UA71538C2 - Piperazine or piperidine derivatives, a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition and a method for treatment of diseases (variants) - Google Patents
Piperazine or piperidine derivatives, a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition and a method for treatment of diseases (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA71538C2 UA71538C2 UA98074034A UA98074034A UA71538C2 UA 71538 C2 UA71538 C2 UA 71538C2 UA 98074034 A UA98074034 A UA 98074034A UA 98074034 A UA98074034 A UA 98074034A UA 71538 C2 UA71538 C2 UA 71538C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- сно
- compound
- piperazinyl
- benzyl
- allyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 80
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 162
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- -1 copyrryl Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 3
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- WVYILDQAQCPQGY-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-piperazin-1-ylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)methyl]benzonitrile;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1CC1(N2CCNCC2)C=CC=CC1 WVYILDQAQCPQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- WEABSCRJVJGCCN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[phenyl(piperazin-1-yl)methyl]benzoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 WEABSCRJVJGCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- GWJZGGXZBCMQHF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-methoxycarbonylphenyl)-phenylmethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 GWJZGGXZBCMQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 40
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- YUGLCLJRAKICTC-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]-phenylmethyl]benzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YUGLCLJRAKICTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 5
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 4
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 3
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 3
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 3
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- ITLCXSHKUNNAHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-benzoylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(=O)C1=CC=CC=C1 ITLCXSHKUNNAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M (e,3r)-7-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)C[C@@H](O)CC([O-])=O SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- JHKJQWFHNIOUKY-UHFFFAOYSA-N iodomethylcyclopropane Chemical compound ICC1CC1 JHKJQWFHNIOUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=NC2=C1 MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- NSMWYRLQHIXVAP-OLQVQODUSA-N (2r,5s)-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CN[C@H](C)CN1 NSMWYRLQHIXVAP-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- ZAJCWYDHBKNPSQ-UHFFFAOYSA-N (5-methylpiperazin-2-yl)methanol Chemical compound CC1CNC(CO)CN1 ZAJCWYDHBKNPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- SPSCLBHUXDQALK-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(3-methoxyphenyl)methyl]naphthalene Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 SPSCLBHUXDQALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTCHBVEUFDSIK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNC(C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKSBSORLCDRHS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(I)=C1 VSKSBSORLCDRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RITMXTLCKYLIKW-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CNCCN1 RITMXTLCKYLIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIQRERPPSRCQX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-(4-nitrophenyl)-2-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ONIQRERPPSRCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 4-Acetamidobenzaldehyde Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C=O)C=C1 SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101100184531 Drosophila melanogaster Mo25 gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100494453 Mus musculus Cab39 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001365789 Oenanthe crocata Species 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKNRLYWSGXUDAO-RGDJUOJXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-nitrosooxy-6-sulfanyloxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@](S)(ON=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O UKNRLYWSGXUDAO-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N [Mg]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Mg]C1=CC=CC=C1 ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KLQNJBAFEFFWQZ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 KLQNJBAFEFFWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANUZKYYBDVLEEI-UHFFFAOYSA-N butane;hexane;lithium Chemical compound [Li]CCCC.CCCCCC ANUZKYYBDVLEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GVXYYRZMASRTPS-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfanium chloride Chemical compound [Cl-].C[SH+]C GVXYYRZMASRTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000001948 isotopic labelling Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=[C-]C=C1 BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N naltrindole Chemical compound N1([C@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC2=C3[CH]C=CC=C3N=C25)O)CC1)O)CC1CC1 DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127264 non-peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- NXYKIFZJQXOUJS-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-1-ium-4-yl)methanone;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCNCC1 NXYKIFZJQXOUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- ALQUTEKNDPODSS-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde-oxime Natural products C1=CC=C2C(C=NO)=CC=NC2=C1 ALQUTEKNDPODSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPNJPRHNACDEPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(5-methylpiperazin-2-yl)methoxy]-diphenylsilane Chemical compound C1NC(C)CNC1CO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FPNJPRHNACDEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Опис винаходу
Область изобретения 2 Настоящее соединение относится к новьім соединениям, к способу их получения, их использованию и фармацевтическим композициям, включающим зти соединения. Новье соединения могут бьіть использовань! в терапии, в частности, для снятия боли.
Предпосьїілки изобретения и известньій уровень техники
Бьіло установлено, что 5-рецептор играет важную роль во многих функциях организма, таких как сердечно-сосудистая и болевая системь». Позтому лигандьі для б-рецептора могут бьіть потенциально использовань! в качестве анальгетиков и/или гипотензивньїх средств. Бьіло также установлено, что лигандь! для 5-рецептора также обладают иммуномодулирующей активностью.
Идентификация, по крайней мере, трех различньїх популяций описидньх рецепторов (у, 5 и к) в настоящее /5 Время легко осуществима, и все три вида рецепторов легко обнаружить как в центральной, так и периферической нервной системе многих видов, включая человека.
Известнье в настоящее время селективнье описиднье 5-ли-гандьї, за небольшим исключением, имеют пептидную природу и не подходят для введения системньмми способами. Некоторое время использовались непептидньюе 5-антагонистьіь (описание дано ТаКетогі апа Рогіодпезе, 1992, Апп.Кеу.Рпаптасої).Тох., 2о 32:239-269). Зти соединения, например налтриндол, обладают весьма низкой (например, более чем в 10 раз) селективностью по отношению ок б5-рецептору против связьшания М-рецептора и не проявляют анальтезирующей активности, что подчеркиваеєт необходимость разработки вьісокоселективньсх непептидньх 5-агонистов.
Недавно непептидньій 5-агонист, ВУУ 373086 бьл описан Спапд еї аї., 1993, у9.Рпаптасої.Ехр.ТПег., см 267:852-857, как первьій 5-селективньій непептидньій агонист, обладающий аналь-гезирующей активностью, о однако он имеет существенную аффинность по отношению к М-рецептору.
Таким образом, целью настоящего изобретения является обнаружение новьїх анальгетиков, обладающих хорошим аналь-гезирующим действием, а также меньшим побочньмм одействием опо осравнению с существующими М-агонистами и потенциальной пероральной зффективностью. со
Идентифицированнье известнье анальгетики имеют много о недостатков: они ообладают плохими со фармакокинетическими свойствами и не оказьівают анальтезирующего действия при введений системньми способами. Также бьіло подтверждено документально, что предпочтительнье соединения, описаннье ранее, іт) при систематическом введений вьізьівают значительньій конвульсивньій зффект. «- в МО93/15062 и МО95/045051 описань некоторье диарил-метилпиперазиновье и диарилметилпиперидиновье соединения, включая ВМУ3730И86, однако зти известньіе соединения отличаются по в. структуре от соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Вьішеупомянутая цель бьла достигнута путем разработки новьїх пиперазиновьїх и пиперидиновьх соединений, как описано ниже. «
Описание изобретения
Новьге соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют формулу (І) З - й В и?» «С Те в/в ФО
Ав -І Кк -3з где Й о представляеєет собой атом углерода или азота; (9! А внібирают из (Ї) фенила, замещенного любьім из -СООН, -«СОМН», СООСН», -СМ, МН» или -СОСН»;
Мн (ї) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и со (п
Ше Ї под в (й я яй в й Во їх о . о) п 5 вія Щ ве Кия ч во 9 іа, 2 где фенильное кольцо каждого заместителя А может бьіть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, вьібранньми из водорода, СН з, (СНо)оСЕ галогена, СОМЕ/ВУ СО»В, СОВ, (сном ве, (СНооСНУСН») ЗОВ, (СНо)ю8О»оВ и и (СНо)5ОоМв ВВ, гдео 0, 1 или 2, а ВК" и ВЗ имеют 65 нижеуказаннье значения; в! вьібирают из водорода; разветвленного или прямого С 4-Се алкила, С--Св алкенила, -СО(С.4-Св алкил);
(С.-Св алкил)-В, где В имеет нижеуказаннье значения; С 3-Св циклоалкила; С/-Св (алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой С.-Со алкил, а циклоалкил представляет собой С 3-Се циклоалкил; Се-Сіо арила; и гетероарила, имеющего от 5 до 10 атомов, вьібранньх из любого из С, 5, М и О; при зтом Св-С-.о арил и гетероарил могут бьіть необязательно замещеньї одним или двумя заместителями, вьібранньми из водорода,
СН, (СНодоСЕз, галогена, СОМА/ВУ, СО», Сов, (СНозюМв В, (СНозоСНа(СНо)ювВОВ, (СНо)ю80оВ и (сН.о)о5ОоМв Ве, где о - 0, 1 или 2, а ВК" и КЕ? имеют нижеуказанньєе значения; каждьй из В" и ВЗ независимо имеет значения, указаннье вьіше для В";
В? вьібирают из водорода, СНзу, ОВ", СО»! и СНоСО»В, где В! имеет виішеуказанньєе значения; то каждьй из ВЗ, ВО, в", в, ВЗ, влЯ, во, Вб, В и 78 независимо имеет значения, указаннье вьше для Кт;
В представляет собой замещенньій или незамещенньїй ароматический, необязательно замещенньй С 5-С10 гидроароматический, гетероароматический или гетерогидроароматический остаток, каждьй из которьїх имеет от 5 до 10 атомов, вьібранньїх из любого из С, 5, М и О, будучи необязательно и независимо замещенньм одним или двумя заместителями, независимо вьібранньми из водорода, СН з, СЕз, галогена, (СснНо)рсСоМА "В, (сНо)рмА ве, (СНо)рСОВ, (СНо)рСО»В", ОВ, (СНо)рВОВ т, (СНо)р8Оов и (СНо)рЗО2-МВ' ВВ; гдер - 0, 1,2 или З и где В' и ВЗ имеют вьішеуказаннье значения; каждьй из ВУ, ВК", В? и КЗ независимо вьібирают из В", (СНо)рСОМА ВУ, (СНо)рМв "в, (СНо)рсСОМА "в, 720 (СНо)рСОов, (СНо)рРА, (СНо)р(р-ОНРИ), (СН»)р-3-индолил, (СНо)реВ п (СНо)рОВ и; гдер -0,1,2,Зилид, ав и ВЗ имеют вьішеуказанньєе значения; при условии, что когда А представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой -СМ или группой -МН», В не может бьіть сч
А 5) 7 где 7! представляєет собой гидроксил и его зфирь; гидроксимегил и его зфирь; или амино, а таюке со карбоксамидьй и сульфонамидь. В обьем данного изобретения входят фармацевтически приємлемье соли с соединений формульї! (І), а также их изомерь, гидратьї, изоформь! и пролекарства.
Предпочтительньмми соединениями в соответствий с данньім изобретением являются соединения формуль! о (), - где С представляет собой атом углерода или азота;
А вибирают из - (Ї) фенила, замещенного любьім из -СООН, -«СОМН», СООСН», -СМ, МН» или -СОСН»; (ї) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и (ії) « ох й 6 - вто, о, 2» го) 15 «і 1
Ї 1 шов -і о Іве - где фенильное кольцо каждого заместителя А может бьіть необязательно и независимо замещено одним «сл или двумя заместителями, вьібранньми из водорода, СН з, (СНо)оСЕз, галогена, СОМ", СО», Сов, сю 70 (сном Ве, (СНадоСНа(СНо)ювОВ, (СНо)юЗОВ и (СНо)оЗОоМА ВВ, гдео - 0, 1 или 2, а К/ и КУ имеют нижеуказаннье значения; со каждьй из В", Б" и КЗ независимо вьібирают из водорода; разветвленного или прямого С 4-С; алкила, аллила, -СО-(С1-Св алкил); (С4-Св алкил)-В, где В имеет нижеуказаннье значения; С3-Св циклоалкила, Су/-С8 (алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой С.4-С» алкил, а циклоалкил - С3-Св циклоалкил; и фенила; 59 В? представляет собой водород, метил или ОВ", где В! имеет вьішеуказаннье значения;
ГФ) каждьй из ВЗ, ВО, в", в, ВЗ, влЯ, во, Вб, В и 78 независимо имеет значения, указаннье вьше з для Кт;
В вьбирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, бо пиррила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагид-ронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетра-гидрофуранила, пирролидинила, индазолинила и (в)
НЕО
(в) б5 при зтом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо вьібранньми из водорода, СНз, СЕз, галогена, (СНо)рСОМА "в8, (СНо)рМв "В, (СНо)рСОВ", (СНо)рСОвВ! и ОВ"; где р-0 или 1, и где В и 8 имеют вьішеуказаннье значения; и каждьшй из ВЗ, В, В? и Кб внезависимо вьібирают из водорода, СНз, СН(Ме)», СНоСН(Ме)», 9 сн(медсн.сСнНу(СНорсоМме' ве, (СНо)рмв Ве, (СНорСОМА' ВВ, (СНо)рСО»В", (СНо)рРА, (СНо)р(р-ОНРН), (СНО)р-В- индолила, (СНо)рзВ и (СНо)рОВ, гдер-0,1,2 или З, и где Ви 88 имеют вьішеуказанньсе значения; при условии, что когда А представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой -СМ или группой -МН», В не может бьіть 70 АХ 7 где 7! представляєет собой гидроксил и его зфирь; гидроксиметил и его зфирь; или амино, а таюке 72 карбоксамидьії и сульфонамидь. Особенно предпочтительньмми соединениями в соответствии с данньм изобретением являются соединения формуль! (І), где о представляет собой атом азота;
А внібирают из го Д я? я вл в ел п тр, тд, , (в)
НИ б сч я-- 5--кМ я в М. «тр, о где каждьй из в, Ге В", в, З, Я, Во, Ге 1! и 8 представляет собой зтиловую группу; со в! вьібирают из водорода, метила, зтила, аллила или СНо-циклолропила; Гео) в2 представляет собой Н, метил или ОВ, где В имеет вьішеуказаннье значения; ю
В вьбирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, 7 з5 Мнданила, инденила, тетрагидронафтила, тет-рагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила, їм индазолинила и (в) нет я.
Й « при зтом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо вьібранньми из 70 водорода, метила, СЕз галогена, (СНо)рСОМА "8, (СНо)рМА "8, (СНа)рСОВ ", (СНо)рСОВ! и ОВ, где р - 0, З с 1 или 2, и где В' и ЕЗ имеют значения, указаннье вьіше для в;
Із» каждьй из ВЗ, вк? Во и Вб о независимо овьібирают из НН, СНз, СН(Ме)», СНьСсН(Ме)», сн(мезсн,сну(сно) сома ве, (Сно)рмв в? (СНозрсОоМв' в, (СНо)рСО»в", (СНо)рРА, (СНо)р(р-ОНРН), 45. (СН)р-З-индолил, (СНо)реВв и (СНІ)рОВ, где р - 0, 1 или 2, и где В" и КЕ? имеют вьішеуказанньсе значения -і Заместители А и В, соответственно, могут бьіть необязательно замещень в любой позиции кольца. - Под "галогеном" подразумевают хлор, фтор, бром и иод.
Под "арилом" мьї подразумеваем ароматическое кольцо, имеющее 6-10 атомов углерода, такисекак фенил и 1 нафтил. с 50 Под "гетероарилом" мьї подразумеваєм ароматическое кольцо, в котором один или более из 5-10 атомов в кольце представляют собой не углерод, а другие злементь, такие какн, З ии о.
ІЧ е) Под "гидроароматическим соединением" подразумевают частично или полностью насьищщенную структуру ароматического кольца, имеющую в кольце 5-10 атомов углерода.
Под "гетерогидроароматическим соединением" подразумевают частично или полностью насьіщенную структуру ароматического кольца, в котором один или более из 5-10 атомов в кольце представляют собой не углерод, а другие злементь, такие какМм, Зи о. о Под "изомерами" подразумевают соединения формуль (І), различающиеся по позиции своей іме) функциональной группьі и/или ориентацией. Под "ориентацией" мьі подразумеваем стереоизомерь,, диастереоизомерь, регисизомерь! и знантиомерньі. 60 Под "изоформами" подразумевают соединения формуль! (І), различающиеся по своей кристаллической решетке, такие как кристаллическое соединение и аморфнье соединения.
Под "пролекарством" подразумевают фармакологически приемлемье производнье, например зфирь и амидьі, в которьїх продуктом биотрансформации производного является активное лекарственное средство.
Приводится ссьілка на боодтап апа Сіїтапв, Те Ріагтасоіодіса! Вазіз ої Тпегареціїсв, 8(й ейд., МсОгам-НІЇ, 65 пі. Ед. 1992, "Віоїгапеїогтаїйоп ої Огидв", р.13-15, описьвающая пролекарства в общем.
Новье соєединения в соответствии с настоящим изобретением могут бьть использовань! в терапии,
особенно для снятия боли.
Даннье соединения также могут бьть использованьь для модуляции анальтезирующего зффекта, действующего на уровне подтипа рецептора М-описида, при зтом модуляция побочного действия происходит при использований агентов, действующих на уровне подтипа рецептора М-описида, таких как морфин, в особенности угнетение дьїхания, перистальтика кишечника и склонность к злоупотреблению лекарственньіми средствами.
Соединения по данному изобретению также могут бьіть использованьії в качестве иммуномодуляторов, особенно для лечения аутоиммунньїх заболеваний, таких как артрит, для пересадки кожи, органов и тому 7/0 подобньїх хирургических операций, для лечения коллагеновьїх заболеваний, различньїх аллергий, в качестве противоопухолевьїх и противовирусньїх средств.
Соединения по данному изобретению могут бьіть использованьії для лечения дегенерации или дисфункции описидньїх рецепторов, а также для их предотвращения. При зтом в диагностическом оборудований и визуализирующих приборах, таких как позитронньй змиссионньій томограф, могут бьїть использовань 7/5 помеченье изотопами варианть! соединения по данному изобретению.
Соединения по данному изобретению могут бьть использованьь для лечения диареи, депрессии, недержания мочи, различньїх психических заболеваний, кашля, отека легких, различньїх желудочно-кишечньх нарушений, повреждений позвоночника и наркоманиий, включая злоупотребление алкоголем, никотином, описидом и другими лекарственньми средствами, а таюже для лечения нарушений симпатической нервной системи, например гипертонии.
Лучшим способом осуществления настоящего изобретения, известньмм в настоящее время, является использование соединений в соответствий с Примером 21 (соединение 33), Примером 22 (соединение 34),
Примером 23 (соединение 37), Примером 24 (соединение 38), Примером 25 (соединение 41), Примером 26 (соединение 42), Примером 27 (соединение 45), Примером 29 (соединение 51), Примером З0 (соединение 54), сч Примером З5 (соединение 64), Примером Зб (соединение 65), Примером 50 и Примером 51. Нумерация соединений соответствует приводимь!м ниже Примерам, а также приводимь!м ниже Схемам. і)
Способьї получения
Обобщенньй способ А
Альдегид или кетон нагревают с нуклеофилом, таким как реактив Гриньяра или органолитий, для получения (ду зо соответствующего спирта. Затем зтот спирт может бьіть превращен в подходящую отщепляемую группу (Х), такую как зфир, сульфонат или галогенид, которая, в свою очередь, может бьіть замещена нуклеофильньм і, соединением, таким как замещенньй или незамещенньй пиперазин. Производнье М-(4)-незамещенного У пиперазина могут бьть затем соответствующим образом замещень различньми группами через свои органогалиднье или зквивалентнье соєдинения, либо ацилированьії различньмми адилирующими соеєдинениями. (8-7 з5 Такая процедура приводит к получению соединений в соответствий с общей формулой І. ча
Обобщенньй способ В
М-защищенная аминокислота, в виде ее активированного зфира, может бьіть подвергнута реакции со вторьім аминокислотньм зфиром. После обработки кислотой зти соединения могут бьіть подвергнуть циклизациийи для получения пиперазиндиона. Зтот дион может бьть восстановлен с помощью многих « стандартньїх методов до соответствующего пиперазина (например, восстанавливающим агентом, таким как 7-3 с литий-алюминий гидрид, конверсией в тисамид и последующей десульфуризацией, гидрогенизацией в присутствий РОСІ» и т.д.). Затем зтот пиперззин может бьіть алкилирован или ацилирован на одном или более ;» азотах и/или может бьіть использован в дальнейшем в обобщенном методе А.
В зтом случае может потребоваться депротекция функциональньїх групп или дальнейшие модификации; каждьй из таких отдельньїх случаєв описан. Конкретнье примерь, иллюстрирующие вьшеуказаннье -І превращения, приведень в зкспериментальном виде.
Все реагентьії, предназначеннье для превращений (включая соли), растворители, известнье в химийи и - биопревращениях, осуществляемьх в подходящей биологической среде для проведения зтих превращений, с включают все агенть, усиливающие реакцию (например, НМРА), а также хиральнье разрешения с Мспользованием хирального солеобразования и хиральнье биологические разрешения. о Подробное описание изобретения с Далее данное изобретение описано более подробно с помощью примеров, не предполагающих его ограничение.
В примерах используются следующие сокращения: з - синглет; а - дуплет; ай - двойной дуплет; о І- триплет; т - мультиплет; біг: - шир.синглет. іме) 60 б5
СХЕМА 1 (5 -3- (((авж/вх)-с-((25ж,582) -4-Аллил-2,5-диметил-1- пиперазинил) -1-нафтил)анизол (4 и 5) 5 . 1. е-вшй й ре р ебтальлогид 35 з, НС в оса Ф ОМе Ян- й Он . г дю 2 оо
З
Ф Ме алякорсьня С у ме См лава изомера 4,5 ще
Примерь!
Соединения в соответствии с Примерами 1-3 синтезируют, как показано на вьішеприведенной Схеме 1.
