SK282743B6 - Piperazínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Piperazínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282743B6
SK282743B6 SK822-98A SK82298A SK282743B6 SK 282743 B6 SK282743 B6 SK 282743B6 SK 82298 A SK82298 A SK 82298A SK 282743 B6 SK282743 B6 SK 282743B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
piperazinyl
compound
benzyl
diethylbenzamide
alkyl
Prior art date
Application number
SK822-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK82298A3 (en
Inventor
Edward Roberts
Niklas Plobeck
Claes Wahlestedt
Original Assignee
Astra Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Pharma Inc. filed Critical Astra Pharma Inc.
Publication of SK82298A3 publication Critical patent/SK82298A3/sk
Publication of SK282743B6 publication Critical patent/SK282743B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Piperazínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny. Piperazínové zlúčeniny podľa vynálezu sa používajú v terapii, najmä na liečenie bolesti.ŕ

Description

Predložený vynález sa týka piperazínových zlúčenín, postupu ich prípravy, ich použitia a farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny. Predmetné zlúčeniny sa používajú v terapii a najmä na liečenie bolesti.
Doterajší stav techniky
Receptor δ bol identifikovaný ako dôležitý' pri mnohých telesných funkciách, ako je obehový systém a systém bolesti. Ligandy pre receptor δ môžu preto nájsť potenciálne využitie ako analgetiká a/alebo antihypertenzívne prostriedky. Ukázalo sa tiež, že ligandy pre receptor δ majú imunomodulačnú aktivitu.
Identifikácia najmenej troch rôznych populácií opiátových receptorov (μ, δ a k) je už overená a všetky tri sa objavujú v centrálnych a periférnych nervových systémoch mnohých druhov vrátane človeka. Pri rôznych zvieracích modeloch bola pozorovaná analgézia, keď sa aktivoval jeden alebo viacero týchto receptorov.
S niekoľkými výnimkami momentálne dostupné ligandy selektívneho opiátu δ sú svojou povahou peptidické a sú nevhodné na podanie systémovými cestami. Určitý čas boli dostupné niektoré nepeptidické δ antagonisty (prehľad pozrite v Takemori a Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharamcol. Tox., 32:239 - 269). Tieto zlúčeniny, napr. naltrindol, majú dosť slabú (t. j. menšiu ako 10 násobnú) selektivitu pre viazanie sa na δ receptor oproti μ’ receptoru a nevykazujú žiadnu analgetickú aktivitu, čo je skutočnosť, ktorá podčiarkuje potrebu vývoja vysoko selektívnych nepeptidických δ antagonistov.
Nedávno bol opísaný nepeptidický agonista, BW 373U86, Chang a koľ, 1993, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267: 852 - 857, ako prvý δ -selektívny nepeptid s analgetickou aktivitou, ale vykazujúci signifikantnú aktivitu pre receptor R
Teda problémom, ktorý bol na pozadí tohto vynálezu, bolo nájsť nové analgetikum s vynikajúcimi analgetickými účinkami, ale tiež so zlepšeným profilom vedľajších účinkov oproti bežným μ agonistom a potenciálnou orálnou účinnosťou.
Analgetiká, ktoré boli identifikované a existujú v doterajšom stave techniky, majú mnoho nevýhod v tom, že majú slabú farmakokinetiku a nie sú analgetické, keď sa podávajú systémovými cestami. Bolo tiež dokumentované, že preferované zlúčeniny opísané v doterajšom stave techniky vykazujú signifikantné konvulzívne efekty pri systémovom podaní.
Vo WO 93/15062 a WO 95/045051 sú uvedené niektoré diarylmetylpiperazínové a diarylmetylpiperidínové zlúčeniny vrátane BW 373U86, ale tieto zlúčeniny z doterajšieho stavu techniky sú štruktúrne odlišné od zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Uvedený problém bol vyriešený vyvinutím nových piperazínových a piperidínových zlúčenín, ako bude opísané ďalej.
Podstata vynálezu
Piperazínové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú definované vzorcom (I) r’
A-p> <»· kde
G je atóm dusíka;
A je naftyl, benzofuranyl a chinolinyl alebo
B je substituovaná alebo nesubstituovaná aromatická, voliteľne substituovaná C5-CI() hydroaromatická, heteroaromatická alebo heterohydroaromatická skupina, pričom každá má 5 až 10 atómov vybraných z ktoréhokoľvek z C, S, N a O, a pričom každá je voliteľne substituovaná 1 alebo 2 substitucntmi voliteľne vybranými spomedzi nasledujúcich: vodík, CH} alebo OR7;
R1 je vybraný z atómu vodíka, rozvetvený alebo lineárny CrC6 alkyl, CrC6 alkenyl, -CO(CrC6 alkyl), alebo (CrC6 alkyl)-B, kde B je C3-Cg cykloalkyl, C4-C8 (alkylcykloalkyl), kde alkyl je C|-C2 alkyl a cykloalkyl je C3-C6 cykloalkyl, C6-C10 aryl, a heteroaryl majúci od 5 do 10 atómov vybraných z ktoréhokoľvek z C, S, N a O;
R2je vodík;
R3, R4, R3 a R6 sú vodík;
R7 je definovaný ako pre R1;
R9, Rl0je rozvetvený alebo lineárny C,-C6 alkyl;
ako aj farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), kde:
G je atóm dusíka;
A je
B je substituovaná alebo nesubstituovaná aromatická, voliteľne substituovaná C5-C10 hydroaromatická, heteroaromatická alebo heterohydroaromatická skupina, pričom každá má 5 až 10 atómov vybraných zo súboru C, S, N a O, a každá je voliteľne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi voliteľne vybranými spomedzi nasledujúcich: vodík, CH, alebo OR7;
R1 je vybraný z atómu vodíka, rozvetvený alebo lineárny C,-C6 alkyl, C,-C6 alkenyl, -CO(C,-C6 alkyl), alebo (C,-C6 alkyl)-B, kde B je C3-C8 cykloalkyl, C4-C8 (alkyl-cykloalkyl), kde alkyl je CrC2 alkyl a cykloalkyl je C3-C6 cykloalkyl, C6-C10 aryl, a heteroaryl majúci od 5 do 10 atómov vybraných z ktoréhokoľvek z C, S, N a O;
R2je vodík;
R3, R4, R5 a R6 sú vodík;
R7 je definovaný ako pre R1;
R9, R10je rozvetvený alebo lineárny CrC6 alkyl.
Osobitne výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), kde:
G je atóm dusíka;
Aje
B je nesubstituovaná aromatická, C5-C1(> hydroaromatická, heteroaromatická alebo heterohydroaromatická skupina, pričom každá má 5 až 10 atómov vybraných z ktoréhokoľvek z C, S, N a O;
R1 je vybraný z atómu vodíka, rozvetvený alebo lineárny C,-C6 aíkyl, CrC6alkenyl, -CO(CrC6 alkyl), alebo (C,-C6 alkyl)-B, kde B je C3-C8 cykloalkyl, C4-C8 (alkyl-cykloalkyl), kde alkyl je CrC2 alkyl a cykloalkyl je C3-C6 cykloalkyl, C6-Cw aryl. a heteroaryl majúci od 5 do 10 atómov vybraných z ktoréhokoľvek z C, S, N a O;
R2 je vodík;
R3, R4, R5 a R6 sú vodík;
R7 je definovaný ako pre R1;
R9, Rloje rozvetvený alebo lineárny CrC6 alkyl.
Substituenty A, resp. B, môžu byť voliteľne substituované na ktorejkoľvek polohe kruhu.
Pod pojmom „halogén“ máme na mysli chlór, fluór, bróm ajód.
Pod pojmom „aryl“ máme na mysli aromatický kruh s 6 až 10 atómami uhlíka, ako je napríklad fenyl a naftyl.
Pod pojmom „heteroaryl“ máme na mysli aromatický kruh, v ktorom jeden alebo viacero z 5 až 10 atómov v kruhu sú prvky iné ako uhlík, napríklad N, S a O.
Pod pojmom „hydroaromatický“ máme na mysli čiastočne alebo plne nasýtenú štruktúru aromatického kruhu s 5 až 10 uhlíkovými atómami v kruhu.
Pod pojmom „heterohydroaromatický“ máme na mysli čiastočne alebo plne nasýtenú štruktúru aromatického kruhu, v ktorej jeden alebo viacero z 5 až 10 atómov v kruhu sú prvky iné ako uhlík, napríklad N, S a O.
Pod pojmom „izoméry“ máme na mysli zlúčeniny vzorca (I), ktoré sa líšia v polohe svojich funkčných skupín a/alebo orientáciou. Pod pojmom „orientácia“ máme na mysli stereoizoméry, diastereoizoméry, regioizoméry a enantioméry.
Pod pojmom „izoformy“ máme na mysli zlúčeniny vzorca (I), ktoré sa líšia svojou kryštálovou mriežkou, napríklad kryštalické zlúčeniny a amorfné zlúčeniny.
Pod pojmom „prekurzor“ máme na mysli farmaceutický prijateľné deriváty, napr. estery a amidy, ktorých výsledný biotransformačný produkt je aktívne liečivo. Odkaz na Goodman a Gilmans, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8. vydanie, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, „Biotransformation of Drugs“, str. 13-15, opisujúci prekurzory vo všeobecnosti, sa týmto zahŕňa.
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú užitočné v terapii, najmä pri liečbe bolesti.
Tieto zlúčeniny sú vhodné aj na modulovanie analgetických účinkov pôsobiacich na subtyp opiátového receptora μ, moduláciu vedľajších účinkov pozorovaných pri prostriedkoch pôsobiacich na subtyp opiátového receptora μ. ako je napríklad morfín, najmä respiračná depresia, motilita čriev a náchylnosť na zneužívanie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež vhodné ako imunomodulátory, najmä na autoimunitné choroby, ako je napríklad artritída, na kožné transplantáty, orgánové transplantáty a podobné chirurgické použitia, na kolagénové choroby, rôzne alergie, na použitie ako protinádorové prostriedky a protivírovč prostriedky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na chorobné stavy, kde je prítomná alebo implikovaná degenerácia alebo dysfunkcia opiátových receptorov. To môže zahŕňať použitie izotopovo značených verzií zlúčenín podľa vynálezu v diagnostických technikách a zobrazovacie aplikácie, ako je napríklad pozitrónová emisná tomografia (PET).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na liečbu hnačky, depresie, urinárnej inkontinencie, rôznych mentálnych chorôb, kašľa, pľúcneho edému, rôznych gastrointestinálnych porúch, poranení chrbtice a drogovej závislosti vrátane liečby návyku na alkohol, nikotín, opiátov a iných drog a na poruchy sympatického nervového systému, napríklad hypertenzie.
Najlepší spôsob realizácie predloženého vynálezu známy v súčasnosti je použitie zlúčenín podľa príkladu 21 (zlúčenina 33), príkladu 22 (zlúčenina 34), príkladu 23 (zlúčenina 37), príkladu 24 (zlúčenina 38), príkladu 25 (zlúčenina 41), príklad 26 (zlúčenina 42), príklad 27 (zlúčenina 45), príkladu 29 (zlúčenina 51), príkladu 30 (zlúčenina 54), príkladu 35 (zlúčenina 64), príkladu 36 (zlúčenina 65), príkladu 50 a príkladu 51. Číslovanie zlúčenín je v súlade s uvedenými príkladmi, ako aj v súlade so schémami uvedenými ďalej.
Metódy prípravy Zovšeobecnená metóda A
Na aldehyd alebo ketón sa pôsobí nukleofilom, napríklad Grignardovým alebo organolítnym činidlom, za vzniku príslušného alkoholu. Tento alkohol možno potom konvertovať na vhodnú odchádzajúcu skupinu (X), ako je napríklad ester, sulfonát alebo halogenid, ktorú možno potom nahradiť nukleofilným činidlom, napríklad substituovaným alebo nesubstituovaným piperazínom. N-(4)-nesubstituované piperazínové deriváty možno potom vhodne substituovať rôznymi skupinami prostredníctvom ich organohalogenidových derivátov alebo ekvivalentných látok, alebo acylovať niekoľkými rôznymi acylačnými zlúčeninami. Táto postupnosť krokov poskytne zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I).
Zovšeobecnená metóda B
Na dusíku chránená aminokyselina vo forme aktivovaného esteru môže reagovať s esterom druhej aminokyseliny. Pri pôsobení kyseliny môže táto látka potom cyklizovať za vzniku piperazíndiónu. Tento dión možno redukovať niekoľkými štandardnými metódami na zodpovedajúci piperazín (napr. redukčným činidlom ako lítiumalumíniumhydrid, konverziou na tioamid a následnou desulfurizáciou, hydrogenáciou v prítomnosti POC13, atď.). Tento piperazín možno potom alkylovať alebo acylovať na jednom alebo viacerých dusíkoch a/alebo použiť v zovšeobecnenej metóde A.
Potom môže byť potrebná deprotekcia funkčných skupín alebo ďalšie modifikácie; tieto sú opísané pre každý individuálny prípad. Špecifické príklady uvedených transformácií sú uvedené v experimentálnej časti.
Pri všetkých transformáciách sa používajú činidlá (vrátane solí) a rozpúšťadlá známe v technikách chémie a biotransformácie vykonávané vo vhodnom biologickom médiu a zahŕňajú všetky činidlá urýchľujúce tieto reakcie (napr. HMPA) a chirálne delenia pomocou tvorby chirálnych solí a chirálnym biologickým delením.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude teraz opísaný podrobnejšie na základe nasledujúcich príkladov, ktoré sa nemajú vysvetľovať ako obmedzenie jeho rozsahu.
Schéma 1 (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-Alyl-2,5-dimeiyl-l-piperazinyl)-l-naflyl)anizol (4 a 5)
Zlúčeniny podľa príkladov 1-3 boli syntetizované podľa uvedenej schémy 1.
A
I. Príprava 3-metoxy-a-(l-naftyl)benzyl alkoholu (zlúčenina 1)
Do roztoku 3-brómanizolu (5,61 g, 30,0 mmol) v suchom THF (80 ml) sa po kvapkách pridal hexánový roztok n-butyllítia (1,6 M, 37,5 ml, 60 mmol) pod dusíkom pri -78 °C. Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti v priebehu 2 hodín a znova sa ochladila na -78 °C pred pridaním 1-naftaldehydu (4,69 g, 30,0 mmol v 10 ml THF). Zmes sa ohriala na teplotu miestnosti v priebehu 3 hodín a potom sa neutralizovala vodným roztokom NH4C1, extrahovala etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli roztokom NaCl a vysušili nad MgSO4. Odstránením roztokov za vákua sa získal 3-metoxy-a-(l-naftyljbenzylalkohol (4,25 g, 54 %). GC-MS (R, = 10,41 min) 264 (M+), 245, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109.
II. Príprava 3-metoxy-a-(l-naftyl)benzylchloridu (zlúčenina 2)
Do roztoku 3-metoxy-a-(l-naftyl)benzylalkoholu (2,5 g, 9,5 mmol) v dietyléteri (5 ml) sa pridala 35 % kyselina chlorovodíková (10 ml) pri 0 °C. Reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti v priebehu 1 hodiny a potom sa extrahovala etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté vodným roztokom NH4CI a roztokom NaCl a vysušené nad MgSO4. Odparením rozpúšťadiel sa získal 3-metoxy-a-(l-naftyl)benzylchlorid (zlúčenina 2).
Do roztoku 3-metoxy-a-(l-naftyl)benzylalkoholu (2,5 g, 9,5 mmol) v dietyléteri (5 ml) sa pridala 33 % kyselina chlorovodíková (10 ml) pri 0 °C. Reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu v priebehu 1 hodiny a potom sa extrahovala etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté vodným roztokom NH4C1 a roztokom NaCl a vysušené nad MgSO4. Odparením rozpúšťadiel sa získal 3-metoxv-a-(l-naftyl)benzylchlorid (1,94 g, 72 %). GC-MS (Rt = '10,30 min) 282 (M+), 247, 232, 215, 202, 189, 163, 151, 139, 123, 101.
Príklad 1
Príprava (±)-trans-l-(3-metoxy-a-(l-naftyl)benzyl)-2,5-dimetylpiperazínu (zlúčenina 3)
Zmes trans-2,5-dimetylpiperazínu (456 mg, 4,0 mmol), 3-metoxy-a-(l-naftyl)benzylchloridu (430 mg, 1,5 mmol) a trietylamínu (2 ml) v suchom DMF (10 ml) sa refluxovala 2 hodiny pod dusíkom. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes neutralizovala 1 N vodným roztokom NH4OH a extrahovala etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli 0,5 N vodným roztokom NaOH, nasýteným vodným roztokom NH4C1 a roztokom NaCl a vysušili nad MgSO4. Odstránením rozpúšťadiel sa získal (±)-trans-l-(3-metoxy-a-(ľ-naftyl)benzyl)-2,5-dimetylpiperazín, ktorý bol použitý priamo v ďalšom stupni: GC-MS (dva izoméry: R, = 12,98 a 13,10 min) 360 (M+), 301, 276, 247, 232,215, 189, 165, 131, 113.
Príklad 2 a 3
Príprava (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-alyl-2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-l-naftyl)anizolu (zlúčeniny 4 a 5)
Zmes uvedeného (±)-trans-l-(3-metoxy-a-(l-naftyl)benzyl)-2,5-dimetylpiperazínu, K2CO3 (276 mg, 2,0 mmol) a alylbromidu (242 mg, 2,0 mmol) v DMF (5 ml)/THF (10 ml) sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa neutralizovala 1 N roztokom NH4OH a extrahovala etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným roztokom NH4C1 a roztokom NaCl a vysušili nad MgSO4. Odparením rozpúšťadiel sa získal surový (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-akyl-2,5-dimetyl-1-piperazinyl)-l-naflyl)anizol, ktorý bol čistený na silikagélovom stĺpci elúciou AcOEt - hexán (2 : 98 -> 100 : 0), čím sa získali dva izoméry (celkom 267 mg, 45 % z 2):
Prvý izomér, zlúčenina 4: GC-MS (Rt = 14,84 min)
401.15 (M+ + 1, 0,3 %), 400,15 (M+, 0,9), 359,15 (0,6),
330.15 (0,4), 302,15 (3,2), 274,15 (8,0), 247,05 (23,0),
215,10 (12,7), 202,05 (7,8), 153,15 (100), 126,15 (10,1); δΗ (400 MHz, CDC13) 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 2,15 (dd, J = = 11,2, 6,4 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 11,2, 6,4 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 11,2,
3.2 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 13,6, 7,2 Hz, 1H), 3,03 (dt, J = = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 13,6, 5,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 5,12 (m, 2H), 5,73 (brs, 1H), 5,83 (m, 1H), 6,68 (dd, J =8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H),
7,42 (m, 3H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,28 (brs, 1H); δσι3 (100 MHz, CDC13) 13,2, 14,2, 35,6, 52,1, 53,0, 55,1, 55,2, 57,2, 63,8,
111,6, 114,4, 117,2, 121,1, 123,8, 125,2, 125,7, 125,8,
127.2, 127,5, 127,8, 128,9, 132,1, 134,0, 135,5, 137,4,
145.5, 159,5.
