ES2228066T3 - Derivados de urea para el tratamiento del dolor. - Google Patents
Derivados de urea para el tratamiento del dolor.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I en la que: m = n = 1 R1 se selecciona de (i) un alquilo C1-C6 lineal o ramificado; e (ii)hidrógeno; R2 se selecciona de (i) metilo; o (ii)fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Y, en los que Y es como se define más abajo; R3 se selecciona de (i) -CH2-fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Y, en los que Y es como se define más abajo; (ii)-CH2-ciclohexilo; R4 se selecciona de (i) hidrógeno; o (ii)metilo; R5 se selecciona de (i) hidrógeno; (ii)metilo; o (iii) o R4 y R5 forman juntos un anillo heterocíclico, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Y, en los que Y se selecciona individual e independientemente de cualquiera de hidrógeno, CH3, -(CH2)p1CF3, halógeno, alcoxi C1-C3, hidroxi, -NO2, -OCF3, -CONRaRb, -COORa, - CORa, -(CH2)p2NRaRb, -(CH2)p3CH3, -(CH2)p5SO2Ra, (alquilcicloalquilo) C4-C8 en el que alquilo tiene C1-C2 y el cicloalquilo es cicloalquilo C3-C6; y en los que Ra y Rb se seleccionan individual e independientemente de hidrógeno, un alquilo C1-C6 ramificado o lineal, alquenilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, y en los que p1, p2, p3, p4, p5 y p6 es cada uno e independientemente 0, 1 ó 2, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de urea para el tratamiento del
dolor.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, a un procedimiento para su preparación, a su uso y a
composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos.
Los nuevos compuestos son útiles en terapia, y en particular para
el tratamiento del dolor.
Se ha identificado al receptor \delta por tener
un papel en muchas funciones corporales tales como los sistemas
circulatorio y del dolor. Por lo tanto, los ligandos para el
receptor \delta pueden encontrar un uso potencial como
analgésicos y/o como agentes antihipertensivos. Los ligandos para el
receptor \delta también han demostrado que poseen actividades
inmunomoduladoras.
La identificación de al menos tres poblaciones
diferentes de receptores opioides (\mu, \delta y \kappa)
ahora está bien reconocida, y las tres aparecen en los sistemas
nerviosos central y periférico de muchas especies, incluyendo el
hombre. Se ha observado analgesia en diversos modelos animales
cuando se ha activado uno o más de estos receptores.
Con unas pocas excepciones, los ligandos \delta
opioides selectivos, actualmente disponibles, tienen naturaleza
peptídica y son inadecuados para la administración mediante vías
sistémicas. Durante cierto tiempo han estado disponibles algunos
antagonistas \delta no peptídicos (véase Takemori y Portoghese,
1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239-269, para
un repaso). Estos compuestos, por ejemplo naltrindol, tienen una
selectividad más bien mala (es decir, < 10 veces) por la unión
al receptor \delta frente al receptor \mu, y no muestran
actividad analgésica, un hecho que acentúa la necesidad del
desarrollo de ligandos \delta no peptídicos altamente
selectivos.
De este modo, el problema que subyace en la
presente invención fue encontrar nuevos analgésicos que tuvieran
efectos analgésicos mejorados, pero que también tuvieran un perfil
mejorado de efectos secundarios con respecto a los agonistas \mu
actuales, y una eficacia oral potencial.
Los analgésicos que se han identificado y que
existen en la técnica anterior tienen muchas desventajas por cuanto
sufren de una mala farmacocinética, y no son analgésicos cuando se
administran mediante vías sistémicas. También, se ha documentado
que los compuestos preferidos, descritos en la técnica anterior,
muestran efectos convulsivos significativos cuando se administran
sistémicamente.
El problema mencionado anteriormente se ha
resuelto ahora desarrollando nuevos compuestos fenílicos
1,4-sustituidos, como se describirán a
continuación.
Los nuevos compuestos según la presente invención
se definen mediante la fórmula general I
en la
que:
m = n = 1
R^{1} se selecciona de
- (i)
- un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; e
- (ii)
- hidrógeno;
R^{2} se selecciona de
- (i)
- metilo; y
- (ii)
- fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Y, en los que Y es como se define más abajo;
R^{3} se selecciona de
- (i)
- -CH_{2}-fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Y, en los que Y es como se define más abajo; y
- (ii)
- -CH_{2}-ciclohexilo;
R^{4} se selecciona de
- (i)
- hidrógeno; y
- (ii)
- metilo;
R^{5} se selecciona de
- (i)
- hidrógeno;
- (ii)
- metilo; y
- (iii)
o
R^{4} y R^{5} forman juntos un anillo
heterocíclico, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Y,
e Y se selecciona individual e independientemente de cualquiera de
hidrógeno, CH_{3}, -(CH_{2})_{p1}CF_{3}, halógeno,
alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi,
-NO_{2}, -OCF_{3}, -CONR^{a}R^{b}, -COOR^{a}, -COR^{a}, -(CH_{2})_{p2}NR^{a}R^{b}, -(CH_{2})_{p3}CH_{3}, -(CH_{2})_{p5}SO_{2}R^{a}, (alquilcicloalquilo) C_{4}-C_{8} en el que alquilo tiene C_{1}-C_{2} y el cicloalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{6};
-NO_{2}, -OCF_{3}, -CONR^{a}R^{b}, -COOR^{a}, -COR^{a}, -(CH_{2})_{p2}NR^{a}R^{b}, -(CH_{2})_{p3}CH_{3}, -(CH_{2})_{p5}SO_{2}R^{a}, (alquilcicloalquilo) C_{4}-C_{8} en el que alquilo tiene C_{1}-C_{2} y el cicloalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R^{a} y R^{b} se seleccionan individual e
independientemente de hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6} ramificado o lineal, alquenilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, y en los que
p^{1}, p^{2}, p^{3}, p^{4}, p^{5} y
p^{6} es cada uno e independientemente 0, 1 ó 2, así como sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Por "halógeno" se quiere decir cloro,
fluoro, bromo y yodo.
