 >300 ℃).
<실시예 31>
4-(4-(2-디메틸-5-메틸-피페라지닐)-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 57)의 제조
4-(클로로-(3-메톡시페닐)메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (0.61 g, 2.0 mmol) 및 화합물 56 (0.50 g, 3.9 mmol)을 건조 아세토니트릴 (5 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (0.26 g, 2.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2 일 동안 환류시키면서 가열했다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 실리카 (CH2Cl2/MeOH/NH3(aq.), 98 : 1 : 1 내지 95 : 5 : 1) 상에서 정제하여 0.65 g (79 %)을 얻었다. 에테르 중의 HCl 과량으로 처리하고 여과한 후 결정을 진공 상태에서 KOH 상에서 건조하여 디히드로클로라이드 화합물 57을 얻었다 (융점 134-36 ℃).
<실시예 32>
4-(4-(1-알릴-2-디메틸-5-메틸-피페라지닐)-3-메톡시벤질-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 58)의 제조
화합물 57 (0.39 g, 0.92 mmol)을 건조 아세토니트릴 (5 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (0.13 g, 0.92 mmol) 및 알릴 브로마이드 (90 ㎕, 1.02 mmol)를 첨가했다. 25 ℃에서 3 시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 실리카 (CH2Cl2/MeOH, 98 : 2 내지 95 : 5) 상에서 정제하여 총 0.39 g (92 %)을 얻었다. 에테르 중의 HCl 과량을 처리하여 여과하고, 결정을 진공상태에서 KOH 상에서 건조시켜 디히드로클로라이드 화합물 58을 얻었다 (융점 : 105-21 ℃).
<N>
I. 4-알릴-2-디메틸-5-메틸-피페라진 (화합물 59)의 제조
화합물 56 (0.14 g, 0.91 mmol)을 아세토니트릴에 용해시키고, 알릴 브로마이드 (80 ㎕, 0.91 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 1 시간 후 알릴 브로마이드를 한번 더 첨가했다. 2 시간 후 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 실리카 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5 내지 80 : 20) 상에서 정제하여 모노알릴 화합물 59를 116 mg (69 %) 얻었다.
<화합물 33>
4-(1-(4-알릴-2-디메틸-5-메틸-피페라지닐)-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 60)의 제조
이 실시예의 화합물은 실시예 3에 기재된 합성 공정을 따라서 제조되었다.
<실시예 34>
4-(1-(2-디메틸-5-메틸-피페라지닐)-3-메톡시벤질-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 61)의 제조
화합물 56 (42 mg, 0.33 mmol) 및 탄산칼륨 (46 mg, 0.33 mmol)을 물 (2 ml)에 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (79 mg, 0.36 mmol)를 첨가했다. 1 시간 동안 교반시킨 후 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카 (CH2Cl2/MeOH, 90 : 10) 상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제함으로써 모노-N-Boc 보호된 화합물 55를 43 mg 얻었고, 이를 탄산칼륨 (26 mg, 0.19 mmol) 및 4-(클로로-(3-메톡시페닐)메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (63 mg, 0.19 mmol)와 함께 건조 아세토니트릴에 용해시켰다. 4 일 동안 환류시키면서 가열한 후, 용매를 진공 상태에서 제거했고, 잔류물을 실리카 (CH2Cl2/MeOH, 100 : 0, 95 : 5) 상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제했다. 포름산 (5 ml)로 3 시간 동안 처리하고, 용매를 진공 상태에서 제거하고 잔류물을 CH2Cl2/1 M NaOH로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 (K2CO3), 용매를 진공 증발시켜서 유리 아민 27 mg (33 %)을 얻었다. 에테르 중의 HCl 과량으로 처리하여 디히드로클로라이드를 얻고 이를 물에 용해시킨 뒤, 동결건조시켰다 (융점 145-50 ℃).
<O>
I. 4-(페닐-히드록시메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 62)의 제조
화합물 62는 화합물 1에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
II. 4-(클로로-페닐-메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 63)의 제조
화합물 63은 화합물 2에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
<실시예 35>
4-((1-피페라지닐)-벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 64)의 제조
이 실시예의 화합물은 화합물 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
<실시예 36>
4-((4-알릴-1-피페라지닐)-벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 65)의 제조
이 실시예의 화합물은 실시예 2 및 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
<P>
I. 2-히드록시메틸-5-메틸-피페라진-3,5-디온 (화합물 66)의 제조
(D,L)-N-t-부톡시카르보닐-알라닌 (5.0 g, 26 mmol)을 트리에틸 아민 (8.1 ml)이 함유된 메틸 클로라이드 (50 ml)에 용해시키고, 4A 분자체로 건조시키고, 질소 상태에서 건조 플라스크로 옮겼다. i-부틸 클로로포르메이트 (3.8 ml, 29 mmol)를 -10 ℃에서 첨가했다. 이 용액을 15 분 동안 교반시킨 후, D,L-세린 메틸에스테르 히드로클로라이드 (4.1 g, 26 mmol)를 첨가했고, 용액을 25 ℃에 도달하게 하여 12 시간 동안 교반시켰다. 용액을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 용매를 진공 증발시켜서 고형물을 얻고 이를 포름산으로 1 시간 동안 처리했다. 산을 진공 제거했고, 잔류물을 무수 2-부탄올 (5 ml)에 용해시키고, 2 일 동안 환류시키면서 가열했다. 용매를 제거하고 잔류물을 아세톤으로 처리하여 결정화하여 화합물 66을 1 g (24 %) 얻었다.
II. 2-히드록시메틸-5-메틸-피페라진 (화합물 67)의 제조
화합물 67은 화합물 55에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
III. 2-(t-부틸디페닐실릴옥시)메틸-5-메틸-피페라진 (화합물 68)의 제조
화합물 67 (0.41 g, 3.1 mmol)을 건조 DMF (5 ml)에 용해시켰다. 클로로-t-부틸디페닐실란 (0.95 g, 3.4 mmol) 및 이미다졸 (0.47 g, 6.9 mmol)을 첨가하고 12 시간 동안 계속 교반시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트, 염수, 1 M NaOH를 첨가하여 추출하고 진탕시켰다. 유기 상을 건조하고 진공 증발시켰다. 실리카 (CH2Cl2/MeOH, 100 : 0, 95 : 5 및 80 : 20) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 순수한 화합물 68을 0.39 g (34 %) 얻었다.
<실시예 37>
4-(4-(2-히드록시메틸-5-메틸)피페라지닐-벤질-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 69)의 제조
이 실시예의 화합물은 화합물 3에 기재된 합성 공정을 따라서 제조했다.
융점 : 145-50 ℃. IR (2HCl, KBr) (cm-1) : 3300(br), 2700(br), 1612, 1446, 1382, 1296, 1080. MS (유리 아민) : 381, 218, 181, 91. 1H NMR : (유리 아민, CDCl3) : δ=7.44-7.18 (m, 9H, Ar-H), 5.17, 5.14 (2s, 1H, ArCH2), 3.75-2.60 (m, 12H, 피페라진-H, 아미드-CH2), 2.02 (m, 1H, 피페라진-H), 1.30-1.05 (m, 9H, 피페라진-Me+아미드-Me). C24H33N3O2x2HClx1.8 H2O : 이론치 : C: 57.55, H: 7.77, N: 8.39, 실측치: C: 57.05, H: 7.67, N: 8.19.