А
Ї. Получение З-метокси-А- (1-нафтил) бензилового спирта (соединение 1)
К раствору З-бромоанизола (5,61г, ЗО, Оммол.) в сухом тетрагидрофуране (8О0мл) по каплям добавляют раствор н-бутил лития-гексана (1,6М, 37,5мл, бОммол.) в атмосфере азота при -78"С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температурь! в течение 2 часов и перед добавлением 1-нафтальдегида сч 29 (4,69г, З0,Оммол. в 1Омл тетрагидро-фурана) вновь охлаждают до -78"С. Смесь нагревают до комнатной Ге) температурь! в течение З часов, затем резко охлаждают раствором водного МНАСІ и зкстрагируют зтилацетатом (Зх5Омл). Обьединеннье органические фазьі промьівают насьшщенньім солевьм раствором и вьісушивают над
Ма5О). Удаляя растворители в вакууме, получают З-метокси-А-(1-нафтил)бензиловьй спирт (4,25г, 5496). со зо Газовая хроматография - масс-спект-роскопия (3С-М5) (К у - 10,41мин.) 264 (М"), 245, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109. о
ІІ. Получение 3-метокси-а-(1-нафтил) бензил хлорида (соединение 2) ю
К раствору З-метокси-А-(1-нафтил)бензилового спирта (2,5г, 9,5ммол.) в дизтиловом зфире (мл) при 07 добавляют 3595 соляную кислоту (1Омл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температурь в течение 1 --
Зз5 часа, а затем зкстрагируют зтилацетатом (Зх5Омл). Обьединеннье органические слой промьівают раствором їм водного МНАСІ и насьіщенньїм солевьїм раствором, а затем вьісушивают над МаозО),. Вьіпаривая растворители, получают З-метокси-А-(1-нафтил)бензил хлорид (1,94г, 7290). (3С-М5 (К, - 10,3Омин.) 282 (М), 247, 232, 215, 202, 189, 163, 151, 139, 123, 101. «
Пример 1. 40 Получение (5) транс-1- (З-метокси-А- (1-нафяийил) бензил)-2,5-диметилпиперазина (соединение 3) - с Смесь транс-2,5-диметилпиперазина (456бмг, 4,Оммол.), З-метокси-А-(1-нафтил)бензил хлорида (43ОмгГ, а 1,5ммол.) и тризтиламина (2мл) в сухом диметилформамиде (1Омл) подвергают кипячению с обратньм "» холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температурь реакционную смесь резко охлаждают ІМ водньім раствором МН.АОН и зкстрагируют зтилацетатом (Зх5Омл). 45 Обьединеннье органические слой промьівают 0,5М водньім раствором Маон, насьщенньм водньім МНАСІ и -і насьшщенньм солевьім раствором, а затем вьсушивают над Мо5зО). Удаляя растворители, получают - (5)-транс-1-(3-метокси-о-(1-нафтил) бензил) -2,5-диметилпиперазин, используемьй без обработки на следующей стадии: СС-М5 (два измера: К, - 12,98 и 13,1Омин.) 360 (М), 301, 276, 247, 232, 215, 189, 165, і-й 131, 113. о 70 Примерь 2 и 3.
Получение ()-3-(о0К7757)-А-(257, 5)-4-аллил-2,5-ди-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил)анизола со (соединения 4 и 5)
Смесь полученного вьше (ж) -транс-1-(3З-метокси-а-(1-нафтил)бензил)-2,5-диметилпиперазина, К»СОз (276мг, 2,0ммол.) и аллилбромида (242мг, 2,0ммол.) в диметилформамиде (5мл)/тетрагидрофуране (1Омл) перемешивают в течение З часов при комнатной температуре. Реакционную смесь резко охлаждают 1М МНАОН
ГФ) и зкстрагируют зтилацетатом (Зх5О0мл). Обьединенньюе органические слой промьівают насьшщенньм водньм 7 МНАСІ и насьщенньм солевьмм раствором, а затем вьісушивают над Мо5О). Вьіпаривая растворители, получают сьрой (ж) -3-(акув) -А-(257,57)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил)анизол, которьй очищают на силикагелевой колонке и злюируют АсОБЇї-гексаном (2:98. »100:1) для получения двух изомеров 60 (всего 267мг, 4595 из 2):
Первьй изомер, соеєдинениеє 4: 30-М5 (К-14.в4мин.) 401.15(М'-1, 0.395), 400.15(М", 0.9), 359.15(0.6), 330.15(0.4), 302.15(3.2), 274.15(8.0), 247.05(23.0), 215.10(12.7), 202.05(7.8),153.15(100); 126.15(10.1); 65, (400
МНа, СОСІз) 1.02(а4,0-6.4 Но, 6Н), 215044, ю-11.2, 6.4 Но, 1), 2.31 (аа, 90-11.2, 6.4 Но, тн), 2.60(т,1Н), в; 21а(аа, 9-11.2, 3.2 Ня, 1Н), 2.80(аа, 9-11.2, 3.2 Но, 71Н), 2.94(йа, 9-13.,6, 7.2 Но, 71Н), 3.03(йї, 9-6.4, 3.2
Ня, тн), 3.20(да, 9-13.6, 5.6 Нл, 1), 3.73(5,3Н), 5.12(т,2Н), 5.73 (рг5, 1Н) , 5.83(т,1Н), 6.ба(ад, 4-8.0,
2.4 Но, 1Н), 7.00(9, 9-8.0 Но, 1), 7.12(т, 2Н), 7.42(т,ЗН). 7.62(9, 9-7.2 Но, 1Н) , 7.71 (а, 90-8.0 Не, тн), 7.80(а, 9-8.0 НІ, 1Н), 8.28 (ргв, 1Н); 65543 (100 МН, СОСІз) 13.2, 14.2, 35.6, 52.1, 53.0, 55.1, 55.2, 57.2, 63.8, 111.6, 114.4, 117.2, 121.1, 123,8, 125.2, 125.7, 125.8, 127.2, 127.5, 127.8, 128.9, 132.1, 134.0, 135.5, 137,4, 145.5, 159.5.
Его соль НС: т.пл. 124-1357С (зфир);
Ммакс. (КВг) см"! 3483, 1601, 1264;
Анал. для Со7НзаМм2ОпП2НСІ01.0Н20:
Подсчитано С, 65.98; Н, 7.38; М, 5.70. 70 Найдено: С, 66.12; Н, 7.25; М, 5.42.
Второй изомер, соеєдинениє 5; ЗС-М5 (БК; - 14.65 мин) 401.25(М'-1, 0.290), 400.25(М' 0.8), 359.15(0.4), 330.15(0.4), 302.15(3.1), 274.15(8.0), 247.05(21.7), 215.10(13.0), 202.05 (7.0), 153.15(100), 126.15(9.7); бн (400 Мн, СОС153) 0.93(а, 9-64 Ня, ЗН), 1.15(а, 9-6.4 Но, ЗН), 2.14(т,2Н), 2.37 (т, 1Н), 2.6Ф(аа, 9- 11.6, 2.8 НІ, 1Н), 2.84(гта2Н), 2.96(т,1Н), З.35(аа, 9-13.2, 5.2 НІ, 1Н), 5.13(т,2Н), 5.81(5,1Н), 5.86 (тн), 75 6.73(а4, ю-8.0, 2.8 НІ, 1Н), 6.81(5,1Н), 6.84 (й, 9-8.0 НІ, 1), 7.16(т,1Н), 7.40(т,3Н), 7.70(т,2Н), 7.80(а,
У-8.0 На, 1Н), 8.15 (а, 9-8.0 НІ, 1Н); 5543 (100 МН, СОС13) 15.7, 16.3, 38.8, 53.6, 55.0, 55.6, 56.8, 59.3, 63.6, 111.5, 115.6, 117.4, 121.9, 124,6, 125.0, 125.1, 125.4, 126.2, 127.4, 128.5, 128.9, 131.6, 133.9, 135.0, 138.3, 142.2, 159.4.
Его соль НС: т.пл. 150,5-1537С (зфир);
Ммакс (КВг) см" 3483, 1600, 1262;
Анал. для: Со7Нза.МаОП2НСЇІ.0.75850:
Подсчитано: С, 66.59; Н, 7.35; М, 5.75.
Найдено: С, 66.41; Н, 7.03; М, 5.48.
СХЕМА 2. с (2) -3-((дж/дж) -а- ((259,5ВЖ) -4-аллил-2,5-диметил-1- Ге) пицеразинил) -2-нафтил)анизол (9 и 10) 1. ВШ «ХХ ОМе Пн СК, віл (ее) зо й Он
Ов їй роб тишии я ме ою 7 М. Ме
То; - ше і -
ОК, я; аллилеромид сн С ме" . т « 7 - с Соединения в соответствии с Примерами 4-6 синтезируют, как показано на вьішеприведенной Схеме 2.
В. ;» Ї. Получение 3-метокси-у-(2-нафтил)бензилового спирта (соединение 6)
Соединение б получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид на 2-нафтальдегид. -і ОС-М5 (РК - 10.6вмин) 264 (М), 247, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109; 5, (400 МН, СОСІ»з) 3.15 (ргв, 1Н), - 3.59 (8,3Н), 5.71(5,1Н), 6.69(аа, 9У-8.4, 2.8 НІ, 1Н), 6.87(т,2Н), 7.11(6 9-80 Нл, тн), 7.29(да4, 9-84, 1.2
На, 1Н), 7.35(т,2Н), 7.63 (а, 9У-8.4 На, 1Н), 7.70(т, ЗН); бо4з (100 МНа, СОСІз) 55.0, 75.9, 112.1, 112.8, 118.9, о 124.6, 124.9, 125.7, 125.9, 127.5, 127.9, 128.1, 129.3, 132.7, 133.1, 141.0, 145.2, 159.5. со 20 ІІ. Получение З-метокси-А-(2-нафтил)бензил хлорида (соединение 7)
Соединение 7 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя со соединение 1 соединением 6.
ОС-М5 (В,-10.58мин), 282 (М), 247, 231, 215, 202, 189, 151, 123, 101.
Пример 4. 29 Получение (х)-транс-1-(3-метокси-А-(2-нафатил)бензил)-2,5-диметил-пиперазина (соединение 8)
Ф! Соединение 8 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя юю соединение 2 соединением 7.
Используют без обработки на следующей стадии: ЗС-М5 (БК.-14.0Змин) 360 (М), 331, 301, 276, 247, 219, 169, 131, 113. 60 Примернзи 6.
Получение (5)-3-(о/К"757)-А-(257, 5Е7)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-нафтил)анизол (соединения 9 и 10)
Соединения из зтих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение З на соединение 8. 65 Соединение 9 (один чистьій изомер); (С-М5 (К-16.О05мин) 401.25(0.290), 400.25(0.8), 359.15(0.4),
330.15(0.4), 302.15(3.1), 274.15(8.0), 247.05(21.7), 215.10(13.0), 202.05(7.0), 153.15(100), 126.15(9.7); 6,, (400 МНа,
СОС) 1.36(а, 9У-6.4 Но, ЗН), 1.41с(а, 9-64 Но, ЗН), 3.16(а9, 9-13.2, 2.4 НІ, 1Н), 3.26(а. ю0-13.2 Н?л, 1Н), 3.46(т,1Н), 3.86(5,3Н), З3.94(аа, 9У-11.2, 2.8 НІ, 1Н), 4.10(т,2Н), 4.46(т,2Н), 5.58(т,2Н), 5.78 (8/1Н), 68.05(т,1Н), 6.96 (аа, 9-8.0, 2.0 НН), 7.18(85,1Н), 7.33(т1), 7.44(т,1Н), 7.50(т,2Н), 7.83(т,ЗН), 8.04(а, 3-8.0 НІ, 1Н), 8.13(5,1Н), 13.6(рг8,2Н).
Его соль НОЇ: т.пл. 129-1387С (зфир);
Ммакс (КВг) см"! 3426, 1600, 1262;
Анал. для С27Ніз2М202П12НСЇІ.0.75Н50:
Подсчитано: С, 66.59; Н, 7.35; М, 5.75;
Найдено: С, 66.80; Н, 7.11; М, 5.42.
Соединение 10 (смесь двух изомеров).
Его соль НС: т.пл. 160-162,57С (зфир);
Ммакс (КВк) см-" 3380, 1600, 1261;
Анал. для С27Нз»М2О.2НСЇІ.0.50Нь»О:
Подсчитано: С, 67.21; Н, 7.31; М, 5.81;
Найдено: С, 67.13; Н, 6.97; М, 5.47.
СХЕМА 3. (5)-3-((снж/5ж)-ж-((25х,58ж) -4-алкил-2,5-диметил-1- пиперазиниля) -2-бензофуранил)анизол (14, 15, 16 и 17) т. вв І 2. м-анизальдегий нн СК учню, он " с се іс-2,5- вищо ек (о) 12 Ме що)
Сл ій з0 ях о ОМе 13 с
М. Ме мМ вних 15 о й - нина:
Соединения в соответствии с Примерами 7-11 синтезируют, как показано на вьішеприведенной Схеме 3. - с.
Ї. Получение З3-метокси-у-(2-бензофуранил)бензилового спирта (соединение 11)
Соединение в зтом Примере получают, используя процедуру синтеза, описанную в Примере 1. « 20 С-М5(К-9.54мин) 254.15 (М, 10095), 237.10 (73.8), 221.05 (19.6), 194.10 (17.8), 165.10 (30.3), 147.05 - с (76.7), 135.10 (69.2), 118.10 (35.4), 108.10 (26.5), 91.10 (47.1); 5, (400 МН: СОСІз) 3.21 (рг8,1Н), 3.72 (8,3Н), . 5.82 (5,1Н), 6.47 (5,1Н), 6.80-7.50 (т,8Н). и?» ІІ. Получение З-метокси-о-(2-бензофуранил)бензил хлорида (соединение 12)
Соединение 12 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 11. -І с-м (К-9.08мин) 272.05(М", 4196), 237.10(100), 221.05(4.5), 194.10(14.7), 165.10(23.1); 5, (400 МНа, - СОСІ.) 3.78(8,3Н), 6.11(8,1Н), 6.56(85,1Н), 6.85-7.50(т,8Н).
Пример 7. о Получение (х)-транс-1-(3-метокси-о-(2'-бензофуранил)-бензил)-2,5-диметилпиперазина (соединение 13) с 20 Соединение 13 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 12. со СО-М5 (Б-11.87мин и Р-12.09мин) 351.15(М'Я1, 2.295), З50.1(М", 8.6), 321.20(0.4), 308.15(0.2), 294.20(18.3), 266.10 (58.6), 237.10(100), 221.05(3.0), 194.10(10.0), 178.05(4.1), 165.10(13.0), 131.05(2.9), 113.10(43.8); 5, (400 МН, СОСІЗ) (изомер при К,-11.87мин) 0.92(а, 9-64 Но, ЗН), 1.20(4, 9-64 Н?, ЗН), 59 1.92(да, 9-11.2, 10,8 НІ, 71) , 2.44(т,1н), 2.69(а4, 9-11.2, 10,8 НН, 1), 2.83(т,2Н), 2.90(т,1Н), 3.78
ГФ) (8,3Н) 5.56(5,1Н), 6.61(5,1Н), б.вО(а, 9-80 НЯ, 1) , 7.00 (а, 9-80 Ня, 1), 7.10(5,1Н), 7.24(т,ЗН), т 7.46(а, 9-8.0 Но, 1Н), 7.56(а, 9-8.0 Но, 1Н); (изомер при К,-12.09мин) 0.96(а, 9-64 Но, ЗН), 1.22(а, 9-64 Н?,
ЗН), 1.83(аа, 9-11.2, 10,8 НІ, 1Н), 2.40(т,1Н), 2.65(т,1н), 2.90(т,3Н), 3.80(5, ЗН), 5.47(5,1Н), 6.63(85,1Н), 6б.вА(т,2Н), 7.21(т,2Н), 7.24(т, 2Н), 7.46(а, 9-8.0 Но, 1Н), 7.51(а, 9У-8.0 Нз, 1Н). 60 Его соль НС: т.пл. 115-1252С (зфир);
Муакс «КВг) 3373, 1595, 1257;
Анал. для С22НовМ2025111.7ОНСІ.0.20Н50:
Подсчитано: С, 63.51; Н, 6.81; М, 6.73;
Найдено: С, 63.60; Н, 6.80; М, 6.70. бо Примерь ви 9.
Получение (х5)-3-((а/К"/57)-а-((257,5К7)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил)анизол (соединения 14 и 15)
Соединения из зтих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение З на соединение 13.
Первьй изомер, соєдинениє 14; (ЗС-М5 (К.-13.0Змин) 390.20 (М, 1.5905), 349.15(0.4), 320.10(0.3), 292.10(1.7), 264.10 (4.2), 237.10(25.1), 221.05(1.4), 194.10(5.2), 165.10(5.5), 153.15(100), 126.15(4.8), 98.05(8.7), 84.10(17.8); 5, (400 МН, СОСІз) 0.91 (4, 9-6.4 НІ, ЗН), 1.21 (а, 9-64 Но, ЗН), 212(т,2Н), 2.35(т,1Н), 2.65(т,1Н), 2.75(4а4, 9-11.6, 2.4 НІ, 1Н), 2.81(т,3Н), 3.42(аа, 9-13.6, 5.2 Но, 1), 3.78 (8,3Н), 70 5.14(т,2Н), 5.51(5,1Н), 5.85(т,1Н), 6.61(5,1Н), 6.81 (аа, 9-80, 2.4 ІН, 1), 7.01(а, 9-8.0 Нл, 1), 7.11(8,1Н), 7.24(т,ЗН), 7.44 (а, 9-8.0 Но, 1Н), 7.54(а, 9-8.0 НІ, 1Н); 5543 (100 МН, СОСІ5) 17.2, 17.5, 531, 54.4, 55.2, 56.0, 56.6, 59.2, 60.4, 106.8, 111.3, 112.1, 114.2, 117.8, 120.6, 120.7, 122.6, 123.8, 1281, 129.0, 134.8, 141.4, 154.9. 155.2, 159.6.
Его соль НС: т.пл. 122-1287С (зфир);
Ммакс (КВг) см"! 3490, 1602, 1253;
Анал. для СоБНзоМа2О2П2НСЇІ.0.25Н50:
Подсчитано: С, 64.17; Н, 7.00: М, 5.99;
Найдено: С, 64.27; Н, 6.92: М, 5.92.
Второй изомер, соєдинение 15: (ЗС-М5 (Ве-13.2Змин) 390.20(М' 3.195), 349.15(0.5), 292.19(2.2), 264.10(5.5), 237.10(33.2), 221.05(1.8), 194.10(7.1), 165.10(7.7), 153.15 (100), 126.15(7.1), 98.15(18.4), 84.10(25.0); 6, (400 Мн, СОСІ5) 1.00(а, 9-64 НЯ, ЗН), 1.21(а, 9-6.4 НІ, ЗН), 2.12(т, 2Н), 2.48(т,1Н), 2.61(т/1Н), 2.78(да9, 9-11.6, 2.4 Но, тн), 2.83(т,3Н), 3.42(да, 9-13.6, 5.6 Но, 1), 3.79(5,3Н), 5.15 (т,2Н), 5.40(5,1Н), 5.85(т,1Н), 6.64(в5,1Н), 6.86(т,ЗН), 7.20 (т,ЗН), 7.44(а, 9-8.0 Но, 1Н), 7.50(а, 9-8.0 Ні, 1Н).
Его соль НС: т.пл. 97-1047С (зфир); сч » Ммакс (КВг) см"! 3438, 1601 (в), 1260; о
Анал. для СоБНзоМа2О2П12НСЇІ.0.50Н20:
Подсчитано: С, 63.56; Н, 7.04; М, 5.93;
Найдено: С, 63.70; Н, 6.68; М, 5.83. со зо Примерь 10 и 11.
Получение і) (з)-3-(а9И757)-о-((257,57)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил)анизола ю (соединения 16 и 17)
Соединения из зтих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для примеров 2 и 3, за -- исключением циклопропилметил иодида и замень! соединения З на соединение 13. ча
Первьй изомер, соєдинениє 16: ЗС-М5 (Р-14.87мин) 405.25(М'-1, 2.395), 404.25(М",8.2), 362.20(0.5), 349.15(0.4), 320.20(0.8), 292.20(4.1), 291.10(3.4), 265.10(16.5), 237.10(65.9), 194.10(11.5), 167.20(100), 140.20(3.9), 124.15(4.6), 98.15(44.0); 5, (400 МН, СОСІз) 0.05(т,2Н), 0.46(т,2Н), 0.80(т,1Н), 0,92(а, 9-60 Н?г, «
З, 1.21(а, 9-60 ня, зн), 2.01(аа,-12.8, 7.2 Нл, 1Н), 2.17(т,2Н), 2.35(т,1Н), 2.64(аа,.)-13.2, 6.4 Н?, 1), 2.66(т,1Н), 2.72(аа, 9У-12.0, 2.4 Но, тн), З.о4(аа, 90-11.2, 3.2 Но, 1), 3.75(5,3Н), 5.50(5,1Н), 6.58(5,1Н), - с 6.79(аа, 9-8.0, 2.4 Но, 1Н), 7.01 (а, 9-8.0 Но, 1Н), 7.09(8,1Н), 7.20(т,ЗН), 7.41(а9, 9-8.0Н2, 1Н), 7.51(т,1Н); 6.430100 "» МН, СОСІ3) 3.2, 4.7, 7.4, 17.4, 17.7, 53.1, 54.5, 55.2, 56.0, 58.3, 59.2, 60.8, 106.8, 111.3, 112.0, " 114.2, 120.6, 120.7, 122.6, 123.7, 128.0, 129.0, 141.4, 154.8, 155.2, 159.6.
Его соль НОЇ: т.пл. 162-1647С (зфир);
Ммакс (КВг) см"! 3414, 1599, 1255; - Анал. для Сов6НізаМ202П12НСЇІ.0.5Н250: - Подсчитано: С, 64.19; Н, 7.25; М, 5.76;
Найдено: С, 64,43; Н, 7.30; М, 5.78. і-й Второй изомер, соєдинение 17: ЗС-М5 (Бе-15.17мин) 405.25(М'-1, 2.295), 404.25(М", 8.9), 362.10(0.6), (95) 50 зд9л15 (0.4), 320.10(0.8), 292.10(5.0), 291.10(3.9), 265.10(19.4), 237.10(72.2), 194.10(12.8), 167.20(100), со 140.10(3.9), 124.15 (4.8), 98.15(45.5); 5, (400 МН, СОСІз) 0.08(т,2Н), 0.48(т, 2Н), 0.82 (т,1Н), 0.97(а9, 9-64
На, З), 1.25(а, 9-64 Но, ЗН), 2.10(т,2Н), 2.28(аа, 9-11.2, 10.0 Но, тн), 2.49(т, 1), 2.62(да, 9-13.2, 6.0
На, 1Н), 2.63(т,1н), 2.83(аа4, 9-11.2, 2.8 Нл, 1Н), 3.02(ай, о-11.2, 3.2 НІ, 1Н), 3.78(85,3Н), 5.43 (в, 1Н), 6.64(5,1Н), 6.87(т,ЗН), 7.21(т,ЗН), 7.45(аа9, 9-76, 1.2 Но, 1Н), 7.50(т, 1Н); 6543 (100 МН2, СОСІз) 3.3, 4.6, 7.4, 17.0, 17.6, 52.6, 55.2, 55.4, 55.6, 58-3, 60.3, 61.6, 105.7, 111.3, 112.5, 115.9, 120.5, 122.1, 112.5, 123.5, (Ф) 128.4, 128.9, 137.3, 155.0, 158.3, 159.3. г Его соль НС: т.пл. 92-1057С (зфир);
Ммакс (КВг) см"! 3398, 1599, 1257; во Анал. для Сов6НазаМ202012НСЇІ.0.5Н50;
Подсчитано: С, 64.19; Н, 7.25; М, 5.76;
Найдено: С, 64.38; Н, 7.14; М, 5.73. б5
СХЕМА 4. ()-3-((089/52) -а-((259,58ж) -4-алкил-2,5-диметил-1- пиперазинил)-б-хинолинил)анизол (22, 23, 24 м 25) я вер !