Por "arilo" se quiere decir un anillo
aromático que tiene 6 ó 10 átomos de carbono, tal como fenilo y
naftilo.
Por "heteroarilo" se quiere decir un anillo
aromático en el que uno o más de los 5-10 átomos en
el anillo son elementos distintos del carbono, tales como N, S y
O.
Por "isómeros" se quiere decir compuestos de
la fórmula (I) que difieren en la posición de su grupo funcional
y/u orientación. Por "orientación" se quiere decir
estereoisómeros, diastereoisómeros, regioisómeros y
enantiómeros.
Por "isoformas" se quiere decir compuestos
de la fórmula (I) que difieren en la disposición física relativa de
las moléculas en la red cristalina, de forma que las isoformas se
refieren a diversos compuestos cristalinos y compuestos
amorfos.
Por "profármaco" se quiere decir derivados
farmacológicamente aceptables, por ejemplo ésteres y amidas, de
forma que el producto resultante de la biotransformación del
derivado es una forma activa del fármaco. Se incorpora aquí como
referencia Goodman y Gilmans, The Pharmacological basis of
Therapeutics, 8ª ed., MacGraw-Hill, Ed. Int. 1992,
"Biotransformation of Drugs", p.13-15, que
describe profármacos de una forma general.
Los nuevos compuestos de la presente invención
son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de diversos
estados de dolor, tales como dolor crónico, dolor agudo, dolor por
cáncer, dolor provocado por artritis reumatoide, migraña, dolor
visceral, etc. Sin embargo, esta lista no se debe interpretar como
exhaustiva.
Los compuestos de la invención son útiles como
inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunitarias,
tales como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos
y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades de colágeno,
diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes
antivíricos.
Los compuestos de la invención son útiles en
estados mórbidos en los que está presente o implicada la
degeneración o disfunción de los receptores opioides. Esto puede
implicar el uso de versiones marcadas isotópicamente de los
compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicaciones
de formación de imágenes tales como tomografía de emisión
positrónica (PET).
Los compuestos de la invención son útiles para el
tratamiento de diarrea, depresión, incontinencia urinaria, diversas
enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos
gastrointestinales, lesión de la médula espinal y adicción a
drogas, incluyendo el tratamiento del abuso de alcohol, de nicotina,
de opioides y de otros fármacos, y para trastornos del sistema
nervioso simpático, por ejemplo hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como un
agente analgésico para uso durante anestesia general y cuidado
monitorizado de la anestesia. A menudo se usan combinaciones de
agentes con diferentes propiedades para lograr un equilibrio de
efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo
amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). Dentro de esta
combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos,
ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.
Los compuestos de la presente invención en forma
isotópicamente marcada son útiles como un agente de
diagnóstico.
También está dentro del alcance de la invención
el uso de cualquiera de los compuestos según la fórmula (I)
anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de cualquiera de las afecciones expuestas anteriormente.
Un aspecto adicional de la invención es un método
para el tratamiento de un paciente que sufre cualquiera de las
afecciones expuestas anteriormente, con lo que se administra una
cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula (I) anterior a un
paciente que necesite de tal tratamiento.
El mejor modo de llevar a cabo la invención
conocido en el presente es usar los compuestos según el Ejemplo 1
(compuesto 12) y Ejemplo 2 (compuesto 13). La numeración de los
compuestos se realiza de acuerdo con la numeración en los Esquemas
presentados a continuación.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar como se describe en el Esquema I más abajo.
Esquema
1
Como se muestra en el Esquema 1 anterior, los
compuestos de la fórmula VI se pueden obtener a partir de
bis-aminoxilileno comercialmente disponible
(compuesto 1).
El compuesto 1 se convierte en el derivado
mono-(diBoc)-guanidinometílico 2 usando un reactivo
guanilante protegido, tal como
1-H-pirazol-1-(N,N-bis(terc-butoxicarbonil)carboxamidina,
en un disolvente orgánico tal como THF.
La amina secundaria de la fórmula III se puede
generar usando una etapa de aminación reductora, en la que el
compuesto 2 se hace reaccionar con un aldehído II en presencia de
un ácido, tal como ácido acético, o de un ácido de Lewis, tal como
ZnCl_{2}, en un disolvente prótico, tal como metanol o etanol, en
presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de
sodio.
Los compuestos de la fórmula V se pueden obtener
llevando a cabo la formación de una urea, usando el compuesto III
con un cloroformiato de la fórmula IV, en un disolvente, tal como
cloruro de metileno, y en presencia de una amina terciaria como
base, tal como trietilamina.
Finalmente, el compuesto de la fórmula VI se
puede obtener mediante ruptura del grupo protector Boc con un
ácido, tal como ácido clorhídrico acuoso, o usando ácido orgánico,
tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente tal como cloruro
de metileno.
La invención se describirá ahora con más detalle
por medio de los siguientes Ejemplos, que no se deben interpretar
como limitantes en ningún modo de la invención.