Jeho soľ s HC1:1.1. 124 - 135 °C (éter); V,ra<(KBr) cm'1 3483, 1601, 1264; vypočítané pre C27H32N,O.2HCl.l,0H2O: C, 65,98;H, 7,38; N, 5,70. Zistené: C, 66,12; H, 7,25; N, 5,42.
Druhý izomér, zlúčenina 5: GC-MS (Rt = 14,65 min)
401,25 (M++ 1, 0,2 %), 400,25 (M+, 0,8), 359,15 (0,4),
330,15 (0,4), 302,15 (3,1), 274,15 (8,0), 247,05 (21,7),
215,10 (13,0), 202,05 (7,0), 153,15 (100), 126,15 (9,7); δΗ (400 MHz, CDC13) 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,60 (dd, J = 11,6,
2,8 Hz, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 3,35 (dd, J = 13,2,
5.2 Hz, 1H), 5,13 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,86 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (d, J = = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 5C.I3 (100 MHz, CDClj 15,7, 16,3, 38,8, 53,6, 55,0, 55,6, 56,8, 59,3, 63,6,
111.5, 115,6, 117,4, 121,9, 124,6, 125,0, 125,1, 125,4,
126.2, 127,4, 128,5, 128,9, 131,6, 133,9, 135,0, 138,3,
142.2, 159,4.
Jeho soľ s HC1:1.1. 150,5 - 153 °C (éter); V^/KBr) cm-1 3483, 1600, 1262; vypočítané pre C27H32N2O.2HC1.0,75H2O: C, 66,59;H, 7,35; N, 5,75. Zistené: C, 66.41; H, 7.03; N, 5.48.
SK 282743 Β6
Schéma 2 (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-Alyl-2,5-dimetyl-l-pipe-
Zlúčeniny podľa príkladov 4 až 6 boli syntetizované podľa uvedenej schémy 2.
B
I. Príprava 3-metoxy-a-(2-naftyl)benzylalkoholu (zlúčenina 6)
Zlúčenina 6 bola pripravená syntetickým postupom opísaným pre zlúčeninu 1, ale s náhradou 1-naftaldehydu 2-naftaldehydom.
GC-MS (R, = 10,68 min) 264 (M+), 247, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109; δΗ (400 MHz, CDC13) 3,15 (brs, 1H), 3,59 (s, 3H), 5,71 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H),
6,87 (m, 2H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,4,
I, 2 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H); ôc.u (100 MHz, CDC13) 55,0, 75,9, 112,1, 112,8, 118,9, 124,6, 124,9, 125,7, 125,9, 127,5, 127,9, 128,1,
129,3, 132,7,133,1,141,0, 145,2, 159,5.
II. Príprava 3-metoxy-a-(2-naftyl)benzylchloridu (zlúčenina 7)
Zlúčenina 7 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 2, ale s náhradou zlúčeniny 1 zlúčeninou 6.
GC-MS (R, = 10,58 min) 282 (M'), 247, 231,215, 202, 189, 151, 123,101.
Príklad 4
Príprava (±)-trans-1 -(3-metoxy-a-(2-naftyl)benzyl)-2,5-dimetylpiperazínu (zlúčenina 8)
Zlúčenina 8 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 3, ale s náhradou zlúčeniny 2 zlúčeninou 7.
Použité priamo v nasledujúcom kroku; GC-MS (Rt = = 14,03 min) 360 (M+), 331,301, 276, 247, 219, 169, 131, 113.
Príklad 5 a 6
Príprava (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-alyl-2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-2-naítyl)anizolu (zlúčeniny 9 a 10)
Zlúčeniny z týchto príkladov boli pripravené podľa syntetického postupu opísaného v príkladoch 2 a 3, ale s náhradou zlúčeniny 3 zlúčeninou 8.
Zlúčenina 9 (jeden čistý izomér): GC-MS (Rt = 16,05 min) 401,25 (0,2 %), 400,25 (0,8) 1H), 3,86 (s, 3H), 3,94 (dd, J = 11,2, 2,8 Hz, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 5,58 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,83 (m, 3H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 13,6 (brs, 359,15 (0,4), 330,15 (0,4), 302,15 (3,1),
274.15 (8,0), 247,05 (21,7), 215,10 (13,0), 202,05 (7,0),
153.15 (100), 126,15 (9,7); δΗ (400 MHz, CDC13) 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,41 (d,J = 6,4Hz, 3H), 3,16 (dd, J= 13,2,
2,4 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,46 (m,
Jej soľ s HC1: t. t. 129 - 138 °C (ctcr); V^KBr) cm’1 3426, 1600, 1262; vypočítané pre C27H32N2O.2HC1..0,75 H2O:
C, 65,59;H, 7,35; N, 5,75. Zistené: C, 66,80; H, 7,11; N, 5,42.
Zlúčenina 10 (zmes dvoch izomérov), jej soľ s HC1:1.1. 160 - 162,5 °C (éter); V^KBr) cm'1 3380, 1600, 1261; vypočítané pre C27H32N2O.2HC1.0,50 H2O: C, 67,21 ;H, 7,31; N, 5,81. Zistené: C, 67,13; H, 6,97; N, 5,47.
Schéma 3 (±)-3-((<xR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-alkyl-2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-2-benzofuranyl)anizol (14,15,16 a 17)
Ŕ
Zlúčeniny podľa príkladov 7 až 11 boli syntetizované podľa uvedenej schémy 3.
C
I. Príprava 3-metoxy-a-(2-benzofuranyl)benzylalkoholu (zlúčenina 11)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre príklad 1.
GC-MS (R, = 9,54 min) 254,15 (M+, 100 %), 237,10 (73,8), 221,05 (19,6), 194,10 (17,8), 165,10 (30,3), 147,05 (76,7),
135,10 (69,2), 118,10 (35,4), 108,10 (26,5), 91,10 (47,1); δΗ (400 MHz, CDC13) 3,21 (brs, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,82 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,80 - 7,50 (m, 8H).
II. Príprava 3-metoxy-a-(2-benzofuranyl)benzylchloridu (zlúčenina 12)
Zlúčenina 12 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 2, ale s náhradou zlúčeniny zlúčeninou 11.
GC-MS (R, = 9,08 min) 272,05 (M+, 4,1 %), 237,10 (100), 221,05 (4,5), 194,10 (14,7), 165,10 (23,1); δΗ (400 MHz, CDClj) 3,78 (s, 3H), 6,11 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,85 - 7,50 (m, 8H).
Príklad 7
Príprava (±)-trans-l-(3-metoxy-a-(2’-benzofuranyl)benzyl)-2,5-dimetylpiperazínu (zlúčenina 13)
Zlúčenina 13 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 3, ale s náhradou zlúčeniny zlúčeninou 12.
GC-MS (R, = 11,87 min & R, = 12,09 min) 351,15 (M++ 1,
2,2 %), 350,15 (M+ 8,6), 321,20 (0,4), 308,15 (0,2), 294,20 (18,3), 266,10 (58,6), 237,10 (100), 221,05 (3,0), 194,10 (10,0), 178,05 (4,1), 165,10 (13,0), 131,05 (2,9), 113,10 (43,8); ôH (400 MHz, CDC13) (isomer at R, = 11,87 min) 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,92 (dd, J = 11,2, 10,8 Hz, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,69 (dd, J = 11,2,
10,8 Hz, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,56 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H); (isomer at R, = 12,09 min) 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,83 (dd, J = 11,2, 10,8 Hz, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,90 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,24 (τη, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7.51 (d, J =8,0 Hz, 1H).
Jej soľ s HC1: t. t. 115 - 125 °C (éter); V„„(KBr) cm'1 3373, 1595, 1257; vypočítané pre C22H26N2O2.1,70 HCl.0,20 H2O: C, 63,51; H, 6.81; N, 6,73. Zistené: C, 63,60; H, 6,80; N, 6,70.
Príklad 8 a 9
Príprava (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-alyl-2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-2-benzofuranyl)anizolu (zlúčeniny 14 a 15)
Zlúčeniny z týchto príkladov boli pripravené podľa syntetického postupu opísaného pre príklady 2 a 3, ale s náhradou zlúčeniny 3 zlúčeninou 13.
Prvý izomér, zlúčenina 14: GC-MS (Rt = 13,03 min)
390,20 (M+, 1,5 %), 349,15 (0,4), 320,10 (0,3), 292,10 (1.7) , 264,10 (4,2), 237,10 (25,1), 221,05 (1,4), 194,10 (5,2), 165,10 (5,5), 153,15 (100), 126,15 (4,8), 98,05 (8,7),
84.10 (17,8); δΗ (400 MHz, CDC13) 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 2,81 (m, 3H),
3,42 (dd, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,14 (m, 2H),
5.51 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 8,0,
2.4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H); δε_ι3 (100 MHz, CDC13) 17,2, 17,5, 53,1, 54,4, 55,2, 56,0, 56,6, 59,2, 60,4, 106,8, 111,3, 112,1, 114,2, 117,8, 120,6, 120,7,
122.6, 123,8, 128,1, 129,0, 134,8, 141,4, 154,9, 155,2,
159.6.
Jej soľ s HC1: t. t. 122 - 128 °C (éter); Vmax(KBr) cm-1 3490,1602,1253; vypočítané pre C25H30N2O2.2 HCl.0,25 H2O: C, 64,17; H, 7,00; N, 5,99. Zistené: C, 64,27; H, 6,92; N, 5,92.
Druhý izomér, zlúčenina 15: GC-MS (R, = 13,23 min)
390.20 (M+, 3,1 %), 349,15 (0,5), 292,10 (2,2), 264,10 (5,5), 237,10 (33,2), 221,05 (1,8), 194,10 (7,1), 165,10 (7.7) , 153,15 (100), 126,15 (7,1), 98,15 (18,4), 84,10 (25,0); δΗ (400 MHz, CDC13) 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 2,83 (m, 3H), 3,42 (dd, J = = 13,6, 5,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,15 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,86 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Jej soľ s HC1:1.1. 97- 104 °C (éter); V^ÍKBr) cm’1 3438, 1601 (s), 1260; vypočítané pre C25H3oN202.2 HCl.0,50 H2O: C, 63,56;H, 7,04; N, 5,93. Zistené: C, 63,70; H, 6,68; N, 5,83.
Príklad 10 a 11
Príprava (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-cyklopropylmetyl-2,5-dimetyl-1 -piperazinyl)-2-benzofuranyl)anizolu (zlúčeniny 16 a 17)
Zlúčeniny z týchto príkladov boli pripravené podľa syntetického postupu opísaného pre príklady 2 a 3 s výnimkou toho, že sa použil cyklopropyl metyljodid a zlúčenina 3 sa nahradila zlúčeninou 13.
Prvý izomér, zlúčenina 16: GC-MS (Rt = 14,87 min)
405,25 (M+ + 1, 2,3 %), 404,25 (M+, 8,2), 362,20 (0,5),
349,15 (0,4), 320,20 (0,8), 292,20 (4,1), 291,10 (3,4),
265.10 (16,5), 237,10 (65,9), 194,10 (11,5), 167,20 (100),
140.20 (3,9), 124,15 (4,6), 98,15 (44,0); δΗ (400 MHz, CDClj) 0,05 (m, 2H), 0,46 (m, 2H), 0,80 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,01 (dd, J = 12,8,
7,2 Hz, 1H), 2,17 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 13,2,
6.4 Hz, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,72 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,41 (d, J = = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H); δε.13 (100 MHz, CDCI3) 3,2, 4,7, 7,4, 17,4, 17,7, 53,1, 54,5, 55,2, 56,0, 58,3, 59,2, 60,8, 106,8, 111,3, 112,0, 114,2, 120,6, 120,7, 122,6, 123,7, 128,0, 129,0, 141,4, 154,8, 155,2, 159,6.
Jej soľ s HC1:1.1. 162 - 164 °C (éter); V^JKBr) cm’1 3414, 1599, 1255; vypočítané pre C26H32N2O2.2 HCl.0,5 H2O: C, 64,19;H, 7,25; N, 5,76. Zistené: C, 64,43; H, 7,30; N, 5.78.
Druhý izomér, zlúčenina 17: GC-MS (Rt = 15,17 min)
405,25 (M+ +1, 2,2 %), 404,25 (M+, 8,9), 362,10 (0,6),
349,15 (0,4), 320,10 (0,8), 292,10 (5,0), 291,10 (3,9),
265.10 (19,4), 237,10 (72,2), 194,10 (12,8), 167,20 (100),
140.10 (3,9), 124,15 (4,8), 98,15 (45,5); δΗ (400 MHz, CDC13) 0,08 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 0,82 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,28 (dd, J = 11,2, 10,0 Hz, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,62 (dd, J = = 13,2, 6,0 Hz, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 11,2,
2,8 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H),
5,43 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,87 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 7,45 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H); δε.13 (100 MHz, CDC13) 3,3, 4,6, 7,4, 17,0, 17,6, 52,6, 55,2, 55,4, 55,6, 58,3,
60,3,61,6, 105,7, 111,3, 112,5, 115,9, 120,5. 122,1, 112,5,
123,5, 128,4, 128,9, 137,3, 155,0, 158,3, 159,3.
Jej soľ s HC1: t. t. 92 - 105 °C (éter); Vrnax(KBr) cm'1 3398, 1599, 1257; vypočítané pre C26H32N2O2.2 HCl.0,5 H2O: C, 64,19; H, 7,25; N, 5,76. Zistené: C, 64,38; H, 7,14; N, 5,73.
Schéma 4 (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-Alkyl-2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-6-chinolinyl)anizol (22,23, 24 a 25)
D
I. Príprava 6-chinolínkarboxaldehydu
Zmes 6-metylchinolínu (5.72 g, 40,0 mmol) a oxidu seleničitého (4,44 g, 40,0 mmol) sa zahrievala na 220 °C počas 1 hodiny. Po ochladení bol zvyšok rozpustený v etylacetáte (100 ml). Organický roztok bol premytý roztokom NaCl a vysušený nad MgSO4. Odparením rozpúšťadla sa získala tuhá látka, ktorá bola rekryštalizovaná zo zmesi éter - hexán (1 : 1), čím sa získal 6-chinolínkarboxaldehyd (3,45 g, 55 %).
GC-MS (R, = 5,29 min) 157,15 (M+, 100 %), 156,15 (92,2),
128,15 (62,9), 101,15 (16,0); δΗ (400 MHz, CDC13) 7,53 (m, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,33 (m, 2H), 9,06 (m, 1H), 10,21 (s, 1H); δε-ΐ3 (100 MHz, CDC13) 122,1, 126,6, 127,6, 130,7,
133,5, 134,2, 137,3, 150,8, 153,0, 191,3.
Zlúčeniny podľa príkladov 12 až 17 boli syntetizované podľa uvedenej schémy 4.
II. Príprava 3-metoxy-a-(6-chinolinyl)benzylalkoholu (zlúčenina 18)
Zlúčenina 18 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 1, ale s náhradou 1-naftaldehydu 6-chinolínkarboxaldehydom.
GC-MS (R, = 11,13 min) 265,10 (M+, 49,0 %), 248,05 (2,3), 204,05 (9,7), 156,05 (37,6), 135,00 (100), 109,00 (43,5); δΗ (400 MHz, CDC13) 3,73 (s, 3H), 5,94 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,95 (d, J = = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,73 (m, 1H); ôc.|3 (100 MHz, CDC13) 55,2, 75,7, 112,3, 113,1, 119,1, 121,2,
124,6, 128,5, 129,4, 129,6, 136,3, 142,1, 145,2, 147,6, 150,1, 159,8.
III. Príprava 3-metoxy-a-(6-chmolinyl)benzylchloridu (zlúčenina 19)
Zlúčenina 19 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 2, ale s náhradou zlúčeniny 1 zlúčeninou 18.
Použitá priamo v nasledujúcom stupni:
δΗ (400 MHz, CDClj) 3,73 (s, 3H), 5,98 (s, 1H), 6,8 - 8,2 (m,9H), 8,80 (s, 1H).
Príklad 12 a 13
Príprava (±)-trans-l-(3-metoxy-a-(6’-chinolinyl)benzyl)-2,5-dimetylpiperazinu (zlúčeniny 20 a 21)
Zlúčeniny z týchto príkladov boli pripravené podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 3, ale s náhradou zlúčeniny 2 zlúčeninou 19.
GC-MS (Rt = 14,91 min) 361,20 (M+, 0,8 %), 332,15 (0,3),
306,15 (0,6), 302,15 (14,4), 277,15 (52,5), 248,05 (100), 233,00 (10,6), 204,05 (17,1), 176,05 (2,7), 151,05 (1,4), 142,10(1,8), 113,10(19,9).
Prvý izomér, zlúčenina 20: δΗ (400 MHz, CDC13) 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,84 (dd, J = = 11,6, 9,2 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,44 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,87 (m, 1H).
Zlúčenina 21 (zmes dvoch izomérov, -25 % zlúčenina 20): δΗ (400 MHz, CDC13) 1,20 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,73 & 3,76 (s, 3H), 5,38 (s, 1H), 6,38 (brs, NH), 6,70 - 8,15 (m, 9H), 8,84 (m, 1H).
Príklad 14
Príprava (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-alyl-2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-6-chinolinyl)anizolu (zlúčenina 22)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre príklady 2 a 3, ale s náhradou zlúčeniny 3 zlúčeninou 20.
