JPH1087653A - ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、プロセス、組成物、および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 骨損失または骨吸収、および心臓血管と関係
がある病理学的状態を患っている哺乳動物のさらなる症
状を抑制する、軽減する、改善する、処置する、または
予防する方法を得る。 【解決手段】 式Ｉ： 【化１】 ［記号の定義は、特許請求の範囲に記載した通りであ
る］の化合物を含み、場合により、エストロゲン、プロ
ゲスチン、ビスホスホネート、ＰＴＨから選択される付
加的治療物質、およびその部分的組み合わせの有効量を
含む医薬品製剤を、処置を必要とする哺乳動物(ヒトを
含む)に投与することにより、該課題を解決することが
できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】骨粗鬆症は、様々な病因から起こるが、単
位体積当たりの正味の骨質量損失により特徴付けられる
一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響および結果と
して生ずる骨折は、身体に適切な支持を与える骨格の減
退である。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの１つは、閉
経期と関連がある。ほとんどの女性は、月経停止後３〜
６年以内に骨の小柱区画で約２０％〜約６０％の骨質量
を失う。この急速な損失は、一般に、骨吸収および形成
の増加と関連がある。しかし、吸収サイクルがより優位
であって、その結果が正味の骨質量損失である。骨粗鬆
症は、閉経後の女性の間で一般的かつ重篤な疾患であ
る。

【０００２】この疾患に冒されている女性は、米国だけ
で２５万人いると概算される。骨粗鬆症の結果は、個人
的には有害であり、またその慢性および疾患の後遺症に
よる広範囲かつ長期にわたるサポート(入院および自宅
介護)の必要のため、多大なる経済的損失の原因ともな
る。このことは、より年老いた患者において特に当ては
まる。さらに、骨粗鬆症は、一般に、生命を脅かす病態
とは思われないが、初老の女性では２０％〜３０％の死
亡率が股関節部骨折に関係がある。この死亡率の多大な
るパーセンテージは、閉経後骨粗鬆症と直接関連があり
得る。

【０００３】閉経後骨粗鬆症の作用に対して、骨で最も
易損性の組織は小柱骨である。この組織は、海綿質また
は海綿骨と呼ばれることが多く、また特に、骨の末端近
くに(関節近くに)、また脊椎の椎骨に集中する。小柱組
織は、互いに相互連絡する小さな類骨構造、さらにはま
た、骨の外表面および中心幹を構成する、より堅固かつ
緻密な皮質組織により特徴付けられる。この小柱の相互
結合網は、外皮質構造に側方支持を与え、また全体構造
の生体力学的強度に重要である。閉経後骨粗鬆症では、
主として、小柱の正味の吸収および損失が骨の減退およ
び骨折をもたらす。閉経後の女性での小柱の損失から見
て、最も一般的な骨折が、小柱支持に大きく左右される
骨、例えば、椎骨、大腿および前腕といったような、重
さを支える骨の頚と関連がある骨折であることは驚くべ
きことではない。実際、股関節部骨折、コリーズ骨折、
および椎骨挫傷骨折が閉経後骨粗鬆症の特徴である。

【０００４】最も一般に許容される閉経後骨粗鬆症の処
置方法は、エストロゲン代替療法である。療法は、一般
に、成功するが、主として、エストロゲン処置は望まし
くない副作用を頻繁に引き起こすので、その治療につい
ての患者のコンプライアンスは低い。さらなる処置方法
は、例えば、Ｆosamax(商標)(Ｍerck ＆ Ｃo.,Ｉnc.)の
ようなビスホスホネート化合物の投与であろう。

【０００５】閉経前の時期はずっと、ほとんどの女性
は、同年代の男性より心臓血管疾患の発生率が少ない。
しかし、閉経期後、女性での心臓血管疾患の割合は、徐
々に増加して、男性で見られる割合に匹敵する。この保
護の損失は、エストロゲンの損失、また特に、血清脂質
レベルを調節するエストロゲンの能力の損失と関連して
いる。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は
十分解明されていないが、現在までの証拠は、エストロ
ゲンが肝臓で低比重脂質(ＬＤＬ)レセプターを上方調節
して、過剰のコレステロールを取り除くことができるこ
とを示している。さらに、エストロゲンは、コレステロ
ールの生合成に対して、ある作用を有し、また心臓血管
の健康状態に対して他の有利な作用を有するらしい。

【０００６】エストロゲン代替療法を施している閉経後
の女性での血清脂質レベルは、閉経前の状態で見い出さ
れる濃度まで回復することが文献で報告されている。従
って、エストロゲンは、この病態のための理にかなった
処置であるようにみえる。しかし、エストロゲン代替療
法の副作用は多くの女性に許容され得ず、従って、この
療法の使用が限定されている。この病態のための理想的
な療法は、エストロゲンに似た方法で血清脂質レベルを
調節するが、エストロゲン療法と関連がある副作用およ
び危険性のない物質であろう。

【０００７】特に閉経後症候群の症状を軽減することが
できる新たな薬剤の明らかな必要性に応じて、本発明
は、ベンゾ[ｂ]チオフェン化合物、その医薬品製剤、お
よびそのような化合物を閉経後症候群並びに以下に挙げ
るようなエストロゲンと関係がある他の病理学的状態の
処置に使用する方法を提供する。

【０００８】従って、例えば、本明細書中に示すような
疾患状態の抑制、処置、または予防において有用な新規
ベンゾ[ｂ]チオフェン化合物を提供することは、当業界
に対する意義深い貢献であろう。

【０００９】本発明は、式Ｉ：

【化５】 ［式中、Ｘは−ＣＨ₂−、−ＣＨ(ＯＨ)−、または−Ｃ
Ｏ−であり；Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル)、−ＯＣＯＡr（Ａrはフェニルもしくは置換フェニ
ルである）、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、または−Ｏ
ＳＯ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴
は独立して、−Ｒ¹、−Ｆ、−Ｃl、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
または−ＣＦ₃であり（ただし、Ｒ²が−ＣＦ₃でなけれ
ば、Ｒ³およびＲ⁴の両方は水素ではなく、またさらにＸ
が−ＣＨ₂−である場合、Ｒ³は−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、Ｃ₁
−Ｃ₄アルキル、または−ＣＦ₃である）；ｎは２または
３であり；およびＲ⁵は１−ピペリジニル、１−ピロリ
ジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピ
ロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノである］の
化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶
媒和物を提供する。

【００１０】本発明はまた、式Ｉの化合物の合成のため
の中間体として有用である式VII：

【化６】 ［式中、Ｘは−ＣＯ−、−ＣＨＯＨ−、または−ＣＨ₂
−であり；Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＲ⁷（Ｒ⁷はヒドロキシ
保護基である）であり；Ｒ^2a、Ｒ^3a、およびＲ^4aは独立
して、−Ｈ、−ＯＲ⁷、−Ｆ、−Ｃl、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル、または−ＣＦ₃であり（ただし、Ｒ^2aが−ＣＦ₃でな
ければ、Ｒ^3aおよびＲ^4aの両方は水素ではなく、またさ
らにＸが−ＣＨ₂−である場合、Ｒ³は−Ｈ、−Ｃl、−
Ｆ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、または−ＣＦ₃である）；およ
びＲ⁶は−ＯＣＨ₃または−ＯＨである］の化合物も提供
する。

【００１１】本発明はまた、式Ｉの化合物の合成に有用
である式IX：

【化７】 ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ^4a、ｎ、およびＸは先の
意味および規定(provisions)を有し；およびＱは脱離基
である］の化合物も提供する。

【００１２】さらに、本発明はまた、式Ｉの化合物の合
成に有用である式XI：

【化８】 ［式中、Ｘ^aは−ＣＯ−であり；Ｒ^1aは先の意味を有
し；Ｒ⁸は−ＣＨ₃または−(ＣＨ₂)_nＲ⁵（ｎおよびＲ⁵は
先の意味を有する）であり；およびＡはＣ₁−Ｃ₄アルキ
ルまたはフェニルである］の化合物も提供する。

【００１３】本発明はさらに、式Ｉの化合物を含み、場
合により、エストロゲン、プロゲスチン、ビスホスホネ
ート、ＰＴＨから選択される付加的治療物質、およびそ
の部分的組み合わせ(subcombinations)の有効量を含む
医薬品製剤、および少なくとも骨損失または骨吸収の抑
制、特に骨粗鬆症、および高脂血症並びに関係のある心
臓血管病状を含め、心臓血管と関係がある病理学的状態
のための該化合物および／または部分的組み合わせの使
用を提供する。

【００１４】本明細書中に記載する化合物の記述で使用
する一般用語は、それらの通常の意味を有する。例え
ば、「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等を含め、１〜６
個の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状の脂肪族鎖
を示す。同様に、「−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル」という用語
は、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イ
ソプロポキシ等といったような、酸素を介して結合する
Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を表す。これらのＣ₁−Ｃ₄アルコキ
シ基のうち、メトキシが非常に好ましい。

【００１５】「置換フェニル」という用語は、Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル、−ＯＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、ニト
ロ、クロロ、フルオロ、またはトリ(クロロもしくはフ
ルオロ)メチルよりなる群から選択される１つまたはそ
れ以上の置換基を有するフェニル基を示す。

【００１６】「ヒドロキシ保護基(Ｒ⁷)」という用語
は、化学シークエンス(sequence)の間、ヒドロキシル官
能基を保護するために文献で使用される多くの官能性を
意図し、またこれを除去して、フェノールを得ることが
できる。この基には、アシル類、メシラート類、トシラ
ート類、ベンジル、アルキルシリルオキシ類、−ＯＣ₁
−Ｃ₄アルキル類等が含まれるであろう。そのような保
護基の形成および除去のための多くの反応は、例えば、
Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry、Ｐlenu
m Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク、１９７３）；
Ｇreen,Ｔ.Ｗ.、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓy
nthesis、Ｗiley（ニューヨーク、１９８１）；および
Ｔhe Ｐeptides、第１巻、ＳchrooderおよびＬubke、Ａ
cademic Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク、１９６
５）を含め、多くの標準的な著書に記載されている。好
ましいＲ⁷ヒドロキシ保護基、特にメチルおよびアルキ
ルシリルオキシを除去する方法は、実質的的には、以下
の実施例２および３に記載する通りである。

【００１７】「脱離基(Ｑ)」という用語は、ＳＮ₂反応
によってアミノ官能基で置換することができる化学的エ
ンティティー(entity)を意味する。そのような反応は、
当業界において周知であり、またそのような基には、ハ
ロゲン類、メシラート類、トシラート類等が含まれるで
あろう。好ましい脱離基はブロモであろう。

【００１８】本発明の化合物は、中央に位置する炭素の
誘導体であり、従って、例えば、式Ｉにおける「−ＣＯ
−」、「−ＣＨＯＨ−」、または「−ＣＨ₂−」部分
は、メタノン類、メタノール類、またはメタン類の誘導
体である。例えば、Ａ−ＣＯ−Ｂの化合物は、[Ａ][Ｂ]
メタノンと名付けられるであろう。さらに、式Ｉの化合
物は、米国化学会(Ｔhe Ａmerican Ｃhemical Ｓociet
y)のリング・インデックス(Ｒing Ｉndex)に従って、次
のように名付けられて番号付けされているベンゾ[ｂ]チ
オフェンの誘導体である。

【化９】

【００１９】本発明の化合物を製造するために、幾つか
の合成経路を利用することができる。最初の合成ルート
を以下のスキームＩに説明する。そのルートは、米国特
許番号第５,４２０,３４９号（これは、本明細書の一部
を構成する）に記載されているルートと同様である。

【００２０】スキーム Ｉ

【化１０】 ［式中、Ｘ^aは−ＣＯ−であり；およびＲ^1a、Ｒ^2a、Ｒ
^3a、Ｒ^4a、Ｒ⁵、およびｎは先の意味を有する］。

【００２１】本発明の化合物の製造に関する最初の合成
ルートのための出発物質は、式IIIの２−アミノベンゾ
チオフェンである。その製造および構造を以下に記載す
る。

【００２２】

【化１１】 ［式中、Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＣＨ₃である］。

【００２３】Ｒ^1aがメトキシである化合物IIIの合成は
また、Ａblenasら、Ｃan.Ｊ.Ｃhem.、６５、１８００−
１８０３（１９８７）にも記載されている（この開示
は、本明細書の一部を構成する）。式IIIの化合物は、
式IV^aまたはIV^bの酸クロリドと結合して、中間体のケト
−ベンゾ[ｂ]チオフェン、Ｖ^aまたはＶ_bを形成する。こ
のカップリング反応は、標準的なフリーデル−クラフツ
のアシル化であって、ルイス酸またはプロトン酸のいず
れかにより触媒され、好ましいルイス酸はＡlＣl₃であ
る。この反応は、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類等
といったような、様々な不活性溶媒中で行うのがよい。
この反応は、通常、２５−１５０℃の間の様々な温度で
行うのがよく、またその反応は、正確な条件により、１
〜２０時間以内に完了する(Ｏlah,Ｇ.、「Ｆriedel−Ｃ
rafts and Ｒelated Ｒeactions」、Ｉnterscience Ｐu
blications、ニューヨーク、ロンドン、およびシドニ
ー、１９６３、第Ｉ巻、第III章および第IV章)。本発明
に対して好ましい条件は、溶媒としてクロロベンゼンを
使用し、反応温度は１００−１０５℃である。その反応
は、約９時間で完了する。化合物IV^bは市販されてい
る。式IV^aの化合物は、米国特許番号第４,１３３,８１
４号、同第４,３８０,６３５号、および同第４,４１８,
０６８号（この開示は、本明細書の一部を構成する）に
記載されている方法によって製造することができる。

【００２４】簡単に言えば、４−ヒドロキシ安息香酸
を、Ｋ₂ＣＯ₃、ＣsＣＯ₃、ＮaＨ等といったような強塩
基の存在下、化合物、Ｒ⁵(ＣＨ₂)_nＣl(Ｂr)でフェノー
ル性ヒドロキシル上でＯ−アルキル化する。そのような
反応は、通常、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、エーテル等と
いったような不活性溶媒中、２５−１５０℃の間の温度
で行う。Ｏ−アルキル化した安息香酸生成物を、塩化チ
オニルのような塩素化物質で処置することにより、その
酸クロリドに転換する。化合物IV^aを、その遊離塩基と
して、または塩として使用することができる。

【００２５】最初の合成経路は、式VIのグリニャール試
薬との反応Ｖ^aまたはＶ^bへと続く。この反応は、２−ア
ミノの除去を伴う、３−ケトン上での１,４付加であ
る。好ましいブロモグリニャール試薬は、エーテル中、
式VIの化合物のブロモ誘導体をマグネシウムと周囲温度
で反応させることにより製造することができる。式VIの
化合物のブロモ前駆体は、市販されており、または当業
界において知られている方法から得ることができる。そ
のような式VIの化合物には、限定されるものではない
が、以下のものが含まれるであろう：１−ブロモ−２−
メトキシベンゼン、１−ブロモ−３−メトキシベンゼ
ン、１−ブロモ−２−エチルベンゼン、１−ブロモ−３
−メチルベンゼン、１−ブロモ−２,４−ジフルオロベ
ンゼン、１−ブロモ−３−クロロベンゼン、１−ブロモ
−２−クロロベンゼン、１−ブロモ−２−フルオロベン
ゼン、２−ブロモ−４−フルオロアニソール、４−ブロ
モ−２−フルオロアニソール等。その付加反応は、ＴＨ
Ｆ、エチルエーテル、ジオキサン等といったような不活
性溶媒中、２５℃〜−７８℃の間の温度で行うのがよ
い。Ｖ^aのVIとの反応は、例えば、Ｘがカルボニルであ
る化合物、およびヒドロキシルが、もし存在するなら
ば、保護されているアナログのような、式Ｉの化合物の
サブセット(subset)(Ｉ^a')を直接与える。Ｉ^a'の化合物
は、以下に記載する化学によって、他の式Ｉの化合物に
転換することができる。

