RU2194702C2 - Производные пиперазина или пиперидина и фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные пиперазина или пиперидина и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2194702C2 RU2194702C2 RU98113786/04A RU98113786A RU2194702C2 RU 2194702 C2 RU2194702 C2 RU 2194702C2 RU 98113786/04 A RU98113786/04 A RU 98113786/04A RU 98113786 A RU98113786 A RU 98113786A RU 2194702 C2 RU2194702 C2 RU 2194702C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- piperazinyl
- benzyl
- diethylbenzamide
- allyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 159
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims description 5
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KLQNJBAFEFFWQZ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 KLQNJBAFEFFWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- GGKVODOWWFFFHR-UHFFFAOYSA-N 4-[phenyl(piperazin-1-yl)methyl]benzoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 GGKVODOWWFFFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- DSADRSAJUDFUFS-UHFFFAOYSA-N phenoxybenzene dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 DSADRSAJUDFUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 claims description 3
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 claims description 3
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 claims description 3
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 claims description 3
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 3
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 claims description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 claims description 3
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 claims description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 claims description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims description 2
- OAVBQUUXICGQOP-IHHKOXMGSA-N (2s,5r)-1-[(3-methoxyphenyl)-naphthalen-1-ylmethyl]-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound COC1=CC=CC(C(N2[C@H](CN[C@H](C)C2)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 OAVBQUUXICGQOP-IHHKOXMGSA-N 0.000 claims description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 claims description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 claims description 2
- WVYILDQAQCPQGY-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-piperazin-1-ylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)methyl]benzonitrile;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1CC1(N2CCNCC2)C=CC=CC1 WVYILDQAQCPQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSBLIVVVWVIGHW-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dimethylphenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C=C(C)C(C)=CC=1)N1CCNCC1 HSBLIVVVWVIGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMIKHEQOMXOGQY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-acetylpiperazin-1-yl)-phenylmethyl]-n,n-diethylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCN(C(C)=O)CC1 VMIKHEQOMXOGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGQLQLVNMRNWRA-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)-piperazin-1-ylmethyl]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)N1CCNCC1 WGQLQLVNMRNWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGPDOFHGKGOARV-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C1=CC=CC(CN2CCNCC2)=C1C Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C1=CC=CC(CN2CCNCC2)=C1C KGPDOFHGKGOARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- LQOCTOCZJZGUIL-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-4-[(1-piperazin-1-yl-2H-naphthalen-1-yl)methyl]benzamide Chemical compound N1(CCNCC1)C1(CC=CC2=CC=CC=C12)CC1=CC=C(C(=O)N(CC)CC)C=C1 LQOCTOCZJZGUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 claims description 2
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- JUFHGKIQKJJZQA-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-[(1-piperazin-1-ylnaphthalen-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1N1CCNCC1 JUFHGKIQKJJZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXJWGKWQAUBJRG-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-[phenyl(piperazin-1-yl)methyl]benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 FXJWGKWQAUBJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- NKBZMYUIRQSZKV-IHHKOXMGSA-N (2s,5r)-1-[(3-methoxyphenyl)-naphthalen-2-ylmethyl]-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound COC1=CC=CC(C(N2[C@H](CN[C@H](C)C2)C)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 NKBZMYUIRQSZKV-IHHKOXMGSA-N 0.000 claims 2
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 claims 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 claims 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDLVDLUMJODQMN-RQJVYDMZSA-N 4-[[(2s,5r)-2,5-dimethylpiperazin-1-yl]-(3-methoxyphenyl)methyl]quinoline Chemical compound COC1=CC=CC(C(N2[C@H](CN[C@H](C)C2)C)C=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)=C1 FDLVDLUMJODQMN-RQJVYDMZSA-N 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- KDEIHKUDYIBUTH-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-4-[1-methyl-6-(piperazin-1-ylmethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C1(C)C(CN2CCNCC2)C=CC=C1 KDEIHKUDYIBUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- XRWBOSSHTQFRQG-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-[phenyl(piperazin-1-yl)methyl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)NCC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 XRWBOSSHTQFRQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 58
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 41
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 6
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 4
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- PWBQCBZBWIGGLO-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)-naphthalen-1-ylmethanol Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 PWBQCBZBWIGGLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- SPSCLBHUXDQALK-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(3-methoxyphenyl)methyl]naphthalene Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 SPSCLBHUXDQALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 3
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 3
- CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JYTKBNRBOMSXEX-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-4-[(1-hydroxy-2H-naphthalen-1-yl)methyl]benzamide Chemical compound OC1(CC=CC2=CC=CC=C12)CC1=CC=C(C(=O)N(CC)CC)C=C1 JYTKBNRBOMSXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUAOIXANWIFYCU-UHFFFAOYSA-N quinoline-6-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 VUAOIXANWIFYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ITLCXSHKUNNAHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-benzoylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(=O)C1=CC=CC=C1 ITLCXSHKUNNAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical class C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical class CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M (e,3r)-7-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)C[C@@H](O)CC([O-])=O SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLDMHBSVIVJPM-YZIHRLCOSA-N 4-[(R)-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-prop-2-enyl-1-piperazinyl]-(3-hydroxyphenyl)methyl]-N,N-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1[C@H](C=1C=C(O)C=CC=1)N1[C@@H](C)CN(CC=C)[C@H](C)C1 LBLDMHBSVIVJPM-YZIHRLCOSA-N 0.000 description 2
- NIXSYJJSVJJTJX-UHFFFAOYSA-N 4-[chloro-(3-methoxyphenyl)methyl]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(Cl)C1=CC=CC(OC)=C1 NIXSYJJSVJJTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUYISICIYVKBTA-UHFFFAOYSA-N 6-methylquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C)=CC=C21 LUYISICIYVKBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JHKJQWFHNIOUKY-UHFFFAOYSA-N iodomethylcyclopropane Chemical compound ICC1CC1 JHKJQWFHNIOUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=NC2=C1 MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NLDVBPFPOCWZCE-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-methoxyethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.COCC(N)C(O)=O NLDVBPFPOCWZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N (2S,3S)-2-[[[(2S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-methyl-1-oxopentyl]-2-pyrrolidinyl]-oxomethyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- NSMWYRLQHIXVAP-OLQVQODUSA-N (2r,5s)-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CN[C@H](C)CN1 NSMWYRLQHIXVAP-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- ZAJCWYDHBKNPSQ-UHFFFAOYSA-N (5-methylpiperazin-2-yl)methanol Chemical compound CC1CNC(CO)CN1 ZAJCWYDHBKNPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- LYKVCCHDBARSHV-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(phenyl)methyl]-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(Cl)C1=CC=CC=C1 LYKVCCHDBARSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDVDEXJAOULHX-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-yl-(3-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)C=2OC3=CC=CC=C3C=2)=C1 SEDVDEXJAOULHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSLBDBGAXXLKZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diethylbenzamide Chemical class CCC1=CC=CC(C(N)=O)=C1CC DVSLBDBGAXXLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGCHKGRKCDEPSV-UHFFFAOYSA-N 2-[chloro-(3-methoxyphenyl)methyl]-1-benzofuran Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)C=2OC3=CC=CC=C3C=2)=C1 KGCHKGRKCDEPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWSYVIBBFTVOGS-UHFFFAOYSA-N 2-[chloro-(3-methoxyphenyl)methyl]naphthalene Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 YWSYVIBBFTVOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione;1,4-dioxane-2,5-dione Chemical group O=C1COC(=O)CO1.CC1OC(=O)C(C)OC1=O LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 4-Acetamidobenzaldehyde Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C=O)C=C1 SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPWCKESJXCKCSG-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-chloro-2H-naphthalen-1-yl)methyl]-N,N-diethylbenzamide Chemical compound ClC1(CC=CC2=CC=CC=C12)CC1=CC=C(C(=O)N(CC)CC)C=C1 MPWCKESJXCKCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSDUJFZELUYBC-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-chloronaphthalen-2-yl)methyl]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1Cl BZSDUJFZELUYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDLVDLUMJODQMN-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,5-dimethylpiperazin-1-yl)-(3-methoxyphenyl)methyl]quinoline Chemical compound COC1=CC=CC(C(N2C(CNC(C)C2)C)C=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)=C1 FDLVDLUMJODQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWNNOFAYZHXMN-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dimethylphenyl)-hydroxymethyl]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 QAWNNOFAYZHXMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZECQEQQJPKQOF-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)-hydroxymethyl]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BZECQEQQJPKQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEUWGUJGWFGRPN-UHFFFAOYSA-N 4-[chloro-(3,4-dimethylphenyl)methyl]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(Cl)C1=CC=C(C)C(C)=C1 LEUWGUJGWFGRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZJOZJGFJANPD-UHFFFAOYSA-N 4-[chloro-(3-methoxyphenyl)methyl]quinoline Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)C=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)=C1 WCZJOZJGFJANPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKRJPUGMMIGINM-UHFFFAOYSA-N 4-[chloro-(4-chlorophenyl)methyl]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 AKRJPUGMMIGINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTNWKGFTNLRADO-UHFFFAOYSA-N 4-[phenyl(piperazin-1-yl)methyl]benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 OTNWKGFTNLRADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRVMLMQXRNBBLV-UHFFFAOYSA-N 6-[chloro-(3-methoxyphenyl)methyl]quinoline Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)C=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)=C1 IRVMLMQXRNBBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCRABFFJMWQYCN-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C(C1=CC=C(C=C1)C(=O)O)=O)CC.C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C=O Chemical compound C(C)N(C(C1=CC=C(C=C1)C(=O)O)=O)CC.C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C=O OCRABFFJMWQYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOLBNNOHUYZVFS-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C1(C)C(CCl)C=CC=C1 Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C1(C)C(CCl)C=CC=C1 JOLBNNOHUYZVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKWJALYMXZSNEA-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C1(C)C(CO)C=CC=C1 Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C1(C)C(CO)C=CC=C1 CKWJALYMXZSNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXCFQYHOVZQAT-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C1=CC=CC(CCl)=C1C Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C1=CC=CC(CCl)=C1C QRXCFQYHOVZQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDKFMFDMPHFFR-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C1=CC=CC(CO)=C1C Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C1=CC=CC(CO)=C1C PNDKFMFDMPHFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQIYCQJCZAWXSZ-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)C(c1ccc(C(C2CCCCC2)Cl)cc1)=O Chemical compound CCN(CC)C(c1ccc(C(C2CCCCC2)Cl)cc1)=O HQIYCQJCZAWXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWZLSOWHKZQEB-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)C(c1ccc(C(C2CCCCC2)N2CCNCC2)cc1)=O Chemical compound CCN(CC)C(c1ccc(C(C2CCCCC2)N2CCNCC2)cc1)=O GNWZLSOWHKZQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMWMGWXUBIVDRI-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)C(c1ccc(C(C2CCCCC2)O)cc1)=O Chemical compound CCN(CC)C(c1ccc(C(C2CCCCC2)O)cc1)=O KMWMGWXUBIVDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000003231 Lowry assay Methods 0.000 description 1
- 238000009013 Lowry's assay Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- NFSMTXPGEBBLLV-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC1=CC=CC([Mg+])=C1 Chemical compound [Br-].CC1=CC=CC([Mg+])=C1 NFSMTXPGEBBLLV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- ANUZKYYBDVLEEI-UHFFFAOYSA-N butane;hexane;lithium Chemical compound [Li]CCCC.CCCCCC ANUZKYYBDVLEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 108010054812 diprotin A Proteins 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N fluoroethane Chemical compound CCF UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=[C-]C=C1 BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- RLHQCMLFRJAACQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-[hydroxy(phenyl)methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 RLHQCMLFRJAACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTGRTWQLBHAZFG-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-formylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 OTGRTWQLBHAZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOMPHXKTJFWCV-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-iodobenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 GHOMPHXKTJFWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N naltrindole Chemical compound N1([C@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC2=C3[CH]C=CC=C3N=C25)O)CC1)O)CC1CC1 DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940127264 non-peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NXYKIFZJQXOUJS-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-1-ium-4-yl)methanone;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCNCC1 NXYKIFZJQXOUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- ALQUTEKNDPODSS-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde-oxime Natural products C1=CC=C2C(C=NO)=CC=NC2=C1 ALQUTEKNDPODSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950002757 teoclate Drugs 0.000 description 1
- XWJIZUDIEUCYNC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(1,5-dimethylpiperazin-2-yl)oxy-diphenylsilane Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC1N(CC(NC1)C)C XWJIZUDIEUCYNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производных пиперазина или пиперидина общей формулы I, в которой G представляет собой атом углерода или азота; А выбирают из (i) фенила, замещенного группой -СООН, CONH2, -СООСН3, -CN, NH2 или -СОСН3; (ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; или группу формулы (iii) R1 выбирают из водорода; разветвленного или прямого C1-C6 алкила, C1-С6 алкенила, - СО (C1-С6 алкил); каждый из R9, R10, R13, R14, R17 и R18 независимо имеет значения, указанные выше для R1; В представляет собой замещенный или незамещенный ароматический, необязательно замещенный С5-С10 гидроароматический остаток. Описана также фармацевтическая композиция на основе заявленных соединений. Соединения обладают анальгезирующей активностью и могут быть использованы в терапии, в частности для снятия боли. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к новым соединениям, к способу их получения, их использованию и фармацевтическим композициям, включающим эти соединения. Новые соединения могут быть использованы в терапии, в частности, для снятия боли.
Изобретение относится к новым соединениям, к способу их получения, их использованию и фармацевтическим композициям, включающим эти соединения. Новые соединения могут быть использованы в терапии, в частности, для снятия боли.
Предпосылки изобретения и известный уровень техники
Было установлено, что δ-рецептор играет важную роль во многих функциях организма, таких как сердечно-сосудистая и болевая системы. Поэтому лиганды для δ-рецептора могут быть потенциально использованы в качестве анальгетиков и/или гипотензивных средств. Было также установлено, что лиганды для δ-рецептора также обладают иммуномодулирующей активностью.
Было установлено, что δ-рецептор играет важную роль во многих функциях организма, таких как сердечно-сосудистая и болевая системы. Поэтому лиганды для δ-рецептора могут быть потенциально использованы в качестве анальгетиков и/или гипотензивных средств. Было также установлено, что лиганды для δ-рецептора также обладают иммуномодулирующей активностью.
Идентификация, по крайней мере, трех различных популяций опиоидных рецепторов (μ,δ и κ) в настоящее время легко осуществима, и все три вида рецепторов легко обнаружить как в центральной, так и периферической нервной системе многих видов, включая человека.
Известные в настоящее время селективные опиоидные δ-лиганды, за небольшим исключением, имеют пептидную природу и не подходят для введения системными способами. Некоторое время использовались непептидные δ-антагонисты (описание дано Takemori and Portoghese, 1992, Ann.Rev.Pharmacol.Tox., 32: 239-269). Эти соединения, например налтриндол, обладают весьма низкой (например, более чем в 10 раз) селективностью по отношению к δ-рецептору против связывания μ-рецептора и не проявляют анальгезирующей активности, что подчеркивает необходимость разработки высокоселективных непептидных δ-агонистов.
Недавно непептидный δ-агонист, BW 373U86 был описан Ghang et al., 1993, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 267:852-857, как первый δ-селективный непептидный агонист, обладающий анальгезирующей активностью, однако он имеет существенную аффинность по отношению к μ-рецептору.
Таким образом, целью настоящего изобретения является обнаружение новых анальгетиков, обладающих хорошим анальгезирующим действием, а также меньшим побочным действием по сравнению с существующими μ-агонистами и потенциальной пероральной эффективностью.
Идентифицированные известные анальгетики имеют много недостатков: они обладают плохими фармакокинетическими свойствами и не оказывают анальгезирующего действия при введении системными способами. Также было подтверждено документально, что предпочтительные соединения, описанные ранее, при систематическом введении вызывают значительный конвульсивный эффект.
В WO 93/15062 и WO 95/045051 описаны некоторые диарилметилпиперазиновые и диарилметилпиперидиновые соединения, включая BW 373U86, однако эти известные соединения отличаются по структуре от соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Вышеупомянутая цель была достигнута путем разработки новых пиперазиновых и пиперидиновых соединений, как описано ниже.
Описание изобретения
Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют формулу (I)
где G представляет собой атом углерода или азота;
А выбирают из
(i) фенила, замещенного любым из -СООН, -CONH2, СООСН3, -CN, NH2 или -СОСН3;
(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и
(iii)
и
где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3, (СH2)oСF3, галогена, CONR7R8, CO2R7, COR7, (CH2)oNR7R8, (СН2)oСН3(CH2)oSOR7, (СН2)oSO2R7 и (CH2)oSO2NR7R8, где o=0,1 или 2, a R7 и R8 имеют нижеуказанные значения;
R1 выбирают из водорода; разветвленного или прямого C1-С6 алкила, C1-C6 алкенила, -CO(C1-C6 алкил); (C1-C6 алкил)-В, где В имеет нижеуказанные значения; С3-С8 циклоалкила; С4-С8 (алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой C1-C2 алкил, а циклоалкил представляет собой С3-С6 циклоалкил; С6-С10 арила; и гетероарила, имеющего от 5 до 10 атомов, выбранных из любого из С, S, N и О; при этом C6-С10 арил и гетероарил могут быть необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3, (СН2)oСF3, галогена, CONR7R8, CO2R7, COR7, (CH2)oNR7R8, (CH2)oСН3(СН2)oSOR7,
(CH2)oSO2R7 и (CH2)oSO2NR7R8, где о = 0,1 или 2, а R7 и R6 имеют нижеуказанные значения;
каждый из R7 и R8 независимо имеет значения, указанные выше для R1;
R2 выбирают из водорода, СН3, OR1, CO2R1 и CH2CO2R1, где R1 имеет вышеуказанные значения;
каждый из R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 и R18 независимо имеет значения, указанные выше для R1;
В представляет собой замещенный или незамещенный ароматический, необязательно замещенный C5-C10 гидроароматический, гетероароматический или гетерогидроароматический остаток, каждый из которых имеет от 5 до 10 атомов, выбранных из любого из С, S, N и О, будучи необязательно и независимо замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, СН3, СF3, галогена, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pHR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pCO2R7, OR7, (CH2)pSOR7, (CH2)pSO2R7 и (CH2)pSO2-NR7R8; где p = 0,1, 2 или 3 и где R7 и R8 имеют вышеуказанные значения;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из R7, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pCO2R7, (CH2)pPh, (CH2)p(p-OHPh), (СН2)р-3-индолил, (CH2)pSR7 (CH2)pOR7; где р = 0, 1, 2, 3 или 4, a R7 и R8 имеют вышеуказанные значения;
при условии, что когда А представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой -CN или группой -NH2, В не может быть
где Z1 представляет собой гидроксил и его эфиры;
гидроксиметил и его эфиры; или амино, а также карбоксамиды и сульфонамиды.
Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют формулу (I)
где G представляет собой атом углерода или азота;
А выбирают из
(i) фенила, замещенного любым из -СООН, -CONH2, СООСН3, -CN, NH2 или -СОСН3;
(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и
(iii)
и
где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3, (СH2)oСF3, галогена, CONR7R8, CO2R7, COR7, (CH2)oNR7R8, (СН2)oСН3(CH2)oSOR7, (СН2)oSO2R7 и (CH2)oSO2NR7R8, где o=0,1 или 2, a R7 и R8 имеют нижеуказанные значения;
R1 выбирают из водорода; разветвленного или прямого C1-С6 алкила, C1-C6 алкенила, -CO(C1-C6 алкил); (C1-C6 алкил)-В, где В имеет нижеуказанные значения; С3-С8 циклоалкила; С4-С8 (алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой C1-C2 алкил, а циклоалкил представляет собой С3-С6 циклоалкил; С6-С10 арила; и гетероарила, имеющего от 5 до 10 атомов, выбранных из любого из С, S, N и О; при этом C6-С10 арил и гетероарил могут быть необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3, (СН2)oСF3, галогена, CONR7R8, CO2R7, COR7, (CH2)oNR7R8, (CH2)oСН3(СН2)oSOR7,
(CH2)oSO2R7 и (CH2)oSO2NR7R8, где о = 0,1 или 2, а R7 и R6 имеют нижеуказанные значения;
каждый из R7 и R8 независимо имеет значения, указанные выше для R1;
R2 выбирают из водорода, СН3, OR1, CO2R1 и CH2CO2R1, где R1 имеет вышеуказанные значения;
каждый из R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 и R18 независимо имеет значения, указанные выше для R1;
В представляет собой замещенный или незамещенный ароматический, необязательно замещенный C5-C10 гидроароматический, гетероароматический или гетерогидроароматический остаток, каждый из которых имеет от 5 до 10 атомов, выбранных из любого из С, S, N и О, будучи необязательно и независимо замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, СН3, СF3, галогена, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pHR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pCO2R7, OR7, (CH2)pSOR7, (CH2)pSO2R7 и (CH2)pSO2-NR7R8; где p = 0,1, 2 или 3 и где R7 и R8 имеют вышеуказанные значения;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из R7, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pCO2R7, (CH2)pPh, (CH2)p(p-OHPh), (СН2)р-3-индолил, (CH2)pSR7 (CH2)pOR7; где р = 0, 1, 2, 3 или 4, a R7 и R8 имеют вышеуказанные значения;
при условии, что когда А представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой -CN или группой -NH2, В не может быть
где Z1 представляет собой гидроксил и его эфиры;
гидроксиметил и его эфиры; или амино, а также карбоксамиды и сульфонамиды.
В объем данного изобретения входят фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), а также их изомеры, гидраты, изоформы и пролекарства.
Предпочтительными соединениями в соответствии с данным изобретением являются соединения формулы (I), где G представляет собой атом углерода или азота;
А выбирают из
(i) фенила, замещенного любым из -СООН, -СОNН2, СООСН3, -CN, NH2 или -СОСН3;
(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и
(iii)
и
где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3, (СН2)oСF3, галогена, CONR7R8, CO2R7, COR7, (CH2)oNR7R8, (СН2)oСН3(CH2)oSOR7, (CH2)oSO2R7 и (CH2)oSO2NR7R8, где о = 0,1 или 2, a R7 и R8 имеют нижеуказанные значения;
каждый из R1, R7 и R8 независимо выбирают из водорода; разветвленного или прямого C1-C4 алкила, аллила, -СО-(C1-C6 алкил); (C1-C6 алкил)-В, где В имеет нижеуказанные значения;
С3-С5 циклоалкила, С4-С8 (алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой C1-C2 алкил, а циклоалкил С3-С6 циклоалкил; и фенила;
R2 представляет собой водород, метил или OR1, где R1 имеет вышеуказанные значения;
каждый из R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 и R18 независимо имеет значения, указанные выше для R1;
В выбирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, пиррила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, индазолинила и
при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН3, СF3, галогена, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pCO2R7 и OR7; где р= 0 или 1, и где R7 и R8 имеют вышеуказанные значения; и
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из водорода, СН3, СН(Ме)2, СН2СН(Ме)2, СН(Me)СH2СН3(СН2)pCONR7R8, (СН2)рNR7R8, (CH2)pCONR7R8,
(CH2)pCO2R7, (CH2)pPh, (CH2)p(p-OHPh), (СН2)р-3-индолила, (CH2)pSR7 и (CH2)pOR7, где р = 0, 1, 2 или 3, и где R7 и R8 имеют вышеуказанные значения;
при условии, что когда A представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой -CN или группой -NH2, В не может быть
где Z1 представляет собой гидроксил и его эфиры;
гидроксиметил и его эфиры; или амино, а также карбоксамиды и сульфонамиды.
А выбирают из
(i) фенила, замещенного любым из -СООН, -СОNН2, СООСН3, -CN, NH2 или -СОСН3;
(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и
(iii)
и
где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3, (СН2)oСF3, галогена, CONR7R8, CO2R7, COR7, (CH2)oNR7R8, (СН2)oСН3(CH2)oSOR7, (CH2)oSO2R7 и (CH2)oSO2NR7R8, где о = 0,1 или 2, a R7 и R8 имеют нижеуказанные значения;
каждый из R1, R7 и R8 независимо выбирают из водорода; разветвленного или прямого C1-C4 алкила, аллила, -СО-(C1-C6 алкил); (C1-C6 алкил)-В, где В имеет нижеуказанные значения;
С3-С5 циклоалкила, С4-С8 (алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой C1-C2 алкил, а циклоалкил С3-С6 циклоалкил; и фенила;
R2 представляет собой водород, метил или OR1, где R1 имеет вышеуказанные значения;
каждый из R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 и R18 независимо имеет значения, указанные выше для R1;
В выбирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, пиррила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, индазолинила и
при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН3, СF3, галогена, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pCO2R7 и OR7; где р= 0 или 1, и где R7 и R8 имеют вышеуказанные значения; и
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из водорода, СН3, СН(Ме)2, СН2СН(Ме)2, СН(Me)СH2СН3(СН2)pCONR7R8, (СН2)рNR7R8, (CH2)pCONR7R8,
(CH2)pCO2R7, (CH2)pPh, (CH2)p(p-OHPh), (СН2)р-3-индолила, (CH2)pSR7 и (CH2)pOR7, где р = 0, 1, 2 или 3, и где R7 и R8 имеют вышеуказанные значения;
при условии, что когда A представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой -CN или группой -NH2, В не может быть
где Z1 представляет собой гидроксил и его эфиры;
гидроксиметил и его эфиры; или амино, а также карбоксамиды и сульфонамиды.
Особенно предпочтительными соединениями в соответствии с данным изобретением являются соединения формулы (I), где
G представляет собой атом азота;
А выбирают из
и
где каждый из R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 и R18 представляет собой этиловую группу;
R1 выбирают из водорода, метила, этила, аллила или СН2-циклопропила;
R2 представляет собой Н, метил или OR1, где R1 имеет вышеуказанные значения;
В выбирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила, индазолинила и
при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, метила, СF3, галогена, (CH2)pCONR7R8, (СН2)pNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pCO2R7 и OR7, где р = 0, 1 или 2, и где R7 и R8 имеют значения, указанные выше для R1;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из Н, СН3, СН(Мe)2, СН2СН(Мe)2, CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (СН2)pCONR7R8,
(CH2)pCO2R7, (СН2)рРh, (CH2)p(p-OHPh), (СН2)р-3-индолил, (CH2)pSR7 и (CH2)pOR7, где p = 0, 1 или 2, и где R7 и R8 имеют вышеуказанные значения
Заместители А и В, соответственно, могут быть необязательно замещены в любой позиции кольца.
