CZ20031082A3

CZ20031082A3 - Derivát piperidinuŹ způsob jeho přípravyŹ jeho použití a farmaceutický prostředekŹ který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ20031082A3
Application number: CZ20031082A
Authority: CZ
Inventors: Alvaroágiuseppe; Diáfabioáromano; Maragniápaolo; Tampieriámarsia; Tranquilliniámariaáelvira
Original assignee: Glaxoágroupálimited
Priority date: 2000-10-17
Filing date: 2001-10-12
Publication date: 2004-08-18
Also published as: IL191486A0; DE60127002D1; ATE468324T1; ATE355271T1; PT1524266E; US20100081667A1; ES2282794T3; AU9572301A; NO324468B1; HK1058788A1; US20050137208A1; KR20030036932A; AR034268A1; HUP0301459A3; EP1524266A1; ZA200302801B; WO2002032867A1; ES2227287T3; IL155165A; PT1326832E

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátu piperidinu, způsobu jeho přípravy, jeho použití v medicíně a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.

Zvláště se vynález týká nových sloučenin, které jsou mocnými a specifickými antagonisty tachykininů, včetně substance

P a jiných neurokininů.

Dosavadní stav techniky

Světový patentový spis číslo WO 97/16440 popisuje deriváty 1—(1,2-disubstituovaného piperidiny1}-4-substituovaného piperazinu obecného vzorce

R2—X

N—L (CH₂)p kde znamená n a m například 1; p 1; Q například atom kyslíku; X kovalentní vazbu nebo bivalentní skupinu vzorce -0-, -S-, NR³; R³ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R¹ například Ar¹; R² například Ar²Ci-6alkylovou skupinu, přičemž znamená Ar² a Ar¹ například skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenalkýlovou s 1 až 4 atomy uhlíku; L například atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo L znamená skupinu obecného vzorce - (CHR⁴ )1-0(0)7¹ R⁷ , kde znamená r 0, 1, 2, 3 nebo 4, Y¹ například skupinu NH nebo N(alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo Y¹

Λ znamená kovalentní vazbu a R⁷ například skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku. Tyto sloučeniny jsou antagonísty tachykininfl.

Nyní se však zjistilo, že určitá třída sloučenin, kterou shora uvedené sloučeniny, známé ze stavu techniky, nezahrnují, * má zvláštní přednosti.

Zjistilo se, že volbou určitých substituentfi (zvláště piperazin-l-ylovy substituent v poloze 4 piperidinového cyklu, substituované fenylaikylamidové skupiny v poloze 1 a substituované fenylové skupiny v poloze 2) má třída sloučenin výhodné vlastnosti pro ošetřování stavů zprostředkovávaných tachykininy.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou deriváty piperidinu obecného vzorce I

(R)m kde znamená • 4 4 4 · · · 4

4444 · · 4 4 · 4·· ·· «

R atom halogenu nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹ skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ skupinu trifluormethylovou,

R^& atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CCO5R⁶,

R⁶ skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, NHCalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo NCalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku>2, m nulu nebo celé číslo 1 až 3, n celé číslo 1 až 3, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Vynález se zvláště týká derivátů piperidinu obecného vzorce I, kde znamená

R atom halogenu nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹ skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ skupinu trifluormethylovou, — ·

R^& atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo C(0)R⁶ ,

R⁶ skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, m nulu nebo celé číslo 1 až 3, n celé číslo 1 až 3, a jeho farmaceuticky přijatelných solí a solvátů.

Jakožto farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I se uvádějí adiční soli s kyselinami, připravované z farmaceuticky přijatelných organických nebo anorganických kyselin, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, alkylsulfonáty nebo arylsulfonáty (například methansulfonáty nebo p-toluensulfonáty}, fosfáty, acetáty, citráty, sukcináty, tartráty, fumaráty a maleáty.

Jakožto solváty se příkladně uvádějí hydráty.

Vynález se týká jak sloučenin obecného vzorce I, tak jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a farmaceuticky přijatelných solvátů.

Vhodné farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I se mohou získat v krystalické a/nebo v amorfní formě nebo jako směsi těchto dvou foremJak je pracovníkům v oboru zřejmé, mají sloučeniny obecného vzorce I alespoň dvě chirální centra (jmenovitě na atomech uhlíku označených hvězdičkou) v obecném vzorci I) a mohou proto odpovídat vzorci la, lb, lc a ld

Ob)

(1d)

Klínovitě značená vazba znamená, že vazba je nad rovinou papíru a označuje se jako (J-konfigurace. Čárkované značená vazba znamená, že je vazba pod rovinou papíru a označuje se jako a-konf igurace.

Obecně specifické sloučeniny, označované jako β-konfigurace v poloze 2 odpovídají R-konfiguraci a β-konfigurace v poloze 4 odpovídají S-konfiguraci. Konfigurace a. v poloze 2 odpovídá S-konf igurac i a ce-konf igurace v poloze 4 odpovídá R-konfiguraci. Potvrzení R a S konfigurace v poloze 2a 4 je provedeno pravidly, které popsal Cahn, Ingold a Prelog, Experientia 12, str- 81, 1956.

Konfigurace chirálních atomů piperidinového cyklu podle obecného vzorce la a lb se zde označuje jako anti konfigurace a podle obecného vzorce lc a ld jako syn konfigurace.

Další asymetrické atomy uhlíku jsou možné ve sloučeninách obecného vzorce I. Proto pokud R² a R³ neznamená stejné skupiny, mají sloučeniny obecného vzorce I alespoň tri asymetrické atomy uhlíku.

Vynález zahrnuje všechny enantiomery a diastereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.

Výrazem alkyl·’ se zde míní alkylová skupina nebo podíl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady takových skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová a terč-buty1ová.

Výrazem halogen se zde míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Výrazem cykloalkyl se zde míní cykloalkylová, nearomatická, monocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku. Jako příklady takových skupin se uvádějí skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina.

Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde atom uhlíku v poloze 2 piperidinového cyklu je v β konfiguraci. V této skupině jsou zvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde atom uhlíku v poloze 4 je v β konfiguraci.

Pokud znamená R atom halogenu, je to s výhodou atom chloru a ještě výhodněji atom fluoru, nebo pokud znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je to s výhodou skupina methylová nebo ethylová, pokud znamená m nulu a n celé číslo 1 nebo 2.

Jakožto vhodné významný symbolů R² a R³ se uvádějí atom vodíku, skupina methylová, ethylová nebo propylová.

Symbol R znamená s výhodou atom halogenu (například fluoru) a/nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (například skupinu methylovou) a m znamená s výhodou nulu nebo celé číslo 1 nebo 2.

S výhodou znamená R¹ skupinu methylovou, R² atom vodíku

nebo skupinu methylovou, R³ atom vodíku nebo skupinu methylovou, R^& atom vodíku, skupinu methylovou, isopropylovou nebo C(0)cyklopropylovou, C(0)CH₃, C(Q)NHCH₃ nebo C(D)N(CH₃>2

Výhodnou je třída sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R na sobě nezávisle atom halogenu (například fluoru) nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (například skupinu methylovou) a m nulu, 1 nebo 2. Výhodněji znamená m 1 nebo 2. V rámci této třídy jsou obzvláště výhodné sloučeniny, kde R je v poloze 2 a/nebo 4 fenylového cyklu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená n 2 jsou výhodnou třídou sloučenin obecného vzorce I, přičemž v této třídě sloučenin je skupina R⁴ zvláště v poloze 3 a 5 fenylového cyklu.

Další výhodnou je třída sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu methylovou a R² nebo R³ na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Obzvláště výhodnou je třída sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R na sobě nezávisle atom halogenu nebo skupinu methylovou v poloze 2 a/nebo 4, skupina R⁴ je v poloze 3 a 5, R¹ znamená skupinu methylovou a R² nebo R³ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu methylovou a R⁵ skupinu methylovou, isopropylovou nebo C(0)cyklopropylovou, C(0)CH₃, C(0)NHCH₃ nebo C(0)N(CH₃)2 a m 1 nebo 2 a n 2.

Zvláště výhodnými jsou podle vynálezu následující sloučeniny obecného vzorce 1= [l-(R)-(3,5-bis-trif1uormethy1feny1)ethyl]methylamid

4-(R)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylově kyseliny;

tl-(R)-(3,5-bis-trif1uormethy1feny1)ethy1J methylamid

4-(S)-C4-acety lpiperazin-l-yl )-2-(R) -(4-f luor-2-methylf eny 1 )piperidin-l-karboxylove kyseliny:

<3.5-bis-trifluormethylbenzy1)methylamid

4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny:

(3,5-bis-trifluormethy1benzyl)methylamid

4-(R)-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylove kyseliny;

[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethy13methylamid

2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)-4-(R,S)-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-l-karboxylove kyseliny:

[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyllethy13methylamid

2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)-4-(S)-piperazin-l-ylpiperidin-l-karboxylové kyseliny;

(3,5-bis-trifluormethy1benzylImethylamid

2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)-4-(R,S)-(4-methylpiperazin-1-y11p i per i d i η-1-karboxy1ové kyše1 i ny;

[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethy13methylamid

4-(S)-(4-cyklopropanoylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methy1 feny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny;

[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethy11methylamid 4-(R)-(4-eyklopropanoylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methy1 feny1)piperidin-l-karboxylove kyseliny:

[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethy13methy1amid 4-(S)-[4-(2-methylpropanoyl)piperazin-l-yl3-2-(R>-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny;

[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethy11methylamid

4-(R)-[4-(2-methylpropanoyl)piperazin-l-yl3-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperIdin-l-karboxylové kyseliny; dimethylamid

4-(S)-[l-[(3,5-bis-trifluormethy1benzyl)methylkarbamoy11-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-4-y13 piperazin-1-karboxy 1ové kyše1 i ny;

methylamid

4-(S)-[l-C(3,5-bis-trifluormethy1benzyl)methylkarbamoy11-29

-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-4-y11-1-karboxylove kyseliny;

4-(S)-[l-[(3,5-bis-trifluormethy1benzyljmethylkarbamoy11-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-4-y11piperazin;

[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethy1]methylamid 4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluorfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny;

[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethy13 methylamid

4-(R)-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluorfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli (například hydrochlorid methansulfonát, sulfát, p-toluensulfonát) nebo solváty.

Dalšími výhodnými jsou podle vynálezu následující sloučeniny obecného vzorce 1= [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethy1]methylamidmethansulf onát

4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny;

Cl-(R)-(3,5-bis-tr i f1uormethy1feny1) ethy11methy1am i dsu1fát 4- ( S ) -(4-acetylpi peraz i η-1-y1)-2-(R)-(4-f1uor-2-methy1f eny1) piperidin-l-karboxylové kyseliny;

( 3,5-b i s-tr i f1uormethy1benzy1)methy1am i dhydroc1oř i d

4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny.

Především výhodnou sloučeninou je podle vynálezu [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethy11methylamidmethansulf onát

4-(S)-(4-acetylpi peraz i η-1-y1)-2-(R)-(4-f1uor-2-methy1feny1) Piperidin-1-karboxylové kyseliny.

Sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty tachykininfl včetně substance P a jiných neurokininů jak in vitro tak in vivo a proto se jich používá k ošetřování stavů zprostředkovávaných tachykininy včetně substance P a jiných neurokininfl.

NKi-receptorová vazná afinita se může stanovit in vitro sloučeninami schopnými vytěsňovat [3H]-substancí P (SP) z rekombinantních lidských NKi receptorů expresovaných v buněčných membránách vaječníku čínského křečka (Chinese Hamster Ovary, CHO) .

Buněčné membrány CHO se připravují modifikovaným způsobem, který popsal Dam T. a Quirion R. (Peptides 7, str. 855 až 864, 1986). Ligandová vazba se performuje v 0,4 ml 50 mM HEPES, hodnota pH 7,4, obsahujícím 3 mři chloridu manganatého, 0,02 % BSA, 0,5 mM [³H1substance P (30 - 56 Ci/mmol, Amersham), konečná membránová koncentrace 25 jug proteinu/ml a v testované sloučenině. Inkubace se provádí při teplotě místnosti po dobu 40 minut. Nespecifické vázání se stanoví za použití nadbytku substance P (1 μΜ) a znamená přibližně 6 % celkového vázání.

Sloučeniny podle vynálezu se dále charakterizují funkčním testem pro stanovení jejich inhibičního působení. Lidské NKi-CHO buňky se stimulují substancí P a hodnotí se receptorová aktivace měřením akumulace cytidindifosfodiacylglycerolu (CDP-DAG), což je 1iponukleotidový prekursor fosfatidinylinositoldifosfátu. CDP-DAG se akumuluje v přítomnosti Li⁺ jako následek receptorem zprostředkovávané aktivace fosfolipázy C CPLC) (Godfrey, Biochem. J. 258. str. 621 až 624, 1989). Způsob podrobně popsal Ferraguti a kol. (Mol.-Cell. Neurosci. 5, str. 269 až 276, 1994).

Působení sloučenin podle vynálezu na receptor NKi se může zjišťovat použitím obvyklých testů. Schopnost pronikat do centrálního nervového systému a vázat se na receptor NKi byla předvedena in vivo jejich inhibčním působením na změnu chování *·· · · · · · · · • · · · · ···· • · · · · · · · ····· • · ··· ··· • ·· · «·· ·· ··· ·· · vyvolanou na intracerebroventrikulár aplikovanou substancí P u gerbilu, podle modelu gerbil foot tapping, který popsali Rupniak & Williams CEur. J. of Pharmacol, 1994).