【００２６】中間体化合物VII^aを与える、Ｖ^bのVIとの
反応は、先に記載した方法と同じ方法で成し遂げられ
る。化合物VII^aを、ベンゾイル側鎖の４−メトキシのフ
ェノールへの特異的開裂により、用途の広い中間体、VI
I^bに転換する。この開裂は、その分子における他の芳香
族メトキシ基の存在下でさえも、ベンゾイル−メトキシ
に特異的である。この開裂は、引用文献に、およびＪon
es,Ｃ.Ｄ.ら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、１９８４（２７）、１
０５７頁（この開示は、本明細書の一部を構成する）に
記載されている。この開裂反応は、適当な溶媒、例え
ば、ＤＭＦ中、ＮaＳＥtを８０−１００℃で使用するこ
とにより促進される。

【００２７】式Ｉの化合物に関する別の合成ルートを以
下のスキームＩaに説明する。この合成経路は、式VII^b
の化合物で開始されて、有用な式IXの中間体の形成に達
する。スキームＩaで見られ得るように、化合物IX^bおよ
びIX^cには２つの経路、例えば、Ｏ−アルキル化後の還
元、または還元後のＯ−アルキル化がある。これらの工
程の順序は限定されない。式VII^dおよびIX^cの化合物で
は、Ｒ^3bが−ＯＲ⁷ではあり得ないことに注意すべきで
ある。化合物VII^b-cまたはIX^a-bを、環活性基、例え
ば、−ＯＲ⁷を有するＲ^3bでメチレンに還元しようとす
る試みは、本明細書中に記載する方法では成功しなかっ
た。

【００２８】スキーム Ｉａ

【化１２】 ［式中、Ｘ^ａは−ＣＯ−であり；Ｘ^bは−ＣＨＯＨ−で
あり；Ｘ^cは−ＣＨ₂−であり；Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、
Ｒ^4a、およびｎは先の意味および規定を有し；Ｒ^3bは−
Ｃl、−Ｆ、−Ｈ、または−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；
およびＱは脱離基である］。

【００２９】４−フェノールのアルキル化は、強塩基の
存在下、ハロゲン化アルキルの添加により成し遂げられ
る。式VIIIの化合物は、同じ、または異なったＱおよび
Ｑ'を有し得、本発明に好ましいのは、各々ブロモであ
ろう。従って、１,２−ジブロモエタンまたは１,３−ジ
ブロモプロパンをVII^b-dの化合物に添加する。通常、ジ
ブロモ試薬に対して２〜５倍モル過剰を使用して、二量
体化を最小とする。その反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、エー
テル、ＣＨＣl₃等といったような、適合可能であって不
活性な溶媒中で行う。その反応を促進するために必要と
される強塩基は、通常、Ｎa₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃs₂Ｃ
Ｏ₃等といったような無機塩基である。その反応は、通
常、２５−１５０℃の間の様々な温度で行い、またその
反応が完了するまでの時間は、温度と使用する塩基によ
って、６〜１８時間の間である。その反応の進行は、薄
層クロマトグラフィー(ＥtＯＡc−ヘキサンの混合物で
溶出するシリカゲル)のような、従来技術によりモニタ
ーすることができる。さらに、反応生成物は、先に記載
したシステムと同じシステムを利用するカラムクロマト
グラフィーにより精製することができる。

【００３０】先に本発明に関して概略を述べたカルボニ
ルおよびカルビノールの還元は、米国特許番号第５,４
９２,９２１号（これは、本明細書の一部を構成する）
に記載されている。VII^bまたはIX^aのカルボニルのカル
ビノールへの還元は、エーテル、ＴＨＦ、トルエン等と
いったような不活性溶媒中、水素化物試薬、例えば、Ｌ
iＡlＨ₄(ＬＡＨ)、Ｎa₂ＢＨ₄等で成し遂げられる。この
反応の温度は、所望の生成物がカルビノールのみである
ならば、温度＞１００℃でのＬiＡlＨ₄のような試薬の
使用が、VII^dまたはIX^cといったような、カルボニルの
メチレンへの還元をもたらすという点で重要である。０
−５０℃の範囲での温度がカルビノール形成に適してお
り、またその反応時間は、通常、１〜６時間の間であ
る。カルボニル前駆体から直接、メチレン化合物(VII^d
またはIX^c)が望まれるならば、高温でのＬＡＨ、例え
ば、６〜１２時間、還流温度(１３２℃)でのクロロホル
ム中のＬＡＨが許容され得る方法である。さらにまた、
先に述べたように、高温ＬＡＨ法でのカルボニルのメチ
レン化合物への直接還元は、Ｒ^3aが酸素を含む部分、例
えば、−ＯＲ⁷ならば、望ましくない副産物をもたらす
であろう。

【００３１】カルビノールをプロトン化して、水の除去
によってカルボカチオンを形成する強酸での処置によ
り、カルビノール(VII^cおよびIX^b、Ｒ^3aは−ＯＲ⁷では
ない)をメチレン化合物に還元する。続いて、そのカル
ボカチオンを水素供与物質で還元する。本発明では、好
ましい強酸はトリフルオロ酢酸であって、水素供与源は
シラン、特に、トリアルキルシラン類、また最も好まし
くはトリエチルシランであろう。この反応は、ＣＨ₂Ｃl
₂中、０℃で行うのがよく、また２時間以内に完了す
る。

【００３２】脱離基ＱのＲ⁵のアミンでの置換により、
中間体化合物IX^a-cを式Ｉ^a'^-a'''の化合物に転換する。
この合成シークエンスを以下のスキームＩbに説明す
る。

【００３３】スキーム Ｉb

【化１３】

【００３４】脱離基Ｑ、特に好ましいブロモ化合物のア
ミンＲ⁵での置換は、ケトン類(アセトン、メチルエチル
ケトン等)、アルコール類(メタノール、エタノール
等)、エステル類(酢酸メチル、酢酸エチル等)、ＤＭ
Ｆ、エーテル類(ＴＨＦ、エチルエーテル等)等といった
ような、適当な不活性溶媒中で行う。酸スカベンジャー
(塩基)を等モル量で、または適度に過剰に使用し、その
ような塩基には、Ｎa₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃs₂ＣＯ₃等が
含まれるであろう。その置換は、周囲温度で行うか、ま
たはほぼ周囲温度から反応混合物の還流温度までの適度
に高温で行うのがよい。これらの条件下、その反応は、
通常、６〜４８時間以内に完了する；その反応の進行
は、標準的なクロマトグラフ技術によりモニターするこ
とができる。

【００３５】VII^b-dの化合物からの式Ｉの化合物の別の
合成は、スキームＩcにおいて見られるような、式Ｘの
化合物での遊離フェノールのＯ−アルキル化により達成
することができる。

【００３６】スキーム Ｉc

【化１４】 ［式中、Ｒ⁵、ｎ、およびＱは先の意味を有し、Ｑにと
って最も好ましいのはクロロであろう］。

【００３７】このＯ−アルキル化方法は、実質的には、
先に化合物IXおよびIIIaを形成する際に記載した方法と
同じである。先の例に挙げた無機塩基に加えて、このア
ルキル化は、ＮaＨ、ＬiＨ等といったような水素化物の
使用により促進することができる。ＮaＨを使用する、
このアルキル化に好ましい溶媒は、無水ＤＭＦであろ
う。

【００３８】以下のスキームＩdに概略を述べる還元経
路によって、Ｉa'の化合物をＩa''およびＩa'''の化合
物に転換することができる。

【００３９】スキーム Ｉd

【化１５】

【００４０】この経路に関与する化学は、先に概略を述
べたものと同じである。先に述べたように、Ｒ^3aが−Ｏ
Ｒ⁷である化合物Ｉa'およびＩa''では、これらの方法に
よって、対応するＩa'''を得ることはできない。

【００４１】式Ｉa'の化合物に関する別の化学合成は、
以下のスキームIIに説明するような、有機金属およびハ
ロゲン化フェニルとのパラジウム(Ｏ)カップリング反応
を利用する。

【００４２】スキーム ＩＩ

【化１６】 ［式中、Ｒ^{１ａ−４ａ}は先の意味および規定を有し；Ｒ
⁸は−Ｏ(ＣＨ₂)_nＲ⁵（Ｒ⁵は先の意味を有する）または
−ＯＣＨ₃であり；およびＡはＣ₁−Ｃ₄アルキルであ
る］。

【００４３】トリアルキルスズ−リチウム複合体の添加
により、式IVの化合物をそのトリアルキルスタンナン(X
I)に転換する。そのスズ−リチウム複合体は、Ｌi金属
の塩化トリアルキルスタンニルとの反応により製造され
る。この複合体は、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン等と
いったような不活性溶媒中、０−２５℃の温度で数時間
のうちに容易に形成される。その複合体を、−７８℃の
不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ、エーテル等の中の化合物
IVの溶液に添加して、周囲温度まで２〜８時間温める。
XIの化合物の好ましい群は、Ａがメチルである群であろ
う。XIの化合物を置換臭化フェニル、XII(先に化合物VI
を製造するために使用した置換臭化フェニルと同じ前駆
体)と反応させる。このカップリングを、ＤＭＦ中の(Ｐ
h₃Ｐ)₄Ｐdを用い、１００℃で１６時間触媒する。

【００４４】式XIの化合物は、本発明の薬理学的に活性
な化合物の製造のための中間体として有用である。本発
明の実施では、さらにまた別の合成経路を使用すること
ができ、これを以下のスキームIIIに説明する。このシ
ークエンスは、Ｊones、同書に与えられたシークエンス
と同様である。

【００４５】スキーム ＩＩＩ

【化１７】 ［式中、Ｒ^{１ａ−４ａ}およびＲ⁸は先の意味および規定
を有する］。

【００４６】簡単に言えば、チオール(XII)および置換
臭化フェナシル(XIII)を強塩基の存在下に縮合して、式
XIVのケト−チオエーテル化合物を形成する。この反応
は、無水ＤＭＦのような溶媒中、ＮaＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ₂
ＣＯ₃等といったような塩基を利用する。あるいはま
た、その溶媒および塩基が同じ、例えば、ルチジン類、
ピリジン等であってもよい。その反応は、５０−１５０
℃の温度で行って、通常、６〜１８時間で完了する。化
合物XIVを環化して、強酸および高温、例えば、ポリリ
ン酸を１００℃で１８時間使用して、単一反応でXVに転
位させる。化合物XVを式IVの化合物でアシル化して、直
接Ｉa'を形成するか、またはVII^aの化合物を形成する。
このアシル化を先に記載する。

【００４７】Ｒ⁷が、存在する場合、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル、好ましくはメチルである式Ｉa'、Ｉa''、およびＩ
a'''の化合物は、本明細書中に記載する方法に対して医
薬的に活性である。従って、そのような化合物は、式Ｉ
の化合物の定義により包含される。

【００４８】式Ｉa'、Ｉa''、およびＩa'''の化合物に
は、限定されるものではないが、以下のものが含まれる
であろう：[２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−
６−メトキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−
(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２
−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)−６−メトキシ
ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジ
ニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(３−クロロ
−４−ヒドロキシフェニル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]
チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エト
キシ]フェニル]メタノン、[２−(３−メチル−４−メト
キシフェニル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−
イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン、[２−(３−メチル−４−ヒドロキシフェ
ニル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４
−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−(３−メトキシ−４−メトキシフェニル)−６
−メトキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１
−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−
(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−６−メトキシ
ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジ
ニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(２−メトキ
シフェニル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イ
ル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]
メタノン、[２−(２−ヒドロキシフェニル)−６−メト
キシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(３−メ
トキシフェニル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]チエニ−３
−イル][4-[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン、[２−(３−ヒドロキシフェニル)−６−メ
トキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピ
ペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(３−
フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チエニ−
３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェ
ニル]メタノン、[２−(３−フルオロ−４−メトキシフ
ェニル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−[３−(１−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル]メ
タノン、[２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)
−６−メトキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、
[２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−６−メ
トキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(Ｎ,Ｎ
−ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−
(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−６−メトキシ
ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジ
ニル)エトキシ]フェニル]メタノール、[２−(３−フル
オロ−４−メトキシフェニル)−６−メトキシベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタン、[２−(３−メトキシフェニ
ル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタン、
[２−(３−ヒドロキシフェニル)−６−メトキシベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタン、[２−(３−クロロ−４−メ
トキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[３
−(１−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル]メタン、
[２−(２−メチル−４−メトキシフェニル)−６−メト
キシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタノール、[２−(３−
フルオロフェニル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]チエニ−
３−イル][４−[２−(１−ヘキサメチレンイミノ)エト
キシ]フェニル]メタン、[２−(３−メチル−４−メトキ
シフェニル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イ
ル][４−[２−(１−モルホリノ)エトキシ]フェニル]メ
タノン、[２−(２−エチル−４−メトキシフェニル)−
６−メトキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−
(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン等。

【００４９】式Ｉのヒドロキシ化合物は、存在する場
合、式Ｉa'、Ｉa''、およびＩa'''の化合物のＲ⁷ヒドロ
キシ保護基を周知の方法によって開裂することにより得
られる。そのような保護基の形成および除去のための多
くの反応は、例えば、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrgani
c Ｃhemistry、Ｐlenum Ｐress（ロンドンおよびニュー
ヨーク、１９７３）；Ｇreen,Ｔ.Ｗ.、Ｐrotective Ｇr
oups in Ｏrganic Ｓynthesis、Ｗiley（ニューヨー
ク、１９８１）；およびＴhe Ｐeptides、第１巻、Ｓch
rooderおよびＬubke、Ａcademic Ｐress（ロンドンおよ
びニューヨーク、１９６５）を含め、多くの標準的な著
書に記載されている。好ましいＲ⁷ヒドロキシ保護基、
例えば、メチルまたはアルキルシリルを除去する方法
は、実質的には、以下の実施例に記載する通りである。

【００５０】式Ｉの他の好ましい化合物は、周知の方法
よって、６、２'、３'および／または４'位のヒドロキ
シ部分を、存在する場合、式 −Ｏ−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アル
キル)、−Ｏ−ＣＯ−フェニル、−ＯＣＯ−置換フェニ
ル、または−Ｏ−ＳＯ₂−(Ｃ₂−Ｃ₆アルキル)の部分で
置換することにより製造される。例えば、米国特許番号
第５,３９３,７６３号または同第５,４８２,９４９号
（この開示は、本明細書の一部を構成する）を参照。