<실시예 38>
4-((4-(2-히드록시메틸-5-메틸)피페라지닐-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 70)의 제조
이 실시예의 화합물은 화합물 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
융점 : 185-90 ℃. IR (2HCl, KBr) (cm-1): 3500-2500(br), 1596, 1440, 1045. 1H NMR: (유리 아민, CDCl3): δ=7.40-6.60 (m, 8H, Ar-H), 5.05, 5.10 (2s, 1H, Ar2CH), 3.70 (s, 3H, MeO), 3.8-2.5 (m, 12H, 피페라진, 아미드 CH2) 1.2-1.0 (br. s, 9H, 아미드-Me, 피페라진-Me)
<실시예 39>
4-((4-(1-알릴-2-히드록시메틸-5-메틸)피페라지닐)-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 71)의 제조
이 실시예의 화합물은 실시예 2 및 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라서 제조했다.
융점 : 125-30 ℃. IR (2HCl, KBr) (cm-1): 3400(br), 1603, 1445, 1285. MS (유리 아민) : 두 피크 : 310, 239, 135 및 312, 241, 135. 1H NMR: (유리 아민, CDCl3): δ=7.50-6.70 (m, 8H, Ar-H), 5.80, 5.20, 5.00 (3m, 3H, 알릴-H), 4.0-2.3 (m, 14H, 피페라진-H, 알릴-H, 아미드-CH2) 3.80 (s, 3H, MeO), 1.2 (br. s, 6H, 아미드-Me), C25H35N3O3x2HClx3.7 H2O : 이론치 : C: 55.57, H: 8.06, N: 6.94, 실측치: C: 55.53, H: 7.82, N:7.16.
<O>
I. 메틸 3-(히드록시-(2-나프틸)메틸)페닐 에테르 (화합물 72)의 제조
화합물 72는 화합물 1에 대해 기재된 합성 공정을 따라서 제조했다.
II. 메틸 3-(클로로-(2-나프틸)메틸)페닐 에테르 (화합물 73)의 제조
화합물 73는 화합물 2에 대해 기재된 합성 공정을 따라서 제조했다.
III. 4-알릴-2-메틸피페라진 (화합물 74)의 제조
2-메틸피페라진 (0.4 g, 4 mmol)을 아세토니트릴 (5 ml) 및 알릴 브로마이드 (86 ㎕, 1 mmol)를 0 ℃에 첨가했다. 1 시간 동안 0 ℃에서 계속 교반시킨 후, 6 시간 동안 25 ℃에서 교반시켰다. 용매를 진공 상태에서 증발시키고, 실리카 (CH2Cl2/MeOH, 80 : 20) 상에서 크로마토그래피를 실시하여 순수한 화합물 74를 80 mg (57 %) 얻었다.
<실시예 40>
메틸 3-((2-나프틸)-(3-메틸-피페라지닐)메틸)페닐 에테르 디히드로클로라이드 (화합물 75)의 제조
이 실시예의 화합물을 화합물 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라 제조했다.
융점 : 170-74 ℃. IR (KBr)(cm-1) : 3461, 2458, 1600, 1439, 1263, 1043. MS (아민): 386, 247, 215, 139, 112. 1H NMR : (아민, CDCl3): δ= 7.84-6.66 (m, 11H, Ar-H), 4.33 (s, 1H, CHAr2), 3.74, 3.73 (2s, 3H, MeO), 3.00-2.70 (m, 6H, 피페라진-H), 1.95, 1.65 (2m, 2H, 피페라진-H), 0.98-0.92 (2d, J=6.4Hz, 3H, 피페라진-Me). C23H26N2Ox2HClx1.8H2O, 이론치 : C:61.14, H:7.05, N:6.20, 실측치 : C: 61.05, H: 6.48, N: 6.07.
<실시예 41>
메틸 3-((2-나프틸)-(4-알릴-2-메틸-피페라지닐)메틸)페닐 에테르 디히드로클로라이드 (화합물 76)의 제조
이 실시예의 화합물을 실시예 3에 대해 기재된 합성 공정에 따라 제조했다.
융점 : 173-82 ℃. IR (KBr)(cm-1) : 3430, 2500, 2355, 1601, 1436, 1265, 1047. MS (아민): 386, 274, 247, 215, 139, 125. 1H NMR : (아민, CDCl3): δ= 7.86-6.66 (m, 11H, Ar-H), 5.82 (m, 1H, 알릴-H), 5.12 (m, 2H, 알릴-H), 4.95 (br. s, 1H, CHAr2), 3.76, 3.75 (2s, 3H, MeO), 3.04-2.32 (m, 9H, 피페라진-H), 1.15-1.11 (2d, 3H, Me). C26H32N2Ox2HClx0.4H2O, 이론치 : C: 66.92, H: 7.08, N: 6.00, 실측치 : C: 67.03, H: 7.09, N: 5.88.
<실시예 42>
4-((4-아세틸-1-피페라지닐)-벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 77)의 제조
화합물 64의 유리 아민 (100 mg, 0.28 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (5 ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (43 ㎕, 0.31 mmol)을 첨가한 후 아세틸 클로라이드 (22 ㎕, 0.31 mmol)를 적가했다. 10 분 후, 용액을 탄산칼륨 (10 %)로 세척하고 건조시키고 (K2CO3), 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카 (CH2Cl2/MeOH/NH3, 95 : 5 : 0.5) 상에서 크로마토그래피를 실시하여 화합물 77을 116 mg (약 100 %) 얻었다.
융점 : 140-50 ℃. IR (KBr)(cm-1) : 3480, 2987, 2500(br), 1623, 1429, 1285, 1245. MS (유리 아민): 393, 267, 165, 127. 1H NMR : (유리 아민, CDCl3): δ= 7.46-7.18 (m, 9H, Ar-H), 4.25 (s, 1H, CHAr2), 3.70-3.15 (m, 8H, 아미드-CH2, 피페라진-H), 2.36 (m, 4H, 피페라진-H), 2.05 (s, 3H, MeCO), 1.15 (br. m, 6H, 아미드-Me), C24H31N3O2x1HClx0.80H2O, 이론치 : C: 64.87, H: 7.62, N: 9.46, 실측치 : C: 65.01, H: 7.76, N: 9.42.
디에틸벤즈아미드 치환 등
실시예 43-48에 따른 화합물은 하기 반응식 14에 나타낸 바와 같이 제조되었다.