Sloučeniny podle vynálezu se hodí k ošetřování poruch centrálního nervového systému (CNS). Jsou vhodné zejména k léčení a prevenci velkých depresivních poruch včetně bipolární deprese, unipolární deprese, ojedinělých nebo opakujících se velkých depresivních příhod s psychotickými příznaky nebo bez nich, katatonickými, melancholickými, atypickými příznaky, nebo nastupujícími po porodu, k ošetřování úzkosti ivosti a panických poruch. Další poruchy nálad, zahrnuté pod pojem velké depresivní poruchy, jsou depresivní porucha s náhlým nebo opožděným nástupem s atypickými příznaky nebo bez nich, neurotická deprese, poruchy po traumatickém stresu a sociální fóbie; demence Alzheimerova typu s náhlým nebo opožděným nástupem, depresivní nálada; vaskulární demence s depresivní náladou; poruchy nálady vyvolané alkoholem, amfetaminy, kokainem, halucinogeny, inhalanty, opioidy, fencyklidiny, sedativy, hypnotiky, anxiolytiky a jinými látkami; schizoafektivní porucha depresivního typu a porucha přizpůsobení s depresivnmí náladou- Velké depresivní poruchy mohou pocházet také z celkového léčebního stavu včetně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, infarktu myokardu, diabetů, spontánního potratu nebo potratu po úrazu.

Zjistilo se také, že sloučeniny podle vynálzu vykazují anxiolytické působení v obvyklých testech (například marmoset human threat test, Costall a kol., 1988).

Sloučeniny podle vynálezu jsou také vhodné jako analgetika.

Zejména se hodí k ošetřování traumatické bolesti, jako je pooperační bolest; traumatická avulsní bolest jako je brachiální plexus, chronická bolest, jako je artritická bolest vyskytující se v osteoartritidě, rheumatoidní nebo psoriatické artriti12 dě; neuropatická bolest, jako je post-herpetická neuralgie, neuralgie trigeminu, segmentální nebo interkostální neuralgie, fibromyalgie, kausalgie, periferální neuropatie, diabetická neuropatie, chemoterapií vyvolaná neuropatie, neuropatie vyvolaná ftIDS, okcipitální neuropatie, genikulátní neuralgie, glosofaryngeální neuralgie, reflexní sympatetická dystrofie, fantomová bolest končetin; různé formy bolesti hlavy, jako je migréna, akutní nebo chronická bolest hlavy způsobená tlakem, temporomandibulární bolest, maxilární bolest dutin, bolest hlavy podobná migréně; odontalgie; rakovinová bolest; bolest viscerálního původu; bolest zažívacího traktu; nervová bolest, bolest po sportovním úrazu; dismenorea,; menstruční bolet, meningitida; arachnoiditida; bolest kosterního svalstva, bolest v kříži, například spinální stenóza, vyhřezlá ploténka; sciatika; angína, ankylozová spondyolitida; dna; popálenina, bolest jizvy; svědění a thalamická bolest jako je thalamická bolest po mrtvici.

Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k léčení poruch spánku, včetně dysomnie, insomnie, spánkové apney, narcolepsie a poruch denního rytmu.

Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k ošetřování nebo k prevenci poruch vědomí- Jako poruchy vědomí se uvádějí demence, amnestické poruchy a jinak nespecifikované poruchy vědomí. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné jako podpory vědomí u zdravých lidí bez deficitu vědomí a/nebo paměti .

Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k ošetřování tolerance a závislosti na řadě látek. Hodí se například k léčení závislostí na nikotinu, alkoholu, kofeinu, fencyklidinu (sloučenin podobných fencyklidinu) nebo k ošetřování tolerance a závislosti na opiátech (například konopí, heroinu, morfinu) nebo benzodiazepinů, k ošetřování závislosti na kokainu, sedá13 tivěch, hypnotikách, amfetaminu nebo od amfetaminu odvozených drog (například dextroamfetaminu, methylamfetaminu), addikce nebo závislosti na kombinaci těchto látek.

Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné také jako protizánětlivá činidla. Hodí se zejména k léčení zánětu při astma, chřipky, chronické bronchitidy a rheumatoidné arthtitidy; k ošetřování jakýchkoliv zánětlivých chorob gastrointestinálního traktu, jako je Crohnova nemoc, vředovitá colitida, zánětlivé onemocnění střev a nesteroidální poškození způsobené protizánětlivými drogami: zánětlivé onemocnění pokožky, jako jsou herpes a exémy, zánětlivé omnemocnění žlučníku jako je cysti tida, nutkavá inkontinence a oční a zubní záněty.

Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k ošetřování alergických poruch, zejména alergických onemocnění kůže jako je kopřivka a alergická onemocnění dýchacích cest, jako je rýma.

Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k léčení emeze, tedy nevolnosti, říhání a zvracení. Emeze zahrnuje akutní, zpožděnou a předjímanou emezi. Sloučeniny podle vynálezu se hodí k léčení emeze, jakkoli vyvolané. Například může být emeze vyvolána příčinami, jako jsou drogy, jako jsou chemoterapeutická činidla proti rakovině, jako jsou alkylační činidla, například cyklofosfamid, carnustin, lomustin a chlorambuci1; cytotoxická antibiotika, například dactinomycin, doxorubicin, mitomycin-C a bleomycin; anti-metabolika, například cytarabín, methotrexát a 5-fluorouraci1: vinca alkaloidy, například etoposid, vinblastin a vincristin: a ostatní, jako je cisplatin, dacarbazin, procarbazin a hydroxymočovina; a jejich kombinace; nemoc z ozáření; radiační terapie, například ozařování hrudi nebo břicha, jako při léčení rakoviny; jedy: toxické látky jako toxiny způsobené metabolickýml poruchami nebo infekcí; například gastricida nebo uvolněné během bakteriální nebo virové gastrointestinální infekce; těhotenství; vestibulární poruchy, jako nevolnost z pohybu, závratě a Menierova nemoc; pooperační stav; gastrointestinální obstrukce; snížená gastrointetstinální pohyblivost; viscerální bolest, například infarkt myokardu nebo pobřišnice; migréna; zvýšený interkraniální tlak; snížený interkraniální tlak, (například nemoc z výšek); opiová analgetika, jako morfin; a gastrooesofageální onemocnění, při kterém se obsah žaludku vrací do jícnu; hyperchlorhydrie, nadměrná chut k jídlu a pltí, kyselost žaludku, kyelý žaludek, pálení žáhy/regurgitáce, pálení žáhy jako episodické pálení žáhy, noční a stravou způsobené pálení žáhhy a nedokonalé trávení.

Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k ošetřování stavů, jako jsou gastrointestinální poruchy, jako je dráždivý střevní syndrom; onemocnnění kůže jako je lupenka, pruritis a spálení od slunce; vasospastické poruchy jako je angína, vaskulární bolest hlavy a Reynaudova nemoc; mozková ischemmie, jako je mozkové vasospasma následující po subarachnoidním krvácení; fibrosní a kolagenové nemoci jako je scleroderma a eosinofilní fascioliaza; poruchy související se zesílením nebo potlačením imunity jako je systemický lupus erythematosus a reumatické nemoci jako je fibrositida; a kašel.

Obzvláště se sloučeniny podle vynálezu hodí k léčení deprersivních stavů, stavů úzkosti a panických poruch. Jako depresivní stavy se uvádějí velké depresivní poruchy včetně bipolární deprese, unipolární deprese, ojedinělé nebo opakující se velké depresivní příhody s psychotickými příznaky nebo bez nich, katatonické, melancholické atypické nebo poporodní stavy, dysthymická porucha s náhlým nebo opožděným nástupem s atypickými příznaky nebo bez nich, neurotická deprese a sociální fóbie; demence Alzheimerova typu s náhlým nebo opožděným nástupem, s depresivní náladou; vaskulární demence s depresivní náladou; poruchy nálady vyvolané alkoholem, arafetaminy, kokainem, halucinogeny, inhalanty, opioidy, fenylcyklinera, sedativy, hypnotiky, anxiolitiky a jinými látkami; schizoafektivní • t · ·· · ·» t — · φ · · · * ·· « • · ··· ··.*-* • » · · · · * · ·>«··· • « · · · ··» ···· ··· ·· ··« ·» · porucha depresivního typu

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v kombinaci s Jinými účinnými látkmi, jako jsou antagonisty 5HT3, serotoninové agonisty, selektivní inhibitory reabsorpce serotoninu (SSRI), inhibitory reabsorpce noradrenalinu (SNRI), tricyklické antidepresanty nebo dopaminergické antidepresanty.

Vhodnými antagonisty 5HT3, kterých se může používat v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou například ondansetron, granisetron a metoclopramid.

Vhodnými agonisty serotoninu, kterých se může používat v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou například suma tri ptán, rauwolscin, yohimbin a metoclopramid.

Vhodnými SSRI, kterých se může používat v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu jsou, například fluoxetin, citalopram, femoxetin, fluvoxamin, paroxetin, indalpin a zimeldin.

Vhodnými SNRI, kterých se může používat v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou venlafaxin a reboxetin.

Vhodnými tricyklickými antidepresanty, kterých se může používat v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou imipramin, amitripti1in, chlomipramin a nortripti1inVhodnými dopaminergickými antidepresanty, kterých se může používat v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou bupropion a amineptin.

Sloučeniny kombinací nebo prostředku se mohou podávat současně (ve stejných nebo oddělených farmaceutických prostředcích) nebo postupně16

• ·· ··· ··

Vynález se proto týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů k použití v terapii, zejména v humánní medicíně.

Vynález se dále týká také použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů k výrobě léčiv k léčení stavů způsobených tachykininy, včetně substance P a jiných neurokininů.

Vynález se dále týká způsobu léčení savců, včetně lidí, zejména léčení stavů zprostředkovávaných tachykininy, včetně substance P a jiných neurokininů, při kterém se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Ošetřováním se zde vždy míní profylaxe jakož také zmírňování nastalých symptomů. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat jako chemická sloučenina avšak účinná látka se s výhodou podává ve formě farmaceutického prostedku.

Vynález se proto také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, formulovaného pro podání jakýmkoliv známým způsobem. Takové prostředky jsou s výhodou přizpůsobené použití v lékařství, zvláště v humánní medicíně, a mohou se formulovat o sobě známými způsoby za použití jednoho nebo několika farmaceuticky přijatelných nosičů nebo excipientů .

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou formulovat pro podání orální, bukální, parenterální, topické (včetně oftalmického a nasálního), depotní nebo rektální nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo insuflací (buď ústy nebo nosem).

Pro orální podání mohou mít farmaceutické prostředky po• · dle vynálezu formu například tablet nebo kapslí připravovaných o sobě známými způsoby za použití obvyklých farmaceuticky přijatelných excipientů, jako jsou pojidla (například želatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plnidla (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo kalciumhydrogenfosfát); mazadla (například stearát hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý); desintegranty (například bramborový škrob nebo natriumglykolát škrobu); nebo smáčedla (například natriumlaurylsulfát) . Tablety se mohou povlékat způsoby dobře známými v oboru. Kapalné prostředky pro orální podání mohou mít formu například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou mít formu suchých produktů pro zpracování vodou nebo jiným vhodným nosičem před použitím. Takové kapalné prostředky se mohou připravovat obvyklými způsoby s farmaceuticky přijatelnými přísadami, jako jsou suspenzační činidla (například sorbitový sirup, deriváty celulózy nebo hydrogenované jedné tuky); emulgační činidla (například lecithin nebo akácia); nevodné nosiče (například mandlový olej, olejové estery, ethylalkohol nebo frakcionované rostlinné oleje); a konzervační činidla (například methyl-p-hydroxybenzoát nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo sorbová kyselina. Prostředky mohou také popřípadě obsahovat pufrovací sole, ochucovací činidla, barviva a sladidla.

Prostředky pro orální podání mohou být vhodně formulovány pro poskytování řízeného uvolňování účinné sloučeniny.

Pro bukální podání mohou mít farmaceutické prostředky rovněž formu tablet nebo pastilek formulovaných o sobě známými způsoby.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat pro parenterální podání injekcí bolusu nebo kontinuální infuzí. Prostředky pro injekce mohou mít jednotkovou dávkovači formu například ampulí nebo několikadózových kontejnerů s přidaným • · • · konzervačním činidlem. Prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovém nebo ve vodném nosiči a mohou obsahovat formulační přísady. jako jsou suspenzační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Nebo může být účinná látka ve formě prášku pro konstituování před použitím ve vhodném nosiči, například ve sterilní, pyrogenů prosté vodě.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat pro topické podání ve formě mastí, krémů, gelů, vodiček, pesarfl, aerosolů nebo kapek (například očních, ušních nebo nosních kapek). Masti a krémy se mohou například formulovat s vodnou nebo s olejovou bází za přísady vhodných zahušťovadel a/nebo gelujících činidel. Oční masti se mohou vyrábět sterilním způsobem za použití sterilních složek.

Vodičky se mohou formulovat s vodnou nebo s olejovou bází a obecně také obsahují jedno nebo několik činidel emulgačních, stabilizačních, dispergačních, suspenzačních, zahuštovacích nebo barvicích činidel- Kapky se mohou formulovat na vodné nebo nevodné bázi a obsahují rovněž jedno nebo několik činidel dispergačních, stabilizačních, solubi1izačních nebo suspenzačních- Mohou také obsahovat konzervační činidla.

Sloučeniny podle vynálezu se také mohou formulovat jako rektální prostředky jako čípky nebo retenční střevní nálevy obsahující například o sobě známé čípkové základy, jako jsou kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Sloučeniny podle vynálezu se také mohou formulovat jako depotní prostředky. Takové dlouho působící prostředky se mohou podávat implantací (například subkutánní nebo intramuskulární) nebo intramuskulární injekcí. Tak se například sloučeniny podle vynálezu mohou formulovat se vhodnými polymerními nebo hydrofobními produkty (například jako emulze v přijatelném oleji) nebo s ionexovými pryskyřicemi nebo jako nepatrně rozpustné deriváty například jako nepatrně rozpustná sůl.

Pro nasální podání se sloučeniny podle vynálezu mohou formulovat jako roztoky pro podání vhodně odměřujícím nebo jednotkově dávkujícím zařízením nebo jako práškové směsi se vhodným nosičem pro podání za použití vhodného zařízení.