【００５１】例えば、−Ｏ−ＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、
−ＯＣＯ−置換フェニル、または−Ｏ−ＣＯ−フェニル
基が望まれる場合、式Ｉa'−Ｉa'''のモノ−、ジ−、ト
リ−、またはテトラヒドロキシ化合物を塩化、臭化、シ
アン化、もしくはアジ化アシルといったような物質と、
または適当な無水物もしくは混合無水物と反応させる。
その反応は、ピリジン、ルチジン、キノリンもしくはイ
ソキノリンといったような塩基性溶媒中で、またはトリ
エチルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジン等
といったような第三級アミン溶媒中で簡便に行われる。
その反応はまた、第三級アミンのような、少なくとも１
当量の酸スカベンジャーを添加した、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、アセトン、メ
チルエチルケトン等といったような不活性溶媒中で行っ
てもよい。望まれるならば、４−ジメチルアミノピリジ
ンまたは４−ピロリジノピリジンといったようなアシル
化触媒を使用することができる。例えば、Ｈaslamら、
Ｔetrahedron、３６：２４０９−２４３３（１９８０）
を参照。

【００５２】本反応は、多くの場合、窒素ガスのような
不活性雰囲気下、約−２５℃〜約１００℃の範囲の適度
な温度で行う。しかし、その反応を行うのには、通常、
周囲温度が適している。

【００５３】６、４'、３'および／または２'位のヒド
ロキシ基のアシル化はまた、不活性有機溶媒中、適当な
カルボン酸の酸触媒反応により行うこともできる。硫
酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸等といったような酸
触媒を使用する。

【００５４】式Ｉa'−Ｉa'''の化合物の６、４'、３'お
よび／または２'位のヒドロキシ基が式−Ｏ−ＳＯ₂−
(Ｃ₂−Ｃ₆アルキル)基に転換された式Ｉの化合物が望ま
れる場合、ＫingおよびＭonoir、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.、
９７：２５６６−２５６７（１９７５）により教示され
ているように、モノ−、ジ−、またはトリ−、テトラヒ
ドロキシ化合物を、例えば、無水スルホン酸、または塩
化、臭化スルホニル、またはスルホニルアンモニウム塩
といったような適当なスルホン酸の誘導体と反応させ
る。ヒドロキシ化合物はまた、適当な無水スルホン酸ま
たは混合無水スルホン酸と反応させることもできる。そ
のような反応は、酸ハロゲン化物等との反応の論議で先
に説明したような条件下に行われる。

【００５５】式Ｉの他の化合物には、限定されるもので
はないが、以下のものが含まれるであろう：[２−(３−
ベンゾイルオキシフェニル)−６−ベンゾイルオキシベ
ンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(３−ベンゾイ
ルオキシフェニル)−６−ベンゾイルオキシベンゾ[ｂ]
チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エト
キシ]フェニル]メタン、[２−(３−ベンゾイルオキシフ
ェニル)ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(３
−アセチルオキシフェニル)−６−アセチルオキシベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(３−ｎ−ブチ
ルスルホノイルオキシフェニル)−６−ｎ−ブチルスル
ホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、
[２−(３−ベンゾイルオキシ−４−フルオロフェニル)
−６−ベンゾイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタ
ノン、[２−(３−クロロフェニル)−６−ベンゾイルオ
キシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタン、[２−(２−ベン
ゾイルオキシフェニル)−６−ベンゾイルオキシベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(３−ベンゾイルオ
キシフェニル)−６−ベンゾイルオキシベンゾ[ｂ]チエ
ニ−３−イル][４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]
フェニル]メタノン、[２−(２−ベンゾイルオキシフェ
ニル)ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピ
ペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノール、[２−(３
−ベンゾイルオキシ−４−ベンゾイルオキシフェニル)
−６−ベンゾイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタ
ノン、[２−(３−ベンゾイルオキシフェニル)−６−ベ
ンゾイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ヘキサメチレンイミノ)エトキシ]フェニル]メタ
ノール、[２−(２−メチル−３−ブトロイルオキシフェ
ニル)−６−ブトロイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−
イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン、[２−(３−エチルフェニル)−６−ベンゾ
イルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１
−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−
(３−エチル−４−ベンゾイルオキシフェニル)−６−ベ
ンゾイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン等。

【００５６】「溶媒和物」という用語は、溶媒の１つま
たはそれ以上の分子と共に、式Ｉの化合物のような、溶
質の１つまたはそれ以上の分子を含んでなる集合体を表
す。遊離塩基型の式Ｉの化合物を本発明の方法で使用す
ることができるが、医薬的に許容され得る塩の形を製造
して使用するのが好ましい。「医薬的に許容され得る
塩」という用語は、無毒であることが知られていて、医
薬文献で一般的に使用される酸または塩基付加塩のいず
れかを示す。医薬的に許容され得る塩は、一般に、それ
らを誘導する化合物に比べて、溶解度特性を高め、また
従って、溶液剤またはエマルション剤として、より製剤
化されやすいことが多い。本発明の方法で使用する化合
物は、主として、広範囲にわたる様々な有機および無機
酸と共に医薬的に許容され得る酸付加塩を形成し、また
医薬品化学で使用されることの多い生理学的に許容され
得る塩が含まれる。そのような塩もまた、本発明の一部
である。そのような塩を形成するのに使用される典型的
な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。脂肪族モノ
およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロ
キシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族
酸、脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有機
酸から誘導される塩もまた使用することができる。従っ
て、そのような医薬的に許容され得る塩には、酢酸塩、
フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、
アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジ
ニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安
息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸
塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸
塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−
１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸
塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、
ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、
馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロ
キシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラ
ート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュ
ウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水
素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン
酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜
硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、p−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン
−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、
p−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒
石酸塩等が含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。

【００５７】医薬的に許容され得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応さ
せることにより形成される。その反応物は、一般に、ジ
エチルエーテルまたは酢酸エチルといったような相互溶
媒中で合わせる。塩は、通常、約１時間〜１０日以内に
溶液から沈殿析出するので、濾過により単離するか、ま
たは溶媒を従来の方法によりストリッピング除去(strip
ped off)することができる。本発明はさらに、処置を必
要とする、ヒトを含め、哺乳動物に投与するための医薬
的に許容され得る製剤であって、式Ｉの化合物の有効
量、および医薬的に許容され得る希釈剤または担体を含
んでなる製剤を提供する。

【００５８】本明細書中で使用する「有効量」という用
語は、骨損失または骨吸収、特に骨粗鬆症、および高脂
血症並びに関係のある心臓血管病状を含め、心臓血管と
関係がある病理学的状態を患っている、ヒトを含め、哺
乳動物において、さらなる症状を抑制する、軽減する、
改善する、処置する、または予防することができる本発
明の化合物の量を意味する。

【００５９】エストロゲン依存性癌の場合には、「有効
量」という用語は、ヒトを含め、哺乳動物において、癌
の増殖を軽減する、改善する、抑制する、癌および／ま
たはその症状を処置する、または予防することができる
本発明の化合物の量を意味する。

【００６０】「医薬的に許容され得る製剤」という語に
より、担体、希釈剤、賦形剤および塩が製剤の活性成分
(式Ｉの化合物)と適合しなければならず、またそのレシ
ピエントに対して有毒であってはならないことを意味す
る。医薬品製剤は、当業界で知られている方法により製
造することができる。例えば、本発明の化合物は、一般
的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化して、錠
剤、カプセル剤等に形成することができる。そのような
製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には、次
のものが含まれる：デンプン、糖類、マンニトール並び
にケイ酸誘導体といったような充填剤および増量剤；カ
ルボキシメチルセルロース並びに他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリ
ドンといったような結合剤；グリセロールのような湿潤
剤；寒天、炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウムと
いったような崩壊剤；パラフィンのような溶解を遅延す
る物質；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進
剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアレート
といったような界面活性剤；カオリンおよびベントナイ
トといったような吸着担体；およびタルク、ステアリン
酸カルシウム並びにステアリン酸マグネシウム、および
固形ポリエチレングリコールといったような滑沢剤。最
終的な医薬品形態は、以下のものであり得る：使用する
賦形剤の種類によって、丸剤、錠剤、粉末剤、ロゼンジ
剤、シロップ剤、エアゾール剤、サシェ剤、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁液剤、エマルション剤、軟肓剤、坐
剤、無菌注射用溶液剤、または無菌密封粉末剤等。

【００６１】さらに、本発明の化合物は、持続性放出用
量形態として製剤化するのに十分適している。その製剤
はまた、出来るだけ一定時間にわたり、腸管路のある特
定部分でのみ、または好ましくは腸管路のある特定部分
で活性成分を放出するよう構築することもできる。その
ような製剤は、高分子物質またはワックスから製造され
得る、コーティング、エンベロープ、または保護マトリ
ックスを必要とするであろう。

【００６２】本発明により、先の病気を患っている、ヒ
トを含め、哺乳動物の症状および／または疾患を処置す
る、抑制する、または予防するのに必要とされる式Ｉの
化合物の個々の用量は、個々の疾患、症状、および重篤
度に依存するであろう。用量、投与経路、および投薬回
数は、担当医師により最も良く決定される。一般に、許
容され、かつ有効な用量は、１５mg〜１０００mg、また
さらに典型的には、１５mg〜８０mgであろう。そのよう
な用量が、処置を必要とする患者に毎日１〜３回、また
は効力を必要としてもっと頻繁に投与されるであろう。

【００６３】本発明はまた、例えば、産児制限しないこ
と、例えば、骨粗鬆症、心臓血管疾患、再狭窄、および
高脂血症が含まれる閉経後症候群、前立腺癌のような男
性におけるある癌、アクネ、多毛症、機能不全性不正子
宮出血、月経困難症、および萎縮性腟炎が含まれるエス
トロゲン欠乏の病状を抑制する方法を提供し、その方法
は、処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の有効
量、および場合により、プロゲスチンの有効量を投与す
ることを含んでなる。当業者は、エストロゲン様物質
が、以下に挙げるものの他に、エストロゲン欠乏の病状
を処置するための多数の適用を十分有することが分かる
であろう。本発明は、名称を列挙しないが、そのような
病気を意図し、また包含する。

【００６４】本発明の化合物はまた、他の混合エストロ
ゲンアゴニスト／アンタゴニスト、特に、例えば、タモ
キシフェン、ドロロキシフェン、ナホキシデン、または
クロミフェンといったような、子宮組織の有害な刺激の
増大を示す混合エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
トと共に使用することもできる。

【００６５】本発明のさらなる態様として、限定される
ものではないが、エストロゲン、プロゲスチン、ラロキ
シフェンが含まれる他のベンゾチオフェン化合物、アレ
ンドロネートおよびチルドロネートといったようなビス
ホスホネート化合物、例えば、ＰＴＨ(１−３４)のよう
な、端を切り取った(truncated)および／または組み合
わせ型のＰＴＨが含まれる上皮小体ホルモン(ＰＴＨ)、
カルシトニン、骨形態発生タンパク質(ＢＭＳ)、または
その組み合わせを含め、付加的治療物質の有効量と一緒
に、式Ｉの化合物を投与するのがよい。利用できる様々
な型のこれらの付加的治療物質、さらにはまた、それと
関連のある様々な有用性、および適用可能な用量レジメ
は、当業者に周知である。

【００６６】様々な型のエストロゲンおよびプロゲスチ
ンが市販されている。本明細書で使用する「エストロゲ
ン」という用語には、エストロゲン活性を有する化合
物、およびエストロゲンを基剤とする物質が含まれる。
本発明の実施において有用なエストロゲン化合物には、
例えば、エストラジオール、エストロン、エストリオー
ル、エキリン、エキレニン、エストラジオールシピオネ
ート、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオ
ール、リン酸ポリエストラジオール、エストロピペート
(estropipate)、ジエチルスチルベストロール、ジエネ
ストロール、クロロトリアニセン、およびその混合物が
含まれる。エストロゲンを基剤とする物質には、例え
ば、１７ａ−エチニルエストラジオール(０.０１−０.
０３mg／日)、メストラノール(０.０５−０.１５mg／
日)、およびプレマリン(商標)(Ｗyeth-Ａyerst；０.２
−２.５mg／日)のような結合型エストロゲン様ホルモン
が含まれる。本明細書で使用する「プロゲスチン」とい
う用語には、例えば、プロゲステロン、ノルエチノドレ
ル、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、ノルエチン
ドロン、プロゲスチンを基剤とする物質等といったよう
な、プロゲスチン様活性を有する化合物が含まれる。プ
ロゲスチンを基剤とする物質には、例えば、プロベラ
(商標)(Ｕpjohn；２.５−１０mg／日)のようなメドロキ
シプロゲステロン、ノルエチルノドレル(１.０−１０.
０mg／日)、およびノルエチンドロン(０.５−２.０mg／
日)が含まれる。好ましいエストロゲンを基剤とする化
合物はプレマリン(商標)であり、またノルエチルノドレ
ルおよびノルエチンドロンは好ましいプロゲスチンを基
剤とする物質である。各々のエストロゲンおよびプロゲ
スチンを基剤とする物質の投与方法は、当業界で知られ
ている方法と一致する。

【００６７】次の製剤は、説明を目的として与えるもの
であって、限定することを何ら意図するものではない。
そのような製剤中の全活性成分は、該製剤の０.１重量
％〜９９.９重量％を含んでなる。「活性成分」という
用語は、式Ｉの化合物を意味する。

【００６８】 製剤例 １：ゼラチンカプセル剤 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン，ＮＦ ０− ５００ デンプン流動性粉末 ０− ５００ シリコーン流体３５０センチストークス ０− １５ 各成分を混合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し
て、硬ゼラチンカプセルに充填する。

【００６９】 製剤例 ２：錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ デンプン １０ − ５０ セルロース，微晶質 １０ − ２０ ポリビニルピロリドン（１０％ 水溶液として） ５ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５ ステアリン酸マグネシウム １ タルク １ − ５ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.の篩に通して、完全に混合する。その結果得
られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した
後、これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。このよ
うにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、Ｎ
o.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。あらかじめＮo.６０
メッシュＵ.Ｓ.の篩に通しておいたカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およ
びタルクを先の顆粒に加えて、完全に混合する。その結
果得られた物質を打錠機で圧縮して、錠剤を得る。

【００７０】 製剤例 ３：エアゾール剤 成 分 重量 ％ 活性成分 ０.２５ エタノール ２９.７５ プロペラント ２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 合 計 １００.００ 活性成分をエタノールと混合して、その混合物をプロペ
ラント ２２の一部に添加し、−３０℃まで冷却して、
充填装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール
製の容器に入れて、残りのプロペラントで希釈する。次
いで、その容器にバルブ装置を取り付ける。

【００７１】 製剤例 ４：坐剤 成 分 重量 活性成分 １５０mg 飽和脂肪酸グリセリド ３,０００mg 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し、あらか
じめそれらの融点まで加熱しておいた脂肪酸グリセリド
中に懸濁させる。その混合物を坐薬型に流し込んで放冷
する。

