KR100898562B1

KR100898562B1 - 신규 치환된 4-페닐-4-[1ｈ-이미다졸-2-일]-피페리딘유도체 및 선택적인 비펩타이드 델타 아편유사작용제로서의 그의 용도

Info

Publication number: KR100898562B1
Application number: KR1020047002381A
Authority: KR
Inventors: 얀센스프란스에두아르트; 레나에르츠요셉엘리사베트; 페르난데스-가데아프란시스코쟈비에르; 고메스-산체스안토니오; 메르트테오프란스
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2001-10-15
Filing date: 2002-10-10
Publication date: 2009-05-20
Also published as: EP1438304B1; US7282508B2; NO20041666L; CN100354273C; AR037506A1; EA006507B1; ES2278065T3; HRP20040324A2; IL161348A0; MXPA04003479A; MY137356A; WO2003033486A1; CA2462953A1; PT1438304E; JP4417108B2; PL367967A1; US20080096925A1; NZ531679A; US20040260096A1; NO327602B1

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 신규한 4-페닐-4-[1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 토토머 형태 및 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:

특히, A=B가 C=O 또는 S0₂이고, X는 공유 결합이며, R¹은 알킬옥시, 알킬옥시알킬, Ar 또는 NR⁹R¹⁰이고, 여기에서, R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소 또는 Ar이거나, A=B 및 R¹이 함께, 벤족사졸릴 래디칼을 형성하며, p는 0이고, R³은 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시카보닐에 의해 임의로 치환된 벤질이며, R⁴ 및 R⁵는 각각 수소인 일반식 (I)에 따른 화합물이 청구된다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 제조방법 및 의약, 특히 각종 통증 상태를 치료하기 위해 사용하기 위한 선택적인 비펩타이드 d-아편 유사 작용제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 치환된 4-페닐-4-[1Ｈ-이미다졸-2-일]-피페리딘 유도체 및 선택적인 비펩타이드 델타 아편유사 작용제로서의 그의 용도{Novel substituted 4-phenyl-4-[1H-imidazol-2-yl]-piperidine derivatives and their use as selective non-peptide delta opioid agonists}

본 발명은 신규한 4-페닐-4-[1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 유도체, 그의 제조방법 및 의약, 특히 선택적인 비펩타이드 d-아편 유사 작용제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

적어도 세 군의 아편 유사제 수용체의 존재(통상 뮤(μ), 델타(d) 및 카파(κ) 수용체로 공지된)가 현재 확인되어 알려졌고, 이들 세 군은 모두 인간을 포함한 많은 종의 중추 및 말초 신경계에 존재하는 것으로 나타났다(Lord J. A. H. et al., Nature 1977, 267, 495).

이들 아편 유사제 수용체의 아형중 하나 이상을 변조하게 되면 각 수용체에 대해 독특한 약리학적 특성을 일으켜 동물 모델에서 관찰되는 다양한 효과에 이르게 할 수 있다. 예를 들어, d-작용제는 마우스, 래트, 설취류, 영장류 및 심지어 인간에서 상이한 통증 상태에 대해 진통 효과(척추 및 척주 둘다에)가 있고(Moulin et al. Pain, 1985, 23, 213), 성장 호르몬의 방출을 증가시키며, 도파민 방출을 억제하는 반면, d-길항제는 진통 효과가 없고, 성장 호르몬의 방출을 감소시킨다(Goodman 및 Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th Edition, McGraw-Hill, 1996, 525).

몇몇 실험은 또한 d-진통제가 μ- 및 κ-수용체 활성화와 관련한 일반적인 부작용이 없을 수 있음을 시사한다(Galligan et al., J Pharm. Exp. Ther. 1984, 229, 641).

동물 모델은 또한 d-아편 유사제 수용체 작용제가 위장(예를 들어 지사 효과) 및 기도(예를 들어 호흡 활동의 촉진 효과)에 직접적인 효과를 발휘할 수 있음을 입증한다. 또한, d-아편 유사제 수용체 작용제가 각종 약리학적 효과에 상승적인 역할을 할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 사실, 이들은 μ-작용제의 중추적인 항통각 및 진해 활성을 적극적으로 변조하여 감소된 약물 요법으로 이들 마약과 관련한 부작용을 지연시킨다. 흥미롭게도, 일부 d-아편 유사제 수용체 길항제의 면역촉진 활성은 인간에게서 면역 결핍 질환에 대한 치료 전략을 개발하는데 유용할 수 있다(Dondio et al. Review: Non-peptide d-opioid agonists and antagonists, Exp. Opin. Ther. Patents, 1997, 10, 1075).

중요한 약리학적 유용성에 비추어 볼 때, 작용제(길항 작용이 약하거나 없는) 및 d-수용체(μ- 또는 κ-아편 유사제 수용체의 아형에 대한 선호성이 약하거나 없는)로서의 그의 작용 둘다에 선택적인 d-아편 유사제 수용체 작용제가 필요하다. 또한, 이러한 d-아편 유사제 수용체 작용제는 이들 화합물이 전신적 경로로 투여하기에 안정하지 않기 때문에 사실상 펩타이드성이 아니어야 한다.

현재 공지된 비펩타이드성 델타 아편 유사제 수용체 작용제는 인돌로- 및 벤조푸라노모르피난(Searle & Co에 의한 US-5354863 (1994), Astra AB에 의한 WO-9531464 (1995)), 옥타하이드로이소퀴놀린(예: Toray Inc.에 의한 TAN-67, JP-4275288 (1992)에 공개 및 Smithkline Beecham SPA에 의한 WO-9710216 (1997)), 피페라진 유도체(예: The Welcome Foundation에 의한 BW373U86 및 SNC 80, WO-9315062 (1993)에 공개), 피롤로옥타하이드로이소퀴놀린(Smithkline Beecham SPA에 의한 WO-9504734 (1995)), 에틸아민 유도체(Nippon Shinyaku Co. Ltd.에 의한 WO-9622276 (1996)), 트리아자스피로데카논(Meiji Seika Kaisha Ltd.에 의한 WO 0146192 (2001)) 및 치환된 아미노-유도체(Gruenenthal Gmbh에 의한 EP-864559 (1998))을 포함한다.

Astra AB에 의한 WO-9828270 (1998) 및 WO-9828275 (1998)는 진통 활성을 가지는 피페리딘 유도체를 개시하였다. 이들 화합물은 본 발명의 화합물과 구조적으로 관련이 없다.

Pfizer Products Inc.에 의한 EP 1 038 872 A1 (2000)은 아편 유사제 수용체 리간드로서의 특정의 4-페닐-4-헤테로아릴피페리딘 유도체를 개시하였다. 이 화합물은 특히 피페리디닐 질소 치환에 있어서 이가 π-결합 래디칼 치환이 없다는 점에서 본 출원의 것과 구조적으로 상이하다.

Janssen Pharmaceutica N.V.에 의한 WO 00/37470 (2000)은 일반적으로 본 발명에 따른 일부 화합물을 사용하여 항히스타민성 스피로-화합물을 합성하는 경로를 개시하였다. 그러나, 상기 화합물은 선행 출원에 예시되지 않았을 뿐만 아니라 이들이 d-아편 유사제 수용체 작용성을 가질 수 있다는 것에 대한 언급도 전혀 없다.

