TWI299730B - Piperidine derivatives,processes for their preparation ,pharmaceutical composition containing them and their medical use - Google Patents

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1299730 A7 B7 五、發明説明（i 本發明係關於哌啶衍生物，其製法及含有該等化合物之 醫藥組合物及其醫療用途。 特別本發明係關於新穎化合物，其為速激肽包括物質p及 其它神經激肽之強力特異性拮抗劑。 WO 97/16440說明具有如下通式之1-(1，2-二經取取代之 哌啶基）-4 -經取代之哌畊衍生物 R1 γ~ν\ /~Nv_/N_L . R2—X N(CH2)n ^—(CH2)p j 其中n及m為1，p為i ;q為氧；x為共價鍵或式-〇-、-S-之二價基團NR3 ; R3為氫或Cl6烷基；尺丨為八〆；化2為 Ar. C1-6烷基，其中Αγι&Αγ2為苯基，其可以i、2或3個取 代基取代，該等取代基分別係選自鹵原子、c i ·4烷基、鹵 CU4烷基’ l為氫、C"烷基或L為式-(CHRiK^COY1!^基 團’其中1：為〇、1、2、3或4，丫1為丽或^[((：1.6燒基）或 Y1為共價鍵以及R7為C1-6烷基或C3-7環烷基。該等化合物 為速激肤括抗劑。 發明人今日發現一類該案未特別揭示之化合物，該類化 合物具有特殊優點。 發明人發現經由取代選擇特定取代基（換言之於哌啶環扣 位置之哌畊-1-基取代基，於丨·位置之經取代之苯基烷基醯 胺基以及2·位置之經取代之苯基），可獲得一類用於治療速 --- 4 · ____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董） 1299730 A7 B7 i、發明説明（2 ) 激肽媒介疾病具有優異性質的化合物。 如此本發明提供式（I)化合物

γο(0

RIN

其中 R表示鹵原子或(^_4烷基； R 1表不C 1 - 4烧基； 尺2表示氫或Cb4烷基； 尺3表示氫‘（^.4烷基； R4表示三氟甲基； I表示氫，Ci.4烷基或c(o)r6 ; R6表示Cw烷基，C3-7環烷基，NHCCi-4烷基）或N(Ci-4烧 基)2 ; m為0或1至3之整數； η為1至3之整數； 及其醫藥可接受性鹽及溶劑合物。 本發明之又一具體實施例提供式（I)化合物及其醫藥可接 受性鹽及溶劑合物，其中 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1299730 A7 B7 五、發明説明（3 R表示鹵原子或Ci_4烧基；

Ri表示Ci-4烷基； R2表示氫或Ci-4烷基； R3表示氫*(^.4烷基； R4表示三氟甲基； R5表示氫，Ci-4烷基或C(0)R6 ; - 反6表不Ci-4烧基； m為0或1至3之整數； η為1至3之整數。 適當醫藥可接受性鹽包括與醫藥可接受性有機或無機酸 生成之酸加成鹽例如氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、烷基-或芳基磺酸鹽（如甲烷磺酸鹽或對-甲苯續酸鹽）、磷酸鹽 、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸 鹽及順丁烯二酸鹽。 溶劑例如水合物。 後文述及本發明化合物包括式化合物及其醫藥可接受 性酸加成鹽及其醫藥可接受性溶劑合物。 適當通式（I)化合物之醫藥可接受性鹽可以結晶形式及/或 非晶形形式或混合物獲得。 業界人士須了解式（I)化合物含有至少兩個像合中心（換言 之式（I)以*標示的碳原子），而可以式（la、lb、lc及ld)表 示。 本纸張尺度適财S S家標準(CNS) A4規格(210X297公董_1 1299730 A7 B7 五、發明説明（4

R

楔幵> 鍵結表示該鍵結係於紙張平面上方而稱作為占組 態虛線鍵結表示該鍵結係於紙張平面下方而係呈α組 態。 通常於後文列舉之化合物，2位置之0組態係對應於尺組 態，4位置之沒組態係對應於s組態。2位置之々組態係對應 於S組態，而4位置之α組態係對應於R組態。於2及4位置 作R或s組態的指定係根據Cahn，Ing〇ld&prei〇g，實驗 1 9 5 6，1 2，8 1之法則進行。 ▲ 所示喊咬環像合碳原子組態於後文稱作反式組 態，而於式1 c及1 d稱作順式組態。 額外非子料⑴化合物為可能。如此认及^ -7 - 本紙泰尺度適用中@ a家標準(CNS) A4規格(21G χ 297公董）-〜--—--

1299730 A7 B7 五、發明説明G ) 非相同基團時，式（1)化合物具有3個非對稱碳原子。 須了解全部對映異構物及非對映異構物及其混合物皆係 涵蓋於本發明之範圍。 烷基一詞用於此處表示一個基團或基團之一部分為含1至 4個碳原子之直鏈或分支烷基；此等.基團例如包括甲基、乙 基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。 · _原子一詞表示氟、氣、溴或碘原子。 C3 -7環燒基一詞表示含3至7個碳原子之非芳香族單環系 煙環’例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。 較佳一組式（I)化合物為其中於哌畊環2-位置之碳原子係 呈/5組態。於此組群中，於4-位置之碳原子係呈冷組態之 化合物為特佳。 當R表示_原子時適合為氣或更佳為氟；或當r為Ci *烧 基時’適合為甲基或乙基，其中m為〇或丨至2之整數。 R2或R3之適當值包括氫、甲基、乙基或丙基。 R較佳為鹵原子（例如氟）及/或C i .4烷基（如甲基），以及瓜 較佳為0或1至2之整數。

Ri較佳為甲基。 較佳為氫原子或甲基。 R3較佳為氫原子或甲基。 尺5較佳為氫原子、甲基、異丙基或C(o)環丙爲 c(o)ch3、c(o)nhch3或c(o)n(ch3)2基。 土 一類較佳式（I )化合物為其中各個R分別為鹵原子（例如舍） 或C卜4烷基（例如甲基），其中m為0、1或2。更佳 11马1或

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置者為特佳。 ，於此類別以 2。於此類別，以其中尺位於苯環之2及/或4位 式（I)化合物其中η為2表示一類較佳化合物 R4基位於笨環3及5位置為較佳。 又更仏一類式（I)化合物為其中Ri為甲基，或分別表 示氫或甲基。 特佳一組式（I)化合物為其中各個尺分別為於2及/或4位I 之鹵原子或甲基，R4位於3及5位置。Ri為甲基，心及反^分 別為氫或曱基，以及R5為甲基、異丙基或c(〇)環丙基、 C(0)CH3、C(0)NHCH3 或(：(〇）Ν((：Ή3)2基，m為 1 或2及 η為2 〇 較佳本發明化合物為： 4-(R)-(4·乙醯基-哌畊-1-基）-2-(R)-(4 -氟-2 -甲基-笨 基）-喊啶-1-羧酸，[l-(R)-(3,5·貳·三氟甲基-苯基）_乙 ， 基l·甲基醯胺； 4-(S)-(4 -乙醯基-哌啡q -基卜·2-(Ιι)-(4 -氟-2 -甲基-笨 基）-喊啶·1-羧酸，[1-(R)_(3,5-貳-三氟甲基-苯基）-乙 基l·甲基醯胺； 4-(S)-(4-乙醯基-哌啡-1-基）_2-(r)_(4 -氟-2·曱基-笨 基）_哌啶-1-羧酸，（3,5-貳-三氟甲基-芊基）-甲基醯胺； 4-(R)-(4-乙醯基·哌畊-1-基氟-2 -甲基-笨 基）-哌啶-1-羧酸，（3，5-貳-三氟曱基-芊基）-甲基醯胺； 2-(11)-(4-氣-2-甲基-苯基）-4-(11，8)-(4-甲基-喊_-1-基）-喊啶-1-羧酸，[l-(R)-(3,5-貳-三氟甲基·苯基）-乙 基卜甲基醯胺； 本紙張尺度墩用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730 A7 B7_ _ 五、發明説明（7 ) 2-(R)-(4_氟-2 -甲基-苯基）-4_(S)-哌畊-卜基-哌啶-1-羧 酸，[l-(R)-(3,5-貳-三氟甲基-苯基）·乙基l·甲基醯胺； 2-(R)-(4 -氟-2 -甲基-苯基）-4-(R，S)-(4-甲基-哌畊-1· 基瓜咬-1-鼓酸，（3,5 -篆-三氟甲基-爷基甲基酿胺， 4-(S)-(4-環丙醒基-喊基）-2-(R)-(4 -氟-2 -曱基-笨 基）-喊咬-1-緩酸，[l-(R)-(3,5-武-三氟甲基-苯基）-乙-〜 基]-甲基醯胺； 4-(R)-(4-環丙醯基-峰α井-1-基）-2-(R)-(4 -氟-2 -甲基-苯 基）-哌啶-卜羧酸，[l-(R)-(3,5-貳-三氟曱基-苯基）-乙 基]-甲基醯胺； 4-(S)-[4-(2 -甲基-丙醯基）-喊 11 井-1-基]-2-(R)-(4 -氟- 2-曱基-苯基）·哌啶-1-羧酸，[1-(RM3,5-貳-三氟曱基-苯 基）-乙基]-甲基酿胺； 4-(R)-[4-(2 -曱基-丙醯基）-哌畊-1-基]-2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基）-哌啶-1_羧酸，[l-(R)-(3,5-貳-三氟甲基-苯 基）-乙基卜曱基醯胺； 4-(SH卜[(3,5-貳-三氟甲基-芊基）-甲基-胺基甲醯基卜 2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基）-哌啶-4_基卜哌啩-1-羧酸，二 甲基醯胺； 4-(S)-[l -[(3,5-貳-三氟甲基-芊基）-甲基：胺基甲醯基卜 2-(R)-(4 -氟-2 -曱基-笨基）-17底咬-4-基]-1-敌酸，甲基酿 胺， 4-(S)-[l-[(3,5 -武-三氟甲基-爷基）-甲基-胺基甲酿基]-2-(R)-(4 -氟-2-甲基-苯基）-峰咬-4 -基]-喊呼； -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730

、發明説明（8 4-(s)-(4 -乙醯基·哌畊_丨_基）_2_(R)-(4e氟-苯基卜嘁啶_ 1羧酸，[1_(11)-(3,5_貳_三氟甲基·苯基）_乙基卜甲基醯 胺； 4-(R)-(4 -乙醯基-呢啡小基）_2_(R)_(4_氟_苯基）·哌咬- 1-羧酸，[1-(RH3,5_貳-三氟曱基·苯基）·乙基卜甲基醯 胺； . 及其面藥可接党性鹽（如鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽、硫酸鹽、對_ 甲苯磺酸鹽）或其溶劑合物。 又更佳本發明化合物為： 4-(S)-(4-乙醯基“辰啡+基）-2(R)^(心氟小甲基·苯 基卜喊咬-1_竣酸，[l-(R)-(3,5-貳·三氟甲基-苯基）·乙 基]-甲基醯胺甲烧續酸鹽； 4-(S)-(4-乙醯基_哌畊_卜基）_2(R)_(4_氟一甲基.苯 基）-哌啶-1·羧酸，[1_(«〇-(3,5-貳_三氟曱基-苯基）-乙 基l·甲基醯胺硫酸鹽； 4-(S)-(4-乙醯基-哌畊· j-基-氟-2-甲基-苯 基）-哌啶-1-羧酸，（3，5-貳-三氟甲基·芊基卜甲基醯胺鹽酸 鹽。 特佳本發明化合物為 仁（S)-(4,乙醯基-哌畊-1-基）_2(R)_(仁氟-2-甲基-苯 基）-哌咬-1-羧酸，[l-(R)-(3,5 -貳-三氟甲基-苯基）-乙 基l·曱基醯胺曱烷磺酸鹽。

本發明化合物為速激肽包括物質P及其它神經激肽於試管 内及活體内之拮抗劑，因此可用於治療由速激肽包括物質P -11 - - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1299730 A7 B7 五、發明説明（9 ) 及其它神經激肽媒介的疾病。 N K〖-受體結合親和力已經試管試驗經由化合物從於中國 倉鼠即巢（CHO)細胞膜表現的重組人類體置換[3H]-物質P (SP)的能力測定。 C Η Ο細胞膜係經由使用D a m T及Q u i r i ο n R (肽，7 : 8 5 5 -864，1 986)所述方法之修改方法製備。如此於0.4毫升50 - mM HEPES ’ pH 7.4進行配體結合，HEPES含有3mM MnCl2，0.02% BSA，0.5 nM [3H]物質 P(30 + 56 Ci/毫 莫耳，艾莫森（Amersham)公司），膜終濃度25微克蛋白質/ 毫升，及試驗化合物。培育係於室溫進行4 〇分鐘。使用過 量物質P(1 // M)進行非特異性結合，占結合總量之約6〇/〇。 本發明化合物之進一步特徵為測定其抑制效果之功能檢 定分析。人類-NKrCHO細胞使用物質p刺激，藉測量胞:y： 一磷酸一醜基甘油（CDP-DAG)其為鱗脂基肌糖醇二磷酸之 脂核甞酸前驅物之積聚可評估受體的活化。CDP-DAG由於 受體媒介磷脂酶C (PLC)的活化的結果於Li+存在下積聚 (Godfrey，生物化學期刊，258:62 1-624，1 989)。該方 法之細節說明於Ferraguti等人（分子細胞神經科學， 5:269-276 ， 1994)。 本發明化合物於Nh受體的作用可使用習知試驗測定 。如此穿透中樞神經系統以及結合忖^的能力係於活體試驗 由根據沙鼠腳輕敲模式，如r u p n i a k及W i 11 i a m s，歐洲藥 理期刊’ 1 9 9 4年所述，此種化合物對沙鼠之腦室内投予物 質P誘發的行為改變具有抑制效果而獲得驗證。 _________ · 12 - 本紙張尺度適财國國家標準(CNS)八4規格(21〇 X 297公爱） - 1299730 A7 -----— B7 五、發明説明（⑴ ) 本發明化合物可用於治療中樞神經系統障礙。特別可用 於療或預防重度憂營障礙包括兩極化憂營、單極性憂 鬱、帶有或未帶有精神病特質、緊張特質、憂鬱特質、非 典型特質或產後發作的單次型或復發型重度憂鬱發作，用 於治療焦慮及治療恐慌症。其它伴隨之重度憂鬱病症之情 緒障礙包括早期或晚期發作型以及帶有或未帶有非典型待一 質之心理沮喪障礙，神經症抑鬱，創傷後壓力症及社交恐 懼症；早期或晚期發作型且帶有抑鬱情緒的阿茲海默型痴 呆；帶有抑鬱情緒的血管性痴呆；因酒精、安非他命類、 古柯鹼、迷幻藥、吸入劑、鴉片類、酚環<(phencydidine) 、鎮定劑、安眠藥、解焦慮劑及其它物質誘發的情緒障 礙；抑鬱型分裂情感障礙；以及帶有抑鬱情緒的調整障 礙。重度憂鬱症也可能由於一般醫療病情所引起包括但非 限於心肌梗塞、糖尿病、流產或墮胎等。 本發明化合物於習知試驗發現，具有解焦慮活性。例如於 狨猴人類威脅試驗（Costall等人，1 988年）獲得證實。 本發明化合物可用作為止痛劑。例如可用於治療創傷疼 痛例如術後疼痛；創傷撕裂痛例如臂神經叢；慢性疼痛例 如關節痛例如發生於骨關節炎、類風濕性關節炎或乾癬性 關節炎；神經病變疼痛例如疱疹後神經痛、三又神經痛、 環節或肋間神經痛、纖維肌肉痛、灼燒痛、周邊神經病 變、糖尿病性神經病變、化學治療誘發神經病變、愛滋病 關聯神經病變、枕骨神經病變、膝神經痛、舌喉神經痛、 反射性父感神經萎縮、幻肢痛，各種形式的疼痛例如偏頭 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董) " "" 1299730