GC-MS (R, = 17,22 min) 401,25 (M+, 0,3 %), 360,20 (0,3),
331.10 (0,2), 303,20 (1,7), 276,10 (4,5), 248,10 (17,2),
233.10 (4,5), 204,10 (8,0), 176,10 (1,3), 153,20 (100),
126,20 (5,4); δΗ (400 MHz, CDC13) 1,0 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,99 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 13,2, 4,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,17 (m, 2H), 5,35 (s, 1H), 5,87 (m, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
8,87 (m, 1H); 6C.13 (100 MHz, CDC13) 15,7, 16,4, 52,0, 53,7, 55,2, 55,5, 56,8, 58,9, 65,9, 112,1, 116,3, 117,8, 120,9, 122,5, 126,5, 127,9, 128,9, 129,0, 130,2, 134,8, 136,0, 139,2, 141,1, 147,6, 150,0, 159,5.
Jej soľ s HCI: 1.1. 128 - 140 °C (éter); V^ŕKBr) cm1 3376, 1596, 1263; vypočítané pre C26H31N3O.2,30 HCI.0,lH2O: C, 64,10; H, 6,93; N, 8,62. Zistené: C, 64,08; H, 6,92; N, 8,35.
Príklad 15
Príprava (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-alyl-2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-6-chinolinyl)anizolu (zlúčenina 23)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre príklady 2 a 3, ale s náhradou zlúčeniny 3 zlúčeninou 21.
GC-MS (R, = 17,21 min) 401,35 (M+, 0,4 %), 360,30 (0,2),
331.20 (0,2), 303,20 (1,6), 276,10 (4,8), 248,10 (17,3),
233,10 (4,4), 204,10 (8,1), 176,10 (1,3), 153,20 (100),
126.20 (5,6); δΗ (400 MHz, CDC13) 1,01 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,80 (m, 1H),
2,87 (m, 1H), 3,30 (dd, J = 13,6, 5,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,13 (m, 2H), 5,34 (s, 1H), 5,82 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 8,0,
2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 IIz, III), 8,88 (m, III); 8C.B (100 MHz, CDC13)
15,3, 16,2, 51,9, 53,4, 55,2, 55,3, 56,8, 58,5, 66,1, 111,8, 114,0, 117,6, 120,6, 121,1, 127,9, 128,3, 128,9, 129,1,
131.4, 134,9, 136,0, 137,1, 144,1, 147,7, 150,2, 159,6.
Jej soľ s HCI: t. t. 177 - 182 °C (éter); V^KBr) cm'1 3405, 1597, 1260; vypočítané pre C26H31N3O.2,80 HCI: C, 62,01; H, 6,76; N, 8,34. Zistené: C, 61,98; H, 6,77; N, 8,03.
Príklad 16 a 17
Príprava (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-cyklopropylmetyl-2,5 -dimetyl-1 -piperazinyl)-6-chinolinyl)anizolu (zlúčeniny 24 a 25)
Zlúčeniny z týchto príkladov boli pripravené podľa syntetického postupu opísaného pre príklady 2 a 3, ale s náhradou alylbromidu cyklopropylmetyljodidom.
Prvý izomér, zlúčenina 24: GC-MS (Rt = 20, 77 min)
415,25 (M+, 3,8 %), 344,15, (2,4), 302,10 (9,5), 276,10 (58,8), 248,15 (79,1), 233,10 (17,2), 204,10 (29,4), 176,10 (4,2), 167,15 (100), 138,15 (14,2), 112,15 (47,0); δΗ (400 MHz, CDClj) 0,10 (m, 2H), 0,51 (m, 2H), 0,86 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,98 (dd, J = 11,2, 8,8 Hz, 1H), 2,14 (dd, J = 13,2, 6,4 Hz, 1H), 2,32 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,66 (dd, J = = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,39 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H) 7,83 (s, 1H) 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 4,0, 2,0 Hz, 1H); 8C.B (100 MHz, CDClj) 3,4, 4,4, 7,6 16,2, 16,9, 52,1, 53,8 55,2, 55,6, 58,5, 59,7, 65,6 112,0, 116,3, 120,9, 122,6, 127,9 128,8, 129,0, 130,2 136,0, 139,1 141,1, 147,6 149,9,
159.4.
Jej soľ s HCI: t. t. 127 - 157 °C (éter); V^KBr) cm’1 3402,1596,1262; vypočítané pre C27H33N30.3 HCl.0,75 H2O: C, 60,23; H, 7,02; N, 7,80. Zistené: C, 60.49; H, 7,00; N, 7,73.
Druhý izomcr, zlúčenina 25: GC-MS (Rt - 20,73 min)
415,25 (M+, 3,2 %), 344,05 (2,3), 302,10 (7,7), 276,10 (48,5), 248,15 (69,6), 233,10 (15,7), 204,10 (25,8), 176,10 (3,7), 167,15 (100), 138,15 (12,2), 112,15 (46,8); δΗ (400 MHz, CDClj) 0,17 (m, 2H), 0,56 (m, 2H), 0,97 (m, 1H), 1,11 (brs, 3H), 1,27 (brs, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,87 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,34 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4,4,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,73 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H); ôc.13 (100 MHz, CDC13) 4,07, 4,37, 6,9, 14,8, 15,1, 51,4, 55,2, 56,2, 58,2, 60,3, 66,4, 111,8, 114,2, 120,6, 121,2, 128,0, 128,1, 129,2, 131,0, 136,0, 137,0, 143,8, 147,7, 150,3, 159,6.
Jej soľ s HCI: t. t. 92 - 105 °C (éter); Vrax(KBr) cm1 3345,1596,1259.
Schéma 5 (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*, 5R*)-4-alkyl-2,5-dimetyl- I-piperazinyl)-4-chinolinyl)anizol (29 a 30)
Zlúčeniny podľa príkladov 18-20 boli syntetizované podľa uvedenej schémy 5.
E
I. Príprava 3-metoxy-a-(4-chinolinyl)benzylalkoholu (zlúčenina 26)
Zlúčenina 26 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 1, ale s náhradou 1-naftadehydu 4-chinolínkarboxaldehydom.
GC-MS (R, = 10,81 min) 266,10 (M++ 1,11,8 %), 265,10 (M+, 61,0), 248,05 (6,1), 232,00 (6,2), 216,05 (4,7), 204,00 (10.5) , 191,05 (2,0), 176,00 (3,8), 156,00 (13,9), 135,10 (100), 129,10 (86,6), 109,10 (68,2), 102,10 (25,5); δΗ (400 MHz, CDClj) 3,67 (s, 3H), 5,30 (brs, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 4,4, 1,2 Hz, 1H); 8C.1} (100 MHz, CDC13) 55,1, 72,1, 113,0, 113,2, 118,5, 119,5, 123,9, 125,7, 126,5, 129,0,
129,5, 129,7, 143,8, 147,8, 149,1, 149,9, 159,7.
II. Príprava 3-metoxy-a-(4-chinolinyl)benzylchloridu (zlúčenina 27)
Zlúčenina 27 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 2, ale s náhradou zlúčeniny 1 zlúčeninou 26.
Použité priamo v nasledujúcom stupni: GC-MS (Rt = = 10,54 min) 285,10 (M+ + 2, 11,5 %), (M+, 33,10), 268,05 (0,2), 248,15 (100), 233,10 (37,0), 217,05 (27,2), 204,10 (45.5) , 178,10 (5,9), 176,10 (11,5), 151,10 (5,7), 139,05 (2,1), 108,60(11,0), 102,10(17,4).
Príklad 18
Príprava (±)-trans-l-(3-metoxy-a-(4-chinolinyl)benzyl)-2,5-dimetylpiperazínu (zlúčenina 28)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 3, ale s náhradou zlúčeniny 2 zlúčeninou 27.
GC-MS (R, = 13,96 min) 362,20 (M++ 1, 1,4 %), 361,20 (M+, 6,6), 306,10 (2,0), 302,15 (18,3), 277,15 (59,6),
248.15 (100), 233,10 (15,8), 204,10 (20,9), 176,10 (3,8), 151,00 1H), 2,72 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,86 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,0, 1H), 6,78 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H),
7.20 (t, (1,8), 143,15 (1,4), 113,15 (15,8); δΗ (400 MHz, CDClj) 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,82 (dd, J = 11,6, 10,0 Hz, 1H), 2,52 (brs, 1H), 2,62 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Príklad 19 a 20
Príprava (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-alyl-2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-4-chinolinyl)anizolu (zlúčeniny 29 a 30)
Zlúčeniny z týchto príkladov boli pripravené podľa syntetického postupu opísaného pre príklady 2 a 3, ale s náhradou zlúčeniny 3 zlúčeninou 28.
Prvý izomér, zlúčenina 29: GC-MS (R, = 15,97 min)
401.15 (M+, 0,8 %), 360,20 (0,8), 303,15 (3,3), 27615 (5,7), 248,05 (15,3), 217,05 (6,3), 204,10 (10,4), 176,00 (2,2),
153.20 (100), 126,10 (5,3), 98,10 (13,8); δΗ (400 MHz, CDClj) 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,01 (m, 1H), 2,16 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,59 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 13,6, 4,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,15 (m, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,74 (m,3H), 7,17 (t. J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 3,6 Hz, 1H); Óc.i3 (100 MHz, CDC13) 15,9, 16,6, 53,8, 55,1, 55,5, 56,7, 59,4, 63,2, 112,0,
115,7, 117,7, 120,6, 121,9, 124,4, 126,0, 126,8, 128,6,
129,3, 130,1, 134,8, 140,3, 148,5, 148,6, 150,2, 159,5.
Jej soľ s HCI: 11158 -166 °C (AcOET - éter); VmK(KBr) cm1 3400,1596,1263; vypočítané pre C^j^OJ.O HCI.0,9 H2O: C, 59,24; H, 6,85; N, 7,97, Zistené: C, 59.31; H, 6.94; N, 7.80.
Druhý izomér, zlúčenina 30: GC-MS (Rt = 16,19 min)
401,25 (M+, 0,5 %), 386,20 (0,2), 360,20 (0,7), 331,10 (0,3), 303,15 (3,3), 276,15 (4,7), 248,15 (13,7), 233,10 (5,8), 217,05 (4,9), 204,10 (9,8), 176,10 (1,8), 153,20 (100), 126,20 (5,2), 98,10 (13,9); δΗ (400 MHz, CDC13); Ôc-i3 (100 MHz, CDClj).
Jej soľ s HCI: 1.1.155 - 165 °C (AcOEt - éter).
Zlúčeniny podľa príkladov 21-22 boli syntetizované podľa uvedenej schémy 6.
E
l. Príprava (±) 4-((a-hydroxy)-4-chlórbenzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 31)
4-Formyl-N,N-dietylbenzamid (2,088 g, 10,1 mmol) sa rozpustil v 45 ml bezvodého THF. Roztok bol ochladený na -78 °C, po čom nasledovalo pridanie po kvapkách 10,1 ml (10,1 mmol) 1,0 M roztoku 4-chlórfenylmagnézium bromidu v éteri. Zmes sa ohriala na laboratórnu teplotu v priebehu 3 hodín. Do zmesi sa pridalo 50 ml nasýteného roztoku NH4C1 a zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté vodou (2 x 30 ml) a roztokom NaCl (1 x 30 ml), vysušené (Na2SO4), prefiltrované a rozpúšťadlo bolo odparené za vákua. Zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli elúciou zmesou metanol : dichlórmetán (1 : 125 - 3 : 125), čím sa získala uvedená zlúčenina ako bezfarebný olej.
vmax (KBr)/cm-' 3329, 2977, 1595, 1461, 1289, 1094, 1051, 830; δΗ (400 MHz, CDC1,) 1,09 (3H, br s), 1,21 (3H, br s), 3,22 (2H, br s), 3,33 (IH, d, J 3), 3,50 (2H, br s), 5,74 (IH, d, J 3), 7,22 - 7,34 (m, 8H);
II. Príprava (±) 4-((a-chlór)-4-chlórbenzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 32)
Zlúčenina 32 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 2, ale s náhradou zlúčeniny 1 zlúčeninou 31.
Použité v ďalšom stupni bez čistenia.
Príklad 21
Príprava (±) 4-((a-(l-piperazinyl))-4-chlórbenzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 33)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 3, ale s náhradou zlúčeniny 2 zlúčeninou 32.
T.t. 112 -113 °C (z acetonitrilu) vnlax (KBr)/cm’' 3347, 2947, 2809, 1615,1451, 1318,1284, 1094, 836; δΗ (400 MHz, CDClj) 1,10 (3H, br s), 1,21 (3H, br s), 1,69 (IH, br s), 2,33 (4H, br s), 2,86 - 2,89 (4H, m), 3,24 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 4,22 (IH, s), 7,23 - 7,41 (8H, m); C22H28N3OC1. ,0,3H2O: riešené: C: 67,52 H: 7,37 N: 10,74. Zist.: C: 67,68 H: 7,37 N: 10,73.
Príklad 22 Príprava (±) 4-((a-((4-alyl)-l-piperazinyl))-4-chlórbenzyl)-N,N-dietylbenzamidu.2HCl (zlúčenina 34)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre príklady 2 a 3, ale s náhradou zlúčeniny 3 zlúčeninou 33.
m. p. 147 - 163 Τ(άίΓ), Vnm (KBrj/cnť1 3418, 2974, 2355, 1626, 1435, 1286, 1092, 945, 812; ô(l (400 MHz, CDC13) 1,06 (3H, br s), 1,19 (3H, br s), 3,0 - 3,7 (14H, m), 5,4 - 5,6 (2H, m), 6,0 - 6,2 (IH, br m), 7,2 - 7,8 (9H, m); C25H34N3OC13 riešené: C: 60,18 H: 6,87 N: 8,42. Zist: C: 60,48 H: 6,89 N: 8,31.
Schéma 7
Zlúčeniny podľa príkladov 23 - 24 boli syntetizované podľa uvedenej schémy 7.
G
I. Príprava (±) 4-((a-hydroxy)-2-naftylmetyi)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 35)
Zlúčenina 35 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 1, ale s náhradou 3-brómanizolu 2-brómanizolom a 1-naftaldehydu N,N-dietyl-4-karboxybenzamidom.
Vmax (KBr)/crn‘ 3302, 2976, 1607, 1430, 1290, 1098, 813; δΗ (400 MHz, CDClj) 1,09 (3H, br s), 1,22 (3H, br s), 2,60 (IH, d, J 3), 3,24 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 6,00 (IH, d, J 3), 7,30 - 7,50 (7H, m), 7,76 - 7,88 (4H, m);
II. Príprava (±) 4-((a-chlór)-2-naftyl-metyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 36)
Zlúčenina 36 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 2, ale s náhradou zlúčeniny 1 zlúčeninou 35
Použité v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.
Príklad 23
Príprava (±) 4-((a-(l-piperazinyl))-2-naftylmetyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 37)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre príklad 1, ale s náhradou zlúčeniny 2 zlúčeninou 36.
T. t. 106 - 108 °C (z acetonitrilu), vina< (KBrj/cm'1 3324, 3052, 2964, 2810, 2774, 1613, 1465, 1287, 1130, 1098; δΗ (400 MHz, CDClj) 1,07 (3H, br s), 1,19 (3H, br s), 1,89 (IH, br s), 2,40 (4H, br s), 2,89 - 2,92 (4H, m), 3,21 (2H, br s), 3,50 (2H, br s), 4,41 (IH, s), 7,24 - 7,84 (11H, 3m); C26H31N3O.0,9H2O; riešené: C: 74,75 H: 7,91 N: 10,06; Zist.: C: 74,68 H: 7,56 N: 10,38.
Príklad 24
Príprava (±) 4-((a-((alyl)-l-piperazinyl))-2-naítylmetyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 38)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre príklady 2 a 3, ale s náhradou zlúčeniny 3 zlúčeninou 37.
vTOX (KBrj/cm’1 3053,2968,2805, 1629, 1426, 1288, 1141, 1095, 921, 817; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,06 (3H, br s), 1,19 (3H, br s), 2,49 (6H, br s), 3,00 (2H, m), 3,20 (2H, br s), 3,49 (2H, br s), 4,41 (IH, s), 5,08 - 5,22 (2H, m), 5,78 - 5,92 (IH, m), 7,26 - 7,84 (1 IH, m); C25H34N3OCl3.0,6H2O riešené: C: 76,99 H: 8,07 N: 9,29. Zist.: C: 77,06 H: 8,09 N: 9,32 %.
Zlúčeniny podľa príkladov 25 - 26 boli syntetizované podľa uvedenej schémy 8.
H
I. Príprava (±) 4-((a-hydroxy)-4-xylyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 39)
Zlúčenina 39 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 31, ale s náhradou 4-chlófenylmagnéziumbromidu 4-toluylmagnéziumbromidom. vmx (KBr)/cm·' 3364,2970, 1602,1455,1381, 1291, 1101, 1054, 802; δΗ (400 MHz, CDClj) 1,09 (3H, br s), 1,22 (3H, br s), 2,33 (3H, s), 2,55 (1H, br s), 3,24 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 5,78 (1H, d, J 3), 7,11 - 7,41 (8H, m);
II. Príprava (±) 4-((a-chlór)-4-xylyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 40)
Zlúčenina 40 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 2.
Použité v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.
Príklad 25
Príprava (±) 4-((a-(l-piperazinyl))-4-xylyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 41)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 3.
T. t. 129 - 132 °C (z acetonitrilu), v^ (KBr)/cm_l 3320, 2957, 2811, 1610, 1437, 1285, 1128, 1010, 838; δΗ (400 MHz, CDClj) 1,10 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 1,83 (1H, br s), 2,30 (3H, s), 2,34 (4H, br s), 2,86 - 2,89 (4H, m), 3,24 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 4,20 (1H, s), 7,06 - 7,46 (8H, 3m); CjjHjiNjO riešené: C: 75,58 H: 8,55 N: 11,50. Zist: C: 75,30 H: 8,54 N: 11,56.
Príklad 26
Príprava (±) 4-((a-((4-alyl)-l-piperazinyl))-4-xylyl)-N,N-dietylbenzamidu.2HCl (zlúčenina 42)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre príklady 2 a 3.
