KR19990076649A

KR19990076649A - 진통 효과가 있는 신규 화합물

Info

Publication number: KR19990076649A
Application number: KR1019980704758A
Authority: KR
Inventors: 에드워드 로버츠; 클리스 왈레스테트
Original assignee: 펄 프롬; 아스트라 파마 인크.
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-12-11
Publication date: 1999-10-15
Also published as: JP2000502680A; NO982863D0; EE9800195A; EP0873322A1; TR199801184T2; AU1216397A; AU706436B2; CZ176798A3; IS4768A; NZ324888A; WO1997023467A1; CN1209126A; TW360641B; HUP9900105A2; CA2239162A1; MX9804797A; BR9612206A; NO982863L; IL124997A0; SK81998A3

Abstract

화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그들의 염, 이 신규 화합물을 함유하는 제약 조성물이 개시된다. 화학식 I의 신규 화합물은 통증 관리에 유용하다.

<화학식 I>

Description

진통 효과가 있는 신규 화합물

δ 수용체는 순환계 및 통증 시스템과 같은 많은 생체 기능에 관여하는 것으로 밝혀져 있다. 따라서, δ 수용체의 리간드는 진통제 및(또는) 고혈압 억제제로서의 잠재적인 용도를 가질 수 있다. δ 수용체의 리간드는 또한 면역조절 활성을 갖는 것으로 밝혀져 있다.

적어도 3 개의 다른 오피오이드 수용체군 (μ, δ 및 κ)이 현재 동정되었으며, 이 3 개의 군 모두 사람을 비롯한 많은 종의 중추 및 말초 신경계에서 발견된다. 이들 수용체 하나 이상이 활성화되었을 경우 여러 동물 모델에서 무통 (無痛)이 관찰되었다.

거의 예외없이, 현재 사용할 수 있는 선택적인 오피오이드 δ 리간드는 본래 펩티드로서 전신 경로로 투여하기는 부적합하다. 펩티드가 아닌 일부 δ 길항제를 일정 기간 사용했었다 (Takemori 및 Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239-269. 참조). 이들 화합물, 예를 들면 날트린돌은 μ 수용체 결합에 비해 δ 수용체 결합의 선택도가 더 낮고 (< 10 배 이하), 진통 활성을 전혀 보이지 않기 때문에, 선택도가 높은 비펩티드 δ 리간드의 개발이 요구된다.

최근에, 비펩티드 δ 작용제인 BW373U86이 진통 활성이 있는 최초의 δ-선택적 비펩티드로서 문헌 (Chang 등, 1993, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267: 852-857)을 통해 보고된 바 있는데, 그러나 이는 μ 수용체에 대해서도 상당한 친화성을 보인다.

따라서, 본 발명의 목적은 진통 효과가 우수하며, 현행 μ 작용제를 능가하는 향상된 부수 효과가 있고, 잠재적으로 경구 효능이 있는 신규 진통제를 찾는 것이었다.

종래 기술에서 이미 밝혀져 현존하는 진통제는 약물동력학적 성질이 빈약하고 전신 경로로 투여할 경우 진통 효과를 나타내지 못한다는 많은 단점을 갖고 있다. 또한, 종래에 공지된 바람직한 화합물은 전신 경로로 투여되었을 경우 상당한 경련 효과를 나타낸다고 보고된 바 있다.

WO 93/15062 및 WO 95/045051에는 BW373U86을 비롯해서 디아릴메틸피페라진 및 디아릴메틸피페리딘 화합물 몇가지가 개시되어 있으나, 이들 종래 기술의 화합물은 본 발명에 따른 화합물과 구조적으로 다르다.

상기에 언급된 문제점은 하기한 바와 같이 신규 피페라진 및 피페리딘 화합물을 개발함으로써 해결되었다.

발명의 개요

본 발명에 따른 신규 화합물은 하기 화학식 I로 정의된다.

상기 식 중, A는 치환 또는 비치환된 방향족; 임의로는 치환된 C₅-C₁₀히드로방향족; C, S, N, O 중에서 선택된 5 내지 10 개의 원자를 가지며 각각 수소, CH₃, (CH₂)_oCF₃, 할로겐, CONR⁵R⁶, CO₂R⁵, COR⁵, (CH₂)_oNR⁵R⁶, (CH₂)_oCH₃(CH₂)_oSOR⁵R⁶, (CH₂)_oSO₂R⁵, (CH₂)_oSO₂NR⁵, (CH₂)_oNR⁵COR⁶및 -NR⁵(CH₂)_oCOR¹(여기서, o는 0, 1 또는 2이고, R¹, R⁵및 R⁶은 각각 하기 정의한 바와 같음)중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 및 서로 독립적으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 또는 헤테로히드로방향족기이고,

R¹은 수소; 분지쇄 또는 직쇄 C₁-C₆알킬, C₃-C₈시클로알킬, C₄-C₈(알킬-시클로알킬)(여기서, 알킬은 C₁-C₂알킬이고 시클로알킬은 C₃-C₆시클로알킬임); C₆-C₁₀아릴; 및 C, S, N, O 중에서 선택된 5 내지 10 개의 원자를 포함하는 헤테로 아릴 중에서 선택된 것이고,

