ES2219783T3 - Nuevos compuestos con efecto analgesico. - Google Patents

Nuevos compuestos con efecto analgesico.

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ES2219783T3
ES2219783T3 ES97950539T ES97950539T ES2219783T3 ES 2219783 T3 ES2219783 T3 ES 2219783T3 ES 97950539 T ES97950539 T ES 97950539T ES 97950539 T ES97950539 T ES 97950539T ES 2219783 T3 ES2219783 T3 ES 2219783T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNOS COMPUESTOS DE LA FORMULA GENERAL (I) DONDE M VALE 0 O 1, Y N VALE 1 O 2, ASI COMO A SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, A UNAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN ESTOS NUEVOS COMPUESTOS Y A SU USO EN TERAPEUTICA, ESPECIALMENTE EN EL CONTROL DEL DOLOR.

Description

Nuevos compuestos con efecto analgésico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos anulares de nitrógeno, a un procedimiento para su preparación, a su uso y a composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos. Los nuevos compuestos son útiles en terapia, y en particular para el tratamiento del dolor.
Antecedentes y técnica anterior
Se ha identificado al receptor \delta por tener un papel en muchas funciones corporales tales como los sistemas circulatorio y del dolor. Por lo tanto, los ligandos para el receptor \delta pueden encontrar un uso potencial como analgésicos, y/o como agentes antihipertensivos. Los ligandos para el receptor \delta también han demostrado que poseen actividades inmunomoduladoras. La identificación de al menos tres poblaciones diferentes de receptores opioides (\mu, \delta y \kappa) ahora está bien reconocida, y las tres son manifiestas en los sistemas nerviosos central y periférico de muchas especies, incluyendo el hombre. Se ha observado analgesia en diversos modelos animales cuando se ha activado uno o más de estos receptores.
Con unas pocas excepciones, los ligandos \delta opioides selectivos, actualmente disponibles, tienen naturaleza peptídica y son inadecuados para la administración mediante vías sistémicas. Durante cierto tiempo han estado disponibles algunos antagonistas \delta no peptídicos (véase Takemori y Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239-269, para un repaso). Estos compuestos, por ejemplo naltrindol, tienen una selectividad más bien mala (es decir, < 10 veces) por la unión al receptor 8 frente al receptor \mu, y no muestran actividad analgésica, un hecho que acentúa la necesidad del desarrollo de ligandos \delta no peptídicos altamente selectivos. De este modo, el problema que subyace en la presente invención fue encontrar nuevos analgésicos que tengan efectos analgésicos mejorados, pero que también tengan un perfil mejorado de efectos secundarios sobre los antagonistas \mu actuales, y una eficacia oral potencial.
Los analgésicos que se han identificado y que existen en la técnica anterior tienen muchas desventajas por cuanto sufren de una mala farmacocinética y no son analgésicos cuando se administran mediante vías sistémicas. También, se ha documentado que los compuestos preferidos, descritos en la técnica anterior, muestran efectos convulsivos significativos cuando se administran sistémicamente.
El problema mencionado anteriormente se ha resuelto desarrollando nuevos compuestos que poseen un anillo piperidínico, que puede ser un anillo de 5 miembros, de 6 miembros o de 7 miembros, como se describirá a continuación.
Compendio de la invención
Los nuevos compuestos según la presente invención se definen mediante la fórmula general (I)
1
en la que:
m es 0 ó 1;
n es 1 ó 2;
R^{1} se selecciona de:
hidrógeno;
un alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o lineal;
cicloalquilo C_{3}-C_{8};
alquilcicloalquilo C_{4}-C_{8}, en el que el alquilo es un alquilo C_{1}-C_{2}, y el cicloalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{6}; bencilo;
2
en la que G es un grupo hidroaromático o heteroaromático que tiene 5 ó 6 átomos, y en el que los heteroátomos se seleccionan de O, S y N; y
3
y en la que n = 0 ó 1;
arilo C_{6}-C_{10}; o heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O; en el que el arilo y el heteroarilo pueden estar opcional e independientemente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cualquiera de hidrógeno, CH_{3}, (CH_{2})_{p}CF_{3}, halógeno, CONR^{5}R^{4}, COOR^{5}, COR^{5}, (CH_{2})_{P}NR^{5}R^{4}, (CH_{2})_{p}CH_{3}(CH_{2})_{p}SOR^{5}R^{4}, (CH_{2})_{p}SO_{2}R^{5}, y (CH_{2})_{p}SO_{2}NR^{5}, en los que R^{4} y R^{5} son cada uno e independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y p es 0, 1 ó 2;
(alquil C_{1}-C_{2})-(arilo C_{6}-C_{10}); o (alquil C_{1}-C_{2})heteroarilo, teniendo los restos heteroarílicos de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O, y en los que el arilo o heteroarilo pueden estar opcional e independientemente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cualquiera de hidrógeno, CH_{3}, CONR^{5}R^{4}, COOR^{5}, COR^{5}, (CH_{2})_{q}NR^{5}R^{4}, (CH_{2})_{q}CH_{3}(CH_{2})_{q}SOR^{5}R^{4}, (CH_{2})_{q}SO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{q}SO_{2}NR^{5}, y (CH_{2})_{q}OR^{4}, en los que R^{4} y R^{5} son cada uno e independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y q es 0, 1 ó 2;
A es
4
5
en las que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, y R^{18} son cada uno e independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y en las que el anillo fenílico de cada sustituyente A puede estar opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Z^{1} y Z^{2} que se seleccionan cada uno e independientemente de hidrógeno, CH_{3}, (CH_{2})_{r}
CF_{3}, halógeno, CONR^{2}R^{3}, CO_{2}R^{2}, COR^{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{3}, (CH_{2})_{r}CH_{3}(CH_{2})_{r}SOR^{2}, (CH_{2})_{r}SO_{2}R^{2} y (CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{2}R^{3}, en los que R^{2} y R^{3} son cada uno e independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y en las que r es 0, 1 ó 2; X es O, S o NR^{19} en el que R^{19} es como se define para R^{1};
B es un resto aromático, heteroaromático, hidroaromático o heterohidroaromático, sustituido o no sustituido, que tiene de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O, opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, CH_{3}, (CH_{2})_{t}CF_{3}, halógeno, (CH_{2})_{t}CONR^{5}R^{4}, (CH_{2})_{t}
NR^{5}R^{4}, (CH_{2})_{t}COR^{5}, (CH_{2})_{t}COOR^{5}, OR^{5}, (CH_{2})_{t}SOR^{5}, (CH_{2})_{t}SO_{2}R^{5}, y (CH_{2})_{t}SO_{2}NR^{5}R^{4}, en los que R^{4} y R^{5} son cada uno e independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y t es 0, 1, 2 ó 3.
Dentro del alcance de la invención también están las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I).
Los compuestos preferidos según la invención son compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{1} se selecciona de bencilo;
6
en la que G es un grupo hidroaromático o heteroaromático que tiene 5 ó 6 átomos, y en el que los heteroátomos se seleccionan de O, S y N; y
7
y en la que n = 0 ó 1;
A se selecciona de uno cualquiera de
8
en las que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{16}, R^{17} y R^{18} son cada uno e independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y Z^{1}, Z^{2} y X son cada uno e independientemente como se definen anteriormente;
B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, pirrilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, e indazolinilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, CH_{3}, CF_{3}, halógeno, -(CH_{2)t}CONR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{t}NR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{t}COR^{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R^{5} y -OR^{5}, en los que t es 0 ó 1, y en los que R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente.
Los compuestos especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula (I) en la que.:
R^{1} es (alquil C_{1}-C_{2})fenilo e hidrógeno;
A es
9
en las que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} son cada uno un grupo etileno; y
Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente;
B es fenilo o naftaleno; y
m y n es cada uno 1, o m es 1 y n es 0.
Los sustituyentes A y B, respectivamente, pueden estar sustituidos opcionalmente en cualquier posición del ani-
llo.
Por "halógeno" se quiere decir cloro, fluoro, bromo y yodo.
Por "arilo" se quiere decir un anillo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo y naftilo.
Por "heteroarilo" se quiere decir un anillo aromático en el que uno o más de los 5-10 átomos en el anillo son elementos distintos del carbono, tales como N, S y O.
Por "hidroaromático" se quiere decir una estructura anular aromática parcial o completamente saturada que tiene de 5-10 átomos de carbono en el anillo.
Por "heterohidroaromático" se quiere decir una estructura anular aromática parcial o completamente saturada en la que uno o más de los 5-10 átomos en el anillo son elementos distintos de carbono, tales como N, S y O.
Los nuevos compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de diversos estados de dolor, tales como dolor crónico, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor provocado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Sin embargo, esta lista no se debe interpretar como exhaustiva.
Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades de colágeno, diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes antivíricos.
Los compuestos de la invención son útiles en estados mórbidos en los que está presente o implicada la degeneración o disfunción de los receptores opioides. Esto puede implicar el uso de versiones marcadas isotópicamente de los compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicaciones de formación de imágenes tales como tomografía de emisión positrónica (PET).
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de diarrea, depresión, incontinencia urinaria, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales, lesión de la médula espinal y adicción a drogas, incluyendo el tratamiento de alcohol, nicotina, opioide y otro abuso de fármacos, y para trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para uso durante anestesia general y cuidado monitorizado de la anestesia. A menudo se usan combinaciones de agentes con diferentes propiedades para lograr un equilibrio de efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). Dentro de esta combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.