T. t. >160 °C s rozkladom (z éteru); \jmx (KBr)/cm_1 3437, 2973, 2402, 1625, 1433, 1097, 944, 809; δΗ (400 MHz, CDClj, v. báza )1,10 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 2,29 (3H, s), 2,35 - 2,60 (6H, m), 3,03 (2H, m), 3,24 (2H, br s),
3,52 (2H, br s), 4,22 (1H, s), 5,12 - 5,23 (2H, m), 5,81 - 5,93 (1H, m), 7,05 - 7,45 (8H, 3m);
Schéma 9
Zlúčeniny podľa príkladu 27 boli syntetizované podľa uvedenej schémy 9.
I.
I. Príprava (±) 4-((a-hydroxy)-3-xylyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 43)
Zlúčenina 43 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 31, ale s náhradou 4-chlórfenylmagnéziumbromidu m-toluylmagnéziumbromidom. Vmax (KBrj/cm-1 3406, 2972, 1613, 1429,1360, 1287, 1097, 1053, 789; δΗ(400 MHz, CDClj) 1,10 (3H, br s), 1,22 (3H, br s), 2,34 (3H, s), 2,55 (1H, d, J 3,5), 3,25 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 5,80 (1H, d, J 3), 7,12 - 7,42 (8H, m);
II. Príprava (±) 4-((a-chlór)-3-xylyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 44)
Zlúčenina 44 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 2.
Použité v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia.
Príklad 27
Príprava (±) 4-((a-(l-piperazinyl))-3-xylyl)-N,N-dietylbenzamidu.2HCl (zlúčenina 45)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 3.
T. t. >130 °C s rozkl. (z éteru), vmx (Kbrycrrí1 2971, 2805, 2715, 1624, 1434, 1289, 1096, 783; δΗ (400 MHz, CDClj, v. báza) 1,10 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 2,31 (3H, s), 2,35 - 2,45 (5H, m), 2,89 - 2,92 (4H, m), 3,25 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 4,19 (1H, s), 6,98 - 7,46 (8H, 4m);
Schéma 10
MgCI
Zlúčeniny podľa príkladu 28 boli syntetizované podľa uvedenej schémy 10.
J
I. Príprava (±) 4-((a-hydroxy)-cyklohexylmetyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 46)
Zlúčenina 46 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 31.
δΗ (400 MHz, CDClj) 0,85 - 2,0 (18H, m), 3,26 (2H, br s),
3,53 (2H, br s), 4,35 - 4,43 (1H, m), 7,28 - 7,36 (4H, m);
II. Príprava (±) 4-((a-chlór)-cyklohexylmetyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 47)
Zlúčenina 47 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 2.
Použité v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.
Príklad 28
Príprava (±) 4-((a-(l-piperazinyl))-cyklohexylmetyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 48)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 3.
T. t. 113 - 116 °C (z acetonitrilu), vmax (KBr)/crrí' 3330, 2936,2845,1623,1431,1286,1096, 823; δΗ (400 MHz, CDClj) 0,64 - 2,02 (18H, m), 2,18 - 2,40 (4H, m), 2,75 - 2,87 (4H, m), 3,06 (1H, d, J 8,8), 3,27 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 7,11 (2H, d, J 8,4), 7,29 (2H, d, J 8,4);
Schéma 11
Zlúčeniny podľa príkladu 29 boli syntetizované podľa uvedenej schémy 11.
K
I. Príprava (±) 4-((a-hydroxy)-3,4-dimetylbenzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 49)
Zlúčenina 49 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 1.
ÔH (400 MHz, CDClj) 1,09 (3H, br s), 2,23 (6H, s), 2,85 (1H, d, J 3), 3,24 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 5,73 (1H, d, J 2), 7,03 - 7,12 (m, 3H), 7,26 - 7,39 (m, 4H);
II. Príprava (±) 4-((a-chlór)-3,4-dimetylbenzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 50)
Zlúčenina 50 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 2.
Použité v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia.
Príklad 29
Príprava (±) 4-((a-(l-piperazinyl))-3,4-dimetylbenzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 51)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 3.
vmix (KBrj/cm'1 3304, 2939, 2810, 1626, 1429, 1286, 1096, 846; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,11 (3H, br s), 1,20 (3H, br s),
1,87 (1H, br s), 2,20 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,34 (4H, br s), 2,86 - 2,89 (4H, m), 3,25 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 4,15 (1H, s), 7,02 - 7,15 (3H, m), 7,26 - 7,30 (2H, m), 7,42 - 7,46 (2H, m);
Schéma 12
Zlúčeniny podľa príkladu 30 boli syntetizované podľa uvedenej schémy 12.
L
I. Príprava (±) 4-((a-hydroxy)-l-naftylmetyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 52)
Zlúčenina 52 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 1.
δΗ (400 MHz, CDClj) 1,06 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 3,01 (1H, d, J 4), 3,21 (2H, br s), 3,49 (2H, br s), 6,47 (1H, d, J 4), 7,24 - 7,48 (7H, m), 7,55 - 7,58 (1H, m), 7,78 - 7,87 (2H, m), 7,98-8,01 (lH,m);
II. Príprava (±) 4-((a-chlór)-l-naftylmetyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 53)
Zlúčenina 53 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 2.
Použité v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.
Príklad 30
Príprava (±) 4-((a-(l-piperazinyl))-l-naftylmetyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 54)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 3.
Vroax (KBr)/cm·' 3307,3050,2966,2814, 1625, 1431, 1287, 1098, 843, 797; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,04 (3H, br s), 1,17 (3H, br s), 2,14 (1H, br s), 2,40 (2H, br s), 2,46 (2H, br s), 2,83 - 2,95 (4H, m), 3,17 (2H, br s), 3,48 (2H, br s), 5,05 (1H, s), 7,22 - 7,28 (2H, m), 7,40 - 7,54 (5H, m), 7,70 - 7,94 (3H, m), 8,40 - 8,43 (1H, m);
Modifikácie piperazínového kruhu: všeobecná experimentálna časť a príklady
Zlúčeniny podľa príkladov 31-42 boli syntetizované podľa ďalej uvedenej schémy 13.
M
I. Príprava 2-dimetyl-5-metyl-piperazín-3,5-diónu (zlúčenina 55)
Kyselina N-t-butoxykarbonyl-2-aminoizobutánová (5,0 g, 25 mmol) a hydrochlorid metylesteru D,L-alanínu (3,5 g, 25 mmol) sa rozpustili v suchom dichlórmetáne (50 ml) a ochladili na 0 °C. Pridal sa trietylamín (3,5 ml, 25 mmol) a potom 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (4,8 g, 25 mmol) a zmes sa miešala pri 0 °C, kým sa nerozpustila zrazenina. Reakčná zmes sa potom nechala v mrazničke 4 dni pri -20 °C. Organický roztok sa premyl vodou, 1 M vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodou, vysušil (Na2SO4) a odparil za vákua, čím sa získalo 6,0 g (83 %) kombinačného produktu. Väčšina kombinačného produktu (5 g) sa rozpustila v kyseline mravčej (50 ml) a miešala sa 12 hodín pri 25 °C. Kyselina sa odparila za vákua a zvyšok sa rozpustil v 2-butanole a zahrieval na reflux 4 hodiny. Roztok sa ochladil na 0 °C a kryštály sa odfiltrovali a vysušili vo vákuu pri 100 °C. Výťažok 2,6 g čistej zlúčeniny 55 (82 %), ktorú možno rekryštalizovať z metanolu, 1.1. >300 °C.
IR (Kbr) (cm-1): 3000 (br), 1680 (s) (C=O), 'H NMR (D2O): δ = 4,75 (s, 2H, NH), 4,21 (q, 1H, CHMe), 1,50 -1,42 (m, 9H, 3Me), C7H12N2O2rieš. C: 53,83, H: 7,74, N: 17,94. Zist. C: 53,89, H: 7,90, N: 17,79.
II. Príprava 2-dimetyl-5-metyl-piperazin dihydrochloridu (zlúčenina 56)
Zlúčenina 55 (2,2 g, 14 mmol) sa rozpustila v suchom THF (120 ml). Lítiumalumíniumhydrid (42 ml, 1 M v THF) bol pridaný po malých častiach. Keď sa pridávanie skončilo, roztok sa zahrieval na reflux cez noc. Roztok sa nechal vychladnúť, potom bol zlikvidovaný nadbytok hydridu pridaním vody po kvapkách (1,6 ml), NaOH (1,6 ml, 15 % roztok) a vody (4,8 ml). Zrnitý precipitát bol odfiltrovaný a rozpúšťadlo sa odfiltrovalo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne, vysušil (K2CO3) a odparením rozpúšťadla vo vákua sa získalo 1,5 g (84 %). Pôsobením nadbytku HC1 v éteri sa získala dihydrochloridová zlúčenina 56, ktorá sa dala rekryštalizovať zo zmesi metanol/éter, 1.1. >300 °C.
IR (cm-1), KBr: 2760, 1570 (R2NH2+), MS (amín):128, 113, 84, 71, 58, 'H NMR (D2O + DSS): δ = 2,70 - 2,50 (m, 5H, CH2-N, CH-N), 1,14 (s, 3H, IMe), 1,00 - 0,94 (s + d, 6H, 2 Me), C7H16N2x2HCl rieš. C: 41,80, H: 9,02, N: 13,93. Zist. C: 42,03, H: 9,24, N: 14,00.
Príklad 31
Príprava dihydrochloridu 4-(4-(2-dimetyl-5-metyl-piperazinyl)-3-metoxybenzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 57)
4-Chlór-(3-metoxyfenyl)metyl)-N,N-dietylbenzamid (0,61 g, 2,0 mmol) a zlúčenina 56 (0,50 g, 3,9 mmol) sa rozpustila v suchom acetonitrile (5 ml). Pridal sa uhličitan draselný (0,26 g, 2,0 mmol) a zmes sa zahrievala na reflux počas 2 dní. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou na oxide kremičitom (CH2Cl2/MeOH/NH3(aq.)), 98 : 1 : 1 až 95 : 5 : 1, čím sa získalo 0,65 g (79 %). Pôsobením nadbytku HC1 v éteri, odfiltrovaním a vysušením kryštálov vo vákuu nad KOII sa získal dihydrochlorid zlúčeniny 57, t. t.: 134 - 136 °C. IR (HC1 soľ, KBr) (cm-1): 3400 (br, OH), 2900 (br, R2NH2+), 1600 (s, C=O or R2NH2+), 1283, 1038 (C-O), MS (amín) 3 ks: 423, 353, 325,296, 127. 'H NMR: (amín, CDC13): δ = = 7,40 - 6,60 (m, 8H, Ar-H), 5,26, 5,25, 4,61 (3s, IH, CHAr2), 3,70 (s, 3H, MeO), 3,4, 3,2 (2 br. s, 4H, MeCH2), 3,1 - 2,0 (m, 5H, pipcrazín -H), 1,3 - 0,9 (m, 15H, 5Me), C26H37N3O2 x2HC1 rieš. C: 62,89, H: 7,92, N: 8,46. Zist. C: 63,41, H: 8,38, N: 8,56.
Príklad 32
Príprava dihydrochloridu 4-(4-(l-alyl-2-dimetyl-5-metyl-piperazinyl)-3-metoxybenzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 58)
Zlúčenina 57 (0,39 g, 0,92 mmol) sa rozpustila v suchom acetonitrile (5 ml). Pridal sa uhličitan draselný (0,13 g, 0,92 mmol) a alylbromid (90 μΐ, 1,02 mmol). Po 3 hodinách pri 25 °C sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou na oxide kremičitom (CH2Cl2/MeOH), 98 : 2 až 95 : 5, čím sa získalo celkom 0,39 g (92 %). Pôsobením nadbytku HC1 v éteri, odfiltrovaním a vysušením kryštálov vo vákuu nad KOH sa získal dihydrochlorid, zlúčenina 58, t. t. 105 - 121 °C. IR (HC1 soľ, Kbr) (cm-1): 3400 (br, OH), 2500 (br, R2NH2+), 16200 (s) (C=O or R2NH2+), 1285, 1043 (C-O), ’H NMR: (amín, CDClj): δ = 7,50 - 6,60 (m, 8H, Ar-H), 5,70 (m, IH, alyl-H), 5,00 (m, 2H, alyl-H), 4,70 (s, IH, CHAr2), 3,70 (s, 3H, MeO), 3,5 + 3,3 (2 br. s, 4H, MeCH2, 3,0 - 1,9 (m, 7H, piperazín -H), 1,2 - 0,8 (m, 15H. 5Me), C29H41N3O2x2HCl rieš. C: 64,91, H: 8,08, N: 7,83. Zist. C: 65,70, H: 8,60, N: 8,29.
N
I. Príprava 4-alyl-2-dimetyl-5-metyl-piperazínu (zlúčenina 59)
Zlúčenina 56 (0,14 g, 0,91 mmol) sa rozpustila v acetonitrile a pri 0 °C sa pridal alylbromid. Po 1 hodine sa pridala ďalšia časť alylbromidu. Po 2 hodinách sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou na oxide kremičitom (CH2/MeOH), 95 : 5 až 80 : 20, čím sa získala monoalyl zlúčenina 59,116 mg (69 %).
Príklad 33
Príprava dihydrochloridu 4-(l-(4-alyl-2-dimetyl-5-metyl-piperazinyl)-3-metoxybenzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 60)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre príklad 3.
Mp: 125 - 30 °C IR (2HC1, KBr) (cm-1): 3430(br), 2978, 2480(br.), 1607, 1436, 1285. MS (v. amín): 366, 296, 167, 'H NMR: (D2O +DSS): δ = 7,60 - 6,90 (m, 9H, Ar-H), 6,0 - 5,5 (m, 4H, alyl-H + Ar2CH), 3,80 (2s, 3H, MeO), 4,0 - 3,7 (m, 1 IH, alyl-H, piperazín -H, amid -CH2), 1,3 - 1,0 (m, 15H, piperazín -Me, amid -Me). Vypoč. pre C29H4iN3O2x2HClx2,9H2O: C: 59,15, H: 8,35, N: 7,14. Zist. C: 59,05, H: 8,00, N: 7,22.
Príklad 34
Príprava dihydrochloridu 4-(l-(2-dimetyl-5-metyl-piperazinyl)-3-metoxybenzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 61) (42 mg, 0,33 mmol) a uhličitan draselný (46 mg, 0,33 mmol) sa rozpustili vo vode (2 ml) a pridal sa di-t-butyl dikarbonát (79 mg, 0,36 mmol). Po 1 hodine miešania sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu a zvyšok sa vyčistil chromatografiou na oxide kremičitom (CH2Cl2/MeOH), 90 : 10, čím sa získalo 43 mg mono-N-Boc chráneného 55, ktorý bol rozpustený v suchom acetonitrile spolu s uhličitanom draselným (26 mg, 0,19 mmol) a 4-(chlór-(3-metoxyfenyl)metyl)-N,N-dietylbenzamidom (63 mg, 0,19 mmol). Po zahrievaní počas 4 dní na reflux sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu a zvyšok sa vyčistil chromatografiou na oxide kremičitom (CH2Cl2/MeOH). 100 : 0, 95 : 5. Pôsobením kyseliny mravčej (5 ml) počas 3 hodín, odparením rozpúšťadla vo vákuu a extrakciou zvyšku CH2C12/1M NaOH, vysušením organickej fázy (K2CO3) a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získalo 27 mg (33 %) voľného aminu. Pôsobením nadbytku HC1 v éteri sa získal dihydrochlorid, ktorý sa rozpustil vo vode a vysušil vymrazením, 1.1. 145 - 150 °C. IR (2HC1, KBr)(cm-l): 3500 - 3400(br), 1601, 1442, 1285. MS (v. amín): 423, 296, 325, 127, 'H NMR: (CDC13): δ = = 7,4 - 6,6 (m, 8H, Ar-H), 5,39, 5,36 (2s, IH, Ar2CH), 3,75 (s, 3H, MeO), 3,5, 3,25 (2 br, s, 4H, amid Me), 2,80, 2,50, 2,05 (3m, 5H, piperazín-H), 1,5 (br. s, IH, N-H), 1,25 - 1,0 (br, m, 6 H, amid -Me), 1,15 (s, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 0,85 (s, 3H, Me). Vypoč. pre C26H37N3O2x2HClx7,4H2O: C: 49,58, H: 8,61, N: 6,67. Zisť: C: 49,61, H: 7,73, N: 6,56.
O
I. Príprava 4-(fenyl-hydroxymetyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 62)
Zlúčenina 62 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 1.
MS: 282, 211, 165, 105, 'H NMR: (CDC13): δ = 7,38 - 7,20 (m, 9H), 5,80 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 3,5, 3,2 (2br. s, 4H), 1,2,
I, 05 (2br, s, 6H).
II. Príprava 4-(chlór-fenyl-metyl)-N,N-dietylbenzamid (zlúčenina 63)
Zlúčenina 63 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 2.
GC-MS (2 ks): 296, 225, 165, 121, and 300, 266, 229, 195, 165, ‘H NMR: (CDC13): δ = 7,45 - 7,20 (m, 9H), 6,09 (s, IH), 3,4 (br, m, 4H), 1,1 (br, m, 6H).
Príklad 35
Príprava dihydrochloridu 4-((1-piperazinyl)-benzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 64)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 3.
Mp: 157 - 69 °C, IR (amín, CDClj v KBr b.) (cm-1): 3690, 3630, 1613, 1435,1265. MS (v. amín): 351, 306, 295, 266, 194, 165, ‘H NMR: (v. amín, CDClj): δ = 7,46 - 7,16 (m, 9H, Ar-H), 4,24 (s, 1H, CHAr2, 3,5 + 3,2 (2 br. s, 4H, MeCHí), 2,89 (m, 4H, piperazín-H), 2,36 (br. s, 4H, piperazín-H), 1,94 (br s, 1H, NH), 1,2 + 1,1 (2 br. s, 6H, 2Me). Vypoč. pre C22H29N3Ox2HClxl,90H2O, C: 57,61, H: 7,65, N: 9,16. Zistené C: 57,59, H: 7,66, N: 8,92.
Príklad 36
Príprava dihydrochloridu 4-((4-alyl-l-piperazinyl)-benzyl)-Ν,Ν-dietylbenzamidu (zlúčenina 65)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre príklady 2 a 3.
