CZ176898A3 - Nové sloučeniny s analgetickým účinkem - Google Patents

Nové sloučeniny s analgetickým účinkem Download PDF

Info

Publication number
CZ176898A3
CZ176898A3 CZ981768A CZ176898A CZ176898A3 CZ 176898 A3 CZ176898 A3 CZ 176898A3 CZ 981768 A CZ981768 A CZ 981768A CZ 176898 A CZ176898 A CZ 176898A CZ 176898 A3 CZ176898 A3 CZ 176898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
piperazinyl
benzyl
diethylbenzamide
allyl
Prior art date
Application number
CZ981768A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296159B6 (cs
Inventor
Edward Roberts
Niklas Plobeck
Claes Wahlestedt
Original Assignee
Astra Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Pharma Inc. filed Critical Astra Pharma Inc.
Publication of CZ176898A3 publication Critical patent/CZ176898A3/cs
Publication of CZ296159B6 publication Critical patent/CZ296159B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Nové sloučeniny s analgetickým účinkem Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sloučenin, způsobu jejich přípravy, jejich využití a uvádí farmaceutické směsi, které tyto nové sloučeniny obsahují. Nové sloučeniny se používají při léčbě, a to zejména při léčení bolesti.
Dosavadní stav techniky
Bylo zjištěno, že δ receptor plní úlohu v mnoha tělesných funkcích, jako jsou oběhový systém a systém vnímání bolesti. Ligandy .pro receptor .mohou, tedy nalézt. s.vé „potenciální. využití jako analgetika a/nebo antihypertenzní činidla. Ukázalo se také, že ligandy pro receptor δ mají také imunomodulační vlastnosti. V současné době je dobře známá identifikace nejméně tří různých populací opioidních receptorů (μ, δ a κ) a všechny tři jsou patrné jak v centrálním, tak i v periferním nervovém systému mnoha druhů, včetně člověka. Při aktivaci jednoho nebo více těchto receptorů byla u různých zvířecích modelů zjištěna snížená vnímavost bolesti. S několika málo výjimkami mají v současné době dostupné selektivní opioidní δ ligandy peptidickou povahu a nejsou vhodné pro systematické podávání. Po určitou dobu jsou k dispozici některé nepeptidické δ antagonisty (viz Takemori a Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239-269). Tyto sloučeniny , např. naltrindol, mají spíše špatnou selektivitu (//'. < desetinásobek) u vazby δ receptorů proti μ receptorů a neprokazují žádnou analgetickou aktivitu, což je fakt, který podtrhuje potřebu vývoje vysoce selektivních nepeptidických δ ligandů.
Nedávno byl v díle Changa a kol., 1993, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267: 852-857., popsán nepeptidický δ agonista, BW 1
373U86, jako první δ-selektivní nepeptid s analgetickou aktivitou, nicméně vykazující významnou afinitu s receptorem μ. V pozadí tohoto vynálezu tedy stál problém nalezení nových analgetik, která by měla nejen vynikající analgetické účinky, ale také vylepšený profil vedlejších účinků na rozdíl od současných μ agonistů a potenciální perorální účinnost.
Analgetika, která byla poznána a existují v současném stavu techniky mají mnohé nevýhody, protože trpí špatnou farmakokinetikou a nemají analgetické účinky, pokud jsou podávána systematickými cestami. Také bylo dokumentováno, že preferované sloučeniny popsané v rámci dřívější techniky vykazují při systematické podávání značný výskyt křečí.
Ve WO 93/15062 a WO 95/045051 jsou popsány některé díarylmethylpiperazinové a diarylmethylpiperidinové sloučeniny, včetně BW 373U86, ale tyto sloučeniny dřívější techniky jsou strukturálně odlišné od sloučenin, které představují základ tohoto vynálezu.
Problém zmíněný výše byl vyřešen vytvořením nových piperazinových a piperidinových popsaných dále v textu. , Podstata vynálezu
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou definovány vzorcem (I) i
kde G je atom uhlíku nebo dusíku; A je vybráno jako (i) fenyl substituovaný —COOH, —CONH2, COOCH3, —CN, NH2 nebo —COCH3; (ii) naftyl, benzofuranyl a chinolinyl; a .....2· i t I ♦ i * · • « * · · ·· • · · · «*· · · « · · · * · ·· * ·· ·· é
kde fenylové jádro každého substituentu A může být volitelně a nezávisle substituováno 1 nebo 2 substituenty vybranými jako vodík, CH3, (CH2)oCF3, halogen, CONR7R8, C02R7, COR7, (CH2)0NR7R8, (CH2)0CH3(CH2)oSOR7, (CH2)0S02R7 a (CH2)oS02NR7 Rs; kde o je 0, 1 nebo 2, a R7 a R8 splňují definice uvedené dále; R1 je vybraný jako vodík, rozvětvený nebo přímý C|-Cú alkyl, Cp Q, alkenyl, -CO(CpC6 alkyl); (CpCó alkyl)-B, kde B splňuje definici uvedenou dále; C3-C8 cykloalkyl, C4-C8 (alkyl-cykloalkyl), kde alkyl je C|-C2 alkyl a cykloalkyl je CrCů cykloalkyl; Ců-Cio aryl; a heteroaryl mající od 5 do 10 atomů vybraných z C, S, N a O; a kde C6-C10 aryl a heteroaryl mohou být volitelně substituovány 1 nebo 2 substituenty zvolenými jako vodík, CH3, (CH2)0CF,, halogen, CONR7Rs, C02R7, COR7, (CH2)0NR7R8, (CH2)oCH3(CH2)0SOR7, (CH2)0S02R7 a (CH2)0S02NR7 R8; kde o je 0, 1 nebo 2, a R7 a R8 splňují definice uvedené dále; R7 a Rs splňují každý a nezávisle definici pro R1 uvedenou výše; R2 je vybraný jako vodík, CH3, OR1, C02R! a CH2C02R', kde R1 splňuje definici uvedenou výše; R9, R10, R", R12, Rl1, R14, R15, R16, R17 a R18 splňuje každý nezávisle definici pro R uvedenou výše;
• φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ ·*·φ φ φ φ φ φφ φφ 'ν· φ
Β je substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická sloučenina; volitelně substituovaná hydroaromatická sloučenina C5-C10; heteroaromatická nebo heterohydroaromatická část mající od 5 do 10 .atomů vybraných z C, S, N a O, každý z nich volitelně a nezávisle substituovaný I nebo 2 substituenty nezávisle vybranými jako vodík, CH3, CF3, halogen, (CH2)PCONR7R8, (CH2)PNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pC02R7 , OR7, (CH2)PSOR7, (CH2)pS02R7 a (CH2)pS02NR7R8; 7 8* kde P je 0, 1,2 nebo 3, a kde R a R splňují definice uvedené výše; R3, R4, R5 a Rr'je každý nezávisle vybraný jako R7, (CH2)PCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pC02R7, (CH2)PPh, (CH2)P(p-OH Ph), (CH2)P-3-indolyl, (CH2-)pSR7nebo(GH2)POR7; - kde p je 0, 1, 2, 3 nebo 4, a kde R a R splňují definice uvedené výše; stou podmínkou, že pokud A je fenylové jádro substituované skupinou —CN nebo skupinou —NH2, B nemůže být -v ' -y 1 kde 2 Z1 je hydroxylová skupina a její estery; hydroxymethyl a jeho estery; nebo amino a karboxamidy a sulfonamidy.
Do.rámce tohoto vynálezu spadají také farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I), stejně jako jejich izomery, hydráty, izoformy a promedikamenty.
Preferované sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce (I), kde G je atom uhlíku nebo atom dusíku; A je vybráno jako 4. 1 feny! substituovaný —COOH, —CONH2, COOCH3, —CN, NH2 nebo —COCH3; (ii) naftyl,. benzofuranyl a chinolinyl; a v é • · • · * · · • é * • • « k Ψ ♦ ♦ • · > ·· »♦
R 14 i3 o
kde feny love jádro každého substituentu A může být volitelně a nezávisle substituováno 1 nebo 2 substituenty vybranými jako vodík, CH3, (CH2)0CF3, halogen, CONR7R8, C02R7, COR7, (CH2)oNR7R8, (CH2)oCH3(CH2)oS0R7, (CH2)oS02R7 a (CH2)oS02NR7 R8, kde o je 0, 1 nebo 2, a R7 a R8 splňují definice uvedené dále; R!, R7 a Rsjsou každý nezávisle vybraný jako vodík, rozvětvený nebo přímý C1-C4 alkyl, allyl, -CO-(C]-C6 alkyl); (Ci-Cg alkyl)-B, kde B splňuje definici uvedenou dále; CrCs cykloalkyl, C4-Cg (alkyl-cykíoalkyl), kde alkyl je CrC2 alkyl a cykloalkyl je. C.i-Cg cykloalkyl; a fenyl; R2 je vodík, methyl nebo OR1, kde R1 splňuje definici uvedenou výše; R9, R10, R", R12, R'\ R14, R'\ Ri6, R17 a R18 splňuje každý nezávisle definici pro R1 uvedenou výše; B je vybráno jako fenyl, naftyl, indolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzothiofenyl, pyrryl, furanyl, chinolinyl, ízochinolinyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, indazolinyl a >-R7
O - -5 - - Μ ···· »« ··»
Μ ···· »« ··» • t « « · t fit* • · # · · · * ·«· « * • i · · · « * a ·# · ·· · ·» M j. 2· každá skupina B je volitelně substituovaná 1 - 2 substituenty nezávisle zvolenými jako vodík, CH3t CF3, halogen, (CH2)PCONR7R8, (CH2)pNRV , (CH2)PCOR7, (CH2)PC02R7 a OR7, kde p je 0 nebo 1, a kde R a R splňují definice uvedené výše; a R3, R4, R5 a R6 je každý nezávisle vybraný jako vodík, CH3, CH(Me)í, CH2CH(Me)2, CH(Me)CH2CH3(CH2)PCONR7R8, (CH2)PNR7R8, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pC02R?, (CH2)PPh, (CH2)p(p-OH Ph), (CH2)P-3-indolyl, (CH2)PSR7 a (CH2)POR7, kde p je 0, 1,2 nebo 3, a kde R7 a R8 splňují definice uvedené výše; s tou podmínkou, že pokud A je fenylové jádro substituované skupinou —CN nebo skupinou —NH2, B nemůže být kde Z1 je hydroxylová skupina a její estery; hydroxymethyl a jeho estery; nebo amino, a karboxamidy a sulfonamidy.
Zejména preferovanými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I), kde G je atom dusíku; A je zvoleno jako
6 kde R9, R10, R11·, R12, R13, R14, R15, R16, Ri7 a R18 představuje každý ethylovou skupinu; R1 je zvolen jako vodík, methyl, ethyl, allyl nebo CH2-cyklopropyl; R2 je H, methyl, nebo OR1 , kde R1 splňuje definici uvedenou výše; B je vybráno jako fenyl, naftyl, indolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzothiofenyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, cyklohexyl, cyklohexenyl. cyklopentyl, cyklopentenyl, indanyl, indenyt, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinyl, tetrahydroizochinolinyf tetrahydrofuranyl, indazolinyl a
každá skupina B je volitelně substituovaná I- - 2 substituenty nezávisle zvolenými jako vodík, methyl, CF3, halogen, (CH2)pCONRV, (CH2)pNR7Rs, (CH2)pCOR7, (CH2)pC02R7 a OR7,
7 o I kde p je 0, 1 nebo 2, a kde R a R splňují definice pro R uvedené výše; R'\ R4, R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrán jako H, CH3, CH(Me)2, CH2CH(Me)2, CH(Me)CH2CfR(CH2)pCONR7R8, (CH2)PNR7R8, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pC02R\ (CH2)pPh, (CH2)p(p-OH Ph), (CH2)p-3-indolyl, (CH2)PSR7 a (CH2)pOR7 kde p je 0, 1 nebo 2, a kde R7 a R8 splňují definice uvedené výše.
Substituenty A, resp. B, mohou být volitelně substituovány na jakékoliv pozici jádra. Výraz „halogen" znamená skupiny chloro, fluoro, bromo a jodo. Výraz “aryl“ znamená aromatické jádro mající 6 až 10 atomů uhlíku, jako jsou fenyl a nafty!. ¥ v ¥ v » · ·· »·· « « * * · »· ·· / Výraz „heteroaryl“ znamená aromatické jádro, kde jeden nebo více z 5-10 atomů jádra jsou jinými prvky než uhlík, jako jsou N, S nebo O. Výraz „hydroaromatická sloučenina11 znamená strukturu částečně nebo plně nasyceného aromatického jádra, kde v jádře je 5-10 atomů uhlíku. Výraz „heterohydroáromatická sloučenina11 znamená strukturu částečně nebo plně nasyceného aromatického jádra, kde jeden nebo více z 5 - 10 atomů v jádře jsou jinými prvky než uhlík, jako jsou N, S a O. Výraz „izomery" znamená sloučeniny vzorce (I), které se liší postavením své funkční skupiriy a/nebo orientací. Výraz „orientace11 znamená štereoizomery, diastereoizomery, regioizomery a enantiomery. Výraz „izoformy11 znamená sloučeniny vzorce (I), které se liší svojí krystalovou mřížkou, jako jsou krystalická sloučenina a amorfní sloučeniny. Výraz „promedikamenť1 znamená farmaceuticky přijatelné deriváty, např. estery a amidy, takové, kdy výsledný produkt biotransformace derivátu je účinným medikamentem. Viz odkaz na Goodman a Gilmans, Farmakologické základy terapeutiky (Pharmacological Basis of Therapeutics), 8.vydání, McGraw-Hill, ínt. Ed. 1992, „Biotransformace léků (Biotransformation of Drugs), str. 13-15, kde jsou popsány promedikamenty obecně.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné při léčbě, zejména při léčení bolesti.
Sloučeniny jsou také vhodné pro modulaci analgetických účinků, kdy jsou aktivní u subtypu opioidního receptoru μ, včetně modulace vedlejších účinků zjištěných u činidel účinných u opioidního receptoru subtypu μ, jako je morfin, a to zejména respirační deprese, hybnost střeva a náchylnost k poškození. 8 /
A % • · · ·· · '· « » ·· • ♦ • · • · V V w • · ♦ ·· • ··· · · • · · • «· ··
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také vhodné jako imunomodulátory, zejména pro autoimunitní nemoci, jako jsou artritida, pro kožní štěpy, orgánové transplantáty a podobné potřeby chirurgie, pro kolagenní nemoci, nejrůznější alergie, a jako protinádorové a protivirové látky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné také při chorobných stavech, kdy je v paradigma přítomná nebo implikovaná degenerace nebo dysfunkce opioidních receptorů. To může zahrnovat použití izotopicky značených verzí sloučenin podle tohoto vynálezu u diagnostických technik a obrazových aplikací, jako je tomografie na bázi emise pozitronů (Positron Emission Tomography - PET).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro léčení průjmu, deprese, neschopnosti udržet moč, různých duševních chorob, kašle, plicního edému, různých gastrointestinálních poruch, poranění páteře a drogové závislosti, včetně závislosti na alkoholu, nikotinu, při zneužívání opiátů a jiných léků a pro poruchy sympatického nervového systému, např. při vysokém tlaku.
Nejlepším způsobem představit tento vynález je použít sloučeniny podle příkladu 21 (sloučenina 33), příkladu 22 (sloučenina 34), příkladu 23 (sloučenina 37), příkladu 24 (sloučenina 38), příkladu 25 (sloučenina 41), příkladu 26 (sloučenina 42), příkladu 27 (sloučenina 45), příkladu 29 (sloučenina 51), příkladu 30 (sloučenina 54), příkladu 35 (sloučenina 64), příkladu 36 (sloučenina 65), příkladu 50 a příkladu 51. Číslování sloučenin je v souladu s příklady uvedenými dále a shoduje se také s číslováním schémat uvedených dále.
Metody přípravy
Zobecněná metoda A
Aldehyd nebo keton reaguje s nukleofilem, jako je Grignardovo ·· · «· · ·· ·· ·· · «· · ·· ·· ř Činidlo nebo organolithná složka, a vzniká příslušný alkohol. Tento alkohol může být potom přeměněn na vhodnou zbytkovou skupinu X (leaving grup) jako je ester, sulfonan nebo halogenid., která může být naopak substituovaná nukleofilni složkou, jako je substituovaný nebo ne substituovaný piperazin. Deriváty N-(4)-nesubstituovaného piperazinu mohou být poté vhodně substituovány množstvím skupin přes svůj organohalogenid nebo podobnou složku, nebo acylovány množstvím různých acylačních sloučenin. Toto pořadí kroků umožní vznik sloučeniny podle obecného vzorce I.
Zobecněná metoda B N-chráněná aminokyselina, stejně jako její aktivovaný ester, může reagovat s esterem druhé aminokyseliny. Po reakci s kyselinou může tato složka poté cyklizovat a vytvořit piperazindion. Tento dion může být redukován mnoha standardními způsoby na odpovídající piperazin (např. redukční činidlo jako hydrid lithnohlinitý, přeměnou na thioamid a následným odsířením, hydrogenací za přítomnosti POCI3, atd.). Tento piperazin může být poté alkylován nebo acylován na jeden nebo více dusíků a/nebo může být použitý následně v zobecněné metodě A.
Poté může být nezbytné zbavit funkční skupiny ochrany nebo provést další modifikace, to je popsané pro každý individuální případ. Konkrétní příklady výše uvedených transformací jsou uvedeny u pokusů. Všechny předpokládané transformace používají taková činidla (včetně solí) a rozpouštědla, o kterých je známo v oboru chemie a biotransformací prováděných ve vhodném biologickém prostředí, že způsobují tyto transformace a zahrnují veškerá činidla napomáhající reakci {např. HMPA) a chirální rozštěpení za pomoci vytvoření chirální soli a chirálních biologických rozkladů. 10
I I • * » · • « · · · · ·· • « a · ι ··· · · « » t · · · mm Λ m · ta ··
Tento vynález bude nyní popsán mnohem podrobněji pomocí následujících příkladů, které by neměly být pokládány za příklady limitující. Příklady provedení vynálezu
Schéma 1 (±)-3-((a,R*/S*)-a-ťf2S*-5R*M-allyl-2,5-dimethvTpiperazinyl)* l-naftyQanisol (4 a 5)
OMe Příklady
Sloučeniny podle příkladů I - 3 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 1 výše. 11 t · • ♦ « # • · ·♦ • « * » • * ·» • · • · • • · ·· • « ··· • · • • • · * ·· ·♦ * « * « WJ- A) I. Příprava 3-methoxv-a-(l-naftyl)benzvlalkoholu (sloučenina li
Do roztoku 3-bromanisolu (5,61 g, 30,0 mmol) v suchém THF (80 ml) byl po kapkách přidáván roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 37,5 ml, 60 mmol) v dusíkové atmosféře při teplotě -78 °C. Reakční směs se během dvou hodin zahřála na pokojovou teplotu a před přidáním 1-naftaldehydu (4,69 g, 30,0 mmol v 10 ml THF) byla opět zchlazena na -78 °C. Směs byla poté zahřívána na pokojovou teplotu po dobu 3 hodin a poté byla prudce ochlazena vodným roztokem NH4CI a extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Sloučené organické fáze byly promyty solným roztokem a vysušeny MgSCX|, Po odstranění rozpouštědla ve vakuu vznikl 3-methoxy-a-(l-naftyl)bcnzyla!kohol (4,25 g, 54 %).GC-MS (Rt -10,41 min) 264 (M+), 245, 231, 215,202, 155, 135, 128.109. II. Příprava 3-methoxy-a-fÍ-naftvI)benzvlchloridu (sloučenina li
Do roztoku 3-methoxy-a-(l-naftyl)benzylalkoholu (2,5 gs, 9,5 mmol) v diethyletheru (5 ml) byla přidána 35 % kyselina chlorovodíková (10 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs byla po dobu 1 hodiny zahřívána na pokojovou teplotu a potom extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Sloučené organické vrstvy byly promyty vodným roztokem NH4CI a solným roztokem, vysušeny pomocí MgS04. Po odpaření rozpouštědel vznikl 3-methoxy-a-(l-naftyl)benzyIalkohol (1,94 g, 72 %). GC-MS (Rt = 10,30 min) 282 (M+), 247, 232, 215, 202, 189, 163, 151, 139, 123, 101. Přiklad 1 Příprava_(±)-trans-H3-methoxv-a-(Í-naftyl)benzvl)-2.5- dimethylpiperazinu (sloučenina 3)
Směs trans-2,5-dimethylpiperazínu (456 mg, 4,0 mmol), 12 3-methoxy-a-(l-nafty!)benzylchloridu (430 mg, 1,5 tnmol) a triethylaminu (2 ml) v suchém DMF (10 ml) byla refluxována po dobu 2 hodin v dusíkové atmosféře, po ochlazení na pokojovou teplotu byla reakční směs rychle ochlazena pomocí 1 N vodného roztoku NH4OH a extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Sloučené organické vrstvy byly promyty 0,5 N vodným roztokem NaOH, nasyceným vodným roztokem NH4CI a solným roztokem, vysušena pomocí MgS04. Po odstranění rozpouštědel byl k dispozici (±)-trans-l -(3-methoxy-a-( 1 ,-naítyl)benzyl)-2,5-di- methylpiperazin, který byl použitý přímo v dalším kroku: GC-MS (dva izomery: Rt = 12,98 a 13,10 min) 360 (M+), 301, 276, 247, 232,215, 189, 165, 131, 113. Příklad 2 a 3 Příprava (±)-3-((aR*/S*)-a-(Y2S*, 5R*)-4-allvl-2,5-dimethvl-l-piperazinyH-l-naftyllanisolu (sloučeniny 4 a 5)
Směs výše uvedeného (±)-trans-l-(3-methoxy-a-(l-naftyl)benzyl)-2,5-dimethylpiperazinu, K2CO3 (276 mg, 2,0 mmol) a allylbromidu (242 mg, 2,0 mmol) v DMF (5 ml)/THF (10 ml) byla míchána po dobu 3 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla prudce ochlazena 1N NH4OH a extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Sloučené organické vrstvy byly promývány nasyceným vodným roztokem NH4CI a solným roztokem, vysušeny pomocí MgS04. Po odpaření rozpouštědel vznikl surový (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl - 1-piperazinyl) -l-naftyl)anisol, který byl čištěn na sloupci silikageiu a promýván roztokem AcOEt-hexan (2 : 98 —> 100 : 0) a vznikly dva izomery (celkem 267 mg, 45 % ze 2):
První izomer, sloučenina 4: GC-MS (Rt = 14,84 min) 401,15 (M++l, 0,3%), 400,15 (M+, 0,9), 359,15 (0,6), 330,15 (0,4), 302,15 (3,2), 274,15 (8,0), 247,05 (23,0), 215,10 (12,7), 202,05 (7,8), 13 • ·· ··· * * *· • t t · · · · · ·»·· · • « · I · · · · · ·* « ·· · ·· ·♦ / 153,15 (100), 126,15 (10,1); δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,02 (d, J=6,4 Hz, 6H), 2,15 (dd, J=11,2, 6,4 Hz, 1H), 2,31 (dd, J=11,2, 6.4 Hz, 1H), 2,60 (m, IH), 2,74 (dd, J=ll,2, 3,2 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 11.2, 3,2 Hz, 1H), 2,94 (dd, J-13,6, 7,2 Hz, 1H), 3,03 (dt, J=6,4, 3,2 Hz, 1H), 3,20 (dd, J=13,6, 5,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 5,12 (m, 2H), 5,73 (brs, 1H), 5,83 (m, 1H), 6,68 (dd, J=8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,62 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,28 (brs, 1H); δου (100 MHz, CDC13) 13,2, 14,2, 35,6, 52,1, 53,0, 55,1, 55.2, 57,2, 63,8, 111,6, 114,4, 117,2, 121,1, 123,8, 125,2, 125,7, 125,8, 127,2, 127,5, 127,8, 128,9, 132,1, 134,0, 135,5, 137,4, 145,5,159,5.