본 발명의 목적은 피페리딘-부분에 기초해 새로운 종류의 고 선택성 d-아편 유사제 수용체 작용제를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 부작용이 감소된 진통제로서 유용한 d-아편 유사제 수용체 작용제를 제공하는데 있다. 본 발명의 그밖의 또 다른 목적은 d-아편 유사제 수용체 매개 질환에 대해 활성적인 d-아편 유사제 수용체 작용제를 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 일반식 (I)의 신규 치환된 4-페닐-4-[1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 토토머 형태 및 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:

상기 식에서,

A=B는 이가 π-결합 래디칼이고;

X는 공유 결합, -CH₂- 또는 CH₂CH₂-이며;

R¹은 수소, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬카보닐옥시, Ar-옥시, Het-옥시, Ar-카보닐옥시, Het-카보닐옥시, Ar-알킬옥시, Het-알킬옥시, 알킬, 폴리할로알킬, 알킬옥시알킬, Ar-알킬, Het-알킬, Ar, Het, 티오, 알킬티오, Ar-티오, Het-티오 또는 NR⁹R¹⁰(여기에서, R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소, 알킬, Ar, Ar-알킬, Het, Het-알킬, 알킬-카보닐, Ar-카보닐, Het-카보닐 또는 알킬옥시카보닐알킬을 나타낸다)이거나;

A=B 및 R¹은 함께, 임의로 치환된 세미-방향족 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 래디칼 Het² 또는 Het³을 형성하고;

R²는 하이드록시, 알킬옥시, 알킬카보닐옥시, 페닐옥시, 페닐카보닐옥시, 할로, 시아노, 알킬, 폴리할로알킬, 알킬옥시알킬, 포르밀, 카복시, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디알킬아미노카보닐, 페닐, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬-아미노, 티오 또는 알킬티오이며;

R³은 알킬, Ar, Ar-알킬, Ar-알케닐, Ar-카보닐, Het, Het-알킬, Het-알케닐 또는 Het-카보닐이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 아미노카보닐, 알킬옥시카보닐, 할로 또는 하이드록시알킬이며;

p는 0, 1, 2 또는 3의 정수이다.

본 출원의 내용에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 래디칼이거나; 3 내지 7개의 탄소원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소(사이클로알킬) 래디칼이거나; 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 래디칼에 부착된 3 내지 7개의 탄소원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼이며; 여기에서 각 탄소원자는 아미노, 니트로, 티오, 하이드록시, 옥소, 시아노, 포르밀 또는 카복시에 의해 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헥실에틸이다.

본 출원의 내용에서, 알케닐은 하나 이상의 이중결합을 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬 래디칼이다. 바람직하게, 알케닐은 에테닐 및 프로페닐이다.

본 출원의 내용에서, Ar은 각각 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 및 나프틸로 구성된 그룹중에서 선택된 호모사이클이며, 여기에서, 각 치환체는 독립적으로 하이드록시, 알킬옥시, 알킬카보닐옥시, 페닐옥시, 페닐카보닐옥시, 할로, 시아노, 알킬, 폴리할로알킬, 알킬옥시알킬, 포르밀, 할로포르밀, 카복시, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디알킬아미노카보닐, 페닐알킬, 페닐, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬-아미노, 티오, 알킬티오 및 SO₂-CH₃로 구성된 그룹중에서 선택된다. 바람직하게, Ar은 각각 하이드록시, 메틸옥시, 에틸옥시, 페닐옥시, 트리할로메틸옥시, 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, 클로로포르밀, 카복시, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 디에틸아미노카보닐, 페닐, 니트로, 메틸티오, 트리플루오로메틸옥시 또는 SO₂-C_1-3알킬에 의해 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐이다.

본 출원의 내용에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체이며, 폴리할로알킬은 하나 이상의 탄소원자가 하나 이상의 할로-원자에 의해 치환된, 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 래디칼 또는 3 내지 7개의 탄소원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼이다. 바람직하게, 할로는 브로모, 플루오로 또는 클로로이고, 바람직하게, 폴리할로알킬은 트리플루오로메틸이다.

본 출원의 내용에서, Het는 Het¹, Het² 및 Het³으로 구성된 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릭 래디칼이다. Het¹은 피롤리디닐, 디옥솔릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디옥실, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 및 테트라하이드로푸릴로 구성된 그룹중에서 선택된 지방족 모노사이클릭 헤테로사이클릭 래디칼이다. Het²는 2H-피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸리닐 및 피라졸리닐로 구성된 그룹중에서 선택된 세미-방향족 모노사이클릭 헤테로사이클릭 래디칼이다. Het³은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클릭 래디칼; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택된 방향족 비사이클릭 헤테로사이클릭 래디칼이며, 각 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클릭 래디칼은 탄소 및/또는 헤테로원자상에서 할로, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬, Ar, Ar-알킬 또는 피리디닐에 의해 임의로 치환될 수 있다.

유용한 화합물 그룹은 A=B가 C=O, C=N-R⁶(여기에서, R⁶은 수소 또는 시아노이다), C=S, S=O, S0₂ 및 C=CR⁷R⁸(여기에서, R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 니트로 또는 알킬이다)의 그룹중에서 선택된 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 토토머 형태 및 N-옥사이드 형태이다.

또 다른 유용한 화합물 그룹은 R¹이 알킬옥시, Ar-알킬옥시, 알킬, 폴리할로알킬, 알킬옥시알킬, Ar-알킬, Het-알킬, Ar, 피페라지닐, 피롤릴, 티아졸릴, 피롤리디닐 및 NR⁹R¹⁰(여기에서, R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소, 알킬, Ar, Ar-알킬, 피리디닐 또는 알킬옥시카보닐알킬이다)의 그룹중에서 선택된 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 토토머 형태 및 N-옥사이드 형태이다.

유용한 또 다른 화합물 그룹은 A=B 및 R¹이 함께, Het² 및 Het³의 그룹중에서 선택된 래디칼을 형성하는 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 토토머 형태 및 N-옥사이드 형태이 다. 보다 바람직하게, A=B 및 R¹은 함께, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 피리미디닐의 그룹중에서 선택된 래디칼을 형성한다.

그밖의 또 다른 유용한 화합물 그룹은 X가 공유 결합 또는 -CH₂- 부분인 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 토토머 형태 및 N-옥사이드 형태이다. 바람직하게, X는 공유 결합이다.

유용한 또 다른 화합물 그룹은 R²가 알킬옥시 또는 할로인 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 토토머 형태 및 N-옥사이드 형태이다.

유용한 또 다른 화합물 그룹은 R³이 각각 할로, 알킬옥시카보닐, 하이드록시, 알킬옥시 및 디알킬아미노카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐알킬 및 나프틸의 그룹중에서 선택된 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 토토머 형태 및 N-옥사이드 형태이다.

R³이 알킬인 경우. 알킬이 사이클로헥실메틸인 것이 바람직하다.

그밖의 유용한 또 다른 화합물 그룹은 A=B가 C=O 또는 SO₂이고, R¹이 알킬옥시, 알킬옥시알킬, Ar 또는 NR⁹R¹⁰(여기에서 R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소 또는 Ar이다)이거나; A=B 및 R¹은 함께, 벤족사졸릴 래디칼을 형성하며; p는 0이고; R³은 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시카보닐에 의해 임의로 치환된 벤질이며; R⁴ 및 R⁵는 각각 수소인 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 토토머 형태 및 N-옥사이드 형태이다.