G представляет собой атом азота;
А выбирают из
и
где каждый из R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 и R18 представляет собой этиловую группу;
R1 выбирают из водорода, метила, этила, аллила или СН2-циклопропила;
R2 представляет собой Н, метил или OR1, где R1 имеет вышеуказанные значения;
В выбирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила, индазолинила и
при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, метила, СF3, галогена, (CH2)pCONR7R8, (СН2)pNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pCO2R7 и OR7, где р = 0, 1 или 2, и где R7 и R8 имеют значения, указанные выше для R1;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из Н, СН3, СН(Мe)2, СН2СН(Мe)2, CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (СН2)pCONR7R8,
(CH2)pCO2R7, (СН2)рРh, (CH2)p(p-OHPh), (СН2)р-3-индолил, (CH2)pSR7 и (CH2)pOR7, где p = 0, 1 или 2, и где R7 и R8 имеют вышеуказанные значения
Заместители А и В, соответственно, могут быть необязательно замещены в любой позиции кольца.
Под "галогеном" подразумевают хлор, фтор, бром и иод.
Под "арилом" мы подразумеваем ароматическое кольцо, имеющее 6-10 атомов углерода, такое как фенил и нафтил.
Под "гетероарилом" мы подразумеваем ароматическое кольцо, в котором один или более из 5-10 атомов в кольце представляют собой не углерод, а другие элементы, такие как Н, S и О.
Под "гидроароматическим соединением" подразумевают частично или полностью насыщенную структуру ароматического кольца, имеющую в кольце 5-10 атомов углерода.
Под "гетерогидроароматическим соединением" подразумевают частично или полностью насыщенную структуру ароматического кольца, в котором один или более из 5-10 атомов в кольце представляют собой не углерод, а другие элементы, такие как N, S и О.
Под "изомерами" подразумевают соединения формулы (I), различающиеся по позиции своей функциональной группы и/или ориентацией. Под "ориентацией" мы подразумеваем стереоизомеры, диастереоизомеры, региоизомеры и энантиомеры.
Под "изоформами" подразумевают соединения формулы (I), различающиеся по своей кристаллической решетке, такие как кристаллическое соединение и аморфные соединения.
Под "пролекарством" подразумевают фармакологически приемлемые производные, например эфиры и амиды, в которых продуктом биотрансформации производного является активное лекарственное средство. Приводится ссылка на Goodman and Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p.13-15, описывающая пролекарства в общем.
Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в терапии, особенно для снятия боли.
Данные соединения также могут быть использованы для модуляции анальгезирующего эффекта, действующего на уровне подтипа рецептора μ-опиоида, при этом модуляция побочного действия происходит при использовании агентов, действующих на уровне подтипа рецептора μ-опиоида, таких как морфин, в особенности угнетение дыхания, перистальтика кишечника и склонность к злоупотреблению лекарственными средствами.
Соединения по данному изобретению также могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов, особенно для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, для пересадки кожи, органов и тому подобных хирургических операций, для лечения коллагеновых заболеваний, различных аллергий, в качестве противоопухолевых и противовирусных средств.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения дегенерации или дисфункции опиоидных рецепторов, а также для их предотвращения. При этом в диагностическом оборудовании и визуализирующих приборах, таких как позитронный эмиссионный томограф, могут быть использованы помеченные изотопами варианты соединения по данному изобретению.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения диареи, депрессии, недержания мочи, различных психических заболеваний, кашля, отека легких, различных желудочно-кишечных нарушений, повреждений позвоночника и наркомании, включая злоупотребление алкоголем, никотином, опиоидом и другими лекарственными средствами, а также для лечения нарушений симпатической нервной системы, например гипертонии.
Лучшим способом осуществления настоящего изобретения, известным в настоящее время, является использование соединений в соответствии с Примером 21 (соединение 33), Примером 22 (соединение 34), Примером 23 (соединение 37), Примером 24 (соединение 38), Примером 25 (соединение 41), Примером 26 (соединение 42), Примером 27 (соединение 45), Примером 29 (соединение 51), Примером 30 (соединение 54), Примером 35 (соединение 64), Примером 36 (соединение 65), Примером 50 и Примером 51. Нумерация соединений соответствует приводимым ниже Примерам, а также приводимым ниже Схемам.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Обобщенный способ А
Альдегид или кетон нагревают с нуклеофилом, таким как реактив Гриньяра или органолитий, для получения соответствующего спирта. Затем этот спирт может быть превращен в подходящую отщепляемую группу (X), такую как эфир, сульфонат или галогенид, которая в свою очередь может быть замещена нуклеофильным соединением, таким как замещенный или незамещенный пиперазин. Производные N-(4)-незамещенного пиперазина могут быть затем соответствующим образом замещены различными группами через свои органогалидные или эквивалентные соединения либо ацилированы различными ацилирующими соединениями. Такая процедура приводит к получению соединений в соответствии с общей формулой I.
Обобщенный способ А
Альдегид или кетон нагревают с нуклеофилом, таким как реактив Гриньяра или органолитий, для получения соответствующего спирта. Затем этот спирт может быть превращен в подходящую отщепляемую группу (X), такую как эфир, сульфонат или галогенид, которая в свою очередь может быть замещена нуклеофильным соединением, таким как замещенный или незамещенный пиперазин. Производные N-(4)-незамещенного пиперазина могут быть затем соответствующим образом замещены различными группами через свои органогалидные или эквивалентные соединения либо ацилированы различными ацилирующими соединениями. Такая процедура приводит к получению соединений в соответствии с общей формулой I.
Обобщенный способ В
N-защищенная аминокислота, в виде ее активированного эфира, может быть подвергнута реакции со вторым аминокислотным эфиром. После обработки кислотой эти соединения могут быть подвергнуты циклизации для получения пиперазиндиона. Этот дион может быть восстановлен с помощью многих стандартных методов до соответствующего пиперазина (например, восстанавливающим агентом, таким как литий-алюминий гидрид, конверсией в тиоамид и последующей десульфуризацией, гидрогенизацией в присутствии РОСl3 и т.д.). Затем этот пиперазин может быть алкилирован или ацилирован на одном или более азотах и/или может быть использован в дальнейшем в обобщенном методе А.
N-защищенная аминокислота, в виде ее активированного эфира, может быть подвергнута реакции со вторым аминокислотным эфиром. После обработки кислотой эти соединения могут быть подвергнуты циклизации для получения пиперазиндиона. Этот дион может быть восстановлен с помощью многих стандартных методов до соответствующего пиперазина (например, восстанавливающим агентом, таким как литий-алюминий гидрид, конверсией в тиоамид и последующей десульфуризацией, гидрогенизацией в присутствии РОСl3 и т.д.). Затем этот пиперазин может быть алкилирован или ацилирован на одном или более азотах и/или может быть использован в дальнейшем в обобщенном методе А.
В этом случае может потребоваться депротекция функциональных групп или дальнейшие модификации; каждый из таких отдельных случаев описан. Конкретные примеры, иллюстрирующие вышеуказанные превращения, приведены в экспериментальном виде.
Все реагенты, предназначенные для превращений (включая соли), растворители, известные в химии и биопревращениях, осуществляемых в подходящей биологической среде для проведения этих превращений, включают все агенты, усиливающие реакцию (например, НМРА), а также хиральные разрешения с использованием хирального солеобразования и хиральные биологические разрешения.
Подробное описание изобретения
Далее данное изобретение описано более подробно с помощью примеров, не предполагающих его ограничение.
Далее данное изобретение описано более подробно с помощью примеров, не предполагающих его ограничение.
В примерах используются следующие сокращения:
s - синглет; d - дуплет; dd - двойной дуплет;
t - триплет; m - мультиплет; brs - шир. синглет.
s - синглет; d - дуплет; dd - двойной дуплет;
t - триплет; m - мультиплет; brs - шир. синглет.
ПРИМЕРЫ
Соединения в соответствии с Примерами 1-3 синтезируют, как показано на Схеме 1 см. в конце описания).
Соединения в соответствии с Примерами 1-3 синтезируют, как показано на Схеме 1 см. в конце описания).
А
I. Получение 3-метокси-α-(1-нафтил)бенаилового спирта (соединение 1)
К раствору 3-бромоанизола (5,61 г, 30,0 ммол.) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) по каплям добавляют раствор н-бутил лития-гексана (1,6М, 37,5 мл, 60 ммол. ) в атмосфере азота при -78oС. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов и перед добавлением 1-нафтальдегида (4,69 г, 30,0 ммол. в 10 мл тетрагидрофурана) вновь охлаждают до -78oС. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 часов, затем резко охлаждают раствором водного NH4Cl и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором и высушивают над MgSO4. Удаляя растворители в вакууме, получают 3-метокси-α-(1-нафтил)бензиловый спирт (4,25 г, 54%). Газовая хроматография масс-спектроскопия (GC-MS) (Rt = 10,41 мин.) 264 (М+), 245, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109.
I. Получение 3-метокси-α-(1-нафтил)бенаилового спирта (соединение 1)
К раствору 3-бромоанизола (5,61 г, 30,0 ммол.) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) по каплям добавляют раствор н-бутил лития-гексана (1,6М, 37,5 мл, 60 ммол. ) в атмосфере азота при -78oС. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов и перед добавлением 1-нафтальдегида (4,69 г, 30,0 ммол. в 10 мл тетрагидрофурана) вновь охлаждают до -78oС. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 часов, затем резко охлаждают раствором водного NH4Cl и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором и высушивают над MgSO4. Удаляя растворители в вакууме, получают 3-метокси-α-(1-нафтил)бензиловый спирт (4,25 г, 54%). Газовая хроматография масс-спектроскопия (GC-MS) (Rt = 10,41 мин.) 264 (М+), 245, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109.
II. Получение 3-метокси-α-(1-нафтил)бензил хлорида (соединение 2)
К раствору 3-метокси-α-(1-нафтил)бензилового спирта (2,5 г, 9,5 ммол.) в диэтиловом эфире (5 мл) при 0oС добавляют 35% соляную кислоту (10 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа, а затем экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают раствором водного NH4Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO4. Выпаривая растворители, получают 3-метокси-α-(1-нафтил)бензил хлорид (1,94 г, 72%). GC-MS (Rt = 10,30 мин.) 282 (М+), 247, 232, 215, 202, 189, 163, 151, 139, 123, 101.
К раствору 3-метокси-α-(1-нафтил)бензилового спирта (2,5 г, 9,5 ммол.) в диэтиловом эфире (5 мл) при 0oС добавляют 35% соляную кислоту (10 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа, а затем экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают раствором водного NH4Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO4. Выпаривая растворители, получают 3-метокси-α-(1-нафтил)бензил хлорид (1,94 г, 72%). GC-MS (Rt = 10,30 мин.) 282 (М+), 247, 232, 215, 202, 189, 163, 151, 139, 123, 101.
ПРИМЕР 1.
Получение (±)транс-1(3-метокси-α-(1-нафтил)бензил)-2,5-дииетилпиперазина (соединение 3)
Смесь транс-2,5-диметилпиперазина (456 мг, 4,0 ммол.), 3-метокси-α-(1-нафтил)бензил хлорида (430 мг, 1,5 ммол.) и триэтиламина (2 мл) в сухом диметилформамиде (10 мл) подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь резко охлаждают 1N водным раствором NН4ОН и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают 0.5N водным раствором NaOH, насыщенным водным NH4Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над МgSO4. Удаляя растворители, получают (±)-транс-1(3-метокси-α-(1'-нафтил)бензил)-2,5-диметилпиперазин, используемый без обработки на следующей стадии: GC-MS (два изомера: Rt = 12,98 и 13,10 мин) 360 (М+), 301, 276, 247, 232, 215, 189, 165, 131, 113.
Смесь транс-2,5-диметилпиперазина (456 мг, 4,0 ммол.), 3-метокси-α-(1-нафтил)бензил хлорида (430 мг, 1,5 ммол.) и триэтиламина (2 мл) в сухом диметилформамиде (10 мл) подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь резко охлаждают 1N водным раствором NН4ОН и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают 0.5N водным раствором NaOH, насыщенным водным NH4Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над МgSO4. Удаляя растворители, получают (±)-транс-1(3-метокси-α-(1'-нафтил)бензил)-2,5-диметилпиперазин, используемый без обработки на следующей стадии: GC-MS (два изомера: Rt = 12,98 и 13,10 мин) 360 (М+), 301, 276, 247, 232, 215, 189, 165, 131, 113.
ПРИМЕРЫ 2 и 3.
Получение (±)-3((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-дидиметил-1-пиперазинил)-1-нафтил) анизола (соединения 4 и 5)
Смесь полученного выше (±)-транс-1-(3-метокси-α-(1-нафтил) бензил)-2,5-диметилпиперазина, К2СО3 (276 мг, 2,0 ммол.) и аллилбромида (242 мг, 2,0 ммол. ) в диметилформамиде (5 мл)/тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь резко охлаждают 1N NH4OH и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным NH4Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO4. Выпаривая растворители, получают сырой (±)-3-((α(R*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил)анизол,
который очищают на силикагелевой колонке и элюируют AcOEt-гексаном (2:98 --> 100:1) для получения двух изомеров (всего 267 мг, 45% из 2):
Первый изомер, соединение 4: GC-MS (Rt = 14.84 мин) 401.15(М++1, 0.3%), 400.15(М+, 0.9), 359.15(0.6), 330.15 (0.4), 302.15(3.2), 274.15(8.0), 247.05(23.0), 215.10(12.7), 202.05(7.8),153.15(100), 126.15(10.1); δн (400 MHz, CDC13) 1.02(d,J=6.4 Hz, 6Н), 2.15(dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.31 (dd, J= 11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.60(m,1H), 2.74(dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.80(dd, J= 11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.94(dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.03(dt, J=6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.20(dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.73(s,3H), 5.12(m,2H), 5.73 (brs, 1H), 5.83(m,1H), 6.68(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.00(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12(m, 2H), 7.42(m, 3H). 7.62(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28(brs, 1H); δC-13 (100 MHz, СDС13) 13.2, 14.2, 35.6, 52.1, 53.0, 55.1, 55.2, 57.2, 63.8, 111.6, 114.4, 117.2, 121.1, 123.8, 125.2, 125.7, 125.8, 127.2, 127.5, 127.8, 128.9, 132.1, 134.0, 135.5, 137.4, 145.5, 159.5.
Смесь полученного выше (±)-транс-1-(3-метокси-α-(1-нафтил) бензил)-2,5-диметилпиперазина, К2СО3 (276 мг, 2,0 ммол.) и аллилбромида (242 мг, 2,0 ммол. ) в диметилформамиде (5 мл)/тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь резко охлаждают 1N NH4OH и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным NH4Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO4. Выпаривая растворители, получают сырой (±)-3-((α(R*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил)анизол,
который очищают на силикагелевой колонке и элюируют AcOEt-гексаном (2:98 --> 100:1) для получения двух изомеров (всего 267 мг, 45% из 2):
Первый изомер, соединение 4: GC-MS (Rt = 14.84 мин) 401.15(М++1, 0.3%), 400.15(М+, 0.9), 359.15(0.6), 330.15 (0.4), 302.15(3.2), 274.15(8.0), 247.05(23.0), 215.10(12.7), 202.05(7.8),153.15(100), 126.15(10.1); δн (400 MHz, CDC13) 1.02(d,J=6.4 Hz, 6Н), 2.15(dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.31 (dd, J= 11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.60(m,1H), 2.74(dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.80(dd, J= 11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.94(dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.03(dt, J=6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.20(dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.73(s,3H), 5.12(m,2H), 5.73 (brs, 1H), 5.83(m,1H), 6.68(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.00(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12(m, 2H), 7.42(m, 3H). 7.62(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28(brs, 1H); δC-13 (100 MHz, СDС13) 13.2, 14.2, 35.6, 52.1, 53.0, 55.1, 55.2, 57.2, 63.8, 111.6, 114.4, 117.2, 121.1, 123.8, 125.2, 125.7, 125.8, 127.2, 127.5, 127.8, 128.9, 132.1, 134.0, 135.5, 137.4, 145.5, 159.5.
Его соль НСl: т.пл. 124-135oС (эфир);
νмакс (КВr) см-1 3483, 1601, 1264;
Анал. для С27Н32N2О•2НСl•1.0Н2О:
Подсчитано С, 65.98; Н, 7.38; N, 5.70.
νмакс (КВr) см-1 3483, 1601, 1264;
Анал. для С27Н32N2О•2НСl•1.0Н2О:
Подсчитано С, 65.98; Н, 7.38; N, 5.70.
Найдено: С, 66.12; Н, 7.25; N, 5.42.
Второй изомер, соединение 5; GC-MS (Rt = 14.65 мин) 401.25(M++1, 0.2%), 400.25(M+ 0.8), 359.15(0.4), 330.15(0.4), 302.15(3.1), 274.15(8.0), 247.05(21.7), 215.10(13.0), 202.05 (7.0), 153.15(100), 126.15(9.7); δн (400 MHz, СDСl3) 0.93(d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.15(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.14(m,2H), 2.37(m, 1H), 2.60(dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.84(m,2H), 2.96(m,1H), 3.35(dd, J= 13.2, 5.2 Hz, 1H), 5.13(m,2H), 5.81(s,1H), 5.86 (m,1H), 6.73(dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.84(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16(m,1H), 7.40(m,3H), 7.70(m, 2H), 7.80(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.15(d, J=8.0 Hz, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 15.7, 16.3, 38.8, 53.6, 55.0, 55.6, 56.8, 59.3, 63.6, 111.5, 115.6, 117.4, 121.9, 124.6, 125.0, 125.1, 125.4, 126.2, 127.4, 128.5, 128.9, 131.6, 133.9, 135.0, 138.3, 142.2, 159.4.
Его соль НСl: т.пл. 150,5-153oС (эфир);
νмакс (КВr) см-1 3483, 1600, 1262;
Анал. для: С27Н32N2О•2НСl•0.75Н2О:
Подсчитано: С, 66.59; Н, 7.35; N, 5.75.
νмакс (КВr) см-1 3483, 1600, 1262;
Анал. для: С27Н32N2О•2НСl•0.75Н2О:
Подсчитано: С, 66.59; Н, 7.35; N, 5.75.
Найдено: С, 66.41; Н, 7.03; N, 5.48.
Соединения в соответствии с Примерами 4-6 синтезируют, как показано на Схеме 2 (см. в конце описания).
В.
I. Получение 3-метокси-α-(2-нафтил)бензинового спирта (соединение 6)
Соединение 6 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид на 2-нафтальдегид. GC-MS (Rt = 10.68 мин) 264 (M+), 247, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109; δн (400 MHz, СDСl3) 3.15 (brs, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.71(s, 1H), 6.69(dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87(m, 2H), 7.11(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29(dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35(m,2H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70(m,3H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 55.0, 75.9, 112.1, 112.8, 118.9, 124.6, 124.9, 125.7, 125.9, 127.5, 127.9, 128.1, 129.3, 132.7, 133.1, 141.0, 145.2, 159.5.
Соединение 6 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид на 2-нафтальдегид. GC-MS (Rt = 10.68 мин) 264 (M+), 247, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109; δн (400 MHz, СDСl3) 3.15 (brs, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.71(s, 1H), 6.69(dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87(m, 2H), 7.11(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29(dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35(m,2H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70(m,3H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 55.0, 75.9, 112.1, 112.8, 118.9, 124.6, 124.9, 125.7, 125.9, 127.5, 127.9, 128.1, 129.3, 132.7, 133.1, 141.0, 145.2, 159.5.
II. Получение 3-метокси-α-(2-нафтил) бенаил хлорида (соединение 7)
Соединение 7 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 6.
Соединение 7 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 6.
GC-MS (Rt = 10.58 мин), 282 (М+), 247, 231, 215, 202, 189, 151, 123, 101.
ПРИМЕР 4.
Получение (±)-транс-1(3-метокси-α-(2-нафтил)бензил)-2,6-диметил-пиперазина (соединение 8)
Соединение 8 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 7.
Соединение 8 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 7.
Используют без обработки на следующей стадии: GC-MS (Rt=14.03 мин) 360 (М+), 331, 301, 276, 247, 219, 169, 131, 113.
ПРИМЕРЫ 5 и 6.
Получение (±)-3((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-нафтил)анизол (соединения 9 и 10)
Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 на соединение 8.
Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 на соединение 8.
Соединение 9 (один чистый изомер): GC-MS (Rt = 16.05 мин) 401.25(0.2%), 400.25(0.8), 359.15(0.4), 330.15(0.4), 302.15(3.1), 274.15(8.0), 247.05(21.7), 215.10(13.0), 202.05 (7.0), 153.15(100), 126.15(9.7); δн (400 MHz, СОСl3) 1.36(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.41(d, J=6.4 Hz, 3H), 3.16(dd, J=13.2, 2.4 Hz, 1H), 3.26(d. J=13.2 Hz, 1H), 3.46(m,lH), 3.86(s,3H), 3.94(dd, J= 11.2, 2.8 Hz, 1H), 4.10(m, 2H), 4.46(m, 2H), 5.58 (m,2H), 5.78 (s, 1H), 6.05(m, 1H), 6.96 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.18(s,1H), 7.33(m,1H), 7.44(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.83(m, 3H), 8.04(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.13(s,1H), 13.6(brs, 2H).
Его соль НСl: т.пл. 129-138oС (эфир);
νмакс (КВr) см-1 3426, 1600, 1262;
Анал. для С27Н32Н2O•2НСl•0.75Н2O:
Подсчитано: С, 66.59; Н, 7.35; N, 5.75;
Найдено: С, 66.80; Н, 7.11; N, 5.42.
νмакс (КВr) см-1 3426, 1600, 1262;
Анал. для С27Н32Н2O•2НСl•0.75Н2O:
Подсчитано: С, 66.59; Н, 7.35; N, 5.75;
Найдено: С, 66.80; Н, 7.11; N, 5.42.
Соединение 10 (смесь двух изомеров). Его соль НС1: т.пл. 160-162,5oС (эфир);
νмакс (KBr) см-1 3380, 1600, 1261;
Анал. для С27Н32Н2O•2НСl•0.50Н2O:
Подсчитано: С, 67.21; Н, 7.31; N, 5.81;
Найдено: С, 67.13; Н, 6.97; N, 5.47.
νмакс (KBr) см-1 3380, 1600, 1261;
Анал. для С27Н32Н2O•2НСl•0.50Н2O:
Подсчитано: С, 67.21; Н, 7.31; N, 5.81;
Найдено: С, 67.13; Н, 6.97; N, 5.47.
Соединения в соответствии с Примерами 7-11 синтезируют, как показано на Схеме 3 (см. в конце описания).
С.
I. Получение 3-метокси-α-(2-бензофуранил) бензилового спирта (соединение 11)
Соединение в этом Примере получают, используя процедуру синтеза, описанную в Примере 1.
Соединение в этом Примере получают, используя процедуру синтеза, описанную в Примере 1.
GC-MS(Rt= 9.54 мин) 254.15 (М+, 100%), 237.10(73.8), 221.05 (19.6), 194.10(17.8), 165.10(30.3), 147.05(76.7), 135.10 (69.2), 118.10(35.4), 108.10(26.5), 91.10(47.1); δн (400 MHz, СDСl3) 3.21(brs, 1H), 3.72(s,3H), 5.82(s, 1H), 6.47(s, 1H), 6.80-7.50(m, 8Н).
II. Получение 3-метокси-α-(2-бензофуранил)бензил хлорида (соединение 12)
Соединение 12 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 11.
Соединение 12 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 11.
GC-MS (Rt = 9.08 мин) 272.05(M+, 4.1%), 237.10(100), 221.05 (4.5), 194.10(14.7), 165.10(23.1); δн (400 MHz, СDС13) 3.78 (s,3H), 6.11(s,1H), 6.56(s,1H), 6.85-7.50(m,8H).
ПРИМЕР 7.
Получение (±)-транс-1-(3-метокси-α-(2'-бензофуранил)-бензил)-2,5-диметилпиперазина (соединение 13)
Соединение 13 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 12.
Соединение 13 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 12.
GC-MS (Rt= 11.87 мин и Rt=12.09 мин) 351.15 (M++l, 2.2%), 350.15(М+, 8.6), 321.20(0.4), 308.15(0.2), 294.20(18.3), 266.10 (58.6), 237.10(100), 221.05(3.0), 194.10(10.0), 178.05(4.1), 165.10(13.0), 131.05(2.9), 113.10(43.8), δн (400 MHz, СDСl3) (изомер при Rt=11.87 мин) 0.92(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.20(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.92(dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.44(m,1H), 2.69(dd, J= 11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.83(m,2H), 2.90(m,1H), 3.78 (s,3H) 5.56(s, 1H), 6.61(s,1H), 6.80(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10(s,1H), 7.24(m, 3H), 7.46(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 1H); (изомер при Rt= 12.09 мин) 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.22(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.83(dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.40(m,1H), 2.65(m,1H), 2.90(m,3H), 3.80(s, 3H), 5.47(s,1H), 6.63(s, 1H), 6.84(m, 2H), 7.21(m, 2H), 7.24(m, 2H), 7.46(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51(d, J=8.0 Hz, 1H). Его соль НС1: т.пл. 115-125oС (эфир);
νмакс (KBr) 3373, 1595, 1257;
Анал. для С22Н26N2O2•1.70НСl•0.20Н2O:
Подсчитано: С, 63.51;. Н, 6.81; N, 6.73;
Найдено: С, 63.60; Н, 6.80; N, 6.70.
νмакс (KBr) 3373, 1595, 1257;
Анал. для С22Н26N2O2•1.70НСl•0.20Н2O:
Подсчитано: С, 63.51;. Н, 6.81; N, 6.73;
Найдено: С, 63.60; Н, 6.80; N, 6.70.
ПРИМЕРЫ 8 и 9.
Получение (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил)анизол (соединения 14 и 15)
Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 на соединение 13.
Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 на соединение 13.
Первый изомер, соединение 14; GC-MS (Rt = 13.03 мин) 390.20 (М+, 1.5%), 349.15(0.4), 320.10(0.3), 292.10(1.7), 264.10 (4.2), 237.10(25.1), 221.05(1.4), 194.10(5.2), 165.10(5.5), 153.15(100), 126.15(4.8), 98.05(8.7), 84.10(17.8); δн (400 MHz, CDCl3) 0.97(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.12(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.75(dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.81(m, 3H), 3.42(dd, J=13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.78 (s,3H), 5.14(m,2H), 5.51(s, 1H), 5.85(m,1H), 6.61(s,1H), 6.81 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11(s,1H), 7.24(m,3H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54(d, J=8.0 Hz, 1H);
δC-13 (100 MHz, CDCl3) 17.2, 17.5, 53.1, 54.4, 55.2, 56.0, 56.6, 59.2, 60.4, 106.8, 111.3, 112.1, 114.2, 117.8, 120.6, 120.7, 122.6, 123.8, 128.1, 129.0, 134.8, 141.4, 154.9. 155.2, 159.6.