Její HC1 sůl: bod tání 124-135 °C (ether); vmav (KBr) cm'1 3483, 1601,1264;
Anal Vypočt.. pro Cr^NaO . 2HC1 .l,0H2O: C, 65,98; H, 7,38; N, 5,70. Zjištěno: C, 66,12; H, 7,25; N, 5,42.
Druhý ízomer, sloučenina 5: GC-MS (Rt = 14,65 min) 401,25 (M++l, 0,2%), 400,25 (M+, 0,8), 359,15 (0,4), 330,15 (0,4), 302,15 (3,1), 274,15 (8,0), 247,05 (21,7), 215,10 (13,0), 202,05 (7,0), 153,15 (100), 126,15 (9,7); δΗ (400 MHz, CDCb) 0,93 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,14 (ni, 2H), 2,37 (m, IH), 2,60 (dd, J=I 1,6, 2,8 Hz, IH), 2,84 (m, 2H), 2,96 (m, IH), 3,35 (dd, J=13,2 5,2 Hz, IH), 5,13 (m, 2H), 5,81 (s, IH), 5,86 (m, IH), 6,73 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1 H), 6,81 (s, IH), 6,84 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,16 (m, IH), 7,40 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (d, J=8,0 Hz, IH), 8,15 (d, J=8,0 Hz, IH); 5C.|3 (100 MHz, CDCh) 15,7, 16,3, 38,8, 53,6, 55.0, 55,6, 56,8, 59,3, 63,6, 111,5, 115,6, 117,4, 121,9, 124,6, 125.0, 125,1, 125,4, 126,2, 127,4, 128,5, 128,9, 131,6, 133,9, 135.0. 138.3, 142,2,159,4. 14
Její HC1 sůl: bod tání 150,5-153 °C (ether); vmax (KBr) cm"1 3483, 1600, 1262; Anal. vypočt.. pro C27H32N2O.2 HC1 . 0,75 H2O: C, 66,59; H, 7,35; N, 5,75. Zjištěno: C, 66,41; H, 7,03; N, 5,48.
Schéma 2 (±l-3-((ocR*/S*)-ot-((2S*,5R*)-4-aHvl-2,5-dimethyl-l-DÍt)erazinyl)-2-naftYDani$ol (9 a 10)
Me' N 1 H
rtva liower
V 8
Sloučeniny podle příkladů 4-6 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 2 výše. B) L Příprava 3-methoxy-a-(2-naftyl)benzylalkoholu (sloučenina 6) / *· » * • · • * ♦ · • · * · • · t • ·· t • φ ·· * «Μ · » · • Φ ·*
Sloučenina 6 byla připravena podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro sloučeninu 1, ale 2-naftaldehyd byl nahrazen 1-naftaldehydem. GC-MS (Rt = 10,68 min) 264 (M+), 247, 231, 215, 202, 155, 135, 128,109; 5H (400 MHz, CDCh) 3,15 (brs, IH), 3,59 (s, 3H), 5,71 (s, 1H), 6,69 (dd, .1=8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H). 7,11 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,35 (m, 2H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H); 6C-ií (100 MHz, CDCI,) 55,0, 75,9, 112,1, 112,8, 118,9, 124,6, 124,9, 125/7, 125,9, 127,5, 127,9, 128,1, 129,3, 132,7, 133,1, 141,0. 145,2, 159,5. II. Příprava 3-mctho\v-a-(2-naftvllbenzvlchloridu (sloučenina
H
Sloučenina 7 byla připravena podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro sloučeninu 2, ale sloučenina 6 byla nahrazena sloučeninou 1. GC-MS (Rt = 10,58 min) 282 (M+), 247, 231, 215, 202, 189, 151, 123,101. Příklad 4 Příprava f±)-trans-l-(3-methoxv-a-(2-nal't\l)benzvl)-2,5-dimethylpiperazinu (sloučenina 8)
Sloučenina 8 byla připravena podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro sloučeninu 3, ale sloučenina 7 byla nahrazena sloučeninou 2.
Sloučenina byla použita přímo v dalším kroku:GC-MS (Rt = 14,03 min) 360 (M+), 331,303,276, 247,219, 169, 131, 113. Příklady 5 a 6 Příprava (+j-3-((aR*/S*)-a-H2S*,5R*l-4-allvl-2,5-dimcthyl-l-piperazinvl)-2-naftyl)anisolu (sloučeniny 9 a 10)
Tyto sloučeniny byly připraveny podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro příklady 2 a 3, ale sloučenina 8 byla nahrazena sloučeninou 3. 16. • 9 • 9 9 · • 9 é φ • 9 9 9 · ·* * ♦#· · • · 99 99
Sloučenina 9 (jeden čistý izomer): GC-MS (Rt = 16,05 min) 401,25 (0,2 %), 400,25 (0,8), 359,15 (0,4), 330,15 (0,4), 302,15 (3,1), 274,15 (8,0), 247,05 (21,7), 215,10 (13,0), 202,05 (7,0), 153,15 (100), 126,15 (9,7); δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,36 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,41 (d, J=6,4 Hz, 3H), 3,16 (dd, J=13,2, 2,4 Hz, 1H), 3,26 (d, .1=13,2 Hz., 1H), 3,46 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,94 (dd, J=l 1,2, 2,8 Hz, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 5,58 (m, 2H), 5,78 (s, 1 H), 6,05 (m, 1 H), 6,96 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (s, IH), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,50 (m, 2H) 7,83 (m, 3H), 8,04 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 13,6 (brs, 2H).
Její HC1 sůl: bod tání 129-138 °C (ether); vnm (K.Br) cm'! 3426, 1600, 1262; Anal Vypočt.. pro C27H.12N2O.2HCI . 0,75H2O: C, 66,59; H, 7,35; N, 5,75. Zjištěno: C, 66,80; H, 7,11; N, 5,42.
Sloučenina 10 (směs dvou izomerů) Její HCl sůl: bod tání 160-162,5 °C (ether); vmax (KBr) cm'1 3380, 1600, 1261; Anal. Vypočt. pro C27H32N2O.2HČI . 0,50 H20: C, 67,21; H, 7,31; N, 5,81. Zjištěno: C, 67,13; H, 6,97; N, 5,47.
Schéma 3 (+)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-alkvl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-2-benzofuranvl)anisol (14,15.16 a 17) ..17-.
R = cyclopropylmethyl: 16 17
Sloučeniny podle příkladů 7-11 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 3 výše. C) í. Příprava 3-methoxy-a-(2-benzofuranvl)benzylalkoholu (sloučenina 11)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro příklad 1. GC-MS (R, = 9,54 min) 254,15 (M+, 100 %), 237,10 (73,8), 221,05 (19,6), 194,10 (17,8), 165,10 (30,3), 147,05 (76,7), 135.10 (69,2), 118,10 (35,4), 108,10 (26,5), 91,10 (47,1); δΗ (400 MHz, CDCI3) 3,21 (brs, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,82 (s, IH), 6,47 (s, 1H), 6,80-7,50 (m, 8H). Γ8' II. Příprava_3-methoxv-g-(2-benzofuranvObenzvlchloridu (sloučenina 12)
Sloučenina 12 byla připravena podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro sloučeninu 2, ale sloučenina 11 byla nahrazena sloučeninou 1. GC-MS (R, = 9,08 min) 272,05 (M+, 4,1%), 237,10 (100), 221,05 (4,5), 194,10 (14,7), 165,10 (23,1); δΗ (400 MHz, CDC13) 3,78 (s, 3H), 6,11 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,85-7,50 (m, 8H). Příklad 7 Příprava (±í-trans-l-ť3-methoxv-a-(2’-benz.ofuranyllbenzvl)-2,5-dimethvlpincraziuu (sloučenina 131
Sloučenina 13 byla připravena podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro sloučeninu 3, ale sloučenina 12 byla nahrazena sloučeninou 2. GC-MS (Rt = 11,87 min a Rt = 12,09 min) 351,15 (M++l, 2,2%), 350,15 (M+, 8,6), 321,20 (0,4), 308,15 (0,2), 294,20 (18,3), 266,10 (58,6), 237.10 (100), 221,05 (3,0), 194,10 (10,0), 178,05 (4,1), 165,10 (13,0), 131,05 (2,9), 113,10 (43,8); δΗ (400 MHz, CDC13) (izomer při Rt = 11,87 min) 0,92 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,20 (d, 1=6,4 Hz, 3H), 1,92 (dd, .1=11,2, 10,8 Hz, 1H), 2,44 (m, IH), 2,69 (dd, J=11,2, 10,8 Hz, IH), 2,83 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,56 (s, IH), 6,61 (s,lH), 6,80 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,00 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,10 (s, IH), 7,24 (m, 3H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, IH) 7,56 (d, J=8,0 Hz, IH); (izomer při Rt = 12,09 min) 0,96 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,22 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,83 (dd, J=l 1,2, 10,8 Hz, IH), 2,40 (m, IH), 2,65 (m, IH), 2,90 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,47 (s, IH), 6,63 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,0 Hz, 1H).
Její HC1 sůl: bod tání 115-125 °C (ether); vmax (KBr) cm'1 3373, 1595,1257; Anal Vypočt.. pro C22H2ůN2C>2.1,70HC1.0,20H20: C, 63,51; H, 6,81; N, 6,73. Zjištěno: C, 63,60; H, 6,80; N, 6,70. 19' • I · * • · · • · · · «· ♦ ·· • ♦··· · • · * • ♦· ·». Příklad 8 a 9 Příprava (±)-3-({aR*/S*)-a-(T2S*,5R*)-4-allvl-2.5-dimethvl-l-DÍperazinyl)-2-benzofuranvl)anisolu (sloučeniny 14 a 15)
Tyto sloučeniny byly připraveny podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro příklady 2 a 3, ale sloučenina 13 byla nahrazena sloučeninou 3.
První izomer, sloučenina 14: GC-MS (Rt = 13,03 min) 390,20 (M+, 1,5 %), 349,15 (0,4), 320,10 (0,3), 292,10 (1,7), 264,10 (4,2), 237,10 (25,1), 221,05 (1,4), 194,10 (5,2), 165,10 (5,5), 153,15 (100), 126,1.5 (4,8), 98,05 (8,7), 84,10 (17,8); δΗ (400 MHz, ČDC1.0 0,97 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,75 (dd, J=11,6, 2,4 Hz, 1H), 2,81 (m, 3H), 3,42 (dd, .1=13,6, 5,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,14 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,81 (dd, J=8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,0 Hz, 1H); 6C-n(100 MHz, CDCb) 17,2, 17,5, 53,1, 54,4, 55,2, 56,0, 56,6, 59,2, 60,4, 106,8, 111,3, 112,1, 114,2, 117,8, 120,6, 120,7, 122,6, 123,8, 128,1, 129,0, 134,8, 141,4, 154,9,155,2, 159,6.
Její HC1 sůl: bod tání 122-128 °C (ether); vnm (fíBr) cm'1 3490, 1602, 1253; And. Vypočt.. pro C25H;,oN202.2HC1 . 0,25H2O: C, 64,17; H, 7,00; N, 5,99. Zjištěno: C, 64,27; H, 6,92; N, 5,92.
Druhý izomer, sloučenina 15: GC-MS (R, = 13,23 min) 390,20 (M+, 3,1%), 349,15 (0,5), 292,10 (2,2), 264,10 (5,5), 237,10 (33,2), 221,05 (1,8), 194,10 (7,1), 165,10 (7,7), 153,15 (100), 126,15 (7,1), 98,15 (18,4), 84,10 (25,0); δΗ (400 MHz, CDClj) 1,00 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,78 (dd, J=11,6 2,4 Hz, 1H), 2,83 (m, 3H), 3,42 (dd, 1=13,6, 5,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,15 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,86 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,50 (d, 1=8,0 Hz, 1H). - 20------ ♦ · · · · ’ * - -I « I · O « » ♦ ♦♦· · # « « · · · · -··· i· « ·· · »· ·*
A !%>
Její HC1 sůl: bod tání 97-104 °C (ether); vmaj( (KBr) cm'1 3438, 1601 (s), 1260; Anal. Vypočt.. pro C25H30N2O2. 2HC1 . 0,501^0: C, 63,56; H, 7,04; N, 5,93. Zjištěno: C, 63,70; H, 6,68; N, 5,83. Přiklad 10 a 11 Příprava (±)-3-((aR*/S*l-a-((2S*.5R*)-4-cvklopropylmethvl-2,5-dimethvl-Í-DÍperazinvl)-2-benzofuranvl)anisolu (sloučeniny 16 a 17)
Tyto sloučeniny byly připraveny podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro příklady 2 a 3, s tou výjimkou, že byl použitý cyklopropylmethyljodid a sloučenina 13 byla nahrazena sloučeninou 3.
První izomer, sloučenina 14: GC-MS (Rt = 14,87 min) 405,25 (M++l, 2,3 %), 404,25 (M+, 8,2), 362,20 (0,5), 349,15 (0,4), 320,20 (0,8), 292,20 (4,1), 291,10 (3,4), 265,10 (16,5), 237,10 (65,9), 194,10 (11,5), 167,20 (100), 140,20 (3,9), 124,15 (4,6), 98,15 (44,0); δΗ (400 MHz, CDCI3) 0,05 (m, 2H), 0,46 (m, 2H), 0,80 (m, 1H), 0,92 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,01 (dd, J =12,8, 7,2 Hz, 1H), 2,17 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,64 (dd, 3=13,2 6,4 Hz 1H), 2,66 (m, 1H), 2,72 (dd, J=12,0 2,4 Hz, 1H), 3,04 (dd, J=11,2, 3,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,79 (dd, J=8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,20 (m,3H), 7,41(d,J=8,0 Hz, 1H), 7,51 (m, lH);Sc-n(100 MHz, CDCI3) 3,2, 4,7, 7,4,17,4, 17,7, 53,1,54,5, 55,2,56,0, 58,3, 59,2, 60,8, 106,8, 111,3, 112,0, 114,2, 120,6, 120,7, 122,6, 123,7, 128,0,129,0,141,4, 154,8,155,2, 159,6.
Její HC1 sůl: bod tání 162-164 °C (ether); vfliax (KBr) cnT1 3414, 1599, 1255; Anal. Vypočt.. pro C26H32N2O2. 2HC1 . 0,5H2O: C, 64,19; H, 7,25; N, 5,76. Zjištěno: C, 64,43; H, 7,30; N, 5,78. 21
Druhý izomer, sloučenina 17: GC-MS (¾ = 15,17 min) 405,25 (M++l , 2,2%), 404,25 (M+, 8,9), 362,10 (0,6), 349,15 (0,4), 320,10 (0,8), 292,10 (5,0), 291,10 (3,9), 265,10 (19,4), 237,10 (72,2), 194,10 (12,8), 167,20 (100), 140,10 (3,9), 124,15 (4,8), 98,15 (45,5); δΗ (400 MHz, CDC13) 0.08 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 0,82 (m, 1H), 0,97 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,25 (d, J=ó,4 Hz, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,28 (dd, J=U,2 10,0 Hz, 1H), 2,49 (m, 1H), 2.62 (dd, J=13,2, 6,0 Hz, 1 H), 2,63 (m, 1H), 2,83 (dd, J=11,2, 2,8 Hz, 1H), 3,02 (dd, >11,2, 3,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,87 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 7,45 (dd, J=7,6 1,2 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H); 6c-i3 (100 MHz, CDCI3) 3,3, 4,6, 7,4, 17,0, 17,6, 52,6, 55,2, 55,4, 55,6, 58,3, 60,3, 61,6, 105,7, 1 11,3, 112,5, 1 15,9, 120,5, 122,1, 112,5, 123,5, 128,4, 128,9, 137,3, 1.55,0, 158,3, 159,3.
Její HCl sůl: bod tání 92-105 °C (ether); vmiLS (KBr) cm'1 3398, 1599, 1257; Antů. Vypočt.. pro C26H32N2O2 2HC1 . 0,5H2O: C, 64,19; H, 7,25; N, 5,76. Zjištěno: C, 64,38; H, 7,14; N, 5,73.
Schéma 4 (±)-3-(faR*/S*l-a4Y2S*,5R*l-4-alkvI-2.5-dimethyl-l-piperazinv0-6-chinolinyl)anisol (22, 23, 24 a 25)
carboxaldehýde 18
22· =3 # ♦ ♦ * • * · • * · *· · a*· I • · D) [ Příprava 6-chinolinkarboxaldehydu
Směs 6-methyichÍnolinu (5,72 g, 40,0 mmol) a kysličníku seleničitého (4,44 g, 40,0 mmol) byla zahřívána na 220 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byl zbytek rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml). Organický roztok byl promýván solným roztokem, vysušen MgS04. Po odpaření rozpouštědel byla k dispozici tuhá látka, která prošla rekrystalizací za přítomnosti směsi ether-hexan (1:1) a vznikl 6-chinolinkarboxaldehyd (3,45 g, 55%). GC-MS (Rt = 5,29 min) 157,15 (M+, 100%), 156,15 (92,2), 128,15 (62,9), 101,15 (16,0); δΗ (400 MHz, CDC13) 7,53 (m, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,33 (m, 2H), 9,06 (m, 1H), 10,21 (s, 1H); 6c.i3 (100 MHz, CDC13) 122,1, 126,6, 127,6, 130,7, 133,5, 134,2, 137,3, 150,8, 153,0, 191,3.