Doporučovaná denní dávka sloučenin podle vynálezu je v rozmezí 1 až přibližně ÍOOO mg. Je však důležité dávku upravovat podle věku a stavu ošetřovaného jedince a přesné dávkování určuje ošetřující lékař nebo veterinář. Velikost dávky také závisí na cestě podání a na určité zvolené sloučenině.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty se mohou připravovat obecně dále uvedenými způsoby. Následně mají symboly R, R¹, R² , R³ , R⁴, R^b a R⁶ a indexy m a n shora uvedený význam u obecného vzorce I, pokud není výslovně uvedeno jinak.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat redukční N-alkylací sloučenin obecného vzorce II

(R)m (II) za použití derivátu piperazinu obecného vzorce III

R5 (lil) v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlorethan, a v přítomnosti vhodného kovového redukčního činidla, jako je natriumborhydrid nebo natriumtriacetoxyborhydrid.

• ·

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat zpracováním sloučenin obecného vzorce IV ,NH

CIV) (R)m trifosgenem v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, a v přítomnosti organické zásady, jako je triethylamin za získání jakožto meziproduktu karbonylchloridové sloučeniny obecného vzorce V

<R)m (V) která se popřípadě izoluje a následně se sloučenina obecného vzorce V nechává reagovat s aminem obecného vzorce VI

(VI)

Reakce se obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je uhlovodík, halogenovaný uhlovodík, jako je dichlormethan, nebo ether, jako je tetrahydrOfuran, a popřípadě v přítomnosti organické zásady, jako je terciární amin například diisopropylethy1am i n Sloučenina obecného vzorce I se popřípadě izoluje ve formě soli, například farmaceuticky přijatelné soli, čehož se dosahuje reakcí sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné zásady se vhodným množstvím vhodné kyseliny a ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol (například ethanol nebo methanol), ester (například ethylacetát) nebo ether (například diethylet21 her nebo tetrahydrofuran.

Farmaceuticky přijatelné soli se mohou také připravovat z jiných solí, včetně jiných farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I za použití o sobě známých způsobů.

Sloučeniny obecného vzorce III, IV, V a VI se mohou připravovat obdobnými způsoby, jakých se používá pro přípravu známých sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou snadno izolovat spolu s molekulami rozpouštědla krystalizací ze vhodného rozpouštědla nebo odpařením vhodného rozpouštědla za získání odpovídajících solvátů.

Pokud je žádán určitý enantiomer sloučeniny obecného vzorce I, může se získat například štěpením odpovídající směsi enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I za použití o sobě známých způsobů. Tak se například určitý enantiomer sloučeniny obecného vzorce I, může získat z odpovídající směsi enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I za použití chirální chromatograf i e HPLC.

Nebo se enantiomery sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat ze vhodných opticky aktivních meziproduktů za použití jakéhokoliv zde popsaného způsobu.

Například se žádaný enantiomer může připravovat za použití odpovídajícího chirálního piperidin-4-onu obecného vzorce IV shora popsaným způsobem pro přípavu sloučeniny obecného vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce IV a následným dělením směsi diastereomerů sloučeniny obecného vzorce I o sobě známými způsoby.

Chirální sloučeniny obecného vzorce IV se mohou připra• · vovat z odpovídající racemické sloučeniny obecného vzorce IV za použití o sobě známých způsobů, jako je vytvoření soli se vhodnou opticky aktivní kyselinou, rozdělení získané diastereoisomerní soli o sobě známými způsoby například chromatografií a krystalizací s následnou hydrolýzou diastereoisomerních solí. Vhodnou opticky aktivní kyselinou pro použití při takovém způsobu je kyselina L(+)mandlováVynález se také týká chirální sloučeniny obecného vzorce IV, která se může připravovat Corainovou reakcí popsanou v literatuře (například Journal American Chemical Society 116, str. 4719 až 4728, 1994) s následnou redukcí derivátu 2,3-dihydro-lH-pyridin-4-onu na derivát piperidin-4-onu. Redukce se může provádět za použití vodíku a kovového katalyzátoru, například palladia na vhodném nosiči, například na uhlí nebo na oxidu hlinitém. Reakce se provádí v rozpouštědle, jako je ester například ethylacetát.

Vynález se také týká enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I, které se mohou připravovat reakcí chirálního aminu obecného vzorce VI jakýmkoliv shora popsaným způsobem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I z aminu obecného vzorce V.

Chirální amin obecného vzorce III se může připravovat z odpovídajícího racemického aminu obecného vzorce III jakýmkoliv o sobě známým způsobem za vytvoření soli se vhodnou opticky aktivní kyselinou.

Vynález blíže objasňují následující meziprodukty a příklady praktického provedení, které však vynález nijak neomezují. Pro meziprodukty a příklady se podává následující vysvětlení?

Teploty tání se stanovují za použití zařízení Buchi a jsou nekorigované. Výrazem R.T. se míní teplota místnosti. Infračervená spektra (IR) se měří ve chloroformových nebo nu23 jolových roztocích za použití zařízení RT-IR. Spektra protonové magnetické resonance (NMR) se zaznamenávají za použití zařízení Varian při 400 nebo 500 MHz, chemické posuny se zaznamenávají v ppm (5) za použití line zbytkového rozpouštědla jako vnitřního standardu. Symboly mají následující význam: s singlet; d dublet; t triplet; q kvartet; m multiplet; b široký .

Hmotová spektra (MS) se snímají za použití hmotového spektro*>

metru VG Quattr. Optická rotace se stanovuje při teplotě 20 C za použití zařízení Jasco DIP360 (1 = 10 cm, objem buňky = 1 ml, lambda = 589 nm). Blesková silikagelová chromatografie na oxidu křemičitém se provádí na silikagelu 63 pm až 38 pm (obchodní produkt společnosti Merck AG Darmstadt, Německo).

T.l.c. znamená chromatografi i v tenké vrstvě na silikagelových destičkách 0,25 mm (60F-254, Merck) a zviditelnění se provádí ve UV světle.

Roztoky se vysušují bezvodým síranem sodným. Dichlorraethan se předestilovává v přítomnosti hydridu vápníku a tetrahydrofuran se předestilovává v přítomnosti sodíku.

V příkladech se používají následující zkratky:

AcOET = ethylacetát

CH = cyklohexan

DCM = dichlormethan

DIPEA = N,N-diisopropylethylamin

DMF = N,N'-dimethy1formámid

Et20 — diethylether

EtOH = ethanol

MeOH = methanol

TEA = triethylamin

THF = tetrahydrofuran • · · · · «

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1

- (Benzy1oxykarbony1-2-(4-f1uor-2-methy1feny1)-2,3-d i hydro-4pyridon

Malé množství jódu se přidá do suspenze hořčíkových třísek <13,2 g) v suchém THF (300 ml) při teplotě místnosti v prostředí dusíku a směs se 20 minut intenzivně zahřívá pod zpětným chladičem. Do této suspenze se přidá 15¾ roztok 2-brom-5-fluortoluenu (52,5 ml) v bezvodém THF (300 ml). Suspenze se intenzivním zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku až do vymizení hnědého zabarvení. Zbývající část roztoku bromidu se přikape během jedné hodiny do suspenze pod zpětnýcm chladičem, která se míchá další jednu hodinu. Tento roztok Grignarova činidla se přikape do pyrimidiniové soli získané z benzylchlorformátu (48,7 ml) a z 4-methoxypyridinu (25 ml) v suchém THF (900 ml) při teplotě -23 *C.

o

Získaný roztok se míchá jednu hodinu při teplotě -20 C, nechá se ohřát na teplotu 20 C, přidá se 10¾ roztok kyseliny chlorovodíkové <560 ml) a vodná vrstva se extrahuje AcOEt (2x 750 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 5¾ roztokem hydrogenuhličitanu sodného (600 ml) a solankou (600 ml), načež se částečně zkoncentrují ve vakuu. Během jedné hodiny se přikape CH (400 ml) při teplotě 20 C, výsledná směs se míchá 30 minut a zfiltruje se, čímž se získá l-(benzyloxykarbonyl-2-(4-fluor-2-methylfeny1)-2,3-dihydro-4-pyridon v podobě bílé pevné látky (66 g).

IR (nujol, cm-¹): 1726 a 1655 <C=0), 1608 <C=C).

NMR (de-DMSO) δ (ppm) 8,19 (d,lH), 7,31 až 7,18 <m,5H), 7,08 (m,2H), 6,94 (dt,lH), 5,77 (d.lH), 5,36 (d.lH), 5,16 (2d,2H),

3,26 (dd,lH), 2,32 (d,lH), 2,26 (s,3H). MS (ES/+):m/z=340[MHl⁺ • ·

Meziprodukt 2

2-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperidin-4-on

Způsob A

2-Methy1-4-fluorbenzaldehyd (4 g) se přidá do roztok 4-aminobutan-2-onethylenacetalu (3,8 g) v suchém benzenu (50 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Po jedné hodině se směs udržuje 16 hodin na teplotě zpětného toku, načež se nechá vychladnout na teplotu místnosti- Tento roztok se pomalu přidá do roztoku kyseliny p-toluensulfonové (10,6 g) v suchém benzenu (50 ml), který se vařil po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem vybaveným Dean-Starkovým odlučovačem- Po 3,5 hodinách se surový roztok ochladí, alkalizuje se nasyceným roztokem uhličitanu draselného a vyjme se do AcOEt (50 ml). Vodná fáze se extrahuje AcOEt (3x50 ml) a Et20 (2x50 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku v podobě žlutého hustého oleje (7,23 g). Část surové směsi (3 g) se rozpustí v 6N roztoku kyseliny o

chloiOvodíkové (20 ml) a míchá se 16 hodin při teplotě 60 C. Roztok se alkalizuje pevným uhličitanem draselným a extrahuje se DCM (5x50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (50 ml), vysuší se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 2-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-4-on (2,5 g) v podobě hustého žlutého oleje.

Způsob B

L-selektrid (1M roztok v suchém THF, 210 ml) se přikape během 80 minut do roztoku meziproduktu 1 (50 g) v suchém THF o

(1065 ml) předem ochlazeného na teplotu -72 C v prostředí dusíku. Po 45 minutách se přikape 2¾ roztok hydrogenuhličitanu sodného (994 ml) a roztok se extrahuje AcOEt (3x 994 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (284 ml) a solankou (568

ml). Organická fáze se suší a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá l-benzyloxykarbonyl-2-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-4-on v podobě světle žlutého hustého oleje (94 g), kterého se použije v surovém stavu.

Tento produkt (94 g) se rozpustí v AcOEt (710 ml) a v prostředí dusíku se přidá 10¾ Pd/C (30,5 g). Suspenze se hydrogenuje 30 minut za tlaku 0,1 MPa. Směs se zfiltruje pres celit a organická fáze se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá surový 2-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-4-on v podobě žlutého oleje. Tento produkt se rozpustí v AcOEt (518 ml) při teplotě místnosti a přidá se racemická kyselina kafrsulfonová (48,3 g). Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, pevná látka se odfiltruje, promyje se AcOEt (2x50 ml) a suší se 18 hodin ve vakuu, čímž se získá sůl 2-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-4-on-10-kafrsulfonové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky (68,5 g) o teplotě tání 167 až 169 C.

NMR (de-DMSO) S (ppm) 9,43 (bs,lH), 9,23 (bs.lH), 7,66 (dd, 1H), 7,19 (m,2H), 4,97 (bd.lH), 3,6 (m,2H), 2,87 (m,3H), 2,66 (ra.lH), 2,53 (m,2H), 2,37 (s+d,4H), 2,22 (m,lH), 1,93 (t,lH), 1,8 (m, 2H), 1,26 (ra,2H), 1,03 (s,3H), 0,73 (s,3H).

Tento produkt (68,5 g) se suspenduje v AcOEt (480 ml) a míchá se s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (274 ml). Organická fáze se oddělí a promyje se s další vodou (274 ml). Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 2-(4-Fluor-2-raethylfeny1)piperidin-4-on (31 g) v podobě žluto-oranžového oleje.

NMR (de-DMSO) δ (ppm) 7,49 (dd.lH), 7,00 (m,2H), 3,97 (bd.lH), 3,27 (m.lH), 2,82 (dt.lH), 2,72 (bm.lH), 2,47 (m,lH), 2,47 (m,lH), 2,40 (m,lH), 2,29 (s,3H), 2,25 (dt.,lH) 2,18 (m,lH).

MS (ES/+):m/z=208[MH3⁺Meziprodukt 3 (3,5-bis-trif1uormethy1benzyl)methylamid 2-(4-fluor-2-methyl- 27 ··· · · ··· fenyl)-4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny

Roztok trifosgenu (1,43 g) rozpuštěného v suchém DCM (10 ml) se přidá do roztoku meziproduktu 2 (2,5 g) a DIPEA (8,4 o

ml) v suchém DCM (20 ml) drive ochlazeného na O C v prostředí o

dusíku. Získaný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě O C, pak se přidá (3,5-bis-trifluormethylbenzy1)raethylaminhydrochlorid (5,63 g) a DIPEA (3,34 ml). Směs se míchá 14 hodin v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Směs se vyjme do AcOEt (50 ml), promyje se studeným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové (3x20 ml) a solankou (10 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografi i (AcOEt/CH 3 = 7), čímž se získá (3,5-bis-trifluormethylbenzy1)methylamid 2-(4-fluor-2-methyIfeny1)-4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny v podobě bílé pěny (3,85 g). IR (nujol, cm“¹): 1721 a 1641 (C=0).

NMR (d6-DMS0):6 (ppm) 7,96 (s,lH), 7,76 (s,2H), 7,25 (dd,lH),

6,97 (dd,lH), 6,90 (dt,lH), 5,22 (t,lH), 4,59 (d,lH), 4,43 (d.lH), 3,63 až 3,49 (m,2H), 2,79 (s,3H), 2,69 (m,2H), 2,49 (m,2H), 2,26 (s,3H).