δC-13 (100 MHz, CDCl3) 17.2, 17.5, 53.1, 54.4, 55.2, 56.0, 56.6, 59.2, 60.4, 106.8, 111.3, 112.1, 114.2, 117.8, 120.6, 120.7, 122.6, 123.8, 128.1, 129.0, 134.8, 141.4, 154.9. 155.2, 159.6.
Его соль НСl: т.пл. 122-128oС (эфир);
νмакс (KBr) см-1 3490, 1602, 1253;
Анал. для С25Н30N2O2•2НСl•0.25Н2O:
Подсчитано: С, 64.17; Н, 7.00: N, 5.99;
Найдено: С, 64.27; Н, 6.92: N, 5.92.
νмакс (KBr) см-1 3490, 1602, 1253;
Анал. для С25Н30N2O2•2НСl•0.25Н2O:
Подсчитано: С, 64.17; Н, 7.00: N, 5.99;
Найдено: С, 64.27; Н, 6.92: N, 5.92.
Второй изомер, соединение 15: GC-MS (Rt = 13.23 мин) 390.20(M+, 3.1%), 349.15(0.5), 292.10(2.2), 264.10(5.5), 237.10(33.2), 221.05(1.8), 194.10(7.1), 165.10(7.7), 153.15 (100), 126.15(7.1), 98.15(18.4), 84.10(25.0); δн (400 MHz, CDCl3) 1.00(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.12(m, 2H), 2.48(m, lH), 2.61(m,lH), 2.78(dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.83(m, 3H), 3.42(dd, J-13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.79(s,3H), 5.15 (m,2H), 5.40(s, lH), 5.85(m,1H), 6.64(s,1H), 6.86(m,3H), 7.20 (m,3H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H).
Его соль НСl: т.пл. 97-104oС (эфир);
νмакс (KBr) см-1 3438, 1601 (s), 1260;
Анал. для С25Н30N2O2•2НСl•0.50Н2O:
Подсчитано: С, 63.56; Н, 7.04; N, 5.93;
Найдено: С, 63.70; Н, 6.68; N, 5.83.
νмакс (KBr) см-1 3438, 1601 (s), 1260;
Анал. для С25Н30N2O2•2НСl•0.50Н2O:
Подсчитано: С, 63.56; Н, 7.04; N, 5.93;
Найдено: С, 63.70; Н, 6.68; N, 5.83.
ПРИМЕРЫ 10 и 11.
Получение (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*,5R*)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил) анизола (соединения 16 и 17)
Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для примеров 2 и 3, за исключением циклопропилметил иодида и замены соединения 3 на соединение 13.
Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для примеров 2 и 3, за исключением циклопропилметил иодида и замены соединения 3 на соединение 13.
Первый изомер, соединение 16: GC-MS (Rt = 14.87 мин) 405.25 (М++1, 2.3%), 404.25(М+, 8.2), 362.20(0.5), 349.15(0.4), 320.20 (0.8), 292.20(4.1), 291.10(3.4), 265.10(16.5), 237.10(65.9), 194.10(11.5), 167.20(100), 140.20(3.9), 124.15(4.6), 98.15 (44.0); δн (400 MHz, CDCl3) 0.05(m,2H), 0.46(m, 2H), 0.80(m, 1H), 0,92(d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.0 Hz, 3H), 2.01(dd, J=12.8, 7.2 Hz, 1H), 2.17(m,2H), 2.35(m,lH), 2.64(dd, J= 13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.66(m,1H), 2.72(dd, J=12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.04(dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 5.50(s, 1H), 6.58 (s,1H), 6.79(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09(s,1H), 7.20(m,3H), 7.41(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 3.2, 4.7, 7.4, 17.4, 17.7, 53.1, 54.5, 55.2, 56.0, 58.3, 59.2, 60.8, 106.8, 111.3, 112.0, 114.2, 120.6, 120.7, 122.6, 123.7, 128.0, 129.0, 141.4, 154.8, 155.2, 159.6.
Его соль НС1: т.пл. 162-164oС (эфир);
νмакс (КВr) см-1 3414, 1599, 1255;
Анал. для С26Н32N2O2•2НСl•0.5Н2O:
Подсчитано: С, 64.19; Н, 7.25; N, 5.76;
Найдено: С, 64,43; Н, 7.30; N, 5.78.
νмакс (КВr) см-1 3414, 1599, 1255;
Анал. для С26Н32N2O2•2НСl•0.5Н2O:
Подсчитано: С, 64.19; Н, 7.25; N, 5.76;
Найдено: С, 64,43; Н, 7.30; N, 5.78.
Второй изомер, соединение 17: GC-MS (Rt = 15.17 мин) 405.25(M++1, 2.2%), 404.25(М+, 8.9), 362.10(0.6), 349.15 (0.4), 320.10(0.8), 292.10(5.0), 291.10(3.9), 265.10(19.4), 237.10(72.2), 194.10(12.8), 167.20(100), 140.10(3.9), 124.15 (4.8), 98.15(45.5); δн (400 MHz, CDCl3) 0.08(m,2H), 0.48(m, 2H), 0.82(m, 1H), 0.97(d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.25(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.10(m, 2H), 2.28(dd, J=11.2, 10.0 Hz, 1H), 2.49(m,1H), 2.62(dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.63(m,1H), 2.83(dd, J-11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.02(dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 5.43 (s,1H), 6.64(s,1H), 6.87(m,3H), 7.21(m,3H), 7.45(dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.50(m,1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 3.3, 4.6, 7.4, 17.0, 17.6, 52.6, 55.2, 55.4, 55.6, 58.3, 60.3, 61.6, 105.7, 111.3, 112.5, 115.9, 120.5, 122.1, 112.5, 123.5, 128.4, 128.9, 137.3, 155.0, 158.3, 159.3.
Его соль НС1: т.пл. 92-105oС (эфир);
νмакс (КВr) см-1 3398, 1599, 1257;
Анал. для C26H32N2O2•2HCl•0.5H2O;
Подсчитано: С, 64.19; Н, 7.25; N, 5.76;
Найдено: С, 64.38; Н, 7.14; N, 5.73.
νмакс (КВr) см-1 3398, 1599, 1257;
Анал. для C26H32N2O2•2HCl•0.5H2O;
Подсчитано: С, 64.19; Н, 7.25; N, 5.76;
Найдено: С, 64.38; Н, 7.14; N, 5.73.
D.
I. Получение 6-хинолинкарбоксальдегида
Смесь 6-метилхинолина (5,72 г, 40,0 ммол.) и окиси селена (4,44 г, 40,0 ммол. ) нагревают до 220oС в течение 1 часа. После охлаждения остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Органический раствор промывают рассолом и высушивают над MgSO4. После выпаривания растворителей получают твердое вещество, рекристаллизуемое из смеси эфира-гексана (1:1) для получения 6-хинолинкарбоксальдегида (3,45 г, 55%).
Смесь 6-метилхинолина (5,72 г, 40,0 ммол.) и окиси селена (4,44 г, 40,0 ммол. ) нагревают до 220oС в течение 1 часа. После охлаждения остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Органический раствор промывают рассолом и высушивают над MgSO4. После выпаривания растворителей получают твердое вещество, рекристаллизуемое из смеси эфира-гексана (1:1) для получения 6-хинолинкарбоксальдегида (3,45 г, 55%).
GC-MS (Rt = 5.29 мин) 157.15(М+, 100%), 156.15(92.2), 128.15 (62.9), 101.15(16.0); δн (400 MHz, CDCl3) 7.53(m, 1Н), 8.21 (m,2H), 8.33(m,2H), 9.06(m, 1H), 10.21(s,1H): δC-13 (100 MHz, CDCl3) 122.1, 126.6, 127.6, 130.7, 133.5, 134.2, 137.3, 150.8, 153.0, 191.3.
Соединения в соответствии с Примерами 12-17 синтезируют, как показано на Схеме 4 (см. в конце описания).
II. Получение 3-метокси-α-(6-хинолинил)бензинового спирта (соединение 18)
Соединение 18 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид на 6-хинолинкарбоксальдегид.
Соединение 18 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид на 6-хинолинкарбоксальдегид.
GC-MS (Rt = 11.13 мин) 265.10 (М+, 49.0%), 248.05(2.3), 204.05 (9.7), 156.05(37.6), 135.00(100), 109.00(43.5); δн (400 MHz, CDCl3) 3.73(s,3H), 5.94(s, 1H), 6.78(d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (m,2H), 7.22 (m,1H), 7.31(m,1H), 7.61(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (s,1H), 7.95(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.73 (m, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 55.2, 75.7, 112.3, 113.1, 119.1, 121.2, 124.6, 128.5, 129.4, 129.6, 136.3, 142.1, 145.2, 147.6, 150.1, 159.8.
III. Получение 3-метокси-α-(6-хинолинил)бензил хлорида (соединение 19)
Соединение 19 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 на соединение 18.
Соединение 19 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 на соединение 18.
Используют без обработки на следующей стадии: δн (400 MHz, CDCl3) 3.73(s,3H), 5.98(s,1H), 6.8-8.2 (m, 9Н), 8.80(s, 1H).
ПРИМЕРЫ 12 И 13.
Получение (±)-транс-1(3-метокси-α-(6'-хинолинил)-бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединения 20 и 21)
Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 на соединение 19.
Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 на соединение 19.
GC-MS (Rt = 14.91 мин) 361.20(M+, 0.8%), 332.15(0.3), 306.15 (0.6), 302.15(14.4), 277.15(52.5), 248.05(100), 233.00(10.6), 204.05(17.1). 176.05(2.7), 151.05(1.4), 142.10(1.8), 113.10 (19.9).
Первый изомер, соединение 20; δн (400 MHz, CDCl3) 1.06 (d, J=6.4 Hz,3H), 1.24(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.84(dd, J=11.6, 9.2 Hz,1H), 2.60(m,2H), 2.77(m,2H), 3.06(m, 2H), 3.80(s, 3H), 5.44(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.83(d, J=8.0 Hz,1H), 6.88(dd, J= 8.0, 2.4 Hz,1H), 7.31(m,1H), 7.37(m,1H), 7.82(s,1H), 7.84 (m, 1H), 8.03(d, 0=8.8 Hz, 1H), 8.09(d, J=8.8 Hz,1H), 8.87(m,1H).
Соединение 21 (смесь двух изомеров-25% соединения 20):
δн (400 MHz, CDCl3) 1.20(m,6H), 2.05(m,1H), 2.73(m,2H), 2.87 (m,1H), 3.13(m, 2H), 3.73 и 3.76(s,3H), 5.38(s,1H), 6.38 (brs, NH), 6.70-8.15(m,9H), 8.84(m,1H).
δн (400 MHz, CDCl3) 1.20(m,6H), 2.05(m,1H), 2.73(m,2H), 2.87 (m,1H), 3.13(m, 2H), 3.73 и 3.76(s,3H), 5.38(s,1H), 6.38 (brs, NH), 6.70-8.15(m,9H), 8.84(m,1H).
ПРИМЕР 14.
Получение (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизола (соединение 22)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 20.
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 20.
GC-MS (Rt = 17.22 мин) 401.25(М+, 0.3%), 360.20(0.3), 331.10 (0.2), 303.20(1.7), 276.10(4.5), 248.10(17.2), 233.10(4.5), 204.10(8.0), 176.10(1.3), 153.20(100), 126.20(5.4);
δн (400 MHz, CDCl3) 1.0(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.99(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.56(m,1H), 2.66(m,1H), 2.71 (m,1H), 2.85(m,1H), 2.90(m, 1H), 3.37(dd, 0= 13.2, 4.0 Hz, 1H), 3.78(s,H), 5.17 (m,2H), 5.35(s,1H), 5.87(m, 1H), 6.82(m, 3H), 7.26(t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36(m,1H), 7.81(s,1H), 7.88(d, J= 8.8. Hz, 1H), 8.03(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.87 (m, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 15.7, 16.4, 52.0, 53.7, 55.2, 55.5, 56.8, 58.9, 65.9, 112.1, 116.3, 117.8, 120.9, 122.5, 126.5, 127.9, 128.9, 129.0, 130.2, 134.8, 136.0, 139.2, 141.1, 147.6, 150.0, 159.5.
δн (400 MHz, CDCl3) 1.0(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.99(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.56(m,1H), 2.66(m,1H), 2.71 (m,1H), 2.85(m,1H), 2.90(m, 1H), 3.37(dd, 0= 13.2, 4.0 Hz, 1H), 3.78(s,H), 5.17 (m,2H), 5.35(s,1H), 5.87(m, 1H), 6.82(m, 3H), 7.26(t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36(m,1H), 7.81(s,1H), 7.88(d, J= 8.8. Hz, 1H), 8.03(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.87 (m, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 15.7, 16.4, 52.0, 53.7, 55.2, 55.5, 56.8, 58.9, 65.9, 112.1, 116.3, 117.8, 120.9, 122.5, 126.5, 127.9, 128.9, 129.0, 130.2, 134.8, 136.0, 139.2, 141.1, 147.6, 150.0, 159.5.
Его соль НСl: т.пл. 128-140oС (эфир);
νмакс (КВr) см-1 3376, 1596, 1263;
Анал. для С26Н31N3О•2.30НСl•0.1Н2O:
Подсчитано: С, 64.10; Н, 6.93; N, 8.62;
Найдено: С, 64.08; Н, 6.92; N, 8.35.
νмакс (КВr) см-1 3376, 1596, 1263;
Анал. для С26Н31N3О•2.30НСl•0.1Н2O:
Подсчитано: С, 64.10; Н, 6.93; N, 8.62;
Найдено: С, 64.08; Н, 6.92; N, 8.35.
ПРИМЕР 15.
Получение (±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизол (соединение 23)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 21. GC-MS (Rt = 17.21 мин) 401.35(M+, 0.4%), 360.30(0.2), 331.20 (0.2), 303.20(1.6), 276.10(4.8), 248.10(17.3), 233.10(4.4), 204.10(8.1), 176.10(1.3), 153.20(100), 126.20(5.6); δн (400 MHz, CDCl3) 1.01(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.21(d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.95(m,1H), 2.16(m,1H), 2.56(m,1H), 2.66(m,1H), 2.74 (m,1H), 2.80(m, 1H), 2.87(m, 1H), 3.30(dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.77(s,3H), 5.13(m, 2H), 5.34(s,1H), 5.82(m,1H), 6.77(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.99(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66(s,1H), 8.03(d, J=8.8 Hz, 1H). 8.11(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.88(m,1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 15.3, 16.2, 51.9, 53.4, 55.2, 55.3, 56.8, 58.5, 66.1, 111.8, 114.0, 117.6, 120.6, 121.1, 127.9, 128.3, 128.9, 129.1, 131.4, 134.9, 136.0, 137.1, 144.1, 147.7, 150.2, 159.6.
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 21. GC-MS (Rt = 17.21 мин) 401.35(M+, 0.4%), 360.30(0.2), 331.20 (0.2), 303.20(1.6), 276.10(4.8), 248.10(17.3), 233.10(4.4), 204.10(8.1), 176.10(1.3), 153.20(100), 126.20(5.6); δн (400 MHz, CDCl3) 1.01(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.21(d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.95(m,1H), 2.16(m,1H), 2.56(m,1H), 2.66(m,1H), 2.74 (m,1H), 2.80(m, 1H), 2.87(m, 1H), 3.30(dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.77(s,3H), 5.13(m, 2H), 5.34(s,1H), 5.82(m,1H), 6.77(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.99(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.59(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66(s,1H), 8.03(d, J=8.8 Hz, 1H). 8.11(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.88(m,1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 15.3, 16.2, 51.9, 53.4, 55.2, 55.3, 56.8, 58.5, 66.1, 111.8, 114.0, 117.6, 120.6, 121.1, 127.9, 128.3, 128.9, 129.1, 131.4, 134.9, 136.0, 137.1, 144.1, 147.7, 150.2, 159.6.
Его соль НСl: т.пл. 177-182oС (эфир);
νмакс (КВr) см-1 3405, 1597, 1260;
Анал. для С26Н31N3O•2.80НСl:
Подсчитано: С, 62.01; Н, 6.76; N, 8.34. Найдено: С, 61.98; Н, 6.77; N, 8.03.
νмакс (КВr) см-1 3405, 1597, 1260;
Анал. для С26Н31N3O•2.80НСl:
Подсчитано: С, 62.01; Н, 6.76; N, 8.34. Найдено: С, 61.98; Н, 6.77; N, 8.03.
ПРИМЕРЫ 16 и 17.
Получение (±)-3((αR*/S*)-α-((2S*,5В*)-4-циклопропилметил1-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил)анизола (соединения 24 и 25)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, как описано для Примеров 2 и 3, но заменяя аллилбромид циклопропилметил-иодидом.
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, как описано для Примеров 2 и 3, но заменяя аллилбромид циклопропилметил-иодидом.
Первый изомер, соединение 24: GC-MS (Rt = 20.77 мин) 415.25 (М+, 3.8%), 344.15(2.4), 302.10(9.5), 276.10(58.8), 248.15 (79.1), 233.10(17.2), 204.10(29.4), 176.10(4.2), 167.15(100), 138.15(14.2), 112.15(47.0); δн (400 MHz, CDCl3) 0.10(m, 2H), 0.51(m, 2H), 0.86(m,1H), 0.97(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.25(d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.98 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 1H), 2.14(dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.32(dd, J= 10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.58(m,2H), 2.66 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.73(m,1H), 3.07(dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.78(s,3H), 5.39(s,1H), 6.79(s, 1H), 6.84(m,2H), 7.26(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.89(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.09(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.86(dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 3.4, 4.4, 7.6, 16.2, 16.9, 52.1, 53.8, 55.2, 55.6, 58.5, 59.7, 65.6, 112.0, 116.3, 120.9, 122.6, 126.5, 127.9, 128.8, 129.0, 130.2, 136.0, 139.1, 141.1, 147.6, 149.9, 159.4.
Его соль НСl: т.пл. 127-157oС (эфир);
νмакс (KBr) см-1 3402, 1596, 1262;
Анал. для C27H33N3O•3HCl•0.75H2O:
Подсчитано: С, 60.23; Н, 7.02; N, 7.80;
Найдено: С, 60.49; Н, 7.00; N, 7.73.
νмакс (KBr) см-1 3402, 1596, 1262;
Анал. для C27H33N3O•3HCl•0.75H2O:
Подсчитано: С, 60.23; Н, 7.02; N, 7.80;
Найдено: С, 60.49; Н, 7.00; N, 7.73.
Второй изомер, соединение 25: GC-MS (Rt = 20.73 мин) 415.25(M+, 3.2%), 344.05(2.3), 302.10(7.7), 276.10(48.5), 248.15(69.6), 233.10(15.7), 204.10(25.8), 176.10(3.7), 167.15 (100), 138.15(12.2), 112.15(46.8); δн (400 MHz, CDCl3) 0.17 (m,2H), 0.56(m,2Н), 0.97(m,1H), 1.11 (brs, 3Н), 1.27 (brs, 3H), 2.24(m,1H), 2.38(m,1H), 2.51(m,1H), 2.61(m,1H), 2.87(m,3H), 3.13(m,1H), 3.77(s, 3H), 5.34(s, 1H), 6.78(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.22(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39(dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.60(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 8.04(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.16(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.89(d, J= 4.0 Hz, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 4.07, 4.37, 6.9, 14.8, 15.1, 51.4, 55.2, 56.2, 58.2, 60.3, 66.4, 111.8, 114.2, 120.6, 121.2, 128.0, 128.1, 129.2, 131.0, 136.0, 137.0, 143.8, 147.7, 150.3, 159.6.
Его соль НСl: т.пл. 92-105oС (эфир);
νмакс (КВr) см-1 3345, 1596, 1259.
νмакс (КВr) см-1 3345, 1596, 1259.
Соединения в соответствии с Примерами 18-20 синтезируют, как показано на Схеме 5 (см. в конце описания).
Е.
I. Получение 3-метокси-α-(4-хинолинил)бензиновый спирт (соединение 26)
Соединение 26 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид 4-хинолинкарбоксальдегидом.
Соединение 26 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид 4-хинолинкарбоксальдегидом.
GC-MS (Rt = 10.81 мин) 266.10(M++1, 11.8%), 265.10(М+, 61.0), 248.05(6.1), 232.00(6.2), 216.05(4.7), 204.00(10.5), 191.05 (2.0), 176.00(3.8), 156.00(13.9), 135.10(100), 129.10(86.6), 109.10(68.2), 102.10(25.5); δн (400 MHz, CDCl3) 3.67(s,3H), 5.30(brs,1H), 6.41(s,1H), 6.76(d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.90(m, 2H), 7.18(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38(m,1H), 7.56(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.62(m,1H), 7.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.64(dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 55.1, 72.1, 113.0, 113.2, 118.5, 119.5, 123.9, 125.7, 126.5, 129.0, 129.5, 129.7, 143.8, 147.8, 149.1, 149.9, 159.7.
II. Получение 3-метокси-α-(4-хинолинил)бензил хлорида(соединение 27)
Соединение 27 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 26.
Соединение 27 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 26.
Используют без обработки на следующей стадии: GC-MS (Rt = 10.54 мин) 285.10(M++2, 11.5%), 283.10(M+, 33.10), 268.05 (0.2), 248.15(100), 233.10(37.0), 217.05(27.2), 204.10(45.5), 178.10(5.9), 176.10(11.5), 151.10(5.7), 139.05(2.1), 108.60 (11.0), 102.10(17.4).
ПРИМЕР 18.
Получение (±)-транс-1(3-метокси-α-(4-хинолинил) бензил- 2,5-диметилпиперазин (соединение 28)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 27.
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 27.
GC-MS (Rt = 13.96 мин) 362.20(М++1, 1.4%), 361.20 (М+, 6.6), 306.10 (2.0), 302.15(18.3), 277.15(59.6), 248.15(100), 233.10(15.8) 204.10(20.9), 176.10 (3.8), 151.00(1.8), 143.15(1.4), 113.15 (15.8); δн (400 MHz, CDCl3) 0.92(d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.82(dd, J=11.6, 10.0 Hz, 1H), 2.52(brs, 1H), 2.62(dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.72(m,1H), 2.77(m,1H), 2.88 (m,1H), 2.98(dd, J=11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.72(s,3H), 5.86(s, 1H), 6.69(s, 1H), 6.72(d, J=8.0, 1H), 6.78(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0 Hz,1H), 7.37(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.60(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.65(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.99(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.89(d, J=4.4 Hz, 1H).
ПРИМЕРЫ 19 И 20.
Получение (±)-3((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-4-хинолинил) анизола (соединения 29 и 30)
Соединения данных Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 28.
Соединения данных Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 28.
Первый изомер, соединение 29: GC-MS (Rt = 15.97 мин) 401.15(М+, 0.8%), 360.20(0.8), 303.15(3.3), 276.15(5.7), 248.05(15.3), 217.05(6.3), 204.10(10.4), 176.00(2.2), 153.20 (100), 126.10(5.3), 98.10(13.8); δн (400 MHz, CDCl3) 0.96(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.14(d,J=6.0 Hz, 3H), 2.01(m,1H), 2.16 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.47(m,1H), 2.59(d, J=11.2 Hz, 1H), 2.86(m, 2H), 2.95(t, J=6.0 Hz, 1H), 3.36(dd, J=13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.72(s,3H), 5.15(m,2H), 5.77(s, 1H), 5.85(m, 1H), 6.74(m,3H), 7.17(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.60(dd, J= 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.73(d, J=4.4 Hz, 1H), 8.00(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08(d, J= 8.8 Hz,1H), 8.90(d, J=3.6 Hz, 1H); δC-13 (100 MHz, CDCl3) 15.9, 16.6, 53.8, 55.1, 55.5, 56.7, 59.4, 63.2, 112.0, 115.7, 117.7, 120.6, 121.9, 124.4, 126.0, 126.8, 128.6, 129.3, 130.1, 134.8, 140.3, 148.5, 148.6, 150.2, 159.5.
Его соль НСl: т.пл. 158-166oС (AcOEt-эфир);
νмакс (КВr) см-1 3400, 1596, 1263;
Анал. для С26Н31Н3О•3.0НСl•0.9Н2О:
Подсчитано: С, 59.24; Н, 6.85; N, 7.97;
Найдено: С, 59.31; Н, 6.94; N, 7.80.
νмакс (КВr) см-1 3400, 1596, 1263;
Анал. для С26Н31Н3О•3.0НСl•0.9Н2О:
Подсчитано: С, 59.24; Н, 6.85; N, 7.97;
Найдено: С, 59.31; Н, 6.94; N, 7.80.
Второй изомер, соединение 30: GC-MS (Rt = 16.19 мин) 401.25(M+,0.5%), 386.20(0.2), 360.20(0.7), 331.10(0.3), 303.15 (3.3), 276.15(4.7), 248.15(13.7), 233.10(5.8), 217.05(4.9), 204.10(9.8), 176.10(1.8), 153.20(100), 126.20(5.2), 98.10(13.9); δн (400 MHz, CDCl3); δC-13 (100 MHz, CDCl3).
Его соль НСl: т.пл. 155-165oС (AcOEt-эфир)
Соединения в соответствии с Примерами 21-22 синтезируют, как показано на Схеме 6 (см. в конце описания).
Соединения в соответствии с Примерами 21-22 синтезируют, как показано на Схеме 6 (см. в конце описания).
F.
I. Получение (±)-4((α-гидрокси)-4-хлорбензил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 31)
4-Формил-N, N-диэтилбензамид (2,088 г, 10,1 ммол.) растворяют в 45 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до -78oС, а затем по каплям добавляют 10,1 мл (10,1 ммол.) 1,0 М раствора 4-хлорофенилмагния бромида в эфире. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 часов. Затем добавляют 50 мл насыщенного раствора NH4Cl и смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2 х 30 мл) и насыщенным солевым раствором (1 х 30 мл), высушивают (Na2SО4), фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом:дихлорметаном (1:125-3:125) для получения целевого соединения в виде бесцветного масла.
4-Формил-N, N-диэтилбензамид (2,088 г, 10,1 ммол.) растворяют в 45 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до -78oС, а затем по каплям добавляют 10,1 мл (10,1 ммол.) 1,0 М раствора 4-хлорофенилмагния бромида в эфире. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 часов. Затем добавляют 50 мл насыщенного раствора NH4Cl и смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2 х 30 мл) и насыщенным солевым раствором (1 х 30 мл), высушивают (Na2SО4), фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом:дихлорметаном (1:125-3:125) для получения целевого соединения в виде бесцветного масла.