Los compuestos de la presente invención en forma isotópicamente marcada son útiles como un agente de diagnóstico.
También está dentro del alcance de la invención el uso de cualquiera de los compuestos según la fórmula (I) anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de los estados expuestos anteriormente.
Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de un paciente que sufre cualquiera de los estados expuestos anteriormente, con lo que se administra una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula (I) anterior a un paciente que necesite de tal tratamiento.
Métodos de preparación
Los compuestos de fórmula (I), como se describen anteriormente, se pueden obtener mediante arilación de una amina de fórmula (II)
10
en la que R^{1}, m y n son como se definen en la fórmula (I) anterior, y W es A o B como se definen en la fórmula (I) anterior, mediante un agente arilante de fórmula (III)
(III)W --- Z
en la que W es A o B como se definen en la fórmula (I) anterior, y Z es un sustituyente adecuado, es decir un componente reactivo adecuado para ser usado en el proceso definido, el cual será apreciado por la persona experta en la técnica, preferiblemente halógeno, triflato (CF_{3}SO_{3}-), mesilato (CH_{3}SO_{3}-), tosilato (CH_{3}(C_{6}H_{4})SO_{3}-), tributilestaño, triacetoxiplomo, diarilbismuto, borato (B(OH)_{2}), cuprato u otro grupo conocido en la técnica. La arilación se puede catalizar por metales, preferiblemente Cu, Ni, Pd, o sales adecuadas, complejos, óxidos o hidróxidos de los mismos. La 4-aminopiperidina de fórmula (II) anterior se puede convertir completa o parcialmente en su anión correspondiente por tratamiento con bases, preferiblemente trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, K_{2}CO_{3}, NaOH, NaH, diisopropilamiduro de litio, terc-butóxido de sodio o similar, antes o durante el proceso de arilación. La reacción se puede realizar en presencia de reactivos complejantes, preferiblemente trifenilfosfina, trifenilarsina, dibencilidenacetona, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, oxígeno u otros compuestos conocidos en la técnica. La reacción se puede realizar opcionalmente en presencia de uno o más disolventes, tales como tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dioxano, acetonitrilo o dimetilsulfóxido, o en mezclas de disolventes.
R^{1} y los sustituyentes en A y B del compuesto (I) como se define anteriormente, se pueden modificar después o durante la preparación de (I) a partir de (II) y (III) por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo reducción, oxidación y alquilación.
La amina de fórmula (II) se puede preparar mediante aminación reductora de una cetona de la fórmula (IV)
11
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, m y n son como se definen en la fórmula (I) anterior, con una arilamina sustituida (V)
(V)W --- NH_{2}
en la que W es como se define en la fórmula (II) anterior.
La aminación reductora se puede realizar en un proceso de una o dos etapas que implica un ácido de Bronstedt o un ácido de Lewis y un agente reductor. Los ácidos adecuados son ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido 4-toluenosulfónico, isopropóxido de titanio, tricloruro de aluminio, tricloruro de boro/eterato de dietilo, o similares. Los agentes reductores adecuados son hidrógeno en presencia de un catalizador, preferiblemente Pd, Pd-C, Pd(OH_{2}), PtO_{2}, RH-C o Níquel Raney, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, diborano, hidruro de di-iso-butilaluminio, o similar. La reacción se puede realizar en presencia de uno o más disolventes que pueden ser orgánicos o inorgánicos, tales como tolueno, diclorometano, éteres, alcoholes, ácido acético, agua, o en mezclas de disolventes.
R^{1}, y los sustituyentes en W del compuesto (II) como se define anteriormente, se pueden modificar después o durante la preparación de (I) a partir de (II) y (III), mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo reducción, oxidación y alquilación, después o durante la preparación de (II) a partir de (IV) y (V).
Los compuestos de fórmulas (III), (IV) y (V) pueden estar comercialmente disponibles, se pueden preparar mediante procedimientos de la bibliografía, o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica.
La invención se describirá ahora con más detalle mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos Ejemplo 1 (i) Preparación de 4-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 1)
12
Se añadió Ti(Oi-Pr)_{4} (14,8 ml, 50 mmoles) a una mezcla de 4-amino-(N,N-dietil)-benzamida (4,81 g, 25 mmoles) y 1-bencil-4-piperidona (6,95 ml, 37,5 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a ultrasonidos a 40ºC durante 2 h, y se agitó a 60ºC durante 15 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se añadieron EtOH (100 ml) y peletes de NaBH_{4} (3,5 g, 91 mmoles). Después de agitar durante 1 h a 0ºC y 20 h a temperatura ambiente, se añadió NH_{4}OH 1 M (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Las capas en el filtrado se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} (ac., sat., 100 ml) y se secaron sobre K_{2}CO_{3}. La mezcla se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (gradiente PhMe a Me_{2}CO) y cristalización (PhMe) para dar el compuesto del título 1 (7,48 g, 82%) como un sólido beige.
IR (KBr): 3343, 2939, 1608, 1528, 1459, 1422, 1339, 1285, 1174, 1091, 981, 827, 735 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,32 (d, 4H), 7,26 (t, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,54 (d, 2H), 3,72 (s ancho, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,42 (d ancho, 4H), 3,32 (s ancho, 1H), 2,84 (d, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,02 (d, 2H), 1,48 (q, 2H), 1,17 (t, 6H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 171,7, 148,1, 138,3, 129,1, 128,5, 128,2, 127,0, 125,3, 112,2, 63,1, 52,2, 49,8, 41,5 (ancho), 32,4, 13,6 (ancho).
Se preparó una muestra analítica mediante recristalización en PhMe.
Anal. Calc. para C_{23}H_{31}N_{3}O C, 75,58; H, 8,55; N, 11,50.
Encontrado C, 75,58; H, 8,63; N, 11,31.
(ii) Preparación de 4-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)-anilino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 2)
13
Se calentó una mezcla de 4-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 1) (0,58 g, 1,59 mmoles), Ph_{3}Bi (0,84 g, 1,90 mmoles) y Cu(OAc)_{2} (0,43 g, 2,38 mmoles) en PhMe (25 ml), a 110ºC durante 15 h. Se añadió Ph_{3}Bi (0,84 g, 1,90 mmoles) y Cu(OAc)_{2} (0,43 g, 2,38 mmoles), y la mezcla se agitó a reflujo durante 6 h. Se añadió Ph_{3}Bi (0,84 g, 1,90 mmoles) y Cu(OAc)_{2} (0,43 g, 2,38 mmoles), la mezcla se agitó a reflujo durante 15 h, se dejó enfriar y se paralizó con NH_{4}OH 1 M (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con EtOAc (25 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Las capas en el filtrado se separaron, la capa acuosa azul oscuro se extrajo con EtOAc (25 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (50 ml) y salmuera (25 ml), y se secaron sobre K_{2}CO_{3}. La mezcla se filtró, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía (gradiente PhMe a Me_{2}CO) para dar el compuesto del título 2 (0,33 g, 47%) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,53 (t, 2H), 7,29-7,18 (m, 8H), 7,01 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 3,85 (t, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,42 (d, 4H), 2,95 (d, 2H), 2,11 (t, 2H), 1,92 (d, 2H), 1,51 (q, 2H), 1,17 (t, 6H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 171,5, 149,0, 143,6, 138,2, 129,5, 129,1, 129,7, 128,2, 128,1, 127,0, 126,7, 125,4, 116,0, 63,1, 55,5, 53,3, 40 (ancho), 30,7, 13 (ancho).
Se obtuvo una muestra analítica como un hidrocloruro añadiendo una disolución de la base libre en éter/EtOH a HCl etéreo diluido enfriado en hielo.
IR (KBr): 3423, 2975, 2934, 2529, 1606, 1458, 1285, 1094, 750, 705 cm^{-1}.
Anal. Calc. para C_{29}H_{35}N_{3}O*HCl*H_{2}O C, 70,21; H, 7,72; N, 8,47.
Encontrado C, 70,02; H, 7,61; N, 8,35.
Ejemplo 2 Preparación de 4-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)-4-metil-anilino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 3)
14
Se calentó a reflujo durante 16 h una mezcla de 4-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 1) (0,37 g, 1,00 mmoles), tri-4-tolilbismuto (1,59 g, 3,30 mmoles) y Cu(OAc)_{2} (0,54 g, 3,00 mmoles) en PhMe (20 ml). La mezcla se dejó enfriar y se paralizó con H_{2}O (2 ml). La mezcla se agitó durante 1 h, se diluyó con EtOAc (25 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Las capas en el filtrado se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (50 ml) y salmuera (25 ml), y se secaron sobre MgSO_{4}. La mezcla se filtró, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía (gradiente CH_{2}Cl_{2} hasta 8% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título 3 (0,09 g, 20%) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,30-7,16 (m, 9H), 6,94 (d, 2H), 6,52 (d, 2H), 3,83 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,42 (d, 4H), 2,93 (d, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,07 (t, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,50 (q, 2H), 1,16 (t, 6H).