R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 상기의 R¹에 대해 정의된 바와 같으며,

R²는 수소, CH₃, OR¹, CO₂R¹및 CH₂CO₂R¹(R¹은 상기 정의된 바와 같음) 중에서 선택된 것이고,

B는 치환 또는 비치환된 방향족; 임의로 치환된 C₅-C₁₀히드로방향족; 또는 C, S, N, O 중에서 선택된 5 내지 10 개의 원자를 가지며 각각 수소, CH₃, CF₃, 할로겐, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCOR⁵, (CH₂)_pCO₂R⁵, OR⁵, (CH₂)_pSOR⁵, (CH₂)_pSO₂R⁵및 (CH₂)_pSO₂NR⁵R⁶(여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이고, R⁵및 R⁶은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로방향족기 또는 헤테로히드로방향족기이고,

R³및 R⁴는 서로 독립적으로 R⁵, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pCO₂R⁵, (CH₂)_pPh, (CH₂)_p(p-OHPh), (CH₂)_p-3-인돌릴, (CH₂)_pSR⁵및 (CH₂)_pOR⁵(여기서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R⁵및 R⁶은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 것이다.

본 발명의 범위내에는 화학식 I의 화합물의 이성질체, 수화물, 이소형태 (isoform) 및 프로드럭 (prodrug)은 물론이고, 제약적으로 허용되는 그의 염도 포함된다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물은

A가 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피릴, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로퀴닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐 및 피롤리디닐 중에서 선택된 것이고, 이 각각의 A 기는 수소, CH₃, (CH₂)_oCF₃, F, Cl, CONR⁵R⁶, CO₂R⁵, COR⁵, (CH₂)_oSOR⁵, (CH₂)_oSO₂R⁵, (CH₂)_oSO₂NR⁵, (CH₂)_oNR⁵COR⁶및 NR⁵(CH₂)_oCOR⁶(여기서, o는 0 또는 1이고, R⁵및 R⁶은 하기 정의한 바와 같음) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 것이며,

R¹, R⁵및 R⁶이 서로 독립적으로 수소; 분지쇄 또는 직쇄 C₁-C₄알킬, C₃-C₅시클로알킬, C₄-C₈(알킬-시클로알킬) (여기서, 알킬은 C₁-C₂알킬이고 시클로알킬은 C₃-C₆시클로알킬임); 및 페닐 중에서 선택된 것이고,

R²가 수소, 메틸 또는 OR¹(R¹은 상기 정의된 바와 같음)이고,

B가 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피릴, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로퀴닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 인다졸리닐 및이고, 이 각각의 B 기는 수소, CH₃, CF₃, 할로겐, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCOR⁵, (CH₂)_pCO₂R⁵및 OR⁵(여기서, p는 0 또는 1이고, R⁵및 R⁶은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 것이며,

R³및 R⁴가 서로 독립적으로 수소, CH₃, CH(Me)₂, CH₂CH(Me)₂, CH(Me)CH₂CH₃(CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pCO₂R⁵, (CH₂)_pPh, (CH₂)_p(p-OHPh), (CH₂)_p-3-인돌릴, (CH₂)_pSR⁵및 (CH₂)_pOR⁵(여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이고, R⁵및 R⁶은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은

A가

[식 중, 각 A 치환체의 페닐 고리는 임의로 및 서로 독립적으로, 수소, CH₃, (CH₂)_oCF₃, F, Cl, CONR⁵R⁶, CO₂R⁵, (CH₂)_oSOR⁵, (CH₂)_oSO₂R⁵, (CH₂)_oSO₂NR⁵R⁶, (CH₂)_oNR⁵COR⁶및 NR⁵(CH₂)_oCOR⁶(여기서, o는 0, 1 또는 2이고, R⁵및 R⁶은 하기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 치환될 수 있음] 중에서 선택된 것이고,

R¹이 수소, 메틸, 에틸, CH₂CH=CH₂또는 CH₂-시클로프로필 중에서 선택된 것이고,

R⁵및 R⁶가 서로 독립적으로 페닐, 메틸 및 에틸 중에서 선택된 것이거나 또는

R⁵및 R⁶은 함께 -(CH₂)_r- (식 중, r은 4 또는 5임)이고,

R²가 H, 메틸 또는 OR¹이고,

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶이 서로 독립적으로 상기 R¹에 정의된 바와 같고,

B가 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로퀴닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 인다졸리닐 및이고, 이 각각의 B 기는 수소, 메틸, CF₃, 할로겐, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCOR⁵, (CH₂)_pCO₂R⁵및 OR⁵(여기서, p는 0, 1, 또는 2이고, R⁵및 R⁶은 상기 R¹에 대해 정의한 바와 같음) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 것이며,

R³및 R⁴이 서로 독립적으로 수소, CH₃, CH(Me)₂, CH₂CH(Me)₂, CH(Me)CH₂CH₃(CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pCO₂R⁵, (CH₂)_pPh, (CH₂)_p(p-OHPh), (CH₂)_p-3-인돌릴, (CH₂)_pSR⁵및 (CH₂)_pOR⁵(여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이고, R⁵및 R⁶은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물이다.

더욱 바람직한 것은 A 치환체가또는(R⁹, R¹⁰, R¹¹및 R¹²는 상기한 바와 같음)인 화합물을 사용하는 것이다.

치환체 A 및 B는 각각 고리의 어느 위치에서나 임의로 치환될 수 있다.

본원에서 "할로겐"이란 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

본원에서 "아릴"이란 페닐 및 나프틸과 같이 탄소 원자수 6 내지 10인 방향족 고리를 의미한다.

본원에서 "헤테로아릴"이란 고리 내의 5 내지 10 개의 원자 중 하나 이상이 N, S 및 O와 같은 탄소 이외의 것인 방향족 고리를 의미한다.