【００７２】 製剤 ５：懸濁液剤 ５ml用量につき、式Ｉの化合物を各々０.１−１,０００mg含む懸濁液剤。 成 分 重量 活性成分 ０.１−１,０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mg シロップ １.２５ml 安息香酸溶液（０.１Ｍ） ０.１０ml 香料 適量 着色料 適量 精製水 全量５mlとする 式Ｉの化合物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合して、滑らかなペーストとする。水で希釈した安息
香酸溶液、香料、および着色料を加えて、混合物を完全
に撹拌する。さらに水を加えて、製剤を最終容量とす
る。

【００７３】 製剤例 ６：配合カプセル Ｉ 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ５０ プレマリン １ アビセル pＨ １０１ ５０ デンプン １５００ １１７.５０ シリコーン油 ２ Ｔween ８０ ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.２５

【００７４】 製剤例 ７：配合カプセル II 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ５０ ノルエチルノドレル ５ アビセル pＨ １０１ ８２.５０ デンプン １５００ ９０ シリコーン油 ２ Ｔween ８０ ０.５０

【００７５】 製剤例 ８：配合錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ５０ プレマリン １ コーンスターチ，ＮＦ ５０ ポビドン，Ｋ２９−３２ ６ アビセル pＨ １０１ ４１.５０ アビセル pＨ １０２ １３６.５０ クロスポビドン ＸＬ１０ ２.５０ ステアリン酸マグネシウム ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.５０

【００７６】次の実施例および製剤例は、本発明の実施
をより良く解説するために与えるものであって、その範
囲を限定するよう解釈すべきでものではない。当業者
は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様
々な変更をなし得ることが分かるであろう。明細書中に
挙げる刊行物および特許出願は全て、本発明に関係のあ
る当業者のレベルを示すものである。

【００７７】以下の実施例に関するＮＭＲデータは、Ｇ
Ｅ ３００ＭＨz ＮＭＲ測定器を用いて得られ、また特
に指示しない限り、無水ＣＤＣl₃を溶媒として使用し
た。¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルに関する電界強度は、特に
指示しない限り、７５.５ＭＨzであった。

【００７８】実施例製造例 １ [２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフ
ェン][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン クロロベンゼン１００ml中の２−ジメチルアミノ−６−
メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン１０.３ｇ(４９.８mmol)
および４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイルクロリ
ド塩酸塩１５.９ｇ(５２.３mmol)の溶液を調製して、窒
素雰囲気下に１０５℃まで加熱した。その反応物を１時
間かけて冷却した。凝固した混合物をＮa₂ＣＯ₃溶液６
０ml、続いて水３０ml、また最後に５０％ 水性ＮaＯＨ
１０mlで抽出した。その反応混合物をＣＨ₂Ｃl₂３００m
lと水１００mlとの間で分配した。有機相を５０％ 飽和
Ｎa₂ＣＯ₃(４０ml)で洗浄して、粘性の暗色の油状物質
となるまで蒸発させた。ＣＨ₂Ｃl₂で始まって、ＣＨ₂Ｃ
l₂−ＭeＯＨ(１９：１)(ｖ／ｖ)で終わるリニアグラジ
エントで溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフ
ィーにより、その生成物を精製した。これにより、標記
化合物１９.８ｇを粘性の暗色の油状物質として得た。 ＰＭＲ： ｄ １.３−１.４(ｍ,２Ｈ)、１.５−１.６
(ｍ,４Ｈ)、２.４３(ｍ,４Ｈ)、２.７０(ｔ,Ｊ＝５.９
Ｈz、２Ｈ)、２.７６(ｓ,６Ｈ)、３.７０(ｓ,３Ｈ)、
４.０７(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈz、２Ｈ)、６.７３(dd,Ｊ＝８.
９Ｈz、２.４Ｈz,１Ｈ)、６.８４(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２
Ｈ)、７.０３(ｄ,Ｊ＝２.４Ｈz,１Ｈ)、７.２９(ｄ,Ｊ
＝８.９Ｈz,１Ｈ)、７.７６(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ)； ＥＡ：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓとして： 計算値 ： Ｃ ６８.４６；Ｈ ６.８９；Ｎ ６.３９；Ｓ ７.３１。 実測値 ： Ｃ ６８.１９；Ｈ ６.９８；Ｎ ６.３２；Ｓ ７.３５。

【００７９】製造例 ２ [トリメチルスタンニル−６−メトキシベンゾ[ｂ]チエ
ニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]
フェニル]メタノン リチウム金属(７.１ｇ、１０２mmol)を無水ＴＨＦ１０
０ml中に懸濁させて、０℃の、ＴＨＦ中、１Ｍ 塩化ト
リメチルスタンニル(１０３mmol)１０３mlで滴加処理し
た。周囲温度まで温めた後、その混合物を一晩撹拌し
た。−７８℃の、ＴＨＦ(４８ml)中の[２−ジメチルア
ミノ−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン][４−[２−
(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン(２.４
ｇ、５.４７mmol)の溶液に、先に製造したＭe₃ＳnＬi溶
液(ＴＨＦ中、０.５０７Ｍ、１９.４ml、９.８５mmol)
のアリコートを滴加した。その混合物を５時間かけて徐
々に周囲温度まで温めて、氷冷飽和ＮＨ₄Ｃl(１００ml)
とＣＨ₂Ｃl₂(１００ml)との混合物に注ぎ入れることに
より、迅速にクエンチした。相を分離し、水相をＣＨ₂
Ｃl₂で抽出して、合わせた有機相を飽和ＮaＨＣＯ₃で洗
浄し、乾燥させて(Ｎa₂ＳＯ₄)、濃縮して、標記化合物
３.１ｇ(１０２％)を褐色の油状物質として得た。 ＰＭＲ： ｄ ０.３４(ｓ,９Ｈ)、１.４−１.６(ｍ,２
Ｈ)、１.６−１.８(ｍ,４Ｈ)、２.６−２.８(ｍ,＄
Ｈ)、２.８６(ｍ,２Ｈ)、３.８６(ｓ,３Ｈ)、４.２７
(ｍ,２Ｈ)、６.８４(dd,Ｊ＝８.９Ｈz、２.３Ｈz,１
Ｈ)、６.９２(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ)、７.２５(ｍ,１
Ｈ)、７.３４(ｄ,Ｊ＝２.４Ｈz,１Ｈ)、７.７７(ｄ,Ｊ
＝８.６Ｈz,２Ｈ)。

【００８０】実施例 １ [２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−６−メ
トキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピ
ペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化１８】 クロロベンゼン(１５ml)中の[２−ジメチルアミノ−６
−メトキシベンゾチエニ−３−イル][４−[２−(１−ピ
ペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン(１.５ｇ、３.
６mmol)(米国特許番号第５,４２０,３４９号を参照)の
溶液を０℃まで冷却して、３−フルオロ−４−メトキシ
フェニルマグネシウムブロミドの０.７３Ｍ ＴＨＦ溶液
(１６.０ml、１１.７mmol)(ＴＨＦ中、４−ブロモ−２
−フルオロアニソール、触媒ヨウ素、およびマグネシウ
ムの削り屑から製造した)で処理した。その混合物を周
囲温度まで温めて、出発物質が消費されたら、その反応
を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機相を
水(２×)、およびブライン(２×)で洗浄し、乾燥させて
(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物をクロマトグラフ
ィー(シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂中の５−１０％ ＭeＯＨ)
によって精製して、標記化合物０.７９ｇ(４４％)を褐
色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.４４(ｍ,２Ｈ)、１.５９(ｍ,４Ｈ)、
２.４８(ｍ,４Ｈ)、２.７４(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz、２Ｈ)、
３.８３(ｓ,３Ｈ)、３.８８(ｓ,３Ｈ)、４.０９(ｔ,Ｊ
＝６.０Ｈz、２Ｈ)、６.７７−６.８３(ｍ,３Ｈ)、６.
９６(dd,Ｊ＝２.３Ｈz、８.９Ｈz,１Ｈ)、７.１１−７.
１９(ｍ,２Ｈ)、７.３１(ｄ,Ｊ＝２.３Ｈz,１Ｈ)、７.
５０(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ)、７.７５(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈ
z,２Ｈ)；¹³ Ｃ ＮＭＲ ｄ ２４.４、２６.１、５５.３、５５.
９、５６.４、５７.９、６６.５、１０４.７、１１３.
５、１１４.６、１１５.３、１１６.７、１１７.０、１
２４.４、１２５.５、１２６.７、１２６.８、１３０.
５、１３１.６、１３２.６、１３４.１、１４０.４、１
４０.９、１４８.０、１４８.１、１５３.８、１５８.
１、１６３.５、１９３.２；ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ５１
９（Ｍ⁺）； 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₀ＦＮＯ₄Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ６９.３４；Ｈ ５.８２；Ｎ ２.６９。 実測値 ： Ｃ ６９.６３；Ｈ ５.８９；Ｎ ２.６４。

【００８１】実施例 ２ [２−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−６−
ヒドロキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１
−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化１９】 無水ＣＨ₂Ｃl₂(２０ml)中の実施例 １の生成物(０.６５
ｇ、１.２５mmol)、エタンチオール(０.４６ml、６.３
２mmol)、および塩化アルミニウム(１.１７ｇ、８.７８
mmol)の溶液を３.５時間撹拌した。その混合物を飽和重
炭酸ナトリウムでクエンチして、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗
浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残留物
をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂中の５−
１０％ ＭeＯＨ)により精製して、ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂
から結晶化して、標記生成物２４０mg(３９％)を黄色の
固形物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＭeＯＤ−ｄ₄） ｄ １.６２(ｍ,２Ｈ)、
１.８０(ｍ,４Ｈ)、３.１１(ｍ,４Ｈ)、３.３４(ｔ,Ｊ
＝６.０Ｈz、２Ｈ)、４.３２(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz、２
Ｈ)、４.８６(br ｓ,２Ｈ)、６.７５(ｔ,Ｊ＝８.６Ｈ
z、１Ｈ)、６.８８(dd,Ｊ＝２.２Ｈz、８.８Ｈz,１
Ｈ)、６.９２(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、６.９７−７.
０６(ｍ,３Ｈ)、７.２７(ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz,１Ｈ)、７.
４３(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ)、７.７３(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈ
z,２Ｈ)；¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｄ ２１.８、２３.１、
５３.０、６３.４、１０７.１、１１４.６、１１５.
４、１１５.７、１１６.０、１１８.１、１２３.４、１
２４.２、１２５.０、１３０.０、１３０.４、１３１.
８、１３１.９、１３８.９、１３９.３、１４５.３、１
４５.５、１４８.９、１５２.１、１５５.７、１６２.
０、１９２.３； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ４９２（ＭＨ⁺）； 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₂₆ＦＮＯ₄Ｓ・０.７５ Ｈ₂Ｏとし
て）： 計算値 ： Ｃ ６６.５７；Ｈ ５.６５；Ｎ ２.７７。 実測値 ： Ｃ ６６.６８；Ｈ ５.７８；Ｎ ２.７４。

【００８２】製造例 ３ ３−フルオロ−４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)
ブロモベンゼン ジメチルホルムアミド(３０ml)中の４−ブロモ−３−フ
ルオロフェノール(８.４ml、７６.７mmol)の溶液をt−
ブチルジメチルシリルクロリド(１２.１ｇ、８０.５mmo
l)およびイミダゾール(１１.０ｇ、１６１mmol)で処理
した。２０時間後、その混合物をエーテルで希釈し、水
(２×)およびブライン(２×)で洗浄し、乾燥させて(Ｎa
₂ＳＯ₄)、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、
ヘキサン)により、所望の生成物を透明の油状物質とし
て得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ ０.２０(ｓ,６Ｈ)、１.０１(ｓ,９Ｈ)、
６.８０(ｔ,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、７.１２(ｍ,１Ｈ)、
７.２３(ｍ,１Ｈ)。

【００８３】製造例 ４ [２−(３−フルオロ−４−(t−ブチルジメチルシリル)
オキシフェニル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]チエニ−３
−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン

【化２０】 実施例 １に記載した方法により、ＴＨＦ(２８ml)中の
[２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾチエニ−３
−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン(３.７ｇ、８.４mmol)を３−フルオロ−(４
−t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルマグネシウ
ムブロミドの０.９Ｍ ＴＨＦ溶液(２０ml、１８mmol)
(ＴＨＦ中、製造例 １の生成物、触媒ヨウ素、およびマ
グネシウムの粉末から製造した)で処理して、クロマト
グラフィー(シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂中の５−１０％ Ｍe
ＯＨ)にかけた後、標記化合物３.７２ｇ(７５％)を黄色
の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ ０.１２(ｓ,６Ｈ)、０.９６(ｓ,９Ｈ)、
１.４３(ｍ,２Ｈ)、１.５９(ｍ,４Ｈ)、２.４８(ｍ,４
Ｈ)、２.７４(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz、２Ｈ)、３.８７(ｓ,３
Ｈ)、４.０７(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz、２Ｈ)、６.７０−６.
７７(ｍ,３Ｈ)、６.９６−７.１４(ｍ,３Ｈ)、７.３２
(ｄ,Ｊ＝２.４Ｈz,１Ｈ)、７.５９(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,１
Ｈ)、７.７３(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ)； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ６１９（Ｍ⁺）； 元素分析（Ｃ₃₅Ｈ₄₂ＦＮＯ₄ＳＳiとして）： 計算値 ： Ｃ ６７.８１；Ｈ ６.８３；Ｎ ２.２６。 実測値 ： Ｃ ６７.５４；Ｈ ６.８５；Ｎ ２.２０。

【００８４】実施例 ３ [２−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−６−
ヒドロキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１
−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化２１】 無水ＣＨ₂Ｃl₂(１２０ml)中の製造例 ２の生成物(３.５
ｇ、５.９５mmol)、エタンチオール(１.３ml、１７.８
５mmol)、および塩化アルミニウム(５.５６ｇ、４１.７
mmol)の溶液を１.５時間撹拌した。その混合物をＭeＯ
Ｈおよび水でクエンチし、１時間撹拌し、飽和酒石酸カ
リウムナトリウムで希釈して、酢酸エチルで抽出した。
有機相を飽和酒石酸カリウムナトリウムおよびブライン
で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。残
留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂中の
５−１０％ ＭeＯＨ)により精製して、所望の化合物１.
７７ｇを黄色の泡状物質として得た。スペクトルデータ
は、実施例２と同じである。