<R>
I. 4-((4-t-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)-벤질)벤조산 (화합물 78)의 제조
화합물 64 (6.0 g, 17 mmol)을 6 N 염산에 용해시키고, 120 ℃에서 3 일 동안 가열했다. 그 다음 용액을 NaOH (약 12 g) 수용액으로 중화시켰다. 이 용액을 100 ml로 농축시키고, THF (100 ml)와 혼합하고 디-t-부틸 디카르보네이트 (3.7 g, 17 mmol)를 첨가한 후 THF (50 ml)에 용해시켰다. 1 시간 동안 25 ℃에서 교반시킨 후, 수상을 1 M 시트르산으로 산성화했고, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기상을 건조했고 (K2CO3), 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 (EtOAc/헵탄/AcOH, 10 : 90 : 0 내지 66 : 33 : 1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 78을 총 3.85 g (57 %) 얻었다.
<실시예 43>
4-((1-피페라지닐)-벤질)-벤조산 디히드로클로라이드 (화합물 79)의 제조
화합물 78 (150 mg, 0.38 mmol)을 아세트산 중의 HCl 과량으로 1 시간 동안 처리했다. 산을 진공 상태에서 제거했고, 잔류물을 메탄올에 용해시킨 후, 에테르로 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 100 ℃의 진공 상태에서 건조시켰다.
융점 : 172-80 ℃. IR (KBr)(cm-1) : 3000(br), 1700, 1606, 1454. 1H NMR : (DMSO-d6): δ= 12.85 (s, 1H, CO2H), 8.95 (s, 2H, NH), 7.92-7.20) (m, 9H, Ar-H), 4.56 (s, 1H, Ar2CH), 3.33 (s, 8H, 피페라진-H). C18H20N2O2x2HCl, 이론치 : C:58.54, H: 6.00, N: 7.59, 실측치 : C: 59.9, H: 6.47, N: 7.88.
<실시예 44 및 45>
메틸 4-((4-t-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)-벤질)-벤조에이트 (화합물 80) 및 메틸 4-((1-피페라지닐)-벤질)벤조에이트 디히드로클로라이드 (화합물 81)의 제조
화합물 78 (0.15 g, 0.38 mmol) 및 탄산세슘 (0.25 g, 0.76 mmol)을 DMF (2 ml)에 혼합한 후, 메틸 요오다이드 (72 ㎕, 1.1 mmol)를 첨가했다. 25 ℃에서 2 시간 후, 탄산칼륨 (10 %, aq)을 첨가한 후, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 진공 상태에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 (EtOAc/헵탄, 30 : 70) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 메틸 에스테르, 화합물 80을 0.13 g (87 %) 얻었다. 50 ℃에서 메탄올 중의 HCl 과량으로 처리하여 Boc-탈보호시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 잔류물을 실리카 상에서 다시 정제했다. 디히드로클로라이드, 화합물 81 (35 mg)을 앞의 방법으로 제조했다.
융점 : 185-95 ℃. IR (KBr)(cm-1) : 3400(br), 2700 (br), 1720, 1612, 1430, 1285, 1190, 1112. MS (EI, 유리 아민) : 310, 265, 225, 206, 165. 1H NMR : (D2O/CD3OD +DSS): δ= 8.20-7.34 (m, 9H, Ar-H), 5.03 (s, 1H, CHAr2), 3.89 (s, 3H, MeO), 3.42 (m, 4H, 피페라진-H), 3.08 (m, 4H, 피페라진-H). C19H22N2O2x2HClx1H2O, 이론치 : C:56.86, H: 6.53, N: 6.98, 실측치 : C: 56.82, H: 6.54, N: 7.00.
<S>
I. 4-((1-피페라지닐)-벤질)-벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 82)의 제조
화합물 78 (0.11 g, 0.28 mmol)을 건조 메틸렌 클로라이드/ THF, 1 : 1 (5 ml)에 용해시키고, -20 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (78 ㎕, 0.56 mmol)을 첨가한 후, i-부틸 클로로포르메이트 (37 ㎕, 0.28 mmol)를 첨가했다. 10 분 후, 메틸렌 클로라이드 중의 암모니아 (0.51 ml, 1.1 M, 0.56 mmol)를 첨가했고, 온도를 서서히 25 ℃까지 상승시켰다. 3 시간 후, 용매를 진공 상태에서 제거했고, 잔류물을 실리카 (CH2Cl2/MeOH/NH3, 95 : 5 : 1 및 90 : 10 : 1) 상에서 크로마토그래피로 정제해서 70 mg (62 %)을 얻었다. 메탄올 중의 HCl로 3 시간 동안 50 ℃에서 처리하고, 용매를 진공 상태에서 제거하고, 실리카 (CH2Cl2/MeOH/NH3, 90 : 10 : 1 및 80 : 20 : 1) 상에서 크로마토그래피를 실시하여 유리 아민을 얻었으며, 이는 디히드로클로라이드염 화합물 82로 전환되었다. 융점 : 192-200 ℃. IR (KBr) (cm-1): 3939(br), 3184(br), 2700(br), 1665, 1610, 1565, 1426. MS (아민): 295, 250, 210, 165, 152. 1H NMR: (아민, CD3OD): δ=7.96-7.22 (m, 9H, Ar-H), 4.93 (s, 2H, NH), 4.40 (s, 1H, Ar2CH), 2.94+2.46 (2m, 8H, 피페라진-H). C18H21N3Ox2HClx1.1H2O, 이론치 : C: 55.70, H: 6.54, N: 10.83, 실측치 : C: 55.83, H: 6.76, N: 10.75.
<실시예 46>
4-((1-피페라지닐)-벤질-N-에틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 83)의 제조
이 실시예의 화합물은 화합물 82에 대해 기재된 합성 공정에 따라 제조했으나, 암모니아 대신에 에틸아민을 사용했다.
융점 : 180-85 ℃. IR (KBr) (cm-1): 3331 (br), 2700 (br), 1640, 1545, 1440, 1308. MS : (EI, 아민) 323, 278, 267, 238, 195, 165. 1H NMR : (아민, CD3OD): δ=7.84-7.14 (m, 9H, Ar-H), 4.9 (br. s, NH), 4.45 (s, 1H, Ar2CH), 3.40 (m, 2H, 에틸-CH2), 3.25, 2.65 (2m, 8H, 피페라진-H), 1.20 (m, 3H, 에틸-Me)
<실시예 47>
4-(1-피페라지닐-벤질)-벤조니트릴 디히드로클로라이드 (화합물 84)의 제조
화합물 82 (45 mg, 0.11 몰)를 건조 THF (2 ml)에 용해시키고 0 ℃까지 냉각시켰다. 피리딘 (36 ㎕, 0.44 mg) 및 무수 트리플루오로아세트산 (31 ㎕, 0.22 mmol)을 첨가했고, 1 시간 동안 25 ℃에서 계속 교반시켰다. 물을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 묽은 NaHCO3 (aq)로 세척하고, 건조하고 (K2CO3), 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중의 HCl로 3 시간 동안 50 ℃에서 처리했다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 실리카 (CH2Cl2/MeOH/NH3, 90 : 10 : 1) 상에서 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 15 mg (49 %)을 얻었다. 에테르/메탄올 중의 HCl 과량으로 처리하여 디히드로클로라이드 화합물 84를 얻었으며 이를 침전시켜 물에 용해시키고, 동결건조시켰다. 융점 : 141-45 ℃. IR (KBr) (cm-1): 3400(br), 2700(br), 2230, 1434. MS (유리 아민): 277, 232, 192, 165. 1H NMR : (유리 아민, CDCl3): δ=7.58-7.18 (m, 9H, Ar-H), 4.27 (s, 1H, CHAr2) 2.89, 2.35 (2 m, 8H, 피페라진-H), 1.70 (s, NH), C18H19N3x2HClx1H2O, 이론치 : C: 58.70, H: 6.29, N: 11.41, 실측치 : C: 58.88, H: 6.46, N: 11.24.