痛、急性或慢性緊張性頭痛、顳顎痛、上顎竇痛、簇狀頭 痛；牙痛；·癌症痛；内臟來源疼痛；胃腸道疼痛；神經補 fe痛，運動傷害痛；月經困難；痛經；腦膜炎；蜘蛛惧 久，骨骼肌肉痛；下背痛例如脊椎狹窄；椎間盤脫出；坐 骨神經痛；心絞痛；僵直性脊椎炎；痛風；燒燙傷；結痂 痛，搔癢；及丘腦痛例如中風後丘腦痛。. 本發明化合物也可用於治療睡眠障礙包括睡眠困難、失 眠、睡眠中絕息、嗜眠及全天r i t m i c症。 本發明化合物也可用於治療及預防認知障礙。認知障礙 包括痴呆、健忘症以及未特別規定的認知障礙。 此外，本發明也可用作無認知及/或記憶缺陷健康者的記 憶及/或認知提升劑。 本發明化合物也可用於治療對多種物質的耐受性及依賴 性。例如可用於治療對尼古丁、酒精 '咖啡因、酚環啶（酚 環咬類化合物）之依賴性；或用於治療對鴉片劑（例如大麻、 海洛因、嗎啡）或二氫氮雜革類的耐受性及依賴性；用於治 療古柯驗、鎮定劑、依普諾地（i p n 〇 t i c )、安非他命或安非 他命相關藥物（例如右旋安非他命、曱基安非他命）成癮或其 組合。 本發明化合物也可用作為抗炎劑。特別可用於治療氣 喘、流行性感冒、慢性支氣管炎及類風濕性關節炎的發 炎；用於治療胃腸道的發炎疾病例如克隆氏症、潰瘍性結 腸炎、發炎性腸病及非類固醇抗炎藥誘發的傷害；皮膚的 發炎疾病例如疮瘆及濕療；膀胱發炎病如膀胱炎以及迫切 -14 - 本紙張尺度適用中國8家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730 A7 B7 五、發明説明（12 性失禁；以及眼部及牙齒發炎。 本發明化合物也可用於治療過敏病症特別皮膚過敏病症 如蓴麻療，以及呼吸道過敏病症如鼻炎。 本發明化合物也可用於治療嘔吐換言之噁心、反胃及嘔 吐。嘔吐包括急性嘔吐、延遲型嘔吐及預期型嘔吐。本發 明化合物也可用於治療誘發型嘔吐。例如嘔吐可能因藥物 — 而誘發例如癌症化學治療如院化劑如赛洛弗菲麥 (cyclophosphamide)，卡馬斯汀（carmustine)，羅馬斯 丁(lomustine)及克羅拉索（chlorambucil);細胞毒性抗生 素劑例如道堤諾黴素（dactinomycin)，道索汝必辛 (doxorubicin)，麥托徽素（mitomycin)-C及布利歐黴素 (bleomycin);抗代謝劑例如西塔拉賓（cytarabine)，梅梭 翠沙（methotrexate)及5-氟尿嘧啶；長春花生物鹼例如伊 托普赛（etoposide)，文布列汀（vinblastine)及文克利；;丁 (vincristine);及其它例如西普拉汀（cisplatin)，達卡巴 辛（dacarbazine)，普羅卡巴辛（procarbazine)及羥尿；及 其組合；輻射病；輻射治療例如照射胸部或腹部例如用於 治療癌症；毒劑、毒素例如由於代謝性障礙或因感染例如 胃炎或於細菌或病毒性胃腸道發炎時釋放的毒素；懷孕； 前庭障礙例如動暈症，眩暈，頭昏及梅尼爾氏病；術後 病；胃腸道阻塞；胃腸道蠕動減少；内臟痛例如心肌梗塞 或腹膜炎；偏頭痛；顱内壓增高；顱内壓降低（例如姿態性 疾病）；鴉片類止痛劑例如嗎啡；及胃食道逆流病、胃酸性 4化不良、飲食過度放縱、胃酸過多、胃痛、逆流/反胃、 -15-

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心灼熱例如陣發型心灼熱、夜間型心灼熱以及餐飲誘發型 心灼熱及消化不良。 x 本發明化合物也可用於治療胃腸道障礙例如激躁性腸症 候群，皮膚病症例如乾癬、搔癢及曬傷；血管痙攣病如心 紋痛、血管性頭痛及雷氏病；腦缺血例如蜘蛛膜下腔出血 後腦血管痙攣；纖維化及膠原病例如硬皮病及嗜伊紅血球 性墓片蟲病；免疫提升或免疫抑制關聯病症例如系統性紅 斑性狼瘡’及風濕病例如纖維組織炎；及咳嗽。 本發明化合物特別可用於治療憂鬱狀態，治療焦慮及恐 慌狀態。抑鬱狀態包括重度抑鬱症包括兩極性抑鬱、單極 性抑鬱、帶有或未帶有神經症特質、緊張特質、憂縈特 質、非典型性特質或產後發作的單次型或復發型重度抑鬱 症發作；早期或晚期開始以及帶有或未帶有非典型特質之 〜理沮喪障礙，抑鬱性神經症及社交恐懼症；帶有早期或 晚期發作且帶有抑鬱情緒之阿茲海默型痴呆；帶有抑鬱情 緒之血管性痴呆；因酒精、安非他命類、古柯鹼、迷幻 藥、吸入劑、鴉片類、酚環啶、鎮定劑、安眠藥、解焦慮 劑及其它物質誘發的情緒障礙；抑鬱型分裂型情感障礙。 本發明化合物可組合其它活性成分投藥，例如5HT3拮抗 劑、jk清素促效劑、選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRJ)、新 腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI)、三環抗抑鬱劑或多巴胺激性 抗抑鬱劑。 可組合本發明化合物使用之適當5HT3拮抗劑包括例如翁 ____ - 16 - 本紙張尺度適財a @家標準(⑽）A视格(21())<297公^7 1299730 A7 B7 五、發明説明（14 ) * - 當西川（ondansetron)、格尼西川（granisetron)及梅托克拉麥 (metoclopramide) ° 可組合本發明化合物使用之適當血清素促效劑包括速馬 契坦（sumatriptan)、老沃辛（rauwolscine)、育亨賓（yohimbine) 及梅托克拉麥。 可組合本發明化合物使用之適當SSRI包括百憂解 -(fluoxetine)、西塔羅普（citalopram)、菲莫賽；丁（femoxetine) 、富路瓦麥（fluvoxamine)、派洛赛汀（paroxetine)、印達派 (indalpine)、塞察賴（sertraline)及齊梅代（zimeldine)。 可組合本發明化合物使用之適當SNRI包括文拉法辛 (venlafaxine)及雷巴赛订（reboxetine)。 可組合本發明化合物使用之適當三環抗抑鬱劑包括伊密 普拉明（imipramine)，安密翠提林（amitriptiline)，克密普拉 明（chlomipramine)及諾翠提林（nortriptiline)。 可組合本發明化合物使用之適當多巴胺基性抗抑鬱劑包 括布普洛皮（bupropion)及安麥内丁（ amineptine)。 須了解化合物的組合或組合物可同時投藥（於相同或不相 同醫藥調配劑）或循序投藥。 因此本發明提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑 合物用於治療，特別用於人類用藥。 也提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑合物用於 製備藥物作為本發明之另一方面，該藥物係用於治療由速 激肽類包括物質P及其它神經激肽類媒介的疾病。 於另一或又一方面，提供一種治療哺乳類包括人類特別 -17 . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1299730 A7B7 五、發明説明（15 治療速激肽包括物質P及其它神經激肽媒介疾病之方法 ，包含投予有效量式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽。 須了解述及處理須包括預防以及緩解已經確立的症狀 。式⑴化合物可呈原化學品形式投藥，但活性成分較佳係 呈醫藥調配劑投藥。 如此，本發明也提供一種醫藥組合物其包含至少一種式（t) 化合物或其醫藥可接受性鹽且調配供藉任何方便途徑投 藥。此種組合物較佳係呈適合用於醫藥特別人類用藥的形 式可使用或夕種醫藥可接受性載劑或賦形劑以習知方 式調配。 如此，式（I)化合物可調配供經口、經頰、經腸外、經局 部（包括眼及鼻）、長效或直腸投藥，或呈適合藉吸入或吹入 的劑型（例如經口或經鼻）投藥的劑型。 供經口投藥，醫藥組合物可呈例如鍵劑或膠囊劑劑型 ，錠劑或膠囊劑係藉習知手段使用醫藥可接受性賦形劑製 備，此等醫藥可接受性賦形劑例如黏結劑（例如預膠化玉米 澱粉’聚乙晞基㈣咬酮或經丙基甲基纖維素）；填充劑（例 如乳糖’微晶纖維素或碟酸氫纷；潤滑劑（例如硬脂酸錢， 滑石或氧化碎崩散劑（例如玉米殿粉或殿粉乙醇酸納广 或濕潤劑（如月桂基硫酸鈉）。旋劑也可藉業界眾所周知之任 一種方法包衣。口服投藥用之液體劑型例如可呈溶液劑、 糖衆劑或懸浮㈣型，成可呈乾燥製品形“於使用前使 用水或其它適當媒劑重新調製。適當液體製劑可藉習知手 段使用醫藥可接受性添加劑製備，此等醫藥可接受性添加 __ . 18 _ 本紙張尺度適財S ®家料(CNS_) A4規格(21G X 297公釐）------

裝

線 1299730 A7 B7 五、發明説明（16 劑例如懸浮劑（如山梨糖醇糠漿，纖維素衍生物或氫化.食用 脂肪）；乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性媒劑（例如 杏仁油，油酯類，乙醇或分餾植物油）；及保藏劑（例如甲基 或丙基-對-羥苯甲酸酯類或山梨酸）。製劑也可含有緩衝 鹽、矯味劑、著色劑及甜味劑（視需要決定）。 口服投藥用製劑可適當調配而以控制方式釋放活性化合 -物。 供頰用投藥，組合物可呈以習知方式調 錠劑型。 本發明化合物可調配藉大劑量注射或連續輸注而經由腸 外投藥。注射用調配劑可呈單位劑型例如於添加保藏劑之 安瓿或多劑量容器。組合物可呈於油性或水性媒劑之懸浮 液、溶液或乳液劑型且可含有配方劑例如懸浮劑 、安定劑及/或分散劑。另外，活性成分可呈粉末形式而於 使用前使用適當媒劑例如無菌無熱原水重新調製。 本發明化合物也可調配成軟膏劑、乳膏劑、膠漿劑、洗 劑、硬膏劑、氣霧劑或滴劑（眼用、耳用或鼻用滴劑）劑型供 局部投藥。軟膏劑及乳膏劑例如可使用水性或油性基劑添 加適當增稠劑及/或膠凝劑製備。供眼部投藥用的軟 以無菌方式使用無菌成分製備。 用θ 洗劑可使用水性或油性基劑調配，通常也，含有一或夕 乳化劑、安定劑.分散劑、懸浮劑 '增稠劑或著色: 劑可使用水性或非水性基劑調配，也包含_或夕”滴 劑、安定劑、增溶劑或懸浮劑。也含有保藏劑/夕種分散 -19 -

1299730 A7 ____B7 五、發明説明（17 ) ' 本發明化合物也可調配供直腸投藥例如栓劑或留駐浣腸 劑，例如含習知栓劑基劑如可可脂或其它甘油酯類。 本發明化合物也可調配成長效製劑。此種長期作用的配 方可藉植入投藥（例如皮下或肌肉植入）或藉肌肉注射投藥。 如此例如本發明化合物可與適聚合材料或疏水材料（例如乳 液於適當油）或離子交換樹脂調配，或呈殆不溶性衍生物钶一 如呈殆不溶性鹽形式。 供鼻内投藥，本發明化合物可調配成經由適當定量或單 一劑篁裝置投藥的溶液劑，或另外調配成與適當載劑混合 的粉末供使用適當輸送裝置投藥。 本發明化合物之推薦劑量為每曰1至約i 0 0 0毫克。須了解 依據病人年齡及情況可能須對劑量作常規調整，精確劑量 最終將由臨床醫師或獸醫師的裁決決定。劑量也係依據選 用的投藥途徑及特定化合物決定。 式（I)化合物及其鹽及其溶劑合物可藉後文摘述的概略方 法製備。後文說明中，R、Ri、R2、R3、R4、R5、R6、m 及n各個基團除非另行陳述，否則係如先前對式（i)化合物所 作定義。 式（I)化合物可藉式（II)化合物之還原性N-烷化反應製 備， __ - 20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1299730 A7 B7 五、發明説明（18

該還原性N -烷化係使用哌畊衍生物（111)於質子惰性溶劑如 二氣甲烷以及於適當金屬還原劑如硼氫化鈉或三乙醯氧硼 氫化鈉存在下進行。 式（Π)化合物可經由處理式（Iv)化合物製備