Etapa 1
(a)
Parte
A
La
1-H-pirazol-1-carboxamidina
se preparó según Bematowicz et al., J. Org. Chem. 1992. 57,
p. 2497-2502, y se protegió con dicarbonato de
di-terc-butilo para dar
1-H-pirazol-1-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)carboxamidina
(compuesto 1) según Drake et al., Synth., 1994, p.
579-582.
Parte
B
A una disolución de p-xililendiamina
(compuesto 1) (30,8 g, 0,226 moles) en THF (300 ml) se añadió una
disolución de
1-H-pirazol-1-(N,N-bis(terc-butoxicarbonil)-carboxamidina
(35,0 g, 0,113 moles) en THF (100 ml). La disolución se agitó a
temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó a
presión reducida. Se añadió agua al residuo, y la mezcla acuosa se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto
(compuesto 2) se purificó mediante cromatografía en columna sobre
gel de sílice, usando como eluyente una mezcla de cloruro de
metileno:metanol, para dar 24,3 g (rendimiento 57%) de
1-(diBoc)-guanidinometil-4-aminometilbenceno
(compuesto 2 en el que NH_{2} está en la posición 4).
1H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,5 (s ancho, 1H),
7,32 (s, 4H), 4,65 (d, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,48 (s,
9H).
Etapa 1
(b)
El
1-(diBoc)-guanidinometil-3-aminometilbenceno
se preparó de manera similar a partir de m-xililendiamina y
de
1-H-pirazol-1-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)carboxamidina.
1H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,52 (s ancho, 1H),
7,28-7,08 (m, 4H), 4,56 (d, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,42
(s, 9H), 1,39 (s, 9H).
Etapa
2
Se añadió cloruro de cinc (122,79 mg, 0,90
mmoles) y cianoborohidruro de sodio (67,93 mg, 1,08 mmoles) a una
disolución metanólica (15 ml) de compuesto 2 (en el que el grupo
amino está en la posición 4) (341 mg, 0,90 mmoles) y
ciclohexanocarboxaldehído (111,17 mg, 0,99 mmoles). La mezcla se
agitó toda la noche en nitrógeno, después la mezcla se diluyó con
bicarbonato sódico acuoso saturado, y se extrajo con cloruro de
metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. Este producto bruto se purificó
adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice, usando como
disolvente CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5), para dar 164 mg del
producto deseado puro (compuesto 2 en el que NH_{2} está en la
posición 3).
1H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 0,83 (2H, m,
anillo de ciclohexano), 1,10 (3H, m, anillo de ciclohexano), 1,42
(9H, s, boc), 1,46 (9H, s, boc), 1,65 (6H, m, anillo de
ciclohexano), 2,41 (2H, d, J = 6,8 Hz,
C_{6}H_{11}-CH_{2}), 3,72 (2H, s,
C_{6}H_{4}-CH_{2}), 4,54 (2H, d,
J = 5,6 Hz,
NNCNH-CH_{2}-C_{6}H_{4}),
7,18-7,25 (4H, m, Ar), 8,50 (1H, br, NH-CNN)
ppm.
En la Tabla 1, a continuación, se proporcionan
ejemplos específicos que ilustran la preparación de aminas
secundarias, es decir, intermedios de la fórmula (III).
\newpage
Esquema
2
Como alternativa, según se muestra en el Esquema
2, los compuestos de la fórmula (XI) se pueden obtener usando
compuestos de la fórmula (VIII), en la que X = CN e Y = CHO, como
material de partida.
Una aminación reductora, que usa una amina
primaria con el compuesto (VIII), en presencia de un ácido tal como
ácido acético, y en presencia de un agente reductor tal como
cianoborohidruro de sodio, en un disolvente tal como metanol o
etanol, proporciona un compuesto de la fórmula (IX).
Los compuestos de la fórmula (X) se pueden
obtener llevando a cabo una reacción de urea usando compuestos de la
fórmula (IX) con un cloroformiato de la fórmula (V), en un
disolvente tal como cloruro de metileno y en presencia de una amina
terciaria como base, tal como trietilamina.
Los compuestos de la fórmula (XI) se pueden
preparar mediante una reducción de la función nitrilo en la fórmula
(X), usando un agente de reducción tal como el complejo de borano
con THF. en un disolvente tal como THF.
Los compuestos de la fórmula (XV) se pueden
preparar haciendo reaccionar compuestos de la fórmula (VIII), en la
que X = CH_{2}Br e Y = CN, con una amina, en un disolvente tal
como acetonitrilo, proporcionando un compuesto de la fórmula (XII).
Una reducción de la función nitrilo, usando un agente reductor tal
como el complejo de borano con THF, en un disolvente tal como THF,
proporciona la amina primaria de la fórmula (XIII).
Una etapa de aminación reductora de (XIII), como
se describe anteriormente, proporciona un compuesto de la fórmula
(XIV). Finalmente, la formación de urea de la amina secundaria
(XIV), como se describe anteriormente, proporciona un compuesto de
la fórmula (XV).
Como alternativa, los compuestos de la fórmula
(XV) se pueden preparar usando un dialdehído monoprotegido, tal
como un compuesto de la fórmula (VIII) en la que X =
CH(OEt)_{2} e Y = CHO, y una aminación reductora, en
presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro de
sodio, en un disolvente tal como metanol o etanol. La formación de
urea, como se describe anteriormente, proporciona un compuesto de
la fórmula (XVII). La hidrólisis de la función de acetal dietílico
en el compuesto (XVII), usando un ácido tal como TFA, en un
disolvente tal como cloruro de metileno, proporciona el aldehído
correspondiente (XVIII).
Finalmente, una aminación reductora como se
describe anteriormente proporciona compuestos de la fórmula
(XV).