Ж С
Ве ме" пВШі, ме я 2. б-кинолин он 19 карбоксальдетид 18 и доолк т , детилтиперечня МАХ, алю кове
В-- Ме с" стання мі м 7 й В - циклопропилметил: 24 21 25 р. 0.
Ї. Получение 6б-хинолинкарбоксальдегида 20 Смесь б-метилхинолина (5,72г, 40,О0ммол.) и окиси селена (4,44г, 40,Оммол.) нагревают до 220" в течение 1 часа. После охлаждения остаток растворяют в зтилацетате (100мл). Органический раствор промьівают рассолом и вьсушивают над МозО). После вьшпаривания растворителей получают твердое вещество, рекристаллизуемое из смеси зфира-гексана (1:1) для получения б-хинолинкарбоксальдегида (3,45г, 55965).
ОО-М5 (В-5.29мин) 157.15(М", 10096), 156.15(92.2), 128.15 (62.9), 101.15(16.0); 5, (400 МН, СОСІ») с 250 7.55(т,1Н), 8.21 (т,2Н), 8.33(т,2Н), 9.06(т,1Н), 10.21(85,1Н): б543 (100 МН2, СОСІз) 122.1, 126.6, 127.6, 130.7, о 133.5, 134.2, 137.3, 150.8, 153.0, 191.3.
Соединения в соответствии с Примерами 12-17 синтезируют, как показано на виішеприведенной Схеме 4.
ІІ. Получение З-метокси-о-(б-хинолинил)бензилового спирта (соединение 18)
Соединение 18 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя г) 1-нафтальдегид на б-хинолинкарбоксальдегид. со
С-М5 (К-11.13мин) 265.10(М", 49.096), 248.05(2.3), 204.05(9.7), 156.05(37.6), 135.00(100), 109.00(43.5); б, (400МНа, СОСІз) 3.73(5,3Н), 5.94(5,1Н), 6.78(й, 9-84 НІ, 1Н), 6.95 (т2Н), 7.22 (тн), 7.31(т/1Н), о 7.61(а, 9-84 На, 1Н), 7.83 (в,1Н), 7.95(й, 9-84 Нл, 1Н),, 8.07(а, 9-8.0 Но, 1Н), 8.73 (т,1Н); 65430100 МН, СОСІ3) пе 55.2, 75.7, 112.3, 113.1, 119,1, 121.2, 124.6, 128.5, 129.4, 129.6, 136.3, 142.1, 145.2, 147.6, 150.1, 159.8.
Зо ІП. Получение З-метокси-о-(б-хинолинил)бензил хлорида (соединение 19) -
Соединение 19 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 на соединение 18.
МИспользуют без обработки на следующей стадии: 5, (400 МН, СОСІз) 3.73(8,3Н), 5.98(85,1Н), 6.8-8.2 (т, «
ОН), 8.80(8, 1Н). то Примерьі 12 и 13. а с Получение (--)-транс-1-(3-метокси- у-(6б'-хинолинил)-бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединения 20 и 21) :з» Соединения из зтих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 на соединение 19.
СО-М5 (Бе-14.9їмин) 361.20(М', 0.895), 332.15(0.3), 306.15 (0.6), 302.15(14.4), 277.15(52.5), -І 248.05(100), 233.00(10.6), 204.05(17.1), 176.05(2.7), 151.05(1.4), 142.10(1.8), 113.10 (19.9).
Первьй изомер, соединение 20; 5, (400 МН, СОСІз) 1.06 (а, 9-64 НІ, ЗН), 1.24(а, 9-64 Нл, ЗН), - 1.84(да, 9-11.6, 9.2 Но, 1), 2.60(т,2Н), 2.77(т,2Н), 3.06(т,2Н), 3.80(5,3Н), 5.44(5,1Н), 6.77(5,1Н), 6.83(9, «сл 35-8.0 Но, тн), 6.в8(аа, 9-80, 2.4 Нл, 1Н), 7.31(т,1Н), 7.37(т,1Н), 7.82(5,1Н), 7.84 (т, 1Н), 8.03 (а, 9У-8.8
На, 1Н), 8.09 (а, У-8.8 Не, 1Н), 8.87(т,1Н). о Соединение 21 (смесь двух изомеров-259о соединения 20): со би (400 МН, СОСІ3) 1.20(0т,6Н), 2.05(т,1Н), 2.73(т,2Н), 2.87 (т,1Н), 3.13(т,2Н), 3.73 и 3.76(8,3Н), 5.38(5,1Н), 6.38 (ргз:, МН), 6.70-8.15(т,9Н), 8.84(т.1Н).
Пример 14.
Получение (--)-3-((34/К"757)-о-(257,547)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил)анизола (соединение 22) о Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но ко заменяя соединение З соединением 20.
С-С-М5 (К-17.22мин) 401.25(М", 0.395), 360.20(0.3), 331.10 (0.2), 303.20(1.7), 276.10(4.5), бо 248.10(17.2), 233.10(4.5), 204.10(8.0), 176.10(1.3), 153.20(100), 126.20(5.4)3; 5н (400 МН, СОСІ»з) 1.0(а, 9-64 Н?,
ЗН), 1.21 (а, 9-64 Нл, ЗН), 1.99(т,1Н), 2.20(т,1Н), 2.56(т,1Н), 2.66б(т,1Н), 2.71 (тн), 2.85(т,1Н), 2.90(т,1Н), 3.37(а4, 9-13.2, 4.0 НІ, 71Н) , 3.78(8,Н), 5.17 (т,2Н), 5.35(5,1Н), 5.87(т,1Н), 6.82(т,ЗН), 7.26(6 9-7.6 Нл, 1Н), 7.36(т,1Н), 7.81(5,1Н), 7.88(4, 9У-8.8 Нл, тн), 8.03(а, 9-8.8 Нл, 1Н), 8.09(ай, 9-76
На, 1Н), 8.87 (т,1Н); 6043 (100 МН, СОСІ3) 15.7, 16.4, 52.0, 53.7, 55.2, 55.5, 56.8, 58.9, 65.9, 112.1, бо 116.3, 117.8, 120.9, 122.5, 126.5, 127.9, 128.9, 129.0, 130.2, 134.8, 136.0, 139.2, 141.1, 147.6, 150.0, 159.5.
Его соль НС: т.пл. 128-1407С (зфир);
Ммакс (КВг) см"! 3376, 1596, 1263;
Анал. для СовбНіз41М30.2.3ОНСІ.0.1Н50:
Подсчитано: С, 64.10; Н, 6.93; М, 8.62;
Найдено: С, 64.08; Н, 6.92; М, 8.35.
Пример 15.
Получение (т)-3-(о/К7757)-А-(257, 5)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-б6-хинолинил)анизол (соединение 23)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но 70 заменяя соединение З соединением 21.
СО-М5 (Б-17.21мин) 401.35(М', 0.495), З360.30(0.2), 331.20(0.2), 303.20(1.6), 276.10(4.8), 248.10(17.3), 233.10(4.4), 204.10(8.1), 176.10(1.3), 153.20(100), 126.20(5.6); 5, (400 МН, СОСІ»з) 1.01 (а, 9-6.0 Не, ЗН), 1.21 (а, 9-6.0 НН, ЗН), 1.95(т,1Н), 2.16(т,1Н), 2.56(т,1Н), 2.66б(т,1Н), 2.74 (тн), 2.80(т,18), 2.87(т/1Н),
З.зо(аа, 0-13.6, 5.6 Нл, 1Н), 3.77(5,3Н), 5.13(т,2Н), 5.34(5,1Н), 5.82(т,1Н), 6.77(а9, 9-8.0, 2.4 Нл, 1Н), 72 6.99(а, 9-7. Нл, 1Н), 7.11 (8,1), 7.21 (а, 9-8.0 Но, 1Н), 7.38 (аа, 9-84, 4.0 Но, 1Н), 7.59(0, 9-84 Н?, 1Н), 7.66(5,1Н), 8.03(а, 9-8.8 На, 1Н), 8.11(9, 9-84 Но, 1Н), 8.88 (т,1Н); 6543 100 МНа, СОСІз) 15.3, 16.2, 51.9, 53.4, 55.2, 55.3, 56.8, 58.5, 66.1, 111.8, 114.0, 117.6, 120.6, 121.1, 127.9, 128.3, 128.9, 129.1, 131.4, 134.9, 136.0, 137.1, 144.1, 147.7, 150.2, 159.6.
Его соль НС: т.пл. 177-1827С (зфир);
Ммакс (КВ) см"! 3405, 1597, 1260;
Анал. для СовНіз4М30.2.8ОНСІ:
Подсчитано: С, 62.01; Н, 6.7 6; М, 8.34.
Найдено: С, 61.98; Н, 6.77; М, 8.03.
Примерь 16 и 17. сч
Получение (х)-3-(30К"757)-А-(257,5К7)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-пиперазинил)-6-хинолинил)анизола о (соединения 24 и 25)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, как описано для Примеров 2 и 3, но заменяя аллилбромид циклопропилметил-йодидом. со зо Первьй изомер, соєдинениє 24: (ЗС-М5 (К.-20.77мин) 415.25 (М, 3.890), 344.15(2.4), 302.10(9.5), 276.10(58.8), 248.15 (79.1), 233.10(17.2), 204.10(29.4), 176.10(4.2), 167.15(100), 138.15(14.2), 112.15(47.0); 5, (400 і
МН, СОСІв) 010(т,2Н), 0.51(т,2Н), 0.8б(т,1Н), 0.97(а, 9У-6.4 Но, ЗН), 12504, 9-64 Но, ЗН), 1.98 (ад, о 4-11.2, 8.8 Нл, 1), 2.14(а9, 9-13.2, 6.4 НІ, 1), 2.32с(аа, О- 10.8, 5.6 Ня, 1Н) , 2.58(т,2Н), 2.66 (ав, у-11,6, 2.8 НІ, 1), 2.73(т1Н), 3.07(ай, 9-11.2, 3.2 Но, 1), 3.78/5,3Н), 5.39(5,1Н), 6.79(5,1Н), 7-7 зв 6.84(т,2Н), 7.26(6 9-8.0 Ня, 1Н), 7.35(аЯ, 9-84, 4.0 Но, 71Н), 7.83(5, 1Н), 7.89(й, 9У-8.8 НІ, 1Н), 8.03(й, Кк.
У-9.2 Но, 1Н), 8.09(а4, 9-85 Нл, 1Н), 8.86(аа, 9-40, 2.0 Нл, 18); 6543 (100 МН, СОСІз) 3.4, 4.4, 7.6, 16.2, 16.9, 52.1, 53.8, 55.2, 55.6, 58.5, 59.7, 65.6, 112.0, 116.3, 120.9, 122.6, 126.5, 127.9, 128.8, 129.0, 130.2, 136.0, 139.1, 141.1, 147.6, 149.9, 159.4.
Его соль НС: т.пл. 127-157" (зфир); «
Ммакс (КВг) см"! 3402, 1596, 1262; - с Анал. для С27НззНзО.ЗНеІ.0.75Н50: ч Подсчитано: С, 60.23; Н, 7.02; М, 7.80; ,» Найдено: С, 60.49; Н, 7.00; М, 7.73.
Второй изомер, соєдинение 25: (СС-М5 (Б-20.7Змин) 415.25(М', 3.295), 344.05(2.3), 302.10(7.7), 276.19(48.5), 248.15(69.6), 233.10(15.7), 204.10(25.8), 176.10(3.7), 167.15 (100), 138.15(12.2), 112.15(46.8); 5, (400 - МН, СОСІя) 0.17 (т,2Н), 0.56(т,2Н), 0.97(т,1Н), 1.11 (Бгв, ЗН), 1.27 (Бгв, ЗН), 2.24(т,1Н), 2.38(т 1), - 2.51 (т,1Н), 2.61(т,1Н), 2.87(т,3Н), 3.13(т,1Н), 3.77(85,3Н), 5.34(5,1Н), 6.78(4, 9У-8.0 Нл, тн), 6.98(0, -8.0
Ня, 1), 7.08(85,1Н), 7.22(, 9-8.0 Но, 1), 7.39(а9, 9-8.4, 4.4 Но, 1), 7.60(а0, 9-84 Нл, 1Н), 7.73(8, 1Н), о 8.04(4, У-8.8 На, 1Н), 8.16(а, 9-8.4 Но, 1Н), 8.89(а, 9-40 Ня, 1Н); 5543 100 МН, СОСІ») 4.07, 4.37, 6.9, 14.8, г) 20 151, 51,4, 55.2, 56.2, 58.2, 60.3, 66.4, 111.8, 114.2, 120.6, 121.2, 128.0, 128.1, 129.2, 131.0, 136.0, 137.0, 143.8, 147.7, 150.3, 159.6. со Его соль НС: т.пл. 92-1057С (зфир);
Ммакс (КВг) см"! 3345, 1596, 1259,
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 5. се) -3- ((авж/5») -а- (25,58) -4-алкил-2,5-диметил-1- пиперазинил) -4-хинолинил)анизол (29 м 30) 1. п-Ви ді полян 50со
Ве нин у Оме ---2 да он ій 2 са
ТА поетилтскрвст ! СА ОМе 70 Ф а тент, ( 7 й ме" р
М н рснид ду, 28 ---и М. Ме шо изсмера:
М аз
Зо
Соединения в соответствии с Примерами 18-20 синтезируют, как показано на виішеприведенной Схеме 5.
Е.
Ї. Получение 3-метокси-а-(4-хинолинил)бензиловьй спирт (соединение 26)
Соединение 26 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид 4-хинолинкарбоксальдегидом.
СС-М5 (Р-10.8їмин) 266.10(М'-1, 11.890), 265.10(М", 61.0), 248.05(6.1), 232.00(6.2), 216.05(4.7), с 29 204.00(10.5), 191.05 (2.0), 176.00(3.8), 156.00(13.9), 135.10(100), 129.10(86.6), 109.10(68.2), 102.10(25.5); 5, (400 Ге)
МН, СОСІз) 3.67(5,3Н), 5.30(рг5,1Н), 6.41(5,1Н), 6.76(а, 9У-7.2 Нл, 1), 6.90(т,2Н), 7.18 (5 9-7.6 Ну», 1), 7.38(т,1Н), 7.56(, 9-7.6 Но, 1Н), 7.62(т,1Н), 7.92(0, 9-84 Но, 1Н), 8.00(й0, 9-84 Нл, 1Н), 8.64 (аа,
У-4.4, 1.2 Ня, 1Н); 65430100 МН, СОСІ3) 55.1, 72.1, 113.0, 113.2, 118.5, 119.5, 123.9, 125.7, 126.5, 129.0, со 20 129.5, 129.7, 143.8, 147.8, 149.1, 149.9, 159,7.
ІІ. Получение З-метокси-А-(4-хинолинил)бензил хлорида(соединение 27) со
Соединение 27 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя ю соединение 1 соединением 26.
Используют без обработки на следующей стадии: (ЗС-М5 (К.-10.54мин) 285.10(М'-2, 11.595), 283.10(М', - 33.10), 268.05 (0.2), 248.15(100), 233.10(37.0), 217.05(27.2), 204.10(45.5), 178.10(5.9), 176.10(11,5), їм- 151.10(5.7), 139.05(2.1), 108.60 (11.0), 102.10(17.4).
Пример 18.
Получение (х)-транс-1-(3-метокси-А-(4-хинолинил)бензил-2,5-диметилпиперазин (соединение 28)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но « 70 Заменяя соединение 2 соединением 27. -о с СО-М5 (Бе-13.9бмин) 362.20 (М'-1, 1.495), 361.20 (М, 6.6), 306.10 (2.0), 302.15(18.3), 277.15(59.6), й 248.15(100), 233.10(15.8) 204.10(20.9), 176.10 (3.8), 151.00(1.8), 143.15(1.4), 113.15 (15.8); 5, (400 МНе, СОС») ,» 0.92 (а, 9-64 Нл, ЗН), 1.12 (а, 90-6.4 Но, ЗН), 1.82(да, 9У-11.6, 10.0 Нл, 1Н), 2.52 (рів, 1Н), 2.62(аа,
У-11.6, 2.8 НІ, 1Н), 2.72 (тн), 2.77 (тн), 2.88 (тн), 2.98(а4, 9-11.6, 2.0 НІ, 1), 3.72(8,3Н), 5.86(5,1Н), 6.69(8,1Н), 6.72(а4, 9-8.0, 1Н), 6.78(да, 9-8.0, 2.4 НІ, 1), 7.20 (5 90-8.0 НН), 7.37(, 9-80 -І Ня, 1), 7.60, 9-8.0 Но, 1Н), 7.65(а, 9-44 Но, 1Н), 7.99(а4, 90-8-8 Но, 1Н), 8.09(а, 9-8.0 Но, 1Н), 8.89(а, -3з 4-44 Н?, 1Н).
Примерьі 19 и 20. с Получение ()-3-(о/К7757)-А-(257, 5)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-4-хинолинил) анизола с 50 (соединения 29 и 30)
Соединения данньїх Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но со заменяя соединение З соединением 28.
Первьй изомер, соєдинениє 29: (ЗС-М5 (К,.-15.97мин) 401.15 (М, 0.8905), 360.20(0.8), 303.15(3.3), 276.15(5.7), 248.05(15.3), 217.05(6.3), 204.10(10.4), 176.00(2.2), 153.20 (100), 126.10(5.3), 98.10(13.8); 6, (400 22 МН, СОСІз) 0.96(а, 9У-6.0 Нл, ЗН), 1.14(4,0-6.0 НІ, ЗН), 2.01(т,1Н), 2.16 (5 9-10.0 Ніл, тн), 2.А7(т 1Н),
Ге) 2.59(й, 9-11.2 НІ, 1), 2.86(т, 2Н), 2.95(, 9У-6.0 НІ, 1), 3.36(да, ю-13,6, 4.4 Нл, 1) , 3.72(85,3Н), 5.15(т,2Н), 5.77(5,1Н), 5.85(т,1Н), 6.74(т,3Н), 7.17 (56 9-7.6 НІ, 1Н), 7.38 (5 94-8.0 Но, 1), 7.6Фіаа, о- о 7.2, 0.8 Не, 1Н), 7.73(й, 9-44 Нл, 1Н), 8.09(а, 9-84 Но, 1Н), 8.08(а, 9-8.8 Н21Н), 8.90(а, 9-3.6 На, 1Н); 565413 (100
МН, СОСІЗ3) 15.9, 16.6, 53.8, 55.1, 55.5, 56.7, 59.4, 63.2, 112.0, 115.7, 117.7, 120.6, 121.9, 124.4, 60 126.0, 126.8, 128.6, 129.3, 130.1, 134.8, 140.3, 148.5, 148.6, 150.2, 159.5.
Его соль НС: т.пл. 158-1667С (АсОБЕ-зфир);
Ммакс (КВг) см"! 3400, 1596, 1263;
Анал. для СовНіз4М30.3.ОНСІ.0.9НьО:
Подсчитано: С, 59.24; Н, 6.85; М, 7.97; 69 Найдено: С, 59,31; Н, 6.94; М, 7.80.
Второй изомер, соєдинениє 30: СС-М5 (Б-16.19мин) 401.25(М',0.595), 386.20(0.2), 360.20(0.7), 331.10(0.3), 303.15(3.3), 276.15(4.7), 248.15(13.7), 233.10(5.8), 217.05(4.93, 204.10(9.8), 176.10(1.8), 153.20(100), 126.20(5.2), 98.10(13.9); 65,, (400 Мне, СОСІз); бо513 (100 МН2г, СОСІ»).
Его соль НС: т.пл. 155-1659С; (АсОЄЇ-зфир).
СХЕМА 6. -4 Ї ово -- о Мов ще 2 вос А Ї сі - -- ОС о 1. Аллилоромид 7 иперавин и Сеанс ТУ ма в От
Фе ще
М ІЗ вок м У
Соединения в соответствии с Примерами 21-22 синтезируют, как показано на виішеприведенной Схеме 6.
Е.
Ї. Получение (5)-4-(А-гидрокси)-4-хлорбензил)-М,М-дизтайлбензамида (соединение 31) 4-Формил-М,М-дизтилбензамид (2,088г, 10,1ммол.) растворяют в 45мл безводного тетрагидрофурана.
Раствор охлаждают до -78"С, а затем по каплям добавляют 10,їмл (10,1ммол.) 1,0М раствора с 29 А-хлорофенилмагния бромида в зфире. Смесь нагревают до комнатной температурь! в течение З часов. Затем г) добавляют 5О0мл насьищенного раствора МН СІ и смесь зкстрагируют зтилацетатом (ЗхЗОмл). Обьединеннье органические слой промьвают водой (2х3Омл) и насьшщенньм солевьмм раствором (їхЗОмл), вьісушивают (Ма»5О)), фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, злюируя метанолом:дихлорметаном (1:125-3:125) для получения целевого соединения в виде бесцветного 09 масла. со
Ммакс (КВг) см"! 3329, 2977, 1595, 1461, 1289, 1094, 1051, 830; ю би (400 МН, СОСІ3) 1.09(3Н,рг 8), 1.21(3Н,Бг 8), 3.22 (2Н,Бг 8), 3.ЗЗ(1Н, а, 9 3), 3.50(2Н,Бг 5), 5.74(1Н, а, у 3), 7.22-7.34(т,8Н); --
І. Получение (х)-4-(А-хлоро)-4-хлорбензил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 32) їч-
Соединение 32 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 31
Используют без обработки на следующей стадии.
