TW458971B - Novel compounds with analgesic effect - Google Patents

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TW458971B
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Niklas Plobeck
Edward Roberts
Claes Wahlestedt
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Astra Pharma Inc
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Description

458971 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 發明領域 本發明係有關新穎化合物，其製法，其用途及包括該新 穎化合物之醫藥组合物。此新穎化合物可用以治療且特別 是用以治療疼痛。 背景及習知技術 受體已被鑑定於許多人體功能如循環及疼痛系統中扮 演重要角色。因此d受體之配位體發現具有作爲止痛及/ 或作用抗高血壓劑之潛在用途。d受體之配位體顯示具有 免疫調節活性。 眾所週知已鑑定出至少三種不同類群之類鴉片受體（A , (ί及A：)且該三種類群均出現於許多物種（包含人類）之中樞 及末梢神經系統兩者中。當一或多種該等受體被活化.時則 在各種動物模型中可觀察到止痛作用。 除少數例外之外，目前供應之選擇性類鴉片J配位體性 質上爲胜肽類且不適於以全身路徑投藥。有些時候可提供 某些非胜肽類d括抗劑（參見Takmori及Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Τοχ., 32: 239-269 » 供回顧）。該等 4匕 合物如耐吲哚（naltrindole)對β受體比對只受體結合具較佳 之選擇性（即<10倍）且不呈現止痛活性，因此事實上對發 展高選擇性非胜肽類β激動劑仍有需求。 近來 ’ Chang等人於 1993 年在 J. Pharmacol. Exp. Ther.， 267: 852-857已敘述一種非胜肽類β激動劑BW 373U86，但 具止痛活性之該第一種（ί-選擇性非胜肽對"受體顯現明 顯之親和性。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS) 规格（2ι〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 458971 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 因而，本發明之問題在於發現—種具有優異止痛效果且 比目前之μ激動劑具有改良之副作用輪廓且具有效之口服 藥效之新穎止痛劑。 已鑑定且已存在之止痛劑有許多缺點即具有不良之藥理 動力學且以全身路徑投藥時不具止痛作用。又，習知技藝 中所述文獻中較佳化合物以全身性投藥時顯現明顯之痙攣 效應。
於W0 93/15062及W0 95/045051中，揭示某些二芳基甲 基六氫毗嗜及二芳基甲基六氫吡啶（包含BW 373U86)，但 該等習知技藝化合物結構上與本發明不同Q 所述及之問題可藉由下文將述及之新穎六氫吡畊及六氫 吡啶化合物而解決。 發明概述 本發明之新穎化合物係由式（I)所定義： R1
其中 G爲碳原子或氮原子； A係選自 ⑴經-COOH，-CONH2，COOCH3，-CN，呵或-COCH3 任何取代之苯基； -5- 本紙張尺度適用中國國家榡率（CN5) A4规格（210·〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 46 89 7 1, A7 ___B7 五、發明説明（3 ) (ii) 莕基，苯幷呋喃基及喹啉基；及 (iii)
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中各A取代基之苯環可視情況且分別經1或2個選自下 列之取代基所取代：氫，CH3，（CHJjjCFg，卣素， CONR7R8，C02R7，COR7，（ch2)0nr7r8， (CH2)0CH3(CH2)0SOR7 ’（ch2)〇so2r7及（ch2)〇so2nr7r8， 其中o爲0, 1或2,及R7與R8定義如下； R1係選自氫；支鏈或直鏈CVC6烷基，CrCV烯基，-CCKCr C6烷基）；（CrC6烷基）·Β，其中B如下定義；c3-c8環烷基 ，（:4-C8(烷基環烷基），其中烷基爲（^-(：2烷基及環烷基爲 C3-C6環烷基；c6-c10芳基；及具有5至10個選自C，S，N 及0任何原子之雜芳基；且因而c6-c1()芳基與雜芳基可視 情況經1或2個選自下列之取代基所取代：氫，CH3， (ch2)0cf3，鹵素，conr7r8，co2r7，COR7，（ch2)0nr7r8 ，（ch2)0ch3(ch2)0sor7，（ch2)0so2r7及（CH2)〇S02NR7Rs -6- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> ,11 ^ 經濟部中央標準局負工消費合作社印家 A7 B7 8971 五、發明説明（4 ) ，其中〇爲0，1或2，及R7與R8如下述定義； R7及R8各分別如上述R1之定義； R2係選自氫，CH3，OR1，CC^R1，及 Ct^CC^R1 其中 Ri 如上述定義； R9 , R10 , Rll , R12，R13，R14，R15，R16，R17 ,及 r18 各分別如上述R1之定義； B爲經取代或未取代芳香族；視情況經取代之(：5-(：1〇雜 芳香族；各具有5至10個選自C，S，N及Ο任何原子且各可 視情況且分別經1或2個分別選自下列取代基之雜芳香族 或雜氫芳香族部份：氫，CH3，CF3，鹵素， (CH2)pCONR7R8，（CH2)pNR7R8，（CH2)pCOR7，（CH2)pC02R7 ，or7，（ch2)psor7，（ch2)pso2r7及(CH2)pS02NR7R8; 其中p爲0，1，2或3且其中R7及R8如上述定義； R3，R4，R5及 R6各分別選自 R7，（CH2)DCONR7R8， r (CH2)PNR7R8，（CH2)pCONR7R8，（CH2)pC02R7，（CH2)pPh， (CH2)p(p-〇H Ph)， （ch2)p-3-吲哚基，（ch2)psr7，及 (CH2)p〇R7 ; 其中p爲0或1，2，3或4，及R7及R8如上述定義； 但當A爲經-CN基或-NH2基取代之笨環時，b不爲 άζ， 其中 Z1爲羥基及其酯； 本紙張尺度適用中國國家榡準（cm ) A4规格（210 X 297公嫠） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 4 5 89 A7 B7 五、發明説明（5 ) 羥甲基及其酯；或 胺基，及羧醯胺類及磺醯胺類。 式⑴化合物之醫藥可接受性鹽，及其異構物，水合物， 異型態及前藥亦在本發明範圍内。 本發明較佳化合物爲式（I)化合物其中： G爲碳原予或氮原子； A係選自： (1)可經-COOH，-CONH2，C00CH3，-CN，1^2或-COCH3任何取代之苯基； (H)恭基^苯幷咬喃基及峻琳基；及 (iii) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
其中各A取代基之苯環可視情況且分別經1或2個選自下 列之取代基所取代：氫，CH3，（CH^CFj，卣素， CONR7R8，C02R7，COR7，（CH2)0NR7R8， (CH2)〇CH3(CH2)〇SOR7，（CH2)〇S02R7及（CH2)〇S02NR7R8， 訂 -8 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（cm > A4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（6 ) A7 B7 其中0爲0，1或2，及R7與R8如下述定義； R1 ’ R7及R8各分別選自氫；支鏈或直鏈Ci-C^t烷基，烯 丙基，-CO(CrC6烷基）；（CrC6烷基）-B，其中B如下述定 義；C3-C5環烷基，C4-C8(烷基環烷基），其中烷基爲 烷基及環烷基爲(：3-(：0環烷基；及苯基； R2係氫，甲基或OR1其中R1如前述定義； R9，Rl〇，Rll，Rl2 , R13 , R14 , R15，R16 , R17 ,及 R18 各分別如前述R1之定義； B係選自苯基，蕃基，pf丨嗓基，苯幷吱喃基，二氫苯并 吱喃基，苯幷疏苯基，ρ比略基，吱喃基，>»奎琳基，異》奎淋 基，環己基，環已烯基，環戊基，環戊烯基，茚滿基，茚 基，四氫荅基，四氫峻琳基，四氫異峻11林基，四氬吱_喃基 ，p比洛咬基，吲吐琳基，及 0>r7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 各B可視情況經1 -2個選自下列之取代基所取代：氫， CH3， CF3，鹵素，（CH2)pCONR7R8， （CH2)pNR7R8， (CH2)pCOR7，（CH2)PC02R7 ,及 OR7 ; 其中p爲〇或1，及其中R7與R8如上述定義；及 R3，R4，R5 及 R6各分別選自氫 CH3，CH(Me)2， CH2CH(Me)2，CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR7R8， (CH2)pNR7R8，（CH2)pCONR7R8，（CH2)pC02R7，（CH2)pPh， (CH2)p(p-OH Ph)，（CH2)p-3-峭哚基，（CH2)pSR7，及(CH2)pOR7 -9 - 本紙張尺度適用中國國家梯率（CN») A4规格（210X297公釐） --„--------- '------訂----------Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 ⑴.：： 經濟部中央榡準局員工消費合作社印犁 A7 B7五、發明説明（7 ) ，其中P爲〇，1，2或3且其中R7及R8如上述定義； 但當A爲經-CN基或-NH2基取代之苯環時，B不爲dz, 其中 Z1爲羥基及其酯； 羥甲基及其酯；或 胺基，及羧醯胺類及磺醯胺類。 本發明之特佳化合物爲式（I)化合物其中·· G爲氮原子； A係選自 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)
16 17 18 其中R9 , R10，R11 , R12，R13，R14，R15 各爲乙基；
R
R
及R -10- 本紙張尺廋遙用中國國家標率（CNS) Μ规格（210X 297公釐） /1 p； 89 A7 B7 五、發明説明（8 ) 係選自氫’甲基，乙基，烯丙基或CH2-環丙基； R2爲Η，甲基或OR1，其中Ri如上述定義； B爲係選自苯基，萘基，吲哚基，苯并吱喃基，二氫苯 并咬喃基’苯并硫苯基，呋喃基，喹淋基，異喳啉基，環 己基，環己烯基，環戊基，環戊烯基，茚滿基，茚基，四 氫莕基’四氫喹啉基，四氫異喹啉基，四氫呋喃基，啕唑 v林基，及
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印簟 各B基可視情況經1 -2個分別選自下列之取代基所取代： 氫，甲基，CF3，鹵素，（CH2)pCONR7R8，（CH2)pNR7R8， (CH2)pCOR7，（CH2)pC02R7，及 0R7， 其中p爲〇’ 1或2,且其中R7及R8如上述Rl之定義； R3，R4，R5 及 R6各分別選自 Η，CH3，CH(Me)2， CH2CH(Me)2，CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR7R8， (CH2)pNR7R8，（CH2)pCONR7R8，（CH2)pC02R7，（CH2)pPh ’ (CH2)p(p-OH Ph)， （CH2)p-3-啕哚基，（CH2)pSR7，及 (CH2)pOR7 其中p爲0’ 1或2且其中R7及R8如上述定義； 取代基A及B分別可在環之任何位置視情況經取代， "鹵素”意指氣，氟，溴及碘。 '•芳基"意指具有6-1 〇個碳原子之芳香環如苯基及莕基。 "雜芳基”意指其中環中5-10個原子之一或多個爲非碳之 -11 - 訂 本纸張尺度適用中國國家標率（CN») A4洗格（21〇><297公釐） 4 5 8 9 71 a7 _____B7 五、發明说明（9 ) 元素如N，s及〇之芳香環。 "氫芳香族意指環中具有5-10個碳原子之部份或全部飽 和之芳香環結構。 "雜風芳香族意指環中5-10個原子之—或多個爲非碳之 元素如N，S及Ο之部份或全部飽和之芳香環結構a "異構物"意指其官能基及/或取向位置不同之式⑴化合物 。"取向”意指互體異構物，非對映立體異構物，幾何異構 物及對映異構物。 "異型態11意指結晶格不同之式（I)化合物如結晶化合物及 非晶型化合物。 ••前藥"意指醫藥可接受性衍生物如酯類及醯胺類，使得 衍生物之所得生物轉形成產物爲活性藥物。參考G〇〇dman 及Gilmans之治療藥理學基礎，第8版，McGraw mll，Int
Ed. 1992 "藥物之生物轉形成"，第1345頁述及之前藥，其 併於本文供參考。 本發明之新穎化合物可用於治療，特別是治療疼痛。 本化合物亦可作用在"opioid受體亞型而調節止痛效果 ’此調f卩作用之副作用見於作用在y Opioid受體亞型之藥 經濟部中央標準局男工消費合作社印繁 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 劑如嗎啡，特別是會壓抑呼吸，臟腑運動性及傾向於濫用 〇 本發明化合物亦可用作免疫調節劑，特別是用於自動免 疫疾病如關節炎，用於皮膚移植、器官移植及類似之手術 需求，用於膠原疾病，各種過敏，使用作抗腫瘤劑及抗病 毒劑。 -12 458971 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1〇 ) 本發明化合物可用於其中在實例中存在有類鴣片受體退 化或官能障礙或複雜化之疾病狀況。此包含於診斷技術及 顯像應用如陽電子放射局部X射線檢法（PET)中使用本發明 化合物之同位素標記之變體。 本發明化合物可用以治療腹瀉，抑鬱，尿失禁，各種精 神疾病，咳嗷，肺浮腫，各種胃腸障害，脊柱損傷及藥物 上瘾，包含酒精、尼古丁、類鴉片及其他藥理濫用之治療 及用於交感神經系統例如高血壓之障害等。 目前已知進行本發明之最佳模式爲使用實例21 (化合物 33)，實例22 (化合物34)，實例23 (化合物37)，實例24 (化 合物38)，實例乃（化合物41)，實例26 (化合物42)，實例27 (化合物45)，實例29 (化合物51)，實例30 (化合物54)，實 例35 (化合物64)，實例36 (化合物65)，實例50，及實例51 。化合物編號係依據下列實例，並依據下列所提之反應圖 式中之編號。 製備方法 概括方法A 趁或酮以親核劑如格林納或有機鋰類處理而產生對應之 醇。此醇接著轉化成適宜離去基（X)如酯，磺酸酯或鹵化 物，其接著可以親核劑如經取代或未取代之六氫吹畊置換 ’ N-(4)-未取代六氫p比n井衍生物接著可適宜地以多種基經 由其有機齒化物或對等物取代，或以數種不同醯化化合物 酿化。此順序將產生通式I之化合物。 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 訂 -1^1 -13- 本紙張尺度逍用中國國家梯率（CNJ) Α々规格（210Χ297公釐） ^5897 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 概括方法B N-保護之胺基酸，如其活化酯，可與第二個胺基酸酿反 應。以酸處理時，此物種接著環化形成六氫吡〇井二酮。此 二酮可經數種標準方法還原成對應之六氫吡畊（如以還原 劑例如氫化鋰鋁，藉轉化成磺醯胺且隨後去硫化作用，在 P0C13等存在下之氫化作用）。此六氫P比哺接著可在一或多 個氮原子上烷化或醯化及/或随後可用於概括方法 接著需使官能基去保護或進一步修飾，其於各例中述及 。上述轉形成之特例見於實驗例。 所有轉形成使用化學領域悉知之試劑（包含鹽類）及溶劑 且生物轉形成在適宜生物介質中進行以促成此轉形成且包 含所有反應增進劑（如HMPA)及使用對掌性鹽形成之對掌 性解析及對掌性生物解析。 發明詳細説明 本發明將以下列實例更詳細敘述’其並非用以限制本發 明。 (± )-3-(( a R*/S*V a -1-六 羞一吡畊基VI-芏臬）笨甲醚M及5)二_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中國国家標準（CN5) Α4规格（210Χ2奵公釐） 4 5 897 A7 B7 五、發明説明（12 n-BuLi 2. 1-茶甲醛 ΟΜθ -1
OMe
2,5- •甲基六氣吡畊
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 實例 以上述反應圖1所述般合成實例1 -3之化合物。 L. 3 -甲氧基- a -(1-蕃基）苯甲醇（化合物1)之製增 於含3-澳苯甲酸（5，61克，30.0毫莫耳）之無水THp· (80毫 升）溶液中，在-98C及氣氣下滴加正丁基押-己統溶液 Μ，37.5毫升，60毫莫耳）。使反應混合物於2小時内回溫 至室溫並再冷卻至-78°C後添加1-蓁甲趁（4.69克，30.0毫莫 耳，於10毫升THF中）。混合物於3小時内回溫至室溫且接 著以NH4C1水溶液終止反應，以乙酸乙酯萃取（3x5〇毫升） 。合併之有機相以食鹽水洗滌，以MgS04乾燥。眞空中移 -15- 本紙張尺度遢用中國國家標準（CX») Α4规格（210 Χ297公釐） 458971 A7 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 ______B7五、發明説明（13 ) 除溶劑’得3-甲氧基- cr-(l·萘基）苯甲醇（4 25克，54%)。〇(：-_(\=10.41分鐘）264 (\1+)，245,231，21 5,202,155, 135, 128, 109。 11^ 3 -甲氧基-(1-奈基）年·甲基氣（化合物2)之製储 在0X下於含3_甲氧基·(1_苔基）苯甲基氣（2 5克，9 5 毫莫耳）之乙醚（5毫升）溶液中添加35%鹽酸（1〇毫升）。反應 混合物於1小時内溫至室溫且接著以乙酸乙酯萃取（3 X 5〇 毫升）’合併之有機層以NH4C1水溶液及食鹽水洗滌，以 MgS〇4乾燥。蒸發溶劑得3-甲氧基- :基）苯曱基氣 (1.94克，72%)。〇(：-]^(1^=10.30分鐘）282 (1^+)，247,232, 215, 202, 189, 163, 151, 139, 123, 101 〇 實例1 (±)-反式-1-(3-甲氧基-or -(1-蓄基）苯甲基）_2<5·二甲篡六氤 吡畊（化合物3)之製備 反式-2,5-二甲基六氫吡岍（456毫克，4.0毫莫耳），3-甲氧 基莕基）苯甲基氣（430毫克，1.5毫莫耳）及三乙胺（2 毫升）於無水DMF (10毫升）中之混合物於氮氣中回流2小時 ，冷卻至室溫後，反應混合物以1 Ν ΝΗ40Η水溶液終止反 應並以乙酸乙醋萃取（3x50毫升）。合併之有機層以〇.5Ν NaOH水溶液、NH4C1飽和水溶液及食鹽水洗滌，以MgS04 乾燥，移除溶劑，得（±)-反式-1-(3-甲氧基莕基）苯 甲基）-2,5-二甲基六氬吡畊，其直接使用於下一步驟：GC-148(兩種異構物：以=12.98&13.〗0分鐘）360 (1^+)，301， 276, 247, 232, 215, 189, 165, 131，113。 -16- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -fl Λ*-- 本紙張尺度適用中國國家標準（C1SS) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 /1^ 897 1 A7 __ B7 五、發明説明（14 ) 實例2及3 (土）-3-(.(沈尽*/以-沈-((28*.5尺”-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫叶b畊基）-卜萘基）笨甲謎（化合物4及5)之Μ備 上述（士）-反式-1-(3-甲氧基^ _(1-萘基）苯甲基）-2,5-二甲 基六氫吡畊’ K2C03 (276毫克，2.0毫莫耳）及烯丙基溴（242 毫克，2.0毫莫耳）於DMF (5毫升）/THF (10毫升）之混合物在 室溫攪拌3小時。反應混合物以1 n NH4OH終止反應並以 乙酸乙酯萃取（3x50毫升），合併之有機層以NH4C1飽和水 溶液及食鹽水洗滌，以MgS04乾燥，蒸發溶劑得粗製（土）-3-(〇 -((2S*，5R*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六氫吡 畊基）-1-萘基）苯甲醚，其以矽膠管柱經AcOEt-己烷（2:98 — 】00:0)溶離純化，得兩種異構物（共267毫克，由2算得爲 45%): 第一種異構物，化合物4:〇01^(1^=14.84分鐘）401.15 (M+ + lf 0.3%), 400.15 (M+, 0.9), 359.15 (0.6), 330.15 (0.4), 302.15 (3.2), 274.15 (B.0), 247.05 (23.0), 215.10 (12.7), 202.05 (7.8), 153.15 (100), 126.15 (10.1)； (400 MHz, CDC13) 1-02 (d, J=6.4 Hz, 6H), 2.15 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.31 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.74 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.03 (dt, J=6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 5.12 (m, 2H), 5.73 (brs, 1H), 5.83 (m, 1H), 6.68 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNJ) A4規格UlOX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