La invención se describirá ahora con más detalle
mediante los siguientes Ejemplos, que no se deben interpretar como
limitantes de la invención.
El compuesto 12 del presente Ejemplo se preparó
mediante la siguiente ruta sintética descrita en el Esquema 2 a
continuación.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de compuesto 3 (164 mg, 0,35
mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió cloruro de
N-metil-N-fenilcarbamoílo
(120,78 mg, 0,71 mmoles) y trietilamina (71,90 mg, 0,71 mmoles). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se lavó con una
disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl y con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el producto bruto
(compuesto 11). Este producto bruto se usó directamente sin
purificación para la preparación del compuesto 12. Se disolvió en
cloruro de metileno seco (3 ml), se añadieron 1,5 ml de TFA, y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se evaporó el exceso de disolvente y de TFA, el residuo se purificó
mediante HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto
deseado puro (100 mg, 71% en 2 etapas).
1H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 0,70 (2H, m,
anillo de ciclohexano), 1,10 (3H, m, anillo de ciclohexano), 1,41
(3H, m, anillo de ciclohexano), 1,53 (3H, m, anillo de
ciclohexano), 2,72 (2H, d, J = 6,4 Hz,
C_{6}H_{7}-CH_{2}), 3,00 (3H, s,
N-CH_{3}), 4,13 (2H, s,
C_{6}H_{4}-CH_{2}), 4,24 (2H, d,
J = 4,8 Hz,
NH-CH_{2}-Ph),
6,93-7,25 (9H, m, Ar), 8,13 (1H, br,
NH-C=N).
MS observado (CI): 408,45 (MH+).
Los siguientes compuestos específicos se
prepararon siguiendo la descripción sintética descrita
anteriormente.
Ejemplos
2-7
Los siguientes compuestos se prepararon usando el
mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, pero usando el
intermedio y el cloruro de ácido indicado en la Tabla 2 a
continuación.
Siguiendo el mismo procedimiento como se describe
en el Ejemplo 1, etapa 2, pero sustituyendo el
ciclohexanocarboxaldehído por
2,4-diclorobenzaldehído, se obtuvo el compuesto del
título 21.
1H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
8,2 (ancho, 1H), 7,5-7,1 (m, 12H), 4,5 (d, 2H), 4,2
(s, 4H), 3,1 (s, 3H).
MS(APCI): 469,95 (M+H).
El compuesto 25 del presente Ejemplo se preparó
siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 3 a
continuación.
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una disolución metanólica (20 ml) de
4-clorobencilamina (1,02 g, 7,2 mmoles) se
añadieron sucesivamente ZnCl_{2} (0,981 g, 7,2 mmoles),
4-cianobenzaldehído (1,007 g, 7,3 mmoles) y
NaCNBH_{3} (0,452 g, 7,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente (r.t.) durante 2 días. Se diluyó con
bicarbonato sódico acuoso, y la mezcla de reacción se extrajo con
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron. El producto (compuesto 22) se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice: 1,43 g (77%).
1H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,45 (d, 2H), 7,28
(d, 2H), 7,10 (s, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,58 (s, 2H).
Etapa
2
Se añadieron cloruro de
N-metil-N-fenilcarbamoílo
(compuesto 23) (1,039 g, 6,12 mmoles) y trietilamina (0,853 ml, 6,12
mmoles) a una disolución de
N-(4-clorobencil)-4-cianobencilamina
(compuesto 22) (1,43 g, 5,57 mmoles) en dioxano (20 ml). La mezcla
de reacción se agitó a r.t. durante 1 día, después se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con HCl al 10%, con bicarbonato sódico
saturado, con agua, con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró para dar el compuesto 24: 1,95 g (89%).
Etapa
3
A una disolución en THF (6 ml) de
1-N-[(4-clorobencil)-N'N'-(metilfenil)carbamoil]-aminometil-4-cianobenceno
(compuesto 24) (0,39 g, 1 mmoles) se añadió un complejo 1 M de
BH_{3}.THF (2,2 ml). La mezcla se calentó a 90ºC toda la noche.
Después se añadió HCl 2,55 M en metanol (3 ml), y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se diluyó con
agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto (compuesto 25) se
purificó mediante TLC preparativa usando como eluyente
metanol/cloruro de metileno/hidróxido amónico.
1H NMR (CDCl_{3}) \delta
7,20-6,84 (m, 13H), 4,00 (s, 4H), 3,70 (s, 2H),
3,05 (s, 3H), 2,05 (s ancho, 2H). MS: 394 (M+H).
El compuesto 32 del Ejemplo 11 se preparó
siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 4 a
continuación.
Esquema
4
Etapa
1
Se disolvió bromuro de
4-cianobencilo (compuesto 26) (20,0 g, 0,102 moles)
en acetonitrilo (100 ml), y se añadió a una disolución enfriada
(0ºC) de pirrolidina (compuesto 27) (8,5 g, 0,12 moles) en
acetonitrilo. La mezcla se agitó a RT (temperatura ambiente)
durante 3 días. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4 N, y
se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se basificó con
hidróxido sódico al 20% y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se concentró para dar el producto (compuesto 28) (11,0 g,
58%) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación
adicional.
1H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,6 (d, 2H), 8,4 (d,
2H), 3,55 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,7 (t, 2H). MS: 187 (M+H).