본원에서 "히드로방향족"이란 고리 내에 5 내지 10 개의 탄소 원자가 있는 부분적으로 또는 완전히 포화된 방향족 고리 구조를 의미한다.

본원에서 "헤테로히드로방향족"이란 고리 내의 5 내지 10 개의 원자 중 하나 이상이 N, S 및 O와 같은 탄소 이외의 것인 부분적으로 또는 완전히 포화된 방향족 고리 구조를 의미한다.

본원에서 "이성질체"란 관능기의 위치 및(또는) 배향이 다른 화학식 I의 화합물을 의미한다. 본원에서 "배향 (orientation)"이란 입체이성질체, 부분입체이성질체, 위치이성질체 및 에난티오머를 의미한다.

본원에서 "이소형태"란 결정 화합물 및 비결정 화합물과 같은 이들의 결정 격자가 다른 화학식 I의 화합물을 의미한다.

본원에서 "프로드럭"이란 에스테르 및 아미드와 같은 약학적으로 허용되는 유도체를 의미하며, 이 유도체의 결과적인 생체내변환 (biotransformation) 생성물은 활성 약이다. 참고문헌 (Goodman 및 Gilmans, The Pharmacological basis of Therapeutics, 제8판, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, Biotransformation of Drugs, 13-15 쪽)에는 일반적인 프로드럭을 기재하고 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 도입된다.

본 발명의 신규 화합물은 치료에 있어서, 특히 통증 치료에 유용하다.

본 발명의 또다른 측면은 하기한 질병중 어떤 것에 사용할 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.

이 화합물들은 또한 모르핀과 같은 약물이 μ 오피오이드 수용체 아형에 작용할 때 나타나는 부작용, 특히 호흡 저하, 장 운동성 및 남용의 용이성의 조절을 비롯해서 μ 오피오이드 수용체 아형에 작용하여 진통 효과를 조절하는데 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 면역 조절제, 특히 관절염과 같은 자기면역 질환을 위한 면역 조절제, 피부 이식편, 기관 이식물 및 이와 유사한 수술 필요물을 위한 면역 조절제, 콜라겐 질병을 위한 면역 조절제, 각종 알레르기를 위한 면역 조절제, 항종양제 및 항바이러스제로 사용되기 위한 면역 조절제로서 유용하다.

본 발명의 화합물은 오피오이드 수용체의 변성 또는 기능 장애에 당면해 있거나 이것과 관련되어 있는 질병 상태에 사용할 수 있다. 이는 진단 기술 및 양전자 방출 단층촬영 (PET)과 같은 영상 장치에 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물을 사용하는 것과 관련될 수 있다.

본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 요실금, 각종 정신병, 기침, 허파 부종, 각종 위장 장애, 척수 손상의 치료와 알코올, 니코틴, 오피오이드 및 기타 약물 남용의 치료를 비롯한 약물 중독의 치료, 교감신경계의 장애, 예를 들면 고혈압의 치료에 유용하다.

제조 방법

<공통 방법 A>

알데히드 또는 케톤을 그리그나드 (Grignard) 또는 유기 리튬류와 같은 친핵체로 처리하여 상응하는 알코올을 제조한다. 이 알코올은 이어서 에스테르, 술포네이트 또는 할라이드와 같은 적당한 이탈기 (X)로 변환될 수 있으며, 이 이탈기는 치환 또는 비치환된 피페라진 등의 친핵류로 대체될 수 있다. N-(4)-비치환된 피페라진 유도체는 이들의 유기 할라이드 또는 이와 동등한 종류에 의해 각종 기로 적당히 치환되거나 또는 많은 상이한 아실화 화합물로 아실화될 수 있다. 이런 연속된 반응을 통해 화학식 I에 따른 화합물이 얻어질 것이다.

<공통 방법 B>

N-보호 아미노산은 활성화된 에스테르로서 제2의 아미노산 에스테르와 반응할 수 있다. 산으로 처리하면, 이런 물질은 고리를 형성하여 피페라진디온을 형성할 수 있다. 이 디온은 많은 표준 방법을 통해 상응하는 피페라진으로 환원될 수 있다 (예를 들면 수소화리튬알루미늄과 같은 환원제를 처리, 티오아미드로의 전환 후 탈황, POCl₃의 존재하에 수소첨가 등). 그 다음 이 피페라진은 질소 하나 이상이 알킬화 또는 아실화될 수 있고(거나) 공통 방법 A에서 계속해서 사용될 수 있다.

그 다음은 관능기의 탈보호 또는 추가 변형이 필요할 수 있는데, 이는 각각의 개별 경우에 대해 설명할 것이다. 상기의 변환을 위한 특별한 예가 실험으로 제공된다.

예상되는 모든 변환은 화학업계 및 이런 변환을 일으키는 적합한 생물 매질에서 수행되는 생체내변환에 공지된 (염을 비롯한) 시약 및 용매를 사용하며, 모든 반응 촉진제 (예를 들면, HMPA) 및 키랄 염 형성을 사용하는 키랄 분할 (resolution) 및 키랄 생물 분할를 포함한다.

본 발명을 수행하는 최적의 방식은 화합물 1, 2, 3, 4, 9 및 10을 사용하는 것이다.

본 발명은 신규 화합물, 이들의 제조 방법, 이들의 용도, 이들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이 신규 화합물은 치료용으로 사용되며, 특히 통증 치료에 사용된다.

본 발명은 하기 실시예를 통해 보다 상세하게 설명될 것이지만, 이 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.