'1T 4 R 89 7 1 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 A7 B7_五、發明説明（15 ) J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28 (brs, 1H); <yc.13 (100 MHz, CDC13) 13.2, 14.2, 35.6, 52.1, 53.0, 55.1, 55.2, 57.2, 63.8, 111.6, 114.4, 117.2, 121.1, 123.8, 125.2, 125.7, 125.8, 127.2, 127.5, 127.8, 128.9, 132.1, 134.0, 135.5, 137.4, 145,5, 159.5 其 HC1 鹽：m.p. 124-125X：(醚）；vmax (KBr) cm·1 3483, 1601， 1264;對C27H32N20.2HC1.1.0H2〇元素分析之計算値：C，65.98; H，7.38; N, 5.70。實測値：C，66.12; H，7.25; N，5.42。 第二種異構物，化合物5: GC-MS (Rt = 14.65分鐘）401.25 (M+ + l, 0.2%), 400.25 (M+, 0.8), 359.15 (0.4), 330.15 (0.4), 302.15 (3.1), 274.15 (8.0), 247.05 (21.7), 215.10 (13.0), 202.05 (7.0), 153.15 (100), 126.15 (9.7); SH (400 MHz, CDCI3) 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.60 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.35 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 5.13 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.86 (m, 1H), 6.73 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H); (100 MHz, CDCI3) 15.7, 1 6.3, 38.8, 53.6, 55.0, 55.6, 56.8, 59.3, 63.6, 111.5, 115.6, 117.4, 121.9, 124.6, 125.0, 125.1, 125.4, 126.2, 127.4, 128.5, 128.9, 131.6, 133.9, 135.0, 138.3, 142.2, 159.4 〇 其 HC1 鹽：m.p. 150.5-153Ό (醚）；vmax (KBr) cm·1 3483, 1600, 1262;對C27H32N20.2HC1.0.75H2O元素分析之計算値 -18- (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國圉家標率（CNS > Α4规格（2】0 X 297公嫠） ’ s 8 9 7 1 丨 A7 B? 二、發明説明（16 ) :C, 66.59; H, 7.35; N, 5.75。實測値 5.48。 反應圖2 -((2S*,5R*)-4-烯【 氫吡D井基）-2-苔基）苯甲醚（9及10)。 66·气 h，7 〇3
Γ詩先閱鲭背面之注項再填寫本頁」 '、n. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如上述反應圖2所示般合成實例4-6之化合物。 I. 3-甲氧基-a -(2-蕃基）苯甲基醚（化合物6)之劁$ 依化合物1之合成步驟但以2-莕甲醛取代卜審甲越 備化合物6。 -19- 本紙張尺度適用中國國家樓隼（CNJT>A4规格（210X297公釐） 而製 ^569711 * at Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（17 ) GC-MS (Rt = 10.68^^) 264 (M+), 247, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109; <y H (400 MHz, CDC13) 3.15 (brs, 1H), 3,59 (s, 3H), 5.71 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (m, 3H); <yc,13 (100 MHz, CDC13) 55.0, 75.9, 1 12,1, 1 12.8, 118.9, 124.6, 124.9, 125.7, 125.9, 127.5, 127.9, 128.1, 129.3, 132.7, 133.1, 141.0, 145.2, 159.5。 ίΙ· 氧基」莕基）苯甲基氣（化合物7)之製備 依化合物2之合成步驟但以化合物6取代化合物1，而製 備化合物7。 GC-MS (Rt = 10.58分鐘）282 (M+)，247, 231，215, 202, 189, 151， 123, 101 。 實例4 反式-1-13-甲氧基w(2-蓁基）苯甲基曱基六氫 吡畊（化合物81之製備 依化合物3之合成步驟但以化合物7取代化合物2，而製 備化合物8。 直接使用於下一步驟GC-MS (Rt = 14.03分鐘）36〇 (M+), 331, 301, 276, 247, 219, 169, 131, 1 13 α 實例5及6 ^1-3_-((化11*/8*)1-((28*，511*)-4-烯丙基：^：^ 甲基-卜六 羞2比畊基）-2-¾:基）苯甲醚（化合物9及10)之_^ 依實例2及3之合成步驟但以化合物8取代化合物3，而製 備該等實例之化合物。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公癀） C請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 5β971ι 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（18 ) 化合物9(一種純異構物）〇(：-]^(1^=16.05分鐘）401.25 (0.2%), 400.25 (0.8), 359.15 (0.4), 330.15 (0.4), 302.15 (3.1), 274.15 (8.0), 247.05 (21.7), 215.10 (13.0), 202.05 (7.0), 153.15 (100), 126.15 (9.7); (400 MHz, CDC13) 136 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3.16 (dd, J=13.2, 2,4 Hz, 1H), 3.26 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (dd, 2.8 Hz, 1H), 4」0 (m, 2H)，4.46 (m，2H)， 5.58 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.96 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.83 (m, 3H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 13.6 (brs，2H)。 其 HC1 鹽：m.p. 129-138°C (醚）；v^xOCBiOcm-1 3426， 1600, 1262;對C27H32N20.2HC1.0.75H2O之元素分析計算値 :C，66.59; Η, 7.35; N，5‘75。實測値：C，66.80; H，7.11; N， 5.42 « 化合物10 (兩種異構物之混合物）其HC1鹽：m.p. 〗6〇-162.5°C (醚）；vmax (KBr) cm·1 3380, 1600, 1261;對 C27H32N2〇.2HC1.0.50H20之元素分析計算値：C，67.21; H， 7.31; N，5.81。實測値：C, 67.13; H，6.97; N, 5.47。 反應圖3 (± )-3-(( a a -((2S*，5R*)-4-烷基-2,5-二甲基-1-六氫 吡呼基）-2-苯幷呋喃基）笨甲醚（U，15, 16及17)。 —---------^-- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 -21 - 本纸張尺廋適用中國躅家梯準（CNS Μ4规格（23〇Χ2ί>7公釐） π 897 1 A7 B7 五、發明説明（19 )
1.t-BuU 2_間-甲氡基笨罗醛
CcyiX OH OMe3li^ 11
〇M(
R =環丙基甲基： 背 面 之 )ί
I 頁 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 如上述反應囷3所示般合成實例7-11之化合物。 L 3-甲氣基-a -(2-苯弁呋喃基）苯甲醇（化合物 依實例1之合成步驟製備此實例之化合物。 GC-MS (Rt = 9.54分鐘）254.15 (M+, 100%)，237.10 (73.8),
221.05 (19.6), 194.10 (17.8), 165.10 (30.3), 147.05 (76.7), 135.10 (69.2), 118.10 (35.4), 108.10 (26.5), 91.10 (47.1); S H (400 MHz, CDC13) 3.21 (brs, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.82 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.80-7.50 (m，8H)。 22- 本紙張尺廋適用中國囷家梂率{ 相t糌U10X297公釐） 4 5 S9 7 1 A7 B7 五、發明说明（20 ) IL 3-甲氧基吱喃基）苯甲某氣（化合物12)之製 %_ 依化合物2之合成步驟但以化合物11取代化合物〗，而製 備化合物12。 GC-MS (Rt = 9.08分鐘）272.05 (M+，4.1%)，237.10 (100)， 221.05 (4.5), 194.10 (14.7), 165.10 (23.1); ί H (400 MHz, CDC13) 3.78 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.85-7.50 (m, 8H)。 實例7 (±)-反式-1-(3-甲氧蓦α -(21-笨并呋喃基）苯甲基）-2,5-二 基六氫吡畊（化合物13)之備 依化合物3之合成步驟但以化合物12取代化合物2而製備 化合物13。 GC-MS = U.87分鐘 & Rt = 12.09分鐘）351.15 (M++1 2.2%), 350.15 (M+, 8.6), 321.20 (0.4), 308.15 (0.2), 294.20 (18.3), 266.10 (58.6), 237.10 (100), 221.05 (3.0), 194.10 (10.0), 178.05 (4.1)f 165.10 (13.0), 131.05 (2.9), 113.10 (43.8); (400 MHz, CDC13)(異構物在 Rt = 11.87分鐘）〇.92 經濟部中央標率局貝工消費合作社印褽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.92 (dd, 10.8 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.69 (dd, J=11.2S 10.8 Hz, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.56 (s, 1H), 6.61 (s 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (s? 1H), 7.24 (m, 3H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H),(異構物在 = 12.09分鐘）0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1,22 23- 本纸張尺廋適用中國國家榡準（錢善（2〖〇XW7公釐 4 5 89 71 A7 B7 五、發明説明（21 ) (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.83 (dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.40 (m, I.--------、-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H), 2.65 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.47 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H) ° 其 HC1 鹽：m.p. 115-125。(：（醚）；VmaxCKBOcm·1 3373， 1595, 1257;對<：2211261<2021.7011(：1.0.201120之元素分析計算 値：C, 63.51; Η, 6.81; N, 6.73。實測値：C，63.60; Η, 6.80; Ν, 6.70。 實例8及9 (±)-3-((“11*/8*)-“-((28*1：511*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氫吡畊基）-2-苯并呋喃基）苯甲醚（化合物14及15)之製備 依實例2及3之合成步驟但以化合物13取代化合物3，而 製備該等實例之化合物。 第一種異構物，化合物14: GC-MS (Rt = 13.03分鐘） 390.20 (M+, 1.5%), 349.15 (0.4), 320.10 (0.3), 292.10 (1.7), 264.10 (4.2), 237.10 (25.1), 221.05 (1.4), 194.10 (5.2), 165.10 (5.5), 153.15 (100), 126.15 (4.8), 98.05 (8.7), 84.10 (17.8); (400 MHz, CDC13) 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21 (d, 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 J=6.4 Hz, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.81 (m, 3H), 3.42 (dd, J=13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.14 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.81 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1 H); ό c,l3 (100 MHz, CDC13) 17.2, 17.5, -24- 本紙張尺廋適用中國國家標率{ CT(r> A4规» ( 210X297公嫠} 經濟部中央標準局只工消费合作社印策 牟 5 8 9 7 t! A7 B7 五、發明説明（22 ) 53.1, 54.4, 55.2, 56.0, 56.6, 59.2, 60.4, 106.8, 1 1 1.3, 1 12.1, 114.2, 117.8, 120.6, 120.7, 122.6, 123.8, 128.1, 129.0, 134.8, 141.4, 154.9, 155.2, 159.6。 其 HC1 鹽：m.p‘ 122-128X (醚）；(KBr) cm_1 3490' 1602, 1253;對C25H30N202.2HC1.〇 25H20之元素分析計算値 :C, 64.17; H，7.00; N, 5.99。實測値：C，64.27; H, 6.92; N， 5-92。 第二種異構物，化合物15:0〇1^(1^=13.23分鐘) 390,20 (M+, 3.1%), 349.15 (0.5), 292.10 (2.2), 264.10 (5.5), 237.10 (33.2), 221.05 (1.8), 194.10 (7.1), 165.10 (7.7), 153.15 (100), 126.15 (7.1), 98.15 (18.4), 84.10 (25.0); δ Ά (400 MHz, CDC13) 1.00 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.78 (dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.83 (m, 3H), 3.42 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.15 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.86 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz，1H)。 其 HC1 鹽：m.p. 97-104°C (醚）；vmax (KBr) cm·1 3438， 1601 (s), 1260;對 C25H30N2O2.2HC1.0.50H2O之元素分析計 算値：C, 63.56; H，7.04; N，5.93。實測値：C, 63.70; Η, 6.68; N，5.83。 實例10及11 (±)-3-(( aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-環丙基甲基-2,5-二甲基-1-六氫吡畊基V2-苯弁呋喃基）苯甲醚（化合物16及17)之製 -25- 本纸張尺廋逋用中國S家標準（CTITM4洗格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο . A7 _________B7 五、發明説明（23 ) 依實例2及3之合成步驟但使用環丙基甲基破及以化合物 1 3取代化合物3而製備該等實例之化合物。 第一種異構物，化合物16: GC_MS (Rt = 14 87分鐘） 405.25 (M++l, 2.3%), 404.25 (M+, 8.2), 362.20 (0.5), 349.15 (0.4), 320.20 (0.8), 292.20 (4.1), 291.10 (3.4), 265.10 (16.5), 237.10 (65.9), 194.10 (11.5), 167.20 (100), 140.20 (3.9), 124.15 (4.6), 98.15 (44.0); άΗ (400 MHz, CDC13) 0.05 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 0.80 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.01 (dd, J=12.8, 7.2 Hz, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.64 (dd5 J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.72 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 1H)，3.04 (dd，J=11.2, 3.2 Hz，1H), 3.75 (s, 3H), 5.50 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.79 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H); δ c.u (100 MHz, CDC13) 3.2, 4.7, 7.4, 17.4, 17.7, 53.1, 54.5, 55.2, 56.0, 58.3, 59.2, 60.8, 106.B, 111.3, 112.0, 114.2, 120.6, 120.7, 122.6, 123.7, 128 0, 129.0, 141.4, 154.8, 155.2, 159.6。 其 HC1 鹽：m.p. 162-164°C (醚）；vmax (KBr) cm·1 3414， 1599, 1255;對C26H32N2O2.2HC1.0.5H2O之元素分析計算値 :C, 64.19; H，7.25; N，5.76。實測値：C, 64.43; H，7.30; N， 5.78。 第二種異構物，化合物17:0〇]\^(111=15.17分鐘） 405.25 (M+ + l, 2.2%), 404.25 (M+, 8.9), 362.10 (0.6), 349,15 _-26 -__ 本紙張尺度適用中國國家標率（CT»>A4iMe· ( 2IOX297公鑪） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 458971 A7 B7 五、發明説明（24 ) (0.4), 320.10 (0.8), 292.10 (5.0), 291.10 (3.9), 265.10 (19.4), 237.10 (72.2), 194.10 (12.8), 167.2 (100), 140.10 (3.9), 124.15 (4.8), 98.15 (45.5); dH (400 MHz, CDC13) 〇.〇8 (m, 2H), 0.48 (m, 2H), 0.82 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.28 (dd, J=11.2, 10.0 Hz, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.62 (dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.83 (dd, 3=11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H). 3.78 (s, 3H), 5.43 (s7 1H), 6.64 (s, 1H), 6.87 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 7.45 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H); ό c, 13 (100 MHz, CDC13) 3.3, 4.6, 7.4, 17.0, 17.6, 52.6, 55.2, 55.4, 55.6, 58.3, 60.3, 61.6, 105.7, 1 11.3, 112.5, 1 15.9, 120.5, 122.1, 1 12.5, 123.5, 128.4, 128.9, 137.3, 1 55.0, 158.3, 159.3 o 其 HC1 鹽：m.p. 92-105°C (醚）；vmax (KBr) cm.1 3398， I599, I257;對 C26H32N2O2.2HC1.0.5H2O之元素分析計算値 :C，64.19; Η, 7.25; N，5.76。實測値：C，64.38; H，7.14; N， 5.73。 反應圖4 (± )-3-(( aRVSM-e-tQS*，5R*)-4-烷基-2,5-二甲基-：!-六氫 吡g井基）-6-喹啉基）苯甲醚（22，23，24及25)。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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-27- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS}A4洗格( 210X297公釐） 458971 A7 B7 五、發明説明（25 )
20 R =環丙基f基：9 21 經濟部中央標率局員工消費合作社印簟 L 6-喳啉羧醛之製備 6_甲基喳啉（5.72克，4〇.0毫莫耳）與氧化硒（4.44克’ 4〇.0 毫莫耳）之混合物加熱至220°C 1小時，冷卻後殘留物溶於 乙酸乙酯（100毫升）中，有機溶液以食鹽水洗滌，以MgS04 乾燥，蒸發溶劑得固體，其自乙醚-己烷（1:1)混合物中再 結晶，得6-喳啉羧醛（3.45克，55°/〇)。 GC-MS (Rt = 5.29分鐘）157.15 (M+, 100%)，156.15 (92‘2), 12B.15 (62.9), 101.15 (16.0); δΗ (400 MHz, CDC13) 7.53 (m, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.33 (m, 2H), 9.06 (m, 1H), 10.21 (s, 1H); tfc.J3 (100 MHz, CDC13) 122.1, 126.6, 127.6, 130.7, 133.5, 134.2, 137.3, 150.8, 153.0, 191.3。 以上述反應圖4所示般合成實例12-17之化合物。 IL 3-甲氧基-a -(6-峻啉基）苯甲醇（化合物is)之製備 依化合物1之合成步驟但以6-喹啉羧醛取代蓁甲酸而製 備化合物18。GC-MS (Rt = 11.13分鐘）265.10 (M+，49,0%)，248.05 (2.3)， -28- 本纸張尺度適用中國國家標率< cm M4規格（2!〇x297公着） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 45 8971 A7 B7 五、發明説明（26 ) 204.05 (9.7), 156.05 (37.6), 135.00 (100), 109.00 (43.5); δΗ (400 MHz, CDC13) 3.73 (s, 3H), 5.94 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.4
Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8,73 (m, 1H); (100 MHz, CDC13) 55.2, 75.7, 1 12.3, 1 13.1, 1 19.1, 121.2, 124.6, 128.5, 129.4, 129.6, 136.3, 142.1, 145.2, 147.6, 150.1, 159.8 ° HI. 3 -甲氧基-(6-»»奎琳基）苯甲基氣（化合物19)之_備_ 依化合物2之合成步驟，但以化合物1 8取代化合物1而製 備化合物19。 直接使用於下一步驟：（ίΗ (400 MHz, CDC13) 3.73 (s 3H)，5.98 (s, 1H)，6.8-8.2 (m，9H)，8.80 (s，1H)。 實例12及13 (±)·反式-1(3-甲氧基-(6_-喹啉基）苯甲基）-2,5-二甲 氫吡畊（化合物20及21)之製備 依化合物3之合成步驟但以化合物19取代化合物2，而製 備該等實例之化合物。 0<：-!^(\=14.91分鐘）361.20 (1^+，0.80/〇)，332,15 (〇3) 306.15 (0.6), 302,15 (14.4), 277.15 (52.5), 248.05 (100), 233.00 (10.6), 204.05 (17.1), 176.05 (2.7), 151.05 (1.4), 142.10 (1,8), 113.10 (19.9)。 第一種異構物，化合物 20: (400 MHz, CDC13) l.〇6 J=6.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.84 (dd, J=11.6, 9 2 Hz, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.80 (Sj -29 - 本紙乐尺度適用中國圉家標準（cm > μ规樁（2ί〇χ297公]t) * W 1 . 丁 ^1- ^^1 ^^1 ^^1 —^1 ^^1 —^1 ϋ_1 IP (讀先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消费合作社印策 45 8971ι A7 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 B7___五、發明説明（27 ) 3H), 5.44 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H)，8.87 (m, 1H)。 化合物21 (兩種異構物之混合物，〜25%化合物20): (400 MHz, CDC13) 1.20 (m, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 3.13 (m, 2H)S 3.73 & 3.76 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 6.38 (brs, NH)，6.70-8.15 (m, 9H)，8.84 (m，1H)。 實例14 f±V3-(feR*/S*)-a_((2S*，5R*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-六 氤吡畊基）-6-喹啉基）苯甲醚（化合物22)之製備 依實例2及3之合成步驟但以化合物20取代化合物3，而 製備此實例之化合物° GC-MS(Rt =17.22分鐘）401.25 (M+，0.3%)，360.20 (0.3)， 331.10 (0.2), 303.20 (1.7), 276.10 (4.5), 248.10 (17.2), 233.10 (4.5), 204.10 (8.0), 176.10 (1.3), 153.20 (1〇〇), 126.20 (5.4); (400 MHz, CDCI3) 1.0 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H)} 1.99 (m, 1H)} 2.20 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.66 (m5 1H), 2.71 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.37 (dd, 4.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H)，5.17 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.87 (m, 1H), 6.82 (m, 3H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.87 (m, 1H); δ c.l2 (100 MHz, CDCI3) 15.7, 16.4, 52.0; 53.7; 55.2, 55.5, 56.8, 58.9, 65.9, -30 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) i-
、tT 458971 A 7 B7 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装 五、發明说明（28 ) 1 12.1, 116.3, 1 17.8, 120.9, 122.5, 126.5, 127.9, 128.9, 129.0, 130,2, 134.8, 136.0, 139.2, 141.1，147.6, 150.0, 159.5。 其 HCI 鹽：m.p. 128-140°C (醚）；vmax 1596，1263;對匚26!^3 1'^.3〇.2.3 011(^1.0.1112〇之元素分析計算 値：C, 64.10; H，6.93; N, 8.62。實測値：C，64.08; H，6.92; N，8.35。 實例15 (±)-3-((aR*/S*)-從 _((2S*,5R*)-4-烯丙基-2,5-二甲某-1·六 氫吡畊基）-6-哇啉基）苯甲醚（化合物23)之製備 依實例2及3之合成步驟但以化合物21取代化合物3，而 製備此實例之化合物。 〇(：-1^(1^=17‘21分鐘）401.35(1^+，0.4%)，360.30 (0.2)， 331.20 (0.2), 303.20 (1.6), 276.10 (4.8), 248.10 (17.3), 233.10 (4.4)，204,10 (8.1)，176.10 (I·3)，153.2〇 (1〇〇)，126.20 (5.6); (400 MHz; CDC13) 1.01 (山 J=6 0 Hz，3H)，1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H)，1.95 (m，1H)，2.16 (m，1H)，2·56 (m, 1H)，‘ 2.66 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.30 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 513 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.82 (m, 1H), 6.77 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.21 (d, J=8·0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H)，7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H)，7.66 (s, 1H), 8,03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.88 (m, 1H), c 13 (100 MHz, CDC13) 15.3, 16.2, 51.9, 53.4, 55.2, 55.3, 56.8, 58.5, 66.1, 111.8, 114.0, 117.6, 120.6, 121.1, 127.9, 128.3, -31 - 冬紙張尺度逍用中國圃家標率（cm ) A4规格（21〇 'X；W公釐） (請先鬩讀背面之注^一^項再填寫本頁) -訂- 經濟部中央標率局貝工消費合作社印« 4 5 8 9 7 1 A7 B7 五、發明説明（29 ) !28.9, 129.1，131.4, 134,9, 136.0, 137.1，144.1, 147.7, 150.2， 159.6 0 其 HC1 鹽：m.p. 177-182°C (醚）；vmax(KBr)cnrl 3405， 1597, 1260;對 C26H31N3〇.2,8HCl之元素分析計算値：C， 62.01; H, 6.76; N，8.34。實測値：C，61.98; H，6.77; N，8.03 置16及17 環丙基曱基-2,5-二甲基二 ι_六氪吡畊基V6-喳啉基）苯甲醚（化合物24及25)之製備_ — 依實例2及3之合成步驟但以環丙基甲基碘取代烯丙基溴 ，而製備該等實例之化合物。 第一種異構物，化合物24: GC-MS (Rt = 2〇.77分鐘） 415.25 (M+, 3.8%), 344.15 (2.4), 302.10 (9.5), 276.10 (58.8), 248.15 (79.1), 233.10 (17.2), 204.10 (29.4), 176.10 (4.2), 167.15 (100), 138.15 (14.2), 1 12.15 (47,6); δΗ (400 MHz, CDC13) 〇·1〇 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 0.86 (m, 1H), 0.97 (d, j=6.4 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.98 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 1H), 2.14 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.32 (dd, J=10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.66 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.07 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.39 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.26 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, j = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.86 (dd, J=4.0, 2.0 Hz, 1H); <yc.13 (100 MHz, CDC13) 3.4, 4.4, 7.6, 16.2, 16.9, -32- 本紙張尺度逋用中國國家榡率（CNS) A4鍉格（210 X 297公釐） 々11. 〆. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 458971 A7 £7_ 五、發明説明（3〇 ) 52.1, 53.8? 55.2, 55.6, 58.5, 59.7, 65.6, 112.0, 1 16.3, 120.9, 122.6, 126.5, 127.9, 128.8, 129.0, 130.2, 136.0, 139.1, 141.1, 147.6, 149.9, 159.4。 其 HC1 鹽：m.p· 127-157X：(醚）；Umax (KBr) cm·1 3402， 1596, 1262;對C27H33N300.3HC1.〇.75H20之元素分析計算値 :C，60.23; H, 7.02; N，7.80。實測値：C, 60.49; H，7‘00; N， 7.73 <= 第二種異構物，化合物25:〇(：-河8(1^ = 20.73分鐘) 415.25 (M+, 3.2%), 344.05 (2.3), 302.10 (7.7), 276.10 (48.5), 248.15 (69.6), 233.10 (15.7), 204.10 (25.B), 176.10 (3.7), 167.15 (100), 138.15 (12.2), 1 12.15 (46.8); J H (400 MHz, CDC13) 0.17 (m, 2H)，0.56 (m，2H)，0.97 (m, 1H), 1.11 (brs, 3H), 1.27 (brs, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.87 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.34 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (sf 1H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.4 Hz, 1H). 8.89 (d, J=4.0 Hz, 1H); cTc.l3 (100 MHz, CDC13) 4.07, 4.37, 6.9, 14.8, 15.1, 51.4, 55.2, 56.2, 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 58.2, 60.3, 66.4, 1 1 1.8, 114.2, 120.6, 121.2, 128.0, 128.1, 129.2, 131.0, 136.0, 137 0, 143.8, 147.7, 150.3, 159.6。 其 HC1 鹽：m.p. 92-105°C (醚）；vmax (KBr) cirr1 3345， 1596, 1259。 __ -33- 本紙張尺度適用中國圉家標车（CNS ) A4说格（210X297公釐） 45 89 7 A7 B7 五、發明説明（31 ) 反應圖5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (土）-3-((α五*^ll^-((2S*，5R*)-4-烷基-2,5-二甲基-1-六氫 f比井基甲醚（29及3〇)。
經濟部中央標準局員工消費合作社印装 如上述反應圖5所示般合成實例1 8-20之化合物。 L 3-甲氧基-a -(4-喳淋基）苯甲基醇f化舍物26)之製備 依化合物1之合成步驟但以4-喳琳羧齡取代丨·苔甲醛而製 備化合物26。 GC-MS (Rt = 10.81 分鐘）266.10 (M++l，il 8〇/。)，265 1〇 (M+ -34- 本紙張尺度適用中國國家標率（cm) A4现格（210X297公釐） 經濟'部中央楼準局員工消费合作社印製 458971 A7 _B7__ 五、發明説明（32 ) 61.0), 248.05 (6.1), 232.00 (6.2), 216.05 (4.7), 204.00 (10.5): 191.05 (2.0), 176.00 (3.8), 156.00 (13.9), 135.10 (100), 129.10 (86.6), 109.10 (68.2), 102.10 (25.5); δη (400 MHz, CDC13) 3.67 (s, 3H), 5.30 (brs, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.18 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H)5 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.64 (dd} J=4.4, 1.2 Hz, 1H); δ c.13 (100 MHz, CDCI3) 55.1, 72.1, 1 13.0, 1 13.2, 1 1 8.5, 1 19.5, 123.9, 125.7, 126.5, 129.0, 129.5, 129.7, 143.8, 147.8, 149,1, 149.9, 159.7。 IL 3-甲氧基-a -(4-喳啉基）苯曱基氣（化合物27)之製備 依化合物2之合成步驟但以化合物26取代化合物1而製備 化合物27。 直接使用於下一步驟：GC-MS (Rt = 10.54分鐘）285.10 (M++2, 11.5%), 283.10 (M+, 33.10), 268.05 (0.2), 248.15 (100), 233.10 (37.0), 217.05 (27.2), 204.10 (45.5), 178.10 (5.9), 176.10 (1 1.5), 151.10 (5.7), 139.05 (2.1), 108.60 (1 1.0), 102.10 (17.4)。 實例18 (±)-反式 基-β -(4-"套 0林基）笨甲某）-2,5-二甲 氫吡畊（化合物28)之譽崎 依化合物3之合成步驟但以化合物妨取代化合物2而製備 此實例之化合物。 GC-MS (Rt = 13 96分鐘）362.20 (Μ+ + 1，1.4%), 361.20 (Μ+ ___-35- 本紙張尺度適用中關家榇率（CNS ) 樁（2丨QxΜ7公着 ----- ---------V-- (請先閱讀背面之注項再填寫本肓) 、51 897 A7 B7 五、發明说明（33 ) 6_6)，306.10 (2.0)，302.1 5 (18.3)，277.15 (59_6)，248.1 5 (100), 233.10 (15.8)，204.10 (20.9)，176.10 (3.8)，151.00 (1.8)， 143.15 (1.4), 113.15 (15.B); ^ H (400 MHz, CDC13) 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.82 (dd} J=11.6, l〇.〇 Hz, 1H), 2.52 (brs, 1H), 2.62 (dd, J=11.6, 2.B Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.98 (dd, J=11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.86 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.〇, 1H), 6.78 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8_0 Hz, 1H)，7.60 (t, J=8.0 Hz，1H)，7.65 (d, J=4 4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J=4.4 Hz, 1H)。 實例19及20 (±)-3-((eR*/S*)-a-((2S*，5R*)-4-烯丙基-2,5-二甲色 氫吡畊基）-4-喹啉基）苯甲醚（化合物29及30)之劁備 依實例2及3之合成步驟但以化合物28取代化合物3，而 製備該等實例之化合物。 第一種異構物，化合物29:0(：-]^3(1^=15.97分鐘) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401.15 (M+, 0.8%), 360.20 (0.8), 303.15 (3.3), 276.15 (5.7), 248.05 (15.3), 217.05 (6.3), 204.10 (10.4), 176.00 (2.2), 153.20 (100), 126.10 (5.3), 98.10 (13.8); δΗ (400 MHz, CDC13) 0.96 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.01 (m, 1H), 2.16 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.59 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.95 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J=13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.15 (m, 2H), 5.77 (s, -36- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 458971 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 ο
Ct A7 B7 五、發明説明（34 ) !H), 5.85 (m, 1H), 6.74 (m, 3H), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (ds J=4.4
Hz，1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J=3.6 Hz, 1H); ^c.13 (100 MHz, CDC13) 15.9, 16.6, 53.8, 55 55.5, 56.7, 59.4, 63.2, 112.0, 1 15.7, 117.7, 120.6, 121.9, ^4.4, 126.0, 126.8, 128.6, 129.3, 130.1, 134.8, 140.3, 148.5, i48.6, 150.2, 159.5。 其 HC1 鹽：m.p. 158-166°C (AcOEt-醚）；t^a^KBiOcm·1 3400, 1596, 1263;對 C26H31N30.3.0HC1.0.9H20之元素分析 計算値：C, 59.24; H，6.85; N，7‘97。實測値：C，59.31; H， 6.94; N, 7.80 ° 第二種異構物，化合物30:〇(：-]^8(1^=16.19分鐘） 401.25 (M+, 0.5%), 386.20 (0.2), 360.20 (0.7), 331.10 (0.3), 303.15 (3.3), 276.15 (4.7), 248.15 (13.7), 233.10 (5.B), 217.05 (4.9), 204.10 (9.8), 176.10 (1.8), 153.20 (100), 126.20 (5-2), 98.10 (13.9); ό K (400 MHz, CDC13)； ά c.l3 (100 MHz, CDC13)。 其 HC1 鹽：m.p· i55_i65°C(AcOEt·醚）。 反應圖6
MgBr -►
Cl 本紙張尺度適用中國國家標準（) A4洗格（210X297公釐） I---------梦-- (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 458971 A7 B7 五、發明説明（35 ) 1. 烯丙基溴 2. HC1 _
0 六氮吡'丼
C!