Etapa
2
Se disolvió
4-cianometil-1-N-pirrolinometilbenceno
(compuesto 28) (11 g, 59 mmoles) en THF seco (20 ml). A esta
disolución se añadió una disolución 1 M de complejo de borano/THF
(180 ml). La mezcla se puso a reflujo toda la noche. La disolución
se enfrió después hasta r.t., y se añadió gota a gota una
disolución de HCl 3 N en metanol (120 ml). La mezcla se puso a
reflujo nuevamente toda la noche. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, el producto (compuesto 29) cayó de la
disolución como un precipitado blanco, y se recogió y se lavó con
THF: 11,6 g.
1H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,8 (ancho, 1H), 7,6
(d, 2H), 7,4 (d, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,0
(t, 21H), 2,0 (t, 4H).
MS: 191 (M+H).
Etapa
3
El compuesto del título se obtuvo siguiendo el
mismo procedimiento como se describe para el Ejemplo 10, etapa 1,
pero sustituyendo 4-clorobencilamina por el
compuesto 29, y sustituyendo 4-cianobenzaldehído por
4-clorobenzaldehído.
MS: 357 (M+H).
Etapa
4
El compuesto del título se obtuvo siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 10, etapa 2, pero sustituyendo
el compuesto 22 por el compuesto 31.
1H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,55 (d, 2H), 7,45
(d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,3
(d, 4H), 4,1 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,1 (t, 4H), 2,05 (t, 4H).
MS: 448 (M+H).
El compuesto 35 del Ejemplo 12 se preparó
siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 5 a
continuación.
Esquema
5
Etapa
1
Se cargó un matraz de fondo redondo con
hidrocloruro de
1-N-aminometil-4-N,N-dimetilaminometilbenceno
(compuesto 33) (2,36 g, 10 mmoles),
4-clorobenzaldehído (compuesto 30) (1,51 g, 11
mmoles, 97% de pureza), y metanol (40 ml). La mezcla se agitó a
r.t. durante 20 minutos, después se añadió NaCNBH_{3} sólido, y
la mezcla de reacción se agitó a r.t. toda la noche. Se diluyó con
bicarbonato sódico acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron, para dar 1,29 g de (compuesto
34) como un residuo oleoso.
Etapa
2
A una disolución de
1-N-(4-clorobencil)-4-(N,N-dimetil)aminometilbencilamina
(compuesto 34) (0,562 g, 1,95 mmoles) en dioxano (8 ml) se añadió
trietilamina (0,326 ml, 2,34 mmoles) y cloruro de
N-metil-N-fenilcarbamoílo
(compuesto 23) (0,395 g, 2,34 mmoles). La mezcla se agitó a r.t.
toda la noche, después se diluyó con bicarbonato sódico acuoso y se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron
con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta
un aceite incoloro. El producto (compuesto 35) se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice, usando como eluyente metanol/acetato
de etilo/hidróxido amónico.
1H NMR (CDCl_{3}) \delta
7,40-6,95 (m, 13H), 4,20 (s, 4H), 3,42 (s, 2H),
3,25 (s, 3H), 2,32 (s, 6H).
MS: 422 (M+H).
El compuesto 40 del Ejemplo 13 se preparó
siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 6 a
continuación.
Esquema
6
Etapa
1
Se añadió NaCNBH_{3} sólido a una disolución de
mono-(acetal dietílico) de tereftalaldehído (compuesto 36)
(0,416 g, 2 mmoles) y 4-clorobencilamina (compuesto
21) (0,283 g, 2 mmoles) en metanol (5 ml, que contiene 1% de ácido
acético glacial v/v). La mezcla de reacción se agitó a r.t. toda la
noche. Se diluyó con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta un
aceite (compuesto 37): 61 g (91%). MS: 334,02 (M+H).
Etapa
2
A una disolución de 1-acetal
dietílico-4-N-(4-clorobencil)bencilamina
(compuesto 37) (0,60 g, 1,8 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadió
trietilamina (0,279 ml, 2 mmoles) y cloruro de
N-metil-N-fenilcarbamoílo
(compuesto 23) (0,336 g, 1,98 mmoles). La mezcla se agitó a r.t.
toda la noche, después se diluyó con bicarbonato sódico acuoso y se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron
con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para
dar el (compuesto 38): 0,69 g.
El acetal (compuesto 38) (0,67 g, 1,42 mmoles) se
disolvió en ácido trifluoroacético al 50% en cloruro de metileno (5
ml), y se agitó a r.t. durante 3,5 h. La mezcla se concentró hasta
un residuo oleoso que se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó
con bicarbonato sódico, con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró hasta un aceite, (compuesto 39): 0,504 g.
1H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,80 (s, 1H),
7,72-6,68 (m, 13H), 4,10 (s, 2H), 3,97 (s, 2H),
3,10 (s, 3H).
Etapa
3
A una disolución metanólica (5 ml) de compuesto
39 (0,50 g, 1,28 mmoles) se añadió una disolución de metilamina 2 M
en metanol (0,7 ml, 1,40 mmoles) y ácido acético glacial (0,05 ml).
Después se añadió NaCNBH_{3} sólido (0,08 g, 1,28 mmoles), y la
mezcla se agitó a r.t. toda la noche. Se diluyó con bicarbonato
sódico acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El
producto (compuesto 40) se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice, usando como eluyente una mezcla de metanol/cloruro de
metileno/hidróxido amónico.
1H NMR (CDCl_{3}) \delta
7,40-6,95 (m, 13H), 4,19 (s, 2H), 4,16 (s, 2H),
3,82 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
MS: 408,03 (M+H).
Los nuevos compuestos según la presente invención
se pueden administrar oralmente, intramuscularmente,
subcutáneamente, tópicamente, intranasalmente, intraperitonealmente,
intratorácicamente, intravenosamente, epiduralmente,
intratecalmente, intracerebroventricularmente y mediante inyección
en las articulaciones.