Пример 21. « 20 Получение (х5)-4-((4-(1-пиперазинил))-4-хлорбензил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 33) ш-в с Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 32. ;з» Т.пл. 112-1137С (из ацетонитрила), Муакс КВг) см" 3347, 2947, 2809, 1615, 1451, 1318, 1284, 1094, 836; 5, (400 МН, СОСІ3) 1.10(3Н,Бго8), 1.21(3Н,рг 8), 1.69(1Н,Бг 8), 2.33(4Н,рг 85), 2.86-2.89(4Н,т), 3.24(2Н,Бг 8), 3.51 (2Н, Бгв), 4.22(1Н, 8), 7.23-7.А1(8Н, т); -І Со2НовМ3ОСІО.ЗНоО требует: С, 67.52; Н, 7.37; М, 10.74; - Найдено: С, 67.68; Н, 7.37; М, 10.73.
Пример 22. (9) Получение (х5)-4-(0-(4-аллил)-1-пиперазинил)-4-хлорбензил)-М,М-дизтилбензамида -2НСЇІ (соединение 34) сю 50 Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную в Примерах 2 и 3, но заменяя соединение З соединением 33. со Т.пл. 147-163 (из зфира), Муакс (КВг) / см"! 3418, 2974, 2355, 1626, 1435, 1286, 1092, 945, 812: бн (400 МНа,
СОСІ») 1.06(ЗН, г 5), 1.19(ЗН г в), 3.0-3.7(14Н, т), 5.4-5.6(2Н, т), 6.0-6.2(1Н, г т), 7.2-7.8(9Н, т);
СоБНзАМзЗОсІі»з требует: С, 60.18; Н, 6.87; М, 8.42; 99 Найдено: С, 60.48; Н, 6.89; М, 8.31.
СХЕМА 7. о Ії Ви юмор ил бо Ї Ї вдо дово он аь 35 36 б5 о о т Ох ОО
М. М. 37 Си ОО н
Й зе з
Соединения в соответствии с Примерами 23-24 синтезируют как показано на виішеприведенной Схеме 7, б. т Ї. Получение (х)-4-((д4-гидрокси)-2-нафтил-метил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 35)
Соединение 35 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя
З-броманизол 2-бром-анизолом и 1-нафтальдегид М,М-дизтил-4-карбоксибензамидом.
Ммакс (КВг) см"! 3302, 2976, 1607, 1430, 1290, 1098, 813; би (400 МН, СОС13) 1.09(3Н,рг 8), 1.22(3Н,Бг оз), 260(1Н, ау 3), 324(2Н,рг 8), 3.52(2Н,Бг зв), 6.0О(1Н, а, у 3), 7.30-7.50(7Н, т), 7.76-7.88 (4Н,т);
ІІ. Получение (х)-4-(А-хлоро)-2-нафтил-метил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 36)
Соединение 36 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 35.
Используют без обработки на следующей стадии.
Пример 23.
Получение (-)-4-(А-(1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 37)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примера 1, но заменяя соединение 2 соединением 36. с
Т.пл. 106-1082С (из ацетонитрила), Ммакс (КВг) / см'! 3324, 3052, 2964, 2810, 2774, 1613, 1465, 1287, 1130, ге) 1098; бн (400 МН, СОС) 1.07(З3Н,Бг 85), 1.19(3Н,рг 85), 1.89 (1Н,ргв), 2.40(4Н,рг 5), 2.89-2.92(4Н, т), 3.21(2Н, г 5), 3.50(2Н, бБг в), 4.А1(1Н 5), 7.24-7.84 (НН.Зт);
СовНз41М30.0.9Н20 требует: С, 74.75; Н, 7.91; М, 10.06;
Найдено: С, 74.68; Н, 7.56; М, 10.38. со
Пример 24. со
Получение (х5)-4-(А-(4-аллил)-1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-М,М-дизтилбензамид (соединение 38)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но о заменяя соединение З соединением 37, «-
Ммакс (КВг) / см" 3053, 2968, 2805, 1629, 1426, 1288, 1141, 1095, 921, 817; би (400 Мне, СОСІз). 1.06(ЗН,Бг 8), 1.19 (ЗН,рг 8), 2.49(6Н,Бг 85), 3.00(2Н,т), 3.20(2Н,рг 3), 3.49 (2Н,рг 8), 4.41(1Н,5), 5.08-5.22 (2Н, т), ге 5.78-5.92 (1Н,т), 7.26-7.84(11Н,т).
СоБНзАМ3ОСІз010.6Н2О требует: С, 76.99; Н, 8.07; М, 9.29;
Найдено: С, 77.06; Н, 8.09; М, 9.329050 « 20 СХЕМА 8. з с в нз и У ж ,» Ма о лНаИут о Ммове о
ТУ, сн Стоте ДИВ сн, 7 аю" ою"
Он -й КЕ з З
Е а 1 пиперавин У снз - сну ши ло аллилоромиц Мод (95) 8. на ї (Фе) м С 42 С на ! у
Соединения в соответствии с Примерами 25-26 синтезируют, как показано на виішеприведенной Схеме 8.
Н.
ГФ) Ї. Получение (-)-4-(А-гидрокси)-4-ксилил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 39) г) Соединение 39 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 31, но заменяя 4-хлорфенилмагний бромид на 4-толуилмагний бромид. во Ммакс (КВг) / смі'" 3364, 2970, 1602, 1455, 1381, 1291, 1101, 1054, 802; би (400 МНа, СОСІз) 1.09(3Н,Бг 5), 1.22(ЗН,Бг 5), 2.33(ЗН, 5), 2.55(1Н, г 5), 3.24(2Н г 5), 3.52(2Н, г 5), 5.78(1Н, й, у 3), 7.11-7.А1(8Н, т);
ІІ. Получение (5)-4-((й-хлор)- -ксилил)-М,М-дизтилбензамид (соединение 40)
Соединение 40 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. 65 Пример 25.
Получение (х)-4-(4(-(1-пиперазинил))-4-ксилил)-М,М-дизтилбензамида(соединение 41)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т. пл. 129-1322С (из ацетонитрила), Муак(КВг) / см"! 3320, 2957, 2811, 1610, 1437, 1285, 1128, 1010, 838; бн (400 МН, СОС13) 1.10(ЗН,рг 8), 1.20(3Н,рг 8), 1.83(1Н,рг 8), 2.30(3Н,8), 2.34(4Н,рг 85), 2.86-2.89 (4Н,т), 3.24(2Н рг 5), 3.51(2Н,Бг 5), 4.20(1Н, 5), 7.06-7.46 (8Н, Зт);
С23Ніз1М3О требует; С, 75.58; Н, 8.55; М, 11.50;
Найдено: С, 75.30; Н, 8.54; М, 11.56.
Пример 26.
Получение (х)-4-(А-((4-аллил)-1-пиперазинил))-4-ксилил)-М,М-дизтилбензамид.2НСЇ (соединение 42)
Соединение данного Пример а получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.
Т.пл. »1602С разл. (из зфира); Ммакс (КВг) / см'" 3437, 2973, 2402, 1625, 1433, 1289, 1097, 944, 809: бн (400 Мн, СОСІЗ, свободноє основание) 1.10(ЗН,рг з), 1.20 (ЗН,рг 5), 2.29(3Н,8), 2 . 35-2.60 (6Н,т), 3.03(2Н, т), 3.24(2Н, бг в), 3.52(2Н г 5), 4.22(1Н 5), 5.12-5.23 (2Н, т), 5.81-5.93 (1Н,т), 7.05-7.45(8Н,Зт);
СХЕМА 9. о , сн, а , ---- -/ щ що
МОВ о Ї - осі? ма. я ОО ОА, он а ч3 44 то і -Ою с
Ї о 45
СУ х2нИ н
Соединения в соответствии с Примером 27 синтезируют, как показано на виішеприведенной Схеме 9. со
І. що
Ї. Получение (:х)-4-(А-гидрокси)-3-ксилил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 43) со
Соединение 43 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 31, но заменяя ю 4-хлорфенилмагний бромид м-толуилмагний бромидом.
Ммакс (КВг) / см"! 3406, 2972, 1613, 1429, 1360, 1287, 1097, 1053, 789; 5н (400 МН2, СОСІз) 1ЛО(ЗН,го8), 07 з5 1.22(ЗН, Бг в), 2.ЗА(ЗН, 8), 2.55(1Н, а, У 3.5), 3.25(2Н,Бг в), 3.52 (2Н, гг), 5.80(1Н, а, 93), 7.12-7.42(8Н, т); ч-
ІІ. Получение (х)-4-(А-хлоро)-3-ксилил)-М,М-дизатилбензамид (соединение 44)
Соединение 44 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. «
Пример 27.
Получение (х5)-4-((4-(1-пиперазинил))-4-ксилил)-М,М-1-дизтилбензиламида.2НСЇ (соединение 45) шщ с Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3. а Т.пл. »1302С разл. (из зфира), Муакс (КВг) / см! 2971, 2805, 2715, 1624, 1434, 1289, 1096, 783; би (400 МНа, є» СОСІЗз, свободное основание) 1.10(З3Н,рг 8), 1.20(ЗН,рг 8), 2.31(ЗН, в), 2.35-2.А5(5Н,т), 2.89-2.92(4Н, т), 3.25(2Н, г 8), 3.51 (2Н,Бг 5), 419(1Н, 5), 6. 98-7.46 (ВН 4 т);
СХЕМА 10. -І о я жа - -/ 2 1 о Ммосі о 50 40 о со - 5осо Щ; -ї у С, сі он а 45
ГФ) (в) дн -хК юол- оо 60 48
С н
Соединения в соответствии с Примером 28 синтезируют, как показано на виішеприведенной Схеме 10. у. 65 Ї. Получение (5)-4-(А-гидрокси)циклогексилметил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 46)
Соединение 46 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 31.
5н (400 МНа, СОСІз) 0.85-2.0(18Н,т), 3.26(2Н,Бг а), 3.53(2Н г 5), 4.35-4.43(1Н, т), 7.28-7.36(4Н, т);
ІІ. Получение (х)-4-(А-хлоро)циклогексилметил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 47)
Соединение 47 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 2.
Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример 28.
Получение (х5)-4-(3-(1-пиперазинил))-циклогексил-метил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 48)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т.пл. 113-1167С (из ацетонитрила), Мудакс (КВг) / см"! 3330, 2936, 2845, 1623, 1431, 1286, 1096, 823; 5н (400 МН, СОСІз) 0.64-2.02(18Н,т), 2 .18-2.40 (4Н,т), 2.75-2.87(4Н,т), З.О6(1Н, а, 9 8.8), 3.27(2Н,рг 8), 3.52(2Н,Бг 8), 7.1К2Н, а, У 8.4), 7.29(2Н, а, у 8.4);
СХЕМА 11. н; щі, «в 7 я---
І
Ж сн, - «ХМ я он сн, 49 бі 50 7 пиперазино У сн, вдова сч і з о и С
М н
Соединения в соответствии с Примером 29 синтезируют, как показано на виішеприведенной Схеме 11. с
Кк.
Ї. Получение (5)-4-(А-гидрокси)-3,4-диметил-бензил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 49) о
Соединение 49 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1. ю 5н (400 МН, СОСІз) 1.09(З3Н,Бг 8), 2.23(6Н,5), 2.85(1Н, а, 9 3), 3.24(2Н,рг 8), 3.51(2Н,Бг 8), 5.73(1Н, а, 9 2), 7.03-7.12(т,ЗН), 7.26-7.39(т,4Н). -
І. Получение (5)-4-((0-хлоро)-3,4-диметилбензил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 50) -
Соединение 50 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример 29. «
Получение (х5)-4-((д-пиперазинил)-3,4-диметил-бензил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 51)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3. - с Ммакс (КВг) / смі'! 3304, 2939, 2810, 1626, 1429, 1286, 1096, 846; бн (400 МН, СОСІЗ) 1.11(ЗН,Бг в), "» 1.20(3Н,рго8), 1.8701Н,Бго 8), 2.20(3Н,5), 2.22(3Н,5), 2.34(4Н, г о85) о, 2.86-2.89(4Н,т), 3.25(2Н,рг зв), " 3.51(2Н, г 5), 4.15(1Н, 5), 7.02-7.15(ЗН,т), 7.26-7.30(2Н, т), 7.42-7.46(2Н, т);
СХЕМА 12. 3 Му, - пе -ш. 1 а й Ве
Ж Ї
Мн Ж ту хх о. Ф ФІ
ІЧ е) 52 он Фі а пиперазин
От мою о « КО ю о н 60 Соединения в соответствий с Примером 30 получают, используя процедуру синтеза, как показано на вьішеприведенной Схеме 12. г.
Ї. Получение (х)-4-((д-гидрокси)-1-нафтилметил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 52)
Соединение 52 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 1. 65 би (400 МН, СОС) 1.06(3Н,Бг 8), 1.20І3Н,Бг 8), З.0О1(1Н, а, у 4), 3.21(2Н,Бг 5), 3.49(2Н,Бг з), 6.47(1Н, а, у 4), 7.24-7.48(7Н,т), 7.55-7.58 (1Н,т), 7.78-7.87 (2Н, т), 7.98-8.01 (1Н, т);
ІІ. Получение (х)-4-(А-хлоро)-1-нафтилметил)-М,М-дизтилбенаамида (соединение 53)
Соединение 53 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 2.
Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример 30.
Получение (-)-4-(о-(1-пиперазинил))-1-нафтилметил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 54)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Ммакс (КВг) / см" 3307, 3050, 2966, 2814, 1625, 1431, 1287, 1098, 843, 797; би (400 МН, СОСІз) 1.04(3Н,рг 8), 1.1703Н,Бг 8), 2.14(1Н,рг ов), 2.40(2Н,Бг 5), 2.А6(2Н,Бг 8), 2.83-2.95 70. (АН,т), 3.17(2Н, бБг в), 3.48(2Н, г 8), 5.05(1Н, 5), 7.22-7.28(2Н, т), 7.40-7.54 (5Н,т), 7.70-7.94(ЗН, т), 8.40-8.43(1Н, т);
Модификация пипериааинового кольца:
Общие зксперименть и Примерь
Соединения в соответствии с Примерами 31-42 синтезируют, как показано на нижеприведенной Схеме 13.
М.
Ї. Получение 2-диметил-5-метилпиперазин-3,5-диона (Соединение 55)
М-трет-Бутоксикарбонил-2-аминоизомасляную кислоту (5,0г, 25бммоль.) и ОіІ-аланин метилзфир гидрохлорид (3,5г, 25ммол.) растворяют в сухом дихлорметане (5бмл) и охлаждают до 0"С. Добавляют тризтиламин (3,5мл, 25Бммол.), затем 1-(3-диметиламинопропил)-3-зтилкарбодиимид гидрохлорид (4,8Гг, 25ммол.) и смесь перемешивают при 0"С до растворения комков. Реакционную смесь затем оставляют в Мморозильнике 44 при -207"С. Органический раствор промьівают водой, 1М лимонной кислотой (водн.), водой, вьісушивают (Ма».ЗО)) и вьіпаривают в вакууме, получая б,0г (8395) связующего продукта. Большую часть связующего продукта (5г) растворяют в муравьиной кислоте (бОбмл) и перемешивают в течение 12 часов при 2570. Кислоту удаляют в вакууме, остаток растворяют в 2-бутаноле и нагревают с обратньмм холодильником в течение 4 часов. Раствор охлаждают до 0"С, кристалль! отфильтровьзвают и вьісушивают в вакууме при 10070. ДЦ «ЄМ
Вьїход составляет 2,б6г чистого соединения 55 (8295), которое может бьіть рекристаллизовано из метанола, (5) т.пл. 23002;
ИК (КВг) (см""): 3000 (бБг), 1680 (5) (С-0).
Т"Н ЯМР (050): 5 - 4.75(8,2Н, МН), 4.21(4,1Н, СНМе), 1.50-1.42 (т,9Н, ЗМе).
С7НІ»2М2О» требует: С, 53.83; Н, 7.74; М, 17.94; со
Найдено: С, 53.89; Н, 7.90; М, 17.79. со
ІЇ. Получение 2-диметил-5-метил-пиперазин дигидрохлорида (соединение 56)
Соединение 55 (2,2г, 14ммол.) растворяют на сухом тетрагидрофуране (120мл). Небольшими порциями о добавляют литийалюминий гидрид (42мл, 1М в тетрагидрофуране). Окончив добавление, раствор нагревают с о/р обратньмм холодильником в течение ночи. Раствору дают возможность охладиться, затем избьточньїй гидрид
Зо разрушают, добавляя по каплям воду (1,бмл), МасонН (1,бмл, 1595 раствор) и воду. Зернистьій осадок - отфильтровьівают и растворитель вьіпаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлометане, вьісушивают (КСО), получая, после вьіпаривания растворителя в вакууме, 1,5г (8495). Обрабатьвая избьтком НСЇ в зфире, получают дигидрохлорид, соединение 56, которое может бьть рекристаллизовано из метанола/зфира, « т.пл. 23002С, ИК КВг (см"): 2760, 1570 (Б»МНою) М (амин): 128, 113, 84, 71, 58. -о с 70 Т"Н ЯМР (0205055):5 - 2.70-2.50 (т, 5Н, СНо-М, СН-М), 1.14 (в, ЗН, 1 Ме), 1.00-0.94(ва, ЄН, 2 Ме).
СУНівМ2п2НСЇ требует: С, 41.80; Н, 9.02; М, 13.93; :з» Найдено: С, 42.03; Н, 9.24; М, 14.00.
Пример 31.
Получение 4-(4--2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метокси-бензил)-М,М-дизпркбензамид дигидрохлорида -1 (соединение 57) 4-(Хлоро-(З-метоксифенил)метил)-М,М-дизтилбензамид (0,61г, 2,0ммол.) и соединение 56 (0,50г, З,9ммол.) - растворяют в сухом ацетонитриле (бмл). Добавляют карбонат калия (0,26г, 2,0ммол.) и смесь нагревают с сл обратньім холодильником для 24. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают флзш-хроматографией 5о на двуокиси кремния (СН 5СІ2/-Меон/кМН»з, (водн.), 98:1:1-95:5:1, получая 0,6б5г (7995). Обработка избьтком о НСІ в зфире, фильтрация и вьсушивание кристаллов в вакууме над КОН оприводит к получению о дигид-рохлорида, соединения 57, т.пл.: 134-1367С. ИК (соль НОСІ, КВг) (см ту; 3400 (г, ОН), 2900 (Бг, КоМН»е к), 1600 (5, С-0 или БоМН» 5), 1283, 1038 (С-0) . М5 (амин) З пика: 423, 353, 325, 296, 127. "Н ЯМР: (амин, СОСТ13): 5 - 7.40-6.60 (т, 8Н, Аг-Н), 5.26, 5.25, 4.61(35,1Н. СНАг»о), 3.70(8,3Н, Мео), 3.4, 3.2(2 Бг в, 4Н, Месн»), 3.1-2.0(т, 5Н, пиперазин-Н), 1. 3-0. 9 (т, 15Н, 5Ме). о СовНаз7М30202НСЇ требует: С, 62.89; Н, 7.92; М, 8.4 6;
Найдено: С, 63.41; Н, 8.38; М, 8.56. іме) Пример 32.
Получение 4-(4--1-аллил-2-диметил-5-метил-пиперазинил)-3-метоксибензил)-М,М-дизтилбензамид 60 дигидрохлорида (соединение 58)
Соединение 57 (0,39г, 0,92ммол.) растворяют в сухом ацетонитриле (5мл). Добавляют карбонат калия (0,13Гг, 0,92ммол.) и аллилбромид (9Омкл, 1,02ммол.). Через З часа растворитель вьіпаривают при 257С и остаток очищают флзш-хроматографией на двуокиси кремния (СНЬСТ12/Меон), 98:2-95:5, получая в целом 0,39г (92965).
Обработка избьтком НСІ в зфире, фильтрация и вьісушивание кристаллов в вакууме над КОН приводит к б5 получению дигидрохлорида, соединения 58, т.пл. 105-12170. ИК (соль НОЇ, КВг) (см 7у; 3400 (рг, ОН), 2500 (брг,
КОМН»тя), 1620 (8) (С-0 или КоМНотж), 1285, 1043 (С-0). ТН ЯМР: (амин, СОСІ»з): 5-7.50-6.60 (т, 8Н, А!-Н), 5.70(т, 1Н, аллил-Н), 5.00(т, 2Н, аллил-Н), 4.70 (5,1Н, СНАг»о), 3.70 (з, ЗН, Мео), 3.5-3.3 (2Бг в, 4Н, Месн»), 3.0-1.9 (т,7Н, пиперазин-Н), 1.2-0.8(т,15Н, 5Ме).
СгоНаіМ30202НСЇ требует: С, 64.91; Н, 8.08; М, 7.83;
Найдено: С, 65.70; Н, 8.60; М, 8.29.
М.
Ї. Получение 4-аллил-2-диметил-5-метилпиперазина (соединение 59)
Соединение 56 (0,14г, 0,91ммол.) растворяют в ацетонитриле и при 0"С добавляют аллилбромид (8Омкл, 70 0,91ммол.). Через час добавляют еще одну порцию аллилбромида. Через два часа растворитель вьіпаривают и остаток очищают флзш-хроматографией на двуокиси кремния (СНЬСТ1о/Меон), 95:5-80:20, получая моноаллил, соединение 59, 116бмг (6996).
Пример 33.
Получение 4-(1--4-аллил-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-М,М-дизтилбензамид 75 дигидрохлорида (соединение 60).
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Пример а 3.
Т.пл. 125-130". ИК (2НСЇІ, КВг) (см-1): 3430(рг), 2978, 2480(рг), 1607, 1436, 1285. М5 (свободньїй амин): 366, 296, 167. "Н ЯМР: (0200558): 5 - 7.60-6.90 (т, 9Н, АГ-Н), 6.0-5.5 (т,4Н аллил-НеАгоСН), 3.80 (28, ЗН,
Мео), 4.0-3.7 (т, 11Н, аллил-Н, пиперазин-Н, амид-СН»), 1.3-1.0(т, 15Н, пиперазин-Ме, амид-Ме).
Анал. для Сг9Ніа1М30212НСІО2.9Н 20:
Подсчитано: С, 59.15; Н, 8.35; М, 7.14;
Найдено: С, 59.05; Н, 8.00; М, 7.22.
Пример 34.