(請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 依上述反應圖6所示般合成實例21-22之化合物。
F -氣苯甲基）-N,N-二乙基苯甲醯胺（化 合物31)之製備 4-曱酿基·Ν，Ν-二乙基苯甲醯胺（2 ·〇88克，10.1毫莫耳）溶 於45毫升無水THF中。溶液冷卻至_78°C，接著滴加ίο」毫 升（10，1毫莫耳）1.0 M 4-氣苯基鎂溴化物之醚溶液。混合 物在3小時内溫至室溫，接著添加5〇毫升nh4C丨飽和溶液， 且混合物以乙酸乙酯萃取（3x30毫升），合併之有機層以 水（2 X 30毫升）及食鹽水（1 x 30毫升）洗滌，乾燥（Na2s〇4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 ，過濾並眞空移除溶劑。殘留物於矽膠上層析以甲醇：二 氣甲烷（1:125 — 3:125)溶離，得無色油之標題化合物。 v max (KBO/cm·1 3329, 2977, 1595, 1461，1289, 1094, 1051， 830; dH (400 MHz, CDC13) 1.09 (3H, br s), 1.21 (3H, br s), 3.22 (2H, br s), 3.33 (1H, d, J 3), 3.50 (2H, br s), 5.74 (1H, d, J 3), 7.22-7.34 (m, 8H); IL (±)-4-((a-氯）-4-氣苯甲基二乙基苯甲醯胺（化合 -38 - 本紙張尺度適用中國國家梯车（CNS ) A4规糌（210Χ29Τ公釐） — ' 458971 A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36 ) 物32)之製備 依化合物2之合成步驟但以化合物31取代化合物1而製備 化合物32。 不需再純化而使用於下一步驟。 實例21
Lj=.)-4-((a -(1-六氫吡畊基）)·4-氣苯甲基）-Ν,Ν-二乙基宏1 醯胺（化合物33)之製備 依化合物3之合成步驟但以化合物32取代化合物2而製備 此實例之化合物。 m.p‘ 112-113 C (自乙腈（KBr)Zcm.1 3347，2947， 2809, 1615, 1451, 1318, 1284, 1094, 836; δΗ (400 MHz, CDC13) 1.10 (3H, br s), 1.21 (3H, br s), 1.69 (1H, br s), 2.33 (4H, br s), 2.86-2.89 (4H, m), 3.24 (2H, br s), 3.51 (2H, br s), 4.22 (1H，s), 7.23-7.41 (8H，m); C22H28N3OC1.0.3 H2〇 需要： C: 67.52 H: 7.37 N: 10.74 實測値：C, 67.68 H: 7.37 N: 10.73。 實例22 a -((4-稀丙基Vl-六氬p比畊基）)-4-氣苯甲基 三乙基苯甲醯胺.2HC1 (化合物34)之製備 依實例2及3之合成步驟，但以化合物3 3取代化合物3而 製備此實例之化合物。 τη.ρ. 147-163Ό (自鍵），vmax (KBrVcm’1 3418，2974，2355, 1626, 1435, 1286, 1092, 945, 812; δ Η (400 MHz, CDC13) 1.06 (3H, br s), 1.19 (3H, br s), 3.0-3.7 (14H, m), 5.4-5.6 (2H, m), 6.0-6.2 (lH，brm)，7.2-7.8 (9H,m);C25H34N3OCl3需要：C: 39- 本紙張尺度適用中國國家榡羋（cm >A4洗格（21 ox297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 5 89 7
、發明説明（37
I---------^-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依上述反應圖7所示般合成實例23_24之化合物。 α --羥基）_2_葚曱羞）-ν，ν-二乙基笟甲醯胺（化合 些”)之 依化合物1之合成步騍但以2-溴苯甲醚取代3-溴苯甲醚及 以Ν，Ν-—乙基-4-幾苯甲酿胺取代1 -萘甲搭。 vrnax (KBO/cm'1 3302, 2976, 1607, 1430, 1290, 1098, 813; <ίΗ (400 MHz, CDC13) 1.09 (3H, br s), 1.22 (3H, br s), 2.60 -40- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚 458971 A7 _____B7 五、發明説明（38 ) ~~~~~一'' (1H, d, J 3), 3.24 (2H, br s), 3.52 (2H, br s), 6.00 (1H, d, j 3) 7.30-7.50 (7H, m), 7.76-7.88 (4H, m); —-氣）-2_葚甲基）-N，N_二乙基笨甲醯胺（化公私 36)之製^ 依化合物2之合成步驟但以化合物3 5取代化合物1而製備 化合物36。 不需再純化而可用於下一步驟。 實例23 @)_4-(卜-(1-六氫吡_基））_2-茶甲基）_N，N_二乙某策ψ 土 胺（化合物37)之製備 依實例1之合成步驟但以化合物36取代化合物2而製備此 實例之化合物。 m.p. 106-108°C(自乙腈），t；max (KBrVcm·1 3324, 3052, 2964, 2810, 2774, 1613, 1465, 1287, 1130, 1098; ό K (400 MHz, CDC13) 1.07 (3H, br s), 1.19 (3H, br s), 1.89 (1H, br s), 2.40 (4H, br s), 2.89-2.92 (4H, m), 3.21 (2H, br s), 3.50 (2H, br s), 4.41 (1H, s), 7.24-7.84 (11H, 3m); C26H31N3O.0.9 H20 需要： C, 74.75 H: 7.91 N: 10.06 實測値：C: 74.68 H: 7.56 N: 10.38 實例24 (±)-4-(( a -((4-烯丙基）_ι·六氫吡》井基））_2_葚甲基N二 乙基苯曱醯胺（化合物38)之劁備 依實例2及3之合成步驟但以化合物37取代化合物3而製 備此實例之化合物。 ____ -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) »-_ • L^i 458971 A7 B7 五、發明説明（39
V max (KBO/cm.1 3053, 2968, 2805, 1629, 1426, 1288, 1 141， 1095, 921, 817; ^ H (400 MHz, CDC13) 1.06 (3H, br s), 1.19 (3H, br s), 2.49 (6H, br s), 3.00 (2H, m), 3.20 (2H, br s), 3.49 (2H, br s), 4.41 (1H, s), 5.08-5.22 (2H, m), 5.78-5.92 (1H, m), 7.26-7.84 (11H, m); C25H34N3OC13.0.6 H20需要：C: 76.99 H: 8.07 N: 9.29 實測値：C: 77.06; H, 8‘09 N:9.32%。 反應圖8
MgBr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
依上述反應圖8所示般合成實例25-26之化合物
42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） Λ5 897 1 A7 B7 五、發明説明（4〇 )
1L L ( ± )-4-( α -羥基）-4-二甲苯基）-N，N-二乙基笨甲醯胺f化 合物39)之製備 依化合物3 1之合成步驟但以4-甲笨醯鎂溴化物取代4-氯 苯基鎂溴化物而製備化合物39。 v max (KBrVcm.1 3364, 2970, 1602, 1455, 1381，1291，1101， 1054, 820; όκ (400 MHz, CDC13) l.〇9 (3H, br s), 1.22 (3H, br s), 2.33 (3H, s), 2.55 (1H, br s), 3.24 (2H, br s), 3.52 (2H, br s), 5.78 (1H, d, J 3), 7.11-7.41 (BH, m); TL C±)-4-((a-氣）-4-二甲苯基VN，N-二乙基苯甲醯胺（化合 物40)之製備 依化合物2之合成步驟製備化合物40。 不需再純化而使用於下一步驟。 實例25 (±)-4-((α-(1-六氫吡畊基V4·二甲苯基）-N，N-二乙基笨甲醯 胺（化合物41)之製備 依化合物3之合成步驟而製備此實例之化合物。 m.p. 129-132X (自乙腈），vmax (KBO/cm.1 3320, 2957, 2811， 1610, 1437, 1285, 1 128, 1010, 838; δΗ (400 MHz, CDC13) 1.10 (3H, br s), 1.20 (3H, br s), 1.83 (1H, br s), 2.30 (3H, s), 2.34 (4H, br s), 2.86-2.89 (4H, m), 3.24 (2H, br s), 3.51 (2H, br s), 4.20 (1H, s)s 7.06-7.46 (8H, 3m); C23H31N30需要：C: 75.5 8 H: 8.55 NM 1.50 實測値：C: 75.30 H: 8.54 N: 11.56。 -43- 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） EEt- -1 ft— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部辛央標率局員工消費合作社印裝 458971 A7 ________B7 __ 五、發明説明（41 ) 實例26 ----~-- (± )-4-(( a -((4-烯丙基）-1-六氫吡'井基））-4-二甲苯基）-Ν,Ν- 乙基苯甲醯胺_2HC1 (化合物42)之製備 依實例2及3之合成步驟製備此實例之化合物。 m.p. >160°C 分解（自醚），imax (KBO/cm·1 3437, 2973, 2402, 1625, 1433, 1289, 1097, 944, 809; (400 MHz，CDC13,游 離鹼）1.10 (3H, br s)，1.20 (3H，br s)，2·29 (3H，s), 2.35-2.60 (6H, m), 3.03 (2H, m), 3.24 (2H, br s), 3.52 (2H, br s), 4.22 (1H, s), 5.12-5.23 (2H, m), 5.81-5.93 (1H, m), 7.05-7.45 (8H, 3m); 反應圖9 ^^^^1 ^m· nn I nl·— n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
0
MgBf SOCI2 ,ιτ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
1·六氲叶匕畊 2. HCI -►
H
44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210Χ297公釐） 45 89 7 1 at ______ B7五、發明説明（42 ) 依上述反應圖9所示般合成實例27之化合物。 (±)_4_(α-羥基）-3-二甲苯基）-N，N-二乙基笨甲醯胺（化 合物43)之製備 依化合物3 1之合成步驟但以間-甲笨醯鎂溴化物取代4_氣 苯基錢漠化物’而製備化合物43。 (KBrVcm·1 3406, 2972, 1613, 1429, 1360, 1287, 1097, 1053, 789; dH (400 MHz, CDC13) 1.10 (3H, br s), 1.22 (3H, br s), 2.34 (3H, s), 2.55 (1H, d, J 3.5), 3.25 (2H, br s), 3.52 (2H, br s), 5.80 (1H, d, J 3), 7.12-7.42 (8H, m); IL (±)-4-((a-氣）-3-二甲苯基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（化合 物44)之製備 依化合物2之合成步驟製備化合物44。 不需再純化而使用於下一步驟。 實例27 (±)-4-(〇 -(1-六氫对匕畊基）)-4-二曱苯基）-Ν,Ν-二乙基苯甲 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醯胺·2Η(：1 (化合物45)之製備 依化合物3之合成步驟而製備此實例之化合物。 m.p. >130°C 分解（自醚），vmax (KBO/cm1 2971，2805, 2715, 1624, 1434, 1289, 1096, 783; (400 MHz，CDC13,游離鹼） 1.10 (3H, br s), 1.20 (3H, br s), 2.31 (3H, s), 2.35-2.45 (5H, m), 2.89-2.92 (4H, m), 3.25 (2H, br s), 3.51 (2H, br s), 4.19 (1H, s), 6.98-7.46 (8H, 4m); _ -45- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 2丨0 X 297公釐） 4 5 8 9 7 i A7 B7 五、發明説明（43 反應圖10
0
MgCI -►
〇
六氫P比咕
Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --ΰ 依上述反應圖10所示般製備實例28之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L ( ± )-4-( α -羥基）環己基甲基）-Ν,Ν-二乙基苯甲醯胺（化 合物46)之製備 依化合物31之合成步驟而製備化合物46。 (400 MHz, CDC13) 0.85-2.0 (18Η, m), 3.26 (2Η，br s), 3.53 (2H, br s), 4.35-4.43 (1H, m), 7.28-7.36 (4H, m); -46- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） B97li A7 B7 五、發明説明（44 ) IL (±)-4，(（α -氣）環己基甲篡）-N.N-二乙基苯甲醯胺（化合 物47)之製備 依化合物2之合成步驟製備化合物47。 不需再純化而可用於下一步骤。 實例28 (土）-4-((α-(1-六氫p比〃井基））環己基甲基）·Ν,Ν-二乙基苯甲 醯胺（化合物48)之製備 依化合物3之合成步驟製備此實例之化合物。 m.p. 113-116°C (自乙腈），vmax (KBr)/cnT] 3330, 2936, 2845, 1623, 1431, 1286, 1096, 823; c? H (400 MHz, CDC13) 0.64-2.02 (18H, m), 2.18-2.40 (4H, m), 2.75-2.87 (4H, m), 3.06 (1H, d, J 8.8), 3.27 (2H, br s), 3.52 (2H, br s), 7.11 (2H, d, J 8.4), 7.29 (2H, d J 8.4); 反應圖11 ^^1· ^^1 ^^1 ef ί —^ϋ ^^1 I - i ^^1 ^^1 ,^-占 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
BuU 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
soci,
-47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） 45 R971! A7 B7 五、發明説明（45 )
依上述反應圖11所示般合成實例29之化合物。 L (± )-4-( α-羥基）-3,4-二甲基苯曱基）-Ν，Ν-二乙基苯甲醯 胺（化合物49)之製備 依化合物1之合成步驟製備化合物49。 δΗ (400 MHz, CDC13) 1.09 (3H, br s), 2.23 (6H, s), 2.85 (1H, d, J 3), 3.24 (2H, br s), 3.51 (2H, br s), 5.73 (1H, d, J 2), 7.03-7.12 (m, 3H), 7.26-7.39 (m, 4H); iL (± )-4-(( a-氣）-3,4-二曱基笨甲基）-N，N-二乙基苯甲醯胺 (化合物50)之製備 依化合物2之合成步驟製備化合物50。 不需再純化而可用於下一步骤。 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 I--------A—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例29 (± )-4-(( α -(1-六氫吡嗜基））_3,4-二甲基笨曱基）-N，N-二乙 基苯甲醯胺（化合物51)之Μ備 依化合物3之合成步驟而製備此實例之化合物。 vmax (KBr)Zcm-1 3304, 2939, 2810, 1626, 1429, 1286, 1096, -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x^97公楚) A7 458971 B7 一— ........ ..... ............... 五、發明説明（46 ) 846; <yH (400 MHz, CDC13) 1.11 (3H, br s), 1.20 (3H, br s), 1.87 (1H, br s), 2.20 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.34 (4H, br s), 2.86-2.89 (4H, m), 3.25 (2H, br s), 3.51 (2H, br s), 4.15 (1H, s), 7.02-7.15 (3H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.42-7.46 (2H, m); 反應圖12
依上述反應圖12所示般合成實例30之化合物。
U L (土）-4-( α -羥基）-1-¾:甲基）·ν，Ν·二乙基苯甲醯胺（化合 物52)之製備 依化合物1之合成步驟製備化合物52。 ___ -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#規格（21〇χ297公釐） I--------'取-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1Τ -ΙΓ 1 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 經濟部中央標準扃貞工消費合作社印策 Α7 B7 五、發明説明（47 ) (400 MHz，CDC13) 1.06 (3H, br s)，1.20 (3H，br s), 3.01 (1H, d, J 4), 3.21 (2H, br s), 3.49 (2H, br s), 6.47 (1H, d, J 4), 7.24-7.48 (7H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.78-7.87 (2H, m), 7.98-8.01 (1H, m); IX (土）-4-(〇 -氣VI-客甲某VN，N-二乙基苯甲醯胺（化合i 53)之製備 依化合物2之合成步骤製備化合物53。 不需再純化而可使用於下一步驟。 實例30 (±)-4-(U-(l-六氤吡畊基））-1萘甲基）-N,N-二乙基笨甲醯胺 (化合物54)之製備 依化合物3之合成步驟而製備此實例之化合物。 v max (KBrJ/cm'1 3307, 3050, 2966, 2814, 1625, 1431, 1287, 1098, 843, 797; δη (400 MHz, CDC13) 1.04 (3H, br s)5 1.17 (3H, br s), 2.14 (1H, br s), 2.40 (2H, br s), 2.46 (2H, br s), 2.83-2.95 (4H, m), 3.17 (2H, br s), 3.48 (2H, br s), 5.05 (iH s), 7.22-7.28 (2H, m), 7.40-7.54 (5H, m), 7.70-7.94 (3H, m) 8.40-8.43 (1H, m); 六氫吡畊環修飾：一般實驗及實例 如後述反應圖13所述般合成實例3 1-42之化合物。 L 基-5 -甲基-六氫吡畊-3,5-二酮（化合物 N-第三丁氧羰基_2_胺基異丁酸克，25毫莫耳）與d 丙氨酸甲酯鹽酸鹽（3.5克，25毫莫耳）溶於無水二氣 _ _50， ( CNS ) ( 210X297/>t ) ^ ^^ ---------"-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