실시예 1 내지 3에 따른 화합물은 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 합성되었다.

4-(α-(1-호모피페라지닐)-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (1, 2 및 3)

<A>

I. 4-(α-히드록시-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드의 제조

-78 ℃의 질소 하에서 건조 THF (100 ml) 중의 3-브로모아니솔 (5.61 g, 30.0 mmol) 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬 용액 (1.6 M, 20 ml, 32 mmol)을 적가했다. 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반시킨 후 건조 THF (20 ml) 중의 4-포르밀-N,N-디에틸-벤즈아미드 (6.15 g, 30.0 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 (4 시간), 이어서 염화암모늄 (aq.)으로 반응을 중단시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거했고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄 1 : 1에 잔류물을 용해시키고, 염수로 세척 후, 건조시켰다 (MgSO₄). 진공 상태에서 용매를 증발시켜서 조생성물을 얻고, 이를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(α-히드록시-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (6.15 g, 66 %)를 얻었다.

II. 4-(α-클로로-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (반응식 I의 화합물 A)의 제조

0 ℃에서 AcOEt (20 ml) 중의 4-(α-히드록시-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (3.13 g, 10.0 mmol) 용액에 35 % 염산 (20 ml)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반시키고, AcOEt로 추출했다. 유기층을 염화암모늄 포화용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰으며, 증발시켜서 조생성물을 얻고, 이를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 정제함으로써 4-(α-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 A) (1.82 g, 55 %)를 얻었다 : GC-MS: 331, 330, 296, 259, 224, 196, 165, 152, 112.

<실시예 1>

4-(α-(1-호모피페라지닐)-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 1)의 제조

건조 아세토니트릴 (50 ml) 중의 호모피페라진 (200 mg, 2.0 mmol), 4-(α-클로로-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (331 mg, 1.0 mmol) 및 K₂CO₃(276 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 질소 상태에서 환류시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 N NH₄OH 수용액으로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출했다. 합한 유기층을 NH₄Cl 포화수용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 4-(α-(1-호모피페라지닐)-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 1)를 얻고, 이를 실리카겔 칼럼을 사용하여 MeOH-CH₂Cl₂(2 : 98 → 10 : 90)로 용출하여 정제해서, 표제 화합물 (254 mg, 64 %)을 얻었다.

<실시예 2>

4-(α-(4-메틸-1-호모피페라지닐)-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 2)의 제조

건조 아세토니트릴 (10 ml) 중의 호모피페라진 (114 mg, 1.14 mmol), 4-(α-클로로-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 A) (100 mg, 0.3 mmol) 및 K₂CO₃(138 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 질소 상태에서 환류시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 N NH₄OH 수용액으로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출했다. 합한 유기층을 NH₄Cl 포화수용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 4-(α-(4-메틸-1-호모피페라지닐)-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드를 얻고, 이를 실리카겔 칼럼을 사용하여 MeOH-CH₂Cl₂(5 : 95 → 10 : 90)로 용출하여 정제해서, 표제 화합물 (82 mg, 67 %)을 얻었다.

<실시예 3>

4-(α-(4-시클로프로필메틸-1-호모피페라지닐)-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 3)의 제조

MeCN (10 ml) 중의 4-(α-(1-호모피페라지닐)-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 1) (119 mg, 0.3 mmol), (클로로메틸)시클로프로판 (45 mg, 0.5 mmol), 요오드화나트륨 (75 mg, 0.5 mmol) 및 K₂CO₃(138 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 질소 상태에서 환류시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 N NH₄OH 수용액으로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출했다. 합한 유기층을 NH₄Cl 포화수용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 4-(α-(4-시클로프로필메틸-1-호모피페라지닐)-3-메톡시벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 3)를 얻고, 이를 실리카겔 칼럼을 사용하여 MeOH-CH₂Cl₂(1 : 99 → 10 : 90)로 용출하여 정제해서, 표제 화합물 (125 mg, 93 %)을 얻었다.

4-(α-(1-호모피페라지닐)벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 4)

실시예 4에 따른 화합물은 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 합성했다.

<B>

I. 4-(페닐-히드록시메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드의 제조

4-포르밀-N,N-디에틸-벤즈아미드 (19.5 g, 95 mmol)를 건조 THF에 용해시키고, -78 ℃까지 질소 상태에서 냉각시켰다. 페닐 마그네슘 브로마이드 (104 ml, THF 중의 1.0 M)를 -78 ℃에서 적가했다. 반응이 끝날 때까지 (1 시간) 온도를 서서히 높였다. 반응을 염화암모늄 (aq.)으로 중단시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄 1 : 1에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO₄). 용매를 진공 증발시킨 후, 4-(페닐-히드록시메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 26.5 g (98 %)을 얻었다. MS: 282, 211, 165, 105,¹H NMR: (CDCl₃): δ=7.38-7.20 (m, 9H), 5.80 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.5, 3.2 (2br.s, 4H), 1.2, 1.05 (2br.s, 6H).

II. 4-(클로로-페닐-메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (반응식 2에서 화합물 B)의 제조

4-(페닐-히드록시메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (24.5 g, 93 mmol)을 디클로로메탄 (300 ml)에 용해시키고, 4 A 분자체로 건조시키고, 질소 상태에서 건조 플라스크로 옮겼다. 티오닐 클로라이드 (7.5 ml, 103 mmol)를 0 ℃에서 첨가했다. 용액을 1 시간 동안 25 ℃에서 교반시켰다. 용매를 진공증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 용매를 다시 증발시켰다. 4-(클로로-페닐-메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 B)를 오일 (약 100 %)로 얻었고, 이를 냉동기에서 결정화했다. GC-MS (2 피크): 296, 225, 165, 121 및 300, 266, 229, 195, 165.¹H NMR: (CDCl₃): δ=7.45-7.20 (m, 9H), 6.09 (s, 1H), 3.4 (br. m, 4H), 1.1 (br. m, 6H).