보다 특히, 하기 화합물들이 가장 바람직한 화합물이다:

1-에톡시카보닐-4-페닐-4-[1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘;

1-프로필옥시카보닐-4-페닐-4-[1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘;

1-에톡시카보닐-4-페닐-4-[1-[(4-하이드록시페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일]- 피페리딘;

1-에톡시카보닐-4-페닐-4-[l-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘;

1-이소프로필옥시카보닐-4-페닐-4-[1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘;

1-에톡시카보닐-4-페닐-4-[1-[[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸]-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘;

1-벤조일-4-페닐-4-[1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘;

1-(메톡시아세틸)-4-페닐-4-[1-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘;

4-[[2-(1-벤조일-4-페닐-4-피페리디닐)-1H-이미다졸-1-일]메틸]-메틸벤조에이트;

4-[[2-[1-(2-벤족사졸릴)-4-페닐-4-피페리디닐]-1H-이미다졸-1-일]메틸]-메 틸벤조에이트;

1-벤조일-4-페닐-4-[1-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘;

1-에톡시카보닐-4-페닐-4-[1-[1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸]-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 및

N,4-디페닐-4-[l-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1-피페리딘설폰아미드.

약제학적으로 허용되는 산 부가염은 일반식 (I)에 따른 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성적인 비독성 산 부가염을 포함하는 것으로 정의된다. 이러한 산 부가염은 일반식 (I)에 따른 화합물의 염기 형태를 적절한 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 특히 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산 및 파모산 등의 유기산으로 처리하여 수득될 수 있다.

산성 프로톤(proton)을 갖는 일반식 (I)에 따른 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로서 그의 치료적으로 활성인 비독성 염기 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기 염 형태는, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 특히 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염, 유기 염기와의 염, 예컨대, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라민 염, 및 아미노산, 예컨대, 아르기닌, 라이신과의 염이 포함된다.

반대로, 상기 산 또는 염기 부가염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리함 으로써 유리 형태로 전환시킬 수 있다.

본 출원에 사용된 용어 부가염은 또한 일반식 (I)에 따른 화합물 및 이들의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물 및 알콜레이트이다.

본 원에 사용된 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체를 의미한다. 달리 언급되거나 표시되지 않는다면, 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타내며, 이 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머(diastereomer) 및 에난티오머 (enantiomer)를 포함한다. 더욱 특히, 입체 중심(stereogenic center)은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있으며; 이가 사이클릭의 (부분적으로) 포화된 래디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다.

일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 명백히 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 의도된다.

CAS-명명법에 따라, 공지된 절대 배열의 두 입체 중심이 분자내에 존재하는 경우, R 또는 S 표기는 가장 낮은 번호를 가지는 키랄 중심, 기준 중심에 주어진다(Cahn-Ingold-Prelog 서열 룰에 따라). 제 2 입체 중심의 배열은 상대적 표기 [R^*,R^*] 또는 [R^*,S^*]를 사용하여 주어지며, 여기에서, R^*은 항상 기준 중심으로 특정화되며, [R^*,R^*]은 키랄성이 동일한 중심을 의미하고, [R^*,S^*]는 키랄성이 동일하지 않은 중심을 의미한다. 예를 들어, 분자내에 가장 낮은 번호의 키랄 중심 이 S 배열을 갖고 제 2 중심이 R인 경우, 입체 표기는 S-[R^*,S^*]로 특정화된다. "α" 및 "β"가 사용되는 경우, 가장 작은 환 수를 가지는 환 시스템내 비대칭 탄소원자상에서 우선 순위가 가장 높은 치환체의 위치를 임의로 환 시스템에 의해 결정된 평균 면의 "α" 위치로 한다. 기준 원자상에 있는 우선 순위가 가장 높은 치환체의 위치에 대해 환 시스템내 다른 비대칭 탄소원자상의 우선 순위가 가장 높은 치환체의 위치는, 환 시스템에 의해 결정된 평균 면의 동일 위치에 있는 경우 "α"로 명명되고, 환 시스템에 의해 결정된 평균 면의 다른 면에 있는 경우 "β"로 명명된다.

본 발명자들은 피페리디닐 부분의 4-위치에 있는 치환된 탄소원자가 비키랄성 원자이고, 따라서 일반식 (I)의 화합물은 키랄 치환체 R¹, R², R³, R ⁴ 또는 R⁵에 의해 그의 구조에 최소 하나의 입체 중심만을 가질 수 있다.

일반식 (I)의 화합물의 토토머 형태는 예를 들어 에놀 그룹이 케토 그룹으로 전환된(케토-에놀 토토머화) 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.

일반식 (I)에 따른 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 일반식 (I)의 화합물, 특히 피페리딘 부분 및/또는 이미다졸 부분의 질소가 산화된 N-옥사이드를 포함하는 것을 의미한다.

후술하는 방법으로 제조되는 일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 당업계에 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 일반식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄산(chiral acid)과 반응시켜 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환시킬 수 있다. 이러한 디아스테레오머 염 형태는 이후, 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 이로부터 에난티오머가 알칼리에 의해 유리된다. 일반식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 또 다른 방법은 키랄 정지상을 사용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한, 반응이 입체 특이적으로 일어난다면, 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게, 특이적 입체이성체를 목적으로 한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발물질을 사용할 것이다.

본 발명은 또한 생체내에서 분해되어 본 발명에 따른 화합물을 제공하는 본 발명에 따른 약리학적으로 활성인 화합물의 유도체 화합물(일반적으로 "프로드럭"이라 불린다)을 포함한다. 프로드럭은 일반적으로(언제나 그렇지는 않다) 표적 수용체에서 이들이 분해되는 화합물보다 효능이 낮다. 프로드럭은 목적하는 화합물이 그의 투여를 어렵게 하거나 비효과적이도록 만드는 화학적 또는 물리적 성질을 가지는 경우 특히 유용하다. 예를 들어, 목적하는 화합물은 용해성만이 좋지 않을 수 있거나, 상피 점막을 통한 운송이 좋지 않을 수 있거나, 플라즈마 반감기가 바람직하지 않게 짧을 수 있다. 프로드럭에 대한 추가의 논의는 Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, 및 Drugs, 1985, 29, pp. 455-473에서 확인할 수 있다.

본 발명에 따른 약리학적으로 활성인 화합물의 프로드럭 형태는 일반적으로 에스테르화 또는 아미드화되는 산 그룹을 가지는 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 토토머 형태 및 N-옥사이드 형태이다. 이와 같은 에스테르화 산 그룹에는 식 -COOR^x(여기에서, R^x는 C_1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 하기 그룹중의 하나이다)의 그룹이 포함된다:

아미드화 그룹은 식 -CONR^yR^z(여기에서, R^y는 H, C_1-6알킬, 페닐 또는 벤질이고, R^z는 -OH, H, C_1-6알킬, 페닐 또는 벤질이다)의 그룹을 포함한다.

아미노 그룹을 가지는 본 발명에 따른 화합물은 케톤 또는 알데하이드, 예를 들어 포름알데하이드로 유도체화되어 만니히(Mannich) 염기를 형성할 수 있다. 이 염기는 수용액에서 1차 반응속도론으로 가수분해될 것이다.