Una vía preferida de administración es la oral,
intravenosa o intramuscular.
La dosis dependerá de la vía de administración,
de la gravedad de la enfermedad, de la edad y del peso del
paciente, y de otros factores normalmente considerados por el
médico cuando se determina el régimen individual y la cantidad de
dosificación más apropiada para un paciente particular.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de esta invención, los vehículos inertes,
farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos, y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias
que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes,
solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o
agentes disgregantes del comprimido; también puede ser un material
encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente
dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla en las
proporciones adecuadas con el vehículo, que tiene las propiedades
aglutinantes necesarias, y se compacta en la forma y tamaño
deseados.
Para preparar composiciones en forma de
supositorios, primeramente se funde una cera de bajo punto de
fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y
manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa en ella, por
ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte
entonces en moldes de tamaños convenientes, y se deja enfriar y
solidificar.
Los vehículos adecuados son carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina,
dextrina, almidón, goma de tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao, y similar.
Las sales farmacéuticamente aceptables son
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato,
bromuro, acetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, citrato,
dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato,
glucaptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, resorcinato
de hexilo, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato,
yoduro isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato,
mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato
de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato),
pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato,
estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato,
teoclato, trietyoduro, benzatina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio,
litio, magnesio, potasio, sodio y cinc.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas
son hidrocloruros, trifluoroacetatos y bitrartratos.
El término composición pretende incluir la
formulación del componente activo con material encapsulante como
vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo
(con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que de
este modo está en asociación con el mismo. De forma similar, se
incluyen sellos.
Como formas de dosificación sólidas, adecuadas
para la administración oral, se pueden usar comprimidos, polvos,
sellos y cápsulas.
Las composiciones en forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo de
preparaciones líquidas, adecuadas para la administración
parenteral, se pueden mencionar disoluciones de agua estéril, o de
agua con propilenglicol, de los compuestos activos. Las
composiciones líquidas también se pueden formular en disolución en
una disolución acuosa de polietilenglicol.
Las disoluciones acuosas para la administración
oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua, y
añadiendo colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, y
agentes espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones
acuosas para uso oral se pueden obtener dispersando en agua el
componente activo, finamente dividido, junto con un material
viscoso, tal como gomas naturales y sintéticas, resinas,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de
suspensión conocidos en la técnica de la formulación
farmacéutica.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas
están en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la
composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria
puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase
cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, comprimidos
envasados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. La forma de
dosificación unitaria también puede ser una cápsula, sello, o
comprimido propiamente, o puede ser el número apropiado de
cualquiera de estas formas envasadas.
Las células 293S humanas, que expresan receptores
\mu, \delta y \kappa humanos clonados y resistencia a
neomicina, se hicieron crecer en suspensión a 37ºC y 5% de CO_{2}
en matraces de agitador que contienen DMEM libre de calcio, 10% de
FBS, 5% de BCS, 0,1% de Pluronic F-68, y 600
\mug/ml de geneticina.
Las células se peletizaron y se resuspendieron en
tampón de lisis (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA, con PMSF
añadido justo antes del uso hasta 0,1 mM a partir de una disolución
madre 0,1 M en etanol), se incubaron en hielo durante 15 minutos, y
después se homogeneizaron con un Polytron durante 30 segundos. La
suspensión se hizo girar a 1000 g (máx) durante 10 minutos a 4ºC.
El sobrenadante se conservó en hielo, y los peletes se
resuspendieron y se hicieron girar como antes. Los sobrenadantes
procedentes de ambas centrifugaciones se combinaron y se hicieron
girar a 46.000 g (máx) durante 30 minutos. Los peletes se
resuspendieron en tampón frío de Tris (50 mM de Tris/Cl, pH 7,0), y
se hicieron girar nuevamente. Los peletes finales se resuspendieron
en tampón de membrana (50 mM de Tris, 0,32 M de sacarosa, pH 7,0).
Se congelaron en hielo seco/etanol partes alícuotas (1 ml) en tubos
de polipropileno, y se almacenaron a -70ºC hasta el uso. Las
concentraciones de proteínas se determinaron mediante un ensayo de
Lowry modificado con SDS.
Las membranas se descongelaron a 37ºC, se
enfriaron en hielo, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja
de calibre 25, y se diluyeron en tampón de unión (50 mM de Tris, 3
mM de MgCl_{2}, 1 mg/ml de BSA (Sigma A-7888), pH
7,4, que se almacenó a 4ºC después de la filtración a través de un
filtro de 0,22 m, y al que se añadió recientemente 5 \mug/ml de
aprotinina, 10 \muM de bestatina, 10 \muM de diprotina A, y
nada de DTT). Se añadieron alícuotas de 100 \mul (por \mug di
proteína, véase Tabla 1) a tubos de polipropileno de 12 x 75 mm,
enfriados con hielo, que contienen 100 \mul del radioligando
apropiado (véase Tabla 1) y 100 \mul de compuesto de ensayo a
diversas concentraciones. Se determinó la unión total (TB) y la
unión no específica (NS), en ausencia y en presencia de 10 \muM de
naloxona, respectivamente. Los tubos se hicieron girar en espiral y
se incubaron a 25ºC durante 60-75 minutos, después
de lo cual los contenidos se filtraron rápidamente a vacío y se
lavaron con alrededor de 12 ml/tubo de tampón de lavado (50 mM de
Tris, pH 7,0, 3 mM de MgCl_{2}), enfriado con hielo, a través de
filtros GF/B (Whatman) previamente empapados durante al menos 2 h en
0,1% de polietilenimina. La radioactividad (dpm) retenida en los
filtros se midió con un contador beta tras empapar los filtros
durante al menos 12 h en miniviales que contienen
6-7 ml de fluido para recuento por centelleo. Si el
ensayo se realiza en placas de pocillos profundos de 96 pocillos,
la filtración se hace sobre unifiltros empapados con PEI de 96
pocillos, que se lavaron con 3 x 1 ml de tampón de lavado, y se
secaron en un horno a 55ºC durante 2 h. Las placas de filtro se
contaron en un TopCount (Packard) después de añadir 50 \mul de
fluido MS-20 para recuento por
centelleo/pocillo.