νмакс (KBr) см-1 3329, 2977, 1595, 1461, 1289, 1094, 1051, 830;
δн (400 MHz, CDCl3) 1.09(3H,brs), 1.21(3H,brs), 3.22 (2H,brs), 3.33(1H, d, J 3), 3.50(2H,brs), 5.74 (1H, d, J 3), 7.22-7.34(m,8H);
II. Получение (±)-4((α-хлoро)-4-хлорбензил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 32)
Соединение 32 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 31
Используют без обработки на следующей стадии.
δн (400 MHz, CDCl3) 1.09(3H,brs), 1.21(3H,brs), 3.22 (2H,brs), 3.33(1H, d, J 3), 3.50(2H,brs), 5.74 (1H, d, J 3), 7.22-7.34(m,8H);
II. Получение (±)-4((α-хлoро)-4-хлорбензил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 32)
Соединение 32 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 31
Используют без обработки на следующей стадии.
ПРИМЕР 21.
Получение (±)-4((α(1-пиперазинил))-4-хлорбензил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 33)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 32.
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 32.
Т. пл. 112-113oС (из ацетонитрила), νмакс(КВr) см-1 3347, 2947, 2809, 1615, 1451, 1318, 1284, 1094, 836; δн (400 MHz, CDCl3) 1.10(3H,brs), 1.21(3H, brs), 1.69(1H, brs), 2.33(4H,brs), 2.86-2.89(4H,m), 3.24(2H,brs), 3.51 (2H,brs), 4.22(1H,s), 7.23-7.41(8H,m);
C22H28N3OCl•0.3H2O требует: С, 67.52; Н, 7.37; N, 10.74;
Найдено: С, 67.68; Н, 7.37; N, 10.73.
C22H28N3OCl•0.3H2O требует: С, 67.52; Н, 7.37; N, 10.74;
Найдено: С, 67.68; Н, 7.37; N, 10.73.
ПРИМЕР 22.
Получение (±)-4-((α-((4-аллил)-1-пиперазинил)-4- хлорбенpил)-N, N-диэтилбензамида•2HCl (соединение 34)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную в Примерах 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 33.
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную в Примерах 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 33.
Т. пл. 147-163oС (из эфира), νмакс (КВr)/см-1 3418, 2974, 2355, 1626, 1435, 1286, 1092, 945, 812: δн (400 MHz, CDCl3) 1.06(3H,brs), 1.19(3H,brs), 3.0-3.7(14H,m), 5.4-5.6(2H, m), 6.0-6.2(1H,br m), 7.2-7.8 (9H,m);
С25Н34N3ОСl3 требует: С, 60.18; Н, 6.87; N, 8.42;
Найдено: С, 60.48; Н, 6.89; N, 8.31.
С25Н34N3ОСl3 требует: С, 60.18; Н, 6.87; N, 8.42;
Найдено: С, 60.48; Н, 6.89; N, 8.31.
Соединения в соответствии с Примерами 23-24 синтезируют, как показано на Схеме 7 (см. в конце описания).
G.
I. Получение (±)-4-((α-гидрокси-2-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 35)
Соединение 35 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 3-броманизол 2-броманизолом и 1-нафтальдегид N,N-диэтил-4-карбоксибензамидом.
Соединение 35 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 3-броманизол 2-броманизолом и 1-нафтальдегид N,N-диэтил-4-карбоксибензамидом.
νмакс (КВr) см-1 3302, 2976, 1607, 1430, 1290, 1098, 813; δн (400 MHz, CDCl3) 1.09(3H,brs), 1.22(3H,brs), 2.60(1H, d, J 3), 3.24(2H,brs), 3.52(2H, brs), 6.00(1H, d, J 3), 7.30-7.50(7H,m), 7.76-7.88(4H,m);
II. Получение (±)-4((α-хлоро)-2-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 36)
Соединение 36 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 35.
II. Получение (±)-4((α-хлоро)-2-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 36)
Соединение 36 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 35.
Используют без обработки на следующей стадии.
ПРИМЕР 23.
Получение (±)-4((α-(1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-
N,N-диэтилбензамида (соединение 37)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примера 1, но заменяя соединение 2 соединением 36.
N,N-диэтилбензамида (соединение 37)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примера 1, но заменяя соединение 2 соединением 36.
Т. пл. 106-108oС (из ацетонитрила), νмакс (КВr)/см-1 3324, 3052, 2964, 2810, 2774, 1613, 1465, 1287, 1130, 1098;
δн (400 MHz, CDCl3) 1.07(3H,brs), 1.19(3H,brs), 1.89 (1H,brs), 2.40(4H, brs), 2.89-2.92(4H, m), 3.21(2H,brs), 3.50(2H, brs), 4.41(1H,s), 7.24-7.84 (11,3m);
С26Н31N3О•0.9H2O требует: С, 74.75; Н, 7.91; N, 10.06;
Найдено: С, 74.68; Н, 7.56; N, 10.38.
δн (400 MHz, CDCl3) 1.07(3H,brs), 1.19(3H,brs), 1.89 (1H,brs), 2.40(4H, brs), 2.89-2.92(4H, m), 3.21(2H,brs), 3.50(2H, brs), 4.41(1H,s), 7.24-7.84 (11,3m);
С26Н31N3О•0.9H2O требует: С, 74.75; Н, 7.91; N, 10.06;
Найдено: С, 74.68; Н, 7.56; N, 10.38.
ПРИМЕР 24. Получение (±)-4-((α-((4-аллил)-1-пиперазинил))- 2-нафтилметил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 38)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 37,
νмакс (КВr)/см-1 3053, 2968, 2805, 1629, 1426, 1288, 1141, 1095, 921, 817; δн (400 MHz, CDCl3) 1.06(3H,brs), 1.19 (3H,brs), 2.49(6H,brs), 3.00(2H, m), 3.20(2H, brs), 3.49 (2H,brs), 4.41(1H,s), 5.08-5.22 (2H,m), 5.78-5.92 (1H,m), 7.26-7.84 (11H,m).
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 соединением 37,
νмакс (КВr)/см-1 3053, 2968, 2805, 1629, 1426, 1288, 1141, 1095, 921, 817; δн (400 MHz, CDCl3) 1.06(3H,brs), 1.19 (3H,brs), 2.49(6H,brs), 3.00(2H, m), 3.20(2H, brs), 3.49 (2H,brs), 4.41(1H,s), 5.08-5.22 (2H,m), 5.78-5.92 (1H,m), 7.26-7.84 (11H,m).
C25H34N3OCl3•0.6H2O требует: С, 76.99; Н, 8.07; N, 9.29;
Найдено: С, 77.06; Н, 8.09; N, 9.32%
Соединения в соответствии с Примерами 25-26 синтезируют, как показано на Схеме 8 (см. в конце описания).
Найдено: С, 77.06; Н, 8.09; N, 9.32%
Соединения в соответствии с Примерами 25-26 синтезируют, как показано на Схеме 8 (см. в конце описания).
Н.
I. Получение (±)-4-((α-гидрокси)-4-ксилил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 39)
Соединение 39 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 31, но заменяя 4-хлорфенилмагний бромид на 4-толуилмагний бромид.
Соединение 39 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 31, но заменяя 4-хлорфенилмагний бромид на 4-толуилмагний бромид.
νмакс (КВr)/см-1 3364, 2970, 1602, 1455, 1381, 1291, 1101, 1054, 802; δн(400 MHz, CDCl3) 1.09(3Н, brs), 1.22(3H,brs), 2.33(3H,s), 2.55(1H,brs), 3.24(2H,brs), 3.52(2H,brs), 5.78(1H, d, J 3), 7.11-7.41(8H,m);
II. Получение (±)-4-((α-хлор)-4-ксилил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 40)
Соединение 40 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
II. Получение (±)-4-((α-хлор)-4-ксилил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 40)
Соединение 40 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 25.
Получение (±)-4-((α-(1-пиперазинил))-4-ксилил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 41)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т. пл. 129-132oС (из ацетонитрила), νмакс (КВr)/см-1 3320, 2957, 2811, 1610, 1437, 1285, 1128, 1010, 838;
δн (400 MHz, CDCl3) 1.10(3H,brs), 1.20(3H,brs), 1.83(1H,brs), 2.30(3H, s), 2.34(4H,brs), 2.86-2.89 (4H,m), 3.24(2H,brs), 3.51(2H,brs), 4.20(1H,s), 7.06-7.46 (8H, 3m);
С23Н31N3О требует: С, 75.58; Н, 8.55; N, 11.50;
Найдено: С, 75.30; Н, 8.54; N, 11.56.
δн (400 MHz, CDCl3) 1.10(3H,brs), 1.20(3H,brs), 1.83(1H,brs), 2.30(3H, s), 2.34(4H,brs), 2.86-2.89 (4H,m), 3.24(2H,brs), 3.51(2H,brs), 4.20(1H,s), 7.06-7.46 (8H, 3m);
С23Н31N3О требует: С, 75.58; Н, 8.55; N, 11.50;
Найдено: С, 75.30; Н, 8.54; N, 11.56.
ПРИМЕР 26.
Получение (±)-4((α-((4-аллил)-1-пиперазинил))-4-ксилил)-N, N-диэтилбензамид•2НСl (соединение 42)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.
Т. пл. >160oС разл. (из эфира); νмакс (КВr)/см-1 3437, 2973, 2402, 1625, 1433, 1289, 1097, 944, 809: δн (400 MHz, CDCl3, свободное основание) 1.10(3H, brs), 1.20 (3H, brs), 2.29(3H, s), 2.35-2.60 (6H,m), 3.03(2H,m), 3.24(2H, brs), 3.52(2H,brs), 4.22(1H,s), 5.12-5.23 (2H,m), 5.81-5.93 (1H,m), 7.05-7.45 (8Н, 3m);
Соединения в соответствии с Примером 27 синтезируют, как показано на Схеме 9 (см. в конце описания).
Соединения в соответствии с Примером 27 синтезируют, как показано на Схеме 9 (см. в конце описания).
I.
I. Получение (±)-4((α-гидрокси)-3-ксилил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 43)
Соединение 43 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 31, но заменяя 4-хлорфенилмагний бромид м-толуилмагний бромидом.
Соединение 43 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 31, но заменяя 4-хлорфенилмагний бромид м-толуилмагний бромидом.
νмакс (КВr)/см-1 3406, 2972, 1613, 1429, 1360, 1287, 1097, 1053, 789; δн (400 MHz, CDCl3) 1.10(3H, brs), 1.22(3H, brs), 2.34(3H,s), 2.55(1H, d, J 3.5), 3.25(2H,brs), 3.52 (2H,brs), 5.80(1H, d, J3), 7.12-7.42 (8H,m);
II. Получение (±)-4((α-хлоро)-3-ксилил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 44)
Соединение 44 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
II. Получение (±)-4((α-хлоро)-3-ксилил)-N,N-диэтилбензамид (соединение 44)
Соединение 44 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 27.
Получение (±)-4((α-(1-пиперазинил))-4-ксилил)-N, N- 1-диэтилбензиламида•2НСl (соединение 45)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т. пл. >130oС разл. (из эфира), νмакс (КВr)/см-1 2971, 2805, 2715, 1624, 1434, 1289, 1096, 783; δн (400 MHz, CDCl3, свободное основание) 1.10(3H, brs), 1.20(3H,brs), 2.31(3H, s), 2.35-2.45(5H,m), 2.89-2.92 (4H,m), 3.25(2H, br s), 3.51 (2H,brs), 4.19(1H,s), 6.98-7.46(8H,4m);
Соединения в соответствии с Примером 28 синтезируют, как показано на Схеме 10 (см. в конце описания).
Соединения в соответствии с Примером 28 синтезируют, как показано на Схеме 10 (см. в конце описания).
J.
I. Получение (±)-4((α-гидрокси)-циклогексилметил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 46)
Соединение 46 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 31.
Соединение 46 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 31.
δн (400 MHz, CDCl3) 0.85-2.0(18H, m), 3.26(2H, brs), 3.53(2H, brs), 4.35-4.43(1H,m), 7.28-7.36 (4H,m);
II. Получение (±)-4((α-хлоро)циклогексилметил)-N, N-диэтилбензамида(соединение 47)
Соединение 47 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 2.
II. Получение (±)-4((α-хлоро)циклогексилметил)-N, N-диэтилбензамида(соединение 47)
Соединение 47 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 2.
Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 28.
Получение (±)-4-((α-(1-пиперазинил))-циклогексилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 48)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т. пл. 113-116oС (из ацетонитрила), νмакс (КВr)/см-1 3330, 2936, 2845, 1623, 1431, 1286, 1096, 823;
δн (400 MHz, CDCl3) 0.64-2.02(18H,m), 2.18-2.40(4H,m), 2.75-2.87(4H,m), 3.06(1H, d, J 8.8), 3.27(2H,brs), 3.52(2H,brs), 7.11(2H, d, J 8.4), 7.29(2H, d, J 8.4);
Соединения в соответствии с Примером 29 синтезируют, как показано на Схеме 11 (см. в конце описания).
δн (400 MHz, CDCl3) 0.64-2.02(18H,m), 2.18-2.40(4H,m), 2.75-2.87(4H,m), 3.06(1H, d, J 8.8), 3.27(2H,brs), 3.52(2H,brs), 7.11(2H, d, J 8.4), 7.29(2H, d, J 8.4);
Соединения в соответствии с Примером 29 синтезируют, как показано на Схеме 11 (см. в конце описания).
К.
I. Получение (±)-4-((α-гидрокси)-3,4-диметилбензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 49)
Соединение 49 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1.
Соединение 49 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1.
δн (400 MHz, CDCl3) 1.09(3H,brs), 2.23(6H,s), 2.85(1H, d, J 3), 3.24(2H, brs), 3.5l(2H,brs), 5.73(1H, d, J 2), 7.03-7.12(m,3H), 7.26-7.39(m,4H).
II. Получение (±)-4((α-хлоpo)-3,4-диметилбензил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 50)
Соединение 50 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
Соединение 50 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 29.
Получение (±)-4((α-пиперазинил)-3,4-диметилбензил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 51)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
νмакс (КВr)/см-1 3304, 2939, 2810, 1626, 1429, 1286, 1096, 846; δн (400 MHz, CDCl3) 1.11(3H,brs), 1.20(3H,brs), 1.87(1H,brs), 2.20(3H,s), 2.22(3H, s), 2.34(4H, brs), 2.86-2.89(4H,m), 3.25(2H,brs), 3.51(2H,brs), 4.15(1H,s), 7.02-7.15(3H,m), 7.26-7.30(2H,m), 7.42-7.46(2H,m);
Соединения в соответствии с Примером 30 получают, используя процедуру синтеза, как показано на Схеме 12 (см. в конце описания).
Соединения в соответствии с Примером 30 получают, используя процедуру синтеза, как показано на Схеме 12 (см. в конце описания).
L.
I. Получение (±)-4-((α-гидрокси)-1-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 52)
Соединение 52 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 1.
Соединение 52 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 1.
δн (400 MHz, CDCl3) 1.06(3H, brs), 1.20(3H, brs), 3.01(1H, d, J 4), 3.21(2H, brs), 3.49(2H, brs), 6.47(1H, d, J 4), 7.24-7.48(7H,m), 7.55-7.58 (1H,m), 7.78-7.87(2H,m), 7.98-8.01 (1Н,m);
II. Получение (±)-4-((α-хлоро)-1-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 53)
Соединение 53 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 2.
II. Получение (±)-4-((α-хлоро)-1-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 53)
Соединение 53 получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 2.
Используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 30.
Получение (±)-4-((α-(1-пиперазинил))-1-нафтилметил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 54)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
νмакс (КВr)/см-1 3307, 3050, 2966, 2814, 1625, 1431, 1287, 1098, 843, 797;
δн (400 MHz, CDCl3) 1.04(3H,brs), 1.17(3H,brs), 2.14(1H,brs), 2.40(2H, brs), 2.46(2H,brs), 2.83-2.95 (4H,m), 3.17(2H, brs), 3.48(2H,brs), 5.05(1H, s), 7.22-7.28(2H,m), 7.40-7.54 (5H,m), 7.70-7.94(3H,m), 8.40-8.43(1H,m);
Модификация пиперазинового кольца:
Общие эксперименты и примеры
Соединения в соответствии с Примерами 31-42 синтезируют, как показано на Схеме 13 (см. в конце описания).
δн (400 MHz, CDCl3) 1.04(3H,brs), 1.17(3H,brs), 2.14(1H,brs), 2.40(2H, brs), 2.46(2H,brs), 2.83-2.95 (4H,m), 3.17(2H, brs), 3.48(2H,brs), 5.05(1H, s), 7.22-7.28(2H,m), 7.40-7.54 (5H,m), 7.70-7.94(3H,m), 8.40-8.43(1H,m);
Модификация пиперазинового кольца:
Общие эксперименты и примеры
Соединения в соответствии с Примерами 31-42 синтезируют, как показано на Схеме 13 (см. в конце описания).
М.
I. Получение 2-диметил-5-метилпиперазин-3,5-диона (Соединение 55)
N-трет-Бутоксикарбонил-2-аминоизомасляную кислоту (5,0 г, 25 ммол.) и D, L-аланин метилэфир гидрохлорид (3,5 г, 25 ммол.) растворяют в сухом дихлорметане (50 мл) и охлаждают до 0oС. Добавляют триэтиламин (3,5 мл, 25 ммол.), затем 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (4,8 г, 25 ммол. ) и смесь перемешивают при 0oС до растворения комков. Реакционную смесь затем оставляют в морозильнике 4d при -20oС. Органический раствор промывают водой, 1М лимонной кислотой (водн.), водой, высушивают (Na2SO4) и выпаривают в вакууме, получая 6,0 г (83%) связующего продукта. Большую часть связующего продукта (5 г) растворяют в муравьиной кислоте (50 мл) и перемешивают в течение 12 часов при 25oС. Кислоту удаляют в вакууме, остаток растворяют в 2-бутаноле и нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Раствор охлаждают до 0oС, кристаллы отфильтровывают и высушивают в вакууме при 100oС. Выход составляет 2,6 г чистого соединения 55 (82%), которое может быть рекристаллизовано из метанола, т.пл. >300oС;
ИК (КВr) (см-1): 3000 (br), 1680 (s) (C=O).
N-трет-Бутоксикарбонил-2-аминоизомасляную кислоту (5,0 г, 25 ммол.) и D, L-аланин метилэфир гидрохлорид (3,5 г, 25 ммол.) растворяют в сухом дихлорметане (50 мл) и охлаждают до 0oС. Добавляют триэтиламин (3,5 мл, 25 ммол.), затем 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (4,8 г, 25 ммол. ) и смесь перемешивают при 0oС до растворения комков. Реакционную смесь затем оставляют в морозильнике 4d при -20oС. Органический раствор промывают водой, 1М лимонной кислотой (водн.), водой, высушивают (Na2SO4) и выпаривают в вакууме, получая 6,0 г (83%) связующего продукта. Большую часть связующего продукта (5 г) растворяют в муравьиной кислоте (50 мл) и перемешивают в течение 12 часов при 25oС. Кислоту удаляют в вакууме, остаток растворяют в 2-бутаноле и нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Раствор охлаждают до 0oС, кристаллы отфильтровывают и высушивают в вакууме при 100oС. Выход составляет 2,6 г чистого соединения 55 (82%), которое может быть рекристаллизовано из метанола, т.пл. >300oС;
ИК (КВr) (см-1): 3000 (br), 1680 (s) (C=O).
1H ЯМР (D2O): δ=4.75(s,2H, NH), 4.21(q,1H, CHMe), 1.50-1.42 (m,9H, 3Ме).
C7H12N2O2 требует: С, 53.83; Н, 7.74; N, 17.94;
Найдено: С, 53.89; Н, 7.90; N, 17.79.
Найдено: С, 53.89; Н, 7.90; N, 17.79.
II. Получение 2-димeтил-5-мeтил-пипepaзин дигидрохлорида (соединение 56)
Соединение 55 (2,2 г, 14 ммол.) растворяют на сухом тетрагидрофуране (120 мл). Небольшими порциями добавляют литийалюминий гидрид (42 мл, 1М в тетрагидрофуране). Окончив добавление, раствор нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Раствору дают возможность охладиться, затем избыточный гидрид разрушают, добавляя по каплям воду (1,6 мл), NaOH (1,6 мл, 15% раствор) и воду. Зернистый осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлометане, высушивают (К2СО3), получая после выпаривания растворителя в вакууме 1,5 г (84%). Обрабатывая избытком НСl в эфире, получают дигидрохлорид, соединение 56, которое может быть рекристаллизовано из метанола/эфира, т. пл. >300oС, ИК КВr (см-1): 2760, 1570 (R2NH2+) MS (амин): 128, 113, 84, 71, 58.
Соединение 55 (2,2 г, 14 ммол.) растворяют на сухом тетрагидрофуране (120 мл). Небольшими порциями добавляют литийалюминий гидрид (42 мл, 1М в тетрагидрофуране). Окончив добавление, раствор нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Раствору дают возможность охладиться, затем избыточный гидрид разрушают, добавляя по каплям воду (1,6 мл), NaOH (1,6 мл, 15% раствор) и воду. Зернистый осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлометане, высушивают (К2СО3), получая после выпаривания растворителя в вакууме 1,5 г (84%). Обрабатывая избытком НСl в эфире, получают дигидрохлорид, соединение 56, которое может быть рекристаллизовано из метанола/эфира, т. пл. >300oС, ИК КВr (см-1): 2760, 1570 (R2NH2+) MS (амин): 128, 113, 84, 71, 58.
1H ЯМР (D2O+DSS): δ = 2.70-2.50(m,5H, CH2-N, CH-N), 1.14(s, 3H, 1 Me), 1.00-0.94(s+d, 6H, 2 Me).
C7H16N2•2HCl требует: С, 41.80; Н, 9.02; N, 13.93;
Найдено: С, 42.03; Н, 9.24; N, 14.00.
Найдено: С, 42.03; Н, 9.24; N, 14.00.
ПРИМЕР 31.
Получение 4-(4-(2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 57)
4-(Хлоро-(3-метоксифенил)метил)-N,N-диэтилбензамид (0,61 г, 2,0 ммол.) и соединение 56 (0,50 г, 3,9 ммол.) растворяют в сухом ацетонитриле (5 мл). Добавляют карбонат калия (0,26 г, 2,0 ммол.) и смесь нагревают с обратным холодильником для 2d. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией на двуокиси кремния (CH2Cl2/-МеОН/NН3, (водн.), 98:1:1-95: 5:1, получая 0,65 г (79%). Обработка избытком НСl в эфире, фильтрация и высушивание кристаллов в вакууме над КОН приводит к получению дигидрохлорида, соединения 57, т.пл.: 134-136oС. ИК (соль НС1, КВr) (см-1): 3400 (br, ОН), 2900 (br, R2NН2+), 1600(s, C=O или R2NH2+), 1283, 1038 (C-O). MS (амин) 3 пика: 423, 353, 325, 296, 127. 1H ЯМР: (амин, CDCl3): δ = 7.40-6.60 (m, 8H, Ar-H), 5.26, 5.25, 4.61(3s,lH CHAr2), 3.70(s,3H, MeO), 3.4, 3.2(2 br s, 4H, MeCH2), 3.1-2.0 (m, 5Н, пиперазин-Н), 1.3-0.9 (m, 15H, 5Ме).
4-(Хлоро-(3-метоксифенил)метил)-N,N-диэтилбензамид (0,61 г, 2,0 ммол.) и соединение 56 (0,50 г, 3,9 ммол.) растворяют в сухом ацетонитриле (5 мл). Добавляют карбонат калия (0,26 г, 2,0 ммол.) и смесь нагревают с обратным холодильником для 2d. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией на двуокиси кремния (CH2Cl2/-МеОН/NН3, (водн.), 98:1:1-95: 5:1, получая 0,65 г (79%). Обработка избытком НСl в эфире, фильтрация и высушивание кристаллов в вакууме над КОН приводит к получению дигидрохлорида, соединения 57, т.пл.: 134-136oС. ИК (соль НС1, КВr) (см-1): 3400 (br, ОН), 2900 (br, R2NН2+), 1600(s, C=O или R2NH2+), 1283, 1038 (C-O). MS (амин) 3 пика: 423, 353, 325, 296, 127. 1H ЯМР: (амин, CDCl3): δ = 7.40-6.60 (m, 8H, Ar-H), 5.26, 5.25, 4.61(3s,lH CHAr2), 3.70(s,3H, MeO), 3.4, 3.2(2 br s, 4H, MeCH2), 3.1-2.0 (m, 5Н, пиперазин-Н), 1.3-0.9 (m, 15H, 5Ме).
С26Н37N2O2•2НСl требует: С, 62.89; Н, 7.92; N, 8.46;
Найдено: С, 63.41; Н, 8.38; N, 8.56.
Найдено: С, 63.41; Н, 8.38; N, 8.56.
ПРИМЕР 32.
Получение 4-(4-(1-аллил-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 58)
Соединение 57 (0,39 г, 0,92 ммол.) растворяют в сухом ацетонитриле (5 мл). Добавляют карбонат калия (0,13 г, 0,92 ммол.) и аллилбромид (90 мкл, 1,02 ммол.). Через 3 часа растворитель выпаривают при 25oС и остаток очищают флэш-хроматографией на двуокиси кремния (CH2Cl2/MeOH), 98:2-95:5, получая в целом 0,39 г (92%). Обработка избытком НСl в эфире, фильтрация и высушивание кристаллов в вакууме над КОН приводит к получению дигидрохлорида, соединения 58, т. пл. 105-121oС. ИК (соль НС1, КВr) (см-1): 3400 (br, ОН), 2500 (br, R2NH2+), 1620 (s) (C=O или R2NH2+), 1285, 1043 (C-O).
Соединение 57 (0,39 г, 0,92 ммол.) растворяют в сухом ацетонитриле (5 мл). Добавляют карбонат калия (0,13 г, 0,92 ммол.) и аллилбромид (90 мкл, 1,02 ммол.). Через 3 часа растворитель выпаривают при 25oС и остаток очищают флэш-хроматографией на двуокиси кремния (CH2Cl2/MeOH), 98:2-95:5, получая в целом 0,39 г (92%). Обработка избытком НСl в эфире, фильтрация и высушивание кристаллов в вакууме над КОН приводит к получению дигидрохлорида, соединения 58, т. пл. 105-121oС. ИК (соль НС1, КВr) (см-1): 3400 (br, ОН), 2500 (br, R2NH2+), 1620 (s) (C=O или R2NH2+), 1285, 1043 (C-O).