Sloučeniny podle příkladů 12 - 17 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 4 výše. II. Příprava 3-methoxv-a-(6-chinolinyl)benzvlaIkohoIu (sloučenina 181
Sloučenina 18 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán u sloučeniny 1, ale 6-chinolinkarboxaídehyd byl nahrazen l.-naftaldehydem GC-MS (¾ = 11,13 min) 265,10 (M+, 49,0%), 248,05 (2,3), 204,05 (9,7), 156,05 (37,6), 135,00 (100), 109,00 (43,5); δΗ (400 MHz, CDC13) 3,73 (s,3H), 5,94 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,95 (d, J-8,4 Hz, 1H), 8,07 (d, .1=8,0 Hz, 1H), 8,73 (m, 1H);6C-i3 (100 MHz, CDCh) 55,2, 75,7, 112,3, 113,1, 119,1, 121,2, 124,6, 128,5, 129,4, 129,6, 136,3, 142,1, 145,2, 147,6, 150,1, 159,8. III. Příprava 3-methoxv-a-(6-ehinolinvl)benzvlchloridu (sloučenina 19) 23 ·· « * • · • · · · • · · •· » ·· ·· ♦
Sloučenina 19 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2, ale sloučenina 18 byla nahrazena sloučeninou 1.
Sloučenina byla použita přímo v dalším kroku: 5h (400 MHz, CDC13) 3,73 (s,3H), 5,98 (s, 1H), 6,8-8,2 (m, 9H), 8,80 (s, 1H). Příklad 12 a 13 Příprava (+)-trans-l-(3-methoxv-a-(61-chinolinvl)benzyl)-2,5-dimethvlpiperazinu (sloučeniny 20 a 21)
Tyto sloučeniny byly připraveny podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3, ale sloučenina 19 byla nahrazena sloučeninou 2. GC-MS (R, = 14,91 min) 361,20 (M+, 0,8%), 332,15 (0,3), 306,15 (0,6), 302,15 (14,4), 277,15 (52.5), 248,05 (100), 233,00 (10,6), 204,05 (17,1), 176,05 (2,7), 151,05 (1,4), 142,10 (1,8), 113,10 (19,9).
První izomer, sloučenina 20: 6h (400 MHz, CDCh) 1,06 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,24 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,84 (dd, J=11,6 9,2 Hz, IH), 2,60 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,44 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,87 (m, 1H).
Sloučenina 21 (smčs dvou izomerů, ~25% sloučeniny 20): 6h (400 MHz, CDCh) 1,20 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,73 a 3,76 (s, 3H), 5,38 (s, 1H), 6,38 (brs, NH), 6,70-8,15 (m, 9H), 8,84 (m, 1H). Příklad 14 Příprava (±)-3-((aR*/S*l-a-((2S*,5R*)-4-allvl-2,5-dimethyl-l·-niperazinvD-ó-chinolinvDanisolu (sloučenina 22)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán v příkladech 2 a 3, ale sloučenina 20 byla nahrazena sloučeninou 3. 24 v v ·♦ * * GC-MS (R, = 17,22 min) 401,25 (M\ 0,3%), 360,20 (0,3), 331,10 (0,2), 303,20 (1,7), 276,10 (4,5), 248,10 (17,2), 233,10 (4,5), 204.10 (8,0), 176,10 (1,3), 153,20 (100), 126,20 (5,4); δΗ (400 MHz, CDCb) 1,0 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,99 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,37 (dd, J=13,2 4,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,17 (m, 2H), 5,35 (s, 1H), 5,87 (m, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,26 (t, K7,6 Hz, 1H), 7,36 (m, .lH), 7,81 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 8,87 (m, 1H); 6c-i3 (100 MHz, CDCb) 15,7, 16,4, 52,0, 53,7, 55,2, 55,5, 56,8, 58,9,65,9, 112,1, 116,3, 117,8, 120,9, 122,5, 126,5, 127,9, 128,9, 129,0,130,2, 134,8,136,0, 139,2, 141,1,147,6,150,0,159,5.
Její HC1 sůl: bod tání 128-140 °C (ether); vmax (K.Br) cm"1 3376, 1596, 1263; Anal. Vypočt.. pro C26H3iN30.2,30HC1.0,1H20: C, 64,10; H, 6,93; N, 8,62. Zjištěno: C, 64,08; H, 6,92; N, 8,35. Příklad 15 Příprava (±)-3-f(aR*/S*)-a-(Y2S*,5R*)-4-allvl-2.5-dimethyI··!-niperazinyl)-6-chinolinvl)anisolu (sloučenina 231
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán v příkladech 2 a 3, ale sloučenina 20 byla nahrazena sloučeninou 3. GC-MS (R( = 17,21 min) 401,35 (M+, 0,4%), 360,30 (0,2), 331,20 (0,2), 303,20 (1,6), 276,10 (4,8), 248,10 (17,3), 233,10 (4,4), 204.10 (8,1), 176,10 (1,3), 153,20 (100), 126,20 (5,6); δΗ (400 MHz, CDC13) 1,01 (d, J=6,0 Hz, 311), 1,21 (d, J-6,0 Hz, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,30 (dd, J=13,6, 5,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,13 (m, 2H), 5,34 (s, 1H), 5,82 (m, 1H), 6,77 (dd, J=8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,4, 4,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,66 (s, Φ·· · · • · · • 4 ··
25 ... . » * • · ·» • ♦ + · ♦ * ♦ « * ·· ·· 1Η), 8,03 (d, J=8,8 Hz, 1Η), 8,11 (d, i=8,4 Hz, 1H), 8,88 (m, 1H); 5c-n (100 MHz, CDCI3) 15,3, 16,2, 51,9, 53,4, 55,2, 55,3, 56,8, 58,5, 66,1, 111,8, 114,0, 117,6, 120,6, 121,1, 127,9, 128,3, 128,9, 129,1, 131,4, 134,9,136,0, 137,1,144,1, 147,7,150,2, 159,6.
Její HC1 sůl: bod tání 177-182 °C (ether); vmax (KBr) cm'1 3405, 1597, 1260; Aml. Vypočt.. pro C26H31N3O . 2,80HC1: C, 62,01; H, 6,76; N, 8,34. Zjištěno: C, 61,98; H, 6,77; N, 8,03. Příklad 16 a 17 Příprava f±1-3-ťfaR*/S*l-a-f(2S*,5R*l-4-cvkloDropylmethvl-2.5-dimethvl-l-piperazinvl)-6-chinolinyl)anisolu (sloučenina 24 a 25)
Tyto sloučeniny byly připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán v příkladech 2 a 3, ale cyklopropylmethyljodid byl nahrazen allylbromidem.
První izomer, sloučenina 24: GC-MS (Rt = 20,77 min) 415,25 (M+, 3,8%), 344,15 (2,4), 302,10 (9,5), 276,10 (58,8), 248,15 (79,1), 233,10 (17,2), 204,10 (29,4), 176,10 (4,2), 167,15 (100), 138,15 (14,2), 112,15 (47,0); SH (400 MHz, CDCI3) 0,10 (m, 2H), 0,51 (m, 2H), 0,86 (m, 1H), 0,97 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,25 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,98 (dd, J= 11,2, 8,8 Hz, 1H), 2,14 (dd, J=13,2, 6,4 Hz, 1H), 2,32 (dd, J=10,8, 5,6 Hz, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,66 (dd, J=11,6, 2,8 Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (dd, J=11,2, 3,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,39 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,26 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=8,4, 4,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Hz, IH), 8,03 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 8,86 (dd, J=4,0, 2,0 Hz, 1H); 6C-n (100 MHz, CDCI3) 3,4, 4,4, 7,6, 16,2, 16.9, 52,1, 53,8, 55,2, 55,6, 58,5, 59,7, 65,6, 112,0, 116,3, 120,9, 122,6, 126,5, 127,9, 128,8, 129,0, 130,2, 136,0, 139,1, 141,1, 147.6.149.9, 159,4. 26 t # é * § ·· • · « * ψ ·#« ♦ ' • » *« ··
Její HCI sůl: bod tání 127-157 °C (ether); Vma,, (KBr) cm'1 3402, 1596, 1262; Anal Vypočt.. pro C27H33N3O . 3HC1 . 0,75H2O: C, 60,23; H, 7,02; N, 7,80. Zjištěno: C, 60,49; H, 7,00; N, 7,73
Druhý izomer, sloučenina 25: GC-MS (Rt = 20,73 min) 415,25 (M\ 3,2%), 344,05 (2,3), 302,10' (7,7), 276,10 (48,5), 248,15 (69,6), 233,10 (15,7), 204,10 (25,8), 176,10 (3,7), 167,15 (100), 138,15 (12,2), 112,15 (46,8); δΗ (400 MHz, CDCI3) 0,17 (m, 2H), 0,56 (m, 2H), 0,97 (m, 1H), 1,11 (brs, 3H), 1,27 (brs, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,87 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,34 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,22 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,89 (d, J=4,0 Hz, 1H); 5C-i3 (100 MHz, CDCI3) 4,07, 4,37, 6,9, 14,8, 15,1, 51,4, 55,2, 56.2, 58,2, 60,3, 66,4, 111,8, 114,2, 120,6, 121,2, 128,0, 128,1, 129.2, 131,0, 136,0, 137,0, 143,8, 147,7, 150,3, 159,6.
Její HCI sůl: bod tání 92-105 °C (ether); vmax (KBr) cm'1 3345, 1596, 1259.
Schéma 5 (+)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*H4-alkyl-2.5-dimethvl-l-DÍperazinvO-4-chinolinyl)anisol (29 a 30) 27 • · · Μ · * » · · • * · *· » I β*·« · • · ♦ ·« *·
Sloučeniny podle příkladů 18-20 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 5 výše. E) I. Příprava 3-methoxv-a-f4-chÍnoIinvnbenzylalkoholu (sloučenina 26)
Sloučenina 26 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 1, ale 4-chinolinkarboxaldehyd byl nahrazen 1-naftaldehydem. GC-MS (R, = 10,81 min) 266,10 (M++l, 11.8%), 265,10 (M+, 61.0), 248,05 (6,1), 232,00 (6,2), 216,05 (4,7), 204,00 (10,5), 191,05 (2,0), 176,00 (3,8), 156,00 (13,9), 135,10 (100), 129,10 (86,6), 109,10 (68,2), 102,10 (25,5); δΗ (400 MHz, CDC13) 3,67 (s, 3H), 5,30 (brs, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,76 (d, 3=7,2 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,18 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,56 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,92 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,64 (dd, .1=4,4, 1,2 Hz, 1H); 5C-i3 (100 MHz, CDCl·,) 55,1, 72,1, 113,0, 113,2, 118,5, 119,5, 123,9, 125,7, 126,5, 129,0, 129,5, 129,7, 143,8, 147,8,149,1, 149,9, 159,7. 28 * *» t ·· i *
• ?i··« J • I μ II. Příprava 3-methoxv-g-(4-chinolinvl)benzvlchloridu (sloučenina 27)
Sloučenina 27 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán u sloučeniny 2, ale sloučenina 26 byla nahrazena sloučeninou 1.
Sloučenina byla použita přímo v dalším kroku: GC-MS (R< = 10,54 min) 285,10 (M++2, 11,5%), 283,10 (M+, 33,10), 268,05 (0,2), 248.15 (100), 233,10 (37,0), 217,05 (27,2), 204,10 (45,5), 178,10 (5,9), 176,10 (11,5), 151,10 (5,7), 139,05 (2,1), 108,60 (11,0), 102,10(17,4). ' Příklad 18 Příprava (í)-trans-I-(3-mcthoxv-(x-(4-chinoÍinv0henzv 0-2,5-dimethylpiperazinu (sloučenina 28)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3, ale sloučenina 27 byla nahrazena sloučeninou 2. GC-MS (Rt = 13,96 min) 362,20 (M++l, 1,4%), 361,20 (M+, 6,6), 306,10 (2,0), 302,15 (18,3), 277,15 (59,6), 248,15 (100), 233,10 (15.8), 204,10 (20,9), 176,10 (3,8), 151,00 (1,8), 143,15 (1,4), 113.15 (15,8); δΗ (400 MHz, CDC13) 0,92 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,12 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,82 (dd, J=11,6 10,0 Hz, 1H), 2,52 (brs, 1H), 2,62 (dd, J=11,6, 2,8 Hz, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,98 (dd, J=11,6, 2,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,86 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,72 (d, J=8,0 1H), 6,78 (dd, J=8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (t, 4=8,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J=4,4 Hz, 1H). Příklad 19 a 20 Příprava (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*.5R*)-4-allvl-2.5-dimethvl-I-niperazinvlM-chinotinvrianisolu (sloučeniny 29 a 30) 29 9
9 9 9 ·· 9 9 9 9 9 * 99 · 9 * 9 9 · 99 9»
Tyto sloučeniny byly připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán v příkladech 2 a 3, ale sloučenina 28 byla nahrazena sloučeninou 3.
První izomer, sloučenina 29:GC-MS (Rt = 15,97 min) 401,15 (M+, 0,8%), 360,20 (0,8), 303,15 (3,3), 276,15 (5,7), 248,05 (15,3), 217,05 (6,3), 204,10 (10,4), 176,00 (2,2), 153,20 (100), 126,10 (5,3), 98,10 (13,8); δΗ (400 MHz, CDC13) 0,96 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,01 (m, 1H), 2,16 (t, J=10,0 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,59 (d, J=11,2 Hz, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,95 (t, J=6,0 Hz, 1H), 3,36 (dd, J=13,6 4,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,15 (m, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,74 (m, 3H), 7,17 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=7,2, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,90 (d, J=3,6 Hz, 1H); 5c.|3 (100 MHz, CDC1.0 15,9, 16,6, 53,8, 55,1, 55,5, 56,7, 59,4,63,2, 112,0, 115,7, 117,7, 120,6, 121,9, 124,4, 126,0, 126,8, 128,6, 129,3, 130,1, 134,8, 140,3, 148,5, 148,6, 150,2, 159,5.
Její HC1 sůl: bod tání 158-166 °C (AcOEt-ether); vmax (KBr) cm'1 3400, 1596, 1263; Anal. Vypočt.. pro C26H31N3O . 3,0HC1 . 0,9H2O; C, 59,24; H, 6,85; N, 7,97. Zjištěno: C, 59^31; H, 6,94; N, 7,80.
Druhý izomer, sloučenina 30: GC-MS (Rt = 16,19 min) 401,25 (M+, 0,5%), 386,20 (0,2), 360,20 (0,7), 331,10 (0,3), 303,15 (3,3), 276,15 (4,7), 248,15 (13,7), 233,10 (5,8), 217,05 (4,9), 204,10 (9,8), 176,10 (1,8), 153,20 (100), 126,20 (5,2), 98,10 (13,9); δΗ (400 MHz, CDCI3); 6C-i3 (100 MHz, CDCI3).
Její HC1 sůl: bod tání 155-165 °C (AcOEt-ether). 30 • * * ·
Schéma 6 O Cl
Sloučeniny podle příkladů 21-22 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 6 výše. F) I. Příprava (±)4-((a-hydroxv)-4-chlorbenzvl-lN,N-diethvl-benzamidu (sloučenina 31) 4-Formyl-N,N-diethylbenzamid (2,088 g, 10,1 mmol) byl rozpuštěn v 45 ml bezvodého THF. Roztok byl ochlazen na -78 °C, poté bylo po kapkách přidáno 10,1 ml (10,1 mmol) 1,M roztoku bromidu 4-chlorfenylhořeČnatého v etheru. Směs byla zahřívána na pokojovou teplotu po dobu 3 hodin. Potom bylo ke směsi přidáno 50 ml nasyceného roztoku NH4CI a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml). Sloučené organické vrstvy byly promyty vodou (2 x 30 ml) a solným roztokem (1 x 30 ml), vysušeny (F^Sdí), přefiltrovány a za podmínek vakua bylo 31 odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu, eluován roztokem methanol: dichlormethan (1 : 125-3 : 125) a výsledkem byla sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Vmax (KBr)/cm‘‘ 3329, 2977, 1595, 1461, 1289, 1094, 1051, 830; 5h (400 MHz, CDCb) 1,09 (3H, br s), 1,21 (3H, br s), 3,22 (2H, br s), 3,33 (1H, d, J 3), 3,50 (2H, br s), 5,74 (1H, d, J 3), 7,22-7,34 (m, 8H); II Příprava (±)4-((a-chloro)-4-chlorbenzvl-N.N-dÍethvl-benzamidu (sloučenina 32)
Sloučenina 32 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2, ale sloučenina 31 byla nahrazena sloučeninou 1.
Sloučenina byla použita pro další krok bez dalšího čištění. Příklad 21 Příprava f±)4-(fa-n-piperazinvOM-chlorbenzvD-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 331
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3, ale sloučenina 32 byla nahrazena sloučeninou 2.
Bod tání 112-113 °C (z acetonitrilu), vmax (KBr)/cm'' 3347, 2947, 2809, 1615, 1451, 1318, 1284, 1094, 836; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,10 (3H, br s), 1,21 (3H, br s), 1,69 (1H, br s), 2,33 (4H, br s), 2,86-2,89 (4H, m), 3,24 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 4,22 (1H, s), 7,23-7,41 (8H, m); C22H2gN3OCl 0,3 H20 vyžaduje: C: 67,52 H: 7,37 N: 10,74. Zjištěno: C, 67,68; H, 7,37; N, 10,73. Příklad 22 Příprava (±)4-ífa-f(4-aHvl)-l-piperazinvl))-4-chlorbenzvl)^N,N-diethylbenzamidu · 2HCI (sloučenina 34)
Tato sloučenina- byla připravena podle způsobu syntézy jak byl • φ • * β · * * * • * · Μ ·· popsán pro příklady 2 a 3, ale sloučenina 33 byla nahrazena sloučeninou 3.
Bod tání 147-163 °C (z etheru), vmax (KBr)/cnť‘ 3418, 2974, 2355, 1626, 1435, 1286, 1092, 945, 812; 6H (400 MHz, CDCb) 1,06 (3H, br s), 1,19 (3H, br s), 3,0-3,7 (14H, m), 5,4-5,6 (2H, m), 6,0-6,2 (1H, br m), 7,2-7,8 (9H, m); C25H34N3OCI3 vyžaduje: C: 60,18, H: 6,87, N: 8,42. Zjištěno: C, 60,48; H, 6,89; N, 8,31.
Schéma 7
38
Sloučeniny podle příkladů 23 - 24 byly syntetizovány tak jak ukazuje schéma 7 výše. G) I Příprava (±)4-((a-hvdroxy)-4-naftylmethyl-N,N-diethyl-bcnzamtdu (sloučenina 35) 33
Sloučenina 35 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 1, ale 2-bromanisol byl nahrazen 3-bromanisolem a N,N-diethyl-4-karboxybenzamid byl nahrazen 1-naftaldehydem. vmax (KBr)/cm'' 3302, 2976, 1607, 1430, 1290, 1098, 813; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,09 (3H, br s), 1,22 (3H, br s), 2,60 (IH, d J 3), 3,24 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 6,00 (1H, d, J 3), 7,30-7,50 (7H, m), 7,76-7,88 (4H, m) II. Příprava f+)4-(la-chloro)-2-nafWlmethvO-NJV-diethvl-benzamidu (sloučenina 361
Sloučenina 36 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2, ale sloučenina 35 byla nahrazena sloučeninou 1.
Sloučenina byla použita pro další krok bez dalšího čištění. Příklad 23 Příprava (±)4-((a-f l-mncrazinvO)'2-naftvlmethvl)-N.N-di- ethylbenzamidu (sloučenina 36)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro příklad 1, ale sloučenina 36 byla nahrazena sloučeninou 2.
Bod tání 106-108 °C, vmax (KBr)/cm‘' 3324, 3052, 2964, 2810, 2774, 1613, 1465, 1287, 1130, 1098; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,07 (3H, br s), 1,19 (3H, br s), 1,89 (1H, br s), 2,40 (4H, br s), 2,89-2,92 (4H, m), 3,21 (2H, br s), 3,50 (2H, br s), 4,41 (1H, s), 7,24- 7,84 (11H, 3m); CífdTnNjO 0,9 H2O vyžaduje: C: 74,75 H: 7,91 N: 10,06. Zjištěno: C, 74,68 H: 7,56 N: 10,38. Příklad 24 Příprava f±14-(Ya-((4-allyn-l-piperazinvD-2-naftyImethvn-N.N-diethvIbenzamidu (sloučenina 381
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro příklady 2 a 3, ale sloučenina 37 byla nahrazena sloučeninou 3. vmax (KBr)/cm'' 3053, 2968,2805, 1629, 1426, 1288, 1141, 1095, 921, 817; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,06 (3H, br s), 1,19 (3H, br s), 2,49 (6H, br s), 3,00 (2H, m), 3,20 (2H, br s), 3,49 (2H, br s), 4,41 (1H, s), 5,08-5,22 (2H, m), 5,78-5,92 (1H, m), 7,26-7,84 (1 lH,m); C25H34N3OCI3 · 0,6 H2O vyžaduje: C: 76,99 H: 8,07 N: 9,29. Zjištěno: C: 77.06 H: 8,09 N: 9,32 %.
Sloučeniny podle příkladů 25 - 26 byly syntetizovány tak jak ukazuje schéma 8 výše.
