TWI299730B

TWI299730B - Piperidine derivatives,processes for their preparation ,pharmaceutical composition containing them and their medical use

Info

Publication number: TWI299730B
Application number: TW090125397A
Authority: TW
Inventors: Alvaro Giuseppe; Di Fabio Romano; Maragni Paolo; Tampieri Marsia; Elvira Tranquillini Maria
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-10-17
Filing date: 2001-10-15
Publication date: 2008-08-11
Also published as: ATE468324T1; US20060142302A1; CY1107634T1; US7119092B2; AU2005204234B2; IL155165A; WO2002032867A1; US20050137208A1; CN1231468C; EP1326832A1; KR100847414B1; JP3940359B2; ES2282794T3; ATE355271T1; DE60142197D1; AU2009201407B2; DE60106287D1; HK1075889A1; DE60106287T2; SI1524266T1

Description

1299730 A7 B7 五、發明説明（i 本發明係關於哌啶衍生物，其製法及含有該等化合物之醫藥組合物及其醫療用途。特別本發明係關於新穎化合物，其為速激肽包括物質p及其它神經激肽之強力特異性拮抗劑。 WO 97/16440說明具有如下通式之1-(1，2-二經取取代之哌啶基）-4 -經取代之哌畊衍生物 R1 γ~ν\ /~Nv_/N_L . R2—X N(CH2)n ^—(CH2)p j 其中n及m為1，p為i ;q為氧；x為共價鍵或式-〇-、-S-之二價基團NR3 ; R3為氫或Cl6烷基；尺丨為八〆；化2為 Ar. C1-6烷基，其中Αγι&Αγ2為苯基，其可以i、2或3個取代基取代，該等取代基分別係選自鹵原子、c i ·4烷基、鹵 CU4烷基’ l為氫、C"烷基或L為式-(CHRiK^COY1!^基團’其中1：為〇、1、2、3或4，丫1為丽或^[((：1.6燒基）或 Y1為共價鍵以及R7為C1-6烷基或C3-7環烷基。該等化合物為速激肤括抗劑。發明人今日發現一類該案未特別揭示之化合物，該類化合物具有特殊優點。發明人發現經由取代選擇特定取代基（換言之於哌啶環扣位置之哌畊-1-基取代基，於丨·位置之經取代之苯基烷基醯胺基以及2·位置之經取代之苯基），可獲得一類用於治療速 --- 4 · ____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董） 1299730 A7 B7 i、發明説明（2 ) 激肽媒介疾病具有優異性質的化合物。如此本發明提供式（I)化合物

γο(0

RIN

其中 R表示鹵原子或(^_4烷基； R 1表不C 1 - 4烧基；尺2表示氫或Cb4烷基；尺3表示氫‘（^.4烷基； R4表示三氟甲基； I表示氫，Ci.4烷基或c(o)r6 ; R6表示Cw烷基，C3-7環烷基，NHCCi-4烷基）或N(Ci-4烧基)2 ; m為0或1至3之整數； η為1至3之整數；及其醫藥可接受性鹽及溶劑合物。本發明之又一具體實施例提供式（I)化合物及其醫藥可接受性鹽及溶劑合物，其中本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1299730 A7 B7 五、發明説明（3 R表示鹵原子或Ci_4烧基；

Ri表示Ci-4烷基； R2表示氫或Ci-4烷基； R3表示氫*(^.4烷基； R4表示三氟甲基； R5表示氫，Ci-4烷基或C(0)R6 ; - 反6表不Ci-4烧基； m為0或1至3之整數； η為1至3之整數。適當醫藥可接受性鹽包括與醫藥可接受性有機或無機酸生成之酸加成鹽例如氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、烷基-或芳基磺酸鹽（如甲烷磺酸鹽或對-甲苯續酸鹽）、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽及順丁烯二酸鹽。溶劑例如水合物。後文述及本發明化合物包括式化合物及其醫藥可接受性酸加成鹽及其醫藥可接受性溶劑合物。適當通式（I)化合物之醫藥可接受性鹽可以結晶形式及/或非晶形形式或混合物獲得。業界人士須了解式（I)化合物含有至少兩個像合中心（換言之式（I)以*標示的碳原子），而可以式（la、lb、lc及ld)表示。本纸張尺度適财S S家標準(CNS) A4規格(210X297公董_1 1299730 A7 B7 五、發明説明（4

R

楔幵> 鍵結表示該鍵結係於紙張平面上方而稱作為占組態虛線鍵結表示該鍵結係於紙張平面下方而係呈α組態。通常於後文列舉之化合物，2位置之0組態係對應於尺組態，4位置之沒組態係對應於s組態。2位置之々組態係對應於S組態，而4位置之α組態係對應於R組態。於2及4位置作R或s組態的指定係根據Cahn，Ing〇ld&prei〇g，實驗 1 9 5 6，1 2，8 1之法則進行。 ▲ 所示喊咬環像合碳原子組態於後文稱作反式組態，而於式1 c及1 d稱作順式組態。額外非子料⑴化合物為可能。如此认及^ -7 - 本紙泰尺度適用中@ a家標準(CNS) A4規格(21G χ 297公董）-〜--—--

1299730 A7 B7 五、發明説明G ) 非相同基團時，式（1)化合物具有3個非對稱碳原子。須了解全部對映異構物及非對映異構物及其混合物皆係涵蓋於本發明之範圍。烷基一詞用於此處表示一個基團或基團之一部分為含1至 4個碳原子之直鏈或分支烷基；此等.基團例如包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。 · _原子一詞表示氟、氣、溴或碘原子。 C3 -7環燒基一詞表示含3至7個碳原子之非芳香族單環系煙環’例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。較佳一組式（I)化合物為其中於哌畊環2-位置之碳原子係呈/5組態。於此組群中，於4-位置之碳原子係呈冷組態之化合物為特佳。當R表示_原子時適合為氣或更佳為氟；或當r為Ci *烧基時’適合為甲基或乙基，其中m為〇或丨至2之整數。 R2或R3之適當值包括氫、甲基、乙基或丙基。 R較佳為鹵原子（例如氟）及/或C i .4烷基（如甲基），以及瓜較佳為0或1至2之整數。

Ri較佳為甲基。較佳為氫原子或甲基。 R3較佳為氫原子或甲基。尺5較佳為氫原子、甲基、異丙基或C(o)環丙爲 c(o)ch3、c(o)nhch3或c(o)n(ch3)2基。土一類較佳式（I )化合物為其中各個R分別為鹵原子（例如舍）或C卜4烷基（例如甲基），其中m為0、1或2。更佳 11马1或

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置者為特佳。，於此類別以 2。於此類別，以其中尺位於苯環之2及/或4位式（I)化合物其中η為2表示一類較佳化合物 R4基位於笨環3及5位置為較佳。又更仏一類式（I)化合物為其中Ri為甲基，或分別表示氫或甲基。特佳一組式（I)化合物為其中各個尺分別為於2及/或4位I 之鹵原子或甲基，R4位於3及5位置。Ri為甲基，心及反^分別為氫或曱基，以及R5為甲基、異丙基或c(〇)環丙基、 C(0)CH3、C(0)NHCH3 或(：(〇）Ν((：Ή3)2基，m為 1 或2及 η為2 〇較佳本發明化合物為： 4-(R)-(4·乙醯基-哌畊-1-基）-2-(R)-(4 -氟-2 -甲基-笨基）-喊啶-1-羧酸，[l-(R)-(3,5·貳·三氟甲基-苯基）_乙，基l·甲基醯胺； 4-(S)-(4 -乙醯基-哌啡q -基卜·2-(Ιι)-(4 -氟-2 -甲基-笨基）-喊啶·1-羧酸，[1-(R)_(3,5-貳-三氟甲基-苯基）-乙基l·甲基醯胺； 4-(S)-(4-乙醯基-哌啡-1-基）_2-(r)_(4 -氟-2·曱基-笨基）_哌啶-1-羧酸，（3,5-貳-三氟甲基-芊基）-甲基醯胺； 4-(R)-(4-乙醯基·哌畊-1-基氟-2 -甲基-笨基）-哌啶-1-羧酸，（3，5-貳-三氟曱基-芊基）-甲基醯胺； 2-(11)-(4-氣-2-甲基-苯基）-4-(11，8)-(4-甲基-喊_-1-基）-喊啶-1-羧酸，[l-(R)-(3,5-貳-三氟甲基·苯基）-乙基卜甲基醯胺；本紙張尺度墩用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730 A7 B7_ _ 五、發明説明（7 ) 2-(R)-(4_氟-2 -甲基-苯基）-4_(S)-哌畊-卜基-哌啶-1-羧酸，[l-(R)-(3,5-貳-三氟甲基-苯基）·乙基l·甲基醯胺； 2-(R)-(4 -氟-2 -甲基-苯基）-4-(R，S)-(4-甲基-哌畊-1· 基瓜咬-1-鼓酸，（3,5 -篆-三氟甲基-爷基甲基酿胺， 4-(S)-(4-環丙醒基-喊基）-2-(R)-(4 -氟-2 -曱基-笨基）-喊咬-1-緩酸，[l-(R)-(3,5-武-三氟甲基-苯基）-乙-〜基]-甲基醯胺； 4-(R)-(4-環丙醯基-峰α井-1-基）-2-(R)-(4 -氟-2 -甲基-苯基）-哌啶-卜羧酸，[l-(R)-(3,5-貳-三氟曱基-苯基）-乙基]-甲基醯胺； 4-(S)-[4-(2 -甲基-丙醯基）-喊 11 井-1-基]-2-(R)-(4 -氟- 2-曱基-苯基）·哌啶-1-羧酸，[1-(RM3,5-貳-三氟曱基-苯基）-乙基]-甲基酿胺； 4-(R)-[4-(2 -曱基-丙醯基）-哌畊-1-基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基）-哌啶-1_羧酸，[l-(R)-(3,5-貳-三氟甲基-苯基）-乙基卜曱基醯胺； 4-(SH卜[(3,5-貳-三氟甲基-芊基）-甲基-胺基甲醯基卜 2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基）-哌啶-4_基卜哌啩-1-羧酸，二甲基醯胺； 4-(S)-[l -[(3,5-貳-三氟甲基-芊基）-甲基：胺基甲醯基卜 2-(R)-(4 -氟-2 -曱基-笨基）-17底咬-4-基]-1-敌酸，甲基酿胺， 4-(S)-[l-[(3,5 -武-三氟甲基-爷基）-甲基-胺基甲酿基]-2-(R)-(4 -氟-2-甲基-苯基）-峰咬-4 -基]-喊呼； -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730

、發明説明（8 4-(s)-(4 -乙醯基·哌畊_丨_基）_2_(R)-(4e氟-苯基卜嘁啶_ 1羧酸，[1_(11)-(3,5_貳_三氟甲基·苯基）_乙基卜甲基醯胺； 4-(R)-(4 -乙醯基-呢啡小基）_2_(R)_(4_氟_苯基）·哌咬- 1-羧酸，[1-(RH3,5_貳-三氟曱基·苯基）·乙基卜甲基醯胺； . 及其面藥可接党性鹽（如鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽、硫酸鹽、對_ 甲苯磺酸鹽）或其溶劑合物。又更佳本發明化合物為： 4-(S)-(4-乙醯基“辰啡+基）-2(R)^(心氟小甲基·苯基卜喊咬-1_竣酸，[l-(R)-(3,5-貳·三氟甲基-苯基）·乙基]-甲基醯胺甲烧續酸鹽； 4-(S)-(4-乙醯基_哌畊_卜基）_2(R)_(4_氟一甲基.苯基）-哌啶-1·羧酸，[1_(«〇-(3,5-貳_三氟曱基-苯基）-乙基l·甲基醯胺硫酸鹽； 4-(S)-(4-乙醯基-哌畊· j-基-氟-2-甲基-苯基）-哌啶-1-羧酸，（3，5-貳-三氟甲基·芊基卜甲基醯胺鹽酸鹽。特佳本發明化合物為仁（S)-(4,乙醯基-哌畊-1-基）_2(R)_(仁氟-2-甲基-苯基）-哌咬-1-羧酸，[l-(R)-(3,5 -貳-三氟甲基-苯基）-乙基l·曱基醯胺曱烷磺酸鹽。