본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도, 특히 각종 통증 상태, 예를 들어 특히 중추 매개 통증, 말초 매개 통증, 구조 또는 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질환 관련 통증, 급성 손상, 외상 또는 수술에 의한 신경병증 통증 및 급성 통증, 신경병증 상태에 의한 만성 통증, 당뇨성 말초 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 졸중후 통증 증후군 및 군발 두통 또는 편두통을 치료하는데 치료제로서 유용한 것으로 나타났다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 관절염, 건선, 천식, 염증성 장 질환, 호흡 기능 장애, 기능성 설사, 비궤양유발성 소화불량 및 실금을 치료하는데 유용할 수 있다. 이러한 용도는 WO/9852929(Pfizer Ltd, 1998)에 기재되었다.

인간 결장에 델타 아편 유사제 수용체의 존재가 또한 방사리간드 결합 및 자가방사선 조사에 의해 입증되었다. 가장 높은 밀도의 결합(80-90%)은 환형 및 가로형 평활근육층 사이에 놓인 근육층 신경얼기의 뉴론에 위치해 있으며, 저밀도 수용체는 평활 근육층상에 위치해 있다. 기능성 조사에서, 델타-아편유사 작용제는 인간 결장에서 콜린성 및 비콜린성 흥분 신경전달을 모두 억제할 수 있다. 이러한 관찰에 근거하여, 델타-아편 유사제 수용체 작용제는 인간에서 결장 운동을 억제할 수 있을 것으로 기대된다. 또한, UK-321130에 대해 말초적으로 작용하는 선택적 델타-아편유사 작용제는 예비임상 모델에서 결장 운동의 효력있는 용량-관련 억제를 나타내는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 과민성대장증후군(IBS)의 치료 용도를 청구한다.

따라서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 상기 정의된 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 토토머 형태 및 N-옥사이드 형태에 관한 것이다.

본 출원에 보다 상세히 개시된 바와 같이, 시험관내 수용체 및 신경전달물질 시그널 전달 조사가 델타, 뮤 및 카파 아편 유사제 수용체 작용 활성을 평가하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 활성 성분으로서 치료 적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 투여목적에 따라 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적합한 조성물로서 약물을 전신적으로 투여하기 위해 일반적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서, 유효량의 특정 화합물을 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 비경구적 주사 또는 주입에 의한 투여에 적합한 단위투여형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 제조하는 경우에, 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 비경구용 조성물의 경우에, 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분을 멸균수로 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 식염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제도 또한 제조될 수 있으며 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 사용직전에 액형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 또한 포함된다.

투여 형태에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%의 활성 성분 및 1 내지 99.95 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 것이며, 모든 퍼센트는 총 조성물에 기초하여 산출된다.

약제학적 조성물은 추가로 당업계에 공지된 다양한 다른 성분, 예를 들어 안 정화제, 완충제, 유화제, 점도조절제, 계면활성제 또는 방부제를 함유할 수 있다.

또한, 본 발명은 각종 통증 상태, 예를 들어 특히 중추 매개 통증, 말초 매개 통증, 구조 또는 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질환 관련 통증, 급성 손상, 외상 또는 수술에 의한 신경병증 통증 및 급성 통증, 신경병증 상태에 의한 만성 통증, 당뇨성 말초 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 졸중후 통증 증후군, 군발 두통 또는 편두통, 관절염, 건선, 천식, 염증성 장 질환, 호흡 기능 장애, 기능성 설사, 비궤양유발성 소화불량, 실금 및 과민성대장증후군(IBS) 치료용 약제를 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 토토머 형태 및 N-옥사이드 형태, 및 이들의 상기 언급된 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

따라서, 다른 측면으로, 본 발명은 상기 언급된 질환을 앓고 있는 인간에게 치료적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하여, 상기 질환을 앓고 있는 인간을 치료하는 방법을 제공한다.

동위원소적으로 표지된 형태의 본 발명의 화합물은 진단제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 동위원소적으로 표지된 화합물, 및 본 발명에 따른 동위원소적으로 표지된 화합물을 사용한 진단 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 각각 당업자들에게 공지된 일련의 단계에 의해 제조될 수 있다. 특히, 일반식 (I-a)에 따른 화합물은 반응식 (1)에 따라, 일반식 (II)의 중간체를 반응시켜 제조할 수 있으며, 이때 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어 톨루엔중에서 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 수행될 수 있다. 반응식 (1)에서, 모든 변수는 일반식 (I)에 정의된 바와 같으며, W¹은 이들이 부착된 부분과 함께, R¹과 동일하며; W¹의 예로는 알킬, Ar 또는 Het가 있다. W¹OC(=0)Cl의 예는 클로로포르미에이트이다.

일반식 (I-a), (I-b), (I-c), (1-d), (I-e), (1-f), (I-g) 및 (I-h)에 따른 화합물은 또한 반응식 (2)에 나타난 반응중 한 방법에 따라 일반식 (III)의 중간체를 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응에서, 모든 변수는 일반식 (I)에 정의된 바와 같으며, W¹은 이들이 부착된 부분과 함께, R¹과 동일하며; W¹의 예로는 알킬, Ar 또는 Het가 있다.

반응 (a)는 적합한 용매, 예를 들어 디클로로에탄중에서 BOC₂0를 사용하여 수행된다. 이 반응은 편리하게는 환류하에서 수시간동안 수행된다.

반응 (b)는 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 수행된다. 이 반응은 편리하게는 실온에서 1 내지 수시간동안 수행된다.

반응 (c)는 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄중에서 적합한 염기, 예를 들어 Et₃N의 존재하에 실온에서 1 시간동안 수행된다.

반응 (d)는 염기의 사용없이 적합한 용매, 예를 들어 THF 또는 DMF 중에서 실온에서 수시간동안 수행된다.

반응 (e)는 환류 아세톤 또는 DMF 중에서 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하에 수행되며 편리하게는 80 ℃에서 수행될 수 있다.

반응 (f)는 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄중에 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 실온에서 약 30 분 내지 120 분동안 수행된다.

반응 (g)는 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴중에서 환류하에 24 시간동안 수행된다.

반응 (h)는 R¹에 따라 상이한 조건하에서 수행된다; 예를 들어 R¹이 CF₃인 경우, 반응은 디클로로메탄중에 트리에틸아민의 존재하에서 -78 ℃에서 1 시간동안 수행된다. R¹이 NH₂인 경우, 반응은 디옥산중에 환류 온도에서 12 시간동안 수행된다. R¹이 CH₃인 경우, 반응은 디클로로메탄중에 트리에틸아민의 존재하에서 실온에서 3 시간동안 수행된다.

반응 (i)는 적합한 용매, 예를 들어 이소프로판올중에 환류 온도에서 12 내지 36 시간동안 수행된다.

반응 (j)는 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴중에 환류 온도에서 24 시간동안 수행된다.

일반식 (I-c)에 따른 화합물은 또한 일반식 (IV)의 중간체를 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응에서, 모든 변수는 일반식 (I)에 정의된 바와 같다. 반응은 반응 불활성 용매, 예를 들어 DMF 또는 THF 중에서 염기, 예를 들어 NaH(광유중 60%)를 사용하여 수행된다.

출발물질 및 일반식 (II), (III) 및 (IV)에 따른 중간체 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업계에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 방법에 따라 제조될 수 있다.

일반식 (II)의 중간체 화합물은 하기 반응식 (3)에 따라 제조될 수 있으며, 여기에서, 모든 변수는 일반식 (I)에 정의된 바와 같다.