(iv) (V) 該處理係使用三光氣於質子惰性溶劑如二氣曱烷以及有機 驗如三乙基胺存在下處理而形成羰基氣中·間化合物（V)，若 有所需其可經分離，接著化合物（V)與胺化合物（VI)尽應 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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此種反應可方便地於質子惰性溶劑如烴、_烴如二氣甲虎 或醚如四氫呋喃，視需要地於鹼如第三級胺如二異丙基乙 基胺存在下進行。 需要時可呈鹽如醫藥可接受性鹽分離式（1)化合物，此項 目的可纟^由王自由態鹼形式的式（丨）化合物與適量適當酸於 適當溶劑如醇（如乙醇或曱醇）、醋（如乙酸乙醋）或醚（如二 乙醚或四氫呋喃）反應而達成。 商藥可接冗性鹽也可由式（〖）化合物之其它鹽類包括其它 w藥可接受性鹽類使用習知方法製備。 式（III)、（IV)、（V)及（VI)化合物可藉類似用於已知化 合物之方法製備。 式（I)化合物方便經由從適當溶劑結晶或蒸發去除適當溶 劑而與溶劑分子組合分離獲得對應溶劑合物。 當需要通式（I)化合物之特定對映異構物時，例如可經由 使用習知方法光學分割式（I)化合物之對應對映異構混合物 獲得。 如此，例如特定通式（I)化合物之對映異構物可使用光學 活性HPLC程序而由式（1)化合物之對應對映異構混合物獲 得0 -22 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1299730 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 另外，通式（I)化合物之特定對映異構物可使用此處所述 任一種一般性方法由適當光學活性中間物合成。 如此，例如所需對映異構物可經由用前文說明用於由化 合物（IV)製備式化合物之程序，經由對應對掌式哌 啶-4-酮製備，接著使用習知程序分離式（1)化合物之非對映 異構物混合物。 對莩化合物（IV)可使用習知程序由對應外消旋化合物（丨V) 分離’習知程序例如與適當旋光性酸形成鹽，藉習知手段 例如層析及結晶分離結果所得之非對映異構物鹽，接著水 解非對映異構物鹽。 用於該方法之適當旋光性酸為L ( +)扁桃酸。 本發明之又一具體實施例中，對掌化合物（IV)可如美國 化學會期刊，1994，116，4719-4728所述坎明斯（Comins)反 應製備’接著還原2,3-二氫-1H-吡啶-4-酮衍生物成為哌 咬-4 ·_衍生物。還原可使手氫及金屬催化劑例如把於適當 撐體如碳或氧化鋁執行。反應係於溶劑如酯如乙酸乙酯進 行。 本發明之又一具體實施例中，式（I)化合物之對映異構物 可經由使用前文說明用於由胺（V)製備式（I)化合物之程序， 反應對掌胺（VI)製備。 對掌胺（III)可由對應外消旋胺（m)，使用任一種習知程 序例如使用適當旋光性酸形成鹽之程序製備。 本發明進一步藉下列中間物及實例舉例說明，但其非意 圖囿限本發明。 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730 A7 一 —_____B7 五、發明説明（21 ) 中間物及實例中除非另行陳述，否則·· 炼點（m.p·)係於布區熔點裝置測量且未經校正。尺丁或 r. t.表不室溫。 紅外光譜（IR)係於FT-IR儀器於氣仿或紐佐（nuj〇i)溶液 測量。質磁共振（NMR)光譜係於400或500百萬赫記錄於維 利女（Varian)儀器，化學移位係使用殘餘溶劑線作内部標一 準而以ppm(5)報告。分裂圖案分別標示為5，單峰；d，雙 峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；b，寬。質譜（MS)係於 VG夸多（Quattro)質譜儀測量。旋光性係於2CTC使用傑士 可（Jasco)DIP360儀器測量（卜1〇公分，光試管容積=1毫 升，λ=589毫微米）。急速矽膠層析術係於莫克（Merck)公 司，德國，達史達特供應的矽膠230-4 00篩號進行。T.l.c. 表示於0.25毫米矽膠板（60F-254，莫克公司）且使用紫外 光檢測之薄層層析術。 溶液使用.無水硫酸鈉脫水。 二氣甲烷係以氣化鈣重蒸餾，四氫呋喃係以鈉重蒸餾。 内文使用縮寫如後·· AcOET =乙酸乙酯，CH=環己烧， DCM=二氣甲烷，DIPEA = N，N-二異丙基乙基胺， DMF = N，N’-二曱基曱醯胺，Et20 =二乙醚，EtOH=乙醇， MeOH=曱醇，TEA二三乙基胺，THF=四氫吱喃。 中間物1 1-(芊基氣鞲某V2-M-氟-2 -曱基-笨基）-2,3-二藍/4-吡咭 酮 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝

1299730 A7 B7 五、發明説明（22 ) 小量蛾於室溫於氮氣氣氛下添加至鎂旋屑（132克）於無 水THF (3 00毫升）之懸浮液，然後混合物激烈回流20分 鐘。懸浮液内加入15% 2-溴-5-氟·甲苯（52.5毫升）於無水 THF (300毫升）之溶液。懸浮液激烈回流加熱至褐色消失 為止。剩餘溴化物溶液部分以丨小時時間逐滴添加至回流中 的懸/字液’然後又授拌1小時。然後格利亞試劑（G r i g n a r d — re agent)逐滴添加至吡啶鑌鹽，該吡啶鑌鹽係於-23 c由氣 甲酸苄酯（48.7毫升）及4-曱氧吡啶（25毫升）於無水THF (900毫升）獲得。 所得溶液於-20 °C攪拌1小時，然後溫熱至2(TC，加入 10%鹽酸溶液（5 60毫升），水層以乙酸乙酯（2x750毫升）萃 取。 合併有機萃取物以5%碳酸氫納溶液（6〇〇毫升）及鹽水 (6 0 0毫升）洗膝，然後於真空部分濃縮。 於20 °C 1小時時間逐滴加入環己烷（4 00毫升），所得混合 物攪拌3 0分鐘，然後過濾獲得標題化合物呈白色固體（66 克）。 IROujolcnT1): 1726 及 1655(C=0)，1608(00)· NMR (d6-DMS0): (5 (ppm) 8.19 (d，1H); 7.31-7.18 (m，5H); 7.08 (m，2H); 6·94 (dt，1H); 5.77 (d，1H)，5.36 (d，1H); 5·16 (2d, 2H); 3.26 (dd? 1H); 2.32 (d? 1H); 2.26 (s, 3H). MS (ES/+): m/z=340[MH] + . 中間物2 2-(4 -氟-2 -甲基-笨基）-g底咬-4-酮 -25 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉 1299730 A7 B7 五、發明説明（23 )

方法A 2 -甲基-4-氟-芊醛（4克）添加至4-胺基丁-2-酮伸乙基縮醛 (3· 8克）於無水苯（50毫升）之溶液，溶液於室溫於氮氣氣氛 下攪拌。1小時後混合物加熱回流1 6小時，然後冷卻至室 溫。溶液緩慢加至先前使用丁史塔克裝置回流1小時的對-甲苯磺酸（1 0 · 6克）於無水苯（5 0毫升）之回流溶液。3.5小時-後，粗製溶液經冷卻及以飽和碳酸鉀溶液調整為鹼性且使 用乙酸乙酯（5 0毫升）攝取。水相以乙酸乙酯（3 X 5 0毫升）及 乙醚（2x50毫升）萃取。有機層經脫水及真空濃縮獲得黃色 稠厚油作為殘餘物（7.2 3克）。部分粗製混合物（3克）溶解於 6N鹽酸溶液（20毫升）及於60°C攪拌16小時。溶液以固體碳 酸鉀鹼化，及以二氯曱烷（5x50毫升）萃取。合併有機相以 鹽水（50毫升）洗滌，脫水及真空濃縮獲得標題化合物（2.5 克）呈稠厚黃色油。

方法B L-色雷克采（selectride)(lM於無水THF溶液，210毫升） 以8 0分鐘時間逐滴添加至於氮氣氣氛下先前冷卻至-7 2 °C之 中間物1 (50克）於無水THF ( 1 065毫升）溶液。45分鐘後， 逐滴加入2 %碳酸氫鈉溶液（9 9 4毫升），溶液以乙酸乙酯 (3 x994毫升）萃取。合併有機相以水（284毫升）及鹽水（568 毫升）洗務。有機相經脫水及真空濃縮獲得1 -芊基氧羰基-2 -(4 -氟-2-甲基-本基）-喊咬-4-_，呈灰黃色稠厚油（94克）， 其呈粗製狀態使用。 此物料（94克）溶解於乙酸乙酯（7 10毫升），然後於氮氣氣 -26 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

装 訂

線 1299730 A7 B7

五、發明説明（24 ) 氛下加入10% Pd/C (30.5克）。漿液於】 1大虱壓氫化3 0分 鐘。混合物經西來特（CeHte)過濾及有機相經真处 粗製2-(4-氟-2-甲基-苯基）-哌啶-4-酮呈普多士工于 w王汽色油。此物料於 室溫溶解於乙酸乙醋（518毫升）’及加入外消旋樟腦磺酸 (4 8 · 3克）。混合物於室溫授拌1 8小時，然後過遽出固體， 以乙酸乙酯（2x50毫升）洗滌，及真空脫水18小時獲得2_(4:— U -曱基-苯基）-成咬-4-_，10樟腦續酸鹽呈灰黃色固體 (68.5克）。（“|:167- 1 69〇〇 NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 9.43 (bs，1H); 9.23 (bs，1H); 7.66 (dd，1H); 7.19 (m，2H); 4·97 (bd，1H); 3.6 (m，2H); 2.87 〇， 3H); 2.66 (m，1H); 2.53 (m，2H); 2·37 (s+d，4H); 2.22 (m， 1H); 1.93 (t，1H); 1.8 (m，2H); 1.26 (m，2H); 1.03 (s，3H); 0.73 (s, 3H). 此種物料（68.5克）懸浮於乙酸乙酯（480毫升）及與飽和碳 酸氫鈉（274毫升）共同攪拌。分離有機層及以水（274亳升） 洗滌。有機相經脫水及真空濃縮獲得標題化合物(3 1克）呈 黃燈色油。 NMR (d6-DMSO): 5(ppm) 7.49 (dd, 1H); 7.00 (m, 2H); 3.97 (dd，1H); 3.27 (m，1H); 2·82 (dt，1H); 2.72 (bm，1H)，2.47 (m，1H); 2.40 (m，1H); 2.29 (s，3H); 2·25 (dt，1H); 2.18 (m， 1H). MS (ES/+): m/z=208[MH] + , 中間物3 2-(4-氟-2-甲基-笨基）-4-氮幕-味忒-1 -潋酸，立 -27 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公 1299730 A7 _____B7___— _ 五、發明説明（25 ) 氟曱基-芊基V曱基醯胺 三光氣（1.43克）溶解於無水二氣甲烷（1〇毫升）之溶液於 氮氣氣氛下添加至先前冷卻至0。(：之中間物2 (2 · 5克）及 〇1?£八（8.4毫升）於無水0€1^1(20毫升）之溶液。溶液於〇 °C攪拌2小時，然後加入（3，5-貳-三氟甲基-芊基）-甲基胺鹽 酸鹽（5.63克）及DIPEA (3.34毫升）。混合物於氮氣下於室--溫攪拌1 4小時，混合物以乙酸乙酯（5 0毫升）攝取，以冷1 N 鹽酸溶液（3x20毫升）及鹽（10毫升）洗滌。有機層經脫水及 真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物藉急速層析術純化（乙酸乙酯/ 環己烷3·· 7)獲得白色發泡體（3.85克）。 IR (nujol，cm-1): 1721 及 1641 (C=0)· NMR (d6-DMSO): (5 (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.76 (s? 2H); 7.25 (dd，1H); 6.97 (dd，1H); 6.90 (dt，1H)，5.22 (t，1H); 4.59 (d， 1H); 4.43 (d? 1H); 3.63-3.49 (m, 2H); 2.79 (s, 3H); 2.69 (m? 2H); 2.49 (m, 2H); 2.26 (s, 3H). MS (ES/+): m/z=491[MH] + . 中間物4 2-(R)-(4·乱-2 -曱基·笨基）-4_氣基-成咬-i-巧酸， (^^-貳-三氟甲基-笨基^乙基卜甲基胺““及二-⑺）-“· 氟·2-甲基-笨基）.4·氡基-成咬-1-轉g参，貳· 三氟甲基-笨基乙基1-甲基胺（4b)

方法A 三光氣（147毫克）溶解於無水二氣甲烷（5亳升）之溶液逐 滴添加至先前於氮氣氣氛下冷卻至0 °C的中間物2 (2 5 0 ^:升） -28 - . 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS) A4規格(210X 297公釐) '""""'~ -- 1299730 A7 __ B7 五、發明説明（26 ) 及DIP EA (860微升）於無水二氣甲烷（15亳升）之溶液 。2小時後·，加入[l_(R)-(3,5-貳-三氟甲基-笨基）_乙基卜 甲基胺鹽酸鹽（503亳克）及DIP EA (320微升）於無水乙腈 (2 0毫升），混合物加熱至70 °C歷16小時。進一步加入[丨-(R)-(3,5 -貳-三氟甲基-苯基）·乙基]-甲基胺鹽酸鹽（17〇毫 克）及DIPEA (100微升），混合物又於70°C攪拌4小時。其 -次，讓混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯（3 0毫升）攝取，以 1N鹽酸冷溶液（3x15毫升）及鹽水（2x10毫升）洗滌。有機層 經脫水及真空濃縮成為殘餘物，殘餘物藉急速層析術純化 (環己烷/乙酸乙酯8:2)獲得： 1·中間物4a (230毫克）呈白色發泡體， 2.中間物4b (23 1毫克）呈白色發泡體。 中間物4a NMR (d6-DMSO):5(ppm) 7·98 (bs， 1H); 7.77 (bs，2H); 7.24 (dd，1H); 6·97 (dd，1H); 6.89 (m，1H); 5.24 (t，1H)，5.14 (q， 1H); 3.61 (m，1H); 3.55 (m，1H); 2·71 (m，2H); 2.56 (s，3H); 2.50 (m，2H); 2.26 (s，3H); 1.57 (d，3H). 中間物4b NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (bs, 1H); 7.75 (bs? 2H)； 7.24 (dd，1H); 6·98 (dd，1H); 6.93 (dt，1H); 5.29 (q，1H); 5.24 (t， 1H); 3.56 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.70 (s? 3H)； 2.50 (m, 4H); 2.26 (s? 3H); 1.54 (d? 3H).