La unión específica (SB) se calculó como
TB-NS, y la SB en presencia de diversos compuestos
de ensayo se expresó como porcentaje de SB del control. Los valores
de IC_{50} y del coeficiente de Hill (n_{H}) para ligandos que
desplazan un radioligando específicamente unido se calcularon a
partir de gráficas logit o programas de ajuste de curvas tales como
Ligand, GraphPad Prism, Sigma-Plot, o ReceptorFit.
Los valores de K_{i} se calcularon a partir de la ecuación de
Cheng-Prussoff. Los valores de la media \pm S.E.M.
de IC_{50}, K_{i} y n_{H}, se dieron para ligandos ensayados
en al menos tres curvas de desplazamiento.
Los valores K_{\delta} del radioligando se
determinaron llevando a cabo los ensayos de unión sobre membranas
celulares con los radioligandos apropiados a concentraciones que
oscilan de 0,2 a 5 veces la K_{\delta} estimada (hasta 10 veces
si son factibles cantidades de radioligando requerido). La unión
específica de radioligando se expresó como pmoles/mg de proteína
membránica. Los valores de K_{\delta} y B_{max} a partir de
experimentos individuales se obtuvieron de ajustes no lineales de
radioligando específicamente unido (B) frente a radioligando nM
libre (F) de individuos según un modelo de un sitio.
Se usaron ratas macho
Sprague-Dawley (Charles River,
St-Constant, Canadá) que pesan
175-200 g en el momento de la cirugía. Se alojaron
en grupos de tres en habitaciones mantenidas termostáticamente a
20ºC con un ciclo de luz/oscuridad de 12:12 h, y con acceso libre a
comida y agua. Después de la llegada, se dejó que los animales se
aclimataran durante al menos 2 días antes de la cirugía. Los
experimentos fueron aprobados por el Comité ético apropiado para
estudios de animales.
Las ratas se anestesiaron primeramente en una
cámara de Halotano, después de lo cual se les inyectó s.c. 10
\mul de FCA en la región dorsal de la pata izquierda, entre el
segundo y tercer dígito externo. Entonces se dejó que los animales
se recuperaran de la anestesia bajo observación en su jaula.
Los animales se prepararon según el método
descrito por Mosconi y Kruger (1996). Las ratas se anestesiaron con
una mezcla de Ketamina/Xilacina i.p. (2 ml/kg), y se colocaron
sobre su lado derecho y se realizó una incisión sobre y a lo largo
del eje de la cara externa del fémur izquierdo. Los músculos del
cuádriceps superior se separaron para revelar el nervio ciático
sobre el que se colocó alrededor un brazalete de plástico (tubería
de PE-60, 2 mm de largo). La herida se cerró
entonces en dos capas con suturas de cera y vicrilo
3-0.
El ensayo se realizó entre 08:00 y 16:00 h usando
el método descrito por Chaplan et al. (1994). Las ratas se
colocaron en jaulas de Plexiglas encima de un fondo de malla de
alambre que dejó el acceso a la pata, y se dejó que las ratas se
habituaran durante 10-15 minutos. El área analizada
fue la pata trasera izquierda en la parte central de la planta,
evitando las almohadillas de la pata, menos sensibles. La pata se
tocó con una serie de 8 cerdas de Von Frey con rigidez
logarítmicamente creciente (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51
y 15,14 gramos; Stoelting, Ill, USA). La cerda de Von Frey se
aplicó por debajo del suelo de malla, perpendicular a la superficie
de la planta, con suficiente fuerza para provocar un ligero pandeo
contra la pata, y se mantuvo durante aproximadamente
6-8 segundos. Se anotó una respuesta positiva si la
pata se retiraba de forma brusca. La retracción inmediatamente
después de la retirada de la cerda también se consideró como una
respuesta positiva. El paseo se consideró una respuesta ambigua, y
en tales casos se repitió el estímulo.
Los animales se analizaron en el día 1 tras la
operación para el grupo tratado con FCA, y en día 7 tras la
operación para el grupo del pinzamiento del nervio ciático. Se
determinó el umbral de retirada del 50% usando el método hacia
arriba y hacia abajo de Dixon (1980). El ensayo se comenzó con la
cerda de 2,04 g, en la mitad de la serie. Los estímulos siempre se
presentaron de forma consecutiva, tanto de forma ascendente como
descendente. En ausencia de respuesta de retirada de la pata a la
cerda seleccionada inicialmente, se presentó un estímulo más
fuerte; en el caso de la retirada de la pata, se escogió el
estímulo siguiente más débil. El cálculo óptimo del umbral mediante
este método requiere 6 respuestas en la proximidad inmediata del
umbral del 50%, y el recuento de estas 6 respuestas comenzó cuando
ocurrió el primer cambio en la respuesta, por ejemplo se cruzó el
umbral por primera vez. En los casos en los que los umbrales
cayeron fuera del intervalo de los estímulos, se asignaron
respectivamente los valores de 15,14 (sensibilidad normal) o 0,41
(máximamente alodínico). El patrón resultante de respuestas
positivas y negativas se tabuló usando la convención: X = sin
retirada; O = retirada, y el umbral de retirada del 50% se
interpoló usando la fórmula:
umbral g del
50% = 10 ^{(Xf \ + \
k\delta)}/10.000
en la que Xf = valor de la última
cerda de Von Frey usada (unidades logarítmicas); k = valor
tabular (de Chaplan et al. (1994)) para el patrón de
respuestas positiva/negativa; y \delta = diferencia media entre
estímulos (unidades logarítmicas). Aquí \delta =
0,224.