Mp: 175 - 205 °C, IR (amín, CDClj v KBr b.) (cm-1): 3689, 1613, 1455, 1434, 1290, 1143. MS (v. amín): 391, 165, 125, ‘H NMR: (v. amín. CDC13): δ = 7,42 - 7,12 (m, 9H, Ar-H), 5,81 (m, 1H, alyl-H), 5,10 (m, 2H, alyl-H), 4,23 (s, 1H, CHAr2), 3,5 + 3,2 (2 br. s, 4H, MeCH2), 3,00 (m, 2H, -H), 2,6 - 2,4 (br. s, 8H, piperazín -H), 1,1 (2 br. s, 6H, 2Me). Vypoč. pre C25H35N3Ox2HClxl,0H2O, C: 62,23, H: 7,73, N: 8,71. Zistené C: 62,22, H: 7,49, N: 8,42.
P
I. Príprava 2-hydroxymetyl-5-metyl-piperazín-3,5-diónu (zlúčenina 66) (D,L)-N-t-Butoxykarbonylalanín (5,0 g, 26 mmol) sa rozpustil v metylénchloride (50 ml) s trietylamínom (8,1 ml), vysušil molekulovými sitami 4A a preniesol sa do suchej banky pod dusíkom. i-Butylchlórmravčan (3,8 ml, 29 mmol) sa pridal pri -10 °C. Roztok sa miešal 15 minút, potom sa pridal hydrochlorid metylesteru D,L-serínu (4,1 g, 26 mmol) a teplota roztoku sa nechala vystúpiť na 25 °C a miešanie pokračovalo 12 hodín. Premytím roztoku roztokom NaCI, vysušením (MgSO4) a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získala tuhá látka, na ktorú sa pôsobilo kyselinou mravčou 1 hodinu. Kyselina sa odparila vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v bezvodom 2-butanole (5 ml) a zahrieval na reflux 2 dni. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok vykryštalizoval po pôsobení acetónu, čím sa získal 1 g zlúčeniny 66 (24 %).
II. Príprava 2-hydroxymetyl-5-metyl-piperazínu (zlúčenina 67)
Zlúčenina 67 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 55.
II. Príprava 2-(t-butyldifenylsiloxy)metyl-5-metyl-piperazinu (zlúčenina 68)
Zlúčenina 67 (0,41 g, 3,1 mmol) sa rozpustila v suchom DMF (5 ml). Pridal sa chlór-t-butyldifenylsilán (0,95 g, 3,4 mmol) a imidazol (0,47 g, 6,9 mmol) a miešanie pokračovalo 12 hodín. Produkt sa extrahoval pridaním etylacetátu, roztoku NaCI a IM NaOH a pretrepávaním. Organická fáza bola vysušená a odparená vo vákuu. Chromatografiou zvyšku na oxide kremičitom (CH2Cl2/MeOH, 100 : 0, 95 : : 5, 90 : 10 a 80 : 20) sa získalo 0,39 g (34 %) čistej zlúčeniny 68.
Príklad 37
Príprava dihydrochloridu 4-(4-(2-hydroxymetyl-5-metyl)piperazinyl-benzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 69)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 3.
Mp: 145 - 50 °C, IR (2HC1, KBr) (cm-1): 3300(br), 2700(br), 1612, 1446, 1382, 1296, 1080. MS (v. amín): 381, 218, 181, 91. *H NMR: (v. amín, CDC13): δ = 7,44 -
- 7,18 (m, 9H, Ar-H), 5,17, 5,14 (2s, 1H, ArCH2), 3,75 -
- 2,60 (m, 12H, piperazín -H, amid -CH2), 2,02 (m, 1H, pi perazin-H), 1,30 - 1,05 (m, 9H, piperazin-Me + amid -Me). Vypočítané pre C24H33N3O2x2HClxl,8H2O: C: 57,55, H: 7,77, N: 8,39. Zisť: C: 57,05, H: 7,67, N: 8,19.
Príklad 38
Príprava dihydrochloridu 4-((4-(2-hydroxymetyl-5-metyl)piperazinyl)-3-metoxybenzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 70)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 3.
Mp: 185 - 90 °C, IR (2HC1, KBr) (cm-1): 3500 - 2500(br), 1596, 1440, 1045, 'H NMR: (v. amín CDC13): δ = 7,40 až 6,60 (m, 8H, Ar-H), 5,05, 5,10 (2s, 1H, Ar2CH), 3,70 (s, 3H, MeO), 3,8 - 2,5 (m, 12H, piperazín, amid CH2) 1,2 -
- 1,0 (br, s, 9H, amid -Me, piperazín Me).
Príklad 39
Príprava dihydrochloridu 4-((4-alyl-2-hydroxymetyl-5-metyl)piperazinyl)-3-metoxybenzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 71)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre príklady 2 a 3.
Mp: 125 - 30 °C, IR(2HC1, KBr) (cm-1): 3400(br), 1603, 1445, 1285, MS (v. amín): 2 ks: 310, 239, 135 and 312, 241, 135, ’H NMR: (v. amín, CDC13): δ = 7,50 - 6,70 (m, 8H, Ar-H), 5,80, 5,20, 5,00 (3m, 3H, alyl), 4,0 - 2,3 (m, 14H, piperazín, -H, alyl-H, amid -CH2) 3,80 (s, 3H, MeO), 1,2 (br. s, 6H, amid Me). Vypoč. pre C25H35N3O3x2HC1x x3,7H2O: C: 55,57, H: 8,06, N: 6,94. Zist. C: 55,53, H: 7,82, N: 7,16.
Q
I. Príprava metyl 3-(hydroxy-(2-naftyl)metyl)fenyléteru (zlúčenina 72)
Zlúčenina 72 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 1.
MS: 264, 155, 135, 128, 109, 101, *H NMR: (CDC13): δ = = 7,90 - 6,78 (m, 11H, Ar-H), 5,98 (d, J = 3,5 Hz, 1H, Ar2H), 3,78 (s, 3H, MeO), 2,32 (d, J = 3,5Hz, 1H, OH).
II. Príprava metyl 3-(chlór-(2-naftyl)metyl)fenyléteru (zlúčenina 73)
Zlúčenina 73 bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 2.
GC-MS (2 ks): 278, 247, 215, 171, 155, 135 and 282, 248, 247, 231, 215, *H NMR: (CDClj): δ = 7,86 - 6,81 (m, 11H, Ar-H), 6,25 (s, 1H, Ar2H), 3,76 (s, 3H, MeO).
III. Príprava 4-alyl-2-metylpiperazínu (zlúčenina 74)
2-Metylpiperazín (0,4 g, 4 mmol) sa rozpustil v acetonitrile (5 ml) a pridal sa alylbromid (86 μΙ, 1 mmol) pri 0 °C. Miešanie pokračovalo pri 0 °C počas 1 hodiny, potom pri 25 °C počas 6 hodín. Odparením rozpúšťadla vo vákuu a chromatografiou na oxide kremičitom (CH2Cl2/MeOH, 80 : 20) sa získalo 80 mg (57 %) čistej zlúčeniny 74.
Príklad 40
Príprava dihydrochloridu metyl 3-((2-naftyl)-(3-metyl-piperazinyl)metyl)fenyléteru (zlúčenina 75)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 3.
Mp: 170 - 74 °C, IR (KBr) (cm-1): 3461,2458, 1600, 1439, 1263, 1043, MS (amin): 386, 247, 215, 139, 112. 'H NMR: (amin, CDC13): δ = 7,84 - 6,66 (m, 11 H, Ar-H), 4,33 (s, 1H, CHAr2), 3,74, 3,73 (2s, 3H, MeO), 3,00 - 2,70 (m, 6H, piperazín -H), 1,95, 1,65 (2m, 2H, piperazín -H), 0,98 -
- 0,92 (2d, J = 6,4 Hz, 3H, piperazín -Me). Vypoč. pre
C23H26N2Ox2HC1x1,8H2O, C: 61,14, H: 7,05, N: 6,20. Zist. C: 61,05, H: 6,48, N: 6,07.
Príklad 41
Príprava dihydrochloridu metyl 3-((2-naftyl)-(4-alyl-2-metyl-piperazinyl)metyl)fenyléteru (zlúčenina 76)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre príklad 3.
Mp: 173 - 82 °C IR (KBr) (cm-1): 3430, 2500, 2355, 1601, 1436, 1265, 1047. MS (amin): 386, 274, 247, 215, 139, 125, ’H NMR: (amin, CDClj): δ = 7,86 - 6,66 (m, 11H, Ar-H), 5,82 (m, 1H, alyl-H), 5,12 (m, 2H, alyl-H), 4,95 (br, s, 1H, CHAr2, 3,76, 3,75 (2s, 3H, MeO), 3,04 - 2,32 (m, 9H, piperazin -H), 1,15 - 1,11 (2d, 3H, Me). Vypočítané pre C26H32N2Ox2HClx0,4H2O, C: 66,92, H: 7,08, N: 6,00. Zist. C: 67,03, H: 7,09, N: 5,88.
Príklad 42
Príprava hydrochloridu 4-((4-acetyl-l-piperazinyl)-benzyl)-Ν,Ν-dietylbenzamidu (zlúčenina 77)
Voľný amín zlúčeniny 64 (100 mg, 0,28 mmol) bol rozpustený v metylénchloride (5 ml) ochladenom na 0 °C. Pridal sa trietylamin (43 μΐ, 0,31 mmol) a potom po kvapkách acetylchlorid (22 μ.1, 0,31 mmol). Po 10 minútach sa roztok premyl uhličitanom draselným (10 %), vysušil (K2CO3) a odparil vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na oxide kremičitom (CH2Cl2/MeOH/NH3, 95 : 5 : : 0,5), čim sa získalo 116 mg zlúčeniny 77 (-100 %).
Mp: 140 - 50 °C, IR (KBr) (cm-1): 3480(br), 2987, 2500(br), 1623, 1429, 1285, 1245. MS (v. amín): 393, 267, 165, 127, ’H NMR: (v. amín, CDCl,): δ = 7,46 - 7,18 (m, 9H, Ar-H), 4,25 (s, 1H, CHAr2), 3,70 - 3,15 (m, 8H, amid -CH2, piperazin -H), 2,36 (m, 4H, piperazin -H), 2,05 (s, 3H, MeCO), 1,15 (br, m, 6H, amid -Me). Vypočítané pre C24H31N3O2xlHClx0,80H2O, C: 64,87, H: 7,62, N: 9,46. Zist.: C: 65,01, H: 7,76, N: 9,42.
Náhrady diétylbenzamidu atď.
Zlúčeniny podľa príkladov 43 - 48 boli pripravené podľa uvedenej schémy 14.
R
I. Príprava kyseliny 4-((4-t-butoxykarbonyl-l-piperazinyl)-benzyl)-benzoovej (zlúčenina 78)
Zlúčenina 64 (6,0 g, 17 mmol) bola rozpustená v 6 N kyseline chlorovodíkovej a zahrievaná na 120 °C počas 3 dní. Roztok sa potom neutralizoval vodným NaOH (~12 g). Roztok bol nakoncentrovaný na 100 ml, zmiešaný s THF (100 ml) a pridal sa di-t-butyl dikarbonát (3,7 g, 17 mmol) rozpustený v THF (50 ml). Po miešaní v priebehu 1 hodiny pri 25 °C sa vodná fáza okyslila 1 M kyselinou citrónovou a extrahovala dvakrát etylacetátom. Organická fáza sa vysušila (K2CO3), odparila a zvyšok sa vyčistil chromatografiou na oxide kremičitom (EtOAc/heptán/AcOH, 10 :90 : 0 až 66 : 33 : 1), čím sa získalo celkom 3,85 g (57 %) zlúčeniny 78.
Príklad 43
Príprava dihydrochloridu kyseliny 4-((1-piperazinyl)-benzyl)-benzoovej (zlúčenina 79)
Na zlúčeninu 78 (150 mg, 0,38 mmol) sa pôsobilo nadbytkom HC1 v kyseline octovej počas 1 hodiny. Kyselina sa odstránila za vákua a zvyšok sa rozpustil v metanole a vyzrážal pridaním éteru. Precipitát bol vysušený vo vákuu pri 100 °C. T. t. 172 - 180 °C. IR (KBr) (cm-1):' 3000(br), 1700, 1606, 1454. ‘H NMR: (DMSO-d6): δ = = 12,85 (s, 1H, CO2H), 8,95 (s, 2H, NH), 7,92 - 7,20 (m, 9H, Ar-H), 4,56 (s, 1H, Ar2CH), 3,33 (s, 8H, piperazín -H). Vypočítané pre: Ci8H2oN2Ox2HCl, C: 58,54, H: 6,00, N: 7,59. Zist.: C: 59,9, H: 6,47, N: 7,88.
Príklad 44 a 45
Príprava metyl 4-((4-t-butoxykarbonyl-l-piperazinyl)-benzyl)benzoátu (zlúčenina 80) a dihydrochloridu metyl 4-((1-piperazinyl)-benzyl)benzoátu (zlúčenina 81)
Zlúčenina 78 (0,15 g, 0,38 mmol) a uhličitan cézny (0,25 g, 0,76 mmol) boli zmiešané v DMF (2 ml) a pridal sa metyljodid (72 μΐ, 1,1 mmol). Po 2 hodinách pri 25 °C sa pridal uhličitan draselný (10 %, vodný roztok) a roztok bol extrahovaný etylacetátom. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu bol zvyšok vyčistený chromatografiou na oxide kremičitom (EtOAc/heptán, 30:70), čím sa získalo 0,13 g (87 %) metylesteru, zlúčeniny 80. Boc-deprotekcia sa uskutočnila pôsobením nadbytku HC1 v metanole pri 50 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa znova vyčistil na oxide kremičitom. Dihydrochlorid, zlúčenina 81 (35 mg), bol pripravený podľa predchádzajúcej metodiky. T. t. 185 až 195 °C. IR (KBr)(cm-l): 3400(br), 2700(br), 1720, 1612, 1430, 1285, 1190, 1112. MS (EI. v. amín): 310, 265, 225, 206. 165. 'H NMR: (D2O/CD3OD + DSS): δ = 8,20 až 7,34 (m, 9H, Ar-H), 5,03 (s, 1H, CHAr2), 3,89 (s, 3H, MeO), 3,42 (m, 4H, piperazín -H), 3,08 (m, 4H, piperazín -H). Vypoč. pre C19H22N,O2x2HClxlH2O. C: 56,86. H: 6,53, N: 6,98. Zist. C: 56,82, H: 6,54, N: 7,00.
S
I, Príprava dihydrochloridu 4-((1-piperazinyl)-benzyl)-benzamidu (zlúčenina 82)
Zlúčenina 78 (0,11 g, 0,28 mmol) sa rozpustila v suchom metylénchloride/THF, 1:1 (5 ml) a ochladila sa na -20 °C. Pridal sa trietylamín (78 μΐ, 0,56 mmol) a potom i-butylchlórmravčan (37 pl, 0,28 mmol). Po 10 minútach sa pridal amoniak v metylénchloride (0,51 ml, 1,1 M, 0,56 mmol) a teplota sa nechala vystúpiť pomaly na 25 °C. Po 3 hodinách sa roz púšťadlo odstránilo vo vákuu a zvyšok sa vyčistil chromatografiou na oxide kremičitom (CH2Cl2/MeOH/NH3, 95 : 5 : 1 a 90:10: 1), čím sa získalo 70 mg (62 %). Pôsobením HC1 v metanole počas 3 hodín pri 50 °C, odstránením rozpúšťadla vo vákuu a chromatografiou na oxide kremičitom (CH2Cl2/MeOH/NH3, 90 : 10 : 1 a 80 : 20 : 1) sa získal voľný amín, ktorý bol konvertovaný na dihydrochloridovú soľ 82. T. t. 192 - 200 °C.
IR(KBr) (cm-1): 3939(br), 3184(br), 2700(br), 1665, 1610, 1565, 1426. MS (amín): 295, 250, 210, 165, 152, ‘H NMR: (amín CD3OD): δ = 7,96 až 7,22 (m, 9H, Ar-H), 4,93 (s, 2H, NH), 4,40 (s, 1H, Ar2CH), 2,94 + 2,46 (2m, 8H, piperazín -H). Vypoč. pre Cl8H2iNjOx2HClxl,lH2O, C: 55,70, H: 6,54, N: 10,83. Zist. C: 55,83, H: 6,76, N: 10,75.
Príklad 46
Príprava hydrochloridu 4-((1-piperazinyl)-benzyl)-N-etylbenzamidu (zlúčenina 83)
Zlúčenina z tohto príkladu bola pripravená podľa syntetického postupu opísaného pre zlúčeninu 82, ale s náhradou amoniaku etylamínom.
T. t. 180 - 185 °C. IR (KBr) (cm-1): 3331 (br), 2700(br), 1640, 1545, 1440, 1308. MS: (EI, amín) 323, 278, 267, 238, 195, 165. 'H NMR: (amín, CD3OD): δ = = 7,84 - 7,14 (m, 9H, Ar-H), 4,9 (br. s, NH), 4,45 (s, 1H, Ar2CH), 3,40 (m, 2H, etyl -CH2), 3,25, 2,65 (2m, 8H piperazín -H), 1,20 (m, 3H, ety l -Me).
Príklad 47
Príprava dihydrochloridu 4-(l-piperazinyl-bcnzyl)-benzonitrilu (zlúčenina 84)
Zlúčenina 82 (45 mg, 0,11 mmol) bola rozpustená v suchom THF (2 ml) a ochladená na 0 °C. Pridal sa pyridín (36 μΐ, 0,44 mg) a anhydrid kyseliny trifluóroctovej (31 μΐ, 0,22 mmol) a miešanie pokračovalo 1 hodinu pri 25 °C. Pridala sa voda a roztok bol extrahovaný etylacetátom. Organická fáza bola premytá zriedeným vodným NaHCO3, vysušená (K2CO3) a odparená vo vákuu. Na zvyšok sa pôsobilo HC1 v metanole počas 3 hodín pri 50 °C. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu a chromatografiou zvyšku na oxidc kremičitom (CH2CI2/MCOH/NH3, 90 : 10 : 1) sa získalo 15 mg (49 %). Pôsobením nadbytku HC1 v éteri/metanole sa získal dihydrochlorid, zlúčenina 84, ktorá bola vyzrážaná, rozpustená vo vode a vysušená vymrazením. T. t. 141 - 145 °C.