中間物4a 方法B -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730 五、發明説明（27 ) 飽和碳酸氫鈉溶液(324毫升)加至中間物9 (2 酸乙醋（324毫升）之落液，結果所得混合物激烈搜样价 鐘。水層又以乙酸乙酷（216毫升）回萃取，合併有機萃取物 經脫水及真空濃縮獲得中間物8至黃色油，油以三乙基胺 〇9毫升）及乙酸乙§旨⑴4毫升）處理。所得溶液以4〇㈣時 間逐滴添加至於氮氣氣氛下先前冷卻至之三光氣（8克> I 於乙酸乙酯（64毫升）之溶液，維持溫度介於至。 於〇°C攪拌1小時及於20t攪拌3小時後，添加[mr)· (3,5-貳-二氟甲基-苯基）_乙基]_甲基胺鹽酸鹽（297克）， 乙S文乙酗（1 9 0毫升）及二乙基胺（3 8毫升）至反應混合物，然 後回流加熱1 6小時。 溶液以10%氫氧化鈉溶液（18〇毫升）、1%鹽酸溶液（4χ 150¾升）、水（3x180毫升）及鹽水（18〇毫升）洗滌。有機層 經脫水及真空濃縮成為殘餘物，殘餘物經矽膠襯墊純化（環 己烧/乙酸乙酯9 : 1)獲得標題化合物（2 1.5克）呈褐色濃稠 油。 NMR (d6-DMSO): (5 (ppm) 7.97-7.77 (bs + bs? 3H); 7.24 (dd, 1H); 6.97 (dd，1H); 6.88 (td，1H); 5.24 (m，1H); 5.14 (q，1H); 3.58 (m，2H); 2.7 (m，2H); 2.56 (s，3H); 2.49 (m，2H); 2.26 (s，3H); 1.57 (d，3H). 中間物5 2-(SM4-f,-2-曱基-茉某）·4-氣某琮-卜羧酸，丨 (13,5_貳-三氣甲基-茉基）-乙基1-甲某胺（5&)及2-(11)-(4-1-2-甲基-策基）-4-氣基-哌啶-1-羧醅，貳- 本紙張尺度適用中S國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） -30 - 1299730 A7 B7 五、發明説明（28 ) 三氟甲基-苯基乙某1-曱基胺（5b) 三光氣（147毫克）溶解於無水二氯曱院（5毫升）之溶液添 加至先前於氮氣氣氛下冷卻至0。(：的中間物2 (250毫升）及 DIP EA (860微升）於無水二氯甲烷（15毫升）之溶液。2小時 後，加入[l-(S)-(3,5-貳-三氟甲基-苯基）-乙基]-甲基胺鹽 酸鹽（510毫克）及DIPEA (320微升）於無水乙腈（20毫-升），混合物加熱至70。(：歷16小時。其次，又加入[1-(S)_ (3,5 -貳-三氟曱基-苯基）-乙基]-甲基胺鹽酸鹽（17〇毫克）及 DIP E A ( 1 0 5微升）。又於7 0。。經4小時後，讓混合物冷卻 至室溫，以乙酸乙酯（3 0毫升）攝取，以1 n鹽酸冷溶液 (3x15毫升）及鹽水（2x10毫升）洗滌。有機層經脫水及真空 >辰Iff成為殘餘物’殘餘物錯急速層析術純化（環己烧/乙酸乙 酯8:2)獲得： 1. 中間物5a (234毫克）呈白色發泡體， 2. 中間物5b (244毫克）呈白色發泡體。 中間物5 a NMR (d6-DMSO): ά (ppm) 7.97-7.77 (bs + bs，3H); 7.24 (dd， 1H); 6.97 (dd，1H); 6.88 (td，1H); 5.24 (m，1H); 5 14 (q，1H) 3.58 (m，2H); 2·7 (m，2H); 2.56 (s，3H); 2.49 (m，2H); 2.26 (s，3H); 1.57 (d，3H)· 中間物5b NMR (d6-DMSO)· (5 (ppm) 7.98 (bs，1H); 7·77 (bs，2H); 7.24 (dd，1H); 6.97 (dd，1H); 6.89 (m，1H); 5.24 (t，1H); 5.14 (q， 1H); 3.61 (m，1H); 3.55 (m，1H); 2.71 (m，2H); 2.56 (s，3H); -31 - 本紙張尺度適用中國國家標革(CNS) A4規格(210 X 297公釐) --------- 1299730 A7 B7 _ 五、發明説明（29 ) 2·50 (m，2H); 2·26 (s，3H); 1.57 (d，3H)· 中間物上 -甲某-茉基V4-氣某-3.4-二氫-2H二 羧酸，—2S> 510-2-異丙基-5-甲某-瑷己某酯（6ιΙ以及 2-(R)_(4 -氧-2-曱基-笨基）-4 -乳基- 3,4二 比咬-1 二 羧酸，2S, 5RV2-異丙基-5·甲基-環己基Sl(6b) -2-溴_5-氟-甲苯（3.68克）於無水THF (10毫升）之溶液以 3 〇分鐘時間逐滴添加至先前於氮氣氣氛下加熱至70 °C之鎂 (5 25毫克）及碘（1顆晶體）於無水THF (5毫升）之混合物。 混合物於70°C攪拌1.5小時，然後讓混合物冷卻至室溫。 氣甲酸（-)-薄荷酯（3.53毫升）於無水THF (15毫升）之溶 液添加至先前於氮氣氣氛下冷卻至-78。(：之4-甲氧吡啶 (1.52亳升）於無水THF (35毫升）之溶液。15分鐘後，逐滴 加入含4-氟-2-甲基-苯基溴化鎂之溶液，混合物於-78°C攪 拌1小時。反應藉加入1M鹽酸溶液（20毫升）淬熄，冷卻至 室溫及於23。(：攪拌30分鐘。以乙酸乙酯（2x150亳升）萃取 後，合併有機萃取物以鹽水（5 0毫升）洗滌，脫水及真空濃 縮成殘餘物，藉急速層析術（環己烷/四氫呋喃/甲苯8 :丨：i) 純化獲得： 1.中間物6a (3·44克-黃色油） 2·中間物6b (530毫克-白色固體）。 中間物6a T l.c.: CH/THF/曱苯7:2:1，Rf=0.59. IR (nujol，cm」）： 1718 及 1 675 (C = 0). ___ - 32 . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公»)----- 1299730 A7 B7 五、發明説明（30 NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 8.14 (d, 1H); 7.08 (dd? 1H); 7.02 (dd，1H); 6.95 (m，1H); 5.68 (d，1H); 5.34 (d，1H); 4.47 (m， 1H); 3.26 (dd，1H); 2.30 (m，4H); 1·7 (m，4H); 1.33 (m，2H); 0.8 (m，11H). 中間物6b M.p.: 117-120 °C . T.l.c·: CH/THF/甲苯7:2:1，Rf=〇.56. 111(1111』〇1，（：111-1):17 18及 1 669 ((： = 0). NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 8·17 (d，1H); 7.04_6.94 (m，3H); 5.70 (d，1H); 5.35 (d5 1H); 4.42 (m，1H); 3.26 (dd，1H); 2.30 (m，4H); 1.58-1.40 (m，3H); 1.2-0.7 (m，8H); 0.51·0·34 (bs， 6H). 中間物7 lr__( R) - (4 -氟·2_ 甲基-苯基-二氫- ΙΗ-g比哈-4-酿l 曱氧化鈉（100毫克）於氮氣氣氛下添加至中間物6b (170 毫克）於甲醇（1 5毫升）之溶液。混合物回流2小時，真空去 除溶劑。殘餘物分溶於水（1 0毫升）及乙酸乙酯（1 5毫升）。 分離各層，水相以又乙酸乙酯（4 X 1 〇毫升）萃取。合併有機 萃取物以鹽水（1 0毫升）洗滌，脫水及真空濃縮獲得標題化 合物（145毫克）呈淺黃色油。 NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.71 (bd, 1H); 7.45 (dd? 1H); 7.38 (t，1H); 7.03 (m，2H); 4·86 (dd，1H); 4.77 (d，1H); 2.42 (dd， 1H); 2.31 (m，4H) MS (ES/+)： m/z=206[MH] + . -33 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝

線 1299730 A7 B7 五、發明説明（31 ) 中間物8 2-(R)-(4 -乱·2_曱基-本基）-口底咬-4-嗣 鈀/木炭（1〇%-74毫克）添加至中間物7 (145毫克）於甲醇 (8毫升）及THF (2毫升）之溶液。讓混合物於加壓反應器（2 大氣壓）與氫氣反應隔夜。使用氮掃除後，溶液經過濾，溶 劑經真空去除。粗產物藉急速層析術（乙酸乙酯/甲醇9 : 1)純-— 化獲得標題化合物（26克）呈黃色油。 藉光學活性HPLC偵測得對映異構物過量（90-95%)。 T.l.c.:AcOEt/MeOH 9:1, Rf=0.2. NMR (d6-DMSO):5(ppm) 7.49 (dd，1H); 7.00 (m，2H); 3·97 (dd，1H); 3.27 (m，1H); 2.82 (dt，1H)，2.72 (bm，1H); 2.47 (m，1H); 2.40 (m，1H); 2.29 (s，3H); 2·25 (dt，1H); 2.18 (m， 1H). MS (ES/+): m/z=208[MH]' [a]O = +82.1 (c=1.07, DMSO). 中間物9 2-(R)-(4 -氟-2-甲基-笨基瓜淀-4 -嗣-层桃g參 L-( + )-扁桃酸（22.6克）於乙酸乙酯（3 08毫升）之溶液添加 至中間物2 (3 1克）於乙酸乙酯（3 08毫升）之溶液。然後加入 異丙醇（6 16毫升），溶液真空濃縮至274毫升。然後溶液冷 卻至0 °C及又加入冷異丙醇（9 6毫升）。稠厚沉澱於氮氣下於 〇°C攪拌5小時，然後過濾及以冷乙醚（250亳升）洗滌獲得標 題化合物呈淡黃色固體（20.3克）。

M.p.: 82-85〇C -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公ϋ 一 "~_ 1299730 A7 __B7 五、發明説明（32 ) NMR (d6-DMSO): (5 (ppm) 7.51 (dd，1H); 7.40 (m，2H); 7.32 (m，2H); 7.26 (m，1H); 7·0 (m，2H); 4·95 (s，1H); 4.04 (dd， 1H); 3.31 (m，1H); 2.88 (m，1H); 2.49-2.2 (m，4H); 2.29 (s， 3H). 光學活性HPLC: HP 1100 HPLC系統；管柱開洛塞爾 (Chiralcel) OD-H，25公分Χ4·6毫米；動相：正-己烷/異-丙醇95:5 + 1%二乙基胺；流速：ι·3毫升/分鐘；偵測： 2 4 0/2 15毫微米；滯留時間12.0 7分鐘。 中間物1 0

2j：(R)-(4 -氟-2-甲基-笨基）-4 -氣某-岐咬-1 -羧酸，Π % 貳-三氟甲基-芊篡甲某脖 方法A 三光氣（17毫克）於無水二氯甲烷（2毫升）之溶液添加至先 前於氮氣氣氛下冷卻至〇。〇之中間物8 (26毫克）及DIPEA (6 5毫克）於無水二氣甲烷（3毫升）之溶液。2小時後，加入 乙腈（1 0毫升），讓溫度達到室溫，二氣甲烷於氮氣掃除下 蒸發。然後加入3，5-(氣-三氟甲基-爷基）_甲基胺鹽酸鹽（74 毫克）及DIPEA (130毫克）於乙腈（3毫升）之溶液，混合物 於2 3 C攪拌隔夜。溶劑於真空濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙 酯（1〇毫升）及以1N鹽酸溶液（3x5毫升）、5 %碳酸氫鈉（5毫 升）及鹽水（1 0毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成為殘 餘物，藉急速層析術（環己烷/乙酸乙酯丨：丨）純化獲得標題化 合物（50毫克）呈白色固體。

方法B _ - 35 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公D 1299730 A7 ____ _B7 五、發明説明（33 ) 飽和碳酸氫鈉溶液（3 48毫升）添加至中間物9 (23.2克）於 乙酸乙醋（3 4 8毫升）之溶液，所得混合物激烈攪拌丨5分鐘。 水層又以乙酸乙酯（230毫升）回萃取，合併有機萃取物經脫 水及真空濃縮獲得中間物8 (12.3 1克）呈黃色油，油使用 TEA (20.5¾升）及乙酸乙g旨（123¾升）處理。所得溶液以 4 0分鐘時間逐滴添加至先前至於氮氣氣氛下冷卻至〇°c之三一 光氣（8克）於乙酸乙酯（6 1毫升）之溶液，溫度維持於〇艽至8 °C。於2 0 °C攪拌2小時後，加入3，5 -(貳-三氟曱基-苄基）·甲 基胺鹽酸鹽（28·1克），乙酸乙酯（184毫升）及TEA (33毫升） 至反應混合物，然後又於20°C攪拌2小時。 溶液以1 〇 %氫氧化鈉溶液（3 X 1 8 5毫升）及1 %鹽酸溶液 (3x185毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成為粗產物 (3 8克），粗產物經矽膠襯墊（環己烷/乙酸乙酯由9 : 1至1: 1) 純化獲得標題化合物（24.7克）呈無色油。 NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.76 (s? 2H); 7.26 (dd，1H); 6.98 (dd，1H); 6.90 (td，1H); 5.23 (t，1H); 4.61 (d， 1H)，4.41 (d，1H); 3·60 (m，2H); 2.69 (m, 2H); 2.79 (s，3H); 2.50 (m，2H); 2.27 (s，3H). MS (ES/+): m/z=491[MH] + . 中間物1 1 4-環丙醯基-畈畊-1-羧酸，第三丁酯 環丙醯氣（1 12微升）於氮氣氣氛下添加至N-第三丁氧幾基 哌啡（200毫克）及過量碳酸鉀於無水二氣甲烷（10毫升）之混 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱）