Получение 4-(1-(-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-М,М-дизтилбензамид дигидрохлорида ЄМ (соединение 61) о
Соединение 56 (42мг, 0,3Зммол.) и карбонат калия (4бмг, 0,3Зммол.) растворяют в воде (2мл) и добавляют ди-трет-бутилдикабонат (7Омг, О0,3бммол.). После перемешивания в течение 1 часа растворитель вьіпаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН 5СІ5/МеонН, 90:10, получая 4Змг моно-М-Вос, защищенного 55, которьій растворяют в сухом ацетонитриле вместе с карбонатом калия (26бмг, со 019ммол.) и 4-(хлоро-(З-метоксифенил)метил)-М,М-дизтилбензамидом (бЗмг, 0,19ммол.). После нагревания в со течение 4 дней с обратньм холодильником растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН 2СіІ»/Меон), 100:0, 95:5. Обработка муравьиной кислотой (5мл) в Щео, течение З часов, вьіпаривание растворителя в вакууме и зкстракция остатка с помощью СН 2СІ2/1М Маон, вьісушивание органической фазьі (К»СОз) и виіпаривание растворителя в вакууме приводит к получению 27мг
Зо (3395) свободного амина. Обработка избьтком НСІ в зфире приводит к получению дигидрохлорида, которьй в. растворяют в воде и лиофилизируют, т.пл. 145-1502С. ИК (2НСІ, КВ) (см): 3500-3400 (Б), 1601, 1442, 1285.
Мо5(свободньй амин):423, 296, 325, 127. "ЯН ЯМР (СОС55): 5 - 7.4-6. 6 (т, 8Н, АГ-Н), 5.39, 5.36(25,1Н, АгСН), 3.75(5,3Н, Мео), 3.5, 3.25(2 бг.5.4Н, « дю амид-Ме), 2.80, 2.50, 2.05(З3т, 5Н, пиперазин-Н), 1.5(бг.5,1Н, М-Н) , 1.25-1.0(Бг т,бН, амид-Ме), 1.154(85,3Н, -
Ме), 0.90(4,3Н, Ме), 0.85(5,3Н, Ме). с Для СовНа7/М302п2НСЇІ.7.4Н50: :з» Подсчитано: С, 49.58; Н, 8.61; М, 6.67;
Найдено: С, 49.61; Н, 7.73; М, 6.56. о. -1 Ї. Получение 4-(фенил-гидроксиметил)-М,М-дизтил-бензамида (соединение 62)
Соединение 62 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1. - М8: 282, 211, 165, 105. "Н ЯМР: (СОСІз): 5 - 7.38-7.20(т,9Н), 5.80(0, 9-3.5 Но, 1Н), 3.5, 3.2(2 Бг 5.4Н), «сл 1.2, 1.05(2 Бг в, 6Н). с 50 ІІ. Получение 4-(хлорофенилметил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 63)
Соединение 63 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
ІЧ е) ОС-М8 (2 пика): 296, 225, 165, 121 и 300, 266, 229, 195, 165. "Н ЯМР: (СОСІ8): 5 - 7.45-7.20 (т, ОН), 6.09(в,1Н), 3.4 (рг т,4Н), 1.1 (рбг т, 6Н).
Пример 35.
Получение 4-(1-пиперазинил)бензил)-М,М-дизтилбензамид дигидрохлорида (соединение 64) о Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т.пл. 157-16970. ИК (амин, СОСІЗз в клетках КВг) (см"): 3690, 3630, 1613, 1435, 1265.Ме(свободньй амин): о 351, 306» 295, 266, 194, 165. "Н ЯМР: (свободньійй амин, СОС13): 5 7.46-7.16 (т,9Н, Аг-Н), 4.24(51Н, СНАГ»), 3.5-3.2(2 Бг 5,4Н, Месн»), 2.89(т,4Н, пиперазин-Н), 2.36(Ьг 5,4Н, пиперазин-Н), 1.94(рг 5,1Н, МН), 1.2-1.1(2 60 ргв,ВН, 2Ме).
Анал. для С22НооМ30.2НС1 .80ньО
Подсчитано: С, 57.61; Н, 7.65; М: 9.16;
Найдено: С, 57.59; Н, 7.66; М, 8.92.
Пример 36. бо Получение 4-((4-аллил-1-пиперазинил)бензил)-М,М-дизтилбензамид дигидрохпорида (соединение 65)
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.
Т.пл. 175-20570. ИК (амин, СОСІз в клетках КВг) (см"): 3689, 1613, 1455, 1434, 1290, 1143. Ме(свободньй амин): 391, 165, 125. ІН яЯМрБ: (свободньій амин СОСІз): 5 -7.42-7.12 (т, 9Н, Аг-Н), 5.81(т,1Н, аллил-Н), 5.10(т,2Н, аллил-Н), 4.23(5,1Н, СНАг), 3.5-3.2(2 рг 854Н, МеснН»), 3.00(т,2Н, аллил-Н), 2.6-2.4(рг в,8Н, пиперазин-Н), 1.1(2 Бг 5,6Н, 2Ме).
Анал. для Соб5НзбМ3О.2НСЇІ.1.0Н20:
Подсчитано: С, 62.23; Н, 7.73; М, 8.71;
Найдено: С, 62.22; Н, 7.49; М, 8.42.
Р.
Ї. Получение 2-гидроксиметил-5-метил-пиперазин-3,5-диона (соединение 66) (0,Д)-М-трет-Бутоксикарбонилаланин (5,0г, 2бммол.) растворяют в метиленхлориде (5Омл) тризтиламином (8,1мл), внісушивают молекулярньіми ситами 4А и переносят в сухую колбу в токе азота. При -107С добавляют изобутилхлорформиат (3,мл, 29ммол.). Раствор перемешивают в течение 15 минут, затем добавляют ОІ-серинметилзафир гидрохлорид (4,1г, 2бммол.), затем раствору дают возможность нагреться до 257С и перемешивают его в течение 12 часов. Промьівание раствора рассолом, вьісушивание (М950;5) и вьіпаривание растворителя в вакууме приводит к получению твердого вещества, которое обрабатьвают муравьиной кислотой в течение 1 часа. Кислоту удаляют в вакууме и остаток растворяют в безводном 2-бутаноле (5мл) и нагревают с обратньмм холодильником в течение 2 дней. Растворитель удаляют и остаток кристаллизуют, получая после обработки ацетоном 1г соединения 66 (2496).
ІЇ. Получение 2-гидроксиметил-5-метил-пиперазина (соединение 67)
Соединение 67 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 55.
ІІ. Получение 2-(трет-бутилдифенилсилилокси)метил-5-метил-пиперазина (соединение 68)
Соединение 67 (041г, З, ммол.) растворяют в диметил-формамиде (бмл). Добавляют с Хлоро-трет-бутилдифенилсилан (0,95г, З,4ммол.) и имидазол (0,47г, б,9ммол.) и перемешивание продолжают в о течение 12 часов. Продукт зкстрагируют, добавляя при, встряхивании зтилацетат, рассол и 1М Маон.
Органическую фазу вьісушивают и вьіпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на двуокиси кремния (СНЬСІ»/Меон, 100:0, 95:5, 90:10 и 80:20) получают 0,39г (3495) чистого соединения 68.
Пример 37. со
Получение 4-(4--2-гидроксиметил-5-метил)іпиперазинилбензил)-М,М-дизтилбензамид дигидрохлорида, (ву (соединение 69)
Соединение из данного Примера, получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3. іт)
Т.пл.145-1502С. ИК (2НСІ, КВ) (см'): 3300 (Б), 2700 (Бг), 1612, 1446, 1382, 1296, 1080. М (свободньй «- амин): 381, 218, 181, 91. ІН ЯМРБ: (свободньій амин, СОСІз): 5-7.44-7.18(т,9Н, Аг-Н), 5.17, 5.14(25,1Н, АгСН»),
Зо 3.75-2.60 (т, 12Н, пиперазин-Н, амид-СН»), 2.02 (т.1Н, пиперазин-Н), 1.30-1.05 (т, 9Н, пиперазин-Менамид-Ме). -
Анал. для С24НззМ302П2 НС. 1 ВН»:
Подсчитано: С, 57,55; Н, 7.77; М, 8.39;
Найдено: С, 57 05; Н, 7.67; М, 8.19. « 20 Пример 38. з
Получение 4-(4-(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинил)-3-метокси-бензил)-М,М-дизтилбензамид с дигидрохлорида (соединение 70) :з» Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т.пл. 185-1902С. ИК (2НСЇІ, КВг) (см""): 3500-2500 (рг), 1596, 1440, 1045. "Н ЯМР: (свободньй амин, СОСІ»5): 5 45.5 7.40-6.60 (т,8Н, Аг-Н), 5.05, 5.10(25,1Н, АгСН), 3.70(5,3Н, Ме), 3.8-2.5(т,12Н, пиперазин, амид СН»), -І 1.2-1.0 (Бг 5,9Н, амид-Ме, пиперазин-Ме).
Пример 39. - Получение 4-((4-(1-аллил-2-гидроксиметил-5-метил)-пиперазинил)-3-метоксибензил)-М,М-дизтилбензамид с дигидрохлорида (соединение 71)
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3. о Т.пл. 125-1307С. ИК (2НСІ, КВю) (см"): 3400 (Бг), 1603, 1445, 1285. МУЗ (свободньй амин): два пика: 310,
ІЧ е) 239, 135 и 312, 241, 135. "Н ЯМР: (свободньй амин, СОСІ5): 5- 7.50-6.70 (т,8Н, Аг-Н). 5.80, 5,20, 5.00(Зт,ЗН, аллил-Н), 4.0-2.3(т,14Н, пиперазин-Н, аллил-Н, амид-СН»), 3.80(в5,ЗН, Мед), 1.2 (Бг з, 6Н, амид-Ме).
Анал, для СоБНіЗБМ3ОзП2НОСЇІ.3.7НьО: 52 Подсчитано: С, 55.57; Н, 8.06; М, 6.94; о Найдено: С, 55.53; Н, 7.82; М, 7.16. 9. ю Ї. Получение метил 3-(гидрокси-(2-нафтил)метил)-фенилового зфира (соединение 72)
Соединение 72 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1. 60 М8: 264, 155, 135, 128, 109, 101. "Н ЯМР: (СОСТ13): 5 - 7.90-6.78(т, 11Н, Аг-Н), 5.98(4, У-3.5 Но, 1Н, АгоН), 3.78 (8,З3Н, Мед), 2.32(й, 9-3.5 Но, 1Н, ОН).
ЇЇ. Получение метил З3-(хлоро-(2-нафтил)метил)-фенилового зфира (соединение 73)
Соединение 73 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
СО-М5 (2 пика): 278, 247, 215, 171, 155, 135 и 282, 248, 247, 231, 215. "Н ЯМР: (СОСІз): 5 - 7.86-6.81 (т, 65 41Н, Аі-Н), 6.25(3,1Н, АгоН), 3.76(3,3Н, МеО).
ІШ. Получение 4-аллил-2-метилпиперазина (соединение 74) 2-Метилпиперазин (0,4г, 4ммол.) растворяют в ацето-нитриле (бмл) и при 0"С добавляют аллил бромид (8бмкл, їммол.). Перемешивание продолжают при 07С в течение 1 часа, а затем при 25"7С в течение 6 часов. Вьиіпаривание растворителя в вакууме и хроматография надвуокиси кремния (СНьЬСІ./Меон, 80:20) приводят к получению 8Омг (5790) чистого соединения 74.
Пример 40.
Получение дигидрохлорида меяил 3-((2-нафтил)-(3З-метил-пиперазинил)метил)фенилового зфира (соединение 75)
Соединение из данного Примера, получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т.пл. 170-1742С. ИК (КВг) (см"): 3461, 2458, 1600, 1439, 1263, 1043. М (амин): 386, 247, 215, 139, 112. /Н
ЯМР: (амин, СОСІ5): 5- 7.84-6.66 (т, 11Н, Аг-Н), 4.33 (5,1Н, СНАг»), 3.74, 3.73(25,3Н, Мед), 3.00-2.70(т, 6Н, пиперазин-Н), 1.95, 1.65(2т,2Н, пиперазин-Н), 0.98-0.92(2а, 9-6.4 Н2, ЗН, пиперазин-Ме).
Анал. для С2з3НовіМ2О П2 НІ. 1 .8НоО.
Подсчитано: С, 61.14; Н, 7.05; М, 6.20;
Найдено: С, 61.05; Н, 6.48; М. 6.07.
Пример 41.
Получение дигидрохлорида метил 3-((2-нафтил)-(4-аллил-2-метиллиперазинил)метил) фенилового зфира (соединение 76)
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примера 3,
Т.пл. 173-182. ИК (КВ) (см): 3430, 2500, 2355, 1601, 1436, 1265, 1047. МЗ (амин): 386, 274, 247, 215, 139, 125. "НН ЯМР: (амин, СОСІ53):5 - 7.86-6.66 (т, 11Н, Аг-Н), 5.82 (т/1Н, аллил-Н), 5.12(т,2Н, аллил-Н), 4.95 (рг. в, ІН, СНАГг»), 3.76, 3.75 (25,3Н, Мед), 3.04-2.32(т,9Н, пиперазин-Н), 1.15-1.11 (24,3Н, Ме).
Анал. для СовНзаМ20.2НеСЇІ.0.4Н50,
Подсчитано: С, 66.92; Н, 7.08; М, 6.00; с 29 Найдено: С, 67.03; Н, 7.09; М, 5.88. о
Пример 42.
Получение гидрохлорида 4-((4-ацетил-1-пиперазинил)-бензил)-М,М-дизтилбензамида (соединение 77)
Свободньій амин соединения 64 (100мг, О0,28ммол.) растворяют в метиленхлориде (5мл), охлажденном до о с 0"С. Добавляют тризтиламин (4Змкл, 0,3!ммол.), а затем по каплям добавляют ацетилхлорид (2Змкл, 0О,З1ммол.). Через 10 минут раствор промьівают карбонатом калия (1095), внісушивают (К.СО»з) и вьпаривают в со вакууме. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН »СіІо/Меон/мН»з, 95:5:0,5), получая 116мг соединения 77 (10096). о
Т.пл. 140-1502С. ИК (КВ) (см): 3480 (Бг), 2987, 2500 (Бг), 1623, 1429, 1285, 1245. МУЗ (свободньй амин): 7 393, 267, 165, 127. "Н ЯМР: (свободньй амин, СОСІз): 5 - 7.46-7.18 (т, 9Н, АГ-Н), 4.25(51Н, СНАго), 3.70-3.15 чн (т, 8Н, амид-СН», пиперазин-Н), 2.36(т,4Н, пиперазин-Н), 2.05(5,3Н, Месо), 1.15(Бг.т, 6Н, амид-Ме).
Анал. для С24Ніз1М302501 НСІ.О.80ньЬо:
Подсчитано: С, 64.87; Н, 7.62; М, 9.46; «
Найдено: С, 65.01; Н, 7.76; М, 9.42. ші с з -І - 1 о 50
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 13. н
Ох уОон М ї х бо
МНвос о -7-Ж, чи во і, Н
Ї 55 56 рак В
Од о А і ля о й т и ща к7 вАлАлорсьия, Ж у ; хе їх | ще вв Восі, К - ит 7 -- А . А р! ра а
ХУ, у і пет (уд ТО и ши рив м зв Нй ст С Ге у о 50 20 о фенил-магний о со ав жо бромид й лот усю я й я. юю о ! рак Бе М шо їч- сі 53 о 9
ЖК рай пиівраних тою й г т о ч 20 ПО гнекрвна (З -в с ОО м Й хз» м І вв АВ
Ї ря усю -| З шк і : сл т Ав т сю 70 со (Ф. ко 5) 65 зи Мн й ! - он м
Ху р сю ря т о о АД
Н | н н
Он | 66 хо - 4 ду» 67 нн о «од. свя ЩІ г;
Й у Раш ооо
ОКО
Мк о овШМЕ У " т Ж дотою во
М (в) н «аллилеро Мак; нив о м. пуд - ре 7 о тн
М. моб; й га! с хо зве НС во ф в ПФ СА, о он с 72 73 н Ії (ее) й у й ; Ї їй ц по - г І ч- с « м до (С т ші - і . "» то" . то" Не
Замещения дизтилбензамида и т.д. -І Соединения в соответствии с Примерами 43-48 получают, как показано на нижеприведенной Схеме 14.
В. - Ї. Получение 4-((4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-бензил)-бензойной кислоть (соединение 78) с Соединение 64 (6б,0г, 17ммол.) растворяют в ЄМ соляной кислоте и нагревают при 120"С в течение З дней. 5р Затем раствор нейтрилизуют водньм МаонН (-12г). Раствор концентрируют до 100мл, смешивают с о тетрагидрофураном (100мл) и добавляют растворенньій в тетрагидрофуране (5Омл) ди-трет-бутил дикарбонат с (3,77, 17ммол.). После перемешивания в течение 1 часа при 25"С водную фазу подкисляют 1М лимонной кислотой и дваждь! зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу вьісушивают (К»СОз) и вьіпаривают, а остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (Е(Ас/гептан/АсоОнН, 10:90:0-66:33:1), получая в целом
З,85г (57905) соединения 78.
Пример 43.
Ф) Получение дигидрохлорида 4-(1-пиперазинил)-бензил)-бензойной кислоть (соединение 79) ка Соединение 78 (150мг, 0,3в8ммол.) обрабатьшвшают избьтком НСІ в уксусной кислоте. Кислоту удаляют в вакууме, а остаток растворяют в метаноле и осаждают, добавляя зфир. Осадок вьісушивают в вакууме при во ЛО.
Т.пл. 172-18020. ИК (КВ) (см): 3000 (Бг), 1700, 1606, 1454. "Н ЯМР: (0М8О-а6): 5-12.85 (в, ІН, СОН), 8.95(85,2Н, МН), 7.92-7.20 (т,9Н, Аг-Н), 4.56 (5,1Н, АгоСН), 3.33(5,8Н, пиперазин-Н).
Анал. для Сі8НооМ»О2пП2 НОЇ:
Подсчитано: С, 58.54; Н, 6.00; М, 7.59; 65 Найдено: С, 59.90; Н, 6.47; М, 7.88.
Примерь 44 и 45.
Получение метил 4-((4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-бензил) бензоата (соединение 80) и метил 4-(1-пиперазинил)-бензил)бензоата дигидрохлорида (соединение 81)
Соединение 78 (0,15г, О,3вммол.) и карбонат цезия (0,25г, 0,7бммол.) смешивают в диметилформамиде (2мл) и добавляют метилиодид (72мкл, 1,1ммол.). Через 2 часа при 257С добавляют карбонат калия (1095, водн.) и раствор зкстрагируют зтилацетатом. После вьшпаривания растворителя в вакууме остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (Е(ОАс/гептан, 30:70), получая 0,13г (8790) метилового зфира, соединение 80. Вос-депротекцию осуществляют, обрабатьвая избьітком НСІ в метаноле при 50"С. Растворитель удаляют и остаток вновь очищают на двуокиси кремния. Дигидрохлорид, соегдинение 81 (З5мг), получают, используя 7/0 Ввішеописанньй метод.
Т.пл. 185-1952С, ИК (КВ) (см'): 3400 (Б), 2700 (г), 1720, 1612, 1430, 1285, 1190, 1112. М (БЕ), свободньій амин): 310, 265, 225, 206, 165. "Н ЯМР: (020/С030040558): 5- 8.20-7.34(т, ОН, Аг-Н), 5.03(5/1Н,
СНАГ»), 3.89 (5,ЗН, Мео), 3.42 (т,4Н, пиперазин-Н), 3.08(т,4Н, пиперазин-Н).
Анал. для О19Но2М205П2НСЇІ1НьЬО.
Подсчитано: С, 56.86; Н, В.53; М, 6.98;
Найдено: С, 56.82; Н, 6.54; М, 7.00. 5.
Ї. Получение 4-(1-пиперазинил)-бензил)-бензамид дигидрохлорида (соединение 82)
Соединение 78 (0,11г, 0,28ммол.) растворяют в сухом метиленхлориде/тетрагидрофуране, 1:1 (5мл), и охлаждают до -20"С . Добавляют сначала тризтиламин (78мкл, О,5бммол.), а затем изобутилхлорформиат (З7мкл, 0,28 ммол.). Через 10 минут добавляют аммиак в метиленхлориде (0,5їмл, 1,1М, 0О,5бммол.) и позволяют температуре медленно подняться до 25"С. Через З часа растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН 2СІі»/Меон/МНз, 95:5:1 и 90:10:1), получая 7Омг (62960).
Обработка НСЇІ в метаноле в течение З часов при 50"С, удаление растворителя в вакууме и хроматография на с
Ддвуокиси кремния (СН 2СіІ»/Меон/МмН»з, 90:10:11 и 80:20:11) приводят к получению свободного амина, которьй о превращают в соль дигидрохлорида 82. Т.пл. 192-2002с. ИК (КВг) (см'): 3939 (рг), 3184 (Б), 2700 (Бр), 1665, 1610, 1565, 1426. М5 (амин): 295, 250, 210, 165, 152. "Н ЯМР: (амин, СО53О0): 5 - 7.96-7.22 (т, 9Н,
АГ-Н), 4.93(85,2Н, МН), 4.40(3,111, АгоСН), 2. 9442. 46 (2т, 8Н, пиперазин-Н).
Анал.для Сі8НоМ3зОП2НСЇІ.1.1н50: со
Подочитано: С, 55.70; Н, 6.54; М, 10.83; со
Найдено: С, 55.83; Н, 6.76; М, 10.75.
ІС)
Пример 46.
Получение 4-(1-пиперазинил)-бензил)-М-зтилбензамид гидрохлорида (соединение 83). -
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 82, м но заменяя аммиак зтиламином.