【００８５】実施例 ４ [２−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)−６−メト
キシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化２２】 実施例 １に記載した方法により、クロロベンゼン(１０
ml)中の[２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾチエ
ニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]
フェニル]メタノン(１.０ｇ、２.３mmol)を３−クロロ
−４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの０.６
９Ｍ ＴＨＦ溶液(１１ml、７.６mmol)(ＴＨＦ中、４−
ブロモ−２−クロロアニソール、触媒ヨウ素、およびマ
グネシウムの削り屑から製造した)で処理して、クロマ
トグラフィー(シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂中の５−１０％
ＭeＯＨ)にかけた後、標記化合物７６０mg(６２％)を黄
色の泡状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.４３(ｍ,２Ｈ)、１.５８(ｍ,４Ｈ)、
２.７３(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈz、２Ｈ)、３.８２(ｓ,３Ｈ)、
３.８７(ｓ,３Ｈ)、４.０８(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈz、２Ｈ)、
６.７４(ｄ,Ｊ＝９.２Ｈz,１Ｈ)、６.７８(ｄ,Ｊ＝９.
２Ｈz,２Ｈ)、６.９６(dd,Ｊ＝２.２Ｈz、８.９Ｈz,１
Ｈ)、７.２６(dd,Ｊ＝２.２Ｈz、８.７Ｈz,１Ｈ)、７.
３１(ｄ,Ｊ＝２.１Ｈz,１Ｈ)、７.４６(ｄ,Ｊ＝２.１Ｈ
z,１Ｈ)、７.５３(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,１Ｈ)、７.７５
(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ)；¹³ Ｃ ＮＭＲ ｄ ２４.４、２６.１、５５.３、５５.
９、５６.４、５７.９、６６.４、１０４.７、１１２.
２、１１４.６、１１５.３、１２２.８、１２４.５、１
２７.１、１２８.８、１３０.６、１３０.８、１３１.
７、１３２.５、１３４.１、１４０.４、１４０.９、１
５５.３、１５８.１、１６３.４、１９３.２； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ５３５（Ｍ⁺）； 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₀ＣlＮＯ₄Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ６７.２２；Ｈ ５.６４；Ｎ ２.６１。 実測値 ： Ｃ ６６.９４；Ｈ ５.９０；Ｎ ２.３４。

【００８６】実施例 ５ [２−(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒ
ドロキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化２３】 実施例 ２に記載した方法により、実施例 ４の生成物
(０.６１ｇ、１.１４mmol)、エタンチオール(０.４２m
l、５.７７mmol)、および塩化アルミニウム(１.０７
ｇ、８.０３mmol)を無水ＣＨ₂Ｃl₂(２０ml)中で撹拌し
た。クロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂中の５
−１０％ ＭeＯＨ)にかけた後、残りをＭeＯＨ／ＣＨ₂
Ｃl₂から結晶化して、標記生成物３４３mg(５９％)を黄
色の固形物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.３３(ｍ,２Ｈ)、１.４４(ｍ,４Ｈ)、
２.３７(ｍ,４Ｈ)、２.４８(ｓ,１Ｈ)、２.６０(ｔ,Ｊ
＝５.７Ｈz、２Ｈ)、４.０６(ｔ,Ｊ＝５.７Ｈz、２
Ｈ)、６.８３−６.９３(ｍ,４Ｈ)、７.１２(dd,Ｊ＝２.
０Ｈz、８.５Ｈz,１Ｈ)、７.２５(ｍ,２Ｈ)、７.３３
(ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ)、７.６３(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２
Ｈ)、９.８２(br ｓ,１Ｈ)；¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｄ ２３.８、２５.４、
５４.２、５７.０、６５.９、１０７.１、１１４.５、
１１５.３、１１６.９、１１９.９、１２３.５、１２
４.８、１２８.２、１２９.４、１２９.５、１３０.
６、１３１.７、１３２.０、１３８.５、１３９.３、１
５３.５、１５５.６、１６２.９、１９２.３； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｅ（Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＣlＮＯ₄Ｓ（Ｍ
Ｈ⁺）として）： 計算値 ： ５０８.１３４９。 実測値 ： ５０８.１３４４。

【００８７】実施例 ６ [２−(３−メチル−４−メトキシフェニル)−６−メト
キシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化２４】 実施例 １に記載した方法により、クロロベンゼン(１０
ml)中の[２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾチエ
ニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]
フェニル]メタノン(１.０ｇ、２.３mmol)を３−メチル
−４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの０.６
９Ｍ ＴＨＦ溶液(１１ml、７.６mmol)(ＴＨＦ中、４−
ブロモ−２−メチルアニソール、触媒ヨウ素、およびマ
グネシウムの削り屑から製造した)で処理して、クロマ
トグラフィー(シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂中の５−１０％
ＭeＯＨ)にかけた後、標記化合物８１０mg(６９％)を黄
色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.４３(ｍ,２Ｈ)、１.５８(ｍ,４Ｈ)、
２.１１(ｓ,３Ｈ)、２.４６(ｍ,４Ｈ)、２.７１(ｔ,Ｊ
＝５.８Ｈz、２Ｈ)、３.７５(ｓ,３Ｈ)、３.８６(ｓ,３
Ｈ)、４.０６(ｔ,Ｊ＝５.８Ｈz、２Ｈ)、６.６４(ｄ,Ｊ
＝８.９Ｈz,１Ｈ)、６.７５(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ)、
６.９５(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,１Ｈ)、７.２０(ｓ,２Ｈ)、
７.３１(ｓ,１Ｈ)、７.５４(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,１Ｈ)、
７.７７(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ)；¹³ Ｃ ＮＭＲ ｄ １６.４、２４.４、２６.１、５５.
３、５５.６、５５.９、５７.９、６６.４、１０４.
８、１１０.２、１１４.５、１１５.０、１２４.３、１
２５.８、１２７.１、１２８.０、１３０.６、１３０.
８、１３１.６、１３２.５、１３４.３、１４０.３、１
４３.２、１５７.９、１５８.３、１６３.２、１９３.
６； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ５１５（Ｍ⁺）； 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₃₃ＮＯ₄Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ７２.２１；Ｈ ６.４５；Ｎ ２.７２。 実測値 ： Ｃ ７２.４３；Ｈ ６.５３；Ｎ ２.９５。

【００８８】実施例 ７ [２−(３−メチル−４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒ
ドロキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化２５】 実施例 ２に記載した方法により、実施例 ６の生成物
(６４０mg、１.２４mmol)、エタンチオール(０.４５m
l、６.１８mmol)、および塩化アルミニウム(１.１６
ｇ、８.７０mmol)を無水ＣＨ₂Ｃl₂(２０ml)中で撹拌し
た。クロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂中の５
−１０％ メタノール)にかけた後、残りをＭeＯＨ／Ｃ
Ｈ₂Ｃl₂から結晶化して、標記生成物３８６mg(６４％)
を黄色の固形物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｄ １.３４(ｍ,２Ｈ)、
１.４４(ｍ,４Ｈ)、２.３７(ｍ,４Ｈ)、２.６０(ｔ,Ｊ
＝５.７Ｈz、２Ｈ)、４.０５(ｔ,Ｊ＝５.７Ｈz、２
Ｈ)、６.６４(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈz、１Ｈ)、６.８２(dd,Ｊ
＝２.１Ｈz、８.８Ｈz,１Ｈ)、６.８９(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈ
z,２Ｈ)、６.９６(dd,Ｊ＝２.１Ｈz、８.３Ｈz,１Ｈ)、
７.０５(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈz,１Ｈ)、７.２２(ｄ,Ｊ＝８.
８Ｈz,１Ｈ)、７.３０(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈz,１Ｈ)、７.６
１(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,２Ｈ)、９.６２(br ｓ,１Ｈ)、９.
７５(br ｓ,１Ｈ)；¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｄ １５.７、２３.８、
２５.４、５４.２、５７.０、６５.９、１０７.０、１
１４.４、１１４.８、１１５.１、１２３.２、１２３.
６、１２４.３、１２６.９、１２９.５、１２９.７、１
３０.６、１３１.６、１３２.３、１３９.１、１４０.
５、１５５.３、１５５.９、１６２.７、１９２.６； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ４８７（Ｍ⁺）； 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₂₉ＮＯ₄Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ７１.４３；Ｈ ６.００；Ｎ ２.８７。 実測値 ： Ｃ ７１.３３；Ｈ ６.０５；Ｎ ２.９２。

【００８９】実施例 ８ [２−(３,４−ジメトキシフェニル)−６−メトキシベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化２６】 実施例 １に記載した方法により、ＴＨＦ(１５ml)中の
[２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾチエニ−３
−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン(１.６４ｇ、３.７５mmol)を３,４−ジメト
キシフェニルマグネシウムブロミドの０.６３Ｍ 溶液
(１２.０ml、７.５６mmol)(ＴＨＦ中、４−ブロモベラ
トロール、触媒ヨウ素、およびマグネシウムの削り屑か
ら製造した)で処理した。クロマトグラフィー(シリカゲ
ル、ＣＨ₂Ｃl₂中の５−１０％ ＭeＯＨ)により精製し
て、標記化合物１.３２ｇ(６６％)を黄色の泡状物質と
して得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.４５(ｍ,２Ｈ)、１.６１(ｍ,４Ｈ)、
２.４８(ｍ,４Ｈ)、２.７５(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz、２Ｈ)、
３.７４(ｓ,３Ｈ)、３.８４(ｓ,３Ｈ)、３.９０(ｓ,３
Ｈ)、４.０９(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz、２Ｈ)、６.７６(ｄ,Ｊ
＝８.２Ｈz,１Ｈ)、６.７７(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ)、
６.９１(ｄ,Ｊ＝１.６Ｈz,１Ｈ)、６.９８(dd,Ｊ＝２.
２Ｈz、８.９Ｈz,１Ｈ)、７.０４(dd,Ｊ＝１.６Ｈz、
８.２Ｈz,１Ｈ)、７.３３(ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz,１Ｈ)、７.
５７(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,１Ｈ)、７.７９(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈ
z,２Ｈ)；¹³ Ｃ ＮＭＲ ｄ ２３.６、２５.３、５４.５、５５.
１、５５.２、５５.３、５７.１、６５.６、１０４.
０、１１０.６、１１１.６、１１３.７、１１４.３、１
２１.０、１２３.５、１２５.７、１２９.９、１３０.
１、１３１.７、１３３.４、１３９.５、１４１.８、１
４８.１、１４８.７、１５７.２、１６２.５、１９２.
８； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ５３１（Ｍ⁺）； 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₃₃ＮＯ₅Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ７０.０３；Ｈ ６.２６；Ｎ ２.６３。 実測値 ： Ｃ ７０.２１；Ｈ ６.３６；Ｎ ２.６７。

【００９０】実施例 ９ [２−(２−メトキシフェニル)−６−メトキシベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン

【化２７】 実施例 １に記載した方法により、クロロベンゼン(１０
ml)中の[２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾチエ
ニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]
フェニル]メタノン(１.０ｇ、２.２９mmol)を２−メト
キシフェニルマグネシウムブロミドの０.６５Ｍ ＴＨＦ
溶液(１１.０ml、７.１１mmol)(ＴＨＦ中、２−ブロモ
アニソール、触媒ヨウ素、およびマグネシウムの削り屑
から製造した)で処理して、クロマトグラフィー(シリカ
ゲル、ＣＨ₂Ｃl₂中の５−１０％ＭeＯＨ)にかけた後、
標記化合物７１０mg(６２％)を黄色の泡状物質として得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.４４(ｍ,２Ｈ)、１.６０(ｍ,４Ｈ)、
２.４８(ｍ,４Ｈ)、２.７２(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈz、２Ｈ)、
３.５１(ｓ,３Ｈ)、３.８７(ｓ,３Ｈ)、４.０６(ｔ,Ｊ
＝５.９Ｈz、２Ｈ)、６.６５(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈz,１Ｈ)、
６.７３(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,２Ｈ)、６.８９(ｄ,Ｊ＝７.
４Ｈz,１Ｈ)、６.９８(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,１Ｈ)、７.１
７(ｔ,Ｊ＝７.７Ｈz,１Ｈ)、７.３３(ｓ,１Ｈ)、７.４
１(ｄ,Ｊ＝７.４Ｈz,１Ｈ)、７.６８(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,
１Ｈ)、７.７５(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,１Ｈ)；¹³ Ｃ ＮＭＲ ｄ ２３.６、２５.４、５４.０、５４.
６、５５.１、５７.２、６５.６、１０３.６、１０４.
９、１１０.２、１１３.２、１１４.２、１２０.１、１
２２.２、１２４.１、１２９.６、１３０.１、１３０.
９、１３１.５、１３３.０、１３９.３、１４０.０、１
５５.３、１５７.０、１６１.９、１９１.１； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ５０１（Ｍ⁺）。

【００９１】実施例 １０ [２−(２−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化２８】 実施例 ２に記載した方法により、実施例 ９の生成物
(５６０mg、１.１２mmol)、エタンチオール(０.４２m
l、５.７７mmol)、および塩化アルミニウム(１.０５
ｇ、７.８８mmol)を無水ＣＨ₂Ｃl₂(３０ml)中で撹拌し
て、クロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂中の５
−１０％ メタノール)にかけた後、標記生成物２５７mg
(４９％)を黄色の泡状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.４７(ｍ,２Ｈ)、１.６２(ｍ,４Ｈ)、
２.５４(ｍ,４Ｈ)、２.７５(ｔ,Ｊ＝５.４Ｈz、２Ｈ)、
４.１０(ｔ,Ｊ＝５.４Ｈz、２Ｈ)、４.８７(brｓ,２
Ｈ)、６.６４(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ)、６.７２−６.
８５(ｍ,４Ｈ)、７.０２(ｍ,１Ｈ)、７.２５(ｍ,２
Ｈ)、７.４７(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,１Ｈ)、７.６７(ｄ,Ｊ
＝８.６Ｈz,２Ｈ)； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ４７３（Ｍ⁺）； 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＮＯ₄Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ７１.０１；Ｈ ５.７５；Ｎ ２.９６。 実測値 ： Ｃ ７１.２７；Ｈ ５.８２；Ｎ ３.１９。

【００９２】実施例 １１ [２−(３−メトキシフェニル)−６−メトキシベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン

【化２９】 実施例 １に記載した方法により、クロロベンゼン(１０
ml)中の[２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾチエ
ニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]
フェニル]メタノン(１.０ｇ、２.２９mmol)を３−メト
キシフェニルマグネシウムブロミドの０.６４Ｍ ＴＨＦ
溶液(１１.０ml、７.０４mmol)(ＴＨＦ中、３−ブロモ
アニソール、触媒ヨウ素、およびマグネシウムの削り屑
から製造した)で処理して、クロマトグラフィー(シリカ
ゲル、ＣＨ₂Ｃl₂中の５−１０％ＭeＯＨ)にかけた後、
標記化合物６１０mg(５３％)を暗色の油状物質として得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.４４(ｍ,２Ｈ)、１.５９(ｍ,４Ｈ)、
２.４７(ｍ,４Ｈ)、２.７３(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz、２Ｈ)、
３.７０(ｓ,３Ｈ)、３.８８(ｓ,３Ｈ)、４.０８(ｔ,Ｊ
＝６.０Ｈz、２Ｈ)、６.７６(ｍ,３Ｈ)、６.９６−７.
０４(ｍ,３Ｈ)、７.１５(ｔ,Ｊ＝８.０Ｈz,１Ｈ)、７.
３３(ｄ,Ｊ＝２.０Ｈz,１Ｈ)、７.５６(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈ
z,１Ｈ)、７.７８(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ)； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ５０１（Ｍ⁺）； 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₁ＮＯ₄Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ７１.８３；Ｈ ６.２３；Ｎ ２.７９。 実測値 ： Ｃ ７１.６８；Ｈ ６.２５；Ｎ ２.６６。