Los umbrales de Von Frey se convirtieron en
porcentajes de efecto máximo posible (% MPE), según Chaplan et
al. 1994. Para calcular el % MPE, se usó la siguiente
ecuación:
% MPE =
\frac{\text{Umbral tratado con fármaco (g) - umbral de alodinia
(g)}}{\text{Umbral de control (g) - umbral de alodinia (g)}} x
100
Las ratas fueron inyectadas (subcutáneamente,
intraperitonealmente, u oralmente) con una sustancia de ensayo antes
del ensayo de Von Frey, dependiendo el tiempo entre la
administración del compuesto de ensayo y el ensayo de Von Frey de
la naturaleza del compuesto de ensayo.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que:
m = n = 1
R^{1} se selecciona de
- (i)
- un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; e
- (ii)
- hidrógeno;
R^{2} se selecciona de
- (i)
- metilo; o
- (ii)
- fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Y, en los que Y es como se define más abajo;
R^{3} se selecciona de
- (i)
- -CH_{2}-fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Y, en los que Y es como se define más abajo;
- (ii)
- -CH_{2}-ciclohexilo;
R^{4} se selecciona de
- (i)
- hidrógeno; o
- (ii)
- metilo;
R^{5} se selecciona de
- (i)
- hidrógeno;
- (ii)
- metilo; o
- (iii)
o
R^{4} y R^{5} forman juntos un anillo
heterocíclico, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Y,
en los que Y se selecciona individual e independientemente de
cualquiera de hidrógeno, CH_{3},
-(CH_{2})_{p1}CF_{3}, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{3}, hidroxi, -NO_{2}, -OCF_{3},
-CONR^{a}R^{b}, -COOR^{a}, -COR^{a},
-(CH_{2})_{p2}NR^{a}R^{b},
-(CH_{2})_{p3}CH_{3},
-(CH_{2})_{p5}SO_{2}R^{a}, (alquilcicloalquilo)
C_{4}-C_{8} en el que alquilo tiene
C_{1}-C_{2} y el cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; y en los que
R^{a} y R^{b} se seleccionan individual e
independientemente de hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{6} ramificado o lineal, alquenilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, y en los que p^{1}, p^{2},
p^{3}, p^{4}, p^{5} y p^{6} es cada uno e independientemente
0, 1 ó 2, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
compuesto el cual es uno cualquiera seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en forma de sus sales de hidrocloruro,
sulfato, tartrato o citrato.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-2 para uso en terapia.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que la terapia es el tratamiento del dolor.
6. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que la terapia se dirige a trastornos digestivos.
7. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que la terapia se dirige a lesiones de la médula espinal.
8. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que la terapia se dirige a trastornos del sistema nervioso
simpático.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1,
para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
dolor.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento
de trastornos digestivos.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento
de lesiones de la médula espinal.
12. Un compuesto según las reivindicaciones
1-8, caracterizado adicionalmente porque está
marcado isotópicamente.
13. Un agente de diagnóstico que comprende un
compuesto de la reivindicación 1.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1, como un ingrediente activo, junto
con un vehículo farmacológica y farmacéuticamente aceptable.
15. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la reivindicación 1, mediante el cual
A)
- (i)
- un bis-aminoxilileno de la fórmula
- se convierte en mono-(diBoc)-guanidinometilo de la fórmula (II)
- que después se hace reaccionar con un aldehído, proporcionando una amina secundaria de la fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{3} es como se define en la reivindicación 1;
- (ii)
- el compuesto IV se somete a una formación de urea, proporcionando un compuesto de la fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
- que finalmente se desprotege, proporcionando un compuesto de la fórmula general VII
- en la que
- R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la reivindicación 1; o
B)
- (i)
- un compuesto de la fórmula (VIII)
- en la que X es CN e Y es CHO, se somete a una afinación reductora usando una amina primaria R^{3}NH_{2}, en la que R^{3} es como se define en la reivindicación 1, proporcionando un compuesto de la fórmula (IX)
- en la que R^{3} es como se define en la reivindicación 1, que después se somete a una reacción de urea usando un cloroformiato de fórmula (V)
- que finalmente se reduce, proporcionando un compuesto de fórmula (XI)
- o
- (ii)
- el compuesto (VIII), en el que X es CH_{2}Br e Y es CN, se hace reaccionar con una amina R^{4}R^{5}NH en la que R^{4} y R^{5} son como se definen en la reivindicación 1, proporcionando un compuesto de la fórmula (XII)
- que se reduce y se hace reaccionar con un aldehído R^{3}CHO, en el que R^{3} es como se define en la fórmula I de la reivindicación 1, y finalmente se somete a una reacción de urea con un cloroformiato (V), como en la etapa (i), proporcionando un compuesto de la fórmula (XV)
- en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definen en la reivindicación 1.
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