<실시예 4>

4-(α-(1-호모피페라지닐)벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 4)의 제조

이 화합물을 실시예 1 (화합물 1)에 대해 기재된 바와 같이 제조했으나 화합물 A 대신에 화합물 B를 사용했다.

4-(α-(1-호모피페라지닐)아릴)-N,N-디에틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 9 및 10)

실시예 5 내지 10에 따른 화합물은 상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 합성했다.

<C>

I. 4-요오도-N,N-디에틸벤즈아미드 (반응식 3에서 화합물 C)의 제조

건조 디클로로메탄 (50 ml) 중의 4-요오도벤조일 클로라이드 (13.3 g, 50 mmol)의 용액에 디에틸아민 (30 ml)을 0 ℃에서 서서히 첨가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 1 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, K₂CO₃수용액으로 반응을 중단시키고, 디에틸 에테르 (2 x 200 ml)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조생성물을 얻었고, MeOH-CH₂Cl₂(1 : 99)로 실리카겔 칼럼을 용출하여 정제함으로써, 4-요오도-N,N-디에틸벤즈아미드 (14.5 g, 95 %)를 얻었다. GC-MS: 303.00 (M⁺, 20.2 %), 302.00 (52.1), 231.85 (7.6), 230.85 (100), 203.85 (1.1).

II. 디-(4-N,N-디에틸아미노카르보닐페닐)메탄올 (화합물 5)의 제조

건조 THF (10 ml) 중의 4-요오도-N,N-디에틸벤즈아미드 (1.51 g, 5.0 mmol)의 용액에 t-부틸리튬 (5 ml, 1.7 M, 8.5 mmol)을 -78 ℃에서 서서히 첨가했다. 10 분 후, THF (5 ml) 중의 4-포르밀-N,N-디에틸벤즈아미드 (1.03 g, 5.0 mmol)를 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, NH₄Cl 수용액으로 반응을 중단시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조생성물을 얻고 이를 실리카겔 칼럼을 사용하여 MeOH-CH₂Cl₂(1 : 99 → 5 : 95)로 용출하여 정제함으로써 디-(4-N,N-디에틸아미노카르보닐페닐)메탄올 (725 mg, 38 %)을 얻었다.

III. 4-(α-클로로-4-N,N-디에틸아미노카르보닐벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 7)의 제조

건조 디클로로메탄 (10 ml) 중의 디-(4-N,N-디에틸아미노카르보닐페닐)메탄올 (400 mg, 1.05 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (1.0 ml, 13.7 mmol)를 실온에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 4-(α-클로로-4-N,N-디에틸아미노카르보닐벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드를 얻고, 이를 직접 다음 단계에 사용했다.

<실시예 5>

4-(α-(1-호모피페라지닐)-4-N,N-디에틸아미노카르보닐벤질)-N,N-디에틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 9)의 제조

이 화합물은 화합물 1 및 4에 대해 기재된 바대로 제조되었다.

IV. 4-(α-히드록시-2-나프틸메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 6)의 제조

이 화합물은 화합물 1 및 4에 기재된 바대로 제조되었다.

V. 4-(α-클로로-2-나프틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 (화합물 8)의 제조

이 화합물은 화합물 1 및 4에 대해 기재된 바와 같이 제조되었다.

다음 단계에 직접 사용했다 : δ_H(400 MHz, CDCl₃) 1.15 (brs, 6H), 3.38 (brs, 4H), 6.28 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.80 (m, 4H).

<실시예 6>

4-(α-(1-호모피페라지닐)-2-나프틸메틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (화합물 10)의 제조

제약 조성물

본 발명에 따른 신규 화합물은 경구, 근육내, 피하, 복강내, 흉부내, 정맥내, 초내, 뇌실내 (intracerebroventricular)로 투여할 수 있다.

용량은 투여 경로, 질병의 증세, 환자의 나이 및 체중과, 개별 환자에게 최적인 개인 양생법 및 용량 수준을 결정할 때 주치의가 일반적으로 고려하는 기타 요인에 따라 달라질 것이다.

본 발명의 화합물로 제약 조성물을 제조하기 위한 제약상 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 분말, 정제, 분산성 과립제, 캡슐, 카세이 및 좌약 등이 있다.

고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 이는 또한 캡슐화 물질일 수도 있다.

분말의 경우 담체는 미분된 고체이며, 이는 미분된 활성 성분과 혼합물되어 있다. 정제의 경우는 활성 성분이 필수적인 결합성을 갖는 담체와 적당한 비율로 혼합된 후 원하는 모양과 크기로 압축된다.

좌약 조성물을 제조하는 경우, 지방산 글리세라이드와 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시킨 후, 활성 성분을 그 안에 분산시키는데, 예를 들면 교반을 통해서 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 그 다음 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각 및 고형화시킨다.

적당한 담체로는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 락토오즈, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다.

제약상 허용된 염으로는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 세트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루캅테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄나타, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에트요오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 등이 있다.

바람직한 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 및 시트레이트이다.