【００９３】製造例 ５ ３−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ブロモベンゼン 製造例 １の方法により、ジメチルホルムアミド(２０m
l)中の３−ブロモフェノール(５.０ｇ、２８.９０mmol)
をt−ブチルジメチルシリルクロリド(４.４ｇ、２８.９
mmol)およびイミダゾール(３.９ｇ、５７.９mmol)で処
理して、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン)に
かけた後、所望の生成物を透明の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ ０.２２(ｓ,６Ｈ)、１.００(ｓ,９Ｈ)、
６.７８(ｍ,１Ｈ)、７.０２(ｓ,１Ｈ)、７.１０(ｄ,Ｊ
＝５.１Ｈz、２Ｈ)； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ２８８（Ｍ⁺）； 元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₁₉ＢrＯＳiとして）： 計算値 ： Ｃ ５０.１７；Ｈ ６.６７。 実測値 ： Ｃ ５０.０７；Ｈ ６.４５。

【００９４】製造例 ６ [２−(３−(t−ブチルジメチルシリル)オキシフェニル)
−６−メトキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化３０】 実施例 １に記載した方法により、ＴＨＦ(１５ml)中の
[２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾチエニ−３
−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン(１.６ｇ、３.７５mmol)を３−(t−ブチル
ジメチルシリルオキシ)フェニルマグネシウムブロミド
の０.６Ｍ ＴＨＦ溶液(１６ml、９.６０mmol)(ＴＨＦ
中、製造例 ３の生成物、触媒ヨウ素、およびマグネシ
ウムの削り屑から製造した)で処理して、クロマトグラ
フィー(シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂中の５−１０％ ＭeＯ
Ｈ)にかけた後、標記化合物１.６５ｇ(７３％)を黄色の
油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ ０.１１(ｓ,６Ｈ)、０.９５(ｓ,９Ｈ)、
１.４５(ｍ,２Ｈ)、１.６１(ｍ,４Ｈ)、２.５０(ｍ,４
Ｈ)、２.７６(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈz、２Ｈ)、３.８９(ｓ,３
Ｈ)、４.０９(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈz、２Ｈ)、６.６９(ｄ,Ｊ
＝８.５Ｈz、１Ｈ)、６.７７(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz、２
Ｈ)、６.９０(ｓ,１Ｈ)、６.９６−７.１０(ｍ,３Ｈ)、
７.３４(ｍ,１Ｈ)、７.５５(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、
７.７８(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈz,２Ｈ)； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ６０１（Ｍ⁺）； 元素分析（Ｃ₃₅Ｈ₄₃ＮＯ₄ＳＳiとして）： 計算値 ： Ｃ ６９.８５；Ｈ ７.２０；Ｎ ２.３３。 実測値 ： Ｃ ６９.８３；Ｈ ７.３４；Ｎ ２.３４。

【００９５】実施例 １２ [２−(３−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化３１】 実施例 ３に記載した方法により、製造例 ４の生成物
(１.６ｇ、２.６６mmol)、エタンチオール(０.９５ml、
１３.０４mmol)、および塩化アルミニウム(２.５ｇ、１
８.７５mmol)を無水ＣＨ₂Ｃl₂(４０ml)中で撹拌して、
クロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂中の５−１
０％ ＭeＯＨ)にかけた後、標記生成物１.２ｇ(９５％)
を黄色の泡状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＭeＯＤ−ｄ₄） ｄ １.４５(ｍ,２Ｈ)、
１.５９(ｍ,４Ｈ)、２.５０(ｍ,４Ｈ)、２.７２(ｔ,Ｊ
＝５.５Ｈz、２Ｈ)、４.１１(ｔ,Ｊ＝５.５Ｈz、２
Ｈ)、４.８８(br ｓ,２Ｈ)、６.６１(ｍ,１Ｈ)、６.８
０−６.８８(ｍ,５Ｈ)、７.０１(ｔ,Ｊ＝８.１Ｈz、１
Ｈ)、７.２７(ｄ,Ｊ＝２.１Ｈz,１Ｈ)、７.３９(ｄ,Ｊ
＝８.８Ｈz,１Ｈ)、７.７０(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ)；¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｄ ２３.８、２５.５、
５４.２、５７.０、６５.９、１０７.１、１１４.５、
１１４.９、１１５.４、１１５.５、１１８.９、１２
３.５、１２９.５、１２９.９、１３１.１、１３１.
７、１３２.０、１３４.１、１３９.１、１３９.５、１
５５.８、１５７.５、１６２.９、１９２.５；ＭＳ（Ｆ
Ｄ） ｍ／ｅ ４７４（ＭＨ⁺）； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｅ（Ｃ₂₈Ｈ₂₈ＮＯ₄Ｓ（Ｍ
Ｈ⁺）として）： 計算値 ： ４７４.１７３９、 実測値 ： ４７４.１７４１； 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＮＯ₄Ｓ・０.７５ Ｈ₂Ｏとして）： 計算値 ： Ｃ ６９.０４；Ｈ ５.９１；Ｎ ２.９１。 実測値 ： Ｃ ６８.８６；Ｈ ５.７３；Ｎ ２.６１。

【００９６】実施例 １３ [２−(３−ベンゾイルオキシフェニル)−６−ベンゾイ
ルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化３２】 無水ＴＨＦ(２０ml)中の実施例 １２の生成物(０.５０
ｇ、１.０６mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(０.
３７ml、２.６５mmol)および塩化ベンゾイル(０.３０m
l、２.５８mmol)を添加した。＞１６時間後、その混合
物を酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムおよ
びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(Ｎa₂Ｓ
Ｏ₄)、濃縮して、クロマトグラフィー(シリカゲル、Ｃ
Ｈ₂Ｃl₂中の５％ ＭeＯＨ)により精製して、所望の生成
物０.６７ｇ(９３％)を白色の泡状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.４７(ｍ,２Ｈ)、１.６８(ｍ,４Ｈ)、
２.６４(ｍ,４Ｈ)、２.８９(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈz、２Ｈ)、
４.２０(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈz、２Ｈ)、６.８０(ｄ,Ｊ＝８.
８Ｈz,２Ｈ)、７.１３(ｍ,１Ｈ)、７.２２−７.３５
(ｍ,４Ｈ)、７.５０−７.５６(ｍ,４Ｈ)、７.６３−７.
７０(ｍ,２Ｈ)、７.７２−７.７８(ｍ,４Ｈ)、８.１８
(ｄ,Ｊ＝７.３Ｈz,２Ｈ)、８.２４(ｍ,Ｊ＝７.８Ｈz,２
Ｈ)； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ６８１（Ｍ⁺）； 元素分析（Ｃ₄₂Ｈ₃₅Ｎ₁Ｏ₆Ｓ₁として）： 計算値 ： Ｃ ７３.９９；Ｈ ５.１７；Ｎ ２.０５。 実測値 ： Ｃ ７３.７４；Ｈ ５.２６；Ｎ ２.２５。

【００９７】実施例 １４ [２−(３−(１−ブチルスルホニル)オキシフェニル)−
６−(１−ブチルスルホニル)オキシベンゾ[ｂ]チエニ−
３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェ
ニル]メタノン

【化３３】 無水ＴＨＦ(２０ml)中の実施例 １２の生成物(０.５０
ｇ、１.０６mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(０.
３７ml、２.６５mmol)および１−ブタンスルホニルクロ
リド(０.３４ml、２.６２mmol)を添加した。＞１６時間
後、その混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナ
トリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ
(Ｎa₂ＳＯ₄)、濃縮して、クロマトグラフィー(シリカゲ
ル、ＣＨ₂Ｃl₂中の５％ ＭeＯＨ)によって精製して、所
望の生成物０.６８ｇ(９０％)を油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.００(dt,Ｊ＝２.１Ｈz、７.３Ｈz、
６Ｈ)、１.４４−１.６４(ｍ,１０Ｈ)、１.８９−２.０
２(ｍ,４Ｈ)、２.５０(ｍ,４Ｈ)、２.７６(ｔ,Ｊ＝５.
９Ｈz、２Ｈ)、３.１７(ｍ,２Ｈ)、３.３０(ｍ,２Ｈ)、
４.１０(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈz、２Ｈ)、６.７９(ｄ,Ｊ＝８.
８Ｈz,２Ｈ)、７.２１−７.３９(ｍ,５Ｈ)、７.６７−
７.７３(ｍ,３Ｈ)、７.８４(ｄ,Ｊ＝２.１Ｈz,１Ｈ)； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ７１３（Ｍ⁺）； 元素分析（Ｃ₃₆Ｈ₄₃Ｎ₁Ｏ₈Ｓ₃として）： 計算値 ： Ｃ ６０.５７；Ｈ ６.０７；Ｎ １.９６。 実測値 ： Ｃ ６０.２８；Ｈ ５.９５；Ｎ １.８９。

【００９８】実施例 １５ [２−(２−メチル−４−メトキシフェニル)−６−メト
キシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化３４】 実施例 １に記載した方法により、ＴＨＦ(１２ml)中の
[２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾチエニ−３
−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン(１.６ｇ、３.６mmol)を２−メチル−４−
メトキシフェニルマグネシウムブロミドの０.６５Ｍ Ｔ
ＨＦ溶液(２０ml、１３.０mmol)(ＴＨＦ中、４−ブロモ
−３−メチルアニソール、触媒ヨウ素、およびマグネシ
ウムの削り屑から製造した)で処理して、クロマトグラ
フィー(シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂中の５−１０％ ＭeＯ
Ｈ)にかけた後、標記化合物１.０２ｇ(５５％)を暗色の
油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.４６(ｍ,２Ｈ)、１.６３(ｍ,４Ｈ)、
２.２６(ｓ,３Ｈ)、２.５４(ｍ,４Ｈ)、２.７９(ｔ,Ｊ
＝５.８Ｈz、２Ｈ)、３.４７(ｓ,３Ｈ)、３.８９(ｓ,３
Ｈ)、４.１２(ｔ,Ｊ＝５.８Ｈz、２Ｈ)、６.６０(ｍ,２
Ｈ)、６.７４(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、６.９８(dd,Ｊ
＝２.４Ｈz、８.９Ｈz,１Ｈ)、７.１９(ｄ,Ｊ＝９.３Ｈ
z、１Ｈ)、７.３２(ｄ,Ｊ＝２.４Ｈz、１Ｈ)、７.６０
(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz、１Ｈ)、７.６９(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz、
２Ｈ)； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ５１５（Ｍ⁺）； 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｎ₁Ｏ₄Ｓ₁として）： 計算値 ： Ｃ ７２.２０；Ｈ ６.４５；Ｎ ２.７２。 実測値 ： Ｃ ７２.５０；Ｈ ６.５６；Ｎ ２.８０。

【００９９】実施例 １６ [２−(２−メチル−４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒ
ドロキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化３５】 実施例 ２に記載した方法により、実施例 １５の生成物
(１.０ｇ、１.９４mmol)、エタンチオール(０.７１ml、
９.７５mmol)、および塩化アルミニウム(１.８１ｇ、１
３.５７mmol)を無水ＣＨ₂Ｃl₂(４０ml)中で撹拌した。
クロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ₂Ｃl₂中の５−１
０％ ＭeＯＨ)により精製して、標記生成物２６０mg(２
７％)を暗黄色の泡状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.４７(ｍ,２Ｈ)、１.６１(ｍ,４Ｈ)、
２.１３(ｓ,３Ｈ)、２.５５(ｍ,４Ｈ)、２.７７(ｔ,Ｊ
＝５.５Ｈz、２Ｈ)、４.０９(ｔ,Ｊ＝５.５Ｈz、２
Ｈ)、４.８７(ｓ,２Ｈ)、６.４５(ｍ,２Ｈ)、６.７７
(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz、２Ｈ)、６.８７(dd,Ｊ＝２.２Ｈz、
８.８Ｈz,１Ｈ)、７.０１(ｄ,Ｊ＝９.１Ｈz、１Ｈ)、
７.２３(ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz、１Ｈ)、７.５１(ｄ,Ｊ＝８.
８Ｈz、１Ｈ)、７.６０(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz、２Ｈ)； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ４８８（ＭＨ⁺）； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｅ（Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₁Ｏ₄Ｓ₁とし
て）： 計算値 ： ４８８.１８９６。 実測値 ： ４８８.１９１１。

【０１００】実施例 １７ [２−(２,４−ジメトキシフェニル)−６−メトキシベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化３６】 実施例 １に記載した方法により、ＴＨＦ(１７ml)中の
[２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾチエニ−３
−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン(２.０ｇ、４.６mmol)を２,４−ジメトキシ
フェニルマグネシウムブロミドの１.８Ｍ ＴＨＦ溶液
(１２.５ml、２２.５mmol)(２,４−ジメトキシブロモベ
ンゼン、触媒ヨウ素、およびマグネシウムの削り屑から
製造した)で処理して、クロマトグラフィー(シリカゲ
ル、１：１ ヘキサン：酢酸エチル、０−１０％ ＭeＯ
Ｈ)にかけた後、標記化合物１.４３ｇ(５８％)を淡緑色
の毛羽立った(fluffy)固形物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.４４(ｍ,２Ｈ)、１.６０(ｍ,４Ｈ)、
２.４９(ｍ,４Ｈ)、２.７４(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz、２Ｈ)、
３.４９(ｓ,３Ｈ)、３.７５(ｓ,３Ｈ)、３.８７(ｓ,３
Ｈ)、４.０７(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz、２Ｈ)、６.２１(ｄ,Ｊ
＝２.２Ｈz、１Ｈ)、６.４２(dd,Ｊ＝２.３Ｈz、８.５
Ｈz,１Ｈ)、６.７４(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、６.９５
(dd,Ｊ＝２.３Ｈz、８.９Ｈz,１Ｈ)、７.３０−７.３３
(ｍ,２Ｈ)、７.６３(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz、１Ｈ)、７.７４
(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz、２Ｈ)；¹³ Ｃ ＮＭＲ ｄ ２４.２、２６.０、５４.７、５５.
２、５５.５、５５.７、５７.９、６６.３、９８.６、
１０４.４、１０４.８、１１３.８、１１４.７、１１
５.７、１２４.６、１３０.７、１３１.４、１３２.
０、１３２.２、１３３.７、１４０.１、１４０.４、１
５７.１、１５７.５、１６１.５、１６２.５、１９２.
０； ＩＲ（ＣＨＣl₃） １６４４、１６０１cm^-1； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ５３１（Ｍ⁺）； 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₃₃ＮＯ₅Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ７０.０３；Ｈ ６.２６；Ｎ ２.６３。 実測値 ： Ｃ ７０.２４；Ｈ ６.３５；Ｎ ２.６６。