Т.пл. 180-185. ИК (КВг) (см'): 3331 (Бг) , 2700(Бг), 1640, 1545, 1440, 1308. МО: (ЕЇ, амин) 323, 278, 267, 238, 195, 165. "Н ЯМР (амин, СОз3О0): 5- 7.84-7.14 (т, 9Н, А-Н), 4.9(Бг. в, МН), 4.45(51Н, АгСН), 3.40(т,2Н, зтил-СН»), 3.25, 2.65 (2т,8Н, пиперазин-Н), 1.20(т,ЗН, зтил-Ме). «
Пример 47. - с Получение 4-(1-пиперазинил-бензил)бензонитрил дигидрохлорида (соединение 84) ц Соединение 82 (45мг, О0,11мол.) растворяют в сухом тетрагидрофуране (2мл) и охлаждают до 0"С. "» Добавляют пиридин (Збмкл, 0,44ммол.) и трифторуксусньій ангидрид (Зімкл, 0,22ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 часа при 25"С. Добавляют воду и раствор зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу промьшвают разбавленньм МанНсСоО»з (водн.), вьісушивают (К»СО3) и вьпаривают в вакууме. Остаток -І обрабатьівают НСЇІ в метаноле в течение З часов при 50"С. Удаление растворителя в вакууме и хроматография з остатка на двуокиси кремния (СН 2СІ2/Меон/МмН»з, 90:10:1) приводит к получению 15мг (49905). Обрабатьвая избьтком НСІ в зфире/метаноле, получают дигидрохлорвд, соединение 84, которое осаждают, растворяют в с воде и лиофилизируют. сю 50 Т.пл. 141-1452С. ИК (КВг) (см"): 3400(Ьг), 2700(Бг), 2230, 1434. М5 (свободньй амин): 277, 232, 192, 165. Н
ЯМР: (свободньій амин, СОСІ3): 5 - 7.58-7.18 (т, 9Н, Аг-Н), 4.27 (в,1Н, СНАг») 2.89, 2.35(2т,8Н, пиперазин-Н), со 1.70(в,МН).
Анал. для Ся8НіоМ3П2НСЇІ.1НьЬО:
Подсчитано: С, 58.70; Н, 6.29; М, 11.41; 52 Найдено: С, 58.88; Н, 6.46; М, 11.24. о Пример 48.
Получение 4-(1-пиперазинил-бензил)-ацетофенон дигидрохлорида (соединение 85) ю Соединение 78 (0,20г, 0,5О0ммол.) растворяют в сухом тетрагидрофуране (5мл) и охлаждают до 0'С в атмосфере азота. В течение 1 минуть! добавляют метиллитий (3,мл, О0,8М в зфире, 2,5ммол.) и продолжают 60 перемешивание в течение 2 часов. Добавляют хлортриметилсилан (0,6Змл, 5,О0ммол.) и позволяют температуре подняться до 25"С, затем добавляют хлорид аммония (водн.). Органическую фазу сливают, вьіпаривают и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН 5СІ2/Меон/МмН»з, 95:5:1), получая 0,11г (75905) кетона без Вос-группьі. Соль дигидрохлорида, соединение 85, получают обработкой избьітком НСІ в зфире.
Т.пл. 175-18520. ИК (КВ) (см""); 3400 (р), 2700 (Бг) , 1680, 1607, 1424, 1269. М5 (ЕЇ, свободньй амин): бо 294, 249, 209, 165. "Н ЯМР: (свободньій амин, СОСІ3): 6. 7.77-7.04(т,9Н, АгГ-Н), 4.22 (8/1Н, СНАг»о), 2.92 (т,
4Н, пиперазин-Н), 2.43(5,3Н,Месо), 2.40(т,4Н, пиперазин-Н).
Анал. для С19Но2М2ОП2НСЇІ.1.6Н2О:
Подсчитано: С, 57.61; Н, 6.92; М, 7.07;
Найдено: С, 57.54; Н, 6.75; М, 6.91.
СХЕМА 14.
Ї | і и 4 о р. в (А це й Фі в 4 о Со що" є. о о 78
Ям тв но їв р гою
М 1.-Ви0: і що 2.Мн, сс, Ма СО в й Ма! Ї в) 73 н - о
Зо
СО | А
М вай Може С с с у М 29 не І й 81 й Й о "
М.
ОО со и н с
З.
СХЕМА 1. ю о о «- ду Ме, в щ в М с -й5 ж ї ї н ве Вос Вос 87 о « «о СО» з с ЕЗБІН-ТЕА ;» м нав
Соединения в соответствии с Примером 49 синтезируют, как показано на виішеприведенной Схеме 15. - т.
Ї. Получение 4-бензоил-М-трет-бутоксилкарбонил-пиперидина (соединение 86) - Смесь 4-бензоилпиперидин гидрохлорида (6,77г, 30,0 ммол.), ди-трет-бутилдикарбоната (7,2г, З33,Оммол.) и с КНСО» (6,0г, боммол.) в НоО-тетрагидрофуране (50/20мл) кипятят с обратньім холодильником в течение 1 часа. 5ор Реакционную смесь зкстрагируют зтилацетатом (2х100мл). Обьединеннье органические слои промьвают
Мамі рассолом и вьсушивают над Мазо,. Удаляя растворители, получают со 4-бензоил-М--трет-бутоксикарбонилпиперидин: (8,54г, 98905). би (400 МН, СОС) 1.47(85,9Н), 1.70(т,2Н), 1.83(т,2Н), 2.91 (т,2Н), 3.42(т,2Н), 4.18 (ргв, 2Н) , 7.46(т,2Н), 7.56(т,1Н), 7.93(т,2Н).
І. Получение 4-(А-гидрокси-а-(4-М-трет-бутокси-карбонилпиперидинил)бензил)-М,М-дизтилбензамида о (соединение 87)
К раствору 4-йодо-М,М-дизтилбензамида (3,03г, 10,О0ммол.) и ТМЕЮБА (1,28г, 11,0ммол.) в сухом їмо) тетрагидрофуране (ЗОмл) при 78"С добавляют трет-бутиллитий (10,Омл, 1,7М, 17,Оммол.). Через 10 минут по каплям добавляют 4-бензоил-М-трет-бутоксилкарбонилпиперидин (2,89г, 10,Оммол.) в тетрагидрофуране (5мл). бо Реакционную смесь нагревают до комнатной температурь, затем гасят водньм раствором МН СІ! и зкстрагируют зтилацетатом (2х100мл). Обьединеннье органические слой промьівают рассолом и вьісушивают над Ма5Оу. Удаляя растворители, получают сьірой продукт, которьий очищают на силикагелевой колонке, злюируя с помощью меон-сн 2С12 (0:100. 52:98) для получения 4-(о-гидрокси-А-(4-М-трет-бутоксил-карбонилпиперидинил)бензил)-М,М-дизтилбензамида (МТ. 0327, 2,60г, 5696): бо Т.пл. 100-1032С (СНЬСІ»): Муако (КВг) см"!: 3426, 2973, 1687, 1618, 1428, 1289, 1168; бн (400 МН2, СОСІ»):
1.08 (рг5, ЗН), 1.20 (рг5,3Н), 1.30(т,4Н), 1.41(5,9Н), 2.50 (5 -11.2 НІ, 1Н), 2.66(т,2Н), 2.86(5, ОН),
З.22(Бг5,2Н), 3.50(Бг85,2Н), 4.09 (рг8,2Н), 7.18(т,1Н), 7.26(т,4Н), 7.45(т,4Н); 5с43 (100 МН, СОСІз): 12.3, 141, 26.2, 28.3, 39.1, 43.2, 44.3, 53.3, 79.2, 79.4, 125.75, 125.79, 126.2, 126.6, 128.1, 135.1, 145.3, 146.3, 154.6, 171.0.
Пример 49.
Получение 4-(А-4-пиперидинил)бензил)-М-М-дизтил-бензамида (соединение 88)
К раствору 4-(А-гидрокси-о-(4-М-трет-бутоксилкарбонил-пиперидинил)бензил)-М-М-дизтилбензамида (46бмг, 1,О0ммол.) и тризтилсилана (232мг, 2,0ммол.) в сухом дихлорметане (1Омл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (10,О0мл). Через ЗО минут при комнатной температуре вновь добавляют 70 тризтилсилан (232мг, 2,О0мол,) Реакционную смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре, а затем конденсируют. Остаток растворяют в АСОЕЇ (100мл). Полученньіїй раствор промьівают 1М раствором МаонН, водньмм раствором МНАСІ и рассолом, вьісушивают над М950у5. Удаляя растворители, получают сьрой продукт, которьій очищают на силикагелевой колонке, злюируя с помощью МН ОН (14мМ)-Меон-СнНьсіЬ (2,5:15:82,5) для получения 4-(А-4-пиперидинил)бензил)-М,М-дизтил-бензамида (245мгГ, 75 7096). Т.пл. 160-162 (СНоСІ»); Ммакю (КВг) см'! 3325, 2937, 1613, 1461, 1283, 1095; бн (400 МНа, СОС») 1.05(рге,3Н), 1.07(т,2Н) 1.19 (Бг5, ЗН), 1.53 (т, 2Н), 2.04 (ргв, МН), 2.20(т,1Н), 2.55(, 9-11.6 Н?, 2Н), 3.01(т,2Н), 3.23 (рг8,2Н), 3.51(й, 9У-10.4 Но, 1Н), 3.52 (рів, 2Н), 7.15(т, 1Н), 7.27 (т,8Н); бслз (100 МН, СОЇІ3) 12.68, 14.1, 32.2, 39.0, 39.9, 43.1, 46,5, 59.0, 126.1, 126.5, 127.9, 128.0, 128.3, 134.8, 143.0, 144.7, 171.0.
Пример 50.
Получение М,М-дизтил-4-(3-метоксибензил-1-пиперазинил)-бензамида
Используют такую же процедуру, как и для
М,М-дизтил-4-(2,5,5-триметил-1-пиперазинил)-3-метоксибензилі|бензамида.
М,М-Дизтил-4-(хлоро-3-метоксибензил)-бензамид (1,6г, 4,8ммол.) подвергают реакции с пиперазином (1,6г, СМ 19ммол.) в ацетонитриле (20мл) в течение 4 часов при 80"С для получения в целом 1,1г продукта (6395), Ге) которьій превращают в соль дигидрохлорида.
Т.пл. 165-1822С. ИК (амин, СОСІ»з в клетке КВг) (см): 3688, 1611, 1458, 1436, 1285. М (свободньй амин): 381, 336, 296, 224, 196, 165, 152, 112. "Н ММЕ: (амин, СОСІщ): 5 -1.05, 1.15(2бг 8,6Н, 2Ме), 2.51, 3.02(2Бг.5,8Н, пиперазин-Н), 3.2, 3.45(2бг.5,4Н Месн»), 3.72, 3.73(25,3Н, Мед), 4.21(85,1Н, СНАг»о), 4.5(Бг.5.1Н, со
Мн), 6.80-7.40 (т, ВН, Аг-Н). со
С23Нз4іМ30202НСЇ.0.80НОО требует: С, 58.92; Н, 7.44; М, 8.96; ою
Найдено: С, 58.98; Н, 7.76; М, 8.86.
Пример 51. - з Получение М,М-дизтил-4-((4-аллил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил|бензамида М
Используют такую же процедуру, как и для
М,М-дизтил-4-(4-аллил-2,5,5-триметил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил|бензамида.
Из М,М-дизтил-4-(3-метоксибензил-1-пиперазинил)/бензамида (0,16г, 0,42ммол.) получают ЗОмг продукта (2095), которьій превращают в соль дигидрохлорида. «
Т.пл. 151-17670. ИК (амин, СОСІз в клетке КВг (см"): 3688, 1611, 1457, 1435, 1288. М5 (свободньй амин): 2 с 421, 125. "Н ЯМР: (амин, СОСІ53): 85-1.1 (2рг. 8, 6Н, 2Ме), 2.3-2.6 (рі. в, 8Н, пиперазин-Н), 3.00(т,2Н, ц аллил-Н), 3.2-3.5(2бг.5, 4Н, Месн»), 3.78 (85,3Н, Мео), 4.20 (8,1Н, СНАг»,), 5.14(т,2Н, аллил-Н), 5.85(т,1Н, "» аллил-Н), 6.70-7.46 (т,8Н, Аг-Н).
СовНзБМ302 02 НСЇІ.1.4нН50 требует: С, 60.09; Н, 7.72; М, 8.08;
Найдено: С, 60.12; Н, 7.59; М, 7.88. -І СХЕМА 16. - о с А 1 во и зи дю (95) комнатная температура їх і о но 0 (Фе) Я | БОС о М-баензилпиперазин сна
ОД дтенене А є о
М Снасм ши С осратний холодильних що о с і. щи Рв іме) 60 б5 на мМно шк шому
Шон тт. комнатняя т тура, М.
З б,5 час. Ф : ще
ДР 92 ес й й о
Кос а
М, МеБензиллилеразин и сна.см, с з"
С зе » ОА, не М з 85
Соединения Примеров 52-55 синтезируют, как показано на вьішеприведенной Схеме 16. у.
Соединение І: 4-(А-гидроксибензил)-нитробензол 4-Нитробензоин (4,55г, 20,1ммол.) растворяют в 7Омл безводного метанола, охлажденного до 0"С в ледяной бане, затем под током Мо добавляют Мавн ; (0,915г, 24,2ммол.), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят с помощью насьіщенного водного раствора МН /СіІ, виіпаривают МеОнН и добавляют ЕЮОАс. Смесь промьїшвают водой, органический слой вьісушивают над Мо5О 4 и концентрируют, сч получая твердое вещество в виде целевого продукта (-4,58г, віхОД 10090). Го) "ІН ЯМР (СОСІз, ТМ): 5 (ррт): 2.40 (в г, 1Н, ОН); 5.92 (д, у- 3.2 Но, 1Н, Аг-СН-ОН), 7.30-7.40(т,5Н, Аг); 7.584(9, 9-8.6, 2Н, Аг-МО»); 8.18 (а, 9-8.6 Но, 2Н, Аг-МО»).
Соединение ІІ: 4--А-хлорбензил)-нитробензол со зо Соединение І (4,58г, 20ммол.) растворяют в безводном СН оСіо», затем к смеси под током Мо добавляют тионилхлорид (4,68г, 394ммол.), реакционную смесь подвергают кипячению с обратньм холодильником в і) течение 5 часов и охлаждают до комнатной температурь, растворитель и избьточньй тионилхлорид ю вьіпаривают в вакууме, получая твердое желтоватое вещество в виде целевого продукта (вьіхОд 10090).
ТН ЯМР (СОСІз ТМ): 5 (ррт): 6.16(8,1Н, -СН-СІ); 7.30-7.40 (т,5Н, Аг); 7.59(д, 9-86 Но, 2Н, Аі-МО»); 8.20. 77 (а, 9-8.6 Не, 2Н, Аг-МО»5). рч-
Соединение І: 4-(М-бензил-1-пиперазинил)-бензил|-нитробензол
К соединению І (1,0г, 4,1ммол.) и М-бензилпиперазину (1,45г, 8,2ммол.), растворенному в безводном ацетонитриле, добавляют каталитическое количество карбоната калия, и реакционную смесь кипятят с « обратньїм холодильником в течение ночи.
После охлаждения до комнатной температурь, смесь промьвают рассолом, органический слой - с концентрируют в вакууме, получая масло, которое затем очищают с помощью МРІС, используя ц СНЬСІО/Меон/мну.он - 95/5/1 в качестве растворителя для злюирования для получения чистого целевого "» продукта (1,2г, вьіход 7696).
ТН ЯМР (СОСІз, ТМ): 8:2.41-2.48 (ВН, Бг, пиперазиновоє кольцо), 3.51(2Н,8, РИ-СН»о), 4.ЗА(1Н, 8, Аг-СН-АГг), 7.20-8.12 (14Н, Аг)ррт.
Ш- 13С ЯМР (СОСІЗ, ТМ): 8:51.7, 53.1, 62.9, 75.5, 123.8, 127.0, 128.1, 128.5, 128.7, 129.2, 137.9, 140.9, - 146.8, 150.6 ррт.
Пример 52. і-й Получение 4-|(М-бензил-1-пиперазинил)бензилІанилина (соединение 91) г) 20 К соединению ІІ (90Омг, 2,3З3ммол.), растворенному в їОмл Меон, добавляют Ка-Мі (150мг) и температуру повьішают до 35"С. Затем медленно, с помощью шприца, при перемешивании добавляют гидразин (З8Омг, со 11,63ммол.), температуру смеси повьішают до 70"С, пока не прекратится вьіделение газа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температурь, фильтруют над целитом и концентрируют, получая масло, которое очищают с помощью МРІ С, используя СНЬСІ./Меон - 99/1-99/5 в качестве растворителя для злюирования для 22 получения твердого желтоватого вещества в виде целевого продукта (6бОмг, вьіход 78096).
Ф! Злементарньй анализ для: Со/Но7М300.2Н50
Подсчитано: С, 79.64; Н, 7.43; М, 11.55; о Найдено: С, 7 9.83; Н, 7.65; М, 11.64.
ИК (Мас! пленка): у- 2807, 1620, 1513, 1451, 1282, 1137 см". "Н ЯМР (СОСІз, ТМ): 5:2.3-2.48(8Н, г бо пиперазиновое кольцо), 3.45(2Н,5 Б, -МН»), 3.48(2Н,5, РИ-СН»а), 4.10(1Н,5, Аг-СН-Аг), 6.51(2Н,т, АГ), 7.11-7.37(12Н,т, Аг) ррт.
Пример 53.
Получение 4-((М-бензил-1-пиперазинил)бензил)|-ацетанилида (соединение 92) 4-(М-Бензил-1-пиперазин)бензилІанилин (соединение 91) (5Омг, 0,14ммол.) и безводньій пиридин (избьток) 65 растворяют в безводном дихлорметане, а затем добавляют уксусньій ангидрид (4 зкв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и гасят НьО, затем промьвают насьщенньм водньім раствором МансСоО»з и рассолом. Органический слой вьісушивают над безводньм Мао5О), фильтруют и концентрируют, получая продукт в виде масла (44мг, вьіход 80905).
ІН яЯМР: (СОСІз, ТМ5) 5: 2.1(ЗН,5, -СНу), 2.3-2.48 (8Н, Бг, пиперазиновое кольцо), 3.48 (2Н, 85, РИ-СН»), 4.16(1Н,5, Аг-СН-АГг), 7.20-8.12(14Н, Аг) ррт.
Злементарньй анализ для: СовНооМ30.2,1НСІ.0,3НьЬО:
Подсчитано: С, 64,83; Н, 6,64; М, 8,40;
Найдено: С, 64,86; И, 6,64; М ,8,73.
Пример 54.
Получение 4-(М-бензил-1-пиперазинил)бензил| метансульфонамида 4-(М-бензил-1-пиперазинил)бензиліднилин (соединение 91) (10Омг, 0,28ммол.) и пиридин (избьток) растворяют в безводном дихлорметане (бмл), а затем добавляют метансульфоновьій ангидрид (97,55мгГг, 0О,5бммол.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре з течение 20 минут, подвергают 75 тонкослойной хроматографии, а затем гасят, добавляя каплю водь. К смеси добавляют 1О0мл Е(Ас, промьівают насьіщенньїм водньім раствором МН. СІ и рассолом, органический слой вьісушивают над М95О»), концентрируют и очищают с помощью МРІ С, используя СНьЬСІО/МеонН - 99/1-95/5 в качестве растворителя для получения чистого продукта в виде твердого белого вещества (-9Омг, вьїход 77095). Температура плавления: 195-2007С (разл.)
ІН ЯМр: (СОСІз, ТМ5) 6: 2,3-2,48 (ВН, Брг, пиперазиновое кольцо), 2.96 (ЗН, 5, СНУЗО»), 3.51 (2Н,5, РИ-СН»), 4.21 (1Н, 5, Аг-СН-Аг), 6.25(1Н, Бг, 5-МН-), 7.10-7.41(14Н, т, Аг) ррт. 13С ЯМР: (СОСІз) 8: 142.4, 140.2, 137.9, 135,3, 129.2, 129.1, 128.5, 128.1, 127.9, 127.0, 121.0, 75.5, 63.0, 53.2, 51.8, 39.3 ррт.
Злементарньй анализ для: Со5БНооМ302.0, 9Нь»О: с 79. Подсчитано: С, 66,46; Н, 6.87; М, 9,30; (8)
Найдено: С, 66,53; Н, 6,61; М, 9,23.
Пример 55.
Получение метил-Мм-4-(М-бензил-1-пиперазинил)бензил|-2-метилацетата 4-(М-бензил-1-пиперазинил)бензиліданилин (соединение 91) (10Омг, 0,28ммол.), литий гидрид (2,5мгГ, со 3о 0О,Зммол.) и 1-бромметилацетат (44,16мг, О0,28ммол.) смешивают в безводном тетрагидрофуране, реакционную с смесь подвергают кипячению с обратньм холодильником в течение 2 часов и охлаждают до комнатной температурьі, затем гасят каплями водьї, дваждьі промьівают рассолом, внісушивают над безводньім МоЗО 4. и ю концентрируют до масла, очищают с помощью МРІ С, используя СН»ЬСІО/Меон -98/2 в качестве растворителя, -- получая продукт в виде масла (-2Змг, 20905).
ИК (пленка Масі); соль НСІ - у- 3404 (рі), 2922 (г), 1745, 1610, 1517, 1439, 1207 ст"! "Н ЯМР: (СОСІз) 8: 2.49(8Н, г, пиперазиновоеє кольцо), 3.50 (2Н,85, РА-СН»), 3.75 (ЗН,5, -О-СН»а), 3.85(2Н, а, 9-5.2 Но, М-СН»о), 4.12 (1Н,5, Аг-СН-Аг), 4.18 (1Н,, 4-5.2 На, Аг-МН-СН»5), 6.49(2Н, а, 9-8.4 Нл, -М-Аг), 7.14-7.38(12Н, т, Аг) ррт. «
Анал. для: Со7НзіМ302. ЗНОС: 2 с Подсчитано: С, 60.17; Н, 6.36; М, 7.80; . Найдено: С, 59.97; Н, 6.61; М, 7.46. а Соединение ІМ: 4-(З3-фторо-о-гидроксибензил)ацетонитрил 1-Фторо-3-иодобензол (7,53г, 33, 9ммол.) растворяют в безводном тетрагидрофуране и охлаждают до ч7876.
К реакционной смеси с помощью шприца медленно добавляют н-бутиллитий (2,5М в тетрагидрофуране, -І 33, Уммол.) Смесь оперемешивают в течение 10 минут, а затем к ней добавляют раствор 4-ацет-амидобензальдегида (1,84г, 11,3ммол.) в бБмл сухого ОМЕ. Перед гашением водньім раствором МНС - реакционную смесь перемешивают при -78"С в течение 30 минут. Органический слой промьівают рассолом и сл вьісушивают над безводньм МаЗзО); фильтруют и концентрируют до масла, очищают с помощью МРІС, используя 1090 гептан в СНоСіІ» и 10095 СНЬСІ» для получения чистого продукта (1,65г, вьіход 56905). о ТН ЯМР: (СОСІЗз) 5: 2.14(ЗН, 8, ОССН»), 2.55(1Н в.г, ОН), 5.76 (1Н,а, 9-3.2 Но, Аг-СН-Аг), 7.3Б(1Н,5, СОМН),
ІЧ е) 6.90-7.50(8Н, т, Аг) ррт.