本發明化合物為速激肽包括物質P及其它神經激肽於試管内及活體内之拮抗劑，因此可用於治療由速激肽包括物質P -11 - - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1299730 A7 B7 五、發明説明（9 ) 及其它神經激肽媒介的疾病。 N K〖-受體結合親和力已經試管試驗經由化合物從於中國倉鼠即巢（CHO)細胞膜表現的重組人類體置換[3H]-物質P (SP)的能力測定。 C Η Ο細胞膜係經由使用D a m T及Q u i r i ο n R (肽，7 : 8 5 5 -864，1 986)所述方法之修改方法製備。如此於0.4毫升50 - mM HEPES ’ pH 7.4進行配體結合，HEPES含有3mM MnCl2，0.02% BSA，0.5 nM [3H]物質 P(30 + 56 Ci/毫莫耳，艾莫森（Amersham)公司），膜終濃度25微克蛋白質/ 毫升，及試驗化合物。培育係於室溫進行4 〇分鐘。使用過量物質P(1 // M)進行非特異性結合，占結合總量之約6〇/〇。本發明化合物之進一步特徵為測定其抑制效果之功能檢定分析。人類-NKrCHO細胞使用物質p刺激，藉測量胞:y：一磷酸一醜基甘油（CDP-DAG)其為鱗脂基肌糖醇二磷酸之脂核甞酸前驅物之積聚可評估受體的活化。CDP-DAG由於受體媒介磷脂酶C (PLC)的活化的結果於Li+存在下積聚 (Godfrey，生物化學期刊，258:62 1-624，1 989)。該方法之細節說明於Ferraguti等人（分子細胞神經科學， 5:269-276 ， 1994)。本發明化合物於Nh受體的作用可使用習知試驗測定。如此穿透中樞神經系統以及結合忖^的能力係於活體試驗由根據沙鼠腳輕敲模式，如r u p n i a k及W i 11 i a m s，歐洲藥理期刊’ 1 9 9 4年所述，此種化合物對沙鼠之腦室内投予物質P誘發的行為改變具有抑制效果而獲得驗證。 _________ · 12 - 本紙張尺度適财國國家標準(CNS)八4規格(21〇 X 297公爱） - 1299730 A7 -----— B7 五、發明説明（⑴ ) 本發明化合物可用於治療中樞神經系統障礙。特別可用於療或預防重度憂營障礙包括兩極化憂營、單極性憂鬱、帶有或未帶有精神病特質、緊張特質、憂鬱特質、非典型特質或產後發作的單次型或復發型重度憂鬱發作，用於治療焦慮及治療恐慌症。其它伴隨之重度憂鬱病症之情緒障礙包括早期或晚期發作型以及帶有或未帶有非典型待一質之心理沮喪障礙，神經症抑鬱，創傷後壓力症及社交恐懼症；早期或晚期發作型且帶有抑鬱情緒的阿茲海默型痴呆；帶有抑鬱情緒的血管性痴呆；因酒精、安非他命類、古柯鹼、迷幻藥、吸入劑、鴉片類、酚環<(phencydidine) 、鎮定劑、安眠藥、解焦慮劑及其它物質誘發的情緒障礙；抑鬱型分裂情感障礙；以及帶有抑鬱情緒的調整障礙。重度憂鬱症也可能由於一般醫療病情所引起包括但非限於心肌梗塞、糖尿病、流產或墮胎等。本發明化合物於習知試驗發現，具有解焦慮活性。例如於狨猴人類威脅試驗（Costall等人，1 988年）獲得證實。本發明化合物可用作為止痛劑。例如可用於治療創傷疼痛例如術後疼痛；創傷撕裂痛例如臂神經叢；慢性疼痛例如關節痛例如發生於骨關節炎、類風濕性關節炎或乾癬性關節炎；神經病變疼痛例如疱疹後神經痛、三又神經痛、環節或肋間神經痛、纖維肌肉痛、灼燒痛、周邊神經病變、糖尿病性神經病變、化學治療誘發神經病變、愛滋病關聯神經病變、枕骨神經病變、膝神經痛、舌喉神經痛、反射性父感神經萎縮、幻肢痛，各種形式的疼痛例如偏頭 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董) " "" 1299730

痛、急性或慢性緊張性頭痛、顳顎痛、上顎竇痛、簇狀頭痛；牙痛；·癌症痛；内臟來源疼痛；胃腸道疼痛；神經補 fe痛，運動傷害痛；月經困難；痛經；腦膜炎；蜘蛛惧久，骨骼肌肉痛；下背痛例如脊椎狹窄；椎間盤脫出；坐骨神經痛；心絞痛；僵直性脊椎炎；痛風；燒燙傷；結痂痛，搔癢；及丘腦痛例如中風後丘腦痛。. 本發明化合物也可用於治療睡眠障礙包括睡眠困難、失眠、睡眠中絕息、嗜眠及全天r i t m i c症。本發明化合物也可用於治療及預防認知障礙。認知障礙包括痴呆、健忘症以及未特別規定的認知障礙。此外，本發明也可用作無認知及/或記憶缺陷健康者的記憶及/或認知提升劑。本發明化合物也可用於治療對多種物質的耐受性及依賴性。例如可用於治療對尼古丁、酒精 '咖啡因、酚環啶（酚環咬類化合物）之依賴性；或用於治療對鴉片劑（例如大麻、海洛因、嗎啡）或二氫氮雜革類的耐受性及依賴性；用於治療古柯驗、鎮定劑、依普諾地（i p n 〇 t i c )、安非他命或安非他命相關藥物（例如右旋安非他命、曱基安非他命）成癮或其組合。本發明化合物也可用作為抗炎劑。特別可用於治療氣喘、流行性感冒、慢性支氣管炎及類風濕性關節炎的發炎；用於治療胃腸道的發炎疾病例如克隆氏症、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病及非類固醇抗炎藥誘發的傷害；皮膚的發炎疾病例如疮瘆及濕療；膀胱發炎病如膀胱炎以及迫切 -14 - 本紙張尺度適用中國8家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730 A7 B7 五、發明説明（12 性失禁；以及眼部及牙齒發炎。本發明化合物也可用於治療過敏病症特別皮膚過敏病症如蓴麻療，以及呼吸道過敏病症如鼻炎。本發明化合物也可用於治療嘔吐換言之噁心、反胃及嘔吐。嘔吐包括急性嘔吐、延遲型嘔吐及預期型嘔吐。本發明化合物也可用於治療誘發型嘔吐。例如嘔吐可能因藥物 — 而誘發例如癌症化學治療如院化劑如赛洛弗菲麥 (cyclophosphamide)，卡馬斯汀（carmustine)，羅馬斯丁(lomustine)及克羅拉索（chlorambucil);細胞毒性抗生素劑例如道堤諾黴素（dactinomycin)，道索汝必辛 (doxorubicin)，麥托徽素（mitomycin)-C及布利歐黴素 (bleomycin);抗代謝劑例如西塔拉賓（cytarabine)，梅梭翠沙（methotrexate)及5-氟尿嘧啶；長春花生物鹼例如伊托普赛（etoposide)，文布列汀（vinblastine)及文克利；;丁 (vincristine);及其它例如西普拉汀（cisplatin)，達卡巴辛（dacarbazine)，普羅卡巴辛（procarbazine)及羥尿；及其組合；輻射病；輻射治療例如照射胸部或腹部例如用於治療癌症；毒劑、毒素例如由於代謝性障礙或因感染例如胃炎或於細菌或病毒性胃腸道發炎時釋放的毒素；懷孕；前庭障礙例如動暈症，眩暈，頭昏及梅尼爾氏病；術後病；胃腸道阻塞；胃腸道蠕動減少；内臟痛例如心肌梗塞或腹膜炎；偏頭痛；顱内壓增高；顱内壓降低（例如姿態性疾病）；鴉片類止痛劑例如嗎啡；及胃食道逆流病、胃酸性 4化不良、飲食過度放縱、胃酸過多、胃痛、逆流/反胃、 -15-

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心灼熱例如陣發型心灼熱、夜間型心灼熱以及餐飲誘發型心灼熱及消化不良。 x 本發明化合物也可用於治療胃腸道障礙例如激躁性腸症候群，皮膚病症例如乾癬、搔癢及曬傷；血管痙攣病如心紋痛、血管性頭痛及雷氏病；腦缺血例如蜘蛛膜下腔出血後腦血管痙攣；纖維化及膠原病例如硬皮病及嗜伊紅血球性墓片蟲病；免疫提升或免疫抑制關聯病症例如系統性紅斑性狼瘡’及風濕病例如纖維組織炎；及咳嗽。本發明化合物特別可用於治療憂鬱狀態，治療焦慮及恐慌狀態。抑鬱狀態包括重度抑鬱症包括兩極性抑鬱、單極性抑鬱、帶有或未帶有神經症特質、緊張特質、憂縈特質、非典型性特質或產後發作的單次型或復發型重度抑鬱症發作；早期或晚期開始以及帶有或未帶有非典型特質之〜理沮喪障礙，抑鬱性神經症及社交恐懼症；帶有早期或晚期發作且帶有抑鬱情緒之阿茲海默型痴呆；帶有抑鬱情緒之血管性痴呆；因酒精、安非他命類、古柯鹼、迷幻藥、吸入劑、鴉片類、酚環啶、鎮定劑、安眠藥、解焦慮劑及其它物質誘發的情緒障礙；抑鬱型分裂型情感障礙。本發明化合物可組合其它活性成分投藥，例如5HT3拮抗劑、jk清素促效劑、選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRJ)、新腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI)、三環抗抑鬱劑或多巴胺激性抗抑鬱劑。可組合本發明化合物使用之適當5HT3拮抗劑包括例如翁 ____ - 16 - 本紙張尺度適財a @家標準(⑽）A视格(21())<297公^7 1299730 A7 B7 五、發明説明（14 ) * - 當西川（ondansetron)、格尼西川（granisetron)及梅托克拉麥 (metoclopramide) ° 可組合本發明化合物使用之適當血清素促效劑包括速馬契坦（sumatriptan)、老沃辛（rauwolscine)、育亨賓（yohimbine) 及梅托克拉麥。可組合本發明化合物使用之適當SSRI包括百憂解 -(fluoxetine)、西塔羅普（citalopram)、菲莫賽；丁（femoxetine) 、富路瓦麥（fluvoxamine)、派洛赛汀（paroxetine)、印達派 (indalpine)、塞察賴（sertraline)及齊梅代（zimeldine)。可組合本發明化合物使用之適當SNRI包括文拉法辛 (venlafaxine)及雷巴赛订（reboxetine)。可組合本發明化合物使用之適當三環抗抑鬱劑包括伊密普拉明（imipramine)，安密翠提林（amitriptiline)，克密普拉明（chlomipramine)及諾翠提林（nortriptiline)。可組合本發明化合物使用之適當多巴胺基性抗抑鬱劑包括布普洛皮（bupropion)及安麥内丁（ amineptine)。須了解化合物的組合或組合物可同時投藥（於相同或不相同醫藥調配劑）或循序投藥。因此本發明提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑合物用於治療，特別用於人類用藥。也提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑合物用於製備藥物作為本發明之另一方面，該藥物係用於治療由速激肽類包括物質P及其它神經激肽類媒介的疾病。於另一或又一方面，提供一種治療哺乳類包括人類特別 -17 . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1299730 A7B7 五、發明説明（15 治療速激肽包括物質P及其它神經激肽媒介疾病之方法，包含投予有效量式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽。須了解述及處理須包括預防以及緩解已經確立的症狀。式⑴化合物可呈原化學品形式投藥，但活性成分較佳係呈醫藥調配劑投藥。如此，本發明也提供一種醫藥組合物其包含至少一種式（t) 化合物或其醫藥可接受性鹽且調配供藉任何方便途徑投藥。此種組合物較佳係呈適合用於醫藥特別人類用藥的形式可使用或夕種醫藥可接受性載劑或賦形劑以習知方式調配。如此，式（I)化合物可調配供經口、經頰、經腸外、經局部（包括眼及鼻）、長效或直腸投藥，或呈適合藉吸入或吹入的劑型（例如經口或經鼻）投藥的劑型。供經口投藥，醫藥組合物可呈例如鍵劑或膠囊劑劑型，錠劑或膠囊劑係藉習知手段使用醫藥可接受性賦形劑製備，此等醫藥可接受性賦形劑例如黏結劑（例如預膠化玉米澱粉’聚乙晞基㈣咬酮或經丙基甲基纖維素）；填充劑（例如乳糖’微晶纖維素或碟酸氫纷；潤滑劑（例如硬脂酸錢，滑石或氧化碎崩散劑（例如玉米殿粉或殿粉乙醇酸納广或濕潤劑（如月桂基硫酸鈉）。旋劑也可藉業界眾所周知之任一種方法包衣。口服投藥用之液體劑型例如可呈溶液劑、糖衆劑或懸浮㈣型，成可呈乾燥製品形“於使用前使用水或其它適當媒劑重新調製。適當液體製劑可藉習知手段使用醫藥可接受性添加劑製備，此等醫藥可接受性添加 __ . 18 _ 本紙張尺度適財S ®家料(CNS_) A4規格(21G X 297公釐）------

裝

線 1299730 A7 B7 五、發明説明（16 劑例如懸浮劑（如山梨糖醇糠漿，纖維素衍生物或氫化.食用脂肪）；乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性媒劑（例如杏仁油，油酯類，乙醇或分餾植物油）；及保藏劑（例如甲基或丙基-對-羥苯甲酸酯類或山梨酸）。製劑也可含有緩衝鹽、矯味劑、著色劑及甜味劑（視需要決定）。口服投藥用製劑可適當調配而以控制方式釋放活性化合 -物。供頰用投藥，組合物可呈以習知方式調錠劑型。本發明化合物可調配藉大劑量注射或連續輸注而經由腸外投藥。注射用調配劑可呈單位劑型例如於添加保藏劑之安瓿或多劑量容器。組合物可呈於油性或水性媒劑之懸浮液、溶液或乳液劑型且可含有配方劑例如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。另外，活性成分可呈粉末形式而於使用前使用適當媒劑例如無菌無熱原水重新調製。本發明化合物也可調配成軟膏劑、乳膏劑、膠漿劑、洗劑、硬膏劑、氣霧劑或滴劑（眼用、耳用或鼻用滴劑）劑型供局部投藥。軟膏劑及乳膏劑例如可使用水性或油性基劑添加適當增稠劑及/或膠凝劑製備。供眼部投藥用的軟以無菌方式使用無菌成分製備。用θ 洗劑可使用水性或油性基劑調配，通常也，含有一或夕乳化劑、安定劑.分散劑、懸浮劑 '增稠劑或著色: 劑可使用水性或非水性基劑調配，也包含_或夕”滴劑、安定劑、增溶劑或懸浮劑。也含有保藏劑/夕種分散 -19 -

1299730 A7 ____B7 五、發明説明（17 ) ' 本發明化合物也可調配供直腸投藥例如栓劑或留駐浣腸劑，例如含習知栓劑基劑如可可脂或其它甘油酯類。本發明化合物也可調配成長效製劑。此種長期作用的配方可藉植入投藥（例如皮下或肌肉植入）或藉肌肉注射投藥。如此例如本發明化合物可與適聚合材料或疏水材料（例如乳液於適當油）或離子交換樹脂調配，或呈殆不溶性衍生物钶一如呈殆不溶性鹽形式。供鼻内投藥，本發明化合物可調配成經由適當定量或單一劑篁裝置投藥的溶液劑，或另外調配成與適當載劑混合的粉末供使用適當輸送裝置投藥。本發明化合物之推薦劑量為每曰1至約i 0 0 0毫克。須了解依據病人年齡及情況可能須對劑量作常規調整，精確劑量最終將由臨床醫師或獸醫師的裁決決定。劑量也係依據選用的投藥途徑及特定化合物決定。式（I)化合物及其鹽及其溶劑合物可藉後文摘述的概略方法製備。後文說明中，R、Ri、R2、R3、R4、R5、R6、m 及n各個基團除非另行陳述，否則係如先前對式（i)化合物所作定義。式（I)化合物可藉式（II)化合物之還原性N-烷化反應製備， __ - 20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1299730 A7 B7 五、發明説明（18