【０１０１】実施例 １８ [２−(４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル)−６−
ヒドロキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１
−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化３７】 実施例 ２に記載した方法により、実施例 １７の生成物
(１.２４ｇ、２.３mmol)、エタンチオール(１.１ml、１
５.０mmol)、および塩化アルミニウム(１.５９ｇ、１
２.０mmol)を無水ＣＨ₂Ｃl₂(１６ml)中で撹拌して、ク
ロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ ヘキサン：酢酸
エチル、１−１０％ ＭeＯＨ)にかけた後、標記生成物
０.１７ｇ(１５％)を鮮やかな黄色の固形物質として得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（１：１ ＣＤＣl₃／ＭeＯＤ−ｄ₄） ｄ １.
４４(ｍ,２Ｈ)、１.５９(ｍ,４Ｈ)、２.４９(ｍ,４
Ｈ)、２.７３(ｔ,Ｊ＝５.７Ｈz、２Ｈ)、３.４３(ｓ,３
Ｈ)、４.０７(ｔ,Ｊ＝５.７Ｈz、２Ｈ)、６.１１(ｄ,Ｊ
＝２.１Ｈz、１Ｈ)、６.３１(dd,Ｊ＝２.２Ｈz、８.５
Ｈz,１Ｈ)、６.７２(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、６.８４
(dd,Ｊ＝２.３Ｈz、８.８Ｈz,１Ｈ)、７.１６(ｄ,Ｊ＝
８.３Ｈz、１Ｈ)、７.２１(ｄ,Ｊ＝２.１Ｈz、１Ｈ)、
７.５３(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz、１Ｈ)、７.６８(ｄ,Ｊ＝８.
７Ｈz、２Ｈ)；¹³ Ｃ ＮＭＲ（１：１ ＣＤＣl₃／ＭeＯＤ−ｄ₄） ｄ ２
４.３、２５.８、５４.７、５５.４、５８.１、６０.
７、６５.９、９９.４、１０４.４、１０７.２、１０
８.０、１１４.２、１１４.７、１１５.３、１２４.
５、１３１.１、１３２.５、１３２.８、１３３.４、１
４１.１、１４１.４、１５５.３、１５７.６、１５９.
９、１６３.１、１９４.１； ＩＲ（ＫＢr） １６１２、１５９７cm^-1； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ５０４（ＭＨ⁺）； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｅ（Ｃ₂₉Ｈ₃₀ＮＯ₅Ｓ（Ｍ
Ｈ⁺）として）： 計算値 ： ５０４.１８４５、 実測値 ： ５０４.１８７５； 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₂₉ＮＯ₅Ｓ・１／２ Ｈ₂Ｏとして）： 計算値 ： Ｃ ６７.８２；Ｈ ６.０８；Ｎ ２.７３。 実測値 ： Ｃ ６７.５２；Ｈ ５.９５；Ｎ ２.９４。

【０１０２】実施例 １９ [２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−６−メトキ
シベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリ
ジニル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化３８】 実施例 １に記載した方法により、ＴＨＦ(２０ml)中の
[２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾチエニ−３
−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン(１.０ｇ、２.２８mmol)を４−トリフルオ
ロメチルフェニルマグネシウムブロミドの０.６９Ｍ Ｔ
ＨＦ溶液(１０ml、６.９mmol)(ＴＨＦ中、４−ブロモベ
ンゾトリフルオライド、触媒ヨウ素、およびマグネシウ
ムの削り屑から製造した)で処理して、ラジアルクロマ
トグラフィー(シリカゲル、４：１：.０５−３：１：.
０５ ヘキサン：酢酸エチル：ＭeＯＨ、アンモニア雰囲
気下)にかけた後、標記化合物９９１mg(８１％)を黄色
の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.４５(ｍ,２Ｈ)、１.６３(ｍ,４Ｈ)、
２.５４(ｍ,４Ｈ)、２.７９(ｔ,Ｊ＝５.８Ｈz、２Ｈ)、
３.８９(ｓ,３Ｈ)、４.１３(ｔ,Ｊ＝５.８Ｈz、２Ｈ)、
６.７８(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、６.９８(dd,Ｊ＝８.
９Ｈz、２.３Ｈz,１Ｈ)、７.３４(ｄ,Ｊ＝２.２Ｈz、１
Ｈ)、７.４８(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈz、２Ｈ)、７.５４(ｄ,Ｊ
＝８.４Ｈz、２Ｈ)、７.７５(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz、２
Ｈ)；¹³ Ｃ ＮＭＲ ｄ ２４.０、２５.７、５５.０、５５.
６、５７.６、６６.１、１０４.４、１１４.４、１１
５.３、１１５.８、１２４.５、１２５.５(ｑ,Ｊ＝３.
０Ｈz)、１２９.１、１３０.２、１３２.３、１３３.
２、１３３.６、１３７.３、１３９.７、１４０.６、１
５８.２、１６３.３、１９２.６； ＭＳ（ＦＤ＋） ｍ／ｅ ５３９（Ｍ⁺）； 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₂₈Ｆ₃ＮＯ₃Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ６６.７７；Ｈ ５.２４；Ｎ ２.６０。 実測値 ： Ｃ ６６.７８；Ｈ ５.３０；Ｎ ２.４３。

【０１０３】実施例 ２０ [２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−６−ヒドロ
キシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタノン

【化３９】 実施例 １９の生成物(４８０mg、０.８９mmol)を無水Ｃ
Ｈ₂Ｃl₂(１５ml)に溶解し、−７８℃まで冷却して、三
臭化ホウ素の１.０Ｍ ＣＨ₂Ｃl₂溶液(０.８ml、０.８mm
ol)で処理した。その混合物を室温まで温め、一晩撹拌
して、さらなる三臭化ホウ素(１.７５ml、１.７５mmol)
で２回に分けて(in ２ portions)処理した。７２時間
後、その混合物を水７５mlで希釈して、ＣＨ₂Ｃl₂(２×
７５ml)で抽出した。有機相を２Ｎ 水酸化ナトリウムで
洗浄して、その結果得られた水相を酸性として、ＣＨ₂
Ｃl₂(７５ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ
(Ｎa₂SO₄)、濃縮して、ラジアルクロマトグラフィー
(２：１：０.１ ヘキサン：酢酸エチル：ＭeＯＨ、アン
モニア雰囲気下)によって精製して、標記生成物１１０m
g(２４％)を非晶質の緑色の固形物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.４５(ｍ,２Ｈ)、１.６３(ｍ,４Ｈ)、
２.５７(ｍ,４Ｈ)、２.７９(ｔ,Ｊ＝４.９Ｈz、２Ｈ)、
４.０８(ｔ,Ｊ＝４.９Ｈz、２Ｈ)、６.５９(ｄ,Ｊ＝８.
６Ｈz、２Ｈ)、６.７７(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz、１Ｈ)、７.
１５(ｓ,１Ｈ)、７.３３(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz、１Ｈ)、７.
４２(ｓ,４Ｈ)、７.６４(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz、２Ｈ)、８.
１８(ｂ,１Ｈ)； ＨＲＭＳ（ＦＤ＋） ｍ／ｅ（Ｃ₂₉Ｈ₂₇Ｆ₃ＮＯ₃Ｓ（Ｍ
Ｈ⁺）として）： 計算値 ： ５２６.１６６４、 実測値 ： ５２６.１６６９； 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₂₆Ｆ₃ＮＯ₃Ｓ・Ｈ₂Ｏとして）： 計算値 ： Ｃ ６４.０７；Ｈ ５.２０；Ｎ ２.５７。 実測値 ： Ｃ ６３.６７；Ｈ ５.１２；Ｎ ２.８９。

【０１０４】実施例 ２１ [２−(３−フルオロフェニル)−６−メトキシベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン

【化４０】 実施例 １に記載した方法により、ＴＨＦ(１３ml)中の
[２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾチエニ−３
−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン(１.５ｇ、３.４mmol)を３−フルオロフェ
ニルマグネシウムブロミドの１.９Ｍ ＴＨＦ溶液(９.０
ml、１７mmol)で処理して、クロマトグラフィー(シリカ
ゲル、１：１ ヘキサン：酢酸エチル、０−１０％ Ｍe
ＯＨ)にかけた後、標記化合物１.１３ｇ(６８％)をオフ
ホワイト色の固形物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.４４(ｍ,２Ｈ)、１.５８(ｍ,４Ｈ)、
２.４７(ｍ,４Ｈ)、２.７３(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz、２Ｈ)、
３.８９(ｓ,３Ｈ)、４.０８(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈz、２Ｈ)、
６.７８(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、６.８７−６.９３
(ｍ,１Ｈ)、６.９７(dd,Ｊ＝２.３Ｈz、８.９Ｈz,１
Ｈ)、７.１１−７.２０(ｍ,３Ｈ)、７.３３(ｄ,Ｊ＝２.
３Ｈz、１Ｈ)、７.５３(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz、１Ｈ)、７.
７５(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)；¹³ Ｃ ＮＭＲ ｄ ２４.２、２５.９、５５.１、５５.
７、５７.７、６６.３、１０４.３、１０４.５、１１
４.３、１１５.１５、１１５.２２、１１５.４、１２
４.４、１２４.６、１２４.８、１３０.３、１３２.
２、１３２.４、１３３.７、１４０.４、１５８.１、１
６０.９、１６３.３、１６４.２、１９２.８；ＩＲ（Ｃ
ＨＣl₃） １６４８、１５９９cm^-1； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ４８９（Ｍ⁺）； 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₂₈ＦＮＯ₃Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ７１.１４；Ｈ ５.７６；Ｎ ２.８６。 実測値 ： Ｃ ７０.８９；Ｈ ５.８３；Ｎ ２.８５。

【０１０５】実施例 ２２ [２−(３−フルオロフェニル)−６−ヒドロキシベンゾ
チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エト
キシ]フェニル]メタノン

【化４１】 実施例 ２に記載した方法により、実施例 ２１の生成物
(０.５７ｇ、１.２mmol)、エタンチオール(１.１ml、１
５.０mmol)、および塩化アルミニウム(１.５３ｇ、１
１.０mmol)を無水ＣＨ₂Ｃl₂(１０ml)中で反応させて、
クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１ ヘキサン：酢
酸エチル、０−１０％ ＭeＯＨ)にかけた後、標記生成
物０.３１ｇ(５３％)を鮮やかな黄色の薄片状固形物質
として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.４７(ｍ,２Ｈ)、１.６７(ｍ,４Ｈ)、
２.６０(ｍ,４Ｈ)、２.８２(ｔ,Ｊ＝５.４Ｈz、２Ｈ)、
４.１１(ｔ,Ｊ＝５.４Ｈz、２Ｈ)、６.５６(ｄ,Ｊ＝８.
９Ｈz、２Ｈ)、６.７６(dd,Ｊ＝２.１Ｈz、８.８Ｈz,１
Ｈ)、６.８３−６.９０(ｍ,１Ｈ)、７.０４−７.１９
(ｍ,４Ｈ)、７.３４(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、７.６４
(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)；¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃＋ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｄ ２４.
０、２５.８、５５.０、５７.６、６６.１、１０７.
１、１１４.３、１１４.９、１１５.２、１１５.５、１
１５.６、１１５.８、１２４.３、１２４.６、１３０.
２、１３２.２、１３２.７、１３５.７、１４０.４、１
５５.９、１６０.８、１６３.１、１６４.１、１９３.
０； ＩＲ（ＣＨＣl₃） １６４９、１５９９cm^-1； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ４７６（ＭＨ⁺）； ＨＲＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ（Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＦＮＯ₃Ｓ（Ｍ
Ｈ⁺）として）： 計算値 ： ４７６.１７０５。 実測値 ： ４７６.１６９６。

【０１０６】実施例 ２３ [２−(２−メチルフェニル)−６−ヒドロキシベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン

【化４２】 実施例 １に記載した方法により、ＴＨＦ(１３ml)中の
[２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾチエニ−３
−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン(１.５ｇ、３.４mmol)を２−メチルフェニ
ルマグネシウムブロミドの１.９Ｍ ＴＨＦ溶液(１８m
l、３４.２mmol)で処理して、クロマトグラフィー(シリ
カゲル、１：１ ヘキサン：酢酸エチル、０−１０％ Ｍ
eＯＨ)にかけた後、部分的に精製されたオフホワイト色
の非晶質の固形物質０.８１１ｇ(４９％)を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.５(ｍ,２Ｈ)、１.７(ｍ,４Ｈ)、２.
４(ｓ,３Ｈ)、２.６(ｍ,４Ｈ)、２.８(ｔ,２Ｈ)、４.０
(ｓ,３Ｈ)、４.２(ｔ,２Ｈ)、６.８(ｄ,２Ｈ)、７.０(d
d,１Ｈ)、７.１−７.２(ｍ,３Ｈ)、７.３−７.４(ｍ,１
Ｈ)、７.５(ｄ,１Ｈ)、７.７(ｄ,１Ｈ)、７.８(ｄ,２
Ｈ)。

【０１０７】実施例 ２に記載した方法により、先に得
られた粗生成物(０.８３ｇ、１.７mmol)、エタンチオー
ル(０.９５ml、１３.０mmol)、および塩化アルミニウム
(１.５６ｇ、１２.０mmol)を無水ＣＨ₂Ｃl₂(１６ml)中
で撹拌して、クロマトグラフィー(シリカゲル、１：１
ヘキサン：酢酸エチル、０−１０％ メタノール)にかけ
た後、標記生成物０.２９ｇ(３６％)を淡黄色の固形物
質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ｄ １.４８(ｍ,２Ｈ)、１.６６(ｍ,４Ｈ)、
２.２３(ｓ,３Ｈ)、２.５８(ｍ,４Ｈ)、２.８０(ｔ,Ｊ
＝５.６Ｈz、２Ｈ)、４.０９(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈz、２
Ｈ)、６.５７(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、６.８２(dd,Ｊ
＝２.１Ｈz、８.８Ｈz,１Ｈ)、７.０１−７.１３(ｍ,３
Ｈ)、７.１７−７.２４(ｍ,２Ｈ)、７.４８(ｄ,Ｊ＝８.
８Ｈz、１Ｈ)、７.６１(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz、２Ｈ)；¹³ Ｃ ＮＭＲ ｄ ２０.５、２３.９、２５.２、５４.
９、５７.７、６５.１、１０３.７、１０７.３、１１
３.８、１１５.５、１２４.５、１２５.４、１２８.
７、１３０.２、１３０.８、１３１.１、１３２.１、１
３２.８、１３３.１、１３７.１、１４０.９、１４２.
９、１５４.９、１６２.４、１９２.５； ＩＲ（ＣＨＣl₃） １６４５、１６００cm^-1； ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ ４７２（ＭＨ⁺）； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｅ（Ｃ₂₉Ｈ₃₀ＮＯ₃Ｓ（Ｍ
Ｈ⁺）として）： 計算値 ： ４７２.１９４６、 実測値 ： ４７２.１９４２； 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₂₉ＮＯ₃Ｓ・０.５ Ｈ₂Ｏとして）： 計算値 ： Ｃ ７２.４７；Ｈ ６.２９；Ｎ ２.９１。 実測値 ： Ｃ ７２.３４；Ｈ ６.１６；Ｎ ３.０３。

【０１０８】試験方法 該方法を説明する例では、閉経後モデルを使用して、循
環脂質に及ぼす様々な処置の効果を測定した。７５日齢
の雌のＳprague Ｄawleyのラット(体重 ２００〜２２５
ｇ)をＣharles Ｒiver Ｌaboratories(Ｐortage、ミシ
ガン)から入手した。そのラットは、Ｃharles Ｒiver
Ｌaboratoriesで左右の卵巣を摘出する(ＯＶＸ)か、ま
たはＳhamの外科的処置を受けた後、１週間後に送られ
た。到着したら、それらを１ケージにつき３または４匹
のグループで金属製の懸垂用ケージに収容し、食物(カ
ルシウム含有量 約０.５％)および水を無制限に一週間
与えた。最低相対湿度４０％で、室温を２２.２±１.７
℃に維持した。室内の光周期は、１２時間明転し、また
１２時間暗転した。