^{13}CNMR (CDCl_{3}): 171,6, 149,7, 140,4, 138,2, 136,1, 130,2, 130,2, 129,0, 128,1, 128,0, 126,9, 125,3, 113,8, 63,0, 55,4, 53,3, 41 (ancho), 30,5, 21,0, 13 (ancho).
Se obtuvo una muestra analítica como un hidrocloruro añadiendo una disolución etérea de la base libre a HCl etéreo diluido enfriado en hielo.
IR (KBr): 2936, 2528, 1605, 1510, 1457, 1428, 1284, 1094, 952, 742, 701 cm^{-1}.
Anal. calc. para C_{30}H_{37}N_{3}O*HCl*0,5H_{2}O C, 71,91; H, 7,84; N, 8,39
Encontrado C, 71,75; H, 7,83; N, 8,32
Ejemplo 3 Preparación de 4-(N-(1-bencil-piperidin-4-il)-1-naftil-amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 4)
15
Se calentó a reflujo durante 17 h una mezcla de 4-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 1) (0,37 g, 1,00 mmoles), tri-1-naftilbismuto (0,53 g, 1,20 mmoles) y Cu(OAc)_{2} (0,27 g, 1,50 mmoles) en PhMe (20 ml). Se añadió tri-1-naftilbismuto (0,53 g, 1,20 mmoles) y Cu(OAc)_{2} (0,27 g, 1,50 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo durante 22 h, se dejó enfriar y se paralizó con NH_{4}OH 1 M (5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se diluyó con EtOAc (25 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Las capas en el filtrado se separaron, la capa acuosa de color azul oscuro se extrajo con EtOAc (25 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (50 ml) y salmuera (25 ml), y se secaron sobre K_{2}CO_{3}. La mezcla se filtró, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía (gradiente PhMe a Me_{2}CO) para dar el compuesto del título 4 (0,41 g, 83%) como un sólido parduzco.
IR (KBr): 2939, 2796, 1619, 1511, 1456, 1420, 1346, 1282, 1180, 1099, 783 cm^{-1}.
1_{H}NMR (CDCl_{3}): 7,87 (t, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,28-7,19 (m, 5H), 7,17 (d, 2H), 6,41 (d, 2H), 4,08 (t, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,40 (d, 4H), 2,89 (d, 2H), 2,11 (t, 2H), 2,08 (s ancho, 2H), 1,50 (s ancho, 2H), 1,14 (t, 6H).
^{13}CNMR (CDCl_{3}): 171,7, 149,8, 138,9, 138,1, 135,0, 133,4, 129,1, 129,0, 128,3, 128,2, 128,1, 128,0, 127,0, 126,4, 126,2, 126,1, 124,6, 124,5, 112,2, 63,0, 56,5, 53,3, 40 (ancho), 30,4, 13,5 (ancho).
Se obtuvo una muestra analítica mediante recristalización en EtOH.
\newpage
Anal. calc. para C_{33}H_{37}N_{3}O C, 80,61; H, 7,59; N, 8,55
Encontrado C, 80,48; H, 7,41; N, 8,52
Ejemplo 4 Preparación de 4-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)-2-naftil-amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 5)
16
Se calentó a reflujo durante 15 h una mezcla de 4-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 1) (0,67 g, 1,83 mmoles), tri-2-naftilbismuto (0,97 g, 2,20 mmoles) y Cu(OAc)_{2} (0,50 g, 2,75 mmoles) en PhMe (35 ml). Se añadió tri-2-naftilbismuto (0,97 g, 2,20 mmoles) y Cu(OAc)_{2} (0,50 g, 2,75 mmoles), y la mezcla se agitó a reflujo durante 22 h. Se añadió tri-2-naftilbismuto (0,97 g, 2,20 mmoles) y Cu(OAc)_{2} (0,50 g, 2,75 mmoles). Después de calentar a reflujo durante 70 h, la mezcla se dejó enfriar y se paralizó con NH_{4}OH 1 M (10 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se diluyó con EtOAc (35 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Las capas en el filtrado se separaron, la capa acuosa de color azul oscuro se extrajo con EtOAc (35 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (75 ml) y salmuera (35 ml), y se secaron sobre MgSO_{4}. La mezcla se filtró, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía (gradiente PhMe a Me_{2}CO) para dar el compuesto del título 5 (0,63 g, 70%) como un aceite marrón que solidificó al dejar reposar.
IR (KBr): 2935, 2807, 1614, 1510, 1424, 1284 cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,83-7,78 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,27-7,21 (m, 7H), 7,10 (dd, 1H), 6,66 (d, 2H), 3,94 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,43 (s ancho, 4H), 2,94 (d, 2H), 2,14 (t, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,17 (t, 6H).
^{13}CNMR (CDCl_{3}): 171,4, 148,8, 141,3, 138,1, 134,2, 131,2, 129,2, 129,0, 128,1, 128,0, 127,5, 127,4, 127,2, 126,9, 126,2, 125,4, 125,3, 116,8, 63,0, 55,8, 53,3, 41 (ancho), 30,7, 13,6 (ancho).
Se obtuvo una muestra analítica a partir de MeOH.
Anal. calc. para C_{33}H_{37}N_{3}O C, 80,61; H, 7,59; N, 8,55
Encontrado C, 80,35; H, 7,59; N, 8,46
Ejemplo 5 Preparación de N,N-dietil-4-(N-piperidin-4-il-anilino)-benzamida (compuesto 6)
17
Se hidrogenó a 60 psi (413,685 kPa) durante 4 días, en presencia de una cantidad catalítica de Pd(OH)_{2} sobre carbón, una disolución de 4-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)-anilino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 2) (1,21 g, 2,74 mmoles) en MeOH (25 ml). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (gradiente CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1) a CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (ac., conc.) (80:18:2)) para dar el compuesto del título 6 (0,62 g, 64%) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,37 (t, 2H), 7,25-7,22 (m, 3H), 7,01 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 3,98 (t, 1H), 3,42 (d ancho, 4H), 3,17 (d, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,00 (d, 2H), 1,71 (s ancho, 1H), 1,41 (q, 2H), 1,18 (t, 6H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): 171,4, 148,2, 143,1, 129,8, 128,0, 127,9, 127,7, 125,7, 116,9, 53,5, 44,4, 41 (ancho), 28,7, 13,5 (ancho).
Se obtuvo una muestra analítica como un hidrocloruro añadiendo una disolución etérea de la base libre a HCl etéreo diluido enfriado en hielo.
IR (KBr): 3426, 3359, 2936, 2722, 1603; 1473, 1281, 1091, 708, 503 cm^{-1}.
Anal. calc. para C_{22}H_{29}N_{3}O*HCl*H_{2}O C, 65,09; H, 7,95; N, 10,35
Encontrado C, 65,37; H, 7,94; N, 10,38
Ejemplo 6 Preparación de N,N-dietil-4-([N-piperidin-4-il]-1-naftilaminobenzamida (compuesto 7)
18
Se hidrogenó a 60 psi (413,685 kPa) durante 64 h, en presencia de una cantidad catalítica de Pd(OH)_{2} sobre carbón, una disolución de 4-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)-1-naftilamino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 4) (0,22 g, 0,45 mmoles) en EtOH (20 ml). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (gradiente CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1) a CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (ac., conc.) (80:18:2)) para dar el compuesto del título 7 (0,12 g, 67%) como un aceite incoloro que solidificó al dejar reposar.
IR (KBr): 2942, 1609, 1512, 1448, 1280 cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,86 (t, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,42 (d, 2H), 4,20 (t, 1 H), 3,40 (d ancho, 4H), 3,06 (d, 2H), 2,79-2,63 (m, 3H), 2,03 (s ancho, 2H), 1,39 (ancho s, 2H), 1,14 (t, 6H).
^{13}CNMR (CDCl_{3}): 171,6, 149,4, 138,7, 134,8, 133,3, 128,7, 128,2, 128,1, 127,9, 126,3, 126,1, 126,0, 124,4, 124,2, 112,1, 56,1, 46,0, 41 (ancho), 31,3, 13,4 (ancho).
Anal. calc. para C_{26}H_{31}N_{3}O*1,25 H_{2}O C, 73,64; H, 7,96; N, 9,91
Encontrado C, 73,77; H, 7,54; N, 9,96
Ejemplo 7 Preparación de N,N-dietil-4-[(N-piperidin-4-il]-2-naftil-aminobenzamida (compuesto 8)
19
Se añadió cloroformiato de (1-cloroetilo) (58 \mul, 0,53 mmoles) a una disolución de 4-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)-2-naftilamino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 5) (105 mg, 0,21 mmoles) en dicloroetano (2,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 h, y entonces se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se concentró. Se añadió metanol (2,5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 h, se dejó enfriar y se concentró. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y NH_{4}OH 1 M (10 ml). Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con H_{2}O (10 ml) y salmuera (10 ml), y se secaron sobre K_{2}CO_{3}. La mezcla se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (gradiente CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (ac., conc.) (85:13,5:1,5)) y HPLC (LiChroPrep RP-18, eluyendo con cantidades crecientes de 0,1% de TFA/MeCN en 0,1% de TFA/H_{2}O) para dar el compuesto del título 8 (30 mg) como el trifluoroacetato.