該還原性N -烷化係使用哌畊衍生物（111)於質子惰性溶劑如二氣甲烷以及於適當金屬還原劑如硼氫化鈉或三乙醯氧硼氫化鈉存在下進行。式（Π)化合物可經由處理式（Iv)化合物製備

(iv) (V) 該處理係使用三光氣於質子惰性溶劑如二氣曱烷以及有機驗如三乙基胺存在下處理而形成羰基氣中·間化合物（V)，若有所需其可經分離，接著化合物（V)與胺化合物（VI)尽應 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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此種反應可方便地於質子惰性溶劑如烴、_烴如二氣甲虎或醚如四氫呋喃，視需要地於鹼如第三級胺如二異丙基乙基胺存在下進行。需要時可呈鹽如醫藥可接受性鹽分離式（1)化合物，此項目的可纟^由王自由態鹼形式的式（丨）化合物與適量適當酸於適當溶劑如醇（如乙醇或曱醇）、醋（如乙酸乙醋）或醚（如二乙醚或四氫呋喃）反應而達成。商藥可接冗性鹽也可由式（〖）化合物之其它鹽類包括其它 w藥可接受性鹽類使用習知方法製備。式（III)、（IV)、（V)及（VI)化合物可藉類似用於已知化合物之方法製備。式（I)化合物方便經由從適當溶劑結晶或蒸發去除適當溶劑而與溶劑分子組合分離獲得對應溶劑合物。當需要通式（I)化合物之特定對映異構物時，例如可經由使用習知方法光學分割式（I)化合物之對應對映異構混合物獲得。如此，例如特定通式（I)化合物之對映異構物可使用光學活性HPLC程序而由式（1)化合物之對應對映異構混合物獲得0 -22 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1299730 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 另外，通式（I)化合物之特定對映異構物可使用此處所述任一種一般性方法由適當光學活性中間物合成。如此，例如所需對映異構物可經由用前文說明用於由化合物（IV)製備式化合物之程序，經由對應對掌式哌啶-4-酮製備，接著使用習知程序分離式（1)化合物之非對映異構物混合物。對莩化合物（IV)可使用習知程序由對應外消旋化合物（丨V) 分離’習知程序例如與適當旋光性酸形成鹽，藉習知手段例如層析及結晶分離結果所得之非對映異構物鹽，接著水解非對映異構物鹽。用於該方法之適當旋光性酸為L ( +)扁桃酸。本發明之又一具體實施例中，對掌化合物（IV)可如美國化學會期刊，1994，116，4719-4728所述坎明斯（Comins)反應製備’接著還原2,3-二氫-1H-吡啶-4-酮衍生物成為哌咬-4 ·_衍生物。還原可使手氫及金屬催化劑例如把於適當撐體如碳或氧化鋁執行。反應係於溶劑如酯如乙酸乙酯進行。本發明之又一具體實施例中，式（I)化合物之對映異構物可經由使用前文說明用於由胺（V)製備式（I)化合物之程序，反應對掌胺（VI)製備。對掌胺（III)可由對應外消旋胺（m)，使用任一種習知程序例如使用適當旋光性酸形成鹽之程序製備。本發明進一步藉下列中間物及實例舉例說明，但其非意圖囿限本發明。 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730 A7 一 —_____B7 五、發明説明（21 ) 中間物及實例中除非另行陳述，否則·· 炼點（m.p·)係於布區熔點裝置測量且未經校正。尺丁或 r. t.表不室溫。紅外光譜（IR)係於FT-IR儀器於氣仿或紐佐（nuj〇i)溶液測量。質磁共振（NMR)光譜係於400或500百萬赫記錄於維利女（Varian)儀器，化學移位係使用殘餘溶劑線作内部標一準而以ppm(5)報告。分裂圖案分別標示為5，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；b，寬。質譜（MS)係於 VG夸多（Quattro)質譜儀測量。旋光性係於2CTC使用傑士可（Jasco)DIP360儀器測量（卜1〇公分，光試管容積=1毫升，λ=589毫微米）。急速矽膠層析術係於莫克（Merck)公司，德國，達史達特供應的矽膠230-4 00篩號進行。T.l.c. 表示於0.25毫米矽膠板（60F-254，莫克公司）且使用紫外光檢測之薄層層析術。溶液使用.無水硫酸鈉脫水。二氣甲烷係以氣化鈣重蒸餾，四氫呋喃係以鈉重蒸餾。内文使用縮寫如後·· AcOET =乙酸乙酯，CH=環己烧， DCM=二氣甲烷，DIPEA = N，N-二異丙基乙基胺， DMF = N，N’-二曱基曱醯胺，Et20 =二乙醚，EtOH=乙醇， MeOH=曱醇，TEA二三乙基胺，THF=四氫吱喃。中間物1 1-(芊基氣鞲某V2-M-氟-2 -曱基-笨基）-2,3-二藍/4-吡咭酮 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝

1299730 A7 B7 五、發明説明（22 ) 小量蛾於室溫於氮氣氣氛下添加至鎂旋屑（132克）於無水THF (3 00毫升）之懸浮液，然後混合物激烈回流20分鐘。懸浮液内加入15% 2-溴-5-氟·甲苯（52.5毫升）於無水 THF (300毫升）之溶液。懸浮液激烈回流加熱至褐色消失為止。剩餘溴化物溶液部分以丨小時時間逐滴添加至回流中的懸/字液’然後又授拌1小時。然後格利亞試劑（G r i g n a r d — re agent)逐滴添加至吡啶鑌鹽，該吡啶鑌鹽係於-23 c由氣甲酸苄酯（48.7毫升）及4-曱氧吡啶（25毫升）於無水THF (900毫升）獲得。所得溶液於-20 °C攪拌1小時，然後溫熱至2(TC，加入 10%鹽酸溶液（5 60毫升），水層以乙酸乙酯（2x750毫升）萃取。合併有機萃取物以5%碳酸氫納溶液（6〇〇毫升）及鹽水 (6 0 0毫升）洗膝，然後於真空部分濃縮。於20 °C 1小時時間逐滴加入環己烷（4 00毫升），所得混合物攪拌3 0分鐘，然後過濾獲得標題化合物呈白色固體（66 克）。 IROujolcnT1): 1726 及 1655(C=0)，1608(00)· NMR (d6-DMS0): (5 (ppm) 8.19 (d，1H); 7.31-7.18 (m，5H); 7.08 (m，2H); 6·94 (dt，1H); 5.77 (d，1H)，5.36 (d，1H); 5·16 (2d, 2H); 3.26 (dd? 1H); 2.32 (d? 1H); 2.26 (s, 3H). MS (ES/+): m/z=340[MH] + . 中間物2 2-(4 -氟-2 -甲基-笨基）-g底咬-4-酮 -25 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉 1299730 A7 B7 五、發明説明（23 )

方法A 2 -甲基-4-氟-芊醛（4克）添加至4-胺基丁-2-酮伸乙基縮醛 (3· 8克）於無水苯（50毫升）之溶液，溶液於室溫於氮氣氣氛下攪拌。1小時後混合物加熱回流1 6小時，然後冷卻至室溫。溶液緩慢加至先前使用丁史塔克裝置回流1小時的對-甲苯磺酸（1 0 · 6克）於無水苯（5 0毫升）之回流溶液。3.5小時-後，粗製溶液經冷卻及以飽和碳酸鉀溶液調整為鹼性且使用乙酸乙酯（5 0毫升）攝取。水相以乙酸乙酯（3 X 5 0毫升）及乙醚（2x50毫升）萃取。有機層經脫水及真空濃縮獲得黃色稠厚油作為殘餘物（7.2 3克）。部分粗製混合物（3克）溶解於 6N鹽酸溶液（20毫升）及於60°C攪拌16小時。溶液以固體碳酸鉀鹼化，及以二氯曱烷（5x50毫升）萃取。合併有機相以鹽水（50毫升）洗滌，脫水及真空濃縮獲得標題化合物（2.5 克）呈稠厚黃色油。

方法B L-色雷克采（selectride)(lM於無水THF溶液，210毫升）以8 0分鐘時間逐滴添加至於氮氣氣氛下先前冷卻至-7 2 °C之中間物1 (50克）於無水THF ( 1 065毫升）溶液。45分鐘後，逐滴加入2 %碳酸氫鈉溶液（9 9 4毫升），溶液以乙酸乙酯 (3 x994毫升）萃取。合併有機相以水（284毫升）及鹽水（568 毫升）洗務。有機相經脫水及真空濃縮獲得1 -芊基氧羰基-2 -(4 -氟-2-甲基-本基）-喊咬-4-_，呈灰黃色稠厚油（94克），其呈粗製狀態使用。此物料（94克）溶解於乙酸乙酯（7 10毫升），然後於氮氣氣 -26 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

装訂

線 1299730 A7 B7

五、發明説明（24 ) 氛下加入10% Pd/C (30.5克）。漿液於】 1大虱壓氫化3 0分鐘。混合物經西來特（CeHte)過濾及有機相經真处粗製2-(4-氟-2-甲基-苯基）-哌啶-4-酮呈普多士工于 w王汽色油。此物料於室溫溶解於乙酸乙醋（518毫升）’及加入外消旋樟腦磺酸 (4 8 · 3克）。混合物於室溫授拌1 8小時，然後過遽出固體，以乙酸乙酯（2x50毫升）洗滌，及真空脫水18小時獲得2_(4:— U -曱基-苯基）-成咬-4-_，10樟腦續酸鹽呈灰黃色固體 (68.5克）。（“|:167- 1 69〇〇 NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 9.43 (bs，1H); 9.23 (bs，1H); 7.66 (dd，1H); 7.19 (m，2H); 4·97 (bd，1H); 3.6 (m，2H); 2.87 〇， 3H); 2.66 (m，1H); 2.53 (m，2H); 2·37 (s+d，4H); 2.22 (m， 1H); 1.93 (t，1H); 1.8 (m，2H); 1.26 (m，2H); 1.03 (s，3H); 0.73 (s, 3H). 此種物料（68.5克）懸浮於乙酸乙酯（480毫升）及與飽和碳酸氫鈉（274毫升）共同攪拌。分離有機層及以水（274亳升）洗滌。有機相經脫水及真空濃縮獲得標題化合物(3 1克）呈黃燈色油。 NMR (d6-DMSO): 5(ppm) 7.49 (dd, 1H); 7.00 (m, 2H); 3.97 (dd，1H); 3.27 (m，1H); 2·82 (dt，1H); 2.72 (bm，1H)，2.47 (m，1H); 2.40 (m，1H); 2.29 (s，3H); 2·25 (dt，1H); 2.18 (m， 1H). MS (ES/+): m/z=208[MH] + , 中間物3 2-(4-氟-2-甲基-笨基）-4-氮幕-味忒-1 -潋酸，立 -27 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公 1299730 A7 _____B7___— _ 五、發明説明（25 ) 氟曱基-芊基V曱基醯胺三光氣（1.43克）溶解於無水二氣甲烷（1〇毫升）之溶液於氮氣氣氛下添加至先前冷卻至0。(：之中間物2 (2 · 5克）及〇1?£八（8.4毫升）於無水0€1^1(20毫升）之溶液。溶液於〇 °C攪拌2小時，然後加入（3，5-貳-三氟甲基-芊基）-甲基胺鹽酸鹽（5.63克）及DIPEA (3.34毫升）。混合物於氮氣下於室--溫攪拌1 4小時，混合物以乙酸乙酯（5 0毫升）攝取，以冷1 N 鹽酸溶液（3x20毫升）及鹽（10毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物藉急速層析術純化（乙酸乙酯/ 環己烷3·· 7)獲得白色發泡體（3.85克）。 IR (nujol，cm-1): 1721 及 1641 (C=0)· NMR (d6-DMSO): (5 (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.76 (s? 2H); 7.25 (dd，1H); 6.97 (dd，1H); 6.90 (dt，1H)，5.22 (t，1H); 4.59 (d， 1H); 4.43 (d? 1H); 3.63-3.49 (m, 2H); 2.79 (s, 3H); 2.69 (m? 2H); 2.49 (m, 2H); 2.26 (s, 3H). MS (ES/+): m/z=491[MH] + . 中間物4 2-(R)-(4·乱-2 -曱基·笨基）-4_氣基-成咬-i-巧酸， (^^-貳-三氟甲基-笨基^乙基卜甲基胺““及二-⑺）-“· 氟·2-甲基-笨基）.4·氡基-成咬-1-轉g参，貳· 三氟甲基-笨基乙基1-甲基胺（4b)

方法A 三光氣（147毫克）溶解於無水二氣甲烷（5亳升）之溶液逐滴添加至先前於氮氣氣氛下冷卻至0 °C的中間物2 (2 5 0 ^:升） -28 - . 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS) A4規格(210X 297公釐) '""""'~ -- 1299730 A7 __ B7 五、發明説明（26 ) 及DIP EA (860微升）於無水二氣甲烷（15亳升）之溶液。2小時後·，加入[l_(R)-(3,5-貳-三氟甲基-笨基）_乙基卜甲基胺鹽酸鹽（503亳克）及DIP EA (320微升）於無水乙腈 (2 0毫升），混合物加熱至70 °C歷16小時。進一步加入[丨-(R)-(3,5 -貳-三氟甲基-苯基）·乙基]-甲基胺鹽酸鹽（17〇毫克）及DIPEA (100微升），混合物又於70°C攪拌4小時。其 -次，讓混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯（3 0毫升）攝取，以 1N鹽酸冷溶液（3x15毫升）及鹽水（2x10毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成為殘餘物，殘餘物藉急速層析術純化 (環己烷/乙酸乙酯8:2)獲得： 1·中間物4a (230毫克）呈白色發泡體， 2.中間物4b (23 1毫克）呈白色發泡體。中間物4a NMR (d6-DMSO):5(ppm) 7·98 (bs， 1H); 7.77 (bs，2H); 7.24 (dd，1H); 6·97 (dd，1H); 6.89 (m，1H); 5.24 (t，1H)，5.14 (q， 1H); 3.61 (m，1H); 3.55 (m，1H); 2·71 (m，2H); 2.56 (s，3H); 2.50 (m，2H); 2.26 (s，3H); 1.57 (d，3H). 中間物4b NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (bs, 1H); 7.75 (bs? 2H)； 7.24 (dd，1H); 6·98 (dd，1H); 6.93 (dt，1H); 5.29 (q，1H); 5.24 (t， 1H); 3.56 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.70 (s? 3H)； 2.50 (m, 4H); 2.26 (s? 3H); 1.54 (d? 3H).