1H ЯМР: (амин, CDCl3): δ = 7.50-6.60(m,8H, Ar-H), 5.70(m, 1H, аллил-Н), 5.00(m,2H, аллил-Н), 4.70(s,lH, СHАr2), 3.70(s, 3H, МеО), 3.5+3.3(2br s, 4H, MeCH2), 3.0-1.9(m,7H, пиперазин-Н), 1.2-0.8(m,15H, 5Me).
С29Н41N3О2•2НСl требует: С, 64.91; Н, 8.08; N, 7.83;
Найдено: С, 65.70; Н, 8.60; N, 8.29.
Найдено: С, 65.70; Н, 8.60; N, 8.29.
N.
I. Получение 4-аллил-2-диметил-5-метаилпиперазина (соединение 59)
Соединение 56 (0,14 г, 0,91 ммол.) растворяют в ацетонитриле и при 0oС добавляют аллилбромид (80 мкл, 0,91 ммол.). Через час добавляют еще одну порцию аллилбромида. Через два часа растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией на двуокиси кремния (CH2Cl2/MeOH), 95:5-80:20, получая моноаллил, соединение 59, 116 мг (69%).
Соединение 56 (0,14 г, 0,91 ммол.) растворяют в ацетонитриле и при 0oС добавляют аллилбромид (80 мкл, 0,91 ммол.). Через час добавляют еще одну порцию аллилбромида. Через два часа растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией на двуокиси кремния (CH2Cl2/MeOH), 95:5-80:20, получая моноаллил, соединение 59, 116 мг (69%).
ПРИМЕР 33.
Получение 4-(1-(4-аллил-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 60).
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примера 3.
Т.пл. 125-130oС. ИК (2НСl, КВr) (см-1): 3430 (br), 2978, 2480(br), 1607, 1436, 1285. MS (свободный амин): 366, 296, 167. 1H ЯМР: (D2O + DSS): δ = 7.60-6.90(m, 9H, Ar-H), 6.0-5.5 (m,4H аллил-Н+Аr2СН), 3.80 (2s, 3H, МеО), 4.0-3.7 (m, 11H, аллил-Н, пиперазин-Н, амид-СН2), 1.3-1.0(m, 15H, пиперазин-Ме, амид-Ме).
Анал. для С29Н41N3О2•2НСl•2.9Н2O:
Подсчитано: С, 59.15; Н, 8.35; N, 7.14;
Найдено: С, 59.05; Н, 8.00; N, 7.22.
Подсчитано: С, 59.15; Н, 8.35; N, 7.14;
Найдено: С, 59.05; Н, 8.00; N, 7.22.
ПРИМЕР 34.
Получение 4-(1-(2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 61)
Соединение 56 (42 мг, 0,33 ммол.) и карбонат калия (46 мг, 0,33 ммол.) растворяют в воде (2 мл) и добавляют ди-трет-бутилдикабонат (79 мг, 0,36 ммол.). После перемешивания в течение 1 часа растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН, 90: 10, получая 43 мг моно-N-Boc, защищенного 55, который растворяют в сухом ацетонитриле вместе с карбонатом калия (26 мг, 0,19 ммол.) и 4-(хлоро-(3-метоксифенил)метил)-N,N-диэтилбензамидом (63 мг, 0,19 ммол.). После нагревания в течение 4 дней с обратным холодильником растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН), 100:0, 95: 5. Обработка муравьиной кислотой (5 мл) в течение 3 часов, выпаривание растворителя в вакууме и экстракция остатка с помощью CH2Cl2/lM NaOH, высушивание органической фазы (К2СО3) и выпаривание растворителя в вакууме приводит к получению 27 мг (33%) свободного амина. Обработка избытком НСl в эфире приводит к получению дигидрохлорида, который растворяют в воде и лиофилизируют, т.пл. 145-150oС. ИК (2НСl, КВr) (см-1): 3500-3400 (br), 1601, 1442, 1285. МS(свободный амин):423, 296, 325, 127.
Соединение 56 (42 мг, 0,33 ммол.) и карбонат калия (46 мг, 0,33 ммол.) растворяют в воде (2 мл) и добавляют ди-трет-бутилдикабонат (79 мг, 0,36 ммол.). После перемешивания в течение 1 часа растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН, 90: 10, получая 43 мг моно-N-Boc, защищенного 55, который растворяют в сухом ацетонитриле вместе с карбонатом калия (26 мг, 0,19 ммол.) и 4-(хлоро-(3-метоксифенил)метил)-N,N-диэтилбензамидом (63 мг, 0,19 ммол.). После нагревания в течение 4 дней с обратным холодильником растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН), 100:0, 95: 5. Обработка муравьиной кислотой (5 мл) в течение 3 часов, выпаривание растворителя в вакууме и экстракция остатка с помощью CH2Cl2/lM NaOH, высушивание органической фазы (К2СО3) и выпаривание растворителя в вакууме приводит к получению 27 мг (33%) свободного амина. Обработка избытком НСl в эфире приводит к получению дигидрохлорида, который растворяют в воде и лиофилизируют, т.пл. 145-150oС. ИК (2НСl, КВr) (см-1): 3500-3400 (br), 1601, 1442, 1285. МS(свободный амин):423, 296, 325, 127.
1H ЯМР (CDCl3): δ = 7.4-6.6(m, 8H, Ar-H), 5.39, 5.36(2s,1H, Аr2СН), 3.75(s, 3H, MeO), 3.5, 3.25(2 br.s,4H, амид-Ме), 2.80, 2.50, 2.05(3m, 5H, пиперазин-Н), 1.5(br.s,1H, N-H), 1.25-1.0(br m,6H, амид-Me), 1.15(s,3H, Me), 0.90(d,3H, Me), 0.85(s,3H, Me).
Для С26Н37N3O2•2НСl•7.4Н2O:
Подсчитано: С, 49.58; Н, 8.61; N, 6.67;
Найдено: С, 49.61; Н, 7.73; N, 6.56.
Подсчитано: С, 49.58; Н, 8.61; N, 6.67;
Найдено: С, 49.61; Н, 7.73; N, 6.56.
O.
I. Получение 4-(фенилгидроксиметил)-N,N-диэтил-бензамида (соединение 62)
Соединение 62 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1.
Соединение 62 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1.
MS: 282, 211, 165, 105. 1H ЯМР: (CDCl3): δ = 7.38-7.20 (m,9H), 5.80(d, J=3.5 Hz, 1H), 3.5, 3.2(2 br s,4H), 1.2, 1.05(2 brs, 6H).
II. Получение 4-(хлорофенилметил)-N,N-диэтиленбензамида
(соединение 63)
Соединение 63 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
(соединение 63)
Соединение 63 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
GC-MS (2 пика): 296, 225, 165, 121 и 300, 266, 229, 195, 165. 1H ЯМР: (CDCl3): δ = 7.45-7.20(m,9H), 6.09(s,1H), 3.4 (br m,4H), 1.1(br m, 6H).
ПРИМЕР 35.
Получение 4((1-пиперазинил)-бензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 64)
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Соединение данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т. пл. 157-169oС. ИК (амин, CDCl3 в клетках КВr) (см-1): 3690, 3630, 1613, 1435, 1265. MS(свободный амин): 351, 306, 295, 266, 194, 165. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): δ 7.46-7.16 (m, 9H, Ar-H), 4.24(s,1H, CHAr2), 3.5+3.2(2 br s, 4H, MeCH2), 2.89(m,4H, пиперазин-Н), 2.36(br s,4H, пиперазин-Н), 1.94(br s,1H, NH), 1.2+1.1(2 br s,6H, 2Me).
Анал. для С22Н29N3O•2НСl•1.90Н2O:
Подсчитано: С, 57.61; Н, 7.65; N: 9.16;
Найдено: С, 57.59; Н, 7.66; N, 8.92.
Подсчитано: С, 57.61; Н, 7.65; N: 9.16;
Найдено: С, 57.59; Н, 7.66; N, 8.92.
ПРИМЕР 36.
Получение 4 -((4-аллил-1-пиперазинил)бензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 65)
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.
Т. пл. 175-205oС. ИК (амин, CDCl3 в клетках КВr) (см-1): 3689, 1613, 1455, 1434, 1290, 1143. MS (свободный амин): 391, 165, 125. 1H ЯМР: (свободный амин СDCl3): δ = 7.42-7.12 (m, 9H, Ar-H), 5.81(m,1H, аллил-Н), 5.10(m, 2H, аллил-Н), 4.23(s,1H, СНАr2), 3.5+3.2(2 br s,4H, MeCH2), 3.00(m, 2H, аллил-Н), 2.6-2.4(br s,8H, пиперазин-Н), 1.1(2 br s,6H, 2Me).
Анал. для С25Н35N3О•2НСl•1.0Н2О:
Подсчитано; С, 62.23; Н, 7.73; N, 8.71;
Найдено: С, 62.22; Н, 7.49; N, 8.42.
Подсчитано; С, 62.23; Н, 7.73; N, 8.71;
Найдено: С, 62.22; Н, 7.49; N, 8.42.
Р.
I. Получение 2-гидроксиметил-5-метилпиперазин-3,5-диона (соединение 66)
(D. L)-N-трет-Бутоксикарбонилаланин (5,0 г, 26 ммол.) растворяют в метиленхлориде (50 мл) триэтиламином (8,1 мл), высушивают молекулярными ситами 4А и переносят в сухую колбу в токе азота. При -10oС добавляют изобутилхлорформиат (3,8 мл, 29 ммол.). Раствор перемешивают в течение 15 минут, затем добавляют D,L-серинметилэфир гидрохлорид (4,1 г, 26 ммол.), затем раствору дают возможность нагреться до 25oС и перемешивают его в течение 12 часов. Промывание раствора рассолом, высушивание (МgSO4) и выпаривание растворителя в вакууме приводит к получению твердого вещества, которое обрабатывают муравьиной кислотой в течение 1 часа. Кислоту удаляют в вакууме и остаток растворяют в безводном 2-бутаноле (5 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. Растворитель удаляют и остаток кристаллизуют, получая после обработки ацетоном 1 г соединения 66 (24%).
(D. L)-N-трет-Бутоксикарбонилаланин (5,0 г, 26 ммол.) растворяют в метиленхлориде (50 мл) триэтиламином (8,1 мл), высушивают молекулярными ситами 4А и переносят в сухую колбу в токе азота. При -10oС добавляют изобутилхлорформиат (3,8 мл, 29 ммол.). Раствор перемешивают в течение 15 минут, затем добавляют D,L-серинметилэфир гидрохлорид (4,1 г, 26 ммол.), затем раствору дают возможность нагреться до 25oС и перемешивают его в течение 12 часов. Промывание раствора рассолом, высушивание (МgSO4) и выпаривание растворителя в вакууме приводит к получению твердого вещества, которое обрабатывают муравьиной кислотой в течение 1 часа. Кислоту удаляют в вакууме и остаток растворяют в безводном 2-бутаноле (5 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. Растворитель удаляют и остаток кристаллизуют, получая после обработки ацетоном 1 г соединения 66 (24%).
II. Получение 2-гидроксиметил-5-метилпиперазина (соединение 67)
Соединение 67 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 55.
Соединение 67 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 55.
II. Получение 2-(трет-бутилдифенилсилилокси)метил-5-метилпиперазина (соединение 68)
Соединение 67 (0,41 г, 3,1 ммол.) растворяют в диметилформамиде (5 мл). Добавляют хлоро-трет-бутилдифенилсилан (0,95 г, 3,4 ммол.) и имидазол (0,47 г, 6,9 ммол.) и перемешивание продолжают в течение 12 часов. Продукт экстрагируют, добавляя при встряхивании этилацетат, рассол и 1М NaOH. Органическую фазу высушивают и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на двуокиси кремния (CH2Cl2/MeOH, 100:0, 95:5, 90:10 и 80:20) получают 0,39 г (34%) чистого соединения 68.
Соединение 67 (0,41 г, 3,1 ммол.) растворяют в диметилформамиде (5 мл). Добавляют хлоро-трет-бутилдифенилсилан (0,95 г, 3,4 ммол.) и имидазол (0,47 г, 6,9 ммол.) и перемешивание продолжают в течение 12 часов. Продукт экстрагируют, добавляя при встряхивании этилацетат, рассол и 1М NaOH. Органическую фазу высушивают и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на двуокиси кремния (CH2Cl2/MeOH, 100:0, 95:5, 90:10 и 80:20) получают 0,39 г (34%) чистого соединения 68.
ПРИМЕР 37.
Получение 4(4(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинилбензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 69)
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т. пл. 145-150oС. ИК (2НСl, КВr) (см-1): 3300(br), 2700(br), 1612, 1446, 1382, 1296, 1080. МS(свободный амин): 381, 218, 181, 91. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): δ = 7.44-7.18 (m, 9Н, Ar-H), 5.17, 5.14(2s,1H, ArCH2), 3.75-2.60(m, 12H, пиперазин-Н, амид-СН2), 2.02(m,1H, пиперазин-Н), 1.30-1.05(m, 9H, пиперазин-Ме+амид-Ме).
Анал. для С24Н33N3O2•2НСl•1.8Н2O:
Подсчитано: С, 57.55; Н, 7.77; N, 8.39;
Найдено: С, 57.05; Н, 7.67; N, 8.19.
Подсчитано: С, 57.55; Н, 7.77; N, 8.39;
Найдено: С, 57.05; Н, 7.67; N, 8.19.
ПРИМЕР 38.
Получение 4((4(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 70)
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т. пл. 185-190oС. ИК (2НСl, КВr) (см-1): 3500-2500 (br), 1596, 1440, 1045. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): δ = 7.40-6.60 (m, 8H, Ar-H), 5.05, 5.10(2s, 1H, Аr2СН), 3.70(s,3H, MeO), 3.8-2.5(m,12H, пиперазин, амид СН2), 1.2-1.0(br s,9H, амид-Ме, пиперазин-Ме).
ПРИМЕР 39.
Получение 4-((4-(1-аллил-2-гидроксиметия-5-метил)-пиперазинил) -3-метоксибензил)-N,N-диэтилбензамид дигидрохлорида (соединение 71)
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3.
Т. пл. 125-130oС. ИК (2НСl, КВr) (см-1): 3400 (br), 1603, 1445, 1285. MS (свободный амин): два пика: 310, 239, 135 и 312, 241, 135. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): δ = 7.50-6.70 (m, 8H, Ar-H). 5.80, 5,20, 5.00(3m, 3H, аллил-Н), 4.0-2.3(m,14H, пиперазин-Н, аллил-Н, амид-СН2), 3.80(s,3Н, MeO), 1.2(brs, 6Н, амид-Ме).
Анал. для С25Н35N3О3•2НСl•3.7Н2O:
Подсчитано: С, 55.57; Н, 8.06; N, 6.94;
Найдено: С, 55.53; Н, 7.82; N, 7.16.
Подсчитано: С, 55.57; Н, 8.06; N, 6.94;
Найдено: С, 55.53; Н, 7.82; N, 7.16.
Q.
I. Получение метил 3-(гидрокси-(2-нафтил)метил)-фенилового эфира (соединение 72)
Соединение 72 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1.
Соединение 72 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1.
MS: 264, 155, 135, 128, 109, 101. 1H ЯМР: (CDCl3): δ = 7.90-6.78(m,11H, Ar-H), 5.98(d, J=3.5 Hz, 1H, Ar2H), 3.78(s,3H, MeO), 2.32(d, J=3.5 Hz, 1H, OH).
II. Получение метил 3-(хлоро-(2-нафтил)метил)-фенилового эфира (соединение 73)
Соединение 73 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
Соединение 73 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2.
GC-MS (2 пика): 278, 247, 215, 171, 155, 135 и 282, 248, 247, 231, 215. 1H ЯМР: (CDCl3): δ = 7.86-6.81 (m, 11H, Ar-H), 6.25(s,1H, Аr2Н), 3.76(s,3H, MeO).
III. Получение 4-аллил-2-метилпиперазина (соединение 74)
2-Метилпиперазин (0,4 г, 4 ммол.) растворяют в ацетонитриле (5 мл) и при 0oС добавляют аллил бромид (86 мкл, 1 ммол.). Перемешивание продолжают при 0oС в течение 1 часа, а затем при 25oС в течение 6 часов. Выпаривание растворителя в вакууме и хроматография на двуокиси кремния (CH2Cl2/MeOH, 80: 20) приводят к получению 80 мг (57%) чистого соединения 74.
2-Метилпиперазин (0,4 г, 4 ммол.) растворяют в ацетонитриле (5 мл) и при 0oС добавляют аллил бромид (86 мкл, 1 ммол.). Перемешивание продолжают при 0oС в течение 1 часа, а затем при 25oС в течение 6 часов. Выпаривание растворителя в вакууме и хроматография на двуокиси кремния (CH2Cl2/MeOH, 80: 20) приводят к получению 80 мг (57%) чистого соединения 74.
ПРИМЕР 40.
Получение дигидрохлорида метил 3-((2-нафтил)-(3-метилпиперазинил)метил) фенилового эфира (соединение 75)
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3.
Т. пл. 170-174oС. ИК (КВr) (см-1): 3461, 2458, 1600, 1439, 1263, 1043. МS(амин): 386, 247, 215, 139, 112. 1H ЯМР: (амин, CDCl3): δ = 7.84-6.66(m, 11Н, Ar-H), 4.33(s,1H, CHAr2), 3.74, 3.73(2s,3Н, МеО), 3.00-2.70(m,6H, пиперазин-Н), 1.95, 1.65(2m,2H, пиперазин-Н), 0.98-0.92(2d, J=6.4 Hz, 3Н, пиперазин-Ме).
Анал. для C23H26N2O•2HCl•1.8H2O:
Подсчитано: С, 61.14; Н, 7.05; N, 6.20;
Найдено: С, 61.05; Н, 6.48; N. 6.07.
Подсчитано: С, 61.14; Н, 7.05; N, 6.20;
Найдено: С, 61.05; Н, 6.48; N. 6.07.
ПРИМЕР 41.
Получение дигидрохлорида метил 3-((2-нафтил)-(4-аллил-2-метилпиперазинил) метил) фенилового эфира (соединение 76)
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примера 3.
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примера 3.
Т. пл. 173-182oС. ИК (КВr) (см-1): 3430, 2500, 2355, 1601, 1436, 1265, 1047. MS (амин): 386, 274, 247, 215, 139, 125. 1H ЯМР: (амин, CDCl3): δ = 7.86-6.66 (m, 11H, Ar-H), 5.82(m,1H, аллил-Н), 5.12(m,2H, аллил-Н), 4.95 (br. s, 1H, СНАr2), 3.76, 3.75 (2s,3Н, МеО), 3.04-2.32(m,9H, пиперазин-Н), 1.15-1.11 (2d,3H, Me).
Анал. для C26H32N2O•2HCl•0.4H2O,
Подсчитано: С, 66.92; Н, 7.08; N, 6.00;
Найдено: С, 67.03; Н, 7.09; N, 5.88.
Подсчитано: С, 66.92; Н, 7.08; N, 6.00;
Найдено: С, 67.03; Н, 7.09; N, 5.88.
ПРИМЕР 42.
Получение гидрохлорида 4((4-ацетил-1-пиперазинил)-бензил)-N, N-диэтилбензамида (соединение 77)
Свободный амин соединения 64 (100 мг, 0,28 ммол.) растворяют в метиленхлориде (5 мл), охлажденном до 0oС. Добавляют триэтиламин (43 мкл, 0,31 ммол, ), а затем по каплям добавляют ацетилхлорид (23 мкл, 0,31 ммол.). Через 10 минут раствор промывают карбонатом калия (10%), высушивают (К2СО3) и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН/NН3, 95:5:0,5), получая 116 мг соединения 77 (~100%).
Свободный амин соединения 64 (100 мг, 0,28 ммол.) растворяют в метиленхлориде (5 мл), охлажденном до 0oС. Добавляют триэтиламин (43 мкл, 0,31 ммол, ), а затем по каплям добавляют ацетилхлорид (23 мкл, 0,31 ммол.). Через 10 минут раствор промывают карбонатом калия (10%), высушивают (К2СО3) и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН/NН3, 95:5:0,5), получая 116 мг соединения 77 (~100%).
Т.пл. 140-150oС. ИК (КВr) (см-1): 3480 (br), 2987, 2500(br), 1623, 1429, 1285, 1245. MS (свободный амин): 393, 267, 165, 127. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): δ 7.46-7.18 (m, 9H, Ar-Н), 4.25(s,1H, СНАr2), 3.70-3.15 (m, 8Н, амид-СН2, пиперазин-Н), 2.36(m, 4Н, пиперазин-Н), 2.05(s,3H, МеСО), 1.15(br.m, 6Н, амид-Ме).
Анал. для С24Н31N3О2•1НСl•0.80Н2O:
Подсчитано: С, 64.87; Н, 7.62; N, 9.46;
Найдено: С, 65.01; Н, 7.76; N, 9.42.
Подсчитано: С, 64.87; Н, 7.62; N, 9.46;
Найдено: С, 65.01; Н, 7.76; N, 9.42.
Замещения диэтилбензамида и т.д.
Соединения в соответствии с Примерами 43-48 получают, как показано на Схеме 14 (см. в конце описания).
R.
I. Получение 4((4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-бензил)-бензойной кислоты (соединение 78)
Соединение 64 (6,0 г, 17 ммол.) растворяют в 6N соляной кислоте и нагревают при 120oС в течение 3 дней. Затем раствор нейтрализуют водным NaOH (~ 12 г). Раствор концентрируют до 100 мл, смешивают с тетрагидрофураном (100 мл) и добавляют растворенный в тетрагидрофуране (50 мл) ди-трет-бутил дикарбонат (3,7 г, 17 ммол.). После перемешивания в течение 1 часа при 25oС водную фазу подкисляют 1М лимонной кислотой и дважды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают (К2СО3) и выпаривают, а остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (EtOAc/гептан/АсОН, 10:90:0-66:33:1), получая в целом 3,85 г (57%) соединения 78.
Соединение 64 (6,0 г, 17 ммол.) растворяют в 6N соляной кислоте и нагревают при 120oС в течение 3 дней. Затем раствор нейтрализуют водным NaOH (~ 12 г). Раствор концентрируют до 100 мл, смешивают с тетрагидрофураном (100 мл) и добавляют растворенный в тетрагидрофуране (50 мл) ди-трет-бутил дикарбонат (3,7 г, 17 ммол.). После перемешивания в течение 1 часа при 25oС водную фазу подкисляют 1М лимонной кислотой и дважды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают (К2СО3) и выпаривают, а остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (EtOAc/гептан/АсОН, 10:90:0-66:33:1), получая в целом 3,85 г (57%) соединения 78.
ПРИМЕР 43.
Получение дигидрохлорида 4((1-пиперазинил)-бензил)-бензойной кислоты (соединение 79)
Соединение 78 (150 мг, 0,38 ммол.) обрабатывают избытком НС1 в уксусной кислоте. Кислоту удаляют в вакууме, а остаток растворяют в метаноле и осаждают, добавляя эфир. Осадок высушивают в вакууме при 100oС.
Соединение 78 (150 мг, 0,38 ммол.) обрабатывают избытком НС1 в уксусной кислоте. Кислоту удаляют в вакууме, а остаток растворяют в метаноле и осаждают, добавляя эфир. Осадок высушивают в вакууме при 100oС.
Т. пл. 172-180oС. ИК (КВr) (см-1): 3000 (br), 1700, 1606, 1454. 1H ЯМР: (DMSO-d6): δ = 12.85(s, 1Н, СО2Н), 8.95(s,2H, NH), 7.92-7.20(m,9H, Ar-H), 4.56(s,1H, Ar2CH), 3.33(s,8H, пиперазин-H).
Анал. для C18H20N2O2•HCl:
Подсчитано: С, 58.54; Н, 6.00; N, 7.59;
Найдено: С, 59.90; Н, 6.47; N, 7.88.
Подсчитано: С, 58.54; Н, 6.00; N, 7.59;
Найдено: С, 59.90; Н, 6.47; N, 7.88.
ПРИМЕРЫ 44 и 45.
Получение метил 4-((4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-бензил)бензоата (соединение 80) и метил 4((1-пиперазинил)-бензил) бензоата дигидрохлорида (соединение 81)
Соединение 78 (0,15 г, 0,38 ммол.) и карбонат цезия (0,25 г, 0,76 ммол.) смешивают в диметилформамиде (2 мл) и добавляют метилиодид (72 мкл, 1,1 ммол. ). Через 2 часа при 25oС добавляют карбонат калия (10%, водн.) и раствор экстрагируют этилацетатом. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (EtOAc/гептан, 30:70), получая 0,13 г (87%) метилового эфира, соединение 80. Вос-депротекцию осуществляют, обрабатывая избытком НС1 в метаноле при 50oС. Растворитель удаляют и остаток вновь очищают на двуокиси кремния. Дигидрохлорид, соединение 81 (35 мг), получают, используя вышеописанный метод.
Соединение 78 (0,15 г, 0,38 ммол.) и карбонат цезия (0,25 г, 0,76 ммол.) смешивают в диметилформамиде (2 мл) и добавляют метилиодид (72 мкл, 1,1 ммол. ). Через 2 часа при 25oС добавляют карбонат калия (10%, водн.) и раствор экстрагируют этилацетатом. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (EtOAc/гептан, 30:70), получая 0,13 г (87%) метилового эфира, соединение 80. Вос-депротекцию осуществляют, обрабатывая избытком НС1 в метаноле при 50oС. Растворитель удаляют и остаток вновь очищают на двуокиси кремния. Дигидрохлорид, соединение 81 (35 мг), получают, используя вышеописанный метод.
Т. пл. 185-195oС. ИК (КВr) (см-1): 3400 (br), 2700 (br), 1720, 1612, 1430, 1285, 1190, 1112. MS (EI, свободный амин): 310, 265, 225, 206, 165. 1H ЯМР: (D2О/СD3ОD+DSS): δ 8.20-7.34(m, 9Н, Ar-H), 5.03(s,1H, СНАr2), 3.89(s, 3H, MeO), 3.42(m,4H, пиперазин-Н), 3.08(m,4H, пиперазин-Н).
Анал. для C19H22N2O2•2HCl•1H2O:
Подсчитано: С, 56.86; Н, 6.53; N, 6.98;
Найдено: С, 56.82; Н, 6.54; N, 7.00.
Подсчитано: С, 56.86; Н, 6.53; N, 6.98;
Найдено: С, 56.82; Н, 6.54; N, 7.00.
S.