<실시예 48>
4-(1-피페라지닐-벤질)-아세토페논 디히드로클로라이드 (화합물 85)의 제조
화합물 78 (0.20 g, 0.50 mmol)을 건조 THF (5 ml)에 용해시키고 질소 상태에서 0 ℃까지 냉각시켰다. 메틸리튬 (3.1 ml, 에테르 중의 0.8 M, 2.5 mmol)을 1 분 동안 첨가하고 2 시간 동안 계속 교반시켰다. 클로로트리메틸실란 (0.63 ml, 5.0 mmol)을 첨가하고, 온도를 25 ℃에 도달한 후, 염화암모늄 (aq)을 첨가했다. 유기 상을 가만히 따라내고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 (CH2Cl2/MeOH/NH3, 95 : 5 : 1) 상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제함으로써 케톤 0.11 g (75 %)을 Boc-기가 없는 상태로 얻었다. 디히드로클로라이드염, 화합물 85를 에테르 중의 HCl 과량으로 처리하여 제조했다. 융점 : 175-85 ℃. IR (KBr) (cm-1): 3400(br), 2700(br), 1680, 1607, 1424, 1269. MS (EI, 유리 아민): 294, 249, 209, 165. 1H NMR : (유리 아민, CDCl3): δ=7.77-7.04 (m, 9H, Ar-H), 4.22 (s, 1H, CHAr2) 2.92 (m, 4H, 피페라진-H), 2.43 (s, 3H, MeCO), 2.40 (m, 4H, 피페라진-H). C19H22N2Ox2HClx1.6H2O, 이론치 : C: 57.61, H: 6.92, N: 7.07, 실측치 : C: 57.54, H: 6.75, N: 6.91.
실시예 49에 따른 화합물은 상기 반응식 15에 나타낸 바와 같이 합성되었다.
<T>
I. 4-벤조일-N-t-부톡시카르보닐피페리딘 (화합물 86)의 제조
H2O-THF (50/20 ml) 중의 4-벤조일피페리딘 히드로클로라이드 (6.77 g, 30.0 mmol), 디-tert-부틸디카르보네이트 (7.2 g, 33.0 mmol) 및 KHCO3 (6.0 g, 60 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 4-벤조일-N-t-부톡실카르보닐-피페리딘 (8.54 g, 98 %)을 얻었다.
II. 4-(α-히드록시-α-(4-N-t-부톡시카르보닐피페리디닐)-벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 87)의 제조
건조 THF (30 ml) 중의 4-요오도-N,N-디에틸벤즈아미드 (3.03 g, 10.0 mmol) 및 TMEDA (1.28 g, 11.0 mmol) 용액에 t-부틸리튬 (10.0 ml, 1.7 M, 17.0 mmol)을 -78 ℃에서 첨가했다. 10 분 후, THF (5 ml) 중의 4-벤조일-N-t-부톡실카르보닐피페리딘 (2.89 g, 10.0 mmol)을 적가했다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온한 후 NH4Cl 수용액으로 반응을 중단시키고 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출했다. 유기층을 합하고, 이를 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조생성물을 얻고 이를 실리카겔 칼럼으로 MeOH-CH2Cl2 (0 : 100 → 2 : 98)로 용출하여 정제함으로써 4-(α-히드록시-α-(4-N-t-부톡시카르보닐피페리디닐)-벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (MTL 0327, 2.60 g, 56 %)를 얻었다.
<실시예 49>
4-((α-4-피페리디닐)-벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 88)의 제조
건조 디클로로메탄 (10 ml) 중의 4-(α-히드록시-α-(4-N-t-부톡시카르보닐피페리디닐)-벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (466 mg, 1.0 mmol) 및 트리에틸실란 (232 mg, 2.0 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (10.0 ml)을 실온에서 첨가했다. 30 분 후에 실온에서 트리에틸실란 (232 mg, 2.0 mmol)을 더 첨가했다. 이 반응 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반시킨 후 응축시켰다. 잔류물을 AcOEt (100 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 1 N NaOH 용액, NH4Cl 수용액 및 염수로 세척했고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조생성물을 얻고 이를 실리카겔 칼럼을 사용하여 NH4OH (1 N)-MeOH-CH2Cl2 (2.5 : 15 : 82.5)로 용출함으로써 정제하여 4-((α-4-피페리디닐)-벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (245 mg, 70 %)를 얻었다.
<실시예 50>
N,N-디에틸-4-(3-메톡시벤질-1-피페라지닐)-벤즈아미드의 제조
N,N-디에틸-4-[(2,5,5-트리메틸-1-피페라지닐)-3-메톡시벤질]-벤즈아미드와 같은 공정으로 제조했다. N,N-디에틸-4-(클로로-3-메톡시벤질)-벤즈아미드 (1.6 g, 4.8 mmol)을 피페라진 (1.6 g, 19 mmol)과 아세토니트릴 (20 ml) 내에서 4 시간 동안 80 ℃에서 반응시켜서 생성물 총 1.1 g (63 %)를 얻었고, 이를 디히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 융점 : 165-82 ℃, IR (아민, KBr 셀 중의 CDCl3) (cm-1) : 3688, 1611, 1458, 1436, 1285. MS (유리 아민): 381, 336, 296, 224, 196, 165, 152, 112. 1H NMR : (아민, CDCl3) : δ=1.05, 1.15 (2 br, s, 6H, 2Me), 2.51, 3.02 (2br. s, 8H, 피페라진-H), 3.2, 3.45 (2br. s., 4H, MeCH2) 3.72, 3.73 (2s, 3H, MeO), 4.21 (s, 1H, CHAr2), 4.5 (br. s, 1H, NH), 6.60 - 7.40 (m, 8H, Ar-H). C23H31N3O2x2HClx0.80H2O 이론치 : C 58.92, H: 7.44, N: 8.96 실측치 : C: 58.98, H: 7.76, N: 8.86.
<실시예 51>
N,N-디에틸-4-[(4-알릴-1-피페라지닐)-3-메톡시벤질]-벤즈아미드의 제조
N,N-디에틸-4-[(4-알릴-2,5,5-트리메틸-1-피페라지닐)-3-메톡시벤질]벤즈아미드와 같은 공정으로 제조했다.