MS (ES/+):m/z=491[MH]⁺

Meziprodukt 4 [l-(R)-3,5-bis-trifluormethy1feny1)ethy1]methylamid 2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)-4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny (4a) a [1-(R)-3,5-bis-trifluormethy1feny1)ethyl!methylamid 2-(S)-(4-Fluor-2-methylfeny1)-4-oxopiperidin-l-karboxylové kyše1 i ny (4b)

Způsob A

Roztok trifosgenu (147 mg) rozpuštěného v suchém DCM (5 ml) se přikape do roztoku meziproduktu 2 (250 mg) a DIPEA (860 μΐ) • · · · · · • · · · · · · · • · · · · · ···· ··· · · · * · · · o

v suchém DCM (15 ml) předem ochlazeného na teplotu 0 C v prostředí dusíku- Po dvou hodinách se přidá [l-(R)-3,5-bis-trifluormethy1fenyl)ethy11methylaminhydrochlořid (503 mg) a DIPEA (320 μΐ) v suchém acetonitrilu (20 ml) a směs se udržuje 16 hodin na teplotě 70 C. Přidá se další [l-(R)-3,5-bis-trifluormethy1feny1)ethy1]methylaminhydrochlořid (170 mg) a DIPEA o

(100 jul) a směs se míchá další čtyři hodiny při teplotě 70 C. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, vyjme se do AcOEt (30 ml), promyje se studeným roztokem 1N kyseliny chlorovodíkové (3x15 ml) a solankou (2x10 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografií (CH/AcOEt 8=2), čímž s získá

1. meziprodukt 4a (230 mg) v podobě bílé pěny,

2. meziprodukt 4b (231 mg) v podobě bílé pěny.

Meziprodukt 4a

NMR (d&-DMS0):6 (ppm) 7,98 (bs,lH), 7,77 (bs,2H), 7,24 (dd,lH),

6.97 (dd.lH), 6,89 (m.lH), 5,24 (t.lH), 5,14 (q,lH), 3,61 (m,

1H), 4,55 (m,lH), 2,71 (m,2H), 2,56 (s,3H), 2,50 (m,2H), 2,26 (s,3H), 1,57 (d,3H).

Meziprodukt 4b

NMR (d6~DMS0)^;S (ppm) 7,96 (bs,lH), 7,75 (bs,2H), 7,24 (dd.lH),

6.98 (dd.lH), 6,93 (dt.lH), 5,29 (q,lH), 5,24 (t,lH), 3,56 (m, 1H), 3,48 (m,lH), 2,70 (s,3H), 2,50 (m,4H), 2,26 (s,3H), 1,54 (d,3H).

Meziprodukt 4a

Způsob B

Nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (324 ml) se přidá do roztoku meziproduktu 9 (21,6 g) v AcOEt (324 ml) a výsledná směs se intensivně míchá 15 minut- Vodná vrstva se zpětně extrahuje dalším AcOEt (216 ml) a spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují ve vakuu, čímž se získá meziprodukt 8 v podobě žlutého oleje, který se zpracuje TEA (19 ml) a AcOEt (114 ml). Získaný roztok se přikape během 40 minut do roztoku trifosgenu (8 g) v AcOEt (64 ml) předem ochlazeného na teplotu O v prostředí dusíku za udržování teploty v rozmezí o o až 8 C. Po jednohodinovém míchání při teplotě O Ca udržování po dobu tří hodin na teplotě 20 C se do reakční směsi přidá [1-(R)-3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethyllmethylaminhydrochlorid (29,7 g), AcOEt (190 ml) a TEA (38 ml) a směs se udržuje 16 hodin na teplotě zpětného toku. Roztok se promyje 10¾ roztokem hydroxidu sodného (180 ml), 1¾ roztokem kyseliny chlorovodíkové (4x150 ml), vodou (3x180 ml) a solankou (180 ml). Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí vrstvou oxidu křemičitého (CH/AcOEt 9=1), čímž se získá [1-(R)-3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethyl]methylamid 2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)-4-oxopiperidin-1-karboxylové kyseliny (4a) (21,5 g) v podobě hnědého hustého oleje.

NMR (d₆-DMS0):5 (ppm) 7,97-7,77 (bs+bs,3H), 7,24 (dd,lH), 6,97 (dd.lH), 6,88 (td,lH), 5,24 (m,lH), 5,14 (q,lH), 3,58 (m,2H), 2,7 (m,2H), 2,56 (s,3H), 2,49 (m,2H), 2,26 (s,3H), 1,57 (d,3H).

Meziprodukt 5

Ll-(S)-3,5-bis-trifluorraethylfeny1)ethy1]methylamid 2-(S)-(4-fluor-2-methylfeny1)-4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny (5a) a [l-(S)-3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethyl]methylamid

2-(R)-(4-Fluor-2-methylfeny1)-4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny (5b)

Roztok trifosgenu (147 mg) v suchém DCM (5 ml) se přidá do roztoku meziproduktu 2 (250 mg) a DIPEA (860 μΐ) v suchém DCM (15 ml) předem ochlazeným na teplotu 0 C v prostředí dusíku. Po dvou hodinách se přidá roztok [l-(S)-3,5-bis-tri-fluormethy 1fenyl)ethyl]methylaninhydrochloridu (510 mg) a DIPEA (320 pl) v suchém acetonitrilu (20 ml) a směs se udržuje 16 hodin

na teplotě 70 C. Přidá se další [l-(S)-3,5-bis-tri-fluormethylfeny1)ethyl1methylaminhydrochlořid (170 mg) a DIPEA (105 o

μΐ) a směs se míchá další čtyři hodiny při teplotě 70 C. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, vyjme se do ňcOEt (30 ml), promyje se roztokem 1N kyseliny chlorovodíkové (3x15 ml) a solankou (2x10 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografi i (CH/AcOEt 8 = 2), čímž s získá

1. meziprodukt 5a (234 mg) v podobě bílé pěny,

2. meziprodukt 5b (244 mg) v podobě bílé pěny.

Meziprodukt 5a

NMR (de-DMS0):S (ppm) 7,97-7,77 (bs+bs,3H), 7,24 (dd,lH), 6,97 (dd,lH), 6,88 (td,lH), 5,24 (m,lH), 5,14 (q,lH), 3,58 (m,2H), 2,7 (m,2H), 2,56 (s,3H), 2,49 (m,2H), 2,26 (s,3H), 1,57 (d,3H).

Meziprodukt 5b

NMR (d6-DMS0):5 (ppm) 7,98 (bs.lH), 7,77 (bs,2H), 7,24 (dd,lH), 6,97 (dd,lH), 6,89 (m,lH), 5,24 (t,lH), 5,14 (q,lH), 3,61 (m,

1H), 3,55 (m,lH), 2,71 (m,2H), 2,56 (s,3H), 2,50 (m,2H), 2,26 (s,3H), 1,57 (d,3H).

Meziprodukt 6 (IR, 2S, 5R)-2-isopropy1-5-methylcyklohexylester

2-(S)-4-fluor-2-methylfenyl)-4-oxo-3,4-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylové kyseliny (6a) a (IR, 2S, 5R)-2-isopropy1-5-methylcyklohexylester

2-(R)-4-fluor-2-methylfeny1)-4-oxo-3,4-dihydro-2H-pyridin-1-karboxylové kyseliny (6b)

Roztok 2-brom-5-fluortoluenu (3,68 g) v suchém THF (10 ml) se přikape během 30 minut do směsi hořčíku (525 mg) a jódu (1 krystal) v suchém THF (5 ml), předem ohřáté na teplotu 70 C v prostředí dusíku. Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 70 • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·· · · ·· ···· • · · · · * • ·· ··· ·· ·

C, načež se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Roztok (-)-mentylchlorformátu (3,53 ml) v suchém THF (15 ml) se přidá do roztoku 4-methoxypyridinu (1,52 ml) v suchém THF (35 ml) předem ochlazeném na teplotu -78 C v prostředí dusíku. Po 15 minutách se přikape roztok obsahující 4-fluor-2-methylfeny1bromid hořečnatý a směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 o

C- Reakce s ukončí přidáním 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové (20 ml), nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se 30 o

minut při teplotě 23 C. Po extrakci ftcOEt (2x150 ml) se spojené organické extrakty se promyjí solankou (50 ml), vysuší se a zkoncentrují se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografií (CH/THF/toluen 8=1=1), čímž se získá

1. meziprodukt 6a (3,44 g) v podobě žlutého oleje,

2. meziprodukt 6b (530 mg) v podobě bílé pevné látky.

Meziprodukt 6a

T.l.c.= CH/THF/toluen 7=2=1, Rf=0,59

IR (nujol, απ’¹): 1718 _a 1675 (C=0).

NMR (d6~DMS0)=6 (ppm) 8,14 (d,lH), 7,02 (dd.lH), 6,95 (m,lH),

5,68 (d,lH), 5,34 (d.lH), 4,47 (m,lH), 3,26 (dd,lH), 2,30 (m,

4H), 1,7 (m,4H), 1,33 (m,2H), 0,8 (m,HH).

Meziprodukt 6b

Teplota tání 117 až 120 C

T.l.c.: CH/THF/toluen 7=2=1, Rf=0,56

IR (nujol, cm-¹): 1718 _a 1669 (C=0).

NMR (d₆-DMS0)=S (ppm) 8,17 (d,lH), 7,04-6,94 (m,3H), 5,70 (d.lH), 5,35 (d,lH), 4,42 (m,lH), 3,26 (dd.lH), 2,30 (m,4H),

1,58-1,40 (m,3H), 1,2-0,7 (m,8H), 0,51-0,34 (bs,6H).

Meziprodukt 7

2-(R)-(4-fluor-2-methy1fenyl)-2,3-dihydro-lH-pyridin-4-on

Do roztoku meziproduktu 6b (170 mg) v MeOH se v prostředí dusíku přidá methoxid sodný (100 mg). Směs se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku a rozpouštědlo se odstraní ve ··· · · · · ··· ·· ··· « · · • ···· ····· • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu CIO ml) a AcOEt (15 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje AcOEt C4xlO ml). Spojené organické extrakty se promyjí CIO ml) solankou, vysuší se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 2-(R)-(4-fluor-2methylfeny1)-2,3-dihydro-lH-pyrldin-4-on C145 mg v podobě světle žlutého oleje.

NMR Cd6-DMS0):S Cppm) 7,71 Cbd,lH), 7,45 Cdd,lH), 7,38 Ct,lH), 7,03 Cm,2H), 4,86 Cdd.lH), 4,77 Cd.lH), 2,42 Cdd.lH), 2,31 Cm, 4H) .

MS CES/+):m/z=2O6[M+H3⁺.

Mez i produkt 8

1- (R)-(4-f1uor-2-methylfeny1)piperidin-4-on

Do roztoku meziproduktu 7 C145 mg) v MeOH C8 ml) a THF C2 ml) se přidá palladium na uhlí (10%, 74 mg). Směs se nechá reagovat s vodíkem v tlakovém reaktoru CO,2 MPa) přes noc. Po profcuknutí dusíkem se roztok zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatograf i í CAcOEt/MeOH 9=1), čímž se získá l-CR)-C4-fluor-2-raethylfenyl)-piperidin-4-on C26 mg) v podobě žlutého oleje. Enantiomerní přebytek C90 až 95%) se zjistí chirální HPLC. T.l.c. AcOEt/MeOH 9:1. Rf=0,2

NMR Cde-DMSO):S Cppm) 7,49 Cdd,lH), 7,00 Cm,2H), 3,97 Cdd-IH), 3,27 Cm,lH), 2,82 Cdt.lH), 2,72 Cbm.lH), 2,47 Cm,lH), 2,40 Cm, 1H), 2,29 Cs,3H), 2,25 Cdt,lH), 2,18 Cm,lH).

MS CES/+):m/z=208[MH]+.

[<*1d = +82,1 Cc=l,07, DMSO).

Meziprodukt 9

2- CR)-C4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-4-on mandlová kyselina

Roztok L-C+)mandlové kyseliny (22,6 g) v AcOEt(308 ml) se získání 274 ml další studený přidá do roztoku meziproduktu 2 (31 g) v AcOEt (308 ml). Přidá se isopropanol (616 ml) a roztok se zkoncentruje ve vakuu za o

Roztok se ochladí na teplotu 0 Ca přidá se isopropanol (96 ml). Hustá sraženina se míchá o

pět hodin při teplotě O C v prostředí dusíku, zf Utru je se a promyje se studeným Et20 (250 ml), čímž se získá 2-(R)-(4fluor-2-methylfeny1)piperidin-4-on mandlová kyselina v podobě o

bledě žluté pevné látky (20,3 g) o teplotě tání 82 až 85 C. NMR (d₆-DMS0):6 (ppm) 7,51 (dd,lH), 7,40 (m,2H), 7,32 (m,2H),

7,26 (m,lH), 7,0 (m,2H), 4,95 (s,lH), 4,04 (dd.lH), 3,31 (m,lH), 2,88 (m,lH), 2,49-2,2 (m,4H), 2,29 (s,3H).

Chirální HPLC: HP 1100 HPLC systém: sloupec Chiralcel OD-H, 250 mm x 4,6 mm, mobilní fáze n-hexan/isopropanol 95=5 + 1 % diethylaminu, průtok 1,3 ml/min, detekce: 240/215 nm, retenční doba 12,07 minut.

Meziprodukt 10 (3,5-bis-trifluormethylbenzy1)methylamid

2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)-4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny

Způsob A

Roztok trifosgenu (17 mg) v suchém DCM (2 ml) se přidá do roztoku meziproduktu 8 (26 mg) a DIPEA (65 mg) v suchém DCM (3 o

ml) předem ochlazeném na O C v prostředí dusíku. Po dvou hodinách se přidá acetonitril (10 ml) a teplota se zvýší na teplotu místnosti, načež se DCM odpaří při profukování dusíkem. Přidá se roztok 3,5-(bis-t-rif luormethy lbenzy 1 )methy laminhydrochloridu (74 mg) a DIPEA (130 mg) v acetonitrilu (3 ml) a výo sledná směs se míchá při teplotě 23 C přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v AcOEt (10 ml) a promyje se 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3x5 ml), 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a solankou (10 ml).

Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografii (CH/AcOEt 1=1) za získání (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)-4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny (50 mg) v podobě bílé pevné látky.