中間物4a 方法B -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730 五、發明説明（27 ) 飽和碳酸氫鈉溶液(324毫升)加至中間物9 (2 酸乙醋（324毫升）之落液，結果所得混合物激烈搜样价鐘。水層又以乙酸乙酷（216毫升）回萃取，合併有機萃取物經脫水及真空濃縮獲得中間物8至黃色油，油以三乙基胺〇9毫升）及乙酸乙§旨⑴4毫升）處理。所得溶液以4〇㈣時間逐滴添加至於氮氣氣氛下先前冷卻至之三光氣（8克> I 於乙酸乙酯（64毫升）之溶液，維持溫度介於至。於〇°C攪拌1小時及於20t攪拌3小時後，添加[mr)· (3,5-貳-二氟甲基-苯基）_乙基]_甲基胺鹽酸鹽（297克），乙S文乙酗（1 9 0毫升）及二乙基胺（3 8毫升）至反應混合物，然後回流加熱1 6小時。溶液以10%氫氧化鈉溶液（18〇毫升）、1%鹽酸溶液（4χ 150¾升）、水（3x180毫升）及鹽水（18〇毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成為殘餘物，殘餘物經矽膠襯墊純化（環己烧/乙酸乙酯9 : 1)獲得標題化合物（2 1.5克）呈褐色濃稠油。 NMR (d6-DMSO): (5 (ppm) 7.97-7.77 (bs + bs? 3H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd，1H); 6.88 (td，1H); 5.24 (m，1H); 5.14 (q，1H); 3.58 (m，2H); 2.7 (m，2H); 2.56 (s，3H); 2.49 (m，2H); 2.26 (s，3H); 1.57 (d，3H). 中間物5 2-(SM4-f,-2-曱基-茉某）·4-氣某琮-卜羧酸，丨 (13,5_貳-三氣甲基-茉基）-乙基1-甲某胺（5&)及2-(11)-(4-1-2-甲基-策基）-4-氣基-哌啶-1-羧醅，貳- 本紙張尺度適用中S國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） -30 - 1299730 A7 B7 五、發明説明（28 ) 三氟甲基-苯基乙某1-曱基胺（5b) 三光氣（147毫克）溶解於無水二氯曱院（5毫升）之溶液添加至先前於氮氣氣氛下冷卻至0。(：的中間物2 (250毫升）及 DIP EA (860微升）於無水二氯甲烷（15毫升）之溶液。2小時後，加入[l-(S)-(3,5-貳-三氟甲基-苯基）-乙基]-甲基胺鹽酸鹽（510毫克）及DIPEA (320微升）於無水乙腈（20毫-升），混合物加熱至70。(：歷16小時。其次，又加入[1-(S)_ (3,5 -貳-三氟曱基-苯基）-乙基]-甲基胺鹽酸鹽（17〇毫克）及 DIP E A ( 1 0 5微升）。又於7 0。。經4小時後，讓混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯（3 0毫升）攝取，以1 n鹽酸冷溶液 (3x15毫升）及鹽水（2x10毫升）洗滌。有機層經脫水及真空 >辰Iff成為殘餘物’殘餘物錯急速層析術純化（環己烧/乙酸乙酯8:2)獲得： 1. 中間物5a (234毫克）呈白色發泡體， 2. 中間物5b (244毫克）呈白色發泡體。中間物5 a NMR (d6-DMSO): ά (ppm) 7.97-7.77 (bs + bs，3H); 7.24 (dd， 1H); 6.97 (dd，1H); 6.88 (td，1H); 5.24 (m，1H); 5 14 (q，1H) 3.58 (m，2H); 2·7 (m，2H); 2.56 (s，3H); 2.49 (m，2H); 2.26 (s，3H); 1.57 (d，3H)· 中間物5b NMR (d6-DMSO)· (5 (ppm) 7.98 (bs，1H); 7·77 (bs，2H); 7.24 (dd，1H); 6.97 (dd，1H); 6.89 (m，1H); 5.24 (t，1H); 5.14 (q， 1H); 3.61 (m，1H); 3.55 (m，1H); 2.71 (m，2H); 2.56 (s，3H); -31 - 本紙張尺度適用中國國家標革(CNS) A4規格(210 X 297公釐) --------- 1299730 A7 B7 _ 五、發明説明（29 ) 2·50 (m，2H); 2·26 (s，3H); 1.57 (d，3H)· 中間物上 -甲某-茉基V4-氣某-3.4-二氫-2H二羧酸，—2S> 510-2-異丙基-5-甲某-瑷己某酯（6ιΙ以及 2-(R)_(4 -氧-2-曱基-笨基）-4 -乳基- 3,4二比咬-1 二羧酸，2S, 5RV2-異丙基-5·甲基-環己基Sl(6b) -2-溴_5-氟-甲苯（3.68克）於無水THF (10毫升）之溶液以 3 〇分鐘時間逐滴添加至先前於氮氣氣氛下加熱至70 °C之鎂 (5 25毫克）及碘（1顆晶體）於無水THF (5毫升）之混合物。混合物於70°C攪拌1.5小時，然後讓混合物冷卻至室溫。氣甲酸（-)-薄荷酯（3.53毫升）於無水THF (15毫升）之溶液添加至先前於氮氣氣氛下冷卻至-78。(：之4-甲氧吡啶 (1.52亳升）於無水THF (35毫升）之溶液。15分鐘後，逐滴加入含4-氟-2-甲基-苯基溴化鎂之溶液，混合物於-78°C攪拌1小時。反應藉加入1M鹽酸溶液（20毫升）淬熄，冷卻至室溫及於23。(：攪拌30分鐘。以乙酸乙酯（2x150亳升）萃取後，合併有機萃取物以鹽水（5 0毫升）洗滌，脫水及真空濃縮成殘餘物，藉急速層析術（環己烷/四氫呋喃/甲苯8 :丨：i) 純化獲得： 1.中間物6a (3·44克-黃色油） 2·中間物6b (530毫克-白色固體）。中間物6a T l.c.: CH/THF/曱苯7:2:1，Rf=0.59. IR (nujol，cm」）： 1718 及 1 675 (C = 0). ___ - 32 . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公»)----- 1299730 A7 B7 五、發明説明（30 NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 8.14 (d, 1H); 7.08 (dd? 1H); 7.02 (dd，1H); 6.95 (m，1H); 5.68 (d，1H); 5.34 (d，1H); 4.47 (m， 1H); 3.26 (dd，1H); 2.30 (m，4H); 1·7 (m，4H); 1.33 (m，2H); 0.8 (m，11H). 中間物6b M.p.: 117-120 °C . T.l.c·: CH/THF/甲苯7:2:1，Rf=〇.56. 111(1111』〇1，（：111-1):17 18及 1 669 ((： = 0). NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 8·17 (d，1H); 7.04_6.94 (m，3H); 5.70 (d，1H); 5.35 (d5 1H); 4.42 (m，1H); 3.26 (dd，1H); 2.30 (m，4H); 1.58-1.40 (m，3H); 1.2-0.7 (m，8H); 0.51·0·34 (bs， 6H). 中間物7 lr__( R) - (4 -氟·2_ 甲基-苯基-二氫- ΙΗ-g比哈-4-酿l 曱氧化鈉（100毫克）於氮氣氣氛下添加至中間物6b (170 毫克）於甲醇（1 5毫升）之溶液。混合物回流2小時，真空去除溶劑。殘餘物分溶於水（1 0毫升）及乙酸乙酯（1 5毫升）。分離各層，水相以又乙酸乙酯（4 X 1 〇毫升）萃取。合併有機萃取物以鹽水（1 0毫升）洗滌，脫水及真空濃縮獲得標題化合物（145毫克）呈淺黃色油。 NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.71 (bd, 1H); 7.45 (dd? 1H); 7.38 (t，1H); 7.03 (m，2H); 4·86 (dd，1H); 4.77 (d，1H); 2.42 (dd， 1H); 2.31 (m，4H) MS (ES/+)： m/z=206[MH] + . -33 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝

線 1299730 A7 B7 五、發明説明（31 ) 中間物8 2-(R)-(4 -乱·2_曱基-本基）-口底咬-4-嗣鈀/木炭（1〇%-74毫克）添加至中間物7 (145毫克）於甲醇 (8毫升）及THF (2毫升）之溶液。讓混合物於加壓反應器（2 大氣壓）與氫氣反應隔夜。使用氮掃除後，溶液經過濾，溶劑經真空去除。粗產物藉急速層析術（乙酸乙酯/甲醇9 : 1)純-— 化獲得標題化合物（26克）呈黃色油。藉光學活性HPLC偵測得對映異構物過量（90-95%)。 T.l.c.:AcOEt/MeOH 9:1, Rf=0.2. NMR (d6-DMSO):5(ppm) 7.49 (dd，1H); 7.00 (m，2H); 3·97 (dd，1H); 3.27 (m，1H); 2.82 (dt，1H)，2.72 (bm，1H); 2.47 (m，1H); 2.40 (m，1H); 2.29 (s，3H); 2·25 (dt，1H); 2.18 (m， 1H). MS (ES/+): m/z=208[MH]' [a]O = +82.1 (c=1.07, DMSO). 中間物9 2-(R)-(4 -氟-2-甲基-笨基瓜淀-4 -嗣-层桃g參 L-( + )-扁桃酸（22.6克）於乙酸乙酯（3 08毫升）之溶液添加至中間物2 (3 1克）於乙酸乙酯（3 08毫升）之溶液。然後加入異丙醇（6 16毫升），溶液真空濃縮至274毫升。然後溶液冷卻至0 °C及又加入冷異丙醇（9 6毫升）。稠厚沉澱於氮氣下於〇°C攪拌5小時，然後過濾及以冷乙醚（250亳升）洗滌獲得標題化合物呈淡黃色固體（20.3克）。

M.p.: 82-85〇C -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公ϋ 一 "~_ 1299730 A7 __B7 五、發明説明（32 ) NMR (d6-DMSO): (5 (ppm) 7.51 (dd，1H); 7.40 (m，2H); 7.32 (m，2H); 7.26 (m，1H); 7·0 (m，2H); 4·95 (s，1H); 4.04 (dd， 1H); 3.31 (m，1H); 2.88 (m，1H); 2.49-2.2 (m，4H); 2.29 (s， 3H). 光學活性HPLC: HP 1100 HPLC系統；管柱開洛塞爾 (Chiralcel) OD-H，25公分Χ4·6毫米；動相：正-己烷/異-丙醇95:5 + 1%二乙基胺；流速：ι·3毫升/分鐘；偵測： 2 4 0/2 15毫微米；滯留時間12.0 7分鐘。中間物1 0

2j：(R)-(4 -氟-2-甲基-笨基）-4 -氣某-岐咬-1 -羧酸，Π % 貳-三氟甲基-芊篡甲某脖方法A 三光氣（17毫克）於無水二氯甲烷（2毫升）之溶液添加至先前於氮氣氣氛下冷卻至〇。〇之中間物8 (26毫克）及DIPEA (6 5毫克）於無水二氣甲烷（3毫升）之溶液。2小時後，加入乙腈（1 0毫升），讓溫度達到室溫，二氣甲烷於氮氣掃除下蒸發。然後加入3，5-(氣-三氟甲基-爷基）_甲基胺鹽酸鹽（74 毫克）及DIPEA (130毫克）於乙腈（3毫升）之溶液，混合物於2 3 C攪拌隔夜。溶劑於真空濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯（1〇毫升）及以1N鹽酸溶液（3x5毫升）、5 %碳酸氫鈉（5毫升）及鹽水（1 0毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成為殘餘物，藉急速層析術（環己烷/乙酸乙酯丨：丨）純化獲得標題化合物（50毫克）呈白色固體。

方法B _ - 35 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公D 1299730 A7 ____ _B7 五、發明説明（33 ) 飽和碳酸氫鈉溶液（3 48毫升）添加至中間物9 (23.2克）於乙酸乙醋（3 4 8毫升）之溶液，所得混合物激烈攪拌丨5分鐘。水層又以乙酸乙酯（230毫升）回萃取，合併有機萃取物經脫水及真空濃縮獲得中間物8 (12.3 1克）呈黃色油，油使用 TEA (20.5¾升）及乙酸乙g旨（123¾升）處理。所得溶液以 4 0分鐘時間逐滴添加至先前至於氮氣氣氛下冷卻至〇°c之三一光氣（8克）於乙酸乙酯（6 1毫升）之溶液，溫度維持於〇艽至8 °C。於2 0 °C攪拌2小時後，加入3，5 -(貳-三氟曱基-苄基）·甲基胺鹽酸鹽（28·1克），乙酸乙酯（184毫升）及TEA (33毫升）至反應混合物，然後又於20°C攪拌2小時。溶液以1 〇 %氫氧化鈉溶液（3 X 1 8 5毫升）及1 %鹽酸溶液 (3x185毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成為粗產物 (3 8克），粗產物經矽膠襯墊（環己烷/乙酸乙酯由9 : 1至1: 1) 純化獲得標題化合物（24.7克）呈無色油。 NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.76 (s? 2H); 7.26 (dd，1H); 6.98 (dd，1H); 6.90 (td，1H); 5.23 (t，1H); 4.61 (d， 1H)，4.41 (d，1H); 3·60 (m，2H); 2.69 (m, 2H); 2.79 (s，3H); 2.50 (m，2H); 2.27 (s，3H). MS (ES/+): m/z=491[MH] + . 中間物1 1 4-環丙醯基-畈畊-1-羧酸，第三丁酯環丙醯氣（1 12微升）於氮氣氣氛下添加至N-第三丁氧幾基哌啡（200毫克）及過量碳酸鉀於無水二氣甲烷（10毫升）之混 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱）