반응식 3은 상기 타입의 아실 클로라이드를 적합한 염기, 예를 들어 Et₃N의 존재하에 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄중에서 치환된 일차 아민, 예를 들어 벤질아민과 반응시키는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 편리하게는 실온에서 수행될 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 수득된 부가물을 SOC1₂와 환류시킨 후, 수득한 생성물을 반응 불활성 용매, 예를 들어 DMF중에 예를 들어 실온에서 적절히 치환된 2,2-디메톡시에틸아민과 반응시킨다(단계 c). 단계 (d)에서, 단계 (c)에서 수득한 부가물을 HC에서 폐환시켜 치환된 이미다졸릴 부분을 수득한다.

일반식 (III)의 중간체 화합물은 하기 반응에 따라 피페리디닐 부분의 알킬옥시카보닐 부분을 선택적으로 환원시켜 일반식 (I-c)에 따른 화합물로부터 제조될 수 있다:

반응은 적합한 염기, 예를 들어 KOH의 존재하에 적합한 반응 불활성 용매, 예를 들어 2-프로판올중에 환류 온도에서 수행된다.

일반식 (IV)에 따른 중간체 화합물은 하기 반응에 따라 일반식 (I-c)에 따른 화합물을 수소화하여 제조될 수 있다:

여기에서, 모든 변수는 일반식 (I)에 정의된 바와 같다. 반응은 메탄올중의 촉매, 예를 들어 Pd/C(10%)의 존재하에 적절히 상승된 온도에서 수행된다.

상기 및 이후의 반응에서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 분리될 수 있으 며, 필요에 따라, 당업계에 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어 추출, 결정화 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제될 수 있음이 명백하다. 복수개의 에난티오머 형태로 존재하는 반응 생성물은 공지된 기술, 특히 분취용 크로마토그래피, 예를 들어 분취용 HPLC에 의해 이들의 혼합물로부터 분리될 수 있음이 또한 명백하다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 설명하지만, 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되지 않는다.

실험부분

일부 화합물에서, 입체 탄소원자(들)의 절대 입체화학적 배열은 실험적으로 결정되지 않았다. 이 경우, 실제적인 입체화학적 배열에 대한 추가의 고려없이 먼저 분리된 입체화학적 이성체 형태를 "A"로 하고, 두번째로 분리된 것을 "B"로 한다. 그러나, "A" 및 "B" 이성체 형태는, 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 X-선 회절을 이용하여 당업자들에 의해 명백히 특정화될 수 있다. 분리 방법은 이후 상세히 설명된다.

하기에서, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하며, "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미한다.

A. 중간체 화합물의 제조

실시예 A1

1-메틸-4-페닐-4-피페리딘카보닐 클로라이드(0.49 mol)를 실온에서 CH₂C1₂(2500 ml) 중의 벤젠메탄아민(0.49 mol) 및 N,N-디에틸에탄아민(1.223 mol)의 교반 혼합물에 조금씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. K₂CO₃(150 g) 및 H₂0를 가하였다. 혼합물을 교반하고, 그의 층들로 분리하였다. 수성층을 CH₂C1₂로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgS0₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 수율: 1-메틸-4-페닐-N-(페닐메틸)-4-피페리딘카복사미드(중간체 1) 144g (95%).

실시예 A2

SOC1₂(750 ml) 중의 중간체 1(0.47 mol)의 혼합물을 1 시간동안 교반 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 2회 가하고, 재증발시켰다. 수율: N-[클로로-(l-메틸-4-페닐-4-피페리디닐)메틸렌]-벤젠메탄아민 하이드로클로라이드(중간체 2) 190g (100%).

실시예 A3

DMF(750 ml) 중의 중간체 2(0.47 mol)의 혼합물을 빙조상에서 냉각하였다. DMF에 용해시킨 2,2-디메톡시에탄아민(0.54 mol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 수율: N-(2,2-디메톡시에틸)-1-메틸- 4-페닐-N'-(페닐메틸)-4-피페리딘카복스이미드아미드 디하이드로클로라이드(중간체 3) 210g (100%).

실시예 A4

6N HC1(1500 ml) 중의 중간체 3(0.47 mol)의 혼합물을 탁한 용액으로 될 때까지 교반한 후, CH₂Cl₂(900 mol)로 세척하여 80 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 냉각하여 NaOH 50% 용액으로 알칼리화한 다음, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(MgS0₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₃CN으로부터 결정화하고, 침전을 여과한 후, 건조시켰다. 수율: 1-메틸-4-페닐-4-[l-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘(중간체 4) 38.3g (25%).

실시예 A5

메탄올(250 ml) 중의 화합물 1(0.089 mol)의 혼합물을 50 ℃에서 Pd/C 10% (3 g)를 촉매로 사용하여 수소화하였다. 수소(1 당량) 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 CH₃CN으로부터 결정화하였다. 침전을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 에틸 4-페닐-4-(1H-이미다졸-2-일)-1-피페리딘카복실레이트(중간체 5) 23.89g (90%).

실시예 A6

2-프로판올(150 ml) 중의 중간체 5(0.026 mol) 및 KOH(0.26 mol)의 혼합물을 10 시간동안 교반 환류하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H₂0에 취하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 4-페닐-4-[1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘(중간체 6) 9.4g.

실시예 A7

N₂ 분위기하에 반응. DMF(5 ml) 및 THF(5 ml) 중의 중간체 5(0.0033 mol)의 혼합물을 실온에서 교반된 THF(10 ml) 중의 NaH(광유중 60%)(0.004 mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 그후, THF 중의 4-(아세틸옥시)벤젠메탄올(0.004 mol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na₂S0₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 오픈 단 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂C1₂/(CH₃0H/NH ₃) 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 에틸 4-페닐-4-[1-((4-메틸카복시)페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]-l-피페리딘카복실레이트 (중간체 7) 1.33 g.

B. 최종 화합물의 제조

실시예 Bl

톨루엔(750 ml) 중의 중간체 4(0.05 mol) 및 N,N-디에틸에탄아민(0.15 mol)의 혼합물을 100 ℃에서 교반하였다. 에틸 클로로포르메이트(0.25 mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 1 시간동안 교반 환류한 후, 냉각하였다. 혼합물을 K₂CO₃ 수용액(35 g K₂CO₃)에 부었다. 층을 분리하였다. 수층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시킨 후(MgS0₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터상에 실리카겔을 통해 정제하였다(용리제: CH₂Cl₂/C₂H₅OH 98/2). 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₃CN으로부터 결정화하고, 여과한 후, 건조시켰다. 수율: 에틸 4-페닐-4-[1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1-피페리딘카복실레이트(화합물 1) 16.7 g (86%).

실시예 B2

화합물 2의 제조

벤조일 클로라이드(0.0023 mol)를 실온에서 교반된 CH₂Cl₂(15 ml) 중의 중간체 6(0.0019 mol) 및 N,N-디에틸에탄아민(0.0024 mol)의 혼합물에 가하였다. 반 응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 물을 가하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 CH₂C1₂로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시킨 후(Na₂SO ₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 오픈 단 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂C1₂/(CH₃0H/NH₃) 98/2)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산으로부터 재결정하고, 여과한 후, 건조시켰다. 수율: 화합물 2 0.42 g(52%); m.p. 122.7 ℃.