H I Příprava ť+M-((a-hydroxvl-4-xvlvn-N.N-diethyIbenz-amidu (sloučenina 39)
Sloučenina 39 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 31, ale bromid 4-toluylhořečnatý byl nahrazen bromidem 4-chlorfenylhořečnatým. 35 *
«»· · • · « «» ♦·
Vmax (KBr)/cm'' 3364, 2970, 1602, 1455, 1381, 1291, 1101, 1054, 802; δΗ (400 MHz, CDCÍ3) 1,09 (3H, br s), 1,22 (3H, br s), 2,33 (3H, s), 2,55 (1H, br s), 3,24 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 5,78 (1H, d,J3), 7,11-7,41 (8H, m); II. Příprava (±)4"((a-chloro)-4-xvlvD-N,N-diethvIbenzamidu (sloučenina 401
Sloučenina 40 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2.
Sloučenina byla použita pro příští krok bez dalšího čištění. Příklad 25 Příprava (±)4-((a-(l-piperazinyl))-4-xv1vO-N,,N-diethylbenz-amidu (sloučenina 41)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3.
Bod tání 129-132 °C (z acetonitrilu), vmax (KBrj/cm"1 3320, 2957, 2811, 1610, 1437, 1285, 1128, 1010, 838; δΗ (400 MHz, CDCh) 1,10 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 1,83 (1H, br s), 2,30 (3H, s), 2,34 (4H, br s), 2,86-2,89 (4H, m), 3,24 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 4,20 (1H, s), 7,06-7,46 (8H, 3m); C23H31N3O vyžaduje: C: 75,58 H: 8,55 N: 11,50. Zjištěno: C: 75,30 H: 8,54 N: 11,56. Příklad 26 Příprava_(+)4-((a-((4-allvl)-l-DÍperazinvl))-4-xvlyl)-N,N- diethvlbenzamidu - 2HCI (sloučenina 42)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro příklady 2 a 3.
Bod táni > 160 °C rozklad (z etheru), vmax (KBrj/cnT1 3437, 2973, 2402, 1625, 1433, 1289, 1097, 944, 809; δΗ (400 MHz, CDC13, volná zásada) 1,10 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 2,29 (3H, s), 2,35-2,60 (6H, m), 3,03 (2H, m), 3,24 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 4,22 (1H, s), 5,12-5,23 (2H, m), 5,81-5,93 (1H, m); 7,05-7,45 (8H, 3m); - 36 * 9
i · · · ft > ·· ··» · * • · * • fl I*
H
Sloučeniny podle příkladu 27 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 9 výše. i I. Příprava (í) 4-((a-hYdroxv)-3-xylvl)-iV,N-džethvlbenzamidu (sloučenina 43)
Sloučenina 43 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 31, ale bromid nvtoluylhořcčnatý byl nahrazen bromidem 4-chlorfenylhořečnatým. vniaN (KBrj/cm'1 3406, 2972, 1613, 1429, 1360, 1287, 1097, 1053, 789; SH (400 MHz, CDClj) 1,10 (3H, br s), 1,22 (3H, br s), 2,34 (3H, s), 2,55 (1H, d, J 3,5), 3,25 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 5,80 (1H, d, J 3), 7,12-7,42 (8H, m);
Ih Příprava (±)4-((a-chloro)-3-xvlvť)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 44)
Sloučenina 44 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2.
Sloučenina byla použita pro příští krok bez dalšího čištění. Příklad 27 Příprava (+)4-((a-fl-Diperazinyl)-4-xvlvH-N,N-diethvlbenz-amidu - 2HCI (sloučenina 45)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3.
Bod tání >130 °C rozklad (z etheru), vmax (KBrj/cm'1 2971, 2805, 2715, 1624, 1434, 1289, 1096, 783; oH (400 MHz, CDCR volná zásada) 1,10 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 2,31 (3H, s), 2,35-2,45 (5H, m), 2,89-2,92 (4R m), 3,25 (2H, br s), 3,51 (2H. br s), 4,19 (1H, s), 6,98-7,46 (8H, 4m)
Schéma 10
38 i · « • * • * *9 * m · ·· * «9 * · *#· « • · ·«
Sloučeniny podle příkladu 28 byly syntetizovány tak jak ukazuje schéma 10 výše.
J Γ. Příprava (+)4-(ia-hvdroxy)-cvklohexvImethyl-N,N-diethvI-benzamidu (sloučenina 46)
Sloučenina 46 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 31. δΗ (400 MHz, CDClj) 0,85-2,0 (18H, m), 3,26 (2H, br s), 3,53 (2H, br s),4,35-4,43 (1H, m), 7,28-7,36 (4H, m); II. Příprava (±)4-((a-chloro)-cvklohexvlmethvl)-N,N-diethyl-benzamidu (sloučenina 471
Sloučenina 47 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2.
Sloučenina byla použita pro příští krok bez dalšího čištění. Příklad 28 Příprava (±)4-((a-n-piperazinvD-cvkiohexylmethvO-N.N-diethvlbenzamidu (sloučenina 481
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3.
Bod tání 113-116 °C (z acetonitriiu), vmax (KBr)/cm'! 3330, 2936, 2845, 1623, 1431, 1286, 1096, 823; δΗ (400 MHz, CDC1.0 0,64-2,02 (18H, m), 2,18-2,40 (4H, m), 2,75-2,87 (4H, ni), 3,06 (1H, d, J 8,8), 3,27 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 7,11 (2H, d, J 8,4), 7,29 (2H, d, J 8,4); 39
t I * ♦ * * * * * * ·· * · • · ♦ v ♦ · • · ··· · • « ·# »· *·
J >
Sloučeniny podle příkladu 29 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 11 výše.
K I. Příprava f±)4-((a-hvdroxv)-3,4-diniethvIbcnzyI)-N,N-dicthvl· benzamidu (sloučenina 49)
Sloučenina 49 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 1. δ„ (400 MHz, CDCh) 1,09 (3H, br s), 2,23 (6H, s), 2,85 (1H, d, J 3), 3,24 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 5,73 (1H, d, J 2), 7,03-7,12 (m, 3H), 7,26-7,39 (m, 4H);
Il.Pnprava (±)4-((g-chloro)-3,4-dimethvlbenzvl)-N,N-diethyl-benzamidu (sloučenina 501 • I · · · * t * «* • t · • · · • · · » · * « i* I » · μ • * ·♦· * * 9 * · * * ·· ♦♦
Sloučenina 50 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2.
Sloučenina byla použita pro příští krok bez dalšího čištění. Příklad 29 Příprava f±)4-((a-fl-piperazÍDvlV3,4-dimethvlbenzyl)-N,N-diethytbenzamidu (sloučenina 511
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3. vma, (KBrj/cnT1 3304, 2939, 2810, 1626, 1429, 1286, 1096, 846; δΝ (400 MHz, CDCb) 1.11 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 1,87 (IH, br s), 2,20 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,34 (4H, br s), 2,86-2.89 (4H, m), 3,25 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 4,15 (1H, s) 7,02-7,15 (3H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 7,42-7,46 C2H, m);
Schéma 12
4! I · * · # • · • 4 * ~ ·♦« * * ♦ · ♦
Sloučeniny podle příkladu 30 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 12 výše.
L I. Příprava l±)4-(Ya-hvdroxv)-l-naftvlmethvO-N,N-diethvl-benzamidu (sloučenina 52)
Sloučenina 52 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 1. S„ (400 MHz, CDClj) 1,06 (3H> s), 1,20 (3H, br s), 3,01 (1H, d, J 4), 3,21 (2H, br s), 3,49 (2H, br s), 6,47 (1H, d, J 4), 7,24-7,48 (7H, m), 7,55-7,58 (1H, m), 7,78-7,87 (2H, m), 7,98-8,01 (1H, m); II. Příprava_f±)4-(ía-chloro)-t-naftvlmethvl)-N,N-dtethvl- benzamidu (sloučenina 53)
Sloučenina 53 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2.
Sloučenina byla použita pro příští krok bez dalšího čištění. Příklad 30 Příprava {+14-ffα-il-piperazinvl)-l -naftylmethyO-N.N-diethvl-benzamidu (sloučenina 54)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3. vmax (KBrj/cm'1 3307, 3050, 2966, 2814, 1625, 1431, 1287, 1098, 843, 797; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,04 (3H, br s), 1,17 (3H, br s), 2,14 (1H, br s), 2,40 (2H, br s), 2,46 (2H, br s), 2,83-2,95 (4H, m), 3,17 (2H, br s), 3,48 (2H, br s), 5,05 (1H, s), 7,22-7,28 (2H, m), 7,40-7,54 (5H, m), 7,70-7,94 (3H, m), 8,40-8,43 (1H, m);
Modifikace piperazinového jádra: obecné pokusy a příklady
Sloučeniny podle příkladů 31-42 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 13 níže, *\ * ♦ • * • φ
φ φ φ φ φ · * φ · ·*. Φ Μ· ΦΦ Μ I. Příprava 2-dimethvl-5-methvlpipera2Ín-3,5-dionu (sloučenina 55)
Kyselina N-r-butox ykarbony 1-2-aminoisomáseIná (5,0 g. 25 mmol) a hydrochlorid D,L-alaninmethy!esteru (3,5 g, 25 mmol) byly rozpuštěny v suchém dichlormethanu (50 ml) a ochlazeny na 0 °C. Triethylamin (3,5 ml, 25 mmol) a potom hydrochlorid l-(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (4,8 g, 25 mmol) byly přidány a směs byla míchána při 0 °C, dokud se kousky nerozpustily. Reakční směs byla poté ponechána 4 dny v mrazničce při teplotě -20°C. Organický roztok byl propláchnutý vodou, 1M roztokem kyseliny citrónové (vod.), vodou, vysušen (Na2S04) a odpařen ve vakuu a výsledkem bylo 6,0 g (83%) zdvojeného produktu. Většina zdvojeného produktu (5 g) byla rozpuštěna v kyselině mravenčí (50 ml) a míchána 12 hodin při teplotě 25 °C. Kyselina byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v 2-butanolu a zahříván za podmínek zpětného toku po dobu 4 hodin. Roztok byl ochlazen na 0 °C a krystaly byly zachyceny filtrací a vysušeny ve vakuu při teplotě 100 °C. Výtěžkem bylo 2,6 g čisté sloučeniny 55 (85 %) která může re krystalizovat zmethanolu, bod tání >300 °C. IR (Kbr) (cm'1): 3000 (br), 1680 (s) (C=0). ’H NMR (D20): 6 = 4,75 (s, 2H, NH), 4,21 (q, IH, CHMe), 1,50-1,42 (m, 9H, 3Me). C7H,2N202 vyžaduje: C: 53,83, H: 7,74, N: 17,94. Zjištěno C: 53,89, H: 7,90, N: 17,79. II. Příprava dihydrochloridu 2-dimethyl-5.methylDÍperazinu (sloučenina 56)
Sloučenina 55 (2,2gm, 14 mmol) byla rozpuštěna v suchém THF (120 ml) a po malých částech byl kní přidán hydrid lithnohlinitý (42ml, 1M v THF). Poté byl roztok zahříván za zpětného toku po celou noc.. Roztok byl poté ochlazen a nadbytečný hydrid byl zničen přidáním (po kapkách) vody (1,6 ml), NaOH (1,6 ml, 15 % roztok) a vody (4,8 ml). Zrnitá sraženina byla odfiltrována a 43 4 é * ft- • * * · « * t · »« * / * * ·** M* * ♦ 9 · · t« ** rozpouštědlo bylo ve vakuu odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, vysušen (K2CO3) a po odpaření rozpouštědla ve vakuu byl výtěžek 1,5 g (84 %). Reakce s nadbytečnou HC1 v etheru dalo dihydrochlorid, sloučeninu 56, která může rekrystalizovat z methanolu/etheru, bod tání >300 °C. IR (cm'1), KBr: 2760, 1570 (R2NH2+). MS (amin): 128, 113, 84, 71, 58. 'H NMR (D20+DSS): δ = 2,70-2,50 (m, 5H, CH2-N, CH-N), 1,14 (s, 3H, IMe), 1,00-0,94 (s+d, 6H, 2Me). C7H,r,N2x2HCl vyžaduje: C: 41,80, H: 9,02, N: 13,93. Zjištěno C: 42,03, H: 9,24, N: 14,00. Příklad 31 Příprava „ dihydrochlorídu 4-(4-(2-dimethyl-5-methvl- niperazinyl)-3-methoxybenzvl)-NtN-diethvlbenzamiďu (sloučenina 571 4-(Chloro-(3-methoxyfenyl)methyl)-N.N-diethylbenzamid (0,6lg, 2,0 rnmol) a sloučenina 56 (0,50g, 3,9 mmol) byly rozpuštěny v suchém acetonitrilu (5 ml). Ke směsi byl přidán uhličitan draselný (0,26 g, 2,0 mmol) a směs byla. zahřívána při zpětném toku po dobu 2 dnů. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silika (CH2CI2/MeOH/NH2 (vodný)), 98:1:1 až 95:5:1 a výtěžek byl 0,65 g (79 %). Reakce s nadbytkem HC1 v etheru, filtrace a vysušení krystalů ve vakuu pomocí KOH dalo dihydrochlorid, sloučeninu 57, bod tání 134-36 °C. IR (cm'1), (HC1 sůl, KBr:): 3400 (br, OH), 2900 (br, R2NH2+), 1600 (s, C=0 nebo R2NH2+), 1283, 1038 (C-O). MS (amin) 3 vrcholy: 423, 353, 325, 296, 127. ’H NMR (amin, CDCI3): δ = 7,40-6,60 (m, 8H, Ar-H), 5,26, 5,25, 4,61 (3s, 1H, CHAr2), 3,70 (s, 3H, MeO), 3,4, 3,2 (2 br.s, 4H, MeCH2), 3,1-2,0 (m, 5H, piperazin-H), 1,3-0,9 (m, 15H, 5Me). C26H37N3O2 x 2HC1 vyžaduje: C: 62,89, H: 7,92, N: 8,46. Zjištěno: C: 63,41, H: 8,38, N: 8,56. 44 • * • * • · • · ·· • * » » • · ♦ • * *# r • · * • * ··« · * ·* M ·· Příklad 32 Přínrava dihvdrochloridu 4-(4-(l-alivl-2-dimethvl-5-methyl-piperazinvO-3-niethbxvbenzvQ-N,N-diethvlbenzamidu (sloučenina 58)
Sloučenina 57 (0,39 g, 0,92 mmol) byla rozpuštěn v suchém acetonitrilu (5 ml). Ke směsi byl přidán uhličitan draselný (0,13 g, 0. 92 mmol) a alíylbromid (90 μΐ, 1,02 mmol). Po třech hodinách teplotě 25 °C bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silika (CHjCh/MeOH), 98:2 až 95:5 a výtěžek byl celkem 0,39 g (92 %), Reakce s nadbytkem HC1 v etheru, filtrace a vysušení krystalů ve vakuu pomocí KOH dalo dihydrochlorid, sloučeninu 57, s bodem tání 105-21 °C. IR (cm*1), (HC1 sůl, KBr:): 3400 (br, OH), 2500 (br, R2NH2+), 1620 (s) (C=0 nebo R2NH2+), 1285, 1043 (C-O). 'H NMR (amin, CDCb): 5 = 7,50-6,60 (m, 8H, Ar-H), 5,70 (m, 1H, allyl-H), 5,00 (m, 2H. allyl-H), 4,70 (s, 1H, CHAr2), 3,70 (s, 3H, MeO), 3,54-3,3 (2 br.s, 4H, MeCH2), 3,0-1,9 (m, 7H, piperazin-H), 1,2-0,8 (m, 15H, 5Me). C29H41NA x 2HCI vyžaduje C: 64,91, H: 8,08, N: 7,83. Zjištěno C: 65,70, H: 8,60, N: 8,29.
N 1. Příprava 4-allvl-2-diniethvl-5-mct[i\lpiperazinu (sloučenina m
Sloučenina 56 (0,14 g, 0,91 mmol) byla rozpuštěna v acetonitrilu a ke směsi byl přidán aliylbromid (80 μΐ, 0,91 mmol) při teplotě 0 °C. Po 1 hodině byla přidána další část allylbromidu. Po 2 hodinách bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silika (CfyCh/MeOH), 95:5 až 80:20 a výsledkem byl monoallyl, sloučenina 59,116 mg (69 %). Příklad 33 Příprava dihvdrochloridu 4-(l-(4-allvl-2-dimethyl-5-methvl-DÍDcrazinvll-3-methoxvbenzvH-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 601 · r 45
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy, jak byl popsán pro příklad 3.
Bod tání 125-30 °C. IR (2HC1, KBr) (cm'1),: 3430 (br), 2978, 2480 (br.), 1607, 1436, 1285. MS (volný amin): 366, 296, 167. 'H NMR: (D20+DSS): δ = 7,60-6,90 (m, 9H, Ar-H), 6,0-5,5 (m, 4H, allyl-H+Ar2CH), 3,80 (2s, 3H, MeO), 4,0-3,7 (m, 11H, allyl-H, piperazin-H, amid-CBb), 1,3-1,0 (m, 15H, piperazin-Me, amid-Me). Anal. výpočet pro C29H41N.ÍO2X 2HC1 x 2,9 H20: C: 59,15, H: 8,35, N: 7,14. Zjištěno C: 59,05, H: 8,00, N: 7,22. Přiklad 34 Příprava dihvdrochloridu 4-(l-(2-dimethyl-5-niethyl-piperazinvl)-3-methoxvbenzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 61
Sloučenina 56 (42 mg, 0,33 mmol) a uhličitan draselný (46 mg, 0,33 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (2ml) a ke směsi by! přidán di-/-butyIbikarbonát (79 mg, 0,36 mmol). Po míchání, které probíhalo 1 hodinu, bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografícky na silika (Ck^Ch/MeOH), 90:10 a vzniklo 43 mg mono-B-Boc chráněné sloučeniny 55, která byla rozpuštěna v suchém acetonitrilu spolu s uhličitanem draselným (26 mg, 0,19 mmol) a 4-(chIoro-(3-methoxyfenyl)methyI)-N,N-diethylbenzamidem (63 mg, 0,19 mmol). Po 4 denním zahřívání za zpětného toku bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silika (Cf^Ch/MeOH), 100:0, 95:5. Po reakci s kyselinou mravenčí (5 ml) v trvání 3 hodin, odpaření rozpouštědla ve vakuu (CHiCb/MeOH). extrakci zbytku pomocí CH2CI2/IM NaOH, vysušení organické fáze (K.2CO;0 a odpaření rozpouštědla ve vakuu vzniklo 27 mg (33 %) volného aminu. Reakce s nadbytečnou HC1 v etheru dalo dihydrochlorid, který byl ,«4 9· • i • · • · • * 99 ♦ l 9 * * » • · 99 9 * V 9 * 9 • M« * 9 9 ·· 9* « é rozpuštěn ve vodě a vysušena při teplotě pod 0 °C, bod tání 145 -50 °C IR (2HC1, KBr) (cm'1),: 3500-3400 (br), 1601, 1442, 1285. MS (volný amin): 423, 296, 325, 127. 'HNMR (CDCh): 6 = 7,4-6,6 (m, 8H, Ar-H), 5,39, 5,26 (2s, 1H, Ar2CH), 3,75 (s, 3H, MeO), 3,5, 3,25 (2 br.s, 4H, amid-Me), 2,80, 2,50, 2,05 (3m, 5H, piperazin-H), 1,5 (br.s., 1H, N-H), 1,25-1,0 (br.m, 6H, amid-Me), 1,15 (s, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 0,85 (s, 3H,. Me). Výpoč. pro C26H37N3O2 x 2HC1 x 7,4H20: C: 49,58, H: 8,61, N: 6,67. Zjištěno C: 49,61, H: 7,73, N: 6,56.
O I. Příprava 4-lfenvlhydrgxvmethvO-N.N-diethvlhťnzamidii (sloučenina 62)
Sloučenina 62 byla připravena způsobem syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 1. MS: 282, 211, 165, 105. Ή NMR (CDCI3): δ = 7,38-7,20 (m, 9H), 5,80 (d, J=3,5Hz, 1H), 3,5, 3,2 (2 br.s, 4H), 1,2, 1,05 (2 br.s, 6H). II. Příprava 4-(chlorfenvlmethyl)-N,N-diethyIbenzaniidu (sloučenina 63)
Sloučenina 63 byla připravena způsobem syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2. GC-MS (2 vrcholy): 296, 225, 165, 121 a 300, 266, 229, 195, 165. 'H NMR (CDCI3): δ = 7,45-7,20 (m, 9H), 6,09 (s, 1H), 3,4 (br.m, 4H), 1,1 (br.m, 6H). Příklad 35 Příprava dihvdrochloridu 4-((l-piperazinyI)-benzyl)-N,N-dicthylbenzamidu (sloučenina 64)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3.