Způsob B

Nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (348 ml) se přidá do roztoku meziproduktu 9 (23,2 g) v AcOEt (348 ml) a výsledná směs se míchá intenzivně 15 minut. Vodná vrstva se zpětně extrahuje dalším AcOEt (230 ml) a spojené organické extrakty se vysuší a zkoncent.rují se ve vakuu, čímž se získá meziprodukt 8 (12,31 g) v podobě žlutého oleje, který se zpracuje TEA (20,5 ml) a AcOEt (123 ml). Získaný roztok se prikape během 40 minut do roztoku trifosgenu (8 g) v AcOEt (61 o

ml) předběžně ochlazeného na teplotu 0 C v prostředí dusíku, o

při udržování teploty 0 až 8 C. Po dvouhodinovém míchání o

při teplotě 20 C se přidá 3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylaminhydrochlorid (28,1 g), AcOEt (184 ml) a TEA (33 ml) a o

reakční směs se míchá dvě hodiny pří teplotě 20 C. Roztok se promyje 10¾ roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x 185 ml) a 1¾ roztokem kyseliny chlorovodíkové (3x185 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu, za získání surového produktu (38 g), který se čistí na vrstvě oxidu křemičitého (CH/AcOEt 9^:1 až 1:1), čímž se získá (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)-4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny (24,7 g) v podobě bezbarvého ole je .

NMR (d₆-DMS0):S (ppm) 7,96 (s,lH), 7,76 (s,2H), 7,26 (dd.lH), 6,98 (dd.lH), 6,90 (td.lH), 5,23 (t,lH), 4,61 (d,lH), 4,41 (d, 1H), 3,60 (m,2H), 2,69 (m,2H), 2,79 (m,3H), 2,50 (m,2H), 2,27 (s,3H). MS (ES/+):m/z=491[MH]⁺.

Meziprodukt 11 terc-Butylester 4-cyklopropanoylpiperazin-l-karboxylove kyseliny

Do směsi N-terc-butoxykarbonylpiperazinu (200 mg) a přebytku uhličitanu draselného v bezvodém DCM (10 ml) se přidá v prostředí dusíku cyhlopropanoylchlorid (112 μΐ). Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a anorganické látky se odfiltrují. Organická fáze se zředí Et20 (20 ml) a promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Vodná fáze se alkalizuje IN roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát DCM. Spojené or-ganické vrstvy se vysuší se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá terč-butylester 4-cyklopropanolpiperazin-l-karboxylové kyseliny (210 mg) v podobě oleje.

T.l.c. AcOEt, Rf=0,45

NMR (de-DMS0)?S (ppm) 3,64-3,28 (m,8H),l,94 (m,lH), 1,4 (s,9H) 0,7 (m,4H).

MS (ES/+)?m/z=255[M+H]⁺.

Meziprodukt 12

1-Cyk1opropanoylpi peraz i n

Do roztoku meziproduktu 11 (210 mg) v bezvodém DCM (1 ml) se přidá TFA (965 μΐ). Získaný roztok se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí nasyceným roztokem uhličitanu draselného (ÍO ml) a extrahuje se AcOEt (2x20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 1-cyklopropanoylpiperazin (110 mg) v podobě oleje.

T.l.c. AcOEt, Rf=0,14 IR(CDC1₃,cm^-1)? 1626 (C-0).

NMR(CDC1₃)?S (ppm) 3,7 (bs.lH), 3,63 (bd,4H), 2,88 (bd,4H),

1,72 (m,lH), 0,99 (m,2H), 0,75 (m,2H).

MS (ES/+)?m/z=155[M+H]⁺.

* ·

Meziprodukt 13 terč-Buty1ester 4-( 2-methy1propanoyl)pi perazi η-1-karboxy1ové kyseliny

Do směsi N-terc-butoxykarbonylpiperazinu (200 mg) a přebytku uhličitanu draselného v bezvodém DCM (10 ml) se v prostředí dusíku přidá isopropanoylchlorid (112 μΐ). Výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a anorganické látky se odfiltrují. Organická fáze se zředí Et20 (20 ml) a promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Vodná fáze se alkalizuje IN roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát DCM. Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu a zbytek se čistí bleskovou chromatografií (AcOEt 100%), čímž se získá terč-butylester 4-(2-methylpropanoy1)piperazin-l-karboxylové kyseliny (133 mg) v podobě bílé pevné látky.

T. 1. c. AcOEt , Rf=0,58

IR (nujol, cm-¹) 1703 a 1630 (C=0)

NMR (d₆-DMS0):S (ppm) 3,45-3,4 (m,4H), 3,3-3,26 (m,4H), 2,84 (m,lH), 1,4 (s,9H), 0,97 (d,6H).

MS (ES/+):m/z=257 [M+H1⁺.

Meziprodukt 14 l-(2-Methylpropanoy1)piperazin

Do roztoku meziproduktu 13 (133 mg) v bezvodém DCM (10 ml) se přidá TFA (900 μ1). Získaný roztok se míchá 3,5 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí nasyceným roztokem uhličitanu draselného (10 ml) a extrahuje se AcOEt (2x20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrujeí se ve vakuu, čímž se získá l-(2-methylpropanoyl)piperazin (50 mg) v podobě oleje.

T.l.c. AcOEt , Rf=0,12

IR (CDC1₃, cm¹) 1624 (C=0)

NMR (CDC1₃)=S (ppm) 3,7 (bs,2H), 3,5 (bs,2H), 2,86 (m,4H),

2,78 (m,lH), 1,13 (d,6H).

MS (ES/+)=m/z=157 [M+H]⁺.

Meziprodukt 15 terč-Butylester 4-(R)-[l-[(3,5-bis-trifluormethylbenzy1)methylkarbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-4-y13 piperazin-l-karboxylové kyseliny (15a) terč-butylester 4-(S)-[l-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoy11-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperldin-4-y1]piperazin-l-karboxylově kyseliny (15b)

Roztok meziproduktu 10 (400 mg) a N-terc-butoxykarbony1piperazinu (151,8 mg) v suchém 1,2-dichlorethanu (10 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Přidá se triacetoxyborhydrid sodný (310 mg) a směs se míchá 24 hodin o

při teplotě 23 C. Roztok se zředí AcOEt a promyje se vodou. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografií (AcOEt/ MeOH 9=1), čímž se získá

1. meziprodukt 15a (181 mg),

2. meziprodukt 15b (155 mg).

Meziprodukt 15a

T.l.c. AcOEt/MeOH 8 - 2 , Rf=O,35,

IR (nujol, cm^-1) 1703 a 1651 (C=0)

NMR (de-DMSO):S (ppm) 7,91 (s,lH), 7,65 (s,2H), 7,26 (dd.lH), 6,89 (dd.lH), 6,79 (bt,lH), 4,78 (dd,lH), 4,52 (d,lH), 4,37 (d,lH), 3,25 (m,6H), 3,09 (m,lH), 2,78 (m,3H), 2,37 (bs,4H),

2,22 (s,3H), 1,86 (m,lH), 1,78 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,35 (s,9H).

MS (ES/+):m/z=661 [MH]⁺.

• · · · · ···· • · · · · · · ···· ··· ·· ··· · ·

Meziprodukt 15b

T.l.c. ftcOEt/MeOH 8:2 , Rf=0,14,

IR (nujol, CIT¹) 1702 a 1654 (C=0)

NMR (d6-DMS0)--S (ppm) 7,90 (s,lH), 7,56 (s,2H), 7,18 (dd.lH), 6,85 (dd.lH), 6,73 (dt,lH), 4,59 (d.lH), 4,32 (d.lH), 4,1 (dd, 1H), 3,41 (bm.lH), 3,21 (bs,4H), 2,87 (s,3H), 2,64 (t,lH), 2,5 (m,lH), 2,39 (bs,4H), 2,3 (s,3H), 1,82 (bs,lH), 1,73 (m, 1H),

1,56 (dq, 1H), 1,33 (s,9H), 1,33 (q, 1H).

MS (ES/+)=m/z=661[MH]⁺.

Meziprodukt 16

1-(Benzyloxykarbony1)-2-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-4-pyridon

Roztok benzylchlorformátu (48,7 ml) v suchém THF (60 ml) se přidá do roztoku 4-methoxypyridinu (25 ml) v suchém THF (900 ml) předem ochlazeném na teplotu -23 C v prostředí dusío ku. Směs se míchá 50 minut při teplotě -23 C a přidá se p-fluorfenylmagnesiumbromid (1M v THF, 48,7 ml). Získaný roztok o

se míchá jednu hodinu při teplotě -20 C, načež se ohřeje na o

teplotu 20 Ca přidá se 10% roztok kyseliny chlorovodíkové (560 ml). Vodná vrstva se extrahuje AcOEt (1000 ml). Organický extrakt se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (600 ml) a solankou (600 ml), načež se částečně zkoncentruje ve vao kuu. Během jedné hodiny se při teplotě 20 C přikape CH (200 ml) a výsledná směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti, o

pak 1,5 hodiny při teplotě O C. Získaná pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 1-(benzyloxykarbony1)-2-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-4-pyridon v podobě bílé pevné látky (51,6 g).

NMR (de-DMS0):S (ppm) 8,05 (d,lH), 7,4-7,3 (m,5H), 7,24 (dd.

2H), 7,15 (t,lH), 5,73 (d.lH), 5,29 (d.lH), 5,24 (dd,2H),

3,25 (dd.lH), 2,62 (d.lH), 2,26 (s,3H).

MS (EL/+):m/z=325 [M3⁺.

Meziprodukt 17

1- (Benzy1oxykarbonyl)-2-(4-fluorfenyl)pi per i d i n-4-on

Během 80 minut se prikape L-selectrid (1M roztok v THF, 62 ml) do roztoku meziproduktu 16 (20 g) v suchém THF( 300 ml), předem ochlazeném na teplotu -72 C v prostředí dusíku.

o

Po 45 minutách se roztok nechá ohřát na teplotu -30 C a přikape se roztok hydrogenuhliěitanu sodného (280 ml). Roztok se extrahuje AcOEt (3x280 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (80 ml) a solankou (160 ml). Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 1-(benzyloxykarbonyl)2- (4-fluorfenyl)piperidin-4-on v podobě světle žlutého oleje (27 g).

NMR (d6-DMS0)=S (ppm) 7,26 (m,7H), 7,17 (t,2H), 5,53 (bt.lH), 5,12 (m,2H), 4,1 (m.lH), 3,44 (m,lH), 3,01-2,84 (2dd,2H),

2,54-2,3 (m,2H).

Meziprodukt 18

2-(4-Fluorfenyl)piperidin-4-on

Meziprodukt 17 (94 g) se rozpustí v Ac0Et(300 ml) a přidá se v prostředí dusíku 10% Pd/C (6,8 g). Suspenze se hydrogenuje tři hodiny za tlaku 0,1 MPa. Směs se zfiltruje přes celit a organická fáze se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá surový 2-(4-f luorfenyl )piperidin-4-on (10 g). Část. produktu (9 g) se čistí bleskovou chromatografií (CH/AcOEt 7=3 až AcOEt 100%), čímž se získá 2-(4-fluorfenyl)piperidin-4-on v podobě žlutého oleje (5 g).

NMR (d₆-DMS0):S (ppm) 7,43 (m,2H), 7,15 (m,2H), 3,86 (dd,lH), 3,29 (m,lH), 2,87 (bs.lH), 2,81 (m.lH), 2,48 (m,lH), 2,42 (m,

1H), 2,33 (m,lH), 2,19 (m,lH).

Meziprodukt 19

2-(4-Fluorfeny1)piperidin-4-on, L-(+)-mandělát

Do roztoku meziproduktu 18 (3,3 g) v acetonu (50 ml) se při teplotě místnosti přidá L-(+)-mandlová kyselina (2,6 g). Směs se míchá tři hodiny při teplotě místnosti a 30 minut při tepo lotě 0 C, pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 2-(4-fluorfenyl)piperidin-4-on, L-(+)-mandelát v podobě bílé pevné látky (4,4 g) o teplotě tání 123 až 124 C.

NMR (d₆-DMS0):S (ppm) 7,39 (m,2H), 7,35 (d,2H), 7,27 (t,2H),

7,2 (t.lH), 7,11 (t,2H), 4,86 (s,lH), 3,83 (dd.lH), 3,3-2,78 (m,2H), 2,6-2,35 (m,2H), 2,3-2,15 (m,2H).

Meziprodukty 20a a 20b [l-(R)-3,5-bis-Trifluormethylfeny1)ethyl]methylamid 2-(R)(4-fluorfenyl)-4-oxo-piperidin-l-karboxylové kyseliny (20a)

C1-(R)-3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethy1]methy1amid 2-(S)(4-fluorfenyl)-4-oxo-piperidin-1-karboxylově kyseliny (20b)

Meziprodukt 19 (600 mg) se zpracuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného (60 ml) a extrahuje se AcOEt (3x30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 2-(4-fluorfeny1)piperidin-4-on (267 mg). Roztok trifosgenu (205 mg) se rozpustí v suchém DCM (2 ml) a přikape se do roztoku 2-(4-fluorfenyl)piperidin-4-onu (267 mg) a TEA (800 μΐ) v suchém DCM (9 ml) předem ochlazenén na teploo tu 0 C v prostředí dusíku. Směs se míchá tři hodiny při teplotě 0 Ca během té doby se přidává další TEA (800 μΐ) a trifosgen (205 mg) až do úplného vymizení výchozího produktu. Přidá se [l-(R)-3,5-bis-trifluonnethylfeny1)ethyl]methylaminhydrochlorid (560 mg) a DIPEA (1 ml) v suchém acetonitrilu (15 o

ml) a směs se udržuje 16 hodin na teplotě 70 C. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, vyjme se do AcOEt (30 ml),

promyje se studeným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové (3x15 ml) a solanky (3x20 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu na zbytek, který se čistí bleskovou chromatografií (CH/AcOEt 7:3), čímž se získá

3. meziprodukt 20a (140 mg) v podobě žlutého oleje

4. meziprodukt 20b (195 mg) v podobě žlutého oleje.

Meziprodukt 20a

T.l.c. CH/AcOEt 1-1 , Rf=0,65,

IR (film, cm^-1) 1719 a 1636 (C=0)

NMR (de-DMS0):6 (ppm) 8,0 (s,lH), 7,87 (s,2H), 7,3 (dd,2H),

7,11 (t,2H), 5,19 (m,2H),3,68 (m,lH), 3,36 (m,lH), 2,8 (m,2H), 2,66 (s,3H), 2,58 (m,lH), 2,3 (m, 1H), 1,59 (d, 3H).