I. Получение 4((1-пиперазинил)-бензил)-бензамид дигидрохлорида (соединение 82)
Соединение 78 (0,11 г, 0,28 ммол.) растворяют в сухом метиленхлориде/тетрагидрофуране, 1: 1 (5 мл), и охлаждают до -20oС. Добавляют сначала триэтиламин (78 мкл, 0,56 ммол.), а затем изобутилхлорформиат (37 мкл, 0,28 ммол. ). Через 10 минут добавляют аммиак в метиленхлориде (0,51 мл, 1,1М, 0,56 ммол.) и позволяют температуре медленно подняться до 25oС. Через 3 часа растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН/NH3, 95:5:1 и 90:10:1), получая 70 мг (62%). Обработка НС1 в метаноле в течение 3 часов при 50oС, удаление растворителя в вакууме и хроматография на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН/NН3, 90:10:1 и 80:20:1) приводят к получению свободного амина, который превращают в соль дигидрохлорида 82.
Соединение 78 (0,11 г, 0,28 ммол.) растворяют в сухом метиленхлориде/тетрагидрофуране, 1: 1 (5 мл), и охлаждают до -20oС. Добавляют сначала триэтиламин (78 мкл, 0,56 ммол.), а затем изобутилхлорформиат (37 мкл, 0,28 ммол. ). Через 10 минут добавляют аммиак в метиленхлориде (0,51 мл, 1,1М, 0,56 ммол.) и позволяют температуре медленно подняться до 25oС. Через 3 часа растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН/NH3, 95:5:1 и 90:10:1), получая 70 мг (62%). Обработка НС1 в метаноле в течение 3 часов при 50oС, удаление растворителя в вакууме и хроматография на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН/NН3, 90:10:1 и 80:20:1) приводят к получению свободного амина, который превращают в соль дигидрохлорида 82.
Т.пл. 192-200oC. ИК (КВr) (см-1): 3939 (br), 3184 (br), 2700 (br), 1665, 1610, 1565, 1426. MS (амин): 295, 250, 210, 165, 152. 1H ЯМР: (амин, CD3OD): δ = 7.96-7.22(m,9H, Ar-H), 4.93(s,2H, NH), 4.40(s,1H, Ar2CH), 2.94+2.46(2m, 8H, пиперазин-Н).
Анал.для C18H21N3O•2HCl•1.1H2O:
Подсчитано: С, 55.70; Н, 6.54; N, 10.83;
Найдено: С, 55.83; Н, 6.76; N, 10.75.
Подсчитано: С, 55.70; Н, 6.54; N, 10.83;
Найдено: С, 55.83; Н, 6.76; N, 10.75.
ПРИМЕР 46.
Получение 4((1-пиперазинил)-бензил)-N-этилбензамид гидрохлорида (соединение 83).
Соединение из данного Примера получают, используя процедуру синтеза, как описано для соединения 82, но заменяя аммиак этиламином.
Т. пл. 180-185oС. ИК (КВr) (см-1): 3331 (br), 2700 (br), 1640, 1545, 1440, 1308. MS: (EI, амин) 323, 278, 267, 238, 195, 165. 1H ЯМР (амин, СD3ОD): δ = 7.84-7.14 (m, 9H, Ar-H), 4.9(br. s, NH), 4.45(s,1H, Ar2CH), 3.40(m,2H, этил-СН2), 3.25, 2.65 (2m,8H, пиперазин-Н), 1.20(m,3H, этил-Ме).
ПРИМЕР 47.
Получение 4-(1-пиперазинил-бензил)бензонитрил дигидрохлорида (соединение 84)
Соединение 82 (45 мг, 0,11 мол.) растворяют в сухом тетрагидрофуране (2 мл) и охлаждают до 0oС. Добавляют пиридин (36 мкл, 0,44 ммол.) и трифторуксусный ангидрид (31 мкл, 0,22 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 часа при 25oС. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают разбавленным NaHCO3 (водн.), высушивают (К2СО3) и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают НСl в метаноле в течение 3 часов при 50oС. Удаление растворителя в вакууме и хроматография остатка на двуокиси кремния (СН2Сl2/MeОН/NН3, 90:10:1) приводит к получению 15 мг (49%). Обрабатывая избытком НС1 в эфире/метаноле, получают дигидрохлорид, cоединение 84, которое осаждают, растворяют в воде и лиофилизируют.
Соединение 82 (45 мг, 0,11 мол.) растворяют в сухом тетрагидрофуране (2 мл) и охлаждают до 0oС. Добавляют пиридин (36 мкл, 0,44 ммол.) и трифторуксусный ангидрид (31 мкл, 0,22 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 часа при 25oС. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают разбавленным NaHCO3 (водн.), высушивают (К2СО3) и выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают НСl в метаноле в течение 3 часов при 50oС. Удаление растворителя в вакууме и хроматография остатка на двуокиси кремния (СН2Сl2/MeОН/NН3, 90:10:1) приводит к получению 15 мг (49%). Обрабатывая избытком НС1 в эфире/метаноле, получают дигидрохлорид, cоединение 84, которое осаждают, растворяют в воде и лиофилизируют.
Т. пл. 141-145oС. ИК (КВr) (см-1): 3400 (br), 2700 (br), 2230, 1434. MS (свободный амин): 277, 232, 192, 165. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): δ = 7.58-7.18(m, 9H, Ar-H), 4.27(s, 1H, CHAr2) 2.89, 2.35(2m,8H, пиперазин-H), 1.70(s,NH).
Анал. для C18H19N3•2HCl•1H2O:
Подсчитано: С, 58.70; Н, 6.29; N, 11.41:
Найдено: С, 58.88; Н, 6.46; N, 11.24.
Подсчитано: С, 58.70; Н, 6.29; N, 11.41:
Найдено: С, 58.88; Н, 6.46; N, 11.24.
ПРИМЕР 48.
Получение 4-(1-пиперазинил-бензил)-ацетофенон дигидрохлорида (соединение 85)
Соединение 78 (0,20 г, 0,50 ммол.) растворяют в сухом тетрагидрофуране (5 мл) и охлаждают до 0oС в атмосфере азота. В течение 1 минуты добавляют метиллитий (3,1 мл, 0,8М в эфире, 2,5 ммол.) и продолжают перемешивание в течение 2 часов. Добавляют хлортриметилсилан (0,63 мл, 5,0 ммол.) и позволяют температуре подняться до 25oС, затем добавляют хлорид аммония (водн.). Органическую фазу сливают, выпаривают и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН/NН3, 95:5:1), получая 0,11 г (75%) кетона без Вос-группы. Соль дигидрохлорида, соединение 85, получают обработкой избытком НСl в эфире.
Соединение 78 (0,20 г, 0,50 ммол.) растворяют в сухом тетрагидрофуране (5 мл) и охлаждают до 0oС в атмосфере азота. В течение 1 минуты добавляют метиллитий (3,1 мл, 0,8М в эфире, 2,5 ммол.) и продолжают перемешивание в течение 2 часов. Добавляют хлортриметилсилан (0,63 мл, 5,0 ммол.) и позволяют температуре подняться до 25oС, затем добавляют хлорид аммония (водн.). Органическую фазу сливают, выпаривают и остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (СН2Сl2/МеОН/NН3, 95:5:1), получая 0,11 г (75%) кетона без Вос-группы. Соль дигидрохлорида, соединение 85, получают обработкой избытком НСl в эфире.
Т. пл. 175-185oС. ИК (КВr) (см-1); 3400 (br), 2700 (br), 1680, 1607, 1424, 1269. MS (E1, свободный амин): 294, 249, 209, 165. 1H ЯМР: (свободный амин, CDCl3): δ = 7.77-7.04 (m, 9H, Ar-Н), 4.22(s,1H, CHAr2), 2.92(m,4H, пиперазин-Н), 2.43(s,3H, МеСО), 2.40(m,4H, пиперазин-H).
Анал. для С19Н22Н2O•2НСl•1.6Н2О:
Подсчитано: С, 57.61; Н, 6.92; N, 7.07;
Найдено: С, 57.54; Н, 6.75; N, 6.91.
Подсчитано: С, 57.61; Н, 6.92; N, 7.07;
Найдено: С, 57.54; Н, 6.75; N, 6.91.
Соединения в соответствии с Примером 49 синтезируют, как показано на Схеме 15 (см. в конце описания).
Т.
I. Получение 4-бензоил-N-трет-бутоксилкарбонилпиперидина (соединение 86)
Смесь 4-бензоилпиперидин гидрохлорида (6,77 г, 30,0 ммол.), ди-трет-бутилдикарбоната (7,2 г, 33,0 ммол.) и КНСО3 (6,0 г, 60 ммол.) в Н2О-тетрагидрофуране (50/20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и высушивают над MgSO4. Удаляя растворители, получают 4-бензоил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин: (8,54 г, 98%).
Смесь 4-бензоилпиперидин гидрохлорида (6,77 г, 30,0 ммол.), ди-трет-бутилдикарбоната (7,2 г, 33,0 ммол.) и КНСО3 (6,0 г, 60 ммол.) в Н2О-тетрагидрофуране (50/20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и высушивают над MgSO4. Удаляя растворители, получают 4-бензоил-N-трет-бутоксикарбонилпиперидин: (8,54 г, 98%).
δн (400 MHz, СDС13) 1.47(s,9H), 1.70(m,2H), 1.83(m,2H), 2.91 (m,2H), 3.42(m,2H), 4.18(brs,2H), 7.46(m,2H), 7.56(m,1H), 7.93(m,2H).
II. Получение 4-(α-гидpoкcи-α-(4-N-тpeт-бутоксикарбонилпиперидинил)бензил)-N,N-диэтилбензамида (соединение 87)
К раствору 4-иодо-N,N-диэтилбензамида (3,03 г, 10,0 ммол.) и TMEDA (1,28 г, 11,0 ммол.) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при 78oС добавляют трет-бутиллитий (10,0 мл, 1,7М, 17,0 ммол.). Через 10 минут по каплям добавляют 4-бензоил-N-трет-бутоксилкарбонилпиперидин (2,89 г, 10,0 ммол.) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем гасят водным раствором NH4Cl и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и высушивают над MgSO4. Удаляя растворители, получают сырой продукт, который очищают на силикагелевой колонке, элюируя с помощью МеОН-СН2Сl; (0:100 --> 2:98) для получения 4-(α-гидрокси-α-(4-N-трет-бутоксилкарбонилпиперидинил)бензил)-N, N-диэтилбензамида (MTL 0327, 2,60 г, 56%):
Т. пл. 100-103oС (СН2С12): νмакс (КВr) см-1: 3426, 2973, 1687, 1618, 1428, 1289, 1168; δн (400 MHz, СDCl3): 1.08 (brs, 3H), 1.20 (brs,3H), 1.30(m, 4H), 1.41(s, 9H), 2.50(t, J=11.2 Hz, 1H), 2.66(m,2H), 2.86(s, OH), 3.22(brs, 2H), 3.50(brs,2H), 4.09 (brs,2H), 7.18(m,1H), 7.26(m,4H), 7.45(m, 4H); δC-13 (100 MHz, СDСl3): 12.8, 14.1, 26.2, 28.3, 39.1, 43.2, 44.3, 53.3, 79.2, 79.4, 125.75, 125.79, 126.2, 126.6, 128.1, 135.1, 145.3, 146.8, 154.6, 171.0.
К раствору 4-иодо-N,N-диэтилбензамида (3,03 г, 10,0 ммол.) и TMEDA (1,28 г, 11,0 ммол.) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при 78oС добавляют трет-бутиллитий (10,0 мл, 1,7М, 17,0 ммол.). Через 10 минут по каплям добавляют 4-бензоил-N-трет-бутоксилкарбонилпиперидин (2,89 г, 10,0 ммол.) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем гасят водным раствором NH4Cl и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и высушивают над MgSO4. Удаляя растворители, получают сырой продукт, который очищают на силикагелевой колонке, элюируя с помощью МеОН-СН2Сl; (0:100 --> 2:98) для получения 4-(α-гидрокси-α-(4-N-трет-бутоксилкарбонилпиперидинил)бензил)-N, N-диэтилбензамида (MTL 0327, 2,60 г, 56%):
Т. пл. 100-103oС (СН2С12): νмакс (КВr) см-1: 3426, 2973, 1687, 1618, 1428, 1289, 1168; δн (400 MHz, СDCl3): 1.08 (brs, 3H), 1.20 (brs,3H), 1.30(m, 4H), 1.41(s, 9H), 2.50(t, J=11.2 Hz, 1H), 2.66(m,2H), 2.86(s, OH), 3.22(brs, 2H), 3.50(brs,2H), 4.09 (brs,2H), 7.18(m,1H), 7.26(m,4H), 7.45(m, 4H); δC-13 (100 MHz, СDСl3): 12.8, 14.1, 26.2, 28.3, 39.1, 43.2, 44.3, 53.3, 79.2, 79.4, 125.75, 125.79, 126.2, 126.6, 128.1, 135.1, 145.3, 146.8, 154.6, 171.0.
ПРИМЕР 49.
Получение 4-((α-4-пиперидинил)бензил)-N-N-диэтилбензамида (соединение 88)
Краствору4-(α-гидрокси-α-(4-N-трет-бутоксилкарбонилпиперидинил)бензил)-N-N-диэтилбензамида (466 мг, 1,0 ммол.) и триэтилсилана (232 мг, 2,0 ммол.) в сухом дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (10,0 мл). Через 30 минут при комнатной температуре вновь добавляют триэтилсилан (232 мг, 2,0 мол.). Реакционную смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре, а затем конденсируют. Остаток растворяют в AcOEt (100 мл). Полученный раствор промывают 1N раствором NaOH, водным раствором NH4Cl и рассолом, высушивают над MgSO4. Удаляя растворители, получают сырой продукт, который очищают на силикагелевой колонке, элюируя с помощью NH4OH (1N)-MeOH-CH2Cl2 (2,5:15:82,5) для получения 4((α-4-пиперидинил)бензил)-N,N-диэтилбензамида (245 мг, 70%).
Краствору4-(α-гидрокси-α-(4-N-трет-бутоксилкарбонилпиперидинил)бензил)-N-N-диэтилбензамида (466 мг, 1,0 ммол.) и триэтилсилана (232 мг, 2,0 ммол.) в сухом дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (10,0 мл). Через 30 минут при комнатной температуре вновь добавляют триэтилсилан (232 мг, 2,0 мол.). Реакционную смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре, а затем конденсируют. Остаток растворяют в AcOEt (100 мл). Полученный раствор промывают 1N раствором NaOH, водным раствором NH4Cl и рассолом, высушивают над MgSO4. Удаляя растворители, получают сырой продукт, который очищают на силикагелевой колонке, элюируя с помощью NH4OH (1N)-MeOH-CH2Cl2 (2,5:15:82,5) для получения 4((α-4-пиперидинил)бензил)-N,N-диэтилбензамида (245 мг, 70%).
Т.пл. 160-162oC (СН2Сl2); νмакс (КВr) см-1 3325, 2937, 1613, 1461, 1283, 1095; δн (400 MHz, СDС13) 1.05 (brs,3H), 1.07(m,2H), 1.19 (brs, 3H), 1.53(m, 2H), 2.04 (brs, NH), 2.20(m,1H), 2.55(t, J=11.6 Hz, 2H), 3.01(m,2H), 3.23 (brs,2H), 3.51(d, J=10.4 Hz, 1H), 3.52(brs,2H), 7.15(m,1H), 7.27(m,8H);
δC-13 (100 MHz/ СDСl3) 12.8, 14.1, 32.2, 39.0, 39.9, 43.1, 46,5, 59.0, 126.1, 126.5, 127.9, 128.0, 128.3, 134.8, 143.0, 144.7, 171.0.
δC-13 (100 MHz/ СDСl3) 12.8, 14.1, 32.2, 39.0, 39.9, 43.1, 46,5, 59.0, 126.1, 126.5, 127.9, 128.0, 128.3, 134.8, 143.0, 144.7, 171.0.
ПРИМЕР 50.
Получение N,N-диэтил-4(3-метоксибензил-1-пиперазинил)-бензамида
Используют такую же процедуру, как и для N,N-диэтил-4-[(2,5,5-триметил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил] бензамида. N,N-Диэтил-4-(хлоро-3-метоксибензил)-бензамид (1,6 г, 4,8 ммол.) подвергают реакции с пиперазином (1,6 г, 19 ммол.) в ацетонитриле (20 мл) в течение 4 часов при 80oС для получения в целом 1,1 г продукта (63%), который превращают в соль дигидрохлорида.
Используют такую же процедуру, как и для N,N-диэтил-4-[(2,5,5-триметил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил] бензамида. N,N-Диэтил-4-(хлоро-3-метоксибензил)-бензамид (1,6 г, 4,8 ммол.) подвергают реакции с пиперазином (1,6 г, 19 ммол.) в ацетонитриле (20 мл) в течение 4 часов при 80oС для получения в целом 1,1 г продукта (63%), который превращают в соль дигидрохлорида.
Т.пл. 165-182oС. ИК (амин, СDСl3 в клетке КВr) (см-1): 3688, 1611, 1458, 1436, 1285. MS (свободный амин): 381, 336, 296, 224, 196, 165, 152, 112. 1H NMR: (амин, СDСl3): δ = 1.05, 1.15(2br s,6H, 2Me), 2.51, 3.02(2br.s,8H, пиперазин-Н), 3.2, 3.45(2br. s,4H МеСН2), 3.72, 3.73(2s,3H, MeO), 4.21(s,1H, CHAr2), 4.5(br.s,1H, NH), 6. 60-7.40 (m, 8H, Ar-H).
С23Н31N3O2•2НСl•0.80Н2O требует: С, 58.92; Н, 7.44; N, 8.96;
Найдено: С, 58.98; Н, 7.76; N, 8.86.
Найдено: С, 58.98; Н, 7.76; N, 8.86.
ПРИМЕР 51.
Получение N,N-диэтил-4-[(4-аллил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил] бензамида
Используют такую же процедуру, как и для N,N-диэтил-4-[(4-аллил-2,5,5-триметил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил]бензамида.
Используют такую же процедуру, как и для N,N-диэтил-4-[(4-аллил-2,5,5-триметил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил]бензамида.
Из N, N-диэтил-4-(3-метоксибензил-1-пиперазинил)бензамида (0,16 г, 0,42 ммол. ) получают 30 мг продукта (20%), который превращают в соль дигидрохлорида.
Т. пл. 151-176oС. ИК (амин, СDС13 в клетке КВr (см-1): 3688, 1611, 1457, 1435, 1288. MS (свободный амин): 421, 125. 1H ЯМР: (амин, СDС13): δ = 1.1(2br. s, 6H, 2Ме), 2.3-2.6(br.s, 8Н, пиперазин-Н), 3.00(m,2H, аллил-Н), 3.2-3.5(2br. s, 4H, MeCH2), 3.78(s,3H, MeO), 4.20(s,1H, СНАr2,), 5.14(m,2H, аллил-Н), 5.85(m,1H, аллил-Н), 6.70-7.46(m,8Н, Ar-H).
С26Н35N3O2•2НСl•1.4Н2О
требует: С, 60.09; Н, 7.72; N, 8.08;
Найдено: С, 60.12; Н, 7.59; N, 7.88.
требует: С, 60.09; Н, 7.72; N, 8.08;
Найдено: С, 60.12; Н, 7.59; N, 7.88.
Соединения Примеров 52-55 синтезируют, как показано на Схеме 16 (см. в конце описания).
U.
Соединение I: 4-(α-гидроксибензил)-нитробензол
4-Нитробензоин (4,55 г, 20,1 ммол.) растворяют в 70 мл безводного метанола, охлажденного до 0oC в ледяной бане, затем под током N2 добавляют NaBH4 (0,915 г, 24,2 ммол.), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl, выпаривают МеОН и добавляют EtOAc. Смесь промывают водой, органический слой высушивают над MgSO4 и концентрируют, получая твердое вещество в виде целевого продукта (~ 4,58 г, выход ~100%).
4-Нитробензоин (4,55 г, 20,1 ммол.) растворяют в 70 мл безводного метанола, охлажденного до 0oC в ледяной бане, затем под током N2 добавляют NaBH4 (0,915 г, 24,2 ммол.), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl, выпаривают МеОН и добавляют EtOAc. Смесь промывают водой, органический слой высушивают над MgSO4 и концентрируют, получая твердое вещество в виде целевого продукта (~ 4,58 г, выход ~100%).
1H ЯМР (СDСl3, TMS): δ (ppm): 2.40(s br,1Н, ); 5.92(d, J=3.2 Hz, 1H, ), 7.30-7.40(m, 5Н, Ar); 7.58(d, J=8.6, 2H, Аr-NО2); 8.18(d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-NО2).
Соединение II: 4-(α-хлорбензил)-нитробензол
Соединение I (4,58 г, 20 ммол.) растворяют в безводном CH2Cl2, затем к смеси под током N2 добавляют тионилхлорид (4,68 г, 39,4 ммол.), реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 5 часов и охлаждают до комнатной температуры, растворитель и избыточный тионилхлорид выпаривают в вакууме, получая твердое желтоватое вещество в виде целевого продукта (выход ~100%).
Соединение I (4,58 г, 20 ммол.) растворяют в безводном CH2Cl2, затем к смеси под током N2 добавляют тионилхлорид (4,68 г, 39,4 ммол.), реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 5 часов и охлаждают до комнатной температуры, растворитель и избыточный тионилхлорид выпаривают в вакууме, получая твердое желтоватое вещество в виде целевого продукта (выход ~100%).
1H ЯМР (СDС13 TMS): δ (ppm): 6.16(s,1H, ); 7.30-7.40 (m,5H, Ar); 7.59(d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-NO2); 8.20(d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-NO2).
Соединение III: 4-[(N-бензил-1-пиперазинил)-бензил]-нитробензол
К соединению II (1,0 г, 4,1 ммол.) и N-бензилпиперазину (1,45 г, 8,2 ммол. ), растворенному в безводном ацетонитриле, добавляют каталитическое количество карбоната калия и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи.
К соединению II (1,0 г, 4,1 ммол.) и N-бензилпиперазину (1,45 г, 8,2 ммол. ), растворенному в безводном ацетонитриле, добавляют каталитическое количество карбоната калия и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи.
После охлаждения до комнатной температуры смесь промывают рассолом, органический слой концентрируют в вакууме, получая масло, которое затем очищают с помощью MPLC, используя CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 95/5/1 в качестве растворителя для элюирования для получения чистого целевого продукта (1,2 г, выход 76%).
1H ЯМР (СDС13, TMS): δ: 2.41-2.48 (8Н, br, пиперазиновое кольцо), 3.51(2H,s, ), 4.34(1H,s, ), 7.20-8.12 (14Н, Ar)ppm.
13С ЯМР (CDCl3, TMS): δ: 51.7, 53.1, 62.9, 75.5, 123.8, 127.0, 128.1, 128.5, 128.7, 129.2, 137.9, 140.9, 146.8, 150.6 ppm.
ПРИМЕР 52.
Получение 4 [(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]анилина (соединение 91)
К соединению III (900 мг, 2,33 ммол.), растворенному в 10 мл МеОН, добавляют Ra-Ni (150 мг) и температуру повышают до 35oС. Затем медленно, с помощью шприца, при перемешивании добавляют гидразин (380 мг, 11,63 ммол.), температуру смеси повышают до 70oС, пока не прекратится выделение газа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют над целитом и концентрируют, получая масло, которое очищают с помощью MPLC, используя СН2Сl2/МеОН = 99/1-99/5 в качестве растворителя для элюирования для получения твердого желтоватого вещества в виде целевого продукта (660 мг, выход ~ 80%).
К соединению III (900 мг, 2,33 ммол.), растворенному в 10 мл МеОН, добавляют Ra-Ni (150 мг) и температуру повышают до 35oС. Затем медленно, с помощью шприца, при перемешивании добавляют гидразин (380 мг, 11,63 ммол.), температуру смеси повышают до 70oС, пока не прекратится выделение газа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют над целитом и концентрируют, получая масло, которое очищают с помощью MPLC, используя СН2Сl2/МеОН = 99/1-99/5 в качестве растворителя для элюирования для получения твердого желтоватого вещества в виде целевого продукта (660 мг, выход ~ 80%).
Элементарный анализ для: C24H27N3•0.2H2O:
Подсчитано: С, 79.64; Н, 7.43; N, 11.55;
Найдено: С, 79.83; Н, 7.65; N, 11.64.
Подсчитано: С, 79.64; Н, 7.43; N, 11.55;
Найдено: С, 79.83; Н, 7.65; N, 11.64.
ИК (NaCl пленка): ν = 2807, 1620, 1513, 1451, 1282, 1137 см-1.
1H ЯМР (СDС13, TMS): δ: 2.3-2.48(8H,br пиперазиновое кольцо), 3.45(2H,s br, ), 3.48(2H,s, ), 4.10(1H,s, ), 6.51(2H,m, Ar), 7.11-7.37(12H,m, Ar) ppm.
ПРИМЕР 53.
Получение 4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]-ацетанилида (соединение 92)
4-[(N-Бензил-1-пиперазин)бензил] анилин (соединение 91) (50 мг, 0,14 ммол. ) и безводный пиридин (избыток) растворяют в безводном дихлорметане, а затем добавляют уксусный ангидрид (4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и гасят Н2О, затем промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой высушивают над безводным МgSO4, фильтруют и концентрируют, получая продукт в виде масла (44 мг, выход 80%).
4-[(N-Бензил-1-пиперазин)бензил] анилин (соединение 91) (50 мг, 0,14 ммол. ) и безводный пиридин (избыток) растворяют в безводном дихлорметане, а затем добавляют уксусный ангидрид (4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и гасят Н2О, затем промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой высушивают над безводным МgSO4, фильтруют и концентрируют, получая продукт в виде масла (44 мг, выход 80%).
1H ЯМР: (СDС13, TMS) δ: 2.1(3H,s, ), 2.3-2.48 (8Н, br, пиперазиновое кольцо), 3.48(2Н, s, ), 4.16(1H,s, ), 7.20-8.12(14H, Ar) ppm.
Элементарный анализ для: С26Н29N3О•2,1НСl•0,3Н2О:
Подсчитано: С, 64,83; Н, 6,64; N, 8,40;
Найдено: С, 64,86; Н, 6,64; N, 8,73.
Подсчитано: С, 64,83; Н, 6,64; N, 8,40;
Найдено: С, 64,86; Н, 6,64; N, 8,73.
ПРИМЕР 54.