.1T A7 B7 8971 五、發明説明（48 ) n- n^i i - I— - -- ---^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (5〇毫升）中並冷卻至〇°C。添加三乙胺（3 5毫升，25毫莫耳） 再添加1-(3-二曱胺基丙基）_3_乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（48 克’ 25毫莫耳）且混合物在〇-c攪掉至塊狀物溶解。接著反 應混合物置於-2〇。(：冷凍櫃中放置4天。有機溶液以水，1 Μ檸檬酸（水溶液）水洗滌，乾燥（Na2S〇〇並眞空蒸發得6 〇 克（83%)之偶合產物。大部分偶合產物（5克）溶於甲酸（50毫 升）中並在25°C攪拌12小時。眞空中移除酸且殘留物溶於 2- 丁醇並加熱回流4小時，溶液冷卻至〇°c並濾出結晶，於 100X：眞空中乾燥，得2 6克純化合物55 (82〇/〇)，其自甲醇 中再結晶。m.p: >300。(：。IR (KBr) (cm-1): 3000 (br)，1680 (s) (〇0)。iH NMR (D20)j =4.75 (s，2H，NH)，4.21 (q， 1H，CHMe)，1.50-1.42 (Μ, 9H，3Me)。C7H12N202 需要C: 53.83, H: 7.74, N: 17.94。實測値C: 53.89, H: 7.90; N, 17.79。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IL二甲基-5-甲基-六氤吡畊二鹽酸鹽（化合物56)之製備 化合物55(2.2克，14毫莫耳）溶於無水THF (120毫升）中 ’以小量添加氫化鋰鋁（42毫升，1 Μ於THF中），添加完成 後，溶液回流加熱隔夜，使溶液冷卻，接著添加水（1.6毫 升）’ NaOH (1.6毫升，15%溶液）及水（4.8毫升）而破壞過量 之氫化物。濾出顆粒沈澱並於眞空蒸除溶劑，殘留物溶於 二氯甲烷，乾燥（K2C03)並眞空蒸發溶劑，得1.5克（84%)。 以過量HC1於醚中處理得二鹽酸鹽化合物56，其自甲醇/醚 中再結晶，mp: >300°C a IR (cm-1)，KBr: 2760, 1570 (R2NH2+)。MS (胺）：128, 1 13, 84, 71，58。4 NMR (D2〇+ DSS): δ = 2.70-2.50 (m, 5H, CH2-N, CH-N), 1.14 (s, 3H, 1 51 - 本纸張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 Α7 Β7 五、發明説明（49 )
Me)，1.00-0.94 (s+d，6H, 2 Me)。C7H16N2x2HC1 需要 C: 41.80, Η: 9.02, N: 13.93。實測値C: 42.03, Η: 9.24; N, 14.00。 實例3 1 4-(4-(2-二甲基-5-甲基六氫吡畊基）-3-甲氣某芄甲某）_N N_ 二乙基笨甲醯胺二鹽酸鹽（化合物57)之製備 4-(氣-(3-甲氧苯基）甲基）·Ν，Ν-二乙基苯甲醯胺（0.61克， 2.0毫莫耳）與化合物56 (0.50克’ 3.9毫莫耳）溶於無水乙腈 (5毫升）中。添加碳酸鉀（0.26克，2.0毫莫耳）且混合物回流 加熱2小時。眞空移除溶劑且殘留物於矽膠上急速層析以 CH2Cl2/MeOH/NH3(水溶液）98:1:1至 95:5:1溶離純化，得 0· 65克（79%)。以過量HC1於醜中處理，過;慮並於眞空中於 KOH上使結晶乾燥，得二鹽酸鹽化合物57，mp: 134-36°C 。IR (HC1 鹽，KBr)(cm-l): 3400 (br，OH)，2900 (br, R2NH2+)， 1600 (s，C=〇aR2NH2+)51283, 1038 (C-O) ° MS (胺）3個峰： 423, 353, 325, 296, 127。4 NMR:(胺，CDC13): β = 7.40. 6.60 (m, 8H, Ar-H), 5.26, 5.25, 4.61 (3s, 1H, CHAr2), 3.70 (s3 3H, MeO), 3.4, 3.2 (2 br.s，4H，MeCH2)，3.1-2.0 (m, 5H，六氫 吡嗜-H)，1.3-0.9 (m, 15H，5Me)。C26H37N302 x2HCl 需要 C: 62_89, H: 7.92, N: 8.46 =實測値 C:63.41，H: 8.38, N: 8.56。 實例32 4-(4-(1-烯丙基-2-二甲基-5-甲基六氪吡啼基）-3-甲氧苯甲基i -Ν,Ν-二乙基苯甲醯胺二鹽酸鹽（化合物58)之製備 化合物57 (0.39克，0.92毫莫耳）溶於無水乙腈（5毫升）中 ，添加碳酸鉀（0.13克，0.92毫莫耳）及烯丙基溴（90微升， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ,4· 訂 經濟部中失標準局Λ工消費合作社印製 4 5 8971 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) K02毫莫耳）’在25°c 3小時後’蒸除溶劑且殘留物以矽膠 急驟層析，以CH2Cl2/MeOH98:2至95:5溶離純化，共得到
0.39克（92%)。以過量HC1於醚中處理，過濾並於眞空中於 KOH上使結晶乾燥，得二鹽酸鹽化合物58，mp: 105-21°C 。IR (HC1 鹽，KBr)(cm-l): 3400 (br，OH)，2500 (br, R2NH2+), 16200 (s) (C=0或 R2NH2+)。1285，1043 (C-O)。4 NMR:(胺， CDC13): β = 7,50-6.60 (m，8H, Ar-H), 5.70 (m，1H,烯丙基-H)，5.00 (m，2H，烯丙基-H)，4.70 (s，1H，CHAr2)，3.70 (s, 3H, MeO)，3.5+3.3 (2 br. s，4H，MeCH2)，3.0-1.9 (m, 7H,六氫咐p井 -Η), 1.2-0.8 (m，15H, 5Me)。C29H41N302 x2HCl 需要 C: 64.91， H: 8.08, N: 7.83。實測値C: 65.70, H: 8.60, N: 8.29。
R L 4-烯丙基-2-二甲基-5-甲基六氫吡畊（化合物59)之製備 化合物56 (0.14克，0_91毫莫耳）溶於乙腈中並在οχ：下添 加烯丙基溴（80微升，0.91毫莫耳），1小時後再添加另一部 份之晞丙基溴，2小時後蒸除溶劑且殘留物以矽膠急速層 析以CH2Cl2/MeOH95:5至80:20溶離純化，得單烯丙基化合 物 59，116毫克（69%)。 實例33 4-(1-(4-稀丙基-2-二甲基-5-甲基-六氬井基）·3-甲氧苯甲 基）-N，N-二乙基苯甲醯胺二鹽酸鹽（化合物60)之製備 依實例3之合成步騍而製備此實例之化合物。
Mp: 125-30 C 〇 IR (2HC1，KBr) (cm-1): 3430(br)’ 2978， 2480(br ), 1607, 1436, 1285。MS (游離胺）：366, 296, 167。 __ - 53 - 本紙張尺度ίί用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T. ^^ 89 71 A7 ___B7 五、發明説明（51 ) lU NMR: (D20+DSS): δ =7.60-6.90 (m? 9H, Ar-H), 6.0-5.5 4H,稀丙基-H+Ar2CH), 3.80 (2s, 3H, MeO), 4.0-3.7 (m, lljj 烯丙基-H,六氫吡畊-H,醯胺-CH2)，l.3_i.〇 (m，ish,六氫吹 畊-Me,醯胺-Me)。對C29H41N302 x2HCl x 2.9 H20之元素分 析計算値：C: 59.15, Η:8.35, N:7.14。實測値：C: 59.05, Η. 8.00, Ν: 7.22 ° 實例34 4-(1-(2-二甲基-5-甲基六氫吡畊某)_3_甲氧苯甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙基苯甲醯胺二鹽酸鹽（化合物61)之劁備 化合物56 (42毫克’ 0.33毫莫耳）及破酸钾（46毫克，〇33 毫莫耳）溶於水（2毫升）及添加二碳酸二第三丁酯（79毫克， 0.36毫莫耳）。攪拌1小時後眞空中蒸除溶劑且殘留物於硬 膠上層析以CH2Cl2/MeOH90:10溶離純化，得43毫克之單_ N-Boc保護之55，其與碳酸神26毫克，0.19毫莫耳）與4-(氣， (3-曱氧苯基）曱基）-N,N-二乙基苯曱醯胺（63毫克，〇19毫 莫耳）一起溶於無水乙腈中。回流加熱4天，眞空中移除溶 劑，殘留物於矽膠上層析以Ci^CL/MeOHlOOiO及95:5溶離 純化’以甲酸（5毫升）處理3小時，眞空中移除溶劑且殘留 物以CH/VIM NaOH萃取，有機相乾燥（k2C〇3)並於眞空 中蒸發溶劑得27毫克（33%)游離胺，以過量HC】於醚中處理 得二鹽酸鹽，其溶於水中並冷凍。mp: 145-50°C。IR (2Ηα KBr) (cm-1): 3500-3400(br)，1601，1442, 1285。MS (游離胺） 。423, 296, 325, 127。lH NMR: (CDCl3)j = 7.4-6.6 (m，8H， Ar-H)，5_39, 5.36 (2s，1H，Ar2CH)，3.75 (S，3H，MeO)，3_5， 54- —.--------.¾-- {請先閱讀背面之注意事碩再填'寫本頁} -訂. -l·. · f 一 I- - Ϊ Γ Φ y 7-
45897J A7 B7 __ 五、發明説明（52 ) 3.25 (2 br‘ s，4H，醯胺-Me), 2.80, 2.50, 2.05 (3m，5H，六氫吡 畊-H)，1,5 (br.s, 1H, N-H), 1.25-1.0 (br_ m，6H,醯胺-Me), 1.15 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 0.85 (s, 3H, Me)=對 C26H37N302 x2HCl x 7.4 H20之元素分析計算値：C:49.58, Η:8·61，Ν:6·67 a 實測値：C:49.61, H:7.73, N:6_56。 α L 4-(苯基羰曱基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（化合物62)之製備 依化合物1之合成步驟製備化合物62。 MS: 282, 211, 165, 105 ° NMR: (CDC13)： d = 7.38-7.20 (m, 9H), 5.80 (d, J=3.5Hz, 1H), 3.5, 3.2 (2br.s, 4H), 1.2, 1.05 (2br. s, 6H)。 IL 4-(氣-苯基-甲基）-N,N-二乙基苯甲醯胺（化合物63)之製 依化合物2之合成步驟製備化合物63。 GC-MS (2個峰）：296, 225, 165, 121 及 300, 266, 229, 195, 165。 lH NMR: (CDC13): β = 7.45-7.20 (m，9H)，6.09 (s，1H)， 3.4 (br. m，4H), 1·1 (br· m，6H)。 實例3 5 4-((1-六氫吡畊基）苯甲基）-N，N-二乙基茉甲醯胺二鹽酸鹽（ 化合物64)之製備 依化合物3之合成步驟製備此實例之化合物。
Mp: 157-69X：，IR (胺，CDC13於 KBr盒中）(cm-l): 3690, 3630, 1613, 1435, 1265。MS (游離胺）：351，306, 295, 266, 194, 165。NMR:(游離胺，CDC13): d = 7.46-7,16 (m，9H， -55- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 458971 A7 B7__— -__ 五、發明説明（53 )
Ar-H), 4.24 (s, 1H, CHAr2), 3.5 + 3.2 (2 br. s, 4H, MeCH2), 2·89 (m，4H，六氫吡呼-H), 2·36 (br. s, 4H,六農 比"井-H)，1 94 (br s, 1H，NH), 1.2 + 1.1 (2 br. s，6H，2Me)。對 C22H29N3〇 x 2HC1 x 1.90 H20之元素分析計算値：c: 57.61’ H: 7.65’ N: 9.16。實測値 C:57.59, H: 7.66, N: 8.92。 實例36 4-((4-烯丙基-1-六氫毗畊基）-苯甲基基苯甲驢吃 二鹽酸鹽（化合物65)之製備 依實例2及3之合成步騍製備此實例之化合物。
Mp: 175-205°C，IR (胺，CDC13於 KBr盒中）(cm_l): 3689, 1613, 1455, 1434, 1290, 1143。MS (游離胺）：391，165, 125。 iHNMR:(游離胺，CDCl3):e =7.42-7.12(m，9H,Ar-H)， 5.81 (m，1H，晞丙基-Η), 5.10 (m，2H，烯丙基-H)，4.23 (s，1H， CHAr2)，3.5 + 3.2 (2 br, s，4H，MeCH2)，3.00 (m，2H，烯丙基- H), 2.6-2.4 (br. s，8H，六氫吡畊-H)，11 (2 br. s，6H，2Me)。 對C25H35N30 x 2HC1 x 1.0 H20之元素分析計算値：C: 62_23, Η: 7.73, N: 8.71。實測値 C:62.22, Η: 7_49, N: 8.42。 經濟、部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L 2-羥甲基-5-甲基六氫吡畊-3,5-二酮（化合物66)之製備 (D，L)-N-第三丁氧羰基丙氨酸（5.0克，26毫莫耳）與三乙 胺（8.1毫升）一起溶於二氣甲烷（50毫升）中，以4A分子篩乾 燥並在氮氣中移至乾燥瓶中，在-10°C添加氣甲酸異丁酯 (3.8毫升’ 29毫莫耳）。溶液攪拌15分鐘，接著添加DL_絲 氨酸甲酯鹽酸鹽（4.1克，26毫莫耳）並使溶液達25°c並揽拌 -56- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（2!〇X297公釐） 458971 A7 B7 五、發明説明（54 ) 1 2小時。溶液以食鹽水洗蘇’乾燥（MgS〇4)並於眞空中蒸 發溶劑’得固體’其以甲酸處理1小時，眞空中移除酸且 殘留物溶於無水2-丁醇（5毫升）中並回流加熱2天。移除溶 劑且殘留物以丙_處理而結晶’得1克化合物66 (24%)。 2-羥甲基-5-甲基六氫吡畊（化合物67)之劁偌 依化合物55之合成步驟製備化合物67。 IL 2-(第三丁基二笨基矽氧基）甲基-5-甲某六i吡畊（化合 物68)之製備 化合物67 (0.41克，3.1毫莫耳）溶於無水DMF (5毫升）中 ，添加氯-第三丁基二苯基矽烷（0.95克，3.4毫莫耳）及咪唑 (0·47克，6.9毫莫耳）並繼續檟:拌12小時。產物藉添加乙酸 乙酯，食鹽水及1M NaOH並搖晃而萃取，有機相乾燥並於 眞空蒸發。殘留物於矽膠上層析（CH2Cl2/MeOH, 100:0， 95:5，90:10及80:20，得 0.39 克（34%)純化合物 68。 實例37 4-(4-(2-羥甲基-5-甲基）六氫吡畊基苯甲基）-N，N-二乙基苯 甲醯胺二鹽酸鹽（化合物69)之製備 依化合物3之合成步驟製備此實例之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 L___、------______I 4¾ 、-'a (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Μρ: 145-5〇Ό。IR (2HC1, KBr)(cm-l): 3300(br)，2700(br)， 1612, 1446, 1382, 1296, 1080。MS(游離胺）：381，218, 181，91 。4 NMR:(游離胺，CDC13): (ί = 7.44-7.18 (m，9H，Ar-H)， 5.17, 5.14 (2s，1H，ArCH2)，3.75-2,60 (m，12H，六氫吡啡-H， 醯胺-CH2)，2.02 (m，1H，六氫吡畊-H)，1_30-1·05 (m，9H，六氫 吡畊-Me + 醯胺-Me)。_C24H33N302 x2HCl x 1.8 H20之元素 _ -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 x 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（55 分析計算値：C: 57_55, Η: 7.77, N: 8_39。實測値：C, 57.05, Η: 7.67, Ν: 8.19。 實例3 8 1ΐίί^(2-捏甲基-5二f基）六氫吡喷基）·3·甲氧苯甲基）_Ν Ν_ 苯甲酿胺七鹽酸鹽（化合物7〇)之製備 依化合物3之合成步驟製備此實例之化合物。 Mp:185-90°C。IR(2HCl，KBr)(cm-l):3500-2500(br), 1596’ 1440, 1045。1h NMR:(游離胺，CDC13): (ί = 7.40-6.60 (m, 8H, Ar-H), 5.05, 5.10 (2s, 1H, Ar2CH), 3.70 (s, 3H, MeO), 3.8-2.5 (m, 12H,六氫吡畊，醯胺 CH2)，1.2-1.0 (br s, 9H,醯胺-Me,六氫吡〃井-Me)。 實例39 1-((4-(1-烯丙基）-2 j甲基-5-甲基）六氫吡畊基）-3-甲氧苯 !基）-N，N-二乙基笨甲醯胺二鹽酸鹽（化合物71)之製備 依實例2及3之合成步驟製備此實例之化合物。
Mp: 125-30〇C ° IR (2HC1, KBr)(cm-l): 3400(br),1603, 1445, 1285。MS (游離胺）：兩個峰：3 10, 239, 135及 312, 241, 135。4 NMR:(游離胺，CDC13): Θ = 7.50-6.70 (m, 8H, Aril)， 5.80, 5.20, 5.00 (3m, 3H， 烯丙基 -H)， 4.0-2.3 (m, 14H， 六 氫吡畊-Η,烯丙基-Η,醯胺-CH2)，3.80 (s, 3H, MeO), 1.2 (br. s， 6H，醯胺-Me)。對C25H35N303 x2HCl x3.7 H20之元素分析計算 値：C:55.57，H:8_06, Ν:6·94。實測値：C:55.53，H:7,82，N: 7.16 〇 58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） ^ifl- HB^i nn· ^ -¾ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 458971 A7 ___ B7 五、發明説明（56 ) α L.甲基3-(羥基-(2-笨基）甲基）苯醚（化合物72)之製備 依化合物1之合成步驟製備化合物72。 MS: 264, 155, 135, 128, 109, 101。iHNMR: (CDC13): = 7.90-6.78 (m, 11H, Ar-H), 5.98 (d, J = 3.5 Hz, 1HS Ar2H), 3.78 (s, 3H, MeO), 2.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H, OH) » IL甲基3-(氣-(2-蕃基）甲基）苯醚（化合物73)之製免 依化合物2之合成步驟製備化合物73 » GC-MS (2個峰）：278, 247, 215, 171, 155, 135及 282, 248, 247, 231, 215 - lU NMR: (CDC13)： ^ =7.86-6.81 (m, 1 1H, Ar-H), 6.25 (s, ΐΗ，Ar2H), 3.76 (s, 3H, MeO)。 IH. 4-烯丙基-2-甲基六氫吡畊（化合物74)之製借^ 2-甲基六氫〃比畊（0.4克，4毫莫耳）溶於乙腈（5毫升）並在〇 °C添加烯丙基溴（86微升，1毫莫耳）。在0Χ：繼續攪拌1小 時，再於25°C授拌6小時。眞空蒸除溶劑並於梦膠上層析 (CH2Cl2/Me〇H，80:20)得 80毫克（57%)純化合物 74。 實例40 甲基3-((2-莕基）-(3-甲基六氫吡畊基）甲基）笨醚二鹽酸鹽（ 化合物75)之製備 依化合物3之合成步驟製備此實例之化合物。