裝 訂

線 1299730 A7 B7 五、發明説明（34 合物。混合物於室溫攪拌18小時，然後過濾去除無機物。 有機相以乙醚（20毫升）稀釋及以in鹽酸溶液（1〇毫升）洗 滌。水相以1 N氫氧化鈉溶液調整為鹼性，及以二氣甲烷萃 取兩次。合併有機層真空脫水及濃縮獲得標題化合物（21〇 毫克）呈油。 T.l.c.: AcOEt, Rf=0.45. - NMR (d6-DMS0): 5 (ppm) 3.64-3.28 (m, 8H); 1.94 (m, 1H)； 1.4 (s，9H); 0.7 (m，4H). MS (ES/+): m/z=255[MH] + · _中間物1 2 j-環丙醯基-哌畊 TFA (965微升）添加至中間物11 (210毫克）於無水二氯 曱烷（1毫升）之溶液。溶液於室溫攪拌2小時，然後真空濃 縮。殘餘物於飽和碳酸鉀溶液（1 0毫升）稀釋，及以乙酸乙 酯（2x20毫升）萃取。合併有機萃取物經脫水及真空濃縮獲 得標題化合物（1 1 0毫克）呈油。 T.l.c.:AcOEt? Rf=0.14. IR (CDC13? cm'1): 1626 (C=0). NMR (CDCl3):5(ppm) 3.7 (bs，1H); 3.63 (bd，4H); 2.88 (bd， 4H); 1.72 (m, 1H); 0.99 (m，2H)，0.75 (m，2H). MS (ES/+): m/z=155[MH] + . 中間物1 3

4-(2-甲某-丙醯基哌畊-1-羧酸，第三丁 gL 異丙醯氣（112微升）於氮氣氣氛下添加至N -第三丁氧羰基 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730 A7 B7 五、發明説明（35 ) ♦呼（200毫克）及過量碳酸鉀於無水二氣甲烷（1〇亳升）之混 合物。混合物於室溫攪拌1 8小時，然後過濾去除無機物。 有機相以乙醚（2 0毫升）稀釋，及以in鹽酸溶液（1〇毫升）洗 滌。水相以1 N氫氧化鈉溶液調整為驗性，及以二氣甲烧萃 取兩次。合併有機層經脫水及真空濃縮，殘餘物藉急速層 析術（乙酸乙酯1 0 0 %)純化獲得標題化合物（1 3 3亳克）呈白_ 色固體。 T.l.c.: AcOEt, Rf=0.58. IR (nujol，cm-1): 1 703 及 1 63 0 (C = 0)· NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 3.45-3.4 (m, 4H); 3.3-3.26 (m9 4H); 2.84 (m, 1H); L4 (s, 9H); 0.97 (d5 6H). MS (ES/+): m/z=257[MH] + . 中間物1 4 1-(2 -曱基-丙蕴基岐吨 TFA (900微升）添加至中間物13 (133毫克）於無水二氯 曱烷（10毫升）之溶液。溶液於室溫攪拌3.5小時，然後真空 濃縮。殘餘物於飽和碳酸鉀溶液（1 0毫升）稀釋，及以乙酸 乙酯（2 X 2 0毫升）萃取。合併有機萃取物經脫水及真空濃縮 獲得標題化合物（50毫克）呈油。 T.l.c..AcOHt, Rf=0.12. IR (CDC13, cm"1): 1624 (C = 0). NMR (CDCI3)： 5(ppm) 3.7 (bs, 2H); 3.5 (bs, 2H); 2.86 (m, 4H); 2.78 (m, 1H); 1.13 (d? 6H). MS (ES/+): m/z=157[MH] + . -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730 A7 B7 五、發明説明（36 中間物1 5 4 - (R) - Π - f r 3.5 -貳-三氟曱基-茧棊）-甲棊-胺..基甲蜷基-2 -(RV(4 -氟-2 -甲某-笨基哌啶棊卜咏啩'卜羧酶二一第三 丁酯（15a)以及4-(S)-『l-r(3,5 -資j-;狀甲幕-下基」—更基' 胺基甲醯基卜2-(RW4-氟-2-t棊-苯基V喊啶-4·羞上哌 畊-1-羧酸，篱三丁酯H5b) · 中間物1 0 (400毫克）及N-第三丁氧羰基-哌啡（丨51·8毫 克）於無水1，2 -二氣乙烷（10毫升）之溶液於室溫於氮氣氛下 攪拌30分鐘。然後加入三乙醯氧领氫化鈉（3 10毫克），混合 物於23。(：攪拌24小時。溶液以乙酸乙酯稀釋，及以水洗 滌。有機層經脫水及真空濃縮成殘餘物，殘餘物藉系速層 析術（乙酸乙S旨/曱醇9 : 1)純化獲得· 1.中間物15a (181毫克）， 2·中間物15b (155毫克）。 中間物1 5 a ： T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2? Rf=0.35. IR (nujol，cm，1): 1 703 及1651(0〇)· NMR (d6-DMSO" (ppm) 7.91 (s, 1H); 7·65 (s，1H); 7.26 (dd，1H); 6.89 (dd，1H); 6.79 (bt，1H); 4.78 (dd，m); 4·52 (d，1H); 4·37 (d，1H); 3.25 (m，6H); 3,09 (m，1H) 2 78 (s， 3H); 2·37 (bs，4H); 2.22 (s，3H); 1.86 (m，1H); 178 (m 1H); 1.68 (m，2H); 1.35 (s，9H)· MS (ES/+): m/z=661[MH] + . 中間物1 5 b -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1299730 A7 B7 __ 五、發明説明（37 ) T.I.C.: AcOEt/MeOH 8:2，Rf=0.l4. IR (nujol，cnT1): 1702 及 1654 (C = 〇). NMR (d6-DMSO)： 5 (ppm) 7.90 (s? 1H); 7.56 (s, 2H); 7.18 (dd，1H); 6.85 (dd，1H); 6.73 (dt, 1H); 4·59 (d，1H); 4.32 (d， 1H); 4.1 (dd，1H); 3·41 (bm，1H); 3.21 (bs，4H); 2.87 (s，3H); 2.64 (t，1H); 2.5 (m，1H); 2.39 (bs，4H); 2.3 (s，3H); 1.82 - (bs，1H); 1.73 (m，1H); 1·56 (dq，1H); 1.33 (s，9H); 1·33 (q， 1H). MS (ES/+): m/z=661[MH] + . 中間物1 6 1-(芊基氣羱某氟-茉某 氣甲酸芊酯（4 8.7毫升）於無水THF (60毫升）之溶液添加 至先前於氮氣氣氛下冷卻至-23 °C之4 -甲氧批咬（25毫升）於 無水THF (900毫升）之溶液。 混合物於-2 3 °C授拌5 0分鐘，然後加入漠化對-氟苯基峻 (1M於TFH-48.7毫升）。溶液於-20°C攪拌1小時，然後溫 熱至2 0 °C及加入1 〇 %鹽酸溶液（5 6 0毫升）。水層以乙酸乙酯 ( 1000毫升）萃取。 有機萃取物以5%碳酸氫鈉溶液（600毫升）及鹽水（600亳 升）洗滌，然後部分真空濃縮。於2 0。(：以1小時時間逐滴加 入環己烷（2 0 0毫升），所得混合物於室溫攪拌丨〇分鐘，然後 於〇 °C攪拌1 · 5小時。所得固體經過濾出獲得標題化合物呈 白色固體（5 1.6克）。 NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 8.05 (d，1H); 7.4-7.3 (in，5H); __ - 40 . 本纸張尺度適用t ffl 8家料(CNS) A4规格(21GX297公釐) ' -----—- 1299730 A7 __B7 五、發明説明（38~~) ^ 一 7.24 (dd，2H); 7.15 (t，1H); 5.73 (d，1H)，5.29 (d，1H); 5.24 (dd, 2H); 3.25 (dd，1H); 2·62 (d，1H); 2.26 (s，3H)· MS (EI/+)： m/z=325[M] + . 中間物1 7 L·爷基氡罗炭基- 2- (4 -氟-苯基）-岐哈_4·酮 L-色雷克采（1 Μ於THF溶液，62毫升）以80分鐘時間逐濟-添加至於先前於氮氣氣氛下冷卻至_72°C之中間物16 (20克） 於無水THF (300 ¾升）之溶液。45分鐘後，讓溶液溫熱至 -3 0°C及逐滴加入2%碳酸氫鈉溶液（280毫升）。溶液以乙酸 乙酯（3x280毫升）萃取。合併有機相以水（8〇毫升）及鹽水 (160毫升）洗滌。有機相經脫水及真空濃縮獲得標題化合物 呈灰黃色油（27克）。 NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 7.26 (m, 7H); 7.17 (t, 2H); 5.53 (bt，1H); 5.12 (m，2H); 4·1 (m，1H); 3·44 (m，1H); 3.01-2.84 (2dd，2H); 2.54_2,3 (m，2H). 中間物1 8 2-(4 -氟-笨基口瓜咬酮 中間物17 (94克）溶解於乙酸乙酯（3 00毫升），然後於氮 氣氣氛下加入1 0% Pd/C (6 · 8克）。漿液於1大氣壓氫化3小 時。混合物經西來特過濾，有機相經真空濃縮獲得粗製2 _ (4-氟-苯基）-哌啶-4-酮（10克）。 部分物料（9克）藉急速層析術（由環己烧/乙酸乙酯7 : 3至乙 酸乙酯100%)純化獲得標題化合物呈黃色油（5克）。 NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 7.43 (m5 2H); 7.15 (m, 2H); 3.86 -41 - 本紙張尺度適用+ S ®家標準(CNS) A4規格(21GX 297公釐)' "一 1299730 A7 ___B7 五、發明説明（39 ) (dd，1H); 3.29 (m，1H); 2.87 (bs，1H); 2.81 (m，1H); 2.48 (m， 1H); 2.42 (m，1H); 2.33 (m，1H); 2.19 (m，iH). 中間物1 9 K 4 -氟·苯基卜成啶-4 -酮」L二（+) _辱种噼输 L-( + )-扁桃酸（2.6克）於室溫添加至中間物18 (3·3克）於 丙酮（5 0毫升）之溶液。混合物於室溫攪拌3小時，及於0。〇 攪拌3 0分鐘。然後固體經過濾出獲得標題化合物奚白色固 體（4·4克）。

M.p.: 123-124°C NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 7.39 (m，2H); 7.35 (d, 2H); 7 27 (t， 2H); 7.2 (t，1H); 7.11 (t，2H); 4.86 (s，1H); 3.83 (私，出); 3.3-2.78 (m，2H); 2.6-2.35 (m，2H); 2.3-2.15 (m，2H). 中間物20a及20h UR)-(4-氟-笨基）-4-氧基-岐咬· i _ 瀚酸，f 1 直l··:三氟甲基-笨基）-乙基卜甲基醯胗（20 a)及 —苯基氧基-?瓜唆-1-緩酸，-三屋^•基_笨-基乙基1-曱基胺（20b、 中間物1 9 ( 6 0 0毫克）以飽和碳酸鉀溶液（6 〇毫升）處理及 以乙酸乙酯（3 X 3 0毫升）萃取。合併有機萃取物經脫水及真 空濃縮獲得2-(4 -氟-苯基）-喊咬-4 -酮（267毫克）。三光氣 (2 05毫克）溶解於無水二氣甲烷（2毫升）之溶液逐濟添加至 先前於氮氣氣氛下冷卻至0。(：之2 - (4 -氟-苯基）-哌唆-4 - _ (267毫克）及三乙基胺（800微升）於無水二氣甲烷（9毫升）之 溶液。混合物於0 °C攪拌3小時，於此期間又加入三乙基胺 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1299730 A7 B7 五、發明説明（40 (8 00微升）及三光氣（205毫克）至起始物料完全消失為止。 然後加入[1-(R)- (3,5 -貳-三氟甲基·苯基）_乙基卜甲基胺鹽 酸鹽（5 60毫克）及〇1?£八（1毫升）於無水乙腈（15毫升），混 合物加熱至7 0 °C歷1 6小時。讓混合物冷卻至室溫，以乙酸 乙酯（30毫升）攝取，以冷1N鹽酸溶液（3x15亳升）及赜水 (3x20毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成為殘餘物，、 其藉急速層析術（環己烷/乙酸乙酯7 : 3 )純化獲得： 3. 中間物20a (140毫克）呈黃色油體， 4. 中間物20b (195毫克）呈黃色油。 中間物2 0 a T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.65. IR (film，cnT1): 1719及 1 636 (C = 0). NMR (d6-DMSO):5(ppm) 8·0 (s，1H); 7.87 (s，2H); 7 3 (dd 2H); 7.11 (t，2H); 5.19 (m, 2H); 3.68 (m，1H); 3.36 (m，1H) 2.8 (m，2H); 2.66(s，3H); 2.58 (m，1H); 2.3 (m，ih); ! 59 (d， 3H). ’ MS (ES/+): m/z=491[MH]' 中間物20b T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.49. IR (film，cnT1): 1721 及 1 639 (C = 0). NMR (d6-DMSO):5(ppm) 7.79 (s，1H); 7.82 (s，2H); 729 (dd，2H); 7.1 (dd，1H); 5.21 (q，1H); 5.11 (t，1H); 3 6 (m 1H); 3.46 (m, 1H); 2.85-2.7 (2dd, 2H); 2.76 (s, 3H)； 2.56 (m 1H); 2.39 (m, 1H); 1.54 (d，3H). -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