IR (puro): 3420, 1680, 1600cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, sal de TFA) d: 1,10 (6H, m), 1,78 (2H, m), 2,10 (2H, m, CH(CH)CH(N)CH(CH)), 3,00 (2H, m, CH(CH)NHCH(CH)), 3,35 (6H, m), 4,15 (1H, m), 6,65 (2H, m), 7,00 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,40 (3H, m), 7,75 (3H, m, Ar).
Ejemplo 8 Preparación de 4-[N-(1-[2-feniletil]-piperidin-4-il)-anilino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 9)
20
Se añadió (2-bromoetil)benceno (0,18 ml, 1,30 mmoles) con agitación a una disolución enfriada en hielo de N,N-dietil-4-(N-piperidin-4-il-anilino)benzamida (compuesto 6) (0,21 g, 0,59 mmoles), Et_{3}N (0,10 ml, 0,75 mmoles) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla agitada se dejó que alcanzase la temperatura ambiente durante 5 h, se calentó a reflujo durante 16 h, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó con H_{2}O (15 ml), salmuera (15 ml) y se secó sobre K_{2}CO_{3}. La mezcla se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (gradiente PhMe a PhMe/Me_{2}CO (1:2)) para dar el compuesto del título 9 (0,11 g, 40%) como un aceite incoloro que solidificó al dejar reposar.
IR (KBr): 2928, 1612, 1504, 1437, 1280, 1980, 754 cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,36 (t, 2H), 7,30-7,15 (m, 8H), 7,01 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 3,88 (t, 1H), 3,42 (d ancho, 4H), 3,08 (d, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,17 (t, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,55 (q, 2H), 1, 18 (t, 6H).
^{13}CNMR (CDCl_{2}): 171,5, 149,0, 143,5, 140,3, 129,6, 128,6, 128,6, 128,4, 128,1, 126,8, 126,1, 125,4, 116,1, 60,6, 55,5, 53,5, 41 (ancho), 33,9, 30,7, 13,6 (ancho).
Anal. calc. para C_{30}H_{37}N_{3}O*0,2 C_{3}H_{6}O C, 78,66; H, 8,24; N, 8,99
Encontrado C, 78,55; H, 7,75; N, 8,91
Ejemplo 9 (i) Preparación de 3-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)-amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 10)
21
Se añadió Ti(Oi-Pr)_{4} (0,70 ml, 2,37 mmoles) a una mezcla de 3-amino-(N,N-dietil)-benzamida (150 mg, 0,78 mmoles) y 1-bencil-4-piperidona (0,18 ml, 0,97 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a ultrasonidos a 40ºC durante 6 h, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se añadieron EtOH (5 ml) y NaBH_{4} (75 mg, 1,98 mmoles). Después de agitar durante 1 h a 0ºC y 2 días a temperatura ambiente, se añadió NH_{4}OH 2 M (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y se filtró a través de Celite®. Las capas en el filtrado se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl al 10% (2 x 15 ml). El pH en los extractos acuosos combinados se ajustó hasta 10 con NaOH 2 N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc:heptano:Et_{3}N 9:1:0,1) para dar el compuesto del título 10 (173 mg, 61%) como un aceite espeso de color amarillo pálido.
IR (puro): 3333, 1612 cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,40-7,10 (7H, m), 6,55 (2H, m), 3,50 (4H, m), 3,22 (4H, m), 2,80 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,20 (3H, m), 1,05 (3H, m).
^{13}CNMR (CDCl_{3}): 171,6, 147,1, 138,3, 138,2, 129,1, 129,0, 128,1, 126,9, 114,6, 113,8, 110,6, 63,0, 52,2, 49,8, 43,1, 38,9, 32,4, 14,1, 12,8.
Anal. calc. para C_{23}H_{31}N_{3}O*HCl*2,1H_{2}O C, 63,07; H, 8,28; N, 9,59
Encontrado C, 63,19; H, 7,94; N, 9,25
(ii) Preparación de 3-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)-anilino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 11)
22
Se calentó a 110ºC durante 12 h una mezcla de 3-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)-amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 10) (360 mg, 0,98 mmoles), Ph_{3}Bi (1,10 g, 2,50 mmoles), y Cu(OAc)_{2} (0,45 g, 2,48 mmoles) en tolueno (10 ml). Se añadió otra porción de Cu(OAc)_{2} (0,45 g), y la mezcla se calentó a 110ºC durante 12 h adicionales, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml), y la mezcla se filtró a través de Celite®. Las capas en el filtrado se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía del residuo (EtOAc/heptano 9:1) dio el compuesto del título 11 (255 mg, 59%) como un aceite espeso de color amarillo pálido.
IR (puro): 3056, 3010, 2937, 2810,1629 cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,40-6,60 (14H, m), 3,80 (1H, m), 3,43 (4H, bs), 3,20 (2H, bs), 2,90 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,20 (3H, bs), 1,00 (3H, bs).
^{13}CNMR (CDCl_{3}): 171,3, 147,3, 144,4, 138,1, 129,3, 129,0, 128,0, 126,9, 126,4, 123,9, 119,7, 117,5, 116,5, 62,9, 55,3, 53,2, 43,0, 39,0, 30,6, 14,0, 12,7.
Anal. calc. para C_{29}H_{35}N_{3}O*1,25HCl*0,5H_{2}O C, 70,15; H, 7,41; N, 8,47; Cl, 8,94
Encontrado C, 69,69; H, 7,34; N, 8,25; Cl, 8,96
Ejemplo 10 Preparación de N,N-dietil-3-(N-piperidin-4-il-anilino)-benzamida (compuesto 12)
23
Se hidrogenó a 40 psi (275,79 kPa), en presencia de una cantidad catalítica de catalítica de Pd(OH)_{2} sobre carbón, durante 2 h, una disolución de 3-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)-anilino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 11) (102 mg, 0,23 mmoles) en EtOH (15 ml). La mezcla se filtró a través de Celite®, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc/heptano/Et_{3}N 9:1:0,5) para producir el compuesto del título 12 (50 mg, 81%) como un aceite viscoso de color amarillo pálido.
IR: (HCI-sal, puro) 3421, 1597, 1494 cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,80-6,50 (9H, m), 4,00 (1H, m), 3,21 (2H, bs), 3,30 (2H, m), 3,20 (2H, bs), 2,90 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,17 (3H, bs), 1,00 (3H, bs).
\newpage
^{13}CNMR (CDCl_{3}): 171,0, 143,7, 140,7, 138,0, 129,5, 129,2, 128,2, 124,5, 119,7, 117,9, 116,5, 53,2, 43,1, 41,1, 39,0, 28,7, 14,0, 8,9.
Se obtuvo una muestra analítica como un hidrocloruro añadiendo una disolución etérea de la base libre a HCl etéreo diluido enfriado en hielo.
Anal. calc. para C_{28}H_{33}N_{3}O*HCl*1,3H_{2}O C, 62,30; H, 8,08; N, 9,91
Encontrado C, 62,40; H, 7,67; N, 9,80
Ejemplo 11 (i) Preparación de 4-[N-(1-bencil-piperidin-3-il)-amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 13)
24
Se añadió Ti(Oi-Pr)_{4} (2,2 ml, 7,45 mmoles) a una mezcla de 4-amino-(N,N-dietil)-benzamida (0,36 g, 1,87 mmoles) y 1-bencil-3-piperidona (0,70 gr, 3,69 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a ultrasonidos a 40ºC durante 1 h, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se añadieron EtOH (15 ml) y NaBH_{4} (0,21 g, 5,55 mmoles). Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, se añadió NH_{4}OH 2 M (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Las capas en el filtrado se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl al 10% (2 x 20 ml). El pH en los extractos acuosos combinados se ajustó hasta 10 con NaOH 2 N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc:heptano:Et_{3}N 9:1:0,1) para dar el compuesto del título 13 (0,32 g, 47%) como un aceite espeso de color amarillo pálido.
IR (puro): 3320, 1736, 1608 cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,20 (7H, m), 6,50 (2H, m), 4,22 (1H, bs), 3,60-3,30 (7H, m), 2,60 (1H, m), 2,35 (3H, m), 1,65 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,10 (6H, m).
^{13}CNMR (CDCl_{3}): 171,7, 147,9, 138,1, 128,7, 128,4, 128,1, 126,9, 124,9, 112,1, 63,0, 58,6, 53,5, 48,3, 41,4, 28,6, 22,3, 13,4.
Anal. calc. para C_{23}H_{31}N_{3}O*HCl*2,1 H_{2}O C, 62,81; H, 8,30; N, 9,55
Encontrado C, 62,75; H, 7,94; N, 9,63
(ii) Preparación de 4-[N-(1-bencil-piperidin-3-il)-anilino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 14)
25
Se calentó a 110ºC durante 12 h una mezcla de 4-[N-(1-bencil-piperidin-3-il)-amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 13) (0,29 mg, 0,79 mmoles), Ph_{3}Bi (0,87 g, 1,98 mmoles), y Cu(OAc)_{2} (0,36 g, 1,98 mmoles) en tolueno (5 ml), y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml), y la mezcla se filtró a través de Celite®. Las capas en el filtrado se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. La cromatografía del residuo (EtOAc/heptano 9:1) dio el compuesto del título 14 (0,24 g, 67%) como un aceite viscoso de color amarillo pálido.