Bod tání : 157-69 °C. IR (amin, CDCl·, v buňce KBr) (cm''): 3690, 3630, 1613, 1435, 1265. MS (volný amin): 351, 306, 295, 266, 194, 165. 'H NMR (volný amin, CDC13): 6 = 7,46-7,16 (m, 47 - 9H, Ar-H), 4,24 (s, 1Η, CHAr2), 3,5-3,2 (2 br.s, 4H, MeCH2), 2,89 (m, 4H, piperazin-H), 2,36 (br.s, 4H, piperazin-H), 1,94 (br.s, 1H, .NM), 1,2+1,1 (2 br.s, 6H, 2Me). Anal. výpoč. pro C22H29N30 x 2HC1 x 1,90 H20: C: 57,61, H: 7,65, N: 9,16. Zjištěno C: 57,59, H: 7,66, N: 8,92. Příklad 36 Příprava dihvdrochloridu 4-í(4-allvl-l-ninerazinv0-benzvl)-N.N-diethvlbenzamidu (sloučenina 65)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro příklady 2 a 3.
Bod tání: 175-205 °C. IR (amin, CDCb v buňce KBr) (cm'1): 3689, 1613,1455, 1434, 1290, 1143. MS (volný amin): 391, 165, 125. 'H NMR (volný amin, CDC13): δ = 7,42-7,12 (m, 9H, Ar-H), 5,81 (m, 1H, allyl-H), 5,10 (m, 2H, allyl-H), 4,23 (s, 1H, CHAr2), 3,5-3,2 (2 br.s, 4H, MeCH2), 3,00 (m, 2H, allyl-H), 2,6-2,4 (br.s, 8H, piperazin-H), 1,1 (2 br. s, 6H, 2 Me).. Anal. výpoč. pro C2SH35N3O x 2HC1 x 1,0 H20: C: 62,23, H: 7,73, N: 8,71. Zjištěno C: 62,22, H: 7,49, N: 8,42.
P I. Příprava 2-hvdroxvmethvl-5-methvlpiperazin-3,5-diona (sloučenina 66) (D,L)-N-(-Butoxykarbonylalanin (5,0 g, 26 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (50 ml) s tiethylaminem (8,1 ml), vysušen pomocí molekulových sít 4A a přenesen do suché baňky v dusíkové atmosféře. /-Butylchloromravenčan (3,8 ml, 29 mmol) byl přidán při teplotě - 10 °C. Roztok byl 15 minut míchán, poté byl přidán hydrochlorid D,L-serinmethylesteru (4,1 g, 26 mmol) a roztok byl ponechán, aby dosáhl tepoty 25 °C a byl míchán po dobu 12 hodin. Propláchnutí roztoku solným roztokem, vysušení (MgSC>4) a odpaření rozpouštědla ve vakuu dalo tuhou látku, která reagovala s kyselinou mravenčí po dobu 1 hodiny. Kyselina byla /
4, « 4' 4 · 4 4 4/ · 4 4 4' 4- 4. 4 4# 4 444 4 4 9 · · 44 4* 4« odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v bezvodém 2-butanolu (5 ml) a zahříván za zpětného toku po dobu 2 dnů. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek krystalizoval po reakci s acetonem a vznikla sloučenina 66 (24 %). II. Příprava 2-hvdroxymethvI-5-methylpiperazin (sloučenina 67)
Sloučenina 67 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 55. II. Příprava 2 - (t - butyldifenvlsilvloxv) methyl - 5 - methyl -piperazinu (sloučenina 68)
Sloučenina 67 (0,41 g, 3,1 mmol) byla rozpuštěna v suchém DMF (5 ml), Do roztoku byl přidán chloro-í-butyldifenylsilan (0,95 g, 3,4 mmol) a imidazol (0,47 g, 6,9 mmol) a míchání pokračovalo 12 hodin. Produkt byl extrahován po přidání ethylacetátu, solného roztoku a 1M NaOH a poté následovalo protřepání produktu. Organická fáze byla vysušena a odpařena ve vakuu. Zbytek prošel chromatografií na silika (C^C^/MeOH, 100:0, 95:5, 90:10 a 80:20) a vzniklo 0,39 g (34%) Čisté sloučeniny 68. Příklad 37 Příprava dihvdrochloridu 4-ť4-(2-hvdroxvmethvl-5-methyl) piperazinvlbenzvl)-N,N-diethvlbenzamidu (sloučenina 69)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3.
Bod tání: 175-50 °C. IR (2HC1, KBr) (cm"'): 3300 (br), 2700 (br), 1612, 1446, 1382, 1296, 1080. MS (volný amin): 381, 218, 181, 91. ‘H NMR (volný amin, CDCh): 6 = 7,44-7,18 (m, 9H, Ar-H), 5,17, 5,14 (2s, 1H, ArCHj), 3,75-2,60 (m, 12H, piperazin-H, amid-CH2), 2,02 (m, IH, piperazin-H), 1,30-1,05 (m, 9H, piperazin-Me + amid-Me). Anal. výpoč. pro C24H33N3O2 x 2HC1 x 1,8 H2O: C: 57,55, H: 7,77, N: 8,39. Zjištěno C: 57,05, H: 7,67, N: 8,19. ------49 Příklad 38 Příprava dihvdrochloridu 4-ř(4-2-hydroxvmethvl-5-mcthvl) piperazinvl)-3-inethoxvbenzvO-N,N-diethvlbťnzamidu (sloučenina 70)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3.
Bod tání : 185-90 °C. IR (2HC1, KBr) (cm*1): 3500-2500 (br), 1596, 1440, 1045. 'H NMR (volný amin, CDC13): 6 = 7,40-6,60 (m, 8H, Ar-H), 5,05, 5,10 (2s, 1H, Ar2CH), 3,70 (s, 3H, MeO) 3,8-2,5 (m, 12H, piperazin, amid CH2), 1,2-1,0 (br. s, 9H, amid-Me, piperazin-Me). Příklad 39 Příprava dihvdrochloridu 4-((4-l-allvl-2-h\droxytnethvl-5-methvllpiperazinvl)-3-methoxvbenzvB-N,N-diethvlbenzaniidu (sloučenina 71)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro příklady 2 a 3.
Bod tání : 125-30 °C. IR (2HCI, KBr) (cm*1): 3400 (br), 1603, 1445, 1285. MS (volný amin): dva vrcholy: 310, 239, 135 a 312, 241, 135. ‘H NMR (volný amin, CDCI3): δ = 7,50-6,70 (m, 8H, Ar-H), 5,80, 5,20, 5,00 (3m, 3H, alíyl-H), 4,0-2,3 (m, 14H, piperazin-H, allyl-H, amid-CH2) 3,80 (s, 3H, MeO), 1,2 (br. s, 6H, amid-Me). Anal. výpoč. pro C25H3JN3O3 x 2HC1 x 3,7 H20: C: 55,57, H: 8,06, N: 6,94. Zjištěno C: 55,53, H: 7,82, N: 7,16.
O í. Příprava 3-hvdroxv-(2-naftv0methvl)fenvletheru methylnatého (sloučenina 72)
Sloučenina 72 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 1. MS: 264, 155, 135, 128, 109, 101. 'H NMR (CDCI3): δ = 7,90-6,78 (m, 11H, Ar-H), 5,98 (d, J=3,5 Hz, IH, Ar2H), 3,78 (s, 3H, MeO), 2,32 (d, J=3,5 Hz, 1H, OH). 50 • · φ φ φ φ φ i φ· t * * t · t I * ΦΦΦ · * ΦΦΦ ··« t · * tt i ΦΦ · ·· ·· II. Přfnrava 3-<chloťo-(2-naftvDmethvl)fenvletheru methylnatého (sloučenina 73)
Sloučenina 73 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2. GC-MS: (2 vrcholy): 278,247, 215, 171, 155,135 a 282, 248, 247, 231, 215. 'H NMR (CDC13): δ = 7,86-6,81 (m, 1IH, Ar-H), 6,25, (s, 1H, AR2H), 3,76 (s, 3H, MeO). ΙΙΪ. Příprava 4-allvl-2-methvlpiperazinu (sloučenina 741 2-Methylpiperazin (0,4g, 4 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (5 ml) a do roztoku byl přidán allylbromid (86μ1, 1 mmol) při teplotě 0 °C. Při teplotě 0°C dále pokračovalo míchání po dobu 1 hodiny, a poté při 25 °C po dobu 6 hodin. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu a chromatografii na silika (CJ2Cl2/MeOH, 80:20) vznikla čistá sloučenina 74 (80 mg, 57.%). Příklad 40 Příprava_dihydrochloridu_3-(Y2-naftyl)-(3-mcthyl- piperazinvOmethvOfenvletheru methylnatého
Tato sloučenina, byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3.
Bod tání : 170-74 °C. IR (KBr) (cm'1): 3461, 2458, 1600, 1439, 1263, 1043. MS (amin): 386, 247, 215, 139, 112. ’H NMR (amin, CDC13): δ = 7,84-6,66 (m, 11H, Ar-H), 4,33 (s. 1H, CHAr2), 3,74, 3,73 (2s, 3H, MeO), 3,00-2,70 (m, 6H, piperazin-H) 1,95, 1,65 (2m, 2H, piperazín-H), 0,98-0,92 (2d, J=6,4 Hz, 3H, piperazin-Me). Anal. výpoč. pro C23H26N2O x 2HCI x 1,8 H20: C: 61,14, H: 7,05, N: 6,20. Zjištěno C: 61,05, H: 6,48, N: 6,07. Příklad 41 Příprava dihydrochloridu 3-((2-naftvB-(4-allvl-2-methvl-piperazinyl)methvl)fenvlethern methylnatého
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro příklad 3. 51 Λ ) 1 · 9 w V w • · • * · · • • ·«» • · * » * • · ' · • • · • *♦ • ·· #*
Bod tání : 173-82 °C. IR (KBr) (cm'1): 3430, 2500, 2355, 1601, 1436, 1265, 1047. MS (amin): 386, 274, 247, 215, 139, 125. 'H NMR (amin, CDCl·,): δ = 7,86-6,66 (m, 11H, Ar-H), 5,82 (m. 1H, allyl-H), 5,12 (m, 2H, allyl-H), 4,95 (br. s, 1H, CHAr2) 3,76, 3,75 (2s, 3H, MeO), 3,04-2,32 (m, 9H, piperazin-H), 1,15-1,11 (2d, 3H, Me). Anal. výpoč. pro C26H32N2O x 2HC1 x 0,4 H20: C: 66,92, H: 7,08, N: 6,00. Zjištěno C: 67,03, H: 7,09, N: 5,88. Příklad 42 Příprava hvdrochloridu 4-((4-acetyl-l-piperazinvl)-benzvD-N,N-diethvlbenzamidu
Volný amin sloučeniny 64 (100 mg, 0,28 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (5 ml), směs byla ohlazena na 0 °C. Poté byl ke směsi přidán triethylamin (43 μΐ, 0,31 mmol) a potom po kapkách ácetylchlorid (22 μΐ, 0,31 mmol). Po 10 minutách byl roztok propláchnutý uhličitanem draselným (10 %), vysušen (K2CO3) a odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silika (CH2CI2/MeOH/NH3, 95:5:0,5) a vzniklo 116 mg sloučeniny 77 (~ 100 %).
Bod tání: 140-50 °C. IR (KBr) (cm'1): 3480 (br), 2987, 2500 (br), 1623, 1429, 1285, 1245. MS (volný amin): 393, 267, 165, 127. ‘H NMR (volný amin, CDCI3): 6 = 7,46-7,18 (m, 9H, Ar-H), 4,25 (s. 1H, CHAr2), 3,70-3,15 (m, 8H, amid-CH2. piperazin-H), 2,36 (m, 4H, piperazin-H), 2,05 (s, 3H, MeCO), 1,15 (br. m, 6H, amid-Me). Anal. výpoč. pro C24H31N2O2 x 1HC1 x 0,80 H2O: C: 64,87, H: 7,62, N: 9,46. Zjištěno C: 65,01, H: 7,76, N: 9,42. 52 1 Sťhéma 13 <ν0Η
Η I NHBoc ο Ο
Ο'
φ · ► * φ * « φ φ • · ·
ιΗ φ W W *.»- • ·φ * ·*φ φ φ * φ φ φ φ · |· Φ ·Φ *·
Ν' ιΗ
allylbromide
Ν 61
60 »
I · ·• · · • *#·· ·’ * • ♦ * ·· Μ
55 I . · · · · · · ···· · ! · · « . · ... ... ... ·· ··
Η 75 AI! 76
Dicthylbenzamidové náhrady, atd.
Sloučeniny podle příkladů 43-48 byly připraveny tak, jak ukazuje schéma 14 níže. I. Příprava kyseliny 4-ff4-ř-buto\vkarbonyl-Í-pÍDerazinvO-benzyp-benzoové (sloučenina 78) 56
A
A * » • · • · ·» ♦ · * · φ ·· * * · * » · #· ·*
Sloučenina 64 (6,0g, 17 mmol) byla rozpuštěna v 6N kyseliny chlorovodíkové a zahřívána na teplotu 120 °C po dobu 3 dnů. Roztok byl poté neutralizován vodným roztokem NaOH (~ 12 g). Roztok byl koncentrován na 100 ml, smíchán sTHF (100 ml) a k roztoku byl přidán di-f-butylbikarbonát (3,7 g, 17 mmol) rozpuštěný v THF (50 ml). Po 1 hodině míchání při teplotě 25 °C byla vodná fáze acidifikována 1M kyseliny citrónové a dvakrát extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla vysušena (K2CO3) a odpařena, zbytek byl vyčištěn chromatografícky na silika (EtOAc/heptan/AcOH, 10:90:0 až 66:33.1) a vzniklo celkem 3,85 g (57 %) sloučeniny 78. Příklad 43 Příprava dihydrochloridu kyseliny 4-((l-piperazinyl)-benzvDbenzoové (sloučenina 79)
Sloučenina 78 (150 mg, 0,38 mmol) reagovala s nadbytkem HC1 v kyselině octové po dobu 1 hodiny, Kyselina byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v methanolu a po přidání etheru vznikla sraženina. Sraženina byla vysušena ve vakuu při teplotě 100 °C. Bod tání : 172-80 °C. IR (KBr) (cm'1): 3000 (br). 1700, 1606, 1454. 'H NMR (DMSO-d6): δ = 12,85 (s, 1H, C02H), 8,95 (s. 2H, NH), 7,92-7,20 (m, 9H, Ar-H), 4,56 (s, 1H, Ar2CH), 3,33 (s, 8H, piperazin-H). Anal. výpoč. pro CigH2oN202 x 2HC1, C: 58,54, H: 6,00, N: 7,59. Zjištěno C: 59,9, H: 6,47, N: 7,88. Příklad 44 a 45 Příprava 4-((4-f-butoxvkarbonvl-l-piperazinvl)-benzvl) benzoanu methylnatého (sloučenina 80) a dihydrochloridu 4-((l-piperazinvl)-benzvl)benzoanu methvlnatého (sloučenina
Ml
Sloučenina 78 (0,15 g, 0,38 mmol) a uhličitan česný (0,25 g, 0,76 mmol) byly smíchány v DMF (2 ml), poté byl přidán methyljodid (72 pl, 1,1 mmol). Po 2 hodinách při 25 °C byl přidán uhličitan draselný (10%, vod.) a roztok byl extrahován ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu, zbytek byl čištěn chromatografií na silika (EtOAc/heptan, 30:70) a výtěžek byl 0,13 g (87 %) mďfiylěšferu^ sIóíČěmny^SlK Odstraněni-ochrany-bo’c ~byicr dosaženo reakcí s nadbytkem HC1 v methanolu při 50°C. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl opět čištěn na silika. Dihydrochlorid, sloučenina 81, (35 mg) byl připraven podle 57 1 V? • · • t ·» ·
• · · « · * « « · Μ I «*· · * * ·« předešlé metodologie. Bod tání : 185-95 °C. IR (KBr) (cm*1): 3400 (br), 2700 (br), 1720, 1612,1430, 1285, 1190, 1112. MS (El, volný amin): 310, 265, 225, 206, 165. *H NMR (D2O/CD3OD +DSS): 5 = 8,20-7,34 (m, 9H, Ar-H), 5,03 (s. 1H, CHAr2), 3,89 (s, 3H, MeO), 3,42 (m, 4H, piperazin-H), 3,08 (m, 4H, piperazin-H). Anal. výpoč. pro x 2HC1 x 1H20: C: 56,86, H: 6,53, N: 6,98. Zjištěno C: 56,82, H: 6,54, N: 7,00.
S I. Příprava dihydrochloridu 4-((1 -niocrayinvD-benzvl)- benzamidtr (sloučenina 82)
Sloučenina 78 (0,11 g, 0,28 mmoi) byla rozpuštěna v suchém methylenchloridu/THF (1:1, 5 ml) a ochlazena na - 20 °C. Nejdříve byl přidán triethylamin (78 μΐ, 0,56 mmol) a potom i-butyl chloromravenčan (37 μΐ, 0,28 mmol). Po 10 minutách byl přidán amoniak v methylenchloridu (0,51 ml, 1,1 M, 0,56 mmol) a teplota se pomalu zvýšila na 25 °C. Po třech hodinách bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silika (CH2Cl2/MeOH/NH2. 95:5:1 a 90:10:1) a výtěžek byl 70 mg (62 %), Reakce s HC1 v methanolu, 3 hodiny při 50 °C, odstranění rozpouštědla ve vakuu a chromatografie na silika (CH2Cl2/MeOH/NHí, 90:10:1 a 80:10:1) dalo volný amin, který byl přeměněn dihydrochloridovou sůl 82. Bod tání: 192-200°C. IR (KBr) (cm'1): 3939 (br), 3184 (br), 2700 (br), 1665, 1610, 1565, 1426. MS (amin): 295, 250, 210, 165, 152. 'H NMR (amin, CD3OD): δ = 7,96-7,22 (m, 9H, Ar-H), 4,93 (s. 2H, NH), 4,40 (s, 1H, Ar2CH), 2,94+2,46 (2m, 8H, piperazin-H). Anal. výpoč. pro C18H2|N30 x 2HC1 x 1H20: C: 55,70, H: 6,54, N: 10,83. Zjištěno C: 55,83, H: 6,76, N: 10,75. Příklad 46 Příprava hydrochloridu 4-((l-piperazinvl)-benzyl)-N-ethvl-benzamidu (sloučenina 83) 58 i i • · v« φ·φ φ · # φ φ φφ · I I Φ · · · · t φ Φ t · • » I · Φ · ·· · φφ φ
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 82, ale ethylamin byl nahrazen amoniakem. .