裝

1299730 A7 B7 五、發明説明（41 ) MS (ES/+): m/z=491[MH] + . 實例1 4-(R)-(4 -乙醯基-成畊-1-某-氟-2 -曱基-苯基 口；H-1·羧酸，n-(R)-(3,5·貳-三氟甲基·笨基乙基卜曱 基醯胺（la) 4-(S)-(4 -乙醯基-哌啩二1-基）-2-(RV(4-氟-2 -甲基-笨基V - 口羧酸，丨1-(RM3,5-貳-三氟甲基-苯基乙基μ甲 基醯胺（lb) 中間物4a (120毫克），1-乙醯基哌畊（29.8毫克）及三乙 醯氧硼氫化鈉（126毫克）於無水1，2 -二氣乙烷（5毫升）之溶 液於2 3 °C於氮氣氣氛下攪拌2 4小時。溶液以5 %碳酸氫鈉溶 液（15毫升）及鹽水（10毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃 縮成為殘餘物，藉急速層析術（乙酸乙酯/甲醇7 : 3 )純化獲 得： 1. 4-(R)-(4 -乙醯基-哌畊-1-基）-2-(R)-(4-氟-2 -甲基-苯 基）-哌啶-1-羧酸，[l-(R)-(3,5-貳-三氟曱基-苯基）-乙 基]-甲基醯胺（40.0 毫克-T.I.c.: AcOEt/MeOH 6:4， Rf=0.37)， 2. 4-(S)-(4 -乙酿基-17底 p井-1 -基）-2-(R)-(4 -氣-2-甲基-苯 基哌啶-1-羧酸，[l-(R)-(3,5-貳-三氟甲基-苯基）-乙 基]-甲基醯胺（30.0 毫克-T.I.c.: AcOEt/MeOH 6:4， Rf=0.3 6)。 實例2 4-(R)_(4 -乙酿基底口井-1-基）-2_(R)-(4 -乱-2-曱基-苯基 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1299730 A7 ___ B7 __ 五、發明説明（42 ) 全突.-1-羧酸，n-(R)-(3.5-貳-三孝甲其-裝基）-乙篡卜t 基醯胺鹽酸鹽 實例1 a溶液（4 0.0毫克）於無水乙謎（5毫升）之溶液以鹽酸 (1 Μ於乙醚-1毫升）處理。結果所得混合物於23 攪拌3〇分 鐘，然後真空濃縮獲得標題化合物呈白色固體（4丨2亳 克）。 . IR (nujol，cnT1): 3416(NH + )，1 652 (〇0). NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 10.35 (bs，1H); 8·00 (s，1H); 7·77 (s，2H)，7.37 (dd，1H); 7.01 (dd，1H); 6.93 (dt，1H); 5.25 (bm? 1H); 5.06 (q, 1H); 4.44 (bm? 1H); 3.99 (m, 1H); 3.70- 3.45 (m，4H); 3.20-2.90 (2m，4H); 2.15 (m，2H); 1.90-1.75 (2m，3H); 2.04 (s，3H); 1·57 (d，3H). MS (ES/+): m/z=617[MH-HCl] + . 實例3 idLgUi·-,乙醯基-哌畊-1-某V2-(RW4-氣-2-甲篡-y早） 金1:1二·羧酸，[1-(Ι〇-(3·5 -貳-三氯甲某-笼篡乙某卜甲 基醯胺鹽酸鹽 實例lb溶液（30.0亳克）於無水乙醚（5毫升）之溶液以鹽酸 (1 Μ於乙醚-1毫升）處理。結果所得混合物於2 3 ^攪拌1 $分 鐘，然後過濾；濾液又以無水乙醚（2毫升）處理獲得標題化 合物呈白色固體（26.5毫克）。 IR (nujol，cm·1): 3 3 8 3 (NH + )，1 650 (〇〇). NMR (d6-DMSO): 5(ppm) 11.17 (bs，1H); 7.98 (s，in); 7 67 (s，2H); 7.21 (t，1H); 6.94 (dd，1H); 6.82 (dt，1H); 5 3 (q -45 - 本紙張尺度適用中S S家料(CNS) A4規格(21G X 297公釐) ' ------- 1299730 A7 _____B7 五、發明説明（43 ) 1H); 4.4 (bd, 1H); 4.18 (dd? 1H); 3.96-3.42 (m, 5H)； 3.10- 2.70 (m，4H); 2.72 (s，3H); 2.43 (s，3H); 2.17 (m，2H); 2.00 (s，3H); 1.73-1.24 (m，3H); 1.45 (d，3H). MS (ES/+): m/z=617[MH-HC1] + . 實例4 izlS)-(4-乙酿基-哌畊」-|)_2-(RW4二氣-甲某-茉基一 丞羧酸，貳-三氟甲巷-笑甚基卜曱 基醜胺曱烧石黃酸鹽 中間物4a(7.7克）乙腈（177毫升）之溶液於氮氣氣氛下添 加至1-乙醯基-喊畊（3.9克）於乙腈（17· 7毫升）之溶液，接著 加入三乙醯氧彌氫化鈉（6.4克）。 反應混合物於室溫攪拌2 4小時，然後以飽和碳酸氫鈉 (23 · 1耄升）及水（6 1.6毫升）淬熄。所得溶液經真空濃縮， 然後加入乙酸乙酯（208毫升）；分離各層及水層又以乙酸乙 酯（2x77毫升）回萃取。收集的有機相以4鹽水（2><丨18毫升） 洗滌，脫水及真空濃縮獲得順及反非對映異構物（接近1:1) 之粗製混合物呈白色發泡體（9.5克）。 此種中間物於THF (85.4毫升）之溶液於室溫添加至曱烷 磺酸（0.890毫升）於THF (6· 1毫升）之溶液。播晶種後，開 始沉殿期望的順式非對映異構物。所得懸浮液於〇。〔授摔3 小時’然後於氮氣氣氛下過濾。所得濾餅以冷T H F (1 5.4 毫升）洗滌，及於+ 20°C真空脫水48小時獲得標題化合物呈 白色固體（4.44克）。 NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 9.52 (bs，1H); 7.99 (bs，1H); 7.68 -46 - 本纸張尺度適财® ®家料(CNS) A4規格(21G x 297公釐)"" ·" 1299730 A7 B7 五、發明説明（44 ) (bs，2H); 7.23 (m，1H); 6.95 (dd，1H); 6 82 (m，1H); 5.31 (q， 1H); 4.45 (bd, 1H); 4.20 (dd? 1H)； 3.99 (bd? 1H); 3.65-3.25 (bm，5H); 3.17 (m，1H); 2.96 (m，ih) 2.88_2·79 (m+m，2H); 2.73 (s，3H); 2.36 (s，3H); 2.13-2.09 (bd+bd，2H); 2·01 (s， 3H); 1.89-1.73 (m+m，2H); 1·46 (d，3h). m.p 243.0°C - 化合物係呈結晶形式分離。 實例5 4 - (S ) - (4 -乙蓮暴-咪啤-1 -基)二2 (4_氟_2·甲篡-茉基 哌啶-1-幾,!1二丄卜（11)-(3,5-貳-^^甲基_芏某）_乙基卜曱 基醯胺硫酸鹽 硫酸9 6 % (0 · 0 6毫升）於2 3 °C於氮氣氣氛下添加實例！ b (0·65克）於THF (6·5毫升）之溶液。懸浮液於23°C攪拌15 小時，然後冷卻至4 °C，攪拌4小時及讓其溫熱至室溫。固 體經過濾出，及於2 3 °C脫水1 8小時獲得標題化合物（〇 . 6 8 1 克）。 NMR (d6-DMSO): 5(ppm) 9.58 (bs? 1H); 7.99 (bs, 1H); 7.68 (bs，2H); 7.23 (m，1H); 6.95 (dd，1H); 6.83 (m，1H); 5.31 (q， 1H); 4.45 (bd, 1H); 4.20 (d, 1H); 3.98 (bm, 1H); 3.65-3.30 (bm，5H); 3.20-2.70 (bm，4H); 2.74 (s，3H) 2.36 (s，3H); 2.13 (bd，1H); 2.08 (bd，1H); 2.02 (s，3H); 1，87 (m，1H); l. 72 (m，1H)，1.46 (d，3H).

m. p 237.4°C 化合物係呈結晶形式分離。 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1299730 A7 B7 ___ 五、發明説明（45 ) 實例6 4“SW4_乙醯基畊-1-某>1-2-(1〇-(4 -氟-2 -甲基-菜某）-畋咭-1-羧酸，『1-(RW3.5-贰-三氟甲羞-苯基）-乙基1-甲 某-醯胺對-甲苯磺酸鹽 對-甲苯磺酸一水合物（0.20克）於2 3°C於氮氣氣氛下添加實 例lb (0.65克）於THF (6.5毫升）之溶液。加入異辛烷（10 一 毫升）及懸浮液於2 3 °C攪拌24小時。固體經過濾出，及於23 °C脫水18小時獲得標題化合物（0.567克）。 NMR (d6-DMSO): (5(ppm) 9.53 (bs, 1H); 8.00 (bs? 1H); 7.68 (bs, 2H); 7.46 (d, 2H); 7.22 (bm? 1H); 7.10 (d, 2H); 6.95 (dd5 1H); 6.82 (m, 1H); 5.30 (q? 1H); 4.45 (bd? 1H); 4.19 (d, 1H); 3.99 (bm, 5H); 3.65-3.05 (bm, 3H); 3.05-2.70 (bm? 2H); 2.73 (s，3H) 2.35 (s，3H); 2.27 (s，3H); 2.12 (m，1H); 2.07 (m， 1H); 2.02 (s，3H); 1.87 (m，1H); 1.72 (m，1H); 1.46 (d，3H). 實例7

4-(R)-(4-乙醯某-哌畊-1-基-氟-2-曱羞-苯基V 哌啶-1-羧酸，Γ3,5-貳-三氟甲基-芊基甲基醯胺鹽酸鹽 (7a) 4-(S)-(4 -乙酿基-成17井-1-基-氣-2-甲基-本基）-哌啶-1-羧醅，η.5-貳-三氟曱基-芊基甲基醯畫鹽酸鹽 (7b、 中間物10 (86.7毫克），1-乙醯哌畊（22毫克）及三乙醯氧 硼氫化鈉（67毫克）於無水1，2-二氣乙烷（5毫升）之溶液於23 °C於氮氣氣氛下攪拌24小時。溶液以5%碳酸氫鈉溶液（15 -48 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1299730 A7 B7 五、發明説明（46 毫升）及鹽水（1 0毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成為 殘餘，殘餘物藉急速層析術（乙酸乙酯/甲醇7··3)純化獲得： 1. 4-(R)-(4 -乙酿基-57辰呼-1-基）-2-(R)-(4 -氟-2-甲基-苯 基）-哌啶-1-羧酸，（3,5-貳-三氟甲基-芊基）·曱基醯胺 (34.6毫克，後述化合物1); 2. 4-(S)-(4 -乙醯基-哌畊 _1_基）-2-(R)-(4 -氟-2 -甲基-笨— 基）-哌啶-1-羧酸，（3,5-貳-三氟甲基-芊基）-甲基醯胺（19 毫克，後文稱化合物2)。 實例7a 化合物1 (3 3毫克）於無水乙醚（2毫升）之溶液以鹽酸（1 Μ 於乙醚-0.5毫升）處理。結果所得溶液於23°C攪拌30分鐘。 溶液經真空濃縮獲得標題化合物呈白色發泡體（30毫克）。 IR (nujol，cm-1): 3 3 95 (NH + )，1 632 (〇0)· NMR (d6-DMSO): (5 (ppm) 10.35 (bs，1H); 7,98 (bs，1H); 7.8 (bs，2H); 7.37 (dd，1H); 7.0 (dd，1H); 6.92 (m，1H); 5.24 (m， 1H); 4·57 (dt 1H); 4.41 (d，1H); 4·45 (bm，1H); 3.99 (bm， 1H)，3.8-3.4 (bm，6H)，3.2-2.8 (m，4H); 2.73 (s 3H). 2 34 (2H); 2.23 (s，3H); 2.03 (s，3H); 2·17(1Η); 1.69 (m，1H)· MS (ES/+): m/z=603[MH-HCl] + . 實例7b 化合物2 (19毫克）於無水乙醚（5毫升）之溶液以鹽酸（丨“於 乙醚-1毫升）處理。結果所得溶液於23t攪拌15分鐘，然後 真空農縮獲得標題化合物呈白色發泡體（1 4客克）。 IR (nujol, cm-1): 3 3 87 (NH + )? 1 652 (C-〇>. -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730 A7 _____ B7__ 五、發明説明（47 ) NMR (d6-DMSO): (5 (ppm) 11.77 (bs，1H); 7.94 (s，1H); 7.58 (s, 2H); 7.24 (t, 1H); 6.93 (dd，1H); 6.81 (m，1H); 4·62 (d， 1H); 4.4 (dd 1H); 4.35 (d, 1H); 4.19 (dd, 1H); 3.8-3.4 (m? 4H); 3.2-2.7 (m，4H); 3.9-1.25 (m，6H); 2.92 (s，3H); 2.35 (s， 3H);2.00(s，3H)· MS (ES/+): m/z=603[MH-HCl] +，625[M-HCl+Na] + . ' 實例8 2 - (R W 4 -氟'2 -甲基-笨基）-4-(rsW4 -曱基-成 _-l -基）-啶-1-羧酸’ [1-( R)-Π，5-貳-三氯甲基-茉基乙基μ甲 基醯胺鹽酸鹽 中間物4a (100毫克），Ν -甲基哌畊（22微升）及三乙醯氧 獨氫化鈉（64毫克）於無水i，2-二氣乙烷（5毫升）之溶液於2 3 °C於氮氣氛下攪拌6小時。溶液以5 %碳酸氫鈉溶液（1 〇毫升） 及鹽水（1 0毫升）洗滌。有機層經脫水及真空濃縮成為殘餘 物，殘餘物箱急速層析術（乙酸乙§旨/甲醇由9 5 : 5至8 : 2)純 化獲得2-(R)-(4 -氟-2 -曱基-苯基）-4-(R，S)-(4 -甲基_1_哌 畊-基）-哌啶-1-羧酸，[1-(反）-(3,5-貳_三氟甲基_苯基）_乙 基]-甲基醯胺（57 毫克，T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2，