IR (puro): 3056, 3012, 2938, 2800, 1613, 1492 cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,40-7,10 (10H, m), 6,95 (2H, d), 6,55 (2H, d), 4,05 (1H, m), 3,45 (2H, s), 3,38 (4H, bs), 3,19 (1H), 2,75 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,80-1,60 (4H, m), 1,12 (6H, m).
Se obtuvo una muestra analítica como un hidrocloruro añadiendo una disolución etérea de la base libre a HCl etéreo diluido enfriado en hielo.
^{13}CNMR (CDCl_{3}): 171,4, 148,8, 143,4, 138,2, 129,3, 128,7, 128,6, 128,4, 128,0, 127,8, 126,8, 125,3, 123,9, 115,7, 62,9, 57,2, 54,4, 53,2, 42 (ancho), 29,8, 25,9, 13,4 (ancho).
Anal. calc. para C_{29}H_{35}N_{3}O*1,25HCl*0,5 H_{2}O C, 70,15; H, 7,41; N, 8,47; Cl, 8,94
Encontrado C, 70,30; H, 7,30; N, 8,43; Cl, 8,34
Ejemplo 12 Preparación de N,N-dietil-4-(N-piperidin-3-il-anilino)-benzamida (compuesto 15)
26
Se hidrogenó a 30 psi (206,842 kPa), en presencia de una cantidad catalítica de catalítica de Pd(OH)_{2} sobre carbón, durante 6 h, una disolución de 4-[N-(1-bencil-piperidin-3-il)-anilino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 14) (0,28 g, 0,63 mmoles) en EtOH (10 ml). La mezcla se filtró a través de Celite®, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (gradiente EtOH/heptano/Et_{3}N 9:1:0 a 9:1:0,5) para producir el compuesto del título 15 (80 mg, 36%) como un aceite viscoso amarillo pálido.
IR: (puro) 3300-3500, 1609, 1464 cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,35 (2H, m), 7,18 (3H, m), 6,95 (2H, m), 6,56 (2H, m), 4,30 (1H, bs), 4,0 (1H, m), 3,38 (4H, bs), 2,95 (1H, m), 2,35 (2H, m), 1,95 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,15 (2H, m), 1,10 (6H, m).
^{13}CNMR (CDCl_{3}): 171,3, 148,5, 142,8, 129,3, 128,5, 127,7, 126,4, 125,5, 115,4, 54,1, 49,3, 45,4, 44-38(ancho), 29,9, 25,6, 13,3(ancho).
Anal. calc. para C_{22}H_{29}N_{3}O*HCl*0,4 H_{2}O C, 66,87; H, 7,86; N, 10,63
Encontrado C, 66,85; H, 7,68; N, 10,44
Ejemplo 13 (i) Preparación de 3-[N-(1-bencil-piperidin-3-il)-amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 16)
27
Se añadió Ti(Oi-Pr)_{4} (6,2 ml, 21,0 mmoles) a una mezcla de 3-amino-(N,N-dietil)-benzamida (1,0 g, 5,2 mmoles) y 1-bencil-3-piperidona (2,0 g, 10,6 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a ultrasonidos a 40ºC durante 2 h, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se añadieron EtOH (30 ml) y NaBH_{4} (0,60 g, 15,9 mmoles). Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, se añadió NH_{4}OH 2 M (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml), y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Las capas en el filtrado se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl al 10% (2 x 25 ml). El pH en los extractos acuosos combinados se ajustó hasta 10 con NaOH 2 N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre NaSO_{4}, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc:heptano:Et_{3}N 9:1:0,1) para dar el compuesto del título 16 (1,10 g, 58%) como un aceite viscoso amarillo pálido.
IR (puro): 3327,1606, 1440 cm^{-1}.
^{1}HNMR (CDCl_{3}): 7,40-7,00 (7H, m), 6,60-6,40 (2H, m), 4,20 (1H, bs), 3,50 (4H, m), 3,20 (2H, bs), 2,60 (1H, m), 2,40-2,20 (3H, m), 1,70 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,20 (3H, bs), 1,00 (3H, bs).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): 171,4, 146,9, 138,1, 137,9, 128,9, 128,6, 127,9, 126,7, 114,1, 113,5, 110,4, 62,8, 58,5, 53,3, 48,3, 42,9, 38,7, 28,6, 22,2, 13,9, 12,6.
(ii) Preparación de 3-[N-(1-bencil-piperidin-3-il)-anilino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 17)
28
Se calentó a 110ºC durante 14 h una mezcla de 3-[N-(1-bencil-piperidin-3-il)-amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 16) (0,25 mg, 0,68 mmoles), Ph_{3}Bi (0,75 g, 1,70 mmoles), y Cu(OAc)_{2} (0,31 mg, 1,70 mmoles) en tolueno (5 ml), y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml), y la mezcla se filtró a través de Celite®. Las capas en el filtrado se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía del residuo (EtOAc/heptano 9:1) dio el compuesto del título 17 (0,16 g, 52%) como un aceite viscoso amarillo pálido.
IR (puro): 3010, 2930, 1630, 1610 cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,40-6,60 (14H, m), 4,05 (1H, m), 3,45 (4H, bs), 3,18 (2H, m), 2,75 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,80-1,60 (4H, m), 1,18 (3H, bs), 1,00 (3H, bs).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): 171,3, 147,1, 144,5, 138,3, 138,1, 129,3, 129,1, 128,8, 128,1, 126,9, 125,9, 123,7, 119,8, 117,8, 116,9, 63,0, 57,5, 54,4, 53,2, 43,1, 39,0, 29,9, 25,0, 14,1, 12,8.
\newpage
Anal. calc. para C_{29}H_{35}N_{3}O*1,4HCl*0,5 H_{2}O C, 69,38; H, 7,46; N, 8,37; Cl, 9,91
Encontrado C, 69,11; H, 7,14; N, 8,08; Cl. 10,12
Ejemplo 14 Preparación de N,N-dietil-3-(N-piperidin-3-il-anilino)benzamida (compuesto 18)
29
Se hidrogenó a 30 psi (206,842 kPa), en presencia de una cantidad catalítica de Pd(OH)_{2} sobre carbón, durante 6 h, una disolución de 3-[N-(1-bencil-piperidin-3-il)-anilino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 17) (50 mg, 0,11 mmoles) en EtOH (5 ml). La mezcla se filtró a través de Celite®, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía (gradiente EtOAc/heptano/Et_{3}N 9:1:0 a 9:1:0,5 para producir el compuesto del título 18 (15 mg, 36%) como un aceite viscoso amarillo pálido.
^{1}HNMR (CDCl_{3}): 7,40-6,60 (9H, m), 4,40 (1H, m), 3,60 (2H, m), 3,40 (2H, bs), 3,15 (3H, m), 2,50 (2H, m), 1,80 (2H), 1,20 (2H, m), 1,18 (3H, bs), 0,95 (3H, bs).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): 171,2, 146,9, 144,0, 138,0, 129,4, 126,4, 124,3, 119,7, 117,8, 116,5, 54,1, 45,1, 43,1, 39,0, 30,0, 14,0, 12,7.
Se obtuvo una muestra analítica como un hidrocloruro añadiendo una disolución etérea de la base libre a HCl etéreo diluido enfriado en hielo.
IR: (puro) 3412, 1598, 1493 cm^{-1}.
Anal. calc. para C_{22}H_{29}N_{3}O*HCl*H_{2}O C, 65,09; H, 7,95; N, 10,35
Encontrado C, 65,03; H, 7,80; N, 10,02
Ejemplo 15 (i) Preparación de 4-[N-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 19)
30
Se añadió Ti(Oi-Pr)_{4} (3,1 ml, 10,4 mmoles) a una mezcla de 4-amino-(N,N-dietil)-benzamida (0,50 g, 2,51 mmoles) y 1-bencil-3-pirrolidona (0,85 g, 5,30 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a ultrasonidos a 40ºC durante 3 h, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se añadieron EtOH (30 ml) y NaBH_{4} (0,30 g, 8,00 mmoles). Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, se añadió NH_{4}OH 2 M (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Las capas en el filtrado se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl al 10% (2 x 20 ml). El pH en los extractos acuosos combinados se ajustó hasta 10 con NaOH 2 N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc:heptano:Et_{3}N 9:1:0,5 a 9:0:1) para dar el compuesto del título 19 (0,40 g, 44%) como un aceite viscoso amarillo pálido.
IR (puro): 3322, 1609, 1527, 1455 cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,40-7,10 (7H, m), 6,60-6,40 (2H, m), 4,20 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,55 (2H, s), 3,35 (4H, bs), 2,70 (2H, m), 2,50-2,35 (2H, m), 2,25 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,15 (6H, bt).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): 171,4, 148,2, 138,4, 128,5, 128,2, 128,1, 126,7, 126,1, 113,8, 112,1, 60,5, 59,9, 52,5, 51,9, 41 (ancho), 32,2, 13,3.
(ii) Preparación de 4-[N-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-anilino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 20)
31
Se calentó a 110ºC durante 16 h una mezcla de 4-[N-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-amino]-N,N-dietilbenzamida (compuesto 19) (0,40 g, 1,14 mmoles), Ph_{3}Bi (1,25 g, 2,84 mmoles), y Cu(OAc)_{2} (0,52 g, 2,86 mmoles) en tolueno (10 ml), y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml), y la mezcla se filtró a través de Celite®. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. La cromatografía del residuo (EtOAc/MeOH 95:5) dio el compuesto del título 20 (0,19 g, 40%) como un aceite viscoso amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,40-7,18 (10H, m), 7,05 (2H, m), 6,70 (2H, m), 4,57 (1H, m), 3,60 (1H, bd), 3,40 (5H, m), 2,80 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,58 (2H, m), 2,20 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1, 18 (6H, bs).