MS (ES(+) : m/z=491 [M+H3 .

Meziprodukt 20b

T.l.c. CH/AcOEt 1=1 , Rf=0,49.

IR (film, cm^-1) 1721 a 1639 (C=0)

NMR (de-DMS0):S (ppm) 7,97 (s,lH), 7,82 (s,2H), 7,29 (dd,2H), 7,1 (dd.lH), 5,21 (q.lH), 5,11 (t,lH), 3,6 (m,lH), 3,46 (m,lH), 2,85-2,7 (2dd,2H), 2,76 (s,3H), 2,56 (m,lH), 2,39 (ra,

1H), 1,54 (d, 3H).

MS (ES(+):m/z=491CM+Hl⁺.

Příklad 1 [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethylImethylamid

4-(R)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1) piperidin-l-karboxylové kyseliny (la) [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethylImethylamid

4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1) piperidin-l-karboxylové kyseliny (lb)

Roztok meziproduktu 4a (120 mg), 1-acetylpiperazinu (29,8 mg) a natriumtriacetoxyborhydridu (126 mg) v suchém 1,2- 42

-dichlorethanu (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 23 C v prostředí dusíku. Roztok se promyje 5¾ roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a solankou (10 ml). Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografií (AcOEt/MeOH 7=3), čímž se získá

1. [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethy11methylamid

4-(R)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-<R)-(4-fluor-2-methylfenyl) piperidin-l-karboxylové kyseliny (40 mg) T.l.c. AcOEt/MeOH 6=4 Rf=0,37,

2. [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethyl1methylamid

4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl) piperidin-l-karboxylové kyseliny (30 mg) T.1.c.AcOEt/MeOH 6=4 Rf=0,36).

Příklad 2 [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyllmethylamidhydrochlorid 4-(R)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny

Roztok podle příkladu la (40,0 mg) v suchém Et20 (5 ml) se zpracuje kyselinu chlorovodíkovou (1M v Et20 - 1 ml). Výsledný o

roztok se míchá 30 minut při teplotě 23 C, zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá [1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethy1]methy1am i dhydroch1oř i d 4-(R)-(4-acetylpi peraz i η-1-y1)-2(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny v podobě bílé pevné látky (41,2) mg).

IR (nujol, cm“¹) 3416 <NH⁺), 1652 (0=0).

NMR (d6-DMS0):5 (ppm) 10,35 (bs.lH), 8,00 <s,lH), 7,77 (s,2H), 7,37 (dd,lH), 7,01 (dd.lH), 6,93 (dt.lH), 5,25 (bm.lH), 5,06 (q.lH), 4,44 (bm.lH), 3,99 (m,lH), 3,70-3.45 (m,4H), 3,20-2,90 (2m,4H), 2,15 (m,2H), 1,90-1,75 (2m,3H), 2,04 (s,3H), 1,57 (d, 3H) .

MS (ES/+) ^:m/z=617[MH-HCl ]*.

Příklad 3 [l-(R)-(3,5-bis-trif1uormethylfenyl)ethyljmethylamidhydrochlorid

4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-l-karboxylove kyseliny

Roztok podle příkladu lb (30,0 mg) v suchém Et20 (5 ml) se zpracuje kyselinu chlorovodíkovou (1M v Et20 - 1 ml). Výsledná směs se míchá 15 minut při teplotě 23 C, zfiltruje se, filtrát se zpracuje dalším, suchým Et20 (2 ml), čímž se získá [1-(R)-(3,5-bis-trif1uormethy1feny1)ethy1]methylamid-hydrochlo rid 4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylově kyseliny v podobě bělavé pevné látky (26,5) mg).

IR (nujol, cm'¹) 3383 (NÍU), 1650 (C=0) .

NMR (d₆-DMS0):S (ppm) 11,77 (bs,lH), 7,98 (s.lH), 7,67 (s,2H), 7,21 (t,lH), 6,94 (dd,lH), 6,82 (dt,lH), 5,3 (q,lH), 4,4 (bd, 1H), 4,18 (dd,lH), 3,96-3,42 (m,5H), 3,10-2,70 (m,4H), 2,72 (s,3H), 2,43 (s,3H), 2,17 (m,2H), 2,0 (s,3H), 1,73-1,24 (m,3H), 1,45 (d,3H).

MS (ES/+):m/z=617[MH-HClj+.

Příklad 4 [l-(R)-(3,5-bis-trif1uormethy1feny1)ethy1]methylamidmethansulfonát

4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylově kyseliny

Roztok meziproduktu 4a (7,7 g) v acetonitrilu (177 ml) se se přidá do roztoku 1-acetylpiperazinu (3,9 g) v acetonitrilu (17,7 ml) a přidá se natřiumtriacetoxyborhydrid (6,4 g) v prostředí dusíku. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku hyd44

rogenuhličitanu sodného <23,1 ml) a vody (61,6 ml). Výsledná směs se zkoncentruje ve vakuu a do zbytku se vnese AcOEt (208 ml); vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje zpět AcOEt (2x77ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (2x 118 ml), vysuší se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá surová směs syn a anti diastereomerů (přibližně 1:1) v podobě bílé pěny (9,5 g). Roztok tohoto meziproduktu v THF (85,4 ml) se přidá do roztoku methasulfonové kysliny (0,890 ml) v THF (6,1 ml) při teplotě místnosti- Po usazení se začne srážet žádaného syn diastereomer- Výsledná suspenze se míchá 3 hodiny o

při teplotě 0 Ca zfiltruje se v prostředí dusíku. Výsledný filtrační koláč se promyje studeným THF (15,4 ml) a suší se 48 o

hodin ve vakuu při teplotě +20 C, čímž se získá [l-(R)-(3,5-bis-trif1uormethy1feny1)ethy11methy1araidmethansu1fonát 4- (S)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-<R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny (4,46 g) v podobě bílé pevné látky. NMR <d6-DMS0):S (ppm) 9,52 (bs.lH), 7,99 (bs.lH), 7,68 (bs, 2H), 7,23 (m,lH), 6,95 (dd,lH), 6,82 (rn.lH), 5,31 (q,lH), 4,45 (bd.lH), 4,20 (dd.lH), 3,99 (bd.lH), 3,65-3,25 (bm,5H), 3,17 (m,lH), 2,96 (m,lH), 2,88-2,79 <m+m,2H), 2,73 (s,3H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s,3H), 2,13-2,09 (bd+bd,2H), 2,01 (s,3H), 1,89-1,73 (m+m,2H), 1,46 (d 3H).

Teplota tání 243,0 C

Sloučenina se izoluje v krystalické formě.

Příklad 5 [l-(R)-(3,5-bis-trif1uormethylfeny1)ethy1]methylamidsulfát 4-<S)~(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny

Do roztoku podle příkladu lb (0,65 g) v THF (6,5 ml) se o

při teplotě 23 C v prostředí dusíku přidá 96% kyselina sírová (0,06 ml). Suspenze se míchá 15 hodin při teplotě 23 C, oo chladí se na teplotu 4 C, míchá se čtyři hodiny a nechá se o45

hřát na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje, suší se 18 hodin při teplotě 23 C, čímž se získá [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethy1feny1)ethy1]methylamidsulfát 4-(S)-(4-acetylpiperaz i η-1-y1)-2-(R)-(4-f1uor-2-methy1f eny Dpi per i d i η-1-karboxy1ové kyseliny (0,681 g).

NMR (d6-DMS0):5 (ppm) 9,58 (bs.lH), 7,99 (bs,lH), 7,68 (bs,2H), 7,23 (m,lH), 6,95 (dd.lH), 6,83 (m,lH), 5,31 (q,lH), 4,45 (bd, 1H), 4,20 (d,lH), 3,98 (bm,lH), 3,65-3,30 (bm,5H), 3,20-2,70 (bm,4H), 2,74 (s,3H), 2,36 (s,3H), 2,13 (bd.lH), 2,08 (bd,lH), 2,02 (s,3H), 1,87 (m.lH), 1,72 (m,lH), 1,46 (d 3H).

Teplota tání 237,4 C

Sloučenina se izoluje v krystalické formě.

Příklad 6

Cl-(R)-(3,5-bis-trifluormethy1fenyl)ethyl]methylamid-ρ-toluensulf onát

4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny

Do roztoku podle příkladu lb (0,65 g) v THF (6,5 ml) se při teplotě 23 C přidá v prostředí dusíku monohydrát paratoo luensulfonové kyseliny (0,20 g). Za míchání při teplotě 23 C se během 24 hodin přidá do suspenze isooktan (10 ml). Pevná o

látka se odfiltruje a suší se 18 hodin při teplotě 23 C, čímž se získá [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethy1feny1)ethyl1methylamid-p-toluensulfonát 4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny (0,567 g) NMR (de-DMS0):S (ppm) 9,53 (bs,lH), 8,00 (bs.lH), 7,68 (bs, 2H), 7,46 (d,2H), 7,22 (bm.lH), 7,10 (d,2H), 6,95 (dd.lH),

6,82 (m.lH), 5,30 (q,lH), 4,45 (bd.lH), 4,19 (d.lH), 3,99 (bm, 5H), 3,65-3,05 (m,3H), 3,05-2,70 (m,2H), 2,73 (s,3H), 2,35 (s. 3H), 2,27 (s,3H) 2,12 (m.lH), 2,07 (m,lH), 2,02 (s,3H), 1,87 (m,lH), 1,72 (m,lH), 1,46 (d,3H).

Příklady 7 (3,5-bis-trifluormethy1benzy1)methylamidhydrochlorid

4-(R)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny [7a] (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamidhydrochlorid

4-(S>-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny [7b]

Roztok meziproduktu 10 (86,7 mg), 1-acetylpiperazinu (22 mg) a natriumtriacetoxyborhydridu (67 mg) v suchém 1,2-dio chlorethanu (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 23 C v prostředí dusíku. Roztok se promyje 5¾ roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a solankou (10 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu na zbytek, který se čistí bleskovou chromatogtafií (AcOEt/MeOH 7=3), čímž se získá

1. (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamidhydrochlorid

4-(R)-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny (34,6 mg, produkt 1).

2. (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamidhydrochlorid

4-(R)-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(S)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny (19 mg), produkt 2).

Příklad 7a

Roztok produktu 1) (33 mg) v suchém Et20 (2 ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (1M v Et20 -0,5 ml). Výsledný o

roztok se míchá 30 minut při teplotě 23 C. Roztok se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamidhydrochlorid 4-(R)-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny v podobě bílé pěny (30 mg).

IR (nujol, cm-¹) 3395 (NH⁺), 1632 (C=0).

NMR (de-DMS0):S (ppm) 10,35 (bs.lH), 7,98 (bs.lH), 7,8 (bs,2H), 7,37 (dd,lH), 7,0 (dd, 1H), 6,92 (m,lH), 5.24 (m.lH), 4,57 (d, ••9 ·9 · ·· · • · · · · · · · · » · • · · · * · ♦ · · • · · · · > ·· ·«···

1Η) , 4,41 (d.lH), 4,45 (bm,lH), 3,99 (bm.lH), 3,8-3,4 (bm,6H), 3,2-2,8 (m,4H), 2,73 (s,3H), 2,34 (2H), 2,23 (s,3H), 2,03 (s,

3H), 2,17 (1H), 1,69 (m,lH).

MS (ES/+):m/z=603[MH-HCl]⁺.

%

Příklad 7b

Roztok produktu 2) (19 mg) v suchém Et20 (5 ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (1M v Et2O - 1 ml). Výsledná směs o

se míchá 15 minut při teplotě 23 C, pak se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá (3,5-bis-trifluormethylbenzy1)methylamidhydrochlorid 4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2methylfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny v podobě bílé pěny (14 mg).

IR (nujol, cm“¹) 3387 (NH+), 1652 (C=0).

NMR (d₆~DMS0)-S (ppm) 11,77 (bs,lH), 7,94 (s,lH), 7,58 (s,2H), 7,24 (t,lH), 6,93 (dd,lH), 6,81 (m,lH), 4,62 (d,lH), 4,4 (dd,

1H), 4,35 (d,lH), 4,19 (dd,lH), 3,8-3,4 (m,4H), 3,2-2,7 (m,

4H), 3,9-1,25 (m,6H), 2,92 (s,3H), 2,35 (s,3H), 2,00 (s,3H).

MS (ES/·+·)'-m/z=603 [MH-HC11 + , 625 CM-HCl+Na]⁺ .

Příklad 8 « [1-[R]-(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethy11methylamidhydrochlorid

2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)-4-(R,S)-4-methylpiperazin-l-yl) piperidin-l-karboxylové kyseliny

- Roztok meziproduktu 4a (100 mg), N-methylpiperazinu (22 pl) a natřiumtriacetoxyborhydridu (64 mg) v suchém 1,2-dio * chlormethanu (5 ml) se míchá šest hodin při teplotě 26 C v prostředí dusíku. Roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a solankou (ÍO ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromátogtafi i (AcOEt/MeOH od 95^:5 do 8^;2),

čímž se získá [l-[R]-(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethyl1methylamid [2-(R)-(4 fluor-2-methylfeny1)-4-(R,S)-4-methy1-1-piperaziny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny (57 mg) T.l.c. (ACOetO/MeOH 8=2, Rf=0,2), který se rozpustí v suchém Et20 (5 ml) a zpracuje se kyselinou chlorovodíkovou (1M v Et20 - 2 ml) a výsledný roztok se míchá 5 hodinu při teplotě 23 C- Roztok se zkoncenttruje ve vakuu, čímž se získá pevná látka, která se trituruje v Et20 (2 ml), čímž se získá [l-[R3-(3,5-bis-trifluormethy1fenyl)ethyl1 methylamidhydrochlořid 2-(R)-(4-fluor -2-methy1fenyl)-4-(R,S)-4-methylpiperazin-l-y1)piperidin-lkarboxy lové kyseliny (35,4 mg) v podobě bílé pevné látky.

IR (nujol, cm^-1) 3405 (NH₂ ⁺), 1639 (C=0).