Rf- 0.2)，其溶解於無水乙醚（5毫升）然後使用鹽酸（丨M於 乙醚-2毫升）處理，所得溶液於23t攪拌5分鐘。溶液經真 空濃縮獲得固體，固體於乙醚（2亳升）濕磨獲得標題化合物 呈白色固體（35.4毫克）。 IR (nujol，cm·1): 3405 (NH/)，1 639 (c = 〇) NMR (d6-DMSO): 5(ppm) 7·95 (s，2H); 7.71 (s，2H); 7.67 (s， -50 - 本紙張尺度適用中a 8家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)~一 — ---- --- 1299730 A7 ________B7 五、發明説明（48 ) 2H); 7.26 (dd，1H); 7.15 (dd，1H); 6.93 (dd，1H); 6.87 (dd， 1H); 6.82 (m9 1H); 6.74 (m, 1H); 5.32 (q 1H); 5.16 (q, 1H); 4.84 (m，1H); 4.12 (dd，1H); 3.5-3.0 (m，3H); 2.69 (s, 3H); 2.61 (s，3H); 2.32 (s，2H); 2.24 (s，3H); 2.13 (s，3H); 2.09 (s， 3H); 2.5-1.5 (m，12H); 1.50 (d，3H); 1.45 (d，3H). MS (ES/+): m/z=589[MH-HCl] + . •一 實例9 4-氟-茉某S V 哌 _ -1 -某-哌啶-1 -羧 II :,『1 - (R)-(3,5-貳-三氯甲某某乙基μ甲某醯胺鹽酸 1 中間物4a (160毫克）’ N-第三丁氧羰基-哌畊（60毫克）及 二乙酿氧爛氫化鈉（100毫克）於無水匕^二氣乙烷（12毫升） 之溶液於23 t於氮氣氛下攪拌24小時。溶液以5%碳酸氫鈉 溶液（20毫升）及鹽水（20毫升）洗滌。有機層經脫水及真空 濃縮成為殘餘物，其藉急速層析術（環己烷/乙酸乙酯由1:1 至3:7)純化獲得： 1·。-(…-(^氟^-甲基-笨基）_4_(r)_[(4_第三丁氡羰基）_ 哌啡-1-基卜哌啶-b羧酸，[WRH3,5_貳·三氟甲基_苯 基）_乙基]-甲基醯胺（74毫克一T」c : CH/Ac〇Et 1:1， Rf=0.35 ’後文稱化合物1) 2. 2 (R)-(4·氟-2-甲基-苯基）-4-(s)-[(4·第三丁氧羰基卜 哌畊-1-基]-哌啶-n羧酸，n_(R)_(3,5i三氟甲基·苯 基）·乙基]-甲基醯胺（48毫克一T.lc : CH/Ac〇Et 1:1， Rf=0.19，後文稱化合物2) -51 - 本紙張尺度適用巾s s家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)— 1299730 A7 B7 五、發明説明（49 三IL乙酸（1毫升）於〇 t逐滴添加至化合物2 (4 8毫克）於 無水一氣曱烷（3毫升）之溶液。溶液於同溫攪拌丨小時及於 室溫攪拌1小聘。然後真空去除溶劑及粗產物溶解於乙酸乙 酷（5毫升）。結果所得溶液以飽和碳酸鉀溶液洗務及脫水。 真玉/辰縮後，粗製2-(R)-(4 -氟-2-甲基·苯基）_4_(s)_喊畊·* 1- 基·哌啶_1-羧酸，n-(R)-(3,5-貳·三氟甲基·苯基卜乙-一 基]-甲基醯胺（1 8毫克）溶解於無水乙趟（1毫升），然後於〇 。(：使用鹽酸（1M於乙醚-220微升）處理。所得混合物於室溫 擾拌3 0分鐘，然後過濾及使用正戊烷濕磨獲得標題化合物 呈白色固體（15毫克）。 IR (nujol, cm-1)： 1 653 (C = 0). NMR (d6-DMS0): 5 (ppm) 7.94 (s， 1H); 7.59 (s， 2H); 7.22 (dd，1H); 6.89 (dd，1H); 6.77 (m，1H); 4·62 (d，1H); 4.36 (d， 1H); 4.13 (dd 1H); 3.44 (m，1H); 3.3 (m，1H); 2.9 (s，3H); 2.67 (m，1H); 2.65 (m，4H); 2.4 (bm，4H); 2·34 (s，2H); 1.86 (bd，1H); 1.77 (bd，1H); 1.6(dq，1H); 1.34 (q, ih). MS (ES/+): m/z=561[MH-HCl] + . 實例1 0 2 - (_艮）-(4 -氟-2_甲基-笨基）-4-(R,SW4 -甲某-17展咬-1 -竣酸’门^-武-三氟^甲基-爷基卜曱基醜胺二鹽酸鹽 中間物10 (120毫克）及N-甲基哌啩（41微升）於無水u 2- 二氣乙烷（2毫升）及乙腈（2毫升）溶液於室溫於氮氣氣氛下 攪拌1小時。然後加入三乙醯氧硎氫化鈉（7 8毫克）及混合物 於2 3 °C授拌1 8小時。溶液以5 %礙酸氫鈉溶液（1 〇亳升）洗務 -52 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝

線 1299730 A7

五、發明説明（5〇 ) 及以二氣甲烷（2xl〇毫升）萃取。 合併右嫵这泡你臨士 / 1 η

t攪拌5分鐘。 毫升）濕磨獲得標題化合物成為白色固體（115毫克）。 於乙喊-0.5亳升）處理，所得混合物於23 w合物經真空濃縮成為固體，固體於乙醚（2

Μ · p : 2 0 8 _ 9 〇C IR (nujol, cm*1)： 3 3 84 (NH + )? 1 645 (C = 0). NMR (d6-DMSO): (5 (ppm) 7.9 (s5 1H); 7.7 (s, 1H); 7.59 (s, 1H) 7.4 (s，1H); 7.24 (t，1H); 6.95-6.82 (m，2H); 4.63 (d， 1H); 4.59 (d? 1H); 4.36 (d, 1H); 4.21 (d 1H); 4.19 (d? 1H); 2.93 (s，3H); 2 37 (s，3H); 2.27 (s，3H); 3.7-1.0 (m，17H). MS (ES/+)； m/z=575[M+H-2HCl] + . 實例1 1 UR)-(4-環丙醯基-喊哜-i-基）-2-(RW 4 - 1-2 -甲基-茏 羞J -哌啶-1 -羧酸，11 - (RW3,5 -貳-三氟甲甚-笨基乙 基卜甲基醯胺Π la) 4-(S)-(4-環丙酿基-成畊-1-某-氣-2-甲基-策 基）-哌啶-1-羧酸，Γ1二（R)-(3,5-貳-三氟甲基-芡某扒Λ 基1-甲某醯胺Π 1 b) 中間物4a (100毫克）及中間物12 (31毫克）於無水ι，2-二 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1299730 A7 B7 夂、發明説明（51 ) 氣乙烷（5毫升）及乙腈（1毫升）之溶液於室溫於氮氣氣氛下授 拌30分鐘α然後加入三乙醯氧硼氫化鈉（42亳克），混合物 於23。(：攪拌24小時。溶液以乙酸乙酯稀釋，及以水洗蘇。 有機層經脫水及真空濃縮成為殘餘物，殘餘物藉急速層析 術（乙酸乙酯/甲醇9 : 1)純化獲得： 實例 1 1 a (2 毫克-T.I.C.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf= 〇 33)， · 實例 1 lb (7 毫克-T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf= 0.16)。 實例1 2 丙酿基底 p井-1-基-氟甲基-笨 基哌啶-1-羧酸，-貳-三氣甲某-苯篡v乙 基1-甲基醯胺鹽酸鹽 實例1 1 b (7毫克）於無水乙醚（5毫升）之溶液以鹽酸（1 μ 於乙醚-4 0微升）處理。結果所得溶液於2 3。(：攪拌1 5分鐘， 然後真空濃縮獲得標題化合物呈白色固體（7.2毫克）。 IR (nujol，cnT1): 3 3 95 (ΝΗ + )，1644 (00). NMR (d6-DMSO): (5(ppm) 10.13 (bs, 1H); 8.0 (bs, 1H); 7.69 (s，2H); 7.23 (m，1H); 6.96 (m，1H); 6.84 (m，1H); 5.31 (bq， 1H); 4.44 (bm 2H); 4·2 (bd，1H); 3.7-2.9 (bm，5H); 2.8 (t， 4H); 2.75 (s，3H); 2.37 (s，3H); 2.16 (m，2H); 1.99 (m，1H); 2.0-1.5 (m, 2H); 1.47 (d，3H); 0.87(m，2H); 0.74 (m，2H). MS (ES/+): m/z=643[MH-HCl] + . 實例1 3 4-(R)-f4-(2 -曱基-丙酿基并-1-基 乱-2 -曱 基某V哌啶-1-羧酸，丨1“RW3 5-貳-三氟甲基-笨基）- -54 - 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1299730 A7 _______B7 五、發明説明（52 ) 乙基卜甲基醯胺（13 a) -4-_(S)-f4-(2-甲皋-丙哌畊小基 w[氟 甲 棊苯基）_哌啶-1-羚毯一二（RV(3,5-貳-三氯甲基-茉基）· 乙基Ί-甲基醯胺（13b、 · 中間物4a (100毫克）及中間物14 (3〇毫克）於無水12―二 氯乙烷（5毫升）之溶液於室溫於氮氣氣氛下攪拌3〇分鐘·-。然後加入二乙醯氧硼氫化鈉（42毫克），混合物於23。〔攪 拌24小時。溶液以乙酸乙酯稀釋，及以水洗滌。有機層經 脫水及真空濃縮成為殘餘物，殘餘物藉急速層析術（乙酸乙 酉旨/甲醇由9 : 1至8 : 2 )純化獲得： 實例 13a (15 毫克-T.l.c·: AcOEt/Me〇H8:2，Rf=〇 33)， 實例 1 3b (27·5 毫克-T.l.c·: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=〇.25)。 實例1 4 4.:,.(..3)44-(2-甲基-丙 •某-暫.9_甲 基二蓋基）-咪啶-1-羧醆丄•三氯甲某-节A、-乙基1-甲基醯胺鹽s參鹽 實例13b (27.5毫克）於無水乙醚（1毫升）之溶液以鹽酸 (1 Μ於乙醚-6 0微升）處理。結果所得溶液於2 3 π攪拌丨5分 在里然後真空/辰縮。殘餘物以戊燒濕磨獲得標題化合物呈 白色固體（25.8毫克）。 IR (nujol, cm11): 3 3 95 (NH + ), 1641 (C = 〇) NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 1〇·37 (bs，1H); 8.0 (s，1H); 7 68 (s，2H)，7.22 (dd，1H); 6.94 (dd，1H); 6.83 (bt，1H); 5.31 (bq 1H); 4.46 (bm 1H); 4.18 (bd? 1H); 4.12 (m, 1H); 3.6-3.4 (m? 1 55 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730 A7 ___ B7 ____ 五、發明説明（53 ) 5H); 3.1-2.7 (m，5H); 2.73 (s，3H); 2.36 (s，3H); 2.18-2.11 (m，2H); 1.89 (bq，1H); 1.73 (q，1H); 1.46 (d，3H); 0.98 (bs， 6H). 實例1 5 -貳-三氟曱基-爷某V甲基-胺基甲醯基L-2-LEW4 -氟-2 -甲某-1基）-哌啶-4-某1-哌咬」1_羧酸Ά Γ -基醯胺鹽酸鹽 三乙基胺（74.6微升）及三光氣（13.2毫克）添加至實例17 (50毫克）於無水二氣甲烷（2毫升）於氮氣氣氛下之溶液 。溶液於23°(：攪拌2小時，然後加入01?£八（31.9微升）及 二甲基胺（21^溶液於丁《^-49微升）。混合物於23°(：攪拌18 小時，然後倒入1M鹽酸溶液（10毫升）及以乙酸乙酯（2x20 毫升）萃取。合併有機萃取物經脫水及真空濃縮獲得4-(5)-[1-[(3,5-貳-三氟曱基-芊基）-曱基-胺基曱醯基]-2-(11)-(4_氣-2-甲基-苯基）-咬咬-4-基]-鳴^井-1-緩酸，二甲基酿 胺（60毫克）。此種化合物（60毫克）於無水乙醚（1毫升）使用 鹽酸（1 Μ於乙醚-1 〇 〇微升）處理。結果所得混合物於2 3。〇攪 拌1 5分鐘，然後真空濃縮。殘餘物以石油濕磨獲得標題化 合物呈白色固體（52毫克）。 IR (nujol, cm-1): 3382 (NH+), 1652 (C=0). NMR (d6-DMSO): (5 (ppm) 10.34 (bs，1H); 7.95 (s，1H); 7.59 (s，2H); 7.26 (m，1H); 6.94 (dd，1H); 6.84 (m，1H); 4.63 (d， 1H); 4.36 (d 1H); 4.2 (dd，1H); 3.6-3.4 (m，5H); 3.4-3.1 (m， 5H); 2.93 (s，3H); 2.75 (s，6H); 2.7 (m，1H); 2.36 (s，3H); -56 - 本纸張尺度適用t S S家標準(CNS) A4規格(21GX 297公釐) _ 12997^90125397號專利申請案 A? 中文說明書替換頁(97年1月） B7 五、發明説明（54 )

2.17 (m，2H); 1.9-1.65 (m，2H). MS (ES/+): m/z=632[MH-HCl] + · 實例1 6 4-( SJ-『l_-「（3,5-貳三氟甲某-芊某甲某-胺基甲醯某 (R)-(4 - U_甲基-|基）破α定_4-基1 -岐咕-1 -竣酸，二甲 基醯胺鹽酸鹽 二乙基胺（74.6微升）及三光氣（13.2毫克）添加至實例17 (50毫克）於無水二氣甲烷（2毫升）於氮氣氣氛下之溶液。溶 液於23°C授拌2小時，然後加入DIPEA (31.9微升）及二甲 基胺（2M溶液於THF-49微升）。混合物於23°C攪拌18小 時，然後倒入1 Μ鹽酸溶液（1 〇亳升）及以乙酸乙酯（2 X 2 0毫 升）萃取。合併有機萃取物經脫水及真空濃縮獲得4-(s)_ [1-[(3,5-貳_三氟曱基-苄基）-甲基_胺基甲醯基；|_2-(11)-(4 -氟-2-曱基-苯基）-喊π定_4_基]-派ττ井1-叛酸，二甲基醯胺 (65.3 毫克）。 此種化合物（60毫克）於無水乙醚（1毫升）使用鹽酸（丨“於 乙醚-1 0 0微升）處理。結果所得混合物於2 3 °C攪拌1 5分 鐘，然後真空濃縮。殘餘物以石油濕磨獲得標題化合物呈 白色固體（55亳克）。 IR (nujol5 cm'1): 3351 (NH+)? 1652 (C=0). NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10.35 (bs? 1H); 7.95 (s, 1H); 7.59 (s，2H); 7.25 (m，1H); 6.94 (dd，1H); 6·84 (m5 1H); 6.68 (bs， 1H); 4.63 (d，1H); 4.36 (d 1H); 4.18 (dd，1H); 4.0 (m，ih); 3.6-3.4 (m，5H); 3.1-2.9 (m，4H); 2.93 (s，3H); 2.73 (m，1H); 74271-970110.doc -57- 本紙張尺度填用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1299730 A7 B7