^{13}CNMR (CDCl_{3}): 171,4, 149,3, 145,2, 138,9, 129,4, 128,4, 128,1, 128,0, 127,7, 127,2, 126,7, 125,0, 117,1, 60,3, 58,3, 57,8, 53,0, 41 (ancho), 29,5, 13,4.
Se obtuvo una muestra analítica como un hidrocloruro añadiendo una disolución etérea de la base libre a HCl etéreo diluido enfriado en hielo.
IR (puro): 3430, 1610, 1457 cm^{-1}.
Anal. calc. para C_{28}H_{33}N_{3}O*HCl*1,3 H_{2}O C, 68,99; H, 7,24; N, 8,62
Encontrado C, 68,99; H, 7,57; N, 8,62
Ejemplo 16 Preparación de N,N-dietil-4-(N-pirrolidin-3-il-anilino)benzamida (compuesto 21)
32
Se agitó vigorosamente a temperatura ambiente toda la noche una mezcla del compuesto 20 (90 mg, 0,2105 mmoles), NH_{4}O_{2}CH (27 mg, 0,4282 mmoles) y una cantidad catalítica de paladio al 10%/C en MeOH (5 ml). El catalizador se eliminó a través de celita, y el filtrado se concentró a vacío para dar una muestra bruta que se purificó mediante MPLC (100:0 a 9:1 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH (10% de TEA) sobre gel de sílice 60) para producir el compuesto del título 21 (30 mg, 42%) como un aceite espeso amarillo pálido.
IR (sal de HCl, película) \nu: 3428 (NH), 1607(CONEt_{2}) cm^{-1}.
^{1}HNMR (amina libre, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,06 (6H, m, 2xCH_{2}CH_{3}), 1,90 (1H, m, ArNCHCH(CH)CH_{2}), 2,30 (1H, m, ArNCHCH(CH)CH_{2}), 2,58 (2H, m, ArNCHCH_{2}CH_{2}N), 2,95 (1H, m, NHCH(CH)CH_{2}), 3,23 (1H, m, NHCH
(CH)CH_{2}), 3,40 (4H, bs, 2xCH_{2}CH_{3}), 4,70 (1H, m, ArNCH), 6,68 (2H, m, Ar), 7,02 (2H, m, Ar), 7,22 (3H, m, Ar), 7,38 (2H, m, Ar).
^{13}CNMR (amina libre, 100Hz, CDCl_{3}) d: 13,4, 29,7, 41,9, 54,6, 57,9, 59,3, 117,5, 125,5, 127,9, 128,0, 129,7, 144,8, 149,2, 171,2.
Análisis elemental: Calc. para: C_{21}H_{29}N_{3}OCl_{2}.1,5H_{2}O: C, 57,66; H, 7,37; N, 9,61. Encontrado: C, 57,86; H, 7,38; N, 9,03.
Ejemplo 17 (i) Preparación de 4-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)-amino]-N,N-dietilbencenosulfonamida (compuesto 22)
33
Se añadió Ti(Oi-Pr)_{4} (2,10 ml, 7,10 mmoles) a una mezcla de 4-amino-(N,N-dietil)-bencenosulfonamida (0,81 g, 3,55 mmoles) y 1-bencil-4-piperidona (0,99 ml, 5,32 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a ultrasonidos a 40ºC durante 40 minutos, y se agitó 60ºC durante 18 h. La mezcla oscura se enfrió en un baño de hielo, y se añadió EtOH (15 ml) seguido de peletes de NaBH_{4} (0,5 g, 13,2 mmoles). Después de agitar durante 1 h a 0ºC, y 20 h a temperatura ambiente, se añadió NH_{4}OH 1 M (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml), y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Las capas en el filtrado se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (15 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} (ac., sat., 25 ml), y se secaron sobre K_{2}CO_{3}. La mezcla se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (gradiente PhMe a Me_{2}CO) para dar el compuesto del título 22 (0,91 g, 46%) como un sólido bronceado.
IR (KBr): 2942, 1560, 1520, 1321, 1146, 920 cm^{-1}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,55 (d, 2H), 7,34-7,23 (m, 5H), 6,54 (d, 2H), 4,08 (d, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,29 (ancho, 1H), 3,17 (q, 4H), 2,85 (d, 2H), 2,16 (t, 2H), 2,01 (d, 2H), 1,51 (q, 2H), 1,11 (t, 6H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): 150,2, 138,2, 129,1, 129,0, 128,2, 127,0, 126,8, 63,0, 52,1, 49,6, 41,9, 32,2, 14,1.
(ii) Preparación de 4-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)-anilino]-N,N-dietilbencenosulfonamida (compuesto 23)
34
Se calentó a reflujo durante 24 h una mezcla de 4-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)-amino]-N,N-dietilbencenosulfonamida (compuesto 22) (0,44 g, 1,10 mmoles), Ph_{3}Bi (0,58 g, 1,31 mmoles), y Cu(OAc)_{2} (0,30 g, 1,64 mmoles) en PhMe (20 ml). Se añadió Ph_{3}Bi (0,58 g, 1,31 mmoles) y Cu(OAc)_{2} (0,30 g, 1,64 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo durante 24 h, y se añadió Ph_{3}Bi (0,58 g, 1,31 mmoles) y Cu(OAc)_{2} (0,30 g, 1,64 mmoles). Después de poner a reflujo durante 24 horas, la mezcla se dejó enfriar y se paralizó con NH_{4}OH 1 M (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con EtOAc (25 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Las capas en el filtrado se separaron, la capa acuosa de color azul oscuro se extrajo con EtOAc (25 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (50 ml) y salmuera (25 ml), y se secaron sobre K_{2}CO_{3}. La mezcla se filtró, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía (gradiente PhMe a Me_{2}CO) para dar el compuesto del título 23 (50 mg, 10%) como un aceite marrón.
^{1}HNMR (CDCl_{3}): 7,51 (d, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,30-7,22 (m, 5H), 7,07 (d, 2H), 6,48 (d, 2H), 3,86 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,18 (q, 4H), 2,94 (d,2H), 2,11 (t, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,50 (q, 2H), 1,11 (t, 6H).
^{13}CNMR (CDCl_{3}): 151,8, 141,5, 138,1, 131,1, 129,9, 129,1, 128,6, 128,1, 127,5, 127,0, 125,9, 112,7, 63,0, 55,8, 53,1, 42,0, 30,6, 14,2.
La purificación con HPLC (LiChroPrep RP-18, eluyendo con cantidades crecientes de 0,1% de TFA/MeCN en 0,1% de TFA/H_{2}O) dio una muestra analítica como un sólido blanco.
IR (KBr): 3433, 1677, 1586, 1496, 1324, 1196, 1148, 719 cm^{-1}.
Anal. calc. para C_{28}H_{35}N_{3}O_{2}S*1,25 CF_{3}COOH C, 59,07; H, 5,89; N, 6,78
Encontrado C, 59,00; H, 6,01; N, 7,01
Ejemplo 18 Preparación de N,N-dietil-4-(N-piperidin-4-il-anilino)-bencenosulfonamida (compuesto 24)
35
Se añadió cloroformiato de (1-cloroetilo) (10 \mul, 0,1 mmoles) a una disolución de 4-[N-(1-bencil-piperidin-4-il)-anilino] -N,N-dietilbencenosulfonamida (compuesto 23) (19 mg, 40 \mumoles) en tolueno (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se concentró. Se añadió metanol (1 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, seguido de enfriamiento, y se concentró. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y NH_{4}OH 1 M (5 ml). Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con H_{2}O (5 ml) y salmuera (5 ml), y se filtró sobre K_{2}CO_{3}. La mezcla se filtró, se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC (LiChroPrep RP-18, eluyendo con cantidades crecientes de 0,1% de TFA/MeCN en 0,1% de TFA/H_{2}O) para dar el compuesto del título 24 (13 mg, 84%) como el trifluoroacetato.
IR (KBr): 3420, 1658, 1199, 1146, 714 cm^{-1}.
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta: 7,66-7,63 (m, 4H), 7,55 (t, 1H), 7,28 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 4,50 (t, 1H), 3,54 (d, 2H), 3,35-3,23 (m, 6H), 2,34 (d, 2H), 1,73 (q, 2H), 1, 19 (t, 6H).
^{13}CNMR (CD_{3}OD) \delta: 153,4, 142,4, 132,8, 131,7, 130,1, 129,7, 128,8, 114,4, 53,6, 45,2, 43,6, 29,2, 14,9.
Anal. calc. para C_{28}H_{35}N_{3}O_{2}S x 2 CF_{3}COOH x 1,5 H_{2}O C, 46,73; H, 5,33; N, 6,54
Encontrado C, 46,54; H, 5,01; N, 6,7
El mejor modo para llevar a cabo la invención, conocido hasta el presente, es usar los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 17 y 18.