IR (KBr) (cm-1): 3400(br), 2700(br), 2230, 1434. MS (v. amín.): 277,232,192,165. ‘H NMR: (v. amín. CDCI3): δ = = 7,58 - 7,18 (m, 9H, Ar-H), 4,27 (s, 1H, CHAr2) 2,89, 2,35 (2m, 8H, piperazín -H), 1,70 (s, NH). Vypoč. pre C|8H19N3x2HClxlH2O, C: 58,70, H: 6,29, N: 11,41. Zist. C: 58,88, H: 6,46, N: 11,24.
Príklad 48
Príprava dihydrochloridu 4-(l-piperazinyl-benzyl)-acetofenónu (zlúčenina 85)
Zlúčenina 78 (0,20 g, 0,50 mmol) sa rozpustila v suchom THF (5 ml) a ochladila na 0 °C pod dusíkom. Metyllítium (3,1 ml, 0,8 M v éteri, 2,5 mmol) sa pridalo v priebehu 1 minúty a miešanie pokračovalo 2 hodiny. Pridal sa chlórtrimetylsilán (0,63 ml, 5,0 mmol) a teplota sa nechala vystúpiť na 25 “C, potom sa pridal vodný roztok chloridu amónneho. Organická fáza bola dekantovaná, odparená a zvyšok vyčistený chromatografiou na oxide kremičitom (CH2Cl2/MeOH/NH3, 95 : 5 : 1), čím sa získalo 0,11 g (75 %) ketónu bez skupiny Boe. Dihydrochloridová soľ, zlúčenina 85, bola pripravená pôsobením nadbytku HC1 v éteri. T. t. 175 - 185 °C
IR (KBr) (cm-1): 3400(br), 2700(br), 1680, 1607, 1424, 1269. MS (EI, v. amín): 294, 249, 209, 165. 'H NMR: (v. amin, CDC13): δ = 7,77 - 7,04 (m, 9H, Ar-H), 4,22 (s, 1H, CHAr2), 2,92 (m, 4H, piperazín -H), 2,43 (s, 3H, MeCO), 2,40 (m, 4H, piperazín H). Vypoč. pre C19H22N20x2HClx xl,6H2O, C: 57,61, H: 6,92, N: 7,07. Zist. C: 57,54, H: 6,75, N: 6,91.
Schéma 14
Boe
H
Zlúčeniny podľa príkladu 49 boli syntetizované podľa uvedenej schémy 15.
T
I. Príprava 4-benzoyl-N-t-butoxykarbonylpiperidínu (zlúčenina 86)
Zmes hydrochloridu 4-benzoylpiperidínu (6,77 g, 30,0 mmol), di-tercbutyldikarbonátu (7,2 g, 33,0 mmol) a KHCO3 (6,0 g, 60 mmol) v H2O-THF (50/20 ml) bola refluxovaná počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli roztokom NaCl a vysušili nad MgSO4. Odstránením rozpúšťadla sa získal 4-benzoyl-N-t-butoxykarbonyl-piperidín (8,54 g, 98 %); δΗ (400 MHz, CDC13) 1,47 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,18 (brs, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,93 (m, 2H).
II. Príprava 4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl)-benzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 87)
Do roztoku 4-jód-N,N-dietylbenzamidu (3,03 g, 10,0 mmol) a TMEDA (1,28 g, 11,0 mmol) v suchom THF (30 ml) sa pridalo t-butyllítium (10,0 ml, 1,7 M, 17,0 mmol) pri -78 °C. Po 10 minútach sa po kvapkách pridal 4-benzoyl-N-t-butoxykarbonylpiperidín (2,89 g, 10,0 mmol) v THF (5 ml). Reakčná zmes sa ohriala na teplotu miestnosti a potom sa neutralizovala vodným roztokom NH4C1 a extrahovala etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli roztokom NaCl a vysušili nad MgSO4. Odstránením rozpúšťadiel sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil chromatografiou na silikagélovom stĺpci elúciou MeOH-CH2C12 (0 : 100 - 2 : 98), čím sa získal 4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl)-benzyl)-N,N-dietylbenzamid (MTL 0327, 2,60 g, 56 %): 1.1. 100 - 103 °C (CH2C12): vro (KBr) cm'1 3426, 2973, 1687,1618, 1428, 1289, 1168; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,08 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 2,50 (t, J = 11,2 Hz, 1H). 2,66 (m, 2H), 2,86 (s, OH), 3,22 (brs, 2H), 3,50 (brs, 2H), 4,09 (brs, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,45 (m, 4H); ôc.,3 (100 MHz, CDC13) 12,8, 14,1, 26,2, 28,3, 39,1, 43,2, 44,3,
53.3, 79,2,79,4,125,75,125,79,126,2,126,6,128,1,135,1,
145.3, 146,8, 154,6, 171,0.
Príklad 49
Príprava 4-((a-4-piperidinyl)-benzyl)-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 88)
Do roztoku 4-(a-hydroxy-(4-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl)-benzyl)-N,N-dietylbenzamidu (466 mg, 1,0 mmol) a trietylsilánu (232 mg, 2,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (10,0 ml) pri teplote miestnosti. Po 30 minútach pri laboratórnej teplote sa pridal ďalší trietylsilán (232 mg, 2,0 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 14 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa zahustila. Zvyšok sa rozpustil v AcOEt (100 ml). Získaný roztok bol premytý 1 N roztokom NaOH, vodným roztokom NH4CI a roztokom NaCl a vysušený nad MgSO4. Odparením rozpúšťadiel sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil na silikagélovom stĺpci elúciou NH4OH (1 N) - MeOH - CH2C12 (2,5 : 15 : 82,5), čím sa získal 4-((a-4-piperidinyl)-benzyl)-N,N-dietylbenzamid (245 mg, 70 %):
1.1. 160- 162 °C (CH2C12);
vmax (KBr) cm'1 3325, 2937, 1613, 1461, 1283, 1095; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,05 (brs, 3H), 1,07 (m, 2H), 1,19 (brs, 3H), 1,53 (m, 2H), 2,04 (brs, NH), 2,20 (m, 1H), 2,55 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,23 (brs, 2H), 3,51 (d, J = = 10,4 Hz, 1H), 3,52 (brs, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,27 (m, 8H); δσ13 (100 MHz, CDClj) 12,8, 14,1, 32,2, 39,0, 39,9, 43,1, 46,5, 59,0, 126,1, 126,5, 127,9, 128,0, 128,3, 134,8, 143,0, 144,7, 171,0.
Príklad 50
Príprava N,N-dietyl-4-(3-metoxybenzyl-l-piperazinyl)-benzamidu
Postup ako pre N,N-dietyl-4-[(2,5,5-trimetyl-l-piperazinyl)-3-metoxybenzyl]-benzamid. N,N-Dietyl-4-(chlór-3-metoxybenzylj-benzamid (1,6 g, 4,8 mmol) reagoval s piperazínom (1,6 g, 19 mmol) v acetonitrile (20 ml) počas 4 hodín pri 80 °C za vzniku spolu 1,1 g produktu (63 %), ktorý bol prevedený na dihydrochloridovú soľ. T. t. 165 až 182 °C. IR (amín, CDC13 v KBr kyvete) (cm1): 3688, 1611, 1458, 1436, 1285. MS (voľný amín): 381, 336, 296, 224, 196, 165, 152, 112. ’HNMR: (amín, CDC13): δ = 1,05, 1,15 (2 br. s, 6H, 2Me), 2,51, 3,02 (2br. s, 8H, piperazín -H),
3.2, 3,45 (2 br. s, 4H, MeCH2) 3,72, 3,73 (2s, 3H, MeO), 4,21 (s, 1H, CHAr2), 4,5 (br. s. 1H, NH), 6,60 - 7,40 (m,
8H, Ar-H). C23H31N3O2x2HClx0,80H2O. rieš.: C: 58,92, H: 7,44, N: 8,96. Zist.: C: 58,98, H: 7,76, N: 8,86.
Príklad 51
Príprava N,N-diety 1-4-[(4-aly 1-1 -piperazinyl)-3-metoxybenzyl] -benzamidu
Postup ako pre N,N-dietyl-4-[(4-alyl-2,5,5-trimetyl-l-piperazinyl)-3-metoxybenzyl]-benzamid.
Z N,N-Dietyl-4-(3-metoxybenzyl-l-piperazinyl)-benzamidu (0,16 g, 0,42 mmol) sa získalo 30 mg produktu (20 %), ktorý sa previedol na dihydrochloridovú soľ. T. t. 151 - 176 °C. IR (amín, CDC13, v KBr kyvete) (cm1): 3688, 1611, 1457, 1435, 1288. MS(v. amín): 421, 125. ‘H NMR: (amín, CDC13): δ = 1,1 (2 br. s, 6H, 2Me), 2,3 -
- 2,6 (br. s, 8H. piperazín -H), 3,00 (m, 2H, alyl -H), 3,2 -
- 3,5 (2 br. s, 4H, MeCH2), 3,78 (s, 3H, MeO), 4,20 (s, IH, CHAr2), 5,14 (m, 2H, alyl-H), 5,85 (m, IH, alyl-H), 6,70 -
- 7,46 (m, 8H, Ar-H). C26H35N3O2x2HClxl,4H2O rieš.: C: 60,09, H: 7,72, N: 8,08. Zist. C: 60,12, H: 7,59, N: 7,88.
Schéma 16
H2NNHj Ra/Ni
Zlúčeniny z príkladov 52 - 55 boli syntetizované podľa uvedenej schémy 16.
U
Zlúčenina I: 4-(a-hydroxybenzyl)-nitrobenzén
4-Nitrobenzoín (4,55 g, 10,1 mmol) bol rozpustený v 70 ml bezvodého metanolu ochladeného na 0 °C v ľadovom kúpeli, potom sa pridal NaBH4 (0,915 g, 24,2 mmol) pod dusíkom, zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc, neutralizovala nasýteným vodným roztokom NH4C1, MeOH sa odparil a pridal sa EtOAc a zmes sa premyla vodou, organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a nakoncentrovala, čím sa získala tuhá látka - požadovaný produkt (-4,58 g, -100% výťažok).
’H NMR (CDClj, TMS): ô(ppm): 2,40 (s, br. IH, OH); 5,92 (d, J = 3,2 Hz, IH, Ar-CH-OH); 7,30 - 7,40 (m, 5H, Ar); 7,58 (d, J = 8,6, 2H, Ar-NO2); 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar-NO,).
Zlúčenina II: 4-(a-chlórbenzyl)-nitrobenzén
Zlúčenina I (4,58 g, 20 mmol) sa rozpustila v bezvodom CH2C12, do zmesi sa pod dusíkom pridal tionylchlorid (4,68 g, 39,4 mmol), reakčná zmes sa refluxovala počas 5 hodín a ochladila na laboratórnu teplotu, rozpúšťadlo a nadbytok tionylchloridu sa odparili vo vákuu, čím sa získala žltkastá tuhá látka - požadovaný produkt (-100 % výťažok).
’H NMR (CDC13, TMS): 5(ppm): 6,16 (s, IH, -CH-C1); 7,30 - 7,40 (m, 5H, Ar); 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar-NO2); 8,20 (d, J = 8,6 Hz, 211, Ar-NO2).
Zlúčenina III: 4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)-benzyl]-nitrobenzén
Do zlúčeniny II (1,0 g, 4,1 mmol) a N-benzylpiperazínu (1,45 g, 8,2 mmol) rozpustených v bezvodom acetonitrile sa pridalo katalytické množstvo uhličitanu draselného a reakčná zmes sa refluxovala cez noc. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes premyla roztokom NaCl, organická vrstva sa nakoncentrovala vo vákuu, čím sa získal olej. Ten sa potom vyčistil MPLC pomocou CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95 : 5 : 1 ako eluentu, čím sa získal čistý žiadaný produkt (1,2 g, 76 % výťažok).
’H NMR(CDClj, TMS): 8: 2,41 - 2,48 (8H, br, piper. kruh), 3,51 (2H, s, Ph-CH2,), 4,34 (IH, s, Ar-CH-Ar), 7,20 - 8,12 (14H, Ar)ppm.
’3C NMR(CDC13, TMS): 8: 51,7, 53,1, 62,9, 75,5, 123,8, 127,0, 128,1, 128,5, 128,7, 129,2, 137,9, 140,9, 146,8, 150,6 ppm.
Príklad 52
Príprava 4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)-benzyl]-anilínu (zlúčenina 91)
K zlúčenine III (900 mg, 2,33 mmol) rozpustenej v 10 ml MeOH sa pridal Ra-Ni (150 mg) a teplota sa zvýšila na 35 °C. Potom sa pomaly počas miešania striekačkou pridal hydrazín (380 mg, 11,63 mmol), teplota zmesi sa zvýšila na 70 °C, kým neustal vývoj plynu, reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, preflltrovala cez celit a nakoncentrovala, čím sa získal olej, ktorý- bol vyčistený MPLC pomocou CH2Cl2/MeOH 99 : 1 - 99 : 5 ako eluentu, čím sa získala žltkastá tuhá látka - požadovaný produkt (660 mg, -80 % výťažok).
Elementárna analýza - vypočítané pre C24H27N3.0,2H2O: C, 79,64; H, 7,43; N, 11,55. Nájdené; C, 79,83; H, 7,65; N, 11,64.
IR(NaCl Film): v = 2807,1620,1513,1451,1282,1137 cm·’. ’H NMR(CDC13, TMS): δ: 2,3 - 2,48 (8H, br, piper. kruh), 3,45 (2H, s, br, -NHJ, 3,48 (2H, s, Ph-CH2), 4,10 (IH, s, Ar-CH-Ar), 6,51 (2H, m, Ar), 7,11 - 7,37 (12H, m, Ar)ppm.
Príklad 53
Príprava 4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)-benzyl]-acetanilidu (zlúčenina 92)
4-[(N-Benzyl-l-piperazinyl)-benzyl]anilín (zlúčenina 91) (50 mg, 0,14 mmol) a bezvodý pyridín (nadbytok) sa rozpustili v suchom dichlórmetáne, po čom nasledovalo pridanie acetanhydridu (4 ekvivalenty). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút a neutralizovala H20, potom sa premyla nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a roztokom NaCl, organická vrstva sa vysušila nad bezvodým MgSO4, preflltrovala a nakoncentrovala, čím sa získal olej ako produkt (44 mg, 80 % výťažok).
’H NMR: (CDC13, TMS) δ: 2,1(3H, s, -CHj), 2,3 - 2,48 (8H, br, piper. kruh), 3,48 (2H, s, Ph-CH2), 4,16 (IH, s, ArCH-Ar), 7,20 - 8,12 (14H, Ar)ppm.
El. analýza - vypoč. pre C26H29N3O.2,lHC1.0,3H2O: C, 64,83; H, 6,64; N, 8,40. Zist.: C, 64,86; H, 6,64; N, 8,73.
Príklad 54
Príprava 4-[(N-benzy 1-1 -piperazinyl)-benzyl] -metánsulfónamidu
4-[(N-Benzyl-l-piperazinyl)-benzyl]-anilín (zlúčenina 91) (100 mg, 0,28 mmol) a pyridín (nadbytok) sa rozpustili v bezvodom dichlórmetáne (5 ml), po čom nasledovalo pridanie anhydridu kyseliny metánsulfónovej (97,55 mg, 0,56 mmol), reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 20 minút, nasledovala TLC, potom bola neutralizovaná pridaním kvapky vody, pridalo sa 10 ml EtOAc, zmes sa premyla nasýteným vodným roztokom NH4C1 a roztokom NaCl, organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, nakoncentrovala a vyčistila MPLC pomocou CH2Cl2/MeOH 99 : 1 - 95 : 5 ako rozpúšťadla, čím sa získal čistý produkt ako biela tuhá látka (-90 mg, ~70 % výťažok).
Teplota topenia: 195 -200 °C (s rozkladom) 'H NMR: (CDClj, TMS) δ: 2,3 - 2,48 (8H, br. piper. kruh), 2,96 (3H, s, CH3SO2), 3,51 (2H, s, Ph-CH2), 4,21 (IH, s, Ar-CH-Ar), 6,25 (IH, br, S-NH-), 7,10 - 7,41 (14H, m, Ar)ppm.
13C NMR:(CDC13) δ: 142,4, 140,2, 137,9, 135,3, 129,2, 129,1, 128,5, 128,1, 127,9, 127,0, 121,0, 75,5, 63,0, 53,2, 51,8, 39,3 ppm.
El. analýza - vyp. pre: C25H29N3O2S.0,9H2O: C, 66,46; H, 6,87; N, 9,30. Zist.: C, 66,53; H, 6,61; N, 9,23.
Príklad 55
Príprava metyl-N-4-[(N-benzyl-1 -piperazinyl)-benzyl]-2-metylacetátu
4-[(N-Benzyl-l-piperazinyl)-benzyl]-anilín (zlúčenina 91) (100 mg, 0,28 mmol), hydrid lítny (2,5 mg, 0,3 mmol) a 1-brómetylacetát (44,16 mg, 0,28 mmol) sa zmiešali v bezvodom THF, reakčná zmes sa refluxovala 2 hodiny a ochladila na laboratórnu teplotu, potom sa neutralizovala niekoľkými kvapkami vody, dvakrát premyla roztokom NaCl, vysušila nad bezvodým MgSO4 a nakoncentrovala na olej, vyčistila MPLC pomocou CH2Cl2/MeOH 98 : 2 ako rozpúšťadla, čím sa získal olej ako produkt (~23 mg, 20 %). IR (NaCl Film): HC1 v = 3404(br), 2922(br), 1745, 1610, 1517, 1439, 1207cm 1 ’H NMR: (CDClj) δ: 2,40 (8H, br, piperaz. kr.), 3,50 (2H, s, Ph-CH2), 3,75 (3H, s, -O-CHj), 3,85 (2H, d, J = 5,2 Hz, N-CH2), 4,12 (IH, s, Ar-CH-Är), 4,18 (IH, t, J = 5,2 Hz, Ar-NH-CH2), 6,49 (2H, d, J = 8,4 Hz, -N-Ar), 7,14-7,38 (12H, m, Ar)ppm. Vypoč. pre C27H31N3O2.3HC1: C, 60,17; H, 6,36; N, 7,80. Zist.: C, 59,97; H, 6,61; N, 7,46.