裝訂

線 1299730 A7 B7 五、發明説明（34 合物。混合物於室溫攪拌18小時，然後過濾去除無機物。有機相以乙醚（20毫升）稀釋及以in鹽酸溶液（1〇毫升）洗滌。水相以1 N氫氧化鈉溶液調整為鹼性，及以二氣甲烷萃取兩次。合併有機層真空脫水及濃縮獲得標題化合物（21〇毫克）呈油。 T.l.c.: AcOEt, Rf=0.45. - NMR (d6-DMS0): 5 (ppm) 3.64-3.28 (m, 8H); 1.94 (m, 1H)； 1.4 (s，9H); 0.7 (m，4H). MS (ES/+): m/z=255[MH] + · _中間物1 2 j-環丙醯基-哌畊 TFA (965微升）添加至中間物11 (210毫克）於無水二氯曱烷（1毫升）之溶液。溶液於室溫攪拌2小時，然後真空濃縮。殘餘物於飽和碳酸鉀溶液（1 0毫升）稀釋，及以乙酸乙酯（2x20毫升）萃取。合併有機萃取物經脫水及真空濃縮獲得標題化合物（1 1 0毫克）呈油。 T.l.c.:AcOEt? Rf=0.14. IR (CDC13? cm'1): 1626 (C=0). NMR (CDCl3):5(ppm) 3.7 (bs，1H); 3.63 (bd，4H); 2.88 (bd， 4H); 1.72 (m, 1H); 0.99 (m，2H)，0.75 (m，2H). MS (ES/+): m/z=155[MH] + . 中間物1 3

4-(2-甲某-丙醯基哌畊-1-羧酸，第三丁 gL 異丙醯氣（112微升）於氮氣氣氛下添加至N -第三丁氧羰基 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730 A7 B7 五、發明説明（35 ) ♦呼（200毫克）及過量碳酸鉀於無水二氣甲烷（1〇亳升）之混合物。混合物於室溫攪拌1 8小時，然後過濾去除無機物。有機相以乙醚（2 0毫升）稀釋，及以in鹽酸溶液（1〇毫升）洗滌。水相以1 N氫氧化鈉溶液調整為驗性，及以二氣甲烧萃取兩次。合併有機層經脫水及真空濃縮，殘餘物藉急速層析術（乙酸乙酯1 0 0 %)純化獲得標題化合物（1 3 3亳克）呈白_ 色固體。 T.l.c.: AcOEt, Rf=0.58. IR (nujol，cm-1): 1 703 及 1 63 0 (C = 0)· NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 3.45-3.4 (m, 4H); 3.3-3.26 (m9 4H); 2.84 (m, 1H); L4 (s, 9H); 0.97 (d5 6H). MS (ES/+): m/z=257[MH] + . 中間物1 4 1-(2 -曱基-丙蕴基岐吨 TFA (900微升）添加至中間物13 (133毫克）於無水二氯曱烷（10毫升）之溶液。溶液於室溫攪拌3.5小時，然後真空濃縮。殘餘物於飽和碳酸鉀溶液（1 0毫升）稀釋，及以乙酸乙酯（2 X 2 0毫升）萃取。合併有機萃取物經脫水及真空濃縮獲得標題化合物（50毫克）呈油。 T.l.c..AcOHt, Rf=0.12. IR (CDC13, cm"1): 1624 (C = 0). NMR (CDCI3)： 5(ppm) 3.7 (bs, 2H); 3.5 (bs, 2H); 2.86 (m, 4H); 2.78 (m, 1H); 1.13 (d? 6H). MS (ES/+): m/z=157[MH] + . -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730 A7 B7 五、發明説明（36 中間物1 5 4 - (R) - Π - f r 3.5 -貳-三氟曱基-茧棊）-甲棊-胺..基甲蜷基-2 -(RV(4 -氟-2 -甲某-笨基哌啶棊卜咏啩'卜羧酶二一第三丁酯（15a)以及4-(S)-『l-r(3,5 -資j-;狀甲幕-下基」—更基' 胺基甲醯基卜2-(RW4-氟-2-t棊-苯基V喊啶-4·羞上哌畊-1-羧酸，篱三丁酯H5b) · 中間物1 0 (400毫克）及N-第三丁氧羰基-哌啡（丨51·8毫克）於無水1，2 -二氣乙烷（10毫升）之溶液於室溫於氮氣氛下攪拌30分鐘。然後加入三乙醯氧领氫化鈉（3 10毫克），混合物於23。(：攪拌24小時。溶液以乙酸乙酯稀釋，及以水洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成殘餘物，殘餘物藉系速層析術（乙酸乙S旨/曱醇9 : 1)純化獲得· 1.中間物15a (181毫克）， 2·中間物15b (155毫克）。中間物1 5 a ： T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2? Rf=0.35. IR (nujol，cm，1): 1 703 及1651(0〇)· NMR (d6-DMSO" (ppm) 7.91 (s, 1H); 7·65 (s，1H); 7.26 (dd，1H); 6.89 (dd，1H); 6.79 (bt，1H); 4.78 (dd，m); 4·52 (d，1H); 4·37 (d，1H); 3.25 (m，6H); 3,09 (m，1H) 2 78 (s， 3H); 2·37 (bs，4H); 2.22 (s，3H); 1.86 (m，1H); 178 (m 1H); 1.68 (m，2H); 1.35 (s，9H)· MS (ES/+): m/z=661[MH] + . 中間物1 5 b -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1299730 A7 B7 __ 五、發明説明（37 ) T.I.C.: AcOEt/MeOH 8:2，Rf=0.l4. IR (nujol，cnT1): 1702 及 1654 (C = 〇). NMR (d6-DMSO)： 5 (ppm) 7.90 (s? 1H); 7.56 (s, 2H); 7.18 (dd，1H); 6.85 (dd，1H); 6.73 (dt, 1H); 4·59 (d，1H); 4.32 (d， 1H); 4.1 (dd，1H); 3·41 (bm，1H); 3.21 (bs，4H); 2.87 (s，3H); 2.64 (t，1H); 2.5 (m，1H); 2.39 (bs，4H); 2.3 (s，3H); 1.82 - (bs，1H); 1.73 (m，1H); 1·56 (dq，1H); 1.33 (s，9H); 1·33 (q， 1H). MS (ES/+): m/z=661[MH] + . 中間物1 6 1-(芊基氣羱某氟-茉某氣甲酸芊酯（4 8.7毫升）於無水THF (60毫升）之溶液添加至先前於氮氣氣氛下冷卻至-23 °C之4 -甲氧批咬（25毫升）於無水THF (900毫升）之溶液。混合物於-2 3 °C授拌5 0分鐘，然後加入漠化對-氟苯基峻 (1M於TFH-48.7毫升）。溶液於-20°C攪拌1小時，然後溫熱至2 0 °C及加入1 〇 %鹽酸溶液（5 6 0毫升）。水層以乙酸乙酯 ( 1000毫升）萃取。有機萃取物以5%碳酸氫鈉溶液（600毫升）及鹽水（600亳升）洗滌，然後部分真空濃縮。於2 0。(：以1小時時間逐滴加入環己烷（2 0 0毫升），所得混合物於室溫攪拌丨〇分鐘，然後於〇 °C攪拌1 · 5小時。所得固體經過濾出獲得標題化合物呈白色固體（5 1.6克）。 NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 8.05 (d，1H); 7.4-7.3 (in，5H); __ - 40 . 本纸張尺度適用t ffl 8家料(CNS) A4规格(21GX297公釐) ' -----—- 1299730 A7 __B7 五、發明説明（38~~) ^ 一 7.24 (dd，2H); 7.15 (t，1H); 5.73 (d，1H)，5.29 (d，1H); 5.24 (dd, 2H); 3.25 (dd，1H); 2·62 (d，1H); 2.26 (s，3H)· MS (EI/+)： m/z=325[M] + . 中間物1 7 L·爷基氡罗炭基- 2- (4 -氟-苯基）-岐哈_4·酮 L-色雷克采（1 Μ於THF溶液，62毫升）以80分鐘時間逐濟-添加至於先前於氮氣氣氛下冷卻至_72°C之中間物16 (20克）於無水THF (300 ¾升）之溶液。45分鐘後，讓溶液溫熱至 -3 0°C及逐滴加入2%碳酸氫鈉溶液（280毫升）。溶液以乙酸乙酯（3x280毫升）萃取。合併有機相以水（8〇毫升）及鹽水 (160毫升）洗滌。有機相經脫水及真空濃縮獲得標題化合物呈灰黃色油（27克）。 NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 7.26 (m, 7H); 7.17 (t, 2H); 5.53 (bt，1H); 5.12 (m，2H); 4·1 (m，1H); 3·44 (m，1H); 3.01-2.84 (2dd，2H); 2.54_2,3 (m，2H). 中間物1 8 2-(4 -氟-笨基口瓜咬酮中間物17 (94克）溶解於乙酸乙酯（3 00毫升），然後於氮氣氣氛下加入1 0% Pd/C (6 · 8克）。漿液於1大氣壓氫化3小時。混合物經西來特過濾，有機相經真空濃縮獲得粗製2 _ (4-氟-苯基）-哌啶-4-酮（10克）。部分物料（9克）藉急速層析術（由環己烧/乙酸乙酯7 : 3至乙酸乙酯100%)純化獲得標題化合物呈黃色油（5克）。 NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 7.43 (m5 2H); 7.15 (m, 2H); 3.86 -41 - 本紙張尺度適用+ S ®家標準(CNS) A4規格(21GX 297公釐)' "一 1299730 A7 ___B7 五、發明説明（39 ) (dd，1H); 3.29 (m，1H); 2.87 (bs，1H); 2.81 (m，1H); 2.48 (m， 1H); 2.42 (m，1H); 2.33 (m，1H); 2.19 (m，iH). 中間物1 9 K 4 -氟·苯基卜成啶-4 -酮」L二（+) _辱种噼输 L-( + )-扁桃酸（2.6克）於室溫添加至中間物18 (3·3克）於丙酮（5 0毫升）之溶液。混合物於室溫攪拌3小時，及於0。〇攪拌3 0分鐘。然後固體經過濾出獲得標題化合物奚白色固體（4·4克）。

M.p.: 123-124°C NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 7.39 (m，2H); 7.35 (d, 2H); 7 27 (t， 2H); 7.2 (t，1H); 7.11 (t，2H); 4.86 (s，1H); 3.83 (私，出); 3.3-2.78 (m，2H); 2.6-2.35 (m，2H); 2.3-2.15 (m，2H). 中間物20a及20h UR)-(4-氟-笨基）-4-氧基-岐咬· i _ 瀚酸，f 1 直l··:三氟甲基-笨基）-乙基卜甲基醯胗（20 a)及 —苯基氧基-?瓜唆-1-緩酸，-三屋^•基_笨-基乙基1-曱基胺（20b、中間物1 9 ( 6 0 0毫克）以飽和碳酸鉀溶液（6 〇毫升）處理及以乙酸乙酯（3 X 3 0毫升）萃取。合併有機萃取物經脫水及真空濃縮獲得2-(4 -氟-苯基）-喊咬-4 -酮（267毫克）。三光氣 (2 05毫克）溶解於無水二氣甲烷（2毫升）之溶液逐濟添加至先前於氮氣氣氛下冷卻至0。(：之2 - (4 -氟-苯基）-哌唆-4 - _ (267毫克）及三乙基胺（800微升）於無水二氣甲烷（9毫升）之溶液。混合物於0 °C攪拌3小時，於此期間又加入三乙基胺 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1299730 A7 B7 五、發明説明（40 (8 00微升）及三光氣（205毫克）至起始物料完全消失為止。然後加入[1-(R)- (3,5 -貳-三氟甲基·苯基）_乙基卜甲基胺鹽酸鹽（5 60毫克）及〇1?£八（1毫升）於無水乙腈（15毫升），混合物加熱至7 0 °C歷1 6小時。讓混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯（30毫升）攝取，以冷1N鹽酸溶液（3x15亳升）及赜水 (3x20毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成為殘餘物，、其藉急速層析術（環己烷/乙酸乙酯7 : 3 )純化獲得： 3. 中間物20a (140毫克）呈黃色油體， 4. 中間物20b (195毫克）呈黃色油。中間物2 0 a T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.65. IR (film，cnT1): 1719及 1 636 (C = 0). NMR (d6-DMSO):5(ppm) 8·0 (s，1H); 7.87 (s，2H); 7 3 (dd 2H); 7.11 (t，2H); 5.19 (m, 2H); 3.68 (m，1H); 3.36 (m，1H) 2.8 (m，2H); 2.66(s，3H); 2.58 (m，1H); 2.3 (m，ih); ! 59 (d， 3H). ’ MS (ES/+): m/z=491[MH]' 中間物20b T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.49. IR (film，cnT1): 1721 及 1 639 (C = 0). NMR (d6-DMSO):5(ppm) 7.79 (s，1H); 7.82 (s，2H); 729 (dd，2H); 7.1 (dd，1H); 5.21 (q，1H); 5.11 (t，1H); 3 6 (m 1H); 3.46 (m, 1H); 2.85-2.7 (2dd, 2H); 2.76 (s, 3H)； 2.56 (m 1H); 2.39 (m, 1H); 1.54 (d，3H). -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