Mp: 170-74°C。IR(KBr)(cm-l): 3461, 2458, 1600, 1439, 1263，1043。MS (胺）：386, 247, 215，139，112。1H NMR:(胺， CDC13): (J = 7.84-6.66 (m, 11H, Ar-H), 4.33 (s, 1H, CHAr2), 3.74，3.73 (2s, 3H, MeO)，3.00-2.70 (m, 6H,六氫 p比 p井 _h)， _-59- _ _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------V-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 458971 A7 _B7_ 五、發明説明（57 ) 1.95, 1.65 (2m，2H，六氫吡喷 _H), 0.98-0.92 (2d，J = 6.4 Hz, 3H,六氮 f比 p井-Me) ° 對C23H26N2O x2HC1 x 1.8 Η·2〇之元素分 析計算値：C: 61.14, Η: 7‘05, Ν: 6.20。實測値：C: 61,05, Η: 6.48, Ν: 6.07。 實例41 甲基3-((2-葚基）-(4-烯丙基-2-曱基六氫吡畊基）曱基）苽酴 二鹽酸鹽（化合物76)之製備 依實例3之合成步驟製備此實例之化合物。
Mp: 173-82〇C。IR (KBr)(cm-l): 3430, 2500, 2355, 1601， 1436, 1265, 1047。MS (胺）：386, 274, 247, 215, 139, 125。 NMR:(胺，CDC13): β = 7.86-6.66 (m，11H, Ar-H), 5.82 (m, 1H,晞丙基-Η), 5.12 (m，2H，締丙基-Η), 4.95 (br.. s, 1H, CHAr2), 3.76, 3.75 (2s, 3H，MeO)，3.04-2.32 (m，9H,六氫 吡畊·Η)，1.15-1.11 (2d, 3H，Me)。對 C26H32N20 x2HCl xO,4 H2◦之元素分析計算値：C: 66.92, Η: 7.08, N: 6.00。實測値 :C: 67.03, Η: 7—09, N:5H 實例42 4-((4-乙醯基）-1-六氫吡畊基）苯甲基乙基苯甲醯胺 鹽酸鹽（化合物77)之製備 化合物64之游離胺（1〇〇毫克，0 28毫莫耳）溶於二氣甲烷 (5毫升）中’冷卻至0°C，添加三乙胺（43微升，0.31毫莫耳） 再滴加乙酿氣（22微升，〇·3ΐ毫莫耳），1〇分鐘後，以碳酸 鉀（10%)洗滌溶液’乾燥（K2C03)並眞空蒸發，殘留物於矽 膠上層析（(：112(：12/^^〇11/：^113，95:5:0.5)純化，得116毫克 -60- 表紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210)<Υ97公兼）----- I.--------^ —— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂. ^6971 A7 B7 五、發明説明（58 ) 化合物77 (〜100%)。
Mp: 140-50〇C。IR (KBr)(cm-l): 3480 (br)，2987, 2500(br)， 1623, 1429, 1285, 1245。MS (游離胺）：393, 267, 165, 127。 NMR:(游離胺，CDC13): d = 7.46-7.18 (m，9H，Ar-H)，4.25 (s, 1H, CHAr2), 3.70-3.15 (m, 8H,醯胺-CH2,六氫吡畊-H)， 2.36 (m，4H，六氫吡畊-H)，2.05 (s，3H, MeCO)，1.15 (br. m， 6H，醯胺-Me)。對 C24H31N30 xlHCl x0.80 H2〇之元素分析 計算値：C: 64.87, Η: 7.62, N: 9.46。實測値：C65.01，Η: 7.76, Ν: 9.42 ° ^^1- ^^^1 I .n In nn ^ n^i ^^^1 HI 1^1^1 A .-a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -61 - 本紙張尺度適用中國國家橾牟（CNS ) Α4规格（210><297公嫠） 5 89 7 1 A7 B7 五、發明説明（S9 反應圖13
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(請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) ^' 訂- 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製
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Ό 60 -62- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ 297公釐） 今58971< A7 B7 五、發明説明（即）
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-63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（2丨ΟΧ 297公釐） β 5 8971 A7 B7 五、發明説明（61 )
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本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公釐） 458971 A7 B7 五、發明説明（62 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印策 ^^1· ^^^1 ^^^1 m n i m I I ---- -- --. n^i ^^^1 ^in ,¾ i (讀先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁} 二乙基苯甲醯胺置換等 依後述之反應圖14所示般製備實例43-48之化合物。 L 4-((4-第三丁氧羰基-1-六氫吡畊基）苯曱基）苯甲酸（化合 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（63 ) 物78)之製備 化合物64(6.0克，17毫莫耳）溶於6N鹽酸並在120°C加熱3 天，接著以NaOH水溶液（〜12克）中和，溶液濃縮至1〇〇毫升 ，與THF (100毫升）混合並添加溶於THF (50毫升）之二碳酸 二第三丁酯（3.7克，丨7毫莫耳），在25X：攪拌1小時後，水 相以1M檸檬酸酸化並以乙酸乙酯萃取2次。有機相乾燥 (K2C03)並蒸發，殘留物於矽膠上層析（EtOAc/庚烷/AcOH ’ 10:90:0 至 66:33:1)純化，共得 3.85 克（57%)化合物 78。 實例43 4-((1-六氫吡畊基）苯甲基）苯甲酸二鹽酸鹽（化合物79)之製 %_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印敢 ί請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物78 (150毫克，0.38毫莫耳）以過量HC1於乙酸中處 理1小時，眞空中移除酸且殘留物溶於甲醇中並藉添加醚 而沈澱’沈澱物於100°C眞空中乾燥。Mp: 172-80。(3。IR (KBrHcm-iySOOiHbrLmOAt^moiHNMRIDMSO-d6): δ = 12.85 (s, 1H, C02H), 8.95 (s, 2H, NH), 7.92-7.20 (m, 9H, Ar-H), 4.56 (s, 1H, Ar2CH)，3.33 (s, 8H,六氫吡-井 _H) 。對C18H20N2O2x2HC1之元素分析計算値：c:58,54，H:6.00, N:7.59。實測値：C:59.9, H:6.47, N:7.88。 實例44及45 4-((4-第三丁氧羰基-1-六氫吡畊基）苯甲基）苯甲酸甲酯（化 合物80)及4-((〗-六氫吡畊基）苯甲某）苯甲酸甲酯二鹽酸鹽（ 化合物81)之製備 化合物78 (0.15克’ 0.38毫莫耳）與碳酸铯（0.25克，0.76毫 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羡) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 45 897 l A7 __B7 五、發明説明（64 ) 莫耳）於DMF (2毫升）中混合並添加甲基碘（72微升，1.1毫 莫耳）’在25 C 2小時後，添加碳酸卸（1〇%水溶液）且溶液 以乙酸乙酯萃取’眞空中蒸除溶劑，殘留物以矽膠層析 (EtOAc/庚烷，30:70)純化，得0.13克（87%)甲酯化合物80， 以過量HC1於甲醇中在5(TC處理進行B〇c-保護作用。移除 溶劑且殘留物再於碎膠上層析純化，依前述方法製備二鹽
酸鹽化合物 81 (35毫克）。Mp: 1 85-95°C ° IR (KBr) (cm-1): 3400(br)，2700(br), 1720, 1612, 1430, 1285, 1190, 1112。MS (El,游離胺）：310, 265, 225, 206, 165。4 NMR: (D2〇/CD3OD + DSS): ά = 8.20-7.34 (tn, 9H, Ar-H), 5.03 (s, 1H, CHAr2), 3.89 (s, 3H, MeO), 3.42 (m, 4H,六氫吡畊-H)，3.08 (m，4H,六 氫吡畊-H)。對(：〗91122]^2〇2 x2HCl x 1H20之元素分析計算値 :C:56.86, H:6.53, N:6.98。實測値C:56.82, H:6.54, N: 7.00。 L 4-(1-六氫吡_基）苯甲基）苯甲醯胺二鹽酸鹽（化合物82) 之製備 化合物78 (0.11克’ 0.28毫莫耳）溶於無水二氣甲炫 1.1 (5¾升）中並冷卻至-20C ’添加三乙胺（78微升，0.56毫 莫耳）再添加氣甲酸異丁酯（37微升，0.28毫莫耳），10分鐘 後’恭加含氨之二氣甲燒（〇, 51毫升，1·1Μ，0.56毫莫耳） 並使溫度緩慢升至25°C，3小時後，眞空移除溶劑且殘留 物於矽膠上層析（CH2Cl2/MeOH/NH3，95:5:1 及 90:10:1)純化 ，得70毫克（62%)，以HC1於甲醇中在50X：處理3小時，眞 空移除溶劑，於矽膠上層析（CH2Cl2/MeOH/NH3, 90:10:1 ___-67- 本紙張妓賴t ®國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羞)~~~ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 、?τ 4 5 89 71 A7 B7_ 五、發明説明（65 ) I---：------^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及80:20:1)得游離胺，其轉化成二鹽酸鹽82。Mp: 192-200 X：。IR (KBr)(cm-l): 3939(br)，3184(br)，2700(br)，1665, 1610, 1565, 1426。MS (胺）：295, 250, 210, 165, 152。4 NMR:( 胺，CD3OD): β =7.96-7.22 (m，9H，Ar-H)，4.93 (s，2H，NH)， 440 (s，1H，Ar2CH)，2.94 + 2.46 (2m，8H，六氫吡畊-H)。對 C18H21N30 x2HCl xl.lH20之元素分析計算値：C: 55.70, H:6.54, N: 10.83。實測値 C:55.83, H:6.76, N: 10.75， 實例46 4-(Π-六ft.吡畊基）-苯甲基乙基苯甲醯胺鹽酸鹽（化合 物83)之製備 依化合物82之合成步驟但以乙胺取代氨而製備此實例之 化合物。
Mp: 180-85〇C。IR (KBr) (cm-1): 3331(br)，2700(br)，1640, 1545, 1440, 1308。MS: (EI，胺）323, 278, 267, 238, 195, 165 。4 NMR:(胺，CD3OD): =7.84-7.14 (m，9H, Ar-H)，4.9 (br. s，NH)，4.45 (s, 1H，Ar2CH)，3.40 (m，2H，乙基-CH2)，3.25, 2.65 (2m, 8H,六氫吡嗜-H), 1.20 (m, 3H,乙基-Me)。 實例47 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-Π-六氫吡畊基苯曱基）苯甲腈二鹽酸鹽（化合物84)之製備 化合物82 (45毫克，0.11莫耳）溶於無水THF (2毫升）並冷 卻至（TC，添加吡啶（36微升，0.44毫克）及三氟乙酸酐（31 微升，0.22毫莫耳）並在25°C繼續攪拌1小時，添加水且以 乙酸乙酯萃取溶液’有機相以稀NaHC03 (aq)洗滌，乾燥 (K2C03)及眞空中蒸發，殘留物以HC1於甲醇中在50°C處理 _ -68- 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） -- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 459971 1 A7 ___ B7 五、發明説明（66 ) 3小時，眞空移除溶劑並於矽膠上使殘留物層析 (CH2Cl2/MeOH/NH3，90:10:1)，得 15毫克（49%)，以過量 HC1於醚/甲醇中處理’得二鹽酸鹽化合物84，其沈澱後， 溶於水中並冷凍，Mp: 141-45X。IR (KBr) (cm-1): 3400(br)， 2700(br)，2230, 1434, MS (游離胺）：277, 232, 192，165。4 NMR:(游離胺，CDC13): c? = 7.58-7.18 (m, 9H，Ar-H)，4·27 (s， 1H, CHAr2)，2.89, 2.35 (2m, 8H，六氫吡畊 _h)，1.70 (s, NH)。 對C18H19N3x2HC1 xlH20之元素分析計算値：c: 58.70, H: 6.29, N: 11.41。實測値 C: 58.88, H: 6.46, N: 11.24。 實例48 4-(1-六氫吡畊基苯甲基）苯乙酮二鹽酸鹽（化合物85)之製備 化合物78 (0.20克，0.50毫莫耳）溶於無水THF (5毫升）並 在氮氣中冷卻至〇°C，於1分鐘内添加甲基鋰（3.1毫升， 0.8M於醚’ 2_5毫莫耳）並繼續攪拌2小時，添加氣三甲基 矽烷（0.63毫升，5.0毫莫耳）且便溫度達25°C，添加氯化銨（ 水溶液），傾析有機相，蒸發且殘留物以矽膠房析 (CH2Cl2/MeOH/NH3，95:5:1)純化，得無Boc基之酮0.11 克 (75%)，以過量HC1於醚中處理而製備二鹽酸鹽化合物85。 Mp: 175-85X。IR(KBr)(cm-l): 3400(br)，2700(br), 1680， 1607, 1424, 1269。MS (EI,游離胺）：294, 249, 209, 165。 NMR:(游離胺，CDC13): (ί =7,77-7.04 (m，9H, Ar-H)，4.22 (s， 1H，CHAr2)，2.92 (m，4H,六氫吡畊-H)，2.43 (s，3H，MeCO)， 2.40 (m，4H，六氫吡畊-H)。 對 C19H22N20 x2HCl xl.6 H20之元素分析計算値 c: 57,61， -69- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐〉 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
•II 4 5 897 1 A7 B7 五、發明説明（67 ) Η: 6.92, N: 7.07。實測値 C: 57.54, Η: 6.75, N: 6.91反應圖14
1. ΗΟ 2. (Boc>、
Lx —---------I— (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
84 -70- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4规格（210 X 297公釐） A7 ^58971 _____B7 五、發明説明（68 ) 反應圖15
^^^1* m 1^1 i. I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 88 依上述反應圖1 5所示般合成實例49之化合物β Τ\ L 4·苯甲醯基-N-第三丁氧羰基六氫吡啶（化合物86)之製 兔 4_苯甲醯基六氫吡啶鹽酸鹽（6.77克，30.0毫莫耳），二碳 酸二第三丁酯（7.2克，33.0毫莫耳）及KHC03 (6.0克，60毫 莫耳）於H20-THF (50/20毫升）之混合物回流1小時，反應混 合物以乙酸乙酯（2 X 100毫升）萃取，合併之有機層以食鹽 水洗滌，以MgS04乾燥，移除溶劑，得4-苯甲醯基-N-第三 丁氧羰基六氫吡啶（8.54克，98%); (400 MHz, CDC13) 147 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.18 (brs, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.93 (m, __ -71 - 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4规格（210X 297公釐）