Получение 4-[N-бензил-1-пиперазинил)бензил]метансульфонамида
4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил] анилин (соединение 91) (100 мг, 0,28 ммол. ) и пиридин (избыток) растворяют в безводном дихлорметане (5 мл), а затем добавляют метансульфоновый ангидрид (97,55 мг, 0,56 ммол.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, подвергают тонкослойной хроматографии, а затем гасят, добавляя каплю воды. К смеси добавляют 10 мл EtOAc, промывают насыщенным водным раствором NH4Cl и рассолом, органический слой высушивают над MgSO4, концентрируют и очищают с помощью MPLC, используя CH2Cl2/MeOH = 99/1~95/5 в качестве растворителя для получения чистого продукта в виде твердого белого вещества (~90 мг, выход ~ 70%).
4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил] анилин (соединение 91) (100 мг, 0,28 ммол. ) и пиридин (избыток) растворяют в безводном дихлорметане (5 мл), а затем добавляют метансульфоновый ангидрид (97,55 мг, 0,56 ммол.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, подвергают тонкослойной хроматографии, а затем гасят, добавляя каплю воды. К смеси добавляют 10 мл EtOAc, промывают насыщенным водным раствором NH4Cl и рассолом, органический слой высушивают над MgSO4, концентрируют и очищают с помощью MPLC, используя CH2Cl2/MeOH = 99/1~95/5 в качестве растворителя для получения чистого продукта в виде твердого белого вещества (~90 мг, выход ~ 70%).
Температура плавления: 195~200oС (разл.)
1H ЯМР: (СDСl3, TMS) δ: 2,3-2,48(8H,br, пиперазиновое кольцо), 2.96 (3H, s, ), 3.51(2H,s, ), 4.21(1H,s, ), 6.25(1H, br, ), 7.10-7.41(14H, m, Ar) ppm.
1H ЯМР: (СDСl3, TMS) δ: 2,3-2,48(8H,br, пиперазиновое кольцо), 2.96 (3H, s, ), 3.51(2H,s, ), 4.21(1H,s, ), 6.25(1H, br, ), 7.10-7.41(14H, m, Ar) ppm.
13С ЯМР: (CDCl3) δ: 142.4, 140.2, 137.9, 135.3, 129.2, 129.1, 128.5, 128.1, 127.9, 127.0, 121.0, 75.5, 63.0, 53.2, 51.8, 39.3 ppm.
Элементарный анализ для: С25H29N3О2S•О,9H2О:
Подсчитано: С, 66,46; Н, 6.87; N, 9,30;
Найдено: С, 66,53; Н, 6,61; N, 9,23.
Подсчитано: С, 66,46; Н, 6.87; N, 9,30;
Найдено: С, 66,53; Н, 6,61; N, 9,23.
ПРИМЕР 55.
Получение метил-N-4[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил]-2-метилацетата
4[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил] анилин (соединение 91) (100 мг, 0,28 ммол.), литий гидрид (2,5 мг, 0,3 ммол.) и 1-бромметилацетат (44,16 мг, 0,28 ммол. ) смешивают в безводном тетрагидрофуране, реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 часов и охлаждают до комнатной температуры, затем гасят каплями воды, дважды промывают рассолом, высушивают над безводным MgSO4 и концентрируют до масла, очищают с помощью MPLC, используя СН2Сl2/МеОН = 98/2 в качестве растворителя, получая продукт в виде масла (~23 мг, 20%).
4[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил] анилин (соединение 91) (100 мг, 0,28 ммол.), литий гидрид (2,5 мг, 0,3 ммол.) и 1-бромметилацетат (44,16 мг, 0,28 ммол. ) смешивают в безводном тетрагидрофуране, реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 часов и охлаждают до комнатной температуры, затем гасят каплями воды, дважды промывают рассолом, высушивают над безводным MgSO4 и концентрируют до масла, очищают с помощью MPLC, используя СН2Сl2/МеОН = 98/2 в качестве растворителя, получая продукт в виде масла (~23 мг, 20%).
ИК (пленка NaCl); соль НСl
ν = 3404(br), 2922(br), 1745, 1610, 1517, 1439, 1207 cm-1
1H ЯМР: (СDСl3) δ: 2.40(8Н, br, пиперазиновое кольцо), 3.50 (2H,s, ), 3.75(3H, s, ), 3.85(2H, d, J= 5.2 Hz, ), 4.12(1H,s, ), 4.18(1H, t, J=5.2 Hz, ), 6.49(2H, d, J=8.4 Hz, -N-Ar), 7.14-7.38(12H,m, Ar) ppm.
ν = 3404(br), 2922(br), 1745, 1610, 1517, 1439, 1207 cm-1
1H ЯМР: (СDСl3) δ: 2.40(8Н, br, пиперазиновое кольцо), 3.50 (2H,s, ), 3.75(3H, s, ), 3.85(2H, d, J= 5.2 Hz, ), 4.12(1H,s, ), 4.18(1H, t, J=5.2 Hz, ), 6.49(2H, d, J=8.4 Hz, -N-Ar), 7.14-7.38(12H,m, Ar) ppm.
Анал. для: С27Н31N3О2•3НСl:
Подсчитано: С, 60.17; Н, 6.36; N, 7.80;
Найдено: С, 59.97; Н, 6.61; N, 7.46.
Подсчитано: С, 60.17; Н, 6.36; N, 7.80;
Найдено: С, 59.97; Н, 6.61; N, 7.46.
Соединение IV: 4-(3-фторо-α-гидроксибензил)ацетонитрил
1-Фторо-3-иодобензол (7,53 г, 33,9 ммол.) растворяют в безводном тетрагидрофуране и охлаждают до -78oС. К реакционной смеси с помощью шприца медленно добавляют н-бутиллитий (2,5М в тетрагидрофуране, 33,9 ммол.). Смесь перемешивают в течение 10 минут, а затем к ней добавляют раствор 4-ацетамидобензальдегида (1,84 г, 11,3 ммол.) в 5 мл сухого DME. Перед гашением водным раствором NH4Cl реакционную смесь перемешивают при -78oС в течение 30 минут. Органический слой промывают рассолом и высушивают над безводным МgSO4, фильтруют и концентрируют до масла, очищают с помощью MPLC, используя 10% гептан в CH2Cl2 и 100% CH2Cl2 для получения чистого продукта (1,65 г, выход 56%).
1-Фторо-3-иодобензол (7,53 г, 33,9 ммол.) растворяют в безводном тетрагидрофуране и охлаждают до -78oС. К реакционной смеси с помощью шприца медленно добавляют н-бутиллитий (2,5М в тетрагидрофуране, 33,9 ммол.). Смесь перемешивают в течение 10 минут, а затем к ней добавляют раствор 4-ацетамидобензальдегида (1,84 г, 11,3 ммол.) в 5 мл сухого DME. Перед гашением водным раствором NH4Cl реакционную смесь перемешивают при -78oС в течение 30 минут. Органический слой промывают рассолом и высушивают над безводным МgSO4, фильтруют и концентрируют до масла, очищают с помощью MPLC, используя 10% гептан в CH2Cl2 и 100% CH2Cl2 для получения чистого продукта (1,65 г, выход 56%).
1H ЯМР: (СDС13) δ: 2.14(3H,s, ), 2.55 (1H, s.br, ), 5.76 (1H,d, J=3.2 Hz, ), 7.35(1H,s, ), 6.90-7.50 (8Н, m, Ar) ppm.
Соединение V: 4-(3-фторо-α-хлорбензил) ацетонитрил
Это соединение получают, используя способ, описанный для получения соединения (II), но используя соединение (IV). Его используют на следующей стадии реакции без очистки.
Это соединение получают, используя способ, описанный для получения соединения (II), но используя соединение (IV). Его используют на следующей стадии реакции без очистки.
ПРИМЕР 56.
Получение 4[(N-бензил-1-пиперазинил)-3-фторбензил]-ацетанилид (соединение 95)
Это соединение получают, используя способ, описанный для получения соединения (III), но используя соединение (V).
Это соединение получают, используя способ, описанный для получения соединения (III), но используя соединение (V).
1H ЯМР: (СDСl3) δ: 2.14(3H,s, ), 2.40(8Н, br, пиперазин), 3.51(2H, s, ), 4.19(1H,s, ), 6.80-7.40 (13H,m, Ar) ppm.
Анал. для: С26Н28FN3O•2НСl•1.6СН2Сl2•2Н2О
Подсчитано: С, 56.24; Н, 6.02; N, 7.13.
Подсчитано: С, 56.24; Н, 6.02; N, 7.13.
Найдено: С, 56.29; Н, 6.10; N, 6.88.
Фармацевтические композиции
Новые соединения в соответствии с данным изобретением могут быть введены перорально, внутримышечно, подкожно, внутрибрюшинно, внутриторакально, внутривенно, подоболочечно и интрацеребровентрикулярно.
Новые соединения в соответствии с данным изобретением могут быть введены перорально, внутримышечно, подкожно, внутрибрюшинно, внутриторакально, внутривенно, подоболочечно и интрацеребровентрикулярно.
Дозировка зависит от способа введения, тяжести заболевания, возраста и веса пациента и других факторов, обычно учитываемых лечащим врачом при определении индивидуальной схемы приема и дозировки лекарственного средства, наиболее подходящих для конкретного пациента.
Инертные, фармацевтически приемлемые носители, используемые для получения фармацевтических композиций из соединений по данному изобретению, могут быть твердыми или жидкими. Препараты, имеющие твердую лекарственную форму, включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные облатки и суппозитории.
Твердый носитель может включать одно или несколько веществ, которые также могут действовать как разбавители, корригенты, растворители, замасливатели, суспендирующие агенты, связующие или агенты, расщепляющие таблетки; он также может включать инкапсулирующий матариал.
В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешивают с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами в соответствующей пропорции, и прессуют таблетки желаемой формы и размера.
При получении композиций для суппозиторий воск с низкой температурой плавления, такой как смесь глицеридов жирных кислот и масла какао, вначале расплавляют и диспергируют в нем активный ингредиент, например, путем перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь заливают в формы нужного размера и дают ей возможность остыть и затвердеть.
Подходящие носители включают карбонат и стеарат магния, тальк, лактозу, сахар, пектин, декстрин, крахмал, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, воск с низкой температурой плавления, масло какао и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, кальций ацетат, камсилат, карбонат, хлорид, цетрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюкаптат, глюконат, глютамат, глцколлиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин, прокаин, алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк.
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются гидрохлориды и цитраты.
Термин "композиция" означает смесь активного компонента с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивая капсулу, в которой активный компонент (вместе с другими носителями или без них) окружен носителем, находящимся, таким образом, в ассоциации с ним. Данный термин также подразумевает крахмальные облатки.
Таблетки, порошки, крахмальные облатки и капсулы могут быть использованы как твердые лекарственные формы, подходящие для перорального введения.
Композиции, имеющие жидкую форму, включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера жидких препаратов, подходящих для парентерального введения, могут быть упомянуты стерильная вода или водно-пропиленовые гликолевые растворы активных соединений. Жидкие композиции также могут входить в виде раствора в водный раствор полиэтиленгликоля.
Водные растворы для перорального введения могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и, при желании, добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии для перорального использования могут быть получены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде вместе с вязким материалом, таким как натуральные синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие суспендирующие агенты, известные в фармацевтической технологии приготовления лекарственных средств.
Фармацевтические композиции предпочтительно имеют вид единичных лекарственных форм. В такой форме композиция разделена на единичные (разовые) дозы, содержащие соответствующее количество активного компонента. Единичные дозы составляют упаковку препарата, содержащего его дискретные количества, например упаковка таблеток, капсул и порошков во флаконах или ампулах. Единичная лекарственная форма может также иметь вид капсулы, крахмальной облатки или просто таблетки, она также может включать соответствующее количество любых расфасованных форм.
Биологическое исследование
А) МОДЕЛЬ IN VITRO
Клеточная культура
Человеческие клетки 293S, экспрессирующие клонированные человеческие рецепторы μ,δ и κ, а также резистентность к неомицину, выращивают в суспензии при 37oС и 5% СО2 во встряхиваемых пробирках, содержащих свободную от кальция модифицированную по способу Дульбекко среду Игла (DMEM), 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 и 600 г/мл генетицина.
А) МОДЕЛЬ IN VITRO
Клеточная культура
Человеческие клетки 293S, экспрессирующие клонированные человеческие рецепторы μ,δ и κ, а также резистентность к неомицину, выращивают в суспензии при 37oС и 5% СО2 во встряхиваемых пробирках, содержащих свободную от кальция модифицированную по способу Дульбекко среду Игла (DMEM), 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 и 600 г/мл генетицина.
Получение мембраны
Клетки осаждают центрифугированием и вновь суспендируют в лизисном буфере (50 мм Tris, pH 7,0, 2,5 мм этилендиаминотетрауксусной кислоты, при этом PMSF добавляют непосредственно перед использованием к 0,1 мМ из 0,1М смеси в этаноле), инкубируют на льду в течение 15 минут, а затем гомогенизируют политроном в течение 30 сек. Суспензию центрифугируют при 1000 g (макс.) в течение 10 минут при 4oС. Верхний слой сохраняют на льду, а гранулы вновь суспендируют и центрифугируют, как описано ранее. Верхние слои из обоих спинов объединяют и центрифугируют при 46000 g (макс.) в течение 30 минут. Гранулы вновь суспендируют в холодном буфере Tris (50 мм Tris/Cl, pH 7,0) и центрифугируют. Полученные гранулы вновь суспендируют в мембранном буфере (50 мм Tris, 0,32М сахарозы, pH 7,0). Аликвотные доли (1 мл) в полипропиленовых пробирках замораживают в сухом льду/этаноле и хранят при -70oС до использования. Концентрацию белка определяют путем модифицированного анализа Lowry с использованием додецилсульфата натрия.
Клетки осаждают центрифугированием и вновь суспендируют в лизисном буфере (50 мм Tris, pH 7,0, 2,5 мм этилендиаминотетрауксусной кислоты, при этом PMSF добавляют непосредственно перед использованием к 0,1 мМ из 0,1М смеси в этаноле), инкубируют на льду в течение 15 минут, а затем гомогенизируют политроном в течение 30 сек. Суспензию центрифугируют при 1000 g (макс.) в течение 10 минут при 4oС. Верхний слой сохраняют на льду, а гранулы вновь суспендируют и центрифугируют, как описано ранее. Верхние слои из обоих спинов объединяют и центрифугируют при 46000 g (макс.) в течение 30 минут. Гранулы вновь суспендируют в холодном буфере Tris (50 мм Tris/Cl, pH 7,0) и центрифугируют. Полученные гранулы вновь суспендируют в мембранном буфере (50 мм Tris, 0,32М сахарозы, pH 7,0). Аликвотные доли (1 мл) в полипропиленовых пробирках замораживают в сухом льду/этаноле и хранят при -70oС до использования. Концентрацию белка определяют путем модифицированного анализа Lowry с использованием додецилсульфата натрия.
Анализ на связывание.
Мембраны оттаивают при 37oС, охлаждают на льду, пропускают 3 раза через иглу 25 и разбавляют связующим буфером (50 мм Tris, 3 мм MgCl2, 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (BSA) (Сигма А-7888), рН 7,4, хранящаяся при 4oС после фильтрации через 0,22 м фильтр, к которой непосредственно перед испозованием добавляют 5 мкг/мл апротинина, 10 мкм бестанина, 10 мкм дипротина А, не содержащую дитиотреитола (DTT). Аликвотные доли объемом 100 мкл (мкг белка указаны в таблице) добавляют в замороженные полипропиленовые пробирки размером 12х75 мм, содержащие 100 мкл соответствующего радиолиганда (см. таблицу) и 100 мкл исследуемых белков с различной концентрацией. Общее (ТВ) и неспецифическое (NS) связывание определяют в отсутствие и присутствии 10 мкМ налоксона соответственно. Пробирки вращают и инкубируют при 25oС в течение 60-75 минут, после чего их содержимое быстро подвергают вакуумной фильтрации и промывают приблизительно 12 мл/пробирку ледяного промывочного буфера (50 мм Tris, рН 7,0, 3 мм MgCl2) через фильтры GF/B (Whatman), предварительно замоченные, по крайней мере, в течение 2 часов в 0,1% полиэтиленимине. Радиоактивность (распадов в минуту), приобретенную фильтрами, измеряют бета-счетчиком после замачивания фильтров, по крайней мере, в течение 12 часов в минифлаконах, содержащих 6-7 мл сцинтилляционной жидкости. Если анализ проводят в 96-луночном планшете, то фильтрацию осуществляют через 96 монофильтров, пропитанных полиэтиленимином, промытых 3 х 1 мл промывочного буфера и высушенных в печи при 55oС в течение 2 часов. Пластинки фильтра подсчитывают с помощью счетчика TopCount (Packard) после добавления в каждую лунку 50 мкл сцинтилляционной жидкости MS-20.
Анализ данных
Специфическое связывание (SB) подсчитывают как TB-NS, при этом специфическое связывание различных исследуемых пептидов выражают как процентную величину от контрольного специфического связывания. Величины IC50 и коэффициент Хилла (nн) для лигандов при замещении специфически связанного радиолиганда подсчитывают на основе logit-диаграмм или подбора программ по кривым, таким как Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot или ReceptorFit. Величину Ki подсчитывают, используя уравнение Ченга-Прусова. Среднюю величину IC50, Ki и nн определяют для лигандов, исследуемых на, по крайней мере, трех кривых смещения.
Специфическое связывание (SB) подсчитывают как TB-NS, при этом специфическое связывание различных исследуемых пептидов выражают как процентную величину от контрольного специфического связывания. Величины IC50 и коэффициент Хилла (nн) для лигандов при замещении специфически связанного радиолиганда подсчитывают на основе logit-диаграмм или подбора программ по кривым, таким как Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot или ReceptorFit. Величину Ki подсчитывают, используя уравнение Ченга-Прусова. Среднюю величину IC50, Ki и nн определяют для лигандов, исследуемых на, по крайней мере, трех кривых смещения.
Эксперименты по насыщению рецептора
Величину радиолиганда Kδ определяют путем проведения анализов по связыванию на клеточных мембранах с соответствующими радиолигандами при концентрации, в 0,2-5 раз превышающей расчетную величину Kδ (до 10 раз, если количество необходимого радиолиганда является реальным). Специфическое связывание радиолиганда выражено в виде молярных частей/мг мембранного белка. Величину Kδ и Вмакс. в отдельных экспериментах получают в результате нелинейного подбора специфически связанного (В) против nМ свободного (F) радиолиганда от объекта в соответствии с односайтовой моделью.
Величину радиолиганда Kδ определяют путем проведения анализов по связыванию на клеточных мембранах с соответствующими радиолигандами при концентрации, в 0,2-5 раз превышающей расчетную величину Kδ (до 10 раз, если количество необходимого радиолиганда является реальным). Специфическое связывание радиолиганда выражено в виде молярных частей/мг мембранного белка. Величину Kδ и Вмакс. в отдельных экспериментах получают в результате нелинейного подбора специфически связанного (В) против nМ свободного (F) радиолиганда от объекта в соответствии с односайтовой моделью.
В) БИОЛОГИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ (МОДЕЛЬ IN VIVO)
Механо-аллодиния у крыс, вызванная полным адъювантом Фрейнда и манжетой на седалищный нерв
Животные
Используют крыс-самцов Sprague-Dawley (Charles River, St-Constant, Канада) весом 175-200 г к моменту операции. Группами по три особи их помещают в клетки, где с помощью термостата поддерживается температура 20oС с циклом светлое/темное время, составляющим 12:12, и свободным доступом к еде и воде. После размещения животным дают возможность акклиматизироваться перед операцией, по крайней мере, в течение 2 дней. Эксперименты одобрены соответствующим Комитетом по медицинской этике по изучению животных.
Механо-аллодиния у крыс, вызванная полным адъювантом Фрейнда и манжетой на седалищный нерв
Животные
Используют крыс-самцов Sprague-Dawley (Charles River, St-Constant, Канада) весом 175-200 г к моменту операции. Группами по три особи их помещают в клетки, где с помощью термостата поддерживается температура 20oС с циклом светлое/темное время, составляющим 12:12, и свободным доступом к еде и воде. После размещения животным дают возможность акклиматизироваться перед операцией, по крайней мере, в течение 2 дней. Эксперименты одобрены соответствующим Комитетом по медицинской этике по изучению животных.
Процедура эксперимента
Полный адъювант Фрейнда
Сначала крыс анестезируют во фторэтановой камере, после чего им подкожно вводят 10 мкл полного адъюванта Фрейнда в дорсальный участок левой ступни между вторым и третьим внешними пальцами. Затем животным дают возможность выйти из анестезии под наблюдением в их собственных клетках.
Полный адъювант Фрейнда
Сначала крыс анестезируют во фторэтановой камере, после чего им подкожно вводят 10 мкл полного адъюванта Фрейнда в дорсальный участок левой ступни между вторым и третьим внешними пальцами. Затем животным дают возможность выйти из анестезии под наблюдением в их собственных клетках.
Манжета на седалищный нерв
Животных готовят в соответствии со способом, описанным Moscoini и Kruger (1996). Крыс анестезируют интраперитонеально смесью кетамина/ксилазина (2 мл/кг), кладут на правый бок и делают разрез вдоль оси боковой части левого бедра. Раздвигают мышцы верхних квадрицепсов и обнажают седалищный нерв, на который надевают пластиковую манжету (трубка РЕ-60 длиной 2 мл). Затем разрез закрывают двумя слоями викрила 3-0 и накладывают шелковые швы.
Животных готовят в соответствии со способом, описанным Moscoini и Kruger (1996). Крыс анестезируют интраперитонеально смесью кетамина/ксилазина (2 мл/кг), кладут на правый бок и делают разрез вдоль оси боковой части левого бедра. Раздвигают мышцы верхних квадрицепсов и обнажают седалищный нерв, на который надевают пластиковую манжету (трубка РЕ-60 длиной 2 мл). Затем разрез закрывают двумя слоями викрила 3-0 и накладывают шелковые швы.
Определение механо-аллодинии, используя пробу фон Фрея
Пробу проводят между 8.00 и 16.00 часами, используя способ, описанный Chaplan et al. (1994). Крыс помещают в плексигласовые клетки с проволочным дном, позволяющим касаться лап, и дают им возможность привыкнуть в течение 10-15 минут. Пробу проводят в середине подошвы левой задней лапы, избегая менее чувствительных подушечек на подошвах. К лапе подносят набор из 8 волосков фон Фрея с логарифмически увеличивающейся жесткостью (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 и 15,14 г; Stoelting, Иллинойс, США). Волосок фон Фрея подносят снизу, со стороны проволочного дна клетки, перпендикулярно к поверхности стопы с достаточной силой, так чтобы он слегка прогнулся, прикоснувшись к подошве, и держат приблизительно 6-8 секунд. Реакция считается положительной в том случае, если крыса резко отдергивает лапу. Вздрагивание сразу же после удаления волоска также считается положительной реакцией. Передвижение считается неясной реакцией, и в таких случаях пробу повторяют.
Пробу проводят между 8.00 и 16.00 часами, используя способ, описанный Chaplan et al. (1994). Крыс помещают в плексигласовые клетки с проволочным дном, позволяющим касаться лап, и дают им возможность привыкнуть в течение 10-15 минут. Пробу проводят в середине подошвы левой задней лапы, избегая менее чувствительных подушечек на подошвах. К лапе подносят набор из 8 волосков фон Фрея с логарифмически увеличивающейся жесткостью (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 и 15,14 г; Stoelting, Иллинойс, США). Волосок фон Фрея подносят снизу, со стороны проволочного дна клетки, перпендикулярно к поверхности стопы с достаточной силой, так чтобы он слегка прогнулся, прикоснувшись к подошве, и держат приблизительно 6-8 секунд. Реакция считается положительной в том случае, если крыса резко отдергивает лапу. Вздрагивание сразу же после удаления волоска также считается положительной реакцией. Передвижение считается неясной реакцией, и в таких случаях пробу повторяют.
Протокол тестирования
Группу крыс, которой был введен полный адъювант Фрейнда, подвергают тестированию на первый послеоперационный день, а группу крыс с манжетой на седалищном нерве - на седьмой послеоперационный день. 50%-ный порог отдергивания определяют, используя метод Dixon (1980) "вверх-вниз". Пробу начинают с волоска весом 2,04 г, находящегося в середине набора. Раздражение всегда осуществляют последовательно, в нарастающем или убывающем порядке. При отсутствии реакции отдергивания лапы на первоначально выбранный волос используют более сильный раздражитель, при отдергивании лапы используют следующий, более слабый раздражитель. Оптимальный подсчет порога с помощью этого метода требует 6 реакций в непосредственной близости от 50%-ного порога, и подсчет этих 6 реакций начинается при первом изменении ответа, т.е. при первом пересечении порога. В тех случаях, когда пороги выходят за пределы раздражителей, берется величина 15,14 (нормальная чувствительность) или 0,41 (максимально аллодиническая). Результаты позитивных и негативных реакций сводят в таблицу, используя следующие условные обозначения: Х = отсутствие отдергивания, 0 = отдергивание, и 50%-ный порог отдергивания интерполируют, используя следующую формулу:
50% г порог = 10(Xf+Kδ)/10000
где Xf = величина последнего использованного волоска фон Фрея (log единицы); К = табличная величина (из Chaplan et al. (1994)) для схемы положительных/отрицательных реакций; и δ = средняя разница между раздражителями (log единицы). В данном случае δ = 0,224.
Группу крыс, которой был введен полный адъювант Фрейнда, подвергают тестированию на первый послеоперационный день, а группу крыс с манжетой на седалищном нерве - на седьмой послеоперационный день. 50%-ный порог отдергивания определяют, используя метод Dixon (1980) "вверх-вниз". Пробу начинают с волоска весом 2,04 г, находящегося в середине набора. Раздражение всегда осуществляют последовательно, в нарастающем или убывающем порядке. При отсутствии реакции отдергивания лапы на первоначально выбранный волос используют более сильный раздражитель, при отдергивании лапы используют следующий, более слабый раздражитель. Оптимальный подсчет порога с помощью этого метода требует 6 реакций в непосредственной близости от 50%-ного порога, и подсчет этих 6 реакций начинается при первом изменении ответа, т.е. при первом пересечении порога. В тех случаях, когда пороги выходят за пределы раздражителей, берется величина 15,14 (нормальная чувствительность) или 0,41 (максимально аллодиническая). Результаты позитивных и негативных реакций сводят в таблицу, используя следующие условные обозначения: Х = отсутствие отдергивания, 0 = отдергивание, и 50%-ный порог отдергивания интерполируют, используя следующую формулу:
50% г порог = 10(Xf+Kδ)/10000
где Xf = величина последнего использованного волоска фон Фрея (log единицы); К = табличная величина (из Chaplan et al. (1994)) для схемы положительных/отрицательных реакций; и δ = средняя разница между раздражителями (log единицы). В данном случае δ = 0,224.