裝

1299730 A7 B7 五、發明説明（41 ) MS (ES/+): m/z=491[MH] + . 實例1 4-(R)-(4 -乙醯基-成畊-1-某-氟-2 -曱基-苯基口；H-1·羧酸，n-(R)-(3,5·貳-三氟甲基·笨基乙基卜曱基醯胺（la) 4-(S)-(4 -乙醯基-哌啩二1-基）-2-(RV(4-氟-2 -甲基-笨基V - 口羧酸，丨1-(RM3,5-貳-三氟甲基-苯基乙基μ甲基醯胺（lb) 中間物4a (120毫克），1-乙醯基哌畊（29.8毫克）及三乙醯氧硼氫化鈉（126毫克）於無水1，2 -二氣乙烷（5毫升）之溶液於2 3 °C於氮氣氣氛下攪拌2 4小時。溶液以5 %碳酸氫鈉溶液（15毫升）及鹽水（10毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成為殘餘物，藉急速層析術（乙酸乙酯/甲醇7 : 3 )純化獲得： 1. 4-(R)-(4 -乙醯基-哌畊-1-基）-2-(R)-(4-氟-2 -甲基-苯基）-哌啶-1-羧酸，[l-(R)-(3,5-貳-三氟曱基-苯基）-乙基]-甲基醯胺（40.0 毫克-T.I.c.: AcOEt/MeOH 6:4， Rf=0.37)， 2. 4-(S)-(4 -乙酿基-17底 p井-1 -基）-2-(R)-(4 -氣-2-甲基-苯基哌啶-1-羧酸，[l-(R)-(3,5-貳-三氟甲基-苯基）-乙基]-甲基醯胺（30.0 毫克-T.I.c.: AcOEt/MeOH 6:4， Rf=0.3 6)。實例2 4-(R)_(4 -乙酿基底口井-1-基）-2_(R)-(4 -乱-2-曱基-苯基 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1299730 A7 ___ B7 __ 五、發明説明（42 ) 全突.-1-羧酸，n-(R)-(3.5-貳-三孝甲其-裝基）-乙篡卜t 基醯胺鹽酸鹽實例1 a溶液（4 0.0毫克）於無水乙謎（5毫升）之溶液以鹽酸 (1 Μ於乙醚-1毫升）處理。結果所得混合物於23 攪拌3〇分鐘，然後真空濃縮獲得標題化合物呈白色固體（4丨2亳克）。 . IR (nujol，cnT1): 3416(NH + )，1 652 (〇0). NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 10.35 (bs，1H); 8·00 (s，1H); 7·77 (s，2H)，7.37 (dd，1H); 7.01 (dd，1H); 6.93 (dt，1H); 5.25 (bm? 1H); 5.06 (q, 1H); 4.44 (bm? 1H); 3.99 (m, 1H); 3.70- 3.45 (m，4H); 3.20-2.90 (2m，4H); 2.15 (m，2H); 1.90-1.75 (2m，3H); 2.04 (s，3H); 1·57 (d，3H). MS (ES/+): m/z=617[MH-HCl] + . 實例3 idLgUi·-,乙醯基-哌畊-1-某V2-(RW4-氣-2-甲篡-y早）金1:1二·羧酸，[1-(Ι〇-(3·5 -貳-三氯甲某-笼篡乙某卜甲基醯胺鹽酸鹽實例lb溶液（30.0亳克）於無水乙醚（5毫升）之溶液以鹽酸 (1 Μ於乙醚-1毫升）處理。結果所得混合物於2 3 ^攪拌1 $分鐘，然後過濾；濾液又以無水乙醚（2毫升）處理獲得標題化合物呈白色固體（26.5毫克）。 IR (nujol，cm·1): 3 3 8 3 (NH + )，1 650 (〇〇). NMR (d6-DMSO): 5(ppm) 11.17 (bs，1H); 7.98 (s，in); 7 67 (s，2H); 7.21 (t，1H); 6.94 (dd，1H); 6.82 (dt，1H); 5 3 (q -45 - 本紙張尺度適用中S S家料(CNS) A4規格(21G X 297公釐) ' ------- 1299730 A7 _____B7 五、發明説明（43 ) 1H); 4.4 (bd, 1H); 4.18 (dd? 1H); 3.96-3.42 (m, 5H)； 3.10- 2.70 (m，4H); 2.72 (s，3H); 2.43 (s，3H); 2.17 (m，2H); 2.00 (s，3H); 1.73-1.24 (m，3H); 1.45 (d，3H). MS (ES/+): m/z=617[MH-HC1] + . 實例4 izlS)-(4-乙酿基-哌畊」-|)_2-(RW4二氣-甲某-茉基一丞羧酸，貳-三氟甲巷-笑甚基卜曱基醜胺曱烧石黃酸鹽中間物4a(7.7克）乙腈（177毫升）之溶液於氮氣氣氛下添加至1-乙醯基-喊畊（3.9克）於乙腈（17· 7毫升）之溶液，接著加入三乙醯氧彌氫化鈉（6.4克）。反應混合物於室溫攪拌2 4小時，然後以飽和碳酸氫鈉 (23 · 1耄升）及水（6 1.6毫升）淬熄。所得溶液經真空濃縮，然後加入乙酸乙酯（208毫升）；分離各層及水層又以乙酸乙酯（2x77毫升）回萃取。收集的有機相以4鹽水（2><丨18毫升）洗滌，脫水及真空濃縮獲得順及反非對映異構物（接近1:1) 之粗製混合物呈白色發泡體（9.5克）。此種中間物於THF (85.4毫升）之溶液於室溫添加至曱烷磺酸（0.890毫升）於THF (6· 1毫升）之溶液。播晶種後，開始沉殿期望的順式非對映異構物。所得懸浮液於〇。〔授摔3 小時’然後於氮氣氣氛下過濾。所得濾餅以冷T H F (1 5.4 毫升）洗滌，及於+ 20°C真空脫水48小時獲得標題化合物呈白色固體（4.44克）。 NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 9.52 (bs，1H); 7.99 (bs，1H); 7.68 -46 - 本纸張尺度適财® ®家料(CNS) A4規格(21G x 297公釐)"" ·" 1299730 A7 B7 五、發明説明（44 ) (bs，2H); 7.23 (m，1H); 6.95 (dd，1H); 6 82 (m，1H); 5.31 (q， 1H); 4.45 (bd, 1H); 4.20 (dd? 1H)； 3.99 (bd? 1H); 3.65-3.25 (bm，5H); 3.17 (m，1H); 2.96 (m，ih) 2.88_2·79 (m+m，2H); 2.73 (s，3H); 2.36 (s，3H); 2.13-2.09 (bd+bd，2H); 2·01 (s， 3H); 1.89-1.73 (m+m，2H); 1·46 (d，3h). m.p 243.0°C - 化合物係呈結晶形式分離。實例5 4 - (S ) - (4 -乙蓮暴-咪啤-1 -基)二2 (4_氟_2·甲篡-茉基哌啶-1-幾,!1二丄卜（11)-(3,5-貳-^^甲基_芏某）_乙基卜曱基醯胺硫酸鹽硫酸9 6 % (0 · 0 6毫升）於2 3 °C於氮氣氣氛下添加實例！ b (0·65克）於THF (6·5毫升）之溶液。懸浮液於23°C攪拌15 小時，然後冷卻至4 °C，攪拌4小時及讓其溫熱至室溫。固體經過濾出，及於2 3 °C脫水1 8小時獲得標題化合物（〇 . 6 8 1 克）。 NMR (d6-DMSO): 5(ppm) 9.58 (bs? 1H); 7.99 (bs, 1H); 7.68 (bs，2H); 7.23 (m，1H); 6.95 (dd，1H); 6.83 (m，1H); 5.31 (q， 1H); 4.45 (bd, 1H); 4.20 (d, 1H); 3.98 (bm, 1H); 3.65-3.30 (bm，5H); 3.20-2.70 (bm，4H); 2.74 (s，3H) 2.36 (s，3H); 2.13 (bd，1H); 2.08 (bd，1H); 2.02 (s，3H); 1，87 (m，1H); l. 72 (m，1H)，1.46 (d，3H).

m. p 237.4°C 化合物係呈結晶形式分離。 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1299730 A7 B7 ___ 五、發明説明（45 ) 實例6 4“SW4_乙醯基畊-1-某>1-2-(1〇-(4 -氟-2 -甲基-菜某）-畋咭-1-羧酸，『1-(RW3.5-贰-三氟甲羞-苯基）-乙基1-甲某-醯胺對-甲苯磺酸鹽對-甲苯磺酸一水合物（0.20克）於2 3°C於氮氣氣氛下添加實例lb (0.65克）於THF (6.5毫升）之溶液。加入異辛烷（10 一毫升）及懸浮液於2 3 °C攪拌24小時。固體經過濾出，及於23 °C脫水18小時獲得標題化合物（0.567克）。 NMR (d6-DMSO): (5(ppm) 9.53 (bs, 1H); 8.00 (bs? 1H); 7.68 (bs, 2H); 7.46 (d, 2H); 7.22 (bm? 1H); 7.10 (d, 2H); 6.95 (dd5 1H); 6.82 (m, 1H); 5.30 (q? 1H); 4.45 (bd? 1H); 4.19 (d, 1H); 3.99 (bm, 5H); 3.65-3.05 (bm, 3H); 3.05-2.70 (bm? 2H); 2.73 (s，3H) 2.35 (s，3H); 2.27 (s，3H); 2.12 (m，1H); 2.07 (m， 1H); 2.02 (s，3H); 1.87 (m，1H); 1.72 (m，1H); 1.46 (d，3H). 實例7

4-(R)-(4-乙醯某-哌畊-1-基-氟-2-曱羞-苯基V 哌啶-1-羧酸，Γ3,5-貳-三氟甲基-芊基甲基醯胺鹽酸鹽 (7a) 4-(S)-(4 -乙酿基-成17井-1-基-氣-2-甲基-本基）-哌啶-1-羧醅，η.5-貳-三氟曱基-芊基甲基醯畫鹽酸鹽 (7b、中間物10 (86.7毫克），1-乙醯哌畊（22毫克）及三乙醯氧硼氫化鈉（67毫克）於無水1，2-二氣乙烷（5毫升）之溶液於23 °C於氮氣氣氛下攪拌24小時。溶液以5%碳酸氫鈉溶液（15 -48 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1299730 A7 B7 五、發明説明（46 毫升）及鹽水（1 0毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成為殘餘，殘餘物藉急速層析術（乙酸乙酯/甲醇7··3)純化獲得： 1. 4-(R)-(4 -乙酿基-57辰呼-1-基）-2-(R)-(4 -氟-2-甲基-苯基）-哌啶-1-羧酸，（3,5-貳-三氟甲基-芊基）·曱基醯胺 (34.6毫克，後述化合物1); 2. 4-(S)-(4 -乙醯基-哌畊 _1_基）-2-(R)-(4 -氟-2 -甲基-笨— 基）-哌啶-1-羧酸，（3,5-貳-三氟甲基-芊基）-甲基醯胺（19 毫克，後文稱化合物2)。實例7a 化合物1 (3 3毫克）於無水乙醚（2毫升）之溶液以鹽酸（1 Μ 於乙醚-0.5毫升）處理。結果所得溶液於23°C攪拌30分鐘。溶液經真空濃縮獲得標題化合物呈白色發泡體（30毫克）。 IR (nujol，cm-1): 3 3 95 (NH + )，1 632 (〇0)· NMR (d6-DMSO): (5 (ppm) 10.35 (bs，1H); 7,98 (bs，1H); 7.8 (bs，2H); 7.37 (dd，1H); 7.0 (dd，1H); 6.92 (m，1H); 5.24 (m， 1H); 4·57 (dt 1H); 4.41 (d，1H); 4·45 (bm，1H); 3.99 (bm， 1H)，3.8-3.4 (bm，6H)，3.2-2.8 (m，4H); 2.73 (s 3H). 2 34 (2H); 2.23 (s，3H); 2.03 (s，3H); 2·17(1Η); 1.69 (m，1H)· MS (ES/+): m/z=603[MH-HCl] + . 實例7b 化合物2 (19毫克）於無水乙醚（5毫升）之溶液以鹽酸（丨“於乙醚-1毫升）處理。結果所得溶液於23t攪拌15分鐘，然後真空農縮獲得標題化合物呈白色發泡體（1 4客克）。 IR (nujol, cm-1): 3 3 87 (NH + )? 1 652 (C-〇>. -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730 A7 _____ B7__ 五、發明説明（47 ) NMR (d6-DMSO): (5 (ppm) 11.77 (bs，1H); 7.94 (s，1H); 7.58 (s, 2H); 7.24 (t, 1H); 6.93 (dd，1H); 6.81 (m，1H); 4·62 (d， 1H); 4.4 (dd 1H); 4.35 (d, 1H); 4.19 (dd, 1H); 3.8-3.4 (m? 4H); 3.2-2.7 (m，4H); 3.9-1.25 (m，6H); 2.92 (s，3H); 2.35 (s， 3H);2.00(s，3H)· MS (ES/+): m/z=603[MH-HCl] +，625[M-HCl+Na] + . ' 實例8 2 - (R W 4 -氟'2 -甲基-笨基）-4-(rsW4 -曱基-成 _-l -基）-啶-1-羧酸’ [1-( R)-Π，5-貳-三氯甲基-茉基乙基μ甲基醯胺鹽酸鹽中間物4a (100毫克），Ν -甲基哌畊（22微升）及三乙醯氧獨氫化鈉（64毫克）於無水i，2-二氣乙烷（5毫升）之溶液於2 3 °C於氮氣氛下攪拌6小時。溶液以5 %碳酸氫鈉溶液（1 〇毫升）及鹽水（1 0毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成為殘餘物，殘餘物箱急速層析術（乙酸乙§旨/甲醇由9 5 : 5至8 : 2)純化獲得2-(R)-(4 -氟-2 -曱基-苯基）-4-(R，S)-(4 -甲基_1_哌畊-基）-哌啶-1-羧酸，[1-(反）-(3,5-貳_三氟甲基_苯基）_乙基]-甲基醯胺（57 毫克，T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2，