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 458971 A7 _______B7 五、發明説明（69 ) 2H)。 ^ 第三丁氧羰基六氳吡啶基）-苯甲基）- jj，N-二乙基苯甲醯胺（化合物87)之製兔 在*78 C於含4-蛾-N，N- —己基私甲驢胺（3.03克，1 0.0毫 莫耳）及TMEDA(1,28克，Π.0毫莫耳）之無水thF(30毫升） 溶液中添加第三丁基經（10.0毫升，1.7M，17.0毫莫耳）。 1 〇分鐘後，滴加含4-苯甲醯基-N-第三丁氧羰基六氫吡啶 (2.89克，10.0毫莫耳）之THF (5毫升），反應混合物溫至室 溫再以NH4C1水溶液終止反應及以乙酸乙酯萃取（2 X 100毫 升），合併之有機層以食鹽水洗滌，以MgS04乾燥，移除 溶劑得粗產物，其以矽膠管柱層析以MeOH-CH2C】2 (0:100 —2:98)溶離純化，得4-(心羥基-α-(4-Ν-第三丁氧嚴基六 氫吡啶基）笨甲基）·Ν，Ν-二乙基苯甲醯胺（MTL 0327, 2,60克 ，56%): m.p·: 100-103°C (CH2C12): vmax (KBO/cm·1 3426， 2973, 1687, 1618, 1428, 1289, 1168 ； ά Ή (400 MHz, CDC13) 1.08 (brs, 3H), 1.20 (brs, 3H), 1.30 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 2.50 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.86 (s, OH), 3.22 (brs, 2H), 3.50 (brs, 2H), 4.09 (brs, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.45 (m, 4H); dc.13 (100 MHz, CDC13) 12.8, 14.1, 26.2, 28.3, 39.1, 43.2, 44.3, 53.3, 79.2, 79.4, 125.75, 1 25.79, 126.2, 126.6, 128.1, 135.1, 145.3, 146.8, 154.6, 171.0 〇 實例49 4-(α -4-六氳吡啶某）-苯甲基）-N，N-二乙基苯曱醯胺（化合物 88)之製備 _ -72- 本紙張尺度適ϋ國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐1 ----------ν^.-- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 5 89 71 A7 ____B7 五、發明説明（7〇 ) 在室溫下於含4-(心幾基-α-(4-Ν-第三丁氧羰基六氫吡啶 基）-苯甲基）-1^，1^-二乙基苯甲酿胺（466毫克，1〇毫莫耳）及 二乙基矽燒（232¾克’ 2.0毫莫耳）之無水二氣甲院（1〇毫升） 溶液中添加三氟乙酸（10.0毫升），在室溫3〇分鐘後，再添 加二乙基欢嫁（232¾克’ 2.0¾莫耳）。反應混合物在室溫 攪拌I4小時，接著濃縮。殘留物溶於Ac0Et (1〇〇毫升），所 得溶液以1 N NaOH溶液，NH4C1水溶液及食鹽水洗條，以 MgS〇4乾燥，移除溶劑得粗產物，其以硬膠管柱純化以 >^4011(11<[)-^^011-<：112(：12(2.5:15:82.5)溶離，得4-(〇_4- 六氫吡啶基）苯甲基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（245毫克，70〇/〇): m.p.: 160-162°C (CH2C12); v max (KBr) cm'1 3325, 2937, 1613, 1461, 1283, 1095; 6 H (400 MHz, CDC13) 1.05 (brs, 3H), 1.07 (m, 2H), 1.19 (brs, 3H), 1.53 (m, 2H), 2.04 (brs, NH), 2.20 (m, 1H); 2.55 (t, J=11.6 Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.23 (brs, 2H), 3.51 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.52 (brs, 2H)} 7.15 (m, 1H), 7.27 (m, 8H); ^C-13 (100 MHz, CDCI3) 12.8, 14.1, 32.2, 39.0, 39.9, 43.1, 46.5, 59.0, 126.1, 126.5, 127.9, 128.0, 128.3, 134.8, 143.0, 144.7, 171.0。 實例50 經濟部中央標隼局貞工消費合作社印製 m- n t---1^1 I ^^1 —^ϋ I n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N，N-二乙基-4-(3-甲氧苯曱基-1-六氫吡_基）苯曱醯胺之製 如製備N，N-二乙基-4-[(2,5,5-三曱基-1-六氮吡畊基）-3-甲 氧苯甲基]苯甲醯胺之步驟，使Ν，Ν·二乙基-4-(氣-3-甲氧苯 甲基）苯甲醯胺（I.6克，4.8毫莫耳）於80°C及乙腈（20毫升） _ -73- 本紙張1適用中國國家標率（（：^5)厶4規格（21〇'乂297公釐） A7 B7__ 五、發明説明（71 )
中與六藏被11 井（I.6克’ 19毫莫耳）反應4小時’共得Ϊ.1克產 物（63%)，其轉化成二鹽酸鹽，MP: 165-82°C ° IR (胺, CDCl^KBr食中）(cm-l): 3688，1611，1458，1436，1285。MS (游離胺）：381，336, 296, 224, 196, 165, 152, 112 ° 4 NMR:( 胺，CDC13): β =[〇5, 1.15 (2 br. s，6H，2Me)，2.51，3.02 (2br. s，8H，六氫吡畊-H)，3.2, 3.45 (2 br. s，4H，MeCH2) 3.72, 3.73 (2s, 3H, MeO), 4.21 (s, 1H, CHAr2), 4.5 (br. s, 1H, NH), 6.60-7.40 (m，8H, Ar-H)。C23H31N302 x2HCl xO.80 H20 需要 :C: 58.92, H: 7.44, N: 8.96。實測値：C: 58.98, H: 7.76, N: 8.86。 實例51 N，N-二乙基-4-丨(4-烯丙基-1-六氫吡啩基）-3-甲氧笨曱基〗笨 甲醯胺之製備 如製備N，N-二乙基-4-[(4-烯丙基-2,5,5-三甲基-1-六氫吡 畊基）-3-甲氧苯甲基]苯甲醯胺之步骤° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N，N-二乙基-4-(3-甲氧笨甲基-1-六氫吡11 井基）苯甲醯胺 (0.16克，0_42毫莫耳）得30毫克產物（20%)，其轉化成二鹽 酸鹽。Mp: 151-176°C，IR (胺，CDC13於 KBr盒中）(cm-i): 3688, 1611，1457, 1435, 1288。MS (游離胺）：421, 125。4 NMR:(胺，CDC13): =1.1 (2 br. s，6H，2Me)，2.3-2.6 (br. s， 8H，六氫吡喑·Η)，3.00 (m, 2H，烯丙基-H)，3.2-3.5 (2 br_ s， 4H, MeCH2), 3.78 (s, 3H, MeO), 4.20 (s, 1H, CHAr2), 5.14 (m, 2H，烯丙基-H)，5.85 (m, 1H，烯丙基-H), 6.70-7.46 (m, 8H, Αγη) 。 C26H35N3〇2 x2HCl xl.4 H20需要： C: 60.09, H: 7,72, N: 8.08。實測値C: 60.12, H: 7.59, N: 7.88。 _____-74-___ 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐} ^58971 A7 B7 五、發明説明（72 ) 反應圖16
NaBH4 MeOH，室溫 (III) N，笨甲基六氫吡畊 K^CQy (獨媒）〇 CH3CN 回流
----------^-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) H2NNH2 Ra/Ni MeOH 回流
〇Η2〇2 室溫0.5hr. n-BuU H + 冰 CV Α〇2〇 Μθ>、^ν 4匕咬 Ύ 〇
92
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策
N-苯甲基六氫吡啼 Ch^CN, 50°C -75- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐） S〇CI2, chzci2
經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 4 5 89 71 A7 ______B7 五、發明説明（73 ) 如上述反應圖16所示般合成實例52-55之化合物。 化合物I: 4-( a-#里苯甲基硝基笨 4-硝基苯偶姻（4· 55克，20.1毫莫耳）溶於在冰浴中冷卻至 0°〇之70毫升無水甲醇中，接著在]^2下添加1^8114(0.915克 ，24.2毫莫耳），混合物在室溫挽拌隔夜，以nh4C1飽和水 溶液終止反應，蒸除MeOH並添加EtOAc，混合物以水洗 滌’有機層以MgS04乾燥並濃縮，得所需產物之固體 (〜4.58克，~100%產率）。 lR NMR (CDC13, TMS): <y(ppm): 2.40 (s, br, 1H, OH), 5.92 (d, J=3.2Hz, 1H, Ar-CH-OH); 7.30-7.40 (m, 5H, Ar); 7.58 (d, J=8.6, 2H, Ar-N02); 8.18 (d, J=8.6Hz, 2H, Ar-N02) 〇 化合物II: 4-(心氣苯甲基）硝基苯 化合物1(4.58克，2〇毫莫耳）溶於無水(：1120：12，接著在1^2 下於混合物中添加亞硫酿氯（4.68克，39.4毫莫耳），反應 混合物回流5小時並冷卻至室溫，眞空蒸發溶劑及過量亞 硫醯氣，得黃色固體之所需產物（〜100%產率）。 lH NMR (CDCI3, TMS): ^(ppm): 6.16 (s, 1H? -CH-C1); 7.30-7.40 (m, 5H, Ar); 7.59 (d, J=8.6Hz, 2H, Ar-N02); 8.20 (d, J=8.6Hz, 2H, Ar-N02)。 化合物III: 4-丨(N-苯甲基-1-六氫吡畊基）-笨甲基卜硝基苯 於溶有化合物II (1,0克，4.1毫莫耳）及N-苯曱基六氫吡畊 (1.45克，8.2毫莫耳）之無水乙腈中，添加催化量之碳酸鉀 且反應混合物回流隔夜，冷卻至室溫後，混合物以食鹽水 -76- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ----------^-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) - Μ ^897 A7 B7 五、發明説明（74 ) 洗確·，有機層於眞空中濃縮，得油狀物，接著以使 用CH2Cl2/MeOH/NH4OH=95/5/l作爲溶離液而純化，得純 的所需產物（1.2克，76%產率）。 4 NMR (CDC13, TMS): : 2.41-2.48 (8H，br，六氫峨喷環）, 3.51 (2H, s, Ph-CH2), 4.34 (1H, s, Ar-CH-Ar), 7.20-8.12 (14H, Ar)ppm 0 13C NMR(CDC13, TMS)j: 51.7, 53.1，62.9, 75.5, 123.8， 127.0, 128.1，128‘5, 128.7, 129.2, 137.9, 140.9, 146.8’ 150.6 ppm 0 實例52 4-f(N-苯甲基-1-六氫p比4基）苯曱基1笨胺（化合物91、夕制備 於溶有化合物III (900毫克’ 2.33毫莫耳）之〗ο毫升MeOH 中添加Ra-Ni (150¾克）且溫度升至35°C再經由針筒緩幔添 加胼（380毫克，11.63毫莫耳）同時攪拌，混合物溫度升至 70°C直至氣體逸出停止，反應混合物冷卻至室溫，以秒漢 土過濾並濃縮’得油狀物，其以MPLC使用CH2Cl2/MeOH= 99/1-99/5作爲溶離液純化，得黃色固體之所需產物（66〇毫 克，〜80%產率）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11. U ί - I t請先聞讀背面之注意事項再填寫本莧} 訂 對 C24H27N3.0,2H2O之元素分析計算値：C, 79·64; Η 7 43. N 1 1.55。實測値：C, 79.83; Η, 7,65; Ν, 11.64。 IR (NaCl膜）：2807, 1620, 1513, 1451, 1282, 1 137cm·1。 4 NMR (CDCI3，TMS): : 2.3-2.48 (8H, br,六氫 p比咬環）， 3.45 {2H, s, br, -NI^), 3.48 (2H, s, Ph-CH2), 4.10 (1H, s, Ar- C廷-Ar), 6.51 (2H，m, Ar), 7.11-7.37 (12H, m, Ar)ppm。 -77- 本紙掁尺度適用中國國家標率{ CNS ) Ad说格（2丨0 X 297公釐〉 4 5 89 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印褽 A7 B7 五、發明説明（75 ) 實例53 六氫吡畊基）苯甲基1乙醯苯胺（化合物92)之 製備 4-[(Ν_苯甲基-1-六氫吡畊基）苯甲基]苯胺（化合物91)(50 笔克’ 〇. 14毫莫耳）及無水吡啶（過量）溶於無水二氣甲烷中 ’接著添加乙酸酐（4當量），反應混合物在室溫攪拌3 〇分 鐘並以H2〇終止反應，接著以NaHC03飽和水溶液及食鹽 水洗滌’有機層以無水MgS〇4乾燥，過濾並濃縮，得油狀 產物（44毫克，80%產率）。 !H NMR (CDC13, TMS): δ : 2Λ (3Η, s, -CH3), 2.3-2.48 (8H, br,六氫吡〇井環），3 48 (2H s ph_c出)，4 16 (1H s Ar C廷-Ar) 7,20-8.12 (14H, Ar)ppm ° 對C26H29N3.0.2.1HC1. 0.3H2O之元素分析計算値：C, 64.83; Η, 6.64; N, 8.40。實測値：C, 64.86; H，6.64; N, 8.73。 實例54 4-[(N-苯甲基_1-六氫吡畊基笨甲基ι·曱烷磺醯胺 4-[(Ν-苯甲基-1-六氫吡畊基）_苯甲基]-苯胺（化合物91) (100毫克，0.28毫莫耳）及吡啶（過量）溶於無水二氯甲烷（5 毫升），接著添加甲規*項酸肝（9 7.55毫克，0.56毫莫耳），反 應混合物在室溫攪拌20分鐘，接著以TLC追踪，再添加數 滴水終止反應，添加10毫升EtOAc，混合物以NH4C1飽和 水溶液及食鹽水洗滌，有機層以]VIgS04乾燥，濃縮並以 MPLC使用CH2Cl2/MeOH=99/l〜95/5作爲溶離液純化，得白 色固體之純產物（〜90毫克，〜70%產率）。 -78- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS) A4规格（210X297公釐） ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 Ir-Rt, m (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -丁 、-" Μ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印黎 458971 A7 _B7_ 五、發明説明（76 ) 熔點：195~200°C (分解）。 4 NMR: (CDC13, TMS) : 2.3-2.48 (8H, br,六氫吡畊環）， 2.96 (3H, s, CH3S02)? 3.51 (2H, s, Ph-CiL,), 4.21 (1H, s, Ar-CH-Ar), 6.25 (1H, br, S-NH-), 7.10-7.41 (14H, m, Ar)ppm 0 13C NMR:(CDC13) δ : 142.4, 140.2, 137.9, 135.3, 129.2, 129.1, 128.5, 128.1, 127.9, 127.0, 121.0, 75.5, 63.0, 53.2, 51.8, 39.3ppm 0 對C25H29N302S. 0,9H2O之元素分析計算値：C, 66.46; H， 6.87; N, 9.30 ° 實測値：C, 66.53; H, 6.61; N, 9.23 ° 實例55 N-4_『(N-苯曱基-1-六氫吡畊基）-苯甲基1-2-甲基乙酸甲酯之 製備 4-[(N-苯甲基-1-六氫吡'•井基）-苯甲基]-苯胺（化合物9” (100毫克，0.28毫莫耳），氫化鋰（2.5毫克，0.3毫莫耳）及1_ 溴甲基乙酸酯（44.16毫克，0,28毫莫耳）於無水THFt混合 ，反應混合物回流2小時並冷卻至室溫，接著以數滴水終 止反應，以食鹽水洗2次，以無水MgS04乾燥並濃縮得油 狀物，以MPLC使用CH2Cl2/MeOH=98/2作爲溶離液而純化 ，得油狀產物（~23毫克，20%)。 IR (NaCl膜）：HC1 鹽 v = 3404(br)，2922(br)，1745, 1610, 1517, 1439, 1207cm.1 4 NMR: (CDC13) θ : 2.40 (8H，br，六氫吡畊環），3.50 (2H，s， Ph-CI^), 3.75 (3H, s, -O-CH3), 3.85 (2H, d, J=5.2Hz, N-CH2), 4.12 (1H, s, Ar-CH-Ar), 4.18 (1H, t, J=5.2Hz, Ar-NH-CH2), -79- 本紙張尺度逋用中國圉家標準（CNf ) A4規格（210 X 297公釐） 〔請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 丁 A7 4 5 89 7 1 B7 五、發明説明（77 ) 6.49(2H，d，J=8.4Hz，-N-Ar)，7-14~7.38(12H，m，Ar)ppm。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對 C27H31N302,3HC1之元素分析計算値：C，60.17; H，6.36; N，7.80。實測値：C，59.97; H, 6.61; N，7.46。 化合物IV: 4-(3-氟-π -羥苯甲基）乙腈 1-氟-3-碘苯（7.53克，33.9毫莫耳）溶於無水THF並冷卻至 -78°(：，經由針筒緩慢添加正丁基鋰（2.5皿於111^，33.9毫 莫耳）至反應混合物中，混合物攪拌1 〇分鐘，接著添加含 4-乙醯胺苯甲醛（1.84克，11.3毫莫耳）之5毫升無水DME溶 液，接著反應混合物在-78°C攪拌30分鐘，再以NH4C1水溶 液終止反應。有機層以食鹽水洗滌再以無水MgS04乾燥， 過濾並濃縮得油，以MPLC使用10%庚規於CH2C12& 1〇〇% CH2C12溶離純化，得純產物（1.65克，56%產率）。 ^ NMR (CDC13) 3 : 2.14 (3Η, s, OCCH3), 2.55 (1H, s br. OH), 5.76 (1H, d, J=3.2Hz, Ar-CH-Ar), 7.35 (1H, s, CONH), 6.90-7.50 (8H, m, Ar)ppm 0 化合物V: 4-(3-氟-π-氣苯甲基）乙腈 使用製備化合物（II)之相同方法但使用化合物（IV)製備， 其不經純化直接使用於下一步驟。 NMR (CDCI3) δ: 2.15 (3Η, s, OCCH3), 6.10 (iH s Ar. 經濟部中央標率局員工消费合作社印裝 C旦-Ar), 7.84 (1H，s, CON||)，6.90-7.6 (8H, m, Ar), 7.84 (ih s, CON|^)ppm。 實例56 4-[(N-苯甲基-1-六氫吡畊基）-3-氟苯甲基1乙^化合物 95)之製備 -80· 本紙張尺度適用中國國家標率（CN5) A4規格（210X297公釐） - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4589?) A7 __ B7 五、發明説明（78 ) 使用製備化合物（III)之相同方法但使用化合物（v)製備。 4 NMR (CDC13) (ί : 2.14 (3H, s，〇CC|i3)，2.40 (8H，br，六 氫 口比畊），3.51 (2H, s，Ph-CI^)，4.19 (1H，s’ Ar-Cli-Ar)，6·8〇〜 7.40 (13H, m, Ar)ppm。 分析： 對<：261128[]^30.211(：卜1.60%(：丨2*21120之元素分析計算 値：C, 56.24; Η, 6·02; N, 7.13。實測値：c, 56.29; Η, 6.1〇; n 6.88。 醫藥組合物 本發明之新穎化合物可口服'肌肉内、皮下、腹膜内、 胸内、靜脈内、鞘内及腦内投藥。 劑量視投藥途徑、疾病嚴重性、病患年齡及體重及其他 一般由醫生考慮之因素而異，而對特定病患以最適方式決 定個別之攝取及劑量範圍。 由本發明化合物製備醫藥组合物之惰性醫藥可接受性載 體可爲固體或液體’固體製劑包含粉末、鍵劑、可分散顆 粒、膠囊、扁錠及栓劑。 固體載體可爲亦可作爲稀釋劑、矯味劑、溶解劑、潤滑 劑、懸浮劑、結合劑或錠劑崩解劑之一或多種物質；其亦 可爲包囊材料。 於粉末中，載體可爲微細粒固體，其與微細粒活性成分 混合°於錠劑中，活化成分與具有所需結合性質之載體以 適當比例混合並壓縮成型及若需要則上膠。 對製備栓劑组合物而言’先使低熔點蠟如脂肪酸甘油酯 ；____-81 - 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公羞） 1^訂"' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（79 ) 與可可奶油之混合物溶化並藉例如攪拌使活性成分分散於 其中，接著熔融均質物倒入便利大小之模具中使其冷卻並 固化。 適宜載體爲碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖'果膠 、左旋糖、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉 、低熔點蠛、可可奶油等。 