2.56 (s，3H); 2.36 (s，3H); 2·19 (m，2H); 1.9 (m，1H); 1.7 (m， 1H). ’ MS (ES/+)； m/z=618[MH-HCl] + . 實例1 7 生二(5)-『1-丨（3,5-貳-三氟甲基-芊某）-曱基-胺某甲醢基1-2_ -氟-2 -甲基-苯基成淀_4-某1-喊^井 - 四氫呋喃（1毫升）添加至中間物1 5 b (1 5 5毫克）於無水二 氣曱烷（5毫升）之溶液。溶液於室溫攪拌3小時，然後經真 空濃縮。殘餘物於飽和碳酸鉀溶液（1 〇毫升）稀釋，及以二 鼠曱烧（2x20^升）及乙酸乙g旨（2〇宅升）萃取。合併有機萃 取物經脫水及真空濃縮獲得標題化合物（i 04毫克）呈油。 T.I.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=〇.l2. IR (nujol, cm'1): 1653 (C=0). NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 7.94 (s，1H); 7.59 (s，2H); 7.22 (dd，1H); 6.89 (dd，1H); 6.77 (dt，1H); 4·62 (d，1H); 4.36 (d， 1H); 4.13 (dd，1H); 3.44 (dt 1H); 3.3 (m，1H); 2,9 (s，3H); 2..67 (m，1H); 2.65 (m，4H); 2.4 (bm，4H); 2.34 (s，3H); 1.86 (bd, 1H); 1.77 (bd，1H); 1.6 (dq，1H); 1.34 (q，1H). MS (ES/+): m/z=561[MH] + . 實例1 8 4-(R)-(4 -乙醯基-哌畊-1-基-氣-茉某V哌咬-b 竣酸’丨l-(R)-(3,5 -武-二氣曱基-苯基乙基ι_曱基酿胺 (18a) 4-(S)-(4 -乙醯基-哌畊-1-基-氣-茉某 -58 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝 訂 線 1299730 A7 B7 五、發明説明（56 ) ’『1·(ίΙ)·(3^£^三氟曱基-茏某v乙基μ甲基醯胺 (18b) 中間物2〇a (140亳克），1-乙醯基吡畊（73毫克）及三乙醯 氧石朋氫化納（121亳克）於無水乙腈（8毫升）之溶液於23。〇於 氮氣氣氛下擾拌2 4小時。然後又加入三乙醯氧硼氫化鈉（6 〇 愛克）及溶液又攪拌1小時。溶液以乙酸乙酯（2 〇毫升）稀释一 及以飽和碳酸氫鈉溶液（丨5毫升）及鹽水（丨〇毫升）洗滌。有 機層經脫水及真空濃縮成為殘餘物，殘餘物藉急速層析術 (乙酸乙酯/甲醇由9 : 1至8 : 2 )純化獲得： -化合物 18a (4 毫克）τ 1 c : Ac〇Et/MeOH 8:2 Rf=0.48); -化合物 18b (20 亳克）T.U.:AcOEt/MeOH8:2Rf=0.40)。 實例1 9 iz.iS)-(4-乙酿棊_<艮1^基）_2_iRW4·氟-茉某、_成冷」

酸鹽 18b (20¾克）於無水乙醚（1毫升）之溶液於·使用鹽酸 (1M於乙醚-0.5毫升）處理。結果所得混合物於攪拌 分鐘，然後過濾；濾液以無水戊烷（2χ2毫升）濕磨獲得標題 化合物呈白色固體（14.7毫克）。 NMR (d6-DMSO): 5(PPm) 10.15 (bs，1H); 7.91 (s，iH); 7 68 (s，2H); 7.26 (m，2H); 7·01 (m，2H); 5.28 (q，1H); 4.4 (bd 1H); 4.09 (dd 1H); 3.8-3.4 (m，5H); 3.8-2.8 (m，4H); 3.1-2 7 (m，4H); 2·01 (s，3H); 2.2-1.8 (m，4H); 1.47 (d，3H) MS (ES/+): m/z=603[MH-HCl] + · -59 - 1299730

藥物實例 4.膠嚢劑/餘彳丨 活性成分 澱粉 微晶纖維素克羅卡密洛（Croscarmeliose)鈉 硬脂酸鎂 20.0毫克 2.5毫克 200.0毫克 6.0毫克 1，5毫克 /舌II成分攙混其它賦形劑。攙合物用於填裝明膠膠囊或 使用適當衝頭衝壓形成錠劑。錠劑可使用習知技術及包衣 而包衣。 B.錠劑 活性成分 20.0毫克 乳糖 200.0毫克 微晶纖维素 70.0毫克普維隆（Povidone) 25.0毫克 克羅卡讼洛納 6 0毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 活性成分攙混乳糖、微晶纖維素及部分克羅卡密洛鈉 。攙合物用於分散於溶劑（換言之水）後以普維隆造粒。顆粒 於乾燥及細研後攙混其餘賦形劑。攙合物使用適當衝頭衝 壓’ k劑像用習知技術及包衣而包衣。 匕，大劑量注鼾 活性成分 磷酸鈉 注射用水 2-60毫克/毫升 10_50.0毫克/毫升 適量加至1毫升 -60 - 1299730 五、發明説明（58 凋配9彳可封裝於玻璃安親或小瓶及注射器内，帶有橡膠 瓶塞及塑膠/金屬罩封（只有小瓶）。 D.輪注 2-60毫克/毫升 輸注溶液（氣化鈉0.9%或5 〇/〇葡萄糖）適量加至1〇〇亳升 調配劑封裝於玻璃小瓶或塑膠袋内。 · 本發明化合物對N K 1受體的親和力係經由使用n K i -受體 結合親和力方法，於試管試驗测量化合物從於中國倉鼠卵 巢（CHO)細胞膜表現的重組人類Ni受體置換[3H]-物質 p(sp)的能力測定。親和力值係以置換配體的抑制常數（Ki) 的負對數值（pKi)表示。 所得pKi值為本發明之代表性化合物至少測量兩次的平 均，示於下表： 實例編號 pki 2 9.36 3 10.29 7a 9.15 7b 10.13 8 9.68 9 9.93 10 9.94 12 9.9 1 14 10.00 15 10.34 16 10.36 19 9.38 乂 -61 - --— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1299730 A7 B7 五、發明説明（59 ) 本發明化合物穿過中樞神經系統及結合nk丨受體的能力可 使用如Rupniak及Williams，歐洲藥理期刊，1 994年所述 沙鼠腳輕敲模式測定。 經口投予化合物，4小時後NK1促效劑（例如δ •胺基戊醯 基 6[Pro9，Me-Leu10]-物質 ρ (7-11))(3微莫耳於5微升丨(^) 直接輸入動物的腦室。使用碼錶連續記錄由Ν κ丨促效劑（例· - 如δ -胺基戊酿基6[Pro9，Me_Leu10]-物質P (7-1 1))誘發後 腳輕敲持續時間連續3分鐘。抑制n K 1促效劑（例如5 -胺基 戊醯基6[Pl：o9，Me-LeU1()]-物質p(7-11))誘發輕敲達50O/o 所需試驗化合物劑量以毫克/千克表示，稱作ed5G值。另外 化合物可經皮下或腹内投藥。 經口投藥時本發明化合物所得代表性結果示於下表 實例編號 ed5()(毫克/千克） 3 0.05 7b 0.19 12 0.27 W Ο 9 7 / 1 6 4 4 0之實例4 7、4 9及5 2已經顯示於沙鼠腳輕 敲模式中，於投予N K 1促效劑（例如6 -胺基戊醜基6 [ ρ Γ 〇 9，

Me-Leu1G]-物質Ρ (7-11))(3微莫耳於5微升丨(^)前4小時 經口投予藥無法穿透中樞神經系統高達1毫克/公斤。 當本發明化合物於藥理活性劑量投予沙鼠時未觀察得任 何非期望的副作用。 -62 - 本纸張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

1. 月） A8 B8 C8 D8

   12997JQ90125397號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年 申請辜郷f • 一種式（I)化合物

   0) 其中 R表示鹵原子或Cm烷基； Rl表不Ci_4烧基； R2表示氫或Ci.4烷基； 尺3表示氫或““烷基； r4表示三氟甲基； 化5表示氫，Ci-4烷基或C(〇)R6 ; R6表示Cle4烷基，（：3-7環烷基，NHfM烷基）或NCCw烷 基）2 ; m為0或1至3之整數； η為1至3之整數； 及其醫藥可接受性鹽。 2 ·如申请專利範圍第1項之化合物，其中於喊唆環2 _位置的 碳原子係呈/3組態。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中瓜為1或2，各 個R分別為於苯基環2及/或4 -位置的鹵原子或c i 4烧美。 74271-970110.doc 1299730

   4.如申請專利範圍第項之化合物其中42 n係 位於苯基環之3及5-位置。 ’、 如申叫專利範圍第1或2項之化合物，其中各個R分別為 於苯基環2及/或4·位置㈣原子或甲基，R4基係位於3 及5-位置，R〗為甲基，1及1分別為氫或甲基，以及h 為甲基，異丙基或C(0)環丙基，C(0)CH3，C(0)NHCH3或 C(0)N(CH3)2 基，m 為 1 或 2 及 n 為 2。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 4-(R)-(4·乙醯基喊哜_ 1 _基）_2_(r)-(4 -氟_2_曱基苯 基）-哌啶-1-羧酸，[1_(1^-(3,5_貳_三氟甲基-苯基）·乙 基甲基醯胺； 4-(S)-(4·乙醯基·哌畊-1-基）_2_(R>(4_氟_2 -甲基_苯 基）_哌啶-1-羧酸，[l_(R)-(3,5_貳-三氟甲基-苯基）_乙 基]•曱基醯胺； 4-(S)-(4 -乙醯基-哌呼-1-基）-2_(R)-(4 -氟-2·甲基苯 基）·哌啶-1-羧酸，（3,5-貳-三氟甲基-苄基）_甲基醯胺； 4-(R)-(4 -乙醯基-旅畊-1-基）-2-(R)_(4 -氟-2-甲基-苯 基）-哌啶-1-羧酸，（3，5·貳-三氟甲基-苄基）_甲基醯胺； 2-(1〇_(4-氟-2-甲基-苯基）-4-(11，8)-(4-甲基-哌__1· 基）-哌啶-1-羧酸，[l-(R)-(3,5-貳·三氟曱基-苯基）乙 基]-曱基醯胺； 2-(R)-(4 -氟-2_甲基-苯基）-4-(S) -旅呼-1-基-旅η定-1-羧酸，[l-(R)-(3,5-貳-三氟甲基-苯基）-乙基卜甲基醯 胺； • 2 - 74271-970110.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A B CD 1299730 申請專利範圍 2_(R)_(4 -氣-2-甲基·苯基）-4-(R，S)_(4 -甲基-口展喷· 1 -基）-喊σ定-1-竣酸’（3,5 -家-三氟甲基-卞基）-甲基酿胺； 4-(S)-(4 -壤丙酿基-ρ瓜ρ井-1 -基）-2_(R)-(4 -亂-2-曱基· 苯基）-喊咬-1-魏酸’ [l_(R)-(3,5 -威-三氣甲基-苯基）· 乙基]-甲基醯胺； 4-(11)_(4-環丙醯基-哌畊-1-基）-2-(11)-(4-氟-2-曱基-苯基）-喊σ定-1-叛酸，[l-(R)-(3,5 -氣-三氟甲基·苯基）-乙基]-曱基醯胺； 4-(S)-[4-(2 -甲基-丙醯基）-哌畊-1-基]-2-(R)-(4·氟-2-甲基-苯基）-哌啶-1_羧酸，[l-(R)-(3,5-貳·三氟甲 基-苯基）-乙基]-甲基酿胺， 4-(R)-[4_(2·甲基-丙酿基）·旅呼-1 _ 基]_2-(R)-(4·氣· 2-甲基-苯基）哌啶-1-羧酸，[l-(R)-(3,5_貳·三氟甲 基-苯基）-乙基]-甲基醯胺； 4-(S)-[l-[(3,5-貳-三氟甲基-芊基）-曱基-胺基甲醯基]-2-(R)-(4 -氣-2-甲基-苯基）-喊咬* 4 -基]-喊哨* -1 -叛酸’ 二甲基醯胺； 4-(S)-[l-[(3,5 -戴·三氟甲基·爷基）-曱基-胺基甲酿基]-2-(R)-(4 -氟-2 -甲基-苯基）-哌啶-4-基]-哌畊1-羧酸， 甲基醯胺； 4-(S)-[l-[(3,5 -戴-二氟甲基基）_甲基-胺基甲酿基]_ 2-(R)-(4 -氣-2-甲基-苯基）-旅唆· 4 _基]-喊p井， 4-(S)-(4·乙酿基-口辰哨· · 1 _基）-2-(R)-(4 -亂-苯基）-口底咬_ 1-幾:酸5 [l-(R)-(3,5-^ •三氟甲基-苯基）-乙基]-甲基酿 74271-970110.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1299730

   胺； t(R)-(4-乙酿基·娘呼+基）_2_(11)_(4_氣-苯基）_喊 疋1-護1，[1-(r)_(3,5音三氟甲基-苯基乙基卜甲 基醯胺； 及其醫藥可接受性鹽。 7.4-(S)-(4·乙醯基·晞成^ 土辰井_1_基）-2-(R)-(4-氟-2-甲基·苯 基）-哌啶-1-羧酸，Fl 夂L1_(R)_(3,5-貳-三氟曱基-苯基）-乙 基l·曱基醯胺甲烷磺酸鹽。 •如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於治療。 種广申ϋ月專利^圍第1至7項中任-項之化合物用於製 備藥物之用途’該藥物係用於治療由速激肽類 (tachykinins)包括物質p及其它神經激肽類（腦r〇ki也s)媒 介的疾病。 10. 如申請專利範圍第匕仏項之化合物，係用於治療由速激 肤類（包括物質Ρ及其它神經激肽類）媒介的疾病。 11. 一種用於治療由速激肽類（包括„ρ及其它神經激肽類） 媒介的疾病之醫藥組合物，包含如申請專利範圍第丨至7 項中任一項之化合物混合一或多種醫藥可接受性載劑或 賦形劑。 12·—種製備如申請專利範圍第丨至7項中任一項之化合物之 方法，包含式（II)化合物， 4 74271-970110.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1299730 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   與哌畊（III)於適當金屬還原劑存在下反應，隨後若有所 需或若屬期望接著為下列一或多個步驟 i) 呈鹽或溶劑合物分離化合物； ii) 分離式（I)化合物或其衍生物成為其對映異構物。 74271-970110.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)