Rf- 0.2)，其溶解於無水乙醚（5毫升）然後使用鹽酸（丨M於乙醚-2毫升）處理，所得溶液於23t攪拌5分鐘。溶液經真空濃縮獲得固體，固體於乙醚（2亳升）濕磨獲得標題化合物呈白色固體（35.4毫克）。 IR (nujol，cm·1): 3405 (NH/)，1 639 (c = 〇) NMR (d6-DMSO): 5(ppm) 7·95 (s，2H); 7.71 (s，2H); 7.67 (s， -50 - 本紙張尺度適用中a 8家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)~一 — ---- --- 1299730 A7 ________B7 五、發明説明（48 ) 2H); 7.26 (dd，1H); 7.15 (dd，1H); 6.93 (dd，1H); 6.87 (dd， 1H); 6.82 (m9 1H); 6.74 (m, 1H); 5.32 (q 1H); 5.16 (q, 1H); 4.84 (m，1H); 4.12 (dd，1H); 3.5-3.0 (m，3H); 2.69 (s, 3H); 2.61 (s，3H); 2.32 (s，2H); 2.24 (s，3H); 2.13 (s，3H); 2.09 (s， 3H); 2.5-1.5 (m，12H); 1.50 (d，3H); 1.45 (d，3H). MS (ES/+): m/z=589[MH-HCl] + . •一實例9 4-氟-茉某S V 哌 _ -1 -某-哌啶-1 -羧 II :,『1 - (R)-(3,5-貳-三氯甲某某乙基μ甲某醯胺鹽酸 1 中間物4a (160毫克）’ N-第三丁氧羰基-哌畊（60毫克）及二乙酿氧爛氫化鈉（100毫克）於無水匕^二氣乙烷（12毫升）之溶液於23 t於氮氣氛下攪拌24小時。溶液以5%碳酸氫鈉溶液（20毫升）及鹽水（20毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成為殘餘物，其藉急速層析術（環己烷/乙酸乙酯由1:1 至3:7)純化獲得： 1·。-(…-(^氟^-甲基-笨基）_4_(r)_[(4_第三丁氡羰基）_ 哌啡-1-基卜哌啶-b羧酸，[WRH3,5_貳·三氟甲基_苯基）_乙基]-甲基醯胺（74毫克一T」c : CH/Ac〇Et 1:1， Rf=0.35 ’後文稱化合物1) 2. 2 (R)-(4·氟-2-甲基-苯基）-4-(s)-[(4·第三丁氧羰基卜哌畊-1-基]-哌啶-n羧酸，n_(R)_(3,5i三氟甲基·苯基）·乙基]-甲基醯胺（48毫克一T.lc : CH/Ac〇Et 1:1， Rf=0.19，後文稱化合物2) -51 - 本紙張尺度適用巾s s家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)— 1299730 A7 B7 五、發明説明（49 三IL乙酸（1毫升）於〇 t逐滴添加至化合物2 (4 8毫克）於無水一氣曱烷（3毫升）之溶液。溶液於同溫攪拌丨小時及於室溫攪拌1小聘。然後真空去除溶劑及粗產物溶解於乙酸乙酷（5毫升）。結果所得溶液以飽和碳酸鉀溶液洗務及脫水。真玉/辰縮後，粗製2-(R)-(4 -氟-2-甲基·苯基）_4_(s)_喊畊·* 1- 基·哌啶_1-羧酸，n-(R)-(3,5-貳·三氟甲基·苯基卜乙-一基]-甲基醯胺（1 8毫克）溶解於無水乙趟（1毫升），然後於〇。(：使用鹽酸（1M於乙醚-220微升）處理。所得混合物於室溫擾拌3 0分鐘，然後過濾及使用正戊烷濕磨獲得標題化合物呈白色固體（15毫克）。 IR (nujol, cm-1)： 1 653 (C = 0). NMR (d6-DMS0): 5 (ppm) 7.94 (s， 1H); 7.59 (s， 2H); 7.22 (dd，1H); 6.89 (dd，1H); 6.77 (m，1H); 4·62 (d，1H); 4.36 (d， 1H); 4.13 (dd 1H); 3.44 (m，1H); 3.3 (m，1H); 2.9 (s，3H); 2.67 (m，1H); 2.65 (m，4H); 2.4 (bm，4H); 2·34 (s，2H); 1.86 (bd，1H); 1.77 (bd，1H); 1.6(dq，1H); 1.34 (q, ih). MS (ES/+): m/z=561[MH-HCl] + . 實例1 0 2 - (_艮）-(4 -氟-2_甲基-笨基）-4-(R,SW4 -甲某-17展咬-1 -竣酸’门^-武-三氟^甲基-爷基卜曱基醜胺二鹽酸鹽中間物10 (120毫克）及N-甲基哌啩（41微升）於無水u 2- 二氣乙烷（2毫升）及乙腈（2毫升）溶液於室溫於氮氣氣氛下攪拌1小時。然後加入三乙醯氧硎氫化鈉（7 8毫克）及混合物於2 3 °C授拌1 8小時。溶液以5 %礙酸氫鈉溶液（1 〇亳升）洗務 -52 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝

線 1299730 A7

五、發明説明（5〇 ) 及以二氣甲烷（2xl〇毫升）萃取。合併右嫵这泡你臨士 / 1 η

t攪拌5分鐘。毫升）濕磨獲得標題化合物成為白色固體（115毫克）。於乙喊-0.5亳升）處理，所得混合物於23 w合物經真空濃縮成為固體，固體於乙醚（2

Μ · p : 2 0 8 _ 9 〇C IR (nujol, cm*1)： 3 3 84 (NH + )? 1 645 (C = 0). NMR (d6-DMSO): (5 (ppm) 7.9 (s5 1H); 7.7 (s, 1H); 7.59 (s, 1H) 7.4 (s，1H); 7.24 (t，1H); 6.95-6.82 (m，2H); 4.63 (d， 1H); 4.59 (d? 1H); 4.36 (d, 1H); 4.21 (d 1H); 4.19 (d? 1H); 2.93 (s，3H); 2 37 (s，3H); 2.27 (s，3H); 3.7-1.0 (m，17H). MS (ES/+)； m/z=575[M+H-2HCl] + . 實例1 1 UR)-(4-環丙醯基-喊哜-i-基）-2-(RW 4 - 1-2 -甲基-茏羞J -哌啶-1 -羧酸，11 - (RW3,5 -貳-三氟甲甚-笨基乙基卜甲基醯胺Π la) 4-(S)-(4-環丙酿基-成畊-1-某-氣-2-甲基-策基）-哌啶-1-羧酸，Γ1二（R)-(3,5-貳-三氟甲基-芡某扒Λ 基1-甲某醯胺Π 1 b) 中間物4a (100毫克）及中間物12 (31毫克）於無水ι，2-二本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1299730 A7 B7 夂、發明説明（51 ) 氣乙烷（5毫升）及乙腈（1毫升）之溶液於室溫於氮氣氣氛下授拌30分鐘α然後加入三乙醯氧硼氫化鈉（42亳克），混合物於23。(：攪拌24小時。溶液以乙酸乙酯稀釋，及以水洗蘇。有機層經脫水及真空濃縮成為殘餘物，殘餘物藉急速層析術（乙酸乙酯/甲醇9 : 1)純化獲得：實例 1 1 a (2 毫克-T.I.C.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf= 〇 33)， · 實例 1 lb (7 毫克-T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf= 0.16)。實例1 2 丙酿基底 p井-1-基-氟甲基-笨基哌啶-1-羧酸，-貳-三氣甲某-苯篡v乙基1-甲基醯胺鹽酸鹽實例1 1 b (7毫克）於無水乙醚（5毫升）之溶液以鹽酸（1 μ 於乙醚-4 0微升）處理。結果所得溶液於2 3。(：攪拌1 5分鐘，然後真空濃縮獲得標題化合物呈白色固體（7.2毫克）。 IR (nujol，cnT1): 3 3 95 (ΝΗ + )，1644 (00). NMR (d6-DMSO): (5(ppm) 10.13 (bs, 1H); 8.0 (bs, 1H); 7.69 (s，2H); 7.23 (m，1H); 6.96 (m，1H); 6.84 (m，1H); 5.31 (bq， 1H); 4.44 (bm 2H); 4·2 (bd，1H); 3.7-2.9 (bm，5H); 2.8 (t， 4H); 2.75 (s，3H); 2.37 (s，3H); 2.16 (m，2H); 1.99 (m，1H); 2.0-1.5 (m, 2H); 1.47 (d，3H); 0.87(m，2H); 0.74 (m，2H). MS (ES/+): m/z=643[MH-HCl] + . 實例1 3 4-(R)-f4-(2 -曱基-丙酿基并-1-基乱-2 -曱基某V哌啶-1-羧酸，丨1“RW3 5-貳-三氟甲基-笨基）- -54 - 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1299730 A7 _______B7 五、發明説明（52 ) 乙基卜甲基醯胺（13 a) -4-_(S)-f4-(2-甲皋-丙哌畊小基 w[氟甲棊苯基）_哌啶-1-羚毯一二（RV(3,5-貳-三氯甲基-茉基）· 乙基Ί-甲基醯胺（13b、 · 中間物4a (100毫克）及中間物14 (3〇毫克）於無水12―二氯乙烷（5毫升）之溶液於室溫於氮氣氣氛下攪拌3〇分鐘·-。然後加入二乙醯氧硼氫化鈉（42毫克），混合物於23。〔攪拌24小時。溶液以乙酸乙酯稀釋，及以水洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成為殘餘物，殘餘物藉急速層析術（乙酸乙酉旨/甲醇由9 : 1至8 : 2 )純化獲得：實例 13a (15 毫克-T.l.c·: AcOEt/Me〇H8:2，Rf=〇 33)，實例 1 3b (27·5 毫克-T.l.c·: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=〇.25)。實例1 4 4.:,.(..3)44-(2-甲基-丙 •某-暫.9_甲基二蓋基）-咪啶-1-羧醆丄•三氯甲某-节A、-乙基1-甲基醯胺鹽s參鹽實例13b (27.5毫克）於無水乙醚（1毫升）之溶液以鹽酸 (1 Μ於乙醚-6 0微升）處理。結果所得溶液於2 3 π攪拌丨5分在里然後真空/辰縮。殘餘物以戊燒濕磨獲得標題化合物呈白色固體（25.8毫克）。 IR (nujol, cm11): 3 3 95 (NH + ), 1641 (C = 〇) NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 1〇·37 (bs，1H); 8.0 (s，1H); 7 68 (s，2H)，7.22 (dd，1H); 6.94 (dd，1H); 6.83 (bt，1H); 5.31 (bq 1H); 4.46 (bm 1H); 4.18 (bd? 1H); 4.12 (m, 1H); 3.6-3.4 (m? 1 55 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730 A7 ___ B7 ____ 五、發明説明（53 ) 5H); 3.1-2.7 (m，5H); 2.73 (s，3H); 2.36 (s，3H); 2.18-2.11 (m，2H); 1.89 (bq，1H); 1.73 (q，1H); 1.46 (d，3H); 0.98 (bs， 6H). 實例1 5 -貳-三氟曱基-爷某V甲基-胺基甲醯基L-2-LEW4 -氟-2 -甲某-1基）-哌啶-4-某1-哌咬」1_羧酸Ά Γ -基醯胺鹽酸鹽三乙基胺（74.6微升）及三光氣（13.2毫克）添加至實例17 (50毫克）於無水二氣甲烷（2毫升）於氮氣氣氛下之溶液。溶液於23°(：攪拌2小時，然後加入01?£八（31.9微升）及二甲基胺（21^溶液於丁《^-49微升）。混合物於23°(：攪拌18 小時，然後倒入1M鹽酸溶液（10毫升）及以乙酸乙酯（2x20 毫升）萃取。合併有機萃取物經脫水及真空濃縮獲得4-(5)-[1-[(3,5-貳-三氟曱基-芊基）-曱基-胺基曱醯基]-2-(11)-(4_氣-2-甲基-苯基）-咬咬-4-基]-鳴^井-1-緩酸，二甲基酿胺（60毫克）。此種化合物（60毫克）於無水乙醚（1毫升）使用鹽酸（1 Μ於乙醚-1 〇〇微升）處理。結果所得混合物於2 3。〇攪拌1 5分鐘，然後真空濃縮。殘餘物以石油濕磨獲得標題化合物呈白色固體（52毫克）。 IR (nujol, cm-1): 3382 (NH+), 1652 (C=0). NMR (d6-DMSO): (5 (ppm) 10.34 (bs，1H); 7.95 (s，1H); 7.59 (s，2H); 7.26 (m，1H); 6.94 (dd，1H); 6.84 (m，1H); 4.63 (d， 1H); 4.36 (d 1H); 4.2 (dd，1H); 3.6-3.4 (m，5H); 3.4-3.1 (m， 5H); 2.93 (s，3H); 2.75 (s，6H); 2.7 (m，1H); 2.36 (s，3H); -56 - 本纸張尺度適用t S S家標準(CNS) A4規格(21GX 297公釐) _ 12997^90125397號專利申請案 A? 中文說明書替換頁(97年1月） B7 五、發明説明（54 )

2.17 (m，2H); 1.9-1.65 (m，2H). MS (ES/+): m/z=632[MH-HCl] + · 實例1 6 4-( SJ-『l_-「（3,5-貳三氟甲某-芊某甲某-胺基甲醯某 (R)-(4 - U_甲基-|基）破α定_4-基1 -岐咕-1 -竣酸，二甲基醯胺鹽酸鹽二乙基胺（74.6微升）及三光氣（13.2毫克）添加至實例17 (50毫克）於無水二氣甲烷（2毫升）於氮氣氣氛下之溶液。溶液於23°C授拌2小時，然後加入DIPEA (31.9微升）及二甲基胺（2M溶液於THF-49微升）。混合物於23°C攪拌18小時，然後倒入1 Μ鹽酸溶液（1 〇亳升）及以乙酸乙酯（2 X 2 0毫升）萃取。合併有機萃取物經脫水及真空濃縮獲得4-(s)_ [1-[(3,5-貳_三氟曱基-苄基）-甲基_胺基甲醯基；|_2-(11)-(4 -氟-2-曱基-苯基）-喊π定_4_基]-派ττ井1-叛酸，二甲基醯胺 (65.3 毫克）。此種化合物（60毫克）於無水乙醚（1毫升）使用鹽酸（丨“於乙醚-1 0 0微升）處理。結果所得混合物於2 3 °C攪拌1 5分鐘，然後真空濃縮。殘餘物以石油濕磨獲得標題化合物呈白色固體（55亳克）。 IR (nujol5 cm'1): 3351 (NH+)? 1652 (C=0). NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.35 (bs? 1H); 7.95 (s, 1H); 7.59 (s，2H); 7.25 (m，1H); 6.94 (dd，1H); 6·84 (m5 1H); 6.68 (bs， 1H); 4.63 (d，1H); 4.36 (d 1H); 4.18 (dd，1H); 4.0 (m，ih); 3.6-3.4 (m，5H); 3.1-2.9 (m，4H); 2.93 (s，3H); 2.73 (m，1H); 74271-970110.doc -57- 本紙張尺度填用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1299730 A7 B7