Zlúčenina IV: 4-(3-fluór-a-hydroxybenzyl)-acetonitril l-Fluór-3-jódbenzén (7,53 g, 33,9 mmol) sa rozpustil v bezvodom THF a roztok sa ochladil na -78 °C. Pomaly sa pridalo n-butyllítium (2,5 M v THF, 33,9 mmol) pomocou striekačky, zmes sa miešala 10 minút, po čom nasledovalo pridanie roztoku 4-acetamidobenzaldehydu (1,84 g, 11,3 mmol) v 5 ml suchého DME, reakčná zmes sa potom miešala pri -78 °C počas 30 minút a potom sa neutralizovala vodným roztokom NH4C1. Organická vrstva sa premyla roztokom NaCl a vysušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala na nakoncentrovala na olej, ktorý sa vyčistil pomocou MPLC, 10 % heptánu v CH2C12 a 100 % CH2C12, čím sa získal čistý produkt (1,65 g, 56 % výťažok).
’H NMR: (CDC13) δ: 2,14 (3H, s, OCCH3), 2,55 (IH, s, br, OH), 5,76 (IH, d, J = 3,2 Hz, Ar-CH-Ar), 7,35 (IH, s, CONH), 6,90 - 7,50 (8H, m, Ar)ppm.
Zlúčenina V: 4-(3-fluór-a-chlórbenzyl)-acetonitril
Táto bola pripravená pomocou tej istej metódy, ktorá bola opísaná pre zlúčeninu (II), ale s použitím zlúčeniny (IV). Bola použitá priamo na reakciu nasledujúceho kroku bez čistenia.
’HNMR: (CDClj) δ: 2,15 (3H, s, OCCH3), 6,10 (IH, s, Ar-CH-Ar), 7,84 (IH, s, CONH), 6,90 - 7,6~(8H, m, Ar), 7,84 (IH, s, CONH)ppm.
Príklad 56
Príprava 4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)-3-fluórbenzyl]-acetanilidu (zlúčenina 95)
Táto bola pripravená pomocou rovnakej metódy, ktorá bola opísaná pre prípravu zlúčeniny (III), ale s použitím zlúčeniny (V).
’H NMR: (CDClj) δ: 2,14 (3H, s, OCCH3), 2,40 (8H, br, piperazín), 3,51 (2H, s, Ph-CH,J, 4,19 (IH, s, Ar-CH-Ar), 6,80 - 7,40 (13H, m, Ar)ppm.
Vypoč. pre: C26H28FN3O.2HC1.1,6CH2C12.2H2O: C, 56,24; H, 6,02; N, 7,13. Zistené: C, 56,29; H, 6,10; N, 6,88.
Farmaceutické kompozície
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno podávať orálne, intramuskuláme, subkutánnc, intraperitoneálne, intratorakálne, intravenózne, intratekálne a intracerebroventrikulárne.
Dávka bude závisieť od cesty podania, závažnosti choroby, veku a váhy pacienta a ďalších faktorov bežne uvažovaných ošetrujúcim lekárom pri určovaní individuálneho režimu a dávky najvhodnejších pre daného pacienta.
Na prípravu farmaceutických kompozícií zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu poslúžiť inertné, farmaceutický prijateľné nosiče buď tuhé alebo kvapalné. Medzi prípravky v tuhej forme patria prášky, tabletky, disperzné granuly, kapsuly, oplátky a čapíky.
Tuhým nosičom môže byť jedna alebo viacero zlúčenín, ktoré môžu pôsobiť aj ako riedidlá, príchuti, solubilizátory, lubrikanty, suspenzné činidlá, spojivá alebo činidlá zabezpečujúce rozpad tabliet; môže to byť aj kapsulu obaľujúci materiál.
V práškoch je nosičom jemne rozdrvená tuhá látka, ktorá je pomiešaná s jemne rozomletou aktívnou zložkou. V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom s potrebnými viazacími vlastnosťami a vytvarovaná do žiadaného tvaru a veľkosti.
Na prípravu čapíkových kompozícií sa najprv nízkotopiaci vosk, ako napríklad zmes glyceridov mastných kyselín a kakaové maslo, najprv roztopí a potom sa v ňom disperguje aktívna zložka napríklad miešaním. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do vhodne veľkých foriem a nechá sa ochladiť a stuhnúť.
Medzi vhodné nosiče patrí uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, talkum, laktóza, cukor, pektín, dextrín, škrob, tragant, metylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza, nízkotopiaci vosk, kakaové maslo a podobne.
Farmaceutický prijateľnými soľami sú acetát, benzénsulfonát, benzoát, bikarbonát, dvojvínan, bromid, octan vápenatý, kamzylát, uhličitan, chlorid, cctrát, dihydrochlorid, edetát, cdizylát, estolát, ezylát, fúmarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykolylarzanilát, hexylrezorcinát, hydrabamín, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, izotionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mezylát, metylbromid, metylnitrát, metylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tannata, vínan, teoklát, trietjodid, benzatín, chlórprokaín, cholín, dietanolamin, etyléndiamín, meglumín, pro kaín, alumínium, kalcium, lítium, magnézium, draslík, sodík a zinok.
Výhodnými farmaceutický prijateľnými soľami sú hydrochloridy a citráty.
Pojem kompozícia má zahŕňať formuláciu aktívnej zložky s obaľujúcim materiálom ako nosičom poskytujúcu kapsulu, v ktorej je aktívna zložka (s ďalšími nosičmi alebo bez nich) obkolesená nosičom, ktorý je takto v spojení s ňou. Podobne sú zahrnuté oplátky.
Tablety, prášky, oplátky a kapsuly možno použiť ako tuhé liekové formy vhodné na orálne podanie.
Medzi kompozície kvapalnej formy patria roztoky, suspenzie a emulzie. Sterilnú vodu alebo roztoky aktívnych zlúčenín v kombinácii voda - propylénglykol možno spomenúť ako príklad kvapalných prípravkov vhodných na parenterálne podanie. Kvapalné kompozície možno tiež formulovať v roztoku vo vodno - polyetylénglykolovom roztoku.
Vodné roztoky na orálne podanie možno pripraviť rozpustením aktívnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, príchutí, stabilizátorov a zahusťovacích činidiel podľa potreby. Vodné suspenzie na orálne použitie možno vytvoriť dispergovanim jemne mletej aktívnej zložky vo vode spolu s viskóznym materiálom, ako sú napríklad prírodné alebo syntetické gumy, živice, metylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza a iné suspenzné činidlá známe v oblasti farmaceutickej formulácie.
Pokiaľ možno, farmaceutické kompozície sú v jednotkovej liekovej forme. V takej forme je kompozícia rozdelená na jednotkové dávky obsahujúce vhodné množstvá aktívnej zložky. Jednotková lieková forma môže byť baleným prípravkom, pričom balenie obsahuje jednotlivé množstvá prípravku, napríklad balené tablety, kapsuly a prášky v liekovkách alebo ampulkách. Jednotkovou liekovou formou môže tiež byť kapsula, oplátka alebo tableta samotná, alebo to môže byť príslušný počet ktorýchkoľvek z týchto balených foriem.
Biologické hodnotenie
A) In vitro model Bunková kultúra
Ľudské bunky 293S vylučujúce klonované ľudské μ, δ a k receptory a neomycínovú rezistenciu boli pestované v suspenzii pri 37 °C a 5 % CO2 v trepačkových bankách obsahujúcich bezkalciový DMEM 10 % FBS, 5 % BCS, 0,1 % Pluronic F-68 a 600 pg/ml geneticínu.
Príprava membrány
Bunky boli peletované a «suspendované v lýznom tlmivom roztoku (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA s PMSF pridaným hneď pred použitím na 0,1 mM z 0,1 M zásoby v etanole), inkubované na ľade počas 15 minút, potom homogenizované polytrónom počas 30 sekúnd. Suspenzia bola odstredená pri 1000 g (max) počas 10 minút pri 4 °C. Supematant bol odložený na ľad a pelety «suspendované a odstredené ako predtým. Supernatanty z oboch odstredení boli spojené a odstredené pri 46 000 g (max) počas 30 minút. Pelety boli «suspendované v studenom Tris tlmivom roztoku (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) a znova odstredené. Konečné pelety boli «suspendované v membránovom tlmivom roztoku (50 mM Tris, 0,32 M sacharózy, pH 7,0). Alikvóty (1 ml) v polypropylénových ampulkách boli zmrazené v suchom ľade/etanole a uložené pri -70 °C až do času použitia. Koncentrácie proteinov boli určené modifikovanou Lowryho skúškou pomocou SDS.
Väzobné analýzy
Membrány boli roztopené pri 37 °C, ochladené na ľade, 3-krát pretiahnuté cez ihlu 25 a rozpustené vo väzobnom tlmivom roztoku (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, ktorý bol uložený pri 4 °C po filtrácii cez 0,22 m filter a do ktorého bolo čerstvo pridaných 5 pg/ml aprotinínu, 10 μΜ bestatínu, 10 μΜ diprotínu A, žiadne DTT). Alikvóty po 100 μΐ (na pg proteínu, pozrite tabuľku I) sa pridali do ľadom chladených polypropylénových ampuliek 12 x 75 mm obsahujúcich 100 μΐ príslušného rádioligandu (pozrite tabuľku 1) a 100 μΐ testovaných peptidov pri rôznych koncentráciách. Celkové viazanie (TB) a nešpecifické viazanie (NS) bolo určené v neprítomnosti a v prítomnosti 10 μΐ naloxónu. Ampulky boli rozvírené a inkubované pri 25 °C počas 60 - 75 minút, po čom bol obsah rýchlo vákuovo odfiltrovaný a premytý asi 12 ml/ampulku ľadového premývacieho tlmivého roztoku (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCl2) cez filtre GF/B (Whatman) máčané vopred najmenej 2 hodiny v 0,1 % polyetylénimíne. Rádioaktivita (dpm) zachytená na filtroch bola meraná pomocou beta počítača po máčaní filtrov počas najmenej 12 hodín v miniliekovkách obsahujúcich 6 až 7 ml scintilačnej kvapaliny. Ak sa skúška robila v 96miestnych hlbokojamkových platničkách, filtrácia sa robila cez 96-miestne unifíltre predmáčané PEI, ktoré boli premyté 3 x 1 ml premývacieho tlmivého roztoku a vysušené v peci pri 55 °C počas 2 hodín. Filtrovacie platničky boli merané v prístroji TopCount (Packard) po pridaní 50 μΐ scintilačnej kvapaliny MS-20 na jamku.
Analýza dát
Špecifické viazanie (SB) bolo vypočítané ako TB-NS a SB v prítomnosti rôznych testových peptidov bolo vyjadrené ako percento kontroly SB. Hodnoty IC50 a Hillov koeficient (nH) pre ligandy v nahrádzaní špecificky viazaného rádioligandu boli vypočítané zo závislostí logit programov prekladajúcich krivky nameranými bodmi ako Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot alebo ReceptorFit. Hodnoty K, sa vypočítali z Cheng-Prussoffovej rovnice. Stredné ±S. E. M. hodnoty pre IC50 a nH sú udané pre ligandy testované na najmenej troch krivkách nahrádzania.
Experimenty nasycovania receptora
Hodnoty Κδ rádioligandu sa určili pomocou skúšok viazania na bunkové membrány s vhodnými rádioligandmi pri koncentráciách pohybujúcich sa od 0,2 do 5-násobku odhadovanej hodnoty Κδ (až 10-násobku, ak množstvá potrebného rádioligandu boli praktické). Špecifické viazanie rádioligandu bolo vyjadrené ako pmol/mg membránového proteínu. Hodnoty Κδ a Bmax z jednotlivých experimentov sa získali z nelineárnych závislostí špecificky viazaného rádioligandu (B) oproti nM voľnému (F) rádioligandu z jednotlivca podľa one-site modelu.
B) Biologický model (in vivo model)
Frenudovo kompletné adjuvans (FCA) a manžetou sedacieho nervu indukovaná mechano-alodýnia u potkanov
Zvieratá
Použili sa samce potkanov Sprague-Dawley (Charles River, St-Constant, Kanada) v čase chirurgického zákroku vážiace 175 - 200 g. Boli umiestnené v skupinách po troch v miestnostiach termostaticky udržiavaných na 20 °C s cyklom svetlo/tma 12 : 12 hodín a s voľným prístupom k potrave a vode. Po príchode sa zvieratá nechali aklimatizovať pred chirurgickým zákrokom počas najmenej 2 dni.
Experimenty schválil príslušný Výbor lekárskej etiky pre štúdie na zvieratách.
Experimentálny postup
Freundovo kompletné adjuvans
Potkany boli najprv anestetizované v halotánovej komore, po čom sa im injektovalo 10 μΐ s. c. FCA do dorzálnej oblasti ľavej nohy medzi druhým a tretím vonkajším prstom. Zvieratá sa potom nechali zotaviť z anestézie pod dohľadom vo svojich domovských klietkach.
Manžeta sedacieho nervu
Zvieratá boli pripravené podľa metódy, ktorú opísal Mosconi a Kruger (1996). Potkany sa anestetizovali zmesou ketamínu a xylazínu i. p. (2 ml/kg) a položili na pravú stranu a urobila sa incízia cez a pozdĺž laterálneho aspektu ľavého femuru. Svaly horných kvadricepsov boli roztiahnuté, aby odhalili sedací nerv, na ktorý sa umiestnila plastová manžeta (rúrka PE-60, 2 mm dlhá). Rana sa potom zatvorila v dvoch vrstvách s 3-0 vikrylovými a hodvábnymi sutúrami.
Určenie mechano-alodýnie pomocou von Freyovho testu
Testovanie sa uskutočnilo medzi 08 : 00 a 16 : 00 pomocou metódy, ktorú opísal Chaplan a kol. (1994). Potkany sa umiestnili do plexisklových klietok na dne z drôtového pletiva, ktoré umožňovalo prístup k labke a nechali sa zvyknúť si na prostredie v priebehu 10-15 minút. Skúšanou oblasťou bola stredná plantáma časť ľavej zadnej labky s vyhnutím sa menej citlivým vankúšikom. Robili sa dotyky labky sériou 8 von Freyových vlasov s logaritmický inkrementálnou tuhosťou (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 a 15,14 gramov; Stoelting, 111, USA). Von Freyov vlas bol aplikovaný odspodu cez pletivovú podlahu kolmo na plochu s dostatočnou silou na to, aby spôsobila mierne prehnutie oproti labke, a držal sa približne 6-8 sekúnd. Pozitívna reakcia bola zaznamenaná, ak sa labka prudko stiahla. Myknutie okamžite po odtiahnutí vlasu sa tiež považovalo za pozitívnu reakciu. Pohybovanie sa považovalo nejednoznačnú reakciu a stimul sa opakoval.
Testovací protokol
Zvieratá sa testovali na postoperačný deň 1 pre skupinu FCA a na postoperačný deň 7 pre skupinu manžety sedacieho nervu. Prah 50 % odtiahnutia sa určil pomocou metódy zhora nadol podľa Dixona (1980). Testovanie sa začalo vlasom 2,04 g v strede série. Stimuly sa vždy vykonávali konzekutívnym spôsobom, či stúpajúco alebo klesajúco. V neprítomnosti reakcie odtiahnutia na pôvodne vybraný vlas sa pôsobilo silnejším stimulom; v prípade odtiahnutia labky sa zvolil nasledujúci slabší stimul. Optimálny výpočet reakcií touto metódou vyžaduje 6 reakcii v bezprostrednej blízkosti 50 % prahu a počítanie týchto 6 reakcií začalo, keď sa objavila prvá zmena v reakcii, teda keď sa prvýkrát prekročil prah. V prípadoch, kde prah patril mimo rozsahu stimulov, boli priradené hodnoty 15,14 (normálna citlivosť) alebo 0,41 (maximálne alodynická). Výsledný vzor pozitívnych a negatívnych reakcií bol tabulovaný pomocou konvencie X = žiadne odtiahnutie; O = odtiahnutie a 50 % prah odtiahnutia bol interpolovaný pomocou nasledujúceho vzorca:
% g prah = 10(xf+k5)/10 000, kde Xf = hodnota posledného použitého von Freyovho vlasu (logaritmické jednotky); k = tabuľková hodnota (z Chaplan a kol. (1994)) pre vzor pozitívnych alebo negatívnych reakcií; a δ = stredný rozdiel medzi stimulmi (logaritmické jednotky). Tu δ= 0,224.
Von Freyove prahy boli skonvertované na percento maximálneho možného efektu (% MPE) podľa Chaplana a kol. 1994. Na výpočet % MPE sa použil nasledujúci vzorec:
>.r.r prah_ovplyvnený_liekom_(g) - prah_alodýnie_(g) x 100 kontro ln y_prah_ (g) - pran_ alodýnie_ (g)
Podanie testovanej látky
Potkanom sa injektovala (subkutánne, intraperitoneálne alebo orálne) testovaná látka pred von Freyovým testovaním, pričom čas medzi podaním testovanej zlúčeniny a von Freyovým testom sa menil podľa povahy testovanej zlúčeniny.

Claims (17)

1. Piperazínová zlúčenina všeobecného vzorca (I)
R1
A -4 kde
G je atóm dusíka;
Aje naftyl, benzofuranyl a chinolinyl alebo skupina vzorca
B je substituovaná alebo nesubstituovaná aromatická, voliteľne substituovaná C5-Clo hydroaromatická, heteroaromatická alebo heterohydroaromatická skupina, pričom každá má 5 až 10 atómov vybraných z ktoréhokoľvek z C, S, N a O, a pričom každá je voliteľne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi voliteľne vybranými spomedzi nasledujúcich: vodík, CH3 alebo OR7;
R1 je vybraný z atómu vodíka, rozvetvený alebo lineárny CrC6 alkyl, C,-C6 alkenyl, -CO(C]-C6 alkyl), alebo (C|-C6 alkyl)-B, kde B je C3-C8 cykloalkyl, C4-C8 (alkyl-cykloalkyl), kde alkyl je Ci-C2 alkyl a cykloalkyl je C3-C6 cykloalkyl, C6-Clo aryl, a heteroaryl majúci od 5 do 10 atómov vybraných z ktoréhokoľvek z C, S, N a O;
R2jc vodík;
R3, R4, R5 a R6 sú vodík;
R7 je definovaný ako pre R1;
R9, R10je rozvetvený alebo lineárny CrC6 alkyl;
ako aj farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I).