Composiciones farmacéuticas
Los nuevos compuestos según la presente invención se pueden administrar oralmente, intramuscularmente, subcutáneamente, tópicamente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratorácicamente, intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente y mediante inyección en las articulaciones.
Una vía preferida de administración es la oral, intravenosa o intramuscular.
La dosis dependerá de la vía de administración, de la gravedad de la enfermedad, de la edad y del peso del paciente, y de otros factores normalmente considerados por el médico, cuando se determina el régimen individual y la cantidad de dosificación más apropiada para un paciente particular.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos, y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes disgregantes del comprimido; también puede ser un material encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla en las proporciones adecuadas con el vehículo, que tiene las propiedades aglutinantes necesarias, y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Para preparar composiciones en forma de supositorios, primeramente se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao, y el ingrediente se dispersa en ella, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaños convenientes, y se deja enfriar y solidificar.
Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similar.
Las sales farmacéuticamente aceptables son acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, acetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glucaptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, resorcinato de hexilo, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, trietyoduro, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son los hidrocloruros, trifluoroacetatos y bitrartratos.
El término composición pretende incluir la formulación del componente activo con material encapsulante como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo (con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que de este modo está en asociación con el mismo. De forma similar, se incluyen sellos.
Como formas de dosificación sólidas, adecuadas para la administración oral, se pueden usar comprimidos, polvos, sellos y cápsulas.
Las composiciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para la administración parenteral, se pueden mencionar agua estéril o disoluciones de agua con propilenglicol de los compuestos activos. Las composiciones líquidas también se pueden formular en disolución en una disolución acuosa de polietilenglicol.
Las disoluciones acuosas para la administración oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua, y añadiendo colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, y agentes espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden obtener dispersando el componente activo, finamente dividido, en agua junto con un material viscoso, tal como gomas naturales y sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas están en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, comprimidos empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una cápsula, sello, o comprimido, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas envasadas.
Evaluación biológica A) Modelo in vitro Cultivo celular
Las células 293S humanas, que expresan receptores \mu, \delta y \kappa humanos clonados y resistencia a neomicina, se hicieron crecer en suspensión a 37ºC y 5% de CO_{2} en matraces de agitador que contienen DMEM libre de calcio, 10% de FBS, 5% de BCS, 0,1% de Pluronic F-68, y 600 \mug/ml de geneticina.
Preparación de las membranas
Las células se peletizaron y se resuspendieron en tampón de lisis (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA, con PMSF añadido justo antes del uso hasta 0,1 mM a partir de una disolución madre 0,1 M en etanol), se incubaron en hielo durante 15 minutos, y después se homogeneizaron con un Politron durante 30 segundos. La suspensión se hizo girar a 1000 g (max) durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante se conservó en hielo, y los peletes se resuspendieron y se hicieron girar como antes. Los sobrenadantes procedentes de ambos giros se combinaron y se hicieron girar a 46.000 g (max) durante 30 minutos. Los peletes se resuspendieron en tampón frío de Tris (50 mM de Tris/HCl, pH 7,0), y se hicieron girar nuevamente. Los peletes finales se resuspendieron en tampón membránico (50 mM de Tris, 0,32 M de sacarosa, pH 7,0). Se congelaron en hielo seco/etanol partes alícuotas (1 ml) en tubos de polipropileno, y se almacenaron a -70ºC hasta el uso. Las concentraciones de proteínas se determinaron mediante un ensayo de Lowry modificado con SDS.
Ensayos de unión
Las membranas se descongelaron a 37ºC, se enfriaron en hielo, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja de calibre 25, y se diluyeron en tampón de unión (50 mM de Tris, 3 mM de MgCl_{2}, 1 mg/ml de BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, que se almacenó a 4ºC después de la filtración a través de un filtro de 0,22 m, y al que se añadió recientemente 5 \mug/ml de aprotinina, 10 \muM de bestatina, 10 \muM de diprotina A, y nada de DTT). Se añadieron alícuotas de 100 \mul (para \mug de proteína, véase Tabla 1) a tubos de polipropileno de 12 x 75 mm enfriados con hielo que contienen 100 \mul del radioligando apropiado (véase la Tabla 1) y 100 \mul de péptidos de ensayo a diversas concentraciones. Se determinó la unión total (TB) y no específica (NS) en ausencia y en presencia de 10 \muM de naloxona, respectivamente. Los tubos se hicieron girar en espiral y se incubaron a 25ºC durante 60-75 minutos, después de lo cual los contenidos se filtraron rápidamente a vacío y se lavaron con alrededor de 12 ml/tubo de tampón de lavado enfriado con hielo (50 mM de Tris, pH 7,0, 3 mM de MgCl_{2}) a través de filtros GF/B (Whatman) previamente empapados durante al menos 2 h en 0,1% de polietilenimina. La radioactividad (dpm) retenida en los filtros se midió con un contador beta tras empapar los filtros durante al menos 12 h en miniviales que contienen 6-7 ml de fluido para contador de centelleo. Si el ensayo se realiza en placas de pocillos profundos de 96 pocillos, la filtración se hace sobre unifiltros empapados con PEI de 96 pocillos, que se lavaron con 3 x 1 ml de tampón de lavado, y se secaron en un horno a 55ºC durante 2 h. Las placas de filtro se contaron en un TopCount (Packard) después de añadir 50 \mul de fluido MS-20 para recuento por centelleo/pocillo.
Análisis de los datos
La unión específica (SB) se calculó como TB-NS, y la SB en presencia de diversos péptidos de ensayo se expresó como porcentaje de SB de control. Los valores de IC_{50} y del coeficiente de Hill (n_{H}) para ligandos que desplazan un radioligando específicamente unido se calcularon a partir de gráficas logit o programas de ajuste de curvas tales como Ligand, GraphPad Prism, Sigma-Plot, o ReceptorFit. Los valores de K_{i} se calcularon a partir de la ecuación de Cheng-Prussoff. Los valores de la media \pm S.E.M. de IC_{50}, K_{i} y n_{H} se dieron para ligandos ensayados en al menos tres curvas de desplazamiento.
Experimentos de saturación del receptor
Los valores K_{\delta} del radioligando se determinaron llevando a cabo los ensayos de unión sobre membranas celulares con los radioligandos apropiados a concentraciones que oscilan de 0,2 a 5 veces la K_{\delta} estimada (hasta 10 veces si son factibles cantidades de radioligando requerido). La unión específica de radioligando se expresó como pmoles/mg de proteína membránica. Los valores de K_{\delta} y B_{max} a partir de experimentos individuales se obtuvieron de ajustes no lineales de radioligando específicamente unido (B) frente a radioligando nM libre (F) de individuos según un modelo de un sitio.
B) Modelo biológico (modelo in vivo) Adyuvante completo de freund (FCA, y mecanoalodinia inducida por pinzamiento del nervio ciático en ratas Animales
Se usaron ratas macho Sprague-Dawley (Charles River, St-Constant, Canadá) que pesan 175-200 g en el momento de la cirugía. Se alojaron en grupos de tres en habitaciones mantenidas termostáticamente a 20ºC con un ciclo de luz/oscuridad de 12:12 h, y con acceso libre a comida y agua. Después de la llegada, se dejó que los animales se aclimataran durante al menos 2 días antes de la cirugía. Los experimentos fueron aprobados por el comité ético apropiado para estudios de animales.
Procedimiento experimental Adyuvante completo de freund
Las ratas se anestesiaron primeramente en una cámara de Halotano, después de lo cual se les inyectó s.c. 10 \mul de FCA en la región dorsal de la pata izquierda, entre el segundo y tercer dígito externo. Entonces se dejó que los animales se recuperaran de la anestesia bajo observación en su jaula.
Pinzamiento del nervio ciático
Los animales se prepararon según el método descrito por Mosconi y Kruger (1996). Las ratas se anestesiaron con una mezcla de Ketamina/Xilacina i.p. (2 ml/kg), y se colocaron sobre su lado derecho y se realizó una incisión sobre y a lo largo del eje de la cara externa del fémur izquierdo. Los músculos del cuádriceps superior se separaron para revelar el nervio ciático sobre el que se colocó alrededor un brazalete de plástico (tubería de PE-60, 2 mm de largo). La herida se cerró entonces en dos capas con suturas de cera y vicrilo 3-0.
Determinación de mecanoalodinia usando el ensayo de Von Frey
El ensayo se realizó entre 08:00 y 16:00 h usando el método descrito por Chaplan et al. (1994). Las ratas se colocaron en cajas de Plexiglas encima de un fondo de malla de alambre que dejó el acceso a la pata, y se dejó que las ratas se habituaran durante 10-15 minutos. El área analizada fue la pata trasera izquierda en su parte central de la planta, evitando las almohadillas de la pata menos sensibles. La pata se tocó con una serie de 8 cabellos de Von Frey con rigidez logarítmicamente creciente (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,55 y 15,14 gramos; Stoelting, USA). El pelo de Von Frey se aplicó por debajo del suelo de malla, perpendicular a la superficie de la planta, con suficiente fuerza para provocar un ligero pandeo contra la pata, y se mantuvo durante aproximadamente 6-8 segundos. Se anotó una respuesta positiva si la pata se retiraba de forma brusca. La retracción inmediatamente después de la retirada del pelo también se consideró como una respuesta positiva. El paseo se consideró una respuesta ambigua, y en tales casos se repitió el estímulo.