N,N-디에틸-4-(3-메톡시벤질-1-피페라지닐)-벤즈아미드 (0.16 g, 0.42 mmol)은 30 mg의 생성물 (20 %)을 얻고 이를 디히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 융점 : 151-76 ℃. IR (아민, KBr 셀 내의 CDCl3) (cm-1) : 3688, 1611, 1457, 1435, 1288. MS (유리 아민): 421, 125, 1H NMR : (아민, CDCl3) : δ= 1.1 (2br. s, 6H, 2Me), 2.3-2.6 (br. s, 8H, 피페라진-H), 3.00 (m, 2H, 알릴-H), 3.2-3.5 (2br. s, 4H, MeCH2), 3.78 (s, 3H, MeO), 4.20 (s, 1H, CHAr2), 5.14 (m, 2H, 알릴-H), 5.85 (m, 1H, 알릴-H), 6.70-7.46 (m, 8H, Ar-H). C26H35N3O2x2HClx1.4H2O 이론치 : C: 60.09, H: 7.72, N: 8.08, 실측치: C: 60.12, H: 7.59, N: 7.88.
실시예 52-55의 화합물을 상기 반응식 16에 나타낸 바와 같이 합성했다.
<U>
화합물 I : 4-(α-히드록시벤질)-니트로벤젠
4-니트로벤조인 (4.55 g, 20.1 mmol)을 얼음조에서 0 ℃로 냉각시킨 무수 메탄올 70 ml에 용해시키고, NaBH4 (0.915 g, 24.2 mmol)을 N2 상태에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, NH4Cl 포화수용액으로 반응을 중단시켰다. MeOH를 증발시키고, EtOAc를 첨가하고, 이 혼합물을 물로 세척한 후, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 원하는 생성물 고체 (약 4.58 g, 약 100 % 수율)를 얻었다.
화합물 II : 4-(α-클로로벤질)-니트로벤젠
화합물 I (4.58 g, 20 mmol)을 무수 CH2Cl2에 용해시킨 후, 질소 상태에서 티오닐 클로라이드 (4.68 g, 39.4 mmol)를 이 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 증발시켜서 원하는 생성물을 황색빛 고체로 얻었다 (수율 약 100 %).
화합물 III : 4-[(N-벤질-1-피페라지닐)-벤질]-니트로벤젠
화합물 II (1.0 g, 4.1 mmol) 및 N- 벤질피페라진 (1.45 g, 8.2 mmol)을 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 탄산칼륨의 촉매량을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 염수로 세척하고, 유기층을 진공 농축시켜서 오일을 얻었다. 그 다음, MPLC로 CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 95/5/1을 용출액으로 사용하여 정제함으로써, 원하는 생성물을 순수한 상태로 얻었다 (1.2 g, 76 %의 수율).
<실시예 52>
4-[(N-벤질-1-피페라지닐)-벤질]-아닐린 (화합물 91)의 제조
10 ml의 MeOH에 용해된 화합물 III (900 mg, 2.33 mmol)에 Ra-Ni (150 mg)을 첨가하고, 온도를 35 ℃로 높였다. 그 다음 교반시키면서 히드라진 (380 mg, 11.63 mmol)을 주사기를 사용하여 서서히 첨가했다. 기체 발생이 포착될 때까지 이 혼합물의 온도를 70 ℃까지 높이고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고 농축하여 오일을 얻었다. 이를 MPLC로 CH2Cl2/MeOH = 99/1-99/5를 용출액으로 사용하여 원하는 생성물을 황색빛 고체로 얻었다 (660 mg, 약 80 % 수율).
<실시예 53>
4-[(N-벤질-1-피페라지닐)-벤질]-아세트아닐리드 (화합물 92)의 제조
무수 디클로로메탄에 4-[(N-벤질-1-피페라지닐)-벤질]-아닐린 (화합물 91) (50 mg, 0.14 mmol) 및 무수 피리딘 (과량)을 용해시킨 후 무수아세트산 (4 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시키고, H2O로 반응을 중단시킨 후, NaHCO3 포화수용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축해서 오일을 생성물로 얻었다 (44 mg, 80 % 수율).
<실시예 54>
4-[(N-벤질-1-피페라지닐)-벤질]-메탄술폰아미드의 제조
4-[(N-벤질-1-피페라지닐)-벤질]아닐린 (화합물 91) (100 mg, 0.28 mmol) 및 피리딘 (과량)을 무수 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시킨 후, 무수 메탄술폰산 (97.55 mg, 0.56 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반시킨 후, TLC를 실시한 후 물을 적가하여 반응을 중단시키고, EtOAc 10 ml을 첨가했다. 혼합물을 NH4Cl 포화수용액 및 염수로 세척하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조한 후, 용매로 CH2Cl2/MeOH = 99/1 ∼ 95/5를 사용하는 MPLC로 정제하여 순수한 생성물을 백색 고체로 얻었다 (약 90 mg, 약 70 % 수율). 융점 : 195∼200 ℃ (분해점.)
<실시예 55>
메틸-N-4-[(N-벤질-1-피페라지닐)-벤질]-2-메틸아세테이트의 제조
4-[(N-벤질-1-피페라지닐)-벤질]아닐린 (화합물 91) (100 mg, 0.28 mmol), 리튬 히드리드 (2.5 mg, 0.3 mmol) 및 1-브로모메틸아세테이트 (44.16 mg, 0.28 mmol)를 무수 THF와 혼합하고, 이 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 물을 적가하여 반응을 중단시키고, 염수로 2 회 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 오일을 얻었다. 이 오일을 용매로CH2Cl2/MeOH = 98/2를 사용하는 MPLC로 정제하여 생성물을 오일로 얻었다 (약 23 mg, 20 % 수율).
IR (NaCl 필름) : HCl 염
ν=3404 (br), 2922 (br), 1745, 1610, 1517, 1439, 1207 (cm-1)
화합물 IV : 4-(3-플루오로-α-히드록시벤질)-아세토니트릴
1-플루오로-3-요오도-벤젠 (7.53 g, 33.9 mmol)을 무수 THF에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (THF 중의 2.5 M, 33.9 mmol)을 주사기를 사용하여 반응 혼합물에 서서히 첨가했다. 이 혼합물을 10 분 동안 교반시킨 후, 건조 DME 5 ml 중의 4-아세트아미도벤즈알데히드 (1.84 g, 11.3 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃에서 교반시킨 후, NH4Cl 수용액으로 반응을 중단시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조했으며, 여과 및 농축하여 오일을 얻고, 이를 CH2Cl2 중의 10 % 헵탄 및 100 % CH2Cl2를 사용하는 MPLC를 통해 정제하여 순수한 생성물 (1.65 g, 56 % 수율)을 얻었다.
화합물 V : 4-(3-플루오로-α-클로로벤질)-아세토니트릴
이를 화합물 IV를 사용하는 것만 제외하면, 화합물 II의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조했다. 이를 정제하지 않고, 다음 단계의 반응에 직접 사용했다.