【０１０９】投与レジメ組織収集 一週間の新環境順応期間後(従って、二週間後−ＯＶ
Ｘ)、試験化合物を用いての毎日投与を開始した。特に
ことわらない限り、１７a−エチニルエストラジオール
または試験化合物を１％ カルボキシメチルセルロース
中の懸濁液として、または２０％ シクロデキストリン
に溶解して経口により与えた。ラットに４日間毎日投与
した。投与レジメの後、ラットの体重を測って、ケタミ
ン：キシラジン(２：１，Ｖ：Ｖ)混合物で麻酔し、血液
試料を心臓穿刺により集めた。次いで、ラットをＣＯ₂
で窒息させることにより屠殺し、子宮を正中切開により
摘出して、子宮の湿重量を測定した。

【０１１０】コレステロール分析 血液試料を室温で２時間凝固させ、３０００rpmで１０
分間遠心分離した後、血清を得た。Ｂoehringer Ｍannh
eim Ｄiagnosticsの高性能コレステロールアッセイを利
用して、血清コレステロールを測定した。簡単に言え
ば、コレステロールを酸化して、コレステ−４−エン−
３−オンおよび過酸化水素とした。次いで、ペルオキシ
ダーゼの存在下、その過酸化水素をフェノールおよび４
−アミノフェナゾンと反応させて、p−キノンイミン色
素を生成させ、これを分光光度分析により５００nmで読
み取った。次いで、標準曲線を対照として、コレステロ
ール濃度を計算した。Ｂiomek Ａutomated Ｗorkstatio
nを利用して、アッセイ全体を自動化した。

【０１１１】子宮好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＯ)アッ
セイ 酵素分析の時まで、子宮を４℃で保持した。次いで、そ
の子宮を、０.００５％ Ｔriton Ｘ−１００を含む５０
mＭ トリス緩衝液(pＨ ８.０)５０体積中でホモジナイ
ズした。トリス緩衝液中の０.０１％ 過酸化水素および
１０mＭ Ｏ−フェニレンジアミン(最終濃度)を加えて、
吸光度の増加を４５０nmで１分間モニターした。子宮に
おける好酸球の存在は、化合物のエストロゲン様活性の
指標である。反応曲線の最初の直線部分から、１５秒間
隔の最高速度を測定した。

【０１１２】化合物源 １７a−エチニルエストラジオールをＳigma Ｃhemical
Ｃo.(セントルイス、ミズーリ)から入手した。

【０１１３】血清コレステロールに対する式Ｉの化合物
の影響および アゴニスト／非アゴニスト活性の測定 以下の表１に示すデータは、卵巣を摘出したラット、１
７a−エチニルエストラジオール(ＥＥ₂；エストロゲン
の経口により利用可能な形)で処置したラット、および
本発明のある化合物で処置したラットの間での比較結果
を示す。ＥＥ₂は、０.１mg／kg／日の割合で経口により
投与した場合、血清コレステロールの減少を引き起こす
が、子宮に対する刺激作用もまた示すので、ＥＥ₂子宮
重量は、実質的には、卵巣を摘出した試験動物の子宮重
量よりも大きい。エストロゲンに対するこの子宮反応
は、当業界で十分認識されている。

【０１１４】本発明の化合物は、一般に、卵巣を摘出し
た対照動物に比べて、血清コレステロールを一般に減少
させるだけでなく、子宮重量を極僅か増加させ、ないし
は該式の試験化合物の大部分で僅かに減少させる。当業
界で知られているエストロゲン様化合物に比べて、子宮
重量に悪影響を及ぼすことのない血清コレステロール減
少の利点は、非常に珍しくかつ望ましい。

【０１１５】以下のデータに示すように、子宮への好酸
球湿潤という不利な反応を評価することにより、エスト
ロゲン性もまた評価した。本発明の化合物は、卵巣を摘
出したラットの間質層において観察される、好酸球の数
の増加を全く引き起こさないが、エストラジオールは、
好酸球湿潤の実質的な、予期される増加を引き起こす。

【０１１６】以下の表１に示すデータは、１処置につき
５または６匹のラットの反応を反映する。

【０１１７】表 １

【表１】

【表２】 ａ mg／kg ＰＯ。 ｂ 卵巣を摘出した対照に対する子宮重量増加％。 ｃ 好酸球ペルオキシダーゼ、最高速度。 ｄ 卵巣を摘出した対照に対する血清コレステロール減
少。 ｅ １７a−エチニルエストラジオール ＊ ｐ＜.０５

【０１１８】本発明の化合物の実証された利点の他に、
先のデータは、式Ｉの化合物がエストロゲン類似物(mim
etics)ではないことを明らかに実証する。さらに、有害
性毒物学的効果(例えば、生存数)は、いずれの処置でも
全く観察されなかった。

【０１１９】骨粗鬆症試験方法 次の一般的準備方法では、ラットを３５日間毎日処置し
て(１処置グループにつき６匹のラット)、３６日目に二
酸化炭素で窒息させることにより屠殺した。３５日とい
う期間は骨密度を最大に減少させるのに十分であり、本
明細書中に記載するように測定した。屠殺した時点で、
子宮を摘出し、付着した組織を切開除去して、完全な卵
巣摘出に伴うエストロゲン欠損を確認するため、湿重量
を測定する前に、液体含有物を排出した。卵巣摘出によ
り、子宮重量は通例どおり約７５％減少した。次いで、
子宮を１０％ 中性緩衝化ホルマリン中に浸漬した後、
組織学的分析を行った。

【０１２０】右大腿を切除し、デジタル化したＸ線を発
生させて、遠位の骨幹端でのイメージ分析プログラム
(ＮＩＨイメージ)により分析した。これらのラットに由
来する脛骨の近位の態様もまた、定量的なコンピュータ
ー連動断層撮影により走査した。

【０１２１】先の方法により、２０％ ヒドロキシプロ
ピル β−シクロデキストリン中の本発明の化合物およ
びエチニルエストラジオール(ＥＥ₂)を試験動物へ経口
により投与した。以下の表２および３に示す遠位の大腿
骨幹端および近位の脛骨のデータは各々、未処置の、並
びに卵巣を摘出した試験動物と比べた、式Ｉの化合物の
処置に関する結果である。結果は、卵巣摘出に比べての
保護％として報告する。

【０１２２】表 ２

【表３】 ＊ Ｐ＜＝０.５ 生データでのステューデントのＴ検定
(両側)。

【０１２３】表 ３

【表４】 ＊ Ｐ＜＝０.５ 生データでのステューデントのＴ検定
(両側)。

【０１２４】要約すると、試験動物の卵巣摘出は、無傷
の、ビヒクルで処置した対照動物と比べて、大腿密度の
有意な減少を引き起こした。経口により投与されたエチ
ニルエストラジオール(ＥＥ₂)はこの損失を防ぐが、こ
の処置での子宮刺激の危険は相変わらず存在する。

【０１２５】本発明の化合物はまた、一般の用量依存的
な方法で骨損失も防ぐ。従って、本発明の化合物は、特
に閉経後症候群により引き起こされる骨粗鬆症の処置に
有用である。

【０１２６】ＭＣＦ−７ 増殖アッセイ ＭＣＦ−７ 胸部腺癌細胞(ＡＴＣＣ ＨＴＢ ２２)を１
０％ ウシ胎児血清(ＦＢＳ)(Ｖ／Ｖ)、Ｌ−グルタミン
(２mＭ)、ピルビン酸ナトリウム(１mＭ)、ＨＥＰＥＳ
{(Ｎ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ'−[２−
エタンスルホン酸])１０mＭ}、非必須アミノ酸およびウ
シインスリン(１ug／ml)(維持培地)を添加したＭＥＭ
(最少必須培地、フェノールレッド不含有、Ｓigma、セ
ントルイス、ミズーリ)中で維持した。アッセイの１０
日前に、ＭＣＦ−７細胞を、１０％ ＦＢＳの代わり
に、１０％ デキストランで被覆した木炭でストリップ
したウシ胎児血清(ＤＣＣ−ＦＢＳ)アッセイ培地を添加
した維持培地に移し変えて、ステロイドの内部貯蔵を減
らした。細胞解離培地(１０mＭ ＨＥＰＥＳおよび２mＭ
ＥＤＴＡを添加したＣａ²⁺／Ｍg²⁺不含有ＨＢＳＳ(フ
ェノールレッド不含有))を利用して、ＭＣＦ−７細胞を
維持フラスコから取り出した。細胞をアッセイ培地で２
回洗浄して、８０,０００細胞／mlに調節した。約１０
０ml(８,０００細胞)を平底微量培養ウエル(Ｃostar ３
５９６)に加え、５％ ＣＯ₂ 湿潤した(humidified)イン
キュベーター中、３７℃で４８時間インキュベートし、
転移(transfer)後、細胞を付着させて、平衡とした。ア
ッセイ培地中、薬物の一連の希釈溶液または希釈液対照
としてのＤＭＳＯを調製し、最終体積が２００mlとなる
よう、５０mlを３つの微量培養に移した後、アッセイ培
地５０mlを移した。５％ ＣＯ₂湿潤したインキュベータ
ー中、３７℃でさらに４８時間インキュベートした後、
微量培養にトリチウム化チミジン(１uＣi／ウエル)を４
時間パルスした(pulsed)。−７０℃で２４時間凍結した
後、解凍し、Ｓkatron Ｓemiautomatic Ｃell Ｈarvest
erを用いて微量培養を回収することにより、培養を終え
た。Ｗallac ＢetaＰlace b counterを用いる液体シン
チレーションにより、試料を計数した。以下の表４にお
ける結果は、本発明のある化合物に関するＩＣ₅₀を示
す。

【０１２７】表 ４

【表５】

【０１２８】ＤＭＢＡ−誘発性乳房腫瘍阻害 エストロゲン依存性乳房腫瘍をＨarlan Ｉndustries(イ
ンディアナポリス、インディアナ)から購入した雌のＳp
rague Ｄawleyのラットに発生させる。約５５日齢で、
そのラットに７,１２−ジメチルベンゾ[ａ]アントラセ
ン(ＤＭＢＡ)２０mgの経口栄養を１回与える。ＤＭＢＡ
を投与してから約６週間後、腫瘍の出現に関して１週間
毎に乳腺を触診する。１つまたはそれ以上の腫瘍が出現
したら、各々の腫瘍の最長および最短直径を測定用カリ
パスで測定し、測定値を記録して、そのラットを実験用
に選択する。平均の大きさの腫瘍が試験グループの間で
等しく分布するといったように、処置および対照グルー
プにおいて様々な大きさの腫瘍が均等に分布するよう試
みる。各々の実験に関する対照グループおよび試験グル
ープは、５〜９匹のラットを含む。

【０１２９】式Ｉの化合物は、２％ アラビアゴム中で
の腹腔内注射によるか、または経口により投与する。経
口により投与する化合物は、トウモロコシ油０.２mlに
溶解するか、または懸濁させる。アラビアゴムおよびト
ウモロコシ油対照処置を含め、各々の処置は、各々の試
験動物に１日１回投与する。最初に腫瘍を測定して、試
験動物を選択した後、先に述べた方法により、腫瘍を１
週間毎に測定する。ラットの処置および測定を３〜５週
間続け、この時点で、腫瘍の最終面積を決定する。各々
の化合物および対照処置に関して、平均腫瘍面積の変化
を測定する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 333/56 Ｃ０７Ｄ 333/56 (72)発明者 ティモシー・アラン・グレゼ アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、パイン・ロイヤル・ドラ イブ7516番 (72)発明者 ルイス・デイル・ペニントン アメリカ合衆国92612カリフォルニア州ア ービン、パロ・ベルデ・ロード1107番

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｘは−ＣＨ₂−、−ＣＨ(ＯＨ)−、または−ＣＯ−であ
   り；Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−
   ＯＣＯＡr（Ａrはフェニルもしくは置換フェニルであ
   る）、−ＯＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、または−ＯＳＯ
   ₂(Ｃ₄−Ｃ₆アルキル)であり；Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は独
   立して、−Ｒ¹、−Ｆ、−Ｃl、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、また
   は−ＣＦ₃であり（ただし、Ｒ²が−ＣＦ₃でなければ、
   Ｒ³およびＲ⁴の両方は水素ではなく、またさらにＸが−
   ＣＨ₂−である場合、Ｒ³は−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、Ｃ₁−Ｃ
   ₄アルキル、または−ＣＦ₃である）；ｎは２または３で
   あり；およびＲ⁵は１−ピペリジニル、１−ピロリジニ
   ル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリ
   ジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
   ミノ、または１−ヘキサメチレンイミノである］の化合
   物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和
   物。
2. 【請求項２】 式VII： 【化２】 ［式中、 Ｘは−ＣＯ−、−ＣＨＯＨ−、または−ＣＨ₂−であ
   り；Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＲ⁷（Ｒ⁷はヒドロキシ保護基
   である）であり；Ｒ^2a、Ｒ^3a、およびＲ^4aは独立して、
   −Ｈ、−ＯＲ⁷、−Ｆ、−Ｃl、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、また
   は−ＣＦ₃であり（ただし、Ｒ^2aが−ＣＦ₃でなければ、
   Ｒ^3aおよびＲ^4aの両方は水素ではなく、またさらにＸが
   −ＣＨ₂−である場合、Ｒ³は−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、Ｃ₁−
   Ｃ₄アルキル、または−ＣＦ₃である）；およびＲ⁶は−
   ＯＣＨ₃または−ＯＨである］の化合物。
3. 【請求項３】 式IX： 【化３】 ［式中、 Ｘは−ＣＯ−、−ＣＨＯＨ−、または−ＣＨ₂−であ
   り；Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＲ⁷（Ｒ⁷はヒドロキシ保護基
   である）であり；Ｒ^2a、Ｒ^3a、およびＲ^4aは独立して、
   −Ｈ、−ＯＲ⁷、−Ｆ、−Ｃl、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、また
   は−ＣＦ₃であり（ただし、Ｒ^2aが−ＣＦ₃でなければ、
   Ｒ^3aおよびＲ^4aの両方は水素ではなく、またさらにＸが
   −ＣＨ₂−である場合、Ｒ³は−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、Ｃ₁−
   Ｃ₄アルキル、または−ＣＦ₃である）；ｎは２または３
   であり；およびＱは脱離基である］の化合物。
4. 【請求項４】 式XI： 【化４】 ［式中、 Ｘ^aは−ＣＯ−であり；Ｒ^1aは−Ｈまたは−ＯＲ⁷（Ｒ⁷
   はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ⁸は−ＣＨ₃また
   は−(ＣＨ₂)_nＲ⁵であり；ｎは２または３であり；Ｒ⁵は
   １−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピ
   ロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホ
   リノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘ
   キサメチレンイミノであり；およびＡはＣ₁−Ｃ₄アルキ
   ルまたはフェニルである］の化合物。
5. 【請求項５】 抗閉経後症候群の医薬品製剤であって、
   １つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る賦形剤、担
   体、または希釈剤と一緒に、請求項１に記載の式Ｉの化
   合物を活性成分として含んでなる医薬品製剤。