조성물이라는 용어는 활성 성분과 담체인 캡슐화 물질과의 배합을 포괄하는 것이며, 이는 활성 성분 (다른 담체를 포함 또는 불포함)이 담체로 둘러싸여 담체와 결합되어 있는 캡슐을 제공한다. 이와 유사하게 카세이 (cachet)도 포괄된다.

정제, 분말, 카세이 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고형 투약 형태로 사용될 수 있다.

액체 형태의 조성물로는 용액제, 현탁제, 에멀젼제 등이 있다. 활성 화합물의 멸균수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 비경구 투여에 적합한 액체 제제의 예로 언급할 수 있다. 액체 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액으로 용액제로 제조될 수도 있다.

경구 투여에 적합한 수용액제는 활성 성분을 물에 용해시키고 필요하다면 적당한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구 투여용 수성 현탁제는 미분된 활성 성분을 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈 및 제약 분야에 공지된 다른 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜서 제조할 수 있다.

제약 조성물은 단위 투여형인 것이 바람직하다. 그러한 형태에서는 조성물이 활성 성분의 적당한 양을 함유하는 단위 용량으로 나뉜다. 단위 투약 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 이 포장은 이산량 (discrete quantity)의 제제를 함유하며, 예를 들면 바이알 (vial) 또는 앰풀에 포장된 정제, 캡슐 및 분말 등이 있다. 단위 투약 형태는 캡슐, 카세이 또는 정제 자체일 수도 있으며, 또는 적당한 수의 이들 포장된 형태일 수 있다.

생물학적 평가

A) 생체외 모델

세포 배양

클론닝된 사람 μ, δ 및 κ 수용체와 네오마이신 저항성을 발현하는 사람 293S 세포를 진탕 플라스크 내의 무칼슘 DMEM 10 % FBS, 5 % BCS, 0.1 % 플루로닉 (Pluronic) F-68 및 제네티신 600 ㎍/ml 이 함유된 37 ℃, 5 % CO₂의 현탁액에서 증식시켰다.

막 제조

세포를 펠렛화하여 용균 (lysis) 완충액 (50 mM 트리스, pH 7.0, 2.5 mM EDTA, 사용하기 전에 PMSF가 에탄올 0.1 M 스톡에서 0.1 mM로 첨가됨)을 15 분 동안 얼음 위에서 인큐베이션시킨 후, 폴리트론으로 30 초 동안 균질화했다. 현탁액을 10 분 동안 4 ℃에서 1000 g (최대)으로 원심분리했다 (spin). 상층물을 얼음 위에 보관하고 펠렛을 재현탁하고 상기와 같이 원심분리했다. 원심분리시킨 상기 두 샘플로부터 얻은 상층물을 합하고 46,000 g (최대)으로 30 분 동안 원심분리했다. 펠렛을 냉각 트리스 완충액 (50 mM 트리스/Cl, pH 7.0)에 현탁시키고 다시 원심분리했다. 마지막 펠렛을 막 완충액 (50 mM 트리스, 0.32 M 수크로오즈, pH 7.0)에 재현탁시켰다. 폴리프로필렌 튜브 내에서 일부 (1 ml)를 드라이아이스/에탄올에서 냉동시켜서 사용전까지 -70 ℃에 보관했다. 단백질 농도를 변형된 로리 (Lowry) 정량분석으로 SDS를 사용하여 결정했다.

결합 분석

막을 37 ℃에서 해동시켜서 얼음상에서 냉각시키고 25 게이지 바늘을 3회 통과시키고 결합 완충액 (50 mM 트리스, 3 mM MgCl₂, 1 mg/ml BSA (시그마 A-7888), pH 7.4, 0.22 m 필터를 통해 여과한 후 4 ℃에서 보관하고, 여기에 5 ㎍/ml 아프로티닌, 10 μM 베스타틴, 10 μM 디프로틴 A를 새로이 첨가하고, DTT는 첨가하지 않음)으로 희석시켰다. 일부 100 ㎕ (단백질 ㎍에 대해, 표 1 참조)를 적당한 방사능 리간드 (표 1 참조) 100 ㎕ 및 각종 농도의 시험 펩티드 100 ㎕가 든 얼음냉각된 12 x 75 mm 폴리프로필렌 튜브에 첨가했다. 전체 (TB) 및 비특이적 (NS) 결합을 10 μM 날록손의 존재 및 부재시에 각각 측정했다. 튜브를 볼텍싱하고 25 ℃에서 60 내지 75 분 동안 인큐베이션시키고, 그 후 내용물을 신속하게 진공 여과하고 얼음냉각 튜브당 약 12 ml의 세척 완충액 (50 mM 트리스, pH 7.0, 3 mM MgCl₂)으로 0.1 % 폴리에틸렌이민 내에서 2 시간 이상 사전에 세제에 담가둔 GF/B 필터 (Whatman 제품)를 통해 세척했다. 6 내지 7 ml의 섬광 유체가 든 작은 유리병에서 적어도 12 시간 동안 필터에 세제를 처리한 후 필터에 남아있는 방사능 활성 (dpm)을 베타 카운터로 측정했다. 분석을 96-플레이스 딥프 웰 플레이트에서 수행한다면, 여과는 96 플레이스 PEI 세제 처리된 단일필터 상에서 이루어지며, 이를 3 x 1 ml 세척 완충액으로 세척하고 55 ℃ 오븐에서 2 시간 동안 건조했다. 필터 플레이트를 웰당 50 ㎕의 MS-20 섬광 유체를 첨가한 후 탑카운트 (TopCount) (Packard 제품)로 카운팅했다.