<실시예 56>
4-[(N-벤질-1-피페라지닐)-3-플루오로벤질]-아세트아닐리드 (화합물 95)의 제조
이를 화합물 V를 사용하는 것만 제외하면, 화합물 III의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조했다.
제약 조성물
본 발명에 따른 신규 화합물은 경구, 근육내, 피하, 복강내, 흉부내, 정맥내, 초내, 뇌실내 (intracerebroventricular)로 투여할 수 있다.
용량은 투여 경로, 질병의 증세, 환자의 나이 및 체중과, 개별 환자에게 최적인 개인 양생법 및 용량 수준을 결정할 때 주치의가 일반적으로 고려하는 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물로 제약 조성물을 제조하기 위한 제약상 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 분말, 정제, 분산성 과립제, 캡슐, 카세제 및 좌약 등이 있다.
고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 이는 또한 캡슐화 물질일 수도 있다.
분말의 경우 담체는 미분된 고체이며, 이는 미분된 활성 성분과 혼합물되어 있다. 정제의 경우는 활성 성분이 필수적인 결합성을 갖는 담체와 적당한 비율로 혼합된 후 원하는 모양과 크기로 압축된다.
좌약 조성물을 제조하는 경우, 지방산 글리세라이드와 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시킨 후, 활성 성분을 그 안에 분산시키는데, 예를 들면 교반을 통해서 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 그 다음 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각 및 고형화시킨다.
적당한 담체로는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 락토오즈, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다.
제약상 허용된 염으로는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 세트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루캅테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에트요오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 등이 있다.
바람직한 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 및 시트레이트이다.
조성물이라는 용어는 활성 성분과 담체인 캡슐화 물질과의 배합을 포괄하는 것이며, 이는 활성 성분 (다른 담체를 포함 또는 불포함)이 담체로 둘러싸여 담체와 결합되어 있는 캡슐을 제공한다. 이와 유사하게 카세제 (cachet)도 포괄된다.
정제, 분말, 카세제 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고형 투약 형태로 사용될 수 있다.
액체 형태의 조성물로는 용액제, 현탁제, 에멀젼제 등이 있다. 활성 화합물의 멸균수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 비경구 투여에 적합한 액체 제제의 예로 언급할 수 있다. 액체 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액으로 용액제로 제조될 수도 있다.
경구 투여에 적합한 수용액제는 활성 성분을 물에 용해시키고 필요하다면 적당한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구 투여용 수성 현탁제는 미분된 활성 성분을 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈 및 제약 분야에 공지된 다른 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜서 제조할 수 있다.
제약 조성물은 단위 투여형인 것이 바람직하다. 그러한 형태에서는 조성물이 활성 성분의 적당한 양을 함유하는 단위 용량으로 나뉜다. 단위 투약 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 이 포장은 이산량 (discrete quantity)의 제제를 함유하며, 예를 들면 바이알 (vial) 또는 앰풀에 포장된 정제, 캡슐 및 분말 등이 있다. 단위 투약 형태는 캡슐, 카세제 또는 정제 자체일 수도 있으며, 또는 적당한 수의 이들 포장된 형태일 수 있다.
생물학적 평가
A) 생체외 모델
세포 배양
클론닝된 사람 μ, δ 및 κ 수용체와 네오마이신 저항성을 발현하는 사람 293S 세포를 진탕 플라스크 내의 무칼슘 DMEM 10 % FBS, 5 % BCS, 0.1 % 플루로닉 (Pluronic) F-68 및 제네티신 600 ㎍/ml 이 함유된 37 ℃, 5 % CO2의 현탁액에서 증식시켰다.
막 제조
세포를 펠렛화하여 용균 (lysis) 완충액 (50 mM 트리스, pH 7.0, 2.5 mM EDTA, 사용하기 전에 PMSF가 에탄올 0.1 M 스톡에서 0.1 mM로 첨가됨)중에 재현탁시키고, 15 분 동안 얼음 위에서 인큐베이션시킨 후, 폴리트론으로 30 초 동안 균질화했다. 현탁액을 10 분 동안 4 ℃에서 1000 g (최대)으로 원심분리했다 (spin). 상층물을 얼음 위에 보관하고 펠렛을 재현탁하고 상기와 같이 원심분리했다. 원심분리시킨 상기 두 샘플로부터 얻은 상층물을 합하고 46,000 g (최대)으로 30 분 동안 원심분리했다. 펠렛을 냉각 트리스 완충액 (50 mM 트리스/Cl, pH 7.0)에 현탁시키고 다시 원심분리했다. 마지막 펠렛을 막 완충액 (50 mM 트리스, 0.32 M 수크로오즈, pH 7.0)에 재현탁시켰다. 폴리프로필렌 튜브 내에서 일부 (1 ml)를 드라이아이스/에탄올에서 냉동시켜서 사용전까지 -70 ℃에 보관했다. 단백질 농도를 변형된 로리 (Lowry) 정량분석으로 SDS를 사용하여 결정했다.
결합 분석
막을 37 ℃에서 해동시켜서 얼음상에서 냉각시키고 25 게이지 바늘을 3회 통과시키고 결합 완충액 (50 mM 트리스, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (시그마 A-7888), pH 7.4, 0.22 m 필터를 통해 여과한 후 4 ℃에서 보관하고, 여기에 5 ㎍/ml 아프로티닌, 10 μM 베스타틴, 10 μM 디프로틴 A를 새로이 첨가하고, DTT는 첨가하지 않음)으로 희석시켰다. 일부 100 ㎕ (단백질 ㎍에 대해)를 적당한 방사능 리간드 100 ㎕ 및 각종 농도의 시험 펩티드 100 ㎕가 든 얼음냉각된 12 x 75 mm 폴리프로필렌 튜브에 첨가했다. 전체 (TB) 및 비특이적 (NS) 결합을 10 μM 날록손의 존재 및 부재시에 각각 측정했다. 튜브를 볼텍싱하고 25 ℃에서 60 내지 75 분 동안 인큐베이션시키고, 그 후 내용물을 신속하게 진공 여과하고 얼음냉각 튜브당 약 12 ml의 세척 완충액 (50 mM 트리스, pH 7.0, 3 mM MgCl2)으로 0.1 % 폴리에틸렌이민 내에서 2 시간 이상 사전에 세제에 담가둔 GF/B 필터 (Whatman 제품)를 통해 세척했다. 6 내지 7 ml의 섬광 유체가 든 작은 유리병에서 적어도 12 시간 동안 필터에 세제를 처리한 후 필터에 남아있는 방사능 활성 (dpm)을 베타 카운터로 측정했다. 분석을 96-플레이스 딥프 웰 플레이트에서 수행한다면, 여과는 96 플레이스 PEI 세제 처리된 단일필터 상에서 이루어지며, 이를 3 x 1 ml 세척 완충액으로 세척하고 55 ℃ 오븐에서 2 시간 동안 건조했다. 필터 플레이트를 웰당 50 ㎕의 MS-20 섬광 유체를 첨가한 후 탑카운트 (TopCount) (Packard 제품)로 카운팅했다.