실시예 B3

화합물 3의 제조

N₂ 분위기하에 반응. DMF(10 ml) 및 THF(10 ml) 중의 중간체 5(0.0054 mol)의 용액을 THF(30 ml) NaH(0.00624 mol)에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 그후, THF(5 ml) 중의 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.00624 mol)을 적가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고(Na₂S0 ₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 오픈 단 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂C1₂/(CH₃0H/NH₃) 98/2)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 모으 고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 재결정하고, 여과한 후, 건조시켰다. 수율: 화합물 3 1.7 g(70%); m.p. 149.1 ℃.

실시예 B4

화합물 4의 제조

CH₃CN(70 ml) 중의 중간체 6(0.0059 mol) 및

(0.0059 mol)의 혼합물을 24 시간동안 교반 환류하였다. 용매를 증발시켰다. 물을 가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na₂S0₄, 무수), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과한 후, CH₃CN으로부터 재결정하며, 건조시켰다. 수율: 화합물 4 0.33 g; m.p. 84.2 ℃.

실시예 B5

화합물 5의 제조

6N HCl(22.8 ml) 중의 화합물 4(0.0001 mol)의 혼합물을 4 시간동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 알칼리화한 후, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na₂S0₄, 무수) 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 재결정하고, 여과한 후, 건조시켰다. 수율: 화합물 5 0.24 g(62%).

실시예 B6

화합물 6의 제조

이소시아네이토벤젠(0.0094 mol)을 THF(50 ml) 중의 중간체 6(0.0094 mol)에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 물을 가하고, 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na₂S0₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 고체 잔류물을 2-프로파논으로 세척하고, 여과한 후, 건조시켰다. 수율: 화합물 6 2.7 g(68%).

실시예 B7

화합물 7의 제조

메틸 2-이소시아네이토벤조에이트(0.0007 mol)을 THF(10 ml) 중의 중간체 6(0.0007 mol)에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 물을 가하고, 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na₂S0₄), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.4 g)을 실리카겔상에서 HPLC(용리제: CH₂C1₂/CH₃0H 98/2)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 화합물 7 0.2 g(66%).

실시예 B8

a) 화합물 8의 제조

THF(11 ml) 및 H₂O(11 ml) 중의 LiOH(0.02 ml) 및 화합물 3(0.002 mol)의 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 pH 6으로 조정한 후, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂로 세척하였다. 수율: 화합물 8 0.72 g(83%); m.p. 251.6 ℃.

b) 화합물 9의 제조

N₂ 분위기하에 반응. DMF(2 ml) 중의 NaH 60%(0.000642 mol) 용액을 실온에서 교반하였다. DMF(8 ml) 중의 화합물 6(0.000642 mol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. CH₃I(0.001284 mol)를 가하고, 반응 혼합물을 Parr 압력 용기중에 60 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 고성능 액체 크로마토그래피(용리제: CH₂C1₂/CH₃0H 98/2)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: 화합물 9 0.14 g(49%).

c) 화합물 10의 제조

THF중 LiAlH₄ 1M(0.000444 mol)을 0 ℃에서 교반된 THF(5 ml) 중의 화합물 7(0.000404 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 10% NH₄C1 수용액으로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시킨 후(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Chromatotron 상에서 CC-TLC(용리제: CH₂Cl₂/CH₃0H 96/4)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₃0H/H₂0로부터 결정화하고, 여과한 후, 건조시켰다. 수율: 화합물 10 0.020 g(10%).

d) 화합물 11의 제조

LiOH(0.001423 mol)을 디옥산/H₂O 1/1(6 ml) 중의 화합물 7(0.0006469 mol)의 용액에 조금씩 가하였다. 형성된 현탁액을 0 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 취하고, EtOAc와 1-부탄올의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시킨 후(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1N HCl에 취한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Et₂0/CH₂Cl₂로부터 결정화하고, 여과한 후, 건조시켰다. 수율: 화합물 11 0.16 g(51%).

실시예 B9

LiOH(0.018 mol)을 H₂O(10 ml) 및 THF(10 ml)중의 중간체 7(0.0018 mol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 물을 가하였다. CH₂Cl₂를 가하였다. 반응 혼합물을 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시킨 후(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 백색 고체 잔류물을 메탄올 및 CH₂Cl₂로 세척한 후, 건조시켰다. 수율: 에틸 4-페닐-4-[1-(4-하이드록시페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]-l-피페리딘카복실레이트(화합물 12) 0.54 g.

하기 표 1 내지 5에 기재된 화합물들이 제조되었다:

표 1

표 2

표 3

표 4

표 5

B. 약리학적 실시예

포유동물 세포주에서 발현된 클로닝된 인간 δ, κ 및 μ 아편 유사제 수용체에 대한 선택된 화합물의 약리학적 성질을 방사리간드 결합 및 GTP_γS 결합 분석으로 조사하였다. [³⁵S]GTP_γS 결합 촉진을 통해 막 시료에 대한 이차 전령 시그널링을 측정하였다. 이 기능 분석에서, 화합물의 작용성 및 길항성이 조사되었다.

δ아편 유사제 수용체에 대한 기준 길항제로서 날트린돌이 사용되고 기준 작용제로서 DPDPE((D-Pen^2,5) 엔케팔린)이 사용되었고(Malatynska E., Wang Y., Knapp R.J., Santoro G., Li X., Waite S., Roeske W.R., Yamamura H.I.: Human δ opioid receptor: a stable cell line for functional studies of opioids. NeuroReport 6, 613-616, 1995) 및 (Portoghese P.S., Sultana M., Takemori A.E. : Naltrindole, a highly selective and potent non-peptide δ opioid receptor antagonist. Eur. J. Pharmacol. 146, 185-186, 1988), κ아편 유사제 수용체에 대한 기준 작용제 및 길항제로서 각각 U69593 및 nor-비날토르피민(nor-BNI)이 사용되었다. μ 아편 유사제 수용체에 대해, 기준 작용제로 모르핀이 사용되고 기준 길항제로 날록손이 사용되었다(Alt A., Mansour A., Akil X, Medzihradsky F., Traynor AR., Woods JH.: Stimulation of guanosine-5'-O-(3-[ ³⁵ S]thio) triphosphate binding by endogenous opioids actig at a cloned Mu receptor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 286, 282-288, 1998) 및 (Smart D., Hirst R.A., Hirota K, Grandy D.K, Lambert D.G.: The effects of recombinant rat μ-opioid receptor activation in CHO cells on phospholipase C, [Ca ²⁺ ]I and adenylyl cyclase. Br. J. Pharmacol. 120, 1165-1171, 1997).

재료 및 방법

세포 배양

κ또는 μ아편 유사제 수용체로 영구 형질전환된 CHO 세포를 10% 열 불활성화된 송아지 태아 혈청, 및 100 IU/ml 페니실린 G, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 설페이트, 110 ㎍/ml 피루브산 및 300 ㎍/ml L-글루타민을 함유하는 항생제 용액이 보충된 듈베코(Dulbecco)의 변형 이글 배지(DMEM)/영양제 혼합물 Ham's F12(1:1 비)에서 배양하였다. δ아편 유사제 수용체로 영구 형질전환된 C6 신경아교종 세포는 10% 열 불활성화된 송아지 태아 혈청 및 상술된 항생제 용액이 강화된 DMEM 배지를 필요로 하였다.