2.56 (s，3H); 2.36 (s，3H); 2·19 (m，2H); 1.9 (m，1H); 1.7 (m， 1H). ’ MS (ES/+)； m/z=618[MH-HCl] + . 實例1 7 生二(5)-『1-丨（3,5-貳-三氟甲基-芊某）-曱基-胺某甲醢基1-2_ -氟-2 -甲基-苯基成淀_4-某1-喊^井 - 四氫呋喃（1毫升）添加至中間物1 5 b (1 5 5毫克）於無水二氣曱烷（5毫升）之溶液。溶液於室溫攪拌3小時，然後經真空濃縮。殘餘物於飽和碳酸鉀溶液（1 〇毫升）稀釋，及以二鼠曱烧（2x20^升）及乙酸乙g旨（2〇宅升）萃取。合併有機萃取物經脫水及真空濃縮獲得標題化合物（i 04毫克）呈油。 T.I.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=〇.l2. IR (nujol, cm'1): 1653 (C=0). NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 7.94 (s，1H); 7.59 (s，2H); 7.22 (dd，1H); 6.89 (dd，1H); 6.77 (dt，1H); 4·62 (d，1H); 4.36 (d， 1H); 4.13 (dd，1H); 3.44 (dt 1H); 3.3 (m，1H); 2,9 (s，3H); 2..67 (m，1H); 2.65 (m，4H); 2.4 (bm，4H); 2.34 (s，3H); 1.86 (bd, 1H); 1.77 (bd，1H); 1.6 (dq，1H); 1.34 (q，1H). MS (ES/+): m/z=561[MH] + . 實例1 8 4-(R)-(4 -乙醯基-哌畊-1-基-氣-茉某V哌咬-b 竣酸’丨l-(R)-(3,5 -武-二氣曱基-苯基乙基ι_曱基酿胺 (18a) 4-(S)-(4 -乙醯基-哌畊-1-基-氣-茉某 -58 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝訂線 1299730 A7 B7 五、發明説明（56 ) ’『1·(ίΙ)·(3^£^三氟曱基-茏某v乙基μ甲基醯胺 (18b) 中間物2〇a (140亳克），1-乙醯基吡畊（73毫克）及三乙醯氧石朋氫化納（121亳克）於無水乙腈（8毫升）之溶液於23。〇於氮氣氣氛下擾拌2 4小時。然後又加入三乙醯氧硼氫化鈉（6 〇愛克）及溶液又攪拌1小時。溶液以乙酸乙酯（2 〇毫升）稀释一及以飽和碳酸氫鈉溶液（丨5毫升）及鹽水（丨〇毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成為殘餘物，殘餘物藉急速層析術 (乙酸乙酯/甲醇由9 : 1至8 : 2 )純化獲得： -化合物 18a (4 毫克）τ 1 c : Ac〇Et/MeOH 8:2 Rf=0.48); -化合物 18b (20 亳克）T.U.:AcOEt/MeOH8:2Rf=0.40)。實例1 9 iz.iS)-(4-乙酿棊_<艮1^基）_2_iRW4·氟-茉某、_成冷」

酸鹽 18b (20¾克）於無水乙醚（1毫升）之溶液於·使用鹽酸 (1M於乙醚-0.5毫升）處理。結果所得混合物於攪拌分鐘，然後過濾；濾液以無水戊烷（2χ2毫升）濕磨獲得標題化合物呈白色固體（14.7毫克）。 NMR (d6-DMSO): 5(PPm) 10.15 (bs，1H); 7.91 (s，iH); 7 68 (s，2H); 7.26 (m，2H); 7·01 (m，2H); 5.28 (q，1H); 4.4 (bd 1H); 4.09 (dd 1H); 3.8-3.4 (m，5H); 3.8-2.8 (m，4H); 3.1-2 7 (m，4H); 2·01 (s，3H); 2.2-1.8 (m，4H); 1.47 (d，3H) MS (ES/+): m/z=603[MH-HCl] + · -59 - 1299730

藥物實例 4.膠嚢劑/餘彳丨活性成分澱粉微晶纖維素克羅卡密洛（Croscarmeliose)鈉硬脂酸鎂 20.0毫克 2.5毫克 200.0毫克 6.0毫克 1，5毫克 /舌II成分攙混其它賦形劑。攙合物用於填裝明膠膠囊或使用適當衝頭衝壓形成錠劑。錠劑可使用習知技術及包衣而包衣。 B.錠劑活性成分 20.0毫克乳糖 200.0毫克微晶纖维素 70.0毫克普維隆（Povidone) 25.0毫克克羅卡讼洛納 6 0毫克硬脂酸鎂 1.5毫克活性成分攙混乳糖、微晶纖維素及部分克羅卡密洛鈉。攙合物用於分散於溶劑（換言之水）後以普維隆造粒。顆粒於乾燥及細研後攙混其餘賦形劑。攙合物使用適當衝頭衝壓’ k劑像用習知技術及包衣而包衣。匕，大劑量注鼾活性成分磷酸鈉注射用水 2-60毫克/毫升 10_50.0毫克/毫升適量加至1毫升 -60 - 1299730 五、發明説明（58 凋配9彳可封裝於玻璃安親或小瓶及注射器内，帶有橡膠瓶塞及塑膠/金屬罩封（只有小瓶）。 D.輪注 2-60毫克/毫升輸注溶液（氣化鈉0.9%或5 〇/〇葡萄糖）適量加至1〇〇亳升調配劑封裝於玻璃小瓶或塑膠袋内。 · 本發明化合物對N K 1受體的親和力係經由使用n K i -受體結合親和力方法，於試管試驗测量化合物從於中國倉鼠卵巢（CHO)細胞膜表現的重組人類Ni受體置換[3H]-物質 p(sp)的能力測定。親和力值係以置換配體的抑制常數（Ki) 的負對數值（pKi)表示。所得pKi值為本發明之代表性化合物至少測量兩次的平均，示於下表：實例編號 pki 2 9.36 3 10.29 7a 9.15 7b 10.13 8 9.68 9 9.93 10 9.94 12 9.9 1 14 10.00 15 10.34 16 10.36 19 9.38 乂 -61 - --— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1299730 A7 B7 五、發明説明（59 ) 本發明化合物穿過中樞神經系統及結合nk丨受體的能力可使用如Rupniak及Williams，歐洲藥理期刊，1 994年所述沙鼠腳輕敲模式測定。經口投予化合物，4小時後NK1促效劑（例如δ •胺基戊醯基 6[Pro9，Me-Leu10]-物質 ρ (7-11))(3微莫耳於5微升丨(^) 直接輸入動物的腦室。使用碼錶連續記錄由Ν κ丨促效劑（例· - 如δ -胺基戊酿基6[Pro9，Me_Leu10]-物質P (7-1 1))誘發後腳輕敲持續時間連續3分鐘。抑制n K 1促效劑（例如5 -胺基戊醯基6[Pl：o9，Me-LeU1()]-物質p(7-11))誘發輕敲達50O/o 所需試驗化合物劑量以毫克/千克表示，稱作ed5G值。另外化合物可經皮下或腹内投藥。經口投藥時本發明化合物所得代表性結果示於下表實例編號 ed5()(毫克/千克） 3 0.05 7b 0.19 12 0.27 W Ο 9 7 / 1 6 4 4 0之實例4 7、4 9及5 2已經顯示於沙鼠腳輕敲模式中，於投予N K 1促效劑（例如6 -胺基戊醜基6 [ ρ Γ 〇 9，

Me-Leu1G]-物質Ρ (7-11))(3微莫耳於5微升丨(^)前4小時經口投予藥無法穿透中樞神經系統高達1毫克/公斤。當本發明化合物於藥理活性劑量投予沙鼠時未觀察得任何非期望的副作用。 -62 - 本纸張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims

月） A8 B8 C8 D8

12997JQ90125397號專利申請案中文申請專利範圍替換本(97年申請辜郷f • 一種式（I)化合物

0) 其中 R表示鹵原子或Cm烷基； Rl表不Ci_4烧基； R2表示氫或Ci.4烷基；尺3表示氫或““烷基； r4表示三氟甲基；化5表示氫，Ci-4烷基或C(〇)R6 ; R6表示Cle4烷基，（：3-7環烷基，NHfM烷基）或NCCw烷基）2 ; m為0或1至3之整數； η為1至3之整數；及其醫藥可接受性鹽。 2 ·如申请專利範圍第1項之化合物，其中於喊唆環2 _位置的碳原子係呈/3組態。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中瓜為1或2，各個R分別為於苯基環2及/或4 -位置的鹵原子或c i 4烧美。 74271-970110.doc 1299730

4.如申請專利範圍第項之化合物其中42 n係位於苯基環之3及5-位置。 ’、如申叫專利範圍第1或2項之化合物，其中各個R分別為於苯基環2及/或4·位置㈣原子或甲基，R4基係位於3 及5-位置，R〗為甲基，1及1分別為氫或甲基，以及h 為甲基，異丙基或C(0)環丙基，C(0)CH3，C(0)NHCH3或 C(0)N(CH3)2 基，m 為 1 或 2 及 n 為 2。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 4-(R)-(4·乙醯基喊哜_ 1 _基）_2_(r)-(4 -氟_2_曱基苯基）-哌啶-1-羧酸，[1_(1^-(3,5_貳_三氟甲基-苯基）·乙基甲基醯胺； 4-(S)-(4·乙醯基·哌畊-1-基）_2_(R>(4_氟_2 -甲基_苯基）_哌啶-1-羧酸，[l_(R)-(3,5_貳-三氟甲基-苯基）_乙基]•曱基醯胺； 4-(S)-(4 -乙醯基-哌呼-1-基）-2_(R)-(4 -氟-2·甲基苯基）·哌啶-1-羧酸，（3,5-貳-三氟甲基-苄基）_甲基醯胺； 4-(R)-(4 -乙醯基-旅畊-1-基）-2-(R)_(4 -氟-2-甲基-苯基）-哌啶-1-羧酸，（3，5·貳-三氟甲基-苄基）_甲基醯胺； 2-(1〇_(4-氟-2-甲基-苯基）-4-(11，8)-(4-甲基-哌__1· 基）-哌啶-1-羧酸，[l-(R)-(3,5-貳·三氟曱基-苯基）乙基]-曱基醯胺； 2-(R)-(4 -氟-2_甲基-苯基）-4-(S) -旅呼-1-基-旅η定-1-羧酸，[l-(R)-(3,5-貳-三氟甲基-苯基）-乙基卜甲基醯胺； • 2 - 74271-970110.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A B CD 1299730 申請專利範圍 2_(R)_(4 -氣-2-甲基·苯基）-4-(R，S)_(4 -甲基-口展喷· 1 -基）-喊σ定-1-竣酸’（3,5 -家-三氟甲基-卞基）-甲基酿胺； 4-(S)-(4 -壤丙酿基-ρ瓜ρ井-1 -基）-2_(R)-(4 -亂-2-曱基· 苯基）-喊咬-1-魏酸’ [l_(R)-(3,5 -威-三氣甲基-苯基）· 乙基]-甲基醯胺； 4-(11)_(4-環丙醯基-哌畊-1-基）-2-(11)-(4-氟-2-曱基-苯基）-喊σ定-1-叛酸，[l-(R)-(3,5 -氣-三氟甲基·苯基）-乙基]-曱基醯胺； 4-(S)-[4-(2 -甲基-丙醯基）-哌畊-1-基]-2-(R)-(4·氟-2-甲基-苯基）-哌啶-1_羧酸，[l-(R)-(3,5-貳·三氟甲基-苯基）-乙基]-甲基酿胺， 4-(R)-[4_(2·甲基-丙酿基）·旅呼-1 _ 基]_2-(R)-(4·氣· 2-甲基-苯基）哌啶-1-羧酸，[l-(R)-(3,5_貳·三氟甲基-苯基）-乙基]-甲基醯胺； 4-(S)-[l-[(3,5-貳-三氟甲基-芊基）-曱基-胺基甲醯基]-2-(R)-(4 -氣-2-甲基-苯基）-喊咬* 4 -基]-喊哨* -1 -叛酸’ 二甲基醯胺； 4-(S)-[l-[(3,5 -戴·三氟甲基·爷基）-曱基-胺基甲酿基]-2-(R)-(4 -氟-2 -甲基-苯基）-哌啶-4-基]-哌畊1-羧酸，甲基醯胺； 4-(S)-[l-[(3,5 -戴-二氟甲基基）_甲基-胺基甲酿基]_ 2-(R)-(4 -氣-2-甲基-苯基）-旅唆· 4 _基]-喊p井， 4-(S)-(4·乙酿基-口辰哨· · 1 _基）-2-(R)-(4 -亂-苯基）-口底咬_ 1-幾:酸5 [l-(R)-(3,5-^ •三氟甲基-苯基）-乙基]-甲基酿 74271-970110.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730

胺； t(R)-(4-乙酿基·娘呼+基）_2_(11)_(4_氣-苯基）_喊疋1-護1，[1-(r)_(3,5音三氟甲基-苯基乙基卜甲基醯胺；及其醫藥可接受性鹽。 7.4-(S)-(4·乙醯基·晞成^ 土辰井_1_基）-2-(R)-(4-氟-2-甲基·苯基）-哌啶-1-羧酸，Fl 夂L1_(R)_(3,5-貳-三氟曱基-苯基）-乙基l·曱基醯胺甲烷磺酸鹽。 •如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於治療。種广申ϋ月專利^圍第1至7項中任-項之化合物用於製備藥物之用途’該藥物係用於治療由速激肽類 (tachykinins)包括物質p及其它神經激肽類（腦r〇ki也s)媒介的疾病。 10. 如申請專利範圍第匕仏項之化合物，係用於治療由速激肤類（包括物質Ρ及其它神經激肽類）媒介的疾病。 11. 一種用於治療由速激肽類（包括„ρ及其它神經激肽類）媒介的疾病之醫藥組合物，包含如申請專利範圍第丨至7 項中任一項之化合物混合一或多種醫藥可接受性載劑或賦形劑。 12·—種製備如申請專利範圍第丨至7項中任一項之化合物之方法，包含式（II)化合物， 4 74271-970110.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1299730 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

與哌畊（III)於適當金屬還原劑存在下反應，隨後若有所需或若屬期望接著為下列一或多個步驟 i) 呈鹽或溶劑合物分離化合物； ii) 分離式（I)化合物或其衍生物成為其對映異構物。 74271-970110.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)