데이터 분석
특이적 결합 (SB)를 TB-NS로 계산했고, 각종 시험 펩티드가 존재하는 경우 비교용 SB의 백분율로 나타냈다. 특이적으로 결합된 방사능 리간드를 대체할 때 리간드에 대한 IC50 및 힐 계수 (nH)의 값을 로지트 플럿 (logit plot) 또는 리간드 (Ligand), 그라프파드 프리즘 (GraphPad Prism), 시그마플럿 (Sigma Plot), 또는 리셉터핏트 (ReceptorFit)와 같은 곡선 대응 (curve fitting) 프로그램으로부터 계산했다. Ki 값은 쳉-프루소프 (Cheng-Prussoff) 방정식으로부터 계산되었다. 시험된 리간드에 대해 IC50, Ki 및 nH의 평균 ± S.E.M.이 적어도 3 개의 대체 곡선으로 보고되었다.
수용체 포화 실험
예상 Kδ의 0.2 내지 5 배 (필요한 방사능 리간드의 양이 충분하면 10 배까지)의 농도로 적당한 방사능 리간드를 사용하여 세포막 상에서 결합 분석을 수행하여 방사능 리간드 Kδ 값을 결정했다. 특이적 방사능 리간드 결합을 pmole/mg 막 단백질로 표현했다. 개별 실험에서 Kδ 및 Bmax 값을 한 장소 모델 (one-site model)을 따라 각각으로부터 특이적으로 결합된 방사능 리간드 (B) 대 nM 유리 방사능 리간드 (F)의 비선형 대응 (nonlinear fitting)로부터 얻었다.
B) 생물학적 모델 (생체외 모델)
쥐에서 프로인즈 완전 보조제 (freund's complete adjuvant; FCA) 및 좌골신경낭 유도 기계적 이질통증
동물
수술시 175 내지 200 g의 무게가 나가는 수컷 스프라그 돌리 (Sprague-Dawley) 쥐 (Charles River, St-Constant, Canada)를 사용했다. 이들을 세 군으로 나누어 20 ℃로 자동온도가 조절되도록 한 방에서 12 : 12 시간의 낮/밤 주기로 물과 음식을 자유롭게 먹게하면서 사육했다. 원하는 체중에 도달하면 수술전에 2 일 이상 적응하도록 했다. 실험은 동물연구에 관한 의료윤리위원회의 승인을 받았다.
실험 절차
프로인즈 완전 보조제
흡입 마취 용기에서 쥐를 우선 마취시킨 후 왼쪽 발의 바깥쪽 두번째와 세번째 발가락 사이의 발등 부위에 FCA 10 ㎕를 주사 (s.c.)했다. 그 다음 동물을 마취에서 깨어나게 하고 이들의 우리에 두고 관찰했다.
좌골신경낭
모스코니 (Mosconi) 및 크루거 (Kruger)의 1996년 문헌에 기재된 방법에 따라서 동물을 준비했다. 쥐를 케타민/크실라진 혼합물 (2 ml/kg)을 복강내 주사하여 마취시키고, 이들을 오른쪽으로 틀어 놓고, 왼쪽 대퇴골의 뒤쪽을 축을 따라 절제했다. 사두근 상부 근육을 죄어 좌골신경을 드러내고, 거기에 플라스틱 커프 (PE-60 배관, 2 mm 길이)를 둘러놓았다. 상처 부위를 3-0 비크릴 및 실크 봉합으로 2 층으로 덮었다.
폰 프레이 시험을 사용하는 기계적 이질통증의 측정
문헌 (Chaplan 등, 1994)에 기재된 방법을 사용하여 오전 8 시에서 오후 4 시 사이에 시험했다. 쥐 발에 닿을 수 있도록 바닥이 철망인 플라스틱 유리 우리에 쥐를 넣고, 10 내지 15 분 동안 익숙해지도록 놓아두었다. 시험할 부위는 왼쪽 뒷 발바닥 중앙이었으며, 덜 민감한 다리 부분은 피했다. 발을 8개의 폰 프레이 헤어 시리즈로 대수적으로 증가하는 경도 (0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, 5.50, 8.51 및 15.14 g: Stoelting, III, USA)로 건드렸다. 폰 프레이 헤어는 발에 대해 약간의 굽힘을 일으키기에 충분한 힘으로 발바닥 표면에 수직으로 철망 바닥 아래로부터 적용하여 6 내지 8 초간 계속했다. 발이 신속하게 당겨지면 양성 반응으로 기록했다. 헤어를 없애는 즉시 움찔하는 것도 양성 반응으로 간주했다. 보행은 불분명한 반응으로 간주했으며, 그러한 경우는 반복해서 자극을 주었다.
시험 프로토콜
FCA 처리군에 대해서는 수술한지 1 일 후에, 좌골신경낭군에 대해서는 수술한지 7 일 후 그 동물을 시험했다. 50 %의 발당김 역치는 딕손 (Dixon, 1980)의 업-다운 (up-down) 방법을 사용하여 결정했다. 시험은 중간치인 2.04 g의 헤어로 시작했다. 올리거나 낮추는 것과 무관하게 항상 일관된 방식으로 자극을 주었다. 처음 선택된 헤어에 대해 발 당김 반응이 없을 경우에는 더 강한 자극을 주었고, 발 당김이 일어날 경우에는 더 약한 자극을 선택했다. 이 방법에 의한 최적 역치 계산 50 % 역치의 인접치에서 6 회의 반응을 필요로하며, 반응에서 첫 변화가 일어났을 때 이 6 회 반응을 카운팅하기 시작했는데, 예를 들면 그 최초의 역치는 삭제했다. 자극 범위 밖에 역치가 놓여있을 경우, 15.14 (정상적 민감도) 또는 0.41 (최대 이질통증)의 값을 각각 할당했다. 결과적인 양성 및 음성 반응의 패턴은 X = 당김 없음, O = 당김으로 표시하여 표로 나타냈고, 50 % 역치는 다음의 식을 사용하여 써넣었다.
50 % g 역치 = 10(Xf + κδ)/10,000
(상기 식 중, Xf는 마지막으로 사용된 폰 프레이 헤어의 값 (로그 단위)이고, κ는 양성/음성 반응의 패턴에 대한 표 값 (Chaplan 등, 1994)이고, δ는 자극 (로그 단위) 간의 평균차였으며, 여기서 δ는 0.224였다.
폰 프레이 역치를 문헌 (Chaplan 등, 1994)에 따라 최대 가능 효과 백분율 (% MPE)로 전환했다. 다음 식을 사용하여 % MPE를 계산했다.
시험 물질의 투여
쥐에 (피하, 복강, 경구)로 시험 물질을 주입하고 폰 프레이 시험을 했으며, 주입과 폰 프레이 시험 사이의 시간 간격은 시험 물질의 성질에 따라 달리했다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 수화물 또는 동위형.