Protocolo de ensayo
Los animales se analizaron en el día 1 tras la operación para el grupo tratado con FCA, y en el día 7 tras la operación para el grupo de pinzamiento del nervio ciático. Se determinó el umbral de retirada del 50% usando el método arriba-abajo de Dixon (1980). El ensayo se comenzó con el pelo de 2,04 g, en el centro de la serie. Los estímulos siempre se presentaron de forma consecutiva, tanto ascendente como descendentes. En ausencia de respuesta de retirada de la pata al pelo inicialmente seleccionado, se presentó un estímulo más fuerte; en el caso de la retirada de la pata, se escogió el estímulo más débil. El cálculo óptimo del umbral mediante este método requiere 6 respuestas en la vecindad inmediata del umbral del 50%, y el recuento de estas 6 respuestas comenzó cuando ocurrió el primer cambio en la respuesta, por ejemplo se cruzó primeramente el umbral. En los casos en los que los umbrales cayeron fuera del intervalo de los estímulos, se asignaron respectivamente los valores de 15,14 (sensibilidad normal) o 0,41 (máximamente alodínico). El patrón resultante de respuestas positivas y negativas se tabuló usando la convención: X = sin retirada; O = retirada, y el umbral de retirada del 50% se interpoló usando la fórmula:
umbral \ g \ del \ 50% = 10 \ ^{(Xf + k\delta)} /10.000
en la que Xf = valor del último pelo de Von Frey usado (unidades logarítmicas); k = valor tabular (de Chaplan et al. (1994)) para el patrón de respuestas positiva/negativa; y \delta = diferencia media entre estímulos (unidades logarítmicas). Aquí \delta = 0,224.
Los umbrales de Von Frey se convirtieron en porcentajes de efecto máximo posible (% MPE), según Chaplan et al. 1994. Para calcular el % MPE se usó la siguiente ecuación:
% MPE = \frac{\text{Umbral tratado con fármaco (g) - umbral de alodinia (g)}}{\text{Umbral de control (g) - umbral de alodinia (g)}} x 100
Administración de sustancia de ensayo
Las ratas se inyectaron (subcutáneamente, intraperitonealmente, u oralmente) con una sustancia de ensayo antes del ensayo de Von Frey, dependiendo el tiempo entre la administración del compuesto de ensayo y el ensayo de Von Frey de la naturaleza del compuesto de ensayo.

Claims (18)

1. Un compuesto de fórmula (I):
36
en la que:
m es 0 ó 1;
n es 1 ó 2;
R^{1} se selecciona de:
hidrógeno;
un alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o lineal;
cicloalquilo C_{3}-C_{8};
(alquil-cicloalquilo) C_{4}-C_{8}, en el que el alquilo es un alquilo C_{1}-C_{2}, y el cicloalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{6}; bencilo;
37
en la que G es un grupo hidroaromático o heteroaromático que tiene 5 ó 6 átomos, y en el que los heteroátomos se seleccionan de O, S y N; y
38
y en la que n = 0 ó 1;
arilo C_{6}-C_{10}; o heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O; en el que el arilo y el heteroarilo pueden estar opcional e independientemente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cualquiera de hidrógeno, CH_{3}, (CH_{2})_{p}CF_{3}, halógeno, CONR^{5}R^{4}, COOR^{5}, COR^{5}, (CH_{2})_{P}NR^{5}R^{4}, (CH_{2})_{p}CH_{3}(CH_{2})_{p}SOR^{5}R^{4}, (CH_{2})_{p}SO_{2}R^{5}, y (CH_{2})_{p}SO_{2}NR^{5}, en los que R^{4} y R^{5} son cada uno e independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y p es 0, 1 ó 2;
(alquil C_{1}-C_{2})-(arilo C_{6}-C_{10}); o (alquil C_{1}-C_{2})heteroarilo, teniendo los restos heteroarílicos de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O, y en los que el arilo o heteroarilo pueden estar opcional e independientemente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cualquiera de hidrógeno, CH_{3}, CONR^{5}R^{4}, COOR^{5}, COR^{5}, (CH_{2})_{q}NR^{5}R^{4}, (CH_{2})_{q}CH_{3}(CH_{2})_{q}SOR^{5}R^{4}, (CH_{2})_{q}SO_{2}R^{5}, (CH_{2})_{q}SO_{2}NR^{5}, y(CH_{2})_{q}OR^{4}, en los que R^{4} y R^{5} son cada uno e independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y q es 0, 1 ó 2;
\newpage
A es
39
40
41
en las que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, y R^{18} son cada uno e independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y en las que el anillo fenílico de cada sustituyente A puede estar opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Z^{1} y Z^{2} que se seleccionan cada uno e independientemente de hidrógeno, CH_{3}, (CH_{2})_{r}
CF_{3}, halógeno, CONR^{2}R^{3}, CO_{2}R^{2}, COR^{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{3}, (CH_{2})_{r}CH_{3}(CH_{2})_{r}SOR^{2}, (CH_{2})_{r}SO_{2}R^{2} y (CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{2}R^{3}, en las que R^{2} y R^{3} son cada uno e independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y en las que r es 0, 1 ó 2; X es O, S o NR^{19}, en el que R^{19} es como se define para R^{1};
B es un resto aromático, heteroaromático, hidroaromático o heterohidroaromático, sustituido o no sustituido, que tiene de 5 a 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O, opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, CH_{3}, (CH_{2})_{t}CF_{3}, halógeno, (CH_{2})_{t}CONR^{5}R^{4}, (CH_{2})_{t}
NR^{5}R^{4}, (CH_{2})_{t}COR^{5}, (CH_{2})_{t}COOR^{5}, OR^{5}, (CH_{2})_{t}SOR^{5}, (CH_{2})_{t}SO_{2}R^{5}, y (CH_{2})_{t}SO_{2}NR^{5}R^{4}, en los que R^{4} y R^{5} son cada uno e independientemente como se definen para R^{1} anteriormente, y t es 0, 1, 2 ó 3;
así como sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I).
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} se selecciona de bencilo;
42
en la que G es un grupo hidroaromático o heteroaromático que tiene 5 ó 6 átomos, y en el que los heteroátomos se seleccionan de O, S y N; y
43
y en la que n = 0 ó 1;
A se selecciona de una cualquiera de
44
en las que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{16}, R^{17} y R^{18} son cada uno e independientemente como se definen para R^{1} anteriormente; y Z^{1}, Z^{2} y X son cada uno e independientemente como se definen anteriormente;
B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, pirrilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, e indazolinilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, CH_{3}, CF_{3}, halógeno, -(CH_{2)t}CONR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{t}NR^{5}R^{4}, -(CH_{2})_{t}COR^{5}, -(CH_{2})_{t}CO_{2}R^{5} y -OR^{5}, en los que t es 0 ó 1, y en los que R^{4} y R^{5} son como se definen para R^{1}.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que
R^{1} es (alquil C_{1}-C_{2})fenilo e hidrógeno;
A es
45
en las que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} es cada uno un grupo etilo; y Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente;
B es fenilo o naftaleno; y
m y n es cada uno 1, o m es 1 y n es 0.
4. Un compuesto según la fórmula (I) de la reivindicación 1, seleccionado de uno cualquiera de
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53
54
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de su sal de hidrocloruro, bitartrato o trifluoroacetato.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso en terapia.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que la terapia es el tratamiento del dolor.
8. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que la terapia se dirige a trastornos digestivos.
9. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que la terapia se dirige a lesiones de la médula espinal.
10. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que la terapia se dirige a trastornos del sistema nervioso simpático.
11. Uso de un compuesto según la fórmula (I) de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de dolor.
12. Uso de un compuesto según la fórmula (I) de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos digestivos.
13. Uso de un compuesto según la fórmula (I) de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de lesiones de la médula espinal.
14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque está marcado con radioisótopos.
15. Un compuesto marcado con radioisótopos, de la fórmula (I), de la reivindicación 1.
16. Un agente de diagnóstico que comprende un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), según la reivindicación 1, como un ingrediente activo, junto con un vehículo farmacológica o farmacéuticamente aceptable.
18. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), según la reivindicación 1, por el que
(i) una cetona de la fórmula (IV)
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en la que R^{1}, m y n son como se definen en la fórmula (I) de la reivindicación 1, se somete a aminación reductora con una arilamina sustituida de la fórmula (V)
(V)W --- NH_{2}
en la que W es como se define en la fórmula (I) de la reivindicación 1, opcionalmente en presencia de un disolvente, dando un compuesto de la fórmula (II)
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en la que R^{1}, m y n son como se definen en la fórmula (I) anteriormente, y W es A o B como se definen en la fórmula (I) anteriormente;
(ii) R^{1} y W, en la fórmula (II), se modifican opcionalmente después o durante la preparación de (II) a partir de(IV) y (V);
(iii) el compuesto de la fórmula (II), logrado en la etapa (i), se somete a una reacción de arilación, mediante reacción con un agente arilante de la fórmula (III)
(III)W --- Z
en la que W es A o B como se definen en la fórmula (I) anteriormente, y Z es un sustituyente adecuado, opcionalmente en presencia de un catalizador, dando un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1; y
(iv) R^{1} y los sustituyentes en A y B se modifican además opcionalmente.
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