데이터 분석

특이적 결합 (SB)를 TB-NS로 계산했고, 각종 시험 펩티드가 존재하는 경우 비교용 SB의 백분율로 나타냈다. 특이적으로 결합된 방사능 리간드를 대체할 때 리간드에 대한 IC₅₀및 힐 계수 (n_H)의 값을 로지트 플럿 (logit plot) 또는 리간드 (Ligand), 그라프파드 프리즘 (GraphPad Prism), 시그마플럿 (Sigma Plot), 또는 리셉터핏트 (ReceptorFit)와 같은 곡선 대응 (curve fitting) 프로그램으로부터 계산했다. K_i값은 쳉-프루소프 (Cheng-Prussoff) 방정식으로부터 계산되었다. 시험된 리간드에 대해 IC₅₀, K_i및 n_H의 평균 ± S.E.M.이 적어도 3 개의 대체 곡선으로 보고되었다.

수용체 포화 실험

예상 K_δ의 0.2 내지 5 배 (필요한 방사능 리간드의 양이 충분하면 10 배까지)의 농도로 적당한 방사능 리간드를 사용하여 세포막 상에서 결합 분석을 수행하여 방사능 리간드 K_δ값를 결정했다. 특이적 방사능 리간드 결합을 pmole/mg 막 단백질로 표현했다. 개별 실험에서 K_δ및 B_max값을 한 장소 모델 (one-site model)을 따라 각각으로부터 특이적으로 결합된 방사능 리간드 (B) 대 nM 유리 방사능 리간드 (F)의 비선형 대응 (nonlinear fitting)으로부터 얻었다.

B) 생물학적 모델 (생체외 모델)

잘 특화된 고온 플레이트 시험 (Jolicoeur 등, 1991, "Neurobehavioral evidence for Kappa agonist activity of the morphinan derivation 14-b-methyl 8-oxacyclorphan [BC(3016)]": Pharmacol. Biochem. Behav. 38 : 401-405) 및 꼬리 휨 시험 (tail flick test; D'Amour, F.E. 및 Smith, D.L. (1941): "A method for determining loss of pain sensation", J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74-79; Nance, P.A. 및 Sanyor, J. (1987): "Substance P-induced long-term blockade of spinal adrenergic analgesia: reversal by morphine and naloxone"; J. Pharm. Exp. Ther. 340 : 972-977)을 사용하여 본 발명의 화합물의 강력한 진통제로서의 효능을 평가했다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 수화물, 이소형태, 프로드럭.

<화학식 I>

상기 식 중, A는 치환 또는 비치환된 방향족; 임의로는 치환된 C₅-C₁₀히드로방향족; C, S, N, O 중에서 선택된 5 내지 10 개의 원자를 가지며 각각 수소, CH₃, (CH₂)_oCF₃, 할로겐, CONR⁵R⁶, CO₂R⁵, COR⁵, (CH₂)_oNR⁵R⁶, (CH₂)_oCH₃(CH₂)_oSOR⁵R⁶, (CH₂)_oSO₂R⁵, (CH₂)_oSO₂NR⁵, (CH₂)_oNR⁵COR⁶및 -NR⁵(CH₂)_oCOR¹(여기서, o는 0, 1 또는 2이고, R¹, R⁵및 R⁶은 각각 하기 정의한 바와 같음) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 및 서로 독립적으로 치환될 수 있는 헤테로방향족 또는 헤테로히드로방향족기이고,

R¹은 수소; 분지쇄 또는 직쇄 C₁-C₆알킬, C₃-C₈시클로알킬, C₄-C₈(알킬-시클로알킬)(여기서, 알킬은 C₁-C₂알킬이고, 시클로알킬은 C₃-C₆시클로알킬임); C₆-C₁₀아릴; 및 C, S, N, O 중에서 선택된 5 내지 10 개의 원자를 포함하는 헤테로 아릴 중에서 선택된 것이고,

R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 상기의 R¹에 대해 정의된 바와 같으며,

R²는 수소, CH₃, OR¹, CO₂R¹및 CH₂CO₂R¹(R¹은 상기 정의된 바와 같음) 중에서 선택된 것이고,

B는 치환 또는 비치환된 방향족; 임의로는 치환된 C₅-C₁₀히드로방향족; 또는 C, S, N, O 중에서 선택된 5 내지 10 개의 원자를 가지며, 각각 수소, CH₃, CF₃, 할로겐, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCOR⁵, (CH₂)_pCO₂R⁵, OR⁵, (CH₂)_pSOR⁵, (CH₂)_pSO₂R⁵및 (CH₂)_pSO₂NR⁵R⁶(여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이고, R⁵및 R⁶은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로방향족기 또는 헤테로히드로방향족기이고,

R³및 R⁴는 서로 독립적으로 R⁵, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pCO₂R⁵, (CH₂)_pPh, (CH₂)_p(p-OHPh), (CH₂)_p-3-인돌릴, (CH₂)_pSR⁵및 (CH₂)_pOR⁵(여기서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R⁵및 R⁶은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 것이다.
제1항에 있어서,

A가 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피릴, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로퀴닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐 및 피롤리디닐 중에서 선택된 것이고, 이 각각의 A 기는 수소, CH₃, (CH₂)_oCF₃, F, Cl, CONR⁵R⁶, CO₂R⁵, COR⁵, (CH₂)_oSOR⁵, (CH₂)_oSO₂R⁵, (CH₂)_oSO₂NR⁵, (CH₂)_oNR⁵COR⁶및 NR⁵(CH₂)_oCOR⁶(여기서, o는 0 또는 1이고, R⁵및 R⁶은 하기 정의한 바와 같음) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 것이며,