Bod tání: 180-85°C. IR (KBr) (cm'1): 3331 (br), 2700 (br), 1640, 1545, 1440, 1308. MS (El, amin): 323, 278, 267, 238, 195, 165. 'H NMR (amin, CDjOD): δ = 7,84-7,14 (m, 9H, Ar-H), 4,9 (br.s, NH), 4,45 (s, 1H, Ar2CH), 3,40 (m, 2H, ethyl-CH2), 3,25, 2,65 (2m, 8H, piperazin-H), 1,20 (m, 3H, ethyl-Me) Příklad 47 Příprava dihydrochloridu 4-ťl-piperazinvlbenzvn-benzonitrilu (sloučenina 84)
Sloučenina 82 (45 mg, 0,11 mol) byla rozpuštěna v suchém THF (2 ml) a ochlazena na 0°C. Byl přidán pyridin (36 μΐ, 0,44 mg) a anhydrid kyseliny trifluoroctové (31 μΐ, 0,22 mmol) a míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Ke směsi byla přidána voda a roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla propláchnuta zředěným NaHCOr (vod.), vysušena (K2CO3) a odpařena ve vakuu. Zbytek byl upravován HC1 vmethanolu po dobu 3 hodin, při teplotě 50 °C. Odstranění rozpouštědla ve vakuu a chromatografie zbytku na silika (CH2Cl2/MeOH/NH3, 90:10:1) dalo 15 mg (49 %). Reakce s nadbytkem HC1 v etheru/methanolu dala dihydrochlorid, sloučeninu .84, která byla sražena, rozpuštěna ve vodě a vysušena při teplotě pod 0°C. Bod tání: 141-45°C. IR (KBr) (cm'1): 3400 (br), 2700 (br), 2230, 1434. MS (volný amin): 277, 232, 192, 165. 'Η NMR (volný amin, CDCE); δ = 7,58-7,18 (m, 9H, Ar-H), 4,27 (s, IH, CHAr2), 2,89, 2,35 (2m, 8H, piperazin-H), 1,70 (s, NH). Anal. výpoč. pro C18H19N3 x 2HC1 x 1H20: C: 58,70, H: 6,29, N: 11,41. Zjištěno C: 58,88, H: 6,46, N: 11,24. 59 Příklad 48 Příprava dihydrochloridu 4-(l-piperazinvl-benzvBacetofenonu (sloučenina 85)
Sloučenina 78 (0,20 g, 0,50 mmol) byla rozpuštěna v suchém THF (5 ml) a ochlazena na 0°C v dusíkové atmosféře. Přidáno bylo methyllithium (3,1 ml, 0,8M v etheru, 2,5 mmol) během 1 minuty a míchání pokračovalo po dobu 2 hodin. Poté byl přidán chlorotrimethylsilan (0,63 ml, 5,0 mmol) a teplota dosáhla 25 °C, poté byl přidán chlorid amonný (vod.). Organická fáze byla scezena, odpařena a zbytek byl čištěn chromatografií na silika (CH2Ci2/MeOH/NH3, 95:5:1) a vzniklo 0,11 g (75 %) ketonu bez skupiny Boc. Dihydrochloridová sůl, sloučenina 85, byla připravena reakcí s nadbytkem HC1 v etheru. Bod tání: 175-85°C. IR (KJBr) (cm'1): 3400 (br), 2700 (br), 1680, 1607, 1424, 1269. MS (El, volný amin): 294, 249, 209, 165. 'H NMR (volný amin, CDCE): δ = 7,77-7,04 (m, 9H, Ar-H), 4,22 (s, 1H, CHAr2), 2,92 (m, 4H, piperazin-H), 2,43 (s, 3H, MeCO), 2,40 (m, 4H, piperazin-H)
Anal. výpoč. pro C19H22N2O x 2HC1 x 1,6 Η20: C: 57,61, H: 6,92, N: 7,07. Zjištěno C: 57,54, H: 6,75, N: 6,91 60 *
Schéma 14
1. HCI 2. (Boc)v
N I Boc ··· · ι * · ι ·· ··
H
H 85 61 84 * · 9* t * f • 99 • · 9 «9 · » v v *♦· · * • · · 9 0 ίβ
Schéma 15
H 88
Sloučeniny podle příkladu 49 byly syntetizovány tak jak ukazuje schéma 15 výše. 1 1. Příprava_4-benzovl-N-f-butoxvlkarbonylniperidinu (sloučenina 86)
Směs 4-benzoylpiperidinhydrochloridu (6,77 g, 30,0 mmol) di-terc-butylbikarbonátu (7,2 g, 33,0 mmol) a KHCO3 (6,0 g, 60 mmol) v roztoku voda-THF (50/20 ml) byla reťluxována po dobu l hodiny. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml) Sloučené organické vrstvy byly promyty solným roztokem, vysušeny pomocí MgSO<). Po odstranění rozpouštědel vznikl 4-b5nzsyÍ=>Ut=butox-y!kar.boRylpiperidm-(^á,g^9&»%);_5yJÍ40í MHz, CDCI3) 1,47 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,9l'(m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,18 (brs, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,93 (m, 2H). 62 t I • · · • * «« t · I ft I · q β 9 9 II. Příprava 4-(g-hvdroxv-ct-(4-N-t-butoxvkarbonvl- piperidinyllbenzvD-N.N-dietKvibenzamidu (sloučenina 871
Do roztoku 4-jodo-N,N-diethylbenzamidu (3,03 g, 10,0 mmol) a TMEDA (1,28 g, 11,0 mmol) v suchém THF (30 ml) bylo přidáno t-butyllithium (10,0 ml, 1,7 M, 17,0 mmol) při teplotě -78 °C. Po 10 minutách byl po kapkách přidáván 4-benzoyl-N-t-butoxylkarbonylpiperidin (2,89 g, 10,0 mmol) v THF (5 ml). Reakční směs byla zahřívána na pokojovou teplotu a poté rychle ochlazena vodným roztokem NH4CI ά extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Sloučené organické vrstvy byly promyty solným roztokem, vysušeny MgSCU. Po odstranění rozpouštědel vznikl surový produkt který byl čištěn na sloupci silikagelu roztokem MeOH-CfyCh (0:100 -» 2 : 98) a vznikl 4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxylkarbonylpiperidinyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamid (MTL 0327, 2,60g, 56 %): bod tání 100-103 °C (CH2CI2): vn)a!< (KBr) cm'1 3426, 2973, 1687, 1618, 1428, 1289, 1168; δΗ (400 MHz, CDC12) 1,08 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 2.50 (t, J=11,2 Hz, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,86 (s, OH), 3,22 (brs, 2H), 3.50 (brs, 2H), 4,09 (brs, 2H), 7,18 (m, 1.H), 7,26 (m, 4H), 7,45 (m, 4H); 5C-n (100 MHz, CDCI3) 12,8, 14,1, 26,2, 28,3, 39,1, 43,2, 44.3, 53,3, 79,2, 79,4, 125,75, 125,79, 126,2, 126,6, 128,1, 135,1, 145.3, 146,8, 154,6,.171,0 Příklad 49 Příprava 4-((a-4-pipéridinyl)-benzyl)-N.N-diethvlbenzamidu (sloučenina 88)
Do roztoku 4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxylkarbonylpiperidinyl)-benzyl)-N,N-diethylbenzamidu (466 mg, 1,0 mmol) a triethylsilanu (232 mg, 2,0 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (10,0 ml) při pokojové teplotě. Po 30 minutách při pokojové teplotě byl přidán další triethylsilan (232 63 • · • · • · * » · 9 Φ t * · » ·# » v w «I* · * I I 9 «* ·· mg, 2,0 mmol). Reakční směs byla 14 hodin míchána při pokojové teplotě a poté proběhla kondenzace. Zbytek byl rozpuštěn v AcOEt (100 ml). Výsledný roztok byl promyt 1N roztokem NaOH, vodným roztokem NH4CI a solným roztokem, vysušen MgSCV Po odstranění rozpouštědel vznikl surový produkt, který byl čištěn sloupcem silikagelu a promýván NH4OH (IN^MeOH-CHiCh (2,5 :1.5:82,5) a vznikl 4-((a-4-piperidinyl)-benzyl)-N,N-diethyl-benzamid (245 mg, 70 %): bod tání 160-162 °C (CH2CI2): vma>: (KBr) cm'1 3325, 2937, 1613, 1461, 1283, 1095; δΗ (400 MHz, CDCI3) 1,05 (brs, 3H), 1,07 (m, 2H), 1,19 (brs, 3H), 1,53 (m, 2H), 2,04 (brs, NH), 2,20 (m, 1H), 2,55 (t, J=ll,6 Hz, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,23 (brs, 2H), 3,51 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,52 (brs, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,27 (m, 8H); 6C-i3 (100 MHz, CDCI3) 12,8, 14,1, 32,2, 39.0, 39,9, 43,1, 46,5, 59,0, 126,1, 126,5. 127,9, 128,0, 128,3, 134.8.143.0, 144,7, 171,0. Příklad 50 Příprava_N,N-diethvl-4-(3-methoxvbenzvl-í-piperazinyl) benzamidu
Postup je stejný jako pro N,N-diethyl-4-[(2,5,5-trimethyl-l-piperazinyl)-3-methoxybenzyl]-benzamid. N,N-diethyl-4-(chloro-3-methoxybenzyl)-benzamid (1,6 g, 4,8 mmol) reagoval s piperazinem (1,6 g, 19 mmol) v acetonitrilu (20 ml) po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C a vzniklo celkem 1,1 g produktu (63 %), který byl přeměněn na dihydrochloridovou sůl. Bod tání 165-82 °C. IR (amin, CDCI3 v buňce KBr) (cm'1): 3688; 1611, 1458, 1436, 1285. MS (volný amin): 381, 336, 296, 224, 196, 165, 152, 112. ‘H NMR (amin, CDC13): δ - 1,05, 1,15 (2 br.s, 6H, 2Me), 2,51, 3,02 (2br.s, 8H, piperazin-H), 3,2, 3,45 (2 br.s, 4H, MeCHí), 3,72,3,73 (2s, 3H, MeO), 4,21 (s, 1H, CHAr2), 4,5 (br. s, 1H, NH), 6,60-7,40 (m, 8H, Ar-H). 64 * # · I · *»· · « ♦ · · C23H31N3O2 X 2HC1 x 0,80H20 vyžaduje: C: 58,92H:J,44, N: 8,96. Zjištěno C: 58,98, H: 7,76, N: 8,86 \ Příklad 51 Příprava N,N-diethyl-4-l(4-aIlvl-l-piperazinvD-3-methoxy-benzyll-benzamidu
Postup stejný jako pro N,N-diethyl-4-[(4-alLyl-2,5,5-triinethyl-1-piperazinyl)-3-methoxybenzylj-benzamid. N, N-Diethyl-4-(3-methoxybenzyl-l-piperazinyl)benzamid (0,16 g, O, 42 mmol) dal 30 mg produktu (20 %), který byl přeměněn na dihydrochloridovou sůl. Bod tání 151-76 °C. IR (amin, CDCI3 v buňce KBr) (cm'1): 3688, 1611, 1457, 1435, 1288. MS (volný amin): 421, 125. SH NMR (amin, CDCI3): 6 = 1,1 (2 br.s, 6H, 2Me). 2,3-2,6 (br.s, 8H, piperazin-H), 3,00 (m, 2H, allyl-H), 3,2-3,5 (2 br. s, 4H, MeCH2), 3,78 (s, 3H, MeO), 4,20 (s, 1H, CHAr2), 5,14 (m, 2H, allyl-H), 5,85 (m, 1H, allyl-H), 6,70-7,46 (m, 8H, Ar-H).C26H35N302 x 2HC1 x 1,4 H20 vyžaduje: C: 60,09 H: 7,72, N: 8,08. Zjištěno C: 60,12, H: 7,59, N: 7,88. v \
65
I # f * * ' • 4 9 * · · · * · · · · 4 φ Ο B0 O ♦ ·* · * o
H2NNH2 RaTNi MeOH reflux
F - 7 8 degree c. THF N-Benzylpiperazine CHgCN, 50 degree C n-BuU AC2O Me^. jm pyridine π
32
66 • · * • · I ft « I 1« · Φ · I · « · · »» » ··* * • · • 4
Sloučeniny z příkladů 52-55 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 16 výše.
U
Sloučenina I: 4-ía-hvdroxybenzvOnitrobenzen 4-Nitrobenzoin (4,55 g, 1 mmol) byl rozpuštěn v 70 ml bezvodého methanolu, ochlazen na 0 °C v ledové lázni, poté by] přidán NaBRi (0,915 g, 24,2 mmol) v atmosféře N2) směs byla celou noc míchána při pokojové teplotě, rychle ochlazena nasyceným vodným roztokem NH4CI, MeOh byl odpařen a EtOAc byl přidán, směs byla propláchnuta vodou, organická vrstva byla vysušena MgS(>4 a po koncentraci vznikla tuhá látka jako požadovaný produkt (~ 4,58 , ~ 100 % výtěžek). 'H NMR (CDCla, TMS): 5 (ppm): 2,40 (s, br, 1H, OH); 5,92 (d, J=3,2Hz, 1H, Ar-CH-OH); 7,30-7,40 (m, 5H, Ar); 7,58 (d, J=8,6, 2H, Ar-N02); 8,18 (d, J=8,6Hz, 2H, Ar-N02)
Sloučenina II: 4-fa-chlorbenzvl>nitrobenzen Sloučenina l (4,58 g, 20 mmol) byla rozpuštěna v bezvodém CH2CI2, poté byl ke směsi přidán thionylchlorid (4,68 g, 39,4 mmol) v atmosféře N2, reakční směs byla refluxována po dobu 5 hodin a byla ochlazena na pokojovou teplotu, rozpouštědlo a nadbytek thionylchloridu byly odpařeny za podmínek vakua a vznikl požadovaný produkt jako nažloutlá tuhá látka (~ 100% výtěžek). 'H NMR (CDCh, TMS): δ (ppm): 6,16 (s, 1H, -CH-C1); 7,30-7,40 (m, 5H, Ar); 7,59 (d, J=8,6, 2H, Ar-N02); 8,20 (d, J=8,6Hz, 2H, Ar-NCh).
Sloučenina Hlt 4-f(N-benzvl-Í-piperazinvU-benzvnnitrobcnzen Ke sloučenině H (l,0g, 4,1 mmol) a N-benzylpiperazinu (1,45 g, 8,2 mmol), které byly rozpuštěny v bezvodém acetonitrilu bylo přidáno katalytické množství uhličitanu draselného a reakční směs byla celou noc refluxována. Po ochlazení na pokojovou teplotu v- $ ♦ byla směs promyta solným roztokem, organická vrstva byla -koncentrována-za-podmínek-vakua a vznikl olej,-který'byl poté čištěn pomocí MPLC za použití roztoku CHjCb/MeOH /NH40H=95/5/l jako eluentu a vznikl čistý požadovaný produkt (1,2 g, 76 % výtěžek). ‘Η NMR (CDCI3.TMS): δ: 2,41-2,48 (8H, br, piperazinové jádro),, 3,51 (2H, s, Ph-CHi), 4,34 (1H, Ar-CH-Ar), 7,20-8,12 (14H,· Ar) ppm. 13C NMR(CDC13, TMS): δ: 51,7, 53,1, 62,9,. 75,5, 123,8, 127,0, 128,1, 128,5, 128,7, 129,2, 137,9, 140,9, 146,8, 150,6ppm. • . 1 . Přiklad 52 , . Příprava 4-f(N-benzvl-l-pÍDerazinv0benzvl1aniIin (sloučenina 91} »· '
Ke sloučenině III (900 mg, 2,33 mmoí) rozpuštěné v 10 mí MeOH byl přidán Ra-Ni (150 mg) a teplota byla zvýšena na 35 °C, poté byl pomalu přidán hydrazin (380 mg, 11,63 mmól) pomocí injekční stříkačky za stálého míchání, teplota směsi byla zvýšena na 70 °C, dokud neustalo vytváření plynu, poté byla reakční.směs ochlazena na pokojovou teplotu, přefiltrována skrz celit a koncentrována a vznikl olej, který byl čištěn MPLC pomocí CH2Cl2/MeOH=99/l-99/5 jako eluentu a vznikl žádoucí produkt jako nažloutlá tuhá látka (660 mg, - 80% výtěžek).
Elementární 'analýza vypočtena pro: C24H27N3.0,2'H2O:' C, 79.64 H: 7,43, N: 11,55. Zjištěno C: 79,83, H: 7,65, N: 11,64. 1 IR (vrstva NaCl): v = 2807,1620, 1513, 1451, 1282,1137 cm'1. lH NMR (CDCI3. TMS): δ: 2,3-2,48 (8H, br, piperazinové jádro). 3,45 (2H, s, br, -NfcL), 3,48 (2H, s, Ph-CH^), 4,10 (1H, s, Ar-CH-Ar), 6,51 (2H, m, Ár)l 7.11-7,37 (12H, m, Ar)ppm. Přiklad 53 Příprava _ 4-l(N-benzvl-l-pÍDerazinvl)benzvnacetanilidu (sloučenina 92) <> • « · »1 ·
«9 ♦ · ·· • * 9 tt· 9 9 • * «99
/ s J 1 >
l 4-[(N-Benzyl-1 -piperazinyl)benzyl]anilin (sloučenina 91) (50 mg, 0,14 mmol) a bezvodý pyridin (nadbytek) byly rozpuštěny v bezvodém dichlormethanu, následovalo přidání anhydridu kyseliny octové (4 eq.) Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut a prudce ochlazena Η20, poté promyta nasyceným vodným roztokem NaHC02 a solným roztokem, organická vrstva byla vysušena přes bezvodý MgS04, filtrována a koncentrována, až vznikl produkt ve formě oleje (44 mg, 80 % výtěžek). 'H NMR (CDCI3, TMS): 5: 2,1 (3H, s, -CH3), 2,3-2,48 (8H, br, piperazinové jádro), 3,48 (2H, s, Ph-CHf), 4,16 (IH, s, Ar-CH-Ar), 7,20-8,12 (14H, Ar)ppm.
Elementární analýza vypočtena pro: C26H29N3 O . 2,1 HCl . 0,3 H20: C, 64,83 H: 6,64, N: 8,40. Zjištěno C: 64,86, H: 6,64, N: 8,73. Příklad 54 Příprava 4-lYN-benzyl-l-pÍDeraznivDbenzynmethansulfon-amidu 4-[(N-Benzyl-l-piperazinyl)benzyl]anilin (sloučenina 91) (100 mg, 0,28 mmol) a pyridin (nadbytek) byly rozpuštěny v bezvodém dichlormethanu (5 ml), následovalo přidání anhydridu kyseliny methansulfonové (97,55 mg, 0,56 mmol.) Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 20 minut, poté následovalo TLC a prudké ochlazení kapkou vody. Poté bylo přidáno 10 ml EtOAc, směs byla promyta nasyceným vodným roztokem NH4CI a solným roztokem, organická vrstva byla vysušena přes MgSOí, koncentrována a čištěna prostřednictvím MPLC pomocí CH2Cl2/MeOH=99/l~95/5 jako rozpouštědla, až vznikl čistý produkt ve formě bílé tuhé látky (~90 mg, ~70 % výtěžek),
Bod tání: 195~200°C (rozklad). - - 69
99 (
i # · • · • * • » * 99 * 9 • 1* t • * ·· «·* I i » e a 99 99 i
t
'H NMR (CDCI3 TMS): δ: 2,3-2,48 (8H, br, piperazinové jádro), 2,96 (3H, s, CH3SO2), 3,51 (2H, s, Ph-CH2), 4,21 (1H, s, Ar-CH-Ar), 6,25 (1H, br, S-NH-), 7,10-7,41 (14H, m, Ar)ppm. t L1C NMR (CDCU): δ: 142,4, 140,2, 137,9, 135,3, 129,2, 129,1, 128,5, 128,1, 127,9, 127,0, 121,0, 75,5, 63,0, 53,2, 51,8, 39,3ppm.
Elementární analýza: vypočtena pro: C23H29N3 02S, 0,9 H2O: C, 66,46 H: 6,87, N: 9,30. Zjištěno C: 66,53, H: 6,61, N: 9,23. Příklad 55 Příprava Mcthvl-N-4-IYN-benzvl-l-pipcrazinvl)beny\ll-2-methvlacetžtu 4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)benzyl]anilin (sloučenina 91) (100 mg, 0,28 mmol), hydrid lithný (2,5 mg, 0,3 mmol) a 1-bromomethylacetát (44,16 mg, 0,28 mmol) byly smíchány vbezvodém THF, reakční směs byla 2 hodiny refluxována a ochlazena na pokojovou teplotu, poté prudce ochlazena kapkami vody, promyta dvakrát solným roztokem, vysušena přes bezvodý MgS04 a koncentrována na olej, Čištěna prostřednictvím MPLC pomocí CH2Cl2/MeOH=98/2 jako rozpouštědla, až vznikl produkt ve formě oleje (—23 mg, 20 % výtěžek). IR (vrstva NaCl): sůl HC1 v = 3404 (br), 2922 (br), 1745, 1610, 1517, 1439, 1207 cm'1. 'H NMR (CDCI3): δ: 2,40 (8H, br, piperazinové jádro), 3,50 (2H, s, Ph-CHj), 3,75 (3H, s, -O-CH3), 3,85 (2H, d, J=5,2Hz, N-CH2), 4,12 (1H, s, Ar-CH-Ar), 4,18 (ÍH, t, J=5,2Hz, Ar-NH-CH2), 6,49 (2H, d, J=8,4Hz, -N-Ar), 7,14-7,38 (12H, m, Ar)ppm.
Anal. výpoč. pro: C27H31N3.O2 · 3HC1: C, 60,17 H: .6,36, N: 7,80. Zjištěno C: 59,97, H: 6,61, N: 7,46.
Sloučenina IV: 4-ť3-fluoro-ct-hvdroxvbenzvDacetonitriI l-Fluoro-3-jodobenzen (7,53 g, 33,9 mmol) byl rozpuštěn v hezvodém THF a nr.hla7pn na .-7Ž_gC/-ao.-.r^3.y.g^.Í..Rffl>ěRj--Íiy!a^-A^i 70 t « * t « « · ·# *· • Μ V • · ·· • 9·* * ♦ 4 0 9 9« ·· pomalu pomocí injekční stříkačky přidáno n-butyllithium (2,5M v THF, 33,9 mmol), směs byla míchána po dobu 10 minut, poté následovalo přidání roztoku 4-acetamidobenzaldehydu (1,84 g, 11,3 mmol) v 5 ml suchého DME, reakční směs byla poté 30 minut míchána při teplotě -78 °C a prudce ochlazena vodným roztokem NH4CI. Organická vrstva byla promyta solným roztokem a vysušena pomocí bezvodého MgS04, filtrována a koncentrována na olej, vyčištěna MPLC pomocí 10 % heptanu v CH2CI2 a 100% CH2CI2 a vznikl čistý produkt (1,65 g,.56 % výtěžek). ‘H NMR (CDCI3): δ: 2,14 (3H, s, OCCH3), 2,55 (1H, s, br, OH), 5,76 (1H, d, J=3,2Hz, Ar-CH-Ar), 7,35 (1H, s, CONH), 6,90-7,50 (8H, m, Ar)ppm.