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde:
G je atóm dusíka;
Aje skupina vzorca
B je substituovaná alebo nesubstituovaná aromatická, voliteľne substituovaná C5-C1() hydroaromatická, heteroaromatická alebo heterohydroaromatická skupina, pričom každá má 5 až 10 atómov vybraných zo súboru C, S, N a O, a každá je voliteľne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi voliteľne vybranými spomedzi nasledujúcich: vodík, CH3 alebo OR7;
R1 je vybraný z atómu vodíka, rozvetvený alebo lineárny Ci-Cs alkyl, C,-C6 alkenyl, -CO(C,-C6 alkyl), alebo (CrC6 alkyl)-B, kde B je C3-C8 cykloalkyl, C4-Cg (alkylcykloalkyl), kde alkyl je CľC2 alkyl a cykloalkyl je C3-C6 cykloalkyl, C6-Ci0 aryl, a heteroaryl majúci od 5 do 10 atómov vybraných z ktoréhokoľvek z C, S, N a O;
R2je vodík;
R3, R4, R5 a R6 sú vodík;
R7 je definovaný ako pre R1;
R9, Rloje rozvetvený alebo lineárny C,-C6 alkyl.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde:
G je atóm dusíka;
A je skupina vzorca R\
N i R
B je nesubstituovaná aromatická, C5-Clo hydroaromatická, heteroaromatická alebo heterohydroaromatická skupina, pričom každá má 5 až 10 atómov vybraných z ktoréhokoľvek z C, S, N a O;
R1 je vybraný z atómu vodíka, rozvetvený alebo lineárny C,-C6 alkyl, CrC6 alkenyl, -CO(C|-C6 alkyl), alebo (CrC6 alkyl)-B, kde B je C3-C8 cykloalkyl, C4-Cg (alkylcykloalkyl), kde alkyl je CrC2 alkyl a cykloalkyl je C3-C6 cykloalkyl, C6-C10 aryl, a heteroaryl majúci od 5 do 10 atómov vybraných z ktoréhokoľvek z C, S, N a O;
R2je vodík;
R3, R4, R5 a R6 sú vodík;
R7 jc definovaný ako pre R1;
R9, R10 je rozvetvený alebo lineárny CrC6 alkyl.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je akákoľvek z nasledujúcich zlúčenín (±)-trans-l-(3-metoxy-a-(l-naftyl)benzyl)-2,5-dimetylpiperazín ; (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-alyl-2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-1 -naftyl)anizol;
(±)-trans-l-(3-metoxy-a-(2-naftyl)benzyl)-2,5-dimetylpiperazín;
(±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-alyl-2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-2-naftyl)anizol;
(±)-trans-l-(3-metoxy-a-(2’-benzofuranyl)benzyl)-2,5-dimetylpiperazín;
(±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-alyl-2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-2-benzofuranyl)anizol;
(±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-cyklopropylmetyl-2,5-dimetyl-1 -piperazinyl)-2-benzofuranyl)anizol;
(±)-trans-l-(3-metoxy-a-(6’-chinolinyl)benzyl)-2,5-dimetylpiperazín;
(±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-alyl-2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-6-chinolinyl)anizol;
(±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-alyl-2,5-dimetyl-l-piperazinyl)-6-chinolinyl)anizol;
(±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-cyklopropylmetyl-2,5-dimetyl-1 -piperazmyl)-6-chinolinyl)anizol;
(±)-trans-l-(3-metoxy-a-(4-chinolinyl)benzyl)-2,5-dimetylpiperazín;
(±)-3-((aR*/S*)-a-((2S *,5R*)-4-alyl-2,5-dimetyl-1 -piperazinyl)-4-chinolinyl)anizol;
(±) 4-((α-( 1 -piperazinyl))-4-chlórbenzyl)-N,N-dietylbenzamid; 4-((a-((4-alyl)-1 -piperazinyl))-4-chlórbenzyl)-N,N-dietylbenzamid.2HCl;
(±) 4-((α-( 1 -piperazinyl))-2-naftylmetyl)-N,N-dietylbenzamid;
(±) 4-((a-((aly 1)-1 -piperazinyl))-2-naftylmetyl)-N,N-dietylbenzamid;
(±) 4-((α-( 1 -piperazinyl))-4-xylyl)-N,N-dietylbenzamid;
(±) 4-((a-((4-alyl)-1 -piperazinyl))-4-xylyl)-N,N-dietylbenzamid.2HCl;
(±) 4-((a-(l-piperazinyl))-3-xylyl)-N,N-dietylbenzamid.2HCl; (±) 4-((α-( 1 -piperazinyl))-cyklohexylmetyl)-N,N-dietylbenzamid;
(±) 4-((a-(l-piperazinyl))-3,4-dimetylbenzyl)-N,N-dietylbenzamid;
(±) 4-((α-( 1 -piperaziny 1))-1 -nafty lmety 1)-N,N-dietylbenzamid;
dihydrochlorid 4-(4-(2-dimetyl-5-metyl-piperazinyl)-3-metoxybenzyl)-N,N-dietylbenzamidu;
dihydrochlorid 4-(4-(l-alyl-2-dimetyl-5-metyl-piperazinyl)-3-metoxybenzyl)-N,N-dietylbenzamidu;
dihydrochlorid 4-(l-(4-alyl-2-dimetyl-5-metyl-piperazinyl)-3-metoxybenzyl)-N,N-dietylbenzamidu;
dihydrochlorid 4-(1-(2-dimetyl-5-metyl-piperazinyl)-3-metoxybenzyl)-N,N-dietylbenzamidu;
dihydrochlorid 4-((1 -piperazinyl)-benzyl)-N,N-dietylbenzamidu;
dihydrochlorid 4-((4-alyl-1 -piperazinyl)-benzyl)-N,N-dietylbenzamidu;
hydrochlorid 4-((4-acetyl-1 -piperazinyl)-benzyl)-N,N-dietylbenzamidu;
dihydrochlorid 4-(4-(2-hydroxymetyl-5-metyl)piperazinyl-benzyl)-N,N-dietylbenzamidu;
dihydrochlorid 4-((4-(2-hydroxymetyl-5-metyl)piperazinyl)-3-metoxybenzyl)-N,N-dietylbenzamidu;
dihydrochlorid 4-((4-alyl-2-hydroxymetyl-5-metyl)piperazinyl)-3-metoxybenzyl)-N,N-dietylbenzamidu;
dihydrochlorid metyl 3-((2-naftyl)-(3-metyl-piperazinyl)metyl)fenyléteru;
dihydrochlorid metyl 3-((2-naftyl)-(4-alyl-2-metyl-piperazinyl)mctyl)fenyléteru;
dihydrochlorid kyseliny 4-((1-piperazinyl)-benzyl)-benzoovej;
hydrochlorid 4-((1 -piperazinyl)-benzyl)-N-etylbenzamidu; metyl 4-((4-t-butoxykarbonyl-1 -piperazinyl)-benzyl)benzoát; dihydrochlorid metyl 4-((1 -piperazinyl)-benzyl)benzoátu; dihydrochlorid 4-( 1 -piperazinyl-benzylj-benzonitril; dihydrochlorid 4-( 1 -piperazinyl-benzyl)-acetofenónu; 4-((a-4-piperidinyl)-benzyl)-N,N-dietylbenzamid; N,N-dietyl-4-(3-metoxybenzyl-l-piperazinyl)-benzamid; N,N-dietyl-4-[(4-alyl-l-piperazinyl)-3-metoxybenzylJ-benzamid;
4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)-benzyl]-anilín; 4-[(N-benzyl-1 -piperazinyl)-benzyl]-acetani lid; 4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)-benzyl]-metánsulfónamid; metyl-N-4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)-benzyl]-2-metylacetát a
4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)-3-fluórbenzyl]-acetanilid.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vo forme svojej hydrochloridovej soli.
6. Zlúčenina podľa nárokov laž 5 na použitie ako liečivo.
7. Zlúčenina podľa nárokov laž 5 na použitie na liečenie bolesti.
8. Zlúčenina podľa nárokov laž 5 na použitie na liečenie gastrointestinálnych porúch.
9. Zlúčenina podľa nárokov laž 5 na použitie na liečenie poškodenia chrbtice.
10. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5 na použitie na liečenie porúch sympatického nervového systému.
11. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečbu bolesti.
12. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečbu gastrointestinálnych porúch.
13. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečbu poškodení chrbtice.
14. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5 v izotopovo značenej forme.
15. Zlúčenina podľa nároku 14 na použitie ako diagnostického prostriedku.
16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 ako aktívnu zložku spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
17. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž5, vyznačujúci sa tým, že (i) na aldehyd štruktúiy A-CHO sa za štandardných podmienok pôsobí lítium nukleofllom B za vzniku zodpovedajúceho alkoholu vzorca kde A a B majú význam uvedený v nároku 1; (ii) alkohol vzorca sa prevedie na vhodnú odchádzajúcu skupinu, výhodne, halogenid, ktorá sa potom nahradí substituovaným piperazínom vzorca
R1 kde A, B, R1 majú význam uvedený v nároku 1, za štandardných podmienok za vzniku zlúčeniny vzorca (I).
SK822-98A 1995-12-22 1996-12-11 Piperazínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie SK282743B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9504661A SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 New compounds
PCT/SE1996/001635 WO1997023466A1 (en) 1995-12-22 1996-12-11 Novel compounds with analgesic effect

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK82298A3 SK82298A3 (en) 1998-11-04
SK282743B6 true SK282743B6 (sk) 2002-11-06

Family

ID=20400739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK822-98A SK282743B6 (sk) 1995-12-22 1996-12-11 Piperazínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6130222A (sk)
EP (2) EP0915855A1 (sk)
JP (1) JP2000502679A (sk)
KR (2) KR20050047534A (sk)
CN (1) CN1119336C (sk)
AR (2) AR005420A1 (sk)
AU (1) AU715547B2 (sk)
BR (1) BR9612204A (sk)
CA (1) CA2239174C (sk)
CZ (1) CZ296159B6 (sk)
EE (1) EE04640B1 (sk)
EG (1) EG25688A (sk)
HU (1) HUP9901304A3 (sk)
IL (1) IL124996A (sk)
IS (1) IS1839B (sk)
MY (1) MY115662A (sk)
NO (1) NO310869B1 (sk)
NZ (1) NZ324887A (sk)
PL (1) PL193061B1 (sk)
RU (2) RU2194702C2 (sk)
SE (1) SE9504661D0 (sk)
SK (1) SK282743B6 (sk)
TR (1) TR199801180T2 (sk)
TW (1) TW458971B (sk)
UA (1) UA71538C2 (sk)
WO (1) WO1997023466A1 (sk)
ZA (1) ZA9610352B (sk)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410537B1 (en) * 1994-09-09 2002-06-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Compositions having neuroprotective and analgesic activity
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
GB9709972D0 (en) * 1997-05-19 1997-07-09 Pfizer Ltd Tetrazoles
WO1999033806A1 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
GB9804734D0 (en) * 1998-03-05 1998-04-29 Pfizer Ltd Compounds
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
GB9819382D0 (en) * 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
SE9904673D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
US6306876B1 (en) 1999-12-22 2001-10-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)]aminobenzoic acid derivatives
JP2003525938A (ja) 2000-03-03 2003-09-02 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ３−（ジアリールメチレン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
SE0001209D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001208D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
JP2004517081A (ja) * 2000-11-29 2004-06-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー １−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンならびにその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物
WO2002048122A2 (en) * 2000-12-14 2002-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
SE0100764D0 (sv) 2001-03-07 2001-03-07 Astrazeneca Ab New assymetric process
MXPA03010445A (es) 2001-05-18 2004-03-09 Astrazeneca Ab Derivados de 4(fenil-piperazinil-metil) benzamida y su uso para tratamiento del dolor, ansiedad o trastornos gastrointestinales.
SE0101768D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101765D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101766D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0119797D0 (en) 2001-08-14 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103313D0 (sv) 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
RU2314809C2 (ru) 2001-10-29 2008-01-20 Маунт Кук Байосайенсиз, Инк. Способ лечения депрессии соединениями-агонистами дельта-рецепторов
AU2003214800A1 (en) 2002-01-02 2003-07-24 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) * 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
US20040082612A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Baxter Ellen W Benzyl substituted (piperidin-4-yl)aminobenzamido derivatives
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
SE0400027D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
EP1737853A1 (en) 2004-02-03 2007-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-(diheteroarylmethylene)-8-azabicyclo¬3.2.1|octane and 3-((aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo¬3.2.1|octane derivatives
DK1781631T3 (da) 2004-08-02 2012-05-14 Astrazeneca Ab Diarylmethylpiperazinderivater, præparater dermed og anvendelser deraf
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0402485D0 (sv) 2004-10-13 2004-10-13 Astrazeneca Ab Polymorph of N,N-Diethyl-4-(3-Fluorophenyl-Piperidin-4-Ylidene-Methyl)-Benzamide Hydrochloride salt
US7598261B2 (en) * 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
CA2643677C (en) * 2005-04-14 2015-06-23 Mount Cook Biosciences, Inc. Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
KR20080016933A (ko) * 2005-06-20 2008-02-22 아스트라제네카 아베 (알콕시카보닐아미노)알킬 설포네이트의 제조 방법
JP2011520956A (ja) * 2008-05-20 2011-07-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 不安大うつ病性障害を処置する方法
NZ590616A (en) 2008-06-20 2012-09-28 Astrazeneca Ab Dibenzothiazepine derivatives and use thereof
US20110172425A1 (en) 2008-09-17 2011-07-14 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines
US20100311782A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-09 Adolor Corporation Substituted piperidinylpropanoic acid compounds and methods of their use
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
US10208016B2 (en) 2013-06-21 2019-02-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH585209A5 (sk) * 1973-06-29 1977-02-28 Cermol Sa
DE2900810A1 (de) * 1979-01-11 1980-07-24 Cassella Ag Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung
IT1140978B (it) * 1980-05-23 1986-10-10 Selvi & C Spa 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche
GB8320701D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
IT1196150B (it) * 1984-06-19 1988-11-10 Poli Ind Chimica Spa Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono
SE8500573D0 (sv) 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
US5028610A (en) * 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US4829065A (en) * 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4826844A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
EP0455789B1 (en) 1989-11-22 1994-03-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of preventing or limiting reperfusion damage
GB9202238D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5574159A (en) 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
US5807858A (en) * 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
US5681830A (en) * 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
FR2696744B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
ATE195733T1 (de) * 1993-07-30 2000-09-15 Delta Pharmaceuticals Inc Als heilmittel nutzbare piperazin verbindungen
JP3352184B2 (ja) * 1993-11-12 2002-12-03 株式会社アズウェル ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9504662D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
WO1999033806A1 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2239174A1 (en) 1997-07-03
JP2000502679A (ja) 2000-03-07
NO310869B1 (no) 2001-09-10
EP1408037A1 (en) 2004-04-14
AU715547B2 (en) 2000-02-03
CZ296159B6 (cs) 2006-01-11
SK82298A3 (en) 1998-11-04
ZA9610352B (en) 1997-06-23
EP0915855A1 (en) 1999-05-19
CN1119336C (zh) 2003-08-27
EG25688A (en) 2012-05-20
AR034116A2 (es) 2004-02-04
EE04640B1 (et) 2006-06-15
BR9612204A (pt) 1999-07-13
TW458971B (en) 2001-10-11
KR20050047534A (ko) 2005-05-20
CZ176898A3 (cs) 1998-09-16
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22
AR005420A1 (es) 1999-06-23
US6680321B1 (en) 2004-01-20
IL124996A0 (en) 1999-01-26
IS4769A (is) 1998-06-11
CA2239174C (en) 2007-09-04
RU2307833C2 (ru) 2007-10-10
MY115662A (en) 2003-08-30
MX9804798A (es) 1998-10-31
EE9800194A (et) 1998-12-15
KR100493832B1 (ko) 2005-09-26
NO982807L (no) 1998-08-19
CN1209124A (zh) 1999-02-24
NO982807D0 (no) 1998-06-18
WO1997023466A1 (en) 1997-07-03
US20040138228A1 (en) 2004-07-15
KR19990076648A (ko) 1999-10-15
AU1216297A (en) 1997-07-17
US6130222A (en) 2000-10-10
HUP9901304A3 (en) 2003-04-28
RU2194702C2 (ru) 2002-12-20
NZ324887A (en) 2000-01-28
HUP9901304A2 (hu) 1999-08-30
IL124996A (en) 2007-07-04
PL193061B1 (pl) 2007-01-31
TR199801180T2 (xx) 1998-10-21
PL327403A1 (en) 1998-12-07
IS1839B (is) 2002-12-18
UA71538C2 (en) 2004-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282743B6 (sk) Piperazínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
SK283211B6 (sk) Piperidínové zlúčeniny s analgetickým účinkom, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie, diagnostické činidlo a farmaceutické kompozície s ich obsahom
JP4549024B2 (ja) ４（フェニル−ピペラジニル−メチル）ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
SK76399A3 (en) Piperidine compounds with analgesic effect, preparation method thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
US6387949B1 (en) Substituted urea compounds useful in pain management
CA2576067C (en) Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SK8832002A3 (en) N-diarylmethylpiperazine derivatives, the use thereof and pharmaceutical compositions comprising same
AU2003274884B2 (en) 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders
SK285753B6 (sk) Deriváty benzamidu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
US6777561B1 (en) Compounds
SK14262002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperazinylmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
PT2079735E (pt) N-(2-hidroxietil)-n-metil-4-(quinolin-8-il-(1-(tiazol-4- ilmetil)piperidin-4-ilideno)metil)benzamida, seu processo de produção assim como a sua utilização no tratamento da dor, ansiedade e depressão
AU706436B2 (en) Novel compounds with analgesic effect
US20080262229A1 (en) Diarylmethyl Piperazine Derivatives, Preparations Thereof and Uses Thereof
SK13922003A3 (sk) 4-(Fenyl-(piperidín-4-yl)-amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
MXPA98004798A (en) New compounds with analges effect
CA2335493A1 (en) Novel compounds useful in pain management

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20111211