R¹, R⁵및 R⁶이 서로 독립적으로 수소; 분지쇄 또는 직쇄 C₁-C₄알킬, C₃-C₅시클로알킬, C₄-C₈(알킬-시클로알킬) (여기서, 알킬은 C₁-C₂알킬이고, 시클로알킬은 C₃-C₆시클로알킬임); 및 페닐 중에서 선택된 것이고,

R²가 수소, 메틸 또는 OR¹(R¹은 상기 정의된 바와 같음)이고,

B가 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 피릴, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로퀴닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 인다졸리닐 및이고, 이 각각의 B 기는 수소, CH₃, CF₃, 할로겐, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCOR⁵, (CH₂)_pCO₂R⁵및 OR⁵(여기서, p는 0 또는 1이고, R⁵및 R⁶은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 것이며,

R³및 R⁴가 서로 독립적으로 수소, CH₃, CH(Me)₂, CH₂CH(Me)₂, CH(Me)CH₂CH₃(CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pCO₂R⁵, (CH₂)_pPh, (CH₂)_p(p-OHPh), (CH₂)_p-3-인돌릴, (CH₂)_pSR⁵및 (CH₂)_pOR⁵(여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이고, R⁵및 R⁶은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물.
제2항에 있어서,

A가

[식 중, 각 A 치환체의 페닐 고리는 임의로 및 서로 독립적으로, 수소, CH₃, (CH₂)_oCF₃, F, Cl, CONR⁵R⁶, CO₂R⁵, (CH₂)_oSOR⁵, (CH₂)_oSO₂R⁵, (CH₂)_oSO₂NR⁵R⁶, (CH₂)_oNR⁵COR⁶및 NR⁵(CH₂)_oCOR⁶(여기서, o는 0, 1 또는 2이고, R⁵및 R⁶은 하기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 치환될 수 있음] 중에서 선택된 것이고,

R¹이 수소, 메틸, 에틸, CH₂CH=CH₂또는 CH₂-시클로프로필 중에서 선택된 것이고,

R⁵및 R⁶가 서로 독립적으로 페닐, 메틸 및 에틸 중에서 선택된 것이거나 또는

R⁵및 R⁶은 함께 -(CH₂)_r- (식 중, r은 4 또는 5임)이고,

R²가 H, 메틸 또는 OR¹이고,

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶이 서로 독립적으로 상기 R¹에 정의된 바와 같고,

B가 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로퀴닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 인다졸리닐 및이고, 이 각각의 B 기는 수소, 메틸, CF₃, 할로겐, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCOR⁵, (CH₂)_pCO₂R⁵및 OR⁵(여기서, p는 0, 1, 또는 2이고, R⁵및 R⁶은 상기 R¹에 대해 정의한 바와 같음) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 것이며,

R³및 R⁴이 서로 독립적으로 수소, CH₃, CH(Me)₂, CH₂CH(Me)₂, CH(Me)CH₂CH₃(CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pNR⁵R⁶, (CH₂)_pCONR⁵R⁶, (CH₂)_pCO₂R⁵, (CH₂)_pPh, (CH₂)_p(p-OHPh), (CH₂)_p-3-인돌릴, (CH₂)_pSR⁵및 (CH₂)_pOR⁵(여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이고, R⁵및 R⁶은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물.
제3항에 있어서, A가또는(식 중, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²는 제3항에 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물.
제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 히드로클로라이드 염 형태인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이인 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이인 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이인 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이인 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이(식 중, R은 4-디에틸아미노카르보닐페닐임)인 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이(식 중, R은 2-나프틸임)인 화학식 I의 화합물.
제1 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
제12항에 있어서, 상기 치료가 통증 관리인 화합물.
제12항에 있어서, 상기 치료가 위장 장애에 관한 것인 화합물.
제12항에 있어서, 상기 치료가 척수 손상에 관한 것인 화합물.
제12항에 있어서, 상기 치료가 교감신경계의 장애에 관한 것인 화합물.
제1 내지 11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 통증 치료용 의약 제조를 위한 용도.
제1 내지 11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 위장 장애 치료용 의약 제조를 위한 용도.
제1 내지 11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 척수 손상 치료용 의약 제조를 위한 용도.
제1 내지 11항에 있어서, 동위원소로 표지된 것을 특징으로 하는 화합물.
제20항에 따른 화합물의 진단제로서의 용도.
제약상 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물.
A) (i) 알데히드 또는 케톤을 친핵체로 처리하여 그에 상응하는 알코올을 얻고,

(ii) 이 알코올을 적합한 이탈기로 전환시키고 이를 다시 친핵체로 대체하며,

(iii) N-(4)-비치환 피페라진 유도체를 그의 유기 할라이드 또는 동등한 종류로 치환하거나 또는 아실화함으로써, 또는

B) (i) N-보호된 아미노산 에스테르를 제2의 아미노산 에스테르와 반응시킨 후, 산으로 처리하여 피페라진디온을 얻고,

(ii) 이 디온을 그에 상응하는 피페라진으로 환원시키고,

(iii) 이 피페라진을 하나 이상의 질소에 알킬화 또는 아실화함으로써 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
제1 내지 11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 통증 관리를 필요로하는 환자에게 투여함으로써 통증을 치료하는 방법.