NMR (de-DMS0):6 (ppm) 7,95 (s,2H), 7,71 (s,2H), 7,67 (s,2H),

7,26 (dd-lH), 7,15 (dd,lH), 6,93 (dd,lH), 6,87 (dd.lH), 6,82 (m,lH), 6,74 (m,lH), 5,32 (q,lH), 5,16 (q,lH), 4,84 (m,lH),

4,12 (dd,lH), 3,5-3,0 (m,3H), 2,69 (s,3H), 2,61 (s,3H), 2,32 (s,3H), 2,24 (s,3H), 2,13 (s,3H), 2,09 (s,3H), 2,5-1,5 (m,

12H), 1,50 (d,3H), 1,45 (d,3H).

MS (ES/+) =m/z=589 CMH-HCl]-*·.

Příklad 9

Cl-[R]-(3,5-bis-trif1uormethylfeny1)ethylIraethylamidhydrochlorid

2-(R)-(4-fluor-2-methy1feny1)-4-(S)-piperazin-l-ylpiperidin1-karboxylové kyseliny

Roztok meziproduktu 4a (160 mg), N-tere-butoxykarbonylpiperazínu (60 mg) a natriumtriacetoxyborhydridu (100 mg) v suchém 1,2-dichlorethanu (12 ml) se míchá 24 hodin při teplotě o

C v prostředí dusíku. Roztok se promyje 5¾ roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a solankou (20 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatogtafi i (CH/AcOEt od 1 = 1 do 3=7), čímž se získá • ·

1- il-[R3-(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethyl]methylamíd

2- (R)-(4-fluor-2-methylfenyl)-4-(R)-4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-ylpiperidin-l-karboxylove kyseliny (74 rag)

T.l.c. CH/AcOEt 1:1. Rf=O,35, produkt 1),

2.11-[R1 -(3,5-bis-trifluormethylfeny1lethyl1methylamid

2- ( R ) - (4 -f 1uor-2-methy1f eny1)-4-(S)-4-terč-butoxykarbonylpi perazin-l-ylpiperidin-l-karboxylove kyseliny (48 mg)

T.1.c.:CH/AcOEt 1:1. Rf=0,19, produkt 2).

o

Při teplotě 0 C se přikape trifluoroctová kyselina (1 ml) do roztoku produktu 2 (48 mg) v suchém DCM (3 ml). Získaný roztok se míchá lednu hodinu při téže teplotě a jednu hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt se rozpustí v ftcOEt (5 ml). Výsledný roztok se promyje nasyceným roztokem uhličitanu draselného a vysuší se. Po zkoncentrování ve vakuu se surový [1-CR]-(3,5-bis-trifluormethy1fenyl )et.hy 1 ] methyl amid 2-(R) - (4-f luor-2-methy lf eny 1 )-4-(S)-piperazin-l-yl-piperidin-l-karboxylově kyseliny (18 mg) rozpustí v suchém Et20 (1 ml) a zpracuje se kyselinou chlorovodíkovou (1M v Et20 - 220 μΐ) při teplotě 0 C. Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, zfiltruje se a trituruje se s n-pentanem, čímž se získá [1-[R]-(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethy1]methy1am i dhydrochlorid 2-(R)-(4-fluor-2-methy1 f enyl)-4-(S)-piperazin-l-ylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (15 mg) v podobě bělavé pevné látky.

IR (nujol, cm'¹) 1653 (C=0).

NMR (d₆-DMS0)=6 (ppm) 7,94 (s,lH), 7,59 (s,2H), 7,22 (dd.lH), 6,89 (dd,lH), 6,77 (m.lH), 4,62 (d,lH), 4,36 (d,lH), 4,13 (dd, 1H), 3,44 (m,lH), 3,33 (m,lH). 2,9 (s,3H), 2,67 (m.lH), 2,65 (m,4H), 2,4 (bm,4H), 2,34 (s,3H), 1,86 (bd.lH), 1,77 (bd.lH), 1,6 (dq,lH), 1,34 (q,lH).

MS (ES/+)=m/z=561 CMH-HC1]-*-.

Příklad 10 (3,5-bis-trifluormethy1benzyl)methylamíddihydrochlorid • · ·

2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)-4-(R,S)-(4-methylpiperazin-l-yl-piperidin-l-karboxylově kysellny

Roztok meziproduktu 10 (120 mg) a N-methylpiperazinu (41 μΐ) v suchém 1,2-dichlorethanu (2 ml) a v acetonitrilu (2 ml) se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Přidá se natriumtriacetoxyborhydrid (78 mg) a výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě 23 C. Roztok se promyje 5¾ roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a extrahuje se DCM (2x10 ml). Spojené organické extrakty se prorayjí solankou (10 ml), vysuší se a zkoncentrují se ve vakuu na zbytek, který se čistí bleskovou chromatogtafi i (AcOEt/MeOH 1 = 1), čím že se získá (3,5-bis-trifluormethylbenzy1)methylamid 2-(R)-(4-fluor-2-met.hy lf eny 1 )-4-(R,S) - (4-methylpiperazin-l-ylpiperidin-1karboxylové kyseliny (115 mg) T.l.c: AcOEt/MeOH 1=1, Rf= 0,09), který se rozpustí v suchém Et20 (5 ml), načež se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (1M v Et20 - 0,5 ml) a výsledná směs se míchá 5 minut při teplotě 23 C. Směs s zkoncentruje ve vakuu za získání pevné látky, která se trituruje v Et20 (2 ml), čímž se získá (3,5-bis-trifluormethylbenzy1)methylamid-dihydrochlorid 2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)-4-(R,S)-(4-methylpiperazin-l-y1-piperidin-l-karboxylově kyseliny v podobě bělavé pevné látky o teplotě tání 208 až 209 C.

IR (nujol, cm-¹) 3384 (NH⁺), 1645 (C=0).

NMR (de-DMSO):S (ppm) 7,9 (s,lH), 7,7 (s.lH), 7,59 (s.lH), 7,4 (s,lH), 7,24 (t,lH), 6,95-6,82 (m,2H), 4,63 (d.lH), 4,59 (d,

1H), 4,36 (d,lH), 4,21 (d,lH), 4,19 (d,lH), 2,93 (s,3H), 2,37 (s,3H), 2,27 (s,3H), 3,7-1,0 (m,17H).

MS (ES/+):m/z=575[M+H-2HC1]⁺.

Příklad 11 tl-(R)-(3,5-bis-trifluormethy1feny1)ethy1]methylamid

4-(R)-(4-cyklopropanoylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenylpiperidin-l-karboxylově kyseliny (11a) • ·

[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethyl]methylamid

4-CS)-(4-cyklopropanoylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenylpiperidin-l-karboxylove kyseliny (11b)

Roztok meziproduktu 4a (100 mg) a meziproduktu 12 (31 mg) v suchém 1,2-dichlorethanu (5 ml) a v acetonitrilu (1 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Přidá se natriumtriacetoxyborhydrid (42 mg) a výsledná směs se míchá 24 hodin při teplotě 23 C. Roztok se zředí AcOEt a promyje se vodou. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatogtafií (AcOEt/MeOH 9=1), čímž se získá:

produkt 11a (2 mg) T.l.c: AcOEt/MeOH 8’-2, Rf=0,33, produkt 11b (7 mg) T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,16.

Příklad 12 [l-(R)-(3,5-bis-t.rifl uormethy 1 f eny 1) ethy 1 ] methy lamí dhydroch1 oř i d 4-(S)-(4-cyklopropanoylpiperazln-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny

Roztok podle příkladu 11b (7 mg) v suchém Et20 (5 ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (1M v Et.20 - 40 μΐ). Směs se míchá 15 minut při teplotě 23 C, zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá [1-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethyl]methy 1am i dhydroch1orid 4-(S)-(4-cyk1opropanoylpi peraz in-l-yl)-2-(R)-C4-f1uor-2-methy1feny1-piperidin-l-karboxylové kyseliny v podobě bělavé pevné látky (7,2 mg).

IR (nujol, cm“¹) 3395 (NH⁺), 1644 (C=0).

NMR (de-DMSO):S (ppm) 10,13 (bs.lH), 8,0 (bs,lH), 7,69 (s,2H),

7,23 (m,lH), 6,96 (m.lH), 6,84 (bm,2H), 4,2 (bd,lH), 3,7-2,9 (s,3H), 2,37 (s,3H), 2,16 (m,2H),

1,47 (d,3H), 0,87 (m,2H), 0,74 (m,2H). MS (ES/+):m/z=643[MH-HC13⁺.

(m,lH), 5,31 (bq.lH), 4,44 (bm,5H), 2,8 (t,4H), 2,75 1,99 (m.lH), 2,0-1,5 (m,2H), • ·

Příklad 13 [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethy13methylamid

4-(R)-[4-(2-methylpropanoyl)piperazin-l-y13-2-(R)-(4-fluor-2methylfenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny (13a)

Cl-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethy13methylamid

4-(S)-[4-(2-methylpropanoy1)piperazin-l-y13-2-(R)-(4-fluor-2methylfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny (13b)

Roztok meziproduktu 4a (100 mg) a meziproduktu 14 (30 mg) v suchém 1,2-dichlorethanu (5 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Přidá se natriumtriacetoxyborhydrid (42 mg) a výsledná směs se míchá 24 hodin při teploo tě 23 C. Roztok se zředí AcOEt a promyje se vodou. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatogtafií (AcOEt/MeOH 9=1 až 8 = 2), čímž se získá produkt 13a (15,0 mg) T.l.c= AcOEt/MeOH 8=2, Rf=0,33, produkt 13b (27,5 mg) T.l.c: AcOEt/MeOH 8=2, Rf=0,25.

Příklad 14 [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl 3methylamídhydrochlorid

4-(S)-[4-(2-methylpropanoy1)piperazin-l-y13-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny

Roztok podle příkladu 13b (27,5 mg) v suchém Et2O (1 ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (1M v Et20 - 60 μΐ). Směs se míchá 15 minut při teplotě 23 C, zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se trituruje s pentanem, čímž se získá [1-(R)~ -(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl3methylamidhydrochlorid 4-(S)-[4-(2-methylpropanoy1)piperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2methylfenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny v podobě bělavé pevné látky (25,8 mg).

IR (nujol, cm'¹) 3395 (NH⁺), 1641 (C=0).

NMR (de-DMSO):S (ppm) 10,37 (bs.lH), 8,0 (s.lH), 7,68 (s,2H),

7,22 (dd,lH), 6,94 (dd,lH), 6,83 (bt-,lH), 5,31 (bq.lH), 4,46 (bd,lH), 4,12 (m.lH), 3,6-3,4 (m,5H) 3,1-2,7 (s,3H), 2,18-2,11 (m,2H), 1,89 (bq, (bm.lH), 4,18 (m,5H), 2,73 (s,3H), 2,36

1H), 1,73 (q,lH), 1,46 (d,3H), 0,98 (bs,6H).

Příklad 15

D i methylamí dhydroch1or i d

4-(S)-[l-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoy11-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-4-y1]piperazin-l-karboxy1ové kyše1 i ny

Do roztoku příkladu 17 (50 mg) v bezvodém DCM (2 ml) se v prostředí dusíku přidá TEA (74,6 μΐ) a trifosgen (13,2 mg).

o

Získaný roztok se míchá dvě hodiny při teplotě 23 C, přidá se DUPEA (31, 9 μΐ) a dimethylamin (2M roztok v THF, 49 μΐ) a směs se míchá 18 hodin při teplotě 23 C, směs se vlije do 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a extrahuje se AcOEt (2x20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá dimethylamid 4-(S)-C1-[(3,5-bistrif luorme thy lbenzyl )methylkarbamoy1]-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-4-yl]piperazin-l-karboxylové kyseliny (60 mg). Roztok této sloučeniny (60 mg) v suchém Et20 (1 ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (1M v Et20 - 100 μΐ). Směs se mío chá 15 minut při teplotě 23 Ca zkocentruje se ve vakuu. Zbytek se trituruje s petroleem, čímž se získá dimethylamidhydrochlorid 4-(S)-Cl-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methyIkarbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-4-y11piperazin-1-karboxylové kyseliny v podobě bělavé pevné látky (52 mg).

IR (nujol, cm“¹) 3382 (NH⁺), 1652 (C=0).

NMR (de-DMS0):6 (ppm) 10,34 (bs.lH), 7,95 (s,lH), 7,59 (s,2H), 7,26 (m.lH), 6,94 (dd,lH), 6,84 (m,lH), 4,63 (d,lH), 4,36 (d,

1H), 4,2 (dd-ΙΗ), 3,6-3,4 (m, 5H), 3,4-3,1 (m, 5H), 2,93 (s

3H), 2,75 (s,6H), 2,7 Cm, 1H) , 2,36 (s, 3H), 2,17 m,2H), 1,91,65 (m,2H).

MS (ES/+):m/z=632[MH-HCl]⁺.

Příklad 16

Methy1arai dhydroch1or i d

4-(S)- [l-[(3,5-bis-trif luormethylbenzy 1 )methylkarbamoy11 -2-(R) -(4-fluor-2-methy1fenyl)piperidin-4-y1]-1-karboxylové kyseliny

Do roztoku podle příkladu 17 (50 mg) v bezvodém DCM (2 ml) se v prostředí dusíku přidá TEA (74,6 μΐ) a trifosgen (13,2 o

mg). Roztok se míchá dvě hodiny při teplotě 23 C, přidá se DIPEA (31,9 μΐ) a methylanin (2M roztok v THF-49 μ1). Směs se míchá 18 hodin při teplotě 23 C, vlije se do 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a extrahuje se AcOEt (2x20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá methylamid 4-(S)-[l-[(3,5-bis-trifluormethylbenzy 1 )methylkarbamoy11-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)pipe ridin-4-y1]-1-karboxylové kyseliny (65,3 mg). Roztok sloučeniny (60 mg) v suchém Et20(l ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (1M v Et20-100 μΐ). Výsledná směs se míchá 15 minut o

při teplotě 23 Ca zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se trituruje s petroleem, čímž se získá methylamidhydrochlorid 4-(S)-[1-C(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoy11-2-(R)-(4 -fluor-2-methylfeny1)piperidin-4-y11-1-karboxylové kyseliny

v podobě bělavé pevné	látky	(55 mg).
IR (nujol, cm^-1) 3351	(NH*) ,	1652 (C=0).
NMR (d₆-DMS0):S (ppm)	10,35	(bs,lH), 7,95	(s,H),	7,59 (s,2H),
7,25 (m.lH), 6,94 (dd,lH),	6,84 (m.lH)	, 6,68	(bs.lH), 4,63
(d,lH), 4,36 (d,lH),	4,18	(dd-lH), 4,0	(m,1H)	, 3,6—3,4 (m,
5H), 3,1-2,9 (m, 4H),	2,93	(s,3H), 2,73	(m,1H),	2,56 (s, 3H),
2,36 (s,3H), 2,19 (ra.	2H), 1,	9 (m,1H), 1,7	(m,lH)

MS (ES/+)?m/z=618[MH-HC1]⁺.