막 시료

막을 완전 미립자 분획으로 제조하였다. 모든 세포주를 145 mm 페트리 접시에서 90% 컨플루언시(confluency)로 배양하고, 수집 24 시간전에 5 mM 소듐 부티레이트로 처리하였다. 배양 배지를 제거하고, 세포를 빙냉각 포스페이트 완충 염수(PBS w/o Ca²⁺ 및 Mg²⁺)로 세척하고, pH 7.4의 50 mM Tris-HCl 완충액중에 플레이 트로부터 긁어내 원심분리(4 ℃에서 16,000 RPM으로 10 분)에 의해 수집하였다. 세포 펠렛을 저장(hypotonic) pH 7.4의 5 mM Tris-HCl 완충액에 재현탁시키고, Ultra Turrax 호모지나이저(homogenizer)로 재균질화시켰다. 균등물을 4 ℃에서 18,000 RPM으로 20 분간 원심분리하였다. 최종 펠렛을 pH 7.4의 5 mM Tris-HCl 완충액에 재현탁시키고, -70 ℃에서 분취물로 저장하였다. 표준물로 소 혈청 알부민(BSA)을 사용하여 Biorad 프로테인 분석(Bradford)에 의해 프로테인을 결정하였다(Bradford, M.M.: A rapid and sensitive method for the quantification of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Analytical Biochem. 72: 248-254, 1976).

방사리간드 결합

상응하는 포유동물 세포막에서 이들 아편 유사제 수용체 아형에 대한 최적의 분석 조건을 알아내기 위하여 일차 방사리간드 결합 실험을 행하였다.

2 nM(K_d = 1.7 nM)의 방사리간드 농도 및 싱글렛의 화합물에서 pIC₅₀ 값에 대해 적어도 3차 매그니튜드(magnitude)에 걸친 다양한 농도에서 화합물에 의한 [³H]DPDPE의 경쟁 억제를 수행하였다. κ및 μ수용체에 대한 경쟁 결합에 대해, [³H]U69593(K_d = 0.4 nM) 및 [³H]DAMGO(K_d = 0.6 nM)가 각각 1 nM의 농도로 사용되었다. 막 시료를 얼음상에서 해동시키고, pH 7.4의 50 mM Tris-HCl 완충액으로 희 석하였다. δ아편 유사제 수용체의 경우, 이 인큐베이션 완충액에 2 mM MgCl₂, 1 mM EGTA 및 0.1% BSA를 보충하였다. 비특이적 결합을 δ, κ 및 μ아편 유사제 수용체에 대해 각각 1 μM의 날트린돌, 스피라돌린 및 덱스트로모라미드의 존재하에 정의하였다. 25 ℃에서 1 시간 인큐베이션하는 것이 세 수용체 아형 모두에 대해 최적의 경쟁 결합 분석 조건인 것으로 확인되었다. 분석을 최종 500 ㎕의 부피로 수행하였다. Filtermate 196(Packard)을 사용하여 UniFilter^TM-96, GF/B^TM상에서 감압하에 신속히 여과하여 반응을 종결하였다. 필터 유닛상의 결합된 방사활성 양을 필터 건조 및 섬광제(Microscint-O; Packard) 첨가후에 액체 섬광 계수에 의해 결정하였다.

[³⁵S]GTP_γS 결합

G-프로테인에 대한 [³⁵S]GTP_γS 결합을 Lazareno(Lazareno S.: Measurement of agonist-stimulated[ ³⁵ S]GTP _γ S binding to cell membranes. Meth. Molec. Biol. 106, 231-243, 1999)의 변형된 방법으로 결정하였다. 예비 [³⁵S]GTP_γS 결합 실험에서, 분석 조건을 최적화하여 하기 완충액을 선택하였다: μ아편 유사제 수용체 CHO 막에 대해 3 μM GDP 및 1 mM MgCl₂를 함유하고, δ아편 유사제 수용체 C6 신경 아교종 세포막에 대해 10 uM GDP 및 1 mM MgCl₂를 함유하며, κ아편 유사제 수용체 CHO 막에 대해 10 μM GDP 및 0.3 mM MgCl₂를 함유하는 100 mM NaCl과 20 mM Hepes로 구성. 분석 혼합물은 10 μg의 막 프로테인을 함유하였다. 막을 통한 [³⁵S]GTP_γS의 침투를 최대화하기 위해 희석 막에 세정제로서 10 μg/ml의 사포닌을 추가하였다. 작용 활성의 시험을 위해, 희석 막 175 ㎕를 완충액 25 ㎕ 및 농도를 변화시킨 화합물 25 ㎕와 함께, 상술한 완충액에서 총 부피 225 ㎕로 예비-인큐베이션하였다. 길항 활성을 위해, 완충제 추가액 25 ㎕를 기본 수준을 촉진하기 위해 기준 작용제로 대체시켰다. 세 세포주 모두, 300 nM의 DPDPE, U69593 및 모르핀이 그의 상응하는 수용체 아형에 대해 사용되었다. 37 ℃에서 예비-인큐베이션 기간 20 분후, [³⁵S]GTP_γS 25 ㎕를 0.25 nM의 최종 농도로 가하고, 분석 혼합물을 37 ℃에서 20 분동안 추가로 인큐베이션하였다. Filtermate 196(Packard)을 사용하여 UniFilter^TM-96, GF/B^TM상에서 감압하에 신속히 여과하여 결합 및 유리된 [³⁵S]GTP_γS를 분리하였다. 필터 유닛상의 결합된 방사활성 양을 필터 건조 및 섬광제(Microscint-O; Packard) 첨가후에 액체 섬광 계수에 의해 결정하였다. 기본 [³⁵S]GTP_γS 결합을 화합물이 없는 상태에서 측정하였다. 작용제에 의한 촉진을 기본 값보다 높은 증가 퍼센트로서 계산하였다. [³⁵S]GTP_γS 결합 증가에 대한 시그 모이드 (sigmoid) 작용제 농도 반응 곡선 및 기준 작용제-촉진된 [³⁵S]GTP_γS 결합 억제에 대한 길항제 억제 곡선을 GraphPad Prism 프로그램을 이용하여 비선형회귀법으로 분석하였다. 데이터를 독립 실험으로부터 검색하고, 상이한 농도 포인트를 듀플리케이트로 수행하였다.

본 발명에 따른 모든 화합물은 델타 아편 유사제 수용체에 대해 적어도 6의 pIC₅₀ 값 및 뮤 및 카파 수용체에 대해 6 이하의 pIC₅₀ 값을 나타내었다.

표 6에 게재된 화합물은 델타 아편 유사제 수용체에 대해 7 내지 8의 pIC₅₀ 값 및 뮤 및 카파 수용체에 대해 6 이하의 pIC₅₀ 값을 나타내었다. 표 7에 게재된 화합물은 델타 아편 유사제 수용체에 대해 8 보다 높은 pIC₅₀ 값 및 뮤 및 카파 수용체에 대해 6 이하의 pIC₅₀ 값을 나타내었다. 뮤 아편 유사제 수용체에 대한 델타 아편 유사제 수용체의 선택성은 600 정도로 높았다.