Соединение у: 4-(3-фторо-у-хлорбензил)ацетонитрил
Зто соединение получают, используя способ, описанньй для получения соединения (ІІ), но используя соединение (ІМ). Его используют на следующей стадии реакции без очистки.
Ф! ТН о ЯМР: (СОСІз) 85: 2.15(3Н,5, ОССН»З), 6.10(1Н,5, Аг-СН-ААг), 7.84(1Н,5, СОМН), 6.90-7.6(8Н,т, Аг), 7.84(1Н,5,СОМН) ррт. о Пример 56.
Получение 4-((М-бензил-1-пиперазинил)-3-фторбензилі|-ацетанилид (соединение 95) 60 Зто соединение получают, используя способ, описанньм для получения соединения (ІІ), но используя соединение (М).
ІН ЯМр: (СОСІз3) 6: 2.14(ЗН,5, ОССН»), 2.40(8Н, Бг, пиперазин), 3.51 (2Н,5, РИ-СН»), 419(1Н, в, Аг-СН-АГг), 6.80-7.4С (1З3Н, т, Аг) ррт.
Анал. для: СовНовЕМ30.2НСІ.1 -бСНьЬСІЬ:О2нНьО б5 Подсчитано: С, 56.24; Н, 6.02; М, 7.13.
Найдено: С, 56.29; Н, 6.10; М, 6.88.
Фармацевтические композиции
Новье соединение ов соответствии с оданньм изобретением могут бьть введень перорально, Внутримьшечно, подкожно, внутрибрюшинно, внутриторакально, внутривенно, подоболочечно (и интрацеребровентрикулярно.
Дозировка зависит от способа введения, тяжести заболевания, возраста и веса пациента и других факторов, обьічно учитьшаемьх лечащим врачом при определений индивидуальной схемь приема и дозировки лекарственного средства, найболее подходящих для конкретного пациента. 70 Инертнье, фармацевтически приемлемье носители, используемье для получения фармацевтических композиций из соединений по данному изобретению, могут бьіть твердьіми или жидкими. Препаратьї, имеющие твердую лекарственную форму, включают порошки, таблетки, диспергируемье грануль, капсульії, крахмальнье облатки и суппозитории.
Твердьй носитель может включать одно или несколько веществ, которье также могут действовать как /5 разбавители, корригентьії, растворители, замасливатели, суспендирующие агентьї, связующие или агенть, расщепляющие таблетки; он также может включать инкапсулирующий матариал.
В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество в смеси с тонкоизмельченньм активньм компонентом. В таблетках активньйй компонент смешивают с носителем, обладающим необходимьми связьівающими свойствами в соответствующей пропорции, и прессуют таблетки 2о жЖелаемой формь и размера.
При получений композиций для суппозиторий воск с низкой температурой плавления, такой как смесь глицеридов жирньїх кислот и масла какао, вначале расплавляют и диспергируют в нем активньй ингредиент, например путем перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь заливают в формь! нужного размера и дают ей возможность остьї!ть и затвердеть. с
Подходящие носители включают карбонат и стеарат магния, тальк, лактозу, сахар, пектин, декстрин, крахмал, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, воск с низкой температурой плавления, і) масло какас и т.п.
Фармацевтически приемлемье соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, кальций ацетат, камсилат, карбонат, хлорид, цетрат, дигидрохлорид, здетат, здизилат, зстолат, ззилат, о зо фумарат, глюкаптат, глюконат, глютамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, і, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (змбонат), пантотенат, кю фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, гульфат, таннат, тартрат, теоклат, тризтиодид, бензатин, хлор-прокайн, холин, дизтаноламин, зтилендиамин, меглюмин, прокаийн, (7 алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк. ї-
Предпочтительньмми фармацевтически пригемлемьми солями являются гидрохлоридь и цитрать!.
Термин "композиция" означает смесь активного компонента с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивая капсулу, в которой активньій компонент (вместе с другими носителями или без них) окружен носителем, находящимся, таким образом, в ассоциации с ним. Данньій термин также подразумевает « крахмальнье облатки. в с Таблетки, порошки, крахмальнье облатки и капсуль! могут бьїть использовань! как твердье лекарственнье
Й формь!, подходящие для перорального введения. а Композиции, имеющие жидкую форму, включают растворь), суспензий и змульсии. В качестве Пример а жидких препаратов, подходящих для парентерального введения, могут бьіть упомянуть! стерильная вода или ВОоДдно-пропиленовье гликолевье растворь! активньїх соединений. Жидкие композиции также могут входить в -І виде раствора в водньй раствор полизтиленгликоля.
Воднье растворьї для перорального введения могут бьть полученьі путем растворения активноге - компонента з воде и, при желании, добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и с загустителей. Воднье суспензий для пер-орального использования могут бьть получень! путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде вместе с вязким материалом, таким как о натуральнье синтетические смольі, полимерь), метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие с суспендирующие агентьї, известньіе в фармацевтической технологии приготовления лекарственньхх средств.
Фармацевтические композиции предпочтительно имеют вид единичньїх лекарственньїх форм. В такой форме композиция разделена на единичнье (разовье) дозь, содержащие соответствующее количество активного Компонента. Единичнье дозьі составляют упаковку препарата, содержащего его дискретнье количества, например упаковка таблеток, капсул и порошков во флаконах или ампулах. Единичная лекарственная форма (Ф, может также иметь вид капсуль), крахмальной облатки или просто таблетки, она также может включать ка соответствующее количество любьїх расфасованньїх форм.
Биологическое исследование во А) Модель іп мйго
Клеточная культура
Человеческие клетки 2935, зкспрессирующие клонированнье человеческие рецепторь! М, 5, к, а также резистентность к неомицину, вьіращивают в суспензии при 377"С и 595 СО» во встряхиваемьх пробирках, содержащих свободную от кальция модифицированную по способу Дульбекко среду Игла (ОМЕМ), 1095 65 фетальной бьічьей сьіворотки (ЕВ5), 59706 ВС, 0,190 РІогопіс Е-68 и б00Ог/мл генетицина.
Получение мембрань!
Клетки осаждают центрифугованием и вновь суспендируют в лизисном буфере (5Омм тів, рН 7,0, 2,5мм зтилендиамино-тетрауксусной кислотьі, при зтом РМЗЕ добавляют непосредственно перед использованием к 0О,1мММ из 0,1М смеси в зтаноле), инкубируют на льду в течение 15 минут, а затем гомогенизируют политроном в течение ЗОсек. Суспензию центрифугируют при 10009 (макс.) в течение 10 минут при 4"С. Верхний слой сохраняют на льду, а гранульь вновь суспендируют и центрифугируют, как описано ранее. Верхние слой из обоих спинов обьединяют и центрифугируют при 460009 (макс.) в течение 30 минут. Грануль! вновь суспендируют в холодном буфере Ттгіз (5Омм Ттізв/СІ, рН 7,0) и центрифугируют. Полученнье грануль! вновь суспендируют в мембранном буфере (5Омм Ттгіз, 0,32М сахарозь), рН 7,0). Аликвотнье доли (мл) в 7/0 полипропиленовьх пробирках замораживают в сухом льду/зтаноле и хранят при -70"С до использования.
Концентрацию белка определяют путем модифицированного анализа ому с использованием додецилсульфата натрия.
Анализ на связьівание.
Мембраньі оттайвают при 37"С, охлаждают на льду, пропускают З раза через иглу Мо25 и разбавляют 7/5 бвязующим буфером (50Омм Ттіз, Змм Масі», мг/мл бьічьего сьівороточного альбумина (ВА) (Сигма А-7888), рн 7,4. хранящаяся при 47"С после фильтрации через 0,22м фильтр, к которой непосредственно перед испозованием добавляют мкг/мл апротинина, 1Омкм бестанина, 1Омкм дипротина А, не содержащую дитиотреитола (0ОТТ). Аликвотнье доли обьемом 10Омкл (мкг белка указаньь в Таблице 1) добавляют в замороженнье полипропиленовье пробирки размером 12х75мм, содержащие 100мкл соответствующего 2о радиолиганда (см. Таблицу 1) и 100мкл исследуемьїх белков с различной концентрацией. Общее (ТВ) и неспецифическое (М5) связьивание определяют в отсутствии и присутствиий їОмкм налоксона, соответственно.
Пробирки вращают и инкубируют при 25"С в течение 60-75 минут, после чего их содержимое бьістро подвергают вакуумной фильтрации и промьвают приблизительно 12мл/пробирку ледяного промьівочного буфера (5Омм Тгів, рН 7,0, Змм МосСі») через фильтрьі ОР/В (У/паїтап), предварительно замоченньсе, по сч крайней мере, в течение 2 часов в 0,195 полизтиленимине. Радиактивность (распадов в минуту), приобретенную фильтрами, измеряют бета-счетчиком после замачивания фильтров, по крайней мере, в течение 12 часов в і) минифлаконах, содержащих 6б-7мл сцинтилляционной жидкости. Если анализ проводят в 96б-луночном планшете, то фильтрацию осуществляют через 96 монофильтров, пропитанньїх полизтиленимином, промьїтьїх Зх1мл промьівочного буфера и вьісушенньїх в печи при 557С в течение 2 часов. Пластинки фильтра со
Зо подсочитьвают с помощью осчетчика ТорСоцпі (РасКага) после добавления в каждую лунку 5О0мкл сцинтилляционной жидкости М5-20. і.
Анализ данньмх ю
Специфическое связьівание (58) подсчитьівают как ТВ-М5, при зтом специфическое связьівание различньх исследуемьх пептидов вьіражают как процентную величину от контрольного специфического связьвания. -- Величинь ІСво и козффициент Хилла (п,) для лигандов при замещений специфически связанного радиолиганда ї- подсчитьівают на основе Іодіїдиаграмм или подбора программ по кривьїм, таким как І ідапа, сгарпРай Ргізт, зЗідтаРіої или Кесеріоггїї. Величину К; подсчитьівают, используя уравнение Ченга-Прусова. Среднюю величину
ІСво, К; и пу определяют для лигандов, исследуемьїх на, по крайней мере, трех кривьїх смещения.
Зксперименть! по насьіщению рецептора «
Величину радиолиганда К5 определяют путем проведения анализов по связьванию на клеточньїх мембранах - с с соответствующими радиолигандами при концентрации, 0,2-5 раз превьішающей расчетную величину К5 (до й 10 раз, если количество необходимого радиолиганда является реальньм). Специфическое связьівание "» радиолиганда вьіражено в виде молярньїх частей/мг мембранного белка. Величину Кб и Вудк, В ОотТДдельньх зкспериментах получают в результате нелинейного подбора специфически связанного (В) против пМ свободного (ГЕ) радиолиганда от обьекта в соответствии с односайтовой моделью. -і В) Биологическая модель (модель іп мімо)
Мелано-аллодиния у крьс, вьізванная полньім адьювантом Фрейнда и манжетой на седалищньй нерв - Животнье с Используют крьіс-самцов Зргадое-Оаулеу (Спагез Кімег, 5І-Сопвіапі, Канада) весом 175-200г к моменту 5ор операции. Группами по три особи их помещают в клетки, где с помощью термостата поддерживается о температура 207С с циклом светлое/темное время, составляющим 12:12, и свободньім доступом к еде и воде. о После размещения животньм дают возможность акклиматизироваться перед операцией, по крайней мере, в течение 2 дней. Зксперименть! одобрень! соответствующим Комитетом по медицинской зтике по изучению жЖивотньх.
Процедура зксперимента
Полньїй адьювант Фрейнда іФ) Сначала крьіс анестезируют во фторзтановой камере, после чего им подкожно вводят 1Омкл полного ко адьюванта Фрейнда в дорсальньйй участок левой ступни между вторьім и третьим внешними пальцами. Затем животньїм дают возможность вьійти из анестезии под наблюдением в их собственньх клетках. во Манжета на седалищньй нерв
Животньїх готовят в соответствии со способом, описанньім Мозсоіпі и Кгидег (1996). Крьіс анестезируют интраперитонеально смесью кетамина/ксилазина (2мл/кг), кладут на правьій бок и делают разрез вдоль оси боковой части левого бедра. Раздвигают мьішцьі верхних квадрицепсов и обнажают седалищньй нерв, на которьій надевают пластиковую манжету (трубка РЕ-60, длиной 2мм). Затем разрез закрьівают двумя слоями б5 викрила 3-0 и накладьівают шелковье шви.
Определение механо-аллодиний, используя пробу фон Фрея
Пробу проводят между 8.00 и 16.00 часами, используя способ, описанньій СПаріап еї а. (1994). Крьіс помещают в плексигласовье клетки с проволочньїм дном, позволяющим касаться лап, и дают им возможность привьікнуть в течение 10-15 минут. Пробу проводят в середине подошвь! левой задней лапьії, избегая менее Чувствительньїх подушечек на подошвах. К лапе подносят набор из 8 волосков фон Фрея с логарифмически увеличивающейся жесткостью (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 и 15,14г; Біоекіпд, Иллинойс, США).
Волосок фон Фрея подносят снизу, со стороньі проволочного дна клетки, перпендикулярно к поверхности стопь! с достаточной силой, так чтобьі он слегка прогнулся, прикоснувшись к подошве, и держат приблизительно 6-8 секунд. Реакция считается положительной в том случає, если крьіса резко отдергивает лапу. Вздрагивание 7/0 сразу же после удаления волоска также считается положительной реакцией. Передвижение считается неясной реакцией, и в таких случаях пробу повторяют.
Протокол тестирования
Группу крьс, которой бьл введен полньій адьювант Фрейнда, подвергают тестированию на первьй послеоперационньїй день, а группу крьіс с манжетой на седалищном нерве - на седьмой послеоперационньй 7/5 День. 5090-ньій порог отдергивания определяют, используя метод Оіхоп (1980) "вверх-вниз". Пробу начинают с волоска весом 2,04г, находящегося в середине набора. Раздражение всегда осуществляют последовательно, в нарастающем или убьівающем порядке. При отсутствиий реакции отдергивания лапьі на первоначально вьібранньій волос используют более сильньій раздражитель, при отдергиваний лапьі используют следующий, более слабьй раздражитель. Оптимальньй подсчет порога с помощью зтого метода требует б реакций в 2о непосредственной близости от 5095-ного порога, и подсчет зтих б реакций начинается при первом изменений ответа, т.е. при первом пересечений порога. В тех случаях, когда пороги вніходят за предель! раздражителей, берется величина 15,14 (нормальная чувствительность) или 0,41 (максимально аллодиническая). Результать позитивньїх и негативньїх реакций сводят в таблицу, используя следующие условнье обозначения: Х - отсутствие отдергивания, 0 - отдергивание, и 5095-ньій порог отдергивания интерполируют, используя с следующую формулу: 5Оо9р г порог - 100ЧКв)/10000 і9) где Х; - величина последнего использованного волоска фон Фрея (Ісд единицьї); К - табличная величина (из
Спаріап еї аї. (1994)) для схемьї положительньіх/отрицательньїх реакций; и 5 - средняя разница между раздражителями (од единиць/). В данном глучає 5 - 0,224. (ее)
Пороги фон Фрея переводят в процентную величину максимально возможного зффекта (96 МРЕ) в с соответствий с СПаріап еї а!. (1994). Для подсчета 96 МРЕ используют следующее уравнение:
Порог после обработки ІФ) лекарственньїм средством (г) - порог аллодинии (г)
Фо МР Е-----------ттттттттттттттттт т - х100 --
Порог контроля (г) - порог аллодинии (г) -
Введение исследуемого вещества
Перед пробой фон Фрея крьсам вводят (подкожно, внутри-брюшинно или перорально) исследуемое вещество, при зтом время между введением исследуемого вещества и пробой Фон Фрея варьируется в « зависимости от природь! исследуемого вещества. - с
Claims (1)
- Формула винаходу ;»1. Производное пиперазина или пиперидина общей формульі (І) 45 в! , В - ІЧ М сл й ее ІЧ е) Н А в: где о представляеєет собой атом углерода или азота; о А внібирают из (Ї) фенила, замещенного любьім из -СООН, -«СОМН», СООСН», -СМ, МНо или -СОСН»; де (ї) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и (ії) 60 по ГО ; с МІ ро б5 з и м шо шт (8) а вит , ЩО ще ох Ів где фенильное кольцо каждого заместителя А может бьіть необязательно и независимо замещено одним 7/5 мли двумя заместителями, вьібранньми из водорода, СН з, (СНодоСЕз, СОМА'ВУ, СО», СО, (Сно)юМмв В, (Сно)зоснНУ(СНоюВОВ т, (СНо)ю8О»В и (СНо)о5ОоМв В, гдео - 0, 1 или 2,а К'/ и ВЗ имеют нижеуказаннье значения; в! вьібирают из водорода; разветвленного или прямого С.-Се алкила, С1-Св алкенила, -СО(С1-Св алкила), (С41-Св алкила)-В, где В имеет нижеуказаннье значения; С 3-Свя циклоалкила; С/-Св (алкилциклоалкила), где алкил представляет собой С.-Со алкил, а циклоалкил представляет собой С 3-Се циклоалкил; Се-С:о арила; и гетероарила, имеющего от 5 до 10 атомов, вьібранньх из любого из С, 5, М и О; при зтом Св-С-.о арил и гетероарил могут бьіть необязательно замещеньії одним или двумя заместителями, вьібранньіми из водорода, СН, (СНодоСЕз, галогена, СОМАВУ, Сов", СО, (СНозюМмА В, (СНозоСНа(СНо)ювОВ, (СНо)ю8О0»в и(сН.)о8Оо МА Ве, гдео - 0, 1 или 2, а К" и РУ имеют нижеуказанньєе значения; с » каждьй из В" и ВЗ независимо имеет значения, указаннье вьіше для В; (о) 22 вьібирают из водорода, СНз, ОВ", СО»В и СНоСО»В, где В! имеет вьішеуказанньєе значения; каждьй из ВУ, ВО, ВЗ, Вя, В и в 8 независимо имеет значения, указаннье вьіше для В; В вьібирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, со пиррила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагид-ронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, о тетрагидрофуранила, пирролидинила, индазолинила и ю й о ' ч- - | У- - жо а М. при зтом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо вьібранньми из водорода, СН, СЕз, галогена, (СНо)рСОМе ВВ, (СНо)рМА "Ве, (СНо)рРСОВ и ОК", гдер - О или 1 и где В" и 8 имеют вьішеуказанньсе значения; « 20 каждьй из В", В", В? и В? независимо вьібирают из В", (СНо)рСОМА "Ве, (СНо)рМв Ве, (СНо)рсоМА Вб, ту с (СНо)рСОов, (СНо)рРА, (СНо)р(р-ОНРІ), (СНо)р-3-индолила, (СНо)рЗв и (СНО)рОВИ, гдер -0,1,2, Зилид4, ав а и З имеют вьішеуказанньєе значения; "» а таюке фармацевтически приемлемье соли соединений формульї (І), их изомерь, гидрать!, изоформь! и пролекарства; при условий, что В не может представлять собой -і (а) фенил, замещенньй гидроксилом, и его сложнье зфирьї; - (Б) фенил, замещенньй амино и карбоксамидами; (с) фенил, замещенньй СН», галогеном или группой ОВ, где В! представляет С 4-С, алкил, когда А 1 представляєт собой фенил, замещенньй -СООН, С представляет М, В 2, 3, 7, 29, 9 представляют Н оз 20 ив! представляет С.4-Су алкил. со 2. Соединение формульі І по п.1, где о представляеєет собой атом углерода или азота; А внібирают из (Ї) фенила, замещенного любьім из -СООН, -«СОМН», СООСН», -СМ, МН» или -СОСН»; (ї) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и ГФ) (ії) ко ез ї ! о во Ї що б5 з и м Е М - шо шт (8) а вит , ЩО ще ох Ів где фенильное кольцо каждого заместителя А может бьіть необязательно и независимо замещено одним 7/5 мли двумя заместителями, вьібранньми из водорода, СН з, (СНодоСЕз, СОМА'ВУ, СО», СО, (Сно)юМмв В, (Сно)зоснНУ(СНоюВОВ т, (СНо)ю8О»В и (СНо)о5ОоМв В, гдео - 0, 1 или 2,а К'/ и ВЗ имеют нижеуказаннье значения; В", ви КЗ каждьй независимо вьібирают из водорода; разветвленного или прямого С.4-Су; алкила, аллила, -б0-(С1-Св алкила); С3-Св циклоалкила; С/-Св (алкил-циклоалкила), где алкил представляет собой С 4-С2 алкил, а циклоалкил представляет собой С3-Се циклоалкил; и фенила; В2 представляєт собой водород, метил или ОВ", где В! имеет вьішеуказанньсе значения; ВЗ, ВО, ВЗ, Вияв и ВВ каждьй независимо имеет значения, указаннье вьіше для В; В вьбирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, пиррила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, с циклопентенила, инданила, инденила, тетрагид-ронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, (3 тетрагидрофуранила, пирролидинила, индазолинила и са о ' вай (5-5 со о со при зтом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо вьібранньми из водорода, СН, СЕз, галогена, (СНо)рСОМА ве, (СНо)рМА "В8, (СНо)рСОВ'и ОВ' гдер-Оийлиї,игдек'и в имеют вьішеуказанньсе значения; «- ВЗ, в Вб и кб каждьй независимо овьібирают из оводорода, СНаз, СН(Ме)», СНоСН(Ме)», Зо сн(мезсносну(сСно)рсОоМмА ве, (СНо)рмв' Ве, (СНо)рсОоМме' Ве, (СНо)рСОоВ", (СНо)рРА, (СНо)р(р-ОНРИ), -(СН.)р-З-индолила, (СНо)рзв! и (СНо)рОВ, гдер -0, 1,2 или З, и где В и ВЗ имеют вьішеуказаннье значения; при условий, что В не может представлять собой (а) фенил, замещенньй гидроксилом, и его сложнье зфирьї; « (Б) фенил, замещенньй амино и карбоксамидами; з с (с) фенил, замещенньй СН», галогеном или группой Ов, где в' представляет С 4-С, алкил, когда А й представляєт собой фенил, замещенньй -СООН, С представляет М, В 2, 3, 7, 29, 9 представляют Н ни и В! представляет С.-Су алкил.З. Соединение формульі І по п.1, где о представляет собой атом азота; - А вьібирают из - ра (8) , сл - ІМ м ще со ви з и м й з - о |, ко (8) (8) ВЕ ; ши кі й ш- Ів б5 где ВЗ, во, ВЗ, Вияв и ВВ каждьй представляєт собой зтиловую группу;В" вьібирают из водорода, метила, зтила, аллила или СНо-циклопропила; В2 представляєт собой Н, метил или ОК; В вьбирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила, индазолинила и са о ' У- - до а при зтом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо вьібранньми из водорода, метила, СЕз, галогена, (СНо)рСОМА Ве, (СНо)рМА "ВВ, (СНо)рСОВ и ОВ", гдер «Оили 1, и где! и ВЗ имеют значения, указанньсе вьіше для В; каждьй из ВЗ, в? во и бо независимо овьібирают из НН, СН, СН(Ме)», СНьСсН(Ме)», сн(імезсн.сну(сн СОМ ве, (Сно)рмв Вб, (Сно)рсоМме ВУ, (СНо)рСО»В", (СНо)рРА, (СНо)р(р-ОНРН),(СН.)