醫藥可接受性鹽爲乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸 氫鹽、酒石酸鹽、溴化物、乙酸鈣、堪斯鹽（CamSylate)， 碳酸鹽、氯化物 '檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二酸四乙胺鹽 、依地斯鹽（edisylate)、依斯妥鹽（est〇late)，依其鹽 (esylate)，富馬酸鹽' 葡萄糖二酸鹽（glucaptate)、葡萄糖 酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙醯對氨苯坤酸鹽、己基間苯二酚酸 鹽、羥焦麻胺（hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基蓁 酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、馬來酸 鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基 硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、荅磺酸鹽、硝酸鹽、雙經 葚酸鹽、泛解酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽 、水楊酸鹽 '硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥拍酸鹽、硫酸鹽、 揉酸鹽、酒石酸鹽、teocl ate、三乙碘鹽、爷星鹽、氣普 卡因，膽鹼、二乙醇胺、伸乙二胺、葡甲胺、普卡因、銘 鹽、鈣鹽、叙鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。 較佳之醫藥可接受性鹽爲鹽酸鹽及檸檬酸鹽。 組合物一詞意欲包含活性成分與包囊材料作爲載體之調 配物而提供勝囊’其中活性成分（含或不含其他載體）係被 -82 - i紙張尺度it用中ϋ贿鮮（A峨格（2!OX297公釐厂 - -IIΓ 1 I I >衣 訂I I Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 458971 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明说明（》〇 ) — 載體所包圍，因而與載體一起提供。同樣地亦包含扁藥片。 錠劑、粉末、扁藥片及膠囊可以適於口服投藥之固體劑 型0 液態組合物包含溶液、懸浮液及乳液，適宜作爲非經腸 道投藥之液體製劑實例爲活性化合物之無菌水或水_丙二 醇溶液。液體组合物亦可於含水聚乙二醇溶液中調配成溶 液。 口服投藥之水溶液可藉由將活性成分溶於水中並且若需 要則添加適宜著色劑-矯味劑、安定劑及增稠劑而製備s 口服使用之含水懸浮液可藉由使微細粒活性成分與黏桐物 質如天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及 醫藥調配領域悉知之其他懸浮劑等一起分散於水中而製得。 較好醫藥組合物呈單位劑型，此種劑型中，组合物分成 含有適宜量活性成分之單位劑量。單位劑型可爲包裝劑型 ’含區隔量之製劑之包裝，例如包裝之鍵劑、膠囊及於小 瓶或安瓿中之粉末。單位劑型亦可爲膠囊、扁藥片、或鍵 劑本身，或可爲適宜數量之任何該等包裝劑型。 生物評估 A)活體外模型 細胞培養基 表現無性選殖之人類#、及κ受體及新黴素抗性之人 類293S細胞在37°C及5% C02中於含有無鈣DMEM 10% FBS 、5% BCS、0.1%普羅尼克（Pluronic) F-68及 600 "g/ml幾内 提辛（geneticin)之振盪瓶中之懸浮液中生長。 ----------^ i— (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -83 *
經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 A7 ________B7_ 五、發明説明（81 ) 膜製備 細胞成粒片並再懸浮於溶菌緩衝液（50 mNi Tris，pH入\ 2.5 111厘£〇丁八，使用前添加？^18卩由0.1]^乙醇原料稀釋成 〇·1 mM)中，於冰上培育15分鐘，接著以多轉子（p〇lytr〇n) 均質化30秒，懸浮液在4°C在1000 g (最大）旋轉1〇分鐘，上 澄液在冰上保存且粒片如前述般再懸浮並旋轉。合併兩次 旋轉所得上澄液並在46,000 g (最大）旋轉30分鐘，粒片再 懸浮於冷Tris緩衝液（50 mM Tris/Cl, pH 7.0)中並再旋轉。 最終粒片再懸浮於膜緩衝液（5〇 mM Tris，0.32 Μ蔑糖，pH 7.0)中’於乾冰/乙醇中冷束於聚丙晞管内之整數份（1毫升） 並在-70Ό貯存直至使用。以SDS以改質之勞利（Lowry)分 析測定蛋白質濃度。 結合分析 膜在37°C解凍，在冰上冷卻，通過25-規格針3次並稀釋 於結合緩衝液（50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1毫克/毫升BSA (Sigma A-7888)，pH 7.4，經0.22微米滤紙過濾後貯存在4 °C，並於其中新添加5微克/毫升抑肽酶，1〇 貝斯達汀 0631珏1111)，1〇"]^二普汀（(11?1'〇衫11)八，無〇1'1')中。添加1〇〇 微升（對微克蛋白質，見表1)至含100微升適宜放射配位體（ 見表1)及100微升各種濃度之測試胜肽之冰冷之1 2x75毫米 聚丙晞管中，在不含及含10 μ Μ那語松（naloxone)下分別測 定全部（TB)及非特異性（NS)結合。管爲成旋渦並在25°C培 育60-75分鐘，随後快速眞空經GF/B濾紙（Whatman)(於0.1% 聚伸乙亞胺中預浸潰至少2+時）過濾内容物並以約12毫升 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M说格（210X297公釐） : I 裝 ~^ 111111 Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 5 8 9 7 j A7 ___B7 五、發明説明（82 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /管之冰冷洗滌緩衝液（50 mM Tris, pH 7.0, 3 mM MgCl2H* 滌，濾紙浸潰在含6-7毫升閃蒸流體之微小瓶中至少1 2小 時後，以β計數器測量留在濾紙上之放射活性（dpm)。若 分析設定在96-處深洞盤，則過濾在96-處PEI-浸潰單滤紙 上進行，其以3 X 1毫升洗條缓衝液洗滌並於5 5 °C烘箱中乾 燥2小時，添加50微升MS-20閃蒸流體/洞後於Top Count (Packard)中計算濾紙盤。 數據分析 以TB-NS計算特異結合（SB)，及以對照组SB之百分比表 示在各種測試胜肽存在下之SB。自logit繪圖或曲線裝配程 式如 Ligand、GraphPad Prism, SigmaPlot或 ReceptorFit計算 於置換特異結合之放射配位體中之IC5〇値及Hill係數（nH)。 自Cheng-Prussoff程式計算値。於至少3次置換曲線中對 測試之配位體記錄IC50，&及ηΗ之平均士 S.E.M.値。 受體飽和實驗 以適宜放射配位體在0.2至5倍經評估之Kj之濃度（若所 需之放射配位體量可行則可高達10倍）對細膜膜進行結合 分析而測定放射配位體Kj値。特異放射配位體結合表示 爲pmole/mg膜蛋白質。依單一部位模型自個體之特異結合 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (B)對nM游離（F)放射配位體之非線性裝配獲得個別實驗之 及 ° B)生物模型（活體内模型） 弗朗德（Freund’s)完全佐劑（FCA)，及坐骨神經環於大鼠 中誘發之機械-俄啶呢亞（allodynia) -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐) ~ 4589?i A7 ____B7 五、發明説明（83 ) 動物 使用在手術期間之重175-200克之雄性司帕瑞-道利 (Sprague-Dawley)大鼠（查理士河，聖康士頓，加拿大）。其 以每組3隻飼養於維持在20°C之等溫室中以丨2.12小時亮/暗 循環’並使其自由接近食物及水。到達後，手術前使動物 適應環境至少2天，經對動物研究之適當藥物處方委員會 認可此實驗。 實驗步騍 弗朗德完全佐劑 大鼠先於氟烷（Halothane)室中麻醉，隨後於左腿背部區 域第二及第三外趾間以s.c.注射10微升FCA，接著使動物 於其飼養籠中在觀察下自麻醉中恢復。 坐骨神經環 依據Mosconi及Kruger所述方法（1996)準備動物β以氣胺 酮/甲苯嘧畊（Ketamine/Xylazine)之混合物以i.p. (2毫升/公 斤）麻醉並置於其右側並沿著左大髓骨之侧景之軸切開。 以針挑開四頭肌上之肌肉以揭現坐骨神經，在其周圍置有 塑膠環（PE-60管，2毫米長）。傷口接著以3-0菲克基（vicryl) 及絲缝線缝合成兩層。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用Von Frey測試測定機械-俄症呢亞（allodynia) 使用Chaplan等人所述方法（〗994)在〇8:00與16:00之間進 行測試，大鼠置於Plexiglas籠中，在鐵絲網底部上端，使 其接近爪且使其習慣10-15分鐘，受測區域爲左後爪中摭 ，避免較不敏感之足墊。爪接觸對數倍增堅硬度之一系列 -86- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4规格（2丨〇〆297公t ) A7 B7 _ 五、發明説明（84 ) 8個 Von Frey毛髮（0.41，0.69，1.20，2,04，3.63，5.50， 8.51及15_14克；81〇6出叫，111，118八）。¥〇1117代丫毛髮自絲網 板下方垂直以充分之力施加至踱表面以對爪略引起彎曲， 並維持約6-8秒。若爪瞬間縮回則爲陽性反應。移除毛髮 後立即退縮亦認爲係陽性反應。移動則認爲不明確反應且 此情況下重複模擬。 測試案 對FCA-處理組手術後第1天及對坐骨神經環組手術後第7 天進行動物測試，使用Dixon之上-下方法（1980)測定50%縮 回起點。以2.04 g毛髮（在該系列之中間）開始測試。依連 續方式經常提供刺激無論是升高或降低。在對初選擇之毛 髮爪縮回無反應中，提出更強之刺激；爪縮回時，則選擇 較弱之刺激。依此方法計算之最適起始在50%起點之中間 附近需要6次反應，當發生第一次反應機會時如起點首先 交錯時開始計數該等6次反應。在起點超出刺激範圍之例 中，分別選定爲15.14値（正常反應）或0.41(最大俄啶呢亞 (allodynia))。使用公約數使陽性及陰性反應之所得圖形製 成表，X=未縮回；0=縮回，並使用下式内插得50%縮回起 點： 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 50% g 起點=10(Xf+ktf)/i〇,〇〇〇 其中Xf=所用之最後von Frey毛髮値（對數單位）；k=對陽 性/陰性反應圖形之製表値（自Chaplan等人（1994)方法所得） :及β =刺激之間之平均差異（對數單位）。此處β =0.224。 Von Frey起點依據Claplan等人（I"4)方法轉化成最大可 _ -87- 巧張纽ϋ财關家鮮（CNS〉A视格（210X297公釐) ~' 89 71 A7 B7 五、發明説明（85 ) 能效果之百分比（％ MPE)。使用下列程式估算％ MPE : % MPE =藥物處理起點(g)-俄啶呢亞(allodynia)起點(g) X 100 對照組起點(g)-俄咬呢亞(allodynia)起點(g) 測試物質投藥 在von Frey測試之前對大鼠注射（皮下、腹膜内或口服）測 試物質，視測試化合物之性質改變投與測試化合物與von Frey測試之間之時間。 ---------裝------訂—------鉑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -88 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4规格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. ABCD 4 5 89 71 第85115800號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年7 FI -I 六、申請專利範圍
    其中 G為氮原子； A係選自 (1)經 c〇OCH3 , -CN 或 _(：0(：Η3 取代之苯基： (ii)莕基；及 ---------i ΐ^-1· —^1 ---* - κ、1τ 《請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及 R XX
    經濟部中央揉準局員工消费合作社印策 R1係選自下列所組成之群：氫，C2-C6烯基及（<^-(：6烷 基）-B，其中B為苯基或環丙甲基； R2係選自氫及CH3所組成之群； R9，R10'，R13，R14 ,尺丨7及R18係選自下列所組成之 群：氫’支鏈或直鏈Ci-(：6烷基及c2-c6烯基； 本紙乐尺度逍用中國國家搮準（CNS ) A4说格（2i〇X297公釐} 9 Θ 5 ΑΓ 8 88 8 ABCD 申請專利範圍 B為苯基，其係未經取代或經1至2個分別選自C t -4烷 氧基，鹵素，（^-4烷基與a-Ci-6烷胺基羰基之取代基取 代’莕基，或C5-6環烷基； R3，R4，R5及R6各分別選自下列所組成之群：氫及 C 1 - C 3燒基； 及該化合物之醫藥可接受性鹽及其異構物並非位置異 構物； 排除當B為未取代苯基，R13及R 1 4不為H或CH3。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中B為未經取代苯 基或茶基。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物’其中A為經 -COOCH3，-CN或-COCH3取代之苯基。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物’其中A為
    裝------訂 (請先閱tt背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央椟準局員工消費合作杜印装 且其中R9及R10皆為乙基。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中a為： R13 1 〇 ’ 及 其中R1 3及R14皆為乙基。 6. 根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，係下列任-者： R -2- 本紙浪尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 45 8971 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 (土）-反式-丨_(3_甲氧基_α •(卜荔基）苯甲基卜2,5•二甲基六 氫吡畊（化合物3) 一 (缔丙基 _2,5_二甲基小 κ氫"比呼基）~ 1-莕基）苯甲醚（化合物 4及5) (土）_反式-1-(3_甲氧基_α*(2-萘基）苯甲基）-2,5-二甲基六 氫吡9井（化合物8) (± )-3-(( aR*/S”_ a-((2S*，5R*)-4-蟑丙基 _2,5_二甲基-1- 7T氫峨啡基）-2-莕基）苯甲醚（化合物9及1 〇) (土）-4-(( a -((4-烯丙基）-：[_六氫吡畊基》_4_氣苯甲基卜 N，N-二乙基苯甲醯胺.2HC1 (化合物34) (± )-4-(( α-(ΐ-六氫吡哜基）>2-茬甲基）-N,N-二乙基苯甲 醯胺（化合物37); (±)-4-(( α -((4-烯丙基）-i-六氩吡畊基））-2-萘曱基）-N，N-二乙基苯曱醯胺（化合物38) (±)-4-((α-(Ι-六氫吡啡基））-4-二甲苯基）-Ν,Ν-二乙基苯 甲醯胺（化合物41); (± )-4-(( a: -((4-烯丙基）-卜六氫吡畊基））-4-二甲苯基）-N，N-二乙基苯甲醯胺*2HC丨（化合物42) (± )-4-(( α-(1-六氫吡畊基））-3-二曱苯基）-N，N-二乙基苯 甲醯胺*2HC1 (化合物45); (± )_4-(( α-(卜六氫吡啩基））·環己基甲基）-N，N-二乙基苯 曱酿胺（化合物48); (± )_4-(( α-(卜六氫吡畊基））_卜莕甲基）-N，N-二乙基苯甲 醯胺（化合物54); -3- ' II - - --------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 訂 經濟部中央橾準局男工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家搞準（CNS ) A4说格（2丨0 X 297公釐） 8 88 8 ABCD ^58971 六、申請專利範圍 4-((1-六氫吨畊基）-苯甲基）_N，N_:乙基苯甲醯胺二鹽酸 鹽（化合物64); 4-((4-烯丙基-1-六氫吡畊基）·笨曱基）_N,N_二乙基苯甲醯 胺二鹽酸鹽（化合物65) 4-((4-乙醯基-1-六氫吡畊基）-笨甲基）_N，N_二乙基苯甲醯 胺二鹽酸鹽（化合物77); 4-(4-(2-羥甲基-5-甲基）六氫吡畊基苯甲基）_N，N_二乙基 苯甲醯胺二鹽酸鹽（化合物69) 4-((4-(2-獲甲基-5-甲基）六氫吡哜基）_3- T氧苯甲基）_ N，N-二乙基苯甲醯胺二鹽酸鹽（化合物70) 4-((4-(1-蹄丙基）-2-經甲基-5-甲基）六氫(7比"井基）-3-甲氧苯 甲基）-N,N-二乙基苯甲醯胺二鹽酸鹽（化合物71) 甲基3-((2-茶基）-(3-甲基六氫p比呀基）甲基）苯链二鹽酸童 (化合物75) 甲基3-((2-茬基）-(4-烯丙基-2-甲基六氫吡啩基）甲基）苯醚 二鹽酸鹽（化合物76) 4-((N六氫吡畊基）-苯甲基）-苯甲酸二鹽酸鹽(化合物79); 4-((1-六氫吡畊基）-苯甲基）-N-乙基苯甲醯胺二鹽酸鹽（化 合物83): 4-((4 -第三丁氧羰基-1-六氫吡喑基）-苯甲基）笨甲酸甲 酯（化合物80); 4-((1-六氫吡畊基）-苯甲基）苯甲酸甲酯（化合物81); 4-(1-六氫吡畊基-苯甲基）苯甲腈二鹽酸鹽（化合物84); 4-(〖-六氫吡畊基-苯甲基）苯6酮二鹽酸鹽（化合物85); -4 - 本紙法尺度速用中困圃家梯準（CNS) Α4_(2Ι〇Χ297公羡） <請先閏讀背面之注意^項再填寫本頁) 裝 .訂 經濟部t央標準局負Η消费合作社印装 45 897 11 A8 Βθ C8 --------- D8 六、申請專利範® '一~' —-- t[(N，苯甲基+六氩吡畊基)苯甲基]苯胺(化合物川 Μ(Ν-苯甲基小六氫吨呼基）苯甲基]乙㈣胺（化合物92) 4-[(Ν-苯甲基小六氫叶卜井基）_苯甲基卜甲坑橫酿胺（實例 54)； Ν-4-[(Ν-本甲基_丨_六氫吡井基）苯甲基]_2_甲基乙酸甲酯 (實例55);及 心KN'苯甲基·1-六氫吡畊基）-3,氟苯甲基卜乙醯苯胺（化 合物95)。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中該化合物為： (± )4-((α：-(Ι-六氫吡哜基））_2-莕基甲基）_Ν，Ν·二乙基苯醯 胺。 8. 根據申請專利範圍第1，2，6及7項中任一項之化合物， 其中該化合物係呈其鹽酸鹽態a 9. 一種用於治療疼痛之醫藥組合物，其包含根據申請專利 範圍第1 ’ 2 ’ 6及7項中任一項之化合物作為活性成分， 及醫藥可接受性載劑。 本紙張尺度適用中囷國家榇準(CMS) A4規格（210 X 297公釐) ABCD 4 5 89 71 第85115800號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年7 FI -I 六、申請專利範圍
    其中 G為氮原子； A係選自 (1)經 c〇OCH3 , -CN 或 _(：0(：Η3 取代之苯基： (ii)莕基；及 ---------i ΐ^-1· —^1 ---* - κ、1τ 《請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及 R XX
    經濟部中央揉準局員工消费合作社印策 R1係選自下列所組成之群：氫，C2-C6烯基及（<^-(：6烷 基）-B，其中B為苯基或環丙甲基； R2係選自氫及CH3所組成之群； R9，R10'，R13，R14 ,尺丨7及R18係選自下列所組成之 群：氫’支鏈或直鏈Ci-(：6烷基及c2-c6烯基； 本紙乐尺度逍用中國國家搮準（CNS ) A4说格（2i〇X297公釐}
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