Claims

일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체, 토토머 형태 및 N-옥사이드 형태:

상기 식에서,

A=B는 C=O, C=N-R⁶(여기에서, R⁶은 수소 또는 시아노이다), C=S, S=O, S0₂ 또는 C=CR⁷R⁸(여기에서, R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 니트로 또는 알킬이다)이고;

X는 공유 결합, -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이며;

R¹은 수소, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬카보닐옥시, Ar-옥시, Het-옥시, Ar-카보닐옥시, Het-카보닐옥시, Ar-알킬옥시, Het-알킬옥시, 알킬, 폴리할로알킬, 알킬옥시알킬, Ar-알킬, Het-알킬, Ar, Het, 티오, 알킬티오, Ar-티오, Het-티오 또는 NR⁹R¹⁰(여기에서, R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소, 알킬, Ar, Ar-알킬, Het, Het-알킬, 알킬-카보닐, Ar-카보닐, Het-카보닐 또는 알킬옥시카보닐알킬을 나타낸다)이거나;

A=B 및 R¹은 함께 치환되거나 비치환된 세미-방향족 또는 방향족 헤테로사이클릭 래디칼 Het² 또는 Het³을 형성하고;

R²는 하이드록시, 알킬옥시, 알킬카보닐옥시, 페닐옥시, 페닐카보닐옥시, 할로, 시아노, 알킬, 폴리할로알킬, 알킬옥시알킬, 포르밀, 카복시, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디알킬아미노카보닐, 페닐, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬-아미노, 티오 또는 알킬티오이며;

R³은 알킬, Ar, Ar-알킬, Ar-알케닐, Ar-카보닐, Het, Het-알킬 또는 Het-알케닐이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카복시, 아미노카보닐, 알킬옥시카보닐, 할로 또는 하이드록시알킬이며;

p는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;

알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 래디칼이거나; 3 내지 7개의 탄소원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소(사이클로알킬) 래디칼이거나; 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 래디칼에 부착된 3 내지 7개의 탄소원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼이며; 여기에서 각 탄소원자는 아미노, 니트로, 티오, 하이드록시, 옥소, 시아노, 포르밀 또는 카복시에 의해 치환되거나 비치환되며;

알케닐은 하나 이상의 이중결합을 가지는 알킬 래디칼이고;

Ar은 각각 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 및 나프틸로 구성된 그룹중에서 선택된 호모사이클이며, 여기에서, 각 치환체는 독립적으로 하이드록시, 알킬옥시, 페닐옥시, 페닐카보닐옥시, 폴리할로알킬옥시, 할로, 시아노, 알킬, 폴리할로알킬, 알킬옥시알킬, 포르밀, 할로포르밀, 카복시, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디알킬아미노카보닐, 페닐알킬, 페닐, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬-아미노, 티오, 알킬티오 및 SO₂-CH₃로 구성된 그룹중에서 선택되며;

할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 구성된 그룹중에서 선택된 치환체이고;

폴리할로알킬은 하나 이상의 탄소원자가 하나 이상의 할로-원자에 의해 치환된, 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 래디칼 또는 3 내지 7개의 탄소원자를 가지는 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼이며;

Het는 Het¹, Het² 및 Het³으로 구성된 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릭 래디칼이고;

Het¹은 피롤리디닐, 디옥솔릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 디옥실, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 및 테트라하이드로푸라닐로 구성된 그룹중에서 선택된 지방족 모노사이클릭 헤테로사이클릭 래디칼이며;

Het²는 2H-피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸리닐 및 피라졸리닐로 구성된 그룹중에서 선택된 세미-방향족 모노사이클릭 헤테로사이클릭 래디칼이고;

Het³은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로 구성된 그룹중에서 선택된 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클릭 래디칼; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐로 구성된 그룹중에서 선택된 방향족 비사이클릭 헤테로사이클릭 래디칼이며, 각 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클릭 래디칼은 탄소 또는 헤테로원자상에서 할로, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬, Ar, Ar-알킬 또는 피리디닐에 의해 치환되거나 비치환된다.
제1항에 있어서, R¹이 알킬옥시, Ar-알킬옥시, 알킬, 폴리할로알킬, 알킬옥시알킬, Ar-알킬, Het-알킬, Ar, 피페라지닐, 피롤릴, 티아졸릴, 피롤리디닐 및 NR⁹R¹⁰(여기에서, R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소, 알킬, Ar, Ar-알킬, 피리디닐 또는 알킬옥시카보닐알킬이다)의 그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, A=B 및 R¹이 함께 Het² 및 Het³의 그룹중에서 선택된 래디칼을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
제3항에 있어서, A=B 및 R¹이 함께 벤족사졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 피리미디닐의 그룹중에서 선택된 래디칼을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, X가 공유 결합임을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R²가 알킬옥시 또는 할로임을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R³이 각각 독립적으로 할로, 알킬옥시카보닐, 하이드록시, 알킬옥시 및 디알킬아미노카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 치환체에 의해 치환된 페닐알킬 및 나프틸의 그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, A=B가 C=O 또는 SO₂이고, R¹이 알킬옥시, 알킬옥시알킬, Ar 또는 NR⁹R¹⁰(여기에서 R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소 또는 Ar이다)이거나; A=B 및 R¹은 함께 벤족사졸릴 래디칼을 형성하며; p는 0이고; R³은 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시카보닐에 의해 치환되거나 비치환된 벤질이며; R⁴ 및 R⁵는 각각 수소임을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,

1-에톡시카보닐-4-페닐-4-[1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘;

1-프로필옥시카보닐-4-페닐-4-[1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘;

1-에톡시카보닐-4-페닐-4-[1-[(4-하이드록시페닐)메틸]-1H-이미다졸-2-일]- 피페리딘;

1-에톡시카보닐-4-페닐-4-[l-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘;

1-이소프로필옥시카보닐-4-페닐-4-[1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘;

1-에톡시카보닐-4-페닐-4-[1-[[4-(메톡시카보닐)페닐]메틸]-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘;

1-벤조일-4-페닐-4-[1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘;

1-(메톡시아세틸)-4-페닐-4-[1-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘;

4-[[2-(1-벤조일-4-페닐-4-피페리디닐)-1H-이미다졸-1-일]메틸]-메틸벤조에이트;

4-[[2-[1-(2-벤족사졸릴)-4-페닐-4-피페리디닐]-1H-이미다졸-1-일]메틸]-메틸벤조에이트;

1-벤조일-4-페닐-4-[1-(1-페닐에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘;

1-에톡시카보닐-4-페닐-4-[1-[1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸]-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 및

N,4-디페닐-4-[l-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1-피페리딘설폰아미드로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 통증 상태, 당뇨성 말초 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 졸중후 통증 증후군, 군발 두통, 편두통, 관절염, 건선, 천식, 염증성 장 질환, 호흡 기능 장애, 기능성 설사, 비궤양유발성 소화불량, 실금 및 과민성대장증후군(IBS) 치료용 약제학적 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 통증 상태, 당뇨성 말초 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 졸중후 통증 증후군, 군발 두통, 편두통, 관절염, 건선, 천식, 염증성 장 질환, 호흡 기능 장애, 기능성 설사, 비궤양유발성 소화불량, 실금 및 과민성대장증후군(IBS) 치료용 약제.
제12항에 있어서, 통증 상태가 중추 매개 통증, 말초 매개 통증, 구조 또는 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질환 관련 통증, 신경병증 통증, 급성 통증 및 만성 통증의 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
제13항에 있어서, 급성 통증 상태가 급성 손상, 외상 또는 수술에 기인하고, 만성 통증 상태가 신경병증 상태에 기인한 것을 특징으로 하는 약제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서, 동위원소적으로 표지된 형태의 화합물.
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