Sloučenina V: 4-(3-fluoro-a-chlorbenzyl)acetonitril
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem, jaký byl > popsán pro přípravu sloučeniny II, ale pomocí sloučeniny IV.
Tato sloučenina byla použita přímo v dalším kroku reakce bez čištění. 'H NMR (CDCI3): δ: 2,15 (3H, s, OCCH3), 6,10 (1H, s, Ar-CH-Ar), 7,84 (1H, s, CONH), 6,90-7,6 (8H, m, Ar), 7,84 (1H, s, CONH)ppm. Přiklad 56 Příprava 4-f(N-benzyl-l-piperazinvO-3-fluorbenzvl1acetanilidu (sloučenina 95)
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem, jaký byl popsán pro přípravu sloučeniny II, ale pomocí sloučeniny V. 'H NMR (CDCI3): 6: 2,14 (3H, s, OCCH3), 2,40 (8H, br, piperazin), 3,51 (2H, s, Ph-CTb), 4,19 (1H, s, Ar-CH-Ar), 6,80-7,40 (13H, m, Ar)ppm.
Farmaceutické směsi
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány perorálně, nitrosvalově, podkožně, nitropobřišnicově, nitrohrudně, nitrožilně, intratekálně a intracerebroventrikulámě. 71 * t ·# * 9 * • « • 4 4 · · * « 4* * 4 « * 4 • 4 · 44 • 4 ·«« • 4 • 4 9 9 • • 9 • 4 Dávkování bude záviset na způsobu podávání, síle nemoci, věku a tělesné hmotnosti pacienta a dalších faktorech, které běžně bere v úvahu ošetřující lékař při stanovení individuálního režimu a úrovně dávkováním, které budou pro příslušného pacienta nejvhodnější.
Inertní farmaceuticky přijatelné nosiče pro přípravu farmaceutických směsí ze sloučenin tohoto vynálezu mohou být buď tuhé nebo tekuté. Přípravky v tuhé formě zahrnují prášek, tablety, rozpustné granule, kapsle, tobolky a Čípky.
Tuhý nosič může tvořit jedna nebo více substancí, které mohou také fungovat jako rozpouštědla, aromatická činidla, solubilizátory, maziva, suspenzní činidla, pojivá nebo rozvolňovadla tablet; může jít také o opouzdřovací materiál. U prášků může být nosičem jemně rozmělněná tuhá látka, která je ve směsi s jemně rozmělněnou účinnou látkou. U tablet je účinná látka ve vhodném poměru smíchána s nosičem, který má nezbytné pojivé vlastnosti, a zhutněna do požadované velikosti a tvaru. Při přípravě čípků je vosk s nízkým bodem tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin a kakaového másla, nejdříve roztaven a aktivní látka je vněm rozptýlena,, např. mícháním. Roztavená homogenní směs je potom nalita do forem o vhodné velikosti, kde zchladne a ztuhne.
Vhodnými nosiči jsou uhličitan horečnatý, stearan hořečnatý, talek, laktóza, cukr, pektin, dextrin, škrob, tragant, methylcelulosa, sodná karboxymethylcelulosa, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo a podobně.
Farmaceuticky přijatelnými solemi jsou acetát, benzensulfonát, benzoan, bíkarbonát, kyselý vinan, bromid, octan vápenatý, kamsylát, uhličitan, chlorid, cetrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gíukaptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, 72..... 9 t »9 • 9 9 • * • # 99 99 hydrochlorid, hydro xynaftoát, jodid, isethionát, laktát, laktobionát, jablečnan, maleinan, mandlan, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, slizan, napsylát, nitrát, pamoan (embonát), pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearan, zásaditý octan, jantaran, síran, tannát, vinan, teoklát, triethjodid, benzathín, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, prokain, hliník, vápník, lithium, hořčík, draslík, sodík a zinek.
Preferovanými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou hydrochloridy a citronany. V termínu směs by mělo být zahrnuto složení účinné látky spolu s opouzdřovacím materiálem, který jako nosič zajišťuje kapsli, ve které je účinná látka (s nebo bez dalších nosičů) obklopena nosičem, který je takto ve spojení s touto účinnou látkou. Podobně se to týká tobolek.
Tablety, prášek, tobolky a kapsle mohou být použity jako tuhé formy dávkování vhodné pro perorální podávání.
Směsi v tekuté formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Příkladem těchto tekutých přípravků vhodných pro mimostřevní podávání může být sterilní voda nebo roztoky voda-propylenglykol s účinnou látkou. Tekuté směsi mohou být také připraveny jako roztok s vodným polyethylenglykolem.
Vodné roztoky pro perorální podávání lže připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, aromatizačních prostředků, stabilizátorů a zahušťovadel podle potřeby. Vodné suspenze pro perorální použití může být vytvořeny disperzí jemně rozemleté účinné látky ve vodě spolu s viskózním materiálem jako jsou přírodní synntetické pryže, pryskyřice, methylcelulóza, sodná karboxymethylcelulóza a další suspenzní činidla známá v oboru farmakologie. 73 • t • · φ » * φ φ·
• 4 ·« • ·«« Φ · # Φ * ♦ · ··
Preferovaně mají farmaceutické směsi formu dávkových jednotek. Takto je směs rozdělena do dávkových jednotek, které obsahují příslušné množství účinné látky. Forma dávkových jednotek může být jako připravené balení, kdy balení obsahuje diskrétní množství přípravku, např. tablety ve skládací krabičce, kapsle, prášek v lékovkách nebo ampulkách. Forma dávkových jednotek může představovat také kapsle, tobolky nebo samotné tablety, nebo může jít o příslušný počet jakýchkoliv z těchto balených forem.
Biologické hodnocení
A) MODEL IN VITRO
Buněčná kultura
Lidské buňky 293S, které představují klonované lidské receptory μ, δ a κ a mají odolnost proti neomycinu, byly kultivovány v suspenzi při teplotě 37 °C a atmosféře 5 % CO2 v protřepávacích baňkách, které obsahovaly DMEM 10 % FBS bez vápníku, 5% BCS, 0,1 % Pluronic F-68 a 600 pg/ml geneticinu. Příprava membrány
Buňky ve sbalku byly suspendovány v tlumícím roztoku lýzy (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, kdy PMSF byl přidán do 0,1 mM z 0,1 M zásoby vethanolu před použitím), inkubovány na ledu po dobu 15 minut, potom následovala homogenizace s polytronem po dobu 30 sekund. Suspenze byla odstřeďována při 1000 g (max) po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Na povrchu plovoucí látka byla uložena na led a sbalky byly opět suspendovány a odstředěny stejně jako před tím. Na povrchu plovoucí látky z obou odstředění byly sloučeny a odstředěny při 46 000 g (max) po dobu 30 minut. Sbalky byly opět suspendovány v suchém tlumícím roztoku Tris (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) a opět odstředěny. Výsledné sbalky (kuličky) byly opět suspendovány v membránovém tlumícím roztoku (50 mM Tris, 0,32 M 74 . .
' é · · ♦ • · · · • ♦ · · · · • · · · 4 ·· ** 44· 4 # 4 9 4 • 4 49 sacharóza, pH 7,0). Alikvotní množství (1 ml) v polypropylenových zkumavkách byla zmrazená v suchém ledu/ethanolu a uložena při teplotě -70 °C pro další použití. Proteinové koncentrace byly stanoveny pomocí modifikované Lowryho zkoušky s SDS.
Zkoušky vazby
Membrány byly rozmraženy při teplotě 37 °C, ochlazeny na ledu, protaženy 3 krát skrz jehlu s kalibrem 25 a zředěny do vazebného tlumícího roztoku (50 mM Tris, 3 mM MgCh, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, který byl uložen při teplotě 4 °C po filtraci přes 0,22 m filtr a do kterého bylo čerstvě přidáno 5 pg/ml aprotinu, 10 μΜ bestatinu, 10 μΜ diprotinu A, bez DTT). Alikvotní množství 100 μΐ (na pg proteinu, viz Tabulka 1) byla přidána do zmrazených polypropylenových zkumavek 12 x 75 mm, které obsahovaly 100 μΐ příslušného radioligandu (viz Tabulka 1) a 100μ1 testovaných peptidů v různých koncentracích. Celková (TB) a nespecifická (NS) vazba byly stanoveny v nepřítomnosti, resp. za přítomnosti 10 μΜ naloxonu. Zkumavky byly vloženy do víru a inkubovány při teplotě 25 °C po dobu 60-75 minut a poté byl obsah rychle přefiltrovány za podmínek vakua a promýván ledovým promývacím tlumícím roztokem (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCh) v množství přibližně 12 ml/zkumavku skrz filtry GF/B (Whatman), které byly předem namočeny na dobu alespoň 2 hodin v 0,1 % polyethyleniminu. Radioaktivita (dpm) zachycená na filtrech byla měřena počítačem beta částic po namočení filtrů na dobu alespoň 12 hodin do minilahviček, které obsahovaly 6-7 ml scintilační tekutiny. Pokud se zkouška provádí na filtračních deskách s 96 hlubokými kalíšky, provádí se filtrace přes 96ti místné unifiltry, které byly smáčené PEI a promývané pomocí 3 x 1 ml promývacího roztoku a vysoušeny v peci při 55 °C po dobu 2 hodin. Výsledky z filtračních desek byly propočteny pomocí • * 9 t · • ··· * · 6 9 9 99 99
TopCount (Packard) po přidání 50 μΐ scintilační tekutiny MS-20 na jeden kalíšek.
Datová analýza
Specifická vazba (SB) byla vypočtena jako TB-NS a SB v přítomnosti různých testovaných peptidů byla vyjádřena jako procento kontrolní SB. Hodnoty ICso a Hillova koeficientu (nH) pro Hgandy při odstranění specificky vázaného radioligandu byly vypočteny na základě programů, které jsou schopny sestavovat diagramy a křivky jako jsou Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot nebo ReceptorFit. Hodnoty Kj byly vypočteny pomocí Cheng-Prussoffovy rovnice. Pro ligandy, které byly testována pro alespoň tři křivky posunutí byly uvedeny průměrné hodnoty ± S.E.M. pro ICíOj Ki a Πη·
Pokusy s nasycením receptorů
Hodnoty radioligandu Kg byly stanoveny prováděním zkoušek vazby na buněčných membránách s příslušnými radioligandy při koncentracích, které se pohybují od 0,2 do 5 násobku odhadované hodnoty Kg (až do 10ti násobku, pokud jsou požadovaná množství ligandů možná). Specifická vazba radioligandu byla vyjádřena jako pmol/mg membránového proteinu. Hodnoty Kg a Bmax z individuálních pokusů byly získány z nelineárních vztahů mezi specificky vázaným (B) a nM volným (F) rádioligandem Z individuálních pokusů na základě jednomístného modelu. B) BIOLOGICKÝ MODEL (MODEL ÍN VÍVO)
ÚPLNÉ FREUNDOVO ADJUVANS (FCA) A MANŽETA ISCHIATICKÉHO NERVU
INDUKOVANÁ MECHANICKÁ ALLODYNIE U KRYS
Zvířata
Byly použity Sprangue-Dawleyovi krysí samci (Charles River, St.-Constant, kanada) vážící 175-200 g v době chirurgického zákroku. \ 76
Byli umístěny ve skupinách po třech v místnostech, kde byla teplota termostaticky udržována na 20 °C, cyklus světlo/tma 12:12 hodin a volný přísunem potravy a vody. Po příchodu byla zvířatům umožněna 2 denní aklimatizace před chirurgickým zákrokem. Pokusy byly schváleny příslušným Výborem pro lékařskou etiku pro pokusy na zvířatech.
EXPERIMENTÁLNÍ POSTUPY
ÚPLNÉ FREUNDOVO ADJUVANS
Krysy se nejprve podrobily narkóze vhalothanové komoře, při které jim byla podkožně aplikována injekce 10 μΐ FGA do zadní části levé nohy, mezi druhý a třetí vnější prst. Zvířata se poté probrala z narkózy pod dohledem ve své domovské kleci.
MANŽETA ISCHIASTICKÉHO NERVU
Zvířata byla připravena podle metody popsané Mosconim a Krugerem (1996). Krysy byly podrobeny narkóze směsí ketamin/xylazin, která byla aplikována nitropobřišnicově (2ml/kg) a na pravé straně byl proveden řez přes a podél osy postranní strany levé kosti stehenní. Svaly horního kvadricepsu byly roztrženy od sebe, aby odhalily ischiatický nerv, okolo kterého byla umístěna plastická manžeta (PE-60, 2mm dlouhá). Rána byla poté uzavřena ve dvou vrstvách vikrylovými a hedvábnými švy 3-0.
STANOVENÍ MECHANICKÉ ALLODYNIE POMOCÍ VON FREYOVATESTU
Testování proběhlo mezi 8:00 a 16:00 pomocí metody, kterou popsal Chaplan a kol. (1994). Krysy byly umístěny v klecích z plexiskla, které měly spodek z drátěného pletiva umožňující přístup k tlapce, a zde byly ponechány 10-15 minut, aby si zvykly. Místem testování byl střed chodidla na levé zadní tlapce mimo méně citlivé polštářky. Tlapka byla dotýkána řadou 8 von 77 • · c · · · · · · · • · t Φ · · I · tt* · * • » # · ♦ · v·* #· · *♦ « ét «♦
Freyových chlupů s logaritmicky rostoucí tuhostí (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50,. 8,51 a 15,14 gramů; Stoelting, III, USA). Von Freyův chlup byl aplikován zezdola zpod drátěného pletiva kolmo k povrchu chodidla s dostatečnou silou, aby způsobil lehký vzpěmý tlak proti tlapce a byl tam držen po dobu 6-8 sekund. Pozitivní odezva byla zaznamenána, pokud byla tlapka rychle odtažena. Ucuknutí ihned po odstranění chlupu bylo také považováno za pozitivní reakci. Chůze byla považována za nejasnou reakci a v takovém případě byl stimul opakován.
PROTOKOL O TESTU
Zvířata byla testována v den 1 po operaci u skupiny FCA a v den 7 u skupiny „manžeta ischiatického nervu“. 50 % práh odtažení byl stanoven pomocí střídavé metody podle Dixona (1980). Testování začalo chlupem 2,04 g, uprostřed řady. Stimuly byly prováděny postupně, ať již vzestupně nebo sestupně. Pokud nebyla zaznamenána žádná reakce odtažení tlapky na první vybraný chlup, následoval silnější podnět; v případě reakce odtažení tlapky byl příště zvolen slabší stimul. Výpočet optimálního prahu touto metodou vyžadoval 6 reakcí v bezprostřední blízkosti 50 % prahu a počítání těchto 6 reakcí začalo, když se objevila první změna v reakci, např. práh byl poprvé překročen. V případech, kdy práh spadal mimo rozsah stimulů, byly přiřazeny hodnoty 15,14 (běžná citlivost), resp. 0,41 (maximálně allodynické) Výsledný vzorek pozitivních a negativních reakcí byl uspořádán do tabulky pomocí znaků X = žádné odtažení; O = odtažení, a 50 % práh odtažení byl interpolován za pomoci vzorce 50% g práh = 10(ΧΜδ)/10.000 kde Xf = hodnota posledního použitého Freyova chlupu (jednotky log); k = tabulková hodnota (podle Chaplan a kol., 1994) pro vzor pozitivních/negativních reakcí; a δ = střední rozdíl mezi stimuly (jednotky log). Zde δ = 0,224. 78 ♦ · • t · • 0 9·· 9 · • • i t # • 99 0 9 · • ♦ • • · 0 9 9 ♦ « · é • · 0 • t ··
Von Frevovy prahové hodnoty byly převedeny na procenta maximálního možného účinku (% MPE - maximum possible effect) podle Chaplana a kol. v roce 1994. K vypočítání % MPE byla použita následující rovnice. % MPE = práh po ošetření lékem. (g) -.práh allodvnie (g) x 100 kontrolní práh (g) - práh allodynie (g)
PODÁVÁNÍ TĚSTOVÉ LÁTKY ti
Krysám byly aplikovány injekce (podkožně, nitropobřišnicově, nebo ústně) s testovanou látkou před testováním podle von Freye, doba mezi podáním testované látky a von Freyovým testem se lišila v závislosti na povaze testované sloučeniny. 79.

Claims (18)

  1. ♦ • · • ·· ··· · % ♦ · ♦ ·· ··
    PATENTOVÉ NÁROKY 1. Sloučenina obecného vzorce (I)
    R A B 0) kde G je atom uhlíku nebo dusíku; A je vybráno jako (i) fenyl substituovaný —COOH, —CONH2, COOCH-), —CN, NH2 nebo—COCH3; (ii) naftyl, benzofuranyl a chinolinyl; a (iii)
    kde fenylové jádro každého substituentu A může být volitelně a
    Tcn2)ómrr; (0Η2)ο0Η7(αι2)ο8θκ7; (čh^so2r' a (CH2)oS02NR7 R8; kde o je 0, 1 nebo 2, a R7 a R8 splňují definice uvedené dále; -80- t * • · * · » · * ι· i • * »4 * *·#* » * · i #· ·· R1 je vybraný jako vodík, rozvětvený nebo přímý Ci-Cé alkyl, Cj-Cé alkenyl, -COfalkyl C|-C6); (Ci-C6 alkyl)-B, kde B splňuje definici uvedenou dále; Qi-Cg cykloalkyl, C4-C8 (alkyl-cykloalkyl), kde alkyl je C1-C2 alkyl a cykloalkyl je C3-C6 cykloalkyl; Ce-Cio aryl; a heteroaryl mající od 5 do 10 atomů vybraných z C, S, N a O; a kde Cg-Čio aryl a heteroaryl mohou být volitelně substituovány 1 nebo 2 substituenty zvolenými jako vodík, CH3, (CH2)0CF3, halogen, CONR7R8, C02R7, COR7, (CH2)0NR7R8, (CH2)oCH3(CH2)0SOR7, (CH2)0S02R7 a (CH2)0S02NR7 R8; kde o je 0, 1 nebo 2, a R7 a R8 splňují definice uvedené dále; R a R splňují každý a nezávisle definici pro R uvedenou výše; R2 je zvolený jako vodík, CH3, OR1, CO^1 a CHzCOzR1, kde R1 splňuje definici uvedenou výše; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 a R18 splňuje každý nezávisle definici pro R1 uvedenou výše; B je substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická sloučenina; volitelně substituovaná hydroaromatická sloučenina C5-C10; heteroaromatická nebo heterohydroaromatická část, kde každá má od 5 do 10 atomů vybraných z C, S, N a O, a každý z nich je volitelně substituovaný 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými jako vodík, CH3, CF3, halogen, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pC02R7 , OR7, (CH2)pSOR7, (CH2)pS02R7 a (CH2)pS02NR7R8; kde p je 0, 1,2 nebo 3, a kde R7 a R8 splňují definice uvedené výše; R3, R4, R5 a R6je každý nezávisle vybrán jako R7, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pC02R7, (CH2)PPh, (CH2)p(p-OH Ph), (CH2)r3-indolyl, (CH2)pSR7 nebo (CH2)POR7; kde p je 0, 1, 2, 3 nebo 4, a kde R7 a R8 splňují definice uvedené výše; 81 • · • • * · • 9 ·· * · • • i · · • ·♦· « · 9 • · 9 » » 9 »· • *· * 9· ·♦ stejně jako farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I). jejich izomery, hydráty, izoformy a promedikamenty; s tou podmínkou, že pokud A je fenylové jádro substituované skupinou — CN nebo skupinou —NH2, B nemůže být
    t· kde Z1 je hydroxylová skupina a její estery; hydroxymethyl a jeho estery; nebo amino a karboxamidy a sulfonamidy.