Příklad 17

4-(S)-[l-[(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)methy1karbamoyl1-2-(R)(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-4-yl]piperazin

Do roztoku meziproduktu 15b (155 mg) v bezvodém DCM (5 ml) se přidá TEA (1 ml). Získaný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí nasyceným roztokem uhličitanu draselného (10 ml) a extrahuje se DCM (2x20 ml) a AcOEt (20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 4-(S)-[ΙΓΟ ,5-bis-trifluormethylbenzyl)methy1karbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-4-yl]piperazin (104 mg) v podobě oleje.

(T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0,12.

IR (nujol, cm¹) 1653 CC=O).

NMR (de-DMS0):S (ppm) 7,94 (s,lH), 7,59 (s,2H), 7,22 (dd,lH), 6,89 Cdd.lH), 6,77 Cdt.lH), 4,62 (d,lH), 4,36 (d,lH), 4,13

Cdd.lH), 3,44 Cdt.lH), 3,3 Cm.lH), 2,9 (s,3H), 2,67 Cm. 1H), 2,65 (m, 4H), 2,4 (bm,4H), 2,34 (s,3H), 1,86 Cbd.lH), 1,77 Cbd,lH), 1,6 Cdg.lH), 1,34 Cq,lH).

MS (ES/+):m/z=561[MH3+.

Příklad 18 [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethy1feny1)ethyl]methylamid 4-(R)-(4-acet.ylpiperazin-l-yl )-2-(R)-(4-f luorfenyl )-piperidin-lkarboxylové kyseliny (18a) [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethy1feny1)ethy1]methy1am i d 4-(S)-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluorfenyl)piperidin-1karboxylové kyseliny (18b)

Roztok meziproduktu 20a (140 mg), 1-acetylpiperazinu (73 mg) a natriumtriacetoxyborhydridu (121 mg) v suchém acetonito rilu (8 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 23 C v prostředí dusíku- Přidá se další natriumtriacetoxyborhydrid (60 mg) a roztok se míchá další jednu hodinu. Roztok se zředí AcOEt (20 ml) a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a solankou (10 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatogtafií (AcOEt/MeOH 9^1 až 8=2), čímž se získá: produkt 18a (4 mg)T.l.c: AcOEt/MeOH 8=2, Rf=0,48 produkt 18b (20 mg)T.l.c: AcOEt/MeOH 8=2, Rf=0,40.

Příklad 19 [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethy1feny1)ethy11methylamídhydrochlorid

4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluorfenyl)Piperidin-1-karboxylove kyseliny

Roztok 18b (20 mg) v suchém Et20 (1 ml) se při teplotě -8 cC zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (1M v Et20-0,5 ml). Směs o

se míchá 10 minut při teplotě 0 Ca zfiltruje se. Filtrát se trituruje se suchým pentanem (2x2 ml), čímž se získá [1-(R)~ -(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethyl]methylamidhydrochlořid 4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluorfeny1)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bělavé pevné látky (14,7 mg). NMR (de-DMS0):S (ppm) 10,15 (bs.lH), 7,91 (s,lH), 7,68 (s,2H), 7,26 (m,2H), 7,01 (m,2H), 5,28 (q,lH), 4,4 (bd.lH), 4,09 (dd,

1H), 3,8-3,4 (m,5H), 3,8-2,8 (m, 4H), 3,1-2,7 (m,4H), 2,01 (s, 3H), 2,2-1,8 (m, 4H), 1,47 (d,3H).

MS (ES/+) : m/z=603 [MH+HC1 ] .

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky.

A. Kapsle/tablety

účinná látka	20,0 mg
škrob 1500	2,5 mg
mikrokrystalická celulóza	200,0 mg

natřiumcroscarmellóza 6,0 mg stearát horečnatý 1,5 mg

Účinná látka se smísí s excipienty. Směsi se může použít k plnění želatinových kapslí nebo se lisuje do tvaru tablet vhodnými razidly- Tablety se mohou povlékat běžnmým způsobem a obvyklými povlaky.

B. Tablety

účinná látka	20,0 i
laktóza	200,0 mg
mikrokrystalická celulóza	70,0 mg
povidon	25,0 mg
natriumkroskarmě1lóza	6,0 mg
stearát hořečnatý	1,5 mg

Účinná látka se smísí s laktózou, s mikrokrystalickou celulózou a s částí natriumkroskarmě1lózy. Směs se granuluje s povidonem po dipergování ve vhodném rozpouštědle (například ve vodě). Po vyušení a rozmělnění se granule smísí se zbývajícími excipienty. Směs se může lisovat vhodnými razidly a mohou a tablety se mohou povlékat běžnmým způsobem a obvyklými povlaky.

C) Bolus účinná látka 2,0-60,0 mg/ml fosforečnan sodný 1,0-50,0 mg/ml voda pro injektování do 1 ml

Formulace se plní do skleněných ampulí nebo lékovek a do injekčních stříkaček s kaučukovou zátkou a plastovým nebo kovovým pláštěm (pouze lékovky).

D) Infuse účinná látka 2-60 mg/ml infusní roztok (0,9%chlorid sodný nebo 5% dextróza) do 100 ml

Formulace s plní do skleněných fiol nebo do plastových sáčků.

Testy účinnosti

Afinita sloučeniny podle vynálezu k receptoru NKi se zjistuje způsobem vazební aktivity receptoru NKi měřením in vitro schopnosti sloučeniny vytěsnit [3H1-substanci P (SP) z rekombinantních lidských receptorů NKi expresovaných buněčnými membránami válečníku čínského křečka (CHO). Hodnoty afinity se vyjadřují jako záporný logaritmus inhibiční konstanty (Ki) nebo vytěsnovacími ligandy (pKi).

Získané hodnoty pKi jako průměr alespoň dvou stanovení s reprezentativními sloučeninami podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce:

Příklad	pKi
2	9,36
3	10,29
7a	9, 15
7b	10,13
8	9,68
9	9,93
10	9,94
12	9,91
14	10,00
15	10,34
16	10,36
19	9,38

Schopnost sloučenin podle vynálezu penetrovat centrální nervový systém a vázat se na receptor NKi se může zjitit za použití modelu gerbil” poklepávání nohou ‘‘foot tapping, který popsal Rupniak & Williams (Eur. Jour. of Pharmacol., 1994).

Sloučenina se podá orálně a po 4 hodinách se infusí zavede agonist NKi (například delta-Aminováleryl⁶[Pro⁹,Me-Leu^lo3-sub59 • «

stance P (7-11)) (3 pmol v 5 jul icv) přímo do mozkových dutin živočichů. Trvání poklepávání zadní části nohy (hind foot tapping) navozené agonistem NKi (například delta-Aminováleryl⁶[Pro⁹,Me-Leu¹⁰3-substance P (7-11)) se průběžně zaznamenává stopkami po dobu tří minut. Dávka testované sloučeniny, potřebná k inhibici 50 % poklepávání navozeného agonistem NKi (například (delta-Aminovaleryl⁶[Pro⁹,Me-Leu^1Q3-substancí P (7-11)), vyjádřená jako mg/kg, se označuje jako hodnota EDsoAlternativně se může sloučenina podávat subkutánně nebo intraper i toneá1ně.

Získané representativní výsledky pro sloučeniny podle vynálezu při oráním podání jsou uvedeny v následující tabulce.

Číslo lříkladu ED50 (mg/kg)

0,05

7b 0,19

0,27

Příklady číslo 47, 49 a 52 podle světového patentového spisu W0 97/16440 nevykázaly podle modelu gebril pklepávání nohou schopnost do 1 mg/kg penetrace centrálním nervovým systémem při orálním podání 4 hodiny před podáním agonistu NKi (například (delta-Aminovaleryl⁶[Pro⁹,Me-Leu^1Q3 substance P (7-11)) (3 pmol v 5 μΐ lev.).

Nebyly pozorovány žádné neočekávané jevy, když byly sloučeniny podle vynálezu podávány gerbllům při farmaceuticky aktivních dávkách.

Průmyslová využitelnost

Derivát piperidinu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování stavů zprostředkovávaných tachykininy, včetně substancí P a jiných neurokininů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát piperidinu obecného vzorce I (R)m

Cl) kde znamená

R atom halogenu nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹ skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ skupinu trifluormethylovou,

R⁵ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CCOjR⁶,

R⁶ skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, cyk1oa1ky1ovou se 3 až 7 atomy uhlíku, NHCalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo NCalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku)2, m nulu nebo celé číslo 1 až 3, n celé číslo 1 až 3, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

• · · • · · · • · · • · · • · · ·* ···
2. Derivát piperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde atom uhlíku v poloze 2 piperidinového cyklu je v β-konfiguraci.
3. Derivát piperidinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená m 1 nebo 2 a R na sobě nezávisle atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v poloze 2 a/nebo 4 fenylového cyklu.
4. Derivát piperidinu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená n 2 a skupiny R⁴ jsou v poloze 3 a 5 fenylového cyklu.
5. Derivát piperidinu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R na sobě nezávisle atom halogenu nebo skupinu methylovou v poloze 2 a/nebo 4, skupina R⁴ je v poloze 3 a 5, R¹ znamená skupinu methylovou a R² a R³ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu methylovou a R⁵ skupinu methylovou, isopropylovou nebo C(0)cyklopropylovou, C(0)CH3, C(0)NHCH3 nebo

C(0)N(CH3)2 a m 1 nebo 2 a n 2.
6. Derivát piperidinu podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího tl-(R)-(3,5-bis-trifluormethy1feny1)ethyl]methylamid

4-(R)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny;

[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamid

4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-raethy1fenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny;

(3,5-bis-trifluormethylbenzy1jmethylamid

4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny;

(3,5-bis-trifluormethylbenzy1jmethylamid

4-(R)-(4-acetylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-roethylfeny1)piperidin-l-karboxylové kyseliny;

il-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethyl]methylamid 2-(R)-(4-fluor-2-methy1fenyl)-4-(R,S)-(4-methylpiperazin-l62 • · ·» 9 • 9

9 9

-yl)piperidin-1-karboxylově kyseliny;

[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethy1fenyl)ethyl1 methylamid

2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)-4-(S)-piperazin-l-ylpiperidin-1-karboxylové kyseliny:

(3,5-bis-trifluormethylbenzy1)methylamid

2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyD-4-(R,S)-(4-methylpiperazin-1-yllpiperidin-1-karboxylove kyseliny;

[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfeny1)ethy13 methylamid

4-(S)-(4-cyklopropanoylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyllpiperidin-1-karboxylove kyseliny;

[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethy11methylamid 4-(R)-(4-cyklopropanoylpiperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluor-2-methy1fenyl)piperidin-l-karboxylove kyseliny;

[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethy11methylamid 4-(S)-[4-(2-methy1propanoyl)pi perazin-l-yl]-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-l-karboxylove kyseliny;

[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethy11methylamid 4-(R)-[4-(2-methylpropanoy1)piperazin-l-y13-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyDpiperidin-l-karboxylové kyseliny; dimethylamid

4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluormethylbenzy1)methylkarbamoy11-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-4-yl3 piperazin-1-karboxy love kyseliny;

methylamid

4-(S)-[1-1(3,5-bis-trifluormethylbenzy1)methylkarbamoy11-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-4-y13-1-karboxylove kyseliny;

4-(S)-[l-[(3,5-bis-trifluormethylbenzy1)methylkarbamoy11-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-4-yl3 piperazin;

El-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl1methylamid 4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-yD-2-(R)-(4-fluorfenyl)piperidin-l-karboxylove kyseliny;

[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethy11methylamid 4-(R)-(4-acety1piperazin-l-y1)-2-(R)-(4-fluorfenylIpiperidin-1-karboxylove kyseliny;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
7. Derivát piperidinu podle nároku 1, kterým je [l-CR)-(3,5-bis-trif1uormethylfeny1)ethy11methylamidmethansu1fonát 4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2“(R)-(4-fluor-2-methylfeny1jpiperidin-l-karboxylové kyseliny.
8. Derivát piperidinu podle nároku 1 až 7 pro použití v terapi i.
9. Použití derivátu piperidinu podle nároku 1 až 7 pro přípravu léčiva pro použití k ošetřování stavů zprostředkovávaných tachykininy, včetně substancí P a jiných neurokininů.
10. Použití derivátu piperidinu podle nároku 1 až 7 pro použití při ošetřování stavů zprostředkovávaných tachykininy, včetně substancí P a jiných neurokininů.
11. Farmaceutický rostředek, vyznačující se t i m , že obsahuje derivát piperidinu podle nároku 1 až 7 ve směsi s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipienty.
12. Způsob ošetřování savců včetně lidí zvláště ošetřování stavů zprostředkovávaných tachykininy, včetně substancí P a jiných neurokininů, vyznačující se tím, že se jim podává účinné množství derivátu piperidinu podle nároku 1 až 7.
13. Způsob přípravy derivátů piperidinu podle nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že se nechává reasgovat sloučenina obecného vzorce II (R)m (II) s piperazinem obecného vzorce III

R5 (III)

NH v přítomnosti vhodného kovového redukčního činidla a

i) sloučenina obecného vzorce I se izoluje popřípadě ve formě soli nebo solvátu, i i) sloučenina obecného vzorce I nebo její derivát se dělí na své enantiomery.