Пороги фон Фрея переводят в процентную величину максимально возможного эффекта (% МРЕ) в соответствии с Chaplan et al. (1994). Для подсчета % МРЕ используют следующее уравнение:
Введение исследуемого вещества
Перед пробой фон Фрея крысам вводят (подкожно, внутрибрюшинно или перорально) исследуемое вещество, при этом время между введением исследуемого вещества и пробой Фон Фрея варьируется в зависимости от природы исследуемого вещества.
Введение исследуемого вещества
Перед пробой фон Фрея крысам вводят (подкожно, внутрибрюшинно или перорально) исследуемое вещество, при этом время между введением исследуемого вещества и пробой Фон Фрея варьируется в зависимости от природы исследуемого вещества.
Claims (12)
1. Производные пиперазина или пиперидина общей формулы (I)
где G представляет собой атом углерода или азота;
А выбирают из (i) фенила, замещенного группой -СООН, -СОNН2, СООСН3, -CN, NН2 или -СОСН3;
(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и (iii)
и
где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3;
R1 выбирают из водорода; разветвленного или прямого C1-C6 алкила, C1-C6 алкенила, -CO(C1-C6 алкил); С4-С8 (алкилциклоалкил), где алкил представляет собой C1-C2 алкил, а циклоалкил представляет собой С3-С6 циклоалкил; фенила;
R2 выбирают из водорода,
каждый из R9, R10, R13, R14, R17 и R18 независимо имеет значения, указанные выше для R1;
В представляет собой замещенный или незамешенный ароматический, необязательно замещенный C5-С10 гидроароматический остаток, будучи необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, СН3, галогена, OR7, где R7 означает C1-C6 алкил;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из R7, где R7 имеет вышеуказанные значения;
а также фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), их изомеры, гидраты, изоформы и пролекарства.
где G представляет собой атом углерода или азота;
А выбирают из (i) фенила, замещенного группой -СООН, -СОNН2, СООСН3, -CN, NН2 или -СОСН3;
(ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и (iii)
и
где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3;
R1 выбирают из водорода; разветвленного или прямого C1-C6 алкила, C1-C6 алкенила, -CO(C1-C6 алкил); С4-С8 (алкилциклоалкил), где алкил представляет собой C1-C2 алкил, а циклоалкил представляет собой С3-С6 циклоалкил; фенила;
R2 выбирают из водорода,
каждый из R9, R10, R13, R14, R17 и R18 независимо имеет значения, указанные выше для R1;
В представляет собой замещенный или незамешенный ароматический, необязательно замещенный C5-С10 гидроароматический остаток, будучи необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, СН3, галогена, OR7, где R7 означает C1-C6 алкил;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из R7, где R7 имеет вышеуказанные значения;
а также фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), их изомеры, гидраты, изоформы и пролекарства.
2. Соединение формулы I по п. 1, где G представляет собой атом углерода или азота; А выбирают из (i) фенила, замещенного любым из -СООН, -СОNН2, СООСН3, -CN, NH2 или -СООСН3; (ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и (iii)
и
где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3;
R1 каждый независимо выбирают из водорода; разветвленного или прямого C1-C4 алкила, аллила, -СО-(C1-C6 алкила); С4-С8 (алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой C1-С2 алкил, а циклоалкил представляет собой С3-C6 циклоалкил; и фенила;
R2 представляет собой водород;
R9, R10, R13, R14, R17 и R18 каждый независимо имеет значения, указанные выше для R1;
В выбирают из фенила, нафтила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН3, галогена, и OR7, где R7 имеет вышеуказанные значения; R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбирают из водорода, СН3, СН(Ме)2, СН2СН(Ме)2, СН(Ме)СН2СН3.
и
где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН3;
R1 каждый независимо выбирают из водорода; разветвленного или прямого C1-C4 алкила, аллила, -СО-(C1-C6 алкила); С4-С8 (алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой C1-С2 алкил, а циклоалкил представляет собой С3-C6 циклоалкил; и фенила;
R2 представляет собой водород;
R9, R10, R13, R14, R17 и R18 каждый независимо имеет значения, указанные выше для R1;
В выбирают из фенила, нафтила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН3, галогена, и OR7, где R7 имеет вышеуказанные значения; R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбирают из водорода, СН3, СН(Ме)2, СН2СН(Ме)2, СН(Ме)СН2СН3.
3. Соединение формулы I по п. 1, где G представляет собой атом азота; А выбирают из (iii)
и
где R9, R10, R13, R14, R17 и R18 каждый представляет собой этиловую группу;
R1 выбирают из водорода, метила, этила, аллила или СH2-циклопропила;
R2 представляет собой Н;
В выбирают из фенила, нафтила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, метила, галогена и OR7, где R7 имеет значения, указанные выше;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из Н, СН3, СН(Ме)2, CH2CH(Me)2, CH(Me)СН2СН3.
и
где R9, R10, R13, R14, R17 и R18 каждый представляет собой этиловую группу;
R1 выбирают из водорода, метила, этила, аллила или СH2-циклопропила;
R2 представляет собой Н;
В выбирают из фенила, нафтила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, метила, галогена и OR7, где R7 имеет значения, указанные выше;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из Н, СН3, СН(Ме)2, CH2CH(Me)2, CH(Me)СН2СН3.
4. Соединение формулы (1) по п. 1, представляющее собой любое из следующих соединений:
(±)-транс-1-(3-метокси-α-(1-нафтил)бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединение 3);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил)анизол (соединения 4 и 5);
(±)-транс-1-(3-метокси-α-(2-нафтил) бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединение 8);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-нафтил)анизол (соединения 9 и 10);
(±)-тракс-1-(3-метокси-α-(2'-бензофуранил)бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединение 13);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил)анизол (соединения 14 и 15);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил)анизол (соединения 16 и 17);
(±)-транс-1-(3-метокси-α-(6'-хинолинил)бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединения 20 и 21);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-l-пиперазинил)-6-хинолинил)анизол (соединение 22);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизол (соединение 23);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-циклопропилметил-2,5-диметилпиперазинил )-6-хинолинил) анизол (соединения 24 и 25);
(±)-транс-1-(3-метокси-α-(4-хинолинил)бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединение 28);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-4-хинолинил)анизол (соединения 29 и 30);
(±)-4-((α-(1-пиперазинил))-4-хлорбензил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 33);
(±)-4((α-(4-аллил))-1-пиперазинил)-4-хлорбензил)-N, N-диэтилбензамид•2НСl (соединение 34);
(±)-4-((α-(1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 37);
(±)-4-((α-(4-аллил)-1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 38);
(±)-4-((α-(1-пиперазинил))-4-ксилил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 41);
-(±)4-((α-(4-аллил)-1-пиперазинил))-4-ксилил)-N, N-диэтилбензамид•2НСl (соединение 42);
(±)4-((α-(1-пиперазинил))-3-ксилил)-N, N-диэтилбензамид•2НС1 (соединение 45);
(±)4-((α-(1-пиперазинил))-циклогексилметил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 48);
(±)4-((α-(1-пиперазинил))-3,4-диметилбензил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 51);
(±)4-((α-(1-пиперазинил))-1-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 54);
4-(4(2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 57);
4-(4-(1-аллил-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибeнзил)-N, N-диэтилбeнзaмид дигидрохлорид (соединение 58);
4-(1(4-аллил-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 60);
4-(1-(2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 61);
4-((1-пиперазинил)бензил)-N, N-диэтилбeнзaмид дигидрохлорид (соединение 64);
4-((4-аллил-1-пиперазинил)бензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 65);
4-((4-ацетил-1-пиперазинил)бензил)-N, N-диэтилбензамид гидрохлорид (соединение 77);
4(4-(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинилбензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 69);
4-((4-(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 70);
4-((4-(1-аллил-2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 71);
метил 3-((2-нафтил)-(3-метилпиперазинил)метил)фенилэфир дигидрохлорид (соединение 75);
метил 3((2-нафтил) (4-аллил-2-метил-пиперазиыил) метил)-фенил эфир дигидрохлорид (соединение 76);
4-((1-пиперазинил) бензил)-бензойной кислоты дигидрохлорид (соединение 79);
4-((1-пиперазинил) бензил)-N-этилбензамид гидрохлорид (соединение 83);
метил 4-((4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)бензил)-бензоат (соединение 80);
метил 4-((1-пиперазинил)бензил)бензоат дигидрохлорид (соединение 81);
4-(1-пиперазинилбензил)-бензонитрил дигидрохлорид (соединение 84);
4-(1-пиперазинилбензил)-ацетофенон дигидрохлорид (соединение 85);
4((α-4-пиперидинил) бензил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 88);
N, N-диэтил-4-(3-метоксибензил-1-пиперазинил)-бензамид (Пример 50);
N, N-диэтил-4-[(4-аллил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил] -бензамид (Пример 51);
4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил} -анилин(соединение 91);
4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил] -ацетанилид (соединение 92);
4-[ (N-бензил-1-пиперазинил)бензил} -метансульфонамид (Пример 54);
метил-N-4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил] -2-метилацетат (Пример 55); и
4[(N-бензил-1-пиперазинил)-3-фторбензил] ацетанилид(соединение 95).
(±)-транс-1-(3-метокси-α-(1-нафтил)бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединение 3);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил)анизол (соединения 4 и 5);
(±)-транс-1-(3-метокси-α-(2-нафтил) бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединение 8);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-нафтил)анизол (соединения 9 и 10);
(±)-тракс-1-(3-метокси-α-(2'-бензофуранил)бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединение 13);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил)анизол (соединения 14 и 15);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил)анизол (соединения 16 и 17);
(±)-транс-1-(3-метокси-α-(6'-хинолинил)бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединения 20 и 21);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-l-пиперазинил)-6-хинолинил)анизол (соединение 22);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-6-хинолинил) анизол (соединение 23);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-циклопропилметил-2,5-диметилпиперазинил )-6-хинолинил) анизол (соединения 24 и 25);
(±)-транс-1-(3-метокси-α-(4-хинолинил)бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединение 28);
(±)-3-((αR*/S*)-α-((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-4-хинолинил)анизол (соединения 29 и 30);
(±)-4-((α-(1-пиперазинил))-4-хлорбензил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 33);
(±)-4((α-(4-аллил))-1-пиперазинил)-4-хлорбензил)-N, N-диэтилбензамид•2НСl (соединение 34);
(±)-4-((α-(1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 37);
(±)-4-((α-(4-аллил)-1-пиперазинил))-2-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 38);
(±)-4-((α-(1-пиперазинил))-4-ксилил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 41);
-(±)4-((α-(4-аллил)-1-пиперазинил))-4-ксилил)-N, N-диэтилбензамид•2НСl (соединение 42);
(±)4-((α-(1-пиперазинил))-3-ксилил)-N, N-диэтилбензамид•2НС1 (соединение 45);
(±)4-((α-(1-пиперазинил))-циклогексилметил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 48);
(±)4-((α-(1-пиперазинил))-3,4-диметилбензил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 51);
(±)4-((α-(1-пиперазинил))-1-нафтилметил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 54);
4-(4(2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 57);
4-(4-(1-аллил-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибeнзил)-N, N-диэтилбeнзaмид дигидрохлорид (соединение 58);
4-(1(4-аллил-2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 60);
4-(1-(2-диметил-5-метилпиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 61);
4-((1-пиперазинил)бензил)-N, N-диэтилбeнзaмид дигидрохлорид (соединение 64);
4-((4-аллил-1-пиперазинил)бензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 65);
4-((4-ацетил-1-пиперазинил)бензил)-N, N-диэтилбензамид гидрохлорид (соединение 77);
4(4-(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинилбензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 69);
4-((4-(2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 70);
4-((4-(1-аллил-2-гидроксиметил-5-метил)пиперазинил)-3-метоксибензил)-N, N-диэтилбензамид дигидрохлорид (соединение 71);
метил 3-((2-нафтил)-(3-метилпиперазинил)метил)фенилэфир дигидрохлорид (соединение 75);
метил 3((2-нафтил) (4-аллил-2-метил-пиперазиыил) метил)-фенил эфир дигидрохлорид (соединение 76);
4-((1-пиперазинил) бензил)-бензойной кислоты дигидрохлорид (соединение 79);
4-((1-пиперазинил) бензил)-N-этилбензамид гидрохлорид (соединение 83);
метил 4-((4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)бензил)-бензоат (соединение 80);
метил 4-((1-пиперазинил)бензил)бензоат дигидрохлорид (соединение 81);
4-(1-пиперазинилбензил)-бензонитрил дигидрохлорид (соединение 84);
4-(1-пиперазинилбензил)-ацетофенон дигидрохлорид (соединение 85);
4((α-4-пиперидинил) бензил)-N, N-диэтилбензамид (соединение 88);
N, N-диэтил-4-(3-метоксибензил-1-пиперазинил)-бензамид (Пример 50);
N, N-диэтил-4-[(4-аллил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил] -бензамид (Пример 51);
4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил} -анилин(соединение 91);
4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил] -ацетанилид (соединение 92);
4-[ (N-бензил-1-пиперазинил)бензил} -метансульфонамид (Пример 54);
метил-N-4-[(N-бензил-1-пиперазинил)бензил] -2-метилацетат (Пример 55); и
4[(N-бензил-1-пиперазинил)-3-фторбензил] ацетанилид(соединение 95).
5. Ссединение по любому из пп. 1-4 в виде его гидрохлоридной соли.
6. Ссединение по любому из пп. 1-5, предназначенное для использования в терапии.
7. Соединение по п. 6, предназначенное для снятия боли.
8. Соединение по п. 6, предназначенное для терапии желудочно-кишечных заболеваний.
9. Соединение по п. 6, предназначенное для терапии повреждений позвоночника.
10. Соединение по п. 6, предназначенное для терапии нарушений симпатической нервной системы.
11. Соединение по любому из пп. 1-5, обладающее анальгезирующей активностью.
12. Фармацевтическая композиция, проявляющая анальгезирующую активность и включающая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-5 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9504661A SE9504661D0 (sv) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | New compounds |
SE9504661-1 | 1995-12-22 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002106503/04A Division RU2307833C2 (ru) | 1995-12-22 | 1996-12-11 | Способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98113786A RU98113786A (ru) | 2000-10-20 |
RU2194702C2 true RU2194702C2 (ru) | 2002-12-20 |
Family
ID=20400739
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98113786/04A RU2194702C2 (ru) | 1995-12-22 | 1996-12-11 | Производные пиперазина или пиперидина и фармацевтическая композиция |
RU2002106503/04A RU2307833C2 (ru) | 1995-12-22 | 1996-12-11 | Способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002106503/04A RU2307833C2 (ru) | 1995-12-22 | 1996-12-11 | Способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6130222A (ru) |
EP (2) | EP0915855A1 (ru) |
JP (1) | JP2000502679A (ru) |
KR (2) | KR20050047534A (ru) |
CN (1) | CN1119336C (ru) |
AR (2) | AR005420A1 (ru) |
AU (1) | AU715547B2 (ru) |
BR (1) | BR9612204A (ru) |
CA (1) | CA2239174C (ru) |
CZ (1) | CZ296159B6 (ru) |
EE (1) | EE04640B1 (ru) |
EG (1) | EG25688A (ru) |
HU (1) | HUP9901304A3 (ru) |
IL (1) | IL124996A (ru) |
IS (1) | IS1839B (ru) |
MY (1) | MY115662A (ru) |
NO (1) | NO310869B1 (ru) |
NZ (1) | NZ324887A (ru) |
PL (1) | PL193061B1 (ru) |
RU (2) | RU2194702C2 (ru) |
SE (1) | SE9504661D0 (ru) |
SK (1) | SK282743B6 (ru) |
TR (1) | TR199801180T2 (ru) |
TW (1) | TW458971B (ru) |
UA (1) | UA71538C2 (ru) |
WO (1) | WO1997023466A1 (ru) |
ZA (1) | ZA9610352B (ru) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6410537B1 (en) * | 1994-09-09 | 2002-06-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Compositions having neuroprotective and analgesic activity |
SE9504661D0 (sv) * | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
TW548271B (en) | 1996-12-20 | 2003-08-21 | Astra Pharma Inc | Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects |
GB9709972D0 (en) * | 1997-05-19 | 1997-07-09 | Pfizer Ltd | Tetrazoles |
WO1999033806A1 (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor |
GB9804734D0 (en) * | 1998-03-05 | 1998-04-29 | Pfizer Ltd | Compounds |
US6011035A (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-04 | Neuromed Technologies Inc. | Calcium channel blockers |
GB9819382D0 (en) * | 1998-09-04 | 1998-10-28 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds I |
US6436959B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-08-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides |
SE9904673D0 (sv) * | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
SE9904674D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
US6306876B1 (en) | 1999-12-22 | 2001-10-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-[aryl(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)]aminobenzoic acid derivatives |
JP2003525938A (ja) | 2000-03-03 | 2003-09-02 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 3−(ジアリールメチレン)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン誘導体 |
SE0001209D0 (sv) | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Astrazeneca Canada Inc | Novel compounds |
SE0001207D0 (sv) * | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Astrazeneca Canada Inc | Novel compounds |
SE0001208D0 (sv) | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Astrazeneca Canada Inc | Novel compounds |
JP2004517081A (ja) * | 2000-11-29 | 2004-06-10 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 1−(2−m−メタンスルホンアミドフェニルエチル)−4−(m−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンならびにその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物 |
WO2002048122A2 (en) * | 2000-12-14 | 2002-06-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Benzamidine derivatives |
SE0100764D0 (sv) | 2001-03-07 | 2001-03-07 | Astrazeneca Ab | New assymetric process |
MXPA03010445A (es) | 2001-05-18 | 2004-03-09 | Astrazeneca Ab | Derivados de 4(fenil-piperazinil-metil) benzamida y su uso para tratamiento del dolor, ansiedad o trastornos gastrointestinales. |
SE0101768D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0101765D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0101766D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0119797D0 (en) | 2001-08-14 | 2001-10-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
SE0103313D0 (sv) | 2001-10-03 | 2001-10-03 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
RU2314809C2 (ru) | 2001-10-29 | 2008-01-20 | Маунт Кук Байосайенсиз, Инк. | Способ лечения депрессии соединениями-агонистами дельта-рецепторов |
AU2003214800A1 (en) | 2002-01-02 | 2003-07-24 | Ardent Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds |
US8476280B2 (en) * | 2002-05-09 | 2013-07-02 | Versi Group, Llc | Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists |
US20040082612A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Baxter Ellen W | Benzyl substituted (piperidin-4-yl)aminobenzamido derivatives |
SE0203303D0 (sv) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
SE0203300D0 (sv) * | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
SE0203302D0 (sv) * | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
SE0400027D0 (sv) * | 2004-01-09 | 2004-01-09 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
EP1737853A1 (en) | 2004-02-03 | 2007-01-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-(diheteroarylmethylene)-8-azabicyclo¬3.2.1|octane and 3-((aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo¬3.2.1|octane derivatives |
DK1781631T3 (da) | 2004-08-02 | 2012-05-14 | Astrazeneca Ab | Diarylmethylpiperazinderivater, præparater dermed og anvendelser deraf |
SE0401968D0 (sv) * | 2004-08-02 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof |
SE0402485D0 (sv) | 2004-10-13 | 2004-10-13 | Astrazeneca Ab | Polymorph of N,N-Diethyl-4-(3-Fluorophenyl-Piperidin-4-Ylidene-Methyl)-Benzamide Hydrochloride salt |
US7598261B2 (en) * | 2005-03-31 | 2009-10-06 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
CA2643677C (en) * | 2005-04-14 | 2015-06-23 | Mount Cook Biosciences, Inc. | Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof |
KR20080016933A (ko) * | 2005-06-20 | 2008-02-22 | 아스트라제네카 아베 | (알콕시카보닐아미노)알킬 설포네이트의 제조 방법 |
JP2011520956A (ja) * | 2008-05-20 | 2011-07-21 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 不安大うつ病性障害を処置する方法 |
NZ590616A (en) | 2008-06-20 | 2012-09-28 | Astrazeneca Ab | Dibenzothiazepine derivatives and use thereof |
US20110172425A1 (en) | 2008-09-17 | 2011-07-14 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
US20100311782A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-09 | Adolor Corporation | Substituted piperidinylpropanoic acid compounds and methods of their use |
GB201111705D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
GB201111704D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
JO3115B1 (ar) | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
GB201209587D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
US10208016B2 (en) | 2013-06-21 | 2019-02-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors |
GB201314286D0 (en) | 2013-08-08 | 2013-09-25 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic Compounds |
GB201318222D0 (en) | 2013-10-15 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
GB201320905D0 (en) | 2013-11-27 | 2014-01-08 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
GB201616839D0 (en) | 2016-10-04 | 2016-11-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic compounds |
GB201619514D0 (en) | 2016-11-18 | 2017-01-04 | Takeda Pharmaceuticals Co | Novel compounds |
JP2021138648A (ja) | 2020-03-04 | 2021-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 経口固形製剤 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH585209A5 (ru) * | 1973-06-29 | 1977-02-28 | Cermol Sa | |
DE2900810A1 (de) * | 1979-01-11 | 1980-07-24 | Cassella Ag | Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
IT1140978B (it) * | 1980-05-23 | 1986-10-10 | Selvi & C Spa | 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche |
GB8320701D0 (en) * | 1983-08-01 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Chemotherapeutic agent |
IT1196150B (it) * | 1984-06-19 | 1988-11-10 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono |
SE8500573D0 (sv) | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Ferrosan Ab | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
US5028610A (en) * | 1987-03-18 | 1991-07-02 | Sankyo Company Limited | N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use |
US4829065A (en) * | 1987-04-24 | 1989-05-09 | Syntex Pharmaceuticals, Ltd. | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives |
US4826844A (en) * | 1987-09-30 | 1989-05-02 | American Home Products Corporation | Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols |
EP0455789B1 (en) | 1989-11-22 | 1994-03-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Method of preventing or limiting reperfusion damage |
GB9202238D0 (en) * | 1992-02-03 | 1992-03-18 | Wellcome Found | Compounds |
US5574159A (en) | 1992-02-03 | 1996-11-12 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds and methods for making therefor |
US5807858A (en) * | 1996-06-05 | 1998-09-15 | Delta Pharmaceutical, Inc. | Compositions and methods for reducing respiratory depression |
US5681830A (en) * | 1992-02-03 | 1997-10-28 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds |
FR2696744B1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-12-30 | Logeais Labor Jacques | Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. |
ATE195733T1 (de) * | 1993-07-30 | 2000-09-15 | Delta Pharmaceuticals Inc | Als heilmittel nutzbare piperazin verbindungen |
JP3352184B2 (ja) * | 1993-11-12 | 2002-12-03 | 株式会社アズウェル | ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体 |
SE9504661D0 (sv) * | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
SE9504662D0 (sv) * | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
TW548271B (en) | 1996-12-20 | 2003-08-21 | Astra Pharma Inc | Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects |
SE9604786D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
WO1999033806A1 (en) | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor |
SE0001209D0 (sv) * | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Astrazeneca Canada Inc | Novel compounds |
-
1995
- 1995-12-22 SE SE9504661A patent/SE9504661D0/xx unknown
-
1996
- 1996-11-12 UA UA98074034A patent/UA71538C2/uk unknown
- 1996-12-09 ZA ZA9610352A patent/ZA9610352B/xx unknown
- 1996-12-11 BR BR9612204A patent/BR9612204A/pt active IP Right Grant
- 1996-12-11 EE EE9800194A patent/EE04640B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 JP JP09523557A patent/JP2000502679A/ja active Pending
- 1996-12-11 HU HU9901304A patent/HUP9901304A3/hu unknown
- 1996-12-11 PL PL327403A patent/PL193061B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 TR TR1998/01180T patent/TR199801180T2/xx unknown
- 1996-12-11 CA CA002239174A patent/CA2239174C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 IL IL124996A patent/IL124996A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 CZ CZ0176898A patent/CZ296159B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 EP EP96943426A patent/EP0915855A1/en not_active Withdrawn
- 1996-12-11 KR KR1020057003491A patent/KR20050047534A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-11 CN CN96180102A patent/CN1119336C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 EP EP20030028149 patent/EP1408037A1/en not_active Ceased
- 1996-12-11 AU AU12162/97A patent/AU715547B2/en not_active Ceased
- 1996-12-11 WO PCT/SE1996/001635 patent/WO1997023466A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-11 SK SK822-98A patent/SK282743B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 NZ NZ324887A patent/NZ324887A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 RU RU98113786/04A patent/RU2194702C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 KR KR10-1998-0704757A patent/KR100493832B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 RU RU2002106503/04A patent/RU2307833C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 US US08/836,830 patent/US6130222A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 AR ARP960105834A patent/AR005420A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-20 MY MYPI96005403A patent/MY115662A/en unknown
- 1996-12-20 TW TW085115800A patent/TW458971B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-21 EG EG19961162A patent/EG25688A/xx active
-
1998
- 1998-06-11 IS IS4769A patent/IS1839B/is unknown
- 1998-06-18 NO NO19982807A patent/NO310869B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-02 US US09/631,116 patent/US6680321B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-05 AR ARP010100517A patent/AR034116A2/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-11-17 US US10/714,447 patent/US20040138228A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2194702C2 (ru) | Производные пиперазина или пиперидина и фармацевтическая композиция | |
CN100519528C (zh) | 具有镇痛作用的化合物 | |
JP4549024B2 (ja) | 4(フェニル−ピペラジニル−メチル)ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用 | |
JP4528128B2 (ja) | 4(フェニル−ピペラジニル−メチル)ベンズアミド誘導体、および疼痛または胃腸障害の治療のためのその使用 | |
AU2003274884B2 (en) | 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders | |
JP4527542B2 (ja) | 4(フェニル−ピペラジニル−メチル)ベンズアミド誘導体、および疼痛または胃腸障害の治療のためのその使用 | |
AU706436B2 (en) | Novel compounds with analgesic effect | |
JP2008531683A (ja) | ジアリールメチルピペラジン誘導体、その製造及びその使用 | |
JP2007517873A (ja) | ジアリールメチルピペラジン誘導体、その製法およびその使用 | |
JP2006514617A (ja) | 疼痛または胃腸障害の治療のためのフェニル−ピペリジン−4−イリデン−メチル−ベンズアミド誘導体 | |
JP2006522114A (ja) | ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造及びその使用 | |
MXPA98004798A (en) | New compounds with analges effect |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111212 |