  2. 2. Sloučenina vzorce I podle patentového nároku 1, kde G je atom uhlíku nebo atom dusíku; A je vybráno jako (i) fenyl substituovaný —COOH, —CONH2, COOCH3, —CN, NH2 nebo —COCH3; (ii) nafty 1, benzofuranyl a chinolinyl; a (iii)
    kde-fenylovč^adíO kažuéiió"$ubscftuenta A muže oýťvoiiteirrč a nezávisle substituováno 1 nebo 2 substituenty vybranými jako vodík, CH3, (CH2)0CF3, halogen, CONRV, C02R7, COR7, (CH2)0NR7Rs, (CH2)oCH3(CH2)oS0R7, (CH2)0S02R7 a
    (CH2)oS02NR7 R8; kde o je O, 1 nebo 2, a R7 a R8 splňují definice uvedené dále; 17 8 R , R a R jsou každý nezávisle vybraný jako vodík, rozvětvený nebo přímý C1-C4 alkyl, allyl, -C0-(C|-C6 alkyl); (C|-Cé alkyl)-B, kde B splňuje definici uvedenou dále; C3-C5 cykloalkyl, Q-Cr (alkyl-cykloalkyl), kde alkyl je C1-C2 alkyl a cykloalkyl je C3-C6 cykloalkyl; a fenyl; R2 je vodík, methyl nebo OR1, kde R1 splňuje definici uvedenou výše; R9, R10, Rn, R12, R13 R14, R15, R16, R17 a R18 splňuje každý nezávisle definici pro R uvedenou výše; B je vybráno jako fenyl, naftyl, indolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzothiofenyl, pyrryl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, indazolinyl a
    každá skupina B je volitelně substituovaná 1 - 2 substituenty nezávisle zvolenými jako vodík, CH2, CF3, halogen, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7Rs , (CH2)pCOR7, (CH2)pC02R7 a OR7, kde p je 0 nebo 1, a kde R a R splňují definice uvedené výše; a R‘\ R4, R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrán jako vodík, CHj, CH(Me)2, CH2CH(Me)2, CH(Me)CH2CH2(CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCONR7Rs, (CH2)pC02R7, (CH2)pPh, (CH2)P(p-OH Ph), (CH2)p-3-indoíyl, (CH2)pSR7 a (CH2)POR7, kde p je 0, 1,2 nebo 3, a kde R7 a R8 splňují definice uvedené výše; s tou podmínkou, že pokud A je fenylové jádro substituované skupinou —CN nebo skupinou —NH2, B nemůže být
    83 * * * · * · * • * · * » »· • * · · ·♦· · · * * * « f · ·· · ·# ·« kde Z1 je hydroxylová skupina a její estery; hydroxymethyl a jeho estery; nebo amino a karboxamidy a sulfonamidy. £ »
  3. 3. Sloučenina vzorce l podle patentového nároku 1, kde Gje atom dusíku; A je zvoleno jako
    N R 13 R9, R10, R11, R12, Ru, R14, R'\ R16, R17 a R18 představuje každý ethylovou skupinu; R1 je zvolen jako vodík, methyl, ethyl, allyí nebo Cí-Í2-cyklopropyl; R2 je H, methyl, nebo OR1 ; B je vybráno jako fenyl, naftyl, indolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzothiofenyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklopentyl. cyklopentenyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrofuranyl, indazojinyl a
    každá skupina B je volitelně substituovaná 1 - 2 substituenty nezávisle zvolenými jako vodík, methyl, CF3, halogen, I - -84 (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pC02R7 a OR7, kde p je 0, 1 nebo 2 a kde R7 a R8 splňují definici pro R* uvedenou výše; R3, R4. R5 a R6 jsou každý nezávisle vybrán jako H, CH3, CH(Me)2, CH2CH(Me)2, CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR7R8, (CH2)PNR7R8, (CH2)pCONR7R8, (CH2)PC02R7, (CH2)PPh, (CH2)p(p-OH Ph), (CH2)P-3-indolyl. (CH2)PSR7 nebo (CH2)POR7 kde p je 0, 1 nebo 2, a kde R a R splňují definice uvedené výše.
  4. 4. Sloučenina vzorce (I) podle patentového nároku 1 výše, kterou je jakákoliv z následujících sloučenin (±)-trans-l-(3-methoxy-a-(l-naftyl)benzyl)-2,5-dimethyIpiperazin (sloučenina 3); (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*.5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)- 1- naftyl)anisol (sloučenina 4 a 5); (±)-trans-1 -(3-methoxy-a-(2-naftyl)benzyl)-2,5-dimethylpiperazin (sloučenina 8); (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*.5R*)-4-allyl-2,5-dÍmethyl-l-piperazinyl)- 2- naftyl)anisol (sloučeniny 9 a 10); (±)-trans-l-(3-methoxy-a-(2’-benzofuranyl)benzyl)-2,5-dimethyl-piperazin (sloučenina 13); (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*.5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-2-benzofuranyl)anisol (sloučenina 14 a 15); (+)-3-((aR*/S*)-a-((2S*.5R*)-4-cyklopropylmethyI-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-2-benzofuranyl)anisol (sloučenina 16 a 17); (±)-trans-l-(3-methoxy-a-(6,-chinolinyl)benzyl)-2,5-dimethyl-piperazin (sloučenina 20 a 21); (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*.5R*)-4-allyI-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-6-chinolinyl)anisol (sloučenina 22); (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*.5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-6-chinolinyl)anisol (sloučenina 23); 85 tV tV * · • • · • • * ·· • ft • » · · • ♦ ··· * * ♦ ♦ t * ~ • * • • ** (±)-3 -((aR*/S * )-a-((2 S *. 5 R*)-4-cyklopropy lmethyl-2,5-di methyl-l-piperazinyl)-6-chinolinyl)anisol (sloučenina 24 a 25); (±)-trans-1 -(3-methoxy-a-(4-chinolÍnyl)benzyl)-2,5-dimethyl-piperazin (sloučenina 28); (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S* .5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-1 -piperazinyl)-4-chinolinyl)anisol (sloučenina 29 a 30); (±)4-((α-( 1 -piperazÍnyl))-4-chIorbenzyl)-N,N-diethylbenzamid (sloučenina 33); (+)4-((a-(4-allyl)-1 -piperazinyl))-4-chlorbenzyl)-N,N-diethylbenzamid . 2 HC1 (sloučenina 34); (±)4-((α-( 1 -piperazinyl))-2-naftylmethyl)-N,N-diethylbenzamid (sloučenina 37); (±)4-((oc-((4-al íyl)-1 -piperazinyl))-2-naftylraethyl)-N,N-diethyl-benzamid (sloučenina 38); (+)4-((α-( 1 -piperazi nyl))-4-xylyl)-N,N-diethylbenzamid * (sloučenina 41); (±)4-((a-(4-allyl)-1 -piperazinyl))-4-xylyl)-N,N-diethylbenzamid .2HC1 (sloučenina 42); (±)4-((a-(l-piperazinyl))-3-xylyl)-N,N-diethyIbenzamid. 2 HC1 (sloučenina 45); (±)4-((α-( 1 -piperazinyl))-cyklohexylmethyl)-N,N-diethylbenzamid (sloučenina 48); (±)4-((α-( 1 -piperazinyl))-3,4-dimethylbenzyl)-N,N-diethyl-benzamid (sloučenina 51); (±)4-((α-( 1 -piperazinyl))-1 -naftylrnethyl)-N,N-diethylbenzamid (sloučenina 54); dihydrochlorid 4-(4-(2-dimethyl-5-methyl-piperazinyl)-3-methoxy-benzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 57); dihydrochlorid 4-(4-( 1 -allyl-2-dimethyl-5-methyl-piperazinyl)-3- methoxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 58); 86 •i- •i- I • » »" ι * · · ·*· · · **» * ‘ · ··· 4« · 4* * 14 »4 di hydrochlorid 4-( 1 -(4-allyl-2-dimethyl-5-methyl-piperazinyl)-3-methoxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 60); dihydrochlorid 4-(l-(2-dimethyl-5-methyl-piperazinyl)-3-methoxy-benzyl)-N,N-diethylbenzamÍdu (sloučenina 61); di hydroch 1 o ri d 4-( (1 -pi peraziny I )-benzy l)-N,N-di ethy 1 benzam idu (sloučenina 64); dihydrochlorid 4-((4-allyl-1 -piperazinyl)-benzyl)-N,N-diethyl- benzamidu (sloučenina 65); hydrochlorid 4-((4-acetyl-1 -pÍperazinyl)-benzyl)-N,N-diethyl- benzamidu (sloučenina 77); dihydrochlorid 4-(4-(2-hydroxymethyl-5-methyl)piperazinyl-benzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 69); dihydrochlorid 4-((4-(2-hydroxymethyl-5-methyl)piperazinyl-3-methoxybenzyl)-N,N-dieíhylbenzamidu (sloučenina 70); dihydrochlorid 4-((4-( 1 -allyI-2-hydroxymethyl-5-methyl)- piperazinyl)-3-methoxybenzyl)-N,N-diethylbenzamÍdu (sloučenina 71); dihydrochlorid 3-((2-naftyl)-(3-methyl-piperazinyl)methyl)fenyl)-etheru methylnatého (sloučenina 75); dihydrochlorid 3-((2-naftyl)-(4-allyl-2-methyl-pÍperazinyl)-methyl)fenyletheru methylnatého (sloučenina 76); dihydrochlorid kyseliny 4-((1-piperazinyl)-benzyl)-benzoové (sloučenina 79); hydrochlorid 4-((1-piperazinyl)-benzyl)-N-ethylbenzamidu (sloučenina 83); 4-((4-/-butoxykarbonyl-1 -piperazinyl)-benzyl)benzoan methylnatý (sloučenina 80); dihydrochlorid 4-((-1-piperazinyl)-benzyl)benzoanu methylnatého (sloučenina 81); dihydrochlorid 4-(l-piperazinyl-benzyl)-benzonitrilu (sloučenina 84); 87 ··· * * · · · *»·· · ··· k·· k·* ·« · ·· · ·· ·· dihydrochlorid 4-(l-piperazinyl-benzyl)-acetofenonu (sloučenina 85); 4-((a-4-piperidinyi)-benzyl)-N,N-diethylbenzamid (sloučenina 88); N,N-diethyU4-(3-methoxybenzyl- l-piperažinyl)benzamid (příklad 5°); N,N-diethyl-4-[(4-allyl-l-piperazinyl)-3-methoxybenzyl]benzamid (příklad 51); 4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)-benzyl]anÍUn (sloučenina 91); 4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)-benzyl]acetanilid (sloučenina 92); 4-[(N-benzyl-l-piperazinyI)-benzyl]-methansulfonamid (příklad 54); methyl-N-4-[(N-benzyl-1 -piperazinyI)-benzyl]-2-methylacetát (příklad 55); a 4-[(N-benzyl-1 -piperazinyl)-3-fluorbenzyl]acetanilid (sloučenina 95). .
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1 - 4, ve formě své hydrochloridové soli.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1-5, kterou lze použít při léčbě.
  7. 7. Sloučenina podle patentového nároku 6, kdy se jedná o kontrolu bolesti.
  8. 8. Sloučenina podle patentového nároku 6, kdy tato léčba je namířena proti gastrointestinálním obtížím.
  9. 9. Sloučenina podle patentového nároku 6, kdy tato léčba je namířena proti poranění páteře. i
  10. 10. Sloučenina podle patentového nároku 6, kdy tato léčba je namířena proti obtížím sympatického nervového systému.
  11. 11. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1-5 pro výrobu léku, který lze použít při léčení bolesti. I I ··· « * * : · · *»» · ··· ··· ··· 1« · Μ * «4 «
  12. 12. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1-5 pro výrobu léku, který lze použít při léčení gastrointestinálních obtíží.
  13. 13. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1-5 pro výrobu léku, který lze použít při léčení poranění páteře.
  14. 14. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 1-5, která je dále charakterizována jako isoíopicky značená.
  15. 15. Použití sloučeniny podle patentového nároku 14 jako diagnostického prostředku.
  16. 16. Farmaceutická směs, která jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z patentových nároků 1-5, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  17. 17. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1-5, kdy A) (i) aldehyd nebo keton reaguje s nukleofllem a vzniká příslušný alkohol; (ii) alkohol je přeměněn na vhodnou zbytkovou skupinu, která je zase naopak nahrazena nukleofllem; a (iii) derivát N-(4)-nesubstituovaného piperazinu je substituován přes svůj organohalogenid nebo ekvivalentní složku, nebo je acylován; nebo B) (i) ester N-chránéné aminokyseliny reaguje s esterem druhé aminokyseliny, a poté je upraven kyselinou a vzniká piperazindion; (ii) dion je redukován na odpovídající piperazin; a (iii) piperazin je alkylován nebo acylován najeden nebo více dusíků.
  18. 18. Způsob léčení bolesti, kdy účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z patentových nároků 1-5 je podáváno subjektu, u kterého je nutno kontrolovat bolest. Λ 89
CZ0176898A 1995-12-22 1996-12-11 Piperazinové deriváty, zpusob jejich prípravy, jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem CZ296159B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9504661A SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ176898A3 true CZ176898A3 (cs) 1998-09-16
CZ296159B6 CZ296159B6 (cs) 2006-01-11

Family

ID=20400739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0176898A CZ296159B6 (cs) 1995-12-22 1996-12-11 Piperazinové deriváty, zpusob jejich prípravy, jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6130222A (cs)
EP (2) EP1408037A1 (cs)
JP (1) JP2000502679A (cs)
KR (2) KR100493832B1 (cs)
CN (1) CN1119336C (cs)
AR (2) AR005420A1 (cs)
AU (1) AU715547B2 (cs)
BR (1) BR9612204A (cs)
CA (1) CA2239174C (cs)
CZ (1) CZ296159B6 (cs)
EE (1) EE04640B1 (cs)
EG (1) EG25688A (cs)
HU (1) HUP9901304A3 (cs)
IL (1) IL124996A (cs)
IS (1) IS1839B (cs)
MY (1) MY115662A (cs)
NO (1) NO310869B1 (cs)
NZ (1) NZ324887A (cs)
PL (1) PL193061B1 (cs)
RU (2) RU2194702C2 (cs)
SE (1) SE9504661D0 (cs)
SK (1) SK282743B6 (cs)
TR (1) TR199801180T2 (cs)
TW (1) TW458971B (cs)
UA (1) UA71538C2 (cs)
WO (1) WO1997023466A1 (cs)
ZA (1) ZA9610352B (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410537B1 (en) * 1994-09-09 2002-06-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Compositions having neuroprotective and analgesic activity
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
GB9709972D0 (en) * 1997-05-19 1997-07-09 Pfizer Ltd Tetrazoles
JP4754068B2 (ja) * 1997-12-24 2011-08-24 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類
GB9804734D0 (en) * 1998-03-05 1998-04-29 Pfizer Ltd Compounds
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
GB9819382D0 (en) * 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
SE9904674D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
CA2395471A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)]aminobenzoic acid derivatives
BR0108965A (pt) 2000-03-03 2002-11-26 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de 3-(diarilmetileno)-8-azabiciclo[3,2,1]octano
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001208D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
WO2002044159A2 (en) * 2000-11-29 2002-06-06 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatment of incontinence
US6887876B2 (en) 2000-12-14 2005-05-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
SE0100764D0 (sv) * 2001-03-07 2001-03-07 Astrazeneca Ab New assymetric process
ES2319876T3 (es) * 2001-05-18 2009-05-14 Astrazeneca Ab Derivados de 4 (fenil-piperazinil-metil) benzamida y su uso para el tratamiento de la ansiedad o trastornos gastrointestinales.
SE0101765D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101766D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101768D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0119797D0 (en) 2001-08-14 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103313D0 (sv) 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1450807B1 (en) * 2001-10-29 2013-12-25 Versi Group, LLC Method of treating depression with delta receptor agonist compounds
AU2003214800A1 (en) 2002-01-02 2003-07-24 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) * 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
WO2004035541A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzyl substituted (piperidin-4-yl) aminobenzamido derivatives as delta-opiod receptor modulators
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
SE0400027D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
EP1737853A1 (en) 2004-02-03 2007-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-(diheteroarylmethylene)-8-azabicyclo¬3.2.1|octane and 3-((aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo¬3.2.1|octane derivatives
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
MX2007001240A (es) * 2004-08-02 2007-03-23 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetil-piperazina, preparaciones y usos de las mismas.
SE0402485D0 (sv) 2004-10-13 2004-10-13 Astrazeneca Ab Polymorph of N,N-Diethyl-4-(3-Fluorophenyl-Piperidin-4-Ylidene-Methyl)-Benzamide Hydrochloride salt
US7598261B2 (en) * 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2006113468A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Mount Cook Biosciences, Inc. Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
CA2610205A1 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Astrazeneca Ab Process for the production of (alkoxycarbonylamino)alkyl sulfonates
KR20110018317A (ko) * 2008-05-20 2011-02-23 아스트라제네카 아베 불안성 주요 우울 장애의 치료 방법
KR20110019781A (ko) 2008-06-20 2011-02-28 아스트라제네카 아베 디벤조티아제핀 유도체 및 그의 용도
US20110172425A1 (en) 2008-09-17 2011-07-14 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines
US20100311782A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-09 Adolor Corporation Substituted piperidinylpropanoic acid compounds and methods of their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
US10208016B2 (en) 2013-06-21 2019-02-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH583713A5 (cs) * 1973-06-29 1977-01-14 Cermol Sa
DE2900810A1 (de) * 1979-01-11 1980-07-24 Cassella Ag Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung
IT1140978B (it) * 1980-05-23 1986-10-10 Selvi & C Spa 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche
UA8337A1 (uk) * 1981-02-06 1996-03-29 Бальтес Ежен 2-[4-(дифенілметіл)-1-піперазиніл]-оцтові кислоти або їх аміди, або їх нетоксичні фармацевтично прийняті солі, що проявляють спазмолітичну і антигістамінну активність
GB8320701D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
IT1196150B (it) * 1984-06-19 1988-11-10 Poli Ind Chimica Spa Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono
SE8500573D0 (sv) 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
US5028610A (en) * 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US4829065A (en) * 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4826844A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
EP0455789B1 (en) 1989-11-22 1994-03-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of preventing or limiting reperfusion damage
GB9202238D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5574159A (en) 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
US5681830A (en) * 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
US5807858A (en) * 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
SE9202266D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel piperazine carboxamides
FR2696744B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
ES2149881T3 (es) * 1993-07-30 2000-11-16 Delta Pharmaceuticals Inc Compuestos de piperazina usados en terapia.
JP3352184B2 (ja) * 1993-11-12 2002-12-03 株式会社アズウェル ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
SE9504662D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
JP4754068B2 (ja) 1997-12-24 2011-08-24 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL124996A0 (en) 1999-01-26
ZA9610352B (en) 1997-06-23
TR199801180T2 (xx) 1998-10-21
WO1997023466A1 (en) 1997-07-03
AU1216297A (en) 1997-07-17
JP2000502679A (ja) 2000-03-07
PL327403A1 (en) 1998-12-07
KR20050047534A (ko) 2005-05-20
RU2307833C2 (ru) 2007-10-10
PL193061B1 (pl) 2007-01-31
KR19990076648A (ko) 1999-10-15
NO982807L (no) 1998-08-19
IL124996A (en) 2007-07-04
US20040138228A1 (en) 2004-07-15
EP0915855A1 (en) 1999-05-19
US6130222A (en) 2000-10-10
EG25688A (en) 2012-05-20
AR005420A1 (es) 1999-06-23
UA71538C2 (en) 2004-12-15
NZ324887A (en) 2000-01-28
TW458971B (en) 2001-10-11
EE04640B1 (et) 2006-06-15
NO982807D0 (no) 1998-06-18
US6680321B1 (en) 2004-01-20
CA2239174C (en) 2007-09-04
MX9804798A (es) 1998-10-31
MY115662A (en) 2003-08-30
HUP9901304A2 (hu) 1999-08-30
IS1839B (is) 2002-12-18
CN1209124A (zh) 1999-02-24
HUP9901304A3 (en) 2003-04-28
AR034116A2 (es) 2004-02-04
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22
IS4769A (is) 1998-06-11
CA2239174A1 (en) 1997-07-03
NO310869B1 (no) 2001-09-10
CZ296159B6 (cs) 2006-01-11
AU715547B2 (en) 2000-02-03
SK282743B6 (sk) 2002-11-06
EE9800194A (et) 1998-12-15
CN1119336C (zh) 2003-08-27
EP1408037A1 (en) 2004-04-14
RU2194702C2 (ru) 2002-12-20
BR9612204A (pt) 1999-07-13
SK82298A3 (en) 1998-11-04
KR100493832B1 (ko) 2005-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ176898A3 (cs) Nové sloučeniny s analgetickým účinkem
JP5064427B2 (ja) ヒスタミン−３受容体拮抗薬
KR100263495B1 (ko) 5-ht1a 및 5-ht2 길항제로서의 벤즈이미다졸론 유도체,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CA2453917C (en) Novel 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient
JPH06107649A (ja) ベンズアニリド誘導体
AU2002321669A1 (en) Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient
ES2333720T3 (es) Derivados de fenilsulfona y su uso en el tratamiento de trastornos del snc.
CN100471844C (zh) 4-(苯基-哌嗪基-甲基)苯甲酰胺衍生物及其在治疗疼痛或胃肠疾病中的用途
JP4444375B2 (ja) 新規キノリン−およびナフタレンカルボキサミド、医薬組成物およびカルパインの阻害方法
AU706436B2 (en) Novel compounds with analgesic effect
GB2352240A (en) Novel sulphonamides useful in treating CNS disorders
JP2002509135A (ja) 神経細胞カルシウムチャンネルの活性の調節剤としてのアミノスルホニルベンズアミド誘導体
MXPA98004798A (en) New compounds with analges effect
JPH0481992B2 (cs)
HK1063468A (en) Novel diarylmethylpiperazine and diarylmethylphenyl compounds with analgesic effect
MXPA98004797A (en) New compounds with analges effect
DK160553B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111211