р-З-индолила, (Ссно)рев и (СНо)рОВ гдер - 0, 1 или 2, и где В' и ВЗ имеют вьішеуказанньсе значения.4. Соединение формульі (І) по п.1, представляющее собой любое из следующих соединений: (х5)-транс-1-(3-метокси- сх. -"1-нафтил)бензил)-2,5-диметилпиперазин; (-)-3-(000 К5)- ох -(257,5Е47)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтилу)анизол; (х5)-транс-1-(3-метокси- сх. --2-нафтил)бензил) -2,5-диметилпиперазин; (-)-3-(000 К5)- ох -(257,5Е47)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-нафтилу)анизол; сч (х5)-транс-1-(3-метокси- сб. -(2'-бензофуранил)бензил)-2,5-диметилпиперазин; (5) (з)-3-(00. К/5)- сх -((257,5Е7)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил/)анизол; (з)-3-(0о. К/5)- п -((257,5Е7)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил)анизол ; (хт)-транс-1-(3-метокси- 0 -(6'-хинолинил)бензил) -2,5-диметилпиперазин; со 3о ()-3-(0о5 К5)- п -((257,5Е47)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-б-хинолинилу)анизол; со ()-3-(0о5 К5)- п -((257,5Е47)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-б-хинолинилу)анизол; юю (-)-3-(0о6 К5)- ох -(257,5Е7)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил)анизол; - (х5)-транс-1-(3-метокси- 0. -(4-хинолинил)бензил)-2,5-диметилпиперазин; чн (-)-3-(005 К5)- ох -(257,5Е47)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-4-хинолинилу)анизол; (5)34-(( ох -1-пиперазинил))-4-хлорбензил)-М,М-дизтилбензамид; (5)34-(( ох -(4-аллил))-1-пиперазинил))-4-хлорбензил)-М,М-дизтилбензамиде2 НОЇ; « (5)34-(( о «1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-М,М-дизтилбензамид; т с (5)4-(( о -(4-аллил))-1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-М,М-дизтилбензамид;. "» (5)34-(( ох -«1-пиперазинил))-4-ксилил)-М,М-дизтилбензамид; (5)4-(( о -(4-аллил)-1-пиперазинил))-4-ксилил)-М,М-дизтилбензамиде2 НОЇ; - (534-(( ох -1-пиперазинил))-3-ксилил)-М,М-дизтилбензамиде2 НОСІ; - (534-(( ох -"1-пиперазинил))-циклогексилметил)-М,М-дизтилбензамид; сл (3)34-(( ох -1-пиперазинил))-3,4-диметилбензил)-М,М-дизтилбензамид; са 50 (5)34-(( о «1-пиперазинил))-1-нсафтилметил)-М,М-дизтилбензамид; 4-(4--2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-М,М-дизтилбензамид дигидрохлорид; і42) 4-(4--1-аллил-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-М,М-дизтилбензамид дигидрохлорид; 4-(14(4-аллил-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-М,М-дизтилбензамид дигидрохлорид; 4-(142-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)- М,М-дизтилбензамид дигидрохлорид; 25 4-(1-пиперазинил)бензил)-М,М-дизтилбензамид дигидрохлорид; 4-(4-аллил-1-пиперазинил)бензил)-М,М-дизтилбензамид дигидрохлорид; і) 4-(4-ацетил-1-пиперазинил)бензил)-М,М-дизтилбензамид гидрохлорид; ко 4-(4--2-гидроксиметил-5-метил)іпиперазинилбензил)-М,М-дизтилбензамид дигидрохлорид; 4-(4-(-2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинил)-3-метокси-бензил)-М,М-дизтилбензамид дигидрохлорид; 60 4-(4-(1-аллил-2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинил)-3-метоксибензил)-М,М-дизтилбензамид дигидрохлорид; метил 3-((2-нафтил)-(З-метилпиперазинил)метил)фениловьій зфир дигидрохлорид; метил 3-((2-нафтил)-(4-аллил-2-метилпиперазинил)метил)фениловьій зфир дигидрохлорид; 4-(1-пиперазинил)бензил)бензойной кислоть! дигидрохлорид; 65 4-(1-пиперазинил)бензил)-М-зтилбензамид гидрохлорид; метил 4-((4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)бензил)бензаоат;метил 4-((1-пиперазинил)бензил)бензоат дигидрохлорид; 4-(1-пиперазинилбензил)бензонитрил дигидрохлорид; 4-(1-пиперазинилбензил)ацетофенон дигидрохлорид; 4-( с. -4-пиперидинил)бензил)-М,М-дизтилбензамид; М,М-дизтил-4-(З-метоксибензил-1-пиперазинил)бензамид; М,М-дизтил-4-(4-аллил-1-пиперазинил)-3-метоксибензилі|бензамид; 4-(М-бензил-1-пиперазинил)бензилі|анилин; 4-(М-бензил-1-пиперазинил)бензилІацетанилид; 4-(М-бензил-1-пиперазинил)бензил|метансульфонамид; метил-М-4-((М-бензил-1-пиперазинил)бензил|)|-2-метилацетат; и 4-(М-бензил-1-пиперазинил)-3-фторбензилІіацетанилид.5. Соединение по любому из пп.1-4 в виде его гидрохлоридной соли.6. Соединение по любому из пп.1-5 для использования в терапии.7. Соединение по п.6б, предназначенное для снятия боли.8. Соединение по п. 6, предназначенное для терапии желудочно-кишечньїх заболеваний.9. Соединение по п. 6, предназначенное для терапии повреждений позвоночника.10. Соединение по п. 6, предназначенное для терапии нарушений симпатической нервной системьі.11. Соединение по любому из пп.1-5, обладающее анальгезирующей активностью.12. Соединение по любому из пп.1-5, дополнительно меченое изотопами.13. Способ лечения желудочно-кишечньїх заболеваний, отличающийся тем, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят зффективное количество соединения по любому из пп. 1-5.14. Способ лечения повреждений позвоночника, отличающийся тем, что пациенту, нуждающемуся в таком леченийи, вводят зффективное количество соединения по любому из пп. 1-5. с15. Фармацевтическая композиция, содержащая зффективное количество соединения по любому из пп.1-5 в о качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемьм носителем.16. Способ получения соединения по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что (ЇЇ альдегид К-СНО или кетон К-С(-0)-К обрабатьшвают нуклеофилом, таким как реактив Гриньяра К"-Махм, где У представляет атом галогена, или литийорганический реагент К"-ЇЇ, с получением соответствующего со спирта К-СН(ОН)-К" или К-СК(ОН)-К", в котором фрагмент К-СН-К" или К-С(К)-К" соответствуєт по со структуре ВЕ", определенному в п. 1; (її полученньй спирт К-СН(ОН)-К" или К-СК(ОН)-К" превращают в производное К-СН(Х)-К" или о К-СР(Х)-К" с удобной уходящей группой Х, такой как сложньій зфир, сульфонат или галогенид, которую, в свою с ди очередь, замещают нуклеофилом, таким как замещенньй или незамещенньій пиперазин формульї н , в. М ЕЕ то Те « ІЧ з Н - с где КЗ, 7, В" и ВЗ определень вв п. 1; и :з» (ії) полученное производное М-(4)-незамещенного пиперазина формуль! ЕЕ! щ 45 в з й зе ве т, вим Н (95) подвергают замещению у атома азота действием органического галогенида Б2-С(АХВ)-У, где В? определен со в п. 1, или аналогичного соединения, или же необязательно подвергают его адилированию подходящим ацилирующим агентом.17. Способ получения соединения по любому из пп. 1-5, огличающийся тем, что 22 (Ї) М-защищенньй сложньїй зфир аминокислоть! ТФ! Я ОН т С з МнАос 60 й подвергают взаймодействию со вторьім зфиром аминокислоть б5 нам ЕЕ , С й затем проводят обработку кислотой с получением пиперазиндиона Нн , І кі й Хе МІ Е н /5 в котором ВЗ, В", 2? и В5 определень; в п. 1; (ії) полученньій пиперазиндион подвергают восстановлению до соответствующего пиперазина н си М ЕЕ т Те з ІЧ Н (її) проводят алкилированиє полученного пиперазина действиєм органического галогенида В 2-С(АХВ)-У, где В? определен в п. 1, или аналогичного соединения, или же подвергают его адцилированию подходящим с ацилирующим агентом по одному или более атомам азота. о18. Способ устранения боли, отличающийся тем, что пациенту вводят зффективное количество соединения по любому из пп.1-5. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і со науки України. ІС) «-м. -с . и? -І - 1 о) 70 ІЧ е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9504661A SE9504661D0 (sv) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | New compounds |
PCT/SE1996/001635 WO1997023466A1 (en) | 1995-12-22 | 1996-12-11 | Novel compounds with analgesic effect |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA71538C2 true UA71538C2 (en) | 2004-12-15 |
Family
ID=20400739
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA98074034A UA71538C2 (en) | 1995-12-22 | 1996-11-12 | Piperazine or piperidine derivatives, a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition and a method for treatment of diseases (variants) |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6130222A (uk) |
EP (2) | EP0915855A1 (uk) |
JP (1) | JP2000502679A (uk) |
KR (2) | KR100493832B1 (uk) |
CN (1) | CN1119336C (uk) |
AR (2) | AR005420A1 (uk) |
AU (1) | AU715547B2 (uk) |
BR (1) | BR9612204A (uk) |
CA (1) | CA2239174C (uk) |
CZ (1) | CZ296159B6 (uk) |
EE (1) | EE04640B1 (uk) |
EG (1) | EG25688A (uk) |
HU (1) | HUP9901304A3 (uk) |
IL (1) | IL124996A (uk) |
IS (1) | IS1839B (uk) |
MY (1) | MY115662A (uk) |
NO (1) | NO310869B1 (uk) |
NZ (1) | NZ324887A (uk) |
PL (1) | PL193061B1 (uk) |
RU (2) | RU2194702C2 (uk) |
SE (1) | SE9504661D0 (uk) |
SK (1) | SK282743B6 (uk) |
TR (1) | TR199801180T2 (uk) |
TW (1) | TW458971B (uk) |
UA (1) | UA71538C2 (uk) |
WO (1) | WO1997023466A1 (uk) |
ZA (1) | ZA9610352B (uk) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6410537B1 (en) * | 1994-09-09 | 2002-06-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Compositions having neuroprotective and analgesic activity |
SE9504661D0 (sv) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
TW548271B (en) | 1996-12-20 | 2003-08-21 | Astra Pharma Inc | Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects |
GB9709972D0 (en) * | 1997-05-19 | 1997-07-09 | Pfizer Ltd | Tetrazoles |
JP4754068B2 (ja) * | 1997-12-24 | 2011-08-24 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | δ−オピオイドレセプターに結合する4−[アリール(ピペリジン−4−イル)]アミノベンズアミド類 |
GB9804734D0 (en) * | 1998-03-05 | 1998-04-29 | Pfizer Ltd | Compounds |
US6011035A (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-04 | Neuromed Technologies Inc. | Calcium channel blockers |
GB9819382D0 (en) * | 1998-09-04 | 1998-10-28 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds I |
US6436959B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-08-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides |
SE9904674D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
SE9904673D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
WO2001046191A1 (en) | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-[aryl(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)]aminobenzoic acid derivatives |
JP2003525938A (ja) | 2000-03-03 | 2003-09-02 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 3−(ジアリールメチレン)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン誘導体 |
SE0001208D0 (sv) * | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Astrazeneca Canada Inc | Novel compounds |
SE0001207D0 (sv) * | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Astrazeneca Canada Inc | Novel compounds |
SE0001209D0 (sv) * | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Astrazeneca Canada Inc | Novel compounds |
US6864262B2 (en) | 2000-11-29 | 2005-03-08 | Eli Lilly And Company | 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl) piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvents thereof |
WO2002048122A2 (en) * | 2000-12-14 | 2002-06-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Benzamidine derivatives |
SE0100764D0 (sv) * | 2001-03-07 | 2001-03-07 | Astrazeneca Ab | New assymetric process |
WO2002094794A1 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Astrazeneca Ab | 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders |
SE0101768D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0101766D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0101765D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0119797D0 (en) | 2001-08-14 | 2001-10-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
SE0103313D0 (sv) | 2001-10-03 | 2001-10-03 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP1450807B1 (en) * | 2001-10-29 | 2013-12-25 | Versi Group, LLC | Method of treating depression with delta receptor agonist compounds |
AU2003214800A1 (en) | 2002-01-02 | 2003-07-24 | Ardent Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds |
US8476280B2 (en) * | 2002-05-09 | 2013-07-02 | Versi Group, Llc | Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists |
WO2004035541A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Benzyl substituted (piperidin-4-yl) aminobenzamido derivatives as delta-opiod receptor modulators |
SE0203303D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
SE0203302D0 (sv) * | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
SE0203300D0 (sv) * | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
SE0400027D0 (sv) * | 2004-01-09 | 2004-01-09 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
US7435822B2 (en) | 2004-02-03 | 2008-10-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-(diheteroarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane and 3-((aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives |
KR101234421B1 (ko) | 2004-08-02 | 2013-02-18 | 아스트라제네카 아베 | 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도 |
SE0401968D0 (sv) * | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
SE0402485D0 (sv) | 2004-10-13 | 2004-10-13 | Astrazeneca Ab | Polymorph of N,N-Diethyl-4-(3-Fluorophenyl-Piperidin-4-Ylidene-Methyl)-Benzamide Hydrochloride salt |
US7598261B2 (en) * | 2005-03-31 | 2009-10-06 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
US7683168B2 (en) * | 2005-04-14 | 2010-03-23 | Mount Cook Bio Sciences, Inc. | Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof |
BRPI0611838A2 (pt) * | 2005-06-20 | 2012-08-28 | Astrazeneca Ab | processo para a preparação de um composto |
BRPI0912756A2 (pt) * | 2008-05-20 | 2015-10-13 | Astrazeneca Ab | método para tratar transtorno depressivo maior ansioso em um animal de sangue quente, uso de um composto, composto, e, composição farmacêutica |
EA201001889A1 (ru) | 2008-06-20 | 2011-08-30 | Астразенека Аб | Производные дибензотиазепина и их применение |
US20110172425A1 (en) | 2008-09-17 | 2011-07-14 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
US20100311782A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-09 | Adolor Corporation | Substituted piperidinylpropanoic acid compounds and methods of their use |
GB201111704D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
GB201111705D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
JO3115B1 (ar) | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
GB201209587D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
CA2914263C (en) | 2013-06-21 | 2021-05-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors |
GB201314286D0 (en) | 2013-08-08 | 2013-09-25 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic Compounds |
GB201318222D0 (en) | 2013-10-15 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
GB201320905D0 (en) | 2013-11-27 | 2014-01-08 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
GB201616839D0 (en) | 2016-10-04 | 2016-11-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic compounds |
GB201619514D0 (en) | 2016-11-18 | 2017-01-04 | Takeda Pharmaceuticals Co | Novel compounds |
JP2021138648A (ja) | 2020-03-04 | 2021-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 経口固形製剤 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH585209A5 (uk) * | 1973-06-29 | 1977-02-28 | Cermol Sa | |
DE2900810A1 (de) * | 1979-01-11 | 1980-07-24 | Cassella Ag | Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
IT1140978B (it) * | 1980-05-23 | 1986-10-10 | Selvi & C Spa | 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche |
GB8320701D0 (en) * | 1983-08-01 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Chemotherapeutic agent |
IT1196150B (it) * | 1984-06-19 | 1988-11-10 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono |
SE8500573D0 (sv) | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Ferrosan Ab | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
US5028610A (en) * | 1987-03-18 | 1991-07-02 | Sankyo Company Limited | N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use |
US4829065A (en) * | 1987-04-24 | 1989-05-09 | Syntex Pharmaceuticals, Ltd. | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives |
US4826844A (en) * | 1987-09-30 | 1989-05-02 | American Home Products Corporation | Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols |
ATE102831T1 (de) | 1989-11-22 | 1994-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Verfahren zur verhuetung oder zur begrenzung einer reperfusionsschaedigung. |
GB9202238D0 (en) * | 1992-02-03 | 1992-03-18 | Wellcome Found | Compounds |
US5574159A (en) | 1992-02-03 | 1996-11-12 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds and methods for making therefor |
US5681830A (en) * | 1992-02-03 | 1997-10-28 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds |
US5807858A (en) * | 1996-06-05 | 1998-09-15 | Delta Pharmaceutical, Inc. | Compositions and methods for reducing respiratory depression |
FR2696744B1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-12-30 | Logeais Labor Jacques | Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. |
CA2168432C (en) * | 1993-07-30 | 2004-03-23 | Kwen-Jen Chang | Piperazine compounds used in therapy |
JP3352184B2 (ja) * | 1993-11-12 | 2002-12-03 | 株式会社アズウェル | ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体 |
SE9504662D0 (sv) * | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
SE9504661D0 (sv) * | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
SE9604786D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
TW548271B (en) | 1996-12-20 | 2003-08-21 | Astra Pharma Inc | Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects |
JP4754068B2 (ja) | 1997-12-24 | 2011-08-24 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | δ−オピオイドレセプターに結合する4−[アリール(ピペリジン−4−イル)]アミノベンズアミド類 |
SE0001209D0 (sv) * | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Astrazeneca Canada Inc | Novel compounds |
-
1995
- 1995-12-22 SE SE9504661A patent/SE9504661D0/xx unknown
-
1996
- 1996-11-12 UA UA98074034A patent/UA71538C2/uk unknown
- 1996-12-09 ZA ZA9610352A patent/ZA9610352B/xx unknown
- 1996-12-11 JP JP09523557A patent/JP2000502679A/ja active Pending
- 1996-12-11 EP EP96943426A patent/EP0915855A1/en not_active Withdrawn
- 1996-12-11 PL PL327403A patent/PL193061B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 EE EE9800194A patent/EE04640B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 CN CN96180102A patent/CN1119336C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 WO PCT/SE1996/001635 patent/WO1997023466A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-11 US US08/836,830 patent/US6130222A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 RU RU98113786/04A patent/RU2194702C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 SK SK822-98A patent/SK282743B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 CZ CZ0176898A patent/CZ296159B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 KR KR10-1998-0704757A patent/KR100493832B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 BR BR9612204A patent/BR9612204A/pt active IP Right Grant
- 1996-12-11 CA CA002239174A patent/CA2239174C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 TR TR1998/01180T patent/TR199801180T2/xx unknown
- 1996-12-11 HU HU9901304A patent/HUP9901304A3/hu unknown
- 1996-12-11 KR KR1020057003491A patent/KR20050047534A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-11 AU AU12162/97A patent/AU715547B2/en not_active Ceased
- 1996-12-11 NZ NZ324887A patent/NZ324887A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 RU RU2002106503/04A patent/RU2307833C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 IL IL124996A patent/IL124996A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 EP EP20030028149 patent/EP1408037A1/en not_active Ceased
- 1996-12-20 TW TW085115800A patent/TW458971B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 AR ARP960105834A patent/AR005420A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-20 MY MYPI96005403A patent/MY115662A/en unknown
- 1996-12-21 EG EG19961162A patent/EG25688A/xx active
-
1998
- 1998-06-11 IS IS4769A patent/IS1839B/is unknown
- 1998-06-18 NO NO19982807A patent/NO310869B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-02 US US09/631,116 patent/US6680321B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-05 AR ARP010100517A patent/AR034116A2/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-11-17 US US10/714,447 patent/US20040138228A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA71538C2 (en) | Piperazine or piperidine derivatives, a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition and a method for treatment of diseases (variants) | |
RU2194696C2 (ru) | Производные 1,2,3,4-тетрагидронафталина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
US20080194536A1 (en) | Cyanoarylamines | |
BR112012005402A2 (pt) | composto, e composição farmacêutica | |
TW200808807A (en) | Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same | |
RU2382029C2 (ru) | Новые производные циклогексана | |
JP2009519225A (ja) | 化学化合物 | |
BRPI0612957B1 (pt) | composto, processos de preparação de compostos, composição farmacêutica e uso de um composto | |
JP2005501120A (ja) | 新規のシクロヘキシルスルホン | |
RU2404172C2 (ru) | Диарилметилпиперазиновые производные, их получение и применение | |
JP2008503588A (ja) | 化学化合物 | |
JP2007532621A (ja) | アンドロゲンモジュレータ | |
JP2002509135A (ja) | 神経細胞カルシウムチャンネルの活性の調節剤としてのアミノスルホニルベンズアミド誘導体 | |
JPH1087653A (ja) | ベンゾ[b]チオフェン化合物、中間体、プロセス、組成物、および方法 | |
CZ315098A3 (cs) | Antagonisté alfa1-adrenergických receptorů | |
JP2008531683A (ja) | ジアリールメチルピペラジン誘導体、その製造及びその使用 | |
CA2444787A1 (en) | Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen | |
CN106278994B (zh) | 螺环化合物及其制备方法和用途 | |
JP2023503271A (ja) | (2r,6r)-ヒドロキシノルケタミンの塩、それらの結晶形、およびその製造方法 | |
EP2319840B1 (en) | Aminopropylidene derivative | |
MXPA98004798A (en) | New compounds with analges effect | |
CZ20004022A3 (cs) | N-Substituované aminotetraliny jako ligandy receptorů neuropeptidu Y Y5 |