    <화학식 I>
    상기 식 중, G는 질소 원자이며,
    A는
    [상기 A기의 페닐 고리는 독립적으로 CH3, 및 CF3 로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있음] 이고,
    R1은 H, 분지쇄 또는 직쇄 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -CO(C1-C6 알킬), 및 (C1-C6 알킬)-B' (여기서, B'는 C6, C9 또는 C10 아릴이거나 S, N 및 O 중에서 선택된 이종원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 C6, C9 또는 C10 아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴은 CH3 또는 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    R2는 H 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    R9 및 R10은 H, 분지쇄 또는 직쇄 C1-C6 알킬 및 분지쇄 또는 직쇄 C2-C6 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    B는 C6, C9 또는 C10 방향족 또는 C6, C9 또는 C10 히드로방향족(여기서, 상기 C6, C9 또는 C10 방향족 또는 C6, C9 또는 C10 히드로방향족은 CH3, 할로겐, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCOR7 및 (CH2)pSOR7으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고, p는 0, 1 또는 2이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택됨)이고,
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 H이되,
    단, R1이 직쇄 C1-C6 알킬인 경우, B는 할로겐으로 치환된 C6 방향족일 수는 없다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 A기의 페닐 고리는 1 또는 2개의 CH3로 치환될 수 있고,
    B는 페닐이고, CH3, 할로겐, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCOR7 및 (CH2)pSOR7 (여기서, p는 0, 1 또는 2이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며,
    R1, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 분지쇄 또는 직쇄 C1-C3 알킬로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R9 및 R10은 각각 에틸기이고,
    R1은 수소, 메틸, 에틸 및 알릴로부터 선택된 것이고,
    B는 페닐, 나프틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐 및 테트라히드로나프틸로부터 선택된 것이고, 상기 각각의 B기는 수소, 메틸, CF3, 할로겐, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pCO2R7 및 OR7 으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물.
  4. (±)-트랜스-1-(3-메톡시-α-(1-나프틸)벤질)-2,5-디메틸피페라진 (화합물 3),
    (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-1-나프틸)아니솔 (화합물 4 및 5),
    (±)-트랜스-1-(3-메톡시-α-(2-나프틸)벤질-2,5-디메틸피페라진 (화합물 8),
    (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-나프틸)아니솔 (화합물 9 및 10),
    (±)-트랜스-1-(3-메톡시-α-(2'-벤조푸라닐)벤질-2,5-디메틸피페라진 (화합물 13),
    (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-벤조푸라닐)아니솔 (화합물 14 및 15),
    (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-시클로프로필메틸-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-벤조푸라닐)아니솔 (화합물 16 및 17),
    (±)-트랜스-1-(3-메톡시-α-(6'-퀴놀리닐)벤질-2,5-디메틸피페라진 (화합물 20 및 21),
    (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-6-퀴놀리닐)아니솔 (화합물 22),
    (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-6-퀴놀리닐)아니솔 (화합물 23),
    (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-시클로프로필메틸-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-6-퀴놀리닐)아니솔 (화합물 24 및 25),
    (±)-트랜스-1-(3-메톡시-α-(4-퀴놀리닐)벤질-2,5-디메틸피페라진 (화합물 28),
    (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-4-퀴놀리닐)아니솔 (화합물 29 및 30),
    (±)-4-((α-(1-피페라지닐)-4-클로로벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 33),
    (±)-4-((α-((4-알릴)-1-피페라지닐))-4-클로로벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드·2HCl (화합물 34),
    (±)-4-((α-(1-피페라지닐)-2-나프틸메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 37),
    (±)-4-((α-((4-알릴)-1-피페라지닐))-2-나프틸메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 38),
    (±)-4-((α-(1-피페라지닐)-4-크실릴)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 41),
    (±)-4-((α-((4-알릴)-1-피페라지닐))-4-크실릴)-N,N-디에틸벤즈아미드·2HCl (화합물 42),
    (±)-4-((α-(1-피페라지닐)-3-크실릴)-N,N-디에틸벤즈아미드·2HCl (화합물 45),
    (±)-4-((α-(1-피페라지닐)-시클로헥실메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 48),
    (±)-4-((α-(1-피페라지닐)-3,4-디메틸벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 51),
    (±)-4-((α-(1-피페라지닐)-1-나프틸메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 54),
    4-(4-(2-디메틸-5-메틸-피페라지닐)-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 57),
    4-(4-(1-알릴-2-디메틸-5-메틸-피페라지닐)-3-메톡시벤질-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 58),
    4-(1-(4-알릴-2-디메틸-5-메틸-피페라지닐)-3-메톡시벤질-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 60),
    4-(1-(2-디메틸-5-메틸-피페라지닐)-3-메톡시벤질-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 61),
    4-((1-피페라지닐)-벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 64),
    4-((4-알릴-1-피페라지닐)-벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 65),
    4-((4-아세틸-1-피페라지닐)-벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 77),
    4-(4-(2-히드록시메틸-5-메틸)피페라지닐-벤질-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 69),
    4-((4-(2-히드록시메틸-5-메틸)피페라지닐-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 70),
    4-((4-(1-알릴-2-히드록시메틸-5-메틸)피페라지닐)-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 디히드로클로라이드 (화합물 71),
    메틸 3-((2-나프틸)-(3-메틸-피페라지닐)메틸)페닐 에테르 디히드로클로라이드 (화합물 75),
    메틸 3-((2-나프틸)-(4-알릴-2-메틸-피페라지닐)메틸)페닐 에테르 디히드로클로라이드 (화합물 76),
    4-((1-피페라지닐)-벤질)-벤조산 디히드로클로라이드 (화합물 79),
    4-((1-피페라지닐)-벤질-N-에틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 83),
    메틸 4-((4-t-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)-벤질)-벤조에이트 (화합물 80),
    메틸 4-((1-피페라지닐)-벤질)벤조에이트 디히드로클로라이드 (화합물 81),
    4-(1-피페라지닐-벤질)-벤조니트릴 디히드로클로라이드 (화합물 84),
    4-(1-피페라지닐-벤질)-아세토페논 디히드로클로라이드 (화합물 85),
    4-((α-4-피페리디닐)-벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 88),
    N,N-디에틸-4-(3-메톡시벤질-1-피페라지닐)-벤즈아미드 (실시예 50),
    N,N-디에틸-4-[(4-알릴-1-피페라지닐)-3-메톡시벤질]-벤즈아미드 (실시예 51),
    4-[(N-벤질-1-피페라지닐)-벤질]-아닐린 (화합물 91),
    4-[(N-벤질-1-피페라지닐)-벤질]-아세트아닐리드 (화합물 92),
    4-[(N-벤질-1-피페라지닐)-벤질]-메탄술폰아미드 (실시예 54),
    메틸-N-4-[(N-벤질-1-피페라지닐)-벤질]-2-메틸아세테이트 (실시예 55) 및
    4-[(N-벤질-1-피페라지닐)-3-플루오로벤질]-아세트아닐리드 (화합물 95)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  5. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 히드로클로라이드 염 형태인 화합물.
  6. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 동위원소로 표지된 것을 특징으로 하는 화합물.
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